ТАБЛЕТКА, ВКЛЮЧАЮЩАЯ 1-(3-(2-(1-БЕНЗОТИОФЕН-5-ИЛ)ЭТОКСИ)ПРОПИЛ)АЗЕТИДИН-3-ОЛ ИЛИ ЕГО СОЛИ Российский патент 2020 года по МПК A61K9/20 A61K9/28 A61K31/397 A61K47/38 A61P25/00 

Область техники

Настоящее изобретение относится к таблетке, включающей 1-(3-(2-(1-бензотиофен-5-ил)этокси)пропил)азетидин-3-ол или его соль.

Предшествующая область техники

1-(3-(2-(1-Бензотиофен-5-ил)этокси)пропил)азетидин-3-ол (далее называемый как ʺсоединение Aʺ) или его соль представляет собой соединение, имеющее нейропротективное действие, обеспечивающее регенерацию нервов и рост нейритов, и применимое в качестве терапевтического средства для центральных и периферических неврологических расстройств (патентный документ 1). Соединение A или его соль также проявляет действие индукции нейрогенеза и является применимым для лечения заболеваний, при которых индукция нейрогенеза является эффективной для лечения и профилактики (патентный документ 2). Указанное соединение дополнительно проявляет эффект усиления функционального уменьшения повреждения посредством реабилитации после повреждения нервов и, следовательно, применимо в качестве средства, усиливающего реабилитацию после повреждения нерва (патентный документ 3).

Соединение A или его соль вводят перорально. Следовательно, существует необходимость в таблетке, включающей соединение A или его соль. Однако соединение A или его соль имеют свойства, такие как низкая компрессионная пластичность, склонность к трудностям при таблетировании (склеивание), и недостаточная стабильность при хранении при высокой влажности.

В настоящее время известны некоторые таблетки, включающие соединение A или его соль, лактозу, микрокристаллическую целлюлозу и вспомогательное вещество (Патентный документ 4). Кроме того, также известны некоторые таблетки, включающие соединение A или его соль, которые являются превосходными по растворимости и пластичности, и дополнительно стабильными при длительном хранении (патентный документ 5).

Документы предшествующей области техники

Патентный документ

Патентный документ 1: Брошюра Международной публикации No. WO 2003/035647

Патентный документ 2: Брошюра Международной публикации No. WO 2007/125913

Патентный документ 3: Брошюра Международной публикации No. WO 2015/115582

Патентный документ 4: Брошюра Международной публикации No. WO 2004/091605

Патентный документ 5: Брошюра Международной публикации No. WO 2013/125617

Сущность изобретения

Техническая проблема

При получении таблеток необходимо, чтобы смешанные порошки для таблетирования были уплотняемыми. Также необходимо, чтобы непокрытые оболочкой таблетки, полученные таблетированием, имели достаточную прочность против воздействия, создаваемого во время процесса продукции и во время транспортировки. Когда прочность против воздействия, т.е. прочность на удар непокрытых оболочкой таблеток низкая, удар может ободрать поверхность таблетки, приводя к поломке таблетки. Таблетки, которые не имеют достаточной ударопрочности и легко обдираются, дают плохие таблетки в процессе продукции после таблетирования. В результате доля таблеток, удаленных в процессе осмотра, увеличивается и продуктивность уменьшается.

Задачей настоящего изобретения является обеспечение таблетки, включающей соединение A или его соль, которая является превосходной по растворимости и пластичности, и стабильной при длительном хранении и дополнительно превосходной по ударопрочности.

Решение проблемы

В таких обстоятельствах в результате интенсивных исследований авторы настоящего изобретения обнаружили, что таблетка, включающая соединение A или его соль и этилцеллюлозу, является превосходной по растворимости и пластичности и стабильной при длительном хранении и дополнительно превосходной по ударопрочности, посредством этого осуществив настоящее изобретение.

Настоящее изобретение обеспечивает следующее.

[1] Таблетка, включающая: (1) 1-(3-(2-(1-бензотиофен-5-ил)этокси)пропил)азетидин-3-ол или его соль; и (2) этилцеллюлозу.

[2] Таблетка по [1], где содержание этилцеллюлозы составляет от 1 до 30% на основании массы таблетки.

[3] Таблетка по [1] или [2], дополнительно включающая микрокристаллическую целлюлозу.

[4] Таблетка по любому из пп. [1]-[3], дополнительно включающая сахар или сахарный спирт.

[5] Таблетка по любому из пп. [1]-[3], дополнительно включающая одно или более, выбираемое из лактозы, сахарозы, фруктозы, глюкозы, маннита, сорбита, изомальта, мальтита, трегалозы и ксилита.

[6] Таблетка по любому из пп. [1]-[3], дополнительно включающая одно или более выбираемое из маннита, сорбита, изомальта, мальтита, трегалозы и ксилита.

[7] Таблетка по любому из пп. [1]-[3], дополнительно включающая маннит.

[8] Таблетка по любому из пп [1]-[7], дополнительно включающая одно или два, выбираемое из кроскармеллозы натрия и кросповидона.

[9] Таблетка по любому из пп [1]-[8], дополнительно включающая стеарат магния.

[10] Таблетка по любому из пп [1]-[9], где таблеткой является таблетка, покрытая пленкой.

[11] Таблетка по любому из пп [1]-[10] для лечения заболеваний центральной нервной системы или периферических нервов.

[12] Таблетка по любому из пп [1]-[10] для лечения заболеваний, при которых индукция нейрогенеза является эффективной для лечения или профилактики.

[13] Таблетка по любому из пп. [1]-[10] для усиления эффекта реабилитации после повреждения нерва.

Преимущественные эффекты изобретения

Таблетка по настоящему изобретению является превосходной по растворимости и пластичности, и стабильной при длительном хранении и дополнительно превосходной по ударопрочности.

Таблетка по настоящему изобретению является применимой в качестве таблетки, включающей соединение A или его соль.

Описание вариантов осуществления изобретения

Настоящее изобретение будет описано ниже в деталях.

Как используется в настоящем описании, % обозначает процент по массе, если не обозначено иначе.

<Таблетка>

Таблетка по настоящему изобретению включает соединение A или его соль и этилцеллюлозу.

Таблетка по настоящему изобретению обозначает непокрытую оболочкой таблетку или таблетку, покрытую пленочной оболочкой (далее также называемую как FC таблетка).

FC таблетка относится к таблетке, представленной таблеткой, покрытой оболочкой или непокрытой оболочкой с помощью средства для нанесения оболочки, такого как полимерное соединение.

Таблетка предпочтительно является FC таблеткой.

Размер таблетки по настоящему изобретению, например, в случае круглой таблетки, имеющей содержание соединения A 160 мг, может составлять от 7,5 до 9,5 мм в диаметре и от 4 до 6 мм в диаметре, и составляет предпочтительно от 8,0 до 9,5 мм в диаметре и от 4,3 до 5,6 мм толщины.

При введении таблетки по настоящему изобретению доза и частота могут быть соответственно выбраны в зависимости от возраста, массы тела и симптомов пациента, но ее фармацевтически эффективное количество может обычно вводиться в одной или нескольких разделенных дозах в сутки. От 80 до 2000 мг в сутки соединения A обычно могут вводиться в одной или нескольких разделенных дозах.

<Соединение A или его соль>

Соединение A или его соль, используемые в настоящем изобретении, могут быть получены, например, методом, описанным в международной публикации No. WO 2003/035647.

Содержание соединения A или его соли может составлять от 10 до 93%, составляет предпочтительно от 10 до 90%, составляет более предпочтительно от 20 до 90%, и еще более предпочтительно от 45 до 90%, к массе таблетки.

Примеры соли соединения A включают соли с активной кислотой, имеющей основную группу, обычно известную в области техники, такую как аминогруппа.

Примеры соли с кислотой, имеющей основную группу, включают соль с минеральной кислотой, такой как соляная кислота, бромистоводородная кислота, азотная кислота и серная кислота; соль с органической карбоновой кислотой, такой как муравьиная кислота, уксусная кислота, лимонная кислота, щавелевая кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, виннокаменная кислота, аспарагиновая кислота, трихлоруксусная кислота и трифторуксусная кислота; и соль с сульфоновой кислотой, такой как метансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, мезитилсульфоновая кислота и нафталансульфоновая кислота.

Среди вышеупомянутых солей, предпочтительные соли включают фармакологически приемлемые соли, и малеат является более предпочтительным.

Соединение A или его соль по настоящему изобретению включает сольваты, гидраты и кристаллы различной формы.

<Этилцеллюлоза>

Этилцеллюлоза, используемая в настоящем изобретении, особо не ограничена, но включает Ethocel 100 FP Premium (The Dow Chemical Company).

Содержание этилцеллюлозы может составлять от 1 до 60%, составляет предпочтительно от 1 до 30%, и составляет более предпочтительно от 1 до 20% на основании массы таблетки.

Этилцеллюлозу предпочтительно добавляют в непокрытую оболочкой таблетку.

Путем добавления этилцеллюлозы в непокрытую оболочкой таблетку возможно обеспечить непокрытую оболочкой таблетку, имеющую превосходную ударопрочность.

<Микрокристаллическая целлюлоза>

Таблетка по настоящему изобретению дополнительно содержит микрокристаллическую целлюлозу.

Примеры микрокристаллической целлюлозы включают одну или две, выбираемые из Ceolus KG-1000 (Asahi Kasei Chemicals Corporation) и PROSOLV SMCC 50 (JRS PHARMA).

Содержание микрокристаллической целлюлозы особо не ограничено, но составляет предпочтительно от 0,5 до 3,0%, и более предпочтительно от 1,0 до 3,0%, на основании массы таблетки.

<Сахар или сахарный спирт>

Таблетка по настоящему изобретению предпочтительно дополнительно содержит сахар или сахарный спирт.

Примеры сахара, используемого в настоящем изобретении, включают один или более выбираемые из лактозы, сахарозы, мальтозы, фруктозы, галактозы и глюкозы.

Примеры сахарного спирта, используемого в настоящем изобретении, включают один или более выбираемые из маннита, сорбита, эритрита, мальтита, трегалозы, ксилита, изомальта и лактита.

Сахар или сахарный спирт предпочтительно представляет собой один или более выбираемые из сахаров или сахарных спиртов, более предпочтительно один или более выбираемые из лактозы, сахарозы, фруктозы, глюкозы, маннита, сорбита, изомальта, мальтита, трегалозы и ксилита, еще более предпочтительно одного или более выбираемого из маннита, сорбита, изомальта, мальтита, трегалозы и ксилита и особенно предпочтительно маннита.

Содержание сахара или сахарного спирта может составлять от 1 до 70%, и составляет предпочтительно от 1 до 50% на основании массы таблетки.

<Дезинтегрирующее вещество>

Таблетка по настоящему изобретению предпочтительно дополнительно содержит дезинтегрирующее вещество.

Примеры дезинтегрирующего вещества, используемого в настоящем изобретении, включают одно или более выбираемое из производных целлюлозы, таких как кармеллоза, кармеллоза кальция, кроскармеллоза натрия и гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения; производных крахмала, таких как карбоксиметилкрахмал натрия и частично пептизированный крахмал; и производных полипирролидона, таких как кросповидон.

Дезинтегрирующим веществом является предпочтительно одно или более выбираемое из производных целлюлозы и производных полипирролидона, и более предпочтительно одно или два выбираемое из кроскармеллозы натрия и кросповидона.

Содержание дезинтегрирующего вещества может составлять от 0,1 до 10%, составляет предпочтительно от 0,1 до 7%, и составляет более предпочтительно от 0,5 до 5% на основании массы таблетки.

<Смазывающее вещество>

Таблетка по настоящему изобретению предпочтительно дополнительно содержит смазывающее вещество.

Примеры смазывающего вещества, используемого в настоящем изобретении, включают одно или более выбираемое из стеарилфумарата натрия, стеариновой кислоты, стеарата магния, стеарата кальция, талька и сложных эфиров сахарозы и жирной кислоты.

Смазывающим веществом является предпочтительно одно или два, выбираемые из стеарилфумарата натрия и стеарата магния, и более предпочтительно стеарата магния.

Содержание смазывающего вещества может составлять от 0,1 до 3%, и составляет предпочтительно от 0,5 до 2% на основании массы таблетки.

<Добавка>

Таблетка по настоящему изобретению может содержать добавку, обычно используемую для лекарственных препаратов в количестве в диапазоне, который не нарушает эффект настоящего изобретения.

Примеры добавки включают вспомогательное вещество, вяжущее вещество, средство, маскирующее вкус, краситель, ароматизатор, поверхностно-активное вещество, разжижающий агент, пластификатор, добавку для придания блеска и средство для покрытия оболочкой.

Пример вспомогательного вещества включает одно или более выбираемое из циклодекстрина, такого как α-циклодекстрин, β-циклодекстрин, γ-циклодекстрин, гидроксипропил-β-циклодекстрин и сульфобутиловый эфир-β-циклодекстрин натрия; крахмал, такой как кукурузный крахмал, картофельный крахмал и частично пептизированный крахмал; фосфат, такой как гидрофосфат кальция и безводный гидрофосфат кальция; и карбонат, такой как осажденный карбонат кальция.

Примеры вяжущего вещества включает одно или более выбираемое из гидроксипропилцеллюлозы, кармеллозы натрия, поливинилпирролидона, поливинилового спирта, гипромеллозы и метилцеллюлозы.

Примеры средства, маскирующего вкус, включают одно или более выбираемого из аспартама, сахарина, стевии, тауматина и ацесульфама калия.

Примеры красителя включают одно или более выбираемое из оксида титана, оксида железа, желтого оксида железа, черного оксида железа, пищевого красного No. 102, пищевого желтого No. 4 и пищевого желтого No. 5.

Примеры ароматизаторов включают один или более выбираемые из эфирных масел, таких как апельсиновое масло, лимонное масло, масло мяты перечной и пихтовое масло; эссенции, такой как апельсиновая эссенция и эссенция мяты перечной; аромата, такого как аромат вишни, аромат ванили и фруктовый аромат; порошкового аромата, такого как яблочный микрон, банановый микрон, персиковый микрон, клубничный микрон и апельсиновый микрон; ванилин; и этилванилин.

Примеры поверхностно-активных веществ включают одно или более выбираемое из лаурилсульфата натрия, диоктилнатрия сульфосукцината, полисорбата, сложного эфира сорбита и жирных кислот и полиоксиэтилен-отвержденного касторового масла.

Примеры пластифицирующей добавки включают один или два, выбираемые из диоксида кремния, такого как легкая безводная кремниевая кислота и водный диоксид кремния.

Примеры пластификаторов включают один или более, выбираемые из триэтилцитрата, макролога, триацетина и пропиленгликоля.

Примеры агента, придающего блеск, включают один или более выбираемые из карнаубского воска, белого пчелиного воска и желтого пчелиного воска.

Примера средства для покрытия оболочкой включают одно или более выбираемое из полимерного соединения, пластификатора, красителя, смазывающего вещества и средства придающего блеск.

Примеры полимерного соединения, используемого для средства для нанесения оболочки, включают гипромеллозу, аминоалкилметакрилата сополимер E, аминоалкилметакрилат сополимер RS, этилцеллюлозу, ацетат фталат целлюлозы, гипромеллозы фталат, гипромеллозы ацетат сукцинат, сополимер метакриловой кислоты L, сополимер метакриловой кислоты LD и сополимер метакриловой кислоты S.

Примеры смазывающего вещества, используемого для средства для нанесения оболочки, включают тальк.

Используемое количество полимерного соединения, пластификатора, красителя и смазывающего вещества и средства для придания блеска особо не ограничено и требуемое количество в соответствии с целью может быть соответствующим образом добавлено.

Указанные добавки могут быть использованы отдельно или в комбинации двух или более. Добавленное количество добавки особо не ограничено и добавка может быть соответственно добавлена так, чтобы она оказывала достаточный эффект в зависимости от определенной цели.

<Применение>

Таблетка по настоящему изобретению может быть использована для терапии заболеваний центральной нервной системы или периферических нервов; для лечения заболеваний, при которых индукция нейрогенеза является эффективной для лечения или профилактики; или для усиления эффекта реабилитации после повреждения нерва.

Примеры заболеваний центральной нервной системы или периферических нервов включают болезнь Альцгеймера.

Примеры заболеваний, при которых индукция нейрогенеза является эффективной для лечения или профилактики, включает психическое расстройство и повреждение спинного мозга, и предпочтительно психическое расстройство.

Примеры психического расстройства включают шизофрению и заболевания, связанные с ним, такие как шизофрения, шизотипическое расстройство, шизоаффективное расстройство и другие неорганические психотические расстройства; расстройства настроения, такие как маниакальный эпизод, биполярное аффективное расстройство (маниакально-депрессивный психоз), депрессивный эпизод, повторное депрессивное расстройство и персистирующее расстройство настроения; и невротическое расстройство, такое как фобически-тревожное расстройство, обцессивно-компульсивное расстройство и расстройство адаптации, и предпочтительно шизофрения, биполярное аффективное расстройство (маниакально-депрессивный психоз), депрессивный эпизод и рецидивирующий депрессивный эпизод.

Примеры лечения включают лечение и профилактику.

Реабилитация после повреждения нерва относится к тренировочному процессу, который нацелен на укорочение периода госпитализации после повреждения нерва, более раннему автономному самообслуживанию и улучшению качества жизни (QOL), и проводится для более раннего облегчения функциональных нарушений из-за повреждения нерва и/или для облегчения функционального нарушения (например, для восстановления функций до уровня, близкого к функциональному уровню до повреждения нерва).

Проводят реабилитацию после повреждения нерва, например, в острой стадии, стадии восстановления и/или поддерживающей стадии, в зависимости от времени после повреждения нерва и состояния пациента. Примеры реабилитации после повреждения нерва включают тренировку по облегчению нарушения координации движений, такую как укрепление мышц, тренировку диапазона движений сустава, такого как суставы пальцев и коленный сустав, и тренировку движений, такую как ходьба; тренировку для облегчения речевой дисфункции; и/или тренировку для облегчения когнитивной дисфункции, и предпочтительно тренировку для облегчения двигательной дисфункции.

Эффект реабилитации относится к облегчению и/или улучшению функциональных нарушений посредством проведения реабилитации.

Примеры функциональных нарушений, облегчаемых и/или улучшаемых посредством реабилитации, включают функциональные нарушения, вызванные повреждением нерва, особенно моторную дисфункцию, сенсорную дисфункцию и речевую дисфункцию, и предпочтительно моторную дисфункцию и речевую дисфункцию, более предпочтительно моторную дисфункцию и еще более предпочтительно моторную дисфункцию конечностей. Однако она не включает ментальную дисфункцию, такую как депрессивный симптом и когнитивную дисфункцию, такую как деменция.

Усиление реабилитационного эффекта относится к восстановлению функций и/или облегчению функциональных нарушений в более короткий период времени, чем в случае отдельно реабилитации.

Примеры заболеваний, для которых агент, усиливающий эффект реабилитации после повреждения нерва, является эффективным, включает инсульт, повреждение головного мозга, повреждение спинного мозга, нейродегенеративное заболевание и демиелинизирующее заболевание и предпочтительно инсульт, повреждение головного мозга и повреждение спинного мозга.

<Способ получения>

Примеры способа для получения таблетки по настоящему изобретению включают способ таблетирования гранул, полученных влажным гранулированием или сухим гранулированием, или метод прямого таблетирования.

Примеры влажного гранулирования включают гранулирование в псевдоожиженном слое, гранулирование мокрым дроблением и гранулирование встряхиванием.

Примеры сухого гранулирования включают метод прессования, метод комкования и метод брикетирования.

Примеры предпочтительного способа получения включают метод прямого таблетирования и метод таблетирования с использованием сухого гранулирования.

Примеры предпочтительного сухого гранулирования включают метод прессования и метод комкования, и метод прессования является более предпочтительным. Примеры метода прессования включают метод, при котором получают прессованный продукт с использованием роликового пресса и измельчают для получения гранулированных частиц. Роликовое давление роликового пресса варьируется в зависимости от используемого типа прибора, но составляет предпочтительно от 3 до 9 MПа с использованием TF-LABO или TF-MINI (оба производимые Freund Corporation).

Способ получения сухим гранулированием предпочтительно представляет собой способ, включающий (1) добавление части смазывающего вещества к соединению A или его соли и их смешивание; (2) гранулирование посредством сухого гранулирования; (3) пропускание полученного гранулированного порошка через сито; (4) добавление оставшейся части смазывающего вещества, дезинтегрирующего вещества, вспомогательного вещества и добавки к ней и их смешивания; и (5) таблетирования смешанного порошка.

Метод оценки ударопрочности включает метод измерения прочности, обычно используемый в качестве индикатора пластичности. Однако, как показано в нижеописанных тестовых примерах, даже если прочность таблетки является достаточной, падение ударопрочности может не быть достаточным. Трудно измерить с использованием производственной машины воздействие, получаемое таблетками в течение точного процесса продукции. Следовательно, желательна разработка метода измерения посредством обычных средств воздействия, сходного с воздействием, вызываемым производственной машиной.

Авторы настоящего изобретения обнаружили, что способ для обычного измерения ударопрочности, включающий возможность таблетки свободно падать с определенной высоты на сито из нержавеющей стали и определение степени поломки (далее также называемое как испытание на удар) подходит в качестве метода исследования.

Критерии оценки для испытания на удар установлены на основании результатов таблеток, уже коммерчески доступных. Наиболее предпочтительным уровнем, при котором дефектные таблетки почти не наблюдают, является +++, и уровень, при котором дефектные таблетки наблюдают, составляет +, и промежуточный уровень между ними составляет ++. При уровне +, при котором наблюдают дефектные таблетки, поломка происходит в течение процесса продукции, так что доля таблеток, удаляемых во время процесса отслеживания увеличивается, приводя к снижению продуктивности.

Примеры

Далее, применимость таблетки по настоящему изобретению будет описана со ссылками на тестовые примеры, примеры и сравнительные примеры, но настоящее изобретение не ограничено ими.

Каждая из получаемых таблеток представляет собой круглую таблетку приблизительно 8,5 мм в диаметре и приблизительно от 4,3 до 5,6 мм по толщине.

Используемой солью соединения A был малеат соединения A, пропускаемый через сито с размером ячейки 500 мкм.

Если не указано иначе, каждый из используемых компонентов был следующим:

Маннит: Parteck M200 (Merck KGaA), пропускаемый через сито с размером ячейки 850 мкм;

Этилцеллюлоза: Ethocel 100 FP Premium (The Dow Chemical Company), пропускаемая через сито с размером ячейки 850 мкм;

Сорбит: D(-)-сорбит (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), пропускаемый через сито с размером ячейки 850 мкм;

Изомальт: galenIQ^TM 801 (BENEO-Palatinit GmbH company), пропускаемый через сито с размером ячейки 850 мкм;

Мальтит: Amalty MR-50 (Mitsubishi Shoji Foodtech Co., Ltd.), пропускаемый через сито с размером ячейки 850 мкм;

Трегалоза: Трегалоза P (Asahi Kasei Chemicals Corporation), пропускаемая через сито с размером ячейки 850 мкм;

Ксилит: Ксилит (NACALAI TESQUE, INC.), пропускаемый через сито с размером ячейки 850 мкм;

Лактоза: Фарматоза 200M (DFE pharma), пропускаемая через сито с размером ячейки 850 мкм;

Сахароза: замороженный сахар (Nissin Sugar Co., Ltd.), пропускаемый через сито с размером ячейки 850 мкм;

Глюкоза: Глюкоза (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), пропускаемая через сито с размером ячейки 850 мкм;

Фруктоза: D (-)-фруктоза (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), пропускаемая через сито с размером ячейки 850 мкм;

Метилцеллюлоза: METOLOSE SM-4 (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), пропускаемая через сито с размером ячейки 850 мкм;

Гидроксипропилметилцеллюлоза: TC-5 M (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), пропускаемая через сито с размером ячейки 850 мкм;

Гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения: L-HPC LH -22 (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), пропускаемая через сито с размером ячейки 850 мкм;

Кросповидон: Коллидон CL-SF (BASF), пропускаемый через сито с размером ячейки 850 мкм;

Микрокристаллическая целлюлоза: CEOLUS KG-1000 (Asahi Kasei Chemicals Corporation), пропускаемая через сито с размером ячейки 850 мкм;

Кроскармеллоза натрия: Примеллоза (DMV Japan), пропускаемая через сито с размером ячейки 850 мкм;

Стеарат магния (Merck KGaA), пропускаемый через сито с размером ячейки 300 мкм;

Средство для нанесения оболочки: Opadry 03F44057, 00F440000 (гипромеллоза 2910: 71,5%, Macrogol 6000: 14,166%, тальк: 7,167%, оксид титана: 7,067%, оксид железа: 0,1%) (Colorcon Japan); и

Карнаубский воск: Полирующий воск-105 (Nippon Wax Co., Ltd., Freund Corporation).

Если не указано иначе, каждый из используемых приборов был следующим:

Сухой гранулятор: TF-LABO (давление ролика: 3MПа; Freund Corporation);

Таблетировочная машина: HT-P18A (HATA TEKKOSHO CO.,LTD.); и

Дражировочный котел: DRC-200 (Powrex Corporation).

Тестовый пример 1

Непокрытые оболочкой таблетки примеров 1-4, сравнительных примеров 1 и 2, и их FC таблетки использовали в качестве примеров.

Непокрытые оболочкой таблетки сравнительного примера 1 получали в соответствии со способом, описанным в примере 15 патентного документа 3.

Твердость непокрытых оболочкой таблеток оценивали посредством нижеупомянутого метода. Непокрытые оболочкой таблетки также подвергали испытанию на удар для оценки ударопрочности непокрытых оболочкой таблеток. Кроме того, измеряли скорость растворения FC таблеток.

<Твердость>

Тестер твердости таблеток (тестер твердости таблеток 8M, производимый Dr. Schleuniger Pharmatron AG) использовали для измерения твердости таблеток. Измерение проводили шесть раз. Среднее значение рассчитывали и использовали в качестве твердости.

<Испытание на удар>

Ударопрочность непокрытых оболочкой таблеток оценивали посредством испытания на удар. Испытание на удар проводили по следующей методике.

(1) Пятнадцати таблеткам позволяли свободно падать десять раз с высоты 80 см на сито No. 6,5 для Японской Фармакопеи (сделанное из нержавеющей стали; размер ячейки: 2,80 мм). Выбоинки, образующиеся на поверхности каждой из таблеток, визуально оценивали и ранжировали в соответствии со следующими критериями. Другие пятнадцать таблеток подвергали вышеуказанному процессу и общее значение баллов для 30 таблеток рассчитывали.

(2) Тест по (1) проводили три раза, и среднее общих значений рассчитывали и оценивали в соответствии со следующими критериями.

Баллы

2: таблетка, имеющая ободранную часть 2 мм или более в продольном диаметре (крупное откалывание)

1: таблетка, имеющая ободранную часть 1 мм или более и менее чем 2 мм в продольном диаметре (мелкое откалывание)

0: таблетка, имеющая ободранную часть менее чем 1 мм в продольном диаметре или отсутствие скола (легкое или отсутствие откалывания)

Оценка

+++: менее чем 5,0

++: 5,0 или более и менее чем 10,0

+: 10,0 или более

<Испытание на растворимость>

FC таблетки подвергали испытанию на растворимость в соответствии с испытанием на растворимость Японской Фармакопеи (лопастной метод). Частота вращения лопастей составила 50 об/мин. Каждый из образцов загружали в 900 мл раствора для испытания на растворимость USP (pH 6,8), раствор образца собирали через 15 минут, и скорость растворения (%) соединения A определяли спектрофотометрией. Раствор для испытания на растворимость с pH 6,8 получали путем растворения 272,2 г дигидрофосфата калия в воде, добавляя 179,2 мл 5 моль/л водного раствора гидроксида натрия, затем добавляя к нему воду до 2000 мл, получая 300 мл раствора и смешивая его с 5700 мл воды.

Результаты показаны в таблице 1.

[Таблица 1]

Пример 1 Пример 2 Пример 3 Пример 4 Сравнительный пример 1 Сравнительный пример 2 Малеат соединения А (%) 71,0 71,0 71,0 71,0 89,5 71,0 маннит (%) 20,0 15,0 10,0 5,0 6,0 25,0 этилцеллюлоза (%) 5,0 10,0 15,0 20,0 - - кросповидон (%) 2,5 2,5 2,5 2,5 - 2,5 Кроскармеллоза натрия (%) 0,5 0,5 0,5 0,5 3,0 0,5 Стеарат магния (%) 1,0 1,0 1,0 1,0 1,5 1,0 Общее количество (%) 100 100 100 100 100 100 Масса таблетки, непокрытой оболочкой (мг) 315 315 315 315 250 315 Испытание на удар (Н) 131
+++ 124
+++ 133
+++ 116
+++ 70
+ 133
+ Степень растворения FC таблетки (%) 86,4 91,2 87,0 85,9 85,2 95,5

Формула, используемая в сравнительном примере 1, представляет собой формулу, описанную в Международной публикации No. WO 2013/125617.

Формула, используемая в сравнительном примере 2, представляет собой ту же формулу, как в сравнительном примере 1, за исключением того, что дезинтегрирующее вещество кроскармеллозу натрия частично заменяли кросповидоном, и содержание маннита было увеличено.

Таблетки сравнительного примера 1 имели уровень +.

Таблетки сравнительного примера 2 имели усиленную прочность таблетки, но не наблюдали достоверного улучшения в испытании на удар.

С другой стороны, таблетки примера 1, содержащие этилцеллюлозу, имели усиленную прочность таблетки, а также проявляли существенно более превосходные свойства в испытании на удар. FC таблетки примера 1 проявляли превосходные характеристики растворимости.

Таблетки примеров 2-4, имеющие увеличенное содержание этилцеллюлозы, проявляли превосходные свойства в испытании на удар и превосходные характеристики растворения.

Тестовый пример 2

Непокрытые оболочкой таблетки примеров 5-9 и сравнительного примера 3, и их FC таблетки использовали в качестве образцов.

Твердость непокрытых оболочкой таблеток измеряли таким же образом, как в примере 1. Непокрытые оболочкой таблетки также подвергали испытанию на удар для оценки ударопрочности непокрытых оболочкой таблеток. Кроме того, измеряли скорость растворения FC таблеток.

Результаты показаны в таблице 2.

[Таблица 2]

Пример 5 Пример 6 Пример 7 Пример 8 Пример 9 Сравнительный пример 3 Малеат соединения А (%) 71,0 71,0 71,0 71,0 71,0 71,0 маннит (%) 20,5 19,5 17,5 12,5 7,5 22,5 этилцеллюлоза (%) 2,0 3,0 5,0 10,0 15,0 - Микрокристаллическая целлюлоза (%) 2,5 2,5 2,5 2,5 2,5 2,5 кросповидон (%) 2,5 2,5 2,5 2,5 2,5 2,5 Кроскармеллоза натрия (%) 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 Стеарат магния (%) 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 Общее количество (%) 100 100 100 100 100 100 Масса таблетки, непокрытой оболочкой (мг) 315 315 315 315 315 315 Испытание на удар (Н) 125
+++ 132
+++ 127
+++ 130
+++ 133
+++ 142
+ Степень растворения FC таблетки (%) 93,8 90,9 94,1 88,1 88,1 89,6

Формула сравнительного примера 3 содержит микрокристаллическую целлюлозу, но не этилцеллюлозу.

Таблетки сравнительного примера 3 имели уровень +.

С другой стороны таблетки примеров 5-9, в которых микрокристаллическую целлюлозу добавляли в добавление к этилцеллюлозе, проявляли превосходные свойства в испытании на удар.

При использовании этилцеллюлозы в комбинации с микрокристаллической целлюлозой таблетки примеров 5 и 6, имеющие низкое содержание этилцеллюлозы, также проявляли превосходные свойства в испытании на удар.

Тестовый пример 3

Непокрытые оболочкой таблетки примеров 7 и 10-18, и их FC таблетки использовали в качестве образцов.

Твердость непокрытых оболочкой таблеток измеряли таким же образом, как в примере 1. Непокрытые оболочкой таблетки также подвергали испытанию на удар для оценки ударопрочности непокрытых оболочкой таблеток. Кроме того, измеряли скорость растворения FC таблеток.

Результаты показаны в таблицах 3 и 4.

[Таблица 3]

Пример 7 Пример 10 Пример 11 Пример 12 Пример 13 Пример 14 Малеат соединения А (%) 71,0 71,0 71,0 71,0 71,0 71,0 маннит (%) 17,5 сорбит (%) 17,5 изомальт (%) 17,5 мальтит (%) 17,5 трегалоза (%) 17,5 ксилит (%) 17,5 лактоза (%) сахароза (%) глюкоза (%) фруктоза (%) этилцеллюлоза (%) 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0 Микрокристаллическая целлюлоза (%) 2,5 2,5 2,5 2,5 2,5 2,5 кросповидон (%) 2,5 2,5 2,5 2,5 2,5 2,5 Кроскармеллоза натрия (%) 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 Стеарат магния (%) 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 Общее количество (%) 100 100 100 100 100 100 Масса таблетки, непокрытой оболочкой (мг) 315 315 315 315 315 315 Испытание на удар (Н) 127
+++ 172
+++ 192
+++ 173
+++ 145
+++ 146
+++ Степень растворения FC таблетки (%) 94,1 85,0 85,1 89,1 88,5 87,6

[Таблица 4]

Пример 15 Пример 16 Пример 17 Пример 18 Малеат соединения А (%) 71,0 71,0 71,0 71,0 маннит (%) сорбит (%) изомальт (%) мальтит (%) трегалоза (%) ксилит (%) лактоза (%) 17,5 сахароза (%) 17,5 глюкоза (%) 17,5 фруктоза (%) 17,5 этилцеллюлоза (%) 5,0 5,0 5,0 5,0 Микрокристаллическая целлюлоза (%) 2,5 2,5 2,5 2,5 кросповидон (%) 2,5 2,5 2,5 2,5 Кроскармеллоза натрия (%) 0,5 0,5 0,5 0,5 Стеарат магния (%) 1,0 1,0 1,0 1,0 Общее количество (%) 100 100 100 100 Масса таблетки, непокрытой оболочкой (мг) 315 315 315 315 Испытание на удар (Н) 151
+++ 159
+++ 136
+++ 143
+++ Степень растворения FC таблетки (%) 88,0 88,7 87,4 87,5

Состав каждой из таблеток примеров 10-18 является таким же составом, как пример 7, за исключением того, что маннит заменяют сорбитом, изомальтом, мальтитом, трегалозой, ксилитом, лактозой, сахарозой, глюкозой или фруктозой соответственно.

Таблетки примеров 10-18 проявляют превосходные свойства в испытании на удар и превосходные характеристики растворимости.

Тестовый пример 4

Непокрытые оболочкой таблетки примера 2 и сравнительных примеров 4-6, и их FC таблетки использовали в качестве образцов.

Непокрытые оболочкой таблетки также подвергали испытанию на удар тем же способом, как в тестовом примере 1, для оценки ударопрочности непокрытых оболочкой таблеток. Кроме того, измеряли скорость растворения FC таблеток.

Результаты показаны в таблице 5.

[Таблица 5]

Пример 2 Сравнительный пример 4 Сравнительный пример 5 Сравнительный пример 6 Малеат соединения А (%) 71,0 71,0 71,0 71,0 маннит (%) 15,0 15,0 15,0 15,0 этилцеллюлоза (%) 10,0 метилцеллюлоза (%) 10,0 Гидроксипропил метилцеллюлоза (%) 10,0 Гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения (%) 10,0 кросповидон (%) 2,5 2,5 2,5 2,5 Кроскармеллоза натрия (%) 0,5 0,5 0,5 0,5 Стеарат магния (%) 1,0 1,0 1,0 1,0 Общее количество (%) 100 100 100 100 Масса таблетки, непокрытой оболочкой (мг) 315 315 315 315 Испытание на удар (Н) +++ + + + Степень растворения FC таблетки (%) 91,2 87,4 96,1 90,8

Состав каждой из таблеток примеров 4-6 является таким же составом, как пример 2 за исключением того, что этилцеллюлозу заменяют различными целлюлозными материалами.

Таблетки сравнительных примеров 4-6 проявляют превосходные свойства растворимости, но не проявляют каких-либо превосходных свойств в испытании на удар.

Пример 1

К 895,06 г малата соединения A добавляли 5,00 г стеарата магния, и полученное смешивали в течение 30 минут. Такой смешанный порошок прессовали в форме с использованием сухой гранулирующей машины, и формованный твердый продукт калибровали. К 107,09 г полученного калиброванного порошка добавляли 29,95 г маннита, 7,53 г этилцеллюлозы, 3,75 г кросповидона и 0,76 г кроскармеллозы натри, и полученное перемешивали в течение 30 минут. К указанному смешанному порошку добавляли 0,92 г стеарата магния и полученное перемешивали в течение 5 минут. Такой полученный смешанный порошок подвергали таблетированию при таблетировочном давлении приблизительно 10 кН с использованием пестика, имеющего двойную закругленную поверхность с диаметром таблетки 8,5 мм, для получения круглых непокрытых оболочкой таблеток по 315 мг на таблетку. Непокрытые оболочкой таблетки покрывали с помощью 9 мг средства для нанесения оболочки на таблетку с последующим добавлением к ним незначительного количества карнаубского воска для получения FC таблеток.

Пример 2

К 895,06 г малата соединения A добавляли 5,00 г стеарата магния, и полученное перемешивали в течение 30 минут. Такой смешанный порошок прессовали в форме с использованием сухой гранулирующей машины, и формованный твердый продукт калибровали. К 107,16 г полученного калиброванного продукта добавляли 29,45 г маннита, 15,03 г этилцеллюлозы, 3,76 г кросповидона и 0,75 г кроскармеллозы натрия, и полученное перемешивали в течение 30 минут. К такому смешанному порошку добавляли 0,90 г стеарата магния, и полученное перемешивали в течение 5 минут. Такой полученный смешанный порошок подвергали таблетированию при таблетировочном давлении приблизительно 9 кН с использованием пестика, имеющего двойную круглую поверхность с диаметром таблетки 8,5 мм, для получения круглых непокрытых оболочкой таблеток по 315 мг на таблетку. Непокрытые оболочкой таблетки покрывали с помощью 9 мг средства для нанесения оболочки на таблетку с последующим добавлением к ним незначительного количества карнаубского воска для получения FC таблеток.

Пример 3

К 895,06 г малата соединения A добавляли 5,00 г стеарата магния, и полученное перемешивали в течение 30 минут. Такой смешанный порошок прессовали в форме с использованием сухой гранулирующей машиной и формованный твердый продукт калибровали. К 107,16 г полученного калиброванного порошка добавляли 14,94 г маннита, 22,49 г этилцеллюлозы, 3,75 г кросповидона и 0,75 г кроскармеллозы натрия и полученное перемешивали в течение 30 минут. К полученному смешанному порошку добавляли 0,92 г стеарата магния и полученное перемешивали в течение 5 минут. Такой полученный смешанный порошок подвергали таблетированию при таблетировочном давлении приблизительно 9 кН с использованием пестика, имеющего двойную круглую поверхность с диаметром таблетки 8,5 мм для получения круглых непокрытых оболочкой таблеток по 315 мг на таблетку. Непокрытые оболочкой таблетки покрывали с использованием 9 мг средства для нанесения оболочки на таблетку с последующим добавлением к ним незначительного количества карнаубского воска для получения FC таблеток.

Пример 4

К 895,06 г малата соединения A добавляли 5,00 г стеарата магния и полученное перемешивали в течение 30 минут. Смешанный порошок прессовали в форме с использованием сухой гранулирующей машины и формованный твердый продукт калибровали. К 107,15 г полученного калиброванного порошка добавляли 7,46 г маннита, 30,00 г этилцеллюлозы, 3,75 г кросповидона и 0,74 г кроскармеллозы натрия и полученное перемешивали в течение 30 минут. К такому смешанному порошку добавляли 0,90 г стеарата магния и полученное перемешивали в течение 5 минут. Такой полученный смешанный порошок подвергали таблетированию при таблетировочном давлении приблизительно 8 кН с использованием пестика, имеющего двойную круглую поверхность с диаметром таблетки 8,5 мм, для получения круглых непокрытых оболочкой таблеток по 315 мг на таблетку. Непокрытые оболочкой таблетки покрывали 9 мг средства для нанесения оболочки на таблетку, с последующим добавлением к ним незначительного количества карнаубского воска для получения FC таблеток.

Пример 5

К 467,39 г малата соединения A добавляли 2,61 г стеарата магния и полученное перемешивали в течение 30 минут. Такой смешанный порошок прессовали в форме с использованием сухой гранулирующей машины и формованный твердый продукт калибровали. К 107,14 г полученного калиброванного продукта добавляли 30,71 г маннита, 3,00 г этилцеллюлозы, 3,74 г микрокристаллической целлюлозы, 3,76 г кросповидона и 0,76 г кроскармеллозы натрия и полученное перемешивали в течение 30 минут. К полученному смешанному порошку добавляли 0,90 г стеарата магния и полученное перемешивали в течение 5 минут. Такой полученный смешанный порошок подвергали таблетированию при таблетировочном давлении приблизительно 9 кН с использованием пестика, имеющего двойную круглую поверхность с диаметром таблетки 8,5 мм, для получения круглых непокрытых оболочкой таблеток по 315 мг на таблетку. Непокрытую оболочкой таблетку покрывали 9 мг средства для нанесения оболочки с последующим добавлением к ним незначительного количества карнаубского воска для получения FC таблеток.

Пример 6

К 467,39 г малата соединения A добавляли 2,61 г стеарата магния и полученное перемешивали в течение 30 минут. Такой смешанный порошок прессовали в форме с использованием сухой гранулирующей машины, и формованный твердый продукт калибровали. К 107,13 г полученного калиброванного порошка добавляли 29,23 г маннита, 4,50 г этилцеллюлозы, 3,75 г микрокристаллической целлюлозы, 3,75 г кросповидона и 0,77 г кроскармеллозы натрия и полученное перемешивали в течение 30 минут. К полученному смешанному порошку добавляли 0,91 г стеарата магния и полученное перемешивали в течение 5 минут. Такой полученный смешанный порошок подвергали таблетированию при таблетировочном давлении приблизительно 9 кН с использованием пестика, имеющего двойную круглую поверхность с диаметром таблетки 8,5 мм, для получения круглых непокрытых оболочкой таблеток по 315 мг на таблетку. Непокрытые оболочкой таблетки покрывали с помощью 9 мг средства для нанесения оболочки на таблетку, с последующим добавлением к ним незначительного количества карнаубского воска для получения FC таблеток.

Пример 7

К 1988,89 г малата соединения A добавляли 11,11 г стеарата магния и полученное перемешивали в течение 30 минут. Такой смешанный порошок прессовали в форме с использованием сухой гранулировочной машины и формованный твердый продукт калибровали. К 107,13 г полученного калиброванного порошка добавляли 26,21 г маннита, 7,50 г этилцеллюлозы, 3,75 г микрокристаллической целлюлозы, 3,75 г кросповидона и 0,75 г кроскармеллозы натрия и полученное перемешивали в течение 30 минут. К полученному смешанному порошку добавляли 0,90 г стеарата магния и полученное перемешивали в течение 5 минут. Такой полученный смешанный порошок подвергали таблетированию при таблетировочном давлении приблизительно 7 кН с использованием пестика, имеющего двойную круглую поверхность с диаметром таблетки 8,5 мм, для получения круглых непокрытых оболочкой таблеток по 315 мг на таблетку. Непокрытые оболочкой таблетки покрывали 9 мг средства для нанесения оболочки на таблетку, с последующим добавлением к ним незначительного количества карнаубского воска для получения FC таблеток.

Пример 8

К 1988,89 г малата соединения A добавляли 11,11 г стеарата магния и полученное перемешивали в течение 30 минут. Такой смешанный порошок прессовали в форме с использованием сухой гранулирующей машины и формованный твердый продукт калибровали. К 107,13 г полученного калиброванного продукта добавляли 18,71 г маннита, 15,00 г этилцеллюлозы, 3,75 г микрокристаллической целлюлозы, 3,75 г кросповидона и 0,75 г кроскармеллозы натрия и полученное перемешивали в течение 30 минут. К полученному смешанному порошку добавляли 0,90 г стеарата магния и полученное перемешивали в течение 5 минут. Такой полученный смешанный порошок подвергали таблетированию при таблетировочном давлении приблизительно 7 кН с использованием пестика, имеющего двойную круглую поверхность с диаметром таблетки 8,5 мм, для получения круглых непокрытых оболочкой таблеток по 315 мг на таблетку. Непокрытые оболочкой таблетки покрывали с помощью 9 мг средства для нанесения оболочки на таблетку с последующим добавлением к ним незначительного количества карнаубского воска для получения FC таблеток.

Пример 9

К 1988,89 г малата соединения A добавляли 11,11 г стеарата магния и полученное перемешивали в течение 30 минут. Такой смешанный порошок прессовали в форме с использованием сухой гранулирующей машины и формованный твердый продукт калибровали. К 107,13 г полученного калиброванного порошка добавляли 11,21 г маннита, 22,50 г этилцеллюлозы, 3,75 г микрокристаллической целлюлозы, 3,75 г кросповидона и 0,76 г кроскармеллозы натрия и полученное перемешивали в течение 30 минут. К полученному смешанному порошку добавляли 0,90 г стеарата магния и полученное перемешивали в течение 5 минут. Такой полученный смешанный порошок подвергали таблетированию при таблетировочном давлении приблизительно 7 кН с использованием пестика, имеющего двойную круглую поверхность с диаметром таблетки 8,5 мм, для получения круглых непокрытых оболочкой таблеток по 315 мг на таблетку. Непокрытые оболочкой таблетки покрывали с помощью 9 мг средства для нанесения оболочки на таблетку с последующим добавлением к ним незначительного количества карнаубского воска для получения FC таблеток.

Пример 10

К 1790,07 г малата соединения A добавляли 10,07 г стеарата магния и полученное перемешивали в течение 30 минут. Такой смешанный порошок прессовали в форме с использованием сухой гранулирующей машины и формованный твердый продукт калибровали. К 100,14 г полученного калиброванного порошка добавляли 24,50 г сорбита, 7,03 г этилцеллюлозы, 3,50 г микрокристаллической целлюлозы, 3,51 г кросповидона и 0,71 г кроскармеллозы натрия и полученное перемешивали в течение 30 минут. К такому смешанному порошку добавляли 0,84 г стеарата магния и полученное перемешивали в течение 5 минут. Такой полученный смешанный порошок подвергали таблетированию при таблетировочном давлении приблизительно 10 кН с использованием пестика, имеющего двойную круглую поверхность с диаметром таблетки 8,5 мм, для получения круглых непокрытых оболочкой таблеток по 315 мг на таблетку. Непокрытые оболочкой таблетки покрывали с помощью 9 мг средства для нанесения оболочки на таблетку с последующим добавлением к ним незначительного количества карнаубского воска для получения FC таблеток.

Пример 11

К 1790,07 г малата соединения A добавляли 10,07 г стеарата магния и полученное перемешивали в течение 30 минут. Такой смешанный порошок прессовали в форме с использованием сухой гранулирующей машины и формованный твердый продукт калибровали. К 100,03 г полученного калиброванного порошка добавляли 24,53 г изомальта, 7,00 г этилцеллюлозы, 3,50 г микрокристаллической целлюлозы, 3,50 г кросповидона и 0,70 г кроскармеллозы натрия и полученное перемешивали в течение 30 минут. К полученному смешанному порошку добавляли 0,84 г стеарата магния и полученное перемешивали в течение 5 минут. Такой полученный смешанный порошок подвергали таблетированию при таблетировочном давлении приблизительно 10 кН с использованием пестика, имеющего двойную круглую поверхность с диаметром таблетки 8,5 мм, для получения круглых непокрытых оболочкой таблеток по 315 мг на таблетку. Непокрытые оболочкой таблетки покрывали с помощью 9 мг средства для нанесения оболочки на таблетку с последующим добавлением к ним незначительного количества карнаубского воска для получения FC таблеток.

Пример 12

К 1790,07 г малата соединения A добавляли 10,07 г стеарата магния и полученное перемешивали в течение 30 минут. Такой смешанный порошок прессовали в форме с использованием сухой гранулирующей машины и формованный твердый продукт калибровали. К 100,47 г полученного калиброванного порошка добавляли 24,52 г мальтита, 7,02 г этилцеллюлозы, 3,50 г микрокристаллической целлюлозы, 3,50г кросповидона и 0,70 г кроскармеллозы натрия и полученное перемешивали в течение 30 минут. К полученной смеси добавляли 0,84 стеарата магния и полученное перемешивали в течение 5 минут. Такой полученный смешанный порошок подвергали таблетированию при таблетировочном давлении приблизительно 10 кН с использованием пестика, имеющего двойную круглую поверхность с диаметром таблетки 8,5 мм, для получения круглых непокрытых оболочкой таблеток по 315 мг на таблетку. Непокрытые оболочкой таблетки покрывали с помощью 9 мг средства для нанесения оболочки на таблетку с последующим добавлением к ним незначительного количества карнаубского воска для получения FC таблеток.

Пример 13

К 1790,07 г малата соединения A добавляли 10,07 г стеарата магния и полученное перемешивали в течение 30 минут. Такой смешанный порошок прессовали в форме с использованием сухой гранулирующей машины и формованный твердый продукт калибровали. К 100,98 г полученного калиброванного порошка добавляли 24,57 г трегалозы, 7,01 г этилцеллюлозы, 3,53 г микрокристаллической целлюлозы, 3,52 г кросповидона и 0,70 г кроскармеллозы натрия и полученное перемешивали в течение 30 минут. К полученной смеси добавляли 0,85 г стеарата магния и полученное перемешивали в течение 5 минут. Такой полученный смешанный порошок подвергали таблетированию при таблетировочном давлении приблизительно 10 кН с использованием пестика, имеющего двойную круглую поверхность с диаметром таблетки 8,5 мм, для получения круглых непокрытых оболочкой таблеток по 315 мг на таблетку. Непокрытые оболочкой таблетки покрывали с помощью 9 мг средства для нанесения оболочки на таблетку с последующим добавлением к ним незначительного количества карнаубского воска для получения FC таблеток.

Пример 14

К 1790,07 г малата соединения A добавляли 10,07 г стеарата магния и полученное перемешивали в течение 30 минут. Такой смешанный порошок прессовали в форме с использованием сухой гранулирующей машины и формованный твердый продукт калибровали. К 100,40 г полученного калиброванного порошка добавляли 24,52 г ксилита, 7,03 г этилцеллюлозы, 3,50 г микрокристаллической целлюлозы, 3,53 г кросповидона и 0,70 г кроскармеллозы натрия и полученное перемешивали в течение 30 минут. К полученной смеси, добавляли 0,84 г стеарата магния и полученное перемешивали в течение 5 минут. Такой полученный смешанный порошок подвергали таблетированию при таблетировочном давлении приблизительно 10 кН с использованием пестика, имеющего двойную круглую поверхность с диаметром таблетки 8,5 мм, для получения круглых непокрытых оболочкой таблеток по 315 мг на таблетку. Непокрытые оболочкой таблетки покрывали с помощью 9 мг средства для нанесения оболочки на таблетку с последующим добавлением к ним незначительного количества карнаубского воска для получения FC таблеток.

Пример 15

К 1790,07 г малата соединения A добавляли 10,07 г стеарата магния и полученное перемешивали в течение 30 минут. Такой смешанный порошок прессовали в форме с использованием сухой гранулирующей машины и формованный твердый продукт калибровали. К 100,03 г полученного калиброванного порошка добавляли 24,51 г лактозы, 7,04 г этилцеллюлозы, 3,51 г микрокристаллической целлюлозы, 3,50 г кросповидона и 0,70 г кроскармеллозы натрия и полученное перемешивали в течение 30 минут. К полученному смешанному порошку добавляли 0,84 г стеарата магния и полученное перемешивали в течение 5 минут. Такой полученный смешанный порошок подвергали таблетированию при таблетировочном давлении приблизительно 10 кН с использованием пестика, имеющего двойную круглую поверхность с диаметром таблетки 8,5 мм, для получения круглых непокрытых оболочкой таблеток по 315 мг на таблетку. Непокрытые оболочкой таблетки покрывали с помощью 9 мг средства для нанесения оболочки на таблетку с последующим добавлением к ним незначительного количества карнаубского воска для получения FC таблеток.

Пример 16

К 1790,07 г малата соединения A добавляли 10,07 г стеарата магния и полученное перемешивали в течение 30 минут. Такой смешанный порошок прессовали в форме с использованием сухой гранулирующей машины и формованный твердый продукт калибровали. К 100,13г полученного калиброванного продукта добавляли 24,51 г сахарозы, 7,03 г этилцеллюлозы, 3,52 г микрокристаллической целлюлозы, 3,50 г кросповидона и 0,70 г кроскармеллозы натрия и полученное перемешивали в течение 30 минут. К полученному смешанному порошку добавляли 0,84 г стеарата магния и полученное перемешивали в течение 5 минут. Такой полученный смешанный порошок подвергали таблетированию при таблетировочном давлении приблизительно 10 кН с использованием пестика, имеющего двойную круглую поверхность с диаметром таблетки 8,5 мм, для получения круглых непокрытых оболочкой таблеток по 315 мг на таблетку. Непокрытые оболочкой таблетки покрывали с помощью 9 мг средства для нанесения оболочки на таблетку с последующим добавлением к ним незначительного количества карнаубского воска для получения FC таблеток.

Пример 17

К 1790,07 г малата соединения A добавляли 10,07 г стеарата магния и полученное перемешивали в течение 30 минут. Такой смешанный порошок прессовали в форме с использованием сухой гранулирующей машины и формованный твердый продукт калибровали. К 100,14 г полученного калиброванного порошка добавляли 24,51 г глюкозы, 7,03 г этилцеллюлозы, 3,50 г микрокристаллической целлюлозы, 3,51 г кросповидона и 0,70 г кроскармеллозы натрия и полученное перемешивали в течение 30 минут. К полученному смешанному порошку добавляли 0,84 г стеарата магния и полученное перемешивали в течение 5 минут. Такой полученный смешанный порошок подвергали таблетированию при таблетировочном давлении приблизительно 10 кН с использованием пестика, имеющего двойную круглую поверхность с диаметром таблетки 8,5 мм, для получения круглых непокрытых оболочкой таблеток по 315 мг на таблетку. Непокрытые оболочкой таблетки покрывали с помощью 9 мг средства для нанесения оболочки на таблетку с последующим добавлением к ним незначительного количества карнаубского воска для получения FC таблеток.

Пример 18

К 1790,07 г малата соединения A добавляли 10,07 г стеарата магния и полученное перемешивали в течение 30 минут. Такой смешанный порошок прессовали в форме с использованием сухой гранулирующей машины и формованный твердый продукт калибровали. К 100,01 г полученного калиброванного порошка добавляли 24,51 г фруктозы, 7,04 г этилцеллюлозы, 3,52 г микрокристаллической целлюлозы, 3,52 г кросповидона и 0,70 г кроскармеллозы натрия и полученное перемешивали в течение 30 минут. К полученному смешанному порошку добавляли 0,84 г стеарата магния и полученное перемешивали в течение 5 минут. Такой полученный смешанный порошок подвергали таблетированию при таблетировочном давлении приблизительно 10 кН с использованием пестика, имеющего двойную круглую поверхность с диаметром таблетки 8,5 мм, для получения круглых непокрытых оболочкой таблеток по 315 мг на таблетку. Непокрытые оболочкой таблетки покрывали с помощью 9 мг средства для нанесения оболочки на таблетку с последующим добавлением к ним незначительного количества карнаубского воска для получения FC таблеток.

Сравнительный пример 1

К 895,06 г малата соединения A добавляли 5,00 г стеарата магния и полученное перемешивали в течение 30 минут. Такой смешанный порошок прессовали в форме с использованием сухой гранулирующей машины и формованный твердый продукт калибровали. К 135,17 г полученного калиброванного порошка добавляли 9,00 г маннита и 4,49 г кроскармеллозы натрия и полученное перемешивали в течение 30 минут. К такому смешанному порошку добавляли 1,51 г стеарата магния и полученное перемешивали в течение 5 минут. Такой полученный смешанный порошок подвергали таблетированию при таблетировочном давлении приблизительно 10 кН с использованием пестика, имеющего двойную круглую поверхность с диаметром таблетки 8,5 мм, для получения круглых непокрытых оболочкой таблеток по 250 мг на таблетку. Непокрытые оболочкой таблетки покрывали с помощью 8 мг средства для нанесения оболочки на таблетку с последующим добавлением к ним незначительного количества карнаубского воска для получения FC таблеток.

Сравнительный пример 2

К 895,06 г малата соединения A добавляли 5,00 г стеарата магния и полученное перемешивали в течение 30 минут. Такой смешанный порошок прессовали в форме с использованием сухой гранулирующей машины и формованный твердый продукт калибровали. К 107,12 г полученного калиброванного порошка добавляли 37,43 г маннита, 3,76 г кросповидона и 0,75 г кроскармеллозы натрия и полученное перемешивали в течение 30 минут. К такому смешанному порошку добавляли 0,90 г стеарата магния и полученное перемешивали в течение 5 минут. Такой полученный смешанный порошок подвергали таблетированию при таблетировочном давлении приблизительно 10 кН с использованием пестика, имеющего двойную круглую поверхность с диаметром таблетки 8,5 мм, для получения круглых непокрытых оболочкой таблеток по 315 мг на таблетку. Непокрытые оболочкой таблетки покрывали с помощью 9 мг средства для нанесения оболочки на таблетку с последующим добавлением к ним незначительного количества карнаубского воска для получения FC таблеток.

Сравнительный пример 3

К 1988,89 г малата соединения A добавляли 11,11 г стеарата магния и полученное перемешивали в течение 30 минут. Такой смешанный порошок прессовали в форме с использованием сухой гранулирующей машины и формованный твердый продукт калибровали. К 107,13 г полученного калиброванного порошка добавляли 33,71 г маннита, 3,75 г микрокристаллической целлюлозы, 3,75 г кросповидона и 0,75 г кроскармеллозы натрия и полученное перемешивали в течение 30 минут. К такому смешанному порошку добавляли 0,90 г стеарата магния и полученное перемешивали в течение 5 минут. Такой полученный смешанный порошок подвергали таблетированию при таблетировочном давлении приблизительно 8 кН с использованием пестика, имеющего двойную круглую поверхность с диаметром таблетки 8,5 мм, для получения круглых непокрытых оболочкой таблеток по 315 мг на таблетку. Непокрытые оболочкой таблетки покрывали с помощью 9 мг средства для нанесения оболочки на таблетку с последующим добавлением к ним незначительного количества карнаубского воска для получения FC таблеток.

Сравнительный пример 4

К 1790,07 г малата соединения A добавляли 10,07 г стеарата магния и полученное перемешивали в течение 30 минут. Такой смешанный порошок прессовали в форме с использованием сухой гранулирующей машины и формованный твердый продукт калибровали. К 100,27 г полученного калиброванного порошка добавляли 21,08 г маннита, 14,03 г метилцеллюлозы, 3,51 г кросповидона и 0,70 г кроскармеллозы натрия и полученное перемешивали в течение 30 минут. К такому смешанному порошку добавляли 0,84 г стеарата магния и полученное перемешивали в течение 5 минут. Такой полученный смешанный порошок подвергали таблетированию при таблетировочном давлении приблизительно 2 кН с использованием пестика, имеющего двойную круглую поверхность с диаметром таблетки 8,5 мм, для получения круглых непокрытых оболочкой таблеток по 315 мг на таблетку. Непокрытые оболочкой таблетки покрывали с помощью 9 мг средства для нанесения оболочки на таблетку с последующим добавлением к ним незначительного количества карнаубского воска для получения FC таблеток.

Сравнительный пример 5

К 1790,07 г малата соединения A добавляли 10,07 г стеарата магния и полученное перемешивали в течение 30 минут. Такой смешанный порошок прессовали в форме с использованием сухой гранулирующей машины и формованный твердый продукт калибровали. К 100,46 г полученного калиброванного порошка добавляли 21,06 г маннита, 14,04 г гидроксипропилметилцеллюлозы, 3,52 г кросповидона и 0,70 г кроскармеллозы натрия, и полученное перемешивали в течение 30 минут. К такому смешанному порошку добавляли 0,84 г стеарата магния и полученное перемешивали в течение 5 минут. Такой полученный смешанный порошок подвергали таблетированию при таблетировочном давлении приблизительно 2 кН с использованием пестика, имеющего двойную круглую поверхность с диаметром таблетки 8,5 мм, для получения круглых непокрытых оболочкой таблеток по 315 мг на таблетку. Непокрытые оболочкой таблетки покрывали с помощью 9 мг средства для нанесения оболочки на таблетку с последующим добавлением к ним незначительного количества карнаубского воска для получения FC таблеток.

Сравнительный пример 6

К 1790,07 г малата соединения A добавляли 10,07 г стеарата магния и полученное перемешивали в течение 30 минут. Такой смешанный порошок прессовали в форме с использованием сухой гранулирующей машины и формованный твердый продукт калибровали. К 100,54 г полученного калиброванного порошка добавляли 21,09 г маннита, 14,02 г гидроксипропилцеллюлозы с низкой степенью замещения, 3,50 г кросповидона и 0,71 г кроскармеллозы натрия и полученное перемешивали в течение 30 минут. К такому смешанному порошку добавляли 0,84 г стеарата магния и полученное перемешивали в течение 5 минут. Такой полученный смешанный порошок подвергали таблетированию при таблетировочном давлении приблизительно 6 кН с использованием пестика, имеющего двойную круглую поверхность с диаметром таблетки 8,5 мм, для получения круглых непокрытых оболочкой таблеток по 315 мг на таблетку. Непокрытые оболочкой таблетки покрывали с помощью 9 мг средства для нанесения оболочки на таблетку с последующим добавлением к ним незначительного количества карнаубского воска для получения FC таблеток.

ПРОМЫШЛЕННАЯ ПРИМЕНИМОСТЬ

Таблетки по настоящему изобретению являются применимыми в качестве таблеток, которые являются превосходными по растворимости и пластичности и стабильными в течение длительного хранения и дополнительно превосходными по ударопрочности.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к таблетке для лечения центральной нервной системы или периферических нервов, включающей 1-(3-(2-(1-бензотиофен-5-ил)этокси)пропил)азетидин-3-ол или его фармацевтически приемлемую соль и этилцеллюлозу в количестве 1-30% от массы таблетки. Изобретение обеспечивает увеличение ударопрочности по сравнению с таблеткой, не содержащей этилцеллюлозу. 8 з.п. ф-лы, 5 табл., 22 пр.

1. Таблетка для лечения центральной нервной системы или периферических нервов, включающая:

(1) 1-(3-(2-(1-бензотиофен-5-ил)этокси)пропил)азетидин-3-ол или его фармацевтически приемлемую соль; и

(2) этилцеллюлозу, где содержание этилцеллюлозы составляет от 1 до 30% от массы таблетки, где ударопрочность таблетки увеличена по сравнению с таблеткой, не содержащей этилцеллюлозу.

2. Таблетка по п.1, дополнительно включающая микрокристаллическую целлюлозу.

3. Таблетка по п.1, дополнительно включающая сахар или сахарный спирт.

4. Таблетка по п.1, дополнительно включающая одно или более, выбираемое из группы, состоящей из лактозы, сахарозы, фруктозы, глюкозы, маннита, сорбита, изомальта, мальтита, трегалозы и ксилита.

5. Таблетка по п.1, дополнительно включающая одно или более, выбираемое из группы, состоящей из маннита, сорбита, изомальта, мальтита, трегалозы и ксилита.

6. Таблетка по п.1, дополнительно включающая маннит.

7. Таблетка по п.1, дополнительно включающая одно или два, выбираемое из группы, состоящей из кроскармеллозы натрия и кросповидона.

8. Таблетка по п.1, дополнительно включающая стеарат магния.

9. Таблетка по п.1, где таблеткой является таблетка, покрытая пленкой.