СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОГО СИНУСИТА С ПОЛИПАМИ НОСА ПУТЕМ ВВЕДЕНИЯ АНТАГОНИСТА IL-4R Российский патент 2020 года по МПК C07K16/28 A61K39/395 A61P11/02 

РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

[0001] Настоящая заявка испрашивает приоритет предварительных заявок на патент США с порядковыми номерами 62/080092, поданной 14 ноября 2014 года, 62/083821, поданной 24 ноября 2014 года, 62/158832, поданной 8 мая 2015 года, и 62/199305, поданной 31 июля 2015 года, и заявки на Европейский патент с № EP15306632.9, поданной 14 октября 2015 года, каждая из которых включена в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

[0002] Настоящее изобретение относится к области обработок с целью терапии воспалительных состояний. В частности, настоящее изобретение относится к введению антагонистов рецепторов интерлейкина-4 (IL-4R) для снижения показателя по шкале оценки полипов носа и для лечения ассоциированных состояний.

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0003] Хронический синусит (CS), представляющий собой воспалительное состояние пазух носа, является часто встречающимся синдромом, распространенность которого в популяциях населения в Западном полушарии оценивают в не менее 13%. Данное состояние характеризуется произвольной комбинацией определенных симптомов, включающих заложенность носа, снижение или потерю обоняния, выделение из переднего или заднего отделов носовой полости, боль в области лица и/или головную боль и их последствия, зачастую длящихся годами. С клинической точки зрения CS можно разделить на CS с полипами носа или без них.

[0004] Полипоз носа (NP) представляет собой клиническое состояние, характеризующееся наличием множества полипов в верхней части полости носа, возникающих из остиомеатального комплекса. NP представляет собой воспалительный процесс, управляемый клетками T-хелперами 2 (Th-2), поражающий слизистую оболочку носа и придаточных пазух носа. Полагают, что эозинофилы и продукты их жизнедеятельности являются критерием полипоза носа, ассоциированного с воспалением, который оценивают по повышенным уровням интерлейкина-5 (IL-5; стимулирует выживаемость и дифференциацию эозинофилов), эозинофильного катионного белка (ECP) и эотаксина (хемоаттрактанта для эозинофилов), факторов, которые привлекают и активируют эозинофилы и которые, как правило, обнаруживают в полипах носа. Эозинофилы являются преобладающими клетками воспаления, которые обнаруживаются в пазухах носа и полипах носа, при этом полипы носа также ассоциируются с повышенными уровнями IgE. NP характеризуется длительными симптомами в виде закупорки носа, ослабления или потери обоняния, ринореи в переднем и заднем отделах носовой полости и боли в области лица. Существующие в настоящее время варианты лечения варьируют от применения кортикостероидов для местного или системного введения до функционального эндоскопического хирургического вмешательства на пазухах носа.

[0005] Существующее в настоящее время ведение хронического синусита с полипами носа/полипозом носа (CSwNP) в первую очередь направлено на контроль воспаления, что включает применение кортикостероидов для местного или системного введения с целью уменьшения массы полипов и их количества. В случае неудачи показано удаление хирургическим путем. Однако имеются сообщения о частом обострении заболевания после хирургического вмешательства, с частотами рецидива, достигающими 50% у пациентов с тканевой эозинофилией.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0006] Согласно одному аспекту настоящее изобретение предлагает способ снижения показателя по шкале оценки полипов носа (NPS) у нуждающегося в этом субъекта, предусматривающий определение NPS у субъекта и введение субъекту фармацевтической композиции, содержащей антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которые специфически связывают рецептор интерлейкина-4 (IL-4R), где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержат последовательности CDR тяжелой цепи и легкой цепи из пары последовательностей вариабельного участка тяжелой цепи (HCVR) и вариабельного участка легкой цепи (LCVR) под SEQ ID NO:1 и 2, за счет чего обеспечивают снижение NPS у субъекта (например, на от приблизительно 10% до приблизительно 50%, на от приблизительно 20% до приблизительно 40% или на от приблизительно 25% до приблизительно 30%). В качестве альтернативы данный аспект можно сформулировать следующим образом: фармацевтическая композиция, содержащая антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которые специфически связывают рецептор интерлейкина-4 (IL-4R), для применения в снижении показателя по шкале оценки полипов носа (NPS) у нуждающегося в этом субъекта (например, на от приблизительно 10% до приблизительно 50%, на от приблизительно 20% до приблизительно 40% или на от приблизительно 25% до приблизительно 30%), где фармацевтическая композиция предназначена для введения субъекту, у которого был определен NPS; где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержат последовательности CDR тяжелой цепи и легкой цепи из пары последовательностей вариабельного участка тяжелой цепи (HCVR) и вариабельного участка легкой цепи (LCVR) под SEQ ID NO:1 и 2. Например, согласно одному варианту осуществления антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит последовательности CDR тяжелой цепи под SEQ ID NO:3, 4 и 5 и последовательности CDR легкой цепи под SEQ ID NO:6, 7 и 8. Например, согласно одному варианту осуществления антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит HCVR с аминокислотной последовательностью под SEQ ID NO:1 и LCVR с аминокислотной последовательностью под SEQ ID NO:2. Данное антитело может иметь, например, последовательность тяжелой цепи под SEQ ID NO:9 и последовательность легкой цепи под SEQ ID NO:10.

[0007] Согласно одному варианту осуществления антагонистом IL-4R является дупилумаб или его антигенсвязывающий фрагмент. Другие иллюстративные антитела к IL-4R их антигенсвязывающие фрагменты описаны, например, в патентах США с №№ 7605237 и 7608693.

[0008] У субъекта, подходящего для лечения антагонистом IL-4R, в общей сложности может быть по меньшей мере 5 полипов носа, причем два или более полипов носа присутствуют в каждой ноздре до стадии введения, и/или он может страдать от одного или нескольких состояний, выбранных из группы, состоящей из синусита, ринита, астмы, повышенной чувствительности к аспирину, повышенной чувствительности к нестероидному противовоспалительному лекарственному средству (NSAID) и триады Самтера (установленной по наличию полипов носа, астмы и чувствительности к аспирину и NSAID), и/или он может быть подвергнут хирургическому вмешательству по причине одного из полипов носа и хронического риносинусита или и первого, и второго. Согласно определенным вариантам осуществления у субъекта, подходящего для лечения, имеется одно или несколько состояний, выбранных из группы, состоящей из хронического синусита с полипами носа (CSwNP), хронического синусита с двусторонними полипами носа и хронического риносинусита с полипами носа (CRSwNP) (например, с астмой или без нее). У субъекта, подходящего для лечения, может быть астма, или может не быть астмы. Согласно некоторым вариантам осуществления субъекту, подходящему для лечения, показано первое функциональное эндоскопическое хирургическое вмешательство на пазухах носа (FESS), показано ревизионное хирургическое вмешательство, или хирургическое вмешательство противопоказано.

[0009] Согласно некоторым вариантам осуществления антагонист IL-4R показан для длительного лечения у взрослых хронического синусита с двусторонним полипозом носа, у которых имеются устойчивые признаки и симптомы несмотря на проведение лечения интраназальными кортикостероидами (INCS), или показан для длительного лечения у взрослых двустороннего полипоза носа, ассоциированного с хроническим синуситом, у которых имеются устойчивые признаки и симптомы несмотря на проведение лечения с использованием INCS, или показан для лечения у взрослых двустороннего полипоза носа с устойчивыми признаками и симптомами несмотря на проведение лечения интраназальными или пероральными кортикостероидами, или при непереносимости пероральных кортикостероидов, или показан для лечения у взрослых устойчивого полипоза носа с устойчивыми признаками и симптомами несмотря на лечение интраназальными или пероральными кортикостероидами, или при непереносимости пероральных кортикостероидов.

[0010] Согласно некоторым вариантам осуществления антагонист IL-4R вводят в дозе от приблизительно 100 мг до приблизительно 600 мг. Согласно некоторым вариантам осуществления антагонист IL-4R вводят в начальной дозе от приблизительно 400 мг до приблизительно 600 мг и в одной или нескольких последующих дозах, каждая из которых составляет от приблизительно 200 мг до приблизительно 400 мг. Согласно некоторым вариантам осуществления антагонист IL-4R вводят в начальной дозе приблизительно 600 мг и в одной или нескольких последующих дозах, каждая из которых составляет приблизительно 300 мг. Согласно другим вариантам осуществления антaгонист IL-4R вводят один раз в семь дней (QW). Согласно определенным вариантам осуществления фармацевтическую композицию вводят субъекту системно или местно. Например, фармацевтическую композицию можно вводить подкожно, внутривенно или интраназально. Согласно одному варианту осуществления фармацевтическую композицию вводят субъекту подкожно в дозе 300 мг или в дозе 600 мг.

[0011] Согласно некоторым вариантам осуществления после осуществления стадии введения следует улучшение в отношении одного или нескольких ассоциированных с полипозом носа параметров, выбранных из группы, состоящей из потери обоняния, насморка, стекания слизи по задней стенке носоглотки и максимальной скорости вдоха через нос (NPIF). Согласно некоторым вариантам осуществления улучшение в одном или нескольких из потери обоняния, насморка, стекания слизи по задней стенке носоглотки и максимальной скорости вдоха через нос наблюдается днем (AM), ночью (PM) или на протяжении и AM, и PM. Согласно некоторым вариантам осуществления после осуществления стадии введения следует снижение одного или нескольких из уровней IgE в сыворотке крови, уровней эотаксина-3 в плазме крови и уровней хемокина, регулируемого тимусом и активацией (TARC), в сыворотке крови. Согласно некоторым вариантам осуществления после осуществления стадии введения следует снижение одного или нескольких из уровней общего IgE, уровней эотаксина-3 и уровней ECP в носовых секретах субъектов.

[0012] Согласно другому аспекту настоящее изобретение предлагает способ снижения NPS у нуждающегося в этом субъекта, предусматривающий определение NPS у субъекта, введение субъекту ударной дозы, составляющей от приблизительно 400 до приблизительно 600 мг, антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, которые специфически связывают IL-4R, где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержат последовательности CDR тяжелой цепи и легкой цепи из пары последовательностей HCVR и LCVR под SEQ ID NO:1 и 2, и введение субъекту одной или нескольких поддерживающих доз, каждая из которых составляет от приблизительно 200 до приблизительно 300 мг, антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, за счет чего обеспечивают снижение NPS у субъекта (например, на от приблизительно 10% до приблизительно 50%, на от приблизительно 20% до приблизительно 40% или на от приблизительно от 25% до приблизительно 30%). В качестве альтернативы данный аспект можно сформулировать следующим образом: Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которые специфически связывают IL-4R, для применения в снижении NPS у нуждающегося в этом субъекта (например, на от приблизительно 10% до приблизительно 50%, на от приблизительно 20% до приблизительно 40% или на от приблизительно 25% до приблизительно 30%), где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент предназначены для введения субъекту, у которого был определен NPS; где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент предназначены для введения в ударной дозе, составляющей от приблизительно 400 до приблизительно 600 мг; где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержат последовательности CDR тяжелой цепи и легкой цепи из пары последовательностей HCVR и LCVR под SEQ ID NO:1 и 2; и где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент предназначены для введения в одной или нескольких поддерживающих дозах, каждая из которых составляет от приблизительно 200 до приблизительно 300 мг. Например, согласно одному варианту осуществления антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит последовательности CDR тяжелой цепи под SEQ ID NO:3, 4 и 5 и последовательности CDR легкой цепи под SEQ ID NO:6, 7 и 8. Например, согласно одному варианту осуществления антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит HCVR с аминокислотной последовательностью под SEQ ID NO:1 и LCVR с аминокислотной последовательностью под SEQ ID NO:2. Данное антитело может иметь, например, последовательность тяжелой цепи под SEQ ID NO:9 и последовательность легкой цепи под SEQ ID NO:10. Согласно одному варианту осуществления антагонистом IL-4R является дупилумаб или его антигенсвязывающий фрагмент.

[0013] Согласно некоторым вариантам осуществления ударная доза антагониста IL-4R составляет приблизительно 600 мг, и каждая из одной или нескольких поддерживающих доз антагониста IL-4R составляет приблизительно 300 мг. Согласно другим вариантам осуществления антaгонист IL-4R вводят один раз в семь дней (QW). Согласно определенным вариантам осуществления фармацевтическую композицию вводят субъекту системно или местно. Например, фармацевтическую композицию можно вводить подкожно, внутривенно или интраназально. Согласно одному варианту осуществления фармацевтическую композицию вводят субъекту подкожно в дозе 300 мг или в дозе 600 мг.

[0014] У субъекта, подходящего для лечения антагонистом IL-4R, в общей сложности может быть по меньшей мере 5 полипов носа, причем два или более полипов носа присутствуют в каждой ноздре до стадии введения, и/или он может страдать от одного или нескольких состояний, выбранных из группы, состоящей из синусита, ринита, астмы, повышенной чувствительности к аспирину, повышенной чувствительности к NSAID и триады Самтера, и/или может быть подвергнут хирургическому вмешательству по причине одного из полипов носа и хронического риносинусита или и первого, и второго. Согласно определенным вариантам осуществления у субъекта, подходящего для лечения, имеется одно или несколько состояний, выбранных из группы, состоящей из CSwNP, хронического синусита с двусторонними полипами носа и CRSwNP (например, с астмой или без нее). У субъекта, подходящего для лечения, может быть астма, или может не быть астмы. Согласно некоторым вариантам осуществления субъекту, подходящему для лечения, показано FESS, показано ревизионное хирургическое вмешательство, или хирургическое вмешательство противопоказано.

[0015] Согласно некоторым вариантам осуществления после осуществления стадий введения следует улучшение в отношении одного или нескольких ассоциированных с полипозом носа параметров, выбранных из группы, состоящей из потери обоняния, насморка, стекания слизи по задней стенке носоглотки и NPIF. Согласно некоторым вариантам осуществления улучшение в отношении одного или нескольких из потери обоняния, насморка, стекания слизи по задней стенке носоглотки и максимальной скорости вдоха через нос наблюдается на протяжении AM, на протяжении PM или на протяжении и AM, и PM. Согласно некоторым вариантам осуществления после осуществления стадий введения следует снижение одного или нескольких из уровней IgE в сыворотке крови, уровней эотаксина-3 в плазме крови и уровней TARC в сыворотке крови. Согласно некоторым вариантам осуществления после осуществления стадии введения следует снижение одного или нескольких из уровней общего IgE, уровней эотаксина-3 и уровней ECP в носовых секретах субъектов.

[0016] Согласно другому аспекту настоящее изобретение предлагает способ снижения NPS у нуждающегося в этом субъекта, предусматривающий определение NPS у субъекта, введение субъекту одной или нескольких поддерживающих доз ICS, введение субъекту ударной дозы, составляющей от приблизительно 400 до приблизительно 600 мг, антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, которые специфически связывают IL-4R, где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержат последовательности CDR тяжелой цепи и легкой цепи из пары последовательностей HCVR и LCVR под SEQ ID NO:1 и 2, и введение субъекту одной или нескольких поддерживающих доз, каждая из которых составляет от приблизительно 200 до приблизительно 300 мг, антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, при этом ICS вводят в течение всего периода введения антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, за счет чего обеспечивают снижение NPS у субъекта (например, на от приблизительно 10% до приблизительно 50%, на от приблизительно 20% до приблизительно 40% или на от приблизительно от 25% до приблизительно 30%). В качестве альтернативы данный аспект можно сформулировать следующим образом: Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которые специфически связывают IL-4R, для применения в снижении NPS у нуждающегося в этом субъекта (например, на от приблизительно 10% до приблизительно 50%, на от приблизительно 20% до приблизительно 40% или на от приблизительно 25% до приблизительно 30%); где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент предназначены для введения субъекту, у которого был определен NPS; где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент предназначены для введения субъекту, который получил одну или несколько поддерживающих доз ICS; где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент предназначены для введения в ударной дозе, составляющей от приблизительно 400 до приблизительно 600 мг; где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержат последовательности CDR тяжелой цепи и легкой цепи из пары последовательностей HCVR и LCVR под SEQ ID NO:1 и 2; где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент предназначены для введения в одной или нескольких поддерживающих дозах, каждая из которых составляет от приблизительно 200 до приблизительно 300 мг; и где ICS предназначен для введения в течение всего периода введения антитела или его антигенсвязывающего фрагмента. Например, согласно одному варианту осуществления антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит последовательности CDR тяжелой цепи под SEQ ID NO:3, 4 и 5 и последовательности CDR легкой цепи под SEQ ID NO:6, 7 и 8. Например, согласно одному варианту осуществления антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит HCVR с аминокислотной последовательностью под SEQ ID NO:1 и LCVR с аминокислотной последовательностью под SEQ ID NO:2. Данное антитело может иметь, например, последовательность тяжелой цепи под SEQ ID NO:9 и последовательность легкой цепи под SEQ ID NO:10. Согласно одному варианту осуществления антагонистом IL-4R является дупилумаб или его антигенсвязывающий фрагмент.

[0017] Согласно некоторым вариантам осуществления ударная доза антагониста IL-4R составляет приблизительно 600 мг, и каждая из одной или нескольких поддерживающих доз антагониста IL-4R составляет приблизительно 300 мг. Согласно другим вариантам осуществления антaгонист IL-4R вводят один раз в семь дней (QW). Согласно определенным вариантам осуществления фармацевтическую композицию вводят субъекту системно или местно. Например, фармацевтическую композицию можно вводить подкожно, внутривенно или интраназально. Согласно одному варианту осуществления фармацевтическую композицию вводят субъекту подкожно в дозе 300 мг или в дозе 600 мг. Согласно некоторым вариантам осуществления ICS представляет собой назальный спрей на основе мометазона фуроата (MFNS). Согласно некоторым вариантам осуществления приблизительно 100 мг MFNS вводят в каждую ноздрю субъекта один или два раза в день.

[0018] У субъекта, подходящего для лечения антагонистом IL-4R, в общей сложности может быть по меньшей мере 5 полипов носа, причем два или более полипов носа присутствуют в каждой ноздре до стадии введения, и/или он может страдать от одного или нескольких состояний, выбранных из группы, состоящей из синусита, ринита, астмы, повышенной чувствительности к аспирину, повышенной чувствительности к NSAID и триады Самтера, и/или может быть подвергнут хирургическому вмешательству по причине одного из полипов носа и хронического риносинусита или и первого, и второго. Согласно определенным вариантам осуществления у субъекта, подходящего для лечения, имеется одно или несколько состояний, выбранных из группы, состоящей из CSwNP, хронического синусита с двусторонними полипами носа и CRSwNP (например, с астмой или без нее). У субъекта, подходящего для лечения, может быть астма, или может не быть астмы. Согласно некоторым вариантам осуществления субъекту, подходящему для лечения, показано FESS, показано ревизионное хирургическое вмешательство, или хирургическое вмешательство противопоказано.

[0019] Согласно некоторым вариантам осуществления после осуществления стадий введения следует улучшение в отношении одного или нескольких ассоциированных с полипозом носа параметров, выбранных из группы, состоящей из потери обоняния, насморка, стекания слизи по задней стенке носоглотки и NPIF. Согласно некоторым вариантам осуществления улучшение в отношении одного или нескольких из потери обоняния, насморка, стекания слизи по задней стенке носоглотки и максимальной скорости вдоха через нос наблюдается на протяжении AM, на протяжении PM или на протяжении и AM, и PM. Согласно некоторым вариантам осуществления после осуществления стадий введения следует снижение одного или нескольких из уровней IgE в сыворотке крови, уровней эотаксина-3 в плазме крови и уровней TARC в сыворотке крови. Согласно некоторым вариантам осуществления после осуществления стадии введения следует снижение одного или нескольких из уровней общего IgE, уровней эотаксина-3 и уровней ECP в носовых секретах субъектов.

[0020] Согласно другому аспекту настоящее изобретение предлагает способ снижения NPS и улучшения одного или нескольких дополнительных ассоциированных с полипозом носа параметров у нуждающегося в этом субъекта, предусматривающий определение NPS у субъекта, определение уровней одного или нескольких параметров, ассоциированных с полипозом носа, у субъекта, введение субъекту одной или нескольких поддерживающих доз ICS, введение субъекту ударной дозы, составляющей от приблизительно 400 до приблизительно 600 мг, антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, которые специфически связывают IL-4R, где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержат последовательности CDR тяжелой цепи и легкой цепи из пары последовательностей HCVR и LCVR под SEQ ID NO:1 и 2, и введение субъекту одной или нескольких поддерживающих доз, каждая из которых составляет от приблизительно 200 до приблизительно 300 мг, антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, при этом ICS вводят в течение всего периода введения антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, за счет чего обеспечивают снижение NPS у субъекта (например, на от приблизительно 10% до приблизительно 50%, на от приблизительно 20% до приблизительно 40% или на от приблизительно от 25% до приблизительно 30%), и один или несколько дополнительных ассоциированных с полипозом носа параметров улучшаются. В качестве альтернативы данный аспект можно сформулировать следующим образом: антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которые специфически связывают IL-4R, для применения в снижении NPS (например, на от приблизительно 10% до приблизительно 50%, на от приблизительно 20% до приблизительно 40% или на от приблизительно 25% до приблизительно 30%) и для применения в обеспечении улучшения в отношении одного или нескольких дополнительных ассоциированных с полипозом носа параметров у нуждающегося в этом субъекта; где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент предназначены для введения субъекту, у которого был определен NPS; где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент предназначены для введения субъекту, у которого были определены уровни одного или нескольких дополнительных параметров, ассоциированных с полипозом носа; где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент предназначены для введения субъекту, который получил одну или несколько поддерживающих доз ICS; где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент предназначены для введения в ударной дозе, составляющей от приблизительно 400 до приблизительно 600 мг; где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержат последовательности CDR тяжелой цепи и легкой цепи из пары последовательностей HCVR и LCVR под SEQ ID NO:1 и 2; где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент предназначены для введения в одной или нескольких поддерживающих дозах, каждая из которых составляет от приблизительно 200 до приблизительно 300 мг ; и где ICS предназначен для введения в течение всего периода введения антитела или его антигенсвязывающего фрагмента. Согласно одному варианту осуществления антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит последовательности CDR тяжелой цепи под SEQ ID NO:3, 4 и 5 и последовательности CDR легкой цепи под SEQ ID NO:6, 7 и 8. Например, согласно одному варианту осуществления антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит HCVR с аминокислотной последовательностью под SEQ ID NO:1 и LCVR с аминокислотной последовательностью под SEQ ID NO:2. Данное антитело может иметь, например, последовательность тяжелой цепи под SEQ ID NO:9 и последовательность легкой цепи под SEQ ID NO:10. Согласно одному варианту осуществления антагонистом IL-4R является дупилумаб или его антигенсвязывающий фрагмент. Согласно одному варианту осуществления один или несколько дополнительных ассоциированных с полипозом носа параметров выбраны из группы, состоящей из потери обоняния, насморка, стекания слизи по задней стенке носоглотки и NPIF.

[0021] Согласно другому аспекту настоящее изобретение предлагает способ лечения CSwNP у пациентов с астмой или без астмы путем введения субъекту терапевтически эффективного количества антитела к IL-4R или его антигенсвязывающего фрагмента. В качестве альтернативы данный аспект можно сформулировать следующим образом: антитело к IL-4R или его антигенсвязывающий фрагмент для применения в лечении CSwNP у пациентов с астмой или без нее. Данное антитело может иметь, например, последовательность тяжелой цепи под SEQ ID NO:9 и последовательность легкой цепи под SEQ ID NO:10. Согласно некоторым вариантам осуществления антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит последовательности CDR тяжелой цепи и легкой цепи из пары последовательностей HCVR и LCVR под SEQ ID NO:1 и 2. Согласно некоторым вариантам осуществления антитело или антигенсвязывающий фрагмент вводят в виде начальной ударной дозы, составляющей от приблизительно 400 мг до приблизительно 600 мг c последующим введением одной или нескольких поддерживающих доз, каждая из которых составляет от приблизительно 200 мг до приблизительно 300 мг, антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, за счет чего обеспечивают уменьшение одного или нескольких симптомов CSwNP. Согласно некоторым вариантам осуществления улучшаются одна из нескольких конечных точек эндоскопического, рентгенографического и клинического исследований при CSwNP. Согласно другим вариантам осуществления функция легких и контроль заболевания у пациентов с коморбидной астмой улучшаются. Согласно другим вариантам осуществления NPS у субъекта с CSwNP снижается на от приблизительно 10% до приблизительно 50%, на от приблизительно 20% до приблизительно 40% или на от приблизительно 25% до приблизительно 30%.

[0022] Другие варианты осуществления будут очевидны из фигур, таблиц и подробного описания, представленных в данном документе.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

[0023] На фигуре 1 схематически представлен пример периода времени фоновой терапии с отменой лечения астмы у пациента.

[0024] На фигурах 2A - 2D графически изображено изменение средних значений, определенных методом наименьших квадратов (LS), от исходного уровня показателя, полученного при эндоскопическом исследовании двусторонних полипов носа, при визите в популяции, сформированной в зависимости от назначенного лечения (ITT).

[0025] На фигуре 3 графически изображено изменение среднего значения, определенного методом LS, от исходного уровня показателя, полученного при эндоскопическом исследовании двусторонних полипов носа, при визите для подгруппы пациентов с коморбидной астмой в популяции ITT.

[0026] На фигуре 4 графически изображено изменение среднего значения, определенного методом LS, от исходного уровня показателя, полученного при эндоскопическом исследовании двусторонних полипов носа, при визите для подгруппы пациентов без коморбидной астмы в популяции ITT.

[0027] На фигуре 5 графически изображено изменение среднего значения, определенного методом LS, от исходного уровня общего показателя в тесте оценки исхода болезней носа и придаточных пазух из 22 пунктов (SNOT-22) в популяции ITT.

[0028] На фигуре 6 графически изображено изменение среднего значения, определенного методом LS, от исходного уровня показателя тяжести симптомов риносинусита по визуальной аналоговой шкале (VAS) в популяции ITT.

[0029] На фигуре 7 графически изображено изменение среднего значения, определенного методом LS, от исходного уровня показателя симптома утраты обоняния в популяции ITT в дневное время (AM).

[0030] На фигуре 8 графически изображено изменение среднего значения, определенного методом LS, от исходного уровня показателя симптома утраты обоняния в популяции ITT в ночное время (РM).

[0031] На фигуре 9 графически представлено изменение среднего значения, определенного методом LS, от исходного уровня в тесте на распознавание запахов в популяции ITT.

[0032] На фигуре 10 графически изображено изменение среднего значения, определенного методом LS, от исходного уровня показателя симптома заложенности/закупорки носа в популяции ITT на протяжении AM.

[0033] На фигуре 11 графически изображено изменение среднего значения, определенного методом LS, от исходного уровня показателя симптома заложенности/закупорки носа в популяции ITT на протяжении РM.

[0034] На фигуре 12 графически изображено изменение среднего значения, определенного методом LS, от исходного уровня показателя симптома насморка в популяции ITT на протяжении AM.

[0035] На фигуре 13 графически изображено изменение среднего значения, определенного методом LS, от исходного уровня показателя симптома насморка в популяции ITT на протяжении РM.

[0036] На фигуре 14 графически изображено изменение среднего значения, определенного методом LS, от исходного уровня показателя симптома стекания слизи по задней стенке носоглотки в популяции ITT на протяжении AM.

[0037] На фигуре 15 графически изображено изменение среднего значения, определенного методом LS, от исходного уровня показателя симптома стекания слизи по задней стенке носоглотки в популяции ITT на протяжении РM.

[0038] На фигуре 16 графически изображено изменение среднего значения, определенного методом LS, от исходного уровня показателя максимальной скорости вдоха через нос (NPIF) в популяции ITT на протяжении AM.

[0039] На фигуре 17 графически представлено изменение среднего значения, определенного методом LS, от исходного уровня показателя NPIF в популяции ITT на протяжении РM.

[0040] На фигуре 18 графически изображено среднее значение процентного изменения общего уровня иммуноглобулина Е (IgE) в сыворотке крови от исходного уровня при проведении лечения в популяции ITT.

[0041] На фигуре 19 графически изображено среднее значение процентного изменения уровня хемокина, регулируемого тимусом и активацией (TARC), в сыворотке крови от исходного уровня при проведении лечения в популяции ITT.

[0042] На фигуре 20 графически изображено изменение среднего значения (MS) (QTc) с коррекцией по формуле Фридеричиа от исходного уровня при визите в популяции для оценки безопасности.

[0043] На фигурах 21A - 21C графически изображены результаты оценки вторичных конечных точек при субъективной оценке, включая обоняние, которое оценивали при помощи теста университета Пенсильвании на распознавание запахов (UPSIT) (A), оцениваемую пациентом заложенность/закупорку носа в утреннее время (B) и оцениваемую пациентом ринорею в заднем отделе носовой полости (C).

[0044] На фигурах 22A - 22C графически изображены конечные точки у пациентов с астмой. По сравнению с плацебо дупилумаб ассоциировался со значительным улучшением среднего значения в процентах от прогнозированного объема форсированного выдоха за 1 секунду (FEV1) в литрах (%) и FEV1 (л) (A), показателя в опроснике контроля астмы из 5 пунктов (ACQ-5) (B) и показателя по шкале оценки полипов носа при эндоскопическом исследовании (NPS) (C).

[0045] На фигурах 23A - 23D графически изображена экспрессия в сыворотке крови фармакодинамических биомаркеров. Среднее значение процентного изменения, определенного методом наименьших квадратов, от исходного уровня общего IgE (A), хемокина, регулируемого тимусом и активацией (TARC) (B), эотаксина-3 (C) и числа эозинофилов в крови (D).

[0046] На фигурах 24A - 24С графически изображена экспрессия в носовых секретах фармакодинамических биомаркеров. Среднее значение процентного изменения, определенного методом наименьших квадратов, от исходного уровня эотаксина-3 (A), IgE (B), эозинофильного катионного белка (ECP) (C).

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ

[0047] Перед описанием настоящего изобретения необходимо понимать, что настоящее изобретение не ограничивается описанными конкретными способами и условиями экспериментов, поскольку такие способы и условия могут варьировать. Также следует понимать, что терминология, используемая в данном документе, предназначена только для целей описания конкретных вариантов осуществления и не предназначена для ограничения.

[0048] Если не определено иное, все технические и научные термины, используемые в данном документе, имеют такое же значение, которое обычно понимается специалистом в области, к которой принадлежит настоящее изобретение. Используемый в данном документе термин "приблизительно", при использовании со ссылкой на конкретное описываемое числовое значение, означает, что значение может отличаться от описываемого значения не более чем на 1%. Например, используемое в данном документе выражение "приблизительно 100" включает 99 и 101, а также все значения между ними (например, 99,1, 99,2, 99,3, 99,4 и т. д.).

[0049] Все публикации, упомянутые в данном документе, включены в данный документ посредством ссылки в полном их объеме для всех предназначений.

Способы лечения хронического синусита с полипами носа

[0050] Согласно определенным аспектам настоящее изобретение предлагает способы лечения хронического синусита с полипами носа/полипозом носа (CSwNP). Согласно другим аспектам настоящее изобретение предлагает способы лечения хронического синусита без полипов носа/полипоза носа CSwNP. Используемый в данном документе термин "хронический синусит" ("CS") означает воспалительное состояние пазух носа, характеризующееся произвольной комбинацией определенных симптомов, включающих без ограничения заложенность носа, снижение или потерю обоняния, выделение из переднего или заднего отделов носовой полости, боль в области лица и/или головную боль и их последствия, зачастую длящиеся годами. Официальный диагноз ставят на основе компьютерной томографии пазух носа (CT) и/или эндоскопического исследования пазух носа. Исходя из оценки на основе эндоскопического исследования, CS с клинической точки зрения можно разделить на CS с полипами носа/полипозом носа (CSwNP) или CS без полипов носа/полипоза носа.

[0051] Согласно определенным вариантам осуществления описанный в данном документ антагонист IL-4R показан для длительного лечения у взрослых хронического синусита с двусторонним полипозом носа, у которых имеются устойчивые признаки и симптомы, несмотря на лечение с использованием интраназальных кортикостероидов (INCS). Согласно другим вариантам осуществления описанный в данном документе антагонист IL-4R показан для длительного лечения у взрослых двустороннего полипоза носа, ассоциированного с хроническим синуситом, у которых имеются устойчивые признаки и симптомы, несмотря на лечение с использованием INCS.

[0052] Согласно определенным аспектам настоящее изобретение предлагает способы лечения полипов носа. Используемый в данном документе термин "полип носа" представляет собой ткань с избыточным ростом в одной или нескольких полостях носа. Cостояние с полипами носа называют "полипоз носа." Приблизительно 80% полипов носа являются в значительной степени отечными и заполнены эозинофилами. Полипы носа также могут быть представлены в виде в фиброзной, железистой или кистозной формы. Полипы носа обычно представляют собой каплевидные разрастания, образующиеся в носу и/или пазухах носа, закупоривающие пазухи носа и носовые ходы.

[0053] Согласно определенным аспектам настоящее изобретение предлагает способы лечения полипов носа (NP). NP представляет собой клиническое состояние, характеризующееся наличием множества полипов в верхней части полости носа, возникающих из остиомеатального комплекса. NP представляет собой воспалительный процесс, управляемый клетками T-хелперами 2 (Th-2), поражающий слизистую оболочку носа и придаточных пазух носа. Полагают, что эозинофилы и продукты их жизнедеятельности являются критерием полипоза носа, ассоциированного с воспалением, который оценивают по повышенным уровням интерлейкина-5 (IL-5; стимулирует выживаемость и дифференциацию эозинофилов), ECP и эотаксина (хемоаттрактанта для эозинофилов), факторов, которые привлекают и активируют эозинофилы и которые, как правило, обнаруживают в полипах носа. Эозинофилы являются преобладающими клетками воспаления, которые обнаруживаются в пазухах носа и полипах носа, при этом полипы носа также ассоциируются с повышенными уровнями IgE.

[0054] NP характеризуется длительными симптомами в виде закупорки носа, ослабления или потери обоняния, ринореи в переднем и заднем отделах носовой полости и боли в области лица. Присутствие или отсутствие полипов носа может быть подтверждено, например, путем проведения эндоскопии, а присутствие в носовых пазухах полипов и степень пораженности ими пазух можно подтвердить посредством таких способов, как спиральная компьютерная томография (CT).

[0055] Используемый в данном документе термин "двусторонний NP" означает присутствие одного или нескольких NP с каждой стороны полости носа.

[0056] Антагонист IL-4R можно использовать для лечения полипоза носа, ассоциированного со множеством состояний. Например, полипоз носа ассоциируется с синуситом (например, аллергическим и неаллергическим cинуситом), ринитом (например, аллергическим и неаллергическим ринитом), риносинуситом (аллергическим и неаллергическим риноcинуситом), астмой (например, астмой со степенью тяжести от умеренной до тяжелой), чувствительностью к NSAID (например, чувствительностью к аспирину) и инфекцией, например, инфекцией, вызываемой бактериями и грибами. У субъекта с полипозом носа, как, например, пациента с хроническим синуситом с двусторонним полипозом носа, может быть сопутствующая триада Самтера (определяют по наличию NP, астмы и чувствительности к аспирину и NSAID). У субъекта с полипозом носа может быть сопутствующая астма и/или сопутствующие системные нарушения, ассоциированные с Th2. Бактериальные инфекции включают, например, стафилококковые инфекции. У субъекта с полипозом носа может быть хроническая инфекция, такая как хроническая бактериальная инфекция, например, хроническая инфекция, вызванная золотистым стафилококком. Согласно некоторым вариантам осуществления у субъекта может повторно возникать полипоз носа, как, например, ассоциированный с повторно возникающим синуситом. Согласно другим вариантам осуществления у субъекта имеется муковисцидоз или NARES (неаллергический ринит с эозинофильным синдромом). Согласно другим вариантам осуществления у субъекта имеется рецидив полипоза носа после перенесенного хирургического вмешательства для лечения полипов. Факторы риска полипоза носа включают генетическую чувствительность, анатомические аномалии, ослабление мукоцилиарной функции, инфекцию и местное нарушение иммунитета.

[0057] Антагонист IL-4R можно использовать для лечения полипоза носа, ассоциированного со множеством состояний. Например, полипоз носа ассоциируется с синуситом (например, аллергическим или неаллергическим cинуситом), ринитом (например, аллергическим и неаллергическим ринитом), риносинуситом (аллергическим или неаллергическим риноcинуситом), астмой (например, астмой со степенью тяжести от умеренной до тяжелой), чувствительностью к NSAID (например, чувствительностью к аспирину) и инфекцией, например, инфекцией, вызываемой бактериями и грибами. У субъекта с полипозом носа, как, например, пациента с хроническим синуситом с двусторонним полипозом носа, может быть сопутствующая триада Самтера (определяют по наличию NP, астмы и чувствительности к аспирину и NSAID). У субъекта с полипозом носа может быть сопутствующая астма и/или сопутствующие системные нарушения, ассоциированные с Th2. Бактериальные инфекции включают, например, стафилококковые инфекции. У субъекта с полипозом носа может быть хроническая инфекция, такая как хроническая бактериальная инфекция, например, хроническая инфекция, вызванная золотистым стафилококком. Согласно некоторым вариантам осуществления у субъекта может повторно возникать полипоз носа, как, например, ассоциированный с повторно возникающим синуситом. Согласно другим вариантам осуществления у субъекта имеется муковисцидоз или NARES (неаллергический ринит с эозинофильным синдромом). Согласно другим вариантам осуществления у субъекта имеется рецидив полипоза носа после перенесенного хирургического вмешательства для лечения полипов. Факторы риска полипоза носа включают генетическую чувствительность, анатомические аномалии, ослабление мукоцилиарной функции, инфекцию и местное нарушение иммунитета.

[0058] Используемый в данном документе термин "синусит" означает любое воспалительное состояние, характеризующееся воспалением придаточных пазух носа, включая воспаление верхнечелюстной, лобной придаточных пазух, придаточной пазухи решетчатой кости и/или клиновидной придаточной пазухи носа. Антогонист IL-4R является подходящим для лечения полипоза носа, ассоциируемого с острым синуситом, подострым синуситом, хроническим синуситом и рецидивирующим синуситом. Острый синусит характеризуется резким возникновением простудоподобных симптомов, таких как насморк, заложенность носа и боль в области лица, которые не проходят в течение 10-14 дней. Как правило, острый синусит длится менее четырех недель. Подострый синусит длится от четырех до восьми недель. Хронический синусит длится восемь недель или дольше, а рецидивирующий синусит характеризуется случаями синусита, возникающими три или более раза за один год. У более 80% среди пациентов с CSwNP имеется воспаление верхних дыхательных путей с эозинофилией.

[0059] У многих пациентов с хроническим синуситом имеется "хронический гиперпластический эозинофильный синусит," который характеризуется выраженным воспалением пазух носа, повышенным уровнем эозинофилов и смешанной популяцией мононуклеарных клеток, а также относительно низким уровнем нейтрофилов. У некоторых из этих пациентов имеются одно или несколько из ассоциированных полипов носа, астмы и чувствительности к аспирину или NSAID. Согласно определенным вариантам осуществления антагонист IL-4R можно использовать для лечения полипоза носа у субъекта, у которого имеется хронический гиперпластический эозинофильный синусит.

[0060] Используемый в данном документе термин "аллергический синусит" означает синусит, который возникает, когда иммунная система организма реагирует на специфический раздражитель неинфекционной природы, такой как, например, пыльца растений, плесень, пылевой клещ, шерсть животных, промышленные химикаты (включая табачный дым), продукты питания, лекарственные препараты и яды для насекомых.

[0061] Используемый в данном документе термин "неаллергический синусит" означает синусит, возникающей не из-за аллергической реакции, а вследствие, например, простуды, аллергий и воздействия раздражителей тканей (например, назальных спреев, кокаина, дыма сигарет и им подобных). Реже синусит может возникать в результате закупоривания опухолями или новообразованиями.

[0062] Термин "ринит" означает аллергическую реакцию, как, например, на обычный аллерген ("аллергический ринит," например, круглогодичный аллергический ринит) или на экзогенные раздражители ("неаллергический ринит"). Симптомы аллергического ринита включают чихание; заложенность носа или насморк; ощущение тяжести в пазухах, и боль или пульсацию в щеках или носу; и зуд в носу, глотке, глазах и ушах.

[0063] Используемый в данном документе, "аллергический ринит" означает ринит, который возникает, когда иммунная система организма реагирует на специфические раздражители неинфекционной природы.

[0064] Используемый в данном документе термин "неаллергический ринит" означает ринит, который возникает не из-за аллергической реакции, которая может запускаться таким факторами, как, например, дым сигарет и другие загрязняющие вещества, резкие запахи, насыщенные химические среды, алкогольные напитки, простуда, нарушение проходимости носа, искривленная носовая перегородка, инфекции и злоупотребление лекарственными препаратами, такими как противоотечные средства и/или назальные спреи. Cимптомы неаллергического ринита включают сужение или воспаление носовых ходов, что приводит ко многим симптомам, похожим на симптомы аллергического ринита.

[0065] Используемый в данном документе термин "риносинусит" означает состояние, при котором имеются симптомы как ринита, так и синусита. Риносинусит включает острый риносинусит и хронический риносинусит. Острый риносинусит может быть вызван инфекцией, например, бактериальной, вирусной инфекциями и микозом, или химическим раздражителем. Острый риносинусит, вызванный дымом сигарет, и хронический риносинусит, вызванный парами хлора, являются примерами острого риносинусита. NP наиболее часто ассоциируется с хроническим риносинуситом (CRS), который характеризуется воспалением слизистой оболочки полости носа и придаточных пазух носа с симптомами, которые длятся более 8 недель. Хронический эозинофильный риносинусит с полипами носа представляет собой состояние, которое длится более 8 недель.

[0066] Хронический синусит (CS) и хронический риносинусит (CRS) представляют собой состояния, которые длятся более восьми недель. Причины, лежащие в основе острого синусита и острого риносинусита, могут приводить к хроническому синуситу или хроническому риносинуситу, если возникшее воспаление длится в течение более 8 недель. Хронический риносинусит включает, например, эозинофильный хронический гиперпластический риносинусит.

[0067] Дополнительные подкатегории хронического синусита (и хронического риносинусита) включают, например, индуцированный суперантигеном эозинофильный хронический синусит (например, синусит, индуцированный экзо- и эндотоксинами, которые продуцируются такими бактериями как Staphylococcus aureus); аллергический микозный синусит (например, синусит, индуцированный такими грибами, как Aspergillus или Alternaria); неаллергический микозный эозинофильный хронический синусит и эозинофильный хронический синусит, обостренный приемом аспирина. Риносинусит дополнительно классифицируют как аллергический риносинусит и неаллергический риносинусит.

[0068] Используемый в данном документе термин "аллергический риносинусит" означает риносинусит, возникающий в ответ на воздействие одного или нескольких аллергенов.

[0069] Используемый в данном документе термин "неаллергический риносинусит" означает риносинусит, вызываемый факторами, которые без ограничения включают: беременность; нарушения функции щитовидной железы как побочный эффект от использования лекарственных препаратов для лечения повышенного давления и/или местных OTC противоотечных средств; нарушения структуры носовой перегородки, нарушения структуры фильтрующих образований носа (носовых раковин) и/или нарушения структуры cоустий пазух носа; полипы носа и эозинофилы.

[0070] Антагонист IL-4R можно использовать для лечения полипоза носа у субъектов, у которых имеется какое-либо из описанных выше в данном документе нарушений.

Способы улучшения параметров, ассоциированных с полипами носа

[0071] Настоящее изобретение включает способы улучшения одного или нескольких ассоциированных с полипами носа параметров у нуждающегося в этом субъекта, где способы включают введение субъекту фармацевтической композиции, содержащей антагонист рецептора интерлейкина-4 (IL-4R). В альтернативной формулировке настоящее изобретение включает фармацевтическую композицию, содержащую антагонист рецептора интерлейкина-4 (IL-4R), для применения в обеспечении улучшения в отношении одного или нескольких ассоциированных с полипами носа параметров у нуждающегося в этом субъекта. Например, антагонист рецептора IL-4R может снижать показатель по шкале оценки полипов носа (NPS) при эндоскопическом исследовании пациента. Показатель 0 по шкале оценки полипов носа указывает на отсутствие полипов. NPS 1 указывает, что присутствующие мелкие полипы в средней части носового хода не выходят за границу средней носовой раковины. NPS 3 указывает на большие полипы, достигающие нижней границы нижней носовой раковины, или полипы, расположенные ближе к середине средней носовой раковины. NPS 4 указывает на большие полипы, вызывающие полную закупорку внутренней части полости носа (см. таблицу 15 ниже). Максимальный показатель равен 8 (4 балла на полость носа). Лечение антагонистом IL-4R может снижать NPS на от приблизительно 1 до приблизительно 8 баллов Например, лечение антагонистом IL-4R может снизить NPS на приблизительно 1 балл или больше, на приблизительно 2 балла или больше, или на приблизительно 3 балла или больше. Согласно некоторым вариантам осуществления лечение антагонистом IL-4R может снижать NPS на приблизительно 1 балл или его долю; на 2 балла или их долю; на 3 балла или их долю; на 4 балла или их долю; на 5 баллов или их долю; на 6 баллов или их долю; на 7 баллов или их долю; или на 8 баллов или долю.

[0072] Лечение антагонистом IL-4R может снижать NPS у пациентов относительно NPS до лечения. Согласно определенным аспектам NPS снижается после лечения антагонистом IL-4R на приблизительно 1%, приблизительно 2%, приблизительно 3%, приблизительно 4%, приблизительно 5%, приблизительно 6%, приблизительно 7%, приблизительно 8%, приблизительно 9%, приблизительно 10%, приблизительно 11%, приблизительно 12%, приблизительно 13%, приблизительно 14%, приблизительно 15%, приблизительно 16%, приблизительно 17%, приблизительно 18%, приблизительно 19%, приблизительно 20%, приблизительно 21%, приблизительно 22%, приблизительно 23%, приблизительно 24%, приблизительно 25%, приблизительно 26%, приблизительно 27%, приблизительно 28%, приблизительно 29%, приблизительно 30, приблизительно 31%, приблизительно 32%, приблизительно 33%, приблизительно 34%, приблизительно 35%, приблизительно 40%, приблизительно 45%, приблизительно 50%, приблизительно 55%, приблизительно 60%, приблизительно 65%, приблизительно 70%, приблизительно 75%, приблизительно 80%, приблизительно 85%, приблизительно 90%, приблизительно 95%, приблизительно 96%, приблизительно 97%, приблизительно 98% или приблизительно 99%, или любой диапазон между данными числами. Таким образом, согласно определенным аспектам NPS снижается после лечения антагонистом IL-4R на от приблизительно 1% до приблизительно 99%, или от приблизительно 2% до приблизительно 98%, или от приблизительно 3% до приблизительно 97%, или от приблизительно 4% до приблизительно 96%, или от приблизительно 5% до приблизительно 95%, или от приблизительно 6% до приблизительно 90%, или от приблизительно 7% до приблизительно 85%, или от приблизительно 8% до приблизительно 80%, или от приблизительно 9% до приблизительно 75%, или от приблизительно 10% до приблизительно 70%, или от приблизительно 11% до приблизительно 65%, или от приблизительно 12% до приблизительно 60%, или от приблизительно 13% до приблизительно 55%, или от приблизительно 14% до приблизительно 50%, или от приблизительно 15 до приблизительно 45%, или от приблизительно 16% до приблизительно 40%, или от приблизительно 17% до приблизительно 35%, или от приблизительно 18% до приблизительно 34%, или от приблизительно 19% до приблизительно 33%, или от приблизительно 20% до приблизительно 32%, или от приблизительно 21% до приблизительно 31%, или от приблизительно 22% до приблизительно 30%, или от приблизительно 23% до приблизительно 29%, или от приблизительно 24% до приблизительно 28%, или от приблизительно 25% до приблизительно 27%, или от приблизительно 25% до приблизительно 26%.

[0073] Снижение NPS может коррелировать с улучшением одного или нескольких других ассоциированных с полипами носа параметров. Однако такая корреляция необязательно наблюдается во всех случаях.

[0074] Другие примеры "ассоциированных с полипами носа параметров" включают без ограничения: (a) показатель в тесте оценки исхода болезней носа и придаточных пазух из 22 пунктов (SNOT-22); (b) оцениваемую субъектом заложенность/закупорку носа, ринорею в переднем отделе носовой полости (насморк), ринорею в заднем отделе носовой полости (стекание слизи по задней стенке носоглотки) и потерю обоняния; (c) число ночных пробуждений; (d) визуальную аналоговую шкалу (VAS) для оценки пациентом тяжести симптомов риносинусита; (e) показатель в опроснике контроля астмы из пяти пунктов (ACQ5), например, у пациентов с астмой; (f) максимальную скорость вдоха через нос (NPIF); (g) тест на распознавание запахов (тест университета Пенсильвании на распознавание запахов (UPSIT)); (h) физиологические параметры, полученные при эндоскопическом исследовании полости носа и CT-сканировании; (i) показатель по шкале Лунда-Макея и (j) трехмерное объемное измерение верхнечелюстной пазухи.

[0075] Показатель в тесте оценки исхода болезней носа и придаточных пазух из 22 пунктов (SNOT-22). Согласно определенным вариантам осуществления введение пациенту антагониста IL-4R в результате приводит к снижению от исходного уровня показателя в тесте оценки исхода болезней носа и придаточных пазух из 22 пунктов (SNOT-22). SNOT-22 представляет собой опросник для определения влияния хронического риносинусита (CRS) на качество жизни. В ходе заполнения опросника оценивают пункты, связанные с состоянием носа и придаточных пазух и хирургическими вмешательствами. Показатель варьирует от 0 до 110, и более высокий показатель предполагает более значительное влияние CRS на связанное с состоянием здоровья качество жизни (HRQoL) (Hopkins et al 2009, Clin. Otolaryngol. 34: 447-454).

[0076] Настоящее изобретение включает терапевтические способы, которые приводят к снижению показателя SNOT-22 от исходного уровня по меньшей мере на 1 балл на 4-16 неделе после введения антагониста IL-4R. В альтернативной формулировке настоящее изобретение включает антагонист IL-4R для применения в снижении показателя SNOT-22 от исходного уровня по меньшей мере на 1 балл на 4-16 неделе. Например, введение антагониста IL-4R приведет к снижению показателя SNOT-22 на 4 неделе, 6 неделе, 8 неделе, 12 неделе или 16 неделе после начала лечения. Согласно некоторым вариантам осуществления введение антагониста IL-4R нуждающемуся в этом субъекту вызывает снижение показателя SNOT-22 от исходного уровня приблизительно на 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 баллов или больше на 4 неделе, 6 неделе, 8 неделе или 12 неделе. Таким образом, согласно одному варианту осуществления введение антагониста IL-4R нуждающемуся в этом субъекту вызывает снижение показателя SNOT-22 от исходного уровня на приблизительно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 баллов или больше на 4 неделе. Таким образом, согласно другому варианту осуществления введение антагониста IL-4R нуждающемуся в этом субъекту вызывает снижение показателя SNOT-22 от исходного уровня на приблизительно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 баллов или больше на 6 неделе. Согласно дополнительному варианту осуществления введение антагониста IL-4R нуждающемуся в этом субъекту вызывает снижение показателя SNOT-22 от исходного уровня на приблизительно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 баллов или больше на 8 неделе. Согласно еще одному варианту осуществления введение антагониста IL-4R нуждающемуся в этом субъекту вызывает снижение показателя SNOT-22 от исходного уровня на приблизительно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 баллов или больше на 12 неделе.

[0077] Показатель индивидуальных и общих назальных симптомов. Оцениваемые субъектом симптомы оценивают путем ответа на вопросы относительно индивидуальных симптомов риносинусита утром и вечером, используя категорийную шкалу 0-3 (где 0=отсутствие симптомов, 1=симптомы умеренной тяжести, 2=симптомы средней тяжести и 3=тяжелые симптомы), при этом включены симптомы заложенности и/или закупорки носа, ринореи в переднем отделе носовой полости, ринореи в заднем отделе носовой полости и потери обоняния. Назальные симптомы можно оценивать на протяжении дня (AM), ночи (PM) или как AM, так и PM.

[0078] Можно определить потерю обоняния. Введение антагониста IL-4R может приводить, например, к уменьшению потери обоняния (т. е. к достижению низкого числа по шкале) от исходного уровня по сравнению с неделей 4-16 после начала лечения фармацевтической композицией, содержащей антагонист IL-4R. Например, уменьшение потери обоняния от исходного уровня (например, от приблизительно 0,5, приблизительно 1,0, приблизительно 1,5, приблизительно 2,0, приблизительно 2,5 или приблизительно 3,0) можно выявить на 4 неделе, 6 неделе, 8 неделе, 12 неделе или 16 неделе после начала лечения. Таким образом, в данном примере уменьшение потери обоняния от исходного уровня (например, от приблизительно 0,5, приблизительно 1,0, приблизительно 1,5, приблизительно 2,0, приблизительно 2,5 или приблизительно 3,0) можно выявить на 4 неделе после начала лечения. В дополнительном примере уменьшение потери обоняния от исходного уровня (например, от приблизительно 0,5, приблизительно 1,0, приблизительно 1,5, приблизительно 2,0, приблизительно 2,5 или приблизительно 3,0) можно выявить на 6 неделе после начала лечения. В дополнительном примере уменьшение потери обоняния от исходного уровня (например, от приблизительно 0,5, приблизительно 1,0, приблизительно 1,5, приблизительно 2,0, приблизительно 2,5 или приблизительно 3,0) можно выявить на 8 неделе после начала лечения. В дополнительном примере уменьшение потери обоняния от исходного уровня (например, от приблизительно 0,5, приблизительно 1,0, приблизительно 1,5, приблизительно 2,0, приблизительно 2,5 или приблизительно 3,0) можно выявить на 12 неделе после начала лечения. В дополнительном примере уменьшение потери обоняния от исходного уровня (например, от приблизительно 0,5, приблизительно 1,0, приблизительно 1,5, приблизительно 2,0, приблизительно 2,5 или приблизительно 3,0) можно выявить на 16 неделе после начала лечения. Например, введение антагониста IL-4R нуждающемуся в этом субъекту может вызывать снижение показателя симптома потери обоняния от исходного уровня на приблизительно 0,5, приблизительно 1,0, приблизительно 1,5, приблизительно 2,0, приблизительно 2,5 или приблизительно 3,0 или больше на 4 неделе, 8 неделе, 12 неделе или 16 неделе.

[0079] Можно определить снижение заложенности и/или закупорки носа. Введение антагониста IL-4R может приводить, например, к уменьшению заложенности и/или закупорки носа (т. е. к достижению низкого числа по шкале) от исходного уровня по сравнению с неделей 4-16 после начала лечения фармацевтической композицией, содержащей антагонист IL-4R. Например, уменьшение заложенности и/или закупорки носа от исходного уровня (например, от приблизительно 0,5, приблизительно 1,0, приблизительно 1,5, приблизительно 2,0, приблизительно 2,5 или приблизительно 3,0) можно выявить на 4 неделе, 6 неделе, 8 неделе, 12 неделе или 16 неделе после начала лечения. Таким образом, в данном примере уменьшение заложенности и/или закупорки носа от исходного уровня (например, от приблизительно 0,5, приблизительно 1,0, приблизительно 1,5, приблизительно 2,0, приблизительно 2,5 или приблизительно 3,0) можно выявить на 4 неделе после начала лечения. В дополнительном примере уменьшение заложенности и/или закупорки носа от исходного уровня (например, от приблизительно 0,5, приблизительно 1,0, приблизительно 1,5, приблизительно 2,0, приблизительно 2,5 или приблизительно 3,0) можно выявить на 6 неделе после начала лечения. В дополнительном примере уменьшение заложенности и/или закупорки носа от исходного уровня (например, от приблизительно 0,5, приблизительно 1,0, приблизительно 1,5, приблизительно 2,0, приблизительно 2,5 или приблизительно 3,0) можно выявить на 8 неделе после начала лечения. В дополнительном примере уменьшение заложенности и/или закупорки носа от исходного уровня (например, от приблизительно 0,5, приблизительно 1,0, приблизительно 1,5, приблизительно 2,0, приблизительно 2,5 или приблизительно 3,0) можно выявить на 12 неделе после начала лечения. В дополнительном примере уменьшение заложенности и/или закупорки носа от исходного уровня (например, от приблизительно 0,5, приблизительно 1,0, приблизительно 1,5, приблизительно 2,0, приблизительно 2,5 или приблизительно 3,0) можно выявить на 16 неделе после начала лечения. Например, введение антагониста IL-4R нуждающемуся в этом субъекту может вызывать снижение показателя симптома заложенности и/или закупорки носа от исходного уровня на приблизительно 0,5, приблизительно 1,0, приблизительно 1,5, приблизительно 2,0, приблизительно 2,5 или приблизительно 3,0 или больше на 4 неделе, 8 неделе, 12 неделе или 16 неделе.

[0080] Можно определить уменьшение насморка. Введение антагониста IL-4R может приводить, например, к уменьшению насморка (т. е. к достижению низкого числа по шкале) от исходного уровня по сравнению с неделей 4-16 после начала лечения фармацевтической композицией, содержащей антагонист IL-4R. Например, уменьшение насморка от исходного уровня (например, от приблизительно 0,5, приблизительно 1,0, приблизительно 1,5, приблизительно 2,0, приблизительно 2,5 или приблизительно 3,0) можно выявить на 4 неделе, 6 неделе, 8 неделе, 12 неделе или 16 неделе после начала лечения. Таким образом, в данном примере уменьшение насморка от исходного уровня (например, от приблизительно 0,5, приблизительно 1,0, приблизительно 1,5, приблизительно 2,0, приблизительно 2,5 или приблизительно 3,0) можно выявить на 4 неделе после начала лечения. В дополнительном примере уменьшение насморка от исходного уровня (например, от приблизительно 0,5, приблизительно 1,0, приблизительно 1,5, приблизительно 2,0, приблизительно 2,5 или приблизительно 3,0) можно выявить на 6 неделе после начала лечения. В дополнительном примере уменьшение насморка от исходного уровня (например, от приблизительно 0,5, приблизительно 1,0, приблизительно 1,5, приблизительно 2,0, приблизительно 2,5 или приблизительно 3,0) можно выявить на 8 неделе после начала лечения. В дополнительном примере уменьшение насморка от исходного уровня (например, от приблизительно 0,5, приблизительно 1,0, приблизительно 1,5, приблизительно 2,0, приблизительно 2,5 или приблизительно 3,0) можно выявить на 12 неделе после начала лечения. В дополнительном примере уменьшение насморка от исходного уровня (например, от приблизительно 0,5, приблизительно 1,0, приблизительно 1,5, приблизительно 2,0, приблизительно 2,5 или приблизительно 3,0) можно выявить на 16 неделе после начала лечения. Например, введение антагониста IL-4R нуждающемуся в этом субъекту может вызывать снижение показателя симптома насморка от исходного уровня на приблизительно 0,5, приблизительно 1,0, приблизительно 1,5, приблизительно 2,0, приблизительно 2,5 или приблизительно 3,0 или больше на 4 неделе, 8 неделе, 12 неделе или 16 неделе.

[0081] Можно определить уменьшение стекания слизи по задней стенке носоглотки. Введение антагониста IL-4R может приводить, например, к уменьшению насморка (т. е. к достижению низкого числа по шкале) от исходного уровня по сравнению с неделей 4-16 после начала лечения фармацевтической композицией, содержащей антагонист IL-4R. Например, уменьшение стекания слизи по задней стенке носоглотки от исходного уровня (например, от приблизительно 0,5, приблизительно 1,0, приблизительно 1,5, приблизительно 2,0, приблизительно 2,5 или приблизительно 3,0) можно выявить на 4 неделе, 6 неделе, 8 неделе, 12 неделе или 16 неделе после начала лечения. Таким образом, в данном примере уменьшение стекания слизи по задней стенке носоглотки от исходного уровня (например, от приблизительно 0,5, приблизительно 1,0, приблизительно 1,5, приблизительно 2,0, приблизительно 2,5 или приблизительно 3,0) можно выявить на 4 неделе после начала лечения. В дополнительном примере уменьшение стекания слизи по задней стенке носоглотки от исходного уровня (например, от приблизительно 0,5, приблизительно 1,0, приблизительно 1,5, приблизительно 2,0, приблизительно 2,5 или приблизительно 3,0) можно выявить на 6 неделе после начала лечения. В дополнительном примере уменьшение стекания слизи по задней стенке носоглотки от исходного уровня (например, от приблизительно 0,5, приблизительно 1,0, приблизительно 1,5, приблизительно 2,0, приблизительно 2,5 или приблизительно 3,0) можно выявить на 8 неделе после начала лечения. В дополнительном примере уменьшение стекания слизи по задней стенке носоглотки от исходного уровня (например, от приблизительно 0,5, приблизительно 1,0, приблизительно 1,5, приблизительно 2,0, приблизительно 2,5 или приблизительно 3,0) можно выявить на 12 неделе после начала лечения. В дополнительном примере уменьшение стекания слизи по задней стенке носоглотки от исходного уровня (например, от приблизительно 0,5, приблизительно 1,0, приблизительно 1,5, приблизительно 2,0, приблизительно 2,5 или приблизительно 3,0) можно выявить на 16 неделе после начала лечения. Например, введение антагониста IL-4R нуждающемуся в этом субъекту может вызывать снижение показателя симптома стекания слизи по задней стенке носоглотки от исходного уровня на приблизительно 0,5, приблизительно 1,0, приблизительно 1,5, приблизительно 2,0, приблизительно 2,5 или приблизительно 3,0 или больше на 4 неделе, 8 неделе, 12 неделе или 16 неделе.

[0082] Также можно определить показатель ночных пробуждений. Например, показатель ночных пробуждений можно оценить согласно следующей шкале на основе самостоятельной оценки субъектом: 0= отсутствие симптомов, ночной сон; 1= хороший сон, но с некоторыми утренними жалобами; 2= пробуждение из-за симптомов риносинусита (включая раннее пробуждение); 3= пробуждение несколько раз из-за симптомов (включая ранее пробуждение); 4= плохой сон, бодрствование практически всю ночь из-за симптомов. Введение антагониста IL-4R может приводить, например, к снижению среднего числа ночных пробуждений за ночь от исходного уровня по меньшей мере на приблизительно 0,10 раза за ночь на 4-16 неделе после начала лечения фармацевтической композицией, содержащей антагонист IL-4R. Например, снижение частоты ночных пробуждений за ночь по меньшей мере на приблизительно 0,10 раза за ночь можно выявить на 4 неделе, 6 неделе, 8 неделе, 12 неделе или 16 неделе после начала лечения. Введение антагониста IL-4R нуждающемуся в этом субъекту может приводить к снижению среднего числа ночных пробуждений за ночь от исходного уровня на приблизительно 0,10 раза за ночь, 0,15 раза за ночь, 0,20 раза за ночь, 0,25 раза за ночь, 0,30 раза за ночь, 0,35 раза за ночь, 0,40 раза за ночь, 0,45 раза за ночь, 0,50 раза за ночь, 0,55 раза за ночь, 0,60 раза за ночь, 0,65 раза за ночь, 0,70 раза за ночь, 0,75 раза за ночь, 0,80 раза за ночь, 0,85 раза за ночь, 0,90 раза за ночь, 0,95 раза за ночь, 1,0 раза за ночь, 2,0 раза за ночь или больше на 4 неделе, 8 неделе, 12 неделе или 16 неделе. Таким образом, в одном примере введение антагониста IL-4R нуждающемуся в этом субъекту может приводить к снижению среднего числа ночных пробуждений за ночь от исходного уровня на приблизительно 0,10 раза за ночь, 0,15 раза за ночь, 0,20 раза за ночь, 0,25 раза за ночь, 0,30 раза за ночь, 0,35 раза за ночь, 0,40 раза за ночь, 0,45 раза за ночь, 0,50 раза за ночь, 0,55 раза за ночь, 0,60 раза за ночь, 0,65 раза за ночь, 0,70 раза за ночь, 0,75 раза за ночь, 0,80 раза за ночь, 0,85 раза за ночь, 0,90 раза за ночь, 0,95 раза за ночь, 1,0 раза за ночь, 2,0 раза за ночь или больше на 4 неделе. В дополнительном примере введение антагониста IL-4R нуждающемуся в этом субъекту может приводить к снижению среднего числа ночных пробуждений за ночь от исходного уровня на приблизительно 0,10 раза за ночь, 0,15 раза за ночь, 0,20 раза за ночь, 0,25 раза за ночь, 0,30 раза за ночь, 0,35 раза за ночь, 0,40 раза за ночь, 0,45 раза за ночь, 0,50 раза за ночь, 0,55 раза за ночь, 0,60 раза за ночь, 0,65 раза за ночь, 0,70 раза за ночь, 0,75 раза за ночь, 0,80 раза за ночь, 0,85 раза за ночь, 0,90 раза за ночь, 0,95 раза за ночь, 1,0 раза за ночь, 2,0 раза за ночь или больше на 8 неделе. В дополнительном примере введение антагониста IL-4R нуждающемуся в этом субъекту может приводить к снижению среднего числа ночных пробуждений от исходного уровня на приблизительно 0,10 раза за ночь, 0,15 раза за ночь, 0,20 раза за ночь, 0,25 раза за ночь, 0,30 раза за ночь, 0,35 раза за ночь, 0,40 раза за ночь, 0,45 раза за ночь, 0,50 раза за ночь, 0,55 раза за ночь, 0,60 раза за ночь, 0,65 раза за ночь, 0,70 раза за ночь, 0,75 раза за ночь, 0,80 раза за ночь, 0,85 раза за ночь, 0,90 раза за ночь, 0,95 раза за ночь, 1,0 раза за ночь, 2,0 раза за ночь или больше на 12 неделе. В дополнительном примере введение антагониста IL-4R нуждающемуся в этом субъекту может приводить к снижению среднего числа ночных пробуждений от исходного уровня на приблизительно 0,10 раза за ночь, 0,15 раза за ночь, 0,20 раза за ночь, 0,25 раза за ночь, 0,30 раза за ночь, 0,35 раза за ночь, 0,40 раза за ночь, 0,45 раза за ночь, 0,50 раза за ночь, 0,55 раза за ночь, 0,60 раза за ночь, 0,65 раза за ночь, 0,70 раза за ночь, 0,75 раза за ночь, 0,80 раза за ночь, 0,85 раза за ночь, 0,90 раза за ночь, 0,95 раза за ночь, 1,0 раза за ночь, 2,0 раза за ночь или больше на 16 неделе.

[0083] Визуальная аналоговая шкала (VAS). VAS представляет собой показатель оценки тяжести симптомов риносинусита, связанных с пациентом, по шкале от 1 до 10. Умеренные симптомы обозначаются показателем от 0 до 3, симптомы средней тяжести обозначаются показателем VAS от >3 до 7, и тяжелые симптомы обозначаются показателем VAS от >7 до 10. Введение антагониста IL-4R нуждающемуся в этом субъекту вызывает снижение показателя VAS от исходного уровня на приблизительно 0,5 балла, 1 балл, 1,5 балла, 2 балла, 2,5 балла, 3 балла, 3,5 балла, 4 балла или больше на 4 неделе, 6 неделе или 12 неделе. Таким образом, в одном примере введение антагониста IL-4R нуждающемуся в этом субъекту вызывает снижение показателя VAS от исходного уровня на приблизительно 0,5 балла, 1 балл, 1,5 балла, 2 балла, 2,5 балла, 3 балла, 3,5 балла, 4 балла или больше на 4 неделе. Таким образом, в дополнительном примере введение антагониста IL-4R нуждающемуся в этом субъекту вызывает снижение показателя VAS от исходного уровня на приблизительно 0,5 балла, 1 балл, 1,5 балла, 2 балла, 2,5 балла, 3 балла, 3,5 балла, 4 балла или больше на 6 неделе. Таким образом, в дополнительном примере введение антагониста IL-4R нуждающемуся в этом субъекту вызывает снижение показателя VAS от исходного уровня на приблизительно 0,5 балла, 1 балл, 1,5 балла, 2 балла, 2,5 балла, 3 балла, 3,5 балла, 4 балла или больше на 12 неделе. Снижение показателя VAS можно выявить уже на 4 неделе и самое позднее на 12 неделе или позже после введения антагониста IL-4R.

[0084] Показатель согласно опроснику контроля астмы из 5 пунктов (ACQ). С помощью ACQ5 измеряют как соответствие контроля астмы, так и изменение контроля астмы, что происходит либо спонтанно, либо в результате лечения. Пять вопросов в ACQ5 отражают пять симптомов астмы с наивысшим показателем: ночное пробуждение, обусловленное симптомами, пробуждение утром с наличием симптомов, ограничение повседневной деятельности, затруднение дыхания и хрипы. Пациенты отвечают на вопросы о симптомах по 7-балльной шкале (0=отсутствие ухудшения, полностью контролируется; 6=максимальное ухудшение, в значительной степени не контролируется).

[0085] Настоящее изобретение включает терапевтические способы, которые приводят к снижению показателя ACQ5 от исходного уровня по меньшей мере на 0,10 балла на 12 неделе после начала лечения фармацевтической композицией, содержащей антагонист IL-4R. Например, в соответствии с настоящим изобретением введение антагониста IL-4R нуждающемуся в этом субъекту вызывает снижение показателя ACQ от исходного уровня на приблизительно 0,10 балла, 0,15 балла, 0,20 балла, 0,25 балла, 0,30 балла, 0,35 балла, 0,40 балла, 0,45 балла, 0,50 балла, 0,55 балла, 0,60 балла, 0,65 балла, 0,70 балла, 0,75 балла, 0,80 балла, 0,85 балла или больше на 4 неделе, 6 неделе или 12 неделе. Таким образом, в одном примере введение антагониста IL-4R нуждающемуся в этом субъекту вызывает снижение показателя ACQ от исходного уровня на приблизительно 0,10 балла, 0,15 балла, 0,20 балла, 0,25 балла, 0,30 балла, 0,35 балла, 0,40 балла, 0,45 балла, 0,50 балла, 0,55 балла, 0,60 балла, 0,65 балла, 0,70 балла, 0,75 балла, 0,80 балла, 0,85 балла или больше на 4 неделе. Например, в дополнительном примере введение антагониста IL-4R нуждающемуся в этом субъекту вызывает снижение показателя ACQ от исходного уровня на приблизительно 0,10 балла, 0,15 балла, 0,20 балла, 0,25 балла, 0,30 балла, 0,35 балла, 0,40 балла, 0,45 балла, 0,50 балла, 0,55 балла, 0,60 балла, 0,65 балла, 0,70 балла, 0,75 балла, 0,80 балла, 0,85 балла или больше на 6 неделе. Например, в дополнительном примере введение антагониста IL-4R нуждающемуся в этом субъекту вызывает снижение показателя ACQ от исходного уровня на приблизительно 0,10 балла, 0,15 балла, 0,20 балла, 0,25 балла, 0,30 балла, 0,35 балла, 0,40 балла, 0,45 балла, 0,50 балла, 0,55 балла, 0,60 балла, 0,65 балла, 0,70 балла, 0,75 балла, 0,80 балла, 0,85 балла или больше на 12 неделе. Снижение показателя ACQ можно выявить уже на 4 неделе и самое позднее на 12 неделе или позже после введения антагониста IL-4R.

[0086] Максимальная скорость вдоха через нос (NPIF). Максимальная скорость вдоха через нос (NPIF) представляет физиологический показатель потока воздуха, проходящего через полость носа при форсированном вдохе и/или выдохе, выражаемый в литрах за минуту. Носовое дыхание главным образом коррелирует с субъективным ощущением закупорки, и его используют для мониторинга проходящего через нос потока воздуха. Введение антагониста IL-4R нуждающемуся в этом субъекту вызывает снижение NPIF от исходного уровня на приблизительно 0,10 литра в минуту, 0,15 литра в минуту, 0,20 литра в минуту, 0,25 литра в минуту, 0,30 литра в минуту, 0,35 литра в минуту, 0,40 литра в минуту, 0,45 литра в минуту, 0,50 литра в минуту, 0,55 литра в минуту, 0,60 литра в минуту, 0,65 литра в минуту, 0,70 литра в минуту, 0,75 литра в минуту, 0,80 литра в минуту, 0,85 литра в минуту или больше на 4 неделе, 6 неделе или 12 неделе. Таким образом, в одном примере введение антагониста IL-4R нуждающемуся в этом субъекту вызывает снижение NPIF от исходного уровня на приблизительно 0,10 литра в минуту, 0,15 литра в минуту, 0,20 литра в минуту, 0,25 литра в минуту, 0,30 литра в минуту, 0,35 литра в минуту, 0,40 литра в минуту, 0,45 литра в минуту, 0,50 литра в минуту, 0,55 литра в минуту, 0,60 литра в минуту, 0,65 литра в минуту, 0,70 литра в минуту, 0,75 литра в минуту, 0,80 литра в минуту, 0,85 литра в минуту или больше на 4 неделе. Таким образом, введение антагониста IL-4R нуждающемуся в этом субъекту вызывает снижение NPIF от исходного уровня на приблизительно 0,10 литра в минуту, 0,15 литра в минуту, 0,20 литра в минуту, 0,25 литра в минуту, 0,30 литра в минуту, 0,35 литра в минуту, 0,40 литра в минуту, 0,45 литра в минуту, 0,50 литра в минуту, 0,55 литра в минуту, 0,60 литра в минуту, 0,65 литра в минуту, 0,70 литра в минуту, 0,75 литра в минуту, 0,80 литра в минуту, 0,85 литра в минуту или больше на 6 неделе. Таким образом, введение антагониста IL-4R нуждающемуся в этом субъекту вызывает снижение NPIF от исходного уровня на приблизительно 0,10 литра в минуту, 0,15 литра в минуту, 0,20 литра в минуту, 0,25 литра в минуту, 0,30 литра в минуту, 0,35 литра в минуту, 0,40 литра в минуту, 0,45 литра в минуту, 0,50 литра в минуту, 0,55 литра в минуту, 0,60 литра в минуту, 0,65 литра в минуту, 0,70 литра в минуту, 0,75 литра в минуту, 0,80 литра в минуту, 0,85 литра в минуту или больше на 12 неделе. Повышение показателя NPIF можно выявить уже на 4 неделе и самое позднее на 12 неделе или позже после введения антагониста IL-4R.

[0087] Тест университета Пенсильвании на распознавание запахов (UPSIT). UPSIT представляет собой способ количественной оценки обонятельной функции человека. Тест состоит из образцов ароматических веществ, и субъект должен описать аромат. Показатель основан на числе верных ответов. Данный тест позволяет отличить пациентов с нормальным обонянием ("нормосмией") от пациентов с разными уровнями снижения ("умеренной, средней и тяжелой микросмией") или потери ("аносмией"). Введение антагониста IL-4R нуждающемуся в этом субъекту вызывает повышение показателя UPSIT от исходного уровня на приблизительно 0,5 балла, 1 балл, 1,5 балла, 2 балла, 2,5 балла, 3 балла, 3,5 балла или больше на 4 неделе, 6 неделе или 12 неделе. Таким образом, в одном примере введение антагониста IL-4R нуждающемуся в этом субъекту вызывает повышение показателя UPSIT от исходного уровня на приблизительно 0,5 балла, 1 балл, 1,5 балла, 2 балла, 2,5 балла, 3 балла, 3,5 балла или больше на 4 неделе. Таким образом, в дополнительном примере введение антагониста IL-4R нуждающемуся в этом субъекту вызывает повышение показателя UPSIT от исходного уровня на приблизительно 0,5 балла, 1 балл, 1,5 балла, 2 балла, 2,5 балла, 3 балла, 3,5 балла или больше на 6 неделе. Таким образом, в дополнительном примере введение антагониста IL-4R нуждающемуся в этом субъекту вызывает повышение показателя UPSIT от исходного уровня на приблизительно 0,5 балла, 1 балл, 1,5 балла, 2 балла, 2,5 балла, 3 балла, 3,5 балла или больше на 12 неделе. Повышение показателя NPIF можно выявить уже на 4 неделе и самое позднее на 12 неделе или позже после введения антагониста IL-4R.

[0088] Физиологические параметры. Эффективность антагониста IL-4R можно оценить путем измерения воздействия на физиологические параметры, как, например, в пределах полости носа, например, посредством эндоскопического исследования полости носа или компьютерной томографии (CT).

[0089] Показатель Лунда-Макея. Cистема балльной оценки Лунда-Макея основана на местонахождении баллов для определения степени затемнения: 0=нормальное, 1=частичное затемнение, 2=полное затемнение. Затем эти баллы используют по отношению к верхнечелюстной пазухе, передней и задней пазухам решетчатой кости, клиновидной и лобной пазухам носа с каждой стороны. Остиомеатальный комплекс оценивают как 0=блокирование отсутствует или 2=блокирован с получением максимально возможного балла 12 на сторону. Для пациентов с удаленным остиомеатальным комплексом (OC) (в результате предшествующего хирургического вмешательства) учитывают ранее существовавший OC и присваивают балл, если OC был на этом месте. Введение антагониста IL-4R нуждающемуся в этом субъекту вызывает снижение показателя Лунда-Макея от исходного уровня на приблизительно 0,10 балла, 0,15 балла, 0,20 балла, 0,25 балла, 0,30 балла, 0,35 балла, 0,40 балла, 0,45 балла, 0,50 балла, 0,55 балла, 0,60 балла, 0,65 балла, 0,70 балла, 0,75 балла, 0,80 балла, 0,85 балла или больше на 4 неделе, 6 неделе или 12 неделе. Таким образом, в одном примере введение антагониста IL-4R нуждающемуся в этом субъекту вызывает снижение показателя Лунда-Макея от исходного уровня на приблизительно 0,10 балла, 0,15 балла, 0,20 балла, 0,25 балла, 0,30 балла, 0,35 балла, 0,40 балла, 0,45 балла, 0,50 балла, 0,55 балла, 0,60 балла, 0,65 балла, 0,70 балла, 0,75 балла, 0,80 балла, 0,85 балла или больше на 4 неделе. Таким образом, в дополнительном примере введение антагониста IL-4R нуждающемуся в этом субъекту вызывает снижение показателя Лунда-Макея от исходного уровня на приблизительно 0,10 балла, 0,15 балла, 0,20 балла, 0,25 балла, 0,30 балла, 0,35 балла, 0,40 балла, 0,45 балла, 0,50 балла, 0,55 балла, 0,60 балла, 0,65 балла, 0,70 балла, 0,75 балла, 0,80 балла, 0,85 балла или больше на 6 неделе. Таким образом, в дополнительном примере введение антагониста IL-4R нуждающемуся в этом субъекту вызывает снижение показателя Лунда-Макея от исходного уровня на приблизительно 0,10 балла, 0,15 балла, 0,20 балла, 0,25 балла, 0,30 балла, 0,35 балла, 0,40 балла, 0,45 балла, 0,50 балла, 0,55 балла, 0,60 балла, 0,65 балла, 0,70 балла, 0,75 балла, 0,80 балла, 0,85 балла или больше на 12 неделе. Снижение показателя Лунда-Макея можно выявить уже на 4 неделе и самое позднее на 12 неделе или позже после введения антагониста IL-4R.

[0090] Трехмерное объемное измерение верхнечелюстной пазухи. Данное значение используют для расчета объема воздуха (мл); объема слизистой оболочки (мл); процента пораженности пазухи заболеванием и толщины латеральной стенки верхнечелюстной пазухи. Введение антагониста IL-4R нуждающемуся в этом субъекту вызывает повышение показателей трехмерного объемного измерения.

[0091] Опросник качества жизни (QoL). Разные опросники QoL можно использовать для мониторинга эффективности антагониста IL-4R, включая опросник в краткой форме-36 (SF-36), Euroqol-5D (EQ-5D), опросник использования медицинской помощи пациентом при полипах носа и опросник для самооценки пациентом.

[0092] SF-36 представляет собой опросник из 36 пунктов, посредством которого измеряют показатели по восьми группам, включающим несколько пунктов: физическое функционирование (10 пунктов), социальное функционирование (2 пункта), ролевое функционирование, обусловленное физическими проблемами (4 пункта), ролевое функционирование, обусловленное эмоциональными проблемами (3 пункта), психическое состояние (5 пунктов), энергичность/жизненная активность (4 пункта), интенсивность боли (2 пункта) и общее состояние здоровья (5 пунктов). Для каждого признака осуществляют перекодирование баллов, коды суммируют и переводят в значения по шкале от 0 (наихудшее возможное состояние здоровья, определенное посредством опросника) до 100 (наилучшее возможное состояние здоровья). Также два стандартизированных итоговых показателя можно рассчитать по SF-36; индексу физического здоровья (PCS) и индексу психического здоровья (MCS).

[0093] EQ-5D представляет собой стандартизированный опросник качества жизни, связанный со здоровьем, разработанный группой EuroQol для обеспечения простого общего измерения состояния здоровья для клинической и экономической оценки и проведения сравнений заболеваний. EQ-5D, разработанный для самостоятельного заполнения пациентами, состоит из двух частей, описательной системы EQ-5D и EQ VAS. Описательная система EQ-5D включает в себя 5 показателей: подвижность, самообслуживание, обычная деятельность, болевые ощущения/дискомфорт и тревожность/депрессия; при этом каждый признак имеет 3 уровня: отсутствие проблемы, некоторые затруднения, тяжелые затруднения. С помощью визуальной аналоговой шкалы EQ (VAS) фиксировали самостоятельно заполненные пациентом данные о состоянии здоровья на вертикальной визуальной аналоговой шкале. ʹТермометрʹ VAS EQ включал конечные точки 100 (наилучшее состояние здоровья, которое можно представить) сверху и 0 (наихудшее состояние здоровья, которое можно представить) снизу.

[0094] Опросник использования медицинской помощи пациентом при полипах носа представляет собой опросник использования медицинских услуг при полипозе носа, включая посещения врача, неотложную медицинскую помощь, дни на больничном, дни отсутствия и т. д.

[0095] Биомаркеры, ассоциированные с полипами носа. Примеры биомаркеров, ассоциированных с полипами носа, включают без ограничения один из IgE, TARC, эотаксина-3 и ECP или любую их комбинацию. Согласно определенному варианту осуществления по настоящему изобретению один или несколько биомаркеров, ассоциированных с полипами носа, можно выявлять в биологическом образце, полученном от субъекта. Биологический образец включает без ограничения одну или какую-либо комбинацию материалов, отобранных у пациента, включающую культуры, клетки, ткани, кровь, слюну, носовые секреты, спинномозговую жидкость, плевральную жидкость, молоко, лимфу, мокроту, сперму, биоптаты, полученные игольной аспирацией, и им подобные. Биологические образцы могут быть получены с использованием любого из способов, известных из уровня техники. Например, образцы носового секрета можно получить из мазков, выдыхаемых секретов, отпечатков, лаважа, смывов, соскобов и им подобных.

[0096] Нормальный уровень IgE у здоровых субъектов составляет менее приблизительно 100 кЕ/л (например, как измерено с использованием анализа IMMUNOCAP® [Phadia, Inc. Портедж, Мичиган]). Таким образом, настоящее изобретение включает способы снижения повышенного уровня IgE, при этом уровень IgE в сыворотке крови составляет более приблизительно 100 кЕ/л, более приблизительно 150 кЕ/л, более приблизительно 500 кЕ/л, более приблизительно 1000 кЕ/л, более приблизительно 1500 кЕ/л, более приблизительно 2000 кЕ/л, более приблизительно 2500 кЕ/л, более приблизительно 3000 кЕ/л, более приблизительно 3500 кЕ/л, более приблизительно 4000 кЕ/л, более приблизительно 4500 кЕ/л или больше приблизительно 5000 кЕ/л, путем введения субъекту фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество антагониста IL-4R.

[0097] Уровни TARC у здоровых субъектов находятся в диапазоне от 106 нг/л до 431 нг/л, при этом среднее значение составляло приблизительно 239 нг/л. (Иллюстративной аналитической системой для измерения уровня TARC является набор ELISA для количественного определения TARC, предлагаемый под № по кат. DDN00 от R&D Systems, Миннеаполис, Миннесота.) Таким образом, настоящее изобретение включает способы снижения повышенного уровня TARC в сыворотке крови, при этом уровень TARC в сыворотке крови (например, сывороточного ТАRC) составляет более приблизительно 431 нг/л, более приблизительно 500 нг/л, более приблизительно 1000 нг/л, более приблизительно 1500 нг/л, более приблизительно 2000 нг/л, более приблизительно 2500 нг/л, более приблизительно 3000 нг/л, более приблизительно 3500 нг/л, более приблизительно 4000 нг/л, более приблизительно 4500 нг/л или больше приблизительно 5000 нг/л, путем введения субъекту фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество антагониста IL-4R.

[0098] Улучшение ассоциированного с полипами носа параметра, как, например, ассоциированного с полипами носа параметра, описанного выше, можно выражать как процентную долю. Например, показатель может быть улучшен на 30% или больше, на 40% или больше, на 50% или больше, на 60% или больше, на 70% или больше или на 80% или больше.

[0099] Экспрессию биомаркеров, описанных выше, можно оценить по выявлению белка или РНК в сыворотке крови. Согласно некоторым вариантам осуществления образцы РНК используют для определения уровней РНК (негенетический анализ), например, уровней РНК биомаркеров; и согласно другим вариантам осуществления образцы РНК используют для секвенирования транскриптомов (например, генетического анализа).

[00100] "Улучшение ассоциированного с полипами носа параметра" означает повышение от исходного уровня одного или нескольких из NPIF, UPSIT и/или снижение от исходного уровня одного или нескольких из показателей SNOT-22, оцениваемой субъектом заложенности/закупорки носа, ринореи в переднем отделе носовой полости (насморк), ринореи в заднем отделе носовой полости (стекание слизи по задней стенке носоглотки) и потери обоняния; числа ночных пробуждений; показателя VAS; показателя Лунда-Макея; и показателя 3D объемного измерения; и показателя ACQ5 у пациентов с астмой. Используемое в данном документе выражение "исходный уровень" по отношению к ассоциированному с полипами носа параметру означает числовое значение ассоциированного с полипами носа параметра для пациента до или в течение всего периода введения фармацевтической композиции по настоящему изобретению.

[00101] Чтобы определить, "улучшился" ли ассоциированный с полипами носа параметр, параметр измеряют количественно на исходном уровне и во временной точке после введения фармацевтической композиции по настоящему изобретению. Например, ассоциированный с полипами носа параметр можно измерять в день 1, день 2, день 3, день 4, день 5, день 6, день 7, день 8, день 9, день 10, день 11, день 12, день 14 или на 3 неделе, 4 неделе, 5 неделе, 6 неделе, 7 неделе, 8 неделе, 9 неделе, 10 неделе, 11 неделе, 12 неделе, 13 неделе, 14 неделе, 15 неделе, 16 неделе, 17 неделе, 18 неделе, 19 неделе, 20 неделе, 21 неделе, 22 неделе, 23 неделе, 24 неделе или дольше после первичного лечения фармацевтической композицией по настоящему изобретению. Согласно некоторым вариантам осуществления, данный параметр измеряют ежедневно (например, один или два раза в день), еженедельно, раз в две недели или ежемесячно. Согласно другим вариантам осуществления данный параметр измеряют ежедневно и среднее значение определяют на протяжении месяца в сравнении с исходным уровнем.

[00102] Различие между значением параметра в определенной временной точке после начала лечения и величиной параметра на исходном уровне используют для установления того, произошло ли "улучшение" ассоциированного с полипами носа параметра (например, повышение или снижение, в зависимости от ситуации, в зависимости от конкретного параметра, подлежащего измерению).

Антагонисты рецепторов интерлейкина-4

[00103] Cогласно одному варианту осуществления нуждающемуся в этом субъекту вводят терапевтическую композицию, содержащую антагонист рецептора интерлейкина-4 (IL-4R). Используемый в данном документе термин "антагонист IL-4R" означает любое средство, которое связывается или взаимодействует с IL-4R человека и ингибирует нормальную биологическую сигнальную функцию IL-4R при экспрессии IL-4R на клетке in vitro или in vivo. Неограничивающие примеры категорий антагонистов IL-4R включают низкомолекулярные антагонисты IL-4R, пептидные антагонисты IL-4R (например, молекулы "пептид-ассоциированных антител"), а также антитела или антигенсвязывающие фрагменты антител, которые специфически связываются с IL-4R человека.

[00104] Термин "человеческий IL-4R" (hIL-4R), используемый в данном документе, предназначен для обозначения субъединицы IL-4Rα, которая является компонентом рецепторов IL-4 типа I и типа II, а также системы рецепторов IL-13. Антагонист IL-4R, такой как антитело к IL-4Rα или его антигенсвязывающий фрагмент, блокирует функцию передачи сигнала IL-4 и IL-13.

[00105] Термин "антитело", используемый в данном документе, предназначен для обозначения молекул иммуноглобулинов, содержащих четыре полипептидные цепи, две тяжелые (H) цепи и две легкие (L) цепи, соединенные между собой дисульфидными связями, а также их мультимеров (например, IgM). Каждая тяжелая цепь содержит вариабельный участок тяжелой цепи (в данном документе обозначен аббревиатурой HCVR или V_H) и константный участок тяжелой цепи. Константный участок тяжелой цепи содержит три домена: C_H1, C_H2 и C_H3. Каждая легкая цепь содержит вариабельный участок легкой цепи (в данном документе обозначен аббревиатурой LCVR или V_L) и константный участок легкой цепи. Константный участок легкой цепи содержит один домен (C_L1). Участки V_H и V_L можно дополнительно подразделять на участки гипервариабельности, называемые участками, определяющими комплементарность (CDR), чередующиеся с более консервативными участками, называемыми каркасными участками (FR). Каждый V_H и V_L состоит из трех CDR и четырех FR, расположенных от амино-конца до карбокси-конца в следующем порядке: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. Согласно некоторым вариантам осуществления FR антитела к IL-4R (или его антигенсвязывающего участка) могут быть идентичны последовательностям иммуноглобулина зародышевой линии человека или могут быть изменены естественным или искусственным путем. Аминокислотная консенсусная последовательность может быть определена на основании анализа "бок-о-бок" двух или более CDR.

[00106] Термин "антитело", используемый в данном документе, также включает антигенсвязывающие фрагменты целых молекул антител. Термины "антигенсвязывающая часть" антитела, "антигенсвязывающий фрагмент" антитела и им подобные, используемые в данном документе, включают любой встречающийся в природе, получаемый ферментативным путем, синтетический или полученный с помощью методик генной инженерии полипептид или гликопротеин, который специфически связывает антиген с образованием комплекса. Антигенсвязывающие фрагменты антитела могут быть получены, например, из целых молекул антител с помощью любых подходящих общепринятых методик, таких как протеолитическое расщепление или рекомбинантные технологии генной инженерии, включающие манипуляцию с ДНК, кодирующей вариабельные и необязательно константные домены антител, и ее экспрессию. Такая ДНК известна и/или легко доступна, например, из коммерческих источников, библиотек ДНК (в том числе, например, библиотек "фаг-антитело"), или ее можно синтезировать. ДНК можно секвенировать и с ней можно проводить химические манипуляции или манипуляции при помощи методик молекулярной биологии, например, для расположения одного или нескольких вариабельных и/или константных доменов в подходящей конфигурации или для введения кодонов, создания цистеиновых остатков, модификации, добавления или удаления аминокислот и т. д.

[00107] Неограничивающие примеры антигенсвязывающих фрагментов включают: (i) Fab-фрагменты; (ii) F(ab')2-фрагменты; (iii) Fd-фрагменты; (iv) Fv-фрагменты; (v) одноцепочечные молекулы Fv (scFv); (vi) dAb-фрагменты и (vii) минимальные распознающие единицы, состоящие из аминокислотных остатков, имитирующих гипервариабельный участок антитела (например, выделенный участок, определяющий комплементарность (CDR), такой как пептид CDR3), или пептид c ограниченной конформационной свободой FR3-CDR3-FR4. Другие сконструированные молекулы, такие как домен-специфические антитела, однодоменные антитела, антитела с удаленным доменом, химерные антитела, CDR-привитые антитела, диатела, триатела, тетратела, минитела, нанотела (например, моновалентные антитела, бивалентные антитела и т. д.), иммунопрепараты на основе модульного белка с малым размером молекул (SMIP) и вариабельные домены IgNAR акулы, также охвачены выражением "антигенсвязывающий фрагмент", используемый в данном документе.

[00108] Антигенсвязывающий фрагмент антитела, как правило, будет содержать по меньшей мере один вариабельный домен. Вариабельный домен может быть любого размера или аминокислотного состава и будет, как правило, содержать по меньшей мере один CDR, который прилегает к или находится в рамке считывания с одной или несколькими каркасными последовательностями. В антигенсвязывающих фрагментах, имеющих домен V_H, связанный с доменом V_L, домены V_H и V_L могут располагаться относительно другу друга в любом подходящем порядке. Например, вариабельный участок может быть димерным и содержать димеры V_H-V_H, V_H-V_L или V_L-V_L. Альтернативно антигенсвязывающий фрагмент антитела может содержать мономерный домен V_H или V_L.

[00109] В определенных вариантах осуществления антигенсвязывающий фрагмент антитела может содержать по меньшей мере один вариабельный домен, ковалентно связанный по меньшей мере с одним константным доменом. Неограничивающие иллюстративные конфигурации вариабельных и константных доменов, которые можно выявить в антигенсвязывающем фрагменте антитела, включают: (i) V_H-C_H1; (ii) V_H-C_H2; (iii) V_H-C_H3; (iv) V_H-C_H1-C_H2; (v) V_H-C_H1-C_H2-C_H3; (vi) V_H-C_H2-C_H3; (vii) V_H-C_L; (viii) V_L-C_H1; (ix) V_L-C_H2; (x) V_L-C_H3; (xi) V_L-C_H1-C_H2; (xii) V_L-C_H1-C_H2-C_H3; (xiii) V_L-C_H2-C_H3 и (xiv) V_L-C_L. В любой конфигурации вариабельных и константных доменов, в том числе любых иллюстративных конфигурациях, перечисленных выше, вариабельные и константные домены могут быть либо непосредственно связаны друг с другом, либо могут быть связаны при помощи целого или неполного шарнирного или линкерного участка. Шарнирный участок может состоять по меньшей мере из 2 (например, 5, 10, 15, 20, 40, 60 или более) аминокислот, которые приводят к образованию гибкой или полугибкой связи между прилегающими вариабельными и/или константными доменами в одной молекуле полипептида. Кроме того, антигенсвязывающий фрагмент антитела может содержать гомодимер или гетеродимер (или другой мультимер) из любых конфигураций вариабельных и константных доменов, изложенных выше, в нековалентной ассоциации друг с другом и/или с одним или несколькими мономерными доменами V_H или r V_L (например, при помощи дисульфидной(дисульфидных) связи(связей)).

[00110] Как и в случае с целыми молекулами антител антигенсвязывающие фрагменты могут быть моноспецифическими или мультиспецифическими (например, биспецифическими). Мультиспецифический антигенсвязывающий фрагмент антитела будет, как правило, содержать по меньшей мере два различных вариабельных домена, где каждый вариабельный домен способен специфически связываться с отдельным антигеном или с другим эпитопом того же самого антигена. Любой формат мультиспецифических антител, в том числе форматы иллюстративных биспецифических антител, раскрытых в данном документе, могут быть адаптированы для применения в контексте антигенсвязывающего фрагмента антитела к IL-4R при помощи стандартных методик, доступных из уровня техники.

[00111] Константный участок антитела важен с точки зрения способности антитела связывать комплемент и опосредовать клеточнозависимую цитотоксичность. Таким образом, изотип антитела может быть выбран на основании того, требуется ли антителу опосредовать цитотоксичность.

[00112] Термин "человеческое антитело", используемый в данном документе, предназначен для включения антител, имеющих вариабельные и константные участки, полученные из последовательностей иммуноглобулинов зародышевой линии человека. Человеческие антитела, представленные в настоящем изобретении, при этом могут включать аминокислотные остатки, не кодируемые последовательностями иммуноглобулинов зародышевой линии человека (например, мутации, вводимые случайным или сайт-специфичным мутагенезом in vitro или соматической мутацией in vivo), например, в CDR и, в частности, CDR3. Однако термин "человеческое антитело", используемый в данном документе, не предназначен для включения антител, в которых последовательности CDR, полученные из зародышевой линии другого вида млекопитающего, такого как мышь, привиты на каркасные последовательности человека.

[00113] Термин "рекомбинантное человеческое антитело", используемый в данном документе, предназначен для включения всех человеческих антител, которые получены, экспрессированы, созданы или выделены рекомбинантными способами, таких как антитела, экспрессируемые с помощью рекомбинантного вектора экспрессии, трансфицированного в клетку-хозяина (описанные подробнее далее), антитела, выделенные из комбинаторной библиотеки рекомбинантных человеческих антител (описанные подробнее далее), антитела, выделенные из животного (например, мыши), которое является трансгенным по генам иммуноглобулинов человека (см., например, Taylor et al. (1992) Nucl. Acids Res. 20:6287-6295), или антитела, полученные, экспрессированные, созданные или выделенные посредством любых других способов, которые включают соединение последовательностей генов человеческих иммуноглобулинов с другими последовательностями ДНК. Такие рекомбинантные человеческие антитела имеют вариабельные и константные участки, полученные из последовательностей иммуноглобулинов зародышевой линии человека. Однако согласно определенным вариантам осуществления такие рекомбинантные человеческие антитела подвергают in vitro мутагенезу (или в случае использования животного, трансгенного по последовательностям человеческого Ig, in vivo соматическому мутагенезу) и, таким образом, аминокислотные последовательности участков V_H и V_L рекомбинантных антител представляют собой последовательности, которые, хотя и происходят из последовательностей V_H и V_L зародышевой линии человека и связаны с ними, могут не встречаться в природе в наборе антител зародышевой линии человека in vivo.

[00114] Человеческие антитела могут встречаться в двух формах, что связано с гетерогенностью шарнирных участков. В одной форме молекула иммуноглобулина содержит стабильную четырехцепочечную конструкцию массой примерно 150-160 кДа, в которой димеры удерживаются вместе посредством дисульфидной связи, которая связывает тяжелые цепи. Во второй форме димеры не соединены дисульфидными связями, связывающими цепи, и образуется молекула массой приблизительно 75-80 кДа, состоящая из ковалентно связанных легкой и тяжелой цепей (полуантитело). Эти формы крайне сложно разделить даже после аффинной очистки.

[00115] Частота появления второй формы в различных изотипах интактных IgG обусловлена без ограничения структурными различиями, связанными с изотипом шарнирного участка антитела. Единственная аминокислотная замена в шарнирном участке шарнира человеческого IgG4 может значимо снизить появление второй формы (Angal et al. (1993) Molecular Immunology 30:105) до уровней, обычно наблюдаемых при использовании шарнира человеческого IgG1. Настоящее изобретение охватывает антитела с одной или несколькими мутациями в шарнирном участке, участке C_H2 или C_H3, что может быть предпочтительным, например, в получении, для повышения выхода предпочтительной формы антитела.

[00116] Термин "выделенное антитело", используемый в данном документе, означает антитело, которое было идентифицировано и отделено и/или извлечено по меньшей мере из одного компонента своего естественного окружения. Например, антитело, которое было отделено или удалено из по меньшей мере одного компонента организма, или из ткани или клетки, в которой антитело изначально присутствует или продуцируется естественным путем, представляет собой "выделенное антитело". Выделенное антитело также включает антитело in situ в рекомбинантной клетке. Выделенные антитела представляют собой антитела, которые были подвергнуты по меньше мере одной стадии очистки или выделения. Согласно определенным вариантам осуществления выделенное антитело может практически не содержать другого клеточного материала и/или других химических соединений.

[00117] Термин "специфически связывает" и т. п. означает, что антитело или его антигенсвязывающий фрагмент образует комплекс с антигеном, который является сравнительно устойчивым в физиологических условиях. Способы определения наличия специфического связывания антитела с антигеном хорошо известны из уровня техники и включают, например, равновесный диализ, поверхностный плазмонный резонанс и т. п. Например, антитело, которое "специфически связывает" IL-4R, используемое в данном документе, включает антитела, которые связывают IL-4R или его часть с K_D менее приблизительно 1000 нМ, менее приблизительно 500 нМ, менее приблизительно 300 нМ, менее приблизительно 200 нМ, менее приблизительно 100 нМ, менее приблизительно 90 нМ, менее приблизительно 80 нМ, менее приблизительно 70 нМ, менее приблизительно 60 нМ, менее приблизительно 50 нМ, менее приблизительно 40 нМ, менее приблизительно 30 нМ, менее приблизительно 20 нМ, менее приблизительно 10 нМ, менее приблизительно 5 нМ, менее приблизительно 4 нМ, менее приблизительно 3 нМ, менее приблизительно 2 нМ, менее приблизительно 1 нМ или менее приблизительно 0,5 нМ, измеренном в анализе поверхностного плазмонного резонанса. Если не указано иное, K_D определяют при конкретной температуре, например, при 20°C, 25°C, 30°C, 37°C или 42°C. Выделенное антитело, которое специфически связывает человеческий IL-4R, может, однако, характеризоваться перекрестной специфичностью к другим антигенам, таким как молекулы IL-4R от других (отличных от человека) видов.

[00118] Антитела к IL-4R, применимые для способов, представленных в данном документе, могут включать одну или несколько аминокислотных замен, вставок и/или делеций в каркасных участках и/или участках CDR вариабельных доменов тяжелой и легкой цепей по сравнению с соответствующими последовательностями зародышевой линии, из которых были получены антитела. Такие мутации можно легко определить посредством сравнения аминокислотных последовательностей, раскрытых в данном документе, с последовательностями зародышевой линии, доступными, например, из публичных баз данных последовательностей антител. Настоящее изобретение включает способы, предусматривающие применение антител и их антигенсвязывающих фрагментов, которые получены из любых аминокислотных последовательностей, раскрытых в данном документе, где одна или несколько аминокислот в одном или нескольких каркасных участках и/или участках CDR мутированы по отношению к соответствующему(соответствующим) остатку(остаткам) другой последовательности зародышевой линии, из которой антитело получено, или в соответствующий(соответствующие) остаток(остатки) последовательности другой зародышевой линии, или по отношению к консервативной аминокислотной замене соответствующего(соответствующих) остатка(остатков) зародышевой линии (такие изменения последовательностей называются в данном документе собирательно как "мутации зародышевой линии"). Специалист в данной области, исходя из последовательностей вариабельных участков тяжелой и легкой цепей, раскрытых в данном документе, может легко получить множество антител и антигенсвязывающих фрагментов, которые содержат одну или несколько отдельных мутаций зародышевой линии или их комбинации. Согласно определенным вариантам осуществления все остатки каркасных участков и/или CDR в доменах V_H и/или V_L обратно мутированы в остатки, встречающиеся в исходной последовательности зародышевой линии, из которой произошло антитело. Согласно другим вариантам осуществления только определенные остатки обратно мутированы в остатки исходной последовательности зародышевой линии, например, мутированы только остатки, расположенные в первых 8 аминокислотах FR1 или в последних 8 аминокислотах FR4, или мутированы только остатки, расположенные в CDR1, CDR2 или CDR3. Согласно другим вариантам осуществления один или несколько остатков каркасных участков и/или CDR мутированы в соответствующий(соответствующие) остаток(остатки) последовательности другой зародышевой линии (т. е. последовательности зародышевой линии, которая отличается от последовательности зародышевой линии, из которой изначально произошло антитело). Кроме того, антитела могут содержать любую комбинацию из двух или более мутаций зародышевых линий в каркасных участках и/или участках CDR, например, где определенные отдельные остатки мутированы в соответствующий остаток последовательности определенной зародышевой линии, в то время как определенные другие остатки, которые отличаются от последовательности исходной зародышевой линии, сохраняются или мутированы в соответствующий остаток последовательности другой зародышевой линии. Сразу после получения антитела и антигенсвязывающие фрагменты, которые содержат одну или несколько мутаций зародышевой линии, могут быть легко протестированы в отношении одного или нескольких требуемых свойств, таких как улучшенная специфичность связывания, повышенная аффинность связывания, улучшенные или усиленные биологические антагонистические или агонистические свойства (в случае необходимости), сниженная иммуногенность и т. п. Применение антител и антигенсвязывающих фрагментов, полученных при помощи этого общего способа, охвачено настоящим изобретением.

[00119] Настоящее изобретение также включает способы, предусматривающие применение антител к IL-4R, охватывающие варианты любых из аминокислотных последовательностей HCVR, LCVR и/или CDR, раскрытых в данном документе, с одной или несколькими консервативными заменами. Например, настоящее изобретение включает применение антител к IL-4R с аминокислотными последовательностями HCVR, LCVR и/или CDR с, например, 10 или менее, 8 или менее, 6 или менее, 4 или менее и т. д. консервативными аминокислотными заменами относительно любой из аминокислотных последовательностей HCVR, LCVR и/или CDR, раскрытых в данном документе.

[00120] Термин "поверхностный плазмонный резонанс", используемый в данном документе, относится к оптическому феномену, который обеспечивает возможность анализа взаимодействий в реальном времени посредством выявления изменений концентраций белков в биосенсорной матрице, например, при помощи системы BIAcore™ (Biacore Life Sciences division of GE Healthcare, Пискатауэй, Нью-Джерси).

[00121] Термин "K_D", используемый в данном документе, относится к равновесной константе диссоциации взаимодействия определенного антитела и антигена.

[00122] Термин "эпитоп" относится к антигенной детерминанте, которая взаимодействует со специфическим антигенсвязывающим сайтом в вариабельном участке молекулы антитела, известном как паратоп. Один антиген может иметь более одного эпитопа. Таким образом, различные антитела могут связываться с различными участками на антигене и могут оказывать различные биологические эффекты. Эпитопы могут быть конформационными или линейными. Конформационный эпитоп образован пространственно сближенными аминокислотами из различных сегментов линейной полипептидной цепи. Линейный эпитоп образован смежными аминокислотными остатками в полипептидной цепи. При определенных условиях эпитоп может включать фрагменты сахаридов, фосфорильных групп или сульфонильных групп антигена.

[00123] Согласно определенным иллюстративным вариантам осуществления настоящего изобретения антагонистом IL-4R является антитело к IL-4Rα или его антигенсвязывающий фрагмент, содержащий вариабельный участок тяжелой цепи (HCVR), вариабельный участок легкой цепи (LCVR) и/или участки, определяющие комплементарность (CDR), содержащие аминокислотные последовательности антител к IL-4R, как изложено в патенте США №7608693 и 7605237. Согласно определенным иллюстративным вариантам осуществления антитело к IL-4Rα или его антигенсвязывающий фрагмент, которые можно применять в контексте способов настоящего изобретения, содержит определяющие комплементарность участки тяжелой цепи (HCDR) из вариабельного участка тяжелой цепи (HCVR), содержащего аминокислотную последовательность под SEQ ID NO:1, и вариабельный участок легкой цепи (LCVR), содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO:2 В соответствии с определенными вариантами осуществления антитело к IL-4Rα или его антигенсвязывающий фрагмент содержит три HCDR (HCDR1, HCDR2 и HCDR3) и три LCDR (LCDR1, LCDR2 и LCDR3), где HCDR1 содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO:3; HCDR2 содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO:4; HCDR3 содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO:5; LCDR1 содержит аминокислотная последовательность под SEQ ID NO:6; LCDR2 содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO:7 и LCDR3 содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO:8. Согласно еще одним вариантам осуществления антитело к IL-4R или его антигенсвязывающий фрагмент содержит HCVR, содержащий SEQ ID NO:1, и LCVR, содержащий SEQ ID NO:2. Согласно определенным вариантам осуществления по настоящему изобретению антагонист IL-4R представляет собой антитело к IL-4Rα или его антигенсвязывающий фрагмент, содержащие последовательность тяжелой цепи под SEQ ID NO:9 и последовательность легкой цепи под SEQ ID NO:10. Согласно определенным иллюстративным вариантам осуществления способы по настоящему изобретению предусматривают применение антитела к IL-4Rα, обозначаемого и известного из уровня техники как дупилумаб, или его биологического эквивалента.

[00124] Термин "биологический эквивалент", используемый в данном документе, означает молекулу, характеризующуюся аналогичной биологической доступностью (коэффициентом и степенью доступности) после введения в одинаковой молярной дозе и в аналогичных условиях (например, одинаковый путь введения), c тем, чтобы с точки зрения эффективности и безопасности ожидаемый эффект был, по сути, таким же, как и у сопоставляемой молекулы. Две фармацевтические композиции, содержащие антагонист IL-4R, являются биологически эквивалентными, если они являются фармацевтически эквивалентными, то есть это означает, что они содержат одинаковое количество активного ингредиента (например, антагониста IL-4R) в одной и той же лекарственной форме, при одном и том же пути введения, и соответствуют одинаковым или сопоставимым стандартам. Биологическую эквивалентность можно определить, например, посредством исследования in vivo, сравнивая фармакокинетические параметры двух композиций. Обычно используемые в исследованиях биологической эквивалентности параметры включают пиковую концентрацию в плазме крови (C_макс.) и площадь под кривой "концентрация в плазме крови в зависимости от времени" (AUC).

[00125] Другие антитела к IL-4Rα, которые можно применять в контексте способов по настоящему изобретению, включают, например, антитело, обозначаемое и известное из уровня техники как AMG317 (Corren et al., 2010, Am J Respir Crit Care Med., 181(8):788-796), или любое из антител к IL-4Rα, изложенных в патенте США № 7186809 или в патенте США № 8092804.

[00126] Антитела к IL-4Rα, используемые в контексте способов по настоящему изобретению, могут характеризоваться pH-зависимыми характеристиками связывания. Например, антитело к IL-4Rα для применения в способах по настоящему изобретению может характеризоваться ослабленным связыванием с IL-4Rα при значении кислого pH по сравнению со значением нейтрального pH. Альтернативно антитело к IL-4Rα по настоящему изобретению может характеризоваться усиленным связыванием со своим антигеном при значении кислого pH по сравнению с значением нейтрального pH. Выражение "значение кислого pH" включает значения pH, cоставляющие менее приблизительно 6,2, например, менее приблизительно 6,0, 5,95, 5,9, 5,85, 5,8, 5,75, 5,7, 5,65, 5,6, 5,55, 5,5, 5,45, 5,4, 5,35, 5,3, 5,25, 5,2, 5,15, 5,1, 5,05, 5,0 или меньше. Используемое в данном документе выражение "значение нейтрального pH" означает значение pH, составляющее от приблизительно 7,0 до приблизительно 7,4. Выражение "значение нейтрального pH" включает значения pH, составляющие приблизительно 7,0, 7,05, 7,1, 7,15, 7,2, 7,25, 7,3, 7,35 и 7,4.

[00127] В определенных примерах "ослабленное связывание с IL-4Rα при значении кислого pH по сравнению сo значением нейтрального pH" выражают с точки зрения соотношения величины K_D связывания антитела с IL-4Rα при значении кислого pH с величиной K_D связывания антитела с IL-4Rα при значении нейтрального pH (или наоборот). Например, антитело или его антигенсвязывающий фрагмент можно рассматривать как характеризующиеся "ослабленным связыванием с IL-4Rα при значении кислого pH по сравнению со значением нейтрального pH" для целей настоящего изобретения, если антитело или его антигенсвязывающий фрагмент характеризуется соотношением K_D в кислых/нейтральных условиях,составляющим приблизительно 3,0 или выше. Согласно определенным иллюстративным вариантам осуществления соотношение K_D в кислых/нейтральных условиях для антитела и антигенсвязывающего фрагмента по настоящему изобретению может составлять приблизительно 3,0, 3,5, 4,0, 4,5, 5,0, 5,5, 6,0, 6,5, 7,0, 7,5, 8,0, 8,5, 9,0, 9,5, 10,0, 10,5, 11,0, 11,5, 12,0, 12,5, 13,0, 13,5, 14,0, 14,5, 15,0, 20,0, 25,0, 30,0, 40,0, 50,0, 60,0, 70,0, 100,0 или больше.

[00128] Антитела с pH-зависимыми характеристиками связывания могут быть получены, например, посредством скрининга популяции антител в отношении ослабленного (или усиленного) связывания с определенным антигеном при значении кислого pH по сравнению со значением нейтрального pH. Кроме того, модификации антигенсвязывающего домена на уровне аминокислот могут приводить к образованию антител с pH-зависимыми характеристиками. Например, при замене одной или нескольких аминокислот в антигенсвязывающем домене (например, в CDR) остатком гистидина может быть получено антитело с ослабленным связыванием с антигеном при значении кислого pH по сравнению со значением нейтрального pH. Используемое в данном документе выражение "значение кислого pH" означает pH 6,0 или меньше.

Фармацевтические композиции

[00129] Настоящее изобретение включает способы, которые включают введение пациенту антагониста IL-4R, где антагонист IL-4R содержится в фармацевтической композиции. Фармацевтические композиции, представленные в настоящем изобретении, составляют с подходящими носителями, вспомогательными средствами и другими средствами, которые обеспечивают подходящий перенос, доставку, переносимость и им подобные. Множество подходящих составов можно найти в справочнике, известном химикам-фармацевтам: Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Истон, Пенсильвания. Эти составы включают, например, порошки, пасты, мази, желе, воски, масла, липиды, везикулы, содержащие (катионные или анионные) липиды (такие как LIPOFECTIN™), конъюгаты ДНК, безводные абсорбционные пасты, эмульсии типа "масло в воде" и "вода в масле", эмульсии карбовакс (полиэтиленгликоли с различной молекулярной массой), полужидкие гели и полужидкие смеси, содержащие карбовакс. См. также Powell et al. "Compendium of excipients for parenteral formulations" PDA (1998) J Pharm Sci Technol 52:238-311.

[00130] Доза антитела, вводимого пациенту, может варьироваться в зависимости от возраста и размерных характеристик пациента, симптомов, состояний, пути введения и им подобных. Предпочтительную дозу обычно рассчитывают в соответствии с массой тела или площадью поверхности тела. В зависимости от тяжести состояния частоту и продолжительность лечения можно регулировать. Эффективные дозировки и схемы введения фармацевтических композиций, содержащих антитела к IL-4R, можно определить эмпирически; например, динамику состояния пациента можно контролировать при помощи периодической оценки и, соответственно, корригировать дозу. Кроме того, межвидовой расчет дозировок можно осуществлять при помощи хорошо известных в данной области способов (например, Mordenti et al., 1991, Pharmaceut. Res. 8:1351).

[00131] Известны различные системы доставки и их можно использовать для введения фармацевтической композиции, содержащей антагонист IL-4R, например, инкапсулирование в липосомы, микрочастицы, микрокапсулы, рекомбинантные клетки, способные экспрессировать мутантные вирусы, опосредованный рецепторами эндоцитоз (см., например, Wu et al., 1987, J. Biol. Chem. 262:4429-4432). Способы введения включают без ограничения внутрикожный, внутримышечный, интраперитонеальный, внутривенный, подкожный, интраназальный, эпидуральный и пероральный пути. Композицию можно вводить любым удобным способом, например инфузией или болюсной инъекцией, абсорбцией через эпителиальные или кожно-слизистые покровы (например, слизистую ротовой полости, слизистую прямой кишки и кишечника и т.д.), и можно вводить совместно с другими биологически активными средствами.

[00132] Фармацевтическую композицию можно доставлять подкожно или внутривенно путем использования стандартных иглы и/или шприца (например, предварительно заполненных иглы и/или шприца, или иглы и/или шприца, наполняемых из флакона). Кроме того, что касается подкожной доставки, то широко используется устройство для доставки в виде шприца-ручки. Такое устройство для доставки в виде шприца-ручки, включающее устройство для доставки в виде автоинжектора, может быть многоразового или одноразового использования. В устройстве для доставки в виде шприца-ручки многоразового использования, как правило, используется заменяемый картридж, который содержит фармацевтическую композицию. После введения всей фармацевтической композиции из картриджа и после опустошения картриджа пустой картридж можно легко утилизировать и заменить новым картриджем, который содержит фармацевтическую композицию. Затем устройство для доставки в виде шприца-ручки можно использовать повторно. В устройстве для доставки в виде шприца-ручки одноразового использования заменяемый картридж отсутствует. Вместо этого устройство для доставки в виде шприца-ручки одноразового использования выпускают предварительно заполненным фармацевтической композицией, содержащейся в резервуаре устройства. После того как резервуар опустошается от фармацевтической композиции, устройство полностью утилизируют.

[00133] Многочисленные многоразовые шприц-ручки и изделия для автоинжекторной доставки используются в подкожной доставке фармацевтической композиции. Примеры включают без ограничения AUTOPEN™ (Owen Mumford, Inc., Вудсток, Великобритания), шприц-ручку DISETRONIC™ (Disetronic Medical Systems, Бургдорф, Швейцария), шприц-ручку HUMALOG MIX 75/25™, шприц-ручку HUMALOG™, шприц-ручку HUMALIN 70/30™ (Eli Lilly and Co., Индианаполис, Индиана), NOVOPEN™ I, II и III (Novo Nordisk, Копенгаген, Дания), NOVOPEN JUNIOR™ (Novo Nordisk, Копенгаген, Дания), шприц-ручку BD™ (Becton Dickinson, Франклин-Лэйкс, Нью-Джерси), OPTIPEN™, OPTIPEN PRO™, OPTIPEN STARLET™ и OPTICLIK™ (Sanofi-Aventis, Франкфурт, Германия), при этом упомянуты лишь несколько из них. Примеры устройств для доставки в виде шприца-ручки многоразового использования, используемых при подкожном введении фармацевтической композиции, включают без ограничения шприц-ручку SOLOSTAR™ (Sanofi-Aventis), FLEXPEN™ (Novo Nordisk) и KWIKPEN™ (Eli Lilly), автоинжектор SURECLICK^TM (Amgen, Таузанд-Окс, Калифорния), PENLET^TM (Haselmeier, Штутгарт, Германия), EPIPEN (Dey, L.P.) и шприц-ручку HUMIRA^TM (Abbott Labs, Эббот-Парк, Иллинойс), при этом упомянуты лишь несколько из них.

[00134] Для непосредственного введения в пазухи фармацевтические композиции, cодержащие антагонисты IL-4R, можно вводить при помощи, например, микрокатетера (например, эндоскопа и микрокатетера), распылителя аэрозоля, дозатора порошка, небулайзера или ингалятора.

[00135] В определенных ситуациях фармацевтическую композицию можно доставлять в системе с контролируемым высвобождением. В одном варианте осуществления можно использовать насос (см. Langer, выше; Sefton, 1987, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201). В другом варианте осуществления можно использовать полимерные материалы; см. Medical Applications of Controlled Release, Langer и Wise (eds.), 1974, CRC Pres., Boca Raton, Florida. Согласно еще одному варианту осуществления систему с контролируемым высвобождением можно поместить вблизи от мишени для композиции, при этом требуется лишь часть системной дозы (см., например, Goodson, 1984, in Medical Applications of Controlled Release, supra, vol. 2, pp. 115-138). Другие системы с контролируемым высвобождением описаны в обзоре Langer, 1990, Science 249:1527-1533.

[00136] Инъекционные препараты могут включать лекарственные формы для внутривенных, подкожных, внутрикожных и внутримышечных инъекций, капельных инфузий и т. д. Эти инъекционные препараты можно получать при помощи известных способов. Например, инъекционные препараты можно получать, например, растворением, суспендированием или эмульгированием антитела или его соли, описанных выше, в стерильной водной среде или масляной среде, обычно используемых для инъекций. Водной средой для инъекций является, например, физиологический солевой раствор, изотонический раствор, содержащий глюкозу и другие вспомогательные средства и т. д., которые можно использовать совместно с подходящим солюбилизирующим средством, таким как спирт (например, этанол), многоатомный спирт (например, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль), неионогенное поверхностно-активное вещество [например, полисорбат 20, полисорбат 80, HCO-50 (полиоксиэтиленовый (50 моль) аддукт гидрогенизированного касторового масла)] и т. д. В качестве масляной среды используют, например, кунжутное масло, соевое масло и т. д., которые можно использовать совместно с солюбилизирующим средством, таким как бензилбензоат, бензиловый спирт и т. д. Полученным таким способом инъекционным составом обычно наполняют подходящую ампулу.

[00137] Фармацевтическую композицию можно доставлять интраназально. Используемое в данном документе "интраназальное" введение означает введение фармацевтического соединения в полость носа. Интраназальную доставку можно проводить с использованием любого способа, известного в данной области, включая без ограничения ингаляцию, разбрызгивание, промывание потоком жидкости, распыление, пульверизацию или орошение полости носа. Фармацевтическую композицию можно доставлять с использованием шприца, пипетки, мягкого флакона-пульверизатора или устройства для распыления (пульверизатора) (например, пульверизатора со шприцем или пульверизатора с насосом). Подходящие предваритально наполняемые шприцы, которые можно использовать для интраназальной доставки, включают без ограничения Carpuject^TM (Hospira), Accuspray (BD Pharmaceutical Systems), Direct-Haler (Direct-Haler A/S), Go-Pump, устройства для доставки на слизистую оболочку посредством пульверизации, Veridoser (Mystic Pharmaceuticals), OptiNose (OptiNose US), ViaNase^TM (Kurve technology), Nebu-Laser и им подобные.

[00138] Преимущественно фармацевтические композиции для перорального или парентерального применения, описанные выше, получают в лекарственных формах в стандартной дозе, подходящей для подбора дозы активных ингредиентов. Такие лекарственные формы в стандартной дозе включают, например, таблетки, пилюли, капсулы, инъекционные формы (ампулы), суппозитории и т. д.

Дозировка

[00139] Количество антагониста IL-4R (например, антитела к IL-4R или его антигенсвязывающего фрагмента), вводимого субъекту согласно способам, представленным в данном документе, как правило, представляет собой терапевтически эффективное количество. Используемое в данном документе выражение "терапевтически эффективное количество" означает дозу антагониста IL-4R, которая приводит к выявляемому улучшению одного или нескольких симптомов, ассоциированных с полипами носа, или дозу антагониста IL-4R, которая ингибирует, предупреждает, уменьшает или задерживает прогрессирование развития полипов носа или состояния, ассоциированного с полипами носа. В случае антитела к IL-4R терапевтически эффективное количество может составлять от приблизительно 0,05 мг до приблизительно 600 мг, например, приблизительно 0,05 мг, приблизительно 0,1 мг, приблизительно 1,0 мг, приблизительно 1,5 мг, приблизительно 2,0 мг, приблизительно 10 мг, приблизительно 20 мг, приблизительно 30 мг, приблизительно 40 мг, приблизительно 50 мг, приблизительно 60 мг, приблизительно 70 мг, приблизительно 80 мг, приблизительно 90 мг, приблизительно 100 мг, приблизительно 110 мг, приблизительно 120 мг, приблизительно 130 мг, приблизительно 140 мг, приблизительно 150 мг, приблизительно 160 мг, приблизительно 170 мг, приблизительно 180 мг, приблизительно 190 мг, приблизительно 200 мг, приблизительно 210 мг, приблизительно 220 мг, приблизительно 230 мг, приблизительно 240 мг, приблизительно 250 мг, приблизительно 260 мг, приблизительно 270 мг, приблизительно 280 мг, приблизительно 290 мг, приблизительно 300 мг, приблизительно 310 мг, приблизительно 320 мг, приблизительно 330 мг, приблизительно 340 мг, приблизительно 350 мг, приблизительно 360 мг, приблизительно 370 мг, приблизительно 380 мг, приблизительно 390 мг, приблизительно 400 мг, приблизительно 410 мг, приблизительно 420 мг, приблизительно 430 мг, приблизительно 440 мг, приблизительно 450 мг, приблизительно 460 мг, приблизительно 470 мг, приблизительно 480 мг, приблизительно 490 мг, приблизительно 500 мг, приблизительно 510 мг, приблизительно 520 мг, приблизительно 530 мг, приблизительно 540 мг, приблизительно 550 мг, приблизительно 560 мг, приблизительно 570 мг, приблизительно 580 мг, приблизительно 590 мг или приблизительно 600 мг антитела к IL-4R или его антигенсвязывающего фрагмента. Например, терапевтически эффективное количество может составлять от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 590 мг, или от приблизительно 1,0 мг до приблизительно 580 мг, или от приблизительно 1,5 мг до приблизительно 570 мг, или от приблизительно 2,0 мг до приблизительно 570 мг, или от приблизительно 10 мг до приблизительно 560 мг, или от приблизительно 20 мг до приблизительно 550 мг, или от приблизительно 30 мг до приблизительно 540 мг, или от приблизительно 40 мг до приблизительно 530 мг, или от приблизительно 50 мг до приблизительно 520 мг, или от приблизительно 60 мг до приблизительно 510 мг, или от приблизительно 70 мг до приблизительно 500 мг, или от приблизительно 80 мг до приблизительно 490 мг, или от приблизительно 90 мг до приблизительно 480 мг, или от приблизительно 100 мг до приблизительно 470 мг, или от приблизительно 110 мг до приблизительно 460 мг, или от приблизительно 120 мг до приблизительно 450 мг, или от приблизительно 130 мг до приблизительно 440 мг, или от приблизительно 140 мг до приблизительно 430 мг, или от приблизительно 150 мг до приблизительно 420 мг, или от приблизительно 160 мг до приблизительно 410 мг, или от приблизительно 170 мг до приблизительно 400 мг, или от приблизительно 180 мг до приблизительно 390 мг, или от приблизительно 190 мг до приблизительно 380 мг, или от приблизительно 200 мг до приблизительно 380 мг, или от приблизительно 210 мг до приблизительно 370 мг, или от приблизительно 220 мг до приблизительно 360 мг, или от приблизительно 230 мг до приблизительно 350 мг, или от приблизительно 240 мг до приблизительно 340 мг, или от приблизительно 250 мг до приблизительно 330 мг, или от приблизительно 260 мг до приблизительно 320 мг, или от приблизительно 270 мг до приблизительно 310 мг, или от приблизительно 280 мг до приблизительно 300 мг, или от приблизительно 290 мг до приблизительно 300 мг антитела к IL-4R или его антигенсвязывающего фрагмента.

[00140] Количество антагониста к IL-4R, содержащегося в отдельных дозах, можно выражать в миллиграммах антитела на килограмм массы тела пациента (т. е. мг/кг). Например, антагонист IL-4R можно вводить пациенту в дозе от приблизительно 0,0001 до приблизительно 10 мг/кг массы тела пациента.

Виды комбинированной терапии

[00141] Способы согласно определенным вариантам осуществления предусматривают введение субъекту одного или нескольких дополнительных терапевтических средств в комбинации с антагонистом IL-4R. Иными словами, определенные варианты осуществления включают один или несколько дополнительных терапевтических средств в комбинации с антагонистом IL-4R для применения в лечении субъекта. Используемое в данном документе выражение "в комбинации с" означает, что дополнительные терапевтические средства вводят до, после содержащей антагонист IL-4R фармацевтической композиции или совместно с ней. Например, при введении "до" фармацевтической композиции, содержащей антагонист IL-4R, дополнительное терапевтическое средство можно вводить за приблизительно 72 часа, приблизительно 60 часов, приблизительно 48 часов, приблизительно 36 часов, приблизительно 24 часа, приблизительно 12 часов, приблизительно 10 часов, приблизительно 8 часов, приблизительно 6 часов, приблизительно 4 часа, приблизительно 2 часа, приблизительно 1 час, приблизительно 30 минут, приблизительно 15 минут или приблизительно 10 минут до введения фармацевтической композиции, содержащей антагонист IL-4R. При введении "после" фармацевтической композиции, содержащей антагонист IL-4R, дополнительное терапевтическое средство можно вводить через приблизительно 10 минут, приблизительно 15 минут, приблизительно 30 минут, приблизительно 1 час, приблизительно 2 часа, приблизительно 4 часа, приблизительно 6 часов, приблизительно 8 часов, приблизительно 10 часов, приблизительно 12 часов, приблизительно 24 часа, приблизительно 36 часов, приблизительно 48 часов, приблизительно 60 часов или приблизительно 72 часа после введения фармацевтической композиции, содержащей антагонист IL-4R. Введение "совместно" с фармацевтической композицией, содержащей антагонист IL-4R, означает, что дополнительное терапевтическое средство вводят субъекту в отдельной лекарственной форме в течение менее 5 минут (до, после или в то же самое время) от введения фармацевтической композиции, содержащей антагонист IL-4R, или вводят субъекту в одном комбинированном дозированном составе, содержащем как дополнительное терапевтическое средство, так и антагонист IL-4R.

[00142] Дополнительным терапевтическим средством может быть, например, другой антагонист IL-4R, антагонист IL-1 (в том числе, например, антагонист IL-1, изложенный в патенте США № 6927044), антагонист IL-6, антагонист IL-6R (в том числе, например, антитело к IL-6R, изложенное в патенте США № 7582298), антагонист IL-13, антагонист TNF, антагонист IL-8, антагонист IL-9, антагонист IL-17, антагонист IL-5, антагонист IgE, антагонист CD48, антибиотик (например, доксициклин), противогрибковое средство, лейкотриен, антигистаминное средство, α-адренергическое противоотечное средство, муколитик, NSAID, бета₂ агонист длительного действия (например, сальметерол или формотерол), бета₂ агонист короткого действия, стероид (например, пероральный стероид), кортикостероид, как например, интраназальный кортикостероид (например, мометазона фуроат (MFNS; например, Nasonex®)), ингаляционный кортикостероид (например, флутиказон или будесонид), аллерговакцина для иммунотерапии или их комбинация. Например, согласно определенным вариантам осуществления фармацевтическую композицию, содержащую антагонист IL-4R, вводят в комбинации с комбинацией, содержащей бета₂ агонист длительного действия и ингаляционный кортикостероид (например, флутиказон+сальметерол [например, Advair® (GlaxoSmithKline)]; или будесонид+формотерол [например, SYMBICORT® (Astra Zeneca)]).

[00143] Согласно некоторым вариантам осуществления антaгонист IL-4R вводят после того, как субъект перенесет хирургическое вмешательство для лечения полипоза носа.

Схемы введения

[00144] Согласно определенным вариантам осуществления несколько доз антагониста IL-4R можно вводить субъекту в течение определенного промежутка времени. Данные способы включают, например, последовательное введение субъекту нескольких доз антагониста IL-4R. Используемое в данном документе "последовательное введение" означает, что каждую дозу антагониста IL-4R вводят субъекту в разные моменты времени, например, в разные дни, разделенные предварительно заданным интервалом (например, часами, днями, неделями или месяцами). Настоящее изобретение включает способы, которые предусматривают последовательное введение пациенту одной начальной дозы антагониста IL-4R, затем одной или нескольких вторичных доз антагониста IL-4R, а затем необязательно одной или нескольких третичных доз антагониста IL-4R.

[00145] Выражения "начальная доза", "вторичные дозы" и "третичные дозы" относятся к временной последовательности введения антагонистa IL-4R. Таким образом, "начальная доза" представляет собой дозу, которую вводят в начале схемы лечения (также обозначается как "исходная доза"); "вторичные дозы" представляют собой дозы, которые вводят после начальной дозы; и "третичные дозы" представляют собой дозы, которые вводят после вторичных доз. Все из начальных, вторичных и третичных доз могут содержать одинаковое количество антагониста IL-4R, но, как правило, могут отличаться друг от друга по частоте введения. Однако согласно определенным вариантам осуществления количество антагониcта IL-4R, содержащегося в начальных, вторичных и/или третичных дозах, отличается друг от друга (например, при необходимости корригируется в сторону повышения или понижения) на протяжении курса лечения.

[00146] Согласно одному иллюстративному варианту осуществления каждую вторичную и/или третичную дозу вводят через 1-14 (например, 1, 1½, 2, 2½, 3, 3½, 4, 4½, 5, 5½, 6, 6½, 7, 7½, 8, 8½, 9, 9½, 10, 10½, 11, 11½, 12, 12½, 13, 13½, 14, 14½ или больше) недель после непосредственно предшествующей дозы. Например, каждую вторичную дозу вводят через 1-14½ недель, или 1½- 14 недель, или 2-13½ недель, или 2½-13 недель, или 3-12½ недель, или 3½-12 недель, или 4-11½ недель, или 4½-11 недель, или 5-10½ недель, или 5½-10 недель, или 6-9½ недель, или 6½-9 недель, или 7-8½ недель, или 7½-8 недель после непосредственно предшествующей дозы. Например, каждую третичную дозу вводят через 1-14½ недель, или 1½- 14 недель, или 2-13½ недель, или 2½-13 недель, или 3-12½ недель, или 3½-12 недель, или 4-11½ недель, или 4½-11 недель, или 5-10½ недель, или 5½-10 недель, или 6-9½ недель, или 6½-9 недель, или 7-8½ недель, или 7½-8 недель после непосредственно предшествующей дозы. Выражение "непосредственно предшествующая доза", используемое в данном документе, означает в последовательности нескольких введений дозу антагониста IL-4R, которую вводят пациенту до введения ближайшей следующей дозы последовательно без промежуточных доз.

[00147] Данные способы могут включать введение пациенту любого числа вторичных и/или третичных доз антагониста IL-4R. Например, в определенных вариантах осуществления пациенту вводят только одну вторичную дозу. Согласно другим вариантам осуществления пациенту вводят две или более (например, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или больше) вторичных доз. Аналогично, в определенных вариантах осуществления пациенту вводят только одну третичную дозу. Согласно другим вариантам осуществления пациенту вводят две или более (например, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или больше) третичных доз.

[00148] В вариантах осуществления, включающих несколько вторичных доз, каждую вторичную дозу можно вводить с той же самой частотой, что и другие вторичные дозы. Например, каждую вторичную дозу можно вводить пациенту через 1-2 недели после непосредственно предшествующей дозы. Аналогично, в вариантах осуществления, включающих несколько третичных доз, каждую третичную дозу можно вводить с той же частотой, что и остальные третичные дозы. Например, каждую третичную дозу можно вводить пациенту через 2-4 недели после непосредственно предшествующей дозы. Альтернативно частота, с которой вторичные и/или третичные дозы вводят пациенту, может варьировать на протяжении схемы лечения. Частота введения может корректироваться врачом на протяжении курса лечения в зависимости от потребностей отдельного пациента после клинического обследования.

[00149] Согласно определенным вариантам осуществления начальная доза (например, "ударная доза") представляет собой более высокую дозу, чем какая-либо из вторичной и третичной доз или они обе. Например, начальной дозой может быть ударная доза, которая выше вторичной дозы в 1,5x, 2x, 2,5x, 3x или больше.

Популяции лечения

[00150] Способы, представленные в настоящем изобретении, включают введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтической композиции, содержащей антагонист IL-4R. Используемое в данном документе выражение "нуждающийся в этом субъект" означает человека или отличного от человека животного, у которого проявляется один или несколько симптомов или признаков (i) полипоза носа, (ii) хронического синусита с полипами носа, (iii) аллергического или неаллергического ринита или (iv) аллергического или неаллергического риносинусита, или субъекта, у которого диагностировали одно из данных состояний. Например, согласно одному варианту осуществления у нуждающегося в этом субъекта имеются двусторонние полипы носа и показатель по шкале оценки полипов носа по меньшей мере 4 из максимальных 8 для обеих ноздрей, по меньшей мере с показателем 2 для каждой ноздри. Согласно определенным вариантам осуществления полипы находятся в средней части носового хода. Согласно определенным вариантам осуществления присутствие полипов носа подтверждено эндоскопическим исследованием. Согласно некоторым вариантам осуществления у субъекта также имеется двустороннее поражение слизистой оболочки, что подтверждено при помощи такого способа, как CT-сканирование. Используемое в данном документе "двустороннее поражение слизистой оболочки" представляет собой инфекцию слизистой оболочки, выстилающей полости пазух носа, например, полости верхнечелюстных пазух. Согласно некоторым вариантам осуществления, двусторонний полипоз носа (например, с показателем по шкале оценки полипов носа по меньшей мере 4 из максимальных 8 для обеих ноздрей, с показателем по меньшей мере 2 для каждой ноздри) сохраняется даже после использования схемы лечения ингаляционными кортикостероидами (INCS), при которой, например, INCS вводили в течение по меньшей мере 6 недель, по меньшей мере 7 недель, по меньшей мере 8 недель или дольше.

[00151] У нуждающегося в этом субъекта дополнительно дигностировали полипоз носа или ассоциированное с полипозом носа состояние, такое как хронический синусит с полипами носа, аллергический или неаллергический ринит или аллергический или неаллергический риносинусит. Диагноз может быть установлен на основе одного или нескольких из следующего: (a) показатель в тесте оценки исхода болезней носа и придаточных пазух из 22 пунктов (SNOT-22); (b) оцениваемая субъектом заложенность/закупорка носа, ринорея в переднем отделе носовой полости, ринорея в заднем отделе носовой полости и потеря обоняния; (c) число ночных пробуждений; (d) визуальная аналоговая шкала (VAS) для оценки пациентом тяжести симптомов риносинусита; (e) показатель в опроснике контроля астмы из пяти пунктов (ACQ5) у пациентов с астмой; (f) максимальная скорость вдоха через нос (NPIF); (h) тест на распознавание запахов (тест университета Пенсильвании на распознавание запахов (UPSIT)); (i) физиологические параметры, полученные при эндоскопическом исследовании полости носа и CT-сканировании; (j) показатель по шкале Лунда-Макея и (k) трехмерное объемное измерение верхнечелюстной пазухи.

[00152] У нуждающегося в этом субъекта дополнительно диагностировали хронический синусит с полипами носа на основе одного или нескольких из следующего: (a) показатель в тесте оценки исхода болезней носа и придаточных пазух из 22 пунктов (SNOT-22); (b) оцениваемая субъектом заложенность/закупорка носа, ринорея в переднем отделе носовой полости, ринорея в заднем отделе носовой полости и потеря обоняния; (c) число ночных пробуждений; (d) визуальная аналоговая шкала (VAS) для оценки пациентом тяжести симптомов риносинусита; (e) показатель в опроснике контроля астмы из пяти пунктов (ACQ5) у пациентов с астмой; (f) максимальная скорость вдоха через нос (NPIF); (g) тест на распознавание запахов (тест университета Пенсильвании на распознавание запахов (UPSIT)); (h) физиологические параметры, полученные при эндоскопическом исследовании полости носа и CT-сканировании; (i) показатель по шкале Лунда-Макея и (k) трехмерное объемное измерение верхнечелюстной пазухи.

[00153] Например, согласно определенным вариантам осуществления "нуждающийся в этом субъект" представляет собой пациента-человека с симптомами хронического синусита, среди которых присутствуют по меньшей мере два из следующих симптомов: нарушение проходимости /закупорка/заложенность носа или выделения из носа (стекание слизи по передней/задней стенке носоглотки); боль в области лица/ощущение тяжести и снижение или потеря обоняния.

[00154] Согласно определенным вариантам осуществления "нуждающийся в этом субъект" представляет собой пациента-человека с показателем по шкале SNOT-22 более приблизительно 7, более приблизительно 10, более приблизительно 15, более приблизительно 20, более приблизительно 25, более приблизительно 30, более приблизительно 35, более приблизительно 40, более приблизительно 45 или более приблизительно 50. "Нуждающийся в этом субъект" может также представлять собой пациента-человека, который характеризуется показателем по шкале Лунда-Макея более приблизительно 4, более приблизительно 5, более приблизительно 6, более приблизительно 7, более приблизительно 8, более приблизительно 9, более приблизительно 10, более приблизительно 11, более приблизительно 12 или более приблизительно 13.

[00155] Согласно сопутствующему варианту осуществления "нуждающимся в этом субъектом" может быть субъект, которому до получения антагониста IL-4R назначали фоновую терапию, или в настоящее время он принимает другой лекарственный препарат. Фоновой терапией может быть, например, интраназальный кортикостероид (INCS или ICS), такой как назальный спрей на основе мометазона фуроата (MFNS; Nasonex®). Согласно некоторым вариантам осуществления "нуждающийся в этом субъект" представляет собой пациента с астмой, которому до получения антaгониста IL-4R назначали INCS в комбинации с бета₂-адренергическими антагонистами длительного действия (LABA), или в настоящее время он принимает данную комбинацию. Примеры терапии на основе ICS/LABA включают комбинированную терапию флутиказон/сальметерол и комбинированную терапию будесонид/формотерол. Согласно некоторым вариантам осуществления фоновая терапия представляет собой назальный солевой раствор, противоотечное средство для местного применения, анестезирующее средство для местного применения, антагонист лейкотриена или антигистаминный препарат для системного введения. Согласно некоторым вариантам осуществления "нуждающийся в этом субъект" продолжает фоновую терапию после приема субъектом антaгониста IL-4R, и согласно другим вариантам осуществления нуждающийся в этом субъект прекращает фоновую терапию (например, сразу или постепенно) перед началом приема антaгониста IL-4R.

ПРИМЕРЫ

[00156] Следующие примеры изложены для того, чтобы обеспечить специалистов в данной области полным раскрытием и описанием получения и применения способов и композиций, описанных в настоящем изобретении, и они не предполагают ограничения объема того, что авторы настоящего изобретения рассматривают в качестве своего изобретения. Были приложены усилия для обеспечения точности по отношению к используемым числам (например, количеству, температуре и т. п.), однако, необходимо учитывать некоторые экспериментальные ошибки и отклонения. Если не указано иное, то части являются частями по массе, молекулярная масса является средней молекулярной массой, температура представлена в градусах Цельсия, а давление является атмосферным или близким к атмосферному.

Пример 1. Клиническое исследование с подкожным введением антитела к IL-4R (mAb1) пациентам с персистирующей астмой, со степенью тяжести от умеренной до тяжелой, включая пациентов с астмой с хроническим гиперпластически эозинофильным синуситом

A. Цели и обзор исследования

[00157] Рандомизированное, плацебо контролируемое, двойное слепое исследование с параллельными группами проводили при подкожном введении один раз в неделю или 300 мг дупилумаба ("mAb1"), или плацебо в течение 12 недель пациентам с персистирующей эозинофильной астмой, со степенью тяжести от умеренной до тяжелой, у которых ее частично контролировали/не контролировали посредством терапии с использованием ингаляционного кортикостероида (ICS) и бета2-агониста длительного действия (LABA). Дупилумаб представляет собой антитело к IL-4R с вариабельным участком тяжелой цепи под SEQ ID NO:1 и вариабельным участком легкой цепи под SEQ ID NO:2. Согласно определенным вариантам осуществления дупилумаб содержит последовательность тяжелой цепи под SEQ ID NO:9 и последовательность легкой цепи под SEQ ID NO:10. Дупилумаб описан в патенте США № 7608693.

[00158] Главной целью данного исследования было изучение влияния mAb1, вводимого подкожно один раз в неделю на протяжении 12 недель, по сравнению с плацебо в отношении снижения частоты приступов астмы у пациентов с персистирующей эозинофильной астмой со степенью тяжести от умеренной до тяжелой. Дополнительными целями данного исследования было проведение оценки безопасности и переносимости mAb1, вводимого подкожно один раз в неделю на протяжении 12 недель пациентам с персистирующей эозинофильной астмой, со степенью тяжести от умеренной до тяжелой, и подсчет концентраций mAb1 в сыворотке крови после подкожного введения один раз в неделю на протяжении 12 недель пациентам с персистирующей эозинофильной астмой со степенью тяжести от умеренной до тяжелой.

[00159] До проведения скрининга от пациентов требовали поддерживать прием постоянной дозы из любых из следующих доз и составов комбинированной терапии на основе ICS/LABA (также называемой "фоновой терапии") на протяжении по меньшей мере 1 месяца:

комбинированная терапия на основе флутиказона/сальметерола

- Advair® Diskus -ингалятор сухого порошка (DPI): 250/50 мкг BID или 500/50 мкг BID; или

- Advair® HFA - дозирующий ингалятор (MDI): 230/42 мкг BID или 460/42 мкг BID; или

комбинированная терапия на основе будесонида/формотерола (Symbicort® 160/9 мкг BID или 320/9 мкг BID); или

комбинированная терапия на основе мометазона/формотерола (Dulera® 200/10 мкг BID или 400/10 мкг BID).

[00160] Пациентам, которые принимали будесонид/формотерол или мометазон/формотерол, эти препараты заменяли на флутиказон/сальметерол в эквивалентной дозе при рандомизации (день 1), а пациентам, которые принимали флутиказон/сальметерол, оставляли эти же препараты в качестве фоновой терапии.

[00161] Пациентов, которые соответствовали критериям включения и исключения из исследования (см. ниже), рандомизировали в одну из следующих групп лечения: 300 мг mAb1 вводили подкожно один раз в неделю в течение 12 недель; или плацебо вводили подкожно один раз в неделю в течение 12 недель.

[00162] Данное исследование включало в себя 2-недельный скрининговый период, 12-недельный период лечения, включающий 4-недельную фазу фоновой терапии с постоянной дозой и 8-недельную фазу отмены фоновой терапии после рандомизации с последующим 8-недельным периодом наблюдения после лечения.

Алгоритм отмены фоновой терапии (ICS/LABA)

[00163] Пациенты продолжали фоновую терапию с использованием флутиказона/сальметерола BID в течение 4 недель после начала дополнительной терапии или лечения с использованием 300 мг mAb1 (или плацебо). Через 4 недели после рандомизации пациентам заменяли комбинированную терапию на основе флутиказона/сальметерола BID на эквивалентную ICS дозу флутиказона в качестве монотерапии (включающей в себя либо FLOVENT® Diskus - состав DPI, 250 мкг или 500 мкг BID; либо FLOVENT® HFA - состав MDI, 220 мкг или 440 мкг BID). Использование компонента LABA (т. е. сальметерола) досрочно прекращали. В последующие визиты, начиная с недели 6, дозу флутиказона снижали на примерно 50% при условии, что пациент не соответствовал какому-либо из критериев в отношении приступов астмы (что определено ниже). Если приступы астмы не возникали, то отмену ICS осуществляли согласно режиму дозирования, изложенному в таблице 1.

Таблица 1. Режим дозирования

Фаза фоновой терапии с постоянной дозой Фаза отмены фоновой терапии 4 неделя 6 неделя 7 неделя 8 неделя 9 неделя флутиказон/сальметерол (DPI): 250/50 мкг BID флутиказон (DPI): 250 мкг BID 100 мкг BID 50 мкг BID 0 мкг BID 0 мкг BID флутиказон/сальметерол (DPI): 500/50 мкг BID флутиказон (DPI): 500 мкг BID 250 мкг BID 100 мкг BID 50 мкг BID 0 мкг BID флутиказон/сальметерол (MDI): 230/42 мкг BID флутиказон (MDI): 220 мкг BID 110 мкг BID 44 мкг BID 0 мкг BID 0 мкг BID флутиказон/сальметерол (MDI): 460/42 мкг BID флутиказон (MDI): 440 мкг BID 220 мкг BID 110 мкг BID 44 мкг BID 0 мкг BID

[00164] По завершении 12 недель лечения с использованием исследуемого продукта (или после преждевременного прекращения) пациентам назначали их стандартную дозу флутиказона/сальметерола, будесонида/формотерола или мометазона/формотерола (доза при включении в исследование), а альбутерол или левальбутерол назначали при необходимости для контроля у них симптомов в течение дополнительных 8 недель после завершения лечения исследуемым лекарственным препаратом перед проведением окончательной оценки безопасности.

[00165] Схематическое изображение протокола исследования представлено на фигуре 1.

[00166] Взрослых пациентов включали в данное исследование на основе следующих критериев: (1) поставленный врачом диагноз персистирующей астмы, существующей на протяжении по меньшей мере ≥ 12 месяцев, на основании руководств 2009 глобальной инициативы по бронхиальной астме (GINA), у которых воспаление дыхательных путей, вероятно, имело эозинофильный характер; и (2) у которых астма частично контролировалась или не контролировалась при применении комбинированной терапии на основе ингаляционных кортикостероидов/бета-агонистов длительного действия в соответствии со следующими критериями: (i) постоянная доза любой из комбинированной терапии на основе флутиказона/сальметерола (DPI состав: 250/50 мг BID, или 500/50 мг BID, или состав MDI: 230/42 мг BID или 460/42 мг BID), или комбинированной терапии на основе будесонида/формотерола (160/9 мг BID или 320/9 мг BID), или комбинированной терапии на основе мометазона/формотерола (200/10 мг BID или 400/10 мг BID) на протяжении по меньшей мере 1 месяца до проведения скрининга; (ii) число эозинофилов в крови ≥ 300 клеток/мкл или число эозинофилов в мокроте ≥ 3% в ходе фазы скрининга; (iii) показатель согласно опроснику контроля астмы Juniper (версия из 5 вопросов, ACQ), составляющий ≥ 1,5 и ≤ 3,0 в ходе скрининга; (iv) FEV1 ≥ 50% от прогнозируемой нормы в ходе фазы скрининга (максимально 3 попытки) и в день рандомизации до приема первой дозы (максимально 3 попытки); (v) в пределах 2 лет до скрининга пациент получал или лечение с использованием одной или нескольких пульс-терапий стероидами (пероральными и/или парентеральными) при приступе астмы, или его подвергали госпитализации, или требовалось оказание неотложной медицинской помощи при приступе астмы; и (vi) документально подтвержденная обратимость в пределах 12 месяцев скрининга, что соответствовало критерию - по меньшей мере 12% и 200 мл в FEV1 после приема 200 мкг - 400 мкг (2-4 ингаляции) альбутерола в ходе фазы скрининга (максимум 3 попытки), или документально подтвержденная позитивная провокационная проба с метахолином (PD20 метахолина ≤ 8 мг) в пределах 12 месяцев до скрининга. Пациентов с астмой со степенью тяжести от умеренной до тяжелой, у которых она частично контролировалась или не контролировалась при использовании умеренных - высоких доз комбинированной терапии на основе ингаляционных кортикостероидов и бета-агонистов длительного действия (ADVAIR®, SYMBICORT® или DULERA®), и с числом эозинофилов в крови более или равное 300 клеток на микролитр, или числом эозинофилов в мокроте большим или равным 3% в ходе фазы скрининга, включали в данное исследование.

[00167] Пациентов, которые соответствовали всем вышеперечисленным критериями включения, подвергали скринингу в отношении следующих критериев исключения: (1) возраст пациентов менее 18 лет или более 65 лет; (2) важные с клинической точки зрения не соответствующие норме данные лабораторных анализов, указывающие на наличие неустановленного заболевания, что требует дальнейшего исследования; (3) хроническое обструктивное заболевание легких (COPD) и/или другие болезни легких, ухудшающие легочные функциональные пробы; (4) пациенты, нуждающиеся в приеме блокаторов бета-адренергических рецепторов независимо от причины; (5) активный курильщик или прекращающий курение в пределах 6 месяцев до проведения скрининга; (6) курильщик в прошлом со стажем курения >10 пачек в год; (7) госпитализация пациента или оказание неотложной медицинской помощи по причине приступов астмы за 2 месяца до проведения скрининга; (8) запланировано начало аллергенной иммунотерапии в пределах периода исследования; (9) воздействие другим исследуемым антителом в пределах периода времени до проведения скрининга, который составляет менее 5 периодов полужизни антитела, но не менее 30 дней, или если период полужизни антитела неизвестен, то период времени до проведения скрининга, то есть по меньшей мере 6 месяцев; (10) предшествующее включение в настоящее исследование; (11) пациент являлся исследователем, члены его/ее семьи или работник в исследовательском центре; (12) известное или предполагаемое несоблюдение требований, употребление алкоголя или наркотиков; (13) неспособность к соблюдению процедур исследования (например, из-за языковых проблем или психических расстройств); (14) изменение режима сна (например, работник ночных смен); (15) лечение лекарственными средствами, которые удлиняют интервал QTc; (16) сопутствующее тяжелое заболевания (сопутствующие тяжелые заболевания), при которых использование ICS (например, туберкулез легких в активной или неактивной форме) или LABA (например, диабет, сердечно-сосудистые заболевания, гипертония, гипертиреоидизм, тиреотоксикоз и. т. д.) противопоказано; (17) использование инъекционных глюкокортикостероидов или пероральных системных глюкокортикостероидов в пределах 2 месяцев до проведения скрининга или более 3 курсов в пределах 6 месяцев до проведения скрининга; (18) предварительное лечение разными дозами ICS, либо по отдельности, либо в комбинации с нестероидным препаратом в качестве контроля (отличным от комбинированной терапии на основе флутиказона/сальметерола, комбинированной терапии на основе будесонида/формотерола или комбинированной терапии на основе мометазона/формотерола); (19) пациенты, одновременно получающие запрещенные лекарственные препараты (перечислены ниже); (20) зафиксированная аллергия к доксициклину и родственным ему соединениям; (21) беременность или намерение забеременеть в ходе курса исследования, кормление грудью или нежелание использовать эффективный способ контрацепции; и (22) недавний случай паразитарной инвазии или путешествие в регион, эндемичный по паразитам, в пределах 6 месяцев до проведения скрининга.

[00168] Пациенты продолжали получать постоянную дозу средства фоновой терапии в течение первых четырех недель исследования, после чего дозу средства фоновой терапии постепенно снижали. Прежде всего, компонент фоновой терапии, представляющий компонент в виде бета-агониста длительного действия, отменяли на 4 неделе, а затем дозу ингаляционного кортикостероида снижали наполовину каждые 2 недели до 12 недели. Пациенты продолжали подвергаться исследуемому виду лечения до завершения исследования или до тех пор, пока лечение не отменяли из-за приступа астмы или по любой другой причине.

В. Исследуемые виды лечения

[00169] Исследуемый медицинский продукт(исследуемые медицинские продукты): дупилумаб или соответствующее плацебо. Состав: стерильный раствор дупилумаба, 150 мг/мл, для SC инъекции, предоставленный в стеклянном флаконе на 5 мл. Каждый флакон содержал извлекаемый объем, составляющий 2 мл. Раствор стерильного плацебо предоставляли в аналогично маркированных стеклянных флаконах на 5 мл. Путь(пути) введения: подкожная (SC) инъекция. Режим дозирования: дупилумаб, 600 мг, SC (ударная доза) в D1 с последующей дозой 300 мг, SC инъекция, один раз в неделю, в течение 15 недель. Плацебо, SC, ударная доза в D1 с последующим SC инъекцией, раз в неделю, в течение 15 недель.

[00170] Неисследуемый медицинский продукт (неисследуемые медицинские продукты) (если используют). Состав: назальных спрей мометазона фуроата (NASONEX^®) с 50 микрограмм/впрыскивание находился в бутылке, содержащей 18 г (140 впрыскиваний) состава продукта. Путь введения: назальный спрей. Режим дозирования: после скринингового визита (V1) все пациенты получали мометазона фуроат (NASONEX^®), 50 мкг/впрыскивание, назальный спрей, 2 впрыскивания (50 мкг/впрыскивание) в каждую ноздрю два раза в день (общая суточная доза 400 мкг), или один раз в день (общая суточная доза 200 мкг) до завершения периода наблюдения после окончания лечения.

[00171] В ходе исследования был запрещен одновременный прием следующих лекарственных препаратов: любой иной ингаляционный стероид, отличный от комбинированной терапии на основе флутиказона/сальметерола, или вводимого согласно протоколу флутиказона (или будесонида/формотерола, или мометазона/формотерола в ходе скринингового периода); стероиды для системного или глазного введения; LABA, отличные от сальметерольного компонента комбинированной терапии на основе флутиказона/сальметерола, вводимой согласно протоколу; любая иная комбинация продуктов ICS/LABA, отличная от приведенных выше; любые ингаляционные антихолинергические средства (например, ипратропия бромид или тиотропий); метилксантины (теофиллин, аминофиллины); кромоны; проведение терапии антителами к IgE; ингибиторы липоксигеназы и антагонисты рецепторов лейкотриенов или ингибиторы синтеза лейкотриенов.

C. Эффективность лечения

[00172] Первичной конечной точкой данного исследования была оценка возникновения приступов астмы, что оценивали по любому из следующих: (1) 30% или большее снижение от исходного уровня максимальной скорости выдоха в утреннее время (PEF) в течение двух последовательных дней; или (2) шесть или больше дополнительных облегчающих дыхание впрыскиваний альбутерола или левальбутерола в 24-часовой период (по сравнению с исходным уровнем) в течение 2 последовательных дней; или (3) ухудшения астмы, определенное исследователем, требующее: (a) лечения системными (пероральными и/или парентеральными) стероидами, или (b) повышения дозы ICS в ≥4 раза после последней дозы, полученной до прекращения данного исследования, или (c) госпитализации.

[00173] Вторичные конечные точки данного исследования включали изменения среднего значения от исходного уровня следующих параметров: (1) объем форсированного выдоха за 1 секунду (FEV1) в литрах, измеряемый при каждом визите; (2) уровень максимальной скорости выдоха в утреннее и вечернее время (AM PEF и PM PEF), в литрах/минута, измеряемый ежедневно; (3) количество ежедневного использования альбутеролa/левальбутеролa в ингаляциях/день; (4) показатель в опроснике контроля астмы из пяти пунктов (ACQ5) при каждом визите и (5) ночные пробуждения (число за ночь), измеряемые ежедневно, и (6) показатель в тесте оценки исхода болезней носа и придаточных пазух из 22 пунктов (SNOT-22), оцениваемый на исходном уровне и в конце лечения (на 12 неделе), для оценки выраженности симптомов заболевания верхних дыхательных путей. Вторичные конечные точки также включали долю пациентов с осложненным астматическим явлением, определяемым по 30% или большему снижению от исходного уровня PEF в утреннее время в течение двух последовательных дней вместе с ≥ 6 дополнительными облегчающими дыхание впрыскиваниями альбутерола или левальбутерола в 24-часовой период (по сравнению с исходным уровнем) в течение 2 последовательных дней. PEF, ACQ5, показатели оценки симптомов астмы, ночные пробуждения и применение лекарственных препаратов для облегчения дыхания ежедневно регистрировали в электронном дневнике. Среднее число ночных пробуждений в сутки, в диапазоне 0-10, выводили путем усреднения за 7 предыдущих дней. Показатели симптомов астмы в утреннее и вечернее время состояли из невалидированной анкеты с отмеченными пациентами оценками по 5-бальной шкале типа Likert, при этом наивысшие показатели свидетельствуют о наихудших оценках (таблица 2). Пациенты записывали общие показатели в баллах симптомов два раза в день за день до измерения PEF. Данные описывали в виде среднего за 7 дней до определенной временной точки.

Таблица 2. Показатель симптомов астмы в баллах

A) показатель симптомов в утреннее время:
0=отсутствие симптомов астмы, спал всю ночь
1=спал хорошо, но с некоторыми жалобами утром. Без ночных пробуждений
2=проснулся из-за астмы (в том числе раннее пробуждение)
3=просыпался несколько раз из-за астмы (в том числе раннее пробуждение)
4=плохой сон, просыпался в основном ночью из-за астмы
B) показатель симптомов в вечернее время:
0=очень хорошо, без симптомов астмы
1=один эпизод стридорозного дыхания, кашля или одышки
2=больше одного эпизода стридорозного дыхания, кашля или одышки без нарушения обычной повседневной деятельности
3=стридорозное дыхание, кашель или одышка, которые в некоторой степени нарушали обычную повседневную деятельность
4=очень плохое состояние из-за астмы. Неспособность к выполнению обычной повседневной деятельности как прежде

D. Мониторинг нежелательных явлений

[00174] Безопасность оценивали в ходе исследования при помощи мониторинга нежелательных явлений и серьезных нежелательных явлений.

[00175] Нежелательным явлением (AE) является любое нежелательное медицинское явление у субъекта или субъекта, участвующего в клиническом исследовании, которому вводят фармацевтический продукт. Таким образом, AE может представлять собой любой неблагоприятный или непредусмотренный признак (в том числе не соответствующие норме данные лабораторного исследования), симптом или заболевание, временно ассоциированные с применением медицинского продукта, который считается или не считается связанным с медицинским (экспериментальным) продуктом. AE также включают любое ухудшение (т. е. любое клинически значимое изменение частоты возникновения и/или интенсивности) ранее существующего состояния, которое временно ассоциировано с применением исследуемого лекарственного средства; не соответствующие норме данные лабораторного исследования, считающиеся исследователем клинически значимыми; и любое нежелательное медицинское явление.

[00176] Серьезным нежелательным явлением (SAE) является любое нежелательное медицинское явление, которое при любой дозе приводит к смерти; угрожает жизни; требует стационарной госпитализации или продления существующей госпитализации; приводит к устойчивому или значительному нарушению функций/нетрудоспособности; является врожденной аномалией/пороком развития или является важным медицинским явлением.

E. Статистические методики

[00177] Для первичного анализа доли пациентов с обострением астмы использовали регрессионную логистическую модель для сравнения группы SAR с группой плацебо. Данная модель включала терминологию для лечения и фактор стратификации (предшествующая комбинированная терапия с дозой ICS/LABA). Первичный анализ проводили на основе модифицированной популяции в зависимости от назначенного лечения (mITT), которая включала всех рандомизированных пациентов, получавших меньшей мере одну дозу mAb1. Критерий хи-квадрат стратифицированных данных также использовали для подтверждения первичного анализа.

[00178] Для дополнительных конечных точек эффективности, за исключением SNOT-22, изменение от исходного уровня анализировали с использованием подхода на основе модели со смешанными эффектами для повторных измерений (MMRM). Данная модель включала изменение величин от исходного уровня до 12 недели в качестве переменных отклика и факторы (для зафиксированных эффектов) для лечения, фактор стратификации, визит, взаимодействие с эффектом фактора лечения в зависимости от визита, величину исходного уровня и взаимодействие с эффектом фактора исходного уровня в зависимости от визита. Статистические заключения в отношении сравнения изменений видов лечения от исходного уровня к 12 неделе получали на основе модели со смешанными эффектами. Изменение от исходного уровня в SNOT-22 анализировали с использованием ковариационного анализа (ANCOVA), при этом показатели в конце лечения использовали для замещения недостающих данных. Фармакодинамические эффекты оценивали с использованием моделей MMRM в апостериорной форме. Никаких поправок не вводили в отношении множественности сравнений, поскольку имели место лишь одна первичная конечная точка и анализ. Переменные безопасности, включая AE, показатели лабораторных исследований, показатели жизненно важных функций, ЭКГ, показатели клинико-лабораторных наблюдений и оценку физического состояния, обобщали c использованием описательной статистики.

[00179] Демографические и клинические характеристики обобщали с использованием описательных характеристик. Переменные вторичной фармакодинамики наносили на график в виде изменения среднего значения от исходного уровня в зависимости от времени со стандартной ошибкой. Сравнение эффектов лечения на базе анализов MMRM основывалось на изменении средних значений, определенных с помощью методики наименьших квадратов (95% доверительные интервалы [CI]), от исходного уровня к 12 неделе.

F. Результаты

[00180] Результаты, полученные у 104 рандомизированных пациентов (из 491 подвергнутых скринингу), которые либо завершили, либо досрочно прекратили участие в фазе лечения в данном исследовании, обобщены ниже. Всех рандомизированных пациентов подвергали воздействию исследуемомого вида лечения и включали в популяцию mITT. Характеристики исходного уровня были аналогичными между группами. Демографические и клинические характеристики были аналогичными в двух группах (таблица 3). Как отмечали выше, пациентов лечили путем подкожного введения 300 мг mAb1 один раз в неделю или лечили с использованием плацебо. Период проведения исследуемого вида лечения завершали 86,5% и 67,3% из пациентов в группе с mAb1 и пациентов в группе плацебо, соответственно. Наиболее частой причиной прекращения было отсутствие эффективности, которое чаще встречалось в группе плацебо (21,2%), чем в группе с mAb1 (1,9%).

Таблица 3. Демографические и клинические характеристики исходного уровня в группах лечения*

Измеряемая величина Плацебо
(N=52) mAb1, 300 мг
(N=52) Возраст (лет) 41,6 ± 13,1 37,8 ± 13,2 Число лиц мужского пола (%) 26 (50,0) 26 (50,0) Число лиц определенной расы или этнической группы (%) Европеоиды 38 (73,1) 45 (86,5) Чернокожие или афроамериканцы 9 (17,3) 5 (9,6) Азиаты 3 (5,8) 1 (1,9) Другие 2 (3,8) 1 (1,9) Индекс массы тела Среднее значение (кг/м²) 31,6 ± 7,0 31,3 ± 8,0 Число ≥ 30 (%) 25 (48,1) 24 (46,2) Продолжительность течения астмы (лет) 26,9 ± 14,8 24,2 ± 12,6 Число приступов астмы за последние 2 года 1,4 ± 1,3 1,4 ± 1,0 Доза предшествующей комбинированной терапии на основе ICS/LABA (%) Высокая доза 41 (78,8) 42 (80,8) Низкая доза 11 (21,2) 10 (19,2) Число эозинофилов в крови (x10^-9/l) 0,47 ± 0,21 0,55 ± 0,19 FEV₁ (l) 2,54 ± 0,66 2,47 ± 0,65 FEV₁ (% от прогнозированного значения) 72,0 ± 12,7 72,0 ± 12,6 PEF (л/мин.) Утреннее время 406,9 ± 110,7 393,0 ± 101,1 Вечернее время 416,6 ± 116,8 414,6 ± 102,3 Показатель ACQ5 2,1 ± 0,5 2,1 ± 0,5 Показатель симптомов астмы Утреннее время 0,73 ± 0,63 0,75 ± 0,81 Вечернее время 1,12 ± 0,73 0,92 ± 0,71 Показатель ночных пробуждений в день 0,21 ± 0,50 0,44 ± 0,80 SNOT-22 26,2 ± 15,6 30,9 ± 14,8 Ингаляций альбутерола или левальбутерола/24-часовой период 2,0 ± 1,8 2,2 ± 2,4 FeNO (ppb) 35,0 ± 27,1 37,6 ± 28,1 TARC (пг/мл) 470,5 ± 204,7 496,1 ± 342,4 Эотаксин-3 (пг/мл) 117,3 ± 349,2 75,4 ± 44,0 IgE (МЕ/мл) 694,7 ± 1837,8 657,7 ± 1482,3

*Значения плюс-минус представляют собой средние значения ± SD за исключением специально отмеченных. ACQ5 означает опросник контроля астмы (версию из 5 вопросов), FeNO - фракцию выдыхаемого оксида азота, FEV₁ - объем форсированного выдоха за 1 секунду, IgE - иммуноглобулин E, PEF - максимальный объем выдоха, SNOT-22 - тест оценки исхода болезней носа и придаточных пазух из 22 пунктов,

и TARC - хемокин, регулируемый тимусом и активацией.

(i) Первичная конечная точка эффективности

[00181] Частота возникновения приступов астмы в группах лечения с использованием плацебо и mAb1 представлена в таблице 4.

Таблица 4. Частота возникновения приступов астмы в популяции ITT

Плацебо (N=52) mAb1 (N=52) Пациенты, у которых отсутствовали приступы астмы 29 (55,8%) 49 (94,2%) Пациенты с приступами астмы 23 (44,2%) 3 (5,8%) Отношение шансов по сравнению с плацебо (95% CI) -- 0,077 (0,021, 0,279)

[00182] В ходе периода лечения в общей сложности возникло 26 приступов астмы, но ни один пациент не был госпитализирован по причине приступов астмы. В группе плацебо у 23 пациентов (44,2%) возникали приступы астмы, тогда как в группе лечения с использованием mAb1 только у 3 пациентов (5,8%) возникали приступы астмы. Коэффициент несогласия составляет 0,077 (p <0,0001), и относительный риск снижения примерно 87%.

[00183] Из 26 приступов астмы, возникших в ходе данного исследования, 9 рассматривали как тяжелые, что демонстрировалось потребностью в немедленном вмешательстве в виде лечения c использованием либо системных кортикостероидов, либо ингаляционных кортикостероидов в дозе, превышающей в 4 раза или больше дозу, принимаемую до этого случая. Обобщенная информация о возникновении тяжелых приступов астмы представлена в таблице 5.

Таблица 5. Частота возникновения тяжелых приступов астмы в популяции ITT

Плацебо (N=52) mAb1 (N=52) Пациенты, у которых отсутствовали приступы астмы 29 (55,8%) 49 (94,2%) Пациенты c тяжелыми приступами астмы 8 (15,4%) 1 (1,9%) Пациенты, у которых отсутствовали тяжелые приступы астмы 15 (28,8%) 2 (3,8%)

[00184] Как показано в таблице 5, в группе плацебо отмечали восемь тяжелых приступов астмы, и только 1 тяжелый приступ астмы отмечали в группе лечения mAb1. Остальные 15 приступов астмы в группе плацебо и 2 в группе mAb1 соответствовали протоколу определения приступа на основе снижения PEF в утреннее время и/или повышения частоты использования альбутерола/левальбутерола. В рамках основной группы лечения отмечали стойкое улучшение по сравнению с исходным уровнем на протяжении исследования по всем параметрам, несмотря на отмену стероидов.

Таблица 6. Cлучаи обострений

Исход Плацебо
(N=52) mAb1
(N=52) ≥ 30% снижение PEF от исходного уровня в утреннее время за 24-ч. период в течение 2 последовательных дней 10* (19,2) 1 (1,9) ≥ 6 дополнительных ингаляций альбутерола/левальбутерола за 24-ч. период в течение 2 последовательных дней 10 (19,2) 1 (1,9) Лечение системными стероидами 5 (9,6) 1 (1,9) ≥ 4-кратное увеличение ICS от предшествующей дозы 3 (5,8) 0 Госпитализация 0 0

*4 Принимавшие плацебо пациенты, которые соответствовали критериям как по PEF, так и по лечению системными стероидами, и 1 принимавший плацебо пациент, который соответствовал критериям, как по PEF, так дополнительного введения альбутерола/левальбутерола.

[00185] В случае введения mAb1 время до возникновения приступа было большим, а риск возникновения приступа снижался относительно плацебо (соотношение рисков 0,10; 95% CI 0,03, 0,34; P< 0,001). Анализ времени до возникновения приступа астмы с помощью графика Каплана-Майера показал, что эффект лечения с использованием mAb1 сохранялся на протяжении определенного периода времени, в том числе через 8 недель, когда у пациентов повышался риск развития обострений из-за отмены стероидов.

[00186] Только у 1 пациента в группе плацебо возник случай осложненного астматического явления. Осложненное астматическое явление определяли по 30% или большему снижению от исходного уровня PEF в утреннее время в течение 2-х последовательных дней вместе с ≥ 6 дополнительными облегчающими дыхание впрыскиваниями альбутерола или левальбутерола в 24-часовой период (по сравнению с исходным уровнем) в течение 2 последовательных дней.

(ii) Другие конечные точки эффективности

[00187] Параметры функции легких (FEV1, AM PEF и PM PEF), конечные точки на основе симптомов астмы (показатель ACQ, число ночных пробуждений) и использование альбутерола оценивали у каждого пациента при каждом визите. Кроме того, показатель SNOT-22 оценивали на исходном уровне и в конце лечения. Для всех параметров средние значения исходного уровня и на 12 неделе (LOCF) вместе со средним различием между группами лечения (модель ANOVA для SNOT-22) обобщили в таблице 7. В таблице 7 столбцы с заглавием "различие в сравнении с плацебо" отражает скорректированную по плацебо величину от исходного уровня, учитывающую изменения, отмеченные в величине параметра, по сравнению с изменениями, которые наблюдали для тех же параметров в группе плацебо.

Таблица 7. Дополнительные параметры функции легких и показатели симптомов

N Исходный уровень, изменение среднего значения, определенного методом наименьших квадратов (SD) Различие в сравнении с плацебо р-значение FEV1 (л) Плацебо 52 2,54 (0,66) -0,22 (0,06) -- mAb1 52 2,47 (0,65) 0,05 (0,06) 0,27 (0,11, 0,42) 0,0009 AM PEF (л/мин.) Плацебо 52 406,9 (110,7) -20,7 (9,1) -- mAb1 51 393,0 (101,1) 13,9 (8,8)† 34,6 (10,6, 58,5) 0,0051 PM PEF (л/мин.) Плацебо 51 416,6 (116,8) -18,4 (8,9)† -- mAb1 52 414,6 (102,3) 4,3 (8,5) 22,7 (-0,7, 46,0) 0,0567 Использование альбутерола (впрыскиваний/день) Плацебо 52 2,0 (1,8) 0,7 (0,3) -- mAb1 50 2,2 (2,4) -1,3 (0,3)‡ -2,0 (-2,9, -1,2) <0,0001 Показатель ACQ Плацебо 52 2,08 (0,52) -0,27 (0,16) -- mAb1 52 2,09 (0,46) -1,00 (0,16) -0,73 (-1,15, -0,30) 0,0011 Количество ночных пробуждений (число/ночь) Плацебо 52 0,2 (0,5) 0,1 (0,1) -- mAb1 52 0,4 (0,8) -0,2 (0,1) -0,2 (-0,5, -0,0) 0,0518 Среднее показателя SNOT22 Плацебо 51 26,24 (15,62) 0,23 (2,15)† -- mAb1 50 30,92 (14,77) -8,26 (2,20)‡ -8,49 (-13,96, -3,03) 0,0027

† 51 пациент по меньшей мере с 1 оценкой после исходного уровня.

‡ 50 пациентов по меньшей мере с 1 оценкой после исходного уровня.

[00188] Лечение с использованием mAb1 приводило к существенному изменению от исходного уровня в FEV1 на 1 неделе, которое сохранялось до 12 недели включительно, несмотря на отмену LABA и ICS, при этом на 5 неделе незначительно снижался FEV1, что совпадало с отменой LABA. Аналогичные улучшения отмечали в PEF в утреннее время, но в меньшей степени, чем в PEF в вечернее время. Изменение среднего значения, определенного методом наименьших квадратов (LS), от исходного уровня к 12 неделе в FEV1 составляло -0,22 л для плацебо и 0,05 л для группы mAb1. (p=0,0009).

[00189] Показатель ACQ5 улучшался в обеих группах лечения на 1 неделе. Однако, несмотря на дальнейшее улучшение ACQ5 при использовании mAb1 от 1 недели до 4 недели, эффект плацебо стабилизировался, сохраняя различие до 12 недели включительно.

[00190] Показатель утренних симптомов возрастал от исходного уровня до 12 недели при использовании плацебо. В случае использования mAb1 возникало исходное снижение, которое оставалось на уровне ниже исходного до 12 недели включительно. Аналогичные паттерны (с вариабельностью больше степени) отмечали для показателей симптомов астмы в вечернее время.

[00191] В группе плацебо ночные пробуждения были стабильными до 6 группы включительно, а затем их число возрастало от 6 до 12 недели. В отличие от этого, в группе mAb1 число ночных пробуждений снижалось к завершению 1 недели и оставалось улучшенным в сравнении с исходным уровнем до 12 недели включительно.

[00192] Изменения в использовании альбутерола/левальбутерола были аналогичными другим вторичным конечным точкам: начальное снижение с последующим возвращением к исходному уровню в группе плацебо. В случае с mAb1 исходное снижение сохранялось в динамике.

[00193] На исходном уровне отмечали значительное различие между величинами SNOT-22 со средним значением показателя для плацебо в 26,24 и средним значением показателя для mAb1 в 39,02. На 12 неделе изменение среднего значения, определенного методом LS, незначительно повышалось на 0,23 единицы для группы плацебо и снижалось (улучшение) на 8,26 единиц для группы mAb1. Это представляло величину улучшения в 8,49 единиц для группы mAb1 (p=0,0027).

Таблица 8. Вторичные конечные точки

Исход Плацебо
(N=52) mAb1
(N=52) Различие по сравнению с плацебо
(95% CI)** p-значение Оценка по Каплану-Майеру на 12 неделе 46,0 (31,8, 60,2) 5,8
(0,0, 2,1) 0,10 (от 0,03 дo 0,34) <0,001 Изменение показателей астмы в утреннее время, от исходного уровня до 12 недели 0,3 ± 0,1 -0,4 ± 0,1 -0,7 (от -0,9 дo -0,4) <0,001 Изменение показателей астмы в вечернее время, от исходного уровня до 12 недели 0,1 ± 0,1 -0,6 ± 0,1 -0,7 (от -0,9 дo -0,4) <0,001

Таблица 9. Изменение от исходного уровня на 12 неделе в пунктах SNOT-22, имеющих отношение к заболеваниям верхних дыхательных путей

Подшкала SNOT-22 Изменение среднего значения,
определенного методом наименьших квадратов, ± стандартная ошибка Различие по сравнению с плацебо
(95% CI) p-значение Плацебо
(N=52) mAb1
(N=52) Необходимость высморкаться -0,25 ± 0,17* 0,95 ± 0,17† -0,70 (-1,13, -0,26) 0,002 Нарушение проходимости носа -0,20 ± 0,19* -0,94 ± 0,19† 0,75 (-1,22, -0,28) 0,002 Снижение ощущений запаха/вкуса 0,04 ± 0,18* -1,13 ± 0,18† -1,16 (-1,62, -0,71) < 0,001

*51 и †50 пациентов по меньшей мере с 1 оценкой после исходного уровня, соответственно

[00194] Для всех вторичных конечных точек измерения на 12 неделе свидетельствовали о пользе mAb1 и являлись значимыми за исключением показателя PEF в вечернее время и ночных пробуждений (таблицы 7 и 8). Значимые улучшения при использовании mAb1 отмечали для трех пунктов SNOT-22, имеющих отношение к заболеваниям верхних дыхательных путей (таблица 9).

(iii) Безопасность

[00195] В целом, mAb1 было безопасным и характеризовалось хорошей переносимостью. Аналогично, о возникших в ходе лечения нежелательных явлениях (TEAE) cообщали 40 (76,9%) пациентов среди пациентов, получавших плацебо, и у 42 пациентов (80,8%), из пациентов, получавших mAb1 (таблица 10). TEAE представляли собой неспецифические события, обычно с интенсивностью от умеренной до тяжелой, при этом их большая часть исчезала к концу исследования. TEAE регистрировали в группах mAb1 по сравнению с плацебо: реакцию в месте инъекции отмечали 15 получавших mAb1 пациентов (28,8%) и 5 получавших плацебо пациентов (9,6%); назофарингит отмечали 7 получавших mAb1 пациентов (13,5%) и 2 (3,8%) получавших плацебо пациента; головную боль отмечали 6 получавших mAb1 пациентов (11,5%) и 3 получавших плацебо пациента (5,85), и тошноту отмечали 4 получавших mAb1 пациента (7,7%) и 1 получавший плацебо пациент (1,9%).

Таблица 10. Нежелательные явления

Нежелательное явление Плацебо
(N=52) mAb1, 300 мг
(N=52) Число пациентов (%) Любое нежелательное явление 40 (76,9) 42 (80,8) Любое серьезное нежелательное явление 3 (5,8) 1 (1,9) Прекращение участия в исследовании в связи с нежелательным явлением 3 (5,8) 3 (5,8) Летальный исход 0 0 Наиболее распространенные AE* Реакции в месте инъекции† 5 (9,6) 15 (28,8) Назофарингит 2 (3,8) 7 (13,5) Инфекция верхних дыхательных путей 9 (17,3) 7 (13,5) Головная боль 3 (5,8) 6 (11,5) Тошнота 1 (1,9) 4 (7,7) Реакция, подобная реакции на укус членистоногого 0 3 (5,8) Мышечные спазмы 0 3 (5,8) Заложенность носа 1 (1,9) 3 (5,8) Сыпь 1 (1,9) 3 (5,8) Крапивница 0 3 (5,8) Вирусная инфекция верхних дыхательных путей 0 3 (5,8)

*у ≥ 3 пациентов в любой группе лечения по предпочтительным терминам

† реакция в месте инъекции включает следующие отмечаемые события: боль в месте инъекции, реакция в месте инъекции, эритема в месте инъекции, cыпь в месте инъекции, гематома в месте инъекции, крапивница в месте инъекции, дерматит в месте инъекции, воспаление в месте инъекции, узел в месте инъекции, зуд в месте инъекции и отек в месте инъекции.

[00196] В ходе периода исследования случаев летального исхода не отмечали. Среди 4 возникших в ходе лечения серьезных нежелательных явлений (SAE), требующих неотложной медицинской помощи, отмечали следующие: биполярное расстройство у 1 пациента, получавшего mAb1, а у 3 получавших плацебо пациентов SAE были такими: астма с пневмонией, огнестрельная рана с левосторонним пневмотораксом и перелом правого голеностопного сустава. Ни один из данных SAE не считали как связанный с приемом mAb1, и все пациенты, за исключением пациента с переломом голеностопного сустава, выздоравливали к концу лечения. Случаи летального исхода отсутствовали.

[00197] В общей сложности 6 пациентов досрочно прекратили участие в исследовании вследствие TEAE: 3 пациента в группе с mAb1 (биполярное расстройство, астма со стридорозным дыханием и ангионевротический отек) и 3 пациента в группе плацебо (инфекция верхних дыхательных путей, псориаз и астма). Возникшее в ходе лечения нежелательное явление (TEAE) в виде ангионевротического отека возникло у 42-летней женщины афроамериканской расы после девятой дозы согласно исследуемому виду лечения в виде зудящей обширной сыпи, наблюдаемой в месте инъекции и на расстоянии от него. Этот симптом, продолжавшийся сохраняться в течение одной недели, исчез после прекращения использования исследуемого вида лечения и лечения преднизоном и дифенгидрамином. Посчитали, что этот симптом связан с лечением. Данному AE предшествовала сыпь умеренной интенсивности в месте инъекции после введения первой и шестой доз согласно исследуемому виду лечения.

[00198] Среди наиболее часто возникающих AE у ≥3 пациентов в любой группе лечения (таблица 10) реакции в месте инъекции, назофарингит, тошнота и головная боль возникали чаще при использовании mAb1, чем плацебо. Клинически значимых изменений в показателях жизненно важных функций или результатах физикального обследования, клинико-лабораторных исследований или ECG в какой-либо группе не отмечали.

G. Заключение

[00199] Значимые улучшения наблюдали в отношении функции легких и других контролируемых параметров при астме. Несмотря на отмену фоновой терапии, отмечали раннее и продолжительное наступление эффективности. Относительное снижение на примерно 87% (p <0,0001) первичной конечной точки частоты возникновения приступов астмы у пациентов с персистирующей астмой, со степенью тяжести от умеренной до тяжелой, с эозинофилией отмечали через 12 недель лечения c введением 300 мг mAb1 один раз в неделю (5,8%) по сравнению с плацебо (44,2%). Как показано в таблице 7, клинически значимые и статистически значимые (без поправок в отношении множественности сравнений) улучшения при лечении по сравнению с плацебо отмечали в параметрах функции легких (FEV1, PEF AM), показателях симптомов астмы (ACQ) и частоте использования альбутерола. Положительную тенденцию отмечали для PEF PM (p=0,0567) и ночных пробуждений (p=0,0518). Статистически значимое (без поправок в отношении множественности сравнений) улучшение отмечали для показателя SNOT-22. В рамках основной группы лечения отмечали стойкое улучшение по сравнению с исходным уровнем на протяжении исследования по всем параметрам, несмотря на отмену LABA и ICS. В целом, mAb1 было безопасным и хорошо переносилось.

Пример 2. Исследования с биомаркерами

[00200] Анализ биомаркеров проводили с образцами, полученными от субъектов, принимавших участие в клинических испытаниях mAb1 (см. выше пример 1). В частности, биомаркеры в сыворотке/плазме крови, ассоциированные с воспалением с вовлечением TH2, такие как хемокин, регулируемый тимусом и активацией (TARC; CCL17), иммуноглобулин E (IgE), эотаксин-3, периостин, эмбриональный опухолевый антиген (CEA), YKL-40 и число эозинофилов в крови, измеряли в образцах пациента на исходном уровне и в различные временные точки после инициации исследуемого вида лечения(исследуемых видов лечения). Уровни данных биомаркеров на исходном уровне оценивали в отношении потенциального прогностической ценности для ответа на лечение. Кроме того, фракцию выдыхаемого NO (FeNO) и число эозинофилов и нейтрофилов в индуцированной мокроте измеряли в качестве биомаркеров воспаления бронхов. Оценку выдыхаемого оксида азота проводили до спирометрии и после голодания в течение меньшей мере через 1 часа с использованием инструмента NIOX (Aerocrine AB, Солна, Швеция). Биомаркеры анализировали с использованием модели со смешанными эффектами и по меньшей мере среднего значения, определенного методом наименьших квадратов, которое получали из нижеописанной модели.

[00201] Субъектам с астмой (N=104) вводили либо mAb1 (300 мг), либо плацебо подкожно в дни 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50, 57, 64, 71 и 78 данного исследования (т. е., 12 еженедельных доз) (см. пример 1 выше). Образцы для анализа биомаркеров отбирали у субъектов, которых лечили антителом и плацебо, в недели 0, 1, 4, 8 и 12. Антиген-специфический IgE выявляли с использованием теста Phadiatop®.

[00202] В ответ на воздействие плацебо TARC, эотаксин-3 и IgE оставались без изменения. В отличие от этого, резкое снижение TARC (среднее значение % изменения -22,7% по сравнению с +0,3%; p= 0,0003) и эотаксина-3 (среднее значение % изменения -39,62% по сравнению с 12,69%; p<0,0001) отмечали в пределах одной недели у пациентов, которых лечили mAb1, и он сохранялся до недели 12: TARC: -26,0% против +7,6% плацебо (p=0,0005); эотаксин-3: -45,67% против +5,13% плацебо (p<0,0001).

[00203] Уровни TARC реагировали в пределах недели после воздействия mAb1 путем введения 300 мг подкожно. Пиковые уровни TARC составляли примерно 50% от исходного уровня у получавших лечение mAb1 субъектов, независимо от отмены ICS. Эти данные свидетельствуют о том, что экспрессия TARC в большей степени непосредственно связана с сигнальным путем IL-4R, чем с изменениями FEV1 (который понижался параллельно с отменой ICS [после недели 4]), и что блокирование IL-4R индуцирует сдвиг в направлении показателя TH1, что наблюдается, например, при введении IFNγ. В частности, у пациентов, требующих длительного лечения и имеющих риск иммунных заболеваний по TH1-типу, можно подбирать дозу mAb1, используя TARC (и, например, CXCL10).

[00204] Уровень общего IgE в сыворотке крови также снижался после лечения с использованием mAb1. Реакция в виде изменения уровня общего IgE в сыворотке крови была более неоднородной и замедленной по сравнению с реакцией в виде изменения уровня TARC. Среднее изменение (SD) уровней IgE от исходного уровня составляло 694,68 МЕ/л (1837,82) для группы плацебо (n=52) и 657,66 (1482,25) для группы mAb1 (n=52), тогда как медиана составляла 169,95 для группы плацебо и 206,15 для группы mAb1. Несмотря на неоднородность, наблюдали тенденцию к снижению IgE у пациентов, на которых воздействовали mAb1, по сравнению с плацебо - которое, однако, начиналось только с 4 недели. Уровень IgE в сыворотке крови значительно снижался в группе mAb1 по сравнению с плацебо (среднее значение % изменения, -10,1% против +13,5%; p=0,0325), начинаясь с недели 4 и продолжая снижаться до недели 12 (среднее значение % изменения, -36,8% для mAb1 против -5,5% для плацебо; p<0,0001).

[00205] Все изменения от исходного уровня и плацебо на неделе 12 для FeNO, TARC, эотаксина-3 и IgE свидетельствовали о пользе mAb1 (все P< 0,001) (таблица 11). Отличий между исходным уровнем или группами лечения по YKL-40 или CEA не выявили.

Таблица 11. Процентное изменение от исходного уровня на 12 неделе в фармакодинамических конечных точках

Исход Среднее значение процентного изменения, определенного методом наименьших квадратов, ± стандартная ошибка p-значение Плацебо
(N=52) mAb1
(N=52) FeNO 35,0 ± 10,8 28,7 ± 11,2 < 0,001 TARC 7,6 ± 6,9 -26,0 ± 6,9 < 0,001 Эотаксин-3 5,1 ± 4,7 -45,7 ± 4,7 < 0,001 IgE 5,5 ± 3,6 -36,8 ± 3,6 < 0,001 Число эозинофилов в крови 2,7 ± 15,8 41,6 ± 15,7 0,078

[00206] Отмечали временное снижение уровней периостина с последующим увеличением при отмене LABA/ICS. Введение mAb1 замедляло увеличение но не предотвращало повышение выше исходного уровня. В случае с CEA и YKL-40 соответствующего эффекта лечения не наблюдали. Число эозинофилов в крови оставалось неизмененным до недели 6 включительно, а затем повышалось на 8 и 12 неделях. Число эозинофилов в периферической крови оставалось неизмененным в группе плацебо на протяжении лечения. Различие между видами лечения не было значимым, при этом увеличение предельной нормы было обусловлено большими повышениями числа эозинофилов в крови лишь у нескольких пациентов, получавших лечение mAb1. У большинства пациентов отмечали незначительное увеличение, или увеличение отсутствовало.

Таблица 12. Доли пациентов, достигающих порогового значения в изменении уровней эозинофилов крови

Изменение уровня эозинофилов Число (%) пациентов Плацебо (n=52) mAb1 (n=52) Снижение > 15% 13 (30,2) 21 (47,7) 15% cнижение - 0% снижение 7 (16,3) 6 (13,6) 0% - 15% увеличение 8 (18,6) 4 (9,1) 15% - 100% увеличение 13 (30,2) 6 (13,6) 100% - 200% увеличение 2 (4,7) 3 (6,8) > 200% увеличение 0 4 (9,1)

[00207] Поскольку только у 3 пациентов, получавших mAb1, в ходе исследования возникал приступ астмы, невозможно было сделать заключение относительно ассоциации между уровнями биомаркеров на исходном уровне и приступами астмы.

[00208] Лечение с использованием mAb1 также ассоциировалось со значительным снижением от исходного уровня в FeNO в неделю 4, и FeNO оставался ниже исходного до недели 12 включительно, независимо от отмены ICS (среднее значение % изменения на неделе 12: -28,7 для mAb1 против 35,0 для плацебо; p<0,0001). В отличие от этого, значения FeNO для плацебо оставались стабильными до недели 8 включительно с последующим увеличением на неделе 12, совпадающим с отменой ICS.

[00209] Улучшение объема форсированного выдоха за 1 секунду (FEV₁) в значительной степени коррелировало со снижением FeNO (r=-0,408, p=0,009) на 12 неделе. Аналогично, улучшения AM-PEF и PM-PEF коррелировали со снижением FeNO. Другие корреляции с FeNO не были значимыми. См. таблицу 13.

Таблица 13. Корреляция между конечными точками FEV₁ и PD

Исход Корреляция p-значение FeNO -0,408
-0,248
-0,146
-0,279
0,165 <0,009 TARC 0,10 Эотаксин-3 0,34 IgE 0,06 Число эозинофилов в крови 0,28

[00210] Анализ на основе диаграммы рассеяния числа эозинофилов на исходном уровне против изменения FEV1 от исходного уровня на неделе 12, по-видимому, не свидетельствовал об ассоциации числа эозинофилов на исходном уровне и эффекта лечения, что измеряли по изменению FEV1 от исходного уровня на неделе 12 в исследуемой популяции (число эозинофилов на исходном уровне ≥ 0,3 гига/л). Число эозинофилов на исходном уровне коррелировало со снижением ACQ и снижением частоты использования альбутерола/левальбутерола. Периостин и YKL-40 на исходном уровне коррелировали со снижением ACQ.

[00211] Изменение FEV1 от исходного на неделе 12 было дополнено отменой ICS (начиная с недели 4). Аналогичные анализы не указывали на ассоциацию TARC или IgE на исходном уровне или изменения от исходного уровня в FEV1 на неделе 12 исследуемой популяции (число эозинофилов на исходном уровне ≥ 0,3 гига/л).

Обобщение

[00212] Данные результаты показывают, что mAb1 значительно снижало уровень биомаркеров, ассоциированных с воспалением с вовлечением Th2 (TARC, эотаксин-3 и IgE) и воспалением бронхов (FeNO) у взрослых пациентов с астмой. Корреляция между снижением FeNO и улучшением FEV₁ свидетельствует о взаимосвязи между опосредованной IL-4/IL-13 противовоспалительной активности и улучшении функции легких при неконтролируемой астме, со степенью тяжести от умеренной до тяжелой.

Пример 3. Клиническое испытание подкожно вводимого антитела к IL-4R (mAb1) с участием пациентов с двусторонним полипозом носа и симптомами хронического синусита

A. Цели и обзор исследования

[00213] Положительный эффект mAb1 в тесте SNOT-22, описанном в примере 1, свидетельствует о том, что антитело к IL-4R также может быть эффективным для лечения хронического синусита с полипами носа. Кроме того, развитие полипов носа в большинстве случаев было связано с эозинофилами/TH2, при этом mAb1 значимо снижало уровень биомаркеров, ассоциированных с воспалением с вовлечением Th2 (см. пример 2). Таким образом, клиническое испытание планировали для проверки терапевтического эффекта mAb1 в отношении хронического синусита с полипами носа.

[00214] С участием пациентов, имеющих хронический синусит с полипами носа (двусторонний полипоз носа и симптомы хронического синусита), проводили рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование из 2 фаз с 2 группами для оценки mAb1, которое вводили подкожно (SC) один раз в неделю (QW) в течение 16 недель.

[00215] Оценкой первичной эффективности было изменение от исходного уровня на 16 неделе показателя по шкале оценки двусторонних полипов носа (NPS) при эндоскопическом исследовании популяции, сформированной в зависимости от назначенного лечения (ITT), с помощью анализа MMRM. Основные анализы вторичной эффективности включали показатель в SNOT-22, потерю обоняния (ежедневные определения в утреннее/вечернее время), тест на распознавание запахов (UPSIT), оцениваемые субъектом симптомы ринита (ежедневные определения на протяжении AM/PM), показатель по шкале Ланда-Маккея согласно результатам CT-сканирования придаточных пазух носа (центральное прочтение), максимальную скорость вдоха через нос (ежедневные определения на протяжении AM/PM) и анализ данных ответивших на лечение (определяли как улучшение общего NPS на 1 или 2 балла на 16 неделе по сравнению с исходным уровнем).

[00216] mAb1 вводили одновременно с назальным спреем на основе мометазона фуроата (MFNS) (2 впрыскивания NASONEX^® по 50 микрограмм/впрыскивание в каждую ноздрю два раза в день). Существует высокая коморбидность NP с астмой, гиперчувствительностью к аспирину/нестероидному противовоспалительному лекарственному средству (NSAID) и предшествующими хирургическими вмешательствами, и поэтому пациентам позволяли принимать участие в исследовании, если у них не обнаруживали ни один из критериев исключения, описанных ниже. 60 пациентов рандомизировали в 2 группы лечения по 30 пациентов на группу. Для гарантии того, что в исследование было включено по меньшей мере 30 пациентов с коморбидной астмой, набор пациентов с NP без коморбидной астмы останавливали после рандомизации примерно 30 пациентов без астмы. В конечном итоге в исследовании принимали участие 35 пациентов с астмой и 25 пациентов без астмы. Как пациент, так и исследователь были ослеплены в отношении распределения в группу лечения.

[00217] Исследование состояло из трех периодов: 1) четырехнедельный скрининговый подготовительный период с приемом MFNS (1-й визит); (2) 16-недельный период лечения согласно рандомизации по mAb1 или плацебо (визиты 2-18) и (3) 16-недельный период после завершения лечения для анализа фармакокинетики, иммуногенности, безопасности и эффективности (визиты 19-22). Общая продолжительность исследования составляла не более 36 недель.

[00218] Первичной конечной точкой было изменение от исходного уровня на 16 неделе двусторонних NPS.

[00219] Для более полной оценки эффективности mAb1 измеряли ряд вторичных конечных точек эффективности. В исследовании изучали улучшения в отношении показателя в SNOT-22, потери обоняния (ежедневные определения в утреннее/вечернее время), теста на распознавание запахов (UPSIT), оцениваемых субъектом симптомов ринита (ежедневные определения на протяжении AM/PM), показателя по шкале Ланда-Маккея согласно результатам CT-сканирования придаточных пазух носа (центральное прочтение), максимальной скорости вдоха через нос (ежедневные определения на протяжении AM/PM) и анализа данных ответивших на лечение (определяли как улучшение общего NPS на 1 или 2 балла на 16 неделе по сравнению с исходным уровнем).

[00220] Эти конечные точки вместе с исследовательским анализом подгрупп и биомаркерами предоставляли информацию касательно терапевтического значения mAb1 в отношении показателя по шкале оценки полипов носа и улучшения симптомов при NP и их подгруппах. Устойчивость эффекта также изучали на протяжении 4-месячного периода оценки после лечения.

[00221] Режим дозирования 300 мг QW приводил к предельному повышению видимого уровня мишень-опосредованного клиренса (10-15 мг/л). Данный режим тестировали и установили статистически значимый и клинически значимый ответ в двух предшествующих исследованиях по проверке концепции, которые проводили с mAb1 в отношении астмы и атопического дерматита (см., например, пример 1 выше, USSN 61/805797 и USSN 61/816191). Первую дозу задавали в виде ударной дозы, составляющей 600 мг, с целью более быстрого достижения равновесной концентрации. Диапазон данной ударной дозы подкреплялся приемлемым профилем безопасности наивысшей ударной дозы (600 мг), продемонстрированным в более раннем исследовании, проведенном с участием здоровых субъектов-японцев.

[00222] Кроме того, учитывая, что C_max после введения ударной дозы, составляющей 600 мг, составляла около 70 мг/л, и что равновесная C_trough при введении 300 мг QW составляла около 150 мг/л, то C_max после предлагаемого режима дозирования (т. е. введение ударной дозы, составляющей 600 мг, с последующим введением 300 мг QW) была ниже средней C_max, обеспечиваемой IV-дозой 12 мг/кг (421 мг/л), наивысшей однократной дозой, тестируемой на здоровых субъектах, которая хорошо переносилась, что обеспечивает дополнительную уверенность в том, что данный режим дозирования должен иметь приемлемый профиль безопасности.

[00223] Критерии включения пациентов включали (i) поставленный врачом по результатам эндоскопического исследования диагноз двустороннего полипоза носа (т. е. минимальный балл по шкале оценки двусторонних полипов носа, составляющий 5 из 8 максимальных баллов для обеих ноздрей, при этом для каждой ноздри по меньшей мере 2 балла, несмотря на завершение предшествующего лечения интраназальными кортикострероидами (INCS)) по меньшей мере за 8 недель перед скринингом, и (ii) симптомы хронического синусита, присутствующие перед скринингом, которые представляют собой по меньшей мере два из следующих симптомов: нарушение проходимости/закупорка/заложенность носа или выделение из носа (стекание слизи по передней/задней стенке носоглотки); боль/давление в области лица и ослабление или потеря обоняния.

[00224] Пациентов, которые соответствовали этим критериям включения, скринировали в отношении следующих критериев исключения: возраст <18 или >65 лет; любая техническая/административная причина, не позволяющая проводить рандомизацию пациента в исследовании; предыдущее участие в любом клиническом испытании mAb1; показатель в SNOT22 <7; документальное подтверждение о получении любого другого исследуемого лекарственного средства или запрещенной терапии для данного исследования в течение 2 месяцев перед скринингом или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что длилось дольше; документальное подтверждение о получении капель с пероральными кортикостероидами (OCS) или интраназальными кортикостероидами в течение 2 месяцев или 1 месяца перед скринингом или запланированный прием OCS на протяжении периода исследования для другого состояния; лечение с помощью mAb или иммуносупрессивной терапии; лечение с помощью терапии антителами к иммуноглобулину E (IgE) (например, омализумабом) в течение 130 дней до 1-го визита; лечение с использованием антагониста/модификатора лейкотриена в случае пациентов, не находящихся на постоянном лечении, в течение ≥30 дней до 1-го визита; начало аллергенной иммунотерапии в течение 3 месяцев перед 1-м визитом или намерение начать терапию на протяжении скринингового периода или периода рандомизированного лечения; любое хирургическое вмешательство в области носа в течение шести месяцев перед скринингом или перенесение в прошлом более пяти хирургических вмешательств на придаточных пазухах и в области носа, из которых не больше двух представляли собой хирургические вмешательства по изменению структуры боковой стенки носа; или наличие состояния/сопутствующего заболевания, которые не позволяют оценить у пациента первичную конечную точку эффективности (например, антрохоанальные полипы; искривление перегородки носа, которые могут привести к закупориванию по меньшей мере одной ноздри; острый синусит, инфекция носовой полости или инфекция верхних дыхательных путей на момент скрининга или за две недели перед скринингом; продолжающийся медикаментозный ринит; синдром Черджа-Стросса, синдром Юнга, синдром Картагенера или синдромы неподвижных ресничек, муковисцидоз; признаки или результаты CT-сканирования, указывающие на наличие аллергического грибкового риносинусита). Пациентов с коморбидной астмой исключали, если у пациента объем форсированного выдоха (FEV1) составлял 60% или меньше; происходило обострение, требующее системного (перорального и/или парентерального) лечения стероидами или госпитализации (>24 ч.) для лечения астмы, в течение 3 месяцев перед скринингом; или пациент получал дозу флутиказона, высшую чем 1000 мкг, или эквивалентную дозу ингаляционных кортикостероидов. Другие критерии исключения включали пациентов с короткой ожидаемой продолжительностью жизни (меньше 6 месяцев); пациентов, получающих сопутствующее лечение, запрещенное в данном исследовании; женщин, которые были беременны или намеревались забеременеть на протяжении исследования, или кормящих грудью женщин. Другие критерии исключения включали наличие сопутствующих тяжелых заболеваний (например, активной и неактивной формы туберкулеза легких, сахарного диабета и т. д.); диагностированную активную форму паразитарной инфекции; подозрение на наличие паразитарной инфекции или высокий риск ее развития; наличие в анамнезе инфекции, вызванной вирусом иммунодефицита человека (HIV), или положительной пробы на HIV на момент 1-го визита; наличие признаков острой или хронической инфекции; известную иммуносупрессию или подозрение на ее наличие, в том числе анамнез инвазивных оппортунистических инфекций (например, туберкулеза, гистоплазмоза, листериоза, кокцидиоидомикоза, пневмоцистоза, аспергиллеза), несмотря на купирование инфекции; введение живых вакцин в течение 12 недель перед 1-м визитом или запланированное введение вакцин на протяжении исследования; пациентов с активным аутоиммунным заболеванием или пациентов, использовавших иммуносупрессивную терапию для лечения аутоиммунного заболевания (например, тиреоидита Хашимото, базедовой болезни, воспалительного заболевания кишечника, первичного билиарного цирроза, системной красной волчанки, рассеянного склероза, вульгарного псориаза, ревматоидного артрита); пациентов с положительным или неопределенным результатом анализа поверхностного антигена гепатита B (HBsAg), антитела к коровому антигену вируса гепатита B (HBcAb) или антитела к вирусу гепатита C на момент 1-го визита и пациентов с критериями, связанными с повреждением печени (например, с основной болезнью печени и желчных путей или ALT > 3 ULN).

B. Исследуемые виды лечения

[00225] Исследуемый продукт. Стерильные mAb1 различных концентраций предоставлялись в стеклянных флаконах на 5 мл. Каждый флакон содержал извлекаемый объем, составляющий 2 мл: 150 мг/мл раствора (доза 300 мг/2 мл). Стерильное плацебо предоставлялись в идентично схожих стеклянных флаконах на 5 мл, при этом каждый флакон содержал объем для доставки, составляющий 2 мл.

[00226] mAb1 вводили каждые 7 ± 2 дней (QW). Введения доз mAb1 разделяли промежутком, составляющим ≥5 дней, для предотвращения передозировки. На 2-м визите (V2) выполняли 2 инъекции. После V2 одну инъекцию mAb1 выполняли каждую неделю в исследовательском центре на протяжении периода рандомизированного лечения. mAb1 вводили после осуществления клинических процедур и забора крови. За пациентами наблюдали в течение по меньшей мере 1 часа после каждого введения в отношении любых признаков или симптомов локальной реакции в месте инъекции или реакции гиперчувствительности. Места для подкожных инъекций чередовали между 4 квадрантами живота (исключая области пупка и талии) или верхними частями бедер с тем, чтобы не вводить инъекцию в одно и то же место два раза подряд/в течение двух недель.

[00227] Ежедневно на протяжение всего исследования субъект использовал электронный дневник для записи суточного применения мометазона фуроата (MFNS). Назальный спрей MFNS (NASONEX®) с 50 микрограмм/впрыскивание находился в бутылке, содержащей 18 г (140 впрыскиваний) состава продукта.

[00228] Скрининговый период. Перед скринингом субъекты принимали постоянную дозу интраназальных кортикостероидов (INCS) в течение ≥2 месяцев до 1-го визита (V1). Если пациент использовал альтернативный продукт INCS, отличный от MFNS, перед скрининговым визитом V1, то пациента переводили на MFNS. После V1 для всех пациентов начинался подготовительный период длительностью 4 недели, при котором они получали MFNS: 2 впрыскивания (50 мкг/впрыскивание) в каждую ноздрю два раза в день (BID) (общая суточная доза 400 мкг), за исключением случаев, если они не переносили введение INCS BID, они оставались на режиме с низкой дозой (QD). Чтобы принять участие в исследовании, у пациентов перед скринингом также наблюдали присутствие по меньшей мере двух из следующих симптомов: нарушение проходимости /закупорка/заложенность носа или выделение из носа (стекание слизи по передней/задней стенке носоглотки); +/- боль/давление в области лица или +/- ослабление или потеря обоняния.

[00229] Период лечения. Период лечения проходил как указано в схеме исследования в таблице 14.

Таблица 14

Скрининговый период Период рандомизированного лечения Период после завершения лечения RDN EOT^a EOS ВИЗИТ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 Неделя (день) W-4(D-28) W0 (D1) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 20 24 28 32 Критерии включения, в том числе информированное(информированные) согласие(согласия) X X Критерии исключения X X Сбор демографических данных пациентов X Сбор анамнеза/сведений о перенесенных хирургических вмешательствах X Сбор анамнеза о предшествующем применении лекарственных препаратов^b X Физикальное обследование X X X Спирометрия^c X X X X X Рандомизация X Лечение SC введение mAb1 каждую неделю^d X (ударная) X X X X X X X X X X X X X X X Звонок в IVRS X X X X X X X X X X X X X X X X X X X Выдача или загрузка электронного дневника/NPIF^e X X X X X X X X X X NIMP (MFNS) I-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------I Запись о сопутствующих лекарственных препаратах -------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Эффективность Эндоскопическое исследование полости носа^f X X X X X X X CT-сканирование^g X X Тест на распознавание запахов (UPSIT) X X X SNOT- 22 X X X X X X X Оценка по визуальной аналоговой шкале (VAS) X X X X X X QoL (SF-36, EQ-5D) X X X X X X Опросник использования медицинской помощи пациентом при полипах носа X X X X X X ACQ-5^h X X X X X X Безопасность Регистрация AE/SAE (при наличии таковых) I-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------I Определение показателей жизненно важных функций X X X X X X X X X X ECG X X X X X Лабораторные исследования Клинико-лабораторные исследованияⁱ X X X X X X X X Анализ мочи (индикаторная полоска) X X X X Тест на наличие беременности (для WOCBP)^j X X X X X X X Сбор образцов для изучения PK/антитела к лекарственному средству^k X X X X X X X X X X Сбор образцов сыворотки крови для определения биомаркеров X X X X X X X X Сбор архивных образцов носового секрета^m X X X X X X Биопсия полипаⁿ X X Сбор образцов для хранения ДНК X Сбор образцов цельной крови для хранения РНК^o X X X X

Скрининговый период длился 28 дней с подготовкой любого пациента к MFNS и сбором исходных данных. V2 будет проходить с интервалом 28 дней+/-2 дня после V1.

a Введение mAb1 во время данного визита не проводят. Пациентов, которые досрочно прекратили лечение, будут оценивать в кратчайшие сроки с использованием процедур, обычно запланированных на визит окончания лечения и 4 визита в рамках периода после завершения лечения.

b Перед скринингом пациенты должны принимать постоянную дозу INCS в течение более 8 недель.

c Спирометрия: для всех пациентов должен быть определен FEV1 в любой момент времени на протяжении скринингового периода (перед V2) и в другие запланированные визиты на протяжении периода рандомизированного лечения.

d Еженедельные введения mAb1, начиная с V2, в исследовательском центре должны быть разделены промежутком, составляющим по меньшей мере 5 дней.

e Электронный дневник/измеритель NPIF используют для ежедневной записи информации о применении MFNS, ночных пробуждениях, NPIF утром и вечером и показателей симптомов риносинусита: 1) заложенности/закупорки носа, 2) ринореи в переднем отделе носовой полости (насморк), 3) ринореи в заднем отделе носовой полости (стекание слизи по задней стенке носоглотки) и 4) потери обоняния, с подсчетом баллов с использованием 0-3 категорийной шкалы, где 0=отсутствию симптомов, 1=симптомам умеренной тяжести, 2=симптомам средней тяжести и 3=тяжелым симптомам). Это устройство выдают на 1-м визите и информацию загружают из этого устройства для других указанных дней. Среднее значение по последним 7 дням перед V2 требуется для определения исходного значения.

f Эндоскопическое исследование полости носа: эндоскопическое исследование (в том числе применение перед процедурой противоотечных средств) будет проводиться после выполнения всех остальных оценок в отношении эффективности при каждом визите. Стандартные видеоряды будут загружены исследователем на защищенный интернет-сайт центрального учреждения по прочтению результатов. Для определения пригодности будет использоваться центральное прочтение от V1. В V2 исследователь рассматривает результаты V1 из центрального учреждения по прочтению результатов для подтверждения критериев включения и повторного подтверждения пригодности на основании рассмотрения критериев включения/исключения и локального прочтения результатов эндоскопического исследования в V2.

g CT-сканирование должно проводится в любой момент времени на протяжении скринингового периода перед первым введением mAb1 и на момент EOT. Центральное прочтение будет использоваться для сравнения исходного уровня (BL) с EOT.

h Только пациенты с коморбидной астмой заполняют ACQ-5 в электронном дневнике пациента во время визитов в клинику.

i Общий анализ крови: гемоглобин, гематокрит, содержание тромбоцитов, общее содержание лейкоцитов с пятикомпонентной лейкоцитарной формулой, лейкоцитарная формула и общее содержание эритроцитов. Биохимический анализ сыворотки крови (образцы получали натощак на запланированных визитах, кроме V2): креатинин, азот мочевины крови, глюкоза, мочевая кислота, общий холестерин, общий белок, альбумин, общий билирубин, аланинаминотрансфераза, аспартатаминотрансфераза, щелочная фосфатаза, электролиты (натрий, калий, хлорид), бикарбонат и креатинфосфокиназа. Клинико-лабораторные исследования в 1-й визит включают исследование на гепатит (поверхностный антиген вируса гепатита B (HBsAg), антитело IgM к коровому антигену вируса гепатита В (HBcAb-IgM), антитела к вирусу гепатита C (HC Ab), исследования на HIV (антитела к HIV-1 и HIV-2), антинуклеарное антитело (ANA). Клинико-лабораторные исследования во 2-й визит ограничиваются общим анализом крови и общим анализом крови с использованием отдельного образца, полученного для местного анализа. Примечание: антитело к dsDNA будут тестировать в случае положительного результата на ANA (титр ≥1:160). Клинико-лабораторные исследования во 2-й визит состоят только из общего анализа крови.

j Тест сыворотки крови на наличие беременности в 1-й визит и тесты мочи на наличие беременности в другие визиты. До визитов рандомизации должен быть получен отрицательный результат в 1 и 2 визиты.

k Образцы сыворотки крови для фармакокинетического анализа, образцы для оценки иммунного ответа (ADA) и необязательно образцы цельной крови с RNA будут собирать перед введением исследуемого продукта на протяжении периода рандомизированного лечения. На протяжении периода после завершения лечения образцы для анализа PK будут собирать во все визиты, а образцы для анализа ADA только в визит EOS. Пациенты с титрами ADA >1000 на момент последнего визита могут наблюдаться после исследования. Образцы крови для оценки PK и ADA будут собирать в любой момент времени в случае возникновения SAE.

m Образцы носового секрета будут собирать и хранить для возможного будущего предпринятия попыток идентификации прогностических факторов ответа на лечение.

n В определенных клинических центрах необязательно будут собирать биоптаты полипов.

o Образцы будут собирать перед введением исследуемого продукта на протяжении периода рандомизированного лечения.

[00230] На протяжении периода лечения пациенты продолжали принимать постоянную дозу мометазона фуроата: два впрыскивания MFNS в каждую ноздрю BID или QD (в случае, если пациент не переносил высокую дозу). Во 2-й визит пациентам давали пройти тест SNOT-22, опросники VAS и QoL (SF-36, EQ-5D, опросник использования медицинской помощи пациентом при полипах носа), тест на распознавание запахов и ACQ-5 для пациентов с астмой.

[00231] Клинико-лабораторные исследования во 2-й визит ограничивались общим анализом крови, определением фармакокинетики, антител к лекарственному средству, биомаркеров в сыворотке и плазме крови, отбором образцов для анализа аллергенспецифического IgE на панели. Образцы крови отбирали перед введением mAb1. Образцы носового секрета отбирали для анализа биомаркеров. У тех пациентов, которые подписали определенную форму информированного согласия, отбирали образец крови для определения ДНК и РНК в образце (до введения исследуемого продукта на протяжении периода рандомизированного лечения).

[00232] Решение временного прекращения лечения рассматривал исследователь на основании подозрения на нежелательные явления (AE). Сразу после того, как исследователь сосчитал на основании его/ее надлежащего медицинского заключения, что причастие mAb1 к возникновению явления, вызывающего беспокойство, маловероятно, и если критерии отбора в исследование по-прежнему отвечали требованиям, то начинали возобновлять лечение с использованием mAb1 при тщательном и надлежащем мониторинге в клинике и/или лаборатории.

[00233] AE представляло собой любое нежелательное медицинское явление у пациента или пациента, участвующего в клиническом исследовании, которому вводили фармацевтический продукт, и которое не обязательно должно было иметь причинно-следственную связь с лечением.

[00234] Серьезное нежелательное явление (SAE) представляло собой любое нежелательное медицинское явление, которое при любой дозе приводило к смерти или представляло угрозу для жизни (термин "угроза для жизни" в определении "серьезной" относится к явлению, при котором пациент находится под угрозой смерти во время явления; при этом он не относится к явлениям, которые теоретически могли бы привести к смерти, если бы они были более выраженными); требовало стационарной госпитализации или продления существующей госпитализации, или приводило к устойчивому или значительному нарушению функций/нетрудоспособности, или представляло собой врожденную аномалию/порок развития; или представляло собой важное медицинское явление. Медицинское и научное мнение учитывали при решении вопроса о том, подходит ли экспресс-отчетность в других ситуациях, как, например, при важных медицинских явлениях, которые непосредственно не представляли угрозу для жизни или не приводили к смерти или госпитализации, однако могли подвергать риску пациента или могли требовать осуществления вмешательства (т. е. специфических мер или корректирующей терапии) для предотвращения одного из других исходов, перечисленных в описании выше (следующий список важных с точки зрения медицины явлений, как предполагалось, служил в качестве руководства для определения того, какое условие следует рассматривать как важное с медицинской точки зрения явление). Список не предназначался быть исчерпывающим по отношению к интенсивной терапии в кабинете неотложной помощи или дома по причине бронхоспазма при аллергии, анафилаксии, патологического изменения состава крови (т. е. агранулоцитоз, апластическая анемия, аплазия костного мозга, миелодисплазия, панцитопения и т. д.), судорог (конвульсии, эпилепсия, эпилептический припадок, кратковременная потеря сознания и т. д.), развития зависимости от лекарственных средств или злоупотребления лекарствами); ALT >3 x ULN+общий билирубин >2 x ULN или бессимптомного повышения ALT > 10 x ULN; попытки самоубийства или любого явления, указывающего на склонность к суициду; обморока, потери сознания (за исключением документально подтвержденных случаев возникновения как следствие отбора крови); буллезных кожных высыпаний; форм рака, диагностированных на протяжении исследования или усугубленных на протяжении исследования; хронических нейродегенеративных заболеваний (впервые диагностированных или усугубленных на протяжении исследования (только если они были оценены необычными/значимыми исследователями в исследованиях, в которых конкретно оценивали эффект исследуемого лекарственного средства на эти заболевания)).

[00235] Период после завершения лечения. После завершения периода рандомизированного лечения (или после досрочной отмены применения mAb1) пациенты продолжали лечение постоянной дозой MFNS, поддерживаемой в течение периода рандомизированного лечения, или им изменяли лечение по результатам медицинской оценки.

[00236] На протяжении скринингового периода и периода рандомизированного лечения не разрешали следующие сопутствующие средства лечения: применение интраназальных лекарственных препаратов, которые будут препятствовать определению симптомов заболеваний (антигистаминные средства, атропин для назального введения, ипратропия бромид, кромолин для назального введения), за исключением назального солевого раствора; капель INCS; кортикостероидов для системного введения; снятие отека (местным или системным путем), кроме как перед эндоскопическим исследованием; длительное применение антибиотиков для системного введения (в течение 2 недель или дольше); ингибиторов липоксигеназы; любого иммунносупрессивного лекарственного средства, в том числе без ограничения метотрексата, циклоспорина, микофенолата, такролимуса, препаратов золота, пеницилламина, сульфасалазина, гидроксихлорохина, азатиоприна, циклофосфамида; терапии антителом к иммуноглобулину E (IgE) (омализумаб) и аспирина или NSAID для пациентов с гиперчувствительностью к аспирину.

[00237] Разрешали следующие сопутствующие средства лечения: MFNS на протяжении скрининга и в течение всего исследования; назальный изотонический раствор; местные противоотечные средства (например, гидрохлорид оксиметазолина для ослабления отека и расширения прохода для эндоскопа), а также местный анестетик, например лидокаин, разрешали использовать перед эндоскопией; кратковременное применение антибиотиков (<2 недель); и для пациентов с астмой - SABA, LABA и метилксантин (например, теофилин, аминофиллины). Следующие ингаляционные кортикостероиды разрешали использовать пациентам, принимающим постоянную дозу ≤1000 мкг флутиказона (или эквивалентную дозу другого ингаляционного CS; см. таблицу 16), и только пациентам, которые принимали постоянную дозу за ≥30 дней до 1-го визита. Антагонисты/модификаторы лейкотриена разрешали использовать на протяжении исследования только пациентам, которые принимали непрерывное лечение в течение ≥30 дней перед 1-м визитом, разрешали использовать антигистаминные средства для системного введения и начинать аллергенную иммунотерапию (разрешали проводить аллергенную иммунотерапию в месте проведения исследования в течение ≥3 месяцев перед 1-м визитом).

C. Эффективность лечения

[00238] Первичной конечной точкой этого исследования было изменение от исходного уровня на 16 неделе показателя по шкале оценки двусторонних полипов носа при эндоскопическом исследовании (см. таблицу 15).

Показатель по шкале оценки полипов Размер полипа 0 Отсутствие полипов 1 Мелкие полипы в средней части носового хода, не выходящие за границу средней носовой раковины 2 Полипы, достигающие нижней границы средней носовой раковины 3 Большие полипы, достигающие нижней границы нижней носовой раковины, или полипы, расположенные ближе к середине средней носовой раковины 4 Большие полипы, вызывающие полную закупорку внутренней части полости носа

[00239] Эндоскопическое исследование полости носа проводили в конце запланированных визитов и перед ним осуществляли местное введение анестезирующих лекарственных средств в комбинации с противоотечным средством. Стандартные видеоряды загружали или отправляли в централизованное учреждение по прочтению результатов. Оценки данных визуализации и подсчет баллов независимым врачом-экспертом по прочтению данных визуализации в централизованном учреждении проводили при всех эндоскопических исследованиях. Для подтверждения пригодности на момент V2 центру предоставляли только центральное прочтение от V1. Окончательные результаты центрального прочтения предоставляли после исследования.

[00240] Для анализа первичной конечной точки центральное прочтение от V2 использовали для сравнения с прочтением на момент окончания лечения (EOT). В центрах удаляли информацию, идентифицирующую субъекта, из заголовка данных визуализации перед тем, как отослать данные визуализации в центральное учреждение по прочтению результатов.

[00241] Вторичные конечные точки исследования включали изменение от исходного уровня на 16 неделе в отношении отмечаемых пациентом симптомов (в том числе SNOT-22); оцениваемой субъектом заложенности/закупорки носа, ринореи в переднем отделе носовой полости (насморк), ринореи в заднем отделе носовой полости (стекание слизи по задней стенке носоглотки) и потери обоняния в среднем за месяц (по ежедневным записям электронного дневника на протяжении AM и PM); числа ночных пробуждений; оценки пациентом тяжести симптомов риносинусита с использованием визуальной аналоговой шкалы (VAS); показателя в опроснике контроля астмы из 5 вопросов (ACQ-5) для подгруппы с астмой; максимальной скорости вдоха через нос (NPIF); теста на распознавание запахов (UPSIT); NPS у пациентов с коморбидной астмой; оценок CT-сканирования; спирометрии (общей и в подгруппе с астмой); времени до первого ответа (улучшение NPS на ≥1 балл); времени до прекращения исследуемого вида лечения; и частоты случаев прекращения лечения из-за необходимости применения OCS или хирургического вмешательства в области носа.

[00242] Конечные точки для оценки качества жизни (QoL) включали изменение от исходного уровня на 16 неделе в отношении результатов опросника из 36 вопросов по оценке состояния здоровья (SF36); Европейского опросника по оценке качества жизни (EQ-5D) и опросника использования медицинской помощи пациентом при полипах носа.

[00243] Специфические для заболевания показатели эффективности включали результаты компьютерной томографии (CT). CT придаточных пазух носа проводили перед V2 и на момент EOT. Как для показателей по шкале Ланда-Маккея, так и для 3D объемного измерения верхнечелюстной пазухи использовали одинаковые способы сбора данных (последовательности выполнения) для оценок данных визуализации и подсчета баллов независимым врачом-экспертом по прочтению данных визуализации в централизованном учреждении. Центральное прочтение V2 использовали для сравнения с EOT. Окончательные результаты центрального прочтения предоставляли после исследования.

[00244] Для трехмерного объемного измерения верхнечелюстной пазухи центральное прочтение перед V2 использовали для сравнения с прочтением на момент EOT. В центрах удаляли информацию, идентифицирующую субъекта, из заголовка данных визуализации перед тем, как отослать данные визуализации в центральное учреждение по прочтению результатов. Рассчитывали % изменения затемнения от BL к EOT.

[00245] Во время скрининга (визит 1) пациентам выдавали измеритель NPIF для записи NPIF в утреннее (AM) и вечернее время (PM). Пациентам поручали ежедневно записывать следующие показатели в электронном дневнике: AM NPIF при определении в течение 15 минут после пробуждения (с 6 до 10 часов утра) перед приемом MFNS и PM NPIF при определении вечером (с 6 до 10 часов вечера) перед приемом MFNS.

[00246] Пациент предпринимал три попытки NPIF; при этом пациент записывал в электронном дневнике все три величины и максимальную величину использовали для оценки. Исходная AM NPIF в утреннее время представляла собой среднее значение измерений на протяжении AM, записанных в течение 28 дней перед введением первой дозы исследуемого продукта, а исходная PM NPIF представляла собой среднее значение измерений на протяжении PM, записанных в течение 28 дней перед введением первой дозы исследуемого продукта.

[00247] Для оценки специфических для заболевания ежедневных симптомов пациент использовал электронный дневник, чтобы ответить на вопросы относительно индивидуальных симптомов риносинусита утром и вечером, используя 0-3 категорийную шкалу (где 0=отсутствие симптомов, 1=симптомы умеренной тяжести, 2=симптомы средней тяжести и 3=тяжелые симптомы), при этом включены симптомы заложенности и/или закупорки, ринореи в переднем отделе носовой полости (насморк), ринореи в заднем отделе носовой полости (стекание слизи по задней стенке носоглотки) и потери обоняния. Записывали также число ночных пробуждений.

[00248] Во всех группах использовали одинаковые оценки безопасности. Информацию о нежелательных явлениях, в том числе SAE и нежелательных явлениях, представляющих особый интерес (AESI), собирали при каждом визите.

[00249] Образцы крови до введения доз собирали для определения функционального mAb1 и антител к mAb1 в сыворотке крови, как указано в таблице 14.

[00250] Для необязательного отбора образцов для исследовательского анализа ДНК и РНК требовалось отдельное информированное согласие на проведение фармакогенетического исследования.

[00251] Фармакокинетика. Функциональное mAb1 и антитела к mAb1 в сыворотке крови анализировали с помощью ELISA. Получали значения концентраций функционального mAb1 в сыворотке крови перед введением доз при 2-м визите (день 1), остаточных концентраций mAb1 на 2 неделе, 4 неделе, 8 неделе, 12 неделе, 16 неделе, mAb1 в сыворотке крови в период последующего наблюдения на 20 неделе, 24 неделе, 28 неделе и 32 неделе. Также определяли статус антитела к mAb1 (отрицательный или величина титра) при 2-м визите (день 1), на 2 неделе, 4 неделе, 8 неделе, 12 неделе, 16 неделе и 32 неделе. Пациентам с титрами ADA ≥1000 в конце визита исследования назначали повторное обследование примерно через 6 месяцев для дополнительной оценки титра ADA. Решение о дополнительном периоде последующего наблюдения рассматривали на основе общей оценки титров антител и клинических проявлений.

[00252] Фармакодинамика. Поскольку секреция определенных белков зависит, по меньшей мере отчасти, от цитокинов Th2 и ассоциирована с хроническим воспалением слизистой оболочки дыхательных путей, в том числе ткани придаточных пазух носа, экспрессию определенных биомаркеров анализировали для отслеживания терапевтического эффекта mAb1. Данные биомаркеры также оценивали в отношении их значения при прогнозе токсичности и/или при определении динамики ответа на лекарственное средство. Величины, предназначенные для использования в качестве исходных, представляли собой величины, собранные в день 1 (оценки перед введением доз).

[00232] Образцы носового секрета получали путем помещения тампона на палочке для взятия мазков из носа с двух сторон полости носа на пять минут. Образцы носового секрета сохраняли для возможного анализа дополнительных биомаркеров, связанных с полипозом носа и ответами на лечение mAb1.

[00233] В определенном клиническом центре(центрах) и при наличии определенного информированного согласия ткань полипов носа необязательно получали с помощью биопсии. Исходный биоптат получали при V2 исследования. После рандомизации получали другой биоптат ткани полипов носа при визите окончания лечения (16 неделя).

[00234] Взятую с помощью биопсии ткань полипов носа оценивали в отношении различных биомаркеров, связанных с воспалением и течением заболевания или ответом. Например, РНК экстрагировали и использовали для определения профиля экспрессии (например, с помощью микрочипа, транскриптомного секвенирования, количественной RT-PCR или подобного).

[00235] Образцы ДНК и РНК использовали для определения возможной связи между генами и ответом на лечение с использованием mAb1 и возможными побочными эффектами на mAb1.

[00236] Анализ доли пациентов с бинарными событиями. Долю пациентов с бинарными событиями оценивали в отношении улучшения (снижения) NPS на ≥1 балл на 16 неделе (согласно центральному прочтению); улучшения в отношении затемнения на снимках СT от исходного уровня на 16 неделе на 10% или больше; исключения из исследования из-за приема пероральных CS, или хирургического вмешательства, или повышения INCS через 8 недель, при этом анализ выполняли с использованием логистической модели с вышеприведенными ответами соответственно в качестве переменных отклика и группой лечения, объединенными данными по странам/регионам и фактором(факторами) стратификации перед исследованием в качестве ковариат.

[00237] Анализ переменных для оценки времени до наступления события. Время до наступления события (например, первого ответа с улучшением (снижением) NPS на ≥1 балл, прекращения исследуемого вида лечения и т. д.) анализировали с использованием регрессионной модели Кокса с временем до наступления события в качестве зависимой переменной и вариантом лечения, объединенными данными по странам/регионам, коморбидностью астмы перед исследованием в качестве ковариат. Метод Каплана-Мейера использовали для определения доли пациентов с событием на 4, 8, 12 и 16 неделях, специфичным для каждой группы лечения. Для анализа на протяжении периода лечения, если у пациента не наблюдали событие перед прекращением/завершением лечения, тогда пациента рассматривали как не имеющего событие до конца периода лечения (до даты введения последней дозы+7 дней).

[00238] Анализ изменения от исходного уровня для непрерывных переменных. Изменение от исходного уровня на 16 неделе в отношении NPS для пациентов с коморбидной астмой; показателя по шкале Ланда-Маккея; SNOT-22; оцениваемый субъектом показатель заложенности и/или закупорки; NPIF; ACQ-5 для пациентов с коморбидной астмой; показатели QoL (SF36, EQ-5D) и VAS анализировали с использованием MMRM так же, как и первичные конечные точки. Получали данные описательной статистики, в том числе количество пациентов, среднее значение, стандартную ошибку и средние значения, определенные методом наименьших квадратов (LS). Кроме того, различия средних значений, определенных методом наименьших квадратов (LS), соответствующий 95% CI и p-значение получали для сравнений каждой дозы с плацебо.

[00239] Анализ эффективности по исходному биомаркеру в подгруппах для определения характеристик. Для изучения исходных биомаркеров в отношении их потенциального значения для прогноза ответа на лечение также проводили анализы изменения NPS для следующих подгрупп и всей популяции ITT по каждой группе введения дозы и определенной объединенной группе введения дозы.

[00240] Анализ в подгруппах. Для оценки согласованности эффектов лечения в пределах уровней подгрупп и для изучения исходных биомаркеров в отношении их потенциального значения для прогноза ответа на лечение проводили исследовательские анализы в подгруппах на предмет изменения NPS от исходного уровня с учетом возраста, пола, региона, расы, уровня дозы INCS, исходного NPS, исходного показателя, определенного по CT-сканированию, коморбидности астмы и определенных биомаркеров перед исследованием.

[00241] Списки результатов анализа антитела к mAb1 (отрицательный или величина титра) представляли по отношению к пациенту, временной точке и группам лечения. Уровни титра ADA классифицировали по категориям: низкий, средний и высокий. Низкие уровни титров ADA определяли как титры меньше 1000; средние уровни титров ADA определяли как титры от 1000 до 10000; высокие уровни титров ADA определяли как титры > 10000.

[00242] Результаты анализа антитела к mAb1 описывали согласно категориям. Следующее обобщение результатов представляли для пациентов с любым положительным ответом в анализе ADA на протяжении периода TEAE и пациентов с положительным ответом в анализе ADA, вызванным в результате лечения, на протяжении периода TEAE. Пациентов с положительным ответом в анализе ADA, вызванным в результате лечения, на протяжении периода TEAE в дальнейшем называли пациентами с временным положительным ответом и пациентами с устойчивым положительным ответом. Пациентов с любым положительным ответом в анализе ADA на протяжении периода TEAE определяли как таковых, по меньшей мере один образец от которых был положительным в анализе ADA.

[00243] Положительный ответ в анализе ADA, вызванный в результате лечения, определяли как отсутствие у пациентов положительного ответа в анализе на исходном уровне, однако наличие положительного ответа в анализе на протяжении периода TEAE, или наличие у пациентов положительного ответа в анализе ADA на исходном уровне, у которых также наблюдали по меньшей мере 4-кратное повышение титра на протяжении периода TEAE.

[00244] Устойчивый положительный ответ представлял собой положительный ответ в анализе ADA, вызванный в результате лечения, при котором образцы, взятые у пациента по меньшей мере в течение двух последовательных визитов после исходного уровня, были положительными в анализе ADA, или образец, взятый на последнем визите после исходного уровня, был положительным в анализе ADA. Временный положительный ответ определяли как любой положительный ответ в анализе ADA, вызванный в результате лечения, который не считался устойчивым.

Таблица 16. Разрешенные комбинированные продукты ингаляционных кортикостероидов/бета2-агонистов длительного действия и допустимая лекарственная форма, дозировка и схема введения доз

Международное непатентованное название Торговая марка препарата Разрешенный продукт Допустимая лекарственная форма, дозировка и схема введения доз Флутиказона пропионат и сальметерол AdvairТ/SeretideТ DPI (250/50 или 500/50)
MDI (115/21 или 230/21) DPI: 1 впрыскивание два раза в день (500/50)
DPI: 1 впрыскивание два раза в день (250/50)
MDI: 2 впрыскивание два раза в день (115/21)
MDI: 2 впрыскивания два раза в день (230/21) Будесонид и формотерол SymbicortТ DPI (200/6 или 400/12)
MDI (160/4,5) DPI: 1 впрыскивание два раза в день (400/12)
DPI: 2 впрыскивания два раза в день (200/6)
MDI: 2 впрыскивания два раза в день (160/4,5) Мометазона фуроат и формотерол DuleraТ MDI (100/5 или 200/5) MDI: 2 впрыскивания два раза в день (200/5)
MDI: 2 впрыскивания два раза в день (100/5)

Статистический анализ

[00245] Первичный анализ с предварительно заданными параметрами проводили в конце 16-недельного периода лечения. Анализы эффективности проводили с использованием данных популяции по назначенному лечению (ITT), которая была предопределена как все пациенты, рандомизированные не зависимо от назначенного исследуемого вида лечения. Анализы эффективности проводили с использованием популяции для оценки безопасности, предопределенной как все рандомизированные пациенты, подвергаемые введению исследуемого лекарственного препарата, не зависимо от количества введенного лекарственного средства.

[00246] Переменную первичной эффективности, изменение NPS при эндоскопическом исследовании в течение периода терапевтического вмешательства, анализировали при помощи подхода на основе модели со смешанными эффектами для повторных измерений (MMRM). Модель включала изменение величин от исходного уровня на 16 неделе в качестве переменных отклика и введенные факторы для переменных стратификации, а также вариант лечения, визит, взаимодействие с эффектом фактора лечения в зависимости от визита, величину исходного NPS и взаимодействие с эффектом фактора исходного уровня в зависимости от визита в качестве ковариат. Статистический вывод о сравнении лечения по изменению NPS от исходного уровня на 16 неделе получали из данной модели. Для всех непрерывных вторичных конечных точек, за исключением данных CT-сканирования, использовали аналогичный аналитический подход.

[00247] Данные CT-сканирования собирали как на исходном уровне, так и на 16 неделе. Изменение общего показателя по шкале Ланда-Маккея (сумма, определенная для левой и правой придаточных пазух носа) от исходного уровня на 16 неделе анализировали с помощью модели ANCOVA. Факторы в данной модели включали вариант лечения, факторы стратификации и исходную величину в качестве ковариат. Для дополнительного определения эффекта лечения дупилумабом в отношении заболевания с полипами носа проводили анализ данных ответивших на лечение с помощью логистического регрессионного анализа, включающего параметры лечения и переменные стратификации. Заранее определяли две категории ответа; снижение NPS на ≥1,0 или ≥2,0 единицы по сравнению с исходным уровнем на 16 неделе.

[00248] Описательную статистику использовали для демографических показателей, исходных характеристик и переменных безопасности, в том числе нежелательных явлений, показателей жизненно важных функций, результатов физикального обследования, клинико-лабораторных исследований и ECG. Переменные вторичной фармакодинамики наносили на график в виде изменения среднего значения или процентного изменения от исходного уровня в зависимости от времени со стандартной ошибкой. Сравнение эффектов лечения на основании анализов MMRM основывалось на изменении средних значений, определенных методом наименьших квадратов (95% доверительные интервалы [CI] и P-значение), от исходного уровня на 16 неделе.

D. Данные

[00249] Демографические и исходные клинические характеристики были подобными в двух группах (таблица 51). 16-недельный период лечения завершили 23 из 30 пациентов, принимавших плацебо, и 28 из 30 пациентов, принимавших дупилумаб, соответственно. В группе плацебо 5 из 7 пациентов преждевременно прекратили участие в исследовании по причине 1 или больше нежелательных явлений и 2 из 7 по причине отсутствия эффективности. В группе дипилумаба 2 из 30 пациентов не завершили период лечения, при этом оба по причине нежелательных явлений.

[00250] Первичная конечная точка. В первичном анализе сравнивали группу лечения дупилумабом с группой плацебо. Определением первичной эффективности было изменение от исходного уровня на 16 неделе двусторонних NPS при эндоскопическом исследовании в популяции ITT с помощью анализа модели со смешанными эффектами для повторных измерений (MMRM).

[00251] Изменение средних значений (SE), определенных методом наименьших квадратов (LS), от исходного уровня на 16 неделе составляло -0,30 (0,34) в группе плацебо и -1,85 (0,30) в группе дупилумаба, что приводило к различию средних значений, определенных методом наименьших квадратов (LS), составляющему -1,55 (95% CI, от -2,43 до -0,67, p=0,0009), в пользу дупилумаба (таблица 17, таблица 52 и фигура 2A). Анализ данных ответивших на лечение с предварительно заданными параметрами указывал, что изменение NPS на ≥1 балл (показатель NPS1) наблюдалось у 20% пациентов, которые получали плацебо, 70% пациентов, которые получали дупилумаб, при соотношении шансов (OR), составляющем 9,5 (95% CI, от 2,8 до 31,8, p=0,0003). Изменение на ≥2 балла (показатель NPS 2) наблюдали у 10% пациентов, которые получали плацебо, и 53,3% пациентов, которые получали дупилумаб, с получением OR=10,6 (от 2,6 до 43,6, p=0,001) (таблица 19). Изменения NPS сохранялись к концу 16-недельного периода последующего наблюдения, на протяжение которого пациенты получали только MFNS (таблица 53).

Таблица 17. Изменение среднего значения от исходного уровня на 16 неделе показателя по шкале оценки двусторонних полипов носа при эндоскопическом исследовании в популяции ITT (MMRM)

NPS Плацебо
(N=30) Дупилумаб
300 мг qw
(N=30) Исходный уровень
Число
Среднее значение (SD)
Медианное значение
Мин.: макс. 30
5,67 (0,88)
6,00
4,0: 8,0 30
5,87 (1,01)
6,00
3,0: 8,0 Неделя 16
Число
Среднее значение (SD)
Медианное значение
Мин.: макс. 23
5,39 (1,47)
6,00
2,0: 8,0 29
3,97 (1,90)
4,00
0,0: 6,0 Изменение от исходного уровня
Число
Среднее значение (SD)
Медианное значение
Мин.: макс.
Среднее значение (SE), определенное методом наименьших квадратов (LS) ^а
Различие средних значений, определенных методом наименьших квадратов (LS), 95% CI ^а
P-значение по сравнению с плацебо ^а 23
-0,26 (1,32)
0,00
-3,0: 2,0
-0,30 (0,34) 29
-1,90 (1,76)
-2,00
-6,0: 1,0
-1,85 (0,30)
-1,55 (-2,43, -0,67)
0,0009

^aАнализ модели со смешанными эффектами для повторных измерений (MMRM) с группами лечения, фактором стратификации (астма, биопсия), визитом, взаимодействием с эффектом фактора лечения в зависимости от визита, взаимодействием с эффектом фактора исходного уровня в зависимости от визита и исходными значениями в качестве ковариат. Исходный уровень для NPS представлял собой центральное прочтение от V2, при этом в случае недостающих данных из-за качества изображений использовали центральное прочтение от V1.

[00252] Эффект дупилумаба в отношении двусторонних NPS наблюдали с 4 недели (различие средний значений, определенных методом наименьших квадратов (LS), составляло -1,03; 95% CI [-1,58, -1,03]; p=0,004) по 16 неделю. Однако на 12 неделю статистическая значимость различий NPS не наблюдалась (средние значения [SE], определенные методом наименьших квадратов (LS), составляли -0,30 [0,34]; -1,08 [0,33] для плацебо по сравнению с дупилумабом; p=0,1011 (фигура 2)).

[00253] Изменение среднего значения от исходного уровня на 16 неделе двусторонних NPS определяли по следующим подгруппам: пол, раса, возраст, вес, предшествующее хирургическое вмешательство по причине полипов носа, исходный NPS, коморбидная астма и регион (Европа и США) (таблица 18). Среднее снижение NPS в общем диапазоне на 1 балл в пользу дупилумаба было продемонстрировано в большинстве анализов подгрупп, за исключением подгруппы пациентов без коморбидной астмы.

[00254] У пациентов с коморбидной астмой различие средних значений (SD) NPS в 16 неделю составляло 0,27 (0,88) по сравнению с -2,40 (2,03) для групп лечения плацебо и дупилумабом соответственно (таблица 18 и фигура 3). У пациентов без коморбидной астмы различие средних значений (SD) NPS составляло -1,25 (1,49) по сравнению с -1,36 (1,28) для групп лечения плацебо и дупилумабом соответственно (таблица 18 и фигура 4).

[00255] Исходный вес < 90 кг ≥ 90 кг не влиял на преимущество дупилумаба в отношении лечения (таблица 18).

Таблица 18. Описательная статистика изменения от исходного уровня на 16 неделе показателя по шкале оценки двусторонних полипов носа при эндоскопическом исследовании по подгруппах в популяции ITT

Плацебо
(N=30) Дупилумаб
300 мг qw
(N=30) Пол
Мужчины
Число
Среднее значение (SD)
Медианное значение
Мин.: макс.
Женщины
Число
Среднее значение (SD)
Медианное значение
Мин.: макс.
Раса
Европеоидная/белые
Число
Среднее значение (SD)
Медианное значение
Мин.: макс.
Все остальные расы
Число
Среднее значение (SD)
Медианное значение
Мин.: макс.
Возрастная группа (годы)
>=18 и <45
Число
Среднее значение (SD)
Медианное значение
Мин.: макс.
>=45
Число
Среднее значение (SD)
Медианное значение
Мин.: макс. 12
-0,83 (1,34)
0,00
-3,0: 0,0
11
0,36 (1,03)
0,00
-1,0: 2,0
23
-0,26 (1,32)
0,00
-3,0: 2,0
0
6
0,00 (1,10)
0,00
-1,0: 2,0
17
-0,35 (1,41)
0,00
-3,0: 2,0
Плацебо
(N=30) 18
-1,72 (1,90)
-2,00
-6,0: 1,0
11
-2,18 (1,54)
-2,00
-4,0: 0,0
28
-1,82 (1,74)
-2,00
-6,0: 1,0
1
-4,00 (NC)
-4,00
-4,0: -4,0
10
-1,60 (1,90)
-0,50
-4,0: 0,0
19
-2,05 (1,72)
-2,00
-6,0: 1,0
Дупилумаб
300 мг qw
(N=30) Исходный вес (кг)
<90
Число
Среднее значение (SD)
Медианное значение
Мин.: макс.
>=90
Число
Среднее значение (SD)
Медианное значение
Мин.: макс.
[00256]
Предшествующее хирургическое вмешательство по причине полипоза носа (да или нет)
Да
Число
Среднее значение (SD)
Медианное значение
Мин.: макс.
Нет
Число
Среднее значение (SD)
Медианное значение
Мин.: макс.
Исходный NPS
<5
Число
Среднее значение (SD)
Медианное значение
Мин.: макс.
от 5 до 6
Число
Среднее значение (SD)
Медианное значение
Мин.: макс. 15
-0,33 (1,29)
0,00
-3,0: 2,0
8
-0,13 (1,46)
0,00
-3,0: 2,0
14
-0,29 (1,33)
0,00
-3,0: 2,0
9
-0,22 (1,39)
0,00
-3,0: 2,0
3
1,33 (1,15)
2,00
0,0: 2,0
18
-0,56(1,25)
0,00
-3,0: 1,0 21
-1,71 (1,68)
-1,00
-4,0: 1,0
8
-2,38 (2,00)
-2,00
-6,0: 0,0
16
-2,56 (1,75)
-2,00
-6,0: 0,0
13
-1,08 (1,44)
-1,00
-4,0: 1,0
3
-2,33 (0,58)
-2,00
-3,0: -2,0
22
-1,59 (1,71)
-1,00
-4,0: 1,0 Плацебо
(N=30) Дупилумаб
300 мг qw
(N=30) от 7 до 8
Число
Среднее значение (SD)
Медианное значение
Мин.: макс.
Коморбидная астма
Да
Число
Среднее значение (SD)
Медианное значение
Мин.: макс.
[00257]
Нет
Число
Среднее значение (SD)
Медианное значение
Мин.: макс.
Регион
Европа
Число
Среднее значение (SD)
Медианное значение
Мин.: макс.
США
Число
Среднее значение (SD)
Медианное значение
Мин.: макс. 2
0,00 (0,00)
0,00
0,0: 0,0
15
0,27 (0,88)
0,00
-1,0: -2,0
8
-1,25 (1,49)
-0,50
-3,0: 0,0
19
-0,32 (1,42)
0,00
-3,0: 2,0
4
0,00 (0,82)
0,00
-1,0: 1,0 4
-3,25 (2,22)
-3,00
-6,0: -1,0
15
-2,40 (2,03)
-2,00
-6,0: 1,0
14
-1,36 (1,28)
-1,50
-4,0: 0,0
19
-1,58 (1,64)
-2,00
-4,0: 1,0
10
-2,50 (1,90)
-2,00
-6,0: 0,0

[00258] Для дополнительного определения эффекта лечения дупилумабом в отношении заболевания с полипами носа проводили анализ данных ответивших на лечение. Заранее определяли две категории ответа; снижение NPS на ≥1,0 от исходного уровня на 16 неделе (ответ NPS 1) и снижение NPS на ≥2,0 от исходного уровня на 16 неделе (ответ NPS 2).

Таблица 19. Анализ данных ответивших на лечение (снижение показателя NPS от исходного уровня на 16 неделе) в популяции ITT

Плацебо
(N=30) Дупилумаб
300 мг qw
(N=30) Снижение NPS на >=1,0 от исходного уровня на 16 неделе
Число ответивших на лечение
Число не ответивших на лечение
OR, 95% CI по сравнению с плацебо ^a
P-значение по сравнению с плацебо ^a
Снижение NPS на >=2,0 от исходного уровня на 16 неделе
Число ответивших на лечение
Число не ответивших на лечение
OR, 95% CI по сравнению с плацебо ^a
P-значение по сравнению с плацебо ^a 6 (20,0%)
24 (80,0%)
3 (10,0%)
27 (90,0%) 21 (70,0%)
9 (30,0%)
9,48 (2,83, 31,77)
0,0003
16 (53,3%)
14 (46,7%)
10,56 (2,56, 43,58)
0,0011

OR: соотношение шансов. Примечание: пациентов считали не ответившими на лечение, если центральные NPS отсутствовали на 16 неделе. Процентные доли рассчитывали, используя число пациентов ITT в соответствующей группе лечения в знаменателе. ^aАнализ логистической модели с группами лечения, фактором стратификации (астма, биопсия) и исходными значениями в качестве ковариат.

[00259] В случае пациентов с коморбидной астмой результаты анализа данных ответивших на лечение продемонстрировали статистически значимый ответ NPS 1 (75%) на 16 неделе в группе лечения дупилумабом по сравнению с плацебо (10,5%), p=0,0009. Ответ NPS 2 также по числовым значениям аргументировал пользу дупилумаба (56,3%) по сравнению с плацебо (0) (таблица 20).

Таблица 20. Анализ данных ответивших на лечение (снижение показателя NPS от исходного уровня на 16 неделе) для подгруппы пациентов с коморбидной астмой в популяции ITT

Плацебо
(N=19) Дупилумаб
300 мг qw
(N=16) Снижение NPS на >=1,0 от исходного уровня на 16 неделе
Число ответивших на лечение
Число не ответивших на лечение
OR, 95% CI по сравнению с плацебо ^a
P-значение по сравнению с плацебо ^a
Снижение NPS на >=2,0 от исходного уровня на 16 неделе
Число ответивших на лечение
Число не ответивших на лечение
OR, 95% CI по сравнению с плацебо ^a
P-значение по сравнению с плацебо ^a 2 (10,5%)
17 (89,5%)
0
19 (100,0%) 12 (75,0%)
4 (25,0%)
26,05 (3,78, 179,31)
0,0009
9 (56,3%)
7 (43,8%)
NA
NA

OR: соотношение шансов. Примечание: пациентов считали не ответившими на лечение, если центральные NPS отсутствовали на 16 неделе. Процентные доли рассчитывали, используя число пациентов ITT в соответствующей группе лечения в знаменателе. ^aАнализ логистической модели с группами лечения, фактором стратификации (астма, биопсия) и исходными значениями в качестве ковариат.

[00260] В случае пациентов без коморбидной астмы анализ данных ответивших на лечение аналогично по числовым значениям аргументировал пользу дупилумаба в отношении обоих ответов NPS 1 и NPS 2 (64,3% и 50% соответственно), однако в группе плацебо наблюдали коэффициенты положительных ответов, составляющие 36,4% и 27,3% соответственно (таблица 21), следовательно числовое различие для ответов NPS 1 и NPS 2 между 2 группами лечения было меньшим у пациентов без коморбидной астмы по сравнению с пациентами с коморбидной астмой.

Таблица 21. Анализ данных ответивших на лечение (снижение показателя NPS от исходного уровня на 16 неделе) для подгруппы пациентов без коморбидной астмы в популяции ITT

Плацебо
(N=11) Дупилумаб
300 мг qw
(N=14) Снижение NPS на >=1,0 от исходного уровня к 16 неделе
Число ответивших на лечение
Число не ответивших на лечение
OR, 95% CI по сравнению с плацебо ^a
P-значение по сравнению с плацебо ^a
Снижение NPS на >=2,0 от исходного уровня к 16 неделе
Число ответивших на лечение
Число не ответивших на лечение
OR, 95% CI по сравнению с плацебо ^a
P-значение по сравнению с плацебо ^a 4 (36,4%)
7 (63,6%)
3 (27,3%)
8 (72,7%) 9 (64,3%)
5 (35,7%)
3,17 (0,57, 17,56)
0,1869
7 (50,0%)
7 (50,0%)
2,49 (0,44, 14,08)
0,3025

OR: соотношение шансов. Примечание: пациентов считали не ответившими на лечение, если центральные NPS отсутствовали на 16 неделе. Процентные доли рассчитывали, используя число пациентов ITT в соответствующей группе лечения в знаменателе. ^aАнализ логистической модели с группами лечения, фактором стратификации (астма, биопсия) и исходными значениями в качестве ковариат.

Тест оценки исхода болезней носа и придаточных пазух (SNOT-22)

[00261] В исследовании пациенты использовали SNOT-22 для оценки влияния риносинусита на качество жизни. Более высокие показатели указывали на более тяжелую степень заболевания; при этом общий максимальный показатель составлял 110. Результаты демонстрировали статистическую значимость на 16 неделе в пользу дупилумаба: изменение средних значений (SE), определенных методом наименьших квадратов (LS), от исходного уровня на 16 неделе составляло -9,17 (2,96) в группе плацебо и -27,28 (2,71) в группе дупилумаба, что приводило к различию средних значений, определенных методом наименьших квадратов (LS), составляющему -18,11 (95% CI, от -25,62 до -10,60, p<0,0001) (таблица 22). Эффект дупилумаба в отношении показателя в SNOT-22 наблюдали с 4 недели по 16 неделю (фигура 5).

Таблица 22. Изменение среднего значения общего показателя в SNOT-22 от исходного уровня на 16 неделе в популяции ITT (MMRM)

Общий показатель в SNOT-22 Плацебо
(N=30) Дупилумаб
300 мг qw
(N=30) Исходный уровень
Число
Среднее значение (SD)
Медианное значение
Мин.: макс.
Неделя 16
Число
Среднее значение (SD)
Медианное значение
Мин.: макс.
Изменение от исходного уровня
Число
Среднее значение (SD)
Медианное значение
Мин.: макс.
Среднее значение (SE), определенное методом наименьших квадратов (LS) ^а
Различие средних значений, определенных методом наименьших квадратов (LS), 95% CI ^а
P-значение по сравнению с плацебо ^а 30
40,57 (19,91)
40,50
8,0: 81,0
23
30,17 (19,59)
26,00
1,0: 79,0
23
-8,26 (17,63)
-4,00
-51,0: 13,0
-9,17 (2,96) 30
41,43 (18,20)
40,50
12,0: 91,0
29
12,76 (10,99)
11,00
0,0: 42,0
29
-29,10 (19,90)
-27,00
-85,0: 10,0
-27,28 (2,71)
-18,11 (-25,62, -10,60)
<0,0001

^aАнализ модели со смешанными эффектами для повторных измерений (MMRM) с группами лечения, фактором стратификации (астма, биопсия), визитом, взаимодействием с эффектом фактора лечения в зависимости от визита, взаимодействием с эффектом фактора исходного уровня в зависимости от визита и исходными значениями в качестве ковариат.

[00262] Дополнительные отмечаемые пациентом исходы включали показатель визуальной аналоговой шкалы (1-10 см), которую пациенты использовали для оценки тяжести симптомов риносинусита, ежедневные оценки (AM/PM) потери обоняния (0-3-бальная шкала), тест на распознавание запахов (UPSIT) и оценки типичных симптомов риносинусита (закупорка/заложенность носа, насморк и стекание слизи по задней стенке носоглотки) (0-3-бальная шкала).

[00263] Результаты определения тяжести симптомов риносинусита по визуальной аналоговой шкале (VAS) демонстрировали статистическую значимость на 16 неделе; при этом изменение средних значений (SE), определенных методом наименьших квадратов (LS), от исходного уровня на 16 неделе составляло -2,19 (0,65) в группе плацебо и -4,32 (0,55) в группе дупилумаба, что приводило к различию средних значений, определенных методом наименьших квадратов (LS), составляющему -2,13 (95% CI, от -3,68 до -0,58, p=0,0082) (таблица 23). Эффект дупилумаба в отношении показателя VAS наблюдали с 4 недели по 16 неделю (фигура 6).

Таблица 23. Изменение среднего значения от исходного уровня на 16 неделе показателя тяжести симптомов риносинусита по VAS - популяция ITT (MMRM)

Показатель тяжести симптомов риносинусита по VAS Плацебо
(N=30) Дупилумаб
300 мг qw
(N=30) Исходный уровень
Число
Среднее значение (SD)
Медианное значение
Мин.: макс.
Неделя 16
Число
Среднее значение (SD)
Медианное значение
Мин.: макс.
Изменение от исходного уровня
Число
Среднее значение (SD)
Медианное значение
Мин.: макс.
Среднее значение (SE), определенное методом наименьших квадратов (LS) ^а
Различие средних значений, определенных методом наименьших квадратов (LS), 95% CI ^а
P-значение по сравнению с плацебо ^а 25
6,42 (2,73)
7,30
0,1: 10,00
23
4,34 (3,08)
4,80
0,0: 9,3
19
-1,84 (3,60)
-0,60
-7,6: 3,6
-2,19 (0,65) 29
6,43 (2,74)
7,50
0,0: 9,9
29
2,16 (2,74)
0,80
0,0: 10,0
28
-4,32 (2,75)
-4,35
-8,7: 0,1
-4,32 (0,55)
-2,13 (-3,68, -0,58)
0,0082

^aАнализ модели со смешанными эффектами для повторных измерений (MMRM) с группами лечения, фактором стратификации (астма, биопсия), визитом, взаимодействием с эффектом фактора лечения в зависимости от визита, взаимодействием с эффектом фактора исходного уровня в зависимости от визита и исходными значениями в качестве ковариат.

[00264] Результаты отмеченных пациентом оценок потери обоняния (ежедневные записи в электронном дневнике на протяжении AM/PM, показатель в тесте на распознавание запахов с использованием теста университета Пенсильвании на распознавание запахов (UPSIT)) демонстрировали статистическую значимость в пользу дупилумаба на 16 неделе (таблицы 24-26). Лучшая способность к обонянию была продемонстрирована в группе лечения дупилумабом в наиболее ранний момент оценки в исследовании для каждого из этих отмеченных пациентом исходов (фигуры 7-9). Значимые улучшения также наблюдали в отношении вторичных конечных точек, представляющих собой ринорею в переднем отделе носовой полости в утреннее время, субъективное чувство обоняния, симптомы в вечернее время и ночные пробуждения (таблица 54). Изменения конечных точек, основанных на симптомах, сохранялись к концу 16-недельного периода последующего наблюдения (таблица 53).

Таблица 24. Изменение среднего значения показателя симптома потери обоняния от исходного уровня на 16 неделе на протяжении AM в популяции ITT (MMRM)

Потеря обоняния на протяжении AM Плацебо
(N=30) Дупилумаб
300 мг qw
(N=30) Исходный уровень
Число
Среднее значение (SD)
Медианное значение
Мин.: макс.
Неделя 16
Число
Среднее значение (SD)
Медианное значение
Мин.: макс.
Изменение от исходного уровня
Число
Среднее значение (SD)
Медианное значение
Мин.: макс.
Среднее значение (SE), определенное методом наименьших квадратов (LS) ^а
Различие средних значений, определенных методом наименьших квадратов (LS), 95% CI ^а
P-значение по сравнению с плацебо ^а 30
2,82 (0,49)
3,00
0,8: 3,0
26
2,53 (0,78)
2,92
0,0: 3,0
26
-0,26 (0,56)
0,00
-1,9: 0,2
-0,12 (0,16) 30
2,41 (0,91)
3,00
0,2: 3,0
30
1,11 (1,07)
1,00
0,0: 3,0
30
-1,31 (1,08)
-1,00
-3,0: 0,5
-1,34 (0,16)
-1,22 (-1,66, -0,77)
<0,0001

^aАнализ модели со смешанными эффектами для повторных измерений (MMRM) с группами лечения, фактором стратификации (астма, биопсия), визитом, взаимодействием с эффектом фактора лечения в зависимости от визита, взаимодействием с эффектом фактора исходного уровня в зависимости от визита и исходными значениями в качестве ковариат.

Таблица 25. Изменение среднего значения показателя симптома потери обоняния от исходного уровня на 16 неделе на протяжении PM в популяции ITT (MMRM)

Потеря обоняния на протяжении PM Плацебо
(N=30) Дупилумаб
300 мг qw
(N=30) Исходный уровень
Число
Среднее значение (SD)
Медианное значение
Мин.: макс.
Неделя 16
Число
Среднее значение (SD)
Медианное значение
Мин.: макс.
Изменение от исходного уровня
Число
Среднее значение (SD)
Медианное значение
Мин.: макс.
Среднее значение (SE), определенное методом наименьших квадратов (LS) ^а
Различие средних значений, определенных методом наименьших квадратов (LS), 95% CI ^а
P-значение по сравнению с плацебо ^а 30
2,81 (0,49)
3,00
0,8: 3,0
26
2,51 (0,80)
3,00
0,0: 3,0
26
-0,27 (0,58)
0,00
-2,0: 0,3
-0,16 (0,16) 30
2,40 (0,88)
3,00
0,1: 3,0
30
1,07 (1,07)
0,95
0,0: 3,0
30
-1,32 (1,08)
-1,00
-3,0: 0,3
-1,38 (0,16)
-1,22 (-1,66, -0,77)
<0,0001

^aАнализ модели со смешанными эффектами для повторных измерений (MMRM) с группами лечения, фактором стратификации (астма, биопсия), визитом, взаимодействием с эффектом фактора лечения в зависимости от визита, взаимодействием с эффектом фактора исходного уровня в зависимости от визита и исходными значениями в качестве ковариат.

Таблица 26. Изменение среднего значения показателя в тесте на распознавание запахов (UPSIT) от исходного уровня на 16 неделе в популяции ITT (MMRM)

Тест на распознавание запахов (UPSIT) Плацебо
(N=30) Дупилумаб
300 мг qw
(N=30) Исходный уровень
Число
Среднее значение (SD)
Медианное значение
Мин.: макс.
Неделя 16
Число
Среднее значение (SD)
Медианное значение
Мин.: макс.
Изменение от исходного уровня
Число
Среднее значение (SD)
Медианное значение
Мин.: макс.
Среднее значение (SE), определенное методом наименьших квадратов (LS) ^а
Различие средних значений, определенных методом наименьших квадратов (LS), 95% CI ^а
P-значение по сравнению с плацебо ^а 30
15,63 (7,92)
12,00
9,0: 35,0
23
16,17 (8,68)
12,00
7,0: 38,0
23
-0,17 (5,10)
0,00
-12,0: 14,0
-0,69 (1,53) 30
12,77 (8,28)
10,00
3,0: 33,0
28
28,71 (8,20)
30,00
6,0: 39,0
28
15,36 (9,61)
16,50
-5,0: 29,0
14,09 (1,35)
14,78 (10,90, 18,65)
<0,0001

^aАнализ модели со смешанными эффектами для повторных измерений (MMRM) с группами лечения, фактором стратификации (астма, биопсия), визитом, взаимодействием с эффектом фактора лечения в зависимости от визита, взаимодействием с эффектом фактора исходного уровня в зависимости от визита и исходными значениями в качестве ковариат.

[00265] Типичные симптомы ринита (закупорка/заложенность носа, насморк и стекание слизи по задней стенке носоглотки) пациенты оценивали ежедневно (записи в электронном дневнике на протяжении AM/PM). Результаты демонстрировали статистическую значимость в пользу дупилумаба на 16 неделе среди всех данных определений (таблицы 27-32). Улучшение симптомов риносинусита наблюдали с 4 недели по 16 неделю в группе лечения дупилумабом для каждого из этих отмеченных пациентом исходов (фигуры 10-15).

Таблица 27. Изменение среднего значения показателя симптома заложенности/закупорки от исходного уровня на 16 неделе на протяжении AM в популяции ITT (MMRM)

Заложенность/закупорка на протяжении AM Плацебо
(N=30) Дупилумаб
300 мг qw
(N=30) Исходный уровень
Число
Среднее значение (SD)
Медианное значение
Мин.: макс.
Неделя 16
Число
Среднее значение (SD)
Медианное значение
Мин.: макс.
Изменение от исходного уровня
Число
Среднее значение (SD)
Медианное значение
Мин.: макс.
Среднее значение (SE), определенное методом наименьших квадратов (LS) ^а
Различие средних значений, определенных методом наименьших квадратов (LS), 95% CI ^а
P-значение по сравнению с плацебо ^а 30
1,69 (0,69)
1,71
0,6: 3,0
26
1,37 (0,67)
1,21
0,0: 3,0
26
-0,22 (0,67)
-0,09
-1,6: 1,0
-0,19 (0,13) 30
1,66 (0,73)
1,57
0,6: 3,0
30
0,75 (0,70)
0,68
0,0: 2,3
30
-0,91 (0,86)
-0,82
-3,0: 0,3
-0,87 (0,13)
-0,68 (-1,03, -0,32)
0,0004

[00266] ^aАнализ модели со смешанными эффектами для повторных измерений (MMRM) с группами лечения, фактором стратификации (астма, биопсия), визитом, взаимодействием с эффектом фактора лечения в зависимости от визита, взаимодействием с эффектом фактора исходного уровня в зависимости от визита и исходными значениями в качестве ковариат.

Таблица 28. Изменение среднего значения показателя симптома заложенности/закупорки от исходного уровня на 16 неделе на протяжении PM в популяции ITT (MMRM)

Заложенность/закупорка на протяжении PM Плацебо
(N=30) Дупилумаб
300 мг qw
(N=30) Исходный уровень
Число
Среднее значение (SD)
Медианное значение
Мин.: макс.
Неделя 16
Число
Среднее значение (SD)
Медианное значение
Мин.: макс.
Изменение от исходного уровня
Число
Среднее значение (SD)
Медианное значение
Мин.: макс.
Среднее значение (SE), определенное методом наименьших квадратов (LS) ^а
Различие средних значений, определенных методом наименьших квадратов (LS), 95% CI ^а
P-значение по сравнению с плацебо ^а 30
1,62 (0,69)
1,39
0,8: 3,0
26
1,32 (0,67)
1,12
0,1: 3,0
26
-0,22 (0,67)
-0,05
-2,0: 1,0
-0,19 (0,13) 30
1,59 (0,80)
1,71
0,0: 3,0
30
0,65 (0,63)
0,56
0,0: 2,2
30
-0,94 (0,86)
-0,83
-3,0: 0,2
-0,89 (0,12)
-0,70 (-1,04, -0,36)
0,0001

[00267] ^aАнализ модели со смешанными эффектами для повторных измерений (MMRM) с группами лечения, фактором стратификации (астма, биопсия), визитом, взаимодействием с эффектом фактора лечения в зависимости от визита, взаимодействием с эффектом фактора исходного уровня в зависимости от визита и исходными значениями в качестве ковариат.

Таблица 29. Изменение среднего значения показателя симптома насморка от исходного уровня на 16 неделе на протяжении AM в популяции ITT (MMRM)

Насморк на протяжении AM Плацебо
(N=30) Дупилумаб
300 мг qw
(N=30) Исходный уровень
Число
Среднее значение (SD)
Медианное значение
Мин.: макс.
Неделя 16
Число
Среднее значение (SD)
Медианное значение
Мин.: макс.
Изменение от исходного уровня
Число
Среднее значение (SD)
Медианное значение
Мин.: макс.
Среднее значение (SE), определенное методом наименьших квадратов (LS) ^а
Различие средних значений, определенных методом наименьших квадратов (LS), 95% CI ^а
P-значение по сравнению с плацебо ^а 30
1,14 (0,77)
1,07
0,0: 3,0
26
1,03 (0,78)
1,00
0,0: 3,0
26
-0,09 (0,56)
-0,14
-1,8: 1,0
-0,05 (0,11) 30
1,02 (0,91)
0,90
0,0: 2,8
30
0,42 (0,53)
0,18
0,0: 2,0
30
-0,60 (0,88)
-0,25
-2,5: 0,9
-0,63 (0,10)
-0,58 (-0,88, -0,29)
0,0002

^aАнализ модели со смешанными эффектами для повторных измерений (MMRM) с группами лечения, фактором стратификации (астма, биопсия), визитом, взаимодействием с эффектом фактора лечения в зависимости от визита, взаимодействием с эффектом фактора исходного уровня в зависимости от визита и исходными значениями в качестве ковариат.

Таблица 30. Изменение среднего значения показателя симптома насморка от исходного уровня на 16 неделе на протяжении PM в популяции ITT (MMRM)

Насморк на протяжении PM Плацебо
(N=30) Дупилумаб
300 мг qw
(N=30) Исходный уровень
Число
Среднее значение (SD)
Медианное значение
Мин.: макс.
Неделя 16
Число
Среднее значение (SD)
Медианное значение
Мин.: макс.
Изменение от исходного уровня
Число
Среднее значение (SD)
Медианное значение
Мин.: макс.
Среднее значение (SE), определенное методом наименьших квадратов (LS) ^а
Различие средних значений, определенных методом наименьших квадратов (LS), 95% CI ^а
P-значение по сравнению с плацебо ^а 30
1,23 (0,71)
1,14
0,0: 3,0
26
0,99 (0,70)
1,00
0,0: 2,2
26
-0,25 (0,63)
-0,15
-1,8: 1,0
-0,14 (0,11) 30
0,99 (0,87)
1,00
0,0: 2,9
30
0,42 (0,48)
0,22
0,0: 1,9
30
-0,57 (0,82)
-0,18
-2,8: 0,4
-0,63 (0,10)
-0,49 (-0,77, -0,21)
0,0009

^aАнализ модели со смешанными эффектами для повторных измерений (MMRM) с группами лечения, фактором стратификации (астма, биопсия), визитом, взаимодействием с эффектом фактора лечения в зависимости от визита, взаимодействием с эффектом фактора исходного уровня в зависимости от визита и исходными значениями в качестве ковариат.

Таблица 31. Изменение среднего значения показателя симптома стекания слизи по задней стенке носоглотки от исходного уровня на 16 неделе на протяжении AM в популяции ITT (MMRM)

Cтекание слизи по задней стенке носоглотки на протяжении AM Плацебо
(N=30) Дупилумаб
300 мг qw
(N=30) Исходный уровень
Число
Среднее значение (SD)
Медианное значение
Мин.: макс.
Неделя 16
Число
Среднее значение (SD)
Медианное значение
Мин.: макс.
Изменение от исходного уровня
Число
Среднее значение (SD)
Медианное значение
Мин.: макс.
Среднее значение (SE), определенное методом наименьших квадратов (LS) ^а
Различие средних значений, определенных методом наименьших квадратов (LS), 95% CI ^а
P-значение по сравнению с плацебо ^а 30
1,40 (0,80)
1,29
0,0: 3,0
26
1,24 (0,85)
1,29
0,0: 3,0
26
-0,15 (0,59)
0,00
-1,7: 1,0
-0,04 (0,11) 30
1,05 (0,91)
1,00
0,0: 3,0
30
0,58 (0,58)
0,60
0,0: 2,0
30
-0,48 (0,77)
-0,20
-2,6: 0,6
-0,54 (0,11)
-0,50 (-0,80, -0,19)
0,0020

^aАнализ модели со смешанными эффектами для повторных измерений (MMRM) с группами лечения, фактором стратификации (астма, биопсия), визитом, взаимодействием с эффектом фактора лечения в зависимости от визита, взаимодействием с эффектом фактора исходного уровня в зависимости от визита и исходными значениями в качестве ковариат.

Таблица 32. Изменение среднего значения показателя симптома стекания слизи по задней стенке носоглотки от исходного уровня на 16 неделе на протяжении PM в популяции ITT (MMRM)

Cтекание слизи по задней стенке носоглотки на протяжении PM Плацебо
(N=30) Дупилумаб
300 мг qw
(N=30) Исходный уровень
Число
Среднее значение (SD)
Медианное значение
Мин.: макс.
Неделя 16
Число
Среднее значение (SD)
Медианное значение
Мин.: макс.
Изменение от исходного уровня
Число
Среднее значение (SD)
Медианное значение
Мин.: макс.
Среднее значение (SE), определенное методом наименьших квадратов (LS) ^а
Различие средних значений, определенных методом наименьших квадратов (LS), 95% CI ^а
P-значение по сравнению с плацебо ^а 30
1,41 (0,79)
1,24
0,0: 3,0
26
1,15 (0,76)
1,10
0,0: 2,4
26
-0,23 (0,60)
-0,07
-1,5: 1,0
-0,05 (0,11) 30
1,03 (0,90)
1,00
0,0: 3,0
30
0,54 (0,55)
0,41
0,0: 2,0
30
-0,49 (0,80)
-0,16
-3,0: 0,6
-0,53 (0,10)
-0,47 (-0,76, -0,18)
0,0018

^aАнализ модели со смешанными эффектами для повторных измерений (MMRM) с группами лечения, фактором стратификации (астма, биопсия), визитом, взаимодействием с эффектом фактора лечения в зависимости от визита, взаимодействием с эффектом фактора исходного уровня в зависимости от визита и исходными значениями в качестве ковариат.

[00268] Максимальную скорость вдоха через нос (NPIF) оценивали с помощью измерителей NPIF с определением влияния заболевания с полипозом носа на форсированный вдох и выдох через полость носа (л/мин.) на протяжении AM/PM. Нормальные значения скорости NPIF составляют примерно 140 л/мин. и больше, при этом строго ограниченные скорости потока находятся в диапазоне 110-120 л/мин. Результаты скоростей AM/PM NPIF демонстрировали статистическую значимость на 16 неделе в пользу дупилумаба (p=0,0073 и p=0,0064 соответственно) (таблица 33 и таблица 34). Эффект дупилумаба в отношении AM/PM NPIF наблюдали с 4 недели по 16 неделю (фигура 16 и фигура 17). Изменения AM NPIF сохранялись к концу 16-недельного периода последующего наблюдения (таблица 53).

Таблица 33. Изменение среднего значения AM NPIF от исходного уровня на 16 неделе в популяции ITT (MMRM)

AM NPIF Плацебо
(N=30) Дупилумаб
300 мг qw
(N=30) Исходный уровень
Число
Среднее значение (SD)
Медианное значение
Мин.: макс.
Неделя 16
Число
Среднее значение (SD)
Медианное значение
Мин.: макс.
Изменение от исходного уровня
Число
Среднее значение (SD)
Медианное значение
Мин.: макс.
Среднее значение (SE), определенное методом наименьших квадратов (LS) ^а
Различие средних значений, определенных методом наименьших квадратов (LS), 95% CI ^а
P-значение по сравнению с плацебо ^а 30
109,22 (46,77)
100,54
44,3: 232,9
26
141,92 (59,27)
142,36
43,3: 251,3
26
30,01 (34,94)
19,57
-18,9: 114,3
28,64 (7,66) 30
98,44 (48,45)
101,79
0,0: 186,7
30
157,38 (55,75)
156,63
36,9: 305,8
30
58,94 (44,56)
54,53
-14,6: 148,5
57,90 (7,49)
29,25 (8,23, 50,28)
0,0073

^aАнализ модели со смешанными эффектами для повторных измерений (MMRM) с группами лечения, фактором стратификации (астма, биопсия), визитом, взаимодействием с эффектом фактора лечения в зависимости от визита, взаимодействием с эффектом фактора исходного уровня в зависимости от визита и исходными значениями в качестве ковариат.

Таблица 34. Изменение среднего значения PM NPIF от исходного уровня на 16 неделе в популяции ITT (MMRM)

PM NPIF Плацебо
(N=30) Дупилумаб
300 мг qw
(N=30) Исходный уровень
Число
Среднее значение (SD)
Медианное значение
Мин.: макс.
Неделя 16
Число
Среднее значение (SD)
Медианное значение
Мин.: макс.
Изменение от исходного уровня
Число
Среднее значение (SD)
Медианное значение
Мин.: макс.
Среднее значение (SE), определенное методом наименьших квадратов (LS) ^а
Различие средних значений, определенных методом наименьших квадратов (LS), 95% CI ^а
P-значение по сравнению с плацебо ^а 30
121,29 (51,77)
115,95
44,3: 241,4
26
149,62 (63,80)
148,51
51,2: 275,5
26
27,37 (33,60)
24,82
-26,0: 102,9
26,69 (7,84) 30
105,23 (52,46)
101,00
0,0: 218,8
30
164,19 (57,62)
167,82
48,7: 322,7
30
58,96 (46,56)
51,51
-3,4: 155,1
57,28 (7,65)
30,59 (8,95, 52,23)
0,0064

^aАнализ модели со смешанными эффектами для повторных измерений (MMRM) с группами лечения, фактором стратификации (астма, биопсия), визитом, взаимодействием с эффектом фактора лечения в зависимости от визита, взаимодействием с эффектом фактора исходного уровня в зависимости от визита и исходными значениями в качестве ковариат.

[00269] CT-сканограммы придаточных пазух носа использовали для оценки степени полипоза носа и ассоциированного воспаления пазух носа. По общему показателю по шкале Ланда-Маккея определяли проходимость каждой придаточной пазухи, используя 0-2-бальную шкалу (0=полное просветление и 2=полное затемнение; в диапазоне баллов от 0 до 24). Результаты CT демонстрировали статистическую значимость на 16 неделе в пользу дупилумаба; при этом изменение средних значений (SE), определенных методом наименьших квадратов (LS), от исходного уровня на 16 неделе составляло -0,23 (0,95) в группе плацебо и -9,07 (0,81) в группе дупилумаба, что приводило к различию средних значений, определенных методом наименьших квадратов (LS), составляющему -8,84 (95% CI, от -11,07 до -6,61, p<0,0001) (таблица 24).

Таблица 35. Изменение среднего значения показателя по шкале Ланда-Маккея от исходного уровня на 16 неделе в популяции ITT

Показатель по шкале Ланда-Маккея Плацебо
(N=30) Дупилумаб
300 мг qw
(N=30) Исходный уровень
Число
Среднее значение (SD)
Медианное значение
Мин.: макс.
Неделя 16
Число
Среднее значение (SD)
Медианное значение
Мин.: макс.
Изменение от исходного уровня
Число
Среднее значение (SD)
Медианное значение
Мин.: макс.
Среднее значение (SE), определенное методом наименьших квадратов (LS) ^а
Различие средних значений, определенных методом наименьших квадратов (LS), 95% CI ^а
P-значение по сравнению с плацебо ^а 30
18,73 (5,52)
20,50
1,0: 24,0
26
17,92 (5,69)
21,00
1,0: 24,0
26
-0,23 (3,74)
0,00
-16,0: 6,0
-0,23 (0,95) 29
18,62 (5,00)
20,00
0,0: 24,0
30
9,43 (5,10)
9,50
0,0: 24,0
29
-9,24 (4,58)
-9,00
-18,0: 0,0
-9,07 (0,81)
-8,84 (-11,07, -6,61)
<0,0001

^aКовариционный анализ (ANCOVA) модели с группами лечения, фактором стратификации (астма, биопсия) в качестве фиксированных эффектов и исходной величиной в качестве ковариаты.

[00270] Фармакодинамические измерения включали общий иммуноглобулин E (IgE) в сыворотке крови, хемокин, регулируемый тимусом и активацией (TARC), эотаксин-3 в плазме крови и эозинофилы в крови. Оценки безопасности и переносимости основывались на частоте возникновения нежелательных (AE) и серьезных AE (SAE) явлений, а также на показателях жизненно важных функций, результатах физикального обследования, клинико-лабораторных исследований и электрокардиограммы в 12 отведениях (ECG).

[00271] Уровни общего IgE в сыворотке крови, TARC и эотаксина-3 (фигуры 23A-23D) снижались у пациентов, которые получали дупилумаб и мометазон, однако оставались неизменными у пациентов, которые получали плацебо и мометазон. Наблюдаемые снижения IgE увеличивались в ходе 16-недельного периода лечения, тогда как уровни TARC и эотаксина-3 значительно снижались ко 2 неделе и оставались пониженными в течение периода лечения. Средние уровни эозинофилов в периферической крови оставались неизменными при приеме как плацебо, так и дупилумаба в течение периода лечения (фигура 23D).

[00272] Уровень общего IgE в сыворотке крови на исходном уровне в целом был нормальным или немного повышенным в исследуемой популяции (среднее значение 140 МЕд/мл для группы дупилумаба по сравнению со 195 МЕд/мл для группы плацебо). Уровень общего IgE постепенно снижался в течение лечения дупилумабом (среднее значение процентного изменения от исходного уровня на 16 неделе составляло -48,0% для дупилумаба по сравнению с +7,6% для плацебо) (фигура 18).

[00273] Исходные средние значения (SD) уровней хемокинов, регулируемых тимусом и активацией (TARC), для плацебо и дупилумаба составляли 449,31 (376,77) пг/мл и 469,65 (298) пг/мл соответственно. В течение лечения дупилумабом концентрация TARC в сыворотке крови снижалась к 4 неделе и оставалась зафиксированной до 16 недели (среднее значение процентного изменения от исходного уровня к 4 неделе составляло -26,5% для дупилумаба по сравнению с +5,0% для плацебо, а на 16 неделе составляло -23,0% для дупилумаба по сравнению с -2,5% для плацебо) (фигура 19).

[00274] В носовых секретах (смывы солевым раствором) уровни биомаркеров Th2 были значительно (или значительно относительно граничного уровня) ниже после лечения дупилумабом (DPL) по сравнению с плацебо (PBO) (среднее значение % изменения от исходного уровня): эотаксин-3 с 8 недели (-32,4 для DPL по сравнению с +74,4 для PBO, p=0,017) по 16 неделю (-38,5 для DPL по сравнению с +183,0 для PBO, p=0,040), ECP на 12 неделе (-2,5 для DPL по сравнению с +102,6 для PBO, p=0,055) и 16 неделе (+7,2 для DPL по сравнению с +120,2 для PBO, p=0,072) и общий IgE с 8 недели (-15,7 для DPL по сравнению с +60,1 для PBO, p=0,043) по 16 неделю (-15,9 для DPL по сравнению с +43,8 для PBO, p=0,025) (фигуры 24A, 24C и 24D соответственно). Среднее значение уровня ECP в сыворотке крови в отличие от среднего значения уровня ECP в NS не снижалось на протяжении лечения дупилумабом. После приема дупилумаба наблюдали временное повышение содержания эозинофилов в крови (Eos) (среднее значение процентного изменения от исходного уровня) (W4: +49 для DPL по сравнению с +0,2 для PBO), которое восстанавливалось на протяжении лечения (W16: -5,8 для DPL по сравнению с +3,8 для PBO) (фигура 23D). Средние абсолютные изменения уровня биомаркеров в носовом секрете от исходного уровня на 16 неделе показаны ниже в таблице 56.

[00275] Конечные точки испытания обобщены в таблице 52.

[00276] Безопасность оценивали путем оценки сообщений об AE, результатов физикального обследования, результатов ECG и лабораторных тестов.

[00277] В группе лечения дупилумабом у 29 из 30 пациентов отмечали возникшее во время лечения нежелательное явление (TEAE) по сравнению с 25 из 30 пациентов в группе плацебо, при этом у 2 пациентов из группы дупилумаба и 4 пациентов из группы плацебо отмечали серьезные TEAE соответственно. На протяжении периода лечения ни один пациент не умер. Один пациент из группы дупилумаба и 5 пациентов из группы плацебо досрочно прекратили лечение из-за TEAE (таблица 36).

Таблица 36. Обзор профиля нежелательных явлений: TEAE в популяции для оценки безопасности

n (%) Плацебо
(N=30) Дупилумаб
300 мг qw
(N=30) Пациенты с TEAE
Пациенты с любым SAE, возникшим в ходе лечения
Пациенты с любым TEAE, приводящим к смерти
Пациенты с любым TEAE, приводящим к окончательному прекращению лечения 25 (83,3%)
4 (13,3%)
0
5 (16,7%) 29 (96,7%)
2 (6,7%)
0
1 (3,3%)

SAE: серьезное нежелательное явление, n (%)=число и процентная доля пациентов по меньшей мере с одним TEAE.

[00278] Наиболее частыми поражениями в соответствии с системно-органной классификацией (SOC) были инфекции и паразитраные заболевания (56,7% в группе плацебо и 70,0% в группе дупилумаба); общие нарушения и нарушения в месте введения (6,7% в группе плацебо и 43,3% в группе дупилумаба); нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения (33,3% в группе плацебо и 43,3 в группе дупилумаба); нарушения со стороны нервной системы (20,0% в группе плацебо и 36,7% в группе дупилумаба); нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (20,0% в каждой из групп плацебо и дупилумаба) и нарушения со стороны костно-мышечной и соединительной тканей (3,3% в группе плацебо и 26,7% в группе дупилумаба) (таблица 37).

Таблица 37. Число (%) пациентов с TEAE (несколькими TEAE), указанное в зависимости от главного SOC и PT, в популяции для оценки безопасности

Главный системно-органный класс
Предпочтительный термин n (%) Плацебо
(N=30) Дупилумаб
300 мг qw
(N=30) Любой класс
Инфекции и паразитарные заболевания
Назофарингит
Инфекция верхних дыхательных путей
Синусит
Острый синусит
Бронхит
Бронхопневмония
Ушная инфекция
Кожная грибковая инфекция
Фурункул
Вирусный гастроэнтерит
Инфекция желудочно-кишечного тракта
Опоясывающий герпес
Грипп
Грибковый ларингит
Герпес ротовой полости
Фарингит
Ринит
Кожная инфекция
Инфекция мочевыводящих путей
Вирусная инфекция верхних дыхательных путей
Конъюнктивит
Ларингит
Средний отит
Инфекция дыхательных путей
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)
Рак матки
Лейомиома матки
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Анемия
Нейтропения
Нарушения со стороны иммунной системы
Гиперчувствительность к лекарственному средству
Гиперчувствительность
Психические нарушения
Бессонница
Нарушения сна
Нарушения со стороны нервной системы
Головная боль
Головокружение
Гипестезия
Мигрень
Мононевропатия
Парестезия
Синусовая головная боль
Тензионная головная боль
Транзиторная ишемическая атака
Нарушения со стороны органа слуха и равновесия
Дискомфорт в ушах
Вертиго
Нарушения со стороны сердца
Аритмия
Атриовентрикулярная блокада первой степени
Учащенное сердцебиение
Желудочковая экстрасистола
Блокада левой ножки пучка Гиса
Нарушения со стороны сосудов
Гипертензия
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Боль в ротоглотке
Носовое кровотечение
Кашель
Боль в носу
Аллергический ринит
Астма
Кровохарканье
Дискомфорт в носовой полости
Закупорка носовых ходов
Полипы носа
Ринорея
Хрипы
Задержка бронхиальных секретов
Заложенность носа
Кашлевой синдром верхних дыхательных путей
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Боль в верхней области живота
Запор
Диарея
Гастрит
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта, связанные с гипермобильностью
Одинофагия
Боль в животе
Мягкий стул
Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь
Гематохезия
Тошнота
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Прурит
Нарушения со стороны костно-мышечной и соединительной тканей
Боль в спине
Боль в суставах
Бурсит
Мышечный спазм
Мышечно-скелетная боль груди
Остеоартрит
Боль в конечностях
Синдром дисфункции височно-нижнечелюстного сустава
Нарушение со стороны связочного аппарата
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы
Меноррагия
Предменструальная мигрень
Влагалищное кровотечение
Врожденные, семейные и наследственные нарушения
Синдром Жильбера
Общие нарушения и нарушения в месте введения
Реакция в месте инъекции
Боль в месте инъекции
Боль в месте прокола
Лихорадка
Усталость
Исследования
Повышенный уровень креатинфосфокиназы в крови
Повреждения, отравления и осложнения, вызванные проведением исследовательских процедур
Повреждение суставов
Разрыв сухожилия
Повреждение конечностей
Перелом верхней конечности
Хирургические и медицинские процедуры
Эндодонтическая процедура
Пластика паховой грыжи 25 (83,3%)
17 (56,7%)
10 (33,3%)
0
0
0
4 (13,3%)
0
1 (3,3%)
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
1 (3,3%)
1 (3,3%)
1 (3,3%)
1 (3,3%)
1 (3,3%)
1 (3,3%)
1 (3,3%)
2 (6,7%)
1 (3,3%)
1 (3,3%)
1 (3,3%)
0
1 (3,3%)
1 (3,3%)
0
1 (3,3%)
6 (20,0%)
5 (16,7%)
1 (3,3%)
0
0
0
0
1 (3,3%)
1 (3,3%)
1 (3,3%)
1 (3,3%)
1 (3,3%)
0
1 (3,3%)
0
0
0
0
1 (3,3%)
2 (6,7%)
2 (6,7%)
10 (33,3%)
2 (6,7%)
2 (6,7%)
1 (3,3%)
0
0
3 (10,0%)
0
0
0
3 (10,0%)
1 (3,3%)
0
1 (3,3%)
1 (3,3%)
3 (10,0%)
6 (20,0%)
0
0
1 (3,3%)
0
0
0
2 (6,7%)
1 (3,3%)
1 (3,3%)
1 (3,3%)
1 (3,3%)
0
0
1 (3,3%)
0
1 (3,3%)
0
0
0
0
0
0
0
1 (3,3%)
0
0
1 (3,3%)
1 (3,3%)
1 (3,3%)
2 (6,7%)
2 (6,7%)
0
0
0
1 (3,3%)
1 (3,3%)
1 (3,3%)
3 (10,0%)
1 (3,3%)
1 (3,3%)
1 (3,3%)
1 (3,3%)
1 (3,3%)
0
1 (3,3%) 29 (96,7%)
21 (70%)
11 (36,7%)
3 (10,0%)
2 (6,7%)
1 (3,3%)
1 (3,3%)
1 (3,3%)
1 (3,3%)
1 (3,3%)
1 (3,3%)
1 (3,3%)
1 (3,3%)
1 (3,3%)
1 (3,3%)
1 (3,3%)
1 (3,3%)
1 (3,3%)
1 (3,3%)
1 (3,3%)
1 (3,3%)
1 (3,3%)
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
1 (3,3%)
1 (3,3%)
0
1 (3,3%)
1 (3,3%)
0
11 (36,7%)
6 (20,0%)
3 (10,0%)
1 (3,3%)
1 (3,3%)
1 (3,3%)
1 (3,3%)
1 (3,3%)
1 (3,3%)
0
2 (6,7%)
1 (3,3%)
1 (3,3%)
4 (13,3%)
1 (3,3%)
1 (3,3%)
1 (3,3%)
1 (3,3%)
0
0
0
13 (43,3%)
7 (23,3%)
6 (20,0%)
2 (6,7%)
2 (6,7%)
2 (6,7%)
1 (3,3%)
1 (3,3%)
1 (3,3%)
1 (3,3%)
1 (3,3%)
1 (3,3%)
1 (3,3%)
0
0
0
6 (20,0%)
1 (3,3%)
1 (3,3%)
1 (3,3%)
1 (3,3%)
1 (3,3%)
1 (3,3%)
0
0
0
0
0
1 (3,3%)
1 (3,3%)
8 (26,7%)
3 (10,0%)
2 (6,7%)
1 (3,3%)
1 (3,3%)
1 (3,3%)
1 (3,3%)
1 (3,3%)
1 (3,3%)
1 (3,3%)
1 (3,3%)
1 (3,3%)
1 (3,3%)
0
0
0
13 (43,3%)
12 (40,0%)
1 (3,3%)
1 (3,3%)
1 (3,3%)
0
0
0
2 (6,7%)
1 (3,3%)
1 (3,3%)
0
0
1 (3,3%)
1 (3,3%)
0

TEAE: возникшее после начала лечения нежелательное явление, SOC: класс систем и органов, РТ: предпочтительный термин. MEDDRA 17,0. n (%)=число и процентная доля пациентов по меньшей мере с одним TEAE. Примечание: в таблице SOC упорядочены в международно принятом порядке, а PT упорядочен по снижению процентных долей в группе введения дупилумаба в дозе 300 мг.

[00279] Наиболее часто отмечаемыми TEAE были назофарингит (10 (33,3%) в группе плацебо и 11 (36,7%) в группе дупилумаба) и головная боль (5 (16,7%) в группе плацебо и 6 (20,0%) в группе дупилумаба), оба из которых были сбалансированными среди двух групп лечения, тогда как реакцию в месте инъекции преимущественно отмечали в группе дупилумаба (2 (6,7%) в группе плацебо и 12 (40,0%) в группе дупилумаба). Кроме того, каждый из двух пациентов отмечал боль в месте инъекции и прокола соответственно (в общей сложности 6,7%). Другими часто отмечаемыми TEAE, которые также отмечали с более высокой процентной долей в группе дупилумаба, чем в группе плацебо, были боль в ротоглотке (2 (6,7%) в группе плацебо и 7 (23,3%) в группе дупилумаба), носовое кровотечение (2 (6,7%) в группе плацебо и 6 (20,0%) в группе дупилумаба), а также инфекция верхних дыхательных путей и боль в спине (0 в группе плацебо и 3 (10,0%) в группе дупилумаба соответственно). Было только несколько явлений, которые чаще отмечали пациенты в группе плацебо или в общей сложности 2 или 3 пациента. Большинство TEAE отмечали только отдельные пациенты как в группе плацебо, так и в группе дупилумаба.

[00280] Четыре пациента из группы плацебо и два пациента из группы дупилумаба отмечали серьезные TEAE. Профиль TEAE не отличался. На протяжении периода лечения ни один пациент не умер. Один пациент умер в ходе скрининга из-за разрыва аневризмы брюшной аорты, не принимавши исследуемого лекарственного препарата (нежелательное явление, возникшее не во время лечения (не TEAE)) (таблица 38).

Таблица 38. Число (%) пациентов с возникшими во время лечения SAE, указанное в зависимости от главного SOC, HLGT, HLT и PT, в популяции для оценки безопасности

ГЛАВНЫЙ СИСТЕМНО-ОРГАННЫЙ КЛАСС
HLGT: групповой термин верхнего уровня
HLT: термин верхнего уровня
Предпочтительный термин n (%) Плацебо
(N=30) Дупилумаб
300 мг qw
(N=30) Любой класс
ИНФЕКЦИИ И ПАРАЗИТАРНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ
HLGT: вирусные инфекционные расстройства
HLT: инфекции, вызываемые вирусом герпеса
Опоясывающий герпес
ДОБРОКАЧЕСТВЕННЫЕ, ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫЕ И НЕУТОЧНЕННЫЕ НОВООБРАЗОВАНИЯ (ВКЛЮЧАЯ КИСТЫ И ПОЛИПЫ)
HLGT: злокачественные и неуточненные новообразования женской половой системы
HLT: злокачественные новообразования матки NEC
Рак матки
НАРУШЕНИЯ СО СТОРОНЫ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ
HLGT: сосудистые заболевания центральной нервной системы
HLT: транзиторные цереброваскулярные явления
Транзиторная ишемическая атака
HLGT: неврологические нарушения NEC
HLT: парестезии и дизестезии
Гипестезия
HLGT: периферические нейропатии
HLT: мононевропатии
Мононевропатия
НАРУШЕНИЯ СО СТОРОНЫ СЕРДЦА
HLGT: аритмия сердца
HLT: нарушения частоты сердцебиения и сердечного ритма
Аритмия
НАРУШЕНИЯ СО СТОРОНЫ ДЫХАТЕЛЬНОЙ СИСТЕМЫ, ОРГАНОВ ГРУДНОЙ КЛЕТКИ И СРЕДОСТЕНИЯ
HLGT: нарушения со стороны бронхов (кроме новообразований)
HLT: бронхоспазм и закупорка
Астма
HLGT: нарушения функции верхних дыхательных путей (кроме инфекций)
HLT: нарушения со стороны носовой полости NEC
Полипы носа
НАРУШЕНИЯ СО СТОРОНЫ КОСТНО-МЫШЕЧНОЙ И СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНЕЙ
HLGT: нарушения со стороны костно-мышечной и соединительной тканей NEC
HLT: боль и дискомфорт в костно-мышечной и соединительной тканях
Боль в конечностях 4 (13,3%)
0
0
0
0
1 (3,3%)
1 (3,3%)
1 (3,3%)
1 (3,3%)
1 (3,3%)
1 (3,3%)
1 (3,3%)
1 (3,3%)
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
2 (6,7%)
1 (3,3%)
1 (3,3%)
1 (3,3%)
1 (3,3%)
1 (3,3%)
1 (3,3%)
0
0
0
0 2 (6,7%)
1 (3,3%)
1 (3,3%)
1 (3,3%)
1 (3,3%)
0
0
0
0
1 (3,3%)
0
0
0
1 (3,3%)
1 (3,3%)
1 (3,3%)
1 (3,3%)
1 (3,3%)
1 (3,3%)
1 (3,3%)
1 (3,3%)
1 (3,3%)
1 (3,3%)
0
0
0
0
0
0
0
1 (3,3%)
1 (3,3%)
1 (3,3%)
1 (3,3%)

SAE: серьезное нежелательное явление, SOC: системно-органный класс, HLGT: групповой термин высокого уровня, HLT: термин высокого уровня, PT: предпочтительный термин. MEDDRA 17,0. n (%)=число и процентная доля пациентов по меньшей мере с одним возникшим во время лечения SAE. Примечание: В таблице SOC отсортированы в порядке, принятом на международном уровне, а HLGT, HLT и PT - в алфавитном порядке.

[00281] В общей сложности 6 пациентов досрочно прекратили участие в исследовании по причине нескольких TEAE, 5 из группы плацебо и 1 из группы дупилумаба. За исключением астмы, которую отмечали 2 пациента, принимавшие плацебо, все остальные показатели отмечали только один раз (таблица 39).

Таблица 39. Число (%) пациентов с TEAE (несколькими TEAE), которые приводили к окончательному прекращению лечения, указанное в зависимости от главного SOC, HLGT, HLT и PT, в популяции для оценки безопасности

ГЛАВНЫЙ СИСТЕМНО-ОРГАННЫЙ КЛАСС
HLGT: групповой термин верхнего уровня
HLT: термин верхнего уровня
Предпочтительный термин n (%) Плацебо
(N=30) Дупилумаб
300 мг qw
(N=30) Любой класс
ИНФЕКЦИИ И ПАРАЗИТАРНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ
HLGT: Неуточненные инфекции, вызываемые патогенными микрорганизмами
HLT: ушные инфекции
Средний отит
HLT: инфекции нижних дыхательных путей и легких
Бронхит
ИНФЕКЦИИ СО СТОРОНЫ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ
HLGT: аллергические состояния
HLT: аллергические состояния NEC
Гиперчувствительность
НАРУШЕНИЯ СО СТОРОНЫ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ
HLGT: головные боли
HLT: головные боли NEC
Головная боль
НАРУШЕНИЯ СО СТОРОНЫ СОСУДОВ
HLGT: сосудистые и гипертонические заболевания
HLT: сосудистые и гипертонические заболевания NEC
Гипертензия
НАРУШЕНИЯ СО СТОРОНЫ ДЫХАТЕЛЬНОЙ СИСТЕМЫ, ОРГАНОВ ГРУДНОЙ КЛЕТКИ И СРЕДОСТЕНИЯ
HLGT: нарушения со стороны бронхов (кроме новообразований)
HLT: бронхоспазм и закупорка
Астма
НАРУШЕНИЯ СО СТОРОНЫ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА
HLGT: нарушения моторики желудочно-кишечного тракта и дефекации
HLT: нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта, связанные с атонией и гипомобильностью
Запор
HLGT: проявления и симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта
HLT: боли, связанные с нарушением функции желудочно-кишечного тракта, и боли в животе (за исключением боли в ротовой полости и горле)
Боль в животе 5 (16,7%)
2 (6,7%)
2 (6,7%)
1 (3,3%)
1 (3,3%)
1 (3,3%)
1 (3,3%)
1 (3,3%)
1 (3,3%)
1 (3,3%)
1 (3,3%)
1 (3,3%)
1 (3,3%)
1 (3,3%)
1 (3,3%)
1 (3,3%)
1 (3,3%)
1 (3,3%)
1 (3,3%)
1 (3,3%)
2 (6,7%)
2 (6,7%)
2 (6,7%)
2 (6,7%)
1 (3,3%)
0
0
0
1 (3,3%)
1 (3,3%)
1 (3,3%) 1 (3,3%)
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
1 (3,3%)
1 (3,3%)
1 (3,3%)
1 (3,3%)
0
0
0

MEDDRA 17,0. n (%)=число и процентная доля пациентов по меньшей мере с одним TEAE, который приводил к окончательному прекращению лечения. Примечание: В таблице SOC отсортированы в порядке, принятом на международном уровне, а HLGT, HLT и PT - в алфавитном порядке.

[00282] Нежелательные явления, представляющие особый интерес (AESI), определяли как повышенный уровень ALT; анафилактические реакции или острые аллергические реакции, которые требуют немедленного лечения; тяжелые реакции в месте инъекции, которые длились дольше, чем 24 часа; тяжелые инфекции, в том числе паразитарные инфекции; беременность и передозировка (таблица 40).

Таблица 40. Число (%) пациентов с нежелательными явлениями, представляющими особый интерес, которые отмечали исследователи в популяции для оценки безопасности

Главный системно-органный класс
Предпочтительный термин n (%) Плацебо
(N=30) Дупилумаб
300 мг qw
(N=30) Любой класс
Инфекции и паразитарные заболевания
Опоясывающий герпес 0
0
0 1 (3,3%)
1 (3,3%)
1 (3,3%)

n (%)=число и процентная доля пациентов по меньшей мере с одним AESI. Примечание: в таблице SOC упорядочены в международно принятом порядке, а PT упорядочен по снижению частоты в группе введения дупилумаба в дозе 300 мг.

[00283] Было только несколько лабораторных показателей, которые соответствовали критериям потенциально клинически значимых отклонений от нормы. Большие числа пациентов, несмотря на сбалансированность между двумя группами лечения, регистрировали в отношении высокого содержания базофилов и эозинофилов (таблицы 41-46).

Таблица 41. Панель оценки эритроцитов, тромбоцитов и коагуляции, демонстрирующая число пациентов с потенциально клинически значимыми отклонениями от нормы (PCSA) на протяжении периода TEAE в популяции для оценки безопасности

Лабораторный параметр
Критерии PCSA n/N1 (%) Плацебо
(N=30) Дупилумаб
300 мг qw
(N=30) Гемоглобин
<= 115 г/л (для мужчин); <= 95 г/л (для женщин);
>= 185 г/л (для мужчин); >= 165 г/л (для женщин);
Снижение от исходного уровня >= 20 г/л
Гематокрит
<= 0,37 об./об. (для мужчин); <= 0,32 об./об. (для женщин);
>= 0,55 об./об. (для мужчин); >= об./об. (для женщин);
Эритроциты
>= 6 Тера/л
Тромбоциты
< 100 гига/л
>= 700 гига/л 1/29 (3,4%)
1/29 (3,4%)
1/29 (3,4%)
1/29 (3,4%)
1/29 (3,4%)
1/29 (3,4%)
0/29
0/29 1/30 (3,3%)
0/30
1/30 (3,3%)
2/30 (6,7%)
0/30
0/30
0/30
0/30

Примечание: число (n) представляет подгруппу из общего числа пациентов, которые соответствовали критерию, представляющему интерес, по меньшей мере один раз на протяжении лечения. Знаменатель (/N1) для каждого параметра в пределах группы лечения представляет собой число пациентов в группе лечения, у которых данный параметр оценивали после исходного уровня. Для PCSA, включая условие, основанное только на изменении от исходного уровня, знаменатель ограничивается для пациентов, имеющих величины, определенные на исходном уровне и после исходного уровня.

Таблица 42. Панель оценки лейкоцитов, демонстрирующая число пациентов с отклонениями от нормы (PCSA) на протяжении периода TEAE в популяции для оценки безопасности

Лабораторный параметр
Критерии PCSA n/N1 (%) Плацебо
(N=30) Дупилумаб
300 мг qw
(N=30) Лейкоциты
< 3,0 гига/л (для отличных от черных); < 2,0( для черных)
>= 16,0 гига/л
Нейтрофилы
< 1,5 гига/л (для отличных от черных); < 1,0( для черных)
Лимфоциты
>= 0,5 гига/л - LLN
< 0,5 гига/л
> 4,0 гига/л
Моноциты
> 0,7 гига/л
Базофилы
> 0,1 гига/л
Эозинофилы
> 0,5 гига/л или > ULN (если ULN >= 0,5 гига/л) 2/29 (6,9%)
0/29
2/29 (6,9%)
1,29 (3,4%)
0/29
0/29
3/29 (10,3%)
7/29 (24,1%)
10/29 (34,5%) 0/30
0/30
0/30
1/30 (3,3%)
0/30
1/30 (3,3%)
0/30
11/30 (36,7%)
13/30 (43,3%)

Примечание: число (n) представляет подгруппу из общего числа пациентов, которые соответствовали критерию, представляющему интерес, по меньшей мере один раз на протяжении лечения. Знаменатель (/N1) для каждого параметра в пределах группы лечения представляет собой число пациентов в группе лечения, у которых данный параметр оценивали после исходного уровня.

Таблица 43. Панель оценки метаболической функции, демонстрирующая число пациентов с отклонениями от нормы (PCSA) на протяжении периода TEAE в популяции для оценки безопасности

Лабораторный параметр
Критерии PCSA n/N1 (%) Плацебо
(N=30) Дупилумаб
300 мг qw
(N=30) Глюкоза
<= 3,9 ммоль/л и < LLN
>= 11,1 ммоль/л (не натощак); >= 7 ммоль/л (натощак)
Холестерин
>= 7,74 ммоль/л
Триглицериды (моль/л)
>= 4,6 ммоль/л
Креатинкиназа
> 3 ULN
> 10 ULN
Альбумин
<= 25 г/л 2/29 (6,9%)
0/29
0/30
0/1
2/29 (6,9%)
1/29 (3,4%)
0/29 2/30 (6,7%)
3/30 (10,0%)
0/30
0/0
1/30 (3,3%)
0/30
0/30

Примечание: число (n) представляет подгруппу из общего числа пациентов, которые соответствовали критерию, представляющему интерес, по меньшей мере один раз на протяжении лечения. Знаменатель (/N1) для каждого параметра в пределах группы лечения представляет собой число пациентов в группе лечения, у которых данный параметр оценивали после исходного уровня.

Таблица 44. Панель оценки электролитов, демонстрирующая число пациентов с отклонениями от нормы (PCSA) на протяжении периода TEAE в популяции для оценки безопасности

Лабораторный параметр
Критерии PCSA n/N1 (%) Плацебо
(N=30) Дупилумаб
300 мг qw
(N=30) Натрий
<= 129 ммоль/л
>= 160 ммоль/л
Калий
< 3 ммоль/л
>= 5,5 ммоль/л
Хлориды
< 80 ммоль/л
> 115 ммоль/л 0/30
0/30
0/30
0/30
0/30
0/30 0/30
0/30
0/30
0/30
0/30
0/30

Примечание: число (n) представляет подгруппу из общего числа пациентов, которые соответствовали критерию, представляющему интерес, по меньшей мере один раз на протяжении лечения. Знаменатель (/N1) для каждого параметра в пределах группы лечения представляет собой число пациентов в группе лечения, у которых данный параметр оценивали после исходного уровня.

Таблица 45. Панель оценки функции почек, демонстрирующая число пациентов с отклонениями от нормы (PCSA) на протяжении периода TEAE в популяции для оценки безопасности

Лабораторный параметр
Критерии PCSA n/N1 (%) Плацебо
(N=30) Дупилумаб
300 мг qw
(N=30) Креатинин
>= 150 мкмоль/л (для взрослых)
>= 30% изменения от исходного уровня
>= 100% изменения от исходного уровня
Клиренс креатинина (формула Кокрофта) (мл/мин.)
>= 50 - <= 80 мл/мин. (почечная недостаточность умеренной тяжести)
>= 30 - <= 50 мл/мин. (почечная недостаточность средней тяжести)
< 30 мл/мин. (тяжелая почечная недостаточность)
Азот мочевины крови
>= 17 ммоль/л
Соль мочевой кислоты
< 120 мкмоль/л
> 408 мкмоль/л 0/30
2/30 (6,7%)
0/30
6/30 (20,0%)
0/30
0/30
0/30
0/30
5/30 (16,7%) 0/30
1,29 (3,4%)
0/29
5/30 (16,7%)
0/30
0/30
0/30
0/30
5/30 (16,7%)

Примечание: число (n) представляет подгруппу из общего числа пациентов, которые соответствовали критерию, представляющему интерес, по меньшей мере один раз на протяжении лечения. Знаменатель (/N1) для каждого параметра в пределах группы лечения представляет собой число пациентов в группе лечения, у которых данный параметр оценивали после исходного уровня. Для PCSA, включая условие, основанное только на изменении от исходного уровня, знаменатель ограничивается для пациентов, имеющих величины, определенные на исходном уровне и после исходного уровня. Для категорий PCSA, связанный с клиренсом, пациента, который имел одно PCSA в нескольких категориях, учитывали только в категории с наихудшим показателем.

Таблица 46. Панель оценки функции печени, демонстрирующая число пациентов с отклонениями от нормы (PCSA) на протяжении периода TEAE в популяции для оценки безопасности

Лабораторный параметр
Критерии PCSA n/N1 (%) Плацебо
(N=30) Дупилумаб
300 мг qw
(N=30) Аланинаминотрансфераза
> 3 ULN
Аспартатаминотрансфераза
> 3 ULN
> 5 ULN
> 10 ULN
Щелочная фосфатаза
> 1,5 ULN
Билирубин
> 1,5 ULN
ALT и общий билирубин
ALT > 3 ULN и TBILI > 2 ULN 0/29
1/29 (3,4%)
1/29 (3,4%)
0/29
0/30
0/29
0/29 0/30
0/30
0/30
0/30
0/30
0/30
0/30

Примечание: число (n) представляет подгруппу из общего числа пациентов, которые соответствовали критерию, представляющему интерес, по меньшей мере один раз на протяжении лечения. Знаменатель (/N1) для каждого параметра в пределах группы лечения представляет собой число пациентов в группе лечения, у которых данный параметр оценивали после исходного уровня. AST или ALT > 5 ULN и выше приводили, только если частота составляла > 0. У пациента из группы дупилумаба отмечали одно AESI, представляющее собой тяжелую инфекцию, опоясывающий герпес.

[00284] Клинически значимых различий в отношении любого из показателей жизненно важных функций, результатов ECG и физикального обследования между группами лечения не было (таблица 47, таблица 48 и фигура 20).

Таблица 47. Панель оценки показателей жизненно важных функций, демонстрирующая число пациентов с отклонениями от нормы (PCSA) на протяжении периода TEAE в популяции для оценки безопасности

Показатели жизненно важных функций
по критериям PCSA n/N1 (%) Плацебо
(N=30) Дупилумаб
300 мг qw
(N=30) Систолическое артериальное давление при определении лежа на спине (мм рт. ст.)
≤ 95 мм рт. ст. и снижение от исходного уровня на ≥ 20 мм рт. ст.
≥ 160 мм рт. ст. и повышение от исходного уровня на ≥ 20 мм рт. ст.
Диастолическое артериальное давление при определении лежа на спине (мм рт. ст.)
≤ 45 мм рт. ст. и снижение от исходного уровня на ≥ 10 мм рт. ст.
≥ 110 мм рт. ст. и повышение от исходного уровня на ≥ 10 мм рт. ст.
Частота сокращений сердца при определении лежа на спине (ударов/мин.)
≤ 50 ударов в минуту и снижение от исходного уровня на ≥ 20 ударов в минуту
≥ 120 ударов в минуту и повышение от исходного уровня на ≥ 20 ударов в минуту
Вес (кг)
Снижение на ≥ 5% от исходного уровня
Повышение на ≥ 5% от исходного уровня 0/30
1/30 (3,3%)
0/30
0/30
0/30
0/30
4/30 (13,3%)
4/30 (13,3%) 0/30
0/30
0/30
0/30
0/30
0/30
4/30 (13,3%)
3/30 (10%)

Ортостатическая проба=стоя - лежа на спине. Примечание: число (n) представляет подгруппу из общего числа пациентов, которые соответствовали критерию, представляющему интерес, по меньшей мере один раз на протяжении лечения. Знаменатель (/N1) для каждого параметра в пределах группы лечения представляет собой число пациентов в группе лечения, у которых данный параметр оценивали после исходного уровня. Для PCSA, включая условие, основанное только на изменении от исходного уровня, знаменатель ограничивается для пациентов, имеющих величины, определенные на исходном уровне и после исходного уровня.

Таблица 48. Панель оценки ECG, демонстрирующая число пациентов с отклонениями от нормы (PCSA) на протяжении периода TEAE в популяции для оценки безопасности

Параметр ECG
Критерии PCSA n/N1 (%) Плацебо
(N=30) Дупилумаб
300 мг qw
(N=30) Частота сокращений сердца
≤ 50 ударов в минуту и снижение от исходного уровня на ≥ 20 ударов в минуту
≥ 120 ударов в минуту и повышение от исходного уровня на ≥ 20 ударов в минуту
PR
≥ 220 мс и повышение от исходного уровня на ≥ 20 мс
QRS
≥ 120 мс
QTc по Базетту
Пограничный: 431-450 мс (для мужчин); 451-470 мс (для женщин)
Удлиненный: > 450 мс (для мужчин); > 470 мс (для женщин)
≥ 500 мс
QTc по Базетту - изменение от исходного уровня
Пограничный: повышение по сравнению с исходным уровнем от ≥ 30 до ≤ 60 мс
Удлиненный: повышение по сравнению с исходным уровнем на > 60 мс
QTc по Фредерику
Пограничный: 431-450 мс (для мужчин); 451-470 мс (для женщин)
Удлиненный: > 450 мс (для мужчин); > 470 мс (для женщин)
≥ 500 мс
QTc по Фредерику - изменение от исходного уровня
Пограничный: повышение по сравнению с исходным уровнем от ≥ 30 до ≤ 60 мс
Удлиненный: повышение по сравнению с исходным уровнем на > 60 мс 0/30
0/30
1/30 (3,3%)
3/30 (10,0%)
5/30 (16,7%)
1/30 (3,3%)
0/30
2/30 (6,7%)
0/30
3/30 (10%)
0/30
0/30
2/30 (6,7%)
0/30 0/30
0/30
1/30 (3,3%)
3/30 (10,0%)
3/30 (10,0%)
3/30 (10,0%)
0/30
3/30 (10,0%)
0/30
30 (13,3%)
1/30 (3,3%)
0/30
3/30 (10,0%)
0/30

Примечание: число (n) представляет подгруппу из общего числа пациентов, которые соответствовали критерию, представляющему интерес, по меньшей мере один раз на протяжении лечения. Знаменатель (/N1) для каждого параметра в пределах группы лечения представляет собой число пациентов в группе лечения, у которых данный параметр оценивали после исходного уровня. Для PCSA, включая условие, основанное только на изменении от исходного уровня, знаменатель ограничивается для пациентов, имеющих величины, определенные на исходном уровне и после исходного уровня. Для QTc по Базетту и Фредерику пациента, который имел по меньшей мере одну величину, составляющую больше 500 мс, учитывали также в категории продленного QTc. Для других категорий PCSA, связанных с QTc, пациента, который имел одно PCSA в нескольких категориях, учитывали только в категории с наихудшим показателем.

[00285] Среди пациентов с доступными результатами определения антител к лекарственному средству (ADA) на исходном уровне, 7/28 и 7/30 в группах плацебо и дупилумаба соответственно изначально имели титры ADA. За исключением 1 пациента в группе дупилумаба изначальные титры ADA не повышались на протяжении периода лечения (таблица 49).

Таблица 49. Панель PK, обобщающая изначальные ADA в рандомизированной популяции

Плацебо
(N=30) Дупилумаб
300 мг qw
(N=30) Вместе
(N=60) Пациенты с положительным ответом на исходном уровне ^а
Титр для положительных образцов
Число
Среднее значение (SD)
SEM
CV
Среднее геометрическое значение
Медианное значение
Q1: Q3
Мин.: макс.
Пациенты с отрицательным ответом на исходном уровне ^а 7/28 (25,00%)
7
1534,29 (2788,89)
1054,103
181,771
323,02
480,00
30,00: 1920,00
30,0: 7680,0
21/28 (75,00%) 7/30 (23,33%)
7
784,29 (1390,98)
525,741
177,356
178,32
120,00
30,00: 960,00
30,0: 3840,0
23/30 (76,67%) 14/58 (24,14%)
14
1159,29 (2152,73)
575,342
185,695
240,00
300,00
30,00: 960,00
30,0: 7680,0
44/58 (75,86%)

^aЗнаменатель представляет собой число пациентов с оцениваемыми ADA в образцах на исходном уровне.

[00286] На протяжении периода лечения в рамках исследования 3 пациента, принимавших плацебо, и 2 пациента, принимавших дупилумаб, соответственно имели положительные титры ADA, возникшие в ходе лечения. Один пациент, которого лечили дупилумабом, имел временный положительный результат ADA, при этом после 8 недели он имел отрицательный титр ADA. Пациенты, принимавшие плацебо, имели низкие титры в диапазоне 30-60, при этом титры у пациентов, которых лечили дупилумабом, находились в диапазоне от 480 до 1920 (таблица 50).

Таблица 50. Панель оценки PK, обобщающая долю пациентов с ADA в популяции для оценки ADA

Плацебо
(N=30) Дупилумаб
300 мг qw
(N=30) Пациенты с отрицательным ответом ADA ^а
Пациенты с положительным ответом ADA, не зависящем от лечения ^а
Пациенты с положительным ответом ADA ^а
Пациенты с положительным ответом ADA, вызванным в результате лечения ^b
Пациенты с временным положительным ответом ADA, вызванным в результате лечения ^b
Пациенты с устойчивым положительным ответом ADA, вызванным в результате лечения ^b
Неопределенный ^b
Максимальный титр для пациентов с положительным ответом ADA, вызванным в результате лечения
Число
Среднее значение (SD)
SEM
СV
Среднее геометрическое значение
Медианное значение
Q1: Q3
Мин.: макс.
Пациенты с ADA, повышающимися в результате лечения
Максимальный титр для пациентов с ADA, повышающимися в результате лечения
Число
Среднее значение (SD)
SEM
СV
Среднее геометрическое значение
Медианное значение
Q1: Q3
Мин.: макс.
Соотношение максимального титра после исходного уровня и исходного титра для пациентов с ADA, повышающимися в результате лечения
Число
Среднее значение (SD)
Медианное значение
Q1: Q3
Мин.: макс. 27/30 (90,00%)
7/30 (23,33%)
3/30 (10,00%)
3/23 (13,04%)
0/23 (0,00%)
0/23 (0,00%)
3/23 (13,04%)
3
40,00 (17,32)
10,000
43,301
37,80
30,00
30,00: 60,00
30,0: 60,0
0/7 (0,00%)
0
0 28/30 (93,33%)
6/30 (20,00%)
2/30 (6,67%)
1/23 (4,35%)
1/23 (4,35%)
0/23 (0,00%)
0/23 (0,00%)
1
480,00 (NC)
NC
NC
480,00
480,00
480,00: 480,00
480,0: 480,0
1/7 (14,29%)
1
1920,00 (NC)
NC
NC
1920,00
1920,00
1920,00:1920,00
1920,0:1920,0
1
4,00 (NC)
4,00
4,00: 4,00
4,0: 4,0

^aЗнаменатель представляет собой число пациентов, у которых можно было провести оценку, при этом их определяли как пациентов, у которых после исходного уровня ADA можно было оценить по меньшей мере в 1 образце. ^bЗнаменатель представляет собой число пациентов, у которых можно было провести оценку, которые имели отрицательный или не подлежащий оценке результат ADA на исходном уровне. ^cЗнаменатель представляет собой число пациентов, у которых можно было провести оценку, которые имели положительный результат ADA на исходном уровне.

[00287] Окончательных выводов в отношении ответа ADA нельзя было сделать, поскольку исследование продолжалось на момент проведения промежуточного анализа, при этом окончательную оценку ответа ADA будут делать по завершению исследования.

D. Краткое описание результатов

[00288] Характеристики исходного уровня были аналогичными между группами. Изменение средних значений NPS, определенных методом наименьших квадратов (LS), составляло -0,30 в группе плацебо/мометазона и -1,85 в группе дупилумаба/мометазона (различие средних значений, определенных методом наименьших квадратов (95% CI), составляло -1,55; p=0,0009). Значимые изменения в пользу дупилумаба также наблюдались для показателя по шкале Ланда-Маккея согласно результатам CT (различие составляло -8,84; p<0,0001), процента пораженности верхнечелюстной пазухи заболеванием (различие составляло -32,24%; p<0,0001), SNOT-22 (различие составляло -18,1; p<0,0001), обоняния и всех остальных вторичных конечных точек. У пациентов с астмой (n=16) дупилумаб улучшал прогнозируемый % FEV1 (увеличение на 7,2%, p=0,04) и показатель контроля астмы (снижение на 1,1 балл в ACQ5; p<0,0001). Наиболее часто отмечаемыми нежелательными явлениями при использовании дупилумаба были реакции в месте инъекции, головная боль и назофарингит.

[00289] У пациентов с резистентностью к назальным кортикостероидам добавление дупилумаба улучшало конечные точки при эндоскопическом, рентгенографическом и клиническом исследовании хронического синусита с полипами носа (CSwNP) с одновременным улучшением функции легких и контроля заболевания у пациентов с коморбидной астмой.

[00290] В исследовании по проверке концепции дупилумаб давал положительные результаты у пациентов с полипозом носа и симптомами хронического синусита. Что касается CSwNP, наблюдали сильную эффективность дупилумаба в дозе 300 мг QW по сравнению с плацебо при добавлении к NASONEX^®. Наблюдали быстрое, клинически важное и значимое снижение степени полипоза носа. Наблюдали сопоставимое улучшение показателей синусита при CT-сканировании, носового дыхания и отмечаемых пациентом симптомов.

[00291] Наиболее часто отмечаемыми TEAE были назофарингит, головная боль и реакция в месте инъекции, при этом в группе лечения дупилумабом наиболее часто отмечали реакцию в месте инъекции. Другими часто отмечаемыми TEAE, которые также отмечали с более высокой процентной долей в группе лечения дупилумабом по сравнению с группой плацебо, были боль в ротоглотке, носовое кровотечение, инфекция верхних дыхательных путей и боль в спине. Других клинически значимых результатов в отношении безопасности или различий в параметрах безопасности между группами лечения не было.

[00292] Низкую частоту ответов на антитело к лекарственному средству, возникающих после начала лечения, наблюдали как в группе дупилумаба, так и в группе плацебо. Окончательных выводов в отношении ответа ADA не делали, поскольку исследование продолжалось на момент проведения промежуточного анализа, при этом окончательную оценку ответа ADA делали по завершению исследования.

[00293] Объем настоящего изобретения не ограничен конкретными вариантами осуществления, описанными в данном документе. Так, различные модификации, помимо описанных в данном документе, будут очевидны специалистам в данной области техники исходя из изложенного выше описания и прилагаемых фигур. Такие модификации находятся в пределах объема прилагаемой формулы изобретения.

Таблица 51. Исходные демографические и клинические характеристики пациентов

Плацебо +
мометазон
(N=30) Дупилумаб +
мометазон
(N=30) Возраст (лет) 49,3 ± 9,1 47,4 ± 9,8 Мужчины, n (%) 16 (53,3) 18 (60,0) Индекс массы тела (BMI) Среднее значение (кг/м²) 26,8 ± 3,9 28,1 ± 4,2 < 30, n (%) 24 (80,0) 22 (73,3) Показатель по шкале оценки двусторонних полипов носа (NPS) при эндоскопическом исследовании 5,7 ± 0,9 5,9 ± 1,0 CT: показатель по шкале Ланда-Маккея (общий) 18,7 ± 5,5 18,6 ± 5,0 CT: % пораженности верхнечелюстной пазухи
заболеванием 76,3 ± 23,9 71,0 ± 26,2 Максимальная скорость вдоха через нос (NPIF) на протяжении AM 109,2 ± 46,8 98,4 ± 48,5 Общий показатель в SNOT-22 40,6 ± 19,9 41,4 ± 18,2 Показатель риносинусита по VAS 6,4 ± 2,7 6,4 ± 2,7 Тест на распознавание запахов (UPSIT) 15,6 ± 7,9 12,8 ± 8,3 Заложенность/закупорка, AM 1,7 ± 0,7 1,7 ± 0,7 Потеря обоняния, AM 2,8 ± 0,5 2,4 ± 0,9 Ринорея в переднем отделе носовой полости, AM 1,1 ± 0,8 1,0 ± 0,9 Ринорея в заднем отделе носовой полости, AM 1,4 ± 0,8 1,1 ± 0,9 ≥1 предшествующих хирургических вмешательств, n (%) 19 (63,3) 16 (53,3) Продолжительность течения полипоза носа (годы) 11,5 ± 8,7 7,6 ± 6,1 Чувствительность к аспирину, n (%) 9 (30) 6 (20) Коморбидная астма, n (%) 19 (63) 16 (53) Продолжительность течения астмы (лет) 20,2 ± 17,4 15,5 ± 12,1 FEV1 (л) -общая популяция 3,0 ± 0,9 3,2 ± 0,9 FEV1 (прогнозируемый, в %) - общая популяция 86,5 ± 18,4 87,9 ± 18,9 FEV1 (л) - с астмой 2,7 ± 0,9 2,7 ± 0,7 FEV1 (прогнозируемый, в %) - с астмой 79,8 ± 14,6 82,2 ± 17,7 ACQ - 5 у участников с астмой 1,5 ± 0,9 1,6 ± 1,1 Общий IgE (МЕд/мл) 195,3 ± 251,5 139,7 ± 136,2 TARC (пг/мл) 449,3 ± 376,8 469,7 ± 298,0 Эотаксин-3 (пг/мл) 61,6 ± 48,4 64,0 ± 29,8 Содержание эозинофилов в крови (10^9/л) 0,45 ± 0,67 0,41 ± 0,24

[00294] Таблица 52. Конечные точки испытания

Плацебо +
мометазон
(N=30) Дупилумаб +
мометазон
(N=30) Различие по сравнению с плацебо+мометазон
(95% CI) P-значение Первичная конечная точка Показатель по шкале оценки двусторонних NPS при эндоскопическом исследовании -0,3 (0,3) -1,9 (0,3) -1,6
(от -2,4 до -0,7) 0,0009 Вторичные конечные точки CT: показатель по шкале Ланда-Маккея (общий) -0,2 (1,0) -9,1 (0,8) -8,8
(от -11,1 до -6,6) <0,0001 CT: % пораженности верхнечелюстной пазухи заболеванием -4,2 (4,7) -36,4 (4,0) -32,2
(от -43,1 до -21,4) <0,0001 NPIF (AM) +28,6 (7,7) +57,9 (7,5) +29,3 (от 8,2 дo 50,3) 0,0073 SNOT-22 -9,2 (3,0) -27,3 (2,7) -18,1 (от -25,6 дo -10,6) <0,0001 Показатель риносинусита по VAS -2,2 (0,7) -4,3 (0,6) -2,1 (от -3,7 дo -0,6) 0,0082 UPSIT -0,7 (1,5) +14,1 (1,4) +14,8 (от 10,9 дo 18,7) <0,0001 Заложенность/
закупорка (AM) -0,2 (0,1) -0,9 (0,1) -0,7 (от -1,0 дo -0,3) 0,0004 Потеря обоняния (AM) -0,1 (0,2) -1,4 (0,2) -1,3 (от -1,7 дo -0,8) <0,0001 Ринорея в переднем отделе носовой полости (AM) -0,0 (0,1) -0,7 (0,1) -0,6 (-0,9, -0,3) 0,0001 Ринорея в заднем отделе носовой полости (AM) -0,0 (0,1) -0,5 (0,1) -0,5 (от -0,8 дo -0,2) 0,0019 FEV1 (л), у пациентов с астмой 0,08 (0,09) 0,31 (0,10) 0,22 (от -0,02 дo 0,47) 0,0739 FEV1 (прогнозируемый, в %), у пациентов с астмой 1,9 (2,8) 9,0 (3,0) 7,2 (от 0,4 дo 13,9) 0,0397 ACQ - 5, у пациентов с астмой -0,3 (0,3) -1,4 (0,4) -1,1 (от -1,5 дo -0,6) <0,0001 Общий IgE (МЕд/мл), % изменение 7,9 (4,5) -48,4 (4,2) -56,3 (от -68,2 дo -44,4) <0,0001 TARC (пг/мл), % изменение 0,7 (10,3) -20,5 (9,4) -21,1 (от -48,6 дo 6,3) 0,1276 Эотаксин-3 (пг/мл), % изменение 10,0 (4,8) -35,5 (4,4) -45,5 (от -57,6 дo -33,3) <0,0001 Содержание эозинофилов в крови (× 10⁹/л), % изменение -2,9 (13,2) -7,3 (10,9) -4,5 (от -36,2 дo 27,3) 0,7792 Конечные точки безопасности TEAE, n (%) 25 (83,3) 30 (100) - - TESAE, n (%) 4 (13,3) 2 (6,7) - - TEAE, которые привели к прекращению лечения, n (%) 5 (16,7) 1 (3,3) - -

Таблица 53. Различия в группах лечения от исходного уровня к 32 неделе после 16 недель приема дупилумаба/MFNS или плацебо/MFNS и 16 недель последующего наблюдения с приемом только MFNS

Плацебо/MFNS
(n=30) Дупилумаб/MFNS
(n=30) Показатель по шкале оценки двусторонних NPS при эндоскопическом исследовании -0,7 (1,4) -1,7 (1,7) NPIF (AM) +33,0 (33,4) +60,6 (52,0) SNOT-22 -9,6 (18,8) -19,6 (20,4) Заложенность/закупорка носа (AM) -0,2 (0,6) -0,8 (0,9) Ринорея в переднем отделе носовой полости (AM) -0,1 (0,5) -0,4 (0,8) Ринорея в заднем отделе носовой полости (AM) -0,2 (0,7) -0,3 (0,9) Потеря обоняния (AM) -0,3 (0,5) -1,1 (1,1) Ночные пробуждения -0,2 (1,0) -0,6 (0,7)

Все величины представлены в виде средних значений (SD).

Сокращения: MFNS, назальный спрей на основе мометазона фуроата; NPS, балл по шкале оценки полипов носа; PNIF, максимальная скорость вдоха через нос; SNOT-22, тест оценки исхода болезней носа и придаточных пазух из 22 пунктов.

Таблица 54. Дополнительные вторичные конечные точки

Плацебо/MFNS
(n=30) Дупилумаб/MFNS
(n=30) Различие (95% CI) р-значение NPIF (pm) +25,8 (7,8) +59,2 (7,5) +33,4 (12,0, 54,8) 0,0028 Потеря обоняния (AM) -0,1 (0,2) -1,4 (0,2) -1,3 (-1,7, -0,8) <0,0001 Потеря обоняния (PM) -0,2 (0,2) -1,4 (0,2) -1,3 (-1,7, -0,8) <0,0001 Ринорея в переднем отделе носовой полости (AM) 0 (0,1) -0,7 (0,1) -0,6 (-0,9, -0,3) <0,0001 Ринорея в переднем отделе носовой полости (PM) -0,2 (0,1) -0,7 (0,1) -0,5 (-0,8, -0,3) 0,0008 Ринорея в заднем отделе носовой полости (PM) -0,1 (0,1) -0,5 (0,1) -0,5 (-0,8, -0,2) 0,003 Ночные пробуждения -0,2 (0,1) -0,6 (0,1) -0,4 (-0,7, -0,1) 0,0076

Все величины представлены в виде средних значений (SE), определенных методом наименьших квадратов (LS).

Сокращения: LS, метод наименьших квадратов; MFNS, назальный спрей на основе мометазона фуроата; PNIF, максимальная скорость вдоха через нос.

Конечные точки у пациентов с коморбидной астмой и без нее

[00295] В подгруппе пациентов с коморбидной астмой лечение дупилумабом было ассоциировано с улучшением функции легких (фигура 22A) и контроля астмы (фигура 22B), при этом различие средних значений FEV1 (%), определенных методом наименьших квадратов (LS), между группами лечения составляло 7,2% (95% CI, от 0,4 до 13,9, p=0,04) и снижение показателя в ACQ-5 составляло 0,3 (0,3) балла в группе плацебо и 1,4 (0,4) балла в группе дупилумаба, что приводило к различию средних значений показателя в ACQ, определенных методом наименьших квадратов (LS), составляющему -1,1 баллов (95% CI, от -1,5 до -0,6, p<0,0001). Кроме того, в данной подгруппе изменение среднего значения показателя по шкале оценки двусторонних полипов носа при эндоскопическом исследовании от исходного уровня до 16 недели составляло 0,3 (0,9) в группе плацебо и -2,4 (2,0) в группе дупилумаба, что приводило к различию средних значений, определенных методом наименьших квадратов (LS), составляющему -2,3 (95% CI, от -3,4 до -1,2, p=0,0002), в пользу дупилумаба. Пациенты с астмой также испытывали улучшения в отношении UPSIT, SNOT-22 и симптомов заложенности при приеме дупилумаба/MFNS (таблица 55).

[00296] Изменение NPS на ≥1 балл наблюдали у 10,5% пациентов, которые получали плацебо, по сравнению с 75% пациентов, которые получали дупилумаб, при соотношении шансов (OR), составляющем 26,1 (95% CI, от 3,8 до 179,3, p=0,0009). Изменение на ≥2 балла не наблюдали ни у одного из пациентов, которые получали плацебо, и у 56,3% пациентов, которые получали дупилумаб.

[00297] Анализ эффекта дупилумаба/MFNS у пациентов с астмой не продемонстрировал значимого эффекта дупилумаба по сравнению с плацебо в отношении NPS, определенного при эндоскопическом исследовании. Однако в данной подгруппе наблюдали эффект дупилумаба в отношении UPSIT, SNOT-22, симптомов заложенности и других клинических и рентгенографических конечных точек (таблица 55).

Таблица 55. Конечные точки эффективности у пациентов с коморбидной астмой и без нее

Конечные точки Коморбидная астма Отсутствие коморбидной астмы Плацебо/MFNS
(n=19) Дупилумаб/MFNS
(n=16) Плацебо/MFNS
(n=11) Дупилумаб/MFNS
(n=14) Первичная конечная точка Показатель по шкале оценки двусторонних NPS при эндоскопическом исследовании Среднее значение (SD) 0,3 (0,9) -2,4 (2,0) -1,3 (1,5) -1,4 (1,3) Медиана 0,0 -2,0 -0,5 -1,5 Вторичные конечные точки Снижение NPS на ≥1,0, число (%) 2 (10,5) 12 (75,0) 4 (36,4) 9 (64,3) Снижение NPS на ≥2,0, число (%) 0 9 (56,3) 3 (27,3) 7 (50,0) CT: Показатель по шкале Ланда-Маккея (общий), среднее значение (SD) -0,9 (4,2) -8,5 (4,8) 1,1 (2,4) -10,0 (4,4) NPIF (AM), среднее значение (SD), л/мин. 21,6 (32,7) 56,8 (37,8) 41,9 (35,5) 67,4 (49,5) Общий показатель в SNOT-22, среднее значение (SD) -8,1 (18,6) -29,3 (16,9) -8,5 (16,8) -28,9 (23,4) Тяжесть симптомов синусита (VAS), среднее значение (SD), см -1,6 (3,6) -4,7 (2,5) -2,4 (4,0) -3,9 (3,1) Показатель в тесте на распознавание запахов (UPSIT), среднее значение (SD) 0,8 (5,0) 18,5 (9,7) -2,4 (5,0) 11,8 (8,5) Заложенность/закупорка носа (AM), среднее значение (SD) -0,1 (0,6) -0,8 (0,7) -0,5 (0,8) -1,1 (1,0) Потеря обоняния (AM), среднее значение (SD) -0,3 (0,6) -1,4 (1,2) -0,4 (0,6) -1,4 (1,0) Ринорея в переднем отделе носовой полости (AM), среднее значение (SD) -0,0 (0,4) -0,3 (0,8) -0,2 (0,8) -1,0 (0,9) Ринорея в заднем отделе носовой полости (AM), среднее значение (SD) -0,1 (0,5) -0,5 (0,8) -0,3 (0,8) -0,5 (0,8) FEV₁, среднее значение (SD), л 0,10 (0,30) 0,31 (0,37) 0,14 (0,45) -0,07 (0,31) FEV₁ (прогнозируемый, в %), среднее значение (SD) 3,4 (9,7) 9,6 (13,1) -3,4 (12,2) -1,5 (9,0)

Сокращения: CT, компьютерная томография; FEV₁, объем форсированного выдоха за 1 секунду; MFNS, назальный спрей на основе мометазона фуроата; NPS, показатель по шкале оценки полипов носа; PNIF, максимальная скорость вдоха через нос; SNOT-22, тест оценки исхода болезней носа и придаточных пазух из 22 пунктов; UPSIT, тест университета Пенсильвании на распознавание запахов; VAS, визуальная аналоговая шкала.

Таблица 56. Средние абсолютные изменения уровня биомаркеров в носовом секрете от исходного уровня на 16 неделе

Эотаксин-3 (пг/мл) Общий IgE
(МЕд/мл) ECP
(нг/мл) Дупилумаб/MFNS -38,9 -18,8 -17,4 Плацебо/MFNS +18,9 +4,50 +7,75

Безопасность

[00298] Нежелательные явления отмечали 25 из 30 пациентов в группе плацебо и 29 из 30 в группе дупилумаба (таблица 37). Реакции в месте инъекции (ISR), головная боль и назофарингит были наиболее частыми нежелательными явлениями среди всей исследуемой популяции, при этом ISR наблюдали чаще при лечении дупилумабом. Явления, как правило, были неспецифическими и от умеренной до средней интенсивности.

[00299] Шесть пациентов имели серьезные нежелательные явления: четыре в группе плацебо (рак матки, транзиторная ишемическая атака, астма и полипы носа) и два в группе дупилумаба (опоясывающий герпес у одного пациента и аритмия и боль/онемение верхних конечностей у другого); при этом ни одно из серьезных нежелательных явлений не рассматривалось исследователем как связанное с исследуемым лекарственным средством. Пять пациентов в группе плацебо испытывали нежелательные явления, которые приводили к прекращению приема исследуемого лекарственного средства (средний отит, бронхит, гиперчувствительность, головная боль, гипертензия, астма и боль в животе), как и один пациент в группе дупилумаба (запор). Никаких клинически значимых изменений в показателях жизненно важных функций или результатах физикального обследования, клинико-лабораторных исследований или ECG не отмечали в каждой группе.

[00300] На протяжении активного периода лечения смертей не было; один пациент умер от разрыва аневризмы брюшной аорты в ходе скринингового периода до того, как был рандомизирован в исследование с лечением.

[00301] После введения дупилумаба пациентам с хроническим синуситом с полипами носа наблюдали быстрые и значимые улучшения конечных точек эндоскопического исследования, клинического исследования, рентгенографического исследования и фармакодинамики, что указывает на важную роль IL-4 и IL-13 в патогенезе и клинических проявлениях данного расстройства. Значимую эффективность дупилумаба в отношении связанных с CSwNP исходов также наблюдали в анализах с ограничением подгруппой пациентов с коморбидной астмой; при этом данные пациенты дополнительно испытывали улучшения в отношении функции легких и контроля астмы, которые являются важными показателями исхода астмы. Эти данные указывают, что ослабление опосредованных IL-4 и IL-13 сигнальных путей может иметь широкий спектр терапевтических эффектов у пациентов с множественными сопутствующими заболеваниями, опосредованными Th-2.

[00302] По сравнению с другими подходами лечение дупилумабом приводило к устойчивым клиническим улучшениям, которые со временем превысили клиническое улучшение, наблюдаемое с глюкокортикоидами для системного введения. Более того, в данном испытании дупилумаб или плацебо добавляли к существующему стандарту лечения CSwNP и астмы.³ После добавления к существующему стандарту лечения лечение дупилумабом было ассоциировано с обширным и значительным улучшением множества клинически значимых параметров CSwNP и астмы.

[00303] Уровни биомаркеров воспаления с вовлечением Th2, в том числе IgE в сыворотке крови, эотаксина-3 и TARC, снижались с помощью дупилумаба, что коррелировало с клиническими улучшениями и подтверждало биологическую активность лекарственного средства при большинстве этих путей. В данном испытании пациенты с CSwNP, у которых также был поставлен диагноз астмы, в среднем испытывали нарушение функции легких, недостаточный контроль заболевания и имели приобретенное заболевание. Клинический результат, наблюдаемый у пациентов как с CSwNP, так и астмой, показывает, что по меньшей мере у подгруппы пациентов общий набор путей воспалительных процессов, связанных с Th2, по-видимому, разделялся между астмой и CSwNP, и демонстрирует, что нацеливание на данные пути может привести к клиническому улучшению обоих заболеваний.

[00304] Подводя итог, в данном примере было показано, что у пациентов с CSwNP, резистентным к назальным кортикостероидам, лечение дупилумабом было ассоциировано с улучшениями связанных с заболеванием показателей эндоскопического исследования, рентгенографического исследования и клинического исследования. Эффективность дупилумаба была повышенной у пациентов с коморбидной астмой, которые также испытывали одновременные улучшения в отношении функции легких и контроля заболевания. Дополнительные исследования будут проводиться, чтобы полностью выяснить влияние нацеливания на IL-4 и IL-13 у пациентов с множественными сопутствующими атопическими заболеваниями.

--->

СПИСОК ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ

<110> MANNENT, LEDA

<120> СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОГО СИНУСИТА С ПОЛИПАМИ НОСА ПУТЕМ ВВЕДЕНИЯ АНТАГОНИСТА IL-4R

<130> 574576: SA9-162CIPPC

<140>

<141>

<160> 10

<170> PatentIn версия 3.5

<210> 1

<211> 124

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический полипептид HCVR

<400> 1

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Glu Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Gly Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asp Tyr

20 25 30

Ala Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Gly Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Lys Asp Arg Leu Ser Ile Thr Ile Arg Pro Arg Tyr Tyr Gly Leu

100 105 110

Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser

115 120

<210> 2

<211> 112

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический полипептид LCVR

<400> 2

Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly

1 5 10 15

Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser

20 25 30

Ile Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Ser Gly Gln Ser

35 40 45

Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro

50 55 60

Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile

65 70 75 80

Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Phe Tyr Tyr Cys Met Gln Ala

85 90 95

Leu Gln Thr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

100 105 110

<210> 3

<211> 8

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид HCDR1

<400> 3

Gly Phe Thr Phe Arg Asp Tyr Ala

1 5

<210> 4

<211> 8

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид HCDR2

<400> 4

Ile Ser Gly Ser Gly Gly Asn Thr

1 5

<210> 5

<211> 18

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид HCDR3

<400> 5

Ala Lys Asp Arg Leu Ser Ile Thr Ile Arg Pro Arg Tyr Tyr Gly Leu

1 5 10 15

Asp Val

<210> 6

<211> 11

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид LCDR1

<400> 6

Gln Ser Leu Leu Tyr Ser Ile Gly Tyr Asn Tyr

1 5 10

<210> 7

<211> 3

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид LCDR2

<400> 7

Leu Gly Ser

1

<210> 8

<211> 9

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид LCDR3

<400> 8

Met Gln Ala Leu Gln Thr Pro Tyr Thr

1 5

<210> 9

<211> 451

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> HC aa 1-124: HCVR aa 125-451: Константный участок НC

<400> 9

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Glu Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Gly Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asp Tyr

20 25 30

Ala Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Gly Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Lys Asp Arg Leu Ser Ile Thr Ile Arg Pro Arg Tyr Tyr Gly Leu

100 105 110

Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr

115 120 125

Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser

130 135 140

Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu

145 150 155 160

Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His

165 170 175

Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser

180 185 190

Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys

195 200 205

Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu

210 215 220

Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu

225 230 235 240

Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu

245 250 255

Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser

260 265 270

Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu

275 280 285

Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr

290 295 300

Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn

305 310 315 320

Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser

325 330 335

Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln

340 345 350

Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val

355 360 365

Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val

370 375 380

Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro

385 390 395 400

Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr

405 410 415

Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val

420 425 430

Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu

435 440 445

Ser Leu Gly

450

<210> 10

<211> 219

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> LC aa 1-112: LCVR aa 112-219: Константный участок LC

<400> 10

Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly

1 5 10 15

Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser

20 25 30

Ile Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Ser Gly Gln Ser

35 40 45

Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro

50 55 60

Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile

65 70 75 80

Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Phe Tyr Tyr Cys Met Gln Ala

85 90 95

Leu Gln Thr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

100 105 110

Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu

115 120 125

Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe

130 135 140

Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln

145 150 155 160

Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser

165 170 175

Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu

180 185 190

Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser

195 200 205

Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210 215

<---

Настоящее изобретение относится к области иммунологии. Предложены применения фармацевтических композиций, содержащих эффективное количество антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, которое специфически связывает рецептор интерлейкина-4 (IL-4R). Данное изобретение может найти дальнейшее применение в терапии хронического риносинусита с полипозом носа (CRSwNP). 8 н. и 24 з.п. ф-лы, 24 ил., 56 табл., 3 пр.

1. Применение фармацевтической композиции для лечения неадекватно контролируемого хронического риносинусита с полипозом носа (CRSwNP) у нуждающегося в этом субъекта, где фармацевтическая композиция содержит

эффективное количество антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, которые специфически связывают рецептор интерлейкина-4 (IL-4R), где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержат последовательности CDR легкой цепи, приведенные в SEQ ID NO: 6, 7 и 8, и последовательности CDR тяжелой цепи, приведенные в SEQ ID NO: 3, 4 и 5; и

фармацевтически приемлемый носитель.

2. Применение фармацевтической композиции в качестве фоновой поддерживающей терапии в лечении неадекватно контролируемого хронического риносинусита с полипозом носа (CRSwNP) у нуждающегося в этом субъекта, где фармацевтическая композиция вводится с одной или более поддерживающими дозами интраназального кортикостероида (INCS), где фармацевтическая композиция содержит

эффективное количество антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, которые специфически связывают IL-4R, где введение фармацевтической композиции производят в начальной дозе от 300 мг антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, которые специфически связывают IL-4R, при этом антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержат последовательности CDR легкой цепи, приведенные в SEQ ID NO: 6, 7 и 8, и последовательности CDR тяжелой цепи, приведенные в SEQ ID NO: 3, 4 и 5, где INCS вводится в течение периода, в который вводят антитело или его антигенсвязывающий фрагмент; и

фармацевтически приемлемый носитель,

при этом INCS вводится в течение периода введения антитела или его антигенсвязывающего фрагмента.

3. Применение фармацевтической композиции для лечения неадекватно контролируемого хронического риносинусита с полипозом носа (CRSwNP) у нуждающегося в этом субъекта, где субъект имеет устойчивые признаки и симптомы двустороннего полипоза носа, несмотря на лечение INCS, где фармацевтическая композиция содержит

эффективное количество антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, которые специфически связывают рецептор интерлейкина-4 (IL-4R), где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержат последовательности CDR легкой цепи, приведенные в SEQ ID NO: 6, 7 и 8, и последовательности CDR тяжелой цепи, приведенные в SEQ ID NO: 3, 4 и 5; и

фармацевтически приемлемый носитель.

4. Применение по любому из пп. 1-3, где у субъекта имеется в общей сложности по меньшей мере 5 полипов носа, причем два или более полипов носа присутствуют в каждой ноздре.

5. Применение по любому из пп. 1-4, где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент предназначены для введения в начальной дозе, составляющей 300 мг, и в одной или нескольких последующих дозах, где одна или несколько последующих доз вводятся один раз каждые семь дней или один раз каждые две недели.

6. Применение по любому из пп. 1-5, где у субъекта имеется улучшение по одному или нескольким симптомам, выбранным из группы, состоящей из тяжести заложенности/закупорки носа (NC), показателя по шкале оценки полипов носа при эндоскопическом исследовании (NPS), затемнения пазух носа при исследовании посредством компьютерной томографии (CT), показателя общих симптомов (TSS), показателя в тесте оценки исхода болезней носа и придаточных пазух из 22 пунктов (SNOT-22), потери обоняния, насморка, стекания слизи по задней стенке носоглотки и максимальной скорости вдоха через нос (NPIF).

7. Применение по любому из пп. 1-6, в качестве фоновой поддерживающей терапии сопутствующей астмы у взрослого субъекта, имеющего CRSwNP.

8. Применение по любому из пп. 1-7, где субъект является взрослым.

9. Применение по любому из пп. 1-8, где субъект был подвергнут хирургическому вмешательству по причине одного или нескольких из полипов носа и хронического риносинусита.

10. Применение фармацевтической композиции для лечения хронического риносинусита с полипозом носа (CRSwNP) у субъекта, нуждающегося в таком лечении, у которого ранее оказалось неэффективным лечение одним или более из системных кортикостероидов (SCS) и хирургического вмешательства, или при наличии у данного субъекта непереносимости/противопоказаний к лечению одним или более из системных кортикостероидов (SCS) и хирургическому вмешательству, где фармацевтическая композиция содержит

эффективное количество антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, которые специфически связывают IL-4R, где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержат последовательности CDR легкой цепи, приведенные в SEQ ID NO: 6, 7 и 8, и последовательности CDR тяжелой цепи, приведенные в SEQ ID NO: 3, 4 и 5; и

фармацевтически приемлемый носитель.

11. Применение фармацевтической композиции в качестве фоновой терапии в лечении хронического риносинусита с полипозом носа (CRSwNP) у субъекта, нуждающегося в таком лечении, у которого ранее оказалось неэффективным лечение одним или более из системных кортикостероидов (SCS) и хирургического вмешательства, или при наличии у данного субъекта непереносимости/противопоказаний к лечению одним или более из системных кортикостероидов (SCS) и хирургического вмешательства, где фармацевтическая композиция содержит

эффективное количество антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, которые специфически связывают IL-4R, где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержат последовательности CDR легкой цепи, приведенные в SEQ ID NO: 6, 7 и 8, и последовательности CDR тяжелой цепи, приведенные в SEQ ID NO: 3, 4 и 5; и

фармацевтически приемлемый носитель.

12. Применение по п. 10 или 11, где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент предназначены для введения субъекту в первоначальной дозе, составляющей 300 мг, и в одной или нескольких последующих дозах, каждая из которых составляет 300 мг антитела или его антигенсвязывающего фрагмента.

13. Применение по п. 10 или 11, где у субъекта имеется в общей сложности по меньшей мере 5 полипов носа, причем два или более полипов носа присутствуют в каждой ноздре.

14. Применение по п. 10 или 11, где после введения фармацевтической композиции происходит улучшение в отношении одного или нескольких из ассоциированных с полипозом носа параметров, выбранных из группы, состоящей из потери обоняния, насморка, стекания слизи по задней стенке носоглотки и максимальной скорости вдоха через нос на протяжении AM, на протяжении PM или на протяжении и AM, и PM; и/или улучшение в отношении одного или нескольких из параметров, ассоциированных с хроническим синуситом, выбранных из группы, состоящей из заложенности носа, снижения или потери обоняния, выделений из переднего отдела носовой полости, выделений из заднего отдела носовой полости, боли в области лица и/или головной боли.

15. Применение по п. 14, где у субъекта имеется в общей сложности по меньшей мере 5 полипов носа, причем два или более полипов носа присутствуют в каждой ноздре.

16. Применение по п. 14, где после введения фармацевтической композиции происходит улучшение в отношении одного или нескольких из ассоциированных с полипозом носа параметров, выбранных из группы, состоящей из потери обоняния, насморка, стекания слизи по задней стенке носоглотки и максимальной скорости вдоха через нос на протяжении AM, на протяжении PM или на протяжении и AM, и PM; и/или улучшение в отношении одного или нескольких из параметров, ассоциированных с хроническим синуситом, выбранных из группы, состоящей из заложенности носа, снижения или потери обоняния, выделений из переднего отдела носовой полости, выделений из заднего отдела носовой полости, боли в области лица и головной боли.

17. Применение фармацевтической композиции для лечения тяжелого хронического риносинусита с полипозом носа (CRSwNP) у субъекта, нуждающегося в таком лечении, у которого оказалось неэффективным лечение системными кортикостероидами (SCS) и хирургическим вмешательством, или при наличии у данного субъекта непереносимости/противопоказаний к лечению системным кортикостероидом (SCS) и хирургическим вмешательством, где фармацевтическая композиция содержит

эффективное количество антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, которые специфически связывают IL-4R, где субъекту вводят одну или несколько поддерживающих доз интраназальных кортикостероидов (INCS), где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент предназначены для введения субъекту в начальной дозе 300 мг антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, при этом антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержат последовательности CDR легкой цепи, приведенные в SEQ ID NO: 6, 7 и 8, и последовательности CDR тяжелой цепи, приведенные в SEQ ID NO: 3, 4 и 5; и

фармацевтически приемлемый носитель, и

где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент предназначены для введения субъекту в одной или нескольких последующих дозах, составляющих 300 мг каждого из антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, при этом INCS вводится в течение периода введения антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, осуществляя таким образом лечение субъекта и обеспечивая улучшение у субъекта одного или более дополнительных параметров, ассоциированных с полипозом носа, выбранных из группы, состоящей из потери обоняния, насморка, стекания слизи по задней стенке носоглотки и максимальной скорости вдоха через нос; и/или улучшение в отношении одного или нескольких из параметров, ассоциированных с хроническим синуситом, выбранных из группы, состоящей из заложенности носа, снижения или потери обоняния, выделений из переднего отдела носовой полости, выделений из заднего отдела носовой полости, боли в области лица и головной боли.

18. Применение фармацевтической композиции в качестве фоновой терапии в лечении хронического риносинусита с полипозом носа (CRSwNP) у субъекта, нуждающегося в таком лечении, у которого оказалось неэффективным лечение системными кортикостероидами (SCS) и хирургическим вмешательством, или при наличии у данного субъекта непереносимости/противопоказаний к лечению системными кортикостероидами (SCS) и хирургическим вмешательством, где фармацевтическая композиция содержит

эффективное количество антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, которые специфически связывают IL-4R, где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержат последовательности CDR легкой цепи, приведенные в SEQ ID NO: 6, 7 и 8, и последовательности CDR тяжелой цепи, приведенные в SEQ ID NO: 3, 4 и 5; и

фармацевтически приемлемый носитель.

19. Применение по п. 18, где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент предназначены для введения в начальной дозе, составляющей от 400 до 600 мг;

и в одной или нескольких поддерживающих дозах, каждая из которых составляет от 200 до 300 мг.

20. Применение фармацевтической композиции в качестве фоновой терапии в лечении тяжелого хронического риносинусита с полипозом носа (CRSwNP) у субъекта, нуждающегося в таком лечении, у которого оказались неэффективными системные кортикостероиды (SCS) и хирургическое вмешательство, или при наличии у данного субъекта непереносимости/противопоказаний к системным кортикостероидам (SCS) и хирургическому вмешательству, где фармацевтическая композиция содержит

эффективное количество антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, которые специфически связывают рецептор интерлейкина-4 (IL-4R), где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержат последовательности CDR легкой цепи, приведенные в SEQ ID NO: 6, 7 и 8, и последовательности CDR тяжелой цепи, приведенные в SEQ ID NO: 3, 4 и 5; и

фармацевтически приемлемый носитель, и

где субъекту вводят одну или несколько доз INCS, таким образом, что лечат у субъекта один или несколько симптомов CRSwNP.

21. Применение по п. 20, где у субъекта улучшаются один или несколько параметров, ассоциированных с полипозом носа, выбранных из группы, состоящей из тяжести заложенности/закупорки носа (NC), показателя по шкале оценки полипов носа при эндоскопическом исследовании (NPS), затемнения пазух носа при исследовании посредством компьютерной томографии (CT), показателя общих симптомов (TSS), показателя в тесте оценки исхода болезней носа и придаточных пазух из 22 пунктов (SNOT-22), потери обоняния, насморка, стекания слизи по задней стенке носоглотки и максимальной скорости вдоха через нос; и/или один или несколько параметров, ассоциированных с хроническим синуситом, выбранных из группы, состоящей из заложенности носа, снижения или потери обоняния, выделений из переднего отдела носовой полости, выделений из заднего отдела носовой полости, боли в области лица и головной боли.

22. Применение по любому из пп. 1-21, где у субъекта уменьшается необходимость в лечении пероральными кортикостероидами и/или необходимость в хирургическом вмешательстве по причине полипов носа.

23. Применение по любому из пп. 1-22, где введение антитела или его антигенсвязывающего фрагмента осуществляется подкожно.

24. Применение по любому из пп. 1-23, где введение антитела или его антигенсвязывающего фрагмента осуществляется с помощью шприца или устройства для доставки в виде шприца-ручки.

25. Применение по п. 24, где шприц представляет собой предварительно заполненный шприц или автоинжектор.

26. Применение по любому из пп. 1-4 или 6-11, 13-25, где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент предназначены для введения в одной или нескольких дозах, составляющих 300 мг.

27. Применение по любому из пп. 1-4 или 6-11, 13-26, где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент предназначены для введения в начальной дозе и в одной или нескольких последующих дозах каждую неделю или каждые две недели.

28. Применение по любому из пп. 1-27, где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержат HCVR, имеющую последовательность аминокислот SEQ ID NO: 1, и LCVR, имеющую последовательность аминокислот SEQ ID NO: 2.

29. Применение по любому из пп. 1-28, где антитело содержит последовательность тяжелой цепи по SEQ ID NO: 9 и последовательность легкой цепи по SEQ ID NO: 10.

30. Применение по любому из пп. 1-29, где антитело содержит дупилумаб или его антигенсвязывающий фрагмент.

31. Применение по любому из пп. 10-30, где субъект неадекватно контролируется интраназальными кортикостероидами.

32. Применение по любому из пп. 1-17, где CRSwNP представляет собой тяжелый CRSwNP.