СОВМЕСТНОЕ ПРИМЕНЕНИЕ СОЕДИНЕНИЯ A И СОЕДИНЕНИЯ B ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ПОДАГРЫ ИЛИ ГИПЕРУРИКЕМИИ Российский патент 2022 года по МПК A61K31/47 A61K31/426 A61K31/519 A61P19/06 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение принадлежит к области медицины и относится к применению соединения А в комбинации с соединением В, выбранным из группы, состоящей из фебуксостата и аллопуринола, для получения лекарственного средства для лечения подагры.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Гиперурикемия (HUA) представляет собой метаболическое заболевание, вызванное нарушением метаболизма пуринов. По клиническим признакам гиперурикемию подразделяют на первичную гиперурикемию и вторичную гиперурикемию. Первичная гиперурикемия вызывается главным образом врожденным аномальным метаболизмом пуринов и часто сопровождается ожирением, расстройством метаболизма глюкозы/липидов, атеросклерозом, коронарным заболеванием сердца, гипертензией и тому подобным. Вторичная гиперурикемия вызывается некоторыми системными заболеваниями или лекарственными средствами. Когда концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови (sUA) составляет 6,8 мг/дл, растворение мочевой кислоты достигает состояния насыщения. Концентрация выше этого уровня определяется как гиперурикемия (HUA).

У некоторых пациентов с гиперурикемией урат натрия из перенасыщенного состояния выпадает в осадок в виде микрокристаллов с повышением уровня мочевой кислоты в крови. Микрокристаллы осаждаются на тканях или органах, таких как суставы, синовиальная оболочка, сухожилия, почки и соединительные ткани (за исключением центральной нервной системы) с образованием обусловленных подагрой камней, вызывая острое и хроническое воспаление и повреждение тканей, приводящее к множественным системным повреждениям, таким как артрит, мочевые камни и заболевание почек. Гиперурикемия примерно у 5% - 12% пациентов в конечном итоге будет перерастать в подагру.

Начиная с 1980-х годов особенности питания китайцев изменились в связи с повышением уровня жизни, и распространенность HUA значительно возросла, достигнув 5-23,5% в прибрежных и развитых районах. Кроме того, имеется тенденция наличия HUA y более молодых людей. Помимо острых приступов другие симптомы подагры включают эрозию костей и образование подкожных подагрических узлов. В ряде исследований подтверждено, что долговременное непрерывное снижение уровня мочевой кислоты в сыворотке крови (sUA) может уменьшать количество приступов подагры и подагрических узлов и приводить к уменьшению подагрических узлов в объеме.

Фебуксостат принадлежит к ингибиторам ксантиноксидазы (XOI) и обычно используется как лекарственное средство для лечения подагры. Средний диапазон для периода полувыведения фебуксостата в конечной фазе в стационарном состоянии составляет 5-6 часов, и стационарное состояние может быть достигнуто по существу после одного введения. Однако, от 40% до 70% пациентов, принимающих фебуксостат, так и не могут достичь клинически рекомендованного уровня sUA. Что касается пациентов, использующих лечение с применением XOI, у которых не может быть достигнут рекомендованный уровень sUA, то Ассоциация американских ревматологов рекомендует сочетанное лечение с лекарственными средствами, способствующими выведению мочевой кислоты.

Аллопуринол может ингибировать ксантиноксидазу, в результате чего гипоксантин и ксантин не могут превращаться в мочевую кислоту (т.е. синтез мочевой кислоты ослаблен), тем самым снижается концентрация мочевой кислоты в крови и отложение уратов в костях, суставах и почках.

Данные фазы III клинического испытания для случая совместного введения лесинурада и фебуксостата (CRYSTAL) (ARTHRITIS & RHEUMATOLOGY Vol. 69, No. 9, September 2017, pp. 1903-1913) демонстрируют, что доля пациентов, у которых концентрация sUA стала ниже 5,0 мг/дл через 6 месяцев, составляла 46,8% в группе, принимающей только фебуксостат, 56,6% в группе, принимающей фебуксостат плюс 200 мг лесинурада, и 76,1% в группе, принимающей фебуксостат плюс 400 мг лесинурада. Значительно большее число пациентов достигает стандартного критерия в группе, принимающей 400 мг лесинурада (Р < 0,0001), в то время как эта разница не оказывалась статистически значимой при сопоставлении группы, принимающей 200 мг лесинурада, и группы, принимающей только фебуксостат (Р = 0,13). Однако, число случаев возникших после начала лечения нежелательных явлений (ТЕАЕ) повысилось в группе, принимающей фебуксостат плюс 400 мг лесинурада, по сравнению с группой, принимающей только фебуксостат. По сравнению с группой, принимающей только фебуксостат, число случаев поражающих почки нежелательных явлений в группе, принимающей фебуксостат плюс 400 мг лесинурада, почти удваивалось (5,5% против 10,1%), и уровень креатинина в сыворотке крови возрастал не менее, чем в 1,5 раза от исходного уровня, достигая 10,1% (2,8% против 10,1%), уровень креатинина в сыворотке крови возрастал не менее, чем в 2 раза от исходного уровня, достигая 5,5% (0% против 5,5%).

В CN 104470898 A описывается соединение формулы (I) и его фармацевтически приемлемая соль и сложный эфир, и все они представляют собой высокоселективный ингибитор переносчика-1 уратов (URAT1) и могут усиливать выведение мочевой кислоты путем ингибирования URAT1 с целью значительного снижения уровня мочевой кислоты в сыворотке крови (sUA).

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Согласно настоящему изобретению предложен способ лечения подагры или гиперурикемии комбинацией соединения А и соединения В, применение которого демонстрирует хороший терапевтический эффект и незначительную побочную реакцию (легко устранимую/разрешаемую). Соединение А выбрано из группы, состоящей из соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли и сложного эфира, а соединение В выбрано из группы, состоящей из аллопуринола и фебуксостата. Соединение А и соединение В оказывают синергический эффект на снижение уровня мочевой кислоты. Соединение А предпочтительно представляет собой соединение формулы (I-1). Соединение В предпочтительно представляет собой фебуксостат.

Фармацевтически приемлемая соль может представлять собой гидрохлорид, сульфат, цитрат, бензолсульфонат, гидробромид, гидрофторид, фосфат, ацетат, пропионат, сукцинат, оксалат, малат, сукцинат, фумарат, малеат, тартрат или трифторацетат, а также может представлять собой соль соединения, содержащую ион щелочного металла, такую как соль натрия и соль калия. Сложный эфир может представлять собой С_1-7алкиловый сложный эфир с прямой цепью, С_3-7алкиловый сложный эфир с разветвленной цепью, С_1-4галогеналкиловый сложный эфир, С_3-7циклоалкиловый сложный эфир, ариловый сложный эфир, гетероариловый сложный эфир и тому подобное.

Согласно настоящему изобретению предложено применение соединения А в комбинации с соединением В для получения лекарственного средства для лечения подагры или гиперурикемии. Соединение А и соединение В оказывают синергический эффект на снижение уровня мочевой кислоты. Соединение А выбрано из группы, состоящей из соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли и сложного эфира, а соединение В выбрано из группы, состоящей из аллопуринола и фебуксостата. Соединение А предпочтительно представляет собой соединение формулы (I-1). Соединение В предпочтительно представляет собой фебуксостат.

В некоторых воплощениях уровень мочевой кислоты в сыворотке крови субъекта снижается ниже 6 мг/дл после введения соединения А и соединения В.

В некоторых воплощениях массовое соотношение соединения А и фебуксостата составляет 0,01-100:1, предпочтительно 1:20, 1:19, 1:18, 1:17, 1:16, 1:15, 1:14, 1:13, 1:12, 1:11, 1:10, 1:9, 1:8, 2:15, 1:7, 1:6, 1:5, 5:24, 2:9, 1:4, 4:15, 5:18, 2:7, 3:10, 5:16, 1:3, 5:14, 3:8, 2:5, 5:12, 3:7, 4:9 или 1:2 и более предпочтительно 1:16, 1:8, 1:4 или 1:2.

В некоторых воплощениях массовое соотношение соединения А и аллопуринола составляет 0,01-100:2, предпочтительно 0,01-1:2 и более предпочтительно 1:180, 1:170, 1:160, 1:150, 1:140, 1:130, 1:120, 1:110, 1:100, 1:90, 1:80, 1:70, 1:60, 1:50, 1:40, 1:30, 1:20, 1:10 или 1:5.

В некоторых воплощениях доза соединения А составляет 1-100 мг, предпочтительно 1-50 мг, более предпочтительно 1-20 мг и наиболее предпочтительно примерно 5 мг, примерно 6 мг, примерно 7 мг, примерно 8 мг, примерно 9 мг, примерно 10 мг, примерно 11 мг, примерно 12 мг, примерно 13 мг, примерно 14 мг, примерно 15 мг, примерно 16 мг, примерно 17 мг, примерно 18 мг, примерно 19 мг или примерно 20 мг.

В некоторых воплощениях доза фебуксостата составляет 1-200 мг, предпочтительно 10-120 мг и более предпочтительно примерно 10 мг, примерно 20 мг, примерно 30 мг, примерно 40 мг, примерно 50 мг, примерно 60 мг, примерно 70 мг, примерно 80 мг, примерно 90 мг, примерно 100 мг, примерно 110 мг или примерно 120 мг.

В некоторых воплощениях, доза аллопуринола составляет 50-900 мг, предпочтительно 100-600 мг и более предпочтительно 100 мг, 150 мг, 200 мг, 250 мг, 300 мг, 350 мг, 400 мг, 450 мг, 500 мг, 550 мг или 600 мг.

Путь введения выбран из группы, состоящей из перорального введения, парентерального введения и трансдермального введения, и предпочтительно перорального введения, парентеральное введение включает, но не ограничивается этим, внутривенную инъекцию, подкожную инъекцию, внутримышечную инъекцию. В некоторых воплощениях и соединение А, и соединение В вводят перорально. В некоторых воплощениях и соединение А, и соединение В вводят в форме таблеток.

Частота введения соединения А может составлять один раз/сутки, два раза в сутки, один раз каждые двое суток или один раз каждые трое суток. Частота введения соединения В может составлять один раз/сутки, два раза в сутки, три раза в сутки, один раз каждые двое суток или один раз каждые трое суток. В некоторых воплощениях соединение А вводят перорально один раз/сутки и соединение В вводят один раз/сутки. В некоторых воплощениях соединение формулы (I-1) вводят перорально один раз/сутки и фебуксостат вводят перорально один раз/сутки. В некоторых воплощениях соединение формулы (I-1) вводят перорально один раз/сутки в количестве 5 мг или 10 мг и фебуксостат вводят перорально один раз/сутки в количестве 20 мг, 40 мг или 80 мг. В предпочтительном воплощении настоящего изобретения соединение формулы (I-1) вводят перорально один раз/сутки в количестве 5 мг или 10 мг и аллопуринол вводят перорально один раз, два или три раза в сутки в количестве 50 мг, 100 мг, 150 мг, 200 мг, 250 мг, 300 мг, 350 мг, 400 мг, 450 мг, 500 мг, 550 мг, 600 мг, 650 мг, 700 мг, 750 мг, 800 мг, 850 мг или 900 мг.

В некоторых воплощениях способ по настоящему изобретению включает стадию введения любого приемлемого количества (эффективного количества) соединения А индивиду, нуждающемуся в этом. В некоторых воплощениях вводят примерно 1-100 мг соединения А. В некоторых воплощениях вводят примерно 1-50 мг соединения А. В некоторых воплощениях вводят примерно 1-20 мг соединения А. В некоторых воплощениях вводят примерно 5 мг, примерно 6 мг, примерно 7 мг, примерно 8 мг, примерно 9 мг, примерно 10 мг, примерно 11 мг, примерно 12 мг, примерно 13 мг, примерно 14 мг, примерно 15 мг, примерно 16 мг, примерно 17 мг, примерно 18 мг, примерно 19 мг или примерно 20 мг соединения А.

В некоторых воплощениях способ по настоящему изобретению включает стадию введения индивиду, нуждающемуся в этом, любого приемлемого количества (эффективного количества) соединения В, выбранного из группы, состоящей из фебуксостата и аллопуринола. В некоторых воплощениях вводят примерно 1-200 мг, предпочтительно 10-120 мг и более предпочтительно примерно 10 мг, примерно 20 мг, примерно 30 мг, примерно 40 мг, примерно 50 мг, примерно 60 мг, примерно 70 мг, примерно 80 мг, примерно 90 мг, примерно 100 мг, примерно 110 мг или примерно 120 мг фебуксостата. В некоторых воплощениях вводят примерно 50-900 мг, предпочтительно примерно 100-600 мг и более предпочтительно примерно 100 мг, 150 мг, 200 мг, 250 мг, 300 мг, 350 мг, 400 мг, 450 мг, 500 мг, 550 мг или примерно 600 мг аллопуринола.

В некоторых воплощениях вводят примерно 1-20 мг соединения А и примерно 20 мг фебуксостата. В некоторых воплощениях вводят примерно 1-20 мг соединения А и примерно 40 мг фебуксостата. В некоторых воплощениях вводят примерно 1-20 мг соединения А и примерно 80 мг фебуксостата.

В некоторых воплощениях вводят примерно 1-20 мг соединения А и примерно 50-900 мг аллопуринола. В некоторых воплощениях вводят примерно 1-20 мг соединения А и примерно 100-600 мг аллопуринола. В некоторых воплощениях вводят примерно 1-20 мг соединения А и примерно 100 мг, 150 мг, 200 мг, 250 мг, 300 мг, 350 мг, 400 мг, 450 мг, 500 мг, 550 мг или примерно 600 мг аллопуринола.

Согласно настоящему изобретению также предложен способ снижения уровня мочевой кислоты в одном или более чем в одном из следующего: в тканях, суставах, органах или крови пациента с повышенным уровнем мочевой кислоты (такого как пациент с гиперурикемией или подагрой) путем введения терапевтически эффективного количества соединения А.

Согласно настоящему изобретению предложен способ снижения уровня мочевой кислоты в одном или более чем в одном из следующего: в тканях, суставах, органах или крови пациента, нуждающегося в снижении уровня мочевой кислоты, включающий стадию введения пациенту соединение А и соединения В. Соединение А и соединение В оказывают синергический эффект на снижение уровня мочевой кислоты. В некоторых воплощениях соединение А и соединение В вводят одновременно. В некоторых воплощениях соединение А и соединение В вводят в разные моменты времени. Соединение А выбрано из группы, состоящей из соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли и сложного эфира, а соединение В выбрано из группы, состоящей из аллопуринола и фебуксостата. Соединение А предпочтительно представляет собой соединение формулы (I-1). Соединение В предпочтительно представляет собой фебуксостат.В некоторых воплощениях вводят примерно 10-120 мг фебуксостата. В некоторых воплощениях вводят примерно 20 мг фебуксостата. В некоторых воплощениях вводят примерно 40 мг фебуксостата. В некоторых воплощениях вводят примерно 80 мг фебуксостата.

Согласно настоящему изобретению также предложен способ снижения уровня мочевой кислоты в одном или более чем в одном из следующего: в тканях, суставах, органах или крови пациента, нуждающегося в снижении уровня мочевой кислоты, включающий стадию введения пациенту фебуксостата и соединения формулы (I-1). Фебуксостат и соединение формулы (I-1) оказывают синергический эффект на снижение уровня мочевой кислоты. В некоторых воплощениях фебуксостат и соединение формулы (I-1) вводят одновременно. В некоторых воплощениях фебуксостат и соединение формулы (I-1) вводят в разные моменты времени. В некоторых воплощениях вводят примерно 10-120 мг фебуксостата. В некоторых воплощениях вводят примерно 20 мг фебуксостата. В некоторых воплощениях вводят примерно 40 мг фебуксостата. В некоторых воплощениях вводят примерно 80 мг фебуксостата.

Согласно настоящему изобретению также предложен способ снижения уровня мочевой кислоты в одном или более чем в одном из следующего: в тканях, суставах, органах или крови пациента, нуждающегося в снижении уровня мочевой кислоты, включающий стадию введения пациенту соединения А и соединения В. В некоторых воплощениях соединение А и соединение В вводят одновременно. В некоторых воплощениях соединение А и соединение В вводят в разные моменты времени. В некоторых воплощениях вводят примерно 1-50 мг соединения А. В некоторых воплощениях вводят примерно 1-20 мг соединения А. В некоторых воплощениях вводят примерно 5 мг, примерно 6 мг, примерно 7 мг, примерно 8 мг, примерно 9 мг, примерно 10 мг, примерно 11 мг, примерно 12 мг, примерно 13 мг, примерно 14 мг, примерно 15 мг, примерно 16 мг, примерно 17 мг, примерно 18 мг, примерно 19 мг или примерно 20 мг соединения А. В некоторых воплощениях вводят примерно 1-20 мг соединения А и примерно 10-120 мг фебуксостата. В некоторых воплощениях вводят примерно 1-20 мг соединения А и примерно 100-600 мг аллопуринола.

Согласно настоящему изобретению также предложен способ снижения уровня мочевой кислоты в одном или более чем в одном из следующего: в тканях, суставах, органах или крови пациента, нуждающегося в снижении уровня мочевой кислоты, включающий стадию введения пациенту фебуксостата и соединения формулы (I-1). В некоторых воплощениях фебуксостат и соединение формулы (I-1) вводят одновременно. В некоторых воплощениях фебуксостат и соединение формулы (I-1) вводят в разные моменты времени. В некоторых воплощениях вводят примерно 1-50 мг соединения формулы (I-1). В некоторых воплощениях вводят примерно 1-20 мг соединения формулы (I-1). В некоторых воплощениях вводят примерно 5 мг, примерно 6 мг, примерно 7 мг, примерно 8 мг, примерно 9 мг, примерно 10 мг, примерно 11 мг, примерно 12 мг, примерно 13 мг, примерно 14 мг, примерно 15 мг, примерно 16 мг, примерно 17 мг, примерно 18 мг, примерно 19 мг или примерно 20 мг соединения формулы (I-1). В некоторых воплощениях вводят примерно 1-20 мг соединения формулы (I-1) и примерно 10-120 мг фебуксостата.

Согласно настоящему изобретению также предложен способ снижения уровня мочевой кислоты в одном или более чем в одном из следующего: в тканях, суставах, органах или крови пациента, нуждающегося в снижении уровня мочевой кислоты, включающий стадию введения пациенту аллопуринола и соединения формулы (I-1). В некоторых воплощениях аллопуринол и соединение формулы (I-1) вводят одновременно. В некоторых воплощениях аллопуринол и соединение формулы (I-1) вводят в разные моменты времени. В некоторых воплощениях вводят примерно 1-50 мг соединения формулы (I-1). В некоторых воплощениях вводят примерно 1-20 мг соединения формулы (I-1). В некоторых воплощениях вводят примерно 5 мг, примерно 6 мг, примерно 7 мг, примерно 8 мг, примерно 9 мг, примерно 10 мг, примерно 11 мг, примерно 12 мг, примерно 13 мг, примерно 14 мг, примерно 15 мг, примерно 16 мг, примерно 17 мг, примерно 18 мг, примерно 19 мг или примерно 20 мг соединения формулы (I-1). В некоторых воплощениях вводят примерно 1-20 мг соединения формулы (I-1) и примерно 100-600 мг аллопуринола.

В некоторых воплощениях вводят примерно 1-50 мг соединения А. В некоторых воплощениях вводят примерно 1-20 мг соединения А. В некоторых воплощениях пациент, которого лечат в соответствии с любым способом, описанным в настоящем изобретении, страдает от заболевания, характеризующегося аномально высоким содержанием мочевой кислоты в одной или более чем одной ткани либо в одном или более чем одном органе пациента. В некоторых воплощениях заболевание характеризуется повышенной выработкой мочевой кислоты, слабым выведением мочевой кислоты, лизисом опухоли, заболеваниями крови или их комбинацией. В некоторых воплощениях пациент, нуждающийся в снижении уровня мочевой кислоты в сыворотке, и/или пациент, описанный в настоящем изобретении, страдает от подагры, рецидивирующих приступов подагры, подагрического артрита, гиперурикемии, гипертензии, сердечно-сосудистого заболевания, коронарного заболевания сердца, синдрома Леша-Найхена, синдрома Келли-Сигмиллера, нефропатии, камней в почках, почечной недостаточности, воспаления суставов, артрита, мочевых камней, отравления свинцом, гиперпаратиреоза, псориаза или саркоидоза. В некоторых воплощениях уровень мочевой кислоты у индивида, получающего лечение, описанное в данном изобретении, снижается по меньшей мере примерно на 10% (или больше 10%) после такого лечения. В некоторых воплощениях уровень мочевой кислоты снижается по меньшей мере примерно на 25% (или больше 25%). В некоторых воплощениях уровень мочевой кислоты снижается по меньшей мере примерно на 50% (или больше 50%). В некоторых воплощениях ткань или орган представляет собой кровь.

В некоторых воплощениях уровень мочевой кислоты в крови индивида, получающего лечение, описанное в данном изобретении, снижается по меньшей мере примерно на 1 мг/дл после такого лечения. В некоторых воплощениях уровень мочевой кислоты в крови снижается по меньшей мере примерно на 1,5 мг/дл. В некоторых воплощениях уровень мочевой кислоты в крови снижается по меньшей мере примерно на 2 мг/дл. В некоторых воплощениях уровень мочевой кислоты в крови снижается по меньшей мере примерно на 2,5 мг/дл. В некоторых воплощениях уровень мочевой кислоты в крови снижается по меньшей мере примерно на 3 мг/дл. В некоторых воплощениях уровень мочевой кислоты в крови снижается по меньшей мере примерно на 3,5 мг/дл. В некоторых воплощениях уровень мочевой кислоты в крови снижается по меньшей мере примерно на 4 мг/дл. В некоторых воплощениях уровень мочевой кислоты в крови снижается по меньшей мере примерно на 4,5 мг/дл. В некоторых воплощениях уровень мочевой кислоты в крови снижается по меньшей мере примерно на 5 мг/дл. В некоторых воплощениях уровень мочевой кислоты в крови снижается по меньшей мере примерно на 5,5 мг/дл. В некоторых воплощениях уровень мочевой кислоты в крови снижается по меньшей мере примерно на 6 мг/дл. В некоторых воплощениях уровень мочевой кислоты в крови снижается на величину, большую чем примерно 6 мг/дл. Термин "уровень мочевой кислоты в крови", использованный в настоящем изобретении, может означать уровень мочевой кислоты, наблюдаемый в цельной крови или ее компонентах, таких как сыворотка. Описание уровня мочевой кислоты в сыворотке крови в настоящем изобретении следует понимать как описание уровня мочевой кислоты в крови.

В некоторых воплощениях уровень мочевой кислоты в крови индивида, получающего лечение, описанное в данном изобретении, снижается по меньшей мере примерно до 7 мг/дл (т.е. снижается до 7 мг/дл или меньше) после такого лечения. В некоторых воплощениях уровень мочевой кислоты в крови снижается по меньшей мере примерно до 6,5 мг/дл. В некоторых воплощениях уровень мочевой кислоты в крови снижается по меньшей мере примерно до 6 мг/дл. В некоторых воплощениях уровень мочевой кислоты в крови снижается по меньшей мере примерно до 5,5 мг/дл. В некоторых воплощениях уровень мочевой кислоты в крови снижается по меньшей мере примерно до 5 мг/дл. В некоторых воплощениях уровень мочевой кислоты в крови снижается по меньшей мере примерно до 4,5 мг/дл. В некоторых воплощениях уровень мочевой кислоты в крови снижается по меньшей мере примерно до 4 мг/дл.

Согласно настоящему изобретению также предложен способ синергического снижения уровня мочевой кислоты в сыворотке, включающий стадию введения пациенту соединения А и соединения В. Соединение А выбрано из группы, состоящей из соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли и сложного эфира, а соединение В выбрано из группы, состоящей из аллопуринола и фебуксостата. Соединение А предпочтительно представляет собой соединение формулы (I-1). Соединение В предпочтительно представляет собой фебуксостат.

В настоящем изобретении также описывается способ снижения уровня мочевой кислоты в сыворотке пациента, включающий стадию введения субъекту соединения А, при этом до введения пациент имеет уровень мочевой кислоты в сыворотке выше 6,0 мг/дл, а после введения пациент имеет более низкий уровень мочевой кислоты в сыворотке ниже примерно 6,0 мг/дл. В некоторых воплощениях до лечения пациент имеет уровень мочевой кислоты в сыворотке выше 6,5 мг/дл, выше 7,0 мг/дл, выше 7,5 мг/дл или выше 8,0 мг/дл или более. Соединение А выбрано из группы, состоящей из соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли и сложного эфира, и предпочтительно представляет собой соединение формулы (I-1). В некоторых воплощениях способ по настоящему изобретению дополнительно включает стадию введения соединения В, выбранного из группы, состоящей из фебуксостата и аллопуринола, и соединение В предпочтительно представляет собой фебуксостат.

Соединение А вводят в любом приемлемом количестве в способах, описанных в настоящем изобретении. В некоторых воплощениях вводят примерно 1-50 мг соединения А. В некоторых воплощениях вводят примерно 1-20 мг соединения А. В некоторых воплощениях соединение А вводят один раз/сутки. В некоторых воплощениях соединение А вводят чаще одного раза в сутки. В некоторых воплощениях соединение А вводят два раза в сутки. Соединение А выбрано из группы, состоящей из соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли и сложного эфира, и предпочтительно представляет собой соединение формулы (I-1).

В некоторых воплощениях способ лечения или предупреждения гиперурикемии или подагры включает стадию введения примерно 10-120 мг фебуксостата и соединения формулы (I-1). В некоторых воплощениях пациент получал лечение фебуксостатом, и лечение фебуксостатом не снижало уровня мочевой кислоты в сыворотке до величины ниже примерно 6 мг/дл, а после введения фебуксостата и соединения формулы (I-1) уровень мочевой кислоты в сыворотке снижается до величины ниже 6 мг/дл.

Согласно настоящему изобретению также предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение А, соединение В и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель. Соединение А выбрано из группы, состоящей из соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли и сложного эфира, и предпочтительно представляет собой соединение формулы (I-1). Соединение В выбрано из группы, состоящей из фебуксостата и аллопуринола. В некоторых воплощениях композиция содержит примерно 1-50 мг соединения А. В некоторых воплощениях композиция содержит примерно 1-20 мг соединения А. В некоторых воплощениях композиция содержит примерно 5 мг, примерно 6 мг, примерно 7 мг, примерно 8 мг, примерно 9 мг, примерно 10 мг, примерно 11 мг, примерно 12 мг, примерно 13 мг, примерно 14 мг, примерно 15 мг, примерно 16 мг, примерно 17 мг, примерно 18 мг, примерно 19 мг или примерно 20 мг соединения А. В некоторых воплощениях композиция содержит примерно 10-120 мг фебуксостата. В некоторых воплощениях композиция содержит примерно 10 мг, примерно 20 мг, примерно 30 мг, примерно 40 мг, примерно 50 мг, примерно 60 мг, примерно 70 мг, примерно 80 мг, примерно 90 мг, примерно 100 мг, примерно 110 мг или примерно 120 мг фебуксостата. В некоторых воплощениях композиция содержит примерно 50-900 мг аллопуринола. В определенных воплощениях композиция содержит примерно 100-600 мг аллопуринола. В некоторых воплощениях композиция содержит примерно 100 мг, 150 мг, 200 мг, 250 мг, 300 мг, 350 мг, 400 мг, 450 мг, 500 мг, 550 мг или примерно 600 мг аллопуринола. Соединение А предпочтительно представляет собой соединение формулы (I-1). Соединение В предпочтительно представляет собой фебуксостат.

Когда соединение А и соединение В по настоящему изобретению вводят в комбинации, они оказывают синергический эффект. Когда соединение А и соединение В по настоящему изобретению вводят в комбинации для лечения подагры или гиперурикемии, они оказывают синергический эффект. Когда соединение А и соединение В по настоящему изобретению вводят в комбинации, они оказывают синергический эффект на снижение уровня мочевой кислоты в сыворотке крови. Когда соединение А и соединение В по настоящему изобретению вводят в комбинации, они оказывают синергический эффект на снижение уровня мочевой кислоты в сыворотке крови, снижают концентрацию sUA до некоторой степени после введения по сравнению только с соединением А, что указывает на синергический эффект снижения уровня мочевой кислоты по данным фармакодинамики. Когда соединение А и соединение В по настоящему изобретению вводят в комбинации, они оказывают синергический эффект на снижение уровня мочевой кислоты в сыворотке крови, снижают концентрацию sUA до некоторой степени после введения по сравнению только с соединением А, и максимальное снижение составляет 30-70%. Соединение А выбрано из группы, состоящей из соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли и сложного эфира, и предпочтительно представляет собой соединение формулы (I-1). Соединение В выбрано из группы, состоящей из фебуксостата и аллопуринола, и предпочтительно представляет собой фебуксостат.

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

В настоящем изобретении соединение А или соединение В означает само соединение А или соединение В либо фармацевтическую композицию, содержащую соединение А или соединение В. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль или их сложный эфир либо соединение формулы (I-1) означает само соединение или фармацевтическую композицию, содержащую соединение в фармацевтически приемлемой форме. Фебуксостат или аллопуринол означает сам фебуксостат или аллопуринол либо фармацевтическую композицию, содержащую любую фармацевтически приемлемую форму фебуксостата или аллопуринола.

Использованный в настоящем изобретении термин "комбинация" указывает на способ введения, который относится к введению по меньшей мере одной дозы соединения А и по меньшей мере одной дозы соединения В в течение определенного периода времени, при этом оба вещества демонстрируют фармакологические эффекты. Период времени может составлять интервал в пределах одного цикла введения, в пределах 1 недели или в пределах 24 часов и более предпочтительно в пределах 12 часов. Соединение А и соединение В можно вводить одновременно или последовательно. Термин "период времени" включает в себя лечение, при котором соединение А и соединение В вводят одним и тем же путем введения или разными путями введения. Способ введения комбинации по настоящему изобретению выбран из группы, состоящей из одновременного введения, совместного введения в виде отдельных композиций и последовательного введения в виде отдельных композиций.

Термин "комбинация" по настоящему изобретению может относиться к одновременному введению соединения А и соединения В, термин "одновременное", использованный в настоящем изобретении, означает, что интервалы времени для введения соединения А и соединения В по меньшей мере частично перекрываются. Таким образом, одновременное введение включает в себя режим введения, при котором введение одного лекарственного средства продолжают после прекращения введения другого лекарственного средства.

Термин "эффективное количество" относится к количеству лекарственного средства, эффективному для лечения заболевания или состояния у млекопитающего.

В настоящем изобретении, если не указано иное, термин "доза" относится к вводимой один раз/сутки дозе.

В настоящем изобретении термин "примерно" означает воплощение, которое включает ошибку, составляющую ±5%.

Преобразование единиц измерения для содержания мочевой кислоты мг/дл и мкмоль/л: мг/дл × 59,5 = мкмоль/л; мкмоль/л × 0,0168 = мг/дл.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Далее настоящее изобретение будет описано со ссылкой на приведенные ниже примеры, но эти примеры не следует рассматривать как ограничивающие объем настоящего изобретения.

Пример 1. Исследование межлекарственного взаимодействия в случае соединения формулы (I-1), фебуксостата и колхицина на пациентах, страдающих от подагры (одноцентровое, одноуровневое, открытое, самоконтролируемое)

Тестируемые лекарственные средства

Таблетки соединения формулы (I-1): 5 мг/таблетка, предоставленные Jiangsu Hengrui Medicine Co. Ltd.;

таблетки фебуксостата (Ruiyang®): 80 мг/таблетка, предоставленные Jiangsu Hengrui Medicine Co. Ltd.;

таблетки колхицина: 0,5 мг/таблетка, предоставленные Jiangsu Hengrui Medicine Co. Ltd.

Цель исследования

Основная цель: оценить фармакокинетическое (ФК) взаимодействие соединения формулы (I-1), фебуксостата и колхицина, введенных перорально пациентам, страдающим от подагры.

Вторичная цель: оценить безопасность, переносимость и фармакодинамическое (ФД) взаимодействие соединения формулы (I-1), фебуксостата и колхицина, введенных перорально пациентам, страдающим от подагры.

Процесс исследования

Скрининг и обследование субъектов проводили с -21-х сут по -15-е сут. Один раз/сутки (1х/сутки) вводили перорально 0,5 мг колхицина тем, кто проходил скрининг натощак (с -14-х сут по 16-е сут). Если во время скрининга субъект получал терапию, снижающую уровень мочевой кислоты (включающую аллопуринол, фебуксостат, бензбромарон, пробенецид и тому подобное), то данное лекарственное средство следовало отменить по меньшей мере за 2 недели до 1-х сут. Таких субъектов помещали в палату для клинических испытаний фазы I на -2-е сут и вновь проводили изучение истории болезни, медицинский осмотр, анализ основных показателей состояния организма, снятие электрокардиограммы (ЭКГ) в 12 отведениях, исследование крови на беременность (для женщин репродуктивного возраста) (если от периода скрининга до -2-х сут прошло больше 20 суток, то также необходимо было провести обычное обследование крови, обычное обследование мочи, содержание креатинкиназы (СК)\СК-МВ, биохимический (включая содержание креатинина и мочевой кислоты в сыворотке крови) анализ крови).

Во время пребывания в больнице субъекты не получали пищи в течение более 10 часов после обеда каждый день (со свободным доступом к воде). С 3-х сут по 6-е сут субъектам утром натощак перорально вводили лекарственное средство вместе с 240 мл воды, и через 1 час субъектам давали обычную пищу. В -1-е сут, 1-е сут, 7-е сут и 8-е сут субъектам утром натощак перорально вводили лекарственное средство вместе с 240 мл воды, и через 4 часа субъектам давали обычную пищу. Во 2-е сут у субъектов натощак отбирали образцы крови, после чего субъектам давали обычную пищу, которую необходимо было съесть в течение 20 минут. В любое другое время, за исключением момента перед введением лекарственного средства и 1 часа после введения лекарственного средства, питье воды осуществлялось по мере необходимости. С 3-х по 8-е сут было выпито не менее 2 л воды в сутки. На 9-е сут субъекты могут быть выписаны из больницы по завершении соответствующих обследований и процедур, при этом общее время пребывания в больнице составляет 10 суток. С 16-х по 23-и сут субъекты возвращались в палату проведения клинических испытаний фазы I для последующего наблюдения. На протяжении всего периода исследований субъекты должны избегать интенсивной физической нагрузки и длительного постельного режима. Схема введения лекарственных средств описана подробно в Таблице 1.

Таблетки колхицина: с -14-х сут по 16-е сут, 0,5 мг, 1х/сутки, вводимые перорально натощак;

таблетки фебуксостата: 1-е сут и 8-е сут, 80 мг, 1х/сутки, вводимые перорально натощак;

таблетки соединения формулы (I-1): с 3-х сут по 8-е сут, 10 мг, 1х/сутки, вводимые перорально натощак.

Критерии включения в исследование

1. Мужчины и некормящие и не беременные женщины в возрасте от 18 до 65 лет (включая оба граничных значения);

2. Субъекту поставлен диагноз подагры в соответствии с критериями классификации острого первичного подагрического артрита Американской коллегии ревматологов (субъект соответствовал любому из следующих 3 пунктов):

1) в тофусах содержались кристаллы мочевой кислоты;

2) в синовиальной жидкости содержались кристаллы мочевой кислоты;

3) история болезни соответствовала по меньшей мере 6 пунктам следующих критериев:

i. по меньшей мере один приступ острого артрита;

ii. воспаление достигало своего пика в течение 1 суток;

iii. моноартрит;

iv. покраснение суставов;

v. боль или опухание сустава первого пальца стопы;

vi. приступ подагры с одной стороны сустава первого пальца стопы;

vii. приступ подагры с одной стороны сустава предплюсны;

viii. тофусы;

ix. гиперурикемия;

x. рентгенологическое обследование показало опухание суставов с одной стороны;

xi. рентгенологическое обследование показало наличие кисты под корковым слоем кости без эрозии;

xii. посев жидкости из полости сустава на микрофлору во время приступа подагры дал отрицательный результат;

3. индекс массы тела (масса/возведенный в квадрат рост) составляет от 18,5 до 30 (включая оба граничных значения);

4. 8 мг/дл (480 мкмоль/л) ≤ уровень sUA во время скрининга ≤ 10 мг/дл (600 мкмоль/л).

Основной показатель наблюдения

ФК параметры для соединения формулы (I-1), фебуксостата (Ruiyang^®) и колхицина в плазме крови.

Вторичные показатели наблюдения

1. Уровень sUA.

2. Индикаторы безопасности: любые нежелательные явления (включая приступ подагры), медицинский осмотр, основные показатели состояния организма (частота сердечных сокращений, частота дыхания, кровяное давление, температура тела), лабораторное обследование (обычное обследование крови, обычное обследование мочи, биохимический анализ крови, СК/СК-МВ), ЭКГ исследование в 12 отведениях и тому подобное.

Результаты тестирования

Вывод

Фармакокинетическое взаимодействие соединения формулы (I-1), фебуксостата и колхицина: комбинированное введение фебуксостата и колхицина оказывало слабое влияние на основные ФК параметры колхицина у пациентов, страдающих от подагры, демонстрируя, что фебуксостат не оказывал по существу никакого влияния на AUC_ss (величина площади под кривой в случае стационарного состояния) для колхицина, но C_ss,_max колхицина немного уменьшалась на 9,92% без статистически значимого различия (Р>0,05); сочетанное введение соединения формулы (I-1) и колхицина вызывало снижение уровня общего воздействия (AUC_ss и C_ss,max) колхицина у пациентов, страдающих от подагры, на 9,84% и 12,12%, соответственно, без статистически значимого различия (Р>0,05). Когда пациенты, страдающие от подагры, получали сочетанное введение фебуксостата и соединения формулы (I-1), фебуксостат по существу не влиял на уровень воздействия в случае стационарного состояния соединения формулы (I-1), однако соединение формулы (I-1) вызывало небольшое уменьшение общего воздействия (AUC_0-last (AUC в интервале от нулевой отметки до последней временной точки) и C_max (максимальная концентрация)) фебуксостата, AUC_0-last и C_max соответственно снижались на 11,46% и 13,58% без статистически значимого различия (Р>0,05).

Фармакодинамическое взаимодействие соединения формулы (I-1), фебуксостата и колхицина: когда уровень колхицина достигал стационарного состояния, раздельное введение фебуксостата вызывало уменьшение концентрации мочевой кислоты (sUA) в сыворотке крови по сравнению с раздельным введением колхицина, среднее максимальное снижение составляло 22,144%; когда после этого вводили соединение формулы (I-1), концентрация sUAb сыворотке крови непрерывно уменьшалась относительно исходного уровня (до введения соединения формулы (I-1) (С3-0ч)), среднее максимальное снижение составляло 60,883%; когда вводили комбинацию фебуксостата и соединения формулы (I-1), она оказывала синергический эффект на снижение уровня мочевой кислоты в сыворотке крови, концентрация sUA в каждый момент времени после сочетанного введения снижалась до определенной степени по сравнению со случаем введения только соединения формулы (I-1), среднее максимальное снижение имело место через 12 часов после сочетанного введения, и максимальное уменьшение процентного содержания sUA составило 41,171%. Приведенные выше данные показывают, что сочетанное введение фебуксостата и соединения формулы (I-1) значительно усиливает эффект снижения уровня мочевой кислоты по сравнению с раздельным введением и оказывает синергический эффект на снижение уровня мочевой кислоты по данным фармакодинамики, что позволяет значительно снизить концентрацию мочевой кислоты в сыворотке у пациентов, страдающих от подагры.

В ходе всего этого исследования никаких тяжелых нежелательных явлений не происходило. В целом у 6 пациентов наблюдали легкие нежелательные явления, которые были устранены/разрешены в ходе этого исследования.

Изобретение относится к применению соединения A, представляющему собой соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, в комбинации с соединением B, представляющему собой фебуксостат, для получения лекарственного средства для лечения подагры или гиперурикемии, при этом доза соединения A составляет 10 мг, доза фебуксостата составляет 80 мг, и массовое соотношение соединения A и фебуксостата составляет 1:8. Технический результат - лечение подагры и гиперурикемии комбинацией соединения А и соединения В, демонстрирующее хороший терапевтический эффект и незначительную побочную реакцию. 6 з.п. ф-лы, 4 табл., 1 пр.

1. Применение соединения A в комбинации с соединением B для получения лекарственного средства для лечения подагры или гиперурикемии, при этом соединение A представляет собой соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, а соединение B представляет собой фебуксостат

доза соединения A составляет 10 мг, доза фебуксостата составляет 80 мг, и массовое соотношение соединения A и фебуксостата составляет 1:8.

2. Применение по п. 1, отличающееся тем, что соединение A представляет собой соединение формулы (I-1)

3. Применение по п. 1, отличающееся тем, что соединение A и соединение B оказывают синергический эффект на снижение уровня мочевой кислоты.

4. Применение по п. 1, отличающееся тем, что и соединение A, и соединение B вводят перорально.

5. Применение по п. 1, отличающееся тем, что и соединение A, и соединение B вводят в форме таблеток.

6. Применение по п. 2, отличающееся тем, что доза соединения формулы (I-1) составляет 10 мг 1 раз/сутки, а доза фебуксостата составляет 80 мг 1 раз/сутки.

7. Применение по п. 2, отличающееся тем, что доза соединения формулы (I-1) составляет 10 мг 1 раз/сутки, доза фебуксостата составляет 80 мг 1 раз/сутки, при этом и соединение формулы (I-1), и фебуксостат вводят один раз в сутки в форме таблеток.