ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение относится к биосовместимому глазному вкладышу (глазной вставке, англ. ocular insert), имеющему полимерный состав, предназначенному для замедленного высвобождения лекарственного средства "in vivo", применяемому при лечении различных патологий глаза.
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Традиционный для офтальмологической практики способ топического (местного) нанесения капель включает многократное введение растворов лекарственных средств, и при этом профили концентрации лекарственных средств характеризуются чрезвычайно высокими флуктуациями, включающими стадию избыточной концентрации, за которой следует короткий период корректной дозировки, который оканчивается длительным периодом недостаточной дозировки. Кроме того, необходимо принять во внимание отток слезной пленки и низкую проницаемость роговицы, из-за которой возникает необходимость применения высоких дозировок лекарственного средства для установления терапевтической концентрации внутри глаза. Поскольку лишь от 1 до 3% лекарственного средства проникает в роговицу [1, 2], а оставшаяся часть абсорбируется через системные пути, из-за токсичности высокие концентрации могут приводить к возникновению побочных явлений на системном уровне. Для преодоления указанных недостатков, как в офтальмологических препаратах, так и в твердых системах доставки лекарственных средств применяют различные полимеры.
Создание систем, высвобождающих лекарственное средство предсказуемым и воспроизводимым образом в конкретном участке и в течение длительного периода времени, очень перспективно, поскольку доставка лекарственного средства зависит от многих факторов, включающих концентрацию и физико-химические свойства лекарственного средства, продолжительность контакта с биологической системой, механические, физические, химические и биохимические особенности носителя лекарственного средства. В идеале система доставки лекарственного средства доставляет лекарственное средство только тогда и только туда, где оно нужно, и в концентрации, подходящей для достижения требуемого терапевтического эффекта. Таким образом, желательно регулировать высвобождение фармакологического средства для поддержания концентрации лекарственного средства выше минимальной эффективной концентрации (англ. minimal effective concentration, сокращенно МЕС) и ниже минимальной токсической концентрации (англ. minimal toxic concentration, сокращенно МТС). Этот интервал концентраций называется терапевтическим диапазоном.
Офтальмологические (предназначенные для глаз) системы регулируемой доставки лекарственного средства (англ. Controlled Drug Delivery System, сокращенно CDDS) позволяют доставлять терапевтические средства к глазу в течение продолжительных периодов времени и в требуемых концентрациях. Кроме того, также следует учитывать перечисленные ниже преимущества по сравнению с традиционным лечением глазными каплями:
- Более низкая системная токсичность, поскольку применяют меньшие количества лекарственного средства по сравнению с лечением глазными каплями, а также тот факт, что данная форма лечения направлена на глазное яблоко, в котором она действует в течение более длительного времени;
- Улучшение соблюдения пациентом режима лечения, в частности, при лечении хронических заболеваний, таких как глаукома, поскольку значительно уменьшается частота введения лекарственного средства;
- Повышение безопасности за счет достижения точного дозирования:
- Повышенная стабильность продукта, поскольку лекарственные средства находятся в высушенном состоянии;
- Нет необходимости в использовании консервантов, которые могут вызвать воспалительные реакции.
Твердые CDDS можно объединить в группу имплантатов, если для правильного размещения CDDS требуется медицинская процедура, такая как хирургическая операция или инъекция (инвазивная установка), и вкладышей, если установка лекарственной формы не является инвазивной, и пациент производит ее самостоятельно.
- Имплантаты: для установки таких CDDS требуется хирургическое вмешательство или по меньшей мере медицинская процедура, проводимая обученным персоналом, с которой связаны соответствующие риски и затраты. Кроме того, пациенты обязательно должны иметь доступ не только к устройству, но и к медицинскому персоналу и медицинскому учреждению. CDDS этого типа могут высвобождать лекарственные средства в течение длительных периодов времени - в некоторых исследованиях были приведены профили высвобождения лекарственного средства длительностью почти два года - и некоторые из них необходимо удалять после высвобождения всего загруженного лекарственного средства.
- Вкладыши: CDDS для глаз в виде вкладышей (вставок) применяют с 1975 года, когда в розничной продаже в США появилось устройство Ocusert®. С тех пор были опробованы различные формы, конструкции, полимеры и методики иммобилизации лекарственного средства. Эти устройства размещаются пациентом в передней части глаза - в своде конъюнктивы, под нижним или верхним глазным веком, на склере или на поверхности роговицы. Однако большинство таких вкладышей так и не попали в розничную торговлю, и у тех немногих, которые получили регистрационное удостоверение лекарственного препарата, выдаваемое Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (англ. Food and Drug Administration, сокращенно FDA), были обнаружены некоторые недостатки - более высокая стоимость по сравнению с глазными каплями, случайное выпадение, дискомфорт пациента и сложность в обращении, которые сделали их лечебными препаратами второго выбора как для пациентов, так и для врачей. Один из исследованных подходов, аналогичный помещению лекарственного средства на внутриглазную линзу (англ. intraocular lens, сокращенно IOL), был применен к обычным контактным линзам. В некоторых исследованиях сообщали, что наряду с функцией коррекции зрения, гидрофильные контактные линзы могут быть импрегнированы растворами различных лекарственных средств для некоторого увеличения времени пребывания лекарственных средств; однако указанное увеличение продолжительности не превышало двух часов.
Глазные имплантаты
Создание внутриглазных имплантатов основывалось на возможности доставки лекарственных средств непосредственно к участку целевого воздействия в отсутствии таких мешающих факторов, как вымывание слезной жидкостью дренажной системы глаза. Это также позволяло преодолеть создаваемый роговицей физический и химический барьер, ухудшающий проникновение лекарственных средств внутрь глаза.
Такие CDDS имели несколько преимуществ по сравнению с топическим введением глазных капель. При наличии регулируемой скорости доставки в участок воздействия для проведения терапии требуется меньшее количество лекарственного средства, что снижает интенсивность побочных эффектов или системную токсичность, а также снижает стоимость лечения.
В зависимости от типа участка воздействия, CDDS могут быть имплантированы под сетчатку, в стекловидную камеру, склеру, капсулу, заднюю камеру, конъюнктиву или слезные точки. Для каждой из целей были созданы различные формы - стержни, окклюдеры, волокна, диски, гранулы и т.д. Первые имплантаты с пролонгированным и регулируемым высвобождением лекарственного средства были изготовлены из биологически неразлагаемых полимеров (таких как поливиниловый спирт, сополимер этилена и винилацетата или полисульфон). Соответственно, при использовании таких имплантатов требовалось второе медицинское вмешательство для удаления пустой оболочки. После создания новых устройств, состоящих из растворяющихся в течение длительного времени полимеров, таких как полимолочная кислота (сокращенно ПМК) (англ. polylactic acid, сокращенно PLA), полигиколевая кислота (сокращенно ПГК) (англ. polyglycolic acid, сокращенно PGA), поликапролактон (сокращенно ПКЛ) (англ. polycaprolactone, сокращенно PCL), полиангидриды и сложные полиортоэфиры, вторая хирургическая операция не требуется. Однако разложение глазных имплантатов обычно нельзя регулировать, особенно на последних этапах процесса, что приводит к непредсказуемому высвобождению лекарственного средства и, в конечном итоге, наблюдается внезапное разрушение имплантата. Были опубликованы некоторые методики и стратегии, позволяющие улучшить кинетику разложения, которые включают различные соотношения полимеров, различные молекулярные массы одного и того же полимера и регулируемое образование поперечных связей.
Таким образом, выбор полимеров должен зависеть от характеристик лекарственного средства и предполагаемой продолжительности его высвобождения.
Для лечения острого заболевания (или профилактики в постоперационные периоды) высвобождение лекарственного средства может происходить быстрее, чем разложение лекарственной формы, поскольку в этом случае требуется только одна имплантация. В таких случаях основным фактором, влияющим на высвобождение лекарственного средства, является диффузия. При лечении хронических патологий разложение устройства должно происходить после высвобождения лекарственного средства, чтобы можно было провести следующую имплантацию, то есть подразумевается, что критическим фактором в высвобождении лекарственного средства является растворимость полимера.
Ozurdex®
Ozurdex® представляет собой биоразлагаемый имплантат в виде очень маленького стержня (диаметром 0,45 мм и длиной 6,5 мм), содержащий 0,7 мг дексаметазона. В 2009 году это устройство было рекомендовано Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США для лечения макулярного отека и окклюзии вены сетчатки у взрослых и в 2010 году - для лечения увеита. Он был первым биоразлагаемым имплантатом, вводимым в полость стекловидного тела через специально сконструированный инжектор, снабженный иглой калибра 22, на основе методики доставки лекарственного средства NovadurTM. Это CDDS было изготовлено из сополимера молочной и гиколевой кислот (англ. poly(lactic-co-glycolic acid), сокращенно PLGA).
Из за повышения внутриглазного давления после имплантации этого устройства, в качестве побочных эффектов наблюдалось образование катаракты и отслоение стекловидного тела.
В настоящее время проходит клинические испытания аналогичная методика, направленная на высвобождение бримонидина для предотвращения апоптоза фоторецепторов.
Surodex®
Surodex® представляет собой цилиндрическую гранулу (диаметром 0,5 мм и длиной 1,0 мм), содержащую 60 мкг дексаметазона, микродиспергированного в матрице из сополимера PLGA. Surodex имплантируют в переднюю камеру глаза для предотвращения постоперационного воспаления после хирургического устранения катаракты или отторжения трансплантата роговицы. Введение внутрь камеры и внутрь склеры также может быть применено при лечении увеита. Это биоразлагаемое устройство также коммерчески доступно под наименованием Oculex® и обеспечивает замедленное высвобождение дексаметазона в течение 7 суток. Однако исследование показало, что, несмотря на достижение более высоких концентраций лекарственного средства внутри глаза по сравнению с традиционными глазными каплями, содержащими 0,1% концентрацию дексаметазона, эта методика не имеет значительных преимуществ. Другие исследования показали удовлетворительное регулирование внутриглазного давления в течение по меньшей мере 20 месяцев, в то время как полное высвобождение кортикостероида из имплантата происходило в течение 2 недель после имплантации. Это устройство разлагается в течение приблизительно 2 лет, не вызывая повреждения клеток.
Durasert®
Durasert® представляет собой систему доставки, запатентованную Bausch & Lomb для создания внутриглазных CDDS. В общих чертах, на ядро (центральную часть) из лекарственного средства наносят слои из различных полимеров, и для закрепления имплантата на плоской части ресничного тела через пришивное отверстие применяют крылышко для подшивания, изготовленное из поливинилацетата (ПВА). Vitrasert® был первым имплантатам на основе Durasert®, который был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США. Устройство представляет собой не подвергающуюся эрозии систему доставки с замедленным высвобождением на основе полимера, содержащую 4,5 мг ганцикловира, спрессованного до таблетки диаметром 2,5 мм и толщиной 1 мм. Таблетка полностью покрыта покрытием из ПВА и дискретной (прерывистой) пленкой из этиленвинилацетата (ЭВА). Лекарственное средство диффундирует через полупроницаемый слой ПВА, но когда оно достигает слоя ЭВА, высвобождение регулируется прерывистой структурой этого непроницаемого слоя.
Это устройство CDDS применяют для местной терапии цитомегаловирусного (англ. cytomegalovirus, сокращенно CMV) ретинита, в частности, у пациентов с синдромом приобретенного иммунодефицита; устройство высвобождает противовирусное средство в течение по меньшей мере 3 месяцев со стабильной скоростью. Клинические исследования показали, что развитие CMV ретинита прекращается в течение периода, составляющего от 6 до 8 месяцев (в среднем).
Кроме осложнений, обычно наблюдаемых при введении внутриглазных имплантатов (которые могут включать повреждение глаза, инфекцию, смещение или выпадение имплантата и раневые осложнения после хирургической операции), также имеется повышенный риск развития экстраокулярной CMV инфекции.
На основе конструкции Durasert® Bausch & Lomb создали устройство Retisert® для доставки синтетического кортикостероида, флуоцинолона ацетонида, в задний сегмент глаза. Эта система была одобрена Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США для лечения неинфекционного заднего увеита. В этом имплантате 0,59 мг лекарственного средства спрессованы в таблетку диаметром 1,5 мм, которую затем помещают в чашечку из кремнийорганического эластомера, имеющую отверстие для высвобождения. Расположенный вблизи отверстия слой ПВА служит диффузионным барьером для лекарственного средства, которое растворяется в воде, поступающей в чашечку. Изменение размера высвобождающей поры и проницаемости слоя ПВА позволяет получать CDDS с различными скоростями высвобождения.
Начальная скорость высвобождения составляет 0,6 мкг/сутки, в течение первого месяца скорость снижается до значений, составляющих 0,3-0,4 мкг/сутки, и затем удерживается на этой величине в течение приблизительно 30 месяцев.
После расходования лекарственных средств, как устройство Vitrasert®, так и устройство Retisert® должны быть извлечены.
Окклюдер слезных точек
Первоначально окклюдеры слезных точек были созданы для окклюзии слезных точек с целью увеличения времени пребывания лекарственных средств, введенных с помощью глазных капель. Первоначально окклюдеры изготавливали из коллагена (временные), из ПКЛ (поликапролактона) (с увеличенной продолжительностью действия) или кремнийорганического полимера (постоянные). Однако исследования, проводимые с использованием антиглаукомных средств, не выявили какой-либо существенной клинической пользы от блокирования оттока слезной пленки, производимого этими устройствами. Впоследствии две компании разработали окклюдеры слезных точек, содержащие различные простагландины (антиглаукомные лекарственные средства) в различных дозировках и с различными скоростями высвобождения. Однако, несмотря на продолжительное время пребывания, значительного снижения внутриглазного давления не наблюдали. Несмотря на клиническую неудачу первых испытаний, преимуществом этих устройств оказалась легкость имплантации и извлечения, что позволяло снизить стоимость и избежать осложнений, развивающихся в заднем сегменте глаза при введении внутриглазных имплантатов. Основным недостатком применения глазных имплантатов является необходимость хирургической имплантации и соответствующих ей стоимости и рисков, что затрудняет принятие этой терапевтической стратегии как пациентом, так и врачом. Наиболее часто наблюдаемыми осложнениями при имплантации в задний сегмент глаза являются: воспаление, кровоизлияние в стекловидное тело, катаракта, отслоение сетчатки, эндофтальмит, кистозный макулярный отек и образование резистентных эпиретинальных мембран [3].
Окклюдеры слезных точек, субконъюнктивные или эписклеральные имплантаты уменьшают перечисленные негативные воздействия, и имплантация может быть проведена при местной анестезии, что улучшает общее состояние пациента.
Глазные вкладыши (вставки)
Глазными вкладышами (вставками) называют препараты твердой или полутвердой консистенции, размер и форма которых специально предназначены для офтальмологического применения. Эти вкладыши размещают в нижнем своде конъюнктивы и реже в верхнем своде конъюнктивы или на роговице. Обычно они состоят из полимерного носителя, содержащего лекарственное средство, и их в основном применяют для местной (топической) терапии.
Поскольку каждое лекарственное средство имеет свои физико-химические свойства и функциональные группы, а также соответствующую требуемую концентрацию, невозможно получить универсальный полимер, подходящий для применения со всеми лекарственными средствами, применяемыми в различных методиках офтальмологической терапии. Таким образом, для создания глазных вкладышей необходимо знать свойства полимеров, а также способы изменения этих свойств.
В зависимости от природы применяемого полимера, системы могут быть разделены на растворимые или нерастворимые. Очевидным преимуществом растворимых систем является то, что их необязательно удалять по окончании периода функционирования. Кроме того, разложение растворимых систем делает их применение более комфортабельным для пациента, чем использование нерастворимых систем, при условии, что разложение продуктов не вызывает воспалительных реакций. Однако скорость разложения, как гидролитического, так и ферментативного, изменяется в зависимости от скорости выработки и удаления слезной жидкости или от концентрации ферментов, которые различаются у разных пациентов. Вследствие этого растворимые системы более подвержены изменениям кинетики высвобождения лекарственного средства, чем нерастворимые системы. В нерастворимых системах кинетика высвобождения в основном зависит от взаимодействий между полимером и лекарственным средством, а не от физиологического состояния глаза, и, таким образом, кинетика может быть легко изменена посредством изменения этих взаимодействий. Другим преимуществом нерастворимых вкладышей является то, что их утеря (удаление) всегда является причиной исчезновения CDDS. С другой стороны, вариативность разложения растворимых CDDS, которая наблюдается у разных пациентов, не позволяет точно определить что было причиной исчезновения лекарственной формы - утеря или быстрое разложение. Наконец, размещение таких CDDS (растворимых или нерастворимых) в глазу не требует хирургического вмешательства, то есть в любом случае их удаление не вызывает затруднений.
Растворимые системы обычно представляют собой монолитные конструкции, в которых лекарственное средство диспергировано или растворено во всей матрице. За разрушение CDDS отвечают два основных механизма - солюбилизация (после набухания полимера) и эрозия (соответствует гидролитическому процессу). Напротив, нерастворимые системы могут быть изготовлены из нескольких полимерных слоев и, следовательно, иметь широкий диапазон профилей высвобождения.
В заключение следует указать, что при синтезе глазного вкладыша должны быть взвешены все "за" и "против" процесса разрушения, а также следует учитывать возможные взаимодействия с иммобилизованным лекарственным средством.
Нерастворимые CDDS
Контактные линзы
В качестве глазных вкладышей применяли различные мягкие контактные линзы (гидрофильные), которые также имели функцию коррекции зрения. Иммобилизацию выполняли помещением линзы в раствор, содержащий лекарственное средство - предварительным пропитыванием линз. В этой методике наиболее широко применяют антиглаукомные лекарственные средства и антибиотики. При размещении линз в глазах высвобождение происходит при более низкой скорости по сравнению с соответствующим водным раствором. Однако полное количество лекарственного средства высвобождается в течение менее чем 30 минут [4]. Кроме короткого периода высвобождения, необходимость вымачивания линз в растворе, содержащем лекарственное средство, приводит к потере стерильности линзы и поглощению загрязняющих веществ, присутствующих в растворе. Таким образом, применение контактных линз, вымоченных в растворах лекарственных средств, ограничено определенными случаями, в которых преимущество выбора лекарственного средства и его концентрации в линзе перевешивает негативное влияние короткого периода высвобождения. В альтернативном варианте лекарственное средство может быть иммобилизовано в линзе посредством добавления лекарственного средства в раствор мономеров. Полимеризацию затем проводят в присутствии лекарственного средства. Этот способ может быть применен только в том случае, если лекарственное средство не оказывает влияния на реакцию полимеризации и свойства готовой линзы, в частности, ее оптические свойства. В этих условиях высвобождение происходит с замедленной скоростью, и период составляет до 180 часов [5, 6, 7]. Alvarez-Lorenzo и др. [8] с успехом применяли методику молекулярного импринтинга для повышения загрузки норфлоксацина и увеличения продолжительности высвобождения в мягких акрилатных контактных линзах. Указанные авторы применяли акриловую кислоту в качестве функционального мономера (матричной молекулы) для формирования функциональных оттиснутых полостей и проводили полимеризацию в присутствии лекарственного средства, что, таким образом, позволило расположить мономеры вокруг молекул лекарственного средства в соответствии с их способностью к взаимодействию. Во время полимеризации структура матрицы сохраняется, и после удаления матричных молекул получают распознающие полости, по форме и функциональности комплементарные (т.е. они представляют собой специфические рецепторы) лекарственному средству.
Методика импрегнирования сверхкритическим растворителем (англ. supercritical solvent impregnation, сокращенно SSI) была успешно применена для помещения в контактные линзы двух антиглаукомных лекарственных средств [9]. Использование в качестве сорастворителей импрегнирования этанола или воды позволило сохранить проницаемость контактных линз по отношению к кислороду и их термомеханические свойства. Методика SSI представляет собой прекрасную стратегию заполнения активным веществом, в то время как известно, что полимеризация приводит к разложению лекарственных средств (например, из-за высоких температур или кислотной среды).
Для уменьшения слишком быстрого начального высвобождения (обычно называемого "взрывным" эффектом) и продления времени пребывания лекарственного средства в глазу, некоторые авторы проводили иммобилизацию частиц кремнийорганического полимера, которые содержали различные лекарственные средства, во время проведения полимеризации мягких контактных линз, состоящих из гидроксиэтилметакрилата, [10, 11].
Основным недостатком этой стратегии высвобождения лекарственного средства является ее пониженная применимость, поскольку она подходит только для пациентов, которым нужна коррекция зрения. Кроме того, продолжение лечения требует удаления и, в конечном итоге, замены контактной линзы после полного высвобождения лекарственного средства.
Ocusert®
Устройство Ocusert® представляет собой систему доставки пилокарпина, предназначенную для продолжительного лечения глаукомы. Устройство состоит из трех слоев - двух наружных слоев, состоящих из этилацетата, и внутреннего слоя, содержащего пилокарпин, иммобилизованный в альгинате [12].
Вокруг внутреннего слоя имеется кольцо, содержащее этилацетат, импрегнированный диоксидом титана, который позволяет визуализировать систему во время ее установки. Скорость высвобождения зависит от состава полимера, толщины наружных слоев, растворимости пилокарпина и присутствия добавок. Кинетика высвобождения пилокарпина частично зависит от растворимости лекарственного средства, которое имеет амфотерные характеристики и растворимо как в гидрофобном материале наружных слоев, так и в водной слезной жидкости. Воду в систему доставки не пропускают гидрофобные мембраны.
В розничной торговле Ocusert® имеет две лекарственные формы Pilo-20 и Pilo-40, скорости высвобождения которых составляют 20 и 40 мкг/час, соответственно, в течение периода, составляющего одну неделю. Более высокая скорость высвобождения Pilo-40 достигается за счет снижения толщины наружных мембран, регулирующих высвобождение, и добавления в мембраны пластификатора диэтилгексилфталата. Работы, проведенные некоторыми исследователями [13, 14, 15], показали, что эта система имеет высокую клиническую эффективность и не вызывает нарушения зрения. Однако ее применение для доставки других лекарственных средств требует значительной модификации полимеров, что приводит к ухудшению регулирования, осуществляемого диффузионными мембранами. Другие недостатки включают высокую стоимость, сложность в обращении, случайное выталкивание и ощущение наличия инородного тела.
Ocufit®
Ocufit® представляет собой устройство в виде стержня, содержащее тетрациклин, изготовленное из кремнийорганического эластомера, сконструированное так, чтобы оно по форме и размеру соответствовало своду конъюнктивы человека; так, его диаметр составляет 1,9 мм, а длина - 25-30 мм. Katz и Blackman [16] сообщали, что вкладываемые устройства цилиндрической формы лучше переносятся, и их выталкивание наблюдается значительно реже, чем выпадение овальных, плоских вкладышей. При размещении в верхнем своде конъюнктивы, устройства удерживались в течение 2 недель или более в 70% случаев, высвобождая 45% лекарственного средства с первоначальным выбросом в течение первых суток, после чего в оставшийся период времени скорость высвобождения была постоянной. Кроме того, активные заболевания (например, бактериальный, аллергический и аденовирусный конъюнктивит, трахома, эписклерит, передний увеит, язвы или шрамы на роговице) не оказывают негативного влияния на способность пациентов пользоваться вкладышами.
Mydriasert®
Mydriasert® представляет собой ретропальпебральную систему на основе нерастворимой матрицы, содержащую фенилэфрин и тропикамид, и является потенциальной альтернативой глазным каплям для расширения зрачка, закапываемых перед хирургической операцией по снятию катаракты. Он представляет собой таблетку продолговатой формы (4,3 мм × 2,3 мм) цветом от белого до желтовато-белого, и его состав получен на основе комбинации аммонийно-метакрилатного сополимера, полиакрилата и этилцеллюлозы. Он должен быть помещен за 2 часа до хирургической операции. При пребывании более 2 часов наблюдались местные нежелательные реакции: жжение, размытая визуальная картина и зрительный дискомфорт.
Minidisc
Устройство CDDS пока еще не поступило в розничную торговлю, но тот факт, что при его создании внимание уделяли форме, размеру и конструкции, делает Minidisc (минидиск) очень интересной системой. В процессе его создания форма и размер рассматривались как самые важные критерии получения удобного, комфортного глазного вкладыша, прекрасно воспринимаемого пациентом. После проведения множества испытаний была найдена оптимальная конструкция на основе формы контактной линзы, но меньших размеров. Эта форма позволяет легко размещать вкладыш под веком так, чтобы он не влиял на зрение, проницаемость для кислорода и комфорт пациента. Minidisc может быть размещен в любом месте века, и поскольку он имеет круглую форму, его не нужно выравнивать относительно оси, как при размещении Lacrisert® (цилиндр) и SODI (овальный диск). Передняя и задняя кривизна была оптимизирована после проведения клинических испытаний минидисков, не содержащих лекарственного средства, для повышения комфорта и снижения диапазона перемещений системы в глазном веке. Кроме учета анатомических особенностей, при разработке Minidisc® также учитывали физиологию глаза и фармакокинетику различных лекарственных средств, получая системы, состоящие из различных полимеров, имеющих заданные свойства, подходящие для различных лекарственных средств; так, сшитые метакрилатные полимеры были синтезированы для доставки гидрофобных лекарственных средств, в то время как Bawa и др. [17] для фиксации гидрофильных лекарственных средств применяли гибкие минидиски из диметилсилоксана. Несмотря на то, что исходные минидиски были нерастворимы, испытывали такую же конструкцию, изготовленную из биоразлагаемого полимера, гидроксипропилцеллюлозы, и полученные результаты показали, что ее размещение в глазу было намного более удобным, чем размещение Lacriset®, несмотря на то, что последнее устройство также было получено из того же биоразлагаемого полимера.
Несмотря на преимущества созданной геометрической формы, успех любого нового устройства Minidisc® будет зависеть от взаимодействия полимер/лекарственное средство (растворимость, нековалентные связи и т.д.) и получаемой кинетики высвобождения.
Растворимые системы доставки лекарственного средства
Lacrisert®
Устройство представляет собой систему доставки лекарственного средства, применяемую при лечении синдрома сухости глаз. Оно имеет форму небольшого цилиндра (длиной 3,5 мм) и состоит из гидроксипропилцеллюлозы. Несмотря на то, что начальные исследования [18, 19] выявили преимущества Lacrisert® по сравнению с искусственными слезами, последующие исследования [20] показали, что его применение может вызывать затуманивание зрения, раздражение глаз и даже склеивание глазных век. Подтвержденные случаи раздражения частично могут объясняться влиянием процедуры введения, которая достаточно сложна и трудоемка, в особенности, если ее выполняет пациент. По этим причинам рассматриваемую систему применяют только в ситуациях, когда лечение искусственными слезами не является достаточным.
SODI
SODI (сокращение от англ. "Soluble Ocular Drug Insert", рус.растворимый глазной вкладыш для доставки лекарственного средства) представляет собой небольшой овальный глазной вкладыш, по существу состоящий из полиакриламида, содержащего лекарственное средство. Применение в качестве сомономеров этилакрилата и винилпирролидона позволяет отрегулировать продолжительность высвобождения лекарственного средства так, что она составляет от 12 до 24 часов. Эта система была применена для высвобождения пилокарпина и некоторых антибиотиков, и были показаны явные преимущества этой системы по сравнению с традиционными системами введения посредством офтальмологических капель.
Коллагеновые роговичные диафрагмы
Эти устройства были впервые созданы С. Федоровым (ученым из бывшего СССР) [21], и одна из американских компаний реализовывает их на рынке под наименованиями Biocor-12, Biocor-24 и Biocor-72 в зависимости от продолжительности растворения коллагена (в часах), а не продолжительности высвобождения лекарственного средства. Эти глазные вкладыши состоят из коллагена склеры свиньи и имеют диаметр 14,5 мм и толщину 0,1 мм. Различные скорости растворения достигаются за счет образования в коллагене поперечных связей под действием ультрафиолетового излучения. Так же как и предварительно импрегнированные контактные линзы, эти диафрагмы помещают в раствор, содержащий лекарственное средство, которое поглощается и удерживается линзами. Вследствие этого, лекарственное средство высвобождается быстро (в течение нескольких часов), с гораздо более высокой скоростью, чем скорость растворения коллагена. Позднее некоторыми исследовательскими группами во время изготовления коллагеновой диафрагмы было произведено введение гентамицина [22, 23, 24], но в отличие от результатов, полученных при использовании контактных линз, практические результаты этого введения оказались минимальными.
Сообщалось, что коллагеновые диафрагмы могут вызывать дискомфорт и снижение остроты зрения. Разложение коллагена также может вызывать иммунный ответ и воспаление [25]. С учетом различий в процессе разложения в организме каждого пациента, кинетика высвобождения из коллагеновых диафрагм имеет больший диапазон варьирования, чем кинетика высвобождения из контактных линз. Было показано, что коллагеновые диафрагмы служат не только системой доставки лекарственного средства, но и способствуют заживлению роговицы и оказывают смазывающее действие на глазное яблоко [26].
Фармацевтические компании (как недавно созданные, так и занимающие ведущее положение на рынке), исследовательские группы и офтальмологи всего мира прилагают усилия для улучшения высвобождения офтальмологических лекарственных средств, как посредством синтеза новых полимеров и изобретения новых конструкций, так и нахождения более эффективных участков для введения глазных CDDS.
В последние годы многие исследования были сфокусированы на разработке новых глазных вкладышей; некоторые работы были запатентованы [27, 28], в то время как другие были посвящены сравнительным исследованиям с применением различных полимеров [29, 30].
В патенте US 4438123 [27] рассмотрено получение офтальмологических композиций, содержащих ингибиторы карбоангидразы, для топического нанесения при лечении повышенного внутриглазного давления, в то время как в Европейском патенте ЕР 1972344А1 [28] раскрыт препарат глазных капель для профилактики и лечения некоторых состояний глаз. Несмотря на то, что в обоих случаях авторы изобретения заявляют о возможности введения лекарственного средства с помощью офтальмологического вкладыша, в отличие от настоящего изобретения, в обоих случаях не представлены экспериментальные результаты, которые подтверждают гипотезу о применении вкладыша для получения подходящих профилей доставки лекарственного средства. Кроме того, ни в одном из указанных патентов не рассмотрено одновременное высвобождение более чем одного лекарственного средства в соответствии со сходными или различными профилями.
Исследования в области создания новых офтальмологических вкладышей все еще находятся под пристальным вниманием некоторых авторов, и недавно в других публикациях сообщалось о получении устройств, предназначенных для применения в лечении некоторых офтальмологических заболеваний. Gevariya и др. [31] опубликовали работу, в которой сообщалось о получении вкладышей на основе различных смесей полиэтиленоксида, гидроксипропилцеллюлозы и этилцеллюлозы. Эти системы содержали левофлоксацин, и исследования "in vitro" показали, что профиль высвобождения лекарственного средства сохранялся в течение максимального периода, составлявшего 24 часа, и что полученные вкладыши подходят для применения в качестве вкладышей на одни сутки. Khurana и др. [32] сообщали о получении и испытаниях глазного вкладыша для замедленной доставки гатифлоксацина сесквигидрата (полугидрата). Размер вкладыша составлял 5,5 мм, и он состоял из альгината натрия, поливинилового спирта и глицерина, сшитых с помощью хлорида кальция. Результаты, полученные исследователями, показали, что эта система может доставлять лекарственное средство в замедленном режиме в течение времени, максимально составляющего 11 часов. Другие авторы, такие как Jethava с сотрудниками [33], создали устройство, содержащее кеторолака трометамин (нестероидное противовоспалительное лекарственное средство), предназначенное для лечения сезонного аллергического конъюнктивита. Это устройство представляло собой биоадгезионный глазной вкладыш, образующий гель "in situ", и все препараты, испытанные указанными авторами, по истечении 12 часов высвобождали приблизительно 90-95% лекарственного средства. Эти результаты показывают, что ни одна из полученных систем подходила для помещения в нее лекарственных средств для более длительного лечения, такого, какое необходимо при хронических заболеваниях, в отличие от глазных вкладышей согласно настоящему изобретению, которые, как было экспериментально установлено, подходят для этой цели. В 2016 году de Souza с сотрудниками [34] создали новые вкладыши, полученные из хитозана и содержащие бримонидина тартрат. Было показано, что эти системы биосовместимы и обеспечивают регулируемое высвобождение заключенного в них лекарственного средства в течение периода, составляющего 30 суток. Однако указанные авторы не смогли увеличить периоды высвобождения лекарственного средства или получить различные профили высвобождения за счет изменения конфигурации и/или формы вкладыша, в отличие от глазного вкладыша согласно настоящему изобретению.
Суммируя изложенное в обзоре опубликованной литературы, посвященной созданию глазных вкладышей, можно заключить, что полученные до настоящего времени профили высвобождения лекарственного средства имеют малую длительность и не подходят для лечения хронических заболеваний, таких как глаукома. Для иммобилизации различных лекарственных средств - антиглаукомных, противовоспалительных, антибиотиков, ингибиторов пролиферации, ферментов, гормонов и т.д. - было испытано множество полимеров - кремнийорганические полимеры, полиакрилат, полиметакрилат, поливинилацетат, целлюлозы, полиолы, полипептиды, хитин и т.д. Однако, в отличие глазных вкладышей согласно настоящему изобретению, в полученных системах не было отмечено универсальности, и их нельзя было адаптировать для иммобилизации нескольких различных лекарственных средств или для лечения патологий.
Для разработки новых систем доставки лекарственного средства необходимо знание свойств используемых материалов (полимеров и лекарственных средств). Несмотря на усилия, посвященные созданию новых полимеров, исследователи все еще сталкиваются с различными проблемами, которые включают иммобилизацию биоактивных макромолекул, таких как белки. Однако, потенциал, имеющийся у полимеров, чьи свойства могут быть легко адаптированы для поддержания требуемых функций, указывает на то, что эти материалы будут продолжать играть ведущую роль в создании систем для регулируемого высвобождения лекарственных средств.
В настоящее время имеется несколько проблем, которые не могут быть решены с помощью имеющихся глазных CDDS, например, одновременное заполнение двумя или более лекарственными средствами и их высвобождение в течение различных периодов времени с различающимися скоростями и профилями. Глазной вкладыш согласно настоящему изобретению предназначен для решения означенных проблем, и при этом он позволяет улучшить соблюдение пациентом режима лечения с применением различных терапевтических средств за счет уменьшения ощущения наличия инородного тела и упрощения установки вкладыша в глазу.
Цитируемая литература
[1] Patton T.F., Robinson J.L., "Quantitative precorneal disposition of topically applied pilocarpine nitrate in rabbit eyes", J. Pharm. Sci., vol. 65, pp. 1295-301, 1976.
[2] Wood R.W., Li V.H.K., Kreuter L., Robinson J.R., "Ocular disposition of poly-hexyl-2-cyano[3-14C]acrylate nanoparticles in the albino rabbit", Int. J. Pharm., vol. 23, pp. 175-183, 1985.
[3] Lim J.I., Wolitz R.A., Dowling A.H., Bloom H.R., Irvine A.R., Schwartz D.M., "Visual and anatomic outcomes associated with posterior segment complications after ganciclovir implant procedures in patients with AIDS and cytomegalovirus retinitis", Am. J. Ophthalmol., vol. 127, No. 3, pp. 288-293, 1999.
[4] Shell J.W., Baker R., "Diffusional systems for controlled release of drugs to the eye", Ann. Ophthalmol., vol. 6, No. 10, pp. 1037-44, 1974.
[5] Bawa R., "Sustained-release formulation containing an amino acid polymer", Patent US 4668506, 26 May 1987.
[6] Bawa R., Deichert W.G., "Sustained-release formulation containing an amino acid polymer with a lower alkyl (C1-C4) polar solvent", Patent US 4713244, 12 Dec 1987.
[7] Bawa R., Ruscio D., "Sustained release formulation containing an ion-exchange resin", Patent US 4931279, 5 Jun 1990.
[8] Alvarez-Lorenzo C, Yanez F., Barreiro-lglesias R., Concheiro A., "Imprinted soft contact lenses as norfloxacin delivery systems", J. Control. Release, vol. 113, No. 3, pp. 236-244, 2006.
[9] Costa V.P., Braga M.E.M., Duarte C.M.M., Alvarez-Lorenzo C, Concheiro A., Gil M.H., de Sousa H.C., "Anti-glaucoma drug-loaded contact lenses prepared using supercritical solvent impregnation", J. Supercrit. Fluids, vol. 53, No. 1-3, pp. 165-173, 2010.
[10] Ferreira J.A., Oliveira P., Silva P.M., Carreira A., Gil M.H., Murta J.N., "Sustained Drug Release from Contact Lenses", CMES, vol. 60, No. 2, pp. 151-179, 2010.
[11] Gulsen D., Chauhan A., "Ophthalmic Drug Delivery through Contact Lenses", Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., vol. 45, No. 7, pp. 2342-2347, 2004.
[12] Urquhart J., "Development of the Ocusert pilocarpine ocular therapeutic systems case history in ophthalmic product development", in Ophthalmic Drug Delivery Systems (J.R. Robinson, ed.), Washington, D.C., American Pharmaceutical Association, 1980.
[13] Armali M.F., Rao K.R., "The Effect of Pilocarpine Ocusert® with Different Release Rates on Ocular Pressure", Invest. Ophthalmol., vol. 12, No. 7, pp. 491-496, 1973.
[14] Place V.A., Fisher M., Herbst S., Gordon L., Merrill R., "Comparative Pharmacological Effects of Pilocarpine Administered to Normal Subjects by Eyedrops or by Ocular Therapeutic Systems", Am. J. Ophthalmol., vol. 80, No. 4, pp. 706-712, 1975.
[15] Brown H.S., Meltzer G., Merrill R.C., Fisher M., Ferre C., Place V.A., "Visual Effects of Pilocarpine in Glaucoma. Comparative Study of Administration by Eyedrops or by Ocular Therapeutic Systems", Arch. Ophthalmol., vol. 94, No. 10, pp. 1716-22, 1976.
[16] Wentworth J.S., Paterson C.A., Wells J.T., Tilki N., Gray R.S., McCartney M.D., "Collagen shields exacerbate ulceration of alkali-burned rabbit corneas", Arch. Ophthalmol., vol. 111, No. 3, pp. 389-92, 1993.
[17] Mitra A.K., Ophthalmic Drug Delivery Systems, New York: Marcel Dekker, Inc, 1992.
[18] Katz J.L., Kaufman H.E., Breslin C. Katz I.M., "Slow-release artificial tears and the treatment of keratitis sicca", Ophthalmology, vol. 85, No. 8, pp. 787-99, 1978.
[19] Lamberts D.W., Langston D., Chu W., "A clinical study of slow-releasing artificial tears", Ophthalmology, vol. 85, No. 8, pp. 794-800, 1978.
[20] LaMotte L., Grossman E., Hersch J., "The efficacy of cellulosic ophthalmic inserts for treatment of dry eye", J. Am. Gptom. Assoc., vol. 56, No. 4, pp. 198-205, 1985.
[21] Marmer R.H., "Therapeutic and protective properties of the corneal collagen shield", J. Cataract Refract. Surg., vol. 14, No. 5, pp. 496-509, 1988.
[22] Bloomfield S.E., Miyata Т., Dunn M.W., Bueser N., Stenzel K.H., Rubin A.L., "Soluble gentamicin ophthalmic inserts as drug delivery system", Arch. Ophthalmol., vol. 96, No. 5, pp. 885-93, 1978.
[23] Slatter D.H., Costa N.D., Edwards M.E., "Ocular inserts for application of drugs to bovine eye - in vivo and in vitro studies on the release of gentamicin from collagen inserts", Aust. Vet. J., vol. 59, No. 1, pp. 4-6, 1982.
[24] Punch P.L., Slatter D.H., Costa N.D., Edwards M.E., "Ocular inserts for application of drugs to bovine eyes - in vitro studies on gentamicin release from collagen inserts", Aust. Vet. J., vol. 62, No. 3, pp. 79-84, 1985.
[25] Peiffer R.L., Safrit H.D., White E., Eifrig D.E., "Intraocular response to cotton, collagen and cellulose in the rabbit", Ophthalmic Surg., vol. 14, No. 7, pp. 582-7, 1983.
[26] Aquavella J.V., Ruffini J.L., LoCascio J.A., "Use of collagen shields as a Surgical adjunct", J. Cataract Refract. Surg., vol. 14, No. 5, pp. 492-9, 1988.
[27] Smith R.L., "Ophthalmic compositions of carbonic anhydrase inhibitors for topical application in the treatment of elevated intraocular pressure", Patent US 4438123, 20 Mar. 1984.
[28] Bhushan R., "Ophthalmic formulation for the prevention and treatment of ocular conditions", European Patent 1972344 A1, 24 Sep 2008.
[29] Saettone M.F., Giannaccini В., Chetoni P., Galli G., Chiellini E., "Vehicle Effects in Ophthalmic Bioavailability: An Evaluation of Polymeric Inserts Containing Pilocarpine", J. Pharm. Pharmacol., vol. 36, No. 4, pp. 229-42, 1984.
[30] Chiellini E., Saettone M.F., "Polymer Drug Delivery System in Ophthalmic Applications", J. Bioact. Compact. Polym., vol. 3, No. 1, pp. 86-93, 1988.
[31] Gevariya H., Dharamsi A., Girhepunje K., Pal R., "Once a day ocular inserts for sustained delivery of levofloxacin: Design, formulation and evaluation", Asian J Pharmaceutics, pp. 314-318, October-December 2009.
[32] Khurana G., Arora S., Pawar P.K., "Ocular insert for sustained delivery of gatifloxacin sesquihydrate: Preparation and evaluations", Int. J. Pharm. Investig., Vol. 2, No. 2, pp. 70-77, 2012.
[33] Jethava J.K., Jethava G.K., "Design, formulation, and evaluation of novel sustain release bioadhesive in-situ gelling ocular inserts of ketorolac tromethamine", Int. J. Pharm. Investig., vol. 4, No. 4, pp. 226-232, 2014.
[34] De Souza J.F., Maia K.N., Patricio P.S.O., Fernandes-Cunha G.M., Da Silva M.G., Jensen C.E.M., Silva G.R., "Ocular inserts based on chitosan and brimonidine tartrate: Development, characterization and biocompatibility", J. Drug Deliv. Sci. Technol., vol. 32, pp. 21-30, 2016.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к биосовместимому глазному вкладышу из полимерной композиции, предназначенному для замедленного высвобождения "in vivo" лекарственного средства, применяемого для лечения различных патологий глаза.
Имеющиеся в настоящее время методики офтальмологической доставки лекарственного средства имеют некоторые ограничения, которые включают по меньшей мере одно из ограничений, перечисленных ниже:
- Небольшая продолжительность пребывания лекарственных средств в глазу;
- Флуктуации концентрации лекарственного средства (наблюдаемые при введении глазных капель);
- Плохое соблюдение больным схемы лечения терапевтическим средством;
- Небольшие периоды высвобождения (от 1 до 7 суток);
- Выталкивание вкладыша;
- Высокая стоимость изготовления вкладыша;
- "Фиковский" (подчиняющийся закону Фика) профиль доставки лекарственного средства (с высокими скоростями высвобождения, наблюдаемыми в начальный период времени, с последующим значительным понижением скорости высвобождения);
- Имеющиеся в наличии системы включают только одно лекарственное средство и, таким образом, направлены на лечение только одной патологии.
Настоящее изобретение относится к новой системе регулируемой доставки лекарственного средства (CDDS), включающей композицию на основе полимера, подходящую для применения с совокупностью различных лекарственных средств и других соединений, применяемых для лечения различных патологий глаза. Эта система позволяет высвобождать лекарственные средства с подходящими уровнями концентрации в течение подходящих периодов времени. Устройство может быть введено в нижний или верхний свод конъюнктивы неинвазивным образом (Фиг. 1), что означает, что пациент может размещать устройство самостоятельно, без вмешательства профессиональных медицинских работников. По этой причине полимерный материал должен иметь определенные физико-химические свойства, а размер и форма устройства должны быть подобраны таким образом, что они препятствуют выталкиванию или разрушению устройства, а также уменьшают ощущение наличия инородного тела.
Устройство согласно настоящему изобретению высвобождает лекарственное средство с такой регулируемой скоростью, которая позволяет производить высвобождение лекарственного средства в течение периодов времени, составляющих до 6 месяцев, как в соответствии с "Фиковским", так и линейным профилем в соответствии с предполагаемой целью/имеющейся патологией.
Может быть изготовлен вкладыш различной формы (сферической или полусферической) и/или конфигурации (монолитный/многослойный, либо содержащий, либо не содержащий ядра, включающего лекарственное средство), который позволяет вводить по меньшей мере одно лекарственное средство, которое может быть высвобождено с различными скоростями. Размер, форму и конструкцию вкладыша адаптируют для получения соответствующих профиля (профилей) доставки лекарственного средства (средств) и снижения риска смещения или выталкивания.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ
Дополнительные характеристики и преимущества глазного вкладыша согласно настоящему изобретению станут более очевидными после прочтения приведенного ниже описания некоторых примеров осуществления вкладыша, которые представляют собой неограничивающие примеры и проиллюстрированы в прилагаемых графических материалах, в которых:
На Фиг. 1 схематично представлен сагиттальный разрез глаза, а также возможные участки размещения вкладыша в верхнем или нижнем своде конъюнктивы;
На Фиг. 2 схематично представлены виды спереди (5), сверху (6) и сзади (7) различных форм вкладываемого в глаз устройства согласно изобретению;
На Фиг. 3 схематично представлены виды в разрезе вкладываемого в глаз устройства согласно изобретению, содержащего по меньшей мере одно лекарственное средство в центральном ядре и/или диспергированное в одном или более слоев;
На Фиг. 4 представлены различные профили высвобождения различных лекарственных средств из глазного вкладыша согласно настоящему изобретению в течение времени, составляющего до 200 суток, и в соответствующей суточной дозировке. Для получения этих профилей были применены различные конфигурации, формы, размеры и различные химические составы устройства согласно изобретению.
Подписи к фигурам:
1 - Глазной вкладыш согласно настоящему изобретению.
2 - Верхнее глазное веко.
3 - Нижнее глазное веко.
4 - Конъюнктива.
5 - Виды спереди различных форм глазного вкладыша согласно настоящему изобретению.
6 - Виды сверху различных форм глазного вкладыша согласно настоящему изобретению.
7 - Виды сзади различных форм глазного вкладыша согласно настоящему изобретению.
8 - Центральное ядро, содержащее лекарственное средство или лекарственные средства, включенное в глазной вкладыш согласно изобретению.
9 - Слой на основе полимера, включающий центральное ядро глазного вкладыша согласно настоящему изобретению.
10 - Монолитная конструкция глазного вкладыша согласно настоящему изобретению, в которой лекарственное средство или лекарственные средства равномерно диспергированы по матрице на основе полимера.
11 - Слой на основе полимера, содержащий или не содержащий диспергированное лекарственное средство, составляющий глазной вкладыш согласно настоящему изобретению.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ
На Фиг. 1 схематично представлен сагиттальный разрез глаза. Глазной вкладыш согласно настоящему изобретению также представлен в обоих возможных участках размещения: в верхнем или нижнем своде конъюнктивы. В любом случае он может быть размещен самостоятельно пациентом, поскольку процедура размещения не является инвазивной.
На Фиг. 2 представлены возможные формы, которые может иметь глазной вкладыш согласно настоящему изобретению. Они варьируются от полностью сферической формы (А) до полусферы (С) с диаметром х, который составляет от 2,0 мм до 8,0 мм. Форма может быть асимметричной (В), так что ее больший радиус у составляет от 0,5 мм до 4,0 мм, и меньший радиус у' составляет от 0,0 мм до 4,0 мм. В каждом индивидуальном глазном вкладыше величина у' никогда не превышает величины у, и величина у никогда не превышает половину величины х, и величина х никогда не превышает 8,0 мм, что может быть выражено следующими формулами: у'≤у; у≤х/2 и х≤8,0 мм. Таким образом, наибольший глазной вкладыш согласно настоящему изобретению представляет собой сферу диаметром 8,0 мм, и наименьший вкладыш представляет собой куполообразную полусферу диаметром 2,0 мм и высотой 0,5 мм.
На Фиг. 3 представлены возможные структуры, конфигурации и конструкции, которые может иметь глазной вкладыш согласно настоящему изобретению. На диаграмме D представлен глазной вкладыш согласно настоящему изобретению, имеющий центральное ядро (8), содержащее лекарственное средство или лекарственные средства, окруженное слоем (9) на основе полимера. На диаграмме Е представлен глазной вкладыш согласно настоящему изобретению, имеющий монолитную конструкцию, где лекарственное средство или лекарственные средства равномерно диспергированы по матрице (10) на основе полимера. На диаграмме F представлена комбинация показанных выше диаграмм, в которой глазной вкладыш согласно настоящему изобретению содержит лекарственные средства и в центральном ядре (8), и диспергированные в различных слоях (11). На диаграмме G представлен глазной вкладыш согласно настоящему изобретению, в котором лекарственные средства диспергированы в различных слоях. Каждый из слоев, представленных на Диаграммах F и G, может быть получен из различных полимеров или комбинации полимеров и может содержать различные лекарственные средства и/или различные концентрации одного и того же лекарственного средства. Количество полимерных слоев и иммобилизованных лекарственных средств, количество каждого лекарственного средства и методика иммобилизации зависит от терапевтического применения, т.е., от предполагаемого профиля (профилей) высвобождения лекарственного средства (средств).
На Фиг. 4 представлены профили высвобождения различных лекарственных средств, полученные для глазных вкладышей согласно изобретению, сконструированных так, что они включают определенные конструкционные особенности и имеют различные составы. Профиль высвобождения, полученный в Примере 1, представляет собой "Фиковский" профиль высвобождения лекарственного средства и период высвобождения, составляющий 7 суток, причем суточная доза резко снижается в течение первых 3 суток. Профиль высвобождения, полученный в Примере 2, соответствует тому же механизму высвобождения, что и в Примере 1, но он разработан для другого лекарственного средства, и высвобождение происходит в течение несколько более длительного периода времени. В Примере 6 применяли глазной вкладыш согласно настоящему изобретению, который имеет большие размеры, чем вкладыши Примеров 1 и 2, и продолжительность высвобождения достигала 110 суток. Профиль высвобождения, полученный в Примере 3, представлен линейным высвобождением лекарственного средства в течение периода, составляющего до 21 суток, при практически постоянной суточной дозировке доставки лекарственного средства. Более длительные периоды высвобождения с постоянным высвобождением средства могут быть достигнуты за счет изменения размеров вкладыша и количества лекарственного средства в центральной внутренней части, и они могут достигать почти 200 суток, как в Примере L. Представлены другие примеры, демонстрирующие универсальность и новизну изобретения в отношении профилей высвобождения лекарственного средства, которые могут быть получены в соответствии с заранее заданным посредством изменения состава, формы и конфигурации глазного вкладыша согласно настоящему изобретению.
СВЕДЕНИЯ, ПОДТВЕРЖДАЮЩИЕ ВОЗМОЖНОСТЬ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к глазному вкладышу на полимерной основе для доставки лекарственного средства посредством неинвазивного введения в верхний или нижний свод конъюнктивы глаза, отличающемуся тем, что глазной вкладыш имеет сферическую или сферически куполообразную форму, включает по меньшей мере один полимерный слой, содержащий или не содержащий ядро, включающее лекарственное средство, и позволяет производить замедленное высвобождение по меньшей мере одного лекарственного средства в течение периода высвобождения, составляющего до 300 суток.
В одном из предпочтительных примеров осуществления изобретения полимерная композиция включает сложный полиэфир, такой как поликапролактон, полимолочная кислота, полигиколевая кислота или их сополимеры, и полиол, такой как полиэтиленгликоль, касторовое масло или поливиниловый спирт, и содержание полиола в готовой смеси составляет от 0 до 50%.
В одном из более предпочтительных примеров осуществления полимерная композиция включает поликапролактон (ПКЛ) и полиэтиленгликоль (ПЭГ) или их сополимеры, где молекулярная масса ПКЛ составляет от 500 до 30000, и молекулярная масса ПЭГ составляет от 200 до 40000.
В еще более предпочтительном примере осуществления полимерная композиция включает сополимер ПКЛ-ПЭГ, в котором содержание ПЭГ составляет от 10 до 30%.
В другом предпочтительном примере осуществления полимерная композиция дополнительно содержит сшивающие агенты, такие как акрилаты или цианаты, и пластификаторы, такие как адипаты, фталаты, полимеры или растворители.
В другом предпочтительном примере осуществления вкладыш включает по меньшей мере один слой матрицы на основе полимера, в которой диспергировано по меньшей мере одно лекарственное средство, и центральное ядро, содержащее по меньшей мере одно лекарственное средство, окруженное полимерным слоем, или их комбинации.
В другом предпочтительном примере осуществления по меньшей мере одно лекарственное средство предпочтительно полностью высвобождается в течение периода времени, который может составлять от 7 до 200 суток, с линейной или "Фиковской" скоростью диффузии. Это означает, что изобретение может быть воплощено либо в виде вкладыша, из которого лекарственное средство высвобождается полностью по истечении 7 суток, либо воплощено в виде вкладыша, из которого то же лекарственное средство высвобождается полностью по истечении 200 суток или в течение периодов времени, составляющих от 7 до 200 суток.
В еще более предпочтительном примере осуществления вкладыш позволяет производить полное высвобождение по меньшей мере двух лекарственных средств, либо с одной скоростью, либо с различными скоростями.
В другом предпочтительном примере осуществления длина вкладыша составляет от 2 мм до 8 мм, и ширина вкладыша составляет от 0,5 до 8 мм.
В одном из более предпочтительных примеров осуществления глазной вкладыш имеет форму сферы диаметром 8,0 мм.
В другом более предпочтительном примере осуществления глазной вкладыш имеет форму куполообразной полусферы диаметром 2,0 мм и высотой 0,5 мм.
В другом предпочтительном примере осуществления механизм высвобождения лекарственного средства представляет собой диффузию, осмос, биоэрозию или любую комбинацию перечисленных процессов.
В другом предпочтительном примере осуществления по меньшей мере одно лекарственное средство выбрано из антибиотиков, таких как тетрациклин, хлортетрациклин, бацитрацин, неомицин, полимиксин, грамицидин, цефалексин, окситетрациклин, хлорамфеникол, канамицин, рифампицин, гентамицин, эритромицин, пенициллин и фторхинолоны; антибактериальных средств, таких как сульфонамиды, сульфадиазин, сульфацетамид, сульфаметиазол и сульфизоксазол, нитрофуразон и пропионат натрия; противовирусных средств, включающих идоксуридин, трифтортимидин, ацикловир, ганцикловир и интерферон; противоаллергенных средств, таких как кромогликат натрия, антазолин, метапирилин, хлорфенирамин, цетиризин и профенпиридадин (prophenpyridadine); противовоспалительных средств, таких как гидрокортизон, гидрокортизона ацетат, дексаметазон, дексаметазон 21-фосфат, флуоцинолон, медризон, преднизолона ацетат, флуорометолон, бетаметазон, триамцинолон, флурбипрофен и другие нестероидные противовоспалительные лекарственные средства; противозастойные средства, такие как фенилэфрин, нафазолин и тетрагидрозолин; средства, суживающие зрачок, и антихолинэстеразные средства, такие как пилокарпин, ацетилхолина хлорид, физостигмин, эзерин, карбахол, диизопропил фторфосфат, фосфолин йодид, и демекарийбромид; средства, расширяющие зрачок, такие как атропина сульфат, циклопентолат, гоматропин, скополамин, тропикамид, эукатропин, и гидроксиамфетамин; симпатомиметические средства, такие как эпинефрин; иммунологические лекарственные средства, такие как вакцины и иммунностимуляторы; гормональные средства, такие как эстрогены, эстрадиол, способствующие наступлению или сохранению беременности средства, прогестерон, инсулин, кальцитонин, паратиреоидный гормон и пептид, вазопрессин, R-фактор гипоталамуса; блокаторы бета-адренергических рецепторов, такие как тимолола малеат, левобунолол HCl и бетаксолол HCl; факторы роста, такие как эпидермальный фактор роста и фибронектин; ингибиторы карбоангидразы, такие как дихлорфенамид, ацетазоламид и метазоламид, и другие лекарственные средства, такие как простагландины, антипростагландины и предшественники простагландинов или аналоги и смеси перечисленных выше веществ.
Изобретение также относится к способу получения глазного вкладыша, включающему изменение скорости высвобождения в соответствии с требованиями посредством установления концентраций лекарственных средств, композиции полимера, толщины каждого слоя и толщины всего устройства.
В предпочтительном примере осуществления способ согласно изобретению дополнительно включает следующие этапы:
I) получение центрального ядра, содержащего по меньшей мере одно лекарственное средство, окруженного полимерным слоем;
а - лекарственное средство спрессовано либо без добавок, либо с небольшим количеством полимера или связующего агента с образованием минитаблетки;
b - каждый слой получают посредством нанесения на предыдущий (внутренний) слой изготовляемого вкладыша смеси расплавленного полимера и лекарственного средства; состав этой смеси регулируют в соответствии с требуемым профилем высвобождения; толщина слоя определяется количеством смеси и радиусом уже образованного вкладыша;
с - лекарственное средство или лекарственные средства смешивают с расплавленным полимером при перемешивании, регулируя охлаждение и перемешивание смеси до получения гомогенной твердой или гелеобразной массы;
или
II) получение монолитной матрицы на полимерной основе, в которой по меньшей мере одно лекарственное средство диспергировано при проведении формования или экструзии горячего расплава;
или
III) комбинацию этапов I и II.
Традиционный для офтальмологической практики способ топического нанесения капель включает многократное введение растворов лекарственных средств, и профили концентрации лекарственных средств характеризуются чрезвычайно высокими флуктуациями, включающими стадию избыточной концентрации, за которой следует короткий период корректной дозировки, который оканчивается длительным периодом недостаточной дозировки. Кроме того, необходимо принять во внимание отток слезной пленки и низкую проницаемость роговицы, из-за которой возникает необходимость применения высоких дозировок лекарственного средства для установления терапевтической концентрации внутри глаза. Поскольку лишь от 1 до 3% лекарственного средства проникает в роговицу, а оставшаяся часть абсорбируется через системные пути, из-за токсичности высокие концентрации могут приводить к возникновению побочных явлений на системном уровне. Для преодоления указанных недостатков, как в офтальмологических препаратах, так и в твердых системах доставки лекарственных средств применяют различные полимеры.
Создание систем, высвобождающих лекарственное средство предсказуемым и воспроизводимым образом в конкретном участке и в течение длительного периода времени, очень перспективно, поскольку доставка лекарственного средства зависит от многих факторов, включающих концентрацию и физико-химические свойства лекарственного средства, продолжительность контакта с биологической системой, механические, физические, химические и биохимические особенности носителя лекарственного средства. В идеале система доставки лекарственного средства доставляет лекарственное средство только тогда и только туда, где оно нужно, и в концентрации, подходящей для достижения требуемого терапевтического эффекта. Таким образом, желательно регулировать высвобождение фармакологического средства для поддержания концентрации лекарственного средства выше минимальной эффективной концентрации (МЕС) и ниже минимальной токсической концентрации (МТС). Этот интервал концентраций называется терапевтическим диапазоном.
Офтальмологические CDDS позволяют доставлять терапевтические средства к глазу в течение продолжительных периодов времени и в требуемых концентрациях. Кроме того, также следует учитывать перечисленные ниже преимущества по сравнению с традиционным лечением глазными каплями:
- Более низкая системная токсичность, поскольку применяют меньшие количества лекарственного средства по сравнению с лечением глазными каплями, а также тот факт, что данная форма лечения направлена на глазное яблоко, в котором она действует в течение более длительного времени;
- Улучшение соблюдения пациентом режима лечения, в частности, при лечении хронических заболеваний, таких как глаукома, поскольку значительно уменьшается частота введения лекарственного средства;
- Повышение безопасности за счет достижения точного дозирования;
- Повышенная стабильность продукта, поскольку лекарственные средства находятся в высушенном состоянии;
- Нет необходимости в использовании консервантов, которые могут вызвать воспалительные реакции.
Несмотря на перечисленные преимущества, имеющиеся в настоящее время глазные вкладыши имеют некоторые ограничения:
- Плохое соблюдение больным схемы лечения терапевтическим средством из-за сложности применения лекарственной формы;
- Небольшие периоды высвобождения (от 1 до 7 суток);
- Выталкивание вкладыша;
- Высокая стоимость изготовления вкладыша;
- "Фиковский" профиль доставки лекарственного средства (с высокими скоростями высвобождения, наблюдаемыми в начальный период времени, с последующим значительным понижением скорости высвобождения);
- Имеющиеся в наличии системы включают только одно лекарственное средство и, таким образом, направлены на лечение только одной патологии.
Настоящее изобретение относится к новой системе на основе полимера для регулируемой доставки лекарственного средства (CDDS), подходящей для доставки различных лекарственных средств и других соединений, применяемых для лечения различных патологий глаза. Устройство согласно изобретению позволяет высвобождать совокупность лекарственных средств с регулируемыми уровнями концентрации в течение подходящих периодов времени. Это позволяет производить одновременное введение различных лекарственных средств в течение периода, составляющего от 1 недели до 6 месяцев, в соответствии с либо "Фиковским", либо линейным профилем в зависимости от предполагаемой цели/имеющихся патологий и при помощи лишь одного устройства.
Устройство размещают с помощью неинвазивной процедуры, и оно может быть введено в нижний или верхний свод конъюнктивы, что означает, что пациент может размещать вкладыш самостоятельно, без вмешательства профессиональных медицинских работников. По этой причине полимерный материал должен иметь определенные физико-химические свойства, и размер и форма устройства должны быть подобраны таким образом, что они препятствуют смешению, выталкиванию или разрушению устройства, а также уменьшают ощущение наличия инородного тела. Ряд возможных форм вкладыша представлен на Фиг. 2, и эти формы могут варьироваться от сферической (А) до полусферы (С). Что касается диаметра х, то его величина может составлять от 2,0 мм до 8,0 мм. Форма также может быть асимметричной (В), и ее больший радиус у составляет от 0,5 мм до 4,0 мм, а меньший радиус у' составляет от 0,0 мм до 4,0 мм. В каждом индивидуальном глазном вкладыше величина у' никогда не превышает величины у, и величина у никогда не превышает половину величины х, и величина х никогда не превышает 8,0 мм. Эти особенности могут быть выражены с помощью следующих формул: у'≤у; у≤х/2 и х≤8,0 мм. Таким образом, наибольший глазной вкладыш согласно настоящему изобретению представляет собой сферу диаметром 8,0 мм, а наименьший вкладыш представляет собой куполообразную полусферу диаметром 2,0 мм и высотой 0,5 мм.
Применение различных форм (сферической или полусферической) и/или конфигураций (монолитная/многослойная, либо содержащая, либо не содержащая ядра, включающего лекарственное средство) позволяет получать имеющие заданную форму профили одновременного высвобождения совокупности лекарственных средств. Количества лекарственных средств, иммобилизованных в устройстве согласно изобретению, представляющем собой глазной вкладыш, устанавливают в зависимости от продолжительности лечения и рекомендованной суточной дозировки каждого лекарственного средства. Как продолжительность, так и суточную дозу определяют в соответствии с доступной в данной области техники информацией по каждому терапевтическому средству, применяемому для лечения определенного заболевания. Таким образом, количество каждого лекарственного средства, помещенного в глазной вкладыш согласно настоящему изобретению, составляет от нескольких микрограммов до нескольких миллиграммов. Максимальная доза лекарственного средства, которая может быть размещена в глазном вкладыше согласно настоящему изобретению, зависит от растворимости лекарственного средства в расплавленном полимере, размера устройства и заданного профиля высвобождения. Для устройств с краткосрочным высвобождением требуется меньшее количество лекарственного средства, чем для устройств с долгосрочным высвобождением. Постоянные, линейные профили высвобождения получают, если лекарственное средство иммобилизовано в центральном ядре, что позволяет спрессовывать большое количество лекарственного средства в виде небольшой таблетки, как показано на Фиг. 3А. Такую конфигурацию применяли для получения профилей высвобождения, представленных на Фиг. 4J, 4K, 4L, 4N и 4Q.
С другой стороны, для получения конструкции с "Фиковским" высвобождением (таким, как показано на Фиг. 4Н, 4I, 4K, 4М, 4O, 4Р и 4R), лекарственное средство должно быть равномерно диспергировано в монолитном устройстве, таком, как показано на Фиг. 3В. В этом случае количество диспергированного лекарственного средства ограничено растворимостью лекарственного средства в расплавленном полимере и соотношением лекарственное средство/полимер, и при этом свойства и целостность устройства не должны ухудшаться в присутствии и при последующем высвобождении большого количества лекарственного средства. Более сложные профили высвобождения лекарственного средства получают при применении многослойных систем, содержащих или не содержащих центральное ядро, включающего лекарственное средство, как показано на Фиг. 3С и 3D.
Из-за различий в конструкциях и конфигурациях, имеются различные способы получения устройства согласно изобретению, представляющего собой глазной вкладыш:
- Для получения центрального ядра лекарственное средство должно быть спрессовано либо без добавок, либо с небольшим количеством полимера или связующего агента с образованием минитаблетки;
- Каждый слой получают посредством нанесения на предыдущий (внутренний) слой формируемого устройства смеси расплавленного полимера и лекарственного средства. Состав этой смеси регулируют в соответствии с требуемым профилем высвобождения, причем количества лекарственного средства и полимера, состав полимера и отношение лекарственное средство/полимер в каждом слое специфично. Толщина слоя определяется количеством смеси и радиусом уже образованного устройства;
- Лекарственное средство или лекарственные средства смешивают с расплавленным полимером при перемешивании. В тех случаях, когда солюбилизация лекарственного средства невозможна (либо из-за физических и химических свойств, либо из-за соотношения лекарственное средство/полимер) гомогенность суспензии достигается за счет регулирования охлаждения и перемешивания смеси до получения гомогенной твердой или гелеобразной массы;
- Если глазной вкладыш согласно настоящему изобретению состоит из одного слоя, т.е. представляет собой монолитную систему, то способ получения упрощается и включает такие методики, как формование или экструзия горячего расплава.
Применяемые полимеры предпочтительно представляют собой поликапролактон (ПКЛ), полиэтиленгликоль (ПЭГ), сополимеры ПЭГ-ПКЛ и смеси любых их перечисленных веществ в любых пропорциях. Молекулярная масса ПКЛ может составлять от 500 до 30000, и молекулярная масса ПЭГ может составлять от 200 до 40000.
Для дополнительной модификации химических, физических и механических свойств глазного вкладыша согласно настоящему изобретению могут быть применены различные сшивающие агенты, неограничивающие примеры которых включают акрилаты и цианаты, и пластификаторы, неограничивающие примеры которых включают адипаты, фталаты, полимеры, растворители.
ОПИСАНИЕ ПРИМЕРОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Пример 1
Композиция глазного вкладыша согласно настоящему изобретению, Композиция 1, была получена следующим образом: Сополимер, добавляемый в эту композицию, представлял собой сополимер низкомолекулярных поликапролактона и полиэтиленгликоля, взятых в соотношении 75/25 (ПКЛ/ПЭГ; мас./мас.). Лекарственное средство моксифлоксацин смешивали с сополимером в химическом стакане при перемешивании магнитной мешалкой при 70°С в течение нескольких минут. Доля лекарственного средства в пересчете на общую массу смеси составляла 2% (масс.).
Затем из полученной смеси лекарственное средство/полимер были изготовлены глазные вкладыши согласно изобретению, имеющие асимметричную форму, показанную на схеме В, Фиг. 2. Средняя длина большего диаметра составляла 5,8 мм, а меньший диаметр составлял 2,7 мм. Средняя масса глазных вкладышей, полученных из Композиции 1, составляла приблизительно 50 мг, и приблизительно 1 мг лекарственного средства было диспергировано в полимерной матрице.
Каждый вкладыш, полученный из Композиции 1, помещали в фосфатно-солевой буферный раствор (ФСБР), находящийся при 37°С, и выдерживали до тех пор, пока все лекарственное средство не высвобождалось в водную среду. Количество растворенного моксифлоксацина определяли с помощью спектрофотомерии в УФ и видимой области спектра, и полученные результаты указывали на "Фиковское" высвобождение, при котором приблизительно 50% лекарственного средства высвобождалось в течение первых 12 часов, и при проведении испытания на растворение почти все иммобилизованное лекарственное средство растворялось по истечении 3 суток (Фиг. 4Н).
Пример 2
Композиция глазного вкладыша согласно настоящему изобретению, Композиция 2, аналогична Композиции 1, за исключением того, что вместо моксифлоксацина, лекарственным средством, иммобилизованным в полимерной матрице, являлся флурбипрофен.
Конфигурация, размер и форма были теми же, которые применяли для иммобилизации Композиции 1. Таким образом, средняя масса глазных вкладышей, полученных из Композиции 2, также составляла приблизительно 50 мг, и приблизительно 1 мг лекарственного средства было диспергировано в полимерной матрице.
Каждый вкладыш, полученный из Композиции 2, помещали в фосфатно-солевой буферный раствор (ФСБР), находящийся при 37°С, и выдерживали до тех пор, пока все лекарственное средство не высвобождалось в водную среду. Количество растворенного флурбипрофена определяли с помощью спектрофотомерии в УФ и видимой области спектра, и полученные результаты указывали на "Фиковское" высвобождение, при котором приблизительно 50% лекарственного средства высвобождалось в течение первых 24 часов, и при проведении испытания на растворение почти все иммобилизованное лекарственное средство растворялось по истечении 5 суток (Фиг. 4I).
Пример 3
Композиция глазного вкладыша согласно настоящему изобретению, Композиция 3, была получена следующим образом: Сополимер, добавляемый в эту композицию, представлял собой сополимер низкомолекулярных поликапролактона и полиэтиленгликоля, взятых в соотношении 75/25 (ПКЛ/ПЭГ; мас./мас.). 100 мг моксифлоксацина неплотно спрессовывали под давлением 300 мбар (что составляет 3⋅104 Па) в течение 30 секунд, получая таблетку, из которой получали небольшие порции массой 3 мг. На каждую из этих небольших таблеток затем наносили расплавленный сополимер, получая готовые устройства, представляющие собой глазные вкладыши согласно изобретению.
Эти глазные вкладыши согласно изобретению, полученные из Композиции 3, имели асимметричную форму, показанную на схеме В, Фиг. 2. Средняя длина большего диаметра составляла 5,8 мм, а меньший диаметр составлял 2,7 мм. Средняя масса глазных вкладышей, полученных из Композиции 3, составляла 50 мг, и в центральном ядре содержалось приблизительно 3 мг лекарственного средства.
Каждый вкладыш, полученный из Композиции 3, помещали в фосфатно-солевой буферный раствор (ФСБР), находящийся при 37°С, и выдерживали до тех пор, пока все лекарственное средство не высвобождалось в водную среду. Количество растворенного моксифлоксацина определяли с помощью спектрофотомерии в УФ и видимой области спектра, и полученные результаты указывали на высвобождение лекарственного средства с постоянной скоростью в течение периода, составляющего до 21 суток, когда более 90% моксифлоксацина уже перешло в растворенное состояние (Фиг. 4J). Такая скорость высвобождения соответствует суточной дозировке, поступающей в глазное яблоко, которая составляет от 120 до 160 мкг лекарственного средства, с учетом оттока и притока слезной пленки.
Пример 4
Композиция глазного вкладыша согласно настоящему изобретению, Композиция 4, была получена комбинированием процедур получения Композиций 2 и 3, что позволило иммобилизовать два различных лекарственных средства различными способами - моксифлоксацин в центральном ядре и флурбипрофен, диспергированный в полимерной матрице.
Эти глазные вкладыши согласно изобретению, полученные из Композиции 4, имели асимметричную форму, показанную на схеме В, Фиг. 2. Средняя длина большего диаметра составляла 5,8 мм, а меньший диаметр составлял 2,7 мм. Средняя масса глазных вкладышей, полученных из Композиции 4, составляла 50 мг, причем приблизительно 3 мг моксифлоксацина содержалось в центральном ядре, и 1 мг флурбипрофена было диспергировано в полимерной матрице.
Каждый вкладыш, полученный из Композиции 4, помещали в фосфатно-солевой буферный раствор (ФСБР), находящийся при 37°С, и выдерживали до полного высвобождения лекарственных средств в водную среду. Количества обоих растворенных лекарственных средств определяли с помощью спектрофотомерии в УФ и видимой области спектра, и полученные результаты указывали на постоянную скорость высвобождения моксифлоксацина в течение периода, составляющего до 21 суток, когда более 90% лекарственного средства уже перешло в растворенное состояние, и на "Фиковский" профиль высвобождения флурбипрофена, при котором приблизительно 50% лекарственного средства высвобождалось в течение первых 24 часов, и почти весь иммобилизованный флурбипрофен растворялся по истечении 5 суток при проведении испытания на растворение (Фиг. 4K).
Пример 5
Композиция глазного вкладыша согласно настоящему изобретению, Композиция 5, была получена следующим образом: Сополимер, добавляемый в эту композицию, представлял собой сополимер низкомолекулярных поликапролактона и полиэтиленгликоля, взятых в соотношении 80/20 (ПКЛ/ПЭГ; мас./мас.). 100 мг моксифлоксацина неплотно спрессовывали под давлением 300 мбар (3⋅104 Па) в течение 30 секунд, получая таблетку, из которой получали небольшие порции массой 4 мг. На каждую из этих небольших таблеток затем наносили расплавленный сополимер, получая готовые глазные вкладыши согласно изобретению.
Эти глазные вкладыши согласно изобретению, полученные из Композиции 5, имели сферическую форму, представленную на схеме А, Фиг. 2, и их средний диаметр составлял приблизительно 7 мм. Средняя масса глазных вкладышей, полученных из Композиции 5, составляла приблизительно 150 мг, и приблизительно 4 мг лекарственного средства содержалось в центральном ядре.
Каждый вкладыш, полученный из Композиции 5, помещали в фосфатно-солевой буферный раствор (ФСБР), находящийся при 37°С, и выдерживали до тех пор, пока все лекарственное средство не высвобождалось в водную среду. Количество растворенного моксифлоксацина определяли с помощью спектрофотомерии в УФ и видимой области спектра, и полученные результаты указывали на высвобождение лекарственного средства с постоянной скоростью в течение периода, составляющего до 190 суток, когда более 90% моксифлоксацина уже перешло в растворенное состояние (Фиг. 4L). Такая скорость высвобождения соответствует суточной дозировке, поступающей в глазное яблоко, составляющей от 15 до 25 мкг лекарственного средства, с учетом оттока и притока слезной пленки.
Пример 6
Композиция глазного вкладыша согласно настоящему изобретению, Композиция 6, была получена следующим образом: Сополимер, добавляемый в эту композицию, представлял собой сополимер низкомолекулярных поликапролактона и полиэтиленгликоля, взятых в соотношении 80/20 (ПКЛ/ПЭГ; мас./мас.). Моксифлоксацин смешивали с сополимером в химическом стакане при перемешивании магнитной мешалкой при 70°С в течение нескольких минут. Доля лекарственного средства в пересчете на общую массу смеси составляла 1,3% (масс.).
Затем из полученной смеси лекарственное средство/полимер были изготовлены глазные вкладыши согласно изобретению, имеющие сферическую форму, показанную на схеме А, Фиг. 2, средний диаметр которых составлял 6,4 мм. Средняя масса глазных вкладышей, полученных из Композиции М, составляла приблизительно 150 мг, и приблизительно 2 мг лекарственного средства было диспергировано в полимерной матрице.
Каждый вкладыш, полученный из Композиции 6, помещали в фосфатно-солевой буферный раствор (ФСБР), находящийся при 37°С, и выдерживали до тех пор, пока все лекарственное средство не высвобождалось в водную среду. Количество растворенного моксифлоксацина определяли с помощью спектрофотомерии в УФ и видимой области спектра, и полученные результаты указывали на "Фиковское" высвобождение, при котором приблизительно 50% лекарственного средства высвобождалось в течение первых 15 суток, и почти 90% иммобилизованного лекарственного средства растворялось по истечении 60 суток при проведении испытания на растворение (Фиг. 4М).
Пример 7
Композиция глазного вкладыша согласно настоящему изобретению, Композиция 7, была получена следующим образом: Сополимер, добавляемый в эту композицию, представлял собой сополимер низкомолекулярных поликапролактона и полиэтиленгликоля, взятых в соотношении 80/20 (ПКЛ/ПЭГ; мас./мас.). 100 мг моксифлоксацина неплотно спрессовывали под давлением 300 мбар (3⋅104 Па) в течение 30 секунд, получая таблетку, из которой получали небольшие порции массой 2 мг. На каждую из этих небольших таблеток затем наносили расплавленный сополимер, получая готовые устройства, представляющие собой глазные вкладыши согласно изобретению.
Эти глазные вкладыши согласно изобретению, полученные из Композиции 7, имели сферическую форму, представленную на схеме А, Фиг. 2, средний диаметр которой составлял 5,7 мм. Средняя масса глазных вкладышей, полученных из Композиции 7, составляла приблизительно 100 мг, и приблизительно 2 мг лекарственного средства содержалось в центральном ядре.
Каждый вкладыш, полученный из Композиции 7, помещали в фосфатно-солевой буферный раствор (ФСБР), находящийся при 37°С, и выдерживали до тех пор, пока все лекарственное средство не высвобождалось в водную среду. Количество растворенного моксифлоксацина определяли с помощью спектрофотомерии в УФ и видимой области спектра, и полученные результаты указывали на высвобождение лекарственного средства с постоянной скоростью в течение периода, составляющего до 130 суток, когда более 90% моксифлоксацина уже перешло в растворенное состояние (Фиг. 4N). Такая скорость высвобождения соответствует суточной дозировке, поступающей в глазное яблоко, составляющей приблизительно 15 мкг лекарственного средства, с учетом оттока и притока слезной пленки.
Пример 8
Композиция глазного вкладыша согласно настоящему изобретению, Композиция 8, была получена следующим образом: Сополимер, добавляемый в эту композицию, представлял собой сополимер низкомолекулярных поликапролактона и полиэтиленгликоля, взятых в соотношении 70/30 (ПКЛ/ПЭГ; мас./мас.). Затем добавлением 5% (масс.) гексаметилендиизоцианата получали сшитый сополимер. Моксифлоксацин смешивали с сополимером в химическом стакане при перемешивании магнитной мешалкой при 70°С в течение нескольких минут. Доля лекарственного средства в пересчете на общую массу смеси составляла 1% (масс.).
Затем из полученной смеси лекарственное средство/полимер были изготовлены глазные вкладыши согласно изобретению, имеющие асимметричную форму, показанную на схеме А, Фиг. 2, средний диаметр которой составлял 5,7 мм. Средняя масса глазных вкладышей, полученных из Композиции 8, составляла приблизительно 100 мг, и приблизительно 1 мг лекарственного средства было диспергировано в полимерной матрице.
Каждый вкладыш, полученный из Композиции 8, помещали в фосфатно-солевой буферный раствор (ФСБР), находящийся при 37°С, и выдерживали до тех пор, пока все лекарственное средство не высвобождалось в водную среду. Количество растворенного моксифлоксацина определяли с помощью спектрофотомерии в УФ и видимой области спектра, и полученные результаты указывали на "Фиковское" высвобождение, при котором приблизительно 50% лекарственного средства высвобождалось в течение первых 3 суток, и почти все иммобилизованное лекарственное средство растворялось по истечении 21 суток при проведении испытания на растворение (Фиг. 4О).
Пример 9
Композиция глазного вкладыша согласно настоящему изобретению, Композиция 9, была получена следующим образом: соотношение полимеров в сополимере составляло 90/10 (ПКЛ/ПЭГ; мас./мас.); применяли низкомолекулярный поликапролактон и высокомолекулярный полиэтиленгликоль (35000 г/моль). Затем добавлением 5% (масс.) гексаметилендиизоцианата получали сшитый сополимер. Моксифлоксацин смешивали с сополимером в химическом стакане при перемешивании магнитной мешалкой при 80°С в течение нескольких минут. Доля лекарственного средства в пересчете на общую массу смеси составляла 1% (масс.).
Затем из полученной смеси лекарственное средство/полимер были изготовлены глазные вкладыши согласно изобретению, имеющие асимметричную форму, показанную на схеме А, Фиг. 2, средний диаметр которой составлял 5,7 мм. Средняя масса глазных вкладышей, полученных из Композиции 9, составляла приблизительно 100 мг, и приблизительно 1 мг лекарственного средства было диспергировано в полимерной матрице.
Каждый вкладыш, полученный из Композиции 9, помещали в фосфатно-солевой буферный раствор (ФСБР), находящийся при 37°С, и выдерживали до тех пор, пока все лекарственное средство не высвобождалось в водную среду. Количество растворенного моксифлоксацина определяли с помощью спектрофотомерии в УФ и видимой области спектра, и полученные результаты указывали на "Фиковское" высвобождение, при котором приблизительно 50% лекарственного средства высвобождалось в течение первых 12 суток, и при проведении испытания на растворение почти все иммобилизованное лекарственное средство растворялось по прошествии 80 суток (Фиг. 4Р).
Пример 10
Композиция глазного вкладыша согласно настоящему изобретению, Композиция 10, была получена следующим образом: Сополимер, добавляемый в эту композицию, представлял собой сополимер низкомолекулярных поликапролактона и полиэтиленгликоля, взятых в соотношении 80/20 (ПКЛ/ПЭГ; мас./мас.). 100 мг хлорамфеникола неплотно спрессовывали под давлением 300 мбар (3⋅104 Па) в течение 30 секунд, получая таблетку, из которой получали небольшие порции массой приблизительно 12 мг. На каждую из этих небольших таблеток затем наносили расплавленный сополимер, получая готовые устройства, представляющие собой глазные вкладыши согласно изобретению.
Эти глазные вкладыши согласно изобретению, полученные из Композиции 10, имели асимметричную форму, показанную на схеме В, Фиг. 2. Средняя длина большего диаметра составляла 8 мм, а меньший диаметр составлял 4 мм. Средняя масса глазных вкладышей, полученных из Композиции 10, составляла приблизительно 150 мг, и приблизительно 12 мг лекарственного средства содержалось в центральном ядре.
Каждый вкладыш, полученный из Композиции 10, помещали в фосфатно-солевой буферный раствор (ФСБР), находящийся при 37°С, и выдерживали до тех пор, пока все лекарственное средство не высвобождалось в водную среду. Количество растворенного хлорамфеникола определяли с помощью спектрофотомерии в УФ и видимой области спектра, и полученные результаты указывали на высвобождение лекарственного средства с постоянной скоростью в течение периода, составляющего до 7 суток, когда более 90% хлорамфеникола уже перешло в растворенное состояние (Фиг. 4Q). Такая скорость высвобождения соответствует суточной дозировке, поступающей в глазное яблоко, которая составляет приблизительно 1,7 мг лекарственного средства, с учетом оттока и притока слезной пленки.
Пример 11
В этом примере производили сравнение высвобождения хлорамфеникола из глазного вкладыша согласно настоящему изобретению, полученного из 3 различных композиций (11, 12 и 13). Сополимер был получен при соотношении ПКЛ/ПЭГ, составляющем 80/20 (мас./мас.), из низкомолекулярного поликапролактона и полиэтиленгликоля, имеющего 3 различные молекулярные массы - 600 г/моль в композиции 11, 6000 г/моль в композиции 12 и 35000 г/моль в композиции 13. Хлорамфеникол смешивали с сополимером в химическом стакане при перемешивании магнитной мешалкой при 70°С в течение нескольких минут. Доля лекарственного средства в пересчете на общую массу смеси составляла 14% (масс.).
Затем из полученной смеси лекарственное средство/полимер были изготовлены глазные вкладыши согласно изобретению, имеющие асимметричную форму, показанную на схеме В, Фиг. 2. Средняя длина большего диаметра составляла 5,8 мм, а меньший диаметр составлял 2,7 мм. Средняя масса глазных вкладышей, полученных из Композиции K, составляла приблизительно 50 мг, и приблизительно 7 мг лекарственного средства было диспергировано в полимерной матрице.
Каждый вкладыш, полученный из Композиции I, помещали в фосфатно-солевой буферный раствор (ФСБР), находящийся при 37°С, и выдерживали до тех пор, пока все лекарственное средство не высвобождалось в водную среду. Количество растворенного хлорамфеникола определяли с помощью спектрофотомерии в УФ и видимой области спектра, и полученные результаты указывали на "Фиковское" высвобождение лекарственного средства из всех вкладышей. Скорость высвобождения зависела от молекулярной массы ПЭГ, включенного в композицию - приблизительно 50% лекарственного средства высвобождалось до истечения первых 12 часов из вкладыша, содержащего ПЭГ массой 35000 г/моль, в то время как из вкладыша, содержащего ПЭГ массой 600 г/моль, только 50% лекарственного средства высвобождалось по истечении 36 часов (Фиг. 4R).
Приведенные примеры ясно показывают универсальность и новизну изобретения в отношении получения профилей высвобождения лекарственного средства, форму которых можно регулировать посредством изменения состава, формы и конфигурации глазного вкладыша согласно настоящему изобретению.
Для производителей, таких как фармацевтические компании, переход от глазных капель к CDDS включает такое экономическое преимущество, как увеличение срока годности продукта, и представляет собой маркетинговую возможность, включающую расширение номенклатуры продукции на основе инновационной методики. Кроме того, изобретение позволяет уменьшать количество лекарственного средства (наиболее дорогостоящее сырье для любой лекарственной формы) по сравнению с глазными каплями, что оказывает непосредственное влияние на стоимость производства.
Промышленные партии устройства согласно изобретению могут быть произведены с помощью хорошо известных способов получения, таких как таблетирование прессованием, включающее методику получения многослойных продуктов, экструзия горячего расплава, позволяющая улучшить гомогенность распределения лекарственного средства в полимерной матрице, и формование. Кроме того, для еще более детальной адаптации глазного вкладыша согласно настоящему изобретению для конкретных нужд, также может быть применена 3D-печать.
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ПОВЫШЕННОГО ВНУТРИГЛАЗНОГО ДАВЛЕНИЯ С ПОМОЩЬЮ ВНУТРИГЛАЗНОЙ СИСТЕМЫ ДОСТАВКИ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА С ЗАМЕДЛЕННЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ | 2014 |
|
RU2664686C2 |
| ВНУТРИГЛАЗНЫЕ СИСТЕМЫ ДОСТАВКИ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА С ЗАМЕДЛЕННЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ И СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ ГЛАЗНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ | 2010 |
|
RU2532333C2 |
| СИСТЕМЫ ДОСТАВКИ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ВНУТРЬ ГЛАЗА | 2007 |
|
RU2440102C2 |
| СПОСОБЫ И КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ КЛОНИДИН, ПРЕДНАЗНАЧЕННЫЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ПОСЛЕОПЕРАЦИОННОЙ БОЛИ | 2009 |
|
RU2510263C2 |
| БИОРАЗЛАГАЕМЫЕ ПОЛУКРИСТАЛЛИЧЕСКИЕ ТЕРМОПЛАСТИЧНЫЕ МУЛЬТИБЛОЧНЫЕ СОПОЛИМЕРЫ С РАЗДЕЛЕННЫМИ ФАЗАМИ ДЛЯ КОНТРОЛИРУЕМОГО ВЫСВОБОЖДЕНИЯ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ СОЕДИНЕНИЙ | 2012 |
|
RU2662818C2 |
| БИОДЕГРАДИРУЕМЫЕ СИСТЕМЫ ДОСТАВКИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ДЛЯ ДОЛГОВРЕМЕННОГО ВЫСВОБОЖДЕНИЯ БЕЛКОВ | 2013 |
|
RU2676102C2 |
| ВНУТРИГЛАЗНЫЕ ИМПЛАНТАТЫ, СОДЕРЖАЩИЕ ПРОСТАМИДЫ | 2014 |
|
RU2666603C2 |
| ИМПЛАНТАТ ДЛЯ ПРОЛОНГИРОВАННОЙ ДОСТАВКИ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА | 2014 |
|
RU2641021C2 |
| Способ получения микроволокнистого материала, высвобождающего лекарственные средства | 2017 |
|
RU2669344C1 |
| Новая лекарственная форма эхинохрома А, способ ее получения и применение | 2022 |
|
RU2800382C1 |
Изобретение относится к офтальмологии и медицине. Разработан глазной вкладыш на основе полимера для доставки лекарственного средства посредством неинвазивного введения в верхний или нижний свод конъюнктивы глаза. Вкладыш имеет сферическую форму и включает по меньшей мере один полимерный слой, содержащий по меньшей мере одно лекарственное средство, содержащееся в центральном ядре и/или диспергированное в по меньшей мере одном полимерном слое. Вкладыш позволяет производить замедленное высвобождение, по меньшей мере, одного лекарственного средства в течение периода высвобождения, составляющего до 300 суток. Вкладыш имеет симметричную сферическую форму с диаметром от 2 до 8 мм или асимметричную сферическую форму с большим радиусом (у) в диапазоне от 0,5 до 4 мм и меньшим радиусом (у') в диапазоне от 0,0 до 4,0 мм. Полимерный слой включает сложный полиэфир, такой как поликапролактон, полимолочная кислота, полигиколевая кислота или их сополимеры, и полиол, такой как полиэтиленгликоль, касторовое масло или поливиниловый спирт, и содержание полиола в готовой смеси составляет от 0 до 50%. Лекарственное средство может быть выбрано из антибиотиков, противовирусных, противоаллергенных, противовоспалительных, противозастойных средств, средств, суживающих зрачок, антихолинэстеразных средств, средств, расширяющих зрачок, симпатомиметических, иммунологических, гормональных средств, блокаторов бета-адренергических рецепторов, факторов роста, ингибиторов карбоангидразы. Изобретение обеспечивает более высокое и продолжительное высвобождение лекарственного средства. 11 з.п. ф-лы, 11 пр., 4 ил.
1. Глазной вкладыш на основе полимера для доставки лекарственного средства посредством неинвазивного введения в верхний или нижний свод конъюнктивы глаза, отличающийся тем, что глазной вкладыш имеет сферическую форму, включает по меньшей мере один полимерный слой, содержащий по меньшей мере одно лекарственное средство, содержащееся в центральном ядре и/или диспергированное в по меньшей мере одном полимерном слое, и позволяет производить замедленное высвобождение по меньшей мере одного лекарственного средства в течение периода высвобождения, составляющего до 300 суток, причем вкладыш имеет симметричную сферическую форму с диаметром от 2 до 8 мм или асимметричную сферическую форму с большим радиусом (у) в диапазоне от 0,5 до 4 мм и меньшим радиусом (у') в диапазоне от 0,0 до 4,0 мм,
и при этом полимерный слой включает сложный полиэфир, такой как поликапролактон, полимолочная кислота, полигиколевая кислота или их сополимеры, и полиол, такой как полиэтиленгликоль, касторовое масло или поливиниловый спирт, и содержание полиола в готовой смеси составляет от 0 до 50%.
2. Глазной вкладыш по п. 1, отличающийся тем, что полимерный слой включает поликапролактон (ПКЛ) и полиэтиленгликоль (ПЭГ) или сополимеры поликапролактона (ПКЛ) и полиэтиленгликоля (ПЭГ), где молекулярная масса ПКЛ составляет от 500 до 30000, а молекулярная масса ПЭГ составляет от 200 до 40000.
3. Глазной вкладыш по п. 2, отличающийся тем, что полимерный слой предпочтительно включает сополимер ПКЛ-ПЭГ, в котором содержание ПЭГ составляет от 10 до 30%.
4. Глазной вкладыш по пп. 1-3, отличающийся тем, что полимерный слой дополнительно содержит сшивающие агенты, такие как акрилаты или цианаты, и пластификаторы, такие как адипаты, фталаты, полимеры или растворители.
5. Глазной вкладыш по любому из пп. 1-4, отличающийся тем, что он включает по меньшей мере один слой матрицы на основе полимера, в которой диспергировано по меньшей мере одно лекарственное средство, центральное ядро, содержащее по меньшей мере одно лекарственное средство, окруженное полимерным слоем, или их комбинации.
6. Глазной вкладыш по любому из пп. 1-5, отличающийся тем, что по меньшей мере одно лекарственное средство предпочтительно высвобождается в течение периода, составляющего от 7 до 200 суток, с линейной или "Фиковской" скоростью диффузии.
7. Глазной вкладыш по любому из пп. 1-6, отличающийся тем, что полное высвобождение по меньшей мере двух лекарственных средств протекает либо с одной скоростью, либо с различными скоростями.
8. Глазной вкладыш по п. 1, отличающийся тем, что он имеет сферическую форму с диаметром от 2,0 до 8,0 мм.
9. Глазной вкладыш по любому из пп. 1-8, отличающийся тем, что механизм высвобождения лекарственного средства представляет собой диффузию, осмос, биоэрозию или любую комбинацию перечисленных механизмов.
10. Глазной вкладыш по любому из пп. 1-9, отличающийся тем, что по меньшей мере одно лекарственное средство выбрано из антибиотиков, таких как тетрациклин, хлортетрациклин, бацитрацин, неомицин, полимиксин, грамицидин, цефалексин, окситетрациклин, хлорамфеникол, канамицин, рифампицин, гентамицин, эритромицин, пенициллин и фторхинолоны; антибактериальных средств, таких как сульфонамиды, сульфадиазин, сульфацетамид, сульфаметиазол и сульфизоксазол, нитрофуразон и пропионат натрия; противовирусных средств, включающих идоксуридин, трифтортимидин, ацикловир, ганцикловир и интерферон; противоаллергенных средств, таких как кромогликат натрия, антазолин, метапирилин, хлорфенирамин, цетиризин и профенпиридадин; противовоспалительных средств, таких как гидрокортизон, гидрокортизона ацетат, дексаметазон, дексаметазон-21 фосфат, флуоцинолон, медризон, преднизолона ацетат, флуорометолон, бетаметазон, триамцинолон, флурбипрофен и другие нестероидные противовоспалительные лекарственные средства; противозастойные средства, такие как фенилэфрин, нафазолин и тетрагидрозолин; средства, суживающие зрачок, и антихолинэстеразные средства, такие как пилокарпин, ацетилхолина хлорид, физостигмин, эзерин, карбахол, диизопропилфторфосфат, фосфолин йодид и демекарийбромид; средства, расширяющие зрачок, такие как атропина сульфат, циклопентолат, гоматропин, скополамин, тропикамид, эукатропин и гидроксиамфетамин; симпатомиметические средства, такие как эпинефрин; иммунологические лекарственные средства, такие как вакцины и иммунностимуляторы; гормональные средства, такие как эстрогены, эстрадиол, способствующие наступлению или сохранению беременности средства, прогестерон, инсулин, кальцитонин, паратиреоидный гормон и пептид, вазопрессин, R-фактор гипоталамуса; блокаторы бета-адренергических рецепторов, такие как тимолола малеат, левобунолол HCl и бетаксолол HCl; факторы роста, такие как эпидермальный фактор роста и фибронектин; ингибиторы карбоангидразы, такие как дихлорфенамид, ацетазоламид и метазоламид, и другие лекарственные средства, такие как простагландины, антипростагландины и предшественники простагландинов или аналоги и смеси перечисленных выше веществ.
11. Способ изготовления глазного вкладыша по пп. 1-10, отличающийся изменением скорости высвобождения в соответствии с требованиями посредством установления концентраций лекарственных средств, полимерного слоя, толщины каждого слоя и толщины всего устройства.
12. Способ по п. 11, отличающийся тем, что способ дополнительно включает следующие этапы:
I) получение центрального ядра, содержащего по меньшей мере одно лекарственное средство, окруженного полимерным слоем:
а - прессование лекарственного средства либо без добавок, либо с небольшим количеством полимера или связующего агента с образованием минитаблетки;
b - получение каждого слоя посредством нанесения на предыдущий (внутренний) слой вкладыша смеси расплавленного полимера и лекарственного средства; состав этой смеси регулируют в соответствии с требуемым профилем высвобождения; толщина слоя определяется количеством смеси и радиусом уже образованного вкладыша;
с - смешивание лекарственного средства или лекарственных средств с расплавленным полимером при перемешивании и регулирование охлаждения и перемешивания смеси до получения гомогенной твердой или гелеобразной массы;
или
II) получение монолитной матрицы на полимерной основе, в которой по меньшей мере одно лекарственное средство диспергировано при проведении формования или экструзии горячего расплава;
или
III) комбинацию этапов I и II.
| US 5137728 А, 11.08.1992 | |||
| MEALY J.E | |||
| et al | |||
| In vitro characterization of a controlled-release ocular insert for delivery of brimonidine tartrate", Acta Biomaterialia | |||
| Способ защиты переносных электрических установок от опасностей, связанных с заземлением одной из фаз | 1924 |
|
SU2014A1 |
| СРЕДСТВО ДЛЯ МЕСТНОГО ЛЕЧЕНИЯ ГЛАЗНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ И ГЛАУКОМЫ И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ | 1995 |
|
RU2100020C1 |
| СПОСОБ ИЗГОТОВЛЕНИЯ ВКЛАДЫША ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ХИМИЧЕСКИХ ОЖОГОВ ГЛАЗ | 1992 |
|
RU2014813C1 |
