ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ ПАЛОНОСЕТРОН В КАЧЕСТВЕ АКТИВНОГО ИНГРЕДИЕНТА Российский патент 2020 года по МПК A61K31/473 A61K47/18 A61K47/02 A61K9/08 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей палоносетрон в качестве активного ингредиента.

Предпосылки создания изобретения

Цитотоксическая терапия, лучевая терапия или хирургическое вмешательство обычно сопровождаются тошнотой и рвотой. Такая рвота и т.п. могут вызывать серьезные побочные эффекты, такие как обезвоживание, дисбаланс электролитов, грыжа желудка, разрыв раны, свищ пищевода или мышечная усталость, и могут усиливать беспокойство по поводу терапии. Следовательно, антагонист 5-HT₃ рецептора назначают для соответствующего контроля рвоты после терапии или хирургической операции.

Были сообщения о том, что палоносетрон, антагонист 5-НТ₃ рецептора, обладает высокой эффективностью, поскольку он в 10 раз более эффективен, чем другие антагонисты 5-НТ₃ рецептора, и имеет длительный период полужизни около 40 часов (Корейская патентная публикация № 1997-0007917). Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей в качестве активного ингредиента палоносетрон, который широко используется для профилактики острой тошноты и рвоты, вызываемой предшествующим и повторным введением противоопухолевого химиотерапевтического средства, вызывающего умеренную и сильную рвоту, предотвращения возникающей с замедлением тошноты и рвоты, вызываемой предшествующим и повторным введением противоопухолевого химиотерапевтического средства, вызывающего умеренную рвоту, предотвращения тошноты и рвоты в течение 24 часов после хирургической операции и лечения тошноты и рвоты после хирургической операции. В частности, настоящее изобретение относится к композиции палоносетрона.

С фармацевтической точки зрения проблема палоносетрона в том, что он может легко окисляться и разлагаться под действием кислорода или света в жидкой среде, и, таким образом, трудно обеспечить его стабильность при хранении. В частности, в настоящее время палоносетрон разрабатывается в виде инъекционного препарата для внутривенного введения, и известно, что окислению палоносетрона могут также способствовать тяжелые металлы, которые могут включаться в жидкую фазу в процессе получения препарата.

В корейских патентах №№ 10-1113084 и 10-1113087 раскрывается композиция палоносетрона, обладающая повышенной стабильностью, которая включает гидрохлорид палоносетрона, маннит, цитратный буфер и от 0,005 до 1,0 мг/мл хелатирующего агента ЭДТА и которая имеет рН от 4 до 6.

ЭДТА, используемая в качестве хелатора для гидрохлорида палоносетрона, действует для высвобождения токсинов, включая тяжелые металлы, и, таким образом, используется для лечения отравления свинцом или тяжелыми металлами. Однако сообщалось, что инъекция ЭДТА вызывает ощущение жжения в месте инъекции и в тяжелых случаях вызывает головную боль, тошноту, почечную недостаточность или судороги. Таким образом, следует соблюдать осторожность с инъекцией ЭДТА.

Сущность изобретения

Техническая задача

Целью настоящего изобретения является разработка композиции, которая может обеспечить фармацевтически эффективную стабильность при хранении палоносетрона без использования хелатирующего агента ЭДТА.

Техническое решение

В соответствии с настоящим изобретением, фармацевтически эффективную стабильность при хранении палоносетрона можно обеспечить с использованием альфа-аминокислоты или специфической кислоты без использования хелатирующего агента EDTA. В частности, в соответствии с настоящим изобретением, вышеописанная задача была решена следующими средствами.

1. Фармацевтическая композиция, содержащая палоносетрон в качестве активного ингредиента, при этом фармацевтическая композиция включает альфа-аминокислоту.

2. Фармацевтическая композиция по пункту 1, где альфа-аминокислота представляет собой одну или несколько, выбранных из группы, состоящей из L-глутаминовой кислоты, L-гистидина, L-метионина и L-цистеин хлорида.

3. Фармацевтическая композиция по пункту 1 или 2, где альфа-аминокислота представляет собой L-глутаминовую кислоту, которая содержится в количестве от 0,01 до 0,5% масс. в расчете на общую массу фармацевтической композиции.

4. Фармацевтическая композиция, содержащая палоносетрон в качестве активного ингредиента, при этом фармацевтическая композиция включает одно или несколько веществ, выбранных из группы, состоящей из аскорбиновой кислоты, сухого сульфита натрия, пиросульфита натрия, гидросульфита натрия и тиосульфата натрия.

5. Фармацевтическая композиция по пункту 4, включающая тиосульфат натрия в количестве от 0,01 до 0,5% в расчете на общую массу фармацевтической композиции.

6. Фармацевтическая композиция по любому из пунктов 1-5, дополнительно включающая лимонную кислоту или цитрат натрия.

7. Фармацевтическая композиция по любому из пунктов 1-6, дополнительно включающая одно или несколько веществ, выбранных из группы, состоящей из маннита, лактозы, хлорида натрия и декстрозы.

8. Фармацевтическая композиция по любому из пунктов 1-7, где композиция представляет собой жидкую или лиофилизированную композицию для инъекций.

Полезные эффекты

В соответствии с настоящим изобретением, стабильность при хранении палоносетрона может быть в значительной степени обеспечена для соответствия стандартному уровню, разрешенному каждым административным органом. Кроме того, настоящее изобретение имеет преимущество, состоящее в том, что оно может обеспечить композицию, которая не содержит хелатирующий агент ЭДТА и, таким образом, является более безопасной, чем содержащая ЭДТА жидкая композиция, в отличие от известных изобретений.

Лучший способ осуществления

Настоящее изобретение относится к композиции палоносетрона. В контексте настоящей заявки термин ʺпалоносетронʺ относится к компоненту, который проявляет активность в организме человека. Таким образом, композиция по настоящему изобретению содержит основной ингредиент, содержащий палоносетрон в качестве активного ингредиента. Например, композиция по настоящему изобретению содержит известный палоносетрон или его фармацевтически приемлемую соль. В конечном счете, настоящее изобретение относится к стабильности палоносетрона, и, таким образом, тип основного ингредиента не ограничивается.

Кроме того, поскольку настоящее изобретение относится к композиции палоносетрона, в нем используют известную концентрацию и режим дозирования палоносетрона. Например, можно сослаться на концентрацию и способ введения, раскрытый в корейском патенте № 10-1113087 и т. Д.

Далее будет описана техническая идея композиции. Композиция по настоящему изобретению представляет собой композицию для инъекций, подобную обычной композиции палоносетрона. Термин ʺкомпозиция для инъекцийʺ относится к раствору, суспензии или эмульсии, которые вводят подкожно, внутримышечно или непосредственно в ткани или органы in vivo, такие как кровеносные сосуды, или к твердой стерильной композиции, которую растворяют или суспендируют в растворителе перед использованием. Композиция для инъекций может иметь различные физические свойства.

Композиции для инъекций обычно представляют собой водные растворы для инъекций, полученные растворением в водных растворителях, но также включают композиции для инъекций в форме порошка, которые растворяют для инъекции, композиции для инъекций, полученные путем суспендирования лекарственных средств, и эмульсии, полученные путем равномерного диспергирования масляной фазы или содержащей лекарственное средство масляной фазы в водной фазе. Конкретные физические свойства композиции для инъекций по настоящему изобретению не ограничены. То есть композиция для инъекций в соответствии с настоящим изобретением может иметь любые предпочтительные свойства, известные в данной области.

Известно, что композиция для инъекций может содержать, помимо активного ингредиента, который проявляет лечебный эффект, добавку, способствующую растворению, буфер, стабилизатор, консервант, изотонический агент или любую подходящую добавку. Добавку, способствующую растворению, добавляют с целью повышения растворимости лекарственного средства, когда растворимость лекарственного средства является низкой. В качестве добавки, способствующей растворению, в основном используют поверхностно-активное вещество, такое как полисорбат 80. Буфер добавляют с целью уменьшения боли или раздражения при инъекции, который делает pH композиции подобным pH ткани. В качестве буфера известны цитрат, ацетат или фосфат. Консервант добавляют с целью предотвращения биологического загрязнения. В качестве консерванта используют бензиловый спирт или парабен, но его применение ограничено, поскольку он может иметь неблагоприятные эффекты. Изотонический агент добавляют для контроля осмотического давления с целью доведения изотоничности до изотоничности жидкостей организма. Для подкожных или внутримышечных инъекций можно использовать электролит, моносахарид или дисахарид в качестве изотонического агента, чтобы минимизировать боль или раздражение ткани.

В настоящем изобретении можно использовать любую подходящую добавку, выбранную из вышеописанных добавок, и, в частности, можно выбрать любой компонент, оптимизированный для палоносетрона. Однако предпочтительно, когда композиция по настоящему изобретению по существу включает буфер, изотонический агент или стабилизатор. При этом, изотонический агент может представлять собой один или несколько выбранных из группы, состоящей из маннита, лактозы, хлорида натрия и декстрозы, и предпочтительно представляет собой маннит. Когда в качестве изотонического агента использовали маннит, осмотическое давление можно было регулировать и стабильность палоносетрона также можно было дополнительно улучшить. Подходящее количество изотонического агента, необходимое для регулирования осмотического давления, без каких-либо затруднений может выбрать специалист в данной области. Кроме того, буфер предпочтительно может быть выбран из лимонной кислоты и цитрата натрия, и его можно использовать в количестве от 10 до 100 ммоль.

Композиция по настоящему изобретению отличается тем, что она включает в качестве стабилизатора альфа-аминокислоту или одно или несколько веществ, выбранных из группы, состоящей из аскорбиновой кислоты, сухого сульфита натрия, пиросульфита натрия, гидросульфита натрия и тиосульфата натрия. Альфа-аминокислота конкретно не ограничивается, но может представлять одну или несколько, выбранных из группы, состоящей из L-глутаминовой кислоты, L-гистидина, L-метионина и L-цистеина хлорида.

Однако с учетом стандартного уровня, разрешенного каждым административным органом, в настоящем изобретении предпочтительно используют стабилизатор, выбранный из тиосульфата натрия и L-глутаминовой кислоты. Не зная точной причины, авторы настоящего изобретения установили экспериментальным путем, что тиосульфат натрия или L-глутаминовая кислота проявляет наилучшие синергетические эффекты с палоносетроном и подходящими для него добавками, совершив, таким образом, настоящее изобретение. L-глутаминовая кислота может содержаться в количестве от 0,01 до 0,5% масс. в расчете на общую массу фармацевтической композиции. Тиосульфат натрия может содержаться в количестве от 0,01 до 0,5% масс. в расчете на общую массу фармацевтической композиции.

В качестве стабилизаторов для инъекционных композиций известны водорастворимые антиоксиданты, нерастворимые в воде антиоксиданты или хелатирующие агенты. В корейских патентах №№ 10-1113084 и 10-1113087 в качестве стабилизатора для палоносетрона выбран хелатирующий агент ЭДТА. Однако ЭДТА вызывает ощущение жжения в месте инъекции, а в тяжелых случаях вызывает головную боль, тошноту, почечную недостаточность или судороги. По этой причине ЭДТА предпочтительно исключают. Соответственно, настоящее изобретение предназначено для разработки композиции, способной обеспечить стабильность палоносетрона в пределах стандартного уровня, допускаемого разрешающим органом, без использования EDTA. Эта цель может быть достигнута комбинацией вышеописанных компонентов.

Способ осуществления изобретения

Далее настоящее изобретение будет описано более подробно со ссылкой на примеры. Однако эти примеры представлены только для иллюстрации настоящего изобретения, и объем настоящего изобретения не ограничивается ими.

[Экспериментальный пример 1]

Эксципиенты, показанные в Таблице 1 ниже, добавляли к водному раствору и полученный раствор смешивали с активным ингредиентом, фильтровали, заполняли им стеклянные флаконы, герметично закрывали и затем стерилизовали, испытание на стабильность осуществляли в условиях ускоренного испытания (40°C и 75%) для определения общего количества примесей (стандарты: содержание неидентифицированных примесей 1,0% или меньше; содержание известных примесей 1,0% или меньше; и общее содержание примесей 2,0% или меньше).

Таблица 1 Название компонента Пример 1 Пример 2 Пример 3 Пример 4 Пример 5 мг/мл мг/мл мг/мл мг/мл мг/мл Палоносетрона гидрохлорид 0,056 0,056 0,056 0,056 0,056 Маннит 41,5 41,5 41,5 41,5 41,5 Сухой сульфит натрия 2,0 Гидросульфит натрия 2,0 Пиросульфит натрия 2,0 Аскорбиновая кислота 2,0 Тиосульфат натрия 2,0 Цитрат натрия 3,7 3,7 3,7 3,7 3,7 Лимонная кислота гидрат 1,56 1,56 1,56 1,56 1,56 Хлористоводородная кислота сколько потребуется сколько потребуется сколько потребуется сколько потребуется сколько потребуется Гидроксид натрия сколько потребуется сколько потребуется сколько потребуется сколько потребуется сколько потребуется Вода для инъекций сколько потребуется сколько потребуется сколько потребуется сколько потребуется сколько потребуется

Результаты показаны в Таблице 2 ниже.

Таблица 2 Образцы Исходный уровень 5 месяцев Пример 1 0,29 5,88 Пример 2 0,32 5,75 Пример 3 0,30 10,13 Пример 4 0,13 0,41 Пример 5 0,12 6,41

Для улучшения стабильности палоносетрона в водном растворе добавляли сухой сульфит натрия, гидросульфит натрия, пиросульфит натрия, аскорбиновую кислоту или тиосульфат натрия. В результате было подтверждено, что тиосульфат натрия может улучшать стабильность палоносетрона.

[Экспериментальный пример 2]

Альфа-аминокислоту, показанную в Таблице 3 ниже, добавляли к водному раствору и полученный раствор смешивали с активным ингредиентом, фильтровали, заполняли им стеклянные флаконы, герметично закрывали и затем стерилизовали и осуществляли испытание на стабильность. Кроме того, в качестве сравнительного примера, коммерчески доступную композицию (корейский патент № 10-1113084), показанную в Таблице 4 ниже, добавляли к водному раствору и полученный раствор смешивали с активным ингредиентом, фильтровали, заполняли им стеклянный флакон, герметично закрывали и затем стерилизовали и испытание на стабильность осуществляли в условиях ускоренного испытания (40°C и 75%) для определения общего количества примесей (стандарты: содержание неидентифицированных примесей 1,0% или меньше; содержание известных примесей 1,0% или меньше; и общее содержание примесей 2,0% или меньше).

Таблица 3 Название компонента Пример 6 Пример 7 Пример 8 Пример 9 мг/мл мг/мл мг/мл мг/мл Палоносетрона гидрохлорид 0,056 0,056 0,056 0,056 Маннит 41,5 41,5 41,5 41,5 L-глутаминовая кислота 0,25 L-гистидин 1,0 L-метионин 2,0 L-цистеин гидрохлорид 1,0 Цитрат натрия 3,7 3,7 3,7 3,7 Лимонная кислота гидрат 1,56 1,56 1,56 1,56 Хлористоводородная кислота сколько потребуется сколько потребуется сколько потребуется сколько потребуется Гидроксид натрия сколько потребуется сколько потребуется сколько потребуется сколько потребуется Вода для инъекций сколько потребуется сколько потребуется сколько потребуется сколько потребуется Таблица 4 Название компонента Сравнительный пример
(полученный в соответствии с корейским патентом № 10-1113084) мг/мл Палоносетрона гидрохлорид 0,056 Маннит 41,5 EDTA 0,5 Цитрат натрия 3,7 Лимонная кислота гидрат 1,56 Хлористоводородная кислота сколько потребуется Гидроксид натрия сколько потребуется Вода для инъекций сколько потребуется

Результаты показаны в Таблице 5 ниже.

Таблица 5 Образцы Исходный уровень 5 месяцев Пример 6 0,11 0,43 Пример 7 0,18 0,73 Пример 8 0,29 7,52 Пример 9 0,22 1,49 Сравнительный пример 0,12 0,42

Было подтвеждено, что только, когда использовали L-глутаминовую кислоту, стабильность палоносетрона улучшалась, как у коммерчески доступной композиции. В результате было подтверждено, что стабилизатор, особенно подходящий для палоносетрона, был только строго определенным компонентом.

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, обладающей улучшенной стабильностью, которая содержит палоносетрон в качестве активного ингредиента. Композиция по настоящему изобретению может в значительной степени обеспечивать стабильность при хранении без использования EDTA, в отличие от известных изобретений. 2 з.п. ф-лы, 5 табл., 2 пр.

1. Фармацевтическая композиция, содержащая палоносетрон в качестве активного ингредиента, при этом фармацевтическая композиция включает тиосульфат натрия в количестве от 0,01 до 0,5% масс. в расчете на общую массу фармацевтической композиции, где композиция является жидкой и где композиция представляют собой водный раствор для инъекций.

2. Фармацевтическая композиция по п. 1, дополнительно включающая лимонную кислоту или цитрат натрия.

3. Фармацевтическая композиция по п. 1, дополнительно включающая одно или несколько веществ, выбранных из группы, состоящей из маннита, лактозы, хлорида натрия и декстрозы.