Способ персонифицированного прогнозирования эффективности лечения неалкогольной жировой болезни печени у больных метаболическим синдромом Российский патент 2020 года по МПК G01N33/48 

Изобретение относится к медицине, а именно к внутренним болезням, и может быть использовано для выбора персонифицированного прогнозирования эффективности лечения неалкогольной жировой болезни печени у больных метаболическим синдромом.

Прототипом избран способ лечения неалкогольной жировой болезни печени у больных с метаболическим синдромом [1. Андреев Д.Н., Дичева Д.Т., Кузнецова Е.И., Маев И.В. Неалкогольная жировая болезнь печени: лечение с позиций доказательной медицины. Лечащий врач. 2017. - N 2. - С. 45-52].

Способ заключается в том, что для лечения неалкогольной жировой болезни печени на фоне метаболического синдрома (дислипидемия, эндотелиальная дисфункция, резистентность к инсулину, ожирение по абдоминальному типу) предложена схема приема препарата Урсодезоксихолевой кислоты: 13-15 мг на 1 кг массы тела, на три приема. Длительность лечения 6-12 месяцев. При этом в данном прототипе в рамках терапии неалкогольной жировой болезни печени для коррекции ассоциированной дислипидемии и снижения риска неблагоприятных сердечно-сосудистых событий предполагается возможность использования статинов в рамках терапии неалкогольной жировой болезни печени.

Известный способ имеет следующие недостатки:

1. Основан на анализе только качественных характеристик прогностических факторов.

2. Не предполагает интегральную оценку прогностических клинических факторов (маркеров функции печени, параметров липидного обмена, инсулинорезистентности).

3. Не предполагает временные параметры прогноза.

4. Не учитывает характеристику липидного обмена в развитии неалкогольной жировой болезни печени на фоне метаболического синдрома.

5. Не учитывает характеристику функции печени (показателей аланинаминотрансферазы (АЛАТ) и аспартатаминотрансферазы (АСАТ) в развитии неалкогольной жировой болезни печени на фоне метаболического синдрома.

6. Не учитывает существенную роль маркера инсулинорезистентности в патогенезе неалкогольной жировой болезни печени на фоне метаболического синдрома.

7. Не учитывает существенную роль С-реактивного белка в патогенезе гемодинамических осложнений на фоне метаболического синдрома.

8. Не учитывает существенную роль артериального давления в патогенезе гемодинамических осложнений на фоне метаболического синдрома.

Техническая проблема, на решение которой направлено изобретение, состоит в повышении точности персонифицированного прогнозирования эффективности лечения неалкогольной жировой болезни печени у больных с метаболическим синдромом у конкретного пациента с метаболическим синдромом, путем интегральной оценки маркеров функции печени, маркеров липидного спектра, маркера инсулинорезистентности, маркера сосудистого воспаления, гемодинамических данных.

Сущность изобретения заключается в повышении точности прогнозирования эффективности лечения неалкогольной жировой болезни печени у больных метаболическим синдромом (неалкогольная жировая болезнь печени, дислипидемия, резистентность к инсулину, эндотелиальная дисфункция, резистентность к инсулину, ожирение по абдоминальному типу) путем подключения к традиционной схеме лечения Урсодеоксихолевой кислотой в сочетании с Розувастатином.

Предложенный способ персонифицированного прогнозирования эффективности лечения неалкогольной жировой болезни печени у больных метаболическим синдромом, включает присоединение к терапии неалкогольной жировой болезни печени на фоне метаболического синдрома Урсодеоксихолевой кислотой Розувастатина. При этом предложенная дозировка Урсодеоксихолевой кислоты назначается в капсулах в суточной дозировке 15 мг на кг массы тела, разделенной на 3 приема (после завтрака, после обеда и после ужина), а Розувастатина в таблетках - 10 мг в сутки (после ужина) в течение 6 месяцев.

В предложенном способе применяется персонифицированный подход к прогнозированию эффективности персонифицированного лечения неалкогольной жировой болезни печени у больных метаболическим синдромом. При этом на I этапе определяют следующие исходные показатели: аналинаминотрансферазу (АЛАТ); уровень С-реактивного белка (СРБ); уровень коэффициента атерогенности (КА); уровень индекса инсулинорезистентности (ИИР); уровень диастолического артериального давления (АДд):

а) с помощью иммуноферментного анализа определяют маркер дисфункции печени - исходный уровень АЛАТ, измеренной в ед/л;

б) с помощью иммуноферментного анализа определяют маркер сосудистого воспаления СРБ, измеренный в мг/л;

в) с помощью ферментного колориметрического метода с применением стандартных наборов реактивов определяют исходные показатели липидного спектра - общий холестерин, липопротеины высокой плотности (ЛПВП) и рассчитывают показатель атерогенности липидов - коэффициент атерогенности по формуле общий холестерин+ЛПВП/ЛПВП - у здоровых пациентов коэффициент атерогенности не превышает 3 [2. Комаров Ф.И. Биохимические исследования в клинике. - Элиста: Издательство Джангар, 1998. - 250 с.];

г) с помощью глюкозооксидазного метода определяют исходный уровень гликемии натощак - глюкозы, измеренной в ммоль/л и рассчитывают уровень индекса инсулинорезистентности. Для оценки индекса инсулинорезистентности (ИИР) использована модель гомеостаза HOMA-IR (Homeostasis Model Assesments), предложенная S.M. Haffner и соавтарами: иммуннореактивный инсулин натощак х глюкоза натощак/22,5, в норме не превышает 2,86 [3. Дедов И.И., Мельниченко Г.А. Ожирение. - М.: Медицинское информационное агенство, 2006. - 456 с.];

д) с помощью аускультативного манометрического метода определяют показатель АДд - исходный уровень диастолического артериального давления (АДд), измеренный в мм рт.ст.

Затем, с целью прогнозирования эффективности персонифицированного комплексного лечения Урсодеоксихолевой кислотой и Розувастатином неалкогольной жировой болезни печени у больных метаболическим синдромом, проводится интегральная оценка маркера дисфункции печени, маркера сосудистого воспаления, маркера атерогенности липидов, маркера инсулинорезистентности, показателя АДд путем решения дискриминантного уравнения (Д):

Д=0,157×АЛАТ+0,127×СРБ+0,286×КА+0,515×ИИР+0,034×АДдиаст.-10,948,

где Д - дискриминантная функция, граничное значение которой равно нулю.

При Д меньше или равно нулю прогнозируется положительный результат от персонифицированного лечения на II этапе Урсодеоксихолевой кислотой в суточной дозировке 15 мг на кг массы тела, разделенной на 3 приема (после завтрака, после обеда и после ужина) в сочетании с Розувастатином 10 мг в сутки в течение 6 месяцев, а при Д больше нуля прогнозируется нецелесообразность назначения комбинации препаратов Урсодеоксихолевой кислоты и Розувастатина из-за отсутствия положительного результата от лечения в суточной дозировке 15 мг на кг массы тела, разделенной на 3 приема (после завтрака, после обеда и после ужина) в сочетании с Розувастатином 10 мг в сутки (после ужина) в течение 6 месяцев. Предлагаемый способ прошел клиничесую апробацию на базе кардиологического отделения и гастроэнтерологического отделения с койками эндокринологии ГАУЗ АО Амурской областной клинической больницы и терапевтического отделения ГАУЗ АО Благовещенской городской клинической больницы.

Ниже приводится два клинических примера использования заявленного способа.

Пример 1. Больной П, 54 года, поступил на обследование в гастроэнтерологическое отделение с койками эндокринологии ГАУЗ АО Амурской областной клинической больницы с диагнозом: Неалкогольная жировая болезнь печени. Первичное ожирение 2 степени, абдоминальный тип. Дислипидемия. Жалобы при поступлении на прибавку в весе за последние 6 месяцев до 12 кг, тяжесть в правом подреберье. Малоподвижный образ жизни. Аллергологический анамнез не отягощен. При объективном осмотре - состояние средней степени тяжести. Повышенного питания: рост 168 см, вес 109 кг, индекс массы тела - 38,6 кг/м², объем талии (ОТ) - 108 см, объем бедер (ОБ) - 97 см, ОТ/ОБ - 1,1. Периферические лимфатические узлы не пальпируются. При перкуссии - коробочный звук. Дыхание в легких везикулярное, хрипов нет. При осмотре область сердца не изменена. При аускультации акцент второго тона над аортой. АД 115 и 85 мм рт.ст. Пульс ритмичный. ЧСС 72 ударов в минуту. Живот увеличен в размерах за счет выраженного подкожно-жирового слоя, мягкий, умеренно болезненный при пальпации правого подреберья. Печень выступает на 1,5 см из-под нижнего края реберной дуги. Размеры по Курлову 11 см×9 см×8 см. Симптом поколачивания по поясничной области отрицательный с обеих сторон. Периферических отеков нет.

Данные дополнительных методов исследования (при поступлении):

Гормональный анализ крови: иммунореактивный инсулин - 12,7 мкЕД/мл (норма 0,7-8 мкЕД/мл); индекс инсулинорезистентности согласно модели гомеостаза HOMA-IR - 5,7 (норма до 2,86).

Клинический анализ крови: эритроциты - 3,96⋅10¹² /л; гемоглобин - 138 г/л; цветовой показатель - 1,0; лейкоциты - 4,0⋅10⁹/л; СОЭ - 12 мм/ч; палочкоядерные - 1%; сегментоядерные - 60%; эозинофилы - 3%; моноциты - 1%; лимфоциты - 35%.

Биохимический анализ крови: гамма-глютамилтранспептидаза (ГГТП) - 53,4 ед/л; щелочная фосфатаза (ЩФ) - 169,1 ед/л; АЛАТ - 15,8 ед/л; АСАТ - 16,4 ед/л; холестерин - 6,5 ммоль/л; липопротеины низкой плотности (ЛПНП) - 5192 ммоль/л; триглицериды (ТГ) - 2,7 ммоль/л; ЛПВП - 1,4 ммоль/л; коэффициента атерогенности - 5,6.

Маркеры вирусного гепатита: не выявлены.

Глюкоза крови: натощак - 5,6 ммоль/л; постпрандиальная - 6,8 ммоль/л.

Гликированный гемоглобин А1 С: 6,0%.

Ультразвуковое исследование: печень выступает на 1,5 см из-под нижнего края реберной дуги, диффузные изменения печени по типу стеатоза. Селезенка не увеличена.

ЭКГ: Синусовая нормокардия с ЧСС 70 в минуту. Гипертрофия миокарда левых отделов сердца. Диффузные изменения в миокарде.

С целью определения целесообразности назначения персонифицированного лечения неалкогольной жировой болезни печени у больных метаболическим синдромом у конкретного пациента решено дискриминантное уравнение: Д=0,157×18,1+0,127×1,54+0,286×3,2+0,515×5,6+0,034×63-10,948=-1,97

Поскольку дискриминантная функция меньше граничного значения - нуля, прогнозировался положительный результат от персонифицированного лечения Урсодеоксихолевой кислотой (Урсосаном) в суточной дозировке 15 мг на кг массы тела, разделенной на 3 приема (после завтрака, после обеда и после ужина) в сочетании с Розувастатином 10 мг в сутки в течение 6 месяцев.

Через 6 месяцев лечения предложенным способом отмечалась положительная динамика со стороны показателей цитолитического синдрома: АЛАТ и АСАТ уменьшились соответственно до 8,4 ед/л и 9,2 ед/л. Отмечено улучшение липидного статуса: выявлено снижение содержания холестерина до 4,3 ммоль/л, ЛПНП до 3684 ммоль/л, ТГ до 1,6 ммоль/л, коэффициента атерогенности до 3,5; повышение антиатерогенной фракции - ЛПВП до 1,7 ммоль/л. Стабилизировался показатель иммунореактивного инсулина, составив 12,7 мкЕД/мл. Индекс инсулинорезистентности согласно модели гомеостаза HOMA-IR уменьшился до 2,7. Уменьшились показатели холестатического синдрома: ГГТП до 37,2 ед/л и ЩФ до 117,4 ед/л.

Пример 2. Больной Н, 64 года, поступил на обследование в терапевтическое отделение ГАУЗ АО Благовещенской городской клинической больницы с диагнозом: Неалкогольная жировая болезнь печени. Первичное ожирение 2 степени, абдоминальный тип. Дислипидемия.

Жалобы при поступлении на прибавку в весе за последние 6 месяцев до 12 кг, тяжесть в правом подреберье. Малоподвижный образ жизни. Аллергологический анамнез не отягощен. При объективном осмотре - состояние средней степени тяжести. Повышенного питания: рост 168 см, вес 109 кг, индекс массы тела - 38,6 кг/м², ОТ - 108 см, ОБ - 97 см, ОТ/ОБ - 1,1. Периферические лимфатические узлы не пальпируются. При перкуссии - коробочный звук. Дыхание в легких везикулярное, хрипов нет. При осмотре область сердца не изменена. При аускультации акцент второго тона над аортой. АД 115 и 85 мм рт.ст. Пульс ритмичный. ЧСС 72 ударов в минуту. Живот увеличен в размерах за счет выраженного подкожно-жирового слоя, мягкий, умеренно болезненный при пальпации правого подреберья. Печень выступает на 1,5 см из-под нижнего края реберной дуги. Размеры по Курлову 11 см×9 см×8 см. Симптом поколачивания по поясничной области отрицательный с обеих сторон. Периферических отеков нет.

Данные дополнительных методов исследования (при поступлении):

Гормональный анализ крови: иммунореактивный инсулин - 12,7 мкЕД/мл (норма 0,7-8 мкЕД/мл); индекс инсулинорезистентности согласно модели гомеостаза HOMA-IR - 5,7 (норма до 2,86).

Клинический анализ крови: эритроциты - 3,96⋅10¹²/л; гемоглобин - 138 г/л; цветовой показатель - 1,0; лейкоциты - 4,0⋅10⁹/л; СОЭ - 12 мм/ч; палочкоядерные - 1%; сегментоядерные - 60%; эозинофилы - 3%; моноциты - 1%; лимфоциты - 35%.

Биохимический анализ крови: ГГТП - 53,4 ед/л; ЩФ - 169,1 ед/л; АЛАТ - 15,8 ед/л; АСАТ - 16,4 ед/л; холестерин - 6,5 ммоль/л; ЛПНП - 5192 ммоль/л; ТГ - 2,7 ммоль/л; ЛПВП - 1,4 ммоль/л; коэффициента атерогенности - 5,6.

Маркеры вирусного гепатита: не выявлены.

Глюкоза крови: натощак - 5,6 ммоль/л; постпрандиальная - 6,8 ммоль/л.

Гликированный гемоглобин А1 С: 6,0%.

Ультразвуковое исследование: печень выступает на 1,5 см из-под нижнего края реберной дуги, диффузные изменения печени по типу стеатоза. Селезенка не увеличена.

ЭКГ: Синусовая нормокардия с ЧСС 70 в минуту. Гипертрофия миокарда левых отделов сердца. Диффузные изменения в миокарде.

С целью определения целесообразности назначения персонифицированного лечения неалкогольной жировой болезни печени у больных метаболическим синдромом у конкретного пациента решено дискриминантное уравнение: Д=0,157×24,9+0,127×3,91+0,286×5,21+0,515×8,3+0,034×86-10,948=2,14

Поскольку дискриминантная функция больше граничного значения - нуля, прогнозировался отрицательный результат от персонифицированного лечения Урсодеоксихолевой кислотой (Урсосаном) в суточной дозировке 15 мг на кг массы тела, разделенной на 3 приема (после завтрака, после обеда и после ужина) в сочетании с Розувастатином 10 мг в сутки в течение 6 месяцев.

Через 6 месяцев лечения предложенным способом отмечалась отрицательная динамика со стороны показателей цитолитического синдрома: АЛАТ и АСАТ увеличились соответственно до 15,3 ед/л и 14,1 ед/л. Отмечено ухудшение показателей липидного статуса: выявлено повышение содержания холестерина до 6,8 ммоль/л, ЛПНП до 4773 моль/л, ТГ до 1,7 ммоль/л, коэффициента атерогенности до 5,4; снижение антиатерогенной фракции - ЛПВП до 2,1 ммоль/л. Увеличился показатель иммунореактивного инсулина, составив 16,7 мкЕД/мл. Индекс инсулинорезистентности согласно модели гомеостаза HOMA-IR уменьшился до 2,7. Увеличились показатели холестатического синдрома: ГТТП до 37,2 ед/л и ЩФ до 117,4 ед/л, что свидетельствует о прогрессировании неалкогольная жировой болезни печени на фоне метаболического синдрома.

С помощью способа проведено прогнозирование эффективности персонифицированного лечения неалкогольной жировой болезни печени у 21 больного с метаболическим синдромом.

Результаты проверки заявленного способа показали его эффективность. Правильный прогноз определялся в 85,7% случаев.

Таким образом, предлагаемый способ может быть эффективно использован для прогнозирования эффективности персонифицированного лечения Урсодеоксихолевой кислотой в сочетании с Розувастатином неалкогольной жировой болезни печени у больных с метаболическим синдромом, при этом сокращая сроки и стоимость лечения, снижая социальные и экономические потери.

Технический результат использования изобретения состоит в своевременном персонифицированном прогнозировании эффективности лечения неалкогольной жировой болезни печени у больных с метаболическим синдромом, направленной на предотвращение развития и прогрессирования метаболического синдрома и его сердечно-сосудистых осложнений, приводящих к ранней инвалидизации и смертности людей трудоспособного возраста.

Изобретение относится к медицине, а именно к внутренним болезням, и может быть использовано для выбора персонифицированного прогнозирования эффективности лечения неалкогольной жировой болезни печени у больных метаболическим синдромом. Способ персонифицированного прогнозирования эффективности лечения неалкогольной жировой болезни печени у больных метаболическим синдромом урсодеоксихолевой кислотой в суточной дозировке 15 мг на кг массы тела, разделенной на 3 приема (после завтрака, после обеда и после ужина) в сочетании с Розувастатином 10 мг в сутки (после ужина) в течение 6 месяцев включает определение исходных показателей аналинаминотрансферазы (АЛАТ, ед/л); уровня С-реактивного белка (СРБ, мг/л); уровня коэффициента атерогенности (КА); уровня индекса инсулинорезистентности (ИИР); уровня диастолического артериального давления (АДд, мм рт.ст.) и решение дискриминантного уравнения: Д=0,157×АЛАТ+0,127×СРБ+0,286×КА+0,515×ИИР+0,034×АДдиаст.-10,948, где Д - дискриминантная функция, граничное значение которой равно нулю, при этом если Д меньше или равно нулю, прогнозируется положительный результат от лечения, а при Д больше нуля прогнозируется отрицательный результат от лечения. Изобретение обеспечивает повышение точности персонифицированного прогнозирования эффективности лечения неалкогольной жировой болезни печени. 2 пр.

Способ персонифицированного прогнозирования эффективности лечения неалкогольной жировой болезни печени у больных метаболическим синдромом урсодеоксихолевой кислотой в суточной дозировке 15 мг на кг массы тела, разделенной на 3 приема после завтрака, после обеда и после ужина в сочетании с Розувастатином 10 мг в сутки после ужина в течение 6 месяцев, включающий определение исходных показателей аналинаминотрансферазы (АЛАТ, ед/л); уровня С-реактивного белка (СРБ, мг/л); уровня коэффициента атерогенности (КА); уровня индекса инсулинорезистентности (ИИР); уровня диастолического артериального давления (АДд, мм рт.ст.) и решение дискриминантного уравнения

Д=0,157×АЛАТ+0,127×СРБ+0,286×КА+0,515×ИИР+0,034×АДдиаст.-10,948,

где Д - дискриминантная функция, граничное значение которой равно нулю,

при этом если Д меньше или равно нулю, прогнозируется положительный результат от лечения, а при Д больше нуля прогнозируется отрицательный результат от лечения