СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ХИНОЛИНЗАМЕЩЕННЫХ ТЕТРАОКСАЗАСПИРОАЛКАНОВ Российский патент 2025 года по МПК C07D273/01 C07D215/04 A61P33/06 B01F23/00 

Предлагаемое изобретение относится к области органической химии, конкретно, к способу получения хинолинзамещенных тетраоксазаспироалканов (1)

.

N-Содержащие тетраоксаны применяются в медицине в качестве препаратов, обладающих противомалярийной (Opsenica I., Opsenica D., Lanteri C.A., Anova L., Milhous W.K., Smith K.S., Solaja B.A. // J. Med. Chem. – 2008. – Vol. 51. – p. 2261–2266), противоопухолевой и антигельминтной активностью (Vennerstrom J.L., Arbe-Barnes S., Brun R., Chavman S.A., Chiv F.C.K. // Nature. – 2004. – Vol. 430. – p. 900–904).

Известен способ получения 1,2,4-диоксазолидинов формулы 3a-c с выходом 60-80% окислением раствора соответствующих иминов 2а-с в смеси петролейного эфира и бензола кислородом воздуха при –15-20ºС. (Hawkins, E. G. E. // J. Chem. Soc. (C). – 1971. – P. 160-166) по схеме

Известным способом не могут быть получены хинолинзамещенные тетраоксазаспироалканы общей формулы (1).

Известен способ получения бициклических 1,2,4-диоксазолидинов формулы 5 окислением озоном производных индена 4а-е в присутствии первичных аминов при –70ºС (Ushigoe Y., Satake S., Masuyama A., Nojima M., McCullough K.J. // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. – 1997. – P. 1939-1942).

Известным способом не могут быть получены хинолинзамещенные тетраоксазаспироалканы общей формулы (1).

Известен способ получения 1,2,4- диоксазолидин-3,5-диона формулы 7 – перспективного соединения с точки зрения промышленного применения в качестве инициатора свободно-радикальной полимеризации (Hagemann H. // Angew. Chem., Int. Ed. – 1981. – V. 20. – № 9. – P. 784). Реакцию проводили действием Н₂О₂ в щелочных условиях на N-метилиминодикарбонилдихлорид 6.

Известным способом не могут быть получены хинолинзамещенные тетраоксазаспироалканы общей формулы (1).

Известен способ получения N-арил-тетраоксазаспироалканов формулы (9) реакцией пентаоксаспироалканов (8) с ариламинами под действием катализатора Sm(NO₃)₃ ^. 6H₂O (Makhmudiyarova N.N., Khatmullina G.M., Rakhimov R.Sh., Meshcheryakova E.S., Ibragimov A.G., Dzhemilev U.M. // Tetrahedron. – 2016. – 72. – P. 3277-3281).

Известным способом не могут быть получены хинолинзамещенные тетраоксазаспироалканы общей формулы (1).

Таким образом, в литературе отсутствуют сведения о селективном получении хинолинзамещенных тетраоксазаспироалканов формулы (1).

Предлагается новый способ селективного получения хинолинзамещенных тетраоксазаспироалканов общей формулы (1).

Сущность способа заключается во взаимодействии пентаоксапироалканов (6,7,9,11,12-пентаоксаспиро[4.7]додекан или 7,8,10,12,13-пентаоксаспиро[5.7]тридекан или 3-метил-7,8,10,12,13-пентаоксаспиро[5.7]тридекан) с 8-аминохинолином в присутствии катализатора NaOH, взятых в мольном соотношении: пентаоксаспироалкан : 8-аминохинолин : NaOH = 10 : 10 : (0.05-0.07), предпочтительно 10 : 10 : 0.05, при температуре 20°С и атмосферном давлении, в смеси растворителей, состоящей из петролейного эфира и этилового эфира уксусной кислоты в объемном соотношении 1 : 1 в течение 4-6 ч. Выход тетраоксазаспироалканов (1) составляет 72-91%. Реакция протекает по схеме

.

Хинолинзамещенные тетраоксазаспироалканы (1) образуются только лишь с участием 8-аминохинолина и пентаоксапироалканов. В присутствии других соединений первичных аминов (например, алкиламины, гетариламины) целевые продукты (1) не образуются. Без катализатора реакция не идет.

Проведение указанной реакции в присутствии катализатора NaOH больше 7 мол.% не приводит к существенному увеличению выхода целевого продукта (1). Использование катализатора NaOH менее 3 мол.% снижает выход (1), что связано, возможно, со снижением каталитически активных центров в реакционной массе. Реакции проводили при температуре 20°С. При температуре выше 20°С (например, 60°С) снижается селективность реакции и увеличиваются энергозатраты, а при температуре ниже 20°С (например -10°С) снижается скорость реакции.

Существенные отличия предлагаемого способа:

В известном способе реакция идет с участием в качестве одного из исходных реагентов ариламинов и катализатора Sm(NO₃)₃ 6H₂O. Известный способ не позволяет получать хинолинзамещенные тетраоксазаспироалканы (1).

В предлагаемом способе в качестве исходных реагентов применяются 8-аминохинолин и NaOH в качестве катализатора. В отличие от известных способов предлагаемый способ позволяет синтезировать индивидуальные хинолинзамещенные тетраоксазаспироалканы (1).

Способ поясняется следующими примерами:

ПРИМЕР 1. В сосуд Шленка, установленный на магнитной мешалке, в атмосфере аргона помещают 5 мл петролейного эфира и 5 мл этилового эфира уксусной кислоты, 0.002 г (0.05 ммоль) NaOH, 1.44 г (10 ммоль) 8-аминохинолина, 1.76 г (10 ммоль) 6,7,9,11,12-пентаоксаспиро[4.7]додекана. Реакционную смесь перемешивают при температуре 20ºС в течение 5 ч. Из реакционной массы выделяют 9-(хинолин-8-ил)-6,7,11,12-тетраокса-9-азаспиро[4.7]додекан с выходом 85%.

Другие примеры, подтверждающие способ, приведены в табл. 1.

Таблица 1

№№
п/п Исходный пентаоксаспироалкан Cоотношение пентаоксаспироалкан : 8-аминохинолин: NaOH, ммоль Время реакции, ч Выход
(1), % 1 6,7,9,11,12-пентаоксаспиро[4.7]додекан 10: 10: 0.05 5 85 2 - «- 10: 10: 0.07 5 91 3 - «- 10: 10: 0.03 5 82 4 - «- 10: 10: 0.05 6 89 5 - «- 10: 10: 0.05 4 84 6 7,8,10,12,13-пентаоксаспиро[5.7]тридекан 10: 10: 0.05 5 78 7 3-метил-7,8,10,12,13-пентаоксаспиро[5.7]тридекан 10: 10: 0.05 5 72

Все опыты проводили в смеси растворителей, состоящей из петролейного эфира и этилового эфира уксусной кислоты в объемном соотношении 1 : 1 при температуре 20°С.

Спектральные характеристики 9-(хинолин-8-ил)-6,7,11,12-тетраокса-9-азаспиро[4.7]додекана. Спектр ЯМР ¹H, δ, м. д.: 1.64–1.71 (4H, м, CH₂); 1.93–2.02 (4H, м, CH₂); 5.18–5.32 (4H, м, СН₂); 7.10–7.13 (1H, м, Н Ar); 7.30–7.38 (1H, м, Н Ar); 7.28–7.30 (1H, м, Н Ar); 7.31–7.38 (1H, м, Н Ar); 7.95–8.08 (1H, м, Н Ar); 8.63–8.74 (1H, м, Н Ar). Спектр ЯМР ¹³C, δ, м. д.: 24.2; 24.4; 24.5; 33.8; 33.9; 92.6; 92.9; 107.2; 116.2; 120.2; 121.3; 127.4; 128.5; 136.0; 138.1; 142.2; 147.2. Масс-спектр, m/z: 303 [M–H]⁺ (100). Вычислено для C₁₆H₁₈N₂O₄, %: C, 63.56; H, 6.00; N, 9.27; О, 21.17. Найдено, %: C, 63.53; H, 6.06; N, 9.25; О, 21.16.

Спектральные характеристики 10-(хинолин-8-ил)-7,8,12,13-тетраокса-10-азадиспиро[5.7]тридекана. Спектр ЯМР ¹H, δ, м. д.: 1.45–1.85 (10H, м, CH₂); 5.12–5.50 (4H, м, СН₂); 6.94–7.00 (1H, м, Н Ar); 7.10–7.17 (1H, м, Н Ar); 7.20–7.34 (1H, м, Н Ar); 7.40–7.44 (1H, м, Н Ar); 8.04–8.06 (1H, м, Н Ar); 8.70–8.75 (1H, м, Н Ar). Спектр ЯМР ¹³C, δ, м. д.: 14.2; 22.3; 22.5; 30.4; 30.7; 92.5; 92.7; 105.7; 107.1; 109.8; 115.0; 121.4; 127.7; 136.1; 147.1; 171.3. Масс-спектр, m/z: 317 [M–H]⁺ (100). Вычислено для C₁₇H₂₀N₂O₄, %: C, 64.54; H, 6.37; N, 8.86; О, 20.23. Найдено, %: C, 64.51; H, 6.40; N, 8.84; О, 20.25.

Спектральные характеристики 3-метил-10-(хинолин-8-ил)-7,8,12,13-тетраокса-10-азаспиро[5.7]тридекана. Спектр ЯМР ¹H, δ, м. д.: 1.03–1.05 (3H, д, CH₃); 1.40–2.38 (10H, м, CH₂); 5.30–5.42 (4H, м, СН₂); 7.26–7.34 (1H, м, Н Ar); 7.39–7.42 (1H, м, Н Ar); 7.48–7.51 (1H, м, Н Ar); 7.57–7.61 (1H, м, Н Ar); 8.10–8.21 (1H, м, Н Ar); 8.72–8.85 (1H, м, Н Ar). Спектр ЯМР ¹³C, δ, м. д.: 21.0; 31.2; 34.8; 40.9; 92.6; 92.8; 117.6; 121.8; 122.3; 127.3; 128.0; 133.5; 138.3; 148.5; 159.3. Масс-спектр, m/z: 331 [M–H]⁺ (100). Вычислено для C₁₈H₂₂N₂O₄, %: C, 65.44; H, 6.71; N, 8.48; О, 19.37. Найдено, %: C, 65.42; H, 6.79; N, 8.46; О, 19.33

.

Настоящее изобретение относится к способу получения хинолинзамещенных тетраоксазаспироалканов (1) ,

отличающийся тем, что 8-аминохинолин подвергают взаимодействию с пентаоксаспироалканами в присутствии катализатора NaOH, взятыми в мольном соотношении пентаоксаспироалкан : 8-аминохинолин : NaOH = 10 : 10 : (0.05-0.07), при температуре 20°С и атмосферном давлении в смеси растворителей, состоящей из петролейного эфира и этилового эфира уксусной кислоты в объемном соотношении 1 : 1 в течение 4-6 ч. Настоящее изобретение обеспечивает новый способ селективного получения хинолинзамещенных тетраоксазаспироалканов общей формулы (1). 1 табл., 1 пр.

Способ получения хинолинзамещенных тетраоксазаспироалканов (1)

,

отличающийся тем, что 8-аминохинолин подвергают взаимодействию с пентаоксаспироалканами в присутствии катализатора NaOH, взятыми в мольном соотношении пентаоксаспироалкан : 8-аминохинолин : NaOH = 10 : 10 : (0,05-0,07), при температуре 20°С и атмосферном давлении в смеси растворителей, состоящей из петролейного эфира и этилового эфира уксусной кислоты в объемном соотношении 1 : 1 в течение 4-6 ч.