СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ АТОПИЧЕСКОГО ДЕРМАТИТА ПОСРЕДСТВОМ ВВЕДЕНИЯ АНТАГОНИСТА IL-4R Российский патент 2024 года по МПК C07K16/28 A61P17/00 A61K38/02 

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

[001] Настоящая заявка подана 5 августа 2020 года в качестве международной патентной заявки PCT, и испрашивает приоритет по предварительным патентным заявкам США № 62/882946, поданной 5 августа 2019 года; 62/940108, поданной 25 ноября 2019 года; 62/985715, поданной 5 марта 2020 года; 63/024467, поданной 13 мая 2020 года; и 63/032408, поданной 29 мая 2020 года; содержание каждой из которых включено в настоящее описание посредством ссылки.

УТВЕРЖДЕНИЕ, КАСАЮЩЕЕСЯ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ

[002] Настоящая заявка содержит список последовательностей, который предоставлен в электронной форме в формате ASCII и включен в настоящее описание в качестве ссылки в полном объеме. Указанная копия ASCII, созданная 4 августа 2020 года, названа 40848-0098USU1-SEQLIST.TXT и имеет размер 11 килобайт.

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[003] Настоящее изобретение относится к применению антагонистов рецепторов интерлейкина-4 (IL-4R) для лечения атопического дерматита.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[004] Атопический дерматит (AD) представляет собой хроническое/рецидивирующее воспалительное заболевание кожи, характеризующееся выраженным зудом (т.е. чесанием), ксерозом (сухость кожи) и экзематозными очагами, признаки которых включают эритему, инфильтрацию/образование папул, мокнутие с образование струпьев, экскориацию и лихенификацию. Он часто ассоциирован с другими атопическими нарушениями, такими как аллергический ринит и астма. Тяжелое заболевание может быть чрезвычайно инвалидизирующим вследствие нескольких факторов: значительные психологические проблемы, значительное ухудшение сна и снижение качества жизни (QOL), которые приводят к высоким социально-экономическим расходам. Согласно оценке, от 2% до 10% взрослых страдают от AD (Bieber 2008, N. Engl. J. Med. 358:1483-94).

[005] AD является наиболее распространенным воспалительным заболеванием кожи в детском возрасте (Illi et al, 2004, J. Allergy Clin. Immunol. 113: 925-31). Заболевание обычно проявляется в раннем младенчестве и детстве, однако также может сохраняться и начинаться во взрослом возрасте (Kay et al, 1994, J. Am. Acad. Dermatol. 30: 35-9). Заболеванием страдает от 15 до 30% детей и от 2 до 10% взрослых в промышленных странах (Bieber 2008, N. Engl. J. Med. 358: 1483-94). Фаза 1 международного испытания астмы и аллергии у детей продемонстрировала распространенность в период 1 года жизни вплоть до 20% в Австралии, Великобритании и Скандинавии (Williams et al, 1999, J. Allergy Clin. Immunol. 103: 125-38). Часто AD представляет собой первую стадию атопического марша (прогрессирование из одного атопического заболевания в другое). Приблизительно вплоть до 60% пациентов с AD имеют сопутствующую астму, или аллергический ринит, или пищевую аллергию (Hong et al, 2012, Envt. Health Toxicol. 27: e2012006).

[006] Клинический паттерн AD варьируется в зависимости от возраста. У младенцев, как правило, он проявляется эритематозными папулами и везикулами на щеках, лбу или коже черепа, которые являются экссудативными и вызывают выраженный зуд. Детская фаза, как правило, происходит от 2 лет до пубертатного возраста. Дети с меньшей вероятностью имеют младенческие экссудативные очаги повреждения, а вместо этого имеют в большей степени покрытые струпьями папулы и бляшки, отражающие более хроническое заболевание, вовлекающее руки, ступни, запястья, лодыжки и области кпереди от локтевого сустава и подколенную ямку. Взрослая фаза AD начинается в пубертатном возрасте и часто продолжается во взрослом возрасте. Преобладающие области вовлечения включают сгибательные складки, лицо и шею, верхнюю область предплечья и спины, и дорсальную область рук, ступней, пальцев рук и ног. Высыпания характеризуются сухими чешуйчатыми эритематозными папулами и бляшками и образованием крупных покрытых струпьями бляшек в результате хронического характера очагов.

[007] Было показано, что заболевание оказывает выраженное влияние на качество жизни (QOL), превышающее влияние, наблюдаемое при других распространенных кожных нарушениях, таких как псориаз и угревая сыпь (Lewis-Jones et al, 1995, Brit. J. Dermatol. 132: 942-9). Часто тяжелый, зуд является универсальным признаком AD и часто приводит к нарушению сна, раздражительности и генерализованному стрессу как у страдающих пациентов, так и у членов семьи (Kim et al, 2012, J. Kor. Med. Sci. 27: 1327-32). В дополнение к возникновению дискомфорта, потери сна и психосоциальных проблем, AD может налагать значительное финансовое обременение на семи, связанное с прямым медицинским уходом, приспособлением домашних условий и пропускаемой работой (Su et al, 1997, Arch. Dis. Child. 76: 159-62; Verboom et al, 2002, Brit. J. Dermatol. 147: 716-24; Williams 2005, New Engl. J. Med. 352: 2314-24).

[008] Особый интерес у детей представляет явление "атопического марша", который характеризуется типичной последовательностью прогрессирования клинических признаков атопического заболевания. Как правило, клинические признаки AD и пищевой аллергии предшествуют развитию астмы и аллергического ринита, что указывает на то, что AD является "отправной точкой" для последующего аллергического заболевания (Spergel 2003, J Allergy Clin Immunol. 112(6 Suppl):S118-27). Тяжесть AD коррелирует с развитием астмы и аллергического ринита (Zheng 2011, Allergy Asthma Immunol Res. 3(2):67-73). Согласно оценкам, распространенность астмы у детей в возрасте 6 лет и старше, у которых развилась экзема в течение первых 4 лет их жизни, составляет приблизительно 35% (Van der Hulst 2007, J Allergy Clin Immunol. 120(3):565-9). В проспективном исследовании "атопического марша", в котором наблюдали детей с экземой в младенческом возрасте, 47% пациентов имели аллергический риноконъюнктивит и 29% имели астму (Ekback 2014, PLoS One. 9(6):e99609) к возрасту 10 лет. Более тяжелое заболевание кожи прямо коррелирует с более высоким риском развития сопутствующих заболеваний (астма, аллергический ринит, пищевая аллергия и нарушения психического здоровья) и ассоциировано с более тяжелыми сопутствующими заболеваниями (Silverberg 2013, Pediatr Allergy Immunol. 24(5):476-86). Частота нарушений психического здоровья, таких как тревожность, депрессия и синдром дефицита внимания и гиперактивности (ADHD), также является более высокой у детей с AD (Yaghmaie 2013, J Allergy Clin Immunol. 131(2):428-33). Течение заболевания у детей, посещающих школу, может осложняться потенциально угрожающими жизни осложнениями, такими как герпетическая экзема (Luca 2012, Pediatr. 161(4):671-5).

[009] Нефармакологическое управление течением AD, которое включает меры по контролю внешних факторов (например, избегание антигенов и кожных раздражителей) и меры по уходу за кожей (например, поддержания гидратации кожи с использованием смягчающих средств) играют поддерживающую роль, особенно у детей с заболеванием от умеренного до тяжелого. Фармакологический контроль AD у детей в основном ограничивается местной терапией местными кортикостероидами (TCS) и местными ингибиторами кальциневрина (TCI). Однако длительное применение TCS у детей не рекомендуется вследствие риска необратимой атрофии кожи, нарушения пигментации, угревидной сыпи и рисков, ассоциированных с системным всасыванием (например, замедление роста, эффекты на гипоталамо-гипофизарную систему и т.д.). Также при AD применяют местные ингибиторы кальциневрина, такие как такролимус и пимекролимус, в качестве альтернативы или в комбинации с TCS. Более эффективные продукты TCI (например, такролимус 0,1%) не одобрены для применения у детей в возрасте от 6 до 11 лет. Более того, применение TCI часто ассоциировано с раздражением кожи. Более того, для TCI отмечался возможный повышенный риск злокачественных образований (лимфома и рак кожи).

[010] У детей в возрасте от 6 до 11 лет применяются системные средства не по утвержденным показаниям (циклоспорин, системные стероиды, метотрексат, азатиоприн и микофенолат мофетил). Недавние обзорное исследование, проведенное в Европе, "European TREatment of Severe Atopic Eczema in Children Taskforce (TREAT)" показало, что приблизительно 70% респондентов начинали системную терапию у детей с тяжелым AD (Proudfoot 2013, Br J Dermatol. 169(4):901-9). Все из этих системных средств имеют выраженные побочные эффекты у детей, включая задержку роста, диабет, атрофию кожи, гипертензию, остеопороз и рикошетное обострение после отмены (кортикостероиды), миелосупрессию и гепатотоксичность (метотрексат), нефротоксичность и гипертензию (циклоспорин), повышенный риск злокачественных опухолей (циклоспорин, азатиоприн) и желудочно-кишечные расстройства и лейкопению (азатиоприн). Более того, высокая доля пациентов, у которых заболевание первоначально контролируется системными средствами, страдают от рецидива вскоре после прекращения терапии (Schmitt 2009, Brit J Dermatol; journal compilation:1-8).

[011] Таким образом, в настоящее время существует высокая неудовлетворенная медицинская потребность в безопасной и эффективной терапии AD у детей.

СУЩНОСТЬ

[012] В одном аспекте предусматриваются способы лечения атопического дерматита (AD) или улучшения ассоциированного с AD параметра у индивидуума. В некоторых вариантах осуществления способ включает введение педиатрическому индивидууму, имеющему AD от умеренного до тяжелого или тяжелый, где возраст индивидуума составляет от ≥6 лет до <12 лет, одной или нескольких доз антагониста рецептора интерлейкина-4 (IL-4R). В некоторых вариантах осуществления антагонист IL-4R представляет собой антитело против IL-4R или его антигенсвязывающий фрагмент.

[013] В некоторых вариантах осуществления способ включает:

(a) выбор индивидуума с тяжелым AD, где возраст индивидуума составляет от ≥6 лет до <12 лет; и

(b) введение индивидууму одной или нескольких доз антагониста рецептора интерлейкина-4 (IL-4R), где антагонист IL-4R представляет собой антитело против IL-4R или его антигенсвязывающий фрагмент, которые содержат определяющие комплементарность области тяжелой цепи (HCDR) вариабельной области тяжелой цепи (HCVR), содержащей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1, и определяющие комплементарность области легкой цепи (LCDR) вариабельной области легкой цепи (LCVR), содержащей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 2.

[014] В некоторых вариантах осуществления индивидуум представляет собой индивидуума с тяжелым AD, который недостаточно контролируется местными лекарственными средствами против AD или для которого местное лечение не рекомендуется с медицинской точки зрения. В некоторых вариантах осуществления индивидуум недостаточно отвечает на лечение местным кортикостероидом (TCS). В некоторых вариантах осуществления индивидуум представляет собой индивидуума с тяжелым AD, который является кандидатом для системной терапии.

[015] В некоторых вариантах осуществления индивидуум:

(i) имеет исходный показатель общей оценки исследователем (IGA) ≥ 4;

(ii) имеет исходный показатель индекса площади поражения и степени тяжести экземы (EASI) ≥ 21;

(iii) имеет исходную площадь поверхности тела (BSA), пораженную AD ≥ 15%; и/или

(iv) имеет хронический AD, диагностированный по меньшей мере за один год до начала лечения.

[016] В некоторых вариантах осуществления индивидуум:

(i) имеет исходный показатель общей оценки исследователем (IGA)=4;

(ii) имеет исходный показатель индекса площади поражения и степени тяжести экземы (EASI) ≥ 21;

(iii) имеет исходную площадь поверхности тела (BSA), пораженную AD ≥ 15%; и/или

(iv) имеет хронический AD, диагностированный по меньшей мере за один год до начала лечения.

[017] В некоторых вариантах осуществления индивидуум имеет по меньшей мере одно сопутствующее аллергическое состояние. В некоторых вариантах осуществления индивидуум имеет сопутствующее аллергическое состояние, выбранное из группы, состоящей из аллергического ринита, астмы, пищевой аллергии, аллергического конъюнктивита, крапивницы, хронического риносинусита, полипов носовой полости и эозинофильного эзофагита.

[018] В некоторых вариантах осуществления антагонист IL-4R вводят подкожно в первоначальной дозе, за которой следует одна или несколько вторичных доз, где вторичную дозу вводят через 1-4 недели после непосредственно предшествующей дозы. В некоторых вариантах осуществления антагонист IL-4R вводят подкожно в первоначальной дозе, за которой следует одна или несколько вторичных доз, где каждую вторичную дозу вводят через 1-4 недель после непосредственно предшествующей дозы, где:

(i) для индивидуума, имеющего массу тела <30 кг, первоначальная доза антагониста IL-4R составляет 200 мг и каждая вторичная доза составляет 100 мг; или

(ii) для индивидуума, имеющего массу тела ≥30 кг, первоначальная доза антагониста IL-4R составляет 400 мг и каждая вторичная доза составляет 200 мг; или

(iii) первоначальная доза антагониста IL-4R составляет 600 мг и каждая вторичная доза составляет 300 мг.

[019] В некоторых вариантах осуществления индивидуум имеет массу тела <30 кг и антагонист IL-4R вводят в первоначальной дозе 200 мг, за которой следует одна или несколько вторичных доз, составляющих 100 мг, каждые две недели (Q2W). В некоторых вариантах осуществления индивидуум имеет массу тела ≥30 кг и антагонист IL-4R вводят в первоначальной дозе 400 мг, за которой следует одна или несколько вторичных доз, составляющих 200 мг, каждые две недели (Q2W). В некоторых вариантах осуществления антагонист IL-4R вводят в первоначальной дозе 600 мг, за которой следует одна или несколько вторичных доз, составляющих 300 мг, каждые четыре недели (Q4W).

[020] В некоторых вариантах осуществления антагонист IL-4R вводят подкожно в первоначальной дозе, за которой следует одна или несколько вторичных доз, где:

(i) для индивидуума, имеющего массу тела <30 кг, антагонист IL-4R вводят в первоначальной дозе 600 мг, за которой следует одна или несколько вторичных доз, составляющих 300 мг Q4W; или

(ii) для индивидуума, имеющего массу тела от ≥30 кг до <60 кг, антагонист IL-4R вводят в первоначальной дозе 400 мг, за которой следует одна или несколько вторичных доз, составляющих 200 мг Q2W; или

(iii) для индивидуума, имеющего массу тела ≥60 кг, антагонист IL-4R вводят в первоначальной дозе 600 мг, за которой следует одна или несколько вторичных доз, составляющих 300 мг Q2W.

[021] В некоторых вариантах осуществления индивидуум имеет массу тела <30 кг и антагонист IL-4R вводят в первоначальной дозе 600 мг, за которой следует одна или несколько вторичных доз, составляющих 300 мг Q4W. В некоторых вариантах осуществления индивидуум имеет массу тела от ≥15 кг до <30 кг и антагонист IL-4R вводят в первоначальной дозе 600 мг, за которой следует одна или несколько вторичных доз, составляющих 300 мг Q4W. В некоторых вариантах осуществления индивидуум имеет массу тела от ≥30 кг до <60 кг и антагонист IL-4R вводят в первоначальной дозе 400 мг, за которой следует одна или несколько вторичных доз, составляющих 200 мг Q2W. В некоторых вариантах осуществления индивидуум имеет массу тела ≥60 кг и антагонист IL-4R вводят в первоначальной дозе 600 мг, за которой следует одна или несколько вторичных доз, составляющих 300 мг Q2W.

[022] В некоторых вариантах осуществления антагонист IL-4R вводят подкожно в дозе от приблизительно 50 мг до приблизительно 600 мг, с первоначальной или нагрузочной дозой, или без нее. В некоторых вариантах осуществления антагонист IL-4R вводят индивидууму (например, индивидуум, имеющий массу тела <30 кг, или индивидуум, имеющий массу тела от ≥15 кг до <30 кг) в дозе 100 мг Q2W, с первоначальной или нагрузочной дозой, или без нее. В некоторых вариантах осуществления антагонист IL-4R вводят индивидууму (например, индивидуум, имеющий массу тела ≥30 кг или индивидуум, имеющий массу тела от ≥30 кг до <60 кг) в дозе 200 мг Q2W, с первоначальной или нагрузочной дозой, или без нее. В некоторых вариантах осуществления антагонист IL-4R вводят индивидууму (например, индивидуум, имеющий массу тела <30 кг или индивидуум, имеющий массу тела от ≥15 кг до <30 кг) в дозе 300 мг Q4W, с первоначальной или нагрузочной дозой, или без нее. В некоторых вариантах осуществления антагонист IL-4R вводят индивидууму (например, индивидуум, имеющий массу тела ≥60 кг) в дозе 300 мг Q2W, с первоначальной или нагрузочной дозой, или без нее.

[023] В некоторых вариантах осуществления антагонист IL-4R вводят подкожно в дозе от приблизительно 50 мг до приблизительно 600 мг, с первоначальной или нагрузочной дозой, которую вводят в качестве "разделенной дозы", например, в два или более разных дня. В некоторых вариантах осуществления первоначальную или нагрузочную дозу вводят в качестве разделенной дозы в течение приблизительно одной недели, приблизительно двух недель, приблизительно трех недель или приблизительно четырех недель. В некоторых вариантах осуществления антагонист IL-4R вводят индивидууму в первоначальной дозе 600 мг, где первоначальная доза разделена на две или более доз (например, первая доза 300 мг и вторая доза 300 мг), за которой следует одна или несколько вторичных доз 300 мг Q4W. В некоторых вариантах осуществления антагонист IL-4R вводят индивидууму в первоначальной дозе 400 мг, где первоначальная доза разделена на две или более доз (например, первая доза 200 мг и вторая доза 200 мг), за которой следует одна или несколько вторичных доз 200 мг Q2W. В некоторых вариантах осуществления антагонист IL-4R вводят индивидууму в первоначальной дозе 600 мг, где первоначальная доза разделена на две или более доз (например, первая доза 300 мг и вторая доза 300 мг), за которой следует одна или несколько вторичных доз 300 мг Q2W. В некоторых вариантах осуществления часть первоначальной дозы вводят на 1 сутки, затем остальную часть первоначальной дозы вводят через одну неделю, две недели, три недели или четыре недели, а затем вводят одну или несколько вторичных доз после введения остальной части первоначальной дозы. В некоторых вариантах осуществления часть первоначальной дозы вводят на 1 сутки, затем вводят остальную часть первоначальной дозы на 8 сутки (через одну неделю), на 15 сутки (через две недели) или на 22 сутки (через три недели), за которой следует одна или несколько вторичных доз после введения остальной части первоначальной дозы.

[024] В некоторых вариантах осуществления антагонист IL-4R вводят индивидууму в первоначальной дозе 300 мг на 1 сутки, затем 300 мг на 15 сутки (неделя 2), затем после 15 суток вводят последующие дозы в количестве 300 мг Q4W. В некоторых вариантах осуществления антагонист IL-4R вводят индивидууму, имеющему массу тела <30 кг, или индивидууму, имеющему массу тела от ≥15 кг до <30 кг, в первоначальной дозе 300 мг на 1 сутки, затем 300 мг через две недели, затем вводят последующие дозы в количестве 300 мг Q4W. В некоторых вариантах осуществления антагонист IL-4R вводят индивидууму, имеющему массу тела <30 кг, или индивидууму, имеющему массу тела от ≥15 кг до <30 кг, в первоначальной дозе 300 мг на 1 сутки, затем 300 мг на 15 сутки (неделя 2), затем после 15 суток вводят в дозе 300 мг Q4W.

[025] В некоторых вариантах осуществления антагонист IL-4R вводят индивидууму в дозе 300 мг Q4W с дополнительной дозой, вводимой на 2 неделе (например, 15 сутки). В некоторых вариантах осуществления антагонист IL-4R вводят индивидууму, имеющему массу тела <30 кг, или индивидууму, имеющему массу тела от ≥15 кг до <30 кг в дозе 300 мг Q4W, с дополнительной дозой, вводимой на 2 неделе (например, 15 сутки).

[026] В некоторых вариантах осуществления антагонист IL-4R вводят индивидууму в первоначальной дозе 300 мг, затем, начиная через 2 неделе после первоначальной дозы, его вводят в дозе 300 мг Q4W. В некоторых вариантах осуществления антагонист IL-4R вводят индивидууму, имеющему массу тела <30 кг, или индивидууму, имеющему массу тела от ≥15 кг до <30 кг, в первоначальной дозе 300 мг, а затем, начиная через 2 недели после первоначальной дозы, его вводят в дозе 300 мг Q4W.

[027] В некоторых вариантах осуществления антагонист IL-4R (например, антитело против IL-4R или его антигенсвязывающий фрагмент) вводят индивидууму (например, индивидуум в возрасте от ≥6 лет до <12 лет, имеющий AD от умеренного до тяжелого или тяжелый, который является кандидатом для системной терапии) в дозе 300 мг Q4W. В некоторых вариантах осуществления вводят первоначальную или нагрузочную дозу антагониста IL-4R приблизительно 400 мг или приблизительно 600 мг. В некоторых вариантах осуществления не вводят первоначальной или нагрузочной дозы. В некоторых вариантах осуществления вводят разделенную нагрузочную дозу.

[028] В некоторых вариантах осуществления антагонист IL-4R (например, антитело против IL-4R или его антигенсвязывающий фрагмент) вводят индивидууму (например, индивидуум в возрасте от ≥6 лет до <12 лет, имеющий AD от умеренного до тяжелого или тяжелый, который является кандидатом для системной терапии) в дозе 300 мг Q4W, если индивидуум имеет массу тела от ≥15 кг до <30 кг, или в дозе 200 мг Q2W, если индивидуум имеет массу тела от ≥30 кг до <60 кг, или в дозе 300 мг Q2W, если индивидуум имеет массу тела ≥60 кг. В некоторых вариантах осуществления вводят первоначальную или нагрузочную дозу антагониста IL-4R приблизительно 400 мг или приблизительно 600 мг. В некоторых вариантах осуществления первоначальную или нагрузочную дозу не вводят. В некоторых вариантах осуществления вводят разделенную нагрузочную дозу.

[029] В некоторых вариантах осуществления антагонист IL-4R (например, антитело против IL-4R или его антигенсвязывающий фрагмент) вводят индивидууму (например, индивидуум в возрасте от ≥6 лет до <12 лет, имеющий AD от умеренного до тяжелого или тяжелый, который является кандидатом для системной терапии) в дозе 200 мг QW или 300 мг QW, если индивидуум имеет массу тела ≥60 кг.

[030] В некоторых вариантах осуществления индивидууму вводят антагонист IL-4R в комбинации с местным лекарственным средством (например, местный кортикостероид (TCS) или местное нестероидное лекарственное средство). В некоторых вариантах осуществления индивидууму вводят антагонист IL-4R в комбинации с TCS. В некоторых вариантах осуществления TCS представляет собой TCS средней эффективности. В некоторых вариантах осуществления TCS представляет собой TCS низкой эффективности. В некоторых вариантах осуществления лечение антагонистом IL-4R уменьшает количество TCS, которое вводят индивидууму, относительно исходного уровня.

[031] В некоторых вариантах осуществления лечение антагонистом IL-4R приводит к улучшению ассоциированного с AD параметра, который выбран из:

(i) уменьшения исходного показателя IGA до показателя IGA 0 или 1 к 16 неделе после введения первой дозы антагониста IL-4R; и

(ii) уменьшения по меньшей мере на 75% от исходного уровня показателя EASI (EASI-75) к 16 неделе после введения первой дозы антагониста IL-4R.

[032] В некоторых вариантах осуществления антагонист IL-4R представляет собой антитело против IL-4R или его антигенсвязывающий фрагмент, которые специфически связывают IL-4R. В некоторых вариантах осуществления антитело против IL-4R или его антигенсвязывающий фрагмент содержит определяющие комплементарность области тяжелой цепи (HCDR) вариабельной области тяжелой цепи (HCVR), содержащей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1, и определяющие комплементарность области легкой цепи (LCDR) вариабельной области легкой цепи (LCVR), содержащей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 2. В некоторых вариантах осуществления антитело против IL-4R или его антигенсвязывающий фрагмент, содержит HCVR, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1, и содержит LCVR, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 2. В некоторых вариантах осуществления антитело против IL-4R содержит тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 9, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 10. В некоторых вариантах осуществления антагонист IL-4R представляет собой дупилумаб или его биоэквивалент.

[033] В некоторых вариантах осуществления способ лечения AD или улучшения ассоциированного с AD параметра у индивидуума включает введение антагониста IL-4R индивидууму с AD от умеренного до тяжелого или тяжелым, где возраст индивидуума составляет от ≥6 лет до <12 лет, где антагонист IL-4R представляет собой антитело против IL-4R или его антигенсвязывающий фрагмент, которые специфически связывают IL-4R и которые содержат три HCDR (HCDR1, HCDR2 и HCDR3) и три LCDR (LCDR1, LCDR2 и LCDR3), где HCDR1 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 3, HCDR2 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 4, HCDR3 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 5, LCDR1 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 6, LCDR2 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 7, и LCDR3 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 8; где антагонист IL-4R вводят подкожно в первоначальной дозе, за которой следует одна или несколько вторичных доз, где:

(i) для индивидуума, имеющего массу тела от ≥15 кг до <30 кг, антагонист IL-4R вводят в первоначальной дозе 600 мг, за которой следует одна или несколько вторичных доз, составляющих 300 мг Q4W; или

(ii) для индивидуума, имеющего массу тела от ≥30 кг до <60 кг, антагонист IL-4R вводят в первоначальной дозе 400 мг, за которой следует одна или несколько вторичных доз, составляющих 200 мг Q2W; или

(iii) для индивидуума, имеющего массу тела ≥60 кг, антагонист IL-4R вводят в первоначальной дозе 600 мг, за которой следует одна или несколько вторичных доз, составляющих 300 мг Q2W.

[034] В некоторых вариантах осуществления индивидууму проводят сопутствующее введение местного лекарственного средства (например, местный кортикостероид (TCS) или местное нестероидное лекарственное средство, такое как ингибитор кальциневрина или крисаборол). В некоторых вариантах осуществления индивидууму проводят сопутствующее введение TCS. В некоторых вариантах осуществления TCS представляет собой TCS средней эффективности. В некоторых вариантах осуществления TCS представляет собой TCS низкой эффективности.

[035] В некоторых вариантах осуществления предусматриваются способы лечения AD или улучшения ассоциированного с AD параметра у индивидуума, где возраст индивидуума составляет от ≥6 лет до <18 лет, и он имеет AD от умеренного до тяжелого или тяжелый, где способ включает введение индивидууму антитела против IL-4R или его антигенсвязывающего фрагмента, которые содержат HCDR из HCVR, содержащей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1, и LCDR из LCVR, содержащей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 2; где:

(i) для индивидуума, имеющего массу тела от ≥15 кг до <30 кг, антитело против IL-4R или его антигенсвязывающий фрагмент вводят в первоначальной дозе 600 мг, за которой следует одна или несколько вторичных доз, составляющих 300 мг Q4W; или

(ii) для индивидуума, имеющего массу тела от ≥30 кг до <60 кг, антитело против IL-4R или его антигенсвязывающий фрагмент вводят в первоначальной дозе 400 мг, за которой следует одна или несколько вторичных доз, составляющих 200 мг Q2W; или

(iii) для индивидуума, имеющего массу тела ≥60 кг, антитело против IL-4R или его антигенсвязывающий фрагмент вводят в первоначальной дозе 600 мг, за которой следует одна или несколько вторичных доз, составляющих 300 мг Q2W.

[036] В некоторых вариантах осуществления возраст индивидуума составляет от ≥6 лет до <12 лет. В некоторых вариантах осуществления индивидуум имеет тяжелый AD. В некоторых вариантах осуществления индивидуум является кандидатом для системной терапии.

[037] В некоторых вариантах осуществления антагонист IL-4R (например, антитело против IL-4R или его антигенсвязывающий фрагмент, как описано в настоящем описании), находятся в контейнере, выбранном из группы, состоящей из стеклянного флакона, шприца, предварительно заполненного шприца, устройства для доставки в виде ручки и автоинъектора. В некоторых вариантах осуществления антагонист IL-4R находится в предварительно заполненном шприце. В некоторых вариантах осуществления предварительно заполненный шприц представляет собой предварительно заполненный шприц с однократной дозой. В некоторых вариантах осуществления антагонист IL-4R находится в автоинъекторе. В некоторых вариантах осуществления антагонист IL-4R находится в устройстве для доставки в виде ручки (например, предварительно заполненный шприц-ручка).

[038] В другом аспекте предусматриваются терапевтические дозированные формы фармацевтической композиции, содержащей антагонист IL-4R. В некоторых вариантах осуществления терапевтическая доза антагониста IL-4R представляет собой 2 мг/кг, и еженедельное введение дозированной формы в течение четырех недель индивидууму обеспечивает среднюю сывороточную концентрацию антагониста IL-4R 74 (± 20) мг/л. В некоторых вариантах осуществления терапевтическая доза антагониста IL-4R составляет 2 мг/кг, и еженедельное введение дозированной формы в течение по меньшей мере 24 недель индивидууму обеспечивает среднюю сывороточную концентрацию антагониста IL-4R от приблизительно 61 мг/л до приблизительно 77 мг/л. В некоторых вариантах осуществления терапевтическая доза антагониста IL-4R составляет 4 мг/кг, и еженедельное введение дозированной формы в течение четырех недель индивидууму обеспечивает среднюю сывороточную концентрацию антагониста IL-4R 161 (± 60) мг/л. В некоторых вариантах осуществления терапевтическая доза антагониста IL-4R составляет 4 мг/кг, и еженедельное введение дозированной формы в течение по меньшей мере 24 недель индивидууму обеспечивает среднюю сывороточную концентрацию антагониста IL-4R от приблизительно 143 мг/л до приблизительно 181 мг/л. В некоторых вариантах осуществления средняя сывороточная концентрация антагониста IL-4R сохраняется в течение по меньшей мере 48 недель, когда терапевтическую дозированную форму вводят еженедельно.

[039] В некоторых вариантах осуществления терапевтическая дозированная форма фармацевтической композиции содержит антагонист IL-4R, и введение дозированной формы в течение 16 недель индивидууму обеспечивает среднюю сывороточную концентрацию антагониста IL-4R 80-100 мг/л. В некоторых вариантах осуществления терапевтическая доза антагониста IL-4R составляет 200 мг, вводимые каждые две недели. В некоторых вариантах осуществления терапевтическая доза антагониста IL-4R составляет 300 мг, вводимые каждые четыре недели.

[040] В некоторых вариантах осуществления терапевтическую дозированную форму вводят индивидууму в возрасте от ≥6 лет до <18 лет. В некоторых вариантах осуществления возраст индивидуума составляет от ≥6 лет до <12 лет. В некоторых вариантах осуществления возраст индивидуума составляет от ≥12 лет до <18 лет.

[041] В некоторых вариантах осуществления терапевтическая дозированная форма содержит антагонист IL-4R, который представляет собой антитело против IL-4R или его антигенсвязывающий фрагмент, которые содержат HCDR1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 3, HCDR2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 4, HCDR3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 5, LCDR1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 6, LCDR2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 7, и LCDR3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 8.

[042] Другие варианты осуществления станут очевидными при рассмотрении приведенного ниже подробного описания.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

[043] Фиг.1A-1I. Доля пациентов, достигших конкретных конечных результатов с течением времени в общей выборке и в подгруппах с исходной массой тела <30 кг и ≥30 кг. (A-C) Доля пациентов, достигших сопервичного конечного результата IGA 0/1 с течением времени в общей выборке (A), в подгруппе с исходной массой тела <30 кг (B), и в подгруппе ≥30 кг (C). (D-F) Процент пациентов, достигших сопервичного конечного результата EASI-75 с течением времени в общей выборке (D), в подгруппе с исходной массой тела <30 кг (E), и в подгруппе ≥30 кг (F). (G-I) Среднеквадратическое (LS) процентное изменение EASI с течением времени в общей выборке (G), в подгруппе с исходной массой тела <30 кг (H) и в подгруппе ≥30 кг (I). EASI=Индекс площади поражения и степени тяжести экземы; EASI-75=улучшение ≥75% показателей EASI от исходного уровня; IGA=общая оценка исследователем; LS=наименьшие квадраты; Q2W=каждые 2 недели; Q4W=каждые 4 недели.

[044] Фиг.2A-2F. Доли пациентов с улучшением ≥3 баллов (A-C) и улучшением более ≥4 баллов (D-F) еженедельного среднего показателя численной рейтинговой шкалы максимального зуда с течением времени в общей выборке (A, D), в подгруппе с исходной массой тела <30 кг (B, E), и в подгруппе ≥30 кг (C, F). Q2W=каждые 2 недели; Q4W=каждые 4 недели.

[045] На фиг.3 графически представлен общий показатель SCORAD с течением времени для индивидуумов, которым вводили плацебо+местные кортикостероиды (TCS), дупилумаб 300 мг Q4W+TCS, или дупилумаб 100/200 мг Q2W+TCS. **P < 0,01; ***P < 0,001 против плацебо+TCS.

[046] На фиг.4A и 4B графически представлены средние логарифмические концентрации дупилумаба в сыворотке на протяжении номинального времени. Фиг.4A: испытание фазы 2a. Вертикальные стрелки соответствуют моментам времени, в которые вводили дупилумаб 2 мг/кг или 4 мг/кг. Фиг.4B: фаза 3 OLE. Пациентам в OLE вводили дупилумаб 2 мг/кг раз в неделю или 4 мг/кг раз в неделю. C_max, максимальная концентрация; LLOQ, нижняя граница количественного определения; SD, стандартное отклонение; t_max, время до достижения максимальной концентрации.

[047] На фиг.5A и 5B графически представлены средние логарифмические концентрации дупилумаба в сыворотке относительно номинального времени. Фиг.5A: профиль концентрация-время для испытания фазы 2a. Вертикальные стрелки соответствуют моментам времени, когда вводили дупилумаб 2 мг/кг или 4 мг/кг. Фиг.5B: профиль концентрация-время для испытания OLE фазы 3. Как для (A), так и для (B), концентрации ниже нижнего предела количественного определения принимали за LLOQ/2 (отображено точечной линией).

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ

[048] Перед описанием настоящего изобретения следует понимать, что изобретение не ограничивается конкретными описанными способами и экспериментальными условиями, поскольку такие способы и условия могут варьироваться. Также следует понимать, что терминология, используемая в настоящем описании, предназначена только для описания конкретных вариантов осуществления и не предусматривается в качестве ограничивающей, поскольку объем настоящего изобретения ограничивается только прилагаемой формулой изобретения.

[049] Если не определено иначе, все технические и научные термины, используемые в настоящем описании, обладают тем же значением, которое обычно подразумевает специалист в области, к которой относится настоящее изобретение.

[050] Термины "фиг.", "ФИГ.", "фигура" и "фигуры" используются в настоящем описании взаимозаменяемо.

[051] Как используют в рамках изобретения, термин "приблизительно", когда его используют в отношении конкретной указанной числовой величины, означает, что эта величина может отклоняться от указанной величины не более чем на 1%. Например, как используют в рамках изобретения, выражение "приблизительно 100" включает 99 и 101 и все величины между ними (например, 99,1, 99,2, 99,3, 99,4 и т.д.).

[052] Как используют в рамках изобретения, термины "лечить", "лечение" и т.п. означает облегчение симптомов, устранение причины симптомов либо на временной, либо на постоянной основе, или предупреждение или замедление появление симптомов указанного нарушения или состояния.

[053] "Атопический дерматит" или "AD", как используют в рамках изобретения, означает воспалительное заболевание кожи, характеризующееся выпаженным зудом (например, тяжелое чесание) и чешуйчатыми или сухими экзематозными очагами. Термин "атопический дерматит" включает, но не ограничивается ими, AD, вызываемый или ассоциированный с дисфункцией эпидермального барьера, аллергией (например, аллергия на определенные пищевые продукты, пыльцу, плесень, клещ домашней пыли, животные и т.д.), радиационным воздействием и/или астмой. Настоящее изобретение охватывает способы лечения пациентов с AD от умеренного до тяжелого или тяжелым. Как используют в рамках изобретения, "AD от умеренного до тяжелого" характеризуется интенсивно зудящими широко распространенными очагами на коже, которые часто осложняются персистирующими бактериальными, вирусными или грибковыми инфекциями. AD от умеренного до тяжелого также включает хронический AD у пациентов. Во многих случаях хронические очаги повреждения включают утолщенные бляшки на коже, лихенизацию и фиброзные папулы. Пациенты, страдающие AD от умеренного до тяжелого, также обычно имеют поражение более 20% кожи тела или 10% площади кожи в дополнение к вовлечению глаз, рук и складок тела. Также считается, что AD от умеренного до тяжелого присутствует у пациентов, которым требуется частое лечение местными кортикостероидами. Пациента также можно считать имеющим AD от умеренного до тяжелого, когда пациент является резистентным или рефрактерным к лечению либо местным кортикостероидом, либо ингибитором кальциневрина. Как используют в рамках изобретения, "тяжелый AD" характеризуется наличием широко распространенных очагов на коже, непрерывным зудом, или физически или эмоционально инвалидизирующим заболеванием, которое значительно ухудшает качество жизни пациента. В некоторых случаях пациенты с тяжелым AD также имеют один или несколько симптомов, таких как экскориация, выраженное утолщение кожи, кровотечение, мокнутие и/или растрескивание кожи, и изменение пигменатции. В некоторых вариантах осуществления тяжелый AD является рефрактерным к лечению посредством местной терапии (например, местный кортикостероид, ингибитор кальциневрина, крисаборол или фототерапия).

[054] Как используют в рамках изобретения, термин "индивидуум, нуждающийся в этом," относится к человеку или не являющемуся человеком животному, имеющему AD (например, AD от умеренного до тяжелого или тяжелый AD). В некоторых вариантах осуществления термин "индивидуум, нуждающийся в этом," относится к пациентам с AD от умеренного до тяжелого или тяжелым, где возраст пациента составляет от ≥12 до <18 лет (подростки). В других вариантах осуществления термин "индивидуум, нуждающийся в этом," относится к пациентам с AD от умеренного до тяжелого или тяжелым, где возраст пациента составляет от ≥6 до <12 лет (дети). Термины "индивидуум" и "пациент" используются в настоящем описании взаимозаменяемо.

[055] В некоторых вариантах осуществления термин "индивидуум, нуждающийся в этом," включает пациентов с AD от умеренного до тяжелого или тяжелым, возраст которых составляет от 6 до 18 лет (например, пациенты подросткового возраста от ≥12 до <18 лет или педиатрические пациенты в возрасте от ≥6 до <12 лет) и которые являются кандидатами для системной терапии. В некоторых вариантах осуществления индивидуум является кандидатом для системной терапии, если заболевание индивидуума недостаточно контролируется посредством местной терапии, и/или если местная терапия не рекомендуется (например, вследствие угроз безопасности). В некоторых вариантах осуществления термин "индивидуум, нуждающийся в этом," включает пациентов с AD от умеренного до тяжелого или тяжелым, возраст которых составляет от 6 до 18 лет (например, пациенты подросткового возраста от ≥12 до <18 лет или педиатрические пациенты в возрасте от ≥6 до <12 лет) и которым проводили предшествующее лечение посредством системной терапии. Как используют в рамках изобретения, термин "системная терапия" относится к системно вводимым терапевтическим средствам (например, перорально вводимые кортикостероиды). Термин включает системные иммунодепрессанты или иммуномодулирующие средства. В контексте настоящего изобретения термин "системный иммунодепрессант" включает, но не ограничивается ими, циклоспорин A, метотрексат, микофенолат мофетил, азатиоприн, системные или пероральные кортикостероиды, и интерферон-гамма. В определенных вариантах осуществления термин также включает иммунобиологические средства, такие как ингибиторы фактора некроза опухоли альфа (TNFα) (например, антитело против TNFα, такое как инфликсимаб), ингибиторы CD11a (например, антитело против CD11a, такое как эфализумаб), ингибиторы IgE (например, омализумаб), ингибиторы CD20 (например, ритуксимаб). Системную терапию, включая системные иммунодепрессанты, можно использовать для кратковременного лечения обострений или в качестве временной меры для контроля заболевания, однако их применение ограничивается выраженными побочными эффектами, например, замедлением роста у детей, синдромом Кушинга, гипертензией, нарушением толерантности к глюкозе, миопатией, остеонекрозом, глаукомой и катарактами. Применение системных иммунодепрессантов также заключает в себе риск феномена отдачи, где симптомы заболевания могут значительно ухудшаться после прекращения лечения. В определенных вариантах осуществления термины "системная терапия", "системное терапевтическое средство" и "системный иммунодепрессант" используются взаимозаменяемо на протяжении настоящего описания.

[056] Термин "TCS", как используют в рамках изобретения, включает местные кортикостероиды группы I, группы II, группы III и группы IV. Согласно анатомо-терапевтической системе классификации Всемирной организации здравоохранения, кортикостероиды классифицируют как слабые (группа I), средней эффективности (группа II) и эффективные (группа III) и в высокой степени эффективные (группа IV), на основе их активности по сравнению с гидрокортизон. Группа IV TCS (в высокой степени эффективные) вплоть до 600 раз эффективнее гидрокортизона и включает клобетазола пропионат и галцинонид. Группа III TCS (эффективные) в 50-100 раз эффективнее гидрокортизона и включает, но не ограничиваются ими, бетаметазона валерат, бетаметазона дипропионат, дифлукортолона валерат, гидрокортизон-17-бутират, мометазона фуроат и метилпреднизолона ацепонат. Группа II TCS (средно эффективные; также взаимозаменяемо называемые в настоящем описании как "средне эффективные") в 2-25 раз эффективнее гидрокортизона и включает, но не ограничивается ими, клобетазона бутират и триамцинолона ацетонид. Группа I TCS (слабые; также взаимозаменяемо называемые в настоящем описании "низкоэффективными") включает гидрокортизон.

[057] Хотя при применении изобретения на практике можно использовать любые способы и материалы, сходные или эквивалентные способам и материалам, описанным в настоящем описании, типичные способы и материалы описаны ниже. Все публикации, упоминаемые в настоящем описании, включены в настоящее описание в качестве ссылок в полном объеме.

Способы терапии

[058] В одном аспекте предусматриваются способы лечения атопического дерматита (AD) или улучшения ассоциированного с AD параметра у индивидуума. В некоторых вариантах осуществления способы включают введение индивидууму, имеющему тяжелый AD, где возраст индивидуума составляет от ≥6 лет до <12 лет, одной или нескольких доз антагониста рецептора интерлейкина-4 (IL-4R). В некоторых вариантах осуществления антагонист IL-4R вводят одновременно с местной терапией AD, такой как местный кортикостероид (TCS) или местное нестероидное лекарственное средство (например, ингибитора кальциневрин или крисаборол).

[059] В некоторых вариантах осуществления индивидуум, подвергаемый лечению в соответствии со способами, описанными в настоящем описании, представляет собой индивидуума в возрасте от ≥6 лет до <12 лет, который имеет тяжелый AD, который недостаточно отвечает на местную терапию (например, TCS с местными ингибиторами кальциневрина (TCI) или без них) или которому местная терапия не рекомендуется (например, вследствие неблагоприятных побочных эффектов или рисков безопасности). В некоторых вариантах осуществления индивидуум имеет в анамнезе документально подтвержденный недостаточный ответ на достаточный курс амбулаторного лечения местным лекарственным средством(ами) от AD. Как используют в рамках изобретения, "недостаточный ответ" относится к неуспеху в достижении и поддержании ремиссии или состояния низкой активности заболевания (сравнимого с общей оценкой исследователем [IGA] от 0=отсутствует до 2=мягкий), несмотря на лечение в течение по меньшей мере 28 суток местной терапией (например, режим TCS от средней до высокой эффективности, ± TCI в зависимости от ситуации). В некоторых вариантах осуществления индивидуум имеет "недостаточный ответ", если пациенту проводили документально подтвержденное системное лечение AD.

[060] В некоторых вариантах осуществления лечение антагонистом IL-4R улучшает, облегчает или уменьшает один или несколько симптомов AD у индивидуума, включая, но не ограничиваясь ими, зуд (т.е. чесание), ксероз (сухость кожи), экзематозные очаги, эритему, образование папул, отек, мокнутие/образование корки, экскориацию, лихенизацию, нарушение сна, тревожность и депрессию.

[061] В некоторых вариантах осуществления лечение антагонистом IL-4R улучшает один или несколько ассоциированных с AD параметров у индивидуума. Примеры "ассоциированных с AD параметров" включают, но не ограничиваются ими: (a) общую оценку исследователем (IGA); (b) вовлечение площади поверхности тела при атопическом дерматите (BSA); (c) индекс площади поражения и степени тяжести экземы (EASI); (d) SCORAD; (e) шкалу зуда 5-D; и (f) численную рейтинговую шкалу зуда (NRS). "Улучшение ассоциированного с AD параметра" означает снижение относительно исходного уровня одного или нескольких из показателей IGA, BSA, EASI, SCORAD, шкалы зуда 5-D, NRS/шкалы наихудшего зуда, общей оценки заболевания пациентом, общей оценки пациентом изменения, индекса качества жизни при дерматологических заболеваниях у детей (CDLQI), оценки тяжести проявлений экземы пациентом (POEM), показателя индекса воздействия дерматита на семью (DFI) или показателя тревожности и/или депрессии согласно информационной системе для определения сообщаемых пациентом результатов лечения (PROMIS). Термин "исходный уровень", как используют в отношении ассоциированного с AD параметра, означает числовую величину ассоциированного с AD параметра для индивидуума до или в момент введения фармацевтической композиции, как описано в настоящем описании.

[062] Для определения того, произошло ли "улучшение" ассоциированного с AD параметра, параметр количественно определяют на исходном уровне и в один или несколько моментов времени после введения фармацевтической композиции по настоящему изобретению. Например, ассоциированный с AD параметр может быть измерен на 1 сутки, 2 сутки, 3 сутки, 4 сутки, 5 сутки, 6 сутки, 7 сутки, 8 сутки, 9 сутки, 10 сутки, 11 сутки, 12 сутки, 14 сутки, 15 сутки, 22 сутки, 25 сутки, 29 сутки, 36 сутки, 43 сутки, 50 сутки, 57 сутки, 64 сутки, 71 сутки, 85 сутки; или в конце 1 недели, 2 недели, 3 недели, 4 недели, 5 недели, 6 недели, 7 недели, 8 недели, 9 недели, 10 недели, 11 недели, 12 недели, 13 недели, 14 недели, 15 недели, 16 недели, 17 недели, 18 недели, 19 недели, 20 недели, 21 недели, 22 недели, 23 недели, недели 24 недели или более, после первоначального лечения фармацевтической композицией по настоящему изобретению. Различие между величиной параметра в конкретный момент времени после начала лечения и величиной параметра на исходном уровне используют для установления того, произошло ли "улучшение" (например, снижение) ассоциированного с AD параметра. Ассоциированные с AD параметры описаны в публикации патента США № US 2014/0072583, включенной в настоящее описание в качестве ссылки в полном объеме.

[063] В некоторых вариантах осуществления лечение антагонистом IL-4R в соответствии со способами по настоящему изобретению приводит к улучшению показателя IGA для индивидуума относительно исходного уровня. Способы определения показателя IGA для индивидуума описаны в разделе "Примеры" ниже. В некоторых вариантах осуществления индивидуум, подвергаемый лечению, имеет исходный показатель IGA ≥ 3 (например, показатель IGA 3 или показатель IGA 4). В некоторых вариантах осуществления лечение антагонистом IL-4R приводит к уменьшению исходного показателя IGA (например, от исходного показателя IGA ≥4) по меньшей мере на 1 балл к 16 неделе после введения первой дозы антагониста IL-4R. В некоторых вариантах осуществления лечение антагонистом IL-4R приводит к уменьшению от исходного уровня (например, от показателя IGA ≥4) до показателя IGA 0 или 1 к 16 неделе после введения первой дозы антагониста IL-4R.

[064] В некоторых вариантах осуществления лечение антагонистом IL-4R приводит к уменьшению исходного показателя IGA (например, от исходного показателя IGA ≥3) по меньшей мере на 1 балл к 16 неделе после введения первой дозы антагониста IL-4R. В некоторых вариантах осуществления лечение антагонистом IL-4R приводит к уменьшению от исходного уровня (например, от показателя IGA ≥3) до показателя IGA 0 или 1 к 16 неделе после введения первой дозы антагониста IL-4R.

[065] В некоторых вариантах осуществления лечение антагонистом IL-4R в соответствии со способами по настоящему изобретению приводит к улучшению показателя EASI у индивидуума относительно исходного уровня. Способы определения показателя EASI у индивидуума описаны в разделе "Примеры" ниже. В некоторых вариантах осуществления индивидуум, подвергаемый лечению, имеет исходный показатель EASI ≥ 21 (например, показатель EASI ≥ 30). В некоторых вариантах осуществления лечение антагонистом IL-4R приводит к снижению по меньшей мере на 30%, по меньшей мере на 40%, по меньшей мере на 50%, по меньшей мере на 60%, по меньшей мере на 70%, по меньшей мере на 75%, по меньшей мере на 80% или по меньшей мере на 90% от исходного уровня показателя EASI к 16 неделе после введения первой дозы антагониста IL-4R. В некоторых вариантах осуществления лечение антагонистом IL-4R приводит к достижению индивидуумом ответа EASI-75 (т.е. улучшение на ≥ 75% относительно исходного уровня) к 16 неделе после введения первой дозы антагониста IL-4R. В некоторых вариантах осуществления лечение антагонистом IL-4R приводит к достижению индивидуумом ответа EASI-50 (т.е. улучшение на ≥ 50% от исходного уровня) к 16 неделе после введения первой дозы антагониста IL-4R.

[066] В некоторых вариантах осуществления лечение антагонистом IL-4R в соответствии со способами по настоящему изобретению приводит к улучшению показателя BSA у индивидуума относительно исходного уровня. Способы определения показателя BSA у индивидуума описаны в разделе "Примеры" ниже. В некоторых вариантах осуществления индивидуум, подвергаемый лечению, имеет исходный показатель BSA ≥ 15% (например, ≥ 20%, ≥ 30%, ≥ 40%, ≥ 50%, ≥ 75% или ≥ 90%). В некоторых вариантах осуществления индивидуум, подвергаемый лечению, имеет исходный показатель BSA ≥ 50%. В некоторых вариантах осуществления лечение антагонистом IL-4R приводит к уменьшению по меньшей мере на 10%, по меньшей мере на 20%, по меньшей мере на 30%, по меньшей мере на 40%, по меньшей мере на 50% или более от исходного уровня процентной BSA, пораженной AD к 16 неделе после введения первой дозы антагониста IL-4R.

[067] В некоторых вариантах осуществления лечение антагонистом IL-4R в соответствии со способами по настоящему изобретению приводит к улучшению показателя зуда, такого как показатель "шкалы наихудшего зуда", также обозначаемый в настоящем описании как показатель численной рейтинговой шкалы зуда (NRS), для индивидуума относительно исходного уровня. Способы определения показателя зуда описаны в разделе "Примеры" ниже. В некоторых вариантах осуществления индивидуум, подвергаемый лечению, имеет средний за неделю наихудший показатель зуда для максимальной интенсивности зуда, который составляет ≥ 4 (например, ≥ 7). В некоторых вариантах осуществления лечение антагонистом IL-4R приводит к снижению на ≥ 3 балла (например, ≥ 4 балла) среднего значения за неделю суточного показателя зуда (например, наихудший показатель зуда) от исходного уровня к 16 неделе после введения первой дозы антагониста IL-4R.

[068] В некоторых вариантах осуществления лечение антагонистом IL-4R в соответствии со способами по настоящему изобретению приводит к улучшению показателя SCORAD у индивидуума относительно исходного уровня. Способы определения показателя SCORAD для индивидуума описаны в разделе "Примеры" ниже. В некоторых вариантах осуществления индивидуум, подвергаемый лечению, имеет исходный показатель SCORAD ≥ 40 (например, показатель SCORAD ≥ 50, ≥ 60 или ≥ 70). В некоторых вариантах осуществления лечение антагонистом IL-4R приводит к уменьшению показателя SCORAD по меньшей мере на 20%, по меньшей мере на 30%, по меньшей мере на 40%, по меньшей мере на 50%, по меньшей мере на 60%, по меньшей мере на 70%, по меньшей мере на 75%, по меньшей мере на 80% или по меньшей мере на 90% от исходного уровня к 16 неделе после введения первой дозы антагониста IL-4R.

[069] В некоторых вариантах осуществления лечение антагонистом IL-4R повышает эффективность и/или безопасность местной терапии AD. Как используют в рамках изобретения, режим местной терапии (например, TCS) "усиливается", если наблюдают или достигают одного или нескольких из следующих исходов или явлений у индивидуума: (1) количество местного средства (например, TCS), которое вводят сопутствующим образом, уменьшается; (2) количество суток, в ходе которых проводят сопутствующее введение местного средства (например, TCS), уменьшается; (3) пациенту вводят местное средство с более низкой эффективностью (например, пациента переводят с TCS средней эффективности на TCS низкой эффективности); (4) происходит снижение или устранение одного или нескольких побочных эффектов местного средства (например, TCS); или (5) происходит снижение токсичности местного средства (например, TCS). В некоторых вариантах осуществления количество местного средства (например, TCS), которое сопутствующим образом вводят индивидууму, снижается по меньшей мере на 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% или более по сравнению с исходным уровнем для индивидуума или по сравнению с индивидуумом, которому не вводят ингибитор IL-4R. В некоторых вариантах осуществления лечение антагонистом IL-4R позволяет постепенное сокращение или прекращение сопутствующее лечение местным средством (например, TCS).

Антагонисты рецептора интерлейкина-4

[070] В некоторых вариантах осуществления способы по настоящему изобретению включают введение индивидууму, нуждающемуся в этом, (например, педиатрический индивидуум, имеющий тяжелый AD или AD от умеренного до тяжелого) антагониста рецептора интерлейкина-4 (IL-4R) или фармацевтической композиции, содержащей антагонист IL-4R. Как используют в рамках изобретения, "антагонист IL-4R" (также упоминаемый в настоящем описании как "ингибитор IL-4R", "блокатор IL-4R" или "антагонист IL-4Rα") представляет собой любое средство, которое связывается или взаимодействует с IL-4Rα или лигандом IL-4R, и ингибирует или ослабляет нормальную биологическую сигнальную функцию рецептора IL-4 1 типа и/или 2 типа. IL-4Rα человека имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 11. Рецептор IL-4 1 типа представляет собой димерный рецептор, содержащий цепь IL-4Rα и цепь γc. Рецептор IL-4 2 типа представляет собой димерный рецептор, содержащий цепь IL-4Rα и цепь IL-13Rα1. Рецепторы IL-4 1 типа взаимодействуют с IL-4 и стимулируются им, в то время как рецепторы IL-4 2 типа взаимодействуют с и стимулируются как IL-4, так и IL-13. Таким образом, антагонисты IL-4R, которые можно использовать в способах по настоящему изобретению, могут функционировать, блокируя опосредуемую IL-4 передачу сигнала, опосредуемую IL-13 передачу сигнала, или опосредуемую как IL-4, так и IL-13 передачу сигнала. Таким образом, антагонисты IL-4R по настоящему изобретению могут препятствовать взаимодействию IL-4 и/или IL-13 с рецептором типа 1 или типа 2.

[071] Неограничивающие примеры категорий антагонистов IL-4R включают низкомолекулярные ингибиторы IL-4R, аптамеры против IL-4R, пептидные ингибиторы IL-4R (например, молекулы "пептидных антител"), "рецептор-антитела" (например, сконструированные молекулы, содержащие лиганд-связывающий домен в виде компонента IL-4R), и антитела или антигенсвязывающие фрагменты антител, которые специфически связываются с IL-4Rα человека. Как используют в рамках изобретения, антагонисты IL-4R также включают антигенсвязывающие белки, которые специфически связывают IL-4 и/или IL-13.

Антитела против IL-4Rα и их антигенсвязывающие фрагменты

[072] В определенных иллюстративных вариантах осуществления настоящего изобретения антагонист IL-4R представляет собой антитело против IL-4Rα или его антигенсвязывающий фрагмент. Термин "антитело", как используют в рамках изобретения, включает молекулы иммуноглобулинов, содержащие четыре полипептидных цепи: две тяжелых (H) цепи и две легких (L) цепи, соединенные между собой дисульфидными связями, а также их мультимеры (например, IgM). В типичном антителе каждая тяжелая цепь содержит вариабельную область тяжелой цепи (сокращенно обозначаемую в настоящем описании как HCVR или V_H) и константную область тяжелой цепи. Константная область тяжелой цепи содержит три домена: C_H1, C_H2 и C_H3. Каждая легкая цепь содержит вариабельную область легкой цепи (сокращенно обозначаемую в настоящем описании как LCVR или V_L) и константную область легкой цепи. Константная область легкой цепи содержит один домен (C_L1). Области V_H и V_L могут быть далее подразделены на области гипервариабельности, называемые определяющими комплементарность областями (CDR), разделенные областями, которые являются более консервативными, называемыми каркасными областями (FR). Каждая V_H и V_L содержит три CDR и четыре FR, расположенных в следующем порядке от Т-конца к С-концу: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. В некоторых вариантах осуществления FR антитела против IL-4R (или его антигенсвязывающей части) идентичны последовательностям зародышевого типа человека. В некоторых вариантах осуществления одна или несколько FR антитела против IL-4R (или его антигенсвязывающего фрагмента) является естественным образом или искусственно модифицированной.

[073] Термин "антитело", как используют в рамках изобретения, также включает антигенсвязывающие фрагменты полных молекул антител. Термины "антигенсвязывающая часть" антитела, "антигенсвязывающий фрагмент" антитела и т.п., как используют в рамках изобретения, включают любой встречающийся в природе, получаемый ферменативным путем, синтетический или сконструированный способами инженерии полипептид или гликопротеин, который специфически связывает антиген с образованием комплекса. Антигенсвязывающие фрагменты антитела могут быть образованы, например, из полных молекул антител с использованием любых стандартных способов, таких как протеолитическое расщепление или рекомбинантные способы генной инженерии, вовлекающие манипулирование и экспрессию ДНК, кодирующей вариабельные и необязательно константные домены антитела. Такая ДНК известна и/или легко доступна, например, из коммерческих источников, библиотек ДНК (включая, например, библиотеки фаг-антитело), или может быть синтезирована. ДНК можно секвенировать и модифицировать химически или с использованием способов молекулярной биологии, например, для сообщения одному или нескольким вариабельным и/или константным доменам подходящей конфигурации или для внесения кодонов, образования остатков цистеина, модификации, добавления или удаления аминокислот, и т.д.

[074] Неограничивающие примеры антигенсвязывающих фрагментов включают: (i) Fab-фрагменты; (ii) F(ab')2-фрагменты; (iii) Fd-фрагменты; (iv) Fv-фрагменты; (v) одноцепочечные молекулы Fv (scFv); (vi) dAb-фрагменты; и (vii) минимальные распознающие элементы, состоящие из аминокислотных остатков, которые имитируют гипервариабельную область антитела (например, выделенная определяющая комплементарность область (CDR), такая как пептид CDR3), или ограниченный пептид FR3-CDR3-FR4. Также термин "антигенсвязывающий фрагмент", как используют в рамках изобретения, охватывает другие сконструированные молекулы, такие как домен-специфические антитела, однодоменные антитела, антитела с удаленным доменом, химерные антитела, антитела с пересаженной CDR, диантитела, триантитела, тетраантитела, миниантитела, наноантитела (например, одновалентные наноантитела, двухвалентные наноантитела и т.д.), малые модульные иммунофармацевтические белки (SMIP) и вариабельные домены IgNAR акулы.

[075] Антигенсвязывающий фрагмент антитела обычно содержит по меньшей мере один вариабельный домен. Вариабельный домен может иметь любой размер или аминокислотный состав и обычно содержит по меньшей мере одну CDR, которая находится рядом или в рамке считывания с одной или несколькими каркасными последовательностями. В антигенсвязывающих фрагментах, имеющих V_H-домен, связанный с V_L-доменом, домены V_H и V_L могут быть расположены относительно друг друга любым подходящим образом. Например, вариабельная область может быть димерной и может содержать димеры V_H-V_H, V_H-V_L или V_L-V_L. Альтернативно антигенсвязывающий фрагмент антитела может содержать монмерный домен V_H или V_L.

[076] В определенных вариантах осуществления антигенсвязывающий фрагмент антитела может содержать по меньшей мере один вариабельный домен, ковалентно связанный по меньшей мере с одним константным доменом. Неограничивающие иллюстративные конфигурации вариабельных и константных доменов, которые могут находиться в антигенсвязывающем фрагменте антитела по настоящему изобретению, включают: (i) V_H-C_H1; (ii) V_H-C_H2; (iii) V_H-C_H3; (iv) V_H-C_H1-C_H2; (v) V_H-C_H1-C_H2-C_H3; (vi) V_H-C_H2-C_H3; (vii) V_H-C_L; (viii) V_L-C_H1; (ix) V_L-C_H2; (x) V_L-C_H3; (xi) V_L-C_H1-C_H2; (xii) V_L-C_H1-C_H2-C_H3; (xiii) V_L-C_H2-C_H3; и (xiv) V_L-C_L. В любой конфигурации вариабельных и константных доменов, включая любые из иллюстративных конфигураций, приведенных выше, вариабельные и константные домены могут быть либо прямо связаны друг с другом, либо могут быть связаны через полную или частичную шарнирную или линкерную область. Шарнирная область может состоять по меньшей мере из 2 (например, 5, 10, 15, 20, 40, 60 или более) аминокислот, которые обеспечивают гибкую или полугибкую связь между соседними вариабельными и/или константными доменами в одной полипептидной молекуле. Более того, антигенсвязывающий фрагмент антитела по настоящему изобретению может содержать гомодимер или гетеродимер (или другой мультмер) любой из конфигураций вариабельных и константных доменов, приведенных выше, связанных нековалентной связью друг с другом и/или с одним или несколькими мономерными доменами V_H или V_L (например, посредством дисульфидной связи(ей)).

[077] Константная область антитела является важной для способности антитела фиксировать комплемент и опосредовать клеточно-зависимую цитотоксичность. Таким образом, в некоторых вариантах осуществления изотип антитела может быть выбран на основе того, является ли желательным опосредование цитотоксичности для антитела.

[078] Термин "антитело", как используют в рамках изобретения, также включает мультиспецифические (например, биспецифические) антитела. Мультиспецифическое антитело или антигенсвязывающий фрагмент антитела, как правило, содержит по меньшей мере два различных вариабельных домена, где каждый вариабельный домен способен специфически связываться с отдельным антигеном или отличающимся эпитопом на одном и том же антигене. Любой формат мультиспецифического антитела может быть адаптирован для применения в контексте антитела или антигенсвязывающего фрагмента антитела по настоящему изобретению с использованием стандартных способов, доступных в данной области. Например, в некоторых вариантах осуществления способы по настоящему изобретению включают применение биспецифических антител, где одно плечо иммуноглобулина является специфичным к IL-4Rα или его фрагменту, а другое плечо иммуноглобулина является специфичным к второй терапевтической мишени или конъюгировано с терапевтической частью. Иллюстративные биспецифические форматы, которые могут быть использованы в контексте настоящего изобретения, включают, но не ограничиваются ими, например, биспецифические форматы на основе scFv или диантитела, слитые конструкции IgG-scFv, Ig с двойным вариабельным доменом (DVD), квадрому, конструкции типа "выступов в полостях", общую легкую цепь (например, общая легкая цепь с "выступами в полостях" и т.д.), CrossMab, CrossFab, антитело-(затравку), лейциновую молнию, дуоантитело, IgG1/IgG2, Fab (DAF)-IgG двойного действия и биспецифические форматы Mab² (см., например, Klein et al, 2012, mAbs 4:6, 1-11, и ссылки, цитированные в ней, для обзора вышеуказанных форматов). Биспецифические антитела также могут быть сконструированы с использованием конъюгации пептид/нуклеиновая кислота, например, где неприродные аминокислоты с независимой различающейся реактивностью используются для получения сайт-специфических конъюгатов антитело-олигонуклеотид, которые затем самостоятельно собираются в мультимерные комплексы с определенной композицией, валентностью и геометрией (см., например, Kazane et al, J. Am. Chem. Soc. [Epub: Dec. 4, 2012]).

[079] В некоторых вариантах осуществления антитела, используемые в способах по настоящему изобретению, представляют собой антитела человека. Термин "антитело человека", как используют в рамках изобретения, включает антитела, имеющие вариабельные и константные области, происходящие из последовательностей иммуноглобулинов эмбрионального типа человека. Тем не менее, антитела человека по изобретению могут включать аминокислотные остатки, не кодируемые последовательностью иммуноглобулинов эмбрионального типа человека (например, мутации, внесенные случайным или сайт-специфическим мутагенезом in vitro, или соматическая мутация in vivo), например в CDR и, в частности, CDR3. Однако термин "антитело человека", как используют в рамках изобретения, не включает антитела, в которых последовательности CDR, происходящие из последовательности эмбрионального типа другого вида млекопитающих, такого как мышь, пересажены в каркасные последовательности человека.

[080] Антитела, используемые в способах по настоящему изобретению, могут представлять собой рекомбинантные антитела человека. Термин "рекомбинантное антитело человека", как используют в рамках изобретения, включает все антитела человека, которые получены, экспрессированы, созданы или выделены рекомбинантными способами, такие как антитела, экспрессируемые с использованием рекомбинантного экспрессирующего вектора, которым трансфицирована клетка-хозяин (подробно описано ниже), антитела, выделенные из рекомбинантной комбинаторной библиотеки антител человека (подробно описано ниже), антитела, выделенные из животного (например, мышь), которое является трансгенным по генам иммуноглобулинов человека (см., например, Taylor et al. (1992) Nucl. Acids Res. 20:6287-6295) или антитела, полученные, экспрессированные, созданные или выделенные любыми другими способами, которые вовлекают соединение последовательностей генов иммуноглобулинов человека с другими последовательностями ДНК. Такие рекомбинантные антитела человека имеют вариабельные и константные области, происходящие из последовательностей иммуноглобулинов эмбрионального типа человека. Однако в определенных вариантах осуществления такие рекомбинантные антитела человека подвергаются мутагенезу in vitro (или, когда используют животное, трансгенное по последовательностям Ig человека, соматическому мутагенезу in vivo) и, таким образом, аминокислотные последовательности областей V_H и V_L рекомбинантных антител представляют собой последовательности, которые, хотя и происходят из последовательностей V_H и V_L эмбрионального типа человека и являются родственными им могут не существовать в природе в репертуаре антител эмбрионального типа человека in vivo.

[081] "Выделенное антитело" относится к антителу, которое идентифицировано и извлечено и/или отделено от по меньшей мере одного компонента его естественного окружения. Например, антитело, которое извлечено или отделено от по меньшей мере одного компонента организма, или от ткани или клетки, в которой антитело существует естественным образом или продуцируется естественным образом, представляет собой "выделенное антитело". Выделенное антитело также включает антитело in situ в рекомбинантной клетке. Выделенные антитела представляют собой антитела, подвергнутые по меньшей мере одной стадии очистки или выделения. В соответствии с определенными вариантами осуществления, выделенное антитело может быть по существу свободным от другого клеточного материала и/или химических веществ.

[082] Согласно определенным вариантам осуществления, антитела, используемые в способах по настоящему изобретению, специфически связывают IL-4Rα. Термин "специфически связывает", как используют в настоящем описании, означает, что антитело или его антигенсвязывающий фрагмент образует комплекс с антигеном, который является относительно стабильным в физиологических условиях. Способы определения того, связывается ли антитело специфически с антигеном, хорошо известны в данной области и включают, например, равновесный диализ, поверхностный плазмонный резонанс и т.п. В некоторых вариантах осуществления антитело, которое "специфически связывает" IL-4Rα, связывает IL-4Rα или его часть с равновесной константой диссоциации (K_D) менее чем приблизительно 1000 нМ, менее чем приблизительно 500 нМ, менее чем приблизительно 300 нМ, менее чем приблизительно 200 нМ, менее чем приблизительно 100 нМ, менее чем приблизительно 90 нМ, менее чем приблизительно 80 нМ, менее чем приблизительно 70 нМ, менее чем приблизительно 60 нМ, менее чем приблизительно 50 нМ, менее чем приблизительно 40 нМ, менее чем приблизительно 30 нМ, менее чем приблизительно 20 нМ, менее чем приблизительно 10 нМ, менее чем приблизительно 5 нМ, менее чем приблизительно 1 нМ, менее чем приблизительно 0,5 нМ, менее чем приблизительно 0,25 нМ, менее чем приблизительно 0,1 нМ или менее чем приблизительно 0,05 нМ, при измерении в анализе с использованием поверхностного плазмонного резонанса (например, BIAcore™, Biacore Life Sciences division of GE Healthcare, Piscataway, NJ). В некоторых вариантах осуществления антитело, которое специфически связывается с антигеном-мишенью (например, IL-4Rα), также может специфически связываться с другим антигеном, например, ортологом антигена-мишени. Например, в некоторых вариантах осуществления выделенное антитело, которое специфически связывается с IL-4Rα человека, демонстрирует перекрестную реактивность в отношении других антигенов, таких как молекулы IL-4Rα из других видов (не человека).

[083] В некоторых иллюстративных вариантах осуществления антагонист IL-4R представляет собой антитело против IL-4Rα или его антигенсвязывающий фрагмент, содержащие вариабельную область тяжелой цепи (HCVR), вариабельную область легкой цепи (LCVR) и/или определяющие комплементарность области (CDR), содержащие любую из аминокислотных последовательностей антител против IL-4R, как указано в патенте США № 7608693. В некоторых вариантах осуществления антагонист IL-4Rα представляет собой антитело против IL-4Rα или его антигенсвязывающий фрагмент, которые содержат определяющие комплементарность области тяжелой цепи (HCDR) вариабельной области тяжелой цепи (HCVR), содержащие аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1, и определяющие комплементарность области легкой цепи (LCDR) вариабельной области легкой цепи (LCVR), содержащие аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 2. В некоторых вариантах осуществления антагонист IL-4Rα представляет собой антитело против IL-4Rα или его антигенсвязывающий фрагмент, которые содержат три HCDR (HCDR1, HCDR2 и HCDR3) и три LCDR (LCDR1, LCDR2 и LCDR3), где HCDR1 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 3; HCDR2 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 4; HCDR3 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 5; LCDR1 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 6; LCDR2 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 7; и LCDR3 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 8.

[084] В некоторых вариантах осуществления антитело против IL-4R или его антигенсвязывающий фрагмент содержит HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 и LCDR3 под SEQ ID NO: 3, 4, 5, 6, 7 и 8, соответственно, и дополнительно содержит HCVR, обладающую по меньшей мере 85% идентичностью последовательности (например, по меньшей мере 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью последовательности) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 1, и LCVR, обладающую по меньшей мере 85% идентичностью последовательности (например, по меньшей мере 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью последовательности) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 2. В некоторых вариантах осуществления антитело против IL-4R или его антигенсвязывающий фрагмент содержит HCVR, содержащую SEQ ID NO: 1, и LCVR, содержащую SEQ ID NO: 2.

[085] В некоторых вариантах осуществления антитело против IL-4R содержит тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 9. В некоторых вариантах осуществления антитело против IL-4R содержит легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 10.

[086] Иллюстративное антитело, содержащее тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 9, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 10, представляет собой полностью человеческое антитело против IL-4R, известное как дупилумаб. Согласно определенным иллюстративным вариантам осуществления, способы по настоящему изобретению включают применение дупилумаба или его биоэквивалента. Термин "биоэквивалент", как используют в рамках изобретения в отношении дупилумаба, относится к антителам против IL-4R или связывающим IL-4R белкам или их фрагментам, которые являются фармацевтическими эквивалентами или фармацевтическими альтернативами, скорость и/или степень всасывания которых не проявляет значительного отличия от дупилумаба при введении в той же молярной дозе в сходных экспериментальных условиях как в однократной дозе, так и в многократных дозах. В некоторых вариантах осуществления термин относится к антигенсвязывающим белкам, которые связываются с IL-4R, которые не имеют клинически значимых отличий от дупилумаба в отношении безопасности, чистоты и/или эффективности.

[087] Другие антитела против IL-4Rα, которые можно использовать в контексте способов по настоящему изобретению, включают, например, антитело, называемое и известное в данной области AMG317 (Corren et al, 2010, Am J Respir Crit Care Med., 181(8):788-796), или MEDI 9314, или любое из антител против IL-4Rα, упоминаемых в патенте США № 7186809, патенте США № 7605237, патенте США № 7638606, патенте США № 8092804, патенте США № 8679487 или патенте США № 8877189.

[088] В некоторых вариантах осуществления антитело против IL-4Rα, используемое в способах по настоящему изобретению, может иметь pH-зависимые характеристики связывания. Например, антитело против IL-4Rα для применения, как описано в настоящем описании, может демонстрировать сниженное связывание с IL-4Rα при кислых значениях pH по сравнению с нейтральным значением pH. Альтернативно антитело против IL-4Rα по изобретению может демонстрировать усиленное связывание с его антигеном в условиях кислого значения pH по сравнению с нейтральным значением pH. Выражение "кислое значение pH" включает значения pH менее чем приблизительно 6,2, например, приблизительно 6,0, 5,95, 5,9, 5,85, 5,8, 5,75, 5,7, 5,65, 5,6, 5,55, 5,5, 5,45, 5,4, 5,35, 5,3, 5,25, 5,2, 5,15, 5,1, 5,05, 5,0 или менее. Как используют в рамках изобретения, выражение "нейтральное значение pH" означает pH от приблизительно 7,0 до приблизительно 7,4. Выражение "нейтральное значение pH" включает значения pH приблизительно 7,0, 7,05, 7,1, 7,15, 7,2, 7,25, 7,3, 7,35 и 7,4.

[089] В определенных случаях "сниженное связывание с IL-4Rα при кислых значениях pH по сравнению с нейтральным значением pH" выражают в значениях соотношения величины K_D связывания антитела с IL-4Rα при кислых значениях pH с величиной K_D связывания антитела с IL-4Rα при нейтральных значениях pH (или наоборот). Например, антитело или его антигенсвязывающий фрагмент можно считать демонстрирующими "сниженное связывание с IL-4Rα при кислых значениях pH по сравнению с нейтральными значениями pH" для целей настоящего изобретения, если антитело или его антигенсвязывающий фрагмент демонстрирует соотношение K_D в кислых/нейтральных условиях приблизительно 3,0 или более. В определенных иллюстративных вариантах осуществления соотношение K_D в кислых/нейтральных условиях для антитела или антигенсвязывающего фрагмента по настоящему изобретению может составлять приблизительно 3,0, 3,5, 4,0, 4,5, 5,0, 5,5, 6,0, 6,5, 7,0, 7,5, 8,0, 8,5, 9,0, 9,5, 10,0, 10,5, 11,0, 11,5, 12,0, 12,5, 13,0, 13,5, 14,0, 14,5, 15,0, 20,0, 25,0, 30,0, 40,0, 50,0, 60,0, 70,0, 100,0 или более.

[090] Антитела с характеристиками pH-зависимого связывания можно получать, например, посредством скрининга совокупности антител в отношении сниженного (или усиленного) связывания с конкретным антигеном при кислых значениях pH по сравнению с нейтральными значениями pH. Кроме того, модификации антигенсвязывающего домена на уровне аминокислот могут обеспечивать антитела с pH-зависимыми характеристиками. Например, путем замены одной или нескольких аминокислот в антигенсвязывающем домене (например, в CDR) на остаток гистидина может быть получено антитело со сниженным связыванием антигена при кислых значениях pH относительно нейтральных значений pH.

Получение антител человека

[091] Способы получения антител человека у трансгенных мышей известны в данной области. В контексте настоящего изобретения можно использовать любое из таких известных способов для получения антител человека, которые специфически связываются с IL-4R человека.

[092] С использованием технологии VELOCIMMUNE™ (см., например, US 6596541, Regeneron Pharmaceuticals) или любого другого известного способа получения моноклональных антител, изначально выделяют высокоаффинные химерные антитела к IL-4R, имеющие вариабельную область человека и константную область мыши. Технология VELOCIMMUNE® вовлекает получение трансгенной мыши, имеющей геном, содержащий вариабельные области тяжелой и легкой цепей человека, функционально связанные с эндогенными локусами константных областей мыши, чтобы мышь продуцировала антитело, содержащее вариабельную область человека и константную область мыши, в ответ на антигенную стимуляцию. ДНК, кодирующую вариабельные области тяжелой и легкой цепей антитела, выделяют и функционально связывают с ДНК, кодирующей константные области тяжелой и легкой цепей человека. Затем ДНК экспрессируют в клетке, способной экспрессировать полностью человеческое антитело.

[093] Как правило, мышь VELOCIMMUNE® заражают представляющим интерес антигеном и от мышей, которые экспрессируют антитела, получают лимфоциты (такие как B-клетки). Лимфоциты можно подвергать слиянию с миеломной клеточной линией с получением иммортализованных гибридомных клеточных линий, и такие гибридомные клеточные линии подвергают скринингу и селекции для идентификации гибридомных клеточных линий, которые продуцируют антитела, специфические к представляющему интерес антигену. ДНК, кодирующую вариабельные области тяжелой цепи и легкой цепи, можно выделять и связывать с желаемые изотипическими константными областями тяжелой цепи и легкой цепи. Такой антительный белок можно продуцировать в клетке, такой как клетка CHO. Альтернативно ДНК, кодирующую антигенспецифические химерные антитела или вариабельный домены легкой и тяжелой цепей, можно выделять непосредственно из антигенспецифических лимфоцитов.

[094] Первоначально выделяют высокоаффинные химерные антитела, имеющие вариабельную область человека и константную область мыши. Антитела охарактеризовывают и подвергают селекции в отношении желаемых характеристик, включающих аффинность, селективность, эпитоп и т.д., с использованием стандартных методик, известных специалистам в данной области. Константные области мыши заменяют желаемой константной областью человека с получением полностью человеческого антитела по изобретению, например IgG1 или IgG4 дикого типа или модифицированного IgG1 или IgG4. В то время как выбранная константная область может варьироваться в зависимости от конкретного применения, характеристики высокоаффинного связывания антигена и специфичности к мишени являются присущими вариабельной области.

[095] Как правило, антитела, которые могут использоваться в способах по настоящему изобретению, обладают высокой аффинностью, как описано выше, при определении по связыванию с антигеном, либо иммобилизованным на твердой фазе, либо в фазе раствора. Константные области мыши заменяют желаемыми константными областями человека с получением полностью человеческих антител по изобретению. В то время как выбранная константная область может варьироваться в зависимости от конкретного применения, характеристики высокоаффинного связывания антигена и специфичности к мишени являются присущими вариабельной области.

[096] В одном варианте осуществления антитело человека или его антигенсвязывающий фрагмент, которые специфически связывают IL-4R и которые могут использоваться в способах, описанных в настоящем описании, содержат три CDR тяжелой цепи (HCDR1, HCDR2 и HCDR3), содержащихся в вариабельной области тяжелой цепи (HCVR), имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1, и три CDR легкой цепи (LCVR1, LCVR2, LCVR3), содержащихся в вариабельной области легкой цепи (LCVR), имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 2. Способы и технологии идентификации CDR в аминокислотных последовательностях HCVR и LCVR хорошо известны в данной области и могут использоваться для идентификации CDR в определенных аминокислотных последовательностях HCVR и/или LCVR, описанных в настоящем описании. Иллюстративные правила, которые могут использоваться для идентификации границ CDR, включают, например, определение по Kabat, определение по Chothia и определение AbM. В общих словах, определение по Kabat основано на вариабельности последовательности, определение по Chothia основано на положении областей структурных петель, и определение AbM основано на компромиссе между подходами Kabat и Chothia. См., например, Kabat, "Sequences of Proteins of Immunological Interest", National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1991); Al-Lazikani et al, J. Mol. Biol. 273:927-948 (1997); и Martin et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86:9268-9272 (1989). Также для идентификации последовательностей CDR в антителе являются доступными базы данных общего пользования.

Фармацевтические композиции

[097] В одном аспекте настоящее изобретение относится к способам, которые включают введение антагониста IL-4R индивидууму, где антагонист IL-4R (например, антитело против IL-4R) находится в фармацевтической композиции, которая содержит один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей, носителей и/или эксципиентов. Различные фармацевтически приемлемые носители и эксципиенты хорошо известны в данной области. См., например, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA. В некоторых вариантах осуществления носитель является пригодным для внутривенного, внутримышечного, перорального, внутрибрюшинного, интратекального, трансдермального, местного и подкожного введения.

[098] Способы введения включают, но не ограничиваются ими, внутрикожный, внутримышечный, внутрибрюшинный, внутривенный, подкожный, интраназальный, эпидуральный и пероральный пути. Композицию можно вводить любым удобным путем, например, путем инфузии или болюсной инъекции, посредством всасывания через эпителиальные или слизистые оболочки (например, слизистую оболочку полости рта, слизистую оболочку прямой кишки и кишечника и т.д.), и ее можно вводить вместе с другими биологически активными средствами. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическую композицию, как описано в настоящем описании, вводят внутривенно. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическую композицию, как описано в настоящем описании, вводят подкожно.

[099] В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит инъекционный препарат, такой как дозированная форма для внутривенных, подкожных, внутрикожных и внутримышечных инъекций, капельных вливаний и т.д. Эти инъекционные препараты можно получать известными способами. Например, инъекционные препараты можно получать, например, путем растворения, суспендирования или эмульгирования антитела или его соли, описанных выше, в стерильной водной среде или масляной среде, обычно используемых для инъекций. В качестве водной среды для инъекций используют, например, физиологический солевой раствор, изотонический раствор, содержащий глюкозу и другие вспомогательные вещества и т.д., которые можно использовать в комбинации с подходящим солюбилизирующим средством, таким как спирт (например, этанол), многоатомный спирт (например, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль), неионное поверхностно-активное вещество [например, полисорбат 80, HCO-50 (полиоксиэтиленовый (50 моль) аддукт гидрогенизированного касторового масла)], и т.д. В качестве масляной среды используют, например, кунжутное масло, соевое масло и т.д., которые могут быть использованы в комбинации с солюбилизирующим средством, таким как бензилбензоат, бензиловый спирт и т.д. Инъекцией, приготовленной таким образом, можно заполнять соответствующую ампулу.

[0100] Доза антитела, вводимая индивидууму, в соответствии со способами по настоящему изобретению, может варьироваться в зависимости от возраста и размера пациента, симптомов, состояний, пути введения и т.п. Дозу обычно вычисляют, исходя из массы тела и площади поверхности тела. В зависимости от тяжести состояния, можно корректировать частоту и длительность лечения. Эффективные дозировки и схемы введения фармацевтических композиций, содержащих антитела против IL-4R, могут быть определены эмпирически; например, можно проводить мониторинг прогресса у индивидуума посредством периодической оценки и корректировать дозу соответствующим образом. Более того, можно проводить межвидовое масштабирование дозировок с использованием способов, хорошо известных в данной области (например, Mordenti et al, 1991, Pharmaceut. Res. 8:1351). Конкретные иллюстративные дозы антител против IL4R и вовлекающие их режимы введения, которые можно использовать в контексте настоящего изобретения, описаны в настоящем описании.

[0101] В некоторых вариантах осуществления a фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержится в контейнере. Таким образом, в другом аспекте предусматриваются контейнеры, содержащие фармацевтическую композицию, как описано в настоящем описании (например, фармацевтическую композицию, содержащую антагонист IL-4R, такой как антитело против IL-4R, как описано в настоящем описании). Например, в некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержится в контейнере, выбранном из группы, состоящей из стеклянного флакона, шприца, устройства для доставки в виде ручки и автоинъектора.

[0102] В некоторых вариантах осуществления фармацевтическую композицию по настоящему изобретению доставляют, например, подкожно или внутривенно с использованием стандартной иглы и шприца. В некоторых вариантах осуществления шприц представляет собой предварительно заполненный шприц. В некоторых вариантах осуществления для доставки фармацевтической композиции по настоящему изобретению (например, для подкожной доставки) используют устройство для доставки в виде ручки или автоинъектор. Устройство для доставки в виде ручки может быть многоразовым или одноразовым. Как правило, в многоразовом устройстве для доставки в виде ручки обычно используется сменная кассета, которая содержит фармацевтическую композицию. После введения фармацевтической композиции из кассеты и опустошения кассеты, пустую кассету можно без труда выбросить и заменить новой кассетой, которая содержит фармацевтическую композицию. Затем устройство для доставки в виде ручки можно вновь использовать. В одноразовом устройстве в виде ручки отсутствует сменная кассета. Вместо этого одноразовое устройство в виде ручки выпускается предварительно заполненным фармацевтической композицией, содержащейся в резервуаре устройства. После опустошения резервуара с фармацевтической композицией все устройство выбрасывается.

[0103] Примеры подходящих устройств для доставки в виде ручки и автоинъекторов включают, но не ограничиваются ими, AUTOPEN™ (Owen Mumford, Inc., Woodstock, Великобритания), шприц-ручку DISETRONIC™ (Disetronic Medical Systems, Bergdorf, Швейцария), шприц-ручку HUMALOG MIX 75/25™, шприц-ручку HUMALOG™, шприц-ручку HUMALIN 70/30™ (Eli Lilly и Co., Indianapolis, IN), NOVOPEN™ I, II и III (Novo Nordisk, Copenhagen, Дания), NOVOPEN JUNIOR™ (Novo Nordisk, Copenhagen, Дания), шприц-ручку BD™ (Becton Dickinson, Franklin Lakes, NJ), OPTIPEN™, OPTIPEN PRO™, OPTIPEN STARLET™ и OPTICLIK™ (Sanofi-Aventis, Frankfurt, Германия). Примеры одноразовых устройств для доставки в виде ручки, применимых для подкожной доставки фармацевтической композиции по настоящему изобретению, включают, но не ограничиваются ими, шприц-ручку SOLOSTAR™ (Sanofi-Aventis), FLEXPEN™ (Novo Nordisk) и KWIKPEN™ (Eli Lilly), шприц для самоинъекции SURECLICK^TM (Amgen, Thousand Oaks, CA), PENLET^TM (Haselmeier, Stuttgart, Германия), EPIPEN (Dey, L.P.) и шприц-ручку HUMIRA^TM (Abbott Labs, Abbott Park IL).

[0104] В некоторых вариантах осуществления фармацевтическую композицию доставляют в системе с контролируемым высвобождением. В одном варианте осуществления можно использовать насос (см. Langer, выше; Sefton, 1987, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201). В другом варианте осуществления можно использовать полимерные материалы; см., Medical Applications of Controlled Release, Langer and Wise (eds.), 1974, CRC Pres., Boca Raton, Florida. В другом варианте осуществления систему с контролируемым высвобождением можно помещать вблизи мишени композиции, и, таким образом, требуется только часть системной дозы (см., например, Goodson, 1984, in Medical Applications of Controlled Release, выше, vol. 2, pp. 115-138). Другие системы с контролируемым высвобождением рассмотрены в обзоре Langer, 1990, Science 249:1527-1533. Для введения фармацевтической композиции известны и могут использоваться другие системы доставки, например, инкапсулирование в липосомы, микрочастицы, микрокапсулы, рекомбинантные клетки, способные экспрессировать мутантные вирусы, рецептор-опосредуемый эндоцитоз (см., например, Wu et al, 1987, J. Biol. Chem. 262:4429-4432).

[0105] В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции для применения, как описано в настоящем описании, получают в виде дозированных форм в единичной дозе, пригодной для вмещения дозы активных ингредиентов. Такие дозированные формы в единичной дозе включают, например, таблетки, пилюли, капсулы, инъекции (ампулы), суппозитории и т.д.

[0106] Иллюстративные фармацевтические композиции, содержащие антитело против IL-4R, которые можно использовать в контексте настоящего изобретения, описаны, например, в патенте США № 8945559.

Дозировки и введение

[0107] В некоторых вариантах осуществления антагонист IL-4R (например, антитело против IL-4R) вводят индивидууму в соответствии со способами по настоящему изобретению в терапевтически эффективном количестве. Как используют в рамках изобретения в отношении антагониста IL-4R, выражение "терапевтически эффективное количество" означает количество антагониста IL-4R, которое приводит к одному или нескольким из: (a) улучшения одного или нескольких ассоциированных с AD параметров (как упоминается в настоящем описании); и/или (b) поддающегося определению улучшения одного или нескольких симптомов или признаков атопического дерматита.

[0108] В случае антитела против IL-4R терапевтически эффективное количество может составлять от приблизительно 0,05 мг до приблизительно 600 мг, например, приблизительно 0,05 мг, приблизительно 0,1 мг, приблизительно 1,0 мг, приблизительно 1,5 мг, приблизительно 2,0 мг, приблизительно 10 мг, приблизительно 20 мг, приблизительно 30 мг, приблизительно 40 мг, приблизительно 50 мг, приблизительно 60 мг, приблизительно 70 мг, приблизительно 80 мг, приблизительно 90 мг, приблизительно 100 мг, приблизительно 110 мг, приблизительно 120 мг, приблизительно 130 мг, приблизительно 140 мг, приблизительно 150 мг, приблизительно 160 мг, приблизительно 170 мг, приблизительно 180 мг, приблизительно 190 мг, приблизительно 200 мг, приблизительно 210 мг, приблизительно 220 мг, приблизительно 230 мг, приблизительно 240 мг, приблизительно 250 мг, приблизительно 260 мг, приблизительно 270 мг, приблизительно 280 мг, приблизительно 290 мг, приблизительно 300 мг, приблизительно 310 мг, приблизительно 320 мг, приблизительно 330 мг, приблизительно 340 мг, приблизительно 350 мг, приблизительно 360 мг, приблизительно 370 мг, приблизительно 380 мг, приблизительно 390 мг, приблизительно 400 мг, приблизительно 410 мг, приблизительно 420 мг, приблизительно 430 мг, приблизительно 440 мг, приблизительно 450 мг, приблизительно 460 мг, приблизительно 470 мг, приблизительно 480 мг, приблизительно 490 мг, приблизительно 500 мг, приблизительно 510 мг, приблизительно 520 мг, приблизительно 530 мг, приблизительно 540 мг, приблизительно 550 мг, приблизительно 560 мг, приблизительно 570 мг, приблизительно 580 мг, приблизительно 590 мг или приблизительно 600 мг антитела против IL-4R. В некоторых вариантах осуществления терапевтически эффективное количество составляет от приблизительно 75 мг до приблизительно 600 мг, или от приблизительно 100 мг до приблизительно 600 мг, или от приблизительно 200 мг до приблизительно 600 мг. В определенных вариантах осуществления индивидууму вводят 75 мг, 100 мг, 150 мг, 200 мг или 300 мг антитела против IL-4R.

[0109] Количество антагониста IL-4R (например, антитело против IL-4R), содержащегося в индивидуальных дозах, может быть выражено в значениях миллиграммов антитела на килограмм массы тела индивидуума (т.е. мг/кг). Например, антагонист IL-4R можно вводить индивидууму в дозе от приблизительно 0,0001 до приблизительно 10 мг/кг массы тела индивидуума, например, в дозе от приблизительно 1 мг/кг до приблизительно 10 мг/кг, в дозе от приблизительно 2 мг/кг до приблизительно 9 мг/кг, или в дозе от приблизительно 3 мг/кг до приблизительно 8 мг/кг. В некоторых вариантах осуществления антагонист IL-4R можно вводить индивидууму в дозе приблизительно 1 мг/кг, 2 мг/кг, 3 мг/кг, 4 мг/кг, 5 мг/кг, 6 мг/кг, 7 мг/кг, 8 мг/кг, 9 мг/кг или 10 мг/кг.

[0110] В некоторых вариантах осуществления способы, описанные в настоящем описании, включают введение антагониста IL-4R индивидууму с частотой дозирования приблизительно четыре раза в неделю, два раза в неделю, один раз в неделю, раз в две недели, раз в три недели, раз в четыре недели, раз в пять недель, раз в шесть недель, раз в восемь недель, раз в двенадцать недель или реже при условии, что достигается терапевтический ответ.

[0111] В некоторых вариантах осуществления индивидууму вводят несколько доз антагониста IL-4R на протяжении определенного периода времени. В некоторых вариантах осуществления способы по настоящему изобретению включают последовательное введение индивидууму множества доз антагониста IL-4R. Как используют в рамках изобретения, "последовательное введение" означает, что дозы антагониста IL-4R вводят индивидууму в различные моменты времени, например, в разные дни, разделенные заданным интервалом (например, часы, сутки, недели или месяцы). В некоторых вариантах осуществления способы по изобретению включают последовательное введение пациенту однократной первоначальной дозы антагониста IL-4R, а затем одной или нескольких вторичных доз антагониста IL-4R и необязательно одной или несколькими третичными дозами антагониста IL-4R.

[0112] Термины "первоначальная доза", "вторичные дозы" и "третичные дозы" относятся к временной последовательности введения антагониста IL-4R. Таким образом, "первоначальная доза" представляет собой дозу, которую вводят в начале режима лечения (также называемая в настоящем описании "нагрузочной дозой"); "вторичные дозы" представляют собой дозы, которые вводят после первоначальной дозы; и "третичные дозы" представляют собой дозы, которые вводят после вторичных доз. Все из первоначальных, вторичных и третичных доз могут содержать одно и то же количество антагониста IL-4R, однако, как правило, они могут отличаться друг от друга с точки зрения частоты введения. Однако в определенных вариантах осуществления количество антагониста IL-4R, содержащегося в первоначальной, вторичной и/или третичной дозах, различается (например, скорректировано в сторону увеличения или уменьшения в зависимости от ситуации) в ходе лечения. В определенных вариантах осуществления одну или несколько (например, 1, 2, 3, 4 или 5) доз вводят в начале режима лечения в качестве "загрузочных доз", за которыми следуют последующие дозы, которые вводят менее часто (например, "поддерживающие дозы").

[0113] В некоторых вариантах осуществления нагрузочная доза представляет собой "разделенную дозу", которую вводят в качестве двух или более доз (например, 2, 3, 4 или 5 доз), которые вводят в разные дни. В некоторых вариантах осуществления нагрузочную дозу вводят в качестве разделенной дозы, где две или более доз вводят с интервалом, составляющим по меньшей мере приблизительно одну неделю. В некоторых вариантах осуществления нагрузочную дозу вводят в качестве разделенной дозы, где две или более доз вводят с интервалом приблизительно 1 неделю, 2 недели, 3 недели или 4 недели. В некоторых вариантах осуществления нагрузочную дозу разделяют на две или более доз (например, половину нагрузочной дозы вводят в качестве первой части, и половину нагрузочной дозы вводят в качестве второй части). В некоторых вариантах осуществления нагрузочную дозу распределяют неравномерно на две или более доз (например, более половины нагрузочной дозы вводят в качестве первой части и менее половины нагрузочной дозы вводят в качестве второй части). В некоторых вариантах осуществления нагрузочную дозу вводят в качестве разделенной дозы, где первую часть нагрузочной дозы (например, первую половину) вводят на 1 сутки и вторую часть нагрузочной дозы (например, вторую половину) вводят через 1 неделю (например, на 8 сутки), через 2 недели (например, на 15 сутки), через 3 недели (например, на 22 сутки), или через 4 недели (например, на 29 сутки), за которыми следует одна или несколько вторичных или поддерживающих доз.

[0114] Например, антагонист IL-4R можно вводить индивидууму в нагрузочной дозе приблизительно 200 мг, 400 мг или приблизительно 600 мг, за которой следует одна или несколько поддерживающих доз от приблизительно 75 мг до приблизительно 300 мг. В одном варианте осуществления каждая из первоначальной дозы и одной или нескольких вторичных доз включает от 50 мг до 600 мг антагониста IL-4R, например, 100 мг, 150 мг, 200 мг, 250 мг, 300 мг, 400 мг, 500 мг или 600 мг антагониста IL-4R. В некоторых вариантах осуществления каждая из первоначальной дозы и одной или нескольких вторичных доз содержит одно и то же количество антагониста IL-4R. В других вариантах осуществления первоначальная доза содержит первое количество антагониста IL-4R, и каждая из одной или нескольких вторичных доз содержит второе количество антагониста IL-4R. Например, первое количество антагониста IL-4R может в 1,5x, 2x, 2,5x, 3x, 3,5x, 4x или 5x или более раз превышать второе количество антагониста IL-4R. В одном иллюстративном варианте осуществления антагонист IL-4R вводят индивидууму в нагрузочной дозе приблизительно 400 мг или приблизительно 600 мг, за которой следует одна или несколько поддерживающих доз, составляющих приблизительно 200 мг или 300 мг. В другом иллюстративном варианте осуществления для индивидуума, имеющего массу тела <30 кг (например, от ≥ 15 кг до < 30 кг), антагонист IL-4R вводят индивидууму в нагрузочной дозе приблизительно 200 мг, за которой следует одна или несколько поддерживающих доз приблизительно 100 мг, или в нагрузочной дозе приблизительно 600 мг, за которой следует одна или несколько поддерживающих доз приблизительно 300 мг. В другом иллюстративном варианте осуществления для индивидуума, который имеет массу тела ≥ 30 кг (например, от ≥ 30 кг до < 60 кг), антагонист IL-4R можно вводить индивидууму в нагрузочной дозе приблизительно 400 мг, за которой следует одна или несколько поддерживающих доз приблизительно 200 мг, или в нагрузочной дозе приблизительно 600 мг, за которой следует одна или несколько поддерживающих доз приблизительно 300 мг. В другом иллюстративном варианте осуществления для индивидуума, имеющего массу тела ≥ 60 кг, антагонист IL-4R можно вводить индивидууму в нагрузочной дозе приблизительно 600 мг, за которой следует одна или несколько поддерживающих доз приблизительно 300 мг. В некоторых вариантах осуществления индивидууму вводят антагонист IL-4R (например, одну или несколько доз от приблизительно 50 мг до приблизительно 600 мг, например, приблизительно 50 мг, приблизительно 75 мг, приблизительно 100 мг, приблизительно 150 мг, приблизительно 200 мг, приблизительно 250 мг, приблизительно 300 мг, приблизительно 350 мг, приблизительно 400 мг, приблизительно 450 мг, приблизительно 500 мг, приблизительно 550 мг или 600 приблизительно мг) без нагрузочной дозы.

[0115] В некоторых вариантах осуществления каждую вторичную и/или третичную дозу вводят через 1-14 (например, 1, 1½, 2, 2½, 3, 3½, 4, 4½, 5, 5½, 6, 6½, 7, 7½, 8, 8½, 9, 9½, 10, 10½, 11, 11½, 12, 12½, 13, 13½, 14, 14½ или более) недель после непосредственно предшествующей дозы. Выражение "непосредственно предшествующая доза", как используют в рамках изобретения, означает в случае последовательных многократных введений дозу антагониста IL-4R, которую вводят пациенту до введения следующей дозы последовательно без промежуточных доз.

[0116] Способы по изобретению могут включать введение пациенту любого количества вторичных и/или третичных доз антагониста IL-4R. Например, в определенных вариантах осуществления пациенту вводят только одну вторичную дозу. В других вариантах осуществления пациенту вводят две или более (например, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или более) вторичных доз. Аналогично, в определенных вариантах осуществления пациенту вводят только одну третичную дозу. В других вариантах осуществления пациенту вводят две или более (например, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или более) третичных доз.

[0117] В некоторых вариантах осуществления, вовлекающих множество вторичных доз, каждую вторичную дозу вводят с той же частотой, что и другие вторичные дозы. Например, каждую вторичную дозу можно вводить пациенту через 1-2 недели после непосредственно предшествующей дозы. Аналогично, в некоторых вариантах осуществления, вовлекающих множество третичных доз, каждую третичную дозу вводят с той же частотой, что и другие третичные дозы. Например, каждую третичную дозу можно вводить пациенту через 2-4 недели после непосредственно предшествующей дозы. Альтернативно частота, с которой пациенту вводят вторичные и/или третичные дозы, может варьироваться в ходе режима лечения. Частоту введения также может корректировать в ходе лечения врач в зависимости от потребностей конкретного пациента после клинического обследования.

[0118] В некоторых вариантах осуществления для индивидуума, имеющего тяжелый AD, в возрасте от ≥6 лет до <12 лет терапевтически эффективное количество антагониста IL-4R (например, антитела против IL-4R) включает первоначальную (нагрузочную) дозу, за которой следует одна или несколько вторичных (поддерживающих) доз, где первоначальная доза антагониста IL-4R (например, антитела против IL-4R) содержит 200 мг и каждая вторичная доза антагониста IL-4R (например, антитела против IL-4R) содержит 100 мг, вводимые каждые две недели (Q2W), если масса индивидуума составляет <30 кг.

[0119] В некоторых вариантах осуществления для индивидуума, имеющего тяжелый AD, в возрасте от ≥6 лет до <12 лет терапевтически эффективное количество антагониста IL-4R (например, антитела против IL-4R) включает первоначальную (нагрузочную) дозу, за которой следует одна или несколько вторичных (поддерживающих) доз, где первоначальная доза антагониста IL-4R (например, антитела против IL-4R) содержит 400 мг и каждая вторичная доза антагониста IL-4R (например, антитела против IL-4R) содержит 200 мг, вводимые каждые две недели (Q2W), если масса тела индивидуума составляет ≥30 кг.

[0120] В некоторых вариантах осуществления для индивидуума, имеющего тяжелый AD, в возрасте от ≥6 лет до <12 лет терапевтически эффективное количество антагониста IL-4R (например, антитела против IL-4R) включает первоначальную (нагрузочную) дозу, за которой следует одна или несколько вторичных (поддерживающих) доз, где первоначальная доза антагониста IL-4R (например, антитела против IL-4R) содержит 600 мг и каждая вторичная доза антагониста IL-4R (например, антитело против IL-4R) содержит 300 мг, вводимые каждые четыре недели (Q4W).

[0121] В некоторых вариантах осуществления для индивидуума, имеющего тяжелый AD, в возрасте от ≥6 лет до <12 лет терапевтически эффективное количество антагониста IL-4R (например, антитела против IL-4R) включает первоначальную (нагрузочную) дозу, за которой следует одна или несколько вторичных (поддерживающих) доз, где первоначальная доза антагониста IL-4R (например, антитела против IL-4R) содержит 600 мг и каждая вторичная доза антагониста IL-4R (например, антитела против IL-4R) содержит 300 мг, вводимые каждые четыре недели (Q4W), если масса индивидуума составляет <30 кг.

[0122] В некоторых вариантах осуществления для индивидуума, имеющего тяжелый AD, в возрасте от ≥6 лет до <12 лет терапевтически эффективное количество антагониста IL-4R (например, антитела против IL-4R) включает первоначальную (нагрузочную) дозу, за которой следует одна или несколько вторичных (поддерживающих) доз, где первоначальная доза антагониста IL-4R (например, антитела против IL-4R) содержит 600 мг и каждая вторичная доза антагониста IL-4R (например, антитела против IL-4R) содержит 300 мг, вводимые каждые четыре недели (Q4W), если масса тела индивидуума составляет от ≥15 кг до <30 кг. В некоторых вариантах осуществления первоначальную дозу вводят в качестве разделенной дозы, где 300 мг вводят на 1 сутки и 300 мг вводят через две недели.

[0123] В некоторых вариантах осуществления для индивидуума, имеющего тяжелый AD, в возрасте от ≥6 лет до <12 лет терапевтически эффективное количество антагониста IL-4R (например, антитела против IL-4R) включает первоначальную (нагрузочную) дозу, за которой следует одна или несколько вторичных (поддерживающих) доз, где первоначальная доза антагониста IL-4R (например, антитела против IL-4R) содержит 400 мг и каждая вторичная доза антагониста IL-4R (например, антитела против IL-4R) содержит 200 мг, вводимые каждые две недели (Q2W), если масса тела индивидуума составляет от ≥30 кг до <60 кг.

[0124] В некоторых вариантах осуществления для индивидуума, имеющего тяжелый AD, в возрасте от ≥6 лет до <12 лет терапевтически эффективное количество антагониста IL-4R (например, антитела против IL-4R) включает первоначальную (нагрузочную) дозу, за которой следует одна или несколько вторичных (поддерживающих) доз, где первоначальная доза антагониста IL-4R (например, антитела против IL-4R) содержит 600 мг и каждая вторичная доза антагониста IL-4R (например, антитела против IL-4R) содержит 300 мг, вводимые каждые две недели (Q2W), если масса тела индивидуума составляет ≥60 кг.

[0125] В некоторых вариантах осуществления антагонист IL-4R вводят без первоначальной или нагрузочной дозы. Например, в некоторых вариантах осуществления для индивидуума, имеющего тяжелый AD, в возрасте от ≥6 лет до <12 лет терапевтически эффективное количество антагониста IL-4R (например, антитела против IL-4R) включает дозу антагониста IL-4R (например, антитело против IL-4R), содержащую 100 мг, вводимую каждые две недели (Q2W), если масса индивидуума составляет <30 кг.

[0126] В некоторых вариантах осуществления для индивидуума, имеющего тяжелый AD, в возрасте от ≥6 лет до <12 лет терапевтически эффективное количество антагониста IL-4R (например, антитела против IL-4R) включает дозу антагониста IL-4R (например, антитела против IL-4R), содержащую 200 мг, вводимую каждые две недели (Q2W), если масса тела индивидуума составляет ≥30 кг.

[0127] В некоторых вариантах осуществления для индивидуума, имеющего тяжелый AD, в возрасте от ≥6 лет до <12 лет терапевтически эффективное количество антагониста IL-4R (например, антитела против IL-4R) включает дозу антагониста IL-4R (например, антитела против IL-4R), содержащую 300 мг, вводимую каждые четыре недели (Q4W).

[0128] В некоторых вариантах осуществления для индивидуума, имеющего тяжелый AD, в возрасте от ≥6 лет до <12 лет терапевтически эффективное количество антагониста IL-4R (например, антитела против IL-4R) включает дозу антагониста IL-4R (например, антитело против IL-4R), содержащую 300 мг, вводимую каждые четыре недели (Q4W), если масса индивидуума составляет <30 кг.

[0129] В некоторых вариантах осуществления для индивидуума, имеющего тяжелый AD, в возрасте от ≥6 лет до <12 лет терапевтически эффективное количество антагониста IL-4R (например, антитела против IL-4R) включает дозу антагониста IL-4R (например, антитела против IL-4R), содержащую 300 мг, вводимую каждые четыре недели (Q4W), если масса тела индивидуума составляет от ≥15 кг до <30 кг.

[0130] В некоторых вариантах осуществления для индивидуума, имеющего тяжелый AD, в возрасте от ≥6 лет до <12 лет терапевтически эффективное количество антагониста IL-4R (например, антитела против IL-4R) включает дозу антагониста IL-4R (например, антитела против IL-4R), содержащую 200 мг, вводимую каждые две недели (Q2W), если масса тела индивидуума составляет от ≥30 кг до <60 кг.

[0131] В некоторых вариантах осуществления для индивидуума, имеющего тяжелый AD, в возрасте от ≥6 лет до <12 лет терапевтически эффективное количество антагониста IL-4R (например, антитела против IL-4R) включает дозу антагониста IL-4R (например, антитела против IL-4R), содержащую 300 мг, вводимую каждые две недели (Q2W), если масса тела индивидуума составляет ≥60 кг.

[0132] В некоторых вариантах осуществления для индивидуума, имеющего тяжелый AD, в возрасте от ≥6 лет до <12 лет терапевтически эффективное количество антагониста IL-4R (например, антитела против IL-4R) включает дозу антагониста IL-4R (например, антитела против IL-4R), содержащую 200 мг, вводимую каждую неделю (QW), если масса тела индивидуума составляет ≥60 кг.

[0133] В некоторых вариантах осуществления для индивидуума, имеющего тяжелый AD, в возрасте от ≥6 лет до <12 лет терапевтически эффективное количество антагониста IL-4R (например, антитела против IL-4R) включает дозу антагониста IL-4R (например, антитела против IL-4R), содержащую 300 мг, вводимую каждую неделю (QW), если масса тела индивидуума составляет ≥60 кг.

Терапевтические дозированные формы

[0134] В другом аспекте настоящее изобретение относится к терапевтическим дозированным формам антагониста IL-4R (например, антитело против IL-4R или его антигенсвязывающий фрагмент), где введение дозированной формы индивидууму на протяжении некоторого периода времени (например, на протяжении 4 недель, 8 недель, 12 недель, 16 недель или более) приводит к длительному поддержанию сывороточных концентраций антагониста IL-4R.

[0135] В другом аспекте настоящее изобретение относится к терапевтической дозированной форме фармацевтической композиции, содержащей антагонист IL-4R, где терапевтическая доза составляет 2 мг/кг, где еженедельное введение дозированной формы в течение четырех недель индивидууму обеспечивает среднюю сывороточную концентрацию 74 (± 20) мг/л. В одном варианте осуществления терапевтической дозированной формы согласно изобретению средняя сывороточная концентрация антагониста IL-4R поддерживается в течение по меньшей мере 48 недель, когда терапевтическую дозированную форму вводят раз в неделю.

[0136] В другом аспекте настоящее изобретение относится к терапевтической дозированной форме фармацевтической композиции, содержащей антагонист IL-4R, где терапевтическая доза составляет 4 мг/кг, где еженедельное введение дозированной формы в течение четырех недель индивидууму обеспечивает среднюю сывороточную концентрацию 161 (± 60) мг/л. В одном варианте осуществления терапевтической дозированной формы согласно изобретению средняя сывороточная концентрация антагониста IL-4R поддерживается в течение по меньшей мере 48 недель, когда терапевтическую дозированную форму вводят раз в неделю.

[0137] В другом аспекте настоящее изобретение относится к терапевтической дозированной форме фармацевтической композиции, содержащей антагонист IL-4R, где введение дозированной формы в течение 16 недель индивидууму обеспечивает среднюю сывороточную концентрацию 80-100 мг/л. В одном варианте осуществления терапевтической дозированной формы согласно изобретению, терапевтическая доза составляет 200 мг, вводимые каждые две недели. В другом варианте осуществления терапевтической дозированной формы согласно изобретению терапевтическая доза составляет 300 мг, вводимые каждые четыре недели.

[0138] В конкретных вариантах осуществления терапевтической дозированной формы согласно изобретению возраст индивидуума составляет от ≥6 лет до <18 лет. В дополнительных вариантах осуществления терапевтической дозированной формы согласно изобретению, антагонист IL-4R представляет собой антитело против IL-4R или его антигенсвязывающий фрагмент, которые содержат HCDR1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 3, HCDR2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 4, HCDR3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 5, LCDR1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 6, LCDR2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 7, и LCDR3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 8.

Постепенное повышение дозы

[0139] В другом аспекте настоящее изобретение относится к способам лечения AD (например, AD от умеренного до тяжелого или тяжелый AD) у индивидуума в возрасте от ≥6 до <18 лет, где дозу антагониста IL-4R постепенно повышают, если индивидуум недостаточно отвечает на первоначальный режим дозирования. В некоторых вариантах осуществления способ включает:

(a) проведение первого режима дозирования антагониста IL-4R, как описано в настоящем описании, (например, антитела против IL-4R) индивидууму, имеющему AD от умеренного до тяжелого или тяжелый AD, где возраст индивидуума составляет от ≥6 лет до <18 лет;

(b) определение того, является ли клинический ответ индивидуума на первый режим дозирования недостаточным; и

(c) для индивидуума, имеющего недостаточный клинический ответa, проведение второго режима дозирования антагонистом IL-4R у индивидуума, где второй режим дозирования включает введение антагониста IL-4R в (i) дозе 200 мг Q2W, если индивидуум имеет массу тела <60 кг; или (ii) в дозе 300 мг Q2W, если индивидуум имеет массу тела ≥ 60 кг.

[0140] В некоторых вариантах осуществления индивидуум представляет собой педиатрического индивидуума (в возрасте от ≥6 до <12 лет), имеющего тяжелый AD. В некоторых вариантах осуществления первоначальный режим дозирования для педиатрического индивидуума включает введение антагониста IL-4R в первоначальной дозе 600 мг, за которой следует одна или несколько вторичных доз, составляющих 300 мг, каждые четыре недели (Q4W). В некоторых вариантах осуществления первоначальный режим дозирования имеет длительность по меньшей мере 16 недель.

[0141] В некоторых вариантах осуществления индивидуум представляет собой индивидуума подросткового возраста (в возрасте от ≥12 до <18 лет), имеющего AD от умеренного до тяжелого. В некоторых вариантах осуществления первоначальный режим дозирования для индивидуума подросткового возраста включает введение антагониста IL-4R в первоначальной дозе 600 мг, за которой следует одна или несколько вторичных доз, составляющих 300 мг, каждые четыре недели (Q4W). В некоторых вариантах осуществления первоначальный режим дозирования имеет длительность по меньшей мере 16 недель.

[0142] В некоторых вариантах осуществления "недостаточный клинический ответ" определяют путем оценки одного или нескольких ассоциированных с AD параметров, как описано в настоящем описании (например, показателей IGA или EASI). В некоторых вариантах осуществления индивидуум имеет "недостаточный клинический ответ", когда индивидуум имеет показатель IGA ≥ 2 после по меньшей мере 16 недель лечения первым режимом дозирования. В некоторых вариантах осуществления индивидуум имеет "недостаточный клинический ответ", когда индивидуум имеет показатель EASI, который не снижается по меньшей мере на 50% (например, по меньшей мере на 75%) от исходного уровня после лечения в течение по меньшей мере 16 недель посредством первого режима дозирования. Для индивидуума, который идентифицирован как имеющий недостаточный клинический ответ на первый режим дозирования, способ включает постепенное повышение дозы антагониста IL-4R до одного из следующих режимов на основе массы тела: для пациентов с массой тела <60 кг дозу антагониста IL-4R постепенно повышают до дозировки 200 мг Q2W; для пациентов с массой тела ≥ 60 кг дозу антагониста IL-4R повышают до дозировки 300 мг Q2W.

Комбинированные способы терапии

[0143] В некоторых вариантах осуществления способы по настоящему изобретению включают введение индивидууму антагониста IL-4R в комбинации с одним или несколькими дополнительными терапевтическими средствами. В некоторых вариантах осуществления дополнительное терапевтическое средство представляет собой местное терапевтическое средство, например, TCS или местное нестероидное лекарственное средство, такое как TCI или крисаборол. Как используют в рамках изобретения, выражение "в комбинации с" означает, что местное терапевтическое средство (например, TCS) вводят до, после или одновременно с ингибитором IL-4R. Термин "в комбинации с" также включает последовательное или сопутствующее введение ингибитора IL-4R и местного терапевтического средства (например, TCS).

[0144] Например, при введении "до" фармацевтической композиции, содержащей антагонист IL-4R, дополнительное терапевтическое средство можно вводить приблизительно за 72 часа, приблизительно за 60 часов, приблизительно за 48 часов, приблизительно за 36 часов, приблизительно за 24 часа, приблизительно за 12 часов, приблизительно за 10 часов, приблизительно за 8 часов, приблизительно за 6 часов, приблизительно за 4 часа, приблизительно за 2 часа, приблизительно за 1 час, приблизительно за 30 минут, приблизительно за 15 минут или приблизительно за 10 минут до введения фармацевтической композиции, содержащей антагонист IL-4R. При введении "после" фармацевтической композиции, содержащей антагонист IL-4R, дополнительное терапевтическое средство можно вводить приблизительно через 10 минут, приблизительно через 15 минут, приблизительно через 30 минут, приблизительно через 1 час, приблизительно через 2 часа, приблизительно через 4 часа, приблизительно через 6 часов, приблизительно через 8 часов, приблизительно через 10 часов, приблизительно через 12 часов, приблизительно через 24 часа, приблизительно через 36 часов, приблизительно через 48 часов, приблизительно через 60 часов или приблизительно через 72 часа после введения фармацевтической композиции, содержащей антагонист IL-4R. Введение "одновременно" или с фармацевтической композицией, содержащей антагонист IL-4R, означает, что дополнительное терапевтическое средство вводят индивидууму в отдельной дозированной форме в пределах менее чем 5 минут (до, после или одновременно) от введения фармацевтической композиции, содержащей антагонист IL-4R, или вводят индивидууму в одном комбинированном дозированном составе, содержащем как дополнительное терапевтическое средство, так и антагонист IL-4R.

[0145] В некоторых вариантах осуществления дополнительное терапевтическое средство представляет собой TCS. В некоторых вариантах осуществления TCS представляет собой TCS средней эффективности. В некоторых вариантах осуществления TCS представляет собой TCS низкой эффективности. В некоторых вариантах осуществления дополнительное терапевтическое средство представляет собой TCI. В некоторых вариантах осуществления дополнительное терапевтическое средство представляет собой крисаборол.

ПРИМЕРЫ

[0146] Следующие примеры приведены для предоставления специалистам в данной области полного раскрытия и описания того, как получать и применять способы и композиции по изобретению, и они не предназначены для ограничения объема того, что авторы изобретения считают их изобретением. Были предприняты усилия для обеспечения точности использованных чисел (например, количества, температура, и т.д.), однако следует учитывать некоторые экспериментальные погрешности и отклонения. Если нет иных указаний, части представляют собой части по массе, молекулярная масса представляет собой среднюю молекулярную массу, температура приведена в градусах Цельсия и давление является атмосферным или близким к нему.

Пример 1: Клиническое испытание, исследующее эффективность дупилумаба у педиатрических пациентов с тяжелым атопическим дерматитом

Схема и задачи исследования

[0147] Это испытание представляло собой многоцентровое, рандомизированное, двойное слепое испытание в параллельных группах для изучения эффективности и безопасности дупилумаба, вводимого совместно с местными кортикостероидами (TCS), у педиатрических пациентов с тяжелым AD. Исследуемая выборка включала пациентов в возрасте от ≥6 лет до <12 лет с тяжелым AD, чье заболевание не поддавалось адекватному контролю местными терапевтическими средствами. Дупилумаб представляет собой полностью человеческое антитело против IL-4R, содержащее тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 9, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 10; пару аминокислотных последовательностей HCVR/LCVR, содержащую SEQ ID NO: 1/2; и последовательности CDR тяжелой и легкой цепей, содержащие SEQ ID NO: 3-8.

[0148] Подходящих для включения в исследования пациентов, которые успешно завершили скрининговые процедуры, случайным образом распределяли в одну из следующих групп лечения:

(1) группа введения дупилумаба каждые 2 недели (Q2W): 100 мг для пациентов <30 кг или 200 мг для пациентов ≥30 кг,

(2) группа введения дупилумаба каждые 4 недели (Q4W): 300 мг,

(3) плацебо.

[0149] Для учета различий в размере тела в педиатрической популяции и принимая во внимание большие терапевтические индексы дупилумаба, был выбран многоуровневый фиксированный режим дозирования. Этот подход снижает риск ошибок дозирования, которые могут возникнуть при дозировании на основе массы тела, также обеспечивая удобство дозирования путем упрощения введения с использованием предварительно заполненного шприца/устройства. Дупилумаб дозировали следующим образом: для группы введения дупилумаба Q2W пациентам с исходной массой тела <30 кг проводили п/к инъекции 100 мг дупилумаба (0,7 мл раствора 150 мг/мл) Q2W со 2 недели по 14 неделю после нагрузочной дозы 200 мг на 1 сутки. Пациентам с исходной массой тела ≥30 кг проводили п/к инъекции 200 мг дупилумаба (1,14 мл раствора 175 мг/мл) Q2W со 2 недели по 14 неделю с последующей нагрузочной дозой 400 мг на 1 сутки. Для группы введения дупилумаба Q4W, всем пациентам независимо от массы тела проводили п/к инъекции 300 мг дупилумаба Q4W (2 мл раствора 150 мг/мл) с 4 недели по 12 неделю после нагрузочной дозы 600 мг на 1 сутки. Для группы введения плацебо пациентам вводили соответствующее плацебо (включая удвоение количества плацебо на 1 сутки для соответствия нагрузочной дозе).

[0150] Исследование состояло из следующих периодов: (1) скрининговый период в течение вплоть до 9 недель; (2) период стандартизации TCS в течение 2 недель; (3) период лечения в течение 16 недель; и (4) наблюдение в течение 12 недель (для пациентов, которые не вошли в OLE). В ходе скринингового периода происходило вымывание системных терапевтических средств от AD, в применимых случаях. Применение TCS (±TCI) в ходе скринингового периода разрешалось в зависимости от мнения исследователя до суток -14. Начиная с суток -14, все пациенты начинали стандартизированный режим лечения TCS.

[0151] В ходе периода лечения пациенты осуществляли еженедельные посещения клиники до 4 недели, а затем посещения клиники Q4W до 16 недели с еженедельными телефонными звонками между посещениями клиники. Родителей/осуществляющих уход лиц обучали инъецировать исследуемое лекарственное средство в ходе посещения 3 клиники (1 сутки), посещения 5 (2 неделя) и посещения 7 (4 неделя) (пациентов, которым проводили лечение Q2W в ходе исследования). На неделях, когда не было запланировано посещения клиники, родитель/осуществляющее уход лицо вводили исследуемое лекарственное средство пациенту. Родителям/осуществляющим уход лицам, не желающим вводить лекарственное средство пациенту, давалась возможность проведения всех инъекций лекарственного средства в клинике персоналом клиники. Оценку безопасности, лабораторную и клиническую оценку проводили в ходе предусмотренных посещений клиники. Посещение конца периода лечение происходило на 16 неделе, через две недели после последней дозы исследуемого лекарственного средства для пациентов, рандомизированных в группу лечения Q2W или группу плацебо Q2W, и через 4 недели после последней дозы исследуемого лекарственного средства для пациентов, рандомизированных в группу лечения Q4W или группу плацебо Q4W. В ходе этого посещения оценивали сопервичные конечные результаты.

[0152] Пациентам, которые участвовали в исследовании, предлагали возможность пройти скрининг для включения в испытание OLE в конце периода лечения (16 недели). Пациенты, отказавшиеся от участия в исследовании OLE или которые не удовлетворяли критериям включения в исследование OLE, имели 12-недельный период наблюдения. Для этих пациентов после 16 недели посещения для наблюдения происходили каждые 4 недели с 20 недели по 28 неделю. В ходе периода наблюдения проводили мониторинг пациентов в отношении безопасности и переносимости, и проводили их лабораторную и клиническую оценку.

Исследуемая выборка

[0153] В это исследование были включены педиатрические пациенты (в возрасте от ≥6 до <12 лет на момент скрининга), которые имели тяжелый AD, который не поддавался адекватному контролю местными лекарственными средствами против AD.

[0154] Критерии включения: пациент должен был удовлетворять следующим критериям, чтобы быть пригодным для включения в исследование: (1) мужской или женский пол, возраст от ≥6 до <12 лет на момент скринингового посещения; (2) диагноз AD в соответствии с едиными критериями Американской академии дерматологии (Eichenfield 2003) при скрининговом посещении; (3) хронический AD, диагностированный по меньшей мере за 1 год до скринингового посещения; (4) IGA=4 при скрининговом посещении и посещении исходного уровня; (5) EASI ≥ 21 при скрининговом посещении и посещении исходного уровня; (6) BSA ≥ 15% при скрининговом посещении и посещении исходного уровня; (7) еженедельный средний показатель наихудшего зуда для максимальной интенсивности зуда на исходном уровне ≥4 (примечание: средний показатель наихудшего зуда для максимальной интенсивности зуда определяют на основе ежедневных показателей наихудшего зуда для максимальной интенсивности зуда (диапазоны суточный показателей от 0 до 10) в течение 7 суток, непосредственно предшествующих рандомизации. Для вычисления среднего показателя на исходном уровне требуется минимум 4 суточных показателя за 7 суток. Полный суточный показатель состоит из ответов на оба из вопросов: "Каким был наихудший зуд за сегодняшний день?" и "каким был наихудший зуд прошлой ночью?". Для пациентов, которые не имели по меньшей мере 4 суточных показателя, сообщенных за 7 суток, непосредственно предшествующих планируемой дате рандомизации, рандомизацию откладывали до тех пор, пока это требование не было удовлетворено, но не превышая максимальную длительность скрининга плюс стандартизация TCS, составляющую 77 суток). (8) Документально подтвержденный недавний (в пределах 6 месяцев до посещения на исходном уровне) недостаточный ответ на местное лекарственное средство(а) против AD в анамнезе (примечание: недостаточный ответ определяют как неуспех достижения и поддержания ремиссии и состояния с низкой активностью заболевания (сравнимой с IGA от 0=отсутствует до 2=мягкий) несмотря на лечение посредством ежедневного режима TCS с эффективностью от средней до высокой (±TCI в зависимости от ситуации), применяемое в течение по меньшей мере 28 суток. Пациенты с документально подтвержденным системным лечением AD за последние 6 месяцев также считаются недостаточно отвечающими на местное лечение и потенциально пригодны для лечения дупилумабом после соответствующего вымывания. (9) По меньшей мере 11 (всего из 14) применений стабильной дозы местного смягчающего средства (увлажнителя) два раза в сутки в течение 7 последовательных суток непосредственно перед посещением исходного уровня; (10) желание и способность соблюдать посещения клиники и связанные с исследованиями процедуры; (11) пациент, либо отдельно, либо с помощью родителей/официальных опекунов, в зависимости от ситуации, должен быть способен понимать и заполнять связанные с исследованием опросники; (12) родитель или официальный опекун должен предоставить подписанное информированное согласие. Пациенты также должны предоставлять отдельное информированное согласие для включения в исследования, и подписать и датировать либо отдельную форму информированного согласия (IAF), либо форму информированного согласия (ICF), подписанную родителем/официальным опекуном (в зависимости от ситуации на основе местных правил и требований).

[0155] Критерии исключения: критерии исключения из исследования были следующими: (1) участие в предшествующем клиническом испытании дупилумаба; (2) лечение системным экспериментальным лекарственным средством перед посещением исходного уровня; (примечание: лечение системным экспериментальным лекарственным средством относится к лечению, проводимому в клиническом испытании лекарственного средства, которое еще не доступно на рынке); (3) лечение местным экспериментальным лекарственным средством в пределах 2 недель до посещения исходного уровня; (4) лечение крисаборолом в течение 2 недель перед посещением исходного уровня; (5) важные побочные эффекты местных кортикостероидов средней эффективности в анамнезе (например, непереносимость лечения, реакции гиперчувствительности, выраженная атрофия кожи, системные эффекты), при оценке исследователем или лечащим пациента врачом; (6) лечение TCI в пределах 2 недель перед посещением исходного уровня; (7) применение любого из следующих способов лечения в пределах 4 недель перед посещением исходного уровня, или любое состояние, которое по мнению исследователя вероятно потребует такого лечения(й) в течение первых 4 недель исследуемого лечения: (a) иммуносупрессивные/иммуномодулирующие лекарственные средства (например, системные кортикостероиды, циклоспорин, микофенолат-мофетил, интерферон-гамма, ингибиторы Janus-киназы, азатиоприн, метотрексат и т.д.); (b) фототерапия AD; (8) лечение биологическими средствами, такими как следующие: (a) любые истощающие клетки средства, включая, но не ограничиваясь ими, ритуксимаб: в пределах 6 месяцев перед посещением исходного уровня или до возвращения количества лимфоцитов и CD 19+ лимфоцитов к норме, в зависимости от того, что произойдет позже; (b) другие биологические средства: в пределах 5-кратного времени полужизни (если известно) или 16 недель до посещения исходного уровня, в зависимости от того, что произойдет позже; (9) лечение живой (аттенуированной) вакциной в пределах 4 недель перед посещением исходного уровня. (Примечание: для пациентов, у которых была запланирована вакцинация живыми аттенуированными вакцинами в ходе исследования (исходя из национальной схемы вакцинации/местных норм), необходимо было определить, после консультации с педиатром, может ли быть введение вакцины отложено до срока после окончания испытания, или перенесено на время до начала испытания, без негативного влияния на здоровья пациента. Пациенты, для которых введение живой (аттенуированной) вакцины могло быть безопасно отложено, могли быть пригодными для включения в испытание. Пациенты, которым их вакцинация была перенесена на более ранний срок, могли быть включены в испытание только после интервала 4 недели после введения вакцины). (10) Планируемое или ожидаемое применение любых запрещенных лекарственных средств и процедур в ходе лечения в исследовании; (11) масса тела <15 кг на исходном уровне; (12) начало лечения AD с назначения увлажняющих средств или увлажняющих средств, содержащих добавки, такие как церамид, гиалуроновая кислота, мочевина или продукты деградации филаггрина в ходе скринингового периода (пациенты могут продолжать пользоваться такими увлажняющими средствами в постоянных дозах, если прием таких увлажняющих средств начинается до скринингового посещения); (13) регулярное посещение (более 2 посещений в неделю) вертикального солярия/салонов для загара в пределах 8 недель от посещения исходного уровня; (14) активная хроническая или острая инфекция, требующая лечения системными антибиотиками, противовирусными средствами, антипротозойными средствами или противогрибковыми средствами, в пределах 2 недель перед посещение исходного уровня. (Примечание: пациенты могли быть повторно подвергнуты скринингу после разрешения инфекции); (15) установленный диагноз первичного иммунодефицитного нарушения (например, тяжелый комбинированный иммунодефицит, синдром Вискотта-Олдрича, синдром Ди-Джорджи, X-сцепленная агаммаглобулинемия, общий вариабельный иммунодефицит), или вторичного иммунодефицита; (16) туберкулез или другие микобактериальные инфекции в анамнезе или в текущий момент; (17) известная инфекция вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) в анамнезе или серопозитивность на ВИЧ при скрининговом посещении; (18) установленный диагноз вирусной инфекции гепатитом B в момент скрининга или позитивный результат на поверхностный антиген гепатита B (HBsAg) или ядерное антитело против гепатита B (HBcAb) в момент скрининга (примечание: пациенты, которые приобрели иммунитет к инфекции вирусом гепатита B после вакцинации (пациенты, которые являются негативными по HBsAg, позитивными по поверхностному антителу против гепатита B [HBsAb], и отрицательными по HBcAb) были пригодными для включения в исследование ); (19) установленный диагноз инфекции вирусом гепатита C в момент скрининга или положительный результат на антитело против гепатита C при скрининговом посещении; (20) текущее лечение заболеваний печени, включая, но не ограничиваясь ими, острый или хронический гепатит, цирроз или печеночная недостаточность, или наличие признаков заболевания печени, на которое указывает стойкое (подтвержденное повторяющимися тестами с интервалами ≥2 недель) повышение уровня трансаминаз (аланинаминотрансфераза [ALT] и/или аспартатаминотрансфераза [AST]) более чем в 3 раза от уровня верхней границы нормы (ULN) в ходе скринингового периода; (21) наличие любой 1 или нескольких из следующих аномалий в результатах лабораторных тестов при скрининге: (i) тромбоциты≤100 × 103/мкл; (ii) нейтрофилы <1,5 × 103/мкл; (iii) креатинфосфокиназа (CPK) >5 × ULN; (iv) сывороточный креатинин >1,5 × ULN. (Примечание: если при скрининге была обнаружена аномальная величина, проводили повторный тест для подтверждения аномалии); (22) наличие кожных сопутствующих заболеваний, которые могут препятствовать проведению оценки в испытании, включая, но не ограничиваясь ими, такие состояния, как чесотка, себорейный дерматит, кожная T-клеточная лимфома, псориаз и т.д.; (23) злокачественная опухоль в анамнезе до посещения исходного уровня; (24) диагностированные активные эндопаразитарные инфекции; предполагаемый или высокий риск эндопаразитарной инфекции, если только клиническая и (при необходимая) лабораторная оценка не исключит активную инфекцию перед рандомизацией; (25) тяжелое сопутствующее заболевание(я), которое по мнению исследователя может оказать неблагоприятное влияние на участие пациента в исследовании. Примеры включают, но не ограничиваются ими, пациентов с короткой ожидаемой продолжительностью жизни, пациентов с неконтролируемым диабетом (гемоглобин A1c ≥9%), пациентов с сердечно-сосудистыми состояниями (например, сердечная недостаточность класса III или IV в соответствии с классификацией Нью-йоркской кардиологической ассоциации), тяжелыми состояниями почек (например, пациенты на диализе), состояниями печени и желчевыводящих путей (например, класс B или C по Чайлд-Пью), неврологическими состояниями (например, демиелинизирующие заболевания), активными значительными аутоиммунными заболеваниями (например, волчанка, воспалительное заболевание кишечника, ревматоидный артрит и т.д.), другими тяжелыми эндокринологическими, желудочно-кишечными, метаболическими, легочными или лимфатическими заболеваниями. Конкретные обстоятельства для исключения пациентов в соответствии с этими критериями отмечались в документах испытания (записи в картах, индивидуальные регистрационные карты [CRF] и т.д.); (26) любое другое медицинское или психологическое состояние, включая значимые лабораторные аномалии при скрининге, которые по мнению исследователя указывают на новое и/или недостаточно понятное заболевание могут представлять неразумный риск для исследуемого пациента в результате его/ее участия в этом клиническом испытании, могут сделать участие пациента ненадежным, или могут препятствовать оценке в исследовании; (27) планируемая значительная хирургическая процедура в ходе участия пациента в этом исследовании; (28) пациент или его/ее ближайшие члены семьи являются участниками исследовательской команды в испытании дупилумаба; (29) пациент представляет собой беременную женщину, кормящую грудью, или планирующую забеременеть или кормить грудью в ходе исследования; (30) пациенты, которые направлены в учреждения в результате приказа, данного либо судебной, либо административной властью; (31) пациент представляет собой женщину детородного возраста* и ведет половую жизнь, которая не желает применять эффективные способы контрацепции перед первоначальной дозой, в ходе исследования и в течение по меньшей мере 12 недель после последней дозы исследуемого лекарственного средства. Высокоэффективные меры контрацепции включают стабильное применение комбинированной (содержащей эстроген и прогестоген) гормональной контрацепции (пероральная, вагинальная, трансдермальная) или включающей только прогестоген гормональной контрацепции (пероральная, инъекционная, имплантируемая), ассоциированной с ингибированием овуляции, начатой за 2 или более менструальных цикла до скрининга; внутриматочное устройство (IUD); внутриматочную гормон-высвобождающую систему (IUS); двухстороннюю перевязку маточных труб; партнера, который перенес вазектомию; и/или половое воздержание**. [*для цели этого испытания любая женщина, у которой произошел первый менструальный цикл (менархе) и которая вела половую жизнь, считалась женщиной детородного возраста. Женщины не детородного возраста в начале исследования, но у которых произошло начало менструаций в ходе исследования и которые вели половую жизнь, также должны были следовать адекватным способам контроля деторождения для продолжения участия в исследовании. **Половое воздержание является в высокой степени эффективным способом, только если оно определяется как воздержание от гетеросексуальных половых контактов в ходе всего периода риска, ассоциированного с исследуемым лечением. Надежность полового воздержания должна оцениваться с учетом длительности клинического испытания и предпочтительным и обычным образом жизни индивидуума].

Исследуемое лечение

[0156] Исследуемое и эталонное лечение:

Дупилумаб 175 мг/мл: каждый одноразовый предварительно заполненный стеклянный шприц с отламывающейся крышкой объемом 1,14 мл доставляет 200 мг исследуемого лекарственного средства (1,14 мл раствора 175 мг/мл).

Дупилумаб 150 мг/мл: каждый одноразовый предварительно заполненный стеклянный шприц с отламывающейся крышкой объемом 2,25 мл доставляет 300 мг исследуемого лекарственного средства (2,0 мл раствора 150 мг/мл).

Дупилумаб 150 мг/мл: каждый одноразовый предварительно заполненный стеклянный шприц с отламывающейся крышкой объемом 0,7 мл доставляет 100 мг исследуемого лекарственного средства (0,7 мл раствора 150 мг/мл).

Плацебо, соответствующее дупилумабу, получали в том же составе без добавления белка (т.е. активного вещества, моноклонального антитела против IL-4Rα). Использовали три соответствующих состава плацебо (2 мл плацебо, соответствующие составу 300 мг дупилумаба, 1,14 мл плацебо, соответствующие составу 200 мг дупилумаба, и 0,7 мл плацебо, соответствующие составу 100 мг дупилумаба).

[0157] Области подкожной инъекции исследуемого лекарственного средства чередовали между различными квадрантами живота (избегая области пупка и талии), верхними частями бедер и верхними частями предплечья так, чтобы не проводить инъекцию в одну и ту же область 2 раза подряд. Для обеспечения адекватной оценки возможных реакций области инъекции, исследуемое лекарственное средство вводили только в области кожи нормального внешнего вида (для пациентов с вовлечением 100% BSA пациентов инструктировали по возможности проводить инъекцию в практически нормально выглядящую область кожи).

[0158] Фоновое лечение: пациентов инструктировали наносить увлажняющие средства (смягчающие средства) по меньшей мере два раза в сутки в течение по меньшей мере 7 дней подряд непосредственно перед рандомизацией. После рандомизации требовалось, чтобы пациенты прекратили применять увлажняющие средства до кона исследования (все 28 недель, когда это было применимо). Однако для обеспечения адекватной оценки сухости кожи увлажняющие средства не должны были применяться в течение по меньшей мере 8 часов перед каждым посещением клиники. Были допустимыми все типы увлажняющих средств, однако не должны пациенты были начинать лечение прописываемыми увлажняющими средствами (например, содержащие церамид продукты, такие как EpiCeram®) или увлажняющими средствами, содержащими добавки (церамид, гиалуроновая кислота, мочевина, продукты деградации флаггрина) в ходе скринингового периода или в ходе испытания. Пациент мог продолжать применять стабильные дозы таких увлажняющих средств, если их применение было начало до скринингового посещения.

[0159] Было необходимо, чтобы начиная с суток -14 все пациенты начинали лечение TCS с использованием стандартизированного режима в соответствии со следующими рекомендациями:

- Наносить TCS средней эффективности один раз в сутки на области с активными очагами повреждения. Основываясь на мнении исследователя, могут использоваться TCS низкой эффективности один раз в сутки на области тонкой кожи (лицо, шея, интертригинозные области и области гениталий, области атрофии кожи и т.д.) или на области, где продолжение лечения TCS средней эффективности считается небезопасным.

- После достижения пациентом показателя IGA 2 или менее, снижать частоту применения TCS средней эффективности до 3 раз в неделю, а затем прекратить после устранения очагов повреждения (IGA 0). Пациенты должны быть проинструктированы применять TCS только на активных очагах повреждения и прекращать применять TCS, если очаги повреждения устраняются полностью между посещениями клиники.

- Если очаги возвращаются, вновь начать лечение TCS средней эффективности с тем же подходом постепенного уменьшения, описанным выше, при разрешении очага.

- В случае признаков локальной (например, угроза атрофии кожи) или системной токсичности TCS при использовании стероидов средней эффективности, пациенты должны перейти на стероиды низкой эффективности.

- Для очагов, сохраняющихся или ухудшающихся при ежедневном применении TCS средней эффективности, пациентов можно лечить (неотложная помощь) TCS высокой эффективности (суперэффективные/ очень высокоэффективные стероиды не допускаются даже для неотложной помощи), если только более высокоэффективные TCS не сочтутся небезопасными (эффективный TCS обычно должен ограничиваться нанесением на неделикатные участки кожи [исключая лицо, сгибы, паховую область], и не должны использоваться в течение длительного периода времени для предотвращения развития кожной атрофии и подавления системы надпочечников. В ходе этих обострений для деликатных областей кожи (лицо, сгибы, паховая область) обычно могут использоваться стероиды низкой эффективности.

[0160] Перечень приемлемых стероидов для применения был предоставлен исследователями. Было рекомендовано, чтобы пациенты применяли крем триамцинолона ацетонида 0,1%, крем флуоцинолона ацетонида 0,025% или клобетазона бутират 0,05% для средней эффективности, и крем гидроацетат кортизона 1% для низкой эффективности. Если была необходимой неотложная помощь посредством TCS, было рекомендовано, чтобы пациенты применяли мазь мометазона фуроата 0,1% в качестве стероида высокой эффективности. Пациенты, имеющие проблемы переносимости любого из этих стероидов или если стероиды были коммерчески недоступны, могли заменить их продуктами той же эффективности из перечня, приведенного в справочном руководстве испытания. Применение очень высокоэффективных или суперэффективных TCS было запрещено в ходе исследования, поскольку их применение не рекомендовано для пациентов в возрасте 12 лет.

[0161] Неотложная помощь: неотложная помощь при AD была доступна для пациентов в ходе исследования в соответствии со следующими рекомендациями: требовалось, чтобы исследователи провели оценку IGA перед началом неотложной помощи и начинали неотложную помощью только у пациентов, которые либо имели показатель IGA=4, либо имели непереносимые симптомы. Если было возможно, исследователей призывали рассмотреть первоначально неотложную помощь посредством местного лечения (например, высокоэффективный TCS) и переходить к системной терапии только у пациентов, которые недостаточно отвечали после местного лечения в течение по меньшей мере 7 суток. Пациенты могли продолжать исследуемое лечение, если неотложная помощь состояла из местного лечения. Применение очень высокоэффективных или суперэффективных TCS запрещено. Очень высокоэффективные местные кортикостероиды включают:

мазь бетаметазона дипропионата усиленная 0,05%,

раствор, пена, крем или мазь клобетазола пропионата 0,05%,

мазь дифлоразона диацетата 0,05%,

крем или мазь галобетазола пропионата 0,05%.

[0162] Пациенты, которым вводили системные кортикостероиды или системные нестероидные иммуносупрессивные лекарственные средства (например, циклоспорин, метотрексат, микофенолат-мофетил, азатиоприн и т.д.) в качестве неотложной помощи в ходе исследования прекращали применение исследуемого лекарственного средства на постоянной основе.

Процедуры и оценка

[0163] В ходе исследования определяли различные параметры для оценки эффективности и безопасности терапии дупилумабом. Параметры эффективности включали сообщенную пациентом оценку, включая показатель наихудшего зуда, общую оценку пациентом заболевания, общую оценку пациентом изменения, CDLQI, POEM, DFI, показатель тревожности и/или депрессии согласно информационной системе для определения сообщаемых пациентом результатов лечения (PROMIS), шкалу оценки выраженности боли по выражению лица и оценки исследователем (включая BSA, пораженную AD, SCORAD, общий показатель индивидуальных признаков [GISS], и EASI, который определяет степень и тяжесть AD, и IGA, который оценивает общую тяжесть AD). Параметры безопасности включали основные показатели жизнедеятельности, физикальное обследование, клинические лабораторные тесты, электрокардиограммы с 12 отведениями (ЭКГ) и клиническую оценку. Пациентов просили проводить мониторинг всех неблагоприятных явлений (AE), испытываемых от времени информированного согласия/разрешения до их последнего посещения в исследовании.

Оценка эффективности

[0164] Оценка пациентом зуда с использованием шкалы наихудшего зуда: шкала наихудшего зуда представляет собой простой инструмент оценки, который пациенты используют для сообщения об интенсивности их зуда (чесания). Она представляет собой шкалу из 11 баллов (от 0 до 10), в которой 0 указывает на отсутствие зуда, в то время как 10 указывает на наихудший возможный зуд. Пациентам задавали следующие два вопроса 2:

"Каким был наихудший зуд за сегодняшний день?"

"Каким был наихудший зуд прошлой ночью?".

[0165] Пациентов просили давать ответы на эти 2 вопроса каждый день на протяжении всего исследования. На оба вопроса ответы давались вечером, и ежедневный показатель наихудшего зуда вычисляли в качестве худшего показателя из этих 2 вопросов.

[0166] Общая оценка пациентом заболевания: пациенты оценивали их заболевание на основе шкалы из 5 уровней следующим образом: "в целом, насколько сильный зуд у вас был за последние 7 суток?" • совсем без зуда • небольшой зуд • средный зуд • довольно большой зуд • очень большой зуд. Пациентам проводили эту оценку при скрининге, на исходном уровне и на 15, 29, 57, 85 и 113 сутки (конец исследования) или при раннем завершении.

[0167] Общая оценка пациентом изменений: пациенты оценивали их заболевание на основе шкалы из 5 уровней следующим образом: "с момента начала применения вашего исследуемого лекарственного средства, насколько изменился ваш зуд?" • стало значительно лучше • стало немного лучше • так же • несколько хуже • значительно хуже. Пациентам проводили эту оценку при скрининге и на 15, 29, 57, 85 и 113 сутки (конец исследования) или при раннем завершении.

[0168] Индекс качества жизни при дерматологических заболеваниях у детей: CDLQI представляет собой утвержденный опросник, предназначенный для определения влияния кожного заболевания на QOL у детей (Lewis-Jones et al, 1995, Brit. J. Dermatol. 132: 942-9). Целью этого опросника было определение того, насколько проблемы с кожей у пациента повлияли на пациента на протяжении периода оценки за последнюю неделю. Для заполнения опросника пациенты должны были дать ответы на 10 вопросов (вопросы фокусируются на таких сферах, как симптомы, чувства, ассоциированные с заболеванием, влияние заболевание на досуг, школу или выходные дни, личные отношения, сон, и побочные эффекты лечения заболевания кожи). Данный инструмент имеет период оценки 7 дней. Девять из 10 вопросов оцениваются следующим образом: • в очень значительной степени=3 • в достаточно значительной степени=2 • только немного=1 • совсем нет=0 • нет ответа на вопрос=0. Вопрос 7 имеет дополнительный возможный ответ (препятствование посещению школы), которому присваивали оценку 3. CDLQI для пациента представляет собой сумму оценок по каждому вопросу с максимумом 30 и минимумом 0. Чем более высоким является оценка, тем более высоким является влияние на QOL. CDLQI также может быть выражен в проценте от максимального возможного показателя 30. Пациентам проводили эту оценку при скрининге, на исходном уровне и на 15, 29, 57, 85 и 113 (окончание испытания) или при раннем завершении.

[0169] Оценка тяжести проявления экземы пациентом: POEM представляет собой утвержденный опросник из 7 вопросов, используемый в клинической практике и в клинических испытаниях для оценки симптомов заболевания у детей и взрослых (Charman et al, 2004, Arch. Dermatol. 140: 1513-9). Формат представляет собой оценку 7 положений (сухость, зуд, шелушение, растрескивание, потеря сна, кровотечение и мокнутие) на основе частоты этих симптомов заболевания за последнюю неделю (т.е. 0=ни одного дня, 1=от 1 до 2 дней, 2=от 3 до 4 дней, 3=от 5 до 6 дней и 4=все дни) с оценочной системой от 0 до 28; общий показатель отражает связанную с заболеванием тяжесть заболевания. Опрос проводили при скрининге, на исходном уровне и на 15, 29, 57, 85 и 113 сутки (конец испытания) или при раннем завершении.

[0170] Индекс воздействия дерматита на семью: DFI оценивает воздействие, которое оказывает ребенок с AD на QOL семьи (Lawson 1998). Специальный опросник, касающийся заболевания, из 10 вопросов был составлен после этнографических интервью, и фокус-группы выявили области QOL семьи, на которые влияет AD. Заполняемый самостоятельно инструмент заполняется взрослым членом семьи ребенка, страдающего дерматитом. Вопросы касаются работы по дому, приготовления пищи, сна, активности семейного досуга, посещения магазинов, расходов, усталости, эмоциональных страданий, взаимоотношений и влияния помощи в лечении на жизнь основного лица, осуществляющего уход. Вопросы DFI оцениваются по четырехбальной шкале Лайкерта от 0 до 3, так что общий показатель DFI находится в диапазоне от 0 до 30. Исследуемые рамки представляют собой последнюю неделю. Более высокий показатель DFI указывает на более высокое ухудшение QOL в результате AD. Опрос проводили при скрининге, на исходном уровне и на 15, 29, 57, 85 и 113 сутки (конец исследования) или при раннем завершении.

[0171] Шкала оценки выраженности боли по выражению лица - пересмотренная: шкала оценки выраженности боли по выражению лица - пересмотренная (FPS-R) представляет собой самостоятельно сообщаемый показатель интенсивности боли, разработанный для детей (Hicks 2001). Она была адаптирована из шкалы оценки выраженности боли по выражению лица, чтобы было возможно оценить ощущение боли по широко признанной системе мер от 0 до 10. Эта шкала демонстрирует практически линейную взаимосвязь с визуальными аналоговыми шкалами боли в возрастном диапазоне от 4 до 16 лет. Оценку в соответствии с ней проводить легко, и она не требует оборудования за исключением фотокопированных лиц. Этот инструмент имеет хорошо испытанные психометрические свойства и валидирован у посещающих школу детей. Опрос проводили на исходном уровне и на 15, 29, 57 и 85 сутки или при раннем завершении.

[0172] Шкала тревожности и депрессии PROMIS: инструмент PROMIS определяет самостоятельно сообщаемый страх (боязливость, паника), тревожные страдания (волнение, ужас), перевозбуждение (напряжение, нервозность, беспокойство) и соматические симптомы, связанные с возбужденным состоянием (учащенное сердцебиение, головокружение). Инструмент оценки депрессии PROMIS оценивает самостоятельно сообщаемое негативное настроение (грусть, чувство вины), самооценку (самокритичность, ощущение никчемности) и социальное познание (одиночество, межличностные отдаление), а также снижение положительных эмоций и заинтересованности (потеря интереса, смысла и цели). Оценку с использованием данного инструмента проводили при скрининге, на исходном уровне и на 15, 29, 57, 85 и 113 сутки (конец исследования) или при раннем завершении.

[0173] Общая оценка исследователем: IGA представляет собой инструмент оценки, используемый в клинических испытаниях для глобальной оценки тяжести AD на основе 5-бальной шкалы от 0 (отсутствует) до 4 (тяжелый). Показатель IGA оценивали при скрининге, на исходном уровне и на 8, 15, 22, 29, 57, 85 и 113 сутки (конец исследования) или при раннем завершении.

[0174] Индекс площади поражения и степени тяжести экземы: EASI представляет собой валидированный показатель, используемый в клинической практике и в клинических испытаниях для оценки тяжести и степени AD (Hanifin et al, 2001, Exp. Dermatol. 10: 11-18). EASI представляет собой составной показатель с оценками в диапазоне от 0 до 72. Каждую из четырех характеристик заболевания AD (эритема, толщина [уплотнение, образование папул, отек], расцарапывание [экскориация] и лихенизация) оценивал в отношении тяжести исследователь или уполномоченное лицо по шкале от "0" (отсутствует) до "3" (тяжелый). Кроме того, оценивают площадь вовлечения в AD в качестве процента площади области тела: головы, туловища, верхних конечностей и нижних конечностей, и конвертируют в показатель от 0 до 6. В каждой области организма эту площадь выражают как 0, 1 (от 1% до 9%), 2 (от 10% до 29%), 3 (от 30% до 49%), 4 (от 50% до 69%), 5 (от 70% до 89%), или 6 (от 90% до 100%). EASI получали при скрининге, на исходном уровне и на 8, 15, 22, 29, 57, 85 и 113 сутки (конец испытания) или при раннем завершении.

[0175] Общий показатель индивидуальных признаков: Индивидуальные компоненты очагов повреждения AD (эритема, инфильтрация/образование папул, экскориация и лихенизация) оценивают глобально (т.е. каждый из них оценивают для всего организма, не по анатомической области) по 4-бальной шкале (от 0=нет до 3=тяжелый) с использованием критериев оценки тяжести EASI. Общий показатель индивидуальных признаков (GISS) оценивали при скрининге, на исходном уровне и на 8, 15, 22, 29, 57, 85 и 113 сутки (конец исследования) или при раннем завершении.

[0176] Оценка атопического дерматита: оценка атопического дерматита (SCORAD) представляет собой валидированный инструмент, используемый в клинических испытаниях и в клинической практике, который был разработан для стандартизации оценки степени и тяжести AD (European Task Force on Atopic dermatitis 1993, Dermatol. 186: 23-31). Существует 3 компонента оценки: A=степень или пораженная BSA, B=тяжесть и C=субъективные симптомы. Степень AD оценивают как процент каждой определенной площади поверхности тела и сообщают как сумму всех областей с максимальным показателем 100% (который относят к "A" при вычислении общего SCORAD). Тяжесть 6 конкретных симптомов AD (покраснение, опухание, мокнутие/растрескивание, экскориация, утолщение кожи/лихенизация и сухость) оценивают с использованием следующей шкалы: нет (0), мягкий (1), умеренный (2) или тяжелый (3) (для максимум 18 общих баллов, которые относят к "B" при вычислении общего SCORAD). Субъективная оценка и недосыпание регистрируется для каждого симптома пациентом или родственником по визуальной аналоговой шкале, где 0 представляет собой отсутствие зуда (или бессонницы) и 10 представляет собой наихудший вообразимый зуд (или бессонница), с максимальным возможным показателем 20. Этот параметр относят к "C" при вычислении общего SCORAD. SCORAD вычисляют как: A/5+7B/2+C, где максимум представляет собой 103. Пациентам проводили эту оценку при скрининге, на исходном уровне и на 8, 15, 22, 29, 57, 85 и 113 сутки (конец исследования) или при раннем завершении.

[0177] Вовлечение площади поверхности тела в атопический дерматит: площадь поверхности тела, пораженную AD, оценивают для каждой области тела с использованием правила девяти (возможный наивысший показатель для каждой области представляет собой: голова и шея [9%], передняя область туловища [18%], спина [18%], верхние конечности [18%], нижние конечности [36%] и гениталии [1%]) и сообщается в качестве процента от всех основных областей тела вместе. Пациентам проводят эту оценку при скрининге, на исходном уровне и на 8, 15, 22, 29, 57, 85 и 113 сутки (конец исследования) или при раннем завершении.

[0178] Оценка пропущенных дней школы: пациентов, которые посещают школу, просят сообщить количество пропущенных дней школы после последней оценки в исследовании. Пациентам проводили эту оценку на исходном уровне и на 29, 57, 85 и 113 сутки (конец испытания) или при раннем завершении.

[0179] Оценка пропущенных рабочих дней лицом, осуществляющим уход: в этом опроснике просят лицо, осуществляющее уход, сообщить о влиянии наличия ребенка с AD на его рабочие дни. Работающих лиц, осуществляющих уход, просили сообщить количество больничных дней после последней оценки в исследовании. Лицам, осуществляющим уход, проводили эту оценку на исходном уровне и на 29, 57, 85 и 113 сутки (конец исследования) или при раннем завершении.

[0180] Учет местных кортикостероидов: при каждом посещении клиники после посещения для стандартизации TCS персонал регистрировал тип, количество, частоту и эффективность используемого TCS. Количество использованного TCS определяли путем взвешивания тюбика при каждом посещении до конца исследования.

Оценка безопасности

[0181] Безопасность оценивали путем мониторинга основных показателей жизнедеятельности, физикального обследования, клинических лабораторных тестов, электрокардиограмм с 12 отведениями (ЭКГ), клинической оценки и посредством мониторинга неблагоприятных явлений (AE) и серьезных неблагоприятных явлений.

[0182] Неблагоприятное явление (AE) представляет собой любой нежелательное медицинское событие у индивидуума или у индивидуума, участвующего в клиническом испытании, которому вводят фармацевтический продукт. Таким образом, AE может представлять собой любой неблагоприятный или непредусмотренный признак (включая аномальные лабораторные данные), симптом или заболевание, ассоциированные во времени с применением медицинского продукта, независимо от того, считаются ли они связанными с медицинским (экспериментальным) продуктом. AE также включают: любое ухудшение (т.е. любое клинически значимое изменение частоты и/или интенсивности) ранее существовавшего состояния, которое ассоциировано во времени с применением исследуемого лекарственного средства; аномальные лабораторные данные, сочтенные исследователем клинически значимыми; и любое нежелательное медицинское явление.

[0183] Серьезное неблагоприятное явление (SAE) представляет собой любое нежелательное медицинское явление, которое в какой-либо дозе вызывает смерть; является угрожающим жизни; требует госпитализации или продления текущей госпитализации; приводит к стойкой или значительной инвалидизации/недееспособности; представляет собой врожденную аномалию/ порок развития; или является важным медицинским событием.

Статистический анализ

[0184] Для первичного анализа эффективности использовали критерий Кохрана-Мантеля-Гензеля с поправкой на рандомизационную страту (группа по исходной массе тела и регион) для анализа процента пациентов с IGA 0 или 1 на 16 неделе или процента пациентов с EASI-75 на 16 неделе. Проверяли критерий Мантеля-Флейса (MF), и, если он не удовлетворялся, проводили анализ чувствительности, включавший каждый фактор стратификации отдельно в тест CMH.

[0185] Для учета влияния неотложной помощи на эффект эффективности: для первичных конечных результатов эффективности (которые представляют собой бинарные конечные результаты эффективности), если использовалась неотложная помощь, пациента классифицировали как не отвечающего с того момента времени, когда начали использовать неотложную помощь. Если пациент отказывался участвовать в испытании, этого пациента учитывали как не отвечающего для конечных результатов после отказа.

[0186] Анализ чувствительности с использованием подхода переноса данных последнего наблюдения вперед (LOCF) для определения статуса пациента на 16 неделе проводили для оценки надежности первичного анализа эффективности в отношении обработки отсутствующих данных. Данные эффективности считали отсутствующими после применения неотложной помощи, а затем использовали способ LOCF для определения статуса пациентов на 16 неделе. Кроме того, использовали критерий Кохрана-Мантеля-Гензеля с поправкой на рандомизационную страту для всех наблюдаемых данных независимо от того, применялась ли неотложная помощь. Пациент с отсутствующими данными считался не отвечающим.

Результаты

Исходные характеристики

[0187] Исходные демографические данные и характеристики заболевания обобщенно представлены в таблицах 1A-1B, 2 и 3A-B.

Таблица 1A: Исходные демографические характеристики (общие)

Pbo+TCS Q4W+TCS Q2W+TCS Всего N
(полная выборка для анализа (FAS)) 123 122 122 367 Возраст (лет), среднее значение (SD) 8,3 (1,76) 8,5 (1,74) 8,5 (1,68) 8,5 (1,72) ≥ 6 - < 9 57 (46,3%) 60 (49,2%) 58 (47,5%) 175 (47,7%) ≥ 9 - < 12 66 (53,7%) 62 (50,8%) 64 (52,5%) 192 (52,3%) Пол (мужской), n (%) 61 (49,6%) 57 (46,7%) 65 (53,3%) 183 (49,9%) Раса, n (%) Белые 77 (62,6%) 89 (73,0%) 88 (72,1%) 254 (69,2%) Черные или афроамериканцы 23 (18,7%) 19 (15,6%) 20 (16,4%) 62 (16,9%) Азиаты 13 (10,6%) 5 (4,1%) 10 (8,2%) 28 (7,6%) Масса тела (кг), среднее значение (SD) 31,5 (10,82) 31,0 (9,40) 32,1 (10,79) 31,5 (10,34) < 30 кг 61 (49,6%) 61 (50,0%) 63 (51,6%) 185 (50,4%) > 30 кг 62 (50,4%) 61 (50,0%) 59 (48,4%) 182 (49,6%) BMI (кг/м²), среднее значение (SD) 17,9 (3,90) 17,6 (2,93) 18,0 (3,68) 17,8 (3,53)

Таблица 1B: Исходные демографические данные (по массе на исходном уровне)

Масса на исходном уровне <30 кг Масса на исходном уровне ≥30 кг Плацебо+TCS (n=61) 300 мг q4w+TCS (n=61) 100 мг q2w+TCS (n=63) Плацебо+TCS (n=62) 300 мг q4w+TCS (n=61) 200 мг q2w+TCS (n=59) Возраст, среднее значение (SD), лет 7,1 (1,3) 7,5 (1,4) 7,6 (1,4) 9,5 (1,3) 9,5 (1,5) 9,5 (1,4) Раса, n (%) Белые 40 (65,6) 45 (73,8) 43 (68,3) 37 (59,7) 44 (72,1) 45 (76,3) Черные/афроамериканцы 9 (14,8) 9 (14,8) 12 (19,0) 14 (22,6) 10 (16,4) 8 (13,6) Азиаты 7 (11,5) 4 (6,6) 6 (9,5) 6 (9,7) 1 (1,6) 4 (6,8) Прочие 4 (6,6) 3 (4,9) 1 (1,6) 5 (8,1) 5 (8,2) 1 (1,7) Не сообщено/отсутствует 1 (1,6) 0 1 (1,6) 0 1 (1,6) 1 (1,7) Пол (мужской), n (%) 30 (49,2) 27 (44,3) 32 (50,8) 31 (50,0) 30 (49,2) 33 (55,9) Масса тела (кг), среднее значение (SD) 23,3 (3,4) 23,8 (3,0) 24,5 (3,5) 39,5 (9,5) 38,1 (8,0) 40,2 (10,0) Группа по массе тела, n (%) < 30 кг 61 (100) 61 (100) 63 (100) 0 0 0 > 30 кг 0 0 0 62 (100) 61 (100) 59 (100) BMI (кг/м²), среднее значение (SD) 16,0 (2,5) 15,7 (1,3) 16,1 (1,7) 19,8 (4,1) 19,5 (2,9) 20,2 (4,0)

Таблица 2: сопутствующие состояния и предшествующее медикаментозное лечение

Pbo+TCS Q4W+TCS Q2W+TCS Всего N (SAF) N=120 N=120 N=122 N=362 # пациентов с ≥ 1 сопутствующим аллергическим состоянием, исключая AD 111 (92,5%) 107 (89,2%) 114 (93,4%) 332 (91,7%) АЛЛЕРГИЧЕСКИЙ РИНИТ 72 (60,0%) 73 (60,8%) 73 (59,8%) 218 (60,2%) АСТМА 54 (45,0%) 55 (45,8%) 60 (49,2%) 169 (46,7%) ПИЩЕВАЯ АЛЛЕРГИЯ 83 (69,2%) 75 (62,5%) 75 (61,5%) 233 (64,4%) АЛЛЕРГИЧЕСКИЙ КОНЪЮНКТИВИТ 16 (13,3%) 14 (11,7%) 14 (11,5%) 44 (12,2%) КРАПИВНИЦА 8 (6,7%) 14 (11,7%) 14 (11,5%) 36 (9,9%) ХРОНИЧЕСКИЙ РИНОСИНУСИТ 4 (3,3%) 5 (4,2%) 2 (1,6%) 11 (3,0%) ПОЛИПЫ НОСОВОЙ ПОЛОСТИ 0 0 2 (1,6%) 2 (0,6%) ЭОЗИНОФИЛЬНЫЙ ЭЗОФАГИТ 0 1 (0,8%) 1 (0,8%) 2 (0,6%) ДРУГАЯ АЛЛЕРГИЯ 81 (67,5%) 67 (55,8%) 79 (64,8%) 227 (62,7%) Системное медикаментозное лечение AD в анамнезе, n/N1 (%) 36/120 (30,0) 42/120 (35,0) 40/122 (32,8) Пациенты, которым ранее вводили кортикостероиды 17/120 (14,2) 25/120 (20,8) 30/122 (24,6) Пациенты, которым ранее вводили системные нестероидные иммунодепрессанты 22/120 (18,3) 23/120 (19,2) 16/122 (13,1) Азатиоприн 0 2/120 (1,7) 2/122 (1,6) Циклоспорин 12/120 (10,0) 17/120 (14,2) 11/122 (9,0) Метотрексат 11/120 (9,2) 7/120 (5,8) 3/122 (2,5) Микофенолат 2/120 (1,7) 2/120 (1,7) 1/122 (0,8) Эозинофилы, срединное значение (Q1-Q3), ×10⁹/л 0,7 (0,4-1,1) 0,8 (0,4-1,1) 0,6 (0,4-1,2)

Таблица 3A: Характеристик заболевания на исходном уровне (общие)

Pbo+TCS Q4W+TCS Q2W+TCS Всего N (FAS) 123 122 122 367 Длительность AD (лет), среднее значение (SD) 7,2 (2,15) 7,4 (2,44) 7,2 (2,31) 7,3 (2,30) Показатель EASI (0-72), среднее значение (SD) 39,0 (12,01) 37,4 (12,45) 37,3 (10,86) 37,9 (11,79) IGA (0-4), n (%) 3 0 1 (0,8%) 0 1 (0,3%) 4 123 (100%) 121 (99,2%) 122 (100%) 366 (99,7%) NRS максимального зуда [0-10], среднее значение (SD) 7,7 (1,54) 7,8 (1,58) 7,8 (1,52) 7,8 (1,54) POEM (0-30), среднее значение (SD) 20,7 (5,48) 21,3 (5,51) 20,5 (5,50) 20,9 (5,49) CDLQI (0-30), среднее значение (SD) 14,6 (7,41) 16,2 (7,85) 14,5 (6,78) 15,1 (7,38) SCORAD (0-103), среднее значение (SD) 72,9 (12,01) 75,6 (11,71) 72,3 (10,83) 73,6 (11,59) Вовлечение BSA (%), среднее значение (SD) 60,2 (21,46) 54,8 (21,58) 57,8 (20,04) 57,6 (21,10) DFI, среднее значение (SD) 15,0 (7,5) 16,9 (8,7) 14,9 (7,1) Тревожность PROMIS, среднее значение (SD) 57,3 (11,6) 59,8 (13,7) 58,6 (11,3) Депрессия PROMIS, среднее значение (SD) 55,0 (12,1) 58,1 (12,8) 56,3 (11,2)

Таблица 3B: Исходные характеристики заболевания (по массе тела на исходном уровне)

Масса тела <30 кг на исходном уровне Масса тела ≥30 кг на исходном уровне Плацебо+TCS (n=61) 300 мг q4w+TCS (n=61) 100 мг q2w+TCS (n=63) Плацебо+TCS (n=62) 300 мг q4w+TCS
(n=61) 200 мг q2w+TCS
(n=59) Длительность AD (лет), среднее значение (SD) 6,3 (1,7) 6,8 (1,7) 6,4 (2,1) 8,0 (2,2) 8,0 (2,9) 8,1 (2,3) Показатель EASI (0-72), среднее значение (SD) 38,9 (12,6) 36,9 (12,4) 37,5 (10,0) 39,0 (11,5) 37,8 (12,6) 37,1 (11,8) Еженедельное среднее значение ежедневного NRS, среднее значение (SD) 7,6 (1,6) 7,9 (1,5) 7,9 (1,5) 7,8 (1,5) 7,7 (1,7) 7,6 (1,5) BSA, среднее значение (SD) 62,0 (20,9) 54,6 (21,9) 61,5 (19,4) 58,4 (22,1) 54,9 (21,4) 53,9 (20,2) SCORAD, среднее значение (SD) 73,0 (12,6) 75,5 (12,6) 73,3 (10,4) 72,8 (11,5) 75,8 (10,9) 71,2 (11,3) CDLQI, среднее значение (SD) 16,1 (6,9) 16,9 (8,1) 16,0 (7,0) 13,2 (7,7) 15,5 (7,7) 13,0 (6,3) POEM, среднее значение (SD) 21,1 (4,9) 21,5 (6,0) 21,1 (5,6) 20,4 (6,0) 21,1 (5,1) 19,9 (5,3) DFI, среднее значение (SD) 16,1 (7,6) 17,7 (8,9) 16,2 (6,8) 14,0 (7,4) 16,1 (8,4) 13,5 (7,1) Тревожность PROMIS, среднее значение (SD) 58,9 (11,8) 60,3 (13,6) 60,6 (10,5) 55,8 (11,4) 59,3 (13,8) 56,5 (11,8) Депрессия PROMIS, среднее значение (SD) 54,4 (12,3) 58,8 (13,1) 57,8 (10,6) 55,6 (11,9) 57,4 (12,5) 54,7 (11,7)

[0188] Исходные демографические характеристики были сравнимыми среди трех групп введения. Пациенты в этом исследовании имели средний возраст 8,5 лет и имели большую длительность AD (среднее значение 7,3 года). Среди всех групп лечения наблюдали высокую встречаемость атопического сопутствующего заболевания. В целом, 91,7% пациентов имели по меньшей мере одно сопутствующее аллергическое состояние. Средняя BSA, пораженная AD, составляла 57,6%. Практические все (99,7%) пациенты имели IGA 4 (тяжелое заболевание). Средний показатель EASI составлял 37,9. Средний показатель NRS максимального зуда составлял 7,8. Средний показатель POEM составлял 20,9/30. В среднем, пациенты сообщали об очень большом эффекте на качество жизни (средний показатель CDLQI 15,1/30). Средний показатель SCORAD составлял 73,6/103.

[0189] Для пациентов, которых случайным образом распределяли на группы и лечили, наблюдали высокую приверженность пациентов для всех групп лечения (таблица 4).

Таблица 4: Распределение пациентов для лечения

Pbo+TCS Q4W+TCS Q2W+TCS Комбини-рованное Итого Пациенты, случайным образом распределенные на группы 123 122 122 244 N=367 Пациенты, случайным образом распределенные на группы и подвергнутые лечению 121 (98,4%) 120 (98,4%) 121 (99,2%) 241 (98,8%) 362 (98,6%) Завершили лечение в исследовании, n (%) 114 (92,7%) 118 (96,7%) 119 (97,5%) 237 (97,1%) 351 (95,6%) Прекратили лечение в исследовании, n (%) 9 (7,3%) 4 (3,3%) 3 (2,5%) 7 (2,9%) 16 (4,4%) Неблагоприятное явление 1 (0,8%) 0 1 (0,8%) 1 (0,4%) 2 (0,5%) Отсутствие эффективности 2 (1,6%) 0 0 0 2 (0,5%) Неправильная стратификация пациентов 0 0 1 (0,8%) 1 (0,4%) 1 (0,3%) Пациент, рандомизированный по ошибке 1 (0,8%) 1 (0,8%) 1 (0,8%) 2 (0,8%) 3 (0,8%) Применение запрещенного лекарственного средства 1 (0,8%) 1 (0,8%) 0 1 (0,4%) 2 (0,5%) Отзыв согласия 4 (3,3%) 2 (1,6%) 0 2 (0,8%) 6 (1,6%)

Эффективность

[0190] Оба режима дупилумаба+TCS (с разделением на уровни по массе 100/200 мг Q2W+TCS и без разделения по массе 300 мг Q4W+TCS) против плацебо +TCS значимо улучшали все заданные конечные результаты эффективности. В таблицах 5A-5B и 6A-6B обобщенно представлено улучшение различных ассоциированных с AD параметров у пациентов, которых лечили дупилумабом.

Таблица 5A: Результаты эффективности для сопервичных и вторичных конечных результатов (общие)

Конечный результат AD-1652 FAS Pbo+TCS 300 мг Q4W +TCS 100/200 мг Q2W+TCS N (FAS) 123 122 122 Сопервичный IGA 0/1, n (%) 14 (11,4%) 40 (32,8%)^¶ 36 (29,5%)* EASI-75, n (%) 33 (26,8%) 85 (69,7%)^¶ 82 (67,2%)^¶ Ключевой вторичный % изменение EASI, LS среднее значение (SE) -48,6 (2,46) -82,1 (2,37) ^¶ -78,4 (2,35) ^¶ % изменение NRS зуда, LS среднее значение (SE) -25,9 (2,90) -54,6 (2,89) ^¶ -57,0 (2,77) ^¶ Другой вторичный Снижение на ≥4 балла PNRS, n/N1¹ (%) 15/122 (12,3%) 61/120 (50,8%)^¶ 70/120 (58,3%)^¶ Снижение на ≥3 балла PNRS, n/N1¹ (%) 26/123 (21,1%) 73/121 (60,3%)^¶ 81/120 (67,5%)^¶ EASI-50, n (%) 53 (43,1%) 111 (91,0%)^¶ 101 (82,8%)^¶ EASI-90 (n (%) 9 (7,3%) 51 (41,8%)^¶ 37 (30,3%)^¶ Изменение POEM, LS среднее значение (SE) -5,3 (0,69) -13,6 (0,65) -13,4 (0,65) ^¶ Изменение CDLQI, LS среднее значение (SE) -6,4 (0,51) -10,6 (0,47) -10,7 (0,46) ^¶ % изменение SCORAD, LS среднее значение (SE) -29,8 (2,26) -62,4 (2,13) -60,2 (2,11) ^¶

*P<0,001; ^†P<0,05; ^¶P<0,0001;^‡P<0,01; ^§номинальное значение P. [1] N1 представляет собой количество пациентов с исходным NRS зуда ≥4 (3); * значение p=0,0004. LS, среднеквадратический; SE, стандартная ошибка.

Таблица 5B: Результаты эффективности для сопервичных и вторичных конечных результатов (по массе тела на исходном уровне)

Масса тела <30 кг на исходном уровне Масса тела ≥30 кг на исходном уровне Плацебо+TCS (n=61) 300 мг Q4W+TCS (n=61) 100 мг Q2W+TCS (n=63) Плацебо+TCS (n=62) 300 мг Q4W+TCS (n=61) 200 мг Q2W+TCS (n=59) Сопервичные конечные результаты Для пациентов с IGA 0/1, n (%) 8 (13,1) 18 (29,5) ^§† 13 (20,6) 6 (9,7) 22 (36,1) ^†* 23 (39,0) ^§* Доля пациентов с EASI-75, n (%) 17 (27,9) 46 (75,4) ^§¶ 38 (60,3) ^§* 16 (25,8) 39 (63,9) ^§¶ 44 (74,6) ^§¶ Вторичные конечные результаты % изменение EASI, LS среднее значение ±SE -49,1 (3,3) -84,3 (3,0) ^§¶ -76,7 (3,0) ^§¶ -48,3 (3,6) -79,9 (3,6) ^§¶ -80,4 (3,6) ^§¶ Доля пациентов с EASI-50, n (%) 26 (42,6) 58 (95,1) ^§¶ 50 (79,4) ^§¶ 27 (43,5) 53 (86,9) ^§¶ 51 (86,4) ^§¶ % изменение еженедельного среднего суточного NRS максимального зуда, LS среднее значение ±SE -27,0 (4,2) -55,1 (3,9) ^§¶ -56,1 (3,9) ^§¶ -25,0 (4,0) -54,3 (4,2) ^§¶ -58,2 (4,0) ^§¶ Доля пациентов со снижением на ≥4 баллов еженедельного среднего суточного NRS максимального зуда, n/N1 (%) 7/60 (11,7) 33/61 (54,1) ^§¶ 35/63 (55,6) ^§¶ 8/62 (12,9) 28/59 (47,5) ^§¶ 35/57 (61,4) ^§¶ Доля пациентов со снижением еженедельного среднего NRS максимального зуда на ≥3 балла, n/N2 (%) 11/61 (18,0) 38/61 (62,3) ^§¶ 43/63 (68,3) ^§¶ 15/62 (24,2) 35/60 (58,3) ^§* 38/57 (66,7) ^§¶ Доля пациентов с EASI-90, n (%) 4 (6,6) 28 (45,9) ^§¶ 16 (25,4) ^§‡ 5 (8,1) 23 (37,7) ^§¶ 21 (35,6) ^§* Изменение POEM, LS среднее значение ±SE -5,9 (1,0) -14,0 (1,0) ^§¶ -13,3 (0,9) ^§¶ -4,7 (0,9) -13,2 (0,9) ^§¶ -13,6 (0,9) ^§¶ Изменение CDLQI, LS среднее значение ±SE -7,2 (0,8) -11,5 (0,7) ^§¶ -11,6 (0,7) ^§¶ -5,6 (0,7) -9,7 (0,6) ^§¶ -9,8 (0,6) ^§¶ % изменение SCORAD, LS среднее значение ±SE -28,9 (3,1) -65,3 (2,9) ^§¶ -58,1 (2,8) ^§¶ -30,7 (3,3) -59,3 (3,1) ^§¶ -62,7 (3,1) ^§¶

*P<0,001; ^†P<0,05; ^¶P<0,0001;^‡P<0,01; ^§номинальное значение P. N1, количество пациентов с исходным показателем NRS ≥4 и не отсутствующими показателями при каждом посещении; N2, количество пациентов с исходным показателем NRS ≥3 и не отсутствующими показателями при каждом посещении; LS, среднеквадратический; SE, стандартная ошибка.

Таблица 6A: Результаты эффективности для других вторичных конечных результатов (общие)

Конечный результат AD-1652 FAS Pbo+TCS 300 мг Q4W+TCS 100/200 мг Q2W+TCS N(FAS) 123 122 122 Изменение NRS от исходной недели до 16 недели, LS среднее значение (SE)/Diff -2,05 (0,215) -4,22 (0,207)/
-2,18 -4,45 (0,206)/
-2,41 Изменение BSA от исходного уровня до 16 недели, LS среднее значение (SE)/Diff -21,65 (1,72) -40,53 (1,648)/
-18,88 -39,37 (1,629)/
-17,72 Время до начала эффекта на зуд (снижение NRS на ≥4 баллов от исходного уровня), медиана/HR NC 10 (7,13)/
2,921 10,0 (8,12)/
3,114 Время доя появления эффекта на зуд (снижение NRS на ≥3 балла от исходного уровня), медиана/HR NC 6 (5,9)/
2,075 5 (5,7)/
2,278 Изменение от исходного уровня показателя воздействия дерматита на семью (DFI), LS среднее значение (SE)/Diff -6,77 (0,497) -10,75 (0,476)/
-3,98 -10,89 (0,469)/
-4,11 Изменение от исходного уровня педиатрического показателя тревожности согласно информационной системе для определения сообщаемых пациентом результатов лечения (PROMIS), LS среднее значение (SE)/Diff -9,48 (0,855) -12,30 (0,807)/
-2,82* -12,62 (0,806)/
-3,14** Изменение от исходного уровня показателя педиатрических депрессивных симптомов согласно PROMIS, LS среднее значение (SE)/Diff -7,42 (0,848) -12,84 (0,793)/
-5,42 -11,92 (0,790)/
-4,50 Доля дней, свободных от медикаментозной терапии посредством TCS, среднее значение (SD) 0,11 (0,184) 0,20 (0,232)** 0,19 (0,207)** Средняя еженедельная доза TCS для TCS низкой/средней эффективности, LS среднее значение (SE)/Diff 20,1 (1,37) 15,0 (1,36)/
-5,1** 14,4 (1,38)/
-5,7** Средняя еженедельная доза TCS для TCS высокой эффективности, LS среднее значение (SE)/Diff 4,2 (1,18) 6,9 (1,70)/
2,7^# 5,8 (0,83)/
1,6^# Встречаемость TEAE с кожной инфекцией (исключая герпетические инфекции) по 16 неделю, n(%)/Diff 16 (13,0%) 7 (5,7%)/
-7,3%^# 10 (8,2%)/
-4,8%^# Встречаемость SAE, n(%)/Diff 2 (1,6%) 2 (1,6%)/
0%^# 0/
-1,6%^# Изменение компонента сна VAS в SCORAD, LS среднее значение±SE^a -2,0 (0,3) -4,3 (0,2) ^¶ -4,5 (0,2) ^¶ Изменение ответов на вопрос о сне в POEM, LS среднее значение ±SE^b -1,0 (0,1) -2,1 (0,1) ^¶ -2,1 (0,1) ^¶ Изменение ответов на вопрос о сне в CDLQI, LS среднее значение ±SE^c -0,6 (0,1) -1,4 (0,1) ^¶ -1,4 (0,1) ^¶

Номинальные значения P приведены для конечных результатов не в соответствии с иерархией. Отсутствие звездочки означает значение P <0,001, ^# означает значение P ≥0,05, * означает значение P <0,05, ^¶ означает значение P <0,0001, ** означает значение P < 0,01. Недосыпание оценивали с использованием компонента сна ^aSCORAD - визуальная аналоговая шкала с максимальным показателем 10, указывающим на наихудшее вообразимое недосыпание; ^b ответ на вопрос о сне в POEM ("за последнюю неделю в течение скольких ночей ваш сон былнарушен вследствие экземы?"); ^c ответ на вопрос о сне в CDLQI ("за последнюю неделю, насколько часто ваш сон был нарушен вследствие вашей кожной проблемы?"). LS, среднеквадратический; SE, стандартная ошибка.

Таблица 6B: Результаты эффективности для других вторичных конечных результатов (по массе тела на исходном уровне)

Масса тела <30 кг на исходном уровне Масса тела ≥30 кг на исходном уровне Плацебо+TCS (n=61) 300 мг Q4W+TCS (n=61) 100 мг Q2W+TCS (n=63) Плацебо+TCS (n=62) 300 мг Q4W+TCS (n=61) 200 мг Q2W+TCS (n=59) Изменение еженедельного среднего суточного NRS максимального зуда, LS среднее значение ±SE NA Изменение BSA, LS среднее значение ±SE -23,9 (2,3) -43,2 (2,2) ^§¶ -40,6 (2,1) ^§¶ -19,8 (2,5) -38,2 (2,5) ^§¶ 38,4 (2,5) ^§¶ Изменение DFI, LS среднее значение ±SE NA Изменение тревожности PROMIS, LS среднее значение ±SE NA Изменение депрессии PROMIS, LS среднее значение ±SE NA Средняя доля свободных от TCS дней (SD) NA Среднее за неделю применение TCS низкой или средней эффективности, LS среднее значение ±SE, г NA Изменение компонента сна в SCORAD VAS, LS среднее значение ±SE^a -2,0 (0,4) -4,6 (0,3) ^§¶ -4,5 (0,3) ^§¶ -2,1 (0,4) -3,9 (0,3) ^§* -4,5 (0,3) ^§¶ Изменение ответов на вопрос о сне в POEM, LS среднее значение ±SE^b -1,0 (0,2) -2,2 (0,2) ^§¶ -1,9 (0,2) ^§* -0,9 (0,2) -2,0 (0,2) ^§¶ -2,3 (0,2)^§¶ Изменение ответов на вопрос о сне в CDLQI, LS среднее значение ±SE^c -0,7 (0,1) -1,5 (0,1) ^§¶ -1,4 (0,1) ^§¶ -0,6 (0,1) -1,2 (0,1) ^§¶ -1,3 (0,1) ^§¶

*P<0,001; ^†P<0,05; ^¶P<0,0001;^‡P<0,01; ^§номинальное значение P. Недосыпание оценивали с использованием компонента сна ^aSCORAD - визуальная аналоговая шкала с максимальным показателем 10, указывающим на наихудшее вообразимое недосыпание; ^b ответ на вопрос о сне в POEM ("за последнюю неделю в течение скольких ночей ваш сон былнарушен вследствие экземы?"); ^c ответ на вопрос о сне в CDLQI ("за последнюю неделю, насколько часто ваш сон был нарушен вследствие вашей кожной проблемы?"). LS, среднеквадратический; SE, стандартная ошибка.

[0191] Статистическая значимость достигалась для первичного конечного результата (IGA 0/1) и сопервичного конечного результата (EASI-75) на 16 неделе для обеих групп лечения дупилумабом (300 мг Q4W и 100/200 мг Q2W), доля отвечающих согласно IGA(0/1): плацебо: 11,4; 300 мг Q4W 32,8%; 100/200 мг Q2W: 29,5%; доля отвечающих согласно EASI-75: плацебо: 26,8%; 300 мг Q4W 69,7%; 100/200 мг Q2W: 67,2%). См., таблицу 5A и фиг.1A и 1D. Статистической значимости достигали для ключевых вторичных конечных результатов эффективности для обеих групп дупилумаба (среднее % изменение EASI: плацебо: -48,6%; 300 мг Q4W: -82,1%; 100/200 мг Q2W: -78,4%; среднее % изменение NRS зуда: плацебо: -25,9%; 300 мг Q4W: -54,6%; 100/200 мг Q2W: -57,0%). См., таблицу 5A и фиг.1G. Статистической значимости также достигали для всех остальных конечных результатов в иерархии для обеих групп лечения дупилумабом (таблица 5A) и дополнительных конечных результатов (таблица 6A); также см. фиг.2A и 2D.

[0192] Результаты эффективности в этом исследовании были сравнимыми с подгруппой тяжелого AD в испытании фазы 3 для взрослых с сопутствующим введением TCS (CHRONOS): для первичного конечного результата IGA 0/1 отвечающими были, 32,8% среди 300 мг Q4W и 29,5% среди /200 мг, по сравнению с 28,3% взрослых в подгруппе тяжелого AD. Доли отвечающих согласно EASI-75% составляли 69,7% для 300 мг Q4W, 67,2% для 100/200 мг Q2W, и 67,9% для взрослых в группе тяжелого AD. Результаты также были сравнимыми для вторичных конечных результатов: % изменение EASI, % изменение NRS зуда, снижение PNRS ≥ 4 баллов, снижение PNRS более ≥ 3 баллов, EASI-50, EASI-90, изменение POEM и % изменение SCORAD.

[0193] Общие результаты эффективности по группе дозы и массы тела представлены в таблицах 5B и 6B, а также обобщенно представлены в таблице 7. Для пациентов в подгруппе <30 кг более высокий процент пациентов в группе лечения 300 мг Q4W удовлетворял конечному результату IGA 0/1 по сравнению с группой лечения 100 мг Q2W (29,5% против 20,6%). Более высокий процент пациентов в группе лечения 300 мг Q4W также удовлетворял сопервичному конечному результату EASI-75 по сравнению с группой лечения 100 мг q2w (75,4% против 60,3%). Для нескольких вторичных конечных результатов результаты были численно большими для группы лечения 300 мг Q4W по сравнению с группой лечения 100 мг Q2W: более высокое процентное изменение EASI наблюдали для группы лечения 300 мг Q4W (-84,3% против -76,7%); больше пациентов достигали EASI-50 в группе лечения 300 мг Q4W (95,1% против 79,4%); и больше пациентов достигали EASI-90 в группе лечения 300 мг Q4W (45,9% против 25,4%). См., фиг.1B, 1E и 1H. Однако для других вторичных конечных результатов, таких как процентное изменение NRS зуда, снижения NRS ≥4 баллов, снижение ≥3 NRS баллов, изменение показателя POEM и изменение показателя CDLQI, была показана сравнимая эффективность для групп лечения 300 мг Q4W и 100 мг Q2W. См., фиг.2B и 2E.

[0194] Для пациентов в подгруппе ≥30 кг результаты были численно более высокими для группы лечения 200 мг Q2W по сравнению с группой лечения 300 мг Q4W для категорийных конечных результатов зуда: 61,4% пациентов в группе лечения 200 мг Q2W демонстрировали снижение NRS ≥4 баллов по сравнению с 47,5% пациентов в группе лечения 300 мг Q4W; 66,7% пациентов в группе лечения 200 мг Q2W демонстрировали снижение NRS ≥3 баллов по сравнению с 58,3% пациентов в группе лечения 300 мг q4w. См., фиг.2C и 2F. Для сопервичного конечного результата EASI-75 более высокий процент пациентов в группе лечения 200 мг Q2W был отвечающим по сравнению с группой лечения 300 мг Q4W (74,6% против 63,9%). См., фиг.1F. Другие первичные и вторичные конечные результаты были в основном сравнимыми между группами лечения 300 мг Q4W и 200 мг Q2W (таблица 7 и фиг.1C и 1I).

Таблица 7: Общая эффективность по группе дозы и массы тела

[1] N1 представляет собой количество пациентов с исходным значением NRS зуда ≥4 (3).

Конечный результат Pbo+TCS 300 мг Q4W+TCS Q2W+TCS <30 кг ≥30 кг <30 кг ≥30 кг <30 кг
(100 мг) ≥30 кг
(200 мг) N=61 N=62 N=61 N=61 N=63 N=59 IGA 0/1, n (%) 8 (13,1%) 6 (9,7%) 18 (29,5%) 22 (36,1%) 13 (20,6%) 23 (39,0%) EASI-75, n (%) 17 (27,9%) 16 (25,8%) 46 (75,4%) 39 (63,9%) 38 (60,3%) 44 (74,6%) % изменение EASI, LS среднее значение (SE) -49,1 (3,30) -48,3 (3,63) -84,3 (3,08) -79,9 (3,57) -76,7 (3,04) -80,4 (3,61) % изменение NRS зуда, LS среднее значение (SE) -27,0 (4,24) -25,0 (3,95) -55,1 (3,94) -54,3 (4,19) -56,1 (3,86) -58,2 (4,01) Снижение NRS ≥4 баллов, n/N1¹ (%) 7/60 (11,7%) 8/62 (12,9%) 33/61 (54,1%) 28/59 (47,5%) 35/63 (55,6%) 35/57 (61,4%) Снижение NRS ≥3 баллов, n/N1¹ (%) 11/61 (18,0%) 15/62 (24,2%) 38/61 (62,3%) 35/60 (58,3%) 43/63 (68,3%) 38/57 (66,7%) EASI-50, n (%) 26 (42,6%) 27 (43,5%) 58 (95,1%) 53 (86,9%) 50 (79,4%) 51 (86,4%) EASI-90, n (%) 4 (6,6%) 5 (8,1%) 28 (45,9%) 23 (37,7%) 16 (25,4%) 21 (35,6%) Изменение POEM, LS среднее значение (SE) -5,9 (1,04) -4,7 (0,91) -14,0 (0,95) -13,2 (0,89) -13,3 (0,94) -13,6 (0,90) Изменение CDLQI, LS среднее значение (SE) -7,2 (0,76) -5,6 (0,66) -11,5 (0,69) -9,7 (0,63) -11,6 (0,67) -9,8 (0,63) % изменение SCORAD, LS среднее значение (SE) -28,9 (3,05) -30,7 (3,28) -65,3 (2,87) -59,3 (3,12) -58,1 (2,83) -62,7 (3,14)

[0195] Для первичного конечного результата IGA 0/1 на 16 неделе наблюдали сравнительную эффективность между группами введения 300 мг Q4W и 100/200 мг Q2W. На 16 неделе 32,8% пациентов в группе введения 300 мг Q4W и 29,5% пациентов в группе введения 100/200 мг Q2W достигали IGA 0 или 1, по сравнению с только 11,4% пациентов в группе плацебо+TCS. Увеличение доли пациентов, достигших IGA 0 или 1, было очевидным уже на 2 неделе лечения для группы лечения 300 мг Q4W (5,7% отвечающих на лечение пациентов против 1,6% пациента в группе плацебо), и к 8 неделе 24,6% пациентов в группе лечения 300 мг Q4W достигли IGA 0 или 1 (против 7,3% для плацебо). Для группы лечения 100/200 мг Q2W на 6 неделе 6,6% пациентов достигли IGA 0 или 1 (против 3,3% в случае плацебо), и к 8 неделе 23% пациентов в группе лечения 100/200 мг Q2W достигли IGA 0 или 1 (против 7,3% для плацебо).

[0196] Для сопервичного конечного результата EASI-75 на 16 неделе наблюдали сравнимую эффективность между группами лечения 300 мг Q4W и 100/200 мг Q2W. На 16 неделе 69,7% пациентов в группе лечения 300 мг Q4W и 67,2% пациентов в группе лечения 100/200 мг Q2W достигли EASI-75 по сравнению с только 26,8% пациентов в группе плацебо+TCS. Сравнимую эффективность наблюдали для групп лечения Q4W и Q2W для каждого из пороговых значений ответа EASI-50/75/90 (таблица 5), хотя небольшое снижение доли отвечающих пациентов наблюдали на неделях 12-16 для группы лечения Q2W (для EASI-50 снижение от 86,1% на 12 неделе до 82,8% на 16 неделе; для EASI-90 снижение от 31,1% на 12 неделе до 30,3% на 16 неделе). Сравнимую эффективность в отношении процентного изменения EASI от исходного уровня до 16 недели наблюдали между группами лечения дупилумабом (-82,1% для группы лечения 300 мг Q4W и -78,4% для группы лечения 100/200 мг Q2W против -48,6% для группы плацебо+TCS). Для обеих групп лечения дупилумабом эффективность в соответствии с долей ответа согласно EASI-75 и процентным изменением EASI была сравнимой с эффективностью, наблюдаемой для дупилумаба с сопутствующим TCS для взрослых в подгруппе тяжелого AD.

[0197] Показатели ответа NRS зуда были числено большими для 100/200 мг Q2W по категорийным конечным результатам зуда. Для конечного результата в виде ответа NRS ≥ 3 на 16 неделе 67,5% пациентов в группе лечения 100/200 мг Q2W были отвечающими, в то время как в группе лечения 300 мг Q4W отвечающими были 60,3% пациентов. Обе группы лечения были значительно лучшими, чем плацебо (21,1%). Для каждого конечного результата в виде ответа NRS ≥ 4 на 16 неделе 58,3% пациентов в группе лечения 100/200 мг Q2W были отвечающими, в то время как в группе лечения 300 мг Q4W отвечающими были 50,8% пациентов. Обе группы лечения были значимо лучшими, чем плацебо (12,3%). Эффект на зуд был очевидным на 2 неделе в обеих группах лечения дупилумабом: на 2 неделе 17,4% пациентов в группе лечения 300 мг Q4W и 12,5% пациентов в группе лечения 100/200 мг Q2W достигли NRS ≥ 3, в противоположность этому, только 6,5% пациентов в группе плацебо. Обе группы лечения дупилумабом продемонстрировали сравнимую эффективность в отношении процентного изменения NRS зуда от исходного уровня (-54,6% для группы лечения 300 мг Q4W и -57% для группы лечения 100/200 мг Q2W, против -25,9% для плацебо).

[0198] У детей с AD от умеренного до тяжелого, кожные очаги часто вовлекают большую площадь поверхности тела (BSA), что приводит к зуду и недосыпанию, которые оказывают значительное влияние на качество жизни молодых пациентов и качество жизни лиц, осуществляющих уход за ними. Оценка AD (SCORAD) представляет собой AD-специфический инструмент измерения, рекомендованный европейским руководством по AD, который оценивает оцениваемую исследователем пораженную BSA и тяжесть признаков, а также сообщаемые пациентом симптомы зуда и потери сна. Оценку эффекта дупилумаба в комбинации со стандартизированным местным лечением на SCORAD и его компоненты проводили с использованием показателей среднеквадратического (LS) среднего значения (стандартная ошибка [SE]) для общего SCORAD (диапазон оценки 0-103) и его компонентов, а именно: BSA, пораженная AD (0-100%); объективный SCORAD (o-SCORAD, 0-83); визуальная аналоговая шкала зуда SCORAD (VAS, 0-10); и VAS потери сна (0-10). Использовали способ многократной подстановки использовали с цензурированием после применения неотложной помощи.

[0199] Исходные демографические характеристики и характеристики заболевания представлены в таблице 8 ниже. Лечение дупилумабом+TCS приводило к значительному улучшению общего показателя SCORAD к 1 неделе для Q4W+TCS и ко 2 неделе для Q2W+TCS, и дальнейшее улучшение наблюдалось до конца лечения на 16 неделе (фиг.3, таблица 8). Ко 2 неделе наблюдали значительное снижение пораженной BSA для обоих режимов лечения дупилумабом с дальнейшим уменьшением, наблюдаемым вплоть до 16 недели. o-SCORAD значительно улучшался уже к 1 неделе в случае дупилумаба Q4W+TCS и ко 2 неделе в случае дупилумаба Q2W+TCS, в обоих случаях против плацебо+TCS, и эти результаты продолжали улучшаться до 16 неделе. Ко 2 неделе симптомы зуда и потери сна значительно улучшались в случае обоих режимов лечения дупилумабом против плацебо+TCS при определении по VAS зуда и VAS потери сна в SCORAD, и оба этих показателя продолжали улучшаться до конца лечения на 16 недели (таблица 8).

Таблица 8. Исходные характеристики и результаты эффективности на 1 неделе, 2 неделе и 16 неделе для общего SCORAD и компонентов SCORAD

Показатель LS среднего значения (± SE) Диапазон показателя Плацебо+TCS
(n=123) Дупилумаб
300 мг Q4W+TCS
(n=122) Дупилумаб
100/200 мг Q2W+TCS
(n=122) Общий SCORAD, исходный уровень 0-103 72,9 (1,1) 75,6 (1,1) 72,3 (1,0) Неделя 1 63,4 (1,2) 58,9 (1,2)** 61,2 (1,2) Неделя 2 60,0 (1,3) 49,4 (1,3)*** 52,5 (1,3)*** Неделя 16 51,3 (1,6) 27,4 (1,5)*** 29,5 (1,5)*** BSA, пораженная AD (%), исходный уровень 0-100 58,9 (2,0) 54,7 (2,0) 56,5 (1,9) Неделя 1 48,0 (1,4) 46,9 (1,4) 47,8 (1,4) Неделя 2 46,7 (1,6) 38,9 (1,6)*** 38,6 (1,6)*** Неделя 16 36,0 (1,8) 16,5 (1,7)*** 18,5 (1,7)*** o-SCORAD, исходный уровень 0-83 59,6 (0,9) 61,1 (0,9) 58,7 (0,8) Неделя 1 51,7 (1,0) 48,3 (1,0)* 50,3 (1,0) Неделя 2 48,4 (1,1) 40,3 (1,1)*** 43,0 (1,1)*** Неделя 16 41,7 (1,4) 23,0 (1,3)*** 25,1 (1,3)*** VAS зуда в SCORAD, исходный уровень 0-10 7,4 (0,2) 7,8 (0,2) 7,6 (0,2) Неделя 1 6,5 (0,2) 6,0 (0,2) 6,0 (0,2) Неделя 2 6,3 (0,2) 5,1 (0,2)*** 5,3 (0,2)** Неделя 16 5,1 (0,2) 2,6 (0,2)*** 2,5 (0,2)*** VAS потери сна в SCORAD, исходный уровень 0-10 6,0 (0,3) 6,8 (0,3) 6,0 (0,3) Неделя 1 5,1 (0,2) 4,8 (0,2) 4,9 (0,2) Неделя 2 5,2 (0,3) 4,1 (0,3)** 4,1 (0,3)** Неделя 16 4,2 (0,3) 2,0 (0,3)*** 1,8 (0,3)***

*P < 0,05; **P < 0,01; ***P < 0,001 против плацебо +TCS.

[0200] Таким образом, у детей в возрасте от ≥ 6 до < 12 с тяжелым AD лечение дупилумабом и сопутствующим TCS средней эффективности приводило к быстрому значительному снижению BSA, пораженной AD, и улучшению признаков AD, зуда и потери сна при оценке по общему SCORAD и компонентам SCORAD.

[0201] На основе данных в таблице 8, для 16 недели вычисляли процентное улучшение параметров общего SCORAD и компонентов SCORAD. Для общего показателя SCORAD у индивидуумов, которым вводили плацебо и TCS, показатель на 16 неделе 51,3 составлял приблизительно 70% от первоначального (исходного) общего показателя SCORAD 72,9. Иными словами, индивидуумы, которым вводили плацебо и TCS, демонстрировали только приблизительно 30% снижение (100%-70%) общего показателя SCORAD от исходного уровня. Для сравнения, для общего показателя SCORAD у индивидуумов, которым вводили дупилумаб 300 мг Q4W и TCS, показатель на 16 неделе 27,4 составлял приблизительно 36% от первоначального (исходного) общего показателя SCORAD 75,6. Иными словами, индивидуумы, которым вводили дупилумаб 300 мг Q4W и TCS, демонстрировали снижение приблизительно на 64% (100%-36%) общего показателя SCORAD от исходного уровня. Более того, для общего показателя SCORAD у индивидуумов, которым вводили дупилумаб 100/200 мг Q2W и TCS, показатель на 16 неделе 29,5 составлял приблизительно 40% от первоначального (исходного) общего показателя SCORAD 72,3. Иными словами, индивидуумы, которым вводили дупилумаб 100/200 мг Q2W и TCS, демонстрировали снижение приблизительно на 60% (100%-40%) общего показателя SCORAD от исходного уровня.

[0202] Между группами лечения 300 мг Q4W и 100/200 мг Q2W наблюдались сравнимые показатели неотложной помощи; частота неотложной помощи для группы лечения дупилумабом была значительно более низкой, чем для группы плацебо (для плацебо 19,5% пациентов требовалась неотложная помощь к 16 неделе, в то время как 2,5% пациентов в группе введения 300 мг Q4W и 4,1% пациентов в группе введения 100/200 Q2W требовалась неотложная помощь). Частота неотложной помощи для этих педиатрических пациентов, которых лечили дупилумабом, в целом была более низкой, чем частота неотложной помощи у подростков и взрослых с тяжелым AD (таблица 9).

Таблица 9: Неотложная помощь

6 - ≤ 12 лет (с TCS) 12 - ≤ 18 лет (без TCS)
Подгруппа IGA4 Взрослые к 16 неделе
(с TCS)
Подгруппа IGA 4 Pbo+TCS 300 мг Q4W+TCS 100/200 мг Q2W+TCS Pbo 300 мг Q4W 100/200 мг Q2W Pbo 300 мг Q2W+TCS 123 122 122 46 46 43 147 53 % пациентов, которым была оказана неотложная помощь к 16 неделе 19,5% 2,5% 4,1% 67,4% 32,6% 18,6% 48,3% 9,4%

Безопасность

[0203] В этом испытании не наблюдалось новых или неожиданных побочных эффектов по сравнению с побочными эффектами, наблюдаемыми в испытаниях у взрослых пациентов или пациентов подросткового возраста. См. таблицу 10, ниже. Для периода лечения 16 недель общая частота неблагоприятных явлений была более низкой для групп дупилумаба по сравнению с плацебо (65% для дупилумаба 300 мг Q4W, 67,2% для дупилумаба 100/200 мг Q2W, и 73,3% для плацебо). Все серьезные неблагоприятные явления были не связанными с исследуемым лекарственным средством. Прекращение лечения вследствие AE было нечастым (плацебо+TCS, n=2; 100/200 мг Q2W +TCS, n=2). В ходе исследования не происходило смертей или связанных с лечением явлений гиперчувствительности или анафилаксии. Не наблюдалось новых сигналов безопасности. Неблагоприятные явления, которые наблюдались с большей частотой в случае дупилумаба, включали конъюнктивит (узкий CMQ) (6,7% для узкого конъюнктивита в случае дупилумаба каждые четыре недели и 14,8% для дупилумаба каждые две недели, по сравнению с 4,2% для плацебо); конъюнктивит (широкий CMQ) (8,3% для дупилумаба каждые четыре недели и 18,9% для дупилумаба каждые две недели, по сравнению с 7,5% для плацебо); и реакцию области инъекции (10% для дупилумаба каждые четыре недели и 10,7% для дупилумаба каждые две недели, по сравнению с 5,8% для плацебо). Для большинства явлений конъюнктивита происходило выздоровление или они были подвергнуты стандартному офтальмологическому лечению в ходе лечения исследуемым лекарственным средством. Наиболее частая встречаемость конъюнктивита (24%) происходила в группе лечения с наименьшей экспозицией (100 мг Q2W +TCS), что согласуется с предшествующими анализами, указывающими на то, что конъюнктивит, ассоциированный с лечением дупилумабом, может быть результатом относительно недостаточного лечения в глазном отделе (Akinlade et al, Br J Dermatol, 2019, 181(3):459-473). В группе лечения Q4W наблюдалась более низкая встречаемость конъюнктивита по сравнению с группой лечения Q2W. Как видно в испытаниях у взрослых пациентов и пациентов подросткового возраста и в соответствии с долговременным опытом лечения дупилумабом, подтвержденные кожные инфекции и инфекции вирусом герпеса наблюдались с более низкой частотой в группах лечения дупилумабом по сравнению с группой плацебо (подтвержденная кожная инфекция: 13,3% для плацебо, 5,8% для дупилумаба каждые четыре недели, и 8,2% для дупилумаба каждые две недели; инфекции вирусом герпеса: 5% для плацебо, 1,7% для дупилумаба каждые четыре недели, и 3,3% для дупилумаба каждые две недели).

[0204] В этой выборке пациентов с высокой нагрузкой сопутствующими воспалительными заболеваниями 2 типа, и, как можно было ожидать с учетом продемонстрированной эффективности дупилумаба для этих состояний, встречаемость воспалительных AE 2 типа была более низкой при более высокой экспозиции дупилумаба. Среди пациентов <30 кг, AE в виде обострения AD, астмы и аллергического ринита были менее частыми в группе 300 мг Q4W +TCS, чем в группе 100 мг Q2W +TCS (таблица 10). Сходная тенденция отмечалась для пациентов ≥30 кг с более низкой встречаемостью для 200 мг Q2W +TCS, чем для 300 мг Q4W +TCS.

[0205] Долговременную безопасность лечения дупилумабом и TCS у педиатрических индивидуумов из 16-недельного клинического испытания, описанного выше, оценивали в открытом расширенном исследовании. Среди пациентов, которые были включены в это испытание, 110 (30%) имели умеренный и 72 (20%) имели тяжелый атопический дерматит в конце включения в открытое расширенное испытание. Профиль безопасности дупилумаба+TCS у индивидуумов, который наблюдали до 52 недели открытого расширенного испытания, был сходным с профилем безопасности, наблюдаемом на 16 неделе в 16-недельном испытании. Долговременный профиль безопасности дупилумаба+TCS, выявленный у педиатрических пациентов, согласовывался с профилем, наблюдаемым у взрослых и подростков с атопическим дерматитом.

Таблица 10: Оценка безопасности

Все Масса тела <30 кг на исходном уровне Масса тела ≥ 30 кг на исходном уровне Плацебо+TCS (n=120) 300 мг Q4W+
TCS (n=120) 100/200 мг Q2W+
TCS (n=122) Плацебо+TCS (n=60) 300 мг Q4W+
TCS (n=60) 100 мг Q2W+
TCS (n=63) Плацебо+TCS (n=60) 300 мг Q4W+
TCS (n=60) 200 мг Q2W+
TCS (n=59) Пациенты с ≥1 TEAE, n (%) 88 (73,3) 78 (65,0) 82 (67,2) 43 (71,7) 39 (65,0) 46 (73,0) 45 (75,0) 39 (65,0) 36 (61,0) Пациенты с ≥1 серьезного TEAE, n (%)^* 2 (1,7) 2 (1,7) 0 0 2 (3,3) 0 2 (3,3) 0 0 Пациенты с ≥1 TEAE, приведшем к окончательному прекращению лечения ^** 2 (1,7) 0 2 (1,6) 2 (3,3) 0 1 (1,6) 0 0 1 (1,7) Смерти 0 0 0 0 0 0 0 0 0 TEAE (PT), сообщенные для ≥5% пациентов, n (%) Атопический дерматит, обострение 17 (14,2) 8 (6,7) 10 (8,2) 7 (11,7) 4 (6,7) 8 (12,7) 10 (16,7) 4 (6,7) 2 (3,4) Астма 12 (10,0) 2 (1,7) 4 (3,3) 7 (11,7) 0 4 (6,3) 5 (8,3) 2 (3,3) 0 Аллергический ринит 5 (4,2) 3 (2,5) 4 (3,3) 2 (3,3) 1 (1,7) 3 (4,8) 3 (5,0) 2 (3,3) 1 (1,7) Назофарингит 8 (6,7) 15 (12,5) 8 (6,6) 2 (3,3) 6 (10,0) 6 (9,5) 6 (10,0) 9 (15,0) 2 (3,4) Инфекция верхних дыхательных путей 12 (10,0) 13 (10,8) 10 (8,2) 5 (8,3) 9 (15,0) 5 (7,9) 7 (11,7) 4 (6,7) 5 (8,5) Респираторная вирусная инфекция верхних дыхательных путей 6 (5,0) 2 (1,7) 1 (0,8) 5 (8,3) 1 (1,7) 1 (1,6) 1 (1,7) 1 (1,7) 0 Рвота 8 (6,7) 6 (5,0) 6 (4,9) 4 (6,7) 3 (5,0) 2 (3,2) 4 (6,7) 3 (5,0) 4 (6,8) Кашель 9 (7,5) 3 (2,5) 5 (4,1) 5 (8,3) 0 2 (3,2) 4 (6,7) 3 (5,0) 3 (5,1) Головная боль 10 (8,3) 6 (5,0) 7 (5,7) 3 (5,0) 1 (1,7) 1 (1,6) 7 (11,7) 5 (8,3) 6 (10,2) Другие неблагоприятные явления, n (%) Инфекции и заражения (SOC) 61 (50,8) 52 (43,3) 49 (40,2) 30 (50) 26 (43,3) 28 (44,4) 31 (51,7) 26 (43,3) 21 (35,6) Кластер конъюнктивитов^a 5 (4,2) 8 (6,7) 18 (14,8) 2 (3,3) 4 (6,7) 13 (20,6) 3 (5,0) 4 (6,7) 5 (8,5) Кластер кератитов^b 0 0 1 (0,8) 0 0 1(1,6) 0 0 0 Кожная инфекция (подтвержденная)^c 16 (13,3) 7 (5,8) 10 (8,2) 8 (13,3) 4 (6,7) 5 (7,9) 8 (13,3) 3 (5,0) 5 (8,5) Реакции области инъекции (HLT) 7 (5,8) 12 (10,0) 13 (10,7) 4 (6,7) 6 (10,0) 5 (7,9) 3 (5,0) 6 (10,0) 8 (13,6) Инфекции вирусом герпеса (HLT) 6 (5,0) 2 (1,7) 4 (3,3) 3 (5,0) 0 3 (4,8) 3 (5,0) 2 (3,3) 1 (1,7)

^a Кластер конъюнктивитов (узкий конъюнктивит) включает PT конъюнктивита (предпочтительные термины MedDRA): аллергический конъюнктивит, бактериальный конъюнктивит, вирусный конъюнктивит и атопический кератоконъюнктивит.

^b Кластер кератитов включает кератит PT кератита: язвенный кератит, аллергический кератит, атопический кератоконъюнктивит и офтальмический простой герпес.

^c Кожные инфекции подтверждались в каждом случае отдельно, и они включали бактериальные, вирусные и грибковые инфекции.

Клиническая фармакология и фармакокинетика

[0206] Режимы 300 мг Q4W и 200 мг Q2W достигали сходной стационарной (16 неделя) минимальной концентрации (80 мг/л) по сравнению с режимом 100 мг Q2W, который достигал более низкой минимальной концентрации (50 мг/л). Минимальные концентрации функционального дупилумаба на 16 неделе в соответствии с категорией массы тела и группой лечения продемонстрировали более низкие концентрации в группах 100 мг Q2W <30 кг и 300 мг Q4W ≥ 30 кг. В соответствии с анализом эффективности, режим 300 мг Q4W +TCS поддерживал по существу более высокие минимальные уровни в крови, чем 100 мг Q2W +TCS в страте <30 кг (средняя C_trough на 16 неделе 99 мг/л против 63 мг/л). В группе ≥30 кг режим 200 мг Q2W +TCS поддерживал неизменно более высокие минимальные уровни в крови, чем режим 300 мг Q4W +TCS (86 мг/л против 54 мг/л). Взаимосвязь экспозиция/ответ с течением времени, оцененная посредством квартильного анализа экспозиции для процентного изменения EASI от исходного уровня и процента пациентов, достигших IGA 0/1, и логистической регрессии для бинарных конечных результатов (EASI-50, EASI-75, EASI-90 и IGA 0/1), продемонстрировала тенденцию к повышению эффекта лекарственного средства при повышении C_trough (данные не представлены).

Заключение

[0207] У педиатрических пациентов в возрасте 6-11 с тяжелым AD, недостаточно контролируемым местными лекарственными средствами, лечение дупилумабом в течение 16 недель приводило к клинически значимому, статистически значимому и быстрому улучшению ассоциированных с AD параметров, включая зуд, тревожность и депрессию, и сон и QoL. Поскольку большинство показателей эффективности продолжали демонстрировать улучшение на 16 неделе, является возможным, чтобы при более длительном лечении приобреталась дополнительная польза.

[0208] Режимы дозирования раз месяц (300 мг Q4W) и на основе массы тела (100 мг Q2W для пациентов <30 кг, 200 мг Q2W для пациентов ≥30 кг) были сравнимыми для большинства конечных результатов. Для подгруппы пациентов, имеющих массу тела <30 кг, для некоторых конечных результатов (IGA 0/1 по завершении 16 недель; EASI-50/75/90 по завершении 16 недель; процентное изменение EASI) режим Q4W в числовых значениях был лучшим, чем режим Q2W. Однако для некоторых других конечных результатов (NRS зуда, снижение NRS ≥4 баллов, снижение NRS ≥3 баллов, изменение показателя POEM и изменение показателя CDLQI) режимы Q4W и Q2W были сравнимыми по эффективности. Для подгрупп пациентов, имеющих массу тела ≥30 кг в случае некоторых конечных результатов (снижение NRS ≥4 баллов, снижение NRS ≥3 баллов и EASI-75) режим Q2W в числовых значениях был лучшим, чем режим Q4W, хотя режимы Q2W и Q4W демонстрировали сравнимую эффективность с точки зрения других первичных и вторичных конечных результатов.

[0209] Не было выявлено сигналов безопасности. Как и в случае предшествующих испытаний дупилумаба при AD, только реакции области инъекции и конъюнктивит заметно возрастали для дупилумаба против плацебо; большинство случаев были от мягких до умеренных и разрешались в ходе испытания. Общая встречаемость TEAE была более низкой при лечении дупилумабом. Это наблюдение, по-видимому, связано с эффектом дупилумаба на сопутствующие воспалительные состояния 2 типа, а также на кожные инфекции. Примечательно, что эта педиатрическая исследуемая выборка с тяжелым AD имела очень высокую нагрузку сопутствующими состояниями 2 типа или аллергическими состояниями: практически половина этих детей страдала от астмы; приблизительно 60% имели аллергический ринит; и приблизительно для 65% сообщалось о пищевой аллергии. Кроме того, дети с тяжелым AD имеют значительно увеличенный риск кожных инфекций. В соответствии с идеей, что пациенты, страдающие от тяжелого AD, имеют системное нарушение их иммунной оси - в результате поляризации Th-2 - на которое может нацеливаться дупилумаб, лечение дупилумабом не только улучшало все показатели AD у этих пациентов, но приводило к снижению AE 2 типа. Кроме того, поскольку инфекции у этих пациентов являются результатом нарушения целостности кожи и поскольку лечение дупилумабом может восстанавливать целостность кожи, лечение дупилумабом было ассоциировано с более низкими частотами инфекций кожи и инфекциями вирусом герпеса. Ассоциированное с дупилумабом снижение сопутствующих заболеваний 2 типа и инфекций коррелировало с фармакокинетической экспозицией. Польза дупилумаба в отношении инфекций идет вразрез с опытом для большинства других иммуномодулирующих терапевтических средств - например, ингибиторами Janus-киназы, ингибиторами фактора некроза опухоли, ингибиторами интерлейкина 23, кортикостероидами, циклоспоринами, ингибиторами FK506 и т.д. - которые имеют тенденцию к более выраженной иммуносупрессии. В этой педиатрической выборке существует очевидная польза для лечения AD, которая также может быть направлена на ассоциированные сопутствующие атопические состояния при избегании иммуносупрессии. В сущности, это исследование демонстрирует эффективность и безопасность дупилумаба, вводимого совместно с TCS, у педиатрических пациентов в возрасте от ≥6 лет до <12 лет с тяжелым AD.

Пример 2: Фармакокинетический анализ дупилумаба у педиатрических пациентов и пациентов подросткового возраста с неконтролируемым атопическим дерматитом от умеренного до тяжелого

[0210] Для охарактеризации профиля фармакокинетики дупилумаба у детей (в возрасте от ≥6 до <12 лет) и подростков (в возрасте от ≥12 до <18 лет) с AD от умеренного до тяжелого, проводили исследование у 37 детей и 40 подростков, включенных в испытание фазы 2a NCT02407756, включенное в настоящее описание в полном объеме, и 33 детей и 36 подростков, включенных в испытание OLE фазы 3 NCT02612454, включенное в настоящее описание в полном объеме. Пациенты, выбранные для включения в испытания фазы 2a и фазы 3 OLE, включали педиатрических пациентов (в возрасте от ≥ 6 до < 18 лет) с AD, который недостаточно контролировался местными лекарственными средствами или для которого местная терапия не рекомендовалась. Пригодные для включения пациенты имели AD в течение > 1 года перед скринингом на основе критериев Американской академии дерматологии; один IGA исходного уровня с показателем 3 или 4, и ≥ 10% BSA, пораженной AD.

[0211] Испытание фазы 2a состояло из скринингового периода вплоть до 35 суток, посещения исходного уровня и 2 фаз лечения: часть A, в которой пациентам вводили однократную дозу дупилумаба (2 мг/кг или 4 мг/кг) с последующим периодом взятия образцов в течение 8 недель для определения системной концентрации лекарственного средства; и часть B, в которой пациентам вводили ту же дозу еженедельно в течение 4 недель с последующим периодом наблюдения безопасности, составляющим 8 недель. В испытании фазы 2a первичным результатом была охарактеризация фармакокинетики дупилумаба.

[0212] В испытание фазы 3 OLE были включены педиатрические пациенты, которые участвовали в предшествующих испытаниях дупилумаба при AD (описанное на настоящий момент испытание фазы 2a и другие испытания). Пациенты, включенные в испытание OLE, продолжали получать 2 мг/кг или 4 мг/кг дупилумаба еженедельно; исследование состояло из скринингового периода (сутки с -28 по сутки -1), периода лечения, который длился до одобрения контролирующим органом продукта для возрастной группы пациентов в данном географическом регионе, и периода наблюдения в течение 12 недель. В настоящем описании описаны данные испытания OLE вплоть до 52 недель от посещения исходного уровня.

Результаты

[0213] Первичным конечным результатом испытания фазы 2a была концентрация функционального дупилумаба в сыворотке с течением времени и другие параметры PK; основные вторичные результаты включали встречаемость появившихся на фоне лечения неблагоприятных явлений (TEAE) и процентные изменения от исходного уровня индекса площади поражения и степени тяжести экземы (EASI), оценки атопического дерматита (SCORAD) и численной рейтинговой шкалы максимального зуда (NRS). Первичными конечными результатами фазы 3 OLE были наличие и частота (события/пациент-лет [PY]) TEAE. Основные вторичные конечные результаты включали наличие и частоту (события/PY) тяжелых TEAE и TEAE, представляющих особый интерес; долю пациентов с показателем IGA 0/1; долю пациентов со снижением EASI ≥75% (EASI 75) от исходного уровня первоначального исследования; процентное изменение показателя EASI от исходного уровня первоначального исследования; процентное изменение показателя SCORAD от исходного уровня первоначального исследования и процентное изменение индекса качества жизни при дерматологических заболеваниях у детей (CDQLI) от исходного уровня OLE.

Фармакокинетика

[0214] Образцы PK получали с половинной плотностью по времени в части A испытания фазы 2a и в редкие моменты времени в части B фазы 2a и в испытаниях OLE. Для ограничения взятий крови в этой педиатрической выборке пациентов случайным образом рандомизировали для включения в схему взятия образцов, включающую ряд потенциальных моментов времени. Профили средняя концентрация-время получали путем объединения всех полученных образцов и использовали для определения времени до максимальной средней концентрации (t_max) и площади под кривой концентрация-время от нулевого момента времени до последней поддающейся измерению концентрации в части A (AUC_last). Максимальную концентрацию дупилумаба в сыворотке (C_max) вычисляли для пациентов с образцами PK, полученными в момент времени t_max. В OLE образцы для определения стационарной C_trough оценивали на протяжении 24-48 недель. Образцы сыворотки для дупилумаба анализировали с использованием валидированного твердофазного иммуноферментного анализа с нижним пределом количественного определения 0,078 мг/л. Выборка для анализа PK включала пациентов с ≥1 не отсутствующего функционального результата дупилумаб после первой дозы исследуемого лекарственного средства.

Статистический анализ

[0215] Не проводили формальных вычислений размера выборки или мощности. Переменные PK, безопасности и эффективности обобщали описательным образом; никаких инференциальных статистических тестов не было предварительно включено в план статистического анализа для обеспечения сравнения между группами лечения. Любые отличия, наблюдаемые в описательном обобщении переменных PK, безопасности и эффективности, были основаны на численных сравнениях. Выборки для анализа безопасности и эффективности для всех статистических анализов для обоих испытаний включали всех пациентов, которым вводили любое исследуемое лекарственное средство. Данные после неотложной помощи в ходе части B испытания 2a принимали за отсутствующие. Для непрерывных конечных результатов отсутствующие величины в ходе 4-недельного периода лечения с повторяющейся дозой части B вплоть до посещения конца лечения вносили с использованием способа перенос данных последнего наблюдения вперед. После окончания лечения в части B отсутствующие данные не переносили. Для категорийных переменных пациентов с отсутствующими значениями считали не отвечающими. Пациентов, отказавшихся от участия в испытании, подсчитывали как не отвечающих, после отказа. Пациентов, которым проводили неотложную помощь в ходе части B, считали не отвечающими от момента оказания неотложной помощи. Для фазы 3 OLE использовали способ всех наблюдаемых значений независимо от использования неотложной помощи или получения данных после отказа от лечения (отсутствующие данные не переносили). Для всех анализов использовали Statistical Analysis Software (SAS) версии 9.2 (SAS Institute, Inc).

Результаты - подростки (в возрасте от ≥12 до <18 лет)

[0216] У подростков с AD от умеренного до тяжелого профиль фармакокинетики дупилумаба был сходным с профилем фармакокинетики, наблюдаемым у взрослых. Дупилумаб продемонстрировал нелинейную опосредуемую мишень-опосредованную фармакокинетику. После однократной дозы C_max (± SD) составляла 10 (± 2) мг/л и 23 (± 9) мг/л для групп доз 2 мг/кг и 4 мг/кг, соответственно; t_max составляло 4-8 суток (фиг.4A). В OLE концентрации дупилумаба возрастали несколько более чем пропроциональным дозе образом от исходного уровня до 48 недели между режимами 2 мг/кг и 4 мг/кг, достигая средних минимальных концентраций дупилумаба (± SD) в сыворотке 74 (± 19) мг/л и 161 (± 60) мг/л, соответственно (фиг.4B).

Результаты - дети (в возраcте от ≥6 до <12 лет)

[0217] В испытание фазы 2 было включено тридцать восемь детей (в возрасте ≥6-<12 лет). Один пациент (3%) в группе дозы 4 мг/кг отказался от участия в испытании в ходе части A (отзыв согласия из-за страха инъекций, проводимых в испытании). Тридцать семь детей (97%) завершили часть A и часть B. Все 37 пациентов продолжили участвовать в педиатрическом OLE; 4 исполнилось 12 лет в момент включения, и они не включены в этот анализ. Средняя длительность интервала между последней дозой испытания фазы 2a и первой дозы OLE составляла 118 и 97 суток для групп доз 2 мг/кг и 4 мг/кг, соответственно.

[0218] Исходные демографические характеристики и характеристики заболевания представлены в таблице 11. Средний (±стандартное отклонение [SD]) возраст составлял 8 (2) лет и средняя длительность AD составляла 7 (2) лет в обеих группах доз. Как показано в таблице 11, характеристики заболевания на исходном уровне испытания фазы 2a соответствовали тяжелому AD. Средние (SD) показатели EASI представляли собой 33 (16) и 39 (19); показатели NRS максимального зуда составляли 6 (2) и 7 (2) и проценты пораженной BSA составляли 59% (22) и 62% (30) в группах 2 мг/кг и 4 мг/кг, соответственно. Исходная тяжесть заболевания была численно более высокой в группе 4 мг/кг против 2 мг/кг в испытаниях как фазы 2a, так и OLE. 3 (17%, 2 мг/кг) и 7 пациентам (37%, 4 мг/кг) вводили нестероидные иммунодепрессанты перед исходным уровнем испытания фазы 2a, из которых 1 (6%) и 5 (26%), соответственно, не отвечали на это лечение. Большинство пациентов (78%, 2 мг/кг и 90%, 4 мг/кг) имели другие сопутствующие атопические/аллергические заболевания, включая астму, аллергический ринит и пищевую аллергию.

Таблица 11: Исходные демографические характеристики и характеристики заболевания

Испытание фазы 2a (N=37) Испытание фазы 3 OLE (N=33) 2 мг/кг (n=18) 4 мг/кг (n=19) 2 мг/кг (n=17) 4 мг/кг (n=16) Средний возраст ± SD (лет) 8 ± 2 8 ± 2 9 ± 2 8 ± 2 Раса, n (%) Белые 17 (94) 18 (95) 16 (94) 15 (94) Черные или афроамериканцы 0 1 (5) 0 1 (6) Прочие 1 (6) 0 1 (6) 0 Пол, мужской, n (%) 9 (50) 11 (58) 8 (47) 9 (56) Средняя масса тела ± SD (кг) 30,8 ± 8,7 29,6 ± 9,8 30,9 ± 9,0 29,3 ± 8,6 Средний BMI ± SD (кг/м²) 17,5 ± 2,8 16,8 ± 2,0 16,9 ± 3,0 17,0 ± 2,2 Средняя продолжительность AD ± SD (лет) 7 ± 2 7 ± 2 7 ± 3 8 ± 2 Средний показатель EASI ± SD (шкала 0-72) 33 ± 16 39 ± 19 21 ± 18 32 ± 20 Показатель IGA, n (%) (шкала 0-4) 0 или 1 N/A N/A 1 (6) 0 2 N/A N/A 3 (18) 1 (6) 3 1 (6)^a 0 9 (53) 7 (44) 4 17 (94) 19 (100) 4 (24) 8 (50) Средний NRS максимального зуда ± SD (шкала 0-10) 6 ± 2 7 ± 2 6 ± 3 6 ± 2 Средняя BSA, пораженная AD, ± SD (%) 59 ± 22 62 ± 30 37 ± 27 50 ± 31 Средний SCORAD ± SD (шкала 0-103) 66 ± 13 73 ± 13 52 ± 17 67 ± 18 Средний POEM ± SD (шкала 0-28) N/A N/A 17 ± 8 20 ± 5 Средний ± CDLQI SD (шкала 0-30) N/A N/A 12 ± 8 12 ± 4 Любые предшествующие нестероидные системные иммунодепрессанты, n (%) 3 (17) 7 (37) N/A N/A Азатиоприн, n (%) 0 2 (11) N/A N/A Циклоспорин A, n (%) 3 (17) 5 (26) N/A N/A Отсутствие ответа на предшествующие нестероидные системные иммунодепрессанты, n (%) 1 (6) 5 (26) N/A N/A Пациенты с текущим анамнезом атопических аллергических состояний, исключая AD, n (%) 14 (78) 17 (90) N/A N/A Аллергический ринит 9 (50) 10 (53) N/A N/A Пищевая аллергия 10 (56) 14 (74) N/A N/A Астма 7 (39) 9 (47) N/A N/A Аллергический конъюнктивит 3 (17) 5 (26) N/A N/A Хронический риносинусит 0 1 (5) N/A N/A Крапивница 1 (6) 0 N/A N/A Другая аллергия 12 (67) 12 (63) N/A N/A

AD, атопический дерматит; BMI, индекс массы тела; BSA, площадь поверхности тела; CDLQI, индекс качества жизни при дерматологических заболеваниях у детей; EASI, индекс площади поражения и степени тяжести экземы; IGA, глобальная оценка исследователем; N/A, не применимо; NRS, численная оценочная шкала; POEM, оценка тяжести проявлений экземы пациентом; SCORAD, оценка атопического дерматита; SD, стандартное отклонение. ^aОдин пациент из этой возрастной группы, включенный в испытание, имел исходную тяжесть заболевания IGA=3, но, тем не менее, был включен в выборку для анализа.

[0219] После однократной подкожной дозы дупилумаба на 1 сутки испытания фазы 2a, AUC_last, вычисленная из профиля средняя концентрация-время в сыворотке, составила 160 сутки*мг/л и 330 сутки*мг/л для групп 2 мг/кг против 4 мг/кг, соответственно. В группе 2 мг/кг t_max наблюдалось через 2 суток после дозирования с C_max (±SD) 14,3 мг/л (5,9). В группе 4 мг/кг t_max наблюдалось через 4 суток после дозирования с C_max (±SD) 32,4 мг/л (7,0) (фиг.5A). В OLE средние минимальные стационарные концентрации дупилумаба (±SD) на 24-48 неделях находились в диапазоне от 61,3 мг/л (35,0) до 76,8 мг/л (35,8) в группе 2 мг/кг раз в неделю, и от 143 мг/л (40,3) до 181 мг/л (65,9) в группе 4 мг/кг раз в неделю (фиг.5B).

[0220] Как показано в таблице 12, большинство сообщенных TEAE в фазе 2a имели мягкую или умеренную тяжесть (14% пациентов сообщили о тяжелом TEAE). Общая встречаемость серьезных TEAE была низкой, причем 2 пациента (11%) имели серьезные TEAE, оба в группе дозы 4 мг/кг части A испытания. Серьезные TEAE включали бактериальный артрит, инфекционный дерматит и обострение AD, которые были сочтены не связанными с лечением. Ни одно из явлений не привело к окончательному прекращению лечения. Наиболее чистыми TEAE были назофарингит и обострение AD. Доля пациентов с TEAE была численно более высокой в группе дозы 4 мг/кг, чем в группе дозы 2 мг/кг, которая определялась более высокой встречаемостью кожных инфекций (термин высокого уровня), кашля (предпочтительный термин [PT]) и инфекционного дерматита (PT). Кожные инфекции и обострение AD происходили по большей части у пациентов, которым не проводили лечение дупилумабом на момент начала TEAE (периоды наблюдения частей A или B). Реакции области инъекции были мягкими и происходили только в группе дозы 4 мг/кг. Три пациента сообщили о явлениях конъюнктивита, все в группе дозы 4 мг/кг (в частях как A, так и B), ни один из которых не был тяжелым или серьезным, или не приводил к прекращению лечения; конъюнктивит разрешился у 2 пациентов. По одному пациенту на группу дозы сообщали о негерпесвирусных инфекциях в части A испытания.

[0221] В OLE практически все дети сообщали ≥1 TEAE (таблица 12). Однако серьезные TEAE были редкими, причем 2 (12%) и 3 (19%) пациента имели ≥1 серьезного TEAE в группе дозы 2 мг/кг и 4 мг/кг, соответственно, ни один из которых не был связан с лечением или не приводил к прекращению лечения исследуемым лекарственным средством. В OLE наиболее частыми TEAE были назофарингит и обострение AD. Доли пациентов с TEAE, включая кожные инфекции, были сравнимыми между группами доз 4 мг/кг и 2 мг/кг. Однако существовала тенденция в направлении численно более высоких TEAE в группе 4 мг/кг против группы 2 мг/кг при рассмотрении скорректированную по длительности экспозиции встречаемость (nP/100PY). Два (12%) и 4 (25%) сообщили об инфекциях вирусом герпеса. Реакции области инъекции были мягкими и возникли у 3 пациентов в обеих группах доз. Семь пациентов сообщали о явлениях конъюнктивита: 2 (12%) и 5 (31%) в группе дозы 2 мг/кг и 4 мг/кг, соответственно, из которых конъюнктивит был описан в качестве связанного с лучением у 1 пациента (6,3%) в группе 4 мг/кг; конъюнктивит разрешился у всех пациентов. Никакие явления не были тяжелыми или серьезными, или привели к прекращению лечения.

[0222] Результаты эффективности для испытаний фазы 2a и фазы 3 OLE представлены в таблице 13. Ко 2 неделе испытания фазы 2a EASI снижался со средним процентным изменением (±SD) от исходного уровня -37 (34) и -33 (28) после однократной дозы 2 мг/кг и 4 мг/кг дупилумаба, соответственно; улучшения EASI сохранялись вплоть до 52 недели в OLE (-92 [14] и -84 [17] в группах 2 мг/кг и 4 мг/кг, соответственно. Доли пациентов, достигших EASI-75 или IGA 0 или 1 на 12 неделе в испытании фазы 2a, далее возрастали до 52 недели в OLE. К 12 неделе испытания фазы 2a 56% и 47% пациентов, которым вводили 2 мг/кг и 4 мг/кг, соответственно, дупилумаба достигли EASI-75 с возрастанием этих долей до 94% и 75%, соответственно, на 52 неделе OLE. Аналогично, к 12 неделе фазы 2a, 17% и 21% достигли IGA 0 или 1, соответственно, с долями, далее возрастающими до 76% и 25% на 52 неделе OLE. Показатели NRS максимального зуда снижались от исходного уровня на средний процент (±SD) -17% (46) и -20% (47) на 2 неделе испытания фазы 2a после однократной дозы 2 мг/кг и 4 мг/кг дупилумаба, соответственно; улучшения сохранялись вплоть до 52 недели в OLE (-70% [32] и -58% [33], 2 мг/кг и 4 мг/кг, соответственно]. Другие улучшения других исходов зуда (пациенты со снижением NRS максимального зуда на ≥3 баллов или ≥4 балов от исходного уровня) наблюдали до 52 недели в OLE. Также наблюдали устойчивое улучшение EASI-50, EASI-90, SCORAD и процентной BSA, пораженной AD, в испытании фазы 2a и OLE вплоть до 52 недели. Симптомы AD и QoL, оцениваемые в соответствии с POEM и CDLQI, также улучшались от исходного уровня до 48 недели OLE.

[0223] В целом, 89% и 95% пациентов в группах 2 мг/кг и 4 мг/кг дупилумаба испытания фазы 2a, соответственно, использовали местное лечение в качестве сопутствующего лекарственного средства; наиболее часто используемым местным лечением в обеих группах лечения были эффективные TCS (группа III). В OLE, 82% (2 мг/кг) и 94% (4 мг/кг) детей использовали сопутствующее местное лечение, причем большинство (65% и 69%) применяло эффективные (группа III) TCS.

Таблица 12: Оценка безопасности

Испытание фазы 2a (N=37) Испытание фазы 3 OLE (N=33) 2 мг/кг (n=18) 4 мг/кг (n=19) 2 мг/кг (n=17) 4 мг/кг (n=16) 2 мг/кг (n=17) 4 мг/кг (n=16) Часть A Часть B Часть A Часть B Количество TEAE n n nE/100 PY Все TEAE 18 23 47 47 136 139 353 458 Все серьезные TEAE^a 0 0 3 0 2 5 5 16 Все TEAE, связанные с лечением 0 1 4 4 14 2 36 7 Все серьезные TEAE, связанные с лечением 0 0 0 0 0 0 0 0 Все TEAE, которые привели к окончательному прекращению лечения исследуемым лекарственным средством 0 0 0 0 0 0 0 0 Пациенты с TEAE n (%) n (%) nP/100 PY Любые TEAE 9 (50) 10 (56) 16 (84) 17 (89) 16 (94) 16 (100) 266 471 Любые серьезные TEAE 0 0 2 (11) 0 2 (12) 3 (19) 6 11 Любые TEAE, связанные с лечением 0 1 (6) 3 (16) 3 (16) 4 (24) 2 (13) 13 7 Любые TEAE, приведшие к прекращению лечения 0 0 0 0 0 0 0 0 Пациенты с TEAE, приведшими к смерти 0 0 0 0 0 0 0 0 Любая инфекция (SOC) 6 (33) 8 (44) 10 (53) 12 (63) 12 (71) 15 (94) 98 209 Кожная инфекция (HLT) 1 (6) 1 (6) 7 (37) 5 (26) 5 (29) 6 (38) 17 25 Негерпетические кожные инфекции (подтвержденные) 1 (6) 1 (6) 6 (32) 5 (26) 4 (24) 3 (19) 12 11 Инфекции вирусом герпеса (HLT) 1 (6) 0 1 (5) 0 2 (12) 4 (25) 6 15 Реакции области инъекции (HLT) 0 0 1 (5) 1 (5) 2 (12) 1 (6) 5 3 Конъюнктивит^b 0 0 1 (5) 2 (11) 2 (12) 5 (31) 5 21 Наиболее распространенные TEAE^c Назофарингит 3 (17) 4 (22) 6 (32) 4 (21) 8 (47) 9 (56) 35 37 Атопический дерматит 4 (22) 4 (22) 5 (26) 3 (16) 5 (29) 2 (13) 16 7 Кашель 0 1 (6) 5 (26) 3 (16) 2 (12) 5 (31) 6 20 Инфекционный дерматит 1 (6) 0 3 (16) 2 (11) 2 (12) 0 5 0 Головная боль 0 1 (6) 2 (11) 1 (5) 4 (24) 2 (13) 13 7 Инфекция верхних дыхательных путей 0 1 (6) 0 1 (5) 2 (12) 4 (25) 6 16 Простой герпес 0 0 0 0 0 4 (25) 0 15

^aСерьезные TEAE, сообщенные в OLE, включали лимфаденопатию, анафилактическую реакцию, пневмонию, аллергию, артралгию, синдром комплексной региональной боли и постуральное головокружение. ^bВключает PT: аллергический конъюнктивит, бактериальный конъюнктивит, конъюнктивит, вирусный конъюнктивит, атопический кератоконъюнктивит. ^cВключает все MedDRA PT, сообщенные у ≥15% или ≥20% пациентов в любой группе лечения испытания фазы 2a или фазы 3 OLE, соответственно. HLT, термин высокого уровня MedDRA; MedDRA, медицинский словарь терминологии регулятивной деятельности; nE, количество явлений; nP, количество пациентов; PT, предпочтительный термин MedDRA; PY, пациент-лет; SOC, класс системы органов MedDRA; TEAE, появившееся в ходе лечения неблагоприятное явление.

Таблица 13: Оценка эффективности

Дупилумаб 2 мг/кг Дупилумаб 4 мг/кг Испытание фазы 2a (n=18) Фаза 3 OLE (n=17) Испытание фазы 2a (n=19) Фаза 3 OLE (n=16) Неделя 2 Неделя 12 Неделя 0^a Неделя 16 Неделя 52 Неделя 2 Неделя 12 Неделя 0^a Неделя 16 Неделя 52 Средний EASI ± SD (n) 23 ± 18 (18) 9 ± 13 (16) 21 ± 18 (17) 9 ± 14 (17) 2 ± 3 (17) 26 ± 16 (18) 16 ± 15 (19) 32 ± 20 (16) 7 ± 8 (15) 5 ± 5 (16) Среднее % изменение EASI от исходного уровня испытания фазы 2a ± SD (N1) -37 ± 34 (18) -76 ± 25 (16) -37 ± 37
17) -73 ± 42 (170) -92 ± 14 (17) -33 ± 28 (18) -63 ± 25 (19) -20 ± 32
(16) -84 ± 14 (15) -84 ± 17 (16) Пациенты, достигшие EASI-50 от исходного уровня испытания фазы 2a, n/N (%) 7/18 (39) 14/18
(78) 7/17 (41) 16/17
(94) 16/17
(94) 5/19 (26) 11/19
(58) 3/16 (19) 14/15
(93) 15/16
(94) Пациенты, достигшие EASI-75 от исходного уровня испытания фазы 2a, n/N (%) 3/18 (17) 10/18 (56) 4/17 (24) 10/17
(59) 16/17
(94) 2/19 (11) 9/19 (47) 1/16 (6) 11/15
(73) 12/16
(75) Пациенты с EASI-90 от исходного уровня фазы 2a, n/N (%) 1/18 (6) 6/18 (33) 0/17 (0) 7/17 (41) 12/17 (71) 0/19 (0) 5/19 (26) 0/16 (0) 5/15 (33) 7/16 (44) Пациенты, достигшие IGA 0 или 1, n/N (%) 1/18 (6) 3/18 (17) 1/17 (6) 6/17 (35) 13/17
(76) 0/19 (0) 4/19 (21) 0/16 (0) 6/15 (40) 4/16 (25) Средний NRS максимального зуда ± SD (N1) 5 ± 3 (17) 3 ± 2 (16) 6 ± 3 (17) 3 ± 2 (17) 2 ± 2 (17) 5 ± 3 (18) 4 ± 2 (19) 6 ± 2 (16) 3 ± 2 (16) 3 ± 2 (16) Среднее % изменение NRS максимального зуда от исходного уровня испытания 2a ± SD (N1) -17 ± 46 (17) -42 ± 35 (16) -9 ± 39 (17) -50 ± 42 (17) -70 ± 32 (17) -20 ± 47 (18) -40 ± 41 (19) 5 ± 68 (16) -51 ± 44 (16) -58 ± 33 (16) Пациенты с улучшением NRS максимального зуда ≥3 от исходного уровня испытания фазы 2a, n/N (%) 4/18 (22) 7/18 (39) 4/17 (24) 11/17 (65) 14/17 (82) 7/19 (37) 10/19 (53) 6/16 (38) 11/16 (69) 11/16 (69) Пациенты с улучшением NRS максимального зуда ≥4 от исходного уровня испытания фазы 2a, n/N (%) 2/18 (11) 5/18 (28) 1/17 (6) 9/17 (53) 11/17 (65) 5/19 (26) 9/19 (47) 3/16 (19) 11/16 (69) 11/16 (69) Средний SCORAD ± SD (N1) 51 ± 20 (17) 28 ± 15 (16) 52 ± 17
(17) 26 ± 20
(17) 14 ± 11
(17) 52 ± 15
(18) 38 ± 17
(19) 67 ± 18
(16) 29 ± 15
(15) 24 ± 14
(16) Среднее % изменение SCORAD от исходного уровня испытания фазы 2a ± SD (N1) -25 ± 21 (17) -58 ± 23 (16) -22 ± 20
(17) -61 ± 31 (17) -79 ± 16 (17) -28 ± 19 (18) -47 ± 24 (19) -10 ± 23
(16) -62 ± 18 (15) -67 ± 19 (16)

EASI, индекс площади поражения и степени тяжести экземы; EASI-50/75/90, ≥50/75/90% улучшение EASI от исходного уровня; IGA, общая оценка исследователем; N1, пациенты с доступными результатами измерения в конкретный момент времени; NRS, численная оценочная шкала; OLE, открытое расширение; SCORAD, оценка атопического дерматита; SD, стандартное отклонение.

^aСредняя длительность интервала между последней дозой в испытании фазы 2a и первой дозы в фазе 3 OLE составляла 118 и 97 суток для групп доз 2 мг/кг и 4 мг/кг, соответственно.

Обсуждение

[0224] У детей в возрасте ≥6-<12 лет с тяжелым AD, дупилумаб вплоть до 52 недель хорошо переносился с благоприятным профилем безопасности и отсутствием новых угроз безопасности, что согласовывалось с исследованиями у подростков и взрослых с AD от умеренного до тяжелого. Ни одно из неблагоприятных явлений не привело к прекращению лечения, и ни одно из сообщенных серьезных TEAE не считалось связанным с дупилумабом.

[0225] Хотя встречаемость TEAE была более высокой в группе дозы 4 мг/кг против 2 мг/кг в испытании фазы 2a, встречаемость TEAE была сравнимой в OLE. Между двумя режимами доз не наблюдали значительных различий в SAE или TEAE, приводящих к прекращению лечения. Более того, пациентов в этом последовательном испытании групп не рандомизировали на режимы дозирования, что привело к отличиям тяжести заболевания на исходном уровне в OLE, и количество пациентов в каждом режиме дозирования было небольшим; таким образом, точное сравнение между режимами дозирования не было возможным. Хотя более высокую встречаемость инфекций кожи наблюдали в случае дозы 4 мг/кг против 2 мг/кг в испытании фазы 2a, в OLE частоты были сходными. Кожные инфекции возникали по большей части у пациентов, которых не лечили дупилумабом в момент возникновения TEAE (пациенты находились в периодах наблюдения частей A или B). Многие пациенты с AD имеют колонизацию кожи Staphylococcus aureus, и пациенты с AD склонны к развитию кожных инфекций. Дупилумаб, посредством лечения AD, должен приводить к снижению кожных инфекций. Испытания фазы 3 у взрослых и подростков с AD продемонстрировали, что встречаемость кожных инфекций была численно более низкой у пациентов в группах дупилумаба против плацебо. См., Simpson et al, JAMA Dermatol 2020, 156:44-56.

[0226] Признаки и симптомы AD, включая зуд, продемонстрировали быстрое улучшение для однократной дозы дупилумаба в испытании фазы 2a для доз 2 мг/кг и 4 мг/кг. Улучшения клинических показателей (EASI, SCORAD) и NRS максимального зуда наблюдали уже на 2 неделе с дальнейшим улучшением при продолжении лечения вплоть до 52 недели в OLE. QoL также улучшалась при длительном лечении. Профиль PK с тяжелым AD был сходным с профилем PK у взрослых и подростков с AD от умеренного до тяжелого и характеризовался нелинейной мишень-опосредованной кинетикой. Эти результаты безопасности и эффективности служат в поддержку применения дупилумаба в качестве непрерывного долговременного лечения для детей в возрасте от ≥6 до <12 лет с тяжелым AD.

[0227] Объем настоящего изобретения не ограничивается конкретными вариантами осуществления, описанными в настоящем описании. Действительно, различные модификации изобретения в дополнение к модификациям, описанным в настоящем описании, станут очевидными специалистам в данной области из приведенного ниже описания и прилагаемых чертежей. Подразумевается, что такие модификации входят в объем прилагаемой формулы изобретения.

--->

СПИСОК ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ

<110> РИДЖЕНЕРОН ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ИНК.

<120> СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ АТОПИЧЕСКОГО ДЕРМАТИТА ПОСРЕДСТВОМ ВВЕДЕНИЯ АНТАГОНИСТА IL-4R

<130> 10637P5-US

<160> 11

<170> FastSEQ for Windows Version 4.0

<210> 1

<211> 124

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> HCVR

<400> 1

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Glu Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Gly Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asp Tyr

20 25 30

Ala Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Gly Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Lys Asp Arg Leu Ser Ile Thr Ile Arg Pro Arg Tyr Tyr Gly Leu

100 105 110

Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser

115 120

<210> 2

<211> 112

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> LCVR

<400> 2

Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly

1 5 10 15

Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser

20 25 30

Ile Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Ser Gly Gln Ser

35 40 45

Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro

50 55 60

Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile

65 70 75 80

Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Phe Tyr Tyr Cys Met Gln Ala

85 90 95

Leu Gln Thr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

100 105 110

<210> 3

<211> 8

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> HCDR1

<400> 3

Gly Phe Thr Phe Arg Asp Tyr Ala

1 5

<210> 4

<211> 8

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> HCDR2

<400> 4

Ile Ser Gly Ser Gly Gly Asn Thr

1 5

<210> 5

<211> 18

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> HCDR3

<400> 5

Ala Lys Asp Arg Leu Ser Ile Thr Ile Arg Pro Arg Tyr Tyr Gly Leu

1 5 10 15

Asp Val

<210> 6

<211> 11

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> LCDR1

<400> 6

Gln Ser Leu Leu Tyr Ser Ile Gly Tyr Asn Tyr

1 5 10

<210> 7

<211> 3

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> LCDR2

<400> 7

Leu Gly Ser

1

<210> 8

<211> 9

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> LCDR3

<400> 8

Met Gln Ala Leu Gln Thr Pro Tyr Thr

1 5

<210> 9

<211> 451

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> HC

<400> 9

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Glu Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Gly Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asp Tyr

20 25 30

Ala Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Gly Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Lys Asp Arg Leu Ser Ile Thr Ile Arg Pro Arg Tyr Tyr Gly Leu

100 105 110

Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr

115 120 125

Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser

130 135 140

Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu

145 150 155 160

Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His

165 170 175

Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser

180 185 190

Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys

195 200 205

Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu

210 215 220

Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu

225 230 235 240

Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu

245 250 255

Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser

260 265 270

Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu

275 280 285

Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr

290 295 300

Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn

305 310 315 320

Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser

325 330 335

Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln

340 345 350

Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val

355 360 365

Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val

370 375 380

Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro

385 390 395 400

Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr

405 410 415

Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val

420 425 430

Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu

435 440 445

Ser Leu Gly

450

<210> 10

<211> 219

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> LC

<400> 10

Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly

1 5 10 15

Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser

20 25 30

Ile Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Ser Gly Gln Ser

35 40 45

Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro

50 55 60

Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile

65 70 75 80

Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Phe Tyr Tyr Cys Met Gln Ala

85 90 95

Leu Gln Thr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

100 105 110

Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu

115 120 125

Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe

130 135 140

Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln

145 150 155 160

Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser

165 170 175

Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu

180 185 190

Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser

195 200 205

Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210 215

<210> 11

<211> 207

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> hIL-4R альфа

<400> 11

Met Lys Val Leu Gln Glu Pro Thr Cys Val Ser Asp Tyr Met Ser Ile

1 5 10 15

Ser Thr Cys Glu Trp Lys Met Asn Gly Pro Thr Asn Cys Ser Thr Glu

20 25 30

Leu Arg Leu Leu Tyr Gln Leu Val Phe Leu Leu Ser Glu Ala His Thr

35 40 45

Cys Ile Pro Glu Asn Asn Gly Gly Ala Gly Cys Val Cys His Leu Leu

50 55 60

Met Asp Asp Val Val Ser Ala Asp Asn Tyr Thr Leu Asp Leu Trp Ala

65 70 75 80

Gly Gln Gln Leu Leu Trp Lys Gly Ser Phe Lys Pro Ser Glu His Val

85 90 95

Lys Pro Arg Ala Pro Gly Asn Leu Thr Val His Thr Asn Val Ser Asp

100 105 110

Thr Leu Leu Leu Thr Trp Ser Asn Pro Tyr Pro Pro Asp Asn Tyr Leu

115 120 125

Tyr Asn His Leu Thr Tyr Ala Val Asn Ile Trp Ser Glu Asn Asp Pro

130 135 140

Ala Asp Phe Arg Ile Tyr Asn Val Thr Tyr Leu Glu Pro Ser Leu Arg

145 150 155 160

Ile Ala Ala Ser Thr Leu Lys Ser Gly Ile Ser Tyr Arg Ala Arg Val

165 170 175

Arg Ala Trp Ala Gln Cys Tyr Asn Thr Thr Trp Ser Glu Trp Ser Pro

180 185 190

Ser Thr Lys Trp His Asn Ser Tyr Arg Glu Pro Phe Glu Gln His

195 200 205

<---

Изобретение относится к области биохимии, в частности к способу лечения атопического дерматита (AD) у индивидуума, имеющего AD от умеренного до тяжелого или тяжелый AD. Изобретение позволяет эффективно лечить атопический дерматит (AD) у индивидуума, имеющего AD от умеренного до тяжелого или тяжелый AD, где возраст индивидуума составляет от ≥6 лет до <12 лет. 24 з.п. ф-лы, 5 ил., 13 табл., 2 пр.

1. Способ лечения атопического дерматита (AD) у индивидуума, имеющего AD от умеренного до тяжелого или тяжелый AD, где возраст индивидуума составляет от ≥6 лет до <12 лет, при этом способ включает введение индивидууму антагониста рецептора интерлейкина-4 (IL-4R), где антагонист IL-4R представляет собой антитело против IL-4R или его антигенсвязывающий фрагмент, которые содержат определяющие комплементарность области тяжелой цепи (HCDR) вариабельной области тяжелой цепи (HCVR), содержащей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1, и определяющие комплементарность области легкой цепи (LCDR) вариабельной области легкой цепи (LCVR), содержащей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 2;

где антагонист IL-4R вводят подкожно в первоначальной дозе, за которой следует одна или несколько вторичных доз, где:

(i) для индивидуума, имеющего массу тела <30 кг, антагонист IL-4R вводят в первоначальной дозе 600 мг, за которой следует одна или несколько вторичных доз, составляющих 300 мг каждые четыре недели (Q4W); или

(ii) для индивидуума, имеющего массу тела от ≥30 кг до <60 кг, антагонист IL-4R вводят в первоначальной дозе 400 мг, за которой следует одна или несколько вторичных доз, составляющих 200 мг каждые две недели (Q2W); или

(iii) для индивидуума, имеющего массу тела ≥60 кг, антагонист IL-4R вводят в первоначальной дозе 600 мг, за которой следует одна или несколько вторичных доз, составляющих 300 мг Q2W.

2. Способ по п.1, где индивидуум представляет собой индивидуума с тяжелым AD, который недостаточно контролируется местными лекарственными средствами против AD или для которого местное лечение не рекомендуется с медицинской точки зрения.

3. Способ по п.2, где индивидуум недостаточно отвечает на лечение местным кортикостероидом (TCS).

4. Способ по любому из пп.1-3, где индивидуум представляет собой индивидуума с тяжелым AD, который является кандидатом для системной терапии.

5. Способ по любому из пп.1-3, где индивидуум:

(i) имеет исходный показатель общей оценки исследователем (IGA)=4;

(ii) имеет исходный показатель индекса площади поражения и степени тяжести экземы (EASI) ≥ 21;

(iii) имеет исходную площадь поверхности тела (BSA), пораженную AD ≥ 15%; и/или

(iv) имеет хронический AD, диагностированный по меньшей мере за один год до начала лечения.

6. Способ по п.1, где индивидуум имеет массу тела <30 кг и антагонист IL-4R вводят в первоначальной дозе 600 мг, за которой следует одна или несколько вторичных доз, составляющих 300 мг Q4W.

7. Способ по п.6, где индивидуум имеет массу тела от ≥15 кг до <30 кг.

8. Способ по п.1, где индивидуум имеет массу тела от ≥30 кг до <60 кг, и антагонист IL-4R вводят в первоначальной дозе 400 мг, за которой следует одна или несколько вторичных доз, составляющих 200 мг Q2W.

9. Способ по п.1, где индивидуум имеет массу тела ≥60 кг, и антагонист IL-4R вводят в первоначальной дозе 600 мг, за которой следует одна или несколько вторичных доз, составляющих 300 мг Q2W.

10. Способ по любому из пп.1-9, где индивидуум имеет сопутствующее аллергическое состояние, выбранное из группы, состоящей из аллергического ринита, астмы, пищевой аллергии, аллергического конъюнктивита, крапивницы, хронического риносинусита, полипов носовой полости и эозинофильного эзофагита.

11. Способ по любому из пп.1-10, где антагонист IL-4R вводят в комбинации с TCS.

12. Способ по п.11, где TCS представляет собой TCS средней эффективности.

13. Способ по п.11, где TCS представляет собой TCS низкой эффективности.

14. Способ по любому из пп.11-13, где лечение антагонистом IL-4R снижает количество TCS, которое вводят индивидууму, относительно исходного уровня.

15. Способ по любому из пп.1-14, где лечение антагонистом IL-4R приводит к улучшению ассоциированного с AD параметра у индивидуума.

16. Способ по п.15, где улучшение ассоциированного с AD параметра выбрано из:

(i) уменьшения исходного показателя IGA до показателя IGA 0 или 1 к 16 неделе после введения первой дозы антагониста IL-4R; и

(ii) уменьшения по меньшей мере на 75% от исходного уровня показателя EASI (EASI-75) к 16 неделе после введения первой дозы антагониста IL-4R.

17. Способ по любому из пп.1-16, где антитело против IL-4R или его антигенсвязывающий фрагмент содержит три HCDR (HCDR1, HCDR2 и HCDR3) и три LCDR (LCDR1, LCDR2 и LCDR3), где HCDR1 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 3; HCDR2 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 4; HCDR3 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 5; LCDR1 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 6; LCDR2 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 7; и LCDR3 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 8.

18. Способ по любому из пп.1-17, где антитело против IL-4R или его антигенсвязывающий фрагмент содержит HCVR, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1, и содержит LCVR, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 2.

19. Способ по любому из пп.1-18, где антитело против IL-4R содержит тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 9, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 10.

20. Способ по любому из пп.1-19, где антагонист IL-4R представляет собой дупилумаб или его биоэквивалент.

21. Способ по любому из пп.1-20, где антагонист IL-4R содержится в контейнере, выбранном из группы, состоящей из стеклянного флакона, шприца, предварительно заполненного шприца, устройства для доставки в виде ручки и автоинъектора.

22. Способ по п.21, где антагонист IL-4R содержится в предварительно заполненном шприце.

23. Способ по п.22, где предварительно заполненный шприц представляет собой предварительно заполненный шприц с однократной дозой.

24. Способ по п.21, где антагонист IL-4R содержится в автоинъекторе.

25. Способ по п.21, где антагонист IL-4R содержится в устройстве для доставки в виде ручки.