АРИЛПИПЕРАЗИНЫ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ Российский патент 2004 года по МПК C07D401/12 C07D213/42 C07D239/42 C07D295/22 C07D213/74 A61K31/44 A61K31/495 A61P29/00 

Текст описания в факсимильном виде (см. графический материал)о

Изобретение относится к арилпиперазинам общей формулы I

где В - фенил, пиридил или пиримидил; каждый R₃ - Н, галоген, NO₂, СООR, где R - Н, С_1-6 алкил, CN, CF₃, С_1-6 алкил, -S- С_1-6 алкил, -SO-Cl- С_1-6 алкил, -SO₂-Cl-С_1-6 алкил, С_1-6 алкокси и вплоть до С₁₀ арилокси, n= 1, 2 или 3; р - прямая связь; А - пиперазинил, Х₁ и Х₂ - N; Y - -SO₂-; Z - N(ОН)-СНО; Q - СН₂-; R₁ - Н, С_1-6 алкил, С_5-7 циклоалкил, вплоть до С₁₀ арил, вплоть до С₁₀ гетероарил, вплоть до С_1-2 аралкил или вплоть до С₁₂ гетероарилалкил, R₄ - Н, С_1-6 алкил, и др.; R₂ - Н, С_1-6 алкил или вместе с R₁ - карбоциклическое или гетероциклическое спиро 5-, 6- или 7-членное кольцо, содержащее по крайней мере один гетероатом, выбранный из N, О или S, и группа Q может быть связана либо с R₁, либо с R₂ с образованием 5,- 6- или 7-членного алкильного или гетероалкильного кольца, включающего один или несколько О, S или N. Пиперазины формулы (I) применяются в качестве ингибиторов металлопротеиназ, особенно в качестве ингибиторов ММР 13. 4 с. и 4 з.п.ф-лы.-

1. Арилпиперазины формулы I

где кольцо В представляет собой фенил, пиридил или пиримидил;

каждый R3 независимо выбран из водорода, галогена, NO2, COOR, где R представляет собой водород или С1-6 алкил, CN, CF3, С1-6 алкила, -S-С1-6 алкила, -SO-С1-6 алкила, -SO2-С1-6 алкила, С1-6 алкокси и вплоть до С10 арилокси, n=1, 2 или 3;

Р представляет собой прямую связь;

кольцо А представляет собой пиперазинил;

Х1 и Х2 представляют собой N;

Y представляет собой -SO2-;

Z представляет собой -N(OH)CHO;

Q представляет собой -CH2-;

R1 представляет собой H, C1-6 алкил, C5-7 циклоалкил, вплоть до C10 арил, вплоть до C10 гетероарил, вплоть до C12 aралкил или вплоть до C12 гетероарилалкил, причем все необязательно замещены вплоть до тремя группами, независимо выбранными из NО2, CF3, галогена, C1-4 алкила, карбокси(C1-4)алкила, вплоть до C6 циклоалкила, -OR4, -SR4, C1-4 алкила, замещенного -OR4, SR4 (и их окисленные аналоги), NR4, N-Y-R4, или C1-4 алкил-Y-NR4, или R1 представляет собой 2,3,4,5,6-пентафторфенил;

R4 представляет собой водород, C1-6 алкил, вплоть до C10 арил, или вплоть до C10 гетероарил, или вплоть до C9 aралкил, причем каждый независимо необязательно замещен галогеном, NО2, CN, CF3, C1-6 алкилом, -S-C1-6 алкилом, -SO-C1-6 алкилом, -SО2-C1-6 алкилом или C1-6 алкокси;

R2 представляет собой H, C1-6 алкил или вместе с R1 образует карбоциклическое или гетероциклическое спиро 5-, 6- или 7-членное кольцо, причем последнее содержит по крайней мере один гетероатом, выбранный из N, О и S; кроме того, группа Q может быть связана либо с R1, либо с R2 с образованием 5-, 6- или 7-членного алкильного или гетероалкильного кольца, включающего один или несколько из O, S и N; и где любая из указанных выше алкильных групп может быть линейной или разветвленной,

или его фармацевтически приемлемая соль, или его in vivo гидролизуемый сложный эфир.

где ХI1

Y^I обозначает Y, предшественник Y или активированную форму Y, пригодную для взаимодействия с ХI1

Z^I обозначает защищенную форму Z, предшественник Z (либо за счет модификации, либо за счет замещения Z^I) или активированную форму Z,

с последующим взаимодействием соединения формулы IX с соответствующим соединением формулы R1-CO-R2 с получением алкена формулы Х, который далее преобразуют в соединение формулы XI, где Z* обозначает гидроксиламиновый предшественник группы Z, и последующим преобразованием Z* в группу Z в соответствии с представленной далее схемой:

где В¹ представляет собой соответствующую кольцевую группу или заместитель для реакции с P^I;

Z^I имеет указанные выше значения;

Р^I представляет собой соответствующим образом активированную группу для реакции с В^I.

Приоритеты по пунктам и признакам: