Патентон — пантеон патентов

(19)

RU

(11)

2 725 878

(13)

C1

(51)

МПК

C07D295/22(2006-01-01)

C07D231/10(2006-01-01)

C07C311/03(2006-01-01)

C07C311/07(2006-01-01)

A61K31/18(2006-01-01)

(21) (22)

Заявка

2019144993, 2019-12-30

(24)

Дата начала отсчета патента

2019-12-30

(22)

дата подачи заявки

2019-12-30

(45)

опубликовано

2020-07-07

(72)

авторы

Лезина Ольга МихайловнаГребёнкина Ольга НиколаевнаИзместьев Евгений СергеевичСубботина Светлана НиколаевнаРубцова Светлана АльбертовнаКучин Александр Васильевич

(73)

патентообладатели

Федеральное Государственное Бюджетное Учреждение Науки Федеральный Исследовательский Центр Научный Центр Уральского Отделения Российской Академии Наук"

(56)

Документы, цитированные в отчете о поиске

Yusuff, Naeem; Dore, Michael et al "Lipophilic Isosteres of a π-π Stacking Interaction: New Inhibitors of the Bcl-2-Bak Protein-Protein Interaction", ACS Medicinal Chemistry Letters, vol

ХИРАЛЬНЫЕ МИРТАНИЛСУЛЬФОНАМИДЫ Российский патент 2020 года по МПК C07D295/22 C07D231/10 C07C311/03 C07C311/07 A61K31/18 

Описание патента на изобретение RU2725878C1

Изобретение относится к синтезу хиральных цис- и транс-миртанилсульфонамидов, потенциальных биологически активных соединений.

Синтез новых биологически активных веществ и создание на их основе лекарственных средств является одной из важнейших задач современной органической и медицинской химии. Перспективным подходом в получении является использование доступных растительных субстратов в качестве исходных соединений, в первую очередь, терпенов. Известно, что они обладают противогрибковым, бактерицидным, противовирусным, обезболивающим и муколитическим действиями; оказывают химиопрофилактическое действие при раке, антигипергликемическое, противовоспалительное и противопаразитарное действие [R. Paduch, M. Kandefer-Szerszen, M. Trytek and J. Fiedurek, Arch. Immun. Ther. Exp., 2007, 55, 315].

Химическая модификация терпенов позволяет получать продукты, в которых биологическая активность, обусловленная терпеновым фрагментом, сочетается со свойствами введенных фармакоформных групп. В работе [L. E. Nikitina, N. P. Artemova, V. A. Startseva, I. V. Fedyunina and V. V. Klochkov, Chem. Nat. Comp., 2017, 53, 811] показано, что введение серы различной степени окисления в молекулу терпена повышает противогрибковую, противовоспалительную, антихеликобактерную, противоопухолевую и другие активности.

Монотерпеновые сульфонамиды на основе камфоры обладают ингибирующей активностью в отношении вирусов Эбола и Марбург [А.С.Соколова, Д.В.Баранова, О.И.Яровая, Д.С.Баев, О.А.Полежаева и др. Изв. АН, Сер. Хим., 2019, 5, 1041]. Энантиомеры транс-миртанилсульфонамида (наиболее близкий аналог), содержащие группы NH2, пиперазиновый и хлорфенильный фрагменты, являются антагонистами белок-белкового взаимодействия Bcl-2 [N. Yusuff, M. Dore, C. Joud, M. Visser, C. Springer, X. Xie, K. Herlihy, D. Porter, B. B. Toure. ACS Med. Chem. Lett., 2012, 3(7), 579. doi: 10.1021/ml300095a].

Иных аналогов получения заявленных миртанилсульфонамидов выявлено не было.

Задачей настоящего изобретения является синтез хиральных цис- и транс- миртанилсульфонамидов, потенциальных биологически активных веществ, полученных эффективным способом.

Технический результат заключается в расширении арсенала монотерпеновых сульфопроизводных заданной структуры, востребованных в органическом синтезе биологически активных соединений.

Технический результат достигается получением хиральных цис- и транс-миртанилсульфонамидов (RSO2R1) структурной формулы (I):

где R – радикал пинановой структуры

R1 = -NH2; -N(Me)2; -NHEt; -NHEtOH; -N(Et)2; -N(Et)2NH2; -NHBn;

-NHPh; -NHPhCH3;

где звездочкой обозначена связь, к которой присоединяется сульфогруппа (-SO2-).

Для получения миртанилсульфонамидов 1-12 из (-)-β-пинена 13 (схема 1) использовали метод, включающий синтез оптически чистого миртантиола 14а,б с последующим окислительным хлорированием диоксидом хлора и добавлении алифатического, ароматического или гетероциклического амина. Способ позволяет получить целевые продукты с сохранением структуры терпенового фрагмента с высоким выходом.

Для получения диастереомерно чистого тиола 14а из (-)-β-пинена реакцией гидроборирования-окисления был получен цис-миртанол 15а [Кучин А.В, Фролова Л.Л. Изв. АН. Сер хим. 2000, 9, 1658], далее по модифицированной методике - йодид 16а [Garegg P.J., Samuelsson B. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 1980, 2866], а затем взаимодействием с AcSK - тиоацетат 17а [T.-C. Zheng, M. Burkart, D. E. Richardson, Tetrahedron Lett. 1999, 40, 603], из которого по методике [Banach A., Ścianowski Ja., Ozimek P. Phosphorus, Sulfur, and Silicon and the Related Elements. 2014, 189, 274] - тиол 14а. Смесь диастереомерных тиолов 14а,б (dе 75%) получена присоединением тиоуксусной кислоты по двойной связи (-)-β-пинена в присутствии LaCl3 и последующем восстановлении полученных диастереомерных тиоацетатов 17а,б LiAlH4 до тиолов 14а,б [Banach A., Ścianowski Ja., Ozimek P. Phosphorus, Sulfur, and Silicon and the Related Elements. 2014, 189, 274].

Полученные тиол 14а или смесь 14а,б окисляли диоксидом хлора (ClO2) в дихлорметане в присутствии катализатора VO(acac)2 [O. N. Grebyonkina, O. M. Lezina, E. S. Izmest’ev, S. A. Rubtsova and A. V. Kutchin, Russ. J. Org. Chem., 2019, 55(10), 1510)], в результате чего количественно образуются соответствующие сульфохлориды 18а,б.

В раствор миртанилсульфохлоридов 18а,б без дополнительной очистки и выделения добавляли амин [Губен-Вейль. Методы органической химии. М.: Химия, 1967, 2, 612], смесь нагревали до 40-60°C в течение 0.5-1 ч. Выходы миртанилсульфонамидов 1-12а,б составляют 38-92%.

Схема 1. Синтез миртанилсульфонамидов.

Водный раствор диоксида хлора (ClO2) – промышленный продукт, концентрацию которого определяли титрованием по методике [Петренко Н.Ф., Мокиенко А.В. Диоксид хлора: применение в технологиях водоподготовки. Одесса: Оптимум, 2005, 371].

Амины - коммерческие препараты производства Sigma Aldrich и Alfa Aesar, чистота 99%.

ИК спектры регистрировали на ИК-Фурье-спектрометре Shimadzu IR Prestige 21 в тонком слое. Спектры ЯМР 1H и 13C регистрировали на спектрометре Bruker Avance-300 (300.17 МГц для 1Н и 75.48 МГц для 13С) в растворах CDCl3 (внутренний стандарт – сигнал хлороформа) и ДМСО-d6. Полное отнесение сигналов 1Н и 13С выполняли с помощью двумерных гомо- (1H–1H COSY, 1H–1H NOESY) и гетероядерных экспериментов (1H–13C HSQC, HMBC). Колоночную хроматографию выполняли на силикагеле Alfa Aesar (0.06–0.2 мм).

Ниже представлены характеристики полученных соединений (спектры транс-сульфонамидов (b) ((S)-конфигурации по атому C2) получены вычитанием сигналов из спектров смеси с соединениями 1а-12а с использованием двумерных спектров 1H–13C HSQC).

((1S,2R,5S)-6,6-Диметилбицикло[3.1.1]гептан-2-ил)метансульфонамид 7а.

Выход 92%. (с 0.2, CHCl3). ИК спектр (KBr, ν, см–1): 3250, 3339 (NH2), 1321 (SO2), 1153 (SO2), 916 (S-N). Спектр ЯМР 1Н (СDCl3, δ, м.д.): 1.02 c (3H, H8), 0.95–1.08 м (1H, H7α), 1.22 c (3H, H9), 1.61–1.80 м (1H, H3α), 1.83–2.03 м (3H, H4, H5), 1.98–2.09 м (1H, H1), 2.06–2.30 м (1H, H3β), 2.30–2.45 м (1H, H7β), 2.64–2.80 м (1H, H2), 3.21–3.36 м (2Н, Н10), 5.06 уш. с (2H, NH2). Спектр ЯМР 13С (CDСl3, δ, м.д.): 21.7 (C3), 23.0 (C8), 25.8 (C4), 27.5 (C9), 32.4 (C7), 36.1 (C2), 38.3 (C6), 40.6 (C5), 46.5 (C1), 62.8 (C10). Найдено, %: С 55.49; Н 8.89; N 6.43; S 15.01. C10H19NO2S. Вычислено, %: C 55.27; H 8.81; N 6.45; S 14.75.

1-((1S,2R,5S)-6,6-Диметилбицикло[3.1.1]гептан-2-ил)-N,N-диметилметансульфонамид 8а.

Выход 64%. ИК спектр (KBr, ν, см–1): 1322, 1147 (SO2), 958 (S-N). Спектр ЯМР 1Н (CDCl3, δ, м.д.): 0.92–1.03 м (1H, H7α), 0.99 c (3H, H8), 1.19 c (3H, H9), 1.59–1.72 м (1H, H3α), 1.86–2.01 м (3H, H4, H5), 1.96–2.07 м (1H, H1), 2.07–2.20 м (1H, H3β), 2.30–2.41 м (1H, H7β), 2.63–2.75 м (1H, H2), 2.84 с (6Н, N(CН3)2), 2.92–3.00 м (2Н, Н10). Спектр ЯМР 13С (CDCl3, δ, м.д.): 21.73 (C3), 23.02 (C8), 25.80 (C4), 27.56 (C9), 32.49 (C7), 35.35 (C2), 37.29 (N(CН3)2), 38.28 (C6), 40.61 (C5), 46.40 (C1), 54.79 (C10). Найдено, %: C 58.98; H 9.41; N 5.65; S 13.67. C12H23NO2S. Вычислено, %: C 58.74; H 9.45; N 5.71; S 13.07.

1-((1S,2S,5S)-6,6-Диметилбицикло[3.1.1]гептан-2-ил)-N,N-диметилметансульфонамид 8b.

Выход смеси диастереомеров 8а,b (7:1) 60%. ИК спектр (KBr, ν, см–1): 1322, 1147 (SO2), 958 (S-N). Спектр ЯМР 1Н (CDCl3, δ, м.д.): 0.86 c (3H, H8), 0.89–0.92 м (1H, H7α), 1.19 c (3H, H9), 1.28–1.33м (1H, H3α), 1.41–1.52 м (2H, H4), 1.72-1.90 м (2Н, H5, H1), 2.05–2.15 м (1H, H3β), 2.30–2.41 м (1H, H7β), 2.56–2.65 м (1H, H2), 2.69 с (6Н, N(CН3)2), 2.75–2.80 м (2Н, Н10). Спектр ЯМР 13С (CDCl3, δ, м.д.): 19.94 (C8), 23.10 (C3), 24.07 (C4), 26.49 (C9), 30.71 (C2), 32.49 (C7), 37.29 (N(CН3)2), 38.28 (C6), 40.24 (C5), 45.39 (C1), 53.15 (C10). Найдено, %: C 58.66; H 9.49; N 5.59; S 13.13. C12H23NO2S. Вычислено, %: C 58.74; H 9.45; N 5.71; S 13.07.

1-(((1S,2R,5S)-6,6-Диметилбицикло[3.1.1]гептан-2-ил)-метил)-N-этилметансульфонамид 9а.

Выход 80%. (с 0.18, CHCl3). ИК спектр (KBr, ν, см–1): 3275 (NH), 1315, 1149 (SO2), 948 (S-N). Спектр ЯМР 1Н (CDCl3, δ, м.д.): 0.99-1.05 м (4H, H8, Н7α), 1.18-1.29 м (6H, H9, NСН2CН3), 1.68 ддд (1H, H3α, J 15.5, 10.6, 5.0 Гц), 1.87-2.00 м (3Н, H4, H5), 2.00-2.06 м (1H, H1), 2.13-2.24 м (1H, H3β), 2.22–2.42 м (1H, H7β), 2.64-2.75 м (1H, H2), 3.09-3.22 м (4Н, Н10, NСН2CН3), 4.26-4.40 м (1Н, NН). Спектр ЯМР 13С (CDCl3, δ, м.д.): 15.85 (NСН2CН3), 21.90 (C3), 23.13 (C8), 25.92 (C4), 27.66 (C9), 32.55 (C7), 36.07 (C2), 38.19 (NСН2CН3), 38.41 (C6), 40.77 (C5), 46.62 (C1), 60.20 (C10). Найдено, %: C 59.14; H 9.23; N 5.66; S 12.89. C12H23NO2S Вычислено, %: C 58.74; H 9.45; N 5.71; S 13.07.

1-(((1S,2S,5S)-6,6-Диметилбицикло[3.1.1]гептан-2-ил)метил)-N-этилметансульфонамид 9b.

Выход смеси диастереомеров 9а,b (7:1) 80%. ИК спектр (KBr, ν, см–1): 3275 (NH), 1315, 1124 (SO2), 916 (S-N). Спектр ЯМР 1Н (CDCl3, δ, м.д.): 0.88 с (3H, H8), 0.99-1.05 м (1Н, Н7α), 1.10-1.18 м (3Н, NСН2CН3), 1.25 с (3Н, H9), 1.30-1.36 м (1Н, H3α), 1.75-1.86 (2Н, H4), 1.86-2.00 м (2Н, H1, H5), 2.10-2.17 м (1H, H3β), 2.22–2.42 м (1H, H7β), 2.56-2.64 м (1H, H2), 2.95 д (2Н, Н10, J 6.61), 3.03-3.09 м (2Н, NСН2CН3), 4.3 уш. с (1Н, NН). Спектр ЯМР 13С (CDCl3, δ, м.д.): 15.78 (NСН2CН3), 20.01 (C8), 23.24 (C3), 24.16 (C4), 26.56 (C9), 31.37 (C2), 32.49 (C7), 38.12 (NСН2CН3), 38.35 (C6), 40.32 (C5), 45.50 (C1), 58.95 (C10). Найдено, %: C 59.10; H 9.53; N 5.69; S 12.92. C12H23NO2S. Вычислено, %: C 58.74; H 9.45; N 5.71; S 13.07.

1-((1S,2R,5S)-6,6-Диметилбицикло[3.1.1]гептан-2-ил)-N-(2-гидроксиэтил)метансульфонамид 10а.

Выход 82%. (с 0.2, CHCl3). ИК спектр (KBr, ν, см–1): 3287 (NH, ОН), 1315 (SO2), 1148 (SO2), 1065 (С-О), 950 (S-N). Спектр ЯМР 1Н (CDCl3, δ, м.д.): 0.95-1.06 с (4H, Н7α, H8), 1.23 с (3Н, H9), 1.61-1.76 м (1Н, H3α), 1.85-2.00 м (3Н, H4, H5), 2.01-2.08 м (1Н, H1), 2.11–2.28 м (1H, H3β), 2.33-2.45 м (1H, H7β), 2.65-2.82 м (1H, H2), 3.10-3.22 м (2Н, Н10), 3.22-3.33 м (2Н, NСН2), 3.78 т (2Н, СН2ОН, J 4.62 Гц), 5.07-5.21 м (1Н, NН). Спектр ЯМР 13С (CDCl3, δ, м.д.): 21.83 (C3), 23.12 (C8), 25.90 (C4), 27.65 (C9), 32.54 (C7), 35.98 (C2), 38.40 (C6), 40.74 (C5), 45.30 (NСН2), 46.59 (C1), 60.09 (C10), 61.78 (СН2ОН). Найдено, %: C 55. 48; H 8.69; N 5.46; S 12.68. C12H23NO3S. Вычислено, %: C 55.14; H 8.87; N 5.36; S 12.27.

1-((1S,2S,5S)-6,6-Диметилбицикло[3.1.1]гептан-2-ил)-N-(2-гидроксиэтил)метансульфонамид 10b.

Выход смеси диастереомеров 10а,b (7:1) 76%. ИК спектр (KBr, ν, см–1): 3287 (NH, ОН), 1315 (SO2), 1145 (SO2), 1041 (С-О), 918 (S-N). Спектр ЯМР 1Н (CDCl3, δ, м.д.): 0.89 с (3H, H8), 0.95-1.01 м (1H, Н7α), 1.28 с (3Н, H9), 1.29-1.53 м (1Н, H3α), 1.79-1.88 м (2H, H4), 1.88-2.01 м (1Н, H1), 2.01-2.10 м (1Н, H5), 2.10-2.16 м (1H, H3β), 2.28–2.42 м (1H, H7β), 2.60-2.78 м (1H, H2), 3.00 д (2Н, Н10, J 6.61), 3.42-3.50 м (2Н, NСН2), 3.67-3.77 (2Н, СН2ОН). Спектр ЯМР 13С (CDCl3, δ, м.д.): 20.07 (C8), 23.28 (C3), 24.19 (C4), 26.61 (C9), 31.41 (C2), 32.54 (C7), 38.40 (C6), 40.36 (C5), 42.52 (NСН2), 45.53 (C1), 58.98 (C10), 60.84 (СН2ОН). Найдено, %: C 55.60; H 8.81; N 5.51; S 12.38. C12H23NO3S. Вычислено, %: C 55.14; H 8.87; N 5.36; S 12.27.

1-((1S,2R,5S)-6,6-Диметилбицикло[3.1.1]гептан-2-ил)-N,N-диэтилметансульфонамид 11а.

Выход 79%. (с 0.17, CHCl3). ИК спектр (KBr, ν, см–1): 1325, 1144 (SO2), 934 (S-N). Спектр ЯМР 1Н (CDCl3, δ, м.д.): 0.95-1.11 м (4H, Н7α, H8), 1.14-1.27 м (9H, N(СН2CН3)2, H9), 1.63-1.75 м (1H, H3α), 1.79–1.96 м (3H, H4, H5), 1.96-2.12 м (1Н, H1), 2.08–2.25 м (1H, H3β), 2.30–2.41 м (1H, H7β), 2.59–2.76 м (1H, H2), 2.97–3.09 м (2Н, Н10), 3. 30 к (4Н, N(СН2CН3)2, J 6.8). Спектр ЯМР 13С (CDCl3, δ, м.д.): 14.48 (N(СН2CН3)2), 21.92 (C3), 23.12 (C8), 25.92 (C4), 27.66 (C9), 32.58 (C7), 35.85 (C2), 38.38 (C6), 40.74 (C5), 41.46 (N(СН2CН3)2), 46.56 (C1), 59.44 (C10). Найдено, %: C 61.90; H 9.85; N 5.31; S 12.32. C14H27NO2S. Вычислено, %: C 61.50; H 9.95; N 5.12; S 11.72.

N-(2-Аминоэтил)-1-((1S,2R,5S)-6,6-диметилбицикло[3.1.1]гептан-2-ил)метансульфонамид 12а.

Выход 38%. (с 0.1, CHCl3). ИК спектр (KBr, ν, см–1): 3288 (NH), 1317, 1148 (SO2). Спектр ЯМР 1Н (CDCl3, δ, м.д.): 1.03 с (3H, H8), 1.03-1.07 м (1Н, Н7α), 1.23 с (3H, H9), 1.27-1.35 м (2Н, NН2СН2), 1.51-1.75 м (1H, H3α), 1.79–2.10 м (6H, H1, H4, H5, NН2), 2.26-2.30 м (1H, H3β), 2.40-2.49 м (1Н, H7β), 2.51–2.75 м (1H, H2), 3.09-3.25 м (2Н, Н10), 3.25-3.40 м (2Н, SO2NHСН2), 5.15-5.25 м (1Н, NНSO2). Спектр ЯМР 13С (CDCl3, δ, м.д.): 21.8 (C3), 23.1 (C8), 25.9 (C4), 27.6 (C9), 29.7 (NН2CН2), 32.5 (C7), 35.9 (C2), 38.4 (C6), 40.7 (C5), 43.7 (SO2NHСН2), 46.6 (C1), 60.3 (C10). Найдено, %: C 55.60; H 9.25; N 10.31; S 12.32. C12H24N2O2S. Вычислено, %: C 55.35, H 9.29, N 10.76, S 12.31.

Смесь диастереомеров N-Бензил-1-((1S,2(R,S),5S)-6,6-диметилбицикло[3.1.1]гептан-2-ил)метансульфонамид 13а:13b (7:1).

Выход смеси 89%. ИК спектр (KBr, ν, см–1): 3302 (NH), 1317, 1145 (SO2). Найдено, %: C 66.49; H 8.32; N 4.55; S 10.64. C17H25NO2S. Вычислено, %: C 66.41; H 8.20; N 4.56; S 10.43.

13а: Спектр ЯМР 1Н (CDCl3, δ, м.д.): 0.94 c (3H, H8), 0.99 д (1H, H7α, J 9.9 Гц), 1.20 c (3H, H9), 1.62 ддд (1H, H3α, J 15.2, 10.6, 4.6 Гц), 1.87–1.99 м (4H, H4, H5, H1), 2.06-2.20 м (1H, H3β), 2.31-2.40 м (1H, H7β), 2.60–2.73 м (1H, H2), 3.00-3.10 м (2Н, Н10), 4.30 д (2Н, NCH2), 4.86-4.99 м (1Н, NH), 7.30-7.50 м (5Н, НAr). Спектр ЯМР 13С (CDCl3, δ, м.д.): 21.76 (C3), 22.99 (C8), 25.83 (C4), 27.57 (C9), 32.44 (C7), 35.86 (C2), 38.27 (C6), 40.67 (C5), 46.47 (C1), 47.09 (NCH2), 60.86 (C10), 127.91, 127.97, 128.74 (CAr), 137.03 (NCH2CAr).

13b: ИК спектр (KBr, ν, см–1): 3302 (NH), 1317, 1145 (SO2). Спектр ЯМР 1Н (CDCl3, δ, м.д.): 0.87 c (3H, H8), 0.92 д (1H, H7α, J 9.9 Гц), 1.16-1.27 м (4H, H9, H3α), 1.74–1.89 м (3H, H4, H1), 2.06-2.20 м (1H, H3β), 2.31-2.40 м (1H, H7β), 2.50–2.60 м (1H, H2), 2.87 д (2Н, Н10, J 9.9 Гц), 4.30 д (2Н, NCH2), 4.86-4.99 м (1Н, NH), 7.55-7.70 м (5Н, НAr). Спектр ЯМР 13С (CDCl3, δ, м.д.): 20.00 (C8), 23.19 (C3), 24.12 (C4), 26.52 (C9), 31.35 (C2), 32.44 (C7), 38.28 (C6), 40.27 (C5), 45.40 (C1), 59.57 (C10), 128.20, 128.92, 129.66 (CAr), 137.03 (NCH2CAr).

1-((1S,2R,5S)-6,6-Диметилбицикло[3.1.1]гептан-2-ил)-N-фенилметансульфонамид 14а.

Выход 85%. (с 0.17, CHCl3). ИК спектр (KBr, ν, см–1): 3259 (NH), 1321, 1151 (SO2), 924 (S-N). Спектр ЯМР 1Н (CDCl3, δ, м.д.): 0.91 c (3H, H8), 0.99 д (1H, H7α, J 9.9 Гц), 1.15 c (3H, H9), 1.62 дт (1H, H3α, J 10.6, 5.3 Гц), 1.83–1.95 м (3H, H4, H5), 1.96–2.03 м (1H, H1), 2.08–2.25 м (1H, H3β), 2.34 д (1H, H7β, J 6.6 Гц), 2.20–2.85 м (1H, H2), 3.20-3.28 м (2Н, Н10), 7.10-7.31 м (3Н, НAr), 7.32-7.41 м (2Н, НAr). Спектр ЯМР 13С (CDCl3, δ, м.д.): 21.67 (C3), 22.93 (C8), 25.79 (C4), 27.47 (C9), 32.45 (C7), 35.85 (C2), 38.27 (C6), 40.61 (C5), 46.15 (C1), 58.73 (C10), 119.95, 124.74, 129.56 (CAr), 136.99 (NCAr). Найдено, %: C 65.78; H 7.99; N 4.88; S 11.33. C16H23NO2S. Вычислено, %: C 65.49; H 7.90; N 4.77; S 10.93.

1-((1S,2S,5S)-6,6-Диметилбицикло[3.1.1]гептан-2-ил)-N-фенилметансульфонамид 14b.

Выход 85%. ИК спектр (KBr, ν, см–1): 3259 (NH), 1321, 1151 (SO2), 924 (S-N). Спектр ЯМР 1Н (CDCl3, δ, м.д.): 0.85 c (3H, H8), 0.89–0.92 м (1H, H7α), 1.18 c (3H, H9), 1.21–1.33м (1H, H3α), 1.72–1.83 м (2H, H4), 1.83–1.93 м (1Н, H1), 1.96–2.03 м (1H, H5), 2.02–2.10 м (1H, H3β), 2.27-2.39 м (1H, H7β), 2.60–2.70 м (1H, H2), 3.05 д (2Н, Н10 J 6.6 Гц), 7.10-7.31 м (2Н, НAr), 7.32-7.41 м (3Н, НAr). Спектр ЯМР 13С (CDCl3, δ, м.д.): 19.94 (C8), 23.13 (C3), 24.07 (C4), 26.44 (C9), 31.28 (C2), 32.45 (C7), 38.27 (C6), 40.20 (C5), 45.28 (C1), 57.96 (C10), 120.77, 124.89, 129.56 (CAr), 136.99 (NCAr). Найдено, %: C 65.38; H 7.79; N 4.78; S 11.22. C16H23NO2S. Вычислено, %: C 65.49; H 7.90; N 4.77; S 10.93.

1-(((1S,2R,5S)-6,6-Диметилбицикло[3.1.1]гептан-2-ил)метил)-N-(п-толил)метансульфонамид 15а.

Выход 87%. (с 0.2, CHCl3). ИК спектр (KBr, ν, см–1): 3259 (NH), 1327, 1149 (SO2), 918 (S-N). Спектр ЯМР 1Н (CDCl3, δ, м.д.): 0.93 c (3H, H8), 1.00 д (1H, H7α, J 9.9 Гц), 1.17 c (3H, H9), 1.56-1.71 м (1H, H3α), 1.83–1.96 м (3H, H4, H5), 1.96-2.03 м (1Н, H1), 2.11-2.22 м (1H, H3β), 2.28-2.42 м (1H, H7β), 2.36 с (3Н, СН3CAr), 2.69–2.82 м (1H, H2), 3.18-3.23 м (2Н, Н10), 6.83 с (1Н, NH), 7.12-7.20 м (4Н, НAr). Спектр ЯМР 13С (CDCl3, δ, м.д.): 20.76 (СН3CAr), 21.73 (C3), 22.97 (C8), 25.83 (C4), 27.53 (C9), 32.51 (C7), 35.92 (C2), 38.31 (C6), 40.68 (C5), 46.24 (C1), 58.63 (C10), 120.83, 130.10 (CAr), 134.22, 134.87 (NCAr, СН3CAr). Найдено, %: C 66.41; H 8.38; N 4.34; S 10.27. C17H26NO2S. Вычислено, %: C 66.20; H 8.50; N 4.54; S 10.39.

1-(((1S,2S,5S)-6,6-Диметилбицикло[3.1.1]гептан-2-ил)метил)-N-(п-толил)метансульфонамид 15b.

Выход смеси диастереомеров 15a:15b (7:1) 83%. ИК спектр (KBr, ν, см–1): 3260 (NH), 1330, 1150 (SO2), 916 (S-N). Спектр ЯМР 1Н (CDCl3, δ, м.д.): 0.84 c (3H, H8), 1.00-1.09 м (1H, H7α), 1.17 с (3H, H9), 1.56-1.66 м (1H, H3α), 1.60-1.77 м (2H, H4), 1.83–1.94 м (3H, H1), 1.94-2.00 м (1Н, H5), 2.07 с (3Н, СН3CAr), 2.10-2.20 м (1H, H3β), 2.37-2.46 м (1H, H7β), 2.58–2.68 м (1H, H2), 2.99-3.03 м (2Н, Н10), 6.9-7.02 м (2Н, НAr), 7.14-7.22 м (2Н, НAr), 7.38 уш. с (1Н, NH). Спектр ЯМР 13С (CDCl3, δ, м.д.): 19.85, 20.92 (СН3CAr, C8), 23.06 (C3), 24.01 (C4), 26.39 (C9), 31.15 (C2), 32.44 (C7), 38.28 (C6), 40.13 (C5), 45.21 (C1), 57.47 (C10), 120.96, 129.64 (CAr), 134.48, 134.65 (NCAr, СН3CAr). Найдено, %: C 66.50; H 8.32; N 4.62; S 10.31. C17H26NO2S. Вычислено, %: C 66.20; H 8.50; N 4.54; S 10.39.

1-(((1S,2R,5S)-6,6-Диметилбицикло[3.1.1]гептан-2-ил)-N-(2,4-динитрофенил)метансульфонгидразид 16а.

Выход 60%. Красный порошок. ИК спектр (KBr, ν, см–1): 3327 (NH), 1516 (NO2), 1337 (NO2, SO2), 1136 (SO2). Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6, δ, м.д.): 0.77-1.01 м (4H, H7α, H8), 1.14 с (3H, H9), 1.40-1.66 м (1H, H3α), 1.69-1.87 м (3H, H4, H5), 1.89–2.01 м (2H, H1, H3β), 2.16-2.25 м (1H, H7β), 2.38-2.51 (1Н, H2), 2.53-2.67 м (2Н, Н10), 6.02, 10.11 уш. с (2Н, NH), 7.51, 8.42 д (2Н, HAr, J 7.93 Гц), 8.85 с (1Н, НAr). Спектр ЯМР 13С (ДМСО-d6, δ, м.д.): 21.89 (C3), 22.91 (C8), 25.86 (C4), 27.73 (C9), 32.30 (C7), 36.64 (C2), 38.03 (C6), 40.41 (C5), 46.01 (C1), 59.26 (C10), 115.51, 122.98, 129.84 (CAr), 129.96 (NCAr), 136.72, 146.47 (NO2CAr). Найдено, %: C 48.53; H 5.67; N 14.36; S 8.41. C16H22N4O6S. Вычислено, %: C 48.23; H 5.57; N 14.06; S 8.05.

4-((1S,2R,5S)-6,6-Диметилбицикло[3.1.1]гептан-2-ил)метил)сульфонил)морфолин 17а.

Выход 78%. (с 0.4, CHCl3). ИК спектр (KBr, ν, см–1): 1336, 1151 (SO2), 1114 (С-О), 945 (S-N). Спектр ЯМР 1Н (CDCl3, δ, м.д.): 1.01 c (3H, H8), 0.98–1.05 м (1H, H7α), 1.22 c (3H, H9), 1.69 дд (1H, H3α, J 10.2, 5.6 Hz), 1.86–1.96 м (3H, H4, H5), 1.98–2.08 м (1H, H1), 2.15–2.27 м (1H, H3β), 2.32–2.42 м (1H, H7β), 2.67–2.80 м (1H, H2), 2.92–3.02 м (2Н, Н10), 3.21–3.28 м (4Н, Н11,14), 3.77-3.80 м (4H, Н12,13). Спектр ЯМР 13С (CDCl3, δ, м.д.): 21.80 (C3), 23.03 (C8), 25.77 (C4), 27.53 (C9), 32.38 (C7), 35.28 (C2), 38.28 (C6), 40.59 (C5), 45.62 (C11,14), 46.38 (C1), 55.49 (C10), 66.44 (C12,13). Найдено, %: C 58.64; H 8.79; N 4.77; S 11.65. C14H25NO3S. Вычислено, %: C 58.51; H 8.77; N 4.87; S 11.15.

N-(1,5-диметил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1H-пиразол-4-ил)-1-((1S,2R,5S)-6,6-диметилбицикло[3.1.1]гептан-2-ил)метилсульфонамид 18а.

Выход 39%. (с 0.2, CHCl3). Желтый порошок. Т. плав. 140°С с разл. ИК спектр (KBr, ν, см–1): 1649, 1591 (С=N), 1302 (SO2), 1151 (SO2). Спектр ЯМР 1Н (CDCl3, δ, м.д.): 0.86-0.92 (1H, H7α), 0.93 c (3H, H8), 1.15 c (3H, H9), 1.59–1.77 м (1H, H3α), 1.77-1.93 м (3Н, H4, H5), 2.01-2.16 м (2Н, H1, H3β), 2.25-2.35 м (1Н, H7β), 2.38 с (3Н, СН3Ht), 2.68–2.80 м (1Н, H2), 3.18 с (3H, NCH3), 3.25 д (2H, H10, J 6.6 Гц), 7.24 с (1Н, NH), 7.35-7.44 м (3Н, НAr), 7.51 т (2Н, НAr). Спектр ЯМР 13С (CDCl3, δ, м.д.): 10.9 (СН3Ht), 21.5 (C3), 22.9 (C8), 25.9 (C4), 27.6 (C9), 32.7 (C7), 35.2 (NСН3Ht), 36.0 (C2), 38.3 (C6), 40.8 (C5), 46.1 (C1), 60.2 (C10), 105.9 (C13), 124.9 (CAr), 127.5 (CAr), 129.4 (CAr), 134.0 (C11), 154.2 (CAr), 162.2 (C=O). Найдено, %: C 62.36; H 7.30; N 10.24; S 7.80. C21H29N3O3S. Вычислено, %: C 62.50, H 7.24, N 10.41, S 7.94.

Полученные соединения - потенциальные биологически активные вещества, что обусловлено терпеновым фрагментом, модифицированным сульфонамидной группой. Синтез библиотек монотерпеновых сульфонамидов позволит в дальнейшем проанализировать зависимость «структура - биологическая активность».

Компьютерное прогнозирование спектров биологической активности полученных соединений программой PASS (http://pharmaexpert.ru/passonline/) показало высокую вероятность проявления ими свойств антагонистов простагландина Е1 (83-88%), сердечно-сосудистых аналептиков (83-87%), ноотропов (60-75%), антиневротического действия (61-65%) и многих других.

Сульфонамиды являются промежуточными продуктами в производстве лекарств, дезинфицирующих средств, дегазирующих веществ, красителей, оптических отбеливателей, пластификаторов. Используются для синтеза других реакционноспособных соединений: сульфониминов, хлораминов и др., которые широко применяют в промышленности, медицине [Общая органическая химия, пер. с англ., т. 5, М., 1983, с. 528-535].

Похожие патенты RU2725878C1

название год авторы номер документа
Сульфопроизводные на основе бета-пинена и способ их получения 2019
  • Лезина Ольга Михайловна
  • Изместьев Евгений Сергеевич
  • Гребенкина Ольга Николаевна
  • Рубцова Светлана Альбертовна
  • Кучин Александр Васильевич
 RU2708617C1
Хиральные γ-кетосульфонильные производные пинановой структуры и способ их получения 2021
  • Лезина Ольга Михайловна
  • Судариков Денис Владимирович
  • Субботина Светлана Николаевна
  • Фролова Лариса Леонидовна
  • Рубцова Светлана Альбертовна
 RU2780452C1
Способ получения монотерпеновых сульфокислот 2016
  • Лезина Ольга Михайловна
  • Гребенкина Ольга Николаевна
  • Изместьев Евгений Сергеевич
  • Судариков Денис Владимирович
  • Рубцова Светлана Альбертовна
  • Кучин Александр Васильевич
 RU2651791C2
Хиральные γ-кетосульфанильные производные пинановой структуры и способ их получения 2021
  • Лезина Ольга Михайловна
  • Субботина Светлана Николаевна
  • Судариков Денис Владимирович
  • Попов Алексей Владимирович
  • Рубцова Светлана Альбертовна
 RU2783164C1
Трифторметилированные монотерпеновые аминоспирты на основе нопинона, камфорохинона или вербанона 2022
  • Петрова Полина Анатольевна
  • Судариков Денис Владимирович
  • Фролова Лариса Леонидовна
  • Рубцова Светлана Альбертовна
  • Кучин Александр Васильевич
 RU2802954C1
Хиральные цис-миртанилсульфонамиды на основе (-)-β-пинена 2021
  • Лезина Ольга Михайловна
  • Гребёнкина Ольга Николаевна
  • Субботина Светлана Николаевна
  • Рубцова Светлана Альбертовна
  • Кучин Александр Васильевич
 RU2765749C1
Сульфопроизводные α-пинена 2017
  • Лезина Ольга Михайловна
  • Гребенкина Ольга Николаевна
  • Изместьев Евгений Сергеевич
  • Рубцова Светлана Альбертовна
  • Кучин Александр Васильевич
 RU2657730C1
Хиральные 18-сульфопроизводные дегидроабиетана и способ их получения 2020
  • Изместьев Евгений Сергеевич
  • Пестова Светлана Валерьевна
  • Лезина Ольга Михайловна
  • Рубцова Светлана Альбертовна
  • Кучин Александр Васильевич
 RU2726793C1
Фосфониевые соли на основе алантолактона, обладающие противоопухолевой активностью, и способ их получения 2023
  • Шемахина Мария Эдуардовна
  • Немтарев Андрей Владимирович
  • Миронов Владимир Федорович
  • Волошина Александра Дмитриевна
  • Любина Анна Павловна
  • Амерханова Сюмбель Камильевна
  • Пухов Сергей Александрович
 RU2818095C1
Хиральные трифторметилированные монотерпеновые тиоацетаты и тиолы на основе миртеналя 2020
  • Судариков Денис Владимирович
  • Ильченко Никита Олегович
  • Петрова Полина Анатольевна
  • Рубцова Светлана Альбертовна
  • Кучин Александр Васильевич
 RU2743302C1

Реферат патента 2020 года ХИРАЛЬНЫЕ МИРТАНИЛСУЛЬФОНАМИДЫ

Изобретение относится к соединениям хиральных цис- и транс-миртанилсульфонамидов общей формулы I, потенциальных биологически активных соединений. В общей формуле (I) R – радикал пинановой структуры R1 = -NH2; -N(Me)2; -NHEt; -NHEtOH; -N(Et)2; -N(Et)2NH2; -NHBn; -NHPh; -NHPhCH3; где звездочкой обозначена связь, к которой присоединяется сульфогруппа (-SO2-).

Формула изобретения RU 2 725 878 C1

Хиральные цис- и транс-миртанилсульфонамиды (RSO2R1) структурной формулы (I)

где R – радикал пинановой структуры

R1 = -NH2 (цис-форма); -N(Me)2; -NHEt; -NHС2Н4OH; -N(Et)2; -NHС2Н4NH2; -NHBn; -NHPh; -NHPhCH3;

где звездочкой обозначена связь, к которой присоединяется сульфогруппа (-SO2-).

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2020 года RU2725878C1

Yusuff, Naeem; Dore, Michael et al "Lipophilic Isosteres of a π-π Stacking Interaction: New Inhibitors of the Bcl-2-Bak Protein-Protein Interaction", ACS Medicinal Chemistry Letters, vol
Переносная печь для варки пищи и отопления в окопах, походных помещениях и т.п. 1921
  • Богач Б.И.
 SU3A1
Предохранительный прибор от вылета челнока на ткацких станках 1924
  • Рвалов К.Н.
 SU579A1
ПРОИЗВОДНЫЕ 1Н-ИМИДАЗОЛА КАК МОДУЛЯТОРЫ РЕЦЕПТОРА КАННАБИНОИДОВ СВ2 2006
  • Ланге Йозефус Х.М.
  • Стейвенберг Херман Х.
  • Ван Влиет Бернард Й.
 RU2410377C2
Способ получения производных пинана в виде оптически активных изомеров 1975
  • Вернер Гоффманн
  • Вальтер Химмеле
  • Йоахим Пауст
  • Карл Фон Фраунберг
  • Хардо Сигель
  • Сигберг Пфоль
 SU604479A3

RU 2 725 878 C1

Авторы

Лезина Ольга Михайловна

Гребёнкина Ольга Николаевна

Изместьев Евгений Сергеевич

Субботина Светлана Николаевна

Рубцова Светлана Альбертовна

Кучин Александр Васильевич

Даты

2020-07-07—Публикация

2019-12-30—Подача

download Скачать PDF read Похожие патенты