Способ оценки риска неблагоприятного исхода для больного циррозом, находящегося в листе ожидания трансплантации печени Российский патент 2020 года по МПК A61B5/00 G01N33/49 G01N33/50 

Изобретение относится к медицине, в частности к гепатологии и трансплантологии, и может использоваться для оценки риска неблагоприятного исхода для больного циррозом, находящегося в листе ожидания трансплантации печени.

Цирроз печени (ЦП) - это патологический процесс, являющийся конечной стадией различных хронических заболеваний печени и требующий обязательного лечения. На сегодняшний день единственным эффективным методом лечения больных ЦП, остается трансплантация печени (ТП). Однако сдерживающим фактором ее развития во всем мире остается дефицит донорских органов. Именно по этой причине время ожидания операции нередко увеличивается, а это влечет за собой рост смертности больных.

Разработка прогностических моделей в трансплантологии вносит вклад в решение вопроса оценки статуса больного ЦП, находящегося в листе ожидания трансплантации печени (ЛОТП), необходимого для точной стратификации потенциальных реципиентов печени.

Представление об идеальной системе отбора пациентов на ТП включает анализ не только ее ургентности, но и вероятности выживания на этапе ожидания донорского органа. Для оценки этих параметров создаются математические прогностические модели, включающие доступные в повседневной практике клинические и лабораторные показатели. Кроме того, ведется поиск специфических предикторов, которые могут оцениваться как независимо от других прогностических маркеров, так и быть дополнением или модификацией существующих прогностических моделей.

Для оценки тяжести терминального цирроза предложены различные способы. Наибольшую популярность в клинической практике из них получили такие как шкала Child-Turcotte-Pugh и модель конечной стадии заболевания печени (MELD). Также существуют их модифицированные версии, дополненные каким-либо параметром, например, уровнем натрия в модифицированной модели MELD-Na или уровнем креатинина в модифицированной шкале Child-Turcotte-Pugh. Более того, тяжесть состояния пациентов с терминальными стадиями заболеваний печени можно оценивать с помощью метода прогнозирования летального исхода (APACHE II) и метода оценки возникновения органной недостаточности (SOFA).

Критерии APACHE II (Acute Physiology And Chronic Health Evaluation II) - одна из систем оценки тяжести заболевания и прогноза риска госпитальной летальности, проводимой в течение 24 часов после поступления пациента в отделение интенсивной терапии. Эта оценочная система представляет собой сумму баллов, полученную при анализе 12 клинических данных, выраженную целым числом в диапазоне от 0 до 71 [Knaus WA, Draper ЕА, Wagner DP, Zimmerman JE APACHE II: a severity of disease classification system. Critical Care Medicine. 1985; 13 (10): 818-829]. Чем выше оценка, тем выше вероятность смерти. Так, например, при сумме баллов в диапазоне от 25 до 29 вероятность смерти неоперированного больного достигает 55%, а после выполненной операции - 35%.

Недостатком данной системы является ее применимость только для крайне тяжелых (в соматическом плане) пациентов с высоким риском смерти, находящихся в условиях реанимации, и учете большого количества факторов, не всегда доступных для измерения. Оценивается только краткосрочный прогноз, в то время как опасность развития различных осложнений ЦП сохраняется все время заболевания. Кроме того, система не учитывает наличие коморбидной патологии, часто сопровождающей ЦП, что имеет большую значимость для пациентов низкого и промежуточного риска мгновенной смерти.

Подобно APACHE II шкала SOFA (Sequential Organ Failure Assessment) позволяет на основании ряда клинических данных оценить и стратифицировать негативные риски летального исхода пациента, находящегося в отделении интенсивной терапии [Vincent JL, Moreno R, Takala J, Willatts S, DeMendonca A, Bruining H, Reinhart CK, Suter PM, Thijs LG The SOFA (Sepsis-related Organ Failure Assessment) score to describe organ dysfunction/failure. On behalf of the Working Group on Sepsis-Related Problems of the European Society of Intensive Care Medicine. Intensive Care Med. 1996; 22 (7): 707-710]. Тяжесть состояния оценивается с момента поступления больного до стабилизации его состояния каждые 24 часа. В течение этого времени проверяется состояние и степень дисфункции сердечно-сосудистой и дыхательной системы, печени и почек, системы гемостаза, оценивается неврологический статус.

Каждому из вариантов ответа для шести переменных присвоены баллы от 0 (нормальная функция) до 4 (высокая степень дисфункции), таким образом, сумма баллов может составлять от 0 до 24. Чем выше показатель одной из систем, тем больше недостаточность этой системы и чем выше индекс в целом, тем тяжелее полиорганная недостаточность. Например, при сумме баллов в диапазоне от 13 до 14 вероятность летального исхода достигает 50-60%, а при 15 баллах риск смерти составляет более 80%.

Недостатком данной системы, как и в случае с APACHE И, является ее использование только для реанимационных больных в течение короткого периода времени (24 часа). При отсутствии возможности оценить коморбидную патологию и риск возникновения осложнений ЦП, нет возможности долгосрочного прогноза жизни пациента.

Одним из инструментов, удовлетворяющим ряду критериев, а именно оценке коморбидной патологии и долгосрочного прогноза жизни, является индекс коморбидности Charlson (Charlson Comorbidity Index). Расчет вероятности 10-летней выживаемости основан на наличии у пациента двух и более заболеваний, синдромов или соматических расстройств, связанных между собой единым патогенетическим механизмом или совпадающих по времени [Charlson ME, Pompei Р, Ales KL, MacKenzie CR A new method of classifying prognostic comorbidity in longitudinal studies: development and validation. J Chronic Dis. 1987; 40 (5): 373-383]. В зависимости от степени влияния на риск смерти каждой коморбидной патологии присуждается определенное количество баллов, сумма которых позволяет рассчитать вероятность смерти больного. Например, при итоговом значении равном шести баллам, десятилетняя выживаемость составляет 2,25%.

В противоположность APACHE II и SOFA, индекс Charlson позволяет рассчитать вероятность смерти больного в течение достаточно долгого периода времени. Однако, в случае прогрессирования основного заболевания и ухудшения соматического статуса, это не позволит заблаговременно принять меры по стабилизации и улучшению состояния пациента. Кроме того, при отсутствии возможности оценить лабораторные показатели, использовать данный способ для оценки тяжести состояния больного ЦП представляется бессмысленным.

Классификация ЦП по Child-Turcotte-Pugh представляет собой методику предварительной диагностики тяжести цирроза, позволяющую приблизительно оценить состояние больного и сделать предположение о продолжительности его жизни [Pugh RN, Murray-Lyon IM, Dawson JL, et. al. Transection of the oesophagus for bleeding oesophageal varices. Br J Surg. 1973; 60 (8): 646-648; Child CG, Turcotte JG. The Liver and Portal Hypertension. Philadelphia, WB Saunders Co. 1964].

Тяжесть заболевания оценивается по системе баллов, которые рассчитываются исходя из оценки лабораторных показателей (уровень билирубина и альбумина, НТВ или ПТИ) и клинических проявлений ЦП (асцит, печеночная энцефалопатия). Баллы выставляются в зависимости от значения каждого из параметров от 1 до 3, после чего суммируются. Всего установлено три класса тяжести цирроза. Например, при ЦП класса В с суммой рассчитанных балов от 7 до 9, годичная выживаемость больных составляет 81%, а двухлетняя - 57%.

Недостатком данного метода оценки тяжести ЦП является то, что система является ориентировочной и не учитывает многие другие параметры состояния больного, например, варикозное расширение вен пищевода. Кроме этого в разных источниках, описывающих клиническое применение классификации Child-Turcotte-Pugh, имеются отличия по границам параметров, вероятности выживаемости и т.п. В этой связи для определения показаний к ТП данная классификация не применима.

В настоящее время при выставлении показаний к ТП и определении ее приоритетности, используется модель терминальной стадии заболевания печени - MELD (Model for End-Stage Liver Disease). MELD представляет собой показатель, используемый для оценки относительной тяжести хронического заболевания печени и шансов на выживание в течение трехмесячного периода ожидания ТП [Kamath PS, Kim WR The model for end-stage liver disease (MELD). Hepatology. 2007; 45 (3): 797-805].

Шкала MELD впервые разработана и описана в 2000 году в клинике Мейо (Рочестер, США) с целью предсказывать в трехмесячный период выживаемость пациентов с хроническим заболеванием печени после проведения трансъюгулярного внутрипеченочного портосистемного шунтирования. Для этой шкалы в дальнейшем доказана способность предсказывать смертность у пациентов с ЦП, находящихся в ЛОТП, причем на 7% точнее, чем по классификации Child-Pugh, которая использовалась с этой целью к тому времени, но имела ряд существенных недостатков. С 2002 года в США и 2006 года в Европе решено перейти для оценки прогноза с классификации Child-Pugh на шкалу MELD, что привело к уменьшению смертности пациентов с ЦП, находящихся в ЛОТП.

Шкала MELD основана на логарифмической зависимости трех объективных показателей, таких как MHO, билирубин и креатинин в сыворотке крови, и рассчитывается по формуле: MELD=9,57 × Ln (креатинин, мг/дл) + 3,78 × Ln (билирубин, мг/дл) + 11,20 × Ln (MHO) + 6,43, где MELD - количество баллов; Ln - натуральный логарифм; минимальное значение для любой из трех переменных - 1 мг/дл, максимально возможный уровень креатинина - 4 мг/дл [Biselli М, Gitto S, Gramenzi A, et al. Six Score Systems to Evaluate Candidates with Advanced Cirrhosis for Orthotopic Liver Transplant: Which is the Winner? Liver Transplantation, 2010; 16(8): 964-973]. Это числовая шкала со значением от 6 до 40 баллов. Для удобства подсчета разработаны специальные электронные калькуляторы [https://www.thecalculator.co/health/MELD-Calculator-421.html]. Чем больше баллов набирает пациент по шкале MELD, тем выше вероятность летального исхода.

С 2016 года к названным расчетным параметрам был добавлен уровень сывороточного Na и разработана шкала MELD-Na [Healt Resources and Services Administration, U.S. OPTN. MELD serum sodium policy changes. November 11, 2015; https://optn.transplant.hrsa.gov/news/meld-serum-sodium-policy-changes; дата обращения: 12.03.2020]. Имеющиеся лабораторные показатели вносятся в соответствующую формулу, посредством которой рассчитывается предполагаемая трехмесячная смертность, основанная на полученном балле MELD. Расчет производится по формуле MELD-Na = MELD - Na - [0,025 × MELD × (140 - Na)]+140, где MELD-Na - количество баллов; MELD - количество баллов по стандартной шкале MELD; Na - концентрация натрия в сыворотке крови, которая должна быть между 125-140 ммоль/л.

Так при диапазоне баллов от 30 до 39 вероятность наступления летального исхода для больного терминальным циррозом достигает 52,6% [https://www.thecalculator.co/health/MELD-Na-Score-Calculator-846.html].

Для шкалы MELD-Na показан ряд ограничений, главное из которых ее изменчивость в связи с колебаниями креатинина и билирубина. Эти параметры могут варьировать при лечении, сепсисе или гемолизе. Значение креатинина часто меняется при приеме больными диуретиков, его показатель зависим от таких факторов, как возраст, пол и масса тела, что может увеличить риски в сторону утяжеления заболевания. Другой особенностью шкалы MELD является способность прогнозировать лишь краткосрочную выживаемость, тогда как время нахождения в ЛОТП в 63% случаев может достигать один год. Отмечается потеря прогностической точности при оценке периода более 3 месяцев [Тайшин ДО, Солдатова ГС Анализ прогностических шкал для оценки исхода цирроза печени. Вестник НГУ, 2014; 12(2): 76-85].

Таким образом, несмотря на свою специфичность в отношении оценки тяжести ЦП, индекс MELD-Na не учитывает ряд не менее важных клинических, инструментальных и лабораторных показателей, что уменьшает его диагностическую ценность и не позволяет в полной мере полагаться на его показатель при оценке неблагоприятного исхода заболевания на период более трех месяцев.

Можно констатировать, что, существенным недостатком большинства названных способов, используемых для оценки тяжести ЦП, является их неспецифичность, не позволяющая учитывать наиболее специфические факторы, которые могут оказывать влияние на неблагоприятный исход для больного из ЛОТП.

Наиболее близким к заявляемому изобретению является способ оценки тяжести терминальной стадии ЦП, использующий модифицированный индекс MELD-Na, то есть индекс MELD с показателем сывороточного Na. В этой связи он взят нами за прототип.

Задачей изобретения является разработка индекса оценки тяжести терминальной стадии ЦП, содержащего ряд новых факторов, которые позволят повысить надежность индекса MELD-Na в отношении оценки тяжести ЦП и риска неблагоприятного исхода.

Для решения поставленной задачи разработан способ оценки риска неблагоприятного исхода для больного циррозом, находящегося в листе ожидания трансплантации печени, включающий определение индекса MELD-Na, отличающийся тем, что у больного, дополнительно к индексу MELD-Na (М), учитывают возраст (А), характер печеночной недостаточности (F), уровень лейкоцитов крови (L), наличие тромбоза воротной вены (Т), каждому оцененному показателю присваивают соответствующие баллы: если возраст пациента меньше или равен 43 годам, начисляют 1 балл, при возрасте больного от 44 лет до 51 года -2 балла, при возрасте больного от 52 до 57 лет - 3 балла, если возраст больного старше или равен 58 годам, начисляют 4 балла; при наличии у больного хронической печеночной недостаточности начисляют 1 балл, при наличии острой печеночной недостаточности - 2 балла; при индексе MELD-Na менее или равно 17 начисляют 1 балл, при индексе MELD-Na от 18 до 20 начисляют 2 балла, при индексе MELD-Na от 21 до 24 - 3 балла, при индексе MELD-Na свыше или равно 25-4 балла; при уровне лейкоцитов более или равно 3,8×10⁹/л начисляют 1 балл, при уровне лейкоцитов от 3,2 до 3,7×10⁹/л - 2 балла, при уровне лейкоцитов от 2,8 до 3,1×10⁹/л - 3 балла, при уровне лейкоцитов менее или равно 2,7×10⁹/л - 4 балла; при наличии тромбоза воротной вены начисляют 1 балл, при его отсутствии - 0 баллов, полученные баллы подставляют в формулу:

Индекс AFMLT=S_A+S_F+S_M+S_L+S_T, где

S_A - балл, соответствующий возрасту больного, S_F - балл, соответствующий, характеру печеночной недостаточности, S_M - балл, соответствующий показателю индекса MELD-Na, S_L - балл, соответствующий уровню лейкоцитов, S_T - балл, начисленный при выявленном тромбозе воротной вены, вычисляют значение индекса AFMLT, который позволяет определить вероятность риска смерти больного находящегося в листе ожидания трансплантации печени в течение одного года: если значение индекса AFMLT менее или равно 5 баллов - вероятность риска смерти в течение 1 года составляет 17%, при значении индекса AFMLT находящегося в диапазоне 6-7 баллов, вероятность риска смерти в течение 1 года - 29%, если значение индекса AFMLT находится в диапазоне 8-9 баллов, вероятность риска смерти в течение 1 года - 44%, при значении индекса AFMLT находящегося в диапазоне 10-11 баллов, вероятность риска смерти в течение 1 года - 70%, если значение индекса AFMLT находится в диапазоне 12-13 баллов, вероятность риска смерти в течение 1 года - 88%, если значение индекса AFMLT более или равно 14 баллов - вероятность риска смерти в течение 1 года составляет 97%.

Для разработки предлагаемого способа оценки риска неблагоприятного исхода для больного циррозом использованы результаты обследования 350 больных ЦП, находившихся в ЛОТП. В течение 5 лет была сформирована электронная информационная база, данные которой были подвергнуты статистическому анализу.

Статистический анализ данных был проведен с использованием программы IBM SPSS Statistics 23. Для проверки нормальности распределения полученных данных использовался критерий Колмогорова-Смирнова. Статистическая значимость различий между сравниваемыми параметрами в случае нормального распределения определялась по t-критерию Стьюдента. В случае отсутствия нормального распределения данных использовались непараметрические критерии: Уилкоксона для парных сравнений зависимых переменных, Манна-Уитни (U-критерий), Хи-квадрат Пирсона - для сравнения независимых переменных. Различия между сравниваемыми параметрами считали статистически значимыми при условии вероятности ошибки менее 0,05 (р<0,05). Для определения предикторов тяжести ЦП и риска неблагоприятного исхода был использован регрессионный анализ (бинарная логистическая регрессия), в ходе которого рассчитывалось отношение шансов с определением 95% доверительного интервала. Для оценки качества построенной регрессионной модели (предсказательная способность модели) строились ROC-кривые (Receiver Operating Characterictic) и вычисляли площадь под кривой AUC (Area Under Curve). В качестве нулевой гипотезы принималось утверждение, что AUC ROC не отличается от величины 0,5. Для оценки выживаемости использовался метод Каплана-Мейера.

Методом сравнения показателей в двух независимых выборках (критерий Манна-Уитни) и оценкой чувствительности и специфичности каждого показателя (ROC-кривые) установлено, что возраст больного, характер печеночной недостаточности, уровень лейкоцитов крови, наличие тромбоза воротной вены, имеют статистически значимые различия между группой пациентов, кто умер, находясь в ЛОТП, и группой остающихся живыми больными (критерий Манна-Уитни р<0,05). В этой связи данные показатели могут использоваться как предикторы летального исхода (табл. 1 и фиг. 1). С помощью бинарной логистической регрессии прямым пошаговым (условным) методом получена модель, оценивающая вероятность наступления проверяемого события (смерть больного), при включении в нее выявленных предикторов (табл. 2).

Таким образом, используя значения коэффициентов регрессии для каждого включенного в модель предиктора, уравнение регрессии принимает следующий вид:

Z=0,039 × А+1,703 × F+0,089 × М - 0,801 × L+1,010 × Т - 3,249, где

А - возраст больного;

F - характер печеночной недостаточности;

М - показатель индекса MELD-Na;

L - уровень лейкоцитов, ×10⁹/л;

Т - наличие тромбоза воротной вены;

вероятность Р наступления проверяемого события (смерти больного) в течение 1 года рассчитывают по следующей формуле: , где

е - основание натурального логарифма;

z - коэффициент риска.

Оценка качества построенной модели показала, что вновь созданную модель от общепринятого индекса MELD-Na отличает более высокая способность оценить тяжесть соматического статуса больного ЦП и, как следствие, более точно спрогнозировать вероятность риска смерти больного находящегося в листе ожидания трансплантации печени в течение одного года. Это подтверждается критериями качества модели, отраженными в таблицах 3-5 и на фиг. 1.

Рассчитанный критерий EPV (Events per Predictor Variable - отношение числа проверяемого события к числу включенных в модель предикторов) [Steyerberg EW, Eijkemans MJ, Harrell FE Jr, Habbema JD Prognostic modelling with logistic regression analysis: a comparison of selection and estimation methods in small data sets. Stat Med. 2000; 19 (8): 1059-1079] - составил 17,4, что превышает минимально допустимый порог критерия (10) для малых выборок [van Smeden М, de Groot JA, Moons KG et al. No rationale for 1 variable per 10 events criterion for binary logistic regression analysis. BMC Med Res Methodol. 2016. 16(163). https://doi.org/10.1186/sl2874-016-0267-3] и позволяет использовать полученную модель.

Для практического применения способа (расчета индекса AFMLT) фактические значения предикторов: возраст, MELD-Na, уровень лейкоцитов и характер печеночной недостаточности, наличие тромбоза воротной вены, вошедших в регрессионную модель, стандартной функцией «Ранжирование наблюдений» программы SPSS Statistics 23, были преобразованы с присвоением им соответствующего ранга (цифрового индекса). Количественные переменные (предикторы: возраст, MELD-Na и уровень лейкоцитов) ранжировали методом N-4 разбиения среднего ранга при совпадающих наблюдениях с присвоением первого ранга наблюдению с минимальным значением для возраста и MELD-Na, и присвоением первого ранга наблюдению с максимальным значением для лейкоцитов. Категориальную переменную - предиктор «характер печеночной недостаточности», ранжировали методом N-2 разбиения среднего ранга при совпадающих наблюдениях с присвоением первого ранга наблюдению с минимальным значением. Для предиктора «наличие тромбоза воротной вены» ранжирование производилось исходя из того, что тромбоз есть (ранг 1) или его нет (ранг 0). Полученные таким образом цифровые индексы отождествлялись с баллами (табл.6).

Таким образом, мы получили возможность рассчитать значение индекса AFMLT выраженное суммой баллов каждого вошедшего в формулу расчета Z предиктора.

Если возраст пациента меньше или равен 43 годам, начисляют 1 балл, при возрасте больного в диапазоне от 44 лет до 51 года - начисляют 2 балла, возрасту в диапазоне 52-57 лет - 3 балла, если возраст больного старше или равен 58 годам, начисляют 4 балла. При наличии у пациента хронической печеночной недостаточности начисляют 1 балл, а если печеночная недостаточность имеет острую форму - 2 балла.

Если величина индекса MELD-Na менее или равно 17 начисляют 1 балл, при индексе MELD-Na в диапазоне от 18 до 20 начисляют 2 балла, если MELD-Na находится в диапазоне от 21 до 24 - 3 балла, если свыше или равно 25-4 балла. При уровне лейкоцитов более или равно 3,8×10⁹/л начисляют 1 балл, при уровне лейкоцитов от 3,2 до 3,7×10⁹/л - 2 балла, при уровне лейкоцитов от 2,8 до 3,1×10% - 3 балла, при уровне лейкоцитов менее или равно 2,7×10⁹/л - 4 балла. При наличии тромбоза воротной вены начисляют 1 балл, при его отсутствии - 0 баллов.

Формула для расчета индекса AFMLT принимает вид:

Индекс AFMLT=S_A+S_F+S_M+S_L+S_T, где:

S_A - балл, соответствующий возрасту больного;

S_F - балл, соответствующий, характеру печеночной недостаточности;

S_M - балл, соответствующий показателю индекса MELD-Na;

S_L - балл, соответствующий уровню лейкоцитов;

S_T - балл, начисленный при выявленном тромбозе воротной вены.

Методом двухэтапного кластерного анализа было проведено классифицирование на соответствие значений, принимаемых индексом AFMLT, вероятности риска смерти больного находящегося в листе ожидания трансплантации печени в течение одного года, что позволило получить данные, представленные в таблице 7, и визуализировать их в виде шкалы (фиг. 2).

На завершающем этапе по значениям полученного индекса AFMLT методом Каплана-Майера была оценена функция накопленного риска смерти (фиг. 3). Максимальная сумма баллов соотносилась с набольшим риском летального исхода (р<0,001).

Техническим результатом изобретения является повышение специфичности метода оценки тяжести цирроза печени и годичного риска смерти больного, находящегося в листе ожидания трансплантации печени, за счет введения в клиническую практику достаточно простого и информативного нового индекса. Технический результат достигается тем, что в момент включения больного в ЛОТП проводится комплексное клинико-лабораторное и инструментальное обследование. Фиксируются результаты таких лабораторных показателей как билирубин, креатинин, MHO и Na, что необходимо для стандартного расчета индекса MELD-Na. Для повышения точности и специфичности заявляемого способа учитывают возраст больного, оценивают характер печеночной недостаточности, определяют уровень лейкоцитов крови и наличие тромбоза воротной вены, так как эти показатели оказывают статистически значимое влияние на течение ЦП и являются наиболее значимыми предикторами смерти больных в ЛОТП.

Заявляемый способ, без привлечения дополнительных материальных средств, позволяет более точно характеризовать тяжесть течения ЦП, оценить риск смерти больного находящегося в листе ожидания трансплантации печени в течение одного года, тем самым объективно определить приоритетность выполнения ТП и оценить эффективность проводимых лечебных мероприятий.

Подробное описание способа и примеры его клинического выполнения

Больным циррозом печени в момент включения их в ЛОТП проводят комплексное клинико-лабораторное и инструментальное обследование общепринятыми средствами и методами. Определяют уровень билирубина (мг/дл), креатинина (мг/дл) и Na (ммоль/л) в сыворотке крови, показатель MHO. Рассчитывают значение индекса MELD-Na (М). Определяют уровень лейкоцитов (×10⁹/л) (L), устанавливают возраст пациента (А), характер печеночной недостаточности (F) и факт наличия (отсутствия) тромбоза воротной вены (Т). На основании таблицы 6, каждому из полученных показателей присваивают соответствующий балл.

Если возраст пациента меньше или равен 43 годам, начисляют 1 балл, при возрасте больного в диапазоне от 44 лет до 51 года - начисляют 2 балла, возрасту в диапазоне 52-57 лет - 3 балла, если возраст больного старше или равен 58 годам, начисляют 4 балла. При наличии у пациента хронической печеночной недостаточности начисляют 1 балл, а если печеночная недостаточность имеет острую форму - 2 балла.

Если индекс MELD-Na менее или равно 17 начисляют 1 балл, при индексе MELD-Na в диапазоне от 18 до 20 начисляют 2 балла, если MELD-Na находится в диапазоне от 21 до 24 - 3 балла, при индексе MELD-Na свыше или равно 25-4 балла. При уровне лейкоцитов более или равно 3,8×10⁹/л начисляют 1 балл, если показатель лейкоцитов находится в диапазоне от 3,2 до 3,7×10% - 2 балла, в диапазоне от 2,8 до 3,1×10⁹/л - 3 балла, при уровне лейкоцитов менее или равно 2,7×10⁹/л - 4 балла.

При наличии тромбоза воротной вены начисляют 1 балл, при его отсутствии балл не начисляется. Полученные баллы вносятся в формулу: Индекс AFMLT=S_A+S_F+S_M+S_L+S_T, где:

S_A - балл, соответствующий возрасту больного;

S_F - балл, соответствующий, характеру печеночной недостаточности;

S_M - балл, соответствующий показателю индекса MELD-Na;

S_L - балл, соответствующий уровню лейкоцитов;

S_T - балл, начисленный при выявленном тромбозе воротной вены,

тем самым получают числовое значение индекса AFMLT, позволяющее определить вероятность риска смерти пациента в течение не менее 12 месяцев (табл. 7). Если значение индекса AFMLT менее или равно 5 баллов - вероятность риска смерти в течение 1 года составляет 17%, при значении индекса AFMLT находящегося в диапазоне 6-7 баллов, вероятность риска смерти в течение 1 года - 29%, если значение индекса AFMLT находится в диапазоне 8-9 баллов, вероятность риска смерти в течение 1 года - 44%, при значении индекса AFMLT находящегося в диапазоне 10-11 баллов, вероятность риска смерти в течение 1 года - 70%, если значение индекса AFMLT находится в диапазоне 12-13 баллов, вероятность риска смерти в течение 1 года - 88%, если значение индекса AFMLT более или равно 14 баллов - вероятность риска смерти в течение 1 года составляет 97%.

Таким образом, врач без привлечения дополнительных материальных средств, имеет возможность более точно оценить тяжесть течения ЦП и риск неблагоприятного исхода заболевания в период нахождения больного в ЛОТП, тем самым объективно определить приоритетность выполнения трансплантации печени и оценить эффективность проводимых лечебных мероприятий.

Работоспособность заявляемого метода подтверждается следующими клиническими примерами.

Пример 1.

Больной Д-а., 55 лет, 13.05.2015 года был включен в ЛОТП с диагнозом: цирроз печени в исходе хронической алкогольной интоксикации, острая печеночная недостаточность, тромбоз воротной вены. В ходе стандартного лабораторного обследования больного установлено: уровень лейкоцитов - 2,0×10⁹/л; уровень билирубина - 2,7 мг/дл; уровень креатинина - 1,6 мг/дл; Na - 136 ммоль/л; MHO - 1,7. По стандартной формуле произведен расчет индекса MELD-Na - 21 балл и 3-х месячной летальности - 19,6%.

Произведен расчет индекса AFMLT, исходя из того что: возраст больного 55 лет (А) - 3 балла; острая печеночная недостаточность (F) - 2 балла; индекс MELD-Na=21 (М) - 3 балла; уровень лейкоцитов - 2,0×10⁹/л (L) - 4 балла; тромбоз воротной вены (Т) - 1 балл.

Индекс AFMLT=3+2+3+4+1=13 баллов. Риск неблагоприятного исхода (смерти) в течение 1 года для данного больного составляет 88%. Учитывая тяжесть состояния, пациент помещен в стационар для лечения и подготовки к трансплантации печени. На фоне абстиненции и проведенного лечения, состояние больного улучшилось - индекс AFMLT спустя 15 дней госпитализации составил 11 баллов, риск смерти снижен до 70%, однако по-прежнему необходима трансплантация печени.

Пример 2.

Больной К-ов, 32 года, 05.06.2019 года был включен в ЛОТП с диагнозом: цирроз печени в исходе вирусного гепатита С, хроническая печеночная недостаточность, тромбоз воротной вены. В ходе стандартного лабораторного обследования больной установлено: уровень лейкоцитов - 2,3×10⁹/л; уровень билирубина - 8,4 мг/дл; уровень креатинина - 1,9 мг/дл; Na - 141 ммоль/л; MHO - 1,7. По стандартной формуле произведен расчет индекса MELD-Na - 27 баллов и 3-х месячной летальности - 19,6%.

Произведен расчет индекса AFMLT, исходя из того что: возраст больного 32 года (А) - 1 балл; хроническая печеночная недостаточность (F) -1 балл; индекс MELD-Na=27 (М) - 4 балла; уровень лейкоцитов - 2,3×10⁹/л (L) - 4 балла; тромбоз воротной вены (Т) - 1 балл.

Индекс AFMLT=1+1+4+4+01=11 баллов. Риск неблагоприятного исхода (смерти) в течение 1 года для больного составляет 70%. Учитывая тяжесть состояния, пациент помещена в стационар для лечения и подготовки к трансплантации печени.

Пример 3.

Больной И-ов, 45 лет, 10.04.2019 был включен в ЛОТП с диагнозом: цирроз печени в исходе вирусного гепатита С, хроническая печеночная недостаточность. При лабораторном обследовании установлено: уровень лейкоцитов - 3,1х10⁹/л; уровень билирубина - 3,9 мг/дл; уровень креатинина - 1,1 мг/дл; Na - 140 ммоль/л; MHO - 1,6. По стандартной формуле произведен расчет индекса MELD-Na - 18 баллов и 3-х месячной летальности - 6,0%.

Произведен расчет индекса AFMLT, исходя из того что: возраст пациента 45 лет (А) - 2 балла; хроническая печеночная недостаточность (F) -1 балл; индекс MELD-Na=18 (М) - 2 балла; уровень лейкоцитов крови 3,1×10⁹/л (L) - 3 балла; тромбоза воротной вены (Т) нет - 0 баллов.

Индекс AFMLT=2+1+2+3+0=8 баллов. Риск неблагоприятного исхода (смерти) в течение 1 года для данного больного составляет 44%. В течение 7 месяцев больной находился в ЛОТП, проводилась патогенетическая и симптоматическая терапия. На фоне лечения состояние больного стабильное, наступила рекомпенсация функции печени, в связи с чем, он был выведен из ЛОТП. На момент делистинг индекс AFMLT=5 баллов, риск смерти - 17%.

Пример 4.

Больной М-ев, 32 года, 02.03.2016 года был включен в ЛОТП с диагнозом: цирроз печени в исходе хронической алкогольной интоксикации, острая печеночная недостаточность. В ходе лабораторного обследования установлено: уровень лейкоцитов - 3,1×10⁹/л; уровень билирубина - 6,8 мг/дл; уровень креатинина - 2,4 мг/дл; Na - 133 ммоль/л; MHO - 2,0. По стандартной формуле произведен расчет MELD-Na - 31 балл и 3-х месячная летальность - 52,6%.

Произведен расчет индекса AFMLT, исходя из того что: возраст пациента 32 года (А) - 1 балл; острая печеночная недостаточность (F) - 2 балла; индекс MELD-Na=31 (М) - 4 балла; уровень лейкоцитов крови 3,1×10⁹/л (L) - 3 балла; тромбоза воротной вены (Т) нет - 0 баллов.

Индекс AFMLT=1+2+4+3+0=10 баллов. Риск неблагоприятного исхода (смерти) в течение 1 года для данного больного составляет 70%. Учитывая тяжесть состояния, пациент помещен в стационар для лечения и подготовки к трансплантации печени. 26.05.16 больному выполнена трансплантация печени. Длительность нахождения в ЛОТП - 2,5 месяца.

Пример 5.

Больной А-ов, 61 год, 19.12.2019 года был включен в ЛОТП с диагнозом: цирроз печени в исходе вирусного гепатита С, хроническая печеночная недостаточность. В ходе лабораторного обследования установлено: уровень лейкоцитов - 4,0×10⁹/л; билирубин - 3,8 мг/дл; уровень креатинина - 1,1 мг/дл; Na - 139 ммоль/л; MHO - 1,3. По стандартной формуле произведен расчет MELD-Na - 16 баллов и 3-х месячная летальность - 6,0%.

Произведен расчет индекса AFMLT, исходя из того что: возраст пациента 61 год (А) - 4 балла; хроническая печеночная недостаточность (F) -1 балл; индекс MELD-Na=16 (М) - 1 балл; уровень лейкоцитов крови 4,0×10⁹/л (L) - 1 балл; тромбоз воротной вены (Т) - 0 баллов.

Индекс AFMLT=4+1+1+1+0=7 баллов. Риск неблагоприятного исхода (смерти) в течение 1 года для данного больного составляет 29%. Длительность нахождения в ЛОТП - 3 месяца.

Преимуществом заявляемого способа является использование только тех показателей, которые входят в стандарт обследования больных ЦП, что не требует дополнительных материальных затрат. Нами разработан информативный метод, позволяющий использовать полученные показатели в простом и оригинальном способе расчета риска неблагоприятного исхода для больного циррозом печени, находящегося в листе ожидания трансплантации печени.

Повышается точность оценки риска развития неблагоприятного исхода (смерти) больного в течение одного года в любое время применения способа. Кроме того, способ позволяет решить вопрос оценки эффективности лечения и приоритетного распределения донорских органов.

Способ неинвазивен и обеспечивает статистически доказанную прогностическую точность в отношении оценки неблагоприятного исхода у больных циррозом печени. Прогнозируемый риск смерти совпал с реальной смертностью больных в 83% случае, что подтверждает высокую точность способа.

Заявленный способ оценки риска неблагоприятного исхода для больного циррозом, находящегося в листе ожидания трансплантации печени был апробирован на большом клиническом материале, что позволяет рекомендовать его к широкому применению в специализированных стационарах.

Изобретение относится к медицине, а именно к гепатологии и трансплантологии. У больного, дополнительно к индексу MELD-Na, учитывают возраст, характер печеночной недостаточности, уровень лейкоцитов крови, наличие тромбоза воротной вены. Каждому оцененному показателю присваивают соответствующие баллы: если возраст пациента меньше или равен 43 годам, начисляют 1 балл, при возрасте больного от 44 лет до 51 года - 2 балла, при возрасте больного от 52 до 57 лет - 3 балла, если возраст больного старше или равен 58 годам, начисляют 4 балла. При наличии у больного хронической печеночной недостаточности начисляют 1 балл, при наличии острой печеночной недостаточности - 2 балла. При индексе MELD-Na менее или равно 17 начисляют 1 балл, при индексе MELD-Na от 18 до 20 начисляют 2 балла, при индексе MELD-Na от 21 до 24 - 3 балла, при индексе MELD-Na свыше или равно 25 - 4 балла. При уровне лейкоцитов более или равно 3,8×10⁹/л начисляют 1 балл, при уровне лейкоцитов от 3,2 до 3,7×10⁹/л - 2 балла, при уровне лейкоцитов от 2,8 до 3,1×10⁹/л - 3 балла, при уровне лейкоцитов менее или равно 2,7×10⁹/л - 4 балла. При наличии тромбоза воротной вены начисляют 1 балл, при его отсутствии - 0 баллов. Полученные баллы подставляют в оригинальную формулу и вычисляют значение индекса, который позволяет определить вероятность наступления смерти больного, находящегося в листе ожидания трансплантации печени, в течение одного года. Способ повышает точность оценки риска развития неблагоприятного исхода (смерти) больного в течение одного года, позволяет решить вопрос оценки эффективности лечения и приоритетного распределения донорских органов. 3 ил., 7 табл., 5 пр.

Способ оценки риска неблагоприятного исхода для больного циррозом, находящегося в листе ожидания трансплантации печени, включающий определение индекса MELD-Na, отличающийся тем, что у больного, дополнительно к индексу MELD-Na (М), учитывают возраст (А), характер печеночной недостаточности (F), уровень лейкоцитов крови (L), наличие тромбоза воротной вены (Т), каждому оцененному показателю присваивают соответствующие баллы: если возраст пациента меньше или равен 43 годам, начисляют 1 балл, при возрасте больного от 44 лет до 51 года - 2 балла, при возрасте больного от 52 до 57 лет - 3 балла, если возраст больного старше или равен 58 годам, начисляют 4 балла; при наличии у больного хронической печеночной недостаточности начисляют 1 балл, при наличии острой печеночной недостаточности - 2 балла; при индексе MELD-Na менее или равно 17 начисляют 1 балл, при индексе MELD-Na от 18 до 20 начисляют 2 балла, при индексе MELD-Na от 21 до 24 - 3 балла, при индексе MELD-Na свыше или равно 25 - 4 балла; при уровне лейкоцитов более или равно 3,8×10⁹/л начисляют 1 балл, при уровне лейкоцитов от 3,2 до 3,7×10⁹/л - 2 балла, при уровне лейкоцитов от 2,8 до 3,1×10⁹/л - 3 балла, при уровне лейкоцитов менее или равно 2,7×10⁹/л - 4 балла; при наличии тромбоза воротной вены начисляют 1 балл, при его отсутствии - 0 баллов, полученные баллы подставляют в формулу:

Индекс AFMLT=S_A+S_F+S_M+S_L+S_T, где

S_A - балл, соответствующий возрасту больного, S_F - балл, соответствующий характеру печеночной недостаточности, S_M - балл, соответствующий показателю индекса MELD-Na, S_L - балл, соответствующий уровню лейкоцитов, S_T - балл, начисленный при выявленном тромбозе воротной вены, вычисляют значение индекса AFMLT, который позволяет определить вероятность риска смерти больного, находящегося в листе ожидания трансплантации печени, в течение одного года: если значение индекса AFMLT менее или равно 5 баллов - вероятность риска смерти в течение 1 года составляет 17%, при значении индекса AFMLT, находящегося в диапазоне 6-7 баллов, вероятность риска смерти в течение 1 года - 29%, если значение индекса AFMLT находится в диапазоне 8-9 баллов, вероятность риска смерти в течение 1 года - 44%, при значении индекса AFMLT, находящегося в диапазоне 10-11 баллов, вероятность риска смерти в течение 1 года - 70%, если значение индекса AFMLT находится в диапазоне 12-13 баллов, вероятность риска смерти в течение 1 года - 88%, если значение индекса AFMLT более или равно 14 баллов - вероятность риска смерти в течение 1 года составляет 97%.