СПОСОБ ПРОФИЛАКТИКИ ТЯЖЕЛЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ БЕРЕМЕННОСТИ У ПАЦИЕНТОК С ТРОМБОФИЛИЕЙ Российский патент 2009 года по МПК A61K31/716 A61P7/02 A61P15/00 

Область применения

Предлагаемое изобретение относится к области медицины, а именно к акушерству и гинекологии. Может быть использовано врачами других специальностей.

Наследственные и приобретенные формы тромбофилий являются одной из основных проблем акушерства, приводя к таким серьезным осложнениям, как привычное невынашивание беременности, тяжелые гестозы вплоть до преэклампсии и эклампсии, HELLP-синдрому, суб- и декомпенсированным формам первичной плацентарной недостаточности, антенатальной гибели плода на разных сроках и тромбофилическим осложнениям у матери (тромбозы крупных сосудов, ТЭЛА).

Прорыв в лечении этих патологических состояний наметился лишь тогда, когда на фармакологическом рынке появились препараты, сочетающие антикоагулянтные свойства с воздействием на тромбоцитарное звено гемостаза, улучшающие микроциркуляцию и восстанавливающие нормальную функцию и биопотенцию сосудистого эндотелия.

Уровень техники

Аналоги: Известно использование ацетилсалициловой кислоты в профилактике тромбофилических осложнений [5, 8, 10, 12, 15].

Ацетилсалициловая кислота имеет множество патентованных названий, среди которых наибольшее распространение получил аспирин.

Основным механизмом действия аспирина является ингибирование фермента циклооксигеназы, в результате чего нарушается синтез тромбоксана в тромбоцитах и проявляются дезагрегационные свойства препарата. К сожалению, ингибирование циклооксигеназы аспирином сопровождается и нарушением синтеза простациклина, синтез которого при большинстве тромбофилических состояний и без того снижен. Данное обстоятельство приводит к повышению риска тромбообразования за счет усугубления нарушений в первичном звене гемостаза.

Кроме того, препараты ацетилсалициловой кислоты не оказывают противотромботического воздействия на другие звенья системы гемостаза, что существенно сужает их терапевтический эффект.

Прототипом предлагаемого изобретения является применение низкомолекулярных гепаринов (НМГ) при тромбофилических состояниях в акушеркой практике [1, 3, 4, 8, 12, 14].

Применение этих препаратов связано с их способностью оказывать немедленное, выраженное и пролонгированное антитромботическое действие.

Противосвертывающий эффект обусловлен, в первую очередь, ингибированием фактора Ха, и, в меньшей степени, связыванием антитромбина плазмы, т.е. воздействием на прокоагулянтное звено гемостаза и естественные антикоагулянтные пути.

Обладая высокой анти-Ха-факторной и анти-IIa-факторной активностью, НМГ незначительно ингибируют образование тромбина и практически не влияют на первичный гемостаз (адгезию и агрегацию тромбоцитов) и систему фибринолиза, что является существенным отрицательным моментом при лечении пациентов с тромбофилией и требует дополнительного назначения препаратов других фармакологических групп (дезагрегантов, активаторов фибринолиза) для стабилизации системы гемостаза [3, 11, 14].

Кроме того, НМГ имеют только инъекционную форму введения, что затрудняет их использование в амбулаторных условиях.

Сущность изобретения.

Цель изобретения заключается в разработке способа профилактики тяжелых осложнений беременности у пациенток с тромбофилией путем комплексного патогенетического воздействия на различные звенья системы гемостаза препаратом ВЕССЕЛ-ДУЭ-Ф, относящегося к группе гепариноидов.

Выбор препарата ВЕССЕЛ ДУЭ Ф основан на его способности оказывать комплексное воздействие на все звенья системы гемостаза, что имеет немаловажное значение для коррекции коагулопатических нарушений при тромбофилических состояниях в акушерстве.

ВЕССЕЛ ДУЭ Ф оказывает комплексное воздействие на состояние эндотелия, микроциркуляцию и систему гемостаза. Уникальность препарата обусловлена его способностью восстанавливать содержание гликозамингликанов в структуре микрососудов, повышать отрицательный заряд эндотелиальных клеток, стимулировать фибринолиз (ФА), ослаблять адгезию и, в меньшей степени, агрегацию тромбоцитов, а при длительном применении снижать уровень фибриногена (ФГ) в плазме, оказывать умеренное гиполипидэмическое и антиатеросклеротическое действие [6, 7, 9, 12, 15].

На внутреннее звено гемостаза ВЕССЕЛ ДУЭ Ф оказывает разностороннее воздействие, качественно и количественно несколько отличающееся от действия НМГ.

Основными компонентами влияния ВЕССЕЛ ДУЭ Ф на плазменный гемостаз являются следующие [9, 12, 15]:

- препарат не вызывает снижения антитромбина III (AT III) в плазме крови даже при длительном применении;

- умеренно ингибирует в комплексе с ATIII фактор Ха и тромбин, не приводя к снижению активности ATIII, хотя по этим эффектам ВЕССЕЛ ДУЭ Ф уступает НМГ;

- весьма существенно стимулирует фибринолиз, что является одной из важных сторон действия ВЕССЕЛ ДУЭ Ф, отличающего его от НМГ;

- снижает вязкость крови за счет уменьшения концентрации в плазме липидов и фибриногена, и умеренного венотонического эффекта, что приводит к улучшению микроциркуляции;

- при длительном применении ВЕССЕЛ ДУЭ Ф значительно в меньшей степени, чем при использовании гепаринов, формируется угроза развития геморрагических осложнений - влияние на время кровотечения в 2 раза ниже, чем у НМГ;

- аналогично НМГ не обладает сродством к тромбоцитарному фактору 4 и не вызывает иммунной тромбоцитопении

- ВЕССЕЛ ДУЭ Ф не проходит через плацентарный барьер, не накапливается в тканях плода и не вызывает геморрагических осложнений у последнего, может использоваться во время лактации.

- ВЕССЕЛ ДУЭ Ф имеет таблетированную форму, что значительно облегчает его прием в амбулаторных условиях.

Таким образом, по антитромботическому эффекту ВЕССЕЛ ДУЭ Ф занимает промежуточное положение между вазопротекторами, гепаринами, антиагрегантами и активаторами фибринолиза, действуя на все эти звенья системы гемостаза комплексно, но несколько слабее, чем представители каждой из перечисленных групп препаратов в отдельности.

Все перечисленные выше особенности ВЕССЕЛ ДУЭ Ф, а также возможность его длительного лечебно-профилактического как парентерального, так и перорального применения без контроля за параметрами системы гемостаза и хорошая переносимость делают возможным использование данного препарата у больных с различными формами тромбофилий, в том числе и во время беременности.

Способ осуществляют следующим образом:

За 1-2 месяца до планируемой беременности женщинам с тромбофилией назначают в качестве монотерапии препарат ВЕССЕЛ ДУЭ Ф в дозе 1000 ед/сут (2 таблетки 2 раза в сутки). Эффективность проводимой терапии оценивают по снижению величины показателя активности волчаночного антикоагулянта (ВА), являющегося интегральным показателем свертывающего потенциала крови, по разработанному и запатентованному в ФГУ «НИИ ОММ Росмедтехнологий», оригинальному тромбоэластографическому способу (патент №2104552 от 10.02.98). Данный показатель контролируют до начала приема препарата и в дальнейшем с промежутком в 2-3 недели. Зачатие допускается при снижении показателя активности ВА не менее чем на 0,8 от исходного.

После наступления беременности, в течение первого триместра препарат ВЕССЕЛ ДУЭ Ф заменяют на клексан, 40 мг под кожу живота один раз в сутки, а с 13-й недели беременности возобновляют терапию препаратом ВЕССЕЛ ДУЭ Ф в прежней дозе (2 таблетки 2 раза в сутки) вплоть до родоразрешения и в течение 1 месяца после родов.

ВЕССЕЛ ДУЭ Ф применяют на этапе прегравидарной подготовки и со второго триместра беременности, назначая его по 1000 ед/сут как самостоятельно, так и в составе комплексной потивотромботической терапии при наличии изменений во всех звеньях системы гемостаза. Используют таблетированную форму препарата, применяют длительно, корректируя дозу по состоянию системы гемостаза.

Эффективность и переносимость лечения ВЕССЕЛ ДУЭ Ф оценивают по динамике клинико-лабораторных проявлений тромбофилического процесса: величине показателя активности ВА, количества тромбоцитов, фибринолитической активности крови (ФА) и состояния фетоплацентарного комплекса по данным ультразвукового исследования с допплерометрией маточных и пуповинных артерий.

Клинический пример 1.

Больная N, 24 лет. В анамнезе 1 медицинский аборт и 3 регрессирующих беременности в сроках 12, 16 и 10 недель. Неоднократно обследовалась в центрах по невынашиванию беременности, причина привычного невынашивания не была диагностирована. При обследовании в нашем институте был выявлен диагноз: Первичный АФС (выявлен ВА с показателем активности +1,8), проведена прегравидарная подготовка с применением препарата Вессел-ДУЭ-Ф в дозе 1000 ед/сут в течение 6 недель.

Показатель активности ВА после лечения снизился с +1,8 до+0,8. На этом фоне наступила беременность. С ранних сроков беременности пациентке назначался клексан в дозе 40 мг под кожу живота один раз в сутки, а с 13-й недели беременности была возобновлена терапия препаратом ВЕССЕЛ ДУЭ Ф в прежней дозе - 1000 ед/сут (2 таблетки 2 раза в сутки).

В дальнейшем, на протяжении беременности, на фоне приема ВЕССЕЛ-ДУЭ-Ф в дозе 1000 ед/сут показатель активности ВА стабилизировался на цифрах +1,1-+1,3. По данным ультразвукового исследования имели место признаки компенсированной ФПН, однако, ни нарушения кровообращения в плаценте, ни отставания биометрических показателей плода зарегистрировано ни разу не было.

Беременность закончилась самостоятельными срочными родами, на фоне базовой терапии ВЕССЕЛ-ДУЭ-Ф в дозе 1000 ед/сут, прием которого был продолжен еще в течение одного месяца после родов.

Родился мальчик массой 3570 г, длиной 51 см. Общая кровопотеря в родах составила 200 мл.

Клинический пример 2.

Больная К, 36 лет. В анамнезе две регрессирующие беременности в 1 триместре и двое преждевременных родов, одни из которых с антенатальной гибелью плода в сроке 30 недель, другие - абдоминальные, в связи с отслойкой плаценты в сроке 33 недели беременности, ребенок погиб. Через полгода после кесарева сечения у пациентки произошел илеофеморальный тромбоз справа, потребовавший установки cava-фильтра.

С целью планирования беременности пациентка обратилась через полтора года после илеофеморального тромбоза. В течение этого времени она в постоянном режиме принимала непрямые антикоагулянты (варфарин), которые самостоятельно отменила за месяц до обращения.

После проведения комплексного обследования пациентке был выставлен диагноз: Первичный АФС, обусловленный присутствием двух групп АФА-ВА, с показателем активности +2,1 и а/т к протромбину в высоком титре.

Прегравидарная подготовка проводилась препаратом ВЕССЕЛ-ДУЭ-Ф 1000 ед/сут (2 таблетки 2 раза в сутки). Через месяц проведения терапии ВА снизился до +1,2, состояние тромбоцитарного и фибринолитического звена гемостаза не внушало опасений. Была запланирована беременность.

Следующий раз пациентка обратилась в 6 недель беременности. Проведено обследование: показатель активности ВА составил +1,3, отклонений в первичном и фибринолитическом звене гемостаза зафиксировано не было, по данным ультразвукового исследования беременность развивалась нормально, признаков угрозы прерывания не выявлено. В течение 1 триместра беременности ВЕССЕЛ-ДУЭ-Ф был заменен на клексан в дозе 40 мг/сут под кожу живота, а с 13 недель беременности продолжена терапия ВЕССЕЛ-ДУЭ-Ф в дозе 1000 ед/сут.

Показатель активности ВА на протяжении беременности у пациентки колебался от +1,2 до +1,5, тромботических осложнений зафиксировано не было.

В сроке 37-38 недель беременности, на фоне проводимой противотромботической терапии, пациентка была родоразрешена способом операции кесарева сечения в плановом порядке, принимая во внимание наличие рубца на матке. Родилась девочка массой 2350 гр, длиной 48 см, с оценкой по Аппгар 7/8 баллов. Операционная кровопотеря 600 мл. В послеоперационном периоде в течение 5 дней родильница получала клексан в дозе 0,4 мл/сут, затем в течение месяца ВЕССЕЛ-ДУЭ-Ф в дозе 1000 ед/сут.

Таким образом, предлагаемый способ лечения тромбофилических состояний в акушерстве с применением препарата ВЕССЕЛ ДУЭ Ф является высокоэффективным, патогенетически обоснованным и менее агрессивным по сравнению с ранее предложенными, при этом препарат ВЕССЕЛ ДУЭ Ф может применяться непосредственно до родоразрешения, что не увеличивает величину кровопотери в родах и надежно предупреждает тромбозы во время беременности, родового и операционного стресса у пациенток с дефектами гемостаза.

Литература

1. Бицадзе В.О. Принципы диагностики и патогенетической профилактики основных осложнений беременности, обусловленных тромбофилией: дис…докт.мед. наук. / В.О.Бицадзе. - М., 2003. - 268 с.

2. Крысова Л.А. Экстрагенитальные проявления антифосфолипидного синдрома у женщин с акушерской патологией / Л.А.Крысова, Н.В.Башмакова // Мать и дитя: мат. Рос.Форума. - М., 2006. - С.133.

3. Макацария А.Д. Тромбофилии и противотромботическая терапии в акушерской практике / А.Д.Макацария, В.О.Бицадзе // М.: Триада-Х, 2003. - 904 с.

4. А.Д.Макацария, В.О.Бицадзе, С.В.Акиньшина. Синдром системного воспалительного ответа в акушерстве / М.: МИА, 2006. - 470 с.

5. Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром. / Е.Л.Насонов. - М: Литтерра, 2004. - 440 с.

6. Путилова Н.В. Новые подходы к диагностике и лечению антифосфолипидного синдрома / Н.В.Путилова // Мать и дитя: мат. Рос.Форума. - М., 2006. - С.656.

7. Путилова Н.В. О профилактике тромбофилии при беременности у женщин с циркуляцией антифосфолипидных антител и акушерской патологией / Н.В.Путилова, Л.А.Крысова // Современные технологии в профилактике перинатальной и материнской смертности: тез. Всерос. Пленума Ассоциации акуш.-гин. - М., 2000. - С.176-177.

8. Решетник Т.М. «Тромбо АСС» в профилактике сосудистых нарушений при антифосфолипидном синдроме / Т.М.Решетняк, Э.С.Мач, Е.Н.Александрова // Клин. мед. - 1999. - №10. - С.30-35.

9. Решетник Т.М., Алекберова З.С., Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром: диагноз и принципы терапии / Клин.мед. 1998. 3. С.36-40.

10. Сидельникова В.М. Лекарственная терапия у беременных с антифосфолипидным синдромом / В.М.Сидельникова // Человек и лекарство: тез. докл. I Росс. национ. конгр. (г.Москва, 12-16 апреля 1992 г.). - М., 1992. - С.21.

1l. Braunstein J. B.Interaction of Hemostatic Genetics With Hormone Therapy: New Insights To Explain Arterial Thrombosis in Postmenopausal Women / J.B.Braunstein, D.W.Kershner, G.Gerstenblith //CHEST - 2002. - Vol.l21. - P.906-920.

12. Cano A. The mechanisms of thrombotic risk induced by hormone replacement therapy / A.Cano, W.M.Van Baa // Maturitas. - 2001. - Vol.4. - P.17-38.

13. Cushman M.Women's Health Initiative Investigators. Estrogen plus progestin and risk of venous thrombosis M. Cushman // J.A.M.A. - 2004. - Vol.292, №13. - P.1573-1580.

14. Herrington D.M. Estrogen Receptor Polymorphism Augments Effects of 1 Replacement Therapy on E-Selectin but Not C-Reactive Prot / D.M.Herrington, D.Howard, K.B.Brosnihan // Circulation. - 2002. - Vol.105. - P.1879-1882.

15. Kennon S. The effect of aspirin on C-reactive protein as a marker of risk in unstable angina / S.Kennon, C.P.Price, P.G.Mills // J. Amer. Coll. Cardiol. - 2001. - Vol.37. - P.1266-1270.

Изобретение относится к медицине, в частности к акушерству, и касается профилактики тяжелых осложнений беременности у пациенток с тромбофилией. Для этого пациенткам за 1-2 месяца до планируемой беременности вводят препарат ВЕССЕЛ ДУЭ Ф в дозе 1000 ед/сут - 2 таблетки 2 раза в сутки до снижения показателя активности волчаночного антикоагулянта (ВА) не менее чем на 0,8. Затем допускают наступление беременности. В течение первого триместра беременности вместо ВЕССЕЛ ДУЭ Ф вводят клексан в дозе 0,4 мл/сут под кожу живота ежедневно. С тринадцатой недели беременности возобновляют терапию ВЕССЕЛ ДУЭ Ф в прежней дозе - 2 таблетки 2 раза с сутки вплоть до родоразрешения. Введение ВЕССЕЛ ДУЭ Ф продолжают в течение первого месяца после родов. Способ обеспечивает комплексное воздействие на все звенья системы гемостаза, возможность длительного использования таблетированной формы препарата без побочного воздействия на организм плода в течение беременности и в лактационном периоде.

Способ профилактики тяжелых осложнений беременности у женщин с тромбофилией, отличающийся тем, что, с целью коррекции коагулопатических нарушений, пациенткам за 1-2 месяца до планируемой беременности назначают препарат ВЕССЕЛ ДУЭ Ф в дозе 1000 ед/сут - 2 таблетки 2 раза в сутки, и при снижении показателя активности волчаночного антикоагулянта (ВА) не менее чем на 0,8 допускают наступление беременности, в первом триместре которой ВЕССЕЛ ДУЭ Ф заменяют на клексан в дозе 0,4 мл/сут под кожу живота однократно, а с 13-й недели беременности возобновляют терапию ВЕССЕЛ ДУЭ Ф в прежней дозе - 2 таблетки 2 раза в сутки вплоть до родоразрешения и в течение первого месяца после родов.