Способ лечения тонкого эндометрия Российский патент 2018 года по МПК A61K35/16 A61K35/19 A61P15/08 

Изобретение относится к медицине и может найти применение в акушерстве и гинекологии и предназначено для лечения пациенток с тонким эндометрием.

По данным отечественных и зарубежных авторов, распространенность бесплодия достигает 10-15%, в некоторых регионах России - 20%, а частота самопроизвольного выкидыша в первом триместре беременности сохраняется на уровне 16% [Здановский В.М., Буравченко Н.Б. Результаты применения вспомогательных репродуктивных технологий у бесплодных пациенток с патологией эндометрия // Российский вестник акушера-гинеколога. 2010. №2. С. 39-42]. Снижение женской фертильности имеет множество причин, среди которых на долю маточного фактора бесплодия в изолированном или сочетанном варианте приходится 24-62%. Известно, что частота встречаемости патологических изменений эндометрия при бесплодии достигает 88%, при неэффективных попытках ЭКО - 77,5%. Эти данные подтверждают существующее мнение о ключевой роли эндометрия в имплантации и плацентации [И.В. Кузнецова и др., 2015]. На сегодняшний день установлено, что состояние эндометрия играет важную роль в причинах бесплодия и невынашивания беременности у женщин.

Толщина и зрелость эндометрия хорошо просматриваются при УЗИ влагалищным датчиком. Перед имплантацией толщина его должна составлять не менее 8 мм [Singh J. Resistation in the «gray zone» of viability: determining physician preferences and predicting infant outcomes // Pediatrics. 6. 2007. Vol. 120, №3. - P. 519-516. 6, 8]. Чем тоньше эндометрий, тем меньше шансов на ее благоприятный исход. Поэтому в современной литературе существует термин «тонкий эндометрий», так как именно он является наиболее сложным и до конца не изученным феноменом в современной репродуктологии. Достаточная толщина эндометрия очень важна для нормальной имплантации эмбриона в полости матки [Серова О.Ф., Седая Л.В., Шутикова Н.В., Соваев Н.И., Елисеев Э.Н. Морфофункциональное состояние тонкого эндометрия и возможности его коррекции // Лечение и профилактика 2015. №2 (14). С. 10-14].

Важно отметить, что частота наступления беременности уменьшается у пациенток с низким маточным кровотоком, что свидетельствует о тесной взаимосвязи между кровоснабжением матки и рецептивностью эндометрия [Merce LT, Barco MJ, Ваи S, Troyano J. Are endometrial parameters by three dimensional ultrasound and power Doppler angiography related to in vitro fertilization/embryo transfer outcome, Fertil Steril 2008; 89: 111-7. Chien LW, Au HK, Chen PL et al. Assessment of uterine receptivity by the endometrial-subendometrial blood flow distribution pattern in women undergoing in vitro fertilization-embryo transfer. Fertil Steril 2002; 78: 245-51].

Методы лечения, направленные на увеличение толщины эндометрия, включают в себя противовоспалительную терапию, интенсивное назначение препаратов эстрогенов и прогестерона, препаратов, улучшающих маточный кровоток, хирургические вмешательства, физиотерапевтические процедуры. Однако последние анализы накопленного клинического материала свидетельствуют о недостаточной эффективности предложенных методов лечения с целью увеличения толщины и рецептивности эндометрия и, главное, безопасности. Это и потребовало поиска новых подходов к решению проблемы лечения тонкого эндометрия и дальнейшие научно-практические исследования.

Целью изобретения нового способа лечения тонкого эндометрия является увеличение толщины и структуры эндометрия для успешного наступления беременности.

Наиболее близкими аналогами (прототипами) к заявляемому являются: метод лечения женщин с тонким эндометрием путем орошения его смесью газов (СO₂ и N₂) в комплексе с методом гинекологического массажа, под воздействием этих процедур происходит значительное усиление кровообращения в слизистой и увеличение толщины базального и функционального слоев эндометрия. Обработка эндометрия смесью газов (СO₂ и N₂) способствует расширению мелких артерий (тонус которых определяет количество функционирующих капилляров) и увеличению кровотока во всех слоях тела матки. При локальном воздействии СO₂ на ограниченный участок тканей сопровождается увеличением объемного кровотока, повышением скорости экстракции кислорода тканями, усилением их метаболизма, восстановлением рецепторной чувствительности, усилением репаративных процессов и активацией фибробластов. В организме азот является одним из основных биогенных элементов, входящих в состав важнейших веществ живых клеток, белков, нуклеиновых кислот, аминокислот, нуклеопротеидов, гемоглобина [Шнейдерман М.Г., и др. Проблема тонкого эндометрия: возможности комбинированного негормонального лечения при подготовке к процедуре экстракорпорального оплодотворения. Гинекология. 2014; 03: 67-71]. Определенное парциальное давление азота в крови обеспечивает нормальный уровень жизненно важных процессов в клетках и тканях. В полость матки через специально сконструированный катетер с шестью микроскопическими отверстиями в дистальном отделе под определенным давлением вводится дозированная воздушная смесь (СO₂ и N₂), которая, заполняя полость матки, воздействует на эндометрий. Благодаря этому происходит усиление кровоснабжения в слизистой полости матки.

Данная процедура имеет недостатки: необходима газовая смесь в определенном процентном содержании, для приготовления которой необходимо специальное оборудование; существует риск воздушной эмболии в связи с проникновением газа в сосудистое русло; не понятна длительность процедуры для получения заявленного благоприятного воздействия на эндометрий.

Так же существует методика скретчинга эндометрия. Данная процедура выполняется при помощи катетера для пайпель-биопсии или гистероскопа. Суть методики состоит в следующем: после прохождения внутреннего зева гистероскопом производится осмотр стенок полости матки, визуализация устьев маточных труб, оценивается толщина эндометрия. Через операционный канал гистероскопа в полость матки заводится полужесткий инструмент диаметром 5 мм, используя ложкообразные биопсийные щипцы с двумя подвижными браншами, последними погружаются под эндометрий до базального слоя в области внутреннего зева и инструмент проводится дистально с погруженной под эндометрий частью от внутреннего зева к дну матки по задней ее стенке, перемещая манипулятор по кругу, наносятся насечки, соответствующие толщине эндометрия в зависимости от фазы менструального цикла по всем стенкам полости матки. При необходимости в конце процедуры производится биопсия эндометрия данным биопсийным инструментом, и гистероскоп вместе с манипулятором извлекается наружу.

Точный механизм благоприятного воздействия незначительной травмы на эндометрий до конца не ясен. Однако считается, что травматизация эндометрия вызывает воспалительную реакцию, вследствие чего увеличивается уровень провоспалительных цитокинов, что способствует улучшению восприимчивости эндометрия к имплантации [Narvekar SA, Gupta N, Shetty N et al. Does local endometrial injury in the nontransfer cycle improve the IVF-ET outcome in the subsequent cycle in patients with previous unsuccessful IVF. A randomized controlled pilot study. J Hum Reprod Sci 2010; 3: 15-9].

Недостатками данной методики являются: наличие дорогостоящего эндоскопического оборудования, инвазивность манипуляции и возможность возникновения осложнений, в частности кровотечения и травматизации шейки матки. Что делает невозможность использования данного метода лечения в амбулаторных условиях.

Задачей изобретения является устранение указанных недостатков, а именно разработать и внедрить новый метод лечения тонкого эндометрия как на этапе планирования беременности, так и в индуцированных циклах ВРТ.

Использование аутоплазмы, содержащей тромбоциты, представляет собой сегодня одну из немногих возможностей модулировать и улучшать регенерацию тканей (технология Plasmolifting™, разработанная в 2003 году российскими учеными: профессором, д.м.н. Ахмеровым Р.Р. и к.м.н. Р.Ф. Зарудием, позволяющая за счет аутоплазмы, содержащей тромбоциты, в инъекционной форме проводить прицельную стимуляцию процессов регенерации) [plasmolifting.ru].

Не являющаяся токсичной или иммунореактивной аутоплазма содержащая тромбоциты ускоряет естественные механизмы регенерации благодаря наличию в тромбоцитах факторов роста. Кроме того, аутоплазма модулирует и регулирует функцию первичных факторов роста. Упомянутое свойство отличает факторы роста аутоплазмы содержащей тромбоциты от рекомбинантных факторов роста, каждый из которых отвечает за отдельный механизм регенерации [Greenlagh DG. The role of growth factors in wound healing. J Trauma 1996; 41: 159-167]. Так, например, PDGF (тромбоцитарный фактор роста) активирует пролиферацию и миграцию мезенхимальных клеток и стимулирует ангиогенез, a IGF (инсулиноподобный фактор роста) стимулирует дифференцирование молодых клеток.

Факторы роста доставляются в ткани при инъекционной форме аутоплазмы и концентрируются путем введения большего количества плазмы - это стимулирует образование фибробластов (клеток соединительной ткани).

Следующим этапом является повышение активности фибробластов. Фибробласты, в свою очередь, производят коллаген, гиалуроновую кислоту и эластин. Этот процесс приводит к образованию молодой соединительной ткани, росту капилляров. В итоге восстанавливаются обменные процессы, улучшается микроциркуляция и метаболизм в клетках тканей, нормализуется тканевое дыхание, активизируется местный иммунитет, запуская все звенья естественных процессов регенерации одновременно и действуя на них синергетически [Hussain MZ, LaVan F, Hunt TK. Wound micro-environment. In: Cohen IK, Diegelman R (eds). Wound Healing: Biochemical and Clinical Aspects. Philadelphia: Saunders, 1991: 162-196. 10. Greenlagh DG. The role of growth factors in wound healing. J Trauma 1996; 41: 159-167].

Работа Haynesworth et al. показала, что увеличение тромбоцитов до 1 млн/мкл усиливает фазу регенерации [Haynesworth SE, Goshima О, Goldberg VM, Caplan AI Characterization of cells with osteogenic potential from human marrow, Bone, 1992; 13 (1): 81-8]. Таким образом, необходимо не только получать аутоплазму, содержащую тромбоциты, но и добиваться увеличения абсолютного количества тромбоцитов в тканях.

Принципиальным преимуществом метода Plasmolifting™ является возможность увеличивать количество тромбоцитов в тканях путем увеличения объема вводимой плазмы. Данное свойство присуще только естественному, жидкому состоянию плазмы.

До настоящего времени в современной медицинской практике нет данных о лечении женщин с тонким эндометрием путем использования аутоплазмы, содержащей тромбоциты.

Предлагаемый способ осуществляется следующим образом:

1. Больную укладывают в гинекологическое кресло.

2. Производят бимануальное исследование.

3. Обрабатывают операционное поле раствором антисептика.

4. С помощью зеркала Куско обнажают шейку матки.

5. Используя катетер для внутриматочной инсеминации, осуществляется орошение слизистой оболочки полости матки аутоплазмой, содержащей тромбоциты в количестве 0,5-1 мл. Аутоплазма, содержащая тромбоциты, изготовляется из аутокрови путем ее центрифугирования - технология Plasmolifting™ [plasmolifting.ru].

6. На границе передней и боковой частей свода влагалища прокалывают слизистую оболочку влагалища и вводят парацервикально на глубину 0,5 см аутоплазму объемом по 1,5 мл с одной и с другой стороны на 17 и 19 часах.

Орошение эндометрия аутоплазмой, содержащей тромбоциты, проводится в качестве предгравидарной подготовки, либо на фоне заместительной гормонотерапии, в позднюю фазу пролиферации (8 или 9 или 10 дни) менструального цикла однократно. Контроль эффективности проводится путем УЗ-мониторинга с измерением толщины эндометрия и доплерометрии кровотока на 7, 9, 12 дни менструального цикла. Аутоплазма, содержащая тромбоциты, высвобождает факторы роста, которые воздействуют на эндометрий, благодаря чему происходит усиление кровоснабжения в слизистой матке и стимуляция роста эндометрия.

Метод стимуляции регенерации эндометрия может осуществляться в амбулаторных условиях.

По нашим данным, применение процедуры орошения эндометрия полости матки аутоплазмой, содержащей тромбоциты, у женщин с тонким эндометрием показало, что метод оказывает положительное воздействие, и у большинства пациенток наблюдается существенный рост эндометрия к концу периода проведения лечения. Толщина эндометрия в исследуемой группе была достоверно выше, чем в контрольной (р<0,05). Эффективность такой методики составляет более 70%, при полном отсутствии каких-либо осложнений, в частности кровотечения, травматизации шейки матки. Это крайне важно с точки зрения и профилактики как инфекционного осложнения, так и развития истмико-цервикальной недостаточности в будущем.

Кроме того, способ лечения тонкого эндометрия путем применения аутоплазмы, содержащей тромбоциты, гораздо более выгоден и в экономическом отношении. Это определяется как отсутствием необходимости использования эндоскопического оборудования, так и значительным сокращением времени самой процедуры, что позволяет проводить ее в амбулаторных условиях.

Таким образом, способ лечения тонкого эндометрия путем внутриматочного орошения аутоплазмы, содержащей тромбоциты (технология Plasmolifting™), является эффективным, малоинвазивным, достаточно простым и безопасным методом лечения, не требующим сложного оборудования. Обеспечивает пациенткам низкую степень болезненности и отсутствие осложнений.

Его несомненные экономические преимущества при высокой эффективности позволяют рассчитывать, что эта методика получит необходимое распространение.

Изобретение относится к медицине, а именно к акушерству и гинекологии, и может быть использовано для лечения пациенток с тонким эндометрием. Для этого эндометрий однократно орошают аутоплазмой, обогащенной тромбоцитами, в количестве 0,5-1 мл в качестве предгравидарной подготовки либо на фоне заместительной гормонотерапии в позднюю фазу пролиферации менструального цикла, а также вводят аутоплазму, обогащенную тромбоцитами. парацервикально на границе передней и боковой частей свода влагалища на глубину 0,5 см объемом по 1,5 мл с одной и с другой стороны на 17 и 19 часах. Способ позволяет стимулировать рост эндометрия за счет усиления кровоснабжения в слизистой матке при отсутствии осложнений и низкой степени болезненности.

Способ лечения тонкого эндометрия, включающий однократное орошение эндометрия аутоплазмой, обогащенной тромбоцитами, в количестве 0,5-1 мл в качестве предгравидарной подготовки либо на фоне заместительной гормонотерапии в позднюю фазу пролиферации менструального цикла, а также введение аутоплазмы, обогащенной тромбоцитами, парацервикально на границе передней и боковой частей свода влагалища на глубину 0,5 см объемом по 1,5 мл с одной и с другой стороны на 17 и 19 часах.