СТАБИЛИЗИРОВАННЫЕ АНТИСЕПТИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ Российский патент 2021 года по МПК A61K9/08 A61K33/24 A61K33/26 A61K33/30 A61K33/34 A61K47/02 A61P31/02 

Область техники

Изобретение относится к стабилизированным антисептическим препаратам для местного применения, которые можно использовать в медицине и ветеринарии для обработки ран, для микробиологической санации кожных покровов, для дезинфекции кожи и рук или для промывания ран и мочевого пузыря.

Уровень техники

Из литературы известны очень эффективные антисептические составы, которые в дополнение к ионам металлов содержат и других ингредиенты, но лишены недостатков, присущих противомикробным препаратам на основе серебра.

В патенте DE 19936428 описан состав, который содержит, помимо ионов железа (III), аскорбиновую кислоту и другие органические кислоты.

В патенте ЕР 2522223 описаны комбинированное дезинфицирующее и дезактивирующее средство с повышенной эффективностью действия, которое содержит по меньшей мере один витамин, по меньшей мере один ион металла, по меньшей мере одно поверхностно-активное соединение и по меньшей мере один антимикробный агент, выбранный из группы четвертичных аммониевых соединений, а иногда и другие действующие антимикробные вещества. Это средство можно использовать для дезактивации или дезинфекции живых организмов и не содержащих их поверхностей.

В патенте ЕР 1881763 описаны дезактивирующие растворы и их применение для денатурирования, модификации, деградации, солюбилизации и удаления белков, нуклеиновых кислот и микроорганизмов, состоящие по меньшей мере из одного витамина, по меньшей мере одного иона металла и по меньшей мере одного поверхностно-активного соединения. В патенте ЕР 2170398 описано применения этих дезактивирующих растворов в качестве терапевтического или дезинфицирующего средства.

Все эти составы вопреки утверждениям в цитированных документах являются нестабильными, т.е. они обесцвечиваются в растворенном состоянии, причем эффективность их антимикробного действия существенно понижается. Например, варианты осуществления из патента ЕР 1881763, которые содержат медь, меняют свой голубой цвет на коричневатый или даже коричневый. Одновременно наблюдается образование осадка.

Поэтому в этой области ощущается потребность в разработке новых препаратов.

Задача изобретения

Задачей изобретения является создание антисептического препарата или, соответственно, композиции, которая не имеет вышеупомянутых и иных недостатков. В частности, такой антисептический препарат должен сохранять эффективность своего действия в течение определенного времени, чтобы обеспечить требуемую эффективность для его применения по предполагаемого назначению.

Эти и другие задачи решаются предлагаемым препаратом согласно независимому пункту формулы изобретения. Другие предпочтительные варианты осуществления указаны в зависимых пунктах формулы изобретения.

Раскрытие сущности изобретения

Один из аспектов изобретения относится к стабилизированным антисептическим препаратам.

В соответствии с изобретением стабилизированные антисептические препараты содержат по меньшей мере один витамин и/или по меньшей мере один ион металла и/или по меньшей мере одно поверхностно-активное соединение и/или по меньшей мере один гелеобразователь и/или по меньшей мере один антимикробный агент, выбранный из группы четвертичных аммониевых соединений, и/или по меньшей мере один дополнительный антимикробный агент, выбранный из группы, содержащей органические и неорганические кислоты или их соли, эфиры, амиды, алифатические или ароматические моноальдегиды или диальдегиды, гуанидины, пиридины или пиримидины.

Согласно изобретению препарат имеет в смеси значение рН преимущественно в пределах от 0,5 до 8,5.

В качестве витаминов, их солей или кислотных производных препарат содержит предпочтительно по меньшей мере одно соединение, выбранное из группы витаминов А, В, С и Е.

Предпочтительно, ионы металлов представляют собой ионы металлов 4-го периода и подгрупп I, II или VIII периодической таблицы элементов, предпочтительно железа, меди и цинка. Металлы преимущественно находятся в форме их солей с кислотами или основаниями, в виде оксидов или металлорганических соединений.

Согласно изобретению в препарате содержится в качестве поверхностно-активного вещества по меньшей мере одно вещество, выбранное из группы, в состав которой входят анионные, неионогенные, амфотерные или катионогенные тензиды или подходящие их смеси друг с другом или между собой.

Гелеобразователь предпочтительно выбирают из группы, в состав которой входят полисахариды, предпочтительно агароза, каррагинан, пектин, ксантан, альгиновая кислота и альгинаты, диоксид кремния, поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, полиметакрилат, предпочтительно поли(оксиметакрилат) или поли(N-изопропилметакрилат) или полиакриловые кислоты, или подходящие их смеси.

В препарате согласно изобретению предпочтительно, чтобы дополнительный антимикробный ингредиент представлял собой одну или несколько алифатических или ароматических органических кислот или неорганическую кислоту или ее соль, сложный эфир или амид. Особенно предпочтительным является дополнительный антимикробный ингредиент, выбранный из группы, в состав которой входят муравьиная кислота, уксусная кислота, бромуксусная кислота, гликолевая кислота, пропионовая кислота, глиоксиловая кислота, молочная кислота, лимонная кислота, винная кислота, малоновая кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, пирролидонкарбоновая кислота, сорбиновая кислота, ундециленовая кислота, ундециновая кислота, бензойная кислота, оксибензойная кислота, салициловая кислота, дегидрацетовая кислота, эфир 4-оксибензойной кислоты, диметилкарбонат, хлорацетамид, 2-хлор-N-(оксиметил)ацетамид, салициланилид, фосфорная кислота, серная кислота, соляная кислота, борная кислота, сернистая кислота, азотная кислота и/или угольная кислота.

В препарате согласно изобретению витамин содержится преимущественно в количестве от 0,1 мМ до 1000 мМ.

В препарате согласно изобретению ион металла содержится преимущественно в количестве от 0,01 мМ до 100 мМ.

В препарате согласно изобретению поверхностно-активное вещество содержится преимущественно в количестве, составляющем от 0,01 до 35 масс. % препарата.

В препарате согласно изобретению гелеобразователь содержится преимущественно в количестве, составляющем от 0,25% до 4,5%, предпочтительно от 0,5% до 3,5%, особо предпочтительно от 0,75% до 2,5% в расчете на препарат.

Согласно изобретению препарат может быть введен в лекарственное средство для местного применения, дерматологического или косметического средства, например, в гель, лосьон, раствор, крем, мазь, порошок, микросферы, липосомы, пену, карандаш, раствор для полоскания или спрей и т.д.

Препарат в соответствии с изобретением преимущественно можно также наносить на подложку.

Другой аспект изобретения относится к применению стабилизированных антисептических препаратов в соответствии с изобретением, в частности к применению стабилизированных антисептических препаратов, как упомянуто выше, для обработки ран в медицине и ветеринарии и/или для микробиологической санации кожных покровов.

Преимущественно при подобном применении препарат используют в сочетании с компрессом или раневой повязкой, предпочтительно, с бинтом, пластырем и/или другим перевязочным материалом.

Преимущественно при подобном применении препарат можно также применять во вспененном состоянии.

Кроме того, при подобном применении препарат можно преимущественно использовать в качестве раствора для промывания ран или увлажняющего компонента раневой повязки или в качестве промывочного раствора или увлажняющего компонента для микробиологической санации кожных покровов.

Другим предпочтительным вариантом применения стабилизированного антисептического препарата согласно изобретению является его использование для профилактики и/или лечения патологических состояний в урогенитальной области.

Особенно предпочтительным является использование препарата в виде раствора для промывания мочевого пузыря.

Еще одним предпочтительным вариантом применения стабилизированного антисептического препарата согласно изобретению является его использование для микробиологической санации урогенитальной области.

Особенно предпочтительно наносить препарат, предназначенный для местного применения, в урогенитальной области, предпочтительно в области между анусом и уретрой, или на прокладку, например, на гигиеническую прокладку (Panty Liner), которую помещают в области между анусом и уретрой, а при необходимости в межгубной промежуток.

Еще одним предпочтительным вариантом применения стабилизированного антисептического препарата согласно изобретению является его использование для дезинфекции кожных покровов и рук.

Краткое описание чертежей

Ниже описан принцип действия предлагаемых антисептических композиций со ссылкой на прилагаемые чертежи.

На фиг. 1 показано экспериментально установленное стабилизирующее действие на антисептический раствор агарозы в качестве гелеобразователя.

На фиг. 2 показано высвобождение антисептического агента при различной толщине слоев для различных гелеобразователей.

Осуществление изобретения

Следующие примеры помогают пояснить сущность изобретения, но не ограничивают его объем.

Неожиданным образом было обнаружено, что антисептические составы могут стабилизироваться при добавлении гелеобразователя, например полисахарида, альгината или поливинилового спирта.

В то же время оказалось, что при использовании подобных новых составов высвобождение активно действующего агента может происходить более медленно в течение более длительного периода времени, так что эффективная концентрация в месте воздействия лекарственного средства может поддерживаться дольше, поэтому терапевтическая цель может достигаться с большим успехом.

Препараты согласно изобретению содержат по меньшей мере одну синергическую смесь, состоящую по меньшей мере из одного витамина, по меньшей мере одного иона металла, по меньшей мере одного поверхностно-активного соединения и по меньшей мере одного гелеобразователя. При необходимости в них может содержаться по меньшей мере один антимикробный агент из группы четвертичных аммониевых соединений и/или по меньшей мере один дополнительный антимикробный агент, выбранный из группы, содержащей органические и неорганические кислоты или их соли, сложные эфиры, амиды, алифатические или ароматические моноальдегиды или диальдегиды, гуанидины, пиридины и пиримидины.

Согласно изобретению препараты имеют значение рН в пределах от 0,5 до 8,5, в частности от 1 до 7, предпочтительно от 2 до 6, особенно предпочтительно от 2 до 4,5. При этом значение рН можно регулировать с помощью органических кислот, таких как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, лимонная кислота, винная кислота и яблочная кислота, неорганических кислот, таких как соляная кислота, серная кислота и фосфорная кислота и т.д., а также буферных систем, таких как цитратный буфер, фосфатный буфер, трис(гидроксиметил)аминометановый (трис-)буфер, сукцинатный буфер, карбонатный буфер, боратный буфер, оксалатный буфер, глициновый буфер, тартратный буфер и ацетатный буфер или их подходящие смеси. При этом антисептическая активность проявляется во всем указанном диапазоне значений рН.

Витамины в препаратах согласно изобретению выбирают из группы витаминов А, В, С и Е и используют их в виде витаминов, их солей и/или производных кислот. Могут использоваться смеси нескольких витаминов. Предпочтительно используют витамин С, рибофлавин и ниацин. Витамины используют предпочтительно в количестве от 0,1 мМ до 1000 мМ, в частности от 1 мМ до 500 мМ, предпочтительно от 1 мМ до 300 мМ, и особо предпочтительно от 1 мМ до 100 мМ.

Препараты согласно изобретению содержат ионы металлов 4-го периода и переходные группы I, II или VIII периодической таблицы элементов. При этом ионы могут присутствовать в виде их солей с кислотами или основаниями, в виде оксидов или металлоорганических соединений. Используют либо отдельные ионы металлов, либо смеси из множества ионов. Предпочтительно используют ионы металлов - железа, кобальта, никеля, меди или цинка в количестве от 0,01 мМ до 100 мМ, предпочтительно от 0,4 мМ до 50 мМ, в частности от 1 мМ до 30 мМ, наиболее предпочтительно от 1 мМ до 10 мМ.

Чтобы обеспечить синергическое действие антисептических препаратов, в смеси должны присутствовать поверхностно-активные вещества. Их выбирают из группы, содержащей анионные, неионогенные, амфотерные или катионогенные тензиды. К ним относятся, например, алкилэфирсульфаты, алкил- и/или арилсульфонаты, ал кил сульфаты, олефинсульфонаты, амфотензиды, бетаины, алкиламидоалкиламины, алкилзамещенные аминокислоты и/или иминокислоты, ацилированные аминокислоты, сахарные тензиды и четвертичные аммониевые соединения. Тензиды используют либо по отдельности, либо в подходящих смесях между собой. Обычно их используют в количестве, составляющем от 0,1 масс. % до 35 масс. %, предпочтительно от 0,2 масс. % до 30 масс. %, особо предпочтительно от 0,5 масс. % до 20 масс. %, наиболее предпочтительно от 0,5 масс. % до 15 масс. %.

Неожиданным образом оказалось, что стабильность, а значит и эффективность действия антисептических препаратов можно значительно повысить путем добавления гелеобразователей. В качестве гелеобразователей выбирают полисахариды, предпочтительно агарозу, каррагинан, пектин, ксантан, альгиновую кислоту и альгинаты, диоксид кремния, поливинилпирролидоны, поливиниловые спирты, полиметакрилаты, предпочтительно поли(гидроксиметакрилаты) или поли(N-изопропилметакрилат) или полиакриловые кислоты или их подходящие смеси. Особенно предпочтительными являются агароза и каррагинан. Гелеобразователи используют в количестве, составляющем от 0,25% до 4,5%, предпочтительно от 0,5% до 3,5%, особо предпочтительно от 0,75% до 2,5% в расчете на препарат.

В следующей таблице приведены различные гелеобразователи и показана их пригодность для использования в антисептических препаратах в соответствии с изобретением.

Из-за плохой растворимости в кислотном диапазоне рН, обычно используемом при применениях в области биодезактивации, альгинат и гиалуроновая кислота мало пригодны. Хитозан, в свою очередь, не может быть гелеобразователем в кислотном диапазоне рН <5.

Для получения антисептических препаратов в соответствии с изобретением предпочтительно сначала приготовить гель, а затем вводить другие компоненты антисептического препарата, чтобы в результате получить стабилизированный антисептический препарат.

Согласно изобретению препараты могут содержать дополнительные антимикробные агенты, выбранные из группы четвертичных аммониевых соединений, таких как, например, хлорид бензалкония, хлорид прокурония, хлорид триметилундециламмония, хлорид бензетония и т.д.

В качестве дополнительных антимикробных агентов могут добавляться алифатические или ароматические органические кислоты или неорганические кислоты или их соли, эфиры или амиды, причем указанные противомикробные агенты выбирают из группы, в состав которой входят муравьиная кислота, уксусная кислота, бромуксусная кислота, гликолевая кислота, пропионовая кислота, глиоксиловой кислота, молочной кислота, лимонной кислота, винная кислота, малоновая кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, пирролидонкарбоновая кислота, сорбиновая кислота, ундециленовая кислота, ундециновая кислота, бензойная кислота, гидроксибензойная кислота, салициловая кислота, дегидрацетовая кислота, эфир 4-гидроксибензойной кислоты, диметилкарбонат, хлорацетамид, 2-хлор-N- (гидроксиметил)ацетамид, салициланилид, фосфорная кислота, серная кислота, соляная кислота, борная кислота, сернистая кислота, азотная кислота и/или угольная кислота или их смеси.

В зависимости от назначения может оказаться выгодным вводить стабилизированные антисептические препараты в косметику обычным образом при ее изготовлении и/или в лекарственные составы для местного применения на фармацевтических предприятиях. В этой связи выражение «для местного применения» означает в медицине и ветеринарии, что составы или препараты приводят в соприкосновение с кожными покровами на теле, например, с кожей или волосами и т.д., и/или внутри тела, например, с мочевым пузырем, ротовой полостью или влагалищем. Эти лекарственные средства могут представлять собой, например, гель, лосьон, раствор, крем, мазь, порошок, микросферы, липосомы, пену, карандаш, средства для полоскания/промывания или спрей.

В одном из вариантов осуществления изобретения антисептические препараты используют как таковые и/или наносят их на носитель. Эти носители могут представлять собой, например, марлю, компрессы, раневые повязки, пластыри, гигиенические прокладки (Panty Liner) и т.д. С другой стороны, препараты или составы можно наносить непосредственно на поверхность тела, например, на кожу или на рану и т.д., а затем накрывать компрессом, раневой повязкой, повязкой, пластырем или другим перевязочным материалом. Для улучшения контакта с поверхностью тела к препаратам и/или лекарственным средствам можно добавлять био- или мукоадгезивные вещества.

Препараты или, соответственно, составы согласно изобретению можно также использовать как таковые для обработки раны. В некоторых случаях предпочтительно использовать препараты в пенообразном состоянии, например, при нанесении на болезненные раны.

Для микробиологического санирования ран или кожных покровов предлагаемые препараты и/или составы можно использовать в виде раствора для промывания ран, или увлажняющего компонента раневой повязки, или промывочного раствора или увлажняющего компонента.

Особенно женщины часто страдают от рецидивирующих циститов, чаще всего вызываемого бактериями Е. coli, мигрирующими от ануса до уретры и далее в мочевой пузырь. Теперь, если предлагаемые препараты или составы использовать в области между анусом и уретрой, эти патологические состояния могут быть предотвращены и/или вылечены. С этой целью указанные препараты наносят в этой области как таковые и/или в виде таких составов, таких как гель, лосьон, раствор, крем, мазь, порошок, микросферы, липосомы, пена, карандаш, полоскание или спрей. В результате урогенитальная область подвергается микробиологической санации. В другом варианте осуществления изобретения препараты или, соответственно, составы наносят на гигиеническую прокладку (Panty Liner) и, как обычно, помещают ее в урогенитальную область, причем в случае необходимости прокладкой Panty Liner покрывают всю область, включающую анус и внешние половые органы, или же помещают ее между половыми губами.

В другом варианте осуществления препараты используются в качестве промывки мочевого пузыря, проводя тем самым микробиологическую санацию мочевого пузыря.

В случае дезинфекции кожи и рук возникает проблема, заключающаяся в том, что вскоре после дезинфекции с более глубоких слоев кожи бактерии выходят на поверхность и тем самым нарушают антисептическое состояние. Это особенно касается хирургической дезинфекции рук, когда после многочасовой операции в перчатках местами образуются значительные концентрации бактерий. Используемые в настоящее время перчатки часто рвутся или прокалываются, создавая опасность для пациента. Если использовать предлагаемые препараты и/или составы, то можно поддерживать достаточно высокую концентрацию антисептиков в течение более длительного периода времени, так как благодаря использованию гелеобразователя удается добиться их целенаправленного высвобождения в течение более длительного периода времени. При этом высвобождение можно регулировать, с одной стороны, путем изменения концентрации геля, а с другой стороны, путем изменения толщины слоя геля.

На фиг. 1 показано на примере агарозы стабилизирующее действие различных концентраций гелеобразователя на антисептический раствор, содержащий аскорбиновую кислоту, лимонную кислоту, винную кислоту, лаурилсульфат натрия и хлорид меди(II). При обычных обстоятельствах растворы быстро меняют свой цвет, т.е. они теряют свой синеватый цвет, становятся коричневатыми и в то же время снижают эффективность своего действия. Поэтому синеватый цвет можно считать показателем стабильности и эффективности действия. Чтобы продемонстрировать стабилизацию, гели с различными концентрациями гелеобразователя выдерживали в течение 18 дней при разных температурах. Затем синюю компоненту цвета определяли колориметрическим методом. Контрольным образцом служил препарат, который выдерживали под защитным газом (аргоном) при т-ре 23°С.

На рисунке четко проявляется стабилизирующее действие гелеобразователей. В частности, при более высоких температурах, например при температуре тела (37°С), относительная стабилизация довольно велика. Так, при наличии гелеобразователя агарозы в концентрации, составляющей уже 0,5 масс. %, оставшаяся концентрация в шесть раз выше, чем без стабилизации.

При определении высвобождения антисептических агентов в качестве основного показателя использовали изменение концентрации меди в окружающей среде по истечении времени. При этом удалось определить кинетику высвобождения, показанную на фиг. 2, для различных гелеобразователей (агароза, каррагинан), различных концентраций, выраженных в массовых процентах, и различной толщины слоя (3, 6 и 12 мм).

Как можно видеть, высвобождение можно регулировать как путем изменения концентрации геля, так и путем изменения толщины слоя. Это важно учитывать при обработке ран, микробиологической санации урогенитальной области, но особенно при дезинфекции кожных покровов и рук.

Объем настоящего изобретения не ограничивается конкретными вариантами его осуществления, рассмотренными в настоящем описании. Более того, специалисту в данной области из приведенного здесь описания и прилагаемых чертежей в дополнение к раскрытым здесь примерам осуществления будут очевидны различные другие модификации настоящего изобретения, которые не выходят за пределы объема правовой охраны, определяемого формулой изобретения. Кроме того, в описании приводятся ссылки на различные источники, содержание которых полностью включено в настоящее описание посредством ссылки.

Изобретение относится к области медицины и ветеринарии, а именно к дезинфектологии и санитарии, и предназначено для антисептической обработки ран, для микробиологической санации кожных покровов, для дезинфекции кожи и рук, а также для промывания ран и мочевого пузыря. Стабилизированный антисептический препарат содержит по меньшей мере один витамин, его соль или кислотное производное, где витамин представляет собой аскорбиновую кислоту; по меньшей мере один ион металла, представляющий собой ион меди, где ион меди представляет собой CuCl₂; по меньшей мере одно поверхностно-активное соединение, где поверхностно-активное соединение представляет собой лаурилсульфат натрия; по меньшей мере один гелеобразователь, выбранный из группы, состоящей из агарозы или каррагинана, при этом гелеобразователь присутствует в количестве, составляющем от 0,5% до 3,5% относительно массы препарата; и по меньшей мере один противомикробный агент, представляющий собой винную кислоту и/или лимонную кислоту. Использование изобретения позволяет повысить эффективность антисептического действия указанного препарата. 10 з.п. ф-лы, 1 табл., 2 ил.

1. Стабилизированный антисептический препарат, содержащий:

по меньшей мере один витамин, его соль или кислотное производное, где витамин представляет собой аскорбиновую кислоту,

по меньшей мере один ион металла, представляющий собой ион меди, где ион меди представляет собой CuCl₂,

по меньшей мере одно поверхностно-активное соединение, где поверхностно-активное соединение представляет собой лаурилсульфат натрия,

по меньшей мере один гелеобразователь, выбранный из группы, состоящей из агарозы и каррагинана, при этом гелеобразователь присутствует в количестве, составляющем от 0,5% до 3,5% относительно массы препарата, и

по меньшей мере один противомикробный агент, представляющий собой винную кислоту и/или лимонную кислоту.

2. Стабилизированный антисептический препарат по п.1, отличающийся тем, что смесь имеет значение рН в диапазоне от 0,5 до 8,5.

3. Стабилизированный антисептический препарат по одному из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что содержит витамин в количестве от 0,1 мМ до 1000 мМ; и/или содержит ион металла в количестве от 0,01 мМ до 100 мМ; и/или содержит поверхностно-активное вещество в количестве, составляющем от 0,01 до 35 мас.% препарата; и/или содержит гелеобразователь в количестве от 0,75 % до 2,5 % относительно массы препарата.

4. Стабилизированный антисептический препарат по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что он входит в состав для местного применения, дерматологического или косметического средства, например геля, лосьона, раствора, крема, мази, порошка, микросфер, липосом, пены, карандаша, раствора для полоскания, спрея и т.д.; и/или нанесен на подложку.

5. Стабилизированный антисептический препарат по одному из предшествующих пунктов, применяемый для обработки ран в медицине и ветеринарии и/или для микробиологической санации кожных покровов.

6. Стабилизированный антисептический препарат по п.5, отличающийся тем, что препарат применяют в сочетании с компрессом или раневой повязкой, предпочтительно с бинтом, пластырем и/или другим перевязочным материалом; или препарат применяют во вспененном состоянии; или препарат применяют в виде раствора для промывания ран или увлажняющего компонента раневой повязки, или в виде промывочного раствора или увлажняющего компонента для микробиологического санирования кожных покровов.

7. Стабилизированный антисептический препарат по одному из предшествующих пунктов, применяемый для профилактики и/или лечения патологических состояний в урогенитальной области.

8. Стабилизированный антисептический препарат по п.7, отличающийся тем, что препарат применяют в виде раствора для промывания мочевого пузыря.

9. Стабилизированный антисептический препарат по одному из предшествующих пунктов, применяемый для микробиологической санации урогенитальной области.

10. Стабилизированный антисептический препарат по п.9, отличающийся тем, что препарат наносят в виде состава для местного применения в урогенитальной области, предпочтительно в области между анусом и уретрой; и/или препарат наносят на подложку, например, на гигиеническую прокладку (Panty Liner), и помещают в область между анусом и уретрой, необязательно в межгубной промежуток.

11. Стабилизированный антисептический препарат по одному из предшествующих пунктов, применяемый для дезинфекции кожных покровов и рук.