ТЕРМИЧЕСКИЙ СПОСОБ СТЕРИЛИЗАЦИИ ЖИДКИХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ, СОДЕРЖАЩИХ В СВОЕМ СОСТАВЕ ПОЛОКСАМЕР Российский патент 2021 года по МПК A61L2/07 

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, точнее, к технологиям получения стерильных лекарственных средств, лекарственных субстанций и косметических средств, используемых в виде растворов или эмульсий, и включающих в свой состав полоксамер.

Полоксамеры относятся к стандартным неионогенным поверхностно-активным веществам для жидких фармацевтических препаратов. Коммерческие полоксамеры известны под следующими торговыми названиями: Проксанол, Эмуксол, Kolliphor (Коллифор), Pluronic (Плюроник), Synperonic (Синпероник), Lutrol (Лутрол). При определенных условиях данные полимеры могут образовывать гель в водной рецептуре. Эти гелеобразующие свойства проявляются при определенной температуре.

Как правило, растворы полоксамеров выглядят как низковязкие жидкости, особенно растворы, содержащие только 10 % полимера. Температурная точка начала гелеобразования четко зависит от концентрации полоксамера в водном растворе: чем выше концентрация полоксамера, тем ниже температура точки гелеобразования. Обратная зависимость установлена для прочности образовавшегося геля: прочность геля была более высокой для более высоких концентраций полоксамера. При этом введение в водный раствор полоксамера, например, диклофенака увеличивает температуру гелеобразования, а введение натрия хлорида наоборот снижает.

Гелеобразование является проблемой при реализации теплового способа стерилизации паром растворов, содержащих полоксамер, так как температура стерилизации варьирует около 120°C, что в 2-3 раза превышает температуру начала гелеобразования, и чаще всего приводит к необратимому появлению геля в растворе с полоксамером.

Целый ряд изобретений предлагают способы решения данной проблемы.

Известен способ очистки проксанолов путем удаления посторонних примесей, обуславливающих их пирогенность: разрушенных микроорганизмов и продуктов их жизнедеятельности полисахаридной, олиго- или полипептидной и олигонуклеотидной природы (Н.Н. Мельниковская, Н.К. Крылова/B сб. "Парентеральное белковое питание и новые кровезаменители", под ред. О.К.Гаврилова. М., 1977, с. 112). В соответствии со способом сухой проксанол растворяют в апирогенной воде до концентрации 10-15%, затем обрабатывают раствор активированным древесным углем в реакторе с перемешивающим устройством, фильтруют обработанный раствор через стерилизующие асбестовые фильтры с целью освобождения от угля и производят лиофильную сушку полученного раствора проксанола.

Этот способ позволяет очистить проксанолы до апирогенного состояния. Но нанопримеси угольной пыли, которые включились в образуемые полоксамером мицеллы, размер которых составляет 10 - 20 нм, практически невозможно удалить, используя только способ стерилизующей фильтрации, что может привести к побочным реакциям при внутривенном введении лекарств, содержащих полоксамеры.

Известен способ, описанный в патенте РФ № 2393849, в котором очищают раствор полоксамера или смесь различных полоксамеров путем пропускания через угольный сорбент и стерилизующий фильтр под давлением газа, не содержащего кислород, прогревают данный раствор в течение 8-24 часов и охлаждают до 16-20°С для полного восстановления прозрачности раствора, водный раствор прогревают при температуре, которая выбирается в диапазоне ± 2°С от температуры помутнения, установленной экспериментальным путем для полученной смеси полоксамеров.

Этот способ не устраняет недостатки предыдущего способа, а длительное прогревание раствора полоксамера без режима термической стерилизации паром под давлением (автоклавирования) при температуре помутнения не обеспечивает стерилизацию и депирогенизацию раствора. Стерильность раствора достигается только путем стерилизующей фильтрации.

Известен способ, описанный в патенте US 8617467, в результате которого получают раствор 1,0% наносуспезии итраконазола, содержащий 0,1% полоксамера 188, 0,1% дезоксихолата и 2,2% глицерина. При температуре термической стерилизации паром под давлением 121^oC происходит помутнение раствора (точка помутнения Полоксамера 188 составляет 110°С) и разрушение наносуспензии, таким образом, для получения стерильной суспензии предлагается использовать оборудование, которое может обеспечить давление от 0,25 до 1500 МПа при рабочей температуре 121^оC, рекомендуемое давление составляет 700 МПа.

Недостатком данного способа является высокая стоимость оборудования, маленькие партии стерильной суспензии, что приводит к высокой себестоимости продукции.

Наиболее близок к заявляемому изобретению является способ, описанный в патенте РФ № 2157241, в котором раствор проксанола растворяют в апирогенной воде в концентрациях от 10 до 15%, далее насыщают раствор углекислым газом в течение 30-40 мин, понижая значение pH раствора до 5-6, затем для повышения уровня обеспечения стерильности фильтруют раствор через мембранный фильтр с порами 0,22 мкм в атмосфере углекислого газа, автоклавируют укупоренные флаконы с раствором проксанола по 200 и 400 мл при давлении 1,1 - 1,2 кг/см², что соответствует температуре 121,1 – 122,6^oC, в течение 12-15 мин, охлаждают раствор и затем прогревают его в течение 12-16 ч при температуре 65-75^oC.

Недостатками данного способа являются возможность регулировки pH раствора только насыщением его углекислым газом; фильтрование раствора в атмосфере углекислого газа, что ведет к удорожанию изготовления раствора; насыщенность раствора углекислым газом мешает добавлению в раствор, например, глюкозы; использование режимов термической стерилизации паром под давлением (1,1 - 1,2 кг/см²), приводящих к сильной степени гелеобразования, не исчезающего в течение 24 часов и более; охлаждение раствора и повторное его нагревание до 65-75^oC является энергетически затратным процессом, не обеспечивающего дополнительной стерильности раствора.

Задачей настоящего изобретения является создание технологически более простого способа получения стерильного раствора, содержащего полоксамер, с использованием термического способа стерилизации паром под давлением, осуществление которого обеспечивает достижение технического результата, который заключается в уменьшении времени восстановления раствора полоксамера после образования геля и сокращении времени процесса термической стерилизации.

Поставленная задача решается тем, что разработан термический способ стерилизации водных растворов полоксамера, включающий

растворение полоксамера в воде для инъекций,

одновременные стерилизующую фильтрацию водного раствора полоксамера и розлив профильтрованного раствора полоксамера в стерильные емкости,

герметизацию емкостей с раствором полоксамера,

термическую стерилизацию паром под давлением емкостей с раствором полоксамера и их охлаждение,

при этом термическую стерилизацию паром под давлением емкостей с раствором полоксамера проводят при давлении от 82,4 до 107,8 кПа.

Стерилизующая фильтрация водного раствора полоксамера перед его розливом в стерильные емкости предназначена для повышения уровня обеспечения стерильности.

Благодаря тому, что давление стерилизации было снижено с 107,9 – 117,7 кПа до 82,4 - 107,8 кПа удалось уменьшить время восстановления раствора после образования геля с 24 и более часов до 20-30 минут.

Целесообразно охлаждение емкостей с раствором полоксамера осуществлять до температуры 30-40°C в течение не менее 2 часов.

Охлаждение емкостей достигается путем снижения давления пара в стерилизаторе после завершения процесса стерилизации в течение не менее 2 часов до достижения температуры 30-40°C, что контролируется датчиком давления и температуры.

В предпочтительном варианте реализации способа по настоящему изобретению термическую стерилизацию паром под давлением емкостей с раствором полоксамера объемом от 2 до 100 мл осуществляют от 8 до 10 минут.

В другом предпочтительном варианте реализации способа по настоящему изобретению термическую стерилизацию паром под давлением емкостей с раствором полоксамера объемом от 100 до 400 мл осуществляют 12 минут.

Предпочтительно в качестве емкостей используют стерильные ампулы или флаконы.

Предпочтительно герметизацию флаконов с раствором полоксамера осуществляют посредством их укупорки стерильными пробками, накрывания стерильными алюминиевыми колпачками и дальнейшей обкатки.

Предпочтительно герметизацию ампул с раствором полоксамера осуществляют посредством запайки.

В еще одном предпочтительном варианте осуществления концентрация полоксамера в растворе составляет от 0,1 вес.%/л до 40 вес.%/л.

Для изготовления готовых форм лекарственных средств обычно используют концентрации полоксамера в растворе от 0,1 вес.%/л до 20% вес.%/л.

При изготовлении лекарственных субстанций экономически целесообразно применять концентрации полоксамера в растворе от 4 вес.%/л до 40 вес.%/л.

Предпочтительно растворение полоксамера в воде для инъекций осуществляют при температуре воды от 5 до 25°C, что связано со свойством полоксамеров хорошо растворяться в указанном диапазоне температур воды.

Предпочтительно в водный раствор полоксамера дополнительно включают натрия хлорид.

Предпочтительно в водный раствор полоксамера дополнительно включают калия хлорид.

В предпочтительном варианте осуществления срок годности полученного раствора полоксамера составляет 3 года.

Полученные заявленным способом стерильные растворы можно использовать в качестве лекарственных средств, а также в качестве субстанций для изготовления лекарственных средств, например, на основе перфторорганических эмульсий.

Примеры осуществления способа.

Пример 1. Получение стерильного водного раствора, содержащего 16% полоксамера торговой марки Эмуксол 268 марки «А».

В металлический резервуар вместимостью 40 л заливают 15 л воды для инъекций, температура которой составляет 7^oC, засыпают частями 4,0 кг полоксамера. Содержимое резервуара перемешивают при помощи лабораторной мешалки типа PW с перемешивающим якорем в форме «Ш», (скорость вращения якоря лежит в пределах 500÷700 об/мин) до полного растворения полоксамера. Доводят объем раствора полоксамера водой для инъекций той же температуры до 25 л.

Стерилизующую фильтрацию проводят в асептических условиях. Приготовленный раствор полоксамера профильтровывают при давлении 68,6 – 147,1 кПа через стерильный гидрофильный мембранный фильтр с диаметром пор 0,2-0,22 мкм. Розлив раствора полоксамера проводят одновременно со стерилизующей фильтрацией: профильтрованный раствор полоксамера поступает непосредственно в стерильные стеклянные флаконы объемом 450 мл для инфузионных препаратов по 400 мл в каждый, далее проводят укупорку флаконов с раствором полоксамера стерильными пробками, накрывают стерильными алюминиевыми колпачками и проводят обкатку. Стерилизацию раствора полоксамера во флаконах проводят в паровом стерилизаторе ВК-75 при давлении 88,3 кПа в течение 12 минут. После завершения процесса термической стерилизации паром под давлением флаконы с раствором полоксамера охлаждают в течение 2,5 часов до 35^oC. Незначительное гелеобразование раствора полоксамера исчезает через 30 минут. Обработанный таким образом раствор полоксамера исследуют на стерильность и пирогенность.

Результаты испытаний приведены в таблице 1.

Таблица 1 – Сравнительная таблица испытаний раствора полоксамера на стерильность и пирогенность в процессе производства

Пример 2. Получение стерильного водного раствора, содержащего 1% полоксамера торговой марки Лутрол F68 (Lutrol F68).

В металлический резервуар вместимостью 40 л заливают 16 л воды для инъекций, температура которой составляет 20^oC, после чего засыпают частями 0,25 кг полоксамера. Содержимое резервуара перемешивают при помощи лабораторной мешалки типа PW с перемешивающим якорем в форме «Ш», (скорость вращения якоря лежит в пределах 500÷700 об/мин) до полного растворения полоксамера. Доводят объем раствора полоксамера водой для инъекций той же температуры до 25 л.

Стерилизующую фильтрацию проводят в асептических условиях. Приготовленный раствор полоксамера профильтровывают при давлении 68,6 – 147,1 кПа через стерильный гидрофильный мембранный фильтр с диаметром пор 0,2-0,22 мкм. Розлив раствора полоксамера проводят одновременно со стерилизующей фильтрацией: профильтрованный раствор полоксамера поступает непосредственно в стерильные стеклянные флаконы объемом 250 мл для инфузионных препаратов по 200 мл в каждый, далее проводят укупорку флаконов с раствором полоксамера стерильными пробками, накрывают стерильными алюминиевыми колпачками и проводят обкатку. Стерилизацию раствора полоксамера во флаконах проводят в паровом стерилизаторе ВК-75 при давлении 98,1 кПа в течение 12 минут. После завершения процесса термической стерилизации паром под давлением флаконы с раствором полоксамера охлаждают в течение 2 часов 10 минут до 30^oC. Незначительное гелеобразование раствора полоксамера исчезает через 20 минут. Обработанный таким образом раствор полоксамера исследуют на стерильность и пирогенность.

Результаты испытаний приведены в таблице 2.

Таблица 2 – Сравнительная таблица испытаний раствора полоксамера на стерильность и пирогенность в процессе производства

Пример 3. Получение стерильного водного раствора, содержащего 28% полоксамера торговой марки Эмуксол 268 марки «А».

В металлический резервуар вместимостью 40 л заливают 16 л воды для инъекций, температура которой составляет 11^oC, засыпают частями 7,0 кг полоксамера. Содержимое резервуара перемешивают при помощи лабораторной мешалки типа PW с перемешивающим якорем в форме «Ш», (скорость вращения якоря лежит в пределах 500÷700 об/мин) до полного растворения полоксамера. Доводят объем раствора полоксамера водой для инъекций той же температуры до 25 л.

Стерилизующую фильтрацию проводят в асептических условиях. Приготовленный раствор полоксамера профильтровывают при давлении 68,6 – 147,1 кПа через стерильный гидрофильный мембранный фильтр с диаметром пор 0,2-0,22 мкм. Розлив раствора полоксамера проводят одновременно со стерилизующей фильтрацией: профильтрованный раствор полоксамера поступает непосредственно в стерильные стеклянные флаконы объемом 250 мл для инфузионных препаратов по 200 мл в каждый, далее проводят укупорку флаконов с раствором полоксамера стерильными пробками, накрывают стерильными алюминиевыми колпачками и проводят обкатку. Стерилизацию раствора полоксамера во флаконах проводят в паровом стерилизаторе ВК-75 при давлении 83,4 кПа в течение 12 минут. После завершения процесса термической стерилизации паром под давлением флаконы с раствором полоксамера охлаждают в течение 3 часов до 40^oC. Гелеобразования раствора полоксамера не наблюдалось. Обработанный таким образом раствор полоксамера исследуют на стерильность и пирогенность.

Результаты испытаний приведены в таблице 3.

Таблица 3 – Сравнительная таблица испытаний раствора полоксамера на стерильность и пирогенность в процессе производства

Пример 4. Получение стерильного водного раствора, содержащего 6% полоксамера торговой марки Эмуксол 268 марки «А» и 0,9% натрия хлорида.

В металлический резервуар вместимостью 40 л заливают 15 л воды для инъекций, температура которой составляет 18^oC, засыпают частями 1,5 кг полоксамера. Содержимое резервуара перемешивают при помощи лабораторной мешалки типа PW с перемешивающим якорем в форме «Ш», (скорость вращения якоря лежит в пределах 500÷700 об/мин) до полного растворения полоксамера. В полученный раствор добавляют 0,36 кг натрия хлорида и перемешивают. Доводят объем раствора полоксамера водой для инъекций той же температуры до 25 л.

Стерилизующую фильтрацию проводят в асептических условиях. Приготовленный раствор полоксамера профильтровывают при давлении 68,6 – 147,1 кПа через стерильный гидрофильный мембранный фильтр с диаметром пор 0,2-0,22 мкм. Розлив раствора полоксамера проводят одновременно со стерилизующей фильтрацией: профильтрованный раствор полоксамера поступает непосредственно в стерильные стеклянные ампулы емкостью 12 мл по 10 мл в каждую с последующей запайкой ампул. Стерилизацию раствора полоксамера в ампулах проводят в паровом стерилизаторе ВК-75 при давлении 85,0 кПа в течение 8 минут. После завершения процесса термической стерилизации паром под давлением ампулы с раствором полоксамера охлаждают в течение 2 часов до 32^oC. Гелеобразования раствора полоксамера не наблюдалось. Обработанный таким образом раствор полоксамера исследуют на стерильность и пирогенность.

Результаты испытаний приведены в таблице 4.

Таблица 4 – Сравнительная таблица испытаний раствора полоксамера на стерильность и пирогенность в процессе производства

Пример 5. Получение стерильного водного раствора, содержащего 16% полоксамера торговой марки Эмуксол 268 марки «А» при давлении 82,0 кПа без предварительной стерилизующей фильтрации.

В металлический резервуар вместимостью 40 л заливают 17 л воды для инъекций, температура которой составляет 7^oC, засыпают частями 4,0 кг полоксамера. Содержимое резервуара перемешивают при помощи лабораторной мешалки типа PW с перемешивающим якорем в форме «Ш», (скорость вращения якоря лежит в пределах 500÷700 об/мин) до полного растворения полоксамера. Доводят объем раствора полоксамера водой для инъекций той же температуры до 25 л.

Розлив раствора полоксамера осуществляют непосредственно в стерильные стеклянные флаконы объемом 450 мл для инфузионных препаратов по 400 мл в каждый, далее проводят укупорку флаконов с раствором полоксамера стерильными пробками, накрывают стерильными алюминиевыми колпачками и проводят обкатку. Стерилизацию раствора полоксамера во флаконах проводят в паровом стерилизаторе ВК-75 при давлении 82,0 кПа в течение 12 минут. После завершения процесса термической стерилизации паром под давлением флаконы с раствором полоксамера охлаждают в течение 2 часов 10 минут до 34^oC. Незначительное гелеобразование раствора полоксамера исчезает через 20 минут. Обработанный таким образом раствор полоксамера исследуют на стерильность и пирогенность.

Результаты испытаний приведены в таблице 5.

Таблица 5 – Сравнительная таблица испытаний раствора полоксамера на стерильность и пирогенность в процессе производства

Пример 6. Получение стерильного водного раствора, содержащего 6% полоксамера торговой марки Эмуксол 268 марки «А» и 0,9% натрия хлорида при давлении 108,0 кПа.

В металлический резервуар вместимостью 40 л заливают 15 л воды для инъекций, температура которой составляет 18^oC, засыпают частями 1,5 кг полоксамера. Содержимое резервуара перемешивают при помощи лабораторной мешалки типа PW с перемешивающим якорем в форме «Ш», (скорость вращения якоря лежит в пределах 500÷700 об/мин) до полного растворения полоксамера. В полученный раствор добавляют 0,36 кг натрия хлорида и перемешивают. Доводят объем раствора полоксамера водой для инъекций той же температуры до 25 л.

Стерилизующую фильтрацию проводят в асептических условиях. Приготовленный раствор полоксамера профильтровывают при давлении 68,6 – 147,1 кПа через стерильный гидрофильный мембранный фильтр с диаметром пор 0,2-0,22 мкм. Розлив раствора полоксамера проводят одновременно со стерилизующей фильтрацией: профильтрованный раствор полоксамера поступает непосредственно в стерильные стеклянные ампулы емкостью 12 мл по 10 мл в каждую с последующей запайкой ампул. Стерилизацию раствора полоксамера в ампулах проводят в паровом стерилизаторе ВК-75 при давлении 108,0 кПа в течение 8 минут. После завершения процесса термической стерилизации паром под давлением ампулы с раствором полоксамера охлаждают в течение 2 часов до 35^oC. Гелеобразование раствора полоксамера исчезает через 25 часов. Обработанный таким образом раствор полоксамера исследуют на стерильность и пирогенность.

Результаты испытаний приведены в таблице 6.

Таблица 6 – Сравнительная таблица испытаний раствора полоксамера на стерильность и пирогенность в процессе производства

Таким образом, создан технологически более простой способ получения стерильного раствора, содержащего полоксамер, с использованием термического способа стерилизации паром под давлением, осуществление которого обеспечивает достижение технического результата, который заключается в уменьшении времени восстановления раствора полоксамера после образования геля и сокращении времени процесса термической стерилизации. При этом полученные водные растворы, содержащие в своем составе, в том числе, и полоксамер, подвергают предварительной стерилизующей фильтрации и термической стерилизации паром в режимах, обеспечивающих стерильность и отсутствие пирогенных примесей, с контролем времени остывания для сохранения свойств полоксамера, о чем свидетельствует прозрачность раствора.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, точнее к технологиям получения стерильных лекарственных средств, лекарственных субстанций и косметических средств, используемых в виде растворов или эмульсий и включающих в свой состав полоксамер. Cпособ включает растворение полоксамера в воде для инъекций, одновременные стерилизующую фильтрацию водного раствора полоксамера и розлив профильтрованного раствора полоксамера в стерильные емкости, герметизацию емкостей с раствором полоксамера, термическую стерилизацию паром под давлением емкостей с раствором полоксамера и их охлаждение, при этом термическую стерилизацию паром под давлением емкостей с раствором полоксамера проводят при давлении от 82,4 до 107,8 кПа, а охлаждение емкостей с раствором полоксамера осуществляют до температуры 30-40°C в течение не менее 2 часов путем снижения давления пара в стерилизаторе после завершения процесса стерилизации. Достигается упрощение и ускорение процесса. 9 з.п. ф-лы, 6 пр., 6 табл.

1. Термический способ стерилизации водных растворов полоксамера, включающий

растворение полоксамера в воде для инъекций,

одновременные стерилизующую фильтрацию водного раствора полоксамера и розлив профильтрованного раствора полоксамера в стерильные емкости,

герметизацию емкостей с раствором полоксамера,

термическую стерилизацию паром под давлением емкостей с раствором полоксамера и их охлаждение,

отличающийся тем, что термическую стерилизацию паром под давлением емкостей с раствором полоксамера проводят при давлении от 82,4 до 107,8 кПа,

а охлаждение емкостей с раствором полоксамера осуществляют до температуры 30-40°C в течение не менее 2 часов путем снижения давления пара в стерилизаторе после завершения процесса стерилизации.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что термическую стерилизацию паром под давлением емкостей с раствором полоксамера объемом от 2 до 100 мл осуществляют от 8 до 10 минут.

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что термическую стерилизацию паром под давлением емкостей с раствором полоксамера объемом от 100 до 400 мл осуществляют 12 минут.

4. Способ по любому из пп. 1-3, отличающийся тем, что в качестве емкостей используют стерильные ампулы или флаконы.

5. Способ по п. 4, отличающийся тем, что герметизацию флаконов с раствором полоксамера осуществляют посредством их укупорки стерильными пробками, накрывания стерильными алюминиевыми колпачками и дальнейшей обкатки.

6. Способ по п. 4, отличающийся тем, что герметизацию ампул с раствором полоксамера осуществляют посредством запайки.

7. Способ по п. 1, отличающийся тем, что концентрация полоксамера в растворе составляет от 0,1 вес.%/л до 40 вес.%/л.

8. Способ по п. 1, отличающийся тем, что растворение полоксамера в воде для инъекций осуществляют при температуре воды от 5 до 25°C.

9. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в водный раствор полоксамера дополнительно включают натрия хлорид.

10. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в водный раствор полоксамера дополнительно включают калия хлорид.