ОФТАЛЬМОЛОГИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ ПОВИДОН-ИОД Российский патент 2021 года по МПК A61K9/00 A61K47/14 A61K31/00 

Целью данного изобретения является офтальмологическая композиция, содержащая повидон-йод (PVP-I) в концентрации от 0,2% до 1,0% (масса/масса), в которой имеются водная и масляная фазы, причем последняя состоит из триглицеридов со средней длиной углеродной цепи и составляет менее 3% от суммарной массы указанной композиции.

Уровень техники

Повидон-йод (PVP-I) представляет собой комплекс йода с полимером, называемым поливинилпирролидоном (PVP) и содержащим в среднем 10% (масса/масса) доступного йода. Для задач данного изобретения доступным считается йод, титруемый тиосульфатом, причем содержание йодид-ионов не превышает 6,6% (масса/масса).

Повидон-йод широко используется в качестве дезинфицирующего средства для обработки повреждений кожи и гигиены полости рта.

Множество данных подтверждают, что бактерицидное действие лекарственных композиций на основе повидон-йода обусловлено только свободным молекулярным йодом (I₂), а не йодом, доступным для титрования тиосульфатом (J. Hickey, J. Pharm. Pharmacol. 1997, 49: 1195-1199; Berkelman R.L., J. Clinical Microbiol. 1982, 635-639).

Растворы повидон-йода концентрацией 5% используются в профилактических целях перед офтальмологическими хирургическими вмешательствами только после местной анестезии, так как их введение вызывает жжение и покраснение глаз. Также сообщалось, что офтальмологические галеновы препараты, содержащие повидон-йод в концентрации 2,5%, очень плохо переносятся пациентами, тогда как при концентрации повидон-йода 1-1,25% они переносятся лучше и их закапывание вызывает лишь временное жжение.

Нужда в препаратах с низким содержанием повидон-йода диктуется также тем, что разбавленные водные растворы повидон-йода обладают гораздо более высокой противомикробной активностью, нежели более концентрированные аналогичные растворы, поскольку обеспечивают более высокую концентрацию молекулярного йода I₂ (Rackur H., Journal of Hospital Infection 1985, 6 Suppl., 13-23). Так, в 10%-ных растворах повидон-йода молекулярный йод I₂ содержится в концентрации около 1 части на миллион (част./млн.), в 0,1%-ных растворах повидон-йода концентрация молекулярного йода составляет около 20 част./млн.. Автор указанной выше работы объясняет этот феномен тем, что в разбавленных растворах повидон-йода агрегаты поливинилпирролидона, способные захватывать йод, распадаются с высвобождением молекулярного йода легче, чем в концентрированных растворах (Rackur H., Proc. Intl. Symp. on Povidone 1983, Digenis D.J., Ansell J., eds., University of Kentucky College of Pharmacy, p.99).

В водных растворах максимальная концентрация свободного молекулярного йода достигается при концентрациях повидон-йода, близких к 0,1% (масса/масса).

На сегодняшний день для практического применения нет композиций, в которых повидон-йод присутствует в желаемых низких концентрациях, из-за того, что такие композиции нестабильны: со временем концентрация молекулярного йода в них снижается обратно пропорционально концентрации повидон-йода. Иными словами, чем более разбавлен раствор повидон-йода, тем он менее стабилен.

Свободный молекулярный йод теряется из указанных композиций, так как проходит через стенки содержащих их емкостей. В публикации BASF Pharma Ingredients & Services, Technical Information: PVP-iodine grades (August 2010, page 7) описывается влияние природы упаковочного материала на стабильность водных растворов повидон-йода различных концентраций; показано, что потери молекулярного йода тем больше, чем ниже концентрация повидон-йода и чем более проницаем материал, из которого сделана заключающая раствор емкость (например, полиэтилен низкой плотности). В той же работе продемонстрировано, что полиэтилен высокой плотности лучше удерживает молекулярный йод в растворах повидон-йода концентрацией более 1%. При меньших концентрациях повидон-йода удерживающая способность полиэтилена высокой плотности в отношении молекулярного йода недостаточна, а наиболее эффективным материалом в этом смысле оказывается стекло.

В той же работе (BASF Pharma Ingredients & Services, Technical Information: PVP-iodine grades, August 2010) на стр. 10 описывается влияние pH на стабильность растворов повидон-йода; эти данные демонстрируют возрастание потерь свободного молекулярного йода для растворов повидон-йода с pH выше 4,5.

Офтальмологические композиции нельзя держать в полностью стеклянной таре, так как по крайней мере пипетка должна быть пластиковой. Поэтому в настоящее время невозможно сделать должную упаковку для растворов повидон-йода концентрацией ниже 1%, предназначенных к продаже с целью применения в офтальмологической практике.

В работе Jansen J.T.G., Povidone-iodine eye drops 0,3% Pharmaceutisch Weekblad 117, 1982 (page 420) описывается офтальмологическая композиция, полученная путем 30-кратного разведения 10%-ного раствора повидон-йода физиологическим раствором. При хранении этой композиции в охлажденной пластиковой таре время полужизни составило 1 месяц.

В патенте США № 5,126,127 описываются офтальмологические композиции с повидон-йодом в концентрации от 0,3% (масса/масса) до 0,6% (масса/масса), не содержащие забуферивающих агентов и имеющие pH от 2,5 до 4,5. Такие значения pH способствуют стабильности растворов повидон-йода (см. цитировавшуюся выше работу BASF Pharma Ingredients & Services, Technical Information 2010, стр. 10), однако неизбежно ухудшают переносимость препарата для человеческого глаза.

В патенте США № 5,178,853 описываются офтальмологические композиции с повидон-йодом в концентрации от 0,3% (масса/масса) до 1,0% (масса/масса), включающие забуферивающие агенты, имеющие pH в диапазоне 5,5-6,5 и содержащие также иодид калия в количествах более 10% (масса/масса) относительно концентрации (% масса/масса) повидон-йода. Эти композиции стабильны в таре из пластика, а именно из полиэтилентерефталата (PET). Указанные композиции стабильны в течение 24 месяцев при комнатной температуре. Благодаря присутствию иодида препараты, содержащие повидон-йод, удается получить при рН, близких к нейтральным, так что они меньше раздражают ткани глаза. Однако сам иодид-ион (I^-) отрицательно влияет на концентрацию свободного молекулярного иода (I₂). Ион I^- взаимодействует с I_2, образуя трехйодистый ион I₃^-, который остается в растворе, не проникая через стенки заключающей его емкости, в отличие от более летучего молекулярного иода I₂. Как и следовало ожидать, содержание молекулярного иода I₂ в указанных композициях составляет всего лишь 2 част./млн., тогда как в отсутствие иодид-иона I^- оно составляет около 20 част./млн. (см. фиг. 1).

Сходные данные, а именно стабилизация офтальмологических композиций, содержащих повидон-йод, с помощью иодида калия, описаны в Европейском патенте № 0371283. Но предлагаемые в этой работе растворы не удовлетворяют офтальмологическим требованиям, поскольку концентрации молекулярного иода в них слишком низкие, чтобы обеспечить нужный бактерицидный эффект.

В патенте США № 5,863,556 описываются композиции для применения в офтальмологии, которые содержат повидон-йод в концентрациях от 0,2% (масса/масса) до 1,0% (масса/масса). Особенность их состава в том, что повидон-йод заключен в липосомы, благодаря чему его стабильность повышается. Однако эти препараты нельзя получить в жидкой форм, пригодной для офтальмологического применения, так как содержащиеся в них твердые липосомы, заключающие в себе повидон-йод, будут задерживаться при фильтровании, необходимом для стерилизации жидких офтальмологических препаратов. Другие методы стерилизации, например путем облучения или под давлением при высокой температуре, не подходят, так как в таких условиях повидон-йод распадается.

В публикации WO2013/078998 также описываются препараты с низкой концентрацией повидон-йода, представляющие собой суспензии, которые содержат повидон-йод, предварительно соосажденный с альгинатом натрия и хлоридом кальция.

В других случаях медицинского применения, например, при лечении повреждений кожи, композиции с высокими концентрациями повидон-йода, даже около 10% (масса/масса), и потому стабильные, с успехом используются и хорошо переносятся пациентами, но в офтальмологии настоятельно необходимы композиции с низкими – ниже 1% (масса/масса) - концентрациями повидон-йода, хорошо переносимые пациентами, достаточно стабильные, обеспечивающие нужный устойчивый уровень свободного молекулярного йода и желаемую противомикробную активность, что позволило бы применять их в офтальмологической практике в терапевтических целях как надежно эффективные дезинфицирующие средства (Margreet Hogeweg, Letters to the Editor, Community Eye Health 2003 Vol. 16 No. 48: 63).

Описание

Целью данного изобретения является офтальмологическая композиция, содержащая повидон-йод в концентрации 0,2%-1,0% (масса/масса), водную и масляную фазы, причем последняя состоит из триглицеридов со средней длиной углеродной цепи и составляет менее 3% от суммарной массы композиции.

В других воплощениях данного изобретения указанная офтальмологическая композиция содержит также поверхностно-активный агент и иодид-ион в концентрации от 0,01% (масса/масса) до 1,0% (масса/масса).

Описание иллюстраций

Фигура 1. Корреляция между содержанием свободного молекулярного йода I₂ и снижением количества микроорганизмов через 15 секунд после обработки водными растворами повидон-йода различной концентрации.

Осуществление изобретения

Как показывают графики, представленные на фиг.1, противомикробная активность композиций, содержащих повидон-йод, тем больше, чем выше уровень свободного молекулярного йода I_2, а этот уровень максимален при концентрациях повидон-йода от 0,01% (масса/масса) до 1% (масса/масса), при которых стабильность композиции низкая, как говорилось выше.

Данное изобретение демонстрирует, что композиции с повидон-йодом в концентрациях от 0,2% (масса/масса) до 1,0% (масса/масса), содержащие водную и масляную фазы, из которых последняя состоит из триглицеридов со средней длиной углеродной цепи и составляет менее 3% от суммарной массы композиции, обеспечивают постоянный высокий уровень свободного молекулярного йода I₂.

При том, что хорошо известно о негативном влиянии присутствия иодидов на доступность свободного молекулярного йода, показано, что, как ни странно, добавление иодида в концентрации от 0,01% (масса/масса) до 1,0% (масса/масса) в описанные выше композиции в присутствии поверхностно-активного агента обеспечивает поддержание весьма высокого уровня свободного молекулярного йода I₂, хотя по имеющимся в данной области техники данным в присутствии иодидов уровень свободного молекулярного йода составляет несколько частей на миллион (част./млн.). Это воплощение данного изобретения описывается на примерах 15-17, приведенных ниже. Офтальмологический препарат по данному изобретению – это композиция, содержащая водную и масляную фазы, поверхностно-активный агент и повидон-йод в количестве от 0,2% (масса/масса) до 1,0% (масса/масса), предпочтительно от 0,4% (масса/масса) до 0,8% (масса/масса). В указанной композиции содержание свободного молекулярного йода I₂ при T₀ (свежеприготовленная композиция) составляет от 10 част./млн. до 100 част./млн..

В другом воплощении данного изобретения указанная офтальмологическая композиция также содержит иодид, предпочтительно иодид калия или иодид натрия, в концентрации от 0,01% (масса/масса) до 1,0% (масса/масса). В этом воплощении данного изобретения поверхностно-активный агент выбирают предпочтительно из макрогола (15)-гидроксистеарата (SOLUTOL HS 15) и D-α-токоферил-полиэтиленгликоля-1000 сукцината

(витамин E TPGS). Указанная масляная фаза состоит из триглицеридов, предпочтительно со средней длиной алифатической цепи, образованной 6-12 атомами углерода. Указанные триглицериды предпочтительно являются эфирами капроновой, каприловой, каприновой и лауриновой кислот. В композициях по данному изобретению эти триглицериды присутствуют в количестве менее 3%, предпочтительно от 0,05% до 1%, более предпочтительно от 0,05% до 0,9% от суммарной массы препарата. В одном из предпочтительных воплощений данного изобретения указанные триглицериды со средней длиной углеродной цепи присутствуют в количестве от 0,1% (масса/масса) до 0,9% (масса/масса). В присутствии иодидов указанная масляная фаза предпочтительно содержит триглицериды каприловой и каприновой кислот. Указанный поверхностно-активный агент присутствует в композициях по данному изобретению в количестве от 0,05% (масса/масса) до 4% (масса/масса), предпочтительно от 0,2% (масса/масса) до 2% (масса/масса). Указанный поверхностно-активный агент является предпочтительно TPGS.

В другом воплощении данного изобретения указанная композиция содержит забуферивающий агент, предпочтительно фосфатный или цитратный буферный раствор с рН от 4,5 до 6,5, предпочтительно от 5,4 до 5,9. Или же для подведения рН используют сильное основание.

В другом воплощении данного изобретения указанная композиция содержит осмотирующие агенты, которые выбирают предпочтительно из глицерина и хлорида натрия.

В другом воплощении данного изобретения указанная композиция содержит полимеры, увеличивающие вязкость препарата. В качестве такого агента предпочтителен гиалуронат натрия в концентрации от 0,01% (масса/масса) до 0,2% (масса/масса), предпочтительно от 0,04% (масса/масса) до 0,08% (масса/масса). В другом воплощении данного изобретения в указанную композицию добавляют полимеры, пригодные для офтальмологического применения, например выбираемые из карбопола, поливинилового спирта и гидроксипропилцеллюлозы.

Композиции по данному изобретению можно держать в емкостях из полиэтилена или полипропилена подходящей толщины и плотности, заключающих одну дозу препарата, или в многодозовых емкостях. В одном из предпочтительных воплощений данного изобретения предлагаемая композиция помещается в стеклянную тару, предпочтительно во флаконы из темного стекла с пипеткой, сделанной предпочтительно из полипропилена, полиэтилена или бромбутилкаучука. Объем указанных флаконов предпочтительно 10 мл.

Композиции с повидон-йодом по данному изобретению объединяют в себе ряд преимуществ: они хорошо переносятся пациентами при лечении глаз, обладают высоким содержанием свободного молекулярного йода, отличаются физико-химической стабильностью и долго сохраняют достаточный уровень свободного молекулярного йода. Препараты по данному изобретению даже без добавления иодидов, сопряженного с описанными выше недостатками, сохраняют титр повидон-йода 85-120% от допустимого по фармакопее США (USP) значения для растворов, содержащих повидон-йод.

Композиции по данному изобретению можно использовать сами по себе или же в форме фармацевтических препаратов, в которых такая композиция объединена или смешана с одним или более фармацевтически приемлемыми эксципиентами. Фармацевтические препараты для применения по данному изобретению могут быть составлены обычным образом с использованием одного или более фармацевтически приемлемых эксципиентов, включая носители, разбавители и вспомогательные ингредиенты. В другом воплощении данного изобретения указанные фармацевтические препараты предпочтительно содержат в дополнение к композиции по данному изобретению один или более других активных ингредиентов. Указанные фармацевтические препараты представлены предпочтительно в форме глазных капель.

В другом аспекте данного изобретения предлагается способ лечения офтальмологических патологических состояний, включающий введение нуждающемуся в том индивиду препарата по данному изобретению.

Данное изобретение иллюстрируется приведенными ниже примерами, которые служат для лучшего его описания и не ограничивают объем изобретения.

Примеры

Препараты, испытывавшиеся в примерах по данному изобретению.

Примеры 1, 2, 3: композиции, содержащие повидон-йод в различных концентрациях, триглицериды со средней длиной углеродной цепи (MCT) 0,11% (масса/масса), D-α-токоферил-1000 сукцинат (TPGS) 0,39% (масса/масса) (см. таблицу 1).

Примеры 4, 5, 6: композиции, содержащие повидон-йод в концентрации 0,66% (масса/масса) и различные концентрации триглицеридов со средней длиной цепи и D-α-токоферил-полиэтиленгликоля-1000 сукцината (см. таблицу 2).

Примеры 7, 8, 9: композиции, содержащие также фосфатный буферный раствор (см. таблицу 3).

Примеры 10, 11, 12: композиции, содержащие также полимеры (см. таблицу 4).

Сравнительные примеры 13, 14: композиции, содержащие триглицериды со средней длиной углеродной цепи в концентрациях 3% (масса/масса) и 8% (масса/масса) (см. таблицу 5). Примеры 15, 16, 17: композиции, содержащие также иодид калия (таблица 6).

Таблица 1

Ингредиенты Пример 1
% (масса/масса) Пример 2
% (масса/масса) Пример 3
% (масса/масса) Повидон-йод 10% 0,66 0,4 1,0 Триглицериды каприловой и каприновой кислот 0,11 0,11 0,11 D-α-токоферил-полиэтиленгликоля-1000 сукцинат 0,39 0,39 0,39 Калия лимоннокислого трехзамещенного моногидрат 0,30 0,30 0,30 Лимонной кислоты моногидрат 0,025 0,025 0,025 Глицерин 0,90 0,90 0,90 Натрия гиалуронат 0,05 0,05 0,05 Натрия хлорид 0,45 0,45 0,45 Очищенная вода До 100 г До 100 г До 100 г Свободный йод I₂ 22 част./млн. 33 част./млн. 17 част./млн.

Таблица 2

Ингредиенты Пример 4
% (масса/масса) Пример 5
% (масса/масса) Пример 6
% (масса/масса) Повидон-йод 10% 0,66 0,66 0,66 Триглицериды каприловой
и каприновой кислот 0,5 0,8 1,0 D-α-токоферил-полиэтиленгликоля-1000 сукцинат 1,0 2,0 1,0 Калия лимоннокислого
трехзамещенного моногидрат 0,30 0,30 0,30 Лимонной кислоты моногидрат 0,025 0,025 0,025 Глицерин 0,90 0,90 0,90 Натрия гиалуронат 0,05 0,05 0,05 Натрия хлорид 0,45 0,45 0,45 Очищенная вода До 100 г До 100 г До 100 г Свободный йод I₂ 62 част./млн. 78 част./млн. 66 част./млн.

Таблица 3

Ингредиенты Пример 7
% (масса/масса) Пример 8
% (масса/масса) Пример 9
% (масса/масса) Повидон-йод 10% 0,66 0,66 0,66 Триглицериды каприловой и каприновой кислот 0,11 0,11 1,0 D-α-токоферил-полиэтиленгликоля-1000 сукцинат 0,39 0,39 1,0 Натрия фосфорнокислого двузамещенного додекагидрат 0,25 0,25 0,25 Натрия фосфорнокислого однозамещенного дигидрат 0,05 0,05 0,05 Глицерин 0,90 0,90 0,90 Натрия гиалуронат 0,05 0,08 0,2 Натрия хлорид 0,45 0,45 0,45 Очищенная вода До 100 г До 100 г До 100 г Свободный йод I₂ 14 част./млн. 16 част./млн. 55 част./млн.

Таблица 4

Ингредиенты Пример 10
% (масса/масса) Пример 11
% (масса/масса) Пример 12
% (масса/масса) Повидон-йод 10% 0,66 0,66 0,66 Триглицериды каприловой и каприновой кислот 0,11 0,11 0,11 D-α-токоферил-полиэтиленгликоля-1000 сукцинат 0,39 0,39 0,39 Калия лимоннокислого трехзамещенного моногидрат 0,30 - 0,30 Лимонной кислоты моногидрат 0,025 - 0,025 Глицерин 0,90 1,80 0,90 Гидроксиметилпропилцеллюлоза 0,4 Карбопол 0,2 Поливиниловый спирт 0,5 Натрия хлорид 0,45 - 0,45 Очищенная вода До 100 г До 100 г До 100 г Свободный йод I₂ 19 част./млн. 23 част./млн. 22 част./млн.

Таблица 5

Ингредиенты Пример 13
% (масса/масса) Пример 14
% (масса/масса) Повидон-йод 10% 1,0 1,0 Триглицериды каприловой и каприновой кислот 3,0 8,0 D-α-токоферил-полиэтиленгликоля-1000 сукцинат 1,5 12,0 Калия лимоннокислого
трехзамещенного моногидрат 0,30 0,30 Лимонной кислоты моногидрат 0,025 0,025 Глицерин 0,90 0,90 Натрия гиалуронат 0,05 0,05 Натрия хлорид 0,45 0,45 Очищенная вода До 100 г До 100 г Свободный йод I₂ 120 част./млн. 195 част./млн.

Таблица 6

Ингредиенты Пример 15
% (масса/масса) Пример 16
% (масса/масса) Пример 17
% (масса/масса) Повидон-йод 10% 0,25 0,4 1,0 Триглицериды каприловой
и каприновой кислот 0,60 0,80 0,80 SOLUTOL HS15 2,4 2,6 2,6 Калия иодид 0,05 0,20 1,0 Калия лимоннокислого
трехзамещенного моногидрат 0,30 0,30 0,30 Лимонной кислоты
моногидрат 0,025 0,025 0,025 Глицерин 0,90 0,90 0,90 Натрия гиалуронат 0,05 0,05 0,05 Натрия хлорид 0,45 0,45 0,45 Очищенная вода До 100 г До 100 г До 100 г Свободный йод I₂ 31 част./млн. 28 част./млн. 25 част./млн.

Композиции по примерам 1-17 расфасовывали во флаконы из темного стекала объемом 10 мл, снабженные полиэтиленовой пипеткой.

Определяли стабильность композиций за период продолжительностью 24 месяца при температуре 4°C, измеряя уровни повидон-йода; было обнаружено, что измеряемые уровни неизменно превышали 85% от исходного уровня повидон-йода.

Таблица 7. Стабильность препаратов по примерам 1-6 при температуре 4 ± 2°C

Пример
1 Пример
2 Пример
3 Пример
4 Пример
5 Пример
6 Месяцы T₀ Повидон-йод (%)
pH
мОсм/кг 0,66
5,7
287 0,40
6,2
296 1,0
4,8
287 0,66
5,7
287 0,66
5,8
297 0,66
5,7
291 3 Повидон-йод (%)
pH
мОсм/кг 0,65
5,7
287 0,38
6,2
296 0,99
4,8
287 0,65
5,7
288 0,64
5,6
299 0,64
5,6
299 12 Повидон-йод (%)
pH
мОсм/кг 0,63
5,7
287 0,36
6,1
296 0,96
4,8
288 0,62
5,6
289 0,61
5,5
302 0,61
5,4
302 18 Повидон-йод (%)
pH
мОсм/кг 0,61
5,6
286 0,35
6,1
299 0,95
4,7
289 0,60
5,5
289 0,58
5,5
304 0,58
5,4
302 24 Повидон-йод (%)
pH
мОсм/кг 0,60
5,6
285 0,34
6,0
302 0,93
4,7
289 0,59
5,5
289 0,56
5,3
307 0,57
5,4
300

Таблица 8. Стабильность препаратов по примерам 7-12 при температуре 4 ± 2°C

Пример
7 Пример
8 Пример
9 Пример
10 Пример
11 Пример
12 Месяцы T₀ Повидон-йод (%)
pH
мОсм/кг 0,66
5,8
290 0,66
5,8
293 0,66
5,7
291 0,66
5,8
301 0,65
5,8
310 0,67
5,8
295 3 Повидон-йод (%)
pH
мОсм/кг 0,65
5,8
290 0,65
5,8
293 0,64
5,6
299 0,65
5,8
301 0,65
5,8
312 0,65
5,8
296 12 Повидон-йод (%)
pH
мОсм/кг 0,63
5,7
292 0,63
5,7
296 0,61
5,4
302 0,63
5,6
302 0,63
5,7
315 0,63
5,6
300 18 Повидон-йод (%) pH
мОсм/кг 0,61
5,7
293 0,62
5,7
297 0,58
5,4
302 0,61
5,7
305 0,61
5,7
313 0,60
5,6
306 24 Повидон-йод (%)
pH мОсм/кг 0,60
5,7
295 0,60
5,7
298 0,58
5,4
300 0,59
5,6
310 0,57
5,7
316 0,58
5,4
313

Таблица 9. Стабильность препаратов по примерам 15-17 при температуре 4 ± 2°C.

Пример 15 Пример 16 Пример 17 Месяцы T₀ Повидон-йод (%)
pH
мОсм/кг 0,25
5,8
298 0,40
5,8
305 1,0
5,7
306 3 Повидон-йод (%)
pH
мОсм/кг 0,25
5,8
299 0,39
5,7
305 0,99
5,7
310 12 Повидон-йод (%)
pH
мОсм/кг 0,24
5,8
306 0,37
5,8
308 0,96
5,6
312 18 Повидон-йод (%)
pH
мОсм/кг 0,23
5,7
308 0,36
5,7
310 0,93
5,6
314 24 Повидон-йод (%)
pH
мОсм/кг 0,22
5,7
310 0,35
5,7
316 0,90
5,6
318

Для каждого из препаратов, проанализированных в примерах 1-12 и 15-17, уровни повидон-йода через 24 месяца превышали 85% относительно уровня в момент T₀.

Таблица 10 демонстрирует данные по стабильности, полученные для препаратов по сравнительным примерам 13 и 14, в которых был избыток триглицеридов со средней длиной углеродной цепи.

Таблица 10. Стабильность препаратов по примерам 13 и 14 при температуре 4±2°C.

Пример 13 Пример 14 Месяцы T₀ Повидон-йод (%)
pH
мОсм/кг 1,0
5,7
349 1,0
5,6
450 3 Повидон-йод (%)
pH
мОсм/кг 0,66
5,4
355 0,54
5,2
455 12 Повидон-йод (%)
pH
мОсм/кг 0,46
5,1
361 0,28
4,9
460 18 Повидон-йод (%)
pH
мОсм/кг 0,23
4,9
369 0,12
4,6
465 24 Повидон-йод (%)
pH
мОсм/кг Отсутствует
4,7
380 Отсутствует
4,3
472

Как можно судить по данным о рН и осмолярности, физико-химическая стабильность указанных препаратов существенно падает. Через 18 месяцев уровень повидон-йода в препарате по примеру 13 упал до 23% от исходного значения, в препарате по примеру 14 – до 12% от исходного значения. Через 24 месяца повидон-йод в этих композициях не определяется.

Группа изобретений относится к области клинической фармакологии, а именно к офтальмофармакологии, и предназначена для офтальмологического применения стабильной композиции, содержащей повидон-йод. Офтальмологическая композиция содержит водную фазу, масляную фазу и повидон-йод (PVP-I) в концентрации 0,2-1,0% (масса/масса). Указанная масляная фаза состоит из триглицеридов со средней длиной углеродной цепи и составляет менее 3% от суммарной массы композиции. Указанная композиция может входить в состав фармацевтического препарата для терапевтического применения в офтальмологии. Также обеспечивается способ лечения офтальмологических патологических состояний, включающий введение указанной композиции. Использование группы изобретений обеспечивает физико-химическую стабильность и сохранение высокого содержания свободного молекулярного йода, а также хорошую переносимость пациентами при лечении заболеваний глаз. 3 н. и 10 з.п. ф-лы, 1 ил., 10 табл., 17 пр.

1. Офтальмологическая композиция, содержащая водную фазу, масляную фазу и повидон-йод (PVP-I) в концентрации 0,2-1,0% (масса/масса), причем указанная масляная фаза состоит из триглицеридов со средней длиной углеродной цепи и составляет менее 3% от суммарной массы композиции.

2. Офтальмологическая композиция по п. 1, в которой указанный повидон-йод содержится в концентрации от 0,4 до 0,8% (масса/масса).

3. Офтальмологическая композиция по какому-либо из пп. 1 или 2, в которой указанные триглицериды выбирают из одного или более соединений капроновой, каприловой, каприновой и лауриновой кислот, предпочтительно указанные триглицериды являются эфирами каприловой и каприновой кислот.

4. Офтальмологическая композиция по какому-либо из пп. 1-3, в которой указанные триглицериды присутствуют в количестве от 0,05 до 1% (масса/масса), предпочтительно от 0,05 до 0,9% (масса/масса) или от 0,1 до 0,9% (масса/масса).

5. Офтальмологическая композиция по какому-либо из пп. 1-4, содержащая также поверхностно-активный агент в количестве от 0,05 до 4% (масса/масса), предпочтительно от 0,2 до 2,0% (масса/масса), причем указанный поверхностно-активный агент является D-α-токоферил-полиэтиленгликоля-1000 сукцинатом (TPGS).

6. Офтальмологическая композиция по п. 5, которая содержит также иодид в количестве от 0,01 до 1,0% (масса/масса), являющийся предпочтительно иодидом калия или иодидом натрия.

7. Офтальмологическая композиция по какому-либо из пп. 1-6, которая содержит также забуферивающий агент, являющийся предпочтительно фосфатным или цитратным буферным раствором, и имеет рН от 4,5 до 6,5, предпочтительно 5,4-5,9.

8. Офтальмологическая композиция по какому-либо из пп. 1-7, которая содержит также осмотирующие агенты, выбираемые предпочтительно из глицерина и хлорида натрия, и/или агенты, влияющие на вязкость, предпочтительно гиалуронат натрия.

9. Офтальмологическая композиция по какому-либо из пп. 1-8, содержащая

- повидон-йод 0,4-0,8% (масса/масса),

- триглицериды со средней длиной углеродной цепи 0,1-0,9% (масса/масса),

- TPGS 0,2-2,0% (масса/масса),

- воду (сколько требуется)

и имеющая pH от 4,5 до 6,5.

10. Офтальмологическая композиция по какому-либо из пп. 1-8, содержащая

- повидон-йод 0,25-1,0% (масса/масса),

- триглицериды каприловой и каприновой кислот 0,60-0,80% (масса/масса),

- SOLUTOL HS15 2,4-2,6% (масса/масса),

- иодид калия 0,05-1,0% (масса/масса),

- воду (сколько требуется)

и имеющая pH от 4,5 до 6,5.

11. Офтальмологическая композиция по какому-либо из пп. 1-10, которую держат во флаконах из темного стекла с пипеткой, сделанной предпочтительно из полипропилена, полиэтилена или бромбутилкаучука.

12. Фармацевтический препарат, содержащий офтальмологическую композицию по какому-либо из пп. 1-10, для терапевтического применения в офтальмологии.

13. Способ лечения офтальмологических патологических состояний, включающий введение композиции по какому-либо из пп. 1-10 нуждающемуся в том индивиду.