УСИЛИТЕЛЬ ВНУТРИКЛЕТОЧНОГО АТФ Российский патент 2020 года по МПК A61K31/708 A61K31/403 A61P43/00 

Настоящее изобретение относится к усилителю внутриклеточного АТФ человека или животного. Более конкретно, настоящее изобретение относится к усилителю внутриклеточного АТФ человека или животного, содержащему комбинацию A) ингибитора ксантин оксидазы/ксантин дегидрогеназы или их фармацевтически приемлемой соли и B) любого одного или нескольких соединений, выбранных из инозина, инозиновой кислоты, гипоксантина и их фармацевтически приемлемых солей.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[0002]

АТФ (аденозинтрифосфат, далее в настоящем документе иногда просто обозначаемый как АТФ) является наиболее важным соединением, которое запасает энергию живых организмов и предоставляет энергию при необходимости, и считается, что снижение уровня АТФ связано с патологическими состояниями различных заболеваний. Например, принимая во внимание причины различных типов наследственной гемолитической анемии, снижение уровня АТФ в эритроцитах рассматривают в качестве механизма гемолиза. Примеры включают серповидноклеточную анемию (непатентный документ 1), дефицит пируват киназы (непатентный документ 2), сфероцитоз (непатентный документ 3), эллиптоцитоз (непатентный документ 3), стоматоцитоз (непатентный документ 4), талассемию (непатентный документ 5) и т.д.

Дополнительно, предполагают, что внутриклеточное снижение уровня АТФ является механизмом повреждения миокарда вследствие ишемической болезни сердца (непатентный документ 6), и сообщается, что симптомы хронической стабильной стенокардии были подавлены посредством введения высоких доз ингибитора ксантин оксидазы/ксантин дегидрогеназы, аллопуринола (непатентный документ 7). Авторы предположили, что повышение уровня АТФ из-за аллопуринола оказало благоприятное воздействие на ишемическую болезнь сердца (непатентный документ 7).

Кроме того, АТФ усиливающая терапия вероятно будет эффективной при сердечной недостаточности. Пациенты с сердечной недостаточностью часто подвергаются трансплантации сердца в US и, вместо периода от возникновения сердечной недостаточности до смерти, период от возникновения сердечной недостаточности до трансплантации сердца применяют в качестве меры скорости прогрессирования сердечной недостаточности. Короткий период до трансплантации сердца обозначает, что прогрессирование сердечной недостаточности является быстрым. В Европе и US, частота врожденной недостаточности мышечной АМФ деаминазы (AMPD) крайне высока, и приблизительно 20% общей популяции имеет гетерозиготную недостаточность. Из исследований известно, что люди с генетической мышечной недостаточностью AMPD имеют более длинный период от сердечной недостаточности до трансплантации сердца (непатентный документ 8). Также полагают, что AMPD ингибитор улучшает состояние при сердечной недостаточности у мышей (непатентный документ 9). Как правило, уровень АТФ в мышце снижается во время физического упражнения. Однако сообщается, что у людей с наследственной мышечной AMPD недостаточностью уровень внутримышечного АТФ не снижается, или удерживается от снижения после физического упражнения (непатентный документ 10). Конкретно, поскольку АМФ не превращается в IMP (инозин монофосфат, далее в настоящем документе иногда просто обозначаемый как IMP), снижение уровня АМФ может быть предотвращено и снижение уровня АТФ не происходит (фиг. 1). Исходя из сказанного выше, полагают, что генетическая мышечная AMPD недостаточность с меньшей вероятностью вызывала снижение уровня АТФ в кардиомиоцитах и подавляла прогрессирование сердечной недостаточности.

Можно ожидать, что усиление АТФ, таким образом, улучшает патологические состояния заболеваний, при которых снижение уровня АТФ связано с патологическими состояниями.

[0003]

Хотя сообщают, что инозин усиливает мышечное движение в ожидании возникновения усиливающего действия на мышечное движение вследствие повышения уровня АТФ при введении инозина, также недавно было сделано сообщение, отрицающее его эффект (непатентный документ 11). Однако возможно, что причиной неспособности доказать усиливающее действие инозина на мышцы происходит из-за того, что инозин в отдельности недостаточен для завершения АТФ усиливающего действия.

Nishino et al. обнаружил, что ингибитор ксантин оксидазы/ксантин дегидрогеназы, такой как фебуксостат, введенный модельной мыши с боковым амиотрофическим склерозом (далее в настоящем документе иногда просто обозначаемым как ALS), ингибирует прогрессирование заболевания (непатентный документ 12). Аллопуринол не ингибировал прогрессирование заболевания. Nishino et al. предполагает, что повышение уровня АТФ в нервных клетках вследствие введения фебуксостата подавляет прогрессирование заболевания (непатентный документ 12). Nishino et al. предполагает, что причиной того, что аллопуринол не оказывает эффект, является то, что аллопуринол разрушает PRPP и, наоборот, ингибирует АТФ синтез (непатентный документ 12). Фактически, сообщают, что нокдаун Na/K-АТФазы в ALS модельных мышах подавлял дегенерацию нервных клеток (непатентный документ 12). Также сообщают, что активность Na/K-АТФазы повышена у ALS пациентов (непатентный документ 13). Таким образом, считается, что активация Na/K-АТФазы, которая снижает уровень АТФ, стимулирует начало или прогрессирование ALS, и что подавление Na/K-АТФазы, которое подавляет снижение уровня АТФ, подавляет прогрессирование ALS.

Кроме того, сообщают, что введение инозина облегчает симптомы болезни Паркинсона (непатентный документ 14) и рассеянного склероза (непатентный документ 15). Авторы обоих документов полагают, что снижение в сыворотке уровня мочевой кислоты может быть связано с этими заболеваниями. Клинические испытания проводят с целью повышения уровня мочевой кислоты в сыворотке посредством введения инозина, и получения терапевтического эффекта. Однако этот эффект был не достаточным в предыдущих сообщениях.

Было опубликовано, что уровень внутриклеточного АТФ в некоторой степени повышается вследствие введения инозина. Фактически, Ogasawara et al. сообщил, что уровень АТФ увеличивался, когда эритроциты оставляли при низкой температуре в течение от 20 до 30 суток, и снижался когда их оставляли стоять в течение одного часа после добавления инозина (непатентный документ 16). Однако инозин быстро метаболизируется в организме человека посредством гипоксантина и ксантина до мочевой кислоты (фиг. 1). Таким образом, инозин в отдельности был недостаточен для получения достаточного АТФ усиливающего действия. Дополнительно, хотя однократное введение фебуксостата, как ожидается, до некоторой степени усиливает внутриклеточный АТФ, оно в отдельности может быть недостаточным.

СПИСОК ЦИТИРОВАНИЯ В ПРОИЗВОЛЬНОЙ ФОРМЕ

НЕПАТЕНТНАЯ ЛИТЕРАТУРА

[0004]

Non-Patent Document 1: Palek J, Liu SC, Liu PA. Crosslinking of the nearest membrane protein neighbors in ATP depleted, calcium enriched and irreversibly sickled red cells. Prog Clin Biol Res. 1978; 20:75-91.

Non-Patent Document 2: Glader BE. Salicylate-induced injury of pyruvate-kinase-deficient erythrocytes. N Engl J Med. 1976 Apr 22; 294(17):916-8.

Non-Patent Document 3: de Jong K, Larkin SK, Eber S, Franck PF, Roelofsen B, Kuypers FA. Hereditary spherocytosis and elliptocytosis erythrocytes show a normal transbilayer phospholipid distribution. Blood. 1999 Jul 1; 94(1):319-25.

Non-Patent Document 4: Mentzer WC Jr, Smith WB, Goldstone J, Shohet SB. Hereditary stomatocytosis: membrane and metabolism studies. Blood. 1975 Nov; 46(5):659-69.

Non-Patent Document 5: Wiley JS. Increased erythrocyte cation permeability in thalassemia and conditions of marrow stress. J Clin Invest. 1981 Apr; 67(4):917-22.

Non-Patent Document 6: Vogt AM, Ackermann C, Yildiz M, Schoels W, Kubler W. Lactate accumulation rather than ATP depletion predicts ischemic myocardial necrosis: implications for the development of lethal myocardial injury. Biochim Biophys Acta. 2002 Mar 16; 1586(2):219-26

Non-Patent Document 7: Noman A, Ang DS, Ogston S, Lang CC, Struthers AD. Effect of high-dose allopurinol on exercise in patients with chronic stable angina: a randomised, placebo controlled crossover trial. Lancet. 2010 Jun 19; 375(9732):2161-7.

Non-Patent Document 8: Loh E, Rebbeck TR, Mahoney PD, DeNofrio D, Swain JL, Holmes EW. Common variant in AMPD1 gene predicts improved clinical outcome in patients with heart failure. Circulation. 1999 Mar 23; 99(11):1422-5.

Non-Patent Document 9: Borkowski T, Slominska EM, Orlewska C, Chlopicki S, Siondalski P, Yacoub MH, Smolenski RT. Protection of mouse heart against hypoxic damage by AMP deaminase inhibition. Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids. 2010 Jun; 29(4-6):449-52.

Non-Patent Document 10: Norman B, Sabina RL, Jansson E. Regulation of skeletal muscle ATP catabolism by AMPD1 genotype during sprint exercise in asymptomatic subjects. J Appl Physiol (1985). 2001 Jul; 91(1):258-64.

Non-Patent Document 11: McNaughton L, Dalton B, Tarr J. Inosine supplementation has no effect on aerobic or anaerobic cycling performance. Int J Sport Nutr. 1999 Dec; 9(4):333-44.

Non-Patent Document 12: Yasuko Abe, Shinsuke Kato, Takeshi Nishino. Therapeutic agent for amyotrophic lateral sclerosis. US Patent US 8318792 B2, European Patent EP2050467 A1

Non-Patent Document 13: Gallardo G, Barowski J, Ravits J, Siddique T, Lingrel JB, Robertson J, Steen H, Bonni A. An α2-Na/K ATPase/α-adducin complex in astrocytes triggers non-cell autonomous neurodegeneration. Nat Neurosci. 2014 Dec; 17(12):1710-9.

Non-Patent Document 14: Parkinson Study Group SURE-PD Investigators, Schwarzschild MA, Ascherio A, Beal MF, Cudkowicz ME, Curhan GC, Hare JM, Hooper DC, Kieburtz KD, Macklin EA, Oakes D, Rudolph A, Shoulson I, Tennis MK, Espay AJ, Gartner M, Hung A, Bwala G, Lenehan R, Encarnacion E, Ainslie M, Castillo R, Togasaki D, Barles G, Friedman JH, Niles L, Carter JH, Murray M, Goetz CG, Jaglin J, Ahmed A, Russell DS, Cotto C, Goudreau JL, Russell D, Parashos SA, Ede P, Saint-Hilaire MH, Thomas CA, James R, Stacy MA, Johnson J, Gauger L, Antonelle de Marcaida J, Thurlow S, Isaacson SH, Carvajal L, Rao J, Cook M, Hope-Porche C, McClurg L, Grasso ДЛ, Logan R, Orme C, Ross T, Brocht AF, Constantinescu R, Sharma S, Venuto C, Weber J, Eaton K. Inosine to increase serum and cerebrospinal fluid urate in Parkinson disease: a randomized clinical trial. JAMA Neurol. 2014 Feb; 71(2):141-50.

Non-Patent Document 15: Markowitz CE, Spitsin S, Zimmerman V, Jacobs D, Udupa JK, Hooper DC, Koprowski H. The treatment of multiple sclerosis with inosine. J Altern Complement Med. 2009 Jun; 15(6):619-25.

Non-Patent Document 16: Ogasawara N, Goto H, Yamada Y, Nishigaki I, Itoh T, Hasegawa I, Park KS. Deficiency of AMP deaminase in erythrocytes. Hum Genet. 1987 Jan; 75(1):15-8.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

ТЕХНИЧЕСКАЯ ЗАДАЧА

[0005]

Задачей, подлежащей решению посредством настоящего изобретения, является предоставить композицию, обладающую эффектом усиления внутриклеточного АТФ, и, конкретно, усилитель АТФ, превосходящий усиливающий эффект инозина или фебуксостата в отдельности.

Кроме того, желательно предоставить новый усилитель АТФ и АТФ усиливающий способ, который подавляет повышение в сыворотке уровня мочевой кислоты из-за инозина, когда инозин вводят для усиления АТФ.

РЕШЕНИЕ ПРОБЛЕМЫ

[0006]

Чтобы решить проблемы, описанные выше, настоящее изобретение имеет следующие конфигурации.

<1> Усилитель внутриклеточного АТФ человека или животного, содержащий комбинацию A) и B):

A) ингибитор ксантин оксидазы/ксантин дегидрогеназы или их фармацевтически приемлемую соль; и

B) любое одно или несколько соединений, выбранных из инозина, инозиновой кислоты, гипоксантина и их фармацевтически приемлемых солей.

<2> Усилитель внутриклеточного АТФ в соответствии с <1>, где ингибитором ксантин оксидазы/ксантин дегидрогеназы является любой один или несколько выбранных из фебуксостата, топироксостата (FUJIYAKUHIN), аллопуринола, гидроксиалкана, карпрофена и Y-700 (Mitsubishi Tanabe Pharma).

<3> Усилитель АТФ в соответствии с <1> или <2>, где усилитель АТФ находится в форме комбинированного препарата или в составе набора.

<4> Фебуксостат, применяемый в комбинации с инозином в качестве внутриклеточного усилитель АТФа.

<5> Фармацевтический препарат, который является комбинированным препаратом или входит в состав набора, содержащий комбинацию A) и B):

A) ингибитор ксантин оксидазы/ксантин дегидрогеназы или его фармацевтически приемлемая соль; и

B) любое одно или несколько соединений, выбранных из инозина, инозиновой кислоты, гипоксантина и их фармацевтически приемлемых солей.

Настоящее изобретение также относится к следующим способам введения.

<6> Способ усиления внутриклеточного АТФ у человека или животного, содержащий этап введения человеку или животному A) и B):

A) ингибитор ксантин оксидазы/ксантин дегидрогеназы или его фармацевтически приемлем соль; и

B) любое одно или несколько соединений, выбранных из инозина, инозиновой кислоты, гипоксантина и их фармацевтически приемлемые соли.

<7> Способ усиления внутриклеточного АТФ в соответствии с <6>, где ингибитор ксантин оксидазы/ксантин дегидрогеназы представляет собой любой один или несколько, выбранных из фебуксостата, топироксостата (FUJIYAKUHIN), аллопуринола, гидроксиалкана, карпрофена и Y-700 (Mitsubishi Tanabe Pharma).

<8> Способ усиления внутриклеточного АТФ в соответствии с <6> или <7>, где A) и B) являются комбинированным препаратом, включающим A) и B).

<9> Способ усиления внутриклеточного АТФ, содержащий этап введения A) и B) пациенту с гемолитической анемией, ишемической болезнью сердца, сердечной недостаточностью, боковым амиотрофическим склерозом, болезнью Паркинсона, или ADSL недостаточностью:

A) ингибитор ксантин оксидазы/ксантин дегидрогеназы или его фармацевтически приемлемая соль; и

B) любое одно или несколько соединений, выбранных из инозина, инозиновой кислоты, гипоксантина, и их фармацевтически приемлемые соли.

ПОЛЕЗНЫЕ ЭФФЕКТЫ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0007]

АТФ усиливающий эффект комбинированного введения A) и B) по настоящему изобретению обеспечивает снабжение лекарственным средством для лечения различных заболеваний, при которых снижение АТФ образует некоторую часть патологических состояний, кроме того, различных заболеваний, при которых прогрессирование патологических состояний подавляется посредством избыточного наличия АТФ:

A) ингибитор ксантин оксидазы/ксантин дегидрогеназы или его фармацевтически приемлемая соль; и

B) любое одно или несколько соединений, выбранных из инозина, инозиновой кислоты, гипоксантина, и их фармацевтически приемлемые соли.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ РИСУНКОВ

[0008]

[Фиг. 1] Фиг. 1 представляет собой диаграмму пути, связанного с синтезом АТФ.

[Фиг. 2] Фиг. 2 представляет собой график расписания комбинированного введения фебуксостата и инозина, и изменения уровня мочевой кислоты в сыворотке. Горизонтальная ось обозначает дату измерения уровня мочевой кислоты в сыворотке, а вертикальная ось обозначает уровень мочевой кислоты в сыворотке (в мг/дл).

[Фиг. 3] Фиг. 3 представляет собой график результата регрессионного анализа, исследующего взаимосвязь между дозировкой инозин и уровнем мочевой кислоты в сыворотке. Горизонтальная ось обозначает суточное дозирование (в г/сутки) инозина, вертикальная ось обозначает уровень мочевой кислоты в сыворотке (в мг/дл), и уравнение на фигуре является уравнением, выражающим прямую регрессии. В этом уравнении, x представляет собой суточное дозирование инозина и y представляет собой уровень мочевой кислоты в сыворотке.Фиг. 4] Фиг. 4 представляет собой график расписания однократного введения фебуксостата или инозина и комбинированного применения обоих лекарственных средств, и изменение уровня мочевой кислоты в сыворотке. Горизонтальная ось обозначает дату измерения уровня мочевой кислоты в сыворотке (например, 20150501 представляет 1 мая 2015 года), а вертикальная ось обозначает уровень мочевой кислоты в сыворотке (в мг/дл).

[Фиг. 5] Фиг. 5 представляет собой диаграмму, сравнивающую количества различных пуринов в периферической крови, когда фебуксостат и инозин применяют в комбинации и когда не принимается ни одно лекарственное средство. Все количества пуринов выражены как молярное количество в 1 л цельной крови. Фебуксостат (40 мг)+инозин (2 г): значения, когда фебуксостат и инозин применяют в комбинации. Отсутствие: значения, когда ни одно лекарственное средство не принимается.

[Фиг. 6] Фиг. 6 представляет собой график изменения уровня мочевой кислоты в сыворотке в случае введения группам от А до Е. Горизонтальная ось обозначает период измерения (неделя), а вертикальная ось обозначает уровень мочевой кислоты в сыворотке (в мг/дл). Группа A: фебуксостат 20 мг дважды в сутки в течение 14 суток, группа В: инозин 500 мг дважды в сутки в течение 14 суток, группа С: фебуксостат 20 мг+инозин 500 мг дважды в сутки в течение 14 суток, группа D: фебуксостат 20 мг+инозин 1000 мг дважды в сутки в течение 14 суток, группа E: фебуксостат 30 мг дважды в сутки в течение 14 суток (то же самое относится к следующим фигурам).

[Фиг. 7] Фиг. 7 представляет собой график изменения концентрации мочевой кислоты /концентрации креатинина в моче в случае введения группам от А до Е. Горизонтальная ось обозначает период измерения (неделя), а вертикальная ось обозначает концентрацию мочевой кислоты /концентрацию креатинина в моче (соотношение).

[Фиг. 8] Фиг. 8 представляет собой график сравнения АТФ и АДФ в крови в случае введения группам от А до Е. Горизонтальная ось обозначает период измерения (неделя), а вертикальная ось обозначает концентрацию АТФ или АДФ (в мкМ). АТФ: сплошная линия, АДФ: прерывистая линия.

[Фиг. 9] Фиг. 9 представляет собой график сравнения Hx (гипоксантин) и X (ксантин) в крови в случае введения группам от А до Е. Горизонтальная ось обозначает период измерения (неделя), а вертикальная ось обозначает концентрацию Hx или X (в мкМ). Hx: сплошная линия, X: пунктирная линия.

[Фиг. 10] Фиг. 10 представляет собой диаграмму, сравнивающую концентрации (мкМ) различных пуринов в моче в случае введения группам от А до Е.

ОПИСАНИЕ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ

[0009]

Один активный ингредиент по настоящему изобретению представляет собой A) ингибитор ксантин оксидазы/ксантин дегидрогеназы или его фармацевтически приемлемую соль. Примеры ингибитора ксантин оксидазы/ксантин дегидрогеназы включают фебуксостат, топироксостат (FUJIYAKUHIN), аллопуринол, гидроксиалкан, карпрофен и Y-700 (Mitsubishi Tanabe Pharma), среди которых фебуксостат является желательным.

Другой активный ингредиент по настоящему изобретению представляет собой B) любое одно или несколько соединений, выбранных из инозина, инозиновой кислоты, гипоксантина, и их фармацевтически приемлемые соли. Среди них, инозин является желательным.

[0010]

Усилитель внутриклеточного АТФ по настоящему изобретению относится к такому эффекту, при котором активные ингредиенты по настоящему изобретению повышают образование АТФ в клетках. Повышение применяют, чтобы обозначить или повышение, или подавление снижения, от стационарного уровня, или приведение к сниженному состоянию, более близкому к стационарному состоянию. Эффект по настоящему изобретению можно подтверждать посредством прямого измерения концентрации внутриклеточного АТФ, а также посредством непрямого измерения продукта другого метаболического пути, индуцированного посредством повышения уровня АТФ.

[0011]

"Содержащий комбинацию A) и B)" по настоящему изобретению применяют для обозначения всех форм, в которых компоненты A) и B) являются комбинированными, таким образом, что компоненты вводят, чтобы оказать АТФ усиливающее действие в организме субъекта введения. Таким образом, она включает или комбинированный препарат из компонентов A) и B), смешанных для образования композиции, или лекарственные средства, присутствующие вместе для введения в тот же период во время введения, хотя физически присутствуют раздельно без смешивания. Примеры комбинированного препарата компонентов A) и B), смешанных для образования композиции, включают смешанные в виде лекарственного состава. Примеры лекарственного состава включают пероральные средства, такие как гранулы, порошки, твердые составы и жидкости. Примеры лекарственных средств, присутствующих вместе для введения в тот же период во время введения, хотя физически присутствуют раздельно, включают так называемый состав в виде набора и форму, упакованную в один пакет. Тот же период необязательно означает то же время в прямом смысле, и тот же период по настоящему изобретению относится к случаю, когда существует интервал в пределах диапазона, при котором оказывается АТФ усиливающий эффект по настоящему изобретению. Например, когда один препарат принимают до приема пищи, а другой принимают после приема пищи, это относится к случаю введения в тот же период по настоящему изобретению.

[0012]

Дозировка по настоящему изобретению желательно составляет от 10 до 80 мг/сутки в сутки для фебуксостата в соответствии с A). Дозировка желательно составляет от 0,5 до 4,0 г/сутки для инозина в соответствии с B).

Принимая во внимание способ введения, каждую дозировку можно вводить один раз в сутки, или разделить на два или более приемов в сутки. В том числе, фебуксостат более желательно вводить дважды в сутки, чем один раз в сутки как при общепринятом применении фебуксостата. Также более желательно вводить инозин дважды в сутки, чем один раз в сутки. Таким образом, и инозин, и фебуксостат более желательно делить и вводить дважды в сутки.

В случае комбинированного препарата, может быть сделана корректировка с учетом суточного дозирования и способа введения, и фебуксостат и инозин могут желательно быть скорректированы посредством добавления 0,5 г, 1 г, 1,5 г или 2 г инозина до 20 мг или 40 мг фебуксостата.

[0013]

Субъектом введения по настоящему изобретению является человек или животное и является человек или животное в состоянии, требующем усиления АТФ.

Таргетные заболевания включают следующие заболевания, при которых есть веские основания предполагать связь снижения уровня АТФ с патологическими состояниями, т.е., (1) гемолитическая анемия, (2) ишемическая болезнь сердца, (3) сердечная недостаточность, (4) боковой амиотрофический склероз, (5) болезнь Паркинсона и (6) ADSL недостаточность. В том числе, настоящее изобретение конкретно является эффективным при (2) ишемической болезни сердца, (3) сердечной недостаточности и (4) боковом амиотрофическом склерозе.

[0014]

Усилитель АТФ по настоящему изобретению может дополнительно быть комбинированным с другими препаратами в диапазоне, не ослабляющем действие по настоящему изобретению.

Настоящее изобретение будет конкретно описано ниже на основе примеров; однако настоящее изобретение не ограничено ими.

Примеры

[0015]

[Тестовый пример 1] Тестирование первого введения (комбинированное введение)

1. Способ измерения уровня мочевой кислоты в сыворотке

Для автоматического биохимического анализатора, применяли сухой клинический биохимический измерительный прибор, произведенный ARKRAY, Inc., и уровень мочевой кислоты в сыворотке измеряли посредством использования уриказо-пероксидазного способа.

[0016]

2. Тестирование введения

(1) Субъект введения

Человек, возраст 67, мужчина, рост 180 см, масса 77 кг

(2) Расписание введения

Расписание введения представлено на фиг. 2. Первый клинический тест проводили посредством первого введения фебуксостата в концентрации 40 мг/сутки (однократное введение фебуксостата), через некоторое время, дополнительного введения инозина (комбинированн введение фебуксостата и инозина), и постепенного повышения дозировки инозина от 0,5 до 3 г/сутки. Тем временем, кровь собирали в определенные моменты времени, представленные на горизонтальной оси фиг. 2, чтобы измерить уровень мочевой кислоты в сыворотке.[0017]

3. Результат измерения уровня мочевой кислоты в сыворотке

уровень мочевой кислоты в сыворотке в каждый из периодов введения представлен на фиг. 2. В соответствии с этим результатом, уровень мочевой кислоты снижался от 8,4 мг/дл (2014.07.05) до 4,7 мг/дл (2014.07.12), как и ожидалось, вследствие введения фебуксостата в концентрации 40 мг/сутки. Затем, в результате введения инозина постепенно увеличивающимся образом от 0,5 г/сутки до 3 г/сутки в дополнение к фебуксостату, уровни мочевой кислоты в сыворотке во время введения 0 г, 0,5 г, 1 г, 2 г и 3 г инозина составляли 4,9 (2014,08,23), 5,1 (2014.9.01), 5,5 (2014,09,06), 6,0 (2014,09,11) и 6,4 (2014,09,26) мг/дл, соответственно, и регрессионный анализ выявил, что уровень мочевой кислоты в сыворотке увеличивался сос коростью 0,51 мг/дл на 1 г инозина (фиг. 3). Это можно увидеть на прямой регрессии на фиг. 3, имеющей уклон 0,51. Таким образом, считается, что когда x (инозин) повышается на 1, y (уровень мочевой кислоты в сыворотке) повышается на 0,51. Даже введение 40 мг/сутки фебуксостата и 3 г/сутки инозина не вызывало никаких нежелательных явлений.

[0018]

[Тестовый пример 2] Второе тестирование введения

1. Способ измерения уровня мочевой кислоты в сыворотке

Такой же, как тестовый пример 1.

[0019]

2. Тестирование введения

(1) Субъект введения был таким же, как в тестовом примере 1.

(2) Расписание введения

Расписание введения показано на фиг. 4. После того, как прошел значительный период после завершения тестового примера 1, фебуксостат снова вводили пациенту в концентрации 40 мг/сутки, и уровень мочевой кислоты в сыворотке измеряли трое суток спустя. Затем, прием фебуксостата прекращали и, через некоторое время, начинали введение 2 г/сутки инозина (вводили 1 г после каждого завтрака и обеда) и с последующим комбинированным применением 2 г/сутки инозина и 40 мг фебуксостата (вводили 20 мг после каждого завтрака и обеда). Уровень мочевой кислоты в сыворотке измеряли в моменты времени, показанные на горизонтальной оси фиг. 4.

[0020]

3. Результат измерения уровня мочевой кислоты в сыворотке

Уровень мочевой кислоты в сыворотке в каждый период введения показан на фиг. 4. Уровень мочевой кислоты в сыворотке, измеренный через трое суток после введения 40 мг/сутки фебуксостата, снизился на 3,4 мг/дл от 8,2 мг/дл (20150501) до введения до 4,8 мг/дл (20150515) после введения. Это почти совпадает со снижением 3,7 мг/дл в предыдущем тесте.

Затем, прием фебуксостата прекращали, и было подтверждено, что уровень мочевой кислоты в сыворотке возвращался к 8,1 мг/дл (20150605) и 8,3 мг/дл (20150703), что почти совпадало с предыдущим значением (фиг. 4). Введение 2 г/сутки инозина (введение 1 г после каждого завтрака и обеда) начинали с 20150704, и уровень мочевой кислоты в сыворотке измеряли через шесть суток после наивысшего подъема до 13,4 мг/дл. Конкретно, поскольку уровень поднялся на 5,1 мг/дл вследствие введения 2 г/сутки инозина, уровень поднялся на 2,55 мг/дл при 1 г/сутки введения инозина. Затем, как результат комбинированного применения 40 мг фебуксостата (введенного в количестве 20 мг после каждого завтрака и обеда), уровень мочевой кислоты в сыворотке составлял 4,4 мг/дл (20150717) (фиг. 4). Не произошло никаких нежелательных явлений.

[0021]

[Тестовый пример 3] Третье тестирование введения

1. Метод анализа

(1) Метод измерения пуринов

Различные пурины в периферической крови измеряли в соответствии со ссылкой (1). В кратком изложении, периферическую кровь собирали с ЭДТА, смешивали с 500 мкл+500 мкл ледяного 8% PCA, незамедлительно встряхивали в течение пяти секунд, и центрифугировали при 12,000×g в течение 10 минут при 4 °C, и супернатант хранили при -80 °C. Образец растворяли в собранном состоянии, и 40 мкл 2M K2CO3 в 6 M KOH добавляли к 650 мкл раствора для преципитации PCA и нейтрализации раствора в одно и то же время. После этого раствор центрифугировали при 12,000×г в течение 10 минут при 4°C, 160 мкл подвижной фазы добавляли к 40 мкл супернатанта и подвергали ВЭЖХ. Настройки ВЭЖХ также устанавливали в соответствии со ссылкой (1) ниже. Количества пуринов выражены в молярном количестве, содержащемся в 1 л цельной крови.

Ссылка (1): Coolen EJ, Arts IC, Swennen EL, Bast A, Stuart MA, Dagnelie PC. Simultaneous determination of adenosine triphosphate and its metabolites in human whole blood by RP-HPLC and UV-detection. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci. 2008 Mar 15; 864(1-2):43-51.

(2) Способ измерения мочевой кислоты

Такой же, как в тестовом примере 1.

[0022]

2. Тестирование введения

(1) Субъект введения был таким же, как в тестовом примере 1.

(2) Расписание введения

Комбинированное применение 2 г/сутки инозина (введенного в количестве 1 г после каждого завтрака и обеда) и 40 мг фебуксостата (введенного в количестве 20 мг после каждого завтрака и обеда), кровь собирали семь суток спустя для измерения различных пуринов в периферической крови (фебуксостат (40 мг)+инозин 2 г фиг. 5). Затем, прием всех лекарственных средств прекращали, и кровь собирали семь суток спустя для измерения различных пуринов в периферической крови (отсутствие на фиг. 5).

[0023]

3. Результаты тестирования

Результаты тестирования показаны на фиг. 5. Хотя уровень мочевой кислоты во время комбинированного применения инозина и фебуксостата был в 0,54 раза выше, чем когда не давали никакого лекарственного средства, это является существенной величиной, потому что результат второго тестирования введения, уровень мочевой кислоты в сыворотке без приема лекарственного средства составлял 8,2, 8,1 и 8,3 мг/дл, в то время как уровень мочевой кислоты в сыворотке составлял 4,4 мг/дл во время приема 2 г/сутки инозина (введенного в количестве 1 г после каждого завтрака и обеда) и 40 мг фебуксостата (введенного в количестве 20 г после каждого завтрака и обеда), таким образом, было получено значение 4,4/8,1=0,54. Таким образом, уровень мочевой кислоты в сыворотке во время комбинированного применения 2 г/сутки инозина и 40 мг/сутки фебуксостата составляет приблизительно 1/2 от того уровня, когда не вводят никакое лекарственное средство.

Хотя уровень АТФ был повышен в 1,05 раз вследствие введения лекарственного средства, это является существенным, поскольку эксперимент с введением проводили на здоровом индивидууме с отсутствием распознаваемого снижения уровня АТФ. Здоровый индивидуум имел достаточный уровень АТФ и не нуждался в дополнительном усилении. IMP является крайне малым количеством по сравнению с АТФ (IMP количество составляет 1/204 количества АТФ в отсутствие лекарственного средства) и повышается в 1,16 раз вследствие введения лекарственного средства (фиг. 5). Таким образом, комбинированное применение инозина и фебуксостат приводит к небольшому повышению IMP. Наиболее значительно повышенным пурином является гипоксантин, как и ожидалось. Гипоксантин был повышен в 27,3 раза (фиг. 5). Инозин и ксантин были повышены в 1,65 раз и 5,76 раз, соответственно. Хотя инозин вводили в количестве 2 г в сутки, инозин лишь слегка был повышен, что обозначает, что инозин расходовался при повышении гипоксантина. К счастью, повышение ксантина, которе было связано с сообщением о конкрементах было ограниченным. Очевидно, повышение уровня мочевой кислоты значительно подавлялось вследствие введения фебуксостата.

Этот эксперимент проводили на здоровых индивидуумах, и здоровый индивидуум имел достаточно АТФ и не нуждался в дополнительном усилении. Никакого значительного усиления не получали вследствие комбинированного применения инозина и фебуксостата. Однако поскольку гипоксантин был значительно повышен, считается, что когда АТФ является недостаточным, цикл пополнения АТФ незамедлительно начинает работать (фиг. 1).

Кроме того, комбинированн применение инозина и фебуксостата приводило лишь к небольшим повышениям в уровне инозина и ксантина и даже вызывало снижение уровня мочевой кислоты. Только гипоксантин был значительно повышен. Повышение ксантина также было относительно небольшим и является количеством, не вызывающим никаких проблем по сравнению с количеством мочевой кислоты. Это обозначает, что комбинированное применение инозина и фебуксостата имеет низкую вероятность приводить к кристаллурии и конкрементам.

[0024]

4. Обсуждение результатов от первого до третьего тестирования

Сравнивая результаты второго теста с результатами первого теста, поскольку уровень мочевой кислоты в сыворотке поднялся на 0,51 мг/дл на 1 г/сутки инозина, введенного в присутствии 40 мг/сутки фебуксостата в первом тесте, фебуксостат подавлял повышение уровня мочевой кислоты в сыворотке вследствие изменения уровня инозина до 0,51/2,55=1/4,47.

Таким образом, выявлено, что хотя фебуксостат обладает действиями понижения, и инозин обладает действиями повышения, соответственно, уровня мочевой кислоты в сыворотке, повышающее действие инозина в отношении мочевой кислоты в сыворотке в значительной мере подавлялось (до 1/4,47, или 22,4%) фебуксостатом. Другими словами, фебуксостат не только понижает уровень мочевой кислоты в сыворотке, но также в значительной мере подавляет повышающее действие инозина в отношении мочевой кислоты в сыворотке.

Данные о том, что фебуксостат в большой мере подавлял повышающее действие инозина в отношении мочевой кислоты в сыворотке, позволяют предположить, что, из-за действия фебуксостата, гипоксантин, полученный из инозина, в большой мере повышался вследствие подавления ксантин оксидазы/ксантин дегидрогеназы. Это было подтверждено результатом третьего теста (фиг. 5). Это увеличение считается гораздо большим, чем однократное введение инозина. Это потому что считается, что, как видно по увеличению уровня мочевой кислоты в сыворотке, введение инозина в отдельности оказывает недостаточное повышающее действие в отношении гипоксантина вследствие незамедлительного метаболизации до мочевой кислоты и также является недостаточным в отношении АТФ усиления. Фактически, в третьем тесте, комбинированное применение инозина и фебуксостата приводило к небольшому подъёму уровня инозина. Большая часть потреблялась для повышения уровня гипоксантина. Считается, что этот гипоксантин вносит вклад в АТФ усиление.

Возможно, это происходит, потому что пурин нуклеозид фосфорилаза (PNP) действует на инозин, приводя к незамедлительному превращению в гипоксантин и рибоза-1-фосфат (фиг. 1). Считается, что и гипоксантин, и рибоза-1-фосфат, образовавшиеся таким образом, играют роль усиления АТФ (фиг. 1). Кроме того, считается, что поскольку фебуксостат значительно подавляет ксантин оксидазу/ксантин дегидрогеназу, разрушение гипоксантина до ксантина подавляется, и концентрация гипоксантина повышается, что дополнительно действует как источник подачи пуриновых соединений. Это подтверждается тем фактом, что только повышение гипоксантина было очень большим во время комбинированного применения фебуксостата и инозина (фиг. 5). Гипоксантин реагирует с PRPP из-за HPRT фермента и синтезирует IMP (фиг. 1). Посредством двух реакций, IMP превращается в АМФ, который превращается в АТФ. С другой стороны, считается, что рибоза-1-фосфат действует как источник подачи PRPP посредством рибоза-5-фосфата, и что PRPP связывается с аденином вследствие действия аденин фосфорибозилтрансферазы (APRT) для образования АМФ, таким образом, дополнительно повышая концентрацию АМФ. Также полагают, что действия PRPP, повышающего de novo пуриновый синтез и служащего в качестве субстрата HPRT для повышения IMP, также играет значимую роль.

Важным является способ введения фебуксостата, когда инозин и фебуксостат применяют в комбинации. Когда вводили 40 мг/сутки фебуксостата и 2 г/сутки инозина, инозин вводили в количестве 1 г после каждого завтрака и обеда и в первом, и во втором тестах. Однако фебуксостат вводили однократно в количестве 40 мг после завтрака в первом тесте и вводили дважды в количестве 20 мг после каждого завтрака и обеда во втором тесте. Уровень мочевой кислоты в сыворотке составлял 6,0 мг/дл в первом случае и 4,4 мг/дл в последующем, приводя к большой разнице 1,5 мг/дл. Это, как полагают, происходит из-за того, что введения 20 мг дважды в сутки оказывает более сильный эффект понижения уровня мочевой кислоты в сыворотке, чем введение 40 мг фебуксостата один раз сутки. Таким образом, когда фебуксостат применяют в комбинации с инозином, более желательным является вводить фебуксостат дважды в сутки как инозин, чем один раз сутки как при общепринятом применении фебуксостата.

[0025]

[Тестовый пример 4] Клинический тест (комбинированное введение)

Хотя индивидуум, получавший препараты, был одним и тем же от первого до третьего тестированиях введения, в настоящем тесте, число тестируемых индивидуумов было увеличено для подтверждения того, что результаты от первого до третьего тестов являются корректными.

1. Различные методы измерения

(1) Клинический осмотр

Измерение проводили посредством общепринятых способов, за исключением следующих пунктов.

(2) Уровень мочевой кислоты в сыворотке

Такой же, как в тестовом примере 1.

(3) Концентрация мочевой кислоты/концентрация креатинина в моче

Поскольку концентрация мочевой кислоты в моче варьирует с объемом мочи, количество мочевой кислоты в моче оценивали посредством применения величины мочевая кислота в моче/креатинин, полученной посредством деления на концентрацию креатинина в моче. Способ измерения уровня мочевой кислоты был таким же, как в тестовом примере 1.

(4) Концентрация пурина в крови

Такой же, как в тестовом примере 3.

(5) Концентрация пурина в моче

Такой же, как в тестовом примере 3.

[0026]

2. Тестирование введения

(1) Тестируемые индивидуумы

Проводили следующее тестирование введения на 16 японских здоровых взрослых мужчинах, один индивидуум в фазе I и 15 индивидуумов, которые были поделены на группы от A до E в каждой группе по 3 индивидуума в фазе II.

(2) Расписание введения

(2-1) Фаза I

Безопасность подтверждали посредством одновременного введения 20 мг фебуксостата и 500 мг инозина дважды в сутки в течение 14 суток одному индивидууму.

(2) Фаза II

После окончания фазы I, введение проводили трем индивидуумам в каждой из групп, как следует далее:

группа A: фебуксостат 20 мг дважды в сутки в течение 14 суток;

группа В: инозин 500 мг дважды в сутки в течение 14 суток;

группа С: фебуксостат 20 мг+инозин 500 мг дважды в сутки в течение 14 суток;

группа D: фебуксостат 20 мг+инозин 1000 мг дважды в сутки в течение 14 суток; и

группа E: фебуксостат 30 мг дважды в сутки в течение 14 суток.

[0027]

3. Результаты

3-1. Фаза I

(1) Нежелательные явления

(1-1) Физические показатели и т.д.

У индивидуумов не было никаких нежелательных явлений в отношении субъективных показателей и физических показателей.

(1-2) Клинический осмотр

AST демонстрировало аномальное значение 49 Ед/л (нормальное значение: от 10 до 40) на сутки 8 и возвращалось к нормальному значению 29 Ед/л на 15 сутки. Креатинин демонстрировал аномальное значение 1,09 мг/дл (нормальное значение: от 0,61 до 1,04) на сутки 8 и возвращалась к нормальному значению 0,98 мг/дл на 15 сутки. Уровень глюкозы в крови демонстрировал аномальное значение 66 мг/дл на 8 сутки и 67 мг/дл на 15 сутки (нормальное значение: от 70 до 109).

(2) Изменение уровня мочевой кислоты

Уровень мочевой кислоты в сыворотке составлял 4,9 мг/дл на 1 сутки, 2,5 мг/дл на 8 сутки, и 2,9 мг/дл на 15 сутки. Прием 40 мг фебуксостата и 1 г инозина приводил к снижению 2,2 мг/дл в среднем.

[0028]

3-2. Фаза II

(1) Нежелательные явления

(1-1) Физические показатели

Никакого значимого отличия не существовало между группами в отношении возраста, роста, массы, BMI, систолического артериального давления, диастолического артериального давления, частоты пульса и температуры тела. Никакого значительного изменения не наблюдали в систолическом артериальном давлении, диастолическом артериальном давлении, частоте пульса и температуре тела, за исключением значительного повышения частоты пульса, наблюдаемого у одного индивидуума.

(1-2) Нежелательные явления в тестовых показателях (за исключением уровня мочевой кислоты)

Измерение проводили для общего белка, альбумина, общего билирубина, AST, ALT, AL-P, LD, γ-GT, общего холестерина, нейтрального жира, HДЛ холестерина, LДЛ холестерина определяли количество, мочевой кислоты, азота мочевины, креатинина, натрия, хлорида, калия, кальция, тест на глюкозу крови, HbA1c (NGSP), числа лейкоцитов WBC, числа эритроцитов RBC, уровня гемоглобина Hb, гематокрита Ht, числа тромбоцитов PLT, BASO, EOSINO, NEUTRO, LYMPH и MONO.

Никакой конкретной разницы не наблюдали в фоновом значении у групп. Никакого конкретного изменения не распознали, за исключением уровня мочевой кислоты в сыворотке.

[0029]

(2) Изменение уровня мочевой кислоты в сыворотке

На фиг. 6 представлены графики, относящиеся к группам от A до E. Значительное повышение уровня мочевой кислоты в сыворотке наблюдали в группе В, которой вводили только инозин (до 8,1 мг/дл). В группах A, от C до E, наблюдали снижение уровня мочевой кислоты в сыворотке. Уровень мочевой кислоты в сыворотке не снижался менее, чем на 2 мг/дл при любом примере введения 40 мг/сутки фебуксостата; однако уровень мочевой кислоты в сыворотке менее, чем 2 мг/дл, наблюдали в примере группы E, в которой вводили 60 мг/сутки фебуксостата.

Уровень мочевой кислоты в сыворотке был снижен на 2,53 мг/дл вследствие введения 40 мг/дл фебуксостата (группа A), и был снижен на 2,23 мг/дл (группа С) и 1,47 мг/дл (группа D) в примерах введения 1 г или 2 г в сутки инозина, соответственно, в то же время, что и введение фебуксостата.

Уровень мочевой кислоты в сыворотке был снижен на 3,93 мг/дл вследствие введения 60 мг/дл фебуксостата (группа E). Уровень мочевой кислоты в сыворотке был повышен на 2,57 мг/дл в среднем вследствие введения 1 г в сутки инозина (группа В). При проверке результата повышающего эффекта инозина в отношении уровня мочевой кислоты в сыворотке в присутствии введения фебуксостата, уровень мочевой кислоты в сыворотке был повышен на 0,3 мг/дл вследствие введения 1 г/сутки инозина, и был повышен на 1,06 мг/дл вследствие введения 2 г/сутки инозина, в присутствии 40 мг/сутки фебуксостата. как описано выше, уровень мочевой кислоты в сыворотке был повышен на 2,57 мг/дл вследствие введения 1 г/сутки инозина без введения фебуксостата, и таким образом, повышающее действие инозина в отношении мочевой кислоты в сыворотке в значительной мере подавляется в присутствии введения фебуксостата.

[0030]

(3) Концентрация мочевой кислоты/концентрация креатинина в моче

Изменения концентрации мочевой кислоты /концентраци креатинина в моче соответствующих групп от недели 0 до недели 2 представлены на фиг. 7. Мочевая кислота /креатинин в моче был значительно повышен только в группе В вследствие введения инозина. Мочевая кислота моче/креатинин было снижено во всех группах A и от C до G. Эти изменения концентрация мочевой кислоты в моче /концентрации креатинина были почти такими же, как паттерн изменения уровня мочевой кислоты в сыворотке.

[0031]

(4) Концентрация пуринов в крови

Изменения в концентрации пуринов в крови соответствующих групп от недели 0 до недели 2 представлены на фиг. от 8 до 9.

На фиг. 8 представлена концентрация АТФ/АДФ в крови в группах от A до E. АТФ концентрация не изменялась в группах A и B, и подъем АТФ предполагали в группах C и D. Никакой определенной тенденции не наблюдали в группе E. Таким образом, хотя никакого подъёма АТФ не наблюдали вследствие однократного введение фебуксостата или инозина, подъем АТФ наблюдали в примерах комбинированного применения, особенно в примерах 40 мг/сутки фебуксостата и от 1 до 2 г/сутки инозина. Никакой определенной тенденции не наблюдали при комбинированном применении фебуксостата и инозина при достижении этих количеств.

На фиг. 9 представлены концентрации гипоксантина (Hx) и ксантина (X) в крови для каждой из групп от A до E. В группе введения 40 мг/сутки фебуксостата в отдельности (группа A), Hx концентрация была неизменной, в то время как X был значительно повышен. В группе введения 1 г/сутки инозина в отдельности (группа В), ни Hx, ни X не изменялись. Хотя концентрацию инозина в крови также измеряли, никакого подъема концентрации инозина не наблюдали в каких-либо группах, включая группы однократного введения инозина (группы от A до E). Из этих результатов, считается, что концентрация фермента, превращающего инозин в Hx, т.е., пурин нуклеозид фосфорилазы (PNP), является крайне высокой в крови, приводя к быстрому распаду инозина до Hx и дополнительному распаду Hx до X. В примерах применения 40 мг/сутки фебуксостата в комбинации с от 1 до 2 г/сутки инозина, значительный подъем был распознан и для Hx, и для X. Таким образом, эффект "подъема Hx в крови", который не наблюдали с применением фебуксостата в отдельности или инозина в отдельности, наблюдали вследствие комбинированного применения (фиг. 9).

В примере однократного введения 60 мг/сутки фебуксостата, наблюдали небольшой подъем Hx наряду с подъемом X (фиг. 9E).

[0032]

(5) Концентрация пуринов в моче

Изменения в концентрации инозина, Hx, X и мочевой кислоты в моче в соответствующих группах от недели 0 до недели 2 представлены на фиг. 10. Hx мочи демонстрировал умеренный подъем в примере однократного введения фебуксостата и демонстрировал значительный подъем в примере комбинированного применения фебуксостата и инозина. В примере однократного введения инозина, никакого подъема Hx или X не распознали. Хотя концентрация X значительно повышалась также в примере однократного введения фебуксостата, концентрация дополнительно значительно повышалась в примере комбинированного применения фебуксостата и инозина.

Максимальные концентрации X в моче в соответствующих группах составляли 556,0 мкМ в группе A, 61,9 мкМ в группе В, 2023,3 мкМ в группе С, 1474,8 мкМ в группе D и 867,7 мкМ в группе E. Таким образом, в примерах применения 40 мг фебуксостата в комбинации с 1 и 2 г инозина, максимальные концентрации X в моче составляли в 3,64 и 2,65 раз больше по сравнению с группой однократного введения 40 мг фебуксостата.

[0033]

4. Обсуждение тестового примера 4

(1) Комбинированное применение фебуксостата и инозина было безопасным при дозировках, равных или менее, чем 40 мг/сутки фебуксостата и 2 г/сутки инозина в двухнедельном непрерывном тестировании дозирования. Хотя наблюдалось повышение уровня АТФ в крови в этих группах комбинированного применения, такое изменение не наблюдали в других группах однократного введения.

(2) Значительное снижение уровня мочевой кислоты в сыворотке наблюдали при однократном введении фебуксостата, значительное повышение уровня мочевой кислоты в сыворотке наблюдали при однократном введении инозина, и умеренное снижение наблюдали при комбинированной терапии.

(3) Отсутствие повышения инозина наблюдали в какой-либо группе, и считается, что инозин метаболизировался до Hx посредством PNP.

(4) В группе с однократным введением инозина, Hx или X не повышался в крови или моче, и считается, что Hx и X изменились до мочевой кислоты.

(5) В группе однократного введения фебуксостата, X умеренно повышался и Hx повышался до степени от легкой до умеренной как в крови, так и в моче.

(6) При комбинированном применении фебуксостата и инозина, Hx и X значительно повышался как в крови, так и в моче. Считается, что повышение Hx в крови вызывает повышение уровня АТФ.

(7) Из клинического теста, описанного выше, фармакологическое действие, которое было невозможным для однократного введения инозина или фебуксостата, было распознано при их комбинированном применении. Настоящее изобретение обеспечивает усиление гипоксантина и АТФ в крови, что является новым фармакологическим действием, которое не существовало ранее.

[0034]

[Пример состава] Пример комбинированного препарата

Был произведен комбинированный препарат (тип таблетка) для перорального введения, имеющий следующее содержимое на таблетку.

Фебуксостат: 20 мг

Инозин: 0,5 г

Альфа крахмал (разрыхляющее связывающее средство): 70 мг

Силикатизированная микрокристаллическая целлюлоза (наполнитель): 32,656 мг

Кроскармеллоза натрий (дезинтегрант): 10 мг

Стеарат магния (смазочное средство): 0,8 мг

[0035]

[Пример состава] Пример состава в виде набора

Были произведены таблетки, имеющие композицию A ниже, содержащие фебуксостат, и препарат, имеющий композицию B ниже, содержащий инозин, и помещены в тот же пакет, отделенный для предотвращения смешивания друг с другом для корректировки в одну дозу. Состав в виде набора производили посредством упаковывания двух доз, т.е., суточного дозирования их в одной коробке.

A. Таблетки фебуксостата

Фебуксостат: 20 мг

Альфа крахмал (разрыхляющее связывающее средство): 70 мг

Силикатизированная микрокристаллическая целлюлоза (наполнитель): 32,656 мг

Кроскармеллоза натрий (дезинтегрант): 10 мг

Стеарат магния (смазочное средство): 0,8 мг

B. Инозин

Инозин: 0,5 г

ПРИМЕНИМОСТЬ В ПРОМЫШЛЕННОСТИ

[0036]

Внутриклеточный АТФ способен быть усиленным посредством комбинированного введения фебуксостата и инозина. Это новое фармакологическое действие, отличающееся от общепринятых лекарственных средств. Таким образом, предполагается, что настоящее изобретение является эффективным при различных заболеваниях, при которых патологическим состоянием является снижение уровня АТФ.

Дополнительно, поднимающее действие инозина в отношении уровня мочевой кислоты было подавлено посредством комбинированного применения с фебуксостатом. Таким образом, у пациентов, которым вводят фебуксостат для лечения гиперурикемии, АТФ может быть повышен без снижения терапевтического эффекта в отношении гиперурикемии.

Настоящая группа изобретений относится к медицине, а именно к терапии различных заболеваний, обусловленных снижением уровня АТФ. Для этого вводят комбинацию фебукостата и инозина. Это обеспечивает эффективное повышение уровня внутриклеточного АТФ за счет синергетического действия компонентов комбинации. 2 н. и 6 з.п. ф-лы, 10 ил., 4 пр.

1. Комбинация для усиления уровней АТФ в клетке, где комбинация содержит:

A) фебуксостат или его фармацевтически приемлемую соль; и

B) любое одно или несколько соединений, выбранных из инозина, инозиновой кислоты, гипоксантина, и их фармацевтически приемлемых солей.

2. Комбинация по п. 1, где комбинация находится в форме комбинированного препарата или состава в виде набора.

3. Комбинация по п. 1 или 2, где комбинацию применяют для орального введения.

4. Комбинация по п. 1 или 2, где комбинацию вводят человеку.

5. Применение фебуксостата в комбинации с инозином для усиления уровней АТФ в клетке.

6. Фармацевтический препарат для усиления уровней АТФ в клетке, содержащий:

A) фебуксостат или его фармацевтически приемлемую соль; и

B) любое одно или несколько соединений, выбранных из инозина, инозиновой кислоты, гипоксантина, и их фармацевтически приемлемых солей.

7. Фармацевтический препарат по п. 6, где препарат применяют для орального введения.

8. Фармацевтический препарат по п. 6, где препарат вводят человеку.