СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОГО КАЛЬКУЛЕЗНОГО ПРОСТАТИТА Российский патент 2014 года по МПК A61N7/00 A61K31/198 A61K31/495 A61K38/51 A61P13/08 G01N33/48 

Изобретение относится к области медицины и может быть использовано в урологии при лечении хронического простатита, осложненного образованием камней в предстательной железе (хронического калькулезного простатита), в частности в амбулаторных условиях лечения пациентов.

Патология предстательной железы является одной из самых значимых клинических проблем третьего тысячелетия, и если рак и доброкачественная гиперплазия предстательной железы являются прерогативой лиц пожилого возраста, то хронический простатит встречается преимущественно у мужчин 20-40 лет, т.е. в наиболее трудоспособном и активно репродуктивном возрасте (Н.А. Лопаткин, 2004, K.G. Naber, Weidner, 2000), имея важные социальные последствия, связанные существенными медицинскими затратами на лечение, а также выраженным негативным влиянием на качество жизни пациентов и снижением репродуктивной способности (Turner et al., 2004).

До сих пор предметом дискуссии остается вопрос о возможных факторах, приводящих к персистенции микроорганизмов в простате при хроническом бактериальном простатите (И.В. Виноградов, А.А. Капто, Е.С. Дендеберов, 2008). Одной из причин, приводящих к длительному сохранению бактерий и устойчивости их к воздействию антибиотиков, является образование камней в предстательной железе и формирование микробных биопленок на их поверхности. Бактерии, живущие в составе биопленок, как правило, имеют существенно различные свойства по сравнению со свободно плавающими бактериями (планктоном) того же вида, так как плотная защитная среда пленки - слизисто-полимерный слой - предоставляет бактериям массу преимуществ в условиях воздействия неблагоприятных факторов внешней среды и организма-хозяина.

Кристаллографический анализ показал, что ядро камня в подавляющем большинстве случаев состоит из фосфата кальция в форме гидроксиапатита или витлокита (Huggins С., Bear R.S., 1944; Kodaka Т, et al. 2008).

Исследования показывают, что камни предстательной железы - распространенное заболевание, частота обнаружения камней значительно возросла с применением методов ультразвуковой диагностики. Хотя принято считать, что частота обнаружения камней в простате увеличивается с возрастом (Klimas R, Bennett B, Gardner WAJ. 1985), в ряде работ была показана клиническая корреляция между образованием камней в предстательной железе и синдромом хронической тазовой боли и симптомами нижних мочевых путей у молодых мужчин (Geramoutsos I, Gyftopoulos K, Perimenis P, Thanou V, Liagka D, Siamblis D & Barbalias G., 2004; Woong Bin Kim, Seung Whan Doo, Won Jae Yang, and Yun Seob Song, 2010). По данным разных авторов частота встречаемости простатолитиаза колеблется от 5% до 36% у клинически здоровых лиц и от 13,7% до 86% у пациентов с хроническим простатитом.

Высокая частота выявления хронического калькулезного простатита заставляет обратить пристальное внимание на разработку методов лечения, направленных на уменьшение или исчезновение конкрементов простаты, поскольку наличие последних существенно отягощает клинику воспалительного процесса в предстательной железе. Локализуясь в ацинусах и выводных протоках, конкременты простаты оказывают травмирующее воздействие на окружающие ткани, способствуют нарушениям микроциркуляции и механической закупорке выводных протоков ацинусов железы и поддерживают хроническое воспаление за счет образования на их поверхности микробных биопленок.

Известен способ лечения хронического калькулезного простатита путем массажа предстательной железы с предварительной эндоуретральной инстилляцией камнерастворяющей (литолитической) композиции, содержащей трилон Б, лимонную кислоту, димексид и антибиотик гентамицин (Арнольди Э.К. 1999 г. «Хронический простатит», стр.190). Недостатками этого способа являются:

- травмирующее воздействие камня в предстательной железе на паренхиму железы при массажных процедурах;

- лечебный эффект применения литолитической композиции возможен лишь в том случае, если простатические полости, содержащие камни, сообщаются с уретрой, что практически встречается довольно редко;

- выраженное раздражающее действие раствора лимонной кислоты на слизистую уретры;

- к гентамицину, входящему в состав литолитической композиции, часто регистрируется устойчивость патогенной микрофлоры, имеющей этиологическое значение в развитии инфекционно-воспалительных процессов в предстательной железе, при этом гентамицин не способен воздействовать на бактерии в составе микробных биопленок.

Также известен способ лечения хронического простатита с сопутствующим образованием камней в простате, связанный с применением лекарственной смеси, включающей 50 мг ферментного препарата карипазима, 5 мг гидрокортизона и 2 мл 20% раствора димексида, в качестве средства, рассасывающего камни при введении ректальным электрофорезом у больных хроническим калькулезным простатитом (патент РФ №2306145). Суть метода заключается в следующем: приготавливают лекарственную смесь следующего состава: 50 мг ферментного препарата «Карипазим», 10 мл физиологического раствора, 5 мг гидрокортизона натрия сукцината и 2 мл 20% раствора димексида, которую подогревают до температуры 37-39°C. Перед введением смеси в прямую кишку больному производят очистительную клизму. Затем в положении больного на животе с подложенным под область таза валиком осуществляют введение приготовленной лекарственной смеси в виде микроклизмы в полном объеме. После этого в прямую кишку на глубину 5-7 см вводят ректальный электрод, присоединенный к положительному полюсу аппарата «Поток-1». На надлобковую область накладывают гидрофильную прокладку размерами 10×15 см, на которую помещают электрод, присоединенный к отрицательному полюсу аппарата «Поток-1». В дальнейшем осуществляют ректальный электрофорез с положительного полюса при силе тока 1 мА в течение 15 минут. После чего прямую кишку освобождают от ректального излучателя, производят очистительную клизму и вводят в прямую кишку 2 ректальные свечи «Метилурацил». Проводят курс лечения, состоящий из 10 вышеописанных ежедневных процедур. К недостаткам данного способа следует отнести:

- лекарственную композицию в виде раствора перед введением необходимо подогревать до температуры 37-39C;

- необходимость проведения очистительных клизм пациенту перед каждой процедурой;

- обязательное наличие специальной аппаратуры, а именно физиотерапевтического аппарата «Поток-1»;

- введение препарата путем ректального электрофореза ограничивает количество проводимых процедур.

В качестве ближайшего аналога предлагаемого способа выбран способ лечения хронического простатита, сопровождающегося образованием камней в простате (Comet-терапия), предложенный Daniel A Shoskes, Kim D Thomas, Eyda Gomez в 2004 году сотрудниками Отдела трансплантации почки, Cleveland Clinic Florida, Weston, FL. Лечение состоит в следующем: каждый пациент принимет перед сном: 1) тетрациклин 500 мг внутрь, 2) Nanobac ОТС добавки (запатентованная смесь витамина C, селен, EDTA, CoQ10, Бромелайн, Экстракт виноградного семени. Боярышник Берри, кверцетин, L-аргинин, витамины (B3, B6, B9), L-лизин, L-орнитин, трипсин и папаин), 3) ректальные суппозитории, содержащие 1500 мг ЭДТА (аналог Трилона Б).

К недостаткам ближайшего аналога следует отнести:

- отсутствие в составе ректальных суппозиториев димексида, который является активатором всасывания, обладая выраженным транспортирующим, противовоспалительным и обезболивающим действием. Очень важно, что димексид обладает уникальной способностью элиминировать приобретенную устойчивость микрофлоры, участвующей в развитии воспалительного процесса в простате, к антибактериальным препаратам;

- применяемый, в качестве антибактериальной терапии тетрациклин, не проявляет достаточной активности в отношении микроорганизмов, этиологическая роль которых в развитии простатита доказана: кишечной палочки, стафилококков.

Задачей, на решение которой направлено предлагаемое изобретение, является создание нового способа лечения хронического простатита, осложненного образованием камней в предстательной железе (хронического калькулезного простатита), обеспечивающего повышение эффективности лечения этого заболевания.

Техническим результатом является исчезновение камней в предстательной железе или уменьшение количества / или размера камней в предстательной железе, снижение общего балла Индекса Симптомов Хронического простатита (NIH-CPSI), а также сокращение вероятности рецидивирования воспалительного процесса в предстательной железе за счет дифференцированного подхода к лечению, в т.ч. за счет выявления группы больных, которым показана антибактериальная терапия.

Указанный технический результат достигается предлагаемым оригинальным алгоритмом действий по диагностике и лечению заболевания.

Пациентам с синдромом «Хронического простатита» проводят трансректальное ультразвуковое исследование (ТРУЗИ) предстательной железы. При обнаружении конкрементов в простате проводится микроскопическое и микробиологическое исследование эякулята (т.к. массаж предстательной железы, который производится для взятия секрета простаты при калькулезных простатитах, противопоказан). Далее при обнаружении бактериальной флоры в эякуляте пациентам проводят в течение 4-6 недель антибактериальную терапию согласно чувствительности к антибактериальным препаратам, выявленной при посеве микроорганизмов, ферментотерапию препаратом Лонгидаза в дозе 3000 ед 2 раза в неделю в течение 1 месяца и введение ректальных суппозиториев, включающих 1000 мг трилона Б, 200 мг димексида, ежедневно на ночь, в течение 3 месяцев. Если в результате микробиологического исследования эякулята рост бактериальной микрофлоры отсутствует, пациентам проводят курс из пяти процедур трансректального ультразвукового воздействия в импульсном режиме, интенсивностью 0,2-0,4 Вт/см², длительностью 5-7 мин, ежедневно. Затем производится повторное микроскопическое и микробиологическое исследование эякулята. При выявлении бактерий после ультразвуковго воздействия проводят лечение по вышеприведенной схеме. При отсутствии бактерий и лейкоцитоза в эякуляте проводят только указанное выше лечение свечами с трилоном Б и димексидом и ферментотерапию.

Данная тактика основана на наших многочисленных опытах in vitro. Мы исследовали камни предстательной железы, полученные при трансуретральной резекции простаты у больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы (ДГПЖ) в электронном сканирующем микроскопе, и в большинстве образцов на поверхности камней были обнаружены бактериальные биопленки. В некоторых образцах при первичных посевах камней роста микрофлоры не наблюдалось, однако, при воздействии на камни ультразвуковой терапии наблюдался активный рост микрофлоры. Мы сделали вывод, что ультразвуковое воздействие активизирует ростовые свойства бактерий, находящихся в неактивном состоянии в составе бактериальной биопленки. Таким образом, значительно улучшается качество диагностики заболевания и появляется возможность целенаправленно воздействовать на бактерии антибиотиками согласно чувствительности в посеве. Эти данные подтвердились в экспериментах in vivo.

Также мы предлагаем в лечении применение свечей оригинального состава: трилон Б 1000 мг, димексид 200 мг, основа - достаточное количество для получения суппозитория массой 2,15-2,35 г.

Трилон Б или динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты (ЭДТА) относится к группе комплексонов - веществ, способных образовывать комплексные соединения с различными катионами, в том числе с ионами кальция в биологической среде, способствуя их переводу из нерастворимого состояния в растворимое. Это дает возможность применять трилон Б при заболеваниях, сопровождающихся избыточным отложением солей кальция в организме. К настоящему времени накоплен опыт применения препарата при патологическом окостенении скелета, артритах с отложением солей, отложении кальция в мышцах, почках, стенках вен, склеродермии и др. Трилон Б малотоксичен и не подвергается разложению или какому-либо изменению в биологической среде. Кроме того, комплексоны нерастворимы в липидах и хорошо растворимы в воде, поэтому они не проникают или плохо проникают через клеточные мембраны.

Диметилсульфоксид (ДМСО) обладает уникальной способностью растворять очень многие неорганические и органические соединения. Как растворитель ДМСО превосходит даже воду, и его иногда называют сверхрастворителем. Димексид - весьма малотоксичное вещество. Величина сред нелетальной дозы ЛД₅₀ для различных видов животных при приеме с пищей лежит в пределах от 2 до 12 г ДМСО на 1 кг живого веса. ДМСО обладает очень хорошей проницаемостью через биологические мембраны и эффективно используется в медицине для увеличения трансдермального переноса действующих веществ. Будучи нанесенным на кожу или слизистые оболочки, ДМСО быстро появляется в кровеносных сосудах и разносится по организму. Препарат обладает противовоспалительным, антимикробным и болеутоляющим действием. Одним из немаловажных свойств диметилсульфоксида является его способность элиминировать приобретенную устойчивость микрофлоры к антибактериальным препаратам.

В качестве антибактериальных препаратов, используемых в лечении по данной методике, мы предлагаем левофлоксацин или доксициклин. В то же время выбор препарата зависит от чувствительности выявляемой микрофлоры. Режим применения препаратов может быть, например, таким: - левофлоксацин по 750 мг 1 раз в сутки 4-6 недель, доксициклин - первый прием 200 мг, затем по 100 мг 2 раза в день 4-6 недель. Выбор препаратов связан с тем, что они относятся к жирорастворимым антибиотикам и хорошо проникают (одни из немногих) через гематопростатический барьер.

Пример №1. Больной C., 45 лет, обратился с жалобами на боли в промежности, нижней части живота, усиливающиеся при переохлаждении, периодически примесь крови в эякуляте, снижение эректильной функции. Указанные жалобы беспокоят в течение 9 лет, неоднократно лечился у уролога с диагнозом: Хронический простатит. Получал лечение: нолицин по 400 мг 2 раза в день 10-15 дней, свечи с простатилленом ректально №10-15 1 раз в день на ночь, магнитотерапия на область промежности №10-15 ежедневно, массаж простаты №10 через день, витаминотерапию, иммунотерапию. Лечение оказывало временный эффект, кроме того, больной отметил, что на фоне массажных процедур наблюдалось усиление гемоспермии. При обследовании, в анализе эякулята гемоспермия, тератозооспермия. При бактериологическом исследовании эякулята обнаружен St.epidermidis 10*3, ТРУЗИ - признаки хронического простатита, кальцинаты простаты в левой доле 0,8 см, в правой доле 0,3 см и 0,4 см в диаметре. Больному проведена трансректальная ультразвуковая терапия с помощью аппарата УЗТ1-03.У в импульсном режиме, длительностью 7 минут, интенсивностью 0,4 вт/см², ежедневно, №5. После чего проведено повторное бактериологическое исследование эякулята. В посеве эякулята отмечен рост культуры St.epidermidis 10*4 и Enterococcus faecalis 10*7 и определена чувствительность к антибиотикам (высокая чувствительность к левофлоксацину, цефтазидиму, амикацину, устойчивость к ципрфлоксацину, эритромицину, тетрациклину, норфлоксацину). Больному проведен курс лечения: Лонгидаза в/м по 3000 ед 2 раза в неделю 1 мес, Левофлоксацин 750 мг 1 раз в день 6 недель. Ректальные суппозитории с Трилоном Б и димексидом, ежедневно на ночь 3 мес, на фоне продолжения ультразвуковой терапии по вышеуказанной методике общим количеством процедур до 15 через день. В результате проведенного лечения, боли купировались, улучшилась эректильная функция, в анализах эякулята спустя 14 дней, 1 мес и 2 мес после окончания терапии бактерии не высевались, в спермограмме - нормозооспермия. При контрольном ТРУЗИ в правой доле лоцируется гиперэхогенный участок 0,3 см в диаметре, в левой доле эхо-позитивный участок размером 0,2 см. Больной лечение перенес хорошо, побочных эффектов не наблюдалось. При контрольных исследованиях спустя 3 и 6 мес после окончания лечения, пациент жалоб не предъявлял. В эякуляте патологии не выявлено.

Пример №2. Больной A., 39 лет, диагноз - хронический калькулезный простатит. Данным заболеванием страдает 5 лет. Ранее при неоднократном бактериологическом обследовании бактерии в секрете предстательной железы бактерии не выявлялись. Традиционно проводилось лечение: массаж предстательной железы №10, антибактериальная терапия ципрофлоксацином в дозе 500 мг 2 раза в день 15 дней, лазеротерапия - без эффекта, на фоне массажных процедур отмечалось обострение болевого синдрома. В настоящее время жалобы на боли в промежности, усиливающиеся при длительном сидении на твердой поверхности, периодически примесь крови в эякуляте, снижение эректильной функции. При обследовании в анализе эякулята астенотератозооспермия, лейкоспермия. При бактериологическом исследовании эякулята роста микрофлоры не выявлено. ТРУЗИ простаты - признаки хронического простатита, визуализируются кальцинаты в предстательной железе размером 0,6 и 0,4 см в диаметре, расположенные в правой доле. Проведено трансректальное ультразвуковое воздействие с помощью аппарата УЗТ1-03.У в импульсном режиме, длительностью по 7 минут, интенсивностью 0,4 вт/см², ежедневно, №5. После чего проведено повторное бактериологическое исследование эякулята. В посеве эякулята отмечен рост культуры E.coli в средней степени обсемененности 10⁶ и определена чувствительность к антибиотикам (высокая чувствительность к левофлоксацину, ампициллину устойчивость к ципрфлоксацину, эритромицину, тетрациклину). Больному проведен курс лечения: Лонгидаза в/м по 3000 ед 2 раза в неделю 1 мес, Левофлоксацин 750 мг 1 раз в день 6 недель. Ректальные суппозитории с Трилоном Б и димексидом, ежедневно на ночь 3 мес. В результате проведенного лечения боли купировались, улучшилась эректильная функция и либидо, в анализах эякулята спустя 10 дней, 1 мес и 2 мес после окончания терапии бактерии не высевались, в спермограмме - нормозооспермия. При контрольном ТРУЗИ предстательной железы в правой доле лоцируется эхо-позитивный участок 0,2 см в диаметре. Больной лечение перенес хорошо, побочных эффектов не наблюдалось. При контрольных исследованиях спустя 3 и 6 мес после окончания лечения, пациент жалоб не предъявлял. В эякуляте патологии не выявлено.

Пример №3. Больной Д., 51 год, обратился с жалобами на боли в промежности ноющего характера с иррадиацией в половой член, поллакиурию, никтурию до 3-х раз. Жалобы появились около 4-х лет назад, наблюдался у уролога в поликлинике по месту жительства с диагнозом: Хронический калькулезный простатит. Получал лечение: бисептол 960 мг 2 раза в день в сочетании с лефофлоксацином 500 мг 1 раз в день 20 дней, лидаза 64 у.е в/м №10, свечи с диклофенаком по 1 св. 1 раз в день на ночь 10 дней. Также больному проводился массаж предстательной железы с предварительной эндоуретральной инстилляцией литолитической композиции, включающей раствор лимонной кислоты и трилона Б. На фоне проводимой терапии у пациента была зафиксирована уретроррагия, а также выраженные дискомфортные ощущения в мочеиспускательном канале. Нами было проведено обследование: ТРУЗИ предстательной железы - в левой доле лоцировался гиперэхогенный участок размером 0,4 см в диаметре с акустической тенью (кальцинат), в анализе эякулята астенотератозооспермия, лейкоспермия, гемоспермия. При бактериологическом исследовании эякулята роста микрофлоры не выявлено. Проведена трансректальная ультразвуковая терапия с помощью аппарата УЗТ1-03.У в импульсном режиме, длительностью по 7 минут., интенсивностью 0,4 вт/см², ежедневно, №7, после чего проведено повторное бактериологическое исследование эякулята. В посеве эякулята отмечен рост культуры Klebsiella spp. в 10⁸ степени и определена чувствительность к антибиотикам (высокая чувствительность к имипенему, цефтазидиму, доксициклину, устойчивость к ципрфлоксацину, левофлоксацину, эритромицину, ко-тримоксазолу). Больному проведен курс лечения: Лонгидаза в\м по 3000 ед 2 раза в неделю 1 мес, Юнидокс солютаб первый прием 200 мг, затем по 100 мг 2 раза в день 6 недель. Ректальные суппозитории с Трилоном Б и димексидом, ежедневно на ночь 3 мес. На фоне продолжения ультразвуковой терапии по вышеуказанной методике общим количеством процедур до 15, через день. В результате проведенного лечения, боли купировались, нормализовалось мочеиспускание, в анализах эякулята спустя 14 дней, 1 мес и 2 мес после окончания терапии бактерии не высевались, в спермограмме - астенозооспермия. При контрольном ТРУЗИ гиперэхогенных участков в предстательной железе не выявлено. Больной лечение перенес хорошо, побочных эффектов не наблюдалось. При контрольных исследованиях спустя 3 и 6 мес и 9 мес после окончания лечения, пациент жалоб не предъявлял. В контрольных бактериологических посевах эякулята патологии не выявлено.

Всего в период с февраля 2012 года по июнь 2013 года под нашим наблюдением находилось 17 больных с Диагнозом: Хронический калькулезный простатит. Всем пациентам проведено обследование и лечение по выше укзанной методике. Большинство пациентов лечение перенесли хорошо, в одном случае отмечалось небольшое раздражение в области прямой кишки и в двух случаях позывы на дефекацию после ректального введения свечи. Указанные симптомы купировались самостоятельно и не потребовали отмены препарата. Все пациенты отметили значительное улучшение состояния (улучшилось мочеиспускание, купировался или значительно уменьшился болевой синдром, улучшилась эректильная функция). При контрольном ТРУЗИ кальцинаты остались неизменными в 5 случаях, уменьшились количественно или в размерах в 9 случаях и исчезли в 3 случаях.

Таким образом, предложенный способ дифференцированного лечения больных с хроническим калькулезным простатитом обеспечивает улучшенную диагностику за счет более эффективного выявления этиологического фактора с возможностью целенаправленно планировать антибактериальную терапию и сокращение случаев диагностики абактериальных простатитов без уточнения этиологического фактора. Усиление литолитического действия трилона Б достигается за счет введения в состав ректального суппозитория активатора всасывания димексида. Димексид также способствует элиминации приобретенной устойчивости микрофлоры к антибактериальным препаратам. Литолитический эффект трилона Б приводит к исчезновению или уменьшению количества/размера камней в предстательной железе, которые являются фактором, значительно осложняющим клинику и обусловливающим рецидивирование воспалительного процесса в простате.

Изобретение относится к медицине, а именно к урологии, и может быть использовано для лечения хронического калькулёзного простатита. Для этого осуществляют курс из 5-7 процедур трансректального ультразвукового воздействия в импульсном режиме, интенсивностью 0,2-0,4 Вт/см² по 5-7 минут ежедневно. Также проводят ферментотерапию препаратом Лонгидаза в дозе 3000 Ед 2 раза в неделю в течение 1 месяца. Кроме того, пациенту вводят ректальные суппозитории, содержащие 1000 мг Трилона Б и 200 мг димексида ежедневно на ночь в течение 3-х месяцев. При этом после выявления бактерий путём микроскопического и микробиологического исследования эякулята проводят антибактериальную терапию в течение 4-6 недель, вводя антибактериальный препарат согласно чувствительности к нему микрофлоры. Такое выполнение способа обеспечивает исчезновение камней в предстательной железе или уменьшение их количества, сокращение вероятности рецидивирования воспалительного процесса в предстательной железе, дифференцированный подход к лечению за счёт выявления группы больных, которым показана антибактериальная терапия. 2 з.п. ф-лы, 3 пр.

1. Способ лечения хронического калькулезного простатита, включающий антибиотикотерапию и применение лечебной композиции на основе Трилона Б и димексида, отличающийся тем, что проводят курс из 5-7 процедур трансректального ультразвукового воздействия в импульсном режиме, интенсивностью 0,2-0,4 Вт/см² по 5-7 минут ежедневно, а также ферментотерапию препаратом Лонгидаза в дозе 3000 Ед 2 раза в неделю в течение 1 месяца и введение ректальных суппозиториев, содержащих 1000 мг Трилона Б и 200 мг димексида, ежедневно на ночь в течение 3-х месяцев, при этом после выявления бактерий путем микроскопического и микробиологического исследования эякулята, проводят антибактериальную терапию в течение 4-6 недель, используя антибактериальный препарат согласно чувствительности к нему микрофлоры.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что бактериальную флору выявляют предварительно и/или после проведения 5 процедур ультразвукового трансректального воздействия.

3. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что ультразвуковое воздействие на предстательную железу продолжают через день до общего количества в 15 процедур.