ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Для данной заявки РСТ заявлен приоритет по предварительным заявкам США №№ 61/979,848, поданной 15 апреля 2014, и 62/059,287, поданной 3 октября 2014. Оба этих документа включены в данное описание посредством ссылок полностью.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

В данном изобретении представлены комбинированные композиции и способы лечения заболеваний, опосредопосредованных муковисцидозным трансмембранным регулятором проводимости (CFTR).

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Муковисцидоз (МВ) представляет собой рецессивное генетическое заболевание, которое поражает приблизительно 30000 детей и взрослых в Соединенных Штатах и приблизительно 30000 детей и взрослых в Европе. Несмотря на прогресс в лечении МВ, лекарство до сих по не существует.

У пациентов с МВ мутации в CFTR эндогенно экспрессируются в эпителии дыхательных путей, что приводит к пониженной секреции апикального аниона, вызывающей дисбаланс в транспорте ионов и жидкостей. Полученное снижение транспорта аниона вносит вклад в увеличенную аккумуляцию слизи в легких и сопровождающие микробные инфекции, которые в конечном счете вызывают смерть у пациентов с МВ. В дополнение к респираторному заболеванию, пациенты с МВ обычно страдают желудочно-кишечными проблемами и недостаточностью поджелудочной железы которые, если их не лечить, приводят к смерти. Кроме того, большинство мужчин, страдающих муковисцидозом, являются бесплодными, и фертильность женщин, страдающих муковисцидозом, также понижена. В отличие от тяжелого воздействия двух копий связанного с МВ гена, личности с одной копией связанного с МВ гена демонстрируют повышенную резистентность к холере и к дегидратации, вызванной диареей - что, возможно, объясняет относительно высокую частоту гена МВ у населения.

Анализ последовательности CFTR гена МВ хромосом выявил множество мутаций, вызывающих заболевания (Cutting, G. R. et al. (1990) Nature 346:366-369; Dean, M. et al. (1990) Cell 61:863:870; и Kerem, B-S. et al. (1989) Science 245:1073-1080; Kerem, B-S et al. (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:8447-8451). До настоящего времени было идентифицировано более 1000 мутаций, вызывающих заболевания, в гене МВ (http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/app). Наиболее преобладающей мутацией является делеция фенилаланина в положении 508 последовательности аминокислот CFTR, и обычно она обозначается как ΔF508-CFTR. Эта мутация возникает в приблизительно 70% случаев муковисцидоза, и она связана с тяжелыми заболеваниями.

Делеция остатка 508 ΔF508-CFTR не дает растущему белку правильно свертываться. Это приводит к неспособности мутантного белка выходить в ER и двигаться к мембране плазмы. В результате, количество каналов, присутствующих в мембране, намного меньше, чем наблюдается в клетках, экспрессирующих дикий CFTR. В дополнение к ухудшенной направленной миграции, мутация приводит к нарушенному воротному механизму ионных каналов. Вместе, пониженное количество каналов в мембране и нарушенный воротный механизм ионных каналов приводят к пониженному транспорту анионов через эпителий, вызывая нарушения в транспорте иона и жидкости. (Quinton, P. M. (1990), FASEB J. 4: 2709-2727). Исследования показали, однако, что пониженное количество ΔF508-CFTR в мембране является функциональным, хотя оно и меньше, чем в диком CFTR. (Dalemans et al. (1991), Nature Lond. 354: 526-528; Denning et al., выше; Pasyk and Foskett (1995), J. Cell. Biochem. 270: 12347-50). Кроме ΔF508-CFTR, другие вызывающие заболевания мутации в CFTR, которые вызывают нарушение направленной миграции, синтеза и/или воротного механизма ионных каналов, могут быть активированы или подавлены для изменения секреции аниона и изменения развития и/или тяжести заболевания.

Следовательно, существует необходимость в новых методах лечения заболеваний, опосредопосредованных CFTR.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Данное изобретение относится к фармацевтическим композициям, в которых свойства одного терапевтического агента улучшаются за счет присутствия другого терапевтического агента, наборам и способам лечения ими. В одном варианте, данное изобретение характеризуется фармацевтическими композициями, содержащими (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамид (соединение 1) и N-[2,4-бис(1,1-диметилэтил)-5-гидроксифенил]-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксамид (соединение 2), где композиция имеет улучшенные свойства.

В одном аспекте, данное изобретение характеризуется высушенной распылением дисперсией, содержащей множество терапевтических агентов, где дисперсия по существу свободна от полимера.

В одном варианте, множество терапевтических агентов состоит из первого терапевтического агента и второго терапевтического агента.

В одном варианте, отношение первого агента ко второму агенту составляет от около 1:10 до около 10:1 по массе. В одном варианте, отношение первого агента ко второму агенту составляет около 1:1 по массе. В одном варианте, отношение первого агента ко второму агенту составляет около 1:3 по массе. В одном варианте, отношение первого агента ко второму агенту составляет около 1:6 по массе. В одном варианте, отношение первого агента ко второму агенту составляет около 2:3 по массе.

В одном варианте, первым агентом является корректор CFTR. В одном варианте, вторым агентом является усилитель CFTR. В одном варианте, первым агентом является корректор CFTR и вторым агентом является усилитель CFTR. В одном варианте, первым агентом является (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамид. В одном варианте, вторым агентом является N-[2,4-бис(1,1-диметилэтил)-5-гидроксифенил]-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксамид. В одном варианте, первым агентом является (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамид и вторым агентом является N-[2,4-бис(1,1-диметилэтил)-5-гидроксифенил]-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксамид.

В одном варианте, высушенная распылением дисперсия имеет Tg от около 80°С до около 180°С.

В одном варианте, высушенная распылением дисперсия является по существу аморфной.

В другом аспекте, данное изобретение отличается высушенной распылением дисперсией, состоящей из множества терапевтических агентов.

В одном варианте, имеется два терапевтических агента, первый терапевтический агент и второй терапевтический агент.

В одном варианте, отношение первого агента ко второму агенту составляет от около 1:10 до около 10:1 по массе. В одном варианте, отношение первого агента ко второму агенту составляет около 1:1 по массе. В одном варианте, отношение первого агента ко второму агенту составляет около 1:3 по массе. В одном варианте, отношение первого агента ко второму агенту составляет около 1:6 по массе. В одном варианте, отношение первого агента ко второму агенту составляет около 2:3 по массе.

В одном варианте, первым агентом является корректор CFTR. В одном варианте, вторым агентом является усилитель CFTR. В одном варианте, первым агентом является корректор CFTR и вторым агентом является усилитель CFTR. В одном варианте, первым агентом является (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамид. В одном варианте, вторым агентом является N-[2,4-бис(1,1-диметилэтил)-5-гидроксифенил]-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксамид. В одном варианте, первым агентом является (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамид; и вторым агентом является N-[2,4-бис(1,1-диметилэтил)-5-гидроксифенил]-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксамид.

В одном аспекте, данное изобретение отличается высушенной распылением дисперсией, содержащей частицы, где частицы содержат множество терапевтических агентов, и частицы по существу не содержат полимер.

В одном варианте, частицы состоят в основном из первого агента и второго агента.

В одном варианте, отношение первого агента ко второму агенту составляет от около 1:10 до около 10:1 по массе. В одном варианте, отношение первого агента ко второму агенту составляет около 1:1 по массе. В одном варианте, отношение первого агента ко второму агенту составляет около 1:3 по массе. В одном варианте, отношение первого агента ко второму агенту составляет около 1:6 по массе. В одном варианте, отношение первого агента ко второму агенту составляет около 2:3 по массе.

В одном варианте, первым агентом является корректор CFTR. В одном варианте, вторым агентом является усилитель CFTR. В одном варианте, первым агентом является корректор CFTR и вторым агентом является усилитель CFTR. В одном варианте, первым агентом является (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамид. В одном варианте, вторым агентом является N-[2,4-бис(1,1-диметилэтил)-5-гидроксифенил]-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксамид. В одном варианте, первым агентом является (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамид и вторым агентом является N-[2,4-бис(1,1-диметилэтил)-5-гидроксифенил]-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксамид.

В одном варианте, частицы имеют средний диаметр частиц от около 5 микрон до около 100 микрон. В одном варианте, частицы имеют средний диаметр частиц от около 5 микрон до около 30 микрон. В одном варианте, частицы имеют средний диаметр частиц около 15 микрон.

В одном варианте, высушенная распылением дисперсия имеет Tg от около 80°С до около 180°С.

В одном варианте, высушенная распылением дисперсия является по существу аморфной.

В одном аспекте, данное изобретение отличается фармацевтической композицией, содержащей любую из представленных выше высушенных распылением дисперсий в соответствии с данным изобретением.

В одном варианте, фармацевтической композицией является таблетка.

В одном варианте, таблетка содержит от около 25 мг до около 125 мг соединения 1. В одном варианте, таблетка содержит около 100 мг соединения 1. В одном варианте, таблетка содержит около 50 мг соединения 1.

В одном варианте, таблетка содержит от около 100 мг до около 200 мг соединения 2. В одном варианте, таблетка содержит около 150 мг соединения 2.

В одном варианте, таблетка содержит один или более эксципиентов, выбранных из наполнителя, разрыхлителя, смазывающего агента, или любого их сочетания. В одном варианте, таблетка содержит от около 100 мг до около 300 мг наполнителя. В одном варианте, наполнитель включает микрокристаллическую целлюлозу. В одном варианте, таблетка содержит от около 12 мг до около 36 мг разрыхлителя. В одном варианте, разрыхлитель содержит кроскармеллозу натрия. В одном варианте, таблетка содержит от около 1 мг до около 5 мг смазывающего агента. В одном варианте, смазывающий агент включает стеарат магния.

В одном варианте, таблетка содержит дополнительный терапевтический агент.

В одном варианте, дополнительным терапевтическим агентом является корректор CFTR, отличающийся от соединения 1. В одном варианте, дополнительным терапевтическим агентом является усилитель CFTR, отличный от соединения 2.

В одном варианте, дополнительный терапевтический агент выбирают из

В одном аспекте, данное изобретение отличается фармацевтической композицией, содержащей аморфную форму соединения 1 и аморфную форму соединения 2.

В одном варианте, фармацевтической композицией является таблетка.

В одном варианте, таблетка содержит от около 25 мг до около 125 мг соединения 1. В одном варианте, таблетка содержит около 100 мг соединения 1. В одном варианте, таблетка содержит около 50 мг соединения 1.

В одном варианте, таблетка содержит от около 100 мг до около 200 мг соединения 2. В одном варианте, таблетка содержит около 150 мг соединения 2.

В одном варианте, отношение соединения 1 к соединению 2 составляет от около 1:10 до около 10:1 по массе. В одном варианте, отношение соединения 1 к соединению 2 составляет около 1:1 по массе. В одном варианте, отношение соединения 1 к соединению 2 составляет около 1:3 по массе. В одном варианте, отношение соединения 1 к соединению 2 составляет около 1:6 по массе. В одном варианте, отношение соединения 1 к соединению 2 составляет около 2:3 по массе.

В одном варианте, фармацевтическая композиция содержит от около 5% масс. до около 15% масс. соединения 1. В одном варианте, фармацевтическая композиция содержит от около 15% масс. до около 45% масс. соединения 2.

В одном варианте, фармацевтическая композиция также содержит один или более эксципиентов, выбранных из наполнителя, разрыхлителя, смазывающего агента, или любого их сочетания.

В одном варианте, фармацевтическая композиция содержит от около 30% масс. до около 50% масс. наполнителя. В одном варианте, наполнитель включает микрокристаллическую целлюлозу. В одном варианте, фармацевтическая композиция содержит от около 1% масс. до около 10% масс. разрыхлителя. В одном варианте, разрыхлитель включает кроскармеллозу натрия. В одном варианте, фармацевтическая композиция содержит около 1% масс. смазывающего агента. В одном варианте, смазывающий агент включает стеарат магния.

В другом аспекте, данное изобретение отличается фармацевтической композицией, содержащей первую высушенную распылением дисперсию и вторую высушенную распылением дисперсию, где первая высушенная распылением дисперсия содержит аморфную форму соединения 1, и вторая высушенная распылением дисперсия содержит аморфную форму соединения 2.

В одном варианте, первая высушенная распылением дисперсия содержит полимер. В одном варианте, первая высушенная распылением дисперсия содержит от около 70% масс. до около 90% масс. соединения 1 и от около 10% масс. до около 30% масс. полимера. В одном варианте, полимер содержит гидроксипропилметилцеллюлозу.

В одном варианте, вторая высушенная распылением дисперсия также содержит полимер. В одном варианте, вторая высушенная распылением дисперсия содержит от около 70% масс. до около 90% масс. соединения 2 и от около 10% масс. до около 30% масс. полимера.

В одном варианте, фармацевтическая композиция содержит от около 5% масс. до около 20% масс. первой высушенной распылением дисперсии. В одном варианте, фармацевтическая композиция содержит от около 15% масс. до около 60% масс. второй высушенной распылением дисперсии.

В одном варианте, фармацевтической композицией является таблетка. В одном варианте, таблетка содержит около 25 мг до 125 мг соединения 1. В одном варианте, таблетка содержит около 100 мг соединения 1. В одном варианте, таблетка содержит около 50 мг соединения 1. В одном варианте, таблетка содержит около 100 мг to 200 мг соединения 2. В одном варианте, таблетка содержит около 150 мг соединения 2.

В одном варианте, таблетка содержит один или более эксципиентов, выбранных из наполнителя, разрыхлителя, смазывающего агента или любого их сочетания.

В одном варианте, таблетка содержит от около 30% масс. до около 50% масс. наполнителя. В одном варианте, наполнитель включает микрокристаллическую целлюлозу. В одном варианте, таблетка содержит от около 1% масс. до около 10% масс. разрыхлителя. В одном варианте, разрыхлитель включает кроскармеллозу натрия. В одном варианте, таблетка содержит около 1% масс. смазывающего агента. В одном варианте, смазывающий агент включает стеарат магния.

В одном варианте, таблетка содержит от около 30 мг до около 85 мг первой высушенной распылением дисперсии. В одном варианте, таблетка содержит от около 150 мг до около 250 мг второй высушенной распылением дисперсии.

В одном варианте, таблетка содержит от около 100 мг до около 300 мг наполнителя. В одном варианте, таблетка содержит от около 12 мг до около 36 мг разрыхлителя. В одном варианте, таблетка содержит от около 1 мг до около 5 мг смазывающего агента.

В одном варианте, фармацевтическая композиция также содержит дополнительный терапевтический агент. В одном варианте, дополнительным терапевтическим агентом является другой корректор CFTR, отличающийся от соединения 1. В одном варианте, дополнительным терапевтическим агентом является другой усилитель CFTR, отличный от соединения 2.

В одном варианте, дополнительный терапевтический агент выбирают из

В одном аспекте, данное изобретение отличается способом лечения муковисцидоза у пациента, включающим введение пациенту любой из описанных выше высушенных распылением дисперсий или фармацевтических композиций.

В одном варианте, пациенту перорально вводят высушенную распылением дисперсию или фармацевтическую композицию.

В одном варианте, пациенту также вводят дополнительный терапевтический агент. В одном варианте, дополнительный терапевтический агент вводят до, после или одновременно с любой из описанных выше высушенных распылением дисперсий или фармацевтических композиций.

В одном варианте, пациент является гомозиготным в ΔF508 CFTR мутации. В одном варианте, пациент является гетерозиготным в ΔF508 CFTR мутации.

В одном аспекте, данное изобретение отличается набором, содержащим любую из описанных выше высушенных распылением дисперсий или фармацевтических композиций.

В одном варианте, набор также содержит дополнительный терапевтический агент. В одном варианте, дополнительным терапевтическим агентом является корректор CFTR. В одном варианте, дополнительным терапевтическим агентом является усилитель CFTR.

В одном варианте, дополнительный терапевтический агент выбирают из

В одном варианте, дополнительный терапевтический агент и любую из описанных выше высушенных распылением дисперсий или фармацевтических композиций хранят в раздельных контейнерах. В одном варианте, дополнительный терапевтический агент и любую из описанных выше высушенных распылением дисперсий или фармацевтических композиций хранят в одном контейнере.

В одном варианте, контейнером является бутылка, флакон, блистерная упаковка или любое из сочетание.

В одном аспекте, данное изобретение отличается способом получения высушенной распылением дисперсии, включающим: получение смеси множества терапевтических агентов и растворителя, где смесь по существу свободна от полимера; и пропускание смеси под давлением через пульверизатор в условиях сушки распылением для получения высушенной распылением дисперсии.

В одном варианте, множество терапевтических агентов включает первый агент и второй агент.

В одном варианте, отношение первого агента ко второму агенту в смеси составляет от около 1:10 до около 10:1 по массе. В одном варианте, отношение первого агента ко второму агенту в смеси составляет около 1:1 по массе. В одном варианте, отношение первого агента ко второму агенту составляет около 1:3 по массе. В одном варианте, отношение первого агента ко второму агенту в смеси составляет около 1:6 по массе. В одном варианте, отношение первого агента ко второму агенту в смеси составляет около 2:3 по массе.

В одном варианте, первым агентом является корректор CFTR. В одном варианте, вторым агентом является усилитель CFTR. В одном варианте, первым агентом является корректор CFTR и вторым агентом является усилитель CFTR. В одном варианте, первым агентом является (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамид. В одном варианте, вторым агентом является N-[2,4-бис(1,1-диметилэтил)-5-гидроксифенил]-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксамид. В одном варианте, первым агентом является (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамид и вторым агентом является N-[2,4-бис(1,1-диметилэтил)-5-гидроксифенил]-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксамид.

В одном варианте, способ также включает фильтрацию смеси до пропусканием ее под давлением через пульверизатор. В одном варианте, способ также включает нагревание смеси при поступлении ее в пульверизатор. В одном варианте, пульверизатор имеет вход и выход, и вход нагревают до температуры, которая выше температуры кипения растворителя. Понятно, что в определенных вариантах температура может быть ниже температуры кипения растворителя, например, в условиях высокого давления.

В одном варианте, распылительную сушилку нагревают до температуры от около 50°C до около 150°C. В одном варианте, распылительную сушилку нагревают до температуры от около 90°C до около 150°C. В одном варианте, смесь пропускают под давлением через пульверизатор с помощью сжатого газа. В одном варианте, сжатый газ является инертным по отношению к первому агенту, второму агенту и растворителю. В одном варианте, сжатый газ содержит молекулярный азот. В одном варианте, сжатый газ имеет положительное давление от около 1,000 ф./д² до около 2,000 ф./д². В одном варианте, сжатый газ имеет положительное давление около 1,500 ф./д². В одном варианте, сжатый газ имеет положительное давление от около 90 ф./д² до около 150 ф./д². В одном варианте, сжатый газ имеет положительное давление около 120 ф./д².

В одном варианте, способ также включает сушку высушенной распылением дисперсии. В одном варианте, высушенную распылением дисперсию сушат при пониженном давлении. В одном варианте, высушенную распылением дисперсию сушат при температуре от около 50°C до около 100°C.

В одном варианте, растворитель включает полярный органический растворитель. В одном варианте, полярный органический растворитель включает метилэтилкетон, метил-трет-бутиловый эфир, метанол, ИПС, ТГФ, ДХМ или любое их сочетание. В одном варианте, растворитель также включает воду. В одном варианте, отношение полярного органического растворителя к воде составляет от около 70:30 до около 95:5 по объему. В одном варианте, отношение полярного органического растворителя к воде составляет около 90:10 по объему.

В другом аспекте, данное изобретение отличается высушенной распылением дисперсией, содержащей множество частиц, которые по существу не содержат полимер, где частицы содержат и корректор CFTR и усилитель CFTR, где отношение корректора CFTR к усилителю CFTR составляет от около 10:1 до около 1:10; частицы имеют средний диаметр частиц около 15 микрон или более; частицы имеют Tg от около 80°C до около 180°C; частицы являются по существу аморфными; и множество частиц по существу свободно от полимера.

В другом аспекте, данное изобретение отличается высушенной распылением дисперсией, полученной получением смеси, которая содержит в основном множество терапевтическим агентов и растворитель; и пропусканием смеси под давлением через пульверизатор в условиях сушки распылением с получением высушенной распылением дисперсии, где смесь по существу свободна от полимера.

В другом аспекте, данное изобретение отличается биологической средой, содержащей соединение 1 и соединение 2. В одном варианте, биологической средой является in vitro биологическая среда. В одном варианте, биологической средой является in vivo биологическая среда.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ФИГУР

Следующие фигуры представлены в качестве примера и не ограничивают объем завяленного изобретения.

На фигуре 1 представлена ПРД чистой высушенной распылением дисперсии, по существу не содержащей полимер, в соответствии с данным изобретением составленной в отношении 1:1 по массе соединения 1 и соединения 2.

На фигуре 2 представлен график теплового потока в зависимости от температуры, полученный дифференциальной сканирующей калориметрией (ДСК) чистой высушенной распылением дисперсии, по существу не содержащей полимер, в соответствии с данным изобретением, составленной в отношении 1:1 по массе соединения 1 и соединения 2, показывающий температуру стеклования (Tg) 124°C.

На фигуре 3 изображен A) ¹H ЯМР спектр в твердой фазе чистой высушенной распылением дисперсии, по существу не содержащей полимер, в соответствии с данным изобретением, составленной в отношении 1:1 по массе соединения 1 и соединения 2, полученный кросс-поляризацией из атомов фтора к протонам соединения 1, и B) график, изображающий кросс-поляризацию между атомами фтора и протонами соединения 1 и спиновую диффузию между протонами на соединении 1 и соединении 2.

На фигуре 4 изображено наложение ¹³C ЯМР спектра (верх) в твердой фазе для чистой высушенной распылением дисперсией, по существу не содержащей полимер, и криоизмельченного/криоразмолотого соединения 1 и соединения 2, составленной в соотношении 1:1 по массе, и ¹⁹F ЯМР спектра (низ) для чистой высушенной распылением дисперсией, по существу не содержащей полимер, составленной в соотношении 1:1 по массе соединения 1 и соединения 2.

На фигуре 5 представлено СЭМ изображение чистой высушенной распылением дисперсией, по существу не содержащей полимер, составленной в соотношении 1:1 по массе соединения 1 и соединения 2 при 5000x.

На фигуре 6 представлена ПРД для чистой высушенной распылением дисперсией, по существу не содержащей полимер, составленной в соотношении 1:3 по массе соединения 1 и соединения 2.

На фигуре 7 представлен график теплового потока в зависимости от температуры, полученный дифференциальной сканирующей калориметрией (ДСК) чистой высушенной распылением дисперсии, по существу не содержащей полимер, в соответствии с данным изобретением, составленной в отношении 1:3 по массе соединения 1 и соединения 2, показывающий температуру стеклования (Tg) 155°C.

На фигуре 8 представлено СЭМ изображение чистой высушенной распылением дисперсией, по существу не содержащей полимер, составленной в соотношении 1:3 по массе соединения 1 и соединения 2 при 5000x.

На фигуре 9 изображены результаты экспериментов с кинетическим растворением соединения 1 в растворах имитации кишечного сока после еды (FedSIF) в присутствии соединения 2 в чистой соВРД, по существу не содержащей полимер, и отдельно, измеренный как концентрации по отношению к времени.

На фигуре 10 изображены результаты экспериментов с кинетическим растворением соединения 2 в растворах FedSIF в присутствии соединения 1 в чистой соВРД, по существу не содержащей полимер, и отдельно, измеренный как концентрации по отношению к времени.

На фигуре 11 изображены данные растворения соединения 2 в жидкостях натощак отдельно и в присутствии соединения 1 в чистой соВРД, по существу не содержащей полимер.

На фигуре 12 сравнивается кинетика кристаллизации соединения 1 при 80°C и 75% относительной влажности в таблетке, не содержащей соединение 2 (круги), высушенной распылением дисперсии (квадраты) и таблетке, содержащей соединение 2 (треугольники).

На фигуре 13 сравнивается кинетика кристаллизации соединения 1 при 70°C и 75% относительной влажности в таблетке, не содержащей соединение 2 (круги), высушенной распылением дисперсии (квадраты) и таблетке, содержащей соединение 2 (треугольники).

На фигуре 14 изображен ¹H ЯМР спектр в твердой фазе таблетки, содержащей смесь высушенной распылением дисперсии соединения 1 и высушенной распылением дисперсии соединения 2 при 70°C и 75% относительной влажности. Верхний спектр является ссылочным ¹H ЯМР спектром, идентифицирующим компоненты таблетки, и нижний спектр получен кросс-поляризацией атома фтора к протонам на соединении 1 и спиновой диффузией между протонами соединения 1 и соединения 2, полученной в росте пика соединения 2.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ

В данном изобретении представлены фармацевтические составы и композиции, которые применяются для лечения муковисцидоза.

I. ОПРЕДЕЛЕНИЯ

В данном описании, "CFTR" означает муковисцидозный трансмембранный регулятор проводимости.

В данном описании, "мутации" могут относиться к мутациям в гене CFTR или белке CFTR. "Мутация CFTR" относится к мутации гена CFTR и "мутация CFTR" относится к мутации белка CFTR. Генетический дефект или мутация, или изменение в нуклеотидах в гене в общем дает мутацию в CFTR белке, транслированном из этого гена.

В данном описании, "ΔF508 мутация" или "F508-del мутация" является специфической мутацией в CFTR белке. Мутацией является делеция трех нуклеотидов, которая включает кодон для аминокислоты фенилаланина в положении 508, дающий CFTR белок, который не имеет этот фенилаланиновый остаток.

Термин "мутация воротного механизма CFTR" в данном описании означает мутацию CFTR, которая вызывает образование CFTR булка, для которого преимущественным дефектом является низкая вероятность открытия канала по сравнению с нормальным (Van Goor, F., Hadida S. and Grootenhuis P., "Pharmacological Rescue of Mutant CFTR function for the Treatment of Cystic Fibrosis", Top. Med. Chem. 3: 91-120 (2008)). Мутации воротного механизма включают, но не ограничены ими, G551D, G178R, S549N, S549R, G551S, G970R, G1244E, S1251N, S1255P и G1349D.

В данном описании, пациент, который является "гомозиготным" для конкретной мутации, например, ΔF508, имеет одинаковую мутацию на каждой аллели.

В данном описании, пациент, который является "гетерозиготным" для конкретной мутации, например, ΔF508, имеет эту мутацию на одной аллели, и другую мутацию на другой аллели.

В данном описании, термин "корректор CFTR" относится к соединению, которое повышает количество функционального CFTR белка на поверхности клетки, что приводит к улучшенному транспорту иона.

В данном описании, термин "усилитель CFTR" относится к соединению, которое повышает активность канала CFTR белка на поверхности клетки, что приводит к улучшенному транспорту иона.

В данном описании, термин "стимулирование", например, при стимулировании активности CFTR, относится к повышению активности CFTR, вызванной корректором, усилителем или другим механизмом.

В данном описании, термины "активный фармацевтический ингредиент", "АФИ" и "терапевтический агент" применяют взаимозаменяемо для обозначения биологически активного соединения.

"Пациент", "субъект" или "индивидуум" применяются взаимозаменяемо и обозначают либо человека, либо не человекообразное животное. Термин включает млекопитающих, таких как человек.

В данном описании, термин "система растворителей" относится к системе, содержащей органический растворитель, способный растворять соединение 1 и соединение 2.

В данном описании, термин "биологическая среда" относится к реальной или имитированной желудочно-кишечной жидкости. Имитированной желудочно-кишечной жидкостью является in vitro желудочно-кишечная жидкость, такая как, например, имитации кишечного сока после еды (FedSIF). Реальной желудочно-кишечной жидкостью является in vivo желудочно-кишечная жидкость, такая, которая существует в пациенте.

Термины "эффективная доза" или "эффективное количество" применяются взаимозаменяемо и означают такое количество, которое дает делаемый эффект, для которого его вводят (например, улучшение МВ или симптома МВ или снижение тяжести МВ или симптома МВ). Точное количество зависит от цели лечения и определяется специалистом в данной области техники с применением известных методов (см., например, Lloyd (1999) The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding).

В данном описании, термины "лечение", "лечить" и подобные в общем относятся к улучшению МВ или его симптомов или снижению тяжести МВ или его симптомов у пациента. "Лечение" в данном описании включает, но не ограничено ими, следующее: увеличение роста пациента, увеличение веса, снижение количества слизи в легких, улучшение функции поджелудочной железы и/или печени, снижение случаев грудных инфекций, и/или снижение случаев кашля или затруднения дыхания. Улучшения или снижение тяжести любого из этих состояний могут быть легко оценены с применением стандартных методов и методик, известных в данной области техники.

В данном описании, термин "в сочетании с", при применении к двух или более соединениям или агентам, означает, что порядок введения включает соединения или агенты, вводимые до, одновременно с или после друг друга пациенту.

Термины "около" и "приблизительно", при применении в отношении доз, количеств или массовых процентов ингредиентов композиции или лекарственной формы, означают дозу, количество или массовый процент, который определяется специалистом в данной области техники для получения фармакологического эффекта, эквивалентного тому, который получают при применении определенной дозы, количества или массового процента. Конкретно, термин "около" или "приблизительно" означает приемлемую ошибку для конкретного значения, определенную специалистом в данной области техники, которая зависит, частично, от того, как значение измеряется или определяется. В определенных вариантах, термин "около" или "приблизительно" означает 1, 2, 3 или 4 стандартных отклонений. В определенных вариантах, термин "около" или "приблизительно" означает в пределах 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0,5%, 0,1% или 0,05% от данного значения или интервала.

В данном описании, "соединение 1" и "соед. 1" применяют взаимозаменяемо для обозначения соединения (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамида. Соединение имеет структуру:

В данном описании, "соединение 2" и "соед. 2" применяют взаимозаменяемо для обозначения соединения N-[2,4-бис(1,1-диметилэтил)-5-гидроксифенил]-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксамида. Это соединение имеет структуру:

В данном описании, термины "по существу не содержит" и "чистая" применяют взаимозаменяемо для обозначения смеси или материала, которые имеют концентрацию менее около 1% масс. (например, менее около 0,5% масс., менее около 0,1% масс., менее около 1000 ч./млн. или менее около 500 ч./млн.) другого лигирующего вещества, соединения, примеси или материала (например, полимера). Лигирующее вещество, соединение, примесь или материал (например, полимер) отсутствует в смеси или материале, если эта смесь или материал по существу не содержит соединение, примесь или материал (например, полимер). Например, смесь или дисперсия, которая по существу свободна от полимера, имеет концентрацию менее около 1% масс. (например, менее около 0,5% масс., менее около 0,1% масс., менее около 1000 ч./млн. или менее около 500 ч./млн.) полимера.

В данном описании, "температура стеклования" или "Tg" относится к температуре, ниже которой физические свойства аморфных материалов изменяются так, как это характерно для твердой фазы (застеклованное состояние), и выше которой аморфные материалы ведут себя как жидкости (каучукообразное состояние).

В данном описании, термин "аморфное" относится к твердому материалу, не имеющему дальний порядок в положении его молекул. Аморфные твердые вещества обычно являются переохлажденными жидкостями, в которых молекулы расположены произвольно, так, что в них отсутствует явный порядок, например, молекулярная упаковка, и отсутствует дальний порядок. Аморфные твердые вещества в основном являются изотропными, т.е. демонстрируют одинаковые свойства во всех направлениях и не имеют определенных температур плавления. Например, аморфным материалом является твердый материал, не имеющий острых характеристических кристаллических пиков в своей порошковой рентгеновской дифрактограмме (ПРД) т.е. не является кристаллическим по определению ПРД). Вместо этого, на ПРД имеются один или несколько широких пиков (например, гало). Широкие пики являются характеристическими для аморфного твердого вещества. См. US 2004/0006237 для сравнения ПРД аморфного материала и кристаллического материала.

В данном описании, термин "по существу аморфный" относится к твердому материалу, имеющему незначительный, или не имеющему дальний порядок в положении его молекул. Например, по существу аморфный материал имеет менее около 15% кристалличности (например, менее около 10% кристалличности или менее около 5% кристалличности). Также необходимо отметить, что термин 'по существу аморфный' включает термин 'аморфный', который относится к материалам, не имеющим (0%) кристалличности.

В данном описании, термин "дисперсия" относится к диспергированной системе, в которой одно вещество, диспергированная фаза, распределено в виде отдельных единиц во втором веществе (диспергирующая среда или носитель). Размер диспергированной фазы может значительно варьироваться (например, коллоидные частицы размером от нанометра до множества микрон). В общем, диспегированные фазы могут быть твердыми веществами, жидкостями или газами. В случае твердой дисперсии, диспергированные фазы и диспергирующие среды являются твердыми веществами. В фармацевтике, твердая дисперсия может включать кристаллическое лекарственное средство (диспергированная фаза) в аморфном полимере (диспергирующая среда); или, альтернативно, аморфное лекарственное средство (диспергированная фаза) в аморфном полимере (диспергирующая среда). В некоторых вариантах, твердая дисперсия включает полимер, составляющий диспергированную фазу, и лекарственное средство, составляющее диспергирующую среду. Или твердая дисперсия включает лекарственное средство, составляющее диспергированную фазу, и полимер, составляющий диспергирующую среду.

В данном описании, "наполнитель" включает не активный ингредиент в фармацевтической композиции. Примеры наполнителей включают наполнители или разбавители, смачивающие агенты (например, поверхностно-активные вещества), связующие агенты, глиданты, смазывающие агенты, разрыхлители или подобные.

В данном описании, "разрыхлитель" является наполнителем, которые гидрирует фармацевтическую композицию и помогает диспергированию таблетки. Примеры разрыхлителей включают кроскармеллозу натрия и/или гликолят крахмала натрия.

В данном описании, "разбавитель" или "наполнитель" является наполнителем, который добавляет объемность фармацевтической композиции. Примеры наполнителей включают лактозу, сорбит, целлюлозы, фосфаты кальция, крахмалы, сахара (например, манит, сахарозу или подобные) или любое их сочетание.

В данном описании, "смазывающий агент" является наполнителем, который добавляют к фармацевтическим композициям, которые прессуют в таблетки. Смазывающий агент помогает прессовать гранулы и вынимать фармацевтическую композицию в виде таблетки из штамповочного пресса. Пример смазывающего агента включает стеарат магния.

В данном описании, "смачивающий агент" или "поверхностно-активное вещество" является наполнителем, который придает фармацевтической композиции улучшенную растворимость и/или смачиваемость. Примеры смачивающих агентов включают лаурилсульфат натрия (ЛСН), стеарилфумарат натрия (СФН), сорбитан моноолеат полиоксиэтилена 20 (например, Tween™) или любое их сочетание.

В данном описании, "связующий агент" является наполнителем, который придает фармацевтической композиции улучшенную когезию или предел прочности (например, твердость). Примеры связующих агентов включают дикальцийортофосфат, сахарозу, кукурузный (маисовый) крахмал, микрокристаллическую целлюлозу и модифицированную целлюлозу (например, гидроксиметилцеллюлозу).

В данном описании, "глидант" является наполнителем, который придает фармацевтической композиции улучшенные свойства текучести. Примеры глидантов включают коллоидную двуокись кремния и/или тальк.

II. ВЫСУШЕННЫЕ РАСПЫЛЕНИЕМ ДИСПЕРСИИ, ПРАКТИ ЧЕСКИ НЕ СОДЕРЖАЩИЕ ПОЛИМЕР

A. Высушенные распылением дисперсии

В данном изобретении представлена высушенная распылением дисперсия, содержащая множество терапевтических агентов, где дисперсия по существу свободна от полимера.

В некоторых вариантах, множество терапевтических агентов включает первый терапевтический агент и второй терапевтический агент.

В некоторых вариантах, первым агентом является корректор CFTR. Например, первым агентом является (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамид.

В некоторых вариантах, вторым агентом является усилитель CFTR. Например, вторым агентом является N-[2,4-бис(1,1-диметилэтил)-5-гидроксифенил]-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксамид.

И в некоторых вариантах, первым агентом является корректор CFTR и вторым агентом является усилитель CFTR. Например, первым агентом является (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамид и вторым агентом является N-[2,4-бис(1,1-диметилэтил)-5-гидроксифенил]-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксамид.

В некоторых вариантах, отношение первого агента ко второму агенту составляет от около 1:10 до около 10:1 по массе. Например, отношение первого агента ко второму агенту составляет около 1:1 по массе. В других примерах, отношение первого агента ко второму агенту составляет около 1:3 по массе. В некоторых примерах, отношение первого агента ко второму агенту составляет около 1:6 по массе. В некоторых примерах, отношение первого агента ко второму агенту составляет около 2:3 по массе.

В некоторых вариантах, высушенная распылением дисперсия имеет температуру стеклования (Tg) от около 80°С до около 180°С.

В некоторых вариантах, высушенная распылением дисперсия содержит множество частиц, имеющих средний диаметр частиц от около 5 до около 100 микрон. В некоторых вариантах, высушенная распылением дисперсия содержит множество частиц, имеющих средний диаметр частиц от около 5 до около 30 микрон. В некоторых вариантах, высушенная распылением дисперсия содержит множество частиц, имеющих средний диаметр частиц около 15 микрон.

В некоторых вариантах, высушенная распылением дисперсия является по существу аморфной.

В другом аспекте данного изобретения представлена высушенная распылением дисперсия, содержащая множество терапевтических агентов.

В некоторых вариантах, высушенная распылением дисперсия содержит два терапевтических агента, первый терапевтический агент и второй терапевтический агент.

В некоторых вариантах, первым агентом является корректор CFTR. Например, первым агентом является (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамид.

В некоторых вариантах, вторым агентом является усилитель CFTR. Например, вторым агентом является N-[2,4-бис(1,1-диметилэтил)-5-гидроксифенил]-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксамид.

И в некоторых вариантах, первым агентом является корректор CFTR и вторым агентом является усилитель CFTR. Например, первым агентом является (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамид и вторым агентом является N-[2,4-бис(1,1-диметилэтил)-5-гидроксифенил]-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксамид.

В некоторых вариантах, отношение первого агента ко второму агенту составляет от около 1:10 до около 10:1 по массе. Например, отношение первого агента ко второму агенту составляет около 1:1 по массе. В других примерах, отношение первого агента ко второму агенту составляет около 1:3 по массе. В некоторых примерах, отношение первого агента ко второму агенту составляет около 1:6 по массе. В некоторых примерах, отношение первого агента ко второму агенту составляет около 2:3 по массе.

В некоторых вариантах, высушенная распылением дисперсия имеет температуру стеклования (Tg) от около 80°С до около 180°С.

В некоторых вариантах, высушенная распылением дисперсия содержит множество частиц, имеющих средний диаметр частиц около 5 до около 100 микрон. В некоторых вариантах, высушенная распылением дисперсия содержит множество частиц, имеющих средний диаметр частиц около 5 до около 30 микрон. В некоторых вариантах, высушенная распылением дисперсия содержит множество частиц, имеющих средний диаметр частиц около 15 микрон.

В другом аспекте данного изобретения представлена высушенная распылением дисперсия, содержащая частицу, где частица содержит множество терапевтических агентов, и частица по существу свободна от полимера.

В некоторых вариантах, частица по существу состоит из первого агента и второго агента.

В некоторых вариантах, первым агентом является корректор CFTR. Например, первым агентом является (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамид.

В некоторых вариантах, вторым агентом является усилитель CFTR. Например, вторым агентом является N-[2,4-бис(1,1-диметилэтил)-5-гидроксифенил]-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксамид.

И в некоторых вариантах, первым агентом является корректор CFTR и вторым агентом является усилитель CFTR. Например, первым агентом является (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамид и вторым агентом является N-[2,4-бис(1,1-диметилэтил)-5-гидроксифенил]-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксамид.

В некоторых вариантах, отношение первого агента ко второму агенту составляет от около 1:10 до около 10:1 по массе. Например, отношение первого агента ко второму агенту составляет около 1:1 по массе. В других примерах, отношение первого агента ко второму агенту составляет около 1:3 по массе. В некоторых примерах, отношение первого агента ко второму агенту составляет около 1:6 по массе. В некоторых примерах, отношение первого агента ко второму агенту составляет около 2:3 по массе.

В некоторых вариантах, высушенная распылением дисперсия имеет температуру стеклования (Tg) от около 80°С до около 180°С.

В некоторых вариантах, высушенная распылением дисперсия содержит множество частиц, имеющих средний диаметр частиц около 5 до около 100 микрон. В некоторых вариантах, высушенная распылением дисперсия содержит множество частиц, имеющих средний диаметр частиц около 5 до около 30 микрон. В некоторых вариантах, высушенная распылением дисперсия содержит множество частиц, имеющих средний диаметр частиц около 15 микрон.

В некоторых вариантах, высушенная распылением дисперсия является по существу аморфной.

В другом аспекте данного изобретения представлена фармацевтическая композиция, содержащая высушенную распылением дисперсию, где высушенная распылением дисперсия содержит первую частицу, состоящую из по существу из аморфного первого агента, и вторую частицу, состоящую по существу из аморфного второго агента.

В некоторых вариантах, первым агентом является корректор CFTR. Например, первым агентом является (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамид.

В некоторых вариантах, вторым агентом является усилитель CFTR. Например, вторым агентом является N-[2,4-бис(1,1-диметилэтил)-5-гидроксифенил]-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксамид.

И в некоторых вариантах, первым агентом является корректор CFTR и вторым агентом является усилитель CFTR. Например, первым агентом является (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамид и вторым агентом является N-[2,4-бис(1,1-диметилэтил)-5-гидроксифенил]-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксамид.

В некоторых вариантах, отношение первой частицы ко второй частицы составляет от около 1:10 до около 10:1 по массе. Например, отношение первой частицы ко второй частицы составляет около 1:1 по массе. В других примерах, отношение первой частицы ко второй частицы составляет около 1:3 по массе. В некоторых примерах, отношение первой частицы ко второй частицы составляет около 1:6 по массе. В некоторых примерах, отношение первой частицы ко второй частицы составляет около 2:3 по массе.

В некоторых вариантах, высушенная распылением дисперсия содержит множество частиц, имеющих средний диаметр частиц около 5 до около 100 микрон. В некоторых вариантах, первая частица, вторая частица или обе частицы имеют средний диаметр частиц от около 5 до около 30 микрон. В некоторых вариантах, первая частица, вторая частица или обе частицы имеют средний диаметр частиц около 15 микрон.

B. Способы получения высушенной распылением дисперсии, по существу не содержащей полимер

Начиная с соединения 1 или соединения 2, аморфные формы соединения 1 или соединения 2 могут быть получены методами сушки распылением. Сушка распылением представляет собой процесс, который превращает жидкое сырье в высушенные частицы. Необязательно, вторичный метод сушки, такой как сушка в псевдоожиженном слое или вакуумная сушка, может применяться для снижения количества остаточных растворителей до фармацевтически приемлемых уровней. Обычно сушка распылением включает контакт тонкодиспергированной жидкой суспензии или раствора и достаточного количества горячего воздуха для испарения и сушки жидких капель. Высушиваемым распылением препаратом может быть любой раствор, грубая суспензия, суспензия, коллоидная дисперсия или паста, которая может быть распылена с применением выбранных аппаратов для сушки. В одном методе, препарат распыляют в поток теплого отфильтрованного газа, который выпаривает растворитель и переносит высушенный продукт в коллектор (например, циклон). Израсходованный газ затем выбрасывают с растворителем или, альтернативно, израсходованный газ посылают в конденсатор для сбора и потенциального рециркулирования растворителя. Коммерчески доступные типы аппаратов могут применяться для проведения сушки распылением. Например, коммерческие распылительные сушки производят Buchi Ltd. And Niro (например, линия PSD распылительных сушек производства Niro) (см., US 2004/0105820; US 2003/0144257).

Методики и способы сушки распылением могут быть найдены в Perry's Chemical Engineering Handbook, 6th Ed., R. H. Perry, D. W. Green & J. O. Maloney, eds.), McGraw-Hill book co. (1984); и Marshall "Atomization and Spray-Drying" 50, Chem. Eng. Prog. Monogr. Series 2 (1954). Все три ссылки включены сюда полностью.

Удаление растворителя может потребовать последующую стадию сушки, такой как сушка на противнях, сушка в псевдоожиженном слое (например, при температуре от около комнатной температуры до около 100°C), вакуумная сушка, микроволновая сушка, сушка в аппарате барабанного типа или двухконусная вакуумная сушка (например, при температуре от около комнатной температуры до около 200°C).

В одном варианте, твердая дисперсия высушена в псевдоожиженном слое.

В одном способе, растворитель включает летучий растворитель, например, растворитель, имеющий температуру кипения менее около 100°C. В некоторых вариантах, растворитель включает смесь растворителей, например, смесь летучих растворителей или смесь летучих и не летучих растворителей. Если применяют смеси растворителей, смесь может включать один или более не летучих растворителей, например, где не летучий растворитель присутствует в смеси в количестве менее около 15%, например, менее около 12%, менее около 10%, менее около 8%, менее около 5%, менее около 3%, или менее около 2%.

В некоторых способов, растворителями являются такие растворители, в которых соединение 1 и соединение 2 имеют растворимости, по меньшей мере, около 10 мг/мл, (например, по меньшей мере, около 15 мг/мл, 20 мг/мл, 25 мг/мл, 30 мг/мл, 35 мг/мл, 40 мг/мл, 45 мг/мл, 50 мг/мл или более). В других способах, растворители включают такие растворители, в которых соединение 1 имеет растворимость, по меньшей мере, около 20 мг/мл.

Типовые растворители, которые могут быть протестированы, включают ацетон, циклогексан, дихлорметан, N,N-диметилацетамид (ДМА), N,N-диметилформамид (ДМФ), 1,3-диметил-2-имидазолидинон (ДМИ), диметилсульфоксид (ДМСО), диоксан, этилацетат, этиловый эфир, ледяная уксусная кислота (HAc), метилэтилкетон (МЭК), N-метил-2-пирролидинон (NMP), метил-трет-бутиловый эфир (МТБЭ), тетрагидрофуран (ТГФ), пентан, ацетонитрил, метанол, этанол, изопропиловый спирт, изопропилацетат, ДХМ и толуол. Типовые сорастворители включают ацетон/ДМСО, ацетон/ДМФ, ацетон/воду, МЭК/воду, ТГФ/воду, диоксан/воду. В системе из двух растворителей, растворители могут присутствовать в количестве от около 0,1% до около 99,9%. В некоторых предпочтительных вариантах, вода является сорастворителем для ацетона, где вода присутствует в количестве от около 0,1% до около 15%, например от около 9% до около 11%, например, около 10%. В некоторых вариантах, вода является сорастворителем для МЭК, где вода присутствует в количестве от около 0,1% до около 15%, например, от около 9% до около 11%, например, около 10%. В некоторых вариантах, система растворителей включает три растворителя. В случаях, где аморфное соединение 1 является компонентом твердой аморфной дисперсии, предпочтительные растворители растворяют и соединение 1 и полимер. Подходящие растворители включают описанные выше, например, МЭК, ДХМ, воду, метанол, ИПС и их смеси.

Интервал размера частиц и температуры сушки может быть модифицирован для получения оптимальной твердой дисперсии. Как будет понятно специалисту в данной области техники, маленький размер частиц позволяет улучшенное удаление растворителя. Однако авторы данного изобретения обнаружили, что более мелкие частицы могут образовывать легкие микрокристаллические частицы которые, в некоторых обстоятельствах, не дают оптимальные твердые дисперсии для последующей обработки, такой как таблетирование. При более высоких температурах может возникать кристаллизация или химическое разложение соединения 1 или соединения 2. При более низких температурах, может не удалиться достаточное количество растворителя. Представленные здесь способы дают оптимальный размер частиц и оптимальную температуру сушки.

Высушенная распылением дисперсия, по существу не содержащая полимер, в соответствии с данным изобретением может необязательно включать поверхностно-активное вещество. Поверхностно-активное вещество или смесь поверхностно-активных веществ обычно снижает межфазное натяжение между твердой дисперсией и водной средой. Подходящее поверхностно-активное вещество или смесь поверхностно-активных веществ также может улучшать растворимость в воде и биодоступность соединения 1 или соединения 2 из твердой дисперсии. Поверхностно-активные вещества для применения в соответствии с данным изобретением включают, но не ограничены ими, сложные эфиры сорбитана с жирной кислотой (например, Spans®), сложные эфиры полиоксиэтиленсорбитана с жирной кислотой (например, Tweens®), лаурилсульфат натрия (ЛСН), додецилбензолсульфонат натрия (ДБСН) сульфосукцинат диоктилнатрия (докузат), натриевая соль диоксиходовой кислоты (НСДО), сорбитанмоностеарат, сорбитантристеарат, бромид гексадецилтриметиламмония (БГДА), N-лауроилсаркозин натрия, олеат натрия, миристат натрия, стеарат натрия, пальмитат натрия, гелуцир 44/14, этилендиаминтетрауксусная кислота (ЭДТК), витамин E d-альфа токоферилполиэтиленгликоля 1000 сукцинат (ТПГС), лецитин, ММ 677-692, моногидрат мононатрия глутаниновой кислоты, лабразоль, каприловые/каприновые глицериды ПЭГ 8, транскутол, моноэтиловый эфир диэтиленгликоля, солютол HS-15, полиэтиленгликоль/гидроксистеарат, тауроходовая кислота, Плуроник F68, Плуроник F108 и Плуроник F127 (или любые другие сополимеры полиоксиэтилена-полиоксипропилена (Pluronics®) или насыщенные полигликолизированные глицериды (Gelucirs®)). Конкретные примеры таких поверхностно-активных веществ, которые могут применяться в соответствии с данным изобретением, включают, но не ограничены ими, Спан 65, Спан 25, Твин 20, Каприол 90, Плуроник F108, лаурилсульфат натрия (ЛСН), витамин ТПГС, плуроники и сополимеры. ЛСН является особенно предпочтительным.

Количество поверхностно-активного вещества (например, ЛСН) относительно общей массы твердой дисперсии, может составлять 0,1-15%. Предпочтительно, оно составляет от около 0,5% до около 10%, более предпочтительно, от около 0,5 до около 5%, например, от около 0,5 до 4%, от около 0,5 до 3%, от около 0,5 до 2%, от около 0,5 до 1%, или около 0,5%.

В определенных вариантах, количество поверхностно-активного вещества относительно общей массы твердой дисперсии составляет, по меньшей мере, около 0,1%, предпочтительно, по меньшей мере, около 0,5%. В этих вариантах, поверхностно-активное вещество присутствует в количестве не более около 15%, и предпочтительно, не более около 12%, около 11%, около 10%, около 9%, около 8%, около 7%, около 6%, около 5%, около 4%, около 3%, около 2% или около 1%. Предпочтителен вариант, в котором поверхностно-активное вещество находится в количестве около 0,5% по массе.

Предполагаемые поверхностно-активные вещества (или другие компоненты) могут быть тестированы для определения того, подходят ли они для применения в соответствии с данным изобретением, методами, такими как описаны для тестирования полимеров.

В одном аспекте данного изобретения представлен способ получения высушенной распылением дисперсии, включающий (i) получение смеси множества терапевтических агентов и растворителя, где смесь по существу свободна от полимера; и (ii) пропускание смеси подавлением через пульверизатор в условиях сушки распылением с получением высушенной распылением дисперсии.

В некоторых вариантах, множество терапевтических агентов включает первый агент и второй агент.

В некоторых вариантах, отношение первого агента ко второму агенту в смеси составляет от около 1:10 до около 10:1 по массе. Например, отношение первого агента ко второму агенту в смеси составляет около 1:1 по массе. В других примерах, отношение первого агента ко второму агенту составляет около 1:3 по массе. В некоторых примерах, отношение первого агента ко второму агенту составляет около 1:6 по массе. В некоторых примерах, отношение первого агента ко второму агенту составляет около 2:3 по массе.

В некоторых вариантах, первым агентом является корректор CFTR. Например, первым агентом является (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамид.

В некоторых вариантах, вторым агентом является усилитель CFTR. Например, вторым агентом является N-[2,4-бис(1,1-диметилэтил)-5-гидроксифенил]-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксамид.

В некоторых вариантах, первым агентом является корректор CFTR и вторым агентом является усилитель CFTR. Например, первым агентом является (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамид и вторым агентом является N-[2,4-бис(1,1-диметилэтил)-5-гидроксифенил]-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксамид.

Некоторые варианты также включают фильтрование смеси до пропускания ее под давлением через пульверизатор. Такое фильтрование может осуществляться с применением любой подходящей фильтровальной среды, имеющей подходящий размер пор (например, 20 мкм или менее).

Некоторые варианты также включают нагревание смеси при входе в пульверизатор. Такое нагревание может осуществляться с применением любого подходящего нагревательного элемента.

В некоторых вариантах, пульверизатор имеет вход и выход, и вход нагревают до температуры, которая меньше температуры кипения растворителя. Например, вход нагревают до температуры от около 90°C до около 150°C.

В некоторых вариантах, смесь пропускают под давлением через пульверизатор с помощью сжатого газа. Примеры подходящих сжатых газов включают такой сжатый газ, который является инертным к первому агенту, второму агенту и растворителю. В одном примере, сжатый газ включает элементарный азот.

В некоторых вариантах, сжатый газ имеет положительное давление от около 90 ф./д² до около 150 ф./д².

Некоторые варианты также включают сушку высушенной распылением дисперсии. Например, высушенную распылением дисперсию сушат при пониженном давлении. В других примерах, высушенную распылением дисперсию сушат при температуре от около 50°C до около 100°C.

В некоторых вариантах, растворитель содержит полярный органический растворитель. Примеры полярных органических растворителей включают метилэтилкетон, ТГФ, ДХМ, метанол или ИПС, или любое их сочетание, такое как, например, ДХМ/метанол. В других примерах, растворитель также включает воду. В других примерах, растворитель также включает воду. Например, растворителем может быть метилэтилкетон/вода, ТГФ/вода или метилэтилкетон/вода/ИПС. Например, отношение полярного органического растворителя к воде составляет от около 70:30 до около 95:5 по объему. В других случаях, отношение полярного органического растворителя к воде составляет около 90:10 по объему.

В другом аспекте данного изобретения представлен способ получения высушенной распылением дисперсии, включающий: (i) получение смеси, включающей растворитель и множество терапевтических агентов; и (ii) пропускание смеси под давлением через пульверизатор в условиях сушки распылением с получением высушенной распылением дисперсии.