ЗАМЕЩЕННЫЕ (Е)-9-АЗАБИЦИКЛО[4.2.1]НОНА-2,4-ДИЕНЫ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ СРЕДСТВ С ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ АКТИВНОСТЬЮ Российский патент 2021 года по МПК C07D487/08 A61K31/395 A61P35/00 

Предлагаемое изобретение относится к области органической химии, конкретно, к замещенным (E)-9-азабицикло[4.2.1]нона-2,4-диенам формулы (1), способу их получения и применению.

Указанные соединения относятся к классу гетероциклических соединений и могут найти применение в качестве ключевых прекурсоров в синтезе ценных биологически активных соединений и современных лекарственных препаратов, проявляющих противоопухолевую, противовирусную и другие виды активности (Е. Wright, Т. Gallagher, С.G.V. Sharples, S. Wonnacott, Bioorg. Med. Chem. Lett. 1997, 7, 2867-2870; H. Gohlke, D. Gundisch, S. Schwarz, G. Seitz, M.C. Tilotta, T. Wegge, J. Med. Chem. 2002, 45, 1064-1072; H. Gohlke, S. Schwarz, D. Gundisch, M.C. Tilotta, A. Weber, T. Wegge, G. Seitz, J. Med. Chem. 2003, 46, 2031-2048; С.V.G. Sharpies, G. Karig, G.L. Simpson, J.A. Spencer, E. Wright, N.S. Millar, S. Wonnacott, T. Gallagher, J. Med. Chem. 2002, 45, 3235-3245).

Известен способ [J.H. Rigby, H.S. Ateeq, N.R. Choler, J.A. Henshilwood, K.M. Short, P.M. Sugathapala, Chromium(0) promoted [6π+2π] cycloaddition reactions // Tetrahedron, 1993, V. 49, P. 5495-5506] получения 9-азабицикло[4.2.1]нона-2,4-диена (2) на основе [6π+2π]-циклоприсоединения N-карбометоксиазепина к этилакрилату в присутствии каталитических количеств (η⁶-нафталин)трикарбонилхрома(0) (9 мол%) по схеме:

Известным способом не могут быть получены замещенные (E)-9-азабицикло[4.2.1]нона-2,4-диены формулы (1).

Известен способ [K. Chaffee, J.В. Sheridan, A. Aistars, Photoinduced [6+2] cycloadditions of alkynes to tricarbonyl(cycloheptatriene)chromium(0) // Organometallics, 1992, V. 11, P. 18-19] получения дизамещенных Cr-содержащих комплексов 9-азабицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенов (3) реакцией фотоиндуцированного [6π+2π]-циклоприсоединения алкинов к трикарбонил(η⁶-N-карбоэтоксиазепин)хрому(0) по схеме:

Известным способом не могут быть получены замещенные (Е)-9-азабицикло[4.2.1]нона-2,4-диены (1).

Таким образом, в литературе отсутствуют сведения по синтезу замещенных (E)-9-азабицикло[4.2.1]нона-2,4-диенов формулы (1).

Предлагается новый способ синтеза замещенных (Е)-9-азабицикло[4.2.1]нона-2,4-диенов формулы (1).

Сущность способа заключается во взаимодействии 1,2-диенов общей формулы (4) (где R₁=Н, СН₃; R₂=Hex, Ph, Bn, (CH₂)₄OH) с N-карбоэтоксиазепином в присутствии каталитической системы Co(acac)₂(dppe)/Zn/ZnI₂, при мольном соотношении 1,2-диен : азепин : Co(acac)₂(dppe) : Zn : ZnI₂= (1.3-2.0):1:(0.05-0.15):(0.15-0.45):(0.1-0.3), предпочтительно 1.3:1:0.1:0.3:0.2. Реакцию проводят в ампуле при 20-80°С. Время реакции 20-48 ч, выход целевого продукта 48-97%. В качестве растворителя необходимо использовать 2,2,2-трифторэтанол.

Реакция протекает по схеме:

Целевые продукты формулы (1) образуются только лишь с участием 1,2-диенов, N-карбоэтоксиазепина и каталитической системы Co(acac)₂(dppe)/Zn/ZnI₂. В присутствии других комплексов переходных металлов (например, Cp₂ZrCl₂, Cp₂TiCl₂, Zr(acac)₄, Pd(acac)₂, Ni(acac)₂, Fe(acac)₃) целевые продукты (1) не образуются.

Проведение реакции в присутствии катализатора Co(acac)₂(dppe) больше 0.1 ммоль на 1 ммоль N-карбоэтоксиазепина не приводит к существенному увеличению выхода целевого продукта (1). Использование в реакции катализатора Co(acac)₂(dppe) менее 0.1 ммоль на 1 ммоль N-карбоэтоксиазепина снижает выход аддуктов (1), что связано с уменьшением каталитически активных центров в реакционной массе. Опыты проводили при 20-80°С. При более высокой температуре (например, 100°С) происходит уменьшение выхода содимеров, вероятно, вследствие побочных процессов разложения и полимеризации. При меньшей температуре (например, 20°С) снижается скорость реакции.

Существенные отличия предлагаемого способа:

Предлагаемый способ базируется на использовании в качестве исходных реагентов N-карбоэтоксиазепина и 1,2-диенов в присутствии каталитической системы Co(acac)₂(dppe)/Zn/ZnI₂. В известных способах:

1. аддукт (2) получен с использованием трикарбонил(η⁶-N-карбоэтоксиазепин)хрома(0) и дизамещенных алкинов в результате фотоиндуцированной реакции;

2. аддукт (3) получен при использовании в качестве исходных соединений N-карбометоксиазепина и этилакрилата под действием катализатора (η⁶-нафталин)трикарбонилхрома(0).

Предлагаемый способ обладает следующими преимуществами:

1. Способ позволяет получать с высокими выходами замещенные (Е)-9-азабицикло[4.2.1]нона-2,4-диены (1), синтез которых в литературе не описан.

Способ поясняется следующими примерами:

ПРИМЕР 1. В стеклянную ампулу в атмосфере сухого аргона загружали 0.066 г (0.1 ммоль) Co(acac)₂(dppe), и 0.020 г (0.3 ммоль) цинкового порошка в 1.5 мл 2,2,2-трифторэтанола. Смесь перемешивали при комнатной температуре 2 минуты. Затем добавляли 0.165 г (1 ммоль) N-карбоэтоксиазепина, 0.161 г (1.3 ммоль) нона-1,2-диена, 1.5 мл 2,2,2-трифторэтанола и 0.064 г (0.2 ммоль) ZnI₂. После нагревания при 60°С в течение 20 ч, ампулу вскрывали, содержимое отфильтровывали, легкие растворители удаляли под вакуумом, остаток хроматографировали на колонке SiO₂ элюент (петролейный эфир → петролейный эфир / этилацетат 15:1 → 10:1 → 5:1). Получали этил 7-[(E)гептилиден]-9-азабицикло[4.2.1]нона-2,4-диен-9-карбоксилат (1) с выходом 95%.

Спектральные характеристики этил 7-[(Е)гептилиден]-9-азабицикло[4.2.1]нона-2,4-диен-9-карбоксилата (1):

Существует в виде двух N-(CO)OEt ротамеров. ¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃, δ, мд): 5.99-6.21 (м, 4Н), 5.59-5.71 (м, 4Н), 5.17 (д, J=7.1 Гц, 2Н), 5.02 (д, J=5.4 Гц, 1H), 4.96 (д, J=5.4 Гц, 1Н), 4.61 (т, J=6.5 Гц, 1Н), 4.54 (д, J=6.6 Гц, 1H), 4.11 (дд, J=12.2 Гц, J=5.5 Гц, 4Н), 2.63-2.82 (м, 4Н), 1.92 (дд, J=13.4 Гц, J=6.5 Гц, 2Н), 1.17-1.35 (м, 24Н), 0.86 (т, J=6.7 Гц, 6Н). ¹³С ЯМР (125 МГц, CDCl₃, δ, мд): 154.5, 154.4, 146.3, 145.3, 138.1, 137.9, 137.6, 137.5, 123.7, 123.6, 123.5, 123.45, 122.0, 121.8, 61.0 (2С), 60.6 (2С), 56.7, 56.69, 42.4, 41.6, 31.7 (2С), 29.3, 29.2, 29.1 (2С), 28.8 (2С), 22.6 (2С), 14.7 (2С), 14.0 (2С).

Другие примеры, подтверждающие способ, приведены в таблице 1.

ПРИМЕР 2. Оценка противоопухолевой активности заявленных соединений общей формулы (1) осуществлена методом проточной цитофлуориметрии, по отношению к четырем клеточным линиям: Jurkat, K562, U937 и HL60.

Установлено, что цитотоксическая активность имеет выраженный дозозависимый характер, индивидуально для каждого исследуемого соединения. В целом, значения ингибирующей концентрации IC₅₀, полученные в результате экспозиции исследуемых соединений (1) на упомянутых выше клеточных линиях с последующим окрашиванием клеток красителем 7AAD варьируются в зависимости от клеточной культуры в интервале 0.006±0.001-0.121±0.011 μМ. Наибольшую цитотоксическую активность проявил этил 7-[(E)гептилиден]-9-азабицикло[4.2.1]нона-2,4-диен-9-карбоксилат (IC₅₀=0.006±0.001-0.045±0.003 μМ). Наличие бутанольного заместителя в структуре этил 7-[(E)-5-гидроксипентилиден]-9-азабицикло[4.2.1]нона-2,4-диен-9-карбоксилата приводит к заметному снижению цитотоксичности данного соединения (IC₅₀=0.046±0.004-0.121±0.011 μM). В целом противоопухолевая активность (Е)-9-азабицикло[4.2.1]нона-2,4-диенов (1) убывает в ряду (R₁=Н, R₂=Hex)>(R₁=Н, R₂=Bn)>(R₁=CH₃, R₂=Ph)>(R₁=H, R₂=Ph)>(R₁=H, R₂=(CH₂)₄OH).

Настоящее изобретение относится к замещенным (Е)-9-азабицикло[4.2.1]нона-2,4-диенам общей формулы (1):

. Также предложен способ каталитического получения и применения замещенных (Е)-9-азабицикло[4.2.1]нона-2,4-диенов общей формулы (1). Технический результат: предложены новые гетероциклические соединения, которые могут найти применение в качестве потенциальных противоопухолевых препаратов. 3 н.п. ф-лы, 2 табл.

1. Замещенные (E)-9-азабицикло[4.2.1]нона-2,4-диены общей формулы (1):

R₁=Н, СН₃

R₂=Hex, Ph, Bn, (CH₂)₄OH

2. Способ каталитического получения замещенных (Е)-9-азабицикло[4.2.1]нона-2,4-диенов общей формулы (1) по п. 1, отличающийся тем, что реакцию проводят взаимодействием N-карбоэтоксиазепина с 1,2-диенами общей формулы (где R₁=Н, СН₃; R₂=Hex, Ph, Bn, (CH₂)₄OH), в присутствии катализатора Co(acac)₂(dppe)/Zn/ZnI₂, при мольном соотношении 1,2-диен: азепин: Co(acac)₂(dppe):Zn:ZnI₂=(1.3-2.0):1:(0.05-0.15):(0.15-0.45):(0.1-0.3), в ампуле при 20-80°С, в 2,2,2-трифторэтаноле, в течение 20-48 ч.

3. Применение замещенных (E)-9-азабицикло[4.2.1]нона-2,4-диенов общей формулы (1) по п. 1 в качестве средств с противоопухолевой активностью.