ДВОЙНЫЕ АНТАГОНИСТЫ РЕЦЕПТОРА НЕЙРОКИНИН-1/НЕЙРОКИНИН-3 ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ, ЗАВИСИМЫХ ОТ ПОЛОВЫХ ГОРМОНОВ Российский патент 2021 года по МПК C07D498/04 A61K31/5365 A61P15/00 A61P5/24 A61P43/00 

Область техники

Данное изобретение относится к способу лечения у млекопитающего заболеваний, зависимых от половых гормонов, для которых требуется подавление гонадотропинов и/или подавление андрогенов. В соответствии с настоящим изобретением, подавление гонадотропинов и/или андрогенов достигается путем введения двойного антагониста рецептора нейрокинин-1 (NK-1, от англ. - neurokinin 1) и рецептора нейрокинин-3 (NK-3, от англ. - neurokinin 3) (далее именуемых двойными антагонистами рецептора NK-1/NK-3). Подходящие двойные антагонисты рецептора NK-1/NK-3, используемые в настоящем изобретении, представлены описанными в данной работе соединениями.

Предшествующий уровень техники

Андрогены широко известны как мужские половые гормоны. Андрогенные гормоны - это стероиды, которые вырабатываются у взрослых мужчин семенниками, а у взрослых женщин - тека-клетками яичников; и в меньшем количестве - корой надпочечников, или могут быть синтезированы в лаборатории. Андрогенные стероиды играют важную роль во многих физиологических процессах, включая развитие и поддержание мужских половых характеристик, таких как мышечная и костная масса, рост предстательной железы, сперматогенез и оволосение по мужскому типу. Эндогенные стероидные андрогены включают тестостерон и дигидротестостерон (DHT, от англ. - dihydrotestosterone). Тестостерон представляет собой основной стероид, секретируемый семенниками, и является основным циркулирующим андрогеном, обнаруженным в плазме взрослых мужчин. В нормальных физиологических условиях у мужчин вырабатывается значительно больше тестостерона, чем у женщин. Тестостерон превращается в DHT под действием фермента 5-альфа-редуктазы во многих периферических тканях. Таким образом, считается, что DHT служит внутриклеточным медиатором большинства андрогенных действий.

Гонадотропин-высвобождающий гормон (гонадотропин-рилизинг гормон, GnRH, от англ. - gonadotropin-releasing hormone), также называемый лютеинизирующим гормоном рилизинг-гормона (LHRH, от англ. - luteinizing hormone-releasing hormone), представляет собой декапептид, играющий ключевую роль в репродукции человека. Гормон высвобождается из гипоталамуса и действует на питуитарную железу для стимулирования биосинтеза и секреции лютеинизирующего гормона (LH) и фолликулостимулирующего гормона (FSH, от англ. - follicle stimulating hormone). LH, высвобождаемый из питуитарной железы, прежде всего, является ответственным за регуляцию выработки гонадных стероидов у представителей обоих полов, тогда как FSH регулирует сперматогенез у представителей мужского пола и развитие фолликулов у представительниц женского пола.

Было установлено, что подавление или нейтрализация андрогенов и/или гонадотропинов может приводить к положительным эффектам при ряде заболеваний, а также в случае некоторых клинических применений у представителей и мужского, и женского пола.

У мужчин эти заболевания или расстройства включают, не ограничиваясь перечнем, доброкачественную гиперплазию предстательной железы (англ. - benign prostatic hyperplasia, ВРН), метастатическую карциному предстательной железы, рак молочной железы, рак яичка, андрогенозависимое акне (угревую сыпь), гипертрихоз, себорею, облысение по мужскому типу и преждевременное половое созревание у мальчиков.

Было показано, что у женщин подавление или нейтрализация андрогенов и/или гонадотропинов является терапевтическим средством при клинических ситуациях, таких как, например, при лечении синдрома поликистозных яичников (англ. - polycystic ovarian syndrome, PCOS), эндометриоза, аденомиоза, фибромиом матки, тяжелого менструального кровотечения, гирсутизма, андрогенозависимого акне, себореи, андрогенной алопеции по женскому типу и женского гипертрихоза, гонадного стероидзависимого новообразования (рака молочной железы, рака яичника и т.д.), гонадотропин-продуцирующей аденомы гипофиза, предменструального синдрома и бесплодия (например, при вспомогательных репродуктивных технологиях, таких как оплодотворение in vitro). К другим похожим состояниям, затрагивающим женщин, относятся преэклампсия и предупреждение беременности (контрацепция), и в случае представителей обоих полов - гнойный гидраденит и приливы.

Однако, как это имеет место у субъектов и мужского и женского пола, подавление гонадотропинов и андрогенов (также называемое андрогенной депривацией) сопровождается различными нежелательными состояниями и симптомами. У мужчин, получающих агонисты гонадотропин-рилизинг гормона (GnRH), на начальном этапе это вызывает обострение повышенной выработки андрогенов, что в случае больных раком, чувствительным к половым гормонам, может привести к кратковременному росту опухоли, а при распространении раковой опухоли на кость - может вызывать боли. Кроме того, при инъецировании таких агентов в месте инъекции может появиться болезненность, отек и покраснение. Другими побочными эффектами, также связанными с антагонистами GnRH, являются, например, снижение или отсутствие полового влечения, импотенция, уменьшение размеров яичек и полового члена, приливы, болезненность молочных желез или разрастание молочных желез, остеопороз, анемия, снижение когнитивных функций, потеря мышечной массы, прибавка в весе, утомляемость, повышенный уровень холестерина и депрессия.

У субъектов мужского пола, которым вводили ингибиторы 5-альфа-редуктазы, побочные эффекты носят сексуальный характер и заключаются, например, в эректильной дисфункции, снижении полового влечения, снижении эякулята и увеличении или болезненности молочных желез. Подобные лекарственные средства также могут снижать уровни простатспецифического антигена (PSA, от англ. - Prostate-Specific Antigen), влияя тем самым на результаты этого аналита, используемого для выявления рака предстательной железы. При приеме спиронолактона субъекты мужского и женского пола также могут испытывать болезненность молочных желез, нарушения менструального цикла (только у пациентов женского пола), утомляемость, головокружение, спутанность сознания, тошноту и рвоту, головную боль, гипотензию, диарею и нередко - гиперкалиемию. Ацетат ципротеина может вызывать олигоменорею (только у пациентов женского пола), меланоз кожи, задержку жидкости, тошноту и рвоту; для этого лекарственного средства также характерны и более редкие случаи, связанные с гепатотоксичностью печени и нарушением свертываемости крови. Применение флутамида может приводить к болезненности молочных желез, расстройству желудочно-кишечного тракта, внезапному чувству жара и снижению полового влечения; этот препарат имеет серьезный побочный эффект в виде гепатотоксичности. Женщины, принимающие комбинированные пероральные контрацептивы, могут столкнуться с метроррагией, тошнотой, рвотой, болезненностью молочных желез и головными болями; в более редких случаях возможны образование кровяных сгустков, инфаркты миокарда, мозговой инсульт, аномальные показатели липидов, нарушение толерантности к глюкозе и гипертензия.

В настоящее время, как на уровне фундаментальной науки, так и на клиническом уровне, остро необходимы новые творческие подходы к разработке композиций и схем лечения, позволяющих обеспечивать благоприятные эффекты подавления или нейтрализации андрогенов и/или гонадотропинов без вредных побочных эффектов, характерных для современных способов лечения заболеваний, зависимых от половых гормонов.

Тахикинины относятся к семейству коротких пептидов, широко распространенных в центральной и периферической нервной системе млекопитающих (Bertrand, Geppetti, Trends Pharmacol. Sci. 17: 255-259 (1996)). Они имеют общую С-концевую последовательность Phe-Xaa-Gly-Leu-Met-NH2. Тремя основными тахикининами являются вещество Р (SP), нейрокинин A (NKA) и нейрокинин В (NKB), имеющие преимущественное сродство к трем определенным субтипам рецепторов, называемым NK-1, NK-2 и NK-3, соответственно.

Соединения, проявляющие избирательное сродство одновременно к обоим рецепторам NK-1 и NK-3, а именно, двойные антагонисты рецептора NK-1/NK-3, разрабатываются для лечения шизофрении и расстройств, связанных со злоупотреблением психоактивными веществами.

Однако до настоящего изобретения не было ни раскрыто, ни предложено того факта, что двойной антагонист рецептора NK-1/NK-3 в соответствии с настоящим изобретением можно использовать для лечения заболеваний, зависимых от половых гормонов, при которых желательны пониженные уровни андрогенов и гонадотропинов.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение относится к новому применению двойных антагонистов рецептора NK-1/NK-3 для подавления гонадотропинов и/или андрогенов у млекопитающих. Согласно настоящему изобретению, двойные антагонисты рецептора NK-1/NK-3 вводят для лечения заболеваний, вызываемых аномальными уровнями андрогенов, в частности, тестостерона. Особенно полезными согласно настоящему изобретению являются соединения, описанные в данной работе посредством ссылки.

Таким образом, решение, предлагаемое настоящим изобретением, заключается в применении двойных антагонистов рецептора NK-1/NK-3 для лечения заболеваний, зависимых от половых гормонов.

В частности, согласно первому аспекту, изобретение предлагает способ лечения заболеваний, зависимых от половых гормонов, включающий в себя введение человеку, нуждающемуся в этом, эффективного количества двойных антагонистов рецептора NK-1/NK-3 или их фармацевтически приемлемой соли.

Согласно еще одному аспекту, изобретение предлагает применение двойных антагонистов рецептора NK-1/NK-3 или их фармацевтически приемлемой соли для приготовления лекарственного средства для лечения заболеваний, зависимых от половых гормонов.

Согласно еще одному аспекту, изобретение предлагает двойные антагонисты рецептора NK-1/NK-3 или их фармацевтически приемлемую соль для применения для лечения заболеваний, зависимых от половых гормонов.

Согласно еще одному аспекту, изобретение предлагает способ обеспечения пероральной контрацепции, причем указанный способ включает введение пациенту эффективного количества двойных антагонистов рецептора NK-1/NK-3.

Согласно еще одному аспекту изобретения, предложено применение двойных антагонистов рецептора NK-1/NK-3 для приготовления лекарственного средства для пероральной контрацепции.

Подробное описание изобретения

Неожиданно было обнаружено, что двойные антагонисты рецептора NK-1/NK-3 эффективны для подавления выработки/секреции гонадотропинов и/или андрогенов, в частности, для подавления выработки LH и/или тестостерона у млекопитающих. Подавление выработки/секреции гонадотропинов приводит к подавлению выработки/секреции андрогенов. Таким образом, настоящее изобретение относится к способу лечения заболеваний, зависимых от половых гормонов, на которые влияют или которые обостряются под действием повышенных и/или аномальных уровней гонадотропинов и/или андрогенов. В частности, изобретение относится к способу подавления уровней гонадотропинов и/или андрогенов в крови путем введения эффективного количества двойного антагониста рецептора NK-1/NK-3. Соединения, определенные в данной работе, демонстрируют способность подавлять выработку гонадотропинов и/или андрогенов и, в частности, эффективны для обратимого снижения уровней LH и андрогенного тестостерона в крови.

Определения

Все числа, выражающие количества, проценты или количественные соотношения, а также другие числовые величины, используемые в описании и формуле изобретения, во всех случаях следует рассматривать с учетом изменений, вносимых термином "приблизительно".

Следует понимать, что термины "а" и "an" при использовании в данном контексте относятся к "одному или более" из перечисленных компонентов. Среднему специалисту в данной области будет очевидно, что использование единственного числа включает и множественное число, если особым образом не указано иное.

Термин "заболевание, зависимое от половых гормонов" при использовании в данном контексте означает заболевание, которое обостряется или вызывается чрезмерной неадекватной или нерегулярной выработкой половых гормонов.

Примеры таких заболеваний у мужчин включают, не ограничиваясь перечнем, доброкачественную гиперплазию предстательной железы (англ. ВРН), метастатическую карциному предстательной железы, рак яичка, рак молочной железы, андрогенозависимое акне, себорею, гипертрихоз, облысение по мужскому типу и преждевременное половое созревание у мальчиков. Примеры таких заболеваний у женщин включают, не ограничиваясь перечнем, эндометриоз, аденомиоз, аномальное половое созревание, фибромиома матки, тяжелое менструальное кровотечение, гормонозависимые формы рака (рак яичников, рак молочной железы), гиперандрогению, гирсутизм, гипертрихоз, андрогенную алопецию по женскому типу, андрогенозависимое акне, себорею, вирилизацию, синдром поликистозных яичников (англ. PCOS), HAIR-AN синдром (от англ. hyperandrogenism, insulin resistance and acanthosis nigricans - гиперандрогения, инсулинорезистентность и чёрный акантоз), гипертекоз яичников (HAIR-AN с гиперплазией лютеинизированных тека-клеток в строме яичника), другие проявления высоких концентраций интраовариальных андрогенов (например, остановку созревания фолликулов, атрезию, ановуляцию, дисменорею, дисфункциональное маточное кровотечение, бесплодие) и андрогенпродуцирующую опухоль (вирилизирующую опухоль яичников или надпочечников) и остеопороз. К другим примерам у женщин относится преэклампсия и у представителей обоих полов - гнойный гидраденит и приливы.

При использовании в данном контексте "двойной антагонист рецептора NK-1/NK-3" относится к соединению, проявляющему в одной молекуле сродство одновременно к NK-1 и NK-3 рецепторам.

Термин "андроген" при использовании в данном контексте означает стероиды, стимулирующие развитие мужских половых характеристик и включающие стероидные производные андростана, в том числе тестостерон, дигидротестостерон, андростендион и аналоги.

При использовании в данном контексте "подавление гонадотропинов" относится к уменьшению выработки или синтеза одного или более природных гонадотропинов, включая лютеинизирующий гормон и фолликулостимулирующий гормон.

При использовании в данном контексте "подавление андрогенов" относится к эффективному количеству двойного антагониста рецептора NK-1/NK-3, приводящему к снижению in vivo уровней андрогена до нормальных или субнормальных уровней, когда дано пациенту для профилактики или лечения болезненного состояния, обостряющегося или вызываемого избыточной или нерегулируемой выработкой андрогена.

При использовании в данном контексте термин "приливы" является взаимозаменяемым с термином "внезапное чувство жара" и с термином "вазомоторные симптомы" и имеет одинаковое с ними значение.

При использовании в данном контексте термины "лечение", "терапия" и подобные относятся к получению требуемого фармакологического, физиологического, дерматологического или косметического эффекта. Эффект может быть профилактическим с точки зрения полного или частичного предупреждения состояния или заболевания, или расстройства, или их симптома, и/или может быть терапевтическим с точки зрения частичного или полного излечения состояния или заболевания, или расстройства, и/или неблагоприятного симптома, или эффекта, связанного с состоянием или заболеванием, или расстройством.

Таким образом, "лечение", например, распространяется на любое лечение состояния или заболевания у млекопитающего, в частности, у человека, и включает: (а) предупреждение возникновения состояния или заболевания, расстройства или их симптома у субъекта, который может быть предрасположен к состоянию или заболеванию, или расстройству, но у которого пока еще не диагностировано их наличие; (b) ингибирование состояния или заболевания, расстройства или их симптома, такое как сдерживание их развития; и (с) ослабление, облегчение или улучшение состояния или заболевания, или расстройства, или их симптома, такое как, например, вызывание регрессии состояния или заболевания, или расстройства, или их симптома.

При использовании в данном контексте термин "эффективное количество" означает такое количество лекарственного средства или терапевтического агента или фармацевтического агента, которое будет вызывать биологическую или медицинскую реакцию ткани, системы, животного или человека, требуемую, например, исследователю, клиническому врачу или ветеринарному врачу.

При использовании в данном контексте "фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество" или "фармацевтически приемлемый носитель" означает фармацевтически приемлемые материал, композицию или наполнитель, включенные в данной форме или консистенции в фармацевтическую композицию. Каждое вспомогательное вещество при смешивании должно быть совместимо с другими ингредиентами фармацевтической композиции во избежание взаимодействий, которые будут существенно снижать эффективность соединения по изобретению при введении пациенту, а также взаимодействий, которые будут приводить к фармацевтически неприемлемым фармацевтическим композициям. Кроме того, каждое вспомогательное вещество, разумеется, должно быть фармацевтически приемлемым, например, иметь достаточно высокую степень чистоты.

При использовании в данном контексте выражение "фармацевтически приемлемые соли" означает соли, подходящие для медицинских применений и содержащие фармацевтически приемлемый анион или катион.

Согласно одному из вариантов осуществления, изобретение предлагает способ лечения заболеваний, зависимых от половых гормонов, выбранных из группы, состоящей из доброкачественной гиперплазии предстательной железы (англ. ВРН), метастатической карциномы предстательной железы, рака яичка, рака молочной железы, андрогенозависимого акне, себореи, гирсутизма, гипертрихоза, облысения по мужскому типу, андрогенной алопеции по женскому типу, эндометриоза, аномального полового созревания, фибромиомы матки, рака яичников, гиперандрогении, вирилизации, синдрома поликистозных яичников (англ. PCOS), HAIR-AN синдрома, гипертекоза яичников, гнойного гидраденита, приливов и преждевременного полового созревания у мальчиков, остановки созревания фолликулов, атрезии, ановуляции, дисменореи, дисфункционального маточного кровотечения, бесплодия при вирилизирующей опухоли яичников или надпочечников, или остеопороза; включающий в себя введение человеку, нуждающемуся в этом, эффективного количества двойных антагонистов рецептора NK-1/NK-3 или их фармацевтически приемлемой соли.

Согласно одному из вариантов осуществления, изобретение предлагает способ лечения заболеваний, зависимых от половых гормонов, выбранных из группы, состоящей из доброкачественной гиперплазии предстательной железы (англ. ВРН), метастатической карциномы предстательной железы, рака яичка, рака молочной железы, андрогенозависимого акне, себореи, гирсутизма, гипертрихоза, облысения по мужскому типу, андрогенной алопеции по женскому типу, эндометриоза, аденомиоза, аномального полового созревания, фибромиомы матки, тяжелого менструального кровотечения, рака яичников, гиперандрогении, вирилизации, синдрома поликистозных яичников (англ. PCOS), HAIR-AN синдрома, гипертекоза яичников, гнойного гидраденита, приливов и преждевременного полового созревания у мальчиков, остановки созревания фолликулов, атрезии, ановуляции, дисменореи, дисфункционального маточного кровотечения, бесплодия при вирилизирующей опухоли яичников, надпочечников, остеопороза или преэклампсии; включающий в себя введение человеку, нуждающемуся в этом, эффективного количества двойных антагонистов рецептора NK-1/NK-3 или их фармацевтически приемлемой соли.

Согласно еще одному варианту осуществления, настоящее изобретение предлагает двойные антагонисты рецептора NK-1/NK-3 или их фармацевтически приемлемую соль для применения для лечения заболеваний, зависимых от половых гормонов, выбранных из группы, состоящей из доброкачественной гиперплазии предстательной железы (англ. ВРН), метастатической карциномы предстательной железы, рака яичка, рака молочной железы, андрогенозависимого акне, себореи, гирсутизма, гипертрихоза, облысения по мужскому типу, андрогенной алопеции по женскому типу, эндометриоза, аномального полового созревания, фибромиомы матки, рака яичников, рака молочной железы, гиперандрогении, вирилизации, синдрома поликистозных яичников (англ. PCOS), HAIR-AN синдрома, гипертекоза яичников, гнойного гидраденита, приливов и преждевременного полового созревания у мальчиков, остановки созревания фолликулов, атрезии, ановуляции, дисменореи, дисфункционального маточного кровотечения, бесплодия при вирилизирующей опухоли яичников, надпочечников, или остеопороза, заключающегося во введении человеку, нуждающемуся в этом, эффективного количества двойных антагонистов рецептора NK-1/NK-3 или их фармацевтически приемлемой соли.

Согласно еще одному варианту осуществления, настоящее изобретение предлагает двойные антагонисты рецептора NK-1/NK-3 или их фармацевтически приемлемые соли для применения для лечения заболеваний, зависимых от половых гормонов, выбранных из группы, состоящей из доброкачественной гиперплазии предстательной железы (англ. ВРН), метастатической карциномы предстательной железы, рака яичка, рака молочной железы, андрогенозависимого акне, себореи, гирсутизма, гипертрихоза, облысения по мужскому типу, андрогенной алопеции по женскому типу, эндометриоза, аденомиоза, аномального полового созревания, фибромиомы матки, тяжелого менструального кровотечения, рака яичников, рака молочной железы, гиперандрогении, вирилизации, синдрома поликистозных яичников (англ. PCOS), HAIR-AN синдрома, гипертекоза яичников, гнойного гидраденита, приливов и преждевременного полового созревания у мальчиков, остановки созревания фолликулов, атрезии, ановуляции, дисменореи, дисфункционального маточного кровотечения, бесплодия при вирилизирующей опухоли яичников, надпочечников, остеопороза или преэклампсии.

Согласно еще одному аспекту, изобретение предлагает применение двойных антагонистов рецептора NK-1/NK-3 или их фармацевтически приемлемой соли для приготовления лекарственного средства для лечения заболеваний, зависимых от половых гормонов, выбранных из группы, состоящей из доброкачественной гиперплазии предстательной железы (англ. ВРН), метастатической карциномы предстательной железы, рака яичка, рака молочной железы, андрогенозависимого акне, себореи, гирсутизма, гипертрихоза, облысения по мужскому типу, андрогенной алопеции по женскому типу, эндометриоза, аномального полового созревания, фибромиомы матки, рака яичников, гиперандрогении, вирилизации, синдрома поликистозных яичников (англ. PCOS), HAIR-AN синдрома, гипертекоза яичников, гнойного гидраденита, приливов и преждевременного полового созревания у мальчиков, остановки созревания фолликулов, атрезии, ановуляции, дисменореи, дисфункционального маточного кровотечения, бесплодия при вирилизирующей опухоли яичников или надпочечников, или остеопороза.

Согласно еще одному аспекту, изобретение предлагает применение двойных антагонистов рецептора NK-1/NK-3 или их фармацевтически приемлемых солей для приготовления лекарственного средства для лечения заболеваний, зависимых от половых гормонов, выбранных из группы, состоящей из следующих: доброкачественная гиперплазия предстательной железы (англ. ВРН), метастатическая карцинома предстательной железы, рак яичка, рак молочной железы, андрогенозависимое акне, себорея, гирсутизм, гипертрихоз, облысение по мужскому типу, андрогенная алопеция по женскому типу, эндометриоз, аденомиоз, аномальное половое созревание, фибромиомы матки, тяжелое менструальное кровотечение, рак яичников, гиперандрогения, вирилизация, синдром поликистозных яичников (англ. PCOS), HAIR-AN синдром, гипертекоз яичников, гнойный гидраденит, приливы и преждевременное половое созревание у мальчиков, остановка созревания фолликулов, атрезия, ановуляция, дисменорея, дисфункциональное маточное кровотечение, бесплодие при вирилизирующей опухоли яичников, надпочечников, остеопороз или преэклампсия.

Согласно одному из вариантов осуществления, заболевания, зависимые от половых гормонов, согласно изобретению выбирают из гирсутизма, эндометриоза, аденомиоза, фибромиомы матки, тяжелого менструального кровотечения, синдрома поликистозных яичников (англ. PCOS) и приливов.

Соединения для использования в настоящем изобретении включают двойные антагонисты рецептора NK-1/NK-3, такие как описаны и получены в соответствии с патентными документами WO 2004056799, WO 2004056805, WO 2005002577, WO 2005097794, WO 2006013050, WO 2007028654, WO 2008128891, WO 2011131571 или WO 2011023733, которые полностью включены в настоящий документ посредством ссылок.

Предпочтительными пиридиновыми производными по патентному документу WO 2006013050, подходящими для использования в настоящем изобретении, являются следующие соединения:

- 2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[4-(2-хлорфенил)-6-(2-гидроксиэтокси)-пиридин-3-ил]-N-метилизобутирамид;

- 2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[4-(2-хлорфенил)-6-(2-гидрокси-1-гидроксиметилэтокси)-пиридин-3-ил]-N-метилизобутирамид;

- (S)-2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[4-(4-фтор-2-метилфенил)-6-(пирролидин-2-илметокси)-пиридин-3-ил]-N-метилизобутирамид;

- 2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[4-(4-фтор-2-метилфенил)-6-(2-гидроксиэтилсульфанил)-пиридин-3-ил]-N-метилизобутирамид;

- 2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[4-(4-фтор-2-метилфенил)-[2,3']бипиридинил-5-ил]-N-метилизобутирамид;

- 2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[4-(4-фтор-2-метилфенил)-1'-окси-[2,3']бипиридинил-5-ил]-N-метилизобутирамид;

- 2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[4-(4-фтор-2-метилфенил)-6-(3-гидроксиметилфенил)-пиридин-3-ил]-N-метилизобутирамид;

- 2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[4-(4-фтор-2-метилфенил)-5'-гидроксиметил-[2,3']бипиридинил-5-ил]-N-метилизобутирамид;

- 2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[4-(4-фтор-2-метилфенил)-2'-гидроксиметил-[2,4']бипиридинил-5-ил]-N-метилизобутирамид;

- 2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[4-(4-фтор-2-метилфенил)-1'-метансульфонил-1',2',3',6'-тетрагидро-[2)4']бипиридинил-5-ил]-N-метилизобутирамид;

- 2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[4-(4-фтор-2-метилфенил)-1'-метансульфонил-1',2',3',4',5',6'-гексагидро-[2,4']бипиридинил-5-ил]-N-метилизобутирамид;

- (RS)-2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[4-(4-фтор-2-метилфенил)-1'-метансульфонил-1',2',3',4',5',6'-гексагидро-[2,3']бипиридинил-5-ил]-N-метилизобутирамид;

- (RS)-N-[1'-ацетил-4-(4-фтор-2-метилфенил)-1',2',3',4',5',6'-гексагидро-[2,3']бипиридинил-5-ил]-2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-метилизобутирамид;

- 2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[6-(3,6-дигидро-2Н-тиопиран-4-ил)-4-(4-фтор-2-метилфенил)-пиридин-3-ил]-N-метилизобутирамид;

- 2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[6-(1,1-диоксо-1,2,3,6-тетрагидро-1λ⁶тиопиран-4-ил)-4-(4-фтор-2-метилфенил)-пиридин-3-ил]-N-метилизобутирамид;

- 2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[6-(1,1-диоксогексагидро-1λ⁶-тиопиран-4-ил)-4-(4-фтор-2-метилфенил)-пиридин-3-ил]-N-метилизобутирамид;

или их фармацевтически приемлемые соли.

Предпочтительными пирролидиновыми производными по патентному документу WO 2008128891, подходящими для использования в настоящем изобретении, являются следующие соединения:

- рац-2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(морфолин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-N-метилизобутирамид;

- рац-2-(3,5-дихлорфенил)-N-[(3S,4R)-4-(4-фторфенил)-1-(морфолин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-N-метилизобутирамид;

- рац-2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[(3S,4R)-4-(4-фтор-2-метилфенил)-1-(морфолин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-N-метилизобутирамид;

- рац-2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[(3S,4R)-4-(4-фторфенил)-1-(4-метансульфонилпиперазин-1-карбонил)-пирролидин-3-ил]-N-метилизобутирамид;

- рац-N-[(3S,4R)-1-(4-ацетил-пиперазин-1-карбонил)-4-(4-фторфенил)-пирролидин-3-ил]-2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-метилизобутирамид;

- рац-2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[(3S,4R)-1-(4-метансульфонилпиперазин-1-карбонил)-4-фенилпирролидин-3-ил]-N-метилизобутирамид;

- рац-2-(3,5-дихлорфенил)-N-[(3S,4R)-4-(4-фторфенил)-1-(4-метансульфонилпиперазин-1-карбонил)-пирролидин-3-ил]-N-метилизобутирамид;

- рац-2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[(3S,4R)-4-(4-фтор-2-метилфенил)-1-(4-метансульфонилпиперазин-1-карбонил)-пирролидин-3-ил]-N-метилизобутирамид;

- рац-N-[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(4-метансульфонил пиперазин-1-карбонил)-пирролидин-3-ил]-2-(3,5-дихлорфенил)-N-метилизобутирамид;

- бис-(2-гидроксиэтил)-амид рац-(3S,4R)-3-{[2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-2-метилпропионил]-метиламино}-4-(4-фторфенил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты;

- (2-гидроксиэтил)-амид рац-(3S,4R)-3-{[2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-2-метилпропионил]-метиламино}-4-(4-фторфенил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты;

или их фармацевтически приемлемые соли.

Предпочтительными пиразолпиридиновыми производными по патентному документу WO 2011131571, подходящими для использования в настоящем изобретении, являются следующие соединения:

- 2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-(1-этил-4-о-толил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)-N-метилизобутирамид;

- 2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[1-этил-4-(4-фтор-2-метилфенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-метилизобутирамид;

- 2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[4-(2-хлорфенил)-1-этил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-метилизобутирамид;

- 2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[4-(3,4-дихлорфенил)-1-этил-1Н-пиразоло[3,4-]пиридин-5-ил]-N-метилизобутирамид;

- 2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[1-(2,2-дифторэтил)-4-(4-фтор-2-метилфенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-метилизобутирамид;

- 2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[4-(4-фтор-2-метилфенил)-1-метил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-метилизобутирамид;

- N-[1-бензил-4-(4-фтор-2-метилфенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-метилизобутирамид;

- 2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[1-этил-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-метилизобутирамид;

- 2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[4-(2-хлор-3-фторфенил)-1-этил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-метилизобутирамид;

- 2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[4-(2,3-дихлорфенил)-1-этил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-метилизобутирамид;

- 2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[4-(2-хлор-4-фторфенил)-1-этил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-метилизобутирамид;

- 2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[4-(2-хлор-5-гидроксиметилфенил)-1-этил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-метилизобутирамид;

- 2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[4-(4-фтор-2-метилфенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-метилизобутирамид;

- N-[1-ацетил-4-(4-фтор-2-метилфенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-метилизобутирамид;

- 2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[4-(4-фтор-2-метилфенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-метилизобутирамид;

- 2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[4-(4-фтор-2-метилфенил)-1-(2-метоксиацетил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-метилизобутирамид;

- 2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[1-циклопропанкарбонил-4-(4-фтор-2-метилфенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-метилизобутирамид;

- 2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[4-(4-фтор-2-метилфенил)-1-метансульфонил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-метилизобутирамид;

- 2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[1-диметилсульфамоил-4-(4-фтор-2-метилфенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-метилизобутирамид;

- 2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[4-(4-фтор-2-метилфенил)-1-метансульфонилметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-метилизобутирамид;

- 2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[1-этил-4-(4-метилтиофен-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-метилизобутирамид;

- 2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[4-(2-хлор-тиофен-3-ил)-1-этил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-метилизобутирамид;

- 2-(3-фтор-5-трифторметилфенил)-N-[1-этил-4-(4-фтор-2-метилфенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-метилизобутирамид; или

- 2-(3,5-дихлорфенил)-N-[1-этил-4-(4-фтор-2-метилфенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-метилизобутирамид;

или их фармацевтически приемлемые соли.

Особенно предпочтительными соединениями для использования в настоящем изобретении являются

- 2-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-N-{4-(4-фтор-2-метилфенил)-6-[(7S,9aS)-7-(гидроксилметил)гексагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин-8(1Н)-ил]-3-пиридинил}-N,2-диметилпропанамид;

- (2R,3S)-2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[4-(4-фтор-2-метилфенил)-6-(3-гидрокси-2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)-пиридин-3-ил]-N-метилизобутирамид;

- 2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[4-(4-фтор-2-метилфенил)-1'-метансульфонил-1',2',3',6'-тетрагидро-[2)4']бипиридинил-5-ил]-N-метилизобутирамид;

- 2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[4-(4-фтор-2-метилфенил)-1'-метансульфонил-1',2',3',4',5',6'-гексагидро-[2,4']бипиридинил-5-ил]-N-метилизобутирамид;

- 2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[6-(1,1-диоксо-1,2,3,6-тетрагидро-1λ⁶тиопиран-4-ил)-4-(4-фтор-2-метилфенил)-пиридин-3-ил]-N-метилизобутирамид;

- рац-N-[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(4-метансульфонилпиперазин-1-карбонил)-пирролидин-3-ил]-2-(3,5-дихлорфенил)-N-метилизобутирамид;

- 2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[1-(2,2-дифторэтил)-4-(4-фтор-2-метилфенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-метилизобутирамид;

- 2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[4-(4-фтор-2-метилфенил)-1-метансульфонилметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-метилизобутирамид; или их фармацевтически приемлемые соли.

Особенно предпочтительными соединениями согласно изобретению являются

- 2-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-N-{4-(4-фтор-2-метилфенил)-6-[(7S,9aS)-7-(гидроксиметил)гексагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин-8(1Н)-ил]-3-пиридинил}-N,2-диметилпропанамид (формула А);

- (2R,3S)-2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[4-(4-фтор-2-метилфенил)-6-(3-гидрокси-2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)-пиридин-3-ил]-N-метилизобутирамид (формула В);

или их фармацевтически приемлемые солевые или кристаллические формы.

Способы получения соединения формулы А, его солей и кристаллических форм описаны в патентных документах WO 2007028654 и WO 2011023733, соответственно, каковые способы включены в настоящий документ посредством ссылки.

В частности, в патентном документе WO 2011023733 раскрыто соединение формулы А в кристаллической ангидратной форме (форма 1), имеющее определенные характеристические 2 тета-углы, приходящиеся на 4,3 плюс/минус 0,1, 7,9 плюс/минус 0,1, 9,8 плюс/минус 0,1, 10,7 плюс/минус 0,1, 10,8 плюс/минус 0,1, 13,3 плюс/минус 0,1, 14,0 плюс/минус 0,1, 15,1 плюс/минус 0,1 градусов, что соотносится соответственно с межатомным d-расстоянием в 20,4, 11,1, 9,0, 8,3, 8,2, 6,6, 6,3 и 5,9 ангстрем (А).

Способы получения соединения формулы В или его соли описаны в патентном документе WO 2005002577, каковые способы включены в настоящий документ посредством ссылки.

Согласно еще одному варианту осуществления, изобретение предлагает

- 2-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-N-{4-(4-фтор-2-метилфенил)-6-[(7S,9aS)-7-(гидроксиметил)гексагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин-8(1Н)-ил]-3-пиридинил}-N,2-диметилпропанамид или

- (2R,3S)-2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[4-(4-фтор-2-метилфенил)-6-(3-гидрокси-2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)-пиридин-3-ил]-N-метилизобутирамид; их фармацевтически приемлемые соли или кристаллические формы для применения для лечения заболеваний, зависимых от половых гормонов, выбранных из группы, состоящей из следующих: доброкачественная гиперплазия предстательной железы (англ. ВРН), метастатическая карцинома предстательной железы, рак яичка, рак молочной железы, андрогенозависимое акне, себорея, гирсутизм, гипертрихоз, облысение по мужскому типу, андрогенная алопеция по женскому типу, эндометриоз, аденомиоз, аномальное половое созревание, фибромиома матки, тяжелое менструальное кровотечение, рак яичников, рак молочной железы, гиперандрогения, вирилизация, синдром поликистозных яичников (англ. PCOS), HAIR-AN синдром, гипертекоз яичников, гнойный гидраденит, приливы и преждевременное половое созревание у мальчиков, остановка созревания фолликулов, атрезия, ановуляция, дисменорея, дисфункциональное маточное кровотечение, бесплодие при вирилизирующей опухоли яичников, надпочечников, остеопороз или преэклампсия.

Согласно еще одному варианту осуществления, изобретение предлагает способ лечения заболеваний, зависимых от половых гормонов, выбранных из группы, состоящей из следующих: доброкачественная гиперплазия предстательной железы (англ. ВРН), метастатическая карцинома предстательной железы, рак яичка, рак молочной железы, андрогенозависимое акне, себорея, гирсутизм, гипертрихоз, облысение по мужскому типу, андрогенная алопеция по женскому типу, эндометриоз, аденомиоз, аномальное половое созревание, фибромиома матки, тяжелое менструальное кровотечение, рак яичников, рак молочной железы, гиперандрогения, вирилизация, синдром поликистозных яичников (англ. PCOS), HAIR-AN синдром, гипертекоз яичников, гнойный гидраденит, приливы и преждевременное половое созревание у мальчиков, остановка созревания фолликулов, атрезия, ановуляция, дисменорея, дисфункциональное маточное кровотечение, бесплодие при вирилизирующей опухоли яичников, надпочечников, остеопороз или преэклампсия, включающий в себя введение человеку, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединений:

- 2-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-N-{4-(4-фтор-2-метилфенил)-6-[(7S,9aS)-7-(гидроксиметил)гексагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин-8(1Н)-ил]-3-пиридинил}-N,2-диметилпропанамида;

- (2R,3S)-2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[4-(4-фтор-2-метилфенил)-6-(3-гидрокси-2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)-пиридин-3-ил]-N-метилизобутирамида; или их фармацевтически приемлемых солей или кристаллических форм.

Согласно еще одному варианту осуществления, изобретение предлагает способ лечения заболеваний, зависимых от половых гормонов, выбранных из группы, состоящей из андрогенозависимого гирсутизма, андрогенного эндометриоза у женщин, аденомиоза, фибромиомы матки, тяжелого менструального кровотечения, синдрома поликистозных яичников (англ. PCOS) и приливов, включающий в себя введение человеку, нуждающемуся в этом, эффективного количества двойных антагонистов рецептора NK-1/NK-3 или их фармацевтически приемлемой соли.

Согласно еще одному варианту осуществления, изобретение предлагает способ лечения заболеваний, зависимых от половых гормонов, выбранных из группы, состоящей из андрогенозависимого гирсутизма, андрогенного эндометриоза у женщин, аденомиоза, фибромиомы матки, тяжелого менструального кровотечения, синдрома поликистозных яичников (англ. PCOS) и приливов, включающий в себя введение человеку, нуждающемуся в этом, эффективного количества 2-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-N-{4-(4-фтор-2-метилфенил)-6-[(7S,9aS)-7-(гидроксиметил)гексагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин-8(1Н)-ил]-3-пиридинил}-N,2-диметилпропанамида;

(2R,3S)-2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[4-(4-фтор-2-метилфенил)-6-(3-гидрокси-2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)-пиридин-3-ил]-N-метилизобутирамида; или их фармацевтически приемлемых солей.

Согласно одному из вариантов осуществления, соединение согласно изобретению представляет собой 2-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-N-{4-(4-фтор-2-метилфенил)-6-[(7S,9aS)-7-(гидроксиметил)гексагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин-8(1H)-ил]-3-пиридинил}-N,2-диметилпропанамид или его кристаллические ангидратные формы для применения для лечения гирсутизма, эндометриоза, аденомиоза, фибромиомы матки, тяжелого менструального кровотечения, синдрома поликистозных яичников (англ. PCOS) и приливов.

Согласно еще одному варианту осуществления, соединение согласно изобретению представляет собой 2-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-N-{4-(4-фтор-2-метилфенил)-6-[(7S,9aS)-7-(гидроксиметил)гексагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин-8(1Н)-ил]-3-пиридинил}-N,2-диметилпропанамид в виде безводной кристаллической формы 1 для применения для лечения эндометриоза, аденомиоза, фибромиомы матки, тяжелого менструального кровотечения, синдрома поликистозных яичников (англ. PCOS) и приливов.

Согласно еще одному варианту осуществления, соединение согласно изобретению представляет собой 2-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-N-{4-(4-фтор-2-метилфенил)-6-[(7S,9aS)-7-(гидроксиметил)гексагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин-8(1Н)-ил]-3-пиридинил}-N,2-диметилпропанамид в виде безводной кристаллической формы 1 для применения для лечения приливов.

Благодаря своей активности в отношении пути гонадотропин-рилизинг гормона (GnRH), двойные антагонисты рецептора NK-1/NK-3 могут применяться, по отдельности или в комбинации с эстрогеном и прогестином, в качестве контрацептивных средств.

Таким образом, согласно еще одному аспекту, настоящее изобретение предлагает способ обеспечения пероральной контрацепции, при этом указанный способ включает введение пациенту эффективного количества двойных антагонистов рецептора NK-1/NK-3.

Согласно еще одному аспекту изобретения, предложено применение двойных антагонистов рецептора NK-1/NK-3 для приготовления лекарственного средства для пероральной контрацепции.

Соединения для применения для пероральной контрацепции включают двойные антагонисты рецептора NK-1/NK-3 такие, как описаны и получены в соответствии с патентными документами WO 2004056799, WO 2004056805, WO 2005002577, WO 2005097794, WO 2006013050, WO 2007028654, WO 2008128891, WO 2011131571, WO 2011023733, которые полностью включены в настоящий документ посредством ссылок.

Предпочтительными пиридиновыми производными патентного документа WO 2006013050 для применения для пероральной контрацепции являются соединения, раскрытые на страницах 8 и 9, строки 10-45 и строки 1-15, соответственно, настоящего описания.

Предпочтительными пирролидиновыми производными патентного документа WO 2008128891 для применения для пероральной контрацепции являются соединения, раскрытые на странице 9, строки 15-43, настоящего описания.

Предпочтительными пиразолпиридиновыми производными по патентному документу WO 201131571 для применения для пероральной контрацепции являются соединения, раскрытые на страницах с 9, строка 47, по 11, строка 6, настоящего описания.

Особенно предпочтительными соединениями для применения для пероральной контрацепции являются

- 2-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-N-{4-(4-фтор-2-метилфенил)-6-[(7S,9aS)-7-(гидроксиметил)гексагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин-8(1Н)-ил]-3-пиридинил}-N,2-диметилпропанамид (Формула А);

- (2R,3S)-2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[4-(4-фтор-2-метилфенил)-6-(3-гидрокси-2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)-пиридин-3-ил]-N-метилизобутирамид (Формула В);

или их фармацевтически приемлемые солевые или кристаллические формы.

Настоящее изобретение также предлагает фармацевтическую композицию, включающую в себя двойной антагонист рецептора NK-1/NK-3 или соединение, описанное выше, их фармацевтически приемлемые солевые или кристаллические формы и фармацевтически приемлемый носитель.

Таким образом, согласно одному из вариантов осуществления, изобретение предлагает фармацевтическую композицию, включающую в себя двойной антагонист рецептора NK-1/NK-3 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель, для применения для лечения заболеваний, зависимых от половых гормонов.

Согласно еще одному варианту осуществления, изобретение предлагает фармацевтическую композицию, включающую в себя 2-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-N-{4-(4-фтор-2-метилфенил)-6-[(7S,9aS)-7-(гидроксиметил)гексагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин-8(1Н)-ил]-3-пиридинил}-N,2-диметилпропанамид или его кристаллическую ангидратную форму и фармацевтически приемлемый носитель, для применения для лечения заболеваний, зависимых от половых гормонов.

Согласно еще одному варианту осуществления, изобретение предлагает фармацевтическую композицию, включающую в себя 2-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-N-{4-(4-фтор-2-метилфенил)-6-[(7S,9aS)-7-(гидроксиметил)гексагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин-8(1Н)-ил]-3-пиридинил}-N,2-диметилпропанамид или его кристаллическую ангидратную форму и фармацевтически приемлемый носитель, для применения для лечения гирсутизма, эндометриоза, аденомиоза, фибромиомы матки, тяжелого менструального кровотечения, синдрома поликистозных яичников (англ. PCOS) и приливов.

Согласно еще одному варианту осуществления, настоящее изобретение предлагает лекарственное средство, содержащее двойной антагонист рецептора NK-1/NK-3 и фармацевтически приемлемый носитель.

Согласно еще одному варианту осуществления, настоящее изобретение предлагает лекарственное средство, содержащее 2-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-N-{4-(4-фтор-2-метилфенил)-6-[(7S,9aS)-7-(гидроксиметил)гексагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин-8(1Н)-ил]-3-пиридинил}-N,2-диметилпропанамид или его

фармацевтически приемлемые соли и фармацевтически приемлемый носитель.

Такие лекарственное средство и композиция по настоящему изобретению могут быть приготовлены путем смешивания соединения по изобретению с подходящим фармацевтически приемлемым носителем. Они могут содержать общепринятые разбавитель, связующее вещество, наполнитель, разрыхлитель, вкусоароматическую добавку, краситель, скользящее вещество или консервант.

Эти общепринятые вспомогательные вещества являются такими, как те, что могут использоваться, например, при приготовлении композиций известных агентов для лечения состояний.

Предпочтительно, фармацевтическая композиция по изобретению представлена в виде стандартной дозированной лекарственной формы и в форме, приемлемой для применения в медицинской или ветеринарной областях. Например, такие композиции могут иметь форму упаковки, сопровождаемой письменными или печатными инструкциями по применению в качестве агента для лечения состояний.

Приемлемый диапазон доз для соединений по изобретению зависит от используемого соединения и от состояния пациента. Он также будет зависеть, наряду с прочим, от соотношения активности и абсорбционной способности, а также от частоты и способа введения.

Соединение или композиция по изобретению могут быть приготовлены для введения любым способом и, предпочтительно, в виде стандартной дозированной лекарственной формы или формы, которую пациент-человек может вводить себе сам в виде дозы на один прием.

Предпочтительно, композиция подходит для перорального, ректального, местного, парентерального, внутривенного или внутримышечного способов введения. Препараты могут быть выполнены с возможностью медленного высвобождения активного ингредиента.

Композиции могут иметь форму, например, таблеток, капсул, саше, флаконов, порошков, гранул, пастилок, восстанавливаемых порошков или жидких препаратов, к примеру, растворов или суспензий, или суппозиториев.

Композиции, например, композиции, подходящие для перорального введения, могут содержать общепринятые вспомогательные вещества, такие как связующие агенты, например, сироп, камедь, желатин, сорбит, трагакант или поливинилпирролидон; наполнители, например, лактозу, сахар, кукурузный крахмал, фосфат кальция, сорбит или глицин; скользящие вещества, используемые в таблетках, например, стеарат магния; разрыхлители, например, крахмал, поливинилпирролидон, крахмалгликолят натрия или микрокристаллическую целлюлозу; или фармацевтически приемлемые фиксирующие агенты, такие как лаурилсульфат натрия.

Твердые композиции могут быть получены с помощью общепринятых способов смешивания, знаполнения, таблетирования или тому подобного. При использовании больших количеств наполнителей для распределения активного агента по всему объему таких композиций могут использоваться повторные операции смешивания.

В случае, когда композиция имеет форму таблетки, порошка или пастилки, может использоваться любой носитель, подходящий для приготовления твердых фармацевтических композиций, например, стеарат магния, крахмал, глюкоза, лактоза, сахароза, рисовый крахмал и мел.

Таблетки могут быть покрыты в соответствии со способами, хорошо известными в обычной фармацевтической практике, в частности, кишечнорастворимым покрытием. Композиция может также иметь форму проглатываемой капсулы, например, из желатина, содержащей соединение, при необходимости, с носителем или другими вспомогательными веществами.

Композиции для перорального применения в виде жидкостей могут иметь форму, например, эмульсий, сиропов или эликсиров, или могут быть представлены в виде сухого продукта с расчетом на восстановление водой или другой подходящей основой перед применением. Такие жидкие композиции могут содержать общепринятые добавки, такие как суспендирующие агенты, например, сорбит, сироп, метилцеллюлозу, желатин, гидроксиэтилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, гель стеарата алюминия, гидрированные пищевые жиры; эмульгирующие агенты, например, лецитин, моноолеат сорбитана или камедь; водные или неводные основы, включающие пищевые масла, например, миндальное масло, фракционированное кокосовое масло, жирные сложные эфиры, например, сложные эфиры глицерина или пропиленгликоля, или этиловый спирт, глицерин, воду или физиологический раствор; консерванты, например, метил- или пропил-п-гидроксибензоат или сорбиновую кислоту; и, при необходимости, общепринятые вкусоароматические вещества или красители.

Соединения по настоящему изобретению могут также вводиться непероральным способом. В соответствии с обычной фармацевтической процедурой, композиции могут быть приготовлены, например, с возможностью ректального введения в виде суппозитория. Они также могут быть приготовлены в инъецируемой форме в виде водного или неводного раствора, суспензии или эмульсии в фармацевтически приемлемой жидкости, например, в стерильной апирогенной воде или парентерально приемлемом масле или смеси жидкостей. Жидкость может содержать бактериостатические агенты, антиокислители или другие консерванты, буферные вещества или растворенные вещества, делающие раствор изотоничным с кровью, загустители, суспендирующие агенты или другие фармацевтически приемлемые добавки.

Такие формы будут представлены в виде дозы на один прием, такой как ампулы или одноразовые инъекционные устройства, или в виде многодозовых форм, таких как бутыль, из которой может отбираться соответствующая доза, или в виде твердой формы или концентрата, которые могут использоваться для приготовления инъецируемой композиции.

Соединения по настоящему изобретению могут также вводиться с помощью ингаляции через носовые пути или через рот. Такое введение может осуществляться с помощью композиции для распыления, включающей соединение по изобретению и подходящий носитель, необязательно суспендированные, например, в углеводородном пропелленте.

Предпочтительные композиции для распыления включают микронизированные частицы соединения в комбинации с поверхностно-активным веществом, растворителем или диспергирующим агентом для предотвращения седиментации суспендированных частиц. Предпочтительно, размер частиц соединения составляет приблизительно от 2 до 10 микрон.

Еще один способ введения соединений по изобретению включает чрескожную (трансдермальную) доставку с использованием готовой формы препарата в виде трансдермального пластыря. Предпочтительная готовая форма препарата включает соединение по изобретению, диспергированное в самоклеящемся материале, который прилипает к коже, позволяя тем самым соединению диффундировать из клея через кожу для доставки пациенту. Для обеспечения постоянной скорости абсорбции через кожу можно использовать самоклеящиеся материалы, известные в данной области техники, такие как природный каучук или силикон.

Приготовление фармацевтических композиций в соответствии с настоящим объектом изобретения может осуществляться с помощью способов, известных в данной области. В зависимости от предполагаемого способа введения и конкретных характеристик используемого активного соединения, таких как растворимость, биодоступность и пр., могут использоваться хорошо известные и широко применяемые фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества и другие подходящие разбавители, вкусоароматические агенты, подсластители, красители и т.д.

Для включения в состав композиций, описанных в данной работе, может быть использован любой нетоксичный, инертный и эффективный при местном, пероральном и т.д. применении фармацевтически приемлемый носитель.

В таких композициях могут использоваться хорошо известные носители, используемые в составе других терапевтических композиций для местного применения, предназначенных для введения человеку. Примеры таких компонентов, хорошо известных специалисту в данной области, описаны в справочниках The Merck Index, 13-е издание, Budavari et al., Eds., Merck & Co., Inc., Rahway, N.J. (2001); CTFA (Cosmetic, Toiletry, and Fragrance Association) International Cosmetic Ingredient Dictionary and Handbook (Международный словарь и справочник косметических ингредиентов CTFA (Ассоциации по парфюмерно-косметическим товарам и душистым веществам)), 10-е издание (2004); и "Inactive Ingredient Guide (Справочник по неактивным компонентам)", U.S. Food and Drug Administration (FDA) Center for Drug (Управления США по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов).

Как упоминалось выше, эффективная доза соединения зависит от конкретного используемого соединения, состояния пациента, а также от частоты и способа введения. Эффективная доза будет, как правило, содержать от 1 мг до 250 мг и, предпочтительно, будет содержать от 10 мг до 220 мг, в частности, от 30 мг до 200 мг.

Композиция может вводиться один или более раз в день, например, 2, 3 или 4 раза в день, при этом общая суточная доза для взрослого человека весом 70 кг обычно будет составлять от 30 мг до 200 мг.

В качестве альтернативы, разовая доза будет содержать от 10 до 100 мг активного ингредиента и при необходимости может вводиться многократно с получением указанных суточных доз.

От соединений по изобретению при введении их в соответствии с изобретением не ожидается каких-либо нежелательных токсических действий.

Соединения по изобретению или их фармацевтически приемлемые соли и другой фармацевтически активный агент (агенты) могут вводиться вместе в виде фиксированной комбинации или же по отдельности (то есть в виде нефиксированной комбинации).

Введение по отдельности может осуществляться раздельно или последовательно в любом порядке, при этом могут иметь место схемы лечения, при которых агенты не обязательно вводят одинаковым способом. Количества соединений по изобретению или их фармацевтически приемлемых солей и другого фармацевтически активного агента (агентов), а также относительные сроки введения будут выбраны с расчетом на достижение требуемого комбинированного терапевтического эффекта.

Примеры подходящих терапевтических агентов, которые могут использоваться вместе с соединениями по изобретению или их фармацевтически приемлемыми солями, включают агонисты гонадотропин-рилизинг гормона (GnRH), такие как нафарелин, бусерелин, гозерелин и лейпрорелин; антагонисты гонадотропин-рилизинг гормона (GnRH), такие как дегареликс, ганиреликс, цетрореликс, абареликс и элпголикс; ингибиторы 5-альфа-редуктазы, такие как дутастерид и финастерид; объединенные антагонисты андрогенового рецептора/ингибиторы 5-альфа-редуктазы, такие как спиронолактон; антиандрогены, такие как ацетат ципротеина и флутамид; комбинированные (эстроген с прогестином) пероральные контрацептивные средства, такие как эстроген с норгестиматом, или с норэтиндроном, или с дроспиреноном; модуляторы прогестеронового рецептора, такие как ацетат улипристала.

Биологические данные

Антиандрогенные эффекты соединений, используемых в данной работе, определяют по следующим клиническим исследованиям с участием добровольцев, демонстрирующим эффекты снижения тестостерона.

Описание примеров осуществления изобретения

ПРИМЕР 1

2-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-N-{4-(4-фтор-2-метилфенил)-6-[(7S,9aS)-7-(гидроксиметил)гексагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин-8(1Н)-ил]-3-пиридинил}-N,2-диметилпропанамид (далее по тексту соединение А) вводили в виде однократной дозы и в виде многократных нарастающих доз мужчинам-добровольцам (англ. HV, human volunteers) и оценивали влияние соединения А на уровни тестостерона.

1. Исследования действия однократных нарастающих доз

HV добровольцы мужского пола получали в ходе простого двойного рандомизированного исследования однократные нарастающие пероральные дозы плацебо или соединения А в диапазоне от 10 до 250 мг в виде суспензий.

Уровни несвязанного и общего тестостерона в сыворотке измеряли в 1 день, затем через 24 часа после каждой дозы и при последующем наблюдении (спустя 7-14 дней после дозирования соединения А). Полученные в результате уровни тестостерона (несвязанного и общего) в сыворотке HV добровольцев определяли, как описано в Таблице 1.

Обозначение: СО - среднеквадратическое отклонение

Как показано в Таблице 1, клинически значимые снижения уровней несвязанного и общего тестостерона проявляются в течение 24 ч после введения соединения А. В дозах больших или равных 160 мг снижение составляет от 35% до 43%. Уровни тестостерона восстанавливались до базовых уровней при последующем наблюдении (через 7-14 дней после последнего дозирования соединения А).

2. Многократное нарастающее дозирование соединения А

Часть А этого исследования включала 3 когорты, в которых изучали безопасность, переносимость и ФК (англ. PK, Pharmacokinetics - фармакокинетика) возрастающих многократных суточных доз соединения А. Информация относительно этих когорт выглядит следующим образом:

- Когорты 1 и 2 получали соединение А в течение 14 дней; с последующим наблюдением в течение от 7 до 14 дней после их последнего дозирования. Уровни тестостерона в обеих когортах измеряли до введения препарата в 1 день, 15 день и при последующем наблюдении.

- Когорта 3 также получала соединение А в течение периода лечения многократными дозами длительностью 14 дней; с последующим наблюдением в течение 7-14 дней после его последнего дозирования. Уровни тестостерона в этой когорте измеряли до введения препарата в 1 день и до введения препарата в 14 день, а также при последующем наблюдении.

Полученные в результате уровни тестостерона (несвязанного и общего) в сыворотке HV добровольцев определяли, как описано в Таблице 2.

Обозначение: СО - среднеквадратическое отклонение; * двум субъектам в группе, получавшей дозу 90 мг, доза была снижена в период между точкой отсчета и 5 днем, и их результаты были удалены из анализов во избежание искажения данных; ** двум субъектам в группе, получавшей дозу 200 мг, доза была снижена в период между точкой отсчета и 14 днем (данные удалены);

PD (англ., pre-dose - до введения препарата)

Клинически значимые снижения уровней несвязанного и общего тестостерона снова проявлялись после повторного дозирования соединения А. В дозах 200 мг через 14 дней уменьшение составляло от 43% до 45%; что согласуется с величинами, полученными через 24 часа при исследовании однократной нарастающей дозы. Уровни тестостерона восстанавливались до базовых уровней при последующем наблюдении (через 7-14 дней после последнего дозирования 200 мг соединения А).

Приведенное выше описание полностью раскрывает изобретение, включая его предпочтительные варианты осуществления. Модификации и усовершенствования вариантов осуществления, особым образом раскрытых в данном контексте, охватываются последующей формулой изобретения. Без дальнейшей проработки можно полагать, что специалист в данной области сможет в полной мере применить настоящее изобретение, основываясь на предшествующем описании. Вследствие этого, приведенные в данном контексте Примеры следует рассматривать исключительно как иллюстративные и никоим образом не ограничивающие объем настоящего изобретения. Варианты осуществления изобретения, в которых заявлено исключительное свойство или исключительное право, определяются следующим образом.

Изобретение относится к применению соединения двойных антагонистов рецептора NK-1/NK-3 формулы А или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления лекарственного средства для лечения вазомоторных симптомов. 3 н. и 4 з.п. ф-лы, 2 табл., 1 пр.

1. Применение соединения двойных антагонистов рецептора NK-1/NK-3 формулы (А)

или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления лекарственного средства для лечения вазомоторных симптомов.

2. Применение фармацевтической композиции, включающей в себя соединение формулы (А) или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемые носители, для приготовления лекарственного средства для лечения вазомоторных симптомов.

3. Применение по п. 1 или 2, где соединение формулы (А) находится в кристаллической ангидратной форме.

4. Применение по любому из пп. 1-3, где соединение формулы (А) находится в кристаллической ангидратной форме 1.

5. Способ лечения вазомоторных симптомов, включающий в себя введение человеку, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения формулы (А)

или его фармацевтически приемлемой соли.

6. Способ по п. 5, где соединение формулы (А) находится в кристаллической ангидратной форме.

7. Способ по п. 5 или 6, где соединение формулы (А) находится в кристаллической ангидратной форме 1.