Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к новому способу получения Соединения IX, которое является пригодным для производства Соединения А. Настоящее изобретение также относится к Соединению IX, полученному данным способом, и его применению для производства Соединения А. Настоящее изобретение также относится к новым промежуточным соединениям, полученным данным способом, включая Соединение III, Соединение IV, соли Соединения V, Соединение VII, и их фармацевтически приемлемые соли, и их применению для производства Соединения IX или Соединения А.
Область техники, к которой относится изобретение
Соединение А или его фармацевтически приемлемые соли впервые были раскрыты в публикации WO 2007/028654.
Соединение А также известно в безводной кристаллической форме. Таким образом, Соединение А в виде безводной кристаллической формы (например, безводной кристаллической Форме 1) описано в WO 2011/023733.
Соединение А, включая его безводную кристаллическую Форму 1, или его фармацевтически приемлемые соли являются пригодными, среди прочего, для лечения заболеваний, связанных с половыми гормонами, включая приливы, синдром поликистозных яичников (PCOS), эндометриоз, тяжелое менструальное кровотечение, фибромиому матки или аденомиоз. См. публикацию Международной заявки на патент WO 2016/184829.
Способы получения Соединения А или его фармацевтически приемлемых солей и его безводной кристаллической Формы 1 раскрыты в публикациях Международных заявок на патенты WO 2007/028654 и WO 2011/023733, соответственно. Способы позволяют получить Соединение А или его безводную кристаллическую Форму 1 по реакции Соединения XI.
Способы получения Соединения IX раскрыты в публикациях Международных заявок на патенты WO 2005/002577, WO 2006/013050 и WO 2002/016324, и в европейских патентах ЕР 3067349 и ЕР 3141541. Однако эти способы, как правило, характеризуются низким выходом и высокой стоимостью, или осуществляются с использованием веществ, которые не являются коммерчески доступными, что, как следствие, влияет на общую стоимость синтеза Соединения А.
Таким образом, существует потребность в улучшенном способе получения Соединения IX, который является пригодным для получения Соединения А. Настоящее изобретение направлено на удовлетворение этой потребности.
Краткое изложение сущности изобретения
В некоторых аспектах, настоящее изобретение обеспечивает способ получения Соединения IX, который включает одну или несколько из следующих стадий:
(i) реакция Соединения I с Соединением II с образованием Соединения III;
(ii) реакция Соединения III с образованием Соединения IV;
(iii) реакция Соединения IV с образованием Соединения V или его фармацевтически приемлемой соли;
(iv) реакция Соединения V или его фармацевтически приемлемой соли с Соединением VI с образованием Соединения VII; и
(v) реакция Соединения VII с Соединением VIII с образованием Соединения IX.
В некоторых аспектах, настоящее изобретение обеспечивает применение Соединения I, Соединения III, Соединения IV, Соединения V, Соединения VII или их фармацевтически приемлемых солей для производства Соединения IX.
В некоторых аспектах, настоящее изобретение обеспечивает промежуточное соединение, которое выбрано из Соединения III, Соединения IV, Соединения VII или их солей.
В некотором аспекте, настоящее изобретение обеспечивает соли Соединения V.
В некоторых аспектах, настоящее изобретение обеспечивает Соединение IX, полученное способом, раскрытым в настоящей заявке.
В некоторых аспектах, настоящее изобретение обеспечивает способ получения Соединения А, который включает одну или несколько из следующих стадий:
(vi) реакция Соединения IX, полученного способом, раскрытым в настоящей заявке, с Соединением X с образованием Соединения XI или его фармацевтически приемлемой соли;
(vii) реакция Соединения XI или его фармацевтически приемлемой соли с образованием фармацевтически приемлемой соли и/или сольвата Соединения А;
(viii) реакция фармацевтически приемлемой соли и/или сольвата Соединения А с образованием Соединения А (например, Формы 1).
В некоторых аспектах, настоящее изобретение обеспечивает способ получения Соединения А, который включает одну или несколько из стадий (i)-(viii).
В некоторых аспектах, настоящее изобретение обеспечивает применение Соединения III, Соединения IV, Соединения V, Соединения VII или их фармацевтически приемлемых солей для производства Соединения А.
В некоторых аспектах, настоящее изобретение обеспечивает применение Соединения IX, полученного способом, раскрытым в настоящей заявке, для производства Соединения А.
В некоторых аспектах, настоящее изобретение обеспечивает Соединение А, полученное способом, раскрытым в настоящей заявке.
В некоторых аспектах, настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, содержащую Соединение А, полученное способом, раскрытым в настоящей заявке, и один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей, носителей и/или разбавителей.
В некоторых аспектах, настоящее изобретение обеспечивает способ лечения или предотвращения заболевания, связанного с половыми гормонами, который включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, Соединения А, полученного способом, раскрытым в настоящей заявке, или его фармацевтической композиции.
В некоторых аспектах, настоящее изобретение обеспечивает Соединение А, полученное способом, раскрытым в настоящей заявке, или его фармацевтическую композицию, для применения для лечения или предотвращения заболевания, связанного с половыми гормонами.
В некоторых аспектах, настоящее изобретение обеспечивает применение Соединения А, полученного способом, раскрытым в настоящей заявке, для производства лекарственного средства для применения для лечения или предотвращения заболевания, связанного с половыми гормонами.
В некоторых аспектах, настоящее изобретение обеспечивает способ лечения или предотвращения состояния, который включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, Соединения А, полученного способом, раскрытым в настоящей заявке, или его фармацевтической композиции.
В некоторых аспектах, настоящее изобретение обеспечивает Соединение А, полученное способом, раскрытым в настоящей заявке, или его фармацевтической композиции, для применения в качестве лекарственного средства.
В некоторых аспектах, настоящее изобретение обеспечивает применение Соединения А, полученного способом, раскрытым в настоящей заявке, для производства лекарственного средства для применения для терапии.
Если не указано иное, все технические и научные термины, использованные в настоящей заявке, имеют те же значения, что и обычно понимаемые специалистом в области техники, к которой относится изобретение. Приведенные в описании формы единственного числа также включают множественное число, если контекст явно не указывает на иное. Хотя способы и вещества, подобные или эквивалентные описанным в данной заявке, можно использовать при практическом применении или тестировании настоящего изобретения, наиболее подходящие способы и вещества описаны ниже. Все публикации, заявки на патенты, патенты и другие ссылки, упомянутые в данной заявке, включены посредством ссылок. Приведенные здесь ссылки не считаются предшествующим уровнем техники заявленного изобретения. В случае какого-либо противоречия, настоящее изобретение, включая определения, будет иметь преимущественную силу. Кроме того, вещества, способы и примеры являются только иллюстративными и не предназначены для ограничения изобретения.
Другие признаки и преимущества изобретения будут очевидны из следующего подробного описания и формулы изобретения.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение основано, среди прочего, на обнаружении нового и эффективного способа получения Соединения IX. Способ может обеспечить Соединение IX с качеством, подходящим для получения Соединения А (например, с высокой чистотой) и его можно легко масштабировать до промышленных масштабов.
Определения
В контексте данной заявки ʺСоединение Аʺ относится к 2-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-N-{4-(4-фтор-2-метилфенил)-6-[(7S,9аS)-7-(гидроксиметил)гексагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин-8(1Н)-ил]-3-пиридинил}-N,2-диметилпропанамиду и имеет химическую структуру, изображенную ниже.
В контексте данной заявки ʺФорма 1ʺ Соединения А относится к безводной кристаллической форме Соединения А (ʺФорма 1ʺ), имеющей углы 2-тета, приходящиеся на 4.3±0.1, 7.9±0.1, 9.8±0.1, 10.7±0.1, 10.8±0.1, 13.3±0.1, 14.0±0.1, 15.1±0.1 градусов, которые соответствуют, соответственно, d-расстояниям 20.4, 11.1, 9.0, 8.3, 8.2, 6.6, 6.3 и 5.9 ангстрем (А).
В контексте данной заявки ʺСоединение Iʺ относится к 4-хлор-5-нитропиридин-2(1Н)-ону и имеет химическую структуру, изображенную ниже. Следует понимать то, что Соединение I является коммерчески доступным, например, из Leapchem, RennoTech Co., Ltd., Chemieliva Pharmaceutical Co., Ltd. или Alchem Pharmtech, Inc.
В контексте данной заявки ʺСоединение IIʺ относится к 4-фтор-2-метилфенилбороновой кислоте и имеет химическую структуру, изображенную ниже:
В контексте данной заявки ʺСоединение IIIʺ относится к 4-(4-фтор-2-метилфенил)-5-нитропиридин-2(1Н)-ону и имеет химическую структуру, изображенную ниже:
В контексте данной заявки ʺСоединение IVʺ относится к 2-хлор-4-(4-фтор-2-метилфенил)-5-нитропиридину и имеет химическую структуру, изображенную ниже:
В контексте данной заявки ʺСоединение Vʺ относится к 6-хлор-4-(4-фтор-2-метилфенил)пиридин-3-амину и имеет химическую структуру, изображенную ниже:
В контексте данной заявки ʺСоединение VIʺ относится к 2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-2-метилпропаноилхлориду и имеет химическую структуру, изображенную ниже. Соединение VI и способы его получения описаны в публикации заявки на патент США №2015/0011510 и Journal of Organic Chemistry, 71(5), 2000-2008 (2006).
В контексте данной заявки ʺСоединение VIIʺ относится к 2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-N-(6-хлор-4-(4-фтор-2-метилфенил)пиридин-3-ил)-2-метилпропанамиду и имеет химическую структуру, изображенную ниже:
В контексте данной заявки ʺСоединение VIIIʺ относится к метилгалогениду и имеет химическую структуру СН3Х, где X означает галоген. В некоторых вариантах осуществления, X означает Cl, l, Вг или I. В некоторых вариантах осуществления, X означает Cl, Вг или I. В некоторых вариантах осуществления, Соединение VIII означает CH3Cl, СН3Вг или CH3I. В некоторых вариантах осуществления, Соединение VIII означает CH3Cl, СН3Вг или CH3I.
В контексте данной заявки ʺСоединение IXʺ относится к 2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-N-(6-хлор-4-(4-фтор-2-метилфенил)пиридин-3-ил)-N,2-диметилпропанамиду и имеет химическую структуру, изображенную ниже:
В контексте данной заявки ʺСоединение Xʺ относится к (7S,9aS)-7-((бензилокси)метил)октагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазину, соединению, имеющему химическую структуру, изображенную ниже:
В контексте данной заявки ʺСоединение XIʺ относится к N-(6-((7S,9aS)-7-((бензилокси)метил)гексагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин-8(1Н)-ил)-4-(4-фтор-2-метилфенил)пиридин-3-ил)-2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-N,2-диметилпропанамиду, соединению, имеющему химическую структуру, изображенную ниже:
Следует понимать, что настоящее раскрытие включает соединения настоящего изобретения и любые их фармацевтически приемлемые соли и сольваты, а также стерео изо меры, смеси стереоизомеров и полиморфы всех изомерных форм указанных соединений.
В контексте данной заявки термин "соль" или "фармацевтически приемлемые соли" относится к любой соли соединения в соответствии с настоящим изобретением, полученной из неорганической или органической кислоты. Подходящие соли или фармацевтически приемлемые соли соединений настоящего изобретения включают соли присоединения кислоты, образованные с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная, бромистоводородная, йодистоводородная, фосфорная, метафосфорная, азотная и серная кислоты, и с органическими кислотами, такими как винная, уксусная, трифторуксусная, лимонная, яблочная, молочная, фумаровая, бензойная, муравьиная, пропионовая, гликолевая, глюконовая, малеиновая, янтарная, камфорсерная, изотионовая, муциновая, гентизиновая, изоникотиновая, сахарная, глюкуроновая, пирослизевая, глутаминовая, аскорбиновая, антраниловая, салициловая, фенилуксусная, миндальная, эмбоновая (памоевая), метансульфоновая, этансульфоновая, пантотеновая, стеариновая, сульфиниловая, альгиновая, галактуроновая и арилсульфоновая, например, бензолсульфоновая и n-толуолсульфоновая кислоты.
В контексте данной заявки термин ʺсольватʺ относится к формам присоединения растворителя, которые содержат либо стехиометрические, либо нестехиометрические количества растворителя. Некоторые соединения имеют тенденцию улавливать молекулы растворителя в фиксированном молярном соотношении в кристаллическом твердом состоянии, образуя таким образом сольват. Если растворитель представляет собой воду, образующийся сольват представляет собой гидрат; а если растворитель представляет собой спирт, образующийся сольват представляет собой алкоголят. Гидраты образуются путем комбинации одной или нескольких молекул воды с одной молекулой вещества, причем вода сохраняет свое молекулярное состояние в виде Н2О.
В контексте данной заявки термин ʺСоединение Аʺ включает, если не указано иное, любую форму Соединения А, такую как свободное основание и фармацевтически приемлемые соли. Свободное основание и фармацевтически приемлемые соли включают безводные формы и сольватированные формы, такие как гидраты. Безводные формы и сольваты включают аморфные и кристаллические формы.
В контексте данной заявки термин ʺсольʺ Соединения V включает соли, сольваты и гидраты Соединения V.
В контексте данной заявки термин ʺлечениеʺ предназначен для обозначения ведения и ухода за пациентом с целью облегчения, остановки, частичной остановки или замедления прогрессирования клинического проявления заболевания, или излечения заболевания. Пациент, подлежащий лечению, предпочтительно является млекопитающим, в частности, человеком.
В контексте данной заявки термин ʺпредотвращениеʺ или ʺпредотвращатьʺ описывает уменьшение или устранение появления симптомов или осложнений такого заболевания, состояния или расстройства.
В контексте данной заявки термин ʺприливыʺ взаимозаменяем с термином ʺчувство жараʺ и термином ʺвазомоторные симптомыʺ и имеет такое же значение.
В контексте настоящей заявки термин ʺсодержащийʺ включает случай ʺсостоящий только изʺ.
Описание в настоящей заявке любого аспекта или аспекта изобретения с использованием таких терминов, как ʺимеющийʺ, ʺвключающийʺ или ʺсодержащийʺ в отношении элемента или элементов предназначено для обеспечения поддержки подобного аспекта или аспекта изобретения, который ʺсостоит изʺ, ʺпо существу состоит изʺ или ʺпо существу включаетʺ этот конкретный элемент или элементы, если не указано иное, или если это явно не противоречит контексту (например, раскрытие композиции, описанной в настоящей заявке, содержащей конкретный элемент, следует понимать как также описание композиции, состоящей из этого элемента, если не указано иное, или если это явно не противоречит контексту).
В контексте настоящей заявки термин ʺкомнатная температураʺ относится к диапазону температур от приблизительно 15°С до приблизительно 25°С.
Применение терминов в единственном и множественном числах и подобных обозначений в контексте описания изобретения, если не указано иное, или если это явно не противоречит контексту, должно толковаться как охватывающее как единственное, так и множественное число. Например, фразу "соединение", если не указано иное, следует понимать как относящуюся к различным "соединениям" изобретения или конкретному описанному аспекту.
В данном контексте термин ʺчистотаʺ указывает процентную величину площади, соответствующей продукту, определенную хроматографическим методом, таким как ВЭЖХ-МС, или количественным 1Н ЯМР исследованием (где измерения проводят относительно внутреннего эталонного стандарта).
В данном контексте термин ʺпревращениеʺ указывает на степень превращения субстрата в данной реакции.
В контексте данной заявки термин ʺфармацевтическая композицияʺ означает состав, содержащий соединения настоящего изобретения в форме, подходящей для введения субъекту. В некоторых вариантах осуществления, фармацевтическая композиция находится в нерасфасованном виде или в единичной лекарственной форме. Единичная лекарственная форма представляет собой любую из множества форм, включая, например, капсулу, пакет для внутривенного вливания, таблетку, насос однократного действия на аэрозольном ингаляторе или флаконе. Количество активного компонента (например, состава раскрытого соединения или его соли, гидрата, сольвата или изомера) в однократной дозе композиции представляет собой эффективное количество и варьируется в соответствии с конкретным методом лечения, в котором применяется эта композиция. Специалист в данной области должен понимать, что иногда необходимо вносить стандартные изменения в дозировку, в зависимости от возраста и состояния пациента. Кроме того, дозировка будет зависеть от пути введения. В изобретении предусмотрен целый ряд путей введения, включая пероральный, пульмональный, ректальный, парентеральный, трансдермальный, подкожный, внутривенный, внутримышечный, внутрибрюшинный, ингаляционный, буккальный, сублингвальный, внутриплевральный, интратекальный, внутриносовой и т.п.Лекарственные формы для местного или трансдермального введения соединения настоящего изобретения включают порошки, спреи, мази, пасты, кремы, лосьоны, гели, растворы, пластыри и средства для ингаляции. В одном варианте осуществления, активное соединение смешивают в стерильных условиях с фармацевтически приемлемым носителем, и с любыми необходимыми консервантами, буферами или пропеллентами.
В контексте данной заявки термин ʺфармацевтически приемлемыйʺ относится к тем соединениям, анионам, катионам, веществам, композициям, носителям и/или лекарственным формам, которые в рамках обоснованного врачебного решения являются подходящими для применения в контакте с тканями людей и животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции или других проблем или осложнений, соизмеримых с разумным соотношением польза/риск.
В контексте данной заявки термин ʺфармацевтически приемлемый наполнительʺ означает наполнитель, который является пригодным для получения фармацевтической композиции, которая в целом является безопасной, нетоксичной и ни биологически, ни иным образом не является нежелательной, и включает наполнитель, который является приемлемым для ветеринарного применения, а также для фармацевтического применения в случае человека. ʺФармацевтически приемлемый наполнительʺ в контексте описания и формулы изобретения включает как один, так и более одного такого наполнителя.
В контексте данной заявки термин ʺсубъектʺ взаимозаменяем с термином ʺсубъект, нуждающийся в этомʺ, причем оба из них относятся к субъекту, имеющему заболевание или имеющему повышенный риск развития заболевания. ʺСубъектʺ включает млекопитающее. Млекопитающее может быть, например, человеком или подходящим млекопитающим, отличным от человека, таким как примат, мышь, крыса, собака, кошка, корова, лошадь, коза, верблюд, овца или свинья. Субъект также может представлять собой дикую или домашнюю птицу. В одном варианте осуществления, млекопитающее представляет собой человека. Субъектом, нуждающимся в этом, может быть субъект, у кого ранее было диагностировано или идентифицировано расстройство импринтинга. Субъектом, нуждающимся в этом, также может быть субъект, который имеет расстройство импринтинга (например, страдает им). Альтернативно, субъектом, нуждающимся в этом, может быть субъект, имеющий повышенный риск развития такого расстройства по сравнению с популяцией в целом (т.е. субъект, который предрасположен к развитию такого расстройства по сравнению с популяцией в целом). Субъект, нуждающийся в этом, может иметь рефрактерное или резистентное расстройство импринтинга (т.е. расстройство импринтинга, которое не отвечает или еще не ответило на лечение). Субъект может быть резистентным в начале лечения или может стать резистентным во время лечения.
В контексте данной заявки выражения ʺодин или несколько из А, В или Сʺ, ʺодин или несколько А, В или Сʺ, ʺодин или несколько из А, В и Сʺ, ʺодин или несколько А, В и Сʺ, ʺвыбранный из группы, состоящей из А, В и Сʺ, ʺвыбранный из А, В и Сʺ и т.п.используются взаимозаменяемо и все они относятся к выбору из группы, состоящей из А, В и/или С, т.е. одной или нескольких As, одной или нескольких Bs, одной или нескольких Cs, или любой их комбинации, если не указано иное.
Все публикации и патентные документы, цитируемые в настоящей заявке, включены в нее посредством ссылок, как если бы для каждой такой публикации или каждого такого документа было специально и отдельно указано, что она/он включена/включен в настоящую заявку посредством ссылки. Цитирование публикаций и патентных документов не предназначено для признания того, что они относятся к известному уровню техники, а также не представляет собой какое-либо признание наличия одинакового содержания или данных. Теперь, когда изобретение описано в виде письменного описания, специалисты в данной области признают, что изобретение может быть практически осуществлено в различных вариантах и что приведенное выше описание и приведенные ниже примеры предназначены для целей иллюстрации, а не ограничения формулы изобретения, которая следует далее.
Способы получения Соединения IX
Изобретатели настоящего изобретения обнаружили новый и эффективный способ получения Соединения IX:
который включает одну или несколько из следующих стадий:
(i) реакция Соединения I:
с Соединением II:
в присутствии палладиевого катализатора и основания с образованием Соединения III:
(ii) реакция Соединения III с хлорирующим реагентом с образованием Соединения IV: 
(iii) восстановление Соединения IV путем каталитического гидрирования с образованием Соединения V или его соли
(iv) реакция Соединения V или его соли с 2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-2-метилпропаноилхлоридом (Соединение VI) с образованием Соединения VII:
и
(v) реакция Соединения VII с метилирующим реагентом (например, Соединением VIII (например, CH3Cl, СН3Вг или CH3I)) с образованием Соединения IX.
В некоторых вариантах осуществления, способ включает стадию (i).
В некоторых вариантах осуществления, способ включает стадию (ii).
В некоторых вариантах осуществления, способ включает стадию (iii).
В некоторых вариантах осуществления, способ включает стадию (iv).
В некоторых вариантах осуществления, способ включает стадию (v).
В некоторых вариантах осуществления, способ включает две или большее число стадий (i)-(v).
В некоторых вариантах осуществления, способ включает три или большее число стадий (i)-(v).
В некоторых вариантах осуществления, способ включает четыре или большее число стадий (i)-(v).
В некоторых вариантах осуществления, способ включает стадии (i)-(v).
В некоторых вариантах осуществления, способ включает одну или несколько стадий, показанных на Схеме А.
Схема А,
где X означает галоген, выбранный из хлора, брома или йода.
В некоторых вариантах осуществления, Соединение IX, по сравнению с известными способами (например, способами, описанными в WO 2005/002577 и U.S. 2002/0022624), образуется с сопоставимым или более высоким выходом и с высокой степенью чистоты.
Следует понимать то, что раскрытый в настоящей заявке способ обеспечивает, среди прочих преимуществ, арильное сочетание Сузуки с коммерчески доступным Соединением I, где активированная группа для арильного сочетания (например, Сl) уже присутствует в Соединении I, тем самым исключая необходимость проведения реакции йодирования согласно ранее раскрытым способам.
Стадия (i)
Подходящие палладиевые катализаторы для реакции сочетания Сузуки включают ацетат палладия, тетракис(трифенилфосфин)палладий, дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия или дихлорид [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия.
В некоторых вариантах осуществления, палладиевый катализатор представляет собой комплекс палладия(0), например, тетракис(трифенилфосфин)палладий.
В некоторых вариантах осуществления, на стадии (i) молярное соотношение между палладиевым катализатором (например, комплексом палладия(0)) и Соединением I находится в диапазоне от приблизительно 0.05 до приблизительно 0.20 (например, от приблизительно 0.05 до приблизительно 0.10).
Подходящие основания на стадии (i) включают карбонат калия, карбонат цезия, триэтиламин, фосфат калия, трет-бутоксид натрия или трет-бутоксид калия.
В некоторых вариантах осуществления, на стадии (i) основание представляет собой карбонат калия.
В некоторых вариантах осуществления, стадию (i) осуществляют в присутствии растворителя (например, органического растворителя).
Подходящие растворители включают циклический простой эфир (например, тетрагидрофуран, 2-метилтетрагидрофуран или 1,4-диоксан), толуол, диметилформамид, NMP, ацетонитрил или любую их смесь.
В некоторых вариантах осуществления, на стадии (i) растворитель представляет собой 1,4-диоксан.
В некоторых вариантах осуществления, стадию (i) осуществляют при температуре в диапазоне от приблизительно 20°С до приблизительно 100°С.
В некоторых вариантах осуществления, стадию (i) осуществляют в присутствии палладиевого катализатора (например, тетракис(трифенилфосфин)палладия), основания (например, карбоната калия) и растворителя (например, 1,4-диоксана), и при температуре в диапазоне от приблизительно 88°С до приблизительно 100°С.
Стадия (ii)
В некоторых вариантах осуществления, хлорирующий реагент представляет собой РОСl3.
В некоторых вариантах осуществления, стадию (ii) осуществляют в присутствии растворителя (например, органического растворителя).
В некоторых вариантах осуществления, на стадии (ii) растворитель представляет собой апротонный растворитель.
В некоторых вариантах осуществления, на стадии (ii) растворитель представляет собой простой эфир (например, тетрагидрофуран), галогенуглеводород (например, дихлорметан), N,N-диметилформамид или диметоксиэтан, или любую их смесь.
В некоторых вариантах осуществления, на стадии (ii) растворитель представляет собой N,N-диметилформамид, диметоксиэтан или их смесь.
В некоторых вариантах осуществления, стадию (ii) осуществляют при температуре в диапазоне от приблизительно 20°С до приблизительно 75°С.
Стадия (iii)
Подходящие катализаторы гидрирования включают палладий или платину на угле.
В некоторых вариантах осуществления, на стадии (iii) катализатор гидрирования предпочтительно представляет собой платину на угле.
В некоторых вариантах осуществления, на стадии (iii) массовое соотношение между катализатором гидрирования и Соединением IV находится в диапазоне от приблизительно 0.05 до приблизительно 0.5 (например, от приблизительно 0.2 до приблизительно 0.3).
В некоторых вариантах осуществления, стадию (iii) осуществляют в присутствии растворителя.
В некоторых вариантах осуществления, на стадии (iii) растворитель представляет собой спирт, простой эфир, сложный эфир, углеводород или любую их смесь.
В некоторых вариантах осуществления, на стадии (iii) растворитель представляет собой сложный эфир (например, этилацетат).
В некоторых вариантах осуществления, стадию (iii) осуществляют приблизительно при комнатной температуре.
В некоторых вариантах осуществления, на стадии (iii) Соединение V выделяют.
Изобретатели обнаружили очень удобный способ выделения Соединения (V) с хорошей чистотой и выходом непосредственно из реакционной смеси с помощью реакции (V) с кислотой, приводящей к образованию соли Соединения (V).
Подходящие соли Соединения V включают соль малеиновой кислоты, хлористоводородной кислоты, бромистоводородной кислоты, фосфорной кислоты, уксусной кислоты, фумаровой кислоты, салициловой кислоты, серной кислоты, лимонной кислоты, молочной кислоты, миндальной кислоты, винной кислоты или метансульфоновой кислоты.
В некоторых вариантах осуществления, на стадии (iii) гидрохлорид - соль Соединения V выделяют.
В некоторых вариантах осуществления, на стадии (iii) гидрохлорид - соль Соединения V выделяют с чистотой по меньшей мере приблизительно 97.5% и с выходом по меньшей мере приблизительно 72%.
Подходящие кислоты включают галогеноводородную кислоту, малеиновую кислоту, фосфорную кислоту, уксусную кислоту, фумаровую кислоту, салициловую кислоту, серную кислоту, лимонную кислоту, молочную кислоту, миндальную кислоту, винную кислоту или метансульфоновую кислоту.
В некоторых вариантах осуществления, на стадии (iii) кислота представляет собой галогеноводородную кислоту (например, хлороводород, бромоводород или йодоводород).
В некоторых вариантах осуществления, на стадии (iii) кислота представляет собой хлороводород.
В некоторых вариантах осуществления, на стадии (iii) хлороводород добавляют в виде газообразного хлороводорода.
В некоторых вариантах осуществления, на стадии (iii) хлороводород растворяют в органическом растворителе (например, спирте (например, метаноле, этаноле, пропаноле, изопропаноле или бутаноле), или простом эфире (например, 1,4-диоксане)), или хлороводород растворяют в воде.
В некоторых вариантах осуществления, на стадии (iii) гидрохлорид - соль Соединения V получают путем добавления к реакционной смеси водного раствора хлороводорода с последующим добавлением апротонного растворителя (например, ацетонитрила).
В некоторых вариантах осуществления, на стадии (iii) гидрохлорид - соль Соединения V получают путем добавления к реакционной смеси хлороводорода в 1,4-диоксане.
Стадия (iv)
В некоторых вариантах осуществления, стадию (iv) осуществляют в присутствии органического основания (например, пиридина, триэтиламина, диизопропиламина, N,N-диизопропилэтиламина или 2,6-лутидина).
В некоторых вариантах осуществления, стадию (iv) осуществляют в присутствии растворителя (например, дихлорметана).
В некоторых вариантах осуществления, стадию (iv) осуществляют при температуре в диапазоне от приблизительно 0°С до приблизительно 5°С.
В некоторых вариантах осуществления, на стадии (iv) Соединение VI добавляют к смеси Соединения V или его фармацевтически приемлемой соли и органического основания в растворителе.
В некоторых вариантах осуществления, на стадии (iv) Соединение V, Соединение VI и органическое основание смешивают в растворителе одновременно.
В некоторых вариантах осуществления, на стадии (iv) Соединение VII образуется с высокой степенью чистоты и его используют на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки.
В некоторых вариантах осуществления, на стадии (iv) Соединение VI добавляют к смеси фармацевтически приемлемой соли Соединения V (например, гидрохлорида - соли Соединения V) и органического основания (например, пиридина) в растворителе (например, дихлорметане).
Стадия (v)
В некоторых вариантах осуществления, Соединение VIII представляет собой СН3Сl, СН3Вг или СН3I.
В некоторых вариантах осуществления, на стадии (v) метилирующий реагент представляет собой диметилсульфат.
В некоторых вариантах осуществления, стадию (v) осуществляют в присутствии основания.
В некоторых вариантах осуществления, на стадии (v) основание представляет собой органическое основание (например, пиридин, триэтиламин, диизопропиламин, N,N-диизопропилэтиламин или 2,6-лутидин).
В некоторых вариантах осуществления, на стадии (v) основание представляет собой неорганическое основание (например, карбонат калия, карбонат цезия, фосфат калия, трет-бутоксид натрия или трет-бутоксид калия).
В некоторых вариантах осуществления, на стадии (v) основание представляет собой карбонат цезия.
В некоторых вариантах осуществления, стадию (v) осуществляют в присутствии растворителя (например, ДМФА, ацетонитрила или простого эфира).
Способы получения Соединения А
В некоторых аспектах, настоящее изобретение обеспечивает способ получения Соединения А, который включает одну или несколько из следующих стадий:
(vi) реакция Соединения IX, полученного способом, раскрытым в настоящей заявке, с Соединением X или его фармацевтически приемлемыми солями с образованием Соединения XI или его фармацевтически приемлемой соли;
(vii) реакция Соединения XI или его фармацевтически приемлемой соли с образованием фармацевтически приемлемой соли и/или сольвата Соединения А;
(viii) реакция фармацевтически приемлемой соли и/или сольвата Соединения А с образованием Соединения А (например, Формы 1).
В некоторых вариантах осуществления, способ включает стадию (vi).
В некоторых вариантах осуществления, способ включает стадию (vii).
В некоторых вариантах осуществления, способ включает стадию (viii).
В некоторых вариантах осуществления, способ включает две или большее число стадий (vi)-(viii).
В некоторых вариантах осуществления, способ включает стадии (vi)-(viii).
В некоторых аспектах, настоящее изобретение обеспечивает способ получения Соединения А, включающий одну или несколько из стадий (i)-(viii).
В некоторых вариантах осуществления, способ включает стадию (i).
В некоторых вариантах осуществления, способ включает стадию (ii).
В некоторых вариантах осуществления, способ включает стадию (iii).
В некоторых вариантах осуществления, способ включает стадию (iv).
В некоторых вариантах осуществления, способ включает стадию (v).
В некоторых вариантах осуществления, способ включает стадию (vi).
В некоторых вариантах осуществления, способ включает стадию (vii).
В некоторых вариантах осуществления, способ включает стадию (viii).
В некоторых вариантах осуществления, способ включает две или большее число стадий (i)-(viii).
В некоторых вариантах осуществления, способ включает три или большее число стадий (i)-(viii).
В некоторых вариантах осуществления, способ включает четыре или большее число стадий (i)-(viii).
В некоторых вариантах осуществления, способ включает пять или большее число стадий (i)-(viii).
В некоторых вариантах осуществления, способ включает шесть или большее число стадий (i)-(viii).
В некоторых вариантах осуществления, способ включает семь или большее число стадий (i)-(viii).
В некоторых вариантах осуществления, способ включает стадии (i)-(viii).
В некоторых аспектах, настоящее изобретение обеспечивает применение Соединения III, Соединения IV, Соединения V, Соединения VII или их фармацевтически приемлемых солей для производства Соединения А.
В некоторых аспектах, настоящее изобретение обеспечивает применение Соединения IX, полученного способом, раскрытым в настоящей заявке, для производства Соединения А.
В некоторых аспектах, настоящее изобретение обеспечивает Соединение А, полученное способом, раскрытым в настоящей заявке.
В некоторых вариантах осуществления, способ включает одну или несколько стадий, показанных на Схеме В.
В некоторых вариантах осуществления, способ включает одну или несколько стадий, показанных на Схеме А или Схеме В.
Полученные Промежуточные соединения и Соединения
В некоторых аспектах, настоящее изобретение обеспечивает промежуточное соединение, которое выбрано из Соединения I, Соединения III, Соединения IV, Соединения VII или их солей, и соли Соединения V.
В некоторых вариантах осуществления, промежуточное соединение получают способом, описанным в данной заявке.
В некоторых вариантах осуществления, промежуточное соединение представляет собой Соединение III или его соль.
В некоторых вариантах осуществления, промежуточное соединение представляет собой Соединение III.
В некоторых вариантах осуществления, промежуточное соединение представляет собой Соединение IV или его соль.
В некоторых вариантах осуществления, промежуточное соединение представляет собой Соединение IV.
В некоторых вариантах осуществления, промежуточное соединение означает соль Соединения V, предпочтительно соль, выбранную из группы, состоящей из малеата, малата, гидрохлорида, гидробромида, фосфата, ацетата, фумарата, салицилата, сульфата, гидросульфата, цитрата, лактата, манделата, тартрата, тозилата, безилата и метансульфоната. В некоторых вариантах осуществления соль Соединения V представляет собой гидрохлорид.
В некоторых вариантах осуществления, промежуточное соединение представляет собой Соединение VII или его фармацевтически приемлемую соль.
В некоторых вариантах осуществления, промежуточное соединение представляет собой Соединение VII.
В некоторых аспектах, настоящее изобретение обеспечивает Соединение IX, полученное способом, раскрытым в настоящей заявке.
В некоторых аспектах, настоящее изобретение обеспечивает Соединение А, полученное способом, раскрытым в настоящей заявке.
Фармацевтические композиции
В некоторых аспектах, настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, содержащую Соединение А, полученное способом, раскрытым в настоящей заявке, и один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей, носителей и/или разбавителей.
Фармацевтические композиции, содержащие Соединение А, раскрыты в WO 2016/184829, WO 2011/023733 и WO 2007/028654 и публикации Международной заявки на патент WO 2019/175253.
Следует понимать, что фармацевтические композиции могут быть включены в контейнер, упаковку или дозатор вместе с инструкцией по применению.
Применение полученного Соединения А
В некоторых аспектах, настоящее изобретение обеспечивает способ лечения или предотвращения заболевания, связанного с половыми гормонами, который включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, Соединения А, полученного способом, раскрытым в настоящей заявке, или его фармацевтической композиции.
В некоторых аспектах, настоящее изобретение обеспечивает Соединение А, полученное способом, раскрытым в настоящей заявке, или его фармацевтическую композицию для применения для лечения или предотвращения заболевания, связанного с половыми гормонами у субъекта, нуждающегося в этом.
В некоторых аспектах, настоящее изобретение обеспечивает применение Соединения А, полученного способом, раскрытым в настоящей заявке, для производства лекарственного средства для применения для лечения или предотвращения заболевания, связанного с половыми гормонами у субъекта, нуждающегося в этом.
В некоторых вариантах осуществления, заболевание, связанное с половыми гормонами, представляет собой доброкачественную гиперплазию предстательной железы (ВРН), метастатическую карциному предстательной железы, тестикулярный рак, рак молочной железы, андрогензависимое акне, себорею, гипертрихоз, облысение по мужскому типу или преждевременное половое созревание у мальчиков.
В некоторых вариантах осуществления, субъект, нуждающийся в этом, является мужчиной.
В некоторых вариантах осуществления, субъект, нуждающийся в этом, является женщиной.
В некоторых вариантах осуществления, заболевание, связанное с половыми гормонами, представляет собой эндометриоз, нарушения полового созревания, фибромиому матки, фиброидные опухоли матки, тяжелое менструальное кровотечение, дисфункциональное маточное кровотечение, гормонозависимые злокачественные опухоли (например, рак молочной железы, эндометрия, яичников или матки), приливы, гиперандрогенизм, гирсутизм, гипертрихоз, женскую андрогенетическую алопецию, андрогензависимое акне, себорею, вирилизацию, синдром поликистозных яичников (PCOS), предменструальную дисфорическую болезнь (PMDD), HAIR-AN синдром (гиперандрогенизм, резистентность к инсулину и папиллярно-пигментную дистрофию кожи), гипертекоз яичников (HAIR-AN с гиперплазией лютеинизированных тека-клеток в строме яичника), другие проявления высоких концентраций интраовариальных андрогенов (например, остановку созревания фолликулов, атрезию, ановуляцию, дисменорею, дисфункциональное маточное кровотечение, бесплодие) и андрогенпродуцирующую опухоль (вирилизирующую опухоль яичников или надпочечников) или остеопороз.
В некоторых вариантах осуществления, заболевание, связанное с половыми гормонами, представляет собой гнойный гидраденит или приливы. В некоторых аспектах, настоящее изобретение обеспечивает способ лечения или предотвращения состояния, который включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, Соединения А, полученного способом, раскрытым в настоящей заявке, или его фармацевтической композиции.
В некоторых аспектах, настоящее изобретение обеспечивает Соединение А, полученное способом, раскрытым в настоящей заявке, или его фармацевтическую композицию для применения для лечения или предотвращения состояния у субъекта, нуждающегося в этом.
В некоторых аспектах, настоящее изобретение обеспечивает применение Соединения А, полученного способом, раскрытым в настоящей заявке, для производства лекарственного средства для применения для лечения или предотвращения состояния, связанного с половыми гормонами, у субъекта, нуждающегося в этом.
В некоторых вариантах осуществления, состояние представляет собой симптом перименопаузы, менопаузы или постменопаузы, выбранный из патологического увеличения избыточного телесного жира и/или избыточной массы тела, диабета, чрезмерной усталости, раздражительности, снижения когнитивных функций, выпадения волос, сухости кожи, инсомнии, нарушений сна и ночных пробуждений, тревожности и депрессии, снижения полового влечения, вагинальной сухости и боли, потери соединительной ткани и уменьшения мышечной массы, утраты костной ткани, симптомов мочевыводящих путей - императивных позывов и дизурии, приливов и ночной потливости.
В некоторых вариантах осуществления, симптом менопаузы у женщин может быть вызван некоторыми видами химиотерапии, например, ингибиторами ароматазы, такими как анастрозол, эксеместан, летрозол и тестолактон; агонистами рецепторов гонадотропин-высвобождающего гормона, такими как лейпролид, бусерелин, гистрелин, гозерелин, деслорелин, нафарелин и трипторелин; антагонистами рецепторов гонадотропин-высвобождающего гормона, такими как ASP1701, элаголикс, релуголикс и линзаголикс (ОВЕ2109); селективными модуляторами эстрогенных рецепторов (SERM), такими как базедоксифен, кломифен, циклофенил, тамоксифен, ормелоксифен, торемифен, ралоксифен, лазофоксифен и оспемифен; селективными деструкторами эстрогенных рецепторов (SERD), такими как фулвестрант, бриланестрант и элацестрант; ингибиторами CYP17A1, такими как абиратерон, кетоконазол и севитеронель; и комбинированными блокаторами андрогенных рецепторов и ингибиторами CYP17A1, такими как галетерон.
В некоторых вариантах осуществления симптом, связанный с андропаузой, выбран из патологического увеличения избыточного телесного жира и/или избыточной массы тела, диабета, чрезмерной усталости, раздражительности, снижения когнитивных функций, выпадения волос, сухости кожи, инсомнии, нарушений сна, ночных пробуждений, тревожности и депрессии, снижения полового влечения, потери соединительной ткани и уменьшения мышечной массы, симптомов мочевыводящих путей - императивных позывов и дизурии, приливов и ночной потливости.
В некоторых вариантах осуществления, симптом, связанный с андропаузой, может быть вызван некоторыми методами лечения андрогенной депривации, например, агонистами рецепторов гонадотропин-высвобождающего гормона, такими как лейпролид, бусерелин, гистрелин, гозерелин, деслорелин, нафарелин и трипторелин; антагонистами рецепторов гонадотропин-высвобождающего гормона, такими как ASP1701, элаголикс, релуголикс и линзаголикс (ОВЕ2109); антиандрогенами (блокаторами андрогенных рецепторов), такими как ацетат ципротерона, апалутамид, бикалутамид, даролутамид, энзалутамид, флутамид, нилутамид; ингибиторами CYP17A1, такими как абиратерон, кетоконазол и севитеронель; и комбинированными блокаторами андрогенных рецепторов и ингибиторами CYP17A1, такими как галетерон.
В некоторых вариантах осуществления, заболевание представляет собой ʺсвязанное с лептином заболеваниеʺ, выбранное из нарушений обмена веществ, таких как диабет, сердечно-сосудистые заболевания, ожирение, чрезмерное питание, гипертония, метаболический синдром и воспалительные нарушения.
В некоторых вариантах осуществления, заболевание представляет собой ʺзаболевание, связанное с избыточной массойʺ, выбранное из генетической предрасположенности к избыточной массе тела, ожирения, связанного с нарушениями обмена веществ, или состояния, при котором снижение массы тела может иметь терапевтический эффект.
В некоторых вариантах осуществления, заболевание представляет собой ʺнарушение при беременностиʺ, выбранное из эклампсии, преэклампсии, сахарного диабета беременных, высокого кровяного давления, утренней тошноты и рвоты беременных, неукротимой рвоты беременных, выкидыша, болей в тазовом поясе, и преждевременных родов.
Все ссылки, включая публикации, заявки на патенты и патенты, цитируемые в данной заявке, настоящим включены посредством ссылки во всей их полноте и в той же степени, как если бы для каждого ссылочного документа было отдельно и специально указано, что он включен посредством ссылки и изложен во всей своей полноте в данной заявке (в максимальной степени, допустимой законодательством), независимо от любого отдельно обеспеченного включения конкретных документов, сделанного в другом месте настоящего документа.
Следует понимать, что различные аспекты, варианты осуществления, реализации и признаки раскрытия, упомянутые в данной заявке, могут быть заявлены по отдельности или в любой комбинации.
Варианты осуществления в соответствии с изобретением
Далее раскрыты варианты осуществления настоящего изобретения. Первый вариант осуществления обозначен Е1, второй вариант обозначен Е2, и т.д.
Е1 Способ получения Соединения IX:
который включает следующую стадию:
i) реакция 4-хлор-5-нитропиридин-2(1Н)-она (Соединение I) с 4-фтор-2-метилфенилбороновой кислотой (Соединение II), катализируемая палладиевым комплексом в присутствии основания с получением 4-(4-фтор-2-метилфенил)-5-нитропиридин-2(1Н)-она структуры (III):
Е2 Способ в соответствии с вариантом осуществления 1, где указанный комплекс палладия выбирают из ацетата палладия, тетракис(трифенилфосфин)палладия, дихлорид а бис(трифенилфосфин)палладия(II) и дихлорида [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(II), фосфинового комплекса палладия, предпочтительно тетракис(трифенилфосфин)палладия.
Е3 Способ в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-2, где соотношение между указанным комплексом палладия и Соединением I находится в диапазоне приблизительно от 0.05 до 0.10.
Е4 Способ в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-3, где указанное основание выбирают из карбоната калия, карбоната цезия, триэтиламина, фосфата калия, трет-бутоксид натрия, трет-бутоксид калия или их смеси, предпочтительно карбоната калия.
Е5 Способ в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-4, где стадию I) осуществляют при температуре в диапазоне от 20° до 100°С, предпочтительно в диапазоне от 88 до 100°С.
Е6 Способ в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-5, где стадию I) осуществляют в органическом растворителе, выбранном из ациклических и циклических простых эфиров, толуола, диметилформамида, NMP, ацетонитрила или их смесей; предпочтительно в диоксане.
Е7 Способ в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-6, где стадия i) включает реакцию 4-хлор-5-нитропиридин-2(1Н)-она (Соединение I) с 4-фтор-2-метилфенилбороновой кислотой (Соединение II) с получением 4-(4-фтор-2-метилфенил)-5-нитропиридин-2(1Н)-она (Соединение III), катализируемую тетракис(трифенилфосфин)палладием(0) в присутствии карбоната калия, где стадию I) осуществляют в растворителе, содержащем 1,4-диоксан, и при температуре от 88 до 100°С.
Е8 Способ в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-7, где за стадией i) следует
ii) реакция 4-(4-фтор-2-метилфенил)-5-нитропиридин-2(1Н)-она (Соединение III), полученного на стадии i), с POCl3 с получением 2-хлор-4-(4-фтор-2-метилфенил)-5-нитропиридина (Соединение IV).
Е9 Способ получения Соединения IX, который включает следующую стадию: ii) реакция 4-(4-фтор-2-метилфенил)-5-нитропиридин-2(1Н)-она (Соединение III), полученного на стадии i), с POCl3 с получением 2-хлор-4-(4-фтор-2-метилфенил)-5-нитропиридина (Соединение IV).
Е10 Способ получения Соединения IX, который включает следующую стадию: ii) реакция 4-(4-фтор-2-метилфенил)-5-нитропиридин-2(1Н)-она (Соединение III) с POCl3 с получением 2-хлор-4-(4-фтор-2-метилфенил)-5-нитропиридина (Соединение IV).
Е11 Способ в соответствии с любым из вариантов осуществления 8-10, где стадию ii) осуществляют в растворителе, содержащем тетрагидрофуран, галогенуглеводород, например, дихлорметан, N,N-диметилформамид или диметоксиэтан, предпочтительно в N,N-диметилформамиде или диметоксиэтане, или их смеси.
Е12 Способ в соответствии с любым из вариантов осуществления 8-11, где стадию ii) осуществляют при температуре в диапазоне от 20° до 75°С.
Е13 Способ в соответствии с любым из вариантов осуществления 8-12, где за стадией ii) следует стадия iii), включающая восстановление указанного 2-хлор-4-(4-фтор-2-метилфенил)-5-нитропиридина - Соединения (IV) путем каталитического гидрирования с получением 6-хлор-4-(4-фтор-2-метилфенил)пиридин-3-амина формулы (Соединение V) или его солей.
Е14 Способ получения Соединения IX, который включает следующую стадию: iii) восстановление 2-хлор-4-(4-фтор-2-метилфенил)-5-нитропиридина (Соединение IV), полученного на стадии (iii), путем каталитического гидрирования с получением 6-хлор-4-(4-фтор-2-метилфенил)пиридин-3-амина формулы (Соединение V) или его солей.
Е15 Способ получения Соединения IX, который включает следующую стадию: iii) восстановление 2-хлор-4-(4-фтор-2-метилфенил)-5-нитропиридина (Соединение IV) путем каталитического гидрирования с получением 6-хлор-4-(4-фтор-2-метилфенил)пиридин-3-амина (Соединение V) или его солей.
Е16 Способ в соответствии с любым из вариантов осуществления 13-15, где указанное каталитическое гидрирование проводят в присутствии катализаторов, выбранных из палладия или платины на угле, предпочтительно платины на угле.
Е17 Способ в соответствии с любым из вариантов осуществления 13-16, где платина присутствует в количестве от 0.05 до 0.5 масс, относительно Соединения IV; предпочтительно от 0.2 до 0.3 масс, относительно Соединения IV.
Е18 Способ в соответствии с любым из вариантов осуществления 13-17, где стадию (iii) осуществляют в спиртах, простых эфирах, сложных эфирах, углеводородах или их смесях, предпочтительно в сложных эфирах, и еще более предпочтительно в этилацетате.
Е19 Способ в соответствии с любым из вариантов осуществления 13-18, где стадию (iii) осуществляют при комнатной температуре.
Е20 Способ в соответствии с любым из вариантов осуществления 13-19, где соли соединения V выбирают из малеата, гидрохлорида, гидробромида, фосфата, ацетата, фумарата, салицилата, сульфата, цитрата, лактата, манделата, тартрата или метансульфоната, предпочтительно гидрохлорида.
Е21 Способ в соответствии с любым из вариантов осуществления 13-20, где раствор Соединения V подвергают реакции с газообразным хлороводородом в водном растворе или в диоксане с последующей обработкой ацетонитрилом с получением Соединения V в виде соли - гидрохлорида.
Е22 Способ в соответствии с любым из вариантов осуществления 13-21, где стадию iii) осуществляют с последующим выполнением стадии iv): реакция 6-хлор-4-(4-фтор-2-метилфенил)пиридин-3-амина или его соли - Соединения V, полученного на стадии iii), с 2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-2-метилпропаноилхлоридом (Соединение VI) с получением 2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-N-(6-хлор-4-(4-фтор-2-метилфенил)пиридин-3-ил)-2-метилпропанамида формулы (Соединение VII).
Е23 Способ получения промежуточного соединения (IX), который включает следующую стадию: iv) реакция 6-хлор-4-(4-фтор-2-метилфенил)пиридин-3-амина или его соли (Соединение V), полученного(-й) на стадии iii), с 2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-2-метилпропаноилхлоридом (Соединение VI) с получением 2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-N-(6-хлор-4-(4- фтор-2-метилфенил)пиридин-3-ил)-2-метилпропанамида формулы (Соединение VII).
Е24 Способ получения промежуточного соединения (IX), который включает следующую стадию: iv) реакция 6-хлор-4-(4-фтор-2-метилфенил)пиридин-3-амина или его соли (Соединение V) с 2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-2-метилпропаноилхлоридом (Соединение VI) с получением 2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-N-(6-хлор-4-(4-фтор-2-метилфенил)пиридин-3-ил)-2-метилпропанамида формулы (Соединение VII).
Е25 Способ в соответствии с любым из вариантов осуществления 22-24, где стадию iv) осуществляют в дихлорметане в присутствии органического основания.
Е26 Способ в соответствии с любым из вариантов осуществления 22-25, где стадию iv) осуществляют в присутствии органического основания, выбранного из пиридина, триэтиламина, диизопропиламина, N,N-диизопропилэтиламина, 2,6-лутидина или их смеси.
Е27 Способ в соответствии с любым из вариантов осуществления 22-26, где стадию iv) осуществляют при температуре от 0 до 5°С.
Е28 Способ в соответствии с любым из вариантов осуществления 22-27, где стадию iv) осуществляют с последующим выполнением стадии v): реакция 2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-N-(6-хлор-4-(4-фтор-2-метилфенил)пиридин-3-ил)-2-метилпропанамида (Соединение VII), полученного на стадии iv), с метилгалогенидом формулы СН3Х (VIII) в присутствии карбоната цезия с получением Соединения (IX); где X означает галоген, выбранный из хлора, брома или йода.
Е29 Способ, включающий следующую стадию: v) реакция 2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-N-(6-хлор-4-(4-фтор-2-метилфенил)пиридин-3-ил)-2-метилпропанамида (Соединение VII), полученного на стадии iv), с метилгалогенидом формулы СН3Х (VIII) в присутствии карбоната цезия с получением 2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-N-(6-хлор-4-(4-фтор-2-метилфенил)пиридин-3-ил)-N,2-диметилпропанамида формулы (IX); где X означает галоген, выбранный из хлора, брома или йода.
Е30 Способ, включающий следующую стадию: v) реакция 2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-N-(6-хлор-4-(4-фтор-2-метилфенил)пиридин-3-ил)-2-метилпропанамида (Соединение VII) с метилгалогенидом формулы СН3Х (VIII) в присутствии карбоната цезия с получением 2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)- N-(6-хлор-4-(4-фтор-2-метилфенил)пиридин-3-ил)-N,2-диметилпропанамида формулы (IX); где X означает галоген, выбранный из хлора, брома или йода.
Е31 Способ в соответствии с любым из вариантов осуществления 28-30, где стадию v) осуществляют в органических основаниях, выбранных из пиридина, триэтиламина, диизопропиламина, N,N-диизопропилэтиламина, 2,6-лутидина, или в неорганическом основании, выбранном из карбоната калия, карбоната цезия, фосфата калия, трет-бутоксида натрия, трет-бутоксида калия или их смеси.
Е32 Способ в соответствии с любым из вариантов осуществления 28-31, где стадию v) осуществляют в растворителе, выбранном из ДМФА, ацетонитрила или простых эфиров.
Е33 Способ производства Соединения IX, который включает:
выполнение стадии i) в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-7, с последующим
выполнением стадии ii) в соответствии с любым из вариантов осуществления 8-12, с последующим
выполнением стадии iii) в соответствии с любым из вариантов осуществления 13-21, с последующим
выполнением стадии iv) в соответствии с любым из вариантов осуществления 22-27, с последующим
выполнением стадии v) в соответствии с любым из вариантов осуществления 28-32.
Е34 Соединение IX, полученное способом в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-33.
Е33 Применение Соединения IX, полученного способом в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-33, для производства Соединения А.
Е36 Соединение А, полученное из Соединение IX, где указанное Соединение IX получено в соответствии со способом любого из вариантов осуществления 1-33.
Е37 Фармацевтическая композиция, содержащая Соединение А, полученное из Соединения IX, где указанное Соединение IX получено в соответствии со способом любого из вариантов осуществления 1-33.
Е38 Соединение А, полученное из Соединения IX, где указанное Соединение IX получено в соответствии со способом любого варианта осуществления 1-33, для применения для лечения заболевания, связанного с половыми гормонами или для лечения или предотвращения состояния или симптома, связанного с перименопаузой, менопаузой или постменопаузой.
Е39 Соединение А, полученное из Соединения IX, где указанное Соединение IX получено в соответствии со способом любого из вариантов осуществления 1-33, для применения для лечения заболевания, связанного с половыми гормонами, выбранного из приливов, синдрома поликистозных яичников (PCOS), эндометриоза, тяжелого менструального кровотечения, аденомиоза или фибромиомы матки.
Е40 Соединение А, полученное из Соединения IX, где указанное Соединение IX получено в соответствии со способом любого из вариантов осуществления 1-33, для применения для лечения состояния или симптома, связанного с перименопаузой, менопаузой или постменопаузой, выбранного из патологического увеличения избыточного телесного жира и/или избыточной массы тела, диабета, чрезмерной усталости, раздражительности, снижения когнитивных функций, выпадения волос, сухости кожи, инсомнии, нарушений сна и ночных пробуждений, тревожности и депрессии, снижения полового влечения, вагинальной сухости и боли, потери соединительной ткани и уменьшения мышечной массы, утраты костной ткани, симптомов мочевыводящих путей - императивных позывов и дизурии, приливов и ночной потливости.
Е41 Соединение А, полученное из Соединения IX, где указанное Соединение IX получено в соответствии со способом любого из вариантов осуществления 1-33, для применения для лечения состояния или симптома, связанного с менопаузой, вызванной некоторыми видами химиотерапии, например, ингибиторами ароматазы, такими как анастрозол, эксеместан, летрозол и тестолактон; агонистами рецепторов гонадотропин-высвобождающего гормона, такими как лейпролид, бусерелин, гистрелин, гозерелин, деслорелин, нафарелин и трипторелин; антагонистами рецепторов гонадотропин-высвобождающего гормона, такими как ASP1701, элаголикс, релуголикс и линзаголикс (ОВЕ2109); селективными модуляторами эстрогенных рецепторов (SERM), такими как базедоксифен, кломифен, циклофенил, тамоксифен, ормелоксифен, торемифен, ралоксифен, лазофоксифен и оспемифен; селективными деструкторами эстрогенных рецепторов (SERD), такими как фулвестрант, бриланестрант и элацестрант; ингибиторами CYP17A1, такими как абиратерон, кетоконазол и севитеронель; и комбинированными блокаторами андрогенных рецепторов и ингибиторами CYP17A1, такими как галетерон.
Е42 Соединение А, полученное из Соединения IX, где указанное Соединение IX получено в соответствии со способом любого из вариантов осуществления 1-33, для применения для лечения состояния или симптома связанного с андропаузой, выбранного из патологического увеличения избыточного телесного жира и/или избыточной массы тела, диабета, чрезмерной усталости, раздражительности, снижения когнитивных функций, выпадения волос, сухости кожи, инсомнии, нарушений сна и ночных пробуждений, тревожности и депрессии, снижения полового влечения, потери соединительной ткани и уменьшения мышечной массы, симптомов мочевыводящих путей -императивных позывов и дизурии, приливов и ночной потливости.
Е43 Соединение А, полученное из Соединения IX, где указанное Соединение IX получено в соответствии со способом любого из вариантов осуществления 1-33, для применения для лечения состояния или симптома связанного с андропаузой, вызванной некоторыми методами лечения андрогенной депривации, например, агонистами рецепторов гонадотропин-высвобождающего гормона, такими как лейпролид, бусерелин, гистрелин, гозерелин, деслорелин, нафарелин и трипторелин; антагонистами рецепторов гонадотропин-высвобождающего гормона, такими как ASP1701, элаголикс, релуголикс и линзаголикс (ОВЕ2109); антиандрогенами (блокаторами андрогенных рецепторов), такими как ацетат ципротерона, апалутамид, бикалутамид, даролутамид, энзалутамид, флутамид, нилутамид; ингибиторами CYP17A1, такими как абиратерон, кетоконазол и севитеронель; и комбинированными блокаторами андрогенных рецепторов и ингибиторами CYP17A1, такими как галетерон.
Е44 Соединение А, полученное из Соединения IX, где указанное Соединение IX получено в соответствии со способом любого из вариантов осуществления 1-33, для применения для лечения ʺсвязанного с лептином заболеванияʺ, выбранного из нарушений обмена веществ, таких как диабет, сердечно-сосудистых заболеваний, ожирения, чрезмерного питания, гипертонии, метаболического синдрома и воспалительных нарушений.
Е45 Соединение А, полученное из Соединения IX, где указанное Соединение IX получено в соответствии со способом любого из вариантов осуществления 1-33, для применения для лечения ʺзаболевания, связанного с избыточной массойʺ, выбранного из генетической предрасположенности к избыточной массе тела, ожирения, связанного с нарушениями обмена веществ, или состояния, при котором снижение массы тела может иметь терапевтический эффект.
Е46 Соединение А, полученное из Соединения IX, где указанное Соединение IX получено в соответствии со способом любого из вариантов осуществления 1-33, для применения для лечения ʺнарушения при беременностиʺ, выбранного из эклампсии, преэклампсии, сахарного диабета беременных, высокого кровяного давления, утренней тошноты и рвоты беременных, неукротимой рвоты беременных, выкидыша, болей в тазовом поясе и преждевременных родов.
Е47 Фармацевтическая композиция, содержащая Соединение А, полученное из промежуточного соединения (IX), где указанное Соединение IX получено в соответствии со способом любого варианта осуществления 1-33, для применения для лечения заболевания, связанного с половыми гормонами или для лечения или предотвращения состояния или симптома, связанного с перименопаузой, менопаузой или постменопаузой.
Е48 Фармацевтическая композиция, содержащая Соединение А, полученное из Соединения IX, где указанное Соединение IX получено в соответствии со способом любого варианта осуществления 1-33, для применения для лечения заболевания, связанного с половыми гормонами.
Е49 Фармацевтическая композиция, содержащая Соединение А, полученное из Соединения IX, где указанное Соединение IX получено в соответствии со способом любого варианта осуществления 1-33, для применения для лечения состояния или симптома, связанного с перименопаузой, менопаузой или постменопаузой.
Е50 Фармацевтическая композиция, содержащая Соединение А, полученное из Соединения IX, где указанное Соединение IX получено в соответствии со способом любого из вариантов осуществления 1-33, для применения для лечения заболевания, связанного с половыми гормонами, выбранного из приливов, синдрома поликистозных яичников (PCOS), эндометриоза, тяжелого менструального кровотечения, аденомиоза или фибромиомы матки.
Е51 Фармацевтическая композиция, содержащая Соединение А, полученное из Соединения IX, где указанное Соединение IX получено в соответствии со способом любого из вариантов осуществления 1-33, и один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей, носителей и/или разбавителей.
Е52 Соединение III.
Е53 Соединение IV.
Е54 Соли Соединения V.
Е55 Соединение VII.
Е56 Применение Соединения формулы (III), (IV), (V) или (VII) для получения Соединения А.
Примеры
Изобретение иллюстрируется следующими неограничивающими примерами. Следующие примеры предназначены только для иллюстрации и никоим образом не предназначены для ограничения объема изобретения.
В приведенных ниже методиках после каждого исходного вещества обычно дается ссылка на описание. Это предусмотрено только для помощи квалифицированному химику. Необязательно из указанной реакционной смеси может быть получено исходное вещество.
В контексте настоящей заявки, используемые в приведенных способах, схемах и примерах символы и условные обозначения согласуются с теми, которые употребляются в современной научной литературе, например, в Journal of the American Chemical Society или в Journal of Biological Chemistry.
В частности, в примерах и по всему тексту описания могут использоваться следующие сокращения:
Если не указано иное, все температуры выражены в °С (градусы Цельсия). Все реакции, если не указано иное, проводили в инертной атмосфере при комнатной температуре.
В Примерах, если не указано иное:
1H-кЯМР
Количественное ЯМР-исследование проводили в соответствии со стандартным 1H ЯМР, но с использованием внутреннего стандарта, позволяющего оценить количество продукта.
ВЭЖХ
Чистоту определяли с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ. Неподвижную фазу С18 использовали с использованием подкисленной водной подвижной фазы с органическим модификатором - ацетонитрилом. Элюирование осуществляли в градиентном режиме.
Пример 1
Получение 4-(4-фтор-2-метилфенил)-5-нитропиридин-2(1Н)-она (Соединение III)
В трехгорлую колбу, соединенную с холодильником и вакуумной/азотной линией, загружали 4-хлор-5-нитропиридин-2(1H)-он (39.0 г, 223 ммоль, коммерчески доступный от Leapchem), (4-фтор-2-метилфенил)бороновую кислоту (39.6 г, 257 ммоль; коммерчески доступна, например, от Sigma Aldrich), карбонат калия (92.6 г, 670 ммоль) и 1,4-диоксан (480 мл). После операции вакуумирования и обратного заполнения азотом, повторяемой три раза, добавляли тетракис(трифеиилфосфин)палладий(0) (12.9 г, 11.2 ммоль) под потоком азота, и полученную в результате смесь перемешивали при умеренном рефлюксе (внутренняя температура 99°С) в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Осадок промывали диоксаном (300 мл) и фильтрат отбрасывали. Осадок затем промывали МеОН (2 × 200 мл), фильтрат собирали, концентрировали в вакууме и сушили с получением указанного в заголовке соединения в виде темно-желтого твердого вещества (78.0 г, 314 ммоль, выход 141% мае./мае.) с чистотой 60% в соответствии с 1H-кЯМР. Соединение использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. 1H ЯМР (d-ДМСО) δ/ м.д. 8.88 (s, 1Н), 6.96~7.06 (m, 3Н),.44 (s, 1 Н), 2.03 (s, 3Н, -СН3).
Пример 2
Получение 2-хлор-4-(4-фтор-2-метилфенил)-5-нитропиридина (Соединение IV)
4-(4-фтор-2-метилфенил)-5-нитропиридин-2(1H)-он (78.0 г, 60% маc./маc, 0.19 моль) суспендировали в DME (600 мл) в трехгорлой колбе под азотом. По каплям добавляли POCl3 (0.10 кг, 61 мл, 0.65 моль) (реакция слабоэкзотермическая, температура поднималась до 40°С) с последующим добавлением ДМФА (14 г, 15 мл, 0.19 моль). Полученную в результате смесь перемешивали при 70°С (внутренняя температура) в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и медленно выливали в воду (600 мл) (экзотермическая реакция, смесь охлаждали на водяной бане со льдом). К смеси добавляли твердый Na2CO3 до нейтрального рН, переносили в делительную воронку и экстрагировали с помощью EtOAc (2 × 600 мл). Органический слой собирали, промывали соляным раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (46.2 г, 173 ммоль, выход 91% маc./маc.) с чистотой 86% (ВЭЖХ). 1H ЯМР (CDCl3) δ/ м.д. 9.05 (s, 1Н), 7.34 (s, 1Н), 6.97~7.08 (m, 3Н), 2.13 (s, 3Н, -СН3).
Пример 3
Получение гидрохлорида 6-хлор-4-(4-фтор-2-метилфенил)пиридин-3-амина (Соединение V)
В колбу для аппарата Парра для гидрирования загружали платину на угле (5.4 г, 5% маc./маc., 1.4 ммоль). Добавляли EtOAc (400 мл) под потоком N2 с последующим добавлением 2-хлор-4-(4-фтор-2-метилфенил)-5-нитропиридина (23.0 г, 80% маc./маc, 69 ммоль). Колбу переносили в аппарат Парра и перемешивали механической мешалкой при комнатной температуре под давлением водорода 3 бар. Через 48 ч добавляли дополнительное количество платины на угле (2.7 г, 5% маc./маc, 0.7 ммоль), поскольку ВЭЖХ-МС показывала, что реакция дальше не протекает. Смесь перемешивали под давлением Н2 3 бар в течение 96 ч, после чего ВЭЖХ-МС не показала прогресса в протекании превращения. Добавляли дополнительное количество платины на угле (2.7 г, 5% маc./маc, 0.7 ммоль) и реакционную смесь перемешивали под давлением Н2 3.5 бар в течение 24 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и концентрировали в вакууме. Сырой продукт растворяли в EtOAc (200 мл) и полученный в результате раствор охлаждали до 0°С. Медленно добавляли 4 н. раствор НСl в диоксане (55 мл, 220 ммоль), и раствор перемешивали при комнатной температуры в течение 18 ч. Смесь концентрировали в вакууме и полученное в результате коричневое твердое вещество суспендировали в ацетонитриле (220 мл). Суспензию нагревали с обратным холодильником при перемешивании. После охлаждения до комнатной температуры, твердое вещество собирали путем фильтрования и сушили с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества (13.6 г, 49.7 ммоль, выход 72% мае/мае) с чистотой 95.7% (ВЭЖХ). 1H ЯМР (d-ДМСО) δ/ м.д. 9.95 (s, 2Н, -NH2), 8.54 (s, 1Н), 7.23~7.43 (m, 3Н), 7.13 (s, 1Н), 2.15 (s, 3Н, -СН3).
Пример 4
Получение 2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-N-(6-хлор-4-(4-фтор-2-метилфенил)пиридин-3-ил)-2-метилпропанамида (Соединение VII)
Получение 1
В трехгорлую колбу, соединенную с азотной линией, загружали 2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-2-метилпропановую кислоту (30.56 г, 95% маc./маc, 96.7 ммоль) и ДХМ (400 мл). Раствор охлаждали до 0°С на водяной бане со льдом. Медленно добавляли оксалилхлорид (13.5 г, 9.31 мл, 106 ммоль) с последующим добавлением ДМФА (1.41 г, 1.5 мл, 19.3 ммоль), и полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуры в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением 2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-2-метилпропаноилхлорида в виде бледно-желтого масла, содержащего некоторое количество твердых частиц (34.5 г, 106 ммоль, выход 110% маc./маc). Это вещество использовали непосредственно на следующей стадии.
Соединение Примера 3 (гидрохлорид 6-хлор-4-(4-фтор-2-метилфенил)пиридин-3-амина (Соединение V)) (27.0 г, 97.9 ммоль) порциями добавляли (слабоэкзотермическая реакция) в трехгорлую колбу, содержащую пиридин (139 г, 0.14 л, 1.76 моль) при 0°С и под N2. По каплям добавляли суспензию 2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-2-метилпропаноилхлорида (34.5 г, 95%, 103 ммоль) в ДХМ (20 мл) при 0°С, и полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуры в течение 18 ч. Смесь разбавляли EtOAc/водой (700 мл каждого компонента) и переносили в делительную воронку. Органический слой собирали, промывали водой и соляным раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке продукта в виде оранжевого масла, которое отвердевало при стоянии (52.5 г, 100 ммоль, выход 102% маc./маc.), с чистотой 93% (ВЭЖХ). Соединение использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Получение 2
Загружали 2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-2-метилпропановую кислоту (15.3 кг) и ДХМ (11.0 л/кг 2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-2-метилпропановой кислоты). После охлаждения до -5/5°С загружали ДМФА (0.01 л/кг 2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-2-метилпропановой кислоты) и добавляли оксалилхлорид (1.02 моль/моль), поддерживая температуру ниже 10°С. Используемый для добавления сосуд промывали ДХМ (1.0 л/кг 2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-2-метилпропановой кислоты), и реакционную смесь нагревали до 20/25°С и перемешивали в течение по меньшей мере 2 ч.
После завершения реакции, реакционную смесь концентрировали до объема 2.0 л/кг 2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-2-метилпропановой кислоты. Затем добавляли ДХМ (2.0 л/кг 2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-2-метилпропановой кислоты) и раствор 2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-2-метилпропаноилхлорида, хранимый под N2, использовали на следующей стадии.
Загружали соединение Примера 3 (гидрохлорид 6-хлор-4-(4-фтор-2-метилфенил)пиридин-3-амина (Соединение V)) (11.9 кг) и ДХМ (2.7 л/кг соединения Примера 3). После охлаждения до -5/5°С добавляли пиридин (3.00 моль/моль соединения Примера 3), поддерживая температуру ниже 10°С. Затем добавляли раствор 2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-2-метилпропаноилхлорида в ДХМ, поддерживая температуру ниже 10°С. Используемый для добавления сосуд промывали ДХМ (0.3 л/кг соединения Примера 3). Реакционную смесь нагревали до 20/25°С и перемешивали в течение не менее 18 ч.
После завершения реакции, реакционную смесь охлаждали до 10°С и добавляли воду (8.0 л/кг соединения Примера 3), поддерживая температуру ниже 20°С. После перемешивания в течение дополнительных 30 мин при 20/25°С, слои разделяли и водный слой повторно экстрагировали с помощью ДХМ (4.0 л/кг соединения Примера 3).
Объединенные органические слои промывали водой (2 × 5.0 л/кг соединения Примера 3) и концентрировали в вакууме до объема 2.7 л/кг соединения Примера 3. Затем добавляли гептан (8.5 л/кг соединения Примера 3), поддерживая температуру на уровне 35-45°С, и загружали 2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-Т-(6-хлор-4-(4-фтор-2-метилфенил)пиридин-3-ил)-2- метилпропанамид (0.005 мас./мас. относительно соединения Примера 3) для затравки.
Затравочную смесь выдерживали в течение не менее 1 ч при 40°С и полученную в результате взвесь концентрировали в вакууме до объема 10.0 л/кг соединения Примера 3. Добавляли дополнительный гептан (2.0 л/кг соединения Примера 3) при 35/45°С. Взвесь охлаждали до 10/20°С в течение не менее 2 ч и выдерживали при 10/20°С в течение не менее 2 ч, прежде чем приступить к стадии центрифугирования.
Взвесь центрифугировали и слой осадка промывали гептаном (2.0 л/кг соединения Примера 3).
Влажный продукт сушили в вакууме при температуре не выше 45°С с получением 19.9 кг указанного в заголовке соединения (выход=88.1%) с чистотой 99.87% в виде не совсем белого твердого вещества.
1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8.99 (s, 1Н), 8.36 (s, 1Н), 7.98 (s, 1Н), 7.74 (s, 2Н), 7.43 (s, 1Н), 7.00-6.95 (m, 2Н), 6.90-6.85 (m, 1Н), 1.98 (s, 3Н), 1.44 (s, 6Н).
Пример 5
Получение 2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-N-(6-хлор-4-(4-фтор-2-метилфенил)пиридин-3-ил)-N,2-диметилпропанамида (Соединение IX)
Получение 1
В трехгорлую колбу, соединенную с азотной линией, загружали соединение Примера 4, Получение 1 (52.0 г, 95%, 95 ммоль), ДМФА (300 мл) и карбонат цезия (62 г, 0.19 моль). Полученную в результате смесь охлаждали до 0°С и по каплям добавляли метилйодид (14 г, 6.3 мл, 0.10 моль) в течение 5 мин. Полученной в результате смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 18 часов. Реакционную смесь выливали в воду (600 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (2 × 600 мл). Органический слой собирали, последовательно промывали водой и соляным раствором, сушили над Na2SO4 и фильтровали. Растворитель упаривали в вакууме и остаток сушили с получением темно-коричневого твердого вещества. Твердое вещество суспендировали в гептане (500 мл) и перемешивали в течение 30 мин. Суспензию фильтровали, бледно-коричневое твердое вещество собирали и сушили в вакууме. Коричневое окрашивание удаляли путем растворения продукта в EtOAc (200 мл) и фильтрования через короткую набивку силикагеля. Фильтрат собирали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке продукта в виде бледно-желтого твердого вещества (34.1 г, 64 ммоль, выход 67% мае./мае.) с чистотой 96.7% (ВЭЖХ).
Получение 2
Загружали соединение Примера 4 (2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-N-(6-хлор-4-(4-фтор-2-метилфенил)пиридин-3-ил)-2-метилпропанамид (Соединение VII)) из методики Получения 2 (19.9 кг), Cs2CO3 (1.19 кг/кг соединения Примера 4) и ДМФА (5.0 л/кг соединения Примера 4). После охлаждения до -5/5°С добавляли метилйодид (1.10 моль/моль соединения Примера 4), поддерживая температуру ниже 10°С. Используемый для добавления сосуд промывали ДМФА (0.8 л/кг соединения Примера 4). Реакционную смесь нагревали до 20/25°С и перемешивали в течение не менее 18 ч.
После завершения реакции, реакционную смесь охлаждали до 10°С и добавляли воду (12.0 л/кг соединения Примера 4) и этилацетат (12.0 л/кг соединения Примера 4), поддерживая температуру ниже 20°С. После перемешивания в течение дополнительных 15 мин при 20/25°С, слои разделяли и водный слой повторно экстрагировали этилацетатом (12.0 л/кг соединения Примера 4).
Объединенные органические слои промывали водой (12.0 л/кг соединения Примера 4) и 20 мас. % раствором NaCl (5.0 кг/кг соединения Примера 4). После дистилляции в вакууме (до объема 2.0 л/кг соединения Примера 4), добавляли гептан (9.0 л/кг соединения Примера 4) при 35/45°С. Взвесь перемешивали при 40°С в течение не менее 2 ч, охлаждали до 10/20°С в течение не менее 2 ч и выдерживали при 10/20°С в течение не менее 2 ч, прежде чем приступить к центрифугированию.
Взвесь центрифугировали и слой осадка промывали гептаном (2.0 л/кг соединения Примера 4).
Влажный продукт сушили в вакууме при температуре не выше 45°С с получением 14.2 кг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (выход=69.4%) с чистотой 99.99%. 1H ЯМР (ДМСО-d6): 5 8.32 (s, 1Н), 8.03 (s, 1 H), 7.74 (широкий s, 2Н), 7.55 (s, 1Н), 7.30-7.00 (широкий +d, 3Н), 2.90-2.40 (широкий m, 3Н), 2.15 (широкий m, 3Н), 1.70-1.20 (широкий m, 6Н).
Пример 6
Способ получения N-(6-((7S.9aS)-7-((бензилокси)метил)гексагидропиразино[2,l-c][l,4]oкcaзин-8(lH)-ил)-4-(4-фтop-2-мeтилфeнил)пиpидин-3-ил)-2-(3,5-биc(тpифтopмeтил)фeнил)-N,2-диметилпропанамида (Соединение XI)
Получение 1
В трехгорлую колбу, соединенную с термометром, холодильником и азотной линией, загружали соединение Примера 5 (2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-N-(6-хлор-4-(4-фтор-2-метилфенил)пиридин-3-ил)-N,2-диметилпропанамид (Соединение IX)) (643 мг, 1.21 ммоль), трет-бутоксид натрия (218 мг, 2.66 ммоль) и бис(три-трет-бутилфосфин)палладий(0) (0.16 ммоль, 62 мг). Добавляли раствор (7S,9aS)-7-((бензилокси)метил)октагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазина (380 мг, 1.45 ммоль) в толуоле, и реакционную смесь перемешивали при 85°С в течение 18 ч. Смесь охлаждали и фильтровали через целит. Фильтрат собирали, переносили в делительную воронку, промывали водой и соляным раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневатого твердого вещества (610 мг, 0.8 ммоль, выход 67% мае./мае).
Получение 2
(7S,9аS)-7-((бензилокси)метил)октагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин
Загружали раствор соли - диоксалата (7S,9aS)-7-((бензилокси)метил)октагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазина (1.26 моль/моль соединения Примера 5 из методики Получения 2), толуола (20.0 л/кг соединения Примера 5) и 1 н. NaOH (20.0 л/кг соединения Примера 5). Смесь нагревали до 75°С и перемешивали в течение не менее 5 мин. Слои отстаивали в течение не менее 30 мин и нижний водный слой отбрасывали. Органический слой охлаждали до 25°С и добавляли воду (10.0 л/кг соединения Примера 5). Смесь перемешивали в течение не менее 10 мин, слои отстаивали в течение не менее 15 мин и нижний водный слой отбрасывали.
Органический слой концентрировали до объема 8.0 л/кг соединения Примера 5 в вакууме, добавляли толуол (4.0 л/кг соединения Примера 5) и снова дистиллировали в вакууме до объема 8.0 л/кг соединения Примера 5. Отбирали образец для титрования по методу Карла Фишера (КФ). Если КФ удовлетворял требованиям, добавляли дополнительный толуол (8.0 л/кг соединения Примера 5). Если нет, толуол добавляли снова (4.0 л/кг соединения Примера 5) и стадию дистилляции до объема 8.0 л/кг соединения Примера 5 повторяли.
В другой реактор загружали соединение Примера 5 (2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-N-(6-хлор-4-(4-фтор-2-метилфенил)пиридин-3-ил)-N,2-диметилпропанамид (Соединение IX)) из методики Получения 2 (3.2 кг), трет-бутоксид натрия (1.75 моль/моль соединения Примера 5) и палладий бис(три-трет-бутилфосфин) (0.10 моль/моль соединения Примера 5). Загружали раствор (7S,9аS)-7-((бензилокси)метил)октагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазина -свободного основания в толуоле и линию переноса промывали толуолом (2.0 л/кг соединения Примера 5). Реакционную смесь нагревали до 85°С и перемешивали в течение не менее 4 ч до отбора проб для определения завершения превращения.
Реакционную смесь охлаждали до 25°С и загружали 20 мас. % раствор NaHSO3 (8.7 л/кг соединения Примера 5). Смесь нагревали до 60°С в течение не менее 1 ч и снова охлаждали до 25°С. После фильтрования реакционной смеси через бумагу К100 и промывания фильтра и линии переноса толуолом (1.0 л/кг соединения Примера 5), слои отстаивали в течение не менее 30 мин при 25°С и нижний водный слой отбрасывали. Через органический слой загружали 5 мас. % раствор L-цистеина (10.0 кг/кг соединения Примера 5). Смесь нагревали до 60°С в течение не менее 1 ч и снова охлаждали до 25°С. После фильтрования реакционной смеси через бумагу К100 и промывания фильтра и линии переноса толуолом (1.0 л/кг соединения Примера 5), добавляли 10 мас. % раствор NaCl, слои перемешивали в течение не менее 15 мин и отстаивали в течение не менее 30 мин при 25°С. В заключение нижний водный слой отбрасывали. Через органический слой загружали 5 мас. % раствор L-цистеина (10.0 кг/кг соединения Примера 5). Смесь нагревали до 60°С в течение не менее 1 ч и снова охлаждали до 25°С. После фильтрования реакционной смеси через бумагу К100 и промывания фильтра и линии переноса толуолом (1.0 л/кг соединения Примера 5), добавляли 10 мас. % раствор NaCl, слои перемешивали в течение не менее 15 мин и отстаивали в течение не менее 30 мин при 25°С. В заключение нижний водный слой отбрасывали. Органический слой промывали 5 мас. % раствором NаНСО3 и два раза 2 мас. % раствором NaCl.
Полученный в результате органический слой концентрировали до объема 4.0 л/кг соединения Примера 5 в вакууме. Загружали толуол (7.0 л/кг соединения Примера 5) и отбирали пробы раствора для КФ-анализа.
После нагревания реакционной смеси до 40°С, добавляли 4М раствор НСl в диоксане (1.03 кг/кг соединения Примера 5) и толуол (9.0 л/кг соединения Примера 5) при 35/45°С. Раствор выдерживали при 40°С в течение не менее 30 мин и концентрировали до объема 10.0 л/кг соединения Примера 5 в вакууме. Загружали толуол (9.0 л/кг соединения Примера 5) и снова дистиллировали до объема 10.0 л/кг соединения Примера 5. Эту последнюю операцию повторяли еще один раз и отбирали пробы полученного раствора для анализа методом газовой хроматографии.
Температуру реакционной смеси доводили до 25°С и добавляли н-гептан (7.0 л/кг соединения Примера 5), поддерживая внутреннюю температуру на уровне 20/30°С. Взвесь выдерживали при 20/30°С в течение не менее 4 ч, прежде чем приступить к стадии центрифугирования.
Взвесь центрифугировали и слой осадка промывали н-гептаном (4.0 л/кг соединения Примера 5).
Влажный продукт сушили в вакууме при 35°С с получением 4.4 кг указанного в заголовке соединения (выход=88.2%) с чистотой 97.4% в виде светло-коричневого твердого вещества.
ЯМР спектрометр: Varian Agilent Mercury Vx 400 (16 сканов, ш.с.6400 Гц, 25°С.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11.66 (bd, 1Н), 8.02 (s, 1Н), 7.95 (s, 1Н), 7.74 (bd, 2Н), 7.36-6.93 (m, 8Н), 6.83 (s, 1Н), 4.97 (bd, 1Н), 4.62 (m, 1Н), 4.50 (d, 11.8 Гц, 1Н), 4.44-4.10 (m, 7Н), 4.08-3.69 (m, 3Н), 3.60 (d, 12.8 Гц, 1Н), 3.45 (d, 11.8 Гц, 1H), 3.30 (d, 9.7 Гц, 1Н), 3.19 (t, 10.7 Гц, 1Н), 3.05 (m, 1Н), 2.30-1.90 (m, 4Н), 1.57-1.12 (m, 6Н).
Пример 7
Моноизопропанольный сольват соли - дигидрохлорида 2-[3.5-бис(трифторметил)фенил]-N-{4-(4-фтор-2-метилфенил)-6-[(7S,9аS)-7-(гидроксиметил)гексагидропиразино[2.1-с][1,4]оксазин-8(1Н)-ил]-3-пиридинил}-N,2-диметилпропанамида (Соединение XII)
Соединение Примера 6 (N-(6-((7S,9aS)-7-((бензилокси)метил)гексагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин-8(1Н)-ил)-4-(4-фтор-2-метилфенил)пиридин-3-ил)-2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-N,2-диметилпропанамид (Соединение XI)) (4.4 кг), активированный уголь Norit DARCO G60 (0.10 кг/кг соединения Примера 6, изопропанол (22.9 л/кг соединения Примера 6), воду (2.5 л/кг соединения Примера 6) и 35 мас. % НСl (4.0 моль/моль соединения Примера 6) загружали в автоклав для гидрирования. Смесь нагревали до 50°С и перемешивали в течение не менее 30 мин. Затем, Pd/C 10% (0.20 кг/кг соединения Примера 6) взвешивали в изопропаноле (20.4 л/кг соединения Примера 6), загружали в автоклав для гидрирования и промывали дополнительным изопропанолом (8.9 л/кг соединения Примера 6). Создавали условия гидрирования (2.00 бар изб., 50°С) и выдерживали до завершения потребления водорода.
После завершения реакции реакционную смесь фильтровали через фильтродержатель Veladisc®, оснащенный картриджем SUPRAdisc™, и промывали смесью изопропанола (9.0 л/кг соединения Примера 6) и воды (1.0 л/кг соединения Примера 6).
Фильтрат концентрировали в вакууме до объема 3.5 л/кг соединения Примера 6. Добавляли изопропанол (10.0 л/кг соединения Примера 6) и снова дистиллировали до объема 3.5 л/кг соединения Примера 6. Добавляли изопропанол (10.0 л/кг соединения Примера 6) и снова дистиллировали до объема 3.5 л/кг соединения Примера 6. Добавляли изопропанол (8.5 л/кг соединения Примера 6 и отбирали пробу для КФ-анализа.
Если КФ-анализ удовлетворял требованиям, добавляли 4М НСl в диоксане (2.00 моль/моль соединения Примера 6) при 20/30°С и смесь нагревали до 65°С в течение не менее 30 мин. Затем, реакционную смесь охлаждали до 25°С в течение не менее 60 мин и добавляли изооктан (5.0 л/кг соединения Примера 6) при 20/30°С в течение не менее 30 мин. Взвесь выдерживали при 25°С в течение не менее 5 ч, прежде чем приступить к стадии центрифугирования.
Взвесь центрифугировали и слой осадка промывали смесью изопропанола (2.0 л/кг соединения Примера 6) и изооктана (2.0 л/кг соединения Примера 6).
Влажный продукт сушили в вакууме при 35°С с получением 3.5 кг указанного в заголовке соединения (выход=82.1%) с чистотой 99.3% в виде бежевого твердого вещества.
ЯМР спектрометр: Varian Agilent Mercury V × 400 (16 сканов, ш.с.6400 Гц, 25°С.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11.34 (bd, 1Н), 8.02 (s, 1Н), 7.96 (bd s, 1Н), 7.22-7.00 (m, 3Н), 6.91 (s, 1Н), 4.68 (bd s, 1Н), 4.49 (bd,1 Н), 4.20 (t, 12.2 Гц, 1Н), 4.07-3.90 (m, 3Н), 3.84 (m, 1Н), 3.77 (hept, 6.1 Гц, 1Н), 3.64 (d, 12.6 Гц, 1Н), 3.43 (m, 2Н), 3.28 (m, 1Н), 3.16 (m, 2Н), са. 2.58 (bd, 2Н), 2.41-2.00 (m, 5Н), 1.60-1.10 (m, 6Н), 1.03 (d, 6.1 Гц, 6Н).
Пример 8
2-[3.5-Бис(трифторметил)фенил]-N-{4-(4-фтор-2-метилфенил)-6-[(7S,9аS)-7-(гидроксиметил)гексагидропиразино[2,1-с][1.4]оксазин-8(1Н)-ил]-3-пиридинил}-N,2-диметилпропанамид в виде безводной кристаллической формы (Соединение А)
Загружали соединение Примера 7 (моноизопропанольный сольват соли -дигидрохлорида 2-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-N-{4-(4-фтор-2-метилфенил)-6-[(7S,9аS)-7-гидроксиметил)гексагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин-8(1Н)-ил]-3-пиридинил}-N,2-диметилпропанамида (Соединение XII)) (3.4 кг), метил-трет-бутиловый эфир (далее, МТВЕ) (15.0 л/кг соединения Примера 7) и 2.5 н. NaOH (4.9 л/кг соединения Примера 7), смесь нагревали до 40°С и перемешивали в течение 10 - 30 мин. Слои отстаивали в течение не менее 30 мин при 40°С и нижний водный слой отбрасывали.
Водный 9 мас. % раствор L-цистеина (5.0 л воды на кг соединения Примера 7+0.5 мас./мас. L-цистеина относительно соединения Примера 7) добавляли через органический слой и перемешивали при 40°С в течение не менее 60 мин. Слои отстаивали в течение не менее 30 мин при 40°С и нижний водный слой отбрасывали.
Через органический слой добавляли воду (5.0 л/кг соединения Примера 7), и смесь перемешивали при 40°С в течение не менее 15 мин. Слои отстаивали в течение не менее 60 мин при 40°С и нижний водный слой отбрасывали.
Через органический слой добавляли воду (5.0 л/кг соединения Примера 7), и смесь перемешивали при 40°С в течение не менее 15 мин. Слои отстаивали в течение не менее 60 мин при 40°С и нижний водный слой отбрасывали.
Органический слой концентрировали при атмосферном давлении до объема 2.5 л/кг соединения Примера 7. Добавляли изооктан (8.3 л/кг соединения Примера 7) при 50/55°С в течение не менее 1 ч, и раствор дистиллировали в легком вакууме до объема 4.0 л/кг соединения Примера 7. Отбирали пробу для контроля удаления воды и МТВЕ.
Добавляли изопропанол (0.8 л/кг соединения Примера 7), и смесь перемешивали при 65/75°С до полного растворения. Раствор охлаждали до 45/55°С и фильтровали для удаления любых посторонних веществ. Добавляли изооктан (4.5 л/кг соединения Примера 7), и реакционную смесь нагревали до 70°С в течение не менее 30 мин. Раствор охлаждали до 50°С и затравливали взвесью 2-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-N-{4-(4-фтор-2-метилфенил)-6-[(7S,9аS)-7-(гидроксиметил)гексагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин-8(1Н)-ил]-3-пиридинил}-N,2-диметилпропанамида (0.008% мае./мае. относительно соединения Примера 7) в изооктане (0.07 л/кг соединения Примера 7) и изопропаноле (0.01 л/кг соединения Примера 7). Раствор с затравкой выдерживали при 50°С в течение не менее 3 ч и добавляли дополнительное количество изооктана (4.2 л/кг соединения Примера 7) в течение не менее 3 ч, поддерживая температуру на уровне 50/55°С. Взвесь выдерживали при 50°С в течение не менее 8 ч, охлаждали до 0°С в течение не менее 5 ч и выдерживали в течение не менее 3 ч, прежде чем приступить к стадии центрифугирования.
Взвесь центрифугировали и слой осадка промывали изооктаном (2 × 3.3 л/кг соединения Примера 7).
Влажный продукт сушили в вакууме при 50°С с получением 2.34 кг указанного в заголовке соединения (выход=82.7%). Этот продукт просевали для удаления комков с получением 2.26 кг указанного в заголовке соединения с чистотой 99.8% в виде белого порошка.
ЯМР спектрометр: Varian Agilent Mercury V × 400 (16 сканов, ш.с.6400 Гц, 25°С).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 8.02 (s, 1Н), 7.85 (s, 1Н), 7.74 (bd, 2Н), 7.22-6.92 (m, 3Н), 6.61 (s, 1Н), 4.70 (m, 1Н), 4.21 (bd, 1Н), 4.09 (bd, 1Н), 3.75 (m, 3Н), 3.55 (td, 11.3 Гц, 2.2 Гц, 1Н), 3.40 (bd, 1Н), 3.15 (t, 10.5 Гц, 1Н), 3.02 (d, 11.3 Гц, 1Н), 2.63 (d, 11.3 Гц, 1Н), са. 2.5 (bd, 2Н), 2.31-2.00 (m, 7Н), 1.58-1.10 (m, 6Н).
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| ПРОИЗВОДНЫЕ 1,2,4-ТРИАЗИН-4-АМИНА | 2011 |
|
RU2625791C2 |
| СОЕДИНЕНИЯ 4-ОКСО-3,4-ДИГИДРОХИНАЗОЛИНОНА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ BRAF-АССОЦИИРОВАННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ И НАРУШЕНИЙ | 2021 |
|
RU2814662C1 |
| ИМИДАЗОПИРИДИНИЛЬНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ НЕЙРОДЕГЕНЕРАТИВНЫХ РАССТРОЙСТВ | 2020 |
|
RU2833052C2 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРАЗОЛОПИРИДИНА | 2011 |
|
RU2561276C2 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ 4-ЗАМЕЩЕННОЙ ФЕНОКСИФЕНИЛУКСУСНОЙ КИСЛОТЫ | 2007 |
|
RU2463292C2 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ N4-ФЕНИЛХИНАЗОЛИН-4-АМИНА И РОДСТВЕННЫЕ СОЕДИНЕНИЯ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ РЕЦЕПТОРНОЙ ТИРОЗИНКИНАЗЫ ТИПА ERBB ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ГИПЕРПРОЛИФЕРАТИВНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ | 2006 |
|
RU2428421C2 |
| КОНДЕНСИРОВАННЫЕ ТРИАЗОЛАМИНЫ В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ Р2Х7 | 2010 |
|
RU2533122C2 |
| ДВОЙНЫЕ АНТАГОНИСТЫ РЕЦЕПТОРА НЕЙРОКИНИН-1/НЕЙРОКИНИН-3 ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ, ЗАВИСИМЫХ ОТ ПОЛОВЫХ ГОРМОНОВ | 2016 |
|
RU2743206C2 |
| N-(4-(АЗАИНДАЗОЛ-6-ИЛ)-ФЕНИЛ)-СУЛЬФОНАМИДЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ | 2014 |
|
RU2671864C2 |
| (АЗА)ИНДОЛ-, БЕНЗОТИОФЕН- И БЕНЗОФУРАН-3-СУЛЬФОНАМИДЫ | 2017 |
|
RU2767904C2 |
Изобретение относится к технологии получения 2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-N-(6-хлор-4-(4-фтор-2-метилфенил)пиридин-3-ил)-N,2-диметилпропанамида (соединение IX), который является промежуточным соединением в синтезе лекарственного средства 2-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-N-{4-(4-фтор-2-метилфенил)-6-[(7S,9аS)-7-(гидроксиметил)гексагид-ропиразино[2,1-с][1,4]оксазин-8(1Н)-ил]-3-пиридинил}-N,2-диметилпропанамида, а также к новому промежуточному соединению (VII). Способ получения соединения (IX) включает реакцию соли 6-хлор-4-(4-фтор-2-метилфенил)пиридин-3-амина с 2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-2-метилпропаноилхлоридом в дихлорметане в присутствии органического основания при температуре 0-5°С с получением соединения (VII) и последующую реакцию соединения (VII) с метилгалогенидом в присутствии карбоната цезия. Технический результат – обеспечение улучшенным способом получения соединения (IX). 2 н. и 3 з.п. ф-лы, 8 пр.
1. Способ получения промежуточного соединения (IX),
включающий следующие стадии:
реакцию соли 6-хлор-4-(4-фтор-2-метилфенил)пиридин-3-амина (соединение V) с 2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-2-метилпропаноилхлоридом (соединение VI) в дихлорметане в присутствии органического основания и при температуре 0-5°С с получением 2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-N-(6-хлор-4-(4-фтор-2-метилфенил)пиридин-3-ил)-2-метилпропанамида (соединение VII) и
реакцию соединения (VII) с метилгалогенидом формулы СН3Х (соединение VIII) в присутствии карбоната цезия с получением соединения (IX), где X означает галоген, выбранный из хлора, брома или йода.
2. Способ по п. 1, где стадию реакции соединения (V) с соединением (VI) осуществляют в присутствии органического основания, выбранного из пиридина, триэтиламина, N,N-диизопропилэтиламина, 2,6-лутидина или их смеси.
3. Способ по п. 1 или 2, где стадию реакции соединения (VII) с соединением (VIII) в присутствии карбоната цезия осуществляют в органическом основании, выбранном из пиридина, триэтиламина, N,N-диизопропилэтиламина, 2,6-лутидина, или в неорганическом основании, выбранном из карбоната калия, карбоната цезия, фосфата калия, трет-бутоксида натрия, трет-бутоксида калия или их смеси.
4. Способ по любому из пп. 1-3, где стадию реакции соединения (VII) с соединением (VIII) в присутствии карбоната цезия осуществляют в растворителе, выбранном из DMF, ацетонитрила или простых эфиров.
5. Соединение формулы (VII)
| US 2008269208 A1, 30.10.2008 | |||
| US 2015011510 A1, 08.01.2015 | |||
| СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ 2-ФЕНИЛ-3-АМИНОПИРИДИНА, ИЛИ ЕГО АЦИЛИРОВАННОГО ПРОИЗВОДНОГО, ИЛИ ИХ ЗАМЕЩЕННЫХ ФЕНИЛЬНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ | 2000 |
|
RU2181120C2 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ ЦИКЛОГЕКСИЛПИРИДИНА | 2015 |
|
RU2681316C2 |
| ДВОЙНЫЕ АГОНИСТЫ NK1/NK3 ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ШИЗОФРЕНИИ | 2004 |
|
RU2347777C2 |
| ДВОЙНЫЕ АНТАГОНИСТЫ NK1/NK3 ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ШИЗОФРЕНИИ | 2005 |
|
RU2374229C2 |
