Способ получения 1,2,3,4-тетрагидропиридо[1,2-a]бензимидазолов Российский патент 2021 года по МПК C07D471/04 

Заявляемое изобретение относится к ресурсосберегающему, экологически безопасному способу синтеза 1,2,3,4-тетрагидропиридобензимидазолов, общей формулы

где R=а) Н, б) CF₃, в) CN, г) NO₂, д) Cl.

Данные соединения являются важным структурным фрагментом в медицинской химии, составляя основу некоторых биоактивных молекул, проявляющих высокую фармакологическую активность (М. Lynch, S. Hehir, P. Kavanagh, D. Leech, J. O'Shaughnessy, M.P. Carry, F. Aldabbagh. Synthesis by Radical Cyclization and Cytotoxicity of Highly Potent Bioreductive Alicyclic Ring Fused [l,2-a]Benzimidazolequinonts // Chem.-Eur. J. - 2007. - V.13. - P. 3218-3226; K. Fahey, L. O'Donovan, Mi. Carr, M.P. Carry, F. Aldabbagh. The influence of the aziridinyl substituent of benzimidazoles and benzimidazolequinones on toxicity towards normal and Fanconi anaemia cells // Eur. J. Med. Chem. - 2010. - V. 45. - P. 1873-1879; Patent US 9200008, 2015, H. Uchida, A. Asagarasu, T. Matsui; Patent US 8901141, 2014 A. Kazuyoshi, K. Kobayashi, T. Takai, T. Kojima, K. Tokumaru, M. Mochizuki; Patent WO 2015/86525A1, 2015. R.P. Alexander, M.D. Calmiano, S. Defays, V. Durieu, M. Deligny, J.P. Heer, V.E. Jackson, J. Keyaerts, B. Kroeplien, C.M. Mac, Y.A. Sabnis, M.D. Selby, D.L.L. Swinnen, H.N. Van, Z. Zhu).

Наиболее близким по содержанию методом синтеза данных соединений является способ, основанный на восстановительной циклизации 1-(2-нитроарил)пиперидина системой HCO₂H/I₂ в течение 16 часов при температуре 120°С (T.B. Nguyen, L. Ermolenko, Al-Mourabit A. Formic acid as a sustainable and complementary reductant: an approach to fused benzimidazoles by molecular iodine-catalyzed reductive redox cyclization of o-nitro-f-anilines // Green Chemistry. - 2016. - V 18(10). - P. 2966-2970).

Недостатком данного способа синтеза является использование для восстановления набора реагентов, длительность и высокая температура процесса.

Цель изобретения - уменьшение времени, температуры и стоимости синтеза 1,2,3,4-тетрагидропиридо[1,2-а]бензимидазолов.

Поставленная цель достигается тем, что в качестве восстановителя используется электрический ток, что делает метод безреагентным. В результате отпадает необходимость применения химических восстанавливающих агентов, сокращается время и температура синтеза. Причем восстановление проводят в бездиафрагменной ячейке в гальваностатическом режиме на свинцовом катоде и силе тока 0.5 А. В качестве анода используется графитовая пластина. Субстрат растворяют в 8%-ной соляной кислоте. Электролиз ведут при интенсивном перемешивании при температуре 40°С, пропуская через электролитическую ячейку заряд в 2.2 Ф в течение 0,25 ч. Целевые продукты выделяют после обработки реакционной массы гидроксидом аммония, экстракцией хлороформом и отгонкой последнего до получения сухого осадка.

Реализация предложенного метода получения 1,2,3,4-тетрагидропиридо[1,2-а]бензимидазолов позволяет сократить время синтеза с 16 ч до 0,25 ч, температуру реакции со 120°С до 40°С и получать целевые продукты с выходом 91-97%.

Строение и чистоту 1,2,3,4-тетрагидропиридо[1,2-а]бензимидазолов анализировали методами ¹H, ¹³С ЯМР спектроскопии и масс-спектрометрии высокого разрешения, определением температуры плавления.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. 1,2,3,4-тетрагидропиридо[1,2-а]бензимидазол (а).

Электрохимический синтез проводили в ячейке без диафрагмы в гальваностатическом режиме на свинцовом катоде площадью 85 см², ток 0.5 А, плотность тока 5.88 мА/см². Анодом служила графитовая пластина. 0.43 г (2.08 ммоль) субстрата растворяли в 50 мл 8% соляной кислоты. Электролиз вели при интенсивном перемешивании при температуре 40°С. Пропустив через электролитическую ячейку заряд в 2.2 Ф в течение 0,25 ч электролиз останавливали, реакционную массу подщелачивали 25%-ным раствором аммиака до рН=7-8 и экстрагировали несколькими порциями хлороформа. После отгонки хлороформа получали 0.33 г (91%) 1,2,3,4-тетрагидропиридо[1,2-а]бензимидазола. Т. пл. 90-93°С.

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, 400 MHz) δ: 1.91 (м, 2Н, пиперидин), 2.04 (м, 2Н, пиперидин), 2.94 (т, J 6.4 Hz, 2Н, пиперидин), 4.06 (т, J 6.1 Hz, 2Н, пиперидин), 7.16 (м, 2Н), 7.40 (м, 1H), 7.52 (м, 1H).

¹³С ЯМР (DMSO-d₆, 100 MHz) δ: 20.9, 22.7, 25.6, 42.7, 110.0, 118.7, 121.7, 122.1, 135.2, 143.2, 152.1.

HRMS: m/z Вычислено для C₁₁H₁₃N₂⁺ 173.1079 [М+Н]⁺. Найдено: 173.1068.

Примеры 2-5. Другие замещенные 1,2,3,4-тетрагидропиридо[1,2-α]бензимидазолы получают аналогично примеру 1.

7-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидропиридо[1,2-а]бензимидазол (б). Выход 0.49 г (97%). Т.пл. 129-132°С.

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, 400 MHz) δ: 1.94 (м, 2Н, пиперидин), 2.04 (м, 2Н, пиперидин), 2.99 (м, 2Н, пиперидин), 4.14 (м, 2Н, пиперидин), 7.48 (м, 1Н, Н⁹), 7.64 (дд, J 8.5 Hz, 2.3 Hz, 1H, H⁸), 7.86 (с, 1Н, Н⁶).

¹³С ЯМР (DMSO-d₆, 100 MHz) δ: 20.6, 22.5, 25.6, 43.1, 111.1, 115.8, 118.4, 123.1 (q, J 31 Hz), 125.9 (q, J270 Hz), 137.5, 142.7, 154.9.

HRMS: m/z Вычислено для C₁₂H₁₂F₃N₂⁺ 241.0953 [M+H]⁺. Найдено: 241.0947.

1,2,3,4-тетрагидропиридо[1,2-а]бензимидазол-7-карбонитрил (в). Выход 0.38 г (92%). Т.пл. 169-172°С.

¹Н ЯМР (DMS0-d₆, 400 MHz) δ: 1.93 (м, 2Н, пиперидин), 2.04 (м, 2Н, пиперидин), 2.99 (т, J 6.1 Hz, 2Н, пиперидин), 4.14 (т, J 6.1 Hz, 2Н, пиперидин), 7.57 (дд, J 8.3 Hz, 1.6 Hz, 1H, H⁸), 7.63 (д, J 8.3 Hz, 1H, H⁹), 8.02 (с, 1H, H⁶).

¹³C ЯМР (DMSO-d₆, 100 MHz) δ: 20.5, 22.4, 25.6, 43.2, 104.3, 111.7, 120.8, 123.4,125.4, 138.2, 142.7, 155.4.

HRMS: m/z Вычислено для C₁₂H₁₂N₃⁺ 198.1032 [M+H]⁺, Найдено: 198.1021.

7-нитро-1,2,3,4-тетрагидропиридо[1,2-а]бензимидазол (г). Выход 0.43 г (95%). Т.пл. 213-216°С.

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, 400 MHz) δ: 1.97 (м, 2Н, пиперидин), 2.07 (м, 2Н, пиперидин), 3.03 (т, J 6.4 Hz, 2Н, пиперидин), 4.18 (т, J 6.1 Hz, 2Н, пиперидин), 7.63 (д, J 8.9 Hz, 1Н, Н⁹), 8.09 (дд, J8.8 Hz, 2.2 Hz, 1H, H⁸), 8.36 (д, J 2.2 Hz, 1H, H⁶).

¹³C ЯМР (DMSO-d₆, 100 MHz) δ: 20.4, 22.4, 25.7, 43.4, 110.7, 114.7, 117.6, 139.7, 142.4, 143.3, 156.8.

HRMS: m/z Вычислено для C₁₁H₁₂N₃O₂⁺ 218.0930 [M+H]⁺, Найдено: 218.0921.

7-хлор-1,2,3,4-тетрагидропиридо[1,2-а]бензимидазол (д). Выход 0.42 г (96%). Т.пл. 147-149°С.

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, 400 MHz) δ: 1.92 (м, 2Н, пиперидин), 2.03 (м, 2Н, пиперидин), 2.95 (т, J 6.3 Hz, 2Н, пиперидин), 4.08 (т, J 6.0 Hz, 2Н, пиперидин), 7.19 (дд, J 8.5 Hz, 2.0 Hz, 1Н, H⁸), 7.47 (д, J 8.5 Hz, 1H, H⁹), 7.56 (д, J 2.0 Hz, 1H, H⁶).

¹³С ЯМР (DMSO-d₆, 100 MHz) δ: 20.6, 22.5, 25.6, 42.9, 111.4, 118.1, 121.7, 126.6, 134.0, 144.1, 154.0.

HRMS: m/z Вычислено для C₁₁H₁₂N₂Cl⁺ 207.0689 [M+H]⁺, Найдено: 207.0684.

Изобретение относится к способу получения 1,2,3,4-тетрагидропиридобензимидазолов, общей формулы (1), где R = а) Н, б) CF₃, в) CN, г) NO₂, д) Сl, в котором восстановительную циклизацию N-(2-нитроарил)пиперидинов проводят в 8% соляной кислоте с помощью электрического тока в электролизере без диафрагмы в гальваностатическом режиме при температуре 40°С на свинцовом катоде, при пропускании через электролитическую ячейку заряда в 2,2 Ф в течение 0,25 ч, силой тока 0,5 А, используя анод из графита, целевые продукты выделяются после обработки реакционной массы гидроксидом аммония, экстракцией хлороформом и отгонкой последнего до получения сухого осадка. Технический результат: разработан ресурсосберегающий, экологически безопасный способ синтеза 1,2,3,4-тетрагидропиридобензимидазолов с высоким выходом, при котором сокращается время синтеза и температура синтеза. 5 пр.

(1)

Способ получения 1,2,3,4-тетрагидропиридобензимидазолов, общей формулы

где R = а) Н, б) CF₃, в) CN, г) NO₂, д) Сl, заключающийся в том, что восстановительную циклизацию N-(2-нитроарил)пиперидинов проводят в 8% соляной кислоте с помощью электрического тока в электролизере без диафрагмы в гальваностатическом режиме при температуре 40°С на свинцовом катоде, при пропускании через электролитическую ячейку заряда в 2,2 Ф в течение 0,25 ч, силой тока 0,5 А, используя анод из графита, целевые продукты выделяются после обработки реакционной массы гидроксидом аммония, экстракцией хлороформом и отгонкой последнего до получения сухого осадка.