КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ МОДУЛИРОВАНИЯ ЭКСПРЕССИИ ТАУ-БЕЛКА Российский патент 2020 года по МПК A61K48/00 C07H21/04 

Перечень последовательностей

Настоящее заявление было подано вместе с перечнем последовательностей в электронной форме. Перечень последовательностей представлен в виде файла под названием BIOL0227WOSEQ_ST25.txt, созданного 17 июля 2014 года, размером 916 Кб. Информация о перечне последовательностей в электронном формате в полном объеме включена в настоящий документ посредством ссылки.

Область техники

Предлагаются композиции и способы снижения экспрессии мРНК и тау-белка у животного. Следующие методы полезны для лечения, профилактики, или улучшения состояния при нейродегенеративных заболевания, в том числе таупатиях, болезни Альцгеймера, лобно-височной деменции (ЛВД), ФТДП-17, прогрессирующем надъядерном параличе (ПНП), хронической травматической энцефалопатии (ХТЭ), кортикобазальной ганглиозной дегенерации (КГД), эпилепсии и синдроме Драве путем ингибирования экспрессии тау-белка у животного.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Основной функцией тау-белка является связывание и стабилизация микротрубочек, являющихся важными структурными компонентами цитоскелета, которые участвуют в митозе, цитокинезе, и везикулярном транспорте. Тау-белок встречается во многих тканях, но особенно часто встречается в аксонах нейронов. У людей, существует шесть изоформ тау-белка которые образуются путем альтернативного сплайсинга экзонов 2, 3, и 10. Сплайсинг экзонов 2 и 3 на N-конце белка приводит к включению нуля, одного, или двух 29 аминокислотных кислотных домена и называется 0N, 1N, или 2N тау-белок соответственно. Влияние этих доменов на функции тау-белка не до конца ясно, впрочем, они могут участвовать во взаимодействии с плазматической мембраной. Включение экзона 10 на С-конце приводит к включению домена связывания микротрубочек кодированного экзоном 10. Т.к. существует 3 домена связывания микротрубочек в других частях тау-белка, эти изоформы тау-белка (с вовлеченным экзоном 10) называются 4R тау-белок, где 'R' относится к количеству повторов доменов связывания микротрубочек, тау-белок без экзона 10 называется 3R тау-белок. Из-за большего количества доменов связывания микротрубочек (4R по сравнению с 3R) увеличивается сродство с микротрубочками, 4R тау-белок, по-видимому, значительно увеличивают связывание и сборку микротрубочек. Отношение 3R/4R тау-белков регулируется в процессе развития: в тканях плода экспрессируются исключительно 3R тау-белки, а во взрослых тканях человека экспрессируются примерно одинаково 3R/4R тау-белки. Отклонения от нормального отношения 3R/4R тау-белков являются признаками нейродегенеративных ЛВД таутопсий. Не известно, как изменение отношения 3R/4R тау-белков на более позднем этапе у взрослого животного повлияет на патогенез тау-белков.

Серин-треонин направленное фосфорелирование регулирует способность связывания микротрубочек у тау-белка. Гиперфосфорилирование способствует отделению тау-белка от микротрубочек. Другие посттрансляционные модификации тау-белка были описаны; однако их значение на ясно. Фосфорилирование тау-белка также регулируется в процессе развития, высокий уровень фосфорилирования наблюдается в зародышевых тканях и значительно более низкий уровень фосфорилирования во взрослых тканях. Одной из характеристик нейродегенеративных расстройств является аберрантно возросшее фосфорилирование тау-белка.

Сеть микротрубочек участвует во многих важных процессах внутри клетки, включая структурную целостность необходимую для поддержания морфологии клеток и функционирования транспортного аппарата. Т.к. связывание тау-белка с микротрубочками стабилизирует микротрубочки, тау-белок, вероятно, является ключевым медиатором некоторых из этих процессов и нарушение нормального тау-белка при нейродегенеративных заболеваниях может нарушить некоторые из этих клеточных процессов.

Одним из первых показателей того, что тау-белок может быть важным при нейродегенеративных синдромах было обнаружение того, что тау-белок являются ключевым компонентом нейрофибриллярных включений при болезни Альцгеймера. В действительности, нейрофибрилярные включения представляют собой агрегаты гиперфосфорилированного тау-белка. Наряду с бляшками состоящими из бета-амилоида, нейрофибриллярные включения являются отличительной чертой болезни Альцгеймера (БА) изначительно коррелируют с когнитивными нарушениями. Было обнаружено, что 95% тау-белка при БА накапливается в нейронных отростках и это называется нейритной дистрофией. Процесс(ы), при которых этот ассоциированный с микротрубочками белок отсоединяется от микротрубочек и формирует скопления белков, а также связь этого явления с нейронной токсичностью не очень хорошо понятно.

Нейронные включения тау-белка являются патологической характеристикой не только болезни Альцгеймера, но также, подвидов лобно-височных деменций(ЛВД), ПНП и КГД. Связь между тау-белком и нейродегенерацией укрепилась с открытием того, что мутации в гене, кодирующем тау-белок п вызывают подвиды ЛВД. Эти генетические данные также подчеркнули важность отношения 3R:4R тау-белка. Многие из мутаций тау-белка, которые вызывают ЛВД приводят к изменению в сплайсинге в гене, кодирующем тау-белок что приводит к преимущественному включению экзона 10, и таким образом к повышению (уровня) 4R тау. Общие уровни тау находятся в норме. Неизвестно - что именно приводит к нейродегенерации, или изменение изоформы тау-белка, или изменение аминокислот, или оба этих процесса. Некоторые данные свидетельствуют о том, что ПНП может быть связан с с увеличением соотношения 4R:3R тау-белков.

Чтобы помочь понять влияние соотношений тау-белка на нейродегенерацию, была создана мышиная модель, основанная на одной из мутаций сплайсинга тау-белка (N279K), с использованием минигена, включающего промотор тау и фланкирующую интронную последовательность экзона 10. Как и люди, эти мыши демонстрируют повышенный уровень 4R тау-белка по сравнению с трансгенами экспрессирующими тау-белок WT (дикий тип) и развивают поведенческие и моторные нарушения, а также скопления агрегированного тау-белка в головном и спинном мозге.

Белок "тау" был связан с многочисленными заболеваниями головного мозга, включающими: болезнь Альцгеймера, лобно-височные деменции, прогрессивный надъядерный паралич, кортикобазальную ганглионарную дегенерацию, деменцию боксеров, паркинсонизм, сцепеленный с хромосомой, заболевание Литико-Бодига, деменцию с преобладанием нейрофибриллярных клубков, ганглиоглиому, ганглиоцитому, менингиоангиоматоз, подострый склерозирующий панэнцефалит, свинцовую энцефалопатию, туберозный склероз, болезнь Галлервордена-Шпатца, болезнь Пика, аргирофильную зернистую болезнь, кортикобазальную дегенерацию или лобно-височную долевую дегенерацию и др. Тау-ассоциированные расстройства, такие, как БА являются наиболее распространенной причиной старческого слабоумия. БА поражает приблизительно 15 миллионов человек по всему миру и 40% населения старше 85 лет. БА характеризуется двумя патологическими чертами: нейрофибриллярные включения тау-белка (NFT) и β-амилоидные (Аβ) бляшки.

В настоящее время отсутствуют приемлемые варианты лечения таких нейродегенеративных заболеваний. Поэтому целью настоящего изобретения, является обеспечения способов лечения таких заболеваний.

Сущность изобретения

В настоящем изобретении приведены способы, соединения и композиции для модулирования экспрессии тау-мРНК и белка. В некоторых вариантах реализации изобретения соединения полезные для модулирования экспрессии мРНК и тау-белка представляют собой антисмысловые соединения. В некоторых вариантах реализации изобретения антисмысловые соединения представляют собой антисмысловые олигонуклеотиды.

В некоторых вариантах реализации изобретения модуляция может происходить в клетке или ткани. В некоторых вариантах реализации изобретения клетки или ткани принадлежат животному. В некоторых вариантах реализации изобретения животное представляет собой человека. В некоторых вариантах реализации изобретения уровни мРНК, кодирующей тау-белок снижаются. В некоторых вариантах реализации изобретения уровни тау-белка снижаются. Подобные сокращения могут возникать в зависимости от времени или в зависимости от дозы.

Также приводятся способы, соединения и композиции полезные для профилактики, лечения и улучшения заболеваний, расстройств и состояний. В некоторых вариантах реализации изобретения такие тау-связанные заболевания, расстройств, и состояния представляют собой нейродегенеративные заболевания. В некоторых вариантах реализации изобретения такие нейродегенеративные заболевания, нарушения, и состояния включают таупатии, болезнь Альцгеймера, лобно-височную деменцию (ЛВД), ФТДП-17, прогрессирующий надъядерный паралич (ПНП), хроническую травматическую энцефалопатию (ХТЭ), кортикобазальную ганглиозную дегенерацию (КГД), эпилепсию и синдром Драве.

Такие заболевания, расстройства и патологические состояния могут в совокупности иметь один или несколько факторов риска, причин или последствий. Некоторые факторы риска и причины развития нейродегенеративного заболевания включают старение, наличие личной или семейной истории болезни, или генетическую предрасположенность. Некоторые симптомы и исходы, связанные с развитием нейродегенеративного заболевания включают, но не ограничиваются: наличием гиперфосфорилированного тау-белка, наличием нейрофибриллярных включений, снижением неврологических функций, снижением памяти, снижением двигательной функции, снижением координации движений и смятением.

В некоторых вариантах реализации изобретения способы лечения включают введение тау-антисмыслового соединения индивидууму, который нуждается в этом. В некоторых вариантах реализации изобретения способы лечения включают введение тау-антисмыслового олигонуклеотида к индивидууму, который нуждаются в этом.

В настоящем описании представлены следующие не ограниченные нумерованные варианты реализации изобретения:

Вариант реализации 1: Соединение, содержащее модифицированный олигонуклеотид, состоящий из 12-30 связанных нуклеозидов и имеющий последовательность азотистых оснований, содержащую по меньшей мере 8, по меньшей мере 9, по меньшей мере 10, по меньшей мере 11, по меньшей мере 12, по меньшей мере 13, по меньшей мере 14, по меньшей мере 15, по меньшей мере 16, по меньшей мере 17, по меньшей мере 18, по меньшей мере 19, или по меньшей мере 20 последовательных азотистых оснований согласно любой из последовательностей азотистых оснований из SEQ ID №: 20-2443 и SEQ ID №: 2478-2483.

Вариант реализации 2: Соединение, содержащее модифицированный олигонуклеотид, состоящий из 12-30 связанных нуклеозидов и имеющий последовательность азотистых оснований, содержащую по меньшей мере 8, по меньшей мере 9, по меньшей мере 10, по меньшей мере 11, по меньшей мере 12, по меньшей мере 13, по меньшей мере 14, по меньшей мере 15, по меньшей мере 16, по меньшей мере 17, по меньшей мере 18, по меньшей мере 19, или по меньшей мере 20 последовательных азотистых оснований согласно любой из последовательностей азотистых оснований из SEQ ID №: 2444-2477 и SEQ ID №: 2484-2565.

Вариант реализации 3: Соединение, содержащее модифицированный олигонуклеотид, состоящий из 12-30 связанных нуклеозидов и имеющий последовательность азотистых оснований, содержащую по меньшей мере 8, по меньшей мере 9, по меньшей мере 10, по меньшей мере 11, по меньшей мере 12, по меньшей мере 13, по меньшей мере 14, по меньшей мере 15, по меньшей мере 16, по меньшей мере 17, по меньшей мере 18, по меньшей мере 19, или по меньшей мере 20 последовательных азотистых оснований согласно любой из последовательностей азотистых оснований из SEQ ID №: 20-2565.

Вариант реализации 4: Соединение, содержащее модифицированный олигонуклеотид, состоящий из 12-30 связанных нуклеозидов и содержащий последовательность азотистых оснований, содержащую по меньшей мере 8, по меньшей мере 9, по меньшей мере 10, по меньшей мере 11, по меньшей мере 12, по меньшей мере 13, по меньшей мере 14, по меньшей мере 15, по меньшей мере 16, по меньшей мере 17, по меньшей мере 18, по меньшей мере 19, или по меньшей мере 20 последовательных азотистых оснований, комплементарных эквивалентному по длине фрагменту азотистых оснований 135783-135980 из SEQ ID №: 1.

Вариант реализации 5: Соединение, содержащее модифицированный олигонуклеотид, состоящий из 12-30 связанных нуклеозидов и содержащий последовательность азотистых оснований, содержащую по меньшей мере 8, по меньшей мере 9, по меньшей мере 10, по меньшей мере 11, по меньшей мере 12, по меньшей мере 13, по меньшей мере 14, по меньшей мере 15, по меньшей мере 16, по меньшей мере 17, по меньшей мере 18, по меньшей мере 19, или по меньшей мере 20 последовательных азотистых оснований, комплементарных эквивалентному по длине фрагменту азотистых оснований 135853-135872 из SEQ ID №: 1.

Вариант реализации 6: Соединение, содержащее модифицированный олигонуклеотид, состоящий из 12-30 связанных нуклеозидов и содержащий последовательность азотистых оснований, содержащую по меньшей мере 8, по меньшей мере 9, по меньшей мере 10, по меньшей мере 11, по меньшей мере 12, по меньшей мере 13, по меньшей мере 14, по меньшей мере 15, по меньшей мере 16, по меньшей мере 17, по меньшей мере 18, по меньшей мере 19, или по меньшей мере 20 последовательных азотистых оснований, комплементарных эквивалентному по длине фрагменту азотистых оснований 135783-135929 из SEQ ID №: 1.

Вариант реализации 7: Соединение, содержащее модифицированный олигонуклеотид, состоящий из 12-30 связанных нуклеозидов и содержащий последовательность азотистых оснований, содержащую по меньшей мере 8, по меньшей мере 9, по меньшей мере 10, по меньшей мере 11, по меньшей мере 12, по меньшей мере 13, по меньшей мере 14, по меньшей мере 15, по меньшей мере 16, по меньшей мере 17, по меньшей мере 18, по меньшей мере 19, или по меньшей мере 20 последовательных азотистых оснований, комплементарных эквивалентному по длине фрагменту азотистых оснований 135783-135914 из SEQ ID №: 1.

Вариант реализации 8: Соединение по вариантам реализации 4-7, отличающаяся тем, что последовательность азотистых оснований модифицированного олигонуклеотида по меньшей мере на 80%, по меньшей мере на 81%, по меньшей мере на 82%, по меньшей мере на 83%, по меньшей мере на 84%, по меньшей мере на 85%, по меньшей мере на 86%, по меньшей мере на 87%, по меньшей мере на 88%, по меньшей мере на 89%, по меньшей мере на 90%, по меньшей мере на 91%, по меньшей мере на 92%, по меньшей мере на 93%, по меньшей мере на 94%, по меньшей мере на 95%, по меньшей мере на 96%, по меньшей мере на 97%, по меньшей мере на 98%, по меньшей мере на 99% или 100% комплементарна SEQ ID №: 1.

Вариант реализации 9: Соединение по любому из предыдущих пунктов, состоящее из одноцепочечного модифицированного олигонуклеотида.

Вариант реализации 10: Соединение по любому из предыдущих пунктов, отличающееся тем, что по меньшей мере одна межнуклеозидная связь представляет собой модифицированную межнуклеозидную связь.

Вариант реализации 11: Соединение по варианту реализации 10, отличающееся тем, что по меньшей мере одна модифицированная межнуклеозидная связь представляет собой тиофосфатную межнуклеозидную связь.

Вариант реализации 12: Соединение по варианту реализации 10, отличающееся тем, что каждая модифицированная межнуклеозидная связь представляет собой тиофосфатную межнуклеозидную связь.

Вариант реализации 13: Соединение по любому из предыдущих вариантов, отличающееся тем, что по меньшей мере одна межнуклеозидная связь представляет собой фосфодиэфирную межнуклеозидную связь.

Вариант реализации 14: Соединение по любому из предыдущих вариантов, отличающееся тем, что по меньшей мере одна межнуклеозидная связь представляет собой тиофосфатную межнуклеозидную связь, и по меньшей мере одна межнуклеозидная связь представляет собой фосфодиэфирную межнуклеозидную связь.

Вариант реализации 15: Соединение по любому из предыдущих вариантов, отличающееся тем, что по меньшей мере один нуклеозид содержит модифицированное азотистое основание.

Вариант реализации 16: Соединение по варианту реализации 15, отличающееся тем, что модифицированное азотистое основание представляет собой 5-метилцитозин.

Вариант реализации 17: Соединение по любому из предыдущих вариантов, отличающееся тем, что по меньшей мере один нуклеозид модифицированного олигонуклеотида содержит модифицированный сахар.

Вариант реализации 18: Соединение по варианту реализации 17, отличающееся тем, что по меньшей мере один модифицированный сахар представляет собой бициклический сахар.

Вариант реализации 19: Соединение по варианту реализации 18, отличающееся тем, что бициклический сахар содержит химическую связь между 2' и 4' позициями сахараного 4'-CH2-N(R)-O-2' мостика причем R представляет собой независимо Н, С1-С12 алкил, или защитную группу.

Вариант реализации 20: Соединение по варианту реализации 18, отличающееся тем, что бициклический сахар содержит 4'-CH2-N(R)-O-2' мостик, причем R представляет собой независимо Н, С1-С12 алкил, или защитную группу.

Вариант реализации 21: Соединение по варианту реализации 17, отличающееся тем, что по меньшей мере один модифицированный сахар содержит 2'-O-метоксиэтильную группу.

Вариант реализации 22: Соединение по варианту реализации 17, отличающееся тем, что модифицированный сахар содержит 2'-O(СН₂)₂-ОСН₃ группу.

Вариант реализации 23: Соединение по любому из предыдущих вариантов, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид содержит:

гэп, состоящий из 10 связанных дезоксинуклеозидов;

5'-крыло состоящее из 5 связанных нуклеозидов; и

3'-крыло состоящее из 5 связанных нуклеозидов;

причем гэп располагается между 5'-крылом и 3'-крылом и, при этом каждый нуклеозид каждого крыла содержит модифицированный сахар.

Вариант реализации 24: Соединение по любому из предыдущих вариантов, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид содержит:

гэп, состоящий из 9 связанных дезоксинуклеозидов;

5'-крыло состоящее из 5 связанных нуклеозидов; и

3'-крыло состоящее из 5 связанных нуклеозидов;

причем гэп располагается между 5'-крылом и 3'-крылом и, причем каждый нуклеозид из каждого крыла содержит модифицированный сахар.

Вариант реализации 25: Соединение по любому из предыдущих вариантов, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид содержит:

гэп, состоящий из 7 связанных дезоксинуклеозидов;

5'-крыло состоящее из 5 связанных нуклеозидов; и

3'-крыло состоящее из 6 связанных нуклеозидов;

причем гэп располагается между 5'-крылом и 3'-крылом и, причем каждый нуклеозид из каждого крыла содержит модифицированный сахар.

Вариант реализации 26: Соединение по любому из предыдущих вариантов, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид содержит:

гэп, состоящий из 8 связанных дезоксинуклеозидов;

5'-крыло состоящее из 5 связанных нуклеозидов; и

3'-крыло состоящее из 5 связанных нуклеозидов;

причем гэп располагается между 5'-крылом и 3'-крылом и, причем каждый нуклеозид из каждого крыла содержит модифицированный сахар.

Вариант реализации 27: Соединение по любому из предыдущих вариантов, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид содержит:

гэп, состоящий из 8 связанных дезоксинуклеозидов;

5'-крыло состоящее из 4 связанных нуклеозидов; и

3'-крыло состоящее из 6 связанных нуклеозидов;

причем гэп располагается между 5'-крылом и 3'-крылом и, причем каждый нуклеозид из каждого крыла содержит модифицированный сахар.

Вариант реализации 28: Соединение по любому из предыдущих вариантов, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид содержит:

гэп, состоящий из 8 связанных дезоксинуклеозидов;

5'-крыло состоящее из 6 связанных нуклеозидов; и

3'-крыло состоящее из 4 связанных нуклеозидов;

причем гэп располагается между 5'-крылом и 3'-крылом и, причем каждый нуклеозид из каждого крыла содержит модифицированный сахар.

Вариант реализации 29: Соединение по любому из предыдущих вариантов, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид состоит из 20 связанных нуклеозидов.

Вариант реализации 30: Соединение по любому из предыдущих вариантов, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид состоит из 19 связанных нуклеозидов.

Вариант реализации 31: Соединение по любому из предыдущих вариантов, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид состоит из 18 связанных нуклеозидов.

Вариант реализации 32: Композиция, содержащая соединение по любому из предыдущих вариантов или его соль и по меньшей мере один из фармацевтически приемлемого носителя или разбавителя.

Вариант реализации 33: Способ, включающий введение животному соединения или композиции по любому из предыдущих вариантов.

Вариант реализации 34: Способ по варианту реализации 33, отличающийся тем, что животное представляет собой человека.

Вариант реализации 35: Способ по варианту реализации 33, отличающийся тем, что введение соединения предотвращает, лечит, улучшает или замедляет прогрессирование тау-сопутствующего заболевания, расстройства или состояния.

Вариант реализации 36: Способ по варианту реализации 33, отличающийся тем, что заболевание, расстройство или состояние представляет собой таупатию, болезнь Альцгеймера, лобно-височную деменцию (ЛВД), ФТДП-17, прогрессирующий надъядерный паралич (ПНП), хроническую травматическую энцефалопатию (ХТЭ), кортикобазальную ганглиозную дегенерацию (КГД), эпилепсию или синдром Драве.

Вариант реализации 37: Применение соединения или композиции по любому из предыдущих вариантов для изготовления лекарственного средства с целью лечения нейродегенеративного расстройства.

Вариант реализации 38: Соединение, состоящее из ISIS 613099.

Вариант реализации 39: Соединение, состоящее из ISIS 613361.

Вариант реализации 40: Соединение, состоящее из ISIS 613370.

Вариант реализации 41: Соединение, состоящее из ISIS 623782.

Вариант реализации 42: Соединение, состоящее из ISIS 623996.

Вариант реализации 43: Композиция, содержащая соединение по любому из вариантов реализации 38-42 или его соль, и по меньшей мере один из фармацевтически приемлемого носителя или разбавителя.

Вариант реализации 44: Способ, включающий введение животному соединения или композиции по любому из вариантов реализации 38-43.

Вариант реализации 45: Способ по варианту реализации 44, отличающийся тем, что животное представляет собой человека.

Вариант реализации 46: Способ по варианту реализации 44, отличающийся тем, что введение соединение предотвращает, лечит, улучшает или замедляет прогрессирование тау-сопутствующего заболевания, расстройства или состояния.

Вариант реализации 47: Способ по варианту реализации 46, отличающийся тем, что заболевание, расстройство или состояние представляет собой таупатию, болезнь Альцгеймера, лобно-височную деменцию (ЛВД), ФТДП-17, прогрессирующий надъядерный паралич (ПНП), хроническую травматическую энцефалопатию (ХТЭ), кортикобазальную ганглиозную дегенерацию (КГД), эпилепсию или синдром Драве.

Вариант реализации 48: Применение соединения или композиции по любому из вариантов реализации 38-43 для изготовления лекарственного средства с целью лечения нейродегенеративного расстройства.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Следует понимать, что изложенное выше общее описание и следующее подробное описание являются лишь примерными и пояснительными, и не являются ограничивающими заявленное изобретение. В настоящем документе использование единственного числа включает множественное число, если специально не указано иное. При использовании в настоящем документе, термин «или» означает «и/или», если не указано иное. Кроме того, при использовании в настоящем документе, термин «или» означает «и/или», если не указано иное. Кроме того, использование термина «включая», а также других форм, таких как «включает» и «включенный», не является ограничивающим. Также, такие термины как «элемент» или «компонент» охватывают как элементы и компоненты, содержащие одну единицу, так и элементы и компоненты, которые содержат более одной субъединицы, если специально не указано иное.

Заголовки разделов используются в настоящем документе для организационных целей и не должны быть истолкованы как ограничивающие описанный предмет. Все документы или фрагменты документов, цитируемые в настоящем изобретении, включают, но не ограничиваются ими, патенты, заявки на патенты, опубликованные патентные заявки, статьи, книги, монографии и учетные номера GENBANK и информацию об ассоциированной последовательности, получаемую посредством баз данных, таких как Национальный центр информации по биотехнологии (NCBI) и других данных, указанных в настоящем документе, настоящим явным образом включены посредством ссылки на фрагменты документа обсуждается в настоящем документе, а также в их совокупности.

Определения

При отсутствии конкретных определений, номенклатура, используемая в связи с ними, а также в связи с приемами и методиками аналитической химии, синтетической органической химии, а также медицинской и фармацевтической химии, описанная в настоящем документе, является общеизвестной и общепринятой в данной области техники. Стандартные методы могут быть использованы для химического синтеза и химического анализа.

Если не указано иное, следующие термины имеют следующие значения:

"2'-O-метоксиэтил" (также 2'-МОЕ и 2'-ОСН₂СН₂-ОСН₃ и МОЕ) относится к O-метокси-этил модификации в 2' позиции фуранозного кольца. 2'-O-метоксиэтил модифицированный сахар представляет собой модифицированный сахар.

"2'-МОЕ нуклеозид" (также 2'-O-метоксиэтил нуклеозид) означает нуклеозид, содержащий 2'-МОЕ модифицированный сахарный фрагмент.

"2'-замещенный нуклеозид" означает нуклеозид, содержащий отличного от Н или ОН заместителя в 2'-положении фуранозного кольца. В неких вариантах реализации 2' замещенные нуклеозиды включают нуклеозиды с модификациями бициклического сахара.

"5-метилцитозин" означает цитозин модифицированный метильной группой в 5 положении. 5-метилцитозин представляет собой модифицированное азотистое основание.

"Около" означает в пределах ±7% от значения. Например, если заявляется: "соединения вызывают, по меньшей мере около 70% ингибирования тау-белка", подразумевается, что уровни тау-белка ингибируются в пределах 63-77%.

"Вводятся совместно" относится к совместному введению двух фармацевтических агентов любым способом, при котором фармакологические эффекты обоих проявляются у пациента одновременно. Сопутствующее применение не требует, чтобы оба фармацевтических агента вводились в одной фармацевтической композиции, в одинаковой лекарственной форме, или по тому же пути введения. Эффекты обоих фармацевтических агентов не обязаны проявляться одновременно. Эффекты должны только перекрываться в промежутке времени и не обязаны соотносится.

"Введение" означает обеспечение фармацевтическим агентом животного, и включает, но не ограничивается этим введение медицинским работником и самостоятельное введение.

"Улучшение" относится к уменьшению, замедлению, остановке или инвертированному течению по меньшей мере одного показателя тяжести состояния или заболевания. Степень тяжести показателей может быть определен субъективными или объективными показателями, которые известны специалистам в данной области техники.

"Животное" относится к человеку или животному, не являющемуся человеком, включающему, но не ограничивающемуся, мышей, крыс, кроликов, собак, кошек, свиней и приматов, включая, но не ограничиваясь, обезьян и шимпанзе.

"Антитело" относится к молекуле характеризуется специфическим реагированием с антигеном в некоторым образом, где антитело и антиген определены в терминах друг-друга. Антитело может относиться к целой молекуле антитела, или какому-либо фрагменту или оному участку, такому как тяжелая цепь, легкая цепь, участок Fab и участок Fc.

"Антисмысловая деятельности" означает любую обнаруживаемую или поддающуюся измерению активность относящуюся к гибридизации антисмыслового соединения к его целевой нуклеиновой кислоте. В неких вариантах реализации, антисмысловая деятельность является сокращением объема или экспрессии целевой нуклеиновой кислоты или белка, кодируемого такой целевой нуклеиновой кислотой.

"Антисмысловое соединение" означает олигомерное соединение, способное к гибридизации, к целевой нуклеиновой кислоте за счет водородных связей. Примеры антисмысловых соединений включают одноцепочечные и двуцепочечные соединения, такие, как, антисмысловые олигонуклеотиды, миРНК, мшРНК, оцРНК, и соединения на их основе.

"Антисмысловое ингибирование" означает снижение уровней целевой нуклеиновой кислоты в присутствии антисмыслового соединения комплементарного целевой нуклеиновой кислоте по сравнению с уровнями целевой нуклеиновой кислоты или в отсутствие антисмыслового соединения.

"Антисмысловые механизмы" представляют собой все те механизмы гибридизации соединения с целевой нуклеиновой кислотой, отличающаяся тем, что результат или эффект гибридизации или целевой деградации, или целевого занятости с сопутствующей остановкой клеточных механизмов, при участии, например, транскрипции или сплайсинга.

"Антисмысловой олигонуклеотид" означает одноцепочечный олигонуклеотид, содержащий последовательности, обеспечивающие гибридизацию соответствующему сегменту целевой нуклеиновой кислоты.

"Комплементарность основания" относится к способности конкретной пары азотистых оснований антисмыслового олигонуклеотида соединяться с соответствующими азотистыми основаниями в целевой нуклеиновой кислоте (т.е. гибридизация), и определяется Уотсон-Криковской, Хугстиновской или обратно-Хугстиновской водородной связью между соответствующими азотистыми основаниями.

"Бициклический сахар" означает фуранозное кольцо модифицированное образованием мостика между двух атомов. Бициклический сахар представляет собой модифицированный сахар.

"Бициклический нуклеозид" (также БНК) означает нуклеозид, содержащий фрагмент сахара, содержащий мостик, соединяющий два углеродных атома сахарного кольца, в результате чего образуется бициклическая кольцевая система. В некоторых вариантах реализации, мостик соединяет 4'-углерод и 2'-углерод сахарного кольца.

"Кэп" или "Кэп-терминальный фрагмент" означает химические модификации, которые был присоединен на любой конец антисмыслового соединения.

"cEt" или "стерически затрудненный этил" означает бициклический нуклеозид, содержащий сахарный фрагмент, содержащий мостик, соединяющий 4'-углерод и 2'-углерод, причем мостик имеет формулу: 4'-СН(СН₃)-O-2'.

"Нуклеозид со стерически затрудненным этилом" (также cEt нуклеозид) означает нуклеозид, содержащий бициклический сахарный фрагмент, содержащий 4'-СН(СН₃)-O-2' мостик.

"Химически различимый участок" относится к участку антисмыслового соединения, который в некотором роде химически отличается от другого участка того же антисмыслового соединения. Например, участок, содержащий 2'-O-метоксиэтиловые нуклеозиды является химически отличным от участка, содержащего нуклеозиды без 2'-O-метоксиэтиловых модификаций.

"Химерное антисмысловое соединение" означает антисмысловое соединение, которое имеет по меньшей мере два химически различных участка, каждая позиция имеет множество субъединиц.

"Совместное введение" означает введение двух или более фармацевтических средств индивидууму. Два или более фармацевтических агента могут быть в одной фармацевтической композиции или могут быть в отдельных фармацевтических композициях. Каждый из двух или более фармацевтических агентов может вводиться через те же или различные пути введения. Совместное введение включает параллельное или последовательное введение.

"Комплементарность" означает способность спаривания азотистых оснований первой и второй нуклеиновых кислот.

"Включать" "включает" и "включающий" будет пониматься для обозначения включения указанного шага или элемента или группы элементов или шагов, но не исключение любого другого элемента или шага или группы шагов или элементов.

"Непрерывные азотистые основания" означают основания нуклеиновых кислот непосредственно примыкающие друг к другу.

"Конструирование" или "сконструированный для" относиться к процессу конструирования олигомерного соединения, которое специфически гибридизуются с выбранной молекулой нуклеиновой кислоты.

"Разбавитель" означает ингредиент в композиции, в котором отсутствует фармакологическая активность, но который является фармацевтически необходимым или желательным. Например, в препаратах, которые вводятся парентерально, разбавитель может быть жидкостью, например физиологическим раствором.

"Доза" означает количество указанного фармацевтического агента, предоставляемое при одном введении или в определенный период времени. В некоторых вариантах реализации доза может вводиться в одной, двух или более пилюлях, таблетках или инъекциях. Например, в определенных вариантах реализации, где подкожное введение является желаемым, нужная доза требует объема, который не помещается в одной инъекции, поэтому две или более инъекций могут быть использованы для достижения желаемой дозы. В определенных вариантах реализации фармацевтический агент вводят путем инфузии в течение длительного периода времени или непрерывно. Дозы могут быть указаны как количество фармацевтического агента в час, день, неделю, или месяц.

"Эффективное количество" в контексте модулирования активности или лечения или предупреждения состояния, означает введение данного количества фармацевтического агента субъекту, нуждающемуся в такой модуляции, лечении или профилактике, или в однократной дозе или как часть серии, которое является эффективным для модуляции данного эффекта, или для лечения или профилактики или улучшения данного состояния. Эффективное количество может варьировать среди особей в зависимости от здоровья и физического состояния индивидуума, к которому применяется лечение, таксономической группы лиц, к которой применяется лечение, рецептуры композиции, оценки индивидуального состояния здоровья и других факторов.

"Эффективность" означает способность производить желаемый эффект.

"Экспрессия" включает в себя все функции, благодаря которым информация, закодированная в гене преобразуется в структуры, присутствующие и функционирующие в клетке. Такие структуры включают, но не ограничиваются продукты транскрипции и трансляции.

"Полностью комплементарный" или "100% комплементарный" означает, что каждое азотистое основание первой нуклеиновой кислоты имеет комплементарное азотистое основание во второй нуклеиновой кислоте. В некоторых вариантах реализации, первая нуклеиновая кислота представляет собой антисмысловое соединение, а целевая нуклеиновая кислота представляет собой вторую нуклеиновую кислоту.

"Гэпмер" означает химерное антисмысловое соединение, в котором внутренний участок, имеющий множество нуклеозидов, которые поддерживают расщепление РНКазой И располагается между наружными участками, имеющими один или несколько нуклеозидов, причем нуклеозиды, составляющие внутренние участки химически отличаются от нуклеозида или нуклеозидов, составляющих внешние участки. Внутренний участок может быть охарактеризован как "гэп", а внешние участки могут быть охарактеризованы, как "крылья"."

"Гэп-суженный" означает химерное антисмысловое соединение, имеющее гэп из 9 или менее последовательных 2'-дезоксирибонуклеозидов расположенный между и непосредственно примыкающий к 5' и 3' сегментам крыла, имеющим от 1 до 6 нуклеозидов.

"Гэп-расширенный" означает химерное антисмысловое соединение, имеющее гэп из 12 или более последовательных 2'-дезоксирибонуклеозидов расположенный между и непосредственно примыкающий к 5' и 3' сегментам крыла, имеющим от 1 до 6 нуклеозидов.

"Гибридизация" означает выравнивание комплементарных молекул азотистых кислот. В некоторых вариантах реализации, комплементарные молекулы нуклеиновых кислот включают, но не ограничиваются, антисмысловые соединения и целевой нуклеиновой кислоты. В некоторых вариантах реализации, комплементарные молекулы нуклеиновых кислот включают, но не ограничиваются, антисмысловой олигонуклеотид и целевую нуклеиновую кислоту.

"Выявление животного, имеющего тау-ассоциированные заболевания" означает определение животного которому был поставлен диагноз Тау-ассоциированное заболевание или предрасположенность к развитию тау-ассоциированного заболевания. Лица, предрасположенные к развитию тау-ассоциированного заболевания включают те, которые имеют один или более факторов риска для развития тау-ассоциированного заболевания, в том числе, рост числа пожилых людей, имеющих личный или семейный анамнез, генетическую предрасположенность к одному или более тау-ассоциированному заболеванию. Такая идентификация может быть выполнена любым способом, включая оценку истории болезни человека и стандартными клиническими испытаниями или оценками, такими как генетическое тестирование.

"Непосредственно прилегающий" означает, что нет никаких промежуточных элементов между непосредственно соседними элементами.

"Индивидуум" означает человека или животное, не являющееся человеком, выбранного для лечения или терапии.

"Подавление тау-белка" означает снижение уровня или экспрессии тау мРНК и/или белка. В некоторых вариантах реализации, уровни тау мРНК и/или белка снижаются в присутствии тау-направленного антисмыслового соединения, включающего Тау-направленный антисмысловой олигонуклеотид, по отношению к уровням тау мРНК и/или белка в отсутствии тау-направленного антисмыслового соединения такого, как антисмысловой олигонуклеотид.

"Ингибирование экспрессии или активности" означает снижение или блокаду экспрессии или активности и не обязательно говорит о полной прекращении экспрессии или активности.

"Межнуклеозидная связь" относится к химической связи между нуклеозидами.

"Связанные нуклеозиды" означают соседние нуклеозиды, связанные между собой межнуклеозидной связью.

"Заблокированная нуклеиновая кислота" или "ЗНК" или "ЗНК нуклеозид" означает, что мономеры нуклеиновой кислоты, имеют мостик, соединяющий два атома углерода между 4' и 2' положениями нуклеозидной сахарной единицы, тем самым образуя бициклический сахар. Примеры такого бициклического сахара включают, но не ограничиваются А) α-L-Метиленокси (4'-СН₂-O-2') ЗНК, (В) β-D-Метиленокси (4'-СН₂-O-2') ЗНК, (С) Этиленокси (4'-(СН₂)₂-O-2') ЗНК, (D) Аминоокси

(4'-CH₂-O-N(R)-2') ЗНК и (Е) Оксиамино (4'-CH₂-N(R)-O-2') ЗНК, как представлено ниже.

Используемые в настоящем документе, соединения ЗНК включают, но не ограничиваются, имеющие по меньшей мере один мостик между 4' и 2' положениями сахара, причем каждый из мостиков независимо содержит 1 или от 2 до 4 связанных групп, независимо выбранных из -[C(R₁)(R₂)]_n-, -C(R₁)=C(R₂)-, -C(R₁)=N-, -C(=NR₁)-, -C(=O)-, -C(=S)-, -O-, -Si(R₁)₂-, -S(=O)_x- и -N(R₁)-; где: х представляет собой 0, 1, или 2; n представляет собой 1, 2, 3, или 4; каждый R₁ и R₂ представляет собой независимо Н, защитную группу, гидроксил, С₁-С₁₂ алкил, замещенный C₁-С₁₂ алкил, С₂-С₁₂ алкенил, замещенный C₂-C₁₂ алкенил, C₂-C₁₂ алкинил, замещенный С₂-С₁₂ алкинил, C₅-C₂₀ арил, замещенный С₅-С₂₀ арил, гетероциклический радикал, замещенный гетероциклический радикал, гетероарил, замещенный гетероарил, С₅-С₇ алициклический радикал, замещенный C₅-C₇ алициклический радикал, галоген, OJ₁, NJ₁J₂, SJ₁, N₃, COOJ₁, ацил (С(=O)-Н), замещенный ацил, CN, сульфонил (S(=O)₂-J₁), или сульфоксил (S(=O)-J₁); и каждый J₁ и J₂ представляет собой, независимо, Н, C₁-C₁₂ алкил, замещенный C₁-C₁₂ алкил, C₂-C₁₂ алкенил, замещенный C₂-C₁₂ алкенил, С₂-С₁₂ алкинил, замещенный C₂-C₁₂ алкинил, С₅-С₂₀ арил, замещенный С₅-С₂₀ арил, ацил (С(=O)-Н), замещенный ацил, гетероциклический радикал, замещенный гетероциклический радикал, C₁-C₁₂ аминоалкил, замещенный C₁-C₁₂ аминоалкил или защитная группа.

Примеры 4'-2' мостиковых групп охваченные определением ЗНК включают, но не ограничиваются одной из формул: -[C(R₁)(R₂)]_n-, -[C(R₁)(R₂)]_n-O-, -C(R₁R₂)-N(R₁)-O- or -C(R₁R₂)-O-N(R₁)-. Кроме того, другие, мостиковые группы охваченные определением ЗНК представляют собой 4'-СН₂-2', 4'-(СН₂)₂-2', 4'-(СН₂)₃-2', 4'-СН₂-O-2', 4'-(СН₂)₂-O-2', 4'-CH₂-O-N(R₁)-2' и 4'-CH₂-N(R₁)-O-2'-мостики, где каждый R₁ и R₂ представляют собой независимо Н, защитную группу или С₁-С₁₂ алкил.

Также включены в определение ЗНК согласно изобретению ЗНК в которых 2'-гидроксильная группа рибозильного сахарного кольца соединена с 4' атомом углерода сахарного кольца, тем самым формируя метиленокси (4'-СН₂-O-2') мостик, формируя бицикличный сахарный фрагмент. Мостик может также быть метилен (-СН₂-) группой, соединяющей 2' атом кислорода и 4' атом углерода, для которого используется термин (4'-СН₂-O-2') ЗНК. Кроме того в случае бициклического сахарного фрагмента, имеющего этиленовую мостиковую группу в этой позиции, применяется термин этиленокси (4'-СН₂СН₂-O-2') ЗНК. α -L- метиленокси (4'-СН₂-O-2'), представляющий собой изомер метиленокси (4'-СН₂-O-2') ЗНК также попадает под определение ЗНК, используемое в настоящем документе.

"Несоответствие" или "Некомплементарное азотистое основание" относится к случаю, когда азотистое основание первой нуклеиновой кислоты не способно связываться с соответствующим азотистым основанием второй или целевой нуклеиновой кислоты.

"Модифицированная межнуклеозидная связь" относится к замещению или любому изменение относительно естественной межнуклеозидной связи (т.е., фосфодиэфирная межнуклеозидная связь).

"Модифицированное азотистое основание" означают любое другое азотистое основание, отличающееся от аденина, цитозина, гуанина, тимидина или урацила. "Немодифицированное азотистое основание" означает пуриновые основания: аденин (А) и гуанин (G), и пиримидиновые основания: тимин (Т), цитозин (С), и урацил (U).

"Модифицированный нуклеозид" означает нуклеозид, содержащий независимо модифицированный сахарный фрагмент, и/или модифицированное азотистое основание.

"Модифицированный нуклеотид" означает нуклеотид, содержащий независимо модифицированный сахарный фрагмент, модифицированную межнуклеозидную связь, и/или модифицированное азотистое основание.

"Модифицированный олигонуклеотид" обозначает олигонуклеотид, содержащий по меньшей мере одну модифицированную межнуклеозидную связь, модифицированный сахар, и/или модифицированное азотистое основание.

"Модифицированный сахар" означает замещение и/или измену любого из природных сахарных фрагментов.

"Мономер" означает одну единицу олигомера. Мономеры включают, но не ограничиваются, нуклеозиды и нуклеотиды, без различия, естественные или измененные.

"Мотив" означает конфигурацию из немодифицированных и модифицированных нуклеозидов в антисмысловом соединении.

"естественный сахарный фрагмент" означает фрагмент сахара обнаруживаемый в ДНК (2'-Н) или РНК (2'-ОН).

"Естественно встречающаяся межнуклеозидная связь" означает 3' к 5' фосфодиэфирную связь.

"Некомплементарное азотистое основание" относится к паре азотистых оснований нуклеиновых кислот, которые не образуют водородных связей друг с другом или иным образом поддерживают гибридизацию.

"Нуклеиновая кислота" означает молекулы, состоящие из мономерных нуклеотидов. Нуклеиновая кислота включает, но не ограничивается, рибонуклеиновые кислоты (РНК), дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), одноцепочечные нуклеиновые кислоты, двуцепочечные нуклеиновые кислоты, малые интерферирующие рибонуклеиновые кислоты (миРНК) и микроРНК.

"Нуклеиновое основание" означает гетероциклический фрагмент, способный конъюгировать с основанием другой нуклеиновой кислоты.

"Комплементарность азотистого основания" относится к азотистому основанию способному к конъюгации с другим основанием. Например, в ДНК, - аденин (А) комплементарен тимину (Т). Например, в РНК, - аденин (А) комплементарен урацилу (U). В некоторых вариантах реализации, комплементарное азотистое основание относится к азотистому основанию антисмыслового соединения, способному конъюгировать с азотистым основанием своей целевой нуклеиновой кислоты. Например, если азотистое основание в определенном положении антисмыслового соединения, способно образовывать водородную связь с азотистым основанием в определенном положении целевой нуклеиновой кислоты, тогда положение водородной связи между олигонуклеотидом и целевой нуклеиновой кислотой рассматривается как комплементарное для данной пары азотистых оснований.

"Последовательность азотистых оснований" означает порядок последовательных азотистых оснований независимый от любого сахара, связи, и/или модификации азотистого основания.

"Нуклеозид" означает азотистое основание связанное с сахаром.

"Нуклеозид-миметик" включает в себя структуры, используемые для замены сахара или сахара и основания и не обязательно связь в одной или нескольких позициях олигомерного соединения, такие как например нуклеозид-миметик содержащий морфолино, циклогексенил, циклогексил, тетрагидропиранил, бицикло или трицикло сахара-миметики, т.е., нефуранозные сахарные единицы. Нуклеотид-миметик включает в себя структуры, используемые для замены нуклеозидов и связь в одной или более позициях олигомерного соединения, такие как, например, пептидные нуклеиновые кислоты или морфолиносы (морфолиносы связаны -N(H)-C(=O)-O- или другой нефосфодиэфирной связью). Сахарный суррогат пересекается более широким термином нуклеозид-миметик, но предназначен для обозначения замены только сахарной единицы (фуранозного кольца). Тетрагидропираниловые кольца, представленные в настоящем документе, можно проиллюстрировать примером суррогатного сахара, отличающегося тем, что сахарная фуранозная группа была заменена тетрагидропираниловой кольцевой системой. "Миметик" относится к группам, которые заменяют сахар, азотистое основание, и/или межнуклеозидную связь. Как правило, миметик используется вместо сахара или комбинации сахар-межнуклеозидная связь, и азотистого основания подходящих для гибридизации к выбранной цели.

"Нуклеотид" означает нуклеозид, имеющий фосфатную группу, ковалентно связанную с сахарным фрагментом нуклеозида.

"Нецелевой эффект" означает нежелательный или вредный биологический эффект, связанный с модуляцией экспрессии гена, кодирующего РНК или белок отличных от целевой нуклеиновой кислоты.

"Олигомерное соединение" или "олигомер" означает полимер из связанных мономерных субъединиц, которые способны к гибридизации с по меньшей мере, областью молекулы нуклеиновой кислоты.

"Олигонуклеотид" означает полимер, связанных нуклеозидов каждый из которых может быть модифицированным или немодифицированным, независимо друг от друга.

"Парентеральное введение" означает введение путем инъекций (например, болюсная инъекция) или капельница. Парентеральное введение включает подкожное введение, внутривенное введение, внутримышечное введение, внутриартериальное введение, внутрибрюшинное введение, или внутричерепное введение, например, интратекальное или интрацеребровентрикулярное введение.

"Пептид" означает, что молекула образуется путем связывания по меньшей мере двух аминокислот посредством амидных связей. Без ограничений, используемый в настоящем изобретении пептид относится к полипептидам и белкам.

"Фармацевтический агент" означает вещество, которое обеспечивает терапевтический эффект при введении индивидууму. Например, в некоторых вариантах реализации антисмысловой олигонуклеотид к тау-белку представляет собой фармацевтический агент.

"Фармацевтическая композиция" означает смесь веществ, пригодных для введения субъекту. Например, фармацевтическая композиция может содержать антисмысловой олигонуклеотид и стерильный водный раствор.

"Фармацевтически приемлемое производное" включает фармацевтически приемлемые соли, конъюгаты, пролекарства или изомеры соединений, описанных в настоящем документе.

"Фармацевтически приемлемые соли" означает фармацевтически и физиологически приемлемые соли антисмысловых соединений„ т.е., соли, которые сохраняют требуемую биологическую активность родительского олигонуклеотидных и не распространять нежелательные токсикологические эффекты к ним.

"Тиофосфатная связь" означает связь между нуклеозидами где фосфодиэфирные связи модифицируются путем замены одного из не-мостиковых атомов кислорода атомом серы. Тиофосфатная связь представляет собой модифицированную межнуклеозидную связь.

"Фрагмент" означает определенное число смежных (т.е, связанных) азотистых оснований нуклеиновой кислоты. В некоторых вариантах реализации, фрагмент представляет собой определенное число смежных азотистых оснований целевой нуклеиновой кислоты. В некоторых вариантах реализации, фрагмент представляет собой определенное число смежных азотистых оснований антисмыслового соединения.

"Предотвращать" или "предотвращение" относится к задержке или предотвращению появления или развития заболевания, расстройства или состояния в течение периода времени от нескольких минут до дней, недель или месяцев, или на неопределенный срок.

"Пролекарство" означает терапевтический агент, который готовится в неактивной форме, которая преобразуется в активную форму (например, лекарство) в организме или его клетках под действием эндогенных ферментов или других химических веществ и/или условий.

"Профилактически эффективное количество" означает такое количество фармацевтического агента, которое обеспечивает профилактику или профилактическую пользу для животного.

"Участок" определяется как фрагмент целевой нуклеиновой кислоты, имеющей по меньшей мере одну конкретную структуру, функцию или характеристику.

"Рибонуклеотид" означает нуклеотид, имеющий гидрокси в 2' позиции сахарного фрагмента нуклеотида. Рибонуклеотиды могут быть модифицированы с помощью любого из разнообразных заместителей.

"Соли" означает физиологически и фармацевтически приемлемые соли антисмысловых соединений, т.е. соли, которые сохраняют требуемую биологическую активность родительского олигонуклеотида и не распространять нежелательные токсикологические эффекты к ним.

"Сегменты" определяются как меньшие или суб-фрагменты участков в составе целевой нуклеиновой кислоты.

"Укороченные" или "усеченные" версии антисмысловых олигонуклеотидов представленные в настоящем документе имеющие один, два или более удаленных нуклеозида.

"Побочные эффекты" означают отличающиеся от желаемых физиологические ответы присущие лечению. В некоторых вариантах реализации, побочные эффекты включают, без ограничения, реакции в месте инъекции, аномалии функциональных проб печени, отклонения в функциях почек, гепатотоксичность, нефротоксичность, аномалии центральной нервной системы и миопатии.

"Одноцепочечный олигонуклеотид" означает олигонуклеотид, который не гибридизирован к комплементарной цепи.

"Сайты", как использовано в настоящем документе, определяются как уникальные позиций азотистых оснований в целевой нуклеиновой кислоте.

"Замедляет прогрессирование" означает уменьшение развития указанных заболеваний.

"Специфически гибридизируемый" относится к антисмысловому соединению, имеющему достаточную степень комплементарности между антисмысловым олигонуклеотидом и целевой нуклеиновой кислотой, чтобы вызвать желаемый эффект, при одновременном экспонировании минимального или никакого воздействия на нецелевые нуклеиновых кислоты в условиях, в которых желательно специфическая связь, т.е., в физиологических условиях в случае in vivo анализов и лечебных процедуры.

"Строгие условия гибридизации" или "жесткие условия" означают условия, при которых олигомерное соединение гибридизируется со своей целевой последовательностью, но в минимальном количестве с другими последовательностями.

"Субъект" означает человека или животного, не являющегося человеком, выбранного для лечения или терапии.

"Целевой" относится к белку, модуляция, которого является желаемой.

"Целевой ген" означает ген, кодирующий целевой белок.

"Нацеленный" означает процесс конструирования и выбора антисмыслового соединения, которое будут специфически гибридизироваться с целевой нуклеиновой кислотой и вызывать желаемый эффект.

"Целевая нуклеиновая кислота", "целевая РНК," и " " и "нуклеиновые кислоты-мишени" означает нуклеиновой кислоты, способной стать целевой РНК транскрипт целью антисмысловых соединений.

"Целевой участок" означает фрагмент целевой нуклеиновой кислоты, на который нацелено одно или более антисмысловое соединение.

"Целевой сегмент" означает последовательность нуклеотидов целевой нуклеиновой кислоты, на который нацелено антисмысловое соединение. "5' целевой сайт" относится к самому 5' нуклеотиду целевого сегмента. "3' целевой сайт" относится к самому 3' нуклеотиду целевого сегмента.

"Тау-белок" означает ассоциированный с микротрубочками тау-белок млекопитающих (МАРТ), включающий ассоциированный с микротрубочками тау-белок человека (МАРТ).

"Тау-ассоциированное заболевание" означает любое заболевание, связанное с любой тау нуклеиновой кислотой или продуктом ее экспрессии. Такие заболевания могут включать нейродегенеративное заболевание. Такие нейродегенеративные заболевания могут включать таупатии, болезнь Альцгеймера, лобно-височную деменцию (ЛВД), ФТДП-17, прогрессирующий надъядерный паралич (ПНП), хроническую травматическую энцефалопатию (ХТЭ), кортикобазальную ганглиозную дегенерацию (КГД), эпилепсию и синдром Драве.

"Тау мРНК" означает любой матричный РНК продукт экспрессии последовательности ДНК кодирующей тау-белок.

"Тау нуклеиновая кислота" означает любую нуклеиновую кислоту, кодирующую тау-белок. Например, в определенных вариантах реализации, тау нуклеиновая кислота включает последовательность ДНК кодирующая тау-белок, последовательность РНК, транскрибированная с ДНК, кодирующей тау-белок (включая геномную ДНК, содержащую интроны и экзоны), и мРНК последовательность кодирующую Тау. "Тау мРНК" означает мРНК, кодирующую тау-белок.

"Тау-белок" означает полипептид, экспрессия продукт Тау нуклеиновые кислоты.

"Терапевтически эффективное количество" означает количество фармацевтического агента, которое обеспечивает терапевтический эффект для индивидуума.

"Обрабатывать" или "обрабатывание" или "обработка" означает введение композиции для изменения или улучшения заболевания или состояния.

"Немодифицированные азотистые основания" означает пуриновые основания: аденин (А) и гуанин (G), и пиримидиновые основания: тимин (Т), цитозин (С), и урацил (U).

"Немодифицированный нуклеотид" означает нуклеотид, состоящий из естественно встречающихся азотистых оснований, остатков сахара и межнуклеозидных связей. В некоторых вариантах реализации, немодифицированный нуклеотид представляет собой РНК-нуклеотид (т.е. β-D-рибонуклеозид) или ДНК-нуклеотид (т.е. β-D-дезоксирибонуклеозид).

"Крыло" означает множественность нуклеозидов, модифицированных для придания олигонуклеотиду свойств, таких как повышенная ингибирующая активность, увеличение сродства с целевой нуклеиновой кислотой или устойчивости к деградации in vivo нуклеазами.

Некоторые варианты реализации изобретения

Некоторые варианты реализации обеспечивают способы, соединения и композиции для ингибирования экспрессии тау-мРНК и белка. Некоторые варианты реализации обеспечивают способы, соединения и композиции для снижения уровней тау-мРНК и белка.

Некоторые варианты реализации обеспечивают антисмысловые соединения к тау нуклеиновой кислоте. В некоторых вариантах реализации тау нуклеиновая кислота представляет собой последовательность изложенную в GENBANK с номером доступа. Номер доступа GENBANK NT_010783.15 укороченный с 9240000 по 9381000 нуклеотиды (включенный в настоящий документ в виде SEQ ID №: 1), Номер доступа GENBANK NM_001123066.3 (включенный в настоящий документ в виде SEQ ID №: 2), Номер доступа GENBANK NM_016841.4, вариант последовательности мРНК с пропущенными экзонами 3, 4, 6, 8, 10, и 12 (включенный в настоящий документ в виде SEQ ID №: 3), Номер доступа GENBANK NT_010783.14 укороченный с 2624000 по 2761000 нуклеотиды (включенный в настоящий документ в виде SEQ ID №: 4), Номер доступа GENBANK DR002467.1 (включенный в настоящий документ в виде SEQ ID №: 5), Номер доступа GENBANK NM_001203251.1 (включенный в настоящий документ в виде SEQ ID №: 6), и Номер доступа GENBANK NM_016835.4 (включенный в настоящий документ в виде SEQ ID №: 7).

Некоторые варианты изобретения предоставляют способы лечения, профилактики, или улучшения заболеваний, расстройств и состояний, связанных с тау-белком у нуждающегося в этом индивидуума. Также рассматриваются способы получения лекарственного средства для лечения, профилактики, или улучшения заболевания, расстройства или состояния, связанного с тау-белком. Тау-ассоциированные заболевания, расстройства, и состояния включают нейродегенеративные заболевания. В некоторых вариантах реализации тау-ассоциированные заболевания включают таупатии, болезнь Альцгеймера, лобно-височную деменцию (ЛВД), ФТДП-17, прогрессирующий надъядерный паралич (ПНП), хроническую травматическую энцефалопатию (ХТЭ), кортикобазальную ганглиозную дегенерацию (КГД), эпилепсию или синдром Драве.

Некоторые варианты реализации предоставляют соединения, содержащие модифицированный олигонуклеотид, состоящий из 12-30 связанных нуклеозидов и имеющий последовательность азотистых оснований, содержащую по меньшей мере 8, по меньшей мере 9, по меньшей мере 10, по меньшей мере 11, по меньшей мере 12, по меньшей мере 13, по меньшей мере 14, по меньшей мере 15, по меньшей мере 16, по меньшей мере 17, по меньшей мере 18, по меньшей мере 19, или по меньшей мере 20 последовательных азотистых оснований согласно любой из последовательностей азотистых оснований из SEQ ID №: 20-2443 и SEQ ID №: 2478-2483.

Некоторые варианты реализации предоставляют соединения, содержащие модифицированный олигонуклеотид, состоящий из 12-30 связанных нуклеозидов и имеющий последовательность азотистых оснований, содержащую по меньшей мере 8, по меньшей мере 9, по меньшей мере 10, по меньшей мере 11, по меньшей мере 12, по меньшей мере 13, по меньшей мере 14, по меньшей мере 15, по меньшей мере 16, по меньшей мере 17, по меньшей мере 18, по меньшей мере 19, или по меньшей мере 20 последовательных азотистых оснований согласно любой из последовательностей азотистых оснований из SEQ ID №: 2444-2477 и SEQ ID №: 2484-2565.

Некоторые варианты реализации предоставляют соединения, содержащие модифицированный олигонуклеотид, состоящий из 12-30 связанных нуклеозидов и имеющий последовательность азотистых оснований, содержащую по меньшей мере 8, по меньшей мере 9, по меньшей мере 10, по меньшей мере 11, по меньшей мере 12, по меньшей мере 13, по меньшей мере 14, по меньшей мере 15, по меньшей мере 16, по меньшей мере 17, по меньшей мере 18, по меньшей мере 19, или по меньшей мере 20 последовательных азотистых оснований согласно любой из последовательностей азотистых оснований из SEQ ID №: 20-2565.

Некоторые варианты реализации предоставляют соединения, содержащие модифицированный олигонуклеотид состоящий, из 12-30 связанных нуклеозидов и содержащий последовательность азотистых оснований, содержащую по меньшей мере 8, по меньшей мере 9, по меньшей мере 10, по меньшей мере 11, по меньшей мере 12, по меньшей мере 13, по меньшей мере 14, по меньшей мере 15, по меньшей мере 16, по меньшей мере 17, по меньшей мере 18, по меньшей мере 19, или по меньшей мере 20 последовательных азотистых оснований, комплементарных эквивалентному по длине фрагменту азотистых оснований 135783-135980 из SEQ ID №: 1.

Некоторые варианты реализации предоставляют соединения, содержащие модифицированный олигонуклеотид состоящий, из 12-30 связанных нуклеозидов и содержащий последовательность азотистых оснований, содержащую по меньшей мере 8, по меньшей мере 9, по меньшей мере 10, по меньшей мере 11, по меньшей мере 12, по меньшей мере 13, по меньшей мере 14, по меньшей мере 15, по меньшей мере 16, по меньшей мере 17, по меньшей мере 18, по меньшей мере 19, или по меньшей мере 20 последовательных азотистых оснований, комплементарных эквивалентному по длине участку азотистых оснований 135853-135872 из SEQ ID №: 1.

Некоторые варианты реализации предоставляют соединения, содержащие модифицированный олигонуклеотид состоящий, из 12-30 связанных нуклеозидов и содержащий последовательность азотистых оснований, содержащую по меньшей мере 8, по меньшей мере 9, по меньшей мере 10, по меньшей мере 11, по меньшей мере 12, по меньшей мере 13, по меньшей мере 14, по меньшей мере 15, по меньшей мере 16, по меньшей мере 17, по меньшей мере 18, по меньшей мере 19, или по меньшей мере 20 последовательных азотистых оснований, комплементарных эквивалентному по длине фрагменту азотистых оснований 135783-135929 из SEQ ID №: 1.

Некоторые варианты реализации предоставляют соединения, содержащие модифицированный олигонуклеотид состоящий, из 12-30 связанных нуклеозидов и содержащий последовательность азотистых оснований, содержащую по меньшей мере 8, по меньшей мере 9, по меньшей мере 10, по меньшей мере 11, по меньшей мере 12, по меньшей мере 13, по меньшей мере 14, по меньшей мере 15, по меньшей мере 16, по меньшей мере 17, по меньшей мере 18, по меньшей мере 19, или по меньшей мере 20 последовательных азотистых оснований, комплементарных эквивалентному по длине фрагменту азотистых оснований 135783-135914 из SEQ ID №: 1.

В некоторых вариантах реализации последовательность азотистых оснований модифицированного олигонуклеотида по меньшей мере на 80%, по меньшей мере на 81%, по меньшей мере на 82%, по меньшей мере на 83%, по меньшей мере на 84%, по меньшей мере на 85%, по меньшей мере на 86%, по меньшей мере на 87%, по меньшей мере на 88%, по меньшей мере на 89%, по меньшей мере на 90%, по меньшей мере на 91%, по меньшей мере на 92%, по меньшей мере на 93%, по меньшей мере на 94%, по меньшей мере на 95%, по меньшей мере на 96%, по меньшей мере на 97%, по меньшей мере на 98%, по меньшей мере на 99% или 100% комплементарна SEQ ID №: 1.

В некоторых вариантах реализации соединение представляет собой одноцепочечный модифицированный олигонуклеотида.

В некоторых вариантах реализации по меньшей мере одна межнуклеозидная связь модифицированного олигонуклеотида представляет собой модифицированную межнуклеозидную связь.

В некоторых вариантах реализации по меньшей мере одна модифицированная межнуклеозидная связь представляет собой тиофосфатную межнуклеозидную связь.

В некоторых вариантах реализации каждая модифицированная межнуклеозидная связь представляет собой тиофосфатную межнуклеозидную связь.

В некоторых вариантах реализации по меньшей мере одна межнуклеозидная связь представляет собой фосфодиэфирную межнуклеозидную связь.

В некоторых вариантах реализации по меньшей мере одна модифицированная межнуклеозидная связь представляет собой тиофосфатную межнуклеозидную связь, и по меньшей мере одна межнуклеозидная связь представляет собой фосфодиэфирную межнуклеозидную связь.

В некоторых вариантах реализации по меньшей мере один нуклеозид содержит модифицированное азотистое основание.

В некоторых вариантах реализации модифицированное азотистое основание представляет собой 5-метилцитозин.

В некоторых вариантах реализации по меньшей мере один нуклеозид модифицированного олигонуклеотида содержит модифицированный сахар.

В некоторых вариантах реализации меньшей мере один модифицированный сахар представляет собой бициклический сахар.

В некоторых вариантах реализации бициклический сахар содержит химическую связь между 2' и 4' позициями сахара, 4'-CH2-N(R)-O-2' мостик, причем R представляет собой независимо Н, C1-C12 алкил, или защитную группу.

В некоторых вариантах реализации бициклический сахар содержит 4'-CH2-N(R)-O-2' мостик, причем R представляет собой независимо Н, C1-C12 алкил, или защитную группу.

В некоторых вариантах реализации по меньшей мере один модифицированный сахар содержит 2'-O-метоксиэтильную группу.

В некоторых вариантах реализации модифицированный сахар содержит 2'-O(СН₂)₂-ОСН₃ группу.

В некоторых вариантах реализации модифицированный олигонуклеотид содержит:

гэп, состоящий из 10 связанных дезоксинуклеозидов;

5'-крыло состоящее из 5 связанных нуклеозидов; и

3'-крыло состоящее из 5 связанных нуклеозидов;

причем гэп располагается между 5'-крылом и 3'-крылом и, при этом каждый нуклеозид каждого крыла содержит модифицированный сахар.

В некоторых вариантах реализации модифицированный олигонуклеотид содержит:

гэп, состоящий из 9 связанных дезоксинуклеозидов;

5'-крыло состоящее из 5 связанных нуклеозидов; и

3'-крыло состоящее из 5 связанных нуклеозидов;

причем гэп располагается между 5'-крылом и 3'-крылом и, при этом каждый нуклеозид каждого крыла содержит модифицированный сахар.

В некоторых вариантах реализации модифицированный олигонуклеотид содержит:

гэп, состоящий из 7 связанных дезоксинуклеозидов;

5'-крыло состоящее из 5 связанных нуклеозидов; и

3'-крыло состоящее из 6 связанных нуклеозидов;

причем гэп располагается между 5'-крылом и 3'-крылом и, причем каждый нуклеозид из каждого крыла содержит модифицированный сахар.

В некоторых вариантах реализации модифицированный олигонуклеотид содержит:

гэп, состоящий из 8 связанных дезоксинуклеозидов;

5'-крыло состоящее из 5 связанных нуклеозидов; и

3'-крыло состоящее из 5 связанных нуклеозидов;

причем гэп располагается между 5'-крылом и 3'-крылом и, при этом каждый нуклеозид каждого крыла содержит модифицированный сахар.

В некоторых вариантах реализации модифицированный олигонуклеотид содержит:

гэп, состоящий из 8 связанных дезоксинуклеозидов;

5'-крыло состоящее из 4 связанных нуклеозидов; и

3'-крыло состоящее из 6 связанных нуклеозидов;

причем гэп располагается между 5'-крылом и 3'-крылом и, при этом каждый нуклеозид каждого крыла содержит модифицированный сахар.

В некоторых вариантах реализации модифицированный олигонуклеотид содержит:

гэп, состоящий из 8 связанных дезоксинуклеозидов;

5'-крыло состоящее из 6 связанных нуклеозидов; и

3'-крыло состоящее из 4 связанных нуклеозидов;

причем гэп располагается между 5'-крылом и 3'-крылом и, при этом каждый нуклеозид каждого крыла содержит модифицированный сахар.

В некоторых вариантах реализации модифицированный олигонуклеотид состоит из 20 связанных нуклеозидов.

В некоторых вариантах реализации модифицированный олигонуклеотид состоит из 19 связанных нуклеозидов.

В некоторых вариантах реализации модифицированный олигонуклеотид состоит из 18 связанных нуклеозидов.

Некоторые варианты реализации предоставляют композиции, содержащие соединение, описанное в настоящем документе или его соль и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.

Некоторые варианты реализации предоставляют способы, включающие введение животному соединения или композиции описанных в настоящем изобретении.

В некоторых вариантах реализации изобретения животное представляет собой человека.

В некоторых вариантах реализации введение соединения предотвращает, лечит, улучшает или замедляет прогрессирование тау-сопутствующего заболевания, расстройства или состояния.

В некоторых вариантах реализации заболевание, расстройство или состояние представляет собой таупатию, болезнь Альцгеймера, лобно-височную деменцию (ЛВД), ФТДП-17, прогрессирующий надъядерный паралич (ПНП), хроническую травматическую энцефалопатию (ХТЭ), кортикобазальную ганглиозную дегенерацию (КГД), эпилепсию или синдром Драве.

В некоторых вариантах реализации предоставляется применение любого соединения или композиции описанных в настоящем изобретении для изготовления лекарственного средства с целью лечения нейродегенеративного расстройства.

Некоторые варианты реализации обеспечивают соединения согласно следующей формуле (Ia):

, или их фармацевтически приемлемые соли. В некоторых вариантах реализации предоставляются фармацевтические композиции, содержащие соединение, имеющее формулу (Ia).

Некоторые варианты реализации обеспечивают соединения согласно следующей формуле (IIa):

, или их фармацевтически приемлемые соли. В некоторых вариантах реализации предоставляются фармацевтические композиции, содержащие соединение, имеющее формулу (IIa).

Некоторые варианты реализации обеспечивают соединения согласно следующей формуле (IIIa):

, или их фармацевтически приемлемые соли. В некоторых вариантах реализации предоставляются фармацевтические композиции, содержащие соединение, имеющее формулу (IIIa).

Некоторые варианты реализации обеспечивают соединения согласно следующей формуле (IVa):

, или их фармацевтически приемлемые соли. В некоторых вариантах реализации предоставляются фармацевтические композиции, содержащие соединение, имеющее формулу (IVa).

Некоторые варианты реализации обеспечивают соединения согласно следующей формуле (Va):

, или их фармацевтически приемлемые соли. В некоторых вариантах реализации предоставляются фармацевтические композиции, содержащие соединение, имеющее формулу (Va).

Антисмысловые соединения

Олигомерные соединения включают, но не ограничиваются, олигонуклеотиды, олигонуклеозиды, аналоги олигонуклеотидов, миметики олигонуклеотидов, антисмысловые соединения, антисмысловые олигонуклеотиды и миРНК. Олигомерное соединение может быть "антисмысловым" к целевой нуклеиновой кислоте, что означает, что оно способно проходить гибридизацию с целевой нуклеиновой кислотой за счет водородных связей.

В некоторых вариантах реализации антисмысловое соединение содержит последовательность азотистых оснований, которая написанная в 5'-3' направлении, включает обратную последовательность, комплементарную целевому сегменту целевой нуклеиновой кислоты на которую она нацелена. В некоторых таких вариантах реализации антисмысловой олигонуклеотид содержит последовательность азотистых оснований, которая написанная в 5'-3' направлении, включает обратную последовательность, комплементарную целевому сегменту целевой нуклеиновой кислоты на которую она нацелена.

В некоторых вариантах реализации антисмысловое соединение к тау нуклеиновой кислоте имеет от 12 до 30 субъединиц в длину. В некоторых вариантах реализации антисмысловое соединение к тау нуклеиновой кислоте имеет от 12 до 25 субъединиц в длину. В некоторых вариантах реализации антисмысловое соединение к тау нуклеиновой кислоте имеет от 12 до 22 субъединиц в длину. В некоторых вариантах реализации антисмысловое соединение к тау нуклеиновой кислоте имеет от 14 до 20 субъединиц в длину. В некоторых вариантах реализации антисмысловое соединение к тау нуклеиновой кислоте имеет от 15 до 25 субъединиц в длину. В некоторых вариантах реализации антисмысловое соединение к тау нуклеиновой кислоте имеет от 18 до 22 субъединиц в длину. В некоторых вариантах реализации антисмысловое соединение к тау нуклеиновой кислоте имеет от 19 до 21 субъединиц в длину. В некоторых вариантах реализации антисмысловое соединение имеет от 8 до 80, от 12 до 50, от 13 до 30, от 13 до 50, от 14 до 30, от 14 до 50, от 15 до 30, от 15 до 50, от 16 до 30, от 16 до 50, от 17 до 30, от 17 до 50, от 18 до 30, от 18 до 50, от 19 до 30, от 19 до 50 или от 20 до 30 связанных субъединиц в длину.

В некоторых вариантах реализации антисмысловое соединение к тау нуклеиновой кислоте имеет 12 субъединиц в длину. В некоторых вариантах реализации антисмысловое соединение к тау нуклеиновой кислоте имеет 13 субъединиц в длину. В некоторых вариантах реализации антисмысловое соединение к тау нуклеиновой кислоте имеет 14 субъединиц в длину. В некоторых вариантах реализации антисмысловое соединение к тау нуклеиновой кислоте имеет 15 субъединиц в длину. В некоторых вариантах реализации антисмысловое соединение к тау нуклеиновой кислоте имеет 16 субъединиц в длину. В некоторых вариантах реализации антисмысловое соединение к тау нуклеиновой кислоте имеет 17 субъединиц в длину. В некоторых вариантах реализации антисмысловое соединение к тау нуклеиновой кислоте имеет 18 субъединиц в длину. В некоторых вариантах реализации антисмысловое соединение к тау нуклеиновой кислоте имеет 19 субъединиц в длину. В некоторых вариантах реализации антисмысловое соединение к тау нуклеиновой кислоте имеет 20 субъединиц в длину. В некоторых вариантах реализации антисмысловое соединение к тау нуклеиновой кислоте имеет 21 субъединицу в длину. В некоторых вариантах реализации антисмысловое соединение к тау нуклеиновой кислоте имеет 22 субъединицы в длину. В некоторых вариантах реализации антисмысловое соединение к тау нуклеиновой кислоте имеет 23 субъединицы в длину. В некоторых вариантах реализации антисмысловое соединение к тау нуклеиновой кислоте имеет 24 субъединицы в длину. В некоторых вариантах реализации антисмысловое соединение к тау нуклеиновой кислоте имеет 25 субъединиц в длину. В некоторых вариантах реализации антисмысловое соединение к тау нуклеиновой кислоте имеет 26 субъединиц в длину. В некоторых вариантах реализации антисмысловое соединение к тау нуклеиновой кислоте имеет 27 субъединиц в длину. В некоторых вариантах реализации антисмысловое соединение к тау нуклеиновой кислоте имеет 28 субъединиц в длину. В некоторых вариантах реализации антисмысловое соединение к тау нуклеиновой кислоте имеет 29 субъединиц в длину. В некоторых вариантах реализации антисмысловое соединение к тау нуклеиновой кислоте имеет 30 субъединиц в длину. В некоторых вариантах реализации антисмысловое соединение к тау нуклеиновой кислоте имеет 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, или 80 связанных субъединиц в длину или диапазон, определяемый любыми двумя из вышеупомянутых значений. В некоторых вариантах реализации антисмысловое соединение представляет собой антисмысловой олигонуклеотид, и связанными субъединицами являются нуклеозиды.

В некоторых вариантах реализации антисмысловые олигонуклеотиды к тау нуклеиновой кислоте могут быть укороченными или усеченными. Например, одна субъединица может быть удалена с 5' конца (5' усечение), или же с 3' конца (3' усечение). Укороченное или усеченное антисмысловое соединение к тау нуклеиновой кислоте может иметь две субъединицы удаленные с 5' конца, или же может иметь две субъединицы удаленные с 3' конца антисмыслового соединения. Кроме того, удаленные нуклеозиды могут быть рассеяны по всему антисмысловому соединению, например, в антисмысловом соединении, с одним нуклеозидом, удаленным с 5' конца и одним нуклеозидом, удаленным с 3' конца.

Когда одна дополнительная субъединица присутствует в удлиненном антисмысловом соединении, дополнительная субъединица может быть расположена на 5' или 3' конце антисмыслового соединения. Когда две или более дополнительные субъединицы присутствуют, присоединенные субъединицы могут быть смежными друг с другом, например, в антисмысловом соединении, имеющем две субъединицы присоединенные к 5' концу (5' присоединение), или же к 3' концу (3' присоединение) антисмыслового соединения. Кроме того, присоединенные субъединицы могут быть рассеяны по всему антисмысловому соединению, например, в антисмысловом соединении, имеющем одну субъединицу присоединенную к 5' концу и одну субъединицу присоединенную к 3' концу.

Возможно увеличение или уменьшение длины антисмыслового соединения, такого как антисмысловой олигонуклеотид и/или введение некомплементарного азотистого основания без устранения активности. Например, Woolf et al. (Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:7305-7309, 1992), ряд антисмысловых олигонуклеотидов длиной 13-25 азотистых оснований были испытаны на их способность индуцировать расщепление целевой РНК в модели инъекции в ооцит. Антисмысловые олигонуклеотиды длиной 25 азотистых оснований с 8 или 11 некомплементарными основаниями вблизи концов антисмысловых олигонуклеотидов были в состоянии управлять прямым расщеплением целевой мРНК, хотя и в меньшей степени, чем антисмысловые олигонуклеотиды, которые не содержали никаких несоответствий. Аналогичным образом целевое специфическое укорочение было получено с применением антисмысловых нуклеотидов из 13 азотистых оснований, включая такие, что имели 1 или 3 несоответствия.

Gautschi et al (J. Natl. Cancer Inst. 93:463-471, March 2001) продемонстрировали способность олигонуклеотида, имеющего 100% комплементарность к bcl-2 мРНК и имеющий 3 несоответствия bcl-xL мРНК снижать экспрессию как bcl-2, так и bcl-xL in vitro и in vivo. Кроме того, этот олигонуклеотид продемонстрировал мощную противоопухолевую активность in vivo.

Maher и Dolnick (Nuc. Acid. Res. 16:3341-3358, 1988) испытания серии тандемов антисмысловых олигонуклеотидов из 14 азотистых оснований и антисмысловых олигонуклеотидов из 28 и 42 азотистых оснований, состоящий из последовательности двух или трех тандемов антисмысловых олигонуклеотидов, соответственно, на их способность к блокированию трансляции ДГФР человека в анализе на ретикулоцитах кролика. Каждый из трех антисмысловых олигонуклеотидов из 14 азотистых оснований в одиночку был способен ингибировать трансляцию, хотя и на более низком уровне, чем антисмысловые олигонуклеотиды из 28 или 42 азотистых оснований.

Мотивы антисмысловых соединений

В некоторых вариантах реализации антисмысловые соединения к тау нуклеиновым кислотам имеют химически модифицированные субъединицы организованные в структуры, или мотивы для придания антисмысловым соединениям свойств, такие как повышенная ингибирующая активность, улучшенную аффинность связывания с целевой нуклеиновой кислотой или устойчивость к деградации под действием in vivo нуклеаз.

Химерные антисмысловые соединения обычно содержат по меньшей мере один участок измененный таким образом, чтобы придать повышенную устойчивость к деградации под действием нуклеаз, усиление клеточного поглощения, повышенную аффинность связывания с целевой нуклеиновой кислотой, и/или повышенную ингибирующую активность. Второй химерный участок антисмыслового соединения может дополнительно служить в качестве субстрата для клеточной эндонуклеазы РНКазы H, которая отщепляет нить РНК в РНК : ДНК-дуплексе.

Антисмысловые соединения, имеющие гэпмерный мотив представляет собой химерные антисмысловые соединения. В гэпмере внутренний участок имеет множество нуклеотидов, которые поддерживают расщепление РНКазой Н, расположенных между внешними областями, имеющими множество нуклеотидов химически отличающихся от нуклеозидов внутренней области. В случае, когда антисмысловой олигонуклеотид, имеет гэпмерный мотив, гэп, как правило, служит в качестве субстрата для расщепления эндонуклеазой, в то время, как крылья содержат модифицированные нуклеозиды. В некоторых вариантах реализации, участки гэпмера различаются по типам сахарных фрагментов в составе каждого отдельного участка. Типы сахарного фрагмента, которые используются, чтобы дифференцировать участки гэпмера могут в некоторых вариантах реализации включают β-D-рибонуклеозиды, β-D-дезоксирибонуклеозиды, 2'-модифицированные нуклеозиды (например 2'-модифицированные нуклеозиды могут включать 2'-МОЕ, и 2'-O-СН₃, среди прочих), и модифицированные нуклеозиды с бициклическим сахаром (такие модифицированные нуклеозиды с бициклическим сахаром могут включать следующие, имеющие 4'-(СН₂)n-O-2' мостик, где n=1 или n=2 и 4'-СН₂-O-СН₂-2'). В некоторых вариантах реализации, крылья могут включать несколько модифицированных сахарных участков, в том числе, например 2'-МОЕ. В некоторых вариантах реализации крылья могут включать в себя несколько модифицированных и немодифицированных фрагментов сахара. В некоторых вариантах реализации крылья могут включать в себя различные комбинации 2'-МОЕ нуклеозидов и 2'-дезоксинуклеозидов.

Каждый отдельный участок может включать одинаковые сахарные участки, отличные или чередующиеся сахарные фрагменты. Мотив крыло-гэп-крыло часто описывается как "X-Y-Z", где "X" обозначает длину 5' крыла, "Y" обозначает длину гэпа, a "Z" обозначает длину 3' крыла. "X" и "Z" могут содержать одинаковые, отличные или чередующиеся сахарные фрагменты. В некоторых вариантах реализации, "X" и "Y" могут содержать один или более 2'-дезоксинуклеозида. "Y" может включать 2'-дезоксинуклеозиды. Используемый в настоящем документе, гэпмер, описанный, как "X-Y-Z" имеет конфигурацию такую, что гэп расположен непосредственно прилегая к 5' крылу и 3' крылу. Таким образом, не существует интронов между 5' крылом и гэпом, или гэпом и 3' крылом. Любой из антисмысловых соединений, описанных в настоящем документе, может иметь гэпмерный мотив. В некоторых вариантах реализации "X" и "Z" одинаковые; в других вариантах реализации они различаются.

В некоторых вариантах реализации гэпмер, описанный в настоящем изобретении содержит, например 20 оснований, имея 5-10-5 мотив.

В некоторых вариантах реализации гэпмер, описанный в настоящем изобретении содержит, например 19 оснований, имея 5-9-5 мотив.

В некоторых вариантах реализации гэпмер, описанный в настоящем изобретении содержит, например 18 оснований, имея 5-8-5 мотив.

В некоторых вариантах реализации гэпмер, описанный в настоящем изобретении содержит, например 18 оснований, имея 4-8-6 мотив.

В некоторых вариантах реализации гэпмер, описанный в настоящем изобретении содержит, например 18 оснований, имея 6-8-4 мотив.

В некоторых вариантах реализации гэпмер, описанный в настоящем изобретении содержит, например 18 оснований, имея 5-7-6 мотив.

Целевые нуклеиновые кислоты, целевые участки и нуклеотидные последовательности

Нуклеотидные последовательности, которые кодируют тау-белок включают, без ограничения, следующее: Номер доступа GENBANK NT_010783.15 укороченный с 9240000 по 9381000 нуклеотиды(включенный в настоящий документ в виде SEQ ID NO: 1), Номер доступа GENBANK NM_001123066.3 (включенный в настоящий документ в виде SEQ ID №: 2), Номер доступа GENBANK NM_016841.4, вариант последовательности мРНК с пропущенными экзонами 3, 4, 6, 8, 10, и 12 (включенный в настоящий документ в виде SEQ ID №: 3), Номер доступа GENBANK NT_010783.14 укороченный с 2624000 по 2761000 нуклеотиды (включенный в настоящий документ в виде SEQ ID №: 4), Номер доступа GENBANK DR002467.1 (включенный в настоящий документ в виде SEQ ID №: 5), Номер доступа GENBANK NM_001203251.1 (включенный в настоящий документ в виде SEQ ID №: 6), и Номер доступа GENBANK NM_016835.4 (включенный в настоящий документ в виде SEQ ID №: 7).

Понятно, что последовательность, изложенная в каждом SEQ ID № в примерах, содержащихся в настоящем документе, является независимой от любой модификации сахарного фрагмента, межнуклеозидной связи, или азотистого основания. Как например, антисмысловое соединение, определяемое как SEQ ID № может содержать, независимо, одну или более модификации сахарного фрагмента, межнуклеозидной связи, или азотистого основания. Антисмысловые соединения, описанные по номеру Isis (Isis №) указывают сочетание последовательности азотистых оснований и мотива.

В некоторых вариантах реализации целевой участок представляет собой структурно ограниченный участок целевой нуклеиновой кислоты. Например, целевой участок может охватывать 3' НТО, 5' НТО, экзон, интрон, границу сплайсинга, кодирующий участок, участок инициации трансляции, участок терминации трансляции или другими определенные участки нуклеиновой кислоты. Структурно ограниченные участки тау могут быть по номеру доступа баз данных последовательностей, таких как NCBI и такая информация включена в настоящий документ посредством ссылки. В некоторых вариантах реализации целевой участок может охватывать последовательность от 5' целевого сайта одного целевого сегмента в пределах целевого участка до 3' целевого сайта другого целевого сегмента в пределах того же целевого участка.

Таргетирование включает в себя определение по меньшей мере одного целевого сегмента, к которому гибридизируется антисмысловое соединение, например для достижения желаемого эффекта. В некоторых вариантах реализации желаемый эффект является снижение уровня мРНК целевой нуклеиновой кислоты в крови. В некоторых вариантах реализации желаемый эффект представляет собой снижение уровня белка, кодируемого целевой нуклеиновой кислотой или фенотипическое изменение, связанное с целевой нуклеиновой кислотой.

Целевая участок может содержать один или несколько целевых сегментов. Несколько целевых сегментов в целевом участке могут быть перекрывающимися. Альтернативно, они могут быть не перекрывающимися. В некоторых вариантах реализации целевые сегменты в пределах целевого участка отделяются друг от друга не более, чем около 300 нуклеотидами. В некоторых вариантах реализации целевые сегменты в пределах целевого участка отделяются числом нуклеотидов равным, равным около, не более чем, не более чем около 250, 200, 150, 100, 90, 80, 70, 60, 50, 40, 30, 20, или 10 нуклеотидам в целевой нуклеиновой кислоте, или находится в пределах, определяемых любыми двумя из предшествующих значений. В некоторых вариантах реализации целевые сегменты в пределах целевого участка отделяются друг от друга не более, или не более около 5 нуклеотидами в целевой нуклеиновой кислоте. В некоторых вариантах реализации целевые сегменты непрерывны. Рассматриваются целевые участки определенные диапазоном имеющим стартовую нуклеиновую кислоту, которая представляет собой любую из 5' целевого сайта или 3' целевого сайта, перечисленных в настоящем документе.

Соответствующие целевые сегменты могут быть найдены в 5' НТО, кодирующем участке, в 3' НТО, интроне, экзоне или границе сплайсинга. Целевые сегменты, содержащие стартовый кодон или стоп-кодон также представляют собой подходящие целевые сегменты. Подходящий целевой сегмент может специфически исключить определенные структурно определенные области, такие как стартовый кодон или стоп-кодон.

Определение подходящих целевых сегментов может включать в себя сравнение последовательности целевой нуклеиновой кислоты с другими последовательностями по всему геному. Например, алгоритм BLAST может быть использован для идентификации участков подобия среди различных нуклеиновых кислот. Это сравнение может предотвратить выбор последовательностей антисмыслового соединения, которые гибридизуются неспецифическим образом с последовательностями, отличными от выбранной целевой нуклеиновой кислоты (например, нецелевые или побочные последовательности).

Могут быть вариации в активности (например, как определено процентным снижением уровней целевой нуклеиновой кислоты) антисмысловых соединений внутри активного целевого участка. В некоторых вариантах реализации снижение уровней тау мРНК является показателем ингибирования экспрессии тау-белка. Снижение уровней тау-белка является также показателем ингибирования экспрессии целевой мРНК. Уменьшение процентного содержания клеток окрашивающихся положительно на гиперфосфореллированный тау-белок также является показателем ингибирования экспрессии тау-белка. Далее, фенотипические изменения также являются показателями ингибирования экспрессии тау-белка. Улучшение неврологических функций свидетельствует об ингибировании экспрессии тау-белка. Улучшение памяти и двигательной функции являются показателями ингибирования экспрессии тау-белка. Снижение нейрофибриллярных включений свидетельствует об ингибировании экспрессии тау-белка.

Гибридизация

В некоторых вариантах реализации гибридизация происходит между антисмысловым соединением, описанным в настоящем документе и тау нуклеиновой кислотой. Наиболее распространенный механизм гибридизации включает водородное связывание (например Уотсон-Криковское, Хугстиновское или обратное Хугстиновское водородное связывание) между комплементарными азотистыми основаниями молекул нуклеиновых кислот.

Гибридизация может происходить в различных условиях. Жесткие условия являются последовательности-зависимыми и определяются природой и составом гибридизируемых молекул нуклеиновых кислот.

Способ определения, является ли последовательность специфически гибридизируемой с целевой нуклеиновой кислотой, хорошо известны в данной области техники. В некоторых вариантах реализации антисмысловые соединения, представленные в настоящем документе, являются специфически гибридизируемыми с тау нуклеиновой кислотой.

Комплементарность

Антисмысловое соединение и целевая нуклеиновая кислота являются комплементарными друг к другу, когда достаточное количество азотистых оснований антисмыслового соединения могут образовать водородные связи с соответствующими азотистыми основаниями целевой нуклеиновой кислоты, таким образом, чтобы возникал желаемый эффект (например, антисмысловое ингибирование целевой нуклеиновой кислоты, такой как тау нуклеиновая кислота).

Не комплементарные азотистые основания между антисмысловым соединением и тау нуклеиновой кислотой могут быть приемлемыми при условии, что антисмысловое соединение по-прежнему способно специфически гибридизироваться с целевой нуклеиновой кислотой. Кроме того, антисмысловое соединение может конъюгировать более чем с одним или более сегментами тау нуклеиновой кислоты так, чтобы промежуточные или соседние сегменты не участвовали в гибридизации (например, петлевая структура, некомплементарное основание или шпилька).

В некоторых вариантах реализации антисмысловые соединения, представленные в настоящем изобретении, или определенные фрагменты их, являются, или по меньшей мере на 70%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, или 100% являются комплементарными к тау нуклеиновой кислоте, целевому участку, целевому сегменту, или определенному ее фрагменту. Процент комплементарности антисмыслового соединения с целевой нуклеиновой кислотой может быть определен с использованием стандартных методов.

Например, антисмысловые соединения, в котором 18 из 20 азотистых оснований антисмыслового соединения являются комплементарными к целевой участка, и поэтому будут специфически конъюгировать, будут иметь 90 процентов комплементарности. В данном примере оставшиеся некомплементарные азотистые основания могут быть расположены кластерно или вперемешку с комплементарных азотистыми основаниями и не обязаны быть смежными друг с другом или комплементарными азотистыми основаниям. Как таковое, антисмысловое соединение, длиной 18 азотистых оснований имеет 4 (четыре) некомплементарных азотистых основания, которые фланкированы двумя полностью комплементарными с целевой нуклеиновой кислотой участками, будет иметь в целом 77.8% комплементарности с целевой нуклеиновой кислотой и, таким образом, подпадает под рамки настоящего изобретения. Процентов комплементарности антисмыслового соединения с участком целевой нуклеиновой кислоты может быть стандартно определен с помощью программ BLAST (основное средство поиска локального выравнивания) и программ PowerBLAST, известных в данной области техники (Altschul et al., J. Mol. Biol., 1990, 215, 403 410; Zhang and Madden, Genome Res., 1997, 7, 649 656). Процент гомологии, идентичность или комплементарность последовательностей, могут быть определены, например, программой Gap (висконсинский пакет анализа последовательностей, версия 8 для Unix, Genetics Computer Group, Висконсинский Университет, Мэдисон штат Висконсин), используя настройки по умолчанию, которые использует алгоритм Смита и Ватермана (Adv. Appl. Math., 1981, 2, 482 489).

В некоторых вариантах реализации антисмысловые соединения, представленные в настоящем изобретении, или их определенные фрагменты являются полностью комплементарными (т.е., 100% комплементарными) к целевой нуклеиновой кислоте, или ее определенному фрагменту. Например, антисмысловые соединения могут быть полностью комплементарными к тау нуклеиновой кислоте или целевому участку, или целевому сегменту или целевой последовательности таковой. Используемый в настоящем документе, "полностью комплементарный" означает, что каждое азотистое основание антисмыслового соединения способно точно конъюгировать с соответствующими азотистыми основаниями целевой нуклеиновой кислоты. Например, антисмысловое соединение из 20 азотистых оснований полностью комплементарно целевой последовательности, имеющей 400 азотистых оснований до тех пор, пока существует соответствующий фрагмент из 20 азотистых оснований целевой нуклеиновой кислоты, полностью комплементарный антисмысловому соединению. Полностью комплементарный может также использоваться в ссылке на определенный фрагмент первой и/или второй нуклеиновой кислоты. Например, фрагмент из 20 азотистых оснований антисмыслового соединения, состоящего из 30 азотистых оснований может быть "полностью комплементарной" к целевой последовательности, которая имеет протяженность 400 азотистых оснований. Фрагмент из 20 азотистых оснований олигонуклеотида, состоящего из 30 азотистых оснований полностью комплементарна целевой последовательности, если целевая последовательность имеет соответствующий фрагмент из 20 азотистых оснований, отличающийся тем, что каждое его азотистое основание комплементарно фрагменту из 20 азотистых оснований антисмыслового соединения. В то же время, все антисмысловое соединение из 30 азотистых оснований может или не может быть полностью комплементарным целевой последовательности в зависимости от того, будут ли остальные 10 азотистых оснований антисмыслового соединения также комплементарны целевой последовательности.

Некомплементарное азотистое основание может располагаться на 5' конце или 3' конце антисмыслового соединения. Кроме того, некомплементарное азотистое основание или азотистые основания могут быть внутри антисмыслового соединения. Когда два или более некомплементарных азотистых основания присутствуют, они могут быть смежными (т.е. связанными) или несмежными. В одном варианте реализации некомплементарное азотистое основание располагается в крыле гэпмера антисмыслового олигонуклеотида.

В некоторых вариантах реализации, антисмысловые соединения, которые имеют или имеют до 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20 азотистых оснований в длину содержат не более 4, не более 3, не более 2 или не более 1 некомплементарного азотистого(ых) основания(ий) относительно целевой нуклеиновой кислоты, такой как тау нуклеиновая кислота, или ее определенный фрагмент.

В некоторых вариантах реализации, антисмысловые соединения, которые имеют или имеют до 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, или 30 азотистых оснований в длину содержат не более 6, не более 5, не более 4, не более 3, не более 2 или не более 1 некомплементарного азотистого(ых) основания(ий) относительно целевой нуклеиновой кислоты, такой как тау нуклеиновая кислота, или ее определенный фрагмент.

Антисмысловые соединения, представленные в настоящем документе, включают также те, которые являются комплементарными фрагменту целевой нуклеиновой кислоты. Используемый в настоящем документе, "фрагмент" означает определенное число смежных (т.е. связанных) азотистых оснований в рамках участка или сегмента целевой нуклеиновой кислоты. "Фрагмент" может также относиться к определенному числу смежных азотистых оснований антисмыслового соединения. В определенных вариантах реализации антисмысловые соединения комплементарны к фрагменту целевого сегмента, состоящему из по меньшей мере 8 азотистых оснований. В определенных вариантах реализации антисмысловые соединения комплементарны к фрагменту целевого сегмента, состоящему из по меньшей мере 9 азотистых оснований. В определенных вариантах реализации антисмысловые соединения комплементарны к фрагменту целевого сегмента, состоящему из по меньшей мере 10 азотистых оснований. В определенных вариантах реализации антисмысловые соединения комплементарны к фрагменту целевого сегмента, состоящему из по меньшей мере 11 азотистых оснований. В определенных вариантах реализации антисмысловые соединения комплементарны к фрагменту целевого сегмента, состоящему из по меньшей мере 12 азотистых оснований. В определенных вариантах реализации антисмысловые соединения комплементарны к фрагменту целевого сегмента, состоящему из по меньшей мере 13 азотистых оснований. В определенных вариантах реализации антисмысловые соединения комплементарны к фрагменту целевого сегмента, состоящему из по меньшей мере 14 азотистых оснований. В определенных вариантах реализации антисмысловые соединения комплементарны к фрагменту целевого сегмента, состоящему из по меньшей мере 15 азотистых оснований. Также рассматриваются антисмысловые соединения, которые являются комплементарными по меньшей мере 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, или больше азотистым основаниям фрагмента целевого сегмента, или диапазон определяемый любыми двумя из указанных значений.

Идентичность

Антисмысловые соединения, представленные в настоящем документе, также могут иметь определенный процент идентичности конкретной нуклеотидной последовательности, SEQ ID №, или соединению, представленному конкретным номером isis, или его фрагменту. Используемое в настоящем документе, антисмысловое соединение является идентичным последовательности, представленной в настоящем документе, если оно имеет такую же способность к конъюгации азотистых оснований. Например, РНК которая содержит урацил вместо тимидина в описанной последовательности ДНК будет считаться идентичной последовательности ДНК, так как урацил и тимидин конъюгируют с аденином. Укороченный и удлиненный варианты антисмысловых соединений, описанных в настоящем документе, а также соединений, обладающих неидентичными основаниями по отношению к антисмысловым соединениям, предусмотренным настоящим документом также рассматриваются. Неидентичные основания могут быть смежными друг с другом или рассеянными по всему антисмысловому соединению. Процент идентичности антисмыслового соединения рассчитывается в соответствии с количеством оснований, которые имеют идентичные сопряженные основания относительно последовательности с которой идет сравнение.

В некоторых вариантах реализации антисмысловые соединения или их фрагменты, по меньшей мере на 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичны одному или более антисмысловым соединениям из SEQ ID №, или их фрагменту, раскрытым в настоящем документе.

В некоторых вариантах реализации фрагмент антисмыслового соединения сравнивается с эквивалентным по длине фрагментом целевой нуклеиновой кислоты. В некоторых вариантах реализации фрагменты, состоящие из 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 или 25 азотистых оснований сравниваются с фрагментами целевой нуклеиновой кислоты эквивалентной длины.

В некоторых вариантах реализации фрагмент антисмыслового олигонуклеотида сравнивается с фрагментом целевой нуклеиновой кислоты равной длины. В некоторых вариантах реализации фрагменты, состоящие из 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 или 25 азотистых оснований сравниваются с фрагментами целевой нуклеиновой кислоты эквивалентной длины.

Модификации

Нуклеозид представляет собой комбинацию азотистое основание-сахар. Азотистое основание (также известное как основание) - фрагмент нуклеозида обычно представляющая собой часть гетероциклического основания. Нуклеотиды представляют собой нуклеозиды, которые также включают фосфатную группу, ковалентно связанную с сахарным фрагментом нуклеозида. Для тех нуклеозидов, которые содержат пентофуранозильный сахар, фосфатная группа может быть связана с 2', 3' или 5' гидроксильным фрагментом сахара. Олигонуклеотиды образуются посредством ковалентной связи соседних нуклеозидов друг с другом, с образованием линейного полимерного олигонуклеотида. В олигонуклеотидной структуре, фосфатная группа обычно предназначена для формирования межнуклеозидных связей олигонуклеотидов.

Модификации антисмысловых соединений охватывают замены или изменения межнуклеозидных связей, сахарных фрагментов, или азотистых оснований. Модифицированные антисмысловые соединения часто предпочтительны по сравнению с нативными формами за счет желаемых свойств, таких как, например, усиление клеточного поглощения, повышение аффинности связывания с целевой нуклеиновой кислотой, повышение стабильности в присутствии нуклеаз или повышение ингибирующей активности.

Химически модифицированные нуклеозиды могут также быть использованы для повышения аффинности связывания укороченного или усеченного олигонуклеотида с его целевой нуклеиновой кислотой. Следовательно, сопоставимые результаты часто могут быть получены с помощью более коротких антисмысловых соединений, которые имеют такие химически модифицированные нуклеозиды.

Модифицированные межнуклеозидные связи

Естественная межнуклеозидная связь РНК и ДНК представляет собой 3'-5' фосфодиэфирную связь. Антисмысловые соединения, имеющие одну или более модифицированных, т.е. неестественных, межнуклеозидных связей чаще выбираются по сравнению с антисмысловыми соединениями, имеющими естественные межнуклеозидные связи, за счет желаемых свойств, таких как, например, усиление клеточного поглощения, повышение аффинности связывания с целевой нуклеиновой кислотой и повышение стабильности в присутствии нуклеаз.

Олигонуклеотиды, имеющие модифицированные межнуклеозидные связи включают межнуклеозидные связи, которые сохраняют атом фосфора, а также межнуклеозидные связи, не имеющих атом фосфора. Иллюстративные фосфорсодержащие межнуклеозидные связи включают, но не ограничиваются ими, фосфодиэфиры, фосфотриэфиры, метилфосфонаты, фосфорамидаты и тиофосфаты. Способы получения фосфорсодержащих и не содержащих фосфор связей хорошо известны.

В некоторых вариантах реализации антисмысловые соединения к тау нуклеиновым кислотам включают одну или более модифицированную межнуклеозидную связь. В некоторых вариантах реализации модифицированные межнуклеозидные связи рассеяны по всему антисмысловому соединению. В некоторых вариантах реализации модифицированные межнуклеозидные связи представляют собой тиофосфатные связи. В некоторых вариантах реализации каждая межнуклеозидная антисмыслового соединения представляет собой тиофосфатную связь.

Модифицированные сахарные фрагменты

Антисмысловые соединения могут дополнительно содержать один или более нуклеозид отличающийся тем, что его сахарная группа была модифицирована. Такие нуклеозиды с модифицированным сахаром могут придавать антисмысловому соединению усиленную устойчивость к нуклеазам, повышение аффинности связывания, или некоторые другие полезные биологические свойства. В некоторых вариантах реализации нуклеозиды содержат химически модифицированные фрагменты рибофуранозного кольца. Примеры химически модифицированных рибофуранозных колец включают, без ограничения, присоединение групп заместителя (включая группы 5' и 2' заместителей, создание мостика между негемиальными кольцевыми атомами для создания бициклической нуклеиновой кислоты (БНК), замена атома кислорода в рибозильном кольце на S, N(R), или C(R₁)(R₂) (R, R₁ и R₂ представляют собой каждый независимо Н, C₁-С₁₂ алкил или защитную группу) и их комбинации. Примеры химически модифицированных сахаров включают 2'-F-5'-метилзамещенный нуклеозид (см. международную заявку РСТ WO 2008/101157 опубликованную 21/.8/08 для других раскрытых 5',2'-бис замещенных нуклеозидов) или замена рибозильного кольцевого атома кислорода на S с дальнейшим замещением в 2'-позиции (см опубликованную заявку на патент США US2005-0130923, опубликованную 16 июня 2005) или альтернативно 5'-замещение в БНК (см международную заявку РСТ WO 2007/134181 опубликованную 22/11/07 где ЗНК замещается например на 5'-метильную или 5'-винильную группу).

Примеры нуклеозидов, имеющих химически модифицированные сахарные остатки включают, не ограничиваясь, нуклеозиды, содержащие 5'-винил, 5'-метил (R или S), 4'-S, 2'-F, 2'-ОСН₃, 2'-ОСН₂СН₃, 2'-OCH₂CH₂F и 2'-O(СН₂)₂OCH₃ группы заместителей. Заместитель в 2' позиции может быть выбран из аллила, амино, азидо, тио, O-аллила, O-C₁-С₁₀ алкила, OCF₃, OCH₂F, O(СН₂)₂SCH₃, O(CH₂)₂-O-N(R_m)(R_n), O-CH₂-C(=O)-N(R_m)(R_n), и O-CH₂-C(=O)-N(R₁)-(CH₂)₂-N(R_m)(R_n), где каждый R₁, R_m и R_n представляет собой, независимо, Н или замещенный незамещенный C₁-С₁₀ алкил.

Используемые в настоящем документе, "бициклические нуклеозиды" относятся к модифицированным нуклеозидам, содержащим бициклический сахарный фрагмент. Примеры бициклических нуклеозидов включают без ограничения нуклеозиды, содержащие мостик между 4' и 2' атомами рибозильного кольца. В некоторых вариантах реализации антисмысловые соединения, представленные в настоящем документе, включают один или более бициклических нуклеозида, содержащих 4'-2' мостик. Примеры таких бициклических нуклеозидов с 4'-2' мостиками, включают, но не ограничиваются одной из формул: 4'-(СН₂)-O-2' (ЗНК); 4'-(CH₂)-S-2'; 4'-(СН₂)₂-O-2' (ЭНК); 4'-СН(СН₃)-O-2' и 4'-СН(CH₂OCH₃)-O-2' (и их аналоги см. патент США 7399845, опубликованный 15 июля, 2008); 4'-С(СН₃)(СН₃)-O-2' (и его аналоги см опубликованную международную заявку WO/2009/006478, опубликованную 8 января 2009); 4'-СН₂-N(ОСН₃)-2' (и его аналоги см опубликованную международную заявку WO/2008/150729, опубликованной 11 декабря, 2008); 4'-СН₂-O-N(СН₃)-2' (см. опубликованную заявку на патент США US2004-0171570, опубликованную 2 сентября, 2004); 4'-CH₂-N(R)-O-2', где R представляет собой Н, С₁-С₁₂ алкил или защитную группу (см патент США 7427672, опубликованный 23 сентября, 2008); 4'-СН₂-С(Н)(СН₃)-2' (см. Chattopadhyaya et al., J. Org. Chem., 2009, 74, 118-134); и 4'-СН₂-С(=СН₂)-2' (и его аналоги см опубликованную международную заявку WO 2008/154401, опубликованную 8 декабря, 2008).

Дальнейшие сообщения, связанные с бициклическими нуклеозидами могут также быть найдены в опубликованной литературе (см., например: Singh et al., Chem. Commun., 1998, 4, 455-456; Koshkin et al., Tetrahedron, 1998, 54, 3607-3630; Wahlestedt et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A., 2000, 97, 5633-5638; Kumar et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1998, 8, 2219-2222; Singh et al., J. Org. Chem., 1998, 63, 10035-10039; Srivastava et al., J. Am. Chem. Soc., 2007, 129(26) 8362-8379; Elayadi et al., Curr. Opinion Invest. Drugs, 2001, 2, 558-561; Braasch et al., Chem. Biol., 2001, 8, 1-7; and Orum et al., Curr. Opinion Mol. Ther., 2001, 3, 239-243; патенты США № 6268490; 6525191; 6670461; 6770748; 6794499; 7034133; 7053207; 7399845; 7547684; и 7696345; патентные публикации США № US2008-0039618; US2009-0012281; серийные номера патентов США: 60/989574; 61/026995; 61/026998; 61/056564; 61/086231; 61/097787; и 61/099844; опубликованные международные заявки РСТ WO 1994/014226; WO 2004/106356; WO 2005/021570; WO 2007/134181; WO 2008/150729; WO 2008/154401; и WO 2009/006478. Каждый из указанных бициклических нуклеозидов можно приготовить имея одну или более стереохимическую сахарную конфигурацию, включающие например α-L-рибофуранозу и β-D-рибофуранозу (см. международную заявку РСТ РСТ/DK98/00393, опубликованную 25 марта 1999 как WO 99/14226).

В некоторых вариантах реализации бициклический сахарный фрагмент нуклеозидов БНК включает, но не ограничивается ими, соединения, имеющие по меньшей мере один мостик между 4' и 2' позицией пентофуранозильного сахарного фрагмента, причем каждый мостик независимо содержит 1 или от 2 до 4 связанных групп независимо выбранных из -[C(R_a)(R_b)]_n-, -C(R_a)=C(R_b)-, -C(R_a)=N-, -C(=O)-, -C(=NR_a)-, -C(=S)-, -O-, -Si(R_a)₂-, -S(=O)_x- и -N(R_a)-;

где:

x представляет собой 0, 1 или 2;

n представляет 1, 2, 3 или 4;

каждый R_a и R_b представляют собой независимо, Н, защитную группу, гидроксил, C₁-С₁₂ алкил, замещенный C₁-С₁₂ алкил, C₂-C₁₂ алкенил, замещенный C₂-C₁₂ алкенил, C₂-C₁₂ алкинил, замещенный C₂-C₁₂ алкинил, С₅-С₂₀ арил, замещенный C₅-C₂₀ арил, гетероциклический радикал, замещенный гетероциклический радикал, гетероарил, замещенный гетероарил, C₅-C₇ алициклический радикал, замещенный С₅-С₇ алициклический радикал, галоген, OJ₁, NJ₁J₂, SJ₁, N₃, COOJ₁, ацил (С(=O)-Н), замещенный ацил, CN, сульфонил (S(=O)₂-J₁), или сульфоксил (S(=O)-J₁); и

каждый J₁ и J₂ представляют собой независимо, Н, C₁-C₁₂ алкил, замещенный C₁-C₁₂ алкил, С₂-C₁₂ алкенил, замещенный C₂-C₁₂ алкенил, C₂-C₁₂ алкинил, замещенный С₂-С₁₂ алкинил, С₅-С₂₀ арил, замещенный C₅-C₂₀ арил, ацил (С(=O)-Н), замещенный ацил, гетероциклический радикал, замещенный гетероциклический радикал, C₁-С₁₂ аминоалкил, замещенный C₁-C₁₂ аминоалкил или защитную группу.

В некоторых вариантах реализации мостик бициклического сахарного фрагмента представляет собой -[C(R_a)(R_b)]_n-, -[C(R_a)(R_b)]_n-O-, -C(R_aR_b)-N(R)-O- or -C(R_aR_b)-O-N(R)-. В некоторых вариантах реализации мостик представляет собой 4'-СН₂-2', 4'-(СН₂)₂-2', 4'-(СН₂)₃-2', 4'-СН₂-O-2', 4'-(СН₂)₂-O-2', 4'-CH₂-O-N(R)-2' и 4'-CH₂-N(R)-O-2'- где каждый R представляет собой независимо Н, защитную группу или C₁-C₁₂ алкил.

В некоторых вариантах реализации бициклические нуклеозиды также определяются по изомерной конфигурации. Например, нуклеозид, содержащий 4'-2' метиленокси мостик, может находиться в α-L конфигурации или β-D конфигурации. Ранее, α-L-метиленокси (4'-СН₂-O-2') БНК были внедрены в антисмысловые олигонуклеотиды, которые продемонстрировали антисмысловую активность (Frieden et al., Nucleic Acids Research, 2003, 27, 6365-6372).

В некоторых вариантах реализации бициклические нуклеозиды включают, но не ограничиваются ими, (А) α-L-метиленокси (4'-СН₂-O-2') БНК, (В) β-D-метиленокси (4'-СН₂-O-2') БНК, (С) этиленокси (4'-(СН₂)₂-O-2') БНК, (D) аминоокси (4'-CH₂-O-N(R)-2') БНК, (Е) оксиамино (4'-CH₂-N(R)-O-2') БНК, и (F) метил(метиленокси) (4'-СН(СН₃)-O-2') БНК, (G) метилентио (4'-CH₂-S-2') БНК, (Н) метиленамино (4'-CH₂-N(R)-2') БНК, (I) метилкарбоксициклическая (4'-СН₂-СН(СН₃)-2') БНК, и (J) пропиленкарбоциклическая (4'-(CH₂)₃-2') БНК как продемонстрировано ниже.

где Вх представляет собой фрагмент основания, a R представляет собой независимо Н, защитную группу или С₁-С₁₂ алкил.

В некоторых вариантах реализации представлены бициклические нуклеозиды, имеющие

где:

Вх представляет собой гетероциклический фрагмент основания;

-Q_a-Q_b-Q_c- представляет собой -CH₂-N(R_c)-CH₂-, -C(=O)-N(R_c)-CH₂-, -CH₂-O-N(R_c)-, -CH₂-N(R_c)-O- или -N(R_c)-O-CH₂;

R_c представляет собой C₁-C₁₂ алкил или аминозащитную группу; и

Т_а и T_b каждый представляет собой, независимо Н, гидроксилзащитную группу, сопряженную группу, реактивную фосфоросодержащую группу, фосфорный радикал или ковалентное присоединение к субстрату.

В некоторых вариантах реализации представлены бициклические нуклеозиды, имеющие

где:

Вх представляет собой гетероциклический фрагмент основания;

Т_а и T_b каждый представляет собой, независимо H, гидроксилзащитную группу, сопряженную группу, реактивную фосфоросодержащую группу, фосфорный радикал или ковалентное присоединение к субстрату;

Z_a представляет собой С₁-С₆ алкил, С₂-С₆, алкенил, С₂-С₆ алкинил, замещенный C₁-С₆ алкил, замещенный C₂-С₆ алкенил, замещенный C₂-С₆ алкинил, ацил, замещенный ацил, замещенный амид, тиол или замещенный тио.

В одном варианте реализации изобретения каждая из замещенных групп представляет собой, независимо, моно или поли замещенные с замещенными группами независимо выбранными из галогена, оксо, гидроксила, OJ_c, NJ_cJ_d, SJ_c, N₃, OC(=X)J_c, и NJ_eC(=X)NJ_cJ_d, где каждый J_c, J_d и J_e представляет собой, независимо, Н, С₁-С₆ алкил или замещенный C₁-С₆ алкил и Х представляет собой О или NJ_c.

В некоторых вариантах реализации представлены бициклические нуклеозиды, имеющие

где:

Вх представляет собой гетероциклический фрагмент основания;

Т_а и T_b каждый представляет собой, независимо Н, гидроксилзащитную группу, сопряженную группу, реактивную фосфоросодержащую группу, фосфорный радикал или ковалентное присоединение к субстрату;

Z_b представляет собой C₁-С₆ алкил, C₂-C₆ алкенил, С₂-С₆ алкинил, замещенный C₁-С₆ алкил, замещенный С₂-С₆ алкенил, замещенный С₂-C₆, алкинил или замещенный ацил (С(=O)-).

В некоторых вариантах реализации представлены бициклические нуклеозиды, имеющие формулу IV:

где:

Вх представляет собой гетероциклический фрагмент основания;

Т_а и T_b каждый представляет собой, независимо Н, гидроксилзащитную группу, сопряженную группу, реактивную фосфоросодержащую группу, фосфорный радикал или ковалентное присоединение к субстрату;

R_d представляет собой C₁-C₆ алкил, замещенный С₁-С₆ алкил, С₂-С₆ алкенил, замещенный C₂-С₆ алкенил, С₂-С₆ алкинил или замещенный С₂-С₆ алкинил;

каждый q_a, q_b, q_c и q_d представляют собой, езависимо, H, галоген, C₁-С₆ алкил, замещенный С₁-С₆ алкил, C₂-С₆ алкенил, замещенный С₂-С₆ алкенил, С₂-С₆ алкинил или замещенный С₂-С₆ алкинил, C₁-С₆ алкоксил, замещенный C₁-С₆ алкоксил, ацил, замещенный ацил, C₁-С₆ аминоалкил или замещенный C₁-С₆ замещенный;

В некоторых вариантах реализации представлены бициклические нуклеозиды, имеющие

где:

Вх представляет собой гетероциклический фрагмент основания;

Т_а и T_b каждый представляет собой, независимо Н, гидроксилзащитную группу, сопряженную группу, реактивную фосфоросодержащую группу, фосфорный радикал или ковалентное присоединение к субстрату;

q_a, q_b, q_e и q_f каждый представляет собой, независимо, водород, галоген, C₁-С₁₂ алкил, замещенный С₁-С₁₂ алкил, C₂-C₁₂ алкенил, замещенный C₂-C₁₂ алкенил, C₂-C₁₂ алкинил, замещенный C₂-C₁₂ алкинил, C₁-С₁₂ алкокси, замещенный C₁-C₁₂ алкокси, OJ_j, SJ_j, SOJ_j, SO₂J_j, NJ_jJ_k, N₃, CN, C(=O)OJ_j, C(=O)NJ_jJ_k, C(=O)J_j, O-C(=O)NJ_jJ_k, N(H)C(=NH)NJ_jJ_k, N(H)C(=O)NJ_jJ_k или N(H)C(=S)NJ_jJ_k;

или q_e и q_f вместе представляют собой =C(q_g)(q_h);

q_g и q_h каждый представляет собой, независимо, Н, галоген, C₁-С₁₂ алкил или замещенный C₁-С₁₂ алкил.

Синтез и получение метиленокси (4'-СН₂-O-2') мономеров БНК: аденина, цитозина, гуанина, 5-метилцитозина, тимина и урацила, а также их олигомеризация, и свойства распознавания нуклеиновых кислот были описаны (Koshkin et al., Tetrahedron, 1998, 54, 3607-3630). БНК и их получение также описаны в WO 98/39352 и WO 99/14226.

Аналоги метиленокси (4'-СН₂-O-2') БНК и 2'-тио БНК также были получены (Kumar et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1998, 8, 2219-2222). Получение аналогов запертых нуклеозидов содержащих олигодезоксирибонуклеотидные дуплексы в качестве субстратов полимераз нуклеиновых кислот было также описано (Wengel et al., WO 99/14226). Кроме того, синтез 2'-амино БНК, нового конформационно ограниченного высокоаффинного аналога олигонуклеотида был описан в данной области техники (Singh et al., J. Org. Chem., 1998, 63, 10035-10039). Кроме того, 2'-амино- и 2'-метиленамино БНК были получены и термостабильность их дуплексов с комплементарными нитями РНК и ДНК была описана ранее.

В некоторых вариантах реализации представлены бициклические нуклеозиды, имеющие

где:

Вх представляет собой гетероциклический фрагмент основания;

Т_а и T_b каждый представляет собой, независимо Н, гидроксилзащитную группу, сопряженную группу, реактивную фосфоросодержащую группу, фосфорный радикал или ковалентное присоединение к субстрату;

каждый q_i, q_j, q_k и q_l представляет собой, независимо, Н, галоген, С₁-С₁₂ алкил, замещенный C₁-C₁₂ алкил, C₂-C₁₂ алкенил, замещенный C₂-C₁₂ алкенил, C₂-C₁₂ алкинил, замещенный C₂-C₁₂ алкинил, C₁-C₁₂ алкоксил, замещенный C₁-C₁₂ алкоксил, OJ_j, SJ_j, SOJ_j, SO₂J_j, NJ_jJ_k, N₃, CN, C(=O)OJ_j, C(=O)NJ_jJ_k, C(=O)J_j, O-C(=O)NJ_jJ_k, N(H)C(=NH)NJ_jJ_k, N(H)C(=O)NJ_jJ_k или N(H)C(=S)NJ_jJ_k; и

q_i и q_j или q_l и q_k вместе представляют собой =C(q_g)(q_h), где q_g и q_h каждый представляет собой, независимо, Н, галоген, C₁-C₁₂ алкил или замещенный C₁-C₁₂ алкил.

Один карбоциклический бициклический нуклеозид имеющий 4'-(СН₂)₃-2' мостик и и мостик из аналога алкенила 4'-СН=СН-СН₂-2' был описан (Freier et al., Nucleic Acids Research, 1997, 25(22), 4429-4443 and Albaek et al., J. Org. Chem., 2006, 71, 7731-7740). Был описан также синтез и получение карбоциклических бициклических нуклеозидов вместе с их олигомеризацией и биохимическими исследованиями (Srivastava et al., J. Am. Chem. Soc., 2007, 129(26), 8362-8379).

Используемый в настоящем документе "4'-2' бициклический нуклеозид" или "4' к 2' бициклический нуклеозид" относится к бициклическому нуклеозиду, содержащему фуранозное кольцо, содержащее мостик соединяющий 2 атома углерода фуранозного кольца, соединяющий 2' атом углерода и 4' атом углерода сахарного кольца.

Используемые в настоящем документе, "моноциклические нуклеозиды" относятся к нуклеозидам, содержащим модифицированные сахарные фрагменты, которые не являются бициклическими сахарными фрагментами. В некоторых вариантах реализации сахарный фрагмент или аналог сахарного фрагмента нуклеозида может быть модифицирован или заменен в любой позиции.

Используемый в настоящем документе "2'-модифицированный сахар" означает фуранозильный сахар, модифицированный в 2' позиции. В некоторых вариантах реализации такие модификации включают заместителей выбранных из: галогенидов, включая, но не ограничиваясь замещенный и незамещенный алкокси, замещенный и незамещенный тиоалкил, замещенный и незамещенный аминоалкил, замещенный и незамещенный алкил, замещенный и незамещенный аллил и замещенный и незамещенный алкинил. В некоторых вариантах реализации 2' модификации выбраны из заместителей, включающих, но не ограничивающихся: O[(СН₂)_nO]_mCH₃, O(CH₂)_nNH₂, O(СН₂)_nCH₃, O(CH₂)_nF, O(CH₂)_nONH₂, OCH₂C(=O)N(H)CH₃, и O(СН₂)_nON[(СН₂)_nCH₃]₂, где n и m равняются от 1 до около 10. Другие 2' группы заместителей также могут быть выбраны из: С₁-С₁₂ алкила, замещенного алкила, алкенила, алкинила, алкарила, аралкила, O- алкарила или O-аралкила, SH, SCH₃, OCN, Cl, Br, CN, F, CF₃, OCF₃, SOCH₃, SO₂CH₃, ONO₂, NO₂, N₃, NH₂, гетероциклоалкила, гетероциклоалкарила, аминоалкиламино, полиалкиламино, замещенного силила, РНК расщепляющей группы, репортерной группы, интеркалятора, группы, улучшающей фармакокинетические свойства, или группы, улучающей фармакодинамические свойства антисмыслового соединения, и других заместителей, имеющих сходные свойства. В некоторых вариантах реализации модифицированные нуклеозиды содержат 2'-МОЕ боковую цепь (Baker et al., J. Biol. Chem., 1997, 272, 11944-12000). Такие 2'-МОЕ замещения были описаны, как улучшающие аффинность связывания по сравнению с немодифицированными нуклеозидами и другими модифицированными нуклеозидами такими, как 2'-O-метил, O-пропил, и O-аминопропил. Было продемонстрировано, что олигонуклеотиды, имеющие 2'-МОЕ заместителя являются антисмысловыми ингибиторами экспрессии генов с перспективными возможностями для применения in vivo (Martin, Helv. Chim. Acta, 1995, 78, 486-504; Altmann et al., Chimia, 1996, 50, 168-176; Altmann et al., Biochem. Soc. Trans., 1996, 24, 630-637; and Altmann et al., Nucleosides Nucleotides, 1997, 16, 917-926).

Используемый в настоящем документе "модифицированный тетрагидропирановый нуклеозид" или "модифицированный ТГП нуклеозид" означает нуклеозид, имеющий шестичленный тетрагидропирановый "сахар" заменивший пентофуранозильный остаток в обычных нуклеозидах (сахарный суррогат). ТГП модифицированные нуклеозиды включают, но не ограничиваются ими, что именуется в настоящей области техники как гекситоловая нуклеиновая кислота (HNA), анитоловая нуклеиновая кислота (ANA), манитоловая нуклеиновая кислота (MNA) (см. Leumann, Bioorg. Med.

где независимо для каждого из указанного по меньшей мере одного тетрагидропиранового нуклеозидного аналога формулы VII:

Вх представляет собой гетероциклический фрагмент основания;

Т_а и T_b каждый представляет собой, независимо, межнуклеозидную связывающую группу связывающую аналог тетрагидропиранового нуклеозида с антисмысловым соединением или один из Т_а и T_b представляет собой межнуклеозидную связывающую группу связывающую аналог тетрагидропиранового нуклеозида с антисмысловым соединением и другой из Т_а и T_b представляет собой Н, гидроксилзащитную группу, связанную группу конъюгата или 5' или 3'-концевую группу;

q₁, q₂, q₃, q₄, q₅, q₆ и q₇ каждый представляет собой, независимо. H, C₁-С₆ алкил, замещенный C₁-С₆ алкил, С₂-С₆ алкенил, замещенный С₂-С₆ алкенил, С₂-С₆ алкинил или замещенный С₂-С₆ алкинил; и каждый из R₁ и R₂ выбран из водорода, гидроксила, галогена, замещенного или незамещенного алкокси, NJ₁J₂, SJ₁, N₃, OC(=X)J₁, OC(=X)NJ₁J₂, NJ₃C(=X)NJ₁J₂ и CN, где Х представляет собой О, S или NJ₁ и каждый J₁, J₂ и J₃ представляет собой, независимо, Н или С₁-С₆ алкил.

В некоторых вариантах реализации представлены модифицированные ТГП нуклеозиды согласно формуле VII отличающиеся тем, что q₁, q₂, q₃, q₄, q₅, q₆ и q₇ каждый представляет собой Н. В некоторых вариантах реализации по меньшей мере один из q₁, q₂, q₃, q₄, q₅, q₆ и q₇ является отличным от Н. В некоторых вариантах реализации по меньшей мере один из q₁, q₂, q₃, q₄, q₅, q₆ и q₇ представляет собой метил. В некоторых вариантах реализации представлены ТГП нуклеозиды согласно формуле VII отличающиеся тем, что один из R₁ и R₂ представляет собой флуоро. В некоторых вариантах реализации R₁ представляет собой флуоро и R₂ представляет собой Н; R₁ представляет собой метокси и R₂ представляет собой Н, и R₁ представляет собой Н и R₂ представляет собой метоксиэтокси.

Используемый в настоящем документе "2'-модифицированный" или "2'-замещенный" относится к нуклеозиду, содержащему сахар, содержащему заместителя в 2' позиции отличного Н или ОН. 2'-модифицированные нуклеозиды включают, но не ограничиваются ими, бициклические нуклеозиды, отличающиеся тем, что мостик, соединяющий два атома углерода сахарного кольца соединяет 2' углерод и другой углерод в сахарном кольце; и нуклеозиды с 2' заместителями без мостиков такими, как алкил, амино, азидо, тио, O-аллил, O-C₁-С₁₀ алкил, -OCF₃, O-(СН₂)₂-O-СН₃, 2'-O(СН₂)₂SCH₃, O-(CH₂)₂-O-N(R_m)(R_n), или O-CH₂-C(=O)-N(R_m)(R_n), где каждый R_m и R_n представляет собой, независимо, Н или замещенный или незамещенный C₁-С₁₀ алкил. 2'-модифицированные нуклеозиды могут также содержать другие модификации, например в других позициях сахара и/или азотистого основания.

Используемый в настоящем документе "2'-F" относится к нуклеозиду, содержащему сахар, содержащий флуоро группу в 2' позиции.

Используемый в настоящем документе "2'-ОМе" или "2'-ОСН₃" или "2'-O-метил" каждый относится к нуклеозиду, содержащему сахар, содержащий -ОСН₃ группу в 2' позиции сахарного кольца.

Используемый в настоящем документе "МОЕ" или "2'-МОЕ" или "2'-OCH₂CH₂OCH₃" или "2'-O-метоксиэтил" каждый относится к нуклеозиду, содержащему сахар, содержащий -OCH₂CH₂OCH₃ группу в 2' позиции сахарного кольца.

Используемый в настоящем документе «олигонуклеотид» относится к соединению, содержащему множество связанных нуклеозидов. В некоторых вариантах реализации один или более из множества нуклеозидов модифицирован. В некоторых вариантах реализации олигонуклеотид содержит один или более рибонуклеозид (РНК) и/или один или более дезоксирибонуклеозид (ДНК).

В данной области техники известны также многие другие бициклические и трициклические кольцевые системы сахарных суррогатов, которые могут быть использованы для модификации нуклеозидов для внедрения в антисмысловые соединения (см., например, обзорную статью: Leumann, Bioorg. Med. Chem., 2002, 10, 841-854).

Такие кольцевые системы подвергаются различным дополнительным замещениям для повышения активности.

Способы получения модифицированных сахаров хорошо известны специалистам в данной области техники.

В нуклеозидах имеющих модифицированный сахарный фрагмент фрагменты азотистых оснований (естественные, модифицированные или их сочетание) обеспечивают гибридизацию с соответствующей целевой нуклеиновой кислотой.

В некоторых вариантах реализации антисмысловые соединения содержат один или более нуклеозид, имеющий модифицированный сахарный фрагмент. В некоторых вариантах реализации модифицированный сахарный фрагмент представляет собой 2'-МОЕ. В некоторых вариантах реализации 2'-МОЕ модифицированные нуклеозиды располагаются в гэпмерном мотиве. В некоторых вариантах реализации модифицированный сахарный фрагмент представляет собой бициклический нуклеозид, имеющий (4'-СН(СН₃)-O-2') мостиковую группу. В некоторых вариантах реализации (4'-СН(СН₃)-O-2') модифицированные нуклеозиды располагаются в крыльях гэпмерного мотива.

Составы и способы для разработки фармацевтических композиций

Антисмысловые олигонуклеотиды могут быть смешаны с фармацевтически приемлемыми активными или инертными веществами для получения фармацевтических композиций или составов. Композиции и способы составления фармацевтических композиций зависят от множества критериев, включая, но не ограничиваясь этим, способ введения, тяжесть заболевания или дозу, подлежащую введению.

Антисмысловое соединение, к тау нуклеиновой кислоте могут быть использованы в фармацевтических композициях путем объединения антисмыслового соединения с подходящим фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем. Фармацевтичски приемлемый разбавитель включает фосфатный буфер (PBS). PBS представляет собой разбавитель подходящий для применения в композициях, доставляемых парентерально. Соответственно, в одном варианте реализации фармацевтическая композиция, содержащая антисмысловое соединение к тау нуклеиновой кислоте и фармацевтически приемлемый разбавитель применяются в способах, описанных в настоящем документе. В некоторых вариантах реализации фармацевтически приемлемый разбавитель представляет собой PBS. В некоторых вариантах реализации антисмысловое соединение представляет собой антисмысловой олигонуклеотид.

Фармацевтические композиции, содержащие антисмысловые соединения включают любые фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры или соли таких сложных эфиров или любой другой олигонуклеотид, который, при введении животному, включая человека, способен обеспечить (прямо или косвенно) биологически активный метаболит или его остаток. Соответственно, например, настоящее описание относится также к фармацевтически приемлемым солям антисмысловых соединений, пролекарствам, фармацевтически приемлемым солям таких пролекарств и к другим биоэквивалентам. Подходящие фармацевтически приемлемые соли включают, но не ограничиваются ими, соли натрия и калия.

Пролекарство может включать внедрение дополнительных нуклеозидов с одного или обоих концов антисмыслового соединения, которые расщепляются в организме под действием эндогенных нуклеаз с образованием активного антисмыслового соединения.

Конъюгированные антисмысловые соединения

Антисмысловые соединения могут быть ковалентно связаны с одним или более фрагментом или конъюгатом, которые усиливают активность, клеточное распределение или клеточное поглощение полученных антисмысловых олигонуклеотидов. Типичные сопряженные группы включают фрагменты холестерина и липидные фрагменты. Дополнительные сопряженные группы включают углеводы, фосфолипиды, биотин, феназин, соль фолиевой кислоты, фенантридин, антрахинон, акридин, флуоресцеины, родамины, кумарины, и красители.

Антисмысловые соединения могут также быть модифицированны, чтобы иметь одну или более стабилизирующую группу, которые обычно присоединяются к одному или обоим концам антисмысловых соединений для улучшения свойств, таких как, например, устойчивость к нуклеазам. Стабилизирующие группы включают кэпирующие структуры. Эти концевые модификации защищают антисмысловое соединение с терминальной нуклеиновой кислотой от деградации экзонуклеазами, и может облегчить в доставку и/или локализацию внутри клетки. Кэп может располагаться на 5'-конце (5'-кэп) или на 3'-конце (3'-кэп) или может находиться на обоих концах. Кэпирующие структуры хорошо известны в данной области техники и включают, например, инвертированные дезокси кэпы с удаленными азотистыми основаниями. Далее 3' и 5'-стабилизирующие группы, которые могут быть использованы для кэпирования одного или обоих концов антисмыслового соединения для придания устойчивости к нуклеазам включают, раскрытые в WO 03/004602 опубликованном 16 января, 2003.

Культура клеток и применение антисмысловых соединений

Влияние антисмысловых соединений на уровень, активность или экспрессию тау нуклеиновых кислот могут быть испытаны in vitro на различных типах клеток. Клеточные типы, используемые в подобных анализах доступны у коммерческих производителей (например, American Type Culture Collection, Маннасус, Вирджиния; Zen-Bio, Inc., Research Triangle Park, Северная Каролина; Clonetics Corporation, Уолкерсвиль, Мэриленд) и культивируются согласно инструкциям производителей с применением коммерчески доступных реагентов (например Invitrogen Life Technologies, Карлсбад, Калифорния). Иллюстративные клеточные типы включают, но не ограничиваются ими, клетки HepG2, клетки Нер3В, и первичные гепатоциты.

Тестирование антисмысловых олигонуклеотидов in vitro

Описываемые в настоящем документе способы лечения клеток с помощью антисмысловых олигонуклеотидов, могут быть изменены соответствующим образом для лечения других антисмысловых соединений.

Клетки могут быть обработаны антисмысловыми олигонуклеотидами при 60-80% уровне конфлюентности в культуре.

Реагент, используемый для введения антисмысловых олигонуклеотидов в культивируемые клетки включает катионный липидный трансфекционный реагент Липофектин (Invitrogen, Карлсбад, Калифорния). Антисмысловые олигонуклеотиды могут быть смешаны с Липофектином в OPTI-MEM 1 (Invitrogen, Карлсбад, Калифорния) для достижения желаемой конечной концентрации антисмысловых олигонуклеотидов и концентрации Липофектин в пределах от 2 до 12 мкг/мл при 100 нМ антисмыслового олигонуклеотида.

Другой реагент, используемый для введения антисмысловых олигонуклеотидов в культивируемые клетки включает Липофектамин (Invitrogen, Карлсбад, Калифорния). Антисмысловой олигонуклеотид смешивается с Липофектамином в среде OPTI-MEM 1 со сниженным содержанием сыворотки (Invitrogen, Карлсбад, Калифорния) для достижения желаемой концентрации антисмысловых олигонуклеотидов и концентрации Липофектамина в пределах от 2 до 12 мкг/мл при 100 нМ антисмыслового олигонуклеотида.

Еще одна методика, используемая для введения антисмысловых олигонуклеотидов в культивируемые клетки включает электропорацию.

Клетки обрабатывали антисмысловыми олигонуклеотидами с помощью стандартных способов. Клетки могут быть отобраны через 16-24 часов после обработки антисмысловым олигонуклеотидом лечения, после чего уровни РНК или белка целевых нуклеиновых кислот измеряются методами известными в данной области техники и описанными в настоящем документе. Как правило, когда обработки проводятся в нескольких повторениях, данные представляются как среднее повторений процедуры.

Концентрация используемого антисмыслового олигонуклеотида варьирует в зависимости от линии клеток. Способы определения оптимальной концентрации антисмыслового олигонуклеотидна для конкретной линии клеток хорошо известны в данной области техники. Антисмысловые олигонуклеотиды обычно используются в концентрациях от 1 нМ до 300 нМ, при трансфецировании с использованием Липофектамина. Антисмысловые олигонуклеотиды используются в более высоких концентрациях в диапазоне от 625 до 20000 Нм при трансфецировании с использованием электропорации.

Изоляция РНК

Анализ РНК может быть проведен на общей клеточной РНК или поли(А)+ мРНК. Способы изоляции РНК хорошо известны в данной области техники. РНК подготавливается с использованием способов, хорошо известных в данной области техники, например, с использованием реагента Тризол (Invitrogen, Карлсбад, Калифорния) в соответствии с рекомендованных производителем протоколов.

Анализ ингибирования целевых уровней или экспрессии

Ингибирование уровней или экспрессии тау нуклеиновой кислоты может быть проанализировано различными способами, известными в данной области техники. Например, уровни целевой нуклеиновой кислоты можно количественно измерить, например, нозерн блотом, конкурентной полимеразной цепной реакцией (ПЦР), или количественной ПЦР в реальном времени. Анализ РНК может быть проведен на общей клеточной РНК или поли(А)+ мРНК. Способы изоляции РНК хорошо известны в данной области техники. Нозерн блот анализ также является общепринятым в данной области техники. Количественную ПЦР в реальном времени может быть удобно выполнить с помощью имеющихся в продаже ABI PRISM 7600, 7700, или 7900 Sequence Detection System, доступных от PE-Applied Biosystems, Фостер-Сити, Калифорния, и используемых в соответствии с инструкциями производителя.

Количественный ПЦР в реальном времени анализ уровней целевой РНК

Количественное определение целевых уровней РНК может быть проведено путем количественной ПЦР в реальном времени с использованием ABI PRISM 7600, 7700, или 7900 Sequence Detection System (PE-Applied Biosystems, Фостер-Сити, Калифорния) в соответствии с инструкциями производителя. Способы количественной ПЦР в реальном времени, хорошо известны в данной области техники.

Перед ПЦР в реальном времени, изолированную РНК подвергают реакции обратной транскрипции (ОТ), которая производит комплементарную ДНК (кДНК), которая затем используется в качестве субстрата для амплификации в ПЦР в реальном времени. Реакции ОТ и ПЦР в реальном времени нормально происходят последовательно в одном и тот же образце. Реагенты для ОТ и ПЦР в реальном времени могут быть получены от Invitrogen (Карлсбад, Калифорния). Реакции ОТ и ПЦР в реальном времени осуществляются способами хорошо известными специалистам в данной области техники.

Целевые количества гена (или РНК), полученных путем ПЦР в реальном времени нормализуются с использованием либо на уровня экспрессии гена, экспрессия которого постоянна, такого как циклофилин В, или на основе количественной оценки суммарной РНК с использованием Рибогрина (Invitrogen, Inc. Карлсбад, Калифорния). Экспрессия циклофилина А ценивается количественно с использованием ПЦР в реальном времени, запускаясь одновременно с целевой, мультиплексно или отдельно. Общая РНК оценивается количественно с помощью реагента количественного определения РНК RIBOGREEN (Invetrogen, Inc. Юджин, Орегон). Способы количественного определения РНК с использованием RIBOGREEN изложены в in Jones, L.J., et al, (Analytical Biochemistry, 1998, 265, 368-374). Прибор CYTOFLUOR 4000 (РЕ Applied Biosystems) используется для измерения флуоресценции RIBOGREEN.

Зонды и праймеры сконструированные для гибридизации с тау нуклеиновой кислотой. Способы конструирования зондов для ПЦР в реальном времени и праймеров хорошо известны в данной области техники, и могут включать в себя использование программного обеспечения, такого как PRIMER EXPRESS Software (Applied Biosystems, Фостер-Сити, Калифорния).

Анализ уровней белка

Ингибирование тау антисмысловых нуклеиновых кислот может быть оценено путем измерения уровня тау-белка. Уровни тау-белка могут быть оценены или количественно измерены различными способами, хорошо известными в данной области техники, такими как иммунопреципитация, вестерн блот анализ (иммуноблот), иммуноферментный анализ (ИФА), количественный анализ белка, анализ активности белка (например, анализ активности каспазы), иммуногистохимия, иммуноцитохимия или флуоресцентно-активированная сортировка клеток (FACS). Антитела, к целевому белку могут быть идентифицированы и получены из различных источников, таких как каталог антител MSRS (Aerie Corporation, Бирмингем, Мичиган), или могут быть приготовлены с помощью поколения обычных моноклональных или поликлональных антител методами хорошо известными в данной области техники.

Тестирование антисмысловых соединений in vivo

Антисмысловые соединения, например, антисмысловые олигонуклеотиды, тестировались на животных с целью оценки их способности ингибировать экспрессию тау-белка и производить фенотипические изменения, например, улучшение когнитивных и двигательных функций. В некоторых вариантах реализации когнитивная функция измерялась путем распознавания новых объектов и активности при строительстве гнезда. В некоторых вариантах реализации двигательная функция, измерялась с использованием анализа инициации ходьбы, оценки способности удерживаться на вращающемся барабане, прочности сжатия, залезания на шест, теста "открытое поле", балансировки на бревне, анализа отпечатков задних лап у животного. В некоторых вариантах реализации антисмысловые соединения, например, антисмысловые олигонуклеотиды, протестированы на животных с целью оценки их способности снижать уровень гиперфосфорелированного тау-белка и нейрофибриллярных клубков. В некоторых вариантах реализации антисмысловые соединения, например, антисмысловые олигонуклеотиды, протестированы с целью оценки их способности предотвращать и/или уменьшать тяжесть, судорог в пентилентетразоль-индуцированной (PTZ) модели судорог.

Тестирование может проводиться на нормальных животных, или в экспериментальных моделях заболеваний. Для введения животным, антисмысловые олигонуклеотиды комбинировались с фармацевтически приемлемым разбавителем, таким как фосфатно-солевой буфер. Введение включает в себя парентеральные пути введения, такие как внутрибрюшинное, внутривенное и подкожное. Расчет дозировки и частоты приема антисмыслового олигонуклеотида находится в пределах способностей специалиста в данной области техники, и зависит от таких факторов, как способ введения и массы тела животного. После периода лечения с помощью антисмысловых олигонуклеотидов, РНК выделяют из ткани ЦНС или СМЖ и изменениями изменения экспресси тау нуклеиновой кислоты.

Некоторые показания

В некоторых вариантах реализации в настоящем документе предусмотрены способы, соединения и композиции для лечения индивидуума, включающие введение одной или более фармацевтических композиций, описанных в настоящем документе. В некоторых вариантах реализации индивидуума имеет нейродегенеративное заболевание. В некоторых вариантах реализации индивидуум в группу риска развития нейродегенеративного заболевания, включающего, но не ограничивающегося этим, таупатию, болезнь Альцгеймера, лобно-височную деменцию (ЛВД), ФТДП-17, прогрессирующий надъядерный паралич (ПНП), хроническую травматическую энцефалопатию (ХТЭ), кортикобазальную ганглиозную дегенерацию (КГД), эпилепсию и синдром Драве.

В некоторых вариантах реализации индивидуум был идентифицирован как имеющий тау-ассоциированное заболевания. В некоторых вариантах реализации, в настоящем документе представлены способы профилактического снижения экспрессии тау-белка у индивидуума. Некоторые варианты реализации включают лечение индивидуума нуждающегося в этом путем введения индивидууму терапевтически эффективного количества антисмыслового соединения к тау нуклеиновой кислоте.

В одном варианте реализации введение терапевтически эффективного количества антисмыслового соединения к тау нуклеиновой кислоте сопровождается мониторингом уровней тау-белка у индивидуума, для определения индивидуальной реакции на введение антисмыслового соединения. Индивидуальный ответ на введение антисмыслового соединения может быть использованы врачом для определения объема и продолжительности терапевтического вмешательства.

В некоторых вариантах реализации введение антисмыслового соединения к тау нуклеиновой кислоте приводит к снижению экспрессии тау по меньшей мере на 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 или 100%, или в пределах, определяемых любыми двумя из этих значений. В некоторых вариантах реализации введение антисмыслового соединения к тау нуклеиновой кислоте приводит к улучшению двигательной функции у животного. В некоторых вариантах реализации введение антисмыслового соединения к тау нуклеиновой кислоте улучшает двигательную функцию по меньшей мере на 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 или 100%, или в пределах, определяемых любыми двумя из этих значений.

В некоторых вариантах реализации фармацевтические композиции, содержащие антисмысловое соединение к тау нуклеиновой кислоте используются для получения лекарственного средства для лечения пациента, страдающего или восприимчивого к нейродегенеративному заболеванию, включающему, таупатию, болезнь Альцгеймера, лобно-височную деменцию (ЛВД), ФТДП-17, прогрессирующий надъядерный паралич (ПНП), хроническую травматическую энцефалопатию (ХТЭ), кортикобазальную ганглиозную дегенерацию (КГД), эпилепсию и синдром Драве.

Некоторые горячие участки мутагенеза

1. Азотистые основания 135783-135980 SEQ ID №: 1

В некоторых вариантах реализации антисмысловые олигонуклеотиды сконструированны к целевым азотистым основаниям 135783-135980 SEQ ID №: 1 (Номер доступа GENBANK. Номер доступа GENBANK NT_010783.15 укороченный с 9240000 по 9381000 нуклеотиды). В некоторых вариантах реализации азотистые основания 135783-135980 представляют собой горячий участок мутагенеза. В некоторых вариантах реализации азотистые основания 135783-135980 представляют собой цели для антисмысловых олигонуклеотидов. В некоторых вариантах реализации антисмысловые олигонуклеотиды имеют 18, 19, или 20 азотистых оснований в длину. В некоторых вариантах реализации антисмысловые олигонуклеотиды представляют собой гэпмеры. В некоторых вариантах реализации гэпмеры представляют собой 5-10-5 МОЕ гэпмеры, 5-9-5 МОЕ гэпмеры, 5-7-6 МОЕ гэпмеры и 5-8-5 МОЕ гэпмеры. В некоторых вариантах реализации нуклеозиды антисмысловых олигонуклеотидов соединены тиофосфатными межнуклеозидными связями. В некоторых вариантах реализации нуклеозиды антисмысловых олигонуклеотидов соединены фосфодиэфирными межнуклеозидными связями. В некоторых вариантах реализации нуклеозиды антисмысловых олигонуклеотидов соединены тиофосфатными и фосфодиэфирными межнуклеозидными связями (например, антисмысловые олигонуклеотиды имеют "смешанные остовы").

В некоторых вариантах реализации азотистые основания 135783-135980 представляют собой цели для следующих номеров ISIS: 424879, 424880, 548937, 613114-613120, 622096-622150, 623988-623996, 664511-664542 и 664661-664819.

В некоторых вариантах реализации азотистые основания 135783-135980 представляют собой цели для следующих SEQ ID №: 56, 57, 248, 462-467, 1668-1698, 2025-2048, 2301-2309, 2331-2443 и 2478-2483.

В некоторых вариантах реализации антисмысловых олигонуклеотиды к азотистым основаниям 135783-135980 обеспечивают снижение на по меньшей мере 12%, по меньшей мере 13%, по меньшей мере 14%, по меньшей мере 15%, по меньшей мере 16%, по меньшей мере 17%, по меньшей мере 18%, по меньшей мере 19%, 20%, по меньшей мере 21%, по меньшей мере 22%, по меньшей мере 23%, по меньшей мере 24%, по меньшей мере 25%, по меньшей мере 26%, по меньшей мере 27%, по меньшей мере 28%, по меньшей мере 29%, по меньшей мере 30%, по меньшей мере 31%, по меньшей мере 32%, по меньшей мере 33%, по меньшей мере 34%, по меньшей мере 35%, по меньшей мере 36%, по меньшей мере 37%, по меньшей мере 38%, по меньшей мере 39%, по меньшей мере 40%, по меньшей мере 41%, по меньшей мере 42%, по меньшей мере 43%, по меньшей мере 44%, по меньшей мере 45%, по меньшей мере 46%, по меньшей мере 47%, по меньшей мере 48%, по меньшей мере 49%, по меньшей мере 50%, по меньшей мере 51%, по меньшей мере 52%, по меньшей мере 53%, по меньшей мере 54%, по меньшей мере 55%, по меньшей мере 56%, по меньшей мере 57%, по меньшей мере 58%, по меньшей мере 59%, по меньшей мере 60%, по меньшей мере 61%, по меньшей мере 62%, по меньшей мере 63%, по меньшей мере 64%, по меньшей мере 65%, по меньшей мере 66%, по меньшей мере 67%, по меньшей мере 68%, по меньшей мере 69%, по меньшей мере 70%, по меньшей мере 71%, по меньшей мере 72%, по меньшей мере 73%, по меньшей мере 74%, по меньшей мере 75%, по меньшей мере 76%, по меньшей мере 77%, по меньшей мере 78%, по меньшей мере 79%, по меньшей мере 80%, по меньшей мере 81%, по меньшей мере 82%, по меньшей мере 83%, по меньшей мере 84%, по меньшей мере 85%, по меньшей мере 86%, по меньшей мере 87%, по меньшей мере 88%, по меньшей мере 89%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 91%, по меньшей мере 92%, или по меньшей мере 93% уровней тау мРНК и/или белка in vitro и/или in vivo.

2. Азотистые основания 135853-135872 SEO ID №: 1

В некоторых вариантах реализации антисмысловые олигонуклеотиды сконструированны к целевым азотистым основаниям 135853-135872 SEQ ID №: 1 (Номер доступа GENBANK. Номер доступа GENBANK NT_010783.15 укороченный с 9240000 по 9381000 нуклеотиды). В некоторых вариантах реализации азотистые основания 135853-135872 представляют собой горячий участок мутагенеза. В некоторых вариантах реализации азотистые основания 135853-135872 представляют собой цели для антисмысловых олигонуклеотидов. В некоторых вариантах реализации антисмысловые олигонуклеотиды имеют 18, 19, или 20 азотистых оснований в длину. В некоторых вариантах реализации антисмысловые олигонуклеотиды представляют собой гэпмеры. В некоторых вариантах реализации гэпмеры представляют собой 5-10-5 МОЕ гэпмеры, 5-9-5 МОЕ гэпмеры, 5-7-6 МОЕ гэпмеры или 5-8-5 МОЕ гэпмеры. В некоторых вариантах реализации нуклеозиды антисмысловых олигонуклеотидов соединены тиофосфатными межнуклеозидными связями. В некоторых вариантах реализации нуклеозиды антисмысловых олигонуклеотидов соединены фосфодиэфирными межнуклеозидными связями. В некоторых вариантах реализации нуклеозиды антисмысловых олигонуклеотидов соединены тиофосфатными и фосфодиэфирными межнуклеозидными связями (например, антисмысловые олигонуклеотиды имеют "смешанные остовы").

В некоторых вариантах реализации азотистые основания 135853-135872 представляют собой цели для следующих номеров ISIS: 424879, 424880, 613117, 613118, 622114-622125, 623993-623996, 664522-664542, 664676-664713, 664729-664766 и 664783-664819.

В некоторых вариантах реализации азотистые основания 135853-135872 представляют собой цели для следующих SEQ ID №: 56, 57, 248, 464-465, 1668-1673, 2039-2048, 2306-2309, 2345-2443 и 2478-2483.

В некоторых вариантах реализации антисмысловых олигонуклеотиды к азотистым основаниям 135853-135872 обеспечивают снижение на по меньшей мере 36%, по меньшей мере 37%, по меньшей мере 38%, по меньшей мере 39%, по меньшей мере 40%, по меньшей мере 41%, по меньшей мере 42%, по меньшей мере 43%, по меньшей мере 44%, по меньшей мере 45%, по меньшей мере 46%, по меньшей мере 47%, по меньшей мере 48%, по меньшей мере 49%, по меньшей мере 50%, по меньшей мере 51%, по меньшей мере 52%, по меньшей мере 53%, по меньшей мере 54%, по меньшей мере 55%, по меньшей мере 56%, по меньшей мере 57%, по меньшей мере 58%, по меньшей мере 59%, по меньшей мере 60%, по меньшей мере 61%, по меньшей мере 62%, по меньшей мере 63%, по меньшей мере 64%, по меньшей мере 65%, по меньшей мере 66%, по меньшей мере 67%, по меньшей мере 68%, по меньшей мере 69%, по меньшей мере 70%, по меньшей мере 71%, по меньшей мере 72%, по меньшей мере 73%, по меньшей мере 74%, по меньшей мере 75%, по меньшей мере 76%, по меньшей мере 77%, по меньшей мере 78%, по меньшей мере 79%, по меньшей мере 80%, по меньшей мере 81%, по меньшей мере 82%, по меньшей мере 83%, по меньшей мере 84%, по меньшей мере 85%, по меньшей мере 86%, по меньшей мере 87% уровней тау мРНК и/или белка in vitro и/или in vivo.

3. Азотистые основания 135783-135929 SEQ ID №: 1

В некоторых вариантах реализации антисмысловые олигонуклеотиды сконструированны к целевым азотистым основаниям 135783-135929 SEQ ID №: 1 (Номер доступа GENBANK. Номер доступа GENBANK NT_010783.15 укороченный с 9240000 по 9381000 нуклеотиды). В некоторых вариантах реализации азотистые основания 135783-135929 представляют собой горячий участок мутагенеза. В некоторых вариантах реализации азотистые основания 135783-135929 представляют собой цели для антисмысловых олигонуклеотидов. В некоторых вариантах реализации антисмысловые олигонуклеотиды имеют 18, 19, или 20 азотистых оснований в длину. В некоторых вариантах реализации антисмысловые олигонуклеотиды представляют собой гэпмеры. В некоторых вариантах реализации гэпмеры представляют собой 5-10-5 МОЕ гэпмеры, 5-9-5 МОЕ гэпмеры, 5-7-6 МОЕ гэпмеры или 5-8-5 МОЕ гэпмеры. В некоторых вариантах реализации нуклеозиды антисмысловых олигонуклеотидов соединены тиофосфатными межнуклеозидными связями. В некоторых вариантах реализации нуклеозиды антисмысловых олигонуклеотидов соединены фосфодиэфирными межнуклеозидными связями. В некоторых вариантах реализации нуклеозиды антисмысловых олигонуклеотидов соединены тиофосфатными и фосфодиэфирными межнуклеозидными связями (например, антисмысловые олигонуклеотиды имеют "смешанные остовы").

В некоторых вариантах реализации азотистые основания 135783-135929 представляют собой цели для следующих номеров ISIS:

424879, 424880, 548937, 613114-613119, 622096-622138, 623988-623996, 664511-664542 и 664661-664819.

В некоторых вариантах реализации азотистые основания 135783-135929 представляют собой цели для следующих SEQ ID №:

56, 57, 248, 462-466, 1668-1686, 2025-2048, 2301-2309, 2331-2443 и 2478-2483.

В некоторых вариантах реализации антисмысловых олигонуклеотиды к азотистым основаниям 135783-135929 обеспечивают снижение на по меньшей мере 12%, по меньшей мере 13%, по меньшей мере 14%, по меньшей мере 15%, по меньшей мере 16%, по меньшей мере 17%, по меньшей мере 18%, по меньшей мере 19%, 20%, по меньшей мере 21%, по меньшей мере 22%, по меньшей мере 23%, по меньшей мере 24%, по меньшей мере 25%, по меньшей мере 26%, по меньшей мере 27%, по меньшей мере 28%, по меньшей мере 29%, по меньшей мере 30%, по меньшей мере 31%, по меньшей мере 32%, по меньшей мере 33%, по меньшей мере 34%, по меньшей мере 35%, по меньшей мере 36%, по меньшей мере 37%, по меньшей мере 38%, по меньшей мере 39%, по меньшей мере 40%, по меньшей мере 41%, по меньшей мере 42%, по меньшей мере 43%, по меньшей мере 44%, по меньшей мере 45%, по меньшей мере 46%, по меньшей мере 47%, по меньшей мере 48%, по меньшей мере 49%, по меньшей мере 50%, по меньшей мере 51%, по меньшей мере 52%, по меньшей мере 53%, по меньшей мере 54%, по меньшей мере 55%, по меньшей мере 56%, по меньшей мере 57%, по меньшей мере 58%, по меньшей мере 59%, по меньшей мере 60%, по меньшей мере 61%, по меньшей мере 62%, по меньшей мере 63%, по меньшей мере 64%, по меньшей мере 65%, по меньшей мере 66%, по меньшей мере 67%, по меньшей мере 68%, по меньшей мере 69%, по меньшей мере 70%, по меньшей мере 71%, по меньшей мере 72%, по меньшей мере 73%, по меньшей мере 74%, по меньшей мере 75%, по меньшей мере 76%, по меньшей мере 77%, по меньшей мере 78%, по меньшей мере 79%, по меньшей мере 80%, по меньшей мере 81%, по меньшей мере 82%, по меньшей мере 83%, по меньшей мере 84%, по меньшей мере 85%, по меньшей мере 86%, по меньшей мере 87%, по меньшей мере 88%, по меньшей мере 89%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 91%, по меньшей мере 92%, или по меньшей мере 93% уровней тау мРНК и/или белка in vitro и/или in vivo.

4. Азотистые основания 135783-135914 SEO ID №: 1

В некоторых вариантах реализации антисмысловые олигонуклеотиды сконструированны к целевым азотистым основаниям 135783-135914 SEQ ID №: 1 (Номер доступа GENBANK. Номер доступа GENBANK NT_010783.15 укороченный с 9240000 по 9381000 нуклеотиды). В некоторых вариантах реализации азотистые основания 135783-135914 представляют собой горячий участок мутагенеза. В некоторых вариантах реализации азотистые основания 135783-135914 представляют собой цели для антисмысловых олигонуклеотидов. В некоторых вариантах реализации антисмысловые олигонуклеотиды имеют 18, 19, или 20 азотистых оснований в длину. В некоторых вариантах реализации антисмысловые олигонуклеотиды представляют собой гэпмеры. В некоторых вариантах реализации гэпмеры представляют собой 5-10-5 МОЕ гэпмеры, 5-9-5 МОЕ гэпмеры, 5-7-6 МОЕ гэпмеры или 5-8-5 МОЕ гэпмеры. В некоторых вариантах реализации нуклеозиды антисмысловых олигонуклеотидов соединены тиофосфатными межнуклеозидными связями. В некоторых вариантах реализации нуклеозиды антисмысловых олигонуклеотидов соединены фосфодиэфирными межнуклеозидными связями. В некоторых вариантах реализации нуклеозиды антисмысловых олигонуклеотидов соединены тиофосфатными и фосфодиэфирными межнуклеозидными связями (например, антисмысловые олигонуклеотиды имеют "смешанные остовы").

В некоторых вариантах реализации азотистые основания 135783-135914 представляют собой цели для следующих номеров ISIS:

424879, 424880, 548937, 613114-613119, 622096-622133, 623988-623996, 664511-664542, 664661-664819.

В некоторых вариантах реализации азотистые основания 135783-135914 представляют собой цели для следующих SEQ ID №:

56, 57, 248, 462-466, 1668-1681, 2025-2048, 2301-2309, 2331-2443 и 2478-2483.

В некоторых вариантах реализации азотистые основания 135783-135914 представляют собой цели для следующих номеров ISIS:

424879, 424880, 548937, 613114-613119, 622096-622133 и 623988-623996.

В некоторых вариантах реализации азотистые основания 135783-135914 представляют собой цели для следующих SEQ ID №:

56, 57, 248, 462-466, 1668-1681, 2025-2048 и 2301-2309.

В некоторых вариантах реализации антисмысловых олигонуклеотиды к азотистым основаниям 135783-135914 обеспечивают снижение на по меньшей мере 12%, по меньшей мере 13%, по меньшей мере 14%, по меньшей мере 15%, по меньшей мере 16%, по меньшей мере 17%, по меньшей мере 18%, по меньшей мере 19%, 20%, по меньшей мере 21%, по меньшей мере 22%, по меньшей мере 23%, по меньшей мере 24%, по меньшей мере 25%, по меньшей мере 26%, по меньшей мере 27%, по меньшей мере 28%, по меньшей мере 29%, по меньшей мере 30%, по меньшей мере 31%, по меньшей мере 32%, по меньшей мере 33%, по меньшей мере 34%, по меньшей мере 35%, по меньшей мере 36%, по меньшей мере 37%, по меньшей мере 38%, по меньшей мере 39%, по меньшей мере 40%, по меньшей мере 41%, по меньшей мере 42%, по меньшей мере 43%, по меньшей мере 44%, по меньшей мере 45%, по меньшей мере 46%, по меньшей мере 47%, по меньшей мере 48%, по меньшей мере 49%, по меньшей мере 50%, по меньшей мере 51%, по меньшей мере 52%, по меньшей мере 53%, по меньшей мере 54%, по меньшей мере 55%, по меньшей мере 56%, по меньшей мере 57%, по меньшей мере 58%, по меньшей мере 59%, по меньшей мере 60%, по меньшей мере 61%, по меньшей мере 62%, по меньшей мере 63%, по меньшей мере 64%, по меньшей мере 65%, по меньшей мере 66%, по меньшей мере 67%, по меньшей мере 68%, по меньшей мере 69%, по меньшей мере 70%, по меньшей мере 71%, по меньшей мере 72%, по меньшей мере 73%, по меньшей мере 74%, по меньшей мере 75%, по меньшей мере 76%, по меньшей мере 77%, по меньшей мере 78%, по меньшей мере 79%, по меньшей мере 80%, по меньшей мере 81%, по меньшей мере 82%, по меньшей мере 83%, по меньшей мере 84%, по меньшей мере 85%, по меньшей мере 86%, по меньшей мере 87%, по меньшей мере 88%, по меньшей мере 89%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 91%, по меньшей мере 92%, или по меньшей мере 93% уровней тау мРНК и/или белка in vitro и/или in vivo.

ПРИМЕРЫ

Не ограниченное описание и включение посредством ссылки

Несмотря на то, что некоторые соединения, композиции и способы, описанные в настоящем документе, были подробно описаны в соответствии с некоторыми вариантами реализации изобретения, следующие примеры служат лишь для иллюстрации соединений, описанных в настоящем документе, и их не следует считать их ограничением. Каждая из ссылок, упоминаемых в настоящей заявке, включена в настоящий документ посредством ссылки в полном объеме.

Пример 1: Антисмысловое ингибирование человеческого тау-белка в HepG2 клетках МОЕ гэпмерами

Были сконструированы антисмысловые олигонуклеотиды к тау нуклеиновой кислоте и были протестированы на их воздействие in vitro на тау мРНК. Культивированные клетки HepG2 были трансфицированны с использованием Липофектина со 100 нМ антисмыслового олигонуклеотида. После периода лечения около 24 часов, РНК выделяли из клеток и уровни тау мРНК измеряли методом количественной ПЦР в реальном времени. Набор человеческих праймеров RTS3104 (прямая последовательность AAGATTGGGTCCCTGGACAAT, обозначенная в настоящем документе как SEQ ID №: 10; прямая последовательность AGCTTGTGGGTTTCAATCTTTTTATT, обозначенная в настоящем документе как SEQ ID №: 11; последовательность зонда CACCCACGTCCCTGGCGGA, обозначенная в настоящем документе как SEQ ID №:

12) был использован для измерения уровней мРНК. Уровни тау мРНК были скорректированы исходя из содержания суммарной РНК, измеренное Рибогрином®. Результаты представлены в виде процента ингибирования тау-белка, по отношению к необработанным контрольным клеткам.

Впервые сконструированные химерные антисмысловые олигонуклеотиды в таблицах ниже, были сконструированы в качестве 5-10-5 МОЕ гэпмеров. Гэпмеры имеют 20 нуклеозидов в длину, причем центральный гэп состоит из десяти 2'-дезоксинуклеозидов и окружен крыльями с 5' конца и в 3' конца, содержащими по пять нуклеозидов каждое. Каждый нуклеозид 5' крыла и нуклеозид 3' крыла имеет 2'-МОЕ модификации. Межнуклеозидные связи в каждом гэпмере представляют собой тиофосфатные связи. Все остатки цитозина в каждом гэпмере представляют собой 5-метилцитозины. "Сайт инициации" обозначает самый крайний 5' нуклеозид к которому нацелен гэпмер в последовательности гена у человека. "Сайт терминации" обозначает самый крайний 3' нуклеозид к которому нацелен гэпмер в последовательности гена у человека. Каждый гэпмер, указанный в таблице 1 ниже нацелен на любую человеческую геномную последовательность тау, обозначенную в настоящем документе как SEQ ID №: 1 (Номер доступа GENBANK NT_010783.15 укороченный с 9240000 по 9381000 нуклеотиды) или на человеческую последовательность тау мРНК, обозначенную в настоящем документе как SEQ ID №: 2 (Номер доступа GENBANK NM_001123066.3). "н/д" означает, что олигонуклеотид не комплементарен целевой геномной последовательности на 100%. Последовательности, указанные в таблице 2 не нацелены ни на одну из SEQ ID №: 1 или 2 со 100% комплементарностью, но зато нацелены на SEQ ID №: 3 (Номер доступа GENBANK NM_016841.4, вариант последовательности мРНК с пропущенными экзонами 3, 4, 6, 8, 10 и 12) или SEQ ID №: 4 (Номер доступа GENBANK NT_010783.14 укороченный с 2624000 по 2761000 нуклеотиды).

Пример 2: Дозозависимое антисмысловое ингибирование человеческого тау-белка в клетках HepG2 5-10-5 МОЕ гэпмерами

Гэпмеры из исследований, описанных выше, демонстрирующие значительное in vitro ингибирование тау мРНК, были выбраны и испытаны в различных дозах в клетках HepG2. Клетки были высеяны с плотностью 10000 клеток на лунку и трансфицированны с использованием Липофектина с концентрациями антисмыслового олигонуклеотида равными 12,5 нМ, 25,0 нМ, 50,0 нМ, 100,0 нМ или 200.0 нМ, как указано в таблице ниже. После периода лечения около 16 часов, РНК выделяли из клеток и уровни тау мРНК измеряли методом количественной ПЦР в реальном времени. Набор человеческих праймеров RTS3104 был использован для измерения уровней мРНК. Уровни тау мРНК были скорректированы исходя из содержания суммарной РНК, измеренное Рибогрином^®. Результаты представлены в виде процента ингибирования тау-белка, по отношению к необработанным контрольным клеткам. Уровни тау мРНК были значительно снижены в зависимости от дозы в клетках, обработанных антисмысловым олигонуклеотидом.

Пример 3: Антисмысловое ингибирование человеческого тау-белка в SH-SY5Y клетках 5-10-5 МОЕ гэпмерами

Дополнительные антисмысловые олигонуклеотиды к тау нуклеиновой кислоте были сконструированы и были протестированы на их воздействие in vitro на тау мРНК. Антисмысловые олигонуклеотиды были протестированы в серии экспериментов, которые имели аналогичные условия культивирования. Результаты для каждого эксперимента представлены в отдельных таблицах показанных ниже. Культивированные клетки SH-SY5Y были трансфицированны с использованием электропорации с 7000 нМ антисмыслового олигонуклеотида. После периода лечения около 24 часов, РНК выделяли из клеток и уровни тау мРНК измеряли методом количественной ПЦР в реальном времени. Набор человеческих праймеров RTS3104 был использован для измерения уровней мРНК. Уровни тау мРНК были скорректированы исходя из содержания суммарной РНК, измеренное Рибогрином®. Результаты представлены в виде процента ингибирования тау-белка, по отношению к необработанным контрольным клеткам.

Впервые сконструированные химерные антисмысловые олигонуклеотиды в таблицах ниже, были сконструированы в качестве 5-10-5 МОЕ гэпмеров. Гэпмеры имеют 20 нуклеозидов в длину, причем центральный гэп состоит из десяти 2'-дезоксинуклеозидов и окружен крыльями с 5' конца и в 3' конца, содержащими по пять нуклеозидов каждое. Каждый нуклеозид 5' крыла и нуклеозид 3' крыла имеет 2'-МОЕ модификации. Межнуклеозидные связи в каждом гэпмере представляют собой тиофосфатные связи. Все остатки цитозина в каждом гэпмере представляют собой 5-метилцитозины. "Сайт инициации" обозначает самый крайний 5' нуклеозид к которому нацелен гэпмер в последовательности гена у человека. "Сайт терминации" обозначает самый крайний 3' нуклеозид к которому нацелен гэпмер в последовательности гена у человека. Каждый гэпмер, указанный в таблицах ниже нацелен на любую человеческую геномную последовательность тау, обозначенную в настоящем документе как SEQ ID №: 1 (Номер доступа GENBANK NT_010783.15 укороченный с 9240000 по 9381000 нуклеотиды) или на человеческую последовательность тау мРНК, обозначенную в настоящем документе как SEQ ID №: 2 (Номер доступа GENBANK NM_001123066.3). "н/д" означает, что олигонуклеотид не комплементарен целевой геномной последовательности на 100%.

Пример 4: Дозозависимое антисмысловое ингибирование человеческого тау-белка в клетках SH-SY5Y 5-10-5 МОЕ гэпмерами

Гэпмеры из исследований, описанных выше, демонстрирующие значительное in vitro ингибирование тау мРНК, были выбраны и испытаны в различных дозах в клетках SH-SY5Y. Клетки были высеяны с плотностью 20000 клеток на лунку и трансфицированны с использованием электропорации с концентрациями антисмыслового олигонуклеотида равными 1,25 мкМ, 2,50 мкМ, 5,00 мкМ, 10,00 мкМ и 20,00 мкМ, как указано в таблице ниже. После периода лечения около 16 часов, РНК выделяли из клеток и уровни тау мРНК измеряли методом количественной ПЦР в реальном времени. Набор человеческих праймеров RTS3104 был использован для измерения уровней мРНК. Уровни тау мРНК были скорректированы исходя из содержания суммарной РНК, измеренное Рибогрином^®. Результаты представлены в виде процента ингибирования тау-белка, по отношению к необработанным контрольным клеткам. Уровни тау мРНК были значительно снижены в зависимости от дозы в клетках, обработанных антисмысловым олигонуклеотидом.

Пример 5: Антисмысловое ингибирование человеческого тау-белка в SH-SY5Y клетках 5-10-5 МОЕ гэпмерами

Дополнительные антисмысловые олигонуклеотиды к тау нуклеиновой кислоте были сконструированы и были протестированы на их воздействие in vitro на тау мРНК. Культивированные клетки SH-SY5Y были высеяны с плотностью 20000 клеток на лунку и были трансфицированны с использованием электропорации с 6000 нМ антисмыслового олигонуклеотида. После периода лечения около 24 часов, РНК выделяли из клеток и уровни тау мРНК измеряли методом количественной ПЦР в реальном времени. Набор человеческих праймеров RTS3104 был использован для измерения уровней мРНК. Уровни тау мРНК были скорректированы исходя из содержания суммарной РНК, измеренное Рибогрином®. Результаты представлены в виде процента ингибирования тау-белка, по отношению к необработанным контрольным клеткам.

Впервые сконструированные химерные антисмысловые олигонуклеотиды в таблицах ниже, были сконструированы в качестве 5-10-5 МОЕ гэпмеров. Гэпмеры имеют 20 нуклеозидов в длину, причем центральный гэп состоит из десяти 2'-дезоксинуклеозидов и окружен крыльями с 5' конца и в 3' конца, содержащими по пять нуклеозидов каждое. Каждый нуклеозид 5' крыла и нуклеозид 3' крыла имеет 2'-МОЕ модификации. Межнуклеозидные связи в каждом гэпмере представляют собой тиофосфатные связи. Все остатки цитозина в каждом гэпмере представляют собой 5-метилцитозины. "Сайт инициации" обозначает самый крайний 5' нуклеозид к которому нацелен гэпмер в последовательности гена у человека. "Сайт терминации" обозначает самый крайний 3' нуклеозид к которому нацелен гэпмер в последовательности гена у человека. Каждый гэпмер, указанный в таблицах ниже нацелен на человеческую геномную последовательность тау, обозначенную в настоящем документе как SEQ ID №: 1 (Номер доступа GENBANK NT_010783.15 укороченный с 9240000 по 9381000 нуклеотиды).

Пример 6: Дозозависимое антисмысловое ингибирование человеческого тау-белка в клетках SH-SY5Y 5-10-5 МОЕ гэпмерами

Гэпмеры из исследований, описанных выше, демонстрирующие значительное in vitro ингибирование тау мРНК, были выбраны и испытаны в различных дозах в клетках SH-SY-5Y. Клетки были высеяны с плотностью 20000 клеток на лунку и трансфицированны с использованием электропорации с концентрациями антисмыслового олигонуклеотида равными 0,625 мкМ, 1,25 мкМ, 2,500 мкМ, 5,00 мкМ, 10,00 мкМ и 20,00 мкМ, как указано в таблице ниже. После периода лечения около 16 часов, РНК выделяли из клеток и уровни тау мРНК измеряли методом количественной ПЦР в реальном времени. Набор человеческих праймеров RTS3104 был использован для измерения уровней мРНК. Уровни тау мРНК были скорректированы исходя из содержания суммарной РНК, измеренное Рибогрином^®. Результаты представлены в виде процента ингибирования тау-белка, по отношению к необработанным контрольным клеткам. Уровни тау мРНК были значительно снижены в зависимости от дозы в клетках, обработанных антисмысловым олигонуклеотидом.

Пример 7: Антисмысловое ингибирование человеческого тау-белка в SH-SY5Y клетках МОЕ гэпмерами с тиофосфатной и фосфоэфирной связями

Были сконструированы антисмысловые олигонуклеотиды к тау нуклеиновой кислоте и были протестированы на их воздействие in vitro на тау мРНК. Антисмысловые олигонуклеотиды были протестированы в серии экспериментов, которые имели аналогичные условия культивирования. Результаты для каждого эксперимента представлены в отдельных таблицах показанных ниже. Культивированные клетки SH-SY5Y были трансфицированны с использованием электропорации с 8000 нМ антисмыслового олигонуклеотида. После периода лечения около 24 часов, РНК выделяли из клеток и уровни тау мРНК измеряли методом количественной ПЦР в реальном времени. Набор человеческих праймеров RTS3104 был использован для измерения уровней мРНК. Уровни тау мРНК были скорректированы исходя из содержания суммарной РНК, измеренное Рибогрином®. Результаты представлены в виде процента ингибирования тау-белка, по отношению к необработанным контрольным клеткам.

Впервые сконструированные химерные антисмысловые олигонуклеотиды в таблицах ниже, были сконструированы в качестве 5-10-5 МОЕ гэпмеров. Гэпмеры имеют 20 нуклеозидов в длину, причем центральный гэп состоит из десяти 2'-дезоксинуклеозидов и окружен крыльями с 5' конца и в 3' конца, содержащими по пять нуклеозидов каждое. Каждый нуклеозид 5' крыла и нуклеозид 3' крыла имеет 2'-МОЕ модификации. Межнуклеозидные связи в каждом гэпмере представляют собой или тиофосфатные связи или фосфодиэфирные связи. Все остатки цитозина в каждом гэпмере представляют собой 5-метилцитозины. Колонка 'Химия' описывает межнуклеозидную связь каждого из олигонуклеотидов. 's' обозначает тиофосфатную связь, а 'о' обозначает фосфодиэфирную связь. "Сайт инициации" обозначает самый крайний 5' нуклеозид к которому нацелен гэпмер в последовательности гена у человека. "Сайт терминации" обозначает самый крайний 3' нуклеозид к которому нацелен гэпмер в последовательности гена у человека.

Каждый гэпмер, указанный в таблицах ниже нацелен на любую человеческую геномную последовательность тау, обозначенную в настоящем документе как SEQ ID №: 1 (Номер доступа GENBANK NT_010783.15 укороченный с 9240000 по 9381000 нуклеотиды), последовательность тау мРНК человека, обозначенная в настоящем документе как SEQ ID №: 2 (Номер доступа GENBANK NM_001123066.3) или SEQ ID №: 3 (Номер доступа GENBANK NM_016841.4). Некоторые олигонуклеотиды, представленные в таблицах 10, 12 и 16, нацелены на различные последовательности мРНК, обозначенные в настоящем документе как SEQ ID №: 5 (Номер доступа GENBANK DR002467.1), SEQ ID №: 6 (Номер доступа GENBANK NM_001203251.1) или SEQ ID №: 7 (Номер доступа GENBANK NM_016835.4). Олигонуклеотиды представлены в различных таблицах в соответствии с главной генетической последовательностью, к которой они комплементарны на 100%. "н/д" означает, что олигонуклеотид не комплементарен целевой геномной последовательности на 100%.

Пример 8: Дозозависимое антисмысловое ингибирование человеческого тау-белка в SH-SY5Y клетках МОЕ гэпмерами с тиофосфатной и фосфоэфирной связями

Гэпмеры из исследований, описанных выше, демонстрирующие значительное in vitro ингибирование тау мРНК, были выбраны и испытаны в различных дозах в клетках SH-SY-5Y. Клетки были высеяны с плотностью 20000 клеток на лунку и трансфицированны с использованием электропорации с концентрациями антисмыслового олигонуклеотида равными 1,25 мкМ, 2,500 мкМ, 5,00 мкМ, 10,00 мкМ и 20,00 мкМ, как указано в таблице ниже. После периода лечения около 16 часов, РНК выделяли из клеток и уровни тау мРНК измеряли методом количественной ПЦР в реальном времени. Набор человеческих праймеров RTS3104 был использован для измерения уровней мРНК. Уровни тау мРНК были скорректированы исходя из содержания суммарной РНК, измеренное Рибогрином^®. Результаты представлены в виде процента ингибирования тау-белка, по отношению к необработанным контрольным клеткам. Уровни тау мРНК были значительно снижены в зависимости от дозы в клетках, обработанных антисмысловым олигонуклеотидом.

Пример 9: Антисмысловое ингибирование человеческого тау-белка в SH-SY5Y клетках 5-10-5 МОЕ, 5-8-5 МОЕ, 4-8-6 МОЕ или 6-8-4 МОЕ гэпмерами

Были сконструированы антисмысловые олигонуклеотиды к тау нуклеиновой кислоте и были протестированы на их воздействие in vitro на тау мРНК. Антисмысловые олигонуклеотиды были протестированы в серии экспериментов, которые имели аналогичные условия культивирования. ISIS 613412 был также включен в анализы. Результаты для каждого эксперимента представлены в отдельных таблицах показанных ниже. Культивированные клетки SH-SY5Y с плотностью 20000 клеток на лунку были трансфицированны с использованием электропорации с 8000 нМ антисмыслового олигонуклеотида. После периода лечения около 24 часов, РНК выделяли из клеток и уровни тау мРНК измеряли методом количественной ПЦР в реальном времени. Набор человеческих праймеров RTS3104 был использован для измерения уровней мРНК. Уровни тау мРНК были скорректированы исходя из содержания суммарной РНК, измеренное Рибогрином®. Результаты представлены в виде процента ингибирования тау-белка, по отношению к необработанным контрольным клеткам.

Впервые сконструированные химерные антисмысловые олигонуклеотиды в таблицах ниже, были сконструированы в качестве 5-8-5 МОЕ, 4-8-6 МОЕ или 6-8-4 МОЕ гэпмеров. Гэпмеры 5-8-5 МОЕ имеют 18 нуклеозидов в длину, причем центральный гэп состоит из восьми 2'-дезоксинуклеозидов и окружен крыльями с 5' конца и в 3' конца, содержащими по пять нуклеозидов каждое. Гэпмеры 4-8-6 МОЕ имеют 18 нуклеозидов в длину, причем центральный гэп состоит из восьми 2'-дезоксинуклеозидов и окружен крыльями с 5' конца и в 3' конца, содержащими четыре и шесть нуклеозидов соответственно. Гэпмеры 6-8-4 МОЕ имеют 18 нуклеозидов в длину, причем центральный гэп состоит из восьми 2'-дезоксинуклеозидов и окружен крыльями с 5' конца и в 3' конца, содержащими шесть и четыре нуклеозидов соответственно. Каждый нуклеозид 5' крыла и нуклеозид 3' крыла имеет 2'-МОЕ модификации. Мотив межнуклеозидной связи везде для каждого гэпмера в таблицах ниже, за исключением ISIS 613412, представляет собой 5'-sooosssssssssooss-3', где каждый "s" представляет тиофосфатную межнуклеозидную связь и где каждый "о" представляет фосфодиэфирную межнуклеозидную связь. Мотив межнуклеозидной связи для ISIS 613412 представляет собой 5'-soooossssssssssooss-3', где каждый "s" представляет тиофосфатную межнуклеозидную связь и где каждый "о" представляет фосфодиэфирную межнуклеозидную связь. Все остатки цитозина в каждом гэпмере представляют собой 5-метилцитозины. "Сайт инициации" обозначает самый крайний 5' нуклеозид к которому нацелен гэпмер в последовательности гена у человека. "Сайт терминации" обозначает самый крайний 3' нуклеозид к которому нацелен гэпмер в последовательности гена у человека. Каждый гэпмер, указанный в таблицах ниже нацелен на каждую SEQ ID №: 1 (Номер доступа GENBANK NT_010783.15 укороченный с 9240000 по 9381000 нуклеотиды), SEQ ID №: 4 (Номер доступа GENBANK NT_010783.14 укороченный с 2624000 по 2761000 нуклеотиды), SEQ ID №: 5 (Номер доступа GENBANK DR002467.1), или SEQ ID №: 6 (Номер доступа GENBANK NM_001203251.1). "н/д" означает, что олигонуклеотид не комплементарен целевой геномной последовательности на 100%.

Пример 11: Дозозависимое антисмысловое ингибирование тау-белка человека в клетках SH-SY5Y

Гэпмеры из исследований, описанных выше, демонстрирующие значительное in vitro ингибирование тау мРНК, были выбраны и испытаны в различных дозах в клетках SH-SY5Y. Антисмысловые олигонуклеотиды были протестированы в серии экспериментов, которые имели аналогичные условия культивирования. Результаты для каждого эксперимента представлены в отдельных таблицах показанных ниже. Клетки были высеяны с плотностью 20000 клеток на лунку и трансфицированны с использованием электропорации с концентрациями антисмыслового олигонуклеотида равными 0,938 мкМ, 1,875 мкМ, 3,750 мкМ, 7,500 мкМ и 15,00 мкМ, как указано в таблицах ниже. После периода лечения около 16 часов, РНК выделяли из клеток и уровни тау мРНК измеряли методом количественной ПЦР в реальном времени. Набор человеческих праймеров RTS3104 был использован для измерения уровней мРНК. Уровни тау мРНК были скорректированы исходя из содержания суммарной РНК, измеренное Рибогрином^®. Результаты представлены в виде процента ингибирования тау-белка, по отношению к необработанным контрольным клеткам. Уровни тау мРНК были значительно снижены в зависимости от дозы в клетках, обработанных антисмысловым олигонуклеотидом.

Пример 12: Антисмысловое ингибирование человеческого тау-белка в HepG2 клетках 5-10-5 МОЕ, 5-8-5 МОЕ, 4-8-6 МОЕ или 6-8-4 МОЕ гэпмеры

Были сконструированы антисмысловые олигонуклеотиды к тау нуклеиновой кислоте и были протестированы на их воздействие in vitro на тау мРНК. Антисмысловые олигонуклеотиды были протестированы в серии экспериментов, которые имели аналогичные условия культивирования. ISIS 613412 был также включен в анализы. Результаты для каждого эксперимента представлены в отдельных таблицах показанных ниже. Культивированные клетки HepG2 с плотностью 20000 клеток на лунку были трансфицированны с использованием электропорации с 8000 нМ антисмыслового олигонуклеотида. После периода лечения около 24 часов, РНК выделяли из клеток и уровни тау мРНК измеряли методом количественной ПЦР в реальном времени. Набор человеческих праймеров RTS3104 был использован для измерения уровней мРНК. Уровни тау мРНК были скорректированы исходя из содержания суммарной РНК, измеренное Рибогрином®. Результаты представлены в виде процента ингибирования тау-белка, по отношению к необработанным контрольным клеткам.

Впервые сконструированные химерные антисмысловые олигонуклеотиды в таблицах ниже, были сконструированы в качестве 5-8-5 МОЕ, 4-8-6 МОЕ или 6-8-4 МОЕ гэпмеров. Гэпмеры 5-8-5 МОЕ имеют 18 нуклеозидов в длину, причем центральный гэп состоит из восьми 2'-дезоксинуклеозидов и окружен крыльями с 5' конца и в 3' конца, содержащими по пять нуклеозидов каждое. Гэпмеры 4-8-6 МОЕ имеют 18 нуклеозидов в длину, причем центральный гэп состоит из восьми 2'-дезоксинуклеозидов и окружен крыльями с 5' конца и в 3' конца, содержащими четыре и шесть нуклеозидов соответственно. Гэпмеры 6-8-4 МОЕ имеют 18 нуклеозидов в длину, причем центральный гэп состоит из восьми 2'-дезоксинуклеозидов и окружен крыльями с 5' конца и в 3' конца, содержащими шесть и четыре нуклеозидов соответственно. Каждый нуклеозид 5' крыла и нуклеозид 3' крыла имеет 2'-МОЕ модификации. Мотив межнуклеозидной связи везде для каждого гэпмера в таблицах ниже, за исключением ISIS 613412, представляет собой 5'-sooosssssssssooss-3', где каждый "s" представляет тиофосфатную межнуклеозидную связь и где каждый "о" представляет фосфодиэфирную межнуклеозидную связь. Мотив межнуклеозидной связи для ISIS 613412 представляет собой 5'-soooossssssssssooss-3', где каждый "s" представляет тиофосфатную межнуклеозидную связь и где каждый "о" представляет фосфодиэфирную межнуклеозидную связь. Все остатки цитозина в каждом гэпмере представляют собой 5-метилцитозины. "Сайт инициации" обозначает самый крайний 5' нуклеозид к которому нацелен гэпмер в последовательности гена у человека. "Сайт терминации" обозначает самый крайний 3' нуклеозид к которому нацелен гэпмер в последовательности гена у человека. Каждый гэпмер, указанный в таблицах ниже нацелен на человеческую геномную последовательность тау, обозначенную в настоящем документе как SEQ ID №: 1 (Номер доступа GENBANK NT_010783.15 укороченный с 9240000 по 9381000 нуклеотиды).

Пример 13: Дозозависимое антисмысловое ингибирование человеческого тау-белка в клетках SH-SY5Y МОЕ гэпмерами

Гэпмеры из исследований, описанных выше, демонстрирующие значительное in vitro ингибирование тау мРНК, были выбраны и испытаны в различных дозах в клетках SH-SY5Y. Антисмысловые олигонуклеотиды были протестированы в серии экспериментов, которые имели аналогичные условия культивирования. Результаты для каждого эксперимента представлены в отдельных таблицах показанных ниже. Клетки были высеяны с плотностью 20000 клеток на лунку и трансфицированны с использованием электропорации с концентрациями антисмыслового олигонуклеотида равными 0,938 мкМ, 1,875 мкМ, 3,750 мкМ, 7,500 мкМ и 15,00 мкМ, как указано в таблицах ниже. После периода лечения около 16 часов, РНК выделяли из клеток и уровни тау мРНК измеряли методом количественной ПЦР в реальном времени. Набор человеческих праймеров RTS3104 был использован для измерения уровней мРНК. Уровни тау мРНК были скорректированы исходя из содержания суммарной РНК, измеренное Рибогрином^®. Результаты представлены в виде процента ингибирования тау-белка, по отношению к необработанным контрольным клеткам. Уровни тау мРНК были значительно снижены в зависимости от дозы в клетках, обработанных антисмысловым олигонуклеотидом.

Пример 14: Конструирование 5-7-6 МОЕ, 5-8-5 МОЕ, 5-9-5 МОЕ и 5-10-5 МОЕ гэпмеров тиофосфатной и фосфоэфирной межнуклеозидными связями в горячем участке мутагенеза тау-белка человека

Были сконструированы антисмысловые олигонуклеотиды к тау нуклеиновой кислоте в участке обозначаемом как "горячая точка мутагенеза" в исследованиях выше.

Впервые сконструированные химерные антисмысловые олигонуклеотиды в таблице ниже, были сконструированы в качестве 5-7-6 МОЕ, 5-8-5 МОЕ, 5-9-5 МОЕ или 5-10-5 МОЕ гэпмеров. Гэпмеры 5-7-6 МОЕ имеют 18 нуклеозидов в длину, причем центральный гэп состоит из семи 2'-дезоксинуклеозидов и окружен крыльями с 5' конца и в 3' конца, содержащими пять и шесть нуклеозидов соответственно. Гэпмеры 5-8-5 МОЕ имеют 18 нуклеозидов в длину, причем центральный гэп состоит из восьми 2'-дезоксинуклеозидов и окружен крыльями с 5' конца и в 3' конца, содержащими по пять нуклеозидов каждое. Гэпмеры 5-9-5 МОЕ имеют 19 нуклеозидов в длину, причем центральный гэп состоит из девяти 2'-дезоксинуклеозидов и окружен крыльями с 5' конца и в 3' конца, содержащими по пять нуклеозидов каждое. Гэпмеры 5-10-5 МОЕ имеют 20 нуклеозидов в длину, причем центральный гэп состоит из десяти 2'-дезоксинуклеозидов и окружен крыльями с 5' конца и в 3' конца, содержащими по пять нуклеозидов каждое. Каждый нуклеозид 5' крыла и нуклеозид 3' крыла имеет 2'-МОЕ модификации. Межнуклеозидные связи в каждом гэпмере представляют собой или тиофосфатные связи или фосфодиэфирные связи. Колонка 'Химия' описывает межнуклеозидную связь каждого из олигонуклеотидов. 's' обозначает тиофосфатную связь, а 'о' обозначает фосфодиэфирную связь. Все остатки цитозина в каждом гэпмере представляют собой 5-метилцитозины.

"Сайт инициации" обозначает самый крайний 5' нуклеозид к которому нацелен гэпмер в последовательности гена у человека. "Сайт терминации" обозначает самый крайний 3' нуклеозид к которому нацелен гэпмер в последовательности гена у человека. Каждый гэпмер, указанный в таблице ниже нацелен на любую человеческую геномную последовательность тау, обозначенную в настоящем документе как SEQ ID №: 1 (Номер доступа GENBANK NT_010783.15 укороченный с 9240000 по 9381000 нуклеотиды) или на человеческую последовательность тау мРНК, обозначенную в настоящем документе как SEQ ID №: 2 (Номер доступа GENBANK NM_001123066.3). "н/д" означает, что олигонуклеотид не комплементарен целевой геномной последовательности на 100%.

Пример 15: Интрацеребровентрикулярное введение антисмысловых олигонуклеотидов к человеческой тау мРНК htau мышам.

Выбранные соединения были протестированы на эффективность путем ИЦВ введения трансгенным мышам с человеческим тау (Duff et al., Neurobiology of Disease 7:87-98, 2000).

Лечение и хирургия

Группам из 4 мышей в каждой были введены ISIS 613255, ISIS 613329, ISIS 613344, ISIS 613361, ISIS 613369, ISIS 613370, ISIS 613397, ISIS 613045, ISIS 613099, ISIS 613118, ISIS 613136 с 200 μг дозой доставляемой ИЦВ болюсной инъекцией. Контрольная группа из 2 мышей была аналогично обработана ISIS 424880, а контрольная группа из 4 мышей была аналогично обработана PBS. Все манипуляции производятся под наркозом изофлуран и в соответствии с правилами IACUC (Комитета по содержанию и использованию лабораторных животных). Для проведения мышам ИЦВ болюсной инъекции антисмысловой олигонуклеотид вводился в правый боковой желудочек трансгенной мыши с человеческим тау. Десять микролитров раствора, содержащего 300 мкг олигонуклеотида в PBS вводили в течение примерно 10 секунд. Ткань была собрана на 14 день после введения олигонуклеотида.

Анализ РНК

На 14 день после введения олигонуклеотида РНК экстрагировали из гиппокампа, спинного мозга и коры головного мозга для анализа уровней тау мРНК методом ПЦР в реальном времени. Уровни тау мРНК человека были измерены с использованием человеческого набора праймеров RTS3104. Результаты рассчитывались как процент ингибирования экспрессии человеческой тау мРНК по сравнению с контролем. Все антисмысловых олигонуклеотиды значительно ингибируют уровни человеческой тау мРНК.

Пример 16: Антисмысловое ингибирование человеческого тау-белка в SH-SY5Y клетках 5-7-6 МОЕ, 5-8-5 МОЕ, 5-9-5 МОЕ и 5-10-5 МОЕ гэпмерами

Антисмысловые олигонуклеотиды, описанные в примерах выше, а также впервые сконструированные антисмысловые олигонуклеотиды к человеческой тау нуклеиновой кислоте были протестированы в серии экспериментов, которые имели аналогичные условия культивирования. Результаты для каждого эксперимента представлены в отдельных таблицах показанных ниже. Культивированные клетки SH-SY5Y были трансфицированны с использованием электропорации с 8000 нМ антисмыслового олигонуклеотида. После периода лечения около 24 часов, РНК выделяли из клеток и уровни тау мРНК измеряли методом количественной ПЦР в реальном времени. Набор человеческих праймеров RTS3104 был использован для измерения уровней мРНК. Уровни тау мРНК были скорректированы исходя из содержания суммарной РНК, измеренное Рибогрином®. Результаты представлены в виде процента ингибирования тау-белка, по отношению к необработанным контрольным клеткам.

Впервые сконструированные химерные антисмысловые олигонуклеотиды в таблицах ниже, были сконструированы в качестве 5-7-6 МОЕ, 5-8-5 МОЕ, 5-9-5 МОЕ или 5-10-5 МОЕ гэпмеров. Гэпмеры 5-7-6 МОЕ имеют 18 нуклеозидов в длину, причем центральный гэп состоит из семи 2'-дезоксинуклеозидов и окружен крыльями с 5' конца и в 3' конца, содержащими пять и шесть нуклеозидов соответственно. Гэпмеры 5-8-5 МОЕ имеют 18 нуклеозидов в длину, причем центральный гэп состоит из восьми 2'-дезоксинуклеозидов и окружен крыльями с 5' конца и в 3' конца, содержащими по пять нуклеозидов каждое. Гэпмеры 5-9-5 МОЕ имеют 19 нуклеозидов в длину, причем центральный гэп состоит из девяти 2'-дезоксинуклеозидов и окружен крыльями с 5' конца и в 3' конца, содержащими по пять нуклеозидов каждое. Гэпмеры 5-10-5 МОЕ имеют 20 нуклеозидов в длину, причем центральный гэп состоит из десяти 2'-дезоксинуклеозидов и окружен крыльями с 5' конца и в 3' конца, содержащими по пять нуклеозидов каждое. Каждый нуклеозид 5' крыла и нуклеозид 3' крыла имеет 2'-МОЕ модификации. Межнуклеозидные связи в каждом гэпмере представляют собой или тиофосфатные связи или фосфодиэфирные связи. Колонка 'Химия связи' описывает межнуклеозидную связь каждого из олигонуклеотидов. 's' обозначает тиофосфатную связь, а 'о' обозначает фосфодиэфирную связь. Все остатки цитозина в каждом гэпмере представляют собой 5-метилцитозины.

"Сайт инициации" обозначает самый крайний 5' нуклеозид к которому нацелен гэпмер в последовательности гена у человека. "Сайт терминации" обозначает самый крайний 3' нуклеозид к которому нацелен гэпмер в последовательности гена у человека. Каждый гэпмер, указанный в таблице ниже нацелен на любую человеческую геномную последовательность тау, обозначенную в настоящем документе как SEQ ID №: 1 (Номер доступа GENBANK NT_010783.15 укороченный с 9240000 по 9381000 нуклеотиды) или на человеческую последовательность тау мРНК, обозначенную в настоящем документе как SEQ ID №: 2 (Номер доступа GENBANK NM_001123066.3). "н/д" означает, что олигонуклеотид не комплементарен целевой геномной последовательности на 100%.

Пример 17: Дозозависимое антисмысловое ингибирование тау-белка человека в клетках SH-SY5Y

Гэпмеры из исследований, описанных выше, демонстрирующие значительное in vitro ингибирование тау мРНК, были выбраны и испытаны в различных дозах в клетках SH-SY5Y. Антисмысловые олигонуклеотиды были протестированы в серии экспериментов, которые имели аналогичные условия культивирования. Результаты для каждого эксперимента представлены в отдельных таблицах показанных ниже. Клетки были высеяны с плотностью 20000 клеток на лунку и трансфицированны с использованием электропорации с концентрациями антисмыслового олигонуклеотида равными 0,247 мкМ, 0,741 мкМ, 2,22 мкМ, 6,67 мкМ и 20,00 мкМ, как указано в таблицах ниже. После периода лечения около 16 часов, РНК выделяли из клеток и уровни тау мРНК измеряли методом количественной ПЦР в реальном времени. Набор человеческих праймеров RTS3104 был использован для измерения уровней мРНК. Уровни тау мРНК были скорректированы исходя из содержания суммарной РНК, измеренное Рибогрином^®. Результаты представлены в виде процента ингибирования тау-белка, по отношению к необработанным контрольным клеткам. Уровни тау мРНК были значительно снижены в зависимости от дозы в клетках, обработанных антисмысловым олигонуклеотидом.

Пример 18: Интрацеребровентрикулярное введение антисмысловых олигонуклеотидов к человеческой тау мРНК htau мышам.

Выбранные соединения были протестированы на эффективность путем ИЦВ введения трансгенным мышам с человеческим тау (Duff et al., Neurobiology of Disease 7:87-98, 2000).

Лечение и хирургия

Группам из 4 мышей в каждой были введены ISIS 613099, ISIS 613361, ISIS 613370, ISIS 623782 или ISIS 623996 с 200 μг дозой доставляемой ИЦВ болюсной инъекцией. Контрольная группа из 2 мышей была аналогично обработана ISIS 424880, а контрольная группа из 4 мышей была аналогично обработана PBS. Все манипуляции производятся под наркозом изофлуран и в соответствии с правилами IACUC (Комитета по содержанию и использованию лабораторных животных). Для проведения мышам ИЦВ болюсной инъекции антисмысловой олигонуклеотид вводился в правый боковой желудочек трансгенной мыши с человеческим тау. Десять микролитров раствора, содержащего 200 мкг олигонуклеотида в PBS вводили в течение примерно 10 секунд. Ткань была собрана на 14 день после введения олигонуклеотида.

Анализ РНК

На 14 день после введения олигонуклеотида РНК экстрагировали из гиппокампа, спинного мозга и коры головного мозга для анализа уровней тау мРНК методом ПЦР в реальном времени. Уровни тау мРНК человека были измерены с использованием человеческого набора праймеров RTS3104. Результаты рассчитывались как процент ингибирования экспрессии человеческой тау мРНК по сравнению с контролем. Все антисмысловых олигонуклеотиды значительно ингибируют уровни человеческой тау мРНК в некоторых тканях.

Пример 19: Конструирование олигонуклеотидов к человеческому тау-белку

ISIS №603054 был сконструирован к человеческому тау-белку. Последовательность азотистых оснований и химия связи ISIS №603054 приводятся ниже в таблице 66. ISIS №603054 представляет собой 5-10-5 МОЕ гэпмер. ISIS №603054 имеет 20 нуклеозидов в длину, причем центральный гэп состоит из десяти 2'-дезоксинуклеозидов и окружен крыльями с 5' конца и в 3' конца, содержащими по пять нуклеозидов каждое. Каждый нуклеозид 5' крыла и нуклеозид 3' крыла имеет 2'-МОЕ модификации. Все остатки цитозина в каждом гэпмере представляют собой 5-метилцитозины. "Сайт инициации" обозначает самый крайний 5' нуклеозид к которому нацелен гэпмер в последовательности гена у человека. "Сайт терминации" обозначает самый крайний 3' нуклеозид к которому нацелен гэпмер в последовательности гена у человека. Каждый гэпмер, указанный в таблице 1 ниже нацелен на любую человеческую геномную последовательность тау, обозначенную в настоящем документе как SEQ ID №: 1 (Номер доступа GENBANK NT_010783.15 укороченный с 9240000 по 9381000 нуклеотиды) или на человеческую последовательность тау мРНК, обозначенную в настоящем документе как SEQ ID №: 2 (Номер доступа GENBANK NM_001123066.3).

Пример 20: In vivo анализ на мышах олигонуклеотидов к человеческому тау-белку.

Олигонуклеотиды, представленные в таблице ниже были сконструированы к тау-белку. Мышь, либо трансгенная мышь с человеческим тау "hTau" (Duff et al., Neurobiology of Disease 7:87-98, 2000; Davies et al. J. Neurochem. (2003) 86, 582-590) или дикий тип ДТ С57В16 мышь были разделены на группы по 3 или 4. Каждой мыши в каждой группе мышей вводилась единая доза ИЦВ или 300 мкг или 200 мкг каждого из олигонуклеотидов в таблице ниже. Через 3 часа после инъекции каждую мышь оценивали по 7 различным критериям. 7 критериев представляют собой: (1) мышь была бодрой, бдительной и отзывчивой; (2) мышь стояла или сгибалась без раздражителя; (3) мышь выполняет любое движение без раздражителя; (4) мышь демонстрирует движение вперед после того, как ее подняли; (5) мышь демонстрирует любое движение после того, как ее подняли; (6) мышь реагирует на щипок за хвост; (7) ровное дыхание. Для каждого из 7 различных критериев, каждой мыши начислялся балл 0 если она отвечает критериям или 1 если она не отвечала ему. После того как все 7 критериев оценивались, суб-баллы суммировались для каждой мыши и затем усреднены для каждой группы. Например, если мышь была бодрой, бдительной и отзывчивой через 3 часа после ИЦВ дозы 300 мкг, и соответствовала всем остальным критериям, она получала суммарный балл 0. Если другая мышь не была бодрой, бдительной и отзывчивой через 3 часа после ИЦВ дозы 300 мкг, но соответствовала всем остальным критериям, она получала суммарный балл 1. Мыши, которым вводили физ раствор, как правило, получали 0 баллов. Результаты представлены в виде среднего балла по каждой группе лечения ниже в таблице 67. "НД" означает отсутствие данных. Эти результаты свидетельствуют о том, что ISIS 613099, ISIS 613361, ISIS 613370, ISIS 623782, ISIS 623996, ISIS 424880 и ISIS 603054 хорошо переносились.

Пример 20: In vivo анализ на крысах олигонуклеотидов к человеческому тау-белку.

Крысы линии Спрэг-Дроули были разделены на группы по 4 крысы в каждой. Каждой крысе в каждой группе крыс вводилась одна 1 мг интратекальная (IT) доза или одна 3 мг интратекальная (IT) доза ISIS 613099, ISIS 613361, ISIS 613370, ISIS 623782, ISIS 623996, ISIS 424880 или ISIS 603054. На 3 час после инъекции, движение 7 различных частей тела оценивалось для каждой крысы. 7 частей тела представляют собой (1) крысиный хвост; (2) задний отдел тела крысы; (3) задние конечности крысы; (4) задние лапы крысы; (5) передние лапы крысы; (6) задние конечности крысы; и (7) крысиная голова. Для каждой из 7 различных частей тела крысы, каждой крысе начислялся балл 0 если часть тела двигалась или 1 если она была парализована. После того как все 7 частей тела оценивались, суб-баллы суммировались для каждой крысы и затем усреднены для каждой группы. Например, если у крысы хвост, голова и все остальные оцениваемые части тела двигались через 3 часа после IT дозы 3 мг, она получала суммарный балл 0. Например, если у крысы хвост не двигался через 3 часа после IT дозы 3 мг, но все остальные оцениваемые части тела двигались, она получала суммарный балл 1. Крысы, которым вводили физ раствор, как правило, получали 0 баллов. Очки в верхней части диапазона будут свидетельствовать о токсичности. Результаты представлены в виде среднего балла по каждой группе лечения ниже в таблице 68.

--->

СПИСОК ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ

<110> Isis Pharamceuticals, Inc.

<120> КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ МОДУЛИРОВАНИЯ ЭКСПРЕССИИ ТАУ-БЕЛКА

<130> BIOL0227WO

<150> 61/856551

<151> 2013-07-19

<150> 61/879621

<151> 2013-09-18

<150> 61/885371

<151> 2013-10-01

<150> 62/014486

<151> 2014-06-19

<160> 2584

<170> PatentIn версии 3.5

<210> 1

<211> 141001

<212> ДНК

<213> Homo sapiens

<400> 1

aatttataaa ggaaaaaggt ttaattgact cacagttcag catgtctggg gaagtgttag 60

gaaacttaca atcatggcag aagagaaagc aaaccatcct ttctcacatg gtgacaggaa 120

gagcaaagcg gggtaagccc cttacaaaac caccagatct catgagaact cactatcacg 180

agaacaccat ggaggtaact gcccccatga ttcaattacc tcccaccagg tccctcccac 240

gacatgtggg gattatgcga actccaactc aagatgagat ttgggtgggg acacagccaa 300

accatatcag aagcttaacc ttctttggag catgattatt cagttgaacc taagttcagt 360

agtcacccag ttatgctgtc ttcagctact attttccata tgtttctcaa acatctgata 420

tatcacactg gctagtgcac tttcttccac cagcatacca tctcaattta ccactttaac 480

aattggactg ccactttgtg tcagggacta tctgtgctcc aactactaca agtgataagg 540

tcctcactga cagccaggga gcaagtgatc cagctctaaa actcacctta tcatctgctt 600

tcctagacca ctcctaacaa ccaactattc tgggttgagt tctccaagag gcagagagtt 660

caggatacag aatgttgttt tgtttttgtt gttgttgctg ttgttgtttg tgtgtgtgtt 720

tgggcttttt tgagacggag tctcactctg ttgcccaggt agaagtgcag tggcatgatc 780

tcagctccct gcaacctcca cctcctgggt ttaagtgatt cccctgcctc cacctcctga 840

gtagctggga ctacaagtgt gcgccaccac acccagctaa tttttgtgtt tttagtagaa 900

atggggtttt accatgttgg ctaggctgct cccaaactcc tgacctccag tgatccacct 960

acctctgcct cccaaagtgc tgggattaca ggcgtgagcc accacaccca gcccagaatg 1020

tttattagaa tgcacaatta ataccagagg cagtggggaa ggaaggactg agcagaggag 1080

gaagttgagt tgtgattcaa cccaacaact gcctggctgg catggggagc tctggagtta 1140

aatagggcca tcagactttc ccagtgtggg gccaacatga ctgggtcttt atacccccac 1200

ctctgtcagt cactcaacgt ggtctccctg caacaaggtg actcttgcag ccgagacaat 1260

ccctgaaggg acagagggct gaagcctgtc tgccaacagc actcccagtg gctggaacaa 1320

gtccttccct ataggggaat ctgggcggca cacctccatc tccatgtcca tcacatacga 1380

tatcacagac atttaaatat tttgataact gtacataaga gtttccttta taatcttata 1440

gatcttattt tatgcatttg aaaatattct tctgagacag ggcttttatc atattgccat 1500

agggtgccac gatataaaaa aggttaaata ctctctgatt cagaagtatc caatgatgac 1560

ttctctctca tgcatttaat tgaaaatctg gtttttctcc ttctctgcta gttctctacc 1620

tctctcccca cctcccacat catagcctat tcacatatgt ctgaatctca tgatagacaa 1680

gttcaggttc ttttcccagg ttctttttac cacatccccc cacccccaca taaaaagtat 1740

atatggcaca gcctaggttc cacccaaatc ctttctcctc ttcttcctgg gcccacaact 1800

ctcctacata cattggtata ccttgcgctt agggatggcc atgtgactaa gttctaacag 1860

tggaacatga tcagatgcca cttccagcct ctaagacagc cagtgtgttt cctccataag 1920

ctccttctct tcctcccaac tggagactct aaatgatgac cctgcctcaa gcaagcaaac 1980

aacaagtccc tcaggggtgg tgtaggctgc aaatggaagg agcttgagtc ccaaaccttc 2040

cacggagaag gctggctacc aacctggatc actcacccaa gactgctcga agagttggtt 2100

tgaaccattg tgttttgggg tctatttatt acaacagttt agcttgcttt gtgaatagat 2160

ttagtggcag agcctccaaa ttctatagat acattgatct cagtcctaac cgcatctgga 2220

acaccattaa ataaaggaat tgcaaaccca gagaaggtaa tgaatttgtc taaggtcata 2280

caagatggct aggatcagga cccaactctc cagttttctt tcttctctgc tattctgcct 2340

tctgtgatcc tacataagtg ggcatgattg tataacatat gcggccatga gatttctctt 2400

tcagcaagag aaagggacag gaagaaagag agggaatgca ttttcttggc ctgaattagt 2460

gtgagccatt agttacctac attgactaaa ttatctggaa tgaacattca actctacatc 2520

acatatagtt aaaatgacag atctgcttaa gattgtttct agcatacgtt atttcaattt 2580

aggcaaatgt gaccattcag tgtgagggga ccatactgtc attaggtccc tgtcagttct 2640

caattatact gttatcttag agggggaaaa atgtgaaatt tgaatgtaga cgagtgttga 2700

tttgactgct acagtttatt ttacgtatag aaataaaata atgtgtagca aaagcattat 2760

tacaaagatg ataatgaaat aactagtatt tataatagta taatagtata gtatttataa 2820

tagtatgata gtttaatgac tatttgtcag atgttgtgta agaaacttta tacacacaca 2880

cacacacacc tcatttaatt cctgtatcaa tcaggataca ggacgctgtg gtaacaactc 2940

ctcaaatctc ggtggcttgc acaacaaatg cttatttctt tttttttttt gacaccaagt 3000

cttgctctgt aacaggctgg agtgcaatgg tgcaatctcg gctcactgca gcctctgcct 3060

cctgggttca agcgattctc ctgcctcagt ctctcgagta gctgggaaca caggcacgcg 3120

ccaccacatc tggctaattt ttgtgatttt agtagagatg ggatttcacc atgttgctca 3180

ggctggcctt gaactcctga cctcaagcga tccacccacc tcagcctccc aaagtgctgg 3240

gattacaggc atgagccact gcgcccagcc ccaaatgttt atttcttgct catgtgacat 3300

gtacttcctc gagtttttcc ttcctgagat ctaagctgaa ggaacagctc tctggagcca 3360

cgccattctg gtggcggaaa ggaagagtaa aagtggtaga accttgcaat gctcttgaag 3420

cgcctatttg gaatgtctac atcatgtaaa tggtaatgga caagtatgta taatccccac 3480

accaaaaaaa ggggacacta ttggggacaa taaccacatt tcaatgctgc aagacggata 3540

ttgactgcac ccccttccca ctttcagaaa gaagaagagt aattttgctg aactccttct 3600

agagactgga aatgtccctt ccagttgggg tgattaggga aggctttggt aaaatttgag 3660

ctagagtttg aaggttaggt agactactgg tgggtgaaga aagaacaagg acctttgtag 3720

gcaaaggaaa acctcagaat tacagaggtg gaaaaagagt tctagtcaag ccacttcagc 3780

tggctacaga gtaggtggga aagaaaatgg gaggacaagg gctcagatga tggggggttg 3840

gggcattggg gggacacttg aaagctaaac taaggggttg aacttaattt aggaggcagt 3900

tagaagcttt tacatatttt tgagcaagag agtgacataa ttaaaatgat ctgggccagg 3960

tgtggtggct cacacctgta atcccagcac tttgggaggc tgaggagctt gggtcacctg 4020

aggtcaggag atcgagacca gcctggccaa catggtgaaa tcccgtccta ctaaaaatac 4080

aaaaattagc cgggagtggt ggcatatgcc tgtaatccca gtagctggga ggctgagaca 4140

ggaaaatcgc ttgaacccgg gaaacaggtt gcagtgagcc gagatcgtgc cactgcactc 4200

cagcctgggc aacagagcga gactccatct caaaaaaaca aaacaaacac acacaaaaaa 4260

ccaaaaataa ataaataaaa tgatcacttc tgaatactga tctaactagg ggttgcaggg 4320

tgggctgata tagggagaaa ctggagagca aggagatcac taaggtccct acatgtccag 4380

aaccaagata gaggtcttga actaggatgg tggcagttag aacaacaaca acaaaaagtc 4440

aattccaggc tgagtgcagt ggctcatgcc tgtaatccca acgctttggg aggctgaggt 4500

gggagttaga aagcagcctg ggcaacactg caagacctcc tctctaaaaa aaaaaaaaaa 4560

aaaaagttag ccaggtgtgg tggtgcccac ctgtagtccc agcaactcag aaggctgagg 4620

tgggaagatt gcttgagccc caggagttca agcttgccgt gagctacgat tgtgccactg 4680

cactccagcc tgagcaagac cttgtctcca aaaaaaggtc aattccactg acttttctaa 4740

ggtgtacacc atcaaggggc agctccatct ccaggccatt ggctcatgag acattctgta 4800

gtcagaaggc tagggcagat tgctttgagc aagcccccat ggtggttctc actcctactt 4860

ctttgggtat atgcccctct gtttaaaaat aaagttaata tgcatttaaa aaaaaaaagg 4920

agaaaaaggt cagttccaga aactgtgtga ataaagcatt ttacttgctt tttctattaa 4980

tctataacat atgttgattt tttaaaaaga atataagagc tatgcaaatt ggagcttcaa 5040

gacaacttcc catctcccta ggaggagatg gctgccctaa acccccctac atagaaatca 5100

tcccactgct tgggcttaaa cttgatgttg gggaaatgaa aaatccaagc taaggccgaa 5160

gcctggggcc tgggcgacca gcagaatgag gaccactggt cagtttcagg ctgaggtgcg 5220

tcttccaggg gacaatctct agctggccct taaacattca gacttcaagc tctatttaca 5280

gcataaaggt gtttcaaaag acgtgataca aataactgca aatgctctgc gatgtgttaa 5340

gcactgtttg aaattcgtct aatttaagat ttttttttct gacgtaacgg ttagattcac 5400

gtttcttttt ttttaagtac agttctactg tattgtaact gagttagctt gctttaagcc 5460

gatttgttaa ggaaaggatt caccttggtc agtaacaaaa aaggtgggaa aaaagcaagg 5520

agaaaggaag cagcctgggg gaaagagacc ttagccaggg gggcggtttc gggactacga 5580

agggtcgggg cggacggact cgagggccgg ccacgtggaa ggccgctcag gacttctgta 5640

ggagaggaca ccgccccagg ctgactgaaa gtaaagggca gcggacccag cggcggagcc 5700

actggccttg ccccgacccc gcatggcccg aaggaggaca cccacccccg caacgacaca 5760

aagactccaa ctacaggagg tggagaaagc gcgtgcgcca cggaacgcgc gtgcgcgctg 5820

cggtcagcgc cgcggcctga ggcgtagcgg gagggggacc gcgaaagggc agcgccgaga 5880

ggaacgagcc gggagacgcc ggacggccga gcggcagggc gctcgcgcgc gcccactagt 5940

ggccggagga gaaggctccc gcggaggccg cgctgcccgc cccctcccct ggggaggctc 6000

gcgttcccgc tgctcgcgcc tgcgccgccc gccggcctca ggaacgcgcc ctcttcgccg 6060

gcgcgcgccc tcgcagtcac cgccacccac cagctccggc accaacagca gcgccgctgc 6120

caccgcccac cttctgccgc cgccaccaca gccaccttct cctcctccgc tgtcctctcc 6180

cgtcctcgcc tctgtcgact atcaggtaag cgccgcggct ccgaaatctg cctcgccgtc 6240

cgcctctgtg cacccctgcg ccgccgcccc tcgccctccc tctccgcaga ctggggcttc 6300

gtgcgccggg catcggtcgg ggccaccgca gggcccctcc ctgcctcccc tgctcggggg 6360

ctggggccag ggcggcctgg aaagggacct gagcaaggga tgcacgcacg cgtgagtgcg 6420

cgcgtgtgtg tgtgctggag ggtcttcacc accagattcg cgcagacccc aggtggaggc 6480

tgtgccggca gggtggggcg cggcggcggt gacttggggg agggggctgc ccttcactct 6540

cgactgcagc cttttgccgc aatgggcgtg tgtgtgtgtg tgtgtgtgtg tgtgtgtgtg 6600

tgtgtgtgtg gaggggtccg ataacgaccc ccgaaaccga atctgaaatc cgctgtccct 6660

gccgctgttc gccatcagct ctaagaaaga cgtggatcgg gttctagaaa agatgactcc 6720

ctgcacgccc ctccctgcac ctcccgagca gtgattccga cagggccttc actgcccctg 6780

attttaggcg ggggccggcc ccctcccctt ttcctccttc agaaacccgt aggggacatt 6840

tgggggctgg gagaaatcga ggagatgggg aggggtccac gcgctgtcac tttagttgcc 6900

cttccccctg cgcacgcctg gcacagagac gcgagcagcg ccgtgcctga gaacagtgcg 6960

cggatcccac tgtgcacgct cgcaaaggca gggttcacct ggcctggcga tgtggacgga 7020

ctcggcggcc gctggtcccc gttcgcgggc acgcacagcc gcagccacgc acggatgggc 7080

gcggggctgc aggtgcatct cggggcggat ttctttctca gcgctcggag cgcagggcgc 7140

ccggcgtgtg cgctccctgc cggaggcgcg gggctggcgc gcagggctcg cccctcactg 7200

cggcagtggg tgtggaccct ggtgggcgag gaagggggag gataggctgt gcctcctccc 7260

actcccgccc ccagcccccc tttttttccc cctcggaacg cgaggtgcca tcttttttcg 7320

gcgtgtcacg tctttacggt gccatgccaa accgggtggc cgggcttcat aggacagggc 7380

ggggcctggc attaaaggga gggggacaat cagcgctgaa atcttggcgt tttgctgctg 7440

cgggcgtgag cactgggggc gttcgcccag caccttcttc gggggctctt tgctttgtct 7500

gtagaggtta cgtgatctgc gctcccagcc ctggtttctg gcttttattc tgagggtgtt 7560

cagtcaacct cccccctacg cccatgcgcc tctctttcct ttttcgctcc tcatttccga 7620

gcccattgtt ggatctcgag gcttgctggg ttcgatgaac tcgagtcaac cccccgaccc 7680

ccggcacgca tggaacgggc gtgaccgcgc gcagcctcgt ctcggagtct gccggcgccg 7740

ggaagcttct gaagggatgg gattcgagtc tccgtgcgcg ctgcgggcgg cggcagaggg 7800

atctcgcccc tccctacacc ccaagtgtcc tgagggccac gccacaccag gttgcccagc 7860

gagggacgct ggctacccat ccggggatgg gtggggagcc ctggcggggc ctctccggct 7920

ttacgccctg ttgcttcgcc tggccggaga atgtgaggaa ggggcataag gttactggtg 7980

cttcggccac acccatcttt ctgagcccac tggactgggc gcagaggggg gattgccatg 8040

gaaaccacag gtgtccggag aggggatctt ggggctggcc tcaccccttc cctgcggaga 8100

ttggggaccc tggggtaggg ggagccgcgc ccagtcggcc tcctggagga cacgggagga 8160

agccccgaac ccccgcgcct gaggctgttt ctgattggcc cctggaggcc gcagacacgc 8220

agataggcgg ccctgggtgt atttttatta atattatgtc cgtactgatt aatattattt 8280

atcttaaata aatttcaccc gtgtccaagt tcaccgcgcc cccaaaaccg agtctggggc 8340

ggcaggggga actcctggcc aacgaatcca tgcctcgccc tcctgtgatg aacctggtac 8400

gcacggtttt ctggttaatt ctatcgctga aaactggtgc ggggggcgca cttctgagac 8460

ggaagagcat ctaggagctg aatcctccac gcgggtcgcc caggttgatc tgaatttctg 8520

gggaatggct tggctgcccg cccgggacca ggccgaccct ccttgacggt ggcgtagagg 8580

gctggagcct gggtactgcg aggctcctcg catggctggg cccgccgcga ggggttgcag 8640

agcggctcag ggatcgattc aagcatcgtc tctcctccct cgcccccaga cagagctggg 8700

cgcggggttc cccttccaga tggagcgagg gtctcggggt ggccccggaa aaggggagcc 8760

cgcggccacg gctacgtatt gccatctcgc gagcagagat gtcacctcct gcctttggag 8820

gaaagggagc ccggtgggga tgagcgcatt tagcccaatg ctgggaacaa agcgcactcc 8880

gcgcttctgc gatttcgctc cattttgaaa tgtgttggcg ctttggtggg gccgctgcgg 8940

tgggcaaggc cgggggcgct gttaatggag gaacctcagg gggacggtcc ttcgtaggaa 9000

actctatcct ggctctgcgc gcgctttaag gaaatggctt ccctccagga cctcgaggga 9060

tgcagctttt gcgcggatga cggtggggtg ctgaaccagc cggtgcgcct ctggaaatgt 9120

ctgggcacgg atcctggggc catcgacgac tcctccccat tcccagcagg cgggagctct 9180

tacattccga gcgagtgacc cctctcaccc tctggcgctc acacacctgt aactccaaac 9240

ctccgtctca gaatggtcca ggctggaagg gatgatgggg gctccgacag cgactgccta 9300

gctcacccct ctgcgtgctc aggctccagg ctcagcagga ccaatttgag ttctatctga 9360

tccccctcgg ccccttaact gacccatcct acaggagaca gggaaatgtc tttcctaccg 9420

cggttgattc tggggtgtca ttttgtgttt tgtgatggct gcttatattt actgtataag 9480

cattgtattt actgtataag cattgtatta taattactgt ataagctgct tatatttact 9540

gtataagcat ctccaaatcc tccctctacg taaacaaatt aatggataaa cagataagtg 9600

tatcccctgc ccccacccct gctacgcagg tccggagtga ctcttgaagc tcatacattc 9660

cttggccaag tttgcttctc taacagatgt ttatatagca ataacctggc ttggctcttg 9720

ggttcacctt tggacgattt ggggaagggg cttgttggct ttgctgggtt ttggatgagt 9780

gacagtccat gactgttcct gctggaaggg cgtgactttt aagtggtttc taatatcagg 9840

cattgctcct ccgacaggaa caaaagaaat ggatactgcc cataaattgt tagaaaactt 9900

agaatcgctt tgattgagga aaggttagat ttattccggt tggaaaaagt ggcctttcta 9960

ttaaacgtgc cctttgaccc tcatgccctt ggaggtcggt gccagcctgg agatgggata 10020

agattgtggt tttccttctg cctttttaac atctgttgtt acagtccatt tgttgaaaat 10080

ttaaagaaac tgttttattc cactttccct cagcatttat gtgtgtggtt tcagtagctc 10140

tgtggctata tgtacgaaca cgtgttattt ttccaattgg acatgtgata attttccaac 10200

tggaccttgc cttctattga tgtatttatt tagcatcttc cttactccct ccttgaaaaa 10260

gaatcactca aaaacaaata aaaacagccg taggggccta atacagtgct agacatacaa 10320

gaggtattcg gtccatacca aatggatttt atccatgaag gataaatggg gaaatacagt 10380

gggaagcagg tgggaaactg cgtttgactc tgctctttcc tccaccacca ctttcctcat 10440

caccgtgttc agagaccccc aaagccccct cacactccca gaaacacccc cctggccact 10500

cctaacttgc catgcccagg agttaggtgc ttccactagt gacatggagc tggcgtttgg 10560

ggggcacctc agcaggtgac gggaagagaa gaccccagcc tcaccagctg ggctgcagca 10620

gggagaggag tcctcatgtt ccagcaggga ctctcagctg ttttcctgta aaaccatggt 10680

tctcaactgg gggccactga gatgtctaga gagatgtttt tgttttcaca actcggggag 10740

ggtgctactg acatcttgtg ggtagaggcc aggaatgctg ttaaacatcc tacaaggaag 10800

gcacaggaca gtctcctaca tcaaaatatg acccagtccc aatgtcacca ctgctggggt 10860

tgacactggc actgctatct taattacatt cattgagtgt cttttaggag gccctattct 10920

aagtgcttgc taagattatc tcatttaatc ctcacaacac ttccgctatg tagcaggtgc 10980

tgttattatc tccgtgatgg ggaaactgaa gcacagagag ggttagtaac ttgctaaagg 11040

tcacagagcc agtgggtggt ggagctggtt gcctgacact agttccctcc cctctcagcc 11100

acatgtgggt ttacttggcc attgtggact agtctgggaa cccagatatg atctataaca 11160

ttgacccagt agaatattga ttccaaaacc actgtctcac aaatgaattt ttacaagagt 11220

ctgtaatcgg agcatgaccc agaataaggt tagggagatg tggagttaaa gctctcaatt 11280

tcttatctgg ccccgacaca gagagcaagg catttcactc tacattggtg ctctgtttat 11340

aaaacaaaga gcaaatatct cttcctaagg tccttaaacc tcttccccca atccagggtt 11400

tctggactgc tctgccatat gacggggcag ctggtttgat tgacccaggg aaggctggaa 11460

atcaagactg ggggatcaag acgtagattc agtgtggcca aggtcaagtc tctgaggttt 11520

agggacatca gatccccagc ttaggttctg tacctcggca aggtgaaagc gttggcgccc 11580

actgatgagg cctgctctga gattgtgggt gtgggttgag ttgggtgggc ataggcaagt 11640

cctcttgtaa gaatcttttg gcaaagatgg gcctgggagg cttttctcac ttcctggggc 11700

ccaggctttg caataagtat tccattatac tgtggtacct tggggctacc tgagaatcct 11760

ctgtctcgcc cctgttgcct tgccaaagag tttgctgtcc aagaattcct ttcctgtctc 11820

caggtgccat gctcctgcca cctctgccag gttccctgcc tgcccagatg gctcccaact 11880

gagtgtgagg aggaatttga gacaggtttt gagctttctg ggttctccag ttaggaaact 11940

ttctgtaagc atgcagatag aatgggcttc agcaaaatac aaactcgaac aacttccatg 12000

tatagtccct taattttctt tgcttttttc atatttcatc aggctccatg ctgagcccaa 12060

tcagggaccc gatagaaatc caaacaccat gtcagcgagt ccccaagaaa tgcattttgt 12120

gccaaggcta ttcaaggaag gtttgggagc agctcaaggg cagacactgt taccctcccc 12180

caggtcccca gtgcagggca gtgttctgca tgtggaggca gtttggccta atggttaagg 12240

aggtaggctc tgatcgggcc tcctgggcac aaatcccagc tccctgctca ctgtgagacc 12300

taagccatat tgtttagctg cttggagagt tttttgtcat ccacaacttg gagtatgatg 12360

gtacctgtct cacgggttgc catggggttc acacaagcta acccggtact cactagggcc 12420

aagcacatag taactgctca gtaaatggca tcatcggcgg tgtcctgtgg atgagtgctt 12480

gtgattggct gaatgaccag aggggtctaa agatcctggt gatggaatca gttgtacaga 12540

taaattgtta cactgagtag ggatcaagat aggaaaagtc ggcaactacc cagctcccct 12600

gcaccaaact gggcagaagt ggatcctctg aaaattgcac acacccatgt ttaaatgtac 12660

acacagaact cttgccacag gcaagcggag atttgtcatc tgctgtccct gcctcatctt 12720

cttcctgaaa tccactccat gccaggaata aactgcatgc tctccaccag cccaaactga 12780

cctgccttcc cgccagccat cccgggcagg gtgacctggc ttagtacatc gggttcagag 12840

atctttccag tttactcgtt gaataaaaag tgagggctga tcgagaaagt aatggcagtc 12900

agggaaggcg aaggaggtaa agaagagatt ttacaaatga agtaattcaa cagagtgctg 12960

acattggtaa actggcaaac agatttcagg gtggttggtt gagagtagag tagaaaagga 13020

ttaaataaag caaacttgtg gtgtactgaa tcttaggaat tccatgtatc caataagtat 13080

agtcatttat gaattaataa attcggccta agaagccttc ttatcgctta aatcaagact 13140

aagtaacaat atatcagttt taaaaagtca ttatatcaga aaatcattta aatgatacac 13200

atagatttcc aagattttac tttaaccgaa actatataaa tgtgaatttg ttcacccatc 13260

ttttgacaca gggctcaggt cttctcttgg tgtctggatc agccagttga aatttcttgt 13320

ctgttttgcc tatgccacat taataatgca ctgtctgggt cctccgattt cagtttggat 13380

tttgggttta cattgtggag tcatctgaat gcagaatcct tcagggattt tacttttttt 13440

tttttttttc atggtcttta ccatcccatt tgatagtaaa tattactcac ctttatgaag 13500

tctttccaaa acattcaact aaattttctt aaaatcattg aatgatttga agagcttatt 13560

cctcagcact tttactccat cagcttgcac cttatttttt aatctttttt tgagacggag 13620

tctcgctcta tcgcccaggc ttaagtgcaa tggcgcgatc ttggctcact gcgacctcca 13680

cctcctgggt tcaagcaatt ccgcctcagc ctccgccgta gccgggacta caggtacaca 13740

ccataatgct cggctgattt ttgtattttt gtagggatgg ggtatcgcca tgttggccag 13800

gctggtcccg aacttctgac ccaagtgatc cacccacctc ggcctcccaa agtgctggga 13860

ttacaggtgt gagccaccgc gcccggccag cttgcacctt atttaggata tgtgattatt 13920

atagcaagtc tggtgtacat acaagatttt gaatgggcac agatgacctt tagtaagtgc 13980

ttggctgtga taagaggcag tcctgactgc agatcaggct gtgtggaccc cagccttgca 14040

tgtttacaga ccttcatgtc ttattcttac agggtatcag aagaacacct actggggaaa 14100

cttataaatt agtaaaaggt gggcattctc cccgcccatc ttctgtctgt ctgccaggac 14160

tagcacagca ctttgaagtc attcacatag aatcccaact taagagggta aaatcctcct 14220

caacagactg aaaataagtt taaattccct ttgctatatt aactcccctg aggaaagagt 14280

cttagatcaa tgtccaacac taaaaacagt tttaaatcag caagtgagaa ttaaatctga 14340

agcaattgat aataatgttt cattcattcc tctcctttgg ccccgtccac cctactgcta 14400

aatccaggca tcaaagagaa gagggacata attatctcta gtcccagctg ctggttttcc 14460

ttccagccta tggcccagtt ttctgtttta ctgagaaggc tggtgatgtt atcttgggat 14520

ctaagtctgc agtttcacca caaaaagtcc agggatgcac tttcatgctt gtgtcctcct 14580

ccctgggata gcaaggatat tagaagaccc ctggctctgt aattgcttgt catgtgctct 14640

acagacgcca cagaatgcca agaacgaagt gctgggaagg acaaattcat ggaaccgtgg 14700

gacggtgctc ctcccccagc gtaaaggaca gctcctcctc ctgaattgga gccagcgttc 14760

taaatcatgt gtcaacagag ttgtcctgga tcggatccag ttctgccatt gatttgcagg 14820

tcatttcagt ggtacctgtt tccagttgtt cttaattgaa cagtggcacc aaactattgt 14880

cttgcctcat ccccctccca tggcctgtcc cccaaaaaga gacttcttgg gtaattaatc 14940

agggcaacat caggcagtct gggcgcggtg gctcacgcct gtaatcccag cactttggga 15000

ggccgaggcg ggcagatcat gaggttagga gattgagacc atcctggctt tgtgaaaccc 15060

cgtctctact aaaaatacaa aaaattagcc gggcgtggtg gcgggcgcct gtagtcccag 15120

ctactcgaga ggctgaggca ggggaatggc gtgaacccgg gaggtggagg ttgcagtgag 15180

ccgagatcgc accactgcac tctagcctgg gcgacagagc tagacttctt ctcaaaaaaa 15240

aaaaaaaaaa ggaatctctt tggttttata tatatttttt ttatatatat aatatatatt 15300

aaaatataat atatatattt atataatata atatataaat atattatata ttatatattt 15360

tatatattat atattatata tattatatat tatatattta tatatttata tattatatat 15420

atttatatat tatatattta tatatattat atatttatat ataatatata ttatatatta 15480

tatattatat attatatatt atatatttat atatattata tattatatat attatatatt 15540

atatatttat atattatata tttatatata ttatatatta tatattatat atttatatat 15600

tatatattta tatattatat atatttatat atattatata ttatatatta tatatgtata 15660

tattatatat gttatatatt atatatattt atatatataa tatattgtat atattatata 15720

tctaatatat tatatatatt atatatatta tatattataa tatatattat atattatata 15780

ttatatatat ttttatatat ataatatgta taatatataa tatatataaa aacatatata 15840

atatatatta tatattatat atatattata tatattatat atattaaata tattttatat 15900

atattatata tatatacaca tatatatata taaatgaggc caggctcggt ggctcacact 15960

tgtaatccca gcactgtggg aggatcactt gaagccagga gtctgagact agcctgggca 16020

acaaaacaag atcctgtctc tacaaaagga aactgtaaaa attagctggg catgatggca 16080

tgtgtctgta gccctagcta cttgggaggc cgaagcagga ggatcgcttg agcccaggag 16140

ttcaaggcta cagtgagcta tgattgtccc atagcactcc agcctgggta acacagcaag 16200

gccctgtctc taaacttttt ttttttaatt ctatttatat ttacatgtat ttaaatgtga 16260

atattcacta cctatttgtt gcatgcctgc attttttata ctgggcttgc caaaaacccg 16320

aacagctttc tactttgaca atgtatcaga atttaaatca gcaatatgtt aataagccaa 16380

gcaaaggtta tatatgcaaa taaaactgtt gtctataacc tcctgttaca ctggggcaca 16440

gcaaaagtca tggtgtagtc gcatgtgaac ctgtcccttt catagctgct cattgccagg 16500

aaacatcagg aatagccatt tggaagagtc atcagccctc ccaccatccg ttttctgtct 16560

tgtcttttcc ctatgagcag gggaaattcc acgctggccc caatccccag tgcagcggct 16620

cagcctctgc ctctgctgct ggtccccatg aggccagctt agaaacggag gattttgcag 16680

aacatcccta aatccgcttg aataatgaag tgatcattca taaactcacc tgaaccttat 16740

taaaacctat ttaatatttt tcctggataa tcctataggg ataacttgcc tcctgggctt 16800

ctctccaccg ggttcagttc ttcctttagt ggtgaagttc ctcccttctt agcatctcaa 16860

ctgtgcctga gaaaaggcca gtggcggctg cactctgttc cctgtggagt gttaataaag 16920

actgaataaa ttgaaataaa tccctttcaa tgtcattaag tgctataaat aatcatgaac 16980

caatgttcga tggctgatga gaaatgcaag aaaaaatttt taatcagtag gattcataag 17040

ttgacaatct gggccaagtt aaaaaaaata aaaataaaaa gacttttaaa aagatcttat 17100

cgtttgttac cagtaagact gaattccaga agcaagctac tccctcattt gtgggcccct 17160

gttatcactg gctgcttagg gttgccaagc cctgaattca tttgtcaact aagagatttt 17220

tggccaagat taagatttcc catgcctcca tatttccatc tgagaaatgg agattatact 17280

gtcttccccc tcagaatgga tgataatgtg gtctctcttc tgttcgcata gtcatagaac 17340

tgaaataaaa caacttaaga gaattccttt gagcttctca gaagtgctgc agggctgggg 17400

gatgcctccc aggagccgca gtcaggtgct gatctgaagt ctttggtggg ctgactttag 17460

cctgacctga aatagtatag ctgctgccac ctggctccct tagcgtcagt cagacggtgc 17520

agctggttcc taggggtgag ggctgagcca gcagggtccg tgcccaggag ggatgcatgg 17580

gtggccacag cccagcctgc actgatcttg tctgtcccct tctttggaag gaaggagccc 17640

caaaccaggg tgcaagacag tgggtggggg tgccttgagc atgacctcaa gtgatttcca 17700

gcccctgcca gtgctgactt ctctggggaa gggctgggac ttccttctgg gctcaagtca 17760

cgacccttgg atggaatttc ctgggagctt ttctgttttt tctggagttt tcagtttttt 17820

cctaaccaga cagggacttg gtacagaatc tcatattcta attatgccta ggagcagcct 17880

ctccccacca ctcacagtgt ttagcatgtg acaggaatcg attaaggcat gagtgattaa 17940

attaaagcca ggcattgact tggatggtgt aatattctga catctgtttg gtgtcaaagg 18000

cacggggcag gcgcgttaat tgaactgctt gcacctggca tttgaattga gccagagcgg 18060

ggctaaagtc agtttgcctt caccctgtaa atggagggtt tctccggagc gtggatggtg 18120

ggaggtattt cagggtgtat gcataacccc caccctgaca atggcccatc tcttctccag 18180

cgtggccagg tttgagtgcc agtcctgggt gtccagtggc cccatagcct tgcgttttag 18240

taaaatgctg cccccattac cacctggtct gtgcacttcg gtcactggaa tttgccatct 18300

tccagtcccg aatgtggcaa gccatggagc cttaagctct tctccctcca catcctggaa 18360

cagacccgcc agtttcttcc aggcattgcc tcagtttgcc cctctgtttc cagtcacact 18420

ctcaccagcg ataaaatgat tttagacctt atcatctcac cctcggatcc ttatggaaac 18480

aataatgagt tgttccctgt ttcaattcca aaattcatat ccaatccgtt ttgcatgcca 18540

ttgccaaatt cctcccagag caaccccgtc acctgccctg gccctctcca agtgtggtcc 18600

tgccatgggc atcgcctgct aagccaagct ggcctcgagc tgcctgcccg ggtccccaca 18660

ccttggctca cctccctgcc cagtcccgcc tcctgccagc ctgccctgtg gctccttcat 18720

agatgccgtg ctctttctgc cccttgctca cccatggcag ccttgcccct ctctccctgc 18780

cccaccccct atttaaattg acctgacctt cctcagtgtc catcttcccc gaagctttcc 18840

ccagccttgg cactcaaggt ccagaggcta cgcgtttcct ctcacctgtg gcagcgccgt 18900

gctccccagt gcctcacagt ttccttcttg cccccgcttc ctgtgtagga ctcatctgcc 18960

cacaggttgc acgtcctgtg agggcaagga ctgtgtctta tgtgactttc cttctccagt 19020

cacagagctg ggcacataga tagctcaaaa ccctctttat taacacagtt ggatgttgag 19080

aaatcaaaca ggccaatgtc aaatgagctc tccttattta aatcaagtca gttctccacc 19140

tcctagcact cagttccagt actctatata catggaaata ataaaaaaca catttccttt 19200

gaaacattct ataatcgttc ctttgcccta cttcagacca acttaacgca ctccccattg 19260

gtccaaatga gttttgctat acgaagatgc tgataataat agcagcagtg gattattctg 19320

ctaaaaccat tgcctcgtta atcctcagtc ccgaggtggg gattattatc ctcattttgc 19380

agagaagcaa actgagactc agagatttca cagctgggga gggagccagc tcatccctct 19440

gtccaggccc aagctctctc ccgcttgcct tcctgcctct gcaacctcag agcatccccc 19500

atctggttct actgcctgtg ctagtcgtgc aggagccaaa agacacgtct ttagtgctaa 19560

ggactggaga agccatgccc tccagcctct gtgaatgggt catatgtaac atgagcctgg 19620

agaaattatt tgaaaccaaa ggcaagcctc taaaccaggc tgctgcttca tggcgccggt 19680

gacggcagaa ccaaatttag tgctgtgggc aggtccacac ttatcaaata gagaagctca 19740

tttttcttcc ggctcacatc aagcatgaaa aatgttcaca catacccccc acacacacat 19800

gctttccgga ggggtccatg tggctagagg ctggaagatg tggatgagag gagcctggca 19860

ggtaagccca gggaagatga cattcagctt cccagacagc atctacaggg agaaatttaa 19920

ttaaaagtgg ggcggtttcc ctgagcaagg cagacaaagt cagccctcta ctgttaagaa 19980

aaagggtcac agtgagaggg gaggtgagga gactgagtct gtattttcta gtctgttggg 20040

ctacactacc tgatccccct tcctcaaaaa tccactttac tttccccatg tctacaccaa 20100

tgtggttcac actctgggac caggaaaagg gggagtgatg gggaacagag aagggaggag 20160

ctcacacagc tgaggctggg gttatgcata tcgaattact tagaatttgc aacctcacag 20220

ggtactttca tggcgttgaa atacacttcc cacagccacc ctccctctaa ctaaaagcaa 20280

gagtcatttc tcagttctgg tcttgcctcc cacgttctcc tccacattta agaaaatcca 20340

ccagctacaa agtgaagata ccatatgtga tatcccaccc tagtttctgt tttatcaggg 20400

tttggagcag gtggagcagg cagagggatc atttcagcct ataaattgta ttaagggtga 20460

gtactgagtc attcttcaag aaaagtttta gaagcatcca aaactgaagg gtggagccac 20520

ctggagacag tatcatcagt cctggccccg agcatggcct gcataggccc ccatggatcc 20580

cagcgggagc tgcagagtgc gggcaccttg gcacacagcc ctgagtgcaa aattaggagc 20640

tgggcagagg gcatctctct gtcgccattg ggcagcccag ggcacactgg tcatagcctt 20700

agaccacgaa caccctgtgc ccgggggaca gatgcaacca gtgtgccctg ggctgcccaa 20760

tggcaacaga gagatcgaca cctggacccc atgtcacggg gactccacta ctaaggctcc 20820

taagactgcc accttccagt gggataagcc ctgcctccta ctgggcccac aatgtgcaga 20880

gaacacttgg gactacctgg ctttctggat acacaaatat tgatccaatc tggactaatt 20940

agaaggtcag tcccaataac aaatcgaagt cagctgggcg tgatggctca ctcctataat 21000

cccagcactt tgggaggctg aggtgggcag atcatttgaa gccagaagtt caagaccagc 21060

ctgggcaaca tagcaaaacc ctgtctctac taaaaataca aataattagg ctgggtgtgg 21120

tggctcatgc ctgtaatccc aacagtttgg gaggctgagg caggtggtca cctgaggtca 21180

ggagtttgag accagcctgg ccaacagggt gaaaccccgt gtctactaaa aacataaaaa 21240

ttagccaagc atgatggcat gtgcctataa tcctggctac tagggaggct gagacaggag 21300

agaatcgctt gaatccagga ggtggttgca gtgagctgag atggtgccac tgcactccag 21360

cctggttgac agagcaagac tctgtctcaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aagccatgcc 21420

tggtggagca ctacgtgtaa tctcagctat ttgggaggct gaggcacgag aatcacttga 21480

acctgggagg cagtggttgc agtgagctga gatcgcgcca ctgcactcca gcctgggcga 21540

cagagtgagt gagactccat ttcaaaaaaa taataaatct gagtcacttt aatattgtta 21600

tttggatgtc aacctctagg tgtttgagac aggagagtga tatgggggca ctggaaacac 21660

acaggcacgg ggtgtcctca cacttgggta gcccacacga tgtgatttca gggtgctggg 21720

aggtcccccc actccccaaa ttactaacaa gtggatagta ctttacagtt tatatgatct 21780

catttgattc ttaacatgag cctgtgagtg aaaaattcct tcccctcttc tacagattag 21840

gacgttgaga ttcagggagg ttcagaggga ttcagggaag tcaagtggca cctggagtcc 21900

cgtggctaat ttgaggccgg taggggattc gaacccagga tttgtgcttc ttatgcctgg 21960

gcttctgctc cctggggcat ggtcttcccc ctagctttcc cattcactgc tttagcctag 22020

gggtcctacc ctttattaaa ctgccagtgc ctcactgctt ttctccccca aagacaaaaa 22080

aaaagtgttt ttgcttttgt tttgtttttc atgggcagag acctggaatt tcagcttgag 22140

aatttgtgcc atatgataaa taaatcaaca gatggctttt tccttaaaaa aaaaaaaaaa 22200

aaaaactaag atgtatttgc agtgaggcat aatttgtacc aaaaagtgct caccacactg 22260

tagtcatggg ggcaggaggc agccgcgggt gaagggagaa atcttggagt ccaggcagcc 22320

cccttctggg ctgaactggg gagctggggg tgctgccagc cctgccaggt tctcctagga 22380

ggcggcagct catatggctg tgggaggagg cagagggagc ctcatatgca cccacatttc 22440

cagggatcta gaagacagaa ggaggaaaac caccatcatg ttaaagcaga cagttaggta 22500

acacatcctg taatacaagt tattttttcc acatctaaag gctaaaaata gttgttagaa 22560

tttaaagata attggtaaat gagtttctat ccttctagtt tcacatcaaa tggaatcatg 22620

ctgccttcac atcactagtg cccgttattt gtgtttaatt tccacaatgt tgtctaattc 22680

cactctttgg gcttccccag ggatccagcc tccctcactc gcccatcgca gggagatgct 22740

ttattcatct ttgtgtcttc tgtgccgggc atagcgcatg gcacagaata agcactcagt 22800

aattgattca cgagtgaata aatggatgag tgggtgagtt caatattgac tacaaaaacc 22860

ctaaggccac actggtgagt ggctgcgcct gtagtcccag ctgctgggga atctgaggca 22920

ggaggatctc ttgagcccag gagtttgaaa ctagcctggg cgatatagcg agaacctgtc 22980

tcaaatgaca aaaacagggc caggtgcagt ggctcacgcc tggaatccca gcactttagg 23040

aggccaagat gggaggatca cttgaggcca ggagtccgag accagcctgg gcaacatagg 23100

gagaccctgt ctctacaaaa aattttttaa aaattagctg ggcatggcgg tgtgcgcttg 23160

tagtcccagc tactcaggag gctgaggcag gaggatcact tgagcccagg aaattgaggc 23220

tgcagcgagc catgatggca ccactgcact gcagcctggg cgtcagaacg agacctgctc 23280

tcaaaaaaac aaacaaacaa caaaaaaaaa ggctttctta aagagacttg agaacagaaa 23340

ggggaacaga tacataactt atatatttat ttgttcatct ttccaccttc ctggagggtg 23400

gaggggaaca ggtctgtatt tggagttttg aatgctaaaa gtgggaatac atgtactgtt 23460

tgccatgatc tgttcaaaag ttaagccaaa tgccttagat tctcctgaaa actggaatgc 23520

cactgtaaac tataagcccc acttcaaaga taaaagatct tgatgaacag ggctgggtct 23580

gtggactggg cctctcccca ccacacaagg aagggtggtg ccagttgaag gaaaatcact 23640

taaatccttg ctgtctccta ataaggtgtg gtcccaggta gggctgtcag aattagcaaa 23700

ttaaaacaca gggcatctgt gaaaattaga atttcagata acaacaaata attggcatag 23760

gctgcataat gtccctcaaa gatatcaggt cctaatctcc agaacctgta aatgtgatct 23820

tatttggaaa aggggtcttt gtagatgtgg ttaaattaag gattttgaga tggggggatt 23880

atcctgtatt atctaggtag gtcctaaatg cagtcacact catccttgta agaggaagga 23940

agagagagat ggaaaacaca gaagagaaga caatgtggtg atggaggcag agattggagt 24000

gaggtggcca caagccaagg actgctggca gctaccagca gccagaaaag tccaggaacc 24060

aattctctct tggagctcca gagggagtgt ggccctgctg acaccttagc ttcaacctag 24120

tgatcctgat tttggacttt ggccttcaga agtgtgaggg aatgaatatc tgttgtttta 24180

agccaccaag tttatggtca tttcctacag cagccacagg aatcaaaaac agtaagtatg 24240

tcccatgcaa tgtttgtgac acacaccaaa aatattactt gttgttcacc tgaaattcaa 24300

atttaactgg gtctcctgta ttttatttgg ccaacctagt tcccaggccc aaagaaagag 24360

gcttttgaaa tttgcaagaa agctggttgg agctgtcaga aagtggactt tgtaaacaca 24420

gtaccaccga accaatttga actgtactac ctctagacaa aagagagggc agtcagacag 24480

ttgttcgtga tttcttcttt caacagtcat ttgagcactt actacaaaac agaagctatg 24540

tgtaagggtg gaggcgttag ctgttaatca ggacctccag gctaagtttc tgtattagtc 24600

cgttttcacg ctgctgataa agacataccc gagactgggg aatttacaaa agaaagaggt 24660

ttaattggac ttacagttcc aagtggctgg ggaagcctca caatcatggc agaaggcaag 24720

gaggagcaag ccacatctta catggatggc agcagacaga cagggagaga gagcttgtgc 24780

aggggaactc ctctttttaa aaccatcaga tctcgttaga cttattcact atcaagagaa 24840

cagcacagaa aagacctgcc cccatgattc agttacttcc caccagatcc ctcccacaac 24900

atgtgggaat tcaagatgag atttgttacc atatcagtta ccaacccttc cagataaatc 24960

acgtgaaata tcgccattaa cagagtgagc tcaggtggtt cttcagtgca tttctgatac 25020

ctgaaccttc cctgggaatt tcacagacca tcaggctctc caccctttga tagcaggata 25080

gcagggccca ggttctgcag gaggagatgt taccacaggc ctgaaaggga gggaggggca 25140

gatgctacag gaagatgctg gctctggatt cgctggagga gctttcaagg gaagtagata 25200

cacactgtct ccatcatttc atgtccatca cactctaaaa tgctttggac aagaagcaaa 25260

tgttaaagac aaatgtggcc cattttcctg tacaaagagg gctgctccca tgccaggcta 25320

ttggcactgg tgggcatgag gcttctctgc tgccctggcc ggggggttct ctcactcacc 25380

attggctctc tgacacctgg agagaccacc acccttgggc tttcatgatg ctcacagaat 25440

ccacactgtt ggagctttaa ggagcctgga tcaactggaa caggcaggga gtactaggac 25500

agcccagcat tgccccaaaa tatccaggcc tgataaaaga gaaaaacagg tagctcacag 25560

gaaaaggata aaaaaaggag gagggattta acatgaaaag gtgcttgatc tccctcataa 25620

taaaaagact gctgattcca tccaggcaag tgacagaaaa aaaaaaatta atttaaaaag 25680

actgctgata aaaccacagc gagacactgc tgctcaggga tctgagggtg tgggcagcca 25740

ggctgccacg catcatgggt cggagaggaa gaccacaccc ctggagcaga gggcggctga 25800

tctgtcagat gccctttgac agcacctcag cttccaagaa ttaacccttt ctatgtgagc 25860

agaggcatcc atggggggac acactggtga atcatctgtt atgtagaagt ctggaaaaca 25920

tcaggatgga actggtgaaa taagtgtggc ctctgacgga atggagcggt ccgtctgcac 25980

tgctgcgggt gcccctcaga tcctgtgggt cagtgagaaa agcagtgagg aacaaggcag 26040

gtactgtgta ctgtcctctg cgtgcaagga aggccagcgc atgcaacaga gtccacacag 26100

acatagccta actctggaag gaagaatgag aatgcagttt cagtggtggc ctctggtggg 26160

gagaaactgg gtgaagggag atgtcatttc catttctcta ctattaattt tgtattacca 26220

tgcttaaatg ttacttttta cctttttttt tttttttgag acagggtctc tctctgttgc 26280

ccaggcagga gtgcagtggt acaatcatgg ttcactgcag cctgaacctc ccaggctcaa 26340

gcaatcctcc cacctcagcc tcctgagtag ctgggactat aggcacgcat accaccgtgc 26400

ccagctattt tttttaatca agatggagtt tttctatgtt gcccaggctg gtctcaagct 26460

cctggactca agcaatcctc ctgcctcagc ctcccaaagg gctgagatta aaacgtgagt 26520

caccctgccc agccaattgc tttttaaaaa agattaaatg catgtatacg ctcaggcatc 26580

agcacacttg gaaaggatga aaatatccgg aagaagggtt cttttaaaag gctcctcaag 26640

tgatgctggc aggcatgacg aatgtccctg gtcacaaaag ctctgatctg gcctaaccct 26700

gtcatgttag agactggagt gcgtgtgtgt gcgcgcaaag tgtgggggga tgggggtgag 26760

tgtgtgtggt gtgtaagcat gagtgtgtat gtgtgtggtg tgggggtgtg tgctgtgtga 26820

gcgtgtgtga gtctgtgtgt gtagtgtgtg tgtgaagtat gtggtgtgta tgtgtgacgt 26880

gaggtgtgtg tggtgtgtga gttgtgtatg gtgtgtgcat gagcatgtgt gtgggcatgt 26940

gatgtgtgtg tggtgtgtaa gcatgtgtga gtgtgtatgt ttgagcatgt gtggtgtgtt 27000

gtgatatgtg tgtggtgtgt gagcatgtgt gtgtgatgtg tctgtgtgtg gtgtgtgtga 27060

gcatgtgtgt tgtgtgtgtg gtgcatgtgt gtggcgtgtg agcgtgtgtg tgcattgtgt 27120

ctgtgagcat gtgtgagtgt gtgtgtgttc agcatatata aggcatgtaa ctgaacacag 27180

cactttagag ggctctcctg gagtcagagg gggtgggtag gaggagaagg gaggtgggct 27240

agtgtgctga agtatctact ccttgtcata gtctgtgaca acccagacta gcccatgagc 27300

caccctgttc cctgcatttc caatgagacc tcggtggaca tgttccctga ggtgaggctg 27360

actgatgtca tttgacgatc ttgatgccaa atccttttat atcaaaaaca accagaacac 27420

tctcttttct cttagtgctt tcacccagat gaccacattt catcctccca gccactctgg 27480

gccaggtggc actgctggtt tgaaagggag gtctcccctg gagtaacttc cgtgggcgga 27540

ttcacaccct gcccacagtc ctgtcccagt cagcccacca tggtggtctc cggttcctcc 27600

agaattcccg cttttcagct catccccaca ttcccggagg gactgagagc gcagccccag 27660

ggccctgctc tttgggggcc gtctctacac ccagagaagc agcaaggcat tcctaggttt 27720

ctctttcaga tgcagaactt cagtgttcag agatgttccc actggtcctg agagggctca 27780

gttcagcttt aatgactgcg ctgttgcgtg tgctctgcag agggcgggtg gcccagcgtg 27840

gctgactgca gttttcctga cgtggagccc gagcctgccc cgctgtttat taattaagga 27900

tcactctgct tgcagaaccc tgaactcccc agaactgtga ggtgggagaa ccccgagagg 27960

ccacctggcc ccacttccca cctgctgccc aaaccccctc tctgccttcc tgacagtcac 28020

cccaactccc agtgatcccc atcaaccatc tgacaagggg actgagaggg aagagaaagg 28080

aggggcccaa agaggaaggt aaaactgtcg ggaacagccc ccaaatgtgt gacagccttc 28140

agtggagttg cccactttcc cttttctcct ccctgcagga cctcccttct ccccagtcct 28200

ccccaacttc tgaggttaca ttgagaaaag tctgcagaga ggtgccagca tcacaaggtg 28260

ttaaggacca cgagtttggc attttaacag atgccagagc cacttgagaa atgtggtaac 28320

taagcccaga gaggtacagt taacctcccc agagtcacac agcaggttca tggcaaagct 28380

ggactagcac aggtgtcctt cccctgcaga tccccttctg tgccccacat cacctccctc 28440

cagtgtctgg gccacctgga gatgggccct cagactcacc cggccagagg tgccatctca 28500

tgggagaggt ctggccagga agcatcgata tttgagatcc caagaaatga agacttggcc 28560

tgtcagatga cagacttcgg tcatgggaac acgtgatctg ttttacacat gcgtcccctc 28620

agcagcagct ttccagaaca ttcccacttt cttctgtagt gagaagaact ctttccctgc 28680

agcctcctgc ccaactcctc cttcagtgtc tttgcttcag tgtctttgat aaaccattct 28740

gctttgcaga gtgcgagctc tgccttgcag ggttcgcatc tgcctgtgct gagtaaccaa 28800

cgctaaggtc gagtggtcgg tcacctctca taagagctag ggttgtctca tgctgatgac 28860

taggacttgc cctcaaggag aaaaataaat caaaacaaaa gcaaaaacag caaacatgca 28920

tctcttaaag aaggctctga gtccaggtaa atttccttcc actgaagcag ccaggctgaa 28980

ttcgaattat ctttgcccct gcttaaaaac taatgcaaat tttcctagag aatatccact 29040

aattcctgga gggggcatgg gcattcctga tgcccatgag aggaccattt gctcttccct 29100

cagtatgcta aataacagaa gcgacatttg ttgctggaaa gtatcagtga agttaataag 29160

gtttttcttg cccagggtga gggaacagtt cccaatgaca aatgctgtat gggaaggggc 29220

tgtagaactg ccagcccctt tggtccatcc gtaaagtgaa ctctgtggat cctggaggat 29280

tccagcgtct tttttttttt ttcttttttt ttaagacaga gccttgctgt cacccaggct 29340

ggagtgcagt ggcacgatct cagttcactg caacctccgc ctcccgggtt caagcgattc 29400

tcatgtctcg gcctcccgag cagcaagact acaggtgcgc accaccatgc ccgactaatt 29460

tttgtattat tagtagagac gggggtttca ctctgttggc caggctggtc tcaaactcct 29520

gacctcaggt gatccacccg cctcagcctc ccaaagtgct gggattacag gcatgagcca 29580

ccatgcccag ccagcatctt tcatttttct gtctgctttg gccctttcct ctctcactgt 29640

cttccttttc catttccaaa gtcagtccat ctcactatta gcacaaaaac tgctagagcg 29700

cttgtcattg gtcatctctc cctgcacctg gctggtctgt tcttggccac tgaagcgttt 29760

cccccagctg ttgctttaat cattttattg ttattatgcc ttacttaaga aatggatatg 29820

agatgcattt acctgtctct tcctgccact ctgcagagcc agtaagatgt ggtggaaagg 29880

gcccaggctt tggaggaggg ctggctgggg ttggatcttg gctgccccct actagctgtg 29940

tgaccttggg taagtagctg gacctctctg agcctggttc ggaatcatag cacctctctt 30000

tcagggctgc tgtaaggaat agcagtggtg tgtataaagc agagcgcaca gccagcaact 30060

ggcccctagc cacactgctg agcacctact gtgataagct gccattgtgg tgtgtgaagc 30120

aaaggggaaa catgcctgct gtagtgagct tcctgtaggg caggttgtag aaccagaggt 30180

gggttccaag gttacaaagg gactcttagt gtattagtct gttctcacat tactataaag 30240

acctacctga gactggatca tttataaaga aaagaggttt aattggctca cattggctgg 30300

gtgcggtggc tcacgcctgt aatcccagca ttttgggagg ccaaggccgg cggatcactt 30360

gaggtcagga atttgagacc agcctggcca acatggtgaa accctgtctc ttctaaaata 30420

aaatacaaaa attagctggc catggtggtg tgcgcctgga atcccagcta ctcaggaggc 30480

tgaggtggaa gaattgcttg agcccgggag gtggaggttg cagtgagcca agatcgcccc 30540

actgcactct agcctgggca gcagactgag actctgtctc aataaaaaaa aaaaaaaaga 30600

aaagaaaaag aattgcaaga aataaattat tgtttatgag ctatatggtc tgtggtacct 30660

tgttgtggga ctgggagtct tggcgtctcc ctgaccctgc ctgttgctgc agcaccgctc 30720

agccctgcct gctccctacc tgcctcccct cggcctctcc tgcctccacc gggcccctgg 30780

tgcctcctct agagacagtc ctcctgggac cgattgtgtt ctcacttaca cgaggcatcc 30840

aggactacag ataaccagag gaaggggcgc cccccccgcc tgccctcctc cctggcatcc 30900

tcacgctgca gaggtcagag cctcatccca gccccttacc tgcccctact ctgtggagaa 30960

ccgtggtcag ttcgccaggc cggatccacg aacggccttg tggaagatgg tgagctcaca 31020

cccagagctg gctccgatga ccctgtctcc tttacatgtt tctaccttcc cctccctacc 31080

ttcccccact gctgggcgca gagtggaggc agatgaggtt taaagctcag aagggcttaa 31140

acgggttggg gcgcagtggc tcatgcctgt aatcccggca ctttgggagg ccaaggcaga 31200

ggatcacttg agcccaggag ttcgagacca acctgagcaa catagtgaga ccgcgtctct 31260

acaaaaaata aaataaataa aattagcttt gcagggtggc atgcacctgc agtccctgct 31320

actcagaagg ctgaggtggg aggatcgctt gtgcccagga gtttgaggct gcagtgagct 31380

atgctggcac cacagcactc cagcctgagt aacagaatga gatcctgtct caaaacaaac 31440

aaacaaacaa acaaaagaag gcttaaaggg ggctccaggt gggcttggca gcacaaagct 31500

atgaagttct atcttagaca caagttctgt tactgggcct ttgcaggctg gcctgggtac 31560

ctggctgcca tagacaggga accttccaga tgagctgcag gcgtggagca caggagccag 31620

ggtgctcttc ctgggctctg tccacaggca gaacgtacac agtctttgta cacgtccggc 31680

ggctctggtg cctatttttg tttgtgtttt tcttttgttt ggggggatgg atttggtttc 31740

ccccgagccc tctgtcctcc tgtcacctgg ctggtgctcg gcaatgttga ccagctgcct 31800

ggctggagtt ggcagtggct aaggctgtga cagctaacat gttcctgagt cctctcattt 31860

cttcaccata atgccctgtt gagtttgcag atactgtctc tgtttttatc tcccggggaa 31920

actgaggctc agagtggcta ggccaccttc ccatggtccc tcagctcatg agggccacac 31980

agggcattgc ggtggccttc tcctcagcct tgaccctccg gccccagcat tgctgcctca 32040

aggggtctcc tctgctgagc cgtgcacctt ctgcctggca gctccaactc tgtggctgtg 32100

ttcagtggct cagcactgcc ccttgaccct ccctggcctt ctgcggatgc cagactggag 32160

cactctgaca aggtctgggg tggttgtatg ggtcctgtga cctctataca cctcccagtg 32220

cctgggaatc ctgcagatac accctcctta gccgtcccta accatagagg acatttctga 32280

ggtccccgag agagtggggc acccctgcag gatccaactg ctgggcccag gaaggatagc 32340

agcagcatga ggggttccat tagccacaaa ctcacggcat ggaaccttca cccacctcgc 32400

ccctcatctg ctgtttagca cctggcacgc cgtgtatact tactgattat tacattttaa 32460

tggcaaatta tagtggcaaa cgtatgcatc tttgcacaat tgttgtacag catgatgaac 32520

aagtcattaa tagtaaagaa taaatgtgaa agtgagaaaa atctgactgc caaagttttt 32580

actccttcct tccctcccca gacttttaaa tgaaagttta gggataatcc cttagttgtc 32640

ctgctagtag gacttgcaat taaaagaatt gggccaagaa cacttctacg cttctccttt 32700

taggtttggg tgtaaattcg gggtatttct cactgatgaa agcctggtgc agggcagacc 32760

gtgggaagct ttcatttccg gaatggacca tcaacatccc ttggagaaga attctcttct 32820

ccagacccag acctggtgtc ctggcaccca ttgggcaagt gggtcctaga agacaaacct 32880

ggtcagagcc tggaggctgc ttagcattcc ccacgcacat tagcagctcg gagagctcag 32940

gaagccgcag cccctccttg cctcaccagc ctggatcagg acagcatccc ctggaagaca 33000

cacagggcct ggcctctgat tacccagcct ggagggaaag ctcaatcgag catcatgtca 33060

cccggtgccc ccatgcaggg tggcactggt gagaccccca agccaatgat accacctcac 33120

aggagtgcag gcccattgtg gccagatcat cttgactttt caagataaat cagaaatcgt 33180

atttccatga gatatcccta tttgcaagtg atggtgacta aattagaagt ttttgaatat 33240

tgtaacatgt tcgtaggctg tttgtctggt ttaaactcta tctggaggaa ttcaagctag 33300

acttcaggaa taacttcttg aggcaaggat tttgagacct tagggaaaga aggacgtctt 33360

gggggtattc tgactgttgt cctcctggaa gggaagaaca gagaactaga agactgccct 33420

tagcgaagtt caaagcacct aagcccggga ccctcagcaa gtgttcttga gtcacagatt 33480

ctccctgagg cgcctctttc tggctccata gaatggctga ttctgtaact cggtgagttt 33540

gctttttttt tttcctccat cacccaggct ggagtgcagt gaagctggag tgccgtggag 33600

cgatcactgc aacctctgtc tcccaggttc aagcaattct ccttcctcag cctcccaagt 33660

agctgggatt acaagcatgc agcaccacac ctggctaatt tttgtgtttt taatagagac 33720

ggcccgaagt gctaggatta caggcatgag ccaccgcggc cagccataac tctgtgactc 33780

ttgttacaaa ggccttatat tttgctcttt gagggtggtt ttggtttgat gcctgttggt 33840

tgccatcttt taactaggga tgttttatca aaatgcccag ccaaagtgtc caaacaaatt 33900

ataccttaaa gtttgaaaat gtctggcact tctaattcaa tgcctgttgt gccaggcact 33960

gggctgctga ggaactgagt cccgtccctg caggctagct agagaacaca cacacacaca 34020

cacacacaca cacacacaga gtggtcttac aagtcagttt tatattctac ctatatgcaa 34080

taaaggtatt attatgttga ggtgccttga tataaaaatt tttcttaaag gagaggatgc 34140

ctaaaacagg cattacctga aacctcctct ctccagcatt ggttgtcttc tgtcatgact 34200

cagggttttc actgagaatg ggatggaaat gtggtctaaa gatagggcca atgttgggac 34260

tggatcccct ctgggaagtc agaccaggct agggcaggtc cttgaagcca tcaggaaaag 34320

cctctggagc cagaaacaaa acaaaaaaaa aatggtgtta actaaactca gtctcaaatc 34380

ctgaatagga ctcaagtcaa gcaaaataat taaaggagtt agcaaagggc aagtcagaga 34440

gaccgagcaa caccaatgtc ttccgggagc cctgtggcga gtgacagagc ctggactctg 34500

gagtagaact catcttgtgt cttcttctgc cactcgttag ctgggtgacc ttgagccaag 34560

ccccttaacc tcttggaccc tatgttctta tctctaagta ggggctggta atatcttccc 34620

ctttgaggaa tgccctctaa ggggtgttgt gaagattcgg taaggtggca ggggtaggac 34680

tcctggccag aaacaggcac ataataaatg ctaagtctct ccttctctcc acctgctgga 34740

tgctgtagat actaaggatt tcgatgtgaa tgagacaaaa cccctgcctt ccaggagcct 34800

ttgagaatca gagaactaga cccatttcca gaacaagggg atgcagggtc tggataaagt 34860

tttggggatc aatagagcag agggctccca gaggatccca tagggttgac tcctaactca 34920

agggcatgag acaaccccca ggaagggcac cctggaaggg gtccggctgt ccctgattta 34980

cttgtgggca ctgggggaat gcccggagcc atccagccct cagggctctg tgtgattctg 35040

ggttcctccc ataaaagata atcagattct ttcacgttaa tgtctttctc cacctcattg 35100

cacatcatgc agctattcat tgactcagca agtatcagct ttgcatgcga ccttggccta 35160

cccactttag cttttagtaa tagctccctt cttgaataat acaaccagtg gggaaacaga 35220

acctaactct tacctctggg aggcttattt gctttgagaa catatgtcct gcagttttgt 35280

tcatatggca gtgaagtttc gtgcacacac tctagagcca ggcagcctgg gttcaaagcg 35340

cagctctgcc aggtcctaac tgcatgaatt tgggcaagtc gctcaacctc tccatgcctg 35400

agtttcctca tctgtaagat tggagcaatg gtaatacctg ctttttaggg ttgagaagag 35460

aattaaatga attaagatgg gtaaagtgct tagagtggag ctttgcaagt agtaagtgct 35520

atgtaagtgt tcgatttaaa atgaaagacc cttaaataca ttctttgttc atttcacaag 35580

cccttcattt cacaacctta catttcacaa ccaagctctg tctcccctgg aatccagcca 35640

taactctgct cacaagtgtg agacaggccc cagcagagct gcacgaagag gagagaaggc 35700

agccccccag actcccaacc ccctgtccaa gatggcaaaa ccagaacaca gcctctgtac 35760

caccccagca ggtattcaga atctgcaatc tccaaagccc acttcaattg taaatgtaga 35820

gccacgtgcg ctttaagtca cctgtcactc tggaggctct tttgctcagt tcctcaccat 35880

tagcagggat gacagggagt gcaggagtgc ggtcgactcc cagatattgg agagcgctgg 35940

gctagctgcc cattctcccg gcctccactc ctctttgctg tccagccatc acttgctctt 36000

tgaaggcaaa caaaacagaa aacagtgcca aaagtatggg aagaaagcca gcttctcccc 36060

tggggtgcct gtgatgccat gcccaccctc cctgaccacg cagcccctgt ggaccctcag 36120

ggccccaagc ccccatttcc atcacatgcg tacacccatg tgtgtccata gccgcccatc 36180

tcagtcaata aggctgctcc tgcccacttg gaatagtggt gacaaccagg agtggcttat 36240

gggaactatc ccaatggcct gacagcatgt ccgctgcaaa ccgctgaggt aggacactgc 36300

cctcatgtct agctgatcag caagaggcgc agttgctttc ttaggtaaca ttgctgctgt 36360

gtcctggcca ttgctggggg gtggcactta atctacacca gaattttccc tcctgtatct 36420

tccaagctgc ttggatcttg gtgctgaatt aggttggact ttgtcttgtg gggaagggag 36480

gactatagac cctcaacgta agcaatggtc agactattct aagaaaactc gccgaattaa 36540

agcatgaggt aaatttagtt ctgacttctg tccaccccac tgccactgtc cccttttatc 36600

ccatgatccc ttgcttttct tttcctcctc tctccctatc tcttgtgttt gacgcatgat 36660

aggaattcag aaatatatgt ttgtggattt gtttattcac gtagcaaacc atttcttgag 36720

tgcctaccat gggccaggta gaatgggcgg ccccgggctg cagtggtttc ttcagcccct 36780

ctccagggtt tacactgtgc aagacggttt gtgatgggtc ctcccatcga ggaccacact 36840

cttctttctc tgtgcccctt ggtcctcagt ctctgacccc acttcaaagg cagcattcac 36900

tcagggaagc tcccatacaa tgctagtcag agtaaaagtt tggacaaatt gccaggaagc 36960

agcttgtcag tatgcataaa cagcctttaa aatattacta ctctttgacc cagaatttca 37020

cttctaggaa tctgtcctaa ggaagtagtc acatgcaaaa gatttatgta ccaagatgtt 37080

catcaaagtg ttgttttata acaggaagtc tcagaagctg gataaatatc caacctctgg 37140

aaatggttag atagaatagt atgtagccat tagaaaatta tgtctatggg gtttaaaatg 37200

tcatgggaaa acacttctga cataaaagag catgagaact gtatatttag cataatctta 37260

actatgtttt agaatgcaca ggaaaaaaat gtacaaacat attcatagtg atgtctctgg 37320

tggtaggatt atgatcagta agtacttctg tctcttcata ttttcctgta tttgataata 37380

catgcatatg ttgtttttaa aataagaaaa attttaagtt taaaattgga gctgaaaagt 37440

gtttttaggt caggcgaggt ggctcacacc tgtaatagca ccactttggg aggctgaggc 37500

agtcagatca cttgagccca ggagttcgag accagcctgg ccaacatggt gaaaccccat 37560

ctctactaaa aataaaaaaa ttagccatgt gtggtggcac acatctgtaa tcccagctac 37620

ttgggaggct gaggcatgag aattgcttga acccaggagg tggaggttgc agtgagccaa 37680

gatcgtgcca ctgcactcta gtctgggcaa cagagtaaga ctctatgtca aagaaaaaaa 37740

aaaaagaaaa gcctttttaa acagtagcag acataactat ataatcctta ctaagctgtc 37800

ggtcaaattt ttatttatat atttatttta ttcatttatt atttttagac agggtctcac 37860

tctgttgccc aggctggagt acagtggcgt gatcatggct ctcttcaaac ttgacctccc 37920

gggctcaagt gatcctccca tcttagcctc ccaagtagat gggaccacag gtgcatacca 37980

ccacacctgg ctaatttttt ttatttttta tttttagaga tggtgtttac tatgttgccc 38040

aggctagtct caaactcctg ggctcaagct atcctcccac ctcggcctcc cgaagtgctg 38100

gggttaccag catgagccac tgtacccagc cctcaaattt ttaaaaatct ataagagaca 38160

ttattggaca attagagaaa ttcacatatg gacttataat agtatcagag tgtgtggtgt 38220

gatggttctg gagggaatgg actttttctt tggagacagg cttttctatg cccacccttt 38280

tatcttgcta acttatcatc atccaggttc cagcagaaac attacttccc ccaggaaatt 38340

tcttaagggt gcagtatcat gatgtctgca gcaaattctc aaatagctca ggaaaaaagt 38400

acgtgtgtgg tatgagtgtg tgtatgtatg tgtgtatata tatacacata tatacacata 38460

tatatacata tatgtgtata tatatacata tatgtgtata tatatacaca cacatacaca 38520

tatatataca cacacacata catacatgta tttttatata attatatatg cagagagtgc 38580

aaatgttgcc aagttaaaga ttggtgagtc taggtgaagg gaatatggta tttattgtat 38640

tatttgtgca acttttctta agtttgaaaa ttttcaaaac aaaaaattgg aggaagaagg 38700

catgccagtc taccccaagc cctccattgg aatgctgaaa atctaaacaa tgtgatttgg 38760

caatttcatt tcttttctgt tgtgggccag tagtccttag atgttgggga agggggtagt 38820

cgctgaggtg tggttgactt aggatggaag aagcagaagt caagactccc agggtcaaag 38880

tggtttgctc tgctgaccca agtgtgggag gcccagagtc agcgtttcag gtgtgctaat 38940

tcagcatggt tctattcacg gccaaagtcc accctgggca cctctctggc agcaatcttg 39000

ggtgactcta ctaaggccag gcctccatga ccctatgtct ggatcccata tctccacctc 39060

tcccactgtc tcaggaacgg tgcttagctt tttcttttcc ctctcctgtc ttctttgcca 39120

gcatgtagaa agtttaaata attcccctct ttacaacaaa acaaaacata cccccttcag 39180

tcaaccaccc tagctctctt ctccttttcc cagccagatt tttttaaaag catcctaggc 39240

caggcgcggt gactcacgcc tgtaattcca gcactttggg aggccaaggt gggtggatca 39300

caaggtcagg agatcgagac catcctggct aacatggtga aaccccatct ctactaaaaa 39360

tacaaaaaag tagccgggag tggtggcagg tgcctgtagt cccagctact cgggaggctg 39420

aggcaggaga atggcgtgaa cctggtaggc ggaggttgca gtgagccgag atggcgccac 39480

tgcactccag cctgggtgac agagtgagac tccgtctcag gaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 39540

aaaaaagcat cctcagcact ttggcaactc catctcctcc caacatgtcc ctgttactgg 39600

aatccagcca ggactcagcc ccgatctttc tactctaacc agttgtctca gttaacaagg 39660

acaggtttat gctgcagtga caaacaagat cccaaattct tgtggcttca cacatctggc 39720

accacctcat cttccagcct taggagtcat cttttagttc cttgaaaact ctttacagtt 39780

ttctgttggg gccttgtcat atactattcc cctggaatgt tctttcctat cccctccctt 39840

tcaccttgct aacttgtgcc catccttcag gtctcagcag aaacatcact tccttgggga 39900

agttttctcc aacacccaca ctacacaggt gtcccatcta cactcctatg actttgtggt 39960

acttgtctca cttcattttc cactgccttc cccacaaggc acctgcacaa gggcaaggac 40020

cgtaccactg tacctatgtc actcattgct gtggtcacct gcactctggc tgcctacctt 40080

aactacacat tagaatcacc tgaggagctt ttaaagccac aatgcaagac tccaccctag 40140

gccaattgga tccaaatccc tggggtaggg ccagacatca gtggagttat atatacatat 40200

atatattttg tttgtttgtt tgtttgtttt ttgagacaga gttttgctct gtcacccagg 40260

ctggagtgca gtggcgcgat cttggctcac tgcaagctcc gcctctcggg ttcacaccat 40320

tctcctgcct cagcctcctg agtggctgga actacaagtg ctcgccacca cgcccagcta 40380

atttttttgt gtttttagta gagatggggt ttcaccgtgt tagccaggat ggtctcgatc 40440

tcctgacctc atgatctgcc tgcctcatca gcctcccaga gtgctgggat tacaggcatg 40500

agccactgca cccggccatc agtggatata tttttaaagc actgcagaga attctgttgc 40560

atcagcttga gaaccactga tctgccttgt gcttcacatt taaaactttt ttttaatgaa 40620

taaataaacc ccaaaaaatt aatctcccta agcctcccta gaagatagga tggtaaggat 40680

attttcctag gtaaaaatat gttaatttca tatttcatga aatttcatgt ttcatttcaa 40740

tcaagctctg tcatacacct tacatggggc aagcccagtg cctgggcagg gtgtaattat 40800

actcattaca caggcaagga aaagtcacat taggtgatgg agcacaaata ggcagttaat 40860

ggtttcaggg ctagttagga tatgtttgtc tttcaattgc aagtaataga agcccaaaga 40920

aattggttat ttatataata taattgattg gttcccaaat ttgaaaaatt caggaataga 40980

cccagcttag gtacagctgg atccagtcac tcaaacaatg tcacaaagaa ccctttgaca 41040

ggaatgtatc ctgtgttgac tctactttgc tctgagtagt ctttccccag gtgatgataa 41100

aaatggtcat catcgccagg cttgtgtcct gtttagtagg aatatacaag aagagctcag 41160

taaatgctgg ccccaccact aagcaaaaac aaaacttttg ttgttgttat tgttgtttta 41220

aataacagct tagacctttc ttctttcctt gttattctct ttcatctgta atccagtttt 41280

ctacttctga agtatagaat gttctgatga tttattcttc attacccaca acttgcacat 41340

gtttatttaa aaatgccagg attgcctggc cgttgtgtgc tgttaacctt tgtttgctgt 41400

tagtggatcc ctgaagttca ggctcccagg ggagcagata atgggtatcc agttcctgca 41460

atatccaccc tctggcaagc caagttcctt cctgggtaag gttttgccta cctgcattcc 41520

tagggaagtt tctgggcctg accaccaagc cagctctgag aaggggtgca taagccccac 41580

catgctttgg ctctgtccct atagaatatt ttatgttgtt actgaaaact aaaggaagat 41640

gggtgcggtg gctcatgcct gtaatcccag cactttggga ggccaagaca gattgatcac 41700

tcgatgccag gagttcaaga ccagcctggc caacatggtg aaaccttgtc tctacaaaaa 41760

caaaacaaaa caaaaattag ccgggtatgg tggcatgcac ctgtggtacc agctactcaa 41820

gaggctgagg cacaagaatc tcttgaacct gggaggtaga ggttgcagtg agccgagatc 41880

gcactactgc attccagcct gggtgacaga gcaagattct gtctccaaaa aaaaaaaaaa 41940

aaagaaaagg aaagctaaag gagagagact aaaatgatat caggttcctg gagaacaaac 42000

agacatgatt ttgcttcatg gcaggacagc cggaagaagt gggattatat cctcacatta 42060

caaataagaa aactgagact cagaatggtt aagtcacttg tcccaggcca cacagccagt 42120

aaattacaga aacagaattt gaacccaaat cttccagctc caaagcttgt gttcttttca 42180

ctacctcctg cttaattttt taatttctaa gattagaccc ttcatctatc catgacacct 42240

gcctgtcatc ccctgaaaaa aggtgaacgc cgttcagaaa tttttctagc ctgagctcac 42300

tcccagttca cttatttttg ctttgtcatg gctgcccagt ccccacttgt agaccaggaa 42360

taggtcatgg ctgcggggac tacacgctgt cgctgctgca agggccggcc tctgtttccg 42420

gggctgagtg ggggccagac ctgccaggag caccatcttc tgtgggtcct gcctggatgt 42480

cacatcccgg ccccaagaag tcactgcaaa ccttcgtatt attgagcttc acatcctaga 42540

atttgctgtc actgtggctg ctgcatgaag ttgtcctgag agaaacgggc attgtcatta 42600

acagggaaat tgatggtctg ggggaaaagt catcctcatt ctcttgcaga tctatgggtg 42660

attgagactg gctgatgttg aaggggtttc tcagccatcg tgtgccatgt tatggaacag 42720

tggtgtagcc agccatttga cacccagcgc tgacctttgt ttaacaacct cacctatata 42780

tgacaaaatg attgtcagaa ataatcgtgt aatgaaatga ctgtaataat ggccagaaaa 42840

gaaacgcaga tagtaaaatg tttctcttgt tgaactctgt acatataatt gcaccaggat 42900

ttttttcaaa taaaaagtaa atattatact acaaaaaagg gaaaaagcac aagcatttat 42960

taaatagctt tctatatctt tctgagtttt gatcctttga ttgcagactg atgtaatatt 43020

ttatgtaaat cattgcttgg ttactaagtg aactttaaga aaagtgagac gtctgcagaa 43080

gttgcccata atttagcagc tactgtattg taccattgat gtacggcttt attttcttga 43140

ttaattattt aaacaatata attcacaatt ttaaaataat aaatttccac ttaaaatggt 43200

atttaaactc agcaaaatat atcatctatg agtaaaattt gtatttacca agcaaaaata 43260

ttacagtttg tggttcacat gctgtctcac tgttttaaat tttaaataca aaaactccaa 43320

gtaggctggg tgtggtggct cacacctgta atcccagtac tttgggaggc tgaggcaggc 43380

atatcgcttg agttcaggag ttcaagattt gcctgggcaa catagtgaga tcctgtctct 43440

actgaaaaca attagctggg tgtggtggca catgcctgcg gtcccagcta ctcaggaggc 43500

tgagatagga ggatcacttg aaccctgggg gacagaggtt gcagtgaggc aagattgcac 43560

cactgcactc cagcctgggt gacagattga gaccctgtct caaaaaaaga aaaaaaaaaa 43620

agaaacacaa aaactccagg tggtcgcaca gaatgacagg actgaagtaa cttagctcca 43680

atttctgtct tcataatcac tgtcctacca ttgtctgtgc ttagaatcta cttgcttaat 43740

gcaggaacat gtgttctcac agagatggaa aatgcaaatg gcgccagaag caagctggaa 43800

attctgaacc attaagaatt tactctctgc caggcacggt ggctcacgcc tgtaatccca 43860

ggactttggg aggctgaggc aggcagatca tctgaggtca ggagttcaag accagcctgg 43920

ccaacatggt gaaacttcat ctctacaaaa atacaaaaat tagccaggca tgatggtggg 43980

tgcctgtaat cccagctact cgggaggctg aggcaggaga atcgcttgca cctgagaggt 44040

ggaggttgca gtgagccgag atctatctgc accattgcac ttcagcctgg gagacagagt 44100

aagactccat ctcaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaagaactt actctcaaaa taaatacgtg 44160

tggctgactc cacatatggt agggccaact gtataactag aagttctcca aataacttct 44220

gtggagaaaa aaaagtttat taaaggttaa cttttttaaa gtgctaacta gaaccttact 44280

aacactgaga tcgcaccaat tgtttataac ttagacaggg ccgggtgcag tggctcatgc 44340

ctataatccc aacactttgg gaggccgagg caggtggatc acttgatgtc aggagttcga 44400

gaccagccta accaacatga tgaaacccca tctctactaa aaatacaaaa attagccagg 44460

cacggtggta cacgcctgta atcccagcta ctggggaggg tgaggcagga gaatctcttg 44520

aacccaggag gcggagattg cagtgggcca agatcgcacc attgcactct agccccagca 44580

acaagagtga aactctgttt caaacaaaca aacaaaaaaa aaaacctctt ggaccaggaa 44640

aatatttttt aagggaggag tattttatca ctggcattgt ttaggattgc aggcacatga 44700

tgctaatgaa aagcagacta actattagtt ggttttatta ctgtttttga actctctctc 44760

tccctttttt ttttttttga gacagagtct ctctctctgt cacccaggct ggaatgcagt 44820

gactgcagtc tcagctcact acatcctctg cctcctcagt tcaagtgatt ctcgtgcctc 44880

agcctcccga gtagctggga ttacagggca ccacaccagg ctaagttttt gtatttttag 44940

tagaggcagg gtttcaccat gttgcccagg ctggtctcaa actcctggcc tcaagcgatc 45000

tgcccatctt gacctcccaa agtgttggga ttacaggcgt gagccaccgt gcctagccct 45060

gtttttgaac tctctagaga cagtccagcc ccttattact tgtcctgagg cagctgctcc 45120

cttcacctgg ccccccgcat tgtgttccgg acccttgtcc tggtggtgct aaagaatatc 45180

tctgtcgatc ctttggggac tggggaaact gaggcccagt gccacgcgat gccatttgtt 45240

cagggaagat taggtcatct gctaggtccc cagtcacttg accttcttcc cagacaggaa 45300

gaagctgctc tgggtctctc agtgctccac gtgtctttgc acattgaaat gttttctgat 45360

tttttttttt tttttttgct gttacattta cttttaaaaa ataacaagca ataaaatgtt 45420

acatttgaga aggttgaaat gagaattgat ttgagttaaa ttctagcaga tttttcttag 45480

aagaatgata tcatcatctc cagctacctg caattgatct actctgaatt aagaaagaga 45540

cttccatttg ttgtttatat tttgcactct tgatgtgttt ctttaaatta tggtcatggg 45600

ccaggtgtag gagctcacac ctgtaatccc agcaccttgg gactctgagg agggaggatc 45660

actggaggcc aggagttcaa gacctcgtct gtacagtaaa ttttaaaaat tagccaggca 45720

tggtagcatt cacctgtagt cttagctact tgggaggctg agatgggagg attgcttgag 45780

ccagaacttt gaggctacag tgagttattt tcacgccact gccctctagc ctggctgaca 45840

gagcaagacc tgcctcaaaa aaataagtaa aaaataaatt aaatttcaat cattagcagt 45900

cattaggata tttaaataca gtatgttgaa tcaaagttac gcatgtgtgt attttttttt 45960

ccagagagtt gtttatcatg tgggttttaa tttaacttta aaaaaatgtt ggctggacag 46020

ttgcccaaat ggtatcatca gccatttggt tgagaacgta tgtcctgcgg gctcctctgt 46080

cactggagtt ttgctagctg acagccactg gctagttaga gactgcagtc agcacagatg 46140

caggcgtgga cttgcgcacg taaccatgtc aatgcaaagc catcacttct taaaaattct 46200

gaaccctgct gtctgagatg gtggtgcagc ggatagaact ctgctctaag aggcagtagc 46260

taattccatg tcttctttgc ccttgactag ctgagtgact ttgcacatgg ggcttgcctc 46320

tctgttgcct tgtctgcaaa gtggaatcat cttttccttg ctagacagaa ggtggaccct 46380

ggacctatgg cctttttgag tttccccccc gcttcttaga aggacctctg atcctactga 46440

gtttaatacc cacgggttaa taattgggaa aagcaaagga agcgcttctg tttaggtaat 46500

tatatgcatg tttttgtctt tttctggctg gaaagatatc caagccactg ggaaggtccg 46560

tggctaccca gggtagccct ctctggggag ggctgctata tccaagagcc cctcatgaga 46620

atttgaaaat cgaccatggt agggcctgct gacttttgac agctaatggt gtgctgagaa 46680

ttgtccctcc aaagatgcct ttccattccc tcgggagagt ctgggcagcc cctactgggg 46740

gctgggatgc tggctcttcc ctcagcctcc accccaactg ctctcttccc tcctcccctc 46800

cccagccccc taatttctct cacaaggctt tgttctgcag caacctttcc taatgcagtc 46860

ctggcctctt cgcagcttca ttacataacc ttccgtggac tcctggtcca aggatcaccc 46920

cagaaagcca gtcagaggta ggcacgcagc tggggtccat ttacttacct tccccacccc 46980

ctcggaactc agaggtggtg caggaatttg gactccaaga attaacagct ccaccaccat 47040

caccagagcc aaaactcagg atgcatgtgc ttcatctgct gcttatttcc agctgagagc 47100

cagtggtgcc atggttcctt agggagccgg tcccctgatg ccggctcctg gccccaaatc 47160

tctctgatcc gggctcttcc agaatgtctt gtctccacca tcgcctttga ccaatggtgt 47220

ccctttgcct ggtaatgtcc cctttgcctg atgatggccc tgtcactcct ctctttagca 47280

cagaggaggc tgtttcatcc cttcaagcct gccctccctt caagtcttag ctcaagttca 47340

ccttctccgc agagccttct ccaatcttct tgactacgtc tcctctcagc tccagcaacc 47400

tctgtctctg gcactgattc cttacttagc taagagaatc acagacactt ggggctcagg 47460

acaatctgct ttctctcttc ttacccatgg ccttggactg tgtgtacctc tttgtctcca 47520

ctcccaaacc caacccccag agggcagaga gcatgttgtc tgtccctttg ctcagcatga 47580

agccatgcgt gtggtagatc ggcagagttc cataacttgt gttgaccgag gggtcacttt 47640

gctctgaaat tacccctgtg tccttcagta tttgcacaga tagcttcctg gccagaccga 47700

atatatccaa gggcatggcc cacctctgct cctgtttcca ggtccctggt gggggttagt 47760

tcatgccttc ctcataatct gcccactggc ctggtcctca aggtcttccc aactgctcag 47820

ccagagttga gaaaatgggt cgctccatcc tgtttgtgtc gttctctcct tcctggccca 47880

ctctcctgcc cacaggtatc caggggctgc ctgtagcatt agaggacata catgcacatg 47940

cgtgggcatg ggacactcac gtagcctcca agcacagcat caataatgca ttctgtgctt 48000

tatagcatgg aaagctgctc taaactttat tacacagtgg acatgtctga agcagctccc 48060

aaatccaccc ctgagtgtgt tggaattggc aagcctatca cttgggagtc tagttttttt 48120

gttcgttaat aatagatgct tcctgtggcc ccagcttggc aattttgatt taaagtgatc 48180

ttaactgaag agactaatgg acgggtctga atttgtgcct tttaagcaca aagtattgct 48240

cttaattaac tggattctat cctttgagca ggcagaggcc ttcccccaag ggcgtcatta 48300

acgatccaca tctggacatc ttccaaagcc ttcttctgtt tcaggccaac cgcaggtgtg 48360

ttcctgaaca cccaggaggc tatgagagcc acatatgcct cccaaataca cacagtgtgc 48420

atgcccaggg acatagagca gtgtgcaaag tcccattcca tctctctcca cctgggagag 48480

gatggctctt ctgtctgatt catggctcaa agtggtaaag gagctcccca ctccccgtcc 48540

cacgcctact cagagtctgc aaatatgtat gcgatatgag agctcgtcag ttagctgtct 48600

tcagtgtggc gcacatttga ggagtctgac tcccctccag cacaggccaa tgtgcactgc 48660

tctcctatct ttgtaccccc actgttgcac tgtgcagagg ttggagccat agaagtacca 48720

gagctgtgaa aggagaggcc ccctctcacc tctgccctgg tctccatccc cactttctct 48780

aggaagctag taggtgctga caggggagag aagggagggg aggggtccag aaacagtggc 48840

tcatgcctgc aatcctagca ctttgggagg ctgaggcagg aggatcattt gaggtcagga 48900

gtttgagacc agcctgggca atgtagcaag accctatctc tacaaaaaga aaaaatgtaa 48960

ttagctgggt gtggtggtgg gcacctgtag tcctagctac ttgggaggat gaggtgggag 49020

gattgcttga gcccaagagt ttgaggttac agtaagctgt gattgcacca ctgcactcca 49080

gcctgggcaa cagagctgag accctatctc aaaaaaagaa aaaaaaaaag aaaggagaga 49140

gagagaaaga aaagaaaaga aaaaaaaaaa agaagggaag ggaaagccca gaagagtgtg 49200

gggagaggag gcggccgtca ttctggggcc ctcagtgtgc acaaccagat aacacatgct 49260

ctgtgggctt ttgtaccatt ttgcttgagc ataaagaaag gaaggctgcc cctaaataga 49320

aagcactctg gaggcaaaca aatctgactc caatcctggc cctgccactt tcccagctga 49380

ggacttagac aagcacccta gcctcttgga cattctcaga gccatctgct gcaagtgggt 49440

gctgccatac ccaccttact gggcaggctt gggggaccaa gggtggtaaa tggctcagtc 49500

tttcatgatg cggccacaca gcaggtgcgc catccaggtc catttctttc cttcctttcc 49560

cccaaatcaa gttgtcatta aagtactagt ccacattaat gaaatcaact gtattaattt 49620

tctatttgct gctataataa atcatcagaa atttagtggc ttaaaccaac acaaatgtat 49680

taccttacag ttctggaggc cagaagccct ccataggtgt cactgggctg aaatcaaggt 49740

tttggcaagg ttgcggtcct ttctggaggg tccaggggag aatccatttt cttccttttt 49800

ccagcttcta aaggtttcat gcattccttg gctcatgatc ttctatagct atagtcagaa 49860

aaattttcca tcaatcatct tcaaagccag caatggcagg atgagtcctc acatcacctt 49920

gctctgacac cagttctctg cctccctctt ccacatgtca ggaccctcat gattactttg 49980

ggctcactct gataatctgg gatgatctct ctattttaga gtcagctgac tgggaacctt 50040

aattccatct acaaccccaa ttcctctttg ccatgtacag tgacatattc acaggttctg 50100

gggattagga cgagcctgtc tctgaaaggc tactttacat gaaaattcat ttttttaatt 50160

aagatttttt tttcctcttg agacaaggtc tcactctatg gttcaggctg gagtgcagtg 50220

gtatgatcac agctcactgc agcctcgacg tctctgggct caggtgatcc tcccacctca 50280

gcttccctag tagctggaac tacaggggtg agcccccatg cccagctaat tttttttttt 50340

tttttttttt gagacagagt ctcactcagt cacccaggct ggtgtgcagt ggtgcaatct 50400

cagctcacag caacctccgc ctcctgggtt caagtgattc ttgtgcctca gcctcccaag 50460

gagctgggac tacaggtgtg caccaccacg cccgactaat ttttgtattt ttagtaaaga 50520

tggggtttca ccatgttggc caggctggtc tcaaactcct gatctcaagt gatccaccaa 50580

cctcagcctc tcaaagtgct gggattacag gtgtaagcca acatgcccgg ccccagctaa 50640

tttttaaata ttttttttgt agagatgggg ttttaccatt ttgtctaggc tggtcttgaa 50700

ctcctgggct caagcaaacc tcccaccttg gtctcccaaa gtgctgggat tacagcatga 50760

gccactgcac tcggccttaa gagaagattt aataattaat actttacaac aagatctgga 50820

agaggtggga tgagtaacta aatgaggata caagtaaccc gggtcatatt tgctaatacc 50880

cttggtcaca ttgaacttga tatcttatca gattttccta atcagctcct ttagcagcag 50940

tgttgcagca tcttatctca ttttgttttt tgtttttttg cctagcacat gcctgtaaat 51000

cactggattg aggtgtttag atgtttgttg tcctttggat gcttcttata aatccatatt 51060

tcatggctcc ctggaaagtg ctatgcaaat gataagctgc aaggatggaa aggaaattgc 51120

agtgctcctg aattgtaaat gggcttttac gaggaggttt ctaattactc gctctttctc 51180

ttgaactgag gagttgaagt gtaggtggca gatccataac agataatcat gtgtgtgatg 51240

tgacttcagc ctgagcgtcg aggaccaagt cacagagcag gaacagccac tctccagtgt 51300

ccttggggct acgtctgagg agaacctggg atttcatata tgacctgcac tggctggggg 51360

gctctcttga cgtaacgtgt tccctctgag catgttacag attctgacat tcttatgttc 51420

cttctgtgga gagacatgta cttagtgacc taactcactt tagcatattt ttgctcatcg 51480

tttgtgtagc ttaaaggaat cagataatta ccccctcccc actactttcg gaagcacaaa 51540

tgcaatgccc tagaattgta ctggggactc aaaaagaaaa gagagtagta aaatctatta 51600

aaggggacaa agacagccta tatactacaa gctttctatt tttatggcag agaatgccat 51660

tttctaagta aacagagaac tgcatttgac ctgcaatatc aaatgcatgg atttgatgct 51720

ttggaaagca actgttttct gcgttaatct gggtgtcttc cgtgaaatgt cctcctgcct 51780

ttggcttaaa cactagcttt gtctacagcc attccatcct gaacctgccc aatcttgtct 51840

gaatcctggt ttcaccactg acaagctgtg tgtccttggg caagttactt cacctgtctg 51900

tgcttcagag tcctcatctg tgagttgggg aatctggaca gaatctaccc catagggcgt 51960

agtgaggatg tgttgaatta tcccaagtgg ctacacagag taagcactca aatgatgtca 52020

tcgttgtcat gattgctgtt accagagcct agagttcatt ctgatactcg agtctgtggc 52080

ccatccagcc caggtaagga atagttggag gagttgggca tgttcagctt gaagaggaga 52140

cgacagggga tatgggatag ttgaatctgt gaagggcccc ctgggatgaa gaactggcat 52200

gttctgtgtg gctccagggc actgagcagg acccatttgc caaagtctca gggacacagt 52260

ttctagctat agacagaaaa attttctgtc actcagagga tgaaaataga atgagccccc 52320

ttaagaggta atgagctccc tgtcattgga aggattccag aagagctagg taaccacttt 52380

aggtgctatc aaggggcttt tttctttaaa gtcctttcca aaagcttctg agattgcata 52440

aacaatagga agccatcttg gtgctttaac acaaactctc cccagtgatg agggttgagc 52500

caaagccaga ttggcaagca gagaggagac ttgtgtacaa ggagttcctc gagtcaattg 52560

ctttttcctt gttctagcca gccagagggc tcctgttgga aaacaggaga ccggagaggc 52620

tgaggcctga ccaaaccagc ttctgcaggc cagctgggag gccacaactc ctacctacgg 52680

gaaaactgaa gggcatctct atttttagat tagcaaaaga aaataaattt aagtttgagt 52740

ctcctttgca acttttaaaa gacatcttta ttgagatgat cattcacatt ctataaaatt 52800

cccccacttt gagttacaat tcagtggttt tagtcttcct tgatgatttt gatggtcttt 52860

tcttaaggct cttggaagac ccagaagcct ctcagacaca ggtgggtgtg gagggcgtag 52920

cacagaggca gacttctcat ttcctgggtc tcccctttaa tgactctcag agacccctcc 52980

ttccccctgc ccctggcttc taccccaggg gtgtagagtt ttgccatttt ccaagcagaa 53040

cttcatttcc tcttctgtgt ctacactctt tgtgcttctt tcttgccagc tttttctcct 53100

ttgcccgccc ttccttcctt ccttccctcc ctcccccctt ccctccttcc ctctttccct 53160

ccttcccccc ttccaccctt ccccccttcc ccccttccct ccttccttcc ttccttcctg 53220

cctgccttcc ttccttcctt ccttccttcc ttccttcctt ccttccttcc ttcctggtat 53280

gtgactaatt tctgtttcag gacataaatg ttgtccaggc tgttctttgg tctttctgtt 53340

ggataatgga catttggcat tgagagaggc tgctttttct gaaatcatgt tcttggggcc 53400

cagaacctag gtgtgtgctt ctgactttgt tttcttcctg atccaaattc tgatatgtcc 53460

atttaaattg atctagaccc acagggcact gtgggacaga tcctcagtgg aacatgactc 53520

tgtaacgaga gcattttgtt ttgtcaaaat gagaacatat tattgccttt catctgattg 53580

taaacataat acatgtttat aaaacagtat aatgagacaa aaatgtagac actaataagg 53640

gaaaatctcc ctaattgtat ttctcttcac agagaaagcc cctgttgggc atatatactc 53700

tagtttgttt atttgtttga ctacacatat atgtattctt ttcttatgta taaaaattct 53760

gaacatgcac atttctgcaa ctactgtttt cacttgatga tgcatggacc tctctagagt 53820

gtacgtttct tcttccttac aaagcagttg gcttcgccca gggtgcacca ggacacggtt 53880

ttggctctgt ccccagggtg tcacgggacc aggggatgat ctcacagggt ctgccatctg 53940

ccctgcctgg ccggaggctg catcgagagg gccaaggggc accacgtgtc gtgggtactg 54000

tcaaacaaga gccttcagag ccttccacag tctttctttt gcttcccagc attgcttccc 54060

cgctggtgga ctctgaatct agaactagct ccaggcgcct ctccaaattc agacgggagc 54120

tggggcacta ttataatgca aatctaggca aagccctccc aataccagga tccagaatgg 54180

ggtggggccc tttgccctga aaagctgttt agtttgaaaa tacaaacagg agacagaaaa 54240

gtttggctaa attaatggat aaagttttaa cgatggtaac catagtaggg ttcatcgaca 54300

gccagcgatg gttctgaaca cttgacatgt attaactcac ctaatcccca cattttacag 54360

acaatgcaaa ggaggctctg ggaggttgag tgacttgccc caaagtcgca cagctcctaa 54420

gtgaaggatt cggagtggac tccaggcagc ctggtctgac tccctgcact gcgctgtgct 54480

tatctctggc cccaatgccg ccatgcagaa gtgtctgggg gcactttgtc tctgtcagac 54540

agaattcgga gatgtgtatg cttgccctgg tatggcactt ctcttttttt gagacagaat 54600

ctcactctgt caccctggct ggagtgcagt ggcatgatct cagctcactg caacctccgc 54660

ctcccaggtt caagcaattc ttgtgcctca gcctcccaag tagctgggat tatagatgtg 54720

caccatcgtg cctagctaaa tttttgtact tttagtaaag atgttgtttt gctgtgttgg 54780

ccaagctgat ctcgaacttt tggcctcaag tgatctgcct acctcagcct cccaaagtgc 54840

tgggattaca ggcatgagcc accatgcctg gcagtgtggc acttcttacg tgtgttcagc 54900

ggacactgtt tatcttctgt ccctccaaga cggtgctgag ctcaggtcgt tcattactgg 54960

cagacaactg ctgatttcca acagaattgc catcctcttc tcccctgcga ctttcagagt 55020

gtgacctcag actcaaaaat tagaagtgaa aacatcttaa aaactatcac cttttcttcc 55080

taatcctcct ctcccctccc tgtcttcctt gttgtcccca tctaatgaac tatcatggca 55140

aaaagagccc atttctggtc attttctgtg gcctttcaaa ctcccaccta ccccactgct 55200

cctgggtgca ttacccgaaa gctgagactt cagtgcagaa agtgccaggc cctctgtccc 55260

cccagatcgc cttccttgtc ttccctgtgc ttgcctgtca cattgtgtgg gttccagcgc 55320

tggaaggaat gaggaacaga ttctctggtt ctccttttga agtttacctt cgctccacca 55380

cttctgagac cttcccggaa gttgcccctt gtttctctcc tctccagggc tgccccagag 55440

ctgcctctca cctcttcctg ctgtcacccc accaccatca gggcagaagt tgggacaaag 55500

cctctcctac tggctcctgc ttttctccct taggtccagc ctcctcttct ccatcttcag 55560

gagtctcctt ctccactcac acgtcatgac ttcagcacct cgcatcagtc cagaatatga 55620

ctgcttgttc aagtgccacc tttctcatgc atttttttct agtgacaatc acagccaccc 55680

tgtggggcag gagtgtcatc atccccatgt ttcaaatgaa gaattgcagt tcagagaggg 55740

caagtgactg gcccagcctc aacagctagc cagtggaccc caccagggct tctgactcca 55800

gtccgggttc cctttccacc caaatccatg gagggagctg agccgagaac aggtgtcctt 55860

caggaagacg tgaagccaaa gcctccacct ccaaactcag gggcccaggg agtccaggca 55920

cccatccact cacaaggctg gatatggtgc attccaggag aggggttggg ggcgagtggc 55980

ctctctgtgt acccgtgggg atagatgcgc aagtggcatc gccacatcgt gagtcctggc 56040

ttcatgggtg agctccaggt ccaacgagaa gccaagcagg gggcccttca agctcagctt 56100

tgggcccggg tcggggtaca gggtagagcg ggcctcccca gcccctgcca tgaggccaag 56160

gcagtgcatc gttcgcagcg tacattcaga aaccaaagcc taggagctgg ttatcattcc 56220

ggtttacagc tgatggaaga gcaggtgctt ccgagaaccc acagtgctct ttggccagtg 56280

acccaagggt gcctctgaga ggcctcgcag cacccggagg tgctgctgag gcaacgccct 56340

gactgtaaga aggaccattc atcctcagag agtggccgtg atgctgctgc gacagtccca 56400

ccatccctcc cgactctcac tcccaacaga cttcccactg taaagctgaa ctctccagca 56460

aatcacctct cgccagactc tctcctcact ctctctgggt ccactagagg ttcctcagcc 56520

tctctttgcc ttggttttcc cagctgtaaa atggagcaaa gagggcctat gtacccacaa 56580

aggtgtggtt ggagcgactc ctcctacatt agggcctcga gtggggcttc atgattggtt 56640

ggtggaggtc tccaaaccca cccagtgcca ccgaaggctg agactgcaga tgcaatgcca 56700

caggtgtcct tcctcagcct gggcagctga acatcatgtg taaaacgggg ataataagat 56760

aataacagcc ccttgcacct atgtggctgt gaggattaaa caagataaat gtgtaacagt 56820

gcctggctat agaaatattt actcttgtta ttaagggaag aatatgtgtg gctaaaaagg 56880

gatcgaagat gtaaaagcca atccctcccc ctctagcata tttaagggta atgttgagtt 56940

ggtttgtgga ccatttgctg cctgttagag ctggaaggta gggaccccct ctcaacagcg 57000

atgctacaaa ttatacccat tggaggtcaa ccaaaagaca aagcttattg gctggacatg 57060

gtggctcaca cctgtaatcc tagcactttg ggaggccaag gcaggcggat cacttgagat 57120

caggagttcg agaccagcct ggccaacatg gtgaaacccc atccctacta aaaatacaaa 57180

aattagctgg gcgtggtggt gcacacctgt aatcccagct actcaggagg ctgaggcagg 57240

agaatcacta gaacccagga ggtgaaggtt gcagtgagcc gagatcgcac cactgtactc 57300

aaaccgaggc aacagaggga gacgcaatct caaaaaaaaa gaaaaaaaga caaagcttgt 57360

taataccagc atattgttaa gggaataaag taggctgcag aacaactggt gtaatatggt 57420

gccatgtagg gaaaattaca tgtgtgcata ggagaggggt ctgcaaggtt gtgccctaag 57480

atgttagagt ggttcctttg cttttctctt ttataatttt gtatttgact tttaaataag 57540

gaccataaat cacttttata aaatacattc tctccagccc ctactactcc tttaaagaat 57600

aagagtggtt tgcccaagaa agacagtttt ttttgctctg gttttcttga ttctgacatc 57660

agaggaaact gcttctcatc cacttggggc tctgggttca ggggattcat ttcaggcaga 57720

ttaaagtggt gaccaggggc attcgtggac acagggaggg acaggagcac catcagtttg 57780

tctcacacaa ccactgtcat cctcactgaa ggctgttgcc tgatcaaaaa cagtattggg 57840

ccaggcacgg tggctcacac ctgtaatacc accactttgg gaggctgagg tgagtggatc 57900

acttgaggtc aggagttcga gatcaacctg gccaacatgg tgaaaccttg tctctactaa 57960

aagttcaaaa attagccagg cgtggtgggt gcctgtagtc ccagctactt gggaggctga 58020

ggcaggagaa ttgcttgaac ccgagaggta gaggttgcag tgagccgaga tggcaccacc 58080

acactccagc ctgggcgacc gagggggact ctgtcttaaa aaaaaaaaaa aaaaatatat 58140

atatatatat atatatatgt caaaaatggg gtagttttta gatctatagt agttctaaaa 58200

acaaaggcca tccaagcatg acagatttac aagcactatt ggctattcca gtagttacaa 58260

tggaggagag aagcttttag ttaaaacaaa caaacaacac aacaaaccca gaaaccttag 58320

gtcaaaacca aaattgtcct ctcagacaca atctgggaat tttctcatga cagtgggcat 58380

tagccaactg acatcagcag caaccatccg tgtgcacaca gtggcaccac ctcctcccaa 58440

aaagcagcct tcatctatgc cctcatacaa tcgttgatta ttctctttgg attgaggccc 58500

ggaattattt aagtttcttc ttgccagcat gagtctttcc tttctgtatg ctccttatct 58560

tctctcttta atttggcagt tctgcttgaa atctgggtct ttcattagta gtagttcaat 58620

ttggttccag aacattctgt ggtgtgatgc aatgtgacca gagctcacac ttcagagctc 58680

ttcaagggcc agtcttactg agcacctccc agtggctgcc tgtgtgctgg gcgccacttg 58740

tggtgggcag gagagaggag gggacacaaa aggagacaca gctccttctt agaagctcaa 58800

agttggggac cagctgccac agaagagtat gtttagcatc tgagacacca agatccagcg 58860

tcacaagggt gtttattaag cctcctcatc tctttctttt tctttttttt tttttttttc 58920

ctcaggcagt cttactctgt cacccaggct ggagtgcagt ggcatgatct cggctcactg 58980

catgcaacca ccacctcccg ggtttaagca attctcctgc ctcagcctcc ccagtagctg 59040

ggattacagg tgcccaccac cacacccagc taatttttgt gtttttagta gagacagggt 59100

ttcaccatgt tggtcaggct ggtctcgaac tcctgacctc agatgattca cccacctcgg 59160

cctcccagtg tgctgggatt acaggtgtga gccaccgcgc ctggccttgc tgttgattca 59220

tctatagtat gtttgacttg atgacctcca gttaccttag acagaggttc tcatctaagc 59280

tccaactttc catttccttt gtcctcgtct ttccccttaa cccctccaca tttctctcaa 59340

aatcacccca cttctaaaaa atactgttta tttttctttt aaatttcaaa ttatctatac 59400

tcattgaaat aaatcaaaat agcatggaat aagcgaaaaa aatggatccc acccttcccc 59460

actcccattc cctagggcta accatagtta accatttaat gactaggttt ttttgttgtt 59520

gttatttttt atttatttat tttgagacag agtcttactc tgtcacccag gctggagtgc 59580

agtggtgtga tctcggctca ctgcaacctc tgcctcccag gttcaagcat tctcctgcct 59640

ctgcctcctg agtagctggg attacaggtg cctgccacca cacctggcta atttttgtac 59700

ttttggtaga gacagggttt ctcaatgtta gccaggctgg tctcgaactc ctggcctcaa 59760

gtgatctgcc caccttggcc ttccaaaata ctgggattaa ggtatgagcc accgcaccca 59820

gccctcctgg gctcttttcc tttagttgca ctcgctcccc gctcctggag tagagggatt 59880

tccgagagac tgtgggctcc agccttcacc taggcccagg actaggatgc ctgccctaac 59940

atttatcttt ataccttaaa gcaaaacagc tggaccataa gcattcaaga acaaactgtg 60000

aataaggaga aagttctccc aggaaacaag agctttagtt ctgttgggcc agcccttata 60060

ttccttagct gttaccagtc actgcttgat ttaatctcgg ctatcacttg gcctgacagg 60120

tctgctgctg gtgccaggat gtctgggttt tgaagcctgg ctccattaca tacttcctgt 60180

gtgaccttgg gcaacttact caacctgtct gttcctcagt ttccccagct gtattatgtc 60240

agcataatag tttgttgtgt gaattaaatg aggtaataac tggaaatgct tcaaacatgg 60300

ttcctatcat gagaaatcct gctttccgcc taaatgtgct ggaaaattcc tggtggtgca 60360

gaacaggaga ccagagcaaa ggaaagacag ggtgcagaag ccaaaaatta ccttggagaa 60420

caaagcgcat gttaaggtta tttttggatt ctaggtttat ctctgcttgg tcttcagtta 60480

cctgcaagag atccatttag gggatttttg tttgttttta acgatagctt tattgagata 60540

taattcatat gccataaaag tcactctttt aaaatgtttc cggtatattc acaaggctgt 60600

gcagccttcc ctgtccttga ttccagtctg agtttttaac tgaagggata aggaggacca 60660

cgctttcccc agaccagaac cgcgggccag ggggcgattc tgctgagtca ccgcgggcgc 60720

ctggtgcgcg gcggcggagc ccgggacctt ccttggctgc cccctagcga gggccgcagc 60780

gcagcctgag acacccgccg gggccgctcc acggccgtcg gatttagact ggaagctcgg 60840

tccaggtccc cagcttgatg cgcccgcggt gtaggagacc agcccgactc gggcttcccc 60900

tgagcccctg gactcttgac tccagcaggg cctgggtaat gaacgtcagc tcccctttcc 60960

caaaggggtt gctctgttgg gaaggcaccc gtttgataca gtagcataga gatgggtttt 61020

agcatcaaaa tatcagaatt caagccttgc tctctgctta ctagctgtgt gaccctaaaa 61080

aggtttctga acgtctctga gcttcagttt cctcatcatt ccttctcacg gggtggttgt 61140

gagcattaca gagatcctct ctgtgaagcc cctgtgagtg gctcatcctg agggctgaaa 61200

taaacatgtt attaataatc caaaactggc aagggatgtt gactggtccc cctcccttgc 61260

ccaaggagct ttctagaacc tgagttatca ttaccaaact gtactgcctt gagtaagaaa 61320

gttagaagga atgggaagga tggtggcagg tggaggaagg cggattggtc atcacctcct 61380

tgcagcaaga aacagcccca gatcgtggga aacctacaga cctgctagac agactaggag 61440

caaaagctgg ggctttaaga atccccaggg aggttctcct gagagagtag ccagttggat 61500

tttgtaagca gagatttgtt tggggaggag gtgacaacgt agggagcaga ggggcaaagc 61560

tgtcgggaat cctgccttga gggcagggat gtgtgttggg gggagttggg tcactggggc 61620

tcggtggcct tgggcaagtt tctacctctc aggtccttta cccacctagg gtcgccatcc 61680

tgcccacctc acaggttaca gtgagcctgg atgcactgtc atgggcaggt gcccaggaaa 61740

atggcagaca tgttccaaac agcacgcagc attccccagt gatgcccagg gtcaccttgg 61800

aggtgggcga gatgcctggg gtttctcgtc caccccacaa cacctcaggg gacagccaaa 61860

gctgtccctt caggtaagct gcacagaaga tgtgaactct gctgcaaaga ctctattctt 61920

tgggagcaaa agggacccag ggtctcacct gcacatccct gtccctgagg gcctaggggt 61980

tcttggaggc cccagccttg gcaaaatgag gaagaaggtg aaggttgtct gggcccctgc 62040

caggctcctt cctcggccac gcactcccct tcctgcacac acacccttct ccctccaccc 62100

catctccatt gttgtcagaa aagtcacaat aaaaaggtcc atattgtcta gttcccatac 62160

ttttaatttt taaaatttta tttatttatt tatttatgta ttttttgaga cagagtctta 62220

acccaggctg gagttcagtg gcatgatcta ggctcactgc aacctctccc tcctgggttc 62280

aagtgattct catgcctcag cctcccgagt agctgagatt acagatatgt gccactatgc 62340

ccagctaatt tttgtatttt tagtagagac ggggtttcac catgttggcc aggctggtct 62400

cgaactcctg gcctcaagtg atctgcctgc ctgagcctcc ggaagtgctg ggatttcagg 62460

tgtgagccac cgcactcggc tccacacttt tcacttatta aaagactgtg gtgtccatca 62520

atggatgaat gaataaacca atgtggacta tccctcccat tacccaagga atgaagcacg 62580

gagccgtgcc aagatctgga ttcacagtga aagaagccag tcaccaaaag ccacgtgctg 62640

tgtgacttcc cttatacgaa atatccagaa gagatacatc catggtgaca gaaagtagat 62700

gagcagctgg ggactggcga aggggagaag ggggagcagc tgtctatgag gtccagcctt 62760

tcttctgggt ttggtgagaa tgttttggaa ctagatagag gtgatagttg tacaacattg 62820

tgaatgtact aaatgccact gaatcattca ttttaaatcg ttctttacgt tgcatgaatt 62880

ttaagtcaat caaaaacagt tgtttgaaaa gagaaaagcc tatgggtagc ggcagcagtg 62940

attggattta tgattcgatt ccatggctca tccctcccct gcctcacccc ctcgccctcc 63000

gacgtcttct tcttttactc tgaactgtta tctttgttct catctctctc tctctctctc 63060

aaccctgcag acacttttcc ctttctttgt ctgcccccac cctccagatt tccgtgtctc 63120

cagtgtctcc ctacgaggca tgaattgaga ctgggagggt gtgattctga agaaggcacc 63180

aacagtgact cagctagccc cttcccccac cccgcccccc gggcctcaat ttagctaaaa 63240

aaccacaggg acggactcag gaggcaatac ctttccaagg gtccctaaaa aatgtcccat 63300

tttagtgtcc aggtttcact caactttagt gcctccccta aaatgtgttc cttacctccc 63360

accccactgc atctaagtca ctgcctgaga aaacaggatt gaggaaagga gaaaggaaga 63420

gagagagaga ggaggagaga gagagagagg gaggaaggct gatggattta gaaaagaaga 63480

aaacaagtgg tctgaggaaa acagccttgg tgtgtttatt ttcctgtctg tgtatcgctt 63540

ctcggccttt tggctaagat caagtgtatt ttcctgtctg tgtgtctcgc ttagattaca 63600

gggatctgtg ggtgatgaca cgtctggtcc aggctgcgta gtcacctcaa gggcatgctt 63660

attgatgtgt ttttcaattc actatctttg catgggagtc ccaggccaag aggcacagct 63720

gcgccatttg tctgttggtt tagatatcct ttatccagtt cttccagaga aatcatcctg 63780

cccttctgga ggaggtgggc agcaggggtc agagatggga gggaaaggaa ggagccaggt 63840

ccttggctag gatgccaggg tcccctgcct ctcacctggc ctgggctgga ggcctcctgc 63900

tgtcctgtca ctgatcacta ccccgcccca gcctcctgag ttagaagaca caggctaaag 63960

tagagtattt cttcattgaa aaacccatac aaaataaagg ttcataaaaa ataaaaattt 64020

agactgggtg ctgtggctca cacctgtgat cccagcactt tgggaggcca aggcaggtgg 64080

atcgcttgag ccctggggtt catgaccagc ctgggcaaca tagtgaaacc ccatctctac 64140

aaaaaataca aaaaattagc caggcatggt ggtgcatacc tgtggtccca gcttctcagc 64200

ctatggaccc acatagaata caatgtcagc ataagaaggg agccctgggg tcaccaaatg 64260

gtttgggcgg caaagaacct gaaggttgag agaagtggct tggttaccca gctgttggat 64320

gtgagacctg gccactgctt cttccatacc ctagacctgc accctgacat ctcaagtaaa 64380

aagttggggg atgttttatg gtccaggatg aaggaagggc agtgaggggc agcggagcat 64440

cactttgcat ttctgtctgc ctcttactgg ctgtgtgacc tggggcaggt aacttcccag 64500

actcctggga atcataacac ctatgatgat gatgatgatg atgatgatga tgacacctac 64560

ctcaaggatt gccctgaagg gtcacagaga tgcctgcaag gcacctgcat ggagcaagcg 64620

ccccttctct ggcaggtgct gggtgagcac tacctgctgc caggccctgg ggctatggca 64680

ctgcgtgacc ctgcaagtcc tacctggcga agctgtcgtt cttgtgctca gtcagtgttg 64740

gttgtaagac tgagaagagt cacttcattt tgctctccag ggacatcttt ctgggtccta 64800

ttttctgcct atgtcaagta gcgcctcaag gatgctcctg aaaatgggct tgtctttctt 64860

aacatggcag gtaggtccca aagcattagc atggggcagc tgacctagcc cagccaatgc 64920

agtgcagtga ctcttgcaac cgagtctaat cagaaggtcc atgaacctac gagcatttcc 64980

tgtcccagga tcagggtgga ggctgagcct ccctgcttag agattcttcc catgcattcc 65040

acttttttcc ccaaaagaaa atattgaccc ttgagaggca cacagtttat ttattttgca 65100

tagtaaatag tagcctgtat tttaaggatg agttgatttc tgcatcagcc cctgtaggtc 65160

atcagccttc tattggtgca tctgactctc tctagccctg cagggatggt ggagggggag 65220

gggaaggagg gatctttatt ggaaaccagg acagtgagac tcattgccct gtcatctgct 65280

ctgtggtgct gaatgaggca gcccaacaga gaaataccct gagcgagcat ccccagcctc 65340

caaaacagtg gcgcattgcc ctgagtcctg ggaatgacct ttgattctcc tgctcctgac 65400

ttggaaccca tggaaacctc tagaagcagc tgaggaaaac ccaacatgaa aagcagaact 65460

ccacactgag aatataggag gtgatcggaa catacaatga ttcttgctaa gaccgattca 65520

cagtttttct tttttttcga tcgaagaaat actggagaag cctaaagaag gagtctaaaa 65580

actctggcac gtgggccaaa actgtccttg agctaagaat gattttcaca tttttaagtg 65640

gttgaaaaat gaaataaaat aagatgatgt tttgtgacac atgaaagcta tgggaaattc 65700

aaattctaat atctataaat agtgttttat cagaacacag tcatgctcat ttatttatgc 65760

tcgatggctg ctttcccgct acaattacgt tgagcagtta caacagagac cacgtggccc 65820

acaaagcctt acaatattta ctatctggcc ctttccagaa aaaaatgtgc cgactcttga 65880

ccttaacctc agcaatttgg gaggccgagg caggcggatc gcttgagctc tggagttcat 65940

gaccagcctg ggcaacatag taagactcca tctctacaaa aaatacaaaa cattagccag 66000

gcatggtggt gcacacctgt ggtcctagcc actcgggaga ctgaggtggg aggatcgcct 66060

gagcccagga agtcgaggct gcagtgagct gtgatggcac cactgcacct cagcctgggc 66120

gacagagcaa gaccttgtct ccaaataaat aaataatgca aagtaaaata aataaaacca 66180

tataaaaagg aatcaattta aaattataat gaaagctggc cgggcatggt ggctcacgcc 66240

tgtaatccca gcactttggg aggctgaggt gggtggatca cgaggccagg agatcgagac 66300

catcttggct aacacggtga aaccccgtct ctactaaaaa tacaaaaaaa aaattagccg 66360

ggcacagtgg cgggcgcctg tagtcccagc tactcgggag gctgaggcag gagaatgtct 66420

tgaacccggg aggtggagct tgcagtgagc cgagatcgtg ccacttgcag tccagcctgg 66480

gcgaaagagc gagactccgt ctcaaaaaca aaaacaaaaa caaaaacaaa aaaaaattat 66540

aatgaaagcc aaggggcata gtagaacaaa ttttctagag ctcattaagt caaatgagtc 66600

accagttagt aaaacgcagt cacggggaag agagggcagg attctttgaa gcagcggctc 66660

tcctaaaaac aacccaccct tgtccagctg ccttccctcc tgagggtgtt ccctttgact 66720

gtgtgacccc catcccctat ttcccaaccg tccaagccca cctctagcat aatacgagct 66780

tttaatccct ctccctgacc ccaacccgat tttgaagccc agtctagtat tttctcaaat 66840

acacttcttg gctccattcc ttcctttcca tcacctctgc cttttcactg catgcttgga 66900

ccactgcagt cagctcccta tgaacagttg ctctctaccc atccaatcgg ccccgcctgc 66960

tgctgccaaa ttcaccgagg gcacctctgt ggtgctgcct gtggacaaag tccaagccag 67020

ccacctcacc cacctacagg tgagtgggga gcagccagcg tgtccagtgg tttaccccat 67080

cgccacagac ttggtgatgt gtcgatgtgc agagaagggg tgttggcagc cacaacacaa 67140

gcaaccccgc cccatgtgag atctaagatg ggcgtgctgg gagccacctc tgagaatcca 67200

acagaaggca gaggggagaa cggctcacac ggcacaaaca ctccttcctt tttttttttt 67260

ctttttcctt tttgaaagga gtctcactct attgcccagg caggagtgca gtggtgcaat 67320

ctcagctcac tgcaacctcc gcctcctagg ttcaagcgat tctccagcct cagcttccca 67380

agtagctggg attacaggta cactccacca tgcccggcta atttttgtgt ttttagtaga 67440

gacggggttt ccctatgttg gccaggctgg tcttgagctc ctgacctcag gtgatctgcc 67500

tgccttggcc tcccaaagtg ctgggattac aggtgtgagc catggggcct agcctccttc 67560

catttaaatg tatgcctaat ttgcccattg agaacggctg agacgcattt taagtggcca 67620

gggtctactt agagttagtg ctcatgacca ggcccaggtc aagcctggct ggccagatgg 67680

tgcctttgac ctgctctgtc tctgtgcaaa ggaatgagct gaaggatggg ggtgcagtgt 67740

gtgggcagtg ggctggggct ggcaggactc agtgactaag ggaagagaac tttcctcact 67800

accagcctgt cttttcaggg caccgcgggg ggctttggga cttggtgatg aacacagcac 67860

agagagctgt ccagcatgcg ggtccctggc ttctcacact tcccaggctc cttcagaggc 67920

tctctccaaa gggagctgct ctctctagaa cccatgaatt tggaatatag gcaaccactg 67980

cattggggac cactgacctc aaacatagag accagagcaa atggggctca tcacgtgaaa 68040

ctcatctgga actctagcag gttcttttat atatatatat atatatatat atatatatat 68100

atatatatat atatatatat tttttattat tatactttaa gttctagggt acatgtgcac 68160

aacatgcagg tttgttacat atgtatacat gtgccatgtt ggtgtgctgc acccattaat 68220

tcatcattta cattaggtat atctcctaat gctatccctc cccactcccc ccaccccaca 68280

acaggcccca gtgtgtgatg ttccccttcc tgtgtccaag tgttctcatt gttcaattcc 68340

cacctacgag tgagaacatg ctgtgtttgg tttttttgtc cttgcgatag tttgctgaga 68400

atgatggttt ccagcttcat ccatgtccct acaaaggaca tgaactcatc attttttatg 68460

gctgcatagt attccatggt gtatatgtgc cacattttct taatccagtc tatcattgtt 68520

ggacatttgg gttggttcca agtctttgct attgtgaata gtgccgcaat aaacatacgt 68580

gtgcatgtgt ctttataaca gcatgattta tattcctttg gttatatacc cagtaatgag 68640

atggctgggt caaatggtat ttctagttct agatccctga ggaatcgcca cactgtcttc 68700

cacaatggtt gaactagttt acagtcctac caacagtgta aaagtgttcc tatttctcca 68760

catcctctcc agcagctgtt gtttcctgac tttttaatga tcgccattct aactggtgtg 68820

agatgttatc tcatggtggt tttgatttgc atttctctga tggccagtga tgatgagcat 68880

tttttcacgt gtctgttggc gaactctagc agcttctttt cacaagttca tggagagagg 68940

tttcccactg agggaatcac atctgtctga tcaaaagagg cttgggaaat ggctctcctg 69000

ttcattccct gaaaacctct gatggaacca ctgccactgt ggcagcccca gcactggcac 69060

cccagccatg attggtgccc cagccacatc tctgctgtga gccccagagc cctggttaat 69120

taatcatcca cgtgttgatg gggagaggcc cattcacaaa agcgacataa agcccaggga 69180

gacgtggccg tggcaagaag ggtgtgggac tacattccgc ccccaactga gagattcaga 69240

aaccagaaaa aaatggaaaa acatactgtg ctcttgggtg ggaaaactaa atatcatgaa 69300

gggagcaatt tttatagttt tggcctataa tacaattcca gccgaaatcc cagtggaact 69360

ttgagaattt gcaggaaaaa aaaaaatgtc taaagtacat ctggaagaca aacttacaag 69420

aaggtcaaat aattttgaaa aagaaaatga tatctaagcc cacctagaga ataagacttg 69480

agatccaaag ctaaatcagg aggctctagc aaaattgaca gataagcagg acagagtgca 69540

tggtgcattc acctggggaa gagggcagat tggtctacaa ataggcctgg gtccactgac 69600

tttagctgtt atatttgggg agaaactttt caacctcact ccatcttaaa cctaaaaata 69660

ttccagatga attaataaat ataaaaaatt agaccactaa aaatgtagaa gaaaatggat 69720

gatctttcta taccatagag caatggaata aatcacaaag gaaaacagat ttgactatat 69780

aaaacttaaa ccctgcccat caaaaaccat cagaaaccaa aataaaaggc aaccaactgg 69840

agaagatagt tgccacaaat atgatcaagg gttaatgtta ttcataaatt aagagcccac 69900

acaagtcatt agaataagca ctgagacctg aacagacaag caaaaagaat gagagtgggt 69960

cggcgcggcg gctcatgcct gtaatcccag cactttggaa ggctgaagca ggcggatcac 70020

ttgatcccag gagttccaac accagcctga gcaacatggt gaaaccctgc ctctacaaaa 70080

gtcataaata ttagccgggt gtgatggcac acgcctgtag tcccagctac tcaggaggct 70140

gaggtgggtg gatcacttga gcccgggagg tagagtctgc agtgagccaa gatcacaccg 70200

ctgcactcca gctggagcaa cagagtgaga ccctgactta aaagaaaaaa aaaaaaaaag 70260

aggagaaaaa tgctgatctc actagtaatt aaaacatcag gccaggcgca gtggctcaca 70320

cctttaatcc cagcactctg ggaggctgag gcaggcagat cacttgagat caggagttct 70380

agaccagctt ggccaacatg gtgaaatccc gtctctacaa aaaatacaaa aattcgccaa 70440

gcgtggtggc acatgcctgt gatcccagct actcgggagg ctgagacagg agaattgctt 70500

gaacacggga ggcagaggtt gcagtaagct gagatcgtac cattccagtc cagcctgggc 70560

tacagagcga gactctgtcc cagaaaaaat taaaacatca catatttaaa caactctagg 70620

atatcattta aaaaaacatt aatagactgt tttttagagc acttttaggt tcacagtgaa 70680

actgagtgga aggtacagag acttcccgta tgttccctgc cctccacgta cagcctcccc 70740

cactgccaac gtcctgcacc agagtggtac acttgttaca accaatgaat cctcattaac 70800

atatcattat cacccaagtt catagtttac attagtaaaa catcatcttt catctataag 70860

cacaaaaatt ttttggcatt tatttaggtg tatgattaac tcagtgttga caagactcac 70920

acttcatacc cacttgcact gcatctgaga agcaattggt gtctacagcc gctacaccct 70980

caacaagccc gatcttgttt gaaaagcaat tggtgatgct tctcaaaatt ctatggacaa 71040

agtcagccgg gcatggtggc tcatgcctgt aatccctaaa ctttgggagg ccgaggcagg 71100

cagatcacct gaggtctggt gaaaccctgt ctctactaaa aatgcaaaaa ttacccaggc 71160

atggtggctg gggcctgtaa tcccagctac tcgggaggct gaggcaggag aatcgcttga 71220

agcaaggagg cggaggtttc agtgagccaa gattgcacca ctgcactcca gcctgggtga 71280

caagagtgaa actccatcta aaaaaaaaaa attatggaca aagtttttca aaaagatatt 71340

taatgcaact ttatttgtaa tattggaaca tctgaggcca tttcagtgct aactattagg 71400

ggatggttag gaaaatatgg tacatatgtg gaaaggaaca tttggtagtt agtgcccctg 71460

atgtttacaa aggcttttag tgaccaacaa atgctcatgc tataatctta tgtgaaaaaa 71520

gcaagtagca taattgcaac tatattttta atgcatagaa taaaaggcta gaaggaaata 71580

tcacagatcc ttgacataca ttcccaaacc tttgtaaatc cgcggattca tgaaaacaga 71640

cacatttgca caagtgcctg atcttttctg ttatacattc attagaagtc aagccctggt 71700

gccacaaagt atctgccttt tcaaatgtga tcagaatgtt ctcttttgct tcaaggccat 71760

ttttcacgaa gcagtggcat ttttgcctct tcatcagagt caccgtgtgc cctggaggac 71820

tgagaacagc agagccgttt taggatggga cagggcagcc aggaggattg ggctcactcc 71880

ctactgagtg cctcactccc gtacagcccc catagaggaa gaggggttca aatttattcc 71940

tcagccagat ggcatgtgcc gcctgtcctg gaatttcaca tcacttatga tggaccaaaa 72000

ttccaaaagc tgaatccatg attgtcaaag tctggtatgg caggatgtca acagtaatcg 72060

tttctgggca gagggatgat tttctcttcc catcttgctt tgtataaata cattttctat 72120

aataaggttg tattactttt ctcatcaaga aatagcaaag tactgtttta ctcaaaatat 72180

gaatagagcc aggcatggtg gcagcttatg cctgtaatcc caacactttg agaggcggat 72240

atgggaggat cactttagcc caggagtttg agaccagcct gggcaacata gtgagacccc 72300

cgtccccact cccccaaaga aaacccacaa agcatttatc ctggattatt cacaggggcc 72360

aaaaaaaaaa aaaaaaattc aggcctccta tagccatgag ctacgaatat gaaaatatgc 72420

aaatgtgtaa gaaaagccag cacatccgat ttttactttt actttcacac ctctgtccac 72480

catgttccaa gagaagaaac ttggtcattg aaaggaatag atcaaatcca aagaacaaaa 72540

ccactgtgct cattaaactt cttagtgttc acaaagcttt agctgcaggt tgaatggggc 72600

aacccgaatt ggctggctca cctgggctgc agggagcaga gatcgcgaca ctgcactcca 72660

gcctgggcaa caaagcgaga ctctatctca aaaaaaaaaa agttcataaa ttcaaagtta 72720

tgaattattt ttaaaataat aataatttac aataaagatg aggacaaagt gtgagtaaat 72780

ggtggtttct atccagctct gttgagctga agtggcatct ccctgctggg gcttttgggg 72840

aagaagggtg tgtgttgctc ttcagatccc aagcctcatg cccctactgg gccctgtggg 72900

gtgcttctca gcccaccagg agagccaccg ttggaacaca cacgtggggg acctggtggg 72960

tgccggtgtg gtgaatgggg gccacagcct gactccagga agccagcaaa ctcggagctg 73020

gaggagtcag gacacccccg atgagtcaag agttggtttt gctgccagtt gacatctgat 73080

tgaaccatct cttcacttct ccgtgcctca ctttccttac cagacaggct ctgctgatgc 73140

tgtccctctc ctgttcagtc gtgccctcac cgttaaagag aaagagcaaa ctgctgggca 73200

gcagcattga tttttttaat gaagtggaaa gagagctggg aataacaagt cgggcccacc 73260

tcacctgcct cacctggtgg gtttatttgt tttgtttttt tttttttgtt ttgagacaga 73320

gtttcaccct gtcacccagg ctggagtgca gtggtgtaat ctcagctcac tgcaacctcc 73380

acctgccagg ttcaattgat tctcctgcct cagcctcccc agtagctggg attacaggca 73440

cctgccacat gcctggctaa ttattgtatt tttagtagag atggggtttt accatgttgg 73500

ccaggctggt ctcgatcccc tgacctcagg tgatccaccc acctcggcct cccaaagtgc 73560

tgagatcaca ggcgtgagcc accatgcctg gccgtcacct ggtggtgttg aatatgaact 73620

gctgcggtgt tggtaaatta agcaagcaga tagatgtaaa taacgcttgg gcaggaatat 73680

ggagcacggg atgaggatgg gcggccaact gttagagagg gtagcaggga ggctgagatc 73740

tgcctgccat gaactgggag gagaggctcc tctctctctt cacccccact ctgcccccca 73800

acactcctca gaacttatcc tctcctcttc tttccccagg tgaactttga accaggatgg 73860

ctgagccccg ccaggagttc gaagtgatgg aagatcacgc tgggacgtac gggttggggg 73920

acaggaaaga tcaggggggc tacaccatgc accaagacca agagggtgac acggacgctg 73980

gcctgaaagg ttagtggaca gccatgcaca gcaggcccag atcactgcaa gccaaggggt 74040

ggcgggaaca gtttgcatcc agaattgcaa agaaatttta aatacattat tgtcttagac 74100

tgtcagtaaa gtaaagcctc attaatttga gtgggccaag ataactcaag cagtgagata 74160

atggccagac acggtggctc acgcctgtaa tcccagcact ttggaaggcc caggcaggag 74220

gatcccttga ggccaggaat ttgagaccgg cctgggcaac atagcaagac cccgtctcta 74280

aaataattta aaaattagcc aggtgttgtg gtgcatgtct atagtcctag ctactcagga 74340

tgctgaggca gaaggatcac ttgagcccag gagttcaagg ttgcagtaag ctgtgattat 74400

aaaactgcac tccagcctga gcaacagagc aagaccctgt caaaaaaaaa agaaaagaaa 74460

aaagaaagaa agaaatttac cttgagttac ccacatgagt gaatgtaggg acagagattt 74520

tagggcctta acaatctctc aaatacaggg tactttttga ggcattagcc acacctgtta 74580

gcttataaat cagtggtatt gattagcatg taaaatatgt gactttaaac attgcttttt 74640

atctcttact tagatcaggc ctgagtggcc tctctttagc aagagttggt tagccctggg 74700

attcttactg tagccacatt aataaacaac atcgacttct aaacattcta taataccatc 74760

ttttggccaa attgacttcg cctcttcctc tctctttcca aatgaaatgt gtttcatttc 74820

actgtcagac cacatggttg gggaccccac agagcacaca gccctccctc tgccttccca 74880

tgctggccct tcacccactg ctggagtgcc aggttggtcc aagggttgga ccaagttgtc 74940

tgaggttgtc tcaaggttgg tcgaggctgt ctccgcgctg ggttgtgcta caaggagccc 75000

ttctttccat gggtgtggct ggcagtgagt gctcacagca acagcccaca gtgcagcccg 75060

agggcaggat ggactcagtc cctgcctcca tacccatttc taaggaggca aaatggcaaa 75120

cactctactt ttctctttta atgctaaaaa taagaaaaca ccttgcagcc cagggtatgg 75180

gtagtgcatg gaagccgtgg agttgtgagg tgggaagtga cctctgctgg atatgtctat 75240

tcaggaagat tgctggagtg ggtggggtct ctgggaggtc ccctgagtgt gggaagctgg 75300

gaccaccagc tttctcgcac agggagtggc catcccagct tggagaggtt ccaggactgg 75360

ttgggaggca cgtttcagat ttctatctgt tgaatcagcg aagatattgg attatgagga 75420

atttgggaat taggaaagtg ggtgcaggtg ggttgggggt aggtgaagga agacatgggc 75480

gtattggggg agcaggggct gctcagaggt gttccagaag ctctgggtga ggaggtgaga 75540

gggaccgggg aatgcagctc ggcccagcct ccctgcctga ggtcagccat cacgtggtga 75600

tggcaagatg gaaatgtgct ttctgactgc tccagccagt gctgccagat tcagctcccc 75660

agggagggca cctgagaggc tccaagccag gagatctgtt ttctcctttg ttttgttttt 75720

ttttgttttg ttttgtttta ttatacttta agttctaggg tacatgtgca caacgtgcag 75780

gtttgttaca tatgtataca tgtgccatgt tggtgtgctg cacccatcaa cttgtcattt 75840

acattaggta tatctcctaa tgctatccct cccccctccc cccaccccct gttttctcct 75900

ttgaatcctt cttagaggcc gggcgcggtg gctcacgcct gtaatcccag cactttggga 75960

ggctgcggca ggaggattgc ttgagcccag gagttccaga ccagcctggg caacatagtg 76020

agacctcgtc tctacagata ataattttaa aaattatccg ggcatagtgg catgcaccta 76080

tagtcccagc tactcaagag gcagaggcag gaggatcact tgagcccagg aggcggaggt 76140

tgccgtgagc caagatccca ccactgcact ccagcctggg cgacagagac ccccatgtca 76200

aataataata ataataaata aatccttctc agtcccttcc tcactgtgtc cccctccact 76260

gaatttttcc acctcctctc ccacttcccc cactcccgct ttccctctcc ttctctcccc 76320

actccatctt tttctttctc tgctgtttct cgtccctccc tcctctccat cccacaacac 76380

tgcctaccct gtccctgccc caccctggtg ctcaggatgt gtgaagtgag gggtggtagc 76440

ccccaagacc tcaaccccga aggttagcct gttgaaacca ctttctccca gctgcccccc 76500

tggcagttgg tgctgctggg ggaaactggg attgggggcc agattttgcc tcttttcctg 76560

acaaagagag atgaagagtt ctctcaccag gtgcctggga ctggggtgtg ggtgtcccag 76620

cctatcccag cgcatctgtt ctgcatcatg attaatagtg ctgctttcag ccgggcgcgg 76680

tggctcacac ctgtaatccc agcactttgg gaggctaagg tgggcagatc acaaggtcag 76740

gagttcgaga ccagcctggc caacatggtg aaacctcgtc tctactaaaa atacaaaaat 76800

taaccaggtg tggtggtggg tgcctgtagt cccagctact tgggaggctg aggcaggaga 76860

atcacttgaa tctgggaagc agaggttgca gtgagccaag atcgtgccac tgcactccag 76920

cctgggtgac agagtgagac tccgtcctaa aaaaaaagga gttttgctct gtcgcccagg 76980

ctggagtgta gtggcgccat ctcggctcac cgcaacctgc gcctcccggg tgcaagcgat 77040

tctcctgcct cagcctccca agtagctagg attacaggcg cctaccacca cgcctggcca 77100

gttcttgtat ttttagaaga gacggggttt caccctgttg gccaggctcg tctgggactc 77160

ctgacctcag gtaatccgcc cacctcagcc tcccaaagtg ctgggattgc aggcatgagc 77220

caccgtgccc agtcaactcc ttctcaaaaa aaaaaaaata gtgctgcttt ctctttcaag 77280

tgtcctgatt tgggtgatag taaatgccac tctacttata agggatctac ctcagaatgc 77340

taattgggac atttttgtag cactctactg ttggcagcag gtgatgctca caacagcccg 77400

tgagggtgga tgacgtccgc ttcacagatg acaaaggagc ctcatgctca gaccgtgggc 77460

tgccagagca ggtccatggc tgcagcccca catggaccat atttccccct tgtcactctt 77520

tccaccaagc tcccttggaa cttcagttat taagctctct tgggtggaat ccaagttaga 77580

atcacaacat gtgcctcata tggattgtgc cagtgaaaaa tgacattcta tttagaggca 77640

gggcagcctg gcttagagtc agtttaaaat atgtattatg ctgcaacaaa tgtaccatga 77700

tcctgtaaga tgttcacaac aagggaactg gatgtggggt atactgtctg tactaacttc 77760

acaagttttc tgtaaatcta aaactgttcc aaaataacaa gttcgtttaa aattaactcc 77820

aggagaccag gtacggtagc taatgcctat aatcccagca cttcggaagg ctgaggcagg 77880

tggattgctt gagcccagga gtttgagaca agcctgggca acatggtgaa atcctgtctc 77940

taaaaaaaat cacaaaaatt agccaggtgt ggtggcgcat tcctgtagtc ccagctactt 78000

gcggggctga ggtgggagaa tcatctgagc ccaggagttt gaggctgcag tgagctgtga 78060

ttgtaccact gcactccaac ctgggcaaca gagcaagacc ctgtctcaaa aaacaaaaat 78120

gaaataaagt ccaggaaaga agtaggtttt accactctta ttttctgaag agaaaactaa 78180

atttaatgtg taaagtgagg acaagttcac caagttagtg tttgagttgc ctaaaatatg 78240

tttgctaaaa ctattcaaag ctttcacata aaacatgatc agaagttcta tgccaaaaca 78300

tatgtgtgtg tatatatata tgcactatat atactgtata taaaaatgca aaatctaaat 78360

tgccaacctt ttagaaattg ctctgaaagg aaagcatttc aagataattt gcttacccaa 78420

agaatatact ttccaagaaa gcaagtaata cttaaggtgt tcataatcct catcaaatta 78480

attcttgcta ctgaaagctt acaaggagct gttttgatgt cgggtgtgac aggtttgact 78540

tggcagaagg tgtcacttta ctaacaacat tttaaataag tgacagaaga caagaaacta 78600

cacgttaaat gccagaacaa agagtgtcta agtggatgct aagagttgaa atatggctgg 78660

atacctgccc aagagagctg aaaagtagat gaaagttggt tacctataaa ctagtgcacc 78720

ctaatgaatt aaaaggtgtt gatgagttaa cttgttatgc cttccagata agacatgcaa 78780

atggggcttc ttcctccttc actacttcca agggatttaa caaggagacc aatgcaaatg 78840

ataaggactg tagggctcaa gctggggaca gattggggaa agggggacca tcatgcccat 78900

atagatgtcc ctgtgccctg gcagtcaagg ctgctgaaaa ataacaaaac ccagaagtct 78960

gcgtgatgct gcctctccat ttgtccaaag ccttcttgcg gcagtttgca ggcttttgca 79020

aaagctccag gaccaaggag ctatgttcat gctggaagct tgttcaggat tagctgttct 79080

ttgtgggatg ggtgcagcca gggccaggtg tccagggaca gtgttttaac aaagggcatg 79140

aggtgtctga tctcacagtg gaactccact tgcctttttt tcatcttctc attctgcttc 79200

atgcacagaa ccagccccat cctgaaactg actctaaatt actcccgccc caggtggagt 79260

gcctttctcg gagttcaaca gagccttcct gtcgcccaag ggacaactcc actgaatgcc 79320

caagccacac ccaaaaccta acaagtaaaa accaaattct gtgctccccc atcctgggcc 79380

attcctggtt tctctactgc tgttggtgat accaccatca gcttgtccat catgaccctg 79440

gccagttcct cccacaaccc tccacagcac ccagggacct cacctccatt ccatccgaca 79500

cagatctcct caccacaaac cttggttttg caacagcagc catgagacct ttacaccctc 79560

cgcccttcat cctgtccccc actgaggccc cagagccatt ccttaaagca gcgcgccaca 79620

aactataacc cacaagccaa ttctggtacc cagcctgttt tgcacagcca gtgaactgac 79680

aatgatcttt tcatacagcc agaaaaacaa aacaaaacaa aaaacaacaa aaaaaaaccc 79740

caccattctg agcatgtgac ttccatgttc aagatgtctc atgttcagaa aggcccctgg 79800

aaaaggagga aggggagctg ggcacaaagg gagaccctct cagctgagct cctcccatcc 79860

agacattttc ctggacttcc tatccaatga cttcccttag cttcttatca gccacccctg 79920

tctgcccagg aggctggaag atgtggcctt ttaactgggc acagctctgt cctctatcat 79980

atcagggctc tgttcccaag gagggtagag agaatggaca ccaggtggac cctcagcagt 80040

ctgtgccaca gagggagtgt ttgcaatttc cagactaaaa gtccccatgt gcttgacggg 80100

gtatgtgact acaacgtgat gcttgacttt tcctcatatg accagagcca ctttgtccat 80160

ctggtacaat gtcagctatc tgctaggggc cctccaggat tcccagtcaa ttccatatct 80220

gcatcaccac cattggcact aaataaaata aaatactcaa gttcctgctg gtgagcatga 80280

gcagtgctac actgggccct tcaaccaagg tgacatgata atgactgaaa ataatcactg 80340

ccacttattg gggacgtctc atctgccagg catggtacaa agtgctttaa ataagcattc 80400

aacaatttca tgctgacaga agccctgtga gccagtggag ctactactat gcccattata 80460

caggggagaa aactgaggca gagagaggtt aggtaattcg ctcagcctca cacaaccaat 80520

aggtggtgga gccaggattt gggccccatc tgcctgactc tctagaggct ctatcttcca 80580

gtcttccaga gttgagtcta agccatgaat aggacaatta gacagcagag gaaacccatt 80640

cagccaccat gtgcatgaag agtaaggaat ttctgtcata cagaggggag tgaattcact 80700

gagctgagag ctgaggaacc attgatctga tggctgagac accactggga agactggaga 80760

ggcttttctg ggcatgcagt gccaggcaca ggaggagctg agggaagatg actaagaggt 80820

actggcaaag aattcagaaa ttctgatgga agctttacat gttaccatca catccatcca 80880

tctatccacc catccatcca cccatatctt cctccctcca cccaatcatg catacatcca 80940

gtcatctata caccacccac ccacccatcc atccatccat ccatcccttc atccatccca 81000

tcatccatcc aattatacat acatccaatc atatatctgt acataatcca ttcttccctc 81060

ggttcatcca tccatccatt catccatcca tccacccatc ccttccttca tccttcctat 81120

catccatcca atcatatatc tgtacataat ccattcttcc ctcggttcat ccatccatcc 81180

attcatccat ccatccaccc atcccttcct tcatccttcc tatcatccat ccaatcatac 81240

atatatccaa tcatacatct gcacatcacc agctcatcca tctatccatt tatccatcca 81300

tccttccttc catccatcat tcatccatca tacatacatc taaccataca tctctacatc 81360

attcattctt ccatcgattc atccaattat ccatcattcc ttcctccatc catcccatta 81420

tccatttgat catacatata tcatctatac atcatccatt catccatcca tccatccatc 81480

cacccatatc ttcatccaat caatcataca tacatcgaat catctacaca tcacccatcc 81540

atccatccat ccattcatct atccacccat ccatccatcc atccatccat tcatctatcc 81600

acccatccat ccatccatcc atccatccat ccatgtaacc atccagtcat atatccaatt 81660

acacatccat ccagttatac attcatacat gcatctaatc attcaattat acatacacac 81720

atccatataa ttctacatcc aattatacct ccatccaatt acacattcat acacccacct 81780

aataaattat taattcatat atccatccat ataattatac atcaattata catccatcta 81840

atcattcagt aattcaccca ccatccagtc atctatccaa taatacattc atccaatcat 81900

ccatccatcc atccacccat tcatccatcc atccgtccgt ccacccatca tggtatgagc 81960

catgatttac cacgatggtc ccctgtggac agcccaggtg gggcagaact gaagggaagc 82020

ccagggctgc ccccataaac atttgcctcc tttacatgga tgagaactag atccacatgt 82080

ataaatcctc atgatttgaa ggtgctttta ccaacattca ctcatgggat tctcccagga 82140

gctctaggag gaggcaggta gagttgaggt catctcacgc attttacaga tgaggaaacg 82200

gaggccctga gaggcaggtc caaggccacc tgaccagaaa gaagtggaac tgggacttga 82260

acccagccat cttgcccctt ggtcccatgc tctctagcct gtaactcctg cttcctggtg 82320

gggcatctcc aggaggaccc tatcggctgg ccatgggcct gccctggagt cttttgctct 82380

gtgtggccat ccttcctccc tcaggagagt gtgtgctccc agagcacagg ctgtatcttc 82440

tgagcatttt gtcccttccc agtacctagc actcagctct gtatacattg ggctctcaag 82500

aattctcaac cttccagagt gtaaggcctt gacctgctca gccctggata ctgcatgatg 82560

cattgataag cccataaaat aaccagggca gattgactcc cagtggccaa agtgccacag 82620

ggaagggaca attcagccct tctaggagga ggaggaggta gttttctcat ttctattaag 82680

gcaacaaaag ctgccttact aaggacattc ttggtggagg gcgtgactgt caaccactgt 82740

gatcatttgg gcctctcttg cccaggcttc ccattctgaa aggacagttt tattgtaggt 82800

acacatggct gccatttcaa atgtaactca cagcttgtcc atcagtcctt ggaggtcttt 82860

ctatgaaagg agcttggtgg cgtccaaaca ccacccaatg tccacttaga agtaagcacc 82920

gtgtctgccc tgagctgact ccttttccaa ggaaggggtt ggatcgctga gtgtttttcc 82980

aggtgtctac ttgttgttaa ttaatagcaa tgacaaagca gaaggttcat gcgtagctcg 83040

gctttctggt atttgctgcc cgttgaccaa tggaagataa acctttgcct caggtggcac 83100

cactagctgg ttaagaggca ctttgtcctt tcacccagga gcaaacgcac atcacctgtg 83160

tcctcatctg atggccctgg tgtggggcac agtcgtgttg gcagggaggg aggtggggtt 83220

ggtccccttt gtgggtttgt tgcgaggccg tgttccagct gtttccacag ggagcgattt 83280

tcagctccac aggacactgc tccccagttc ctcctgagaa caaaaggggg cgctggggag 83340

aggccaccgt tctgagggct cactgtatgt gttccagaat ctcccctgca gacccccact 83400

gaggacggat ctgaggaacc gggctctgaa acctctgatg ctaagagcac tccaacagcg 83460

gaaggtgggc cccccttcag acgccccctc catgcctcca gcctgtgctt agccgtgctt 83520

tgagcctccc tcctggctgc atctgctgct ccccctggct gagagatgtg ctcactcctt 83580

cggtgctttg caggacagcg tggtgggagc tgagccttgc gtcgatgcct tgcttgctgg 83640

tgctgagtgt gggcaccttc atcccgtgtg tgctctggag gcagccaccc ttggacagtc 83700

ccgcgcacag ctccacaaag ccccgctcca tacgattgtc ctcccacacc cccttcaaaa 83760

gccccctcct ctctctttct tcaggggcca gtaggtccca gagcagccat ttggctgagg 83820

gaaggggcag gtcagtggac atctgatctt ggtttagtat ccttcatttt gggggctctg 83880

ggtgtggcct gggcctctgg actttggcca cggtgtttgt tccagccctt ctcctaacct 83940

gtcctttcca gacactcggc atctaggtta ttagcacctc gcatactttc tgacatgctc 84000

ctcagtcctg attttgacca tcttctcttg cttcccatct gtgtcagtca agactgcatt 84060

tggctgtaag aaacagaaac cccaactaac tgtggcattt acatgaagag gtttactttt 84120

ctcacataat cagatgtcta gacttggcca gcacctcaag ggtcattgat gctctcctgt 84180

ctttattttc tgtcatcttt agtggttgga ttgttgcctc atggttacaa agtggctgct 84240

gcacttccag gcatcacatc tgcctttgaa gcaggaacaa gttgcaaagt aaagtggcca 84300

aaagggccct gaaactaaat gtgtcccctt aggaaagcag gagttttctt gcaagtggca 84360

atcttctgct tatgtctcat tggccagagc tgggtcttac ggccacccct tgctgcgagc 84420

aaggctggga cattgagcat tttgccgtcc aacctcttta gcagaataaa ccaaggggga 84480

agaacgttaa tagtggcttt tgagtcacta gttggcagta tctgcccctc tatctttcca 84540

tcctccccat ggagtttcaa ggttcctttc tcagtacttc ttcaggctct gcacgttcat 84600

ttggatcttg tgtcttgggg tgaaaaactg gcccaagtgt ctccccaagc atccaccttt 84660

ggattaattt ggaaaatggc tgtcaagtgc ccgcctcttg cttggtataa tgctacagct 84720

ttagaggacg cagcaggcat gggccttgcc gctgaggttc ttagcctcat gagaatatcc 84780

agatcagatt ctcttggctc cttcttagag ccagtgatgc aagacacttc ctgctcatct 84840

tgtcgggacg gttttacaag ttgcctgcca tcctgagaaa gtctacaaaa cgatgccaga 84900

cctcatgcca gcttcccaag ccttgactct cagtgctccc tcaacaggat tctggaagaa 84960

tctcccaaac aagtcgcaat gccctctgga ccctgtgcag gcatgagact caagagcatt 85020

ggctcccacc cctggtggag ggaacactgc tggggctggg atcttgcctg gttgctccgc 85080

ctgcacccaa gacaaccata attaaaatgt ccttcattga acttggaaag ccttcaaagc 85140

tgacaactcc ttatgtgtac ccggaaaggc ctgggagtgt gccagggcat tgctcgggag 85200

ggacgctgat ttggaagcat ttacctgatg agagactgac agcagctcct ggtagccgag 85260

ctttccctcc tgcctctgct gtgaaggtgg acccatccaa cagtcaaatg cctgactctg 85320

gacaggagcg gacctattta ttgccatgca agggactctg cacttttgaa ttgtgggtca 85380

tgggcttgga tttaggggtt agagctggga gaagtcttgg aagtcaccta gagatgacac 85440

tgccattttg cagatgagga aaccgtccaa tcaaaatgga ccaaggactt gcccaaagcc 85500

tcacagcaaa accataggcc cccgcactaa ccccagagtc cctgtgctgt cttaaggatc 85560

atatagttgt aagcaatcat ctggttttca gtatttcttc ttttaaaatg cctggggcca 85620

tgcccagcag tctgtttcac tgcagcgttt acacagggct gccgggcttt cctggtggat 85680

gagctgggcg gttcatgagc cagaaccact cagcagcatg tcagtgtgct tcctggggag 85740

ctggtagcag gggctccggg ccctacttca gggctgcttt ctggcatatg gctgatcccc 85800

tcctcactcc tcctccctgc attgctcctg cgcaagaagc aaaggtgagg ggctgggtat 85860

ggctcgtcct ggcccctcta aggtggatct cggtggtttc tagatgtgac agcaccctta 85920

gtggatgagg gagctcccgg caagcaggct gccgcgcagc cccacacgga gatcccagaa 85980

ggaaccacag gtgagggtaa gccccagaga cccccaggca gtcaaggccc tgctgggtgc 86040

cccagctgac ctgtgacaga agtgagggag ctttgcgtgt ttatcctcct gtggggcagg 86100

aacatgggtg gattctggct cctgggaatc ttgggttgtg agtagctcga tgccttggtg 86160

ctcagttacc tccctggctg cctgccagcc tctcagagca tttagggcct tctggacttc 86220

tagatgctcc tcatcttgcc tcagtcagcg cgtcagttcc agagacttct ctgcagggtt 86280

ttctggggca ggtggtggca gacccgtgcc ttcttgacac ctgaggtcag tccaccctcc 86340

tgctcagact gcccagcaca gggtcacctc ccaaggggtg gaccccaaga tcacctgagc 86400

gcacagaggg tgcagatgac tggaccacac cttttggtga tcttaatgag gtggtcccag 86460

aggagctcag acatgcaatc tagcatccag ttctgggact ctgtctcctt ttcaaacgta 86520

ttcatgtaga acaggcatga cgagaatgcc ttgtcaacat gggtgatggg gaatcaatca 86580

gacagggcgc cgggctcaag gctgcagtca cccaagagtg gctcagccca ccaggcccta 86640

ggaaacgcct gcacagcctg gagctcctgg agtcatttcc ttcatgtctt cttcactgca 86700

cttacgtaaa gatgccagcc attggtttgg tgatttggag ggtgcccagt tgcccaacaa 86760

gaaatgcaga agaggcctag ccaggatttc accagcagtg gagagtagag aagatgtggc 86820

cagaaaagag tttcctttcc ctcctaaaga tggtactccc tgcagctact ggggaagcct 86880

gcagcattct ctagggctct gtgtgttgag agcagcccca ccctggcccc ttctgagtgc 86940

atttctgctt tgtgacttga tccgtgaagt cccctgagat gggcagaggg gatgtcctcg 87000

aagctggggc agagcctcat ccttgaacgt gaaggacgtt tgaagactgt ggcatgatca 87060

caggatgaga tcacagggaa cttgagtttc tctcctcctc tcccttcaca gttatttcac 87120

tgagggaaat ccctcccctg cccagaatga aaactctagc caactcttga cttttccatc 87180

actccaaagt agttgaaagt acattagtct ccacagtggc aaaacagtgt gcaaaagcta 87240

aataattaga acagccagtc ccatgtgaca gtcaaagctt ctaactccat tcaaagttgc 87300

agccattccc ctcgagggct ggcagggagg ggaggggtaa gagaaacagg aaggttctta 87360

ctgagttggt cctggtgtga gctgcgtcac actccctgca gaggtttcaa ggagactctc 87420

tctctctctg tctccatggg gaccttattt gaattcttct actcttaccc cagcctgcca 87480

tctccagcta tcctcccctg aagagccctt ctgctgcgct ggattctggt ggccatgtca 87540

tctcctcggc cccgtgggag tctgaagatc tggctgcagc ctcacctctg aggtcctgct 87600

agttgccacc tcttaaacat gatctgaggc tcccatgcac tctgacctgt gcccacatgg 87660

ggcccacggg aaacacgctg gcaagcaaac tgtgggtgtg cagacggttc tcagggctgc 87720

agcacctgtc ctttgctctg cccccaaagc aaggccagcc catcttccat cctctagtgt 87780

tccttggtgg ggccctgacc acagtccacc aggtccctaa ccagagggga cacacaccag 87840

gtgtcctcaa tgtattgcct tgaaacagtt gtgctgggac tgtgatgggg ggtggccatg 87900

tagccacccc caccaccccc aagccactct ctccaaggaa atcctcctaa agatcccttt 87960

acatcctcca tgtggtgggg aggttctaga gttgggtgca tgtgtcttca gctactgaca 88020

atgcagacct tagttggcac ctcgctctgg cctatcctgt ttgctgttct tggcgctcca 88080

gtgaaactcc ccatgggcca tccagttggg gtgcagtgtg gccaccccct tgcaggttcc 88140

tgccttgctg gagagcacag ggccctcctg gctcttgtaa aacactcccc atggtacaga 88200

gaggccagca gtgatgtgag gcccaacctc cctccatggt gttcccaagc agctcccttt 88260

ctggggtcaa ggggtggcaa agacagtgca gcgtccaatt tctgactcaa gccgggcctg 88320

gctatcgcag ctctgcactg tgtgtgacag caaggcaact cacccagtgc cgtggcagtg 88380

accgtgtccg aggaagcctc ctcacaccct ctgtctcaag gactctggca tttagctgga 88440

cttgctgtag ctctgagcct ttctgccatt gccatcacct tgtcagaaac tcaggccgaa 88500

tctgcactca gagttgtgcc caggcagttg agccaacact tgctcagcga tattgtcaca 88560

tgacaaggca ctgtcaccac tgggcatcgt gggtagcgca gtgtcggctg gatggacccg 88620

gagggtgtct gtgtcatgct agtgctagtg atgggagccc cgtgagccca ttgcccgccc 88680

tcccatgccc tcagcagctg cctggggaca gccaatggcc tgggtgtttc tgaggctacc 88740

acatggcttc caggaaactc gagaaccttt ctctcccttg cctacactct tcacacaggc 88800

ctgtgctggc cagcggtggg gatccggcat tcctatctta ggtgcagaga gtgactgact 88860

cattgcaggc ctgggagata agactgatgg cccagccagc aagatgtatg gatttctcag 88920

aggcagtggc ctctgtcatt gtcctcagga aatgctggtg attctggtgg cctgaggtca 88980

atgcatgtca acgtggccaa cttgccttat aaactttttt tctggacaat tgcgtgcact 89040

gtcctgtaac agtgtcctgt tgtttatgat gcagaaatag gtgtttttaa agcctattga 89100

ttttggtact attaatgtgg tcaggaactt tctcagtctt tcttgtttgg ggtgagctgt 89160

ggcttcctaa acaggaaccc aagacacccc caaaagctgc tcaccagcac tgccagcctc 89220

cctcttacca agtagcaccc gttcaggaca ttctgcgaaa ggcatttgcc cagaagttgg 89280

gaggaaggaa atgtaacatt ttggggcacc taccatatgc caggcaccag gctaaacgtg 89340

ttcacacaaa ttctcttact aaccctcacc atccttctac aagacaaact agtatcttca 89400

tcttggggtt caagatgagg aaatggaggc tcagagaggt tgaatgaatg ccggtgcctg 89460

gatatgaacc ccatctgcct gactccgcaa cccaggcaaa gtctttcctt gaacttccca 89520

gcagccactg cttagacaca gcctccacaa ccatggctca gcagcaaatt gcttctctga 89580

cctcactcag cctgtgtgtc cttgttgagt gaggcattca ggaccctggt cccaaagtgg 89640

agaaagtctt tcctactagg tcatagctac acctgcatgt gggtgctgtg ccttttgttt 89700

agtgaacttt tatcaccagc atcctcagca atgacatttg cagagaagcc agagctgagg 89760

caccttggta ttcttgggat gtgactttcc tgaatgttta agggaaaatg cccgaaggta 89820

cagagagctt ggtttctagt aaacaataac tgtcttgctt ttacccccct tcatttgctg 89880

acacatacac cagctgaaga agcaggcatt ggagacaccc ccagcctgga agacgaagct 89940

gctggtcacg tgacccaagg tcagtgaact ggaattgcct gccatgactt gggggttggg 90000

gggagggaca tggggtgggc tctgccctga aaagatcatt tggacctgag ctctaattca 90060

caagtccagg agattttagg gagttggttc ttatcaaagg ttggctactc agatatagaa 90120

agagccctag tggttttttt ctaataccat ttctgggtaa ttcctaaggc atttagtgtt 90180

ctgaaagatg ctagccttgt ccagcctggg agttgagaat gaatgtctaa cagaaactct 90240

aggccgggcc tggtggctca cgcctctaat cccagcacta tgggagaccc aggtgggcag 90300

atcacctgag gtcaggagtt tgagaccagc ctggccaaca tgtgaaatcc tgtctcacta 90360

caaataaaaa aattagccgg gtgtggtggt aggtgcctat aatcccagct actcaggagg 90420

ctgaggcagg acaatcgctc gaacccagga ggtggacgtt gcagtgagcc gagatcgcat 90480

cattgcactc cagcctgggc aacaaaagca aaactccgtc tcaaaaaaaa aaaagaaact 90540

caaatatgtg tgacaggcga ttctcactgc aggctgccct gtggctgatc caggagcaag 90600

gccttaacca tgtcatcccc aagcgattgc ttgtaaactt tcttctgtgc agccttcaac 90660

ccttattatg attttcttct caggaaccaa actgctgtat tcaagaaagg cagctttgtg 90720

taatcattta tcataaatat cttaagaaaa atcctagaga ttcctaattt taggaaatgg 90780

gagacctatg gtactgatat aatgtgggct gggcttgttt tctgtcattt gctagataaa 90840

tgaacttgag agcctactgt aaaatgtgga agcttctaga ttgcagaagg gctggaaaga 90900

cactgttctt ttctcccgag tgatgggatc tgtccagtat ttagagctgc ctctgaggcc 90960

atctgattct aggagactct gcctcgttga ggatattttg aggcctaact acacattcct 91020

gcccccagag aggtcacagc ctatagcagg ctgatgtttc tcatgtcaca tggcacagaa 91080

aggcacattt tcgttctcag gctaacaaag agcttcaaaa actattagaa gggacagtgg 91140

ctataagaga agaacctcag tcaatgtgtg aaattaacta ggaacctggc tcctgtttct 91200

tttaggtcat gtttttcagc ttaggtaaaa ctagaggctt tgataaagca tgacctctag 91260

aaatcattgc ttttcataaa tggaagtggg tttgagtttt ttctactgat tgttagtgca 91320

ggtgatgtct acatgccccc agaacatatt ccatgcaaca aaaaaagccc aggtcaccgt 91380

ctttgctggg aacttgactt ttgtgctcac tgaattttaa gctttctgac agcagcctgg 91440

aatcatggag ggataaagta cctattagta agatggaaaa aggtgtttca ggttggagct 91500

gcagtctgtt gagagtaagc tatgggaagg cctgtatacg aggggtggac ttttcttctg 91560

taagtgtcca gagaccaggc ctcctgaaga gggcatgggg gcttaactta cctggactac 91620

tgtgtttaca atactcattt atcttgaact cctcctaacc cctgagaatt gctacattta 91680

gtatttgctg agtacttcct agcatcctag ggaatcaata gaacattctc ccaaccaggc 91740

tgggtgcggt ggctcatgtc tgtaatccca gcactttggg aggccaaggt aggcagatcc 91800

cttgaggcca ggagtgcaag actagcctgg ctgacatggt gaaaccccgt ctttactaaa 91860

aatacaaaag ttagccaggc atggtggtac acacctgtaa tcccagctac atgggaggag 91920

taggaggcag gagaattgct tgaacctggg aggtggaggt tgctgtgagc cgagatcatg 91980

ccactgcact ccagcctggg cgacagagtg agtgagactc tgtttaaaaa aaaaaaaaaa 92040

aagaacattc tcctaacctg gcttcttcct ccaggggtgt aattaatcat gtcagtttcc 92100

tcattgatac acacacacac acactacaat cctgtatcca ttacttttca aggtacattt 92160

actatttacg tttggggtcc ttgtctcttt tttaatagtg tttcttaaag tcttgtatta 92220

tatcagagta cagtaacatc ccagtcaaga gcactctagt aagctctagg aggaaagcga 92280

cttccggaag gcagtggaga cctgtcctgt tggggcagca taggggcagc ccctgcctct 92340

ggtcagttct ggcgctcagg ctcagggttg cctctgggct gttcttccca gagactgaca 92400

aagggctccc ataaggcacc tgcagagcct gtgagaagct gaagtcaatg ttttcctgac 92460

accagttgat ctgtgcagga tccattgatt taaccacctg ctgtgtggca tgcactgtgg 92520

tcgatgccag gaacaggaat tggaggggcc catgagcatg gccagtatca caggctggag 92580

gtgctgctgc gctctgaccg ggcctcttgg ggatgagccc atgtcaacca ccttgcctcc 92640

gatggggtcg ggcccacagg ttacctttgt gtgtccatga ccacaccttc ctccccgacc 92700

tcatccaaat ctctttcttt tccaagcccc tgaatccttc agggctgcag gttttgttta 92760

aagcagagct ggtgagttgc ataggttgtt gcattgggac tagatggggt gttcaaagag 92820

ttgggagtta aaaaacataa agggtattta ttaggagaac caaggagtgt aattctcctg 92880

ttcttaatat gcggccaggt taatgaatgt cacgtgaatg aaccagaaaa aaatgaagtg 92940

tgcccttgat cagctgggtt ggtgtgcagc aagctgtgtg accaggggac agcagtggtc 93000

ctgagggccg tcactgtctg ccgtgcagag cccttcctcc cacgggggcc tacctcacct 93060

gtgccaaggg cttgtctgtg gtcagtgacc tggatagatc tgaatggggc ttctttttcg 93120

aggagtctta tggcaggtct ctcagtaaag actccattct tgatgatcac acattttgga 93180

ttttccaaat ctgtcagaga atgggcttga ggcggggttt gtgggcacta gtttcactgg 93240

tttcatttac caaaaagggg agcagaagtc aagtatggtg gctcatccct gtaatcccag 93300

aggcaagaga attgcttgag cccaggagtt cgagaccagc ctgagcaaca taaggagacc 93360

ccgtctccac aaaaatgaaa aataacattt tagtcagacg tggtggcatg catctgtggt 93420

cccagctgct tgggagggtg agatgggagg gttgtttgag ccctggagtt aaagttgcaa 93480

tgagctgtga ttgcaccact gcactctagc ctgggtgaca gaacgagacc ctgtctcaaa 93540

aaaaaaaaaa aagaaagaaa gaaaggaaaa aaaaaactca tgcctgtaat cccagcactt 93600

tggggaccgg ggtgggcaga tcacgaggtc aggagatcaa gactatcctg gccaacatgg 93660

tgaaaccccg tttctactaa aaatacaaaa attagccagg tgtggtggca cgtgcctgta 93720

atcccagtta ctcgggaggc tgaggcagga gaatcgcttg aaccagggag tcagaggttg 93780

cagtgagctg agatcgtgcc actgtactcc agcctgggcg acagagtgag actctgtctc 93840

aaaccaaaaa aaaggggtgg ggggcggggg caggagaaca gtgagaggta gggagaggaa 93900

aggggattct cgctacaccc aaaccagata ccatctagag gctagaatct ttgggaggct 93960

caaattccct agaaagcagg agaagcttct gtagccctcc cgctttccca gtagattaag 94020

cccagggcgg ctccagatgt gtgacatgct ctgtgcccaa ccagagccca tcataggcag 94080

aggaataaca cccacaccag aagggccctc ggaggtcacc acgtccaaga accctcttta 94140

cagatgagga aactgaggcc cagagagggg agagccacct agcgagctgg tggcggctag 94200

accaggagag ctgtcattcc aagcaagcaa aggcaacgag acgagcccag agctgtgctc 94260

ccatctcttt gttagggggc ctgggatgcc ctctcagtgt cattttgtcc aggatgatgc 94320

tccctctctt aagcgattaa tgcgcccttg ctaacctttt gctatcgctg cctcttcaaa 94380

ccagaggagt tgagagttcc gggccggcag aggaaggcgc ctgaaaggcc cctggccaat 94440

gagattagcg cccacgtcca gcctggaccc tgcggagagg cctctggggt ctctgggccg 94500

tgcctcgggg agaaagagcc agaagctccc gtcccgctga ccgcgagcct tcctcagcac 94560

cgtcccgttt gcccagcgcc tcctccaaca ggaggccctc aggagccctc cctggagtgg 94620

ggacaaaaag gcggggactg ggccgagaag ggtccggcct ttccgaagcc cgccaccact 94680

gcgtatctcc acacagagcc tgaaagtggt aaggtggtcc aggaaggctt cctccgagag 94740

ccaggccccc caggtctgag ccaccagctc atgtccggca tgcctggggc tcccctcctg 94800

cctgagggcc ccagagaggc cacacgccaa ccttcgggga caggacctga ggacacagag 94860

ggcggccgcc acgcccctga gctgctcaag caccagcttc taggagacct gcaccaggag 94920

gggccgccgc tgaagggggc agggggcaaa gagaggccgg ggagcaagga ggaggtggat 94980

gaagaccgcg acgtcgatga gtcctccccc caagactccc ctccctccaa ggcctcccca 95040

gcccaagatg ggcggcctcc ccagacagcc gccagagaag ccaccagcat cccaggcttc 95100

ccagcggagg gtgccatccc cctccctgtg gatttcctct ccaaagtttc cacagagatc 95160

ccagcctcag agcccgacgg gcccagtgta gggcgggcca aagggcagga tgcccccctg 95220

gagttcacgt ttcacgtgga aatcacaccc aacgtgcaga aggagcaggc gcactcggag 95280

gagcatttgg gaagggctgc atttccaggg gcccctggag aggggccaga ggcccggggc 95340

ccctctttgg gagaggacac aaaagaggct gaccttccag agccctctga aaagcagcct 95400

gctgctgctc cgcgggggaa gcccgtcagc cgggtccctc aactcaaagg tctgtgtctt 95460

gagcttcttc gctccttccc tggggacctc ccaggcctcc caggctgcgg gcactgccac 95520

tgagcttcca ggcctcccga ctcctgctgc ttctgacgtt cctaggacgc cactaaatcg 95580

acacctgggt gcagctgctc cactccctcg gcctcctccc gtgctcaggc tgtggccgca 95640

cgcgcccctc acgcttgccc gccactctgc atgtcaccag cacccccgct ccgtgctacc 95700

caccttgttt gactctctgg ccacttgatt tgtccacaac ggcccatcag cccacaggag 95760

gtttggtggg tgccttccac cgacaggatg acgggtgccc tcatggtgtc tagaactctc 95820

caaccctccc atgtaggcat aagcagcccc actttgcaga tgaggaaacg gaggctcaga 95880

gaagtacagt aacttgccga aggccaatga gtagtaagtg acagagccag gtttgggatc 95940

caggtaggtt gtctctgaaa gacacgcctg tcctgcatcc cacaacgcct cccaggaggt 96000

gctggagtgt ggacgcctaa cacagagatg tgcagggcac acacagcagg tgacacacac 96060

agcatccaga ggtggcccag agctcatgct gtgcctttgg cccagtgccc tgcccccacc 96120

cactctgcct tgtggcagga agacaaggag cagacacaag atctccctgg tccacatgcc 96180

accacctccc tctgcagagg acaaggggat cctcatgctg gcattggagg gggttgagca 96240

gggcccacct tgagccctca ggagcacgac cacagcagcc ctgcagggag ggattggtgg 96300

gaggagagtc ccaagtatca gggagaggag agttggtgtc ccacaggaga cctcagagcc 96360

acaaggcgag cttgttcata aatttgggac ccttagcatt tcacagttat ttgcagagcc 96420

cagaaatgga tgttactgaa gctcacagtt gcaagcatct gttaaatttt tattagattt 96480

tacttttagg gaaaactttg aaatgctata aagaagcctg tgtttaaaag ttaagacaga 96540

ggctgggggc gatggctcac gcctgtaatc tcagcacttt gggaggccaa ggcaggtgga 96600

tcatttgagg ttaggagttc gagaccagcc tggccaacat ggtgagaccc tgtctctact 96660

aaaattacaa aaaattagct gggcgtggtg gcgggcacct gtagtcccag ctactgggga 96720

ggctgaagca ggataagtgc ttgaacccag gaggcagagg ttacagtgag ccaagatcac 96780

accactgtac cctaagcctg ggcgacagag tgagactctg tctcaaaaaa taaaataaaa 96840

taaagttaag agagaaaaaa atatatccta tatcctttgt taaattccaa aacagtaggg 96900

gacaaataac tgacttgaca ggttactaca atatttcctg aaatgatgtt ttcttgaata 96960

ctggcctact agaggttcat aggtgtgttt ggattaaaaa agagttccat ggcccagtga 97020

ctgggggaaa aaaataaaag actaaagtaa gttaaacagg cttttctgct gcaggacttg 97080

tcagagcctt taatgtacta atggccattg tgaccctctg agaaggtcac agagtgggtt 97140

tcccaaactt acttgattct acctgctaac atttcctgga ggaagtttgg gaaatgccga 97200

tttagcagat tcttttgttg tgccgtggat ggtgctggtt gatgtgggca aaacaaagaa 97260

cacgtgagtc agatccgcct ggggctctta ctaaagtgca ggttcccagg tgccacttta 97320

ggcttacaga cccagttgtg gggtaagcct gggagtcttt tagcaggtga ttctgccaca 97380

tagtatagtt ggaaaacctc tgggcatact cattgctggt ccctctagaa atccaggtga 97440

caatagccaa tgagaagctc caagagaccc agttgtccat ggggtagagg gaatgtgata 97500

ttgaaaccaa agaagaaaat ctatgatcag ttttcagcag tgactgtcaa gagaaggaga 97560

agggtgagtt agcgctgatg ctggctgaca ggtcagcggg ttggtttcac caaggagtgt 97620

gatgaaggct gatgttgtct gtgggaatgt atgatggtaa ctggtttgta gctaatttgg 97680

ggaagcagtg agaattcgtg ccctttgaag accagtaagt ggcaagaaac ccaccaggcc 97740

tggctcaggg ctgggctggg cttggctcgt ctcagagcag ctggggctgg tggccaaagc 97800

caccattagt gaggggcagg ccctgggggt acaaccagca actaggggac aaagacaacc 97860

ctgccagcct ctcctattct ggaggcgtgt gaccagaaat ggagatgggt tggtcagcat 97920

aagatggcca ggaaggtgga aatcaggact gctggcaatc tagccacatg ggcaggggag 97980

ccgggtggtt ccaggcagtt tccaaggcca agagggtgag caggcacctc acagggaatc 98040

agggccaagc ctggctgcag tgtggagaca atgcacccac ccccatcctt ggatcttgca 98100

ggaggctggg tcctcactga gctaccaaca tccatggccc tgaggctttt aaaacaccca 98160

tccatggagt ggggctggtc ccagtggggt gaggctgacc ctggcagaaa cagggcagga 98220

gcctgtgggt tagggagact gcaccttcct tagatagcct ccatgccatc atgtccccgt 98280

gacagtttct gctgcgtccc ctctgcatgg tcccaccctc ggccagcctg ctgccccctc 98340

ttgccaggtt gcgctaatca gtgaccccag tgtgctgtgt tgatactaac aatgcgaggc 98400

ctagcagatt caagggaaaa gagaaccaac tgggtttcca ccagacccaa ctaaacaaac 98460

atggacctat cccagagaaa tccagcttca ccacagctgg ctttctgtga acagtgaaaa 98520

tggagtgtga caagcattct tattttatat tttatcagct cgcatggtca gtaaaagcaa 98580

agacgggact ggaagcgatg acaaaaaagc caaggtaagc tgacgatgcc acggagctct 98640

gcagctggtc aagtttacag agaagctgtg ctttatgtct gattcattct catatataat 98700

gtggggagta tttgtcacta aagtacagct gtcatttaaa gtgctttgta ttttggggca 98760

ggcttttaaa aagtccagca tttattagtt ttgatactta ccccagggaa gagcagttgg 98820

caggttcatg aagtcatgct cctaattcca gctttcttag tgtactttca gtgagaccct 98880

gacagtaaat gaaggtgtgt ttgaaaacca aacccaggac agtaaatgaa ggtgtgtttg 98940

aaaaccagcc ctaggacagt aaatgaagcc atcttctcac tgcataaact gcacccagat 99000

cttcgcccat ccttctcagt atttcacttc acccattgtt tactgtctca atgactgggg 99060

aaatgtctgg ggaaatgctc ccgtaattgc acagtggcgt ttttcctgga aaatcccacc 99120

atggctctag ataagaccta tttttcttaa aggtatctaa aatttccagc ataaattctg 99180

tctgaaacac ctgaatttta atcagtactg gagcccggag ggcatctcca gttgccacat 99240

agctctgagc attcagtggt gtgttgaggg ctgctcccgg aagtgcctgc agagtcaggg 99300

ctccccagcc tcatctagtg aggcagtgga agggcctgtg gggatttgga gagctggcct 99360

gggtctctga agtgatagtg acagctgctt gtcaatcacg gtgcacattt agtgctgggg 99420

gcagggggca gggaatacca gcctcatgca tgcatgcatt catttgttcc ttccttcatt 99480

cattcattca gtacacatgg gtacaacatc cctgccctgg agttgcccag agtctaggga 99540

ggggaaagat ctattaccct gggcctcggc cagctgggga gtgctgctgg tggagagggg 99600

ccgtgtgcag cgagggaagg aggagtcgtc aataccccca ccccagcttt gctttcttgt 99660

catcagcccc agggccccag cctgtgtccc tcctctccca ttgctacttc atctcctggg 99720

tcctccttac caagcctgac cacacagagg gccttggccg cttccatggg gaattggaaa 99780

gcaataagat agcatcccct agaagcccag tgaagtctgg gacaggaccc ttctctgagc 99840

tctgacttgc tcttggaaac acttcgaggc ttagcctccc cactttgttt cccgagagtg 99900

tgacctgttc ccctccaaac acccccttct cctccagggc catgcccacc cgtcaaaatc 99960

ccccacgggc aggacgaact gtgggtgtca gtcaccatct atcctgcatc ctggttccag 100020

ggcccccccc agccccgcct ccatagggac aggcgtgcag acacccgtcc ctggctgctt 100080

cctcttgtgg aatgggttca aaagtaagca gtgttgttta cactgacaaa ctgaaaaaaa 100140

aagaaaaaga gataacattg gaggcttggc acagtggctc atgcctgtaa tcccagcact 100200

ttgggaggct aaggtgggag gatgtcccca gcccaagagt tctagaccag cctgggcaac 100260

atagcaagac cccatctcaa aaaaaaaatt taattggcca ggcagaggtg ggaggatcac 100320

ttgaacccaa agggtggagg ctgcagtgag ccgtgatggc accactgcac tccagccagg 100380

gcaacagagg gagaccctgt ctctaaaaca aacaaacaaa caaacaaaca aaagagttaa 100440

cattggccag attaggattc accagatagt gttaatatta gtttgatttg agactttaat 100500

cagaaagcac atgtgtggtg ggggtgggtg taacctaagt caggtagaat ctttccaact 100560

tggggggggc acactcctga ttgtagccat atgagtctgt cagtgtggtg gaagaggcca 100620

tgggttaatg ggcaggtaaa aaagcacctt gcctggaatt gagtagaaag taaggccctt 100680

cagaccccgt gacacacttg gggacatttt cttgagtaac atcctaagat tcatgtacct 100740

tgatgatctc catcaactta ctcatgtgaa gcacctttaa accagtcgtc tccaaattca 100800

ggggcacagt aacatccaac aggctggaga aagaacgtac tagaacttcc attccttttt 100860

catgtcctct tctaaaagct ttgtcagggc caggcgcggt ggctcacgcc tgtaatccca 100920

gcactttggg aggccgagac gggtggatca cgaggtcagg agatcgagac catcctggct 100980

aacacagtga aaccccatct ctactaaaaa tacaaaaaaa cgagccgggc gtggtggtgg 101040

gcgcctgtag tcccagctac tcgggaggct gaggcaggag aatggcgtga acccaggagg 101100

cagagcttgc agtgagccga gattgcacca ctgcagtcca gcctgggcga cagagcgaga 101160

ctccgtctca aaaaagaaaa agaaaaagaa aaagaactgt gattggggag gacggtcact 101220

ttcctgttct tactgatcag aagggatatt aagggtacct gattcaaaca gcctggagat 101280

cactgctttc aaccattacc tgccttattt atttttagtt actgtccttt tttcagtttg 101340

tttccctcct ccatgtgctg acttttattt tgattttatt tatgtttatg tttaagacat 101400

ccacacgttc ctctgctaaa accttgaaaa ataggccttg ccttagcccc aaacacccca 101460

ctcctggtag ctcagaccct ctgatccaac cctccagccc tgctgtgtgc ccagagccac 101520

cttcctctcc taaatacgtc tcttctgtca cttcccgaac tggcagttct ggagcaaagg 101580

agatgaaact caaggtaagg aaaccacctt tgaaaagaac caggctgctc tgctgtggtt 101640

tgcaaatgtg gggtttgttt atttgttttt tagcctcaaa gacctttctt caaatgagtt 101700

ctggcataga agcaccgtgt aaaatagtta gaattctggg caaaggggaa aagagagctg 101760

ggggccatcc ctctcagcac cccacaggct ctcatagcag cagctcctaa gacacctggt 101820

gggaccttgg tttcgaaatc gctactctaa ggctgggcac ggtggctcac acctgtaatc 101880

ccagctcttt aggaggccga ggagggtgga tcacctgaga tcaggagttc gagaccagcc 101940

tggctaacat ggcaaaaccc tgtctctact aaaaatacaa aaattagccg ggcgtggtgg 102000

tatgcgtggt ggtaatcgca gctactcggg aggctgaggc acaaggattg cttgaacccc 102060

agaggcagag gttgtagtta gctccagctt gggcgacaga gcaagaccct gtcgcaaaaa 102120

ttgtttaaaa aacaaaccca aaattgctac tctcattggg ttcctttgcc cattcctgat 102180

tttggcaaga gaaatgcttc cagattgccc tgatctgggt aggacagcat cacgccatag 102240

caacactgcc ccgtgagctc actgccccct caactagctt gtggtccttg gttaatgtca 102300

gtttcttttt tgagtttgtg ttatgtctaa gggtcatctg ctgggtaacg gaacccaggg 102360

actgccctag tccctagact gtgccatgcc cgactctgcc agctttgtca gtgatgctgg 102420

tgctcgcctc ctcgggtgct cgcctggtct gagcacaccc aaggagttct tgaggcctta 102480

gggttgtttg cgagagaatg aaagaacacg acctagctct ctttagcatc cttggtcagg 102540

ttcaacactg cccccagggg cctctggtgg agccaaccac catcagccaa ataaatccat 102600

aattagagtc agaaaatgga tgtctgcata tgtgtagtgc actaatgtcc tgccgatgat 102660

tgacatggag tggagagtga cctgatcatt gctgtgagct ctgctggcct tggcacaact 102720

catgctgata actaatgcac acagttcctc tgggaggaaa tgtcctcagg gaacttggag 102780

tttgggtggg gatgtgggtt tgtgtgccca gcaagccctt gtggttgtag cagacactag 102840

tggcatctag gaggcaaagg gtcaccccag tcttagccac gttttgagtc aaggtggcgg 102900

agtggggctg gtgttgactc ttggtggcag taacttttcc caatggtgaa aaacccctct 102960

atcatgtttc atttacaggg ggctgatggt aaaacgaaga tcgccacacc gcggggagca 103020

gcccctccag gccagaaggg ccaggccaac gccaccagga ttccagcaaa aaccccgccc 103080

gctccaaaga caccacccag ctctggtaag aagaacgttc tcttgaatct tagaggaagc 103140

tgaagctctc agaggtacag ccttcatttt aggaggcctt aggccactga gaatgaataa 103200

cccctggcag ctggtcagca gcttgcagtt tactaagcac tggagtcttc attgccttct 103260

cagtcctttt gatttctgag gcaaatgttg aatccctacc tttttttttt tttttctttt 103320

gagacagagt ttcgcttttg ttatccaggc cggagtgcag tggtgtgatc tcagctcact 103380

gcatcctcca cctcccaggt tcaagcgatt ctcctacctc agcctcccta gtagctggga 103440

ttacaggcac ctgccactat gcccggctaa ttttttgtat ttttagtaga gacagggttt 103500

caccatgttg gccaggctgg tctcgaacgc ctgacctcag gtgatccacc tgcctcggcc 103560

tcccaaagtg ctgggattac aggcatgagc caccactccc agcctgaatc ctcacttttt 103620

atcaatgaag aaattgaggc tgattctgca gcatgataaa aaaaaataca gaaaaaggaa 103680

aaaaaagaaa gaaatcgagc ctctgagagt ttgcttgact gagtctaacc agctcatttt 103740

aaacccgagg aaaatgcagt cacatgacta ctaagtggca gctctcggag cctctctggc 103800

cccaagtcca gggttccata gaggcagccc cagcatggca tgttttcagt ccccaaatga 103860

gactctggag acaaatgtct ctggagacag agcagcagcc tggataagtc acaatgggtg 103920

acgtcactca gggctcaacc cctgggcagc ttaacttgct agggacgtta ggagtctgct 103980

gcaaaacctg agggtcttag ctgagcagtc acaggctggg cccgttgccc tgggctcctg 104040

tgagtaaaac ccagtcaatt ttgagtaccc agtaaggcat ccattgagtt attttgcagc 104100

caggagtgct attaagaaca gtcgcggctg ggcgtggtgg ctcatgcctg taatcccagc 104160

actttgggag gccaaggtgg gcggatcacc tgaggtcagg agttcgagac cagcttggcc 104220

aacatggcaa aaccccgtct ctaataaaaa tacaaaataa ttagctgggc gtggtggcgg 104280

gcgcctgtaa tcccagcttc tcaggagggt gaggaaggag aatcacttga acccaggagg 104340

cagaggttgc agtgagctga gatcgcacca ttgcactcca gcctggatga caaaagtgag 104400

attccttctc aaaaaaaaaa aaaaaaaaac agtcgtcctc tttggggatt agggacagcc 104460

tgcctgcctg cccgagcact tctctcttcc attgccccag tgaagtattc caggcccctg 104520

ggtttagact ctgcaccatg taggggtgtc tgacctgcac ttgctccttg gtggcacggg 104580

cagcctatgg cacttgctgc gggctgtgac caaagcctgg cctggatctt ggatcttggt 104640

gactctgctt ctccctggcc tgagggagct gcccagagcc tgcccaccac ctgctgcgtg 104700

tctttgcggt ggcatttctc gcacacatgc cgtgcagtgg cacccccaag gatggccatt 104760

cactaaggcc cattgttttt gtcttttcgc ttcgtgtttt ctggcctggt gtttttctca 104820

tatacatgtg atccagggat aattcccaga attttgacag gattttaagt agcgtttgga 104880

tcctgctgtt tttttttcac ttaacatcgg gccagttgac tcacactctg ttttttgttg 104940

ttgttttttt gagacggagt ctcactgtgt cacccaggct gaagtgcagt ggcacaatct 105000

tggcatactg caacctctgc ttcccaaatt caagcagttt tcctgcctca gcctcctgag 105060

tagctgggac tacaggcaca ggccaccacg ccctgctaat ttttgtattt ttagtaaaga 105120

cagggtttca ccattttggc cagcctagtc tcgaactcct gacctcaagt gatccgccca 105180

cctcggcctc ccaaagtgct gggattacag gggactcaca ctttgtaaca acctgaaaca 105240

acgtgatgca tttccctttg ggtcttacct gctcttcggt ggctgcctgc aggtggagag 105300

accctccccc ttgggcccct cgaccttgtt tcagaatggg gcccctgctg ggccagctgt 105360

gggtgcctgc cacgtgaagg actcattaag gccctgttta agcctgatga taataaggct 105420

ttcgtggatt tttctcttta agcgactaag caagtccaga gaagaccacc ccctgcaggg 105480

cccagatctg agagaggtac tcgggagcct acttcgctgg gagcagcctc cctttgcgtg 105540

tgtggccatt cactggcttg tgtttctaga gccgggagga cccttttctg caatgcaggg 105600

ttcacacagg gttcgcagcc tgaagatgga gcagtccgaa ttctcttccc tgtgcagttt 105660

gcgcagctgt gtttgtctga tgggctttct aatcctgtgt gctctccttg acttcaggga 105720

caatggcatt acaggcatga gccaccatgc ctggctgtct ccctatgttt cagatgaaga 105780

cataggctta aggaggtcag gtgacttgcc cacgaccact ctgtaaataa gaggcatgaa 105840

aagtatttgg agccaccacc accaagccca ctggtcaccc tgggtctctg aagtcaggga 105900

ggcaggagga tgggaggtct gaggaggcag agaggctgag cctggaggcc ctggaggccg 105960

aggccccatc tgttgtttcc ttatgtggaa aataagaggc ttcgtttgtc ctattgccac 106020

agagcgtact acttcaggaa catccaagac atggaaatcc gcagggcacg gtggctcacg 106080

tctataatcc cggcactttg ggaggttgag gtgggagaat cgcttgaggc cagaagttca 106140

agaccagcct gagcaacata gtcagacccc gtctctataa aaaacattat ttttaaaaaa 106200

gacatggaag tcaaattcta aaaactggtg ctggctgggt gcggtggctc atgcctataa 106260

tcccagcact ttgggaggcc gaggcgggtg gatcacctga ggtcaggagt tcaagaccag 106320

cctggccaac atggtaaaac ctctactaaa gaaatcttta ctgaaaatac aaaaatccag 106380

tctctactaa aataagtctc tactaaaaat acaaaaatta gccaggcgtg gtgctgcaca 106440

cctgtaatat cagctactcg ggaggctgag gcaggagact cgcttgatcc catgcagcgg 106500

aggttgcagt gagccgagat cacgccattg cactccagcc tgggcatcag aataagactc 106560

cgtctcaaaa aaaaaaccac aaaaaaacaa aacaacaaca aaagaaaact agtgcttatt 106620

cgtcactggc caagctgccc attggctaca tgggtgcttc aaagagctgc ccttctccag 106680

gtctggccag caggtatgtg ttacagcaaa tgcctggggc agcggcaggg gcattgctgc 106740

gggaagcttc tggacttgca ggaaagctaa gttctcagac tgcaggggag ctaagcacac 106800

ctcggcacag ggtgaggcct gcggttctca gacttcagtc tttgtggagc ttgagaaaaa 106860

tgaggctttg caggtcccac ccctagagat tctgctctat ccactcttga aggggatcga 106920

gaaatttgca ttttgcaact cccactttcc tccttgaaag ctccggagat tctgacgcag 106980

ggttccgtgg gccacacttt ggaaaataca gacccatgag atagaatacc agactgttga 107040

agtgtaacgg gggcctggga agtgcagtaa cagaagcaag tttgagggta aaggacaccc 107100

agaggaggga gggacagcat ctgcatggag aggagaagag accccccagc agcttccagg 107160

gtgttggaag ggtgcgctag taactgctat gcatggcagg tggggaactg tacgtcaggg 107220

cacagcagca tgaagcggta tggctcgtgt ggacagctag ggacaggcag gcgtggagca 107280

ggcatcctgt tctgaaggcc aaatcccaca gaggagccag ggtgctggca ggagccctga 107340

actagccgaa cagctgaaca gctgaacatt caccctgtgg ggaaagggtc agaagcgtcc 107400

aggcttgagg gcacagctgg gtctcgtcac tgcatcaccc ttatttagga taaaggccct 107460

gaagaattgt attagaggtt ggcaaagcat atctaccacc tcctggagcc acgctggccg 107520

cagggattat aattatttcc attttcaaat taaggcctct gagctcagag aggggaagtt 107580

acttgtctga ggccacacag cttgttggag cccatctctt gacccaaaga ctgtggagcc 107640

gagttggcca cctctctggg agcgggtatt ggatggtggt tgatggtttt ccattgcttt 107700

cctgggaaag gggtgtctct gtccctaagc aaaaaggcag ggaggaagag atgcttcccc 107760

agggcagccg tctgctgtag ctgcgcttcc aacctggctt ccacctgcct aacccagtgg 107820

tgagcctggg aatggaccca cgggacaggc agcccccagg gccttttctg accccaccca 107880

ctcgagtcct ggcttcactc ccttccttcc ttcccaggtg aacctccaaa atcaggggat 107940

cgcagcggct acagcagccc cggctcccca ggcactcccg gcagccgctc ccgcaccccg 108000

tcccttccaa ccccacccac ccgggagccc aagaaggtgg cagtggtccg tactccaccc 108060

aagtcgccgt cttccgccaa gagccgcctg cagacagccc ccgtgcccat gccagacctg 108120

aagaatgtca agtccaagat cggctccact gagaacctga agcaccagcc gggaggcggg 108180

aaggtgagag tggctggctg cgcgtggagg tgtggggggc tgcgcctgga ggggtagggc 108240

tgtgcctgga agggtagggc tgcgcctgga ggtgcgcggt tgagcgtgga gtcgtgggac 108300

tgtgcatgga ggtgtggggc tccccgcacc tgagcacccc cgcataacac cccagtcccc 108360

tctggaccct cttcaaggaa gttcagttct ttattgggct ctccactaca ctgtgagtgc 108420

cctcctcagg cgagagaacg ttctggctct tctcttgccc cttcagcccc tgttaatcgg 108480

acagagatgg cagggctgtg tctccacggc cggaggctct catagtcagg gcacccacag 108540

cggttcccca cctgccttct gggcagaata cactgccacc cataggtcag catctccact 108600

cgtgggccat ctgcttaggt tgggttcctc tggattctgg ggagattggg ggttctgttt 108660

tgatcagctg attcttctgg gagcaagtgg gtgctcgcga gctctccagc ttcctaaagg 108720

tggagaagca cagacttcgg gggcctggcc tggatccctt tccccattcc tgtccctgtg 108780

cccctcgtct gggtgcgtta gggctgacat acaaagcacc acagtgaaag aacagcagta 108840

tgcctcctca ctagccaggt gtgggcgggt gggtttcttc caaggcctct ctgtggccgt 108900

gggtagccac ctctgtcctg caccgctgca gtcttccctc tgtgtgtgct cctggtagct 108960

ctgcgcatgc tcatcttctt ataagaacac catggcagct gggcgtagtg gctcacgcct 109020

ataatcccag cactttggga ggctgaggca ggcagatcac gaggtcagga gttcgagacc 109080

aacctgacca acagggtgaa acctcgtctc tactaaaaat acaaaaatac ctgggcgtgg 109140

tggtggtgcg cgcctataat cccagctact caggaggctg aggcaggaga atcgcttgaa 109200

cccaggaggc agaggttgca gtgagccgag atagtgccac tgcactccag tttgagcaac 109260

agagcgagac tctgtctcaa aacaaaataa aacaaaccaa aaaaacccac catggcttag 109320

ggcccagcct gatgacctca tttttcactt agtcacctct ctaaaggccc tgtctccaaa 109380

tagagtcaca ttctaaggta cgggggtgtt ggggaggggg gttagggctt caacatgtga 109440

atttgcgggg accacaattc agcccaggac cccgctcccg ccacccagca ctggggagct 109500

ggggaagggt gaagaggagg ctgggggtga gaaggaccac agctcactct gaggctgcag 109560

atgtgctggg ccttctgggc actgggcctc ggggagctag ggggctttct ggaaccctgg 109620

gcctgcgtgt cagcttgcct cccccacgca ggcgctctcc acaccattga agttcttatc 109680

acttgggtct gagcctgggg catttggacg gagggtggcc accagtgcac atgggcacct 109740

tgcctcaaac cctgccacct ccccccaccc aggatccccc ctgcccccga acaagcttgt 109800

gagtgcagtg tcacatccca tcgggatgga aatggacggt cgggttaaaa gggacgcatg 109860

tgtagaccct gcctctgtgc atcaggcctc ttttgagagt ccctgcgtgc caggcggtgc 109920

acagaggtgg agaagactcg gctgtgcccc agagcacctc ctctcatcga ggaaaggaca 109980

gacagtggct cccctgtggc tgtggggaca agggcagagc tccctggaac acaggaggga 110040

gggaaggaag agaacatctc agaatctccc tcctgatggc aaacgatccg ggttaaatta 110100

aggtccggcc ttttcctgct caggcatgtg gagcttgtag tggaagaggc tctctggacc 110160

ctcatccacc acagtggcct ggttagagac cttggggaaa taactcacag gtgacccagg 110220

gcctctgtcc tgtaccgcag ctgagggaaa ctgtcctgcg cttccactgg ggacaatgcg 110280

ctccctcgtc tccagacttt ccagtcctca ttcggttctc gaaagtcgcc tccagaagcc 110340

ccatcttggg accaccgtga ctttcattct ccagggtgcc tggccttggt gctgcccaag 110400

accccagagg ggccctcact ggcctttcct gccttttctc ccattgccca cccatgcacc 110460

cccatcctgc tccagcaccc agactgccat ccaggatctc ctcaagtcac ataacaagca 110520

gcacccacaa ggtgctccct tccccctagc ctgaatctgc tgctccccgt ctggggttcc 110580

ccgcccatgc acctctgggg gcccctgggt tctgccatac cctgccctgt gtcccatggt 110640

ggggaatgtc cttctctcct tatctcttcc cttcccttaa atccaagttc agttgccatc 110700

tcctccagga agtcttcctg gattcccctc tctcttctta aagcccctgt aaactctgac 110760

cacactgagc atgtgtctgc tgctccctag tctgggccat gagtgagggt ggaggccaag 110820

tctcatgcat ttttgcagcc cccacaagac tgtgcaggtg gccggccctc attgaatgcg 110880

gggttaattt aactcagcct ctgtgtgagt ggatgattca ggttgccaga gacagaaccc 110940

tcagcttagc atgggaagta gcttccctgt tgaccctgag ttcatctgag gttggcttgg 111000

aaggtgtggg caccatttgg cccagttctt acagctctga agagagcagc aggaatgggg 111060

ctgagcaggg aagacaactt tccattgaag gcccctttca gggccagaac tgtccctccc 111120

accctgcagc tgccctgcct ctgcccatga ggggtgagag tcaggcgacc tcatgccaag 111180

tgtagaaagg ggcagatggg agccccaggt tatgacgtca ccatgctggg tggaggcagc 111240

acgtccaaat ctactaaagg gttaaaggag aaagggtgac ttgacttttc ttgagatatt 111300

ttgggggacg aagtgtggaa aagtggcaga ggacacagtc acagcctccc ttaaatgcca 111360

ggaaagccta gaaaaattgt ctgaaactaa acctcagcca taacaaagac caacacatga 111420

atctccagga aaaaagaaaa agaaaaatgt catacagggt ccatgcacaa gagcctttaa 111480

aatgacccgc tgaagggtgt caggcctcct cctcctggac tggcctgaag gctccacgag 111540

cttttgctga gacctttggg tccctgtggc ctcatgtagt acccagtatg cagtaagtgc 111600

tcaataaatg tttggctaca aaagaggcaa agctggcgga gtctgaagaa tccctcaacc 111660

gtgccggaac agatgctaac accaaaggga aaagagcagg agccaagtca cgtttgggaa 111720

cctgcagagg ctgaaaactg ccgcagattg ctgcaaatca ttgggggaaa aacggaaaac 111780

gtctgttttc ccctttgtgc ttttctctgt tttcttcttt gtgcttttct ctgttttcag 111840

gatttgctac agtgaacata gattgctttg gggccccaaa tggaattatt ttgaaaggaa 111900

aatgcagata atcaggtggc cgcactggag caccagctgg gtaggggtag agattgcagg 111960

caaggaggag gagctgggtg gggtgccagg caggaagagc ccgtaggccc cgccgatctt 112020

gtgggagtcg tgggtggcag tgttccctcc agactgtaaa agggagcacc tggcgggaag 112080

agggaattct tttaaacatc attccagtgc ccgagcctcc tggacctgtt gtcatcttga 112140

ggtgggcctc ccctgggtga ctctagtgtg cagcctggct gagactcagt ggccctgggt 112200

tcttactgct gacacctacc ctcaacctca accactgcgg cctcctgtgc accctgatcc 112260

agtggctcat tttccacttt cagtcccagc tctatcccta tttgcagttt ccaagtgcct 112320

ggtcctcagt cagctcagac ccagccaggc cagcccctgg ttcccacatc ccctttgcca 112380

agctcatccc cgccctgttt ggcctgcggg agtgggagtg tgtccagaca cagagacaaa 112440

ggaccagctt ttaaaacatt ttgttggggc caggtgtggt ggctcacacc taatcccaac 112500

acctggggag gccaaggcag aaggatcact tgagtccagg agttcaagac cagcctgggc 112560

aacataggga gaccctgtct ctacaatttt ttttttaatt agctgggcct gttggcactc 112620

tcctgtagtt ccagctactc tagaggctga ggtgggagga ctgcttgagc ctgggaggtc 112680

agggctgcaa tgagccatgt tcacaccact gaacgccagc ctgggcgaga ccctgtatca 112740

aaaaagtaaa gtaaaatgaa tcctgtacgt tatattaagg tgccccaaat tgtacttaga 112800

aggatttcat agttttaaat acttttgtta tttaaaaaat taaatgactg cagcatataa 112860

attaggttct taatggaggg gaaaaagagt acaagaaaag aaataagaat ctagaaacaa 112920

agataagagc agaaataaac cagaaaacac aaccttgcac tcctaactta aaaaaaaaaa 112980

tgaagaaaac acaaccagta aaacaacata taacagcatt aagagctggc tcctggctgg 113040

gcgcggtggc gcatgcctgt aatcccaaca ctttgggagg ccgatgctgg aggatcactt 113100

gagaccagga gttcaaggtt gcagtgagct atgatcatac cactacaccc tagcctgggc 113160

aacacagtga gactgagact ctattaaaaa aaaaatgctg gttccttcct tatttcattc 113220

ctttattcat tcattcagac aacatttatg gggcacttct gagcaccagg ctctgtgcta 113280

agagcttttg cccccagggt ccaggccagg ggacaggggc aggtgagcag agaaacaggg 113340

ccagtcacag cagcaggagg aatgtaggat ggagagcttg gccaggcaag gacatgcagg 113400

gggagcagcc tgcacaagtc agcaagccag agaagacagg cagacccttg tttgggacct 113460

gttcagtggc ctttgaaagg acagccccca cccggagtgc tgggtgcagg agctgaagga 113520

ggatagtgga acactgcaac gtggagctct tcagagcaaa agcaaaataa acaactggag 113580

gcagctgggg cagcagaggg tgtgtgttca gcactaaggg gtgtgaagct tgagcgctag 113640

gagagttcac actggcagaa gagaggttgg ggcagctgca agcctctgga catcgcccga 113700

caggacagag ggtggtggac ggtggccctg aagagaggct cagttcagct ggcagtggcc 113760

gtgggagtgc tgaagcaggc aggctgtcgg catctgctgg ggacggttaa gcaggggtga 113820

gggcccagcc tcagcagccc ttcttggggg gtcgctggga aacatagagg agaactgaag 113880

aagcagggag tcccagggtc catgcagggc gagagagaag ttgctcatgt ggggcccagg 113940

ctgcaggatc aggagaactg gggaccctgt gactgccagc ggggagaagg gggtgtgcag 114000

gatcatgccc agggaagggc ccaggggccc aagcatgggg gggcctggtt ggctctgaga 114060

agatggagct aaagtcactt tctcggagga tgtccaggcc aatagttggg atgtgaagac 114120

gtgaagcagc acagagcctg gaagcccagg atggacagaa acctacctga gcagtggggc 114180

tttgaaagcc ttggggcggg gggtgcaata ttcaagatgg ccacaagatg gcaatagaat 114240

gctgtaactt tcttggttct gggccgcagc ctgggtggct gcttccttcc ctgtgtgtat 114300

tgatttgttt ctcttttttg agacagagtc ttgctgggtt gcccaggctg gagtgcagtg 114360

gtgcgatcat agctcactgc agccttgaag tcctgagctc aagagatcct tccacctcag 114420

cctcctgagt agttgggacc acaggcttgc accacagtgc ccaactaatt tcttatattt 114480

tttgtagaga tggggtttca ctgtgtcgcc caggatggtc ttgaactcct gggctcaagt 114540

gatcctcctg cctcagcctc gcaaattgct gggattacag gtgtgagcca ccatgcccga 114600

ccttctcttt ttaagggcgt gtgtgtgtgt gtgtgtgtgt gggcgcactc tcgtcttcac 114660

cttcccccag ccttgctctg tctctaccca gtcacctctg cccatctctc cgatctgttt 114720

ctctctcctt ttacccctct ttcctccctc ctcatacacc actgaccatt atagagaact 114780

gagtattcta aaaatacatt ttatttattt attttgagac agagtctcac tctgtcaccc 114840

aggctggagt gcagtggtgc aatctcggct cactgcaacc tccgcctccc aggttgaagc 114900

aactctcctg cctcagcctc cctagtagct gggattacaa gcacacacca ccatgcctag 114960

caaattttta tatttttagt agaggagggg tgtcaccatg tttgccaagc tggtctcaaa 115020

ctcctggcct caggtgatct gcctaccttg gtctcccaaa gtgctgggat tacaggtgtg 115080

agccaccacg cctgccctta aaaatacatt atatttaata gcaaagcccc agttgtcact 115140

ttaaaaagca tctatgtaga acatttatgt ggaataaata cagtgaattt gtacgtggaa 115200

tcgtttgcct ctcctcaatc agggccaggg atgcaggtga gcttgggctg agatgtcaga 115260

ccccacagta agtggggggc agagccaggc tgggaccctc ctctaggaca gctctgtaac 115320

tctgagaccc tccaggcatc ttttcctgta cctcagtgct tctgaaaaat ctgtgtgaat 115380

caaatcattt taaaggagct tgggttcatc actgtttaaa ggacagtgta aataattctg 115440

aaggtgactc taccctgtta tttgatctct tctttggcca gctgacttaa caggacatag 115500

acaggttttc ctgtgtcagt tcctaagctg atcaccttgg acttgaagag gaggcttgtg 115560

tgggcatcca gtgcccaccc cgggttaaac tcccagcaga gtattgcact gggcttgctg 115620

agcctggtga ggcaaagcac agcacagcga gcaccaggca gtgctggaga caggccaagt 115680

ctgggccagc ctgggagcca actgtgaggc acggacgggg ctgtggggct gtggggctgc 115740

aggcttgggg ccagggaggg agggctgggc tctttggaac agccttgaga gaactgaacc 115800

caaacaaaac cagatcaagg tctagtgaga gcttagggct gctttgggtg ctccaggaaa 115860

ttgattaaac caagtggaca cacaccccca gccccacctc accacagcct ctccttcagg 115920

gtcaaactct gaccacagac atttctcccc tgactaggag ttccctggat caaaattggg 115980

agcttgcaac acatcgttct ctcccttgat ggtttttgtc agtgtctatc cagagctgaa 116040

gtgtaatata tatgttactg tagctgagaa attaaatttc aggattctga tttcataatg 116100

acaaccattc ctcttttctc tcccttctgt aaatctaaga ttctataaac ggtgttgact 116160

taatgtgaca attggcagta gttcaggtct gctttgtaaa tacccttgtg tctattgtaa 116220

aatctcacaa aggcttgttg ccttttttgt ggggttagaa caagaaaaag ccacatggaa 116280

aaaaaatttc ttttttgttt ttttgtttgc ttgttttttt gagacagagt ttcactctgt 116340

cgcccaggct ggagtgcagt ggtgcgatct ccgcccactg caagctccac ctcccgggtt 116400

catgctattc tcctgtctca gcctcccaag tagctgggac tgcaggtgcc cgccaccaca 116460

cctggctaat ttttttgtat ttttagtaga gacggggttt caccgtgtta gccaggatgg 116520

tctcaatctc ctgacctcgt catctgcctg cctcggcctc ccaaagtgct gagattacag 116580

gcgtgagcca ccgtgcccgg ccagaaaaaa acatttctaa gtatgtggca gatactgaat 116640

tattgcttaa tgtcctttga ttcatttgtt taatttcttt aatggattag tacagaaaac 116700

aaagttctct tccttgaaaa actggtaagt tttctttgtc agataaggag agttaaataa 116760

cccatgacat ttcccttttt gcctcggctt ccaggaagct caaagttaaa tgtaatgatc 116820

actcttgtaa ttatcagtgt tgatgccctt cccttcttct aatgttactc tttacatttt 116880

cctgctttat tattgtgtgt gttttctaat tctaagctgt tcccactcct ttctgaaagc 116940

aggcaaatct tctaagcctt atccactgaa aagttatgaa taaaaaatga tcgtcaagcc 117000

tacaggtgct gaggctactc cagaggctga ggccagagga ccacttgagc ccaggaattt 117060

gagacctggg ctgggcagca tagcaagact ctatctccat taaaactatt tttttttatt 117120

taaaaaataa tccgcaaaga aggagtttat gtgggattcc ttaaaatcgg agggtggcat 117180

gaattgattc aaagacttgt gcagagggcg acagtgactc cttgagaagc agtgtgagaa 117240

agcctgtccc acctccttcc gcagctccag cctgggctga ggcactgtca cagtgtctcc 117300

ttgctggcag gagagaattt caacattcac caaaaagtag tattgttttt attaggttta 117360

tgaggctgta gccttgagga cagcccagga caactttgtt gtcacataga tagcctgtgg 117420

ctacaaactc tgagatctag attcttctgt ggctgcttct gacctgagaa agttgcggaa 117480

cctcagcgag cctcacatgg cctccttgtc cttaacgtgg ggacggtggg caagaaaggt 117540

gatgtggcac tagagattta tccatctcta aaggaggagt ggattgtaca ttgaaacacc 117600

agagaaggaa ttacaaagga agaatttgag tatctaaaaa tgtaggtcag gcgctcctgt 117660

gttgattgca gggctattca caatagccaa gatttggaag caacccaagt gtccatcaac 117720

agacaaatgg ataaagaaaa tgtggtgcat atacacaatg gaatactatt cagccatgaa 117780

aaagaatgag aatctgtcat ttgaaacaac atggatggaa ctggaggaca ttatgttaag 117840

tgaaataagc cagacagaag gacagacttc acatgttctc acacatttgt gggagctaaa 117900

aattaaactc atggagatag agagtagaag gatggttacc agaggctgag gagggtggag 117960

gggagcaggg agaaagtagg gatggttaat gggtacaaaa acgtagttag catgcataga 118020

tctagtattg gatagcacag cagggtgacg acagccaaca gtaatttata gtacatttaa 118080

aaacaactaa aagagtgtaa ttggactggc taacatggtg aaaccccgtc tctactaaaa 118140

atacaaaaat tagctgggca tggtggctca cgcctgtaat cccagcactt tgggaggccg 118200

aggcgggccg atcacgaggt caggagatcg agaccatcct agctaacatg gtgaaacccc 118260

gtctctacta caaatacaaa aaaaagaaaa aattagccgg gcatggtggt gggcgcctgt 118320

agtcccagct actcgggagg ctgaggcagg agaatggcgt gaacccggga ggcggagctt 118380

gcagtgagcc gagatcgcgc cactgcactc cagcctgggc gacaaggcaa gattctatct 118440

caaaaaaata aaaataaaat aaaataaaat aataaaataa aataaaataa aataaaataa 118500

ataaaataaa ataaaatgta taattggaat gtttataaca caagaaatga taaatgcttg 118560

aggtgataga taccccattc accgtgatgt gattattgca caatgtatgt ctgtatctaa 118620

atatctcatg taccccacaa gtatatacac ctactatgta cccatataaa tttaaaatta 118680

aaaaattata aaacaaaaat aaataagtaa attaaaatgt aggctggaca ccgtggttca 118740

cgcctgtaat cccagtgctt tgtgaggctg aggtgagaga atcacttgag cccaggagtt 118800

tgagaccggc ctgggtgaca tagcgagacc ccatcatcac aaagaatttt taaaaattag 118860

ctgggcgtgg tagcacatac cggtagttcc agctacttgg gagaccgagg caggaggatt 118920

gcttgagccc aggagtttaa ggctgcagtg agctacgatg gcgccactgc attccagcct 118980

gggtgacaga gtgagagctt gtctctattt taaaaataat aaaaagaata aataaaaata 119040

aattaaaatg taaatatgtg catgttagaa aaaatacacc catcagcaaa aagggggtaa 119100

aggagcgatt tcagtcataa ttggagagat gcagaataag ccagcaatgc agtttctttt 119160

attttggtca aaaaaaataa gcaaaacaat gttgtaaaca cccagtgctg gcagcaatgt 119220

ggtgaggctg gctctctcac cagggctcac agggaaaact catgcaaccc ttttagaaag 119280

ccatgtggag agttgtaccg agaggtttta gaatatttat aactttgacc cagaaattct 119340

attctaggac tctgtgttat gaaaataacc catcatatgg aaaaagctcc tttcagaaag 119400

aggttcatgg gaggctgttt gtattttttt tttctttgca tcaaatccag ctcctgcagg 119460

actgtttgta ttattgaagt acaaagtgga atcaatacaa atgttggata gcaggggaac 119520

aatattcaca aaatggaatg ggacatagta ttaaacatag tgcttctgat gaccgtagac 119580

catagacaat gcttaggata tgatatcact tcttttgttg ttttttgtat tttgagacga 119640

agtctcattc tgtcacccag gctggagttc agtggcgcca tctcagctca ctgcaacctc 119700

catctcccgg gttcaagcta ttctccttcc tcaacctccc gagtagctgg gttgcgcacc 119760

accatgcctg gctaactttt gtatttttag tacagacggg gtttcaccac gttggccagg 119820

ctgctcttga actcctgacg tcaggtgatc caccagcctt gacctcccaa agtgctagga 119880

ttacaggagc cactgtaccc agcctaggat atgatatcac ttcttagagc aagatacaaa 119940

attgcatgtg cacaataatt ctaccaagta taggtataca ggggtagtta tatataaatg 120000

agacttcaag gaaatacaac aaaatgcaat cgtgattgtg ttagggtggt aagaaaacgg 120060

tttttgcttt gatgagctct gttttttaaa atcgttatat tttctaataa aaatacatag 120120

tcttttgaag gaacataaaa gattatgaag aaatgagtta gatattgatt cctattgaag 120180

attcagacaa gtaaaattaa ggggaaaaaa aacgggatga accagaagtc aggctggagt 120240

tccaacccca gatccgacag cccaggctga tggggcctcc agggcagtgg tttccaccca 120300

gcattctcaa aagagccact gaggtctcag tgccattttc aagatttcgg aagcggcctg 120360

ggcacggctg gtccttcact gggatcacca cttggcaatt atttacacct gagacgaata 120420

aaaaccagag tgctgagatt acaggcatgg tggcttacgc ttgtaatcgg ctttgggaag 120480

ccgaggtggg ctgattgctt gagcccagga gtttcaaact atcctggaca acatagcatg 120540

acctcgtctc tacaaaaaat acaaaaaatt tgccaggtgt ggtggcatgt gcctgtggtc 120600

ccagctactt gggaggctga agtaggagaa tcccctgagc cctgggaagt cgaggctgca 120660

ctgagccgtg atggtgtcac tgcactccag cctgggtgac aaagtgagac cctatctcac 120720

aaagaaaaaa aacaaaacaa aaaacccaaa gcacactgtt tccactgttt ccagagttcc 120780

tgagaggaaa ggtcaccggg tgaggaagac gttctcactg atctggcaga gaaaatgtcc 120840

agtttttcca actccctaaa ccatggtttt ctatttcata gttcttaggc aaattggtaa 120900

aaatcatttc tcatcaaaac gctgatattt tcacacctcc ctggtgtctg cagaaagaac 120960

cttccagaaa tgcagtcgtg ggagacccat ccaggccacc cctgcttatg gaagagctga 121020

gaaaaagccc cacgggagca tttgctcagc ttccgttacg cacctagtgg cattgtgggt 121080

gggagagggc tggtgggtgg atggaaggag aaggcacagc ccccccttgc agggacagag 121140

ccctcgtaca gaagggacac cccacatttg tcttccccac aaagcggcct gtgtcctgcc 121200

tacggggtca gggcttctca aacctggctg tgtgtcagaa tcaccagggg aacttttcaa 121260

aactagagag actgaagcca gactcctaga ttctaattct aggtcagggc taggggctga 121320

gattgtaaaa atccacaggt gattctgatg cccggcaggc ttgagaacag ccgcagggag 121380

ttctctggga atgtgccggt gggtctagcc aggtgtgagt ggagatgccg gggaacttcc 121440

tattactcac tcgtcagtgt ggccgaacac atttttcact tgacctcagg ctggtgaacg 121500

ctcccctctg gggttcaggc ctcacgatgc catccttttg tgaagtgagg acctgcaatc 121560

ccagcttcgt aaagcccgct ggaaatcact cacacttctg ggatgccttc agagcagccc 121620

tctatccctt cagctcccct gggatgtgac tcaacctccc gtcactcccc agactgcctc 121680

tgccaagtcc gaaagtggag gcatccttgc gagcaagtag gcgggtccag ggtggcgcat 121740

gtcactcatc gaaagtggag gcgtccttgc gagcaagcag gcgggtccag ggtggcgtgt 121800

cactcatcct tttttctggc taccaaaggt gcagataatt aataagaagc tggatcttag 121860

caacgtccag tccaagtgtg gctcaaagga taatatcaaa cacgtcccgg gaggcggcag 121920

tgtgagtacc ttcacacgtc ccatgcgccg tgctgtggct tgaattatta ggaagtggtg 121980

tgagtgcgta cacttgcgag acactgcata gaataaatcc ttcttgggct ctcaggatct 122040

ggctgcgacc tctgggtgaa tgtagcccgg ctccccacat tcccccacac ggtccactgt 122100

tcccagaagc cccttcctca tattctagga gggggtgtcc cagcatttct gggtccccca 122160

gcctgcgcag gctgtgtgga cagaataggg cagatgacgg accctctctc cggaccctgc 122220

ctgggaagct gagaataccc atcaaagtct ccttccactc atgcccagcc ctgtccccag 122280

gagccccata gcccattgga agttgggctg aaggtggtgg cacctgagac tgggctgccg 122340

cctcctcccc cgacacctgg gcaggttgac gttgagtggc tccactgtgg acaggtgacc 122400

cgtttgttct gatgagcgga caccaaggtc ttactgtcct gctcagctgc tgctcctaca 122460

cgttcaaggc aggagccgat tcctaagcct ccagcttatg cttagcctgc gccaccctct 122520

ggcagagact ccagatgcaa agagccaaac caaagtgcga caggtccctc tgcccagcgt 122580

tgaggtgtgg cagagaaatg ctgcttttgg cccttttaga tttggctgcc tcttgccagg 122640

agtggtggct cgtgcctgta attccagcac tttgggagac taaggcggga ggttcgcttg 122700

agcccaggag ttcaagacca gcctgggcaa caatgagacc cctgtgtcta caaaaagaat 122760

taaaattagc caggtgtggt ggcacgcacc tgtagtccca gctacttggg aggctgaggt 122820

gggaggattg cctgagtccg ggaggcggaa gttgcaagga gccatgatcg cgccactgca 122880

cttcaaccta ggcaacagag tgagactttg tctcaaaaaa caatcatata ataattttaa 122940

aataaataga tttggcttcc tctaaatgtc cccggggact ccgtgcatct tctgtggagt 123000

gtctccgtga gattcgggac tcagatcctc aagtgcaact gacccacccg ataagctgag 123060

gcttcatcat cccctggccg gtctatgtcg actgggcacc cgaggctcct ctcccaccag 123120

ctctcttggt cagctgaaag caaactgtta acaccctggg gagctggacg tatgagaccc 123180

ttggggtggg aggcgttgat ttttgagagc aatcacctgg ccctggctgg cagtaccggg 123240

acactgctgt ggctccgggg tgggctgtct ccagaaaatg cctggcctga ggcagccacc 123300

cgcatccagc ccagagggtt tattcttgca atgtgctgct gcttcctgcc ctgagcacct 123360

ggatcccggc ttctgccctg aggccccttg agtcccacag gtagcaagcg cttgccctgc 123420

ggctgctgca tggggctaac taacgcttcc tcaccagtgt ctgctaagtg tctcctctgt 123480

ctcccacgcc ctgctctcct gtccccccag tttgtctgct gtgaggggac agaagaggtg 123540

tgtgccgccc ccacccctgc ccgggccctt gttcctggga ttgctgtttt cagctgtttg 123600

agctttgatc ctggttctct ggcttcctca aagtgagctc ggccagagga ggaaggccat 123660

gtgctttctg gttgaagtca agtctggtgc cctggtggag gctgtgctgc tgaggcggag 123720

ctggggagag agtgcacacg ggctgcgtgg ccaacccctc tgggtagctg atgcccaaag 123780

acgctgcagt gcccaggaca tctgggacct ccctggggcc cgcccgtgtg tcccgcgctg 123840

tgttcatctg cgggctagcc tgtgacccgc gctgtgctcg tctgcgggct agcctgtgtc 123900

ccgcgctctg cttgtctgcg gtctagcctg tgacctggca gagagccacc agatgtcccg 123960

ggctgagcac tgccctctga gcaccttcac aggaagccct tctcctggtg agaagagatg 124020

ccagcccctg gcatctgggg gcactggatc cctggcctga gccctagcct ctccccagcc 124080

tgggggcccc ttcccagcag gctggccctg ctccttctct acctgggacc cttctgcctc 124140

ctggctggac cctggaagct ctgcagggcc tgctgtcccc ctccctgccc tccaggtatc 124200

ctgaccaccg gccctggctc ccactgccat ccactcctct cctttctggc cgttccctgg 124260

tccctgtccc agcccccctc cccctctcac gagttacctc acccaggcca gagggaagag 124320

ggaaggaggc cctggtcata ccagcacgtc ctcccacctc cctcggccct ggtccacccc 124380

ctcagtgctg gcctcagagc acagctctct ccaagccagg ccgcgcgcca tccatcctcc 124440

ctgtccccca acgtccttgc cacagatcat gtccgccctg acacacatgg gtctcagcca 124500

tctctgcccc agttaactcc ccatccataa agagcacatg ccagctgaca ccaaaataat 124560

tcgggatggt tccagtttag acctaagtgg aaggagaaac caccacctgc cctgcacctt 124620

gttttttggt gaccttgata aaccatcttc agccatgaag ccagctgtct cccaggaagc 124680

tccagggcgg tgcttcctcg ggagctgact gataggtggg aggtggctgc ccccttgcac 124740

cctcaggtga ccccacacaa ggccactgct ggaggccctg gggactccag gaatgtcaat 124800

cagtgacctg ccccccaggc cccacacagc catggctgca tagaggcctg cctccaaggg 124860

acctgtctgt ctgccactgt ggagtcccta cagcgtgccc cccacagggg agctggttct 124920

ttgactgaga tcagctggca gctcagggtc atcattccca gagggagcgg tgccctggag 124980

gccacaggcc tcctcatgtg tgtctgcgtc cgctcgagct tactgagaca ctaaatctgt 125040

tggtttctgc tgtgccacct acccaccctg ttggtgttgc tttgttccta ttgctaaaga 125100

caggaatgtc caggacactg agtgtgcagg tgcctgctgg ttctcacgtc cgagctgctg 125160

aactccgctg ggtcctgctt actgatggtc tttgctctag tgctttccag ggtccgtgga 125220

agcttttcct ggaataaagc ccacgcatcg accctcacag cgcctcccct ctttgaggcc 125280

cagcagatac cccactcctg cctttccagc aagatttttc agatgctgtg catactcatc 125340

atattgatca cttttttctt catgcctgat tgtgatctgt caatttcatg tcaggaaagg 125400

gagtgacatt tttacactta agcgtttgct gagcaaatgt ctgggtcttg cacaatgaca 125460

atgggtccct gtttttccca gaggctcttt tgttctgcag ggattgaaga cactccagtc 125520

ccacagtccc cagctcccct ggggcagggt tggcagaatt tcgacaacac atttttccac 125580

cctgactagg atgtgctcct catggcagct gggaaccact gtccaataag ggcctgggct 125640

tacacagctg cttctcattg agttacaccc ttaataaaat aatcccattt tatccttttt 125700

gtctctctgt cttcctctct ctctgccttt cctcttctct ctcctcctct ctcatctcca 125760

ggtgcaaata gtctacaaac cagttgacct gagcaaggtg acctccaagt gtggctcatt 125820

aggcaacatc catcataaac caggtagccc tgtggaaggt gagggttggg acgggagggt 125880

gcagggggtg gaggagtcct ggtgaggctg gaactgctcc agacttcaga aggggctgga 125940

aaggatattt taggtagacc tacatcaagg aaagtgttga gtgtgaaact tgcgggagcc 126000

caggaggcgt ggtggctcca gctcgctcct gcccaggcca tgctgcccaa gacaaggtga 126060

ggcgggagtg aagtgaaata aggcaggcac agaaagaaag cacatattct cggccgggcg 126120

ctgtggctca cgcctgtaat tccagcactt tgggaggcca aggtgggtgg atcatgaggt 126180

caggagattg agaccatcct ggctaacaca gtgaaacccc gtctctacta aaaatacaaa 126240

aaattagccg ggcgtggtgg tgggcgcctg tagtcccagc tactccggag gctgaggcag 126300

gaaaatggcg tgaacccgga aggcggagct tgcagtgagc ggagtgagca gagatcgcgc 126360

cactgcactc cagcctgggc gacagagcga gactccgtct caaaaaaaaa aagcacatgt 126420

tctcgcttct ttgtgggatc caggagatag agaatagaag gatggttacc agaggctggg 126480

aagggtagtg aggggatggt ggggggatgg tcaatgggta caaaaaaaat agaataagac 126540

ctagtatttg atagtgcaac agggtgacta tagtcaataa taatttaatt gtacatttaa 126600

aaataactaa aagatagccg ggtgcagtgg cttacgtctg taatcccagt actttgggag 126660

gctgaggtgg gcgtttgaga ccagcctggc caacatggtg aaaccccatc tctactaaaa 126720

atacaaaaat tagccaggca tggtggcggg cgcctgtaat cccagctact cgggaggctg 126780

aggcaggaga atcacttgaa cctgggaggc agaggttgca gtgagccgag atcttgccac 126840

tgcactccag cctgggtgac agtgaaactc cgtctcaaaa ataaaaataa aaatacagct 126900

gggcacggtg gctcacgcct gtaatcccag cactttggga ggccgaggcg agcggatcac 126960

aaggtcagga gatatagacc atcctggcta acacggtgaa acccggtctc tactaaaaat 127020

acaaaaaatt agccaggcgt ggtggcaggt gcctatagtc ccagctactc acaaggctga 127080

ggcaggagaa tggcatgaac ctgggaggcg gagcttgcag tgagccgaga ttgtgccact 127140

gcactccagc ctgggcgaga gagtgagact ccgtctcaaa acaaaaacaa aaacaaaaac 127200

aaaaacaaac acacaacaaa aacctaaaag aatataaatg gattgtttgt aacacaaagg 127260

acaaatgttt gaggggatgg ataccccatt ttccatgatg tgattattat acattgtgtg 127320

tctgtatcaa aacatctcat gagccccata aatatataca cctaactatg tacccacaaa 127380

aattaaaaaa atatattttt taaggtgaag agggaggcga gatgctggcc ttaaccccta 127440

acccgttgtt ctccctgcaa gctgtccaca gggcctctca gactcgaggt tcagctatat 127500

ggatgcatga gcttggtccc cagccaacat gggagacact tcaccatcgg cagcagctac 127560

agcacaggaa ccctgggtca ctgccatgtc ccctctgtga ctttgtttaa acagaaaatg 127620

atgctctggg ccggctgtgg tggcccacac ctataatccc agcaccttgg gaggcggggg 127680

tgggcagatt gcctgaggtc aggagttgga gatcagcctg gccgacatgg cgaaacccca 127740

tgtctactaa aaatacaaaa actagccagg catggtggca catgcctgta atcccagcta 127800

cttgggaggc tgaagcagga gaatcacttg aacccaggag gcagaggctg agtgagccaa 127860

gatcgtgcca atgcactcca gcttgggtga gggagtgaga ctccgtctca aaaaaaaaaa 127920

aaaagaaaga aaaagaaaag aaagtgatcc tactggaacc atgcttactc ccctccccac 127980

ctcacactgt gtagaaatta gtgctgtcgg ccaggcgcgg tggctcatgc ctgtaatcgc 128040

agcactttgg gaggccaagg caggcggatc acgaggtcag gagatcaaga ccatcctggc 128100

taacacagtg aaaccctgtc tctactaaaa atacaaaaaa ttagccgggc atggtggcag 128160

gcacctgtag tcccaactac ttgggaggct gaggcaggag aatggcatga acctgggagg 128220

cggagcttgc agtgagccaa gatcgcgcca ctgcatacca gcctaggtga cagagtgaga 128280

ctcagcaaaa aaagaaagaa agaaagaaag aaatcagtgc tgtctatact tctttctgca 128340

gtgatggaaa tattctgtat ctgtgctgtc cagtatagta gccactagct acatgtggca 128400

cttgaaacat ggctggtaca gttgaggaag agtggctgcc atatcggacg acacagctat 128460

agattctgtc accccacccc gagagtccag agcggggact tctgccttag gccctattca 128520

gggctgattt ttacttgaac ccttactgtg ggaagagaag gccatgagaa gttcagtcta 128580

gaatgtgact ccttattttc tggctccctt ggacactttg tgggatttag tctccctgtg 128640

gaaagtattc cacaagtggt gccaccaccc cagctgtgag agcagctggg agctgctttt 128700

gtcatctttc cctggaaagt cctgtgggct gtctcttcct catgccttgt cccatgcttg 128760

ggcatggtgt caagcgtcag gagggagaaa gggtccttat ttatttattt agagagggac 128820

ccttcttctg ttcccaggct ggagtgcagt ggtgcgatct cggctcactg caacctccgc 128880

ctcctgggtt caagtgattc tcctgcctca gcctcctgag tagctgagat tacaggcaca 128940

tgccaacatg cctggctaat tttttttttt tttttttttt tttttttttg agatggagtt 129000

gtactctcat tgcccaggct ggaatgtaat ggcacaatct cggctcactg caacctccac 129060

ctcctggatt caagcaattc tcctgtctca gcttcccaag tagctgggat tacaggtgcc 129120

cgccaccatg ctcaactaat ttttgtattt tttttttagt agagacgagg tttcaccatg 129180

ttggtcagac tggtctcaaa ctcctgacct caggtgatcc acctgcctcg gcctcccaaa 129240

gtgctaggat tacaggcatg agccaccacg cccggcctga aagggttctt atttagtgtg 129300

cattttgaca ttcaatttaa ttccaaggtc ttgtggggtc atggtttaca ggatgttgat 129360

atagaaaaga cttcacttaa tgggccgggc gcagtggctc atgcctgtaa tcccagcact 129420

ttgggaggcc gaggcaggca gatcaggagg tcaggagatt gagaccatcc tggctaacac 129480

agtgaaaccc catctctact gaaaatacaa aaaattagct gggcgtggtg gcaggcacct 129540

gtagtcccag ccactcggtt ggctgaggca ggagaatggc atgaacccgg gaggcggagc 129600

ttgcagtgag cagagaccat gccactgcac tccagcctgg gcgacagagc aagactctgt 129660

ctcaagaaaa aaaaaaaaaa aacagacttt acttactgga agccaaccaa tgtatattta 129720

gagtaatttt tcctgggctg agctgtcatt tacttttgca gtatctcaag aagaagagtt 129780

tacagtgtaa atatttgatg cacactttga ttatatagat gaagcaaact attttcaaga 129840

gctttgcaag gacttacttg tatccaaaca ccattctaaa ggagtcttac ctacttctaa 129900

aggctggtct ctacttggaa ccacttgctt ggccctggtt caagtcctgc tgcaaacctg 129960

gaagtcctgt cattgtcttc ttccctccag agcagtggca cccaatctaa tttttgctgt 130020

gccccagcag cccctggcac tttgccctgt agactgcaga cctcatgtaa tgtatgttaa 130080

gtccacagaa ccacagaaga tgatggcaag atgctcttgt gtgtgttgtg ttctaggagg 130140

tggccaggtg gaagtaaaat ctgagaagct tgacttcaag gacagagtcc agtcgaagat 130200

tgggtccctg gacaatatca cccacgtccc tggcggagga aataaaaagg taaagggggt 130260

agggtgggtt ggatgctgcc cttgggtata tgggcattaa tcaagttgag tggacaaagg 130320

ctggtccagt tcccagagga ggaaaacaga ggcttctgtg ttgactggct ggatgtgggc 130380

cctcagcagc atccagtggg tctccactgc ctgtctcaat cacctggagc tttagcacgt 130440

ttcacacctg ggccccaacc tggagaggct gaccaatggg tctcaggggc agctcggttg 130500

ctggagtttt tgtttttatt tatttttatg tatttaaggc agggtctctg tattagtcca 130560

ttctcacact gctaataaag acatacccaa gactgggtaa tttataaagg aaagaggttt 130620

aatggactca cagttccaca tggctgggga ggcctcaaaa tcatggcgga aggcaaagga 130680

gaagcaaagg catttcttac atggcgacag gcaagagagc gtgtgcaggg gaactcccat 130740

ttataaaacc atcagacctc atgagattta ttcactatca tgagaacagc atgggaaaga 130800

cccgccccca tgattcagtt acctcccact gggtccctcc catgacacat ggaattatgg 130860

gagctacaat tcaagatgag atttgggtgg ggacacagcc aaaccatatc agtctccctc 130920

tgtcatccag gctggagtgc actggcatga tctcggctca ctgcagcctc tacctccctg 130980

ggtcaggtga tcttcccacc tcagcctccc aggtagctgg aactacaggt acctgccact 131040

atgcctggct aaatattttg tatttcctgt ggagacgagg ttttgccacg ttgcccaggc 131100

tggtcttgaa ctcctgaggt caagcaatat gcccacctcg gcctcccaag gtgctgggat 131160

tacaggtgtg agccacagtg ctcggcctaa gtcactgcag tttttaaagc tcccaggtga 131220

ttcttcagtg cagtcaaaag tgagaactgg ctgggtgcgg tggctcatgc ctgtaatccc 131280

agcaccttgg gaggcgaagg tgggcagatg gcttgaggtc aggagttcaa gaccagcctg 131340

gccaacatgg taaaacccca tctctactaa aaatacaaaa gttagctggg tgtggtggtg 131400

cgtgcctgta atcccagcta cttgggaggc tgaggcatga gaattgcttg aacccagggg 131460

acagaggttg tagtgagccg agatcgtgcc actgcactcc agcctgggca acagagtgag 131520

attccatctc acaaaaaaaa aaaaaaaagc gagaaccact gtcctaggcc ctgatgtttg 131580

caggcaacta aaaaaggaag tggacatccc cagtcagctg tggcgcacca agaacaagtc 131640

atgggaacat aacctaattt tctaaatggg ttactaggca cttagagcaa aacaatgatg 131700

ccgaaatcct gatttcagca aagcctctgc ctgcctgtct tggaagtatc cacatgaggc 131760

tgctggggcc ttggtgtccc cagcagtttc tagtctctag gtcttgctgt gggtgtctgt 131820

gcagtgaggg tgtgtgtggc gctgggtgag ctctgtctag gcctggcaca ggatgcggtc 131880

tggtagctgc tgcttctctt ctgcagaagc gcagccaagc accctctggg gtttcaggcc 131940

cacacccagc ctgaagttct gggagtggct cactttccaa ccttcagggt ctcccagcag 132000

ctgactgggg agtggtggag ggaaaaggga ttgtattagt ccgttttcac gccgctgatg 132060

aagacatacc cgatactggg cagtctaaaa gatagaggtc tgatggactc acagttccac 132120

gtgactgggg aggcctgaca atcatggtgg aaggtgaaag gcttgtctca cacggtggca 132180

gacaagagaa aagagcttgt gcaggggaac tcccctttat aaaaccatca gatctcggga 132240

gacttattca ctatcatgag aacagcacgg gaaagaccct cctctatgat tcaattacct 132300

cccaccaggt ccctcccaca acatgtagga attgtgggaa ctacaattca agatgacatt 132360

tgggtgggga cacagccaaa ccatatcagg gcgtcccaga aagggtatag ggtctgagac 132420

ccaagtcagc atgagaaagt atgcttctca tggtggccca gttgggtgga agtggcagcc 132480

gggccgtctt tccaccaggc cactcaagta gcagctgaga gacccctgcc ctggccagtc 132540

cccgccctcc cctcttgcca ctgcctctgg ttctgaacag atgggcaccc tcatcttgta 132600

tttgtgatta atgtctaaca atgtagtttt gtgagaaggg tttgctgata cagccttgct 132660

gcagatgctg cgaactgtgg cctggggcag accttacctc cagacacgcc ctgaggcagg 132720

ggagggcact ggcccgtagc tggccgagag ctctcgggtt gcgcgacagg gatacttttc 132780

agcggctggg tcgctatcca aagtgagaaa acgaggaggg accaggaggc tgtccgcctc 132840

aagagatgtg ggggccaggt ccagttatct ggggaagcag taagcttctc tgctgtttct 132900

aaccccaggc ctcccctggt ctaaggcagg gcctcccagc ctcggggcac tttaaagata 132960

tctgggcctg gccccatccc cacagtctga ctgagtgggt ctggataggg cctgagcatt 133020

ggtgatttcc tgggtgaaag gaggcccctc acagtctctg gaagcttctc tgtgttagga 133080

aaagctctgg gcttgactct gctttgaaag tcaagatccg caaatcctct cagcctcagt 133140

ttctccttca gcaagatgaa atggaaatgc tgtacctacg tcccggggtg gttgtgagac 133200

ccaaaaaaga caatgttctg gaaggttcct ggtgcgttgc agtcctctaa gaacctgagt 133260

tagagccacg ctgagtctca gcttcttggc tccttctgtt tcaaactcgt ccatgtgata 133320

gctcaggaag ggtaggcagg gccctgcccc ctactcagaa aacaccatcc tggtcctggg 133380

gatccccgca gcattagtcc cctgttttcc cagtgtattg agaaaaattg ctaacaagca 133440

gtggggcaca ccaccagcct cctgggttcc tttcagtttg gggatttttg gacattccca 133500

ggaatgtctt aaaaaacact tcaaaaaaca ttaacataaa tatttttatc aaagcctgta 133560

ttaaatggtc tttcaagaaa atacagtaac aggtcaggca tggtggctca tgcctgtaac 133620

cccagcactt tgggaggcca aggcaggcag atcacctgaa atcaggagtt caagaccaac 133680

ctggccaaca cagccaaatc ccatctctac aaaaaataca aaaattagct gggtgtggtg 133740

gcacacacct gtagtcccag ctacttggga ggccgaggca ggagaattgc ttgatcccgg 133800

aggcggaggt tgcagtgagc tgagatcgtg ccactgcact ccagcgtggg tgacaaggtg 133860

aatctttgtc tcaaaaaaaa aaaaaaaaaa aagataaaat acagtataca gtaatagaga 133920

acaatccttt tttcaaagta gtgaccccaa atgaacaaaa tatgcatcta gcttaaatgc 133980

gaacctggtt ttctctacgc ccattcaagc ccctgcaata ggggcccttc accccgcatc 134040

catggactcc taaaattata tggaaaatgg ctgtgtgtga gtgtggatgg acatgtgcac 134100

acatattttt ggctttacca gatgctcaaa gagcctagga cccaaaaagg gctgagaatg 134160

accgtgtcgg ccacttcagg gtcatcagga attgctgtgc actgctcact tctccagtga 134220

acactttctg cttctgtgtt tcctggtatc ctttgggact cctggctagg tcatgtgttt 134280

ctctactttc aaaagggctt cagccaggca cgatggcatg agcctgtagt cccagttgct 134340

ctggaggtta aggtgggaag attgcttgag cccaggaatt tgaggccagc ctgggcaagt 134400

agataggtag atgattgata gatagataga tagataaata gatggataga taagtcgcta 134460

gacagtcatc catccaccca tccacacata aaaaggcctt tgtcatgtca tgttttgtgg 134520

cccacctgcc agtgttgccc acagttgctg cccctccaaa ctcatcagtc actggcaaac 134580

aggaggaatg tgtggctcat gtctgggcat cagtggctgt gggagacatc cttgatcttc 134640

tccagcttct ccttccacat tttcctttgc aatctggcaa tatctattaa aataaaatgt 134700

gcatgccttt tgacctaaga gcttcacttc taggacccac ttacacgtgt gtgacatgat 134760

gttcatacgg gtttatttat ctgaggttgt tcatacacac cattgcctgt aatcactaaa 134820

ggcgggagca gcctacacat ccatccacag aggagtagat gccttttggt acatccgtgg 134880

cgacggaata ctaagcagcc tgtgtatcta tacactcaca cgtgtttgtt tatgtgtgga 134940

atatctctgg agggtacaca agaaacttaa aatgatcact gtctctgggg agggtacctg 135000

ggtgcctggg aggcaggtca gggaaggagt gggcacaggt attaccaatt ggaagacaat 135060

aaaaacaaca gctcctggcc aggcgcagtg gctcacgcct gtaatggcag cactctgaga 135120

ggctgaggcg ggcagattgc ttgcgtccag gagttcaaga ccagcctggg caacatagca 135180

aaaccccgtt tctattaaaa atacaaaaaa ttagccaggt gtggtggcat gcacctgtaa 135240

tcccagctac tcgggaggct gaggtgggag aatcacctga gcctgggagg tcaaggctgc 135300

agtgaggtga gattgtgcca ccgcactcta gcctgggcga tagagcaaga ccctgtctca 135360

aaaacaaaca aaaaacagtc cctggcactc tgggccaggc ctggcagggc agttggcagg 135420

gctggtcttt ctctggcact tcatctcacc ctccctccct tcctcttctt gcagattgaa 135480

acccacaagc tgaccttccg cgagaacgcc aaagccaaga cagaccacgg ggcggagatc 135540

gtgtacaagt cgccagtggt gtctggggac acgtctccac ggcatctcag caatgtctcc 135600

tccaccggca gcatcgacat ggtagactcg ccccagctcg ccacgctagc tgacgaggtg 135660

tctgcctccc tggccaagca gggtttgtga tcaggcccct ggggcggtca ataattgtgg 135720

agaggagaga atgagagagt gtggaaaaaa aaagaataat gacccggccc ccgccctctg 135780

cccccagctg ctcctcgcag ttcggttaat tggttaatca cttaacctgc ttttgtcact 135840

cggctttggc tcgggacttc aaaatcagtg atgggagtaa gagcaaattt catctttcca 135900

aattgatggg tgggctagta ataaaatatt taaaaaaaaa cattcaaaaa catggccaca 135960

tccaacattt cctcaggcaa ttccttttga ttcttttttc ttccccctcc atgtagaaga 136020

gggagaagga gaggctctga aagctgcttc tgggggattt caagggactg ggggtgccaa 136080

ccacctctgg ccctgttgtg ggggtgtcac agaggcagtg gcagcaacaa aggatttgaa 136140

acttggtgtg ttcgtggagc cacaggcaga cgatgtcaac cttgtgtgag tgtgacgggg 136200

gttggggtgg ggcgggaggc cacgggggag gccgaggcag gggctgggca gaggggagag 136260

gaagcacaag aagtgggagt gggagaggaa gccacgtgct ggagagtaga catccccctc 136320

cttgccgctg ggagagccaa ggcctatgcc acctgcagcg tctgagcggc cgcctgtcct 136380

tggtggccgg gggtgggggc ctgctgtggg tcagtgtgcc accctctgca gggcagcctg 136440

tgggagaagg gacagcgggt aaaaagagaa ggcaagctgg caggagggtg gcacttcgtg 136500

gatgacctcc ttagaaaaga ctgaccttga tgtcttgaga gcgctggcct cttcctccct 136560

ccctgcaggg tagggggcct gagttgaggg gcttccctct gctccacaga aaccctgttt 136620

tattgagttc tgaaggttgg aactgctgcc atgattttgg ccactttgca gacctgggac 136680

tttagggcta accagttctc tttgtaagga cttgtgcctc ttgggagacg tccacccgtt 136740

tccaagcctg ggccactggc atctctggag tgtgtggggg tctgggaggc aggtcccgag 136800

ccccctgtcc ttcccacggc cactgcagtc accccgtctg cgccgctgtg ctgttgtctg 136860

ccgtgagagc ccaatcactg cctatacccc tcatcacacg tcacaatgtc ccgaattccc 136920

agcctcacca ccccttctca gtaatgaccc tggttggttg caggaggtac ctactccata 136980

ctgagggtga aattaaggga aggcaaagtc caggcacaag agtgggaccc cagcctctca 137040

ctctcagttc cactcatcca actgggaccc tcaccacgaa tctcatgatc tgattcggtt 137100

ccctgtctcc tcctcccgtc acagatgtga gccagggcac tgctcagctg tgaccctagg 137160

tgtttctgcc ttgttgacat ggagagagcc ctttcccctg agaaggcctg gccccttcct 137220

gtgctgagcc cacagcagca ggctgggtgt cttggttgtc agtggtggca ccaggatgga 137280

agggcaaggc acccagggca ggcccacagt cccgctgtcc cccacttgca ccctagcttg 137340

tagctgccaa cctcccagac agcccagccc gctgctcagc tccacatgca tagtatcagc 137400

cctccacacc cgacaaaggg gaacacaccc ccttggaaat ggttcttttc ccccagtccc 137460

agctggaagc catgctgtct gttctgctgg agcagctgaa catatacata gatgttgccc 137520

tgccctcccc atctgcaccc tgttgagttg tagttggatt tgtctgttta tgcttggatt 137580

caccagagtg actatgatag tgaaaagaaa aaaaaaaaaa aaaaaggacg catgtatctt 137640

gaaatgcttg taaagaggtt tctaacccac cctcacgagg tgtctctcac ccccacactg 137700

ggactcgtgt ggcctgtgtg gtgccaccct gctggggcct cccaagtttt gaaaggcttt 137760

cctcagcacc tgggacccaa cagagaccag cttctagcag ctaaggaggc cgttcagctg 137820

tgacgaaggc ctgaagcaca ggattaggac tgaagcgatg atgtcccctt ccctacttcc 137880

ccttggggct ccctgtgtca gggcacagac taggtcttgt ggctggtctg gcttgcggcg 137940

cgaggatggt tctctctggt catagcccga agtctcatgg cagtcccaaa ggaggcttac 138000

aactcctgca tcacaagaaa aaggaagcca ctgccagctg gggggatctg cagctcccag 138060

aagctccgtg agcctcagcc acccctcaga ctgggttcct ctccaagctc gccctctgga 138120

ggggcagcgc agcctcccac caagggccct gcgaccacag cagggattgg gatgaattgc 138180

ctgtcctgga tctgctctag aggcccaagc tgcctgcctg aggaaggatg acttgacaag 138240

tcaggagaca ctgttcccaa agccttgacc agagcacctc agcccgctga ccttgcacaa 138300

actccatctg ctgccatgag aaaagggaag ccgcctttgc aaaacattgc tgcctaaaga 138360

aactcagcag cctcaggccc aattctgcca cttctggttt gggtacagtt aaaggcaacc 138420

ctgagggact tggcagtaga aatccagggc ctcccctggg gctggcagct tcgtgtgcag 138480

ctagagcttt acctgaaagg aagtctctgg gcccagaact ctccaccaag agcctccctg 138540

ccgttcgctg agtcccagca attctcctaa gttgaaggga tctgagaagg agaaggaaat 138600

gtggggtaga tttggtggtg gttagagata tgcccccctc attactgcca acagtttcgg 138660

ctgcatttct tcacgcacct cggttcctct tcctgaagtt cttgtgccct gctcttcagc 138720

accatgggcc ttcttatacg gaaggctctg ggatctcccc cttgtggggc aggctcttgg 138780

ggccagccta agatcatggt ttagggtgat cagtgctggc agataaattg aaaaggcacg 138840

ctggcttgtg atcttaaatg aggacaatcc ccccagggct gggcactcct cccctcccct 138900

cacttctccc acctgcagag ccagtgtcct tgggtgggct agataggata tactgtatgc 138960

cggctccttc aagctgctga ctcactttat caatagttcc atttaaattg acttcagtgg 139020

tgagactgta tcctgtttgc tattgcttgt tgtgctatgg ggggaggggg gaggaatgtg 139080

taagatagtt aacatgggca aagggagatc ttggggtgca gcacttaaac tgcctcgtaa 139140

cccttttcat gatttcaacc acatttgcta gagggaggga gcagccacgg agttagaggc 139200

ccttggggtt tctcttttcc actgacaggc tttcccaggc agctggctag ttcattccct 139260

ccccagccag gtgcaggcgt aggaatatgg acatctggtt gctttggcct gctgccctct 139320

ttcaggggtc ctaagcccac aatcatgcct ccctaagacc ttggcatcct tccctctaag 139380

ccgttggcac ctctgtgcca cctctcacac tggctccaga cacacagcct gtgcttttgg 139440

agctgagatc actcgcttca ccctcctcat ctttgttctc caagtaaagc cacgaggtcg 139500

gggcgagggc agaggtgatc acctgcgtgt cccatctaca gacctgcagc ttcataaaac 139560

ttctgatttc tcttcagctt tgaaaagggt taccctgggc actggcctag agcctcacct 139620

cctaatagac ttagccccat gagtttgcca tgttgagcag gactatttct ggcacttgca 139680

agtcccatga tttcttcggt aattctgagg gtggggggag ggacatgaaa tcatcttagc 139740

ttagctttct gtctgtgaat gtctatatag tgtattgtgt gttttaacaa atgatttaca 139800

ctgactgttg ctgtaaaagt gaatttggaa ataaagttat tactctgatt aaataaggtc 139860

tccattcatg gattccaagg acaagaaagt catatagaat gtctattttt taagttcttt 139920

cccacgcacc cttagataat ttagctcaga acaggaaatg atagtattaa taaaagctgg 139980

acatcaggat taacagctct ctctggggcc ctgaaggtga gagttctcag acttgctcat 140040

ttgcagttgc ttctttgtga tgctggcaaa ccatcctagt cccattcaaa gggcaataca 140100

aagccttgtg gctgacctca cgatgcagca ctcagtttgc aagaccggca ccagtgtatg 140160

caaacctgag aaggttgggg atgaggatat gggatctttc atccctggaa atttagtcca 140220

gaggcctggg gctggagcag aacaccaagc caatcagctt aatgaatggc ttagattcct 140280

gctaggtttg cagagctgcc ttctttcctt tggtacctta ttatagattg aggagtattt 140340

ctgctaaacc aagataggga taaccagata gcatcttcat agcaatgcca caaaggaaaa 140400

caaaaacaaa acagtaatcc atcatattat tccttagtaa ctatgccaag gtcatgatac 140460

tgaatcctta gattgtttca aaatactact tttctttgct cttcctgatg tgtttgccac 140520

cgcaggcaga tgtttaagta aaacagattt taactgcagc tacaaaagca gcaacaggcc 140580

agcaaaagag aagtgctatc tcagagagca tggctttcag agccacaaga gacagcctca 140640

ctggctgttt cagcttgact gccatgcaaa gaagagagca gagggagaac cagccccacc 140700

cacttattca tcttgtacaa aaaaaaagca cctaccagcc taggctacat agtgagacac 140760

tatctccaca aaaaacccac gaaaactagc tgggtatggt ggcacatgcc tacagtccca 140820

gctactggta aggctgtggt gggaggatct cttgaggcca ggaaggagat ccaggctgca 140880

gtgagccaag attgcaccac tgcactccag tctggacaat cgagcaagat cccatctcaa 140940

acaataaaaa aaaaaagcgt gtaacctcct cagaagaaag atgttataat ctcaggcagc 141000

a 141001

<210> 2

<211> 6816

<212> ДНК

<213> Homo sapiens

<220>

<221> Кодирующая последовательность

<222> (323)..(2653)

<400> 2

ggacggccga gcggcagggc gctcgcgcgc gcccactagt ggccggagga gaaggctccc 60

gcggaggccg cgctgcccgc cccctcccct ggggaggctc gcgttcccgc tgctcgcgcc 120

tgcgccgccc gccggcctca ggaacgcgcc ctcttcgccg gcgcgcgccc tcgcagtcac 180

cgccacccac cagctccggc accaacagca gcgccgctgc caccgcccac cttctgccgc 240

cgccaccaca gccaccttct cctcctccgc tgtcctctcc cgtcctcgcc tctgtcgact 300

atcaggtgaa ctttgaacca gg atg gct gag ccc cgc cag gag ttc gaa gtg 352

Met Ala Glu Pro Arg Gln Glu Phe Glu Val

1 5 10

atg gaa gat cac gct ggg acg tac ggg ttg ggg gac agg aaa gat cag 400

Met Glu Asp His Ala Gly Thr Tyr Gly Leu Gly Asp Arg Lys Asp Gln

15 20 25

ggg ggc tac acc atg cac caa gac caa gag ggt gac acg gac gct ggc 448

Gly Gly Tyr Thr Met His Gln Asp Gln Glu Gly Asp Thr Asp Ala Gly

30 35 40

ctg aaa gaa tct ccc ctg cag acc ccc act gag gac gga tct gag gaa 496

Leu Lys Glu Ser Pro Leu Gln Thr Pro Thr Glu Asp Gly Ser Glu Glu

45 50 55

ccg ggc tct gaa acc tct gat gct aag agc act cca aca gcg gaa gat 544

Pro Gly Ser Glu Thr Ser Asp Ala Lys Ser Thr Pro Thr Ala Glu Asp

60 65 70

gtg aca gca ccc tta gtg gat gag gga gct ccc ggc aag cag gct gcc 592

Val Thr Ala Pro Leu Val Asp Glu Gly Ala Pro Gly Lys Gln Ala Ala

75 80 85 90

gcg cag ccc cac acg gag atc cca gaa gga acc aca gct gaa gaa gca 640

Ala Gln Pro His Thr Glu Ile Pro Glu Gly Thr Thr Ala Glu Glu Ala

95 100 105

ggc att gga gac acc ccc agc ctg gaa gac gaa gct gct ggt cac gtg 688

Gly Ile Gly Asp Thr Pro Ser Leu Glu Asp Glu Ala Ala Gly His Val

110 115 120

acc caa gag cct gaa agt ggt aag gtg gtc cag gaa ggc ttc ctc cga 736

Thr Gln Glu Pro Glu Ser Gly Lys Val Val Gln Glu Gly Phe Leu Arg

125 130 135

gag cca ggc ccc cca ggt ctg agc cac cag ctc atg tcc ggc atg cct 784

Glu Pro Gly Pro Pro Gly Leu Ser His Gln Leu Met Ser Gly Met Pro

140 145 150

ggg gct ccc ctc ctg cct gag ggc ccc aga gag gcc aca cgc caa cct 832

Gly Ala Pro Leu Leu Pro Glu Gly Pro Arg Glu Ala Thr Arg Gln Pro

155 160 165 170

tcg ggg aca gga cct gag gac aca gag ggc ggc cgc cac gcc cct gag 880

Ser Gly Thr Gly Pro Glu Asp Thr Glu Gly Gly Arg His Ala Pro Glu

175 180 185

ctg ctc aag cac cag ctt cta gga gac ctg cac cag gag ggg ccg ccg 928

Leu Leu Lys His Gln Leu Leu Gly Asp Leu His Gln Glu Gly Pro Pro

190 195 200

ctg aag ggg gca ggg ggc aaa gag agg ccg ggg agc aag gag gag gtg 976

Leu Lys Gly Ala Gly Gly Lys Glu Arg Pro Gly Ser Lys Glu Glu Val

205 210 215

gat gaa gac cgc gac gtc gat gag tcc tcc ccc caa gac tcc cct ccc 1024

Asp Glu Asp Arg Asp Val Asp Glu Ser Ser Pro Gln Asp Ser Pro Pro

220 225 230

tcc aag gcc tcc cca gcc caa gat ggg cgg cct ccc cag aca gcc gcc 1072

Ser Lys Ala Ser Pro Ala Gln Asp Gly Arg Pro Pro Gln Thr Ala Ala

235 240 245 250

aga gaa gcc acc agc atc cca ggc ttc cca gcg gag ggt gcc atc ccc 1120

Arg Glu Ala Thr Ser Ile Pro Gly Phe Pro Ala Glu Gly Ala Ile Pro

255 260 265

ctc cct gtg gat ttc ctc tcc aaa gtt tcc aca gag atc cca gcc tca 1168

Leu Pro Val Asp Phe Leu Ser Lys Val Ser Thr Glu Ile Pro Ala Ser

270 275 280

gag ccc gac ggg ccc agt gta ggg cgg gcc aaa ggg cag gat gcc ccc 1216

Glu Pro Asp Gly Pro Ser Val Gly Arg Ala Lys Gly Gln Asp Ala Pro

285 290 295

ctg gag ttc acg ttt cac gtg gaa atc aca ccc aac gtg cag aag gag 1264

Leu Glu Phe Thr Phe His Val Glu Ile Thr Pro Asn Val Gln Lys Glu

300 305 310

cag gcg cac tcg gag gag cat ttg gga agg gct gca ttt cca ggg gcc 1312

Gln Ala His Ser Glu Glu His Leu Gly Arg Ala Ala Phe Pro Gly Ala

315 320 325 330

cct gga gag ggg cca gag gcc cgg ggc ccc tct ttg gga gag gac aca 1360

Pro Gly Glu Gly Pro Glu Ala Arg Gly Pro Ser Leu Gly Glu Asp Thr

335 340 345

aaa gag gct gac ctt cca gag ccc tct gaa aag cag cct gct gct gct 1408

Lys Glu Ala Asp Leu Pro Glu Pro Ser Glu Lys Gln Pro Ala Ala Ala

350 355 360

ccg cgg ggg aag ccc gtc agc cgg gtc cct caa ctc aaa gct cgc atg 1456

Pro Arg Gly Lys Pro Val Ser Arg Val Pro Gln Leu Lys Ala Arg Met

365 370 375

gtc agt aaa agc aaa gac ggg act gga agc gat gac aaa aaa gcc aag 1504

Val Ser Lys Ser Lys Asp Gly Thr Gly Ser Asp Asp Lys Lys Ala Lys

380 385 390

aca tcc aca cgt tcc tct gct aaa acc ttg aaa aat agg cct tgc ctt 1552

Thr Ser Thr Arg Ser Ser Ala Lys Thr Leu Lys Asn Arg Pro Cys Leu

395 400 405 410

agc ccc aaa cac ccc act cct ggt agc tca gac cct ctg atc caa ccc 1600

Ser Pro Lys His Pro Thr Pro Gly Ser Ser Asp Pro Leu Ile Gln Pro

415 420 425

tcc agc cct gct gtg tgc cca gag cca cct tcc tct cct aaa tac gtc 1648

Ser Ser Pro Ala Val Cys Pro Glu Pro Pro Ser Ser Pro Lys Tyr Val

430 435 440

tct tct gtc act tcc cga act ggc agt tct gga gca aag gag atg aaa 1696

Ser Ser Val Thr Ser Arg Thr Gly Ser Ser Gly Ala Lys Glu Met Lys

445 450 455

ctc aag ggg gct gat ggt aaa acg aag atc gcc aca ccg cgg gga gca 1744

Leu Lys Gly Ala Asp Gly Lys Thr Lys Ile Ala Thr Pro Arg Gly Ala

460 465 470

gcc cct cca ggc cag aag ggc cag gcc aac gcc acc agg att cca gca 1792

Ala Pro Pro Gly Gln Lys Gly Gln Ala Asn Ala Thr Arg Ile Pro Ala

475 480 485 490

aaa acc ccg ccc gct cca aag aca cca ccc agc tct gcg act aag caa 1840

Lys Thr Pro Pro Ala Pro Lys Thr Pro Pro Ser Ser Ala Thr Lys Gln

495 500 505

gtc cag aga aga cca ccc cct gca ggg ccc aga tct gag aga ggt gaa 1888

Val Gln Arg Arg Pro Pro Pro Ala Gly Pro Arg Ser Glu Arg Gly Glu

510 515 520

cct cca aaa tca ggg gat cgc agc ggc tac agc agc ccc ggc tcc cca 1936

Pro Pro Lys Ser Gly Asp Arg Ser Gly Tyr Ser Ser Pro Gly Ser Pro

525 530 535

ggc act ccc ggc agc cgc tcc cgc acc ccg tcc ctt cca acc cca ccc 1984

Gly Thr Pro Gly Ser Arg Ser Arg Thr Pro Ser Leu Pro Thr Pro Pro

540 545 550

acc cgg gag ccc aag aag gtg gca gtg gtc cgt act cca ccc aag tcg 2032

Thr Arg Glu Pro Lys Lys Val Ala Val Val Arg Thr Pro Pro Lys Ser

555 560 565 570

ccg tct tcc gcc aag agc cgc ctg cag aca gcc ccc gtg ccc atg cca 2080

Pro Ser Ser Ala Lys Ser Arg Leu Gln Thr Ala Pro Val Pro Met Pro

575 580 585

gac ctg aag aat gtc aag tcc aag atc ggc tcc act gag aac ctg aag 2128

Asp Leu Lys Asn Val Lys Ser Lys Ile Gly Ser Thr Glu Asn Leu Lys

590 595 600

cac cag ccg gga ggc ggg aag gtg cag ata att aat aag aag ctg gat 2176

His Gln Pro Gly Gly Gly Lys Val Gln Ile Ile Asn Lys Lys Leu Asp

605 610 615

ctt agc aac gtc cag tcc aag tgt ggc tca aag gat aat atc aaa cac 2224

Leu Ser Asn Val Gln Ser Lys Cys Gly Ser Lys Asp Asn Ile Lys His

620 625 630

gtc ccg gga ggc ggc agt gtg caa ata gtc tac aaa cca gtt gac ctg 2272

Val Pro Gly Gly Gly Ser Val Gln Ile Val Tyr Lys Pro Val Asp Leu

635 640 645 650

agc aag gtg acc tcc aag tgt ggc tca tta ggc aac atc cat cat aaa 2320

Ser Lys Val Thr Ser Lys Cys Gly Ser Leu Gly Asn Ile His His Lys

655 660 665

cca gga ggt ggc cag gtg gaa gta aaa tct gag aag ctt gac ttc aag 2368

Pro Gly Gly Gly Gln Val Glu Val Lys Ser Glu Lys Leu Asp Phe Lys

670 675 680

gac aga gtc cag tcg aag att ggg tcc ctg gac aat atc acc cac gtc 2416

Asp Arg Val Gln Ser Lys Ile Gly Ser Leu Asp Asn Ile Thr His Val

685 690 695

cct ggc gga gga aat aaa aag att gaa acc cac aag ctg acc ttc cgc 2464

Pro Gly Gly Gly Asn Lys Lys Ile Glu Thr His Lys Leu Thr Phe Arg

700 705 710

gag aac gcc aaa gcc aag aca gac cac ggg gcg gag atc gtg tac aag 2512

Glu Asn Ala Lys Ala Lys Thr Asp His Gly Ala Glu Ile Val Tyr Lys

715 720 725 730

tcg cca gtg gtg tct ggg gac acg tct cca cgg cat ctc agc aat gtc 2560

Ser Pro Val Val Ser Gly Asp Thr Ser Pro Arg His Leu Ser Asn Val

735 740 745

tcc tcc acc ggc agc atc gac atg gta gac tcg ccc cag ctc gcc acg 2608

Ser Ser Thr Gly Ser Ile Asp Met Val Asp Ser Pro Gln Leu Ala Thr

750 755 760

cta gct gac gag gtg tct gcc tcc ctg gcc aag cag ggt ttg tga 2653

Leu Ala Asp Glu Val Ser Ala Ser Leu Ala Lys Gln Gly Leu

765 770 775

tcaggcccct ggggcggtca ataattgtgg agaggagaga atgagagagt gtggaaaaaa 2713

aaagaataat gacccggccc ccgccctctg cccccagctg ctcctcgcag ttcggttaat 2773

tggttaatca cttaacctgc ttttgtcact cggctttggc tcgggacttc aaaatcagtg 2833

atgggagtaa gagcaaattt catctttcca aattgatggg tgggctagta ataaaatatt 2893

taaaaaaaaa cattcaaaaa catggccaca tccaacattt cctcaggcaa ttccttttga 2953

ttcttttttc ttccccctcc atgtagaaga gggagaagga gaggctctga aagctgcttc 3013

tgggggattt caagggactg ggggtgccaa ccacctctgg ccctgttgtg ggggtgtcac 3073

agaggcagtg gcagcaacaa aggatttgaa acttggtgtg ttcgtggagc cacaggcaga 3133

cgatgtcaac cttgtgtgag tgtgacgggg gttggggtgg ggcgggaggc cacgggggag 3193

gccgaggcag gggctgggca gaggggagag gaagcacaag aagtgggagt gggagaggaa 3253

gccacgtgct ggagagtaga catccccctc cttgccgctg ggagagccaa ggcctatgcc 3313

acctgcagcg tctgagcggc cgcctgtcct tggtggccgg gggtgggggc ctgctgtggg 3373

tcagtgtgcc accctctgca gggcagcctg tgggagaagg gacagcgggt aaaaagagaa 3433

ggcaagctgg caggagggtg gcacttcgtg gatgacctcc ttagaaaaga ctgaccttga 3493

tgtcttgaga gcgctggcct cttcctccct ccctgcaggg tagggggcct gagttgaggg 3553

gcttccctct gctccacaga aaccctgttt tattgagttc tgaaggttgg aactgctgcc 3613

atgattttgg ccactttgca gacctgggac tttagggcta accagttctc tttgtaagga 3673

cttgtgcctc ttgggagacg tccacccgtt tccaagcctg ggccactggc atctctggag 3733

tgtgtggggg tctgggaggc aggtcccgag ccccctgtcc ttcccacggc cactgcagtc 3793

accccgtctg cgccgctgtg ctgttgtctg ccgtgagagc ccaatcactg cctatacccc 3853

tcatcacacg tcacaatgtc ccgaattccc agcctcacca ccccttctca gtaatgaccc 3913

tggttggttg caggaggtac ctactccata ctgagggtga aattaaggga aggcaaagtc 3973

caggcacaag agtgggaccc cagcctctca ctctcagttc cactcatcca actgggaccc 4033

tcaccacgaa tctcatgatc tgattcggtt ccctgtctcc tcctcccgtc acagatgtga 4093

gccagggcac tgctcagctg tgaccctagg tgtttctgcc ttgttgacat ggagagagcc 4153

ctttcccctg agaaggcctg gccccttcct gtgctgagcc cacagcagca ggctgggtgt 4213

cttggttgtc agtggtggca ccaggatgga agggcaaggc acccagggca ggcccacagt 4273

cccgctgtcc cccacttgca ccctagcttg tagctgccaa cctcccagac agcccagccc 4333

gctgctcagc tccacatgca tagtatcagc cctccacacc cgacaaaggg gaacacaccc 4393

ccttggaaat ggttcttttc ccccagtccc agctggaagc catgctgtct gttctgctgg 4453

agcagctgaa catatacata gatgttgccc tgccctcccc atctgcaccc tgttgagttg 4513

tagttggatt tgtctgttta tgcttggatt caccagagtg actatgatag tgaaaagaaa 4573

aaaaaaaaaa aaaaaggacg catgtatctt gaaatgcttg taaagaggtt tctaacccac 4633

cctcacgagg tgtctctcac ccccacactg ggactcgtgt ggcctgtgtg gtgccaccct 4693

gctggggcct cccaagtttt gaaaggcttt cctcagcacc tgggacccaa cagagaccag 4753

cttctagcag ctaaggaggc cgttcagctg tgacgaaggc ctgaagcaca ggattaggac 4813

tgaagcgatg atgtcccctt ccctacttcc ccttggggct ccctgtgtca gggcacagac 4873

taggtcttgt ggctggtctg gcttgcggcg cgaggatggt tctctctggt catagcccga 4933

agtctcatgg cagtcccaaa ggaggcttac aactcctgca tcacaagaaa aaggaagcca 4993

ctgccagctg gggggatctg cagctcccag aagctccgtg agcctcagcc acccctcaga 5053

ctgggttcct ctccaagctc gccctctgga ggggcagcgc agcctcccac caagggccct 5113

gcgaccacag cagggattgg gatgaattgc ctgtcctgga tctgctctag aggcccaagc 5173

tgcctgcctg aggaaggatg acttgacaag tcaggagaca ctgttcccaa agccttgacc 5233

agagcacctc agcccgctga ccttgcacaa actccatctg ctgccatgag aaaagggaag 5293

ccgcctttgc aaaacattgc tgcctaaaga aactcagcag cctcaggccc aattctgcca 5353

cttctggttt gggtacagtt aaaggcaacc ctgagggact tggcagtaga aatccagggc 5413

ctcccctggg gctggcagct tcgtgtgcag ctagagcttt acctgaaagg aagtctctgg 5473

gcccagaact ctccaccaag agcctccctg ccgttcgctg agtcccagca attctcctaa 5533

gttgaaggga tctgagaagg agaaggaaat gtggggtaga tttggtggtg gttagagata 5593

tgcccccctc attactgcca acagtttcgg ctgcatttct tcacgcacct cggttcctct 5653

tcctgaagtt cttgtgccct gctcttcagc accatgggcc ttcttatacg gaaggctctg 5713

ggatctcccc cttgtggggc aggctcttgg ggccagccta agatcatggt ttagggtgat 5773

cagtgctggc agataaattg aaaaggcacg ctggcttgtg atcttaaatg aggacaatcc 5833

ccccagggct gggcactcct cccctcccct cacttctccc acctgcagag ccagtgtcct 5893

tgggtgggct agataggata tactgtatgc cggctccttc aagctgctga ctcactttat 5953

caatagttcc atttaaattg acttcagtgg tgagactgta tcctgtttgc tattgcttgt 6013

tgtgctatgg ggggaggggg gaggaatgtg taagatagtt aacatgggca aagggagatc 6073

ttggggtgca gcacttaaac tgcctcgtaa cccttttcat gatttcaacc acatttgcta 6133

gagggaggga gcagccacgg agttagaggc ccttggggtt tctcttttcc actgacaggc 6193

tttcccaggc agctggctag ttcattccct ccccagccag gtgcaggcgt aggaatatgg 6253

acatctggtt gctttggcct gctgccctct ttcaggggtc ctaagcccac aatcatgcct 6313

ccctaagacc ttggcatcct tccctctaag ccgttggcac ctctgtgcca cctctcacac 6373

tggctccaga cacacagcct gtgcttttgg agctgagatc actcgcttca ccctcctcat 6433

ctttgttctc caagtaaagc cacgaggtcg gggcgagggc agaggtgatc acctgcgtgt 6493

cccatctaca gacctgcagc ttcataaaac ttctgatttc tcttcagctt tgaaaagggt 6553

taccctgggc actggcctag agcctcacct cctaatagac ttagccccat gagtttgcca 6613

tgttgagcag gactatttct ggcacttgca agtcccatga tttcttcggt aattctgagg 6673

gtggggggag ggacatgaaa tcatcttagc ttagctttct gtctgtgaat gtctatatag 6733

tgtattgtgt gttttaacaa atgatttaca ctgactgttg ctgtaaaagt gaatttggaa 6793

ataaagttat tactctgatt aaa 6816

<210> 3

<211> 5544

<212> ДНК

<213> Homo sapiens

<220>

<221> Кодирующая последовательность

<222> (323)..(1381)

<400> 3

ggacggccga gcggcagggc gctcgcgcgc gcccactagt ggccggagga gaaggctccc 60

gcggaggccg cgctgcccgc cccctcccct ggggaggctc gcgttcccgc tgctcgcgcc 120

tgcgccgccc gccggcctca ggaacgcgcc ctcttcgccg gcgcgcgccc tcgcagtcac 180

cgccacccac cagctccggc accaacagca gcgccgctgc caccgcccac cttctgccgc 240

cgccaccaca gccaccttct cctcctccgc tgtcctctcc cgtcctcgcc tctgtcgact 300

atcaggtgaa ctttgaacca gg atg gct gag ccc cgc cag gag ttc gaa gtg 352

Met Ala Glu Pro Arg Gln Glu Phe Glu Val

1 5 10

atg gaa gat cac gct ggg acg tac ggg ttg ggg gac agg aaa gat cag 400

Met Glu Asp His Ala Gly Thr Tyr Gly Leu Gly Asp Arg Lys Asp Gln

15 20 25

ggg ggc tac acc atg cac caa gac caa gag ggt gac acg gac gct ggc 448

Gly Gly Tyr Thr Met His Gln Asp Gln Glu Gly Asp Thr Asp Ala Gly

30 35 40

ctg aaa gct gaa gaa gca ggc att gga gac acc ccc agc ctg gaa gac 496

Leu Lys Ala Glu Glu Ala Gly Ile Gly Asp Thr Pro Ser Leu Glu Asp

45 50 55

gaa gct gct ggt cac gtg acc caa gct cgc atg gtc agt aaa agc aaa 544

Glu Ala Ala Gly His Val Thr Gln Ala Arg Met Val Ser Lys Ser Lys

60 65 70

gac ggg act gga agc gat gac aaa aaa gcc aag ggg gct gat ggt aaa 592

Asp Gly Thr Gly Ser Asp Asp Lys Lys Ala Lys Gly Ala Asp Gly Lys

75 80 85 90

acg aag atc gcc aca ccg cgg gga gca gcc cct cca ggc cag aag ggc 640

Thr Lys Ile Ala Thr Pro Arg Gly Ala Ala Pro Pro Gly Gln Lys Gly

95 100 105

cag gcc aac gcc acc agg att cca gca aaa acc ccg ccc gct cca aag 688

Gln Ala Asn Ala Thr Arg Ile Pro Ala Lys Thr Pro Pro Ala Pro Lys

110 115 120

aca cca ccc agc tct ggt gaa cct cca aaa tca ggg gat cgc agc ggc 736

Thr Pro Pro Ser Ser Gly Glu Pro Pro Lys Ser Gly Asp Arg Ser Gly

125 130 135

tac agc agc ccc ggc tcc cca ggc act ccc ggc agc cgc tcc cgc acc 784

Tyr Ser Ser Pro Gly Ser Pro Gly Thr Pro Gly Ser Arg Ser Arg Thr

140 145 150

ccg tcc ctt cca acc cca ccc acc cgg gag ccc aag aag gtg gca gtg 832

Pro Ser Leu Pro Thr Pro Pro Thr Arg Glu Pro Lys Lys Val Ala Val

155 160 165 170

gtc cgt act cca ccc aag tcg ccg tct tcc gcc aag agc cgc ctg cag 880

Val Arg Thr Pro Pro Lys Ser Pro Ser Ser Ala Lys Ser Arg Leu Gln

175 180 185

aca gcc ccc gtg ccc atg cca gac ctg aag aat gtc aag tcc aag atc 928

Thr Ala Pro Val Pro Met Pro Asp Leu Lys Asn Val Lys Ser Lys Ile

190 195 200

ggc tcc act gag aac ctg aag cac cag ccg gga ggc ggg aag gtg caa 976

Gly Ser Thr Glu Asn Leu Lys His Gln Pro Gly Gly Gly Lys Val Gln

205 210 215

ata gtc tac aaa cca gtt gac ctg agc aag gtg acc tcc aag tgt ggc 1024

Ile Val Tyr Lys Pro Val Asp Leu Ser Lys Val Thr Ser Lys Cys Gly

220 225 230

tca tta ggc aac atc cat cat aaa cca gga ggt ggc cag gtg gaa gta 1072

Ser Leu Gly Asn Ile His His Lys Pro Gly Gly Gly Gln Val Glu Val

235 240 245 250

aaa tct gag aag ctt gac ttc aag gac aga gtc cag tcg aag att ggg 1120

Lys Ser Glu Lys Leu Asp Phe Lys Asp Arg Val Gln Ser Lys Ile Gly

255 260 265

tcc ctg gac aat atc acc cac gtc cct ggc gga gga aat aaa aag att 1168

Ser Leu Asp Asn Ile Thr His Val Pro Gly Gly Gly Asn Lys Lys Ile

270 275 280

gaa acc cac aag ctg acc ttc cgc gag aac gcc aaa gcc aag aca gac 1216

Glu Thr His Lys Leu Thr Phe Arg Glu Asn Ala Lys Ala Lys Thr Asp

285 290 295

cac ggg gcg gag atc gtg tac aag tcg cca gtg gtg tct ggg gac acg 1264

His Gly Ala Glu Ile Val Tyr Lys Ser Pro Val Val Ser Gly Asp Thr

300 305 310

tct cca cgg cat ctc agc aat gtc tcc tcc acc ggc agc atc gac atg 1312

Ser Pro Arg His Leu Ser Asn Val Ser Ser Thr Gly Ser Ile Asp Met

315 320 325 330

gta gac tcg ccc cag ctc gcc acg cta gct gac gag gtg tct gcc tcc 1360

Val Asp Ser Pro Gln Leu Ala Thr Leu Ala Asp Glu Val Ser Ala Ser

335 340 345

ctg gcc aag cag ggt ttg tga tcaggcccct ggggcggtca ataattgtgg 1411

Leu Ala Lys Gln Gly Leu

350

agaggagaga atgagagagt gtggaaaaaa aaagaataat gacccggccc ccgccctctg 1471

cccccagctg ctcctcgcag ttcggttaat tggttaatca cttaacctgc ttttgtcact 1531

cggctttggc tcgggacttc aaaatcagtg atgggagtaa gagcaaattt catctttcca 1591

aattgatggg tgggctagta ataaaatatt taaaaaaaaa cattcaaaaa catggccaca 1651

tccaacattt cctcaggcaa ttccttttga ttcttttttc ttccccctcc atgtagaaga 1711

gggagaagga gaggctctga aagctgcttc tgggggattt caagggactg ggggtgccaa 1771

ccacctctgg ccctgttgtg ggggtgtcac agaggcagtg gcagcaacaa aggatttgaa 1831

acttggtgtg ttcgtggagc cacaggcaga cgatgtcaac cttgtgtgag tgtgacgggg 1891

gttggggtgg ggcgggaggc cacgggggag gccgaggcag gggctgggca gaggggagag 1951

gaagcacaag aagtgggagt gggagaggaa gccacgtgct ggagagtaga catccccctc 2011

cttgccgctg ggagagccaa ggcctatgcc acctgcagcg tctgagcggc cgcctgtcct 2071

tggtggccgg gggtgggggc ctgctgtggg tcagtgtgcc accctctgca gggcagcctg 2131

tgggagaagg gacagcgggt aaaaagagaa ggcaagctgg caggagggtg gcacttcgtg 2191

gatgacctcc ttagaaaaga ctgaccttga tgtcttgaga gcgctggcct cttcctccct 2251

ccctgcaggg tagggggcct gagttgaggg gcttccctct gctccacaga aaccctgttt 2311

tattgagttc tgaaggttgg aactgctgcc atgattttgg ccactttgca gacctgggac 2371

tttagggcta accagttctc tttgtaagga cttgtgcctc ttgggagacg tccacccgtt 2431

tccaagcctg ggccactggc atctctggag tgtgtggggg tctgggaggc aggtcccgag 2491

ccccctgtcc ttcccacggc cactgcagtc accccgtctg cgccgctgtg ctgttgtctg 2551

ccgtgagagc ccaatcactg cctatacccc tcatcacacg tcacaatgtc ccgaattccc 2611

agcctcacca ccccttctca gtaatgaccc tggttggttg caggaggtac ctactccata 2671

ctgagggtga aattaaggga aggcaaagtc caggcacaag agtgggaccc cagcctctca 2731

ctctcagttc cactcatcca actgggaccc tcaccacgaa tctcatgatc tgattcggtt 2791

ccctgtctcc tcctcccgtc acagatgtga gccagggcac tgctcagctg tgaccctagg 2851

tgtttctgcc ttgttgacat ggagagagcc ctttcccctg agaaggcctg gccccttcct 2911

gtgctgagcc cacagcagca ggctgggtgt cttggttgtc agtggtggca ccaggatgga 2971

agggcaaggc acccagggca ggcccacagt cccgctgtcc cccacttgca ccctagcttg 3031

tagctgccaa cctcccagac agcccagccc gctgctcagc tccacatgca tagtatcagc 3091

cctccacacc cgacaaaggg gaacacaccc ccttggaaat ggttcttttc ccccagtccc 3151

agctggaagc catgctgtct gttctgctgg agcagctgaa catatacata gatgttgccc 3211

tgccctcccc atctgcaccc tgttgagttg tagttggatt tgtctgttta tgcttggatt 3271

caccagagtg actatgatag tgaaaagaaa aaaaaaaaaa aaaaaggacg catgtatctt 3331

gaaatgcttg taaagaggtt tctaacccac cctcacgagg tgtctctcac ccccacactg 3391

ggactcgtgt ggcctgtgtg gtgccaccct gctggggcct cccaagtttt gaaaggcttt 3451

cctcagcacc tgggacccaa cagagaccag cttctagcag ctaaggaggc cgttcagctg 3511

tgacgaaggc ctgaagcaca ggattaggac tgaagcgatg atgtcccctt ccctacttcc 3571

ccttggggct ccctgtgtca gggcacagac taggtcttgt ggctggtctg gcttgcggcg 3631

cgaggatggt tctctctggt catagcccga agtctcatgg cagtcccaaa ggaggcttac 3691

aactcctgca tcacaagaaa aaggaagcca ctgccagctg gggggatctg cagctcccag 3751

aagctccgtg agcctcagcc acccctcaga ctgggttcct ctccaagctc gccctctgga 3811

ggggcagcgc agcctcccac caagggccct gcgaccacag cagggattgg gatgaattgc 3871

ctgtcctgga tctgctctag aggcccaagc tgcctgcctg aggaaggatg acttgacaag 3931

tcaggagaca ctgttcccaa agccttgacc agagcacctc agcccgctga ccttgcacaa 3991

actccatctg ctgccatgag aaaagggaag ccgcctttgc aaaacattgc tgcctaaaga 4051

aactcagcag cctcaggccc aattctgcca cttctggttt gggtacagtt aaaggcaacc 4111

ctgagggact tggcagtaga aatccagggc ctcccctggg gctggcagct tcgtgtgcag 4171

ctagagcttt acctgaaagg aagtctctgg gcccagaact ctccaccaag agcctccctg 4231

ccgttcgctg agtcccagca attctcctaa gttgaaggga tctgagaagg agaaggaaat 4291

gtggggtaga tttggtggtg gttagagata tgcccccctc attactgcca acagtttcgg 4351

ctgcatttct tcacgcacct cggttcctct tcctgaagtt cttgtgccct gctcttcagc 4411

accatgggcc ttcttatacg gaaggctctg ggatctcccc cttgtggggc aggctcttgg 4471

ggccagccta agatcatggt ttagggtgat cagtgctggc agataaattg aaaaggcacg 4531

ctggcttgtg atcttaaatg aggacaatcc ccccagggct gggcactcct cccctcccct 4591

cacttctccc acctgcagag ccagtgtcct tgggtgggct agataggata tactgtatgc 4651

cggctccttc aagctgctga ctcactttat caatagttcc atttaaattg acttcagtgg 4711

tgagactgta tcctgtttgc tattgcttgt tgtgctatgg ggggaggggg gaggaatgtg 4771

taagatagtt aacatgggca aagggagatc ttggggtgca gcacttaaac tgcctcgtaa 4831

cccttttcat gatttcaacc acatttgcta gagggaggga gcagccacgg agttagaggc 4891

ccttggggtt tctcttttcc actgacaggc tttcccaggc agctggctag ttcattccct 4951

ccccagccag gtgcaggcgt aggaatatgg acatctggtt gctttggcct gctgccctct 5011

ttcaggggtc ctaagcccac aatcatgcct ccctaagacc ttggcatcct tccctctaag 5071

ccgttggcac ctctgtgcca cctctcacac tggctccaga cacacagcct gtgcttttgg 5131

agctgagatc actcgcttca ccctcctcat ctttgttctc caagtaaagc cacgaggtcg 5191

gggcgagggc agaggtgatc acctgcgtgt cccatctaca gacctgcagc ttcataaaac 5251

ttctgatttc tcttcagctt tgaaaagggt taccctgggc actggcctag agcctcacct 5311

cctaatagac ttagccccat gagtttgcca tgttgagcag gactatttct ggcacttgca 5371

agtcccatga tttcttcggt aattctgagg gtggggggag ggacatgaaa tcatcttagc 5431

ttagctttct gtctgtgaat gtctatatag tgtattgtgt gttttaacaa atgatttaca 5491

ctgactgttg ctgtaaaagt gaatttggaa ataaagttat tactctgatt aaa 5544

<210> 4

<211> 137001

<212> ДНК

<213> Homo sapiens

<400> 4

caaaaattag ccgggagtgg tggcatatgc ctgtaatccc agtagctggg aggctgagac 60

aggaaaatcg cttgaacccg ggaaacaggt tgcagtgagc cgagatcgtg ccactgcact 120

ccagcctggg caacagagcg agactccatc tcaaaaaaac aaaacaaaca cacacaaaaa 180

accaaaaata aataaataaa atgatcactt ctgaatactg atctaactag gggttgcagg 240

gtgggctgat atagggagaa actggagagc aaggagatca ctaaggtccc tacatgtcca 300

gaaccaagat agaggtcttg aactaggatg gtggcagtta gaacaacaac aacaaaaagt 360

caattccagg ctgagtgcag tggctcatgc ttgtaatccc aacgctttgg gaggctgagg 420

tgggagttag aaagcagcct gggcaacact gcaagacctc ctctctaaaa aaaaaaaaaa 480

aaaaaagtta gccaggtgtg gtggtgccca cctgtagtcc cagcaactca gaaggctgag 540

gtgggaagat tgcttgagcc ccaggagttc aagcttgccg tgagctacga ttgtgccact 600

gcactccagc ctgagcaaga ccttgtctcc aaaaaaaggt caattccact gacttttcta 660

aggtgtacac catcaagggg cagctccatc tccaggccat tggctcatga gacattctgt 720

agtcagaagg ctagggcaga ttgctttgag caagccccca tggtggttct cactcctact 780

tctttgggta tatgcccctc tgtttaaaaa taaagttaat atgcatttaa aaaaaaaaag 840

gagaaaaagg tcagttccag aaactgtgtg aataaagcat tttacttgct ttttctatta 900

atctataaca tatgttgatt ttttaaaaag aatataagag ctatgcaaat tggagcttca 960

agacaacttc ccatctccct aggaggagat ggctgcccta aaccccccta catagaaatc 1020

atcccactgc ttgggcttaa acttgatgtt ggggaaatga aaaatccaag ctaaggccga 1080

agcctggggc ctgggcgacc agcagaatga ggaccactgg tcagtttcag gctgaggtgc 1140

gtcttccagg ggacaatctc tagctggccc ttaaacattc agacttcaag ctctatttac 1200

agcataaagg tgtttcaaaa gacgtgatac aaataactgc aaatgctctg cgatgtgtta 1260

agcactgttt gaaattcgtc taatttaaga tttttttttc tgacgtaacg gttagattca 1320

cgtttctttt tttttaagta cagttctact gtattgtaac tgagttagct tgctttaagc 1380

cgatttgtta aggaaaggat tcaccttggt cagtaacaaa aaaggtggga aaaaagcaag 1440

gagaaaggaa gcagcctggg ggaaagagac cttagccagg ggggcggttt cgggactacg 1500

aagggtcggg gcggacggac tcgagggccg gccacgtgga aggccgctca ggacttctgt 1560

aggagaggac accgccccag gctgactgaa agtaaagggc agcggaccca gcggcggagc 1620

cactggcctt gccccgaccc cgcatggccc gaaggaggac acccaccccc acaacgacac 1680

aaagactcca actacaggag gtggagaaag cgcgtgcgcc acggaacgcg cgtgcgcgct 1740

gcggtcagcg ccgcggcctg aggcgtagcg ggagggggac cgcgaaaggg cagcgccgag 1800

aggaacgagc cgggagacgc cggacggccg agcggcaggg cgctcgcgcg cgcccactag 1860

tggccggagg agaaggctcc cgcggaggcc gcgctgcccg ccccctcccc tggggaggct 1920

cgcgttcccg ctgctcgcgc ctgcgccgcc cgccggcctc aggaacgcgc cctcttcgcc 1980

ggcgcgcgcc ctcgcagtca ccgccaccca ccagctccgg caccaacagc agcgccgctg 2040

ccaccgccca ccttctgccg ccgccaccac agccaccttc tcctcctccg ctgtcctctc 2100

ccgtcctcgc ctctgtcgac tatcaggtaa gcgccgcggc tccgaaatct gcctcgccgt 2160

ccgcctctgt gcacccctgc gccgccgccc ctcgccctcc ctctccgcag actggggctt 2220

cgtgcgccgg gcatcggtcg gggccaccgc agggcccctc cctgcctccc ctgctcgggg 2280

gctggggcca gggcggcctg gaaagggacc tgagcaaggg atgcacgcac gcgtgagtgc 2340

gcgcgtgtgt gtgtgctgga gggtcttcac caccagattc gcgcagaccc caggtggagg 2400

ctgtgccggc agggtggggc gcggcggcgg tgacttgggg gagggggctg cccttcactc 2460

tcgactgcag ccttttgccg caatgggcgt gtgtgtgtgt gtgtgtgtgt gtgtgtgtgt 2520

gtgtgtgtgt gtggaggggt ccgataacga cccccgaaac cgaatctgaa atccgctgtc 2580

cctgccgctg ttcgccatca gctctaagaa agacgtggat cgggttctag aaaagatgac 2640

tccctgcacg cccctccctg cacctcccga gcagtgattc cgacagggcc ttcactgccc 2700

ctgattttag gcgggggccg gccccctccc cttttcctcc ttcagaaacc cgtaggggac 2760

atttgggggc tgggagaaat cgaggagatg gggaggggtc cacgcgctgt cactttagtt 2820

gcccttcccc ctgcgcacgc ctggcacaga gacgcgagca gcgccgtgcc tgagaacagt 2880

gcgcggatcc cactgtgcac gctcgcaaag gcagggttca cctggcctgg cgatgtggac 2940

ggactcggcg gccgctggtc cccgttcgcg ggcacgcaca gccgcagcca cgcacggatg 3000

ggcgcggggc tgcaggtgca tctcggggcg gatttctttc tcagcgctcg gagcgcaggg 3060

cgcccggcgt gtgcgctccc tgccggaggc gcggggctgg cgcgcagggc tcgcccctca 3120

ctgcggcagt gggtgtggac cctggtgggc gaggaagggg gaggataggc tgtgcctcct 3180

cccactcccg cccccagccc cccttttttt ccccctcgga acgcgaggtg ccatcttttt 3240

tcggcgtgtc acgtctttac ggtgccatgc caaaccgggt ggccgggctt cataggacag 3300

ggcggggcct ggcattaaag ggagggggac aatcagcgct gaaatcttgg cgttttgctg 3360

ctgcgggcgt gagcactggg ggcgttcgcc cagcaccttc ttcgggggct ctttgctttg 3420

tctgtagagg ttacgtgatc tgcgctccca gccctggttt ctggctttta ttctgagggt 3480

gttcagtcaa cctcccccct acgcccatgc gcctctcttt cctttttcgc tcctcatttc 3540

cgagcccatt gttggatctc gaggcttgct gggttcgatg aactcgagtc aaccccccga 3600

cccccggcac gcatggaacg ggcgtgaccg cgcgcagcct cgtctcggag tctgccggcg 3660

ccgggaagct tctgaaggga tgggattcga gtctccgtgc gcgctgcggg cggcggcaga 3720

gggatctcgc ccctccctac accccaagtg tcctgagggc cacgccacac caggttgccc 3780

agcgagggac gctggctacc catccgggga tgggtgggga gccctggcgg ggcctctccg 3840

gctttacgcc ctgttgcttc gcctggccgg agaatgtgag gaaggggcat aaggttactg 3900

gtgcttcggc cacacccatc tttctgagcc cactggactg ggcgcagagg ggggattgcc 3960

atggaaacca caggtgtccg gagaggggat cttggggctg gcctcacccc ttccctgcgg 4020

agattgggga ccctggggta gggggagccg cgcccagtcg gcctcctgga ggacacggga 4080

ggaagccccg aacccccgcg cctgaggctg tttctgattg gcccctggag gccgcagaca 4140

cgcagatagg cggccctggg tgtattttta ttaatattat gtccgtactg attaatatta 4200

tttatcttaa ataaatttca cccgtgtcca agttcaccgc gcccccaaaa ccgagtctgg 4260

ggcggcaggg ggaactcctg gccaacgaat ccatgcctcg ccctcctgtg atgaacctgg 4320

tacgcacggt tttctggtta attctatcgc tgaaaactgg tgcggggggc gcacttctga 4380

gacggaagag catctaggag ctgaatcctc cacgcgggtc gcccaggttg atctgaattt 4440

ctggggaatg gcttggctgc ccgcccggga ccaggccgac cctccttgac ggtggcgtag 4500

agggctggag cctgggtact gcgaggctcc tcgcatggct gggcccgccg cgaggggttg 4560

cagagcggct cagggatcga ttcaagcatc gtctctcctc cctcgccccc agacagagct 4620

gggcgcgggg ttccccttcc agatggagcg agggtctcgg ggtggccccg gaaaagggga 4680

gcccgcggcc acggctacgt attgccatct cgcgagcaga gatgtcacct cctgcctttg 4740

gaggaaaggg agcccggtgg ggatgagcgc atttagccca atgctgggaa caaagcgcac 4800

tccgcgcttc tgcgatttcg ctccattttg aaatgtgttg gcgctttggt ggggccgctg 4860

cggtgggcaa ggccgggggc gctgttaatg gaggaacctc agggggacgg tccttcgtag 4920

gaaactctat cctggctctg cgcgcgcttt aaggaaatgg cttccctcca ggacctcgag 4980

ggatgcagct tttgcgcgga tgacggtggg gtgctgaacc agccggtgcg cctctggaaa 5040

tgtctgggca cggatcctgg ggccatcgac gactcctccc cattcccagc aggcgggagc 5100

tcttacattc cgagcgagtg acccctctca ccctctggcg ctcacacacc tgtaactcca 5160

aacctccgtc tcagaatggt ccaggctgga agggatgatg ggggctccga cagcgactgc 5220

ctagctcacc cctctgcgtg ctcaggctcc aggctcagca ggaccaattt gagttctatc 5280

tgatccccct cggcccctta actgacccat cctacaggag acagggaaat gtctttccta 5340

ccgcggttga ttctggggtg tcattttgtg ttttgtgatg gctgcttata tttactgtat 5400

aagcattgta tttactgtat aagcattgta ttataattac tgtataagct gcttatattt 5460

actgtataag catctccaaa tcctccctct acgtaaacaa attaatggat aaacagataa 5520

gtgtatcccc tgcccccacc cctgctacgc aggtccggag tgactcttga agctcataca 5580

ttccttggcc aagtttgctt ctctaacaga tgtttatata gcaataacct ggcttggctc 5640

ttgggttcac ctttggacga tttggggaag gggcttgttg gctttgctgg gttttggatg 5700

agtgacagtc catgactgtt cctgctggaa gggcgtgact tttaagtggt ttctaatatc 5760

aggcattgct cctccgacag gaacaaaaga aatggatact gcccataaat tgttagaaaa 5820

cttagaatcg ctttgattga ggaaaggtta gatttattcc ggttggaaaa agtggccttt 5880

ctattaaacg tgccctttga ccctcatgcc cttggaggtc ggtgccagcc tggagatggg 5940

ataagattgt ggttttcctt ctgccttttt aacatctgtt gttacagtcc atttgttgaa 6000

aatttaaaga aactgtttta ttccactttc cctcagcatt tatgtgtgtg gtttcagtag 6060

ctctgtggct atatgtacga acacgtgtta tttttccaat tggacatgtg ataattttcc 6120

aactggacct tgccttctat tgatgtattt atttagcatc ttccttactc cctccttgaa 6180

aaagaatcac tcaaaaacaa ataaaaacag ccgtaggggc ctaatacagt gctagacata 6240

caagaggtat tcggtccata ccaaatggat tttatccatg aaggataaat ggggaaatac 6300

agtgggaagc aggtgggaaa ctgcgtttga ctctgctctt tcctccacca ccactttcct 6360

catcaccgtg ttcagagacc cccaaagccc cctcacactc ccagaaacac ccccctggcc 6420

actcctaact tgccatgccc aggagttagg tgcttccact agtgacatgg agctggcgtt 6480

tggggggcac ctcagcaggt gacgggaaga gaagacccca gcctcaccag ctgggctgca 6540

gcagggagag gagtcctcat gttccagcag ggactctcag ctgttttcct gtaaaaccat 6600

ggttctcaac tgggggccac tgagatgtct agagagatgt ttttgttttc acaactcggg 6660

gagggtgcta ctgacatctt gtgggtagag gccaggaatg ctgttaaaca tcctacaagg 6720

aaggcacagg acagtctcct acatcaaaat atgacccagt cccaatgtca ccactgctgg 6780

ggttgacact ggcactgcta tcttaattac attcattgag tgtcttttag gaggccctat 6840

tctaagtgct tgctaagatt atctcattta atcctcacaa cacttccgct atgtagcagg 6900

tgctgttatt atctccgtga tggggaaact gaagcacaga gagggttagt aacttgctaa 6960

aggtcacaga gccagtgggt ggtggagctg gttgcctgac actagttccc tcccctctca 7020

gccacatgtg ggtttacttg gccattgtgg actagtctgg gaacccagat atgatctata 7080

acattgaccc agtagaatat tgattccaaa accactgtct cacaaatgaa tttttacaag 7140

agtctgtaat cggagcatga cccagaataa ggttagggag atgtggagtt aaagctctca 7200

atttcttatc tggccccgac acagagagca aggcatttca ctctacattg gtgctctgtt 7260

tataaaacaa agagcaaata tctcttccta aggtccttaa acctcttccc ccaatccagg 7320

gtttctggac tgctctgcca tatgacgggg cagctggttt gattgaccca gggaaggctg 7380

gaaatcaaga ctgggggatc aagacgtaga ttcagtgtgg ccaaggtcaa gtctctgagg 7440

tttagggaca tcagatcccc agcttaggtt ctgtacctcg gcaaggtgaa agcgttggcg 7500

cccactgatg aggcctgctc tgagattgtg ggtgtgggtt gagttgggtg ggcataggca 7560

agtcctcttg taagaatctt ttggcaaaga tgggcctggg aggcttttct cacttcctgg 7620

ggcccaggct ttgcaataag tattccatta tactgtggta ccttggggct acctgagaat 7680

cctctgtctc gcccctgttg ccttgccaaa gagtttgctg tccaagaatt cctttcctgt 7740

ctccaggtgc catgctcctg ccacctctgc caggttccct gcctgcccag atggctccca 7800

actgagtgtg aggaggaatt tgagacaggt tttgagcttt ctgggttctc cagttaggaa 7860

actttctgta agcatgcaga tagaatgggc ttcagcaaaa tacaaactcg aacaacttcc 7920

atgtatagtc ccttaatttt ctttgctttt ttcatatttc atcaggctcc atgctgagcc 7980

caatcaggga cccgatagaa atccaaacac catgtcagcg agtccccaag aaatgcattt 8040

tgtgccaagg ctattcaagg aaggtttggg agcagctcaa gggcagacac tgttaccctc 8100

ccccaggtcc ccagtgcagg gcagtgttct gcatgtggag gcagtttggc ctaatggtta 8160

aggaggtagg ctctgatcgg gcctcctggg cacaaatccc agctccctgc tcactgtgag 8220

acctaagcca tattgtttag ctgcttggag agttttttgt catccacaac ttggagtatg 8280

atggtacctg tctcacgggt tgccatgggg ttcacacaag ctaacccggt actcactagg 8340

gccaagcaca tagtaactgc tcagtaaatg gcatcatcgg cggtgtcctg tggatgagtg 8400

cttgtgattg gctgaatgac cagaggggtc taaagatcct ggtgatggaa tcagttgtac 8460

agataaattg ttacactgag tagggatcaa gataggaaaa gtcggcaact acccagctcc 8520

cctgcaccaa actgggcaga agtggatcct ctgaaaattg cacacaccca tgtttaaatg 8580

tacacacaga actcttgcca caggcaagcg gagatttgtc atctgctgtc cctgcctcat 8640

cttcttcctg aaatccactc catgccagga ataaactgca tgctctccac cagcccaaac 8700

tgacctgcct tcccgccagc catcccgggc agggtgacct ggcttagtac atcgggttca 8760

gagatctttc cagtttactc gttgaataaa aagtgagggc tgatcgagaa agtaatggca 8820

gtcagggaag gcgaaggagg taaagaagag attttacaaa tgaagtaatt caacagagtg 8880

ctgacattgg taaactggca aacagatttc agggtggttg gttgagagta gagtagaaaa 8940

ggattaaata aagcaaactt gtggtgtact gaatcttagg aattccatgt atccaataag 9000

tatagtcatt tatgaattaa taaattcggc ctaagaagcc ttcttatcgc ttaaatcaag 9060

actaagtaac aatatatcag ttttaaaaag tcattatatc agaaaatcat ttaaatgata 9120

cacatagatt tccaagattt tactttaacc gaaactatat aaatgtgaat ttgttcaccc 9180

atcttttgac acagggctca ggtcttctct tggtgtctgg atcagccagt tgaaatttct 9240

tgtctgtttt gcctatgcca cattaataat gcactgtctg ggtcctccga tttcagtttg 9300

gattttgggt ttacattgtg gagtcatctg aatgcagaat ccttcaggga ttttactttt 9360

tttttttttt ttcatggtct ttaccatccc atttgatagt aaatattact cacctttatg 9420

aagtctttcc aaaacattca actaaatttt cttaaaatca ttgaatgatt tgaagagctt 9480

attcctcagc acttttactc catcagcttg caccttattt tttaatcttt ttttgagacg 9540

gagtctcgct ctatcgccca ggcttaagtg caatggcgcg atcttggctc actgcgacct 9600

ccacctcctg ggttcaagca attccgcctc agcctccgcc gtagccggga ctacaggtac 9660

acaccataat gctcggctga tttttgtatt tttgtaggga tggggtatcg ccatgttggc 9720

caggctggtc ccgaacttct gacccaagtg atccacccac ctcggcctcc caaagtgctg 9780

ggattacagg tgtgagccac cgcgcccggc cagcttgcac cttatttagg atatgtgatt 9840

attatagcaa gtctggtgta catacaagat tttgaatggg cacagatgac ctttagtaag 9900

tgcttggctg tgataagagg cagtcctgac tgcagatcag gctgtgtgga ccccagcctt 9960

gcatgtttac agaccttcat gtcttattct tacagggtat cagaagaaca cctactgggg 10020

aaacttataa attagtaaaa ggtgggcatt ctccccgccc atcttctgtc tgtctgccag 10080

gactagcaca gcactttgaa gtcattcaca tagaatccca acttaagagg gtaaaatcct 10140

cctcaacaga ctgaaaataa gtttaaattc cctttgctat attaactccc ctgaggaaag 10200

agtcttagat caatgtccaa cactaaaaac agttttaaat cagcaagtga gaattaaatc 10260

tgaagcaatt gataataatg tttcattcat tcctctcctt tggccccgtc caccctactg 10320

ctaaatccag gcatcaaaga gaagagggac ataattatct ctagtcccag ctgctggttt 10380

tccttccagc ctatggccca gttttctgtt ttactgagaa ggctggtgat gttatcttgg 10440

gatctaagtc tgcagtttca ccacaaaaag tccagggatg cactttcatg cttgtgtcct 10500

cctccctggg atagcaagga tattagaaga cccctggctc tgtaattgct tgtcatgtgc 10560

tctacagacg ccacagaatg ccaagaacga agtgctggga aggacaaatt catggaaccg 10620

tgggacggtg ctcctccccc agcgtaaagg acagctcctc ctcctgaatt ggagccagcg 10680

ttctaaatca tgtgtcaaca gagttgtcct ggatcggatc cagttctgcc attgatttgc 10740

aggtcatttc agtggtacct gtttccagtt gttcttaatt gaacagtggc accaaactat 10800

tgtcttgcct catccccctc ccatggcctg tcccccaaaa agagacttct tgggtaatta 10860

atcagggcaa catcaggcag tctgggcgcg gtggctcacg cctgtaatcc cagcactttg 10920

ggaggccgag gcgggcagat catgaggtta ggagattgag accatcctgg ctttgtgaaa 10980

ccccgtctct actaaaaata caaaaaatta gccgggcgtg gtggcgggcg cctgtagtcc 11040

cagctactcg agaggctgag gcaggggaat ggcgtgaacc cgggaggtgg aggttgcagt 11100

gagccgagat cgcaccactg cactctagcc tgggcgacag agctagactt cttctcaaaa 11160

aaaaaaaaaa aaaggaatct ctttggtttt atatattttt ttttatatat ataatatata 11220

ttaaaatata atatatatat ttatataata taatatataa atatattata tattatatat 11280

ttttatatat tatatattat atatattata tattatatat ttatatattt atatattata 11340

tatatttata tattatatat ttatatatat tatatattta tatataatat atattatata 11400

ttatatatta tatattatat attatatatt tatatatatt atatattata tatattatat 11460

attatatatt tatatattat atatttatat atattatata ttatatatta tatatttata 11520

tattatatat ttatatatta tatatattta tatatattat atattatata ttatatatgt 11580

atatattata tatgttatat attatatata tttatatata taatatattg tatatattat 11640

atatctaata tattatatat attatatata ttatatatta taatatatat tatatattat 11700

atatattttt atatatataa tatgtataat atataatata tataaaaaca tatataatat 11760

atattatata ttatatatat attatatata ttatatatat taaatatatt ttatatatat 11820

tatatatatt atatatatta aatatatttt atatatatta tatatatata cacatatata 11880

tatataaatg aggccaggct cggtggctca cacttgtaat cccagcactg tgggaggatc 11940

acttgaagcc aggagtctga gactagcctg ggcaacaaaa caagatcctg tctctacaaa 12000

aggaaactgt aaaaattagc tgggcatgat ggcatgtgtc tgtagcccta gctacttggg 12060

aggccgaagc aggaggatcg cttgagccca ggagttcaag gctacagtga gctatgattg 12120

tcccatagca ctccagcctg ggtaacacag caaggccctg tctctaaact tttttttttt 12180

aattctattt atatttacat gtatttaaat gtgaatattc actacctatt tgttgcatgc 12240

ctgcattttt tatactgggc ttgccaaaaa cccgaacagc tttctacttt gacaatgtat 12300

cagaatttaa atcagcaata tgttaataag ccaagcaaag gttatatatg caaataaaac 12360

tgttgtctat aacctcctgt tacactgggg cacagcaaaa gtcatggtgt agtcgcatgt 12420

gaacctgtcc ctttcatagc tgctcattgc caggaaacat caggaatagc catttggaag 12480

agtcatcagc cctcccacca tccgttttct gtcttgtctt ttccctatga gcaggggaaa 12540

ttccacgctg gccccaatcc ccagtgcagc ggctcagcct ctgcctctgc tgctggtccc 12600

catgaggcca gcttagaaac ggaggatttt gcagaacatc cctaaatccg cttgaataat 12660

gaagtgatca ttcataaact cacctgaacc ttattaaaac ctatttaata tttttcctgg 12720

ataatcctat agggataact tgcctcctgg gcttctctcc accgggttca gttcttcctt 12780

tagtggtgaa gttcctccct tcttagcatc tcaactgtgc ctgagaaaag gccagtggcg 12840

gctgcactct gttccctgtg gagtgttaat aaagactgaa taaattgaaa taaatccctt 12900

tcaatgtcat taagtgctat aaataatcat gaaccaatgt tcgatggctg atgagaaatg 12960

caagaaaaaa tttttaatca gtaggattca taagttgaca atctgggcca agttaaaaaa 13020

aataaaaata aaaagacttt taaaaagatc ttatcgtttg ttaccagtaa gactgaattc 13080

cagaagcaag ctactccctc atttgtgggc ccctgttatc actggctgct tagggttgcc 13140

aagccctgaa ttcatttgtc aactaagaga tttttggcca agattaagat ttcccatgcc 13200

tccatatttc catctgagaa atggagatta tactgtcttc cccctcagaa tggatgataa 13260

tgtggtctct cttctgttcg catagtcata gaactgaaat aaaacaactt aagagaattc 13320

ctttgagctt ctcagaagtg ctgcagggct gggggatgcc tcccaggagc cgcagtcagg 13380

tgctgatctg aagtctttgg tgggctgact ttagcctgac ctgaaatagt atagctgctg 13440

ccacctggct cccttagcgt cagtcagacg gtgcagctgg ttcctagggg tgagggctga 13500

gccagcaggg tccgtgccca ggagggatgc atgggtggcc acagcccagc ctgcactgat 13560

cttgtctgtc cccttctttg gaaggaagga gccccaaacc agggtgcaag acagtgggtg 13620

ggggtgcctt gagcatgacc tcaagtgatt tccagcccct gccagtgctg acttctctgg 13680

ggaagggctg ggacttcctt ctgggctcaa gtcacgaccc ttggatggaa tttcctggga 13740

gcttttctgt tttttctgga gttttcagtt ttttcctaac cagacaggga cttggtacag 13800

aatctcatat tctaattatg cctaggagca gcctctcccc accactcaca gtgtttagca 13860

tgtgacagga atcgattaag gcatgagtga ttaaattaaa gccaggcatt gacttggatg 13920

gtgtaatatt ctgacatctg tttggtgtca aaggcacggg gcaggcgcgt taattgaact 13980

gcttgcacct ggcatttgaa ttgagccaga gcggggctaa agtcagtttg ccttcaccct 14040

gtaaatggag ggtttctccg gagcgtggat ggtgggaggt atttcagggt gtatgcataa 14100

cccccaccct gacaatggcc catctcttct ccagcgtggc caggtttgag tgccagtcct 14160

gggtgtccag tggccccata gccttgcgtt ttagtaaaat gctgccccca ttaccacctg 14220

gtctgtgcac ttcggtcact ggaatttgcc atcttccagt cccgaatgtg gcaagccatg 14280

gagccttaag ctcttctccc tccacatcct ggaacagacc cgccagtttc ttccaggcat 14340

tgcctcagtt tgcccctctg tttccagtca cactctcacc agcgataaaa tgattttaga 14400

ccttatcatc tcaccctcgg atccttatgg aaacaataat gagttgttcc ctgtttcaat 14460

tccaaaattc atatccaatc cgttttgcat gccattgcca aattcctccc agagcaaccc 14520

cgtcacctgc cctggccctc tccaagtgtg gtcctgccat gggcatcgcc tgctaagcca 14580

agctggcctc gagctgcctg cccgggtccc cacaccttgg ctcacctccc tgcccagtcc 14640

cgcctcctgc cagcctgccc tgtggctcct tcatagatgc cgtgctcttt ctgccccttg 14700

ctcacccatg gcagccttgc ccctctctcc ctgccccacc ccctatttaa attgacctga 14760

ccttcctcag tgtccatctt ccccgaagct ttccccagcc ttggcactca aggtccagag 14820

gctacgcgtt tcctctcacc tgtggcagcg ccgtgctccc cagtgcctca cagtttcctt 14880

cttgcccccg cttcctgtgt aggactcatc tgcccacagg ttgcacgtcc tgtgagggca 14940

aggactgtgt cttatgtgac tttccttctc cagtcacaga gctgggcaca tagatagctc 15000

aaaaccctct ttattaacac agttggatgt tgagaaatca aacaggccaa tgtcaaatga 15060

gctctcctta tttaaatcaa gtcagttctc cacctcctag cactcagttc cagtactcta 15120

tatacatgga aataataaaa aacacatttc ctttgaaaca ttctataatc gttcctttgc 15180

cctacttcag accaacttaa cgcactcccc attggtccaa atgagttttg ctatacgaag 15240

atgctgataa taatagcagc agtggattat tctgctaaaa ccattgcctc gttaatcctc 15300

agtcccgagg tggggattat tatcctcatt ttgcagagaa gcaaactgag actcagagat 15360

ttcacagctg gggagggagc cagctcatcc ctctgtccag gcccaagctc tctcccgctt 15420

gccttcctgc ctctgcaacc tcagagcatc ccccatctgg ttctactgcc tgtgctagtc 15480

gtgcaggagc caaaagacac gtctttagtg ctaaggactg gagaagccat gccctccagc 15540

ctctgtgaat gggtcatatg taacatgagc ctggagaaat tatttgaaac caaaggcaag 15600

cctctaaacc aggctgctgc ttcatggcgc cggtgacggc agaaccaaat ttagtgctgt 15660

gggcaggtcc acacttatca aatagagaag ctcatttttc ttccggctca catcaagcat 15720

gaaaaatgtt cacacatacc ccccacacac acatgctttc cggaggggtc catgtggcta 15780

gaggctggaa gatgtggatg agaggagcct ggcaggtaag cccagggaag atgacattca 15840

gcttcccaga cagcatctac agggagaaat ttaattaaaa gtggggcggt ttccctgagc 15900

aaggcagaca aagtcagccc tctactgtta agaaaaaggg tcacagtgag aggggaggtg 15960

aggagactga gtctgtattt tctagtctgt tgggctacac tacctgatcc cccttcctca 16020

aaaatccact ttactttccc catgtctaca ccaatgtggt tcacactctg ggaccaggaa 16080

aagggggagt gatggggaac agagaaggga ggagctcaca cagctgaggc tggggttatg 16140

catatcgaat tacttagaat ttgcaacctc acagggtact ttcatggcgt tgaaatacac 16200

ttcccacagc caccctccct ctaactaaaa gcaagagtca tttctcagtt ctggtcttgc 16260

ctcccacgtt ctcctccaca tttaagaaaa tccaccagct acaaagtgaa gataccatat 16320

gtgatatccc accctagttt ctgttttatc agggtttgga gcaggtggag caggcagagg 16380

gatcatttca gcctataaat tgtattaagg gtgagtactg agtcattctt caagaaaagt 16440

tttagaagca tccaaaactg aagggtggag ccacctggag acagtatcat cagtcctggc 16500

cccgagcatg gcctgcatag gcccccatgg atcccagcgg gagctgcaga gtgcgggcac 16560

cttggcacac agccctgagt gcaaaattag gagctgggca gagggcatct ctctgtcgcc 16620

attgggcagc ccagggcaca ctggtcatag ccttagacca cgaacaccct gtgcccgggg 16680

gacagatgca accagtgtgc cctgggctgc ccaatggcaa cagagagatc gacacctgga 16740

ccccatgtca cggggactcc actactaagg ctcctaagac tgccaccttc cagtgggata 16800

agccctgcct cctactgggc ccacaatgtg cagagaacac ttgggactac ctggctttct 16860

ggatacacaa atattgatcc aatctggact aattagaagg tcagtcccaa taacaaatcg 16920

aagtcagctg ggcgtgatgg ctcactccta taatcccagc actttgggag gctgaggtgg 16980

gcagatcatt tgaagccaga agttcaagac cagcctgggc aacatagcaa aaccctgtct 17040

ctactaaaaa tacaaataat taggctgggt gtggtggctc atgcctgtaa tcccaacagt 17100

ttgggaggct gaggcaggtg gtcacctgag gtcaggagtt tgagaccagc ctggccaaca 17160

gggtgaaacc ccgtgtctac taaaaacata aaaattagcc aagcatgatg gcatgtgcct 17220

ataatcctgg ctactaggga ggctgagaca ggagagaatc gcttgaatcc aggaggtggt 17280

tgcagtgagc tgagatggtg ccactgcact ccagcctggt tgacagagca agactctgtc 17340

tcaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaagcc atgcctggtg gagcactacg tgtaatctca 17400

gctatttggg aggctgaggc acgagaatca cttgaacctg ggaggcagtg gttgcagtga 17460

gctgagatcg cgccactgca ctccagcctg ggcgacagag tgagtgagac tccatttcaa 17520

aaaaataata aatctgagtc actttaatat tgttatttgg atgtcaacct ctaggtgttt 17580

gagacaggag agtgatatgg gggcactgga aacacacagg cacggggtgt cctcacactt 17640

gggtagccca cacgatgtga tttcagggtg ctgggaggtc cccccactcc ccaaattact 17700

aacaagtgga tagtacttta cagtttatat gatctcattt gattcttaac atgagcctgt 17760

gagtgaaaaa ttccttcccc tcttctacag attaggacgt tgagattcag ggaggttcag 17820

agggattcag ggaagtcaag tggcacctgg agtcccgtgg ctaatttgag gccggtaggg 17880

gattcgaacc caggatttgt gcttcttatg cctgggcttc tgctccctgg ggcatggtct 17940

tccccctagc tttcccattc actgctttag cctaggggtc ctacccttta ttaaactgcc 18000

agtgcctcac tgcttttctc ccccaaagac aaaaaaaaag tgtttttgct tttgttttgt 18060

ttttcatggg cagagacctg gaatttcagc ttgagaattt gtgccatatg ataaataaat 18120

caacagatgg ctttttcctt aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa ctaagatgta tttgcagtga 18180

ggcataattt gtaccaaaaa gtgctcacca cactgtagtc atgggggcag gaggcagccg 18240

cgggtgaagg gagaaatctt ggagtccagg cagccccctt ctgggctgaa ctggggagct 18300

gggggtgctg ccagccctgc caggttctcc taggaggcgg cagctcatat ggctgtggga 18360

ggaggcagag ggagcctcat atgcacccac atttccaggg atctagaaga cagaaggagg 18420

aaaaccacca tcatgttaaa gcagacagtt aggtaacaca tcctgtaata caagttattt 18480

tttccacatc taaaggctaa aaatagttgt tagaatttaa agataattgg taaatgagtt 18540

tctatccttc tagtttcaca tcaaatggaa tcatgctgcc ttcacatcac tagtgcccgt 18600

tatttgtgtt taatttccac aatgttgtct aattccactc tttgggcttc cccagggatc 18660

cagcctccct cactcgccca tcgcagggag atgctttatt catctttgtg tcttctgtgc 18720

cgggcatagc gcatggcaca gaataagcac tcagtaattg attcacgagt gaataaatgg 18780

atgagtgggt gagttcaata ttgactacaa aaaccctaag gccacactgg tgagtggctg 18840

cgcctgtagt cccagctgct ggggaatctg aggcaggagg atctcttgag cccaggagtt 18900

tgaaactagc ctgggcgata tagcgagaac ctgtctcaaa tgacaaaaac agggccaggt 18960

gcagtggctc acgcctggaa tcccagcact ttaggaggcc aagatgggag gatcacttga 19020

ggccaggagt ccgagaccag cctgggcaac atagggagac cctgtctcta caaaaaattt 19080

tttaaaaatt agctgggcat ggcggtgtgc gcttgtagtc ccagctactc aggaggctga 19140

ggcaggagga tcacttgagc ccaggaaatt gaggctgcag cgagccatga tggcaccact 19200

gcactgcagc ctgggcgtca gaacgagacc tgctctcaaa aaaacaaaca aacaacaaaa 19260

aaaaaggctt tcttaaagag acttgagaac agaaagggga acagatacat aacttatata 19320

tttatttgtt catctttcca ccttcctgga gggtggaggg gaacaggtct gtatttggag 19380

ttttgaatgc taaaagtggg aatacatgta ctgtttgcca tgatctgttc aaaagttaag 19440

ccaaatgcct tagattctcc tgaaaactgg aatgccactg taaactataa gccccacttc 19500

aaagataaaa gatcttgatg aacagggctg ggtctgtgga ctgggcctct ccccaccaca 19560

caaggaaggg tggtgccagt tgaaggaaaa tcacttaaat ccttgctgtc tcctaataag 19620

gtgtggtccc aggtagggct gtcagaatta gcaaattaaa acacagggca tctgtgaaaa 19680

ttagaatttc agataacaac aaataattgg cataggctgc ataatgtccc tcaaagatat 19740

caggtcctaa tctccagaac ctgtaaatgt gatcttattt ggaaaagggg tctttgtaga 19800

tgtggttaaa ttaaggattt tgagatgggg ggattatcct gtattatcta ggtaggtcct 19860

aaatgcagtc acactcatcc ttgtaagagg aaggaagaga gagatggaaa acacagaaga 19920

gaagacaatg tggtgatgga ggcagagatt ggagtgaggt ggccacaagc caaggactgc 19980

tggcagctac cagcagccag aaaagtccag gaaccaattc tctcttggag ctccagaggg 20040

agtgtggccc tgctgacacc ttagcttcaa cctagtgatc ctgattttgg actttggcct 20100

tcagaagtgt gagggaatga atatctgttg ttttaagcca ccaagtttat ggtcatttcc 20160

tacagcagcc acaggaatca aaaacagtaa gtatgtccca tgcaatgttt gtgacacaca 20220

ccaaaaatat tacttgttgt tcacctgaaa ttcaaattta actgggtctc ctgtatttta 20280

tttggccaac ctagttccca ggcccaaaga aagaggcttt tgaaatttgc aagaaagctg 20340

gttggagctg tcagaaagtg gactttgtaa acacagtacc accgaaccaa tttgaactgt 20400

actacctcta gacaaaagag agggcagtca gacagttgtt cgtgatttct tctttcaaca 20460

gtcatttgag cacttactac aaaacagaag ctatgtgtaa gggtggaggc gttagctgtt 20520

aatcaggacc tccaggctaa gtttctgtat tagtccgttt tcacgctgct gataaagaca 20580

tacccgagac tggggaattt acaaaagaaa gaggtttaat tggacttaca gttccaagtg 20640

gctggggaag cctcacaatc atggcagaag gcaaggagga gcaagccaca tcttacatgg 20700

atggcagcag acagacaggg agagagagct tgtgcagggg aactcctctt tttaaaacca 20760

tcagatctcg ttagacttat tcactatcaa gagaacagca cagaaaagac ctgcccccat 20820

gattcagtta cttcccacca gatccctccc acaacatgtg ggaattcaag atgagatttg 20880

ttaccatatc agttaccaac ccttccagat aaatcacgtg aaatatcgcc attaacagag 20940

tgagctcagg tggttcttca gtgcatttct gatacctgaa ccttccctgg gaatttcaca 21000

gaccatcagg ctctccaccc tttgatagca ggatagcagg gcccaggttc tgcaggagga 21060

gatgttacca caggcctgaa agggagggag gggcagatgc tacaggaaga tgctggctct 21120

ggattcgctg gaggagcttt caagggaagt agatacacac tgtctccatc atttcatgtc 21180

catcacactc taaaatgctt tggacaagaa gcaaatgtta aagacaaatg tggcccattt 21240

tcctgtacaa agagggctgc tcccatgcca ggctattggc actggtgggc atgaggcttc 21300

tctgctgccc tggccggggg gttctctcac tcaccattgg ctctctgaca cctggagaga 21360

ccaccaccct tgggctttca tgatgctcac agaatccaca ctgttggagc tttaaggagc 21420

ctggatcaac tggaacaggc agggagtact aggacagccc agcattgccc caaaatatcc 21480

aggcctgata aaagagaaaa acaggtagct cacaggaaaa ggataaaaaa aggaggaggg 21540

atttaacatg aaaaggtgct tgatctccct cataataaaa agactgctga ttccatccag 21600

gcaagtgaca gaaaaaaaaa atttaattta aaaagactgc tgataaaacc acagcgagac 21660

actgctgctc agggatctga gggtgtgggc agccaggctg ccacgcatca tgggtcggag 21720

aggaagacca cacccctgga gcagagggcg gctgatctgt cagatgccct ttgacagcac 21780

ctcagcttcc aagaattaac cctttctatg tgagcagagg catccatggg gggacacact 21840

ggtgaatcat ctgttatgta gaagtctgga aaacatcagg atggaactgg tgaaataagt 21900

gtggcctctg acggaatgga gcggtccgtc tgcactgctg cgggtgcccc tcagatcctg 21960

tgggtcagtg agaaaagcag tgaggaacaa ggcaggtact gtgtactgtc ctctgcgtgc 22020

aaggaaggcc agcgcatgca acagagtcca cacagacata gcctaactct ggaaggaaga 22080

atgagaatgc agtttcagtg gtggcctctg gtggggagaa actgggtgaa gggagatgtc 22140

atttccattt ctctactatt aattttgtat taccatgctt aaatgttact ttttaccttt 22200

tttttttttt ttgagacagg gtctctctct gttgcccagg caggagtgca gtggtacaat 22260

catggttcac tgcagcctga acctcccagg ctcaagcaat cctcccacct cagcctcctg 22320

agtagctggg actataggca cgcataccac cgtgcccagc tatttttttt aatcaagatg 22380

gagtttttct atgttgccca ggctggtctc aagctcctgg actcaagcaa tcctcctgcc 22440

tcagcctccc aaagggctga gattaaaacg tgagtcaccc tgcccagcca attgcttttt 22500

aaaaaagatt aaatgcatgt atacgctcag gcatcagcac acttggaaag gatgaaaata 22560

tccggaagaa gggttctttt aaaaggctcc tcaagtgatg ctggcaggca tgacgaatgt 22620

ccctggtcac aaaagctctg atctggccta accctgtcat gttagagact ggagtgcgtg 22680

tgtgtgcgcg caaagtgtgg ggggatgggg gtgagtgtgt gtggtgtgta agcatgagtg 22740

tgtatgtgtg tggtgtgggg gtgtgtgctg tgtgagcgtg tgtgagtctg tgtgtgtagt 22800

gtgtgtgtga agtatgtggt gtgtatgtgt gacgtgaggt gtgtgtggtg tgtgagttgt 22860

gtatggtgtg tgcatgagca tgtgtgtggg catgtgatgt gtgtgtggtg tgtaagcatg 22920

tgtgagtgtg tatgtttgag catgtgtggt gtgttgtgat atgtgtgtgg tgtgtgagca 22980

tgtgtgtgtg atgtgtctgt gtgtggtgtg tgtgagcatg tgtgttgtgt gtgtggtgca 23040

tgtgtgtggc gtgtgagcgt gtgtgtgcat tgtgtctgtg agcatgtgtg agtgtgtgtg 23100

tgttcagcat atataaggca tgtaactgaa cacagcactt tagagggctc tcctggagtc 23160

agagggggtg ggtaggagga gaagggaggt gggctagtgt gctgaagtat ctactccttg 23220

tcatagtctg tgacaaccca gactagccca tgagccaccc tgttccctgc atttccaatg 23280

agacctcggt ggacatgttc cctgaggtga ggctgactga tgtcatttga cgatcttgat 23340

gccaaatcct tttatatcaa aaacaaccag aacactctct tttctcttag tgctttcacc 23400

cagatgacca catttcatcc tcccagccac tctgggccag gtggcactgc tggtttgaaa 23460

gggaggtctc ccctggagta acttccgtgg gcggattcac accctgccca cagtcctgtc 23520

ccagtcagcc caccatggtg gtctccggtt cctccagaat tcccgctttt cagctcatcc 23580

ccacattccc ggagggactg agagcgcagc cccagggccc tgctctttgg gggccgtctc 23640

tacacccaga gaagcagcaa ggcattccta ggtttctctt tcagatgcag aacttcagtg 23700

ttcagagatg ttcccactgg tcctgagagg gctcagttca gctttaatga ctgcgctgtt 23760

gcgtgtgctc tgcagagggc gggtggccca gcgtggctga ctgcagtttt cctgacgtgg 23820

agcccgagcc tgccccgctg tttattaatt aaggatcact ctgcttgcag aaccctgaac 23880

tccccagaac tgtgaggtgg gagaaccccg agaggccacc tggccccact tcccacctgc 23940

tgcccaaacc ccctctctgc cttcctgaca gtcaccccaa ctcccagtga tccccatcaa 24000

ccatctgaca aggggactga gagggaagag aaaggagggg cccaaagagg aaggtaaaac 24060

tgtcgggaac agcccccaaa tgtgtgacag ccttcagtgg agttgcccac tttccctttt 24120

ctcctccctg caggacctcc cttctcccca gtcctcccca acttctgagg ttacattgag 24180

aaaagtctgc agagaggtgc cagcatcaca aggtgttaag gaccacgagt ttggcatttt 24240

aacagatgcc agagccactt gagaaatgtg gtaactaagc ccagagaggt acagttaacc 24300

tccccagagt cacacagcag gttcatggca aagctggact agcacaggtg tccttcccct 24360

gcagatcccc ttctgtgccc cacatcacct ccctccagtg tctgggccac ctggagatgg 24420

gccctcagac tcacccggcc agaggtgcca tctcatggga gaggtctggc caggaagcat 24480

cgatatttga gatcccaaga aatgaagact tggcctgtca gatgacagac ttcggtcatg 24540

ggaacacgtg atctgtttta cacatgcgtc ccctcagcag cagctttcca gaacattccc 24600

actttcttct gtagtgagaa gaactctttc cctgcagcct cctgcccaac tcctccttca 24660

gtgtctttgc ttcagtgtct ttgataaacc attctgcttt gcagagtgcg agctctgcct 24720

tgcagggttc gcatctgcct gtgctgagta accaacgcta aggtcgagtg gtcggtcacc 24780

tctcataaga gctagggttg tctcatgctg atgactagga cttgccctca aggagaaaaa 24840

taaatcaaaa caaaagcaaa aacagcaaac atgcatctct taaagaaggc tctgagtcca 24900

ggtaaatttc cttccactga agcagccagg ctgaattcga attatctttg cccctgctta 24960

aaaactaatg caaattttcc tagagaatat ccactaattc ctggaggggg catgggcatt 25020

cctgatgccc atgagaggac catttgctct tccctcagta tgctaaataa cagaagcgac 25080

atttgttgct ggaaagtatc agtgaagtta ataaggtttt tcttgcccag ggtgagggaa 25140

cagttcccaa tgacaaatgc tgtatgggaa ggggctgtag aactgccagc ccctttggtc 25200

catccgtaaa gtgaactctg tggatcctgg aggattccag cgtctttttt tttttttctt 25260

tttttttaag acagagcctt gctgtcaccc aggctggagt gcagtggcac gatctcagtt 25320

cactgcaacc tccgcctccc gggttcaagc gattctcatg tctcggcctc ccgagcagca 25380

agactacagg tgcgcaccac catgcccgac taatttttgt attattagta gagacggggg 25440

tttcactctg ttggccaggc tggtctcaaa ctcctgacct caggtgatcc acccgcctca 25500

gcctcccaaa gtgctgggat tacaggcatg agccaccatg cccagccagc atctttcatt 25560

tttctgtctg ctttggccct ttcctctctc actgtcttcc ttttccattt ccaaagtcag 25620

tccatctcac tattagcaca aaaactgcta gagcgcttgt cattggtcat ctctccctgc 25680

acctggctgg tctgttcttg gccactgaag cgtttccccc agctgttgct ttaatcattt 25740

tattgttatt atgccttact taagaaatgg atatgagatg catttacctg tctcttcctg 25800

ccactctgca gagccagtaa gatgtggtgg aaagggccca ggctttggag gagggctggc 25860

tggggttgga tcttggctgc cccctactag ctgtgtgacc ttgggtaagt agctggacct 25920

ctctgagcct ggttcggaat catagcacct ctctttcagg gctgctgtaa ggaatagcag 25980

tggtgtgtat aaagcagagc gcacagccag caactggccc ctagccacac tgctgagcac 26040

ctactgtgat aagctgccat tgtggtgtgt gaagcaaagg ggaaacatgc ctgctgtagt 26100

gagcttcctg tagggcaggt tgtagaacca gaggtgggtt ccaaggttac aaagggactc 26160

ttagtgtatt agtctgttct cacattacta taaagaccta cctgagactg gatcatttat 26220

aaagaaaaga ggtttaattg gctcacattg gctgggtgcg gtggctcacg cctgtaatcc 26280

cagcattttg ggaggccaag gccggcggat cacttgaggt caggaatttg agaccagcct 26340

ggccaacatg gtgaaaccct gtctcttcta aaataaaata caaaaattag ctggccatgg 26400

tggtgtgcgc ctggaatccc agctactcag gaggctgagg tggaagaatt gcttgagccc 26460

gggaggtgga ggttgcagtg agccaagatc gccccactgc actctagcct gggcagcaga 26520

ctgagactct gtctcaataa aaaaaaaaaa aaagaaaaga aaaagaattg caagaaataa 26580

attattgttt atgagctata tggtctgtgg taccttgttg tgggactggg agtcttggcg 26640

tctccctgac cctgcctgtt gctgcagcac cgctcagccc tgcctgctcc ctacctgcct 26700

cccctcggcc tctcctgcct ccaccgggcc cctggtgcct cctctagaga cagtcctcct 26760

gggaccgatt gtgttctcac ttacacgagg catccaggac tacagataac cagaggaagg 26820

ggcgcccccc ccgcctgccc tcctccctgg catcctcacg ctgcagaggt cagagcctca 26880

tcccagcccc ttacctgccc ctactctgtg gagaaccgtg gtcagttcgc caggccggat 26940

ccacgaacgg ccttgtggaa gatggtgagc tcacacccag agctggctcc gatgaccctg 27000

tctcctttac atgtttctac cttcccctcc ctaccttccc ccactgctgg gcgcagagtg 27060

gaggcagatg aggtttaaag ctcagaaggg cttaaacggg ttggggcgca gtggctcatg 27120

cctgtaatcc cggcactttg ggaggccaag gcagaggatc acttgagccc aggagttcga 27180

gaccaacctg agcaacatag tgagaccgcg tctctacaaa aaataaaata aataaaatta 27240

gctttgcagg gtggcatgca cctgcagtcc ctgctactca gaaggctgag gtgggaggat 27300

cgcttgtgcc caggagtttg aggctgcagt gagctatgct ggcaccacag cactccagcc 27360

tgagtaacag aatgagatcc tgtctcaaaa caaacaaaca aacaaacaaa agaaggctta 27420

aagggggctc caggtgggct tggcagcaca aagctatgaa gttctatctt agacacaagt 27480

tctgttactg ggcctttgca ggctggcctg ggtacctggc tgccatagac agggaacctt 27540

ccagatgagc tgcaggcgtg gagcacagga gccagggtgc tcttcctggg ctctgtccac 27600

aggcagaacg tacacagtct ttgtacacgt ccggcggctc tggtgcctat ttttgtttgt 27660

gtttttcttt tgtttggggg gatggatttg gtttcccccg agccctctgt cctcctgtca 27720

cctggctggt gctcggcaat gttgaccagc tgcctggctg gagttggcag tggctaaggc 27780

tgtgacagct aacatgttcc tgagtcctct catttcttca ccataatgcc ctgttgagtt 27840

tgcagatact gtctctgttt ttatctcccg gggaaactga ggctcagagt ggctaggcca 27900

ccttcccatg gtccctcagc tcatgagggc cacacagggc attgcggtgg ccttctcctc 27960

agccttgacc ctccggcccc agcattgctg cctcaagggg tctcctctgc tgagccgtgc 28020

accttctgcc tggcagctcc aactctgtgg ctgtgttcag tggctcagca ctgccccttg 28080

accctccctg gccttctgcg gatgccagac tggagcactc tgacaaggtc tggggtggtt 28140

gtatgggtcc tgtgacctct atacacctcc cagtgcctgg gaatcctgca gatacaccct 28200

ccttagccgt ccctaaccat agaggacatt tctgaggtcc ccgagagagt ggggcacccc 28260

tgcaggatcc aactgctggg cccaggaagg atagcagcag catgaggggt tccattagcc 28320

acaaactcac ggcatggaac cttcacccac ctcgcccctc atctgctgtt tagcacctgg 28380

cacgccgtgt atacttactg attattacat tttaatggca aattatagtg gcaaacgtat 28440

gcatctttgc acaattgttg tacagcatga tgaacaagtc attaatagta aagaataaat 28500

gtgaaagtga gaaaaatctg actgccaaag tttttactcc ttccttccct ccccagactt 28560

ttaaatgaaa gtttagggat aatcccttag ttgtcctgct agtaggactt gcaattaaaa 28620

gaattgggcc aagaacactt ctacgcttct ccttttaggt ttgggtgtaa attcggggta 28680

tttctcactg atgaaagcct ggtgcagggc agaccgtggg aagctttcat ttccggaatg 28740

gaccatcaac atcccttgga gaagaattct cttctccaga cccagacctg gtgtcctggc 28800

acccattggg caagtgggtc ctagaagaca aacctggtca gagcctggag gctgcttagc 28860

attccccacg cacattagca gctcggagag ctcaggaagc cgcagcccct ccttgcctca 28920

ccagcctgga tcaggacagc atcccctgga agacacacag ggcctggcct ctgattaccc 28980

agcctggagg gaaagctcaa tcgagcatca tgtcacccgg tgcccccatg cagggtggca 29040

ctggtgagac ccccaagcca atgataccac ctcacaggag tgcaggccca ttgtggccag 29100

atcatcttga cttttcaaga taaatcagaa atcgtatttc catgagatat ccctatttgc 29160

aagtgatggt gactaaatta gaagtttttg aatattgtaa catgttcgta ggctgtttgt 29220

ctggtttaaa ctctatctgg aggaattcaa gctagacttc aggaataact tcttgaggca 29280

aggattttga gaccttaggg aaagaaggac gtcttggggg tattctgact gttgtcctcc 29340

tggaagggaa gaacagagaa ctagaagact gcccttagcg aagttcaaag cacctaagcc 29400

cgggaccctc agcaagtgtt cttgagtcac agattctccc tgaggcgcct ctttctggct 29460

ccatagaatg gctgattctg taactcggtg agtttgcttt ttttttttcc tccatcaccc 29520

aggctggagt gcagtgaagc tggagtgccg tggagcgatc actgcaacct ctgtctccca 29580

ggttcaagca attctccttc ctcagcctcc caagtagctg ggattacaag catgcagcac 29640

cacacctggc taatttttgt gtttttaata gagacggccc gaagtgctag gattacaggc 29700

atgagccacc gcggccagcc ataactctgt gactcttgtt acaaaggcct tatattttgc 29760

tctttgaggg tggttttggt ttgatgcctg ttggttgcca tcttttaact agggatgttt 29820

tatcaaaatg cccagccaaa gtgtccaaac aaattatacc ttaaagtttg aaaatgtctg 29880

gcacttctaa ttcaatgcct gttgtgccag gcactgggct gctgaggaac tgagtcccgt 29940

ccctgcaggc tagctagaga acacacacac acacacacac acacacacac acagagtggt 30000

cttacaagtc agttttatat tctacctata tgcaataaag gtattattat gttgaggtgc 30060

cttgatataa aaatttttct taaaggagag gatgcctaaa acaggcatta cctgaaacct 30120

cctctctcca gcattggttg tcttctgtca tgactcaggg ttttcactga gaatgggatg 30180

gaaatgtggt ctaaagatag ggccaatgtt gggactggat cccctctggg aagtcagacc 30240

aggctagggc aggtccttga agccatcagg aaaagcctct ggagccagaa acaaaacaaa 30300

aaaaaaatgg tgttaactaa actcagtctc aaatcctgaa taggactcaa gtcaagcaaa 30360

ataattaaag gagttagcaa agggcaagtc agagagaccg agcaacacca atgtcttccg 30420

ggagccctgt ggcgagtgac agagcctgga ctctggagta gaactcatct tgtgtcttct 30480

tctgccactc gttagctggg tgaccttgag ccaagcccct taacctcttg gaccctatgt 30540

tcttatctct aagtaggggc tggtaatatc ttcccctttg aggaatgccc tctaaggggt 30600

gttgtgaaga ttcggtaagg tggcaggggt aggactcctg gccagaaaca ggcacataat 30660

aaatgctaag tctctccttc tctccacctg ctggatgctg tagatactaa ggatttcgat 30720

gtgaatgaga caaaacccct gccttccagg agcctttgag aatcagagaa ctagacccat 30780

ttccagaaca aggggatgca gggtctggat aaagttttgg ggatcaatag agcagagggc 30840

tcccagagga tcccataggg ttgactccta actcaagggc atgagacaac ccccaggaag 30900

ggcaccctgg aaggggtccg gctgtccctg atttacttgt gggcactggg ggaatgcccg 30960

gagccatcca gccctcaggg ctctgtgtga ttctgggttc ctcccataaa agataatcag 31020

attctttcac gttaatgtct ttctccacct cattgcacat catgcagcta ttcattgact 31080

cagcaagtat cagctttgca tgcgaccttg gcctacccac tttagctttt agtaatagct 31140

cccttcttga ataatacaac cagtggggaa acagaaccta actcttacct ctgggaggct 31200

tatttgcttt gagaacatat gtcctgcagt tttgttcata tggcagtgaa gtttcgtgca 31260

cacactctag agccaggcag cctgggttca aagcgcagct ctgccaggtc ctaactgcat 31320

gaatttgggc aagtcgctca acctctccat gcctgagttt cctcatctgt aagattggag 31380

caatggtaat acctgctttt tagggttgag aagagaatta aatgaattaa gatgggtaaa 31440

gtgcttagag tggagctttg caagtagtaa gtgctatgta agtgttcgat ttaaaatgaa 31500

agacccttaa atacattctt tgttcatttc acaagccctt catttcacaa ccttacattt 31560

cacaaccaag ctctgtctcc cctggaatcc agccataact ctgctcacaa gtgtgagaca 31620

ggccccagca gagctgcacg aagaggagag aaggcagccc cccagactcc caaccccctg 31680

tccaagatgg caaaaccaga acacagcctc tgtaccaccc cagcaggtat tcagaatctg 31740

caatctccaa agcccacttc aattgtaaat gtagagccac gtgcgcttta agtcacctgt 31800

cactctggag gctcttttgc tcagttcctc accattagca gggatgacag ggagtgcagg 31860

agtgcggtcg actcccagat attggagagc gctgggctag ctgcccattc tcccggcctc 31920

cactcctctt tgctgtccag ccatcacttg ctctttgaag gcaaacaaaa cagaaaacag 31980

tgccaaaagt atgggaagaa agccagcttc tcccctgggg tgcctgtgat gccatgccca 32040

ccctccctga ccacgcagcc cctgtggacc ctcagggccc caagccccca tttccatcac 32100

atgcgtacac ccatgtgtgt ccatagccgc ccatctcagt caataaggct gctcctgccc 32160

acttggaata gtggtgacaa ccaggagtgg cttatgggaa ctatcccaat ggcctgacag 32220

catgtccgct gcaaaccgct gaggtaggac actgccctca tgtctagctg atcagcaaga 32280

ggcgcagttg ctttcttagg taacattgct gctgtgtcct ggccattgct ggggggtggc 32340

acttaatcta caccagattt ttccctcctg tatcttccaa gctgcttgga tcttggtgct 32400

gaattaggtt ggactttgtc ttgtggggaa gggaggacta tagaccctca acgtaagcaa 32460

tggtcagact attctaagaa aactcgccga attaaagcat gaggtaaatt tagttctgac 32520

ttctgtccac cccactgcca ctgtcccctt ttatcccatg atcccttgct tttcttttcc 32580

tcctctctcc ctatctcttg tgtttgacgc atgataggaa ttcagaaata tatgtttgtg 32640

gatttgttta ttcacgtagc aaaccatttc ttgagtgcct accatgggcc aggtagaatg 32700

ggcggccccg ggctgcagtg gtttcttcag cccctctcca gggtttacac tgtgcaagac 32760

ggtttgtgat gggtcctccc atcgaggacc acactcttct ttctctgtgc cccttggtcc 32820

tcagtctctg accccacttc aaaggcagca ttcactcagg gaagctccca tacaatgcta 32880

gtcagagtaa aagtttggac aaattgccag gaagcagctt gtcagtatgc ataaacagcc 32940

tttaaaatat tactactctt tgacccagaa tttcacttct aggaatctgt cctaaggaag 33000

tagtcacatg caaaagattt atgtaccaag atgttcatca aagtgttgtt ttataacagg 33060

aagtctcaga agctggataa atatccaacc tctggaaatg gttagataga atagtatgta 33120

gccattagaa aattatgtct atggggttta aaatgtcatg ggaaaacact tctgacataa 33180

aagagcatga gaactgtata tttagcataa tcttaactat gttttagaat gcacaggaaa 33240

aaaatgtaca aacatattca tagtgatgtc tctggtggta ggattatgat cagtaagtac 33300

ttctgtctct tcatattttc ctgtatttga taatacatgc atatgttgtt tttaaaataa 33360

gaaaaatttt aagtttaaaa ttggagctga aaagtgtttt taggtcaggc gaggtggctc 33420

acacctgtaa tagcaccact ttgggaggct gaggcagtca gatcacttga gcccaggagt 33480

tcgagaccag cctggccaac atggtgaaac cccatctcta ctaaaaataa aaaaattagc 33540

catgtgtggt ggcacacatc tgtaatccca gctacttggg aggctgaggc atgagaattg 33600

cttgaaccca ggaggtggag gttgcagtga gccaagatcg tgccactgca ctctagtctg 33660

ggcaacagag taagactcta tgtcaaagaa aaaaaaaaaa gaaaagcctt tttaaacagt 33720

agcagacata actatataat ccttactaag ctgtcggtca aatttttatt tatatattta 33780

ttttattcat ttattatttt tagacagggt ctcactctgt tgcccaggct ggagtacagt 33840

ggcgtgatca tggctctctt caaacttgac ctcccgggct caagtgatcc tcccatctta 33900

gcctcccaag tagatgggac cacaggtgca taccaccaca cctggctaat tttttttatt 33960

ttttattttt agagatggtg tttactatgt tgcccaggct agtctcaaac tcctgggctc 34020

aagctatcct cccacctcgg cctcccgaag tgctggggtt accagcatga gccactgtac 34080

ccagccctca aatttttaaa aatctataag agacattatt ggacaattag agaaattcac 34140

atatggactt ataatagtat cagagtgtgt ggtgtgatgg ttctggaggg aatggacttt 34200

ttctttggag acaggctttt ctatgcccac ccttttatct tgctaactta tcatcatcca 34260

ggttccagca gaaacattac ttcccccagg aaatttctta agggtgcagt atcatgatgt 34320

ctgcagcaaa ttctcaaata gctcaggaaa aaagtacgtg tgtggtatga gtgtgtgtat 34380

gtatgtgtgt atatatatac acatatatac acatatatat acatatatgt gtatatatat 34440

acatatatgt gtatatatat acacacacat acacatatat atacacacac acatacatac 34500

atgtattttt atataattat atatgcagag agtgcaaatg ttgccaagtt aaagattggt 34560

gagtctaggt gaagggaata tggtatttat tgtattattt gtgcaacttt tcttaagttt 34620

gaaaattttc aaaacaaaaa attggaggaa gaaggcatgc cagtctaccc caagccctcc 34680

attggaatgc tgaaaatcta aacaatgtga tttggcaatt tcatttcttt tctgttgtgg 34740

gccagtagtc cttagatgtt ggggaagggg gtagtcgctg aggtgtggtt gacttaggat 34800

ggaagaagca gaagtcaaga ctcccagggt caaagtggtt tgctctgctg acccaagtgt 34860

gggaggccca gagtcagcgt ttcaggtgtg ctaattcagc atggttctat tcacggccaa 34920

agtccaccct gggcacctct ctggcagcaa tcttgggtga ctctactaag gccaggcctc 34980

catgacccta tgtctggatc ccatatctcc acctctccca ctgtctcagg aacggtgctt 35040

agctttttct tttccctctc ctgtcttctt tgccagcatg tagaaagttt aaataattcc 35100

cctctttaca acaaaacaaa acataccccc ttcagtcaac caccctagct ctcttctcct 35160

tttcccagcc agattttttt aaaagcatcc taggccaggc gcggtgactc acgcctgtaa 35220

ttccagcact ttgggaggcc aaggtgggtg gatcacaagg tcaggagatc gagaccatcc 35280

tggctaacat ggtgaaaccc catctctact aaaaatacaa aaaagtagcc gggagtggtg 35340

gcaggtgcct gtagtcccag ctactcggga ggctgaggca ggagaatggc gtgaacctgg 35400

taggcggagg ttgcagtgag ccgagatggc gccactgcac tccagcctgg gtgacagagt 35460

gagactccgt ctcaggaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa agcatcctca gcactttggc 35520

aactccatct cctcccaaca tgtccctgtt actggaatcc agccaggact cagccccgat 35580

ctttctactc taaccagttg tctcagttaa caaggacagg tttatgctgc agtgacaaac 35640

aagatcccaa attcttgtgg cttcacacat ctggcaccac ctcatcttcc agccttagga 35700

gtcatctttt agttccttga aaactcttta cagttttctg ttggggcctt gtcatatact 35760

attcccctgg aatgttcttt cctatcccct ccctttcacc ttgctaactt gtgcccatcc 35820

ttcaggtctc agcagaaaca tcacttcctt ggggaagttt tctccaacac ccacactaca 35880

caggtgtccc atctacactc ctatgacttt gtggtacttg tctcacttca ttttccactg 35940

ccttccccac aaggcacctg cacaagggca aggaccgtac cactgtacct atgtcactca 36000

ttgctgtggt cacctgcact ctggctgcct accttaacta cacattagaa tcacctgagg 36060

agcttttaaa gccacaatgc aagactccac cctaggccaa ttggatccaa atccctgggg 36120

tagggccaga catcagtgga gttatatata catatatata ttttgtttgt ttgtttgttt 36180

gttttttgag acagagtttt gctctgtcac ccaggctgga gtgcagtggc gcgatcttgg 36240

ctcactgcaa gctccgcctc tcgggttcac accattctcc tgcctcagcc tcctgagtgg 36300

ctggaactac aagtgctcgc caccacgccc agctaatttt tttgtgtttt tagtagagat 36360

ggggtttcac cgtgttagcc aggatggtct cgatctcctg acctcatgat ctgcctgcct 36420

catcagcctc ccagagtgct gggattacag gcatgagcca ctgcacccgg ccatcagtgg 36480

atatattttt aaagcactgc agagaattct gttgcatcag cttgagaacc actgatctgc 36540

cttgtgcttc acatttaaaa ctttttttta atgaataaat aaaccccaaa aaattaatct 36600

ccctaagcct ccctagaaga taggatggta aggatatttt cctaggtaaa aatatgttaa 36660

tttcatattt catgaaattt catgtttcat ttcaatcaag ctctgtcata caccttacat 36720

ggggcaagcc cagtgcctgg gcagggtgta attatactca ttacacaggc aaggaaaagt 36780

cacattaggt gatggagcac aaataggcag ttaatggttt cagggctagt taggatatgt 36840

ttgtctttca attgcaagta atagaagccc aaagaaattg gttatttata taatataatt 36900

gattggttcc caaatttgaa aaattcagga atagacccag cttaggtaca gctggatcca 36960

gtcactcaaa caatgtcaca aagaaccctt tgacaggaat gtatcctgtg ttgactctac 37020

tttgctctga gtagtctttc cccaggtgat gataaaaatg gtcatcatcg ccaggcttgt 37080

gtcctgttta gtaggaatat acaagaagag ctcagtaaat gctggcccca ccactaagca 37140

aaaacaaaac ttttgttgtt gttattgttg ttttaaataa cagcttagac ctttcttctt 37200

tccttgttat tctctttcat ctgtaatcca gttttctact tctgaagtat agaatgttct 37260

gatgatttat tcttcattac ccacaacttg cacatgttta tttaaaaatg ccaggattgc 37320

ctggccgttg tgtgctgtta acctttgttt gctgttagtg gatccctgaa gttcaggctc 37380

ccaggggagc agataatggg tatccagttc ctgcaatatc caccctctgg caagccaagt 37440

tccttcctgg gtaaggtttt gcctacctgc attcctaggg aagtttctgg gcctgaccac 37500

caagccagct ctgagaaggg gtgcataagc cccaccatgc tttggctctg tccctataga 37560

atattttatg ttgttactga aaactaaagg aagatgggtg cggtggctca tgcctgtaat 37620

cccagcactt tgggaggcca agacagattg atcactcgat gccaggagtt caagaccagc 37680

ctggccaaca tggtgaaacc ttgtctctac aaaaacaaaa caaaacaaaa attagccggg 37740

tatggtggca tgcacctgtg gtaccagcta ctcaagaggc tgaggcacaa gaatctcttg 37800

aacctgggag gtagaggttg cagtgagccg agatcgcact actgcattcc agcctgggtg 37860

acagagcaag attctgtctc caaaaaaaaa aaaaaaaaga aaaggaaagc taaaggagag 37920

agactaaaat gatatcaggt tcctggagaa caaacagaca tgattttgct tcatggcagg 37980

acagccggaa gaagtgggat tatatcctca cattacaaat aagaaaactg agactcagaa 38040

tggttaagtc acttgtccca ggccacacag ccagtaaatt acagaaacag aatttgaacc 38100

caaatcttcc agctccaaag cttgtgttct tttcactacc tcctgcttaa ttttttaatt 38160

tctaagatta gacccttcat ctatccatga cacctgcctg tcatcccctg aaaaaaggtg 38220

aacgccgttc agaaattttt ctagcctgag ctcactccca gttcacttat ttttgctttg 38280

tcatggctgc ccagtcccca cttgtagacc aggaataggt catggctgcg gggactacac 38340

gctgtcgctg ctgcaagggc cggcctctgt ttccggggct gagtgggggc cagacctgcc 38400

aggagcacca tcttctgtgg gtcctgcctg gatgtcacat cccggcccca agaagtcact 38460

gcaaaccttc gtattattga gcttcacatc ctagaatttg ctgtcactgt ggctgctgca 38520

tgaagttgtc ctgagagaaa cgggcattgt cattaacagg gaaattgatg gtctggggga 38580

aaagtcatcc tcattctctt gcagatctat gggtgattga gactggctga tgttgaaggg 38640

gtttctcagc catcgtgtgc catgttatgg aacagtggtg tagccagcca tttgacaccc 38700

agcgctgacc tttgtttaac aacctcacct atatatgaca aaatgattgt cagaaataat 38760

cgtgtaatga aatgactgta ataatggcca gaaaagaaac gcagatagta aaatgtttct 38820

cttgttgaac tctgtacata taattgcacc aggatttttt tcaaataaaa agtaaatatt 38880

atactacaaa aaagggaaaa agcacaagca tttattaaat agctttctat atctttctga 38940

gttttgatcc tttgattgca gactgatgta atattttatg taaatcattg cttggttact 39000

aagtgaactt taagaaaagt gagacgtctg cagaagttgc ccataattta gcagctactg 39060

tattgtacca ttgatgtacg gctttatttt cttgattaat tatttaaaca atataattca 39120

caattttaaa ataataaatt tccacttaaa atggtattta aactcagcaa aatatatcat 39180

ctatgagtaa aatttgtatt taccaagcaa aaatattaca gtttgtggtt cacatgctgt 39240

ctcactgttt taaattttaa atacaaaaac tccaagtagg ctgggtgtgg tggctcacac 39300

ctgtaatccc agtactttgg gaggctgagg caggcatatc gcttgagttc aggagttcaa 39360

gatttgcctg ggcaacatag tgagatcctg tctctactga aaacaattag ctgggtgtgg 39420

tggcacatgc ctgcggtccc agctactcag gaggctgaga taggaggatc acttgaaccc 39480

tgggggacag aggttgcagt gaggcaagat tgcaccactg cactccagcc tgggtgacag 39540

attgagaccc tgtctcaaaa aaagaaaaaa aaaaaagaaa cacaaaaact ccaggtggtc 39600

gcacagaatg acaggactga agtaacttag ctccaatttc tgtcttcata atcactgtcc 39660

taccattgtc tgtgcttaga atctacttgc ttaatgcagg aacatgtgtt ctcacagaga 39720

tggaaaatgc aaatggcgcc agaagcaagc tggaaattct gaaccattaa gaatttactc 39780

tctgccaggc acggtggctc acgcctgtaa tcccaggact ttgggaggct gaggcaggca 39840

gatcatctga ggtcaggagt tcaagaccag cctggccaac atggtgaaac ttcatctcta 39900

caaaaataca aaaattagcc aggcatgatg gtgggtgcct gtaatcccag ctactcggga 39960

ggctgaggca ggagaatcgc ttgcacctga gaggtggagg ttgcagtgag ccgagatcta 40020

tctgcaccat tgcacttcag cctgggagac agagtaagac tccatctcaa aaaaaaaaaa 40080

aaaaaaaaag aacttactct caaaataaat acgtgtggct gactccacat atggtagggc 40140

caactgtata actagaagtt ctccaaataa cttctgtgga gaaaaaaaag tttattaaag 40200

gttaactttt ttaaagtgct aactagaacc ttactaacac tgagatcgca ccaattgttt 40260

ataacttaga cagggccggg tgcagtggct catgcctata atcccaacac tttgggaggc 40320

cgaggcaggt ggatcacttg atgtcaggag ttcgagacca gcctaaccaa catgatgaaa 40380

ccccatctct actaaaaata caaaaattag ccaggcacgg tggtacacgc ctgtaatccc 40440

agctactggg gagggtgagg caggagaatc tcttgaaccc aggaggcgga gattgcagtg 40500

ggccaagatc gcaccattgc actctagccc cagcaacaag agtgaaactc tgtttcaaac 40560

aaacaaacaa aaaaaaaaac ctcttggacc aggaaaatat tttttaaggg aggagtattt 40620

tatcactggc attgtttagg attgcaggca catgatgcta atgaaaagca gactaactat 40680

tagttggttt tattactgtt tttgaactct ctctctccct tttttttttt tttgagacag 40740

agtctctctc tctgtcaccc aggctggaat gcagtgactg cagtctcagc tcactacatc 40800

ctctgcctcc tcagttcaag tgattctcgt gcctcagcct cccgagtagc tgggattaca 40860

gggcaccaca ccaggctaag tttttgtatt tttagtagag gcagggtttc accatgttgc 40920

ccaggctggt ctcaaactcc tggcctcaag cgatctgccc atcttgacct cccaaagtgt 40980

tgggattaca ggcgtgagcc accgtgccta gccctgtttt tgaactctct agagacagtc 41040

cagcccctta ttacttgtcc tgaggcagct gctcccttca cctggccccc cgcattgtgt 41100

tccggaccct tgtcctggtg gtgctaaaga atatctctgt cgatcctttg gggactgggg 41160

aaactgaggc ccagtgccac gcgatgccat ttgttcaggg aagattaggt catctgctag 41220

gtccccagtc acttgacctt cttcccagac aggaagaagc tgctctgggt ctctcagtgc 41280

tccacgtgtc tttgcacatt gaaatgtttt ctgatttttt tttttttttt tttgctgtta 41340

catttacttt taaaaaataa caagcaataa aatgttacat ttgagaaggt tgaaatgaga 41400

attgatttga gttaaattct agcagatttt tcttagaaga atgatatcat catctccagc 41460

tacctgcaat tgatctactc tgaattaaga aagagacttc catttgttgt ttatattttg 41520

cactcttgat gtgtttcttt aaattatggt catgggccag gtgtaggagc tcacacctgt 41580

aatcccagca ccttgggact ctgaggaggg aggatcactg gaggccagga gttcaagacc 41640

tcgtctgtac agtaaatttt aaaaattagc caggcatggt agcattcacc tgtagtctta 41700

gctacttggg aggctgagat gggaggattg cttgagccag aactttgagg ctacagtgag 41760

ttattttcac gccactgccc tctagcctgg ctgacagagc aagacctgcc tcaaaaaaat 41820

aagtaaaaaa taaattaaat ttcaatcatt agcagtcatt aggatattta aatacagtat 41880

gttgaatcaa agttacgcat gtgtgtattt ttttttccag agagttgttt atcatgtggg 41940

ttttaattta actttaaaaa aatgttggct ggacagttgc ccaaatggta tcatcagcca 42000

tttggttgag aacgtatgtc ctgcgggctc ctctgtcact ggagttttgc tagctgacag 42060

ccactggcta gttagagact gcagtcagca cagatgcagg cgtggacttg cgcacgtaac 42120

catgtcaatg caaagccatc acttcttaaa aattctgaac cctgctgtct gagatggtgg 42180

tgcagcggat agaactctgc tctaagaggc agtagctaat tccatgtctt ctttgccctt 42240

gactagctga gtgactttgc acatggggct tgcctctctg ttgccttgtc tgcaaagtgg 42300

aatcatcttt tccttgctag acagaaggtg gaccctggac ctatggcctt tttgagtttc 42360

ccccccgctt cttagaagga cctctgatcc tactgagttt aatacccacg ggttaataat 42420

tgggaaaagc aaaggaagcg cttctgttta ggtaattata tgcatgtttt tgtctttttc 42480

tggctggaaa gatatccaag ccactgggaa ggtccgtggc tacccagggt agccctctct 42540

ggggagggct gctatatcca agagcccctc atgagaattt gaaaatcgac catggtaggg 42600

cctgctgact tttgacagct aatggtgtgc tgagaattgt ccctccaaag atgcctttcc 42660

attccctcgg gagagtctgg gcagccccta ctgggggctg ggatgctggc tcttccctca 42720

gcctccaccc caactgctct cttccctcct cccctcccca gccccctaat ttctctcaca 42780

aggctttgtt ctgcagcaac ctttcctaat gcagtcctgg cctcttcgca gcttcattac 42840

ataaccttcc gtggactcct ggtccaagga tcaccccaga aagccagtca gaggtaggca 42900

cgcagctggg gtccatttac ttaccttccc caccccctcg gaactcagag gtggtgcagg 42960

aatttggact ccaagaatta acagctccac caccatcacc agagccaaaa ctcaggatgc 43020

atgtgcttca tctgctgctt atttccagct gagagccagt ggtgccatgg ttccttaggg 43080

agccggtccc ctgatgccgg ctcctggccc caaatctctc tgatccgggc tcttccagaa 43140

tgtcttgtct ccaccatcgc ctttgaccaa tggtgtccct ttgcctggta atgtcccctt 43200

tgcctgatga tggccctgtc actcctctct ttagcacaga ggaggctgtt tcatcccttc 43260

aagcctgccc tcccttcaag tcttagctca agttcacctt ctccgcagag ccttctccaa 43320

tcttcttgac tacgtctcct ctcagctcca gcaacctctg tctctggcac tgattcctta 43380

cttagctaag agaatcacag acacttgggg ctcaggacaa tctgctttct ctcttcttac 43440

ccatggcctt ggactgtgtg tacctctttg tctccactcc caaacccaac ccccagaggg 43500

cagagagcat gttgtctgtc cctttgctca gcatgaagcc atgcgtgtgg tagatcggca 43560

gagttccata acttgtgttg accgaggggt cactttgctc tgaaattacc cctgtgtcct 43620

tcagtatttg cacagatagc ttcctggcca gaccgaatat atccaagggc atggcccacc 43680

tctgctcctg tttccaggtc cctggtgggg gttagttcat gccttcctca taatctgccc 43740

actggcctgg tcctcaaggt cttcccaact gctcagccag agttgagaaa atgggtcgct 43800

ccatcctgtt tgtgtcgttc tctccttcct ggcccactct cctgcccaca ggtatccagg 43860

ggctgcctgt agcattagag gacatacatg cacatgcgtg ggcatgggac actcacgtag 43920

cctccaagca cagcatcaat aatgcattct gtgctttata gcatggaaag ctgctctaaa 43980

ctttattaca cagtggacat gtctgaagca gctcccaaat ccacccctga gtgtgttgga 44040

attggcaagc ctatcacttg ggagtctagt ttttttgttc gttaataata gatgcttcct 44100

gtggccccag cttggcaatt ttgatttaaa gtgatcttaa ctgaagagac taatggacgg 44160

gtctgaattt gtgcctttta agcacaaagt attgctctta attaactgga ttctatcctt 44220

tgagcaggca gaggccttcc cccaagggcg tcattaacga tccacatctg gacatcttcc 44280

aaagccttct tctgtttcag gccaaccgca ggtgtgttcc tgaacaccca ggaggctatg 44340

agagccacat atgcctccca aatacacaca gtgtgcatgc ccagggacat agagcagtgt 44400

gcaaagtccc attccatctc tctccacctg ggagaggatg gctcttctgt ctgattcatg 44460

gctcaaagtg gtaaaggagc tccccactcc ccgtcccacg cctactcaga gtctgcaaat 44520

atgtatgcga tatgagagct cgtcagttag ctgtcttcag tgtggcgcac atttgaggag 44580

tctgactccc ctccagcaca ggccaatgtg cactgctctc ctatctttgt acccccactg 44640

ttgcactgtg cagaggttgg agccatagaa gtaccagagc tgtgaaagga gaggccccct 44700

ctcacctctg ccctggtctc catccccact ttctctagga agctagtagg tgctgacagg 44760

ggagagaagg gaggggaggg gtccagaaac agtggctcat gcctgcaatc ctagcacttt 44820

gggaggctga ggcaggagga tcatttgagg tcaggagttt gagaccagcc tgggcaatgt 44880

agcaagaccc tatctctaca aaaagaaaaa atgtaattag ctgggtgtgg tggtgggcac 44940

ctgtagtcct agctacttgg gaggatgagg tgggaggatt gcttgagccc aagagtttga 45000

ggttacagta agctgtgatt gcaccactgc actccagcct gggcaacaga gctgagaccc 45060

tatctcaaaa aaagaaaaaa aaaaagaaag gagagagaga gaaagaaaag aaaagaaaaa 45120

aaaaaaagaa gggaagggaa agcccagaag agtgtgggga gaggaggcgg ccgtcattct 45180

ggggccctca gtgtgcacaa ccagataaca catgctctgt gggcttttgt accattttgc 45240

ttgagcataa agaaaggaag gctgccccta aatagaaagc actctggagg caaacaaatc 45300

tgactccaat cctggccctg ccactttccc agctgaggac ttagacaagc accctagcct 45360

cttggacatt ctcagagcca tctgctgcaa gtgggtgctg ccatacccac cttactgggc 45420

aggcttgggg gaccaagggt ggtaaatggc tcagtctttc atgatgcggc cacacagcag 45480

gtgcgccatc caggtccatt tctttccttc ctttccccca aatcaagttg tcattaaagt 45540

actagtccac attaatgaaa tcaactgtat taattttcta tttgctgcta taataaatca 45600

tcagaaattt agtggcttaa accaacacaa atgtattacc ttacagttct ggaggccaga 45660

agccctccat aggtgtcact gggctgaaat caaggttttg gcaaggttgc ggtcctttct 45720

ggagggtcca ggggagaatc cattttcttc ctttttccag cttctaaagg tttcatgcat 45780

tccttggctc atgatcttct atagctatag tcagaaaaat tttccatcaa tcatcttcaa 45840

agccagcaat ggcaggatga gtcctcacat caccttgctc tgacaccagt tctctgcctc 45900

cctcttccac atgtcaggac cctcatgatt actttgggct cactctgata atctgggatg 45960

atctctctat tttagagtca gctgactggg aaccttaatt ccatctacaa ccccaattcc 46020

tctttgccat gtacagtgac atattcacag gttctgggga ttaggacgag cctgtctctg 46080

aaaggctact ttacatgaaa attcattttt ttaattaaga tttttttttc ctcttgagac 46140

aaggtctcac tctatggttc aggctggagt gcagtggtat gatcacagct cactgcagcc 46200

tcgacgtctc tgggctcagg tgatcctccc acctcagctt ccctagtagc tggaactaca 46260

ggggtgagcc cccatgccca gctaattttt tttttttttt ttttttgaga cagagtctca 46320

ctcagtcacc caggctggtg tgcagtggtg caatctcagc tcacagcaac ctccgcctcc 46380

tgggttcaag tgattcttgt gcctcagcct cccaaggagc tgggactaca ggtgtgcacc 46440

accacgcccg actaattttt gtatttttag taaagatggg gtttcaccat gttggccagg 46500

ctggtctcaa actcctgatc tcaagtgatc caccaacctc agcctctcaa agtgctggga 46560

ttacaggtgt aagccaacat gcccggcccc agctaatttt taaatatttt ttttgtagag 46620

atggggtttt accattttgt ctaggctggt cttgaactcc tgggctcaag caaacctccc 46680

accttggtct cccaaagtgc tgggattaca gcatgagcca ctgcactcgg ccttaagaga 46740

agatttaata attaatactt tacaacaaga tctggaagag gtgggatgag taactaaatg 46800

aggatacaag taacccgggt catatttgct aatacccttg gtcacattga acttgatatc 46860

ttatcagatt ttcctaatca gctcctttag cagcagtgtt gcagcatctt atctcatttt 46920

gttttttgtt tttttgccta gcacatgcct gtaaatcact ggattgaggt gtttagatgt 46980

ttgttgtcct ttggatgctt cttataaatc catatttcat ggctccctgg aaagtgctat 47040

gcaaatgata agctgcaagg atggaaagga aattgcagtg ctcctgaatt gtaaatgggc 47100

ttttacgagg aggtttctaa ttactcgctc tttctcttga actgaggagt tgaagtgtag 47160

gtggcagatc cataacagat aatcatgtgt gtgatgtgac ttcagcctga gcgtcgagga 47220

ccaagtcaca gagcaggaac agccactctc cagtgtcctt ggggctacgt ctgaggagaa 47280

cctgggattt catatatgac ctgcactggc tggggggctc tcttgacgta acgtgttccc 47340

tctgagcatg ttacagattc tgacattctt atgttccttc tgtggagaga catgtactta 47400

gtgacctaac tcactttagc atatttttgc tcatcgtttg tgtagcttaa aggaatcaga 47460

taattacccc ctccccacta ctttcggaag cacaaatgca atgccctaga attgtactgg 47520

ggactcaaaa agaaaagaga gtagtaaaat ctattaaagg ggacaaagac agcctatata 47580

ctacaagctt tctattttta tggcagagaa tgccattttc taagtaaaca gagaactgca 47640

tttgacctgc aatatcaaat gcatggattt gatgctttgg aaagcaactg ttttctgcgt 47700

taatctgggt gtcttccgtg aaatgtcctc ctgcctttgg cttaaacact agctttgtct 47760

acagccattc catcctgaac ctgcccaatc ttgtctgaat cctggtttca ccactgacaa 47820

gctgtgtgtc cttgggcaag ttacttcacc tgtctgtgct tcagagtcct catctgtgag 47880

ttggggaatc tggacagaat ctaccccata gggcgtagtg aggatgtgtt gaattatccc 47940

aagtggctac acagagtaag cactcaaatg atgtcatcgt tgtcatgatt gctgttacca 48000

gagcctagag ttcattctga tactcgagtc tgtggcccat ccagcccagg taaggaatag 48060

ttggaggagt tgggcatgtt cagcttgaag aggagacgac aggggatatg ggatagttga 48120

atctgtgaag ggccccctgg gatgaagaac tggcatgttc tgtgtggctc cagggcactg 48180

agcaggaccc atttgccaaa gtctcaggga cacagtttct agctatagac agaaaaattt 48240

tctgtcactc agaggatgaa aatagaatga gcccccttaa gaggtaatga gctccctgtc 48300

attggaagga ttccagaaga gctaggtaac cactttaggt gctatcaagg ggcttttttc 48360

tttaaagtcc tttccaaaag cttctgagat tgcataaaca ataggaagcc atcttggtgc 48420

tttaacacaa actctcccca gtgatgaggg ttgagccaaa gccagattgg caagcagaga 48480

ggagacttgt gtacaaggag ttcctcgagt caattgcttt ttccttgttc tagccagcca 48540

gagggctcct gttggaaaac aggagaccgg agaggctgag gcctgaccaa accagcttct 48600

gcaggccagc tgggaggcca caactcctac ctacgggaaa actgaagggc atctctattt 48660

ttagattagc aaaagaaaat aaatttaagt ttgagtctcc tttgcaactt ttaaaagaca 48720

tctttattga gatgatcatt cacattctat aaaattcccc cactttgagt tacaattcag 48780

tggttttagt cttccttgat gattttgatg gtcttttctt aaggctcttg gaagacccag 48840

aagcctctca gacacaggtg ggtgtggagg gcgtagcaca gaggcagact tctcatttcc 48900

tgggtctccc ctttaatgac tctcagagac ccctccttcc ccctgcccct ggcttctacc 48960

ccaggggtgt agagttttgc cattttccaa gcagaacttc atttcctctt ctgtgtctac 49020

actctttgtg cttctttctt gccagctttt tctcctttgc ccgcccttcc ttccttcctt 49080

ccctccctcc ctccttccct ccttccctct ttccctcctt ccccccttcc acccttcccc 49140

ccttcccccc ttccctcctt ccttccttcc ctccttcctt ccttccttcc tgccttcctt 49200

ccttcctgcc ttccttcctt cctgccttcc ttccttcctt ccttccttcc ttccttcctt 49260

cctggtatgt gactaatttc tgtttcagga cataaatgtt gtccaggctg ttctttggtc 49320

tttctgttgg ataatggaca tttggcattg agagaggctg ctttttctga aatcatgttc 49380

ttggggccca gaacctaggt gtgtgcttct gactttgttt tcttcctgat ccaaattctg 49440

atatgtccat ttaaattgat ctagacccac agggcactgt gggacagatc ctcagtggaa 49500

catgactctg taacgagagc attttgtttt gtcaaaatga gaacatatta ttgcctttca 49560

tctgattgta aacataatac atgtttataa aacagtataa tgagacaaaa atgtagacac 49620

taataaggga aaatctccct aattgtattt ctcttcacag agaaagcccc tgttgggcat 49680

atatactcta gtttgtttat ttgtttgact acacatatat gtattctttt cttatgtata 49740

aaaattctga acatgcacat ttctgcaact actgttttca cttgatgatg catggacctc 49800

tctagagtgt acgtttcttc ttccttacaa agcagttggc ttcgcccagg gtacaccagg 49860

acacggtttt ggctctgtcc ccagggtgtc acgggaccag gggatgatct cacagggtct 49920

gccatctgcc ctgcctggcc ggaggctgca tcgagagggc caaggggcac cacgtgtcgt 49980

gggtactgtc aaacaagagc cttcagagcc ttccacagtc tttcttttgc ttcccagcat 50040

tgcttccccg ctggtggact ctgaatctag aactagctcc aggcgcctct ccaaattcag 50100

acgggagctg gggcactatt ataatgcaaa tctaggcaaa gccctcccaa taccaggatc 50160

cagaatgggg tggggccctt tgccctgaaa agctgtttag tttgaaaata caaacaggag 50220

acagaaaagt ttggctaaat taatggataa agttttaacg atggtaacca tagtagggtt 50280

catcgacagc cagcgatggt tctgaacact tgacatgtat taactcacct aatccccaca 50340

ttttacagac aatgcaaagg aggctctggg aggttgagtg acttgcccca aagtcgcaca 50400

gctcctaagt gaaggattcg gagtggactc caggcagcct ggtctgactc cctgcactgc 50460

gctgtgctta tctctggccc caatgccgcc atgcagaagt gtctgggggc actttgtctc 50520

tgtcagacag aattcggaga tgtgtatgct tgccctggta tggcacttct ctttttttga 50580

gacagaatct cactctgtca ccctggctgg agtgcagtgg catgatctca gctcactgca 50640

acctccgcct cccaggttca agcaattctt gtgcctcagc ctcccaagta gctgggatta 50700

tagatgtgca ccatcgtgcc tagctaaatt tttgtacttt tagtaaagat gttgttttgc 50760

tgtgttggcc aagctgatct cgaacttttg gcctcaagtg atctgcctac ctcagcctcc 50820

caaagtgctg ggattacagg catgagccac catgcctggc agtgtggcac ttcttacgtg 50880

tgttcagcgg acactgttta tcttctgtcc ctccaagacg gtgctgagct caggtcgttc 50940

attactggca gacaactgct gatttccaac agaattgcca tcctcttctc ccctgcgact 51000

ttcagagtgt gacctcagac tcaaaaatta gaagtgaaaa catcttaaaa actatcacct 51060

tttcttccta atcctcctct cccctccctg tcttccttgt tgtccccatc taatgaacta 51120

tcatggcaaa aagagcccat ttctggtcat tttctgtggc ctttcaaact cccacctacc 51180

ccactgctcc tgggtgcatt acccgaaagc tgagacttca gtgcagaaag tgccaggccc 51240

tctgtccccc cagatcgcct tccttgtctt ccctgtgctt gcctgtcaca ttgtgtgggt 51300

tccagcgctg gaaggaatga ggaacagatt ctctggttct ccttttgaag tttaccttcg 51360

ctccaccact tctgagacct tcccggaagt tgccccttgt ttctctcctc tccagggctg 51420

ccccagagct gcctctcacc tcttcctgct gtcaccccac caccatcagg gcagaagttg 51480

ggacaaagcc tctcctactg gctcctgctt ttctccctta ggtccagcct cctcttctcc 51540

atcttcagga gtctccttct ccactcacac gtcatgactt cagcacctcg catcagtcca 51600

gaatatgact gcttgttcaa gtgccacctt tctcatgcat ttttttctag tgacaatcac 51660

agccaccctg tggggcagga gtgtcatcat ccccatgttt caaatgaaga attgcagttc 51720

agagagggca agtgactggc ccagcctcaa cagctagcca gtggacccca ccagggcttc 51780

tgactccagt ccgggttccc tttccaccca aatccatgga gggagctgag ccgagaacag 51840

gtgtccttca ggaagacgtg aagccaaagc ctccacctcc aaactcaggg gcccagggag 51900

tccaggcacc catccactca caaggctgga tatggtgcat tccaggagag gggttggggg 51960

cgagtggcct ctctgtgtac ccgtggggat agatgcgcaa gtggcatcgc cacatcgtga 52020

gtcctggctt catgggtgag ctccaggtcc aacgagaagc caagcagggg gcccttcaag 52080

ctcagctttg ggcccgggtc ggggtacagg gtagagcggg cctccccagc ccctgccatg 52140

aggccaaggc agtgcatcgt tcgcagcgta cattcagaaa ccaaagccta ggagctggtt 52200

atcattccgg tttacagctg atggaagagc aggtgcttcc gagaacccac agtgctcttt 52260

ggccagtgac ccaagggtgc ctctgagagg cctcgcagca cccggaggtg ctgctgaggc 52320

aacgccctga ctgtaagaag gaccattcat cctcagagag tggccgtgat gctgctgcga 52380

cagtcccacc atccctcccg actctcactc ccaacagact tcccactgta aagctgaact 52440

ctccagcaaa tcacctctcg ccagactctc tcctcactct ctctgggtcc actagaggtt 52500

cctcagcctc tctttgcctt ggttttccca gctgtaaaat ggagcaaaga gggcctatgt 52560

acccacaaag gtgtggttgg agcgactcct cctacattag ggcctcgagt ggggcttcat 52620

gattggttgg tggaggtctc caaacccacc cagtgccacc gaaggctgag actgcagatg 52680

caatgccaca ggtgtccttc ctcagcctgg gcagctgaac atcatgtgta aaacggggat 52740

aataagataa taacagcccc ttgcacctat gtggctgtga ggattaaaca agataaatgt 52800

gtaacagtgc ctggctatag aaatatttac tcttgttatt aagggaagaa tatgtgtggc 52860

taaaaaggga tcgaagatgt aaaagccaat ccctccccct ctagcatatt taagggtaat 52920

gttgagttgg tttgtggacc atttgctgcc tgttagagct ggaaggtagg gaccccctct 52980

caacagcgat gctacaaatt atacccattg gaggtcaacc aaaagacaaa gcttattggc 53040

tggacatggt ggctcacacc tgtaatccta gcactttggg aggccaaggc aggcggatca 53100

cttgagatca ggagttcgag accagcctgg ccaacatggt gaaaccccat ccctactaaa 53160

aatacaaaaa ttagctgggc gtggtggtgc acacctgtaa tcccagctac tcaggaggct 53220

gaggcaggag aatcactaga acccaggagg tgaaggttgc agtgagccga gatcgcacca 53280

ctgtactcaa accgaggcaa cagagggaga cgcaatctca aaaaaaagaa aaaaagacaa 53340

agcttgttaa taccagcata ttgttaaggg aataaagtag gctgcagaac aactggtgta 53400

atatggtgcc atgtagggaa aattacatgt gtgcatagga gaggggtctg caaggttgtg 53460

ccctaagatg ttagagtggt tcctttgctt ttctctttta taattttgta tttgactttt 53520

aaataaggac cataaatcac ttttataaaa tacattctct ccagccccta ctactccttt 53580

aaagaataag agtggtttgc ccaagaaaga cagttttttt tgctctggtt ttcttgattc 53640

tgacatcaga ggaaactcct tctcatccac ttggggctct gggttcaggg gattcatttc 53700

aggcagatta aagtggtgac caggggcatt cgtggacaca gggagggaca ggagcaccat 53760

cagtttgtct cacacaacca ctgtcatcct cactgaaggc tgttgcctga tcaaaaacag 53820

tattgggcca ggcacggtgg ctcacacctg taataccacc actttgggag gctgaggtga 53880

gtggatcact tgaggtcagg agttcgagat caacctggcc aacatggtga aaccttgtct 53940

ctactaaaag ttcaaaaatt agccaggcgt ggtgggtgcc tgtagtccca gctacttggg 54000

aggctgaggc aggagaattg cttgaacccg agaggtagag gttgcagtga gccgagatgg 54060

caccaccaca ctccagcctg ggcgaccgag ggggactctg tcttaaaaaa aaaaaaaaaa 54120

aaaaaaaata tatatatata tatatgtcaa aaatggggta gtttttagat ctatagtagt 54180

tctaaaaaca aaggccatcc aagcatgaca gatttacaag cactattggc tattccagta 54240

gttacaatgg aggagagaag cttttagtta aaacaaacaa acaacacaac aaacccagaa 54300

accttaggtc aaaaccaaaa ttgtcctctc agacacaatc tgggaatttt ctcatgacag 54360

tgggcattag ccaactgaca tcagcagcaa ccatccgtgt gcacacagtg gcaccacctc 54420

ctcccaaaaa gcagccttca tctatgccct catacaatcg ttgattattc tctttggatt 54480

gaggcccgga attatttaag tttcttcttg ccagcatgag tctttccttt ctgtatgctc 54540

cttatcttct ctctttaatt tggcagttct gcttgaaatc tgggtctttc attagtagta 54600

gttcaatttg gttccagaac attctgtggt gtgatgcaat gtgaccagag ctcacacttc 54660

agagctcttc aagggccagt cttactgagc acctcccagt ggctgcctgt gtgctgggcg 54720

ccacttgtgg tgggcaggag agaggagggg acacaaaagg agacacagct ccttcttaga 54780

agctcaaagt tggggaccag ctgccacaga agagtatgtt tagcatctga gacaccaaga 54840

tccagcgtca caagggtgtt tattaagcct cctcatctct ttctttttct tttttttttt 54900

ttttttcctc aggcagtctt actctgtcac ccaggctgga gtgcagtggc atgatctcgg 54960

ctcactgcat gcaaccacca cctcccgggt ttaagcaatt ctcctgcctc agcctcccca 55020

gtagctggga ttacaggtgc ccaccaccac acccagctaa tttttgtgtt tttagtagag 55080

acagggtttc accatgttgg tcaggctggt ctcgaactcc tgacctcaga tgattcaccc 55140

acctcggcct cccagtgtgc tgggattaca ggtgtgagcc accgcgcctg gccttgctgt 55200

tgattcatct atagtatgtt tgacttgatg acctccagtt accttagaca gaggttctca 55260

tctaagctcc aactttccat ttcctttgtc ctcgtctttc cccttaaccc ctccacattt 55320

ctctcaaaat caccccactt ctaaaaaata ctgtttattt ttcttttaaa tttcaaatta 55380

tctatactca ttgaaataaa tcaaaatagc atggaataag cgaaaaaaat ggatcccacc 55440

cttccccact cccattccct agggctaacc atagttaacc atttaatgac taggtttttt 55500

tgttgttgtt attttttatt tatttatttt gagacagagt cttactctgt cacccaggct 55560

ggagtgcagt ggtgtgatct cggctcactg caacctctgc ctcccaggtt caagcattct 55620

cctgcctctg cctcctgagt agctgggatt acaggtgcct gccaccacac ctggctaatt 55680

tttgtacttt tggtagagac agggtttctc aatgttagcc aggctggtct cgaactcctg 55740

gcctcaagtg atctgcccac cttggccttc caaaatactg ggattaaggt atgagccacc 55800

gcacccagcc ctcctgggct cttttccttt agttgcactc gctccccgct cctggagtag 55860

agggatttcc gagagactgt gggctccagc cttcacctag gcccaggact aggatgcctg 55920

ccctaacatt tatctttata ccttaaagca aaacagctgg accataagca ttcaagaaca 55980

aactgtgaat aaggagaaag ttctcccagg aaacaagagc tttagttatg ttgggccagc 56040

ccttatattc cttagctgtt accagtcact gcttgattta atctcggcta tcacttggcc 56100

tgacaggtct gctgctggtg ccaggatgtc tgggttttga agcctggctc cattacatac 56160

ttcctgtgtg accttgggca acttactcaa cctgtctgtt cctcagtttc cccagctgta 56220

ttatgtcagc ataatagttt gttgtgtgaa ttaaatgagg taataactgg aaatgcttca 56280

aacatggttc ctatcatgag aaatcctgct ttccgcctaa atgtgctgga aaattcctgg 56340

tggtgcagaa caggagacca gagcaaagga aagacagggt gcagaagcca aaaattacct 56400

tggagaacaa agcgcatgtt aaggttattt ttggattcta ggtttatctc tgcttggtct 56460

tcagttacct acaagagatc catttagggg atttttgttt gtttttaacg atagctttat 56520

tgagatataa ttcatatgcc ataaaagtca ctcttttaaa atgtttccgg tatattcaca 56580

aggctgtgca gccttccctg tccttgattc cagtctgagt ttttaactga agggataagg 56640

aggaccacgc tttccccaga ccagaaccgc gggccagggg gcgattccgc tgagtcaccg 56700

cgggcgcctg gtgcgcggcg gcggagcccg ggaccttcct tggctgcccc ctagcgaggg 56760

ccgcagcgca gcctgagaca cccgccgggg ccgctccacg gccgtcggat ttagactgga 56820

agctcggtcc aggtccccag cttgatgcgc ccgcggtgta ggagaccagc ccgactcgag 56880

cttcccctga gcccctggac tcttgactcc agcagggcct gggtaatgaa cgtcagctcc 56940

cctttcccaa aggggttgct ctgttgggaa ggcacccgtt tgatacagta gcatagagat 57000

gggttttagc atcaaaatat cagaattcaa gccttgctct ctgcttacta gctgtgtgac 57060

cctaaaaagg tttctgaacg tctctgagct tcagtttcct catcattcct tctcacgggg 57120

tggttgtgag cattacagag atcctctctg tgaagcccct gtgagtggct catcctgagg 57180

gctgaaataa acatgttatt aataatccaa aactggcaag ggatgttgac tggtccccct 57240

cccttgccca aggagctttc tagaacctga gttatcatta ccaaactgta ctgccttgag 57300

taagaaagtt agaaggaatg ggaaggatgg tggcaggtgg aggaaggcgg attggtcatc 57360

acctccttgc agcaagaaac agccccagat cgtgggaaac ctacagacct gctagacaga 57420

ctaggagcaa aagctggggc tttaagaatc cccagggagg ttctcctgag agagtagcca 57480

gttggatttt gtaagcagag atttgtttgg ggaggaggtg acaacgtagg gagcagaggg 57540

gcaaagctgt cgggaatcct gccttgaggg cagggatgtg tgttgggggg agttgggtca 57600

ctggggctcg gtggccttgg gcaagtttct acctctcagg tcctttaccc acctagggtc 57660

gccatcctgc ccacctcaca ggttacagtg agcctggatg cactgtcatg ggcaggtgcc 57720

caggaaaatg gcagacatgt tccaaacagc acgcagcatt ccccagtgat gcccagggtc 57780

accttggagg tgggcgagat gcctggggtt tctcgtccac cccacaacac ctcaggggac 57840

agccaaagct gtcccttcag gtaagctgca cagaagatgt gaactctgct gcaaagactc 57900

tattctttgg gagcaaaagg gacccagggt ctcacctgca catccctgtc cctgagggcc 57960

taggggttct tggaggcccc agccttggca aaatgaggaa gaaggtgaag gttgtctggg 58020

cccctgccag gctccttcct cggccacgca ctccccttcc tgcacacaca cccttctccc 58080

tccaccccat ctccattgtt gtcagaaaag tcacaataaa aaggtccata ttgtctagtt 58140

cccatacttt taatttttaa aattttattt atttatttat ttatgtattt tttgagacag 58200

agtcttaacc caggctggag ttcagtggca tgatctaggc tcactgcaac ctctccctcc 58260

tgggttcaag tgattctcat gcctcagcct cccgagtagc tgagattaca gatatgtgcc 58320

actatgccca gctaattttt gtatttttag tagagacggg gtttcaccat gttggccagg 58380

ctggtctcga actcctggcc tcaagtgatc tgcctgcctg agcctccgga agtgctggga 58440

tttcaggtgt gagccaccgc actcggctcc acacttttca cttattaaaa gactgtggtg 58500

tccatcaatg gatgaatgaa taaaccaatg tggactatcc ctcccattac ccaaggaatg 58560

aagcacggag ccgtgccaag atctggattc acagtgaaag aagccagtca ccaaaagcca 58620

cgtgctgtgt gacttccctt atacgaaata tccagaagag atacatccat ggtgacagaa 58680

agtagatgag cagctgggga ctggcgaagg ggagaagggg gagcagctgt ctatgaggtc 58740

cagcctttct tctgggtttg gtgagaatgt tttggaacta gatagaggtg atagttgtac 58800

aacattgtga atgtactaaa tgccactgaa tcattcattt taaatcgttc tttacgttgc 58860

atgaatttta agtcaatcaa aaacagttgt ttgaaaagag aaaagcctat gggtagcggc 58920

agcagtgatt ggatttatga ttcgattcca tggctcatcc ctcccctgcc tcaccccctc 58980

gccctccgac gtcttcttct tttactctga actgttatct ttgttctcat ctctctctct 59040

ctctctcaac cctgcagaca cttttccctt tctttgtctg cccccaccct ccagatttcc 59100

gtgtctccag tgtctcccta cgaggcatga attgagactg ggagggtgtg attctgaaga 59160

aggcaccaac agtgactcag ctagcccctt cccccacccc gccccccggg cctcaattta 59220

gctaaaaaac cacagggacg gactcaggag gcaatacctt tccaagggtc cctaaaaaat 59280

gtcccatttt agtgtccagg tttcactcaa ctttagtgcc tcccctaaaa tgtgttcctt 59340

acctcccacc ccactgcatc taagtcactg cctgagaaaa caggattgag gaaaggagaa 59400

aggaagagag agagagagga ggagagagag agagagggag gaaggctgat ggatttagaa 59460

aagaagaaaa caagtggtct gaggaaaaca gccttggtgt gtttattttc ctgtctgtgt 59520

atcgcttctc ggccttttgg ctaagatcaa gtgtattttc ctgtctgtgt gtctcgctta 59580

gattacaggg atctgtgggt gatgacacgt ctggtccagg ctgcgtagtc acctcaaggg 59640

catgcttatt gatgtgtttt tcaattcact atctttgcat gggagtccca ggccaagagg 59700

cacagctgcg ccatttgtct gttggtttag atatccttta tccagttctt ccagagaaat 59760

catcctgccc ttctggagga ggtgggcagc aggggtcaga gatgggaggg aaaggaagga 59820

gccaggtcct tggctaggat gccagggtcc cctgcctctc acctggcctg ggctggaggc 59880

ctcctgctgt cctgtcactg atcactaccc cgccccagcc tcctgagtta gaagacacag 59940

gctaaagtag agtatttctt cattgaaaaa cccatacaaa ataaaggttc ataaaaaata 60000

aaaatttaga ctgggtgctg tggctcacac ctgtgatccc agcactttgg gaggccaagg 60060

caggtggatc gcttgagccc tggggttcat gaccagcctg ggcaacatag tgaaacccca 60120

tctctacaaa aaatacaaaa aattagccag gcatggtggt gcatacctgt ggtcccagct 60180

tctcagccta tggacccaca tagaatacaa tgtcagcata agaagggagc cctggggtca 60240

ccaaatggtt tgggcggcaa agaacctgaa ggttgagaga agtggcttgg ttacccagct 60300

gttggatgtg agacctggcc actgcttctt ccatacccta gacctgcacc ctgacatctc 60360

aagtaaaaag ttgggggatg ttttatggtc caggatgaag gaagggcagt gaggggcagc 60420

ggagcatcac tttgcatttc tgtctgcctc ttactggctg tgtgacctgg ggcaggtaac 60480

ttcccagact cctgggaatc ataacaccta tgatgatgat gatgatgatg atgatgatga 60540

tgatgacacc tacctcaagg attgccctga agggtcacag agatgcctgc aaggcacctg 60600

catggagcaa gcgccccttc tctggcaggt gctgggtgag cactacctgc tgccaggccc 60660

tggggctatg gcactgcgtg accctgcaag tcctacctgg cgaagctgtc gttcttgtgc 60720

tcagtcagtg ttggttgtaa gactgagaag agtcacttca ttttgctctc cagggacatc 60780

tttctgggtc ctattttctg cctatgtcaa gtagcgcctc aaggatgctc ctgaaaatgg 60840

gcttgtcttt cttaacatgg caggtaggtc ccaaagcatt agcatggggc agctgaccta 60900

gcccagccaa tgcagtgcag tgactcttgc aaccgagtct aatcagaagg tccatgaacc 60960

tacgagcatt tcctgtccca ggatcagggt ggaggctgag cctccctgct tagagattct 61020

tcccatgcat tccacttttt tccccaaaag aaaatattga cccttgagag gcacacagtt 61080

tatttatttt gcatagtaaa tagtagcctg tattttaagg atgagttgat ttctgcatca 61140

gcccctgtag gtcatcagcc ttctattggt gcatctgact ctctctagcc ctgcagggat 61200

ggtggagggg gaggggaagg agggatcttt attggaaacc aggacagtga gactcattgc 61260

cctgtcatct gctctgtggt gctgaatgag gcagcccaac agagaaatac cctgagcgag 61320

catccccagc ctccaaaaca gtggcgcatt gccctgagtc ctgggaatga cctttgattc 61380

tcctgctcct gacttggaac ccatggaaac ctctagaagc agctgaggaa aacccaacat 61440

gaaaagcaga actccacact gagaatatag gaggtgatcg gaacatacaa tgattcttgc 61500

taagaccgat tcacagtttt tctttttttt cgatcgaaga aatactggag aagcctaaag 61560

aaggagtcta aaaactctgg cacgtgggcc aaaactgtcc ttgagctaag aatgattttc 61620

acatttttaa gtggttgaaa aatgaaataa aataagatga tgttttgtga cacatgaaag 61680

ctatgggaaa ttcaaattct aatatctata aatagtgttt tatcagaaca cagtcatgct 61740

catttattta tgctcgatgg ctgctttccc gctacaatta cgttgagcag ttacaacaga 61800

gaccacgtgg cccacaaagc cttacaatat ttactatctg gccctttcca gaaaaaaatg 61860

tgccgactct tgaccttaac ctcagcaatt tgggaggccg aggcaggcgg atcgcttgag 61920

ctctggagtt catgaccagc ctgggcaaca tagtaagact ccatctctac aaaaaataca 61980

aaacattagc caggcatggt ggtgcacacc tgtggtccta gccactcggg agactgaggt 62040

gggaggatcg cctgagccca ggaagtcgag gctgcagtga gctgtgatgg caccactgca 62100

cctcagcctg ggcgacagag caagaccttg tctccaaata aataaataat gcaaagtaaa 62160

ataaataaaa ccatataaaa aggaatcaat ttaaaattat aatgaaagct ggccgggcat 62220

ggtggctcac gcctgtaatc ccagcacttt gggaggctga ggtgggtgga tcacgaggcc 62280

aggagatcga gaccatcttg gctaacacgg tgaaaccccg tctctactaa aaatacaaaa 62340

aaaaaattag ccgggcacag tggcgggcgc ctgtagtccc agctactcgg gaggctgagg 62400

caggagaatg tcttgaaccc gggaggtgga gcttgcagtg agccgagatc gtgccacttg 62460

cagtccagcc tgggcgaaag agcgagactc cgtctcaaaa acaaaaacaa aaacaaaaac 62520

aaaaaaaaat tataatgaaa gccaaggggc atagtagaac aaattttcta gagctcatta 62580

agtcaaatga gtcaccagtt agtaaaacgc agtcacgggg aagagagggc aggattcttt 62640

gaagcagcgg ctctcctaaa aacaacccac ccttgtccag ctgccttccc tcctgagggt 62700

gttccctttg actgtgtgac ccccatcccc tatttcccaa ccgtccaagc ccacctctag 62760

cataatacga gcttttaatc cctctccctg accccaaccc gattttgaag cccagtctag 62820

tattttctca aatacacttc ttggctccat tccttccttt ccatcacctc tgccttttca 62880

ctgcatgctt ggaccactgc agtcagctcc ctatgaacag ttgctctcta cccatccaat 62940

cggccccgcc tgctgctgcc aaattcaccg agggcacctc tgtggtgctg cctgtggaca 63000

aagtccaagc cagccacctc acccacctac aggtgagtgg ggagcagcca gcgtgtccag 63060

tggtttaccc catcgccaca gacttggtga tgtgtcgatg tgcagagaag gggtgttggc 63120

agccacaaca caagcaaccc cgccccatgt gagatctaag atgggcgtgc tgggagccac 63180

ctctgagaat ccaacagaag gcagagggga gaacggctca cacggcacaa acactccttc 63240

cttttttttt tttctttttc ctttttgaaa ggagtctcac tctattgccc aggcaggagt 63300

gcagtggtgc aatctcagct cactgcaacc tccgcctcct aggttcaagc gattctccag 63360

cctcagcttc ccaagtagct gggattacag gtacactcca ccatgcccgg ctaatttttg 63420

tgtttttagt agagacgggg tttccctatg ttggccaggc tggtcttgag ctcctgacct 63480

caggtgatct gcctgccttg gcctcccaaa gtgctgggat tacaggtgtg agccatgggg 63540

cctagcctcc ttccatttaa atgtatgcct aatttgccca ttgagaacgg ctgagacgca 63600

ttttaagtgg ccagggtcta cttagagtta gtgctcatga ccaggcccag gtcaagcctg 63660

gctggccaga tggtgccttt gacctgctct gtctctgtgc aaaggaatga gctgaaggat 63720

gggggtgcag tgtgtgggca gtgggctggg gctggcagga ctcagtgact aagggaagag 63780

aactttcctc actaccagcc tgtcttttca gggcaccgcg gggggctttg ggacttggtg 63840

atgaacacag cacagagagc tgtccagcat gcgggtccct ggcttctcac acttcccagg 63900

ctccttcaga ggctctctcc aaagggagct gctctctcta gaacccatga atttggaata 63960

taggcaacca ctgcattggg gaccactgac ctcaaacata gagaccagag caaatggggc 64020

tcatcacgtg aaactcatct ggaactctag caggttcttt tatatatata tatatatata 64080

tatatttttt attattatac tttaagttct agggtacatg tgcacaacat gcaggtttgt 64140

tacatatgta tacatgtgcc atgttggtgt gctgcaccca ttaattcatc atttacatta 64200

ggtatatctc ctaatgctat ccctccccac tccccccacc ccacaacagg ccccagtgtg 64260

tgatgttccc cttcctgtgt ccaagtgttc tcattgttca attcccacct acgagtgaga 64320

acatgctgtg tttggttttt ttgtccttgc gatagtttgc tgagaatgat ggtttccagc 64380

ttcatccatg tccctacaaa ggacatgaac tcatcatttt ttatggctgc atagtattcc 64440

atggtgtata tgtgccacat tttcttaatc cagtctatca ttgttggaca tttgggttgg 64500

ttccaagtct ttgctattgt gaatagtgcc gcaataaaca tacgtgtgca tgtgtcttta 64560

taacagcatg atttatattc ctttggttat atacccagta atgagatggc tgggtcaaat 64620

ggtatttcta gttctagatc cctgaggaat cgccacactg tcttccacaa tggttgaact 64680

agtttacagt cctaccaaca gtgtaaaagt gttcctattt ctccacatcc tctccagcag 64740

ctgttgtttc ctgacttttt aatgatcgcc attctaactg gtgtgagatg ttatctcatg 64800

gtggttttga tttgcatttc tctgatggcc agtgatgatg agcatttttt cacatgtctg 64860

ttggcgaact ctagcagctt cttttcacaa gttcatggag agaggtttcc cactgaggga 64920

atcacatctg tctgatcaaa agaggcttgg gaaatggctc tcctgttcat tccctgaaaa 64980

cctctgatgg aaccactgcc actgtggcag ccccagcact ggcaccccag ccatgattgg 65040

tgccccagcc acatctctgc tgtgagcccc agagccctgg ttaattaatc atccacgtgt 65100

tgatggggag aggcccattc acaaaagcga cataaagccc agggagacgt ggccgtggca 65160

agaagggtgt gggactacat tccgccccca actgagagat tcagaaacca gaaaaaaatg 65220

gaaaaacata ctgtgctctt gggtgggaaa actaaatatc atgaagggag caatttttat 65280

agttttggcc tataatacaa ttccagccga aatcccagtg gaactttgag aatttgcagg 65340

aaaaaaaaaa atgtctaaag tacatctgga agacaaactt acaagaaggt caaataattt 65400

tgaaaaagaa aatgatatct aagcccacct agagaataag acttgagatc caaagctaaa 65460

tcaggaggct ctagcaaaat tgacagataa gcaggacaga gtgcatggtg cattcacctg 65520

gggaagaggg cagattggtc tacaaatagg cctgggtcca ctgactttag ctgttatatt 65580

tggggagaaa cttttcaacc tcactccatc ttaaacctaa aaatattcca gatgaattaa 65640

taaatataaa aaattagacc actaaaaatg tagaagaaaa tggatgatct ttctatacca 65700

tagagcaatg gaataaatca caaaggaaaa cagatttgac tatataaaac ttaaaccctg 65760

cccatcaaaa accatcagaa accaaaataa aaggcaacca actggagaag atagttgcca 65820

caaatatgat caagggttaa tgttattcat aaattaagag cccacacaag tcattagaat 65880

aagcactgag acctgaacag acaagcaaaa agaatgagag tgggtcggcg cggcggctca 65940

tgcctgtaat cccagcactt tggaaggctg aagcaggcgg atcacttgat cccaggagtt 66000

ccaacaccag cctgagcaac atggtgaaac cctgcctcta caaaagtcat aaatattagc 66060

cgggtgtgat ggcacacgcc tgtagtccca gctactcagg aggctgaggt gggtggatca 66120

cttgagcccg ggaggtagag tctgcagtga gccaagatca caccgctgca ctccagctgg 66180

agcaacagag tgagaccctg acttaaaaga aaaaaaaaaa aaaagaggag aaaaatgctg 66240

atctcactag taattaaaac atcaggccag gcgcagtggc tcacaccttt aatcccagca 66300

ctctgggagg ctgaggcagg cagatcactt gagatcagga gttctagacc agcttggcca 66360

acatggtgaa atcccgtctc tacaaaaaat acaaaaattc gccaagcgtg gtggcacatg 66420

cctgtgatcc cagctactcg ggaggctgag acaggagaat tgcttgaaca cgggaggcag 66480

aggttgcagt aagctgagat cgtaccattc cagtccagcc tgggctacag agcgagactc 66540

tgtcccagaa aaaattaaaa catcacatat ttaaacaact ctaggatatc atttaaaaaa 66600

acattaatag actgtttttt agagcacttt taggttcaca gtgaaactga gtggaaggta 66660

cagagacttc ccgtatgttc cctgccctcc acgtacagcc tcccccactg ccaacgtcct 66720

gcaccagagt ggtacacttg ttacaaccaa tgaatcctca ttaacatatc attatcaccc 66780

aagttcatag tttacattag taaaacatca tctttcatct ataagcacaa aaattttttg 66840

gcatttattt aggtgtatga ttaactcagt gttgacaaga ctcacacttc atacccactt 66900

gcactgcatc tgagaagcaa ttggtgtcta cagccgctac accctcaaca agcccgatct 66960

tgtttgaaaa gcaattggtg atgcttctca aaattctatg gacaaagtca gccgggcatg 67020

gtggctcatg cctgtaatcc ctaaactttg ggaggccgag gcaggcagat cacctgaggt 67080

ctggtgaaac cctgtctcta ctaaaaatgc aaaaattacc caggcatggt ggctggggcc 67140

tgtaatccca gctactcggg aggctgaggc aggagaatcg cttgaagcaa ggaggcggag 67200

gtttcagtga gccaagattg caccactgca ctccagcctg ggtgacaaga gtgaaactcc 67260

atctaaaaaa aaaaaattat ggacaaagtt tttcaaaaag atatttaatg caactttatt 67320

tgtaatattg gaacatctga ggccatttca gtgctaacta ttaggggatg gttaggaaaa 67380

tatggtacat atgtggaaag gaacatttgg tagttagtgc ccctgatgtt tacaaaggct 67440

tttagtgacc aacaaatgct catgctataa tcttatgtga aaaaagcaag tagcataatt 67500

gcaactatat ttttaatgca tagaataaaa ggctagaagg aaatatcaca gatccttgac 67560

atacattccc aaacctttgt aaatccgcgg attcatgaaa acagacacat ttgcacaagt 67620

gcctgatctt ttctgttata cattcattag aagtcaagcc ctggtgccac aaagtatctg 67680

ccttttcaaa tgtgatcaga atgttctctt ttgcttcaag gccatttttc acgaagcagt 67740

ggcatttttg cctcttcatc agagtcaccg tgtgccctgg aggactgaga acagcagagc 67800

cgttttagga tgggacaggg cagccaggag gattgggctc actccctact gagtgcctca 67860

ctcccgtaca gcccccatag aggaagaggg gttcaaattt attcctcagc cagatggcat 67920

gtgccgcctg tcctggaatt tcacatcact tatgatggac caaaattcca aaagctgaat 67980

ccatgattgt caaagtctgg tatggcagga tgtcaacagt aatcgtttct gggcagaggg 68040

atgattttct cttcccatct tgctttgtat aaatacattt tctataataa ggttgtatta 68100

cttttctcat caagaaatag caaagtactg ttttactcaa aatatgaata gagccaggca 68160

tggtggcagc ttatgcctgt aatcccaaca ctttgagagg cggatatggg aggatcactt 68220

tagcccagga gtttgagacc agcctgggca acatagtgag acccccgtcc ccactccccc 68280

aaagaaaacc cacaaagcat ttatcctgga ttattcacag gggccaaaaa aaaaaaaaaa 68340

ttcaggcctc ctatagccat gagctacgaa tatgaaaata tgcaaatgtg taagaaaagc 68400

cagcacatcc gatttttact tttactttca cacctctgtc caccatgttc caagagaaga 68460

aacttggtca ttgaaaggaa tagatcaaat ccaaagaaca aaaccactgt gctcattaaa 68520

cttcttagtg ttcacaaagc tttagctgca ggttgaatgg ggcaacccga attggctggc 68580

tcacctgggc tgcagggagc agagatcgcg acactgcact ccagcctggg caacaaagcg 68640

agactctatc tcaaaaaaaa aaaagttcat aaattcaaag ttatgaatta tttttaaaat 68700

aataataatt tacaataaag atgaggacaa agtgtgagta aatggtggtt tctatccagc 68760

tctgttgagc tgaagtggca tctccctgct ggggcttttg gggaagaagg gtgtgtgttg 68820

ctcttcagat cccaagcctc atgcccctac tgggccctgt ggggtgcttc tcagcccacc 68880

aggagagcca ccgttggaac acacacgtgg gggacctggt gggtgccggt gtggtgaatg 68940

ggggccacag cctgactcca ggaagccagc aaactcggag ctggaggagt caggacaccc 69000

ccgatgagtc aagagttggt tttgctgcca gttgacatct gattgaacca tctcttcact 69060

tctccgtgcc tcactttcct taccagacag gctctgctga tgctgtccct ctcctgttca 69120

gtcgtgccct caccgttaaa gagaaagagc aaactgctgg gcagcagcat tgattttttt 69180

aatgaagtgg aaagagagct gggaataaca agtcgggccc acctcacctg cctcacctgg 69240

tgggtttatt tgttttgttt tttttttttt gttttgagac agagtttcac cctgtcaccc 69300

aggctggagt gcagtggtgt aatctcagct cactgcaacc tccacctgcc aggttcaatt 69360

gattctcctg cctcagcctc cccagtagct gggattacag gcacctgcca catgcctggc 69420

taattattgt atttttagta gagatggggt tttaccatgt tggccaggct ggtctcgatc 69480

tcctgacctc aggtgatcca cccacctcgg cctcccaaag tgctgagatc acaggcgtga 69540

gccaccatgc ctggccgtca cctggtggtg ttgaatatga actgctgcgg tgttggtaaa 69600

ttaagcaagc agatagatgt aaataacgct tgggcaggaa tatggagcac gggatgagga 69660

tgggcggcca actgttagag agggtagcag ggaggctgag atctgcctgc catgaactgg 69720

gaggagaggc tcctctctct cttcaccccc actctgcccc ccaacactcc tcagaactta 69780

tcctctcctc ttctttcccc aggtgaactt tgaaccagga tggctgagcc ccgccaggag 69840

ttcgaagtga tggaagatca cgctgggacg tacgggttgg gggacaggaa agatcagggg 69900

ggctacacca tgcaccaaga ccaagagggt gacacggacg ctggcctgaa aggttagtgg 69960

acagccatgc acagcaggcc cagatcactg caagccaagg ggtggcggga acagtttgca 70020

tccagaattg caaagaaatt ttaaatacat tattgtctta gactgtcagt aaagtaaagc 70080

ctcattaatt tgagtgggcc aagataactc aagcagtgag ataatggcca gacacggtgg 70140

ctcacgcctg taatcccagc actttggaag gcccaggcag gaggatccct tgaggccagg 70200

aatttgagac cggcctgggc aacatagcaa gaccccgtct ctaaaataat ttaaaaatta 70260

gccaggtgtt gtggtgcatg tctatagtcc tagctactca ggatgctgag gcagaaggat 70320

cacttgagcc caggagttca aggttgcagt aagctgtgat tataaaactg cactccagcc 70380

tgagcaacag agcaagaccc tgtcaaaaaa aaaagaaaag aaaaaagaaa gaaagaaatt 70440

taccttgagt tacccacatg agtgaatgta gggacagaga ttttagggcc ttaacaatct 70500

ctcaaataca gggtactttt tgaggcatta gccacacctg ttagcttata aatcagtggt 70560

attgattagc atgtaaaata tgtgacttta aacattgctt tttatctctt acttagatca 70620

ggcctgagtg gcctctcttt agcaagagtt ggttagccct gggattctta ctgtagccac 70680

attaataaac aacatcgact tctaaacatt ctataatacc atcttttggc caaattgact 70740

tcgcctcttc ctctctcttt ccaaatgaaa tgtgtttcat ttcactgtca gaccacatgg 70800

ttggggaccc cacagagcac acagccctcc ctctgccttc ccatgctggc ccttcaccca 70860

ctgctggagt gccaggttgg tccaagggtt ggaccaagtt gtctgaggtt gtctcaaggt 70920

tggtcgaggc tgtctccgcg ctgggttgtg ctacaaggag cccttctttc catgggtgtg 70980

gctggcagtg agtgctcaca gcaacagccc acagtgcagc ccgagggcag gatggactca 71040

gtccctgcct ccatacccat ttctaaggag gcaaaatggc aaacactcta cttttctctt 71100

ttaatgctaa aaataagaaa acaccttgca gcccagggta tgggtagtgc atggaagccg 71160

tggagttgtg aggtgggaag tgacctctgc tggatatgtc tattcaggaa gattgctgga 71220

gtgggtgggg tctctgggag gtcccctgag tgtgggaagc tgggaccacc agctttctcg 71280

cacagggagt ggccatccca gcttggagag gttccaggac tggttgggag gcacgtttca 71340

gatttctatc tgttgaatca gcgaagatat tggattatga ggaatttggg aattaggaaa 71400

gtgggtgcag gtgggttggg ggtaggtgaa ggaagacatg ggcgtattgg gggagcaggg 71460

gctgctcaga ggtgttccag aagctctggg tgaggaggtg agagggaccg gggaatgcag 71520

ctcggcccag cctccctgcc tgaggtcagc catcacgtgg tgatggcaag atggaaatgt 71580

gctttctgac tgctccagcc agtgctgcca gattcagctc cccagggagg gcacctgaga 71640

ggctccaagc caggagatct gttttctcct ttgttttgtt tttttttgtt ttgttttgtt 71700

ttattatact ttaagttcta gggtacatgt gcacaacgtg caggtttgtt acatatgtat 71760

acatgtgcca tgttggtgtg ctgcacccat caacttgtca tttacattag gtatatctcc 71820

taatgctatc cctcccccct ccccccaccc cctgttttct cctttgaatc cttcttagag 71880

gccgggtgcg gtggctcacg cctgtaatcc cagcactttg ggaggctgcg gcaggaggat 71940

tgcttgagcc caggagttcc agaccagcct gggcaacata gtgagacctc gtctctacag 72000

ataataattt taaaaattat ccgggcatag tggcatgcac ctatagtccc agctactcaa 72060

gaggcagagg caggaggatc acttgagccc aggaggcgga ggttgccgtg agccaagatc 72120

ccaccactgc actccagcct gggcgacaga gacccccatg tcaaataata ataataataa 72180

ataaatcctt ctcagtccct tcctcactgt gtccccctcc actgaatttt tccacctcct 72240

ctcccacttc ccccactccc gctttccctc tccttctctc cccactccat ctttttcttt 72300

ctctgctgtt tctcgtccct ccctcctctc catcccacaa cactgcctac cctgtccctg 72360

ccccaccctg gtgctcagga tgtgtgaagt gaggggtggt agcccccaag acctcaaccc 72420

cgaaggttag cctgttgaaa ccactttctc ccagctgccc ccctggcagt tggtgctgct 72480

gggggaaact gggattgggg gccagatttt gcctcttttc ctgacaaaga gagatgaaga 72540

gttctctcac caggtgcctg ggactggggt gtgggtgtcc cagcctatcc cagcgcatct 72600

gttctgcatc atgattaata gtgctgcttt cagccgggcg cggtggctca cacctgtaat 72660

cccagcactt tgggaggcta aggtgggcag atcacaaggt caggagttcg agaccagcct 72720

ggccaacatg gtgaaacctc gtctctacta aaaatacaaa aattaaccag gtgtggtggt 72780

gggtgcctgt agtcccagct acttgggagg ctgaggcagg agaatcactt gaatctggga 72840

agcagaggtt gcagtgagcc aagatcgtgc cactgcactc cagcctgggt gacagagcga 72900

gactccgtcc taaaaaaaaa ggagttttgc tctgtcgccc aggctggagt gtagtggcgc 72960

catctcggct caccgcaacc tgcgcctccc gggtgcaagc gattctcctg cctcagcctc 73020

ccaagtagct aggattacag gcgcctacca ccacgcccgg ccagttcttg tatttttaga 73080

agagacgggg tttcaccctg ttggccaggc tcgtctggga ctcctgacct caggtaatcc 73140

gcccacctca gcctcccaaa gtgctgggat tgcaggcatg agccaccgtg cccagtcaac 73200

tccttctcaa aaaaaaaaaa atagtgctgc tttctctttc aagtgtcctg atttgggtga 73260

tagtaaatgc cactctactt ataagggatc tacctcagaa tgctaattgg gacatttttg 73320

tagcactcta ctgttggcag caggtgatgc tcacaacagc ccgtgagggt ggatgacgtc 73380

cgcttcacag atgacaaagg agcctcatgc tcagaccgtg ggctgccaga gcaggtccat 73440

ggctgcagcc ccacatggac catatttccc ccttgtcact ctttccacca agctcccttg 73500

gaacttcagt tattaagctc tcttgggtgg aatccaagtt agaatcacaa catgtgcctc 73560

atatggattg tgccagtgaa aaatgacatt ctatttagag gcagggcagc ctggcttaga 73620

gtcagtttaa aatatgtatt atgctgcaac aaatgtacca tgatcctgta agatgttcac 73680

aacaagggaa ctggatgtgg ggtatactgt ctgtactaac ttcacaagtt ttctgtaaat 73740

ctaaaactgt tccaaaataa caagttcgtt taaaattaac tccaggagac caggtacggt 73800

agctaatgcc tataatccca gcacttcgga aggctgaggc aggtggattg cttgagccca 73860

ggagtttgag acaagcctgg gcaacatggt gaaatcctgt ctctaaaaaa aatcacaaaa 73920

attagccagg tgtggtggcg cattcctgta gtcccagcta cttgcggggc tgaggtggga 73980

gaatcatctg agcccaggag tttgaggctg cagtgagctg tgattgtacc actgcactcc 74040

aacctgggca acagagcaag accctgtctc aaaaaacaaa aatgaaataa agtccaggaa 74100

agaagtaggt tttaccactc ttattttctg aagagaaaac taaatttaat gtgtaaagtg 74160

aggacaagtt caccaagtta gtgtttgagt tgcctaaaat atgtttgcta aaactattca 74220

aagctttcac ataaaacatg atcagaagtt ctatgccaaa acatatgtgt gtgtatatat 74280

atatgcacta tatatactgt atataaaaat gcaaaatcta aattgccaac cttttagaaa 74340

ttgctctgaa aggaaagcat ttcaagataa tttgcttacc caaagaatat actttccaag 74400

aaagcaagta atacttaagg tgttcataat cctcatcaaa ttaattcttg ctactgaaag 74460

cttacaagga gctgttttga tgtcgggtgt gacaggtttg acttggcaga aggtgtcact 74520

ttactaacaa cattttaaat aagtgacaga agacaagaaa ctacacgtta aatgccagaa 74580

caaagagtgt ctaagtggat gctaagagtt gaaatatggc tggatacctg cccaagagag 74640

ctgaaaagta gatgaaagtt ggttacctat aaactagtgc accctaatga attaaaaggt 74700

gttgatgagt taacttgtta tgccttccag ataagacatg caaatggggc ttcttcctcc 74760

ttcactactt ccaagggatt taacaaggag accaatgcaa atgataagga ctgtagggct 74820

caagctgggg acagattggg gaaaggggga ccatcatgcc catatagatg tccctgtgcc 74880

ctggcagtca aggctgctga aaaataacaa aacccagaag tctgcgtgat gctgcctctc 74940

catttgtcca aagccttctt gcggcagttt gcaggctttt gcaaaagctc caggaccaag 75000

gagctatgtt catgctggaa gcttgttcag gattagctgt tctttgtggg atgggtgcag 75060

ccagggccag gtgtccaggg acagtgtttt aacaaagggc atgaggtgtc tgatctcaca 75120

gtggaactcc acttgccttt ttttcatctt ctcattctgc ttcatgcaca gaaccagccc 75180

catcctgaaa ctgactctaa attactcccg ccccaggtgg agtgcctttc tcggagttca 75240

acagagcctt cctgtcgccc aagggacaac tccactgaat gcccaagcca cacccaaaac 75300

ctaacaagta aaaaccaaat tctgtgctcc cccatcctgg gccattcctg gtttctctac 75360

tgctgttggt gataccacca tcagcttgtc catcatgacc ctggccagtt cctcccacaa 75420

ccctccacag cacccaggga cctcacctcc attccatccg acacagatct cctcaccaca 75480

aaccttggtt ttgcaacagc agccatgaga cctttacacc ctccgccctt catcctgtcc 75540

cccactgagg ccccagagcc attccttaaa gcagcgcgcc acaaactata acccacaagc 75600

caattctggt acccagcctg ttttgcacag ccagtgaact gacaatgatc ttttcataca 75660

gccagaaaaa caaaacaaaa caaaaaacaa caaaaaaaaa ccccaccatt ctgagcatgt 75720

gacttccatg ttcaagatgt ctcatgttca gaaaggcccc tggaaaagga ggaaggggag 75780

ctgggcacaa agggagaccc tctcagctga gctcctccca tccagacatt ttcctggact 75840

tcctatccaa tgacttccct tagcttctta tcagccaccc ctgtctgccc aggaggctgg 75900

aagatgtggc cttttaactg ggcacagctc tgtcctctat catatcaggg ctctgttccc 75960

aaggagggta gagagaatgg acaccaggtg gaccctcagc agtctgtgcc acagagggag 76020

tgtttgcaat ttccagacta aaagtcccca tgtgcttgac ggggtatgtg actacaacgt 76080

gatgcttgac ttttcctcat atgaccagag ccactttgtc catctggtac aatgtcagct 76140

atctgctagg ggccctccag gattcccagt caattccata tctgcatcac caccattggc 76200

actaaataaa ataaaatact caagttcctg ctggtgagca tgagcagtgc tacactgggc 76260

ccttcaacca aggtgacatg ataatgactg aaaataatca ctgccactta ttggggacgt 76320

ctcatctgcc aggcatggta caaagtgctt taaataagca ttcaacaatt tcatgctgac 76380

agaagccctg tgagccagtg gagctactac tatgcccatt atacagggga gaaaactgag 76440

gcagagagag gttaggtaat tcgctcagcc tcacacaacc aataggtggt ggagccagga 76500

tttgggcccc atctgcctga ctctctagag gctctatctt ccagtcttcc agagttgagt 76560

ctaagccatg aataggacaa ttagacagca gaggaaaccc attcagccac catgtgcatg 76620

aagagtaagg aatttctgtc atacagaggg gagtgaattc actgagctga gagctgagga 76680

accattgatc tgatggctga gacaccactg ggaagactgg agaggctttt ctgggcatgc 76740

agtgccaggc acaggaggag ctgagggaag atgactaaga ggtactggca aagaattcag 76800

aaattctgat ggaagcttta catgttacca tcacatccat ccatctatcc acccatccat 76860

ccacccatat cttcctccct ccacccaatc atgcatacat ccagtcatct atacaccacc 76920

cacccaccca tccatccatc catccatccc ttcatccatc ccatcatcca tccaattata 76980

catacatcca atcatatatc tgtacataat ccattcttcc ctcggttcat ccatccatcc 77040

attcatccat ccatccaccc atcccttcct tcatccttcc tatcatccat ccaatcatat 77100

atctgtacat aatccattct tccctcggtt catccatcca tccattcatc catccatcca 77160

cccatccctt ccttcatcct tcctatcatc catccaatca tacatatatc caatcataca 77220

tctgcacatc accagctcat ccatctatcc atttatccat ccatccttcc ttccatccat 77280

cattcatcca tcatacatac atctaaccat acatctctac atcattcatt cttccatcga 77340

ttcatccaat tatccatcat tccttcctcc atccatccca ttatccattt gatcatacat 77400

atatcatcta tacatcatcc attcatccat ccatccatcc atccacccat atcttcatcc 77460

aatcaatcat acatacatcg aatcatctac acatcaccca tccatccatc catccattca 77520

tctatccacc catccatcca tccatccatc cattcatcta tccacccatc catccatcca 77580

tccatccatc catccatgta accatccagt catatatcca attacacatc catccagtta 77640

tacattcata catgcatcta atcattcaat tatacataca cacatccata taattctaca 77700

tccaattata cctccatcca attacacatt catacaccca cctaataaat tattaattca 77760

tatatccatc catataatta tacatcaatt atacatccat ctaatcattc agtaattcac 77820

ccaccatcca gtcatctatc caataataca ttcatccaat catccatcca tccatccacc 77880

cattcatcca tccatccgtc cgtccaccca tcatggtatg agccatgatt taccacgatg 77940

gtcccctgtg gacagcccag gtggggcaga actgaaggga agcccagggc tgcccccata 78000

aacatttgcc tcctttacat ggatgagaac tagatccaca tgtataaatc ctcatgattt 78060

gaaggtgctt ttaccaacat tcactcatgg gattctccca ggagctctag gaggaggcag 78120

gtagagttga ggtcatctca cgcattttac agatgaggaa acggaggccc tgagaggcag 78180

gtccaaggcc acctgaccag aaagaagtgg aactgggact tgaacccagc catcttgccc 78240

cttggtccca tgctctctag cctgtaactc ctgcttcctg gtggggcatc tccaggagga 78300

ccctatcggc tggccatggg cctgccctgg agtcttttgc tctgtgtggc catccttcct 78360

ccctcaggag agtgtgtgct cccagagcac aggctgtatc ttctgagcat tttgtccctt 78420

cccagtacct agcactcagc tctgtataca ttgggctctc aagaattctc aaccttccag 78480

agtgtaaggc cttgacctgc tcagccctgg atactgcatg atgcattgat aagcccataa 78540

aataaccagg gcagattgac tcccagtggc caaagtgcca cagggaaggg acaattcagc 78600

ccttctagga ggaggaggag gtagttttct catttctatt aaggcaacaa aagctgcctt 78660

actaaggaca ttcttggtgg agggcgtgac tgtcaaccac tgtgatcatt tgggcctctc 78720

ttgcccaggc ttcccattct gaaaggacag ttttattgta ggtacacatg gctgccattt 78780

caaatgtaac tcacagcttg tccatcagtc cttggaggtc tttctatgaa aggagcttgg 78840

tggcgtccaa acaccaccca atgtccactt agaagtaagc accgtgtctg ccctgagctg 78900

actccttttc caaggaaggg gttggatcgc tgagtgtttt tccaggtgtc tacttgttgt 78960

taattaatag caatgacaaa gcagaaggtt catgcgtagc tcggctttct ggtatttgct 79020

gcccgttgac caatggaaga taaacctttg cctcaggtgg caccactagc tggttaagag 79080

gcactttgtc ctttcaccca ggagcaaacg cacatcacct gtgtcctcat ctgatggccc 79140

tggtgtgggg cacagtcgtg ttggcaggga gggaggtggg gttggtcccc tttgtgggtt 79200

tgttgcgagg ccgtgttcca gctgtttcca cagggagcga ttttcagctc cacaggacac 79260

tgctccccag ttcctcctga gaacaaaagg gggcgctggg gagaggccac cgttctgagg 79320

gctcactgta tgtgttccag aatctcccct gcagaccccc actgaggacg gatctgagga 79380

accgggctct gaaacctctg atgctaagag cactccaaca gcggaaggtg ggcccccctt 79440

cagacgcccc ctccatgcct ccagcctgtg cttagccgtg ctttgagcct ccctcctggc 79500

tgcatctgct gctccccctg gctgagagat gtgctcactc cttcggtgct ttgcaggaca 79560

gcgtggtggg agctgagcct tgcgtcgatg ccttgcttgc tggtgctgag tgtgggcacc 79620

ttcatcccgt gtgtgctctg gaggcagcca cccttggaca gtcccgcgca cagctccaca 79680

aagccccgct ccatacgatt gtcctcccac acccccttca aaagccccct cctctctctt 79740

tcttcagggg ccagtaggtc ccagagcagc catttggctg agggaagggg caggtcagtg 79800

gacatctgat cttggtttag tatccttcat tttgggggct ctgggtgtgg cctgggcctc 79860

tggactttgg ccacggtgtt tgttccagcc cttctcctaa cctgtccttt ccagacactc 79920

ggcatctagg ttattagcac ctcgcatact ttctgacatg ctcctcagtc ctgattttga 79980

ccatcttctc ttgcttccca tctgtgtcag tcaagactgc atttggctgt aagaaacaga 80040

aaccccaact aactgtggca tttacatgaa gaggtttact tttctcacat aatcagatgt 80100

ctagacttgg ccagcacctc aagggtcatt gatgctctcc tgtctttatt ttctgtcatc 80160

tttagtggtt ggattgttgc ctcatggtta caaagtggct gctgcacttc caggcatcac 80220

atctgccttt gaagcaggaa caagttgcaa agtaaagtgg ccaaaagggc cctgaaacta 80280

aatgtgtccc cttaggaaag caggagtttt cttgcaagtg gcaatcttct gcttatgtct 80340

cattggccag agctgggtct tacggccacc ccttgctgcg agcaaggctg ggacattgag 80400

cattttgccg tccaacctct ttagcagaat aaaccaaggg ggaagaacgt taatagtggc 80460

ttttgagtca ctagttggca gtatctgccc ctctatcttt ccatcctccc catggagttt 80520

caaggttcct ttctcagtac ttcttcaggc tctgcacgtt catttggatc ttgtgtcttg 80580

gggtgaaaaa ctggcccaag tgtctcccca agcatccacc tttggattaa tttggaaaat 80640

ggctgtcaag tgcccgcctc ttgcttggta taatgctaca gctttagagg acgcagcagg 80700

catgggcctt gccgctgagg ttcttagcct catgagaata tccagatcag attctcttgg 80760

ctccttctta gagccagtga tgcaagacac ttcctgctca tcttgtcggg acggttttac 80820

aagttgcctg ccatcctgag aaagtctaca aaacgatgcc agacctcatg ccagcttccc 80880

aagccttgac tctcagtgct ccctcaacag gattctggaa gaatctccca aacaagtcgc 80940

aatcccctct ggaccctgtg caggcatgag actcaagagc attggctccc acccctggtg 81000

gagggaacac tgctggggct gggatcttgc ctggttgctc cgcctgcacc caagacaacc 81060

ataattaaaa tgtccttcat tgaacttgga aagccttcaa agctgacaac tccttatgtg 81120

tacccggaaa ggcctgggag tgtgccaggg cattgctcgg gagggacgct gatttggaag 81180

catttacctg atgagagact gacagcagct cctggtagcc gagctttccc tcctgcctct 81240

gctgtgaagg tggacccatc caacagtcaa atgcctgact ctggacagga gcggacctat 81300

ttattgccat gcaagggact ctgcactttt gaattgtggg tcatgggctt ggatttaggg 81360

gttagagctg ggagaagtct tggaagtcac ctagagatga cactgccatt ttgcagatga 81420

ggaaaccgtc caatcaaaat ggaccaagga cttgcccaaa gcctcacagc aaaaccatag 81480

gcccccgcac taaccccaga gtccctgtgc tgtcttaaga atcaaatagt tgtaagcaat 81540

catctggttt tcagtatttc ttcttttaaa atgcctgggg ccatgcccag cagtctgttt 81600

cactgcagcg tttacacagg gctgccgggc tttcctggtg gatgagctgg gcggttcatg 81660

agccagaacc actcagcagc atgtcagtgt gcttcctggg gagctggtag caggggctcc 81720

gggccctact tcagggctgc tttctggcat atggctgatc ccctcctcac tcctcctccc 81780

tgcattgctc ctgcgcaaga agcaaaggtg aggggctggg tatggctcgt cctggcccct 81840

ctaaggtgga tctcggtggt ttctagatgt gacagcaccc ttagtggatg agggagctcc 81900

cggcaagcag gctgccgcgc agccccacac ggagatccca gaaggaacca caggtgaggg 81960

taagccccag agacccccag gcagtcaagg ccctgctggg tgccccagct gacctgtgac 82020

agaagtgagg gagctttgcg tgtttatcct cctgtggggc aggaacatgg gtggattctg 82080

gctcctggga atcttgggtt gtgagtagct cgatgccttg gtgctcagtt acctccctgg 82140

ctgcctgcca gcctctcaga gcatttaggg ccttctggac ttctagatgc tcctcatctt 82200

gcctcagtca gcgcgtcagt tccagagact tctctgcagg gttttctggg gcaggtggtg 82260

gcagacccgt gccttcttga cacctgaggt cagtccaccc tcctgctcag actgcccagc 82320

acagggtcac ctcccaaggg gtggacccca agatcacctg agcgcacaga gggtgcagat 82380

gactggacca caccttttgg tgatcttaat gaggtggtcc cagaggagct cagacatgca 82440

atctagcatc cagttctggg actctgtctc cttttcaaac gtattcatgt agaacaggca 82500

tgacgagaat gccttgtcaa catgggtgat ggggaatcaa tcagacaggg cgccgggctc 82560

aaggctgcag tcacccaaga gtggctcagc ccaccaggcc ctaggaaacg cctgcacagc 82620

ctggagctcc tggagtcatt tccttcatgt cttcttcact gcacttacgt aaagatgcca 82680

gccattggtt tggtgatttg gagggtgccc agttgcccaa caagaaatgc agaagaggcc 82740

tagccaggat ttcaccagca gtggagagta gagaagatgt ggccagaaaa gagtttcctt 82800

tccctcctaa agatggtact ccctgcagct actggggaag cctgcagcat tctctagggc 82860

tctgtgtgtt gagagcagcc ccaccctggc cccttctgag tgcatttctg ctttgtgact 82920

tgatccgtga agtcccctga gatgggcaga ggggatgtcc tcgaagctgg ggcagagcct 82980

catccttgaa cgtgaaggac gtttgaagac tgtggcatga tcacaggatg agatcacagg 83040

gaacttgagt ttctctcctc ctctcccttc acagttattt cactgaggga aatccctccc 83100

ctgcccagaa tgaaaactct agccaactct tgacttttcc atcactccaa agtagttgaa 83160

agtacattag tctccacagt ggcaaaacag tgtgcaaaag ctaaataatt agaacagcca 83220

gtcccatgtg acagtcaaag cttctaactc cattcaaagt tgcagccatt cccctcgagg 83280

gctggcaggg aggggagggg taagagaaac aggaaggttc ttactgagtt ggtcctggtg 83340

tgagctgcgt cacactccct gcagaggttt caaggagact ctctctctct ctgtctccat 83400

ggggacctta tttgaattct tctactctta ccccagcctg ccatctccag ctatcctccc 83460

ctgaagagcc cttctgctgc gctggattct ggtggccatg tcatctcctc ggccccgtgg 83520

gagtctgaag atctggctgc agcctcacct ctgaggtcct gctagttgcc acctcttaaa 83580

catgatctga ggctcccatg cactctgacc tgtgcccaca tggggcccac gggaaacacg 83640

ctggcaagca aactgtgggt gtgcagacgg ttctcagggc tgcagcacct gtcctttgct 83700

ctgcccccaa agcaaggcca gcccatcttc catcctctag tgttccttgg tggggccctg 83760

accacagtcc accaggtccc taaccagagg ggacacacac caggtgtcct caatgtattg 83820

ccttgaaaca gttgtgctgg gactgtgatg gggggtggcc atgtagccac ccccaccacc 83880

cccaagccac tctctccaag gaaatcctcc taaagatccc tttacatcct ccatgtggtg 83940

gggaggttct agagttgggt gcatgtgtct tcagctactg acaatgcaga ccttagttgg 84000

cacctcgctc tggcctatcc tgtttgctgt tcttggcgct ccagtgaaac tccccatggg 84060

ccatccagtt ggggtgcagt gtggccaccc ccttgcaggt tcctgccttg ctggagagca 84120

cagggccctc ctggctcttg taaaacactc cccatggtac agagaggcca gcagtgatgt 84180

gaggcccaac ctccctccat ggtgttccca agcagctccc tttctggggt caaggggtgg 84240

caaagacagt gcagcgtcca atttctgact caagccgggc ctggctatcg cagctctgca 84300

ctgtgtgtga cagcaaggca actcacccag tgccgtggca gtgaccgtgt ccgaggaagc 84360

ctcctcacac cctctgtctc aaggactctg gcatttagct ggacttgctg tagctctgag 84420

cctttctgcc attgccatca ccttgtcaga aactcaggcc gaatctgcac tcagagttgt 84480

gcccaggcag ttgagccaac acttgctcag cgatattgtc acatgacaag gcactgtcac 84540

cactgggcgt cgtgggtagc gcagtgtcgg ctggatggac ccggagggtg tctgtgtcat 84600

gctagtgcta gtgatgggag ccccgtgagc ccattgcccg ccctcccatg ccctcagcag 84660

ctgcctgggg acagccaatg gcctgggtgt ttctgaggct accacatggc ttccaggaaa 84720

ctcgagaacc tttctctccc ttgcctacac tcttcacaca ggcctgtgct ggccagcggt 84780

ggggatccgg cattcctatc ttaggtgcag aaagtgactg actcattgca ggcctgggag 84840

ataagactga tggcccagcc agcaagatgt atggatttct cagaggcagt ggcctctgtc 84900

attgtcctca ggaaatgctg gtgattctgg tggcctgagg tcaatgcatg tcaacgtggc 84960

caacttgcct tataaacttt ttttctggac aattgcgtgc actgtcctgt aacagtgtcc 85020

tgttgtttat gatgcagaaa taggtgtttt taaagcctat tgattttggt actattaatg 85080

tggtcaggaa ctttctcagt ctttcttgtt tggggtgagc tgtggcttcc taaacaggaa 85140

cccaagacac ccccaaaagc tgctcaccag cactgccagc ctccctctta ccaagtagca 85200

cccgttcagg acattctgcg aaaggcattt gcccagaagt tgggaggaag gaaatgtaac 85260

attttggggc acctaccata tgccaggcac caggctaaac gtgttcacac aaattctctt 85320

actaaccctc accatccttc tacaagacaa actagtatct tcatcttggg gttcaagatg 85380

aggaaatgga ggctcagaga ggttgaatga atgccggtgc ctggatatga accccatctg 85440

cctgactccg caacccaggc aaagtctttc cttgaacttc ccagcagcca ctgcttagac 85500

acagcctcca caaccatggc tcagcagcaa attgcttctc tgacctcact cagcctgtgt 85560

gtccttgttg agtgaggcat tcaggaccct ggtcccaaag tggagaaagt ctttcctact 85620

aggtcatagc tacacctgca tgtgggtgct gtgccttttg tttagtgaac ttttatcacc 85680

agcatcctca gcaatgacat ttgcagagaa gccagagctg aggcaccttg gtattcttgg 85740

gatgtgactt tcctgaatgt ttaagggaaa atgcccgaag gtacagagag cttggtttct 85800

agtaaacaat aactgtcttg cttttacccc ccttcatttg ctgacacata caccagctga 85860

agaagcaggc attggagaca cccccagcct ggaagacgaa gctgctggtc acgtgaccca 85920

aggtcagtga actggaattg cctgccatga cttgggggtt ggggggaggg acatggggtg 85980

ggctctgccc tgaaaagatc atttggacct gagctctaat tcacaagtcc aggagatttt 86040

agggagttgg ttcttatcaa aggttggcta ctcagatata gaaagagccc tagtggtttt 86100

tttctaatac catttctggg taattcctaa ggcatttagt gttctgaaag atgctagcct 86160

tgtccagcct gggagttgag aatgaatgtc taacagaaac tctaggccgg gcgtggtggc 86220

tcacgcctct aatcccagca ctatgggaga cccaggtggg cagatcacct gaggtcagga 86280

gtttgagacc agcctggcca acatgtgaaa tcctgtctca ctacaaataa aaaaattagc 86340

cgggtgtggt ggtaggtgcc tataatccca gctactcagg aggctgaggc aggacaatcg 86400

ctcgaaccca ggaggtggac gttgcagtga gccgagatcg catcattgca ctccagcctg 86460

ggcaacaaaa gcaaaactcc gtctcaaaaa aaaaaaagaa actcaaatat gtgtgacagg 86520

cgattctcac tgcaggctgc cctgtggctg atccaggagc aaggccttaa ccatgtcatc 86580

cccaagcgat tgcttgtaaa ctttcttctg tgcagccttc aacccttatt atgattttct 86640

tctcaggaac caaactgctg tattcaagaa aggcagcttt gtgtaatcat ttatcataaa 86700

tatcttaaga aaaatcctag agattcctaa ttttaggaaa tgggagacct atggtactga 86760

tataatgtgg gctgggcttg ttttctgtca tttgctagat aaatgaactt gagagcctac 86820

tgtaaaatgt ggaagcttct agattgcaga agggctggaa agacactgtt cttttctccc 86880

gagtgatggg atctgtccag tatttagagc tgcctctgag gccatctgat tctaggagac 86940

tctgcctcgt tgaggatatt ttgaggccta actacacatt cctgccccca gagaggtcac 87000

agcctatagc aggctgatgt ttctcatgtc acatggcaca gaaaggcaca ttttcgttct 87060

caggctaaca aagagcttca aaaactatta gaagggacag tggctataag agaagaacct 87120

cagtcaatgt gtgaaattaa ctaggaacct ggctcctgtt tcttttaggt catgtttttc 87180

agcttaggta aaactagagg ctttgataaa gcatgacctc tagaaatcat tgcttttcat 87240

aaatggaagt gggtttgagt tttttctact gattgttagt gcaggtgatg tctacatgcc 87300

cccagaacat attccatgca acaaaaaaag cccaggtcac cgtctttgct gggaacttga 87360

cttttgtgct cactgaattt taagctttct gacagcagcc tggaatcatg gagggataaa 87420

gtacctatta gtaagatgga aaaaggtgtt tcaggttgga gctgcagtct gttgagagta 87480

agctatggga aggcctgtat acgaggggtg gacttttctt ctgtaagtgt ccagagacca 87540

ggcctcctga agagggcatg ggggcttaac ttacctggac tactgtgttt acaatactca 87600

tttatcttga actcctccta acccctgaga attgctacat ttagtatttg ctgagtactt 87660

cctagcatcc tagggaatca atagaacatt ctcccaacca ggctgggtgc ggtggctcat 87720

gtctgtaatc ccagcacttt gggaggccaa ggtaggcaga tcccttgagg ccaggagtgc 87780

aagactagcc tggctgacat ggtgaaaccc cgtctttact aaaaatacaa aagttagcca 87840

ggcatggtgg tacacacctg taatcccagc tacatgggag gagtaggagg caggagaatt 87900

gcttgaacct gggaggtgga ggttgctgtg agccgagatc atgccactgc actccagcct 87960

gggcgacaga gtgagtgaga ctctgtttaa aaaaaaaaaa aaaaaagaac attctcctaa 88020

cctggcttct tcctccaggg gtgtaattaa tcatgtcagt ttcctcattg atacacacac 88080

acacacacta caatcctgta tccattactt ttcaaggtac atttactatt tacgtttggg 88140

gtccttgtct cttttttaat agtgtttctt aaagtcttgt attatatcag agtacagtaa 88200

catcccagtc aagagcactc tagtaagctc taggaggaaa gcgacttccg gaaggcagtg 88260

gagacctgtc ctgttggggc agcatagggg cagcccctgc ctctggtcag ttctggcgct 88320

caggctcagg gttgcctctg ggctgttctt cccagagact gacaaagggc tcccataagg 88380

cacctgcaga gcctgtgaga agctgaagtc aatgttttcc tgacaccagt tgatctgtgc 88440

aggatccatt gatttaacca cctgctgtgt ggcatgcact gtggtcgatg ccaggaacag 88500

gaattggagg ggcccatgag catggccagt atcacaggct ggaggtgctg ctgcgctctg 88560

accgggcctc ttggggatga gcccatgtca accaccttgc ctccgatggg gtcgggccca 88620

caggttacct ttgtgtgtcc atgaccacac cttcctcccc gacctcatcc aaatctcttt 88680

cttttccaag cccctgaatc cttcagggct gcaggttttg tttaaagcag agctggtgag 88740

ttgcataggt tgttgcgttg ggactagatg gggtgttcaa agagttggga gttaaaaaac 88800

ataaagggta tttattagga gaaccaagga gtgtaattct cctgttctta atatgcggcc 88860

aggttaatga atgtcacgtg aatgaaccag aaaaaaatga agtgtgccct tgatcagctg 88920

ggttggtgtg cagcaagctg tgtgaccagg ggacagcagt ggtcctgagg gccgtcactg 88980

tctgccgtgc agagcccttc ctcccacggg ggcctacctc acctgtgcca agggcttgtc 89040

tgtggtcagt gacctggata gatctgaatg gggcttcttt ttcgaggagt cttatggcag 89100

gtctctcagt aaagactcca ttcttgatga tcacacattt tggattttcc aaatctgtca 89160

gagaatgggc ttgaggcggg gtttgtgggc actagtttca ctggtttcat ttaccaaaaa 89220

ggggagcaga agtcaagtat ggtggctcat ccctgtaatc ccagaggcaa gagaattgct 89280

tgagcccagg agttcgagac cagcctgagc aacataagga gaccccgtct ccacaaaaat 89340

gaaaaataac attttagtca gacgtggtgg catgcatctg tggtcccagc tgcttgggag 89400

ggtgagatgg gagggttgtt tgagccctgg agttaaagtt gcaatgagct gtgattgcac 89460

cactgcactc tagcctgggt gacagaacga gaccctgtct caaaaaaaaa aaaaaagaaa 89520

gaaaaaaagg aaaaaaaaaa ctcatgcctg taatcccagc actttgggga ccggggtggg 89580

cagatcacga ggtcaggaga tcaagactat cctagccaac atggtgaaac cccgtttcta 89640

ctaaaaatac aaaaattagc caggtgtggt ggcacgtgcc tgtaatccca gttactcggg 89700

aggctgaggc aggagaatcg cttgaaccag ggagtcagag gttgcagtga gctgagatcg 89760

tgccactgta ctccagcctg ggcgacagag tgagactctg tctcaaacca aaaaaaaggg 89820

gtggggggcg ggggcaggag aacagtgaga ggtagggaga ggaaagggga ttctcgctac 89880

acccaaacca gataccatct agaggctaga atctttggga ggctcaaatt ccctagaaag 89940

caggagaagc ttctgtagcc ctcccgcttt cccagtagat taagcccagg gcggctccag 90000

atgtgtgaca tgctctgtgc ccaaccagag cccatcatag gcagaggaat aacacccaca 90060

ccagaagggc cctcggaggt caccacgtcc aagaaccctc tttacagatg aggaaactga 90120

ggcccagaga ggggagagcc acctagcgag ctggtggcgg ctagaccagg agagctgtca 90180

ttccaagcaa gcaaaggcaa cgagacgagc ccagagctgt gctcccatct ctttgttagg 90240

gggcctggga tgccctctca gtgtcatttt gtccaggatg atgctccctc tcttaagcga 90300

ttaatgcgcc cttgctaacc ttttgctatc gctgcctctt caaaccagag gagttgagag 90360

ttccgggccg gcagaggaag gcgcctgaaa ggcccctggc caatgagatt agcgcccacg 90420

tccagcctgg accctgcgga gaggcctctg gggtctctgg gccgtgcctc ggggagaaag 90480

agccagaagc tcccgtcccg ctgaccgcga gccttcctca gcaccgtccc gtttgcccag 90540

cgcctcctcc aacaggaggc cctcaggagc cctccctgga gtggggacaa aaaggcgggg 90600

actgggccga gaagggtccg gcctttccga agcccgccac cactgcgtat ctccacacag 90660

agcctgaaag tggtaaggtg gtccaggaag gcttcctccg agagccaggc cccccaggtc 90720

tgagccacca gctcatgtcc ggcatgcctg gggctcccct cctgcctgag ggccccagag 90780

aggccacacg ccaaccttcg gggacaggac ctgaggacac agagggcggc cgccacgccc 90840

ctgagctgct caagcaccag cttctaggag acctgcacca ggaggggccg ccgctgaagg 90900

gggcaggggg caaagagagg ccggggagca aggaggaggt ggatgaagac cgcgacgtcg 90960

atgagtcctc cccccaagac tcccctccct ccaaggcctc cccagcccaa gatgggcggc 91020

ctccccagac agccgccaga gaagccacca gcatcccagg cttcccagcg gagggtgcca 91080

tccccctccc tgtggatttc ctctccaaag tttccacaga gatcccagcc tcagagcccg 91140

acgggcccag tgtagggcgg gccaaagggc aggatgcccc cctggagttc acgtttcacg 91200

tggaaatcac acccaacgtg cagaaggagc aggcgcactc ggaggagcat ttgggaaggg 91260

ctgcatttcc aggggcccct ggagaggggc cagaggcccg gggcccctct ttgggagagg 91320

acacaaaaga ggctgacctt ccagagccct ctgaaaagca gcctgctgct gctccgcggg 91380

ggaagcccgt cagccgggtc cctcaactca aaggtctgtg tcttgagctt cttcgctcct 91440

tccctgggga cctcccaggc ctcccaggct gcgggcactg ccactgagct tccaggcctc 91500

ccgactcctg ctgcttctga cgttcctagg acgccactaa atcgacacct gggtgcagct 91560

gctccactcc ctcggcctcc tcccgtgctc aggctgtggc cgcacgcgcc cctcacgctt 91620

gcccgccact ctgcatgtca ccagcacccc cgctccgtgc tccccacctt gtttgactct 91680

ctggccactt gatttgtcca caacggccca tcagcccaca ggaggtttgg tgggtgcctt 91740

ccaccgacag gatgacgggt gccctcatgg tgtctagaac tctccaaccc tcccatgtag 91800

gcataagcag ccccactttg cagatgagga aacggaggct cagagaagta cagtaacttg 91860

ccgaaggcca atgagtagta agtgacagag ccaggtttgg gatccaggta ggttgtctct 91920

gaaagacacg cctgtcctgc atcccacaac gcctcccagg aggtgctgga gtgtggacgc 91980

ctaacacaga gatgtgcagg gcacacacag caggtgacac acacagcatc cagaggtggc 92040

ccagagctca tgctgtgcct ttggcccagt gccctgcccc cacccactct gccttgtggc 92100

aggaagacaa ggagcagaca caagatctcc ctggtccaca tgccaccacc tccctctgca 92160

gaggacaagg ggatcctcat gctggcattg gagggggttg agcagggccc accttgagcc 92220

ctcaggagca cgaccacagc agccctgcag ggagggattg gtgggaggag agtcccaagt 92280

atcagggaga ggagagttgg tgtcccacag gagacctcag agccacaagg cgagcttgtt 92340

cataaatttg ggacccttag catttcacag ttatttgcag agcccagaaa tggatgttac 92400

tgaagctcac agttgcaagc atctgttaaa tttttattag attttacttt tagggaaaac 92460

tttgaaatgc tataaagaag cctgtgttta aaagttaaga cagaggctgg gggcgatggc 92520

tcacgcctgt aatctcagca ctttgggagg ccaaggcagg tggatcattt gaggttagga 92580

gttcgagacc agcctggcca acatggtgag accctgtctc tactaaaatt acaaaaaatt 92640

agctgggcgt ggtggcgggc acctgtagtc ccagctactg gggaggctga agcaggataa 92700

gtgcttgaac ccaggaggcg gaggttacag tgagccaaga tcacaccact gtaccctaag 92760

cctgggcgac agagtgagac tctgtctcaa aaaataaaat aaaataaagt taagagagaa 92820

aaaaatatat cctatatcct ttgttaaatt ccaaaacagt aggggacaaa taactgactt 92880

gacaggttac tacaatattt cctgaaatga tgttttcttg aatactggcc tactagaggt 92940

tcataggtgt gtttggatta aaaaagagtt ccatggccca gtgactgggg gaaaaaaata 93000

aaagactaaa gtaagttaaa caggcttttc tgctgcagga cttgtcagag cctttaatgt 93060

actaatggcc attgtgaccc tctgagaagg tcacagagtg ggtttcccaa acttacttga 93120

ttctacctgc taacatttcc tggaggaagt ttgggaaatg ccgatttagc agattctttt 93180

gttgtgccgt ggatggtgct ggttgatgtg ggcaaaacaa agaacacgtg agtcagatcc 93240

gcctggggct cttactaaag tgcaggttcc caggtgccac tttaggctta cagacccagt 93300

tgtggggtaa gcctgggagt cttttagcag gtgattctgc cacatagtat agttggaaaa 93360

cctctgggca tactcattgc tggtccctct agaaatccag gtgacaatag ccaatgagaa 93420

gctccaagag acccagttgt ccatggggta gagggaatgt gatattgaaa ccaaagaaga 93480

aaatctatga tcagttttca gcagtgactg tcaagagaag gagaagggtg agttagcgct 93540

gatgctggct gacaggtcag cgggttggtt tcaccaagga gtgtgatgaa ggctgatgtt 93600

gtctgtggga atgtatgatg gtaactggtt tgtagctaat ttggggaagc agtgagaatt 93660

cgtgcccttt gaagaccagt aagtggcaag aaacccacca ggcctggctc agggctgggc 93720

tgggcttggc tcgtctcaga gcagctgggg ctggtggcca aagccaccat tagtgagggg 93780

caggccctgg gggtacaacc agcaactagg ggacaaagac aaccctgcca gcctctccta 93840

ttctggaggc gtgtgaccag aaatggagat gggttggtca gcataagatg gccaggaagg 93900

tggaaatcag gactgctggc aatctagcca catgggcagg ggagccgggt ggttccaggc 93960

agtttccaag gccaagaggg tgagcaggca cctcacaggg aatcagggcc aagcctggct 94020

gcagtgtgga gacaatgcac ccacccccat ccttggatct tgcaggaggc tgggtcctca 94080

ctgagctacc aacatccatg gccctgaggc ttttaaaaca cccatccatg gagtggggct 94140

ggtcccagtg gggtgaggct gaccctggca gaaacagggc aggagcctgt gggttaggga 94200

gactgcacct tccttagata gcctccatgc catcatgtcc ccgtgacagt ttctgctgcg 94260

tcccctctgc atggtcccac cctcggccag cctgctgccc cctcttgcca ggttgcgcta 94320

atcagtgacc ccagtgtgct gtgttgatac taacaatgcg aggcctagca gattcaaggg 94380

aaaagagaac caactgggtt tccaccagac ccaactaaac aaacatggac ctatcccaga 94440

gaaatccagc ttcaccacag ctggctttct gtgaacagtg aaaatggagt gtgacaagca 94500

ttcttatttt atattttatc agctcgcatg gtcagtaaaa gcaaagacgg gactggaagc 94560

gatgacaaaa aagccaaggt aagctgacga tgccacggag ctctgcagct ggtcaagttt 94620

acagagaagc tgtgctttat gtctgattca ttctcatata taatgtgggg agtatttgtc 94680

actaaagtac agctgtcatt taaagtgctt tgtattttgg ggcaggcttt taaaaagtcc 94740

agcatttatt agttttgata cttaccccag ggaagagcag ttggcaggtt catgaagtca 94800

tgctcctaat tccagctttc ttagtgtact ttcagtgaga ccctgacagt aaatgaaggt 94860

gtgtttgaaa accaaaccca ggacagtaaa tgaaggtgtg tttgaaaacc agccctagga 94920

cagtaaatga agccatcttc tcactgcata aactgcaccc agatctttgc ccatccttct 94980

cagtatttca cttcacccat tgtttactgt ctcaatgact ggggaaatgt ctggggaaat 95040

gctcccgtaa ttgcacagtg gcgtttttcc tggaaaatcc caccatggct ctagataaga 95100

cctatttttc ttaaaggtat ctaaaatttc cagcataaat tctgtctgaa acacctgaat 95160

tttaatcagt actggagccc ggagggcatc tccagttgcc acatagctct gagcattcag 95220

tggtgtgttg agggctgctc ccggaagtgc ctgcagagtc agggctcccc agcctcatct 95280

agtgaggcag tggaagggcc tgtggggatt tggagagctg gcctgggtct ctgaagtgat 95340

agtgacagct gcttgtcaat cacggtgcac atttagtgcc gggggcaggg ggcagggaat 95400

accagcctca tgcatgcatg cattcatttg ttccttcctt cattcattca ttcagtacac 95460

atgggtacaa catccctgcc ctggagttgc ccagagtcta gggaggggaa agatctatta 95520

ccctgggcct cggccagctg gggagtgctg ctggtggaga ggggccgtgt gcagcgaggg 95580

aaggaggagt cgtcaatacc cccaccccag ctttgctttc ttgtcatcag ccccagggcc 95640

ccagcctgtg tccctcctct cccattgcta cttcatctcc tgggtcctcc ttaccaagcc 95700

tgaccacaca gagggccttg gccgcttcca tggggaattg gaaagcaata agatagcatc 95760

ccctagaagc ccagtgaagt ctgggacagg acccttctct gagctctgac ttgctcttgg 95820

aaacacttcg aggcttagcc tccccacttt gtttcccaag agtgtgacct gttcccctcc 95880

aaacaccccc ttctcctcca gggccatgcc cacccgtcaa aatcccccac gggcaggacg 95940

aactgtgggt gtcagtcacc atctatcctg catcctggtt ccagggcccc ccccagcccc 96000

gcctccatag ggacaggcgt gcagacaccc gtccctggct gcttcctctt gtggaatggg 96060

ttcaaaagta agcagtgttg tttacactga caaactgaaa aaaaaagaaa aagagataac 96120

attggaggct tggcacagtg gctcatgcct gtaatcccag cactttggga ggctaaggtg 96180

ggaggatgtc cccagcccaa gagttctaga ccagcctggg caacatagca agaccccatc 96240

tcaaaaaaaa aatttaattg gccaggcaga ggtgggagga tcacttgaac ccaaagggtg 96300

gaggctgcag tgagccgtga tggcaccact gcactccagc cagggcaaca gagggagacc 96360

ctgtctctaa aacaaacaaa caaacaaaca aacaaaagag ttaacattgg ccagattagg 96420

attcaccaga tagtgttaat attagtttga tttgagactt taatcagaaa gcacatgtgt 96480

ggtgggggtg ggtgtaacct aagtcaggta gaatctttcc aacttggggg gggcacactc 96540

ctgattgtag ccatatgagt ctgtcagtgt ggtggaagag accatgggtt aatgggcagg 96600

taaaaaagca ccttgcctgg aattgagtag aaagtaaggc ccttcagacc ccgtgacaca 96660

cttggggaca ttttcttgag taacatccta agattcatgt accttgatga tctccatcaa 96720

cttactcatg tgaagcacct ttaaaccagt cgtctccaaa ttcaggggca cagtaacatc 96780

caacaggctg gagaaagaac gtactagaac ttccattcct ttttcatgtc ctcttctaaa 96840

agctttgtca gggccaggcg cggtggctca cgcctgtaat cccagcactt tgggaggccg 96900

agacgggtgg atcacgaggt caggagatcg agaccatcct ggctaacaca gtgaaacccc 96960

atctctacta aaaatacaaa aaaacgagcc gggcgtggtg gtgggcgcct gtagtcccag 97020

ctactcggga ggctgaggca ggagaatggc gtgaacccag gaggcagagc ttgcagtgag 97080

ccgagattgc accactgcag tccagcctgg gcgacagagc gagactccgt ctcaaaaaag 97140

aaaaagaaaa agaaaaagaa ctgtgattgg ggaggacggt cactttcctg ttcttactga 97200

tcagaaggga tattaagggt acctgattca aacagcctgg agatcactgc tttcaaccat 97260

tacctgcctt atttattttt agttactgtc cttttttcag tttgtttccc tcctccatgt 97320

gctgactttt attttgattt tatttatgtt tatgtttaag acatccacac gttcctctgc 97380

taaaaccttg aaaaataggc cttgccttag ccccaaacac cccactcctg gtagctcaga 97440

ccctctgatc caaccctcca gccctgctgt gtgcccagag ccaccttcct ctcctaaaca 97500

cgtctcttct gtcacttccc gaactggcag ttctggagca aaggagatga aactcaaggt 97560

aaggaaacca cctttgaaaa gaaccaggct gctctgctgt ggtttgcaaa tgtggggttt 97620

gtttatttgt tttttagcct caaagacctt tcttcaaatg agttctggca tagaagcacc 97680

gtgtaaaata gttagaattc tgggcaaagg ggaaaagaga gctgggggcc atccctctca 97740

gcaccccaca ggctctcata gcagcagctc ctaagacacc tggtgggacc ttggtttcga 97800

aatcgctact ctaaggctgg gcacggtggc tcacacctgt aatcccagct ctttaggagg 97860

ccgaggaggg tggatcacct gagatcagga gttcgagacc agcctggcta acatggcaaa 97920

accctgtctc tactaaaaat acaaaaatta gccgggcgtg gtgttatgcg tggtggtaat 97980

cgcagctact cgggaggctg aggcacaagg attgcttgaa ccccagaggc agaggttgta 98040

gttagctcca gcttgggcga cagagcaaga ccctgtcgca aaaattgttt aaaaaacaaa 98100

cccaaaattg ctactctcat tgggttcctt tgcccattcc tgattttggc aagagaaatg 98160

cttccagatt gccctgatct gggtaggaca gcatcacgcc atagcaacac tgccccgtga 98220

gctcactgcc ccctcaacta gcttgtggtc cttggttaat gtcagtttct tttttgagtt 98280

tgtgttatgt ctaagggtca tctgctgggt aacggaaccc agggactgcc ctagtcccta 98340

gactgtgcca tgcccgactc tgccagcttt gtcagtgatg ctggtgctcg cctcctcggg 98400

tgctcgcctg gtctgagcac acccaaggag ttcttgaggc cttagggttg tttgcgagag 98460

aatgaaagaa cacgacctag ctctctttag catccttggt caggttcaac actgccccca 98520

ggggcctctg gtggagccaa ccaccatcag ccaaataaat ccataattag agtcagaaaa 98580

tggatgtctg catatgtgta gtgcactaat gtcctgccga tgattgacat ggagtggaga 98640

gtgacctgat cattgctgtg agctctgctg gccttggcac aactcatgct gataactaat 98700

gcacacagtt cctctgggag gaaatgtcct cagggaactt ggagtttggg tggggatgtg 98760

ggtttgtgtg cccagcaagc ccttgtggtt gtagcagaca ctagtggcat ctaggaggca 98820

aagggtcacc ccagtcttag ccacgttttg agtcaaggtg gcggagtggg gctggtgttg 98880

actcttggtg gcagtaactt ttcccaatgg tgaaaaaccc ctctatcatg tttcatttac 98940

agggggctga tggtaaaacg aagatcgcca caccgcgggg agcagcccct ccaggccaga 99000

agggccaggc caacgccacc aggattccag caaaaacccc gcccgctcca aagacaccac 99060

ccagctctgg taagaagaac gttctcttga atcttagagg aagctgaagc tctcagaggt 99120

acagccttca ttttaggagg ccttaggcca ctgagaatga ataacccctg gcagctggtc 99180

agcagcttgc agtttactaa gcactggagt cttcattgcc ttctcagtcc ttttgatttc 99240

tgaggcaaat gttgaatccc tacctttttt tttttttttc ttttgagaca gagtttcgct 99300

tttgttatcc aggccggagt gcagtggtgt gatctcagct cactgcatcc tccacctccc 99360

aggttcaagc gattctccta cctcagcctc cctagtagct gggattacag gcacctgcca 99420

ctatgcccgg ctaatttttt gtatttttag tagagacagg gtttcaccat gttggccagg 99480

ctggtctcga acgcctgacc tcaggtgatc cacctgcctc ggcctcccaa agtgctggga 99540

ttacaggcat gagccaccac tcccagcctg aatcctcact ttttatcaat gaagaaattg 99600

aggctgattc tgcagcatga taaaaaaaaa tacagaaaaa ggaaaaaaaa gaaagaaatc 99660

gagcctctga gagtttgctt gactgagtct aaccagctca ttttaaaccc gaggaaaatg 99720

cagtcacatg actactaagt ggcagctctc ggagcctctc tggccccaag tccagggttc 99780

catagaggca gccccagcat ggcatgtttt cagtccccaa atgagactct ggagacaaat 99840

gtctctggag acagagcagc agcctggata agtcacaatg ggtgacgtca ctcagggctc 99900

aacccctggg cagcttaact tgctagggac gttaggagtc tgctgcaaaa cctgagggtc 99960

ttagctgagc agtcacaggc tgggcccgtt gccctgggct cctgtgagta aaacccagtc 100020

aattttgagt acccagtaag gcatccattg agttattttg cagccaggag tgctattaag 100080

aacagtcgcg gctgggcgtg gtggctcatg cctgtaatcc cagcactttg ggaggccaag 100140

gtgggcggat cacctgaggt caggagttcg agaccagctt ggccaacatg gcaaaacccc 100200

gtctctaata aaaatacaaa ataattagct gggcgtggtg gcgggcgcct gtaatcccag 100260

cttctcagga gggtgaggaa ggagaatcac ttgaacccag gaggcagagg ttgcagtgag 100320

ctgagatcgc accattgcac tccagcctgg atgacaaaag tgagattcct tctcaaaaaa 100380

aaaaaaaaaa aaacagtcgt cctctttggg gattagggac agcctgcctg cctgcccgag 100440

cacttctctc ttccattgcc ccagtgaagt attccaggcc cctgggttta gactctgcac 100500

catgtagggg tgtctgacct gcacttgctc cttggtggca cgggcagcct atggcacttg 100560

ctgcgggctg tgaccaaagc ctggcctgga tcttggatct tggtgactct gcttctccct 100620

ggcctgaggg agctgcccag agcctgccca ccacctgctg cgtgtctttg cggtggcatt 100680

tctcgcacac atgccgtgcg gtggcacccc caaggatggc cattcactaa ggcccattgt 100740

ttttgtcttt tcgcttcgtg ttttctggcc tggtgttttt ctcatataca tgtgatccag 100800

ggataattcc cagaattttg acaggatttt aagtagcgtt tggatcctgc tgtttttttt 100860

tcacttaaca tcgggccagt tgactcacac tctgtttttt gttgttgttt ttttgagacg 100920

gagtctcact gtgtcaccca ggctgaagtg cagtggcaca atcttggcat actgcaacct 100980

ctgcttccca aattcaagca gttttcctgc ctcagcctcc tgagtagctg ggactacagg 101040

cacaggccac cacgccctgc taatttttgt atttttagta aagacagggt ttcaccattt 101100

tggccagcct agtctcgaac tcctgacctc aagtgatccg cccacctcgg cctcccaaag 101160

tgctgggatt acaggggact cacactttgt aacaacctga aacaacgtga tgcatttccc 101220

tttgggtctt acctgctctt cggtggctgc ctgcaggtgg agagaccctc ccccttgggc 101280

ccctcgacct tgtttcagaa tggggcccct gctgggccag ctgtgggtgc ctgccacgtg 101340

aaggactcat taaggccctg tttaagcctg atgataataa ggctttcgtg gatttttctc 101400

tttaagcgac taagcaagtc cagagaagac caccccctgc agggcccaga tctgagagag 101460

gtactcggga gcctacttcg ctgggagcag cctccctttg cgtgtgtggc cattcactgg 101520

cttgtgtttc tagagccggg aggacccttt tctgcaatgc agggttcaca cagggttcgc 101580

agcctgaaga tggagcagtc cgaattctct tccctgtgca gtttgcgcag ctgtgtttgt 101640

ctgatgggct ttctaatcct gtgtgctctc cttgacttca gggacaatgg cattacaggc 101700

atgagccacc atgcctggct gtctccctat gtttcagatg aagacatagg cttaaggagg 101760

tcaggtgact tgcccacgac cactctgtaa ataagaggca tgaaaagtat ttggagccac 101820

caccaccaag cccactggtc accctgggtc tctgaagtca gggaggcagg aggatgggag 101880

gtctgaggag gcagagaggc tgagcctgga ggccctggag gccgaggccc catctgttgt 101940

ttccttatgt ggaaaataag aggcttcatt tgtcctattg ccacagagcg tactacttca 102000

ggaacatcca agacatggaa atccgcaggg cacggtggct cacgtctata atcccggcac 102060

tttgggaggt tgaggtggga gaatcgcttg aggccagaag ttcaagacca gcctgagcaa 102120

catagtcaga ccccgtctct ataaaaaaca ttatttttaa aaaagacatg gaagtcaaat 102180

tctaaaaact ggtgctggct gggtgcggtg gctcatgcct ataatcccag cactttggga 102240

ggccgaggcg ggtggatcac ctgaggtcag gagttcaaga ccagcctggc caacatggta 102300

aaacctctac taaagaaatc tttactgaaa atacaaaaat ccagtctcta ctaaaataag 102360

tctctactaa aaatacaaaa attagccagg cgtggtgctg cacacctgta atatcagcta 102420

ctcgggaggc tgaggcagga gactcgcttg atcccatgca gcggaggttg cagtgagccg 102480

agatcacgcc attgcactcc agcctgggca tcagaataag actccgtctc aaaaaaaaaa 102540

ccacaaaaaa acaaaacaac aacaaaagaa aactagtgct tattcgtcac tggccaagct 102600

gcccattggc tacatgggtg cttcaaagag ctgcccttct ccaggtctgg ccagcaggta 102660

tgtgttacag caaatgcctg gggcagcggc aggggcattg ctgcgggaag cttctggact 102720

tgcaggaaag ctaagttctc agactgcagg ggagctaagc acacctcggc acagggtgag 102780

gcctgcggtt ctcagacttc agtctttgtg gagcttgaga aaaatgaggc tttgcaggtc 102840

ccacccctag agattctgct ctatccactc ttgaagggga tcgagaaatt tgcattttgc 102900

aactcccact ttcctccttg aaagctccgg agattctgac gcagggttcc gtgggccaca 102960

ctttggaaaa tacagaccca tgagatagaa taccagactg ttgaagtgta acgggggcct 103020

gggaagtgca gtaacagaag caagtttgag ggtaaaggac acccagagga gggagggaca 103080

gcatctgcat ggagaggaga agagaccccc cagcagcttc cagggtgttg gaagggtgcg 103140

ctagtaactg ctatgcatgg caggtgggga actgtacgtc agggcacagc agcatgaagc 103200

ggtatggctc gtgtggacag ctagggacag gcaggcgtgg agcaggcatc ctgttctgaa 103260

ggccaaatcc cacagaggag ccagggtgct ggcaggagcc ctgaactagc cgaacagctg 103320

aacagctgaa cattcaccct gtggggaaag ggtcagaagc gtccaggctt gagggcacag 103380

ctgggtctcg tcactgcatc acccttattt aggataaagg ccctgaagaa ttgtattaga 103440

ggttggcaaa gcatatctac cacctcctgg agccacgctg gccgcaggga ttataattat 103500

ttccattttc aaattaaggc ctctgagctc agagagggga agttacttgt ctgaggccac 103560

acagcttgtt ggagcccatc tcttgaccca aagactgtgg agccgagttg gccacctctc 103620

tgggagcggg tattggatgg tggttgatgg ttttccattg ctttcctggg aaaggggtgt 103680

ctctgtccct aagcaaaaag gcagggagga agagatgctt ccccagggca gccgtctgct 103740

gtagctgcgc ttccaacctg gcttccacct gcctaaccca gtggtgagcc tgggaatgga 103800

cccacgggac aggcagcccc cagggccttt tctgacccca cccactcgag tcctggcttc 103860

actcccttcc ttccttccca ggtgaacctc caaaatcagg ggatcgcagc ggctacagca 103920

gccccggctc cccaggcact cccggcagcc gctcccgcac cccgtccctt ccaaccccac 103980

ccacccggga gcccaagaag gtggcagtgg tccgtactcc acccaagtcg ccgtcttccg 104040

ccaagagccg cctgcagaca gcccccgtgc ccatgccaga cctgaagaat gtcaagtcca 104100

agatcggctc cactgagaac ctgaagcacc agccgggagg cgggaaggtg agagtggctg 104160

gctgcgcgtg gaggtgtggg gggctgcgcc tggaggggta gggctgtgcc tggaagggta 104220

gggctgcgcc tggaggtgcg cggttgagcg tggagtcgtg ggactgtgca tggaggtgtg 104280

gggctccccg cacctgagca cccccgcata acaccccagt cccctctgga ccctcttcaa 104340

ggaagttcag ttctttattg ggctctccac tacactgtga gtgccctcct caggcgagag 104400

aacgttctgg ctcttctctt gccccttcag cccctgttaa tcggacagag atggcagggc 104460

tgtgtctcca cggccggagg ctctcatagt cagggcaccc acagcggttc cccacctgcc 104520

ttctgggcag aatacactgc cacccatagg tcagcatctc cactcgtggg ccatctgctt 104580

aggttgggtt cctctggatt ctggggagat tgggggttct gttttgatca gctgattctt 104640

ctgggagcaa gtgggtgctc gcgagctctc cagcttccta aaggtggaga agcacagact 104700

tcgggggcct ggcctggatc cctttcccca ttcctgtccc tgtgcccctc gtctgggtgc 104760

gttagggctg acatacaaag caccacagtg aaagaacagc agtatgcctc ctcactagcc 104820

aggtgtgggc gggtgggttt cttccaaggc ctctctgtgg ccgtgggtag ccacctctgt 104880

cctgcaccgc tgcagtcttc cctctgtgtg tgctcctggt agctctgcgc atgctcatct 104940

tcttataaga acaccatggc agctgggcgt agtggctcac gcctataatc ccagcacttt 105000

gggaggctga ggcaggcaga tcacgaggtc aggagttcga gaccaacctg accaacaggg 105060

tgaaacctcg tctctactaa aaatacaaaa atacctgggc gtggtggtgg tgcgcgccta 105120

taatcccagc tactcaggag gctgaggcag gagaatcgct tgaacccagg aggcagaggt 105180

tgcagtgagc cgagatagtg ccactgcact ccagtttgag caacagagcg agactctgtc 105240

tcaaaacaaa ataaaacaaa ccaaaaaaac ccaccatggc ttagggccca gcctgatgac 105300

ctcatttttc acttagtcac ctctctaaag gccctgtctc caaatagagt cacattctaa 105360

ggtacggggg tgttggggag gggggttagg gcttcaacat gtgaatttgc ggggaccaca 105420

attcagccca ggaccccgct cccgccaccc agcactgggg agctggggaa gggtgaagag 105480

gaggctgggg gtgagaagga ccacagctca ctctgaggct gcagatgtgc tgggccttct 105540

gggcactggg cctcggggag ctagggggct ttctggaacc ctgggcctgc gtgtcagctt 105600

gcctccccca cgcaggcgct ctccacacca ttgaagttct tatcacttgg gtctgagcct 105660

ggggcatttg gacggagggt ggccaccagt gcacatgggc accttgcctc aaaccctgcc 105720

acctcccccc acccaggatc ccccctgccc ccgaacaagc ttgtgagtgc agtgtcacat 105780

cccatcggga tggaaatgga cggtcgggtt aaaagggacg catgtgtaga ccctgcctct 105840

gtgcatcagg cctcttttga gagtccctgc gtgccaggcg gtgcacagag gtggagaaga 105900

ctcggctgtg ccccagagca cctcctctca tcgaggaaag gacagacagt ggctcccctg 105960

tggctgtggg gacaagggca gagctccctg gaacacagga gggagggaag gaagagaaca 106020

tctcagaatc tccctcctga tggcaaacga tccgggttaa attaaggtcc ggccttttcc 106080

tgctcaggca tgtggagctt gtagtggaag aggctctctg gaccctcatc caccacagtg 106140

gcctggttag agaccttggg gaaataactc acaggtgacc cagggcctct gtcctgtacc 106200

gcagctgagg gaaactgtcc tgcgcttcca ctggggacaa tgcgctccct cgtctccaga 106260

ctttccagtc ctcattcggt tctcgaaagt cgcctccaga agccccatct tgggaccacc 106320

gtgactttca ttctccaggg tgcctggcct tggtgctgcc caagacccca gaggggccct 106380

cactggcctt tcctgccttt tctcccattg cccacccatg cacccccatc ctgctccagc 106440

acccagactg ccatccagga tctcctcaag tcacataaca agcagcaccc acaaggtgct 106500

cccttccccc tagcctgaat ctgctgctcc ccgtctgggg ttccccgccc atgcacctct 106560

gggggcccct gggttctgcc ataccctgcc ctgtgtccca tggtggggaa tgtccttctc 106620

tccttatctc ttcccttccc ttaaatccaa gttcagttgc catctcctcc aggaagtctt 106680

cctggattcc cctctctctt cttaaagccc ctgtaaactc tgaccacact gagcatgtgt 106740

ctgctgctcc ctagtctggg ccatgagtga gggtggaggc caagtctcat gcatttttgc 106800

agcccccaca agactgtgca ggtggccggc cctcattgaa tgcggggtta atttaactca 106860

gcctctgtgt gagtggatga ttcaggttgc cagagacaga accctcagct tagcatggga 106920

agtagcttcc ctgttgaccc tgagttcatc tgaggttggc ttggaaggtg tgggcaccat 106980

ttggcccagt tcttacagct ctgaagagag cagcaggaat ggggctgagc agggaagaca 107040

actttccatt gaaggcccct ttcagggcca gaactgtccc tcccaccctg cagctgccct 107100

gcctctgccc atgaggggtg agagtcaggc gacctcatgc caagtgtaga aaggggcaga 107160

cgggagcccc aggttatgac gtcaccatgc tgggtggagg cagcacgtcc aaatctacta 107220

aagggttaaa ggagaaaggg tgacttgact tttcttgaga tattttgggg gacgaagtgt 107280

ggaaaagtgg cagaggacac agtcacagcc tcccttaaat gccaggaaag cctagaaaaa 107340

ttgtctgaaa ctaaacctca gccataacaa agaccaacac atgaatctcc aggaaaaaag 107400

aaaaagaaaa atgtcataca gggtccatgc acaagagcct ttaaaatgac ccgctgaagg 107460

gtgtcaggcc tcctcctcct ggactggcct gaaggctcca cgagcttttg ctgagacctt 107520

tgggtccctg tggcctcatg tagtacccag tatgcagtaa gtgctcaata aatgtttggc 107580

tacaaaagag gcaaagctgg cggagtctga agaatccctc aaccgtgccg gaacagatgc 107640

taacaccaaa gggaaaagag caggagccaa gtcacgtttg ggaacctgca gaggctgaaa 107700

actgccgcag attgctgcaa atcattgggg gaaaaacgga aaacgtctgt tttccccttt 107760

gtgcttttct ctgttttctt ctttgtgctt ttctctgttt tcaggatttg ctacagtgaa 107820

catagattgc tttggggccc caaatggaat tattttgaaa ggaaaatgca gataatcagg 107880

tggccgcact ggagcaccag ctgggtaggg gtagagattg caggcaagga ggaggagctg 107940

ggtggggtgc caggcaggaa gagcccgtag gccccgccga tcttgtggga gtcgtgggtg 108000

gcagtgttcc ctccagactg taaaagggag cacctggcgg gaagagggaa ttcttttaaa 108060

catcattcca gtgcccgagc ctcctggacc tgttgtcatc ttgaggtggg cctcccctgg 108120

gtgactctag tgtgcagcct ggctgagact cagtggccct gggttcttac tgctgacacc 108180

taccctcaac ctcaaccact gcggcctcct gtgcaccctg atccagtggc tcattttcca 108240

ctttcagtcc cagctctatc cctatttgca gtttccaagt gcctggtcct cagtcagctc 108300

agacccagcc aggccagccc ctggttccca catccccttt gccaagctca tccccgccct 108360

gtttggcctg cgggagtggg agtgtgtcca gacacagaga caaaggacca gcttttaaaa 108420

cattttgttg gggccaggtg tggtggctca cacctaatcc caacacctgg ggaggccaag 108480

gcagaaggat cacttgagtc caggagttca agaccagcct gggcaacata gggagaccct 108540

gtctctacaa tttttttttt aattagctgg gcctgttggc actctcctgt agttccagct 108600

actctagagg ctgaggtggg aggactgctt gagcctggga ggtcagggct gcaatgagcc 108660

atgttcacac cactgaacgc cagcctgggc gagaccctgt atcaaaaaag taaagtaaaa 108720

tgaatcctgt acgttatatt aaggtgcccc aaattgtact tagaaggatt tcatagtttt 108780

aaatactttt gttatttaaa aaattaaatg actgcagcat ataaattagg ttcttaatgg 108840

aggggaaaaa gagtacaaga aaagaaataa gaatctagaa acaaagataa gagcagaaat 108900

aaaccagaaa acacaacctt gcactcctaa cttaaaaaaa aaaatgaaga aaacacaacc 108960

agtaaaacaa catataacag cattaagagc tggctcctgg ctgggcgcgg tggcgcatgc 109020

ctgtaatccc aacactttgg gaggccgatg ctggaggatc acttgagacc aggagttcaa 109080

ggttgcagtg agctatgatc ataccactac accctagcct gggcaacaca gtgagactga 109140

gactctatta aaaaaaaaat gctggttcct tccttatttc attcctttat tcattcattc 109200

agacaacatt tatggggcac ttctgagcac caggctctgt gctaagagct tttgccccca 109260

gggtccaggc caggggacag gggcaggtga gcagagaaac agggccagtc acagcagcag 109320

gaggaatgta ggatggagag cttggccagg caaggacatg cagggggagc agcctgcaca 109380

agtcagcaag ccagagaaga caggcagacc cttgtttggg acctgttcag tggcctttga 109440

aaggacagcc cccacccgga gtgctgggtg caggagctga aggaggatag tggaacactg 109500

caacgtggag ctcttcagag caaaagcaaa ataaacaact ggaggcagct ggggcagcag 109560

agggtgtgtg ttcagcacta aggggtgtga agcttgagcg ctaggagagt tcacactggc 109620

agaagagagg ttggggcagc tgcaagcctc tggacatcgc ccgacaggac agagggtggt 109680

ggacggtggc cctgaagaga ggctcagttc agctggcagt ggccgtggga gtgctgaagc 109740

aggcaggctg tcggcatctg ctggggacgg ttaagcaggg gtgagggccc agcctcagca 109800

gcccttcttg gggggtcgct gggaaacata gaggagaact gaagaagcag ggagtcccag 109860

ggtccatgca gggcgagaga gaagttgctc atgtggggcc caggctgcag gatcaggaga 109920

actggggacc ctgtgactgc cagcggggag aagggggtgt gcaggatcat gcccagggaa 109980

gggcccaggg gcccaagcat gggggggcct ggttggctct gagaagatgg agctaaagtc 110040

actttctcgg aggatgtcca ggccaatagt tgggatgtga agacgtgaag cagcacagag 110100

cctggaagcc caggatggac agaaacctac ctgagcagtg gggctttgaa agccttgggg 110160

cggggggtgc aatattcaag atggccacaa gatggcaata gaatgctgta actttcttgg 110220

ttctgggccg cagcctgggt ggctgcttcc ttccctgtgt gtattgattt gtttctcttt 110280

tttgagacag agtcttgctg ggttgcccag gctggagtgc agtggtgcga tcatagctca 110340

ctgcagcctt gaagtcctga gctcaagaga tccttccacc tcagcctcct gagtagttgg 110400

gaccacaggc ttgcaccaca gtgcccaact aatttcttat attttttgta gagatggggt 110460

ttcactgtgt cgcccaggat ggtcttgaac tcctgggctc aagtgatcct cctgcctcag 110520

cctcgcaaat tgctgggatt acaggtgtga gccaccatgc ccgaccttct ctttttaagg 110580

gcgtgtgtgt gtgtgtgtgt gtgtgggcgc actctcgtct tcaccttccc ccagccttgc 110640

tctgtctcta cccagtcacc tctgcccatc tctccgatct gtttctctct ccttttaccc 110700

ctctttcctc cctcctcata caccactgac cattatagag aactgagtat tctaaaaata 110760

cattttattt atttattttg agacagagtc tcactctgtc acccaggctg gagtgcagtg 110820

gtgcaatctc ggctcactgc aacctccgcc tcccaggttg aagcaactct cctgcctcag 110880

cctccctagt agctgggatt acaagcacac accaccatgc ctagcaaatt tttatatttt 110940

tagtagagga ggagtgtcac catgtttgcc aagctggtct caaactcctg gcctcaggtg 111000

atctgcctac cttggtctcc caaagtgctg ggattacagg tgtgagccac cacgcctgcc 111060

cttaaaaata cattatattt aatagcaaag ccccagttgt cactttaaaa agcatctatg 111120

tagaacattt atgtggaata aatacagtga atttgtacgt ggaatcgttt gcctctcctc 111180

aatcagggcc agggatgcag gtgagcttgg gctgagatgt cagaccccac agtaagtggg 111240

gggcagagcc aggctgggac cctcctctag gacagctctg taactctgag accctccagg 111300

catcttttcc tgtacctcag tgcttctgaa aaatctgtgt gaatcaaatc attttaaagg 111360

agcttgggtt catcactgtt taaaggacag tgtaaataat tctgaaggtg actctaccct 111420

gttatttgat ctcttctttg gccagctgac ttaacaggac atagacaggt tttcctgtgt 111480

cagttcctaa gctgatcacc ttggacttga agaggaggct tgtgtgggca tccagtgccc 111540

accccgggtt aaactcccag cagagtattg cactgggctt gctgagcctg gtgaggcaaa 111600

gcacagcaca gcgagcacca ggcagtgctg gagacaggcc aagtctgggc cagcctggga 111660

gccaactgtg aggcacggac ggggctgtgg ggctgtgggg ctgcaggctt ggggccaggg 111720

agggagggct gggctctttg gaacagcctt gagagaactg aacccaaaca aaaccagatc 111780

aaggtctagt gagagcttag ggctgctttg ggtgctccag gaaattgatt aaaccaagtg 111840

gacacacacc cccagcccca cctcaccaca gcctctcctt cagggtcaaa ctctgaccac 111900

agacatttct cccctgacta ggagttccct ggatcaaaat tgggagcttg caacacatcg 111960

ttctctccct tgatggtttt tgtcagtgtc tatccagagc tgaagtgtaa tatatatgtt 112020

actgtagctg agaaattaaa tttcaggatt ctgatttcat aatgacaacc attcctcttt 112080

tctctccctt ctgtaaatct aagattctat aaacggtgtt gacttaatgt gacaattggc 112140

agtagttcag gtctgctttg taaataccct tgtgtctatt gtaaaatctc acaaaggctt 112200

gttgcctttt ttgtggggtt agaacaagaa aaagccacat ggaaaaaaaa tttctttttt 112260

gtttttttgt ttgcttgttt ttttgagaca gagtttcact ctgtcgccca ggctggagtg 112320

cagtggtgcg atctccgccc actgcaagct ccacctcccg ggttcatgct attctcctgt 112380

ctcagcctcc caagtagctg ggactgcagg tgcccgccac cacacctggc taattttttt 112440

gtatttttag tagagacggg gtttcaccgt gttagccagg atggtctcaa tctcctgacc 112500

tcgtcatctg cctgcctcgg cctcccaaag tgctgagatt acaggcgtga gccaccgtgc 112560

ccggccagaa aaaaacattt ctaagtatgt ggcagatact gaattattgc ttaatgtcct 112620

ttgattcatt tgtttaattt ctttaatgga ttagtacaga aaacaaagtt ctcttccttg 112680

aaaaactggt aagttttctt tgtcagataa ggagagttaa ataacccatg acatttccct 112740

ttttgcctcg gcttccagga agctcaaagt taaatgtaat gatcactctt gtaattatca 112800

gtgttgatgc ccttcccttc ttctaatgtt actctttaca ttttcctgct ttattattgt 112860

gtgtgttttc taattctaag ctgttcccac tcctttctga aagcaggcaa atcttctaag 112920

ccttatccac tgaaaagtta tgaataaaaa atgatcgtca agcctacagg tgctgaggct 112980

actccagagg ctgaggccag aggaccactt gagcccagga atttgagacc tgggctgggc 113040

agcatagcaa gactctatct ccattaaaac tatttttttt tatttaaaaa ataatccgca 113100

aagaaggagt ttatgtggga ttccttaaaa tcggagggtg gcatgaattg attcaaagac 113160

ttgtgcagag ggcgacagtg actccttgag aagcagtgtg agaaagcctg tcccacctcc 113220

ttccgcagct ccagcctggg ctgaggcact gtcacagtgt ctccttgctg gcaggagaga 113280

atttcaacat tcaccaaaaa gtagtattgt ttttattagg tttatgaggc tgtagccttg 113340

aggacagccc aggacaactt tgttgtcaca tagatagcct gtggctacaa actctgagat 113400

ctagattctt ctgcggctgc ttctgacctg agaaagttgc ggaacctcag cgagcctcac 113460

atggcctcct tgtccttaac gtggggacgg tgggcaagaa aggtgatgtg gcactagaga 113520

tttatccatc tctaaaggag gagtggattg tacattgaaa caccagagaa ggaattacaa 113580

aggaagaatt tgagtatcta aaaatgtagg tcaggcgctc ctgtgttgat tgcagggcta 113640

ttcacaatag ccaagatttg gaagcaaccc aagtgtccat caacagacaa atggataaag 113700

aaaatgtggt gcatatacac aatggaatac tattcagcca tgaaaaagaa tgagaatctg 113760

tcatttgaaa caacatggat ggaactggag gacattatgt taagtgaaat aagccagaca 113820

gaaggacaga cttcacatgt tctcacacat ttgtgggagc taaaaattaa actcatggag 113880

atagagagta gaaggatggt taccagaggc tgaggagggt ggaggggagc agggagaaag 113940

tagggatggt taatgggtac aaaaacgtag ttagcatgca tagatctagt attggatagc 114000

acagcagggt gacgacagcc aacagtaatt tatagtacat ttaaaaacaa ctaaaagagt 114060

gtaactggac tggctaacat ggtgaaaccc cgtctctact aaaaatacaa aaattagctg 114120

ggcacggtgg ctcacgcctg taatcccagc actttgggag gccgaggcgg gccgatcacg 114180

aggtcaggag atcgagacca tcctagctaa catggtgaaa ccccgtctct actacaaata 114240

caaaaaaaag aaaaaattag ccgggcatgg tggtgggcgc ctgtagtccc agctactcgg 114300

gaggctgagg caggagaatg gcgtgaaccc gggaggcgga gcttgcagtg agccgagatc 114360

gcgccactgc actccagcct gggcgacaag gcaagattct atctcaaaaa aataaaaata 114420

aaataaaata aaataataaa ataaaataaa ataaaataaa ataaaataaa taaaataaaa 114480

tgtataattg gaatgtttat aacacaagaa atgataaatg cttgaggtga tagatacccc 114540

attcaccgtg atgtgattat tgcacaatgt atgtctgtat ctaaatatct catgtacccc 114600

acaagtatat acacctacta tgtacccata taaatttaaa attaaaaaat tataaaacaa 114660

aaataaataa gtaaattaaa atgtaggctg gacaccgtgg ttcacgcctg taatcccagt 114720

gctttgtgag gctgaggtga gagaatcact tgagcccagg agtttgagac cggcctgggt 114780

gacatagcga gaccccatca tcacaaagaa tttttaaaaa ttagctgggc gtggtagcac 114840

ataccggtag ttccagctac ttgggagacc gaggcaggag gattgcttga gcccaggagt 114900

ttaaggctgc agtgagctac gatggcgcca ctgcattcca gcctgggtga cagagtgaga 114960

gcttgtctct attttaaaaa taataaaaag aataaataaa aataaattaa aatgtaaata 115020

tgtgcatgtt agaaaaaata cacccatcag caaaaagggg gtaaaggagc gatttcagtc 115080

ataattggag agatgcagaa taagccagca atgcagtttc ttttattttg gtcaaaaaaa 115140

ataagcaaaa caatgttgta aacacccagt gctggcagca atgtggtgag gctggctctc 115200

tcaccagggc tcacagggaa aactcatgca acccttttag aaagccatgt ggagagttgt 115260

accgagaggt tttagaatat ttataacttt gacccagaaa ttctattcta ggactctgtg 115320

ttatgaaaat aacccatcat atggaaaaag ctcctttcag aaagaggttc atgggaggct 115380

gtttgtattt tttttttctt tgcatcaaat ccagctcctg caggactgtt tgtattattg 115440

aagtacaaag tggaatcaat acaaatgttg gatagcaggg gaacaatatt cacaaaatgg 115500

aatgggacat agtattaaac atagtgcttc tgatgaccgt agaccataga caatgcttag 115560

gatatgatat cacttctttt gttgtttttt gtattttgag acgaagtctc attctgtcac 115620

ccaggctgga gttcagtggc gccatctcag ctcactgcaa cctccatctc ccgggttcaa 115680

gctattctcc ttcctcaacc tcccgagtag ctgggttgcg caccaccatg cctggctaac 115740

ttttgtattt ttagtacaga cggggtttca ccacgttggc caggctgctc ttgaactcct 115800

gacgtcaggt gatccaccag ccttgacctc ccaaagtgct aggattacag gagccactgt 115860

acccagccta ggatatgata tcacttctta gagcaagata caaaattgca tgtgcacaat 115920

aattctacca agtataggta tacaggggta gttatatata aatgagactt caaggaaata 115980

caacaaaatg caatcgtgat tgtgttaggg tggtaagaaa acggtttttg ctttgatgag 116040

ctctgttttt taaaatcgtt atattttcta ataaaaatac atagtctttt gaaggaacat 116100

aaaagattat gaagaaatga gttagatatt gattcctatt gaagattcag acaagtaaaa 116160

ttaaggggaa aaaaaacggg atgaaccaga agtcaggctg gagttccaac cccagatccg 116220

acagcccagg ctgatggggc ctccagggca gtggtttcca cccagcattc tcaaaagagc 116280

cactgaggtc tcagtgccat tttcaagatt tcggaagcgg cctgggcacg gctggtcctt 116340

cactgggatc accacttggc aattatttac acctgagacg aatgaaaacc agagtgctga 116400

gattacaggc atggtggctt acgcttgtaa tcggctttgg gaagccgagg tgggctgatt 116460

gcttgagccc aggagtttca aactatcctg gacaacatag catgacctcg tctctacaaa 116520

aaatacaaaa aatttgccag gtgtggtggc atgtgcctgt ggtcccagct acttgggagg 116580

ctgaagtagg agaatcccct gagccctggg aagtcgaggc tgcactgagc cgtgatggtg 116640

tcactgcact ccagcctggg tgacaaagtg agaccctatc tcacaaagaa aaaaaacaaa 116700

acaaaaaacc caaagcacac tgtttccact gtttccagag ttcctgagag gaaaggtcac 116760

cgggtgagga agacgttctc actgatctgg cagagaaaat gtccagtttt tccaactccc 116820

taaaccatgg ttttctattt catagttctt aggcaaattg gtaaaaatca tttctcatca 116880

aaacgctgat attttcacac ctccctggtg tctgcagaaa gaaccttcca gaaatgcagt 116940

cgtgggagac ccatccaggc cacccctgct tatggaagag ctgagaaaaa gccccacggg 117000

agcatttgct cagcttccgt tacgcaccta gtggcattgt gggtgggaga gggctggtgg 117060

gtggatggaa ggagaaggca cagccccccc ttgcagggac agagccctcg tacagaaggg 117120

acaccccaca tttgtcttcc ccacaaagcg gcctgtgtcc tgcctacggg gtcagggctt 117180

ctcaaacctg gctgtgtgtc agaatcacca ggggaacttt tcaaaactag agagactgaa 117240

gccagactcc tagattctaa ttctaggtca gggctagggg ctgagattgt aaaaatccac 117300

aggtgattct gatgcccggc aggcttgaga acagccgcag ggagttctct gggaatgtgc 117360

cggtgggtct agccaggtgt gagtggagat gccggggaac ttcctattac tcactcgtca 117420

gtgtggccga acacattttt cacttgacct caggctggtg aacgctcccc tctggggttc 117480

aggcctcacg atgccatcct tttgtgaagt gaggacctgc aatcccagct tcgtaaagcc 117540

cgctggaaat cactcacact tctgggatgc cttcagagca gccctctatc ccttcagctc 117600

ccctgggatg tgactcgacc tcccgtcact ccccagactg cctctgccaa gtccgaaagt 117660

ggaggcatcc ttgcgagcaa gtaggcgggt ccagggtggc gcatgtcact catcgaaagt 117720

ggaggcgtcc ttgcgagcaa gcaggcgggt ccagggtggc gtgtcactca tccttttttc 117780

tggctaccaa aggtgcagat aattaataag aagctggatc ttagcaacgt ccagtccaag 117840

tgtggctcaa aggataatat caaacacgtc ccgggaggcg gcagtgtgag taccttcaca 117900

cgtcccatgc gccgtgctgt ggcttgaatt attaggaagt ggtgtgagtg cgtacacttg 117960

cgagacactg catagaataa atccttcttg ggctctcagg atctggctgc gacctctggg 118020

tgaatgtagc ccggctcccc acattccccc acacggtcca ctgttcccag aagccccttc 118080

ctcatattct aggagggggt gtcccagcat ttctgggtcc cccagcctgc gcaggctgtg 118140

tggacagaat agggcagatg acggaccctc tctccggacc ctgcctggga agctgagaat 118200

acccatcaaa gtctccttcc actcatgccc agccctgtcc ccaggagccc catagcccat 118260

tggaagttgg gctgaaggtg gtggcacctg agactgggct gccgcctcct cccccgacac 118320

ctgggcaggt tgacgttgag tggctccact gtggacaggt gacccgtttg ttctgatgag 118380

cggacaccaa ggtcttactg tcctgctcag ctgctgctcc tacacgttca aggcaggagc 118440

cgattcctaa gcctccagct tatgcttagc ctgcgccacc ctctggcaga gactccagat 118500

gcaaagagcc aaaccaaagt gcgacaggtc cctctgccca gcgttgaggt gtggcagaga 118560

aatgctgctt ttggcccttt tagatttggc tgcctcttgc caggagtggt ggctcgtgcc 118620

tgtaattcca gcactttggg agactaaggc gggaggttcg cttgagccca ggagttcaag 118680

accagcctgg gcaacaatga gacccctgtg tctacaaaaa gaattaaaat tagccaggtg 118740

tggtggcacg cacctgtagt cccagctact tgggaggctg aggtgggagg attgcctgag 118800

tccgggaggc ggaagttgca aggagccatg atcgcgccac tgcacttcaa cctaggcaac 118860

agagtgagac tttgtctcaa aaaacaatca tataataatt ttaaaataaa tagatttggc 118920

ttcctctaaa tgtccccggg gactccgtgc atcttctgtg gagtgtctcc gtgagattcg 118980

ggactcagat cctcaagtgc aactgaccca cccgataagc tgaggcttca tcatcccctg 119040

gccggtctat gtcgactggg cacccgaggc tcctctccca ccagctctct tggtcagctg 119100

aaagcaaact gttaacaccc tggggagctg gacgtatgag acccttgggg tgggaggcgt 119160

tgatttttga gagcaatcac ctggccctgg ctggcagtac cgggacactg ctgtggctcc 119220

ggggtgggct gtctccagaa aatgcctggc ctgaggcagc cacccgcatc cagcccagag 119280

ggtttattct tgcaatgtgc tgctgcttcc tgccctgagc acctggatcc cggcttctgc 119340

cctgaggccc cttgagtccc acaggtagca agcgcttgcc ctgcggctgc tgcatggggc 119400

taactaacgc ttcctcacca gtgtctgcta agtgtctcct ctgtctccca cgccctgctc 119460

tcctgtcccc ccagtttgtc tgctgtgagg ggacagaaga ggtgtgtgcc gcccccaccc 119520

ctgcccgggc ccttgttcct gggattgctg ttttcagctg tttgagcttt gatcctggtt 119580

ctctggcttc ctcaaagtga gctcggccag aggaggaagg ccatgtgctt tctggttgaa 119640

gtcaagtctg gtgccctggt ggaggctgtg ctgctgaggc ggagctgggg agagagtgca 119700

cacgggctgc gtggccaacc cctctgggta gctgatgccc aaagacgctg cagtgcccag 119760

gacatctggg acctccctgg ggcccgcccg tgtgtcccgc gctgtgttca tctgcgggct 119820

agcctgtgac ccgcgctgtg ctcgtctgcg ggctagcctg tgtcccgcgc tctgcttgtc 119880

tgcggtctag cctgtgacct ggcagagagc caccagatgt cccgggctga gcactgccct 119940

ctgagcacct tcacaggaag cccttctcct ggtgagaaga gatgccagcc cctggcatct 120000

gggggcactg gatccctggc ctgagcccta gcctctcccc agcctggggg ccccttccca 120060

gcaggctggc cctgctcctt ctctacctgg gacccttctg cctcctggct ggaccctgga 120120

agctctgcag ggcctgctgt ccccctccct gccctccagg tatcctgacc accggccctg 120180

gctcccactg ccatccactc ctctcctttc tggccgttcc ctggtccctg tcccagcccc 120240

cctccccctc tcacgagtta cctcacccag gccagaggga agagggaagg aggccctggt 120300

cataccagca cgtcctccca cctccctcgg ccctggtcca ccccctcagt gctggcctca 120360

gagcacagct ctctccaagc caggccgcgc gccatccatc ctccctgtcc cccaacgtcc 120420

ttgccacaga tcatgtccgc cctgacacac atgggtctca gccatctctg ccccagttaa 120480

ctccccatcc ataaagagca catgccagcc gacaccaaaa taattcggga tggttccagt 120540

ttagacctaa gtggaaggag aaaccaccac ctgccctgca ccttgttttt tggtgacctt 120600

gataaaccat cttcagccat gaagccagct gtctcccagg aagctccagg gcggtgcttc 120660

ctcgggagct gactgatagg tgggaggtgg ctgccccctt gcaccctcag gtgaccccac 120720

acaaggccac tgctggaggc cctggggact ccaggaatgt caatcagtga cctgcccccc 120780

aggccccaca cagccatggc tgcatagagg cctgcctcca agggacctgt ctgtctgcca 120840

ctgtggagtc cctacagcgt gccccccaca ggggagctgg ttctttgact gagatcagct 120900

ggcagctcag ggtcatcatt cccagaggga gcggtgccct ggaggccaca ggcctcctca 120960

tgtgtgtctg cgtccgctcg agcttactga gacactaaat ctgttggttt ctgctgtgcc 121020

acctacccac cctgttggtg ttgctttgtt cctattgcta aagacaggaa tgtccaggac 121080

actgagtgtg caggtgcctg ctggttctca cgtccgagct gctgaactcc gctgggtcct 121140

gcttactgat ggtctttgct ctagtgcttt ccagggtccg tggaagcttt tcctggaata 121200

aagcccacgc atcgaccctc acagcgcctc ccctctttga ggcccagcag ataccccact 121260

cctgcctttc cagcaagatt tttcagatgc tgtgcatact catcatattg atcacttttt 121320

tcttcatgcc tgattgtgat ctgtcaattt catgtcagga aagggagtga catttttaca 121380

cttaagcgtt tgctgagcaa atgtctgggt cttgcacaat gacaatgggt ccctgttttt 121440

cccagaggct cttttgttct gcagggattg aagacactcc agtcccacag tccccagctc 121500

ccctggggca gggttggcag aatttcgaca acacattttt ccaccctgac taggatgtgc 121560

tcctcatggc agctgggaac cactgtccaa taagggcctg ggcttacaca gctgcttctc 121620

attgagttac acccttaata aaataatccc attttatcct ttttgtctct ctgtcttcct 121680

ctctctctgc ctttcctctt ctctctcctc ctctctcatc tccaggtgca aatagtctac 121740

aaaccagttg acctgagcaa ggtgacctcc aagtgtggct cattaggcaa catccatcat 121800

aaaccaggta gccctgtgga aggtgagggt tgggacggga gggtgcaggg ggtggaggag 121860

tcctggtgag gctggaactg ctccagactt cagaaggggc tggaaaggat attttaggta 121920

gacctacatc aaggaaagtg ttgagtgtga aacttgcggg agcccaggag gcgtggtggc 121980

tccagctcgc tcctgcccag gccatgctgc ccaagacaag gtgaggcggg agtgaagtga 122040

aataaggcag gcacagaaag aaagcacata ttctcggccg ggcgctgtgg ctcacgcctg 122100

taattccagc actttgggag gccaaggtgg gtggatcatg aggtcaggag attgagacca 122160

tcctggctaa cacagtgaaa ccccgtctct actaaaaata caaaaaatta gccgggcgtg 122220

gtggtgggcg cctgtagtcc cagctactcc ggaggctgag gcaggaaaat ggcgtgaacc 122280

cggaaggcgg agcttgcagt gagcggagtg agcagagatc gcgccactgc actccagcct 122340

gggcgacaga gcgagactcc gtctcaaaaa aaaaaagcac atgttctcgc ttctttgtgg 122400

gatccaggag atagagaata gaaggatggt taccagaggc tgggaagggt agtgagggga 122460

tggtgggggg atggtcaatg ggtacaaaaa aaatagaata agacctagta tttgatagtg 122520

caacagggtg actatagtca ataataattt aattgtacat ttaaaaataa ctaaaagata 122580

gccgggtgca gtggcttacg tctgtaatcc cagtactttg ggaggctgag gtgggcgttt 122640

gagaccagcc tggccaacat ggtgaaaccc catctctact aaaaatacaa aaattagcca 122700

ggcatggtgg cgggcgcctg taatcccagc tactcgggag gctgaggcag gagaatcact 122760

tgaacctggg aggcagaggt tgcagtgagc cgagatcttg ccactgcact ccagcctggg 122820

tgacagtgaa actccgtctc aaaaataaaa ataaaaatac agctgggcac ggtggctcac 122880

gcctgtaatc ccagcacttt gggaggccga ggcgagcgga tcacaaggtc aggagatata 122940

gaccatcctg gctaacacgg tgaaacccgg tctctactaa aaatacaaaa aattagccag 123000

gcgtggtggc aggtgcctat agtcccagct actcacaagg ctgaggcagg agaatggcat 123060

gaacctggga ggcggagctt gcagtgagcc gagattgtgc cactgcactc cagcctgggc 123120

gagagagtga gactccgtct caaaacaaaa acaaaaacaa aaacaaaaac aaacacacaa 123180

caaaaaccta aaagaatata aatggattgt ttgtaacaca aaggacaaat gtttgagggg 123240

atggataccc cattttccat gatgtgatta ttatacattg tgtgtctgta tcaaaacatc 123300

tcatgagccc cataaatata tacacctaac tatgtaccca caaaaattaa aaaaatatat 123360

tttttaaggt gaagagggag gcgagatgct ggccttaacc cctaacccgt tgttctccct 123420

gcaagctgtc cacagggcct ctcagactcg aggttcagct atatggatgc atgagcttgg 123480

tccccagcca acatgggaga cacttcacca tcggcagcag ctacagcaca ggaaccctgg 123540

gtcactgcca tgtcccctct gtgactttgt ttaaacagaa aatgatgctc tgggccggct 123600

gtggtggccc acacctataa tcccagcacc ttgggaggcg ggggtgggca gattgcctga 123660

ggtcaggagt tggagatcag cctggccgac atggcgaaac cccatgtcta ctaaaaatac 123720

aaaaactagc caggcatggt ggcacatgcc tgtaatccca gctacttggg aggctgaagc 123780

aggagaatca cttgaaccca ggaggcagag gctgagtgag ccaagatcgt gccaatgcac 123840

tccagcttgg gtgagggagt gagactccgt ctcaaaaaaa aaaaaaaaga aagaaaaaga 123900

aaagaaagtg atcctactgg aaccatgctt actcccctcc ccacctcaca ctgtgtagaa 123960

attagtgctg tcggccaggc gcggtggctc atgcctgtaa tcgcagcact ttgggaggcc 124020

aaggcaggcg gatcacgagg tcaggagatc aagaccatcc tggctaacac agtgaaaccc 124080

tgtctctact aaaaatacaa aaaattagcc gggcatggtg gcaggcacct gtagtcccaa 124140

ctacttggga ggctgaggca ggagaatggc atgaacctgg gaggcggagc ttgcagtgag 124200

ccaagatcgc gccactgcat accagcctag gtgacagagt gagactcagc aaaaaaagaa 124260

agaaagaaag aaagaaatca gtgctgtcta tacttctttc tgcagtgatg gaaatattct 124320

gtatctgtgc tgtccagtat agtagccact agctacatgt ggcacttgaa acatggctgg 124380

tacagttgag gaagagtggc tgccatatcg gacgacacag ctatagattc tgtcacccca 124440

ccccgagagt ccagagcggg gacttctgcc ttaggcccta ttcagggctg atttttactt 124500

gaacccttac tgtgggaaga gaaggccatg agaagttcag tctagaatgt gactccttat 124560

tttctggctc ccttggacac tttgtgggat ttagtctccc tgtggaaagt attccacaag 124620

tggtgccact accccagctg tgagagcagc tgggagctgc ttttgtcatc tttccctgga 124680

aagtcctgtg ggctgtctct tcctcatgcc ttgtcccatg cttgggcatg gtgtcaagcg 124740

tcaggaggga gaaagggtcc ttatttattt atttagagag ggacccttct tctgttccca 124800

ggctggagtg cagtggtgcg atctcggctc actgcaacct ccgcctcctg ggttcaagtg 124860

attctcctgc ctcagcctcc tgagtagctg agattacagg cacatgccaa catgcccggc 124920

taattttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttgagatgg agttgtactc 124980

tcattgccca ggctggaatg taatggcaca atctcggctc actgcaacct ccacctcctg 125040

gattcaagca attctcctgt ctcagcttcc caagtagctg ggattacagg tgcccgccac 125100

catgctcaac taatttttgt attttttttt tagtagagac gaggtttcac catgttggtc 125160

agactggtct caaactcctg acctcaggtg atccacctgc ctcggcctcc caaagtgcta 125220

ggattacagg catgagccac cacgcccggc ctgaaagggt tcttatttag tgtgcatttt 125280

gacattcaat ttaattccaa ggtcttgtgg ggtcatggtt tacaggatgt tgatatagaa 125340

aagacttcac ttaatgggcc gggcgcagtg gctcatgcct gtaatcccag cactttggga 125400

ggccgaggca ggcagatcag gaggtcagga gattgagacc atcctggcta acacagtgaa 125460

accccatctc tactgaaaat acaaaaaatt agctgggcgt ggtggcaggc acctgtagtc 125520

ccagccactc ggttggctga ggcaggagaa tggcatgaac ccgggaggcg gagcttgcag 125580

tgagcagaga ccatgccact gcactccagc ctgggcgaca gagcaagact ctgtctcaag 125640

aaaaaaaaaa aaaaacagac tttacttact ggaagccaac caatgtatat ttagagtaat 125700

ttttcctggg ctgagctgtc atttactttt gcagtatctc aagaagaaga gtttacagtg 125760

taaatatttg atgcacactt tgattatata gatgaagcaa actattttca agagctttgc 125820

aaggacttac ttgtatccaa acaccattct aaaaggagtc ttacctactt ctaaaggctg 125880

gtctctactt ggaaccactt gcttggccct ggttcaagtc ctgctgcaaa cctggaagtc 125940

ctgtcattgt cttcttccct ccagagcagt ggcacccaat ctaatttttg ctgtgcccca 126000

gcagcccctg gcactttgcc ctgtagactg cagacctcat gtaatgtatg ttaagtccac 126060

agaaccacag aagatgatgg caagatgctc ttgtgtgtgt tgtgttctag gaggtggcca 126120

ggtggaagta aaatctgaga agcttgactt caaggacaga gtccagtcga agattgggtc 126180

cctggacaat atcacccacg tccctggcgg aggaaataaa aaggtaaagg gggtagggtg 126240

ggttggatgc tgcccttggg tatatgggca ttaatcaagt tgagtggaca aaggctggtc 126300

cagttcccag aggaggaaaa cagaggcttc tgtgttgact ggctggatgt gggccctcag 126360

cagcatccag tgggtctcca ctgcctgtct caatcacctg gagctttagc acgtttcaca 126420

cctgggcccc aacctggaga ggctgaccaa tgggtctcag gggcagctcg gttgctggag 126480

tttttgtttt tatttatttt tatgtattta aggcagggtc tctgtattag tccattctca 126540

cactgctaat aaagacatac ccaagactgg gtaatttata aaggaaagag gtttaatgga 126600

ctcacagttc cacatggctg gggaggcctc aaaatcatgg cggaaggcaa aggagaagca 126660

aaggcatttc ttacatggcg acaggcaaga gagcgtgtgc aggggaactc ccatttataa 126720

aaccatcaga cctcatgaga tttattcact atcatgagaa cagcatggga aagacccgcc 126780

cccatgattc agttacctcc cactgggtcc ctcccatgac acatggaatt atgggagcta 126840

caattcaaga tgagatttgg gtggggacac agccaaacca tatcagtctc cctctgtcat 126900

ccaggctgga gtgcactggc atgatctcgg ctcactgcag cctctacctc cctgggtcag 126960

gtgatcttcc cacctcagcc tcccaggtag ctggaactac aggtacctgc cactatgcct 127020

ggctaaatat tttgtatttc ctgtggagac gaggttttgc cacgttgccc aggctggtct 127080

tgaactcctg aggtcaagca atatgcccac ctcggcctcc caaggtgctg ggattacagg 127140

tgtgagccac agtgctcggc ctaagtcact gcagttttta aagctcccag gtgattcttc 127200

agtgcagtca aaagtgagaa ctggctgggt gcggtggctc atgcctgtaa tcccagcacc 127260

ttgggaggcg aaggtgggca gatggcttga ggtcaggagt tcaagaccag cctggccaac 127320

atggtaaaac cccatctcta ctaaaaatac aaaagttagc tgggtgtggt ggtgcgtgcc 127380

tgtaatccca gctacttggg aggctgaggc atgagaattg cttgaaccca ggggacagag 127440

gttgtagtga gccgagatcg tgccactgca ctccagcctg ggcaacagag tgagattcca 127500

tctcacaaaa aaaaaaaaaa gcgagaacca ctgtcctagg ccctgatgtt tgcaggcaac 127560

taaaaaagga agtggacatc cccagtcagc tgtggcgcac caagaacaag tcatgggaac 127620

ataacctaat tttctaaatg ggttactagg cacttagagc aaaacaatga tgccgaaatc 127680

ctgatttcag caaagcctct gcctgcctgt cttggaagta tccacatgag gctgctgggg 127740

ccttggtgtc cccagcagtt tctagtctct aggtcttgct gtgggtgtct gtgcagtgag 127800

ggtgtgtgtg gcgctgggtg agctctgtct aggcctggca caggatgcgg tctggtagct 127860

gctgcttctc ttctgcagaa gcgcagccaa gcaccctctg gggtttcagg cccacaccca 127920

gcctgaagtt ctgggagtgg ctcactttcc aaccttcagg gtctcccagc agctgactgg 127980

ggagtggtgg agggaaaagg gattgtatta gtccgttttc acgccgctga tgaagacata 128040

cccgatactg ggcagtctaa aagatagagg tctgatggac tcacagttcc acgtgactgg 128100

ggaggcctga caatcatggt ggaaggtgaa aggcttgtct cacacggtgg cagacaagag 128160

aaaagagctt gtgcagggga actccccttt ataaaaccat cagatctcgg gagacttatt 128220

cactatcatg agaacagcac gggaaagacc ctcctctatg attcaattac ctcccaccag 128280

gtccctccca caacatgtag gaattgtggg aactacaatt caagatgaca tttgggtggg 128340

gacacagcca aaccatatca gggcgtccca gaaagggtat agggtctgag acccaagtca 128400

gcatgagaaa gtatgcttct catggtggcc cagttgggtg gaagtggcag ccgggccgtc 128460

tttccaccag gccactcaag tagcagctga gagacccctg ccctggccag tccccgccct 128520

cccctcttgc cactgcctct ggttctgaac agatgggcac cctcatcttg tatttgtgat 128580

taatgtctaa caatgtagtt ttgtgagaag ggtttgctga tacagccttg ctgcagatgc 128640

tgcgaactgt ggcctggggc agaccttacc tccagacacg ccctgaggca ggggagggca 128700

ctggcccgta gctggccgag agctctcggg ttgcgcgaca gggatacttt tcagcggctg 128760

ggtcgctatc caaagtgaga aaacgaggag ggaccaggag gctgtccgcc tcaagagatg 128820

tgggggccag gtccagttat ctggggaagc agtaagcttc tctgctgttt ctaaccccag 128880

gcctcccctg gtctaaggca gggcctccca gcctcggggc actttaaaga tatctgggcc 128940

tggccccatc cccacagtct gactgagtgg gtctggatag ggcctgagca ttggtgattt 129000

cctgggtgaa aggaggcccc tcacagtctc tggaagcttc tctgtgttag gaaaagctct 129060

gggcttgact ctgctttgaa agtcaagatc cgcaaatcct ctcagcctca gtttctcctt 129120

cagcaagatg aaatggaaat gctgtaccta cgtcccgggg tggttgtgag acccaaaaaa 129180

gacaatgttc tggaaggttc ctggtgcgtt gcagtcctct aagaacctga gttagagcca 129240

cgctgagtct cagcttcttg gctccttctg tttcaaactc gtccatgtga tagctcagga 129300

agggtaggca gggccctgcc ccctactcag aaaacaccat cctggtcctg gggatccccg 129360

cagcattagt cccctgtttt cccagtgtat tgagaaaaat tgctaacaag cagtggggca 129420

caccaccagc ctcctgggtt cctttcagtt tggggatttt tggacattcc caggaatgtc 129480

ttaaaaaaca cttcaaaaaa cattaacata aatattttta tcaaagcctg tattaaatgg 129540

tctttcaaga aaatacagta acaggtcagg catggtggct catgcctgta accccagcac 129600

tttgggaggc caaggcaggc agatcacctg aaatcaggag ttcaagacca acctggccaa 129660

cacagccaaa tcccatctct acaaaaaata caaaaattag ctgggtgtgg tggcacacac 129720

ctgtagtccc agctacttgg gaggccgagg caggagaatt gcttgatccc ggaggcggag 129780

gttgcagtga gccgagatcg tgccactgca ctccagcgtg ggtgacaagg tgaatctttg 129840

tctcaaaaaa aaaaaaaaaa aaaagataaa atacagtata cagtaataga gaacaatcct 129900

tttttcaaag tagtgacccc aaatgaacaa aatatgcatc tagcttaaat gcgaacctgg 129960

ttttctctac gcccattcaa gcccctgcaa taggggccct tcaccccgca tccatggact 130020

cctaaaatta tatggaaaat ggctgtgtgt gagtgtggat ggacatgtgc acacatattt 130080

ttggctttac cagatgctca aagagcctag gacccaaaaa gggctgagaa tgaccgtgtc 130140

ggccacttca gggtcatcag gaattgctgt gcactgctca cttctccagt gaacactttc 130200

tgcttctgtg tttcctggta tcctttggga ctcctggcta ggtcatgtgt ttctctactt 130260

tcaaaagggc ttcagccagg cacgatggca tgagcctgta gtcccagttg ctctggaggt 130320

taaggtggga agattgcttg agcccaggaa tttgaggcca gcctgggcaa gtagataggt 130380

agatgattga tagatagata gatagataaa tagatggata gataagtcgc tagacagtca 130440

tccatccacc catccacaca taaaaaggcc tttgtcatgt catgttttgt ggcccacctg 130500

ccagtgttgc ccacagttgc tgcccctcca aactcatcag tcactggcaa acaggaggaa 130560

tgtgtggctc atgtctgggc atcagtggct gtgggagaca tccttgatct tctccagctt 130620

ctccttccac attttccttt gcaatctggc aatatctatt aaaataaaat gtgcatgcct 130680

tttgacctaa gagcttcact tctaggaccc acttacacgt gtgtgacatg atgttcatac 130740

gggtttattt atctgaggtt gttcatacac accattgcct gtaatcacta aaggcgggag 130800

cagcctacac atccatccac agaggagtag atgccttttg gtacatccgt ggcgacggaa 130860

tactaagcag cctgtgtatc tatacactca cacgtgtttg tttatgtgtg gaatatctct 130920

ggagggtaca caagaaactt aaaatgatca ctgtctctgg ggagggtacc tgggtgcctg 130980

ggaggcaggt cagggaagga gtgggcacag gtattaccaa ttggaagaca ataaaaacaa 131040

cagctcctgg ccaggcgcag tggctcacgc ctgtaatggc agcactctga gaggctgagg 131100

cgggcagatt gcttgcgtcc aggagttcaa gaccagcctg ggcaacatag caaaaccccg 131160

tttctattaa aaatacaaaa aattagccag gtgtggtggc atgcacctgt aatcccagct 131220

actcgggagg ctgaggtggg agaatcacct gagcctggga ggtcaaggct gcagtgaggt 131280

gagattgtgc caccgcactc tagcctgggc gatagagcaa gaccctgtct caaaaacaaa 131340

caaaaaacag tccctggcac tctgggccag gcctggcagg gcagttggca gggctggtct 131400

ttctctggca cttcatctca ccctccctcc cttcctcttc ttgcagattg aaacccacaa 131460

gctgaccttc cgcgagaacg ccaaagccaa gacagaccac ggggcggaga tcgtgtacaa 131520

gtcgccagtg gtgtctgggg acacgtctcc acggcatctc agcaatgtct cctccaccgg 131580

cagcatcgac atggtagact cgccccagct cgccacgcta gctgacgagg tgtctgcctc 131640

cctggccaag cagggtttgt gatcaggccc ctggggcggt caataattgt ggagaggaga 131700

gaatgagaga gtgtggaaaa aaaaagaata atgacccggc ccccgccctc tgcccccagc 131760

tgctcctcgc agttcggtta attggttaat cacttaacct gcttttgtca ctcggctttg 131820

gctcgggact tcaaaatcag tgatgggagt aagagcaaat ttcatctttc caaattgatg 131880

ggtgggctag taataaaata tttaaaaaaa aacattcaaa aacatggcca catccaacat 131940

ttcctcaggc aattcctttt gattcttttt tcttccccct ccatgtagaa gagggagaag 132000

gagaggctct gaaagctgct tctgggggat ttcaagggac tgggggtgcc aaccacctct 132060

ggccctgttg tgggggtgtc acagaggcag tggcagcaac aaaggatttg aaacttggtg 132120

tgttcgtgga gccacaggca gacgatgtca accttgtgtg agtgtgacgg gggttggggt 132180

ggggcgggag gccacggggg aggccgaggc aggggctggg cagaggggag aggaagcaca 132240

agaagtggga gtgggagagg aagccacgtg ctggagagta gacatccccc tccttgccgc 132300

tgggagagcc aaggcctatg ccacctgcag cgtctgagcg gccgcctgtc cttggtggcc 132360

gggggtgggg gcctgctgtg ggtcagtgtg ccaccctctg cagggcagcc tgtgggagaa 132420

gggacagcgg gtaaaaagag aaggcaagct ggcaggaggg tggcacttcg tggatgacct 132480

ccttagaaaa gactgacctt gatgtcttga gagcgctggc ctcttcctcc ctccctgcag 132540

ggtagggggc ctgagttgag gggcttccct ctgctccaca gaaaccctgt tttattgagt 132600

tctgaaggtt ggaactgctg ccatgatttt ggccactttg cagacctggg actttagggc 132660

taaccagttc tctttgtaag gacttgtgcc tcttgggaga cgtccacccg tttccaagcc 132720

tgggccactg gcatctctgg agtgtgtggg ggtctgggag gcaggtcccg agccccctgt 132780

ccttcccacg gccactgcag tcacccctgt ctgcgccgct gtgctgttgt ctgccgtgag 132840

agcccaatca ctgcctatac ccctcatcac acgtcacaat gtcccgaatt cccagcctca 132900

ccaccccttc tcagtaatga ccctggttgg ttgcaggagg tacctactcc atactgaggg 132960

tgaaattaag ggaaggcaaa gtccaggcac aagagtggga ccccagcctc tcactctcag 133020

ttccactcat ccaactggga ccctcaccac gaatctcatg atctgattcg gttccctgtc 133080

tcctcctccc gtcacagatg tgagccaggg cactgctcag ctgtgaccct aggtgtttct 133140

gccttgttga catggagaga gccctttccc ctgagaaggc ctggcccctt cctgtgctga 133200

gcccacagca gcaggctggg tgtcttggtt gtcagtggtg gcaccaggat ggaagggcaa 133260

ggcacccagg gcaggcccac agtcccgctg tcccccactt gcaccctagc ttgtagctgc 133320

caacctccca gacagcccag cccgctgctc agctccacat gcatagtatc agccctccac 133380

acccgacaaa ggggaacaca cccccttgga aatggttctt ttcccccagt cccagctgga 133440

agccatgctg tctgttctgc tggagcagct gaacatatac atagatgttg ccctgccctc 133500

cccatctgca ccctgttgag ttgtagttgg atttgtctgt ttatgcttgg attcaccaga 133560

gtgactatga tagtgaaaag aaaaaaaaaa aaaaaaaagg acgcatgtat cttgaaatgc 133620

ttgtaaagag gtttctaacc caccctcacg aggtgtctct cacccccaca ctgggactcg 133680

tgtggcctgt gtggtgccac cctgctgggg cctcccaagt tttgaaaggc tttcctcagc 133740

acctgggacc caacagagac cagcttctag cagctaagga ggccgttcag ctgtgacgaa 133800

ggcctgaagc acaggattag gactgaagcg atgatgtccc cttccctact tccccttggg 133860

gctccctgtg tcagggcaca gactaggtct tgtggctggt ctggcttgcg gcgcgaggat 133920

ggttctctct ggtcatagcc cgaagtctca tggcagtccc aaaggaggct tacaactcct 133980

gcatcacaag aaaaaggaag ccactgccag ctggggggat ctgcagctcc cagaagctcc 134040

gtgagcctca gccacccctc agactgggtt cctctccaag ctcgccctct ggaggggcag 134100

cgcagcctcc caccaagggc cctgcgacca cagcagggat tgggatgaat tgcctgtcct 134160

ggatctgctc tagaggccca agctgcctgc ctgaggaagg atgacttgac aagtcaggag 134220

acactgttcc caaagccttg accagagcac ctcagcccgc tgaccttgca caaactccat 134280

ctgctgccat gagaaaaggg aagccgcctt tgcaaaacat tgctgcctaa agaaactcag 134340

cagcctcagg cccaattctg ccacttctgg tttgggtaca gttaaaggca accctgaggg 134400

acttggcagt agaaatccag ggcctcccct ggggctggca gcttcgtgtg cagctagagc 134460

tttacctgaa aggaagtctc tgggcccaga actctccacc aagagcctcc ctgccgttcg 134520

ctgagtccca gcaattctcc taagttgaag ggatctgaga aggagaagga aatgtggggt 134580

agatttggtg gtggttagag atatgccccc ctcattactg ccaacagttt cggctgcatt 134640

tcttcacgca cctcggttcc tcttcctgaa gttcttgtgc cctgctcttc agcaccatgg 134700

gccttcttat acggaaggct ctgggatctc ccccttgtgg gggcaggctc ttggggccag 134760

cctaagatca tggtttaggg tgatcagtgc tggcagataa attgaaaagg cacgctggct 134820

tgtgatctta aatgaggaca atccccccag ggctgggcac tcctcccctc ccctcacttc 134880

tcccacctgc agagccagtg tccttgggtg ggctagatag gatatactgt atgccggctc 134940

cttcaagctg ctgactcact ttatcaatag ttccatttaa attgacttca gtggtgagac 135000

tgtatcctgt ttgctattgc ttgttgtgct atggggggag gggggaggaa tgtgtaagat 135060

agttaacatg ggcaaaggga gatcttgggg tgcagcactt aaactgcctc gtaacccttt 135120

tcatgatttc aaccacattt gctagaggga gggagcagcc acggagttag aggcccttgg 135180

ggtttctctt ttccactgac aggctttccc aggcagctgg ctagttcatt ccctccccag 135240

ccaggtgcag gcgtaggaat atggacatct ggttgctttg gcctgctgcc ctctttcagg 135300

ggtcctaagc ccacaatcat gcctccctaa gaccttggca tccttccctc taagccgttg 135360

gcacctctgt gccacctctc acactggctc cagacacaca gcctgtgctt ttggagctga 135420

gatcactcgc ttcaccctcc tcatctttgt tctccaagta aagccacgag gtcggggcga 135480

gggcagaggt gatcacctgc gtgtcccatc tacagacctg cggcttcata aaacttctga 135540

tttctcttca gctttgaaaa gggttaccct gggcactggc ctagagcctc acctcctaat 135600

agacttagcc ccatgagttt gccatgttga gcaggactat ttctggcact tgcaagtccc 135660

atgatttctt cggtaattct gagggtgggg ggagggacat gaaatcatct tagcttagct 135720

ttctgtctgt gaatgtctat atagtgtatt gtgtgtttta acaaatgatt tacactgact 135780

gttgctgtaa aagtgaattt ggaaataaag ttattactct gattaaataa ggtctccatt 135840

catggattcc aaggacaaga aagtcatata gaatgtctat tttttaagtt ctttcccacg 135900

cacccttaga taatttagct cagaacagga aatgatagta ttaataaaag ctggacatca 135960

ggattaacag ctctctctgg ggccctgaag gtgagagttc tcagacttgc tcatttgcag 136020

ttgcttcttt gtgatgctgg caaaccatcc tagtcccatt caaagggcaa tacaaagcct 136080

tgtggctgac ctcacgatgc agcactcagt ttgcaagacc ggcaccagtg tatgcaaacc 136140

tgagaaggtt ggggatgagg atatgggatc tttcatccct ggaaatttag tccagaggcc 136200

tggggctgga gcagaacacc aagccaatca gcttaatgaa tggcttagat tcctgctagg 136260

tttgcagagc tgccttcttt cctttggtac cttattatag attgaggagt atttctgcta 136320

aaccaagata gggataacca gatagcatct tcatagcaat gccacaaagg aaaacaaaaa 136380

caaaacagta atccatcata ttattcctta gtaactatgc caaggtcatg atactgaatc 136440

cttagattgt ttcaaaatac tacttttctt tgctcttcct gatgtgtttg ccaccgcagg 136500

cagatgttta agtaaaacag attttaactg cagctacaaa agcagcaaca ggccagcaaa 136560

agagaagtgc tatctcagag agcatggctt tcagagccac aagagacagc ctcactggct 136620

gtttcagctt gactgccatg caaagaagag agcagaggga gaaccagccc cacccactta 136680

ttcatcttgt acaaaaaaaa agcacctacc agcctaggct acatagtgag acactatctc 136740

cacaaaaaac ccacgaaaac tagctgggta tggtggcaca tgcctacagt cccagctact 136800

ggtaaggctg tggtgggagg atctcttgag gccaggaagg agatccaggc tgcagtgagc 136860

caagattgca ccactgcact ccagtctgga caatcgagca agatcccatc tcaaacaata 136920

aaaaaaaaaa gcgtgtaacc tcctcagaag aaagatgtta taatctcagg cagcaggcaa 136980

gaaccaatcc aggctctaag c 137001

<210> 5

<211> 594

<212> ДНК

<213> Homo sapiens

<220>

<221> Кодирующая последовательность

<222> (375)..(377)

<400> 5

cacgaaggga ccgcgaaggg cagcgccgag aggaaacgag ccgggagacg ccggacggcc 60

gagcggcagg gcgctcgcgc gcgcccacta gtggccggag gagaaggctc ccgcggaggc 120

cgcgctgccc gccccctccc ctggggaggc tcgcgttccc gctgctcgcg cctgcgccgc 180

ccgccggcct caggaacgcg ccctcttcgc cggcgcgcgc cctcgcagtc accgccaccc 240

accagctccg gcaccaacag cagcgccgct gccaccgccc accttctgcc gccgccacca 300

cagccacctt ctcctcctcc gctgtcctct cccgtcctcg cctctgtcga ctatcaggtg 360

aactttgaac cagg atg gctgagcccc gccaggagtt cgaagtgatg gaagatcacg 417

Met

1

ctgggacgta cgggtttggg ggacaggaaa gatcaagggg gctacaccat gcaccaagac 477

caagagggtg acacggacgc tggcctgaaa gctgaagaag caggcattgg agacaccccc 537

agcctggaag acgaagctgc tggtcacgtg acccaagctc gcatggtcag taaaagc 594

<210> 6

<211> 5631

<212> ДНК

<213> Homo sapiens

<220>

<221> Кодирующая последовательность

<222> (323)..(1468)

<400> 6

ggacggccga gcggcagggc gctcgcgcgc gcccactagt ggccggagga gaaggctccc 60

gcggaggccg cgctgcccgc cccctcccct ggggaggctc gcgttcccgc tgctcgcgcc 120

tgcgccgccc gccggcctca ggaacgcgcc ctcttcgccg gcgcgcgccc tcgcagtcac 180

cgccacccac cagctccggc accaacagca gcgccgctgc caccgcccac cttctgccgc 240

cgccaccaca gccaccttct cctcctccgc tgtcctctcc cgtcctcgcc tctgtcgact 300

atcaggtgaa ctttgaacca gg atg gct gag ccc cgc cag gag ttc gaa gtg 352

Met Ala Glu Pro Arg Gln Glu Phe Glu Val

1 5 10

atg gaa gat cac gct ggg acg tac ggg ttg ggg gac agg aaa gat cag 400

Met Glu Asp His Ala Gly Thr Tyr Gly Leu Gly Asp Arg Lys Asp Gln

15 20 25

ggg ggc tac acc atg cac caa gac caa gag ggt gac acg gac gct ggc 448

Gly Gly Tyr Thr Met His Gln Asp Gln Glu Gly Asp Thr Asp Ala Gly

30 35 40

ctg aaa gaa tct ccc ctg cag acc ccc act gag gac gga tct gag gaa 496

Leu Lys Glu Ser Pro Leu Gln Thr Pro Thr Glu Asp Gly Ser Glu Glu

45 50 55

ccg ggc tct gaa acc tct gat gct aag agc act cca aca gcg gaa gct 544

Pro Gly Ser Glu Thr Ser Asp Ala Lys Ser Thr Pro Thr Ala Glu Ala

60 65 70

gaa gaa gca ggc att gga gac acc ccc agc ctg gaa gac gaa gct gct 592

Glu Glu Ala Gly Ile Gly Asp Thr Pro Ser Leu Glu Asp Glu Ala Ala

75 80 85 90

ggt cac gtg acc caa gct cgc atg gtc agt aaa agc aaa gac ggg act 640

Gly His Val Thr Gln Ala Arg Met Val Ser Lys Ser Lys Asp Gly Thr

95 100 105

gga agc gat gac aaa aaa gcc aag ggg gct gat ggt aaa acg aag atc 688

Gly Ser Asp Asp Lys Lys Ala Lys Gly Ala Asp Gly Lys Thr Lys Ile

110 115 120

gcc aca ccg cgg gga gca gcc cct cca ggc cag aag ggc cag gcc aac 736

Ala Thr Pro Arg Gly Ala Ala Pro Pro Gly Gln Lys Gly Gln Ala Asn

125 130 135

gcc acc agg att cca gca aaa acc ccg ccc gct cca aag aca cca ccc 784

Ala Thr Arg Ile Pro Ala Lys Thr Pro Pro Ala Pro Lys Thr Pro Pro

140 145 150

agc tct ggt gaa cct cca aaa tca ggg gat cgc agc ggc tac agc agc 832

Ser Ser Gly Glu Pro Pro Lys Ser Gly Asp Arg Ser Gly Tyr Ser Ser

155 160 165 170

ccc ggc tcc cca ggc act ccc ggc agc cgc tcc cgc acc ccg tcc ctt 880

Pro Gly Ser Pro Gly Thr Pro Gly Ser Arg Ser Arg Thr Pro Ser Leu

175 180 185

cca acc cca ccc acc cgg gag ccc aag aag gtg gca gtg gtc cgt act 928

Pro Thr Pro Pro Thr Arg Glu Pro Lys Lys Val Ala Val Val Arg Thr

190 195 200

cca ccc aag tcg ccg tct tcc gcc aag agc cgc ctg cag aca gcc ccc 976

Pro Pro Lys Ser Pro Ser Ser Ala Lys Ser Arg Leu Gln Thr Ala Pro

205 210 215

gtg ccc atg cca gac ctg aag aat gtc aag tcc aag atc ggc tcc act 1024

Val Pro Met Pro Asp Leu Lys Asn Val Lys Ser Lys Ile Gly Ser Thr

220 225 230

gag aac ctg aag cac cag ccg gga ggc ggg aag gtg caa ata gtc tac 1072

Glu Asn Leu Lys His Gln Pro Gly Gly Gly Lys Val Gln Ile Val Tyr

235 240 245 250

aaa cca gtt gac ctg agc aag gtg acc tcc aag tgt ggc tca tta ggc 1120

Lys Pro Val Asp Leu Ser Lys Val Thr Ser Lys Cys Gly Ser Leu Gly

255 260 265

aac atc cat cat aaa cca gga ggt ggc cag gtg gaa gta aaa tct gag 1168

Asn Ile His His Lys Pro Gly Gly Gly Gln Val Glu Val Lys Ser Glu

270 275 280

aag ctt gac ttc aag gac aga gtc cag tcg aag att ggg tcc ctg gac 1216

Lys Leu Asp Phe Lys Asp Arg Val Gln Ser Lys Ile Gly Ser Leu Asp

285 290 295

aat atc acc cac gtc cct ggc gga gga aat aaa aag att gaa acc cac 1264

Asn Ile Thr His Val Pro Gly Gly Gly Asn Lys Lys Ile Glu Thr His

300 305 310

aag ctg acc ttc cgc gag aac gcc aaa gcc aag aca gac cac ggg gcg 1312

Lys Leu Thr Phe Arg Glu Asn Ala Lys Ala Lys Thr Asp His Gly Ala

315 320 325 330

gag atc gtg tac aag tcg cca gtg gtg tct ggg gac acg tct cca cgg 1360

Glu Ile Val Tyr Lys Ser Pro Val Val Ser Gly Asp Thr Ser Pro Arg

335 340 345

cat ctc agc aat gtc tcc tcc acc ggc agc atc gac atg gta gac tcg 1408

His Leu Ser Asn Val Ser Ser Thr Gly Ser Ile Asp Met Val Asp Ser

350 355 360

ccc cag ctc gcc acg cta gct gac gag gtg tct gcc tcc ctg gcc aag 1456

Pro Gln Leu Ala Thr Leu Ala Asp Glu Val Ser Ala Ser Leu Ala Lys

365 370 375

cag ggt ttg tga tcaggcccct ggggcggtca ataattgtgg agaggagaga 1508

Gln Gly Leu

380

atgagagagt gtggaaaaaa aaagaataat gacccggccc ccgccctctg cccccagctg 1568

ctcctcgcag ttcggttaat tggttaatca cttaacctgc ttttgtcact cggctttggc 1628

tcgggacttc aaaatcagtg atgggagtaa gagcaaattt catctttcca aattgatggg 1688

tgggctagta ataaaatatt taaaaaaaaa cattcaaaaa catggccaca tccaacattt 1748

cctcaggcaa ttccttttga ttcttttttc ttccccctcc atgtagaaga gggagaagga 1808

gaggctctga aagctgcttc tgggggattt caagggactg ggggtgccaa ccacctctgg 1868

ccctgttgtg ggggtgtcac agaggcagtg gcagcaacaa aggatttgaa acttggtgtg 1928

ttcgtggagc cacaggcaga cgatgtcaac cttgtgtgag tgtgacgggg gttggggtgg 1988

ggcgggaggc cacgggggag gccgaggcag gggctgggca gaggggagag gaagcacaag 2048

aagtgggagt gggagaggaa gccacgtgct ggagagtaga catccccctc cttgccgctg 2108

ggagagccaa ggcctatgcc acctgcagcg tctgagcggc cgcctgtcct tggtggccgg 2168

gggtgggggc ctgctgtggg tcagtgtgcc accctctgca gggcagcctg tgggagaagg 2228

gacagcgggt aaaaagagaa ggcaagctgg caggagggtg gcacttcgtg gatgacctcc 2288

ttagaaaaga ctgaccttga tgtcttgaga gcgctggcct cttcctccct ccctgcaggg 2348

tagggggcct gagttgaggg gcttccctct gctccacaga aaccctgttt tattgagttc 2408

tgaaggttgg aactgctgcc atgattttgg ccactttgca gacctgggac tttagggcta 2468

accagttctc tttgtaagga cttgtgcctc ttgggagacg tccacccgtt tccaagcctg 2528

ggccactggc atctctggag tgtgtggggg tctgggaggc aggtcccgag ccccctgtcc 2588

ttcccacggc cactgcagtc accccgtctg cgccgctgtg ctgttgtctg ccgtgagagc 2648

ccaatcactg cctatacccc tcatcacacg tcacaatgtc ccgaattccc agcctcacca 2708

ccccttctca gtaatgaccc tggttggttg caggaggtac ctactccata ctgagggtga 2768

aattaaggga aggcaaagtc caggcacaag agtgggaccc cagcctctca ctctcagttc 2828

cactcatcca actgggaccc tcaccacgaa tctcatgatc tgattcggtt ccctgtctcc 2888

tcctcccgtc acagatgtga gccagggcac tgctcagctg tgaccctagg tgtttctgcc 2948

ttgttgacat ggagagagcc ctttcccctg agaaggcctg gccccttcct gtgctgagcc 3008

cacagcagca ggctgggtgt cttggttgtc agtggtggca ccaggatgga agggcaaggc 3068

acccagggca ggcccacagt cccgctgtcc cccacttgca ccctagcttg tagctgccaa 3128

cctcccagac agcccagccc gctgctcagc tccacatgca tagtatcagc cctccacacc 3188

cgacaaaggg gaacacaccc ccttggaaat ggttcttttc ccccagtccc agctggaagc 3248

catgctgtct gttctgctgg agcagctgaa catatacata gatgttgccc tgccctcccc 3308

atctgcaccc tgttgagttg tagttggatt tgtctgttta tgcttggatt caccagagtg 3368

actatgatag tgaaaagaaa aaaaaaaaaa aaaaaggacg catgtatctt gaaatgcttg 3428

taaagaggtt tctaacccac cctcacgagg tgtctctcac ccccacactg ggactcgtgt 3488

ggcctgtgtg gtgccaccct gctggggcct cccaagtttt gaaaggcttt cctcagcacc 3548

tgggacccaa cagagaccag cttctagcag ctaaggaggc cgttcagctg tgacgaaggc 3608

ctgaagcaca ggattaggac tgaagcgatg atgtcccctt ccctacttcc ccttggggct 3668

ccctgtgtca gggcacagac taggtcttgt ggctggtctg gcttgcggcg cgaggatggt 3728

tctctctggt catagcccga agtctcatgg cagtcccaaa ggaggcttac aactcctgca 3788

tcacaagaaa aaggaagcca ctgccagctg gggggatctg cagctcccag aagctccgtg 3848

agcctcagcc acccctcaga ctgggttcct ctccaagctc gccctctgga ggggcagcgc 3908

agcctcccac caagggccct gcgaccacag cagggattgg gatgaattgc ctgtcctgga 3968

tctgctctag aggcccaagc tgcctgcctg aggaaggatg acttgacaag tcaggagaca 4028

ctgttcccaa agccttgacc agagcacctc agcccgctga ccttgcacaa actccatctg 4088

ctgccatgag aaaagggaag ccgcctttgc aaaacattgc tgcctaaaga aactcagcag 4148

cctcaggccc aattctgcca cttctggttt gggtacagtt aaaggcaacc ctgagggact 4208

tggcagtaga aatccagggc ctcccctggg gctggcagct tcgtgtgcag ctagagcttt 4268

acctgaaagg aagtctctgg gcccagaact ctccaccaag agcctccctg ccgttcgctg 4328

agtcccagca attctcctaa gttgaaggga tctgagaagg agaaggaaat gtggggtaga 4388

tttggtggtg gttagagata tgcccccctc attactgcca acagtttcgg ctgcatttct 4448

tcacgcacct cggttcctct tcctgaagtt cttgtgccct gctcttcagc accatgggcc 4508

ttcttatacg gaaggctctg ggatctcccc cttgtggggc aggctcttgg ggccagccta 4568

agatcatggt ttagggtgat cagtgctggc agataaattg aaaaggcacg ctggcttgtg 4628

atcttaaatg aggacaatcc ccccagggct gggcactcct cccctcccct cacttctccc 4688

acctgcagag ccagtgtcct tgggtgggct agataggata tactgtatgc cggctccttc 4748

aagctgctga ctcactttat caatagttcc atttaaattg acttcagtgg tgagactgta 4808

tcctgtttgc tattgcttgt tgtgctatgg ggggaggggg gaggaatgtg taagatagtt 4868

aacatgggca aagggagatc ttggggtgca gcacttaaac tgcctcgtaa cccttttcat 4928

gatttcaacc acatttgcta gagggaggga gcagccacgg agttagaggc ccttggggtt 4988

tctcttttcc actgacaggc tttcccaggc agctggctag ttcattccct ccccagccag 5048

gtgcaggcgt aggaatatgg acatctggtt gctttggcct gctgccctct ttcaggggtc 5108

ctaagcccac aatcatgcct ccctaagacc ttggcatcct tccctctaag ccgttggcac 5168

ctctgtgcca cctctcacac tggctccaga cacacagcct gtgcttttgg agctgagatc 5228

actcgcttca ccctcctcat ctttgttctc caagtaaagc cacgaggtcg gggcgagggc 5288

agaggtgatc acctgcgtgt cccatctaca gacctgcagc ttcataaaac ttctgatttc 5348

tcttcagctt tgaaaagggt taccctgggc actggcctag agcctcacct cctaatagac 5408

ttagccccat gagtttgcca tgttgagcag gactatttct ggcacttgca agtcccatga 5468

tttcttcggt aattctgagg gtggggggag ggacatgaaa tcatcttagc ttagctttct 5528

gtctgtgaat gtctatatag tgtattgtgt gttttaacaa atgatttaca ctgactgttg 5588

ctgtaaaagt gaatttggaa ataaagttat tactctgatt aaa 5631

<210> 7

<211> 6762

<212> ДНК

<213> Homo sapiens

<220>

<221> Кодирующая последовательность

<222> (323)..(2599)

<400> 7

ggacggccga gcggcagggc gctcgcgcgc gcccactagt ggccggagga gaaggctccc 60

gcggaggccg cgctgcccgc cccctcccct ggggaggctc gcgttcccgc tgctcgcgcc 120

tgcgccgccc gccggcctca ggaacgcgcc ctcttcgccg gcgcgcgccc tcgcagtcac 180

cgccacccac cagctccggc accaacagca gcgccgctgc caccgcccac cttctgccgc 240

cgccaccaca gccaccttct cctcctccgc tgtcctctcc cgtcctcgcc tctgtcgact 300

atcaggtgaa ctttgaacca gg atg gct gag ccc cgc cag gag ttc gaa gtg 352

Met Ala Glu Pro Arg Gln Glu Phe Glu Val

1 5 10

atg gaa gat cac gct ggg acg tac ggg ttg ggg gac agg aaa gat cag 400

Met Glu Asp His Ala Gly Thr Tyr Gly Leu Gly Asp Arg Lys Asp Gln

15 20 25

ggg ggc tac acc atg cac caa gac caa gag ggt gac acg gac gct ggc 448

Gly Gly Tyr Thr Met His Gln Asp Gln Glu Gly Asp Thr Asp Ala Gly

30 35 40

ctg aaa gaa tct ccc ctg cag acc ccc act gag gac gga tct gag gaa 496

Leu Lys Glu Ser Pro Leu Gln Thr Pro Thr Glu Asp Gly Ser Glu Glu

45 50 55

ccg ggc tct gaa acc tct gat gct aag agc act cca aca gcg gaa gat 544

Pro Gly Ser Glu Thr Ser Asp Ala Lys Ser Thr Pro Thr Ala Glu Asp

60 65 70

gtg aca gca ccc tta gtg gat gag gga gct ccc ggc aag cag gct gcc 592

Val Thr Ala Pro Leu Val Asp Glu Gly Ala Pro Gly Lys Gln Ala Ala

75 80 85 90

gcg cag ccc cac acg gag atc cca gaa gga acc aca gct gaa gaa gca 640

Ala Gln Pro His Thr Glu Ile Pro Glu Gly Thr Thr Ala Glu Glu Ala

95 100 105

ggc att gga gac acc ccc agc ctg gaa gac gaa gct gct ggt cac gtg 688

Gly Ile Gly Asp Thr Pro Ser Leu Glu Asp Glu Ala Ala Gly His Val

110 115 120

acc caa gag cct gaa agt ggt aag gtg gtc cag gaa ggc ttc ctc cga 736

Thr Gln Glu Pro Glu Ser Gly Lys Val Val Gln Glu Gly Phe Leu Arg

125 130 135

gag cca ggc ccc cca ggt ctg agc cac cag ctc atg tcc ggc atg cct 784

Glu Pro Gly Pro Pro Gly Leu Ser His Gln Leu Met Ser Gly Met Pro

140 145 150

ggg gct ccc ctc ctg cct gag ggc ccc aga gag gcc aca cgc caa cct 832

Gly Ala Pro Leu Leu Pro Glu Gly Pro Arg Glu Ala Thr Arg Gln Pro

155 160 165 170

tcg ggg aca gga cct gag gac aca gag ggc ggc cgc cac gcc cct gag 880

Ser Gly Thr Gly Pro Glu Asp Thr Glu Gly Gly Arg His Ala Pro Glu

175 180 185

ctg ctc aag cac cag ctt cta gga gac ctg cac cag gag ggg ccg ccg 928

Leu Leu Lys His Gln Leu Leu Gly Asp Leu His Gln Glu Gly Pro Pro

190 195 200

ctg aag ggg gca ggg ggc aaa gag agg ccg ggg agc aag gag gag gtg 976

Leu Lys Gly Ala Gly Gly Lys Glu Arg Pro Gly Ser Lys Glu Glu Val

205 210 215

gat gaa gac cgc gac gtc gat gag tcc tcc ccc caa gac tcc cct ccc 1024

Asp Glu Asp Arg Asp Val Asp Glu Ser Ser Pro Gln Asp Ser Pro Pro

220 225 230

tcc aag gcc tcc cca gcc caa gat ggg cgg cct ccc cag aca gcc gcc 1072

Ser Lys Ala Ser Pro Ala Gln Asp Gly Arg Pro Pro Gln Thr Ala Ala

235 240 245 250

aga gaa gcc acc agc atc cca ggc ttc cca gcg gag ggt gcc atc ccc 1120

Arg Glu Ala Thr Ser Ile Pro Gly Phe Pro Ala Glu Gly Ala Ile Pro

255 260 265

ctc cct gtg gat ttc ctc tcc aaa gtt tcc aca gag atc cca gcc tca 1168

Leu Pro Val Asp Phe Leu Ser Lys Val Ser Thr Glu Ile Pro Ala Ser

270 275 280

gag ccc gac ggg ccc agt gta ggg cgg gcc aaa ggg cag gat gcc ccc 1216

Glu Pro Asp Gly Pro Ser Val Gly Arg Ala Lys Gly Gln Asp Ala Pro

285 290 295

ctg gag ttc acg ttt cac gtg gaa atc aca ccc aac gtg cag aag gag 1264

Leu Glu Phe Thr Phe His Val Glu Ile Thr Pro Asn Val Gln Lys Glu

300 305 310

cag gcg cac tcg gag gag cat ttg gga agg gct gca ttt cca ggg gcc 1312

Gln Ala His Ser Glu Glu His Leu Gly Arg Ala Ala Phe Pro Gly Ala

315 320 325 330

cct gga gag ggg cca gag gcc cgg ggc ccc tct ttg gga gag gac aca 1360

Pro Gly Glu Gly Pro Glu Ala Arg Gly Pro Ser Leu Gly Glu Asp Thr

335 340 345

aaa gag gct gac ctt cca gag ccc tct gaa aag cag cct gct gct gct 1408

Lys Glu Ala Asp Leu Pro Glu Pro Ser Glu Lys Gln Pro Ala Ala Ala

350 355 360

ccg cgg ggg aag ccc gtc agc cgg gtc cct caa ctc aaa gct cgc atg 1456

Pro Arg Gly Lys Pro Val Ser Arg Val Pro Gln Leu Lys Ala Arg Met

365 370 375

gtc agt aaa agc aaa gac ggg act gga agc gat gac aaa aaa gcc aag 1504

Val Ser Lys Ser Lys Asp Gly Thr Gly Ser Asp Asp Lys Lys Ala Lys

380 385 390

aca tcc aca cgt tcc tct gct aaa acc ttg aaa aat agg cct tgc ctt 1552

Thr Ser Thr Arg Ser Ser Ala Lys Thr Leu Lys Asn Arg Pro Cys Leu

395 400 405 410

agc ccc aaa cac ccc act cct ggt agc tca gac cct ctg atc caa ccc 1600

Ser Pro Lys His Pro Thr Pro Gly Ser Ser Asp Pro Leu Ile Gln Pro

415 420 425

tcc agc cct gct gtg tgc cca gag cca cct tcc tct cct aaa tac gtc 1648

Ser Ser Pro Ala Val Cys Pro Glu Pro Pro Ser Ser Pro Lys Tyr Val

430 435 440

tct tct gtc act tcc cga act ggc agt tct gga gca aag gag atg aaa 1696

Ser Ser Val Thr Ser Arg Thr Gly Ser Ser Gly Ala Lys Glu Met Lys

445 450 455

ctc aag ggg gct gat ggt aaa acg aag atc gcc aca ccg cgg gga gca 1744

Leu Lys Gly Ala Asp Gly Lys Thr Lys Ile Ala Thr Pro Arg Gly Ala

460 465 470

gcc cct cca ggc cag aag ggc cag gcc aac gcc acc agg att cca gca 1792

Ala Pro Pro Gly Gln Lys Gly Gln Ala Asn Ala Thr Arg Ile Pro Ala

475 480 485 490

aaa acc ccg ccc gct cca aag aca cca ccc agc tct ggt gaa cct cca 1840

Lys Thr Pro Pro Ala Pro Lys Thr Pro Pro Ser Ser Gly Glu Pro Pro

495 500 505

aaa tca ggg gat cgc agc ggc tac agc agc ccc ggc tcc cca ggc act 1888

Lys Ser Gly Asp Arg Ser Gly Tyr Ser Ser Pro Gly Ser Pro Gly Thr

510 515 520

ccc ggc agc cgc tcc cgc acc ccg tcc ctt cca acc cca ccc acc cgg 1936

Pro Gly Ser Arg Ser Arg Thr Pro Ser Leu Pro Thr Pro Pro Thr Arg

525 530 535

gag ccc aag aag gtg gca gtg gtc cgt act cca ccc aag tcg ccg tct 1984

Glu Pro Lys Lys Val Ala Val Val Arg Thr Pro Pro Lys Ser Pro Ser

540 545 550

tcc gcc aag agc cgc ctg cag aca gcc ccc gtg ccc atg cca gac ctg 2032

Ser Ala Lys Ser Arg Leu Gln Thr Ala Pro Val Pro Met Pro Asp Leu

555 560 565 570

aag aat gtc aag tcc aag atc ggc tcc act gag aac ctg aag cac cag 2080

Lys Asn Val Lys Ser Lys Ile Gly Ser Thr Glu Asn Leu Lys His Gln

575 580 585

ccg gga ggc ggg aag gtg cag ata att aat aag aag ctg gat ctt agc 2128

Pro Gly Gly Gly Lys Val Gln Ile Ile Asn Lys Lys Leu Asp Leu Ser

590 595 600

aac gtc cag tcc aag tgt ggc tca aag gat aat atc aaa cac gtc ccg 2176

Asn Val Gln Ser Lys Cys Gly Ser Lys Asp Asn Ile Lys His Val Pro

605 610 615

gga ggc ggc agt gtg caa ata gtc tac aaa cca gtt gac ctg agc aag 2224

Gly Gly Gly Ser Val Gln Ile Val Tyr Lys Pro Val Asp Leu Ser Lys

620 625 630

gtg acc tcc aag tgt ggc tca tta ggc aac atc cat cat aaa cca gga 2272

Val Thr Ser Lys Cys Gly Ser Leu Gly Asn Ile His His Lys Pro Gly

635 640 645 650

ggt ggc cag gtg gaa gta aaa tct gag aag ctt gac ttc aag gac aga 2320

Gly Gly Gln Val Glu Val Lys Ser Glu Lys Leu Asp Phe Lys Asp Arg

655 660 665

gtc cag tcg aag att ggg tcc ctg gac aat atc acc cac gtc cct ggc 2368

Val Gln Ser Lys Ile Gly Ser Leu Asp Asn Ile Thr His Val Pro Gly

670 675 680

gga gga aat aaa aag att gaa acc cac aag ctg acc ttc cgc gag aac 2416

Gly Gly Asn Lys Lys Ile Glu Thr His Lys Leu Thr Phe Arg Glu Asn

685 690 695

gcc aaa gcc aag aca gac cac ggg gcg gag atc gtg tac aag tcg cca 2464

Ala Lys Ala Lys Thr Asp His Gly Ala Glu Ile Val Tyr Lys Ser Pro

700 705 710

gtg gtg tct ggg gac acg tct cca cgg cat ctc agc aat gtc tcc tcc 2512

Val Val Ser Gly Asp Thr Ser Pro Arg His Leu Ser Asn Val Ser Ser

715 720 725 730

acc ggc agc atc gac atg gta gac tcg ccc cag ctc gcc acg cta gct 2560

Thr Gly Ser Ile Asp Met Val Asp Ser Pro Gln Leu Ala Thr Leu Ala

735 740 745

gac gag gtg tct gcc tcc ctg gcc aag cag ggt ttg tga tcaggcccct 2609

Asp Glu Val Ser Ala Ser Leu Ala Lys Gln Gly Leu

750 755

ggggcggtca ataattgtgg agaggagaga atgagagagt gtggaaaaaa aaagaataat 2669

gacccggccc ccgccctctg cccccagctg ctcctcgcag ttcggttaat tggttaatca 2729

cttaacctgc ttttgtcact cggctttggc tcgggacttc aaaatcagtg atgggagtaa 2789

gagcaaattt catctttcca aattgatggg tgggctagta ataaaatatt taaaaaaaaa 2849

cattcaaaaa catggccaca tccaacattt cctcaggcaa ttccttttga ttcttttttc 2909

ttccccctcc atgtagaaga gggagaagga gaggctctga aagctgcttc tgggggattt 2969

caagggactg ggggtgccaa ccacctctgg ccctgttgtg ggggtgtcac agaggcagtg 3029

gcagcaacaa aggatttgaa acttggtgtg ttcgtggagc cacaggcaga cgatgtcaac 3089

cttgtgtgag tgtgacgggg gttggggtgg ggcgggaggc cacgggggag gccgaggcag 3149

gggctgggca gaggggagag gaagcacaag aagtgggagt gggagaggaa gccacgtgct 3209

ggagagtaga catccccctc cttgccgctg ggagagccaa ggcctatgcc acctgcagcg 3269

tctgagcggc cgcctgtcct tggtggccgg gggtgggggc ctgctgtggg tcagtgtgcc 3329

accctctgca gggcagcctg tgggagaagg gacagcgggt aaaaagagaa ggcaagctgg 3389

caggagggtg gcacttcgtg gatgacctcc ttagaaaaga ctgaccttga tgtcttgaga 3449

gcgctggcct cttcctccct ccctgcaggg tagggggcct gagttgaggg gcttccctct 3509

gctccacaga aaccctgttt tattgagttc tgaaggttgg aactgctgcc atgattttgg 3569

ccactttgca gacctgggac tttagggcta accagttctc tttgtaagga cttgtgcctc 3629

ttgggagacg tccacccgtt tccaagcctg ggccactggc atctctggag tgtgtggggg 3689

tctgggaggc aggtcccgag ccccctgtcc ttcccacggc cactgcagtc accccgtctg 3749

cgccgctgtg ctgttgtctg ccgtgagagc ccaatcactg cctatacccc tcatcacacg 3809

tcacaatgtc ccgaattccc agcctcacca ccccttctca gtaatgaccc tggttggttg 3869

caggaggtac ctactccata ctgagggtga aattaaggga aggcaaagtc caggcacaag 3929

agtgggaccc cagcctctca ctctcagttc cactcatcca actgggaccc tcaccacgaa 3989

tctcatgatc tgattcggtt ccctgtctcc tcctcccgtc acagatgtga gccagggcac 4049

tgctcagctg tgaccctagg tgtttctgcc ttgttgacat ggagagagcc ctttcccctg 4109

agaaggcctg gccccttcct gtgctgagcc cacagcagca ggctgggtgt cttggttgtc 4169

agtggtggca ccaggatgga agggcaaggc acccagggca ggcccacagt cccgctgtcc 4229

cccacttgca ccctagcttg tagctgccaa cctcccagac agcccagccc gctgctcagc 4289

tccacatgca tagtatcagc cctccacacc cgacaaaggg gaacacaccc ccttggaaat 4349

ggttcttttc ccccagtccc agctggaagc catgctgtct gttctgctgg agcagctgaa 4409

catatacata gatgttgccc tgccctcccc atctgcaccc tgttgagttg tagttggatt 4469

tgtctgttta tgcttggatt caccagagtg actatgatag tgaaaagaaa aaaaaaaaaa 4529

aaaaaggacg catgtatctt gaaatgcttg taaagaggtt tctaacccac cctcacgagg 4589

tgtctctcac ccccacactg ggactcgtgt ggcctgtgtg gtgccaccct gctggggcct 4649

cccaagtttt gaaaggcttt cctcagcacc tgggacccaa cagagaccag cttctagcag 4709

ctaaggaggc cgttcagctg tgacgaaggc ctgaagcaca ggattaggac tgaagcgatg 4769

atgtcccctt ccctacttcc ccttggggct ccctgtgtca gggcacagac taggtcttgt 4829

ggctggtctg gcttgcggcg cgaggatggt tctctctggt catagcccga agtctcatgg 4889

cagtcccaaa ggaggcttac aactcctgca tcacaagaaa aaggaagcca ctgccagctg 4949

gggggatctg cagctcccag aagctccgtg agcctcagcc acccctcaga ctgggttcct 5009

ctccaagctc gccctctgga ggggcagcgc agcctcccac caagggccct gcgaccacag 5069

cagggattgg gatgaattgc ctgtcctgga tctgctctag aggcccaagc tgcctgcctg 5129

aggaaggatg acttgacaag tcaggagaca ctgttcccaa agccttgacc agagcacctc 5189

agcccgctga ccttgcacaa actccatctg ctgccatgag aaaagggaag ccgcctttgc 5249

aaaacattgc tgcctaaaga aactcagcag cctcaggccc aattctgcca cttctggttt 5309

gggtacagtt aaaggcaacc ctgagggact tggcagtaga aatccagggc ctcccctggg 5369

gctggcagct tcgtgtgcag ctagagcttt acctgaaagg aagtctctgg gcccagaact 5429

ctccaccaag agcctccctg ccgttcgctg agtcccagca attctcctaa gttgaaggga 5489

tctgagaagg agaaggaaat gtggggtaga tttggtggtg gttagagata tgcccccctc 5549

attactgcca acagtttcgg ctgcatttct tcacgcacct cggttcctct tcctgaagtt 5609

cttgtgccct gctcttcagc accatgggcc ttcttatacg gaaggctctg ggatctcccc 5669

cttgtggggc aggctcttgg ggccagccta agatcatggt ttagggtgat cagtgctggc 5729

agataaattg aaaaggcacg ctggcttgtg atcttaaatg aggacaatcc ccccagggct 5789

gggcactcct cccctcccct cacttctccc acctgcagag ccagtgtcct tgggtgggct 5849

agataggata tactgtatgc cggctccttc aagctgctga ctcactttat caatagttcc 5909

atttaaattg acttcagtgg tgagactgta tcctgtttgc tattgcttgt tgtgctatgg 5969

ggggaggggg gaggaatgtg taagatagtt aacatgggca aagggagatc ttggggtgca 6029

gcacttaaac tgcctcgtaa cccttttcat gatttcaacc acatttgcta gagggaggga 6089

gcagccacgg agttagaggc ccttggggtt tctcttttcc actgacaggc tttcccaggc 6149

agctggctag ttcattccct ccccagccag gtgcaggcgt aggaatatgg acatctggtt 6209

gctttggcct gctgccctct ttcaggggtc ctaagcccac aatcatgcct ccctaagacc 6269

ttggcatcct tccctctaag ccgttggcac ctctgtgcca cctctcacac tggctccaga 6329

cacacagcct gtgcttttgg agctgagatc actcgcttca ccctcctcat ctttgttctc 6389

caagtaaagc cacgaggtcg gggcgagggc agaggtgatc acctgcgtgt cccatctaca 6449

gacctgcagc ttcataaaac ttctgatttc tcttcagctt tgaaaagggt taccctgggc 6509

actggcctag agcctcacct cctaatagac ttagccccat gagtttgcca tgttgagcag 6569

gactatttct ggcacttgca agtcccatga tttcttcggt aattctgagg gtggggggag 6629

ggacatgaaa tcatcttagc ttagctttct gtctgtgaat gtctatatag tgtattgtgt 6689

gttttaacaa atgatttaca ctgactgttg ctgtaaaagt gaatttggaa ataaagttat 6749

tactctgatt aaa 6762

<210> 8

<400> 8

000

<210> 9

<400> 9

000

<210> 10

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Праймер

<400> 10

aagattgggt ccctggacaa t 21

<210> 11

<211> 26

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Праймер

<400> 11

agcttgtggg tttcaatctt tttatt 26

<210> 12

<211> 19

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Зонд

<400> 12

cacccacgtc cctggcgga 19

<210> 13

<400> 13

000

<210> 14

<400> 14

000

<210> 15

<400> 15

000

<210> 16

<400> 16

000

<210> 17

<400> 17

000

<210> 18

<400> 18

000

<210> 19

<400> 19

000

<210> 20

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 20

ttgtagacta tttgcacact 20

<210> 21

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 21

cacaggcaga tgcgaaccct 20

<210> 22

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 22

tggtggagac aagacattct 20

<210> 23

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 23

ccatccccta atagttagca 20

<210> 24

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 24

catgaggctt gggatctgaa 20

<210> 25

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 25

gtgatcttcc atcacttcga 20

<210> 26

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 26

gtccactaac ctttcaggcc 20

<210> 27

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 27

agcatcagag gtttcagagc 20

<210> 28

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 28

gttggagtgc tcttagcatc 20

<210> 29

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 29

ggcagcctgc ttgccgggag 20

<210> 30

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 30

gaggatttcc ttggagagag 20

<210> 31

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 31

gttcactgac cttgggtcac 20

<210> 32

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 32

atgatttcta gaggtcatgc 20

<210> 33

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 33

agaggaaatc cacagggagg 20

<210> 34

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 34

ttcagagggc tctggaaggt 20

<210> 35

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 35

acaccatgag ggcacccgtc 20

<210> 36

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 36

accatgcgag ctgataaaat 20

<210> 37

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 37

aaggttttag cagaggaacg 20

<210> 38

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 38

aggaaggtgg ctctgggcac 20

<210> 39

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 39

ccagagctgg gtggtgtctt 20

<210> 40

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 40

ggtggagtac ggaccactgc 20

<210> 41

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 41

aagacggcga cttgggtgga 20

<210> 42

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 42

tggtgcttca ggttctcagt 20

<210> 43

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 43

ttatctgcac ctttggtagc 20

<210> 44

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 44

tcttattaat tatctgcacc 20

<210> 45

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 45

agatccagct tcttattaat 20

<210> 46

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 46

cgttgctaag atccagcttc 20

<210> 47

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 47

gagccacact tggactggac 20

<210> 48

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 48

ggtggcgcag gctaagcata 20

<210> 49

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 49

gagccacact tggaggtcac 20

<210> 50

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 50

acagggctac ctggtttatg 20

<210> 51

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 51

attttacttc cacctggcca 20

<210> 52

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 52

ggacccaatc ttcgactgga 20

<210> 53

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 53

gtgggtttca atctgcaaga 20

<210> 54

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 54

gtcagcttgt gggtttcaat 20

<210> 55

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 55

gatcacaaac cctgcttggc 20

<210> 56

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 56

tgattttgaa gtcccgagcc 20

<210> 57

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 57

atcactgatt ttgaagtccc 20

<210> 58

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 58

cagaagcagc tttcagagcc 20

<210> 59

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 59

aaatcctttg ttgctgccac 20

<210> 60

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 60

cccacaggct gccctgcaga 20

<210> 61

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 61

ggaggtcatc cacgaagtgc 20

<210> 62

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 62

ggaagcccct caactcaggc 20

<210> 63

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 63

ggtctgcaaa gtggccaaaa 20

<210> 64

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 64

tggttagccc taaagtccca 20

<210> 65

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 65

acaaagagaa ctggttagcc 20

<210> 66

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 66

aagaggcaca agtccttaca 20

<210> 67

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 67

cagagatgcc agtggcccag 20

<210> 68

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 68

ggaaccgaat cagatcatga 20

<210> 69

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 69

tggagggctg atactatgca 20

<210> 70

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 70

aaaagaacca tttccaaggg 20

<210> 71

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 71

atccaactac aactcaacag 20

<210> 72

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 72

atcatagtca ctctggtgaa 20

<210> 73

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 73

gccacacgag tcccagtgtg 20

<210> 74

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 74

aaaacttggg aggccccagc 20

<210> 75

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 75

gatccaggac aggcaattca 20

<210> 76

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 76

tcctcaggca ggcagcttgg 20

<210> 77

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 77

ttctcatggc agcagatgga 20

<210> 78

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 78

ttaggcagca atgttttgca 20

<210> 79

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 79

agagttctgg gcccagagac 20

<210> 80

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 80

aggaagagga accgaggtgc 20

<210> 81

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 81

tcttaggctg gccccaagag 20

<210> 82

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 82

tcaatttatc tgccagcact 20

<210> 83

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 83

tcctcattta agatcacaag 20

<210> 84

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 84

atggaactat tgataaagtg 20

<210> 85

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 85

caccactgaa gtcaatttaa 20

<210> 86

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 86

agtttaagtg ctgcacccca 20

<210> 87

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 87

gaaatcatga aaagggttac 20

<210> 88

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 88

ctctagcaaa tgtggttgaa 20

<210> 89

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 89

agccagctgc ctgggaaagc 20

<210> 90

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 90

tagagggaag gatgccaagg 20

<210> 91

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 91

gtgtgtctgg agccagtgtg 20

<210> 92

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 92

gaaatcatgg gacttgcaag 20

<210> 93

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 93

aaagctaagc taagatgatt 20

<210> 94

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 94

ttacagcaac agtcagtgta 20

<210> 95

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 95

ttgtagacta tttgcacctt 20

<210> 96

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 96

tcttcagctt tcaggccagc 20

<210> 97

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 97

agaagtttta tgaagccgca 20

<210> 98

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 98

cacttcgaac tcctggcggg 20

<210> 99

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 99

atcacttcga actcctggcg 20

<210> 100

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 100

ccatcacttc gaactcctgg 20

<210> 101

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 101

ttccatcact tcgaactcct 20

<210> 102

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 102

tcttccatca cttcgaactc 20

<210> 103

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 103

gatcttccat cacttcgaac 20

<210> 104

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 104

cctgtccccc aacccgtacg 20

<210> 105

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 105

ttcctgtccc ccaacccgta 20

<210> 106