ЗАМЕЩЕННЫЕ 9-АЗАБИЦИКЛО[4.2.1]НОНА-2,4,7-ТРИЕНЫ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ СРЕДСТВ С ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ АКТИВНОСТЬЮ Российский патент 2021 года по МПК C07D487/08 A61P35/00 

Предлагаемое изобретение относится к области органической химии, конкретно, к замещенным 9-азабицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенам формулы (1), способу их получения и применению.

Указанные соединения относятся к классу гетероциклических соединений и могут найти применение в качестве ключевых прекурсоров в синтезе ценных биологически активных соединений и современных лекарственных препаратов, проявляющих противоопухолевую, противовирусную и другие виды активности (Е. Wright, Т. Gallagher, С.G. V. Sharpies, S. Wonnacott, Bioorg. Med. Chem. Lett. 1997, 7, 2867-2870; H. Gohlke, D. Gundisch, S. Schwarz, G. Seitz, M.C. Tilotta, T. Wegge, J. Med. Chem. 2002, 45, 1064-1072; H. Gohlke, S. Schwarz, D. Gundisch, M.C. Tilotta, A. Weber, T. Wegge, G. Seitz, J. Med. Chem. 2003, 46, 2031-2048; С.V.G. Sharpies, G. Karig, G.L. Simpson, J.A. Spencer, E. Wright, N.S. Millar, S. Wonnacott, T. Gallagher, J. Med. Chem. 2002, 45, 3235-3245).

Известен способ [К. Chaffee, J. В. Sheridan, A. Aistars, Photoinduced [6+2] cycloadditions of alkynes to tricarbonyl(cycloheptatriene)chromium(0) // Organometallics, 1992, V. 11, P. 18-19] получения дизамещенных Cr-содержащих комплексов 9-азабицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенов (2) реакцией фотоиндуцированного [6π+2ϕ]-циклоприсоединения алкинов к трикарбонил(η⁶-N-карбоэтоксиазепин)хрому(0) по схеме:

Известным способом не могут быть получены замещенные 9-азабицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триены (1).

Известен способ [J.Н. Rigby, Н.S. Ateeq, N.R. Choler, J.А. Henshilwood, К.М. Short, P.М. Sugathapala, Chromium(0) promoted [6π+2π] cycloaddition reactions // Tetrahedron, 1993, V. 49, P. 5495-5506] получения 9-азабицикло[4.2.1]нона-2,4-диена (3) на основе [6π+2π]-циклоприсоединения N-карбометоксиазепина к этилакрилату в присутствии каталитических количеств (η⁶-нафталин)трикарбонилхрома(0) (9 мол%) по схеме:

Известным способом не могут быть получены замещенные 9-азабицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триены формулы (1).

Таким образом, в литературе отсутствуют сведения по синтезу замещенных 9-азабицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенов формулы (1).

Предлагается новый способ синтеза замещенных 9-азабицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенов формулы (1).

Сущность способа заключается во взаимодействии 1,3-диинов общей формулы (4) (где R=Bu, Ph, (СН₂)₄ОН, (CH₂)₄SBu^t) с N-карбоэтоксиазепином в присутствии каталитической системы Co(acac)₂(dppe)/Zn/ZnI₂, при мольном соотношении 1,3-диин: азепин: Co(acac)₂(dppe): Zn: ZnI₂=(1.2-1.8):1:(0.05-0.15):(0.15-0.45):(0.1-0.3), предпочтительно 1.2:1:0.1:0.3:0.2. Реакцию проводят в ампуле при 20-80°С. Время реакции 20-48 ч, выход целевого продукта 45-95%. В качестве растворителя необходимо использовать 2,2,2-трифторэтанол. Реакция протекает по схеме:

Целевые продукты формулы (1) образуются только лишь с участием 1,3-диинов, N-карбоэтоксиазепина и каталитической системы Co(acac)₂(dppe)/Zn/ZnI₂. В присутствии других комплексов переходных металлов (например, Cp₂ZrCl₂, Cp₂TiCl₂, Zr(acac)₄, Pd(acac)₂, Ni(acac)₂, Ре(асас)₃) целевые продукты (1) не образуются.

Проведение реакции в присутствии катализатора Co(acac)₂(dppe) больше 0.1 ммоль на 1 ммоль N-карбоэтоксиазепина не приводит к существенному увеличению выхода целевого продукта (1). Использование в реакции катализатора Co(acac)₂(dppe) менее 0.1 ммоль на 1 ммоль N-карбоэтоксиазепина снижает выход аддуктов (1), что связано с уменьшением каталитически активных центров в реакционной массе. Опыты проводили при 20-80°С. При более высокой температуре (например, 100°С) происходит уменьшение выхода содимеров, вероятно, вследствие побочных процессов разложения и полимеризации. При меньшей температуре (например, 20°С) снижается скорость реакции.

Существенные отличия предлагаемого способа:

Предлагаемый способ базируется на использовании в качестве исходных реагентов N-карбоэтоксиазепина и 1,3-диинов в присутствии каталитической системы Co(acac)₂(dppe)/Zn/ZnI₂. В известных способах:

1. аддукт (2) получен с использованием трикарбонил(η⁶-N-карбоэтоксиазепин)хрома(0) и дизамещенных алкинов в результате фотоиндуцированной реакции;

2. аддукт (3) получен при использовании в качестве исходных соединений N-карбометоксиазепина и этилакрилата под действием катализатора (η⁶-нафталин)трикарбонилхрома(0).

Предлагаемый способ обладает следующими преимуществами:

1. Способ позволяет получать с высокими выходами замещенные 9-азабицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триены (1), синтез которых в литературе не описан.

Способ поясняется следующими примерами:

ПРИМЕР 1. В стеклянную ампулу в атмосфере сухого аргона загружали 0.066 г (0.1 ммоль) Со(асас)₂((Ippe), и 0.020 г (0.3 ммоль) цинкового порошка в 1.5 мл 2,2,2-трифторэтанола. Смесь перемешивали при комнатной температуре 2 минуты. Затем добавляли 0.165 г (1 ммоль) N-карбоэтоксиазепина, 0.195 г (1.2 ммоль) додека-5,7-диина, 1.5 мл 2,2,2-трифторэтанола и 0.064 г (0.2 ммоль) ZnI₂. После нагревания при 60°С в течение 20 ч, ампулу вскрывали, содержимое отфильтровывали, легкие растворители удаляли под вакуумом, остаток хроматографировали на колонке SiO₂ элюент (петролейный эфир → петролейный эфир / этилацетат 15:1 → 10:1 → 5:1). Получали этил 7-бутил-8-(гекс-1-ин-1-ил)-9-азабицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триен-9-карбоксилат (1) с выходом 92%.

Спектральные характеристики этил 7-бутил-8-(гекс-1-ин-1-ил)-9-азабицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триен-9-карбоксилата (1):

Существует в виде двух N-(CO)OEt ротамеров. ¹Н ЯМР (500 MHz, CDCl₃, δ, м.д.): 6.18-6.42 (м, 4Н), 5.84-5.94 (м, 4Н), 4.94 (д, J=4.7 Гц, 1Н), 4.86 (д, J=2.9 Гц, 2Н), 4.81 (д, J=4.4 Гц, 1Н), 4.00-4.14 (м, 4Н), 2.33 (т, J=6.9 Гц, 4Н), 2.23-2.30 (м, 4Н), 1.24-1.56 (м, 16Н), 1.19 (т, J=6.7 Гц, 6Н), 0.90 (кв, J=7.1 Гц, 12Н). ¹³С ЯМР (125 MHz, CDCl₃, δ, м.д.): 153.4, 153.38, 142.3, 142.2, 139.1, 138.9, 138.1, 138.0, 124.9, 124.8, 124.1 (2С), 113.9, 113.6, 95.1, 94.9, 72.8 (2С), 62.8, 62.6, 61.9 (2С), 61.0 (2С), 30.9, 30.8, 30.7 (2С), 25.9, 25.7, 22.4, 22.35, 21.9 (2С), 19.2 (2С), 14.6 (2С), 13.7 (2С), 13.5 (2С).

Другие примеры, подтверждающие способ, приведены в таблице 1.

ПРИМЕР 2. Оценка противоопухолевой активности заявленных соединений общей формулы (1) осуществлена методом проточной цитофлуориметрии, по отношению к четырем клеточным линиям: Jurkat, К562, U937 и HL60.

Установлено, что цитотоксическая активность имеет выраженный дозозависимый характер, индивидуально для каждого исследуемого соединения. В целом, значения ингибирующей концентрации IC₅₀, полученные в результате экспозиции исследуемых соединений (1) на упомянутых выше клеточных линиях с последующим окрашиванием клеток красителем 7AAD варьируются в зависимости от клеточной культуры в интервале 0.013±0.001 - 1.964±0.167 μМ. Наибольшую цитотоксическую активность проявил этил 7-фенил-8-(фенилэтинил)-9-азабицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триен-9-карбоксилат (IC₅₀=0.013±0.001 - 0.037±0.003 μМ).

При этом введение дополнительной функциональной группы в структуру азабициклов оказывает заметное влияние на значение ингибирующей концентрации. Так, цитотоксическая активность этил 7-(4-гидроксибутил)-8-(6-гидроксигекс-1-ин-1-ил)-9-азабицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триен-9-карбоксилата, содержащего бутанольный заместитель (IC₅₀=0.051±0.005 - 0.311±0.028 μМ) выше по сравнению с этил 1-(4-(трет-бутилтио)бутил)-8-(6-(трет-бутилтио)гекс-1-ин-1-ил)-9-азабицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триен-9-карбоксилатом, содержащим в структуре трет-бутилсульфидную группу (IC₅₀=1.068±0.092 - 1.964±0.167 μМ). В целом этил 7-(4-(трет-бутилтио)бутил)-8-(6-(трет- бутилтио)гекс-1-ин-1-ил)-9-азабицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триен-9-карбоксилат показал наименьшую противоопухолевую активность в исследуемой серии азабициклов.

Изобретение относится к новым замещенным 9-азабицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенам формулы (1), к способу их получения и применению. Технический результат: получены новые9-азабицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триены формулы (1), которые могут быть применимы в качестве средств, проявляющих противоопухолевую активность. 3 н.п. ф-лы, 2 табл., 2 пр.

1. Замещенные 9-азабицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триены общей формулы (1):

2. Способ каталитического получения замещенных 9-азабицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенов общей формулы (1), отличающийся тем, что реакцию проводят взаимодействием N-карбоэтоксиазепина с 1,3-диинами общей формулы (где R=Bu, Ph, (СН₂)₄ОН, (CH₂)₄SBu^t), в присутствии катализатора Co(acac)₂(dppe)/Zn/ZnI₂ при мольном соотношении 1,3-диин: азепин: Co(acac)₂(dppe): Zn: ZnI₂=(1.2-1.8):1:(0.05-0.15):(0.15-0.45):(0.1-0.3) в ампуле при 20-80°С в 2,2,2-трифторэтаноле в течение 20-48 ч.

3. Применение замещенных 9-азабицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенов формулы (1) в качестве средств с противоопухолевой активностью.