СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ ИЛИ ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ АСТМЫ ПОСРЕДСТВОМ ВВЕДЕНИЯ АНТАГОНИСТА IL-4R Российский патент 2025 года по МПК C07K16/28 A61K39/395 

РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

[0001] Настоящая заявка испрашивает приоритет предварительной заявки на патент США № 63/004084, поданной 2 апреля 2020 года; предварительной заявки на патент США № 62/877031, поданной 22 июля 2019 года; предварительной заявки на патент США № 62/874747, поданной 16 июля 2019 года; и заявки на Европейский патент № 20315237.6, поданной 7 мая 2020 года; содержание которых включено посредством ссылки во всей своей полноте для всех целей.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

[0002] Настоящее изобретение относится к лечению и/или предупреждению астмы, например, аллергической астмы, и связанных состояний, например, аллергического бронхолегочного аспергиллеза (ABPA). Настоящее изобретение относится к введению антагониста рецептора интерлейкина-4 (IL-4R) для лечения или предупреждения астмы, например, аллергической астмы, ассоциированной с ABPA астмы и т. п., нуждающемуся в этом пациенту. Настоящее изобретение также относится к введению антагониста рецептора интерлейкина-4 (IL-4R) для лечения или предупреждения ABPA у нуждающегося в этом пациента, например, ABPA, сопутствующего астме, ABPA, сопутствующего муковисцидозу, и/или ABPA, сопутствующего и астме, и муковисцидозу.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0003] Астма представляет собой хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, характеризующееся гиперчувствительностью дыхательных путей, острым и хроническим бронхоспазмом, отеком и закупоркой дыхательных путей слизью. Считается, что воспалительный компонент астмы охватывает много типов клеток, в том числе тучные клетки, эозинофилы, T-лимфоциты, нейтрофилы, эпителиальные клетки, а также их биологические продукты. Пациенты с астмой наиболее часто проявляют симптомы свистящего дыхания, одышки, кашля и сдавленности в груди. Для большинства пациентов с астмой схема терапии контролирующими препаратами и терапии бронходилататорами обеспечивает соответствующий продолжительный контроль. Ингаляционные кортикостероиды (ICS) считаются "золотым стандартом" в контроле симптомов астмы, а ингаляционные бета-2-агонисты являются наиболее эффективными бронходилататорами, доступными в настоящее время. Исследования показали, что комбинированная терапия ICS ингаляционным бета-2-агонистом длительного действия (LABA) обеспечивает лучший контроль над астмой, чем высокие дозы ICS в отдельности. Следовательно, комбинированная терапия представляла собой рекомендованное лечение для субъектов, у которых не удавалось достичь контроля низкими дозами ICS в отдельности.

[0004] Тем не менее, по оценкам у 5% - 10% популяции астма имеет клиническое проявление, несмотря на максимальное рекомендованное лечение комбинациями противовоспалительных лекарственных средств и бронходилататоров. Кроме того, на эту популяцию с тяжелой астмой приходится до 50% всех затрат на поддержание здоровья при госпитализации, использование услуг неотложной помощи и внеплановые визиты врачей. Существует неудовлетворенная потребность в новом терапевтическом средстве в этой популяции с тяжелой астмой, поскольку многие из этих пациентов слабо реагируют на ICS вследствие ряда клеточных и молекулярных механизмов. Кроме того, отдаленные побочные эффекты системных и ингаляционных кортикостероидов в отношении метаболизма костной ткани, функции надпочечников и роста у детей приводят к попыткам свести к минимуму количество потребления кортикостероидов. Несмотря на то, что состояние большей части пациентов с астмой контролируют надлежащим образом с помощью существующих средств лечения, у пациентов с тяжелой неконтролируемой астмой (например, с тяжелой не поддающейся лечению кортикостероидами астмой или не переносящей стероиды астмой) существует немного вариантов терапевтических средств лечения, которые могут контролировать заболевание на должном уровне. Следствием невосприимчивости к терапии или отсутствия соблюдения режима терапии является потеря контроля астмы и в конечном итоге обострение астмы.

[0005] По оценкам, 45% пациентов с тяжелой астмой нуждаются в системных глюкокортикоидах, чтобы контролировать свое заболевание и предотвращать опасные для жизни обострения, связанные с повышенным риском необратимого повреждения ткани легких, прогрессирующей стойкой обструкцией дыхательных путей и ускоренным снижением функции легких. Однако системные глюкокортикоиды действуют неселективно и ассоциированы со значительной полиорганной токсичностью и широкой иммуносупрессией. Существует потребность в более безопасных и более эффективных целенаправленно воздействующих средствах терапии, которые предотвращают обострения и нарушение функции легких, улучшают симптомы астмы и контроль, а также снижают или устраняют потребность в пероральных глюкокортикоидах.

[0006] Примерно 20% пациентов с астмой имеют неконтролируемое заболевание от умеренной до тяжелой степени с рецидивирующими обострениями и постоянными симптомами, несмотря на максимальное стандартное лечение контролирующими препаратами. Эта популяция населения подвержена повышенному риску заболеваемости (особенно обострений) и является причиной издержек значительных ресурсов здравоохранения. Эти пациенты характеризуются значимо сниженной функцией легких, несмотря на максимальное лечение, и им суждено неизбежно потерять функцию легких в дальнейшем. Ни одно из утвержденных в настоящее время средств лечения не продемонстрировало замедления этого неизбежного снижения у данных пациентов или последовательного и значительного повышения функции легких.

[0007] Астма типа 2 с высоким содержанием TH2 является наиболее распространенным типом персистирующей неконтролируемой астмы (Fahy (2015) Nat. Rev. Immunol. 15:57-65). Она включает перекрывающиеся фенотипы аллергической астмы (характеризующейся повышенной экспрессией специфического иммуноглобулина Е (IgE) к аэроаллергенам) и эозинофильной астмы (характеризующейся эозинофилией крови и/или дыхательных путей/тканей) (Fahy, Supra; Campo et al. (2013) J. Investig. Allergol. Clin. Immunol. 23:76-88; Wenzel (2012) Clin Exp Allergy 42:650-8).

[0008] Allergic sensitization is a strong risk factor for asthma inception and severity in children and in adults (Gough et al. (2015) Pediatr. Allergy Immunol. 26:431-437). Современные виды терапии аллергической астмы, направленные на устранение симптомов и продолжающийся воспалительный процесс заболевания, не влияют на лежащий в основе нарушенный иммунный ответ и, следовательно, сильно ограничены в контроле прогрессирования аллергической астмы (Dhami et al. (2017) Eur. J. Allergy Clin. Immunol. 72(12):1825-1848)).

[0009] ABPA представляет собой аллергическое заболевание легких, вызванное гиперчувствительностью к видам Aspergillus (например, A. fumigatus), колонизирующим дыхательные пути. ABPA чаще всего возникает у пациентов с астмой или муковисцидозом.

[0010] ABPA клинически характеризуется свистящим дыханием, одышкой, обострениями со стороны дыхательной системы, гиперреактивностью бронхов, кровохарканьем или продуктивным кашлем (отхаркивание коричневато-черной слизистой массы у 31-69% пациентов), центральными бронхоэктазами с закупоркой слизью и заметно повышенным уровнем IgE, а также эозинофилией в крови и тканях.

[0011] В настоящее время нет одобренных лекарственных средств, специфичных в отношении ABPA. В настоящее время основой лечения являются системные кортикостероиды, а противогрибковые средства используются в качестве адъювантной терапии. Однако более 50% пациентов с ABPA получают недостаточное лечение или неэффективное лечение либо из-за ограничений эффективности лечения, либо из-за значительных побочных эффектов кортикостероидов. Соответственно, пациенты с ABPA имеют высокую неудовлетворенную медицинскую потребность.

[0012] Кистозный фиброз (CF), также известный как муковисцидоз, представляет собой генетическое заболевание, поражающее в основном легкие, а также поджелудочную железу, печень, почки и кишечник. Долгосрочные проблемы включают затрудненное дыхание и отхаркивание слизи в результате частых инфекций легких. Другие признаки и симптомы включают, среди прочего, синуситы, плохой рост, жирный стул, утолщение концевых фаланг пальцев рук и ног и бесплодие у мужчин. Субъекты могут иметь разную степень симптомов.

[0013] CF наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Он возникает вследствие наличия мутаций в обеих копиях гена белка, представляющего собой трансмембранный регулятор проводимости при муковисцидозе (CFTR). Те субъекты, которые имеют одну рабочую копию гена, являются носителями и в остальном в основном здоровы. CFTR участвует в выработке пота, пищеварительных соков и слизи. Когда CFTR не функционирует, выделения, которые обычно являются жидкими, становятся густыми. Данное состояние диагностируется с помощью анализа пота и генетического исследования. В некоторых регионах мира проводится скрининг младенцев при рождении.

[0014] Муковисцидоз является неизлечимым заболеванием. Легочные инфекции лечат антибиотиками, которые можно вводить внутривенно, ингаляционно или перорально. Иногда антибиотик азитромицин используется в течение длительного времени. Также могут быть полезны ингаляции гипертонического раствора и сальбутамола. Трансплантация легких может представлять собой вариант лечения, если функция легких продолжает ухудшаться. Заместительная терапия ферментами поджелудочной железы и прием добавок жирорастворимых витаминов важны, особенно у молодых пациентов. Средняя ожидаемая продолжительность жизни в развитых странах составляет от 42 до 50 лет. Хотя муковисцидоз является полиорганным заболеванием, проблемы с легкими являются доминирующей причиной заболеваемости и смертности. Другие симптомы муковисцидоза включают недостаточность поджелудочной железы, кишечную непроходимость, повышенный уровень электролитов в поте (основа наиболее распространенного диагностического теста) и мужское бесплодие. CF наиболее распространен среди людей североевропейского происхождения и поражает приблизительно одного из каждых 2500-4000 новорожденных. Приблизительно один из 25 человек является носителем. Несмотря на то, что существуют средства лечения CF, необходимы более эффективные виды терапии.

[0015] Существует потребность в новых видах таргетной терапии для лечения и/или предупреждения астмы, например, аллергической астмы, ассоциированной с ABPA астмы и т. п., а также таких нарушений, как ABPA, включая ABPA, сопутствующий CF, ABPA, сопутствующий астме, и ABPA, сопутствующий и астме, и муковисцидозу.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0016] Согласно одному аспекту предусмотрен способ лечения субъекта, имеющего аллергическую астму. Способ включает введение субъекту антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, которые специфически связываются с рецептором интерлейкина-4 (IL-4R), где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержат три последовательности CDR тяжелой цепи, содержащие SEQ ID NO: 3, 4 и 5 соответственно, и три последовательности CDR легкой цепи, содержащие SEQ ID NO: 6, 7 и 8 соответственно, и где субъект характеризуется уровнем общего IgE в сыворотке крови, составляющим по меньшей мере приблизительно 700 МЕ/мл.

[0017] В определенных иллюстративных вариантах осуществления субъект характеризуется содержанием эозинофилов в крови на исходном уровне, составляющим по меньшей мере приблизительно 150 клеток/мкл или по меньшей мере приблизительно 300 клеток/мкл.

[0018] В определенных иллюстративных вариантах осуществления субъект характеризуется исходным уровнем фракции оксида азота в выдыхаемом воздухе (FeNO), составляющим по меньшей мере приблизительно 25 ppb или по меньшей мере приблизительно 20 ppb.

[0019] В определенных иллюстративных вариантах осуществления субъект характеризуется уровнем аллерген-специфического IgE, составляющим по меньшей мере приблизительно 0,35 кЕд/л.

[0020] В определенных иллюстративных вариантах осуществления аллерген выбран из группы, состоящей из аллергенов животного (например, пылевого клеща (например, Dermatophagoides farinae или Dermatophagoides pteronyssinus), таракана, кошки или собаки), гриба (например, Alternaria alternata, Cladosporium herbarum или Aspergillus fumigatus) и растения.

[0021] В определенных иллюстративных вариантах осуществления аллерген выбран из группы, состоящей из аллергенов перхоти кошки, перхоти собаки, рыжего таракана и черного таракана.

[0022] В определенных иллюстративных вариантах осуществления антитело или его антигенсвязывающий фрагмент вводят субъекту в виде нагрузочной дозы, за которой следует множество поддерживающих доз.

[0023] В определенных иллюстративных вариантах осуществления антитело или его антигенсвязывающий фрагмент вводят с применением автоинъектора, иглы и шприца или шприц-ручки.

[0024] В определенных иллюстративных вариантах осуществления поддерживающую дозу антитела или его антигенсвязывающего фрагмента вводят один раз в две недели (q2w).

[0025] В определенных иллюстративных вариантах осуществления нагрузочная доза составляет приблизительно 600 мг антитела или его антигенсвязывающего фрагмента. В определенных иллюстративных вариантах осуществления нагрузочная доза составляет приблизительно 400 мг антитела или его антигенсвязывающего фрагмента.

[0026] В определенных иллюстративных вариантах осуществления каждая поддерживающая доза антитела или его антигенсвязывающего фрагмента составляет приблизительно 300 мг антитела или его антигенсвязывающего фрагмента.

В определенных иллюстративных вариантах осуществления каждая поддерживающая доза антитела или его антигенсвязывающего фрагмента составляет приблизительно 200 мг антитела или его антигенсвязывающего фрагмента.

[0027] В определенных иллюстративных вариантах осуществления поддерживающие дозы антитела или его антигенсвязывающего фрагмента вводят в течение по меньшей мере 24 недель.

[0028] В определенных иллюстративных вариантах осуществления первую поддерживающую дозу антитела или его антигенсвязывающего фрагмента вводят через две недели после нагрузочной дозы антитела или его антигенсвязывающего фрагмента.

[0029] В определенных иллюстративных вариантах осуществления лечение приводит к снижению тяжелых обострений астмы в годовом исчислении.

[0030] В определенных иллюстративных вариантах осуществления лечение приводит к улучшению функции легких, измеряемой по объему форсированного выдоха (FEV₁) или по скорости форсированного выдоха при 25-75% от объема легких (FEF25-75%).

[0031] В определенных иллюстративных вариантах осуществления антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержат последовательность вариабельной области тяжелой цепи (HCVR) под SEQ ID NO: 1 и последовательность вариабельной области легкой цепи (LCVR) под SEQ ID NO: 2.

[0032] В определенных иллюстративных вариантах осуществления антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержат последовательность тяжелой цепи под SEQ ID NO: 9 и последовательность легкой цепи под SEQ ID NO: 10.

[0033] В определенных иллюстративных вариантах осуществления антитело представляет собой дупилумаб.

[0034] В определенных иллюстративных вариантах осуществления у субъекта имеется неконтролируемая аллергическая астма со степенью тяжести от умеренной до тяжелой.

[0035] В определенных иллюстративных вариантах осуществления у субъекта наблюдается сопутствующий муковисцидоз. В определенных иллюстративных вариантах осуществления у субъекта наблюдаются сопутствующая аллергическая астма и сопутствующий муковисцидоз.

[0036] В определенных иллюстративных вариантах осуществления субъектом является взрослый человек. В определенных иллюстративных вариантах осуществления субъектом является подросток. В определенных иллюстративных вариантах осуществления субъектом является ребенок.

[0037] В соответствии с другим аспектом предусмотрен способ лечения субъекта с аллергической астмой, включающий введение субъекту антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, которые специфически связываются с рецептором интерлейкина-4 (IL-4R), где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержат три последовательности CDR тяжелой цепи, содержащие SEQ ID NO: 3, 4 и 5 соответственно, и три последовательности CDR легкой цепи, содержащие SEQ ID NO: 6, 7 и 8 соответственно, и где субъект характеризуется исходным уровнем эозинофилов в крови, составляющим по меньшей мере приблизительно 300 клеток/мкл.

[0038] В определенных иллюстративных вариантах осуществления субъект характеризуется исходным уровнем фракции оксида азота в выдыхаемом воздухе (FeNO), составляющим по меньшей мере приблизительно 25 ppb или по меньшей мере приблизительно 20 ppb.

[0039] В определенных иллюстративных вариантах осуществления субъект характеризуется уровнем общего IgE в сыворотке крови, составляющим по меньшей мере приблизительно 700 МЕ/мл.

[0040] В определенных иллюстративных вариантах осуществления субъект характеризуется уровнем аллерген-специфического IgE, составляющим по меньшей мере приблизительно 0,35 кЕд/л.

[0041] В определенных иллюстративных вариантах осуществления аллерген выбран из группы, состоящей из аллергенов пылевого клеща, таракана, перхоти кошки, перхоти собаки, Dermatophagoides farinae, Dermatophagoides pteronyssinus, Alternaria alternata, Cladosporium herbarum, Aspergillus fumigatus, рыжего таракана и черного таракана.

[0042] В определенных иллюстративных вариантах осуществления антитело или его антигенсвязывающий фрагмент вводят субъекту в виде нагрузочной дозы, за которой следует множество поддерживающих доз.

[0043] В определенных иллюстративных вариантах осуществления антитело или его антигенсвязывающий фрагмент вводят с применением автоинъектора, иглы и шприца или шприц-ручки.

[0044] В определенных иллюстративных вариантах осуществления поддерживающую дозу антитела или его антигенсвязывающего фрагмента вводят один раз в две недели (q2w).

[0045] В определенных иллюстративных вариантах осуществления нагрузочная доза составляет приблизительно 600 мг антитела или его антигенсвязывающего фрагмента. В определенных иллюстративных вариантах осуществления нагрузочная доза составляет приблизительно 400 мг антитела или его антигенсвязывающего фрагмента.

[0046] В определенных иллюстративных вариантах осуществления каждая поддерживающая доза антитела или его антигенсвязывающего фрагмента составляет приблизительно 300 мг антитела или его антигенсвязывающего фрагмента. В определенных иллюстративных вариантах осуществления каждая поддерживающая доза антитела или его антигенсвязывающего фрагмента составляет приблизительно 200 мг антитела или его антигенсвязывающего фрагмента.

[0047] В определенных иллюстративных вариантах осуществления поддерживающие дозы антитела или его антигенсвязывающего фрагмента вводят в течение по меньшей мере 24 недель.

[0048] В определенных иллюстративных вариантах осуществления первую поддерживающую дозу антитела или его антигенсвязывающего фрагмента вводят через две недели после нагрузочной дозы антитела или его антигенсвязывающего фрагмента.

[0049] В определенных иллюстративных вариантах осуществления лечение приводит к снижению тяжелых обострений астмы в годовом исчислении.

[0050] В определенных иллюстративных вариантах осуществления лечение приводит к улучшению функции легких, измеряемой по объему форсированного выдоха (FEV₁) или по скорости форсированного выдоха при 25-75% от объема легких (FEF25-75%).

[0051] В определенных иллюстративных вариантах осуществления антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержат последовательность вариабельной области тяжелой цепи (HCVR) под SEQ ID NO: 1 и последовательность вариабельной области легкой цепи (LCVR) под SEQ ID NO: 2.

[0052] В определенных иллюстративных вариантах осуществления антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержат последовательность тяжелой цепи под SEQ ID NO: 9 и последовательность легкой цепи под SEQ ID NO: 10.

[0053] В определенных иллюстративных вариантах осуществления антитело представляет собой дупилумаб.

[0054] В определенных иллюстративных вариантах осуществления у субъекта имеется неконтролируемая аллергическая астма со степенью тяжести от умеренной до тяжелой.

[0055] В определенных иллюстративных вариантах осуществления у субъекта наблюдается сопутствующий муковисцидоз. В определенных иллюстративных вариантах осуществления у субъекта наблюдаются сопутствующая аллергическая астма и сопутствующий муковисцидоз.

[0056] В определенных иллюстративных вариантах осуществления субъектом является взрослый человек. В определенных иллюстративных вариантах осуществления субъектом является подросток. В определенных иллюстративных вариантах осуществления субъектом является ребенок.

[0057] В соответствии с другим аспектом предусмотрен способ лечения субъекта с аллергической астмой, включающий введение субъекту антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, которые специфически связываются с рецептором интерлейкина-4 (IL-4R), где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержат три последовательности CDR тяжелой цепи, содержащие SEQ ID NO: 3, 4 и 5 соответственно, и три последовательности CDR легкой цепи, содержащие SEQ ID NO: 6, 7 и 8 соответственно, и где субъект характеризуется исходным уровнем фракции оксида азота в выдыхаемом воздухе (FeNO), составляющим по меньшей мере приблизительно 20 ppb.

[0058] В определенных иллюстративных вариантах осуществления субъект характеризуется исходным уровнем FeNO, составляющим по меньшей мере 25 ppb.

[0059] В определенных иллюстративных вариантах осуществления субъект характеризуется содержанием эозинофилов в крови на исходном уровне, составляющим по меньшей мере приблизительно 150 клеток/мкл. В определенных иллюстративных вариантах осуществления субъект характеризуется содержанием эозинофилов в крови на исходном уровне, составляющим по меньшей мере приблизительно 300 клеток/мкл.

[0060] В определенных иллюстративных вариантах осуществления субъект характеризуется уровнем общего IgE в сыворотке крови, составляющим по меньшей мере приблизительно 700 МЕ/мл.

[0061] В определенных иллюстративных вариантах осуществления субъект характеризуется уровнем аллерген-специфического IgE, составляющим по меньшей мере приблизительно 0,35 кЕд/л.

[0062] В определенных иллюстративных вариантах осуществления аллерген выбран из группы, состоящей из аллергенов пылевого клеща, таракана, перхоти кошки, перхоти собаки, Dermatophagoides farinae, Dermatophagoides pteronyssinus, Alternaria alternata, Cladosporium herbarum, Aspergillus fumigatus, рыжего таракана и черного таракана.

[0063] В определенных иллюстративных вариантах осуществления антитело или его антигенсвязывающий фрагмент вводят субъекту в виде нагрузочной дозы, за которой следует множество поддерживающих доз.

[0064] В определенных иллюстративных вариантах осуществления антитело или его антигенсвязывающий фрагмент вводят с применением автоинъектора, иглы и шприца или шприц-ручки.

[0065] В определенных иллюстративных вариантах осуществления поддерживающую дозу антитела или его антигенсвязывающего фрагмента вводят один раз в две недели (q2w).

[0066] В определенных иллюстративных вариантах осуществления нагрузочная доза составляет приблизительно 600 мг антитела или его антигенсвязывающего фрагмента. В определенных иллюстративных вариантах осуществления нагрузочная доза составляет приблизительно 400 мг антитела или его антигенсвязывающего фрагмента.

[0067] В определенных иллюстративных вариантах осуществления каждая поддерживающая доза антитела или его антигенсвязывающего фрагмента составляет приблизительно 300 мг антитела или его антигенсвязывающего фрагмента. В определенных иллюстративных вариантах осуществления каждая поддерживающая доза антитела или его антигенсвязывающего фрагмента составляет приблизительно 200 мг антитела или его антигенсвязывающего фрагмента.

[0068] В определенных иллюстративных вариантах осуществления поддерживающие дозы антитела или его антигенсвязывающего фрагмента вводят в течение по меньшей мере 24 недель.

[0069] В определенных иллюстративных вариантах осуществления первую поддерживающую дозу антитела или его антигенсвязывающего фрагмента вводят через две недели после нагрузочной дозы антитела или его антигенсвязывающего фрагмента.

[0070] В определенных иллюстративных вариантах осуществления лечение приводит к снижению тяжелых обострений астмы в годовом исчислении.

[0071] В определенных иллюстративных вариантах осуществления лечение приводит к улучшению функции легких, измеряемой по объему форсированного выдоха (FEV₁) или по скорости форсированного выдоха при 25-75% от объема легких (FEF25-75%).

[0072] В определенных иллюстративных вариантах осуществления антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержат последовательность вариабельной области тяжелой цепи (HCVR) под SEQ ID NO: 1 и последовательность вариабельной области легкой цепи (LCVR) под SEQ ID NO: 2.

[0073] В определенных иллюстративных вариантах осуществления антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержат последовательность тяжелой цепи под SEQ ID NO: 9 и последовательность легкой цепи под SEQ ID NO: 10.

[0074] В определенных иллюстративных вариантах осуществления антитело представляет собой дупилумаб.

[0075] В определенных иллюстративных вариантах осуществления у субъекта наблюдается сопутствующий муковисцидоз. В определенных иллюстративных вариантах осуществления у субъекта наблюдаются сопутствующая аллергическая астма и сопутствующий муковисцидоз.

[0076] В определенных иллюстративных вариантах осуществления субъектом является взрослый человек. В определенных иллюстративных вариантах осуществления субъектом является подросток. В определенных иллюстративных вариантах осуществления субъектом является ребенок.

[0077] В другом аспекте предусмотрен способ улучшения функции легких, измеряемой по объему форсированного выдоха (FEV₁) или по скорости форсированного выдоха при 25-75% от объема легких (FEF25-75%), у субъекта, имеющего аллергическую астму, включающий введение субъекту антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, которые специфически связываются с рецептором интерлейкина-4 (IL-4R), где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержат три последовательности CDR тяжелой цепи, содержащие SEQ ID NO: 3, 4 и 5 соответственно, и три последовательности CDR легкой цепи, содержащие SEQ ID NO: 6, 7 и 8 соответственно, и где субъект характеризуется уровнем общего IgE в сыворотке крови, составляющим по меньшей мере приблизительно 700 МЕ/мл.

[0078] В определенных иллюстративных вариантах осуществления антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержат последовательность вариабельной области тяжелой цепи (HCVR) под SEQ ID NO: 1 и последовательность вариабельной области легкой цепи (LCVR) под SEQ ID NO: 2.

[0079] В определенных иллюстративных вариантах осуществления антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержат последовательность тяжелой цепи под SEQ ID NO: 9 и последовательность легкой цепи под SEQ ID NO: 10.

[0080] В определенных иллюстративных вариантах осуществления антитело представляет собой дупилумаб.

[0081] В определенных иллюстративных вариантах осуществления у субъекта имеется неконтролируемая аллергическая астма со степенью тяжести от умеренной до тяжелой.

[0082] В определенных иллюстративных вариантах осуществления у субъекта наблюдается сопутствующий муковисцидоз. В определенных иллюстративных вариантах осуществления у субъекта наблюдаются сопутствующая аллергическая астма и сопутствующий муковисцидоз.

[0083] В определенных иллюстративных вариантах осуществления субъектом является взрослый человек. В определенных иллюстративных вариантах осуществления субъектом является подросток. В определенных иллюстративных вариантах осуществления субъектом является ребенок.

[0084] В другом аспекте предусмотрен способ снижения тяжелых обострений астмы в годовом исчислении у субъекта с аллергической астмой, включающий введение субъекту антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, которые специфически связываются с рецептором интерлейкина-4 (IL-4R), где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержат три последовательности CDR тяжелой цепи, содержащие SEQ ID NO: 3, 4 и 5 соответственно, и три последовательности CDR легкой цепи, содержащие SEQ ID NO: 6, 7 и 8 соответственно, и где субъект характеризуется уровнем общего IgE в сыворотке крови, составляющим по меньшей мере приблизительно 700 МЕ/мл.

[0085] В определенных иллюстративных вариантах осуществления антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержат последовательность вариабельной области тяжелой цепи (HCVR) под SEQ ID NO: 1 и последовательность вариабельной области легкой цепи (LCVR) под SEQ ID NO: 2.

[0086] В определенных иллюстративных вариантах осуществления антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержат последовательность тяжелой цепи под SEQ ID NO: 9 и последовательность легкой цепи под SEQ ID NO: 10.

[0087] В определенных иллюстративных вариантах осуществления антитело представляет собой дупилумаб.

[0088] В определенных иллюстративных вариантах осуществления у субъекта имеется неконтролируемая аллергическая астма со степенью тяжести от умеренной до тяжелой.

[0089] В определенных иллюстративных вариантах осуществления у субъекта наблюдается сопутствующий муковисцидоз. В определенных иллюстративных вариантах осуществления у субъекта наблюдаются сопутствующая аллергическая астма и сопутствующий муковисцидоз.

[0090] В определенных иллюстративных вариантах осуществления субъектом является взрослый человек. В определенных иллюстративных вариантах осуществления субъектом является подросток. В определенных иллюстративных вариантах осуществления субъектом является ребенок.

[0091] В другом аспекте предусмотрен способ улучшения показателя по опроснику по контролю астмы (ACQ-5) у субъекта с аллергической астмой, включающий введение субъекту антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, которые специфически связываются с рецептором интерлейкина-4 (IL-4R), где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержат три последовательности CDR тяжелой цепи, содержащие SEQ ID NO: 3, 4 и 5 соответственно, и три последовательности CDR легкой цепи, содержащие SEQ ID NO: 6, 7 и 8 соответственно, и где субъект характеризуется уровнем общего IgE в сыворотке крови, составляющим по меньшей мере приблизительно 700 МЕ/мл.

[0092] В определенных иллюстративных вариантах осуществления антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержат последовательность вариабельной области тяжелой цепи (HCVR) под SEQ ID NO: 1 и последовательность вариабельной области легкой цепи (LCVR) под SEQ ID NO: 2.

[0093] В определенных иллюстративных вариантах осуществления антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержат последовательность тяжелой цепи под SEQ ID NO: 9 и последовательность легкой цепи под SEQ ID NO: 10.

[0094] В определенных иллюстративных вариантах осуществления антитело представляет собой дупилумаб.

[0095] В определенных иллюстративных вариантах осуществления у субъекта имеется неконтролируемая аллергическая астма со степенью тяжести от умеренной до тяжелой.

[0096] В определенных иллюстративных вариантах осуществления у субъекта наблюдается сопутствующий муковисцидоз. В определенных иллюстративных вариантах осуществления у субъекта наблюдаются сопутствующая аллергическая астма и сопутствующий муковисцидоз.

[0097] В определенных иллюстративных вариантах осуществления субъектом является взрослый человек. В определенных иллюстративных вариантах осуществления субъектом является подросток. В определенных иллюстративных вариантах осуществления субъектом является ребенок.

[0098] В другом аспекте предусмотрен способ лечения субъекта с аллергическим бронхолегочным аспергиллезом (ABPA), включающий введение субъекту антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, которые специфически связываются с рецептором интерлейкина-4 (IL-4R), где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержат три последовательности CDR тяжелой цепи, содержащие SEQ ID NO: 3, 4 и 5 соответственно, и три последовательности CDR легкой цепи, содержащие SEQ ID NO: 6, 7 и 8 соответственно, где субъект характеризуется уровнем общего IgE в сыворотке крови, составляющим по меньшей мере приблизительно 1000 МЕ/мл.

[0099] В определенных иллюстративных вариантах осуществления субъект характеризуется содержанием эозинофилов в крови на исходном уровне, составляющим по меньшей мере приблизительно 500 клеток/мкл.

[00100] В определенных иллюстративных вариантах осуществления субъект характеризуется уровнем аллерген-специфического IgE в сыворотке крови, составляющим по меньшей мере приблизительно 0,35 кЕд/л. В определенных иллюстративных вариантах осуществления аллерген представляет собой Aspergillus fumigatus.

[00101] В определенных иллюстративных вариантах осуществления антитело или его антигенсвязывающий фрагмент вводят субъекту в виде нагрузочной дозы, за которой следует множество поддерживающих доз.

[00102] В определенных иллюстративных вариантах осуществления антитело или его антигенсвязывающий фрагмент вводят с применением автоинъектора, иглы и шприца или шприц-ручки.

[00103] В определенных иллюстративных вариантах осуществления поддерживающую дозу антитела или его антигенсвязывающего фрагмента вводят один раз в две недели (q2w).

[00104] В определенных иллюстративных вариантах осуществления нагрузочная доза составляет приблизительно 600 мг антитела или его антигенсвязывающего фрагмента. В определенных иллюстративных вариантах осуществления нагрузочная доза составляет приблизительно 400 мг антитела или его антигенсвязывающего фрагмента.

[00105] В определенных иллюстративных вариантах осуществления каждая поддерживающая доза антитела или его антигенсвязывающего фрагмента составляет приблизительно 300 мг антитела или его антигенсвязывающего фрагмента. В определенных иллюстративных вариантах осуществления каждая поддерживающая доза антитела или его антигенсвязывающего фрагмента составляет приблизительно 200 мг антитела или его антигенсвязывающего фрагмента.

[00106] В определенных иллюстративных вариантах осуществления поддерживающие дозы антитела или его антигенсвязывающего фрагмента вводят в течение по меньшей мере 24 недель.

[00107] В определенных иллюстративных вариантах осуществления первую поддерживающую дозу антитела или его антигенсвязывающего фрагмента вводят через две недели после нагрузочной дозы антитела или его антигенсвязывающего фрагмента.

[00108] В определенных иллюстративных вариантах осуществления лечение приводит к снижению тяжелых обострений астмы в годовом исчислении. В определенных иллюстративных вариантах осуществления лечение приводит к улучшению функции легких, измеряемой по объему форсированного выдоха (FEV₁) или по скорости форсированного выдоха при 25-75% от объема легких (FEF25-75%). В определенных иллюстративных вариантах осуществления лечение приводит к снижению уровня общего IgE в сыворотке крови. В определенных иллюстративных вариантах осуществления лечение приводит к снижению уровня Aspergillus fumigatus-специфического IgE в сыворотке крови. В определенных иллюстративных вариантах осуществления лечение приводит к снижению одного или нескольких из уровней TARC, уровней эотаксина-3 и уровней эозинофилов в периферической крови. В определенных иллюстративных вариантах осуществления показатель FeNO (ppb) снижен.

[00109] В определенных иллюстративных вариантах осуществления антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержат последовательность вариабельной области тяжелой цепи (HCVR) под SEQ ID NO: 1 и последовательность вариабельной области легкой цепи (LCVR) под SEQ ID NO: 2.

[00110] В определенных иллюстративных вариантах осуществления антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержат последовательность тяжелой цепи под SEQ ID NO: 9 и последовательность легкой цепи под SEQ ID NO: 10.

[00111] В определенных иллюстративных вариантах осуществления антитело представляет собой дупилумаб.

[00112] В определенных иллюстративных вариантах осуществления у субъекта имеется неконтролируемая астма со степенью тяжести от умеренной до тяжелой. В определенных иллюстративных вариантах осуществления у субъекта наблюдается сопутствующий муковисцидоз. В определенных иллюстративных вариантах осуществления у субъекта наблюдаются сопутствующая астма и сопутствующий муковисцидоз.

[00113] В определенных иллюстративных вариантах осуществления субъектом является взрослый человек. В определенных иллюстративных вариантах осуществления субъектом является подросток. В определенных иллюстративных вариантах осуществления субъектом является ребенок.

[00114] В другом аспекте предусмотрен способ лечения субъекта с аллергическим бронхолегочным аспергиллезом (ABPA), включающий введение субъекту антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, которые специфически связываются с рецептором интерлейкина-4 (IL-4R), где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержат три последовательности CDR тяжелой цепи, содержащие SEQ ID NO: 3, 4 и 5 соответственно, и три последовательности CDR легкой цепи, содержащие SEQ ID NO: 6, 7 и 8 соответственно, и где субъект характеризуется уровнем Aspergillus fumigatus-специфического IgE, составляющим более 0,35 кЕд/л.

[00115] В определенных иллюстративных вариантах осуществления субъект характеризуется содержанием эозинофилов в крови на исходном уровне, составляющим по меньшей мере приблизительно 300 клеток/мкл.

[00116] В определенных иллюстративных вариантах осуществления субъект характеризуется уровнем общего IgE в сыворотке крови, составляющим по меньшей мере приблизительно 1000 МЕ/мл.

[00117] В определенных иллюстративных вариантах осуществления субъект характеризуется содержанием эозинофилов в крови на исходном уровне, составляющим по меньшей мере приблизительно 500 клеток/мкл.

[00118] В определенных иллюстративных вариантах осуществления антитело или его антигенсвязывающий фрагмент вводят субъекту в виде нагрузочной дозы, за которой следует множество поддерживающих доз.

[00119] В определенных иллюстративных вариантах осуществления антитело или его антигенсвязывающий фрагмент вводят с применением автоинъектора, иглы и шприца или шприц-ручки.

[00120] В определенных иллюстративных вариантах осуществления поддерживающую дозу антитела или его антигенсвязывающего фрагмента вводят один раз в две недели (q2w).

[00121] В определенных иллюстративных вариантах осуществления нагрузочная доза составляет приблизительно 600 мг антитела или его антигенсвязывающего фрагмента. В определенных иллюстративных вариантах осуществления нагрузочная доза составляет приблизительно 400 мг антитела или его антигенсвязывающего фрагмента.

[00122] В определенных иллюстративных вариантах осуществления каждая поддерживающая доза антитела или его антигенсвязывающего фрагмента составляет приблизительно 300 мг антитела или его антигенсвязывающего фрагмента.

[00123] В определенных иллюстративных вариантах осуществления каждая поддерживающая доза антитела или его антигенсвязывающего фрагмента составляет приблизительно 200 мг антитела или его антигенсвязывающего фрагмента.

[00124] В определенных иллюстративных вариантах осуществления поддерживающие дозы антитела или его антигенсвязывающего фрагмента вводят в течение по меньшей мере 24 недель.

[00125] В определенных иллюстративных вариантах осуществления первую поддерживающую дозу антитела или его антигенсвязывающего фрагмента вводят через две недели после нагрузочной дозы антитела или его антигенсвязывающего фрагмента.

[00126] В определенных иллюстративных вариантах осуществления лечение приводит к снижению тяжелых обострений астмы в годовом исчислении. В определенных иллюстративных вариантах осуществления лечение приводит к улучшению функции легких, измеряемой по объему форсированного выдоха (FEV₁) или по скорости форсированного выдоха при 25-75% от объема легких (FEF25-75%). В определенных иллюстративных вариантах осуществления лечение приводит к снижению уровня общего IgE в сыворотке крови. В определенных иллюстративных вариантах осуществления лечение приводит к снижению уровня Aspergillus fumigatus-специфического IgE в сыворотке крови. В определенных иллюстративных вариантах осуществления лечение приводит к снижению одного или нескольких из уровней TARC, уровней эотаксина-3 и уровней эозинофилов в периферической крови. В определенных иллюстративных вариантах осуществления показатель FeNO (ppb) снижен.

[00127] В определенных иллюстративных вариантах осуществления антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержат последовательность вариабельной области тяжелой цепи (HCVR) под SEQ ID NO: 1 и последовательность вариабельной области легкой цепи (LCVR) под SEQ ID NO: 2.

[00128] В определенных иллюстративных вариантах осуществления антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержат последовательность тяжелой цепи под SEQ ID NO: 9 и последовательность легкой цепи под SEQ ID NO: 10.

[00129] В определенных иллюстративных вариантах осуществления антитело представляет собой дупилумаб.

[00130] В определенных иллюстративных вариантах осуществления у субъекта имеется неконтролируемая астма со степенью тяжести от умеренной до тяжелой. В определенных иллюстративных вариантах осуществления у субъекта наблюдается сопутствующий муковисцидоз. В определенных иллюстративных вариантах осуществления у субъекта наблюдаются сопутствующая астма и сопутствующий муковисцидоз.

[00131] В определенных иллюстративных вариантах осуществления субъектом является взрослый человек. В определенных иллюстративных вариантах осуществления субъектом является подросток. В определенных иллюстративных вариантах осуществления субъектом является ребенок.

[00132] В другом аспекте предусмотрен способ лечения субъекта с аллергическим бронхолегочным аспергиллезом (ABPA), включающий введение субъекту антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, которые специфически связываются с рецептором интерлейкина-4 (IL-4R), где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержат три последовательности CDR тяжелой цепи, содержащие SEQ ID NO: 3, 4 и 5 соответственно, и три последовательности CDR легкой цепи, содержащие SEQ ID NO: 6, 7 и 8 соответственно, и где субъект характеризуется содержанием эозинофилов в крови на исходном уровне, составляющим по меньшей мере приблизительно 500 клеток/мкл.

[00133] В определенных иллюстративных вариантах осуществления субъект характеризуется уровнем аллерген-специфического IgE в сыворотке крови, составляющим по меньшей мере приблизительно 0,35 кЕд/л.

[00134] В определенных иллюстративных вариантах осуществления аллерген представляет собой Aspergillus fumigatus.

[00135] В определенных иллюстративных вариантах осуществления субъект характеризуется уровнем общего IgE в сыворотке крови, составляющим по меньшей мере приблизительно 1000 МЕ/мл.

[00136] В определенных иллюстративных вариантах осуществления антитело или его антигенсвязывающий фрагмент вводят субъекту в виде нагрузочной дозы, за которой следует множество поддерживающих доз.

[00137] В определенных иллюстративных вариантах осуществления антитело или его антигенсвязывающий фрагмент вводят с применением автоинъектора, иглы и шприца или шприц-ручки.

[00138] В определенных иллюстративных вариантах осуществления поддерживающую дозу антитела или его антигенсвязывающего фрагмента вводят один раз в две недели (q2w).

В определенных иллюстративных вариантах осуществления нагрузочная доза составляет приблизительно 600 мг антитела или его антигенсвязывающего фрагмента. В определенных иллюстративных вариантах осуществления нагрузочная доза составляет приблизительно 400 мг антитела или его антигенсвязывающего фрагмента.

[00139] В определенных иллюстративных вариантах осуществления каждая поддерживающая доза антитела или его антигенсвязывающего фрагмента составляет приблизительно 300 мг антитела или его антигенсвязывающего фрагмента. В определенных иллюстративных вариантах осуществления каждая поддерживающая доза антитела или его антигенсвязывающего фрагмента составляет приблизительно 200 мг антитела или его антигенсвязывающего фрагмента.

[00140] В определенных иллюстративных вариантах осуществления поддерживающие дозы антитела или его антигенсвязывающего фрагмента вводят в течение по меньшей мере 24 недель.

[00141] В определенных иллюстративных вариантах осуществления первую поддерживающую дозу антитела или его антигенсвязывающего фрагмента вводят через две недели после нагрузочной дозы антитела или его антигенсвязывающего фрагмента.

[00142] В определенных иллюстративных вариантах осуществления лечение приводит к снижению тяжелых обострений астмы в годовом исчислении. В определенных иллюстративных вариантах осуществления лечение приводит к улучшению функции легких, измеряемой по объему форсированного выдоха (FEV₁) или по скорости форсированного выдоха при 25-75% от объема легких (FEF25-75%). В определенных иллюстративных вариантах осуществления лечение приводит к снижению уровня общего IgE в сыворотке крови. В определенных иллюстративных вариантах осуществления лечение приводит к снижению уровня Aspergillus fumigatus-специфического IgE в сыворотке крови. В определенных иллюстративных вариантах осуществления лечение приводит к снижению одного или нескольких из уровней TARC, уровней эотаксина-3 и уровней эозинофилов в периферической крови. В определенных иллюстративных вариантах осуществления показатель FeNO (ppb) снижен.

[00143] В определенных иллюстративных вариантах осуществления антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержат последовательность вариабельной области тяжелой цепи (HCVR) под SEQ ID NO: 1 и последовательность вариабельной области легкой цепи (LCVR) под SEQ ID NO: 2.

[00144] В определенных иллюстративных вариантах осуществления антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержат последовательность тяжелой цепи под SEQ ID NO: 9 и последовательность легкой цепи под SEQ ID NO: 10.

[00145] В определенных иллюстративных вариантах осуществления антитело представляет собой дупилумаб.

[00146] В определенных иллюстративных вариантах осуществления у субъекта имеется неконтролируемая астма со степенью тяжести от умеренной до тяжелой. В определенных иллюстративных вариантах осуществления у субъекта наблюдается сопутствующий муковисцидоз. В определенных иллюстративных вариантах осуществления у субъекта наблюдаются сопутствующая астма и сопутствующий муковисцидоз.

[00147] В определенных иллюстративных вариантах осуществления субъектом является взрослый человек. В определенных иллюстративных вариантах осуществления субъектом является подросток. В определенных иллюстративных вариантах осуществления субъектом является ребенок.

[00148] В другом аспекте предусмотрен способ улучшения функции легких, измеряемой по объему форсированного выдоха (FEV₁) или по скорости форсированного выдоха при 25-75% от объема легких (FEF25-75%), у субъекта, имеющего астму, ассоциированную с аллергическим бронхолегочным аспергиллезом (ABPA), включающий введение субъекту антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, которые специфически связываются с рецептором интерлейкина-4 (IL-4R), где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержат три последовательности CDR тяжелой цепи, содержащие SEQ ID NO: 3, 4 и 5 соответственно, и три последовательности CDR легкой цепи, содержащие SEQ ID NO: 6, 7 и 8 соответственно, и где субъект характеризуется уровнем общего IgE в сыворотке крови, составляющим по меньшей мере приблизительно 1000 МЕ/мл.

[00149] В определенных иллюстративных вариантах осуществления антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержат последовательность вариабельной области тяжелой цепи (HCVR) под SEQ ID NO: 1 и последовательность вариабельной области легкой цепи (LCVR) под SEQ ID NO: 2.

[00150] В определенных иллюстративных вариантах осуществления антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержат последовательность тяжелой цепи под SEQ ID NO: 9 и последовательность легкой цепи под SEQ ID NO: 10.

[00151] В определенных иллюстративных вариантах осуществления антитело представляет собой дупилумаб.

[00152] В определенных иллюстративных вариантах осуществления у субъекта имеется неконтролируемая аллергическая астма со степенью тяжести от умеренной до тяжелой. В определенных иллюстративных вариантах осуществления у субъекта наблюдается сопутствующий муковисцидоз. В определенных иллюстративных вариантах осуществления у субъекта наблюдаются сопутствующая астма и сопутствующий муковисцидоз.

[00153] В определенных иллюстративных вариантах осуществления субъектом является взрослый человек. В определенных иллюстративных вариантах осуществления субъектом является подросток. В определенных иллюстративных вариантах осуществления субъектом является ребенок.

[00154] В другом аспекте предусмотрен способ снижения тяжелых обострений астмы в годовом исчислении у субъекта с астмой, ассоциированной с аллергическим бронхолегочным аспергиллезом (ABPA), включающий введение субъекту антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, которые специфически связываются с рецептором интерлейкина-4 (IL-4R), где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержат три последовательности CDR тяжелой цепи, содержащие SEQ ID NO: 3, 4 и 5 соответственно, и три последовательности CDR легкой цепи, содержащие SEQ ID NO: 6, 7 и 8 соответственно, и где субъект характеризуется уровнем общего IgE в сыворотке крови, составляющим по меньшей мере приблизительно 1000 МЕ/мл.

[00155] В определенных иллюстративных вариантах осуществления антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержат последовательность вариабельной области тяжелой цепи (HCVR) под SEQ ID NO: 1 и последовательность вариабельной области легкой цепи (LCVR) под SEQ ID NO: 2.

[00156] В определенных иллюстративных вариантах осуществления антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержат последовательность тяжелой цепи под SEQ ID NO: 9 и последовательность легкой цепи под SEQ ID NO: 10.

[00157] В определенных иллюстративных вариантах осуществления антитело представляет собой дупилумаб.

[00158] В определенных иллюстративных вариантах осуществления у субъекта имеется неконтролируемая аллергическая астма со степенью тяжести от умеренной до тяжелой. В определенных иллюстративных вариантах осуществления у субъекта наблюдается сопутствующий муковисцидоз. В определенных иллюстративных вариантах осуществления у субъекта наблюдаются сопутствующая астма и сопутствующий муковисцидоз.

[00159] В определенных иллюстративных вариантах осуществления субъектом является взрослый человек. В определенных иллюстративных вариантах осуществления субъектом является подросток. В определенных иллюстративных вариантах осуществления субъектом является ребенок.

[00160] В другом аспекте предусмотрен способ улучшения показателя по опроснику по контролю астмы (ACQ-5) у субъекта с астмой, ассоциированной с аллергическим бронхолегочным аспергиллезом (ABPA), включающий введение субъекту антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, которые специфически связываются с рецептором интерлейкина-4 (IL-4R), где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержат три последовательности CDR тяжелой цепи, содержащие SEQ ID NO: 3, 4 и 5 соответственно, и три последовательности CDR легкой цепи, содержащие SEQ ID NO: 6, 7 и 8 соответственно, и где субъект характеризуется уровнем общего IgE в сыворотке крови, составляющим по меньшей мере приблизительно 1000 МЕ/мл.

[00161] В определенных иллюстративных вариантах осуществления антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержат последовательность вариабельной области тяжелой цепи (HCVR) под SEQ ID NO: 1 и последовательность вариабельной области легкой цепи (LCVR) под SEQ ID NO: 2.

[00162] В определенных иллюстративных вариантах осуществления антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержат последовательность тяжелой цепи под SEQ ID NO: 9 и последовательность легкой цепи под SEQ ID NO: 10.

[00163] В определенных иллюстративных вариантах осуществления антитело представляет собой дупилумаб.

[00164] В определенных иллюстративных вариантах осуществления у субъекта имеется неконтролируемая аллергическая астма со степенью тяжести от умеренной до тяжелой. В определенных иллюстративных вариантах осуществления у субъекта наблюдается сопутствующий муковисцидоз. В определенных иллюстративных вариантах осуществления у субъекта наблюдаются сопутствующая астма и сопутствующий муковисцидоз.

[00165] В определенных иллюстративных вариантах осуществления субъектом является взрослый человек. В определенных иллюстративных вариантах осуществления субъектом является подросток. В определенных иллюстративных вариантах осуществления субъектом является ребенок.

[00166] В другом аспекте предусмотрен способ лечения субъекта с сопутствующим аллергическим бронхолегочным аспергиллезом (ABPA) и муковисцидозом (CF), включающий введение субъекту антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, которые специфически связываются с рецептором интерлейкина-4 (IL-4R), где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержат три последовательности CDR тяжелой цепи, содержащие SEQ ID NO: 3, 4 и 5 соответственно, и три последовательности CDR легкой цепи, содержащие SEQ ID NO: 6, 7 и 8 соответственно. В некоторых вариантах осуществления субъект характеризуется уровнем общего IgE в сыворотке крови, составляющим по меньшей мере приблизительно 1000 МЕ/мл.

[00167] В определенных иллюстративных вариантах осуществления субъект характеризуется содержанием эозинофилов в крови на исходном уровне, составляющим по меньшей мере приблизительно 500 клеток/мкл.

[00168] В определенных иллюстративных вариантах осуществления субъект характеризуется уровнем аллерген-специфического IgE в сыворотке крови, составляющим по меньшей мере приблизительно 0,35 кЕд/л. В определенных иллюстративных вариантах осуществления аллерген представляет собой Aspergillus fumigatus.

[00169] В определенных иллюстративных вариантах осуществления антитело или его антигенсвязывающий фрагмент вводят субъекту в виде нагрузочной дозы, за которой следует множество поддерживающих доз.

[00170] В определенных иллюстративных вариантах осуществления антитело или его антигенсвязывающий фрагмент вводят с применением автоинъектора, иглы и шприца или шприц-ручки.

[00171] В определенных иллюстративных вариантах осуществления поддерживающую дозу антитела или его антигенсвязывающего фрагмента вводят один раз в две недели (q2w).

[00172] В определенных иллюстративных вариантах осуществления нагрузочная доза составляет приблизительно 600 мг антитела или его антигенсвязывающего фрагмента. В определенных иллюстративных вариантах осуществления каждая поддерживающая доза антитела или его антигенсвязывающего фрагмента составляет приблизительно 300 мг антитела или его антигенсвязывающего фрагмента.

[00173] В определенных иллюстративных вариантах осуществления нагрузочная доза составляет приблизительно 400 мг антитела или его антигенсвязывающего фрагмента. В определенных иллюстративных вариантах осуществления каждая поддерживающая доза антитела или его антигенсвязывающего фрагмента составляет приблизительно 200 мг антитела или его антигенсвязывающего фрагмента.

[00174] В определенных иллюстративных вариантах осуществления поддерживающие дозы антитела или его антигенсвязывающего фрагмента вводят в течение по меньшей мере 24 недель.

[00175] В определенных иллюстративных вариантах осуществления первую поддерживающую дозу антитела или его антигенсвязывающего фрагмента вводят через две недели после нагрузочной дозы антитела или его антигенсвязывающего фрагмента.

[00176] В определенных иллюстративных вариантах осуществления лечение приводит к улучшению функции легких, измеряемой по объему форсированного выдоха (FEV₁) или по скорости форсированного выдоха при 25-75% от объема легких (FEF25-75%).

[00177] В определенных иллюстративных вариантах осуществления лечение приводит к снижению одного или обоих из уровней общего IgE в сыворотке крови и уровней Aspergillus fumigatus-специфического IgE в сыворотке крови. В определенных иллюстративных вариантах осуществления лечение приводит к снижению одного или нескольких из уровней TARC, уровней эотаксина-3 и уровней эозинофилов в периферической крови. В определенных иллюстративных вариантах осуществления показатель FeNO (ppb) снижен.

[00178] В определенных иллюстративных вариантах осуществления антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержат последовательность вариабельной области тяжелой цепи (HCVR) под SEQ ID NO: 1 и последовательность вариабельной области легкой цепи (LCVR) под SEQ ID NO: 2.

[00179] В определенных иллюстративных вариантах осуществления антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержат последовательность тяжелой цепи под SEQ ID NO: 9 и последовательность легкой цепи под SEQ ID NO: 10.

[00180] В определенных иллюстративных вариантах осуществления антитело представляет собой дупилумаб.

[00181] В определенных иллюстративных вариантах осуществления субъект имеет астму. В определенных иллюстративных вариантах осуществления лечение приводит к снижению обострений астмы в годовом исчислении.

[00182] В определенных иллюстративных вариантах осуществления субъектом является взрослый человек. В определенных иллюстративных вариантах осуществления субъектом является подросток. В определенных иллюстративных вариантах осуществления субъектом является ребенок.

[00183] В другом аспекте предусмотрен способ лечения субъекта с сопутствующим аллергическим бронхолегочным аспергиллезом (ABPA) и муковисцидозом (CF), включающий введение субъекту антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, которые специфически связываются с рецептором интерлейкина-4 (IL-4R), где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержат три последовательности CDR тяжелой цепи, содержащие SEQ ID NO: 3, 4 и 5 соответственно, и три последовательности CDR легкой цепи, содержащие SEQ ID NO: 6, 7 и 8 соответственно, и где субъект характеризуется уровнем Aspergillus fumigatus-специфического IgE, составляющим более 0,35 кЕд/л.

[00184] В определенных иллюстративных вариантах осуществления субъект характеризуется содержанием эозинофилов в крови на исходном уровне, составляющим по меньшей мере приблизительно 300 клеток/мкл. В определенных иллюстративных вариантах осуществления субъект характеризуется уровнем общего IgE в сыворотке крови, составляющим по меньшей мере приблизительно 1000 МЕ/мл. В определенных иллюстративных вариантах осуществления субъект характеризуется содержанием эозинофилов в крови на исходном уровне, составляющим по меньшей мере приблизительно 500 клеток/мкл.

[00185] В определенных иллюстративных вариантах осуществления антитело или его антигенсвязывающий фрагмент вводят субъекту в виде нагрузочной дозы, за которой следует множество поддерживающих доз.

[00186] В определенных иллюстративных вариантах осуществления антитело или его антигенсвязывающий фрагмент вводят с применением автоинъектора, иглы и шприца или шприц-ручки.

[00187] В определенных иллюстративных вариантах осуществления поддерживающую дозу антитела или его антигенсвязывающего фрагмента вводят один раз в две недели (q2w).

[00188] В определенных иллюстративных вариантах осуществления нагрузочная доза составляет приблизительно 600 мг антитела или его антигенсвязывающего фрагмента. В определенных иллюстративных вариантах осуществления каждая поддерживающая доза антитела или его антигенсвязывающего фрагмента составляет приблизительно 300 мг антитела или его антигенсвязывающего фрагмента.

[00189] В определенных иллюстративных вариантах осуществления нагрузочная доза составляет приблизительно 400 мг антитела или его антигенсвязывающего фрагмента. В определенных иллюстративных вариантах осуществления каждая поддерживающая доза антитела или его антигенсвязывающего фрагмента составляет приблизительно 200 мг антитела или его антигенсвязывающего фрагмента.

[00190] В определенных иллюстративных вариантах осуществления поддерживающие дозы антитела или его антигенсвязывающего фрагмента вводят в течение по меньшей мере 24 недель.

[00191] В определенных иллюстративных вариантах осуществления первую поддерживающую дозу антитела или его антигенсвязывающего фрагмента вводят через две недели после нагрузочной дозы антитела или его антигенсвязывающего фрагмента.

[00192] В определенных иллюстративных вариантах осуществления лечение приводит к улучшению функции легких, измеряемой по объему форсированного выдоха (FEV₁) или по скорости форсированного выдоха при 25-75% от объема легких (FEF25-75%).

[00193] В определенных иллюстративных вариантах осуществления лечение приводит к снижению одного или обоих из уровней общего IgE в сыворотке крови и уровней Aspergillus fumigatus-специфического IgE в сыворотке крови. В определенных иллюстративных вариантах осуществления лечение приводит к снижению одного или нескольких из уровней TARC, уровней эотаксина-3 и уровней эозинофилов в периферической крови. В определенных иллюстративных вариантах осуществления показатель FeNO (ppb) снижен.

[00194] В определенных иллюстративных вариантах осуществления антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержат последовательность вариабельной области тяжелой цепи (HCVR) под SEQ ID NO: 1 и последовательность вариабельной области легкой цепи (LCVR) под SEQ ID NO: 2.

[00195] В определенных иллюстративных вариантах осуществления антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержат последовательность тяжелой цепи под SEQ ID NO: 9 и последовательность легкой цепи под SEQ ID NO: 10.

[00196] В определенных иллюстративных вариантах осуществления антитело представляет собой дупилумаб.

[00197] В определенных иллюстративных вариантах осуществления субъект имеет астму. В определенных иллюстративных вариантах осуществления лечение приводит к снижению обострений астмы в годовом исчислении.

[00198] В определенных иллюстративных вариантах осуществления субъектом является взрослый человек. В определенных иллюстративных вариантах осуществления субъектом является подросток. В определенных иллюстративных вариантах осуществления субъектом является ребенок.

[00199] В другом аспекте предусмотрен способ лечения субъекта с сопутствующим аллергическим бронхолегочным аспергиллезом (ABPA) и муковисцидозом (CF), включающий введение субъекту антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, которые специфически связываются с рецептором интерлейкина-4 (IL-4R), где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержат три последовательности CDR тяжелой цепи, содержащие SEQ ID NO: 3, 4 и 5 соответственно, и три последовательности CDR легкой цепи, содержащие SEQ ID NO: 6, 7 и 8 соответственно, и где субъект характеризуется содержанием эозинофилов в крови на исходном уровне, составляющим по меньшей мере приблизительно 500 клеток/мкл.

[00200] В определенных иллюстративных вариантах осуществления субъект характеризуется уровнем аллерген-специфического IgE в сыворотке крови, составляющим по меньшей мере приблизительно 0,35 кЕд/л. В определенных иллюстративных вариантах осуществления аллерген представляет собой Aspergillus fumigatus.

[00201] В определенных иллюстративных вариантах осуществления субъект характеризуется уровнем общего IgE в сыворотке крови, составляющим по меньшей мере приблизительно 1000 МЕ/мл.

[00202] В определенных иллюстративных вариантах осуществления антитело или его антигенсвязывающий фрагмент вводят субъекту в виде нагрузочной дозы, за которой следует множество поддерживающих доз.

[00203] В определенных иллюстративных вариантах осуществления антитело или его антигенсвязывающий фрагмент вводят с применением автоинъектора, иглы и шприца или шприц-ручки.

[00204] В определенных иллюстративных вариантах осуществления поддерживающую дозу антитела или его антигенсвязывающего фрагмента вводят один раз в две недели (q2w).

[00205] В определенных иллюстративных вариантах осуществления нагрузочная доза составляет приблизительно 600 мг антитела или его антигенсвязывающего фрагмента. В определенных иллюстративных вариантах осуществления каждая поддерживающая доза антитела или его антигенсвязывающего фрагмента составляет приблизительно 300 мг антитела или его антигенсвязывающего фрагмента.

[00206] В определенных иллюстративных вариантах осуществления нагрузочная доза составляет приблизительно 400 мг антитела или его антигенсвязывающего фрагмента. В определенных иллюстративных вариантах осуществления каждая поддерживающая доза антитела или его антигенсвязывающего фрагмента составляет приблизительно 200 мг антитела или его антигенсвязывающего фрагмента.

[00207] В определенных иллюстративных вариантах осуществления поддерживающие дозы антитела или его антигенсвязывающего фрагмента вводят в течение по меньшей мере 24 недель.

[00208] В определенных иллюстративных вариантах осуществления первую поддерживающую дозу антитела или его антигенсвязывающего фрагмента вводят через две недели после нагрузочной дозы антитела или его антигенсвязывающего фрагмента.

[00209] В определенных иллюстративных вариантах осуществления лечение приводит к улучшению функции легких, измеряемой по объему форсированного выдоха (FEV₁) или по скорости форсированного выдоха при 25-75% от объема легких (FEF25-75%).

[00210] В определенных иллюстративных вариантах осуществления лечение приводит к снижению одного или обоих из уровней общего IgE в сыворотке крови и уровней Aspergillus fumigatus-специфического IgE в сыворотке крови. В определенных иллюстративных вариантах осуществления лечение приводит к снижению одного или нескольких из уровней TARC, уровней эотаксина-3 и уровней эозинофилов в периферической крови. В определенных иллюстративных вариантах осуществления показатель FeNO (ppb) снижен.

[00211] В определенных иллюстративных вариантах осуществления антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержат последовательность вариабельной области тяжелой цепи (HCVR) под SEQ ID NO: 1 и последовательность вариабельной области легкой цепи (LCVR) под SEQ ID NO: 2.

[00212] В определенных иллюстративных вариантах осуществления антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержат последовательность тяжелой цепи под SEQ ID NO: 9 и последовательность легкой цепи под SEQ ID NO: 10.

[00213] В определенных иллюстративных вариантах осуществления антитело представляет собой дупилумаб.

[00214] В определенных иллюстративных вариантах осуществления субъект имеет астму. В определенных иллюстративных вариантах осуществления лечение приводит к снижению обострений астмы в годовом исчислении.

[00215] В определенных иллюстративных вариантах осуществления субъектом является взрослый человек. В определенных иллюстративных вариантах осуществления субъектом является подросток. В определенных иллюстративных вариантах осуществления субъектом является ребенок.

[00216] В другом аспекте предусмотрен способ лечения субъекта с аллергическим бронхолегочным аспергиллезом (ABPA), включающий введение субъекту антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, которые специфически связываются с рецептором интерлейкина-4 (IL-4R), где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержат три последовательности CDR тяжелой цепи, содержащие SEQ ID NO: 3, 4 и 5 соответственно, и три последовательности CDR легкой цепи, содержащие SEQ ID NO: 6, 7 и 8 соответственно, где субъект характеризуется уровнем общего IgE в сыворотке крови, составляющим по меньшей мере приблизительно 1000 МЕ/мл, уровнем Aspergillus fumigatus-специфического IgE, составляющим более 0,35 кЕд/л, или содержанием эозинофилов в крови на исходном уровне, составляющим по меньшей мере приблизительно 500 клеток/мкл.

[00217] В определенных иллюстративных вариантах осуществления субъект характеризуется по меньшей мере двумя показателями из уровня общего IgE в сыворотке крови, составляющего по меньшей мере приблизительно 1000 МЕ/мл, уровня Aspergillus fumigatus-специфического IgE, составляющего более 0,35 кЕд/л, или содержания эозинофилов в крови на исходном уровне, составляющего по меньшей мере приблизительно 500 клеток/мкл. В определенных иллюстративных вариантах осуществления субъект характеризуется уровнем общего IgE в сыворотке крови, составляющим по меньшей мере приблизительно 1000 МЕ/мл, уровнем Aspergillus fumigatus-специфического IgE, составляющим более 0,35 кЕд/л, и содержанием эозинофилов в крови на исходном уровне, составляющим по меньшей мере приблизительно 500 клеток/мкл.

[00218] В определенных иллюстративных вариантах осуществления антитело или его антигенсвязывающий фрагмент вводят субъекту в виде нагрузочной дозы, за которой следует множество поддерживающих доз. В определенных иллюстративных вариантах осуществления антитело или его антигенсвязывающий фрагмент вводят с применением автоинъектора, иглы и шприца или шприц-ручки. В определенных иллюстративных вариантах осуществления поддерживающую дозу антитела или его антигенсвязывающего фрагмента вводят один раз в две недели (q2w).

[00219] В определенных иллюстративных вариантах осуществления нагрузочная доза составляет приблизительно 600 мг антитела или его антигенсвязывающего фрагмента. В определенных иллюстративных вариантах осуществления каждая поддерживающая доза антитела или его антигенсвязывающего фрагмента составляет приблизительно 300 мг антитела или его антигенсвязывающего фрагмента.

[00220] В определенных иллюстративных вариантах осуществления нагрузочная доза составляет приблизительно 400 мг антитела или его антигенсвязывающего фрагмента. В определенных иллюстративных вариантах осуществления каждая поддерживающая доза антитела или его антигенсвязывающего фрагмента составляет приблизительно 200 мг антитела или его антигенсвязывающего фрагмента.

[00221] В определенных иллюстративных вариантах осуществления поддерживающие дозы антитела или его антигенсвязывающего фрагмента вводят в течение по меньшей мере 24 недель.

[00222] В определенных иллюстративных вариантах осуществления первую поддерживающую дозу антитела или его антигенсвязывающего фрагмента вводят через две недели после нагрузочной дозы антитела или его антигенсвязывающего фрагмента.

[00223] В определенных иллюстративных вариантах осуществления лечение приводит к улучшению функции легких, измеряемой по объему форсированного выдоха (FEV₁) или по скорости форсированного выдоха при 25-75% от объема легких (FEF25-75%).

[00224] В определенных иллюстративных вариантах осуществления лечение приводит к снижению одного или обоих из уровней общего IgE в сыворотке крови и уровней Aspergillus fumigatus-специфического IgE в сыворотке крови. В определенных иллюстративных вариантах осуществления лечение приводит к снижению одного или нескольких из уровней TARC, уровней эотаксина-3 и уровней эозинофилов в периферической крови. В определенных иллюстративных вариантах осуществления показатель FeNO (ppb) снижен.

[00225] В определенных иллюстративных вариантах осуществления антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержат последовательность вариабельной области тяжелой цепи (HCVR) под SEQ ID NO: 1 и последовательность вариабельной области легкой цепи (LCVR) под SEQ ID NO: 2.

[00226] В определенных иллюстративных вариантах осуществления антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержат последовательность тяжелой цепи под SEQ ID NO: 9 и последовательность легкой цепи под SEQ ID NO: 10.

[00227] В определенных иллюстративных вариантах осуществления антитело представляет собой дупилумаб.

[00228] В определенных иллюстративных вариантах осуществления у субъекта имеется неконтролируемая астма со степенью тяжести от умеренной до тяжелой. В определенных иллюстративных вариантах осуществления лечение приводит к снижению тяжелых обострений астмы в годовом исчислении.

[00229] В определенных иллюстративных вариантах осуществления у субъекта наблюдается сопутствующая астма. В определенных иллюстративных вариантах осуществления у субъекта наблюдается сопутствующий муковисцидоз. В определенных иллюстративных вариантах осуществления у субъекта наблюдаются сопутствующая астма и сопутствующий муковисцидоз.

[00230] В определенных иллюстративных вариантах осуществления субъектом является взрослый человек. В определенных иллюстративных вариантах осуществления субъектом является подросток. В определенных иллюстративных вариантах осуществления субъектом является ребенок.

[00231] В другом аспекте предусмотрен способ лечения субъекта с астмой, включающий введение субъекту двух или более доз антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, которые специфически связываются с рецептором интерлейкина-4 (IL-4R), где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержат три последовательности CDR тяжелой цепи, содержащие SEQ ID NO: 3, 4 и 5 соответственно, и три последовательности CDR легкой цепи, содержащие SEQ ID NO: 6, 7 и 8 соответственно, и где субъекту дополнительно вводят вакцину.

[00232] В определенных иллюстративных вариантах осуществления введение антитела или его антигенсвязывающего фрагмента временно приостанавливают перед введением вакцины.

[00233] В определенных иллюстративных вариантах осуществления вакцину вводят через по меньшей мере 7 дней после последнего введения субъекту антитела или его антигенсвязывающего фрагмента. В определенных иллюстративных вариантах осуществления вакцину вводят в период от приблизительно 7 дней до приблизительно 60 дней после последнего введения субъекту антитела или его антигенсвязывающего фрагмента.

[00234] В определенных иллюстративных вариантах осуществления введение антитела или его антигенсвязывающего фрагмента возобновляют после введения вакцины.

[00235] В определенных иллюстративных вариантах осуществления антитело или его антигенсвязывающий фрагмент вводят в период от приблизительно 1 дня до приблизительно 90 дней после введения вакцины. В определенных иллюстративных вариантах осуществления антитело или его антигенсвязывающий фрагмент вводят через приблизительно 7 дней после введения вакцины. В определенных иллюстративных вариантах осуществления антитело или его антигенсвязывающий фрагмент вводят через приблизительно 14 дней после введения вакцины.

[00236] В определенных иллюстративных вариантах осуществления антитело или его антигенсвязывающий фрагмент вводят через приблизительно 21 день после введения вакцины.

[00237] В определенных иллюстративных вариантах осуществления эффективность антитела или его антигенсвязывающего фрагмента не снижается при введении вакцины.

[00238] В определенных иллюстративных вариантах осуществления объем форсированного выдоха (FEV₁) субъекта является примерно одинаковым до и после введения вакцины.

[00239] В определенных иллюстративных вариантах осуществления эффективность вакцины у субъекта не снижается при введении антитела или его антигенсвязывающего фрагмента.

[00240] В определенных иллюстративных вариантах осуществления у субъекта развивается серопротекторный титр нейтрализующих антител после введения вакцины.

[00241] В определенных иллюстративных вариантах осуществления вакцина представляет собой живую вакцину. В определенных иллюстративных вариантах осуществления вакцина содержит живой аттенуированный вирус желтой лихорадки. В определенных иллюстративных вариантах осуществления вакцина специфична в отношении вируса желтой лихорадки.

[00242] В определенных иллюстративных вариантах осуществления антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержат последовательность вариабельной области тяжелой цепи (HCVR) под SEQ ID NO: 1 и последовательность вариабельной области легкой цепи (LCVR) под SEQ ID NO: 2.

[00243] В определенных иллюстративных вариантах осуществления антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержат последовательность тяжелой цепи под SEQ ID NO: 9 и последовательность легкой цепи под SEQ ID NO: 10.

[00244] В определенных иллюстративных вариантах осуществления антитело представляет собой дупилумаб.

[00245] В определенных иллюстративных вариантах осуществления у субъекта наблюдается сопутствующий муковисцидоз. В определенных иллюстративных вариантах осуществления у субъекта наблюдаются сопутствующая астма и сопутствующий муковисцидоз.

[00246] В определенных иллюстративных вариантах осуществления субъектом является взрослый человек. В определенных иллюстративных вариантах осуществления субъектом является подросток. В определенных иллюстративных вариантах осуществления субъектом является ребенок.

[00247] В другом аспекте предусмотрен способ введения вакцины субъекту, где до, во время или после введения вакцины субъекту вводят по меньшей мере одну дозу антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, которые специфически связываются с рецептором интерлейкина-4 (IL-4R), где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержат три последовательности CDR тяжелой цепи, содержащие SEQ ID NO: 3, 4 и 5 соответственно, и три последовательности CDR легкой цепи, содержащие SEQ ID NO: 6, 7 и 8 соответственно.

[00248] В определенных иллюстративных вариантах осуществления субъект имеет воспалительное заболевание типа 2. В определенных иллюстративных вариантах осуществления воспалительное заболевание типа 2 выбрано из группы, состоящей из одного или любой комбинации из следующих заболеваний: астмы, аллергического ринита, хронического риносинусита с полипами носа (CRSsNP), эозинофильного эзофагита (EoE), атопического дерматита (AD), пищевой аллергии и аллергии на аллерген из окружающей среды, аспирин-индуцированного респираторного заболевания (AERD) и респираторного заболевания, индуцированного другими нестероидными противовоспалительными средствами (NSAID).

[00249] В определенных иллюстративных вариантах осуществления вакцину вводят субъекту в период от приблизительно 1 дня до приблизительно 90 дней после введения последней дозы антитела или его антигенсвязывающего фрагмента.

[00250] В определенных иллюстративных вариантах осуществления антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержат последовательность вариабельной области тяжелой цепи (HCVR) под SEQ ID NO: 1 и последовательность вариабельной области легкой цепи (LCVR) под SEQ ID NO: 2.

[00251] В определенных иллюстративных вариантах осуществления антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержат последовательность тяжелой цепи под SEQ ID NO: 9 и последовательность легкой цепи под SEQ ID NO: 10.

[00252] В определенных иллюстративных вариантах осуществления антитело представляет собой дупилумаб.

[00253] В определенных иллюстративных вариантах осуществления у субъекта наблюдается астма. В определенных иллюстративных вариантах осуществления у субъекта наблюдается муковисцидоз. В определенных иллюстративных вариантах осуществления у субъекта наблюдаются сопутствующая астма и сопутствующий муковисцидоз.

[00254] В определенных иллюстративных вариантах осуществления субъектом является взрослый человек. В определенных иллюстративных вариантах осуществления субъектом является подросток. В определенных иллюстративных вариантах осуществления субъектом является ребенок.

[00255] Другие варианты осуществления будут очевидны из обзора последующего подробного описания, графических материалов, таблиц и прилагаемой формулы изобретения.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

[00256] Вышеизложенные и другие признаки и преимущества настоящего изобретения будут в большей степени понятны из следующего подробного описания иллюстративных вариантов осуществления во взаимосвязи с прилагаемыми графическими материалами. В файле настоящего патента содержится по меньшей мере один графический материал/фотография, выполненные в цвете. Копии настоящего патента с цветным(цветными) графическим(графическими) материалом(материалами)/фотографией(фотографиями) будет представлены патентным ведомством по запросу и при оплате необходимого взноса.

[00257] На фиг. 1А - фиг. 1Е показано влияние дупилумаба на частоту тяжелых обострений в годовом исчислении. На фиг. 1А показано, что дупилумаб снижал общую частоту тяжелых обострений в годовом исчислении в общей подгруппе с аллергической астмой, а также в общей подгруппе с астмой, которая не соответствовала критериям аллергической астмы. На фиг. 1В показано действие дупилумаба в подгруппе с аллергической астмой, а также в подгруппе с астмой, которая не соответствовала критериям аллергической астмы, где у субъектов уровень эозинофилов в крови составлял ≥150 клеток/мкл. На фиг. 1C показано действие дупилумаба в подгруппе с аллергической астмой, а также в подгруппе с астмой, которая не соответствовала критериям аллергической астмы, где у субъектов уровень эозинофилов в крови составлял ≥300 клеток/мкл. На фиг. 1D показано действие дупилумаба в подгруппе с аллергической астмой, а также в подгруппе с астмой, которая не соответствовала критериям аллергической астмы, где у субъектов показатель FeNO в крови на исходном уровне составлял ≥25 ppb. На фиг. 1E показано действие дупилумаба в подгруппе с аллергической астмой, а также в подгруппе с астмой, которая не соответствовала критериям аллергической астмы, где у субъектов уровень общего IgE в сыворотке составлял >700 МЕ/мл. CI, доверительный интервал; FeNO, фракции оксида азота в выдыхаемом воздухе; ITT, популяция, сформированная в соответствии с назначенным лечением; q2w, один раз в 2 недели.

[00258] На фиг. 2 показано влияние дупилумаба на FEV₁ (л) в общей подгруппе с аллергической астмой и в общей подгруппе с астмой, которая не соответствовала критериям аллергической астмы. На фиг. 2А показано изменение исходного FEV₁ в течение 52-недельного периода лечения в общей подгруппе с аллергической астмой, а также показана величина эффектов в подгруппах, которая дополнительно определялась исходным уровнем эозинофилов в крови, уровнем FeNO или исходным уровнем общего IgE в сыворотке крови на неделе 12. На фиг. 2B показано изменение исходного FEV₁ в течение 52-недельного периода лечения в общей подгруппе с астмой, которая не соответствовала критериям аллергической астмы, а также показана величина эффектов в подгруппах, которая дополнительно определялась исходным уровнем эозинофилов в крови, уровнем FeNO или исходным уровнем общего IgE в сыворотке крови на неделе 12.

[00259] На фиг. 3 показано влияние дупилумаба на контроль астмы (измеренный с помощью ACQ-5) в течение 52-недельного периода лечения в общей подгруппе с аллергической астмой и в общей подгруппе с астмой, которая не соответствовала критериям аллергической астмы. ACQ-5, опроснику по контролю астмы из 5 пунктов; LS, метод наименьших квадратов; q2w, один раз в 2 недели; SE, стандартная ошибка.

[00260] На фиг. 4А - фиг. 4C показано влияние дупилумаба на различные биомаркеры. На фиг. 4А показано влияние дупилумаба на уровни общего IgE в сыворотке крови. На фиг. 4B показано влияние дупилумаба на уровни FeNO. На фиг. 4C показано влияние дупилумаба на уровни TARC в сыворотке крови в течение 52-недельного периода лечения в общей подгруппе с аллергической астмой и в общей подгруппе с астмой, которая не соответствовала критериям аллергической астмы (подвергнутая воздействию популяция). CI, доверительный интервал; FeNO, фракции оксида азота в выдыхаемом воздухе; q2w, один раз в 2 недели; TARC, хемокин, регулируемый тимусом и активацией.

[00261] На фиг. 5А - фиг. 5Н показано влияние дупилумаба на уровни антиген-специфического IgE в сыворотке крови в течение 52-недельного периода лечения в подгруппе с аллергической астмой. На фиг. 5А показано влияние дупилумаба на уровни антиген-специфического IgE в сыворотке крови ≥0,35 кЕд/мл (подвергнутая воздействию популяция) в подгруппе с аллергической астмой, подвергнутой воздействию A. fumigatus. На фиг. 5B показано влияние дупилумаба на уровни антиген-специфического IgE в сыворотке крови в подгруппе с аллергической астмой, подвергнутой воздействию кошачьей перхоти. На фиг. 5C показано влияние дупилумаба на уровни антиген-специфического IgE в сыворотке крови в подгруппе с аллергической астмой, подвергнутой воздействию D. farinae. На фиг. 5D показано влияние дупилумаба на уровни антиген-специфического IgE в сыворотке крови в подгруппе с аллергической астмой, подвергнутой воздействию D. pteronyssinus. На фиг. 5E показано влияние дупилумаба на уровни антиген-специфического IgE в сыворотке крови в подгруппе с аллергической астмой, подвергнутой воздействию собачьей перхоти. На фиг. 5F показано влияние дупилумаба на уровни антиген-специфического IgE в сыворотке крови в подгруппе с аллергической астмой, подвергнутой воздействию рыжего таракана. На фиг. 5G показано влияние дупилумаба на уровни антиген-специфического IgE в сыворотке крови в подгруппе с аллергической астмой, подвергнутой воздействию A. tenuis/alternata. На фиг. 5H показано влияние дупилумаба на уровни антиген-специфического IgE в сыворотке крови в подгруппе с аллергической астмой, подвергнутой воздействию C. herbarum/hormodendrum. CI, доверительный интервал; q2w, один раз в 2 недели.

[00262] На фиг. 6A - фиг. 6B показан статистический анализ пациентов с IgE ≥700 МЕ/мл. На фиг. 6А показана гистограмма остатков для обеспечения нормального распределения. На фиг. 6В показан график q-q, демонстрирующий нормальное распределение.

[00263] На фиг. 7 показана частота тяжелых обострений в годовом исчислении в течение 52-недельного периода лечения у пациентов с аллергическим бронхолегочным аспергиллезом (ABPA) в популяции, сформированной в соответствии с назначенным лечением (ITT).

[00264] На фиг. 8 показано изменение средних значений, определенных методом наименьших квадратов (LS), по сравнению с исходным уровнем объема форсированного выдоха за одну секунду (FEV1) до применения бронходилататора на неделях 24 и 52 в популяции ITT.

[00265] На фиг. 9 показаны уровни общего IgE в сыворотке крови на неделе 52 в популяции пациентов, подвергнутой воздействию Aspergillus fumigatus (Af).

[00266] На фиг. 10 показаны уровни Af-специфического IgE в сыворотке крови на неделе 52 в популяции пациентов, подвергнутой воздействию Af.

[00267] На фиг. 11 графически показаны абсолютные уровни FeNO (ppb) на неделе 52 в популяции пациентов, подвергнутой воздействию Af.

[00268] На фиг. 12 графически показано влияние дупилумаба q2w на частоту тяжелых обострений в годовом исчислении в течение 52-недельного периода лечения в популяции пациентов ITT с серологическими признаками ABPA.

[00269] На фиг. 13 графически показано влияние дупилумаба q2w на FEV1 (л) до применения бронходилататора в течение 52-недельного периода лечения в популяции пациентов ITT с серологическими признаками ABPA.

[00270] На фиг. 14 графически показано влияние дупилумаба q2w на показатель ACQ-5 в течение 52-недельного периода лечения в популяции пациентов ITT с серологическими признаками ABPA.

[00271] На фиг. 15A - фиг. 15B графически показано влияние дупилумаба q2w на общий уровень IgE в сыворотке крови (МЕ/мл) (фиг. 15A) и A. fumigatus-специфический IgE в сыворотке крови (МЕ/мл) (фиг. 15B) в течение 52-недельного периода лечения у подвергшихся воздействию пациентов с серологическими признаками ABPA.

[00272] На фиг. 16A - фиг. 16D графически показано влияние дупилумаба q2w на биомаркеры типа 2 в течение 52-недельного периода лечения у подвергшихся воздействию пациентов с серологическими признаками ABPA. FeNO (ppb) (фиг. 16A), TARC (пг/мл) (фиг. 16B), эотаксин-3 (пг/мл) (фиг. 16C) и эозинофилы в периферической крови (клеток/мкл) (фиг. 16D).

[00273] На фиг. 17A - фиг. 17B графически показаны титры нейтрализации бляшкообразования (PRNT₅₀) нейтрализующего антитела YFV-17D до и после вакцинации. На фиг. 17А показаны сопоставленные титры нейтрализации для 23 пациентов, у которых были получены титры до вакцинации. На фиг. 17В показаны данные до и после вакцинации для всех пациентов. На фиг. 17В пациенты с концентрациями дупилумаба ниже среднего значения концентрации C_trough, равного 37,4 мг/л, обозначены черными кружками, тогда как пациенты с концентрациями в сыворотке крови, превышающими 37,4 мг/л, обозначены незаштрихованными кружками. Титр <1:10 определяют как серонегативный, и эти значения обозначают как "1". На фиг. 17А - фиг. 17В показано, что все 37 вакцинированных пациентов имели серопротекторные титры нейтрализации в отношении желтой лихорадки после вакцинации.

[00274] На фиг. 18 графически показано (log) увеличение титра PRNT (титр после и до) в зависимости от концентрации дупилумаба до вакцинации. Образцы для оценки PK до вакцинации были собраны в день введения YFV у 15 из 23 пациентов. Все 13 пациентов с концентрацией дупилумаба в сыворотке крови > 37,4 мг/л имели серопротекторные титры PRNT после YFV. У двенадцати из этих пациентов было продемонстрировано повышение титров после вакцинации, в то время как у одного из этих 13 пациентов повышение титра не было продемонстрировано, но титр уже находился в пределах серопротекторного порога на исходном уровне. Кратность изменения уровня титра PRNT у этих пациентов продемонстрирована на фиг. 18. Титр до <1:10, 10 использовали для расчета кратности увеличения титра.

[00275] На фиг. 19 графически показано среднее абсолютное значение FEV₁ (л) до и после вакцинации против желтой лихорадки у пациентов с вакцинацией против желтой лихорадки в исследовании LTS12551. На фиг. 19 показано, что значение FEV₁ было стабильным в период от визита до введения YFV до первого визита после введения YFV. BL: исходный уровень первоначального исследования; До-YF: последний визит перед вакцинацией против желтой лихорадки; После-YF: первый визит после вакцинации против желтой лихорадки; FU: визит последующего наблюдения.

[00276] На фиг. 20 графически показано изменение среднего значения FEV1 (л) по сравнению с исходным уровнем до и после вакцинации против желтой лихорадки у пациентов с вакцинацией против желтой лихорадки в исследовании LTS12551. На фиг. 20 показано, что значение FEV1 было стабильным в период от визита до введения YFV до первого визита после введения YFV. BL: исходный уровень первоначального исследования; До-YF: последний визит перед вакцинацией против желтой лихорадки; После-YF: первый визит после вакцинации против желтой лихорадки; FU: визит последующего наблюдения.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ

[00277] Перед описанием настоящего изобретения необходимо понимать, что настоящее изобретение не ограничивается конкретными описанными способами и условиями экспериментов, поскольку такие способы и условия могут варьировать. Также необходимо понимать, что терминология, используемая в данном документе, предназначена лишь с целью описания конкретных вариантов осуществления, и не предполагает ограничительный характер, поскольку объем настоящего изобретения будет ограничиваться лишь прилагаемой формулой изобретения.

[00278] Если не определено иное, все технические и научные термины, используемые в данном документе, имеют такое же значение, которое обычно понимается специалистом в данной области техники, к которой принадлежит настоящее изобретение.

[00279] Используемый в данном документе термин "приблизительно", при использовании со ссылкой на конкретное описываемое числовое значение, означает, что значение может отличаться от описываемого значения на не более чем 1%. Например, используемое в данном документе выражение "приблизительно 100" включает 99 и 101 и все значения между ними (например, 99,1, 99,2, 99,3, 99,4 и т. д.).

[00280] Используемые в данном документе термины "лечить", "лечение" или т. п. означают облегчать симптомы, устранять причинность симптомов, либо на временной, либо на постоянной основе, или предупреждать или замедлять проявление симптомов указанного нарушения или состояния.

[00281] Хотя любые способы и материалы, подобные или эквивалентные тем, которые описаны в данном документе, можно использовать при осуществлении настоящего изобретения на практике, ниже описаны типичные способы и материалы. Все публикации, упомянутые в данном документе, включены в данный документ посредством ссылки в полном объеме.

Способы снижения частоты возникновения обострений астмы и/или ABPA

[00282] Предусмотрены способы снижения частоты возникновения обострений астмы (например, аллергической астмы, астмы, ассоциированной с ABPA, астмы со степенью тяжести от умеренной до тяжелой, персистирующей астмы и т. п.) и/или ABPA (ABPA, ABPA, ассоцированного с астмой, ABPA, ассоцированног с CF, ABPA, ассоцированног с астмой и CF и т. п.) у нуждающегося в этом субъекта, включающие введение субъекту фармацевтической композиции, содержащей антагонист IL-4R. Согласно определенным вариантам осуществления антагонист IL-4R представляет собой антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которые специфически связываются с IL-4R. Иллюстративные антитела к IL-4R, которые можно использовать в контексте способов, представленных в данном документе, описаны в других частях данного документа.

[00283] Используемое в данном документе выражение "обострение астмы" означает повышение тяжести и/или частоты возникновения и/или продолжительности одного или нескольких симптомов или проявлений астмы (например, аллергической астмы, астмы, ассоциированной с ABPA, астмы со степенью тяжести от умеренной до тяжелой, персистирующей астмы и т. п.). Выражение "обострение астмы" также включает любое ухудшение состояния дыхательной системы субъекта, которое требует терапевтического вмешательства или подлежит лечению с помощью терапевтического вмешательства по поводу астмы (такого как, например, лечение стероидами, лечение ингаляционными кортикостероидами, госпитализация и т. д.). Существует два типа явлений обострения астмы: явление потери контроля астмы (LOAC) и явление тяжелого обострения.

[00284] Используемое в данном документе выражение "обострение аллергического бронхолегочного аспергиллеза" или "обострение ABPA" означает повышение тяжести и/или частоты возникновения и/или продолжительности одного или нескольких симптомов или проявлений ABPA, включая без ограничения свистящее дыхание, одышку, обострения со стороны дыхательной системы, гиперреактивность бронхов, кровохарканье, продуктивный кашель (отхаркивание коричневато-черной слизистой массы), центральные бронхоэктазы с закупоркой слизистой, заметное повышение общего уровня IgE, заметное повышение уровня Af-специфического IgE и тканевую эозинофилию.

[00285] В соответствии с определенными вариантами осуществления обострение ABPA возникает у субъекта, имеющего серотип HLA-DR2 (например, подтип HLA-DRB1*1501, подтип *HLA-DRB1*1503 или подтип *HLA-DRB1*1601) или серотип HLA-DR5 (например, подтип HLA-DRB1*1101, подтип HLA-DRB1*1104 или подтип HLA-DRB1*1202), где необязательно субъект имеет повышенную восприимчивость к развитию ABPA при подвержении воздействию антигена Af по сравнению с субъектом, который не имеет ни один из этих серотипов и/или подтипов.

[00286] Согласно определенным вариантам осуществления явление потери контроля астмы (LOAC) определяют как одно или несколько из следующего: (a) 6 или более дополнительных облегчающих дыхание впрыскиваний сальбутамола/альбутерола или левосальбутамола/левалбутерола в течение 24-часового периода (по сравнению с исходным уровнем) в течение 2 последовательных дней; (b) повышения дозы ICS в 4 раза или больше по отношению к дозе на момент 2 визита и (c) применения системных кортикостероидов в течение 3 дней или больше или (d) госпитализации или визита в отделение неотложной помощи вследствие астмы, требующей применения системных кортикостероидов.

[00287] В определенных случаях обострение астмы (например, аллергической астмы, астмы, ассоциированной с ABPA, астмы со степенью тяжести от умеренной до тяжелой, персистирующей астмы и т. п.) может быть классифицировано как "явление тяжелого обострения астмы". Явление тяжелого обострения астмы (например, тяжелого обострения аллергической астмы) означает случай, требующий незамедлительного вмешательства в форме лечения либо системными кортикостероидами, либо ингаляционными кортикостероидами в дозе, в четыре или больше раз превышающей дозу, принимаемую до этого случая. Согласно определенным вариантам осуществления явление тяжелого обострения астмы (например, тяжелого обострения аллергической астмы) определяют как ухудшение астмы (например, аллергической астмы, астмы, ассоциированной с ABPA, астмы со степенью тяжести от средней до тяжелой, персистирующей астмы и т. п.), требующее следующего: применения системных кортикостероидов в течение 3 дней или больше или госпитализации или визита в отделение неотложной помощи из-за астмы, требующей применения системных кортикостероидов. Таким образом, общее выражение "обострение астмы" включает и охватывает более специфическую подкатегорию "тяжелых обострений астмы". Соответственно, включены способы снижения частоты возникновения тяжелых обострений астмы у нуждающегося в этом пациента.

[00288] "Снижение частоты" обострения астмы (например, аллергической астмы, астмы, ассоциированной с ABPA, астмы со степенью тяжести от средней до тяжелой, персистирующей астмы и т. п.) и/или ABPA означает, что у субъекта, который получал фармацевтическую композицию, содержащую антагонист IL-4R, наблюдается меньшее количество обострений астмы или ABPA (т. е. количество, которое меньше на по меньшей мере одно обострение астмы) после лечения, чем до лечения, или не наблюдаются обострения астмы в течение по меньшей мере 4 недель (например, 4, 6, 8, 12, 14 или больше недель) после начала лечения фармацевтической композицией. "Снижение частоты" обострения астмы и/или ABPA альтернативно означает, что после введения фармацевтической композиции вероятность того, что у субъекта возникнет обострение астмы снижается на по меньшей мере 10% (например, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50% или больше) по сравнению с субъектом, который не получал фармацевтической композиции.

[00289] Предусмотрены способы снижения частоты возникновения обострений астмы (например, аллергической астмы, астмы, ассоциированной с ABPA, астмы со степенью тяжести от умеренной до тяжелой, персистирующей астмы и т. п.) и/или обострений ABPA у нуждающегося в этом субъекта, включающие введение субъекту фармацевтической композиции, содержащей антагонист IL-4R, а также введение субъекту одной или нескольких поддерживающих доз ингаляционного кортикостероида (ICS) и/или одной или нескольких поддерживающих доз второго контролирующего лекарственного препарата, например, длительнодействующего бета-агониста (LABA) или антагониста лейкотриеновых рецепторов (LTA). Подходящие ICS включают без ограничения флутиказон (например, флутиказона пропионат, например, Flovent™), будесонид, мометазон (например, мометазона фуроат, например, Asmanex™), флунизолид (например, Aerobid™), дексаметазона ацетат/фенобарбитал/теофиллин (например, Azmacort™), беклометазона дипропионат HFA (Qvar™) и т. п. Подходящие LABA включают без ограничения сальметерол (например, Serevent™), формотерол (например, Foradil™) и т. п. Подходящие LTA включают без ограничения монтелукаст (например, Singulaire™), зафирлукаст (например, Accolate™) и т. п.

[00290] Предусмотрены способы снижения частоты возникновения обострений астмы (например, аллергической астмы, астмы, ассоциированной с ABPA, астмы со степенью тяжести от умеренной до тяжелой, персистирующей астмы и т. п.) и/или обострений ABPA у нуждающегося в этом субъекта, включающие введение субъекту фармацевтической композиции, содержащей антагонист IL-4R, а также введение субъекту одного или нескольких лекарственных препаратов, облегчающих дыхание, для устранения или снижения одного или нескольких симптомов, ассоциированных с астмой. Подходящие лекарственные препараты, облегчающие дыхание, включают без ограничения агонисты бета₂-адренергических рецепторов длительного действия, такие как, например, альбутерол (например, сальбутамол, например, Proventil™, Ventolin™, Xopenex™ и т. п.), пирбутерол (например, Maxair™), метапротеренол (например, Alupent™) и т. п.

Способы улучшения параметров, ассоциированных с астмой и/или ассоциированных с ABPA

[00291] Также предусмотрены способы улучшения одного или нескольких параметров, ассоциированных с астмой и/или ассоциированных с ABPA, у нуждающегося в этом субъекта, где способы включают введение субъекту фармацевтической композиции, содержащей антагонист IL-4R. Снижение частоты возникновения обострения астмы и/или обострения ABPA (как описано выше) может быть взаимосвязано с улучшением одного или нескольких ассоциированных с астмой параметров и/или ассоциированных с ABPA параметров; однако такая взаимосвязь необязательно наблюдается во всех случаях.

[00292] Примеры "ассоциированных с астмой параметров", "ассоциированных с астмой и ABPA параметров" и "ассоциированных с аллергической астмой параметров", включают: (1) относительное процентное изменение от исходного уровня (например, на неделе 12) объема форсированного выдоха за 1 секунду (FEV₁); (2) относительное процентное изменение от исходного уровня (например, на неделе 12), измеренное по скорости форсированного выдоха при 25-75% от объема легких (FEF25-75%); (3) частоту в годовом исчислении явлений потери контроля астмы на протяжении периода лечения; (4) частоту в годовом исчислении явлений тяжелого обострения на протяжении периода лечения; (5) время до наступления явлений потери контроля астмы на протяжении периода лечения; (6) время до наступления явлений тяжелого обострения на протяжении периода лечения; (7) время до наступления явлений потери контроля астмы на протяжении всего периода исследования; (8) время до наступления явлений тяжелого обострения на протяжении всего периода исследования; (9) использование медицинских услуг; (10) изменение от исходного уровня (например, на неделе 12) i) показателей оценки симптомов астмы в утреннее и вечернее время, ii) показателя ACQ-5, iii) показателя AQLQ, iv) PEF в утреннее и вечернее время, v) числа ингаляций/день сальбутамола/альбутерола или левосальбутамола/левалбутерола для облегчения симптомов, vi) ночных пробуждений; или (11) изменение от исходного уровня (например, на неделе 12 или неделе 24) i) показателя теста для оценки исхода болезней носа и придаточных пазух носа из 22 пунктов (SNOT-22), ii) показателя по госпитальной шкале тревоги и депрессии (HADS), iii) показателя по опроснику EuroQual (EQ-5D-3L или EQ-5D-5L). "Улучшение ассоциированного с астмой параметра" означает повышение от исходного уровня одного или нескольких из FEV₁, PEF до полудня или PEF после полудня и/или снижение от исходного уровня одного или нескольких из суточного применения альбутерола/левалбутерола, показателя ACQ5, среднего числа пробуждений в ночное время или показателя SNOT-22. Используемый в данном документе термин "исходный уровень" по отношению к ассоциированному с астмой параметру означает числовую величину ассоциированного с астмой параметра для пациента до или в течение всего периода введения фармацевтической композиции, содержащей антагонист IL-4R.

[00293] Чтобы определить, "улучшился ли" ассоциированный с астмой (например, ассоциированный с аллергической астмой) параметр или ассоциированный с астмой и ABPA пармертр, параметр измеряют количественно на исходном уровне и во временной точке после введения фармацевтической композиции, описанной в данном документе. Например, ассоциированный с астмой параметр можно измерять в день 1, день 2, день 3, день 4, день 5, день 6, день 7, день 8, день 9, день 10, день 11, день 12, день 14 или на неделе 3, неделе 4, неделе 5, неделе 6, неделе 7, неделе 8, неделе 9, неделе 10, неделе 11, неделе 12, неделе 13, неделе 14, неделе 15, неделе 16, неделе 17, неделе 18, неделе 19, неделе 20, неделе 21, неделе 22, неделе 23, неделе 24 или дольше после первичного лечения фармацевтической композицией. Различие между величиной параметра в определенной временной точке после начала лечения и величиной параметра на исходном уровне используют для установления того, произошло ли "улучшение" ассоциированного с астмой параметра (например, повышение или снижение, в зависимости от ситуации, в зависимости от конкретного параметра, измерение которого осуществляют).

[00294] Термины "приобретать" или "приобретение", используемые в данном документе, относятся к получению во владение физического объекта или величины, например, числовой величины, "прямым приобретением" или "непрямым приобретением" физического объекта или величины, таких как ассоциированный с астмой параметр. "Прямое приобретение" означает осуществление способа (например, осуществление синтетического или аналитического способа) для получения физического объекта или величины. "Непрямое приобретение" относится к получению физического объекта или величины от другой стороны или источника (например, лаборатории третьей стороны, которая непосредственно приобрела физический объект или величину). Прямое приобретение физического объекта включает осуществление способа, который предусматривает физическое изменение физического вещества, например, исходного материала. Иллюстративные изменения включают получение физического объекта из двух или более исходных материалов, разрезание или фрагментацию вещества, отделение или очистку вещества, объединение двух или более отдельных объектов в смесь, осуществление химической реакции, которая включает разрыв или образование ковалентной или нековалентной связи. Непосредственное приобретение величины включает осуществление способа, который предусматривает физическое изменение образца или другого вещества, например, осуществление аналитического способа, который предусматривает физическое изменение вещества, например, образца, аналита или реагента (иногда обозначаемое в данном документе как "физический анализ").

[00295] Информация, которую приобретают непосредственно, может быть представлена в форме отчета, например, представленного в бумажной или электронной форме, например, из базы данных или приложения в онлайн режиме ("App"). Отчет или информация может быть представлена, например, учреждением здравоохранения, таким как больница или клиника; или медицинским работником, таким как врач или медицинская сестра.

[00296] Объем форсированного выдоха за 1 секунду (FEV₁). Согласно определенным вариантам осуществления введение пациенту антагониста IL-4R в результате приводит к повышению от исходного уровня объема форсированного выдоха за 1 секунду (FEV₁). Способы измерения FEV₁ известны из уровня техники. Например, для измерения FEV₁ у пациента можно использовать спирометр, который соответствует рекомендациям Американского торакального общества (ATS)/Европейского респираторного общества (ERS) 2005 года. В качестве руководства можно использовать стандартизацию спирометрии согласно ATS/ERS. Спирометрию, как правило, проводят с 6 до 10 часов утра после воздержания от альбутерола в течение по меньшей мере 6 часов. Легочные функциональные пробы, как правило, проводят в положении сидя, а наибольшую величину записывают в качестве FEV₁ (в литрах).

[00297] Предусмотрены терапевтические способы, которые в результате приводят к повышению FEV₁ от исходного уровня на по меньшей мере 0,05 л на неделе 12 после начала лечения фармацевтической композицией, содержащей антагонист IL-4R. Например, введение антагониста IL-4R нуждающемуся в этом субъекту вызывает повышение FEV₁ от исходного уровня на приблизительно 0,05 л, 0,10 л, 0,12 л, 0,14 л, 0,16 л, 0,18 л, 0,20 л, 0,22 л, 0,24 л, 0,26 л, 0,28 л, 0,30 л, 0,32 л, 0,34 л, 0,36 л, 0,38 л, 0,40 л, 0,42 л, 0,44 л, 0,46 л, 0,48 л, 0,50 л или больше на неделе 12.

[00298] FEF25-75%. Согласно определенным вариантам осуществления введение пациенту антагониста IL-4R в результате приводит к повышению FEF25-75% от исходного уровня. Способы измерения FEF известны из уровня техники. Например, для измерения FEV₁ у пациента можно использовать спирометр, который соответствует рекомендациям Американского торакального общества (ATS)/Европейского респираторного общества (ERS) 2005 года. FEF25-75%; (скорость форсированного выдоха в промежутке от 25% до 75% от объема легких) представляет собой скорость (в литрах в секунду), с которой человек может высвобождать среднюю половину своего воздуха во время максимального выдоха (т. e. форсированная жизненная емкость или FVC). Параметр относится к среднему потоку от точки, в которой 25 процентов FVC было выдохнуто, до точки, в которой 75 процентов FVC было выдохнуто. FEF25-75%% субъекта предоставляет информацию о функции мелких дыхательных путей, такую как степень заболевания и/или воспаления малых дыхательных путей. Изменение FEF25-75% представляет собой ранний показатель обструктивного заболевания легких. В определенных вариантах осуществления улучшение и/или увеличение параметра FEF25-75% представляет собой улучшение на по меньшей мере 10%, 25%, 50% или больше по сравнению с исходным уровнем. В определенных вариантах осуществления способы, описанные в данном документе, обеспечивают достижение нормальных значений FEF25-75% у субъекта (например, значений в диапазоне от 50-60% и до 130% от среднего значения).

[00299] Максимальная скорость выдоха в утреннее и вечернее время (PEF до полудня и PEF после полудня). Согласно определенным вариантам осуществления введение антагониста IL-4R пациенту в результате приводит к повышению от исходного уровня максимальной скорости выдоха в утреннее (до полудня) и/или вечернее время (после полудня) (PEF до полудня и/или PEF после полудня). Способы измерения PEF известны из уровня техники. Например, согласно одному способу измерения PEF пациентам выдают электронный измеритель PEF для записи PEF в утреннее (до полудня) и вечернее время (после полудня) (а также суточного применения альбутерола, показателей симптомов астмы в утреннее и вечернее время и числа пробуждений в ночное время вследствие симптомов астмы, которые требуют экстренного приема лекарственных препаратов). Пациентов инструктируют относительно применения устройства и предоставляют пациентам инструкции по применению электронного измерителя PEF в письменном виде. Кроме того, медицинский работник может инструктировать пациентов в отношении того, как записывать соответствующие переменные в электронный измеритель PEF. PEF до полудня, как правило, определяют в течение 15 минут после подъема (с 6 до 10 часов утра) перед приемом альбутерола в любой дозе. PEF после полудня, как правило, определяют в вечернее время (с 6 до 10 часов вечера) перед приемом альбутерола в любой дозе. Субъекты должны стараться отказаться от приема альбутерола в течение по меньшей мере 6 часов до измерения своей PEF. Пациент предпринимает три попытки измерения PEF, и все 3 величины записывают с помощью электронного измерителя PEF. Обычно для оценки используют максимальную величину. Исходную PEF до полудня можно рассчитать в виде среднего измерения до полудня, записанного в течение 7 дней до введения первой дозы фармацевтической композиции, содержащей антагонист IL-4R, а исходную PEF после полудня можно рассчитать в виде среднего измерения после полудня, записанного в течение 7 дней до введения первой дозы фармацевтической композиции, содержащей антагонист IL-4R.

[00300] Предусмотрены терапевтические способы, которые в результате приводят к повышению PEF до полудня и/или PEF после полудня от исходного уровня на по меньшей мере 1,0 л/мин. на неделе 12 после начала лечения фармацевтической композицией, содержащей антагонист IL-4R. Например, согласно иллюстративным вариантам осуществления введение антагониста IL-4R нуждающемуся в этом субъекту вызывает повышение PEF от исходного уровня на приблизительно 0,5 л/мин., 1,0 л/мин., 1,5 л/мин., 2,0 л/мин., 2,5 л/мин., 3,0 л/мин., 3,5 л/мин., 4,0 л/мин., 4,5 л/мин., 5,0 л/мин., 5,5 л/мин., 6,0 л/мин., 6,5 л/мин., 7,0 л/мин., 7,5 л/мин., 8,0 л/мин., 8,5 л/мин., 9,0 л/мин., 9,5 л/мин., 10,0 л/мин., 10,5 л/мин., 11,0 л/мин., 12,0 л/мин., 15 л/мин., 20 л/мин. или больше на неделе 12.

[00301] Применение альбутерола/левалбутерола. Согласно определенным вариантам осуществления введение пациенту антагониста IL-4R в результате приводит к снижению от исходного уровня суточного применения альбутерола или левалбутерола. Число ингаляций альбутерола/левалбутерола может записываться пациентами ежедневно в дневнике, измерителе PEF или другом записывающем устройстве. На протяжении лечения фармацевтической композицией, описанной в данном документе, применение альбутерола/левалбутерола, как правило, можно осуществлять при необходимости в зависимости от симптомов, а не на постоянной основе или профилактически. Исходное число ингаляций альбутерола/левалбутерола в сутки можно рассчитать на основе средней величины в течение 7 дней до введения первой дозы фармацевтической композиции, содержащей антагонист IL-4R.

[00302] Предусмотрены терапевтические способы, которые в результате приводят к снижению применения альбутерола/левалбутерола от исходного уровня на по меньшей мере 0,25 впрыскивания в сутки на неделе 12 после начала лечения фармацевтической композицией, содержащей антагонист IL-4R. Например, введение антагониста IL-4R нуждающемуся в этом субъекту вызывает снижение применения альбутерола/левалбутерола от исходного уровня на приблизительно 0,25 впрыскивания в сутки, 0,50 впрыскивания в сутки, 0,75 впрыскивания в сутки, 1,00 впрыскивание в сутки, 1,25 впрыскивания в сутки, 1,5 впрыскивания в сутки, 1,75 впрыскивания в сутки, 2,00 впрыскивания в сутки, 2,25 впрыскивания в сутки, 2,5 впрыскивания в сутки, 2,75 впрыскивания в сутки, 3,00 впрыскивания в сутки или больше на неделе 12.

[00303] Применение OCS. Согласно определенным вариантам осуществления введение антагониста IL-4R пациенту можно применять в сочетании с OCS, таким как преднизон для перорального применения. Количество введений OCS может ежедневно записываться пациентами в дневнике, измерителе PEF или другом записывающем устройстве. На протяжении лечения фармацевтической композицией, описанной в данном документе, периодическое кратковременное применение преднизона, как правило, можно использовать для контроля острых эпизодов астмы, например, эпизодов, при которых с помощью бронходилататоров и других противовоспалительных средств не удается контролировать симптомы. В других аспектах преднизон используют параллельно с другим ICS или в качестве замены другого ICS. Преднизон для перорального применения можно вводить в дозах приблизительно 5 мг, 10 мг, 15 мг, 20 мг, 25 мг, 30 мг, 35 мг или 40 мг. OCS можно необязательно вводить один раз в сутки или несколько раз в сутки (например, два раза в сутки, три раза в сутки, четыре раза в сутки и т. п.)

[00304] В определенных иллюстративных вариантах осуществления предусмотрены способы снижения или устранения зависимости субъекта от применения OCS. Снижение или устранение зависимости от стероидов очень преимущественно и необходимо. В определенных вариантах осуществления снижение на 50% или больше (например, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% или больше) дозы OCS достигается после введения средства терапии на основе антитела к IL-4R в течение определенного периода времени (например, на неделе 24. В определенных вариантах осуществления OCS практически исключается через 40 недель, 45 недель, 50 недель, 52 недели или больше после первой дозы, следующей за введением нагрузочной дозы. В других вариантах осуществления уровень применения OCS снижается до менее 5 мг в сутки (например, менее 5 мг, 4 мг, 3 мг, 2 мг или меньше в сутки). В других вариантах осуществления зависимость от применения OCS по существу устраняется через 3 месяца, 6 месяцев, 9 месяцев или 1 год после лечения антителом к IL4R или его фрагментом.

[00305] Показатель согласно опроснику по контролю астмы из 5 пунктов (ACQ). Согласно определенным вариантам осуществления введение антагониста IL-4R пациенту в результате приводит к снижению от исходного уровня показателя согласно опроснику по контролю астмы из пяти пунктов (ACQ5). ACQ5 представляет собой утвержденный опросник для оценки контроля астмы.

[00306] Предусмотрены терапевтические способы, которые в результате приводят к снижению показателя ACQ5 от исходного уровня на по меньшей мере 0,10 балла на неделе 12 после начала лечения фармацевтической композицией, содержащей антагонист IL-4R. Например, введение антагониста IL-4R нуждающемуся в этом субъекту вызывает снижение показателя ACQ от исходного уровня на приблизительно 0,10 балла, 0,15 балла, 0,20 балла, 0,25 балла, 0,30 балла, 0,35 балла, 0,40 балла, 0,45 балла, 0,50 балла, 0,55 балла, 0,60 балла, 0,65 балла, 0,70 балла, 0,75 балла, 0,80 балла, 0,85 балла или больше на неделе 12.

[00307] Пробуждения в ночное время. Согласно определенным вариантам осуществления введение антагониста IL-4R пациенту в результате приводит к снижению от исходного уровня среднего числа пробуждений в ночное время.

[00308] В определенных вариантах осуществления способы обеспечивают снижение среднего числа пробуждений в ночное время от исходного уровня в по меньшей мере приблизительно 0,10 раза за ночь на неделе 12 после начала лечения. Например, введение антагониста IL-4R нуждающемуся в этом субъекту может вызвать снижение среднего числа пробуждений в ночное время от исходного уровня в приблизительно 0,10 раза за ночь, 0,15 раза за ночь, 0,20 раза за ночь, 0,25 раза за ночь, 0,30 раза за ночь, 0,35 раза за ночь, 0,40 раза за ночь, 0,45 раза за ночь, 0,50 раза за ночь, 0,55 раза за ночь, 0,60 раза за ночь, 0,65 раза за ночь, 0,70 раза за ночь, 0,75 раза за ночь, 0,80 раза за ночь, 0,85 раза за ночь, 0,90 раза за ночь, 0,95 раза за ночь, 1,0 раз за ночь, 2,0 раза за ночь или больше на неделе 12.

[00309] Показатель теста для оценки результатов лечения заболеваний носа и придаточных пазух носа из 22 пунктов (SNOT-22). Согласно определенным вариантам осуществления введение пациенту антагониста IL-4R в результате приводит к снижению от исходного уровня показателя теста для оценки результатов лечения заболевания носа и придаточных пазух носа из 22 пунктов (SNOT-22). SNOT-22 представляет собой утвержденный опросник для определения влияния хронического риносинусита на качество жизни (Hopkins et al. 2009, Clin. Otolaryngol. 34: 447-454).

[00310] Предусмотрены терапевтические способы, которые в результате приводят к снижению показателя SNOT-22 от исходного уровня на по меньшей мере 1 балл на неделе 12 после начала лечения фармацевтической композицией, содержащей антагонист IL-4R. Например, введение антагониста IL-4R нуждающемуся в этом субъекту может приводить к снижению показателя SNOT-22 от исходного уровня на приблизительно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 баллов или больше на 12 неделе.

[00311] Биомаркеры. В определенных вариантах осуществления у субъекта наблюдается улучшение функции легких, измеряемое с помощью биомаркера, например, биомаркера, ассоциированного с аллергической астмой (например, тяжелой неконтролируемой аллергической астмой) и/или биомаркера, ассоциированного с ABPA. Например, биомаркером может быть фракция оксида азота в выдыхаемом воздухе (FeNO), эотаксин-3, общий IgE, аллерген-специфический IgE (например, Af-ассоциируемый IgE), периостин, уровень эозинофилов (Eos) или хемокин, регулируемый тимусом и активацией (TARC). В определенных вариантах осуществления на улучшение функции легких указывает снижение или увеличение (в зависимости от ситуации) на неделе 4, неделе 12 или неделе 24 после лечения.

Способы лечения астмы и/или ABPA

[00312] В некоторых вариантах осуществления предусмотрены способы лечения астмы, в том числе, например, аллергической астмы, астмы, ассоциированной с ABPA, неконтролируемой астмы со степенью тяжести от умеренной до тяжелой или в недостаточной степени контролируемой астмы, а также аллергических форм любой вышеперечисленной астмы у нуждающегося в этом субъекта, где способы включают введение субъекту фармацевтической композиции, содержащей антагонист IL-4R. В конкретных вариантах осуществления способы пригодны для лечения аллергической астмы, например, неконтролируемой аллергической астмы со степенью тяжести от умеренной до тяжелой у субъекта. В других конкретных вариантах осуществления способы пригодны для лечения астмы, ассоциированной с ABPA, у субъекта.

[00313] В некоторых вариантах осуществления предусмотрены способы лечения ABPA у нуждающегося в этом субъекта, где способы включают введение субъекту фармацевтической композиции, содержащей антагонист IL-4R. В конкретных вариантах осуществления способы пригодны для лечения ABPA у субъекта с сопутствующей астмой, например, неконтролируемой астмой со степенью тяжести от средней до тяжелой.

[00314] Используемый в данном документе термин "астма" можно использовать взаимозаменяемо с "рецидивирующей астмой" или "бронхиальной астмой". "Астма", "бронхиальная астма" и "рецидивирующая астма" и аллергические формы каждой вышеперечисленной астмы относятся к астме, для которой справедлива однаили любая комбинация из следующих: возникновение симптомов в течение 2 дней в неделю или реже; симптомы не нарушают повседневные виды деятельности; симптомы в ночное время появляются реже 2 дней в месяц; или результаты одного или нескольких легочных функциональных тестов (например, объем форсированного выдоха за одну секунду (FEV₁) и/или максимальная скорость выдоха (PEF) составляет более 80%) находятся в пределах нормальных, когда субъект не страдает от приступа астмы.

[00315] Используемый в данном документе термин "аллергический бронхолегочный аспергиллез" или "ABPA" относится к реакции гиперчувствительности на антиген Aspergillus, как правило Aspergillus fumigatus, в легких субъекта, которая может повредить дыхательные пути и привести к необратимому повреждению легких. ABPA может быть диагностирован на основании любой комбинации из следующего: анамнез пациента (включая наличие астмы и/или муковисцидоза), рентгенография и/или компьютерная томография, кожные аллергопробы и уровни IgE в крови (например, общего IgE и/или Aspergillus-специфического IgE, например, Af-специфического IgE). В определенных вариантах осуществления ABPA диагностируют с помощью комбинации одного или нескольких из следующего: (1) уровни общего IgE в сыворотке крови; (2) эозинофилия; (3) Aspergillus-специфический IgE, например, Af-специфический IgE в сыворотке крови; и (4) Aspergillus-специфический IgE, например, Af-специфический IgG в сыворотке крови. В конкретных иллюстративных вариантах осуществления у субъекта диагностируется ABPA, если у субъекта наблюдаются один или несколько (например, один, два или все три) из следующих биомаркеров: (1) исходный уровень IgE в сыворотке крови более 1000 МЕ/мл; (2) исходный уровень Af-специфического IgE в сыворотке крови более 0,35 кЕд/л; и (3) исходный уровень эозинофилов в крови более 500 клеток/мкл.

[00316] В определенных вариантах осуществления ABPA диагностируется у субъекта, имеющего серотип HLA-DR2 (например, подтип HLA-DRB1*1501, подтип *HLA-DRB1*1503 или подтип *HLA-DRB1*1601) или серотип HLA-DR5 (например, подтип HLA-DRB1*1101, подтип HLA-DRB1*1104 или подтип HLA-DRB1*1202).

[00317] Используемый в данном документе термин "астма, ассоциированная с ABPA" относится к субъекту, у которого есть сопутствующие астма и ABPA.

[00318] "IgE" относится к изотипу антитела, которое содержит тяжелую цепь ε и представляет собой мономер, имеющий пять доменов в структуре иммуноглобулина. IgE обычно присутствует в плазме в концентрации менее 1 мкг/мл и имеет период полужизни в сыворотке крови, составляющий приблизительно 2 дня (Abbas and Lichtman (2004) Basic Immunology functions and disorders of the immune system. 2nd ed. Philadelphia: Saunders). Единицы кЕд/л или МЕ/мл (эти единицы могут использоваться взаимозаменяемо) часто используются для выражения уровня IgE в периферической крови, при этом одна кЕд/л равна 2,4 нг/мл (Seagroatt and Anderson (1981) E. J. Biol Stand. 9:431).

[00319] IgE (например, общий IgE в сыворотке крови и/или аллерген-специфический IgE) можно определить с использованием различных способов, известных в данной области техники. Например, можно использовать PRIST (бумажный радиоиммуносорбентный тест), в котором образцы сыворотки крови вступают в реакцию с IgE, меченным радиоактивным йодом. Связанный радиоактивный йод обнаруживается и является пропорциональным количеству общего IgE в образце сыворотки крови. В клинической иммунологии уровни отдельных классов иммуноглобулинов могут быть измерены с помощью нефелометрии (или турбидиметрии) для характеристики профиля антител субъекта. Другие способы измерения уровней IgE включают без ограничения ELISA, иммунофлуоресценцию, вестерн-блоттинг, иммунодиффузию, иммуноэлектрофорез и т. п. Измерение концентрации IgE в сыворотке крови может быть выполнено с использованием системы UniCAP 250® (Pharmacia, Уппсала, Швеция) (см. G. J. Gleich, A. K. Averbach и N. A. Swedlund, Measurement of IgE in normal and allergic serum by radioimmunoassay. J. Lab. Clin. Med. 77 (1971), p. 690.)

[00320] Аллергическая астма относится к астме, которая провоцируется аллергенами, например, вдыхаемыми аллергенами, такими как пылевые клещи, перхоть домашних животных, пыльца, грибки и т. п. Используемый в данном документе термин "аллергическая астма" относится к астме в комбинации с одним или несколькими аллергическими маркерами, например, общим IgE в сыворотке крови (например, общим IgE в сыворотке крови ≥30 МЕ/мл, общим IgE в сыворотке крови ≥700 МЕ/мл или общим IgE в сыворотке крови ≥1000 МЕ/мл) и/или по меньшей мере одним положительным значением аллерген-специфического IgE (например, значение аллерген-специфического IgE ≥0,35 кЕд/л) В определенных вариантах осуществления аллерген представляет собой присутствующий в воздухе аэроаллерген (например, ежегодный аэроаллерген или круглогодичный аэроаллерген)

[00321] В определенных иллюстративных вариантах осуществления субъект с аллергической астмой характеризуется уровнем общего IgE в сыворотке крови, составляющим приблизительно ≥5 МЕ/мл, приблизительно ≥10 МЕ/мл, приблизительно ≥20 МЕ/мл, приблизительно ≥30 МЕ/мл, приблизительно ≥40 МЕ/мл, приблизительно ≥50 МЕ/мл, приблизительно ≥60 МЕ/мл, приблизительно ≥70 МЕ/мл, приблизительно ≥80 МЕ/мл, приблизительно ≥90 МЕ/мл, приблизительно ≥100 МЕ/мл, приблизительно ≥110 МЕ/мл , приблизительно ≥120 МЕ/мл, приблизительно ≥130 МЕ/мл, приблизительно ≥140 МЕ/мл, приблизительно ≥150 МЕ/мл, приблизительно ≥160 МЕ/мл, приблизительно ≥170 МЕ/мл, приблизительно ≥180 МЕ/мл, приблизительно ≥190 МЕ/мл, приблизительно ≥200 МЕ/мл, приблизительно ≥250 МЕ/мл, приблизительно ≥300 МЕ/мл, приблизительно ≥350 МЕ/мл, приблизительно ≥400 МЕ/мл, приблизительно ≥450 МЕ/мл, приблизительно ≥500 МЕ/мл, приблизительно ≥550 МЕ/мл, приблизительно ≥600 МЕ/мл, приблизительно ≥650 МЕ/мл, приблизительно ≥700 МЕ/мл, приблизительно ≥750 МЕ/мл, приблизительно ≥800 МЕ/мл, приблизительно ≥ 850 МЕ/мл, приблизительно ≥900 МЕ/мл, приблизительно ≥950 МЕ/мл, приблизительно ≥1000 МЕ/мл или больше В конкретных иллюстративных вариантах осуществления субъект с аллергической астмой характеризуется уровнем общего IgE в сыворотке крови, составляющим больше приблизительно 700 МЕ/мл (например, характеризуется высоким общим IgE в сыворотке крови). В других конкретных иллюстративных вариантах осуществления субъект с аллергической астмой характеризуется уровнем общего IgE в сыворотке крови, составляющим больше приблизительно 1000 МЕ/мл (например, характеризуется очень высоким общим IgE в сыворотке крови). В определенных иллюстративных вариантах осуществления субъект характеризуется уровнем общего IgE в сыворотке крови, составляющим по меньшей мере 700 МЕ/мл, как измерено с помощью анализа ImmunoCAP. В определенных иллюстративных вариантах осуществления субъект характеризуется уровнем общего IgE в сыворотке крови, составляющим по меньшей мере 1000 МЕ/мл, как измерено с помощью анализа ImmunoCAP.

[00322] В определенных иллюстративных вариантах осуществления субъект с аллергической астмой характеризуется по меньшей мере одним положительным значением аллерген-специфического IgE в количестве приблизительно ≥0,05 кЕд/л, приблизительно ≥0,10 кЕд/л, приблизительно ≥0,15 кЕд/л, приблизительно ≥0,20 кЕд/л, приблизительно ≥0,21 кЕд/л, приблизительно ≥0,22 кЕд/л, приблизительно ≥0,23 кЕд/л, приблизительно ≥0,24 кЕд/л, приблизительно ≥0,25 кЕд/л, приблизительно ≥0,26 кЕд/л, приблизительно ≥0,27 кЕд/л, приблизительно ≥0,28 кЕд/л, приблизительно ≥0,29 кЕд/л, приблизительно ≥0,30 кЕд/л, приблизительно ≥0,31 кЕд/л, приблизительно ≥0,32 кЕд/л, приблизительно ≥0,33 кЕд/л, приблизительно ≥0,34 кЕд/л, приблизительно ≥0,35 кЕд/л, приблизительно ≥0,36 кЕд/л, приблизительно ≥0,37 кЕд/л, приблизительно ≥0,38 кЕд/л, приблизительно ≥0,39 кЕд/л, приблизительно ≥0,40 кЕд/л, приблизительно ≥0,45 кЕд/л, приблизительно ≥0,50 кЕд/л, приблизительно ≥0,55 кЕд/л, приблизительно ≥0,60 кЕд/л, приблизительно ≥0,65 кЕд/л, приблизительно ≥0,70 кЕд/л или больше.

[00323] Используемый в данном документе термин "круглогодичный аэроаллерген" относится к присутствующим в воздухе аллергенам, которые могут находиться в окружающей среде круглый год, таким как пылевые клещи, грибки, перхоть и т. п. Круглогодичные аэроаллергены включают без ограничения Alternaria alternata, Aspergillus fumigatus, Aureobasidium pullulans, Candida albicans, Cladosporium herbarum, Dermatofagoides farinae, Dermatofagoides pteronyssinus, Mucor racemosus, Penicillium chrysogenum, Phoma betae, Setomelanomma rostrata, Stemphylium herbarum, кошачью перхоть, собачью перхоть, коровью перхоть, куриные перья, гусиные перья, утиные перья, таракана (например, рыжего таракана, черного таракана), мышиную мочу, арахисовую пыль, пыль древесных орехов и т. п.

[00324] Используемый в данном документе термин "сезонный аэроаллерген" относится к присутствующим в воздухе аллергенам, которые находятся в окружающей среде сезонно, таким как пыльца и споры. Сезонные аэроаллергены включают без ограничения пыльцу деревьев (например, березы, ольхи, кедра, лещины, граба, конского каштана, ивы, тополя, липы, сосны, клена, дуба, маслины и т. п.), пыльцу трав (например, плевела, рогоза и т. п.), пыльцу сорняков (например, амброзии, подорожника, крапивы, полыни, белой мари, щавеля и т. п.), грибковые споры, количество которых увеличивается в определенные сезоны, при определенных температурах и т. п. (например, плесневые грибы), и т. п.

[00325] Используемый в данном документе термин "персистирующая астма" или "персистирующая бронхиальная астма" относится к астме, которая протекает более тяжело, чем (бронхиальная) астма/рецидивирующая (бронхиальная) астма. У субъекта, страдающего персистирующей астмой или персистирующей бронхиальной астмой, наблюдается одно или несколько из следующего: симптомы чаще 2 дней в неделю; симптомы, которые не нарушают повседневной деятельности; симптомы в ночное время, которые появляются более 2 дней в месяц; или одно или несколько исследований легочных функций (например, объем форсированного выдоха за одну секунду (FEV₁) и/или максимальная скорость выдоха (PEF) менее 80%), которые не являются нормальными, когда субъект не страдает от приступов астмы; субъект зависит от ежедневного применения лекарственного препарата для контроля астмы; субъект принимал системный стероид чаще одного раза за последний год после тяжелого приступа астмы или применение бета-2-агониста кратковременного действия более двух дней в неделю для облегчения симптомов астмы.

[00326] Астма/рецидивирующая астма, бронхиальная астма/рецидивирующая бронхиальная астма и персистирующая астма/персистирующая бронхиальная астма и аллергические формы каждой из вышеперечисленных астм могут быть классифицированы как "легкая", "умеренная", "тяжелая" или "со степенью тяжести от умеренной до тяжелой". "Слабую рецидивирующую астму" или "слабую рецидивирующую бронхиальную астму" определяют по наличию симптомов менее одного раза в неделю и объему форсированного выдоха за одну секунду (FEV₁) или максимальной скорости выдоха (PEF) ≥ 80%. "Слабая персистирующая астма" или "слабая персистирующая бронхиальная астма" отличается тем, что частота возникновения симптомов составляет более одного раза в неделю, но реже одного раза в день, а вариабельность FEV₁ или PEF составляет < 20% - 30%. "Умеренную рецидивирующую астму" или "умеренную рецидивирующую бронхиальную астму" определяют по наличию симптомов менее одного раза в неделю и объему форсированного выдоха за одну секунду (FEV₁) или максимальной скорости выдоха (PEF) на уровне 60-80%. "Умеренную персистирующую астму" или "умеренную персистирующую бронхиальную астму" или их аллергические формы определяют по возникновению ежедневных симптомов, обострений, которые могут влиять на деятельность и/или сон, ночных симптомов более одного раза в неделю, ежедневному применению ингаляционного бета-2-агониста короткого действия и объему форсированного выдоха за одну секунду (FEV₁) или максимальной скорости выдоха (PEF) на уровне 60-80%. "Тяжелую рецидивирующую астму" или "тяжелую рецидивирующую бронхиальную астму" или их аллергические формы определяют по возникновению симптомов менее одного раза в неделю и объему форсированного выдоха за одну секунду (FEV₁) или максимальной скорости выдоха (PEF) на уровне 60%. "Тяжелую персистирующую астму" или "тяжелую персистирующую бронхиальную астму" определяют по наличию ежедневных симптомов, частых обострений, которые могут влиять на деятельность и/или сон, частых ночных симптомов, ограничению физической активности, ежедневному применению ингаляционного бета-2-агониста кратковременного действия и объему форсированного выдоха за одну секунду (FEV₁) или максимальной скорости выдоха (PEF) на уровне 60%. "Рецидивирующую астму со степенью тяжести от умеренной до тяжелой" или "рецидивирующую бронхиальную астму со степенью тяжести от умеренной до тяжелой" или их аллергические формы определяют по наличию симптомов между симптомами умеренной рецидивирующей астмы/умеренной рецидивирующей бронхиальной астмы и тяжелой рецидивирующей астмы/тяжелой рецидивирующей бронхиальной астмы. "Персистирующую астму со степенью тяжести от умеренной до тяжелой" или "персистирующую бронхиальную астму со степенью тяжести от умеренной до тяжелой" или их аллергические формы определяют по наличию симптомов между симптомами умеренной персистирующей астмы/умеренной персистирующей бронхиальной астмы и тяжелой персистирующей астмы/тяжелой персистирующей бронхиальной астмы.

[00327] Используемый в данном документе термин "недостаточно контролируемая астма" или ее аллергическая форма относится к пациентам, у которых астма либо "не контролируется надлежащим образом" либо "очень плохо контролируется", что определено в "Expert Panel Report 3: Guidelines for the Diagnosis and Management of Asthma," National Heart, Blood and Lung Institute, NIH, Aug. 28, 2007. "Не контролируемую надлежащим образом астму" или ее аллергическую форму определяют по наличию симптомов более двух дней в неделю, пробуждений в ночное время от одного до трех раз в неделю, некоторых ограничений повседневной деятельности, применению бета₂-агониста короткого действия для контроля симптомов более двух раз в неделю, FEV₁, составляющего 60-80% от прогнозируемой величины и/или личного наилучшего показателя, показателю ATAQ, составляющему 1-2, показателю ACQ, составляющему 1,5 или больше, и показателю ACT, составляющему 16-19. "Очень плохо контролируемую астму" или ее аллергическую форму определяют по наличию симптомов в течение дня, пробуждений в ночное время четыре раза или больше в неделю, существенных ограничений повседневной деятельности, применению бета₂-агониста краткого действия для контроля симптомов несколько раз в день, FEV₁, составляющего менее 60% от прогнозируемой величины и/или личного наилучшего показателя, по показателю ATAQ, составляющему 3-4, отсутствию данных о показателе ACQ и показателю ACT, составляющему 15 или меньше.

[00328] Согласно некоторым вариантам осуществления субъекта определяют как имеющего "неконтролируемую астму со степенью тяжести от умеренной до тяжелой" (например, аллергическую астму, астму, ассоциированную с ABPA, астму со степенью тяжести от умеренной до тяжелой, персистирующую астму и т. д.), если субъект получает такой диагноз от врача на основании руководств 2009 года глобальной инициативы по бронхиальной астме (GINA) и одного или нескольких из следующих критериев: i) текущее лечение умеренными или высокими дозами ICS/LABA (2 введения 250 мкг флутиказона пропионата два раза в день или эквипотентная суточная доза ICS) со стабильной дозой ICS/LABA в течение периода, равного 1 месяцу или больше, до введения нагрузочной дозы антагониста IL-4R; ii) FEV₁, составляющий 40-80% от прогнозируемой нормы до введения нагрузочной дозы антагониста IL-4R; iii) показатель ACQ-5, равный 1,5 или больше, до введения нагрузочной дозы антагониста IL-4R; iv) обратимость на по меньшей мере 12% и 200 мл FEV₁ после 200-400 мкг (2-4 ингаляции) сальбутамола/альбутерола до введения нагрузочной дозы антагониста IL-4R; или v) в течение 1 года до введения нагрузочной дозы антагониста IL-4R отмечали любое из следующих явлений: (a) лечение с применением 1 или более системной пульс-терапии стероидами (пероральной или парентеральной) по причине обострения астмы, (b) госпитализация или визит в отделение неотложной/скорой медицинской помощи по причине обострения астмы.

[00329] Термин "тяжелая астма" или "тяжелая аллергическая астма" относится к астме, при которой соответствующий контроль не может быть достигнут при лечении высокими дозами ингаляционных кортикостероидов и дополнительных контролирующих лекарственных препаратов (например, ингаляционных бета 2-агонистов длительного действия, монтелукаста и/или теофиллина) или при терапии пероральным кортикостероидом (например, в течение по меньшей мере шести месяцев в год), или он утрачивается при снижении лечения. В определенных вариантах осуществления тяжелая астма включает астму, лечение которой осуществляют высокими дозами ICS и по меньшей мере одним дополнительным контролирующим препаратом (например, LABA, монтелукаст или теофиллин) или пероральными кортикостероидами > 6 месяцев/год, где по меньшей мере одно из следующего происходит или может произойти, если лечение снижается: ACT < 20 или ACQ > 1,5; по меньшей мере 2 обострения за последние 12 месяцев; по меньшей мере 1 обострение, лечение которого осуществляли в больнице или требующее искусственной вентиляции легких за последние 12 месяцев; или FEV₁<80% (если FEV₁/FVC ниже нижней границы нормы).

[00330] Термин "стероидозависимая астма" "стероидозависимая аллергическая астма" относится к астме, которая требует одного или нескольких из следующих способов лечения: лечение в виде частыми курсами кратковременной пульс-терапии пероральными кортикостероидами в течение последних 12 месяцев; регулярное применение высоких доз ингаляционных кортикостероидов в течение последних 12 месяцев; регулярное применение инъекционных кортикостероидов длительного действия; ежедневное применение пероральных кортикостероидов; применение пероральных кортикостероидов через день или длительное применение пероральных кортикостероидов за прошедший год.

[00331] Термин "астма, зависимая от перорального кортикостероида" "аллергическая астма, зависимая от перорального кортикостероида" относится к субъекту, в анамнезе у которого имеется ≥ 3 30-дневных курсов приема перорального кортикостероида (OCS) в течение 12-месячного периода и первичный диагноз астмы в течение 12 месяцев после первого курса приема OCS. У субъектов с OCS-зависимой астмой могут также наблюдаться одно или любая комбинация из следующего: получали назначенные врачом LABA и высокую дозу ICS (общая суточная доза > 500 мкг эквивалента сухого порошкообразного состава на основе флутиказона пропионата) в течение по меньшей мере 3 месяцев (ICS и LABA могут быть частями комбинированного лекарственного препарата или предоставлены в отдельных ингаляторах); получали дополнительные поддерживающие лекарственные препараты, контролирующие астму, в соответствии со стандартами лечения, например, антагонисты лейкотриеновых рецепторов (LTRA), теофиллин, антагонисты мускариновых рецепторов длительного действия (LAMA), вторичные ICS и кромоны; получали OCS для лечения астмы в дозе от ≥ 7,5 до ≤ 30 мг (преднизон или эквивалент преднизолона); получали дозу OCS, вводимую через день (или разные дозы через день); FEV₁ в утреннее время до введения бронходилататора (BD) составлял < 80% от прогнозируемой нормы; наличие признаков астмы, подтверждаемых обратимостью FEV₁ ≥ 12% и ≥ 200 мл после BD (альбутерол/сальбутатомол) (15-30 мин. после 4 впрыскиваний альбутерола/сальбутатомола); или они имеют в анамнезе по меньшей мере одно явление обострения астмы в течение 12 месяцев.

[00332] В одном аспекте представлены способы лечения астмы, включающие: (a) отбор пациента, который характеризуется содержанием эозинофилов в крови, составляющим по меньшей мере 300 клеток на микролитр; и (b) введение пациенту фармацевтической композиции, содержащей антагонист IL-4R.

[00333] В другом аспекте предусматриваются способы лечения астмы, предусматривающие: (a) отбор пациента, который характеризуется содержанием эозинофилов в крови, составляющим 200-299 клеток на микролитр; и (b) введение пациенту фармацевтической композиции, содержащей антагонист IL-4R.

[00334] В другом аспекте предусматриваются способы лечения астмы, предусматривающие: (a) отбор пациента, который характеризуется содержанием эозинофилов в крови, составляющим менее 200 клеток на микролитр; и (b) введение пациенту фармацевтической композиции, содержащей антагонист IL-4R.

[00335] В одном аспекте представлены способы лечения астмы, включающие: (a) отбор пациента, который характеризуется содержанием эозинофилов в крови, составляющим по меньшей мере 150 клеток на микролитр; и (b) введение пациенту фармацевтической композиции, содержащей антагонист IL-4R.

[00336] В одном аспекте представлены способы лечения астмы, включающие: (a) отбор пациента, который характеризуется содержанием эозинофилов в крови, составляющим по меньшей мере 300 клеток на микролитр; и (b) введение пациенту фармацевтической композиции, содержащей антагонист IL-4R.

[00337] В одном аспекте представлены способы лечения астмы, включающие: (a) отбор пациента, который характеризуется исходным уровнем FeNO, составляющим ≥20 ppb; и (b) введение пациенту фармацевтической композиции, содержащей антагонист IL-4R.

[00338] В одном аспекте представлены способы лечения астмы, включающие: (a) отбор пациента, который характеризуется исходным уровнем FeNO, составляющим ≥25 ppb; и (b) введение пациенту фармацевтической композиции, содержащей антагонист IL-4R.

[00339] В одном аспекте представлены способы лечения астмы, включающие: (a) отбор пациента, который характеризуется исходным уровнем FeNO, составляющим ≥50 ppb; и (b) введение пациенту фармацевтической композиции, содержащей антагонист IL-4R.

[00340] В одном аспекте представлены способы лечения астмы, включающие: (a) отбор пациента, который характеризуется исходным уровнем общего IgE, составляющим ≥30 МЕ/мл; и (b) введение пациенту фармацевтической композиции, содержащей антагонист IL-4R.

[00341] В одном аспекте представлены способы лечения астмы, включающие: (a) отбор пациента, который характеризуется исходным уровнем общего IgE, составляющим ≥700 МЕ/мл; и (b) введение пациенту фармацевтической композиции, содержащей антагонист IL-4R.

[00342] В одном аспекте представлены способы лечения астмы, включающие: (a) отбор пациента, который характеризуется исходным уровнем общего IgE, составляющим ≥1000 МЕ/мл; и (b) введение пациенту фармацевтической композиции, содержащей антагонист IL-4R.

[00343] В одном аспекте представлены способы лечения астмы, включающие: (a) отбор пациента, который характеризуется исходным уровнем аллерген-специфического IgE, составляющим ≥0,15 кЕд/л; и (b) введение пациенту фармацевтической композиции, содержащей антагонист IL-4R.

[00344] В одном аспекте представлены способы лечения астмы, включающие: (a) отбор пациента, который характеризуется исходным уровнем аллерген-специфического IgE, составляющим ≥0,35 кЕд/л; и (b) введение пациенту фармацевтической композиции, содержащей антагонист IL-4R.

[00345] В родственном аспекте предусматриваются способы лечения астмы, предусматривающие дополнительную терапию к фоновой терапии. В определенных вариантах осуществления антагонист IL-4R вводят в виде дополнительной терапии пациенту с астмой, который получает фоновую терапию в течение определенного периода времени (например, 1 недели, 2 недель, 3 недель, 1 месяца, 2 месяцев, 5 месяцев, 12 месяцев, 18 месяцев, 24 месяцев или дольше) (также называемого "стабильной фазой"). В некоторых вариантах осуществления фоновая терапия предусматривает ICS и/или LABA.

[00346] В некоторых вариантах осуществления предусмотрен способ снижения зависимости пациента с астмой от ICS и/или LABA, предназначенных для лечения одного или нескольких обострений астмы, включающий: (a) отбор пациента с астмой со степенью тяжести от умеренной до тяжелой, которая не контролируется фоновой терапией астмы, предусматривающей ICS, LABA или их комбинацию; и введение пациенту фармацевтической композиции, содержащей антагонист IL-4R.

[00347] В некоторых вариантах осуществления предусмотрены способы лечения или облегчения состояний или осложнений, ассоциированных с астмой или сопутствующих астме, таких как хронический риносинусит, аллергический ринит, аллергический грибковый риносинусит, хронический синусит, аллергический бронхолегочный аспергиллез (ABPA), объединенное заболевание дыхательных путей, эозинофильный гранулематоз с полиангиитом (EGPA, ранее известный как синдром Чарга-Стросса), гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (GERD), атопический конъюнктивит, атопический дерматит, васкулит, муковисцидоз (CF), хроническая обструктивная болезнь легких (COPD), хроническая эозинофильная пневмония (CEP) и бронхоспазм, вызванный физической нагрузкой.

[00348] Также предусмотрены способы лечения персистирующей астмы (например, персистирующей аллергической астмы). Используемый в данном документе термин "персистирующая астма" означает, что у субъекта возникают симптомы по меньшей мере один раз в неделю днем и/или ночью, при этом симптомы длятся от нескольких часов до нескольких дней. В определенных альтернативных вариантах осуществления персистирующая астма является "слабо персистирующей" (например, более двух раз в неделю, но менее одного раза в день с симптомами, которые являются достаточно тяжелыми, чтобы нарушать повседневную деятельность или сон, и/или если дыхательная функция является нормальной или обратимой при ингаляции бронходилататора), "умеренно персистирующей" (например, симптомы появляются ежедневно, при этом сон прерывается по меньшей мере раз в неделю и/или при этом дыхательная функция является умеренно нарушенной) или "тяжело персистирующей" (например, непрерывные симптомы, несмотря на корректное применение утвержденных лекарственных препаратов, и/или если дыхательная функция сильно нарушена).

Антагонисты рецепторов интерлейкина-4

[00349] Способы, предусмотренные в данном документе, включают введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтической композиции, содержащей антагонист IL-4R. Используемый в данном документе термин "антагонист IL-4R" означает любое средство, которое связывается или взаимодействует с IL-4R человека и ингибирует нормальную биологическую сигнальную функцию IL-4R при экспрессии IL-4R на клетке in vitro или in vivo. Неограничивающие примеры категорий антагонистов IL-4R включают малые молекулы антагонистов IL-4R, аптамеры к IL-4R, пептидные антагонисты IL-4R (например, молекулы "пептид-ассоциированных антител"), а также антитела или антигенсвязывающие фрагменты антител, которые специфически связываются с IL-4R человека. Согласно определенным вариантам осуществления антагонист IL-4R предусматривает антитело к IL-4R, которое можно использовать в контексте способов, описанных в других частях данного документа. Например, согласно одному варианту осуществления антагонистом IL-4R является антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которые специфически связываются с IL-4R и содержат последовательности CDR (определяющего комплементарность участка) тяжелой цепи и легкой цепи из вариабельного участка тяжелой цепи (HCVR) и вариабельного участка легкой цепи (LCVR) под SEQ ID NO:1 и 2 соответственно.

[00350] Термин "IL4R человека" (hIL-4R) относится к рецептору цитокинов человека, который специфически связывается с интерлейкином-4 (IL-4), таким как IL-4Rα.

[00351] Термин "антитело" относится к молекулам иммуноглобулинов, содержащим четыре полипептидные цепи, две тяжелые (H) цепи и две легкие (L) цепи, соединенные между собой дисульфидными связями, а также их мультимерам (например, IgM). Каждая тяжелая цепь содержит вариабельный участок тяжелой цепи (в данном документе обозначен аббревиатурой HCVR или V_H) и константный участок тяжелой цепи. Константный участок тяжелой цепи содержит три домена: C_H1, C_H2 и C_H3. Каждая легкая цепь содержит вариабельный участок легкой цепи (в данном документе обозначен аббревиатурой LCVR или V_L) и константный участок легкой цепи. Константный участок легкой цепи содержит один домен (C_L1). Участки V_H и V_L можно дополнительно подразделять на участки гипервариабельности, называемые участками, определяющими комплементарность (CDR), чередующиеся с более консервативными участками, называемыми каркасными участками (FR). Каждый V_H и V_L состоит из трех CDR и четырех FR, расположенных от аминоконца к карбоксиконцу в следующем порядке: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. В различных вариантах осуществления FR антитела к IL-4R (или его антигенсвязывающего участка) могут быть идентичны последовательностям иммуноглобулина зародышевой линии человека или могут быть модифицированы естественным или искусственным путем. Аминокислотная консенсусная последовательность может быть определена на основании анализа "бок-о-бок" двух или более CDR.

[00352] Термин "антитело" также включает антигенсвязывающие фрагменты целых молекул антител. Термины "антигенсвязывающий участок" антитела, "антигенсвязывающий фрагмент" антитела и т. п., используемые в данном документе, включают любые встречающиеся в природе, получаемые ферментативным путем, синтетические или получаемые методиками генной инженерии полипептид или гликопротеин, специфически связывающиеся с антигеном с образованием комплекса. Антигенсвязывающие фрагменты антитела могут быть получены, например, из целых молекул антител с помощью любых подходящих стандартных методик, таких как протеолитическое расщепление или рекомбинантные методики генной инженерии, включающие манипуляцию с ДНК, кодирующей вариабельные и необязательно константные домены антитела, и ее экспрессию. Такая ДНК известна и/или легкодоступна, например, из коммерческих источников, библиотек ДНК (в том числе, например, библиотек "фаг-антитело"), или может быть синтезирована. ДНК можно секвенировать и с ней можно проводить химические манипуляции или манипуляции с помощью методик молекулярной биологии, например, для расположения одного или нескольких вариабельных и/или константных доменов в подходящей конфигурации или для введения кодонов, создания цистеиновых остатков, модификации, добавления или удаления аминокислот и т. д.

[00353] Неограничивающие примеры антигенсвязывающих фрагментов включают: (i) Fab-фрагменты; (ii) F(ab')2-фрагменты; (iii) Fd-фрагменты; (iv) Fv-фрагменты; (v) одноцепочечные молекулы Fv (scFv); (vi) dAb-фрагменты и (vii) минимальные распознающие единицы, состоящие из аминокислотных остатков, имитирующих гипервариабельный участок антитела (например, выделенный участок, определяющий комплементарность (CDR), такой как пептид CDR3), или пептид c ограниченной конформационной свободой FR3-CDR3-FR4. Другие сконструированные молекулы, такие как домен-специфические антитела, однодоменные антитела, антитела с удаленным доменом, химерные антитела, CDR-привитые антитела, диатела, триатела, тетратела, минитела, нанотела (например, моновалентные антитела, бивалентные антитела и т. д.), иммунофармацевтические средства на основе модульного белка малого размера (SMIP) и вариабельные домены IgNAR акулы, также включены в выражение "антигенсвязывающий фрагмент".

[00354] Антигенсвязывающий фрагмент антитела, как правило, будет содержать по меньшей мере один вариабельный домен. Вариабельный домен может иметь любой размер или аминокислотный состав и будет, как правило, содержать по меньшей мере один CDR, который прилегает к одной или нескольким каркасным последовательностям или находится в рамке считывания с ними. В антигенсвязывающих фрагментах, имеющих домен V_H, связанный с доменом V_L, домены V_H и V_L могут располагаться относительно другу друга в любом подходящем порядке. Например, вариабельный участок может быть димерным и содержать димеры V_H-V_H, V_H-V_L или V_L-V_L. Альтернативно, антигенсвязывающий фрагмент антитела может содержать мономерный домен V_H или V_L.

[00355] В определенных вариантах осуществления антигенсвязывающий фрагмент антитела может содержать по меньшей мере один вариабельный домен, ковалентно связанный с по меньшей мере одним константным доменом. Неограничивающие иллюстративные конфигурации вариабельных и константных доменов, которые можно выявить в антигенсвязывающем фрагменте антитела, описанного в данном документе, включают: (i) V_H-C_H1; (ii) V_H-C_H2; (iii) V_H-C_H3; (iv) V_H-C_H1-C_H2; (v) V_H-C_H1-C_H2-C_H3; (vi) V_H-C_H2-C_H3; (vii) V_H-C_L; (viii) V_L-C_H1; (ix) V_L-C_H2; (x) V_L-C_H3; (xi) V_L-C_H1-C_H2; (xii) V_L-C_H1-C_H2-C_H3; (xiii) V_L-C_H2-C_H3 и (xiv) V_L-C_L. В любой конфигурации вариабельных и константных доменов, в том числе любых иллюстративных конфигурациях, перечисленных выше, вариабельные и константные домены могут быть либо непосредственно связаны друг с другом, либо могут быть связаны с помощью целой или частичной шарнирной или линкерной области. Шарнирный участок может состоять из по меньшей мере 2 (например, 5, 10, 15, 20, 40, 60 или больше) аминокислот, которые в результате приводят к образованию гибкой или полугибкой связи между прилегающими вариабельными и/или константными доменами в одной молекуле полипептида, как правило, шарнирный участок может состоять из 2-60 аминокислот, как правило, 5-50 или, как правило, 10-40 аминокислот. Кроме того, антигенсвязывающий фрагмент антитела, описанного в данном документе, может содержать гомодимер или гетеродимер (или другой мультимер) из любых конфигураций вариабельных и константных доменов, изложенных выше, в нековалентной ассоциации друг с другом и/или с одним или несколькими мономерными доменами V_H или V_L (например, с помощью дисульфидной связи(связей)).

[00356] Как и в случае с целыми молекулами антител антигенсвязывающие фрагменты могут быть моноспецифическими или мультиспецифическими (например, биспецифическими). Мультиспецифический антигенсвязывающий фрагмент антитела будет, как правило, содержать по меньшей мере два различных вариабельных домена, где каждый вариабельный домен способен специфически связываться с отдельным антигеном или с другим эпитопом того же антигена. Любой формат мультиспецифических антител может быть адаптирован для применения в контексте антигенсвязывающего фрагмента антитела, описанного в данном документе, с помощью стандартных методик, доступных в данной области техники.

[00357] Константный участок антитела важен с точки зрения способности антитела связывать комплемент и опосредовать клеточнозависимую цитотоксичность. Таким образом, изотип антитела может быть выбран на основании того, требуется ли антителу опосредовать цитотоксичность.

[00358] Термин "антитело человека" включает антитела, имеющие вариабельные и константные участки, полученные из последовательностей иммуноглобулинов зародышевой линии человека. Антитела человека, описанные в данном документе, могут включать аминокислотные остатки, не кодируемые последовательностями иммуноглобулинов зародышевой линии человека (например, мутации, вводимые случайным или сайт-специфичным мутагенезом in vitro или соматической мутацией in vivo), например, в CDR, и в частности CDR3. Однако термин "антитело человека" не включает антитела, в которых последовательности CDR, полученные из зародышевой линии другого вида млекопитающего, такого как мышь, привиты на последовательности каркасных участков человека.

[00359] Термин "рекомбинантное антитело человека" включает все антитела человека, получаемые, экспрессируемые, создаваемые или выделяемые рекомбинантными методиками, такие как антитела, экспрессируемые с помощью рекомбинантного вектора экспрессии, трансфицированного в клетку-хозяина (описанные дополнительно далее), антитела, выделяемые из комбинаторной библиотеки рекомбинантных антител человека (описанные дополнительно далее), антитела, выделяемые из животного (например, мыши), которое является трансгенным по генам иммуноглобулинов человека (см., например, Taylor et al. (1992) Nucl. Acids Res. 20:6287-6295), или антитела, полученные, экспрессированные, созданные или выделенные посредством любых других способов, которые предусматривают сплайсинг последовательностей генов иммуноглобулинов человека с другими последовательностями ДНК. Такие рекомбинантные антитела человека имеют вариабельные и константные участки, полученные из последовательностей иммуноглобулинов зародышевой линии человека. Однако в определенных вариантах осуществления такие рекомбинантные антитела человека подвергают мутагенезу in vitro (или в случае использования животного, трансгенного по последовательностям Ig человека, соматическому мутагенезу in vivo) и, таким образом, аминокислотные последовательности участков V_H и V_L рекомбинантных антител представляют собой последовательности, которые, будучи полученными из последовательностей V_H и V_L зародышевой линии человека и родственными им, могут не встречаться в природе в репертуаре антител зародышевой линии человека in vivo.

[00360] Антитела человека могут встречаться в двух формах, что связано с гетерогенностью шарнирных участков. В одной форме молекула иммуноглобулина содержит стабильную четырехцепочечную конструкцию массой примерно 150-160 кДа, в которой димеры удерживаются вместе посредством межцепочечной дисульфидной связи, которая связывает тяжелые цепи. Во второй форме димеры не соединены межцепочечными дисульфидными связями, и образуется молекула массой приблизительно 75-80 кДа, состоящая из ковалентно связанных легкой и тяжелой цепей (полуантитело). Эти формы крайне сложно разделить даже после аффинной очистки.

[00361] Частота появления второй формы в различных изотипах интактных IgG обусловлена без ограничения структурными различиями, связанными с изотипом шарнирного участка антитела. Единственная аминокислотная замена в шарнирном участке шарнира IgG4 человека может значительно снизить появление второй формы (Angal et al. (1993) Molecular Immunology 30:105) до уровней, обычно наблюдаемых при использовании шарнира IgG1 человека. Предусмотрены антитела с одной или несколькими мутациями в шарнирной области, области C_H2 или C_H3, что может быть предпочтительным, например, в условиях получения, для повышения выхода предпочтительной формы антитела.

[00362] Термин "выделенное антитело" означает антитело, которое было идентифицировано и отделено и/или извлечено из по меньшей мере одного компонента своего естественного окружения. Например, антитело, которое было отделено или удалено из по меньшей мере одного компонента организма, или из ткани или клетки, в которой антитело изначально присутствует или продуцируется естественным путем, представляет собой "выделенное антитело". Выделенное антитело также включает антитело in situ в рекомбинантной клетке. Выделенные антитела представляют собой антитела, которые были подвергнуты по меньшей мере одной стадии очистки или выделения. Согласно определенным вариантам осуществления выделенное антитело может практически не содержать другого клеточного материала и/или других химических соединений.

[00363] Термин "специфически связывает" и т. п. означает, что антитело или его антигенсвязывающий фрагмент образуют комплекс с антигеном, который является сравнительно устойчивым в физиологических условиях. Способы определения наличия специфического связывания антитела с антигеном хорошо известны из уровня техники и включают, например, равновесный диализ, поверхностный плазмонный резонанс и т. п. Например, антитело, которое "специфически связывает" IL-4R, включает антитела, которые связывают IL-4R или его часть с K_D менее приблизительно 1000 нМ, менее приблизительно 500 нМ, менее приблизительно 300 нМ, менее приблизительно 200 нМ, менее приблизительно 100 нМ, менее приблизительно 90 нМ, менее приблизительно 80 нМ, менее приблизительно 70 нМ, менее приблизительно 60 нМ, менее приблизительно 50 нМ, менее приблизительно 40 нМ, менее приблизительно 30 нМ, менее приблизительно 20 нМ, менее приблизительно 10 нМ, менее приблизительно 5 нМ, менее приблизительно 4 нМ, менее приблизительно 3 нМ, менее приблизительно 2 нМ, менее приблизительно 1 нМ или менее приблизительно 0,5 нМ, как измерено в анализе поверхностного плазмонного резонанса. Однако выделенное антитело, которое специфически связывается с IL-4R человека, характеризуется перекрестной реактивностью по отношению к другим антигенам, таким как молекулы IL-4R из других (отличных от человека) видов.

[00364] Антитела к IL-4R, применимые для данных способов, могут содержать одну или несколько аминокислотных замен, вставок и/или делеций (например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 замен и/или 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 вставок и/или 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 делеций) в каркасных областях и/или CDR-областях вариабельных доменов тяжелой и легкой цепи по сравнению с соответствующими последовательностями зародышевой линии, из которых были получены антитела. Такие мутации можно легко определить посредством сравнения аминокислотных последовательностей, раскрытых в данном документе, с последовательностями зародышевой линии, доступными, например, из публичных баз данных последовательностей антител. Предусмотрены способы, включающие применение антител и их антигенсвязывающих фрагментов, которые получены из любых аминокислотных последовательностей, раскрытых в данном документе, где одна или несколько аминокислот (например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 аминокислот) в одной или нескольких каркасных областях и/или одной или нескольких (например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 по отношению к тетрамерному антителу или 1, 2, 3, 4, 5 или 6 по отношению к HCVR и LCVR антитела) областях CDR подвергнуты мутации в соответствующий(соответствующие) остаток(остатки) последовательности зародышевой линии, из которой антитело получено, или в соответствующий(соответствующие) остаток(остатки) последовательности другой зародышевой линии человека, или в консервативную аминокислотную замену соответствующего(соответствующих) остатка(остатков) зародышевой линии (такие изменения последовательностей называются в данном документе собирательно как "мутации зародышевой линии"). Специалист в данной области техники, начиная с последовательностей вариабельных участков тяжелой и легкой цепи, раскрытых в данном документе, может легко получить множество антител и антигенсвязывающих фрагментов, которые содержат одну или несколько отдельных мутаций зародышевой линии или их комбинации. В определенных вариантах осуществления все остатки каркасных участков и/или CDR в доменах V_H и/или V_L подвергнуты обратной мутации с получением остатков, встречающихся в исходной последовательности зародышевой линии, из которой было получено антитело. В других вариантах осуществления лишь определенные остатки подвергнуты обратной мутации в исходную последовательность зародышевой линии, к примеру лишь подвергнутые мутации остатки, обнаруженные в первых 8 аминокислотах FR1 или в последних 8 аминокислотах FR4, или лишь подвергнутые мутации остатки, обнаруженные в CDR1, CDR2 или CDR3. В других вариантах осуществления один или несколько остатков каркасных участков и/или CDR подвергнуты мутации в соответствующий остаток(остатки) последовательности другой зародышевой линии (т. е. последовательности зародышевой линии, которая отличается от последовательности зародышевой линии, из которой изначально получено антитело). Кроме того, антитела могут содержать любую комбинацию из двух или более мутаций зародышевых линий в каркасных участках и/или участках CDR, например, где определенные отдельные остатки подвергнуты мутации в соответствующий остаток последовательности определенной зародышевой линии, в то время как определенные другие остатки, которые отличаются от последовательности исходной зародышевой линии, сохраняются или подвергнуты мутации в соответствующий остаток последовательности другой зародышевой линии. Сразу после получения, антитела и антигенсвязывающие фрагменты, которые содержат одну или несколько мутаций зародышевых линий, могут быть легко исследованы в отношении одного или нескольких предпочтительных свойств, таких как улучшенная специфичность связывания, повышенная аффинность связывания, улучшенные или усиленные биологические антагонистические или агонистические свойства (в зависимости от ситуации), сниженная иммуногенность и т. п. Применение антител и антигенсвязывающих фрагментов, полученных с помощью этого общего способа, охвачено в настоящем изобретении.

[00365] Способы предусматривают применение антител к IL-4R, содержащих варианты любых из аминокислотных последовательностей HCVR, LCVR и/или CDR, раскрытых в данном документе, с одной или несколькими консервативными заменами. Например, предусмотрено применение антител к IL-4R с аминокислотными последовательностями HCVR, LCVR и/или CDR, например, с 10 или меньше, 8 или меньше, 6 или меньше, 4 или меньше и т. п. консервативными аминокислотными заменами по отношению к любой из аминокислотных последовательностей HCVR, LCVR и/или CDR, раскрытых в данном документе.

[00366] Термин "поверхностный плазмонный резонанс" относится к оптическому феномену, который обеспечивает анализ взаимодействий в реальном времени посредством выявления изменений концентраций белков в биосенсорной матрице, например, с помощью системы BIAcore™ (подразделение Biacore Life Sciences в GE Healthcare, Пискатауэй, Нью-Джерси).

[00367] Термин "K_D" относится к равновесной константе диссоциации взаимодействия определенного антитела и антигена.

[00368] Термин "эпитоп" относится к антигенной детерминанте, которая взаимодействует со специфическим антигенсвязывающим сайтом в вариабельном участке молекулы антитела, известном как паратоп. Один антиген может иметь более одного эпитопа. Таким образом, различные антитела могут связываться с различными областями на антигене и могут оказывать различные биологические эффекты. Эпитопы могут быть конформационными или линейными. Конформационный эпитоп образован пространственно сближенными аминокислотами из различных сегментов линейной полипептидной цепи. Линейный эпитоп образован смежными аминокислотными остатками в полипептидной цепи. При определенных условиях эпитоп может включать фрагменты сахаридов, фосфорильных групп или сульфонильных групп антигена.

Получение антител человека

[00369] Из уровня техники известны способы получения антител человека в трансгенных мышах. Любые такие известные способы можно использовать для создания антител человека, которые специфически связываются с IL-4R человека.

[00370] С помощью технологии VELOCIMMUNE® (см., например, US 6596541, Regeneron Pharmaceuticals) или любого другого известного способа получения моноклональных антител изначально выделяют высокоаффинные химерные антитела к IL-4R с вариабельным участком человека и константным участком мыши. Технология VELOCIMMUNE® включает получение трансгенной мыши с геномом, содержащим вариабельные участки тяжелой и легкой цепей человека, функционально связанные с эндогенными локусами константного участка мыши так, что мышь продуцирует антитело, содержащее вариабельный участок человека и константный участок мыши в ответ на антигенную стимуляцию. ДНК, кодирующую вариабельные участки тяжелой и легкой цепей антитела, выделяют и функционально связывают с ДНК, кодирующей константные участки тяжелой и легкой цепей человека. Затем ДНК экспрессируют в клетке, способной экспрессировать полностью человеческое антитело.

[00371] Как правило, на мышь, полученную с помощью VELOCIMMUNE®, воздействуют антигеном, представляющим интерес, и из мышей, которые экспрессируют антитела, извлекают лимфатические клетки (такие как B-клетки). Лимфатические клетки можно сливать с линией клеток миеломы с получением иммортализированных линий клеток гибридомы, и такие линии клеток гибридомы подвергают скринингу и отбирают для идентификации линий клеток гибридомы, которые продуцируют антитела, специфические в отношении антигена, представляющего интерес. ДНК, кодирующую вариабельные участки тяжелой цепи и легкой цепи, можно выделить и связать с константными участками требуемых изотипов тяжелой цепи и легкой цепи. Такой белок-антитело можно получать в клетке, такой как клетка CHO. Альтернативно, ДНК, кодирующую антиген-специфические химерные антитела или вариабельные домены легкой и тяжелой цепей, можно выделить непосредственно из антиген-специфических лимфоцитов.

[00372] Изначально выделяют высокоаффинные химерные антитела с вариабельным участком человека и константным участком мыши. Антитела характеризуют и отбирают по предпочтительным характеристикам, в том числе по аффиности, селективности, эпитопу и т. д., с помощью стандартных процедур, известных специалистам в данной области техники. Мышиные константные области заменяют требуемой человеческой константной областью с получением полностью человеческого антитела, описанного в данном документе, например, IgG1 или IgG4 дикого типа или модифицированного IgG1 или IgG4. В то время как выбранная константная область может варьировать в зависимости от конкретного применения, у вариабельной области сохраняются характеристики высокоаффинного связывания с антигеном и специфичности в отношении мишеней.

[00373] Как правило, антитела, которые можно использовать в способах, характеризуются высокой аффинностью, как описано выше, при измерении связывания с антигеном как при иммобилизации на твердой фазе, так и в жидкой фазе. Мышиные константные области заменяют требуемыми человеческими константными областями с получением полностью человеческих антител, описанных в данном документе. В то время как выбранная константная область может варьировать в зависимости от конкретного применения, у вариабельной области сохраняются характеристики высокоаффинного связывания с антигеном и специфичности в отношении мишеней.

[00374] В одном варианте осуществления человеческое антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которые специфически связываются с IL-4R, которые можно использовать в контексте способов, описанных в данном документе, содержат три CDR тяжелой цепи (HCDR1, HCDR2 и HCDR3), содержащихся в вариабельной области тяжелой цепи (HCVR) с аминокислотной последовательностью под SEQ ID NO: 1. Антитело или антигенсвязывающий фрагмент могут содержать три CDR легкой цепи (LCVR1, LCVR2, LCVR3), содержащиеся в вариабельном участке легкой цепи (LCVR) с аминокислотной последовательностью под SEQ ID NO: 2. Способы и методики идентификации CDR в аминокислотных последовательностях HCVR и LCVR хорошо известны из уровня техники и могут быть использованы для идентификации CDR в определенных аминокислотных последовательностях HCVR и/или LCVR, раскрытых в данном документе. К иллюстративным общепринятым способам, которые можно применять для идентификации границ CDR, относятся, например, определение по Kabat, определение по Chothia и определение по AbM. В целом, определение по Kabat основано на вариабельности последовательностей, определение по Chothia основано на положении участков структурных петель и определение по AbM является компромиссным решением между подходами по Kabat и Chothia. См., например, "Kabat, Sequences of Proteins of Immunological Interest", National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1991); Al-Lazikani et al., J. Mol. Biol. 273:927-948 (1997); и Martin et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86:9268-9272 (1989). Общедоступные базы данных также доступны для идентификации последовательностей CDR в антителе.

[00375] В определенных вариантах осуществления антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержат шесть CDR (HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 и LCDR3) из пар аминокислотных последовательностей вариабельного участка тяжелой и легкой цепей (HCVR/LCVR) под SEQ ID NO: 1 и 2.

[00376] В определенных вариантах осуществления антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержат шесть CDR (HCDR1/HCDR2/HCDR3/LCDR1/LCDR2/LCDR3) с аминокислотными последовательностями под SEQ ID NO: 3/4/5/6/7/8.

[00377] В определенных вариантах осуществления антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержат пару аминокислотных последовательностей HCVR/LCVR под SEQ ID NO: 1 и 2.

[00378] В определенных вариантах осуществления антитело представляет собой дупилумаб, который содержит пары аминокислотных последовательностей HCVR/LCVR под SEQ ID NO: 1 и 2.

[00379] В определенных вариантах осуществления последовательность антитела представляет собой дупилумаб, который содержит пару аминокислотных последовательностей тяжелой цепи/легкой цепи под SEQ ID NO: 9 и 10.

Аминокислотная последовательность HCVR дупилумаба:

[00380] EVQLVESGGGLEQPGGSLRLSCAGSGFTFRDYAMTWVRQAPGKGLEWVSSISGSGGNTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKDRLSITIRPRYYGLDVWGQGTTVTVS (SEQ ID NO: 1).

Аминокислотная последовательность LCVR дупилумаба:

[00381] DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLYSIGYNYLDWYLQKSGQSPQLLIYLGSNRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGFYYCMQALQTPYTFGQGTKLEIK (SEQ ID NO: 2).

Аминокислотная последовательность HCDR1 дупилумаба:

[00382] GFTFRDYA (SEQ ID NO: 3).

Аминокислотная последовательность HCDR2 дупилумаба:

[00383] ISGSGGNT (SEQ ID NO: 4).

Аминокислотная последовательность HCDR3 дупилумаба:

[00384] AKDRLSITIRPRYYGL (SEQ ID NO: 5).

Аминокислотная последовательность LCDR1 дупилумаба.

[00385] QSLLYSIGYNY (SEQ ID NO: 6).

Аминокислотная последовательность LCDR2 дупилумаба.

[00386] LGS (SEQ ID NO: 7).

Аминокислотная последовательность LCDR3 дупилумаба.

[00387] MQALQTPYT (SEQ ID NO: 8).

Аминокислотная последовательность HC дупилумаба.

[00388] EVQLVESGGGLEQPGGSLRLSCAGSGFTFRDYAMTWVRQAPGKGLEWVSSISGSGGNTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKDRLSITIRPRYYGLDVWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG (SEQ ID NO: 9) (аминокислоты 1-124=HCVR; аминокислоты 125-451=константная область HC).

Аминокислотная последовательность LC дупилумаба.

[00389] DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLYSIGYNYLDWYLQKSGQSPQLLIYLGSNRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGFYYCMQALQTPYTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO: 10) (аминокислоты 1-112=LCVR; аминокислоты 112-219=константная область LC).

Фармацевтические композиции

[00390] Предусмотрены способы, которые включают введение пациенту антагониста IL-4R, где антагонист IL-4R содержится в фармацевтической композиции. Фармацевтические композиции, описанные в данном документе, составляют с подходящими носителями, наполнителями и другими средствами, которые обеспечивают подходящий перенос, доставку, переносимость и т. п. Множество подходящих составов можно найти в справочнике, известном всем химикам-фармацевтам: Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Истон, Пенсильвания. Эти составы включают, например, порошки, пасты, мази, желе, воска, масла, липиды, везикулы, содержащие (катионные или анионные) липиды (такие как LIPOFECTIN™), конъюгаты ДНК, безводные абсорбционные пасты, эмульсии типа "масло в воде" и "вода в масле", эмульсии карбовакс (полиэтиленгликоли с различной молекулярной массой), полужидкие гели и полужидкие смеси, содержащие карбовакс. См. также Powell et al. "Compendium of excipients for parenteral formulations" PDA (1998) J Pharm Sci Technol. 52:238-311.

[00391] Доза антитела, вводимого пациенту, может варьироваться в зависимости от возраста и размерных характеристик пациента, симптомов, состояний, пути введения и т. п. Дозу обычно рассчитывают в соответствии с весом тела или площадью поверхности тела. В зависимости от тяжести состояния частоту и продолжительность лечения можно регулировать. Эффективные дозы и схемы введения фармацевтических композиций, содержащих антитела к IL-4R, можно определить эмпирически; например, динамику состояния пациента можно контролировать с помощью периодической оценки и, соответственно, регулировать дозу. Кроме того, межвидовой расчет дозировок можно осуществлять с помощью хорошо известных из уровня техники способов (например, Mordenti et al., 1991, Pharmaceut. Res. 8:1351).

[00392] Известны различные системы доставки, и их можно применять для введения фармацевтических композиций, описанных в данном документе, например, инкапсулирование в липосомы, микрочастицы, микрокапсулы, рекомбинантные клетки, способные экспрессировать мутантные вирусы, опосредованный рецепторами эндоцитоз (см., например, Wu et al., 1987, J. Biol. Chem. 262:4429-4432). Способы введения включают без ограничения внутрикожные, внутримышечные, интраперитонеальные, внутривенные, подкожные, интраназальные, интратрахеальные, эпидуральные и пероральные пути. Композицию можно вводить любым удобным способом, например, инфузией или болюсной инъекцией, абсорбцией через эпителиальные или кожно-слизистые покровы (например, слизистую ротовой полости, слизистую прямой кишки и кишечника и т. д.), и можно вводить совместно с другими биологически активными средствами.

[00393] Фармацевтическую композицию, описанную в данном документе, можно доставлять подкожно или внутривенно с помощью стандартной иглы и шприца. Кроме того, в отношении подкожной доставки при доставке фармацевтической композиции, описанной в данном документе, широко используется устройство для доставки в виде шприца-ручки (например, шприц-ручка для автоинъекции). Такое устройство для доставки в виде шприца-ручки может быть многоразового и одноразового использования. В устройстве для доставки в виде шприца-ручки многоразового использования, как правило, используется заменяемый картридж, который содержит фармацевтическую композицию. После введения всей фармацевтической композиции из картриджа и после опустошения картриджа пустой картридж можно легко утилизировать и заменить новым картриджем, который содержит фармацевтическую композицию. Затем устройство для доставки в виде шприца-ручки можно использовать повторно. В устройстве для доставки в виде шприца-ручки одноразового использования заменяемый картридж отсутствует. Вместо этого устройство для доставки в виде шприца-ручки одноразового использования выпускают предварительно заполненным фармацевтической композицией, содержащейся в резервуаре устройства. После того как резервуар опустошается от фармацевтической композиции, устройство полностью утилизируют.

[00394] Многочисленные многоразовые устройства для доставки в виде шприца-ручки и автоинжектора используются в подкожной доставке фармацевтической композиции. Примеры включают без ограничения AUTOPEN™ (Owen Mumford, Inc., Вудсток, Великобритания), шприц-ручку DISETRONIC™ (Disetronic Medical Systems, Бургдорф, Швейцария), шприц-ручку HUMALOG MIX 75/25™, шприц-ручку HUMALOG™, шприц-ручку HUMALIN 70/30™ (Eli Lilly and Co., Индианаполис, Индиана), NOVOPEN™ I, II и III (Novo Nordisk, Копенгаген, Дания), NOVOPEN JUNIOR™ (Novo Nordisk, Копенгаген, Дания), шприц-ручку BD™ (Becton Dickinson, Франклин-Лэйкс, Нью-Джерси), OPTIPEN™, OPTIPEN PRO™, OPTIPEN STARLET™ и OPTICLIK™ (Sanofi-Aventis, Франкфурт, Германия), при этом упомянуты лишь некоторые из них. Примеры устройств для доставки в виде шприца-ручки многоразового использования, используемых при подкожном введении фармацевтической композиции, описанной в данном документе, включают без ограничения шприц-ручку SOLOSTAR™ (Sanofi-Aventis), FLEXPEN™ (Novo Nordisk) и KWIKPEN™ (Eli Lilly), автоинжектор SURECLICK™ (Amgen, Таузанд-Окс, Калифорния, США), PENLET™ (Haselmeier, Штутгарт, Германия), EPIPEN (Dey, L.P.) и шприц-ручку HUMIRA™ (Abbott Labs, Эббот-Парк, Иллинойс, США), при этом упомянуты лишь несколько из них. Примеры устройств для доставки большого объема (например, инжекторов большого объема) включают без ограничения болюсные инжекторы, такие как, например, BD Libertas West SmartDose, Enable Injections, SteadyMed PatchPump, Sensile SenseTrial, YPsomed YpsoDose, Bespak Lapas и т. п.

[00395] Для непосредственного введения в пазухи фармацевтические композиции, описанные в данном документе, можно вводить с помощью, например, микрокатетера (например, эндоскопа и микрокатетера), распылителя аэрозоля, дозатора порошка, небулайзера или ингалятора. Способы предусматривают введение антагониста IL-4R нуждающемуся в этом субъекту в аэрозольном составе. Например, аэрозольные антитела к IL-4R можно вводить для лечения астмы (например, аллергической астмы, астмы, ассоциированной с ABPA, астмы со степенью тяжести от умеренной до тяжелой, персистирующей астмы и т. п.) и/или ABPA у пациента. Аэрозольные антитела можно получать так, как это описано, например, в US 8178098, включенном в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте.

[00396] В определенных ситуациях фармацевтическую композицию можно доставлять в системе с контролируемым высвобождением. В одном варианте осуществления можно использовать насос (см. Langer, выше; Sefton, 1987, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201). В другом варианте осуществления можно использовать полимерные материалы; см. Medical Applications of Controlled Release, Langer and Wise (eds.), 1974, CRC Pres., Boca Raton, Florida. В еще одном другом варианте осуществления систему с контролируемым высвобождением можно поместить вблизи мишени для композиции, при этом требуется лишь часть системной дозы (см., например, Goodson, 1984, в Medical Applications of Controlled Release, выше, том. 2, стр. 115-138). Другие системы с контролируемым высвобождением описаны в обзоре Langer, 1990, Science 249:1527-1533.

[00397] Инъекционные препараты могут включать лекарственные формы для внутривенных, подкожных, внутрикожных и внутримышечных инъекций, капельных инфузий и т. д. Эти инъекционные препараты можно получать с помощью известных способов. Например, инъекционные препараты можно получать, к примеру, растворением, суспендированием или эмульгированием антитела или его соли, описанных выше, в стерильной водной среде или масляной среде, обычно используемых для инъекций. Водной средой для инъекций является, например, физиологический солевой раствор, изотонический раствор, содержащий глюкозу и другие вспомогательные средства и т. д., которые можно использовать в комбинации с подходящим солюбилизирующим средством, таким как спирт (например, этанол), многоатомный спирт (например, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль), неионогенное поверхностно-активное вещество (например, полисорбат 80, HCO-50 (полиоксиэтиленовый (50 моль) аддукт гидрогенизированного касторового масла)) и т. д. В качестве масляной среды используют, например, кунжутное масло, соевое масло и т. д., которые можно использовать в комбинации с солюбилизирующим средством, таким как бензилбензоат, бензиловый спирт и т. д. Полученной таким способом инъекционной формой обычно наполняют подходящую ампулу.

[00398] Преимущественно фармацевтические композиции для перорального или парентерального применения, описанные выше, получают в лекарственных формах в стандартной дозе, подходящей для подбора дозы активных ингредиентов. Такие лекарственные формы в стандартной дозе включают, например, таблетки, пилюли, капсулы, инъекционные формы (ампулы), суппозитории и т. д.

[00399] Иллюстративные фармацевтические композиции, содержащие антитело к IL-4R, которые могут быть использованы, как описано в данном документе, раскрыты, например, в публикации заявки на патент США № 2012/0097565.

Доза

[00400] Количество антагониста IL-4R (например, антитела к IL-4R), вводимого субъекту согласно способам, описанным в данном документе, как правило, представляет собой терапевтически эффективное количество. Используемое в данном документе выражение "терапевтически эффективное количество" означает количество антагониста IL-4R, которое в результате приводит к одному или нескольким из следующего: (a) снижения частоты обострений астмы; (b) улучшения одного или нескольких ассоциированных с астмой параметров (как определено в других частях данного документа) и/или (c) выявляемого улучшения одного или нескольких симптомов или проявлений воспалительного состояния верхних дыхательных путей. Выражение "терапевтически эффективное количество" также включает количество антагониста IL-4R, которое ингибирует, предупреждает, снижает или задерживает прогрессирование астмы у субъекта.

[00401] В случае антитела к IL-4R терапевтически эффективное количество может составлять от приблизительно 0,05 мг до приблизительно 700 мг, например, приблизительно 0,05 мг, приблизительно 0,1 мг, приблизительно 1,0 мг, приблизительно 1,5 мг, приблизительно 2,0 мг, приблизительно 3,0 мг, приблизительно 5,0 мг, приблизительно 7,0 мг, приблизительно 10 мг, приблизительно 20 мг, приблизительно 30 мг, приблизительно 40 мг, приблизительно 50 мг, приблизительно 60 мг, приблизительно 70 мг, приблизительно 80 мг, приблизительно 90 мг, приблизительно 100 мг, приблизительно 110 мг, приблизительно 120 мг, приблизительно 130 мг, приблизительно 140 мг, приблизительно 150 мг, приблизительно 160 мг, приблизительно 170 мг, приблизительно 180 мг, приблизительно 190 мг, приблизительно 200 мг, приблизительно 210 мг, приблизительно 220 мг, приблизительно 230 мг, приблизительно 240 мг, приблизительно 250 мг, приблизительно 260 мг, приблизительно 270 мг, приблизительно 280 мг, приблизительно 290 мг, приблизительно 300 мг, приблизительно 310 мг, приблизительно 320 мг, приблизительно 330 мг, приблизительно 340 мг, приблизительно 350 мг, приблизительно 360 мг, приблизительно 370 мг, приблизительно 380 мг, приблизительно 390 мг, приблизительно 400 мг, приблизительно 410 мг, приблизительно 420 мг, приблизительно 430 мг, приблизительно 440 мг, приблизительно 450 мг, приблизительно 460 мг, приблизительно 470 мг, приблизительно 480 мг, приблизительно 490 мг, приблизительно 500 мг, приблизительно 510 мг, приблизительно 520 мг, приблизительно 530 мг, приблизительно 540 мг, приблизительно 550 мг, приблизительно 560 мг, приблизительно 570 мг, приблизительно 580 мг, приблизительно 590 мг, приблизительно 600 мг, приблизительно 610 мг, приблизительно 620 мг, приблизительно 630 мг, приблизительно 640 мг, приблизительно 650 мг, приблизительно 660 мг, приблизительно 670 мг, приблизительно 680 мг, приблизительно 690 мг или приблизительно 700 мг антитела к IL-4R. В определенных вариантах осуществления вводят 300 мг антитела к IL-4R.

[00402] Количество антагониста к IL-4R, содержащегося в отдельных дозах, можно выражать в миллиграммах антитела на килограмм веса тела пациента (т. е. мг/кг). Например, антагонист IL-4R можно вводить пациенту в дозе от приблизительно 0,0001 до приблизительно 10 мг/кг веса тела пациента. Например, антагонист IL-4R можно вводить в дозе 1 мг/кг, 2 мг/кг, 3 мг/кг, 4 мг/кг, 5 мг/кг или 6 мг/кг.

[00403] В некоторых вариантах осуществления доза антагониста IL-4R может варьировать в соответствии с содержанием эозинофилов. Например, субъект может характеризоваться содержанием эозинофилов в крови (т. е. высоким содержанием эозинофилов в крови), составляющим ≥ 300 клеток/мкл, или 300-499 клеток/мкл, или ≥ 500 клеток/мкл (высокое содержание эозинофилов); содержанием эозинофилов в крови, составляющим 200-299 клеток/мкл (умеренное содержание эозинофилов в крови); или содержанием эозинофилов в крови, составляющим < 200 клеток/мкл (низкое содержание эозинофилов в крови).

[00404] В некоторых вариантах осуществления доза антагониста IL-4R может варьироваться в соответствии с показателем FeNO. Например, субъект может характеризоваться показателем FeNO ≥50 ppb (например, высоким показателем FeNO); показателем FeNO ≥25 ppb; показателем FeNO от приблизительно 25 ppb до приблизительно 50 ppb; показателем FeNO <50 ppb; показателем FeNO <25 ppb (например, низким показателем FeNO); или показателем FeNO <20 ppb (например, низким показателем FeNO).

[00405] В некоторых вариантах осуществления доза антагониста IL-4R может варьироваться в соответствии с показателем общего IgE в сыворотке крови. Например, субъект может характеризоваться показателем общего IgE в сыворотке крови ≥30 МЕ/мл; показателем общего IgE в сыворотке крови ≥700 МЕ/мл (например, высокий уровень IgE в сыворотке крови); или показателем общего IgE в сыворотке крови ≥1000 МЕ/мл (например, очень высокий уровень IgE в сыворотке крови).

[00406] В некоторых вариантах осуществления доза антагониста IL-4R может варьироваться в соответствии с показателем аллерген-специфического IgE. В некоторых вариантах осуществления доза антагониста IL-4R может варьироваться в соответствии с показателем Af-специфического IgE. Например, субъект может характеризоваться показателем аллерген-специфического IgE ≥0,15 кЕд/л; или показателем аллерген-специфического IgE ≥0,35 кЕд/л.

[00407] В определенных вариантах осуществления способы предусматривают нагрузочную дозу от приблизительно 400 до приблизительно 600 мг антагониста IL-4R.

[00408] В определенных вариантах осуществления способы предусматривают одну или несколько поддерживающих доз от приблизительно 200 до приблизительно 300 мг антагониста IL-4R.

[00409] В определенных вариантах осуществления ICS и LABA вводят в течение всего периода введения антагониста IL-4R.

[00410] В определенных вариантах осуществления нагрузочная доза предусматривает 600 мг антитела к IL-4R или его антигенсвязывающего фрагмента, a одна или несколько поддерживающих доз предусматривают 300 мг антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, которые вводят раз в две недели.

[00411] В определенных вариантах осуществления нагрузочная доза предусматривает 400 мг антитела к IL-4R или его антигенсвязывающего фрагмента, a одна или несколько поддерживающих доз предусматривают 200 мг антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, которые вводят раз в две недели.

[00412] В определенных вариантах осуществления нагрузочная доза предусматривает 400 мг антитела к IL-4R или его антигенсвязывающего фрагмента, a одна или несколько поддерживающих доз предусматривают 200 мг антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, которые вводят раз в две недели, которые могут быть повышены до 300 мг антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, которые вводят раз в две недели.

[00413] В других вариантах осуществления нагрузочная доза предусматривает 600 мг антитела к IL-4R или его антигенсвязывающего фрагмента, а одна или несколько поддерживающих доз предусматривают 300 мг антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, которые вводят раз в четыре недели.

[00414] В других вариантах осуществления нагрузочная доза предусматривает 400 мг антитела к IL-4R или его антигенсвязывающего фрагмента, а одна или несколько поддерживающих доз предусматривают 200 мг антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, которые вводят раз в четыре недели.

[00415] В других вариантах осуществления нагрузочная доза предусматривает 600 мг антитела к IL-4R или его антигенсвязывающего фрагмента, а одна или несколько поддерживающих доз предусматривают 300 мг антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, которые вводят один раз в неделю.

[00416] В других вариантах осуществления нагрузочная доза предусматривает 400 мг антитела к IL-4R или его антигенсвязывающего фрагмента, а одна или несколько поддерживающих доз предусматривают 200 мг антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, которые вводят один раз в неделю.

[00417] В других вариантах осуществления нагрузочная доза предусматривает 600 мг антитела к IL-4R или его антигенсвязывающего фрагмента, а одна или несколько поддерживающих доз предусматривают 300 мг антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, которые вводят раз в три недели.

[00418] В других вариантах осуществления нагрузочная доза предусматривает 400 мг антитела к IL-4R или его антигенсвязывающего фрагмента, а одна или несколько поддерживающих доз предусматривают 200 мг антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, которые вводят раз в три недели.

[00419] В одном варианте осуществления возраст субъекта составляет от 6 до < 18 лет, и антитело к IL-4R или его антигенсвязывающий фрагмент вводят в дозе 2 мг/кг или 4 мг/кг.

[00420] В другом варианте осуществления возраст субъекта составляет от 12 до < 18 лет, и антитело к IL-4R или его антигенсвязывающий фрагмент вводят в дозе 2 мг/кг или 4 мг/кг.

[00421] В другом варианте осуществления возраст субъекта составляет от 6 до < 12 лет, и антитело к IL-4R или его антигенсвязывающий фрагмент вводят в дозе 2 мг/кг или 4 мг/кг.

[00422] В другом варианте осуществления возраст субъекта составляет от 2 до < 6 лет, и антитело к IL-4R или его антигенсвязывающий фрагмент вводят в дозе 2 мг/кг или 4 мг/кг.

[00423] В еще одном другом варианте осуществления возраст субъекта составляет < 2 лет, и антитело к IL-4R или его антигенсвязывающий фрагмент вводят в дозе 2 мг/кг или 4 мг/кг.

Средства комбинированной терапии

[00424] Определенные варианты осуществления способов, описанных в данном документе, включают введение субъекту одного или нескольких терапевтических средств в комбинации с антагонистом IL-4R. Используемое в данном документе выражение "в комбинации с" означает, что дополнительные терапевтические средства вводят до, после содержащей антагонист IL-4R фармацевтической композиции или параллельно с ней. В некоторых вариантах осуществления термин "в комбинации с" включает последовательное или сопутствующее введение антагониста IL-4R и второго терапевтического средства. Предусмотрены способы лечения астмы (например, аллергической астмы, астмы, ассоциированной с ABPA, астмы со степенью тяжести от умеренной до тяжелой, персистирующей астмы и т. п.) или ассоциированного состояния или осложнения с целью снижения частоты возникновения по меньшей мере одного обострения, включающие введение антагониста IL-4R в комбинации со вторым терапевтическим средством для дополнительной или синергетической активности.

[00425] Например, при введении "до" фармацевтической композиции, содержащей антагонист IL-4R, дополнительное терапевтическое средство можно вводить за приблизительно 72 часа, приблизительно 60 часов, приблизительно 48 часов, приблизительно 36 часов, приблизительно 24 часа, приблизительно 12 часов, приблизительно 10 часов, приблизительно 8 часов, приблизительно 6 часов, приблизительно 4 часа, приблизительно 2 часа, приблизительно 1 час, приблизительно 30 минут, приблизительно 15 минут или приблизительно 10 минут до введения фармацевтической композиции, содержащей антагонист IL-4R. При введении "после" фармацевтической композиции, содержащей антагонист IL-4R, дополнительное терапевтическое средство можно вводить через приблизительно 10 минут, приблизительно 15 минут, приблизительно 30 минут, приблизительно 1 час, приблизительно 2 часа, приблизительно 4 часа, приблизительно 6 часов, приблизительно 8 часов, приблизительно 10 часов, приблизительно 12 часов, приблизительно 24 часа, приблизительно 36 часов, приблизительно 48 часов, приблизительно 60 часов или приблизительно 72 часа после введения фармацевтической композиции, содержащей антагонист IL-4R. Введение "совместно" с фармацевтической композицией, содержащей антагонист IL-4R, означает, что дополнительное терапевтическое средство вводят субъекту в отдельной лекарственной форме в течение менее 5 минут (до, после или в то же время) от введения фармацевтической композиции, содержащей антагонист IL-4R, или вводят субъекту в одном комбинированном дозированном составе, содержащем как дополнительное терапевтическое средство, так и антагонист IL-4R.

[00426] Дополнительным терапевтическим средством может быть, например, другой антагонист IL-4R, антагонист IL-1 (в том числе, например, антагонист IL-1, как изложено в патенте США № 6927044), антагонист IL-6, антагонист IL-6R (в том числе, например, антитело к IL-6R, как изложено в патенте США № 7582298), антагонист TNF, антагонист IL-8, антагонист IL-9, антагонист IL-17, антагонист IL-5, антагонист IgE, антагонист CD48, ингибитор лейкотриена, противогрибковое средство, NSAID, бета₂-агонист длительного действия (например, сальметерол или формотерол), ингаляционный кортикостероид (например, флутиказон или будесонид), системный кортикостероид (например, пероральный или внутривенный), метилксантин, недокромил натрия, кромолин натрия или их комбинации. Например, в определенных вариантах осуществления фармацевтическую композицию, содержащую антагонист IL-4R, вводят в комбинации с комбинацией, содержащей бета₂-агонист длительного действия и ингаляционный кортикостероид (например, флутиказон+сальметерол (например, Advair® (GlaxoSmithKline)) или будесонид+формотерол (например, SYMBICORT® (Astra Zeneca))).

[00427] В некоторых вариантах осуществления дополнительное терапевтическое средство, вводимое в комбинации с антагонистом IL-4R, представляет собой вакцину. В определенных иллюстративных вариантах осуществления вакцина представляет собой вирусную вакцину или бактериальную вакцину. В определенных иллюстративных вариантах осуществления вакцина представляет собой живую (например, живую аттенуированную) вирусную вакцину или живую (например, живую аттенуированную) бактериальную вакцину.

[00428] Пригодные вакцины включают без ограничения вакцины против аденовируса, сибирской язвы (например, вакцину AVA (BioThrax)), холеры (например, Vaxchora), дифтерии (например, DTaP (Daptacel, Infanrix), Td (Tenivac, дженерик), DT (дженерик), Tdap (Adacel, Boostrix), DTaP-IPV (Kinrix, Quadracel), DTaP-HepB-IPV (Pediarix), DTaP-IPV/Hib (Pentacel)), гепатита А (например, HepA (Havrix, Vaqta), HepA-HepB (Twinrix)), гепатита B (например, HepB (Engerix-B, Recombivax HB, Heplisav-B), DTaP-HepB-IPV (Pediarix), HepA-HepB (Twinrix)), Haemophilus influenzae типа b (Hib) (например, Hib (ActHIB, PedvaxHIB, Hiberix), DTaP-IPV/Hib (Pentacel)), вируса папилломы человека (HPV) (например, HPV9 (Gardasil 9)), гриппа (например, IIV (также называемую IIV3, IIV4, RIV3, RIV4 и ccIIV4) (Afluria, Fluad, Flublok, Flucelvax, FluLaval, Fluarix, Fluvirin, Fluzone, Fluzone High-Dose, Fluzone Intradermal), LAIV (FluMist)), японского энцефалита (например, JE (Ixiaro)), кори (например, MMR (MMR II), MMRV (ProQuad)), менингококка (например, MenACWY (Menactra, Menveo), Men B (Bexsero, Trumenba)), паротита (например, MMR (MMR II), MMRV (ProQuad)), коклюша (например, DTaP (Daptacel, Infanrix), Tdap (Adacel, Boostrix), DTaP-IPV (Kinrix, Quadracel), DTaP-HepB-IPV (Pediarix), DTaP-IPV/Hib (Pentacel)), пневмококка (например, PCV13 (Prevnar13), PPSV23 (Pneumovax 23)), полиомиелита (например, Polio (Ipol), DTaP-IPV (Kinrix, Quadracel), DTaP-HepB-IPV (Pediarix), DTaP-IPV/Hib (Pentacel)), бешенства (например, Rabies (Imovax Rabies, RabAvert)), ротавируса (например, RV1 (Rotarix), RV5 (RotaTeq)), краснухи (например, MMR (MMR II), MMRV (ProQuad)), опоясывающего лишая (например, ZVL (Zostavax), RZV (Shingrix)), оспы (например, Vaccinia (ACAM2000)), столбняка (например, DTaP (Daptacel, Infanrix), Td (Tenivac, дженерик), DT (дженерик), Tdap (Adacel, Boostrix), DTaP-IPV (Kinrix, Quadracel), DTaP-HepB-IPV (Pediarix), DTaP-IPV/Hib (Pentacel)), туберкулеза, брюшного тифа (например, Typhoid Oral (Vivotif), Typhoid Polysaccharide (Typhim Vi)), ветряной оспы (например, VAR (Varivax), MMRV (ProQuad)), желтой лихорадки (например, YF (YF-Vax)) и т. п. Пригодные вакцины также перечислены в списке вакцин Центров по контролю и профилактике заболеваний США, который полностью включен в настоящий документ для всех целей (cdc.gov/vaccines/vpd/vaccines-list.html).

[00429] В некоторых вариантах осуществления вакцина представляет собой инактивированную вакцину, рекомбинантную вакцину, конъюгированную вакцину, субъединичную вакцину, полисахаридную вакцину или анатоксинную вакцину. В некоторых вариантах осуществления вакцина представляет собой вакцину против желтой лихорадки. В некоторых вариантах осуществления субъект, которого лечат вакциной, одновременно получает лечение от воспалительного заболевания типа 2 с помощью антагониста IL-4R. В некоторых вариантах осуществления субъект, которого лечат вакциной, одновременно получает лечение от астмы с помощью антагониста IL-4R.

[00430] В определенных вариантах осуществления лечение с помощью антагониста IL-4R приостанавливают или прекращают до введения вакцины. В определенных вариантах осуществления лечение с помощью антагониста IL-4R приостанавливают в период от приблизительно 1 до приблизительно 9 (например, приблизительно 1, приблизительно 1½, приблизительно 2, приблизительно 2½, приблизительно 3, приблизительно 3½, приблизительно 4, приблизительно 4½, приблизительно 5, приблизительно 5½, приблизительно 6, приблизительно 6½, приблизительно 7, приблизительно 7½, приблизительно 8, приблизительно 8½, приблизительно 9 или более) недель до введения вакцины. В некоторых вариантах осуществления лечение с помощью антагониста IL-4R приостанавливают за приблизительно 1, приблизительно 2, приблизительно 3, приблизительно 4, приблизительно 5, приблизительно 6, приблизительно 7, приблизительно 8, приблизительно 9, приблизительно 10, приблизительно 11, приблизительно 12, приблизительно 13, приблизительно 14, приблизительно 15, приблизительно 16, приблизительно 17, приблизительно 18, приблизительно 19, приблизительно 20, приблизительно 21, приблизительно 22, приблизительно 23, приблизительно 24, приблизительно 25, приблизительно 26, приблизительно 27, приблизительно 28, приблизительно 29, приблизительно 30, приблизительно 31, приблизительно 32, приблизительно 33, приблизительно 34, приблизительно 35, приблизительно 36, приблизительно 37, приблизительно 38, приблизительно 39, приблизительно 40, приблизительно 41, приблизительно 42, приблизительно 43, приблизительно 44, приблизительно 45, приблизительно 46, приблизительно 47, приблизительно 48, приблизительно 49, приблизительно 50, приблизительно 51, приблизительно 52, приблизительно 53, приблизительно 54, приблизительно 55, приблизительно 56, приблизительно 57, приблизительно 58, приблизительно 59 или приблизительно 60 дней до введения вакцины.

[00431] В определенных вариантах осуществления лечение с помощью антагониста IL-4R возобновляют после введения вакцины. В определенных вариантах осуществления лечение с помощью антагониста IL-4R возобновляют в период от приблизительно 1 до приблизительно 14 (например, приблизительно 1, приблизительно 1½, приблизительно 2, приблизительно 2½, приблизительно 3, приблизительно 3½, приблизительно 4, приблизительно 4½, приблизительно 5, приблизительно 5½, приблизительно 6, приблизительно 6½, приблизительно 7, приблизительно 7½, приблизительно 8, приблизительно 8½, приблизительно 9, приблизительно 9½, приблизительно 10, приблизительно 10½, приблизительно 11, приблизительно 11½, приблизительно 12, приблизительно 12½, приблизительно 13, приблизительно 13½, приблизительно 14, приблизительно 14½ или более) недель после введения вакцины. В некоторых вариантах осуществления лечение с помощью антагониста IL-4R возобновляют через приблизительно 1, приблизительно 2, приблизительно 3, приблизительно 4, приблизительно 5, приблизительно 6, приблизительно 7, приблизительно 8, приблизительно 9, приблизительно 10, приблизительно 11, приблизительно 12, приблизительно 13, приблизительно 14, приблизительно 15, приблизительно 16, приблизительно 17, приблизительно 18, приблизительно 19, приблизительно 20, приблизительно 21, приблизительно 22, приблизительно 23, приблизительно 24, приблизительно 25, приблизительно 26, приблизительно 27, приблизительно 28, приблизительно 29, приблизительно 30, приблизительно 31, приблизительно 32, приблизительно 33, приблизительно 34, приблизительно 35, приблизительно 36, приблизительно 37, приблизительно 38, приблизительно 39, приблизительно 40, приблизительно 41, приблизительно 42, приблизительно 43, приблизительно 44, приблизительно 45, приблизительно 46, приблизительно 47, приблизительно 48, приблизительно 49, приблизительно 50, приблизительно 51, приблизительно 52, приблизительно 53, приблизительно 54, приблизительно 55, приблизительно 56, приблизительно 57, приблизительно 58, приблизительно 59, приблизительно 60, приблизительно 61, приблизительно 62, приблизительно 63, приблизительно 64, приблизительно 65, приблизительно 66, приблизительно 67, приблизительно 68, приблизительно 69, приблизительно 70, приблизительно 71, приблизительно 72, приблизительно 73, приблизительно 74, приблизительно 75, приблизительно 76, приблизительно 77, приблизительно 78, приблизительно 79, приблизительно 80, приблизительно 81, приблизительно 82, приблизительно 83, приблизительно 84, приблизительно 85, приблизительно 86, приблизительно 87, приблизительно 88, приблизительно 89 или приблизительно 90 дней после введения вакцины.

[00432] В определенных вариантах осуществления эффективность антагониста IL-4R не снижается при введении в комбинации с вакциной или при последующем введении вакцины. В некоторых вариантах осуществления объем форсированного выдоха (FEV₁) субъекта стабилен до и после введения вакцины.

[00433] В некоторых вариантах осуществления эффективность вакцины не снижается при введении в комбинации с антагонистом IL-4R или при предшествующем и/или последующем введении антагониста IL-4R. В некоторых вариантах осуществления у субъекта формируются серопротекторные титры нейтрализации в ответ на вакцину при совместном введении вакцины с антагонистом IL-4R.

[00434] В определенных иллюстративных вариантах осуществления субъекту вводят вакцину, описанную в данном документе, где до, во время или после введения вакцины субъекту вводят по меньшей мере одну дозу антагониста IL-4R

[00435] В некоторых вариантах осуществления субъект, которому вводят вакцину, имеет воспалительное заболевание типа 2. В определенных иллюстративных вариантах осуществления воспалительное заболевание типа 2 представляет собой одно или любую комбинацию из следующих заболеваний: астмы, аллергического ринита, хронического риносинусита, хронического риносинусита с полипами носа (CRSsNP), эозинофильного эзофагита (EoE), атопического дерматита (AD), пищевой аллергии и аллергии на аллерген из окружающей среды, аспирин-индуцированного респираторного заболевания (AERD) или респираторного заболевания, индуцированного нестероидными противовоспалительными средствами (NSAID).

Схемы введения

[00436] Согласно определенным вариантам осуществления несколько доз антагониста IL-4R можно вводить субъекту в течение определенного промежутка времени. Данные способы предусматривают последовательное введение субъекту нескольких доз антагониста IL-4R. Используемое в данном документе выражение "последовательное введение" означает, что каждую дозу антагониста IL-4R вводят субъекту в различный момент времени, например, в различные дни, разделенные предварительно определенным интервалом (например, часами, днями, неделями или месяцами). Предусмотрены способы, которые включают последовательное введение пациенту одной начальной дозы антагониста IL-4R, затем одной или нескольких вторичных доз антагониста IL-4R, а затем необязательно одной или нескольких третичных доз антагониста IL-4R.

[00437] Предусмотрены способы, включающие введение субъекту фармацевтической композиции, содержащей антагонист IL-4R, с частотой введения дозы приблизительно четыре раза в неделю, два раза в неделю, один раз в неделю (q1w), один раз в две недели (выражение один раз в две недели используется взаимозаменяемо с выражением каждую вторую неделю, раз в две недели или q2w), один раз в три недели (раз в три недели или q3w), один раз в четыре недели (ежемесячно или q4w), один раз в пять недель (q5w), один раз в шесть недель (q6w), один раз в восемь недель (q8w), один раз в двенадцать недель (q12w) или с меньшей частотой до тех пор, пока не будет достигнут терапевтический ответ. В определенных вариантах осуществления, включающих введение фармацевтической композиции, содержащей антитело к IL-4R, можно использовать введение дозы в количестве приблизительно 75 мг, 100 мг, 150 мг, 200 мг или 300 мг один раз в неделю. В других вариантах осуществления, включающих введение фармацевтической композиции, содержащей антитело к IL-4R, можно использовать введение дозы в количестве приблизительно 75 мг, 100 мг, 150 мг, 200 мг или 300 мг один раз в две недели (выражение один раз в две недели используется взаимозаменяемо с выражением каждую вторую неделю, раз в две недели или q2w). В других вариантах осуществления, включающих введение фармацевтической композиции, содержащей антитело к IL-4R, можно использовать введение дозы в количестве приблизительно 75 мг, 100 мг, 150 мг, 200 мг или 300 мг один раз в три недели. В других вариантах осуществления, включающих введение фармацевтической композиции, содержащей антитело к IL-4R, можно использовать введение дозы в количестве приблизительно 75 мг, 100 мг, 150 мг, 200 мг или 300 мг один раз в четыре недели (ежемесячное введение дозы). В других вариантах осуществления, включающих введение фармацевтической композиции, содержащей антитело к IL-4R, можно использовать введение дозы в количестве приблизительно 75 мг, 100 мг, 150 мг, 200 мг или 300 мг один раз в пять недель. В других вариантах осуществления, включающих введение фармацевтической композиции, содержащей антитело к IL-4R, можно использовать введение дозы в количестве приблизительно 75 мг, 100 мг, 150 мг, 200 мг или 300 мг один раз в шесть недель. В других вариантах осуществления, включающих введение фармацевтической композиции, содержащей антитело к IL-4R, можно использовать введение дозы в количестве приблизительно 75 мг, 100 мг, 150 мг, 200 мг или 300 мг один раз в восемь недель. В других вариантах осуществления, включающих введение фармацевтической композиции, содержащей антитело к IL-4R, можно использовать введение дозы в количестве приблизительно 75 мг, 100 мг, 150 мг, 200 мг или 300 мг один раз в двенадцать недель. В других вариантах осуществления путь введения может быть подкожным.

[00438] Термин "неделя" или "недели" относится к периоду (n x 7 дней) ± 2 дня, например, (n x 7 дней) ± 1 день или (n x 7 дней), где "n" означает количество недель, например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 или больше.

[00439] Термины "начальная доза", "вторичные дозы" и "третичные дозы" относятся к временной последовательности введения антагониста IL-4R. Таким образом, "начальная доза" представляет собой дозу, которую вводят в начале схемы лечения (также обозначается как "исходная доза"); "вторичные дозы" представляют собой дозы, которые вводят после введения начальной дозы; и "третичные дозы" представляют собой дозы, которые вводят после вторичных доз. Все из начальных, вторичных и третичных доз могут содержать одинаковое количество антагониста IL-4R, но, как правило, могут отличаться друг от друга по частоте введения. Однако в определенных вариантах осуществления количество антагониста IL-4R, содержащегося в начальных, вторичных и/или третичных дозах, отличается друг от друга (например, при необходимости регулируется в сторону повышения или понижения) на протяжении курса лечения. В определенных вариантах осуществления две или более (например, 2, 3, 4 или 5) доз вводят в начале схемы лечения в виде "нагрузочных доз", затем последующие дозы вводят с меньшей частотой (например, "поддерживающие дозы"). В одном варианте осуществления поддерживающая доза может быть ниже нагрузочной дозы. Например, одну или несколько нагрузочных доз, составляющих 600 мг антагониста IL-4R можно вводить после поддерживающих доз, составляющих от приблизительно 75 мг до приблизительно 300 мг.

[00440] В определенных вариантах осуществления нагрузочная доза антагониста IL-4R составляет от приблизительно 400 до приблизительно 600 мг. В одном варианте осуществления нагрузочная доза антагониста IL-4R составляет 400 мг. В другом варианте осуществления нагрузочная доза антагониста IL-4R составляет 600 мг.

[00441] В определенных вариантах осуществления поддерживающая доза антагониста IL-4R составляет от приблизительно 200 до приблизительно 300 мг. В одном варианте осуществления поддерживающая доза антагониста IL-4R составляет 200 мг. В другом варианте осуществления поддерживающая доза антагониста IL-4R составляет 300 мг.

[00442] В определенных вариантах осуществления нагрузочная доза в два раза больше, чем поддерживающая доза.

[00443] В некоторых вариантах осуществления нагрузочная доза предусматривает 600 мг антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, а одна или несколько поддерживающих доз предусматривают 300 мг антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, которые вводят каждую вторую неделю (выражение каждую вторую неделю используется взаимозаменяемо с выражением один раз в две недели, раз в две недели или q2w).

[00444] В некоторых вариантах осуществления у субъекта имеется OCS-зависимая астма, и нагрузочная доза предусматривает 600 мг антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, а одна или несколько поддерживающих доз предусматривают 300 мг антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, которые вводят раз в две недели.

[00445] В некоторых вариантах осуществления у субъекта имеется сопутствующий атопический дерматит от умеренной до тяжелой степени, и нагрузочная доза предусматривает 600 мг антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, а одна или несколько поддерживающих доз предусматривают 300 мг антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, которые вводят раз в две недели.

[00446] В некоторых вариантах осуществления нагрузочная доза предусматривает 400 мг антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, а одна или несколько поддерживающих доз предусматривают 200 мг антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, которые вводят раз в две недели.

[00447] В некоторых вариантах осуществления у субъекта имеется OCS-зависимая астма, и нагрузочная доза предусматривает 400 мг антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, а одна или несколько поддерживающих доз предусматривают 200 мг антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, которые вводят раз в две недели.

[00448] В некоторых вариантах осуществления у субъекта имеется сопутствующий атопический дерматит от умеренной до тяжелой степени, и нагрузочная доза предусматривает 400 мг антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, а одна или несколько поддерживающих доз предусматривают 200 мг антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, которые вводят раз в две недели.

[00449] В некоторых вариантах осуществления нагрузочная доза предусматривает 600 мг антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, а одна или несколько поддерживающих доз предусматривают 300 мг антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, которые вводят раз в четыре недели.

[00450] В некоторых вариантах осуществления у субъекта имеется OCS-зависимая астма, и нагрузочная доза предусматривает 600 мг антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, а одна или несколько поддерживающих доз предусматривают 300 мг антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, которые вводят раз в четыре недели.

[00451] В некоторых вариантах осуществления у субъекта имеется сопутствующий атопический дерматит от умеренной до тяжелой степени, и нагрузочная доза предусматривает 600 мг антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, а одна или несколько поддерживающих доз предусматривают 300 мг антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, которые вводят раз в четыре недели.

[00452] В некоторых вариантах осуществления нагрузочная доза предусматривает 400 мг антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, а одна или несколько поддерживающих доз предусматривают 200 мг антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, которые вводят раз в четыре недели.

[00453] В некоторых вариантах осуществления у субъекта имеется OCS-зависимая астма, и нагрузочная доза предусматривает 400 мг антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, а одна или несколько поддерживающих доз предусматривают 200 мг антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, которые вводят раз в четыре недели.

[00454] В некоторых вариантах осуществления у субъекта имеется сопутствующий атопический дерматит от умеренной до тяжелой степени, и нагрузочная доза предусматривает 400 мг антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, а одна или несколько поддерживающих доз предусматривают 200 мг антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, которые вводят раз в четыре недели.

[00455] Согласно одному иллюстративному варианту осуществления каждую вторичную и/или третичную дозу вводят через 1-14 (например, 1, 1½, 2, 2½, 3, 3½, 4, 4½, 5, 5½, 6, 6½, 7, 7½, 8, 8½, 9, 9½, 10, 10½, 11, 11½, 12, 12½, 13, 13½, 14, 14½ или больше) недель после непосредственно предшествующей дозы. Выражение "непосредственно предшествующая доза" означает в последовательности нескольких введений дозу антагониста IL-4R, которую вводят пациенту до введения ближайшей следующей дозы в последовательности без промежуточных доз.

[00456] Способы могут включать введение пациенту любого количества вторичных и/или третичных доз антагониста IL-4R. Например, в определенных вариантах осуществления пациенту вводят только одну вторичную дозу. В других вариантах осуществления пациенту вводят две или более (например, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или более) вторичных доз. Аналогично, в определенных вариантах осуществления пациенту вводят только одну третичную дозу. В других вариантах осуществления пациенту вводят две или более (например, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или более) третичных доз.

[00457] В вариантах осуществления, включающих несколько вторичных доз, каждую вторичную дозу можно вводить с той же частотой, что и другие вторичные дозы. Например, каждую вторичную дозу можно вводить пациенту через 1-2 недели после непосредственно предшествующей дозы. Аналогично, в вариантах осуществления, включающих несколько третичных доз, каждую третичную дозу можно вводить с той же частотой, что и остальные третичные дозы. Например, каждую третичную дозу можно вводить пациенту через 2-4 недели после непосредственно предшествующей дозы. Альтернативно, частота, с которой вторичные и/или третичные дозы вводят пациенту, может варьироваться на протяжении схемы лечения. Частота введения может регулироваться врачом на протяжении курса лечения в зависимости от потребностей отдельного пациента после клинического обследования.

[00458] Предусмотрены способы, включающие последовательное введение антагониста IL-4R и второго терапевтического средства пациенту для лечения астмы (например, аллергической астмы, астмы, ассоциированной с ABPA, астмы со степенью тяжести от средней до тяжелой, персистирующей астмы и т. п.) или ассоциированного состояния. В некоторых вариантам осуществления данные способы включают введение одной или нескольких доз антагониста IL-4R, затем введение одной или нескольких доз (например, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или больше) второго терапевтического средства. Например, можно вводить одну или несколько доз антагониста IL-4R, составляющих от приблизительно 75 мг до приблизительно 300 мг, после которых можно вводить одну или несколько доз (например, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или больше) второго терапевтического средства (например, ингаляционного кортикостероида или любого бета2-агониста или любого другого терапевтического средства, описанного в других частях данного документа) для лечения, облегчения, снижения или уменьшения тяжести одного или нескольких симптомов астмы. В некоторых вариантах осуществления антагонист IL-4R вводят в одной или нескольких дозах (например, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или больше), что приводит к улучшению одного или нескольких ассоциированных с астмой параметров после введения вторичного терапевтического средства, для предупреждения повторного возникновения по меньшей мере одного симптома астмы. Альтернативные варианты осуществления относятся к сопутствующему введению антагониста IL-4R и второго терапевтического средства. Например, вводят одну или несколько доз (например, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или больше) антагониста IL-4R и вводят второе терапевтическое средство в отдельной дозе с одинаковой или разной частотой по отношению к антагонисту IL-4R. В некоторых вариантах осуществления второе терапевтическое средство вводят до, после антагониста IL-4R или совместно с ним.

[00459] В определенных вариантах осуществления антагонист IL-4R вводят раз в две недели в течение 12 недель, 14 недель, 16 недель, 18 недель, 20 недель, 22 недель, 24 недель, 26 недель, 28 недель, 30 недель, 32 недель, 34 недель, 36 недель, 38 недель, 40 недель, 42 недель, 44 недель, 46 недель, 48 недель или больше. В других вариантах осуществления антагонист IL-4R вводят раз в четыре недели в течение 12 недель, 16 недель, 20 недель, 24 недель, 28 недель, 32 недель, 36 недель, 40 недель, 44 недель, 48 недель или больше. В конкретных вариантах осуществления антагонист IL-4R вводят в течение по меньшей мере 24 недель.

[00460] Предусмотрены способы лечения субъекта с тяжелой неконтролируемой астмой (например, тяжелой стероидозависимой астмой), включающие введение субъекту нагрузочной дозы антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, которые специфически связываются с IL-4R. В определенных вариантах осуществления способы предусматривают введение субъекту множества поддерживающих доз антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, где множество поддерживающих доз вводят на протяжении фазы лечения. Фаза лечения включает фазу индукции, фазу снижения OCS и фазу поддержания OCS.

[00461] В определенных иллюстративных вариантах осуществления фаза индукции включает период, в течение которого субъекты непрерывно получают свою(свои) дозу(дозы) OCS. В определенных иллюстративных вариантах осуществления фаза снижения включает период, в течение которого субъекты получают более низкую дозу OCS по сравнению с дозой, полученной во время фазы индукции. В определенных иллюстративных вариантах осуществления фаза поддержания включает период, в течение которого субъект получает определенное стабильное количество или дозу(дозы) OCS. Альтернативно, фаза поддержания включает период, в течение которого терапия/введение OCS снижается или устраняется. В определенных вариантах осуществления применение OCS пациентом полностью исключается, и пациент не получает стероидов в течение менее 1 года лечения антителом к IL4R или его фрагментом (например, в течение 1 года, 6 месяцев, 3 месяцев или 1 месяца после первичного лечения).

[00462] В другом аспекте способ лечения субъекта, страдающего тяжелой стероидозависимой астмой и/или тяжелой неконтролируемой астмой, предусматривает введение субъекту нагрузочной дозы, составляющей приблизительно 600 мг антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, которые специфически связываются с рецептором интерлейкина-4 (IL-4R), и введение субъекту множества поддерживающих доз антитела или его антигенсвязывающего фрагмента. Каждая поддерживающая доза составляет приблизительно 300 мг антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, где множество поддерживающих доз вводят на протяжении фазы лечения, предусматривающей фазу индукции, фазу снижения перорального кортикостероида (OCS) и фазу поддержания, где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержат последовательности CDR тяжелой и легкой цепей из пары последовательностей HCVR/LCVR, предусматривающей SEQ ID NO: 1 и 2.

Популяции лечения

[00463] Способы, предусмотренные в данном документе, включают введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтической композиции, содержащей антагонист IL-4R. Выражение "нуждающийся в этом субъект" означает человека или животное, отличное от человека, у которого проявляются один или несколько симптомов или проявлений астмы (например, аллергической астмы, например, неконтролируемой аллергической астмы со степенью тяжести от средней до тяжелой или астмы, ассоциированной с ABPA) и/или ABPA, или у которого была диагностирована астма (например, аллергическая астма, астма, ассоциированная с ABPA, астма со степенью тяжести от умеренной до тяжелой, персистирующая астма и т. п.) и/или ABPA. Например, "нуждающийся в этом субъект" может включать, например, субъектов, которые до лечения характеризуются (или характеризовались) одним или несколькими параметрами, ассоциированными с астмой (например, ассоциированными с аллергической астмой), такими как, например, нарушенный FEV₁ (например, менее 2,0 л), нарушенный FEF25-75%; нарушенный PEF до полудня (например, менее 400 л/мин.), нарушенный PEF после полудня (например, менее 400 л/мин.), показатель ACQ5, составляющий по меньшей мере 2,5, по меньшей мере 1 пробуждение в ночное время и/или показатель SNOT-22, составляющий по меньшей мере 20. В различных вариантах осуществления способы могут быть использованы для лечения легкой, со степенью тяжести от умеренной до тяжелой и тяжелой астмы (например, аллергической астмы, астмы, ассоциированной с ABPA, астмы со степенью тяжести от умеренной до тяжелой, персистирующей астмы и т. п.) и/или ABPA у нуждающихся в этом пациентов. В определенных вариантах осуществления способы могут быть использованы для лечения легкой, со степенью тяжести от умеренной до тяжелой и тяжелой астмы, например, аллергической астмы, астмы, ассоциированной с ABPA, астмы со степенью тяжести от умеренной до тяжелой, персистирующей астмы и т. п.) и/или ABPA у нуждающихся в этом пациентов, где пациенты дополнительно проявляют сопутствующий атопический дерматит со степенью тяжести от умеренной до тяжелой.

[00464] В определенных вариантах осуществления "нуждающийся в этом субъект" означает человека или животное, отличное от человека, которые характеризуются уровнем общего IgE в сыворотке крови, составляющим по меньшей мере приблизительно 1000 МЕ/мл, уровнем Aspergillus fumigatus-специфического IgE, составляющим более 0,35 кЕд/л, или содержанием эозинофилов в крови на исходном уровне, составляющим по меньшей мере приблизительно 500 клеток/мкл. В определенных вариантах осуществления "нуждающийся в этом субъект" означает человека или животное, отличное от человека, которые характеризуются по меньшей мере двумя показателями из уровня общего IgE в сыворотке крови, составляющего по меньшей мере приблизительно 1000 МЕ/мл, уровня Aspergillus fumigatus-специфического IgE, составляющего более 0,35 кЕд/л, или содержанием эозинофилов в крови на исходном уровне, составляющим по меньшей мере приблизительно 500 клеток/мкл. В определенных вариантах осуществления "нуждающийся в этом субъект" означает человека или животное, отличное от человека, которые характеризуются уровнем общего IgE в сыворотке крови, составляющим по меньшей мере приблизительно 1000 МЕ/мл, уровнем Aspergillus fumigatus-специфического IgE, составляющим более 0,35 кЕд/л, или содержанием эозинофилов в крови на исходном уровне, составляющим по меньшей мере приблизительно 500 клеток/мкл.

[00465] В родственном варианте осуществления "нуждающимся в этом субъектом" может быть субъект, которому до получения антагониста IL-4R назначали комбинацию ICS/LABA или он принимает ее в настоящее время. Примеры ICS включают мометазона фуроат, будесонид и флутиказона пропионат. Примеры LABA включают формотерол и сальметерол. Примеры средств терапии ICS/LABA включают средство комбинированной терапии флутиказон/сальметерол и средство комбинированной терапии будесонид/формотерол. Например, предусмотрены способы, которые включают введение антагониста IL-4R пациенту, который проходил регулярный курс ICS/LABA в течение двух или более недель непосредственно до введения антагониста IL-4R (такие средства предшествующего лечения обозначены в данном документе как "средства фонового лечения"). Предусмотрены терапевтические способы, в которых средства фонового лечения продолжают принимать в комбинации с введением антагониста IL-4R. В еще одних других вариантах осуществления количество компонента ICS, компонента LABA или как того, так и другого постепенно снижают до или после начала введения антагониста IL-4R. В некоторых вариантах осуществления предусмотрены способы лечения пациентов с персистирующей астмой в течение по меньшей мере ≥ 12 месяцев. В одном варианте осуществления пациент с персистирующей астмой может быть устойчивым к лечению терапевтическим средством, таким как кортикостероид, и ему можно вводить антагонист IL-4R согласно способам по настоящему изобретению.

[00466] В некоторых вариантах осуществления "нуждающимся в этом субъектом" может быть субъект с повышенными уровнями ассоциированного с астмой биомаркера. Примеры биомаркеров, ассоциированных с астмой и/или ассоциированных с ABPA, включают без ограничения IgE (например, общий IgE и/или A. fumigatus-специфический IgE), хемокин, регулируемый тимусом и активацией (TARC), эозинофилы в крови, эотаксин-3, CEA, YKL-40 и периостин. В некоторых вариантах осуществления "нуждающимся в этом субъектом" может быть субъект с содержанием эозинофилов в крови ≥ 300 клеток/мкл, 200-299 клеток/мкл или < 200 клеток/мкл. В одном варианте осуществления "нуждающимся в этом субъектом" может быть субъект с повышенным уровнем воспаления в бронхах или дыхательных путях, измеренным по фракции выдыхаемого оксида азота (FeNO). В другом варианте осуществления "нуждающийся в этом субъект" может представлять собой субъекта с повышенным уровнем эотаксина. В другом варианте осуществления "нуждающийся в этом субъект" может представлять собой субъекта с повышенным уровнем TARC. В другом варианте осуществления "нуждающийся в этом субъект" может представлять собой субъекта с повышенным уровнем IgE (например, общего IgE и/или A. fumigatus-специфического IgE).

[00467] В некоторых вариантах осуществления "нуждающийся в этом субъект" выбран из группы, состоящей из субъекта возрастом 18 лет или старше, субъекта возрастом 12 лет или старше, субъекта возрастом от 12 до 17 лет (от 12 до < 18 лет), субъекта возрастом от 6 до 11 лет (от 6 до < 12 лет) и субъекта возрастом от 2 до 5 лет (от 2 до < 6 лет). В некоторых вариантах осуществления "нуждающийся в этом субъект" выбран из группы, состоящей из взрослого человека, подростка и ребенка. В некоторых вариантах осуществления "нуждающийся в этом субъект" выбран из группы, состоящей из взрослого человека возрастом от 18 лет или старше, подростка возрастом от 12 до 17 лет (от 12 до < 18 лет), ребенка возрастом от 6 до 11 лет (от 6 до < 12 лет) и ребенка возрастом от 2 до 5 лет (от 2 до < 6 лет). Возраст субъекта может быть менее 2 лет, например, от 12 до 23 месяцев или от 6 до 11 месяцев.

[00468] В некоторых вариантах осуществления "нуждающимся в этом субъектом" является субъект, который является активным курильщиком. В некоторых вариантах осуществления субъект является активным курильщиком, который курит, например, сигареты, сигары, трубки, кальяны и/или испарители (т. е. "вейпы"). В некоторых вариантах осуществления субъект является активным курильщиком, у которого в анамнезе курения указано, что он выкуривает 10 или больше пачек сигарет в год. В некоторых вариантах осуществления субъект является активным курильщиком и в анамнезе курения указано, что он выкуривает менее 10 пачек сигарет в год. В некоторых вариантах осуществления субъект является активным курильщиком и в анамнезе курения указано, что он выкуривает более 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50 или больше пачек сигарет в год. В некоторых вариантах осуществления субъект является активным курильщиком, у которого в анамнезе курения указано, что он курит в течение 6 месяцев, 1 года, 2 лет, 3 года, 5 лет, 10 лет или в течение более длительного периода.

[00469] В некоторых вариантах осуществления "нуждающимся в этом субъектом" является субъект, который ранее являлся курильщиком. В некоторых вариантах осуществления субъект ранее являлся курильщиком, у которого в анамнезе курения указано, что он курил сигареты, сигары, трубки, кальяны и/или вейпы. В некоторых вариантах осуществления субъект ранее являлся курильщиком, у которого в анамнезе курения указано, что он выкуривал 10 или больше пачек сигарет в год. В некоторых вариантах осуществления субъект ранее являлся курильщиком, у которого в анамнезе курения указано, что он выкуривал менее 10 пачек за год. В некоторых вариантах осуществления субъект ранее являлся курильщиком, у которого в анамнезе курения указано, что он выкуривал более 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50 или больше пачек сигарет в год. В некоторых вариантах осуществления субъект ранее являлся курильщиком, у которого в анамнезе курения указано, что он курил в течение 6 месяцев, 1 года, 2 лет, 3 года, 5 лет, 10 лет или в течение более длительного периода. В некоторых вариантах осуществления субъект ранее являлся курильщиком, который бросил курить по меньшей мере 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 месяцев назад. В некоторых вариантах осуществления субъект ранее являлся курильщиком, который бросил курить по меньшей мере 6 месяцев назад. В некоторых вариантах осуществления субъект ранее являлся курильщиком, который более не собирается начинать курить.

[00470] В некоторых вариантах осуществления "нуждающимся в этом субъектом" является субъект, который является некурящим. В некоторых вариантах осуществления субъектом является некурящий, который не имеет анамнеза курения сигарет, сигар, трубок, кальянов и/или вейпов. В некоторых вариантах осуществления субъектом является некурящий, который не имеет анамнеза курения табака.

[00471] В некоторых вариантах осуществления "нуждающийся в этом субъект" представляет собой субъекта, которого лечат вакциной, например, вирусной вакциной или бактериальной вакциной. В некоторых вариантах осуществления вакцина представляет собой живую вакцину, например, живую (например, живую аттенуированную) вирусную вакцину или живую (например, живую аттенуированную) бактериальную вакцину.

[00472] Пригодные вакцины включают без ограничения вакцины против аденовируса, сибирской язвы (например, вакцину AVA (BioThrax)), холеры (например, Vaxchora), дифтерии (например, DTaP (Daptacel, Infanrix), Td (Tenivac, дженерик), DT (дженерик), Tdap (Adacel, Boostrix), DTaP-IPV (Kinrix, Quadracel), DTaP-HepB-IPV (Pediarix), DTaP-IPV/Hib (Pentacel)), гепатита А (например, HepA (Havrix, Vaqta), HepA-HepB (Twinrix)), гепатита B (например, HepB (Engerix-B, Recombivax HB, Heplisav-B), DTaP-HepB-IPV (Pediarix), HepA-HepB (Twinrix)), Haemophilus influenzae типа b (Hib) (например, Hib (ActHIB, PedvaxHIB, Hiberix), DTaP-IPV/Hib (Pentacel)), вируса папилломы человека (HPV) (например, HPV9 (Gardasil 9)), гриппа (например, IIV (также называемую IIV3, IIV4, RIV3, RIV4 и ccIIV4) (Afluria, Fluad, Flublok, Flucelvax, FluLaval, Fluarix, Fluvirin, Fluzone, Fluzone High-Dose, Fluzone Intradermal), LAIV (FluMist)), японского энцефалита (например, JE (Ixiaro)), кори (например, MMR (MMR II), MMRV (ProQuad)), менингококка (например, MenACWY (Menactra, Menveo), Men B (Bexsero, Trumenba)), паротита (например, MMR (MMR II), MMRV (ProQuad)), коклюша (например, DTaP (Daptacel, Infanrix), Tdap (Adacel, Boostrix), DTaP-IPV (Kinrix, Quadracel), DTaP-HepB-IPV (Pediarix), DTaP-IPV/Hib (Pentacel)), пневмококка (например, PCV13 (Prevnar13), PPSV23 (Pneumovax 23)), полиомиелита (например, Polio (Ipol), DTaP-IPV (Kinrix, Quadracel), DTaP-HepB-IPV (Pediarix), DTaP-IPV/Hib (Pentacel)), бешенства (например, Rabies (Imovax Rabies, RabAvert)), ротавируса (например, RV1 (Rotarix), RV5 (RotaTeq)), краснухи (например, MMR (MMR II), MMRV (ProQuad)), опоясывающего лишая (например, ZVL (Zostavax), RZV (Shingrix)), оспы (например, Vaccinia (ACAM2000)), столбняка (например, DTaP (Daptacel, Infanrix), Td (Tenivac, дженерик), DT (дженерик), Tdap (Adacel, Boostrix), DTaP-IPV (Kinrix, Quadracel), DTaP-HepB-IPV (Pediarix), DTaP-IPV/Hib (Pentacel)), туберкулеза, брюшного тифа (например, Typhoid Oral (Vivotif), Typhoid Polysaccharide (Typhim Vi)), ветряной оспы (например, VAR (Varivax), MMRV (ProQuad)), желтой лихорадки (например, YF (YF-Vax)) и т. п. Пригодные вакцины также перечислены в списке вакцин Центров по контролю и профилактике заболеваний США, который полностью включен в настоящий документ для всех целей (cdc.gov/vaccines/vpd/vaccines-list.html).

[00473] В некоторых вариантах осуществления вакцина представляет собой инактивированную вакцину, рекомбинантную вакцину, конъюгированную вакцину, субъединичную вакцину, полисахаридную вакцину или анатоксинную вакцину. В некоторых вариантах осуществления вакцина представляет собой вакцину против желтой лихорадки. В некоторых вариантах осуществления субъект, которого лечат вакциной, одновременно получает лечение от воспалительного заболевания типа 2 с помощью антагониста IL-4R. В некоторых вариантах осуществления субъект, которого лечат вакциной, одновременно получает лечение от астмы с помощью антагониста IL-4R. В некоторых вариантах осуществления субъект приостанавливает лечение антагонистом IL-4R перед введением вакцины.

[00474] В определенных вариантах осуществления субъект приостанавливает лечение антагонистом IL-4R в период от приблизительно 1 до приблизительно 9 (например, приблизительно 1, приблизительно 1½, приблизительно 2, приблизительно 2½, приблизительно 3, приблизительно 3½, приблизительно 4, приблизительно 4½, приблизительно 5, приблизительно 5½, приблизительно 6, приблизительно 6½, приблизительно 7, приблизительно 7½, приблизительно 8, приблизительно 8½, приблизительно 9 или более) недель до введения вакцины. В определенных вариантах осуществления субъект приостанавливает лечение антагонистом IL-4R за приблизительно 1, приблизительно 2, приблизительно 3, приблизительно 4, приблизительно 5, приблизительно 6, приблизительно 7, приблизительно 8, приблизительно 9, приблизительно 10, приблизительно 11, приблизительно 12, приблизительно 13, приблизительно 14, приблизительно 15, приблизительно 16, приблизительно 17, приблизительно 18, приблизительно 19, приблизительно 20, приблизительно 21, приблизительно 22, приблизительно 23, приблизительно 24, приблизительно 25, приблизительно 26, приблизительно 27, приблизительно 28, приблизительно 29, приблизительно 30, приблизительно 31, приблизительно 32, приблизительно 33, приблизительно 34, приблизительно 35, приблизительно 36, приблизительно 37, приблизительно 38, приблизительно 39, приблизительно 40, приблизительно 41, приблизительно 42, приблизительно 43, приблизительно 44, приблизительно 45, приблизительно 46, приблизительно 47, приблизительно 48, приблизительно 49, приблизительно 50, приблизительно 51, приблизительно 52, приблизительно 53, приблизительно 54, приблизительно 55, приблизительно 56, приблизительно 57, приблизительно 58, приблизительно 59 или приблизительно 60 дней до введения вакцины.

[00475] В определенных вариантах осуществления субъект возобновляет лечение антагонистом IL-4R после введения вакцины. В определенных вариантах осуществления субъект возобновляет лечение антагонистом IL-4R в период от приблизительно 1 до приблизительно 14 (например, приблизительно 1, приблизительно 1½, приблизительно 2, приблизительно 2½, приблизительно 3, приблизительно 3½, приблизительно 4, приблизительно 4½, приблизительно 5, приблизительно 5½, приблизительно 6, приблизительно 6½, приблизительно 7, приблизительно 7½, приблизительно 8, приблизительно 8½, приблизительно 9, приблизительно 9½, приблизительно 10, приблизительно 10½, приблизительно 11, приблизительно 11½, приблизительно 12, приблизительно 12½, приблизительно 13, приблизительно 13½, приблизительно 14, приблизительно 14½ или более) недель после введения вакцины. В определенных вариантах осуществления субъект возобновляет лечение антагонистом IL-4R через приблизительно 1, приблизительно 2, приблизительно 3, приблизительно 4, приблизительно 5, приблизительно 6, приблизительно 7, приблизительно 8, приблизительно 9, приблизительно 10, приблизительно 11, приблизительно 12, приблизительно 13, приблизительно 14, приблизительно 15, приблизительно 16, приблизительно 17, приблизительно 18, приблизительно 19, приблизительно 20, приблизительно 21, приблизительно 22, приблизительно 23, приблизительно 24, приблизительно 25, приблизительно 26, приблизительно 27, приблизительно 28, приблизительно 29, приблизительно 30, приблизительно 31, приблизительно 32, приблизительно 33, приблизительно 34, приблизительно 35, приблизительно 36, приблизительно 37, приблизительно 38, приблизительно 39, приблизительно 40, приблизительно 41, приблизительно 42, приблизительно 43, приблизительно 44, приблизительно 45, приблизительно 46, приблизительно 47, приблизительно 48, приблизительно 49, приблизительно 50, приблизительно 51, приблизительно 52, приблизительно 53, приблизительно 54, приблизительно 55, приблизительно 56, приблизительно 57, приблизительно 58, приблизительно 59, приблизительно 60, приблизительно 61, приблизительно 62, приблизительно 63, приблизительно 64, приблизительно 65, приблизительно 66, приблизительно 67, приблизительно 68, приблизительно 69, приблизительно 70, приблизительно 71, приблизительно 72, приблизительно 73, приблизительно 74, приблизительно 75, приблизительно 76, приблизительно 77, приблизительно 78, приблизительно 79, приблизительно 80, приблизительно 81, приблизительно 82, приблизительно 83, приблизительно 84, приблизительно 85, приблизительно 86, приблизительно 87, приблизительно 88, приблизительно 89 или приблизительно 90 дней после введения вакцины.

[00476] Нормальный уровень IgE у здоровых субъектов обычно составляет менее приблизительно 100 МЕ/мл (например, как измерено с использованием анализа IMMUNOCAP® (Phadia, Inc. Портедж, Мичиган, США)). Таким образом, предусмотрены способы, включающие отбор субъекта, который характеризуется повышенным уровнем IgE в сыворотке крови, при этом уровень IgE в сыворотке крови составляет более приблизительно 100 МЕ/мл, более приблизительно 150 МЕ/мл, более приблизительно 500 МЕ/мл, более приблизительно 700 МЕ/мл, более приблизительно 1000 МЕ/мл, более приблизительно 1500 МЕ/мл, более приблизительно 2000 МЕ/мл, более приблизительно 2500 МЕ/мл, более приблизительно 3000 МЕ/мл, более приблизительно 3500 МЕ/мл, более приблизительно 4000 МЕ/мл, более приблизительно 4500 МЕ/мл или более приблизительно 5000 МЕ/мл, и введение субъекту фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество антагониста IL-4R.

[00477] Нормальный уровень Aspergillus fumigatus (Af)-специфического IgE у здоровых субъектов обычно составляет менее приблизительно 0,10 кЕд/л (например, как измерено с использованием анализа IMMUNOCAP® (Phadia, Inc. Портедж, Мичиган, США)). Таким образом, предусмотрены способы, включающие отбор субъекта, который характеризуется повышенным уровнем IgE в сыворотке крови, при этом уровень IgE в сыворотке крови составляет более приблизительно 0,1 кЕд/л или равен данному значению, более приблизительно 0,35 кЕд/л, более приблизительно 0,70 кЕд/л, более приблизительно 3,50 кЕд/л, более приблизительно 17,50 кЕд/л, более приблизительно 50,00 кЕд/л или более приблизительно 100,00 кЕд/л, и введение субъекту фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество антагониста IL-4R.

[00478] В определенных вариантах осуществления уровни IgE (например, уровни общего IgE и/или уровни A. Fumigatus-специфического IgE) улучшаются по сравнению с исходным уровнем, например, улучшаются приблизительно на 5%, приблизительно на 10%, приблизительно на 15%, приблизительно на 20%, приблизительно на 25%, приблизительно на 30%, приблизительно на 35%, приблизительно на 40%, приблизительно на 45%, приблизительно на 50%, приблизительно на 55%, приблизительно на 60%, приблизительно на 65%, приблизительно на 70%, приблизительно на 75%, приблизительно на 80%, приблизительно на 85%, приблизительно на 90%, приблизительно на 95%, приблизительно на 100% или более по сравнению с исходным уровнем.

[00479] Уровни TARC у здоровых субъектов находятся в диапазоне от 106 нг/л до 431 нг/л, при этом среднее значение составляет приблизительно 239 нг/л. (Иллюстративной аналитической системой для измерения уровня TARC является набор ELISA для количественного определения TARC, предлагаемый под № по кат. DDN00 от R&D Systems, Миннеаполис, Миннесота.) Таким образом, предусмотрены способы, включающие отбор субъекта, который характеризуется повышенным уровнем TARC в сыворотке крови, при этом уровень TARC в сыворотке крови составляет более приблизительно 431 нг/л, более приблизительно 500 нг/л, более приблизительно 1000 нг/л, более приблизительно 1500 нг/л, более приблизительно 2000 нг/л, более приблизительно 2500 нг/л, более приблизительно 3000 нг/л, более приблизительно 3500 нг/л, более приблизительно 4000 нг/л, более приблизительно 4500 нг/л или более приблизительно 5000 нг/л, и введение субъекту фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество антагониста IL-4R. В определенных вариантах осуществления уровни TARC улучшаются по сравнению с исходным уровнем, например, улучшаются приблизительно на 5%, приблизительно на 10%, приблизительно на 15%, приблизительно на 20%, приблизительно на 25%, приблизительно на 30%, приблизительно на 35%, приблизительно на 40%, приблизительно на 45%, приблизительно на 50%, приблизительно на 55%, приблизительно на 60%, приблизительно на 65%, приблизительно на 70%, приблизительно на 75%, приблизительно на 80%, приблизительно на 85%, приблизительно на 90%, приблизительно на 95%, приблизительно на 100% или более о сравнению с исходным уровнем.

[00480] Эотаксин-3 принадлежит к группе хемокинов, высвобождаемых эпителиальными клетками дыхательных путей, который положительно регулируется цитокинами Th2 IL-4 и IL-13 (Lilly et al 1999, J. Allergy Clin. Immunol. 104: 786-790). Предусмотрены способы, включающие введение антагониста IL-4R для лечения пациентов с повышенными уровнями эотаксина-3, например, составляющими более приблизительно 100 пг/мл, более приблизительно 150 пг/мл, более приблизительно 200 пг/мл, более приблизительно 300 пг/мл или более приблизительно 350 пг/мл. Уровни эотаксина-3 в сыворотке крови можно измерить, например, с помощью ELISA. В определенных вариантах осуществления уровни эотаксина-3 улучшаются по сравнению с исходным уровнем, например, улучшаются приблизительно на 5%, приблизительно на 10%, приблизительно на 15%, приблизительно на 20%, приблизительно на 25%, приблизительно на 30%, приблизительно на 35%, приблизительно на 40%, приблизительно на 45%, приблизительно на 50%, приблизительно на 55%, приблизительно на 60%, приблизительно на 65%, приблизительно на 70%, приблизительно на 75%, приблизительно на 80%, приблизительно на 85%, приблизительно на 90%, приблизительно на 95%, приблизительно на 100% или более по сравнению с исходным уровнем.

[00481] Периостин представляет собой белок внеклеточного матрикса, вовлеченный в Th2-опосредованные воспалительные процессы. Обнаружено, что уровни периостина повышены у пациентов с астмой (Jia et al 2012 J Allergy Clin Immunol. 130:647-654.e10. doi: 10.1016/j.jaci.2012.06.025. электронная публикация от 1 августа 2012 г.). Предусмотрены способы, включающие введение антагониста IL-4R для лечения пациентов с повышенными уровнями периостина.

[00482] Фракционный выдыхаемый NO (FeNO) представляет собой биомаркер воспаления бронхов или дыхательных путей. FeNO продуцируется эпителиальными клетками дыхательных путей в ответ на воспалительные цитокины, в том числе IL-4 и IL-13 (Alwing et al 1993, Eur. Respir. J. 6: 1368-1370). Уровни FeNO у здоровых взрослых людей находятся в диапазоне от 2 до 30 частей на миллиард (ppb). Иллюстративным анализом для измерения FeNO является использование устройства NIOX Aerocrine AB, Сольна, Швеция. Оценку можно проводить до спирометрии или после воздержания от пищи в течение по меньшей мере часа. Предусмотрены способы, включающие введение антагониста IL-4R пациентам с повышенными уровнями выдыхаемого NO (FeNO), например, более приблизительно 30 ppb, более приблизительно 31 ppb, более приблизительно 32 ppb, более приблизительно 33 ppb, более приблизительно 34 ppb или более приблизительно 35 ppb.

[00483] Раково-эмбриональный антиген (CEA) (также известный как молекула клеточной адгезии 5 CEA [CEACAM5]) представляет собой опухолевый маркер, который, как было обнаружено, связан с заболеваниями легкого неопухолевой природы (Marechal et al. 1988, Anticancer Res. 8: 677-680). Уровни CEA в сыворотке крови можно измерить с помощью ELISA. Предусмотрены способы, включающие введение антагониста IL-4R пациентам с повышенными уровнями CEA, например, более приблизительно 1,0 нг/мл, более приблизительно 1,5 нг/мл, более приблизительно 2,0 нг/мл, более приблизительно 2,5 нг/мл, более приблизительно 3,0 нг/мл, более приблизительно 4,0 нг/мл или более приблизительно 5,0 нг/мл.

[00484] YKL-40 (названный по своим N-концевым аминокислотам тирозину (Y), лизину (K) и лейцину (L) и своей молекулярной массе 40 кДа) представляет собой хитиназа-подобный белок, который, как обнаружено, положительно регулируется и связан с обострением астмы, IgE и эозинофилами (Tang et al 2010 Eur. Respir. J. 35: 757-760). Уровни YKL-40 в сыворотке крови измеряют, например, с помощью ELISA. Предусмотрены способы, включающие введение антагониста IL-4R пациентам с повышенными уровнями YKL-40, составляющими, например, более приблизительно 40 нг/мл, более приблизительно 50 нг/мл, более приблизительно 100 нг/мл, более приблизительно 150 нг/мл, более приблизительно 200 нг/мл или более приблизительно 250 нг/мл.

[00485] Периостин представляет собой секретируемый белок внеклеточного матрикса, ассоциированный с фиброзом, а его экспрессия положительно регулируется рекомбинантными IL-4 и IL-13 в культивируемых эпителиальных клетках бронхов и фибробластах бронхов (Jia et al. (2012) J. Allergy Clin. Immunol.130:647). У пациентов-людей с астмой уровни экспрессии периостина связаны с толщиной ретикулярной базальной мембраны, показателем субэпителиального фиброза. Там же. Предусмотрены способы, включающие введение антагониста IL-4R пациентам с повышенными уровнями периостина.

[00486] Эозинофилы и нейтрофилы в индуцированной мокроте являются общепринятыми прямыми маркерами воспаления дыхательных путей (Djukanovic et al. 2002, Eur. Respire. J. 37: 1S-2S). Отделение мокроты индуцируют ингаляцией гипертонического солевого раствора и подсчитывают количество клеток в соответствии со способами, известными из уровня техники, например, в соответствии с руководствами Европейского респираторного общества.

[00487] В некоторых вариантах осуществления субъектов разделяют на следующие группы: содержание эозинофилов в крови (высокое содержание эозинофилов в крови) ≥ 300 клеток/мкл (HEo), или 300-499 клеток/мкл, или ≥ 500 клеток/мкл, содержание эозинофилов в крови 200-299 клеток/мкл (умеренное содержание эозинофилов), или содержание эозинофилов в крови < 200 клеток/мкл (низкое содержание эозинофилов), и введение антитела к IL-4R или его антигенсвязывающего фрагмента осуществляют в дозе или согласно схеме введения на основании уровня эозинофилов.

[00488] В некоторых вариантах осуществления субъектов разделяют на следующие группы: содержание эозинофилов в крови ≥ 300 клеток/мкл, 300-499 клеток/мкл или ≥ 500 клеток/мкл (высокое содержание эозинофилов в крови); содержание эозинофилов в крови ≥ 150 клеток/мкл (умеренное содержание эозинофилов); или содержание эозинофилов в крови < 150 клеток/мкл (низкое содержание эозинофилов), и ведение антитела к IL-4R или его антигенсвязывающего фрагмента осуществляют в дозе или согласно схеме введения на основании уровня эозинофилов.

[00489] В некоторых вариантах осуществления субъект имеет астму "эозинофильного фенотипа", определяемую по содержанию эозинофилов в крови ≥ 150 клеток/мкл, содержанию эозинофилов в крови ≥ 300 клеток/мкл, содержанию эозинофилов в крови 300-499 клеток/мкл или содержанию эозинофилов в крови ≥ 500 клеток/мкл, и ему вводят антитело к IL-4R или его антигенсвязывающий фрагмент.

[00490] В некоторых вариантах осуществления субъектов разделяют на следующие группы: концентрация общего IgE в сыворотке крови на исходном уровне ≥30 МЕ/мл; концентрация общего IgE в сыворотке крови на исходном уровне ≥100 МЕ/мл; концентрация общего IgE в сыворотке крови на исходном уровне ≥200 МЕ/мл; концентрация общего IgE в сыворотке крови на исходном уровне ≥300 МЕ/мл; концентрация общего IgE в сыворотке крови на исходном уровне ≥400 МЕ/мл; концентрация общего IgE в сыворотке крови на исходном уровне ≥500 МЕ/мл; концентрация общего IgE в сыворотке крови на исходном уровне ≥600 МЕ/мл; концентрация общего IgE в сыворотке крови на исходном уровне ≥700 МЕ/мл (например, высокий уровень IgE в сыворотке); концентрация общего IgE в сыворотке крови на исходном уровне ≥800 МЕ/мл; концентрация общего IgE в сыворотке крови на исходном уровне ≥900 МЕ/мл; или концентрация общего IgE в сыворотке крови на исходном уровне ≥1000 МЕ/мл (например, очень высокая концентрация IgE), и вводят антитело к IL-4R или его антигенсвязывающий фрагмент в дозе или в соответствии со схемой введения доз, основанных на концентрации IgG.

[00491] В некоторых вариантах осуществления субъектов разделяют на следующие группы: концентрация аллерген-специфического (например, A. Fumigatus-специфического) IgE ≥0,05 кЕд/л; концентрация аллерген-специфического (например, A. Fumigatus-специфического) IgE ≥0,10 кЕд/л; концентрация аллерген-специфического (например, A. Fumigatus-специфического) IgE ≥0,15 кЕд/л; концентрация аллерген-специфического (например, A. Fumigatus-специфического) IgE ≥0,20 кЕд/л; концентрация аллерген-специфического (например, A. Fumigatus-специфического) IgE ≥0,25 кЕд/л; концентрация аллерген-специфического (например, A. Fumigatus-специфического) IgE ≥0,30 кЕд/л; концентрация аллерген-специфического (например, A. Fumigatus-специфического) IgE ≥0,35 кЕд/л; концентрация аллерген-специфического (например, A. Fumigatus-специфического) IgE ≥0,40 кЕд/л; концентрация аллерген-специфического (например, A. Fumigatus-специфического) IgE ≥0,45 кЕд/л; or концентрация аллерген-специфического (например, A. Fumigatus-специфического) IgE ≥0,50 кЕд/л, и вводят антитело к IL-4R или его антигенсвязывающий фрагмент в дозе или в соответствии со схемой введения доз, основанных на концентрации аллерген-специфического (например, A. Fumigatus-специфического) IgE.

[00492] В некоторых вариантах осуществления субъектов разделяют на следующие группы: показатель FeNO на исходном уровне ≥20 ppb; показатель FeNO на исходном уровне ≥25 ppb; показатель FeNO на исходном уровне ≥50 ppb (например, высокий показатель FeNO); показатель FeNO на исходном уровне <25 ppb (например, низкий показатель FeNO); показатель FeNO на исходном уровне <50 ppb; или показатель FeNO на исходном уровне от приблизительно 25 ppb до приблизительно 50 ppb, и вводят антитело к IL-4R или его антигенсвязывающий фрагмент в дозе или в соответствии со схемой введения доз, основанных на показателе FeNO.

Способы оценки фармакодинамических параметров, ассоциированных с астмой, и/или параметров, ассоциированных с ABPA

[00493] Предусмотрены способы оценки одного или нескольких фармакодинамических параметров, ассоциированных с астмой, и/или одного или нескольких фармакодинамических параметров, ассоциированных с ABPA, у нуждающегося в этом субъекта, которые являются результатов введения фармацевтической композиции, содержащей антагонист IL-4R. Снижение частоты обострения астмы (как описано выше) или улучшения одного или нескольких ассоциированных с астмой параметров (как описано выше) может быть связано с улучшением одного или нескольких фармакодинамических ассоциированных с астмой параметров; однако такая связь не обязательно наблюдается во всех случаях.

[00494] Примеры "фармакодинамических параметров, ассоциированных с астмой" или "фармакодинамических параметров, ассоциированных с ABPA" включают, например, следующие: (a) уровни экспрессии биомаркеров; (b) анализ сывороточных белков и РНК; (c) уровни эозинофилов и нейтрофилов индуцированной мокроты; (d) выдыхаемый оксид азота (FeNO) и (e) содержание эозинофилов в крови. "Улучшение ассоциированного с астмой фармакодинамического параметра" означает, например, снижение от исходного уровня одного или нескольких биомаркеров, таких как TARC, эотаксин-3 или IgE, снижение эозинофилов или нейтрофилов в мокроте, FeNO, периостина или содержания эозинофилов в крови. Используемый в данном документе термин "исходный уровень" по отношению к ассоциированному с астмой фармакодинамическому параметру означает числовую величину ассоциированного с астмой фармакодинамического параметра для пациента до или в течение всего периода введения фармацевтической композиции, описанной в данном документе.

[00495] Для оценки фармакодинамического параметра, ассоциированного с астмой, или фармакодинамического параметра, ассоциированного с ABPA, параметр измеряют количественно на исходном уровне и во временной точке после введения фармацевтической композиции. Например, фармакодинамический параметр, ассоциированный с астмой, или фармакодинамический параметр, ассоциированный с ABPA, можно измерять приблизительно в день 1, день 2, день 3, день 4, день 5, день 6, день 7, день 8, день 9, день 10, день 11, день 12, день 14 или на неделе 3, неделе 4, неделе 5, неделе 6, неделе 7, неделе 8, неделе 9, неделе 10, неделе 11, неделе 12, неделе 13, неделе 14, неделе 15, неделе 16, неделе 17, неделе 18, неделе 19, неделе 20, неделе 21, неделе 22, неделе 23, неделе 24 или позже после начального лечения фармацевтической композицией. Различие между величиной параметра в определенной временной точке после начала лечения и величиной параметра на исходном уровне используют для установления того, произошло ли изменение, такое как "улучшение" ассоциированного с астмой фармакодинамического параметра (например, повышение или снижение, в зависимости от ситуации, в зависимости от конкретного параметра, измерение которого осуществляют).

[00496] В определенных вариантах осуществления введение антагониста IL-4R пациенту вызывает изменение, такое как снижение или повышение экспрессии определенного биомаркера. Биомаркеры, ассоциированные с астмой, и/или биомаркеры ассоциированные с ABPA, включают без ограничения следующие: (a) общий IgE; (b) Af-специфичекий IgE; (c) хемокин, регулируемый тимусом и активацией (TARC); (d) YKL-40; (e) раково-эмбриональный антиген в сыворотке крови; (f) эотаксин-3 в плазме крови; (g) периостин в сыворотке крови и (h) уровни эозинофилов в сыворотке крови. Например, введение антагониста IL-4R пациенту с астмой и/или пациенту с ABPA может вызвать одно или несколько из снижения уровней TARC или эотаксина-3 или снижения уровней общего IgE в сыворотке крови. Снижение можно обнаружить приблизительно на неделе 1, приблизительно на неделе 2, приблизительно на неделе 3, приблизительно на неделе 4, приблизительно на неделе 5 или позже после введения антагониста IL-4R. Экспрессию биомаркеров можно определить способами, известными из уровня техники. Например, уровни белка можно измерить с помощью ELISA (твердофазного иммуноферментного анализа). Уровни РНК можно измерить, например, с помощью обратной транскрипции, связанной с полимеразной цепной реакцией (RT-PCR).

[00497] Экспрессию биомаркеров, описанных выше, можно определить по выявлению белка или РНК в сыворотке крови. Образцы сыворотки крови также можно использовать для контроля дополнительных биомаркеров, представляющих собой белок или РНК, связанных с ответом на лечение антагонистом IL-4R, передачей сигнала IL-4/IL-13, астмой, атопией или эозинофильными заболеваниями (например, посредством измерения растворимых IL-4Rα, IL-4, IL-13, периостина). В некоторых вариантах осуществления образцы РНК используют для определения уровней РНК (негенетический анализ), например, уровней РНК биомаркеров; и в других вариантах осуществления образцы РНК используют для секвенирования транскриптомов (например, генетического анализа).

Составы

[00498] В некоторых вариантах осуществления антитело или его антигенсвязывающий фрагмент составляют в композиции, содержащей i) приблизительно 150 мг/мл антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, которые специфически связываются с IL-4R, ii) приблизительно 20 мМ гистидина, iii) приблизительно 12,5 мМ ацетата, iv) приблизительно 5% (вес/об.) сахарозы, v) приблизительно 25 мМ гидрохлорида аргинина, vi) приблизительно 0,2% (вес/об.) полисорбата 80, где значение pH состава составляет приблизительно 5,9, и где вязкость состава составляет приблизительно 8,5 сантипуазы.

[00499] В альтернативных вариантах осуществления антитело или его антигенсвязывающий фрагмент составляют в композиции, содержащей i) приблизительно 175 мг/мл антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, которые специфически связываются с IL-4R, ii) приблизительно 20 мМ гистидина, iii) приблизительно 12,5 мМ ацетата, iv) приблизительно 5% (вес/об.) сахарозы, v) приблизительно 50 мМ гидрохлорида аргинина и vi) приблизительно 0,2% (вес/об.) полисорбата 80, где значение pH состава составляет приблизительно 5,9, и где вязкость состава составляет приблизительно 8,5 сантипуазы.

[00500] В конкретных вариантах осуществления антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержат HCVR, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 1, и LCVR, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 2.

[00501] Пригодные стабилизированные составы также изложены в патенте США 8945559, который полностью включен в данный документ посредством ссылки для всех целей.

[00502] Настоящее изобретение дополнительно иллюстрируют следующие примеры, которые не должны рассматриваться как дополнительное ограничение. Содержание графических материалов и всех ссылок, патентов и опубликованных заявок на патенты, цитируемых в настоящей заявке, полностью включено в данный документ посредством ссылки для всех целей.

[00503] Кроме того, в соответствии с настоящим изобретением можно использовать общепринятые методики молекулярной биологии, микробиологии и рекомбинантной ДНК в пределах компетенции специалиста в данной области техники. Такие методики в полном объеме объясняются в литературе. См., например, Green & Sambrook, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Fourth Edition (2012) Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, New York; DNA Cloning: A Practical Approach, Volumes I and II (D.N. Glover ed. 1985); Oligonucleotide Synthesis (M.J. Gait ed. 1984); Nucleic Acid Hybridization [B.D. Hames & S.J. Higgins eds. (1985)]; Transcription And Translation [B.D. Hames & S.J. Higgins, eds. (1984)]; Animal Cell Culture [R.I. Freshney, ed. (1986)]; Immobilized Cells And Enzymes [IRL Press, (1986)]; B. Perbal, A Practical Guide To Molecular Cloning (1984); F.M. Ausubel et al. (eds.), Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, Inc. (1994).

ПРИМЕРЫ

[00504] Следующие примеры изложены для того, чтобы обеспечить специалистов в данной области полным раскрытием и описанием получения и применения способов и композиций, описанных в настоящем изобретении, и они не предполагают ограничения объема того, что авторы настоящего изобретения рассматривают в качестве своего изобретения. Были приложены усилия для обеспечения точности в отношении используемых чисел (например, количеств, температуры и т. п.), однако, необходимо учитывать некоторые экспериментальные ошибки и отклонения. Если не указано иное, то части являются частями по весу, молекулярная масса является средней молекулярной массой, температура представлена в градусах Цельсия, а давление является атмосферным или близким к атмосферному.

[00505] Иллюстративный антагонист IL-4R, используемый в следующих примерах, представляет собой антитело человека к IL-4R под названием дупилумаб (также упоминаемое в данном документе как "mAb1").

ПРИМЕР 1. Способы - Аллергическая астма

План исследования

[00506] QUEST представлял собой рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование фазы 3, в котором оценивали эффективность и безопасность дупилумаба у пациентов с неконтролируемой астмой со степенью тяжести от умеренной до тяжелой. В общей сложности 1902 пациента в возрасте ≥12 лет рандомизировали в соотношении 2:2:1:1 для получения дополнительного подкожного дупилумаба 200 мг (нагрузочная доза 400 мг) или 300 мг (нагрузочная доза 600 мг) один раз в 2 недели (q2w) или плацебо сопоставимого объема в течение 52 недель. Исследование проводили в соответствии с Хельсинкской декларацией, руководящими принципами Международной конференции по гармонизации надлежащей клинической практики и применимыми нормативно-правовыми требованиями. Независимый комитет по мониторингу данных и безопасности проводил слепой мониторинг данных по безопасности пациентов. Местный институциональный наблюдательный совет или комитет по этике в каждом исследовательском центре следили за проведением испытаний и документацией. Все пациенты дали письменное информированное согласие, прежде чем принимать участие в испытании.

[00507] В исследовании QUEST сравнивали влияние дупилумаба на ключевые показатели исхода астмы в подгруппах пациентов с признаками аллергической астмы и без них на исходном уровне. Аллергическую астму определяли с использованием наиболее распространенных в клинической практике в США критериев для определения пригодности к биологической терапии омализумабом (т. е. общий IgE в сыворотке крови ≥30 МЕ/мл и ≥1 специфического в отношении круглогодичного аэроаллергена IgE ≥0,35 кЕд/л на исходном уровне) (Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США, доступно на веб-сайте: accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2003/omalgen062003LB.pdf). Поскольку лечение дупилумабом не ограничивается массой тела или уровнями общего IgE в сыворотке крови, верхний порог для общего IgE в сыворотке крови не указывали.

[00508] В исследование включали взрослых и подростков (в возрасте ≥12 лет) с диагностированной врачом астмой в течение по меньшей мере 12 месяцев (согласно руководствам глобальной инициативы по бронхиальной астме (GINA) 2014 г.), которые получали лечение ингаляционными глюкокортикоидами в дозе от средней до высокой и не более чем двуям дополнительными контролирующими препаратами. Пригодные пациенты соответствовали следующим критериям: объем форсированного выдоха за 1 секунду (FEV₁) до применения бронходилататора ≤80% от прогнозируемого нормального значения для взрослых и ≤90% от прогнозируемого нормального значения для подростков; обратимость FEV₁ ≥12% и 200 мл; показатель ≥1,5 согласно опроснику по контролю астмы из 5 пунктов (ACQ-5); и обострение астмы в предыдущем году, которое привело к госпитализации, неотложной медицинской помощи или лечению системными глюкокортикоидами в течение 3 дней или более. Полные критерии включения и исключения опубликованы на веб-сайте Clinical Trials.gov (LIBERTY ASTHMA QUEST (NCT02414854)), и это исследование полностью включено в данный документ посредством ссылки.

Пациенты

[00509] Пациентов классифицировали в зависимости от того, соответствовали ли они критериям аллергической астмы на основании следующего: общий IgE в сыворотке крови ≥30 МЕ/мл и ≥1 положительного показателя специфического в отношении круглогодичного аэроаллергена IgE (≥0,35 кЕд/л) на исходном уровне. В качестве круглогодичных аллергенов использовали Dermatophagoides farinae, Dermatophagoides pteronyssinus, Alternaria alternata, Cladosporium herbarum, кошачью и собачью перхоть, рыжего таракана, черного таракана и Aspergillus fumigatus. Чрескожные кожные аллергопробы не проводили. Демографические данные на исходном уровне для исследования приведены в таблице 1.

[00510] В общей сложности 1083 пациента (57% популяции ITT исследования QUEST) соответствовали критериям, используемым для определения аллергической астмы: общий IgE в сыворотке крови ≥ 30 МЕ/мл и ≥1 положительного специфического в отношении круглогодичного аэроаллергена IgE ≥0,35 кЕд/л на исходном уровне. Остальные пациенты (n=819; 43% популяции ITT) не соответствовали критериям аллергической астмы. Из этих 819 пациентов 7% (n=55) имели ≥1 положительного специфического в отношении круглогодичного аэроаллергена IgE на исходном уровне, но общий IgE в сыворотке крови <30 МЕ/мл, 14% (n=114) имели ≥1 положительный сезонный аллерген, но имели отрицательный результат исследования на все круглогодичные аллергены, 38% (n=314) имели в анамнезе аллергический ринит, но имели отрицательный результат исследования на все круглогодичные и сезонные аллергены, и 41% (n=336) не имели в анамнезе аллергического ринита, а также имели отрицательный результат исследования на все круглогодичные и сезонные аллергены.

[00511] Пациенты, которые соответствовали критериям аллергической астмы, как правило, были моложе (среднее значение 44,5 года по сравнению со значением 52,5 года), у них астма развивалась в более раннем возрасте (среднее значение 21,6 года по сравнению со значением 34,2 года), и у большей доли наблюдали сопутствующие атопические состояния (96% по сравнению с 64%) по сравнению с подгруппой, не соответствующей критериям аллергической астмы (таблица 1). Кроме того, подгруппа с аллергической астмой характеризовалась меньшим средним значением количества тяжелых обострений в предыдущем году (1,94 по сравнению с 2,30) и более высоким средним значением FEV₁ до применения бронходилататора (1,85 л по сравнению с 1,67 л). Эти пациенты, по сравнению с пациентами, которые не соответствовали критериям аллергической астмы, также характеризовались более высокими концентрациями TARC в сыворотке крови (медианное значение 327 пг/мл по сравнению с 277 пг/мл) и аналогичными уровнями FeNO (медианное значение 26 ppb по сравнению с 23 ppb) и количеством эозинофилов в крови (медианное значение 250 клеток/мкл по сравнению с 260 клеток/мкл).

Конечные точки

[00512] Анализируемые конечные точки представляли собой частоту тяжелых обострений в годовом исчислении, изменение по сравнению с исходным уровнем FEV₁ (л) до применения бронходилататора и изменение по сравнению с исходным уровнем показателя ACQ-5 в течение 52-недельного периода лечения в подгруппах пациентов, которые соответствовали критериям аллергической астмы и которые и не соответствовали им. В каждой подгруппе были также проанализированы тяжелые обострения в течение 52-недельного периода лечения и изменения по сравнению с исходным уровнем FEV₁ (л) до применения бронходилататора на неделе 12 в популяциях пациентов с показателем эозинофилов в крови на исходном уровне ≥150 клеток/мкл, ≥300 клеток/мкл и фракцией оксида азота в выдыхаемом воздухе на исходном уровне (FeNO) ≥25 ppb. Дополнительный анализ проводили на подгруппе пациентов с аллергической астмой с общим IgE в сыворотке крови на исходном уровне >700 МЕ/мл, пациентов, которым терапия омализумабом не показана в США.

[00513] Влияние лечения дупилумабом на следующие биомаркеры воспаления 2 типа также оценивали в подгруппах с аллергической астмой по сравнению с подгруппами с неаллергической астмой: уровни общего IgE в сыворотке крови; уровни FeNO; и уровни хемокина, регулируемого тимусом и активацией, в сыворотке крови (TARC). Влияние лечения дупилумабом на уровни специфических IgE в сыворотке крови для каждого из круглогодичных аэроаллергенов, исследованных в течение 52-недельного периода лечения, также изучали у пациентов с положительным результатом (≥0,35 кЕд/л) на исходном уровне.

Таблица 1. Демографические данные и характеристики заболевания у пациентов на исходном уровне Аллергическая астма
(n=1083) Не соответствовали критериям аллергической астмы
(n=819) 1,14 мл/200 мг q2w 2 мл/300 мг q2w 1,14 мл/200 мг q2w 2 мл/300 мг q2w Плацебо
(n=183) Дупилумаб
(n=360) Плацебо
(n=179) Дупилумаб
(n=361) Плацебо
(n=134) Дупилумаб
(n=271) Плацебо
(n=142) Дупилумаб
(n=272) Возраст, среднее значение (SD), лет 44,0 (16,8) 45,5 (16,0) 44,1 (14,9) 43,9 (15,8) 54,0 (11,8) 51,0 (13,7) 53,2 (12,8) 52,7 (13,6) Женщины, n (%) 101 (55,2) 196 (54,4) 114 (63,7) 216 (59,8) 97 (72,4) 191 (70,5) 104 (73,2) 178 (65,4) BMI, среднее значение (SD), кг/м² 29,3 (7,35) 28,47 (6,35) 28,78 (6,88) 28,91 (6,91) 30,39 (7,09) 29,82 (6,67) 29,76 (7,02) 29,27 (6,37) Возраст на момент развития астмы, среднее значение (SD), лет 20,9 (17,9) 23,0 (19,5) 20,9 (16,9) 20,8 (17,8) 35,9 (17,3) 32,5 (17,3) 35,7 (17,4) 34,2 (18,8) С сохраняющимся атопическим патологическим состоянием,* n (%) 176 (96,2) 337 (93,6) 173 (96,6) 354 (98,1) 90 (67,2) 172 (63,5) 93 (65,5) 170 (62,5) Атопический дерматит 21 (11,5) 48 (13,3) 32 (17,9) 42 (11,6) 14 (10,4) 13 (4,8) 6 (4,2) 20 (7,4) Аллергический ринит 142 (77,6) 265 (73,6) 140 (78,2) 284 (78,7) 79 (59) 156 (57,6) 85 (59,9) 154 (56,6) Пищевая аллергия 21 (11,5) 35 (9,7) 25 (14,0) 32 (8,9) 7 (5,2) 13 (4,8) 11 (7,7) 15 (5,5) Крапивница 13 (7,1) 16 (4,4) 9 (5,0) 22 (6,1) 6 (4,5) 14 (5,2) 6 (4,2) 8 (2,9) Курильщики в прошлом, n (%) 27 (14,8) 75 (20,8) 38 (21,2) 67 (18,6) 32 (23,9) 51 (18,8) 29 (20,4) 49 (18,0) Тяжелые обострения астмы за последний год, среднее значение (SD), n 1,89 (1,48) 1,98 (2,99) 2,22 (1,99) 1,79 (1,33) 2,32 (1,68) 2,18 (2,16) 2,43 (2,17) 2,33 (2,35) FEV₁ до применения бронходилататора, среднее значение (SD), л 1,84 (0,64) 1,85 (0,64) 1,84 (0,61) 1,88 (0,58) 1,66 (0,55) 1,70 (0,58) 1,64 (0,49) 1,66 (0,61) Показатель согласно ACQ-5,^† среднее значение (SD) 2,69 (0,69) 2,73 (0,82) 2,73 (0,76) 2,74 (0,78) 2,75 (0,77) 2,80 (0,77) 2,81 (0,79) 2,80 (0,74) Общий IgE в сыворотке крови, медианное значение (IQR), МЕ/мл; n 337,0 (147,0-629,0); 183 304,0 (137,0-835,5); 360 315,0 (142,0-763,0); 179 326,0 (152,0-762,0); 361 60,0 (24,0-147,0); 131 63,0 (24,0-135,0); 264 67,0 (24,0-154,0); 139 64,0 (24,0-150,0); 265 FeNO, медианное значение (IQR), ppb; n 27,0 (15,0-50,0); 180 25,0 (16,0-45,0); 358 30,0 (17,5-53,0); 176 24,0 (14,0-42,0); 358 24,0 (14,0-42,0); 131 22,0 (13,0-36,0); 266 22,5 (13,5-39,5); 140 24,0 (14,0-43,0); 269 TARC в сыворотке крови, медианное значение (IQR), пг/мл; n 307,0 (218,0-508,0); 179 351,0 (224,5-478,5); 360 313,0 (206,0-525,0); 179 317,0 (198,0-456,0); 357 284,0 (196,0-421,0); 130 265,0 (187,5-402,5); 264 281,5 (186,0-449,0); 140 276,0 (178,0-386,0); 265 Содержание эозинофилов в крови, медианное значение (IQR), клеток/мкл; n 290,0 (150,0-490,0); 183 240,0 (120,0-470,0); 359 260,0 (160,0-440,0); 179 240,0 (140,0-430,0); 361 250,0 (130,0-470,0); 134 250,0 (120,00-460,0); 271 270,0 (120,0-470,0); 141 270,0 (130,0-510,0); 272

Статистические анализы

[00514] Анализы эффективности проводили в популяции, сформированной в соответствии с назначенным лечением (ITT), которая определялась как все рандомизированные пациенты, разделенные на подгруппы (т. е. с общим IgE в сыворотке крови ≥ 30 МЕ/мл или без него и ≥ 1 положительного показателя специфического в отношении круглогодичного аэроаллергена IgE (≥0,35 кЕд/л) на исходном уровне). Данные анализировали для каждой подгруппы в соответствии с четырьмя назначенными группами лечения (дупилумаб по сравнению с плацебо) независимо от того, было ли проведено вмешательство (Castro et al. (2018) New Engl. J. Med. 378:2486-96). Частоту тяжелых обострений в годовом исчислении за 52-недельный период лечения анализировали с использованием модели отрицательной биномиальной регрессии, которая включала в качестве ковариат назначенные группы вмешательства, возраст, географический регион, страты содержания эозинофилов на исходном уровне, дозу ингаляционного глюкокортикоида на исходном уровне и количество тяжелых обострений в предыдущем году. Все тяжелые обострения, которые произошли в течение 52-недельного периода лечения, включали независимо от того, продолжал ли пациент лечение.

[00515] Изменение по сравнению с исходным уровнем FEV₁ (л) до применения бронходилататора и показателей ACQ-5 в течение 52-недельного периода лечения анализировали с использованием моделей смешанного эффекта с повторными измерениями, которые включали в качестве ковариат четыре назначенные группы вмешательства, возраст, географический регион, страты содержания эозинофилов на исходном уровне, дозу ингаляционного глюкокортикоида на исходном уровне, визит, взаимодействие с эффектом фактора вмешательства в зависимости от визита, соответствующее исходное значение и взаимодействие с эффектом фактора исходного уровня в зависимости от визита. Кроме того, пол и рост на исходном уровне также включали в качестве ковариат для анализа FEV₁. Если лечение было прекращено, все измерения, зарегистрированные после прекращения, включали в течение 52-недельного периода лечения.

[00516] Анализы биомаркеров проводили в подвергшейся воздействию популяции, определяемой как все пациенты, подвергшиеся воздействию исследуемого лекарственного препарата. Для обеих подгрупп пациентов различия между дупилумабом и соответствующим плацебо в изменении по сравнению с исходными уровнями эозинофилов и FeNO, считающихся ключевыми биомаркерами воспаления типа 2, анализировали с использованием ранговой модели ковариационного анализа, включающей 4 назначенные группы вмешательства, возраст, пол, географический регион, страты содержания эозинофилов на исходном уровне, дозу ингаляционного глюкокортикоида на исходном уровне и соответствующее значение исходного уровня в качестве ковариат. Для анализа специфических IgE анализы были ограничены пациентами, которые были положительными (≥0,35 kU/L) в отношении специфических IgE на исходном уровне.

[00517] Номинальное P-значение <0,05 для сравнения между каждой дозой дупилумаба и соответствующим плацебо (в каждой подгруппе) считали статистически значимым.

[00518] Остатки от линейной смешанной модели для подгруппы с аллергической астмой с показателем IgE в сыворотке крови на исходном уровне >700 МЕ/мл исследовали, чтобы гарантировать популяцию с нормальным распределением. Гистограмма остатков, а также график q-q показаны на фиг. 6.

ПРИМЕР 2. Частота тяжелых обострений астмы в годовом исчислении - аллергическая астма

[00519] В подгруппе пациентов с аллергической астмой дупилумаб снижал скорректированную частоту тяжелых обострений в годовом исчислении по сравнению с плацебо на 36,9% при дозе 200 мг q2w (95% доверительный интервал (CI) 13,4-54,0%; номинальное P-значение =0,004) и на 45,5% при дозе 300 мг q2w (95% CI 26,0%-59,9%; номинальное P-значение <0,001; фиг. 1А). У пациентов, которые не соответствовали критериям аллергической астмы, скорректированная частота тяжелых обострений в годовом исчислении также была значительно снижена на 60,0% при дозе дупилумаба 200 мг q2w (95% CI 42,7%-72,1%; номинальное P-значение <0,001) и на 44,6% при дозе 300 мг q2w (95% CI 21,5%-60,9%; номинальное P-значение <0,001) по сравнению с плацебо (фиг. 1А). Как в подгруппе с аллергической астмой, так и в подгруппе, которая не соответствовала критериям аллергической астмы, дупилумаб в дозе 200 мг и 300 мг q2w значительно (все номинальные P-значения <0,01) снижал частоту тяжелых обострений у пациентов с содержанием эозинофилов в крови на исходоном уровне ≥150 клеток/мкл и ≥300 клеток/мкл, а также у пациентов с показателем FeNO на исходном уровне ≥25 ppb. Величина эффекта была численно больше по сравнению с соответствующей общей подгруппой (фиг. 1B-1D). Среди пациентов в подгруппе с аллергической астмой с общим IgE в сыворотке крови на исходном уровне >700 МЕ/мл обе дозы дупилумаба значительно (номинальное P-значение <0,001) снижали частоту тяжелых обострений в течение 52-недельного периода лечения по сравнению с соответствующим плацебо, и величина эффекта была численно больше по сравнению с общей подгруппой с аллергической астмой (фиг. 1E).

ПРИМЕР 3. FEV₁ до применения бронходилятатора - Аллергическая астма

[00520] На неделе 12 лечение дупилумабом в дозе 200 мг и 300 мг q2w значительно улучшило среднее значение FEV₁ до применения бронходилятатора по сравнению с плацебо, определенное методом наименьших квадратов (LS), на 0,13 л (95% CI 0,05-0,20; номинальное P-значение <0,001) и 0,16 л (95% CI 0,09-0,23; номинальное P-значение <0,001) соответственно в подгруппе с аллергической астмой и на 0,14 л (95% CI 0,07-0,22; номинальное P-значение <0,001) и 0,09 л (95% CI 0,01-0,16; номинальное P-значение =0,02) по сравнению с плацебо соответственно у тех пациентов, которые не соответствовали критериям (фиг. 2А). Как наблюдали при тяжелых обострениях, величина улучшения по сравнению с плацебо в отношении FEV₁ до применения бронходилататора на неделе 12 была равна или превышала таковую у пациентов с содержанием эозинофилов в крови на исходном уровне ≥150 клеток/мкл и ≥300 клеток/мкл, а также у пациентов с показателем FeNO на исходном уровне ≥25 ppb, по сравнению с соответствующими общими подгруппами (все номинальные P-значения <0,05; фиг. 2B). Среди пациентов в подгруппе с аллергической астмой с показателем общего IgE в сыворотке крови на исходном уровне >700 МЕ/мл дупилумаб в дозе 300 мг q2w продемонстрировал схожую величину эффекта на FEV₁ до применения бронходилататора на неделе 12 по сравнению с общей подгруппой (разница средних значений, определенных методом наименьших квадратов, по сравнению с плацебо 0,12 л (95% CI от -0,03 до 0,26; номинальное P-значение =0,11)), тогда как более выраженный эффект наблюдали у пациентов, получавших дупилумаб в дозе 200 мг q2w (разница средних значений, определенных методом наименьших квадратов, по сравнению с плацебо 0,27 л (95% CI от 0,13 до 0,42); номинальное P-значение <0,001).

[00521] Как в подгруппах с аллергической астмой, так и в подгруппах с неаллергической астмой улучшения FEV₁ до применения бронходилататора наблюдали уже при первой оценке на неделе 2 и оно сохранялось до недели 52 (фиг. 2А).

ПРИМЕР 4. Контроль астмы - Аллергическая астма

[00522] В подгруппе с аллергической астмой изменение средних значений, определенных методом наименьших квадратов, по сравнению с исходным уровнем в отношении показателя ACQ-5 улучшилось на -1,39 (стандартная ошибка [SE] 0,05) с разницей по сравнению с плацебо на -0,28 (95% CI от -0,46 до -0,11; номинальное P-значение <0,01) у пациентов, получавших 200 мг дупилумаба q2w, и на -1,42 (SE 0,05) с разницей по сравнению с плацебо на -0,26 (95% CI от -0,44 до -0,08; номинальное P-значение <0,01) на неделе 24 (фиг. 3) у пациентов, получавших 300 мг дупилумаба q2w. В подгруппе, которая не соответствовала критериям аллергической астмы, улучшение показателя ACQ-5 по сравнению с исходным уровнем на неделе 24 составило -1,51 (SE 0,06) с разницей по сравнению с плацебо на -0,44 (95% CI от -0,65 до -0,22; номинальное-значение P <0,0001) у пациентов, получавших дупилумаб в дозе 200 мг q2w, и -1,35 (SE 0,06) с разницей по сравнению с плацебо на -0,08 (95% CI от -0,29 до 0,12; номинальное P-значение =0,43), наблюдаемое у пациентов, получавших дупилумаб 300 мг q2w (фиг. 3).

ПРИМЕР 5. Общий IgE в сыворотке и аэроаллерген-специфический IgE - Аллергическая астма

[00523] В подгруппе с аллергической астмой и в подгруппе, которая не соответствовала критериям аллергической астмы, посредством схем введения доз дупилумаба 200 мг и 300 мг q2w значительно снижался общий уровень IgE в сыворотке крови по сравнению с плацебо на неделе 12 (самый ранний оцениваемый момент времени; номинальное P-значение <0,001; фиг. 4А). Снижение общего уровня IgE в сыворотке крови происходило постепенно в течение всего периода лечения (номинальное P-значение <0,001 по сравнению с плацебо во все моменты времени).

[00524] У пациентов с аллергической астмой с положительным результатом на исходном уровне (≥0,35 кЕд/л) на соответствующий круглогодичный аэроаллерген с течением времени наблюдали значительное снижение относительно исходного уровня процентного содержания антиген-специфических IgE в сыворотке крови для каждого из 8 круглогодичных аэроаллергенов, которые оценивали (фиг. 5А-Н). Это снижение было статистически значимым на неделе 12 (самый ранний оцениваемый момент времени) по сравнению с соответствующим плацебо (номинальное P-значение <0,05) и продолжалось в течение 52-недельного периода лечения. Слишком мало пациентов показали положительный результат на аллергены черных тараканов на исходном уровне, чтобы можно было провести значимый анализ.

ПРИМЕР 6. FeNO и TARC в сыворотке крови - Аллергическая астма

[00525] Как в подгруппе с аллергической астмой, так и в подгруппе, которая не соответствовала критериям аллергической астмы, схемы введения доз дупилумаба 200 мг и 300 мг q2w по сравнению с плацебо ассоциировались с заметным снижением уровня FeNO при первой оценке после 2 недель лечения. Снижение уровня FeNO сохранялось в течение 52-недельного периода лечения (номинальное P-значение <0,001 во все моменты времени) (фиг. 4В). К неделе 52 медианные значения FeNO для доз дупилумаба 200 мг и 300 мг q2w в обеих подгруппах были аналогичны опубликованным медианным значениям для здоровых добровольцев (16 ppb).

[00526] Как в подгруппе с аллергической астмой, так и в подгруппе, которая не соответствовала критериям аллергической астмы, концентрации TARC в сыворотке крови были значительно снижены по сравнению с плацебо на неделе 12 (самый ранний оцениваемый момент времени) у пациентов, получавших дупилумаб в дозе 200 мг или 300 мг q2w. Это снижение сохранялось в течение 52-недельного периода лечения (номинальное P-значение <0,001 во все моменты времени) (фиг. 4C).

ПРИМЕР 7. Обсуждение - Аллергическая астма

[00527] Дупилумаб значительно снижал частоту тяжелых обострений и улучшал FEV₁ и контроль астмы (как измерено по показателю ACQ-5) у пациентов с аллергической астмой. Улучшения в FEV₁ и контроле астмы были очевидны при первой оценке на неделе 2 и сохранялись в течение 52-недельного периода лечения. Между двумя дозами дупилумаба и соответствующим плацебо наблюдали некоторую вариабельность частоты обострений и контроля астмы. Не желая привязываться к конкретной научной теории, это, вероятно, было связано с необходимостью использования двух разных плацебо сопоставимого объема. Снижение частоты тяжелых обострений и улучшение FEV₁ были более выраженными у пациентов с более высокими уровнями биомаркеров воспаления типа 2 на исходном уровне. Доля пациентов, которые соответствовали критериям аллергической астмы (57%), в этом исследовании была значительно ниже, чем пациентов, которые сообщили об ≥1 атопическом состоянии в анамнезе в общей популяции QUEST (Castro et al. (2018) New Engl. J. Med. 378:2486-96). Это различие в первую очередь обусловлено исключением пациентов, имевших в анамнезе аллергический ринит, но не имевших признаков гиперчувствительности к аэроаллергенам, исключением пациентов, имевших повышенную чувствительность только к сезонным аллергенам (в меньшей степени), и исключением пациентов с чувствительностью к круглогодичным аллергенам, но чей показатель общего уровня IgE в сыворотке крови составлял <30 МЕ/мл. Следует признать, что сроки измерения уровня специфических IgE в этом глобальном исследовании не были рассчитаны так, чтобы совпадать с пиковым сезонным воздействием аллергена в каждой стране/регионе.

[00528] Было показано, что дупилумаб эффективен у пациентов с аллергической астмой, а также у тех, кто не соответствует критериям аллергической астмы. Эти данные подтверждают критическую роль IL-4 и IL-13 в развитии IgE-опосредованного и не-IgE-опосредованного воспаления типа 2 при астме. Клинические преимущества, наблюдаемые в этом исследовании, были распространены на пациентов с аллергической астмой, у которых исходный уровень общего IgE в сыворотке превышал 700 МЕ/мл. Это клинически значимая подгруппа пациентов с аллергической астмой, которым анти-IgE-терапия омализумабом не показана в США. (См. веб-сайт USDA: accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2003/omalgen062003LB.pdf, accessed April 2, 2019). Эта подгруппа была включена в анализ, потому что введение доз дупилумаба, в отличие от омализумаба, не ограничивается массой тела и общим уровнем IgE в сыворотке крови у подростков и взрослых пациентов с неконтролируемой астмой со степенью тяжести от умеренной до тяжелой.

[00529] В соответствии с механизмом действия дупилумаба по подавлению продуцирования IgE, дупилумаб значительно снижал общий уровень IgE в сыворотке крови и уровень аэроаллерген-специфического IgE у пациентов с аллергической астмой, а также снижает общий уровень IgE в сыворотке крови у тех, кто не соответствует критериям аллергической астмы.

[00530] Точно так же дупилумаб значительно снижал уровни других биомаркеров воспаления типа 2, включая FeNO и TARC в сыворотке крови, в обеих подгруппах пациентов. Снижение уровня общего и специфического IgE происходит медленнее по сравнению с другими биомаркерами, такими как FeNO. Снижение концентраций IgE не стабилизировалось в течение 52-недельного периода лечения.

[00531] Таким образом, это первая демонстрация клинических и фармакодинамических эффектов двойного ингибирования IL-4 и IL-13 дупилумабом у пациентов с аллергической астмой, определяемой по наличию общего уровня IgE в сыворотке крови ≥30 МЕ/мл и ≥1 специфического в отношении круглогодичного аэроаллергена IgE ≥0,35 кЕд/л на исходном уровне. Дупилумаб значительно снижал частоту тяжелых обострений, улучшал FEV₁ и демонстрировал клинически значимое улучшение контроля астмы (ACQ-5) в течение 52-недельного периода лечения независимо от подгруппы, и лечение в целом хорошо переносилось в исследуемой популяции. Маркеры воспаления типа 2, включая FeNO, общий уровень IgE и TARC, также были значительно снижены при лечении дупилумабом в обеих подгруппах. Результаты этого исследования подтверждают роль IL-4 и IL-13 в IgE-опосредованных и не-IgE-опосредованных воспалительных путях при астме. Ингибирование IL-4/IL-13 при терапии дупилумабом полезно как при аллергических, так и при неаллергических фенотипах астмы.

ПРИМЕР 8. Эффективность дупилумаба у пациентов с неконтролируемой астмой со степенью тяжести от умеренной до тяжелой и серологическими признаками аллергического бронхолегочного аспергиллеза (ABPA)

[00532] Аллергический бронхолегочный аспергиллез (ABPA) представляет собой тяжелое аллергическое заболевание легких, вызванное гиперчувствительностью к антигену Aspergillus fumigatus (Af). Не у всех пациентов с астмой развивается ABPA при контакте с грибком. Однако лица с генетической предрасположенностью (HLA-DR2 (HLA-DRB1*1501 и *HLA-DRB1*1503) и HLA-DR5) подвержены развитию ABPA при воздействии антигена Af. SNP IL-4Rα и IL-13 также вовлечены в генетическую предрасположенность, и у этих индивидов развивается выраженный иммунный ответ типа 2 с очень высоким уровнем IgE, эозинофилией, повышенным содержанием FeNO и т. д.

[00533] Основой лечения ABPA являются системные стероиды. Однако не все пациенты реагируют на системные стероиды, и заболевание может прогрессировать до развитися бронхоэктазов и фиброза. Соответственно, существует большая неудовлетворенная потребность в лечении субъектов с ABPA.

Исследование

[00534] Исследование LIBERTY ASTHMA QUEST фазы 3 (NCT02414854). Оценивали пациентов с серологическими признаками ABPA (общий IgE в сыворотке крови на исходном уровне >1000 МЕ/мл, положительный IgE-Af в сыворотке >0,35 МЕ/мл, эозинофилы в крови >500 клеток/мкл), получающих дополнительно дупилумаб (200 мг или 300 мг) один раз в 2 недели по сравнению с плацебо.

Популяция

[00535] Из 1902 пациентов с астмой со степенью тяжести от умеренной до тяжелой, включенных в исследование QUEST, выявили 30 пациентов с серологическими признаками ABPA (ABPA-S) (1,6%). Характеристики на исходном уровне этих пациентов и оставшейся популяции QUEST, сформированной в соответствии с назначенным лечением (ITT), (n=1872) показаны в таблице 2. На исходном уровне не наблюдали значимых различий в средних значениях возраста, FEV₁, ACQ-5 или опроснике оценки качества жизни у больных бронхиальной астмой (AQLQ) у пациентов с ABPA-S и без него, хотя пациенты с ABPA-S характеризоавлись более высокими исходными уровнями биомаркеров типа 2, эозинофилов, IgE и FeNO по сравнению с пациентами с астмой без ABPA-S.

Конечные точки/визит

[00536] Частота тяжелых обострений в годовом исчислении (определяемых как ухудшение симптомов астмы, требующее лечения системными кортикостероидами в течение ≥3 дней, или госпитализации или визита в отделение неотложной помощи, требующих системных кортикостероидов), и изменение по сравнению с исходным уровнем FEV1 (л) до применения бронходилататора и сообщаемый пациентом показатель опросника по контролю астмы (ACQ-5) из 5 пунктов, который оценивался на исходном уровне и через регулярные промежутки времени в течение 52-недельного периода лечения (фиг. 7). Изменение средних значений, определенных методом наименьших квадратов, по сравнению с FEV1 (л) до применения бронходилататора на исходном уровне определяли на неделе 24 и 52 в популяции ITT (фиг. 8). Общий (абсолютный) уровень IgE в сыворотке крови определяли на неделе 52 в популяции, подвергшейся воздействию (фиг. 9). Общий (абсолютный) уровень Af-специфического IgE в сыворотке крови определяли на неделе 52 в популяции, подвергшейся воздействию (фиг. 10). Общие (абсолютные) уровни FeNO определяли на неделе 52 в популяции, подвергшейся воздействию (фиг. 11).

Группы лечения

[00537] 200 мг дупилумаба q2w и 300 мг дупилумаба q2w и сопоставимое плацебо, объединенные.

Результаты

[00538] Частоту тяжелых обострений в годовом исчислении в течение 52-недельного периода лечения анализировали с помощью моделей отрицательной биномиальной регрессии. Изменение средних значений FEV₁, определенных методом наименьших квадратов, от исходного уровня до недель 24 и 52 определяли с использованием моделей смешанного эффекта с повторными измерениями. Общий IgE, IgE-Af и FeNO на неделе 52 оценивали с помощью критерия суммы рангов Уилкоксона.

[00539] У пациентов с ABPA-S дупилумаб значительно снижал скорректированную частоту тяжелых обострений в годовом исчислении по сравнению с плацебо на 81,1% (95% доверительный интервал [CI] 0,052-0,693; P=0,01) (фиг. 12).

FEV₁ до введения бронхолитического средства

[00540] У пациентов, получавших дупилумаб, наблюдали численные улучшения FEV1 до применения бронходилататоров по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, с ABPA-S. Улучшения наблюдали уже на неделе 2, в первый момент времени, когда пациентов оценивали, и они сохранялись в течение 52-недельного периода лечения (фиг. 13). Дупилумаб по сравнению с плацебо улучшал FEV₁ до применения бронходилататоров у пациентов с ABPA-S на разницу средних значений, определенных методом наименьших квадратов (LS), 0,21 л (95% CI от -0,18 до 0,60; P=0,28) на неделе 12 и на 0,33 л (от -0,02 до 0,68; P=0,07) на неделе 52.

Контроль астмы

[00541] У пациентов с ABPA-S дупилумаб улучшал показатель ACQ-5 уже через 2 недели после начала лечения, при этом разница средних значений, определенных методом наименьших квадратов (LS), составила -0,56 (95% CI от -1,09 до -0,02; P <0,05) по сравнению с плацебо. Это продолжалось в течение 52-недельного периода лечения с числовыми улучшениями показателя ACQ-5 в каждый момент времени, за исключением недель 12 и 16. На неделе 52 дупилумаб улучшал показатель ACQ-5 на разницу средних значений, определенных методом наименьших квадратов (LS), в -0,20 (от -0,86 до 0,46; P=0,54) по сравнению с плацебо (фиг. 14).

Общий уровень IgE и A. fumigatus-специфического IgE в сыворотке крови

[00542] Показатель общего IgE в сыворотке крови на исходном уровне был заметно повышен у пациентов с ABPA-S по сравнению с пациентами с астмой без ABPA-S (медианные значения: 2148-3383 МЕ/мл по сравнению с 159-165 МЕ/мл). Во время лечения наблюдали значительное снижение уровня общего IgE в сыворотке крови у пациентов с ABPA-S, получавших дупилумаб, по сравнению с пациентами с ABPA-S, получавшими плацебо, начиная с самого раннего оцениваемого момента времени на неделе 12 (фиг. 15A). Это снижение продолжало постепенно уменьшаться на протяжении всего периода лечения, и к неделе 52 медианное значение концентрации общего IgE в сыворотке крови составляло 691,5 МЕ/мл (95% CI от 323,0 до 2617,0) с медианным значением процентного изменения по сравнению с исходным уровнем, составляющим -75,6% (от -81,6 до -44.6). У пациентов, получавших плацебо, концентрация на неделе 52 составляла 1714,0 МЕ/мл (95% CI от 727,0 до 3048,0) с медианным значением процентного изменения по сравнению с исходным уровнем, составляющим -19,6% (95% CI от -56,3 до 102,6; P < 0,01) (фиг. 15А). Это было похоже на медианное значение процентного изменения общего уровня IgE в сыворотке крови по сравнению с исходным уровнем, наблюдаемое в общей популяции ITT в исследовании QUEST (дупилумаб -69,5% [95% CI от -79,0 до -56,9] по сравнению с плацебо -3,6% [95% CI от -22,7 до 20,8]), демонстрируя, что медианное значение процентного изменения общего уровня IgE в сыворотке крови по сравнению с исходным уровнем при применении дупилумаба было одинаковым, независимо от показателей IgE на исходном уровне.

[00543] Лечение дупилумабом у пациентов с ABPA-S также подавляло уровни A. fumigatus-специфических IgE по сравнению с медианным значением на исходном уровне, составляющим 2,4 МЕ/мл (95% CI 0,6-11,2) (медианное значение группы плацебо на исходном уровне, составляющее 3,0 МЕ/мл [95% CI 0,5-28,8]). Эти сокращения были очевидны к неделе 12. После дальнейшего постепенного снижения медианное значение концентрации A. fumigatus-специфического IgE на неделе 52 составляло 0,8 МЕ/мл (95% CI от 0,1 до 2,6), при этом медианное значение процентного изменения по сравнению с исходным уровнем составляло -74,8% (95% CI от -83,5 до -56.2) у пациентов, получавших дупилумаб. Соответствующие значения у пациентов, получавших плацебо, составляли 4,6 МЕ/мл (95% CI от 0,6 до 21,5) и -40,4% (95% CI от -71,2 до 208,9; P < 0,05) (фиг. 15B).

Другие биомаркеры типа 2

[00544] У пациентов с ABPA-S медианные значения концентрации FeNO на исходном уровне составляли 49,0 ppb (95% CI 24,0-68,0) и 31,0 ppb (95% CI 19,0-63,0) в группах дупилумаба и плацебо соответственно. Дупилумаб снижал концентрацию FeNO по сравнению с исходным уровнем уже на неделе 2 лечения с медианным значением концентрации 18,0 ppb (95% CI от 12,0 до 26,0) и медианным значением процентного изменения -50,8% (95% CI от -62,5 до -41,9) в группе дупилумаба по сравнению с медианным значением концентрации 38,0 ppb (95% CI от 23,0 до 50,0) и медианным значением процентного изменения -5,0% (95% CI от -25,4 до 50,0) в группе плацебо (P < 0,01). Снижение FeNO сохранялось до недели 52 с медианным значением 18,0 ppb (95% CI от 12,0 до 26,0) и медианным значением процентного изменения -60,0% (95% CI от -75,0 до -32,7) у пациентов, получавших дупилумаб, по сравнению с медианным значением 25,0. ppb (95% CI от 10,0 до 56,0) и медианным значением процентного изменения -24,3% (95% CI от -52,2 до 57,1) у пациентов, получавших плацебо (P <0,05) (фиг. 16A). Лечение дупилумабом снижало FeNO до уровней, близких к опубликованному медианному значению 16 ppb для здоровых добровольцев.

[00545] Концентрации TARC в сыворотке также снижались при лечении дупилумабом у пациентов с ABPA-S. Медианные значения концентрации TARC в сыворотке крови на исходном уровне составляли 553,0 пг/мл (95% CI 442,0-1510,0) и 646,0 пг/мл (385,0-894,0) в группах дупилумаба и плацебо соответственно. На неделе 12 дупилумаб снижал концентрации TARC в сыворотке до медианного значения 257,0 пг/мл (от 193,0 до 438,0) с медианным значением процентного изменения по сравнению с исходным уровнем -62,0% (от -76,0 до -35,3) по сравнению с медианным значением 674,0 пг/мл (от 462,0 до 900,0) и медианным значением процентного изменения -10,1% (от -17,9 до 15,1) у пациентов, получавших плацебо (P < 0,01). Это значительное снижение сохранялось в течение 52-недельного периода лечения с медианным значением 234,0 пг/мл (от 182,0 до 336,0) и медианным значением процентного изменения по сравнению с исходным уровнем -66,1% (от -79,6 до -51,0) на неделе 52 у пациентов, получавших дупилумаб, по сравнению с 580,0 пг/мл (от 451,0 до 1020,0) и -17,4% (от -35,7 до 25,8) у пациентов, получавших плацебо (P <0,01) (фиг. 16B).

[00546] Лечение дупилумабом также снижало концентрацию эотаксина-3 в сыворотке крови у пациентов с ABPA-S. Снижение наблюдали с недели 12 с медианным значением 24,5 пг/мл (95% CI от 18,0 до 41,7) и медианным значением процентного изменения по сравнению с исходным уровнем -64,9% (от -83,3 до -44,7) у пациентов, получавших дупилумаб, по сравнению с 53,1 пг/мл (от 23,0 до 125,0) и -5,4% (от -40,6 до 34,8) в группе, получавшей плацебо (P <0,01). Это снижение сохранялось до недели 52 с медианным значением 23,2 пг/мл (от 16,1 до 32,1) и процентным изменением -73,1% (от -85,0 до -48,6) в группе дупилумаба по сравнению с 35,7 пг/мл (от 19,3 до 78,7) и -29,3% (от -80,2 до 27,2) в группе плацебо (P <0,05) (фиг. 16C).

[00547] Медианное значение содержания эозинофилов в крови на исходном уровне было повышено (от 825 до 1075 эозинофилов/мкл) у пациентов с ABPA-S. На неделе 52 у пациентов, получавших дупилумаб, медианное значение содержания эозинофилов в крови составляло 595,0 клеток/мкл (95% CI от 360,0 до 1160,0), а медианное значение процентного изменения по сравнению с исходным уровнем составляло -31,3% (от -55,2 до 0) по сравнению с 590,0 клеток/мкл (от 340,0 до 1080,0) и -45,5% (от -55,5 до 0) у пациентов, получавших плацебо (P=0,69) (фиг. 16D).

Безопасность у пациентов с ABPA-S

[00548] Частота нежелательных явлений, возникших в ходе лечения (TEAE), у пациентов с ABPA-S была одинаковой независимо от получаемого лечения (94,4% в группе комбинированного лечения дупилумабом и 100% в группе комбинированного плацебо) (таблица 3). Наиболее частым TEAE, встречающимся чаще среди пациентов, получавших дупилумаб, чем у пациентов, получавших плацебо, была инфекция верхних дыхательных путей (27,8% пациентов, получавших дупилумаб, по сравнению с 25,0% пациентов, получавших плацебо). Реакции в месте инъекции (Медицинский словарь по нормативной деятельности, термин высокого уровня) возникали у 16,7% пациентов, получавших дупилумаб, по сравнению с 0% пациентов, получавших плацебо. Согласно протоколу исследования, все случаи содержания эозинофилов > 3000/мм3 в течение 52-недельного периода вмешательства регистрировали как нежелательные явления. У 1 пациента с ABPA-S (5,6%), получавшего дупилумаб в дозе 200 мг один раз в 2 недели (q2w), наблюдали умеренную эозинофилию. Это представляло собой результат лабораторного исследования без сопутствующих симптомов, и пациент завершил 52-недельный период лечения. Ни у одного пациента, получавшего дупилумаб в дозе 300 мг или плацебо, не регистрировали эозинофилии. Серьезные TEAE наблюдали у 1 (5,6%) пациента, получавшего дупилумаб, и у 2 (16,7%) пациентов, получавших плацебо. В этой популяции не было зарегистрировано ни одного TEAE, приведшего к смерти.

Обсуждение

[00549] В исследовании LIBERTY ASTHMA QUEST дупилумаб продемонстрировал положительные эффекты в подгруппе пациентов, которых в апостериорной форме определяли как отвечающих диагностическим критериям ABPA-S. Лечение дупилумабом заметно снижало частоту тяжелых обострений и продемонстрировало тенденцию к улучшению функции легких. Хотя улучшение FEV₁ не было статистически значимым, вероятно из-за малого размера выборки, среднее изменение по сравнению с исходным уровнем, составляющее 510 мл, на неделе 52 у пациентов, получавших дупилумаб, было клинически значимым. Улучшение FEV₁ происходило быстро, уже через 2 недели после начала лечения, и сохранялось в течение 52-недельного периода лечения. Лечение дупилумабом также улучшало контроль астмы (показатель ACQ-5) в этой подгруппе пациентов с обычно трудно поддающимися контролю симптомами.

[00550] В соответствии с патофизиологией ABPA у этой подгруппы пациентов наблюдали признаки устойчивого воспаления типа 2 с заметно повышенными исходными уровнями биомаркеров типа 2, включая FeNO, эозинофилы в крови, TARC, общий уровень IgE в сыворотке крови и A. fumigatus-специфический IgE, по сравнению с больными астмой без серологических признаков ABPA. Не желая привязываться к конкретной научной теории, повышенная концентрация FeNO у пациентов с ABPA, вероятно, представляет сопутствующее воспаление дыхательных путей, не вызванное аллергической реакцией, что еще больше подчеркивает применимость FeNO в качестве маркера воспаления типа 2. Двумя определяющими диагностическими признаками ABPA являются очень высокие концентрации в сыворотке крови общего IgE и A. fumigatus-специфического IgE. Исследования показали, что В-клетки пациентов с ABPA обладают более высокой чувствительностью к IL-4 и спонтанно продуцируют большое количество антител IgE, IgG и IgA к антигенам A. fumigatus. Действительно, концентрации общего IgE в сыворотке крови регулярно контролируются при лечении ABPA для оценки активности заболевания, при этом снижение почти до нормального уровня считается маркером ремиссии заболевания. Лечение дупилумабом заметно подавляло как общий, так и специфический IgE, что согласуется с механизмом действия дупилумаба, который, блокируя передачу сигналов IL-4 и IL-13, ингибирует переключение изотипа В-клеток и, следовательно, выработку IgE. Кроме того, биомаркеры воспаления типа 2 как в крови (TARC и эотаксин-3), так и в местных дыхательных путях (FeNO) также быстро подавлялись у пациентов с ABPA-S, получавших дупилумаб, что указывает на то, что посредством двойной блокады IL-4 и IL-13 дупилумаб был способен быстро контролировать лежащее в основе патогенное воспаление типа 2, характерное для пациентов с ABPA.

[00551] Дупилумаб, как правило, хорошо переносился пациентами с ABPA, с аналогичным профилем возникновения TEAE у пациентов, получавших дупилумаб, и у пациентов, получавших плацебо. Наиболее частым TEAE, наблюдаемым у пациентов, получавших дупилумаб, была инфекция верхних дыхательных путей. В отличие от транзиторной эозинофилии, которую наблюдали у пациентов с астмой, только в отношении 1 (5,6%) пациента с ABPA, получавшего дупилумаб, в этом анализе сообщали об эозинофилии в течение периода лечения, несмотря на то, что эти пациенты характеризовались гиперэозинофилией на исходном уровне (медианное значение концентрации 925,0 клеток/мкл). Кроме того, в отличие от исследований астмы, где количество эозинофилов на неделе 52 не изменялось, в этом анализе у пациентов с ABPA-S наблюдали общее снижение медианного значения содержания эозинофилов в крови в течение 52-недельного периода лечения.

[00552] Клинически пациенты с астмой, которые имеют ABPA, характеризуются плохим контролем симптомов и более частыми обострениями по сравнению с теми, у кого нет ABPA. В отличие от астмы, если постановка диагноза ABPA задерживается или заболевание не лечится, оно прогрессирует до снижения функции легких и терминальной стадии фиброза легких. Эти данные указывают на применимость дупилумаба в качестве нового средства лечения пациентов с ABPA, улучшающего симптомы и функцию легких посредством контроля лежащего в основе патогенного воспаления типа 2.

Таблица 2. Демографические данные и клинические характеристики общей популяции пациентов ITT с серологическими признаками ABPA и без них на исходном уровне С ABPA Без ABPA Данные по плацебо q2w, взятые вместе
(n=12) Данные по дупилумабу 200/300 мг q2w, взятые вместе
(n=18) Данные по плацебо q2w, взятые вместе
(n=626) Данные по дупилумабу 200/300 мг q2w, взятые вместе (n=1246) Возраст, среднее значение (SD), лет 48,5 (19,4) 40,0 (19,7) 48,2 (15,1) 47,9 (15,3) Женщины, n (%) 8 (66,7) 7 (38,9) 408 (65,2) 774 (62,1) BMI, среднее значение (SD), кг/м² 30,66 (6,61) 24,04 (4,70) 29,46 (7,11) 29,13 (6,59) FEV₁ до применения бронходилататора, среднее значение (SD), л 1,59 (0,49) 2,00 (0,68) 1,76 (0,59) 1,78 (0,61) FEV₁ до применения бронходилататора, среднее значение (SD), % от прогнозируемого 58,33 (13,98) 60,94 (15,30) 58,39 (13,54) 58,41 (13,49) Обратимость FEV₁, среднее значение (SD), % 13,64 (8,44) 23,43 (12,73) 25,99 (18,27) 26,60 (23,42) Обострения за последний год, среднее значение (SD), n 2,50 (1,68) 2,28 (1,53) 2,19 (1,85) 2,04 (2,30) Применение высоких доз ICS/LABA, n (%) 10 (83,3) 9 (50,0) 329 (52,6) 631 (50,6) Показатель согласно ACQ-5, среднее значение (SD) 2,82 (0,83) 2,70 (0,67) 2,74 (0,75) 2,76 (0,78) Суммарный показатель согласно AQLQ, среднее значение (SD) 4,36 (0,73) 4,53 (1,05) 4,28 (1,03) 4,29 (1,07) Содержание эозинофилов в крови, клеток/мкл
Медианное значение (IQR, Q1-Q3) 1075,00
(645,00-1365,00) 825,00
(670,00-1100,00) 260,00
(140,00-450,00) 250,00
(130,00-440,00) Среднее значение (SD) 1075,00 (438,96) 936,11 (379,60) 367,52 (367,49) 341,61 (350,04) ECP, нг/мл
Медианное значение (IQR, Q1-Q3) 37,00
(21,00-54,00) 38,50
(23,00-59,00) 17,00
(9,00-31,00) 16,00
(8,00-32,00) Среднее значение (SD) 40,36 (24,27) 56,22 (57,12) 26,33 (29,44) 24,79 (27,76) FeNO, ppb
Медианное значение (IQR, Q1-Q3) 31,00
(19,50-53,00) 49,00
(24,00-68,00) 26,00
(15,00-47,00) 24,00
(14,00-42,00) Среднее значение (SD) 39,08 (27,17) 50,33 (30,06) 36,39 (33,81) 33,99 (32,40) Общий IgE, МЕ/мл
Медианное значение (IQR, Q1-Q3) 2148,00
(1445,50-2734,00) 3383,00
(1480,00-5000,00) 165,00
(59,00-423,00) 159,00
(61,00-432,50) Среднее значение (SD) 2128,58 (878,16) 3335,67 (1687,73) 388,31 (672,17) 395,65 (651,79) A. fumigatus-специфический IgE, МЕ/мл
Медианное значение (IQR, Q1-Q3) 2,96
(0,52-28,80) 2,44
(0,64-11,20) 0,05
(0,05-0,05) 0,05
(0,05-0,05) Среднее значение (SD) 11,58 (17,03) 7,27 (10,34) 0,50 (2,66) 0,36 (1,66) Периостин, нг/мл
Медианное значение (IQR, Q1-Q3) 88,10
(58,10-115,35) 108,30
(84,70-151,60) 71,00
(54,10-94,30) 69,70
(54,30-92,70) Среднее значение (SD) 86,72 (33,51) 136,78 (78,09) 80,16 (38,81) 78,34 (37,06) Эотаксин-3, пг/мл
Медианное значение (IQR, Q1-Q3) 46,50
(29,40-165,00) 66,95
(51,50-153,00) 36,70
(22,80-62,20) 38,50
(25,10-59,20) Среднее значение (SD) 95,30 (96,82) 123,33 (136,33) 50,72 (72,68) 73,17 (419,78) TARC, пг/мл
Медианное значение (IQR, Q1-Q3) 646,00
(470,50-891,50) 553,00
(442,00-1510,00) 296,00
(202,00-460,50) 301,00
(197,00-443,00) Среднее значение (SD) 670,00 (321,41) 1387,35 (2065,80) 382,61 (315,47) 365,31 (284,44)

ABPA, аллергический бронхолегочный аспергиллез; ACQ-5, опросник по контролю астмы из 5 пунктов; AQLQ, опросник оценки качества жизни у больных бронхиальной астмой; BMI, индекс массы тела; ECP, эозинофильный катионный белок; ICS, ингаляционные кортикостероиды; IQR, межквартильный размах; ITT, популяция, сформированная в соответствии с назначенным лечением; FeNO, фракция оксида азота в выдыхаемом воздухе; FEV1, объем форсированного выдоха за 1 секунду; LABA, β2-агонист длительного действия; ppb, частей на миллиард; q2w, один раз в 2 недели; SD, стандартное отклонение; TARC, хемокин, регулируемый тимусом и активацией.

Таблица 3. Нежелательные явления, возникшие в ходе лечения, у пациентов с серологическими признаками ABPA, возникшие в период вмешательства - популяция для оценки безопасности Явление, n (%) Сопоставимые плацебо q2w взятые вместе
(n=12) Дупилумаб 200/300 мг q2w взятые вместе
(n=18) Любое TEAE 12 (100) 17 (94,4) Любое серьезное TEAE^† 2 (16,7) 1 (5,6) Любое TEAE, приведшее к смерти 0 0 TEAE, возникающие у ≥10% пациентов (MedDRA PT)^‡ Инфекция верхних дыхательных путей 3 (25,0) 5 (27,8) Вирусная инфекция верхних дыхательных путей 6 (50,0) 3 (16,7) Аллергический конъюнктивит 0 2 (11,1) Артралгия 2 (16,7) 3 (16,7) Скелетно-мышечная боль в грудной клетке 0 2 (11,1) Случайная передозировка 0 2 (11,1) Реакции в месте инъекции^§ 0 3 (16,7)

ABPA, аллергический бронхолегочный аспергиллез; MedDRA, Медицинский словарь по нормативной деятельности; PT, предпочтительный термин; q2w, один раз в 2 недели; TEAE, нежелательное явление, возникшее в ходе лечения. Один пациент с ABPA-S в группе, получавшей дупилумаб, сообщил об эозинофилии, в противовес отсутствию эозинофилии в группе, получавшей плацебо. ^†Серьезные TEAE включали гастроэнтерит и астму у пациентов, получавших плацебо, и скелетно-мышечную боль в грудной клетке и остеоартрит у пациентов, получавших дупилумаб. ^‡О нежелательных явлениях в этой категории сообщали в соответствии с PT в MedDRA, версии 20.0, если не указано иное. ^§Реакция в месте инъекции представляет собой термин высокого уровня в MedDRA.

ПРИМЕР 9. Апостериорный анализ вакцины против желтой лихорадки: открытое расширенное исследование для оценки долгосрочной безопасности и переносимости дупилумаба у пациентов с астмой, которые участвовали в предыдущем клиническом исследовании дупилумаба при астме

План исследования

[00553] Исследование LTS12551 (TRAVERSE) представляло собой многонациональное многоцентровое одногрупповое открытое расширенное исследование для оценки долгосрочной безопасности и переносимости дупилумаба в дозе 300 мг q2w у пациентов с астмой, завершивших периоды лечения и последующего наблюдения в соответствии с исследованием DRI12544 или завершивших период лечения в соответствии с исследованиями EFC13579, EFC13691 или PDY14192. DRI12544 (N=776) представляло собой рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование диапазона доз фазы 2b в параллельных группах, включающее различные дозы и схемы введения дупилумаба подкожно (SC) в течение 24 недель у взрослых пациентов с астмой со степенью тяжести от умеренной до тяжелой. PDY14192 (N=42) представляло собой исследовательское рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование фазы 2a, изучающее влияние дупилумаба в дозе 300 мг q2w SC в течение 12 недель на воспаление дыхательных путей у взрослых с неконтролируемой персистирующей астмой. EFC13579 (N=1902) представляло собой рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование фазы 3 в параллельных группах для оценки эффективности и безопасности дупилумаба в дозах 200 мг и 300 мг q2w SC в течение 52 недель у взрослых и подростков с неконтролируемой персистирующей астмой. EFC13691 (N=210) представляло собой рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование фазы 3 для оценки эффективности и безопасности дупилумаба в дозе 300 мг q2w SC в течение 24 недель у взрослых и подростков с тяжелой зависимой от OCS астмой.

[00554] Пока продолжалось исследование LTS12551, вспышка желтой лихорадки в Бразилии потребовала введения вакцины против желтой лихорадки (YFV) всем невакцинированным лицам, проживающим в регионах, подверженных риску. Спонсор внедрил поправку 5 к региональному протоколу, которая разрешила введение YFV (живой аттенуированной вакцины) всем пациентам, нуждающимся в YFV, в зоне, затронутой вспышкой. Все затронутые пациенты должны были прекратить прием дупилумаба, и после прекращения приема дупилумаба можно было провести вакцинацию. Пациентам разрешали повторно начинать прием дупилумаба по усмотрению исследователя после демонстрации достаточных титров нейтрализации желтой лихорадки (т. е. титров нейтрализации бляшкообразования; PRNT). Пациенты, которые не были вакцинированы, были пригодны к возобновлению исследуемого лечения после того, как вспышка стихла.

[00555] За всеми пациентами продолжали наблюдение до конца исследования, независимо от того, было ли возобновлено лечение дупилумабом. У тех пациентов, у которых планировалась вакцинация против желтой лихорадки, образцы для оценки фармакокинетики (PK) и иммуногенности лекарственного средства, а также титров антител до и после вакцинации должны были собрать как до, так и через 4-6 недель после вакцинации, с возможностью продления до 8 недель, с согласия пациента. В целом тридцать семь пациентов прекратили лечение дупилумабом и впоследствии были вакцинированы YFV. Хотя пациентам было разрешено возобновить лечение дупилумабом после демонстрации нейтрализующих титров по усмотрению лечащего врача, ни один из пациентов не возобновил лечение дупилумабом из-за задержки результатов.

[00556] Проводили апостериорный анализ YFV для оценки гуморального иммунного ответа и безопасности/переносимости YFV в этой подгруппе из 37 пациентов, которые участвовали в исследовании LTS12551 и получали YFV.

Цели исследования

[00557] Цель данного исследования заключалась в оценке гуморального иммунного ответа, безопасности и переносимости YFV, живой аттенуированной вакцины, у пациентов с астмой со степенью тяжести от умеренной до тяжелой, которые участвовали в исследовании LTS12551 и получали дупилумаб.

Пациенты

[00558] Всего в данный анализ включили 37 пациентов, которые участвовали в исследовании LTS12551 (открытое исследование астмы) и получали YFV. Из них 33 перешли из исследования EFC13579, а четыре перешли из исследования EFC13691. Из пациентов, включенных из исследования EFC13579, 11 ранее получали плацебо в исходном исследовании, а затем получали дупилумаб в исследовании LTS12551 (категория плацебо/дупилумаб), а 22 ранее получали дупилумаб в исходном исследовании и продолжали лечение дупилумабом в исследовании LTS12551 (категория дупилумаб/дупилумаб). Из пациентов, включенных из исследования EFC13691, три пациента ранее получали плацебо в исходном исследовании, а затем получали дупилумаб в исследовании LTS12551 (категория плацебо/дупилумаб), а один пациент ранее получал дупилумаб в исходном исследовании и продолжал лечение дупилумабом в исследовании LTS12551 (категория дупилумаб/дупилумаб).

Демографические данные и другие характеристики на исходном уровне

[00559] Демографические данные и характеристики пациентов на исходном уровне для 37 пациентов, получавших YFV, в целом были схожими среди пациентов, ранее получавших плацебо или дупилумаб в каждом исходном исследовании (см. таблицу 4 ниже). Среднее значение возраста в популяции составляло 46,5 года с диапазоном от 24 до 68 лет, 5 (13,5%) пациентов были в возрасте ≥ 65 лет, и 12 (32,4%) пациентов были мужчинами. Среднее значение (SD) BMI (индекса массы тела) составляло 30,1 (5,7) кг/м².

Таблица 4. Демографические данные и характеристики пациентов на момент вакцинации против желтой лихорадки - Подвергнутая воздействию популяция - Пациенты, вакцинированные против желтой лихорадки в исследовании LTS12551

Медицинский анамнез

[00560] Анамнез сопутствующих заболеваний пациентов представлен в таблице 5. Большинство пациентов (91,9%) имели в анамнезе сопутствующее заболевание, наиболее частым из которых был аллергический ринит (86,5%).

Таблица 5. Анамнез сопутствующих заболеваний из исходного исследования - Подвергнутая воздействию популяция - Пациенты, вакцинированные против желтой лихорадки в исследовании LTS12551

Оценка безопасности

Степень воздействия

[00561] Степень воздействия исследуемого лекарственного препарата на подвергнутую воздействию популяцию в исследовании LTS12551 до вакцинации против желтой лихорадки обобщена в таблице 6. Среднее значение (SD) продолжительности лечения дупилумабом в исследовании LTS12551 составило 242,2 (34,4) дня и было одинаковым для всех пациентов, получавших YFV. У пациентов, перешедших из исследования EFC13579, среднее значение продолжительности лечения было одинаковым в группах плацебо/дупилумаб и дупилумаб/дупилумаб (255,0 и 230,1 дня соответственно). У пациентов, перешедших из исследования EFC13691, среднее значение продолжительности лечения было одинаковым в группах плацебо/дупилумаб и дупилумаб/дупилумаб (274,7 и 268,0 дня соответственно).

Таблица 6. Воздействие исследуемого препарата до вакцинации против желтой лихорадки - Подвергнутая воздействию популяция - Пациенты, вакцинированные против желтой лихорадки в исследовании LTS12551.

[00562] Как показано в таблице 7, время между последней дозой дупилумаба и вакцинацией против желтой лихорадки варьировалось от 7 до 51 дня со средним значением (SD) 22,3 (±11,9) дня.

Таблица 7. Обобщенная информация о времени между последней инъекцией IMP и вакцинацией против желтой лихорадки - Подвергнутая воздействию популяция - Пациенты, вакцинированные против желтой лихорадки в исследовании LTS12551

[00563] Как показано в таблице 8, среднее значение (SD) периода последующего наблюдения для всех пациентов после вакцинации против желтой лихорадки составляло 186,6 (±72,3) дня и варьировало от 98 до 553 дней.

Таблица 8. Обобщенная информация о продолжительности последующего наблюдения после вакцинации против желтой лихорадки - Подвергнутая воздействию популяция - Пациенты, вакцинированные против желтой лихорадки в исследовании LTS12551

Нежелательные явления

[00564] В общей сложности 37 пациентов получали YFV. Вакцину вводили через 7-51 день после введения последней дозы дупилумаба. Один из 37 пациентов испытал несерьезные нежелательные явления в виде боли в теле, чувства недомогания и головокружения после получения вакцины, о чем сообщили как об "осложнении вакцинации". Это произошло у пациентки возрастом 45 лет с атопическим дерматитом (AD), аллергическим конъюнктивитом и хроническим риносинуситом в анамнезе. Данное явление произошло через 7 дней после вакцинации против желтой лихорадки и разрешилось в течение 2 недель. Остальные 36 пациентов хорошо переносили вакцину и не сообщали о каких-либо нежелательных явлениях, которые могли бы быть связаны с вакцинацией против желтой лихорадки. Не было сообщений о реакциях гиперчувствительности на вакцину. Ни один из пациентов не возобновил прием дупилумаба из-за задержки результатов. Среди 37 пациентов, получивших вакцину против желтой лихорадки в исследовании LTS12551, не сообщали о случаях смерти, возникших в ходе лечения SAE (серьезных нежелательных явлениях) или других значительных AE (нежелательных явлениях).

Выводы по безопасности

[00565] YFV, вводимая через 7-51 день после прекращения приема дупилумаба, хорошо переносилась в группе из 37 пациентов с астмой. Тридцать шесть из 37 этих пациентов не сообщали о каких-либо нежелательных реакциях на YFV. Один пациент сообщил о временном несерьезном нежелательном явлении, которое полностью разрешилось и является распространенной реакцией на вакцинацию против желтой лихорадки (Monath TP, Nichols R, Archambault WT, Moore L, Marchesani R, Tian J, et al Comparative safety and immunogenicity of two yellow fever 17D vaccines (ARILVAX and YF-VAX) in a phase III multicenter, double-blind clinical trial. Am J TropMedHyg. 2002; 66(5):533-541.). Таким образом, пациенты с терапевтическими или субтерапевтическими уровнями дупилумаба в этом исследовании переносили введение YFV.

Фармакокинетика, иммунный ответ и оценка иммуногенности

Гуморальный иммунный ответ на вакцину

[00566] Гуморальный иммунный ответ на YFV определяли с использованием стандартного анализа титра нейтрализации бляшкообразования (PRNT) (Q Squared Solutions, LLC), где рассчитывали кратность разведения, при которой нейтрализуется 50% вируса (PRNT50). Титры нейтрализации после вакцинации получали для всех 37 пациентов, и титры PRNT до и после вакцинации получали для 23 из 37 пациентов (таблица 9). О наличии в анамнезе вакцинации против желтой лихорадки и/или заражения пациентов не было неизвестно. Как показано на фиг. 17A и 17B, из 23 пациентов, от которых получали сыворотку крови до вакцинации, 13 характеризовались PRNT <1:10 (были определены как "серонегативные"), в то время как у остальных 10 пациентов титры находились в диапазоне от 1:10 до 1:160 (были определены как "серопозитивные").

[00567] У всех 37 пациентов после вакцинации наблюдали серопротекторные титры, определяемые как титр PRNT >1:10, со средним поствакцинальным титром 1:7699 (± 10951 SD; медианное значение 2560, диапазон от 80 до 40960). Как показано на фиг. 17А и 17В, несмотря на то, что у двух из 23 пациентов титры, наблюдаемые до вакцинации, не повышались после вакцинации, оба пациента уже имели серопротекторные титры до YFV. Таким образом, у всех 37 вакцинированных больных после вакцинации наблюдали серопротекторные титры нейтрализации желтой лихорадки, в том числе у 13 пациентов с титрами до и после вакцинации, у которых наблюдали сероконверсию.

Таблица 9. Сбор образцов для оценки PK и вакцинированные пациенты с титрами PRNT

Оценка фармакокинетики и иммуногенности

[00568] Собирали образцы для оценки PK и ADA (антитело к лекарственному средству) до и после вакцинации. Функциональные концентрации дупилумаба в сыворотке крови измеряли до и после вакцинации. Среди 37 пациентов у 35 и 34 пациентов собирали образцы для оценки PK до вакцинации и образцы для оценки ADA до вакцинации соответственно. У всех 37 пациентов собирали образцы для оценки PK и ADA после вакцинации. У девятнадцати пациентов образцы для оценки PK получали в день вакцинации. У шестнадцати пациентов образцы для оценки PK получали перед введением YFV (таблица 9).

[00569] Время между введением последней дозы дупилумаба и введением вакцины против желтой лихорадки, время между взятием образцов для оценки PK до вакцинации и введением вакцины против желтой лихорадки, а также время между введением вакцины против желтой лихорадки и взятием образцов для оценки PK после вакцинации приведено в таблице 10.

Концентрация дупилумаба до и после вакцинации против желтой лихорадки

[00570] На момент вакцинации против желтой лихорадки пациенты получали дупилумаб в дозе 300 мг q2w в исследовании LTS12551 в течение по меньшей мере 24 недель и достигали равновесного состояния со средним значением остаточной концентрации 73,3 мг/л на неделе 24. В среднем время между последней дозой дупилумаба и введением YFV составляло примерно 3 недели (медианное значение времени 18 дней, таблица 7). Образцы для оценки PK до вакцинации собирали у 35/37 пациентов. Среднее значение концентрации всех образцов для оценки PK до вакцинации составляло 59,5 мг/л с тем ограничением, что не все образцы для оценки PK собирали в день введения вакцины против желтой лихорадки (таблица 11). Образцы для оценки PK до вакцинации были собраны в день введения YFV у 19 пациентов. Среднее значение концентрации в сыворотке крови у этих пациентов составляло 72,5 мг/л, что было сходно со средним значением остаточной концентрации дупилумаба в равновесном состоянии, наблюдаемым у пациентов, получавших дупилумаб в дозе 300 мг q2w в клинических исследованиях дупилумаба при астме и AD. У 16 пациентов образцы для оценки PK до вакцинации собирали за 1-25 дней до введения YFV, и для этих пациентов среднее значение концентрации составляло 44,0 мг/л.

[00571] Образцы для оценки PK после вакцинации собирали примерно через 5 недель (в диапазоне от 28 до 54 дней) после введения YFV и примерно через 8 недель (от 39 до 79 дней) после введения последней дозы дупилумаба (таблица 10). Наблюдаемое среднее значение концентрации образцов для оценки PK после вакцинации составляло 13,7 мг/л (N=37) в диапазоне ожидаемых концентраций дупилумаба с примерно 8-недельным периодом вымывания после последней равновесной дозы 300 мг q2w (таблица 11).

Таблица 10. Обобщенные данные о времени взятия образцов сыворотки крови для оценки PK до и после вакцинации против желтой лихорадки - Популяция для оценки PK - Пациенты, вакцинированные против желтой лихорадки в исследовании LTS12551

Таблица 11. Обобщенные данные о концентрациях дупилумаба в сыворотке крови до и после вакцинации против желтой лихорадки - Популяция для оценки PK - Пациенты, вакцинированные против желтой лихорадки в исследовании LTS12551

[00572] Образцы для оценки PK до вакцинации были собраны в день введения YFV у 15 из 23 пациентов. Среднее значение концентрации дупилумаба у этих 15 пациентов составляло 76,4 мг/л. У тринадцати из 15 пациентов значения концентрации дупилумаба превышали среднее значение остаточной концентрации 37,4 мг/л. Концентрации в сыворотке крови выше этого уровня считались терапевтическими и соответствовали уровням насыщения блокады IL-4Rα, поскольку значение 37,4 мг/л представляло собой среднее значение остаточной концентрации в равновесном состоянии, наблюдаемое у пациентов с астмой при дозе 200 мг q2w в исходном исследовании фазы 3 (EFC13579).

[00573] Все 13 пациентов с концентрацией дупилумаба в сыворотке крови > 37,4 мг/л имели серопротекторные титры PRNT после YFV. У двенадцати из этих пациентов было продемонстрировано повышение титров после вакцинации, в то время как у одного из этих 13 пациентов повышение титра не было продемонстрировано, но титр уже находился в пределах серопротекторного порога на исходном уровне. Кратность изменения уровня титра PRNT у этих пациентов продемонстрирована на фиг. 18. Титр нейтрализации у всех 13 пациентов после вакцинации варьировал от 1:80 до 1:40960, что сопоставимо с поствакцинальными титрами у пациентов с концентрацией дупилумаба <37,4 мг/л (от 1:160 до 1:40960).

[00574] Таким образом, в этой подгруппе из 23 пациентов с титрами PK и PRNT до и после вакцинации не обнаружили какой-либо связи между уровнями дупилумаба в сыворотке крови и титром PRNT.

Частота случаев образования и титр ADA до и после вакцинации против желтой лихорадки

[00575] Частота случаев образования ADA до и после введения YFV и категория титра ADA, наблюдаемые у пациентов, обобщены в таблице 12. Положительные ответы в анализе на ADA наблюдали у трех пациентов как до, так и после вакцинации против желтой лихорадки. Среди пациентов с положительным ответом в анализе на ADA у одного пациента наблюдали низкие титры ADA (<1000), и у двух пациентов наблюдали высокие титры ADA (>10000). Количество пациентов в каждой категории титра ADA не изменилось до и после вакцинации против желтой лихорадки, что свидетельствует об отсутствии явного влияния вакцинации против желтой лихорадки на ответы ADA. В конце исследования, в дополнение к трем пациентам, которые характеризовались положительным ответом до и после вакцинации против желтой лихорадки, положительный ответ в анализе на ADA наблюдали еще у одного пациента во время визита последующего наблюдения. Таким образом, среди четырех пациентов с положительным ответом в анализе на ADA у двух пациентов наблюдали низкие титры ADA (<1000), и у двух пациентов наблюдали высокие титры ADA (>10000) во время визита последующего наблюдения.

Таблица 12. Обобщенные данные о титре ADA до и после вакцинации против желтой лихорадки - Популяция для оценки ADA - Пациенты, вакцинированные против желтой лихорадки в исследовании LTS12551

Выводы, основанные на иммунном ответе и фармакокинетике дупилумаба.

[00576] Данные об иммунном ответе и фармакокинетике дупилумаба свидетельствуют о том, что терапевтические уровни дупилумаба в сыворотке крови не ингибируют защитные иммунные реакции на вакцинацию против желтой лихорадки живой аттенуированной вакциной. Поскольку прием дупилумаба не был возобновлен после вакцинации, уровни в сыворотке крови продолжали снижаться до оценки титра после вакцинации.

Влияние иммунного ответа в отношении вакцины на эффективность дупилумаба

[00577] Потенциальное влияние вакцинации против желтой лихорадки на эффективность дупилумаба оценивали путем изучения изменения FEV₁ до и после введения вакцины. Всех пациентов, которые прекратили лечение дупилумабом из-за вакцинации против желтой лихорадки, подвергали воздействию дупилумаба в исследовании LTS12551 в среднем в течение 0,7 года, и они достигли стабильного улучшения функции легких до прекращения приема дупилумаба (таблица 6). Значение FEV₁ было стабильным в период от визита до введения YFV и до первого визита после введения YFV (фиг. 19, фиг. 20). Среднее значение (SD) FEV₁ составяло 2,08 (0,83) л и 1,98 (0,79) л соответственно (таблица 13). В целом, основываясь на наблюдаемых данных в исследованиях EFC13579 и DRI12544, можно ожидать, что уровни FEV₁ снизятся примерно через 12 недель после прекращения приема дупилумаба.

Таблица 13. Анализ изменения FEV₁ (л) по сравнению с исходным уровнем до и после вакцинации против желтой лихорадки - Подвергнутая воздействию популяция - Пациенты, вакцинированные против желтой лихорадки в исследовании LTS12551.

Выводы

[00578] В ответ на региональную вспышку желтой лихорадки 37 пациентов, включенных в исследование LTS12551, прекратили лечение дупилумабом и впоследствии получили YFV. Дупилумаб не снижал эффективность живой аттенуированной вакцины против желтой лихорадки. Все 37 пациентов, которым вводили YFV, продемонстрировали поствакцинальные титры антител к вирусу желтой лихорадки, соответствующие серопротекции. Нейтрализующие титры до и после вакцинации получали у 23 пациентов, у 15 из которых сыворотку крови до вакцинации получали в день введения YFV. Из этих 23 пациентов 10 имели титры PRNT до вакцинации > 1:10, что указывает на возможное предшествующее воздействие вируса или предшествующую вакцинацию. Остальные 13 пациентов имели титры PRNT < 1:10 (т. е. были "серонегативными"), что свидетельствует об отсутствии предшествующего воздействия или об ослаблении ответа антител с течением времени. Средние значения уровней поствакцинального титра, полученные в период 28-42 дней после вакцинации, составляли 1:7699 (± 10951 SD; медианное значение 2560, диапазон от 80 до 40960), при этом у всех, кроме 2 пациентов, наблюдали повышенные нейтрализующие титры после вакцинации, и у всех 23 пациентов наблюдали титры на уровне, соответствующем серопротекции против желтой лихорадки.

[00579] Терапевтические уровни дупилумаба, по-видимому, не ингибируют серопротекторный иммунный ответ на дупилумаб. У 15 пациентов, у которых наблюдали титры как до, так и после вакцинации против желтой лихорадки, измерения PK также получали в день вакцинации. На момент вакцинации у 13 из 15 пациентов концентрация дупилумаба в сыворотке крови превышала среднее значение концентрации 37,4 мг/л, которое считается уровнем в сыворотке крови, достаточным для насыщения IL-4Rα при астме (на основании указанной схемы введения доз 200 мг q2w). У всех 13 пациентов наблюдали серопротекторные иммунные ответы. В то время как у 12 из 13 пациентов наблюдали увеличение титра нейтрализации после вакцинации, в образце сыворотки крови одного пациента наблюдали одинаковый титр нейтрализации до и после вакцинации. Эти данные подтверждают, что терапевтические концентрации дупилумаба в сыворотке крови во время вакцинации не ингибировали серопротекторные иммунные реакции, и у всех этих 13 пациентов, кроме одного, наблюдали повышение титров нейтрализующих антител к вирусу желтой лихорадки.

[00580] Вакцина YFV хорошо переносилась всеми подвергнутыми воздействию пациентами. Из 37 пациентов, получавших YFV, один пациент сообщил о несерьезном нежелательном явлении, о котором сообщили как об "осложнении вакцинации" (т. е. боль в теле, чувство недомогания и головокружение), которое является распространенной реакцией на YFV и о котором сообщали у вплоть до 30% больных (Monath TP, Nichols R, Archambault WT, Moore L, Marchesani R, Tian J, et al Comparative safety and immunogenicity of two yellow fever 17D vaccines (ARILVAX and YF-VAX) in a phase III multicenter, double-blind clinical trial. Am J TropMedHyg. 2002; 66(5):533-541.). О симптомах пациента сообщили как о несерьезных, и пациент полностью восстановился в течение 2 недель.

[00581] Вакцинация против желтой лихорадки, по-видимому, не повлияла на эффективность дупилумаба. У всех вакцинированных пациентов было достигнуто стабильное улучшение функции легких, измеренное по FEV₁. Значение FEV₁ оставалось стабильным как до, так и после вакцинации против желтой лихорадки.

[00582] В целом эти данные подтверждают общую безопасность и переносимость вакцинации против желтой лихорадки у пациентов с астмой, недавно прекративших лечение дупилумабом. Не желая привязываться к конкретной научной теории, аналогичное увеличение титров нейтрализующих антител после вакцинации у пациентов с астмой, у которых наблюдали терапевтические уровни дупилумаба в сыворотке крови, и у тех пациентов, у которых наблюдали субтерапевтические уровни в сыворотке крови, указывает на то, что в условиях приема дупилумаба иммунокомпетентность гуморального звена адаптивной иммунной системы сохраняется в отношении живой аттенуированной YFV.

--->

ПЕРЕЧЕНЬ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ

<110> SANOFI BIOTECHNOLOGY

REGENERON PHARMACEUTICALS, INC.

<120> СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ ИЛИ ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ АСТМЫ ПУТЕМ ВВЕДЕНИЯ АНТАГОНИСТА IL-4R

<130> SA9-273PC

<140> TBD

<141> 2020-07-15

<150> EP 20315237.6

<151> 2020-05-07

<150> 63/004,084

<151> 2020-04-02

<150> 62/877,031

<151> 2019-07-22

<150> 62/874,747

<151> 2019-07-16

<160> 10

<170> PatentIn версия 3.5

<210> 1

<211> 124

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический полипептид HCVR

<400> 1

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Glu Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Gly Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asp Tyr

20 25 30

Ala Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Gly Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Lys Asp Arg Leu Ser Ile Thr Ile Arg Pro Arg Tyr Tyr Gly Leu

100 105 110

Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser

115 120

<210> 2

<211> 112

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический полипептид LCVR

<400> 2

Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly

1 5 10 15

Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser

20 25 30

Ile Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Ser Gly Gln Ser

35 40 45

Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro

50 55 60

Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile

65 70 75 80

Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Phe Tyr Tyr Cys Met Gln Ala

85 90 95

Leu Gln Thr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

100 105 110

<210> 3

<211> 8

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид HCDR1

<400> 3

Gly Phe Thr Phe Arg Asp Tyr Ala

1 5

<210> 4

<211> 8

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид HCDR2

<400> 4

Ile Ser Gly Ser Gly Gly Asn Thr

1 5

<210> 5

<211> 18

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид HCDR3

<400> 5

Ala Lys Asp Arg Leu Ser Ile Thr Ile Arg Pro Arg Tyr Tyr Gly Leu

1 5 10 15

Asp Val

<210> 6

<211> 11

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид LCDR1

<400> 6

Gln Ser Leu Leu Tyr Ser Ile Gly Tyr Asn Tyr

1 5 10

<210> 7

<211> 3

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид LCDR2

<400> 7

Leu Gly Ser

1

<210> 8

<211> 9

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид LCDR3

<400> 8

Met Gln Ala Leu Gln Thr Pro Tyr Thr

1 5

<210> 9

<211> 451

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический полипептид

<220>

<223> HC aa 1-124: HCVR aa 125-451: Константный участок НC

<400> 9

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Glu Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Gly Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asp Tyr

20 25 30

Ala Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Gly Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Lys Asp Arg Leu Ser Ile Thr Ile Arg Pro Arg Tyr Tyr Gly Leu

100 105 110

Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr

115 120 125

Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser

130 135 140

Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu

145 150 155 160

Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His

165 170 175

Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser

180 185 190

Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys

195 200 205

Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu

210 215 220

Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu

225 230 235 240

Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu

245 250 255

Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser

260 265 270

Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu

275 280 285

Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr

290 295 300

Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn

305 310 315 320

Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser

325 330 335

Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln

340 345 350

Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val

355 360 365

Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val

370 375 380

Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro

385 390 395 400

Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr

405 410 415

Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val

420 425 430

Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu

435 440 445

Ser Leu Gly

450

<210> 10

<211> 219

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический полипептид

<220>

<223> LC aa 1-112: LCVR aa 112-219: Константный участок LC

<400> 10

Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly

1 5 10 15

Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser

20 25 30

Ile Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Ser Gly Gln Ser

35 40 45

Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro

50 55 60

Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile

65 70 75 80

Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Phe Tyr Tyr Cys Met Gln Ala

85 90 95

Leu Gln Thr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

100 105 110

Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu

115 120 125

Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe

130 135 140

Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln

145 150 155 160

Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser

165 170 175

Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu

180 185 190

Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser

195 200 205

Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210 215

<---

Изобретение относится к области биохимии, в частности к применению антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, которое специфически связывается с рецептором интерлейкина-4. Изобретение позволяет эффективно лечить аллергический бронхолегочный аспергиллез. 11 з.п. ф-лы, 20 ил., 13 табл., 9 пр.

1. Применение антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, которое специфически связывается с рецептором интерлейкина-4, в способе лечения аллергического бронхолегочного аспергиллеза у субъекта, где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит три последовательности CDR тяжелой цепи, содержащие SEQ ID NO: 3, 4 и 5 соответственно, и три последовательности CDR легкой цепи, содержащие SEQ ID NO: 6, 7 и 8 соответственно, где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент вводят субъекту в виде нагрузочной дозы, за которой следует множество поддерживающих доз, где каждую поддерживающую дозу вводят один раз в две недели, и где

(i) нагрузочная доза составляет приблизительно 600 мг антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, и каждая поддерживающая доза составляет приблизительно 300 мг антитела или его антигенсвязывающего фрагмента; или

(ii) нагрузочная доза составляет приблизительно 400 мг антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, и каждая поддерживающая доза составляет приблизительно 200 мг антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, и

где субъект характеризуется уровнем общего IgE в сыворотке крови, составляющим по меньшей мере приблизительно 1000 МЕ/мл, уровнем Aspergillus fumigatus-специфического IgE, составляющим более 0,35 кЕд/л, или содержанием эозинофилов в крови на исходном уровне, составляющим по меньшей мере приблизительно 500 клеток/мкл.

2. Применение антитела или его антигенсвязывающего фрагмента по п. 1, где субъект характеризуется по меньшей мере двумя показателями из уровня общего IgE в сыворотке крови, составляющего по меньшей мере приблизительно 1000 МЕ/мл, уровня Aspergillus fumigatus-специфического IgE, составляющего более 0,35 кЕд/л, и содержания эозинофилов в крови на исходном уровне, составляющего по меньшей мере приблизительно 500 клеток/мкл.

3. Применение антитела или его антигенсвязывающего фрагмента по п. 1, где субъект характеризуется уровнем общего IgE в сыворотке крови, составляющим по меньшей мере приблизительно 1000 МЕ/мл, уровнем Aspergillus fumigatus-специфического IgE, составляющим более 0,35 кЕд/л, и содержанием эозинофилов в крови на исходном уровне, составляющим по меньшей мере приблизительно 500 клеток/мкл.

4. Применение антитела или его антигенсвязывающего фрагмента по любому из пп. 1-3, где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент вводят с применением автоинъектора, иглы и шприца или шприца-ручки.

5. Применение антитела или его антигенсвязывающего фрагмента по любому из пп. 1-4, где поддерживающие дозы антитела или его антигенсвязывающего фрагмента вводят в течение по меньшей мере 24 недель.

6. Применение антитела или его антигенсвязывающего фрагмента по любому из пп. 1-5, где лечение приводит к улучшению функции легких, измеряемой по объему форсированного выдоха или по скорости форсированного выдоха при 25-75% от объема легких, или где лечение приводит к снижению тяжелых обострений астмы в годовом исчислении.

7. Применение антитела или его антигенсвязывающего фрагмента по любому из пп. 1-5, где лечение приводит к снижению одного или обоих из уровней общего IgE в сыворотке крови и уровней Aspergillus fumigatus-специфического IgE в сыворотке крови.

8. Применение антитела или его антигенсвязывающего фрагмента по любому из пп. 1-5, где лечение приводит к снижению одного или нескольких из уровней TARC, уровней эотаксина-3 и уровней эозинофилов в периферической крови.

9. Применение антитела или его антигенсвязывающего фрагмента по любому из пп. 1-5, где показатель FeNO снижается.

10. Применение антитела или его антигенсвязывающего фрагмента по любому из предыдущих пунктов, где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит последовательность вариабельной области тяжелой цепи под SEQ ID NO: 1 и последовательность вариабельной области легкой цепи под SEQ ID NO: 2.

11. Применение антитела или его антигенсвязывающего фрагмента по любому из предыдущих пунктов, где антитело представляет собой дупилумаб.

12. Применение антитела или его антигенсвязывающего фрагмента по любому из предыдущих пунктов, где у субъекта имеется неконтролируемая астма со степенью тяжести от умеренной до тяжелой или наблюдается сопутствующая астма и/или сопутствующий муковисцидоз.