СПРЕЙ НА ОСНОВЕ ТРАНЕКСАМОВОЙ КИСЛОТЫ ДЛЯ АРТРОПЛАСТИКИ КОЛЕННОГО СУСТАВА Российский патент 2020 года по МПК C08L29/02 A61K9/00 A61K31/195 A61K47/36 A61K9/12 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к новым составам, содержащим распыляемую композицию, содержащую транексамовую кислоту и хитозан, для применения при лечении ран или повреждений, в частности для применения в качестве гемостатической композиции для местного применения или в случае хирургического вмешательства.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Применение гемостатических средств обеспечивает контроль кровотечений при хирургических процедурах.

WO 01/28603 относится к инъекционному составу для доставки композиции, содержащей остеогенный белок и гемостатическую пенящуюся пасту на основе желатина, а также к способу получения гемостатической пенящейся пасты на основе желатина, подходящей для инъекции остеогенного белка, при этом способ предусматривает гидратацию порошка Gelfoam^® с помощью буфера на основе глутаминовой кислоты.

US 5394886 относится к тампону для закрытия раневой поверхности при биопсии кожи, где тампон представляет собой пористую губку, изготовленную из материала на основе желатина, который вводится в область раны, набухает, впитывает кровь и полностью рассасывается в организме пациента. Данный документ относится к комбинации из дерматома (лезвие для иссечения кожи) и тампона. Применяемый тампон представляет собой коммерчески доступный Gelfoam^®.

Gelfoam^® представляет собой коммерчески доступный продукт, содержащий порошкообразный желатин, для наложения на кровоточащие поверхности в качестве гемостатического средства. Порошкообразный желатин содержится в широкой стеклянной емкости с металлической крышкой или в саше, каждое из которых необходимо открыть и содержимое которых, т. е. желатин, необходимо высыпать в стерильный лабораторный стакан или чашку.

В US 5645849 заявляется гемостатический пластырь, содержащий биоразлагаемую желатиновую матрицу, стимулирующее гемостаз количество тромбина и эпсилон-аминокапроновую кислоту.

В JP 62221357 раскрыта мазь для нанесения на кожу, предназначенная для стимуляции гемостатического эффекта, содержащая термопластичную смолу или каучук, растворенные в растворителе, и содержит диспергированный желатиновый порошок. Продукт представляет собой мазь, содержащую термопластичную смолу или каучук и мелкодисперсный порошок коллагена, желатина или хитозана.

FR 2679772 относится к материалу в виде частиц, предназначенному для создания закупорки кровеносного сосуда, содержащему полимер, покрытый гемостатическим или тромботическим средством. Гемостатическое средство может представлять собой высокодисперсный желатиновый порошок.

US 6096309 относится к гемостатической композиции, содержащей тромбин и смесь немикрофибриллярного коллагена и микрофибриллярного коллагена в водной среде, где средний диаметр фибрилл у микрофибриллярного коллагена составляет приблизительно 3-30 нм.

US 4515637 относится как к способу получения коллаген-тромбиновой гемостатической композиции, так и к лиофилизированному коллагеновому продукту, содержащему коллаген и тромбин.

US 6045570 относится к желатиновому порошку для применения в качестве гемостатического средства и к биологическому клею, содержащему желатиновую взвесь, которая включает измельченный желатиновый порошок. Взвесь предпочтительно содержит порошок Gelfoam^®, смешанный с разбавителем, выбранным из солевого раствора и воды. Взвесь демонстрирует превосходные реологические свойства в том аспекте, что она проявляет минимальную латентность и может быть с легкостью инъецирована или введена через каналы катетера, в частности, узкие каналы. Следовательно, продукт характеризуется свойствами очень высокой текучести.

В US 8722081 раскрыт гемостатический тканевой материал, предназначенный для остановки кровотечения, он состоит из транексамовой кислоты, носителя на основе диальдегидцеллюлозы, фактора свертывания крови и бактериолитического средства. Транексамовая кислота представляет собой антифибринолитическое средство, которое конкурентно ингибирует активацию плазминогена в плазмин. Транексамовая кислота представляет собой конкурентный ингибитор активации плазминогена и, при более высоких концентрациях, неконкурентный ингибитор плазмина, т. е. действует подобно аминокапроновой кислоте. Транексамовая кислота в приблизительно 10 раз более активна in vitro, чем аминокапроновая кислота. Транексамовая кислота сильнее, чем аминокапроновая кислота, связывается с обоими сильным и слабым рецепторными сайтами молекулы плазминогена при соотношении, соответствующем отличию активности между соединениями. Транексамовая кислота конкурентно ингибирует активацию плазминогена (путем связывания с доменом «kringle»), тем самым снижая превращение плазминогена в плазмин (фибринолизин), фермент который разрушает фибриновые сгустки, фибриноген и другие белки плазмы крови, включая факторы-прокоагулянты V и VIII. Транексамовая кислота также непосредственно ингибирует активность плазмина, но требуются более высокие дозы, чем необходимы для уменьшения образования плазмина.

US 2003/0012741 относится к способу получения микронизированного коллагена. Отмечается, что размер частиц не должен превышать 20 мкм, чтобы оптимизировать адгезию к поверхности раны.

US 2015/0038406 относится к фармацевтической композиции на основе транексамовой кислоты, которая также состоит из антибиотика, средства для обеспечения эстетических свойств, NSAID и вспомогательного вещества или носителя, которые облегчают местное введение.

US 2016/0310615 относится к композиции спрея, содержащей блок-сополимер, связанный с водорастворимым полимером, и растворитель для доставки полимеров.

Различными гемостатическими спреями для контроля кровотечения из ран являются коммерчески доступные Traumacel S^®, гемостатическая присыпка в находящемся под давлением спрее, при этом активный компонент представляет собой кислую кальциевую соль оксицеллюлозы; Traumacel P^®, порошкообразное гемостатическое средство, содержащее кальциевую соль оксицеллюлозы (карбоксиметилцеллюлозу кальция), которое накладывается на кровоточащую область в виде сухого порошка; Avitene^®, представляющий собой гемостатическую «муку» из микрофибриллярного коллагена, как правило, наносимую в сухом состоянии, и Arista^®, представляющий собой гемостатический спрей на основе микропористых полисахаридных полусфер, описываемых в US 6060461, относящемуся к частицам, в частности, к частицам декстрана с размером частиц 0,5-1000 мкм и средним диаметром пор 0,5-1000 нм. Раскрывается, что такие частицы могут применяться для усиления образования сгустка в ране за счет введения частиц в форме сухого порошка.

Katharine Ker et al, Cochrane Database Syst Rev. 2013 Jul 23; (7): (Topical application of tranexamic acid for the reduction of bleeding) раскрывают эффекты местного применения транексамовой кислоты при контроле кровотечения.

Jim Bartley et al, Med Hypotheses. 2013 Dec; 81 (6): 1036-8: (Should chitosan and tranexamic acid be combined for improved hemostasis after sinus surgery) раскрывают хитозан, объединенный с гемостатическим средством, таким как транексамовая кислота, а также то, что улучшение гемостатического контроля должно приводить к улучшенным клиническим результатам после эндоскопической операции на околоносовых пазухах, однако в данном документ не раскрыто количество хитозана и концентрация транексамовой кислоты, применяемые для улучшения гемостатического контроля после эндоскопической операции на околоносовых пазухах.

Гемостатический контроль также является частью тотальной артропластики коленного сустава. Тотальная артропластика коленного сустава представляет собой обширную хирургическую процедуру, которую проводят с турникетом, что обуславливает значительную кровопотерю в послеоперационном периоде вследствие значительно возрастающего кровоснабжения конечности и усиленного фибринолизиса.

Chaitanya Krishna et al, International Journal of Orthopaedics Sciences 2016; 2(2): 01-04: (Topical and intravenous tranexamic acid in reducing blood loss in total knee arthroplasty? A comparative study in Indian population) раскрывают, что применяемая местно транексамовая кислота и вводимая внутривенно транексамовая кислота являются одинаково эффективными, и рекомендуется применять транексамовую кислоту для уменьшения пери- и послеоперационной кровопотери у пациентов с тотальной артропластикой коленного сустава. Применяемая местно транексамовая кислота уменьшает системные побочные эффекты, и в одной группе применяемую местно транексамовую кислоту вводили в виде 2 г транексамовой кислоты во внутрисуставную дренажную трубку, и дренажная трубка был зажата в течение одного часа, а затем открыта для сохранения транексамовой кислоты в суставной щели.

Abdel et al, J Bone Joint Surg Am. 2018; 100: 1023-9; (Intravenous Versus Topical Tranexamic Acid in Total Knee Arthroplasty) раскрывают, что как вводимая внутривенно, так и применяемая местно транексамовая кислота были эффективны в уменьшении рассчитанной кровопотери и норм переливания крови у пациентов, подвергаемых плановой тотальной артропластике коленного сустава. Применяемая местно транексамовая кислота, которую использовали в данном исследовании, представляет собой 3 г транексамовой кислоты, разведенной в 45 мл физиологического раствора (общий объем 75 мл), и ее наносили местно после цементации.

Однако существует потребность в разработке фармацевтической композиции спрея, предназначенного для лечения ран или повреждений, в частности для применения в качестве гемостатической композиции для местного применения или в случае хирургического вмешательства. Более конкретно, настоящее изобретение относится к композиции спрея для местного применения, содержащей транексамовую кислоту и хитозан.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Одним объектом настоящего изобретения, представленным в данном документе, являются композиции, практически полностью состоящие из терапевтически эффективного количества транексамовой кислоты и вспомогательного вещества, которое облегчает местное введение, а также способы их применения для лечения кровотечения у субъекта, нуждающегося в этом, предусматривающие местное введение композиций субъекту.

Еще одним дополнительно представленным объектом настоящего изобретения является спрей на основе транексамовой кислоты, состоящий из транексамовой кислоты, водорастворимого полимера, веществ, способствующих проникновению, стабилизирующего полимера и воды.

Еще одним представленным объектом настоящего изобретения является композиция спрея для местного применения, состоящая из транексамовой кислоты, хитозана, полиэтиленгликоля, полисорбата 80, поливинилпирролидона и воды.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

На фигуре 1 раскрыт процесс стерилизации путем фильтрации одного литра композиции спрея, как раскрыто в примере-5, с применением предфильтра с диаметром пор 8 мкм, а затем фильтров с диаметром пор 0,45 мкм и 0,22 мкм при постоянном давлении, составляющем 1,5 бар, с площадью фильтрующей поверхности 13 см².

На фигуре 2 раскрыта пролиферация клеток, обработанных композицией спрея из примера-5 в сравнении с контролем на протяжении 4 часов.

На фигуре 3 раскрыта пролиферация клеток, обработанных композицией спрея из примера-5 в сравнении с контролем на протяжении 24 часов.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В описании и формуле настоящего изобретения следующая терминология будет использоваться в соответствии с определениями, изложенными ниже.

Применяемый в данном документе термин «рана» относится к любому поражению любой ткани пациента, которое приводит к потере крови из системы кровообращения и/или любой другой жидкости из организма пациента. Поражение может быть вызвано любым средство или источником, включая травматическое повреждение, инфекцию или хирургическое вмешательство. Рана может располагаться в мягкой ткани, такой как орган, или в твердой ткани, такой как кость. Ткань может представлять собой внутреннюю ткань, такую как орган или кровеносный сосуд, или внешнюю ткань, такую как кожа. Потеря крови может быть внутренней, как, например, от разорванного органа, или внешней, как, например, от пореза.

Применяемый в данном документе термин «кровотечение» относится к состояниям, при которых кровь течет через разрыв в коже или слизистой оболочке субъекта. Неограничивающие примеры кровотечения предусматривают рану, выбранную из группы, состоящей из: a) незначительных царапинок, порезов, царапин, ссадин, ожогов, солнечных ожогов, язв, внутренних венозных кровотечений, внешних венозных кровотечений, и b) хирургических вмешательств, выбранных из операции на желудочно-кишечном тракте, операции на паренхиматозных органах; хирургических вмешательств в области уха, носа и горла (ENT), сердечно-сосудистой операции, эстетической операции, операции на позвоночнике, нейрохирургической операции; лимфатического, желчного и спинномозгового (CSF) свищей, утечек воздуха во время операции на органах грудной полости и легких, операции на органах грудной полости, ортопедической операции, включая артропластику коленного сустава и артропластику тазобедренного сустава; гинекологических хирургических процедур; операции на сосудах и неотложной операции, резекции печени и повреждения мягких тканей или операции на них.

Применяемый в данном документе термин «тотальная артропластика коленного сустава» относится к хирургическому лечению боли в коленном суставе, которое предусматривает: 1) частичную замену коленного сустава: хирург заменяет поврежденные части коленного сустава пластиковыми и металлическими частями, и 2) полную замену коленного сустава: при данной процедуре коленный сустав заменяется искусственным суставом. При этом требуется обширная операция и госпитализация.

Применяемые в данном документе термины «местное введение» и «осуществление местного введения» относятся к лечению кровотечения за счет введения в участки, расположенные вблизи кровотечения. В определенных вариантах осуществления «местное введение» или «осуществление местного введения» относятся к внешнему введению в участок раны. В других вариантах осуществления «местное введение» или «осуществление местного введения» относятся к инстилляциям, таким как инстилляция в коленный сустав, инстилляция в нос, инстилляция в мочевой пузырь и ректальная инстилляция.

Применяемый в данном документе термин «спрей» означает распределение композиции в виде массы или струи капель из дозатора.

Термины «приблизительно», применяемые в данном документе в отношении числовых значений, означают +/-10 вес.% от указанного значения, включая указанное значение.

Настоящее изобретение представляет в данном документе композиции, практически полностью состоящие из терапевтически эффективного количества транексамовой кислоты и фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, которые облегчают местное введение, а также способы их применения для лечения кровотечения у субъекта, нуждающегося в этом, предусматривающие местное введение композиций субъекту.

В настоящем изобретении представлена композиция, с помощью которой можно лечить раненную ткань, включая раненную ткань, образуемую в результате травматического повреждения или других тяжелых и/или неконтролируемых состояний кровотечения, таких как операция. В настоящем изобретении также представлен способ лечения раненной ткани млекопитающего, в частности человеческой ткани.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция по настоящему изобретению представляет собой спрей для местного применения.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения композиция спрея для местного применения содержит транексамовую кислоту и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества.

В вариантах осуществления настоящего изобретения композиция спрея для местного применения содержит транексамовую кислоту в количестве от приблизительно 1% до приблизительно 10% транексамовой кислоты в пересчете на общий вес композиции и более предпочтительно 1 вес.%, 1,5 вес.%, 2 вес.%, 2,5 вес.%, 3 вес.%, 3,5 вес.%, 4 вес.%, 4,5 вес.%, 5 вес.%, 5,5 вес.%, 6 вес.%, 6,5 вес.%, 7 вес.%, 7,5 вес.%, 8 вес.%, 8,5 вес.%, 9,5 вес.% и 10 вес.%.

В еще одном варианте осуществления композиция спрея для местного применения содержит транексамовую кислоту, водорастворимый полимер, вещества, способствующие проникновению, и стабилизирующий полимер.

Примеры водорастворимого полимера выбраны из группы, состоящей из полиэтиленгликоля (PEG), разветвленного PEG, полисиаловой кислоты (PSA), углевода, полисахаридов, пуллулана, хитозана, гиалуроновой кислоты, хондроитинсульфата, дерматансульфата, крахмала, декстрана, карбоксиметилдекстрана, полиалкиленоксида (PAO), полиалкиленгликоля (PAG), полипропиленгликоля (PPG), полиоксазолина, полиакрилоилморфолина, поливинилового спирта (PVA), поликарбоксилата, поливинилпирролидона, полифосфазена, полиоксазолина, сополимера полиэтилена и ангидрида малеиновой кислоты, сополимера полистирола и ангидрида малеиновой кислоты, поли(1-гидроксиметилэтиленгидроксиметилформальдегида) (PHF), 2-метакрилоилокси-2'-этилтриметиламмонийфосфата (MPC), полиэтиленгликольпропиональдегида, сополимеров этиленгликоля и пропиленгликоля, монометоксиполиэтиленгликоля, карбоксиметилцеллюлозы, полиацеталей, поли-1,3-диоксолана, поли-1,3 6-триоксана, сополимера этилена и малеинового ангидрида, поли(β-аминокислот) (как гомополимеров, так и статистических сополимеров), поли(n-винилпирролидон)полиэтиленгликоля, гомополимеров пропропилeнгликоля (PPG) и других полиалкиленовых оксидов, сополимеров полипропиленоксида и этиленоксида, полиоксиэтилированных полиолов (POG) (например, глицерина) и других полиоксиэтилированных полиолов, полиоксиэтилированного сорбита или полиоксиэтилированной глюкозы, кислот толстокишечной микрофлоры или других углеводных полимеров, фиколла или декстрана и их комбинаций или смесей. Предпочтительно водорастворимый полимер выбран из хитозана, и хитозан предпочтительно применяется в фармацевтической композиции спрея в количестве от приблизительно 0,1 вес.% до приблизительно 1 вес.% в пересчете на общий вес композиции. Хитозан растворяется в ледяной уксусной кислоте с образованием раствора, и ледяная уксусная кислота предпочтительно применяется в концентрации от приблизительно 0,1 вес.% до приблизительно 2 вес.% в пересчете на общий вес композиции.

В конкретном варианте осуществления композиция спрея для местного применения содержит транексамовую кислоту и хитозан.

В дополнительном варианте осуществления композиция спрея для местного применения практически полностью состоит из транексамовой кислоты и хитозана.

В еще одном варианте осуществления композиция спрея для местного применения состоит из транексамовой кислоты и хитозана.

Примеры веществ, способствующих проникновению, выбраны из простых гликолевых эфиров, жирных кислот, сложных эфиров жирных кислот, сложных гликолевых эфиров, глицеридов, азонов, полисорбатов, спиртов, диметилсульфоксидов и их смесей. Предпочтительные вещества, способствующие проникновению, для применения в данном документе включают без ограничения моноэтиловый эфир диэтиленгликоля (транскутол), олеиловый спирт, олеиновую кислоту, азоны (лаурокапрам или 1-н-додецилазациклогептан-2-он), сложные пропиленгликолевые моно- и диэфиры жиров и жирных кислот (например, пропиленгликольмонокаприлат, пропиленгликольмонолаурат), триглицериды и липиды (например, линоленовую кислоту), макроголглицериды или сложные эфиры глицеридов полиэтиленгликоля и жирных кислот (например, стеароилмакроголглицериды, олеоилмакроголглицериды, лауроилмакроголглицериды, олеилмакрогол-6-глицериды, лауроилмакрогол-6 глицериды), глицериды и сложные эфиры жирных кислот и полиэтиленгликоля 400, полиоксил 40 гидрогенизованное касторовое масло (Cremophor™ RH 40), полисорбат 80, додецилазациклогептанон, SEPA, такой как описано в патенте США 4861764 (например, 2-н-нонил-1,3-диоксолан) и их смеси. Предпочтительная смесь из веществ, способствующих проникновению, выбрана из полиэтиленгликоля 400 и полисорбата 80. Вещества, способствующие проникновению, предпочтительно применяются в фармацевтической композиции спрея в количестве от приблизительно 1 вес.% до приблизительно 7 вес.% в пересчете на общий вес композиции, полисорбат 80 предпочтительно применяется в диапазоне от приблизительно 0,1 вес.% до приблизительно 10 вес.% в пересчете на общий вес композиции и полиэтиленгликоль применяется в диапазоне от приблизительно 1 вес.% до приблизительно 5 вес.% в пересчете на общий вес композиции.

Пример стабилизирующего полимера включает повторяющиеся структурные звенья, содержащие амидную группу. Вообще было обнаружено, что поливинилпирролидон, характеризующийся широким диапазоном средних молекулярных масс, приводит к превосходным аэрозольным фармацевтическим композициям, в частности суспензиям. Особенно предпочтительными являются варианты осуществления настоящего изобретения, в которых стабилизирующий полимер представляет собой поливинилпирролидон (PVP), также известный как повидон. Различные типы PVP можно характеризовать по их вязкости в растворе, выражаемой в виде K-значения (см. European Pharmacopoeia, 5^th ed., 2004, vol. 2, page 2289). Предпочтительно K-значение применяемого PVP составляет от 10 до150, более предпочтительно от 1 до 80, более предпочтительно от 20 до 40, наиболее предпочтительно составляет приблизительно PVP K30. Предпочтительно стабилизирующий полимер применяется в фармацевтической композиции спрея в количестве от приблизительно 0,1 вес.% до приблизительно 0,5 вес.% в пересчете на общий вес композиции.

В другом варианте осуществления композиция спрея для местного применения содержит транексамовую кислоту, хитозан, полиэтиленгликоль, полисорбат 80, поливинилпирролидон, ледяную уксусную кислоту и воду.

В дополнительном варианте осуществления композиция спрея для местного применения практически полностью состоит из транексамовой кислоты, хитозана, полиэтиленгликоля, полисорбата 80, поливинилпирролидона, ледяной уксусной кислоты и воды.

В еще одном варианте осуществления композиция спрея для местного применения состоит из транексамовой кислоты, хитозана, полиэтиленгликоля, полисорбата 80, поливинилпирролидона, ледяной уксусной кислоты и воды.

В конкретном варианте осуществления композиция спрея для местного применения состоит из:

(a) от приблизительно 1 вес.%% до приблизительно 10 вес.% транексамовой кислоты,

(b) от приблизительно 0,1 вес.% до приблизительно 1 вес.% водорастворимого полимера,

(c) от приблизительно 1 вес.% до приблизительно 7 вес.% веществ, способствующих проникновению,

(d) от приблизительно 0,1 вес.% до приблизительно 0,5 вес.% стабилизирующих полимеров

(e) ледяной уксусной кислоты и

(f) воды.

В другом варианте осуществления композиция спрея для местного применения содержит от приблизительно 1 вес.% до приблизительно 10 вес.% транексамовой кислоты, от приблизительно 0,1 вес.% до приблизительно 1 вес.% хитозана, от приблизительно 1 вес.% до приблизительно 5 вес.% полиэтиленгликоля, от приблизительно 0,1  вес.% до приблизительно 1 вес.% полисорбата 80, от приблизительно 0,1 вес.% до приблизительно 0,5 вес.% поливинилпирролидона, ледяную уксусную кислоту и воду.

В дополнительном варианте осуществления композиция спрея для местного применения практически полностью состоит из от приблизительно 1 вес.% до приблизительно 10 вес.% транексамовой кислоты, от приблизительно 0,1 вес.% до приблизительно 1 вес.% хитозана, от приблизительно 1 вес.% до приблизительно 5 вес.% полиэтиленгликоля, от приблизительно 0,1% до приблизительно 1 вес.% полисорбата 80, от приблизительно 0,1 вес.% до приблизительно 0,5 вес.% поливинилпирролидона, ледяной уксусной кислоты и воды.

В еще одном варианте осуществления композиция спрея для местного применения состоит из от приблизительно 1 вес.% до приблизительно 10 вес.% транексамовой кислоты, от приблизительно 0,1 вес.% до приблизительно 1 вес.% хитозана, от приблизительно 1 вес.% до приблизительно 5 вес.% полиэтиленгликоля, от приблизительно 0,1 вес.% до приблизительно 1 вес.% полисорбата 80, от приблизительно 0,1 вес.% до приблизительно 0,5 вес.% поливинилпирролидона, ледяной уксусной кислоты и воды.

В другом варианте осуществления композиция спрея для местного применения содержит приблизительно 10 вес.% транексамовой кислоты, приблизительно 1 вес.% хитозана, приблизительно 5 вес.% полиэтиленгликоля, приблизительно 0,2 вес.% полисорбата 80, приблизительно 0,25 вес.% поливинилпирролидона, ледяную уксусную кислоту и воду.

В дополнительном варианте осуществления композиция спрея для местного применения практически полностью состоит из приблизительно 10 вес.% транексамовой кислоты, приблизительно 1 вес.% хитозана, приблизительно 5 вес.% полиэтиленгликоля, приблизительно 0,2 вес.% полисорбата 80, приблизительно 0,25 вес.% поливинилпирролидона, ледяной уксусной кислоты и воды.

В еще одном варианте осуществления композиция спрея для местного применения практически полностью состоит из приблизительно 10% транексамовой кислоты, приблизительно 1 вес.% хитозана, приблизительно 5 вес.% полиэтиленгликоля, приблизительно 0,2 вес.% полисорбата 80, приблизительно 0,25 вес.% поливинилпирролидона, ледяной уксусной кислоты и воды.

В конкретном варианте осуществления настоящего изобретения раскрыта композиция спрея для местного применения, содержащая транексамовую кислоту, хитозан, полиэтиленгликоль, полисорбат 80, поливинилпирролидон и воду, полученная с помощью способа, предусматривающего стадии:

a) растворения хитозана в 1 вес.% ледяной уксусной кислоте;

b) растворения транексамовой кислоты в вышеуказанном растворе;

c) добавления полиэтилэтиленгликоля, полисорбата 80, поливинилпирролидона и воды к вышеуказанному раствору и

d) стерилизации с помощью фильтрации

В вариантах осуществления настоящего изобретения после получения композиции спрея для местного применения, содержащей транексамовую кислоту, хитозан, полиэтиленгликоль, полисорбат 80, поливинилпирролидон, уксусную кислоту и воду, авторы настоящего изобретения стерилизовали композиции спрея путем стерилизации паром при 121°C в течение 10 минут и 20 минут соответственно и обнаружили, что произошло изменение цвета раствора из-за деполимеризации хитозана. Авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что композиция спрея для местного применения стерилизуется с помощью способа фильтрации с применением предфильтра с диаметром пор 8 мкм, а затем фильтров с диаметром пор 0,45 мкм и 0,22 мкм при постоянном давлении, составляющим 1,5 бар, с площадью фильтрующей поверхности 13 см² для одного литра композиции спрея для местного применения, и при этом они не наблюдали обесцвечивания композиции. Кривая зависимости скорости фильтрации от времени изображена на фигуре 1, и обнаружили, что время фильтрации одного литра композиции спрея составляет 12,2 минуты.

В другом варианте осуществления композицию спрея для местного применения по настоящему изобретению применяют для лечения раны или уменьшения кровотечения в месте кровопотери.

В конкретном варианте осуществления композицию спрея для местного применения по настоящему изобретению применяют для местного лечения раны, и рана выбрана из группы, состоящей из: a) незначительных царапинок, порезов, царапин, ссадин, ожогов, солнечных ожогов, язв, внутренних венозных кровотечений, внешних венозных кровотечений, и b) хирургических вмешательств, выбранных из операции на желудочно-кишечном тракте, операции на паренхиматозных органах; хирургических вмешательств в области уха, носа и горла (ENT), сердечно-сосудистой операции, эстетической операции, операции на позвоночнике, нейрохирургической операции; лимфатического, желчного и спинномозгового (CSF) свищей, утечек воздуха во время операции на органах грудной полости и легких, операции на органах грудной полости, ортопедической операции, включая артропластику коленного сустава и артропластику тазобедренного сустава; гинекологических хирургических процедур; операции на сосудах и неотложной операции, резекции печени и повреждения мягких тканей или операции на них.

В другом варианте осуществления композицию спрея для местного применения по настоящему изобретению наносят местно на травматическое повреждение в военно-полевых условиях, на рану или во время или после операции.

В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения композицию спрея по настоящему изобретению применяю в отношении незначительных царапинок, порезов, царапин, ссадин, ожогов, солнечных ожогов, язв и других повреждений и раздражений кожи, таких как кровотечение во время и после операции, и неконтролируемой внутренней и внешней кровопотери в результате тяжелых травм и/или ран, полученных в военно-полевых условиях.

В дополнительном варианте осуществления настоящего изобретения представлен способ лечения раны или уменьшения кровотечения в месте кровопотери или применение композиции в соответствии с настоящим изобретением для остановки кровотечения, соединения ткани и склеивания ткани, где нанесение или применение фармацевтической композиции дополнительно предусматривает умеренное нажатие пальцем в течение не менее приблизительно 30 секунд, или не менее приблизительно 60 секунд, или не менее приблизительно 2 минут, или не менее приблизительно 3 минут, или не менее приблизительно 5 минут, или не менее приблизительно 7 минут, или не менее приблизительно 10 минут или более.

В наиболее предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения представлена фармацевтическая композиция спрея, содержащая транексамовую кислоту и хитозан для применения при осуществлении хирургических вмешательств, как, например, в отношении желудочно-кишечного тракта, например, пищевода, желудка, тонкой кишки, толстой кишки, кишечника, прямой кишки, в отношении паренхиматозных органов, таких как печень, поджелудочная железа, селезенка, легкие, почка, надпочечники, лимфоузлы и щитовидная железа; хирургических вмешательств в области уха, носа и горла (ENT), включая стоматологическую операцию, эпистаксис, сердечно-сосудистую операцию, такую как каротидная эндартерэктомия, бедренно-подколенный анастомоз или аортокоронарное обходное шунтирование (CABG); эстетическую операцию, операцию на позвоночнике, нейрохирургическую операцию, такую как задний поясничный межтеловой спондилодез, микродискектомия или краниотомия; лимфатический, желчный и спинномозговой (CSF) свищи, утечки воздуха во время операции на органах грудной полости и легких, операцию на органах грудной полости, включая операцию на трахее, бронхах и легких; ортопедическую операцию, такую как артропластика коленного сустава или тазобедренного сустава, тотальная артропластика коленного сустава; гинекологические хирургические процедуры, такие как кесарево сечение, удаление матки, хирургическое удаление фиброзных опухолей; операцию на сосудах, такую как шунтирование; урологическую операцию, операцию на костях (например, удаление губчатого вещества) и неотложную операцию. Особенно предпочтительные хирургические вмешательства включают ортопедическую операцию, резекцию печени, повреждение/операцию на мягких тканях и операцию на сосудах.

Следующие примеры представлены для иллюстрации настоящего изобретения. Однако понятно, что настоящее изобретение не ограничивается конкретными условиями или подробностями, описанными в примерах ниже. Примеры не следует рассматривать как ограничивающие настоящее изобретения, поскольку примеры всего лишь представляют конкретную методику, применимую при понимании и осуществлении настоящего изобретения и его различных аспектов на практике. Хотя определенные предпочтительные и альтернативные варианты осуществления настоящего изобретения были изложены для целей раскрытия настоящего изобретения, модификация раскрытых вариантов осуществления может быть очевидна для специалистов в данной области техники.

Пример-1. Композиция спрея, содержащая транексамовую кислоту

Композиция:

вес.%

Способ получения

1. Требуемое количество хитозана растворяли в требуемом количестве ледяной уксусной кислоты

2. К вышеуказанному раствору добавляли известное количество транексамовой кислоты и обеспечивали непрерывное перемешивание раствора.

3. К вышеуказанному раствору медленно при непрерывном перемешивании добавляли требуемое количество PEG 400, полисорбата 80 и PVPK 30 и регулировали объем.

4. Вышеуказанный раствор стерилизовали с помощью фильтрации.

Пример-2. Композиция спрея, содержащая транексамовую кислоту

Композиция:

вес.%

Способ получения аналогичен таковому в примере-1.

Пример-3. Композиция спрея, содержащая транексамовую кислоту

Композиция:

вес.%

Способ получения аналогичен таковому в примере-1.

Пример-4. Композиция спрея, содержащая транексамовую кислоту

Композиция:

вес.%

Способ получения аналогичен таковому в примере-1.

Пример-5. Композиция спрея, содержащая транексамовую кислоту

Композиция:

вес.%

Способ получения аналогичен таковому в примере-1.

Пример-6. Стерилизация с помощью фильтрации

Композицию спрея для местного применения, раскрытую в примере-5, стерилизовали посредством стерилизации влажным теплом при 121°C в течение 10 минут и 20 минут соответственно и обнаружили, что произошло изменение цвета раствора из-за деполимеризации хитозана.

Затем композицию, раскрытую в примере-5, стерилизовали с помощью способа фильтрации с применением предфильтра с диаметром пор 8 мкм, а затем фильтров с диаметром пор 0,45 мкм и 0,22 мкм при постоянном давлении, составляющем 1,5 бар, с площадью фильтрующей поверхности 13 см² для одного литра композиции спрея для местного применения, и при этом не наблюдали обесцвечивания композиции. Кривая зависимости скорости фильтрации от времени изображена на фигуре 1, и обнаружили, что время фильтрации одного литра композиции спрея составляет 12,2 минуты.

Пример-7. Исследования биологической совместимости

Клеточную линию фибробластов (L929) получали из Национального центра клеточной науки (NCCS), Пуна, Индия. Клетки выращивали в питательной среде (MEM), дополненной 10% фетальной бычьей сыворотки (FBS, Sigma Aldrich, Индия) и 100 единицами/мл пенициллина/стрептомицина (Sigma Aldrich, Индия), при 37°C с увлажненным воздухом, содержащим 5% CO₂.

Определяли цитотоксический эффект композиции спрея на основе транексамовой кислоты, раскрытой в примере-5, в отношении клеточной линии L929, при этом тестирование проводили с помощью MTT-анализа. Для образца, обработанного спреем на основе транексамовой кислоты, показано значительная степень клеточной пролиферации с 3-кратным увеличением по сравнению с контролем через 4 часа (фигура 2) и через 24 часа (фигура 3). Далее клеточную пролиферацию, обусловленную спреем на основе транексамовой кислоты, раскрытым в примере-5, сравнивали с пролиферацией, обусловленной 75% спреем на основе транексамовой кислоты (75 мл спрея на основе транексамовой кислоты, раскрытого в примере-5) + 25 мл полной среды, содержащей 10% фетальной бычьей сыворотки, и 75% спреем на основе транексамовой кислоты (75 мл спрея на основе транексамовой кислоты, раскрытого в примере-5) + 25 мл неполной среды, и это сравнение изображено на фигуре 2 для 4 часов и фигуре 3 для 24 часов.

Настоящее изобретение относится к композиции спрея на основе раствора для местного применения для лечения ран или повреждений, содержащей от 1 до 10 вес.% транексамовой кислоты, от 0,1 до 1 вес.% хитозана, от 1 до 5 вес.% полиэтиленгликоля, от 0,1 до 1 вес.% полисорбата 80, от 0,1 до 0,5 вес.% поливинилпирролидона, ледяную уксусную кислоту и воду. Техническим результатом настоящего изобретения является разработка фармацевтической композиции спрея, предназначенного для лечения ран или повреждений, в частности для применения в качестве гемостатической композиции для местного применения или в случае хирургического вмешательства. 4 з.п. ф-лы, 7 пр., 3 ил.

1. Композиция спрея на основе раствора для местного применения для лечения ран или повреждений, содержащая от 1 до 10 вес.% транексамовой кислоты, от 0,1 до 1 вес.% хитозана, от 1 до 5 вес.% полиэтиленгликоля, от 0,1 до 1 вес.% полисорбата 80, от 0,1 до 0,5 вес.% поливинилпирролидона, ледяную уксусную кислоту и воду.

2. Композиция спрея на основе раствора для местного применения по п. 1, где композиция содержит 10 вес.% транексамовой кислоты, 1 вес.% хитозана, 5 вес.% полиэтиленгликоля, 0,2 вес.% полисорбата 80, 0,25 вес.% поливинилпирролидона, ледяную уксусную кислоту и воду.

3. Композиция спрея на основе раствора для местного применения по п. 1, где композиция применяется для лечения раны или уменьшения кровотечения в месте кровопотери.

4. Композиция спрея на основе раствора для местного применения по п. 1, где композиция применяется для местного лечения раны, и рана выбрана из группы, состоящей из a) незначительных царапинок, порезов, царапин, ссадин, ожогов, солнечных ожогов, язв, внутренних венозных кровотечений, внешних венозных кровотечений и b) хирургических вмешательств, выбранных из операции на желудочно-кишечном тракте, операции на паренхиматозных органах, хирургических вмешательств в области уха, носа и горла (ENT), сердечно-сосудистой операции, эстетической операции, операции на позвоночнике, нейрохирургической операции, лимфатического, желчного и спинномозгового (CSF) свищей, утечек воздуха во время операции на органах грудной полости и легких, операции на органах грудной полости, ортопедической операции, гинекологических хирургических процедур, операции на сосудах и неотложной операции, резекции печени и повреждений мягких тканей или операции на них.

5. Композиция спрея на основе раствора для местного применения по п. 1, где композиция наносится местно на травматическое повреждение в военно-полевых условиях, на рану или во время или после операции.