СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 5R-[(БЕНЗИЛОКСИ)АМИНО]ПИПЕРИДИН-2S-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ ИЛИ ЕЁ ПРОИЗВОДНОГО Российский патент 2020 года по МПК C07D211/02 C07D211/60 C07D211/68 C07B57/00 C07D211/78 C07D471/08 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

[001] Настоящая заявка относится к области фармацевтической и биохимической инженерии, и более конкретно, относится к экологически чистому способу получения 5R-[(бензилокси)амино]пиперидин-2S-карбоновой кислоты или ее производного, где соединение представляет собой ключевое промежуточное соединение для получения авибактама и релебактама.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[002] Авибактам и релебактам представляют собой диазабициклооктаноновые соединения, ингибиторы, не являющиеся β-лактамом, где авибактам может ингибировать β-лактамазы типа A (включая ESBL и KPC) и типа C; при совместном введении с различными типами цефалоспоринов и карбапенемовых антибиотиков авибактам обладает широким спектром действия в отношении бактерий, в частности он обладает значительной активностью в отношении Escherichia coli и Klebsiella pneumoniae, содержащих β-лактамазы расширенного спектра действия, Escherichia coli, содержащей избыток фермента AmpC, и Escherichia coli, содержащей как AmpC, так и β-лактамазы расширенного спектра действия. Комбинированное лекарственное средство, содержащее релебактам и имипенем-циластатин натрия, демонстрирует хорошие результаты в клинических испытаниях II фазы. Авибактам (I_a) имеет номер CAS 1192491-61-4 с химическим названием сульфат [(1R,2S,5R)-2-(аминокарбонил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-6-ил]натрия; релебактам (I_b) имеет номер CAS 1174018-99-5 с химическим названием [(1R,2S,5R)-2-(N-(4-пиперидил)аминокарбонил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-6-ил]серная кислота. Структуры авибактама, релебактама и их ключевые промежуточные соединения представлены ниже.

[003]

[004] 5R-[(Бензилокси)амино]пиперидин-2S-карбоксилат (II_a), оксалат 5R-[(бензилокси)амино]пиперидин-2S-карбоксилата (II_c) и 5R-[(бензилокси)амино]пиперидин-2S-карбоновая кислота (II_b) являются ключевыми промежуточными соединениями для получения авибактама и релебактама. В патенте WO2012172368 раскрыт способ синтеза 5R-[(бензилокси)амино]пиперидин-2S-карбоксилата (II_a), 5R-[(бензилокси)амино]пиперидин-2S-карбоновой кислоты и авибактама; в патентах США US2010197928 и US2013012712, в частности, раскрыт синтез 5R-[(бензилокси)амино]пиперидин-2S-карбоксилата (II_a), как показано на схеме 1. Техническое решение схемы 1 предусматривает сложный эфир L-пироглутаминовой кислоты с защитной группой для атома N в качестве исходного материала, раскрытие его кольца с помощью йодида триметилсульфоксония с удлинением углеродной цепи, превращение карбонила в имин с помощью бензилоксиамина с удалением защитной группы в кислых условиях, замыкание кольца в основных условиях и, наконец, восстановление с помощью восстановителя и хиральное разделение с получением таким образом продукта, 5R-[(бензилокси)амино]пиперидин-2S-карбоксилата (II_a). Сложный эфир L-пироглутаминовой кислоты с защитной группой для атома N, йодид триметилсульфоксония и метансульфоновая кислота, применяемые в качестве исходных веществ в способах, являются дорогостоящими; при использовании диметилсульфоксида в качестве растворителя после очистки образуется большое количество сточных вод, так что способы характеризуются плохой экологичностью и относительно низким общим выходом (59%).

[005]

[006]

Схема 1

[007] В патенте США US20140275001 предложен другой способ синтеза 5R-[(бензилокси)амино]пиперидин-2S-карбоксилата (II_a) (см. схему 2), техническое решение которого также предусматривает применение сложного эфира L-пироглутаминовой кислоты с защитной группой для атома N в качестве исходного вещества и раскрытие кольца с помощью йодида триметилсульфоксония с удлинением углеродной цепи; отличие заключается в том, что в US20140275001 сначала использовали иридиевый катализатор для замыкания кольца с последующим хиральным восстановлением карбонильной группы с получением спирта в S-конфигурации, а затем инвертировали конфигурацию с помощью SN2 реакции с N-бензилокси-2-нитробензолсульфонамидом с превращением гидроксигруппы в аминогруппу; сначала удаляли группу 2-нитробензолсульфонилхлора посредством воздействия гидроксида лития и меркаптоуксусной кислоты, а затем удаляли защитную группу для атома N трифторуксусной кислотой с получением таким образом продукта II_a. Данный способ требует трудоемких операций и применения дорогостоящего иридиевого катализатора и меркаптоуксусной кислоты с неприятным запахом; кроме того, в результате него образуется большое количество сточных вод, при этом общий выход всего лишь 15%.

[008]

[009]

II_a

Схема 2

[0010] Как в схеме 1, так и в схеме 2 применяются дорогостоящие исходные вещества и способ удлинения углеродной цепи с помощью йодида триметилсульфоксония; кроме того, в способе согласно схеме 2 применяется дорогостоящий иридиевый катализатор. В обоих способах реакций существует необходимость во введении защитной группы и удалении защитной группы; операции по их осуществлению чрезвычайно трудоемкие и требуют применения большого количества растворителя; они характеризуются большим сбросом «сточных вод, отработанных газов и остаточных продуктов» с низким уровнем использования атомов и являются вредными для окружающей среды. В то же время способы из предшествующего уровня техники характеризуются низким выходом продукта, что не способствует экологически чистому промышленному производству.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ

[0011] Для преодоления недостатков предшествующего уровня техники в настоящей заявке предусмотрен экологически чистый способ получения 5R-[(бензилокси)амино]пиперидин-2S-карбоксилата (II_a), оксалата 5R-[(бензилокси)амино]пиперидин-2S-карбоксилата (II_c) и 5R-[(бензилокси)амино]пиперидин-2S-карбоновой кислоты (II_b), в котором применяется недорогое и легкодоступное исходное вещество, и при этом способ является упрощенным и характеризуется значительно улучшенным выходом продукта.

[0012] Авибактам и релебактам могут быть получены с применением полученного 5R-[(бензилокси)амино]пиперидин-2S-карбоксилата (II_a) или 5R-[(бензилокси)амино]пиперидин-2S-карбоновой кислоты (II_b), полученных в соответствии с настоящей заявкой.

[0013] Термины

[0014] Соединение III: гидрохлорид сложного диэфира L-глутаминовой кислоты (III).

[0015] Соединение IV: сложный диэфир защитная-группа-для-атома-N-N-алкоксикарбонилметил-L-глутаминовой кислоты (IV).

[0016] Соединение V: защитная-группа-для-атома-N-пиперидин-5-он-2S-карбоксилат (V).

[0017] Соединение VI: пиперидин-5-он-2S-карбоксилат (VI);

[0018] Соединение VII: 5-бензилоксииминопиперидин-2S-карбоксилат (VII);

[0019] Соединение VIII: защитная-группа-для-атома-N-пиперидин-5-он-2S-карбоновая кислота (VIII).

[0020] Соединение IX: пиперидин-5-он-2S-карбоновая кислота (IX);

[0021] Соединение X: 5-бензилоксииминопиперидин-2S-карбоновая кислота (X);

[0022] Соединение XI: защитная-группа-для-атома-N-5-бензилоксииминопиперидин-2S-карбоксилат (XI).

[0023] Соединение XII: защитная-группа-для-атома-N-5R-[(бензилокси)амино]пиперидин-2S-карбоксилат (XII).

[0024] Соединение IIa: 5R-[(бензилокси)амино]пиперидин-2S-карбоксилат (II_a).

[0025] Соединение IIb: 5R-[(бензилокси)амино]пиперидин-2S-карбоновая кислота (II_b).

[0026] Соединение IIc: оксалат 5R-[(бензилокси)амино]пиперидин-2S-карбоксилата (II_c).

[0027] Номера соединений в описании полностью соответствуют номерам их структурных формул, и они имеют одни и те же ссылки.

[0028] Техническое решение в соответствии с настоящей заявкой представлено ниже.

[0029] Экологически чистый способ получения 5R-[(бензилокси)амино]пиперидин-2S-карбоксилата (II_a), оксалата 5R-[(бензилокси)амино]пиперидин-2S-карбоксилата (II_c) и 5R-[(бензилокси)амино]пиперидин-2S-карбоновой кислоты (II_b) включает стадии:

[0030] применения L-глутаминовой кислоты в качестве исходного вещества, которую сначала подвергают реакции эстерификации в присутствии кислотного реагента с получением соединения III, последовательного осуществления реакции соединения III с 2-галогенацетатом и средством для введения защитной группы для атома N или со средством для введения защитной группы для атома N и 2-галогенацетатом в основных условиях с подходом «однореакторной» реакции с получением соединения IV; осуществления внутримолекулярной конденсации полученного соединения IV с образованием кольца при воздействии сильного основания с получением защитная-группа-для-атома-N-пиперидин-5-он-2S-карбоксилата (V). Полученный защитная-группа-для-атома-N-пиперидин-5-он-2S-карбоксилат (V) применяют для получения 5R-[(бензилокси)амино]пиперидин-2S-карбоновой кислоты посредством одного из нижеследующих путей. Путь 1: соединение V подвергают удалению защитной группы, конденсации с гидрохлоридом бензилоксиамина, восстановлению имина - хиральному разделению, нейтрализации и гидролизу; путь 2: соединение V подвергают гидролизу, удалению защитной группы, конденсации с гидрохлоридом бензилоксиамина, восстановлению имина-хиральному разделению и нейтрализации; путь 3: соединение V подвергают конденсации с гидрохлоридом бензилоксиамина, восстановлению имина-хиральному разделению, удалению защитной группы, нейтрализации и гидролизу.

[0031] Формула реакции представлена ниже.

[0032]

III IV V

[0033] Путь 1

[0034]

V VI VII IIс

[0035]

IIa IIb

[0036] Путь 2

[0037]

V VIII IX X II_b

[0038] Путь 3

[0039]

V XI XII IIa IIb,

где R обозначает метил, этил, н-пропил, изопропил, трет-бутил, н-бутил, втор-бутил, бензил;

GP обозначает бензил, бензоил, метоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, бензилоксикарбонил.

Схема 3

[0040] Более конкретно, способ получения 5R-[(бензилокси)амино]пиперидин-2S-карбоновой кислоты или ее производного, где 5R-[(бензилокси)амино]пиперидин-2S-карбоновая кислота или ее производное относятся к 5R-[(бензилокси)амино]пиперидин-2S-карбоксилату (II_a), оксалату 5R-[(бензилокси)амино]пиперидин-2S-карбоксилата (II_c) и 5R-[(бензилокси)амино]пиперидин-2S-карбоновой кислоте (II_b), включает следующие стадии.

[0041] (1) Осуществление реакции L-глутаминовой кислоты со спиртом посредством реакции эстерификации в присутствии кислотного реагента с получением соединения III, а именно гидрохлорида сложного диэфира L-глутаминовой кислоты.

[0042] Предпочтительно кислотный реагент выбран из группы, состоящей из тионилхлорида, фосгена, дифосгена, трифосгена и оксалилхлорида, где температура реакции эстерификации находится в диапазоне от 30 до 100°C; спирт выбран из группы, состоящей из насыщенного жирного C_1-6спирта, замещенного ароматического С_6-9спирта или алкилзамещенного ароматического спирта.

[0043] (2) После завершения стадии (1) осуществление перегонки реакционной системы с извлечением избытка кислотного реагента и спирта, затем добавление к остатку такого же спирта, что и на стадии (1), а затем последовательное добавление основания, 2-галогенацетата и средства для введения защитной группы для атома N или последовательное добавление основания, средства для введения защитной группы для атома N и 2-галогенацетата; при этом после двух реакций замещения получают соединение IV, где температура реакции предпочтительно находится в диапазоне от 20°C до 85°C.

[0044] (3) Конденсация соединения IV при воздействии растворителя и сильного основания с образованием кольца с получением соединения V, где предпочтительно растворитель выбран из группы, состоящей из тетрагидрофурана, 2-метилтетрагидрофурана, метоксициклопентана и толуола; массовое соотношение растворителя и соединения IV составляет 4 - 20:1; температура реакции для внутримолекулярной конденсации с образованием кольца находится в диапазоне от -20°C до 50°C, и продолжительность реакции находится в диапазоне от 2 часов до 7 часов.

[0045] Целевой продукт получают посредством одного из следующих путей, где конкретный путь и соответствующие стадии выбраны с учетом целевого продукта.

[0046] Путь 1

[0047] (1.1) Подвергание полученного соединения V удалению защитной группы для атома N с получением соединения VI, а именно пиперидин-5-он-2S-карбоксилата (VI);

[0048] (1.2) конденсация полученного соединения VI с гидрохлоридом бензилоксиамина в присутствии растворителя и триэтиламина с получением соединения VII, где предпочтительно растворитель выбран из группы, состоящей из этилацетата, дихлорметана, хлороформа, 1,2-дихлорэтана, бензола и толуола или их комбинации; температура реакции находится в диапазоне от 40°C до 80°C;

[0049] (1.3) подвергание полученного соединения VII восстановлению с помощью восстановителя в этилацетате и в присутствии концентрированной серной кислоты, осуществление реакции полученного в результате продукта с добавленным оксалатом и осуществление хирального разделения с получением оксалата 5R-[(бензилокси)амино]пиперидин-2S-карбоксилата (II_c);

[0050] (1.4) нейтрализация полученного оксалата 5R-[(бензилокси)амино]пиперидин-2S-карбоксилата с получением 5R-[(бензилокси)амино]пиперидин-2S-карбоксилата (II_a) и

[0051] (1.5) подвергание полученного 5R-[(бензилокси)амино]пиперидин-2S-карбоксилата (II_a) гидролизу и подкислению с получением 5R-[(бензилокси)амино]пиперидин-2S-карбоновой кислоты (II_b).

[0052] Путь 2

[0053] (2.1) Подвергание полученного соединения V гидролизу сложноэфирной группы с получением соединения VIII, а именно защитная-группа-для-атома-N-пиперидин-5-он-2S-карбоновой кислоты (VIII);

[0054] (2.2) подвергание соединения VIII, а именно защитная-группа-для-атома-N-пиперидин-5-он-2S-карбоновой кислоты, удалению защитной группы для атома N с получением соединения IX, а именно пиперидин-5-он-2S-карбоновой кислоты (IX);

[0055] (2.3) конденсация полученного соединения IX, а именно пиперидин-5-он-2S-карбоновой кислоты (IX), с гидрохлоридом бензилоксиамина в присутствии растворителя и триэтиламина с получением соединения X, а именно 5-бензилоксииминопиперидин-2S-карбоновой кислоты (X), где предпочтительно растворитель выбран из группы, состоящей из этилацетата, дихлорметана, хлороформа, 1,2-дихлорэтана, бензола и толуола или их комбинации; температура реакции находится в диапазоне от 40°C до 80°C;

[0056] (2.4) подвергание полученного соединения X восстановлению с помощью восстановителя в этилацетате и в присутствии концентрированной серной кислоты, осуществление реакции полученного в результате продукта с добавленным оксалатом, осуществление хирального разделения и нейтрализации с получением 5R-[(бензилокси)амино]пиперидин-2S-карбоновой кислоты (II_b).

[0057] Путь 3

[0058] (3.1) Конденсация полученного соединения V с гидрохлоридом бензилоксиамина в присутствии растворителя и триэтиламина с получением соединения XI, а именно защитная-группа-для-атома-N-5-бензилоксииминопиперидин-2S-карбоксилата (XI), где предпочтительно растворитель выбран из группы, состоящей из этилацетата, дихлорметана, хлороформа, 1,2-дихлорэтана, бензола и толуола или их комбинации; температура реакции находится в диапазоне от 40°C до 80°C;

[0059] (3.2) подвергание полученного соединения XI восстановлению с помощью восстановителя в этилацетате и в присутствии концентрированной серной кислоты, осуществление реакции полученного в результате продукта с добавленным оксалатом и осуществление хирального разделения с получением соединения XII, а именно защитная-группа-для-атома-N-5R-[(бензилокси)амино]пиперидин-2S-карбоксилата (XII);

[0060] (3.3) подвергание полученного соединения XII удалению защитной группы для атома N и нейтрализации с получением 5R-[(бензилокси)амино]пиперидин-2S-карбоксилата (II_a);

[0061] (3.4) подвергание полученного 5R-[(бензилокси)амино]пиперидин-2S-карбоксилата (II_a) гидролизу и подкислению с получением 5R-[(бензилокси)амино]пиперидин-2S-карбоновой кислоты (II_b).

[0062] В соответствии с настоящей заявкой на стадии (1), если кислотный реагент представляет собой тионилхлорид или фосген, молярное соотношение тионилхлорида или фосгена и L-глутаминовой кислоты составляет (2,1-4,5):1, при этом предпочтительно температура реакции эстерификации находится в диапазоне от 40°C до 80°C, и продолжительность реакции находится в диапазоне от 1 часа до 8 часов; если кислотный реагент представляет собой дифосген или оксалилхлорид, молярное соотношение дифосгена или оксалилхлорида и L-глутаминовой кислоты составляет (1,1-2,5):1, где предпочтительно температура реакции эстерификации находится в диапазоне от 40°C до 80°C, и продолжительность реакции находится в диапазоне от 1 часа до 8 часов; если кислотный реагент представляет собой трифосген, молярное соотношение трифосгена и L-глутаминовой кислоты составляет (0,7-1,5):1, где предпочтительно температура реакции эстерификации находится в диапазоне от 60°C до 80°C, и продолжительность реакции находится в диапазоне от 1 часа до 8 часов.

[0063] Предпочтительно в соответствии с настоящей заявкой на стадии (1) массовое соотношение спирта и L-глутаминовой кислоты находится в диапазоне от 8:1 до 30:1. Насыщенный жирный С_1-6спирт выбран из группы, состоящей из метанола, этанола, н-пропанола, изопропанола, н-бутанола, изобутанола, трет-бутанола, н-пентанола, изоамилового спирта, трет-амилового спирта и гексилового спирта; и замещенный ароматический C_6-9спирт или алкилзамещенный ароматический спирт выбраны из группы, состоящей из бензилового спирта, о-метилбензилового спирта и п-метилбензилового спирта.

[0064] На стадии (2) спирт, такой же, как добавленный на стадии (1), относится к спирту того же вида и качества.

[0065] Предпочтительно в соответствии с настоящей заявкой основание на стадии (2) относится к неорганическому основанию или органическому основанию, где неорганическое основание выбрано из группы, состоящей из карбоната калия, карбоната натрия, карбоната кальция, бикарбоната калия, бикарбоната натрия, бикарбонат кальция, ацетата калия, ацетата натрия и ацетата кальция или их комбинации, и органическое основание выбрано из группы, состоящей из триметиламина, триэтиламина и три-н-бутиламина или их комбинации;

[0066] Предпочтительно в соответствии с настоящей заявкой на стадии (2) 2-галогенацетат выбран из группы, состоящей из метил-2-хлорацетата, метил-2-бромацетата, метил-2-йодацетата, метил-2-йодацетата, этил-2-хлорацетата, этил-2-бромацетата, этил-2-йодацетата, этил-2-йодацетата, бензил-2-хлорацетата, бензил-2-бромацетата, бензил-2-йодацетата и бензил-2-йодацетата.

[0067] Предпочтительно в соответствии с настоящей заявкой на стадии (2) средство для введения защитной группы для атома N выбрано из группы, состоящей из бензилхлорида, бензилбромида, бензоилхлорида, метилхлорформиата, этилхлорформиата, трет-бутилхлорформиата, бензилхлорформиата, 9-флуоренилметилхлорформиата и ди-трет-бутилдикарбоната.

[0068] Предпочтительно в соответствии с настоящей заявкой на стадии (2) молярные соотношения 2-галогенацетата, средства для введения защитной группы для атома N, основания и L-глутаминовой кислоты составляют (1,0-2,0):(1,0-2,0):(2,0-4,0):1 соответственно; предпочтительно температура реакции находится в диапазоне от 40 до 70°C, и продолжительность двух реакций замещения находится в диапазоне от 1 часа до 5 часов.

[0069] Предпочтительно в соответствии с настоящей заявкой на стадии (3) сильное основание выбрано из группы, состоящей из гидрида натрия, метоксида натрия, этоксида натрия, трет-бутоксида натрия, трет-бутоксида калия или бензилата натрия; еще более предпочтительно молярное соотношение сильного основания и соединения IV составляет (1,0-2,0):1.

[0070] Предпочтительно в соответствии с настоящей заявкой подробные стадии пути 1 представлены ниже.

[0071] Предпочтительно в соответствии с настоящей заявкой стадию (1.1) подвергания полученного соединения V удалению защитной группы для атома N с получением соединения VI осуществляют одним из следующих способов с учетом различных защитных групп для атома N: если защитная группа для атома N представляет собой бензил, то дебензилирование осуществляют с применением каталитического гидрогенолиза; если защитная группа для атома N представляет собой бензоил или алкоксикарбонил, то соответствующую защитную группу для атома N удаляют с помощью гидролиза в основных условиях; предпочтительно катализатор, применяемый в каталитическом гидрогенолизе на стадии (1.1), представляет собой палладий на угле или никель Ренея, и предпочтительно количество катализатора, представляющего собой палладий на угле, составляет 0,5% - 5% от массы соединения V, и еще более предпочтительно количество катализатора составляет 1% - 3% по массе; предпочтительно количество никеля Ренея составляет 1% - 20% от массы соединения V, и еще более предпочтительно количество катализатора составляет 5% - 10% по массе. Предпочтительно растворитель на стадии (1.1) выбран из группы, состоящей из метанола, этанола, пропанола, бутанола, этилацетата, тетрагидрофурана и ацетонитрила или смешанного растворителя на их основе, и еще более предпочтительно массовое соотношение растворителя и соединения V находится в диапазоне от 4:1 до 15:1; предпочтительно на стадии (1.1) давление водорода находится в диапазоне от 0,1 МПа до 1,0 МПа, температура реакции находится в диапазоне от 20 до 85°C, и продолжительность реакции находится в диапазоне от 3 часов до 10 часов. Если защитная группа для атома N представляет собой бензоил или алкоксикарбонил, то соответствующую защитную группу для атома N удаляют с помощью гидролиза в основных условиях; предпочтительно на стадии (1.1) основание выбрано из группы, состоящей из гидроксида калия, гидроксида натрия и гидроксида лития; молярное соотношение основания и соединения V составляет (2,0-3,0):1; предпочтительно растворитель на стадии (1.1) выбран из группы, состоящей из воды, метанола, этанола, пропанола, бутанола, этилацетата, тетрагидрофурана и ацетонитрила или смешанного растворителя на их основе, и еще более предпочтительно массовое соотношение растворителя и соединения V находится в диапазоне от 3:1 до 15:1; предпочтительно температура реакции гидролиза на стадии (1.1) находится в диапазоне от 10 до 100°C, и продолжительность реакции находится в диапазоне от 2 часов до 10 часов.

[0072] Предпочтительно в соответствии с настоящей заявкой растворитель на стадии (1.2) выбран из группы, состоящей из метанола, этанола, пропанола, бутанола, этилацетата, тетрагидрофурана и ацетонитрила или смешанного растворителя на их основе, и еще более предпочтительно массовое соотношение растворителя и соединения VI находится в диапазоне от 3:1 до 15:1.

[0073] Предпочтительно в соответствии с настоящей заявкой на стадии (1.2) молярное соотношение гидрохлорида бензилоксиамина и соединения VI находится в диапазоне от 0,9:1 до 1,5:1; где предпочтительно температура реакции находится в диапазоне от 10 до 80°C, и продолжительность реакции находится в диапазоне от 2 часов до 5 часов.

[0074] Предпочтительно в соответствии с настоящей заявкой на стадии (1.3) концентрированная серная кислота представляет собой серную кислоту с массовой долей, составляющей 95% - 98%, молярное соотношение концентрированной серной кислоты и соединения VII находится в диапазоне от 3,0:1 до 6,0:1, и предпочтительно концентрированная серная кислота представляет собой серную кислоту с массовой долей, составляющей 98%.

[0075] Предпочтительно в соответствии с настоящей заявкой на стадии (1.3) массовое соотношение этилацетата и соединения VII составляет 5-20:1; еще более предпочтительно массовое соотношение этилацетата и соединения VII составляет 10-14:1.

[0076] Предпочтительно в соответствии с настоящей заявкой на стадии (1.3) восстановитель выбран из группы, состоящей из борогидрида натрия, трицианоборогидрида натрия, триацетоксиборгидрида натрия, трипропионилоксиборгидрида натрия, боргидрида калия, трицианоборгидрида калия, триацетоксиборгидрида калия и трипропионилоксиборгидрида калия. Молярное соотношение восстановителя и соединения VII составляет (2,0-4,0):1.

[0077] Предпочтительно в соответствии с настоящей заявкой на стадии (1.4) полученный оксалат 5R-[(бензилокси)амино]пиперидин-2S-карбоксилата нейтрализуют с помощью основания в растворителе с получением 5R[(бензилокси)амино]пиперидин-2S-карбоксилата (II_a).

[0078] Предпочтительно в соответствии с настоящей заявкой на стадии (1.4) растворитель выбран из группы, состоящей из этилацетата, дихлорметана, хлороформа, 1,2-дихлорэтана, бензола и метилбензола или их смеси; предпочтительно массовое соотношение растворителя и соединения IIb находится в диапазоне от 4:1 до 12:1.

[0079] Предпочтительно в соответствии с настоящей заявкой на стадии (1.4) основание выбрано из группы, состоящей из карбоната калия, карбоната натрия, карбоната кальция, бикарбоната калия, бикарбоната натрия, бикарбоната кальция и гидроксида аммония или их комбинации; предпочтительно молярное соотношение основания и оксалата 5R-[(бензилокси)амино]пиперидин-2S-карбоксилата составляет (1,5-3,0):1.

[0080] Предпочтительно в соответствии с настоящей заявкой на стадии (1.4) температура реакции нейтрализации находится в диапазоне от 10 до 40°C, и продолжительность реакции находится в диапазоне от 2 часов до 5 часов.

[0081] Предпочтительно в соответствии с настоящей заявкой на стадии (1.5) полученный 5R-[(бензилокси)амино]пиперидин-2S-карбоксилат (II_a) подвергают гидролизу с основанием в растворителе с получением 5R-[(бензилокси)амино]пиперидин-2S-карбоновой кислоты (II_b).

[0082] Предпочтительно в соответствии с настоящей заявкой на стадии (1.5) растворитель выбран из группы, состоящей из воды, этилацетата, дихлорметана, хлороформа, 1,2-дихлорэтана, бензола и метилбензола или их смеси; предпочтительно массовое соотношение растворителя и соединения IIa находится в диапазоне от 4:1 до 12:1.

[0083] Предпочтительно в соответствии с настоящей заявкой на стадии (1.5) основание выбрано из группы, состоящей из гидроксида натрия, гидроксида калия, гидроксида лития, карбоната калия, карбоната натрия, карбоната кальция, бикарбоната калия и бикарбоната натрия или их комбинации; предпочтительно молярное соотношение основания и 5R-[(бензилокси)амино]пиперидин-2S-карбоксилата (IIa) составляет (1,5-3,0):1.

[0084] Предпочтительно в соответствии с настоящей заявкой на стадии (1.5) температура реакции гидролиза находится в диапазоне от 10 до 80°C, и продолжительность реакции находится в диапазоне от 2 часов до 5 часов.

[0085]

IIc IIa IIb

[0086] Предпочтительно в соответствии с настоящей заявкой подробные стадии пути 2 представлены ниже.

[0087] Предпочтительно в соответствии с настоящей заявкой на стадии (2.1) соединение V гидролизуют с помощью основания в растворителе с получением соединения VIII, а именно защитная-группа-для-атома-N-пиперидин-5-он-2S-карбоновой кислоты (VIII).

[0088] Предпочтительно в соответствии с настоящей заявкой на стадии (2.1) растворитель выбран из группы, состоящей из воды, этилацетата, дихлорметана, хлороформа, 1,2-дихлорэтана, бензола и толуола или их смеси; предпочтительно массовое соотношение растворителя и соединения V находится в диапазоне от 4:1 до 12:1.

[0089] Предпочтительно в соответствии с настоящей заявкой на стадии (2.1) основание выбрано из группы, состоящей из гидроксида натрия, гидроксида калия, гидроксида лития, карбоната калия, карбоната натрия, карбоната кальция, бикарбоната калия и бикарбоната натрия или их комбинации; предпочтительно молярное соотношение основания и соединения V составляет (1,5-3,0):1.

[0090] Предпочтительно в соответствии с настоящей заявкой на стадии (2.1) температура реакции гидролиза находится в диапазоне от 10 до 80°C, и продолжительность реакции находится в диапазоне от 2 часов до 5 часов.

[0091] Предпочтительно в соответствии с настоящей заявкой на стадии (2.2) полученное соединение VIII подвергают удалению защитной группы для атома N с получением соединения IX, а именно пиперидин-5-он-2S-карбоновой кислоты (IX); удаление защитной группы для атома N осуществляют следующим образом с учетом различных защитных групп для атома N: если защитная группа для атома N представляет собой бензил, то дебензилирование осуществляют с применением каталитического гидрогенолиза; если защитная группа для атома N представляет собой бензоил или алкоксикарбонил, то соответствующую защитную группу для атома N удаляют с помощью гидролиза в основных условиях; предпочтительно катализатор, применяемый в каталитическом гидрогенолизе на стадии (2.2), представляет собой палладий на угле или никель Ренея, и предпочтительно количество катализатора, представляющего собой палладий на угле, составляет 0,5% - 5% от массы соединения VIII, и еще более предпочтительно количество катализатора составляет 1% - 3% по массе; предпочтительно количество никеля Ренея составляет 1% - 20% от массы соединения VIII, и еще более предпочтительно количество катализатора составляет 5% - 10% по массе. Предпочтительно растворитель на стадии (1.1) выбран из группы, состоящей из метанола, этанола, пропанола, бутанола, этилацетата, тетрагидрофурана и ацетонитрила или смешанного растворителя на их основе, и еще более предпочтительно массовое соотношение растворителя и соединения VIII находится в диапазоне от 4:1 до 15:1; предпочтительно на стадии (1.1) давление водорода находится в диапазоне от 0,1 МПа до 1,0 МПа, температура реакции находится в диапазоне от 20 до 85°C, и продолжительность реакции находится в диапазоне от 3 часов до 10 часов. Если защитная группа для атома N представляет собой бензоил или алкоксикарбонил, то соответствующую защитную группу для атома N удаляют с помощью гидролиза в основных условиях; предпочтительно на стадии (1.1) основание выбрано из группы, состоящей из гидроксида калия, гидроксида натрия и гидроксида лития; молярное соотношение основания и соединения VIII составляет (2,0-3,0):1; предпочтительно растворитель на стадии (1.1) выбран из группы, состоящей из воды, метанола, этанола, пропанола, бутанола, этилацетата, тетрагидрофурана и ацетонитрила или смешанного растворителя на их основе, и еще более предпочтительно массовое соотношение растворителя и соединения VIII находится в диапазоне от 3:1 до 15:1; предпочтительно температура реакции гидролиза на стадии (1.1) находится в диапазоне от 10 до 100°C, и продолжительность реакции находится в диапазоне от 2 часов до 10 часов.

[0092] Предпочтительно в соответствии с настоящей заявкой на стадии (2.3) растворитель выбран из группы, состоящей из метанола, этанола, пропанола, бутанола, этилацетата, тетрагидрофурана и ацетонитрила или смешанного растворителя на их основе, и еще более предпочтительно массовое соотношение растворителя и соединения IX находится в диапазоне от 3:1 до 15:1.

[0093] Предпочтительно в соответствии с настоящей заявкой на стадии (2.3) молярное соотношение гидрохлорида бензилоксиамина и соединения IX находится в диапазоне от 0,9:1 до 1,5:1; где предпочтительно температура реакции находится в диапазоне от 10 до 80°C, и продолжительность реакции находится в диапазоне от 2 часов до 5 часов.

[0094] Предпочтительно в соответствии с настоящей заявкой на стадии (2.4) концентрированная серная кислота представляет собой серную кислоту с массовой долей, составляющей 95% - 98%, молярное соотношение концентрированной серной кислоты и соединения X находится в диапазоне от 3,0:1 до 6,0:1, и наиболее предпочтительно концентрированная серная кислота представляет собой серную кислоту с массовой долей, составляющей 98%.

[0095] Предпочтительно в соответствии с настоящей заявкой на стадии (2.4) массовое соотношение этилацетата и соединения X составляет 5-20:1; еще более предпочтительно массовое соотношение этилацетата и соединения X составляет 10-14:1.

[0096] Предпочтительно в соответствии с настоящей заявкой на стадии (2.4) восстановитель выбран из группы, состоящей из борогидрида натрия, трицианоборогидрида натрия, триацетоксиборгидрида натрия, трипропионилоксиборгидрида натрия, боргидрида калия, трицианоборгидрида калия, триацетоксиборгидрида калия и трипропионилоксиборгидрида калия. Молярное соотношение восстановителя и соединения X составляет (2,0-4,0):1.

[0097] Предпочтительно в соответствии с настоящей заявкой подробные стадии пути 3 представлены ниже.

[0098] Предпочтительно в соответствии с настоящей заявкой на стадии (3.1) полученное соединение V конденсируют с гидрохлоридом бензилоксиамина в присутствии растворителя и основания с получением соединения XI, а именно защитная-группа-для-атома-N-5-бензилоксииминопиперидин-2S-карбоксилата (XI).

[0099] Предпочтительно в соответствии с настоящей заявкой на стадии (3.1) растворитель выбран из группы, состоящей из метанола, этанола, пропанола, бутанола, этилацетата, тетрагидрофурана, ацетонитрила, дихлорметана, хлороформа, 1,2-дихлорэтана, бензола и толуола или их смеси, и еще более предпочтительно массовое соотношение растворителя и соединения V находится в диапазоне от 3:1 до 15:1.

[00100] Предпочтительно в соответствии с настоящей заявкой на стадии (3.1) основание выбрано из группы, состоящей из триэтиламина, три-н-бутиламина, диизопропилэтиламина и пиперидина, которые являются органическими основаниями, и карбоната калия, карбоната натрия, которые представляют собой неорганические основания, или их смесей, и молярное соотношение основания и соединения V составляет (1,0-2,0):1.

[00101] Предпочтительно в соответствии с настоящей заявкой на стадии (3.1) молярное соотношение гидрохлорида бензилоксиамина и соединения V составляет 0,9-1,5:1; предпочтительно температура реакции находится в диапазоне от 10 до 80°C, и продолжительность реакции находится в диапазоне от 2 часов до 5 часов.

[00102] Предпочтительно в соответствии с настоящей заявкой на стадии (3.2) соединение XI подвергают восстановлению с помощью восстановителя в этилацетате и в присутствии концентрированной серной кислоты, осуществление реакции с добавленным оксалатом и хиральное разделение с получением соединения XII, а именно защитная-группа-для-атома-N-5R-[(бензилокси)амино]пиперидин-2S-карбоксилата (XII).

[00103] Предпочтительно в соответствии с настоящей заявкой на стадии (3.2) концентрированная серная кислота представляет собой серную кислоту с массовой долей, составляющей 95% - 98%, молярное соотношение концентрированной серной кислоты и соединения XI находится в диапазоне от 3,0:1 до 6,0:1, и наиболее предпочтительно концентрированная серная кислота представляет собой серную кислоту с массовой долей, составляющей 98%.

[00104] Предпочтительно в соответствии с настоящей заявкой на стадии (3.2) массовое соотношение этилацетата и соединения XI составляет 5-20:1; еще более предпочтительно массовое соотношение этилацетата и соединения XI составляет 10-14:1.

[00105] Предпочтительно в соответствии с настоящей заявкой на стадии (3.2) восстановитель выбран из группы, состоящей из борогидрида натрия, трицианоборогидрида натрия, триацетоксиборгидрида натрия, трипропионилоксиборгидрида натрия, боргидрида калия, трицианоборгидрида калия, триацетоксиборгидрида калия и трипропионилоксиборгидрида калия. Молярное соотношение восстановителя и соединения XI составляет (2,0-4,0):1.

[00106] Предпочтительно в соответствии с настоящей заявкой на стадии (3.3) соединение XII подвергают удалению защитной группы для атома N и нейтрализации с получением соединения 5R-[(бензилокси)амино]пиперидин-2S-карбоксилата (II_a).

[00107] Предпочтительно в соответствии с настоящей заявкой на стадии (3.3) подвергания соединения XII удалению защитной группы для атома N и нейтрализации с получением соединения II_a и в зависимости от различных защитных групп для атома N, один из следующих способов выбран для удаления соответствующей защитной группы для атома N: если защитная группа для атома N представляет собой бензил, то дебензилирование осуществляют с применением каталитического гидрогенолиза; если защитная группа для атома N представляет собой бензоил или алкоксикарбонил, то соответствующую защитную группу для атома N удаляют с помощью гидролиза в основных условиях; предпочтительно катализатор, применяемый в каталитическом гидрогенолизе на стадии (3.3), представляет собой палладий на угле или никель Ренея, и предпочтительно количество катализатора, представляющего собой палладий на угле, составляет 0,5% - 5% от массы соединения XII, и еще более предпочтительно количество катализатора составляет 1% - 3% по массе; предпочтительно количество катализатора, представляющего собой никель Ренея, составляет 1% - 20% от массы соединения XII, и еще более предпочтительно количество катализатора составляет 5% - 10% по массе. Предпочтительно растворитель на стадии (3.3) выбран из группы, состоящей из метанола, этанола, пропанола, бутанола, этилацетата, тетрагидрофурана и ацетонитрила или смешанного растворителя на их основе, и еще более предпочтительно массовое соотношение растворителя и соединения XII находится в диапазоне от 4:1 до 15:1; предпочтительно на стадии (3.3) давление водорода находится в диапазоне от 0,1 МПа до 1,0 МПа, температура реакции находится в диапазоне от 20 до 85°C, и общая продолжительность удаления защитной группы и нейтрализации находится в диапазоне от 3 часов до 10 часов. Если защитная группа для атома N представляет собой бензоил или алкоксикарбонил, то соответствующую защитную группу для атома N удаляют с помощью гидролиза в основных условиях; предпочтительно на стадии (3.3) основание выбрано из группы, состоящей из гидроксида калия, гидроксида натрия и гидроксида лития; молярное соотношение основания и соединения XII составляет (2,0-3,0):1; предпочтительно растворитель на стадии (3.3) выбран из группы, состоящей из воды, метанола, этанола, пропанола, бутанола, этилацетата, тетрагидрофурана и ацетонитрила или смешанного растворителя на их основе, и еще более предпочтительно массовое соотношение растворителя и соединения XII находится в диапазоне от 3:1 до 15:1; предпочтительно температура реакции гидролиза на стадии (1.1) находится в диапазоне от 10 до 100°C, и продолжительность реакции находится в диапазоне от 2 часов до 10 часов.

[00108] Предпочтительно в соответствии с настоящей заявкой на стадии (3.4) полученный 5R-[(бензилокси)амино]пиперидин-2S-карбоксилат (II_a) подвергают гидролизу и подкислению с получением 5R-[(бензилокси)амино]пиперидин-2S-карбоновой кислоты (II_b).

[00109] Предпочтительно в соответствии с настоящей заявкой на стадии (3.4) растворитель выбран из группы, состоящей из воды, этилацетата, дихлорметана, хлороформа, 1,2-дихлорэтана, бензола и толуола или их смеси; предпочтительно массовое соотношение растворителя и соединения IIa находится в диапазоне от 4:1 до 12:1.

[00110] Предпочтительно в соответствии с настоящей заявкой на стадии (3.4) основание выбрано из группы, состоящей из гидроксида натрия, гидроксида калия, гидроксида лития, карбоната калия, карбоната натрия, карбоната кальция, бикарбоната калия и бикарбоната натрия или их комбинации; предпочтительно молярное соотношение основания и соединения IIa составляет (1,5-3,0):1.

[00111] Предпочтительно в соответствии с настоящей заявкой на стадии (3.4) температура реакции гидролиза находится в диапазоне от 10 до 80°C, и продолжительность реакции находится в диапазоне от 2 часов до 5 часов.

[00112] Целевой продукт получают путем осуществления выбора соответствующего пути в зависимости от конкретного целевого продукта и конкретной защитной группы.

[00113] Авибактам (_Ia) и релебактам (Ib) могут быть получены в соответствии с существующими способами с использованием оксалата 5R-[(бензилокси)амино]пиперидин-2S-карбоксилата (II_c), 5R-[(бензилокси)амино]пиперидин-2S-карбоксилата (II_a) или 5R-[(бензилокси)амино]пиперидин-2S-карбоновой кислоты (II_b), полученных в соответствии с настоящей заявкой в качестве исходного вещества. С 5R-[(бензилокси)амино]пиперидин-2S-карбоксилатом в качестве примера общая формула для реакции приведена ниже (см. схему 4).

[00114]

[00115]

Схема 4

[00116] Технические характеристики и преимущественные эффекты настоящей заявки

[00117] 1. Настоящая заявка относится к экологически чистому способу получения 5R-[(бензилокси)амино]пиперидин-2S-карбоксилата (II_a), оксалата 5R-[(бензилокси)амино]пиперидин-2S-карбоксилата (II_c) и 5R-[(бензилокси)амино]пиперидин-2S-карбоновой кислоты (II_b). Настоящая заявка предусматривает новые способы получения 5R-[(бензилокси)амино]пиперидин-2S-карбоновой кислоты и ее производного; где в качестве исходного вещества используется недорогая и легкодоступная L-глутаминовая кислота; типы реакций, вовлеченных в соответствующих стадиях, являются классическими; условия реакции являются легко контролируемыми; пригодность к применению является высокой; способ упрощен; эффективность использования атомов высокая; общий выход может достигать более 60,0%, что в 1,5-4 раза выше, чем в предшествующем уровне техники; и полученные продукты характеризуются высокой чистотой, но низкой стоимостью.

[00118] 2. По сравнению с предшествующим уровнем техники, применяемый в способе согласно настоящему изобретению растворитель легко подвергается вторичной переработке с меньшим расходом отработанной жидкости; таким образом, процесс является экологически чистым и безвредным для окружающей среды.

[00119] 3. Авибактам (I_a) и релебактам (I_b) могут быть получены из 5R-[(бензилокси)амино]пиперидин-2S-карбоксилата (II_a), оксалата 5R-[(бензилокси)амино]пиперидин-2S-карбоксилата (II_c) и 5R-[(бензилокси)амино]пиперидин-2S-карбоновой кислоты (IIb), полученных в соответствии с настоящей заявкой.

Краткое описание графических материалов

[00120] На фиг. 1 показаны результаты ¹H-ЯМР-спектроскопии продукта, полученного в примере 18 настоящей заявки.

[00121] На фиг. 2 показаны результаты ¹H-ЯМР-спектроскопии продукта, полученного в примере 18 настоящей заявки.

Подробное описание вариантов осуществления

[00122] Далее в данном документе настоящая заявка будет подробно проиллюстрирована со ссылкой на примеры; тем не менее, настоящая заявка ими не ограничивается. На основании примеров в настоящей заявке любое решение или пример не в соответствии с настоящим изобретением, полученные специалистами в данной области техники из настоящего технического решения, или любое изменение последовательности осуществления настоящего технического решения не в соответствии с настоящим изобретением находится в пределах объема защиты настоящей заявки.

[00123] Если не указано иное, все значения процентного содержания в примерах означают массовые процентные доли.

[00124] Протекание реакции и чистоту продукта контролируют с помощью газового хроматографа или жидкостного хроматографа. Жидкостный хроматограф, оснащенный хиральной колонкой (ES-OVS, 150 мм x 4,6 мм, Agilent), применяют для определения оптической чистоты (% отношение значений площади) и расчета выхода, а также % значения энантиомерной чистоты.

[00125] Пример 1. Получение диметил-N-бензил-N-метоксикарбонилметил-L-глутамата (IV₁)

[00126] В 4-горлую колбу объемом 500 мл, оснащенную мешалкой, термометром и обратным холодильником (присоединенным к абсорбционному устройству с 30% водным раствором гидроксида натрия), загружали 300 г метанола, 14,7 г (0,10 моль) L-глутаминовой кислоты, 30,0 г (0,25 моль) тионилхлорида, а затем нагревали для осуществления реакции при температуре от 60°C до 63°C в течение 7 часов и охлаждали до температуры от 20°C до 25°C. После замены хлороводорода в системе на азот в течение 30 минут реакционную систему перегоняли с извлечением избытка тионилхлорида и метанола, а затем к остаткам добавляли 300 г свежего метанола. Затем загружали 41,5 г (0,30 моль) карбоната калия и 11,0 г (0,10 моль) метил-2-хлорацетата и смесь перемешивали для осуществления реакции в течение 4 часов при температуре от 40°C до 45°C, а затем загружали 13,0 г (0,10 моль) бензилхлорида и перемешивали для осуществления реакции при температуре от 40°C до 45°C в течение 4 часов. После завершения реакции немедленно осуществляли фильтрацию без охлаждения. Осадок на фильтре дважды промывали метанолом (по 50 г каждый раз); после объединения и перегонки фильтратов с извлечением метанола при нормальном давлении их перегоняли при пониженном давлении с получением 31,2 г диметил-N-бензил-N-метоксикарбонилметил-L-глутамата в виде бесцветной и прозрачной жидкости с показателем чистоты согласно GC 99,6% и выходом 92,6%.

[00127] Пример 2. Получение диэтил-N-бензил-N-этоксикарбонилметил-L-глутамата (IV₂)

[00128] В 4-горлую колбу объемом 500 мл, оснащенную мешалкой, термометром и обратным холодильником (присоединенным к абсорбционному устройству с 30% водным раствором гидроксида натрия), загружали 300 г этанола, 14,7 г (0,10 моль) L-глутаминовой кислоты, 25,0 г (0,08 моль) твердого фосгена, а затем нагревали для осуществления реакции при температуре от 70°C до 75°C в течение 5 часов и охлаждали до температуры от 20°C до 25°C. После замены хлороводорода в системе на азот в течение 30 минут реакционную систему перегоняли с извлечением избытка трифосгена и этанола, а затем к остаткам добавляли 300 г свежего этанола. Затем загружали 41,5 г (0,30 моль) карбоната калия и 17,5 г (0,10 моль) бензилбромида и смесь перемешивали для осуществления реакции при температуре от 30°C до 35°C в течение 4 часов, а затем загружали 18,5 г (0,11 моль) этил-2-бромацетата и перемешивали для осуществления реакции при температуре от 40°C до 45°C в течение 4 часов. После завершения реакции немедленно осуществляли фильтрацию без охлаждения. Осадок на фильтре дважды промывали этанолом (по 50 г каждый раз); после объединения и перегонки фильтраты с извлечением этанола при нормальном давлении их перегоняли при пониженном давлении с получением 36,0 г диэтил-N-бензил-N-этоксикарбонилметил-L-глутамата в виде бесцветной и прозрачной жидкости с показателем чистоты согласно GC 99,8% и выходом 95,0%.

[00129] Пример 3. Получение дибензил-N-бензил-N-бензилоксикарбонилметил-L-глутамата (IV₃)

[00130] В 4-горлую колбу объемом 500 мл, оснащенную мешалкой, термометром и обратным холодильником (присоединенным к абсорбционному устройству с 30% водным раствором гидроксида натрия), загружали 280 г бензилового спирта, 14,7 г (0,10 моль) L-глутаминовой кислоты, 36,0 г (0,30 моль) тионилхлорида, а затем нагревали для осуществления реакции при температуре от 80°C до 85°C в течение 5 часов и охлаждали до температуры от 20°C до 25°C. После замены хлороводорода в системе на азот в течение 30 минут реакционную систему перегоняли с извлечением избытка тионилхлорида и бензилового спирта, а затем к остаткам добавляли 280 г свежего бензилового спирта. Затем загружали 41,5 г (0,30 моль) карбоната калия и 19,5 г (0,11 моль) бензил-2-хлорацетата и смесь перемешивали для осуществления реакции при температуре от 50°C до 55°C в течение 4 часов, а затем загружали 17,5 г (0,10 моль) бензилбромида и перемешивали для осуществления реакции при температуре от 40°C до 45°C в течение 4 часов. После завершения реакции немедленно осуществляли фильтрацию без охлаждения. Осадок на фильтре дважды промывали бензиловым спиртом (по 80 г каждый раз); после объединения и перегонки фильтратов с извлечением бензилового спирта при нормальном давлении их перегоняли при пониженном давлении с получением 53,5 г дибензил-N-бензил-N-бензилоксикарбонилметил-L-глутамата в виде желтоватой и прозрачной жидкости с показателем чистоты согласно GC 99,5% и выходом 94,7%.

[00131] Пример 4. Получение диметил-N-бензоил-N-метоксикарбонилметил-L-глутамата (IV₄)

[00132] В 4-горлую колбу объемом 500 мл, оснащенную мешалкой, термометром и обратным холодильником (присоединенным к абсорбционному устройству с 30% водным раствором гидроксида натрия), загружали 300 г метанола, 14,7 г (0,10 моль) L-глутаминовой кислоты, 35,0 г (0,23 моль) тионилхлорида, а затем нагревали для осуществления реакции при температуре от 60°C до 63°C в течение 7 часов и охлаждали до температуры от 20°C до 25°C. После замены хлороводорода в системе на азот в течение 30 минут реакционную систему перегоняли с извлечением избытка тионилхлорида и метанола, а затем к остаткам добавляли 300 г свежего метанола. Затем загружали 41,5 г (0,30 моль) карбоната калия и 11,0 г (0,10 моль) метил-2-хлорацетата и смесь перемешивали для осуществления реакции при температуре от 40°C до 45°C в течение 4 часов, а затем загружали 15,0 г (0,10 моль) бензилхлорида и перемешивали для осуществления реакции при температуре от 40°C до 45°C в течение 5 часов. После завершения реакции немедленно осуществляли фильтрацию без охлаждения. Остаток на фильтре дважды промывали метанолом (по 50 г каждый раз); после объединения и перегонки фильтратов с извлечением метанола при нормальном давлении их перегоняли при пониженном давлении с получением 32,1 г диметил-N-бензоил-N-метоксикарбонилметил-L-глутамата в виде желтоватой и прозрачной жидкости с показателем чистоты согласно GC 99,5% и выходом 91,5%.

[00133] Пример 5. Получение метил-N-бензилпиперидин-5-он-2S-карбоксилата (V₁)

[00134] В 4-горлую колбу объемом 500 мл, оснащенную мешалкой и термометром, загружали 200 г тетрагидрофурана, 6,0 г (0,11 моль) метоксида натрия, охлаждали до температуры от -5°C до 0°C, а затем добавляли по каплям 33,7 г (0,10 моль) диметил-N-бензил-N-метоксикарбонилметил-L-глутамата (полученного в примере 1) при данной температуре; после завершения добавления по каплям смесь перемешивали для осуществления реакции при температуре от 20°C до 25°C в течение 4 часов, а затем фильтровали. Осадок на фильтре дважды промывали тетрагидрофураном (по 50 г каждый раз) и после объединения и перегонки фильтратов с извлечением тетрагидрофурана при нормальном давлении к полученному твердому веществу добавляли 100 г воды, 15 г 30% хлористоводородной кислоты и 200 г 1,2-дихлорэтана. Затем смесь перемешивали для осуществления реакции при температуре от 20°C до 25°C в течение 2 часов. Затем раствор разделяли и водную фазу экстрагировали 1,2-дихлорэтаном (по 50 г каждый раз). Органические фазы объединяли. После перегонки смеси с извлечением растворителя при нормальном давлении ее перегоняли при пониженном давлении с получением 22,5 г метил-N-бензилпиперидин-5-он-2S-карбоксилата в виде бесцветной и прозрачной жидкости с показателем чистоты согласно GC 99,8% и выходом 91,1%.

[00135] Пример 6. Получение этил-N-бензилпиперидин-5-он-2S-карбоксилата (V₂)

[00136] В 4-горлую колбу объемом 500 мл, оснащенную мешалкой и термометром, загружали 200 г тетрагидрофурана, 7,5 г (0,11 моль) этоксида натрия, охлаждали до температуры от -5°C до 0°C, а затем добавляли по каплям 38,0 г (0,10 моль) диэтил-N-бензил-N-этоксикарбонилметил-L-глутамата (полученного в примере 2) при данной температуре; после завершения добавления по каплям смесь перемешивали для осуществления реакции при температуре от 20°C до 25°C в течение 4 часов, а затем фильтровали. Осадок на фильтре дважды промывали тетрагидрофураном (по 50 г каждый раз); а затем после объединения и перегонки фильтратов с извлечением тетрагидрофурана при нормальном давлении к полученному твердому веществу добавляли 100 г воды, 15 г 30% хлористоводородной кислоты и 200 г 1,2-дихлорэтана. Затем смесь перемешивали для осуществления реакции при температуре от 20°C до 25°C в течение 2 часов. Затем раствор разделяли и водную фазу экстрагировали 1,2-дихлорэтаном (по 50 г каждый раз). Органические фазы объединяли. После перегонки смеси с извлечением растворителя при нормальном давлении ее перегоняли при пониженном давлении с получением 24,4 г этил-N-бензилпиперидин-5-он-2S-карбоксилата в виде бесцветной и прозрачной жидкости с показателем чистоты согласно GC 99,7% и выходом 93,5%.

[00137] Пример 7. Получение бензил-N-бензилпиперидин-5-он-2S-карбоксилата (V₃)

[00138] В 4-горлую колбу объемом 500 мл, оснащенную мешалкой и термометром, загружали 250 г тетрагидрофурана, 4,1 г (0,1 моль) 60% гидрида натрия, охлаждали до температуры от -5°C до 0°C, а затем добавляли по каплям 56,5 г (0,10 моль) дибензил-N-бензил-N-бензилоксикарбонилметил-L-глутамата (полученного в соответствии со способом в примере 3) при данной температуре; после завершения добавления по каплям смесь перемешивали для осуществления реакции при температуре от 20°C до 25°C в течение 5 часов и фильтровали. Осадок на фильтре дважды промывали тетрагидрофураном (по 50 г каждый раз); а затем после объединения и перегонки фильтратов с извлечением тетрагидрофурана при нормальном давлении к полученному твердому веществу добавляли 100 г воды, 15 г 30% хлористоводородной кислоты и 200 г 1,2-дихлорэтана. Затем смесь перемешивали для осуществления реакции в течение 3 часов при температуре, находящейся в диапазоне от 20°C до 25°C. Затем раствор разделяли и водный слой экстрагировали 1,2-дихлорэтаном (по 50 г каждый раз). Органические слои объединяли. После перегонки смеси с извлечением 1,2-дихлорэтана и бензилового спирта при нормальном давлении ее перегоняли при пониженном давлении с получением 30,6 г бензил-N-бензилпиперидин-5-он-2S-карбоксилата в виде желтоватой и прозрачной жидкости с показателем чистоты согласно GC 99,6% и выходом 93,5%.

[00139] Пример 8. Получение метилпиперидин-5-он-2S-карбоксилата (VI₁)

[00140] В бак для осуществления реакций под давлением из нержавеющей стали объемом 500 мл загружали 24,7 г (0,10 моль) метил-N-бензилпиперидин-5-он-2S-карбоксилата (полученного с помощью примера 5), 200 г метанола, 0,3 г 5% катализатора, представляющего собой палладий на угле; после трехкратной замены азота вводили водород; давление водорода поддерживали при 0,2-0,3 МПа и реакцию осуществляли при температуре от 40°C до 45°C в течение 5 часов. Смесь охлаждали до температуры от 20°C до 25°C. После трехкратной замены азота осуществляли фильтрацию с удалением палладия на угле; затем фильтрат концентрировали с извлечением метанола и толуола, а затем перегоняли при пониженном давлении с получением 15,1 г метилпиперидин-5-он-2S-карбоксилата в виде желтоватой жидкости с показателем чистоты согласно GC 99,8% и выходом 96,2%.

[00141] Пример 9. Получение этилпиперидин-5-он-2S-карбоксилата (VI₂)

[00142] В бак для осуществления реакций под давлением из нержавеющей стали объемом 500 мл загружали 26,1 г (0,10 моль) этил-N-бензилпиперидин-5-он-2S-карбоксилата (полученного с помощью примера 6), 160 г этанола, 1,5 г 50% катализатора, представляющего собой никель Ренея; после трехкратной замены азота вводили водород; давление водорода поддерживали при 0,1-0,3 МПа и реакцию осуществляли при температуре от 50°C до 55°C в течение 5 часов. Смесь охлаждали до температуры от 20°C до 25°C. После трехкратной замены азота осуществляли фильтрацию с удалением катализатора; затем фильтрат концентрировали с извлечением этанола и толуола и перегоняли при пониженном давлении с получением 16,5 г этилпиперидин-5-он-2S-карбоксилата в виде желтоватой жидкости с показателем чистоты согласно GC 99,9% и выходом 96,5%.

[00143] Пример 10. Получение пиперидин-5-он-2S-карбоновой кислоты (IX)

[00144] В бак для осуществления реакций под давлением из нержавеющей стали объемом 500 мл загружали 32,3 г (0,10 моль) бензил-N-бензилпиперидин-5-он-2S-карбоксилата (полученного в примере 7), 200 г метанола и 0,4 г 5% катализатора, представляющего собой палладий на угле; после трехкратной замены азота вводили водород; давление водорода поддерживали при 0,2-0,3 МПа и реакцию осуществляли при температуре от 40°C до 45°C в течение 6 часов. Смесь охлаждали до температуры от 20°C до 25°C. После трехкратной замены азота осуществляли фильтрацию с удалением палладия на угле; после концентрирования фильтрата с извлечением метанола и толуола получали 14,0 г пиперидин-5-он-2S-карбоновой кислоты в виде желтоватой жидкости с показателем чистоты согласно GC 99,9% и выходом 97,9%.

[00145] Пример 11. Получение метил-5-бензилоксииминопиперидин-2S-карбоксилата (VII₁)

[00146] В 4-горлую колбу объемом 500 мл, оснащенную мешалкой, термометром и обратным холодильником, загружали 220 г этилацетата, 25,0 г (0,16 моль) метилпиперидин-5-он-2S-карбоксилата (полученного в соответствии со способом в примере 8), 27,0 г (0,17 моль) гидрохлорида бензилоксиамина и 18,2 г (0,18 моль) триэтиламина. Затем смесь перемешивали для осуществления реакции при температуре от 50°C до 55°C в течение 4 часов, а затем охлаждали и добавляли 100 г воды; раствор разделяли и органическую фазу промывали дважды насыщенным солевым раствором (по 25 г каждый раз). После перегонки органической фазы с извлечением растворителя ее перегоняли при пониженном давлении с получением 41,3 г метил-5-бензилоксииминопиперидин-2S-карбоксилата в виде желтоватой прозрачной жидкости с показателем чистоты согласно GC 98,9% и выходом 98,5%.

[00147] Пример 12. Получение этил-5-бензилоксииминопиперидин-2S-карбоксилата (VII₂)

[00148] В 4-горлую колбу объемом 500 мл, оснащенную мешалкой, термометром и обратным холодильником, загружали 250 г 1,2-дихлорэтана, 26,0 г (0,15 моль) этилпиперидин-5-он-2S-карбоксилата (полученного в соответствии с примером 9), 26,0 г (0,16 моль) гидрохлорида бензилоксиамина и 17,2 г (0,17 моль) триэтиламина. Затем смесь перемешивали для осуществления реакции при температуре от 50°C до 55°C в течение 4 часов, а затем охлаждали и добавляли 100 г воды; раствор разделяли и органическую фазу промывали дважды насыщенным солевым раствором (по 25 г каждый раз). После перегонки органической фазы с извлечением растворителя ее перегоняли при пониженном давлении с получением 40,8 г метил-5-бензилоксииминопиперидин-2S-карбоксилата в виде желтоватой прозрачной жидкости с показателем чистоты согласно GC 98,8% и выходом 98,5%.

[00149] Пример 13. Получение 5-бензилоксииминопиперидин-2S-карбоновой кислоты (X)

[00150] В 4-горлую колбу объемом 500 мл, оснащенную мешалкой, термометром и обратным холодильником, загружали 150 г этилацетата, 14,3 г (0,10 моль) пиперидин-5-он-2S-карбоновой кислоты (полученной в соответствии со способом в примере 10), 19,0 г (0,12 моль) гидрохлорида бензилоксиамина и 15,5 г (0,15 моль) триэтиламина. Затем смесь перемешивали для осуществления реакции при температуре от 60°C до 65°C в течение 4 часов, а затем охлаждали и добавляли 100 г воды; раствор разделяли и органический слой промывали дважды насыщенным солевым раствором (по 25 г каждый раз). После перегонки органической фазы с извлечением растворителя ее перегоняли с получением 24,7 г 5-бензилоксииминопиперидин-2S-карбоновой кислоты в виде желтоватого твердого порошка с показателем чистоты согласно HPLC 99,6% и выходом 99,5%.

[00151] Пример 14. Получение метил-5R-[(бензилокси)амино]пиперидин-2S-карбоксилата (II_a1)

[00152] В 4-горлую колбу объемом 500 мл, оснащенную мешалкой и термометром, загружали 200 г этилацетата и 21,0 г (0,08 моль) метил-5-бензилоксииминопиперидин-2S-карбоксилата (VII₁, полученного в соответствии со способом в примере 11) и добавляли по каплям 40,3 г (0,40 моль) концентрированной серной кислоты при -20°C, а затем перемешивали в течение 1 часа.

[00153] Загружали 38,0 г (0,18 моль) триацетоксиборгидрида натрия при -20°C, а затем перемешивали для осуществления реакции при температуре от -20°C до -15°C в течение 5 часов. Смесь поддерживали при температуре ниже 10°C, а затем добавляли 100 г воды для гашения реакции и нейтрализовали с помощью гидроксида аммония. Затем раствор разделяли и органическую фазу промывали дважды насыщенным солевым раствором (по 25 г каждый раз). Органическую фазу перегоняли с извлечением растворителя, загружали к остатку 80 г этилацетата, 40 г метанола и 10,4 г (0,08 моль) дигидрата щавелевой кислоты и нагревали до 45°C, перемешивали в течение 1 часа, а затем охлаждали и фильтровали. Осадок на фильтре сначала промывали с помощью 60 г смешанной жидкости, содержащей этилацетат/метанол (2:1), а затем промывали с помощью 50 г этилацетата. В результате вакуумного высушивания получали 18,0 г метил-5R-[(бензилокси)амино]пиперидин-2S-карбоксилата в виде одного изомера с показателем хиральной чистоты согласно HPLC 99,5% и выходом 63,5%; в пересчете на L-глутаминовую кислоту общий выход составлял 50,0%.

[00154] Пример 15. Получение этил-5R-[(бензилокси)амино]пиперидин-2S-карбоксилата (II_a2)

[00155] В 4-горлую колбу объемом 500 мл, оснащенную мешалкой и термометром, загружали 200 г этилацетата и 22,0 г (0,08 моль) этил-5-бензилоксииминопиперидин-2S-карбоксилата (VII₂, полученного в соответствии со способом в примере 12) и добавляли по каплям 40,3 г (0,40 моль) концентрированной серной кислоты при -20°C, а затем перемешивали в течение 1 часа.

[00156] Загружали 38,0 г (0,18 моль) триацетоксиборгидрида натрия при -20°C, а затем перемешивали для осуществления реакции при температуре от -20°C до -15°C в течение 5 часов. Смесь поддерживали при температуре ниже 10°C, а затем добавляли 100 г воды для гашения реакции, а затем нейтрализовали с помощью гидроксида аммония. Затем раствор разделяли и органическую фазу промывали дважды насыщенным солевым раствором (по 25 г каждый раз). Органическую фазу перегоняли с извлечением растворителя, загружали к остатку 80 г этилацетата, 40 г метанола и 10,4 г (0,08 моль) дигидрата щавелевой кислоты с последующим нагреванием до 45°C, а затем перемешивали в течение 1 часа, а затем охлаждали и фильтровали. Осадок на фильтре сначала промывали с помощью 60 г смешанной жидкости, содержащей этилацетат/метанол (2:1), а затем промывали с помощью 50 г этилацетата. В результате вакуумного высушивания получали 19,3 г этил-5R-[(бензилокси)амино]пиперидин-2S-карбоксилата в виде одного изомера с показателем хиральной чистоты согласно HPLC 99,6% и выходом 65,4%; в пересчете на L-глутаминовую кислоту общий выход составлял 54,7%.

[00157] Пример 16. Получение метил-5R-[(бензилокси)амино]пиперидин-2S-карбоксилата (IIa₁)

[00158] В 4-горлую колбу объемом 500 мл, оснащенную мешалкой и термометром, загружали 300 г этилацетата, 42,5 г (0,12 моль) метил-5R-[(бензилокси)амино]пиперидин-2S-карбоксилата (полученного в соответствии со способом в примере 14) и 100 г (0,24 моль) 20% раствора гидрокарбоната натрия, а затем перемешивали для осуществления реакции при температуре, находящейся в диапазоне от 30°C до 35°C в течение 2 часов. Раствор разделяли и водную фазу экстрагировали два раза с помощью этилацетата (по 60 г каждый раз). Органические фазы объединяли и дважды промывали с помощью насыщенного раствора хлорида натрия (по 50 г каждый раз). После извлечения растворителя из полученной органической фазы осуществляли перегонку при пониженном давлении с получением 30,8 г метил-5R-[(бензилокси)амино]пиперидин-2S-карбоксилата с показателем чистоты согласно GC 99,8% и выходом 97,3% в виде желтоватого клейкого маслянистого вещества.

[00159] Пример 17. Получение этил-5R-[(бензилокси)амино]пиперидин-2S-карбоксилата (IIa₂)

[00160] В 4-горлую колбу объемом 500 мл, оснащенную мешалкой и термометром, загружали 300 г этилацетата, 44,0 г (0,12 моль) этил-5R-[(бензилокси)амино]пиперидин-2S-карбоксилата (полученного в соответствии со способом в примере 15) и 100 г (0,24 моль) 20% раствора гидрокарбоната натрия с последующим перемешиванием для осуществления реакции при температуре от 20°C до 25°C в течение 2 часов. Раствор разделяли и водную фазу экстрагировали два раза с помощью этилацетата (по 60 г каждый раз). Органические фазы объединяли и дважды промывали с помощью насыщенного раствора хлорида натрия (по 50 г каждый раз). После извлечения растворителя из органической фазы осуществляли перегонку при пониженном давлении с получением 32,3 г этил-5R-[(бензилокси)амино]пиперидин-2S-карбоксилата в виде желтоватого клейкого маслянистого вещества с показателем чистоты согласно GC 99,5% и выходом 96,8%.

[00161] Пример 18. Получение 5R-[(бензилокси)амино]пиперидин-2S-карбоновой кислоты (II_b)

[00162] В 4-горлую колбу объемом 500 мл, оснащенную мешалкой и термометром, загружали 100 г воды, 100 г метанола, 31,7 г (0,12 моль) метил-5R-[(бензилокси)амино]пиперидин-2S-карбоксилата (полученного в соответствии со способом из примера 16) и 30 г (0,15 моль) 20% водного раствора гидроксида натрия с последующим перемешиванием для осуществления реакции при температуре от 30°C до 35°C в течение 3 часов; после гидролиза реакцию завершали, раствор подкисляли с помощью 30% хлористоводородной кислоты с регулированием pH до значения, находящегося в диапазоне от 6,0 до 7,0, с последующим фильтрованием и высушиванием с получением таким образом 29,3 г 5R-[(бензилокси)амино]пиперидин-2S-карбоновой кислоты в виде белого порошкообразного твердого вещества с показателем чистоты согласно HPLC 99,8% и выходом 97,5%.

[00163] Данные ЯМР продукта представлены ниже. ¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 1,26 (m, 1H), 1,45 (q, 1H), 1,80 (m, 1H), 2,11 (m, 1H), 3,03 (m, 2H), 3,20 (d, 1H), 4,58 (s, 2H), 6,77 (d, 1H), 7,29-7,37 (m, 5H).

[00164] ¹³C-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 25,96, 26,94, 46,11, 54,40, 59,37, 76,36, 127,99, 128,54, 128,63, 138,54, 169,36.

[00165] Пример 19. Получение 5R-[(бензилокси)амино]пиперидин-2S-карбоновой кислоты (II_b)

[00166] В 4-горлую колбу объемом 500 мл, оснащенную мешалкой и термометром, загружали 100 г воды, 50 г этанола, 27,8 г (0,10 моль) этил-5R-[(бензилокси)амино]пиперидин-2S-карбоксилата (полученного в соответствии со способом из примера 17) и 24 г (0,12 моль) 20% водного раствора гидроксида натрия с последующим перемешиванием для осуществления реакции при температуре от 40°C до 45°C в течение 3 часов; после гидролиза реакцию завершали, раствор подкисляли с помощью 30% хлористоводородной кислоты с регулированием pH до значения, находящегося в диапазоне от 2,5 до 3,0, с последующим фильтрованием и высушиванием с получением таким образом 24,5 г 5R-[(бензилокси)амино]пиперидин-2S-карбоновой кислоты в виде желтоватого порошкообразного твердого вещества с показателем чистоты согласно HPLC 99,9% и выходом 98,0%.

[00167] Пример 20. Получение 5R-[(бензилокси)амино]пиперидин-2S-карбоновой кислоты (II_b)

[00168] В 4-горлую колбу объемом 500 мл, оснащенную мешалкой и термометром, загружали 100 г воды, 100 г метанола, 35,5 г (0,10 моль) метил-5R-[(бензилокси)амино]пиперидин-2S-карбоксилата (полученного в соответствии со способом из примера 14) и 80 г (0,40 моль) 20% водного раствора гидроксида натрия с последующим перемешиванием для осуществления реакции при температуре от 30°C до 35°C в течение 4 часов; после гидролиза реакцию завершали, раствор подкисляли с помощью 30% хлористоводородной кислоты с регулированием pH до значения, находящегося в диапазоне от 2,5 до 3,0, с последующим фильтрованием и высушиванием с получением таким образом 24,3 г 5R-[(бензилокси)амино]пиперидин-2S-карбоновой кислоты в виде желтоватого порошкообразного твердого вещества с показателем чистоты согласно HPLC 99,8% и выходом 97,2%.

[00169] Пример 21. Получение N-бензилпиперидин-5-он-2S-карбоновой кислоты (VIII₁)

[00170] В 4-горлую колбу объемом 500 мл, оснащенную мешалкой и термометром, загружали 100 г воды, 100 г метанола, 24,7 г (0,10 моль) метил-N-бензилпиперидин-5-он-2S-карбоксилата (полученного в соответствии со способом из примера 5) и 24 г (0,12 моль) 20% водного раствора гидроксида натрия с последующим перемешиванием для осуществления реакции при температуре от 40°C до 45°C в течение 4 часов; после гидролиза реакцию завершали, раствор подкисляли с помощью 30% хлористоводородной кислоты с регулированием pH до значения, находящегося в диапазоне от 2,5 до 3,0, с последующим фильтрованием и высушиванием с получением таким образом 22,9 г N-бензилпиперидин-5-он-2S-карбоновой кислоты в виде желтоватого порошкообразного твердого вещества с показателем чистоты согласно HPLC 99,7% и выходом 98,3%.

[00171] Пример 22. Получение пиперидин-5-он-2S-карбоновой кислоты (IX)

[00172] В бак для осуществления реакций под давлением из нержавеющей стали объемом 500 мл загружали 23,3 г (0,10 моль) N-бензилпиперидин-5-он-2S-карбоновой кислоты (полученной с помощью способа из примера 21), 120 г метанола, 0,3 г 5% катализатора, представляющего собой палладий на угле; после трехкратной замены азота вводили водород; давление водорода поддерживали при 0,1-0,3 МПа и реакцию осуществляли при температуре от 40°C до 45°C в течение 5 часов. Смесь охлаждали до температуры от 20°C до 25°C. После трехкратной замены азота осуществляли фильтрацию с удалением палладия на угле; после концентрирования фильтрата с извлечением метанола и толуола получали 14,1 г пиперидин-5-он-2S-карбоновой кислоты в виде желтоватой жидкости с показателем чистоты согласно GC 99,9% и выходом 98,6%.

[00173] Пример 23. Получение 5R-[(бензилокси)амино]пиперидин-2S-карбоновой кислоты (II_b)

[00174] В 4-горлую колбу объемом 500 мл, оснащенную мешалкой и термометром, загружали 150 г этилацетата и 20,0 г (0,08 моль) 5-бензилоксииминопиперидин-2S-карбоновой кислоты (полученной в соответствии со способом в примере 13) и добавляли по каплям 40,3 г (0,40 моль) концентрированной серной кислоты при -20°C с последующим перемешиванием в течение 1 часа.

[00175] Загружали 38,0 г (0,18 моль) триацетоксиборгидрида натрия при -20°C с последующим перемешиванием для осуществления реакции при температуре от -20°C до -15°C в течение 5 часов. Смесь поддерживали при температуре ниже 10°C, а затем добавляли 100 г воды для гашения реакции с последующей нейтрализацией с помощью гидроксида аммония. Затем раствор разделяли и органическую фазу промывали дважды насыщенным солевым раствором (по 25 г каждый раз). Органическую фазу концентрировали с извлечением растворителя, затем к остатку добавляли 80 г этилацетата, 40 г метанола и 10,4 г (0,08 моль) дигидрата щавелевой кислоты с последующим нагреванием до 45°C, перемешиванием в течение 1 часа, а затем охлаждением и фильтрованием. Полученный осадок на фильтре сначала промывали с помощью 60 г смешанной жидкости, содержащей этилацетат/метанол (2:1), а затем промывали с помощью 50 г этилацетата. Полученный осадок на фильтре загружали в другую 4-горлую колбу объемом 500 мл с последующим добавлением 100 г воды, 100 г метанола, 80 г (0,4 моль) 20% водного раствора гидроксида натрия, а затем перемешиванием для осуществления реакции при температуре от 30°C до 35°C в течение 4 часов; после гидролиза реакцию завершали, раствор подкисляли с помощью 30% хлористоводородной кислоты с регулированием pH до значения, находящегося в диапазоне от 2,5 до 3,0; после фильтрования и высушивания получали 13,5 г 5R-[(бензилокси)амино]пиперидин-2S-карбоновой кислоты в виде желтоватого порошкообразного твердого вещества с показателем чистоты согласно HPLC 99,6% и выходом 67,5%.

[00176] Пример 24. Получение метил-N-бензил-5-бензилоксииминопиперидин-2S-карбоксилата (XI₁)

[00177] В 4-горлую колбу объемом 500 мл, оснащенную мешалкой, термометром и обратным холодильником, загружали 180 г этилацетата, 24,7 г (0,10 моль) метил-N-бензилпиперидин-5-он-2S-карбоксилата (полученного с помощью способа в примере 5), 19,0 г (0,12 моль) гидрохлорида бензилоксиамина и 15,5 г (0,15 моль) триэтиламина. Затем смесь перемешивали для осуществления реакции при температуре от 60°C до 65°C в течение 4 часов, а затем охлаждали и добавляли 100 г воды; раствор разделяли и органическую фазу промывали дважды насыщенным солевым раствором (по 25 г каждый раз). После извлечения растворителя из органической фазы получали 35,0 г метил-N-бензил-5-бензилоксииминопиперидин-2S-карбоксилата в виде желтоватого твердого порошка с показателем чистоты согласно HPLC 99,5% и выходом 99,5%.

[00178] Пример 25. Получение метил-N-бензил-5R-[(бензилокси)амино]пиперидин-2S-карбоксилата (XII₁)

[00179] В 4-горлую колбу объемом 500 мл, оснащенную мешалкой и термометром, загружали 220 г этилацетата и 28,2 г (0,08 моль) N-бензил-5-бензилоксииминопиперидин-2S-карбоксилата (полученного в соответствии со способом в примере 24) и добавляли по каплям 40,3 г (0,4 моль) концентрированной серной кислоты при -20°C с последующим перемешиванием в течение 1 часа.

[00180] Загружали 38,0 г (0,18 моль) триацетоксиборгидрида натрия при -20°C с последующим перемешиванием для осуществления реакции при температуре от -20°C до -15°C в течение 5 часов. Смесь поддерживали при температуре ниже 10°C, а затем добавляли 100 г воды для гашения реакции с последующей нейтрализацией с помощью гидроксида аммония. Затем раствор разделяли и органическую фазу промывали дважды с применением насыщенного солевого раствора (по 25 г каждый раз). Органическую фазу концентрировали с извлечением растворителя, затем к остатку добавляли 80 г этилацетата, 40 г метанола и 10,4 г (0,08 моль) дигидрата щавелевой кислоты с последующим нагреванием до 45°C, перемешиванием в течение 1 часа, а затем охлаждением и фильтрованием. Осадок на фильтре сначала промывали с помощью 60 г смешанной жидкости, содержащей этилацетат/метанол (2:1), а затем промывали с помощью 50 г этилацетата; после высушивания получали 23,2 г метил-N-бензил-5R-[(бензилокси)амино]пиперидин-2S-карбоксилата в виде желтоватого порошкообразного твердого вещества с показателем чистоты согласно HPLC 99,7% и выходом 65,3%.

[00181] Пример 26. Получение метил-5R-[(бензилокси)амино]пиперидин-2S-карбоксилата (IIa₁)

[00182] В бак для осуществления реакций под давлением из нержавеющей стали объемом 500 мл загружали 50 г метанола, 100 г этилацетата, 22,2 г (0,05 моль) метил-N-бензил–5R-[(бензилокси)амино]пиперидин-2S-карбоксилата (полученного в примере 25) и 0,3 г 5% катализатора, представляющего собой палладий на угле; после трехкратной замены азота вводили водород; давление водорода поддерживали при 0,2-0,3 МПа и реакцию осуществляли при температуре от 40°C до 45°C в течение 5 часов. После охлаждения до 20°C-25°C и трехкратной замены азота осуществляли фильтрацию с удалением палладия на угле; фильтрат переносили в другую 4-горлую колбу с последующей загрузкой 50 г (0,12 моль) 20% водного раствора гидроксида натрия и перемешиванием при температуре от 30°C до 35°C в течение 3 часов. Раствор разделяли и водную фазу экстрагировали три раза с помощью этилацетата (по 60 г каждый раз). Органические фазы объединяли и дважды промывали с помощью насыщенного раствора хлорида натрия (по 50 г каждый раз). После извлечения растворителя из органической фазы осуществляли перегонку при пониженном давлении с получением 12,8 г метил-5R-[(бензилокси)амино]пиперидин-2S-карбоксилата в виде желтоватого клейкого маслянистого вещества с показателем чистоты согласно GC 99,8% и выходом 97,0%.

Настоящая заявка относится к способам получения 5R-[(бензилокси)амино]пиперидин-2S-карбоновой кислоты или ее производных безвредным для окружающей среды путем. В способе применяют L-глутаминовую кислоту в качестве исходного вещества, причем ее сначала подвергают реакции эстерификации в присутствии кислотного реагента, а затем последовательно осуществляют реакцию с 2-галогенацетатом и средством для введения защитной группы для атома N или со средством для введения защитной группы для атома N и 2-галогенацетатом в основных условиях с получением соединения IV; затем полученное соединение IV подвергают внутримолекулярной конденсации с образованием кольца при воздействии сильного основания с получением защитная-группа-для-атома-пиперидин-5-он-2S-карбоксилата (V). Полученное соединение V применяют для получения 5R-[(бензилокси)амино]пиперидин-2S-карбоновой кислоты (или ее сложного эфира) посредством одного из нижеследующих путей. Путь 1: соединение V подвергают удалению защитной группы, конденсации с гидрохлоридом бензилоксиамина, восстановлению имина-хиральному разделению, нейтрализации и гидролизу; путь 2: соединение V подвергают гидролизу, удалению защитной группы, конденсации с гидрохлоридом бензилоксиамина, восстановлению имина-хиральному разделению и нейтрализации; путь 3: соединение V подвергают конденсации с гидрохлоридом бензилоксиамина, восстановлению имина-хиральному разделению, удалению защитной группы, нейтрализации и гидролизу. Все вышеперечисленные пути могут быть реализованы с помощью «однореакторного» способа. 4 н. и 15 з.п. ф-лы, 2 ил., 26 пр.

1. Способ получения соединения V

,

где R выбран из группы, состоящей из метила, этила, н-пропила, изопропила, трет-бутила, н-бутила, втор-бутила и бензила,

GP выбран из группы, состоящей из бензила, бензоила, метоксикарбонила, трет-бутоксикарбонила, бензилоксикарбонила,

при этом способ включает стадии:

(1) осуществления реакции L-глутаминовой кислоты со спиртом посредством реакции эстерификации в присутствии кислотного реагента с получением соединения III

,

причем спирт выбран из группы, состоящей из насыщенного жирного C_1-6спирта, замещенного ароматического С_6-9спирта или алкилзамещенного ароматического спирта, и кислотный реагент выбран из группы, состоящей из тионилхлорида, фосгена, дифосгена, трифосгена и оксалилхлорида;

(2) после завершения стадии (1) осуществления перегонки реакционной системы с извлечением избытка кислотного реагента и спирта, затем добавления к остатку такого же спирта, что и на стадии (1), а затем последовательного добавления основания, 2-галогенацетата и средства для введения защитной группы GP для атома N или последовательного добавления основания, средства для введения защитной группы GP для атома N и 2-галогенацетата; при этом после двух реакций замещения получают соединение IV

;

(3) подвергания соединения IV внутримолекулярной конденсации с образованием кольца при воздействии растворителя и сильного основания с получением соединения V.

2. Способ по п. 1, где кислотный реагент представляет собой тионилхлорид или фосген, и молярное соотношение тионилхлорида или фосгена и L-глутаминовой кислоты составляет (2,1-4,5) : 1.

3. Способ по п. 1, где кислотный реагент представляет собой дифосген или оксалилхлорид, и молярное соотношение дифосгена или оксалилхлорида и L-глутаминовой кислоты составляет (1,1-2,5) : 1.

4. Способ по любому из пп. 2, 3, где температура реакции эстерификации находится в диапазоне от 40°C до 80°C, и продолжительность реакции находится в диапазоне от 1 часа до 8 часов.

5. Способ по п. 1, где кислотный реагент представляет собой трифосген, и молярное соотношение трифосгена и L-глутаминовой кислоты составляет (0,7-1,5) : 1.

6. Способ по п. 5, где температура реакции эстерификации находится в диапазоне от 60°C до 80°C, и продолжительность реакции находится в диапазоне от 1 часа до 8 часов.

7. Способ по любому из пп. 1-6, где на стадии (1) массовое соотношение спирта и L-глутаминовой кислоты находится в диапазоне от 8:1 до 30:1; при этом насыщенный жирный С_1-6спирт выбран из группы, состоящей из метанола, этанола, н-пропанола, изопропанола, н-бутанола, изобутанола, трет-бутанола, н-пентанола, изоамилового спирта, трет-амилового спирта и гексилового спирта; и замещенный ароматический C_6-9спирт или алкилзамещенный ароматический спирт выбраны из группы, состоящей из бензилового спирта, о-метилбензилового спирта и п-метилбензилового спирта.

8. Способ по любому из пп. 1-7, где на стадии (3) сильное основание выбрано из группы, состоящей из гидрида натрия, метоксида натрия, этоксида натрия, трет-бутоксида натрия, трет-бутоксида калия или бензилата натрия.

9. Способ по любому из пп. 1-8, где молярное соотношение сильного основания и соединения IV составляет (1,0-2,0) : 1.

10. Способ по п. 1, где на стадии (2) спирт, такой же как спирт, добавленный на стадии (1), относится к спирту того же вида и качества; основание на стадии (2) относится к неорганическому основанию или органическому основанию, где неорганическое основание выбрано из группы, состоящей из карбоната калия, карбоната натрия, карбоната кальция, бикарбоната калия, бикарбоната натрия, бикарбоната кальция, ацетата калия, ацетата натрия и ацетата кальция или их комбинации, и при этом органическое основание выбрано из группы, состоящей из триметиламина, триэтиламина и три-н-бутиламина или их комбинации; на стадии (2) 2-галогенацетат выбран из группы, состоящей из метил-2-хлорацетата, метил-2-бромацетата, метил-2-йодацетата, этил-2-хлорацетата, этил-2-бромацетата, этил-2-йодацетата, бензил-2-хлорацетата, бензил-2-бромацетата, бензил-2-йодацетата; на стадии (2) средство для введения защитной группы GP для атома N выбрано из группы, состоящей из бензилхлорида, бензилбромида, бензоилхлорида, метилхлорформиата, этилхлорформиата, трет-бутилхлорформиата, бензилхлорформиата, 9-флуоренилметилхлорформиата и ди-трет-бутилдикарбоната; на стадии (2) молярные соотношения 2-галогенацетата, средства для введения защитной группы для атома N, основания и L-глутаминовой кислоты составляют (1,0-2,0) : (1,0-2,0) : (2,0-4,0) : 1 соответственно; предпочтительно температура реакции находится в диапазоне от 40 до 70°С, и продолжительность двух реакций замещения находится в диапазоне от 1 часа до 5 часов.

11. Способ получения соединения IIc

,

где R выбран из группы, состоящей из метила, этила, н-пропила, изопропила, трет-бутила, н-бутила, втор-бутила и бензила,

при этом способ включает стадии:

(1) получения соединения V согласно способу по п. 1

,

где GP выбран из группы, состоящей из бензила, бензоила, метоксикарбонила, трет-бутоксикарбонила, бензилоксикарбонила;

(2) подвергания соединения V удалению защитной группы GP, конденсации с гидрохлоридом бензилоксиамина и восстановлению имина-хиральному разделению.

12. Способ по п. 11, где стадия (2) включает следующие подстадии:

(2.1) подвергание полученного соединения V удалению защитной группы GP для атома N с получением соединения VI

;

(2.2) конденсация полученного соединения VI с гидрохлоридом бензилоксиамина в присутствии растворителя и основания с получением соединения VII

;

(2.3) подвергание полученного соединения VII восстановлению с помощью восстановителя в этилацетате и в присутствии концентрированной серной кислоты, осуществление реакции полученного в результате продукта с добавленным оксалатом и осуществление хирального разделения с получением соединения IIc.

13. Способ по п. 12, где подстадию (2.1) подвергания полученного соединения V удалению защитной группы GP для атома N с получением соединения VI осуществляют следующими способами с учетом различных защитных групп GP для атома N: если защитная группа GP для атома N представляет собой бензил, то дебензилирование осуществляют с помощью каталитического гидрогенолиза; если защитная группа GP для атома N представляет собой бензоил или алкоксикарбонил, то соответствующую защитную группу GP для атома N удаляют с помощью гидролиза в основных условиях; при этом предпочтительно катализатор, применяемый в каталитическом гидрогенолизе на подстадии (2.1), представляет собой палладий на угле или никель Ренея, и предпочтительно количество катализатора, представляющего собой палладий на угле, составляет 0,5-5% от массы соединения V, и еще более предпочтительно количество катализатора составляет 1-3% по массе; предпочтительно количество никеля Ренея составляет 1-20% от массы соединения V, и еще более предпочтительно количество катализатора составляет 5-10% по массе; предпочтительно растворитель на подстадии (2.1) выбран из группы, состоящей из метанола, этанола, пропанола, бутанола, этилацетата, тетрагидрофурана и ацетонитрила или смешанного растворителя на их основе, и еще более предпочтительно массовое соотношение растворителя и соединения V находится в диапазоне от 4:1 до 15:1; предпочтительно на подстадии (2.1) давление водорода находится в диапазоне от 0,1 МПа до 1,0 МПа, температура реакции находится в диапазоне от 20°C до 85°C, и продолжительность реакции составляет от 3 часов до 10 часов; если защитная группа GP для атома N представляет собой бензоил или алкоксикарбонил, то соответствующую защитную группу GP для атома N удаляют с помощью гидролиза в основных условиях; предпочтительно на подстадии (2.1) основание выбрано из группы, состоящей из гидроксида калия, гидроксида натрия и гидроксида лития; молярное соотношение основания и соединения V составляет (2,0-3,0) : 1; предпочтительно растворитель на подстадии (2.1) выбран из группы, состоящей из воды, метанола, этанола, пропанола, бутанола, этилацетата, тетрагидрофурана и ацетонитрила или смешанного растворителя на их основе, и еще более предпочтительно массовое соотношение растворителя и соединения V находится в диапазоне от 3:1 до 15:1; предпочтительно температура реакции гидролиза на подстадии (2.1) находится в диапазоне от 10°C до 100°C, и продолжительность реакции составляет от 2 часов до 10 часов; на подстадии (2.2) растворитель выбран из группы, состоящей из метанола, этанола, пропанола, бутанола, этилацетата, тетрагидрофурана и ацетонитрила или смешанного растворителя на их основе, и еще более предпочтительно массовое соотношение растворителя и соединения VI находится в диапазоне от 3:1 до 15:1; на подстадии (2.2) молярное соотношение гидрохлорида бензилоксиамина и соединения VI находится в диапазоне от 0,9:1 до 1,5:1, при этом предпочтительно температура реакции находится в диапазоне от 10°C до 80°C, продолжительность реакции находится в диапазоне от 2 часов до 5 часов; на подстадии (2.3) концентрированная серная кислота представляет собой серную кислоту с массовой долей 95-98%, молярное соотношение концентрированной серной кислоты и соединения VII находится в диапазоне от 3,0:1 до 6,0:1, и предпочтительно концентрированная серная кислота представляет собой серную кислоту с массовой долей 98%; на подстадии (2.3) массовое соотношение этилацетата и соединения VII составляет 5-20 : 1; еще более предпочтительно массовое соотношение этилацетата и соединения VII составляет 10-14 : 1; на подстадии (2.3) восстановитель выбран из группы, состоящей из боргидрида натрия, трицианоборгидрида натрия, триацетоксиборгидрида натрия, трипропионилоксиборгидрида натрия, боргидрида калия, трицианоборгидрида калия, триацетоксиборгидрида калия и трипропионилоксиборгидрида калия; молярное соотношение восстановителя и соединения VII составляет (2,0-4,0) : 1.

14. Способ получения соединения IIa

,

где R выбран из группы, состоящей из метила, этила, н-пропила, изопропила, трет-бутила, н-бутила, втор-бутила и бензила,

при этом способ включает стадии:

(1) получения соединения V согласно способу по п. 1

;

(2) подвергания соединения V удалению защитной группы, конденсации с гидрохлоридом бензилоксиамина, восстановлению имина-хиральному разделению и нейтрализации.

15. Способ по п. 14, где стадия (2) включает следующие подстадии:

(2.1) конденсация полученного соединения V с гидрохлоридом бензилоксиамина в присутствии растворителя и основания с получением соединения XI

;

(2.2) подвергание полученного соединения XI восстановлению с помощью восстановителя в этилацетате и в присутствии концентрированной серной кислоты, осуществление реакции полученного в результате продукта с добавленным оксалатом и осуществление хирального разделения с получением соединения XII

;

(2.3) подвергание полученного соединения XII удалению защитной группы GP для атома N и нейтрализации с получением соединения IIa.

16. Способ по п. 15, где на подстадии (2.1) полученное соединение V конденсируют с гидрохлоридом бензилоксиамина в присутствии растворителя и основания с получением соединения XI, а именно защитная-группа-для-атома-N-5-бензилоксииминопиперидин-2S-карбоксилата (XI); на подстадии (2.1) растворитель выбран из группы, состоящей из метанола, этанола, пропанола, бутанола, этилацетата, тетрагидрофурана, ацетонитрила, дихлорметана, хлороформа, 1,2-дихлорэтана, бензола и метилбензола или их смеси, и еще более предпочтительно массовое соотношение растворителя и соединения V находится в диапазоне от 3:1 до 15:1; на подстадии (2.1) основание выбрано из группы, состоящей из триэтиламина, три-н-бутиламина, диизопропилэтиламина и пиперидина, которые являются органическими основаниями, и карбоната калия, карбоната натрия, которые являются неорганическими основаниями, или их смесей, и молярное соотношение основания и соединения V составляет (1,0-2,0) : 1; на подстадии (2.1) молярное соотношение гидрохлорида бензилоксиамина и соединения V составляет 0,9-1,5 : 1; предпочтительно температура реакции находится в диапазоне от 10°C до 80°C, и продолжительность реакции находится в диапазоне от 2 часов до 5 часов; на подстадии (2.2) соединение XI подвергают восстановлению с помощью восстановителя в этилацетате и в присутствии концентрированной серной кислоты, реакции с добавленным оксалатом и хиральному разделению с получением соединения XII, а именно защитная-группа-для-атома-N-5R-[(бензилокси)амино]пиперидин-2S-карбоксилата (XII); на подстадии (2.2) концентрированная серная кислота представляет собой серную кислоту с массовой долей 95-98%, молярное соотношение концентрированной серной кислоты и соединения XI находится в диапазоне от 3,0:1 до 6,0:1, и наиболее предпочтительно концентрированная серная кислота представляет собой серную кислоту с массовой долей 98%; на подстадии (2.2) массовое соотношение этилацетата и соединения XI составляет 5-20 : 1; еще более предпочтительно массовое соотношение этилацетата и соединения XI составляет 10-14 : 1; на подстадии (2.2) восстановитель выбран из группы, состоящей из боргидрида натрия, трицианоборгидрида натрия, триацетоксиборгидрида натрия, трипропионилоксиборгидрида натрия, боргидрида калия, трицианоборгидрида калия, триацетоксиборгидрида калия и трипропионилоксиборгидрида калия; молярное соотношение восстановителя и соединения XI составляет (2,0-4,0) : 1; на подстадии (2.3) полученное соединение XII подвергают удалению защитной группы для атома N и нейтрализации с получением соединения IIa, а именно 5R-[(бензилокси)амино]пиперидин-2S-карбоксилата (IIa); в зависимости от различных защитных групп для атома N для удаления соответствующей защитной группы для атома N выбирают один из следующих способов: если защитная группа для атома N представляет собой бензил, то дебензилирование осуществляют с помощью каталитического гидрогенолиза; если защитная группа для атома N представляет собой бензоил или алкоксикарбонил, то соответствующую защитную группу для атома N удаляют с помощью гидролиза в основных условиях; предпочтительно катализатор, применяемый в каталитическом гидрогенолизе на подстадии (2.3), представляет собой палладий на угле или никель Ренея, и предпочтительно количество катализатора, представляющего собой палладий на угле, составляет 0,5-5% от массы соединения XII, и еще более предпочтительно количество катализатора составляет 1-3% по массе; предпочтительно количество катализатора, представляющего собой никель Ренея, составляет 1-20% от массы соединения XII, и еще более предпочтительно количество катализатора составляет 5-10% по массе; предпочтительно растворитель на подстадии (2.3) выбран из группы, состоящей из метанола, этанола, пропанола, бутанола, этилацетата, тетрагидрофурана и ацетонитрила или смешанного растворителя на их основе, и еще более предпочтительно массовое соотношение растворителя и соединения XII находится в диапазоне от 4:1 до 15:1; предпочтительно на подстадии (2.3) давление водорода находится в диапазоне от 0,1 МПа до 1,0 МПа, температура реакции находится в диапазоне от 20°C до 85°C, и общая продолжительность удаления защитной группы и нейтрализации находится в диапазоне от 3 часов до 10 часов; если защитная группа для атома N представляет собой бензоил или алкоксикарбонил, то соответствующую защитную группу для атома N удаляют с помощью гидролиза в основных условиях; предпочтительно на подстадии (2.3) основание выбрано из группы, состоящей из гидроксида калия, гидроксида натрия и гидроксида лития; молярное соотношение основания и соединения XII составляет (2,0-3,0) : 1; предпочтительно растворитель на подстадии (2.3) выбран из группы, состоящей из воды, метанола, этанола, пропанола, бутанола, этилацетата, тетрагидрофурана и ацетонитрила или смешанного растворителя на их основе, и еще более предпочтительно массовое соотношение растворителя и соединения XII находится в диапазоне от 3:1 до 15:1.

17. Способ получения соединения IIb

,

при этом способ включает стадии:

(1) получения соединения V согласно способу по п. 1

;

(2) подвергания соединения V удалению защитной группы, конденсации с гидрохлоридом бензилоксиамина, восстановлению имина-хиральному разделению, нейтрализации и гидролизу.

18. Способ по п. 17, где стадия (2) включает следующие подстадии:

(2.1) подвергание полученного соединения V гидролизу сложноэфирной группы с получением соединения VIII

;

(2.2) подвергание соединения VIII удалению защитной группы GP для атома N с получением соединения IX

;

(2.3) конденсация полученного соединения IX с гидрохлоридом бензилоксиамина в присутствии растворителя и основания с получением соединения X

;

(2.4) подвергание полученного соединения X восстановлению с помощью восстановителя в этилацетате и в присутствии концентрированной серной кислоты, осуществление реакции полученного в результате продукта с добавленным оксалатом, хиральное разделение и нейтрализация с получением соединения IIb.

19. Способ по п. 18, где на подстадии (2.1) соединение V гидролизуют с помощью основания в растворителе с получением соединения VIII;

причем на стадии (2.1) растворитель выбран из группы, состоящей из воды, этилацетата, дихлорметана, хлороформа, 1,2-дихлорэтана, бензола и метилбензола или их смеси; предпочтительно массовое соотношение растворителя и соединения V находится в диапазоне от 4:1 до 12:1; на подстадии (2.1) основание выбрано из группы, состоящей из гидроксида натрия, гидроксида калия, гидроксида лития, карбоната калия, карбоната натрия, карбоната кальция, бикарбоната калия и бикарбоната натрия или их комбинации; предпочтительно молярное соотношение основания и соединения V составляет (1,5-3,0) : 1; на подстадии (2.1) температура реакции гидролиза находится в диапазоне от 10°C до 80°C, и продолжительность реакции находится в диапазоне от 2 часов до 5 часов;

на подстадии (2.2) полученное соединение VIII подвергают удалению защитной группы GP для атома N с получением соединения IX;

в зависимости от различных защитных групп для атома N для удаления соответствующей защитной группы для атома N выбирают один из следующих способов: если защитная группа для атома N представляет собой бензил, то дебензилирование осуществляют с помощью каталитического гидрогенолиза; если защитная группа для атома N представляет собой бензоил или алкоксикарбонил, то соответствующую защитную группу для атома N удаляют с помощью гидролиза в основных условиях; при этом предпочтительно катализатор, применяемый в каталитическом гидрогенолизе на подстадии (2.2), представляет собой палладий на угле или никель Ренея, и предпочтительно количество катализатора, представляющего собой палладий на угле, составляет 0,5-5% от массы соединения VIII, и еще более предпочтительно количество катализатора составляет 1-3% по массе; предпочтительно количество никеля Ренея составляет 1-20% от массы соединения VIII, и еще более предпочтительно количество катализатора составляет 5-10% по массе;

на подстадии (2.3) растворитель выбран из группы, состоящей из метанола, этанола, пропанола, бутанола, этилацетата, тетрагидрофурана и ацетонитрила или смешанного растворителя на их основе, и еще более предпочтительно массовое соотношение растворителя и соединения IX находится в диапазоне от 3:1 до 15:1; на подстадии (2.3) молярное соотношение гидрохлорида бензилоксиамина и соединения IX находится в диапазоне от 0,9:1 до 1,5:1, где предпочтительно температура реакции находится в диапазоне от 10°C до 80°C, продолжительность реакции находится в диапазоне от 2 часов до 5 часов;

на подстадии (2.4) концентрированная серная кислота представляет собой серную кислоту с массовой долей 95-98%, молярное соотношение концентрированной серной кислоты и соединения X находится в диапазоне от 3,0:1 до 6,0:1, и наиболее предпочтительно концентрированная серная кислота представляет собой серную кислоту с массовой долей 98%; на подстадии (2.4) массовое соотношение этилацетата и соединения X составляет 5-20 : 1; еще более предпочтительно массовое соотношение этилацетата и соединения X составляет 10-14 : 1; на подстадии (2.4) восстановитель выбран из группы, состоящей из боргидрида натрия, трицианоборгидрида натрия, триацетоксиборгидрида натрия, трипропионилоксиборгидрида натрия, боргидрида калия, трицианоборгидрида калия, триацетоксиборгидрида калия и трипропионилоксиборгидрида калия; молярное соотношение восстановителя и соединения X составляет (2,0-4,0) : 1.