Способ профилактики плацента-ассоциированных осложнений у беременных с сочетанными формами тромбофилии Российский патент 2020 года по МПК A61K31/00 A61K31/727 

Изобретение относится к медицине, а именно, к акушерству и гинекологии, может быть использовано для профилактики возникновения осложнений во время беременности, связанных с сочетанными формами тромбофилии.

В настоящие время известно, что тромбофилия у беременных является причиной большинства плацента-ассоциированных осложнений, таких как: преэклампсия, хроническая плацентарная недостаточность с гипотрофией плода и нарушением гемодинамики, преждевременные роды, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, антенатальная гибель плода. Выделяют генетические формы тромбофилии, такие как мутация фактора V Leiden и мутация в гене протромбина; приобретенные формы: антифосфолипидный синдром (АФС) и гипергомоцистеинемия. Однако встречаются пациентки с сочетанными формами тромбофилии, когда в результате исследований выявляется мутация фактора V Leiden или мутация в гене протробина и антифосфолипидным синдромом (АФС) или гипергомоцистеинеммией. Определено, что у пациенток с сочетанными формами тромбофилии (мутация фактора V Leiden или мутация в гене протромбина + АФС или гопергомоцистеинемия) риски возникновения плацента-ассоциированных осложнений у беременных вырастают в несколько раз.

Применение низкомолекулярных гепаринов для профилактики плацента-ассоциированных осложнений широко используются у беременных с тромбофилией. Однако исследования по применению низкомолекулярных гепаринов у пациенток с сочетанными формами тромбофилии не были проведены достаточно для оптимизации и конкретизации. Не выработаны схемы подхода и профилактики плацента-ассоциированных осложнений низкомолекулярными гепаринами у беременных с сочетанными формами тромбофилии.

Технический результат направлен на уменьшение рисков возникновения плацента-ассоциированных осложнений у женщин с сочетанием генетической и приобретенной формой тромбофилии.

Заявляемый технический результат достигается тем, что применяется низкомолекулярные гепарины с раннего срока беременности (1-13 недель) до момента родов.

Способ осуществляется следующим образом. При обращении пациентки собирается подробный анамнез жизни. При наличии плацента-ассоциированных осложнений в анамнезе (преэклампсия, хроническая плацентарная недостаточность с гипотрофией плода и нарушением гемодинамики, преждевременные роды, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, антенатальная гибель плода), пациентка направляется на углубленное обследование на наличие генетических форм тромбофилии (мутация фактора V Leiden и мутация в гене протромбина) и приобретенных форм тромбофилии (антифосфолипидный синдром и гипергомоцистеинемия), а также пациентки проходят обследование на наличие приобретенной формы тромбофилии (АФС или гипегомоцистеинемия). При выявлении сочетанной тромбофилии (мутация фактора V Leiden или мутация в гене протробина и антифосфолипидный синдром (АФС) или гипергомоцистеинемия) пациентке назначается терапия низкомолекулярными гепаринами с раннего срока беременности (1-13 недель беременности) на постоянной основе до момента родов.

Новизна заявляемого способа заключается в том, что впервые предлагается использовать низкомолекулярные гепарины с раннего срока на регулярной основе, до родов, к пациенткам с сочетанными формами тромбофилии, с целью профилактики плацента-ассоциированных осложнений.

При проведенном многомерном корреляционном исследовании выявлено уменьшение рисков плацента-ассоциированных осложнений у пациенток с сочетанием генетической тромбофилии (мутация фактора V Leiden и мутация в гене протромбина) и приобретенной (антифосфолипидный синдром или гипергомоцистеинемия) при применении низкомолекулярных гепаринов по соответствующей схеме. Пациентки с плацента-ассоциированными осложнениями в анамнезе были обследованы на генетические формы тромбофилии (мутация фактора V Leiden и мутация в гене протромбина) и приобретенные формы тромбофилии (антифосфолипидный синдром и гипергомоцистеинемия), а также, пациентки проходили обследование на наличие приобретенной формы тромбофилии (АФС или гипегомоцистеинемия). Пациентки с диагностированной сочетанной формой тромбофиилии были разделены на две основные группы. Путем генератора случайных чисел, пациентки первой группы получали профилактику плацента-ассоциированных осложнений с раннего срока беременности (1-13 недель), пациентки второй группы получали профилактику плацента-ассоциированных осложнений с второго (14-26 недель) и третьего триместра (27-40 недель) беременности. Пациентки обеих групп ежемесячно проходили гемостазиологическое исследование крови.

Гемостазиологическое исследование крови - это комплексная лабораторная оценка состояния гемостаза. Основная функция гемостаза заключается в участии в процессе остановки кровотечения и утилизации тромбов. Анализ позволяет диагностировать сбои в работе механизмов свертываемости крови. Нарушение целостности тканей и кровеносных сосудов активизирует запуск последовательности биохимических реакций белковых факторов, обеспечивающих свертываемость при кровотечении. Конечный итог - формирование тромба из нитей фибрина. Различают 2 основных пути, приводящих к свертыванию крови:

1. Внутренний: для его реализации обязателен непосредственный контакт клеток крови и субэндотелиальной мембраны сосудов;

2. Внешний: активируется белковым антитромбином III, выделяемым поврежденными тканями и сосудами.

Каждый из механизмов по отдельности малоэффективен, однако, образовывая тесную взаимосвязь, они, в конечном итоге, способствуют остановке кровотечения. Нарушение компенсаторных механизмов системы гемостаза является одной из причин развития плацента-ассоциированных осложнений.

При помощи двух параметров - протромбиновый индекс (ПТИ) и международное нормализованное соотношение (MHO), возможно провести оценку нормального функционирования внешнего и общего пути по свертыванию крови. В случае снижения в сыворотке обследуемого концентрации белковых факторов, наблюдается отклонение рассматриваемых критериев в большую от нормы сторону. Установлено, что протромбин вырабатывается клетками печени (гепатоцитами) и для его нормального функционирования требуется витамин К. В случае его гипофункции (недостатка), происходит сбой в процессах формирования тромбового сгустка. Данный факт лежит в основе терапии людей с предрасположенностью к тромбозам. Проводился количественный метод исследования фибриногена. Синтез белка фибриногена осуществляется в гепатотоцитах. Под воздействием биохимических реакций и расщепляющих энзимов он принимает активную форму в виде мономера-фибрина, входящий в состав тромба. Недостаток белка может быть обусловлен двумя причинами: врожденными генетическими мутациями и избыточным его истощением для биохимических реакций. Подобное состояние характеризуется чрезмерной кровоточивостью и плохой свертываемостью крови. Кроме того, при нарушении целостности тканей в результате механических повреждений или воспалительных процессов, значительно усиливается выработка фибриногена. Измерение концентрации белка позволяет оценить риск возникновения плацента-ассоциированных осложнений. В гемастазиологическое иследование входило количественное измерение антитромбина III (AT III) одного из важнейших факторов, основными продуцентами которого являются гепатоциты и эндотелий, который выстилает внутреннюю полость сосудов. Основная функция AT III заключается в подавлении процессов свертываемости за счет угнетения функционирования тромбина. Благодаря нормальному соотношению этих двух белков, достигается стабильность гемостаза. Недостаточный синтез антитромбина приводит к усилению процессов свертываемости и критическому уровню тромбоза.

В задачи исследования входило измерение активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), в гемостазологическом исследовании это критерий, позволяющий оценить нормальную реализацию внутреннего пути. Его длительность находится в прямой зависимости от концентрации кининогена (предшественника полипептидов) и различных белковых факторов свертываемости. Величина АЧТВ устанавливается при помощи замера времени, которое уходит на формирование полноценного кровяного сгустка при добавлении в опытную пробу реагентов. Отклонение критерия в большую от нормы сторону приводит к увеличению частоты кровотечений, а в меньшую - к избыточному формированию тромбов. Кроме того, допустимо изолированное применение АЧТВ с целью достоверного контроля эффективности применения препаратов-антикоагулянтов. А также в гемастозилогическом исследовании измерялся уровень D - димера. В норме тромб со временем должен подвергаться деструкции (разрушению). При помощи измерения величины D-димера возможно установить эффективность и полноту этого процесса. В случае неполного растворения тромба отмечается повышение критерия. Кроме того, допустимо использование D-димера для контроля результативности антикоагулянтного лечения.

При проведенном многомерном корреляционном исследовании выявлено уменьшение рисков плацента-ассоциированных осложнений у пациенток с сочетанной формой тромбофилии при применении низкомолекулярных гепаринов с ранних сроков беременности.

Благодаря ежемесячному контролю анализов крови - гемастазиограммы, были зафиксированы изменения показателей крови в исследуемых группах. В группе где профилактика плацента-ассоциированных осложнений проводилась с второго и третьего триместра, отмечался в большинстве случаев, гиперкоагуляционный синдром, в связи с чем риски плацента-ассоциированных осложнений возрастали. У пациенток в группе, где профилактика плацента-ассоциированных осложнений проводилась с первого триместра беременности, отмечались незначительные изменения в показателях коагулограммы.

Сущность заявляемого способа поясняется следующими примерами.

Пример 1

Пациентка Н., 32 года, обратилась к врачу акушеру-гинекологу. Из анамнеза известно: первая беременность закончилась самопроизвольным выкидышем в сроке 5/6 недель, вторая беременность - антенатальная гибель плода в 32/33 недели. Наследственный анамнез отягощен острым нарушением мозгового кровообращения у матери в 45 лет. Пациентка обследована на маркеры наследственной тромбофилии (мутация фактора V Leiden или мутация в гене протромбина) и приобретенной тромбофилии (антифосфолипидный синдром и гипергомоцистеинемия). Выявлена генетическая форма тромбофилии (мутация фактора V Leiden) и выявлен антифосфолипидный синдром. Пациентке была назначена терапия низкомолекулярными гепаринами (надропарин кальция 0,4 подкожно 1 раз в день) после подтверждения маточной беременности по ультразвуковому исследованию (УЗИ). Беременность протекала на фоне контроля за гемастазиологическими анализам крови. Препарат применялся на постоянной основе. Беременность протекала без проявлений плацента-ассоциированных осложнений и закончилась родами в доношенном сроке, оценка ребенка по шкале Апгар 8/9 баллов. Роды прошли без осложнений.

Пример 2

Пациентка К., 40 лет, обратилась к врачу акушеру-гинекологу на раннем сроке беременности. Из анамнеза тромбоз вен нижних конечностей. Первая беременность - антенатальная гибель плода в 24/25 недель. Вторая беременность - неразвивающаяся в 7/8 недель. Пациентка обследована на маркеры наследственной тромбофилии (мутация фактора V Leiden или мутация в гене протромбина) и приобретенной тромбофилии (антифосфолипидный синдром и гипергомоцистеинемия). Выявлена генетическая форма тромбофилии - мутация в гене протромбина и гипергомоцистеинемия. Пациентке была назначена терапия низкомолекулярными гепаринами (надропарин кальция 0,4 подкожно 1 раз в день) Беременность протекала на фоне контроля за гемастазиологическим анализом крови. Беременность протека без проявлений плацента-ассоциированных осложнений и закончилась родами в доношенном сроке, оценка ребенка по шкале Апгар 8/8 баллов. Роды прошли без осложенений.

Настоящее изобретение относится к способу профилактики плацента-ассоциированных осложнений у беременных с сочетанными формами тромбофилии. Профилактика плацента-ассоциированных осложнений у беременных с сочетанными формами тромбофилии осуществляется путем назначения низкомолекулярных гепаринов с ранних сроков беременности до момента родов посредством подкожного введения препарата. Технический результат – уменьшение рисков возникновения плацента-ассоциированных осложнений у женщин с сочетанием генетической и приобретенной формой тромбофилии. 2 пр.

Способ профилактики плацента-ассоциированных осложнений у беременных с сочетанными формами тромбофилии путем назначения низкомолекулярных гепаринов с ранних сроков беременности до момента родов посредством подкожного введения препарата.