Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к фармацевтической комбинации, включающей ингибитор FGFR4, в частности селективный ингибитор FGFR4, и секвестрант желчных кислот, к применению указанной фармацевтической комбинации в лечении рака и к применению секвестранта желчных кислот для уменьшения или предотвращения побочных эффектов, в частности повышения уровня печеночных ферментов, в процессе лечения ингибитором FGFR4.

Предпосылки создания изобретения

В последнее время наблюдался прогресс в лечении некоторых типов рака, а именно рака, ассоциированного с сигнальным путем FGFR4. Например, WO2015059668 и WO2014/011900 описывают ингибиторы FGFR4, которые можно использовать в лечении рака, в частности рака печени.

Рак печени включает гепатоцеллюлярную карциному (ГЦК), которая является пятой наиболее распространенной формой рака во всем мире и второй самой распространенной причиной смертности, связанной с раком. Потенциально излечивающие методы лечения, такие как хирургическая резекция, пересадка печени или другие местные методы лечения, приводят к выживаемости от 50 до 70% в течение 5 лет для пациентов с ранней стадией ГЦК. Однако, несмотря на успехи в диагностических методах и усиление надзора, в большинстве случаев ГЦК наблюдаются прогрессирующие неоперабельные опухоли. Сорафениб является единственным одобренным препаратом при ГЦК с незначительным улучшением общей выживаемости (ОС) и плохой переносимостью.

Таким образом, существует необходимость в разработке способов лечения рака, включая способы лечения ГЦК, которые имеют одно или несколько из следующих преимуществ: улучшенные профили безопасности, улучшенные профили токсичности, улучшенную эффективность по сравнению со стандартом лечения, переносимость пациентами, преимущества для пациентов с точки зрения общего процента пациентов с объективным ответом, общей выживаемости, времени до прогрессирования.

Так же как для лечения любого рака, фармацевтическая промышленность также должна предоставлять способы облегчения или уменьшения побочных эффектов, связанных с лечением рака, например лечением ГЦК. По-прежнему существует необходимость найти решения, помогающие справляться с побочными эффектами таким образом, чтобы это было оптимальным для пациентов, получающих лечение, особенно для пациентов, страдающих ГЦК.

Сущность изобретения

Авторы настоящего изобретения обнаружили, что секвестрант желчных кислот, такой как холестирамин, облегчает и вызывает регрессию побочных эффектов, таких как повышения уровней аланинаминотрансферазы (ALT), наблюдаемое после введения селективного ингибитора FGFR.

Настоящее изобретение, таким образом, направлено на решение некоторых проблем, описанных выше, путем обеспечения фармацевтической комбинации, включающей ингибитор FGFR4, в частности селективный ингибитор FGFR4, и секвестрант желчных кислот.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической комбинации, включающей ингибитор FGFR4, предпочтительно селективный ингибитор FGFR4, и секвестрант желчных кислот для применения в качестве лекарственного средства.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической комбинации, включающей ингибитор FGFR4, предпочтительно селективный ингибитор FGFR4, и секвестрант желчных кислот для применения в лечении рака, в частности, рака печени.

Еще в одном аспекте изобретение относится к применению секвестранта желчных кислот для уменьшения или предотвращения побочных эффектов, ассоциированных с терапией, направленной на ингибирование FGFR4. Терапия, направленная на ингибирование FGFR, включает введение ингибитора FGFR4, предпочтительно Соединения A или его фармацевтически приемлемой соли, например цитратной соли.

Еще в одном аспекте изобретение относится к применению секвестранта желчных кислот для уменьшения или предотвращения побочных эффектов, ассоциированных с терапией, направленной на ингибирование FGFR4, где побочный эффект не включает диарею.

В другом аспекте изобретение относится к способу для уменьшения числа случаев или тяжести побочных эффектов, ассоциированных с терапией, направленной на ингибирование FGFR4, включающему введение субъекту, нуждающемуся в терапии, направленной на ингибирование FGFR4, комбинации, включающей терапевтически эффективное количество секвестранта желчных кислот и терапевтически эффективное количество ингибитора FGFR4, предпочтительно селективного ингибитора FGFR4

Еще в одном аспекте изобретение относится к схеме лечения, включающей одновременное или последовательное введение секвестранта желчных кислот и ингибитора FGFR4.

Описание чертежей

Фиг. 1 показывает изменение уровня ALT (аланинаминотрансферазы) в сыворотке собак, принимающих ингибитор FGFR4 (N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид, Соединение A, сокращенно Соед. A) одновременно или последовательно с секвестрантом желчных кислот (холестирамином, сокращенно CHO).

Фиг. 2 показывает изменение уровня микроРНК122 в сыворотке собак, принимающих ингибитор FGFR4 (соединение A, сокращенно Соед. A) одновременно или последовательно с холестирамином (сокращенно CHO).

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение относится к фармацевтической комбинации, включающей ингибитор FGFR4, предпочтительно селективный ингибитор FGFR4, и секвестрант желчных кислот.

В настоящем описании ʺфармацевтическая комбинацияʺ относится к нефиксированной комбинации.

Термин ʺнефиксированная комбинацияʺ означает, что активные ингредиенты, например ингибитор FGFR4 (или селективный ингибитор FGFR4) и секвестрант желчных кислот, оба вводят пациенту в виде отдельных средств либо одновременно, либо последовательно без каких-либо конкретных временных ограничений, где такое введение обеспечивает терапевтически эффективные уровни этих двух соединений в организме пациента.

Далее, ʺфармацевтическая комбинация по изобретениюʺ относится к фармацевтической комбинации, включающей ингибитор FGFR4, предпочтительно селективный ингибитор FGFR4, и секвестрант желчных кислот. В конкретном варианте осуществления фармацевтическая комбинация по изобретению относится к N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамиду, необязательно в форме соли лимонной кислоты, и холестирамину.

В контексте настоящей заявки термин ʺактивный ингредиентʺ относится независимо к каждому партнеру по комбинации, т.е. ингибитору FGFR4 и секвестранту желчных кислот.

В контексте настоящей заявки термин ʺFGFR4ʺ относится к рецептору фактора роста фибробластов 4, также известному как CD334, JTK2, TKF.

Терапия, направленная на ингибирование FGFR4, относится к терапии, включающей применение ингибитора FGFR4. В одном варианте осуществления терапия, направленная на ингибирование FGFR4, предназначена для лечения рака. Предпочтительно терапия, направленная на ингибирование FGFR4, предназначена для лечения рака печени, включая ГЦК.

В контексте настоящей заявки ингибитор FGFR4 представляет собой соединение, которое ингибирует FGFR4. Предпочтительно, ингибитор FRFR4 представляет собой селективный ингибитор FGFR4 и, например, представляет собой соединение, которое селективно ингибирует FGFR4 в отличие от FGFR1, FGFR2 и FGFR3. Ингибиторы FGFR4 могут представлять собой малые молекулы или большие молекулы. Ингибиторы FGFR4 по настоящему изобретению предпочтительно представляют собой малые молекулы.

Терапии, включающие FGFR4-блокирующие антитела, описаны, например, в следующих патентных заявках WO2009/009173, WO2007/136893, WO2012/138975, WO2010/026291, WO2008/052798, WO2010/004204, WO2014/105849, WO2014/165287 и WO2016/023894. WO2014/144737, WO2014/145909, WO2014/011900, WO2015/057963, WO2015/057938, WO2015/030021, WO2015/107171, WO2015/059668, WO2016/064960, WO2016/134320, WO2016/134314, WO2016/134294 также описывают низкомолекулярные ингибиторы FGFR4.

В одном варианте осуществления ингибитор FGFR4, используемый в комбинации по изобретению, представляет собой любой из ингибиторов FGFR4, описанных в любой из патентных заявок WO2009/009173, WO2007/136893, WO2012/138975, WO2010/026291, WO2008/052798, WO2010/004204, WO2014/105849, WO2014/165287, WO2016/023894, WO2014/144737, WO2014/145909, WO2014/011900, WO2015/057963, WO2015/057938, WO2015/030021, WO2015/107171, WO2015/059668, WO2016/064960, WO2016/134320, WO2016/134314 и WO2016/134294.

В одном варианте осуществления ингибитор FGFR4, используемый в комбинации по изобретению, представляет собой любой из ингибиторов FGFR4, описанных в WO2014/144737, WO2014/145909, WO2014/011900, WO2015/057963, WO2015/057938, WO2015/030021, WO2015/107171, WO2015/059668, WO2016/064960, WO2016/134320, WO2016/134314, WO2016/134294, в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли.

В одном варианте осуществления ингибитор FGFR4, используемый в комбинации по изобретению, представляет собой соединение, определенное в WO2015059668, в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли.

Поэтому в одном варианте осуществления ингибитор FGFR4, используемый в фармацевтической комбинации по изобретению, представляет собой соединение формулы (I) в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли

(I)

где

V выбран из CH₂, O, CH(OH);

W выбран из CH₂, CH₂CH₂, связи;

X представляет собой C(R^X) или N;

Y представляет собой C(R^Y) или N;

Z представляет собой CH или N;

где, когда X представляет собой N, Y и Z не являются N;

где, когда Y представляет собой N, X и Z не являются N;

где, когда Z представляет собой N, X и Y не являются N;

R^X выбран из водорода, галогена, галогенC₁-C₃алкила, циано, C₁-C₆алкила, гидроксиC₁-C₆алкила;

R^Y выбран из водорода, галогена, C₁-C₃алкила, C₁-C₆алкокси, гидроксиC₁-C₃алкокси, NR^Y1R^Y2, циано, C₁-C₃алкоксиC₁-C₃алкокси, C₁-C₃алкокси-галогенC₁-C₃алкокси, ди(C₁-C₃алкил)аминоC₁-C₆алкокси, O-(CH₂)_0-1-R^Y3,CR^Y6R^Y7, S-C₁-C₃алкила, галогенC₁-C₆алкокси, необязательно замещенного гидрокси группой;

или

R^X и R^Y вместе с кольцом, к которому они присоединены, образуют бициклическую ароматическую кольцевую систему, необязательно дополнительно включающую один или два гетероатома, выбранных из N, O или S, при этом указанная кольцевая система необязательно замещена C₁-C₃алкилом;

R^Y1 представляет собой водород, и

R^Y2 выбран из C₁-C₆алкила; гидроксиC₁-C₆алкила; галогенC₁-C₆алкила, необязательно замещенного гидрокси группой; C₁-C₄алкоксиC₁-C₆алкила; галогенC₁-C₃алкоксиC₁-C₆алкила; (CH₂)_0-1-R^Y4; ди(C₁-C₃алкил)аминоC₁-C₆алкила, замещенного гидрокси группой; бициклоC₅-C₈алкила, необязательно замещенного гидроксиC₁-C₃алкилом; фенила, замещенного группой S(O)₂-CH(CH₃)₂; C₂-C₃алкилсульфоновой кислоты;

или

R^Y1 и R^Y2 вместе с N атомом, к которому они присоединены, образуют насыщенное или ненасыщенное неароматическое 6-членное гетероциклическое кольцо, которое может содержать O атом, при этом указанное кольцо может быть замещено однократно или двукратно группой R^Y5;

R^Y3выбран из хинуклидинила, 4-, 5- или 6-членного насыщенного гетероциклического кольца, включающего по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S, или 5- или 6-членного ароматического гетероциклического кольца, при этом указанное насыщенное или ароматическое гетероциклическое кольцо необязательно замещено C₁-C₃алкилом и/или оксо;

R^Y4 представляет собой 4-, 5- или 6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, включающее по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S, при этом указанное кольцо необязательно замещено C₁-C₃алкилом;

R^Y5 независимо выбран из C₁-C₃алкила, гидрокси, ди(C₁-C₃алкил)аминоC₁-C₃алкила,

или

два R^Y5, присоединенные к одному и тому же атому углерода, образуют вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, 5-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, включающее по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S, при этом указанное кольцо однократно или неоднократно замещено C₁-C₃алкилом;

R^Y6 и R^Y7 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 6-членное насыщенное или ненасыщенное неароматическое гетероциклическое кольцо, включающее один гетероатом, выбранный из N, O или S;

R¹ выбран из водорода; галогена; C₁-C₃алкила; галогенC₁-C₃алкила; гидроксиC₁-C₃алкила; C₃-C₆циклоалкила; CH₂NR²R³; CH(CH₃)NR²R³; C₁-C₃алкоксиC₁-C₃алкила; CH₂CO₂H; C(O)H; C₁-C₃алкокси; 5- или 6-членного насыщенного гетероциклического или ароматического гетероциклического кольца, включающего по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S, при этом указанное кольцо необязательно однократно или неоднократно замещено группой, независимо выбранной из C₁-C₃алкила, галогенC₁-C₃алкила, оксетанила или оксо;

R² выбран из C₁-C₃алкила, ди(C₁-C₃алкил)аминоC₁-C₃алкила;

R³ выбран из C₁-C₃алкила, C(O)C₁-C₃алкила, C(O)-CH₂-OH, C(O)-CH₂-O-CH₃, C(O)-CH₂-N(CH₃)₂, S(O)₂CH₃;

или

R² и R³ вместе с N атомом, к которому они присоединены, образуют насыщенное 5- или 6- членное кольцо, необязательно включающее один дополнительный гетероатом, выбранный из N, N-оксида, O или S, при этом указанное кольцо может быть однократно или неоднократно замещено группой R⁴;

R⁴ независимо выбран из C₁-C₃алкила, ди(C₁-C₃алкил)амино, C(O)CH₃, гидрокси;

или

два R⁴, присоединенные к одному и тому же атому углерода, образуют вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, 4-, 5- или 6-членное неароматическое гетероциклическое кольцо, включающее по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S;

или

два R⁴, присоединенные к одному и тому же кольцевому атому, образуют оксо группу;

R⁵ выбран из водорода или C₁-C₃алкила.

В контексте настоящей заявки термин ʺC₁-C₆алкилʺ относится к углеводородному радикалу с прямой или разветвленной цепью, состоящему только из атомов углерода и водорода, не содержащему никакой ненасыщенности, содержащему от одного до шести атомов углерода, и который связан с остальной частью молекулы простой связью. Термин ʺC_1-C_{4 4}алкилʺ следует интерпретировать аналогичным образом. Термин ʺC₁-C₃алкилʺ следует интерпретировать аналогичным образом. Примеры C₁-C₆алкила включают, но не ограничиваются этим, метил, этил, н-пропил, 1-метилэтил (изопропил), н-бутил, н-пентил и 1,1-диметилэтил (трет-бутил).

В контексте настоящей заявки термин ʺгидроксиC₁-C₆алкилʺ относится к радикалу формулы -R_a-OH, где R_a представляет собой C_1-6алкил, определенный выше. Примеры гидроксиC₁-C₆алкила включают, но не ограничиваются этим, гидроксиметил, 2-гидроксиэтил, 2-гидроксипропил, 3-гидроксипропил и 5-гидроксипентил.

В контексте настоящей заявки термин "C₃-C₆циклоалкил" относится к насыщенным моноциклическим углеводородным группам, включающим 3-6 атомов углерода. Примеры C₃-C₆циклоалкила включают циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.

В контексте настоящей заявки термин "C₁-C₆алкокси" относится к радикалу формулы -OR_a, где R_a представляет собой C_1-C₆алкильный радикал, в общем виде определенный выше. Термин ʺC₁-C₃алкоксиʺ следует интерпретировать аналогичным образом. Примеры C₁-C₆алкокси включают, но не ограничиваются этим, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, пентокси, и гексокси.

В контексте настоящей заявки термин "C₁-C₄алкоксиC₁-C₆алкил" относится к радикалу формулы -R_b-O-R_a, где R_a представляет собой C₁-C₄алкильный радикал и R_b представляет собой C₁-C₆алкильный радикал, определенный выше. Термин ʺC₁-C₃алкоксиC₁-C₆алкилʺ следует интерпретировать аналогичным образом. Атом кислорода может быть связан с любым атомом углерода в любом алкильном радикале. Примеры C₁-C₄алкоксиC₁-C₆алкила включают, но не ограничиваются этим, метокси-метил, метокси-этил, этокси-этил, 1-этокси-пропил и 2-метокси-бутил.

"Галоген" или ʺгалоʺ относится к брому, хлору, фтору или иоду.

В контексте настоящей заявки термин "галогенC₁-C₆алкил" или ʺгалоC₁-C₆алкилʺ относится к C₁-C₆алкильному радикалу, определенному выше, замещенному одним или несколькими галогеновыми радикалами, определенными выше. Примеры галогенC₁-C₆алкила включают, но не ограничиваются этим, трифторметил, дифторметил, фторметил, трихлорметил, 2,2,2-трифторэтил, 1-фторметил-2-фторэтил, 3-бром-2-фторпропил и 1-бромметил-2-бромэтил.

В контексте настоящей заявки термин ʺгалогенC₁-C₃алкоксиʺ относится к C₁-C₃алкокси, определенному выше, замещенному одним или несколькими галогеновыми радикалами, определенными выше. Примеры галогенC₁-C₃алкокси включают, но не ограничиваются этим, трифторметокси, дифторметокси, трифторэтокси.

В контексте настоящей заявки термин ʺгидроксиC₁-C₃алкоксиʺ относится к C_1-C₃алкокси радикалу, определенному выше, где один из атомов водорода C_1-C₃алкокси радикала замещен группой OH. Примеры гидроксиC_1-C₃алкокси включают, но не ограничиваются этим, гидроксиметокси, гидроксиэтокси.

В контексте настоящей заявки термин ʺC₁-C₃алкоксиC₁-C₃алкоксиʺ относится к C₁-C₃алкокси радикалу, определенному выше, где один из атомов водорода C_1-3алкокси радикала замещен -O-C₁-C₃алкилом. Примеры C₁-C₃алкоксиC₁-C₃алкокси включают, но не ограничиваются этим, метоксиметокси, этоксиметокси.

В контексте настоящей заявки термин ʺC₁-C₃алкокси-галогенC₁-C₃алкоксиʺ относится к галогенC₁-C₃алкокси радикалу, определенному выше, где один из атомов водорода галогенC₁-C₃алкокси радикала замещен -O-C₁-C₃алкилом. Примеры C₁-C₃алкокси-галогенC₁-C₃алкокси включают, но не ограничиваются этим, метокситрифторпропилокси.

В контексте настоящей заявки термин "ди(C₁-C₃алкил)аминоC₁-C₆алкил" относится к радикалу формулы -R_a1-N(R_a2)-R_a2, где R_a1 представляет собой C₁-C₆алкильный радикал, определенный выше, и каждый R_a2 представляет собой C₁-C₃алкильный радикал, определенный выше, которые являются одинаковыми или отличными друг от друга. Атом азота может быть связан с любым атомом углерода в любом алкильном радикале. Как описано в настоящей заявке, "диC₁-C₃алкиламиноC₁-C₆алкил" может быть замещен гидрокси группой.

В контексте настоящей заявки термин "ди(C₁-C₃алкил)аминоC₁-C₆алкокси" относится к радикалу формулы -R_a1-N(R_a2)-R_a2, где R_a1 представляет собой C₁-C₆алкокси радикал, определенный выше, и каждый R_a2 представляет собой C₁-C₃алкильный радикал, определенный выше, которые являются одинаковыми или отличными друг от друга.

В контексте настоящей заявки термин ʺ6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, включающее один гетероатом, выбранный из N, O или S,ʺ включает пиперидил, тетрагидропиранил и тетрагидротиопиранил.

В контексте настоящей заявки термин ʺ6-членное ненасыщенное неароматическое гетероциклическое кольцо, включающее один гетероатом, выбранный из N, O или S,ʺ включает, но не ограничивается этим, тетрагидропиридинил, дигидропиранил, дигидротиопиранил.

В контексте настоящей заявки термин ʺ4-, 5- или 6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, включающее по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S,ʺ включает в качестве примеров, но не ограничивается этим, азетидинил, оксетанил, пирролидил, тетрагидрофурил, тетрагидротиенил, пиперидил, пиперазинил, тетрагидропиранил, морфолинил.

В контексте настоящей заявки термин ʺ5-членное насыщенное гетероциклическое кольцоʺ включает в качестве примера, но не ограничивается этим, пирролидин.

В контексте настоящей заявки термин ʺнасыщенное 5- или 6- членное кольцо, необязательно включающее один дополнительный гетероатом, выбранный из N, O или S,ʺ в связи с вариантами осуществления, где R² и R³ вместе с N атомом, к которому они присоединены, образуют указанное кольцо, включает в качестве примеров, но не ограничивается этим, пирролидиновые, оксазолидиновые, пиперазиновые, морфолиновые, тиоморфолиновые кольца.

В контексте настоящей заявки термин ʺ4-, 5- или 6-членное неароматическое гетероциклическое кольцо, включающее по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S,ʺ включает 4-, 5- или 6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, включающее по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S, определенный в настоящей заявке. Оно также включает 4-, 5- или 6-членное ненасыщенное гетероциклическое кольцо, включающее по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S.

В контексте настоящей заявки термин ʺбициклическая ароматическая кольцевая система, необязательно дополнительно включающая один или два гетероатома, выбранных из N, O или S,ʺ включает, но не ограничивается этим, имидазопиридин и изотиазолопиридин.

В контексте настоящей заявки термин ʺбициклоC₅-C₈алкилʺ относится к бициклическим углеводородным группам, включающим 5-8 атомов углерода, включая, но не ограничиваясь этим, бицикло[2.1.1]гексил, бицикло[1.1.1]пентил, бицикло[2.2.1]гептанил, бицикло[2.2.2]октил.

В контексте настоящей заявки термин ʺнеобязательно замещенныйʺ, как используется в описании R^Y, R^X и R^Y вместе, R^Y2, R^Y3, R^Y4 включает незамещенный или замещенный однократно или двукратно.

В контексте настоящей заявки термин ʺзамещенныйʺ, как используется, например, в описании R^Y2, двух R^Y5, включает замещенный однократно или двукратно, предпочтительно однократно.

В контексте настоящей заявки термин ʺнеоднократноʺ, когда он относится к заместителю R⁴, включает 2-, 3-, 4-, 5- или 6-кратно. Предпочтительно, он включает 2- или 3-кратно.

В одном варианте осуществления изобретения ингибитор FGFR4, используемый в комбинации по изобретению, представляет собой соединение в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, как описано в примерах патентной заявки WO2015059668.

Поэтому в одном варианте осуществления ингибитор FGFR4, используемый в комбинации по изобретению, представляет собой соединение в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, выбранное из группы, состоящей из следующих:

7-формил-N-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;

N-(4,5-дихлорпиридин-2-ил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;

N-(5-цианопиридин-2-ил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;

N-(5-хлорпиридин-2-ил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;

7-формил-N-(пиридин-2-ил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;

N-(4,5-диметилпиридин-2-ил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;

7-формил-N-(5-метилпиридин-2-ил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;

N-(5-цианопиримидин-2-ил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;

6-формил-N-(5-метилпиридин-2-ил)-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-4(3H)-карбоксамид;

6-хлор-N-(5-цианопиридин-2-ил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;

7-формил-N-(6-метоксипиримидин-4-ил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;

N-(5-цианопиразин-2-ил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;

N-(5-циано-4-метоксипиридин-2-ил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;

6-формил-N-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-4(3H)-карбоксамид;

6-фтор-7-формил-N-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;

N-(5-хлор-4-((2-(изопропилсульфонил)фенил)амино)пиримидин-2-ил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;

N-(4,5-дицианопиридин-2-ил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;

7-формил-6-(гидроксиметил)-N-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;

N-(5-циано-4-этоксипиридин-2-ил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;

7-формил-6-метил-N-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;

N-(5-цианопиридин-2-ил)-7-формил-6-метил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;

7-формил-N-(5-(1-гидроксипентил)пиридин-2-ил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;

N-(5-циано-4-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-ил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;

N-(4-хлор-5-цианопиридин-2-ил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;

N-(5-циано-4-морфолинoпиридин-2-ил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;

N-(5-циано-4-(4-гидрокси-4-метилпиперидин-1-ил)пиридин-2-ил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;

N-(5-цианопиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;

N-(5-циано-4-(2-метил-2,8-диазаспиро[4.5]декан-8-ил)пиридин-2-ил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;

N-(5-цианопиридин-2-ил)-6-циклопропил-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;

N-(5-циано-4-(3,6-дигидро-2H-пиран-4-ил)пиридин-2-ил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;

N-(5-циано-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиридин-2-ил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;

N-(5-хлор-4-((тетрагидрофуран-3-ил)окси)пиримидин-2-ил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;

N-(5-циано-4-изопропоксипиридин-2-ил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;

N-(5-циано-4-((тетрагидрофуран-2-ил)метокси)пиридин-2-ил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;

N-(5-циано-4-(оксетан-2-илметокси)пиридин-2-ил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;

N-(5-циано-4-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)метокси)пиридин-2-ил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;

N-(5-цианопиридин-2-ил)-6-(дифторметил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;

N-(5-циано-4-(2-(диметиламино)этокси)пиридин-2-ил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;

N-(5-циано-4-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;

N-(5-циано-4-((тетрагидрофуран-3-ил)окси)пиридин-2-ил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;

N-(5-циано-4-(4-гидрокси-4-метилпиперидин-1-ил)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;

7-ацетил-N-(5-цианопиридин-2-ил)-6-((диметиламино)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;

N-(5-циано-4-((тетрагидрофуран-2-ил)метокси)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;

N-(5-циано-4-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)метокси)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;

N-(5-циано-4-(2-метил-2,8-диазаспиро[4.5]декан-8-ил)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;

N-(5-циано-4-((1-метилпирролидин-3-ил)окси)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;

N-(5-циано-4-((1-метилпиперидин-4-ил)окси)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;

N-(5-циано-4-((1-метоксипропан-2-ил)окси)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;

N-(5-циано-4-((тетрагидрофуран-3-ил)окси)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;

N-(5-циано-4-((тетрагидрофуран-3-ил)окси)пиридин-2-ил)-6-((диметиламино)метил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;

2-(8-((5-цианопиридин-2-ил)карбамоил)-2-формил-5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-3-ил)уксусная кислота;

N-(5-циано-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;

N-(5-циано-4-((1-метилпирролидин-3-ил)окси)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;

N-(5-циано-4-(((тетрагидро-2H-пиран-3-ил)метил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;

N-(5-циано-4-((тетрагидрофуран-3-ил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;

N-(5-циано-4-((2-метоксипропил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;

N-(5-хлор-4-((1-метоксипропан-2-ил)окси)пиримидин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;

N-(4-(4-хлор-2-гидроксибутокси)-5-цианопиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;

N-(5-циано-4-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(трифторметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;

N-(5-циано-4-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-ил)-6-циклопропил-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;

N-(5-циано-4-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-ил)-6-(дифторметил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;

N-(5-циано-4-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-ил)-6-((диметиламино)метил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;

N-(5-циано-4-((3-(гидроксиметил)бицикло[2.2.1]гептан-2-ил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;

N-(5-циано-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;

N-(5-циано-4-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(метоксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;

N-(5-цианопиридин-2-ил)-7-формил-6-((N-метилацетамидо)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;

N-(5-хлор-4-((тетрагидрофуран-3-ил)окси)пиримидин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;

N-(5-циано-4-((тетрагидрофуран-3-ил)окси)пиримидин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;

7-формил-6-(гидроксиметил)-N-(4-((тетрагидрофуран-3-ил)окси)пиридин-2-ил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;

N-(5-хлор-4-((тетрагидрофуран-3-ил)окси)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;

N-(5-циано-4-((1-метилпиперидин-3-ил)метокси)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;

N-(5-циано-4-((1-метилпирролидин-2-ил)метокси)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;

N-(5-циано-4-((1-метилпиперидин-2-ил)метокси)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;

N-(5-фторпиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;

N-(5-циано-4-(2-(диметиламино)этокси)пиридин-2-ил)-6-форм-¹³C-ил-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-4(3H)-карбоксамид;

N-(5-циано-4-((1-метилпиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;

N-(5-цианопиридин-2-ил)-7-формил-4-гидрокси-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;

N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;

N-(5-циано-4-(2-((диметиламино)метил)морфолинo)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;

N-(5-циано-4-(хинуклидин-3-илокси)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;

N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;

7-формил-6-(гидроксиметил)-N-(4-((2-метоксиэтил)амино)-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;

N-(5-циано-4-(4-((диметиламино)метил)-4-гидроксипиперидин-1-ил)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;

N-(5-циано-4-((2-гидрокси-2-метилпропил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;

N-(5-циано-4-((3-(диметиламино)-2-гидрокси-2-метилпропил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;

N-(5-циано-4-((2-фторэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;

N-(5-циано-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;

N-(5-циано-4-изопропоксипиридин-2-ил)-7-формил-6-((4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;

N-(5-циано-4-(изопропиламино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;

N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((3-оксоморфолинo)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;

N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((3-гидрокси-2-оксопирролидин-1-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;

N-(5-циано-4-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;

N-(5-циано-4-этилпиридин-2-ил)-6,7-диформил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;

N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((2-оксопиперазин-1-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид гидрохлорид;

N-(5-циано-4-((1-метоксипропан-2-ил)окси)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;

N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((3-метил-5-оксоморфолинo)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;

6-((4-ацетилпиперазин-1-ил)метил)-N-(5-циано-4-изопропоксипиридин-2-ил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;

N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(1-(N-метилацетамидо)этил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;

N-(5-циано-4-изопропоксипиридин-2-ил)-7-формил-6-((2-гидрокси-N-метилацетамидо)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;

N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-6-((N-(2-(диметиламино)этил)ацетамидо)метил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;

N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-6-((N-(2-(диметиламино)этил)метилсульфонамидо)метил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;

N-(5-циано-4-изопропоксипиридин-2-ил)-6-((2-(диметиламино)-N-метилацетамидо)метил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;

N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((2-метокси-N-метилацетамидо)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;

N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((3-оксотиоморфолинo)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;

N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-6-((1,1-диоксидо-3-оксотиоморфолинo)метил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;

N-(5-циано-4-(((4-метилморфолин-2-ил)метил)амино)пиридин-2-ил)-6-(дифторметил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;

N-(5-циано-4-((1,1,1-трифтор-3-метоксипропан-2-ил)окси)пиридин-2-ил)-6-(дифторметил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;

N-(5-циано-4-((2-(трифторметокси)этил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((N-метилацетамидо)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;

6-(2-окса-5-азаспиро[3.4]октан-5-илметил)-N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;

N-(4-((2-(трет-бутокси)этил)амино)-5-цианопиридин-2-ил)-7-формил-6-((4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;

N-(5-циано-4-((2-гидроксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;

N-(5-циано-4-(2-гидроксиэтокси)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;

N-(5-цианопиридин-2-ил)-2-формил-7,8-дигидро-5H-пиридо[2,3-b]азепин-9(6H)-карбоксамид;

N-(5-циано-4-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-ил)-2-формил-7,8-дигидро-5H-пиридо[2,3-b]азепин-9(6H)-карбоксамид;

N-(5-циано-4-((1-метоксипропан-2-ил)окси)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;

7-формил-N-(1-изопропил-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-6-ил)-6-((4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;

7-формил-N-(1-изопропил-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-6-ил)-6-((2-оксопирролидин-1-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;

4-((8-((5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)карбамоил)-2-формил-5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-3-ил)метил)-1-метил-3-оксопиперазин 1-оксид;

N-(5-циано-4-((2-оксопиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((2-оксопирролидин-1-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;

N-(5-циано-4-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-ил)-7-формил-2-метил-6-((4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;

N-(5-циано-4-изопропоксипиридин-2-ил)-7-формил-2-метил-6-((4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;

N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-2-метил-6-((4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;

N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((3-гидрокси-4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;

N-(5-циано-4-изопропоксипиридин-2-ил)-6-формил-2,3-дигидро-1H-пирролo[2,3-b]пиридин-1-карбоксамид;

2-((5-циано-2-(7-формил-6-((4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)метил)-1,2,3,4-тетрагидро-1,8-нафтиридин-1-карбоксамидо)пиридин-4-ил)амино)этил гидросульфат;

N-(4-(бицикло[1.1.1]пентан-1-иламино)-5-цианопиридин-2-ил)-7-формил-6-((4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;

N-(5-циано-4-(тиофен-2-илметокси)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((N-метилацетамидо)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;

N-(5-циано-4-(изопропилтио)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((N-метилацетамидо)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;

N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-6-((3,5-диметилпиперазин-1-ил)метил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;

N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((3,3,4-триметил-2-оксопиперазин-1-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;

6-амино-N-(5-цианопиридин-2-ил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;

N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;

N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-6-(1,3-диметил-1H-пиразол-4-ил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;

N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;

N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(2-метилтиазол-5-ил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;

N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(тиофен-2-ил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;

N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(1H-имидазол-1-ил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;

N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(пиридин-3-ил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;

N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;

N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(3-метил-1H-1,2,4-триазол-1-ил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;

N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(3-метил-2-оксопирролидин-1-ил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;

N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(3-оксоморфолинo)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;

N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(2-оксооксазолидин-3-ил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;

N-(5-циано-4-изопропоксипиридин-2-ил)-7-формил-6-(тетрагидрофуран-3-ил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;

N-(5-циано-4-изопропоксипиридин-2-ил)-7-формил-6-(пиперидин-4-ил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;

N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид; и

N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-6-(1-(2,2-дифторэтил)пиперидин-4-ил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид,

в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли.

Патентная заявка WO2015/059668 описывает получение соединений формулы (I) и конкретные соединения, описанные выше. Дозы активных ингредиентов и схемы введения комбинации по изобретению может определить специалист в данной области.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения ингибитор FGFR4, используемый в комбинации по изобретению, представляет собой N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли.

N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид также указан в настоящей заявке как Соединение A (Соед. A). Соединение A представляет собой высокоселективный ингибитор FGFR4, который ингибирует FGFR4 с IC50 1,1 нМ. В биохимических анализах он показал по меньшей мере в 1000 раз селективность против панели из 65 киназ, и в сканировании с широким охватом кинома, состоящего из 456 киназ, FGFR4 был единственной мишенью Соединения A (см. Porta et al, Abstract 2098, Proceedings: AACR Annual Meeting 2017; April 1-5, 2017). Соединение A также известно как FGF401, и оно показало многообещающую клиническую активность у пациентов с прогрессирующей ГЦК (см. Chan et al, Proceedings: AACR Annual Meeting 2017; April 1-5, 2017).

N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид, например, описан в примере 83 патентной заявки WO2015/059668 и имеет следующую структуру:

.

В одном варианте осуществления изобретения ингибитор FGFR4 представляет собой N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид в свободной форме.

В одном варианте осуществления ингибитор FGFR4 представляет собой N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид в форме соли, предпочтительно в форме соли, описанной в примере 83 патентной заявки WO2015059668.

В одном варианте осуществления изобретения ингибитор FGFR4 представляет собой N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид в форме соли лимонной кислоты.

Ингибитор FGFR4 комбинации по настоящему изобретению, т.е N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид, можно вводить при терапевтически эффективной общей суточной дозе около 25-200 мг или около 50-150 мг (например, раз в день). Общая суточная доза N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида (например, в форме соли лимонной кислоты), которую вводят, может составлять 50 мг, 80 мг, 100 мг, 120 мг или 150 мг. В частности, N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид можно вводить при дозе 80 мг ежедневно или 120 мг ежедневно.

Доза или дозировка ингибитора FGFR4, описанного в настоящей заявке, относится к количеству свободного основания. Например, если указана дозировка 80 мг и используют фармацевтически приемлемую соль ингибитора FGFR4, такую как его цитратная соль, доза 80 мг соответствует количеству свободного основания ингибитора FGFR4, т.е. N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида.

В четырехнедельном исследовании на собаках, где вводили Соединение А, повышение уровня ALT и AST наблюдалось у отдельных собак во всех группах введения разных доз вне зависимости от дозы. Максимальное повышение было 6-кратным и ≤2-кратным для ALT и AST, соответственно (относительно значений до введения дозы), и имело место в течение недели 2 исследования. Как правило, не было дальнейшего увеличения уровней трансаминаз, несмотря на то, что введение продолжали в течение 4 недель, что указывает на уровень адаптации к этим фармакологически-опосредованным эффектам. Восстановление было очевидным к дню 8 после прекращения введения соединения А. Секвестрант желчных кислот, такой как холестирамин (CHO), уменьшал и приводил к обратному развитию опосредованного соединением А повышения уровня ALT у собак, что позволяет предположить, что увеличение ALT, наблюдаемое после введения FGF401, вероятно, обусловлено повышением уровня желчных кислот.

На основании этих наблюдений и примеров прогнозируется, что селективные ингибиторы FGFR4, такие как соединение А, могут обеспечить эффективное терапевтическое средство для пациентов, страдающих раком, в частности раком печени и ГЦК, поскольку можно вызвать регрессию и устранение побочных эффектов путем одновременного или последовательного введения секвестранта желчных кислот, несмотря на риск недостаточной эффективности.

Ингибиторы FGFR4, используемые в настоящем изобретении, можно использовать для лечения пролиферативных заболеваний, таких как рак, в частности рак печени, рак молочной железы, глиобластома, рак предстательной железы, рабдомиосаркома, рак желудка, рак яичников, рак легких, рак толстой кишки, более конкретно рак печени.

Как используется в настоящей заявке, ʺрак печениʺ также относится к гепатоцеллюлярной карциноме (ГЦК).

Ингибитор FGFR4 можно использовать в фармацевтической комбинации по изобретению в виде самостоятельной фармацевтической композиции, включающей указанный ингибитор FGFR4 и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей.

Подобным образом, секвестрант желчных кислот можно использовать в фармацевтической комбинации по изобретению в виде самостоятельной фармацевтической композиции, включающей секвестрант желчных кислот и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей.

В контексте настоящей заявки термин "фармацевтически приемлемый носитель" включает все возможные растворители, дисперсионные среды, покрытия, поверхностно-активные вещества, антиоксиданты, консерванты (например антибактериальные средства, противогрибковые средства), изотонические агенты, агенты, замедляющие абсорбцию, соли, консерванты, стабилизаторы лекарственных средств, связующие, эксципиенты, разрыхлители, смазывающие вещества, подсластители, отдушки, красители и т.п. и их комбинации, как должно быть известно специалистам в данной области (см., например, Remington The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Ed. Pharmaceutical Press, 2013, pp. 1049-1070). За исключением случаев, когда какой-либо обычный носитель несовместим с активным ингредиентом, предполагается его использование в терапевтических или фармацевтических композициях.

Термин "терапевтически эффективное количество" или "терапевтически эффективный уровень" соединения из комбинации по настоящему изобретению относится к количеству соединения по настоящему сочетанию, которое будет вызывать биологический или медицинский ответ субъекта, например, снижение или ингибирование активности фермента или белка, или ослабление симптомов, облегчение состояний, замедление или задержку прогрессирования заболевания, или предотвращение заболевания и т.д.

Например, в одном неограничивающем варианте осуществления термин "терапевтически эффективное количество", когда он относится к ингибитору FGFR4, означает количество соединения-ингибитора FGFR4, которое при введении субъекту эффективно для (1) по меньшей мере частичного облегчения, ингибирования, предотвращения и/или улучшения состояния, или расстройства, или заболевания (i), опосредованного FGFR4, или (ii) связанного с активностью FGFR4, или (iii) характеризующегося активностью (нормальной или аномальной) FGFR4, или (2) снижения или ингибирования активности FGFR4; или (3) уменьшения или ингибирования экспрессии FGFR4. В другом неограничивающем варианте осуществления термин "терапевтически эффективное количество" относится к количеству соединения-ингибитора FGFR4, которое при введении в клетку или ткань, или неклеточный биологический материал, или среду, эффективно для по меньшей мере частичного снижения или ингибирования активности FGFR4.

В другом неограничивающем варианте осуществления термин "терапевтически эффективное количество", когда он относится к секвестранту желчных кислот, означает количество секвестранта желчных кислот, которое при введении субъекту эффективно для по меньшей мере частичного облегчения, ингибирования, предотвращения и/или облегчения тяжести побочного эффекта, связанного с терапией, направленной на ингибирование FGFR4. Терапия, направленная на ингибирование FGFR, включает введение ингибитора FGFR4, предпочтительно соединения A или его фармацевтически приемлемой соли, например цитратной соли.

В контексте настоящей заявки термин ʺсубъектʺ или ʺпациентʺ относится к человеку. Субъект или пациент страдает от пролиферативного расстройства, описанного в настоящей заявке, например, рака, в частности, рака печени, рака молочной железы, глиобластомы, рака предстательной железы, рабдомиосаркомы, рака желудка, рака яичников, рака легких, рака толстой кишки, более конкретно рака печени, который включает ГЦК.

Секвестранты желчных кислот представляют собой ионообменные смолы, которые клинически используются при состояниях, связанных с нарушением абсорбции желчных кислот, таких как, например, диарея. Обзор клинического использования секвестрантов желчных кислот представлен Scaldaferri F. et al. в Intern Emerg Med (2013) 8:205-210.

Секвестрант желчных кислот функционально обладает способностью нарушать энтерогепатическую циркуляцию желчных кислот путем объединения с компонентами желчи и предотвращения их повторного поглощения из кишечника. Примеры секвестранта желчных кислот включают холестирамин, колесевелам, колесевалам гидрохлорид, колестипол или селевамер. В предпочтительном варианте осуществления изобретения секвестрант желчных кислот представляет собой холестирамин.

Секвестранты желчных кислот можно использовать для лечения индуцированной желчными кислотами диареи. Однако настоящее изобретение впервые предусматривает использование секвестранта желчных кислот, предпочтительно при совместном введении с ингибитором FGFR4, включая селективный ингибитор FGFR4, для уменьшения или предотвращения побочных эффектов, связанных с терапевтическим средством, ингибирующим FGFR4, например повышения уровня печеночных ферментов.

Секвестрант желчных кислот, такой как холестирамин, можно принимать при суточной дозе 4-24 г в день. Рекомендуемая схема введения секвестранта желчных кислот предусматривает максимум 1-4 дозы в день, но можно вводить от 1 до 6 доз в день. Холестирамин обычно вводят в виде суспензии, смешанной с водой или другими жидкостями.

В другом аспекте изобретение относится к фармацевтической комбинации по изобретению для применения в качестве лекарственного средства.

В другом аспекте изобретение относится к фармацевтической комбинации по изобретению для применения при лечении заболевания, которое можно лечить путем ингибирования FGFR4. В другом варианте осуществления изобретение относится к фармацевтической комбинации по изобретению для применения при лечении рака. В одном варианте осуществления рак выбран из рака печени, рака молочной железы, глиобластомы, рака предстательной железы, рабдомиосаркомы, рака желудка, рака яичника, рака легкого, рака толстой кишки. В предпочтительном варианте осуществления рак представляет собой рак печени.

В качестве еще одного варианта осуществления изобретение относится к применению фармацевтической комбинации по изобретению в терапии. Еще в одном варианте осуществления терапия предназначена для лечения заболевания, которое можно лечить путем ингибирования FGFR4. В другом варианте осуществления заболевание представляет собой рак. Еще в одном варианте осуществления заболевание выбрано из рака печени, рака молочной железы, глиобластомы, рака предстательной железы, рабдомиосаркомы, рака желудка, рака яичника, рака легкого, рака толстой кишки. В предпочтительном варианте осуществления заболевание представляет собой рак печени.

В другом варианте осуществления изобретение относится к способу лечения заболевания, которое лечат путем ингибирования FGFR4, включающему введение фармацевтической комбинации по изобретению. Еще в одном варианте осуществления изобретение относится к способу лечения заболевания, которое лечат путем ингибирования FGFR4, включающему введение фармацевтической комбинации по изобретению, включающему одновременное или последовательное введение ингибитора FGFR4 и секвестранта желчных кислот.

Другой аспект изобретения относится к открытию, что секвестранты желчных кислот можно использовать одновременно с ингибиторами FGFR4 и, таким образом, уменьшать или предотвращать побочные эффекты, связанные с терапией, направленной на ингибирование FGFR4, например, терапией, включающей введение Соединения A или его фармацевтически приемлемой соли, например, цитратной соли.

Таким образом, в одном варианте осуществления изобретение относится к применению секвестранта желчных кислот для уменьшения или предотвращения побочных эффектов, связанных с терапией, направленной на ингибирование FGFR4. Терапия, направленная на ингибирование FGFR, включает введение ингибитора FGFR4, предпочтительно Соединения A или его фармацевтически приемлемой соли, например цитратной соли.

В важном аспекте настоящего изобретения побочные эффекты, связанные с терапией, направленной на ингибирование FGFR4, не включают диарею.

В другом варианте осуществления изобретение относится к секвестранту желчных кислот для применения для уменьшения или предотвращения побочных эффектов, связанных с терапией, направленной на ингибирование FGFR4, где побочный эффект не включает диарею. Терапия, направленнвя на ингибирование FGFR, включает введение ингибитора FGFR4, предпочтительно Соединения A или его фармацевтически приемлемой соли, например цитратной соли.

В одном варианте осуществления секвестрант желчных кислот представляет собой холестирамин. В одном варианте осуществления терапия, направленная на ингибирование FGFR4, включает применение N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, в частности, в форме соли лимонной кислоты.

В другом варианте осуществления изобретение относится к способу уменьшения или предотвращения побочных эффектов, связанных с терапией, направленной на ингибирование FGFR4, включающему введение секвестранта желчных кислот субъекту, которому вводят ингибитор FGFR4.

В другом варианте осуществления изобретение относится к способу уменьшения частоты или тяжести побочных эффектов, связанных с терапией, направленной на ингибирование FGFR4, включающему введение субъекту, нуждающемуся в лечении средством, ингибирующим FGFR4, комбинации, включающей одновременное или последовательное введение ингибитора FGFR4 и секвестранта желчных кислот.

Побочные эффекты, ассоциированные с терапией, направленной на ингибирование FGFR4, являются такими, которые можно наблюдать во время лечения ингибитором FGFR4, например Соединением А или фармацевтически приемлемой солью, например, цитратной солью.

В одном варианте осуществления побочный эффект, ассоциированный с терапией, направленной на ингибирование FGFR4, представляет собой повышение уровня печеночных ферментов.

Печеночные ферменты, такие как аланинаминотрансаминаза (ALT) и аспартатаминотрансфераза (AST), при их обнаружении в сыворотке, плазме или крови субъекта, могут указывать на воспаление печени и/или повреждение печени. Повышение уровня печеночных ферментов является серьезным побочным эффектом. Некоторые симптомы повышения уровня печеночных ферментов включают слабость, абдоминальную боль с желтухой, отек.

В контексте терапии, направленной на ингибирование FGFR4, повышенный уровень печеночных ферментов в сыворотке, плазме или крови у субъекта, принимающего лечение, направленное на ингибирование FGFR4, может иметь следствием необходимость прекратить лечение.

В другом варианте осуществления побочный эффект, ассоциированный с терапией, направленной на ингибирование FGFR4, представляет собой повышение уровня ALT. В другом варианте осуществления побочный эффект, ассоциированный с терапией, направленной на ингибирование FGFR4, представляет собой повышение уровня AST. В другом варианте осуществления побочный эффект, ассоциированный с терапией, направленной на ингибирование FGFR4, представляет собой повышение уровня микроРНК122.

В контексте настоящей заявки термин ALT относится к аланинаминотрансаминазе, также известной как сывороточная глутамат-пируват-трансаминаза (SGPT).

В контексте настоящей заявки термин AST относится к аспартатаминотрансферазе, также известной как сывороточная глутамат-оксалоацетат-трансаминаза (SGOT).

Используемый в настоящей заявке термин "повышение уровня печеночного фермента" относится к повышению уровня печеночного фермента в сыворотке, плазме или крови субъекта по сравнению с нормальным значением, измеренным стандартными тестами, известными в данной области. Например, нормальное значение ALT в крови составляет от 7 до 55 единиц на литр. Следовательно, в одном варианте осуществления изобретения повышение ALT будет означать, что в крови обнаружено более 55 единиц на литр. В одном варианте осуществления изобретения повышенный уровень ALT представляет собой уровень более чем в 2-3 раза больше верхнего предела нормы, то есть больше чем около 110-165 единиц/литр.

Обычно диапазон для нормального уровня AST составляет от 10 до 40 единиц на литр. Следовательно, в одном варианте осуществления изобретения повышение AST будет означать, что в крови обнаружено более 40 единиц на литр. В одном варианте осуществления изобретения повышенный уровень AST представляет собой уровень более чем в 2-3 раза больше верхнего предела нормы, то есть больше чем около 80-120 единиц/литр.

В одном варианте осуществления изобретение относится к способу снижения уровней ALT до ниже чем 55 единиц на литр сыворотки, плазмы или крови пациента, принимающего лекарственное средство, ингибирующее FGFR4, где указанный пациент имеет уровни ALT, превышающие 55 единиц на литр сыворотки, плазмы или крови, включающему введение указанному пациенту фармацевтической комбинации, включающей ингибитор FGFR4 и секвестрант желчных кислот.

В другом варианте осуществления изобретение относится к способу снижения уровней AST до ниже чем 40 единиц на литр сыворотки, плазмы или крови пациента, принимающего лекарственное средство, ингибирующее FGFR4, где указанный пациент имеет уровни AST, превышающие 40 единиц на литр сыворотки, плазмы или крови, включающему введение указанному пациенту фармацевтической комбинации, включающей ингибитор FGFR4 и секвестрант желчных кислот.

В контексте настоящей заявки микроРНК122, также сокращенно обозначаемая как miR122 и также известная как микроРНК122, представляет собой микроРНК, которая высоко экспрессируется в печени и может рассматриваться как биомаркер повреждения печени. В одном исследовании было обнаружено, что у некоторых животных наблюдалось минимальное или умеренное повышение miR122 по сравнению с соответствующими контролями, у которых после совместного лечения холестирамином наблюдалась тенденция к снижению уровня miR122 (см. Фиг. 2).

Таким образом, в одном варианте осуществления изобретение относится к способу снижения уровня miR122 у пациента, принимающего лечение, направленное на ингибирование FGFR4, включающему введение указанному пациенту фармацевтической комбинации, включающей ингибитор FGFR4 и секвестрант желчных кислот.

Таким образом, настоящее изобретение обеспечивает возможность продолжать приносящее пользу лечение ингибиторами FGFR4, одновременно уменьшая или устраняя побочные эффекты, связанные с указанным лечением.

В другом варианте осуществления изобретение относится к способу уменьшения частоты или тяжести случаев повышения уровня печеночных ферментов в процессе лечения, направленного на ингибирование FGFR4, включающему введение субъекту, нуждающемуся в лечении, направленном на ингибирование FGFR4, комбинации, включающей одновременное или последовательное введение терапевтически эффективного количества ингибитора FGFR4 и терапевтически эффективного количества секвестранта желчных кислот, при этом частота или тяжесть случаев повышения уровня печеночных ферментов в процессе лечения, направленного на ингибирование FGFR4, уменьшается.

В другом варианте осуществления изобретение относится к способу снижения уровня печеночного фермента в сыворотке субъекта, принимающего лечение, направленное на ингибирование FGFR4, включающему введение субъекту количества секвестранта желчных кислот, эффективного для снижения уровня фермента печени.

В другом варианте осуществления изобретение относится к способу снижения уровня микроРНК122 у субъекта, принимающего лечение, направленное на ингибирование FGFR4, включающему введение субъекту количества секвестранта желчных кислот, эффективного для снижения уровня микроРНК122.

Секвестранты желчных кислот продаются на рынке как отдельные лекарственные средства, поэтому их дозировка и способ введения могут соответствовать информации, представленной на вкладыше в упаковку указанного секвестранта желчных кислот, если в настоящей заявке не указано иное.

Оптимальная дозировка каждого партнера по комбинации для применения в качестве лекарственного средства согласно изобретению может быть определена эмпирически для каждого субъекта с использованием известных способов и будет зависеть от множества факторов, включая, но не ограничиваясь этим, степень развития заболевания; возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол и режим питания субъекта; время и путь введения; и другие лечения, которые принимает субъект.

Частота дозирования может варьироваться в зависимости от используемого соединения и конкретного состояния, подлежащего лечению или профилактике. Как правило, использование минимальной дозировки, достаточной для обеспечения эффективного лечения, является предпочтительным. Субъектов, как правило, наблюдают для оценки терапевтической эффективности с использованием анализов, подходящих для состояния, которое лечат или предотвращают, которые должны быть известны специалистам в данной области. Субъектов также обычно наблюдают для оценки эффективности при снижении или предотвращении повышения уровня печеночных ферментов с использованием тестов, обычно используемых в данной области.

Таким образом, в другом аспекте изобретение относится к схеме лечения, включающей одновременное или последовательное введение ингибитора FGFR4 и секвестранта желчных кислот. В одном варианте осуществления ингибитор FGFR4 представляет собой соединение формулы (I), описанное в WO2015059668. В предпочтительном варианте осуществления ингибитор FGFR4 представляет собой N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли.

В одном варианте осуществления секвестрант желчных кислот, используемый в схеме лечения по изобретению, представляет собой холестирамин.

В другом варианте осуществления схема лечения предназначена для лечения заболевания, поддающегося лечению ингибированием FGFR4. В одном варианте осуществления заболевание выбрано из рака печени, рака молочной железы, глиобластомы, рака предстательной железы, рабдомиосаркомы, рака желудка, рака яичника, рака легкого, рака толстой кишки. В предпочтительном варианте осуществления заболевание представляет собой рак печени.

В настоящей заявке описаны различные варианты осуществления изобретения. Должно быть понятно, что признаки, определенные в каждом варианте осуществления, могут быть объединены с другими определенными признаками с обеспечением дополнительных вариантов осуществления настоящего изобретения.

Вариант осуществления 1. Фармацевтическая комбинация, включающая ингибитор FGFR4 и секвестрант желчных кислот.

Вариант осуществления 2. Фармацевтическая комбинация в соответствии с вариантом осуществления 1, где ингибитор FGFR4 представляет собой соединение формулы (I) в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли

(I)

где

V выбран из CH₂, O, CH(OH);

W выбран из CH₂, CH₂CH₂, связи;

X представляет собой C(R^X) или N;

Y представляет собой C(R^Y) или N;

Z представляет собой CH или N;

где, когда X представляет собой N, Y и Z не являются N;

где, когда Y представляет собой N, X и Z не являются N;

где, когда Z представляет собой N, X и Y не являются N;

R^X выбран из водорода, галогена, галогенC₁-C₃алкила, циано, C₁-C₆алкила, гидроксиC₁-C₆алкила;

R^Y выбран из водорода, галогена, C₁-C₃алкила, C₁-C₆алкокси, гидроксиC₁-C₃алкокси, NR^Y1R^Y2, циано, C₁-C₃алкоксиC₁-C₃алкокси, C₁-C₃алкокси-галогенC₁-C₃алкокси, ди(C₁-C₃алкил)аминоC₁-C₆алкокси, O-(CH₂)_0-1-R^Y3,CR^Y6R^Y7, S-C₁-C₃алкила, галогенC₁-C₆алкокси, необязательно замещенного гидрокси группой;

или

R^X и R^Y вместе с кольцом, к которому они присоединены, образуют бициклическую ароматическую кольцевую систему, необязательно дополнительно включающую один или два гетероатома, выбранных из N, O или S, при этом указанная кольцевая система необязательно замещена C₁-C₃алкилом;

R^Y1 представляет собой водород, и

R^Y2 выбран из C₁-C₆алкила; гидроксиC₁-C₆алкила; галогенC₁-C₆алкила, необязательно замещенного гидрокси группой; C₁-C₄алкоксиC₁-C₆алкила; галогенC₁-C₃алкоксиC₁-C₆алкила; (CH₂)_0-1-R^Y4; ди(C₁-C₃алкил)аминоC₁-C₆алкила, замещенного гидрокси группой; бициклоC₅-C₈алкила, необязательно замещенного гидроксиC₁-C₃алкилом; фенила, замещенного группой S(O)₂-CH(CH₃)₂; C₂-C₃алкилсульфоновой кислоты;

или

R^Y1 и R^Y2 вместе с N атомом, к которому они присоединены, образуют насыщенное или ненасыщенное неароматическое 6-членное гетероциклическое кольцо, которое может содержать O атом, при этом указанное кольцо может быть однократно или двукратно замещено группой R^Y5;

R^Y3выбран из хинуклидинила, 4-, 5- или 6-членного насыщенного гетероциклического кольца, включающего по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S, или 5- или 6-членного ароматического гетероциклического кольца, при этом указанное насыщенное или ароматическое гетероциклическое кольцо необязательно замещено C₁-C₃алкилом и/или оксо;

R^Y4 представляет собой 4-, 5- или 6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, включающее по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S, при этом указанное кольцо необязательно замещено C₁-C₃алкилом;

R^Y5 независимо выбран из C₁-C₃алкила, гидрокси, ди(C₁-C₃алкил)аминоC₁-C₃алкила,

или

два R^Y5, присоединенные к одному и тому же атому углерода, образуют вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, 5-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, включающее по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S, при этом указанное кольцо однократно или неоднократно замещено C₁-C₃алкилом;

R^Y6 и R^Y7 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 6-членное насыщенное или ненасыщенное неароматическое гетероциклическое кольцо, включающее один гетероатом, выбранный из N, O или S;

R¹ выбран из водорода; галогена; C₁-C₃алкила; галогенC₁-C₃алкила; гидроксиC₁-C₃алкила; C₃-C₆циклоалкила; CH₂NR²R³; CH(CH₃)NR²R³; C₁-C₃алкоксиC₁-C₃алкила; CH₂CO₂H; C(O)H; C₁-C₃алкокси; 5- или 6-членного насыщенного гетероциклического или ароматического гетероциклического кольца, включающего по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S, при этом указанное кольцо необязательно однократно или неоднократно замещено группой, независимо выбранной из C₁-C₃алкила, галогенC₁-C₃алкила, оксетанила или оксо;

R² выбран из C₁-C₃алкила, ди(C₁-C₃алкил)аминоC₁-C₃алкила;

R³ выбран из C₁-C₃алкила, C(O)C₁-C₃алкила, C(O)-CH₂-OH, C(O)-CH₂-O-CH₃, C(O)-CH₂-N(CH₃)₂, S(O)₂CH₃;

или

R² и R³ вместе с N атомом, к которому они присоединены, образуют насыщенное 5- или 6-членное кольцо, необязательно включающее один дополнительный гетероатом, выбранный из N, N-оксида, O или S, при этом указанное кольцо может быть однократно или неоднократно замещено группой R⁴;

R⁴ независимо выбран из C₁-C₃алкила, ди(C₁-C₃алкил)амино, C(O)CH₃, гидрокси;

или

два R⁴, присоединенные к одному и тому же атому углерода, образуют вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, 4-, 5- или 6-членное неароматическое гетероциклическое кольцо, включающее по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S;

или

два R⁴, присоединенные к одному и тому же кольцевому атому, образуют оксо группу;

R⁵ выбран из водорода или C₁-C₃алкила.

Вариант осуществления 3. Фармацевтическая комбинация в соответствии с вариантом осуществления 1 или 2, где ингибитор FGFR4 выбран из

7-формил-N-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;

N-(4,5-дихлорпиридин-2-ил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;

N-(5-цианопиридин-2-ил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;

N-(5-хлорпиридин-2-ил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;

7-формил-N-(пиридин-2-ил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;

N-(4,5-диметилпиридин-2-ил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;

7-формил-N-(5-метилпиридин-2-ил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;

N-(5-цианопиримидин-2-ил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;

6-формил-N-(5-метилпиридин-2-ил)-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-4(3H)-карбоксамида;

6-хлор-N-(5-цианопиридин-2-ил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;

7-формил-N-(6-метоксипиримидин-4-ил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;

N-(5-цианопиразин-2-ил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;

N-(5-циано-4-метоксипиридин-2-ил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;

6-формил-N-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-4(3H)-карбоксамида;

6-фтор-7-формил-N-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;

N-(5-хлор-4-((2-(изопропилсульфонил)фенил)амино)пиримидин-2-ил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;

N-(4,5-дицианопиридин-2-ил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;

7-формил-6-(гидроксиметил)-N-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;

N-(5-циано-4-этоксипиридин-2-ил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;

7-формил-6-метил-N-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;

N-(5-цианопиридин-2-ил)-7-формил-6-метил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;

7-формил-N-(5-(1-гидроксипентил)пиридин-2-ил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;

N-(5-циано-4-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-ил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;

N-(4-хлор-5-цианопиридин-2-ил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;

N-(5-циано-4-морфолинoпиридин-2-ил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;

N-(5-циано-4-(4-гидрокси-4-метилпиперидин-1-ил)пиридин-2-ил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;

N-(5-цианопиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;

N-(5-циано-4-(2-метил-2,8-диазаспиро[4.5]декан-8-ил)пиридин-2-ил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;

N-(5-цианопиридин-2-ил)-6-циклопропил-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;

N-(5-циано-4-(3,6-дигидро-2H-пиран-4-ил)пиридин-2-ил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;

N-(5-циано-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиридин-2-ил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;

N-(5-хлор-4-((тетрагидрофуран-3-ил)окси)пиримидин-2-ил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;

N-(5-циано-4-изопропоксипиридин-2-ил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;

N-(5-циано-4-((тетрагидрофуран-2-ил)метокси)пиридин-2-ил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;

N-(5-циано-4-(оксетан-2-илметокси)пиридин-2-ил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;

N-(5-циано-4-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)метокси)пиридин-2-ил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;

N-(5-цианопиридин-2-ил)-6-(дифторметил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;

N-(5-циано-4-(2-(диметиламино)этокси)пиридин-2-ил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;

N-(5-циано-4-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;

N-(5-циано-4-((тетрагидрофуран-3-ил)окси)пиридин-2-ил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;

N-(5-циано-4-(4-гидрокси-4-метилпиперидин-1-ил)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;

7-ацетил-N-(5-цианопиридин-2-ил)-6-((диметиламино)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;

N-(5-циано-4-((тетрагидрофуран-2-ил)метокси)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;

N-(5-циано-4-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)метокси)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;

N-(5-циано-4-(2-метил-2,8-диазаспиро[4.5]декан-8-ил)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;

N-(5-циано-4-((1-метилпирролидин-3-ил)окси)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;

N-(5-циано-4-((1-метилпиперидин-4-ил)окси)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;

N-(5-циано-4-((1-метоксипропан-2-ил)окси)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;

N-(5-циано-4-((тетрагидрофуран-3-ил)окси)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;

N-(5-циано-4-((тетрагидрофуран-3-ил)окси)пиридин-2-ил)-6-((диметиламино)метил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;

2-(8-((5-цианопиридин-2-ил)карбамоил)-2-формил-5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-3-ил)уксусной кислоты;

N-(5-циано-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;

N-(5-циано-4-((1-метилпирролидин-3-ил)окси)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;

N-(5-циано-4-(((тетрагидро-2H-пиран-3-ил)метил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;

N-(5-циано-4-((тетрагидрофуран-3-ил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;

N-(5-циано-4-((2-метоксипропил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;

N-(5-хлор-4-((1-метоксипропан-2-ил)окси)пиримидин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;

N-(4-(4-хлор-2-гидроксибутокси)-5-цианопиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;

N-(5-циано-4-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(трифторметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;

N-(5-циано-4-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-ил)-6-циклопропил-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;

N-(5-циано-4-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-ил)-6-(дифторметил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;

N-(5-циано-4-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-ил)-6-((диметиламино)метил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;

N-(5-циано-4-((3-(гидроксиметил)бицикло[2.2.1]гептан-2-ил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;

N-(5-циано-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;

N-(5-циано-4-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(метоксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;

N-(5-цианопиридин-2-ил)-7-формил-6-((N-метилацетамидо)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;

N-(5-хлор-4-((тетрагидрофуран-3-ил)окси)пиримидин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;

N-(5-циано-4-((тетрагидрофуран-3-ил)окси)пиримидин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;

7-формил-6-(гидроксиметил)-N-(4-((тетрагидрофуран-3-ил)окси)пиридин-2-ил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;

N-(5-хлор-4-((тетрагидрофуран-3-ил)окси)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;

N-(5-циано-4-((1-метилпиперидин-3-ил)метокси)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;

N-(5-циано-4-((1-метилпирролидин-2-ил)метокси)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;

N-(5-циано-4-((1-метилпиперидин-2-ил)метокси)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;

N-(5-фторпиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;

N-(5-циано-4-(2-(диметиламино)этокси)пиридин-2-ил)-6-форм-¹³C-ил-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-4(3H)-карбоксамида;

N-(5-циано-4-((1-метилпиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;

N-(5-цианопиридин-2-ил)-7-формил-4-гидрокси-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;

N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;

N-(5-циано-4-(2-((диметиламино)метил)морфолинo)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;

N-(5-циано-4-(хинуклидин-3-илокси)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;

N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;

7-формил-6-(гидроксиметил)-N-(4-((2-метоксиэтил)амино)-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;

N-(5-циано-4-(4-((диметиламино)метил)-4-гидроксипиперидин-1-ил)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;

N-(5-циано-4-((2-гидрокси-2-метилпропил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;

N-(5-циано-4-((3-(диметиламино)-2-гидрокси-2-метилпропил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;

N-(5-циано-4-((2-фторэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;

N-(5-циано-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;

N-(5-циано-4-изопропоксипиридин-2-ил)-7-формил-6-((4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;

N-(5-циано-4-(изопропиламино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;

N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((3-оксоморфолинo)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;

N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((3-гидрокси-2-оксопирролидин-1-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;

N-(5-циано-4-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;

N-(5-циано-4-этилпиридин-2-ил)-6,7-диформил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;

N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((2-оксопиперазин-1-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид гидрохлорида;

N-(5-циано-4-((1-метоксипропан-2-ил)окси)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;

N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((3-метил-5-оксоморфолинo)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;

6-((4-ацетилпиперазин-1-ил)метил)-N-(5-циано-4-изопропоксипиридин-2-ил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;

N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(1-(N-метилацетамидо)этил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;

N-(5-циано-4-изопропоксипиридин-2-ил)-7-формил-6-((2-гидрокси-N-метилацетамидо)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;

N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-6-((N-(2-(диметиламино)этил)ацетамидо)метил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;

N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-6-((N-(2-(диметиламино)этил)метилсульфонамидо)метил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;

N-(5-циано-4-изопропоксипиридин-2-ил)-6-((2-(диметиламино)-N-метилацетамидо)метил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;

N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((2-метокси-N-метилацетамидо)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;

N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((3-оксотиоморфолинo)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;

N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-6-((1,1-диоксидо-3-оксотиоморфолинo)метил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;

N-(5-циано-4-(((4-метилморфолин-2-ил)метил)амино)пиридин-2-ил)-6-(дифторметил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;

N-(5-циано-4-((1,1,1-трифтор-3-метоксипропан-2-ил)окси)пиридин-2-ил)-6-(дифторметил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;

N-(5-циано-4-((2-(трифторметокси)этил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((N-метилацетамидо)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;

6-(2-окса-5-азаспиро[3.4]октан-5-илметил)-N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;

N-(4-((2-(трет-бутокси)этил)амино)-5-цианопиридин-2-ил)-7-формил-6-((4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;

N-(5-циано-4-((2-гидроксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;

N-(5-циано-4-(2-гидроксиэтокси)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;

N-(5-цианопиридин-2-ил)-2-формил-7,8-дигидро-5H-пиридо[2,3-b]азепин-9(6H)-карбоксамида;

N-(5-циано-4-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-ил)-2-формил-7,8-дигидро-5H-пиридо[2,3-b]азепин-9(6H)-карбоксамида;

N-(5-циано-4-((1-метоксипропан-2-ил)окси)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;

7-формил-N-(1-изопропил-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-6-ил)-6-((4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;

7-формил-N-(1-изопропил-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-6-ил)-6-((2-оксопирролидин-1-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;

4-((8-((5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)карбамоил)-2-формил-5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-3-ил)метил)-1-метил-3-оксопиперазин 1-оксида;

N-(5-циано-4-((2-оксопиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((2-оксопирролидин-1-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;

N-(5-циано-4-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-ил)-7-формил-2-метил-6-((4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;

N-(5-циано-4-изопропоксипиридин-2-ил)-7-формил-2-метил-6-((4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;

N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-2-метил-6-((4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;

N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((3-гидрокси-4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;

N-(5-циано-4-изопропоксипиридин-2-ил)-6-формил-2,3-дигидро-1H-пирролo[2,3-b]пиридин-1-карбоксамида;

2-((5-циано-2-(7-формил-6-((4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)метил)-1,2,3,4-тетрагидро-1,8-нафтиридин-1-карбоксамидо)пиридин-4-ил)амино)этилгидросульфата;

N-(4-(бицикло[1.1.1]пентан-1-иламино)-5-цианопиридин-2-ил)-7-формил-6-((4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;

N-(5-циано-4-(тиофен-2-илметокси)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((N-метилацетамидо)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;

N-(5-циано-4-(изопропилтио)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((N-метилацетамидо)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;

N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-6-((3,5-диметилпиперазин-1-ил)метил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;

N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((3,3,4-триметил-2-оксопиперазин-1-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;

6-амино-N-(5-цианопиридин-2-ил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;

N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;

N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-6-(1,3-диметил-1H-пиразол-4-ил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;

N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;

N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(2-метилтиазол-5-ил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;

N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(тиофен-2-ил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;

N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(1H-имидазол-1-ил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;

N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(пиридин-3-ил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;

N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;

N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(3-метил-1H-1,2,4-триазол-1-ил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;

N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(3-метил-2-оксопирролидин-1-ил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;

N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(3-оксоморфолинo)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;

N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(2-оксооксазолидин-3-ил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;

N-(5-циано-4-изопропоксипиридин-2-ил)-7-формил-6-(тетрагидрофуран-3-ил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;

N-(5-циано-4-изопропоксипиридин-2-ил)-7-формил-6-(пиперидин-4-ил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;

N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида; и

N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-6-(1-(2,2-дифторэтил)пиперидин-4-ил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида

в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли.

Вариант осуществления 4. Фармацевтическая комбинация в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-3, где ингибитор FGFR4 представляет собой N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли.

Вариант осуществления 5. Фармацевтическая комбинация в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-4, где ингибитор FGFR4 представляет собой N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид в форме соли лимонной кислоты.

Вариант осуществления 6. Фармацевтическая комбинация в соответствии с любым из предшествующих вариантов осуществления, где секвестрант желчных кислот выбран из холестирамина, колесевелама, колесевелама гидрохлорида, колестипола или селевамера.

Вариант осуществления 7. Фармацевтическая комбинация в соответствии с вариантом осуществления 6, где секвестрант желчных кислот представляет собой холестирамин.

Вариант осуществления 8. Фармацевтическая комбинация в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-7 для применения в качестве лекарственного средства.

Вариант осуществления 9. Фармацевтическая комбинация в соответствии с вариантом осуществления 8 для применения в лечении рака.

Вариант осуществления 10. Фармацевтическая комбинация в соответствии с вариантом осуществления 8 для применения в лечении рака печени, рака молочной железы, глиобластомы, рака предстательной железы, рабдомиосаркомы, рака желудка, рака яичников, рака легких, рака толстой кишки.

Вариант осуществления 11. Фармацевтическая комбинация в соответствии с вариантом осуществления 8 для применения в лечении рака печени.

Вариант осуществления 12. Секвестрант желчных кислот для применения для уменьшения или предотвращения побочных эффектов, ассоциированных с терапией, направленной на ингибирование FGFR4.

Вариант осуществления 13. Секвестрант желчных кислот для применения в соответствии с вариантом осуществления 12, где побочные эффекты включают повышение уровня печеночных ферментов в сыворотке, плазме или крови субъекта, принимающего терапию, направленную на ингибирование FGFR4.

Вариант осуществления 14. Секвестрант желчных кислот для применения в соответствии с вариантом осуществления 13, где печеночный фермент представляет собой аланинаминотрансферазу (ALT).

Вариант осуществления 15. Секвестрант желчных кислот для применения в соответствии с вариантом осуществления 13, где печеночный фермент представляет собой аспартатаминотрансферазу (AST).

Вариант осуществления 16. Секвестрант желчных кислот для применения в соответствии с вариантом осуществления 12, где побочные эффекты включают повышение уровня микроРНК122 у субъекта, принимающего терапию, направленную на ингибирование FGFR4.

Вариант осуществления 17. Секвестрант желчных кислот для применения в соответствии с любым из вариантов осуществления 12-16, который выбран из холестирамина, колесевелама, колесевелама гидрохлорида, колестипола или селевамера.

Вариант осуществления 18. Секвестрант желчных кислот для применения в соответствии с вариантом осуществления 17, который представляет собой холестирамин.

Вариант осуществления 19. Фармацевтическая комбинация, включающая секвестрант желчных кислот и ингибитор FGFR4, для применения в способе уменьшения числа случаев или тяжести побочных эффектов, ассоциированных с терапией, направленной на ингибирование FGFR4, при этом способ включает одновременное или последовательное введение субъекту, нуждающемуся в терапии, направленной на ингибирование FGFR4, указанной фармацевтической комбинации.

Вариант осуществления 20. Фармацевтическая комбинация для применения в соответствии с вариантом осуществления 19, где секвестрант желчных кислот выбран из холестирамина, колесевелама, колесевелама гидрохлорида, колестипола или селевамера.

Вариант осуществления 21. Фармацевтическая комбинация для применения в соответствии с вариантом осуществления 19, где секвестрант желчных кислот представляет собой холестирамин.

Вариант осуществления 22. Фармацевтическая комбинация для применения в соответствии с любым из вариантов осуществления 19-21, где ингибитор FGFR4 представляет собой соединение формулы (I) в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли

(I)

где

V выбран из CH₂, O, CH(OH);

W выбран из CH₂, CH₂CH₂, связи;

X представляет собой C(R^X) или N;

Y представляет собой C(R^Y) или N;

Z представляет собой CH или N;

где, когда X представляет собой N, Y и Z не являются N;

где, когда Y представляет собой N, X и Z не являются N;

где, когда Z представляет собой N, X и Y не являются N;

R^X выбран из водорода, галогена, галогенC₁-C₃алкила, циано, C₁-C₆алкила, гидроксиC₁-C₆алкила;

R^Y выбран из водорода, галогена, C₁-C₃алкила, C₁-C₆алкокси, гидроксиC₁-C₃алкокси, NR^Y1R^Y2, циано, C₁-C₃алкоксиC₁-C₃алкокси, C₁-C₃алкокси-галогенC₁-C₃алкокси, ди(C₁-C₃алкил)аминоC₁-C₆алкокси, O-(CH₂)_0-1-R^Y3,CR^Y6R^Y7, S-C₁-C₃алкила, галогенC₁-C₆алкокси, необязательно замещенного гидрокси группой;

или

R^X и R^Y вместе с кольцом, к которому они присоединены, образуют бициклическую ароматическую кольцевую систему, необязательно дополнительно включающую один или два гетероатома, выбранных из N, O или S, при этом указанная кольцевая система необязательно замещена C₁-C₃алкилом;

R^Y1 представляет собой водород, и

R^Y2 выбран из C₁-C₆алкила; гидроксиC₁-C₆алкила; галогенC₁-C₆алкила, необязательно замещенного гидрокси группой; C₁-C₄алкоксиC₁-C₆алкила; галогенC₁-C₃алкоксиC₁-C₆алкила; (CH₂)_0-1-R^Y4; ди(C₁-C₃алкил)аминоC₁-C₆алкила, замещенного гидрокси группой; бициклоC₅-C₈алкила, необязательно замещенного гидроксиC₁-C₃алкилом; фенила, замещенного группой S(O)₂-CH(CH₃)₂; C₂-C₃алкилсульфоновой кислоты;

или

R^Y1 и R^Y2 вместе с N атомом, к которому они присоединены, образуют насыщенное или ненасыщенное неароматическое 6-членное гетероциклическое кольцо, которое может содержать O атом, при этом указанное кольцо может быть однократно или двукратно замещено группой R^Y5;

R^Y3выбран из хинуклидинила, 4-, 5- или 6-членного насыщенного гетероциклического кольца, включающего по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S, или 5- или 6-членного ароматического гетероциклического кольца, при этом указанное насыщенное или ароматическое гетероциклическое кольцо необязательно замещено C₁-C₃алкилом и/или оксо;

R^Y4 представляет собой 4-, 5- или 6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, включающее по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S, при этом указанное кольцо необязательно замещено C₁-C₃алкилом;

R^Y5 независимо выбран из C₁-C₃алкила, гидрокси, ди(C₁-C₃алкил)аминоC₁-C₃алкила,

или

два R^Y5, присоединенные к одному и тому же атому углерода, образуют вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, 5-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, включающее по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S, при этом указанное кольцо однократно или неоднократно замещено C₁-C₃алкилом;

R^Y6 и R^Y7 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 6-членное насыщенное или ненасыщенное неароматическое гетероциклическое кольцо, включающее один гетероатом, выбранный из N, O или S;

R¹ выбран из водорода; галогена; C₁-C₃алкила; галогенC₁-C₃алкила; гидроксиC₁-C₃алкила; C₃-C₆циклоалкила; CH₂NR²R³; CH(CH₃)NR²R³; C₁-C₃алкоксиC₁-C₃алкила; CH₂CO₂H; C(O)H; C₁-C₃алкокси; 5- или 6-членного насыщенного гетероциклического или ароматического гетероциклического кольца, включающего по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S, при этом указанное кольцо необязательно однократно или неоднократно замещено группой, независимо выбранной из C₁-C₃алкила, галогенC₁-C₃алкила, оксетанила или оксо;

R² выбран из C₁-C₃алкила, ди(C₁-C₃алкил)аминоC₁-C₃алкила;

R³ выбран из C₁-C₃алкила, C(O)C₁-C₃алкила, C(O)-CH₂-OH, C(O)-CH₂-O-CH₃, C(O)-CH₂-N(CH₃)₂, S(O)₂CH₃;

или

R² и R³ вместе с N атомом, к которому они присоединены, образуют насыщенное 5- или 6- членное кольцо, необязательно включающее один дополнительный гетероатом, выбранный из N, N-оксида, O или S, при этом указанное кольцо может быть однократно или неоднократно замещено группой R⁴;

R⁴ независимо выбран из C₁-C₃алкила, ди(C₁-C₃алкил)амино, C(O)CH₃, гидрокси;

или

два R⁴, присоединенные к одному и тому же атому углерода, образуют вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, 4-, 5- или 6-членное неароматическое гетероциклическое кольцо, включающее по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S;

или

два R⁴, присоединенные к одному и тому же кольцевому атому, образуют оксо группу;

R⁵ выбран из водорода или C₁-C₃алкила.

Вариант осуществления 23. Фармацевтическая комбинация для применения в соответствии с любым из вариантов осуществления 19-22, где ингибитор FGFR4 выбран из