Настоящая заявка притязает на приоритет по заявкам США 62/144 615, поданной 8 апреля 2015 г., № 62/144,497, поданной 8 апреля 2015 г., № 62/144,639, поданной 8 апреля 2015 г., № 62/207,255, поданной 19 августа 2015 г., № 62/263,423, поданной 4 декабря 2015 г., содержание которых включено в настоящее описание во всей полноте путем ссылки.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
В целом, настоящее изобретение относится к применению Т-клеток, разработанных для экспрессии химерного антигенного рецептора (CAR), необязательно в комбинации с ингибитором В-клеток, например, одним или более ингибиторами CD10, CD19, CD20, CD22, CD34, CD123, FLT-3, ROR1, CD79b, CD179b или CD79a, для лечения заболевания, связанного с экспрессией белка кластера дифференцировки 19 (CD19).
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
У многих пациентов В-клеточные злокачественные новообразования не поддаются излечению с помощью стандартных методов терапии. Кроме того, традиционные варианты лечения часто имеют серьезные побочные эффекты. Были предприняты попытки лечения рака методами иммунотерапии, однако клиническая эффективность таких методов не была достигнута из-за ряда серьезных препятствий. Несмотря на то, что были идентифицированы сотни так называемых опухолевых антигенов, как правило, они являются аутологичными и, следовательно, слабо иммуногенными. Кроме того, опухоли используют несколько механизмов, позволяющих им противодействовать инициации и распространению иммунной атаки.
Недавние разработки методов терапии модифицированными аутологичными Т-клетками (CART) с химерным антигенным рецептором (CAR), которые основаны на перенаправлении Т-клеток на подходящую молекулу клеточной поверхности на раковых клетках, таких как В-клеточные злокачественные новообразования, демонстрируют многообещающие результаты по использованию мощности иммунной системы для лечения В-клеточных злокачественных новообразований и других видов рака (см., например, Sadelain et al., Cancer Discovery 3:388-398 (2013)). Результаты клинических исследований мышиных CART19 (т.е. "CTL019") оказались многообещающими в плане достижения полной ремиссии у пациентов, страдающих CLL, а также у детей с ALL (см., например, Kalos et al., Sci Transl Med 3:95ra73 (2011), Porter et al., NEJM 365:725-733 (2011), Grupp et al., NEJM 368:1509-1518 (2013)). Помимо способности химерного антигенного рецептора на генетически модифицированных Т-клетках распознавать и уничтожать клетки-мишени, для успешной терапии терапевтические Т-клетки должны обладать способностью к пролиферации и персистированию в течение определенного времени, для контроля рецидива лейкемии. Изменение качества Т-клеток, вызванное анергией, супрессией или истощением, будет сказываться на эффективности CAR-трансформированных Т-клеток, что в настоящее время не поддается полному контролю специалистов. Для того, чтобы быть эффективными, CAR-трансформированные Т-клетки пациента должны персистировать и сохранять свою способность к пролиферации в ответ на распознаваемый антиген. Было показано, что Т-клетки у страдающих ALL пациентов способны к этому благодаря CART19, содержащему мышиный scFv (см., например, Grupp et al., NEJM 368:1509-1518 (2013)).
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Раскрытие содержит описание, по меньшей мере частично, способа лечения расстройства, связанного с экспрессией белка кластера дифференцировки 19 (CD19) (например, номер доступа в OMIM № 107265, номер доступа в Swiss Prot. № P15391). В некоторых вариантах осуществления такое расстройство представляет собой рак, например гематологический рак. В некоторых вариантах осуществления способ включает введение молекулы химерного антигенного рецептора (CAR), который связывает CD19, в комбинации с ингибитором B-клеток, например, одним или более (например, одним, двумя, тремя или более) ингибиторами В-клеток. В некоторых вариантах осуществления ингибитор В-клеток выбирают из ингибитора CD10, CD19, CD20, CD22, CD34, CD123, FLT-3 или ROR1 или их комбинации. В некоторых вариантах осуществления комбинация сохраняет или имеет улучшенную клиническую эффективность по сравнению с применением только одного терапевтического агента. В некоторых вариантах осуществления раскрытые в настоящем описании способы включают использование созданных клеток, например Т-клеток, для экспрессии молекулы CAR, которая связывает CD19, в комбинации с ингибитором В-клеток (например, антителом (например, моно- или биспецифическим антителом) ко второй B-мишени, например CD10, CD19, CD20, CD22, CD34, CD123, FLT-3 или ROR1) или клеткой, экспрессирующей CAR, например, иммунной эффекторной клеткой, экспрессирующей CAR, которая связывается со второй B-клеточной мишенью, или их комбинацией для лечения расстройства, связанного с экспрессией CD19. Кроме того, раскрытие содержит описание новых антигенсвязывающих доменов и молекул CAR, направленных на CD20 и CD22, и применения, например, в качестве монотерапии или комбинированной терапии.
Соответственно, в одном из аспектов изобретение относится к способу лечения субъекта (например, млекопитающего), имеющего заболевание, связанное с экспрессией CD19. Способ включает введение субъекту ингибитора CD19, например раскрытой в настоящем описании молекулы CAR, которая связывает CD19, в комбинации с ингибитором В-клеток. Например, способ включает введение субъекту эффективного количества клеток одного или более видов, экспрессирующих молекулу CAR, которая связывает CD19, например раскрытую в настоящем описании молекулу CAR, которая связывает CD19 (например, дикого типа или мутантный CD19), в комбинации с ингибитором В-клеток. В некоторых вариантах осуществления ингибитор В-клеток выбирают из ингибитора CD10, например одного или более раскрытых в настоящем описании ингибиторов CD10; ингибитора CD20, например одного или более раскрытых в настоящем описании ингибиторов CD20; ингибитора CD22, например одного или более раскрытых в настоящем описании ингибиторов CD22; ингибитора CD34, например одного или более раскрытых в настоящем описании ингибиторов CD34; ингибитора CD123, например одного или более раскрытых в настоящем описании ингибиторов CD123; ингибитора FLT-3, например одного или более раскрытых в настоящем описании ингибиторов FLT-3; ингибитора ROR1, например одного или более раскрытых в настоящем описании ингибиторов ROR1; ингибитора CD79b, например одного или более раскрытых в настоящем описании ингибиторов CD79b; ингибитора CD179b, например одного или более раскрытых в настоящем описании ингибиторов CD179b; ингибитора CD79a, например одного или более раскрытых в настоящем описании ингибиторов CD79a, или любой их комбинации. В некоторых аспектах способ лечения субъекта, страдающего В-клеточным лейкозом или В-клеточной лимфомой, включает введение субъекту эффективного количества одной или более клеток, экспрессирующих молекулу CAR, которая связывает CD19, в комбинации с одним или более ингибиторами CD10, CD20, CD22, CD34, CD123, FLT-3, ROR1, CD79b, CD179b или CD79a.
В родственном аспекте настоящее изобретение относится к способу снижения пролиферации клеток, экспрессирующих CD19, например, путем предоставления субъекту, например нуждающемуся в этом пациенту, раскрытой в настоящем описании комбинированной терапии, например, путем введения ингибитора CD19 в комбинации с ингибитором В-клеток, например, одним или более ингибиторами В-клеток, как раскрыто в настоящем описании. В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу селективного уничтожения CD19-экспрессирующих клеток, например, путем предоставления субъекту, например нуждающемуся в этом пациенту, раскрытой в настоящем описании комбинированной терапии, например, путем введения ингибитора CD19 в комбинации с ингибитором В-клеток, например одним или более ингибиторами В-клеток, как раскрыто в настоящем описании. В некоторых аспектах раскрытия предоставлен способ обеспечения у субъекта, например млекопитающего, противоопухолевого иммунитета, содержащий введение млекопитающему эффективного количества раскрытой в настоящем описании комбинации (например, одной или более клеток, экспрессирующих CAR).
В одном из аспектов раскрытия представлен способ профилактики CD19-отрицательного рецидива у млекопитающего, включающий введение млекопитающему одного или более ингибиторов В-клеток, где ингибитор В-клеток содержит ингибитор одного или более из: CD10, CD20, CD22, CD34, CD123, FLT-3, ROR1, CD79b, CD179b или CD79a.
В другом аспекте раскрытия представлен способ лечения субъекта, имеющего заболевание, связанное с экспрессией CD19, например DLBCL (например, первичную DLBCL). Способ включает введение субъекту эффективного количества одной или более клеток, экспрессирующих молекулу CAR, которая связывает CD19, например CD19 CAR, необязательно в комбинации с ингибитором PD1. Субъект необязательно имеет или идентифицирован как имеющий, по меньшей мере, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70% 80% или 90% раковых клеток, например, клеток DLBCL, которые представляют собой CD3+/PD1+.
В одном из аспектов раскрытия представлен способ лечения субъекта, имеющего заболевание, связанное с экспрессией CD19, например DLBCL. Способ включает введение субъекту эффективного количества одной или более клеток, экспрессирующих молекулу CAR, которая связывает CD19, например CD19 CAR, в комбинации с ингибитором PD-L1. Субъект необязательно имеет или идентифицирован как имеющий менее 20%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2% или 1% клеток среди раковых клеток, например микроокружения опухоли, которые являются положительными как в отношении CD19, так и PD-L1.
В одном из аспектов раскрытия предоставлен один или более ингибиторов В-клеток, причем ингибитор В-клеток содержит ингибитор одного или более из: CD10, CD20, CD22, CD34, CD123, FLT-3, ROR1, CD79b, CD179b или CD79a, для использования в лечении субъекта, имеющего заболевание, связанное с экспрессией CD19, где указанный субъект получал, получает или собирается получить клетки, экспрессирующие молекулу CAR, которая связывает CD19, например CD19 CAR.
ВРЕМЯ И ДОЗЫ ВВЕДЕНИЯ КОМБИНАЦИИ
Раскрытый в настоящем описании один или более терапевтических агентов можно вводить субъекту по существу в одно и то же время или в любом порядке. Например, ингибитор CD19, например раскрытые в настоящем описании клетки, экспрессирующие CD19 CAR, один или более ингибиторов B-клеток и/или необязательно, по меньшей мере, один дополнительный терапевтический агент можно вводить одновременно, в одних и тех же или независимых композициях, или последовательно.
В случае последовательного введения сначала можно вводить раскрытые в настоящем описании клетки, экспрессирующие CAR, (например, клетки, экспрессирующие CD19 CAR, клетки, экспрессирующие CD20 CAR, или клетки, экспрессирующие CD22 CAR), а дополнительный агент можно вводить вторым, или в обратном порядке. В некоторых вариантах осуществления введение первого терапевтического агента (например, клеток, экспрессирующих CAR, таких как CD19 CART-клетки, CD20 CART-клетки или C22 CART-клетки) продолжается во время введения второго терапевтического агента, а в других вариантах осуществления введение первого терапевтического агента прекращается до, после или во время введения второго терапевтического агента. В случаях последовательного введения, в некоторых вариантах осуществления второй терапевтический агент начинают вводить через заданный промежуток времени или после появления у субъекта одного или более признаков того, что рецидив произошел или вероятно произойдет. Индикатором может быть, например, наличие раковых клеток с нарушением в мишени первого терапевтического агента, например CD19, CD20 или CD22. Нарушение может представлять собой, например, мутацию, приводящую к сдвигу рамки считывания, и/или появление преждевременного стоп-кодона.
В других вариантах осуществления два или более терапевтических агента (например, клетки, экспрессирующие CD19 CAR, и ингибитор В-клеток) вводят одновременно. Не ограничиваясь теорией, в некоторых вариантах осуществления одновременное введение терапевтических агентов может уменьшить вероятность рецидива и/или задержать его развитие.
В случае комбинированного введения первый терапевтический агент (например, CAR терапевтический агент, например клетки, экспрессирующие CAR, направленные против CD19, CD20 или CD22) и дополнительный агент (например, второй или третий агент, например, ингибитор В-клеток) или все, можно вводить в количестве или дозе, большей, меньшей или равной количеству или дозе каждого из агентов, используемых отдельно, например, в качестве монотерапии. В некоторых вариантах осуществления вводимое количество или доза первого терапевтического агента, второго терапевтического агента, необязательно третьего терапевтического агента или всех агентов является более низкой (например, на по меньшей мере 20%, по меньшей мере 30%, по меньшей мере 40% или по меньшей мере 50%), чем количество или доза каждого агента, используемого отдельно, например, в качестве монотерапии. В других вариантах осуществления количество или доза первого терапевтического агента, второго терапевтического агента, необязательно третьего терапевтического агента или всех агентов, которая обеспечивает желаемый эффект (например, излечение рака), ниже (например, ниже на по меньшей мере 20%, по меньшей мере 30%, по меньшей мере 40% или по меньшей мере 50%), чем количество или доза каждого агента, используемого отдельно, например, в качестве монотерапии, требуемая для достижения такого же терапевтического эффекта. В некоторых вариантах осуществления более низкая доза приводит к снижению побочных эффектов по сравнению с эффектами, наблюдаемыми при введении обычной дозы (при монотерапии).
В одном из вариантов осуществления терапевтический агент включает популяцию клеток. В вариантах осуществления клетки представляют собой иммунные эффекторные клетки, например клетки, экспрессирующие CAR.
Альтернативно или в комбинации с раскрытыми в настоящем описании способами раскрыты способы, которые содержат этап диагностики или этап выбора пациента, например, как описано ниже.
В одном из аспектов изобретение относится к способу оценки субъекта, например пациента, на наличие у него рецидива (например, пациент с рецидивом или без рецидива после CAR терапии). В одном из вариантов осуществления при помощи этого способа идентифицируют субъекта, например пациента, у которого произошел рецидив ("пациент с рецидивом") или, вероятно, произойдет рецидив, или пациента, у которого отсутствует рецидив ("пациент без рецидива") или, вероятно, не произойдет рецидив, после CAR терапии (например, CD19 CART терапии, например раскрытой в настоящем описании, например CTL019 терапии). В одном из вариантов осуществления статус пациента в отношении рецидива (например, с рецидивом или без рецидива после CART терапии) определяется с помощью анализа одной или более характеристик CD19.
В одном из вариантов осуществления одна или более характеристик CD19 включают изменение последовательности нуклеиновой кислоты (например, мутацию, такую как вставку, делецию или замену, или их комбинацию), изменение уровня нуклеиновой кислоты, изменение последовательности белка или изменение уровня белка или их комбинацию. В одном из вариантов осуществления пациент с рецидивом имеет одну или более мутаций в CD19, например одну или более мутаций (например, вставок или делеций) в экзоне 2 CD19. В одном из вариантов осуществления пациент с рецидивом имеет одну или более мутаций в экзоне 1, экзоне 2, экзоне 3, экзоне 4, экзоне 5, экзоне 6 или экзоне 7 CD19. В одном из вариантов осуществления в результате мутации образуется преждевременный стоп-кодон, например в результате вставки или делеции, приводящей к сдвигу рамки считывания, например в экзоне 2 CD19. В варианте осуществления мутация представляет собой мутацию, указанную в таблице 31.
В варианте осуществления характеристику CD19 сравнивают со стандартной характеристикой. Например, когда характеристикой является последовательность (например, последовательность белка или нуклеиновой кислоты, полученной из биологического образца), стандартная характеристика может представлять собой последовательность CD19 дикого типа (например, последовательность белка или нуклеиновой кислоты). Характеристикой может быть процент клеток в образце с мутантной последовательностью. Когда характеристика представляет собой уровень (например, уровень белка или нуклеиновой кислоты), стандартная характеристика может представлять собой уровень CD19 дикого типа (например, уровень белка или нуклеиновой кислоты). Характеристикой может быть уровень белка или нуклеиновой кислоты в образце. Характеристикой может быть процент клеток в образце, которые имеют уровень белка или нуклеиновой кислоты, превышающий заданный порог.
В одном из вариантов осуществления предлагаются способы идентификации субъекта, имеющего рак, например гематологический рак, такой как, например, CLL или ALL, как субъекта с рецидивом или без рецидива после лечения, которое включает CAR терапию, например CD19 CART терапию. Способ содержит: (1) получение образца от субъекта (например, образца афереза, полученного из крови субъекта, и/или, например, образца готового продукта, например, созданных методом генной инженерии Т-клеток, полученных из крови субъекта); (2) определение характеристики CD19, например последовательности или уровня, как раскрыто в настоящем описании; и (3) (необязательно) сравнение определенной характеристики CD19 со стандартной характеристикой; причем отличие, например статистически значимое отличие, между определенной характеристикой и стандартной характеристикой, является прогностическим в отношении рецидива при CAR терапии; и (4) идентификацию субъекта как субъекта с рецидивом или без рецидива при CAR терапии, например, на основе определенной характеристики CD19. В одном из вариантов осуществления наличие или отсутствие характеристики CD19 является наличием или отсутствием преждевременного стоп-кодона, например, возникшего в результате вставки или делеции, приводящей к сдвигу рамки считывания. В одном из вариантов осуществления характеристика CD19 представляет собой мутацию, указанную в таблице 31.
В одном из вариантов осуществления предоставленные способы содержат: (1) получение образца от субъекта (например, образца афереза, полученного из крови субъекта, и/или, например, образца готового продукта, например образца готового продукта, например, созданных методом генной инженерии Т-клеток, полученных из крови субъекта, например, готового продукта CART19); (2) определение характеристики CD19, например последовательности или уровня, как раскрыто в настоящем описании; и (3) (необязательно) сравнение определенной характеристики CD19 со стандартной характеристикой; причем наличие характеристики CD19 (например, отличие, например статистически значимое отличие, между определенной характеристикой и стандартной характеристикой) является прогностическим в отношении рецидива при CAR терапии. В одном из вариантов осуществления наличие характеристики CD19 представляет собой наличие преждевременного стоп-кодона, например, возникшего в результате вставки или делеции, приводящей к сдвигу рамки считывания. В одном из вариантов осуществления характеристика CD19 представляет собой мутацию, указанную в таблице 31.
В одном из вариантов осуществления предлагаются способы определения наличия рецидива у субъекта, имеющего рак, например гематологический рак, такой как CLL или ALL, после лечения, включающего CAR терапию, например, CD19 CAR терапию, как раскрыто в настоящем описании. Способ содержит определение характеристики CD19 в образце, полученном до рецидива. В одном из вариантов осуществления наличие характеристики CD19 (например, отличия, например статистически значимого отличия определенной характеристики от стандартной характеристики) указывает на рецидив после CAR терапии. В одном из вариантов осуществления наличие характеристики CD19 представляет собой наличие преждевременного стоп-кодона, например, возникшего в результате вставки или делеции, приводящей к сдвигу рамки считывания. В одном из вариантов осуществления характеристика CD19 представляет собой мутацию, указанную в таблице 31.
В одном из вариантов осуществления предлагаются способы оценки субъекта, имеющего рак, например гематологический рак, такой как CLL или ALL. Способ содержит определение у субъекта значения статуса "пациент с рецидивом", которое содержит измерение одной из характеристик CD19, например одной или более характеристик CD19, как раскрыто в настоящем описании, таким образом осуществляя оценку субъекта.
В одном из вариантов осуществления предлагаются способы оценки или мониторинга эффективности CAR терапии, например CD19 CART терапии, у субъекта, имеющего рак, которые содержат определение у субъекта значения статуса "пациент с рецидивом", которое содержит измерение одной или более характеристик CD19, например одной или более характеристик CD19, как раскрыто в настоящем описании, таким образом осуществляя оценку или мониторинг эффективности CAR терапии у субъекта.
В одном из вариантов осуществления предусмотрены способы прогнозирования вероятности успеха CAR терапии, например CD19 CART терапии, например раскрытой в настоящем описании, у субъекта, имеющего рак, причем указанный способ содержит этапы получения биологического образца от субъекта; определение одной или более характеристик CD19, например одной или более характеристик CD19, как раскрыто в настоящем описании; и на основе определенной характеристики, предоставление прогноза в отношении субъекта.
В некоторых аспектах в настоящем раскрытии представлен, например, способ или анализ для идентификации имеющего рак субъекта, как субъекта с повышенной или сниженной вероятность ответа на лечение, которое включает терапию с помощью химерного антигенного рецептора (CAR), причем способ содержит:
(1) получение образца от субъекта;
(2) определение значения одного или более параметров:
(i) уровня одного или более маркеров в образце, перечисленных в таблице 29;
(ii) характеристики CD19, например мутации, например мутации, приводящей к сдвигу рамки считывания или появлению преждевременного стоп-кодона, или тому и другому, или
(iii) уровня или активности TREG клеток; и
(3) (необязательно), сравнение определенного значения, например уровня активности или характеристики (i), (ii) или (iii) или их комбинации, со стандартным значением, причем отличие, например, статистически значимое отличие, между определенным значением и стандартным значением является прогностическим в отношении восприимчивости субъекта к CAR терапии; а также
(4) идентификацию субъекта в отношении CAR терапии, выполненную на основе определенной величины, как субъекта с полным ответом, субъекта с частичным ответом или субъекта без ответа, или как субъекта с рецидивом или субъекта без рецидива.
В некоторых вариантах осуществления любой из вышеперечисленных способов может дополнительно содержать следующие этапы:
(i) введение субъекту терапевтически эффективной дозы CAR терапевтического агента, например, терапевтического агента, содержащего клетки, экспрессирующие CD19, в случае отсутствия детектируемого отличия, например статистически значимого отличия, в значении одного, двух или более (всех) из: (i) уровня или активности одного или более маркеров, перечисленных в таблице 29; (ii) характеристики CD19, например мутации, например мутации, приводящей к сдвигу рамки считывания или появлению преждевременного стоп-кодона, или тому и другому, или (iii) уровня TREG клеток в биологическом образце;
(ii) введение субъекту терапевтически эффективной дозы CAR терапевтического агента, например, терапевтического агента, содержащего клетки, экспрессирующие CD19, и одного или более ингибиторов B-клеток (например, одного или более ингибиторов CD10, CD20, CD22, CD34, CD123, FLT-3 или ROR1, как раскрыто в настоящем описании) в случае наличия детектируемого отличия, например статистически значимого отличия, в значении одного, двух или более (всех) из: (i) уровня или активности одного или более маркеров, перечисленных в таблице 29; (ii) характеристики CD19, например мутации, например мутации, приводящей к сдвигу рамки считывания или появлению преждевременного стоп-кодона или тому и другому, или (iii) уровня TREG клеток в биологическом образце; или
(iii) отмену первого терапевтического агента, например терапевтического агента, содержащего клетки, экспрессирующие CD19, и введение второго терапевтического агента, например, одного или более ингибиторов В-клеток (например, одного или более ингибиторов CD10, CD20, CD22, CD34, CD123, FLT-3 или ROR1, как раскрыто в настоящем описании) в случае наличия детектируемого отличия, например статистически значимого отличия, в значении одного, двух или более (или всех) параметров из: (i) уровня или активности одного или более маркеров, перечисленных в таблице 29; (ii) характеристики CD19, например мутации, например мутации, приводящей к сдвигу рамки считывания или появлению преждевременного стоп-кодона или тому и другому, или (iii) уровня TREG клеток в биологическом образце.
Этапы (i) - (iii) введения могут быть выполнены до или после этапов оценки пациента, как описано в приведенных ниже иллюстративных вариантах осуществления.
В некоторых аспектах раскрыт способ лечения субъекта, имеющего рак. Способ содержит:
(а) получение, например, определение, если субъект имеет значение одного, двух или более (всех) из:
(i) уровня одного или более маркеров, перечисленных в таблице 29;
(ii) характеристики CD19, например мутации, приводящей к сдвигу рамки считывания или появлению преждевременного стоп-кодона, или тому и другому, или
(iii) уровня или активности TREG клеток в биологическом образце, и
(b) в ответ на указанное значение, дополнительно включает следующее:
(i) введение субъекту терапевтически эффективной дозы CAR терапевтического агента, например, терапевтического агента, содержащего клетки, экспрессирующие CD19, в случае отсутствия детектируемого отличия, например статистически значимого отличия, в одном, двух или более (или всех) из: (i) уровня или активности одного или более маркеров, перечисленных в таблице 29; (ii) характеристики CD19, например мутации, например мутации, приводящей к сдвигу рамки считывания или появлению преждевременного стоп-кодона или тому и другому, или (iii) уровня TREG клеток в биологическом образце;
(ii) введение субъекту терапевтически эффективной дозы CAR терапевтического агента, например, терапевтического агента, содержащего клетки, экспрессирующие CD19, и одного или более ингибиторов B-клеток (например, одного или более ингибиторов CD10, CD20, CD22, CD34, CD123, FLT-3 или ROR1, как раскрыто в настоящем описании) в случае наличия детектируемого отличия, например статистически значимого отличия, в одном, двух или более (или всех) из: (i) уровня или активности одного или более маркеров, перечисленных в таблице 29; (ii) характеристики CD19, например мутации, например мутации, приводящей к сдвигу рамки считывания или появлению преждевременного стоп-кодона, или тому и другому, или (iii) уровня TREG клеток в биологическом образце; или
(iii) отмену первого терапевтического агента, например терапевтического агента, содержащего клетки, экспрессирующие CD19, и введение второго терапевтического агента, например, одного или более ингибиторов В-клеток (например, одного или более ингибиторов CD10, CD20, CD22, CD34, CD123, FLT-3 или ROR1, как раскрыто в настоящем описании) в случае наличия детектируемого отличия, например статистически значимого отличия, в одном или более из: (i) уровне или активности одного или более маркеров, перечисленных в таблице 29; (ii) характеристике CD19, например мутации, например мутации, приводящей к сдвигу рамки считывания или появлению преждевременного стоп-кодона, или тому и другому, или (iii) уровне TREG клеток в биологическом образце.
В другом аспекте предложен способ лечения субъекта, имеющего рак. Способ включает:
(a) введение субъекту терапевтически эффективной дозы CAR терапевтического агента, например, терапевтического агента, содержащего клетки, экспрессирующие CD19,
(b) получение значения (например, определение, если субъект имеет) одного, двух или более (всех) из:
(i) уровня одного или более маркеров, перечисленных в таблице 29;
(ii) характеристики CD19, например мутации, например мутации, приводящей к сдвигу рамки считывания или появлению преждевременного стоп-кодона, или тому и другому, или
(iii) уровня или активности TREG клеток в биологическом образце, и
(с) в ответ на это значение или определение на этапе (b) (I-III), выполнение одного из следующего:
(i) введение субъекту терапевтически эффективной дозы CAR терапевтического агента, например терапевтического агента, содержащего клетки, экспрессирующие CD19, в случае отсутствия детектируемого отличия, например, статистически значимого отличия в одном или более из: (I) уровне или активности одного или более маркеров, перечисленных в таблице 29; (ii) характеристике CD19, например мутации, например мутации, приводящей к сдвигу рамки считывания или появлению преждевременного стоп-кодона, или тому и другому, или (iii) уровне TREG клеток в биологическом образце;
(ii) введение субъекту терапевтически эффективной дозы CAR терапевтического агента, например терапевтического агента, содержащего клетки, экспрессирующие CD19, и одного или более ингибиторов B-клеток (например, одного или более ингибиторов CD10, CD20, CD22, CD34, CD123, FLT-3 или ROR1, как раскрыто в настоящем описании), в случае наличия детектируемого отличия, например статистически значимого отличия, в одном или более из: (i) уровне или активности одного или более маркеров, перечисленных в таблице 29; (ii) характеристике CD19, например мутации, например мутации, приводящей к сдвигу рамки считывания или появлению преждевременного стоп-кодона или тому и другому, или (iii) уровне TREG клеток в биологическом образце; или
(iii) отмену первого терапевтического агента, например терапевтического агента, содержащего клетки, экспрессирующие CD19, и введение второго терапевтического агента, например, одного или более ингибиторов В-клеток (например, одного или более ингибиторов CD10, CD20, CD22, CD34, CD123, FLT-3 или ROR1, как описано здесь), в случае наличия детектируемого отличия, например статистически значимого отличия, в одном или более из: (I) уровне или активности одного или более маркеров, перечисленных в таблице 29; (ii) характеристике CD19, например мутации, например мутации, приводящей к сдвигу рамки считывания или появлению преждевременного стоп-кодона или тому и другому, или (iii) уровне TREG клеток в биологическом образце.
В некоторых вариантах осуществления любого из вышеупомянутых способов образец представляет собой биологический образец, выбранный из образца крови, плазмы или сыворотки. В конкретном варианте осуществления биологический образец представляет собой образец крови. В одном из вариантов осуществления образец представляет собой образец афереза, например Т-клеток, полученных из крови пациента. В одном из вариантов осуществления образец представляет собой образец готового продукта, например генно-модифицированных Т-клеток, полученных из крови субъекта, например, готового CAR продукта, например, готового CART19 продукта.
В одном из вариантов осуществления способы, раскрытые в настоящем описании, могут быть использованы для определения вероятности получения у пациента ответа на CAR терапию (например, CD19 CART), например вероятности получения ответа на CAR терапию у пациента, не получавшего CAR терапию, или вероятности получения ответа на продолжение CAR терапии у пациента, получавшего CAR терапию. Как правило, для предсказания вероятности получения у пациента ответа на CD19 CAR терапию используются те же характеристики CD19, которые являются прогностическими в отношении рецидива у пациента. Пациенту, который идентифицирован как пациент с маловероятным ответом на CD19 CAR терапию, может быть введен терапевтический агент другого типа, такой как ингибитор В-клеток (например, один или более ингибиторов CD10, CD20, CD22, CD34, CD123, FLT- 3, ROR1, CD79b, CD179b или CD79a, как раскрыто в настоящем описании).
В другом аспекте представлен способ лечения субъекта, имеющего рак, например гематологический рак. В одном из вариантов осуществления способ содержит определение того, отличается ли, например отличается ли статистически значимо, определенная у субъекта характеристика CD19 от стандартной характеристики, и в случае наличия такого отличия, например статистически значимого отличия, определенной характеристики от стандартной характеристики введение субъекту терапевтически эффективной дозы CAR терапевтического агента, например CART, таким образом обеспечивая лечение субъекта. В варианте осуществления характеристика представляет собой последовательность CD19, например последовательность белка или нуклеиновой кислоты. В одном из вариантов осуществления способ содержит анализ наличия или отсутствия CD19 со сдвигом рамки считывания, например CD19, содержащего преждевременный стоп-кодон.
В вариантах осуществления любого из вышеупомянутых способов лечение содержит введение клеток, экспрессирующих CD19 CAR, необязательно в комбинации с одним или более ингибиторами В-клеток. В одном из вариантов осуществления CD19 CAR терапевтический агент вводят одновременно с одним или более ингибиторами В-клеток (например, одним или более ингибиторами CD10, CD20, CD22, CD34, CD123, FLT-3, ROR1, CD79b, CD179b или CD79a, как раскрыто в настоящем описании). В одном из вариантов осуществления CD19 CAR терапевтический агент вводят перед введением одного или более ингибиторов В-клеток. В одном из вариантов осуществления CD19 CAR терапевтический агент вводят после введения одного или более ингибиторов В-клеток.
В варианте осуществления, в котором имеется отличие между определенной характеристикой и стандартной характеристикой, способ содержит модификацию продукта CAR перед введением субъекту в виде инфузии. В варианте осуществления, в котором имеется отличие между определенной характеристикой и стандартной характеристикой, способ содержит модификацию процесса изготовления продукта CAR перед введением субъекту в виде инфузии. В варианте осуществления, в котором имеется отличие между определенной характеристикой и стандартной характеристикой, способ содержит регулирование дозы инфузии CAR для достижения противоракового эффекта.
В одном из вариантов осуществления способы лечения содержат определение, является ли субъект субъектом с повышенной вероятностью ответа на CAR терапию, например CD19 CART терапию, например раскрытую в настоящем описании CD19 CART терапии, путем сравнения характеристики CD19 в образце, полученном от субъекта, со стандартной характеристикой, причем отличие характеристики относительно стандартной характеристики указывает на повышенную вероятность ответа; и введение субъекту терапевтически эффективной дозы CAR терапевтического агента, таким образом обеспечивая лечение субъекта.
В одном из вариантов осуществления способы лечения содержат получение образца от субъекта; определение характеристики CD19 (например, наличие или отсутствие сдвига рамки считывания или преждевременного стоп-кодона) относительно стандартной характеристики; и введение терапевтически эффективной дозы клеток, экспрессирующих CAR, если субъект идентифицирован как имеющий статистически значимое отличие характеристики CD19 образца от стандартной характеристикой в образце.
Характеристика CD19 может быть использована для разработки курса лечения для пациента. Например, в варианте осуществления, в котором образец пациента содержит CD19 дикого типа, пациенту вводят ингибитор CD19, например клетки, экспрессирующие CD19 CAR, например CD19 CART. В одном из вариантов осуществления, в котором образец пациента содержит мутантный CD19, например CD19 со сдвигом рамки считывания, например CD19, содержащий преждевременный стоп-кодон, пациенту вводят терапевтический агент, отличный от ингибитора CD19, например, пациенту вводят другой ингибитор В-клеток. В варианте осуществления, когда образец пациента содержит по меньшей мере нормальные уровни CD19, пациенту вводят ингибитор CD19, например клетки, экспрессирующие CD19 CAR, например CD19 CART. В варианте осуществления, в котором образец пациента содержит более низкие уровни CD19 по сравнению с нормальными уровнями, пациенту вводят терапевтический агент, отличный от ингибитора CD19, например пациенту вводят другой ингибитор В-клеток (например, один или более ингибиторов CD10, CD20, CD22, CD34, CD123, FLT-3, ROR1, CD79b, CD179b или CD79a, как раскрыто в настоящем описании).
В одном из вариантов осуществления способы лечения содержат определение у субъекта значения статуса "пациент с рецидивом", которое содержит измерение одной из характеристик CD19, и в ответ на это определение статуса "пациент с рецидивом" выполнение одного, двух, трех, четырех или более из: (1) идентификации субъекта как субъекта с рецидивом или субъекта без рецидива; (2) введения CAR терапевтического агента; (3) выбора или изменения дозы CAR терапевтического агента; (4) выбора или изменения графика или продолжительности курса CAR терапии; (5) введения, например пациенту с рецидивом, дополнительного агента в комбинации с CAR терапевтическим агентом, например введения одного или более ингибиторов В-клеток; или ингибитора контрольной точки, например раскрытого в настоящем описании ингибитора контрольной точки, или ингибитора киназы, например раскрытого в настоящем описании ингибитора киназы; (6) перед лечением CAR терапевтическим агентом, введения пациенту с рецидивом терапевтического агента, который увеличивает у субъекта количество наивных Т-клеток; модификации процесса получения CAR терапевтического агента, например обогащения в отношении наивных Т-клеток, перед введением нуклеиновой кислоты, кодирующей CAR, например для субъекта, идентифицированного как субъект с рецидивом; или (7) выбора альтернативной терапии, например, стандартного метода лечения конкретного вида рака (например как раскрыто в настоящем описании), например для пациента с рецидивом; таким образом обеспечивая лечение рака у субъекта.
В некоторых вариантах осуществления способ содержит введение одного, двух, трех или более ингибиторов В-клеток (например, одного или более ингибиторов CD10, CD20, CD22, CD34, CD123, FLT-3 или ROR1, как раскрыто в настоящем описании). Например, в одном из вариантов осуществления способ содержит введение ингибитора CD19, например клеток, экспрессирующих CD19 CAR, в комбинации с ингибитором CD10 или любой комбинации ингибитора CD10 и ингибитора CD20, CD22, CD34, CD123, FLT-3 или ROR1, как раскрыто в настоящем описании. В другом варианте осуществления способ содержит введение ингибитора CD19, например клеток, экспрессирующих CD19 CAR, в комбинации с ингибитором CD20 или любой комбинации ингибитора CD20 и ингибитора CD10, CD22, CD34, CD123, FLT-3 или ROR1, как раскрыто в настоящем описании. В другом варианте осуществления способ содержит введение ингибитора CD19, например клеток, экспрессирующих CD19 CAR, в комбинации с ингибитором CD22 или любой комбинации ингибитора CD22 и ингибитора CD10, CD20, CD34, CD123, FLT-3 или ROR1, как раскрыто в настоящем описании. В другом варианте осуществления способ содержит введение ингибитора CD19, например клеток, экспрессирующих CD19 CAR, в комбинации с ингибитором CD34 или любой комбинации ингибитора CD34 и ингибитора CD10, CD20, CD22, CD123, FLT-3 или ROR1, как раскрыто в настоящем описании. В другом варианте осуществления способ содержит введение ингибитора CD19, например клеток, экспрессирующих CD19 CAR, в комбинации с ингибитором CD123 или любой комбинации ингибитора CD123 и ингибитора CD10, CD20, CD34, CD22, FLT-3 или ROR1, как раскрыто в настоящем описании. В другом варианте осуществления способ содержит введение ингибитора CD19, например клеток, экспрессирующих CD19 CAR, в комбинации с ингибитором FLT-3 или любой комбинации ингибитора FLT-3 и ингибитора CD10, CD20, CD34, CD123 или ROR1, как раскрыто в настоящем описании. В другом варианте осуществления способ содержит введение ингибитора CD19, например клеток, экспрессирующих CD19 CAR, в комбинации с ингибитором ROR1 или любой комбинации ингибитора ROR1 и ингибитора CD10, CD20, CD34, CD123 или FLT-3, как раскрыто в настоящем описании. В некоторых вариантах осуществления способ содержит введение одного, двух, трех или более ингибиторов В-клеток (например, одного или более ингибиторов CD10, CD20, CD22, CD34, CD123, FLT-3 или ROR1, CD79b, CD179b или CD79a, как раскрыто в настоящем описании).
В некоторых вариантах осуществления способы лечения, раскрытые в настоящем описании, дополнительно содержат один или оба этапа из: определения в образце пациента уровня молекул иммунной контрольной точки (например, PD-L1, PD1, LAG3 или TIM3); и введение пациенту ингибитора иммунной контрольной точки (например, ингибитора одного или более PD-L1, PD1, LAG3 и TIM3). Например, способ может содержать лечение пациента одним или более типами клеток, экспрессирующих CAR, раскрытых в настоящем описании (например, CD19 CAR в комбинации с ингибитором B-клеток, CD20 CAR или CD22 CAR), и определения у пациента уровня молекул иммунной контрольной точки до или после лечения. В некоторых вариантах осуществления способ содержит введение ингибитора иммунной контрольной точки пациенту, который имеет повышенные уровни молекул иммунной контрольной точки по сравнению со стандартным уровнем, например, введение ингибитора PD-L1 в ответ на повышенные уровни PD-L1, введение ингибитора PD1 в ответ на повышенные уровни PD1, введение ингибитора LAG3 в ответ на повышенные уровни LAG3 или введение ингибитора TIM3 в ответ на повышенные уровни TIM3. В некоторых вариантах осуществления способ включает введение ингибитора иммунной контрольной точки пациенту, который получил, получает или собирается получать терапию одной или более клетками, экспрессирующих CAR, раскрытых в настоящем описании (например, CD19 CAR в комбинации с ингибитором B-клеток, CD20 CAR или CD22 CAR), где пациент имеет или идентифицирован как имеющий повышенные уровни молекул иммунной контрольной точки по сравнению со стандартным уровнем.
КОМПОЗИЦИИ
В некоторых аспектах настоящего раскрытия предоставлена, например, композиция, содержащая: (i) одну или более клеток, экспрессирующие молекулу CAR, которая связывает CD19, например раскрытую в настоящем описании молекулу CAR, которая связывает CD19, например CD19 CAR, и (ii) ингибитор В-клеток, например один или более ингибиторов CD10, CD20, CD22, CD34, CD123, FLT-3 или ROR1. В одних вариантах осуществления (i) и (ii) предоставляют отдельно, а в других вариантах осуществления (i) и (ii) смешивают.
В некоторых аспектах настоящего раскрытия представлена, например, нуклеиновая кислота, кодирующая: (i) молекулу CAR, которая связывает CD19, например раскрытую в настоящем описании молекулу CAR, которая связывает CD19, например CD19 CAR, и (ii) один или более ингибиторов В-клеток, например ингибиторов одного или более из: CD10, CD20, CD22, CD34, CD123, FLT-3 или ROR1. В некоторых аспектах настоящего раскрытия представлена, например, нуклеиновая кислота, кодирующая: (i) молекулу CAR, которая связывает CD19, например раскрытую в настоящем описании молекулу CAR, которая связывает CD19, например CD19 CAR, и (ii) молекулу CAR, которая связывает B-клеточный антиген, например один или более из: CD10, CD20, CD22, CD34, CD123, FLT-3 или ROR1. В вариантах осуществления нуклеиновая кислота включает РНК или ДНК.
В некоторых аспектах настоящего раскрытия представлена, например, нуклеиновая кислота, кодирующая: (i) молекулу CAR, которая связывает CD19, например раскрытую в настоящем описании молекулу CAR, которая связывает CD19, например CD19 CAR, и (ii) молекулу CAR, которая связывает B-клеточный антиген, например один или более из: CD10, CD20, CD22, CD34, CD123, FLT-3, ROR1, CD79b, CD179b или CD79a. В вариантах осуществления нуклеиновая кислота включает РНК или ДНК. В вариантах осуществления последовательности нуклеиновых кислот, кодирующие (i) и (ii), расположены в одной и той же ориентации, например, транскрипция последовательностей нуклеиновых кислот, кодирующих (i) и (ii), происходит в одном направлении. В вариантах осуществления последовательности нуклеиновых кислот, кодирующие (i) и (ii), расположены в разных ориентациях. В вариантах осуществления один промотор контролирует экспрессию последовательностей нуклеиновых кислот, кодирующих (i) и (ii). В вариантах осуществления нуклеиновая кислота, кодирующая сайт расщепления протеазой (такой как сайт расщепления T2A, P2A, E2A или F2A), находится между последовательностями нуклеиновых кислот, кодирующих (i) и (ii). В вариантах осуществления сайт расщепления протеазой расположен таким образом, чтобы клетка могла экспрессировать слитый белок, содержащий (i) и (ii), который затем подвергается процессингу с образованием двух пептидов в результате протеолитического расщепления. В некоторых вариантах осуществления последовательности нуклеиновых кислот, кодирующие (i), расположены выше последовательностей нуклеиновых кислот, кодирующих (ii), или последовательности нуклеиновых кислот, кодирующие (ii), расположены выше последовательностей нуклеиновых кислот, кодирующих (i). В вариантах осуществления первый промотор контролирует экспрессию последовательности нуклеиновой кислоты, кодирующей (i), а второй промотор контролирует экспрессию последовательности нуклеиновой кислоты, кодирующей (ii). В вариантах осуществления нуклеиновая кислота представляет собой плазмиду. В вариантах осуществления нуклеиновая кислота содержит вирусный элемент упаковки. В некоторых аспектах настоящего раскрытия предоставлена клетка, например иммунная эффекторная клетка, содержащая раскрытую в настоящем описании нуклеиновую кислоту, например нуклеиновую кислоту, содержащую (i) и (ii), как описано выше. Клетка может содержать протеазу (например, эндогенную или экзогенную), которая расщепляет участок расщепления T2A, P2A, E2A или F2A.
В некоторых аспектах настоящего раскрытия предоставлена, например, композиция, содержащая: (i) первую нуклеиновую кислоту, кодирующую молекулу CAR, которая связывает CD19, например раскрытую в настоящем описании молекулу CAR, которая связывает CD19, например CD19 CAR, и (ii) вторую нуклеиновую кислоту, кодирующую один или более ингибиторов В-клеток, например ингибиторов одного или более из: CD10, CD20, CD22, CD34, CD123, FLT-3 или ROR1. В некоторых аспектах настоящего раскрытия предоставлена, например, композиция, содержащая: (i) первую нуклеиновую кислоту, кодирующую молекулу CAR, которая связывает CD19, например раскрытую в настоящем описании молекулу CAR, которая связывает CD19, например CD19 CAR, и (ii) молекулу CAR, которая связывает B-клеточный антиген, например один или более из: CD10, CD20, CD22, CD34, CD123, FLT-3 или ROR1. В вариантах осуществления первая нуклеиновая кислота и вторая нуклеиновая кислота содержат РНК или ДНК.
В некоторых аспектах настоящего раскрытия предоставлен, например, вектор, содержащий нуклеиновую кислоту или нуклеиновые кислоты, как раскрыто в настоящем описании. В настоящем раскрытии в некоторых аспектах также предоставлена клетка, содержащая вектор или нуклеиновую кислоту, как раскрыто в настоящем описании.
В настоящем раскрытии в определенных аспектах также предоставлена композиция, содержащая одну или более иммунных эффекторных клеток и (i) первую нуклеиновую кислоту, кодирующую или первый полипептид, содержащий молекулу CAR, которая связывает CD19, например раскрытую в настоящем описании молекулу CAR, которая связывает CD19, например CD19 CAR, и (ii) вторую нуклеиновую кислоту кодирующую или второй полипептид, содержащий молекулу CAR, которая связывает B-клеточный антиген, например один или более из: CD10, CD20, CD22, CD34, CD123, FLT-3, ROR1, CD79b, CD179b или CD79a. В вариантах осуществления первая нуклеиновая кислота или первый полипептид и вторая нуклеиновая кислота или второй полипептид содержатся, например, в первой иммунной эффекторной клетке. В вариантах осуществления композиция содержит первую иммунную эффекторную клетку, содержащую, например, экспрессирующую первую нуклеиновую кислоту или первый полипептид, и вторую иммунную эффекторную клетку, содержащую, например, экспрессирующую вторую нуклеиновую кислоту или второй полипептид. В вариантах осуществления композиция не содержит клетку, содержащую, например, экспрессирующую как первую нуклеиновую кислоту или первый полипептид, так и вторую нуклеиновую кислоту или второй полипептид.
ПОЛУЧЕНИЕ
В некоторых аспектах раскрытия представлен способ получения клетки, включающий трансдукцию иммунной эффекторной клетки, например Т-клетки или NK-клетки, вектором, как раскрыто в настоящем описании, например вектором, кодирующим CAR. В некоторых аспектах раскрытия представлен способ получения клетки, включающий введение нуклеиновой кислоты, как раскрыто в настоящем описании (например, нуклеиновой кислоты, кодирующей CAR), в иммунную эффекторную клетку, например Т-клетку или NK-клетку. В некоторых аспектах раскрытие представляет способ получения популяции полученных методом генной инженерии клеток, содержащих РНК, где способ включает введение в клетку in vitro транскрибируемой РНК или синтетической РНК, где РНК включает нуклеиновую кислоту, как раскрыто в настоящем описании, например нуклеиновую кислоту, кодирующую CAR.
В некоторых вариантах осуществления раскрытые в настоящем описании способы получения дополнительно включают контактирование популяции клеток (например, клеток, экспрессирующих CD19 CAR; клеток, экспрессирующих CD20 CAR; клеток, экспрессирующих CD22 CAR; клеток-ингибиторов B-клеток, или обоих, как клеток, экспрессирующих CD19 CAR, так и клеток-ингибиторов В-клеток) с нуклеиновой кислотой, кодирующей субъединицу теломеразы, например, hTERT. Нуклеиновая кислота, кодирующая субъединицу теломеразы, может представлять собой ДНК.
В некоторых вариантах осуществления раскрытый в настоящем описании способ получения дополнительно включает культивирование популяции клеток (например, клеток, экспрессирующих CD19 CAR; клеток, экспрессирующих CD20 CAR; клеток, экспрессирующих CD22 CAR; клеток-ингибиторов B-клеток, или обоих, как клеток, экспрессирующих CD19 CAR, так и клеток-ингибиторов В-клеток) в сыворотке, содержащей 2% hAB сыворотки.
ИНДИКАТОРЫ
В одном из вариантов осуществления заболевание, связанное с экспрессией CD19, выбирают из пролиферативного заболевания, такого как рак или злокачественное новообразование, или предракового состояния, такого как миелодисплазия, миелодиспластический синдром или прелейкемия, или это заболевание представляет собой индикатор, не относящийся к раку, связанный с экспрессией CD19. В одном из вариантов осуществления заболевание представляет собой плотную опухоль или гемобластоз. В одном из вариантов осуществления рак представляет собой рак поджелудочной железы. В одном из вариантов осуществления заболевание представляет собой гематологический рак. В одном из вариантов осуществления гематологический рак представляет собой лейкемию. В одном из вариантов осуществления рак выбирают из группы, состоящей из одного или более острого лейкоза, включая, без ограничения, острый В-клеточный лимфоидный лейкоз (BALL), острый Т-клеточный лимфоидный лейкоз (TALL), мелкоклеточную лимфоцитарную лимфому (SLL), острый лимфоидный лейкоз (ALL) (например, рецидивный и рефрактерный ALL); одного или более видов хронического лейкоза, включая, без ограничения, хроническую миелогенную лейкемию (CML) и хроническую лимфоцитарную лейкемию (CLL). Дополнительные виды гематологического рака или состояния включают, без ограничения, лимфому мантийных клеток (MCL), В-клеточную пролимфоцитарную лейкемию, бластоидную плазмоцитоидную дендритоклеточную неоплазию, лимфому Беркитта, диффузную В-крупноклеточную лимфому, фолликулярную лимфому, волосатоклеточный лейкоз, мелкоклеточную или крупноклеточную фолликулярную лимфому, злокачественные лимфопролиферативные состояния, MALT-лимфому, лимфому маргинальной зоны, множественную миелому, миелодисплазию и миелодиспластический синдром, неходжкинскую лимфому, лимфому Ходжкина, плазмабластическую лимфому, неоплазию плазмоцитоидных дендритных клеток, макроглобулинемию Вальденстрема и "прелейкемию". Прелейкемия охватывает разнообразный набор гематологических состояний, объединенных неэффективным продуцированием (или дисплазией) миелоидных клеток крови. В вариантах осуществления заболевание, связанное с экспрессией CD19, включает, без ограничения, атипичные и/или неклассические виды рака, злокачественные опухоли, предраковые состояния или пролиферативные заболевания, при которых наблюдается экспрессия CD19; и любую их комбинацию.
В одном из вариантов осуществления заболевание, связанное с экспрессией CD19, представляет собой лимфому, например, MCL или лимфому Ходжкина. В одном из вариантов осуществления заболевание, связанное с экспрессией CD19, представляет собой лейкемию, например SLL, CLL и/или ALL.
В одном из вариантов осуществления заболевание, связанное с опухолевым антигеном, например раскрытым в настоящем описании опухолевым антигеном, выбирают из пролиферативного заболевания, такого как рак или злокачественное новообразование, или предраковое состояние, такое как миелодисплазия, миелодиспластический синдром или прелейкемия, или оно представляет собой индикатор, не относящийся к раку, связанный с экспрессией раскрытого в настоящем описании опухолевого антигена. В одном из вариантов осуществления заболевание, связанное с раскрытым в настоящем описании опухолевым антигеном, представляет собой плотную опухоль, например раскрытую в настоящем описании плотную опухоль, например, рак простаты, рак толстой и прямой кишки, рак поджелудочной железы, рак шейки матки, рак желудка, рак яичников, рак головы или рак легких.
В одном из вариантов осуществления рак выбирают из AML, ALL, B-ALL, T-ALL, В-клеточной пролимфоцитарной лейкемии, хронической лимфоцитарной лейкемии, CML, волосатоклеточного лейкоза, лимфомы Ходжкина, расстройства тучных клеток, миелодиспластического синдрома, миелопролиферативной неоплазии, миеломы плазматических клеток, неоплазии плазмоцитоидных дендритных клеток или их комбинации.
В одном из вариантов субъект (например, субъект, который должен получить лечение с помощью CD19 CAR, необязательно в сочетании со вторым агентом, таким как ингибитор PD1 или ингибитор PD-L1), имеет или идентифицирован как имеющий, по меньшей мере, 5% 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% или 90% раковых клеток, например DLBCL клеток, которые представляют собой CD3+/PD1+.
В одном из вариантов осуществления субъект имеет рецидив или идентифицирован как имеющий рецидив после лечения одной или более клетками, экспрессирующими молекулу CAR, которая связывает CD19, например CD19 CAR. В одном из вариантов осуществления субъект имеет рецидив или идентифицирован как имеющий рецидив на основании одного или более повторных появлений бластных клеток в крови, костном мозге (> 5%) или любом экстрамедуллярном участке после полного ответа. В одном из вариантов осуществления субъект имеет рецидив или идентифицирован как имеющий рецидив на основании обнаружения уровня CD19-бластных клеток, превышающего заданный порог, например на 1%, 2%, 3%, 4%, 5% или 10%.
CAR ТЕРАПИЯ
В некоторых вариантах осуществления способ лечения включает CAR терапию, например, введение одной или более клеток, которые экспрессируют одну или более молекул CAR. Клетка, экспрессирующая одну или более молекул CAR, может представлять собой иммунную эффекторную клетку, например Т-клетку или NK-клетку. В одном из вариантов осуществления субъект является человеком.
В одном из вариантов осуществления клетка, экспрессирующая молекулу CAR, содержит вектор, который включает последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующей молекулу CAR. В одном из вариантов осуществления вектор выбирают из группы, состоящей из ДНК, РНК, плазмиды, лентивирусного вектора, аденовирусного вектора или ретровирусного вектора. В одном из вариантов осуществления вектор представляет собой лентивирусный вектор. В одном из вариантов осуществления вектор дополнительно содержит промотор. В одном из вариантов осуществления промотор представляет собой промотор EF-1. В одном из вариантов осуществления промотор EF-1 содержит последовательность SEQ ID NO: 100. В одном из вариантов осуществления вектор представляет собой in vitro транскрибируемый вектор, например вектор, который транскрибирует РНК раскрытой в настоящем описании молекулы нуклеиновой кислоты. В одном из вариантов осуществления последовательность нуклеиновой кислоты в in vitro векторе дополнительно содержит поли(А) хвост, например раскрытый в настоящем описании поли(А) хвост, например содержащий около 150 аденозиновых оснований. В одном из вариантов осуществления последовательность нуклеиновой кислоты в in vitro векторе дополнительно содержит 3'UTR, например раскрытый в настоящем описании 3'UTR, например такая последовательность содержит по меньшей мере один повтор 3'UTR, полученной из бета-глобулина человека. В одном из вариантов осуществления последовательность нуклеиновой кислоты в in vitro векторе дополнительно содержит промотор. В одном из вариантов осуществления последовательность нуклеиновой кислоты содержит последовательность T2A.
В одном из вариантов осуществления клетка, экспрессирующая молекулу CAR, представляет собой раскрытую в настоящем описании клетку, например, человеческую Т-клетку или человеческую NK-клетку, например раскрытую в настоящем описании человеческую Т-клетку или раскрытую в настоящем описании человеческую NK-клетку. В одном из вариантов осуществления человеческая Т-клетка представляет собой CD8+ Т-клетку. В одном из вариантов осуществления человеческая Т-клетка представляет собой CD4+ Т-клетку. В одном из вариантов осуществления человеческая Т-клетка представляет собой CD4+/CD8+ Т-клетку. В одном из вариантов осуществления человеческая Т-клетка представляет собой смесь CD8+ и CD4+ Т-клеток. В одном из вариантов осуществления клетка является аутологичной Т-клеткой. В одном из варианте осуществления клетка представляет собой аллогенную Т-клетку. В одном из вариантов осуществления клетка представляет собой Т-клетку, причем Т-клетка является дефицитной по диацилглицерин киназе (DGK). В одном из варианте осуществления клетка представляет собой Т-клетку, причем Т-клетка является дефицитной по Ikaros. В одном из вариантов осуществления клетка представляет собой Т-клетку, причем Т-клетка является дефицитной как по DGK, так и по Ikaros.
В другом варианте осуществления клетка, экспрессирующая молекулу CAR, например раскрытую в настоящем описании, может дополнительно экспрессировать другой агент, например агент, который усиливает активность клетки, экспрессирующей CAR.
В одном из вариантов осуществления способ содержит введение раскрытой в настоящем описании клетки, экспрессирующей CAR, в комбинации с агентом, который усиливает активность клетки, экспрессирующей CAR, причем указанный агент представляет собой цитокин, например IL-7, IL-15, IL-21 или их комбинацию. Цитокин может быть доставлен в комбинации, например, одновременно или сразу после введения клетки, экспрессирующей CAR. Альтернативно, цитокин может быть доставлен через некоторый продолжительный период времени после введения клетки, экспрессирующей CAR, например после оценки ответа у субъекта на клетку, экспрессирующую CAR.
Например, в одном из вариантов осуществления агент, который усиливает активность клетки, экспрессирующей CAR, может быть агентом, который подавляет действие ингибирующей иммунной молекулы. Примеры ингибирующих иммунных молекул включают PD1, PD-L1, CTLA4, TIM3, CEACAM (например, CEACAM-1, CEACAM-3 и/или CEACAM-5), LAG3, VISTA, BTLA, TIGIT, LAIR1, CD160, 2B4 и TGFR бета. В одном из вариантов осуществления агент, который подавляет ингибирующую иммунную молекулу, содержит первый полипептид, например ингибирующую молекулу, связанную со вторым полипептидом, который обеспечивает положительный сигнал в клетке, например раскрытый в настоящем описании внутриклеточный сигнальный домен. В одном из вариантов осуществления агент содержит первый полипептид, например ингибирующую иммунную молекулу, такую как PD1, PD-L1, CTLA4, TIM3, CEACAM (например, CEACAM-1, CEACAM-3 и/или CEACAM-5), LAG3, VISTA, BTLA, TIGIT, LAIR1, CD160, 2B4 или TGFR бета, или фрагмент любого из них (например, по меньшей мере часть внеклеточного домена любого из них), и второй полипептид, который является внутриклеточным сигнальным доменом (например содержащим костимулирующий домен (например 41BB, CD27 или CD28, например, как раскрыто в настоящем описании) и/или первичный сигнальный домен (например, раскрытый в настоящем описании сигнальный домен CD3-дзета). В одном из вариантов осуществления агент содержит первый полипептид PD1 или его фрагмент (например, по меньшей мере часть внеклеточного домена PD1) и второй полипептид внутриклеточного сигнального домена, раскрытый в настоящем описании (например, раскрытый в настоящем описании сигнальный домен CD28 и/или раскрытый в настоящем описании сигнальный домен CD3-дзета).
В одном из вариантов осуществления для лечения рака применяется инфузия лимфоцитов, например инфузия аллогенных лимфоцитов, где инфузия лимфоцитов включает по меньшей мере одну раскрытую в настоящем описании клетку, экспрессирующую CD19 CAR, и необязательно по меньшей мере одну клетку, экспрессирующую CAR, направленную против B-клеточного антигена. В одном из вариантов осуществления для лечения рака применяется инфузия аутологичных лимфоцитов, где инфузия аутологичных лимфоцитов включает по меньшей мере одну клетку, экспрессирующую CD19, и необязательно по меньшей мере одну клетку, экспрессирующую CAR, направленную против B-клеточного антигена.
В одном из вариантов осуществления клетки, экспрессирующие CAR, например Т-клетки, вводят субъекту, которому перед этим были трансплантированы стволовые клетки, например аутологичные стволовые клетки, или субъекту, который получил перед этим дозу мелфалана.
В одном из вариантов осуществления клетки, экспрессирующие молекулу CAR, например раскрытую в настоящем описании молекулу CAR, вводят в комбинации с агентом, который уменьшает один или более побочных эффектов, связанных с введением клеток, экспрессирующих молекулу CAR, или с ингибитором B-клеток, например раскрытым в настоящем описании агентом.
В одном из вариантов осуществления клетки, экспрессирующие молекулу CAR, например раскрытую в настоящем описании молекулу CAR, и ингибитор В-клеток вводят в комбинации с дополнительным агентом, который предназначен для лечения заболевания, связанного с CD19, например раскрытым в настоящем описании дополнительным агентом.
В одном из вариантов осуществления клетки, экспрессирующие молекулу CAR, например раскрытую в настоящем описании молекулу CAR, вводят в дозе и/или режиме дозирования, как раскрыто в настоящем описании.
В одном из вариантов осуществления молекулу CAR вводят в Т-клетки, например, используя in vitro транскрипцию, и субъект (например человек) получает начальное введение клеток, содержащих молекулу CAR, и одно или более последующих введений клеток, содержащих молекулу CAR, где одно или более последующих введений осуществляют менее чем через 15 дней, например, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3 или 2 дня после предыдущего введения. В одном из вариантов осуществления пациент (например, человека) получает в неделю более одного введения клеток, содержащих молекулу CAR, например 2, 3 или 4 введения клеток, содержащих молекулу CAR, в неделю. В одном из вариантов осуществления субъект (например человек) получает в неделю более одного введения клеток, содержащих молекулу CAR (например, 2, 3 или 4 введения в неделю) (также упоминаемых в настоящем описании как цикл), затем следует неделя без введения клеток, содержащих молекулу CAR, после чего субъект получает одно или более дополнительных введений клеток, содержащих молекулу CAR, (например, более одного введения в неделю клеток, содержащих молекулу CAR). В другом варианте осуществления субъект (например человек) получает более одного цикла клеток, содержащих молекулу CAR, а время между каждым циклом составляет менее 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4 или 3 дней. В одном из вариантов осуществления клетки, содержащие молекулу CAR, вводят три раза в неделю регулярно через день. В одном из вариантов осуществления клетки, содержащие молекулу CAR, вводят в течение по меньшей мере двух, трех, четырех, пяти, шести, семи, восьми или более недель.
В одном из вариантов осуществления раскрытая в настоящем описании терапия (например CD20 CAR терапия, CD22 CAR терапия или комбинация ингибитора В-клеток и клеток, экспрессирующих молекулу CD19 CAR, например раскрытую в настоящем описании молекулу CD19 CAR) вводят в качестве первой линии лечения заболевания, например рака, например раскрытого в настоящем описании рака. В другом варианте осуществления раскрытая в настоящем описании терапия (например CD20 CAR терапия, CD22 CAR терапия или комбинация ингибитора В-клеток и клеток, экспрессирующих молекулу CD19 CAR, например раскрытую в настоящем описании молекулу CD19 CAR) вводят в качестве второй, третьей, четвертой линии лечения заболевания, например рака, например раскрытого в настоящем описании рака.
В одном из вариантов осуществления вводят раскрытую в настоящем описании популяцию клеток. В некоторых вариантах осуществления популяцию клеток выделяют или очищают.
В одном из вариантов осуществления способ содержит введение популяции клеток, множество из которых содержат раскрытую в настоящем описании молекулу CAR. В некоторых вариантах осуществления популяция клеток, экспрессирующих CAR, включает смесь клеток, экспрессирующих разные CAR. Например, в одном из вариантов осуществления популяция клеток, экспрессирующих CAR, может включать первую клетку, экспрессирующую CAR, имеющую раскрытый в настоящем описании анти-CD19-связывающий домен, и вторую клетку, экспрессирующую CAR, имеющую другой B-клеточный антигенсвязывающий домен. В вариантах осуществления первая и вторая популяции клеток представляют собой Т-клетки. В вариантах осуществления первая и вторая популяции Т-клеток относятся к одному и тому же изотипу, например, обе являются CD4+ Т-клетками, или обе являются CD8+ Т-клетками. В других вариантах осуществления первая и вторая популяции Т-клеток представляют собой различные изотипы, например, первая популяция содержит CD4+ Т-клетки, а вторая популяция содержит CD8+ Т-клетки. В вариантах осуществления первая и вторая популяции Т-клеток представляют собой типы клеток, описанные в документе WO2012/129514, который включен в настоящее описание во всей своей полноте в виде ссылки. В качестве другого примера, популяция клеток может содержать один тип клеток, который экспрессирует как CAR, имеющий раскрытый в настоящем описании анти-CD19-связывающий домен, так и CAR, имеющий другой В-клеточный антигенсвязывающий домен. В качестве другого примера, популяция клеток может содержать один тип клеток, который экспрессирует CAR, имеющий два или более (например, 2, 3, 4 или 5) В-клеточных антигенсвязывающих домена, например, является биспецифическим CAR, как раскрыто в настоящем описании. В качестве другого примера, популяция клеток, экспрессирующих CAR, может включать первую клетку, экспрессирующую CAR, которая включают анти-CD19-связывающий домен, например как раскрыто в настоящем описании, и вторую клетку, экспрессирующую CAR, которая включают антигенсвязывающий домен к мишени, отличной от CD19 (например, к CD10, CD20, CD22, CD34, CD123, FLT-3, ROR1, CD79b, CD179b, CD79a или мезотелину). В одном из вариантов осуществления популяция клеток, экспрессирующих CAR, включает, например, первую клетку, экспрессирующую CAR, которая включают первичный внутриклеточный сигнальный домен, и вторую тип клетку, экспрессирующую CAR, которая включают вторичный сигнальный домен. В одном из вариантов осуществления популяция клеток, экспрессирующих CAR, включает, например, первую клетку, экспрессирующую CAR, которая включают первый вторичный сигнальный домен, и вторую клетку, экспрессирующую CAR, которая включают вторичный сигнальный домен, отличный от первого вторичного сигнального домена.
В качестве примера, когда первый ингибитор B-клеток является клеткой, экспрессирующей CD19 CAR, а второй ингибитор B-клеток является клеткой, экспрессирующей CD10 CAR, первый CAR и второй CAR могут экспрессироваться одним и тем же типом клеток или разными типами клеток. Например, в некоторых вариантах осуществления клетка, экспрессирующая CD19 CAR, представляет собой CD4+ Т-клетку, а клетка, экспрессирующая CD10 CAR, представляет собой CD8+ Т-клетку, или клетка, экспрессирующая CD19 CAR, представляет собой CD8+ Т-клетку, а клетка, экспрессирующая CD10 CAR, представляет собой CD4+ Т-клетку. В других вариантах осуществления клетка, экспрессирующая CD19 CAR, представляет собой Т-клетку, а клетка, экспрессирующая CD10 CAR, представляет собой NK-клетку, или клетка, экспрессирующая CD19 CAR, является NK-клеткой, а клетка, экспрессирующая CD10 CAR, представляет собой Т-клетку. В других вариантах осуществления обе клетки, клетка, экспрессирующая CD19 CAR, и клетка, экспрессирующая CD10 CAR, являются либо NK-клетками, либо T-клетками, например обе являются либо CD4+ Т-клетками, либо CD8+ Т-клетками. В других вариантах осуществления одна клетка экспрессирует CD19 CAR и CD10 CAR, и эта клетка представляет собой, например, NK-клетку или Т-клетку, такую как CD4+ Т-клетка или CD8+ Т-клетка. Первый CAR и второй CAR могут содержать одни и те же или разные внутриклеточные сигнальные домены. Например, в некоторых вариантах осуществления CD19 CAR содержит сигнальный домен CD3-дзета, а CD10 CAR содержит костимулирующий домен, например костимулирующий домен 41BB, CD27 или CD28, в то время как в некоторых вариантах осуществления CD19 CAR содержит костимулирующий домен, например костимулирующий домен 41BB, CD27 или CD28, а CD10 CAR содержит сигнальный домен CD3-дзета. В других вариантах осуществления каждый из CD19 CAR и CD10 CAR содержат первичные сигнальные домены одного и того типа, например, сигнальный домен CD3-дзета, при этом CD19 CAR и CD10 CAR содержат разные костимулирующие домены, например: (1) CD19 CAR содержит костимулирующий домен 41BB, а CD10 CAR содержит другой костимулирующий домен, например костимулирующий домен CD27, (2) CD19 CAR содержит костимулирующий домен CD27, а CD10 CAR содержит другой костимулирующий домен, например костимулирующий домен 41BB, (3) CD19 CAR содержит костимулирующий домен 41BB, а CD10 CAR содержит костимулирующий домен CD28, (4) CD19 CAR содержит костимулирующий домен CD28, а CD10 CAR содержит другой костимулирующий домен, например костимулирующий домен 41BB, (5) CD19 CAR содержит костимулирующий домен CD27, а CD10 CAR содержит костимулирующий домен CD28, или (6) CD19 CAR содержит костимулирующий домен CD28, а CD10 CAR содержит костимулирующий домен CD27. В другом варианте осуществления клетка содержит CAR, который содержит как домен, связывающий антиген CD19, так и домен, связывающий антиген CD10, например биспецифическое антитело.
В качестве другого примера, когда первый ингибитор В-клеток является клеткой, экспрессирующей CD19 CAR, а второй ингибитор B-клеток является клеткой, экспрессирующей CD20 CAR, первый CAR и второй CAR могут экспрессироваться одним и тем же типом клеток или разными типами клеток. Например, в некоторых вариантах осуществления клетка, экспрессирующая CD19 CAR, представляет собой CD4+ Т-клетку, а клетка, экспрессирующая CD20 CAR, представляет собой CD8+ Т-клетку, или клетка, экспрессирующая CD19 CAR, представляет собой CD8+ Т-клетку, а клетка, экспрессирующая CD20 CAR, представляет собой CD4+ Т-клетку. В других вариантах осуществления клетка, экспрессирующая CD19 CAR, представляет собой Т-клетку, а клетка, экспрессирующая CD20 CAR, представляет собой NK-клетку, или клетка, экспрессирующая CD19 CAR, представляет собой NK-клетку, а клетка, экспрессирующая CD20 CAR, представляет собой Т-клетку. В других вариантах осуществления обе клетки, клетка, экспрессирующая CD19 CAR, и клетка, экспрессирующая CD20 CAR, являются либо NK-клетками, либо T-клетками, например обе являются либо CD4+ Т-клетками, либо CD8+ Т-клетками. В других вариантах осуществления одна клетка экспрессирует CD19 CAR и CD20 CAR, и эта клетка представляет собой, например, NK-клетку или Т-клетку, такую как CD4+ Т-клетка или CD8+ Т-клетка. Первый CAR и второй CAR могут содержать одни и те же или разные внутриклеточные сигнальные домены. Например, в некоторых вариантах осуществления CD19 CAR содержит сигнальный домен CD3-дзета, а CD20 CAR содержит костимулирующий домен, например костимулирующий домен 41BB, CD27 или CD28, тогда как в некоторых вариантах осуществления CD19 CAR содержит костимулирующий домен, например костимулирующий домен 41BB, CD27 или CD28, а CD20 CAR содержит сигнальный домен CD3-дзета. В других вариантах осуществления каждый из CD19 CAR и CD20 CAR содержит первичные сигнальные домены одного и того же типа, например сигнальный домен CD3-дзета, при этом CD19 CAR и CD20 CAR содержат разные костимулирующие домены, например: (1) CD19 CAR содержит костимулирующий домен 41BB, а CD20 CAR содержит другой костимулирующий домен, например костимулирующий домен CD27, (2) CD19 CAR содержит костимулирующий домен CD27, а CD20 CAR содержит другой костимулирующий домен, например костимулирующий домен 41BB, (3) CD19 CAR содержит костимулирующий домен 41ВB, а CD20 CAR содержит костимулирующий домен CD28, (4) CD19 CAR содержит костимулирующий домен CD28, а CD20 CAR содержит другой костимулирующий домен, например костимулирующий домен 41BB, (5) CD19 CAR содержит костимулирующий домен CD27, а CD20 CAR содержит костимулирующий домен CD28 или (6) CD19 CAR содержит костимулирующий домен CD28, а CD20 CAR содержит костимулирующий домен CD27. В другом варианте осуществления клетка содержит CAR, который содержит как домен, связывающий антиген CD19, так и домен, связывающий антиген CD20, например биспецифическое антитело.
В качестве другого примера, когда первый ингибитор В-клеток является клеткой, экспрессирующей CD19 CAR, а второй ингибитор B-клеток является клеткой, экспрессирующей CD22 CAR, первый CAR и второй CAR могут экспрессироваться одним и тем же типом клеток или разными типами клеток. Например, в некоторых вариантах осуществления клетка, экспрессирующая CD19 CAR, представляет собой CD4+ Т-клетку, а клетка, экспрессирующая CD22 CAR, представляет собой CD8+ Т-клетку, или клетка, экспрессирующая CD19 CAR, представляет собой CD8+ Т-клетку, а клетка, экспрессирующая CD22 CAR, представляет собой CD4+ Т-клетку. В других вариантах осуществления клетка, экспрессирующая CD19 CAR, представляет собой Т-клетку, а клетка, экспрессирующая CD22 CAR, представляет собой NK-клетку, или клетка, экспрессирующая CD19 CAR, представляет собой NK-клетку, а клетка, экспрессирующая CD22 CAR, представляет собой Т-клетку. В других вариантах осуществления обе клетки, клетка, экспрессирующая CD19 CAR, и клетка, экспрессирующая CD22 CAR, являются либо NK-клетками, либо T-клетками, например обе являются либо CD4+ Т-клетками, либо CD8+ Т-клетками. В других вариантах осуществления одна клетка экспрессирует CD19 CAR и CD22 CAR, и эта клетка представляет собой, например, NK-клетку или Т-клетку, такую как CD4+ Т-клетка или CD8+ Т-клетка. Первый CAR и второй CAR могут содержать одни и те же или разные внутриклеточные сигнальные домены. Например, в некоторых вариантах осуществления CD19 CAR содержит сигнальный домен CD3-дзета, а CD22 CAR содержит костимулирующий домен, например костимулирующий домен 41BB, CD27 или CD28, тогда как в некоторых вариантах осуществления CD19 CAR содержит костимулирующий домен, например костимулирующий домен 41BB, CD27 или CD28, а CD22 CAR содержит сигнальный домен CD3-дзета. В других вариантах осуществления каждый из CD19 CAR и CD22 CAR содержат первичные сигнальные домены одного и того же типа, например, сигнальный домен CD3-дзета, при этом CD19 CAR и CD22 CAR содержат разные костимулирующие домены, например: (1) CD19 CAR содержит костимулирующий домен 41ВB, а CD22 CAR содержит другой костимулирующий домен, например костимулирующий домен CD27, (2) CD19 CAR содержит костимулирующий домен CD27, а CD22 CAR содержит другой костимулирующий домен, например костимулирующий домен 41BB, (3) CD19 CAR содержит костимулирующий домен 41BB, а CD22 CAR содержит костимулирующий домен CD28, (4) CD19 CAR содержит костимулирующий домен CD28, а CD22 CAR содержит другой костимулирующий домен, например костимулирующий домен 41BB, (5) CD19 CAR содержит костимулирующий домен CD27, а CD22 CAR содержит костимулирующий домен CD28, или (6) CD19 CAR содержит костимулирующий домен CD28, а CD22 CAR содержит костимулирующий домен CD27. В другом варианте осуществления клетка содержит CAR, который содержит как домен, связывающий антиген CD19, так и домен, связывающий антиген CD22, например биспецифическое антитело.
В качестве другого примера, когда первый ингибитор В-клеток является клеткой, экспрессирующей CD19 CAR, а второй ингибитор B-клеток является клеткой, экспрессирующей CD34 CAR, первый CAR и второй CAR могут экспрессироваться одним и тем же типом клеток или разными типами клеток. Например, в некоторых вариантах осуществления клетка, экспрессирующая CD19 CAR, представляет собой CD4+ Т-клетку, а клетка, экспрессирующая CD34 CAR, представляет собой CD8+ Т-клетку, или клетка, экспрессирующая CD19 CAR, представляет собой CD8+ Т-клетку, а клетка, экспрессирующая CD34 CAR, представляет собой CD4+ Т-клетку. В других вариантах осуществления клетка, экспрессирующая CD19 CAR, представляет собой Т-клетку, а клетка, экспрессирующая CD34 CAR, представляет собой NK-клетку, или клетка, экспрессирующая CD19 CAR, представляет собой NK-клетку, а клетка, экспрессирующая CD34 CAR, представляет собой Т-клетку. В других вариантах осуществления обе клетки, клетка, экспрессирующая CD19 CAR, и клетка, экспрессирующая CD34 CAR, являются либо NK-клетками, либо T-клетками, например обе являются либо CD4+ Т-клетками, либо CD8+ Т-клетками. В других вариантах осуществления одна клетка экспрессирует CD19 CAR и CD34 CAR, и эта клетка представляет собой, например, NK-клетку или Т-клетку, такую как CD4+ Т-клетка или CD8+ Т-клетка. Первый CAR и второй CAR могут содержать одни и те же или разные внутриклеточные сигнальные домены. Например, в некоторых вариантах осуществления CD19 CAR содержит сигнальный домен CD3-дзета, а CD34 CAR содержит костимулирующий домен, например костимулирующий домен 41BB, CD27 или CD28, тогда как в некоторых вариантах осуществления CD19 CAR содержит костимулирующий домен, например костимулирующий домен 41BB, CD27 или CD28, а CD34 CAR содержит сигнальный домен CD3-дзета. В других вариантах осуществления каждый из CD19 CAR и CD34 CAR содержат первичные сигнальные домены одного и того же типа, например, сигнальный домен CD3-дзета, при этом CD19 CAR и CD34 CAR содержат разные костимулирующие домены, например: (1) CD19 CAR содержит костимулирующий домен 41BВ, а CD34 CAR содержит другой костимулирующий домен, например костимулирующий домен CD27, (2) CD19 CAR содержит костимулирующий домен CD27, а CD34 CAR содержит другой костимулирующий домен, например костимулирующий домен 41BB, (3) CD19 CAR содержит костимулирующий домен 41BB, а CD34 CAR содержит костимулирующий домен CD28, (4) CD19 CAR содержит костимулирующий домен CD28, а CD34 CAR содержит другой костимулирующий домен, например костимулирующий домен 41BB, (5) CD19 CAR содержит костимулирующий домен CD27, а CD34 CAR содержит костимулирующий домен CD28, или (6) CD19 CAR содержит костимулирующий домен CD28, а CD34 CAR содержит костимулирующий домен CD27. В другом варианте осуществления клетка содержит CAR, который содержит как домен, связывающий антиген CD19, так и домен, связывающий антиген CD34, например биспецифическое антитело.
В качестве другого примера, когда первый ингибитор В-клеток является клеткой, экспрессирующей CD19 CAR, а второй ингибитор B-клеток является клеткой, экспрессирующей CD123 CAR, первый CAR и второй CAR могут экспрессироваться одним и тем же типом клеток или разными типами клеток. Например, в некоторых вариантах осуществления клетка, экспрессирующая CD19 CAR, представляет собой CD4+ Т-клетку, а клетка, экспрессирующая CD123 CAR, представляет собой CD8+ Т-клетку, или клетка, экспрессирующая CD19 CAR, представляет собой CD8+ Т-клетку, а клетка, экспрессирующая CD123 CAR, представляет собой CD4+ Т-клетку. В других вариантах осуществления клетка, экспрессирующая CD19 CAR, представляет собой Т-клетку, а клетка, экспрессирующая CD123 CAR, представляет собой NK-клетку, или клетка, экспрессирующая CD19 CAR, представляет собой NK-клетку, а клетка, экспрессирующая CD123 CAR, представляет собой Т-клетку. В других вариантах осуществления обе клетки, клетка, экспрессирующая CD19 CAR, и клетка, экспрессирующая CD123 CAR, являются либо NK-клетками, либо T-клетками, например обе являются либо CD4+ Т-клетками, либо CD8+ Т-клетками. В других вариантах осуществления одна клетка экспрессирует CD19 CAR и CD123 CAR, и эта клетка представляет собой, например, NK-клетку или Т-клетку, такую как CD4+ Т-клетка или CD8+ Т-клетка. Первый CAR и второй CAR могут содержать одни и те же или разные внутриклеточные сигнальные домены. Например, в некоторых вариантах осуществления CD19 CAR содержит сигнальный домен CD3-дзета, а CD123 CAR содержит костимулирующий домен, например костимулирующий домен 41BB, CD27 или CD28, тогда как в некоторых вариантах осуществления CD19 CAR содержит костимулирующий домен, например костимулирующий домен 41BB, CD27 или CD28, а CD123 CAR содержит сигнальный домен CD3-дзета. В других вариантах осуществления каждый из CD19 CAR и CD123 CAR содержат первичные сигнальные домены одного и того же типа, например, сигнальный домен CD3-дзета, при этом CD19 CAR и CD123 CAR содержат разные костимулирующие домены, например: (1) CD19 CAR содержит костимулирующий домен 41BВ, а CD123 CAR содержит другой костимулирующий домен, например костимулирующий домен CD27, (2) CD19 CAR содержит костимулирующий домен CD27, а CD123 CAR содержит другой костимулирующий домен, например костимулирующий домен 41BB, (3) CD19 CAR содержит костимулирующий домен 41BB, а CD123 CAR содержит костимулирующий домен CD28, (4) CD19 CAR содержит костимулирующий домен CD28, а CD123 CAR содержит другой костимулирующий домен, например костимулирующий домен 41BB, (5) CD19 CAR содержит костимулирующий домен CD27, а CD123 CAR содержит костимулирующий домен CD28, или (6) CD19 CAR содержит костимулирующий домен CD28, а CD123 CAR содержит костимулирующий домен CD27. В другом варианте осуществления клетка содержит CAR, который содержит как домен, связывающий антиген CD19, так и домен, связывающий антиген CD123, например биспецифическое антитело.
В качестве другого примера, когда первый ингибитор В-клеток является клеткой, экспрессирующей CD19 CAR, а второй ингибитор B-клеток является клеткой, экспрессирующей FLT-3 CAR, первый CAR и второй CAR могут экспрессироваться одним и тем же типом клеток или разными типами клеток. Например, в некоторых вариантах осуществления клетка, экспрессирующая CD19 CAR, представляет собой CD4+ Т-клетку, а клетка, экспрессирующая FLT-3 CAR, представляет собой CD8+ Т-клетку, или клетка, экспрессирующая CD19 CAR, представляет собой CD8+ Т-клетку, а клетка, экспрессирующая FLT-3 CAR, представляет собой CD4+ Т-клетку. В других вариантах осуществления клетка, экспрессирующая CD19 CAR, представляет собой Т-клетку, а клетка, экспрессирующая FLT-3 CAR, представляет собой NK-клетку, или клетка, экспрессирующая CD19 CAR, представляет собой NK-клетку, а клетка, экспрессирующая FLT-3 CAR, представляет собой Т-клетку. В других вариантах осуществления обе клетки, клетка, экспрессирующая CD19 CAR, и клетка, экспрессирующая FLT-3 CAR, являются либо NK-клетками, либо T-клетками, например обе являются либо CD4+ Т-клетками, либо CD8+ Т-клетками. В других вариантах осуществления одна клетка экспрессирует CD19 CAR и FLT-3 CAR, и эта клетка представляет собой, например, NK-клетку или Т-клетку, такую как CD4+ Т-клетка или CD8+ Т-клетка. Первый CAR и второй CAR могут содержать одни и те же или разные внутриклеточные сигнальные домены. Например, в некоторых вариантах осуществления CD19 CAR содержит сигнальный домен CD3-дзета, а FLT-3 CAR содержит костимулирующий домен, например костимулирующий домен 41BB, CD27 или CD28, тогда как в некоторых вариантах осуществления CD19 CAR содержит костимулирующий домен, например костимулирующий домен 41BB, CD27 или CD28, а FLT-3 CAR содержит сигнальный домен CD3-дзета. В других вариантах осуществления каждый из CD19 CAR и FLT-3 CAR содержат первичные сигнальные домены одного и того же типа, например, сигнальный домен CD3-дзета, при этом CD19 CAR и FLT-3 CAR содержат разные костимулирующие домены, например: (1) CD19 CAR содержит костимулирующий домен 41BВ, а FLT-3 CAR содержит другой костимулирующий домен, например костимулирующий домен CD27, (2) CD19 CAR содержит костимулирующий домен CD27, а FLT-3 CAR содержит другой костимулирующий домен, например костимулирующий домен 41BB, (3) CD19 CAR содержит костимулирующий домен 41BB, а FLT-3 CAR содержит костимулирующий домен CD28, (4) CD19 CAR содержит костимулирующий домен CD28, а FLT-3 CAR содержит другой костимулирующий домен, например костимулирующий домен 41BB, (5) CD19 CAR содержит костимулирующий домен CD27, а FLT-3 CAR содержит костимулирующий домен CD28, или (6) CD19 CAR содержит костимулирующий домен CD28, а FLT-3 CAR содержит костимулирующий домен CD27. В другом варианте осуществления клетка содержит CAR, который содержит как домен, связывающий антиген CD19, так и домен, связывающий антиген FLT-3, например биспецифическое антитело.
В качестве другого примера, когда первый ингибитор В-клеток является клеткой, экспрессирующей CD19 CAR, а второй ингибитор B-клеток является клеткой, экспрессирующей ROR1 CAR, первый CAR и второй CAR могут экспрессироваться одним и тем же типом клеток или разными типами клеток. Например, в некоторых вариантах осуществления клетка, экспрессирующая CD19 CAR, представляет собой CD4+ Т-клетку, а клетка, экспрессирующая ROR1 CAR, представляет собой CD8+ Т-клетку, или клетка, экспрессирующая CD19 CAR, представляет собой CD8+ Т-клетку, а клетка, экспрессирующая ROR1 CAR, представляет собой CD4+ Т-клетку. В других вариантах осуществления клетка, экспрессирующая CD19 CAR, представляет собой Т-клетку, а клетка, экспрессирующая ROR1 CAR, представляет собой NK-клетку, или клетка, экспрессирующая CD19 CAR, представляет собой NK-клетку, а клетка, экспрессирующая ROR1 CAR, представляет собой Т-клетку. В других вариантах осуществления обе клетки, клетка, экспрессирующая CD19 CAR, и клетка, экспрессирующая ROR1 CAR, являются либо NK-клетками, либо T-клетками, например обе являются либо CD4+ Т-клетками, либо CD8+ Т-клетками. В других вариантах осуществления одна клетка экспрессирует CD19 CAR и ROR1 CAR, и эта клетка представляет собой, например, NK-клетку или Т-клетку, такую как CD4+ Т-клетка или CD8+ Т-клетка. Первый CAR и второй CAR могут содержать одни и те же или разные внутриклеточные сигнальные домены. Например, в некоторых вариантах осуществления CD19 CAR содержит сигнальный домен CD3-дзета, а ROR1 CAR содержит костимулирующий домен, например костимулирующий домен 41BB, CD27 или CD28, тогда как в некоторых вариантах осуществления CD19 CAR содержит костимулирующий домен, например костимулирующий домен 41BB, CD27 или CD28, а ROR1 CAR содержит сигнальный домен CD3-дзета. В других вариантах осуществления каждый из CD19 CAR и ROR1 CAR содержат первичные сигнальные домены одного и того же типа, например сигнальный домен CD3-дзета, при этом CD19 CAR и ROR1 CAR содержат разные костимулирующие домены, например: (1) CD19 CAR содержит костимулирующий домен 41BВ, а ROR1 CAR содержит другой костимулирующий домен, например костимулирующий домен CD27, (2) CD19 CAR содержит костимулирующий домен CD27, а ROR1 CAR содержит другой костимулирующий домен, например костимулирующий домен 41BB, (3) CD19 CAR содержит костимулирующий домен 41BB, а ROR1 CAR содержит костимулирующий домен CD28, (4) CD19 CAR содержит костимулирующий домен CD28, а ROR1 CAR содержит другой костимулирующий домен, например костимулирующий домен 41BB, (5) CD19 CAR содержит костимулирующий домен CD27, а ROR1 CAR содержит костимулирующий домен CD28, или (6) CD19 CAR содержит костимулирующий домен CD28, а ROR1 CAR содержит костимулирующий домен CD27. В другом варианте осуществления клетка содержит CAR, который содержит как домен, связывающий антиген CD19, так и домен, связывающий антиген ROR1, например биспецифическое антитело.
В более общем случае, когда первый ингибитор В-клеток содержит CD19 CAR, и существует второй ингибитор В-клеток, например, который содержит второй CAR, то первый CAR и второй ингибитор B-клеток могут экспрессироваться одним и тем же типом клеток или разными типами клеток. Например, в некоторых вариантах осуществления клетка, экспрессирующая CD19 CAR, представляет собой CD4+ Т-клетку, а клетка, экспрессирующая второй ингибитор В-клеток, представляет собой CD8+ Т-клетку, или клетка, экспрессирующая CD19 CAR, представляет собой CD8+ Т-клетку, а клетка, экспрессирующая второй ингибитор В-клеток, представляет собой CD4+ Т-клетку. В других вариантах осуществления клетка, экспрессирующая CD19 CAR, представляет собой Т-клетку, а клетка, экспрессирующая второй ингибитор В-клеток, представляет собой NK-клетку, или клетка, экспрессирующая CD19 CAR, представляет собой NK-клетку, а клетка, экспрессирующая второй ингибитор В-клеток, представляет собой Т-клетку. В других вариантах осуществления клетка, экспрессирующая CD19 CAR, и клетка, экспрессирующая второй ингибитор В-клеток, обе являются либо NK-клетками, либо T-клетками, например обе являются либо CD4+ Т-клетками, либо CD8+ Т-клетками. В других вариантах осуществления одна клетка экспрессирует CD19 CAR и второй ингибитор В-клеток, и эта клетка представляет собой, например, NK-клетку или Т-клетку, такую как CD4+ Т-клетка или CD8+ Т-клетка. Первый CAR и второй CAR могут содержать одни и те же или разные внутриклеточные сигнальные домены. Например, в некоторых вариантах осуществления CD19 CAR содержит сигнальный домен CD3-дзета, а второй ингибитор В-клеток (или CAR) содержит могут костимулирующий домен, например костимулирующий домен 41BB, CD27 или CD28, тогда как в некоторых вариантах осуществления CD19 CAR содержит костимулирующий домен, например костимулирующий домен 41BB, CD27 или CD28, а второй ингибитор В-клеток (или второй CAR) содержит сигнальный домен CD3-дзета. В других вариантах осуществления каждый из CD19 CAR и второй ингибитор В-клеток (или второй CAR) содержат первичные сигнальные домены одного и того же типа, например, сигнальный домен CD3-дзета, при этом CD19 CAR и второй ингибитор В-клеток содержат разные костимулирующие домены, например: (1) CD19 CAR содержит костимулирующий домен 41BВ, а второй ингибитор В-клеток (или второй CAR) содержит другой костимулирующий домен, например костимулирующий домен CD27, (2) CD19 CAR содержит костимулирующий домен CD27, а второй ингибитор В-клеток (или второй CAR) содержит другой костимулирующий домен, например костимулирующий домен 41BB, (3) CD19 CAR содержит костимулирующий домен 41BB, а второй ингибитор В-клеток (или второй CAR) содержит костимулирующий домен CD28, (4) CD19 CAR содержит костимулирующий домен CD28, а второй ингибитор В-клеток (или второй CAR) содержит другой костимулирующий домен, например костимулирующий домен 41BB, (5) CD19 CAR содержит костимулирующий домен CD27, а второй ингибитор В-клеток (или второй CAR) содержит костимулирующий домен CD28, или (6) CD19 CAR содержит костимулирующий домен CD28, а второй ингибитор В-клеток (или второй CAR) содержит костимулирующий домен CD27. В другом варианте осуществления клетка содержит CAR, который содержит как домен, связывающий антиген CD19, так и антигенсвязывающий домен, направленный на второй антиген, например биспецифическое антитело.
В одном из вариантов осуществления костимулирующий домен 4-1BB содержит последовательность SEQ ID NO: 16. В одном из вариантов осуществления костимулирующий домен 4-1BB содержит аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере одну, две или три модификации (например, замены), но не более 20, 10 или 5 модификаций (например, замен) аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 16, или последовательность, имеющую 95-99% идентичности с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 16. В одном из вариантов осуществления костимулирующий домен 4-1BB кодируется нуклеотидной последовательностью SEQ ID NO: 60 или последовательностью, имеющей 95-99% идентичности с ней.
В одном из вариантов осуществления костимулирующий домен CD27 содержит последовательность SEQ ID NO: 16. В одном из вариантов осуществления костимулирующий домен CD27 содержит аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере одну, две или три модификации (например, замены), но не более 20, 10 или 5 модификаций (например, замен) аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 16, или последовательность, имеющую 95-99% идентичности с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 16. В одном из вариантов осуществления костимулирующий домен CD27 кодируется нуклеотидной последовательностью SEQ ID NO: 17 или последовательностью, имеющей 95-99% идентичности с ней.
В одном из вариантов осуществления костимулирующий домен CD28 содержит последовательность SEQ ID NO: 1317. В одном из вариантов осуществления костимулирующий домен CD28 содержит аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере одну, две или три модификации (например, замены), но не более 20, 10 или 5 модификаций (например, замен) аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 1317, или последовательность, имеющую 95-99% идентичности с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 1317. В одном из вариантов осуществления костимулирующий домен CD28 кодируется нуклеотидной последовательностью SEQ ID NO: 1318 или последовательностью, имеющей 95-99% идентичности с ней.
В одном из вариантов осуществления костимулирующий домен ICOS дикого типа содержит последовательность SEQ ID NO: 1319. В одном из вариантов осуществления костимулирующий домен ICOS дикого типа содержит аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере одну, две или три модификации (например, замены), но не более 20, 10 или 5 модификаций (например, замен) аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 1319, или последовательность, имеющую 95-99% идентичности с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 1319. В одном из вариантов осуществления костимулирующий домен ICOS дикого типа кодируется нуклеотидной последовательностью SEQ ID NO: 1320 или последовательностью, имеющей 95-99% идентичности с ней.
В одном из вариантов осуществления костимулирующий домен Y-F мутантного ICOS содержит последовательность SEQ ID NO: 1321. В одном из вариантов осуществления костимулирующий домен Y-F мутантного ICOS содержит аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере одну, две или три модификации (например, замены), но не более 20, 10 или 5 модификаций (например, замен) аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 1321, или последовательность, имеющую 95-99% идентичности с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 1321. В одном из вариантов осуществления костимулирующий домен Y-F мутантного ICOS кодируется последовательностью нуклеиновой кислоты, имеющей 95-99% идентичности с последовательностью нуклеиновой кислоты SEQ ID NO: 1320 (где SEQ ID NO: 1320 кодирует ICOS дикого типа).
В вариантах осуществления первичный сигнальный домен содержит функциональный сигнальный домен CD3-дзета. В вариантах осуществления функциональный сигнальный домен CD3-дзета содержит SEQ ID NO: 17 (мутантный CD3-дзета) или SEQ ID NO: 43 (CD3-дзета дикого типа человека).
В одном из вариантов осуществления способ содержит введение популяции клеток, в которой по меньшей мере одна клетка в популяции экспрессирует CAR, например, имеющий раскрытый в настоящем описании анти-CD19 домен, и агента, который усиливает активность клеток, экспрессирующих CAR, например, второй клетки, экспрессирующей агент, который усиливает активность клеток, экспрессирующих CAR. Например, в одном из вариантов осуществления этот агент может представлять собой агент, который подавляет действие ингибирующей иммунной молекулы. Примеры ингибирующих иммунных молекул включают PD1, PD-L1, CTLA4, TIM3, CEACAM (например, CEACAM-1, CEACAM-3 и/или CEACAM-5), LAG3, VISTA, BTLA, TIGIT, LAIR1, CD160, 2B4 и TGFR бета. В одном из вариантов осуществления агент, который подавляет ингибирующую иммунную молекулу, содержит первый полипептид, например ингибирующую молекулу, связанную со вторым полипептидом, который обеспечивает положительный сигнал в клетке, например раскрытый в настоящем описании внутриклеточный сигнальный домен. В одном из вариантов осуществления агент содержит первый полипептид, например ингибирующую иммунную молекулу, такую как PD1, PD-L1, CTLA4, TIM3, CEACAM (например, CEACAM-1, CEACAM-3 и/или CEACAM-5), LAG3, VISTA, BTLA, TIGIT, LAIR1, CD160, 2B4 или TGFR бета, или фрагмент любого из них (например, по меньшей мере часть внеклеточного домена любого из них), и второй полипептид, который является раскрытым в настоящем описании внутриклеточным сигнальным доменом (например, содержащим костимулирующий домен (например, 41BB, CD27 или CD28, например как раскрыто в настоящем описании) и/или первичный сигнальный домен (например раскрытый в настоящем описании сигнальный домен CD3-дзета). В одном из вариантов осуществления агент содержит первый полипептид PD1 или его фрагмент (например, по меньшей мере часть внеклеточного домена PD1) и второй полипептид раскрытого в настоящем описании внутриклеточного сигнального домена, (например, раскрытого в настоящем описании сигнального домена CD28 и/или раскрытого в настоящем описании сигнального домена CD3-дзета).
В одном из вариантов осуществления ингибитор В-клеток содержит ингибитор одного или более из: CD10, CD19, CD20, CD22, CD34, FLT-3 или ROR1. В одном из вариантов осуществления ингибитор В-клеток содержит эффективное количество одной или более клеток, которые экспрессируют молекулу CAR, которая связывает один или более из: CD10, CD20, CD22, CD34, FLT-3, ROR1, CD79b, CD179b или CD79a. В одном из вариантов осуществления ингибитор В-клеток содержит CD123 CAR. В одном из вариантов осуществления ингибитор В-клеток содержит одну или более клеток, экспрессирующих молекулу CAR, которая связывает CD123. В одном из вариантов осуществления данное заболевание представляет собой CD19-отрицательный рак, например, CD19-отрицательный рецидивный рак. В варианте осуществления клетку, экспрессирующую CD19 CAR, вводят одновременно, до или после введения одного или более ингибиторов В-клеток.
В одном из вариантов осуществления способ дополнительно содержит введение ингибитора CD19, например, клетки экспрессирующей CD19 CAR. В одном из вариантов осуществления ингибитор CD19 содержит CD19 CAR, а ингибитор В-клеток содержит CD123 CAR. В одном из вариантов осуществления CD19 CAR или CD123 CAR содержит разделенный внутриклеточный сигнальный домен такой, что полная активация клетки, например популяции иммунных эффекторных клеток, происходит, когда оба, CD19 CAR и CD123 CAR, связываются с клеткой-мишенью, например, целевой CD19+ CD123+ клеткой (например, B-ALL бластной клеткой), по сравнению с активацией, когда CD19 CAR и CD123 CAR связываются с клеткой-мишенью, экспрессирующей один из CD19 или CD123 (например, гемопоэтической стволовой клеткой). В одном из вариантов осуществления CD123 CAR содержит сигнальный домен 4-1BB, а CD19 CAR содержит сигнальный домен CD3-дзета. В одном из вариантов осуществления CD123 CAR содержит костимулирующий домен, например сигнальный домен 4-1BB, а CD19 CAR содержит первичный сигнальный домен, например сигнальный домен CD3-дзета. В одном из вариантов осуществления CD123 CAR содержит первичный сигнальный домен, например сигнальный домен CD3-дзета, а CD19 CAR содержит костимулирующий домен, например сигнальный домен 4-1BB. В одном из вариантов осуществления ингибитор В-клеток содержит CAR (например CAR, направленный против CD10, CD20, CD22, CD34, CD123, FLT-3, ROR1, CD79b, CD179b или CD79a), который содержит костимулирующий домен, а CD19 CAR содержит первичный сигнальный домен. В одном из вариантов осуществления ингибитор В-клеток содержит CAR (например, CAR, направленный против CD10, CD20, CD22, CD34, CD123, FLT-3, ROR1, CD79b, CD179b или CD79a), который содержит первичный сигнальный домен, а CD19 CAR содержит костимулирующий домен. В одном из вариантов осуществления ингибитор В-клеток содержит одну или более клеток, экспрессирующих молекулу CAR, которая связывает CD123, причем клетки, экспрессирующие CD19 CAR, вводят одновременно с ингибитором В-клеток. В одном из вариантов осуществления CD123 CAR содержит сигнальный домен 4-1BB, а CD19 CAR содержит сигнальный домен CD3-дзета.
В одном из вариантов осуществления способ дополнительно содержит трансплантацию млекопитающему клеток, например гемопоэтических стволовых клеток или костного мозга.
В другом аспекте изобретение относится к раскрытой в настоящем описании клетке, экспрессирующей молекулу CAR, например молекуле CD19 CAR, для использования в качестве лекарственного средства в комбинации с ингибитором В-клеток, например раскрытым в настоящем описании ингибитором В-клеток. В другом аспекте изобретение относится к раскрытому в настоящем описании ингибитору В-клеток для использования в качестве лекарственного средства в комбинации с клеткой, экспрессирующей молекулу CAR, например раскрытую в настоящем описании молекулу CD19 CAR.
В другом аспекте изобретение относится к раскрытой в настоящем описании клетке, экспрессирующей молекулу CAR, например молекулу CD19 CAR, для использования в комбинации с ингибитором В-клеток, например раскрытым в настоящем описании ингибитором В-клеток, в лечении заболевания, при котором наблюдается экспрессия CD19. В другом аспекте изобретение относится к раскрытому в настоящем описании ингибитору В-клеток для использования в комбинации с раскрытой в настоящем описании клеткой, экспрессирующей молекулу CAR, например, молекулу CD19 CAR, в лечении заболевания, при котором наблюдается экспрессия CD19. В другом аспекте изобретение относится к раскрытой в настоящем описании клетке, экспрессирующей молекулу CAR, например, молекулу CD19 CAR, для использования в комбинации с ингибитором В-клеток, например раскрытым в настоящем описании ингибитором В-клеток, в лечении рака, например раскрытого в настоящем описании рака.
В одном из вариантов осуществления способ содержит введение популяции клеток, в которой по меньшей мере одна клетка в популяции экспрессируют раскрытый в настоящем описании терапевтический агент (например, CD20 CAR, CD22 CAR или CAR, имеющий раскрытый в настоящем описании анти-CD19 домен, в комбинации с ингибитором B-клеток) и агента, который усиливает активность клеток, экспрессирующих CAR, где агент представляет собой цитокин, например IL-7, IL-15, IL-21 или их комбинацию. Цитокин может быть доставлен в комбинации, например, одновременно или сразу после введения клетки(клеток), экспрессирующей CAR. Альтернативно, цитокин может быть доставлен через некоторый продолжительный промежуток времени после введения клетки(клеток), экспрессирующей CAR, например, после оценки ответа у субъекта на введение клетки(клеток), экспрессирующей CAR. Также предлагаются соответствующие композиции для применения и способы получения лекарственного средства.
В одном из вариантов осуществления раскрытые в настоящем описании клетки (например, клетки, экспрессирующие молекулу CD20 CAR, клетки, экспрессирующие молекулу CD22 CAR, или клетки, экспрессирующие молекулу CD19 CAR, например раскрытую в настоящем описании молекулу CD19 CAR, комбинацию с ингибитором В-клеток) вводят в комбинации с агентом, который повышает эффективность клетки, экспрессирующей молекулу CAR, или одного из ингибиторов, например раскрытым в настоящем описании агентом.
В одном из вариантов осуществления раскрытые в настоящем описании клетки (например, клетки, экспрессирующие молекулу CD20 CAR, клетки, экспрессирующие молекулу CD22 CAR, или молекулу, экспрессирующую CD19 CAR, например раскрытую в настоящем описании молекулу CD19 CAR, в комбинации с ингибитором В-клеток) вводят в комбинации с агентом, который ослабляет один или более побочных эффектов, связанных с введением клетки, экспрессирующей молекулу CAR, или одного из ингибиторов, например раскрытым в настоящем описании агентом.
В одном из вариантов осуществления клетки, экспрессирующие молекулу CD19 CAR, например раскрытую в настоящем описании молекулу CD19 CAR, вводят в комбинации с ингибитором B-клеток и агентом, который лечит лимфому Ходжкина, например раскрытым в настоящем описании агентом.
В некоторых аспектах раскрытия представлен способ лечения пациента без ответа, пациента с частичным ответом или пациента с рецидивом на ингибитор CD19, например терапевтический агент CD19 CAR, где способ лечения содержит введение пациенту ингибитора В-клеток, например раскрытого в настоящем описании ингибитора В-клеток, например ингибитора одного или более (например, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или всех) CD10, CD20, CD22, CD34, CD123, FLT-3, ROR1, CD79b, CD179b или CD79a. В вариантах осуществления ингибитор В-клеток представляет собой клетку, экспрессирующую CAR (например, Т-клетку или NK-клетку), которая является ингибитором одного или более (например, 2, 3, 4, 5, 6 или всех) CD10, CD20, CD22, CD34, CD123, FLT-3 или ROR1. В вариантах осуществления пациент имеет или идентифицирован как имеющий CD19-отрицательную раковую клетку и раковую клетку, которая является положительной по отношению к одному или более (например, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, или всем) CD10, CD20, CD22, CD34, CD123, FLT-3, ROR1, CD79b, CD179b или CD79a. В вариантах осуществления способ дополнительно содержит введение пациенту ингибитора В-клеток, по отношению к которому раковая клетка является положительной, например, ингибитора одного или более (например, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или всех) CD10, CD20, CD22, CD34, CD123, FLT-3, ROR1, CD79b, CD179b или CD79a, по отношению к которым раковая клетка является положительной. В вариантах осуществления способ дополнительно содержит один или оба этапа определения, содержит ли пациент CD19-отрицательную раковую клетку, и определения, содержит ли пациент раковую клетку, которая является положительной по отношению к одному или более (например, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или всем) CD10, CD20, CD22, CD34, CD123, FLT-3, ROR1, CD79b, CD179b или CD79a. В вариантах осуществления субъект имеет или идентифицирован как имеющий популяцию опухолевых или раковых клеток, которые по результатам теста являются отрицательными по отношению к экспрессии CD19, измеренной по интенсивности связывания с анти-CD19 антителом, например антителом с той же специфичностью, характерной для любой из молекул CAR, приведенной в таблице 2 или таблице 3.
В другом аспекте изобретение относится к композиции, содержащей клетку, экспрессирующую молекулу химерного антигенного рецептора (CAR), которая связывает CD19, в комбинации с ингибитором В-клеток, например, ингибитором В-клеток, выбранным из ингибитора CD10, CD19, CD20, CD22, CD34, CD123, FLT-3, ROR1, CD79b, CD179b или CD79a или их комбинации. Клетка, экспрессирующая CAR, и ингибитор B-клеток могут присутствовать в виде единичной дозы или в виде двух или более дозированных форм.
В одном из вариантов осуществления композиция представляет собой фармацевтически приемлемую композицию.
В вариантах осуществления раскрытые в настоящем описании композиции (например, нуклеиновые кислоты, векторы или клетки) предназначены для использования в качестве лекарственного средства.
В вариантах осуществления раскрытые в настоящем описании композиции используются для лечения заболевания, связанного с экспрессией В-клеточного антигена (например, CD19), например, лейкемии или В-клеточной лимфомы.
ИНГИБИТОРЫ CD19
В вариантах осуществления ингибитор CD19 представляет собой малую молекулу, антитело, фрагмент антитела или клеточную терапию.
В некоторых вариантах осуществления ингибитор CD19 (например, клеточная терапия или антитело) вводят в комбинации или присутствуют в композиции вместе с ингибитором В-клеток, например, одним или более ингибиторами CD10, CD19, CD20, CD22, CD34, CD123, FLT-3, ROR1, CD79b, CD179b или CD79a.
В одном из вариантов осуществления клетка экспрессирует молекулу CAR, содержащую анти-CD19-связывающий домен (например, мышиное или гуманизированное антитело или фрагмент антитела, который специфически связывается с CD19), трансмембранный домен и внутриклеточный сигнальный домен (например, внутриклеточный сигнальный домен, содержащий костимулирующий домен и/или первичный сигнальный домен). В одном из вариантов осуществления CAR содержит антитело или фрагмент антитела, который включает раскрытый в настоящем описании анти-CD19-связывающий домен (например, мышиное или гуманизированное антитело или фрагмент антитела, который специфически связывается с CD19, как раскрыто в настоящем описании), раскрытый в настоящем описании трансмембранный домен и раскрытый в настоящем описании внутриклеточный сигнальный домен (например внутриклеточный сигнальный домен, содержащий костимулирующий домен и/или первичный сигнальный домен, раскрытый в настоящем описании).
В одном из вариантов осуществления молекула CAR содержит анти-CD19-связывающий домен, содержащий одну или более (например, все три) из: определяющей комплементарность области 1 легкой цепи (LC CDR1), определяющей комплементарность области 2 легкой цепи (LC CDR2) и определяющей комплементарность области 3 легкой цепи (LC CDR3) раскрытого в настоящем описании анти-CD19-связывающего домена, и одну или более (например, всех три) из: определяющей комплементарность области 1 тяжелой цепи (HC CDR1), определяющей комплементарность области 2 тяжелой цепи (HC CDR2) и определяющей комплементарность области 3 тяжелой цепи (HC CDR3) раскрытого в настоящем описании анти-CD19-связывающего домена, например анти-CD19-связывающего домена, содержащего одну или более, например все три, LC-CDR и одну или более, например все три, HC CDR. В одном из вариантов осуществления анти-CD19-связывающий домен содержит одну или более (например, все три) из: определяющей комплементарность области 1 тяжелой цепи (HC CDR1), определяющей комплементарность области 2 цепи тяжелой цепи (HC CDR2) и определяющей комплементарность области 3 тяжелой цепи (HC CDR3) раскрытого в настоящем описании анти-CD19-связывающего домена, например анти-CD19-связывающий домен имеет две вариабельные области тяжелой цепи, каждая из которых содержит раскрытые в настоящем описании HC CDR1, HC CDR2 и HC CDR3. В одном из вариантов осуществления связывающий домен анти-CD19 содержит раскрытую в настоящем описании (например, в таблице 3) вариабельную область мышиной легкой цепи и/или раскрытую в настоящем описании (например, в таблице 3) вариабельную область мышиной тяжелой цепи. В одном из вариантов осуществления анти-CD19-связывающий домен представляет собой scFv, содержащий мышиную легкую цепь и мышиную тяжелую цепь аминокислотной последовательности, приведенной в таблице 3. В одном из вариантов осуществления анти-CD19-связывающий домен (например, scFv) содержит: вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере одну, две или три модификации (например, замены), но не более 30, 20 или 10 модификаций (например, замен) аминокислотной последовательности вариабельной области легкой цепи, представленной в таблице 3, или последовательность, имеющую 95-99% идентичности с аминокислотной последовательностью, представленной в таблице 3; и/или вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере одну, две или три модификации (например, замены), но не более 30, 20 или 10 модификаций (например, замен) аминокислотной последовательности вариабельной области тяжелой цепи, представленной в таблице 3, или последовательность, имеющую 95-99% идентичности с аминокислотной последовательностью, представленной в таблице 3. В одном из вариантов осуществления анти-CD19-связывающий домен содержит последовательность SEQ ID NO: 59 или последовательность, имеющую 95-99% идентичности с ней. В одном из вариантов осуществления анти-CD19-связывающий домен представляет собой scFv, а вариабельная область легкой цепи, содержащая раскрытую в настоящем описании, например в таблице 3, аминокислотную последовательность, присоединена к вариабельной области тяжелой цепи, содержащей раскрытую в настоящем описании аминокислотную последовательность, например в таблице 3, через линкер, например раскрытый в настоящем описании линкер. В одном из вариантов осуществления анти-CD19-связывающий домен включает (Gly4-Ser)n-линкер, где n равно 1, 2, 3, 4, 5 или 6, например, 3 или 4 (SEQ ID NO: 53). Вариабельная область легкой цепи и вариабельная область тяжелой цепи scFv могут находиться, например, в любой из следующих ориентаций: вариабельная область легкой цепи-линкер-вариабельная область тяжелой цепи или вариабельная область тяжелой цепи-линкер-вариабельная область легкой цепи.
В одном из вариантов осуществления молекула CAR содержит гуманизированный анти-CD19-связывающий домен, который включает одну или более (например, все три) из: определяющей комплементарность области 1 легкой цепи (LC CDR1), определяющей комплементарность области 2 легкой цепи (LC CDR2) и определяющей комплементарность области 3 легкой цепи (LC CDR3) раскрытого в настоящем описании гуманизированного анти-CD19-связывающего домена, и одну или более (например, все три) из: определяющей комплементарность области 1 тяжелой цепи (HC CDR1), определяющей комплементарность области 2 тяжелой цепи (HC CDR2) и определяющей комплементарность области 3 тяжелой цепи (HC CDR3) раскрытого в настоящем описании гуманизированного анти-CD19-связывающего домена, например гуманизированного анти-CD19-связывающего домена, содержащего одну или более, например все три, LCR CD и одну или более, например все три, HC CDR. В одном из вариантов осуществления гуманизированный анти-CD19-связывающий домен содержит по меньшей мере HC CDR2. В одном из вариантов осуществления гуманизированный анти-CD19-связывающий домен содержит одну или более (например, все три) из: определяющей комплементарность области 1 тяжелой цепи (HC CDR1), определяющей комплементарность области 2 тяжелой цепи (HC CDR2) и определяющей комплементарность области 3 тяжелой цепи (HC CDR3) раскрытого в настоящем описании гуманизированного анти-CD19-связывающего домена, например, гуманизированный анти-CD19-связывающий домен имеет две вариабельные области тяжелой цепи, каждая из которых содержит раскрытые в настоящем описании HC CDR1, HC CDR2 и HC CDR3. В одном из вариантов осуществления гуманизированный анти-CD19-связывающий домен содержит по меньшей мере HC CDR2. В одном из вариантов осуществления вариабельная область легкой цепи содержит одну, две, три или все четыре каркасные области последовательности зародышевой линии VK3_L25. В одном из вариантов осуществления вариабельная область легкой цепи имеет модификацию (например, замену, например замену одной или более аминокислот, находящихся в соответствующем положении в вариабельной области мышиной легкой цепи SEQ ID NO: 58, например замену в одном или более положениях 71 и 87). В одном из вариантов осуществления вариабельная область тяжелой цепи содержит одну, две, три или все четыре каркасные области последовательности зародышевой линии VH4_4-59. В одном из вариантов осуществления вариабельная область тяжелой цепи имеет модификацию (например, замену, например замену одной или более аминокислот, находящихся в соответствующем положении в вариабельной области мышиной тяжелой цепи SEQ ID NO: 58, например замену в одном или более положениях 71, 73 и 78). В одном из вариантов осуществления гуманизированный анти-CD19-связывающий домен содержит раскрытую в настоящем описании (например, в таблице 2) вариабельную область легкой цепи и/или раскрытую в настоящем описании (например, в таблице 2) вариабельную область тяжелой цепи. В одном из вариантов осуществления гуманизированный анти-CD19-связывающий домен представляет собой scFv, содержащий легкую цепь и тяжелую цепь аминокислотной последовательности из таблицы 2. В одном из вариантов осуществления гуманизированный анти-CD19-связывающий домен (например, scFv) содержит: вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере одну, две или три модификации (например, замены), но не более 30, 20 или 10 модификаций (например, замен) аминокислотной последовательности вариабельной области легкой цепи, представленной в таблице 2, или последовательность, имеющую 95-99% идентичности с аминокислотной последовательностью, представленной в таблице 2; и/или вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере одну, две или три модификации (например, замены), но не более 30, 20 или 10 модификаций (например, замен) аминокислотной последовательности вариабельной области тяжелой цепи, представленной в таблице 2, или последовательность, имеющую 95-99% идентичности с аминокислотной последовательностью, представленной в таблице 2. В одном из вариантов осуществления гуманизированный анти-CD19-связывающий домен содержит последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5, SEQ ID NO: 6, SEQ ID NO: 7, SEQ ID NO: 8, SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 11 и SEQ ID NO: 12, или последовательность, имеющую 95-99% идентичности с ними. В одном из вариантов осуществления гуманизированный анти-CD19-связывающий домен представляет собой scFv, и вариабельная область легкой цепи, содержащая раскрытую в настоящем описании, например в таблице 2, аминокислотную последовательность, присоединена к вариабельной области тяжелой цепи, содержащей раскрытую в настоящем описании, например в таблице 2, аминокислотную последовательность, через линкер, например раскрытый в настоящем описании линкер. В одном из вариантов осуществления гуманизированный анти-CD19-связывающий домен включает (Gly4-Ser)n-линкер, где n равно 1, 2, 3, 4, 5 или 6, например, 3 или 4 (SEQ ID NO: 53). Вариабельная область легкой цепи и вариабельная область тяжелой цепи scFv могут находиться, например, в любой из следующих ориентаций: вариабельная область легкой цепи-линкер-вариабельная область тяжелой цепи или вариабельная область тяжелой цепи-линкер-вариабельная область легкой цепи.
В одном из вариантов осуществления молекула CAR содержит анти-CD19-связывающий домен, который включает одну или более (например, 2, 3, 4, 5 или 6) из: LC CDR1, LC CDR2, LC CDR3, HC CDR1, HC CDR2 и HC CDR3 из конструкций, приведенных в таблицах 4 и 5, например, murine_CART19, humanized_CART19 a, humanized_CART19 b или humanized_CART19 c.
В одном из вариантов осуществления молекула CAR содержит лидерную последовательность, например раскрытую в настоящем описании лидерную последовательность, например лидерную последовательность SEQ ID NO: 13 или последовательность, имеющую 95-99% идентичности с ней; раскрытый в настоящем описании анти-CD19-связывающий домен, например анти-CD19-связывающий домен, содержащий раскрытые в настоящем описании LC CDR1, LC CDR2, LC CDR3, HC CDR1, HC CDR2 и HC CDR3, например мышиный анти-CD19-связывающий домен, приведенный в таблице 3, гуманизированный анти-CD19-связывающий домен, приведенный в таблице 2, или последовательность, имеющую 95-99% идентичности с ней; шарнирную область, например, раскрытую в настоящем описании шарнирную область, например шарнирную область SEQ ID NO: 14 или последовательности, имеющей 95-99% идентичности с ней; трансмембранный домен, например, раскрытый в настоящем описании трансмембранный домен, например трансмембранный домен, имеющий последовательность SEQ ID NO: 15 или последовательность, имеющую 95-99% идентичности с ней; внутриклеточный сигнальный домен, например раскрытый в настоящем описании внутриклеточный сигнальный домен (например внутриклеточный сигнальный домен, содержащий костимулирующий домен и/или первичный сигнальный домен). В одном из вариантов осуществления внутриклеточный сигнальный домен содержит костимулирующий домен, например раскрытый в настоящем описании костимулирующий домен, например, костимулирующий домен 4-1BB, имеющий последовательность SEQ ID NO: 16 или SEQ ID NO: 51 или последовательность, имеющую 95-99% идентичности с ними, и/или первичный сигнальный домен, например, раскрытый в настоящем описании первичный сигнальный домен, например стимулирующий домен CD3-дзета, имеющий последовательность SEQ ID NO: 17 или SEQ ID NO: 43 или последовательность, имеющую 95-99% идентичности с ними.
В одном из вариантов осуществления молекула CAR содержит (например, состоит из) аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 58, SEQ ID NO: 31, SEQ ID NO: 32, SEQ ID NO: 33, SEQ ID NO: 34, SEQ ID NO: ID NO: 35, SEQ ID NO: 36, SEQ ID NO: 37, SEQ ID NO: 38, SEQ ID NO: 39, SEQ ID NO: 40, SEQ ID NO: 41 или SEQ ID NO: 42 или аминокислотную последовательность, имеющую, по меньшей мере, одну, две, три, четыре, пять, 10, 15, 20 или 30 модификаций (например, замен), но не более 60, 50 или 40 модификаций (например, замен) аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 58, SEQ ID NO: 31, SEQ ID NO: 32, SEQ ID NO: 33, SEQ ID NO: 34, SEQ ID NO: 35, SEQ ID NO: 36, SEQ ID NO: 37, SEQ ID NO: 38, SEQ ID NO: 39, SEQ ID NO: 40, SEQ ID NO: 41 или SEQ ID NO: 42 или аминокислотную последовательность, имеющую 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичности с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 58, SEQ ID NO: 31, SEQ ID NO: 32, SEQ ID NO: 33, SEQ ID NO: 34, SEQ ID NO: 35, SEQ ID NO: 36, SEQ ID NO: 37, SEQ ID NO: 38, SEQ ID NO: 39, SEQ ID NO: 40, SEQ ID NO: 41 или SEQ ID NO: 42.
Настоящее изобретение в целом, в некоторых аспектах, относится к использованию клеток, например Т-клеток или природных клеток-киллеров (NK), созданных для экспрессии CAR, в комбинации с одним или более ингибиторами В-клеток для лечения заболевания, связанного с экспрессией белка кластера дифференцировки 19 (CD19). В некоторых вариантах осуществления ингибитор В-клеток является ингибитором одного или более из: CD10, CD19, CD20, CD22, CD34, CD123, FLT-3, ROR1, CD79b, CD179b или CD79a.
В некоторых вариантах осуществления ингибитор CD19 содержит молекулу антитела, например раскрытую в настоящем описании молекулу антитела, имеющую раскрытую в настоящем описании CD19-связывающую последовательность. Например, молекула антитела может содержать CDR или VH и VL, приведенные в любой из таблиц 2, 3, 4 и 5, или гомологичные им последовательности, например, имеющие 95-99% идентичности с ними. Молекула антитела может содержать CD19-связывающую область, имеющую последовательность, описанную в этом разделе, например в контексте CAR.
В вариантах осуществления ингибитор В-клеток выбирают из ингибирующей нуклеиновой кислоты, растворимого лиганда, антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, CAR или клетки, экспрессирующей CAR, которая связывается с одним или более B-клеточными антигенами, например одним или более из: CD10, CD19, CD20, CD22, CD34, CD123, FLT-3, ROR1, CD79b, CD179b или CD79a.
CD20-СВЯЗЫВАЮЩИЕ ДОМЕНЫ И ИНГИБИТОРЫ CD20
В некоторых аспектах настоящего раскрытия представлен ингибитор CD20 или CD20-связывающий домен, например раскрытые в настоящем описании ингибитор CD20 или CD20-связывающий домен. В раскрытии также представлена нуклеиновая кислота, кодирующая CD20-связывающий домен, например, кодирующая CAR, содержащий CD20-связывающий домен. Композиция также может содержать второй агент, например, клетку, экспрессирующую анти-CD19 CAR или CD19-связывающий домен. Агенты могут быть, например, кодированы одной нуклеиновой кислотой или различными нуклеиновыми кислотами.
В некоторых аспектах ингибитор CD20 или CD20-связывающий домен вводят в виде монотерапии. В некоторых аспектах ингибитор CD20 или CD20-связывающий домен вводят в комбинации со вторым агентом, таким как клетка, экспрессирующая анти-CD19 CAR.
Ингибитор CD20 может представлять собой, например, малую молекулу, антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, CAR или клетку, экспрессирующую CAR. В одном из вариантов осуществления ингибитор CD20 представляет собой анти-CD20 антитело или его фрагмент. В одном из вариантов осуществления антитело является моноспецифическим антителом, а в другом варианте осуществления антитело является биспецифическим антителом. В одном из вариантов осуществления ингибитор CD20 представляет собой химерное мышиное/человеческое моноклональное антитело, например ритуксимаб. В одном из вариантов осуществления ингибитор CD20 представляет собой человеческое моноклональное антитело, такое как офатумумаб. В одном из вариантов осуществления ингибитор CD20 представляет собой гуманизированное антитело, такое как окрелизумаб, велтузумаб, обинутузумаб, окаратузумаб или PRO131921 (Genentech). В одном из вариантов осуществления ингибитор CD20 представляет собой слитый белок, содержащий часть анти-CD20-антитела, такую как TRU-015 (Trubion Pharmaceuticals).
В одном из вариантов осуществления ингибитор CD20 представляет собой клетку, экспрессирующую анти-CD20, например CD20 CART, или NK-клетку, экспрессирующую CD20.
В некоторых вариантах осуществления CD20 CAR содержит необязательную лидерную последовательность (например, необязательную раскрытую в настоящем описании лидерную последовательность), внеклеточный антигенсвязывающий домен, шарнир (например, раскрытый в настоящем описании шарнир), трансмембранный домен (например, раскрытый в настоящем описании трансмембранный домен) и внутриклеточный стимулирующий домен (например, раскрытый в настоящем описании внутриклеточный стимулирующий домен). В одном из вариантов осуществления иллюстративная конструкция CD20 CAR содержит необязательную лидерную последовательность (например, раскрытую в настоящем описании лидерную последовательность), внеклеточный антигенсвязывающий домен, шарнир, трансмембранный домен, внутриклеточный костимулирующий домен (например, раскрытый в настоящем описании внутриклеточный костимулирующий домен) и внутриклеточный стимулирующий домен.
В одном из вариантов осуществления CD20-связывающий домен содержит одну или более (например, все три) из: определяющей комплементарность области 1 легкой цепи (LC CDR1), определяющей комплементарность области 2 легкой цепи (LC CDR2) и определяющей комплементарность области 3 легкой цепи (LC CDR3) раскрытого в настоящем описании CD20-связывающего домена, и/или одну или более (например, всех три) из: определяющей комплементарность области 1 тяжелой цепи (HC CDR1), определяющей комплементарность области 2 тяжелой цепи (HC CDR2) и определяющей комплементарность области 3 тяжелой цепи (HC CDR3) раскрытого в настоящем описании CD20-связывающего домена, например CD20-связывающего домена, содержащего одну или более, например все три, LC-CDR и одну или более, например все три, HC CDR. Эти CDR могут быть, например, CDR, представленными в таблицах 12A, 12B и/или таблице 13. В одном из вариантов осуществления CD20-связывающий домен содержит одну или более (например, все три) из: определяющей комплементарность области 1 тяжелой цепи (HC CDR1), определяющей комплементарность области 2 цепи тяжелой цепи (HC CDR2) и определяющей комплементарность области 3 тяжелой цепи (HC CDR3) раскрытого в настоящем описании CD20-связывающего домена, например CD20-связывающий домен имеет две вариабельные области тяжелой цепи, каждая из которых содержит раскрытые в настоящем описании HC CDR1, HC CDR2 и HC CDR3. В одном из вариантов осуществления CD20-связывающий домен содержит раскрытую в настоящем описании (например, в таблице 15А или 15В) вариабельную область легкой цепи и/или раскрытую в настоящем описании (например, в таблице 14А или 14В) вариабельную область тяжелой цепи. В одном из вариантов осуществления CD20-связывающий домен содержит раскрытую в настоящем описании (например, в таблице 14А или 14В) вариабельную область тяжелой цепи, например по меньшей мере две раскрытые в настоящем описании (например, в таблице 14А или 14В) вариабельные области тяжелой цепи. В одном из вариантов осуществления CD20-связывающий домен представляет собой scFv, содержащий легкую цепь и тяжелую цепь аминокислотной последовательности из таблицы 14А или 14В, или 15А или 15В. В одном из вариантов осуществления CD20-связывающий домен (например, scFv) содержит: вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере одну, две или три модификации (например, замены), но не более 30, 20 или 10 модификаций (например, замен) аминокислотной последовательности вариабельной области легкой цепи, представленной в таблице 15А или 15В, или последовательность, имеющую 95-99% идентичности с аминокислотной последовательностью, представленной в таблице 15А или 15В; и/или вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере одну, две или три модификации (например, замены), но не более 30, 20 или 10 модификаций (например, замен) аминокислотной последовательности вариабельной области тяжелой цепи, представленной в таблице 14А или 14В, или последовательность, имеющую 95-99% идентичности с аминокислотной последовательностью, представленной в таблице 14А или 14В. CD20-связывающий домен может быть частью, например, молекулы антитела или молекулы CAR.
В одном из вариантов осуществления молекула CAR содержит анти-CD20-связывающий домен, который включает одну или более (например, 2, 3, 4, 5 или 6) LC CDR1, LC CDR2, LC CDR3, HC CDR1, HC CDR2 и HC CDR3 конструкций из таблиц 12А, 12В и/или 13, например, CAR20-1, CAR20-2, CAR20-3, CAR20-4, CAR20-5, CAR20-6, CAR20-7, CAR20-8, CAR20-9, CAR20-10, CAR20-11, CAR20-12, CAR20-13, CAR20-14, CAR20-15 или CAR20-16.
В одном из вариантов осуществления молекула CAR содержит анти-CD22-связывающий домен, который включает VL и/или VH конструкции из таблиц 14A или 14B и 15A или 15B, например CAR20-1, CAR20-2, CAR20-3, CAR20 -4, CAR20-5, CAR20-6, CAR20-7, CAR20-8, CAR20-9, CAR20-10, CAR20-11, CAR20-12, CAR20-13, CAR20-14, CAR20-15 или CAR20-16.
Перед CD20-scFv может находиться необязательная лидерная последовательность, такая как приведенная в SEQ ID NO: 13, а после scFv может следовать необязательная шарнирная последовательность, такая как приведенная в SEQ ID NO: 14 или SEQ ID NO: 45, или SEQ ID NO: 47, или SEQ ID NO: 49, трансмембранный участок, такой как представленный в SEQ ID NO: 15, внутриклеточный сигнальный домен, который включает SEQ ID NO: 16 или SEQ ID NO: 51, и последовательность CD3-дзета, которая включает SEQ ID NO: 17 или SEQ ID NO: ID NO: 43, например, при этом домены являются смежными и находятся внутри одной рамки считывания, образуя один слитый белок.
Другие варианты осуществления включают нуклеотидную последовательность, которая кодирует любой полипептид из таблиц 11A-15B. Другие варианты осуществления включают нуклеотидную последовательность, которая кодирует любой полипептид из таблиц 11A-15B, и каждый из доменов SEQ ID NO: 13, 14, 15, 16, 17 и, необязательно, 51.
В одном из вариантов осуществления для CD20-связывающего домена характерны конкретные особые функциональные признаки или свойства антитела или фрагмента антитела. Например, в одном из вариантов осуществления часть композиции CAR по изобретению, которая содержит антигенсвязывающий домен, специфически связывает человеческий CD20 или его фрагмент.
В одном из вариантов осуществления CD20-связывающий домен представляет собой фрагмент, например, одноцепочечный вариабельный фрагмент (scFv). В одном из вариантов осуществления CD20-связывающий домен представляет собой Fv, Fab, (Fab')2 или бифункциональное (например, биспецифическое) гибридное антитело (например, Lanzavecchia et al., Eur. J. Immunol. 17, 105 (1987)). В одном из аспектов антитела и их фрагменты по изобретению связывают белок CD20 или его фрагмент со сродством, характерным для дикого типа, или усиленным сродством. В некоторых случаях человеческий scFv может быть получен из дисплейной библиотеки.
В одном из вариантов осуществления CD20-связывающий домен, например scFv, содержит по меньшей мере одну мутацию такую, что мутированный scFv обеспечивает улучшенную стабильность конструкции CART20. В другом варианте осуществления CD20-связывающий домен, например scFv, содержит по меньшей мере 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 мутаций, возникающих, например, в процессе гуманизации, таких, что мутированный scFv обеспечивает улучшенную стабильность конструкции CART20.
В некоторых вариантах осуществления ингибитор CD20 содержит молекулу антитела, например раскрытую в настоящем описании молекулу антитела, имеющую раскрытую в настоящем описании CD20-связывающую последовательность. Например, молекула антитела может содержать CDR или VH и VL, приведенные в любой из таблиц 11А-15В, или гомологичные им последовательности, например, имеющие 95-99% идентичности с ними. Молекула антитела может содержать CD20-связывающую область, имеющую последовательность, описанную в этом разделе, например в контексте CAR.
В одном из аспектов настоящего раскрытия представлена популяция клеток, экспрессирующих CAR, например CART клеток, содержащая смесь клеток, экспрессирующих CD19 CAR и CD20 CAR. Например, в одном из вариантов осуществления популяция CART клеток может включать первую клетку, экспрессирующую CD19 CAR, и вторую клетку, экспрессирующую CD20 CAR.
В некоторых аспектах раскрытый в настоящем описании связывающий домен или молекула антитела связывает один и тот же (или, по существу, один и тот же) эпитоп или эпитоп, перекрывающийся (или по существу перекрывающийся) с эпитопом второй молекулы антитела к CD20, причем вторая молекула антитела представляет собой раскрытую в настоящем описании молекулу антитела, например, молекулу антитела, выбранную из таблиц 11А-15В. В некоторых вариантах осуществления раскрытый в настоящем описании связывающий домен или молекула антитела конкурирует за связывание и/или связывает один и тот же (или, по существу, один и тот же) эпитоп или эпитоп, перекрывающийся (или по существу перекрывающийся) с эпитопом второй молекулы антитела к CD20, причем вторая молекула антитела представляет собой раскрытую в настоящем описании молекулу антитела, например молекулу антитела, выбранную из таблиц 11А-15В, например, как определено способами, описанными в примере 25. В некоторых вариантах осуществления бипаратопный CD20-связывающий домен связывает первый эпитоп, например эпитоп, связанный молекулой антитела, выбранной из таблиц 11А-15В, и бипаратопный связывающий домен также связывает второй эпитоп, например, второй эпитоп, связанный молекулой антитела, выбранной из таблиц 11А-15В. В некоторых аспектах настоящее изобретение относится к способу лечения, содержащему введение первого CD20-связывающего домена, который связывает первый эпитоп, например эпитоп, связанный молекулой антитела, выбранной из таблиц 11А-15В, и второй CD20-связывающий домен, который связывает второй эпитоп, например, второй эпитоп, связанный молекулой антитела, выбранной из таблиц 11А-15В. В некоторых вариантах осуществления CD20-связывающие домены являются частью молекул CAR, например экспрессируемых клеткой, экспрессирующей CAR.
CD22-СВЯЗЫВАЮЩИЕ ДОМЕНЫ И ИНГИБИТОРЫ CD22
В некоторых аспектах настоящего раскрытия представлен ингибитор CD22 или CD22-связывающий домен, например раскрытые в настоящем описании ингибитор CD22 или CD22-связывающий домен. В раскрытии также представлена нуклеиновая кислота, кодирующая CD22-связывающий домен, например, кодирующая CAR, содержащий CD22-связывающий домен. Композиция также может содержать второй агент, например, клетку, экспрессирующую анти-CD19 CAR или CD19-связывающий домен. Агенты могут быть, например, кодированы одной нуклеиновой кислотой или различными нуклеиновыми кислотами.
В некоторых аспектах ингибитор CD22 или CD22-связывающий домен вводят в виде монотерапии. В некоторых аспектах ингибитор CD22 или CD22-связывающий домен вводят в комбинации со вторым агентом, таким как клетка, экспрессирующая анти-CD19 CAR.
Ингибитор CD22 может представлять собой, например, малую молекулу, антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, CAR или клетку, экспрессирующую CAR. В одном из вариантов осуществления ингибитор CD22 представляет собой анти-CD22 антитело или его фрагмент. В одном из вариантов осуществления антитело является моноспецифическим антителом, а в другом варианте осуществления антитело является биспецифическим антителом. В одном из вариантов осуществления антитело представляет собой моноспецифическое антитело, необязательно конъюгированное со вторым агентом, таким как химиотерапевтическое средство. Например, в варианте осуществления антитело представляет собой конъюгат анти-CD22 моноклональное антитело-MMAE (например, DCDT2980S). В одном из вариантов осуществления антитело представляет собой scFv анти-CD22 антитела, например scFv антитела RFB4. Этот scFv может быть слит с полной молекулой или фрагментом экзотоксина-A Pseudomonas (например, BL22). В одном из вариантов осуществления антитело представляет собой гуманизированное моноклональное анти-CD22 антитело (например, эпратузумаб). В одном из вариантов осуществления антитело или его фрагмент содержит Fv-часть анти-CD22 антитела, которая необязательно ковалентно связана с полной молекулой экзотоксина-A Pseudomonas или ее фрагментом (например, фрагментом 38 кДа) (например, моксетумомаб пасудотокс). В одном из вариантов осуществления анти-CD22 антитело представляет собой биспецифическое анти-CD19/CD22 антитело, необязательно конъюгированное с токсином. Например, в одном из вариантов осуществления анти-CD22 антитело содержит анти-CD19/CD22 биспецифическую часть (например, два scFv-лиганда, распознающих человеческие CD19 и CD22), необязательно связанную с полной молекулой или частью дифтерийного токсина (DT), например, первыми 389 аминокислотами дифтерийного токсина (DT), DT 390, например лиганд-направленного токсина, такого как DT2219ARL. В другом варианте осуществления биспецифическая часть (например, анти-CD19/анти-CD22) связана с токсином, таким как дегликозилированная А-цепь рицина (например, Комботокс).
В одном из вариантов осуществления ингибитор CD22 представляет собой клетку, экспрессирующую анти-CD22, например CD22 CART, или NK-клетку, экспрессирующую CD22.
В одном из аспектов настоящего раскрытия представлена популяция клеток, экспрессирующих CAR, например CART клеток, содержащая смесь клеток, экспрессирующих CD19 CAR и CD22 CAR. Например, в одном из вариантов осуществления популяция CART клеток может включать первую клетку, экспрессирующую CD19 CAR, и вторую клетку, экспрессирующую CD22 CAR. В качестве другого примера, популяция CAR Т-клеток может включать одну популяцию, экспрессирующую более одного, например, 2, 3, 4, 5 или 6 или более, CAR, например CD19 CAR и CD22 CAR.
В некоторых вариантах осуществления CD22 CAR содержит необязательную лидерную последовательность (например, необязательную раскрытую в настоящем описании лидерную последовательность), внеклеточный антигенсвязывающий домен, шарнир (например, раскрытый в настоящем описании шарнир), трансмембранный домен (например, раскрытый в настоящем описании трансмембранный домен) и внутриклеточный стимулирующий домен (например, раскрытый в настоящем описании внутриклеточный стимулирующий домен). В одном из вариантов осуществления иллюстративная конструкция CD22 CAR содержит необязательную лидерную последовательность (например, раскрытую в настоящем описании лидерную последовательность), внеклеточный антигенсвязывающий домен, шарнир, трансмембранный домен, внутриклеточный костимулирующий домен (например, раскрытый в настоящем описании внутриклеточный костимулирующий домен) и внутриклеточный стимулирующий домен.
В одном из вариантов осуществления CD22-связывающий домен содержит одну или более (например, все три) из: определяющей комплементарность области 1 легкой цепи (LC CDR1), определяющей комплементарность области 2 легкой цепи (LC CDR2) и определяющей комплементарность области 3 легкой цепи (LC CDR3) раскрытого в настоящем описании анти-CD22-связывающего домена, и одну или более (например, всех три) из: определяющей комплементарность области 1 тяжелой цепи (HC CDR1), определяющей комплементарность области 2 тяжелой цепи (HC CDR2) и определяющей комплементарность области 3 тяжелой цепи (HC CDR3) раскрытого в настоящем описании анти-CD22-связывающего домена, например анти-CD22-связывающего домена, содержащего одну или более, например все три, LC CDR и одну или более, например все три, HC CDR. Эти CDR могут быть, например, одной или более CDR из таблиц 7A, 7B, 7C, 8A и/или 8B. В одном из вариантов осуществления анти-CD22-связывающий домен содержит одну или более (например, все три) из: определяющей комплементарность области 1 тяжелой цепи (HC CDR1), определяющей комплементарность области 2 цепи тяжелой цепи (HC CDR2) и определяющей комплементарность области 3 тяжелой цепи (HC CDR3) раскрытого в настоящем описании анти-CD22-связывающего домена, например анти-CD22-связывающий домен имеет две вариабельные области тяжелой цепи, каждая из которых содержит раскрытые в настоящем описании HC CDR1, HC CDR2 и HC CDR3. В одном из вариантов осуществления анти-CD22-связывающий домен содержит раскрытую в настоящем описании (например, в таблице 10А или 10В) вариабельную область легкой цепи и/или раскрытую в настоящем описании (например, в таблице 19А или 9В) вариабельную область тяжелой цепи. В одном из вариантов осуществления CD22-связывающий домен содержит раскрытую в настоящем описании (например, в таблице 9А или 9В) вариабельную область тяжелой цепи, например по меньшей мере две раскрытые в настоящем описании (например, в таблице 9А или 9В) вариабельные области тяжелой цепи. В одном из вариантов осуществления CD22-связывающий домен представляет собой scFv, содержащий легкую цепь и тяжелую цепь аминокислотной последовательности из таблиц 9А или 9В и 10А или 10В. В одном из вариантов осуществления анти-CD22-связывающий домен (например, scFv) содержит: вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере одну, две или три модификации (например, замены), но не более 30, 20 или 10 модификаций (например, замен) аминокислотной последовательности вариабельной области легкой цепи, представленной в таблице 10А или 10В, или последовательность, имеющую 95-99% идентичности с аминокислотной последовательностью, представленной в таблице 10А или 10В; и/или вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере одну, две или три модификации (например, замены), но не более 30, 20 или 10 модификаций (например, замен) аминокислотной последовательности вариабельной области тяжелой цепи, представленной в таблице 9А или 9В, или последовательность, имеющую 95-99% идентичности с аминокислотной последовательностью, представленной в таблице 9А или 9В. CD22-связывающий домен может быть частью, например, молекулы антитела или молекулы CAR.
В одном из вариантов осуществления молекула CAR содержит анти-CD22-связывающий домен, который включает одну или более (например, 2, 3, 4, 5 или 6) LC CDR1, LC CDR2, LC CDR3, HC CDR1, HC CDR2 и HC CDR3 конструкций из таблицы 7A, 7B, 7C, 8A и/или 8B, например, m971, CAR22-1, CAR22-2, CAR22-3, CAR22-4, CAR22-5, CAR22-6, CAR22-7, CAR22-8, CAR22-9, CAR22-10, CAR22-11, CAR22-12, CAR22-13, CAR22-14, CAR22-15, CAR22-16, CAR22-17, CAR22-18, CAR22-19, CAR22- 20, CAR22-21, CAR22-22, CAR22-23, CAR22-24, CAR22-25, CAR22-26, CAR22-27, CAR22-28, CAR22-29, CAR22-30, CAR22-31, CAR22-32, CAR22-33, CAR22-34, CAR22-35, CAR22-36, CAR22-37 или CAR22-38.
В одном из вариантов осуществления молекула CAR содержит анти-CD22-связывающий домен, который включает VL и/или VH конструкции из таблицы 9A, 9B, 10A и/или 10B, например m971, CAR22-1, CAR22-2, CAR22-3, CAR22-4, CAR22-5, CAR22-6, CAR22-7, CAR22-8, CAR22-9, CAR22-10, CAR22-11, CAR22-12, CAR22-13, CAR22-14, CAR22- 15, CAR22-16, CAR22-17, CAR22-18, CAR22-19, CAR22-20, CAR22-21, CAR22-22, CAR22-23, CAR22-24, CAR22-25, CAR22-26, CAR22-27, CAR22-28, CAR22-29, CAR22-30, CAR22-31, CAR22-32, CAR22-33, CAR22-34, CAR22-35, CAR22-36, CAR22-37 или CAR22-38 или последовательность, имеющую 95-99% идентичности с ними.
Перед scFv может находиться необязательная лидерная последовательность, такая как приведенная в SEQ ID NO: 13, а после scFv может следовать необязательная шарнирная последовательность, такая как приведенная в SEQ ID NO: 14 или SEQ ID NO: 45, или SEQ ID NO: 47, или SEQ ID NO: 49, трансмембранный участок, такой как представленный в SEQ ID NO: 15, внутриклеточный сигнальный домен, который включает SEQ ID NO: 16 или SEQ ID NO: 51, и последовательность CD3-дзета, которая включает SEQ ID NO: 17 или SEQ ID NO: ID NO: 43, например, при этом домены являются смежными и находятся внутри одной рамки считывания, образуя один слитый белок.
Другие варианты осуществления включают нуклеотидную последовательность, которая кодирует любой полипептид из таблиц 6А-10В. Другие варианты осуществления включают нуклеотидную последовательность, которая кодирует любой полипептид из таблиц 6A-10B, и каждый из доменов SEQ ID NO: 13, 14, 15, 16, 17 и, необязательно, 51.
В одном из вариантов осуществления для CD22-связывающего домена характерны конкретные особые функциональные признаки или свойства антитела или фрагмента антитела. Например, в одном из вариантов осуществления часть композиции CAR по изобретению, которая содержит антигенсвязывающий домен, специфически связывает человеческий CD22 или его фрагмент.
В одном из вариантов осуществления CD22-связывающий домен представляет собой фрагмент, например, одноцепочечный вариабельный фрагмент (scFv). В одном из вариантов осуществления CD22-связывающий домен представляет собой Fv, Fab, (Fab')2 или бифункциональное (например, биспецифическое) гибридное антитело (например, Lanzavecchia et al., Eur. J. Immunol. 17, 105 (1987)). В одном из аспектов антитела и их фрагменты по изобретению связывают белок CD22 или его фрагмент со сродством, характерным для дикого типа, или усиленным сродством. В некоторых случаях человеческий scFv может быть получен из дисплейной библиотеки.
В одном из вариантов осуществления CD22-связывающий домен, например scFv, содержит по меньшей мере одну мутацию такую, что мутированный scFv обеспечивает улучшенную стабильность конструкции CART22. В другом варианте осуществления CD22-связывающий домен, например scFv, содержит по меньшей мере 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 мутаций, возникающих, например, в процессе гуманизации, таких, что мутированный scFv обеспечивает улучшенную стабильность конструкции CART22.
В некоторых вариантах осуществления ингибитор CD22 содержит молекулу антитела, например раскрытую в настоящем описании молекулу антитела, имеющую раскрытую в настоящем описании CD22-связывающую последовательность. Например, молекула антитела может содержать CDR или VH и VL, приведенные в любой из таблиц 6А-10В, или гомологичные им последовательности, например, имеющие 95-99% идентичности с ними. Молекула антитела может содержать CD22-связывающую область, имеющую последовательность, описанную в этом разделе, например в контексте CAR.
В одном из аспектов настоящего раскрытия представлена популяция клеток, экспрессирующих CAR, например CART клеток, содержащая смесь клеток, экспрессирующих CD19 CAR и CD22 CAR. Например, в одном из вариантов осуществления популяция CART клеток может включать первую клетку, экспрессирующую CD19 CAR, и вторую клетку, экспрессирующую CD22 CAR.
В некоторых аспектах раскрытый в настоящем описании связывающий домен или молекула антитела связывает один и тот же (или, по существу, один и тот же) эпитоп или эпитип, перекрывающийся (или по существу перекрывающийся) с эпитопом второй молекулы анти-CD22 антитела, причем вторая молекула антитела представляет собой раскрытую в настоящем описании молекулу антитела, например, молекулу антитела, выбранную из таблиц 6А-10В. В некоторых вариантах осуществления раскрытый в настоящем описании связывающий домен или молекула антитела конкурирует за связывание и/или связывает один и тот же (или, по существу, один и тот же) эпитоп или эпитоп, перекрывающийся (или по существу перекрывающийся) с эпитопом второй молекулы антитела к CD22, причем вторая молекула антитела представляет собой раскрытую в настоящем описании молекулу антитела, например молекулу антитела, выбранную из таблиц 6А-10В, например, как определено способами, описанными в примере 25. В некоторых вариантах осуществления бипаратопный CD22-связывающий домен связывает первый эпитоп, например эпитоп, связанный молекулой антитела, выбранной из таблиц 6А-10В, и бипаратопный связывающий домен также связывает второй эпитоп, например, второй эпитоп, связанный молекулой антитела, выбранной из таблиц 6А-10В. В некоторых аспектах настоящее изобретение относится к способу лечения, содержащему введение первого CD22-связывающего домена, который связывает первый эпитоп, например эпитоп, связанный молекулой антитела, выбранной из таблиц 6А-10В, и второй CD22-связывающий домен, который связывает второй эпитоп, например, второй эпитоп, связанный молекулой антитела, выбранной из таблиц 6А-10В. В некоторых вариантах осуществления CD22-связывающие домены являются частью молекул CAR, например экспрессируемых клеткой, экспрессирующей CAR.
В некоторых вариантах осуществления CD22-связывающий домен связывается с одним или более Ig-подобными доменами 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7 CD22. В некоторых вариантах осуществления CD22-связывающий домен связывается с доменами 1 и 2; с доменами 3 и 4; или с доменами 5, 6 и 7.
В некоторых аспектах в настоящем раскрытии представлен способ лечения CD19-отрицательного рака, например лейкемии, например ALL, например B-ALL, включающий введение ингибитора CD22, например CD22-связывающего домена или клетки, экспрессирующей CD22 CAR, как раскрыто в настоящем писании. В некоторых вариантах осуществления способ содержит этап определения, является ли рак CD19-отрицательным. В некоторых вариантах осуществления субъект получил ингибитор CD19, например, клетку, экспрессирующую CD19 CAR, и является устойчивым, имеет рецидив или является рефрактерным к ингибитору CD19.
ИНГИБИТОРЫ ROR1
Ингибитором ROR1 может быть, например, малая молекула, антитело или его фрагмент. В одном из вариантов осуществления ингибитор ROR1 представляет собой анти-ROR1 антитело или его фрагмент. В одном из вариантов осуществления ингибитор ROR1 представляет собой анти-ROR1 антитело или его фрагмент.
В одном из вариантов осуществления анти-ROR1 антитело или его фрагмент представляет собой моноклональное антитело, например, цирмтузумаб.
В некоторых вариантах осуществления ROR1 CAR содержит необязательную лидерную последовательность (например, необязательную раскрытую в настоящем описании лидерную последовательность), внеклеточный антигенсвязывающий домен, шарнир (например, раскрытый в настоящем описании шарнир), трансмембранный домен (например, раскрытый в настоящем описании трансмембранный домен) и внутриклеточный стимулирующий домен (например, раскрытый в настоящем описании внутриклеточный стимулирующий домен). В одном из вариантов осуществления иллюстративная конструкция ROR1 CAR содержит необязательную лидерную последовательность (например, раскрытую в настоящем описании лидерную последовательность), внеклеточный антигенсвязывающий домен, шарнир, трансмембранный домен, внутриклеточный костимулирующий домен (например, раскрытый в настоящем описании внутриклеточный костимулирующий домен) и внутриклеточный стимулирующий домен.
В одном из вариантов осуществления ROR1-связывающий домен содержит часть scFv, например часть scFv человека. Перед scFv может находиться необязательная лидерная последовательность, такая как приведенная в SEQ ID NO: 13, а после scFv может следовать необязательная шарнирная последовательность, такая как приведенная в SEQ ID NO: 14 или SEQ ID NO: 45, или SEQ ID NO: 47, или SEQ ID NO: 49, трансмембранный участок, такой как представленный в SEQ ID NO: 15, внутриклеточный сигнальный домен, который включает SEQ ID NO: 16 или SEQ ID NO: 51, и последовательность CD3-дзета, которая включает SEQ ID NO: 17 или SEQ ID NO: ID NO: 43, например, при этом домены являются смежными и находятся внутри одной рамки считывания, образуя один слитый белок.
В некоторых вариантах осуществления настоящее раскрытие включает конструкцию рекомбинантной нуклеиновой кислоты, содержащую молекулу нуклеиновой кислоты, кодирующую ROR1 CAR, где молекула нуклеиновой кислоты содержит последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующую ROR1-связывающий домен, например раскрытый в настоящем описании, например, которая является смежной и находится внутри той же рамки считывания, что и последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующая внутриклеточный сигнальный домен. Иллюстративный внутриклеточный сигнальный домен, который можно использовать в CAR, включает, без ограничения, один или более внутриклеточных сигнальных доменов, например CD3-дзета, CD28, 4-1BB и тому подобное. В некоторых случаях CAR может содержать любую комбинацию из CD3-дзета, CD28, 4-1BB и тому подобное.
В одном из вариантов осуществления для ROR1-связывающего домена характерны конкретные особые функциональные признаки или свойства антитела или фрагмента антитела. Например, в одном из вариантов осуществления часть композиции CAR по изобретению, которая содержит антигенсвязывающий домен, специфически связывает человеческий ROR1 или его фрагмент. В некоторых вариантах осуществления scFv является смежным и находится в той же рамке считывания, что и лидерная последовательность. В одном из аспектов лидерная последовательность представляет собой полипептидную последовательность, представленную как SEQ ID NO: 13.
В одном из вариантов осуществления ROR1-связывающий домен представляет собой фрагмент, например, одноцепочечный вариабельный фрагмент (scFv). В одном из вариантов осуществления ROR1-связывающий домен представляет собой Fv, Fab, (Fab')2 или бифункциональное (например, биспецифическое) гибридное антитело (например, Lanzavecchia et al., Eur. J. Immunol. 17, 105 (1987)). В одном из аспектов антитела и их фрагменты по изобретению связывают белок ROR1 или его фрагмент со сродством, характерным для дикого типа, или усиленным сродством. В некоторых случаях человеческий scFv может быть получен из дисплейной библиотеки.
В одном из вариантов осуществления ROR1-связывающий домен, например scFv, содержит по меньшей мере одну мутацию такую, что мутированный scFv обеспечивает улучшенную стабильность конструкции ROR1 CART. В другом варианте осуществления ROR1-связывающий домен, например scFv, содержит по меньшей мере 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 мутаций, возникающих, например, в процессе гуманизации, таких, что мутированный scFv обеспечивает улучшенную стабильность конструкции ROR1 CART.
В одном из аспектов настоящего раскрытия представлена популяция клеток, экспрессирующих CAR, например CART клеток, содержащая смесь клеток, экспрессирующих CD19 CAR и ROR1 CAR. Например, в одном из вариантов осуществления популяция CART клеток может включать первую клетку, экспрессирующую CD19 CAR, и вторую клетку, экспрессирующую ROR1 CAR.
ИНГИБИТОРЫ CD123
Ингибитор CD123 может представлять собой, например, малую молекулу, антитело или его фрагмент (например, моноспецифическое или биспецифическое антитело или его фрагмент); рекомбинантный белок, например слитый белок, который связывается с CD123; ингибирующую нуклеиновую кислоту; или клетку, экспрессирующую CD123 CAR, например CD123 CART.
В одном из вариантов осуществления ингибитор CD123 представляет собой рекомбинантный белок, например, содержащий природный лиганд (или фрагмент) рецептора CD123, например SL-401 (также называемый DT388IL3, University of Texas Southwestern Medical Center).
В другом варианте осуществления ингибитор CD123 представляет собой анти-CD123 антитело или его фрагмент, например моноклональное антитело (например, моноспецифическое или биспецифическое антитело или его фрагмент), такое как CSL360 (CSL Limited), CSL362 (CSL Limited) или MGD006 (MacroGenics).
В одном из вариантов осуществления ингибитор CD123 представляет собой клетку, экспрессирующую анти-CD123 CAR, например CD123 CART, или NK-клетку, экспрессирующую CD123 CAR.
В некоторых вариантах осуществления CD123 CAR содержит необязательную лидерную последовательность (например, необязательную раскрытую в настоящем описании лидерную последовательность), внеклеточный антигенсвязывающий домен, шарнир (например, раскрытый в настоящем описании шарнир), трансмембранный домен (например, раскрытый в настоящем описании трансмембранный домен) и внутриклеточный стимулирующий домен (например, раскрытый в настоящем описании внутриклеточный стимулирующий домен). В одном из вариантов осуществления иллюстративная конструкция CD123 CAR содержит необязательную лидерную последовательность (например, раскрытую в настоящем описании лидерную последовательность), внеклеточный антигенсвязывающий домен, шарнир, трансмембранный домен, внутриклеточный костимулирующий домен (например, раскрытый в настоящем описании внутриклеточный костимулирующий домен) и внутриклеточный стимулирующий домен.
В одном из вариантов осуществления CD123-связывающий домен содержит одну или более (например, все три) из: определяющей комплементарность области 1 легкой цепи (LC CDR1), определяющей комплементарность области 2 легкой цепи (LC CDR2) и определяющей комплементарность области 3 легкой цепи (LC CDR3) раскрытого в настоящем описании CD20-связывающего домена, и одну или более (например, всех три) из: определяющей комплементарность области 1 тяжелой цепи (HC CDR1), определяющей комплементарность области 2 тяжелой цепи (HC CDR2) и определяющей комплементарность области 3 тяжелой цепи (HC CDR3) раскрытого в настоящем описании CD123-связывающего домена, например CD123-связывающего домена, содержащего одну или более, например все три, LC CDR и одну или более, например все три, HC CDR. Эти CDR могут быть, например, CDR из любой таблицы 17, 18, 26 или 27. В одном из вариантов осуществления CD123-связывающий домен содержит одну или более (например, все три) из: определяющей комплементарность области (HC CDR1), определяющей комплементарность области (HC CDR2) и определяющей комплементарность области 3 тяжелой цепи (HC CDR3) раскрытого в настоящем описании CD123-связывающего домена, например CD123-связывающий домен имеет две вариабельные области тяжелой цепи, каждая из которых содержит раскрытые в настоящем описании HC CDR1, HC CDR2 и HC CDR3. В одном из вариантов осуществления CD123-связывающий домен содержит раскрытую в настоящем описании вариабельную область легкой цепи и/или раскрытую в настоящем описании вариабельную область тяжелой цепи. В одном из вариантов осуществления CD123-связывающий домен содержит раскрытую в настоящем описании вариабельную область тяжелой цепи, например по меньшей мере две раскрытые в настоящем описании вариабельные области тяжелой цепи. В одном из вариантов осуществления CD123-связывающий домен представляет собой scFv, содержащий легкую цепь и тяжелую цепь аминокислотной последовательности из таблицы 16 или 25. В одном из вариантов осуществления CD123-связывающий домен (например, scFv) содержит: вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере одну, две или три модификации (например, замены), но не более 30, 20 или 10 модификаций (например, замен) аминокислотной последовательности вариабельной области легкой цепи, представленной в таблице 16 или 25, или последовательность, имеющую 95-99% идентичности с аминокислотной последовательностью, представленной в таблице 16 или 25; и/или вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере одну, две или три модификации (например, замены), но не более 30, 20 или 10 модификаций (например, замен) аминокислотной последовательности вариабельной области тяжелой цепи, представленной в таблице 16 или 25, или последовательность, имеющую 95-99% идентичности с аминокислотной последовательностью, представленной в таблице 16 или 25.
В одном из вариантов осуществления молекула CAR содержит CD123-связывающий домен, который включает одну или более (например, 2, 3, 4, 5 или 6) LC CDR1, LC CDR123, LC CDR3, HC CDR1, HC CDR2 и HC CDR3 конструкций из таблиц 17 и 18, например CAR123-1, CAR123-2, CAR123-3 или CAR123-4. В одном из вариантов осуществления молекула CAR содержит анти-CD123-связывающий домен, который включает одну или более (например, 2, 3, 4, 5 или 6) LC CDR1, LC CDR2, LC CDR3, HC CDR1, HC CDR2 и HC CDR3 конструкций из таблиц 26 и 27, например hzCAR123.
Перед CD123 scFv может находиться необязательная лидерная последовательность, такая как приведенная в SEQ ID NO: 13, а после scFv может следовать необязательная шарнирная последовательность, такая как приведенная в SEQ ID NO: 14 или SEQ ID NO: 45, или SEQ ID NO: 47, или SEQ ID NO: 49, трансмембранный участок, такой как представленный в SEQ ID NO: 15, внутриклеточный сигнальный домен, который включает SEQ ID NO: 16 или SEQ ID NO: 51, и последовательность CD3-дзета, которая включает SEQ ID NO: 17 или SEQ ID NO: ID NO: 43, например, при этом домены являются смежными и находятся внутри одной рамки считывания, образуя один слитый белок.
Другие варианты осуществления включают нуклеотидную последовательность, которая кодирует любой полипептид из таблиц 16-27. Другие варианты осуществления включают нуклеотидную последовательность, которая кодирует любой полипептид из таблиц 16-27, и каждый из доменов SEQ ID NO: 13, 14, 15, 16, 17 и, необязательно, 51.
В одном из вариантов осуществления для CD123-связывающего домена характерны конкретные особые функциональные признаки или свойства антитела или фрагмента антитела. Например, в одном из вариантов осуществления часть композиции CAR по изобретению, которая содержит антигенсвязывающий домен, специфически связывает человеческий CD123 или его фрагмент.
В одном из вариантов осуществления CD123-связывающий домен представляет собой фрагмент, например, одноцепочечный вариабельный фрагмент (scFv). В одном из вариантов осуществления CD123-связывающий домен представляет собой Fv, Fab, (Fab')2 или бифункциональное (например, биспецифическое) гибридное антитело (например, Lanzavecchia et al., Eur. J. Immunol. 17, 105 (1987)). В одном из аспектов антитела и их фрагменты по изобретению связывают белок CD123 или его фрагмент со сродством, характерным для дикого типа, или усиленным сродством. В некоторых случаях человеческий scFv может быть получен из дисплейной библиотеки.
В одном из вариантов осуществления CD123-связывающий домен, например scFv, содержит по меньшей мере одну мутацию такую, что мутированный scFv обеспечивает улучшенную стабильность конструкции CART123. В другом варианте осуществления CD123-связывающий домен, например scFv, содержит по меньшей мере 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 мутаций, возникающих, например, в процессе гуманизации, таких, что мутированный scFv обеспечивает улучшенную стабильность конструкции CART123.
В некоторых вариантах осуществления ингибитор CD123 содержит молекулу антитела, например раскрытую в настоящем описании молекулу антитела, имеющую раскрытую в настоящем описании CD123-связывающую последовательность. Например, молекула антитела может содержать CDR или VH и VL, приведенные в любой из таблиц 16-27, или гомологичные им последовательность, например, имеющую 95-99% идентичности с ними. Молекула антитела может содержать CD123-связывающий домен, имеющий последовательность, описанную в этом разделе, например в контексте CAR.
В одном из вариантов осуществления в настоящем раскрытии представлена популяция клеток, экспрессирующих CAR, например CART клеток, содержащая смесь клеток, экспрессирующих CD19 CAR и CD123 CAR. Например, в одном из вариантов осуществления популяция CART клеток может включать первую клетку, экспрессирующую CD19 CAR, и вторую клетку, экспрессирующую CD123 CAR.
ИНГИБИТОРЫ CD10
Ингибитор CD10 может представлять собой, например, малую молекулу, антитело или его фрагмент (например, моноспецифическое или биспецифическое антитело, или его фрагмент); рекомбинантный белок, например слитый белок, который связывается с CD10; ингибирующую нуклеиновую кислоту; или клетку, экспрессирующую CD10 CAR, например CD10 CART.
В одном из вариантов осуществления ингибитор CD10 содержит малую молекулу, такую как сакубитрил (Novartis), валсартан/сакубритрил (Novartis), омапатрилат (Bristol-Myers Squibb), RB-101, UK-414,495 (Pfizer) или фармацевтически приемлемую соль или его производное.
В одном из вариантов осуществления ингибитор CD10 представляет собой клетку, экспрессирующую анти-CD10 CAR, например CD10 CART, или NK-клетку, экспрессирующую CD10 CAR.
В одном из вариантов осуществления в настоящем раскрытии представлена популяция клеток, экспрессирующих CAR, например CART клеток, содержащая смесь клеток, экспрессирующих CD19 CAR и CD10 CAR. Например, в одном из вариантов осуществления популяция CART клеток может включать первую клетку, экспрессирующую CD19 CAR, и вторую клетку, экспрессирующую CD10 CAR.
ИНГИБИТОРЫ CD34
Ингибитор CD34 может представлять собой, например, малую молекулу, антитело или его фрагмент (например, моноспецифическое или биспецифическое антитело или его фрагмент); рекомбинантный белок, например слитый белок, который связывается с CD34; ингибирующую нуклеиновую кислоту; или клетку, экспрессирующую CD34 CAR, например CD34 CART.
В одном из вариантов осуществления ингибитор CD34 содержит моноклональное антитело или его фрагмент, который нацелен на CD34 или иммунолипосому, содержащую моноклональное анти-CD34 антитело или его фрагмент.
В одном из вариантов осуществления ингибитор CD34 представляет собой клетку, экспрессирующую анти-CD34 CAR, например CD34 CART, или NK-клетку, экспрессирующий CD34 CAR.
В одном из вариантов осуществления в настоящем раскрытии представлена популяция клеток, экспрессирующих CAR, например CART клеток, содержащая смесь клеток, экспрессирующих CD19 CAR и CD34 CAR. Например, в одном из вариантов осуществления популяция CART клеток может включать первую клетку, экспрессирующую CD19 CAR, и вторую клетку, экспрессирующую CD34 CAR.
ИНГИБИТОРЫ FLT-3
Ингибитор FLT-3 может представлять собой, например, малую молекулу, антитело или его фрагмент (например, моноспецифическое или биспецифическое антитело или его фрагмент); рекомбинантный белок, например слитый белок, который связывается с FLT-3; ингибирующую нуклеиновую кислоту; или клетку, экспрессирующую FLT-3 CAR, например FLT-3 CART.
В некоторых вариантах осуществления ингибитор FLT-3 содержит малую молекулу, такую как квизартиниб (Ambit Biosciences), мидостаурин (Technische Universitat Dresden), сорафениб (Bayer and Onyx Pharmaceuticals), сунитиниб (Pfizer), лестауриниб (цефалон), или фармацевтически приемлемую соль или производное.
В одном из вариантов осуществления ингибитор FLT-3 представляет собой клетку, экспрессирующую анти-FLT-3 CAR, например FLT-3 CART, или NK-клетку, экспрессирующую FLT-3 CAR.
В одном из вариантов осуществления в настоящем раскрытии представлена популяция клеток, экспрессирующих CAR, например CART клеток, содержащая смесь клеток, экспрессирующих CD19 CAR и FLT-3 CAR. Например, в одном из вариантов осуществления популяция CART клеток может включать первую клетку, экспрессирующую CD19 CAR, и вторую клетку, экспрессирующую FLT-3 CAR.
ИНГИБИТОРЫ CD79B
В некоторых вариантах осуществления клетку, экспрессирующую CD19 CAR, вводят с ингибитором CD79b. Ингибитор CD79 может представлять собой, например, малую молекулу, антитело или его фрагмент (например, моноспецифическое или биспецифическое антитело или его фрагмент); рекомбинантный белок, например слитый белок, который связывается с CD79b; ингибирующую нуклеиновую кислоту; или клетку, экспрессирующую CD79b CAR, например Т-клетку или NK-клетку, экспрессирующую CD79b CAR. В одном из вариантов осуществления ингибитор CD79b представляет собой клетку, экспрессирующую анти-CD79b CAR, например CD79b CART, или NK-клетку, экспрессирующую CD79b CAR. Иллюстративные ингибиторы CD79b описаны более подробно ниже.
В одном из вариантов осуществления в настоящем раскрытии представлена популяция клеток, экспрессирующих CAR, например CART клеток, или NK-клеток, экспрессирующих CAR, содержащая смесь клеток, экспрессирующих CD19 CAR и CD79b CAR. Например, в одном из вариантов осуществления популяция клеток, экспрессирующих CAR, включает первую клетку, экспрессирующую CD19 CAR, и вторую клетку, экспрессирующую C CD79b D79 CAR.
ИНГИБИТОРЫ CD179B
В некоторых вариантах осуществления клетку, экспрессирующую CD19 CAR, вводят с ингибитором CD179b. Ингибитор CD179b может представлять собой, например, малую молекулу, антитело или его фрагмент (например, моноспецифическое или биспецифическое антитело или его фрагмент); рекомбинантный белок, например слитый белок, который связывается с CD179b; ингибирующую нуклеиновую кислоту; или клетку, экспрессирующую CD179b CAR, например Т-клетку или NK-клетку, экспрессирующую CD179b CAR. В одном из вариантов осуществления ингибитор CD79b представляет собой клетку, экспрессирующую анти-CD179b CAR, например CD179b CART, или NK-клетку, экспрессирующую CD179b CAR. Иллюстративные ингибиторы CD179b описаны более подробно ниже.
В одном из вариантов осуществления в настоящем раскрытии представлена популяция клеток, экспрессирующих CAR, например CART клеток, или NK-клеток, экспрессирующих CAR, содержащая смесь клеток, экспрессирующих CD19 CAR и CD179b CAR. Например, в одном из вариантов осуществления популяция клеток, экспрессирующих CART, может включать первую клетку, экспрессирующую CD20 CAR, и вторую клетку, экспрессирующую CD179b CAR.
ИНГИБИТОРЫ C79A
В некоторых вариантах осуществления клетку, экспрессирующую CD19 CAR, вводят с ингибитором CD79a. Ингибитор CD79a может представлять собой, например, малую молекулу, антитело или его фрагмент (например, моноспецифическое или биспецифическое антитело или его фрагмент); рекомбинантный белок, например слитый белок, который связывается с CD79a; ингибирующую нуклеиновую кислоту; или клетку, экспрессирующую CD79a CAR, например Т-клетку или NK-клетку, экспрессирующую CD79a CAR. В одном из вариантов осуществления ингибитор CD79a представляет собой клетку, экспрессирующую анти-CD79a CAR, например CD79A CART, или NK-клетку, экспрессирующую CD79a CAR. Иллюстративные ингибиторы CD79a описаны более подробно ниже.
В одном из вариантов осуществления в настоящем раскрытии представлена популяция клеток, экспрессирующих CAR, например CART клеток, или NK-клеток, экспрессирующих CAR, содержащая смесь клеток, экспрессирующих CD19 CAR и CD79a CAR. Например, в одном из вариантов осуществления популяция клеток, экспрессирующих CART, может включать первую клетку, экспрессирующую CD19 CAR, и вторую клетку, экспрессирующую CD79a CAR.
МОЛЕКУЛЫ CAR
Раскрытые в настоящем описании связывающие домены (например, связывающие домены против одного или более из: CD10, CD20, CD22, CD34, CD123, FLT-3, ROR1, CD79b, CD179b или CD79a) могут дополнительно содержать одну или более дополнительных аминокислотных последовательностей.
В одном из вариантов молекула CAR содержит трансмембранный домен белка, выбранный из группы, состоящей из альфа-, бета- или дзета-цепи Т-клеточного рецептора, CD28, CD3-эпсилон, CD45, CD4, CD5, CD8, CD9, CD16, CD22, CD33, CD37, CD64, CD80, CD86, CD134, CD137 и CD154. В одном из вариантов осуществления трансмембранный домен содержит последовательность SEQ ID NO: 15. В одном из вариантов осуществления трансмембранный домен содержит аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере одну, две или три модификации (например, замены), но не более 20, 10 или 5 модификаций (например, замен) аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 15 или последовательности, имеющей 95-99% идентичности с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 15.
В одном из вариантов осуществления связывающий домен соединен с трансмембранным доменом через шарнирную область, например раскрытую в настоящем описании шарнирную область. В одном из вариантов осуществления кодируемая шарнирная область содержит SEQ ID NO: 14 или SEQ ID NO: 45, или последовательность, имеющую 95-99% идентичности с ней.
В одном из вариантов осуществления молекула CAR дополнительно содержит последовательность, кодирующую костимулирующий домен, например раскрытый в настоящем описании костимулирующий домен. В одном из вариантов осуществления костимулирующий домен содержит функциональный сигнальный домен белка, выбранного из группы, состоящей из OX40, CD2, CD27, CD28, CDS, ICAM-1, LFA-1 (CD11a/CD18), ICOS (CD278) и 4-1BB (CD137). В одном из вариантов осуществления костимулирующий домен содержит последовательность SEQ ID NO: 16. В одном из вариантов осуществления костимулирующий домен содержит последовательность SEQ ID NO: 51. В одном из вариантов осуществления костимулирующий домен содержит аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере одну, две или три модификации (например, замены), но не более 20, 10 или 5 модификаций (например, замен) аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 16 или SEQ ID NO: 51, или последовательности, имеющей 95-99% идентичности с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 16 или SEQ ID NO: 51. В одном из вариантов осуществления костимулирующий домен содержит функциональный сигнальный домен белка, выбранного из группы, состоящей из молекулы МНС класса I, белков рецептора TNF, иммуноглобулин-подобных белков, рецепторов цитокинов, интегринов, сигнальных молекул активации лимфоцитов (белков SLAM), активирующих рецепторов NK-клеток, BTLA, лиганда Toll-подобного рецептора, OX40, CD2, CD7, CD27, CD28, CD30, CD40, CDS, ICAM-1, LFA-1 (CD11a/CD18), 4-1BB (CD137), B7-H3, CDS, ICAM-1, ICOS (CD278), GITR, BAFFR, LIGHT, HVEM (LIGHTR), KIRDS2, SLAMF7, NKp80 (KLRF1), NKp44, NKp30, NKp46, CD19, CD4, CD8альфа, CD8бета, IL2R бета, IL2R гамма, IL7R альфа, ITGA4, VLA1, CD49a, ITGA4, IA4, CD49D, ITGA6, VLA-6, CD49f, ITGAD, CD11d, ITGAE, CD103, ITGAL, CD11a, LFA-1, ITGAM, CD11b, ITGAX, CD11c, ITGB1, CD29, ITGB2, CD18, LFA-1, ITGB7, NKG2D, NKG2C, TNFR2, TRANCE/RANKL, DNAM1 (CD226), SLAMF4 (CD244, 2B4), CD84, CD96 (Tactile), CEACAM1, CRTAM, Ly9 (CD229), CD160 (BY55), PSGL1, CD100 (SEMA4D), CD69, SLAMF6 (NTB-A, Ly108), SLAM (SLAMF1, CD150, IPO-3), BLAME (SLAMF8), SELPLG (CD162), LTBR, LAT, GADS, SLP-76, PAG/Cbp, CD19a и лиганда, который специфически связывается с CD83. В вариантах осуществления костимулирующий домен содержит 4-1BB, CD27, CD28 или ICOS.
В одном из вариантов осуществления молекула CAR дополнительно содержит последовательность, кодирующую внутриклеточный сигнальный домен, например раскрытый в настоящем описании внутриклеточный сигнальный домен. В одном из вариантов осуществления внутриклеточный сигнальный домен содержит функциональный сигнальный домен 4-1BB и/или функциональный сигнальный домен CD3-дзета. В одном из вариантов осуществления внутриклеточный сигнальный домен содержит последовательность SEQ ID NO: 16 и/или последовательность SEQ ID NO: 17. В одном из вариантов осуществления внутриклеточный сигнальный домен содержит последовательность SEQ ID NO: 16 и/или последовательность SEQ ID NO: 43. В одном из вариантов осуществления внутриклеточный сигнальный домен содержит функциональный сигнальный домен CD27 и/или функциональный сигнальный домен CD3-дзета. В одном из вариантов осуществления внутриклеточный сигнальный домен содержит последовательность SEQ ID NO: 51 и/или последовательность SEQ ID NO: 17. В одном из вариантов осуществления внутриклеточный сигнальный домен содержит последовательность SEQ ID NO: 51 и/или последовательность SEQ ID NO: 43. В одном из вариантов осуществления внутриклеточный сигнальный домен содержит аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере одну, две или три модификации (например, замены), но не более 20, 10 или 5 модификаций (например, замен) аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 16 или SEQ ID NO: 51 и/или аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 17 или SEQ ID NO: 43, или последовательность, имеющую 95-99% идентичности с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 16 или SEQ ID NO: 51 и/или аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 17 или SEQ ID NO: 43. В одном из вариантов осуществления внутриклеточный сигнальный домен содержит последовательность SEQ ID NO: 16 или SEQ ID NO: 51 и последовательность SEQ ID NO: 17 или SEQ ID NO: 43, где последовательности, содержащие внутриклеточный сигнальный домен, экспрессируются внутри одной рамки считывания и в виде одной полипептидной цепи.
В одном из вариантов осуществления молекула CAR дополнительно содержит лидерную последовательность, например, раскрытую в настоящем описании лидерную последовательность. В одном из вариантов осуществления лидерная последовательность содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 13 или последовательность, имеющую 95-99% идентичности с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 13.
В одном из аспектов CAR (например, CD19 CAR, ROR1 CAR, CD20 CAR, CD22 CAR, CD123 CAR, CD10 CAR, CD34 CAR, FLT-3 CAR, CD79b CAR, CD179b CAR или CD79a CAR) содержит необязательную лидерную последовательность (например раскрытую в настоящем описании необязательную лидерную последовательность), внеклеточный антигенсвязывающий домен, шарнир (например, раскрытый в настоящем описании шарнир), трансмембранный домен (например, раскрытый в настоящем описании трансмембранный домен) и внутриклеточный стимулирующий домен (например, раскрытый в настоящем описании внутриклеточный стимулирующий домен). В одном из аспектов иллюстративная конструкция CAR содержит необязательную лидерную последовательность (например, раскрытую в настоящем описании лидерную последовательность), внеклеточный антигенсвязывающий домен, шарнир, трансмембранный домен, внутриклеточный костимулирующий домен (например, раскрытый в настоящем описании внутриклеточный костимулирующий домен) и внутриклеточный стимулирующий домен.
БИСПЕЦИФИЧЕСКИЕ АНТИТЕЛА
Молекула биспецифического антитела (которая может быть, например, введена отдельно или как часть CAR) может содержать две VH области и две VL области. В некоторых вариантах осуществления у расположенного выше антитела или его части (например, scFv) VH (VH1) находится перед VL (VL1), а у расположенного ниже антитела или его части (например, scFv) VL (VL2) находится перед VH (VH2) таким образом, что общая молекула биспецифического антитела имеет следующую конфигурацию: VH1-VL1-VL2-VH2. В других вариантах осуществления VL (VL1) находящегося выше антитела или его части (например, scFv) расположена перед VH (VH1), а VH (VH2) находящегося ниже антитела или его части (например, scFv) расположена выше VL (VL2) таким образом, что общая молекула биспецифического антитела следующую конфигурацию: VL1-VH1-VH2-VL2.
CD22/CD19-БИСПЕЦИФИЧЕСКИЕ ИНГИБИТОРЫ
В одном из вариантов осуществления ингибитор В-клеток содержит молекулу CAR19/CAR22-биспецифического антитела. Например, в некоторых вариантах осуществления ингибитор В-клеток содержит одну или более аминокислотных последовательностей из таблицы 28 или последовательность, имеющую 95-99% идентичности с ними. Далее предоставляются нуклеиновые кислоты в соответствии с таблицей 28 или последовательность, имеющая 95-99% идентичности с ними. В одном из вариантов осуществления ингибитор В-клеток содержит молекулу CD19-специфического антитела из таблицы 2 или 3 (или последовательность, имеющую 95-99% идентичности с ней) и молекулу CD22-специфического антитела из таблицы 6А или 6В (или последовательность, имеющую 95-99% идентичности с ней). В одном из вариантов осуществления ингибитор В-клеток содержит молекулу CD19-специфического антитела, имеющую одну или более CDR из таблицы 4 или 5 (или последовательность, имеющую 1, 2, 3, 4, 5 или 6 изменений, например замен) и молекулу CD22-специфического антитела, имеющую CDR из таблицы 7А, 7В, 7С, 8А или 8В (или последовательность, имеющую 1, 2, 3, 4, 5 или 6 изменений, например замен).
ИНГИБИТОРЫ MTOR
В одном из вариантов осуществления клетки, экспрессирующие молекулу CAR, например молекулу CD19 CAR, молекулу CD20 CAR или молекулу CD22 CAR, например раскрытую в настоящем описании молекулу CAR, необязательно вводимую в комбинации с ингибитором B-клеток, вводят вместе с ингибитором mTOR, который вводят в низкой иммуностимулирующей дозе. Не ограничиваясь какой-либо теорией, считается, что лечение низкой иммуностимулирующей дозой (например, дозой, которая является недостаточной для полного подавления иммунной системы, но достаточна для стимулирования иммунной системы) сопровождается уменьшением количества PD-1-положительных Т-клеток или увеличением количества PD-1-отрицательных клеток. PD-1-положительные Т-клетки, но не PD-1-отрицательные Т-клетки, могут быть истощены за счет их захвата клетками, экспрессирующими лиганд PD-1, например PD-L1 или PD-L2.
В одном из вариантов осуществления этот подход может быть использован для оптимизации работы раскрытых в настоящем описании CAR-клеток у субъекта. Не ограничиваясь какой-либо теорией, считается, что в одном из вариантов осуществления улучшается эффективность эндогенных, немодифицированных иммунных эффекторных клеток, например Т-клеток. Не ограничиваясь какой-либо теорией, считается, что в одном из вариантов осуществления улучшается работа клетки, экспрессирующей CAR. В других вариантах осуществления клетки, например Т-клетки, которые имеют или могут быть созданы для экспрессии CAR, могут быть обработаны ex vivo путем введения их в контакт с ингибитором mTOR, вводимом в количестве, которое увеличивает количество PD1-отрицательных иммунных эффекторных клеток, например Т-клеток, или увеличивает отношение PD1-отрицательных иммунных эффекторных клеток, например Т-клеток, к PD1-положительным иммунным эффекторным клеткам, например Т-клеткам.
В одном из вариантов осуществления введение низкой иммуностимулирующей дозы ингибитора mTOR, например аллостерического ингибитора, например RAD001, или каталитического ингибитора, начинают перед введением раскрытых в настоящем описании клеток, экспрессирующих CAR, например Т-клеток. В одном из вариантов осуществления клетки CAR вводят через промежуток времени или после введения дозы ингибитора mTOR, достаточных для того, чтобы уровень PD1-отрицательных иммунных эффекторных клеток, например Т-клеток, или отношение PD1-отрицательных иммунных эффекторных клеток, например Т-клеток, к PD1-положительным иммунным эффекторным клеткам, например Т-клеткам по меньшей мере временно увеличились.
В одном из вариантов осуществления клетки, например Т-клетки, созданные для экспрессии CAR, собирают через промежуток времени или после введения низких иммуностимулирующих доз ингибитора mTOR, достаточных для того, чтобы уровень PD1-отрицательных иммунных эффекторных клеток, например Т-клеток, или отношение PD1-отрицательных иммунных эффекторных клеток, например Т-клеток, к PD1-положительным иммунным эффекторным клеткам, например Т-клеткам у субъекта по меньшей мере временно увеличились.
Дополнительные признаки или варианты осуществления раскрытых в настоящем описании композиций или способов включают одно или более из следующего:
В вариантах осуществления ингибитор В-клеток содержит ингибитор одного или более из: CD10, CD20, CD22, CD34, CD123, FLT-3 или ROR1. В вариантах осуществления ингибитор В-клеток содержит эффективное количество одной или более клеток, экспрессирующих молекулу CAR, которая связывает один или более из: CD10, CD20, CD22, CD34, CD123, FLT-3 или ROR1.
В вариантах осуществления одну или более клеток, экспрессирующих молекулу CAR, которая связывает CD19, вводят одновременно, до или после введения одного или более ингибиторов В-клеток.
В вариантах осуществления субъект имеет или идентифицирован как имеющий отличие, например статистически значимое отличие, между определенным и стандартным уровнями одного или более маркеров в биологическом образце, перечисленных в таблице 29.
В вариантах осуществления субъект имеет или идентифицирован как имеющий отличие между определенной характеристикой и стандартной характеристикой CD19 в биологическом образце, например мутации, приводящей к сдвигу рамки считывания или появлению преждевременного стоп-кодона, или тому и другому.
В вариантах осуществления субъект имеет или идентифицирован как имеющий отличие, например статистически значимое отличие, между определенным и стандартным уровнями Treg клеток в биологическом образце.
В одном из вариантов осуществления способ содержит введение субъекту терапевтически эффективной дозы терапии химерным антигенным рецептором (CAR), например раскрытой в настоящем описании CAR терапии, например терапии, содержащей клетку, экспрессирующую CD19 CAR, и необязательно один или более ингибиторов B-клеток, если субъект идентифицирован как имеющий отличие, например статистически значимое отличие, между определенным и стандартным уровнями или определенной характеристикой и стандартной характеристикой одного или более из: (i) уровня или активности одного или более маркеров, перечисленных в таблице 29; (ii) характеристики CD19, например наличия мутации, например мутации, приводящей к сдвигу рамки считывания или появлению преждевременного стоп-кодона, или тому и другому, или (iii) уровня TREG клеток в биологическом образце. В одном из вариантов осуществления способ содержит определение, имеется ли у субъекта отличие, например статистически значимое отличие, между определенным и стандартным уровнями или определенной характеристикой и стандартной характеристикой одного или более из: (i) уровня одного или более маркеров, перечисленных в таблице 29; (ii) характеристики CD19, например наличия мутации, например мутации, приводящей к сдвигу рамки считывания или появлению преждевременного стоп-кодона, или тому и другому, или (iii) уровня или активности TREG клеток в биологическом образце, и введение субъекту терапевтически эффективной дозы терапии химерным антигенным рецептором (CAR), например раскрытой в настоящем описании CAR терапии, например терапии, содержащей клетку, экспрессирующую CD19 CAR, и необязательно один или более ингибиторов B-клеток. В одном из вариантов осуществления способ содержит определение, имеется ли у субъекта отличие, например статистически значимое отличие, между определенным и стандартным уровнями или определенной характеристикой и стандартной характеристикой одного или более из: (i) уровня одного или более маркеров, перечисленных в таблице 29; (ii) характеристики CD19, например наличия мутации, например мутации, приводящей к сдвигу рамки считывания или появлению преждевременного стоп-кодона, или тому и другому, или (iii) уровня или активности TREG клеток в биологическом образце, и введение субъекту терапевтически эффективной дозы терапии химерным антигенным рецептором (CAR), например раскрытой в настоящем описании CAR терапии, например терапии, содержащей клетку, экспрессирующую CD19 CAR, и необязательно один или более ингибиторов B-клеток. В одном из вариантов осуществления способ содержит введение субъекту терапевтически эффективной дозы терапии химерным антигенным рецептором (CAR), например раскрытой в настоящем описании CAR терапии, например терапии, содержащей клетку, экспрессирующую CD19 CAR, определение, имеется ли у субъекта отличие, например статистически значимое отличие, между определенным и стандартным уровнями или определенной характеристикой и стандартной характеристикой одного или более из: (i) уровня одного или более маркеров, перечисленных в таблице 29; (ii) характеристики CD19, например наличия мутации, например мутации, приводящей к сдвигу рамки считывания или появлению преждевременного стоп-кодона, или тому и другому, или (iii) уровня или активности TREG клеток в биологическом образце, и если отличие имеется, введение субъекту терапевтически эффективной дозы одного или более ингибиторов В-клеток.
В вариантах осуществления субъект имеет или идентифицирован как имеющий увеличение, например статистически значимое увеличение, определенного уровня по сравнению со стандартным уровнем Treg клеток в биологическом образце.
В вариантах осуществления субъект имеет рецидив, или он идентифицирован как имеющий рецидив, после лечения одной или более клетками, экспрессирующими молекулу CAR, которая связывает CD19, например CD19 CAR.
В вариантах осуществления ингибитор В-клеток содержит эффективное количество одной или более клеток, которые экспрессируют: молекулу CAR, которая связывает CD10, например раскрытую в настоящем описании CD10 CAR; молекулу CAR, которая связывает CD20, например раскрытую в настоящем описании CD20 CAR; молекулу CAR, которая связывает CD22, например раскрытую в настоящем описании CD22 CAR; молекулу CAR, которая связывает CD34, например раскрытую в настоящем описании CD34 CAR; молекулу CAR, которая связывает CD123, например раскрытую в настоящем описании CD123 CAR; молекулу CAR, которая связывает FLT-3, например раскрытую в настоящем описании FLT-3 CAR; или молекулу CAR, которая связывает ROR1, например раскрытую в настоящем описании ROR1 CAR.
В вариантах осуществления ингибитор CD19 содержит антитело или фрагмент антитела, который включает CD19-связывающий домен, трансмембранный домен и внутриклеточный сигнальный домен, содержащий стимулирующий домен, причем указанный CD19-связывающий домен содержит одну или более (например, все три) из: определяющей комплементарность области 1 легкой цепи (LC CDR1), определяющей комплементарность области 2 легкой цепи (LC CDR2) и определяющей комплементарность области 3 легкой цепи (LC CDR3) любой аминокислотной последовательности легкой цепи CD19-связывающего домена, указанной в таблицах 2 или 3, и одну или более (например, все три) из: определяющей комплементарность области 1 тяжелой цепи (HC CDR1), определяющей комплементарность области 2 цепи тяжелой цепи (HC CDR2) и определяющей комплементарность области 3 тяжелой цепи (HC CDR3) любой аминокислотной последовательности тяжелой цепи CD19-связывающего домена, указанной в таблицах 2 или 3.
В вариантах осуществления CD19 CAR содержит вариабельную область легкой цепи, указанную в таблицах 2 или 3, и любую вариабельную область тяжелой цепи, указанную в таблицах 2 или 3.
В вариантах осуществления ингибитор CD19 содержит CD19-связывающий домен, который содержит последовательность, выбранную из группы, состоящей из: SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5, SEQ ID NO: 6, SEQ ID NO: 7, SEQ ID NO: 8, SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 11 и SEQ ID NO: 12 или последовательность, имеющую 95-99% идентичности с ними. В вариантах осуществления CAR19 CAR содержит полипептид SEQ ID NO: 58.
В вариантах осуществления ингибитор В-клеток содержит CD20 CAR, который содержит антитело или фрагмент антитела, включающий CD20-связывающий домен, трансмембранный домен и внутриклеточный сигнальный домен, содержащий стимулирующий домен, причем указанный CD20-связывающий домен содержит одну или более из: определяющей комплементарность области 1 легкой цепи (LC CDR1), определяющей комплементарность области 2 легкой цепи (LC CDR2) и определяющей комплементарность области 3 легкой цепи (LC CDR3) любой аминокислотной последовательности легкой цепи CD20-связывающего домена, указанной в таблице 13, и одну или более из определяющей комплементарность области 1 тяжелой цепи (HC CDR1), определяющей комплементарность области 2 тяжелой цепи (HC CDR2) и определяющей комплементарность области 3 тяжелой цепи (HC CDR3) любой аминокислотной последовательности тяжелой цепи CD20-связывающего домена, указанной в таблице 12А или 12В.
В вариантах осуществления ингибитор В-клеток содержит CD22 CAR, который содержит антитело или фрагмент антитела, включающий CD22-связывающий домен, трансмембранный домен и внутриклеточный сигнальный домен, содержащий стимулирующий домен, причем указанный CD22-связывающий домен содержит одну или более из: определяющей комплементарность области 1 легкой цепи (LC CDR1), определяющей комплементарность области 2 легкой цепи (LC CDR2) и определяющей комплементарность области 3 легкой цепи (LC CDR3) любой аминокислотной последовательности легкой цепи CD22-связывающего домена, приведенной в таблицах 8A, 8B, 10A и/или 10B, и одну или более из: определяющей комплементарность области 1 тяжелой цепи (HC CDR1), определяющей комплементарность области 2 тяжелой цепи (HC CDR2) и определяющей комплементарность области 3 тяжелой цепи (HC CDR3) любой аминокислотной последовательности тяжелой цепи CD22-связывающего домена, приведенной в таблицах 7А, 7В, 7С, 9А и/или 9В.
В вариантах осуществления CD22 CAR содержит любую вариабельную область легкой цепи, указанную в таблице 10A или 10B. В вариантах осуществления CD22 CAR содержит любую вариабельную область тяжелой цепи, указанную в таблице 9A или 9B. В вариантах осуществления CD22 CAR содержит любую вариабельную область легкой цепи, указанную в таблице 10A или 10B, и любую вариабельную область тяжелой цепи, указанную в таблице 9A или 9B.
В вариантах осуществления ингибитор В-клеток содержит CAR, который содержит антитело или фрагмент антитела, включающий антигенсвязывающий домен, трансмембранный домен и внутриклеточный сигнальный домен, содержащий стимулирующий домен, причем указанный CD22-связывающий домен содержит одну или более (например все) из: определяющей комплементарность области 1 легкой цепи (LC CDR1), определяющей комплементарность области 2 легкой цепи (LC CDR2) и определяющей комплементарность области 3 легкой цепи (LC CDR3), и одну или более (или все) из: определяющей комплементарность области 1 тяжелой цепи (HC CDR1), определяющей комплементарность области 2 тяжелой цепи (HC CDR2) и определяющей комплементарность области 3 тяжелой цепи (HC CDR3).
В вариантах осуществления ингибитор В-клеток содержит CAR, который содержит scFv. В вариантах осуществления ингибитор В-клеток содержит CAR, который содержит трансмембранный домен, содержащий трансмембранный домен белка, выбранного из группы, состоящей из альфа-, бета- или дзета-цепи Т-клеточного рецептора, CD28, CD3-эпсилон, CD45, CD4, CD5, CD8, CD9, CD16, CD22, CD33, CD37, CD64, CD80, CD86, CD134, CD137 и CD154. В вариантах осуществления антигенсвязывающий домен соединен с трансмембранным доменом через шарнирную область. В вариантах осуществления шарнирная область содержит SEQ ID NO: 14 или последовательность, имеющую 95-99% идентичности с ней. В вариантах осуществления костимулирующий домен является функциональным сигнальным доменом, полученным из белка, выбранного из группы, состоящей из: OX40, CD2, CD27, CD28, CDS, ICAM-1, LFA-1 (CD11a/CD18), ICOS (CD278) и 4-1BB (CD137). В вариантах осуществления костимулирующий домен является функциональным сигнальным доменом, полученным из белка, выбранного из группы, состоящей из: молекулы МНС класса I, белков рецептора TNF, иммуноглобулин-подобных белков, рецепторов цитокинов, интегринов, молекул сигнальной лимфоцитарной активации (белки SLAM), активирующих NK-рецепторы, BTLA, лиганда Toll-подобного рецептора, OX40, CD2, CD7, CD27, CD28, CD30, CD40, CDS, ICAM-1, LFA-1 (CD11a/CD18), 4-1BB (CD137), B7-H3, CDS, ICAM-1, ICOS (CD278), GITR, BAFFR, LIGHT, HVEM (LIGHTR), KIRDS2, SLAMF7, NKp80 (KLRF1), NKp44, NKp30, NKp46, CD19, CD4, CD8альфа, CD8бета, IL2R бета, IL2R гамма, IL7R альфа, ITGA4, VLA1, CD49a, ITGA4, IA4, CD49D, ITGA6, VLA-6, CD49f, ITGAD, CD11d, ITGAE, CD103, ITGAL, CD11a, LFA-1, ITGAM, CD11b, ITGAX, CD11c, ITGB1, CD29, ITGB2, CD18, LFA-1, ITGB7, NKG2D, NKG2C, TNFR2, TRANCE/RANKL, DNAM1 (CD226), SLAMF4 (CD244, 2B4), CD84, CD96 (Tactile), CEACAM1, CRTAM, Ly9 (CD229), CD160 (BY55), PSGL1, CD100 (SEMA4D), CD69, SLAMF6 (NTB-A, Ly108), SLAM (SLAMF1, CD150, IPO-3), BLAME (SLAMF8), SELPLG (CD162), LTBR, LAT, GADS, SLP-76, PAG/Cbp, CD19a и лиганда, который специфически связывается с CD83. В вариантах осуществления костимулирующий домен содержит последовательность SEQ ID NO: 16 или SEQ ID NO: 51. В вариантах осуществления внутриклеточный сигнальный домен содержит функциональный сигнальный домен 4-1BB и/или функциональный сигнальный домен CD3-дзета.
В вариантах осуществления внутриклеточный сигнальный домен содержит последовательность SEQ ID NO: 16 и/или последовательность SEQ ID NO: 17, или SEQ ID NO: 43. В вариантах осуществления CAR дополнительно содержит лидерную последовательность. В вариантах осуществления лидерная последовательность содержит SEQ ID NO: 13.
В вариантах осуществления клетки, которые экспрессируют молекулу CAR, содержат Т-клетки или NK-клетки.
В вариантах осуществления заболевание, связанное с экспрессией CD19, выбирают из пролиферативного заболевания, такого как рак или злокачественная опухоль, или предракового состояния, такого как миелодисплазия, миелодиспластический синдром или прелейкемия, или оно является не относящимся к раку индикатором, связанным с экспрессией CD19. В вариантах осуществления заболевание представляет собой одно или более из: гематологического рака, острого лейкоза, острого В-клеточного лимфоидного лейкоза (BALL), острого Т-клеточного лимфоидного лейкоза (TALL), мелкоклеточной лимфоцитарной лимфомы (SLL), острого лимфоидного лейкоза (ALL); хронического лейкоза, хронической миелогенной лейкемии (CML) или хронической лимфоцитарной лейкемии (CLL). В вариантах осуществления способ дополнительно содержит введение агента, который повышает эффективность клетки, экспрессирующей молекулу CAR. В вариантах осуществления способ дополнительно содержит введение агента, который облегчает один или более побочных эффектов, связанных с введением клетки, экспрессирующей молекулу CAR. В вариантах осуществления клетки, экспрессирующие молекулу CAR, вводят в комбинации с агентом, который лечит заболевание, связанное с экспрессией CD19.
В вариантах осуществления, в соответствии с раскрытым в настоящем описании способом, например, способом обеспечения у млекопитающего противоопухолевого иммунитета или способом лечения млекопитающего, млекопитающее является млекопитающим без ответа, млекопитающим с частичным ответом или млекопитающим с полным ответом на полученную ранее противораковую терапию, например, CD19 CAR терапию, или противораковую терапию, отличную от терапии клетками, экспрессирующими CD19 CAR. В вариантах осуществления у млекопитающего отсутствует рецидив, наблюдается частичный рецидив или полный рецидив после полученной ранее противораковой терапии, например, CD19 CAR терапии, или противораковой терапии, отличной от терапии клетками, экспрессирующими CD19 CAR. В вариантах осуществления млекопитающее содержит CD19-отрицательную раковую клетку или CD19-положительную раковую клетку, необязательно, при этом млекопитающее дополнительно содержит CD22-положительную, CD123-положительную, FLT-3-положительную, ROR-1-положительную, CD79b-положительную, CD179b-положительную, CD79a-положительную, CD10-положительную, CD34-положительную и/или CD20-положительную раковую клетку. В вариантах осуществления млекопитающее имеет рецидивный рак ALL. В вариантах осуществления млекопитающему ранее вводили клетку, экспрессирующую CD19 CAR, при этом млекопитающее оказалось рефрактерным к CD19 CAR лечению.
В вариантах осуществления агент представляет собой ингибитор mTOR, и субъекту вводят низкую иммуностимулирующую дозу ингибитора mTOR, например RAD001 или рапамицин. В вариантах осуществления ингибитор mTOR представляет собой RAD001. В вариантах осуществления доза содержит аллостерический и каталитический ингибитор mTOR. В вариантах осуществления ингибитор mTOR вводят в течение времени, достаточного для уменьшения доли PD-1-положительных Т-клеток, увеличения доли PD-1-отрицательных Т-клеток или увеличения отношения PD-1-отрицательные Т-клетки/PD-1-положительные Т-клетки, в периферической крови субъекта или в препарате Т-клеток, полученных от субъекта.
В вариантах осуществления иммунные эффекторные клетки, например Т-клетки, созданные для экспрессии CAR, собирают через промежуток времени или после введения низкой иммуностимулирующей дозы ингибитора mTOR, достаточных для того, чтобы уровень PD1-отрицательных иммунных эффекторных клеток, например Т-клеток, или отношение PD1-отрицательных иммунных эффекторных клеток, например Т-клеток, к PD1-положительным иммунным эффекторным клеткам, например Т-клеткам, у субъекта или полученным от субъекта по меньшей мере временно повысился. В вариантах осуществления доза ингибитора mTOR связана с ингибированием mTOR по меньшей мере на 5, но не более чем на 90%, например, измеренным по уровню ингибирования p70 S6 K. В вариантах осуществления доза ингибитора mTOR связана с ингибированием mTOR по меньшей мере на 10%, но не более чем на 40%, например, измеренным по уровню ингибирования p70 S6 K.
В одном из вариантов осуществления способ дополнительно содержит введение ингибитора контрольной точки. В вариантах осуществления субъект получает предварительное лечение агентом, например ингибитором mTOR, и/или ингибитором контрольной точки до начала CART терапии. В вариантах осуществления субъект одновременно получает лечение агентом, например ингибитором mTOR, и/или ингибитором контрольной точки. В вариантах осуществления субъект получает лечение агентом, например ингибитором mTOR, и/или ингибитором контрольной точки после CART терапии.
В вариантах осуществления определяемый уровень или определяемую характеристику получают до, в то же время, или во время курса CART терапии.
В вариантах осуществления способ содержит анализ сигнатур генов, который указывает, может ли у субъекта наступить рецидив, или имеется ли у него рецидив. В вариантах осуществления способ содержит анализ сигнатур генов у субъекта перед лечением клетками, экспрессирующими CAR, например, CART лечением (например, CART19 лечением, например, CTL019 терапией), который предсказывает вероятность рецидива в отношении CAR лечения. В вариантах осуществления уровень одного или более маркеров представляет собой уровень по меньшей мере 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 маркеров, перечисленных в таблице 29. В вариантах осуществления уровень маркера включает уровень мРНК или уровень растворимого белка.
В вариантах осуществления характеристика CD19 представляет собой мутацию в экзоне 2, например мутацию, приводящую к сдвигу рамки считывания или появлению преждевременного стоп-кодона, или и того, и другого. В вариантах осуществления уровень TREG клеток определяют путем окрашивания образца для выявления маркера, экспрессируемого TREG клетками. В вариантах осуществления уровень TREG клеток представляет собой уровень Treg клеток в соответствующем месте в организме субъекта, например, в микроокружении рака.
В вариантах осуществления способ дополнительно содержит уменьшение сигнатуры TREG у субъекта перед аферезом. В вариантах осуществления способ дополнительно содержит уменьшение сигнатуры TREG у субъекта, например, путем введения пациенту циклофосфамида, анти-GITR антитела или и того, и другого. В вариантах осуществления способ включает предварительное введение субъекту циклофосфамида, анти-GITR антитела или того и другого, до сбора клеток для получения продукта клеток, экспрессирующих CAR. В вариантах осуществления способ дополнительно содержит получение образца от субъекта, где образец содержит клеточную фракцию (например, содержащую кровь), фракцию ткани, образец афереза или образец костного мозга.
В вариантах осуществления клетка экспрессирует ингибирующую молекулу, которая содержит первый полипептид, содержащий по меньшей мере часть ингибирующей молекулы, связанной со вторым полипептидом, обеспечивающим положительный сигнал от внутриклеточного сигнального домена. В вариантах осуществления ингибирующая молекула содержит первый полипептид, содержащий по меньшей мере часть PD1, и второй полипептид, содержащий костимулирующий домен и первичный сигнальный домен.
В вариантах осуществления способ содержит анализ сигнатуры генов, которая указывает на вероятность рецидива у субъекта, получающего клеточную терапию. В вариантах осуществления способ содержит анализ сигнатуры генов в клетке перед инфузией субъекту. В вариантах осуществления способ дополнительно содержит уменьшение сигнатуры TREG популяции клеток, содержащих трансдуцированную клетку. В вариантах осуществления уменьшение сигнатуры TREG содержит истощение популяции клеток по CD25.
В вариантах осуществления субъект представляет собой млекопитающее, например человека.
Если не определено иное, то все технические и научные термины, используемые в настоящем описании, имеют те же самые значения, как они обычно понимаются специалистом в соответствующей области техники, к которой относится данное изобретение. Хотя способы и материалы, аналогичные или эквивалентные раскрытым в настоящем описании, могут быть использованы или протестированы в настоящем описании, ниже приведено описание подходящих способов и материалов. Все публикации, патентные заявки, патенты и другие упомянутые в настоящем описании ссылочные документы (например, указанные в виде ссылки номера последовательностей в базах данных) включены в настоящее описание во всей полноте в виде ссылки. Например, все упомянутые в настоящем описании последовательности из GenBank, Unigene и Entrez, например приведенные в любой таблице в настоящем описании, включены в виде ссылки. Если не указано иное, упомянутые в настоящем описании номера доступа последовательностей, в том числе указанные в любой из таблиц, относятся к записям в базах данных, действующим по состоянию на 8 апреля 2015 года. В случае когда при указании одного гена или белка приводится ссылка на множество номеров доступа последовательности, охватываются все варианты этой последовательности.
В дополнение к этому, материалы, способы и примеры приведены исключительно с целью иллюстрации и не предназначены для ограничения.
Заголовки, подзаголовки или пронумерованные или имеющие буквенное обозначение элементы, например (a), (b), (i) и т.д., представлены исключительно для удобства чтения. Использование заголовков или пронумерованных или имеющих буквенное обозначение элементов в этом документе не требует, чтобы этапы или элементы выполнялись в алфавитном порядке, или чтобы этапы или элементы были обязательно отделены друг от друга.
Другие признаки, объекты и преимущества настоящего изобретения станут очевидными из описания и чертежей, и формулы изобретения.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
Фиг. 1А и 1В представляют собой схематическое представление репрезентативных CAR.
Фиг. 2 содержит изображения иммуногистохимического анализа лимфомы Ходжкина, показывающие присутствующие в опухоли клетки, экспрессирующие CD19. Левое изображение сделано с 1Х увеличением, а правое - с 20Х увеличением.
Фиг. 3 представляют собой схематическое представление экспериментальной установки для исследований, используемой для оценки терапевтической эффективности CART19 лечения у пациентов с лимфомой Ходжкина.
На фиг. 4A, 4B, 4C и 4D показан проточный цитометрический анализ экспрессии PD1 и CAR19 на Т-клетках. Фиг. 4А и 4В представляют собой репрезентативные профили, полученной методом проточной цитометрии, демонстрирующие распределение экспрессии PD-1 и CAR19 на CD4+ Т-клетках, полученных от субъектов с полным ответом (CR) или субъектов без отета (NR) на CART терапию. Фиг. 4C представляет собой график, показывающий процент PD1 клеток в популяции CD4+ Т-клеток для группы субъектов с разными ответами на CART терапию. Фиг. 4D представляет собой график, показывающий процент PD1 клеток в популяции CD8+ T-клеток для групп субъектов с разными ответами на CART терапию.
На фиг. 5A и 5B показано распределение экспрессии PD1 в CD4 клетках и экспрессирующих CAR19 клетках (фиг.5A) или CD8 клетках и экспрессирующих CAR19 клетках (фиг.5B) для групп субъектов с разными ответами на CART терапию.
На фиг.6 показан анализ экспрессии PD1, CAR 19, LAG3 и TIM3 на Т-клетках, полученных от субъектов с полным ответом (CR) или субъектов без ответа (NR) на CART терапию, выполненный методом проточной цитометрии.
На фиг. На фиг.7А и 7В показано распределение экспрессии PD1 и LAG3 (фиг.7А) или экспрессии PD1 и TIM3 (фиг.7B), полученное для групп пациентов с разными ответами на CART терапию.
На фиг.8 показано иммунофенотипирование IgA плазматических клеток, полученных от пациента с миеломой, который получил CART19, демонстрирующее ответ на CART19 терапию.
На фиг. 9A и 9B показана экспрессия IL-7 рецептора (CD127) на линиях раковых клеток и CART клетках. Экспрессию CD127 измеряли методом проточной цитометрии в трех линиях раковых клеток: RL (лимфома из клеток мантийной зоны), JEKO (также известная как Jeko-1, лимфома из клеток мантийной зоны) и Nalm-6 (B-ALL) (фиг.9A). Экспрессию CD127 измеряли методом проточной цитометрии на CD3-положительных (CART) клетках, которые были введены путем инфузии и циркулировали у мышей линии NSG (фиг.9В).
На фиг. 10A, 10B и 10C показан противоопухолевый ответ после CART19 лечения и последующего IL-7 лечения. Мышей линии NSG, с привитой в день 0 линией клеток лимфомы мантийной зоны, экспрессирующих люциферазу (RL-luc), обрабатывали в день 6 различными дозами CART19 клеток и отслеживали изменение размера опухоли. Мышей делили на 4 группы: не получавшей CART19 клетки, получившие 0,5×106 CART19 клеток (CART19 0,5E6), 1×106 CART19 клеток (CART19 1E6) или 2×106 CART19 клеток (CART19 2E6). Размер опухоли после CART лечения определяли путем измерения биолюминесценции (среднее значение BLI) (фиг.10А). Мышей, получивших 0,5×106 CART19 клеток (CART19 0,5E6) или 1×106 CART19 клеток (CART19 1E6), рандомизировали на группы, получавшие и не получавшие рекомбинантный человеческий IL-7 (rhIL-7). Размер опухоли, представленный в данном случае средним значением биолюминесценции (BLI), отслеживали у трех мышей (№3827, №3829 и №3815, получавших указанную начальную дозу CART19) из фиг.10А и которым вводили IL-7, начиная со дня 85 (фиг.10В). IL-7 вводили путем IP инъекции 3 раза в неделю. Размер опухоли, представленный в данном случае средним значением биолюминесценции (BLI) до дня 85 (PRE) и после дня 115 (POST), сравнивали с размером опухоли у мышей, которые не получали IL-7 (CTRL) и мышей, которые получали IL-7 лечение (IL-7) (Фиг.10С).
На фиг. 11А и 11В показана динамика Т-клеток после IL-7 лечения. Уровень человеческих Т-клеток, обнаруженных в крови, контролировали у каждой мыши, получавшей IL-7, или контрольных мышей (фиг.11А). Уровень CART19 клеток (CD3+ клеток), обнаруженных в крови, измеряли до (PRE) и через 14 дней (день 14) после начала лечения IL-7 (фиг.11B).
На фиг.12 показаны структуры двух иллюстративных RCAR конфигураций. Антигенсвязывающие элементы содержат антигенсвязывающий домен, трансмембранный домен и домен переключения. Внутриклеточные связывающие элементы содержат домен переключения, костимулирующий сигнальный домен и первичный сигнальный домен. На двух конфигурациях показано, что раскрытые в настоящем описании первый и второй домены переключения могут находиться в разных ориентациях относительно антигенсвязывающего элемента и внутриклеточного связывающего элемента. В настоящем описании также раскрыты другие RCAR конфигурации.
На фиг. 13 показаны две конструкции биспецифических CAR с анти-С22- и анти-CD19-связывающими доменами. "4G4S" представляет собой линкерную последовательность GGGGSGGGGGGGGGGGGGGS (SEQ ID NO: 1311).
Фиг. 14 представляет собой график, демонстрирующий активность биспецифических конструкций CD19/CD22 CAR в анализе NFAT.
Фиг. 15А, 15В и 15С представляют собой графики, показывающие степень активации CAR T-клеток (измеренную относительной люминесценцией) в присутствии различных линий клеток-мишеней опухоли. На фиг.15А показана активация CAR Т-клеток в присутствии линии клеток, экспрессирующей CD20, Daudi. На фиг. 15B показана активация CAR Т-клеток в присутствии линии клеток, экспрессирующей CD20, Raji. На фиг. 15C показана активация CAR Т-клеток в присутствии отрицательного контроля, не экспрессирующего CD20, K562.
На фиг.16 приведена иллюстративная схема, демонстрирующая обзор анализа генной сигнатуры. Вкратце, для каждого набора генов применяли статистическую модель с 2 группами, чтобы определить, имеется или нет статистически значимое отличие мета-гена между CR, PR и NR субъектов. У CR субъектов TEFF клетки вероятнее всего находятся в покое, тогда как у NR TEFF клетки вероятнее всего активированы. Гены, с повышенным уровнем экспрессии в активированных TEFF клетках относительно TEFF клеток, находящихся в покое, также имели повышенный уровень экспрессии у NR субъектов.
На фиг.17 показаны иллюстративные результаты (p=0,000215), демонстрирующие, что гены в TREG имеют высокие уровни экспрессии в образцах пациентов детского возраста, у которых наблюдался полный ответ и у которых развился рецидив (R), по сравнению с теми, у которых наблюдали полный ответ, но без рецидива (CR). По оси x указаны образцы по группам ответа, где CR=полный ответ без рецидива, и R=с рецидивом. По оси y указаны нормированные оценки экспрессии мета-гена.
Фиг. 18А, 18В и 18С представляют собой графики, показывающие активацию CAR Т-клеток в присутствии линий опухолевых клеток-мишеней. На фиг. 18А, JNL клетки, экспрессирующие CAR, смешивали с Daudi линией клеток-мишеней, экспрессирующих CD22, с указанными отношениями E:T. На фиг. 18B, JNL клетки, экспрессирующие CAR, смешивали с Raji линией клеток-мишеней, экспрессирующих CD22, с указанными отношениями E:T. На фиг. 18C, JNL клетки, экспрессирующие CAR, смешивали с K562 линией клеток отрицательного контроля при указанных отношениях E:T.
Фиг. 19 представляет собой график, показывающий экспрессию первичных Т-клеток химерного антигенного рецептора на поверхности клетки. Для определения уровней экспрессии CAR на поверхности клеток использовали белок-L-биотин/SA-PE (фиг.19-1 и фиг.19-2) и rhCD22-Fc/анти-Fc488 (фиг.19-3 и 19-4). В качестве отрицательного контроля использовали клетки без CAR.
Фиг. 20A, 20B, 20C, 20D, 20E и 20F представляют собой графики, показывающие анализ гибели первичных Т-клеток-мишеней опухоли. Первичные Т-клетки, активированные и трансдуцированные CD22 CAR, смешивали с линиями клеток-мишеней, стабильно экспрессирующими люциферазу, в указанных отношениях, и измеряли гибель клеток-мишеней. Процент гибели нормировали по отношению к hCD22-8 (28,8% трансдукции). Raji (фиг.20A), SEM (фиг.20B), K562-hCD22 (фиг.20C), Daudi (фиг.20D) и Nalm6 (фиг.20E) линии клеток, экспрессирующие CD22, использовали для тестирования клонов относительно CD22 CAR функции по сравнению с положительным контролем CD22 CAR m971 (m971-HL), отрицательным контролем CAR m971-LH и нетрансдуцированными Т-клетками в качестве отрицательного контроля. K562 линия клеток не экспрессировала CD22 и использовалась в качестве отрицательного контроля (фиг.20F).
Фиг. 21A, 21B, 21C, 21D, 21E и 21F представляют собой графики, показывающие индукцию значимого ответа провоспалительных цитокинов клонами CD22 CAR. Анализ первичных Т-клеток использовали для определения способности CD22 CAR клона продуцировать провоспалительные цитокины IFN-g, IL-2 и TNFa. Эффекторные клетки культивировали совместно в течение 20 часов с каждой из различных линий клеток-мишеней, нормированных по отношению к 28,8% трансдукции. Супернатанты брали из разных культур в разных отношениях E:T от 2,5:1 до 10:1 из Raji клеток-мишеней, экспрессирующих CD22 (фиг.21А), Nalm6 клеток-мишеней, экспрессирующих CD22 (фиг.21B), Daudi клеток-мишеней, экспрессирующих CD22 (фиг. 21C), SEM клеток-мишеней, экспрессирующих CD22 (фиг.21D), K562-hCD22 клеток-мишеней, экспрессирующих CD22 (фиг.21Е), и K562 клеток, не экспрессирующих CD22 (отрицательный контроль) (фиг.21F).
Фиг. 22 представляет собой график, демоонстрирующий экспрессию различных В-клеточных антигенов в рецидивном ALL, согласно данным проточной цитометрии. Образцы от 16 r/r пациентов подвергали скринингу методом многопараметрической проточной цитометрии в отношении следующих маркеров: CD19 (16 пациентов), CD22 (16 пациентов), CD123 (16 пациентов), FLT-3 (9 пациентов), ROR-1 (3 пациента), CD79b (15 пациентов), CD179b (8 пациентов), CD79a (16 пациентов), CD10 (16 пациентов), CD34 (16 пациентов) и CD20 (16 пациентов). CD22 и CD123 экспрессировались на высоком уровне (> 60%) и гомогенно в бластных клетках r/r ALL пациентов (вертикальная черта указывает срединное % значение экспрессии, соответственно 99,50%, 98,80%, 95,70%, 72,00%, 47,00%, 15,00%, 13,45%, 4,200%, 98,00%, 87,65% и 7,00%). Для каждого пациента процент клеток, экспрессирующих указанный маркер, показан в виде одной точки данных.
Фиг. 23 представляет собой набор графиков, представляющих экспрессию CD22 и CD123 у 6 пациентов с рецидивом CD19-отрицательного лейкоза, как до (исходный уровень), так и после (рецидив CD19-отр.) CART19 лечения. Во всех анализах представляющую интерес популяцию гейтировали по характеристикам прямого и углового рассеяния с последующим синглетным гейтированием, а живые клетки гейтировали, используя Live Dead Aqua (Invitrogen). Для контроля качества использовали гейтирование по времени. Стратегия гейтирования включала: гейтирование по времени → низкий SSC → синглеты → живые → CD45dim → CD10+.
Фиг. 24 представляет собой набор графиков, показывающих экспрессию CD22 в бластных клетках, полученных от пациента с CD19-отрицательным заболеванием после CART19 лечения (клинические испытания UPCC04409/CHP959, пациент UPN, выделенный квадратом). Верхний ряд показывает экспрессию CD19 и CD22 в бластных клетках перед CART19 лечением, в то время как нижний ряд показывает фенотип болезни при рецидиве. Экспрессия CD22 сохранялась также при рецидиве, когда экспрессия CD19 прекратилась.
Фиг. 25 представляет собой набор графиков, показывающих экспрессию CD123 в бластных клетках, полученных от пациента с CD19-отрицательным заболеванием после CART19 лечения (клинические испытания UPCC04409/CHP959, пациент UPN, выделенный квадратом). Верхний ряд показывает экспрессию CD19 и CD123 в бластных клетках перед CART19 лечением, в то время как нижний ряд показывает фенотип болезни при рецидиве. Экспрессия CD123 сохранялась при рецидиве у большинства пациентов, хотя экспрессия CD19 прекратилась.
Фиг. 26 представляет собой график, показывающий срединное значение экспрессии CD19, CD22 и CD123 до и после CART19 лечения у пациентов с рецидивом с CD19-отрицательным заболеванием. Экспрессия CD19 не наблюдалась при рецидиве (94,25% против 0%, p=0,0009), тогда как экспрессия CD22 (99,20% против 97,30%, p=ns) и CD123 (63,00% против 48,75%, p=ns) все еще продолжалась. Для каждого пациента процент клеток, экспрессирующих указанный маркер, показан в виде одной точки данных.
Фиг. 27A и 27B представляют собой набор графиков, показывающих экспрессию CD22 в образцах у 16 r/r пациентов и 4 пациентов с рецидивом CD19-отрицательного заболевания после лечения CART19 терапией. Образцы подвергали скринингу методом многопараметрической проточной цитометрией в отношении В-клеточного маркера, CD22. CD22 экспрессировался на высоком уровне (> 60%) и гомогенно в бластных клетках 11/15 r/r ALL пациентов (фиг.27А). CD22 был положительным у 4/4 пациентов с рецидивом CD19-отрицательного лейкоза, как до (исходный уровень), так и после (рецидив CD19-отр.) (показано 2 пациента) CART19 лечения (фиг.27В). Стратегия гейтирования: низкий SSC → синглеты → живые → CD45dim
Фиг. 28A, 28B и 28C представляют собой набор графиков, показывающих воздействие CD22 CART на экспрессию CD19 и CD22. Показана схема двух конструкций CAR22 с разной ориентаций цепей (от H до L и от L до H) (фиг.28A). Анти-CD22 scFv (m971) оптимизировали и клонировали в мышином CAR19 векторе, содержащем CD8 шарнирный, 41-BB костимулирующий и CD3-дзета сигнальный домены (фиг.28А). Показаны экспрессия CD19, CD22 и изотипного контроля на NALM6 ALL линии клеток в виде среднего значения интенсивности флуоресценции (MFI) (фиг.28B) и антитело-связывающая способность (ABC) (фиг.28C). В NALM-6 экспрессия CD19 была выше, чем экспрессия CD22. Однако в большинстве образцов первичных ALL уровни экспрессии CD19 и CD22 были одинаковыми (см. Фиг. 27A).
Фиг. 29А, 29В и 29С представляют собой набор графиков, показывающих нормальное размножение донорных Т-клеток для создания CART22 и CART19 (вместе с UTD клетками). Количество удвоений популяции (PD) в культуре по дням: в конце роста (день 11) CART22 и контрольные Т-клетки достигли примерно 4,5 PD, без значимого отличия по сравнению с CART19 или UTD клетками (фиг.29А). Объем Т-клеток (фл) в культуре по дням: в день 6 наблюдался максимальный объем (примерно 450 фл), а в последующие дни объем уменьшился до 300 фл, когда клетки собирали и замораживали. При сравнении с CART19 или UTD клетками значимое отличие отсутствовало (фиг.29В). На фиг.29С показана экспрессия CAR на CD4-положительных и CD8-положительных Т-клетках в день 11 роста. Гейтирование в отношении экспрессии CAR основано на UTD. Стратегия гейтирования: FSS vs SSC лимфоциты → синглеты → живые → CD3+.
Фиг. 30 представляет набор графиков, показывающих анализ дегрануляции CD107a с продуцированием внутрицитоплазматических цитокинов. CART19, CART22 HtoL и LtoH культивировали совместно с различными мишенями (одни, с PMA/IONOMYCIN, MOLM-14 и NALM-6). CART19 и CART22 HtoL показали высокие уровни дегрануляции CD107a, IL-2, IFNg и TNFa при совместном культивировании с ALL клеточной линией (NALM-6), но не при совместном культивировании с отрицательным контролем. UTD и CART22 LtoH не показали дегрануляцию и продуцирование цитокинов. Стратегия гейтирования: FSS vs SSC лимфоциты → синглеты → живые → CD3+.
Фиг. 31 представляет собой график, показывающий анализ гибели с использованием люциферазы. CART22 и CART19 HtoL клетки, но не UTD клетки, способны лизировать NALM-6 клетки при совместном культивировании os в течение 24 часов. Наблюдалась прямая корреляция между цитотоксической активностью и отношениями E:T с улучшенным эффектом против лейкемии при E:T отношении, равном 2:1 (78% и 75% случаев гибели для CART19 и CART22).
Фиг. 32А и 32В представляют собой набор графиков, на которых показан анализ пролиферации на основе CFSE. Совместное культивирование CART22 и CART19 с ALL линией клеток NALM-6 в течение 5 дней приводила к значительной пролиферации Т-клеток (94% и 92,9% соответственно). Также показаны контроли (TCM=только один носитель, PI=PMA/иономиоцин, MOLM-14) (фиг.32А). На гистограммах, показывающих динамику разведения CFSE в CART19 и CART22, большая часть Т-клеток подвергалась множественным пролиферативным циклам (фиг.32В). Стратегия гейтирования: FSS vs SSC лимфоциты → синглеты → живые → CD3+.
Фиг. 33 представляет собой набор графиков, показывающих продуцирование цитокинов. CART22, CART19 и UTD инкубировали в течение 24 часов с различными облученными мишенями (одни, PMA/иономцин, MOLM-14 и NALM-6). При совместном культивировании с ALL линией клеток NALM-6 только CART22 и CART19 HtoL были способны высвобождать множество цитокинов (в данном случае показаны IFNg, IL-2, GM-CSF, TNFa и MIP1b). Результаты показаны в виде среднего значения интенсивности флуоресценции (MFI).
Фиг. 34А и 34В представляют собой набор графиков, показывающих дегрануляцию Т-клеток с первичными бластными клетками ALL. Клетки CART22, CART19 и UTD инкубировали совместно с бластными клетками в течение 4 часов, полученными от ALL пациентов (CHP-959-101) в начале исследования и после CART19 лечения, когда пациент повторно заболевал CD19-отрицательным заболеванием. Как CART19, так и CART22 были способны к дегрануляции на исходном уровне (когда бластные клетки представляли собой CD19+ и CD22+), но в случае рецидиве только CART22 оставались способными к дегрануляции (когда заболевание представляло собой CD19-отр.) (фиг.34А). Двумерные контурные карты, показывающие дегрануляцию CD107a в CD8-положительных и CD8-отрицательных CART19 и CART22 эффекторах после инкубации с образцом CHP101 при рецидиве, демонстрируют, что только CART22 показали дегрануляцию как в CD8, так и в CD4 T-клетках (фиг. 34B). Стратегия гейтирования: FSS vs SSC лимфоциты → синглеты → живые → CD3+.
Фиг. 35A, 35B, 35C и 35D представляют собой набор графиков, показывающих эффективность CART22 in vivo против NALM-6. А. Схема эксперимента: 1 миллион NALM-6 люциферазы+ клеток/мышь вводили iv мышам линии NSG. Через 6 дней оценивали приживление опухоли с помощью биолюминесценции. Затем мышей рандомизировали для введения нетрансдуцированных Т-клеток или разных доз CART22 (от 1,25 до 5 млн. клеток/мышь с 75%-ной экспрессией CAR). Затем мышей обследовали на размер опухоли, рост PB T-клеток и выживаемость (фиг.35А). Измеряли дозозависимый ответ на лейкемию в зависимости от размера опухоли с помощью биолюминесценции (BLI). Мыши, получавшие 5e6 CART22 клетки, продемонстрировали лучший контроль опухоли (фиг.35В). Мыши, обработанные CART22, показали статистически значимое улучшение общей выживаемости (ОS) по сравнению с мышами, получавшими UTD-клетки. Для OS наблюдалась значимая корреляция между более высокой дозой CART22 и лучшей OS (фиг.35C). Рост Т-клеток in vivo контролировали еженедельно путем отбора крови из ретроорбитального синуса. Через неделю после инфузии Т-клеток, мыши, получавшие более высокую дозу CART22, показали улучшенный рост CART (медиана 12 Т-клеток/мкл) (фиг.335D).
Фиг. 36А и 36В представляют собой набор графиков, показывающих in vivo сравнение между CART22 и CART19 относительно NALM-6. Схема эксперимента: 1 миллион NALM-6 люцифераза+ клеток/мышь вводили iv мышам линии NSG. Через 6 дней оценивали приживление опухоли с помощью биолюминесценции. Затем мышей рандомизировали для приема нетрансдуцированных Т-клеток, CART19 или CART22 (5 миллионов общих клеток с 75% экспрессией CAR). Затем мышей обследовали на размер опухоли, рост PB T-клеток и выживаемость (фиг.36А). Согласно оценке размера опухоли по данным биолюминесценции (BLI), реакция против лейкемии наблюдалась у мышей, получавших CART22 и CART19, тогда как мыши UTD быстро прогрессировали (фиг.36B). Мыши, обработанные CART19, показали более высокую общую выживаемость (OS) по сравнению с CART22, возможно, из-за различного уровня экспрессии мишени в NALM-6 (CD19 >> CD22) (фиг.36C).
Фиг. 37А и 37В представляют собой набор графиков, показывающих in vivo сравнение между CART22 и CART19 в модели первичной ALL. Бластные клетки пациентов с первичным ALL (JH331) пассировали in vivo и трансдуцировали люциферазой для отслеживания размера опухоли. Схема эксперимента: 1 миллион JH331 люциферазы+ клеток/мышь вводили iv мышам линии NSG. Через 14 дней оценивали приживление опухоли с помощью биолюминесценции. Затем мышей рандомизировали для приема нетрансдуцированных Т-клеток, CART19 или CART22 (5 миллионов общих клеток с 75% экспрессией CAR). После этого мышей обследовали на размер опухоли, рост PB T-клеток и выживаемость (фиг.37А). Согласно оценке размера опухоли по данным биолюминесценции (BLI), реакция против лейкемии наблюдалась у мышей, получавших CART22 и CART19, тогда как мыши UTD быстро прогрессировали (фиг.37B).
Фиг. 38А, 38В и 38С представляют собой серию изображений, показывающих тканевые микрочипы для экспрессии CD22 в 28 нормальных тканях человека, полученных с помощью иммуногистохимического окрашивания. Лимфоидные органы оказались положительными в отношении экспрессии CD22 (миндалины, лимфатические узлы, селезенка и тимус) (фиг.38А). Нелимфоидные органы не показали экспрессию CD22 (фиг.38В). CD22-положительные резидентные B-клетки наблюдались во многих тканях (фиг.38C). *=неспецифическое окрашивание.
Фиг. 39 представляет собой график, показывающий данные экспрессии CD22 РНК из GeneAtlas U133A. Высокий уровень экспрессии CD22 наблюдался в В-клетках, миндалинах и лимфатических узлах. B-лимфобластные клетки и клетки лейкоза/лимфомы также были высоко положительными.
Фиг. 40 представляет собой набор графиков, демонстрирующих анализ токсичности CART22 по высвобождению хрома 51. Как CART22, так и CART19 клетки, но не UTD-клетки, вызывали лизис ALL клеток линии NALM-6. Цитотоксический эффект CART22 не наблюдался ни в одной нормальной ткани (CD34+, предшественники нейронов человека или нейроны и кератиноциты), ни в контроле (клеточная линия K562).
На фиг.41 приведено графическое представление экспрессии CAR в клетках JNL, трансдуцированных конструкциями анти-CD123 CAR, согласно данным FACS, которая выражена в проценте клеток с сигналом выше уровня сигнала в нестрадуцированных (CAR -отрицательных) клетках с использованием белка L в качестве агента детектирования.
На фиг. 42A, 42B и 42C показано графическое представление CD123 CAR активности в клетках JNL. Конструкции анти-CD123 CAR оценивали на активность с использованием клеточной линии Jurkat, содержащей репортер люциферазы, находящийся под управлением промотора NFAT (называемой JNL клетками). Активность CAR измеряли по активации этого репортера, управляемого NFAT.
На фиг. 43А и 43В показана экспрессия и активность CD123. На фиг. 43А приведено графическое представление экспрессии CAR123 CAR в первичных Т-клетках. Процент трансдуцированных клеток (экспрессирующих анти-CD123 CAR на поверхности клетки) и их относительную интенсивность флуоресценции, отражающую экспрессию, определяли методом проточной цитометрии на приборе BD LSRFortessa или BD-FACSCanto с использованием L белка в качестве агента детектирования. Графические гистограммы гейтирования относительной интенсивности флуоресценции от FACS интенсивности для сигнала, с уровнем превышающим у неокрашенных клеток, показывают процент трансдуцированных Т-клеток. Трансдукция привела к появлению CAR положительных клеток в количестве от 12 до 42%. На фиг. 43B приведено графическое представление CD123 CART опосредованной гибели клеток. Гибель Т-клеток была связана с клетками MOLM13 острого миелогенного лейкоза, экспрессирующими CD123, которые стабильно экспрессировали люциферазу. Нетрансдуцированные Т-клетки использовались для определения фонового уровня неспецифической гибели. Цитолитическую активность CART-CD123 измеряли при отношении клеток эффекторы-мишени 4:1 при 2-кратных разбавлениях Т-клеток, причем эффекторы определялись как Т-клетки, экспрессирующие химерный анти-CD123 рецептор. Анализ инициировали путем смешивания соответствующего количества Т-клеток с постоянным количеством клеток-мишеней. Через 20 часов сигнал люциферазы измеряли с помощью набора для анализа люциферазы Bright-GloТМ на приборе EnVision.
На фиг. 44A и 44B показана эффективность трансдукции Т-клеток CD123 CAR. На фиг. 44А показана эффективность трансдукции Т-клеток 1172 и 1176. На фиг. 44B показана эффективность трансдукции Т-клеток CD123 CAR 2-4.
На фиг. 45 показана проточная цитометрия CD123 CAR 2-4 и 1172 и 1176 для определения отношения CD4:CD8.
На фиг.46 показана дегрануляция CD123 CAR 2-4 и 1172 и 1176 при воздействии опухолевых клеток CD123+.
На фиг.47 показано графическое представление анализа люциферазы для оценки цитотоксичности клеток CART (клонов NVS 2-4, 1172 и 1176) в отношении опухолевых клеток-мишеней (MOLM14).
На фиг.48 показано сравнение размера опухоли у мышей NSG с инъекцией клеток MOLM14, экспрессирующих люциферазу, на D6 (до инъекции CART), и день 13 (через 6 дней после инъекции клонов NVS 2-4, 1172 или 1176) или в день 20.
На фиг.49А, 49B, 49C, 49D, 49E и 49F показано, что CD123 имеют высокий уровень экспрессии при рецидиве CD19-отрицательного острого В-клеточного лимфоидного лейкоза, произошедшем после CART19 лечения. На фиг. 49А показана экспрессия CD123 по сравнению с CD19 в 42 образцах с рецидивом ALL/рефрактерных ALL. На фиг. 49B показана ко-экспрессия CD123 и CD19 в B-ALL бластных клетках. Гейтированные бластные клетки (низкий SSC, синглетные, живые, CD45dim). На фиг. 49C показана стратегия гейтирования для стволовых клеток лейкемии (LSC). В этом подмножестве CD123 имеет высокий уровень экспрессии. На фиг. 49D показаны ко-экспрессия CD123 и CD19 и результаты FISH анализа. На фиг. 49E и 49F показано сравнение экспрессии CD19 и CD123 в начале или после рецидива.
На фиг. 50A, 50B, 50C, 50D, 50E и 50F показаны результаты различных in vitro анализов с использованием Т-клеток, экспрессирующих CD19 CAR (CAR19) или CD123 CAR (CAR123). На фиг. 50А показана экспрессия CD19 и CD123; на фиг. 50В показан анализ дегрануляции CD107a; на фиг. 5°C показана способность направленной гибели клеток; на фиг. 50D и 50E показана способность к пролиферации; на фиг. 50F показано продуцирование цитокинов для указанных цитокинов.
На фиг. 51A, 51B и 51C показано, что CART клетки, экспрессирующие CD19 CAR (CAR19) или CD123 CAR (CAR123), имеют противоопухолевый эффект в in vivo мышиной модели. На фиг. 51А показан размер опухоли, визуализированной с помощью биолюминесценции; на фиг. 51В показана общая кривая выживаемости мышей, получивших CART терапию; и на фиг. 51C показан рост клеток CART123 в периферической крови.
На фиг. 52A, 52B, 52C, 52D, 52E и 52F показано, что CART123 активен в in vivo мышиной модели с рецидивом при потере антигена. На фиг. 52А показана экспериментальная схема; на фиг. 52B показано прогрессирование заболевания, визуализированное с помощью биолюминесценции на исходном уровне и после рецидива, в отношении экспрессии CD19 (верхний график) и в ответ на лечение CART19 терапией (нижний график); на фиг. 52С показаны биолюминесцентные изображения мышей, которым ввели нетрансдуцированные Т-клетки или клетки CART19; на фиг. 52D показана экспериментальная схема CART19 или CART123 лечения; на фиг. 52Е показано прогрессирование заболевания; и на фиг. 52F показана общая выживаемость мышей, получивших лечение.
На фиг. 53A, 53B и 53C показано ALL-CART-взаимодействие в костном мозге черепа мышей с ксенотрансплантатом. На фиг. 53А показана экспериментальная схема; на фиг. 53B показаны репрезентативные многофотонные XY-двумерные изображения CART19 и CART123 клеток, взаимодействующих с ALL опухолью, которые были созданы для экспрессии либо CD19 и CD123, либо только CD123 (подвижные клетки отмечены кружками, выделенными пунктирной линией, неподвижные клетки обозначены стрелками); и фиг. 53C представляет собой графическое представление изображений, полученных при помощи микроскопа.
На фиг. 54A, 54B и 54C показано предотвращение CD19-отрицательных рецидивов с использованием CART19 и CART123. На фиг. 54А показана экспериментальная схема; на фиг. 54B показано прогрессирование заболевания (размер опухоли, представленный BLI) у мышей, получавших нетрансдуцированные Т-клетки (верхний график), CART19 (средний график) или комбинацию CART19 и CART123 (нижний график); и на фиг. 54C показана общая выживаемость в этом эксперименте.
На фиг. 55А и 55В, показаны Т-клетки, экспрессирующие как CAR19, так и CAR123 (фиг.55А), и результаты анализа дегрануляции (фиг.55В).
На фиг. 56А и 56В показаны характеристики ALL бластных клеток. На фиг. 56А показана экспрессия различных маркеров CD19, CD123, CD10, CD34 и CD20; и на фиг. 56B показана стратегия гейтирования для сортировки CD19-CD123+ клеток.
На фиг. 57A, 57B, 57C и 57D показана активность CART123 против лейкемии. На фиг. 57А показана экспрессия CD19 и CD123 в клетках NALM6; на фиг. 57B показан размер опухоли (представленный BLI) в ответ на CART19 или CART123 терапию; на фиг. 57C показана общая выживаемость мышей, которым вводили CART19 или CART123; и на фиг. 57D показана общая выживаемость мышей, которым вводили различные дозы CART123.
На фиг. 58A и 58B показана характеристика in vivo модели рецидива при потере антигена. На фиг. 58А показана экспрессия CD123 при рецидиве CD19-отрицательного заболевания; и на фиг. 58B показан анализ дегрануляции клеток CART19 или CART123 при культивировании с исходными или рецидивными клетками in vitro.
На фиг. 59 показано, что пролиферация трансдуцированных Т-клеток, экспрессирующих CAR, усиливается низкими дозами RAD001 в системе клеточной культуры. CART культивировали совместно с клетками NALM6 (Nalm-6) в присутствии различных концентраций RAD001 (нМ). Количество CAR-положительных CD3-положительных Т-клеток (черные) и общих Т-клеток (белые) оценивали через 4 дня совместного культивирования.
На фиг. 60 показано измерение роста опухоли клеток NALM6-luc с ежедневной дозировкой RAD001 при дозах 0,3, 1, 3 и 10 мг/кг (мпк) или при введении носителя. Круги обозначают носитель; квадраты обозначают 10 мг/кг дозу RAD001; треугольники обозначают дозу 3 мг/кг RAD001, перевернутые треугольники обозначают дозу 1 мг/кг RAD001; и шестиугольники обозначают дозу 0,3 мг/кг RAD001.
На фиг. 61A и 61B показаны фармакокинетические кривые, демонстрирующие количество RAD001 в крови мышей NSG с NALM6 опухолью. На фиг. 61А показан день 0 PK после первой дозы RAD001. На фиг. 61B показан день 14 PK после окончательной дозы RAD001. Шестиугольники обозначают 10 мг/кг дозу RAD001; квадраты обозначают 1 мг/кг дозы RAD001; треугольники обозначают 3 мг/кг дозу RAD001; и x обозначают 10 мг/кг дозу RAD001.
На фиг. 62A и 62B показана in vivo пролиферация гуманизированных клеток CD19 CART с дозой RAD001 и без. Низкие ежедневные дозы RAD001 (0,003 мг/кг) приводят к усилению пролиферации CAR Т-клеток, превышающей нормальный уровень пролиферации huCAR19. На фиг. 62А показаны CD4+ CAR Т-клетки; на фиг. 62B показаны CD8+ CAR T-клетки. Круги обозначают PBS; квадраты обозначают huCTL019; треугольники обозначают huCTL019 с 3 мг/кг RAD001; перевернутые треугольники обозначают huCTL019 с 0,3 мг/кг RAD001; шестиугольники обозначают huCTL019 с 0,03 мг/кг RAD001; и круги обозначают huCTL019 с 0,003 мг/кг RAD001.
На фиг. 63 показан мультиплексный анализ FIHC AQUA, демонстрирующий значимое отличие между популяциями клеток CD3+/PD-1+ в первичных и вторичных образцах людей-пациентов с DLBCL.
На фиг. 64 показан анализ AQUA, демонстрирующий различные уровни CD19 (нижняя панель) и PD-L1 (верхняя панель) в первичных и вторичных участках образцов DLBCL. В общей сложности 40 образцов, полученных от людей-пациентов с DLBCL, 25 из первичных и 15 из вторичных участков, были подвергнуты мультиплексному FIHC анализу и последующему AQUA анализу для идентификации уровней экспрессии CD19 и PD-L1 белков.
На фиг.65 схематически показаны две популяций CAR-экспрессирующих клеток. В популяции слева (объединенной) каждая клетка экспрессирует один тип CAR. В популяции справа (бицистронный CAR) каждая клетка экспрессирует два типа CAR.
На фиг. 66 показаны диаграммы бицистронных CAR. Верхний CAR имеет CD19 CAR и CD22 CAR, разделенные сайтом расщепления протеазой P2A. Нижний CAR имеет CD19 CAR и CD123 CAR, разделенные сайтом расщепления протеазой P2A.
На фиг. 67 показана ко-экспрессия CD19 и CD22 CAR из бицистронного вектора.
На фиг. 68, верхняя панель, показана ко-экспрессия CD19 и CD123 CAR из бицистронного вектора. На фиг. 68, нижняя панель, показан антилейкемический эффект этих клеток.
На фиг. 69 показана опухолевая масса у мышей, несущих CD19-отрицательные B-ALL ксенотрансплантаты, после введения UTD-контроля, CART19 или CART22.
На фиг. 70 показана экспрессия PD-L1, PD1, LAG3 и TIM3 (слева направо в каждом наборе из четырех полос на гистограмме) в образцах лимфатических узлов и костного мозга у пяти CR пациентов, одного неклассифицированного пациента и шести PD пациентов.
Фиг. 71 представляет собой график, показывающий активацию (в RLU) нескольких конструкций CD22 CAR в присутствии и в отсутствие конкурента m971.
Фиг. 72 представляет собой график, показывающий активацию (в RLU) дополнительных конструкций CD22 CAR.
На фиг. 73 приведены три гистограммы, показывающие активность CD22 CAR в анализе IFN-гамма.
На фиг. 74 показана связывающая активность CD22-64 и CD22-65 CAR.
Фиг. 75 представляет собой диаграмму, отображающую эпитопы, связанные различными CD22 scFv.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Определения
Если не определено иное, все технические и научные термины, используемые в настоящем документе, имеют те же самые значения, как они обычно понимаются специалистом в соответствующей области техники, к которой относится данное изобретение.
Единственное число подразумевает одно или более (т.е., по меньшей мере, одно) в отношении грамматического объекта, упоминаемого в статье. В качестве примера "элемент" означает один элемент или более элементов.
Термин "примерно", когда речь идет об измеряемом значении, таком как количество, временной интервал и т.п., означает интервал изменений ± 20% или в некоторых случаях ± 10% или в некоторых случаях ± 5% или в некоторых случаях ± 1% или в некоторых случаях ± 0,1% от указанного значения, в той мере, в какой такие изменения являются подходящими для осуществления раскрытых способов.
Используемый в настоящем описании термин "аферез" относится к признанному в данной области экстракорпоральному процессу, посредством которого кровь донора или пациента берут у донора или пациента и пропускают через устройство, с помощью которого отделяют выбранный конкретный компонент(компоненты), а остаток возвращают в кровоток донора или пациента, например, путем ретрансфузии. Таким образом, "образец афереза" относится к образцу, полученному при помощи афереза.
Термин "биоэквивалентный" относится к количеству отличного от стандартного соединения (например, RAD001) агента, необходимому для получения эффекта, эквивалентного эффекту, вызываемому стандартной дозой или стандартным количеством стандартного соединения (например, RAD001). В одном из вариантов осуществления эффект представляет собой уровень ингибирования mTOR, например, измеренный по ингибированию P70 S6 киназы, например, путем оценки при помощи in vivo или in vitro анализа, например, измеренный при помощи раскрытого в настоящем описании анализа, например, Boulay анализа, или путем измерения уровня фосфорилированного S6 Вестерн-блоттингом. В одном из вариантов осуществления эффект представляет собой изменение отношения PD-1 положительных/PD-1 отрицательных Т-клеток, измеренное путем сортировки клеток. В одном из вариантов осуществления биоэквивалентное количество или доза ингибитора mTOR представляет собой количество или дозу, которая обеспечивает такой же уровень ингибирования киназы P70 S6, как и стандартная доза или стандартное количество стандартного соединения. В одном из вариантов осуществления биоэквивалентное количество или доза ингибитора mTOR представляет собой количество или дозу, которая обеспечивает такой же уровень изменения отношения PD-1 положительных/PD-1 отрицательных Т-клеток, как и стандартная доза или стандартное количество стандартного соединения.
Термин "ингибирование" или "ингибитор" включает уменьшение определенного параметра, например активности заданной молекулы, например CD20, CD10, CD19, CD22, CD34, CD123, FLT-3, ROR1, CD79b, CD179b или CD79a. Например, этот термин включает ингибирование активности, например активности CD20, CD10, CD19, CD22, CD34, CD123, FLT-3, ROR1, CD79b, CD179b или CD79a, по меньшей мере, на 5%, 10%, 20%, 30%, 40% и более. Таким образом, ингибирование не должно быть равным 100%. Активность в отношении ингибиторов может быть определена, как раскрыто в настоящем описании или с помощью анализов, известных в данной области. "B-клеточный ингибитор" представляет собой молекулу, например, малую молекулу, антитело, CAR или клетку, содержащую CAR, который вызывает уменьшение определенного параметра, например активности, например роста или пролиферации, B-клеток или который вызывает уменьшение определенного параметра, например активности, молекулы, связанной с В-клеткой. Неограничивающие примеры молекул, связанных с В-клеткой, включают белки, экспрессируемые на поверхности В-клеток, например CD20, CD10, CD19, CD22, CD34, CD123, FLT-3, ROR1, CD79b, CD179b или CD79a.
Термин "химерный антигенный рецептор" или, альтернативно, "CAR" относится к набору полипептидов, обычно двух в простейших вариантах осуществления, которые, находясь в иммунной эффекторной клетке, обеспечивают этой клетке специфичность в отношении клетки-мишени, как правило, раковой клетки с образованием внутриклеточного сигнала. В некоторых вариантах осуществления CAR содержит, по меньшей мере, внеклеточный антигенсвязывающий домен, трансмембранный домен и цитоплазматический сигнальный домен (также называемый в настоящем описании "внутриклеточным сигнальным доменом"), содержащий функциональный сигнальный домен, полученный из стимулирующей молекулы и/или костимулирующей молекулы, как определено ниже. В некоторых вариантах осуществления набор полипептидов находится в одной и той же полипептидной цепи, например, содержит химерный слитый белок. В некоторых вариантах осуществления набор содержит полипептиды, которые не являются смежными друг с другом, например, полипептиды находящиеся в разных полипептидных цепях. В некоторых вариантах осуществления набор полипептидов включает димеризационный переключатель, который при наличии молекулы димеризации может связывать полипептиды друг с другом, например, может связывать антигенсвязывающий домен с внутриклеточным сигнальным доменом. В одном из аспектов стимулирующая молекула CAR представляет собой дзета-цепь, связанную с Т-клеточным рецепторным комплексом (например, CD3-дзета). В одном из аспектов цитоплазматический сигнальный домен содержит первичный сигнальный домен (например, первичный сигнальный домен CD3-дзета). В одном из аспектов цитоплазматический сигнальный домен дополнительно содержит один или более функциональных сигнальных доменов, полученных по меньшей мере из одной костимулирующей молекулы, как определено ниже. В одном из аспектов костимулирующую молекулу выбирают из раскрытых в настоящем описании костимулирующих молекул, например 4-1BB (т.е., CD137), CD27 и/или CD28. В одном из аспектов CAR содержит химерный слитый белок, включающий внеклеточный антигенсвязывающий домен, трансмембранный домен и внутриклеточный сигнальный домен, содержащий функциональный сигнальный домен, полученный из стимулирующей молекулы. В одном из аспектов CAR содержит химерный слитый белок, содержащий внеклеточный антигенсвязывающий домен, трансмембранный домен и внутриклеточный сигнальный домен, содержащий функциональный сигнальный домен, полученный из костимулирующей молекулы, и функциональный сигнальный домен, полученный из стимулирующей молекулы. В одном из аспектов CAR содержит химерный слитый белок, включающий внеклеточный антигенсвязывающий домен, трансмембранный домен и внутриклеточный сигнальный домен, содержащий два функциональных сигнальных домена, полученных из одной или более костимулирующих молекул, и функциональный сигнальный домен, полученный из стимулирующей молекулы. В одном из аспектов CAR содержит химерный слитый белок, включающий внеклеточный антигенсвязывающий домен, трансмембранный домен и внутриклеточный сигнальный домен, содержащий по меньшей мере два функциональных сигнальных домена, полученных из одной или более костимулирующих молекул, и функциональный сигнальный домен, полученный из стимулирующей молекулы. В одном из аспектов CAR содержит необязательную лидерную последовательность на аминоконце (N-ter) гибридного белка CAR. В одном из аспектов CAR дополнительно содержит лидерную последовательность на N-конце внеклеточного антигенсвязывающего домена, причем лидерная последовательность необязательно отщепляется от антигенсвязывающего домена (например, scFv) во время клеточного процессинга и размещения CAR на клеточной мембране.
Фраза "заболевание, связанное с экспрессией CD20", как используется в настоящем описании, включает, без ограничения, заболевание, связанное с экспрессией CD20 (например, CD20 дикого типа или мутантного) или состояние, связанное с клетками, которые экспрессируют, или в любой момент времени экспрессируют, CD20 (например, CD20 дикого типа или мутантный), включая, например, пролиферативное заболевание, такое как рак или злокачественное новообразование, или предраковое состояние, такое как миелодисплазия, миелодиспластический синдром или прелейкемия; или является не относящимся к раку индикатором, связанным с клетками, экспрессирующими CD20 (например, CD20 дикого типа или мутантный). Во избежание сомнений, заболевание, связанное с экспрессией CD20, может включать состояние, связанное с клетками, которые в настоящее время не экспрессируют CD20, например из-за подавления экспрессии CD20, например из-за лечения молекулой, нацеленной на CD20, например CD20 CAR, но которые в какой-то момент времени экспрессировали CD20. В одном из аспектов рак, связанный с экспрессией CD20, представляет собой гематологический рак. В одном из аспектов гематологический рак включает, без ограничения, AML, миелодиспластический синдром, ALL, волосатоклеточный лейкоз, пролимфоцитарную лейкемию, хронический миелолейкоз, лимфому Ходжкина, бластоидную плазмоцитоидную дендритоклеточную неоплазию и т.п. Другое заболевание, связанное с экспрессией CD20, включает, без ограничения, например, атипичные и/или неклассические раковые заболевания, злокачественные опухоли, предраковые состояния или пролиферативные заболевания, связанные с экспрессией CD20. Также могут быть включены не относящиеся к раку индикаторы, связанные с экспрессией CD20. В некоторых вариантах осуществления клетки, экспрессирующие CD20, экспрессируют, или в любой момент времени экспрессировали, мРНК CD20. В одном из вариантов осуществления клетки, экспрессирующие CD20, продуцируют белок CD20 (например, дикого типа или мутантный), и белок CD20 может присутствовать в нормальных уровнях или пониженных уровнях. В одном из варианте осуществления клетки, экспрессирующие CD20, продуцировали детектируемые уровни белка CD20 в одной временной точке, а впоследствии продуцировали по существу не детектируемый уровень белка CD20.
Используемая в настоящем описании фраза "заболевание, связанное с экспрессией CD22" включает, без ограничения, заболевание, связанное с экспрессией CD22 (например, CD22 дикого типа или мутантного), или состояние, связанное с клетками, которые экспрессируют, или в любой момент времени экспрессировали, CD22 (например, CD22 дикого типа или мутантный), включая, например, пролиферативное заболевание, такое как рак или злокачественное новообразование, или предраковое состояние, такое как миелодисплазия, миелодиспластический синдром или прелейкемия; или является не относящимся к раку индикатором, связанным с клетками, которые экспрессируют CD22 (например, CD22 дикого типа или мутантный). Во избежание сомнений, заболевание, связанное с экспрессией CD22, может включать состояние, связанное с клетками, которые в настоящее время не экспрессируют CD22, например из-за подавления экспрессии CD22, например из-за лечения молекулой, нацеленной на CD22, например CD22 CAR, но которые в какой-то момент времени экспрессировали CD22. В одном из аспектов рак, связанный с экспрессией CD22, представляет собой гематологический рак. В одном из аспектов гематологический рак включает, без ограничения, AML, миелодиспластический синдром, ALL, волосатоклеточный лейкоз, пролимфоцитарную лейкемию, хронический миелолейкоз, лимфому Ходжкина, бластоидную плазмоцитоидную дендритоклеточную неоплазию и т.п. Другое заболевание, связанное с экспрессией CD22, включает, без ограничения, например, атипичные и/или неклассические раковые заболевания, злокачественные опухоли, предраковые состояния или пролиферативные заболевания, связанные с экспрессией CD22. Также могут быть включены не относящиеся к раку индикаторы, связанные с экспрессией CD22. В некоторых вариантах осуществления клетки, экспрессирующие CD22, экспрессируют, или в любой момент времени экспрессировали, мРНК CD22. В одном из вариантов осуществления клетки, экспрессирующие CD22, продуцируют белок CD22 (например, дикого типа или мутантный), и белок CD22 может присутствовать в нормальных уровнях или пониженных уровнях. В одном из вариантов осуществления клетки, экспрессирующие CD22, продуцировали детектируемые уровни белка CD22 в одной временной точке, а впоследствии продуцировали практически не детектируемый уровень белка CD22.
Как используется в настоящем описании, если не указано иное, термины "предупреждать", "предупреждение" и "профилактика" относятся к действию, которое происходит до того, как субъект начал страдать от состояния или рецидива этого состояния. Профилактика не должна приводить к полному предупреждению состояния; под этим термином также следует понимать частичное предупреждение или облегчение состояния или симптома состояния, или снижение риска развития состояния.
Вводимый "в комбинации", как используется в настоящем описании, означает, что субъект получает два (или более) разных типа лечения во время поражения расстройством, например, предоставляется два или более типа лечения после того, как у субъекта было диагностировано расстройство и до излечения или устранения расстройства или прекращения процесса лечение по другим причинам. В некоторых вариантах осуществления предоставление одного типа лечения продолжается, когда начинается предоставление второго, таким образом они перекрываются с точки зрения введения. Иногда это называется "одновременной" или "параллельной доставкой". В других вариантах осуществления предоставление одного типа лечения заканчивается до начала другого. В некоторых вариантах осуществления любого из указанных выше случаев, лечение является более эффективным из-за комбинированного введения. Например, второй тип лечения более эффективен, например, эквивалентный эффект наблюдается при меньших затратах в случае второго типа лечения, или во втором типе лечения симптомы уменьшаются в большей степени, чем можно было бы наблюдать, если бы второй тип лечения проводился в отсутствие первого типа лечения, или аналогично для первого типа лечения. В некоторых вариантах осуществления доставка является такой, что она приводит к уменьшению симптома или другого параметра, связанного с расстройством, в большей степени, чем это можно наблюдать в случае одного типа лечения, получаемого в отсутствие другого типа лечения. Эффект двух типов лечения может быть частично аддитивным, полностью аддитивным или более, чем аддитивным. Доставка может быть такой, что эффект первого предоставленного типа лечения все еще является детектируемым при предоставлении второго типа лечения. В одном из вариантов осуществления клетку, экспрессирующую CAR, вводят в дозе и/или в режиме дозирования, как раскрыто в настоящем описании, и ингибитор В-клеток или агент, который усиливает активность клетки, экспрессирующей CD19 CAR, вводят в дозе и/или в режиме дозирования, как раскрыто в настоящем описании.
"Полученный из", как используется в настоящем описании, указывает на связь между первой и второй молекулами. Обычно это относится к структурному сходству между первой молекулой и второй молекулой и не означает или не включает ограничение процесса или источника относительно первой молекулы, которая получена из второй молекулы. Например, в случае внутриклеточного сигнального домена, который получен из молекулы CD3-дзета, внутриклеточная сигнальная область сохраняет достаточную структуру CD3-дзета, которая обладает необходимой функцией, а именно способностью генерировать сигнал в соответствующих условиях. Это не означает или не включает ограничение относительно конкретного процесса создания внутриклеточного сигнального домена, например, это не означает, что для обеспечения внутриклеточного сигнального домена необходимо начинать с последовательности CD3-дзета и удалять нежелательную последовательность или вводить мутации для получения внутриклеточного сигнального домена.
Термин "сигнальный домен" относится к функциональной части белка, которая действует посредством передачи информации в клетку для регулирования клеточной активности через определенные сигнальные пути, генерируя вторичные мессенджеры или функционируя в качестве эффекторов путем ответа на такие мессенджеры.
Используемый в настоящем описании термин "CD19" относится к белку кластера дифференцировки 19, который является антигенной детерминантой, обнаруживаемой на клетках-предшественниках лейкемии. Последовательности человеческих и мышиных аминокислот и нуклеиновых кислот можно найти в публичной базе данных, такой как GenBank, UniProt и Swiss-Prot. Например, аминокислотную последовательность CD19 человека можно найти по номеру доступа № P15391 в базе данных UniProt/Swiss-Prot, а нуклеотидную последовательность, кодирующую CD19 человека, можно найти по номеру доступа № NM_001178098. Используемый в настоящем описании термин "CD19" включает белки, содержащие мутации, например точечные мутации, фрагменты, вставки, делеции и варианты сплайсинга полноразмерного CD19 дикого типа. Экспрессия CD19 характерна для большинства В-клеточных онкологических заболеваний, включая, например, острый лимфобластный лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз и неходжкинскую лимфому. Другие клетки с экспрессией CD19 приведены ниже при определении "заболевания, связанного с экспрессией CD19". К ним также относится ранний маркер В-клеток-предшественников. См., например, Nicholson et al. Mol. Immun. 34 (16-17): 1157-1165 (1997). В одном из аспектов антигенсвязывающая часть CART распознает и связывает антиген внутри внеклеточного домена белка CD19. В одном из аспектов белок CD19 экспрессируется на раковой клетке.
Используемый в настоящем описании термин "антитело" относится к белку или полипептидной последовательности, полученной из молекулы иммуноглобулина, которая специфически связывается с антигеном. Антитела могут быть поликлональными или моноклональными, со множеством цепей или одной цепью, или интактными иммуноглобулинами и могут быть получены из природных источников или из рекомбинантных источников. Антитела могут быть тетрамерами молекул иммуноглобулина.
Термин "фрагмент антитела" относится, по меньшей мере, к одной части антитела, которая сохраняет способность специфически взаимодействовать (например, путем связывания, стерического препятствия, стабилизации/дестабилизации, пространственного распределения) с эпитопом антигена. Примеры фрагментов антител включают, без ограничения, Fab, Fab', F(ab')2, Fv-фрагменты, scFv-фрагменты антитела, Fvs, связанные дисульфидными связями (sdFv), Fd-фрагмент, состоящий из доменов VH и CH1, линейные антитела, однодоменные антитела, такие как sdAb (VL или VH), домены VHH верблюда, мультиспецифические антитела, образованные из фрагментов антител, таких как бивалентный фрагмент, содержащий два Fab-фрагмента, соединенных дисульфидным мостиком в шарнирной области, и изолированный CDR или другие фрагменты, связывающие эпитоп антитела. Антигенсвязывающий фрагмент также может быть включен в однодоменные антитела, макситела, минитела, наночастицы, интратела, диатела, триатела, тетратела, v-NAR и бис-scFv (см., например, Hollinger and Hudson, Nature Biotechnology 23:1126-1136, 2005). Антигенсвязывающие фрагменты также могут быть привиты на каркасы на основе полипептидов, такие как фибронектин типа III (Fn3) (см. патент США № 6,703,199, который описывает пептидные минитела на основе фибронектина).
Термин "scFv" относится к слитому белку, содержащему по меньшей мере один фрагмент антитела, включающий вариабельную область легкой цепи и по меньшей мере один фрагмент антитела, включающий вариабельную область тяжелой цепи, где вариабельные области легкой и тяжелой цепей связаны смежно, например, с помощью синтетического линкера, например короткого гибкого полипептидного линкера, который способен экспрессироваться как одноцепочечный полипептид, при этом scFv сохраняет специфичность интактного антитела, из которого он получен. Если не указано иное, scFv, как используется в настоящем описании, может иметь вариабельные области VL и VH, расположенные в любом порядке, например, относительно N-терминальных и C-терминальных концов полипептида, при этом scFv может содержать VL-линкер-VH или может содержать VH-линкер-VL.
Используемый в настоящем описании термин "определяющая комплементарность область" или "CDR" относится к аминокислотным последовательностям в вариабельных областях антитела, которые придают антигенную специфичность и обеспечивают сродство к связыванию. Например, в общем случае в каждой вариабельной области тяжелой цепи (например, HCDR1, HCDR2 и HCDR3) имеются три CDR, и три CDR - в каждой вариабельной области легкой цепи (LCDR1, LCDR2 и LCDR3). Точные границы аминокислотной последовательности заданного CDR могут быть определены с использованием любой из нескольких хорошо известных схем, в том числе описанных у Kabat et al. (1991), ʺSequences of Proteins of Immunological Interest,ʺ 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD (схема нумерации по Kabat), Al-Lazikani et al., (1997) JMB 273,927-948 (схема нумерации по Chothia) или их комбинации. Согласно схеме нумерации по Kabat в некоторых вариантах осуществления аминокислотные остатки CDR в вариабельной области тяжелой цепи (VH) имеют номера 31-35 (HCDR1), 50-65 (HCDR2) и 95-102 (HCDR3); а аминокислотные остатки CDR в вариабельной области легкой цепи (VL) имеют номера 24-34 (LCDR1), 50-56 (LCDR2) и 89-97 (LCDR3). Согласно схеме нумерации по Chothia в некоторых вариантах осуществления аминокислотные остатки CDR в VH имеют номера 26-32 (HCDR1), 52-56 (HCDR2) и 95-102 (HCDR3); а аминокислотные остатки CDR в VL имеют номера 26-32 (LCDR1), 50-52 (LCDR2) и 91-96 (LCDR3). В комбинированной схеме нумерации по Kabat и Chothia в некоторых вариантах осуществления CDR соответствуют аминокислотным остаткам, которые частично представляют собой CDR по Kabat, CDR по Chothia или согласно обеим схемам. Например, в некоторых вариантах осуществления CDR соответствуют аминокислотным остаткам 26-35 (HCDR1), 50-65 (HCDR2) и 95-102 (HCDR3) в VH, например VH млекопитающего, например VH человека; и аминокислотным остаткам 24-34 (LCDR1), 50-56 (LCDR2) и 89-97 (LCDR3) в VL, например VL млекопитающего, например VL человека.
Используемый в настоящем описании термин "связывающий домен" или "молекула антитела" относится к белку, например к цепи иммуноглобулина или его фрагменту, содержащему по меньшей мере одну последовательность вариабельного домена иммуноглобулина. Термин "связывающий домен" или "молекула антитела" охватывает антитела и фрагменты антител. В одном из вариантов осуществления молекула антитела представляет собой мультиспецифическую молекулу антитела, например, она содержит множество последовательностей вариабельного домена иммуноглобулина, причем первая последовательность вариабельного домена иммуноглобулина обладает специфичностью связывания с первым эпитопом, а вторая последовательность вариабельного домена иммуноглобулина из этого множества обладает специфичностью связывания со вторым эпитопом. В одном из вариантов осуществления молекула мультиспецифического антитела представляет собой молекулу биспецифического антитела. Биспецифическое антитело обладает специфичностью не более чем к двум антигенам. Биспецифическая молекула антитела характеризуется первой последовательностью вариабельного домена иммуноглобулина, которая обладает специфичностью связывания с первым эпитопом, и вторую последовательность вариабельного домена иммуноглобулина, которая обладает специфичностью связывания со вторым эпитопом.
Часть CAR по изобретению, содержащая антитело или его фрагмент, может существовать во множестве форм, в которых антигенсвязывающий домен экспрессируется как часть смежной полипептидной цепи, включающей, например, фрагмент одного домена (sdAb), одноцепочечное антитело (scFv), гуманизированное антитело или биспецифическое антитело (Harlow et al., 1999, In: Using Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, NY; Harlow et al., 1989, In: Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor, New York; Houston et al., 1988, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883; Bird et al., 1988, Science 242:423-426). В одном из аспектов антигенсвязывающий домен CAR композиции по изобретению содержит фрагмент антитела. В другом аспекте CAR содержит фрагмент антитела, который содержит scFv.
Термин "тяжелая цепь антитела" относится к большему из двух типов полипептидных цепей, присутствующих в молекулах антител в их естественных конформациях, и обычно определяет класс, к которому относится антитело.
Термин "легкая цепь антитела" относится к меньшему из двух типов полипептидных цепей, присутствующих в молекулах антител в их естественных конформациях. Каппа (κ) и лямбда (λ) относятся к двум основным изотипам легкой цепи антитела.
Термин "рекомбинантное антитело" относится к антителу, которое создают, используя технологии рекомбинантной ДНК, такому как, например антитело, экспрессируемое системой экспрессии бактериофага или дрожжей. Этот термин также следует понимать как антитело, которое было получено с помощью синтеза молекулы ДНК, кодирующей антитело, где молекула ДНК экспрессирует белок антитела, или аминокислотной последовательности, определяющей антитело, причем ДНК или аминокислотная последовательность были получены с использованием методов рекомбинантной ДНК или аминокислотной последовательности, которые доступны и хорошо известны в данной области.
Термин "антиген" или "Ag" относится к молекуле, которая вызывает иммунный ответ. Этот иммунный ответ может включать либо продуцирование антител, либо активацию специфических иммунологически компетентных клеток, либо и то и другое. Специалист в данной области поймет, что любая макромолекула, включая практически все белки или пептиды, может выступать в качестве антигена. Кроме того, антигены могут быть получены из рекомбинантной или геномной ДНК. Специалист в данной области техники поймет, что любая ДНК, которая содержит нуклеотидные последовательности или частичную нуклеотидную последовательность, кодирующую белок, который вызывает иммунный ответ, таким образом, кодирует "антиген" в том смысле, как этот термин используется в настоящем описании. Кроме того, специалист в данной области поймет, что антиген не должен кодироваться исключительно полноразмерной нуклеотидной последовательностью гена. Легко понять, что настоящее изобретение включает, без ограничения, использование частичных нуклеотидных последовательностей более чем одного гена, и что эти нуклеотидные последовательности расположены в различных комбинациях для кодирования полипептидов, которые вызывают желаемый иммунный ответ. Более того, специалист в данной области поймет, что антиген вообще необязательно должен кодироваться "геном". Легко понять, что антиген может быть синтезирован или может быть получен из биологического образца, или может представлять собой любую макромолекулу, кроме полипептида. Такой биологический образец может включать, без ограничения, образец ткани, образец опухоли, клетку или жидкость с другими биологическими компонентами.
Термины "конкурировать" или "перекрестно конкурировать" используются в настоящем описании взаимозаменяемо и указывают на способность молекулы антитела препятствовать связыванию молекулы антитела, например раскрытой а настоящем описании анти-CD20 или CD22 молекулы антитела, с мишенью, например CD20 или CD22 человека. Препятствие для связывания может быть прямым или косвенным (например, посредством аллостерической модуляции молекулы антитела или мишени). Степень, в которой молекула антитела может препятствовать связыванию другой молекулы антитела с мишенью и, следовательно, можно сказать, что она может конкурировать, может быть определена с помощью анализа конкурентного связывания, например, как раскрыто в настоящем описании. В некоторых вариантах осуществления анализ конкурентного связывания представляет собой количественный анализ конкурентного связывания. В некоторых вариантах осуществления считается, что первая молекула антитела конкурирует за связывание с мишенью со второй молекулой антитела, когда связывание первой молекулы антитела с мишенью уменьшается на 10% или более, например 20% или более, 30% или более, 40% или более, 50% или более, 55% или более, 60% или более, 65% или более, 70% или более, 75% или более, 80% или более, 85% или более, 90% или более, 95% или более, 98% или более, 99% или более в анализе конкурентного связывания (например, анализе конкурентного связывания, раскрытом в настоящем описании).
Используемый в настоящем описании термин "эпитоп" относится к фрагменту антигена (например, CD20 или CD22 человека), который специфически взаимодействует с молекулой антитела. Такие фрагменты, называемые здесь антигенными детерминантами, обычно содержат или являются частью таких элементов, как боковые цепи аминокислот или боковые цепи сахара. Антигенный детерминант может быть определен, например, способами, известными в данной области или раскрытыми в настоящем описании, например методом кристаллографии или путем обмена водород-дейтерий. По меньшей мере одна или некоторые части молекулы антитела, которые специфически взаимодействуют с антигенной детерминантой, обычно расположены в CDR. Обычно эпитоп имеет специфические трехмерные структурные характеристики. Обычно эпитоп имеет специфические характеристики заряда. Некоторые эпитопы являются линейными эпитопами, а другие - конформационными эпитопами.
Термин "противораковый эффект" относится к биологическому эффекту, который может проявляться различными способами, включая, без ограничения, например, уменьшением размера опухоли, уменьшением количества раковых клеток, уменьшением количества метастазов, увеличением ожидаемой продолжительности жизни, уменьшением уровня пролиферации раковых клеток, снижением выживаемости раковых клеток или облегчением различных физиологических симптомов, связанных с раковым состоянием. "Противораковый эффект" также может проявляться в способности пептидов, полинуклеотидов, клеток и антител, раскрытых в настоящем описании, в принципе предотвращать возникновение рака. Термин "противораковый эффект" относится к биологическому эффекту, который может проявляться различными способами, включая, без ограничения, например, уменьшением размера опухоли, уменьшением количества опухолевых клеток, уменьшением уровня пролиферации опухолевых клеток или снижением выживаемости опухолевых клеток.
Термин "аутологичный" относится к любому материалу, полученному от одного и того же индивидуума, которому этот материал будет впоследствии вновь вводиться.
Термин "аллогенный" относится к любому материалу, полученному от другого животного того же вида, что и индивидуум, которому вводится этот материал. Два или более индивидуумов считаются аллогенными по отношению друг к другу, когда гены в одном или нескольких локусах не являются идентичными. В некоторых аспектах аллогенный материал от индивидуумов одного и того же вида может генетически отличаться в достаточной степени для обеспечения аллогенного взаимодействия.
Термин "ксеногенный" относится к трансплантату, полученному от животного другого вида.
Термин "рак" относится к заболеванию, характеризуемому неконтролируемым ростом аберрантных клеток. Раковые клетки могут распространяться локально или через кровоток и лимфатическую систему в другие части тела. В настоящем описании представлены примеры различных видов рака и включают, без ограничения, рак молочной железы, рак простаты, рак яичников, рак шейки матки, рак кожи, рак поджелудочной железы, колоректальный рак, рак почек, рак печени, рак мозга, лимфому, лейкемию, рак легких и т.п. Термины "опухоль" и "рак" в настоящем описании используются взаимозаменяемо, например, оба термина охватывают плотные опухоли и гемобластоз, например, диффузные или циркулирующие опухоли. Используемый в настоящем описании термин "рак" или "опухоль" включает предраковые, а также злокачественные раковые образования и опухоли.
Термины "ассоциированный с раком антиген" или "опухолевый антиген" или "антиген пролиферативного расстройства" или "антиген, ассоциированный с пролиферативным расстройством" относятся взаимозаменяемо к молекуле (обычно белку, углеводу или липиду), которая предпочтительно экспрессируется на поверхности раковой клетки, полностью или в виде фрагмента (например, MHC/пептид), по сравнению с нормальной клеткой, и которая используется для предпочтительного нацеливания фармакологического агента на раковую клетку. В некоторых вариантах осуществления опухолевый антиген представляет собой маркер, экспрессируемый как нормальными клетками, так и раковыми клетками, например маркер клеточной линии, например CD19 на В-клетках. В некоторых аспектах опухолевые антигены по настоящему изобретению выделяют из рака, включая, без ограничения, первичную или метастатическую меланому, тимому, лимфому, саркому, рак легкого, рак печени, неходжкинскую лимфому, лимфому Ходжкина, лейкемию, рак матки, рак шейки матки, рак мочевого пузыря, рак почек и аденокарциномы, такие как рак молочной железы, рак простаты, рак яичников, рак поджелудочной железы и т.п. В некоторых вариантах осуществления опухолевый антиген представляет собой антиген, который является общим для специфического пролиферативного расстройства. В некоторых вариантах осуществления ассоциированный с раком антиген представляет собой молекулу клеточной поверхности, для которой характерна сверхэкспрессия в раковой клетке по сравнению с нормальной клеткой, например, она экспрессируется сильнее в 1 раз, в 2 раза, 3 раза или более по сравнению с экспрессией в нормальной клетке. В некоторых вариантах осуществления ассоциированный с раком антиген представляет собой молекулу клеточной поверхности, которая ненадлежащим образом синтезируется в раковой клетке, например молекулу, которая содержит делеции, добавления или мутации по сравнению с молекулой, экспрессируемой в нормальной клетке. В некоторых вариантах осуществления ассоциированный с раком антиген будет экспрессироваться исключительно на клеточной поверхности раковой клетки полностью или в виде фрагмента (например, MHC/пептида) и не будет синтезироваться или экспрессироваться на поверхности нормальной клетки. В некоторых вариантах осуществления CAR по настоящему изобретению включает CAR, содержащий антигенсвязывающий домен (например, антитело или фрагмент антитела), который связывается с пептидом, презентируемым МНС. Как правило, пептиды, полученные из эндогенных белков, заполняют карманы молекул главного комплекса гистосовместимости (МНС) класса I и распознаются Т-клеточными рецепторами (TCR) на CD8+ Т-лимфоцитах. Комплексы МНС класса I конститутивно экспрессируются всеми зародышевыми клетками. При раке вирус-специфический и/или опухолеспецифический пептид/МНС комплексы представляют собой уникальный для иммунотерапии класс мишеней на поверхности клеток. Были описаны TCR-подобные антитела, нацеленные на пептиды, полученные из вирусных или опухолевых антигенов в контексте лейкоцитарного антигена (HLA)-A1 или HLA-A2 человека (см., например, Sastry et al., J Virol. 2011 85(5):1935-1942; Sergeeva et al., Bood, 2011 117(16):4262-4272; Verma et al., J Immunol 2010 184(4):2156-2165; Willemsen et al., Gene Ther 2001 8(21):1601-1608; Dao et al., Sci Transl Med 2013 5(176):176ra33; Tassev et al., Cancer Gene Ther 2012 19(2):84-100). Например, TCR-подобное антитело может быть идентифицировано при скрининге библиотеки, такой как фаг-дисплейная библиотека scFv человека.
Фраза "заболевание, связанное с экспрессией CD19" включает, без ограничения, заболевание, связанное с экспрессией CD19 (например, CD19 дикого типа или мутантного), или состояние, связанное с клетками, которые экспрессируют, или в любой момент времени экспрессировали, CD19 (например, CD19 дикого типа или мутантный), включая, например, пролиферативное заболевание, такое как рак или злокачественное новообразование, или предраковое состояние, такое как миелодисплазия, миелодиспластический синдром или прелейкемия; или является не относящимся к раку индикатором, связанным с клетками, которые экспрессируют CD19. Во избежание сомнений, заболевание, связанное с экспрессией CD19, может включать состояние, связанное с клетками, которые в настоящее время не экспрессируют CD19, например из-за подавления экспрессии CD19, например из-за лечения молекулой, нацеленной на CD19, например CD19 CAR, но которые в какой-то момент времени экспрессировали CD19. В одном из аспектов рак, связанный с экспрессией CD19, представляет собой гематологический рак. В одном из аспектов, гематологический рак представляет собой лейкемию или лимфому. В одном из аспектов рак, связанный с экспрессией CD19, включает виды рака и злокачественные новообразования, включающие, без ограничения, один или более острых лейкозов, включая, без ограничения, острый В-клеточный лимфоидный лейкоз (BALL), острый Т-клеточный лимфоидный лейкоз (TALL), острый лимфоидный лейкоз (ALL); один или более видов хронического лейкоза, включая, без ограничения, хроническую миелогенную лейкемию (CML) и хроническую лимфоцитарную лейкемию (CLL). Дополнительные виды гематологических состояний, связанных с экспрессией CD19, содержат, без ограничения, В-клеточную пролимфоцитарную лейкемию, бластоидную плазмоцитоидную дендритоклеточную неоплазию, лимфому Беркитта, диффузную В-крупноклеточную лимфому, фолликулярную лимфому, волосатоклеточный лейкоз, мелкоклеточную или крупноклеточную фолликулярную лимфому, злокачественные лимфопролиферативные состояния, MALT-лимфому, лимфому мантийных клеток (MCL), лимфому маргинальной зоны, множественную миелому, миелодисплазию и миелодиспластический синдром, неходжкинскую лимфому, лимфому Ходжкина, плазмабластическую лимфому, неоплазию плазмоцитоидных дендритных клеток, макроглобулинемию Вальденстрема и "прелейкемию", которые представляют собой разнообразную совокупность гематологических состояний, объединенных неэффективным продуцированием (или дисплазией) миелоидных клеток крови и т.п. Другие заболевания, связанные с экспрессией CD19, включают, без ограничения, например, атипичные и/или неклассические раковые заболевания, злокачественные новообразования, предраковые состояния или пролиферативные заболевания, связанные с экспрессией CD19. Не относящиеся к раку индикаторы, связанные с экспрессией CD19, включают, без ограничения, например, аутоиммунное заболевание (например, волчанку), воспалительные заболевания (аллергию и астму) и трансплантацию. В некоторых вариантах осуществления клетки, экспрессирующие CD19, экспрессируют, или в какой-то момент времени экспрессировали, мРНК CD19. В одном из вариантов осуществления клетки, экспрессирующие CD19, продуцируют белок CD19 (например, дикого типа или мутантный), и белок CD19 может присутствовать в нормальных уровнях или пониженных уровнях. В одном из вариантов осуществления клетки, экспрессирующие CD19, продуцировали детектируемые уровни белка CD19 в одной временной точке, а впоследствии продуцировали практически не детектируемый уровень белка CD19.
Термин "консервативные модификации последовательности" относится к модификациям аминокислот, которые не оказывают существенного влияния или не изменяют относящиеся к связыванию характеристики антитела или фрагмента антитела, содержащего аминокислотную последовательность. Такие консервативные модификации включают аминокислотные замены, добавления и делеции. Модификации могут быть введены в антитело или фрагмент антитела по изобретению стандартными методами, известными в данной области, такими как сайт-направленный мутагенез и ПЦР-опосредованный мутагенез. Консервативные аминокислотные замены представляют собой те, в которых аминокислотный остаток заменен аминокислотным остатком, имеющим сходную боковую цепь. Семейства аминокислотных остатков, имеющих сходные боковые цепи, были определены в данной области техники. Эти семейства включают аминокислоты с основными боковыми цепями (например, лизин, аргинин, гистидин), кислотными боковыми цепями (например, аспарагиновая кислота, глутаминовая кислота), незаряженными полярными боковыми цепями (например, глицин, аспарагин, глутамин, серин, треонин, тирозин, цистеин, триптофан), неполярными боковыми цепями (например, аланин, валин, лейцин, изолейцин, пролин, фенилаланин, метионин), бета-разветвленными боковыми цепями (например, треонин, валин, изолейцин) и ароматическими боковыми цепями (например, тирозин, фенилаланин, триптофан, гистидин). Таким образом, один или более аминокислотных остатков в CAR по изобретению могут быть заменены другими аминокислотными остатками из одного и того же семейства боковых цепей, а измененный CAR может быть протестирован с помощью описанных в настоящем описании функциональных анализов.
Термин "стимуляция" относится к первичному ответу, индуцированному связыванием стимулирующей молекулы (например, комплекса TCR/CD3 или CAR) с родственным ему лигандом (или опухолевым антигеном в случае CAR), тем самым опосредуя событие трансдукции сигнала, такого как, без ограничения, трансдукции сигнала через комплекс TCR/CD3 или трансдукции сигнала через соответствующий NK-рецептор или сигнальные домены CAR. Стимуляция может опосредовать измененную экспрессию определенных молекул.
Термин "стимулирующая молекула" относится к молекуле, экспрессируемой иммунной клеткой, например Т-клеткой, NK-клеткой или В-клеткой, которая обеспечивает цитоплазматическую сигнальную последовательность(последовательности), которые регулируют активацию иммунной клетки путем ее стимуляции в отношении по меньшей мере, некоторого аспекта пути передачи сигналов иммунной клетки. В одном из аспектов сигнал является первичным сигналом, который инициируется, например, связыванием комплекса TCR/CD3 с молекулой MHC, нагруженной пептидом, и который опосредует ответ Т-клеток, включая, без ограничений, пролиферацию, активацию, дифференциацию и т.п. Первичная цитоплазматическая сигнальная последовательность (также называемая "первичный сигнальный домен"), действие которой является стимулирующим, может содержать сигнальный мотив, который известен как активирующий мотив иммунорецептора на основе тирозина или ITAM. Примеры содержащей ITAM цитоплазматической сигнальной последовательности, которая особенно применима в изобретении, включает, без ограничения, последовательности, которые получены из CD3-дзета, общего FcR-гамма (FCER1G), Fc гамма RIIa, FcR бета (Fc Епсилон R1b), CD3 гамма, CD3 дельта, CD3 эпсилон, CD79a, CD79b, DAP10 и DAP12. В конкретном CAR по изобретению, внутриклеточный сигнальный домен в любом одном или более CAR по изобретению содержит внутриклеточную сигнальную последовательность, например, первичную сигнальную последовательность CD3-дзета. В конкретном CAR по изобретению первичная сигнальная последовательность CD3-дзета представляет собой последовательность, представленную как SEQ ID NO: 17, или эквивалентные остатки из видов, не относящихся к человеку, например мыши, грызуна, обезьяны, человекообразной обезьяны и т.п. В конкретном CAR по изобретению первичная сигнальная последовательность CD3-дзета представляет собой последовательность, представленную в SEQ ID NO: 43, или эквивалентные остатки из видов, не относящихся к человеку, например мыши, грызуна, обезьяны, человекообразной обезьяны и т.п.
Термин "антиген-презентирующая клетка" или "APC" относится к клетке иммунной системы, такой как вспомогательная клетка (например, B-клетка, дендритная клетка и т.п.), которая отображает чужеродный антиген, находящийся в комплексе с главными комплексами гистосовместимости (MHC) на своей поверхности. Т-клетки могут распознавать эти комплексы, используя свои Т-клеточные рецепторы (TCR). APC процессируют антигены и презентируют их Т-клеткам.
"Иммунная эффекторная клетка", как этот термин используется в настоящем описании, относится к клетке, которая участвует в иммунном ответе, например, в стимуляции эффекторного иммунного ответа. Примеры эффекторных иммунных клеток включают Т-клетки, например альфа/бета Т-клетки и гамма/дельта Т-клетки, В-клетки, природные клетки-киллеры (NK), природные клетки Т-киллеры (NK-Т), тучные клетки и миелоидные фагоциты.
"Иммунная эффекторная функция или иммунный эффекторный ответ", как этот термин используется в настоящем описании, относится к функции или ответу, например к иммунной эффекторной клетке, которая усиливает или способствует иммунной атаке клетки-мишени. Например, иммунная эффекторная функция или ответ относится к свойству Т-клетки или NK-клетки, которое способствует гибели или подавлению роста или пролиферации клетки-мишени. В случае Т-клетки первичная стимуляция и костимуляция являются примерами иммунной эффекторной функции или ответа.
Термин "эффекторная функция" относится к специализированной функции клетки. Эффекторной функцией Т-клетки, например, может быть цитолитическая активность или хелперная активность, включая секрецию цитокинов.
ʺВнутриклеточный сигнальный доменʺ, как этот термин используется в настоящем описании, относится к внутриклеточной части молекулы. Внутриклеточный сигнальный домен может генерировать сигнал, который стимулирует иммунную эффекторную функцию клетки, содержащей CAR, например CART-клетки. Примеры иммунной эффекторной функции, например, в CART-клетке, включают цитолитическую активность и хелперную активность, включая секрецию цитокинов. В вариантах осуществления внутриклеточный сигнальный домен представляет собой часть белка, которая трансдуцирует сигнал эффекторной функции и направляет клетку на выполнение специализированной функции. Хотя может использоваться весь внутриклеточный сигнальный домен, во многих случаях нет необходимости в использовании всей цепи. В той степени, в которой используется укороченная часть внутриклеточного сигнального домена, такую укороченную часть можно использовать вместо целой цепи, если она трансформирует сигнал эффекторной функции. Таким образом, термин ʺвнутриклеточный сигнальный домен" включает любую укороченную часть внутриклеточного сигнального домена, достаточную для трансдукции сигнала эффекторной функции.
В одном из вариантов осуществления внутриклеточный сигнальный домен может содержать первичный внутриклеточный сигнальный домен. Иллюстративные первичные внутриклеточные сигнальные домены включают домены, которые получены из молекул, ответственных за первичную стимуляцию, или антигензависимую симуляцию. В одном из вариантов осуществления внутриклеточный сигнальный домен может содержать костимулирующий внутриклеточный домен. Иллюстративные костимулирующие внутриклеточные сигнальные домены включают домены, которые получены из молекул, ответственных за костимулирующие сигналы, или антиген-независимую стимуляцию. Например, в случае CART первичный внутриклеточный сигнальный домен может содержать цитоплазматическую последовательность Т-клеточного рецептора, а костимулирующий внутриклеточный сигнальный домен может содержать цитоплазматическую последовательность из корецептора или костимулирующей молекулы.
Первичный внутриклеточный сигнальный домен может содержать сигнальный мотив, который известен как активирующий мотив иммунорецептора на основе тирозина или ITAM. Примеры ИТАМ, содержащие первичные цитоплазматические сигнальные последовательности, включают, без ограничения, последовательности, которые получены из CD3-дзета, FcR гамма, общего FcR гамма (FCER1G), Fc гамма RIIa, FcR бета (Fc Епсилон R1b), CD3 гамма, CD3 дельта, CD3, CD22, CD79a, CD79b, CD278 (ʺICOSʺ), Fc εRI, CD66d, CD32, DAP10 и DAP12.
Термин "дзета" или, альтернативно, "дзета-цепь", "CD3-дзета" или "TCR-дзета" определен как белок с номером доступа № BAG36664.1 в GenBank или эквивалентные остатки из видов, не относящихся к человеку, например мыши, грызуна, обезьяны, человекообразной обезьяны и т.п., и "дзета-стимулирующий домен" или, альтернативно, "CD3-дзета стимулирующий домен" или "TCR-дзета стимулирующий домен" определен как аминокислотные остатки из цитоплазматического домена дзета-цепи или их функциональных производных, которые достаточны для функциональной передачи исходного сигнала, необходимого для активации Т-клеток. В одном из аспектов цитоплазматический домен дзета содержит остатки 52-164 последовательности с номером доступа № BAG36664.1 в GenBank или эквивалентные остатки из видов не относящихся к человеку, например мыши, грызуна, обезьяны, человекообразной обезьяны и т.п., которые являются функциональными ортологами. В одном из аспектов "дзета-стимулирующий домен" или "CD3-дзета-стимулирующий домен" представляет собой последовательность, представленную как SEQ ID NO: 17. В одном из аспектов "дзета-стимулирующий домен" или "CD3-дзета-стимулирующий домен" представляет собой последовательность, представленную как SEQ ID NO: 43.
Термин "костимулирующая молекула" относится к родственному связывающему партнеру на Т-клетке, который специфически связывается с костимулирующим лигандом, тем самым опосредуя костимулирующий ответ Т-клеткой, такой как, без ограничения, пролиферация. Костимулирующие молекулы являются молекулами клеточной поверхности, которые отличаются от антигенных рецепторов или их лигандов, которые способствуют эффективному иммунному ответу. Костимулирующие молекулы включают, без ограничения, молекулу МНС класса I, белки рецептора TNF, иммуноглобулиноподобные белки, рецепторы цитокинов, интегрины, молекулы сигнальной лимфоцитарной активации (белки SLAM), активирующие NK-рецепторы, BTLA, лиганда Toll-подобного рецептора, OX40, CD1, CD4, CD27, CD28, CD30, CD40, CDS, ICAM-8, LFA-0 (CD11a/CD18), 1-0BB (CD137), B5-H1, CDS, ICAM-0, ICOS (CD278), GITR, BAFFR, LIGHT, HVEM (LIGHTR), KIRDS1, SLAMF6, NKp80 (KLRF0), NKp44, NKp30, NKp46, CD19, CD2, CD6альфа, CD6бета, IL1R бета, IL1R гамма, IL6R альфа, ITGA3, VLA0, CD49a, ITGA3, IA3, CD49D, ITGA3, VLA-5, CD49f, ITGAD, CD11d, ITGAE, CD103, ITGAL, CD11a, LFA-0, ITGAM, CD11b, ITGAX, CD11c, ITGB9, CD29, ITGB2, CD18, LFA-1, ITGB7, NKG2D, NKG2C, TNFR2, TRANCE/RANKL, DNAM1 (CD226), SLAMF3 (CD244, 2B4), CD84, CD96 (Tactile), CEACAM1, CRTAM, Ly7 (CD229), CD160 (BY55), PSGL0, CD100 (SEMA4D), CD69, SLAMF6 (NTB-A, Ly108), SLAM (SLAMF1, CD150, IPO-3), BLAME (SLAMF7), SELPLG (CD162), LTBR, LAT, GADS, SLP-76, PAG/Cbp, CD19a и лиганд, который специфически связывается с CD83.
Костимулирующий внутриклеточный сигнальный домен относится к внутриклеточной части костимулирующей молекулы. Внутриклеточный сигнальный домен может содержать всю внутриклеточную часть или весь наивный внутриклеточный сигнальный домен молекулы, из которой он получен, или его функциональный фрагмент, или производное.
Термин "4-1BB" относится к члену суперсемейства TNFR с аминокислотной последовательностью с номером доступа № AAA62478.2 в GenBank или к эквивалентным остаткам из видов не относящихся к человеку, например мыши, грызунов, обезьян, человекообразных обезьян и т.п.; и "костимуляторный домен 4-1BB" определен как аминокислотные остатки 214-255 последовательности с номером доступа № AAA62478.2 в GenBank, или эквивалентные остатки из видов, не относящихся к человеку, например мыши, грызунов, обезьян, человекообразных обезьян и т.п. В одном из аспектов "костимулирующий домен 4-1BB" представляет собой последовательность, представленную как SEQ ID NO: 16 или эквивалентные остатки из видов, не относящихся к человеку, например мыши, грызуна, обезьяны, человекообразной обезьяны и т.п.
Термин "кодирование" относится к свойству, присущему конкретным последовательностям нуклеотидов в полинуклеотиде, таком как ген, кДНК или мРНК, для использования в качестве матриц для в процессах биологического синтеза других полимеров и макромолекул, имеющих либо определенную последовательность нуклеотидов (например, рРНК, тРНК и мРНК) или определенную последовательность аминокислот, и вытекающим из этого биологическим свойствам. Таким образом, ген, кДНК или РНК кодирует белок, если в результате транскрипции и трансляции мРНК, соответствующей этому гену, в клетке или другой биологической системе продуцируется белок. Как кодирующая цепь, нуклеотидная последовательность которой идентична последовательности мРНК и обычно предоставляется в списках последовательностей, так и некодирующая цепь, используемая в качестве матрицы для транскрипции гена или кДНК, может упоминаться как кодирующая белок или другой продукт этого гена или кДНК.
Если не определено иное, термин "нуклеотидная последовательность, кодирующая аминокислотную последовательность" включает все нуклеотидные последовательности, которые представляют собой вырожденные варианты друг друга и/или кодируют одну и ту же аминокислотную последовательность. Фраза "нуклеотидная последовательность, которая кодирует белок или РНК" может также включать интроны в той степени, в которой нуклеотидная последовательность, кодирующая белок, в некоторых вариантах, может содержать интрон(интроны).
Термины "эффективное количество" или "терапевтически эффективное количество" используются в настоящем описании взаимозаменяемо и относятся к количеству соединения, состава, материала или композиции, как раскрыто в настоящем описании, для достижения определенного биологического результата.
Термин "эндогенный" относится к любому материалу или образуется внутри организма, клетки, ткани или системы.
Термин "экзогенный" относится к любому материалу, введенному или произведенному вне организма, клетки, ткани или системы.
Термин "экспрессия" относится к транскрипции и/или трансляции определенной нуклеотидной последовательности, активируемой промотором.
Термин "вектор переноса" относится к композиции вещества, которая содержит изолированную нуклеиновую кислоту и которая может быть использована для доставки изолированной нуклеиновой кислоты внутрь клетки. В данной области известны многочисленные векторы, включая, без ограничения, линейные полинуклеотиды, полинуклеотиды, связанные с ионными или амфифильными соединениями, плазмиды и вирусы. Таким образом, термин "вектор переноса" включает автономно реплицируемую плазмиду или вирус. Этот термин также включает неплазмидные и невирусные соединения, которые облегчают перенос нуклеиновой кислоты в клетки, такие как, например, соединение полилизина, липосома и т.п. Примеры вирусных векторов переноса включают, без ограничения, аденовирусные векторы, аденоассоциированные вирусные векторы, ретровирусные векторы, лентивирусные векторы и т.п.
Термин "вектор экспрессии" относится к вектору, содержащему рекомбинантный полинуклеотид, содержащий последовательности контроля экспрессии, функционально связанные с предназначенной для экспрессии нуклеотидной последовательностью. Вектор экспрессии содержит достаточное для экспрессии количество цис-действующих элементов; другие элементы для экспрессии могут быть предоставлены клеткой-хозяином или находиться в in vitro системе экспрессии. Векторы экспрессии включают все известные в данной области техники, включая космиды, плазмиды (например, голые или содержащиеся в липосомах) и вирусы (например, лентивирусы, ретровирусы, аденовирусы и аденоассоциированные вирусы), которые включают рекомбинантный полинуклеотид.
Термин "лентивирус" относится к роду семейства Retroviridae. Лентивирусы уникальны среди ретровирусов в способности инфицировать неделящиеся клетки; они могут доставлять значительную часть генетической информации в ДНК клетки-хозяина, поэтому являются одним из наиболее эффективных способов получения вектора доставки гена. ВИЧ, SIV и FIV, все, являются примерами лентивирусов.
Термин "лентивирусный вектор" относится к вектору, полученному, по меньшей мере, из части гена лентивируса, включая, в частности, самоинактивирующийся лентивирусный вектор, как это предусмотрено в Milone et al., Mol. Ther. 17 (8): 1453-1464 (2009). Другие примеры лентивирусных векторов, которые могут быть использованы в клинике, включают, без ограничения, например, технологию доставки гена LENTIVECTOR® от Oxford BioMedica, векторную систему LENTIMAXТМ от Lentigen и т.п. Неклинические типы лентивирусных векторов также доступны и известны специалистам в данной области техники.
Термины "гомологичный" или "идентичность" относятся к идентичности последовательности субъединиц между двумя полимерными молекулами, например, между двумя молекулами нуклеиновой кислоты, такими как две молекулы ДНК или две молекулы РНК, или между двумя полипептидными молекулами. Когда положение субъединицы в обеих молекулах занято одной и той же мономерной субъединицей; например, если положение в каждой из двух молекул ДНК занято аденином, то эти молекулы являются гомологичными или идентичными по этому положению. Гомология между двумя последовательностями является прямой функцией количества совпадающих или гомологичных положений; например, если половина (например, пять положений в полимере длиной десять субъединиц) положений в двух последовательностях гомологичны, две последовательности гомологичны на 50%; если 90% положений (например, 9 из 10) соответствуют или гомологичны, две последовательности гомологичны на 90%.
"Гуманизированные" формы нечеловеческих (например, мышиных) антител представляют собой химерные иммуноглобулины, иммуноглобулиновые цепи или их фрагменты (такие как Fv, Fab, Fab', F(ab')2 или другие антигенсвязывающие подпоследовательности антител), которые содержат минимальную последовательность, полученную из иммуноглобулина, отличного от человеческого. По большей части гуманизированными антителами и их фрагментами являются человеческие иммуноглобулины (реципиентное антитело или фрагмент антитела), в которых остатки из определяющей комплементарность области (CDR) реципиента заменены остатками CDR нечеловеческих видов (донорное антитело), такими как мышиные, крысиные или кроличьи, обладающие требуемой специфичностью, сродством и способностью. В некоторых случаях остатки Fv каркасной области (FR) человеческого иммуноглобулина заменяют соответствующими остатками, отличными от человеческих. Кроме того, гуманизированное антитело/фрагмент антитела может содержать остатки, которые не найдены ни в реципиентном антителе, ни в импортированных CDR или каркасных последовательностях. Эти модификации могут дополнительно улучшать и оптимизировать эффективность антитела или фрагмента антитела. В общем случае, гуманизированное антитело или его фрагмент будет состоять по существу полностью из по меньшей мере одного и, как правило, двух вариабельных доменов, в которых все или, по существу, все области CDR соответствуют тем или иным иммуноглобулинам, отличным от человеческих, а FR-области, полностью или их существенная часть, относятся к последовательности человеческого иммуноглобулина. Гуманизированное антитело или фрагмент антитела может также содержать по меньшей мере часть константной области иммуноглобулина (Fc), как правило, иммуноглобулина человека. Более подробно см. Jones et al., Nature, 321: 522-525, 1986; Reichmann et al., Nature, 332: 323-329, 1988; Presta, Curr. Op. Struct. Biol., 2: 593-596, 1992.
"Полностью человеческий" относится к иммуноглобулину, такому как антитело или фрагмент антитела, в котором вся молекула имеет человеческое происхождение или состоит из аминокислотной последовательности, идентичной человеческой форме антитела или иммуноглобулина.
Термин "изолированный" означает изменение или удаление из естественного состояния. Например, нуклеиновая кислота или пептид, в естественном виде присутствующие в живом животном, не являются "изолироваными", но эта же нуклеиновая кислота или пептид, частично или полностью отделенные от материалов, с котороыми он сосуществует в своем естественном состоянии, является "изолированым". Изолированная нуклеиновая кислота или белок может существовать в практически очищенной форме или может существовать в неприродной среде, такой как, например, клетка-хозяин.
В контексте настоящего изобретения используются следующие сокращения для общепринятых оснований нуклеиновой кислоты. "A" относится к аденозину, "C" относится к цитозину, "G" относится к гуанозину, "T" относится к тимидину, и "U" относится к уридину.
Термин "оперативно связанный" или "транскрипционный контроль" относится к функциональной связи между регуляторной последовательностью и гетерологичной последовательностью нуклеиновой кислоты, что приводит к экспрессии последней. Например, первая последовательность нуклеиновой кислоты функционально связана со второй последовательностью нуклеиновой кислоты, когда первая последовательность нуклеиновой кислоты находится в функциональной связи со второй последовательностью нуклеиновой кислоты. Например, промотор функционально связан с кодирующей последовательностью, если промотор влияет на транскрипцию или экспрессию кодирующей последовательности. Оперативно связанные ДНК-последовательности могут быть смежными друг с другом и, например, там, где имеется необходимость в соединии двух кодирующих белок областей, находятся в одной рамке считывания.
Термин "парентеральное" введение иммуногенной композиции включает, например, подкожную (sc), внутривенную (iv), внутримышечную (im) или внутригрудинную инъекцию, интрамуральный способ введения или инфузию.
Термин "нуклеиновая кислота" или "полинуклеотид" относится к дезоксирибонуклеиновой кислоте (ДНК) или рибонуклеиновой кислоте (РНК) и их полимерам в одно- или двухцепочечной форме. Термин "нуклеиновая кислота" включает ген, кДНК или мРНК. В одном из вариантов осуществления молекула нуклеиновой кислоты является синтетической (например, химически синтезированной) или рекомбинантной. Если нет конкретных ограничений, этот термин охватывает нуклеиновые кислоты, содержащие аналоги или производные природных нуклеотидов, которые обладают сходными связывающими свойствами, что и стандартная нуклеиновая кислота, и метаболизируются аналогично естественным нуклеотидам. Если не указано иное, конкретная последовательность нуклеиновой кислоты также неявно охватывает ее консервативно модифицированные варианты (например, замены вырожденных кодонов), аллели, ортологи, SNP и комплементарные последовательности, а также указанную последовательность. В частности, вырожденные замены кодонов могут быть получены путем создания последовательностей, в которых третье положение одного или нескольких выбранных (или всех) кодонов замещено остатками смешанного основания и/или дезоксиинозина (Batzer et al., Nucleic Acid Res. 19:5081 (1991); Ohtsuka et al., J. Biol. Chem. 260:2605-2608 (1985); и Rossolini et al., Mol. Cell. Probes 8:91-98 (1994)).
Термины "пептид", "полипептид" и "белок" используются взаимозаменяемо и относятся к соединению, состоящему из аминокислотных остатков, ковалентно связанных пептидными связями. Белок или пептид должен содержать по меньшей мере две аминокислоты, при этом нет никакого ограничения на максимальное количество аминокислот, которые может содержать последовательность белка или пептида. Полипептиды включают любой пептид или белок, содержащий две или более аминокислот, соединенных друг с другом пептидными связями. Используемый здесь термин относится как к коротким цепям, которые также обычно упоминаются в данной области как пептиды, олигопептиды и олигомеры, например, так и к более длинным цепям, которые в данной области обычно упоминаются как белки, при этом известно множество типов белков. "Полипептиды" включают, например, биологически активные фрагменты, по существу гомологичные полипептиды, олигопептиды, гомодимеры, гетеродимеры, варианты полипептидов, модифицированные полипептиды, производные, аналоги, слитые белки и другие. Полипептид включает природный пептид, рекомбинантный пептид или их комбинацию.
Термин "промотор" относится к последовательности ДНК, распознаваемой аппаратом синтеза белка клетки, или введенному аппарату синтеза, необходимому для инициирования специфической транскрипции полинуклеотидной последовательности.
Термин "промотор/регуляторная последовательность" относится к последовательности нуклеиновой кислоты, которая необходима для экспрессии гена, функционально связанного с промоторной/регуляторной последовательностью. В некоторых случаях эта последовательность может быть основной промоторной последовательностью, а в других случаях эта последовательность может также включать энхансерную последовательность и другие регуляторные элементы, которые необходимы для экспрессии генного продукта. Промотор/регуляторная последовательность может быть, например, промотором, который экспрессирует продукт гена специфическим для ткани образом.
Термин "конститутивный" промотор относится к нуклеотидной последовательности, такой, что, когда она функционально связана с полинуклеотидом, который кодирует или определяет генный продукт, вызывает продуцирование гена в клетке в большинстве или во всех физиологических условиях клетки.
Термин "индуцируемый" промотор относится к нуклеотидной последовательности, такой, что, когда она функционально связана с полинуклеотидом, который кодирует или определяет генный продукт, вызывает продуцирование гена в клетке по существу только тогда, когда индуктор, который соответствует промотору, присутствует в клетке.
Термин "тканеспецифический" промотор относится к нуклеотидной последовательности, такой, что, когда она функционально связана с полинуклеотидом, кодируемым или определяемым геном, вызывает продуцирование гена в клетке по существу только в том случае, если клетка является клеткой того типа ткани, который соответствует промотору.
Термин "гибкий полипептидный линкер" или "линкер", используемый в контексте scFv, относится к пептидному линкеру, который состоит из аминокислот, таких как глициновые и/или сериновые остатки, используемые отдельно или в комбинации, для связывания вместе вариабельных областей тяжелой и легкой цепей. В одном из вариантов осуществления гибкий полипептидный линкер представляет собой линкер Gly/Ser и содержит аминокислотную последовательность (Gly-Gly-Gly-Ser)n, где n представляет собой положительное целое число, равное или большее 1. Например, n=1, n=2, n=3, n=4, n=5, n=6, n=7, n=8, n=9 и n=10 (SEQ ID NO: 105). В одном из вариантов осуществления гибкие полипептидные линкеры включают, без ограничения, (Gly4Ser)4 (SEQ ID NO: 106) или (Gly4Ser)3 (SEQ ID NO: 107). В другом варианте осуществления линкеры включают множественные повторы (Gly2Ser), (GlySer) или (Gly3Ser) (SEQ ID NO: 108). Также в объем изобретения включены линкеры, описанные в документе WO2012/138475, включенном в настоящее описание в виде ссылки.
Используемый здесь 5'-кэп (также называемый РНК-кэп, РНК-7-метилгуанозиновый кэп или m7G РНК кэп) представляет собой модифицированный гуаниновый нуклеотид, который был добавлен "впереди" или к 5'-концу эукариотической мессенджерной РНК вскоре после начала транскрипции. 5'-кэп состоит из концевой группы, которая связана с первым транскрибируемым нуклеотидом. Его присутствие важно для распознавания рибосомой и защиты от РНКаз. Добавление кэп связано с транскрипцией и происходит одновременно с транскрипцией, так что каждый из процессов влияют друг на друга. Вскоре после начала транскрипции 5'-конец синтезируемой мРНК связывается с кэп-синтезирующим комплексом, связанным с РНК-полимеразой. Этот ферментативный комплекс катализирует химические реакции, которые необходимы для кэпирования мРНК. Синтез протекает в виде многоступенчатой биохимической реакции. Фрагмент кэпирования может быть модифицирован для модуляции функциональности мРНК, такой как ее стабильность или эффективность трансляции.
Используемый здесь термин "транскрибируемая in vitro РНК" относится к РНК, например мРНК, которая была синтезирована in vitro. Как правило, транскрибируемую in vitro РНК получают из вектора транскрипции in vitro. Вектор транскрипции in vitro содержит матрицу, которая используется для генерации транскрибируемой РНК in vitro.
Используемый в настоящем описании термин "поли(А)" представляет собой серию аденозинов, присоединенных полиаденилированием к мРНК. В некоторых вариантах осуществления конструкция для временной экспрессии полиА составляет от 50 до 5000 (SEQ ID NO: 28), например, более 64, например, более 100, например, 300 или 400. Последовательности поли(А) могут быть модифицированы химически или ферментативно для модулирования функциональности мРНК, такой как локализация, стабильность или эффективность трансляции.
Используемый в настоящем описании термин "полиаденилирование" относится к ковалентной связи полиаденилильной части или ее модифицированного варианта с мессенджер РНК молекулой. В эукариотических организмах большинство мессенджер РНК молекул (мРНК) подвергаются полиаденилирванию на 3'-конце. 3'поли(А) хвост представляет собой длинную последовательность адениновых нуклеотидов (часто несколько сотен), добавляемых к пре-мРНК посредством действия фермента, полиаденилат-полимеразы. У высших эукариот поли(А) хвост добавляется к транскриптам, которые содержат определенную последовательность, сигнал полиаденилирования. Поли(А) хвост и связанный с ним белок помогают защитить мРНК от деградации экзонуклеазами. Полиаденилирование также важно для терминации транскрипции, экспорта мРНК из ядра и трансляции. Полиаденилирование происходит в ядре сразу после транскрипции ДНК в РНК, но дополнительно может также произойти позже в цитоплазме. После прекращения транскрипции цепь мРНК расщепляется под действием эндонуклеазного комплекса, связанного с РНК-полимеразой. Сайт расщепления обычно характеризуется наличием последовательности оснований AAUAAA, расположенной вблизи места расщепления. После расщепления мРНК адезозиновые остатки добавляются к свободному 3'-концу в месте расщепления.
Используемый здесь термин "транзиентный" относится к экспрессии неинтегрированного трансгена в течение нескольких часов, дней или недель, причем период времени экспрессии меньше, чем период времени экспрессии гена, если он интегрирован в геном или содержится в стабильном плазмидном репликоне в клетке-хозяине.
Термин "путь сигнальной трансдукции" относится к биохимической взаимосвязи между различными молекулами сигнальной трансдукции, которые играют роль в передаче сигнала от одной части клетки к другой части клетки. Фраза "рецептор клеточной поверхности" включает молекулы и комплексы молекул, способных принимать сигнал и передавать его через мембрану клетки.
Термин "субъект" включает живые организмы, у которых может быть вызван иммунный ответ (например, млекопитающие, человек).
Термин "по существу очищенная" клетка относится к клетке, которая по существу не содержит других типов клеток. По существу очищенная клетка также относится к клетке, которая была отделена от других типов клеток, с которыми она обычно связана в ее естественном состоянии. В некоторых случаях популяция по существу очищенных клеток относится к гомогенной популяции клеток. В других случаях этот термин относится просто к клетке, которая была отделена от клеток, с которыми она естественным образом связана в своем естественном состоянии. В некоторых аспектах клетки культивируют in vitro. В других аспектах клетки не культивируют in vitro.
Используемый здесь термин "терапевтический" означает лечение. Терапевтический эффект достигается путем уменьшения, подавления, ремиссии или искоренения болезненного состояния.
Используемый здесь термин "профилактика" означает предотвращение или защитное лечение заболевания или болезненного состояния.
В контексте настоящего изобретения "опухолевый антиген" или антиген гиперпролиферативного расстройства или "антиген, ассоциированный с гиперпролиферативным расстройством" относится к антигенам, которые являются общими для специфических гиперпролиферативных расстройств. В некоторых аспектах антигены гиперпролиферативного расстройства по настоящему изобретению выделяют из рака, включая, без ограничения, первичную или метастатическую меланому, тимому, лимфому, саркому, рак легкого, рак печени, неходжкинскую лимфому, лимфому Ходжкина, лейкемию, рак матки, рак шейки матки, рак мочевого пузыря, рак почек и аденокарциномы, такие как рак молочной железы, рак простаты, рак яичников, рак поджелудочной железы и т.п.
Термин "трансфицированный" или "трансформированный" или "трансдуцированный" относится к процессу, посредством которого экзогенная нуклеиновая кислота переносится или вводится в клетку-хозяина. "Трансфицированная" или "трансформированная" или "трансдуцированная" клетка представляет собой клетку, которая была трансфицирована, трансформирована или трансдуцирована экзогенной нуклеиновой кислотой. Клетка включает первичную клетку субъекта и ее потомство.
Субъект "реагирует" на лечение, если параметр рака (например, гематологического рака, например рост, пролиферация и/или выживание раковых клеток) у субъекта замедляется или снижается согласно детектируемому количеству, например, на примерно 5% 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% или более, по определенному любому подходящему измеряемому параметру, например, по массе, количеству клеток или объему. В одном из примеров субъект реагирует на лечение, если ожидаемая продолжительность жизни субъекта увеличилась на примерно 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50% или более по сравнению с ожидаемой продолжительностью жизни, предсказанной в отсутствие лечения. В другом примере субъект реагирует на лечение, если у субъекта увеличилась безрецидивная выживаемость, общая выживаемость или увеличилось время до начала прогрессирования. Для определения, реагирует ли пациент на лечение, можно использовать несколько методов, включая, например, критерии, приведенные в NCCN руководствах по клинической практике в онкологии (NCCN Guidelines®). Например, в контексте B-ALL, полный ответ или пациент с полным ответом может включать одно или более из: <5% BM бластных клеток, >1000 нейтрофилов/ANC (/мкл), >100000 тромбоцитов (/мкл) без циркулирующих бластных клеток или экстрамедуллярной болезни (без лимфаденопатии, спленомегалии, инфильтрации кожи/гумозной инфильтрации/тестикулярной массы/поражения ЦНС), гемопоэза трех линий клеток и отсутствие рецидива в течение 4 недель. Пациент с частичным ответом может включать одно или более из: уменьшение на >50% ВМ бластных клеток, >1000 нейтрофилов/ANC (/мкл), >100000 тромбоцитов (/мкл). Пациент без ответа может показать прогрессирование заболевания, например, увеличение BM бластных клеток на >25%.
"Рефракторный", используемый в настоящем описании, относится к заболеванию, например раку, которое не реагирует на лечение. В вариантах осуществления рефракторный рак может быть устойчивым к лечению до или в начале лечения. В других вариантах рефракторный рак может стать устойчивым во время лечения. Рефракторный рак также называется резистентным раком.
Используемый в настоящем описании термин "рецидив" относится к повторному появлению рака после начального периода реагирования (например, полного ответа или частичного ответа). Первоначальный период реакции может включать уровень раковых клеток, который падает ниже определенного порога, например, ниже 20%, 1%, 10%, 5%, 4%, 3%, 2% или 1%. Повторное появление может включать уровень раковых клеток, который превысил определенный порог, например, на 20%, 1%, 10%, 5%, 4%, 3%, 2% или 1%. Например, в контексте B-ALL повторное появление может включать, например, повторное появление бластных клеток в крови, костном мозге (>5%) или любом экстрамедуллярном участке, после полного ответа. Полный ответ в этом контексте может включать <5% BM бластных клеток. В более общем плане, в варианте осуществления ответ (например, полный ответ или частичный ответ) может включать отсутствие детектируемого MRD (минимального остаточного заболевания). В варианте осуществления начальный период реагирования длится по меньшей мере 1, 2, 3, 4, 5 или 6 дней; не менее 1, 2, 3 или 4 недель; не менее 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10 или 12 месяцев; или по меньшей мере 1, 2, 3, 4 или 5 лет.
В некоторых вариантах осуществления терапия, которая включает ингибитор CD19, например, CAR19 CAR терапия, может привести к рецидиву заболевания, или заболевание может оказаться рефракторным к лечению. Рецидив или резистентность могут быть вызваны потерей CD19 (например, мутацией, приводящей к потере антигена) или другим изменением CD19, которое снижает уровень CD19 (например, вызванным отбором CD19-отрицательных клонов). Рак, который переносит такую потерю CD19 или изменение, упоминается в настоящем описании как "CD19-отрицательный рак" или "CD19-отрицательный рецидивный рак"). Следует понимать, что при CD19-отрицательном раке не обязательно происходит 100% потеря CD19, но достаточное снижение для уменьшения эффективности CD19 терапии, так что рак рецидивирует или становится рефрактерным. В некоторых вариантах осуществления CD19-отрицательный рак является результатом CD19 CAR терапии.
Термин "специфически связывается" относится к антителу или лиганду, который распознает и связывается со связывающим партнером (например, стимулирующим опухолевым антигеном) белком, присутствующим в образце, при этом антитело или лиганд по существу не распознает или не связывает другие молекулы в образце.
Используемый в настоящем описании термин "фармацевтически приемлемая соль" относится к таким солям, которые в рамках здравого медицинского суждения подходят для использования при контакте с тканями субъектов, не являясь излишне токсичными, не вызывая раздражения, аллергического ответа и т.п., и имеют разумное отношение выгода/риск. Фармацевтически приемлемые соли хорошо известны в данной области. Например, Berge et al. подробно описывает фармацевтически приемлемые соли в J. Pharmaceutical Sciences (1977) 66: 1-19.
"Регулируемый химерный антигенный рецептор (RCAR)", как этот термин используется в настоящем описании, относится к набору полипептидов, обычно двум в простейших вариантах осуществления, которые, находясь в RCARX клетке, обеспечивают RCARX клетке специфичность по отношению к клетке-мишени, как правило раковой клетке, и регулируемую генерацию внутриклеточного сигнала или пролиферацию, которая может оптимизировать свойство иммунной эффекторной RCARX клетки. Основу RCARX клетки, по меньшей мере частично, оставляет антигенсвязывающий домен, обеспечивающий специфичность к клетке-мишени, которая содержит антиген, связанный антигенсвязывающим доменом. В варианте осуществления RCAR включает димеризационный переключатель, который при наличии молекулы димеризации может связывать внутриклеточный сигнальный домен с антигенсвязывающим доменом.
"Мембранный якорь" или "домен прикрепления к мембране", как этот термин используется в настоящем описании, относится к полипептиду или фрагменту, например, к миристоильной группе, достаточной для прикрепления внеклеточного или внутриклеточного домена к плазматической мембране.
"Домен переключения", как этот термин используется в настоящем описании, например, в случае RCAR, относится к сущности, обычно к объекту на основе полипептида, который в присутствии молекулы димеризации связывается с другим доменом-переключателем. Эта связь приводит к функциональному связыванию первой сущности, связанной, например слитой, с первым доменом переключения, со второй сущностью, связанной, например слитой, со вторым доменом переключения. Первый и второй домены переключения совместно называются димеризационным переключателем. В вариантах осуществления первый и второй домены переключения являются одинаковыми, например, они представляют собой полипептиды, имеющие одну и ту же первичную аминокислотную последовательность, и в совокупности упоминаются как гомодимеризационный переключатель. В вариантах осуществления первый и второй домены переключения отличаются друг от друга, например, они представляют собой полипептиды, имеющие разные первичные аминокислотные последовательности, и в совокупности называются гетеродимеризационным переключателем. В вариантах осуществления переключатель является внутриклеточным. В вариантах осуществления переключатель является внеклеточным. В вариантах осуществления домен переключения представляет собой сущность на основе полипептида, например, на основе FKBP или FRB, а молекула димеризации представляет собой малую молекулу, например рапалог. В вариантах осуществления домен переключения представляет собой сущность на основе полипептида, например scFv, которая связывает myc-пептид, а молекула димеризации представляет собой полипептид, его фрагмент или мультимер, например myc-лиганд или мультимеры myc-лиганда, который связывается с одним или несколькими myc scFv. В вариантах осуществления домен переключения представляет собой сущность на основе полипептида, например, myc-рецептор, а молекула димеризации представляет собой антитело или его фрагменты, например myc-антитело.
"Молекула димеризации", как этот термин используется в настоящем описании, например в отношении RCAR, относится к молекуле, которая инициирует связь первого домена переключения со вторым доменом переключения. В вариантах осуществления молекула димеризации не встречается в естественных условиях у субъекта или не находится в концентрациях, которые могут привести к значительной димеризации. В вариантах осуществления молекула димеризации представляет собой малую молекулу, например рапамицин или рапалог, например RAD001.
Термин "низкая иммуностимулирующая доза" при использовании в сочетании с ингибитором mTOR, например аллостерическим ингибитором mTOR, например RAD001 или рапамицином, или каталитическим ингибитором mTOR, относится к дозе ингибитора mTOR, которая частично, но не полностью, ингибирует активность mTOR, например по измерению степени ингибирования активности P70 S6 киназы. В настоящем описании обсуждаются способы оценки активности mTOR, например, путем ингибирования P70 S6 киназы. Доза является недостаточной для достижения полного подавления иммунитета, но она является достаточной для усиления иммунного ответа. В одном из вариантов осуществления низкая иммуностимулирующая доза ингибитора mTOR приводит к уменьшению количества PD-1-положительных Т-клеток и/или увеличению количества PD-1-отрицательных Т-клеток или к увеличению отношения PD-1-отрицательные Т-клетки/PD-1-положительные Т-клетки. В одном из вариантов осуществления низкая иммуностимулирующая доза ингибитора mTOR приводит к увеличению количества наивных Т-клеток. В одном из вариантов осуществления низкая иммуностимулирующая доза ингибитора mTOR приводит к одному или более из следующего: увеличению экспрессии одного или более из следующих маркеров: CD62Lhigh, CD127high, CD27+ и BCL2, например, на Т-клетках памяти, например предшественниках Т-клеток памяти;
снижению экспрессии KLRG1, например, на Т-клетках памяти, например предшественниках Т-клеток памяти; а также
увеличению количества предшественников Т-клеток памяти, например, клеток совместно с любой одной или комбинацией следующих характеристик: увеличение CD62Lhigh, увеличение CD127high, увеличение CD27+, снижение KLRG1 и увеличение BCL2;
причем любое из описанных выше изменений происходит, например, по меньшей мере, временно, например, по сравнению с субъектом, не получавшим лечение.
Диапазоны: во всем настоящем раскрытии различные аспекты изобретения могут быть представлены в формате диапазона. Следует понимать, что описание приведено в формате диапазона просто для удобства и краткости, что не следует толковать как негибкое ограничение объема изобретения. Соответственно, описание диапазона следует рассматривать как особым образом раскрывающее все возможные поддиапазоны, а также отдельные числовые значения в этом диапазоне. Например, описание диапазона, такого как от 1 до 6, следует рассматривать как специальным образом раскрытые поддиапазоны, такие как от 1 до 3, от 1 до 4, от 1 до 5, от 2 до 4, от 2 до 6, от 3 до 6 и т.д., а также отдельные числовые значения в этом диапазоне, например, 1, 2, 2,7, 3, 4, 5, 5,3 и 6. В качестве другого примера, такой диапазон, как 95-99% идентичности, включает нечто, имеющее 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичности, и включает поддиапазоны, такие как 96-99%, 96-98%, 96-97%, 97-99%, 97-98% и 98-99%. Это применимо независимо от ширины диапазона.
Описание
Ингибиторы CD19 и CD19-связующие домены
В настоящем описании представлены композиции веществ и способы их применения для лечения заболевания, такого как рак, с помощью CD19-химерных антигенных рецепторов (CAR). Способы содержат, помимо прочего, введение раскрытого в настоящем описании CD19 CAR в сочетании с другим агентом, таким как ингибитор В-клеток. Способы также включают, например, введение раскрытого в настоящем описании CD19 CAR для лечения лимфомы, такой как лимфома Ходжкина.
В одном из аспектов изобретение относится к нескольким химерным антигенным рецепторам (CAR), содержащим антитело или фрагмент антитела, созданного для специфического связывания с белком CD19. В одном из аспектов изобретение предоставляет клетку (например, Т-клетку), созданную для экспрессии CAR, где CAR Т-клетка ("CARТ") обладает противораковым свойством. В одном из аспектов клетку трансформируют CAR, и CAR экспрессируется на поверхности этой клетки. В некоторых вариантах осуществления клетка (например, Т-клетка) трансдуцирована вирусным вектором, кодирующим CAR. В некоторых вариантах осуществления вирусный вектор представляет собой ретровирусный вектор. В некоторых вариантах осуществления вирусный вектор представляет собой лентивирусный вектор. В некоторых таких вариантах осуществления клетка может стабильно экспрессировать CAR. В другом варианте осуществления клетка (например, Т-клетка) трансфицирована нуклеиновой кислотой, например мРНК, кДНК, ДНК, кодирующей CAR. В некоторых таких вариантах осуществления клетка может временно экспрессировать CAR.
В одном из аспектов анти-CD19-связывающая часть CAR представляет собой scFv-фрагмент антитела. В одном из аспектов функция таких фрагментов антител заключается в сохранении ими эквивалентного сродства к связыванию, например, они связывают один и тот же антиген со степенью сродства, аналогичного сродству антитела IgG, из которого получены. В одном из аспектов функция таких фрагментов антител заключается в том, что они обеспечивают биологический ответ, который может включать, без ограничения, активацию иммунного ответа, подавление сигнальной трансдукции, исходящей из целевого антигена, ингибирование активности киназы и т.п., что будет понятно специалисту в данной области. В одном из аспектов анти-CD19-антигенсвязывающий домен CAR представляет собой scFv-фрагмент антитела, который гуманизирован относительно мышиной последовательности scFv, из которой он получен. В одном из аспектов родительская последовательность мышиного scFv представляет собой конструкцию CAR19, представленную в публикации PCT WO2012/079000 и представленную в настоящем описании как SEQ ID NO: 59. В одном из вариантов осуществления анти-CD19-связывающий домен представляет собой scFv, описанный в WO2012/079000 и представленный в SEQ ID NO: 59, или последовательность, имеющую по меньшей мере 95%, например 95-99%, идентичности с ней. В одном из вариантов осуществления анти-CD19-связывающий домен является частью конструкции CAR, представленной в публикации PCT WO 02012/079000, и представлен в настоящем описании как SEQ ID NO: 58, или последовательность, имеющая по меньшей мере 95%, например 95%-99%, идентичности с ней. В одном из вариантов осуществления анти-CD19-связывающий домен содержит по меньшей мере один (например, 2, 3, 4, 5 или 6) CDR, выбранный из таблицы 4 и/или таблицы 5.
В некоторых аспектах антитела по изобретению инкорпорированы в химерный антигенный рецептор (CAR). В одном из аспектов CAR содержит полипептидную последовательность, представленную в публикации РСТ WO2012/079000 как SEQ ID NO: 12 и представленную в настоящем описании как SEQ ID NO: 58, где scFv-домен замещен одной или несколькими последовательностями, выбранными из SEQ ID NO: 1-12. В одном из аспектов scFv-домены с последовательностями SEQ ID NO: 1-12 представляют собой гуманизированные варианты scFv-домена с последовательностью SEQ ID NO: 59, который представляет собой мышиный scFv-фрагмент, специфически связывающийся с человеческим CD19. Гуманизация этого мышиного scFv может оказаться желательной в клинических условиях, когда специфические для мышей остатки могут индуцировать ответ человеческого анти-мышиного антигена (HAMA) у пациентов, получающих CART19 лечение, например, лечение Т-клетками, трансдуцированными конструкцией CAR19.
В одном из аспектов анти-CD19-связывающий домен, например гуманизированный scFv, часть CAR по изобретению, кодируется трансгеном, последовательность которого была подвергнута оптимизации кодонов для экспрессии в клетке млекопитающего. В одном из аспектов вся конструкция CAR по изобретению кодируется трансгеном, последовательность которого была полностью подвергнута оптимизации кодонов для экспрессии в клетке млекопитающего. Оптимизация кодонов относится к обнаружению того, что частота появления синонимичных кодонов (т.е. кодонов, кодирующих одну и ту же аминокислоту) в кодирующей ДНК, отличается у различных видов. Такое вырождение кодонов позволяет кодировать идентичный полипептид множеством нуклеотидных последовательностей. В данной области техники известны различные методы оптимизации кодонов, которые включают, например, способы, раскрытые, по меньшей мере, в патентах США 5786464 и 6114148.
В одном из аспектов гуманизированный CAR19 содержит часть scFv, представленную в SEQ ID NO: 1. В одном из аспектов гуманизированный CAR19 содержит часть scFv, представленную в SEQ ID NO: 2. В одном из аспектов гуманизированный CAR19 содержит часть scFv, представленную в SEQ ID NO: 3. В одном из аспектов гуманизированный CAR19 содержит часть scFv, представленную в SEQ ID NO: 4. В одном из аспектов гуманизированный CAR19 содержит часть scFv, представленную в SEQ ID NO: 5. В одном из аспектов гуманизированный CAR19 содержит часть scFv, представленную в SEQ ID NO: 6. В одном из аспектов гуманизированный CAR19 содержит часть scFv, представленную в SEQ ID NO: 7. В одном из аспектов гуманизированный CAR19 содержит часть scFv, представленную в SEQ ID NO: 8. В одном из аспектов гуманизированный CAR19 содержит часть scFv, представленную в SEQ ID NO: 9. В одном из аспектов гуманизированный CAR19 содержит часть scFv, представленную в SEQ ID NO: 10. В одном из аспектов гуманизированный CAR19 содержит часть scFv, представленную в SEQ ID NO: 11. В одном из аспектов гуманизированный CAR19 содержит часть scFv, представленную в SEQ ID NO: 12.
В одном из аспектов CAR по изобретению объединяет антигенсвязывающий домен специфического антитела с внутриклеточной сигнальной молекулой. Например, в некоторых аспектах внутриклеточная сигнальная молекула включает, без ограничения, сигнальные модули CD3-дзета цепи, 4-1BB и CD28 и их комбинации. В одном из аспектов CD19 CAR содержит CAR, выбранную из последовательности, представленной в одной или более из SEQ ID NO: 31-42. В одном из аспектов CD19 CAR содержит последовательность, представленную в SEQ ID NO: 31. В одном из аспектов CD19 CAR содержит последовательность, представленную в SEQ ID NO: 32. В одном из аспектов CD19 CAR содержит последовательность, представленную в SEQ ID NO: 33. В одном из аспектов CD19 CAR содержит последовательность, представленную в SEQ ID NO: 34. В одном из аспектов CD19 CAR содержит последовательность, представленную в SEQ ID NO: 35. В одном из аспектов CD19 CAR содержит последовательность, представленную в SEQ ID NO: 36. В одном из аспектов CD19 CAR содержит последовательность, представленную в SEQ ID NO: 37. В одном из аспектов CD19 CAR содержит последовательность, представленную в SEQ ID NO: 38. В одном из аспектов CD19 CAR содержит последовательность, представленную в SEQ ID NO: 39. В одном из аспектов CD19 CAR содержит последовательность, представленную в SEQ ID NO: 40. В одном из аспектов CD19 CAR содержит последовательность, представленную в SEQ ID NO: 41. В одном из аспектов CD19 CAR содержит последовательность, представленную в SEQ ID NO: 42.
Таким образом, в одном из аспектов антигенсвязывающий домен содержит гуманизированное антитело или его фрагмент. В одном из вариантов осуществления гуманизированный анти-CВ19 домен содержит одну или более (например, все три) из: определяющей комплементарность области 1 легкой цепи (LC CDR1), определяющей комплементарность области 2 легкой цепи (LC CDR2) и определяющей комплементарность области 3 легкой цепи (LC CDR3) раскрытого в настоящем описании мышиного или гуманизированного анти-CD19-связывающего домена, и одну или более (например, все три) из: определяющей комплементарность области 1 тяжелой цепи (HC CDR1), определяющей комплементарность области 2 тяжелой цепи (HC CDR2) и 3 тяжелой цепи (HC CDR3) раскрытого в настоящем описании мышиного или гуманизированного анти-CD19-связывающего домена, например гуманизированного анти-CD19-связывающего домена, содержащего одну или более, например все три, LC CDR и одну или более, например все три, HC CDR. В одном из вариантов осуществления гуманизированный анти-CD19-связывающий домен содержит одну или более (например, все три) из: определяющей комплементарность области 1 тяжелой цепи (HC CDR1), определяющей комплементарность области 2 цепи тяжелой цепи (HC CDR2) и определяющей комплементарность области 3 тяжелой цепи (HC CDR3) раскрытого в настоящем описании мышиного или гуманизированного анти-CD19-связывающего домена, например, гуманизированный анти-CD19-связывающий домен имеет две области вариабельной тяжелой цепи, каждая из которых содержит раскрытые в настоящем описании HC CDR1, HC CDR2 и HC CDR3. В одном из вариантов осуществления гуманизированный анти-CD19-связывающий домен содержит раскрытую в настоящем описании (например, в таблице 2) вариабельную область гуманизированной легкой цепи и/или раскрытую в настоящем описании (например, в таблице 2) вариабельную область гуманизированной тяжелой цепи. В одном из вариантов осуществления гуманизированный анти-CD19-связывающий домен содержит раскрытую в настоящем описании (например, в таблице 2) вариабельную область гуманизированной тяжелой цепи, например, по меньшей мере две раскрытые в настоящем описании (например, в таблице 2) вариабельные области гуманизированной тяжелой цепи. В одном из вариантов осуществления анти-CD19-связывающий домен представляет собой scFv, содержащий легкую цепь и тяжелую цепь аминокислотной последовательности из таблицы 2. В одном из вариантов осуществления анти-CD19-связывающий домен (например, scFv) содержит: вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере одну, две или три модификации (например, замены), но не более 30, 20 или 10 модификаций (например, замен) аминокислотной последовательности вариабельной области легкой цепи, представленной в таблице 2, или последовательность, имеющую 95-99% идентичности с аминокислотной последовательностью, представленной в таблице 2; и/или вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере одну, две или три модификации (например, замены), но не более 30, 20 или 10 модификаций (например, замен) аминокислотной последовательности вариабельной области тяжелой цепи, представленной в таблице 2, или последовательность, имеющую 95-99% идентичности с аминокислотной последовательностью, представленной в таблице 2. В одном из вариантов осуществления гуманизированный анти-CD19-связывающий домен содержит последовательность, выбранную из группы, состоящей из: SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5, SEQ ID NO: 6, SEQ ID NO: 7, SEQ ID NO: 8, SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 11 и SEQ ID NO: 12 или последовательности, имеющей 95-99% идентичности с ними. В одном из вариантов осуществления последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующая гуманизированный анти-CD19-связывающий домен, содержит последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 61, SEQ ID NO: 62, SEQ ID NO: 63, SEQ ID NO: 64, SEQ ID NO: ID NO: 65, SEQ ID NO: 66, SEQ ID NO: 67, SEQ ID NO: 68, SEQ ID NO: 70, SEQ ID NO: 71 и SEQ ID NO: 72, или последовательности, имеющей 95-99% идентичности с ними. В одном из вариантов осуществления гуманизированный анти-CD19-связывающий домен представляет собой scFv, и вариабельная область легкой цепи, содержащая раскрытую в настоящем описании, например в таблице 2, аминокислотную последовательность, присоединена к вариабельной области тяжелой цепи, содержащей раскрытую в настоящем описании, например в таблице 2, аминокислотную последовательность, через линкер, например раскрытый в настоящем описании линкер. В одном из вариантов осуществления гуманизированный анти-CD19-связывающий домен включает (Gly4-Ser)n-линкер, где n равно 1, 2, 3, 4, 5 или 6, например, 3 или 4 (SEQ ID NO: 53). Вариабельная область легкой цепи и вариабельная область тяжелой цепи scFv могут находиться, например, в любой из следующих ориентаций: вариабельная область легкой цепи-линкер-вариабельная область тяжелой цепи или вариабельная область тяжелой цепи-линкер-вариабельная область легкой цепи.
В одном из аспектов часть антигенсвязывающего домена содержит одну или более последовательностей, выбранных из SEQ ID NO: 1-12. В одном из аспектов гуманизированный CAR выбирают из одной или более последовательностей, выбранных из SEQ ID NO: 31-42. В некоторых аспектах антитело, не являющееся человеческим, является гуманизированным, в котором конкретные последовательности или области антитела модифицированы для увеличения сходства с антителом, продуцируемым в организме человека в естественных условиях.
В одном из вариантов осуществления молекула CAR содержит анти-CD19-связывающий домен, содержащий одну или более (например, все три) из: определяющей комплементарность области 1 легкой цепи (LC CDR1), определяющей комплементарность области 2 легкой цепи (LC CDR2) и определяющей комплементарность области 3 легкой цепи (LC CDR3) раскрытого в настоящем описании анти-CD19-связывающего домена, и одну или более (например, все три) из: определяющей комплементарность области 1 тяжелой цепи (HC CDR1), определяющей комплементарность области 2 тяжелой цепи (HC CDR2) и определяющей комплементарность области 3 тяжелой цепи (HC CDR3) раскрытого в настоящем описании анти-CD19-связывающего домена, например анти-CD19-связывающего домена, содержащего одну или более, например все три, LC-CDR и одну или более, например все три, HC CDR. В одном из вариантов осуществления анти-CD19-связывающий домен содержит одну или более (например, все три) из: определяющей комплементарность области 1 тяжелой цепи (HC CDR1), определяющей комплементарность области 2 цепи тяжелой цепи (HC CDR2) и определяющей комплементарность области 3 тяжелой цепи (HC CDR3) раскрытого в настоящем описании анти-CD19-связывающего домена, например анти-CD19-связывающий домен имеет две вариабельные области тяжелой цепи, каждая из которых содержит раскрытые в настоящем описании HC CDR1, HC CDR2 и HC CDR3.
В одном из вариантов осуществления для анти-CD19-связывающего домена характерны конкретные особые функциональные признаки или свойства антитела или фрагмента антитела. Например, в одном из аспектов часть CAR композиции по изобретению, которая содержит антигенсвязывающий домен, специфически связывает человеческий CD19 или его фрагмент. В одном из аспектов изобретение относится к антигенсвязывающему домену, содержащему антитело или фрагмент антитела, где связывающий домен антитела специфически связывается с белком CD19 или его фрагментом, причем антитело или его фрагмент содержит вариабельную область легкой цепи и/или вариабельную область тяжелой цепи, которая включает аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1-12 или SEQ ID NO: 59. В одном из аспектов антигенсвязывающий домен содержит scFv аминокислотную последовательность, выбранную из SEQ ID NO: 1-12 или SEQ ID NO: 59. В некоторых аспектах scFv является смежным и находится в той же рамке считывания, что и лидерная последовательность. В одном из аспектов лидерная последовательность представляет собой полипептидную последовательность, представленную как SEQ ID NO: 13.
В одном из аспектов часть CAR, содержащая антигенсвязывающий домен, содержит антигенсвязывающий домен, который нацелен на CD19. В одном из аспектов антигенсвязывающий домен нацелен на человеческий CD19. В одном из аспектов антигенсвязывающий домен CAR имеет такую же или сходную специфичность к связыванию, что и фрагмент scFv у FMC63, описанный в Nicholson et al. Mol. Immun. 34 (16-17): 1157-1165 (1997). В одном из аспектов часть CAR, содержащая антигенсвязывающий домен, содержит антигенсвязывающий домен, который нацелен на B-клеточный антиген, например, на B-клеточный антиген человека. Молекула CD19-антитела может представлять собой, например, молекулу антитела (например, гуманизированную молекулу анти-CD19-антитела), описанную в документе WO-014/153270, включенном в настоящее описание во всей своей полноте в виде ссылки. В документе WO 2014/153270 также описаны методы анализа связывания и эффективности различных конструкций CART.
В одном из вариантов осуществления анти-CD19-связывающий домен содержит раскрытую в настоящем описании (например, в таблице 3) вариабельную область мышиной легкой цепи и/или раскрытую в настоящем описании (например, в таблице 3) вариабельную область мышиной тяжелой цепи. В одном из вариантов осуществления анти-CD19-связывающий домен представляет собой scFv, содержащий мышиную легкую цепь и мышиную тяжелую цепь аминокислотной последовательности, приведенной в таблице 3. В одном из вариантов осуществления анти-CD19-связывающий домен (например, scFv) содержит: вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере одну, две или три модификации (например, замены), но не более 30, 20 или 10 модификаций (например, замен) аминокислотной последовательности вариабельной области легкой цепи, представленной в таблице 3, или последовательность, имеющую 95-99% идентичности с аминокислотной последовательностью, представленной в таблице 3; и/или вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере одну, две или три модификации (например, замены), но не более 30, 20 или 10 модификаций (например, замен) аминокислотной последовательности вариабельной области тяжелой цепи, представленной в таблице 3, или последовательность, имеющую 95-99% идентичности с аминокислотной последовательностью, представленной в таблице 3. В одном из вариантов осуществления анти-CD19-связывающий домен содержит последовательность SEQ ID NO: 59 или последовательность, имеющую 95-99% идентичности с ней. В одном из вариантов осуществления анти-CD19-связывающий домен представляет собой scFv, и вариабельная область легкой цепи, содержащая раскрытую в настоящем описании, например в таблице 3, аминокислотную последовательность, присоединена к вариабельной области тяжелой цепи, содержащей раскрытую в настоящем описании аминокислотную последовательность, например в таблице 3, через линкер, например раскрытый в настоящем описании линкер. В одном из вариантов осуществления антигенсвязывающий домен включает (Gly4-Ser)n-линкер, где n равно 1, 2, 3, 4, 5 или 6, например, 3 или 4 (SEQ ID NO: 53). Вариабельная область легкой цепи и вариабельная область тяжелой цепи scFv могут находиться, например, в любой из следующих ориентаций: вариабельная область легкой цепи-линкер-вариабельная область тяжелой цепи или вариабельная область тяжелой цепи-линкер-вариабельная область легкой цепи.
Кроме того, настоящее изобретение предоставляет (помимо прочего) CD19 CAR композиции, необязательно в сочетании с ингибитором В-клеток, и их использование в лекарственных средствах или способах лечения, наряду с другими заболеваниями, рака или любых злокачественных или аутоиммунных заболеваний, связанных с клетками или тканями которые экспрессируют CD19.
В одном из аспектов CAR по изобретению может быть использован для уничтожения нормальных клеток, экспрессирующих CD19, т.е., является применимым для использования в качестве клеточной терапии в режиме кондиционирования перед трансплантацией клеток. В одном из аспектов нормальная клетка, экспрессирующая CD19, является нормальной стволовой клеткой, экспрессирующей CD19, и трансплантация клеток является трансплантацией стволовых клеток.
В одном из аспектов изобретение предоставляет клетку (например, Т-клетку), созданную для экспрессии химерного антигенного рецептора (CAR), где клетка, экспрессирующая CAR, например CAR Т-клетка ("CART"), обладает противораковым свойством. Подходящим антигеном является CD19. В одном из аспектов антигенсвязывающий домен CAR содержит частично гуманизированный фрагмент анти-CD19-антитела. В одном из аспектов антигенсвязывающий домен CAR содержит частично гуманизированный фрагмент анти-CAR антитела, содержащий scFv. Соответственно, изобретение предоставляет (помимо прочего) CD19 CAR, который содержит гуманизированный анти-CD19-связывающий домен и сконструирован в иммунной эффекторной клетке, например Т-клетке или NK-клетке, и способы их применения для адаптивной терапии.
В одном из аспектов CAR, например CD19 CAR, содержит по меньшей мере один внутриклеточный домен, выбранный из группы: сигнального домена CD137 (4-1BB), сигнального домена CD28, сигнального домена CD3-дзета и любой их комбинации. В одном из аспектов CAR, например CD19 CAR, содержит по меньшей мере один внутриклеточный сигнальный домен из одной или более костимулирующих молекул, отличных от CD137 (4-1BB) или CD28.
Настоящее изобретение охватывает, без ограничения, конструкцию рекомбинантной ДНК, содержащую последовательности, кодирующие CAR, где CAR содержит антитело или фрагмент антитела, который специфически связывается с CD19, CD10, CD20, CD22, CD34, CD123, FLT-3 или ROR1, например человеческим CD19, CD10, CD20, CD22, CD34, CD123, FLT-3 или ROR1, причем последовательность фрагмента антитела является смежной и находится внутри той же рамки считывания, что и последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующей внутриклеточный сигнальный домен. Внутриклеточный сигнальный домен может содержать костимулирующий сигнальный домен и/или первичный сигнальный домен, например дзета-цепь. Костимулирующий сигнальный домен относится к части CAR, содержащей, по меньшей мере, часть внутриклеточного домена костимулирующей молекулы. В одном из вариантов осуществления антигенсвязывающий домен представляет собой раскрытое в настоящем описании мышиное антитело или фрагмент антитела. Таким образом, в одном из аспектов антигенсвязывающий домен является гуманизированным антителом или фрагментом антитела.
В конкретных аспектах конструкция CAR по изобретению содержит scFv домен, выбранный из группы, состоящей из SEQ ID NO:1-12, или scFV домен SEQ ID NO:59, причем перед scFv может находиться необязательная лидерная последовательность, такая как приведенная в SEQ ID NO: 13, а за scFv может следовать необязательная шарнирная последовательность, такая как приведенная в SEQ ID NO: 14 или SEQ ID NO: 45, или SEQ ID NO: 47, или SEQ ID NO: 49, трансмембранный участок, такой как представленный в SEQ ID NO: 15, внутриклеточный сигнальный домен, который включает SEQ ID NO: 16 или SEQ ID NO: 51, и последовательность CD3-дзета, которая включает SEQ ID NO: 17 или SEQ ID NO: ID NO: 43, причем домены являются смежными и находятся внутри одной рамки считывания, образуя один слитый белок. Также изобретение (помимо прочего) включает нуклеотидную последовательность, которая кодирует полипептид каждого из scFv-фрагментов, выбранных из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5, SEQ ID NO: 6, SEQ ID NO: 7, SEQ ID NO: 8, SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 12 и SEQ ID NO: 59. Также изобретение (помимо прочего) включает нуклеотидную последовательность, которая кодирует полипептид каждого из scFv-фрагментов, выбранных из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5, SEQ ID NO: 6, SEQ ID NO: 7, SEQ ID NO: 8, SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 12 и SEQ ID NO: 59, и каждый из доменов SEQ ID NO: 13-17, и кодированный слитый белок CD19 CAR по изобретению. В одном из аспектов иллюстративные конструкции CD19 CAR содержат необязательную лидерную последовательность, внеклеточный антигенсвязывающий домен, шарнир, трансмембранный домен и внутриклеточный стимулирующий домен. В одном из аспектов иллюстративная конструкция CAR содержит необязательную лидерную последовательность, внеклеточный антигенсвязывающий домен, шарнир, трансмембранный домен, внутриклеточный костимулирующий домен и внутриклеточный стимулирующий домен. В некоторых вариантах осуществления конкретные конструкции CD19 CAR, содержащие гуманизированные scFv-домены по изобретению, представлены в виде SEQ ID NO: 31-42 или, в случае мышиного scFv-домена, в виде SEQ ID NO: 59.
Полноразмерные CAR-последовательности также представлены в настоящем описании как SEQ ID NO: 31-42 и 58, как показано в таблице 2 и таблице 3.
Иллюстративная лидерная последовательность представлена в SEQ ID NO: 13. Иллюстративная последовательность петли/спейсера представлена в виде SEQ ID NO: 14 или SEQ ID NO: 45 или SEQ ID NO: 47 или SEQ ID NO: 49. Иллюстративная последовательность трансмембранного домена представлена в SEQ ID NO: 15. Иллюстративная последовательность внутриклеточного сигнального домена белка 4-1BB представлена в SEQ ID NO: 16. Иллюстративная последовательность внутриклеточного сигнального домена CD27 представлена в SEQ ID NO: 51. Иллюстративная последовательность домена CD3-дзета представлена в SEQ ID NO: 17 или SEQ ID NO: 43. Эти последовательности могут использоваться, например, в комбинации с scFv, который распознает один или более из: CD19, CD10, CD20, CD22, CD34, CD123, FLT-3 или ROR1.
В настоящем описании приведены иллюстративные последовательности различных scFv-фрагментов и других компонентов CAR. Следует отметить, что в настоящем описании эти компоненты CAR (например, SEQ ID NO: 121 или последовательность из таблицы 2, 3, 6, 11А, 11В, 16 или 25) также представлены без лидерной последовательности (например, без аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 13 или нуклеотидной последовательности SEQ ID NO: 54).
В вариантах осуществления раскрытые в настоящем описании последовательности CAR содержат изменение остатка Q/K в сигнальном домене костимулирующего домена, полученного из CD3-дзета цепи.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение охватывает конструкцию рекомбинантной нуклеиновой кислоты, содержащую молекулу нуклеиновой кислоты, кодирующую CAR, причем молекула нуклеиновой кислоты содержит последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующую анти-CD19-связывающий домен, например раскрытый в настоящем описании, например, которая является смежной и находится внутри той же рамки считывания, что и последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующая внутриклеточный сигнальный домен. В одном из аспектов анти-CD19-связывающий домен выбирают из одной или более SEQ ID NO: 1-12 и 58. В одном из аспектов анти-CD19-связывающий домен кодируется нуклеотидными остатками с 64 по 813 последовательности, представленной в одной или более из SEQ ID NO: 61-72 и 97. В одном из аспектов анти-CD19-связывающий домен кодируется нуклеотидными остатками с 64 по 813 SEQ ID NO: 61. В одном из аспектов анти-CD19-связывающий домен кодируется нуклеотидными остатками с 64 по 813 SEQ ID NO: 62. В одном из аспектов анти-CD19-связывающий домен кодируется нуклеотидными остатками с 64 по 813 SEQ ID NO: 63. В одном из аспектов анти-CD19-связывающий домен кодируется нуклеотидными остатками с 64 по 813 SEQ ID NO: 64. В одном из аспектов анти-CD19-связывающий домен кодируется нуклеотидными остатками с 64 по 813 SEQ ID NO: 65. В одном из аспектов анти-CD19-связывающий домен кодируется нуклеотидными остатками с 64 по 813 SEQ ID NO: 66. В одном из аспектов анти-CD19-связывающий домен кодируется нуклеотидными остатками с 64 по 813 SEQ ID NO: 67. В одном из аспектов анти-CD19-связывающий домен кодируется нуклеотидными остатками с 64 по 813 SEQ ID NO: 68. В одном из аспектов анти-CD19-связывающий домен кодируется нуклеотидными остатками с 64 по 813 SEQ ID NO: 69. В одном из аспектов анти-CD19-связывающий домен кодируется нуклеотидными остатками с 64 по 813 SEQ ID NO: 70. В одном из аспектов анти-CD19-связывающий домен кодируется нуклеотидными остатками с 64 по 813 SEQ ID NO: 71. В одном из аспектов анти-CD19-связывающий домен кодируется нуклеотидными остатками с 64 по 813 SEQ ID NO: 72.
В настоящем описании приведены ингибиторы CD19 и комбинированная терапия. В некоторых вариантах осуществления ингибитор CD19 (например, в виде клеточной терапии или антитело) вводят в комбинации с ингибитором В-клеток, например, с одним или более ингибиторами из: CD10, CD19, CD20, CD22, CD34, CD123, FLT-3, ROR1. Ингибитор CD19 включает, без ограничения, клетку, экспрессирующую CD19 CAR, например CD19 CART клетку, или анти-CD19 антитело (например, моно- или биспецифическое анти-CD19 антитело) или его фрагмент или конъюгат. В одном из вариантов осуществления ингибитор CD19 вводят в комбинации с ингибитором В-клеток, например, раскрытой в настоящем описании клеткой, экспрессирующей CAR.
В настоящем описании раскрыты многочисленные клетки, экспрессирующие CD19 CAR. Например, в некоторых вариантах осуществления ингибитор CD19 включает клетку, экспрессирующую анти-CD19 CAR, например CART, например, клетку, экспрессирующую конструкцию анти-CD19 CAR, описанную в таблице 2, или кодируемую CD19-связывающим CAR, содержащим scFv, CDR или VH и VL цепи, описанные в таблицах 2, 4 или 5. Например, клетку, экспрессирующую анти-CD19 CAR, например CART, получают путем создания CD19-CAR (который содержит CD19-связывающий домен) в клетке (например, Т-клетке или NK-клетке), например, для введения в комбинации с раскрытой в настоящем описании клеткой, экспрессирующей CAR. В настоящем описании также приведены способы использования раскрытых в настоящем описании клеток, экспрессирующих CAR, для адаптивной терапии.
В одном из вариантов осуществления антигенсвязывающий домен содержит одну, две, три (например, все три) CDR тяжелой цепи, HC CDR1, HC CDR2 и HC CDR3, антитела, указанного в настоящем описании, например, в таблице 2, 4 или 5, и/или одну, две, три (например, все три) CDR легкой цепи, LC CDR1, LC CDR2 и LC CDR3, антитела, указанного в настоящем описании, например, в таблице 2, 4 или 5. В одном из вариантов осуществления антигенсвязывающий домен содержит вариабельную область тяжелой цепи и/или вариабельную область легкой цепи антитела, указанного или описанного выше.
В одном из вариантов осуществления CD19-связывающий домен (например, scFv) содержит: вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере одну, две или три модификации (например, замены), но не более 30, 20 или 10 модификаций (например, замен) аминокислотной последовательности вариабельной области легкой цепи, представленной в таблице 2, или последовательность, имеющую 95-99% идентичности с аминокислотной последовательностью, представленной в таблице 2; и/или вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере одну, две или три модификации (например, замены), но не более 30, 20 или 10 модификаций (например, замен) аминокислотной последовательности вариабельной области тяжелой цепи, представленной в таблице 2, или последовательность, имеющую 95-99% идентичности с аминокислотной последовательностью, представленной в таблице 2. В вариантах осуществления CD19-связывающий домен содержит одну или более CDR (например, каждую из HC CDR1, HC CDR2, HC CDR3, LC CDR1, LC CDR2 и LC CDR3) из таблицы 4 или таблицы 5 или CDR, имеющих одну, две, три, четыре, пять или шесть модификаций (например, замен) в одной или более CDR.
Иллюстративные анти-CD19 антитела или их фрагменты или их конъюгаты включают, без ограничения, блинатумомаб, SAR3419 (Sanofi), MEDI-551 (MedImmune LLC), Комботокс, DT2219ARL (Masonic Cancer Center), MOR-208 (также называемый XmAb-5574; MorphoSys), XmAb-5871 (Xencor), MDX-1342 (Bristol-Myers Squibb), SGN-CD19A (Seattle Genetics) и AFM11 (Affimed Therapeutics). См. например, Hammer. MAbs. 4.5(2012): 571-77. Блинатумомаб является биспецифическим антителом, состоящим из двух scFv-1, один из которых связывается с CD19, а второй связывается с CD3. Блинатумомаб направляет Т-клетки на атаку раковых клеток. См., например, Hammer et al.; и клинические исследования под номерами NCT00274742 и NCT01209286. MEDI-551 представляет собой гуманизированное анти-CD19 антитело с Fc, разработанное таким образом, что оно имеет повышенную антителозависимую клеточно-опосредованную цитотоксичность (ADCC). См., например, Hammer et al.; и клинические исследования под номером NCT01957579. Комботокс представляет собой смесь иммунотоксинов, которые связываются с CD19 и CD22. Иммунотоксины состоят из scFv фрагментов антител, слитых с дегликозилированной А-цепью рицина. См., например, Hammer et al.; and Herrera et al. J. Pediatr. Hematol. Oncol. 31.12(2009):936-41; Schindler et al. Br. J. Haematol. 154.4(2011):471-6. DT2219ARL представляет собой биспецифический иммунотоксин, нацеленный на CD19 и CD22, содержащий два scFv и укороченный дифтерийный токсин. См., например, Hammer et al.; и клинические исследования под номером NCT00889408. SGN-CD19A представляет собой конъюгат антитело-лекарственное средство (ADC), состоящее из гуманизированного моноклонального анти-CD19 антитела, связанного с синтетическим агентом, убивающим цитотоксические клетки, монометил ауристатином F (MMAF). См., например, Hammer et al.; и клинические исследования под номерами NCT01786096 и NCT01786135. SAR3419 представляет собой конъюгат анти-CD19 антитело-лекарственное средство (ADC), содержащее гуманизированное моноклональное анти-CD19 антитело, конъюгированное с производным майтанзина через расщепляемый линкер. См., например, Younes et al. J. Clin. Oncol. 30.2(2012): 2776-82; Hammer et al.; клинические исследования под номером NCT00549185; и Blanc et al. Clin Cancer Res. 2011; 17:6448-58. XmAb-5871 является Fc-разработанным, гуманизированным анти-CD19 антителом. См., например, Hammer et al. MDX-1342 является человеческим Fc-разработанным анти-CD19 антителом с улучшенной ADCC. См., например, Hammer et al. В вариантах осуществления молекула антитела представляет собой биспецифическую анти-CD19 и анти-CD3-молекулу. Например, AFM11 представляет собой биспецифическое антитело, которое нацелено на CD19 и CD3. См., например, Hammer et al.; и клинические исследования под номером NCT02106091. В некоторых вариантах осуществления раскрытое в настоящем описании анти-CD19 антитело конъюгировано или иным образом связано с терапевтическим агентом, например химиотерапевтическим агентом, пептидной вакциной (такой как описана в Izumoto et al. 2008 J Neurosurg 108: 963-971), иммунодепрессантом или иммуноаблятивным агентом, например циклоспорином, азатиоприном, метотрексатом, микофенолатом, FK506, CAMPATH, анти-CD3 антителом, цитоксином, флударабином, рапамицином, микофенольной кислотой, стероидом, FR901228 или цитокином.
Иллюстративные молекулы анти-CD19 антитела (включая антитела или их фрагменты или их конъюгаты) могут включать цепи scFv, CDR или VH и VL, описанные в таблицах 2, 4 или 5. В одном из вариантов осуществления молекула CD19-связывающего антитела содержит: вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере одну, две или три модификации (например, замены), но не более 30, 20 или 10 модификаций (например, замен) аминокислотной последовательности вариабельной области легкой цепи, представленной в таблице 2, или последовательность, имеющую 95-99% идентичности с аминокислотной последовательностью, представленной в таблице 2; и/или вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере одну, две или три модификации (например, замены), но не более 30, 20 или 10 модификаций (например, замен) аминокислотной последовательности вариабельной области тяжелой цепи, представленной в таблице 2, или последовательность, имеющую 95-99% идентичности с аминокислотной последовательностью, представленной в таблице 2. В вариантах осуществления молекула CD19-связывающего антитела содержит одну или несколько CDR (например, каждую из HC CDR1, HC CDR2, HC CDR3, LC CDR1, LC CDR2 и LC CDR3) из таблицы 4 или таблицы 5 или CDR, имеющих одну, две, три, четыре, пять или шесть модификаций (например, замен) в одной или более CDR. Молекула антитела может представлять собой, например, изолированную молекулу антитела.
В одном из вариантов осуществления анти-CD19-антигенсвязывающий домен представляет собой антигенсвязывающую часть, например CDR, антигенсвязывающего домена, представленного в настоящем описании в таблице. В одном из вариантов осуществления CD19-антигенсвязывающий домен может быть любым CD19 CAR, например LG-740, из описанных в патенте США No. № 8,399,645; патенте США No. № 744690; Xu et al., Leuk Lymphoma. 2013 54(2):255-260(2012); Cruz et al., Blood 122(17):2965-2973 (2013); Brentjens et al., Blood, 118(18):4817-4828 (2011); Kochenderfer et al., Blood 116(20):4099-102 (2010); Kochenderfer et al., Blood 122 (25):4129-39(2013); и 16th Annu Meet Am Soc Gen Cell Ther (ASGCT) (May 15-18, Salt Lake City) 2013, Abst 10, каждый из которых включен в настоящее описание во всей своей полноте в качестве ссылки.
В одном из вариантов осуществления CAR T-клетка, которая специфически связывается с CD19, обозначена как TISAGENLECLEUCEL-T. CTL019 создают посредством генной модификации Т-клеток в виде стабильной вставки, используя трансдукцию самоинактивируемым, дефектным по репликации лентивирусным (LV) вектором, содержащим трансген CTL019 под контролем альфа-промотора EF-1. CTL019 может представлять собой смесь трансген-положительных и отрицательных Т-клеток, которые доставляются субъекту, исходя из процента трансген-положительных Т-клеток.
В одном из аспектов последовательность нуклеиновой кислоты конструкции CAR по изобретению выбирают из одной или более SEQ ID NO: 85-96. В одном из аспектов последовательность нуклеиновой кислоты конструкции CAR представляет собой SEQ ID NO: 85. В одном из аспектов последовательность нуклеиновой кислоты конструкции CAR представляет собой SEQ ID NO: 86. В одном из аспектов последовательность нуклеиновой кислоты конструкции CAR представляет собой SEQ ID NO: 87. В одном из аспектов последовательность нуклеиновой кислоты конструкции CAR представляет собой SEQ ID NO: 88. В одном из аспектов последовательность нуклеиновой кислоты конструкции CAR представляет собой SEQ ID NO: 89. В одном из аспектов последовательность нуклеиновой кислоты конструкции CAR представляет собой SEQ ID NO: 90. В одном из аспектов последовательность нуклеиновой кислоты конструкции CAR представляет собой SEQ ID NO: 91. В одном из аспектов последовательность нуклеиновой кислоты конструкции CAR представляет собой SEQ ID NO: 92. В одном из аспектов последовательность нуклеиновой кислоты конструкции CAR представляет собой SEQ ID NO: 93. В одном из аспектов последовательность нуклеиновой кислоты конструкции CAR представляет собой SEQ ID NO: 94. В одном из аспектов последовательность нуклеиновой кислоты конструкции CAR представляет собой SEQ ID NO: 95. В одном из аспектов последовательность нуклеиновой кислоты конструкции CAR представляет собой SEQ ID NO: 96. В одном из аспектов последовательность нуклеиновой кислоты конструкции CAR представляет собой SEQ ID NO: 97. В одном из аспектов последовательность нуклеиновой кислоты конструкции CAR представляет собой SEQ ID NO: 98. В одном из аспектов последовательность нуклеиновой кислоты конструкции CAR представляет собой SEQ ID NO: 99.
Ингибиторы CD20 и CD20-связывающие домены
Используемый в настоящем описании термин "CD20" относится к антигенной детерминанте, которая, как известно, детектируется на В-клетках. Человеческий CD20 также называют членом 1 подсемейства A семейства генов, кодирующих белки с 4 доменами, пронизывающими мембрану (MS4A1). Последовательности человеческих и мышиных аминокислот и нуклеиновых кислот можно найти в публичной базе данных, такой как GenBank, UniProt и Swiss-Prot. Например, аминокислотная последовательность человеческого CD20 может быть найдена под номерами доступа NP_690605.1 и NP_068769.2, а нуклеотидная последовательность, кодирующая варианты 1 и 3 транскрипта человеческого CD20, может быть найдена по номерам доступа NM_152866.2 и NM_021950.3, соответственно. Используемый в настоящем описании термин "CD20" включает белки, содержащие мутации, например точечные мутации, фрагменты, вставки, делеции и варианты сплайсинга полноразмерного CD20 дикого типа. В одном из аспектов антигенсвязывающая часть CAR распознает и связывает антиген внутри внеклеточного домена белка CD20. В одном из аспектов белок CD20 экспрессируется на раковой клетке.
В некоторых аспектах настоящего раскрытия представлен ингибитор CD20 или CD20-связывающий домен, например раскрытый в настоящем описании ингибитор CD20 или CD20-связывающий домен. В раскрытии также представлена нуклеиновая кислота, кодирующая CD20-связывающий домен, или CAR, содержащий CD20-связывающий домен. Ингибитор CD20 включает, без ограничения, клетку, экспрессирующую CD20 CAR, например CD20 CART клетку, или анти-CD20 антитело (например, моно- или биспецифическое анти-CD20 антитело) или его фрагмент или конъюгат. Композиция также может содержать второй агент, например, клетку, экспрессирующую анти-CD19 CAR или CD19-связывающий домен. Агенты могут кодироваться, например, одной нуклеиновой кислотой или различными нуклеиновыми кислотами.
В некоторых аспектах ингибитор CD20 или CD20-связывающий домен вводят в виде монотерапии. В некоторых аспектах ингибитор CD20 или CD20-связывающий домен вводят в комбинации со вторым агентом, таким как клетка, экспрессирующая анти-CD19 CAR. В одном из вариантов осуществления ингибитор CD20 вводят в комбинации с ингибитором CD19, например клеткой, экспрессирующей CD19 CAR, например раскрытой в настоящем описании клеткой, экспрессирующей CAR, например клеткой, экспрессирующей CAR, содержащий связывающий домен антитела, которое является мышиным, человеческим или гуманизированным.
Клетки, экспрессирующие CD20 CAR, например, CART
В одном из вариантов осуществления молекула анти-CD20 антитела содержит: вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере одну, две или три модификации (например, замены), но не более 30, 20 или 10 модификаций (например, замен) аминокислотной последовательности вариабельной области легкой цепи, представленной в таблице 15А или 15В, или последовательность, имеющую 95-99% идентичности с аминокислотной последовательностью, представленной в таблице 15А или 15В; и/или вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере одну, две или три модификации (например, замены), но не более 30, 20 или 10 модификаций (например, замен) аминокислотной последовательности вариабельной области тяжелой цепи, представленной в таблице 14А или 14В, или последовательность, имеющую 95-99% идентичности с аминокислотной последовательностью, представленной в таблице 14А или 14В. В одном из вариантов осуществления молекула анти-CD20 антитела содержит одну или более (например, все три) из: определяющей комплементарность области 1 легкой цепи (LC CDR1), определяющей комплементарность области 2 легкой цепи (LC CDR2) и определяющей комплементарность области 3 легкой цепи (LC CDR3) раскрытого в настоящем описании CD20-связывающего домена, и/или одну или более (например, все три) из: определяющей комплементарность области 1 тяжелой цепи (HC CDR1), определяющей комплементарность области 2 тяжелой цепи (HC CDR2) и определяющей комплементарность области 3 тяжелой цепи (HC CDR3) раскрытого в настоящем описании CD20-связывающего домена, например CD20-связывающего домена, содержащего одну или более, например все три, LC-CDR и одну или более, например все три, HC CDR. Эти CDR могут быть, например, CDR из таблиц 12А, 12В и/или таблицы 13, или последовательностью, по существу им идентичной. В одном из вариантов осуществления молекула анти-CD20 антитела содержит одну или более CDR (например, HC CDR1, HC CDR2, HC CDR3, LC CDR1, LC CDR2 или LC CDR3), содержащих аминокислотную последовательность, имеющую одну, две, три, четыре, пять или шесть модификаций (например, замен) в аминокислотной последовательности из таблицы 12А, 12В и/или таблицы 13. Молекула антитела может представлять собой, например, изолированную молекулу антитела.
Например, в некоторых вариантах осуществления ингибитор CD20 включает клетку, экспрессирующую анти-CD20 CAR, например CART, например, клетку, экспрессирующую конструкцию анти-CD20 CAR, описанную в таблице 11А или 11В, или последовательность, по существу идентичную ей, или кодируемую CD20-связывающим CAR, содержащим scFv, CDR или VH и VL цепи, описанные в таблицах 11А-15В, или последовательность, по существу идентичную им. Например, клетку, экспрессирующую анти-CD20 CAR, например CART, получают путем создания CD20 CAR (который содержит CD20-связывающий домен) в клетке (например, Т-клетке или NK-клетке), например, для введения в комбинации с раскрытой в настоящем описании клеткой, экспрессирующей CAR. В настоящем описании также приведены способы использования раскрытых в настоящем описании клеток, экспрессирующих CAR, для адаптивной терапии.
В одном из вариантов осуществления CD20-связывающий домен (например, scFv) содержит: вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере одну, две или три модификации (например, замены), но не более 30, 20 или 10 модификаций (например, замен) аминокислотной последовательности вариабельной области легкой цепи, представленной в таблице 15А или 15В, или последовательность, имеющею 95-99% идентичности с аминокислотной последовательностью, представленной в таблице 15А или 15В; и/или вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере одну, две или три модификации (например, замены), но не более 30, 20 или 10 модификаций (например, замен) аминокислотной последовательности вариабельной области тяжелой цепи, представленной в таблице 14А или 14В, или последовательность, имеющую 95-99% идентичности с аминокислотной последовательностью, представленной в таблице 14А или 14В.
В одном из вариантов осуществления CD20-связывающий домен содержит одну или более (например, две или все три) из: определяющей комплементарность области 1 легкой цепи (LC CDR1), определяющей комплементарность области 2 легкой цепи (LC CDR2) и определяющей комплементарность области 3 легкой цепи (LC CDR3) раскрытого в настоящем описании CD20-связывающего домена, и/или одну или более (например, все три) из: определяющей комплементарность области 1 тяжелой цепи (HC CDR1), определяющей комплементарность области 2 тяжелой цепи (HC CDR2) и определяющей комплементарность области 3 тяжелой цепи (HC CDR3) раскрытого в настоящем описании CD20-связывающего домена, например CD20-связывающий домен, содержащий одну или более, например все три, LC-CDR и одну или более, например все три, HC CDR. Эти CDR могут быть, например, CDR из таблиц 12А, 12В и/или таблицы 13, или последовательностью, по существу идентичной им. В одном из вариантов осуществления CD20-связывающий домен (например scFv) содержит одну или более CDR (например, HC CDR1, HC CDR2, HC CDR3, LC CDR1, LC CDR2 или LC CDR3), содержащих аминокислотную последовательность, имеющую одну, две, три, четыре, пять или шесть модификаций (например, замен) в аминокислотной последовательности из таблицы 12А, 12В и/или таблицы 13.
В некоторых вариантах осуществления CAR содержит антитело или фрагмент антитела, который включает CD20-связывающий домен, трансмембранный домен и внутриклеточный сигнальный домен. CD20-связывающий домен может содержать одну или более из: определяющей комплементарность области 1 легкой цепи (LC CDR1), определяющей комплементарность области 2 легкой цепи (LC CDR2) и определяющей комплементарность области 3 легкой цепи (LC CDR3) любой аминокислотной последовательности легкой цепи CD20-связывающего домена, указанной в таблице 13, 15A или 15B, и одну или более из: определяющей комплементарность области 1 тяжелой цепи (HC CDR1), определяющей комплементарность области 2 тяжелой цепи (HC CDR2) и определяющей комплементарность области 3 тяжелой цепи (HC CDR3) любой аминокислотной последовательности тяжелой цепи CD20-связывающего домена, приведенной в таблице 12A, 12B, 14A или 14B.
В варианте осуществления CD20-связывающий домен содержит шесть CDR (например, каждую из HC CDR1, HC CDR2, HC CDR3, LC CDR1, LC CDR2 и LC CDR3) любого из CAR20-1, CAR20-2, CAR20-3, CAR20-4, CAR20-5, CAR20-6, CAR20-7, CAR20-8, CAR20-9, CAR20-10, CAR20-11, CAR20-12, CAR20-13, CAR20-14, CAR20-15 или CAR20-16, или последовательность по существу идентичную им. В варианте осуществления CD20-связывающий домен содержит три CDR (например, каждую из HC CDR1, HC CDR2 и HC CDR3 или каждую из LC CDR1, LC CDR2 и LC CDR3) любого из CAR20-1, CAR20-2, CAR20-3, CAR20-4, CAR20-5, CAR20-6, CAR20-7, CAR20-8, CAR20-9, CAR20-10, CAR20-11, CAR20-12, CAR20-13, CAR20-14, CAR20-15 или CAR20-16, или последовательность по существу идентичную им.
В одном из вариантов осуществления CD20-связывающий домен содержит раскрытую в настоящем описании (например, в таблице 15А или 15В) вариабельную область легкой цепи и/или раскрытую в настоящем описании (например, в таблице 14А или 14В) вариабельную область тяжелой цепи, или последовательность по существу идентичную им. В одном из вариантов осуществления CD20-связывающий домен (например, scFv) содержит: вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере одну, две или три модификации (например, замены), но не более 30, 20 или 10 модификаций (например, замен) аминокислотной последовательности вариабельной области легкой цепи, представленной в таблице 15А или 15В, или последовательность, имеющую 95-99% идентичности с аминокислотной последовательностью, представленной в таблице 15А или 15В; и/или вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере одну, две или три модификации (например, замены), но не более 30, 20 или 10 модификаций (например, замен) аминокислотной последовательности вариабельной области тяжелой цепи, представленной в таблице 14А или 14В, или последовательность, имеющую 95-99% идентичности с аминокислотной последовательностью, представленной в таблице 14А или 14В.
Другие варианты осуществления включают нуклеотидную последовательность, которая кодирует полипептид, описанный в этом разделе. Например, другие варианты осуществления включают нуклеотидную последовательность, которая кодирует любой полипептид из таблиц 11А-15В. Например, нуклеотидная последовательность может содержать конструкцию CAR или scFv из таблицы 11A или 11B. Нуклеотид может кодировать VH из таблицы 14A или 14B, VL из таблицы 15A или 15B, или и то, и другое. Нуклеотид может кодировать одну или более (например, две или три) из: VH CDR1, VH CDR2 или VH CDR3 из таблицы 12A или 12B, и/или нуклеотид может кодировать одну или более (например, две или три) из: VL CDR1, VL CDR2 или VL CDR3 из таблицы 13. Нуклеотидная последовательность также может включать одну или более из, например все, домены с последовательностью SEQ ID NO: 13, 14, 15, 16, 17 и 51.
В другом аспекте настоящего раскрытия представлена популяция клеток, экспрессирующих CAR, например CART клеток, содержащая смесь клеток, экспрессирующих CD19 CAR и CD20 CAR. Например, в одном из вариантов осуществления популяция CART клеток может включать первую клетку, экспрессирующую CD19 CAR, и вторую клетку, экспрессирующую CD20 CAR. В одном из вариантов осуществления популяция клеток, экспрессирующих CAR, включает, например, первую клетку, экспрессирующую CAR (например, CD19 CAR, ROR1 CAR, CD20 CAR или CD22 CAR), которая включает первичный внутриклеточный сигнальный домен, и вторую клетку, экспрессирующую CAR (например, CD19 CAR, ROR1 CAR, CD20 CAR или CD22 CAR), которая включает вторичный сигнальный домен.
CD20 CAR также может содержать один или более трансмембранных доменов, например раскрытый в настоящем описании трансмембранный домен, внутриклеточный сигнальный домен, например раскрытый в настоящем описании внутриклеточный сигнальный домен, костимулирующий домен, например раскрытый в настоящем описании костимулирующий домен, лидерную последовательность, например раскрытую в настоящем описании лидерную последовательность, или шарнир, например раскрытый в настоящем описании шарнир.
Иллюстративные анти-CD20 антитела включают, без ограничения, ритуксимаб, офатумумаб, окрелизумаб, велтузумаб, обинутузумаб, TRU-015 (Trubion Pharmaceuticals), окаратузумаб и Pro131921 (Genentech). См., например, Lim et al. Haematologica. 95.1(2010):135-43.
В некоторых вариантах осуществления анти-CD20 антитело содержит ритуксимаб. Ритуксимаб является химерным мышиным/человеческим моноклональным антителом IgG1 каппа, которое связывается с CD20 и вызывает цитолиз клетки, экспрессирующей CD20, например, как описано в www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2010/103705s5311lbl.pdf. В некоторых вариантах осуществления ритуксимаб можно использовать для лечения В-клеточных злокачественных новообразований, таких как неходжкинская лимфома (NHL) (например, фолликулярная NHL, диффузная В-крупноклеточная лимфома) и хроническая лимфоцитарная лейкемия (CLL). В других вариантах осуществления ритуксимаб можно использовать для лечения аутоиммунных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, рассеянный склероз, системная красная волчанка, хроническая воспалительная демиелинизирующая полинейропатия, аутоиммунная анемия, аутоиммунная гемолитическая анемия, чистая аплазия эритроцитов, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (ITP), синдром Эванса, васкулит, буллезные расстройства кожи, сахарный диабет 1-го типа, синдром Шегрена, анти-NMDA-рецепторный энцефалит и болезнь Девика, офтальмопатия Грейвса и аутоиммунный панкреатит. В некоторых вариантах осуществления ритуксимаб можно использовать для лечения отторжения трансплантата.
В некоторых вариантах осуществления ритуксимаб вводят внутривенно, например, в виде внутривенной инфузии. Например, каждая инфузия обеспечивает примерно 500-2000 мг (например, примерно 500-550, 550-600, 600-650, 650-700, 700-750, 750-800, 800-850, 850-900, 900-950, 950-1000, 1000-1100, 1100-1200, 1200-1300, 1300-1400, 1400-1500, 1500-1600, 1600-1700, 1700-1800, 1800-1900 или 1900-2000 мг) ритуксимаба.
В некоторых вариантах осуществления ритуксимаб вводят в дозе 150 мг/м2 до 750 мг/м2, например, примерно 150-175 мг/м2, 175-200 мг/м2, 200-225 мг/м2, 225-250 мг/м2, 250-300 мг/м2, 300-325 мг/м2, 325-350 мг/м2, 350-375 мг/м2, 375-400 мг/м2, 400-425 мг/м2, 425-450 мг/м2, 450-475 мг/м2, 475-500 мг/м2, 500-525 мг/м2, 525-550 мг/м2, 550-575 мг/м2, 575-600 мг/м2, 600-625 мг/м2, 625-650 мг/м2, 650-675 мг/м2 или 675-700 мг/м2, где м2 указывает площадь поверхности тела субъекта.
В некоторых вариантах осуществления ритуксимаб вводят с интервалом дозирования, равным по меньшей мере 4 дням, например, 4, 7, 14, 21, 28, 35 дням или более. Например, ритуксимаб вводят с интервалом дозирования, равным по меньшей мере 0,5 недели, например, 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 неделям или более.
В некоторых вариантах осуществления ритуксимаб вводят в раскрытых в настоящем описании дозе и интервалах дозирования в течение периода времени, например, по меньшей мере, 2 недель, например, по меньшей мере, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 недель или более. Например, ритуксимаб вводят в раскрытых в настоящем описании дозе и интервалах дозирования, в общей сложности, по меньшей мере в количестве 4 доз за цикл лечения (например, по меньшей мере 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16 или более доз за цикл лечения).
В некоторых аспектах анти-CD20 антитело содержит офатумумаб. Офатумумаб является моноклональным анти-CD20 IgG1κ антителом человека с молекулярной массой приблизительно 149 кДа. Например, офатумумаб создают с помощью технологии трансгенных мышей и гибридомы и экспрессируют и очищают от рекомбинантной мышиной линии клеток (NS0). См., например, www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2009/125326lbl.pdf; и клинические испытания под номерами NCT01363128, NCT01515176, NCT01626352 и NCT01397591.
Офтамумаб можно использовать для лечения таких заболеваний, как CLL, неходжкинская лимфома (NHL) (например, фолликулярная NHL и DLBCL), В-клеточный пролимфоцитарный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз (ALL), лимфома мантийных клеток, ревматоидный артрит и рассеянный склероз.
В некоторых вариантах осуществления офатумумаб вводят в виде внутривенной инфузии. Например, каждая инфузия обеспечивает примерно 150-3000 мг (например, примерно 150-200, 200-250, 250-300, 300-350, 350-400, 400-450, 450-500, 500-550, 550-600, 600-650, 650-700, 700-750, 750-800, 800-850, 850-900, 900-950, 950-1000, 1000-1200, 1200-1400, 1400-1600, 1600-1800, 1800 -2000, 2000-2200, 2200-2400, 2400-2600, 2600-2800 или 2800-3000 мг) офатумумаба.
В некоторых вариантах осуществления офатумумаб вводят с интервалом дозирования, равным по меньшей мере 4 дням, например, 4, 7, 14, 21, 28, 35 дням или более. Например, офатумумаб вводят с интервалом дозирования, равной по меньшей мере 1 неделе, например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 24, 26, 28, 20, 22, 24, 26, 28, 30 неделям и более.
В некоторых вариантах осуществления, офатумумаб вводят в раскрытых в настоящем описании дозе и интервалах дозирования в течение периода времени, например, по меньшей мере, 1 недели, например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 40, 50, 60 недель или более или 1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 месяцев или более, или 1, 2, 3, 4, 5 лет и более. Например, офатумумаб вводят в раскрытых в настоящем описании дозе и интервалах дозирования в общей сложности, по меньшей мере в количестве 2 доз за цикл лечения (например, по меньшей мере 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 18, 20 или более доз за цикл лечения).
В некоторых аспектах анти-CD20 антитело содержит окрелизумаб. Окрелизумаб является гуманизированным анти-CD20 моноклональным антителом, например, как описано в клинических испытаниях под номерами NNT00077870, NCT01412333, NCT00779220, NCT00673920, NCT01194570 и у Kappos et al. Lancet. 19,378 (2011): 1779-87. Например, окрелизумаб можно использовать для лечения таких заболеваний, как ревматоидный артрит, рассеянный склероз и волчанка.
В некоторых вариантах осуществления окрелизумаб вводят в виде внутривенной инфузии. Например, каждая инфузия обеспечивает примерно 50-3000 мг (например, примерно 50-100, 100-150, 150-200, 200-250, 250-300, 300-350, 350-400, 400-450, 450-500, 500-550, 550-600, 600-650, 650-700, 700-750, 750-800, 800-850, 850-900, 900-950, 950-1000, 1000-1100, 1100-1200, 1200-1300, 1300-1400, 1400-1500, 1500-1600, 1600-1700, 1700-1800, 1800-1900 или 1900-2000 мг) окрелизумаба.
В некоторых вариантах осуществления окрелизумаб вводят с интервалом дозирования, равным по меньшей мере 7 дням, например, 7, 14, 21, 28, 35 дням или более. Например, окрелизумаб вводят с интервалом дозирования, равным по меньшей мере 1 неделе, например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 24, 26, 28, 20, 22, 24, 26, 28, 30 неделям и более.
В некоторых вариантах осуществления, окрелизумаб вводят в раскрытых в настоящем описании дозе и интервалах дозирования в течение периода времени, например, по меньшей мере, 2 недель, например, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 40, 50, 60 недель или более или 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 месяцев или более, или 1, 2, 3, 4, 5 лет и более. Например, окрелизумаб вводят в раскрытых в настоящем описании дозе и интервалах дозирования, в общей сложности, по меньшей мере в количестве 4 доз за цикл лечения (например, по меньшей мере 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 18, 20 или более доз за цикл лечения).
В некоторых аспектах анти-CD20 антитело содержит велтузумаб. Велтузумаб является гуманизированным моноклональным анти-CD20 антителом. См., например, клинические исследования под номерами № NCT00547066, NCT00546793, NCT01101581 и Goldenberg et al. Leuk Lymphoma. 51(5)(2010):747-55. Например, велтузумаб можно использовать для лечения NHL (например, DLBCL, фолликулярной лимфомы), CLL и аутоиммунных заболеваний, таких как иммунная тромбоцитопеническая пурпура (ITP).
В некоторых вариантах осуществления велтузумаб вводят подкожно или внутривенно, например, в виде внутривенной инфузии. В некоторых вариантах осуществления велтузумаб вводят в дозе 50-800 мг/м2, например, примерно 50-60, 60-70, 70-80, 80-90, 90-100, 100-110, 110-120, 120-130, 130-140, 140-150, 150-160, 160-170, 170-180, 180-190, 190-200, 200-225, 225-250, 250-275, 275-300, 300-325, 325-350, 350-375, 375-400, 400-425, 425-450, 450-475, 475-500, 500-525, 525-550, 550-575, 575-600, 600-625, 625-650, 650-675, 675-700, 700-725, 725-750, 750-775 или 775-800 мг/м2. В некоторых вариантах осуществления вводят дозу 50-400 мг, например 50, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375 или 400 мг велтузумаба.
В некоторых вариантах осуществления велтузумаб вводят с интервалом дозирования, равным по меньшей мере 7 дням, например, 7, 14, 21, 28, 35 дням или более. Например, велтузумаб вводят с интервалом дозирования, равным по меньшей мере, 1 неделе, например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 24, 26, 28, 20, 22, 24, 26, 28, 30 неделям и более.
В некоторых вариантах осуществления, велтузумаб вводят в раскрытых в настоящем описании дозе и интервале дозирования в течение периода времени, равного, например, по меньшей мере, 2 неделям, например, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 40, 50, 60 неделям или более или 1, 2, 3, 4, 7, 8, 9, 10, 11, 12 месяцев или более, или 1, 2, 3, 4, 5, 6 лет и более. Например, велтузумаб вводят в раскрытых в настоящем описании дозе и интервале дозирования, в общей сложности, по меньшей мере в количестве 4 доз за цикл лечения (например, по меньшей мере 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 18, 20 или более доз за цикл лечения).
В некоторых аспектах анти-CD20 антитело содержит GA101. GA101 (также называемый обинутузумаб или RO5072759) представляет собой гуманизированное моноклональное анти-CD20 антитело, созданное методом глико-инжиниринга. Например, GA101 может использоваться для лечения таких заболеваний, как B-клеточные лимфоидные злокачественные новообразования, например CLL, неходжкинская лимфома (NHL) и диффузная В-крупноклеточная лимфома (DLBCL). См., например, Robak. Curr. Opin. Investig. Drugs. 10.6(2009):588-96; клинические испытания под номерами: NCT01995669, NCT01889797, NCT02229422 и NCT01414205; и www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2013/125486s000lbl.pdf.
В некоторых вариантах осуществления GA101 вводят внутривенно, например, в виде внутривенной инфузии. Например, каждая инфузия обеспечивает примерно 100-3000 мг (например, примерно 100-150, 150-200, 200-250, 250-500, 300-350, 350-400, 400-450, 450-500, 500-550, 550-600, 600-650, 650-700, 700-750, 750-800, 800-850, 850-900, 900-950, 950-1000, 1000-1200, 1200-1400, 1400-1600, 1600-1800, 1800-2000, 2000-2200, 2200-2400, 2400-2600, 2600-2800 или 2800-3000 мг) GA101.
В некоторых вариантах осуществления GA101 вводят с интервалом дозирования, равным по меньшей мере 7 дням, например, 7, 14, 21, 28, 35 дням или более. Например, GA101 вводят с интервалом дозирования, равным по меньшей мере 1 неделе, например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 24, 26, 28, 20, 22, 24, 26, 28, 30 неделям и более. Например, GA101 вводят с интервалом дозирования по меньшей мере 1 месяц, например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 недель или более. В некоторых вариантах осуществления GA101 вводят с интервалом дозирования 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 или 14 дней.
В некоторых вариантах осуществления, GA101 вводят в раскрытых в настоящем описании дозе и интервалом дозирования в течение периода времени, равным, например, по меньшей мере 1 неделе, например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 40, 50, 60 неделям или более или 1, 2, 3, 4, 7, 8, 9, 10, 11, 12 месяцам или более, или 1, 2, 3, 4, 5 годам и более. Например, GA101 вводят в раскрытых в настоящем описании дозе и интервалом дозирования в общей сложности, по меньшей мере в количестве 2 доз за цикл лечения (например, по меньшей мере 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 18, 20 или более доз за цикл лечения).
В некоторых аспектах анти-CD20 антитело содержит AME-133v. AME-133v (также называемый LY2469298 или окаратузумаб) представляет собой гуманизированное моноклональное анти-CD20 антитело IgG1 с повышенным сродством связывания к рецептору FcγRIIIa и повышенной антитело-зависимой клеточной цитотоксичностью (ADCC) по сравнению с ритуксимабом. См., например, Robak et al. BioDrugs 25.1 (2011): 13-25. В некоторых вариантах осуществления AME-133v может использоваться для лечения рака, такого как NHL, например фолликулярной лимфомы. См., например, Forero-Torres et al. Clin Cancer Res. 18.5(2012):1395-403.
В некоторых аспектах анти-CD20 антитело содержит PRO131921. PRO131921 представляет собой гуманизированное моноклональное анти-CD20 антитело, сконструированное таким образом, чтобы оно лучше связывалось с FcγRIIIa и имело улучшенную ADCC по сравнению с ритуксимабом. См., например, Robak et al. BioDrugs 25.1 (2011): 13-25; и Casulo et al. Clin Immunol. 154,1 (2014): 37-46. В некоторых вариантах осуществления PRO131921 может использоваться для лечения NHL. См., например, клинические испытания по номером № NCT00452127. В некоторых вариантах осуществления PRO131921 вводят внутривенно, например, в виде внутривенной инфузии. В некоторых вариантах осуществления PRO131921 вводят в дозе от 15 мг/м2 до 1000 мг/м2, например, примерно 15-20, 20-25, 25-30, 30-35, 35-40, 40-45, 45- 50, 50-55, 55-60, 60-65, 65-70, 70-75, 75-80, 80-85, 85-90, 90-95, 95-100, 100-125, 125-150, 150-175, 175-200, 200-226, 225-250, 250-300, 300-325, 325-350, 350-375, 375-400, 400-425, 425-450, 450-475, 475- 500, 500-525, 525-550, 550-575, 575-600, 600-625, 625-650, 650-675, 675-700, 700-725, 725-750, 750-775, 775-800, 800-825, 825-850, 850-875, 875-900, 900-925, 925-950, 950-975 или 975-1000 мг/м2, где м2 указывает площадь поверхности тела субъекта.
В некоторых аспектах анти-CD20 антитело содержит TRU-015. TRU-015 представляет собой анти-CD20 антитело слитый белок, полученный из доменов анти-CD20 антитела. TRU-015 по размеру меньше моноклональных антител, но сохраняет Fc-опосредованные эффекторные функции. См., например, Robak et al. BioDrugs 25.1 (2011): 13-25. TRU-015 содержит анти-CD20 одноцепочечный вариабельный фрагмент (scFv), связанный с шарниром человеческого IgG1, CH2 и CH3, но не имеет доменов CH1 и CL. В некоторых вариантах осуществления TRU-015 может использоваться для лечения В-клеточных лимфом и ревматоидного артрита. В некоторых вариантах осуществления TRU-015 вводят внутривенно, например, в виде внутривенной инфузии. В некоторых вариантах осуществления TRU-015 вводят в дозе 0,01-30 мг/кг, например, 0,01-0,015, 0,015-0,05, 0,05-0,15, 0,15-0,5, 0,5-1, 1-1,5, 1,5-2,5, 2,5-5, 5-10, 10-15, 15-20, 20-25 или 25-30 мг/кг массы тела. В некоторых вариантах осуществления TRU-015 вводят с интервалом дозирования, равным по меньшей мере 1 дню, например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 или 14 дням. См., например, Burge et al. Clin Ther. 30,10 (2008): 1806-16.
В некоторых вариантах осуществления раскрытое в настоящем описании анти-CD20 антитело конъюгировано или иным образом связано с терапевтическим агентом, например химиотерапевтическим агентом (например, цитоксаном, флударабином, ингибитором гистондезацетилазы, деметилирующим агентом, пептидной вакциной, противоопухолевым антибиотиком, ингибитором тирозинкиназы, алкилирующим агентом, антимикротрубочковым или антимитотическим агентом, CD20-антителом или конъюгатом лекарственное средство-CD20-антитело, раскрытыми в настоящем описании), противоаллергическим агентом, средством от тошноты (или противорвотным средством), обезболивающим агентом или цитопротектором, раскрытыми в настоящем описании.
Ингибиторы CD22 и CD22-связывающие домены
Используемый в настоящем описании термин "CD22" относится к антигенной детерминанте, которая, как известно, детектируется на В-клетках. Последовательности человеческих и мышиных аминокислот и нуклеиновых кислот можно найти в публичной базе данных, такой как GenBank, UniProt и Swiss-Prot. Например, аминокислотные последовательности изоформ 1-5 человеческого CD22 можно найти под номерами доступа NP 001762.2, NP 001172028.1, NP 001172029.1, NP 001172030.1 и NP 001265346.1 соответственно, а нуклеотидную последовательность, кодирующую варианты 1-5 человеческого CD22 можно найти под номерами доступа NM 001771.3, NM 001185099.1, NM 001185100.1, NM 001185101.1 и NM 001278417.1, соответственно. Используемый в настоящем описании термин "CD22" включает белки, содержащие мутации, например точечные мутации, фрагменты, вставки, делеции и варианты сплайсинга полноразмерного CD22 дикого типа. В одном из аспектов антигенсвязывающая часть CAR распознает и связывает антиген внутри внеклеточного домена белка CD22. В одном из аспектов белок CD22 экспрессируется на раковой клетке.
В некоторых аспектах настоящего раскрытия представлен ингибитор CD22 или CD22-связывающий домен, например раскрытый в настоящем описании ингибитор CD22 или CD22-связывающий домен. В раскрытии также представлена нуклеиновая кислота, кодирующая CD22-связывающий домен, например, кодирующая CAR, содержащий CD22-связывающий домен. Ингибитор CD22 включает, без ограничения, клетку, экспрессирующую CD22 CAR, например CD22 CART клетку, или анти-CD22 антитело (например, моно- или биспецифическое анти-CD22 антитело) или его фрагмент. Композиция также может содержать второй агент, например, клетку, экспрессирующую анти-CD19 CAR или CD19-связывающий домен. Агенты могут кодироваться, например, одной нуклеиновой кислотой или различными нуклеиновыми кислотами.
В некоторых аспектах ингибитор CD22 или CD22-связывающий домен вводят в виде монотерапии. В некоторых аспектах ингибитор CD22 или CD22-связывающий домен вводят в комбинации со вторым агентом, таким как клетка, экспрессирующая анти-CD19 CAR. В одном из вариантов осуществления ингибитор CD22 вводят в комбинации с ингибитором CD19, например клеткой, экспрессирующей CD19 CAR, например раскрытой в настоящем описании клеткой, экспрессирующей CAR, например клеткой, экспрессирующей CAR, содержащий связывающий домен антитела, которое является мышиным, человеческим или гуманизированным.
Клетки, экспрессирующие CD22 CAR, например, CART
В одном из вариантов осуществления ингибитор CD22 представляет собой клетку, экспрессирующую CD22 CAR, например CD22 CAR, которая содержит CD22-связывающий домен, сконструированный в клетке (например, Т-клетке или NK-клетке) для введения в комбинации с клеткой экспрессирующей CD19 CAR, например CART, и применяется для адаптивной терапии.
В одном из аспектов настоящего раскрытия представлена популяция клеток, экспрессирующих CAR, например CART клеток, содержащая смесь клеток, экспрессирующих CD19 CAR и CD22 CAR. Например, в одном из вариантов осуществления популяция CART клеток может включать первую клетку, экспрессирующую CD19 CAR, и вторую клетку, экспрессирующую CD22 CAR. В одном из вариантов осуществления популяция клеток, экспрессирующих CAR, включает, например, первую клетку, экспрессирующую CAR (например, CD19 CAR или CD22 CAR), которая включает первичный внутриклеточный сигнальный домен, и вторую клетку, экспрессирующую CAR (например, CD19 CAR или CD22 CAR), которая включает вторичный сигнальный домен.
В одном из аспектов CD22 CAR содержит необязательную лидерную последовательность (например, раскрытую в настоящем описании необязательную лидерную последовательность), внеклеточный антигенсвязывающий домен, шарнир (например, раскрытый в настоящем описании шарнир), трансмембранный домен (например, раскрытый в настоящем описании трансмембранный домен) и внутриклеточный стимулирующий домен (например, раскрытый в настоящем описании внутриклеточный стимулирующий домен). В одном из вариантов осуществления иллюстративная конструкция CD22 CAR содержит необязательную лидерную последовательность (например, раскрытую в настоящем описании лидерную последовательность), внеклеточный антигенсвязывающий домен, шарнир, трансмембранный домен, внутриклеточный костимулирующий домен (например, раскрытый в настоящем описании внутриклеточный костимулирующий домен) и внутриклеточный стимулирующий домен.
В одном из аспектов CAR22-связывающий домен содержит scFv часть аминокислотной последовательности (или кодируется нуклеотидной последовательностью), представленной в любом из SEQ ID NO: 200-428. В одном из аспектов CAR22-связывающий домен содержит scFv-часть, представленную в любой из SEQ ID NO: 203, 209, 215, 221, 227, 232, 238, 244, 250, 256, 262, 268, 274, 280, 286, 292, 298, 304, 310, 316, 322, 328, 334, 340, 346, 352, 358, 364, 370, 376, 382, 388, 394, 400, 406, 412, 418 или 423.
В конкретных аспектах, конструкция CAR по изобретению содержит scFv домен, выбранный из группы, состоящей из SEQ ID NO:203, 209, 215, 221, 227, 232, 238, 244, 250, 256, 262, 268, 274, 280, 286, 292, 298, 304, 310, 316, 322, 328, 334, 340, 346, 352, 358, 364, 370, 376, 382, 388, 394, 400, 406, 412, 418, or 423, причем перед scFv может находиться необязательная лидерная последовательность, такая как приведенная в SEQ ID NO: 13, а за scFv может следовать необязательная шарнирная последовательность, такая как приведенная в SEQ ID NO: 14 или SEQ ID NO: 45, или SEQ ID NO: 47, или SEQ ID NO: 49, трансмембранный участок, такой как представленный в SEQ ID NO: 15, внутриклеточный сигнальный домен, который включает SEQ ID NO: 16 или SEQ ID NO: 51, и последовательность CD3-дзета, которая включает SEQ ID NO: 17 или SEQ ID NO: ID NO: 43, например, причем домены являются смежными и находятся внутри одной рамки считывания, образуя один слитый белок. В некоторых вариантах осуществления scFv-домен представляет собой scFv домен человека, выбранный из группы, состоящей из SEQ ID NO: 203, 209, 215, 221, 227, 232, 238, 244, 250, 256, 262, 268, 274, 280, 286, 292, 298, 304, 310, 316, 322, 328, 334, 340, 346, 352, 358, 364, 370, 376, 382, 388, 394, 400, 406, 412, 418 или 423.
В изобретение также включена нуклеотидная последовательность, которая кодирует полипептид каждого из scFv-фрагментов, выбранных из группы, состоящей из SEQ ID NO: 203, 209, 215, 221, 227, 232, 238, 244, 250, 256, 262, 268, 274, 280, 286, 292, 298, 304, 310, 316, 322, 328, 334, 340, 346, 352, 358, 364, 370, 376, 382, 388, 394, 400, 406, 412, 418 или 423. В изобретение также включена нуклеотидная последовательность, которая кодирует полипептид каждого из scFv-фрагментов, выбранных из группы, состоящей из SEQ ID NO: 203, 209, 215, 221, 227, 232, 238, 244, 250, 256, 262, 268, 274, 280, 286, 292, 298, 304, 310, 316, 322, 328, 334, 340, 346, 352, 358, 364, 370, 376, 382, 388, 394, 400, 406, 412, 418 или 423, и каждый из доменов SEQ ID NO: 13-17, а также кодируемый CD22 CAR по изобретению.
В некоторых вариантах осуществления полноразмерные последовательности CD22 CAR также представлены в настоящем описании как SEQ ID NO: 207, 213, 219, 225, 230, 236, 242, 248, 254, 260, 266, 272, 278, 284, 290, 296, 302, 308, 314, 320, 326, 332, 338, 344, 350, 356, 362, 368, 374, 380, 386, 392, 398, 404, 410, 416, 422 или 427, как показано в таблице 6А или 6В.
В некоторых вариантах осуществления настоящее раскрытие включает конструкцию рекомбинантной нуклеиновой кислоты, содержащую молекулу нуклеиновой кислоты, кодирующую CAR, где молекула нуклеиновой кислоты содержит последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующую CD22-вязывающий домен, например раскрытый в настоящем описании, например, которая является смежной и находится внутри той же рамки считывания, что и последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующая внутриклеточный сигнальный домен. В одном из аспектов CD22-связывающий домен выбирают из одной или более SEQ ID NO: 203, 209, 215, 221, 227, 232, 238, 244, 250, 256, 262, 268, 274, 280, 286, 292, 298, 304, 310, 316, 322, 328, 334, 340, 346, 352, 358, 364, 370, 376, 382, 388, 394, 400, 406, 412, 418 или 423. В некоторых вариантах осуществления настоящее раскрытие включает конструкцию рекомбинантной нуклеиновой кислоты, содержащую молекулу нуклеиновой кислоты, кодирующую CAR, где молекула нуклеиновой кислоты содержит последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующую CD22-связывающий домен, например как раскрыто в настоящем описании, например, которая является смежной и находится внутри той же рамки считывания, что и последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующая внутриклеточный сигнальный домен. Иллюстративный внутриклеточный сигнальный домен, который можно использовать в CAR, включает, без ограничения, один или более внутриклеточных сигнальных доменов, например CD3-дзета, CD28, 4-1BB и т.п. В некоторых случаях CAR может содержать любую комбинацию из CD3-дзета, CD28, 4-1BB и т.п.
В одном из аспектов последовательность нуклеиновой кислоты конструкции CAR по изобретению содержит конструкцию CAR одной или более из SEQ ID NO: 200, 208, 214, 220, 226, 231, 237, 243, 249, 255, 261, 267, 273, 279, 285, 291, 297, 303, 309, 315, 321, 327, 333, 339, 345, 351, 357, 363, 369, 375, 381, 387, 393, 399, 405, 417, 422 или 428. В одном из аспектов последовательность нуклеиновой кислоты конструкции CAR по изобретению содержит scFv-кодирующую последовательность одной или более из SEQ ID NO: 204, 210, 216, 222, 116, 233, 239, 245, 251, 257, 263, 269, 275, 281, 287, 293, 299, 305, 311, 317, 323, 329, 335, 341, 347, 353, 359, 365, 371, 377, 383, 389, 395, 401, 407, 413, 117 или 424.
В некоторых случаях полезно, чтобы антигенсвязывающий домен был получен из тех же видов, в которых в конечном итоге будет использоваться CAR. Например, для использования у людей может оказаться полезным, чтобы антигенсвязывающий домен CAR включал человеческие или гуманизированные остатки антигенсвязывающего домена антитела или фрагмента антитела. Таким образом, в одном из аспектов антигенсвязывающий домен содержит человеческое антитело или его фрагмент. В одном из вариантов осуществления CD22-связывающий домен содержит одну или более (например, все три) из: определяющей комплементарность области 1 легкой цепи (LC CDR1), определяющей комплементарность области 2 легкой цепи (LC CDR2) и определяющей комплементарность области 3 легкой цепи (LC CDR3) раскрытого в настоящем описании анти-CD22-связывающего домена, и/или одну или более (например, все три) из: определяющей комплементарность области 1 тяжелой цепи (HC CDR1), определяющей комплементарность области 2 тяжелой цепи (HC CDR2) и определяющей комплементарность области 3 тяжелой цепи (HC CDR3) раскрытого в настоящем описании анти-CD22-связывающего домена, например анти-CD22-связывающий домен, содержащий одну или более, например все три, LC CDR и одну или более, например все три, HC CDR. В одном из вариантов осуществления CD22-связывающий домен человека содержит одну или более (например, все три) из: определяющей комплементарность области 1 тяжелой цепи 1 (HC CDR1), определяющей комплементарность области 2 тяжелой цепи (HC CDR2) и определяющей комплементарность области 3 тяжелой цепи (HC CDR3) раскрытого в настоящем описании CD22-связывающего домена человека, например, CD22-связывающий домен человека имеет две вариабельные области тяжелой цепи, каждая из которых содержит раскрытые в настоящем описании HC CDR1, HC CDR2 и HC CDR3. В одном из вариантов осуществления CD22-связывающий домен человека содержит раскрытую в настоящем описании (например, в таблице 6A, 6B, 10A или 10B) вариабельную область легкой цепи и/или раскрытую в настоящем описании (например, в таблице 6A, 6B, 9A или 9B) вариабельную область тяжелой цепи. В одном из вариантов осуществления CD22-связывающий домен человека содержит раскрытую в настоящем описании (например, в таблице 6A, 6B, 9A или 9B) вариабельную область тяжелой цепи, например по меньшей мере две раскрытые в настоящем описании (например, в таблице 6A, 6B, 9A или 9B) вариабельные области тяжелой цепи. В одном из вариантов осуществления CD22-связывающий домен представляет собой scFv, содержащий легкую цепь и тяжелую цепь аминокислотной последовательности из таблицы 6A, 6B, 9A, 9B, 10A или 10B. В одном из вариантов осуществления CD22-связывающий домен (например, scFv) содержит: вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере одну, две или три модификации (например, замены), но не более 30, 20 или 10 модификаций (например, замен) аминокислотной последовательности вариабельной области легкой цепи, представленной в таблице 6A, 6B, 10A или 10B, или последовательность, имеющую 95-99% идентичности с аминокислотной последовательностью, представленной в таблице 6A, 6B, 10A или 10B; и/или вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере одну, две или три модификации (например, замены), но не более 30, 20 или 10 модификаций (например, замен) аминокислотной последовательности вариабельной области тяжелой цепи, представленной в таблице 6A, 6B, 9A или 9B, или последовательность, имеющую 95-99% идентичности с аминокислотной последовательностью, представленной в таблице 6A, 6B, 9A или 9B. В одном из вариантов осуществления CD22-связывающий домен человека содержит последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 203, 209, 215, 221, 227, 232, 238, 244, 250, 256, 262, 268, 274, 280, 286, 292, 298, 304, 310, 316, 322, 328, 334, 340, 346, 352, 358, 364, 370, 376, 382, 388, 394, 400, 406, 412, 418 или 423 или последовательность, имеющую 95-99% идентичности с ними. В одном из вариантов осуществления CD22-связывающий домен человека представляет собой scFv, и вариабельная область легкой цепи, содержащая раскрытую в настоящем описании, например в таблице 6A, 6B, 10A или 10B, аминокислотную последовательность, присоединена к вариабельной области тяжелой цепи, содержащей раскрытую в настоящем описании аминокислотную последовательность, например в таблице 6A, 6B, 9A или 9B, через линкер, например раскрытый в настоящем описании линкер. В одном из вариантов осуществления CD22-связывающий домен человека включает (Gly4-Ser)n линкер, где n равно 1, 2, 3, 4, 5 или 6, например, 3 или 4 (SEQ ID NO: 53). Вариабельная область легкой цепи и вариабельная область тяжелой цепи scFv могут находиться, например, в любой из следующих ориентаций: вариабельная область легкой цепи-линкер-вариабельная область тяжелой цепи или вариабельная область тяжелой цепи-линкер-вариабельная область легкой цепи.
В одном из аспектов для CD22-связывающего домена характерны конкретные особые функциональные признаки или свойства антитела или фрагмента антитела. Например, в одном из аспекте часть композиции CAR по изобретению, которая содержит антигенсвязывающий домен, специфически связывает человеческий CD22 или его фрагмент. В одном из аспектов изобретение относится к антигенсвязывающему домену, содержащему антитело или фрагмент антитела, где связывающий домен антитела специфически связывается с белком CD22 или его фрагментом, причем антитело или фрагмент антитела содержит вариабельную область тяжелой цепи, которая включает аминокислоту последовательность любую из SEQ ID NO: s 700, 701, 702, 703, 704, 705, 706, 707, 708, 709, 710, 711, 712, 713, 714, 715, 716, 717, 718, 719, 720, 721, 722, 723, 724, 725, 726, 727, 728, 729, 730, 731, 732, 733, 734, 735, 736, 737 или 738, и/или вариабельную область легкой цепи, которая включает аминокислотную последовательность любую из SEQ ID NO: 739, 740, 741, 742, 743, 744, 745, 746, 747, 748, 749, 750, 751, 752, 753, 754, 755, 756, 757, 758, 759, 760, 761, 762, 763, 764, 765, 766, 767, 768, 769, 770, 771, 772, 773, 774, 775, 776 или 777. В некоторых аспектах scFv является смежным и находится в той же рамке считывания, что и лидерная последовательность. В одном из аспектов лидерная последовательность представляет собой полипептидную последовательность, представленную как SEQ ID NO: 13.
В некоторых вариантах осуществления CAR содержит антитело или фрагмент антитела, который включает CD22-связывающий домен, трансмембранный домен и внутриклеточный сигнальный домен. В вариантах осуществления CD22-связывающий домен содержит одну или более из: определяющей комплементарность области 1 легкой цепи (LC CDR1), определяющей комплементарность области 2 легкой цепи (LC CDR2) и определяющей комплементарность области 3 легкой цепи (LC CDR3) любой аминокислотной последовательности легкой цепи CD22-связывающего домена, указанной в таблицах 8A, 8B, 10A и/или 10B, и одну или более из: определяющей комплементарность области 1 тяжелей цепи (HC CDR1), определяющей комплементарность области 2 тяжелой цепи (HC CDR2) и определяющей комплементарность области 3 тяжелой цепи (HC CDR3) любой аминокислотной последовательности тяжелой цепи CD22-связывающего домена, приведенной в таблицах 7А, 7В, 7С, 9А и/или 9В.
В одном из аспектов CD22-связывающий домен представляет собой фрагмент, например, одноцепочечный вариабельный фрагмент (scFv). В одном из вариантов осуществления CD22-связывающий домен представляет собой Fv, Fab, (Fab')2 или бифункциональное (например, биспецифическое) гибридное антитело (например, Lanzavecchia et al., Eur. J. Immunol. 17, 105 (1987., 17, 105 (1987)). В одном из аспектов антитела и их фрагменты по изобретению связывают белок CD22 или его фрагмент со сродством, характерным для дикого типа, или усиленным сродством.
В некоторых случаях человеческий scFv может быть получен из дисплейной библиотеки.
В одном из вариантов осуществления CD22-связывающий домен, например scFv, содержит по меньшей мере одну мутацию, такую, что мутированный scFv обеспечивает улучшенную стабильность конструкции CART22. В другом варианте осуществления CD22-связывающий домен, например scFv, содержит по меньшей мере 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 мутаций, возникающих, например, в процессе гуманизации, таких, что мутированный scFv обеспечивает улучшенную стабильность конструкции CART22.
В одном из аспектов настоящее изобретение относится к модификации исходной аминокислотной последовательности антитела или фрагмента (например, scFv), результате которой получают функционально эквивалентные молекулы. Например, VH или VL CD22-связывающего домена, например scFv, содержащегося в CAR, можно модифицировать таким образом, чтобы сохранилось по меньшей мере примерно 70%, 71%. 72%. 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% идентичности с исходной каркасной областью VH или VL CD22-связывающего домена, например scFv. В настоящем изобретении рассматриваются модификации всей конструкции CAR, например, модификации в одной или нескольких аминокислотных последовательностях различных доменов конструкции CAR с целью получения функционально эквивалентных молекул. Конструкцию CAR можно модифицировать таким образом, чтобы сохранилось, по меньшей мере, примерно 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% идентичности с исходной конструкцией CAR.
В одном из вариантов осуществления молекула CAR содержит шесть CDR (например, каждую из HC CDR1, HC CDR2, HC CDR3, LC CDR1, LC CDR2 и LC CDR3) любого из CAR22-1, CAR22-2, CAR22-3, CAR22-4, CAR22-5, CAR22-6, CAR22-7, CAR22-8, CAR22-9, CAR22-10, CAR22-11, CAR22-12, CAR22-13, CAR22-14, CAR22-15 или CAR22-16, CAR22-17, CAR22-18, CAR22-19, CAR22-20, CAR22-21, CAR22-22, CAR22-23, CAR22-24, CAR22-25, CAR22-26, CAR22-27, CAR22-28, CAR22-29, CAR22-30, CAR22-31, CAR22-32, CAR22-33, CAR22-34, CAR22-35, CAR22-36, CAR22-37 или CAR22-38 (например, как описано в таблицах 7A, 7B, 7C, 8A и/или 8B), или последовательность, по существу идентичную им. В одном из вариантов осуществления CD22-связывающий домен содержит три CDR (например, каждую из HC CDR1, HC CDR2 и HC CDR3, или каждую из LC CDR1, LC CDR2 и LC CDR3) любого из CAR22-1, CAR22-2, CAR22-3, CAR22-4, CAR22-5, CAR22-6, CAR22-7, CAR22-8, CAR22-9, CAR22-10, CAR22-11, CAR22-12, CAR22-13, CAR22-14, CAR22-15, или CAR22-16, CAR22-17, CAR22-18, CAR22-19, CAR22-20, CAR22-21, CAR22-22, CAR22-23, CAR22-24, CAR22-25, CAR22-26, CAR22-27, CAR22-28, CAR22-29, CAR22-30, CAR22-31, CAR22-32, CAR22-33, CAR22-34, CAR22-35, CAR22-36, CAR22-37 или CAR22-38 (например, как описано в таблицах 7А, 7В, 7С, 8А и/или 8В), или последовательность, по существу идентичную им.
Другие варианты осуществления включают нуклеотидную последовательность, которая кодирует полипептид, описанный в этом разделе. Например, другие варианты осуществления включают нуклеотидную последовательность, которая кодирует любой полипептид из таблиц 6А-10В. Например, нуклеотидная последовательность может содержать конструкцию CAR или scFv из таблицы 6A или 6B. Нуклеотид может кодировать VH из таблицы 9A или 9B, VL из таблицы 10A или 10B, или и то, и другое. Нуклеотид может кодировать одну или более (например, две или три) из: VH CDR1, VH CDR2 или VH CDR3 из таблицы 7A, 7B или 7С, и/или нуклеотид может кодировать одну или более (например, две или три) из: VL CDR7, VL CDR2 или VL CDR3 из таблицы 8А или 8В. Нуклеотидная последовательность также может включать одну или более из, например все, домены с последовательностью SEQ ID NO: 13, 14, 15, 16, 17 и 51.
CD22 CAR также может содержать один или более трансмембранных доменов, например раскрытый в настоящем описании трансмембранный домен, внутриклеточный сигнальный домен, например раскрытый в настоящем описании внутриклеточный сигнальный домен, костимулирующий домен, например раскрытый в настоящем описании костимулирующий домен, лидерную последовательность, например раскрытую в настоящем описании лидерную последовательность, или шарнир, например раскрытый в настоящем описании шарнир.
В одном из вариантов осуществления ингибитор CD22 представляет собой раскрытый в настоящем описании ингибитор CD22. Ингибитор CD22 может представлять собой, например, анти-CD22 антитело (например, анти-CD22 моно- или биспецифическое антитело), малую молекулу или CD22 CART. В некоторых вариантах осуществления анти-CD22 антитело конъюгировано или иным образом связано с терапевтическим агентом. Примеры терапевтических агентов включают, например, разрушающие микротрубочки агенты (например, монометилауристатин E) и токсины (например, дифтерийный токсин или экотоксин-A Pseudomonas, рицин). В одном из вариантов осуществления ингибитор CD22 вводят в комбинации с ингибитором CD19, например клеткой, экспрессирующей CD19 CAR, например раскрытой в настоящем описании клеткой, экспрессирующей CAR, например клеткой, экспрессирующей CAR, содержащий связывающий домен антитела, которое является мышиным, человеческим или гуманизированным.
В одном из вариантов осуществления анти-CD22 антитело выбирают из анти-CD19/CD22-биспецифического лиганд-направленного токсина (например, c двумя scFv-лигандами, распознающими человеческие CD19 и CD22, связанные с первыми 389 аминокислотами дифтерийного токсина (DT), DT 390, например, DT2219ARL); конъюгата анти-CD22-моноклональное антитело-MMAE (например, DCDT2980S); scFv анти-CD22-антитела RFB4, слитого с фрагментом экзотоксина-A Pseudomonas (например, BL22); анти-CD19/анти-CD22 фрагмента, конъюгированного с дегликозилированной А-цепью рицина (например, Комботокс); гуманизированного моноклонального анти-CD22 антитела (например, эпратузумаба); или Fv-части анти-CD22 антитела, ковалентно слитого с 38 кДа фрагментом экзотоксина-A Pseudomonas (например, моксетумомаб пасудотокс).
В из одном варианте осуществления анти-CD22-антитело представляет собой анти-CD19/CD22-биспецифический лиганд-направленный токсин (например, DT2219ARL), и анти-CD19/CD22-биспецифический лиганд-направленный токсин вводят в дозе примерно 1 мкг/кг, 2 мкг/кг, 3 мкг/кг, 4 мкг/кг, 5 мкг/кг, 6 мкг/кг, 7 мкг/кг, 8 мкг/кг, 9 мкг/кг, 10 мкг/кг, 11 мкг/кг, 12 мкг/кг, 13 мкг/кг, 14 мкг/кг,15 мкг/кг, 20 мкг/кг, 25 мкг/кг, 30 мкг/кг, 40 мкг/кг, 60 мкг/кг, 80 мкг/кг, 100 мкг/кг, 120 мкг/кг, 140 мкг/кг, 160 мкг/кг, 180 мкг/кг, 200 мкг/кг, 220 мкг/кг, 250 мкг/кг, 300 мкг/кг, 350 мкг/кг, 400 мкг/кг, 450 мкг/кг, 500 мкг/кг, 600 мкг/кг, 700 мкг/кг, 800 мкг/кг, 900 мкг/кг, 1 мг/кг (например, 30 мкг/кг, 40 мкг/кг, 60 мкг/кг или 80 мкг/кг) в течение определенного периода времени, например, каждые 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 или более дней. В некоторых вариантах осуществления анти-CD19/CD22-биспецифический лиганд-направленный токсин вводят в виде внутривенной инфузии.
В одном из вариантов осуществления анти-CD22 антитело представляет собой BL22, которое вводят в дозе примерно 1 мкг/кг, 2 мкг/кг, 3 мкг/кг, 4 мкг/кг, 5 мкг/кг, 6 мкг/кг, 7 мкг/кг, 8 мкг/кг, 9 мкг/кг, 10 мкг/кг, 11 мкг/кг, 12 мкг/кг, 13 мкг/кг, 14 мкг/кг, 15 мкг/кг, 20 мкг/кг, 25 мкг/кг, 30 мкг/кг, 40 мкг/кг, 60 мкг/кг, 80 мкг/кг, 100 мкг/кг, 120 мкг/кг, 140 мкг/кг, 160 мкг/кг, 180 мкг/кг, 200 мкг/кг, 220 мкг/кг, 250 мкг/кг, 300 мкг/кг, 350 мкг/кг, 400 мкг/кг, 450 мкг/кг, 500 мкг/кг, 600 мкг/кг, 700 мкг/кг, 800 мкг/кг, 900 мкг/кг, 1 мг/кг (например, 3 мкг/кг, 30 мкг/кг, 40 мкг/кг или 50 мкг/кг) в течение определенного периода времени, например, каждые 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 или более дней. В некоторых вариантах осуществления BL22 вводят ежедневно, через день, каждый третий день или каждый четвертый день в течение определенного периода времени, например, в течение 4-х дневного цикла, 6-ти дневного цикла, 8-ми дневного цикла, 10-ти дневного цикла, 12-ти дневного цикла или 14-ти дневного цикла. В одном из вариантов осуществления количество циклов введений BL22 составляет 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 или более. В некоторых вариантах осуществления BL22 вводят в виде внутривенной инфузии.
В одном из вариантов осуществления анти-CD22-антитело представляет собой анти-CD19/анти-CD22, конъюгированное с дегликозилированной А-цепью рицина (например, Комботокс), где анти-CD19/анти-CD22, конъюгированное с дегликозилированной цепью рицина А, вводят в дозе примерно 500 мкг/м2, 600 мкг/м2, 700 мкг/м2, 800 мкг/м2, 900 мкг/м2, 1 мкг/м2, 2 мкг/м2, 3 мкг/м2, 4 мкг/м2, 5 мкг/м2, 6 мкг/м2 или 7 мкг/м2 в течение определенного периода времени, например, каждые 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 или более дней. В некоторых вариантах осуществления анти-CD19/анти-CD22, конъюгированное с дегликозилированной цепью рицина А, вводят ежедневно, через день, каждый третий день или каждый четвертый день в течение определенного периода времени, например, в течение 4-х дневного цикла, 6-ти дневного цикла, 8-ми дневного цикла, 10-ти дневного цикла, 12-ти дневного цикла или 14-ти дневного цикла (например, каждый день в течение 6 дней). В одном из вариантов осуществления количество циклов введений анти-CD19/анти-CD22, конъюгированного с дегликозилированной цепью рицина А, составляет 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 или более. В некоторых вариантах осуществления анти-CD19/анти-CD22, конъюгированное с дегликозилированной цепью рицина А, вводят в виде внутривенной инфузии.
В одном из вариантов осуществления антитело представляет собой гуманизированное моноклональное анти-CD22 антитело (например, эпратузумаб), и гуманизированное моноклональное анти-CD22 антитело вводят в дозе примерно 10 мг/м2/неделя, 20 мг/м2/неделя, 50 мг/м2/неделя, 100 мг/м2/неделя, 120 мг/м2/неделя, 140 мг/м2/неделя, 160 мг/м2/неделя, 180 мг/м2/неделя, 200 мг/м2/неделя, 220 мг/м2/неделя, 250 мг/м2/неделя, 260 мг/м2/неделя, 270 мг/м2/неделя, 280 мг/м2/неделя, 290 мг/м2/неделя, 300 мг/м2/неделя, 305 мг/м2/неделя, 310 мг/м2/неделя, 320 мг/м2/неделя, 325 мг/м2/неделя, 330 мг/м2/неделя, 335 мг/м2/неделя, 340 мг/м2/неделя, 345 мг/м2/неделя, 350 мг/м2/неделя, 355 мг/м2/неделя, 360 мг/м2/неделя, 365 мг/м2/неделя, 370 мг/м2/неделя, 375 мг/м2/неделя, 380 мг/м2/неделя, 385 мг/м2/неделя, 390 мг/м2/неделя, 400 мг/м2/неделя, 410 мг/м2/неделя, 420 мг/м2/неделя, 430 мг/м2/неделя, 440 мг/м2/неделя, 450 мг/м2/неделя, 460 мг/м2/неделя, 470 мг/м2/неделя, 480 мг/м2/неделя, 490 мг/м2/неделя, 500 мг/м2/неделя, 600 мг/м2/неделя, 700 мг/м2/неделя, 800 мг/м2/неделя, 900 мг/м2/неделя, 1 г/м2/неделя или 2 г/м2/неделя (например, 360 мг/м2/неделя или 480 г/м2/неделя) в течение определенного периода времени, например, каждые 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 или более недель. В некоторых вариантах осуществления первая доза меньше последующих доз (например, первая доза - 360 мг/м2/неделя, а последующие дозы - 370 мг/м2/неделя). В некоторых вариантах осуществления гуманизированное моноклональное анти-CD22 антитело вводят в виде внутривенной инфузии.
В одном из вариантов осуществления анти-CD22 антитело представляет собой моксетумомаб пасудотокс, который вводят дозой примерно 1 мкг/кг, 2 мкг/кг, 3 мкг/кг, 4 мкг/кг, 5 мкг/кг, 6 мкг/кг, 7 мкг/кг, 8 мкг/кг, 9 мкг/кг, 10 мкг/кг, 11 мкг/кг, 12 мкг/кг, 13 мкг/кг, 14 мкг/кг,15 мкг/кг, 20 мкг/кг, 25 мкг/кг, 30 мкг/кг, 40 мкг/кг, 60 мкг/кг, 80 мкг/кг, 100 мкг/кг, 120 мкг/кг, 140 мкг/кг, 160 мкг/кг, 180 мкг/кг, 200 мкг/кг, 220 мкг/кг, 250 мкг/кг, 300 мкг/кг, 350 мкг/кг, 400 мкг/кг, 450 мкг/кг, 500 мкг/кг (например, 5 мкг/кг, 10 мкг/кг, 20 мкг/кг, 30 мкг/кг, 40 мкг/кг или 50 мкг/кг), например, каждые 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 или более дней. В некоторых вариантах осуществления моксетумомаб пасудотокс вводят ежедневно, через день, каждый третий день или каждый четвертый день в течение определенного периода времени, например, в течение 4-х дневного цикла, 6-ти дневного цикла, 8-ми дневного цикла, 10-ти дневного цикла, 12-ти дневного цикла или 14-ти дневного цикла (например, через день в течение 6 дней). В одном из вариантов осуществления количество циклов введений моксетумомаб пасудотокса составляет 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 или более. В некоторых вариантах осуществления моксетумомаб пасудотокс вводят в виде внутривенной инфузии.
В одном из вариантов осуществления молекула анти-CD22 антитела содержит шесть CDR (например, каждую из HC CDR1, HC CDR2, HC CDR3, LC CDR1, LC CDR2 и LC CDR3) любого из CAR22-1, CAR22-2, CAR22-3, CAR22-4, CAR22-5, CAR22-6, CAR22-7, CAR22-8, CAR22-9, CAR22-10, CAR22-11, CAR22-12, CAR22-13, CAR22-14, CAR22-15 или CAR22-16, CAR22-17, CAR22-18, CAR22-19, CAR22-20, CAR22-21, CAR22-22, CAR22-23, CAR22-24, CAR22-25, CAR22-26, CAR22-27, CAR22-28, CAR22-29, CAR22-30, CAR22-31, CAR22-32, CAR22-33, CAR22-34, CAR22-35, CAR22-36, CAR22-37 или CAR22-38 (например, как описано в таблицах 7A, 7B, 7C, 8A и/или 8B) или последовательность, по существу идентичную им. В одном из вариантов осуществления молекула анти-CD22 антитела содержит три CDR (например, каждую из HC CDR1, HC CDR2 и HC CDR3 или каждую из LC CDR1, LC CDR2 и LC CDR3) любого из CAR22-1, CAR22-2, CAR22-3, CAR22-4, CAR22-5, CAR22-6, CAR22-7, CAR22-8, CAR22-9, CAR22-10, CAR22-11, CAR22-12, CAR22-13, CAR22-14, CAR22-15 или CAR22-16, CAR22-17, CAR22-18, CAR22-19, CAR22-20, CAR22-21, CAR22-22, CAR22-23, CAR22-24, CAR22-25, CAR22-26, CAR22-27, CAR22-28, CAR22-29, CAR22-30, CAR22-31, CAR22-32, CAR22-33, CAR22-34, CAR22-35, CAR22-36, CAR22-37 или CAR22-38 (например, как описано в таблицах 7А, 7В, 7С, 8А и/или 8В), или последовательность, по существу идентичную им. В одном из вариантов осуществления молекула анти-CD22 антитела содержит вариабельную область тяжелой цепи, вариабельную область легкой цепи или обе, вариабельную область тяжелой цепи и вариабельную область легкой цепи, или scFv, как описано в таблице 6A или 6B, или последовательность по существу идентичную им. В вариантах осуществления молекула анти-CD22 антитела представляет собой изолированную молекулу антитела.
Ингибиторы ROR1
Используемый в настоящем описании термин "ROR1" относится к антигенной детерминанте, которая, как известно, детектируется на В-клетках. Последовательности человеческих и мышиных аминокислот и нуклеиновых кислот можно найти в публичной базе данных, такой как GenBank, UniProt и Swiss-Prot. Например, аминокислотные последовательности изоформ 1 и 2 предшественников человеческого ROR1 могут быть найдены под номерами доступа NP_005003.2 и NP_001077061.1, соответственно, а последовательности мРНК, кодирующие их, можно найти под номерами доступа NM_005012.3 и NM_001083592.1, соответственно. Используемый в настоящем описании термин "ROR1" включает белки, содержащие мутации, например точечные мутации, фрагменты, вставки, делеции и варианты сплайсинга полноразмерного ROR1 дикого типа. В одном из аспектов антигенсвязывающая часть CAR распознает и связывает антиген внутри внеклеточного домена белка ROR1. В одном из аспектов белок ROR1 экспрессируется на раковой клетке.
В настоящем описании также приведены ингибиторы ROR1 и комбинированная терапия. Ингибиторы ROR1 включают, без ограничения, клетки, экспрессирующие анти-ROR1 CAR, например CART, и анти-ROR антитела (например, моно- или биспецифическое анти-ROR1 антитело) и их фрагменты. В некоторых вариантах осуществления анти-ROR1 ингибиторы могут быть использованы для лечения B-клеточных злокачественных новообразований (например, лейкемий, таких как CLL, и B-клеточных лимфом, таких как лимфома мантийных клеток, ALL, мелкоклеточная лимфоцитарная лимфома, В-клеточная лимфома маргинальной зоны, лимфома Беркетта) или раковых заболеваний эпителиальной ткани (например, рак молочной железы, почечно-клеточная карцинома, рак легких, колоректальный рак, рак яичников и меланома). В одном из вариантов осуществления ингибитор CD20 вводят в комбинации с ингибитором CD19, например клеткой, экспрессирующей CD19 CAR, например раскрытой в настоящем описании клеткой, экспрессирующей CAR, например клеткой, экспрессирующей CAR, содержащий связывающий домен антитела, которое является мышиным, человеческим или гуманизированным.
Иллюстративный анти-ROR1 ингибитор описан в документе Hudecek, et al. Clin. Cancer Res. 19.12(2013):3153-64, включенном в настоящее описание в виде ссылки. Например, анти-ROR1 ингибитор включает анти-ROR1 CART, описанные в Hudecek et al. (например, созданный, как описано в Hudecek et al., на стр. 3155, первый полный абзац, включенный в настоящее описание в виде ссылки). В других примерах анти-ROR1 ингибитор включает антитело или его фрагмент, содержащий последовательности VH и/или VL моноклональных анти-ROR1 антител 2A2 и R12, описанных в Hudecek et al. на стр. 3154-55; Baskar et al. MAbs 4 (2012): 349-61; и Yang et al. PLoS ONE 6 (2011): e21018, включенных в настоящее описание в виде ссылки.
В других вариантах осуществления ингибитор ROR1 включает антитело или его фрагмент (например, одноцепочечный вариабельный фрагмент (scFv)), который нацелен на ROR1, включая описанные в US 2013/0101607, например SEQ ID NO: 1 или 2 в US 2013/0101607, включенные в настоящее описание в виде ссылки. В некоторых вариантах осуществления фрагменты анти-ROR1 антитела (например, scFv) конъюгированы или слиты с биологически активной молекулой, например, с образованием химерного антигенного рецептора (CAR), который направляет иммунные клетки, например Т-клетки в ответ на клетку, экспрессирующую ROR1.
В некоторых вариантах осуществления иллюстративный ингибитор ROR1 включает моноклональное анти-ROR1 антитело, называемое UC-961 (цирмтузумаб). См., например, клинические испытания под номером № NCT02222688. Цирмтузумаб можно использовать для лечения онкологических заболеваний, таких как хроническая лимфоцитарная лейкемия (CLL), рак яичников и меланома. См., например, Hojjat-Farsangi et al. PLoS One. 8(4): e61167; и NCT02222688.
В некоторых вариантах осуществления цирмтузумаб вводят внутривенно, например, в виде внутривенной инфузии. Например, каждая инфузия обеспечивает примерно 700-7000 мкг (например, 700-750, 750-800, 800-850, 850-900, 900-950, 950-1000, 1000-1500, 1500-2000, 2000-2500, 2500-3000, 3000-3500, 3500-4000, 4000-4500, 4500-5000, 5000-5500, 5500-6000, 6000-6500 или 6500-7000 мкг) цирмтузумаба. В других вариантах осуществления цирмтузумаб вводят в дозе 10-100 мкг/кг массы тела, например 10-15, 15-20, 20-25, 25-30, 30-35, 35-40, 40-45, 45-50, 50-55, 55-60, 60-65, 65-70, 70-75, 75-80, 80-85, 85-90, 90-95 или 95-100 мкг/кг массы тела. В одном из вариантов осуществления цирмтузумаб вводят в начальной дозе 15 мкг/кг массы тела.
В некоторых вариантах осуществления цирмтузумаб вводят с интервалом дозирования, равным по меньшей мере 7 дням, например, 7, 14, 21, 28, 35 дням или более. Например, цирмтузумаб вводят с интервалом дозирования, равным по меньшей мере 1 неделе, например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 24, 26, 28, 20, 22, 24, 26, 28, 30 неделям и более.
В некоторых вариантах осуществления, цирмтузумаб вводят с раскрытыми в настоящем описании интервалом дозирования и дозой в течение периода времени, например, по меньшей мере, 1 недели, например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 40, 50, 60 недель или более или 1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 месяцев или более, или 1, 2, 3, 4, 5 лет и более. Например, цирмтузумаб вводят в раскрытых в настоящем описании дозе и интервалом дозирования в общей сложности, по меньшей мере в количестве 2 дозы за цикл лечения (например, по меньшей мере 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 18, 20 или более доз за цикл лечения).
В некоторых вариантах осуществления анти-ROR1 антитело конъюгировано или иным образом связано с терапевтическим агентом.
Например, в некоторых вариантах осуществления ингибитор ROR1 включает клетку, экспрессирующую анти-ROR1 CAR, например CART, например, клетку, экспрессирующую конструкцию анти-ROR1 CAR или кодируемую ROR1-связывающим CAR, содержащим scFv, CDR или VH и VL цепи. Например, клетку, экспрессирующую анти-ROR1 CAR, например CART, получают путем создания ROR1 CAR (который содержит ROR1-связывающий домен) в клетке (например, Т-клетке или NK-клетке), например, для введения в комбинации с раскрытой в настоящем описании клеткой, экспрессирующей CAR. В настоящем описании также приведены способы использования раскрытых в настоящем описании клеток, экспрессирующих CAR, для адаптивной терапии.
В одном из аспектов настоящего раскрытия представлена популяция клеток, экспрессирующих CAR, например CART клеток, содержащая смесь клеток, экспрессирующих CD19 CAR и ROR1 CAR. Например, в одном из вариантов осуществления популяция CART клеток может включать первую клетку, экспрессирующую CD19 CAR, и вторую клетку, экспрессирующую ROR1 CAR.
Ингибиторы CD123
CD123 также называют альфа-цепью рецептора интерлейкина-3 (IL-3RA). Рецептор IL-3 (IL-3R) представляет собой гетеродимер, состоящий из альфа- и бета-цепей. IL-3R является мембранным рецептором. α-Цепь IL-3R представляет собой гликопротеин, состоящий из 360 аминокислотных остатков. Аномалии CD123 часто наблюдаются при некоторых лейкозных расстройствах. Сверхэкспрессия CD123 наблюдается во многих гематологических злокачественных новообразованиях, например, при остром миелоцитарном и В-клеточном лимфоидном лейкозах, новообразованиях из бластных плазмоцитоидных дендритных клеток (BPDCN) и волосатоклеточном лейкозе.
Используемый в настоящем описании термин "CD123" относится к антигенной детерминанте, которая, как известно, обнаруживается на некоторых злокачественных гематологических раковых клетках, например лейкемических клетках. Последовательности человеческих и мышиных аминокислот и нуклеиновых кислот можно найти в публичной базе данных, такой как GenBank, UniProt и Swiss-Prot. Например, аминокислотные последовательности человеческого CD123 можно найти под номерами доступа NP_002174.1 (предшественник изоформы 1); NP_001254642.1 (предшественник изоформы 2), а последовательности мРНК, кодирующие их, можно найти под номерами доступа NM_002183.3 (вариант 1); NM_001267713.1 (вариант 2). Используемый в настоящем описании термин "CD123" включает белки, содержащие мутации, например точечные мутации, фрагменты, вставки, делеции и варианты сплайсинга полноразмерного CD123 дикого типа. В одном из аспектов антигенсвязывающая часть CAR распознает и связывает антиген внутри внеклеточного домена белка CD123. В одном из аспектов белок CD123 экспрессируется на раковой клетке.
В настоящем описании приведены ингибиторы CD123 и комбинированная терапия. Ингибиторы CD123 включают, без ограничения, клетки, экспрессирующие анти-CD123 CAR, например CART, и анти-CD123 антитела (например, моно- или биспецифическое анти-CD123 антитело) и их фрагменты. В некоторых вариантах осуществления ингибиторы анти-CD123 могут быть использованы для лечения описанных здесь В-клеточных злокачественных новообразований. В одном из вариантов осуществления ингибитор CD123 вводят в комбинации с ингибитором CD19, например клеткой, экспрессирующей CD19 CAR, например раскрытой в настоящем описании клеткой, экспрессирующей CAR, например клеткой, экспрессирующей CAR, содержащий связывающий домен антитела, которое является мышиным, человеческим или гуманизированным.
В одном из вариантов осуществления ингибитор CD123 представляет собой рекомбинантный белок, например, содержащий природный лиганд (или фрагмент) рецептора CD123. Например, рекомбинантный белок представляет собой SL-401 (также называемый DT388IL3, University of Texas Southwestern Medical Center), который представляет собой слитый белок, содержащий человеческий IL-3, слитый с укороченным дифтерийным токсином. См., например, Testa et al. Biomark Res. 2014; 2: 4; и клинические испытания под номером № NCT00397579.
В одном из вариантов осуществления ингибитор CD123 представляет собой анти-CD123 антитело или его фрагмент. В одном из вариантов осуществления ингибитор CD123 представляет собой анти-CD123 антитело или его фрагмент. Например, анти-CD123 антитело или его фрагмент содержит CSL360 (CSL Limited). CSL360 представляет собой рекомбинантное химерное моноклональное антитело, которое связывается с CD123. В некоторых вариантах осуществления CSL360 вводят внутривенно, например, в виде внутривенной инфузии. Например, CSL360 вводят в дозе 0,1-10 мг/кг, например 0,1-0,5 мг/кг, 0,5-1 мг/кг, 0,5-1 мг/кг, 1-5 мг/кг или 5-10 мг/кг. См., например, клинические испытания под номером № NCT01632852; и Testa et al.
В другом варианте осуществления антитело CD123 или его фрагмент содержит CSL362 (CSL Limited). CSL362 представляет собой гуманизированное моноклональное антитело, которое нацелено на CD123 и оптимизировано для усиления антителозависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности (ADCC). В некоторых вариантах осуществления CSL362 вводят внутривенно, например, в виде внутривенной инфузии. В некоторых примерах CSL362 вводят в дозе 0,1-12 мг/кг, например 0,1-0,2 мг/кг, 0,2-0,5 мг/кг, 0,5-1 мг/кг, 1-6 мг/кг или 6-12 мг/кг. См., например, клинические испытания по номером № NCT01632852.
В одном из вариантов осуществления CD123 антитело или его фрагмент содержит биспецифическое антитело, например MGD006. MGD006 представляет собой биспецифическое антитело, которое нацелено на CD123 и CD3. См., например, клинические испытания по номером № NCT02152956.
В некоторых вариантах осуществления ингибитор CD123 конъюгирован или иным образом связан с терапевтическим агентом.
В некоторых вариантах осуществления ингибитор CD123 включает клетку, экспрессирующую анти-CD123 CAR, например CART, например, клетку, экспрессирующую конструкцию анти-CD123 CAR или кодируемую CD123-связывающим CAR, содержащим scFv, CDR или VH и VL цепи. Например, клетку, экспрессирующую анти-CD123 CAR, например CART, получают путем создания CD123 CAR (который содержит CD123-связывающий домен) в клетке (например, Т-клетке или NK-клетке), например, для введения в комбинации с раскрытой в настоящем описании клеткой, экспрессирующей CAR. В одном из вариантов осуществления анти-CD123 CAR конструкция содержит последовательность scFv, например последовательность scFv, представленную в документе US 2014/0322212 A1, включенном в настоящее описание в виде ссылки. В одном из вариантов осуществления анти-CD123 связывающий домен представляет собой scFv, описанный в US 2014/0322212 A1. В одном из вариантов осуществления анти-CD123 связывающий домен является частью конструкции CAR, представленной в US 2014/0322212 A1. В настоящем описании также приведены способы использования раскрытых в настоящем описании клеток, экспрессирующих CAR, для адаптивной терапии.
В одном из вариантов осуществления в настоящем раскрытии представлена популяция клеток, экспрессирующих CAR, например CART клеток, содержащая смесь клеток, экспрессирующих CD19 CAR и CD123 CAR. Например, в одном из вариантов осуществления популяция CART клеток может включать первую клетку, экспрессирующую CD19 CAR, и вторую клетку, экспрессирующую CD123 CAR.
Ингибиторы CD10
Кластер дифференцировки 10 (CD10) также называется неприлизином, мембранной металлоэндопептидазой (MME), нейтральной эндопептидазой (NEP) и общим антигеном острого лимфобластного лейкоза (CALLA). CD10 представляет собой фермент, кодируемый геном мембранной металлоэндопептидазы (MME). CD10 экспрессируется на лейкозных клетках пре-В фенотипа и является общим антигеном острого лимфоцитарного лейкоза.
Используемый в настоящем описании термин "CD10" относится к антигенной детерминанте, которая, как известно, детектируется на лейкемических клетках. Последовательности человеческих и мышиных аминокислот и нуклеиновых кислот можно найти в публичной базе данных, такой как GenBank, UniProt и Swiss-Prot. Например, аминокислотные последовательности человеческого CD10 можно найти под номерами доступа NP_009218.2; NP_000893.2; NP_009219.2; NP_009220.2, а последовательности мРНК, кодирующие их, можно найти под номерами доступа NM_007287.2 (вариант 1bis); NM_000902.3 (вариант 1); NM_007288.2 (вариант 2a); NM_007289.2 (вариант 2b). Используемый в настоящем описании термин "CD10" включает белки, содержащие мутации, например точечные мутации, фрагменты, вставки, делеции и варианты сплайсинга полноразмерного CD10 дикого типа. В одном из аспектов антигенсвязывающая часть CAR распознает и связывает антиген внутри внеклеточного домена белка CD10. В одном из аспектов белок CD10 экспрессируется на раковой клетке.
В настоящем описании приведены ингибиторы CD10 и комбинированная терапия. Ингибиторы CD10 включают, без ограничения, клетки, экспрессирующие анти-CD10 CAR, например CART, и анти-CD10 антитела (например, моно- или биспецифическое анти-CD10 антитело) и их фрагменты. В некоторых вариантах осуществления анти-CD10 ингибиторы могут быть использованы для лечения описанных здесь В-клеточных злокачественных новообразований. В одном из вариантов осуществления ингибитор CD10 вводят в комбинации с ингибитором CD19, например клеткой, экспрессирующей CD19 CAR, например раскрытой в настоящем описании клеткой, экспрессирующей CAR, например клеткой, экспрессирующей CAR, содержащей связывающий домен антитела, которое является мышиным, человеческим или гуманизированным.
В одном из вариантов осуществления ингибитор CD10 содержит сакубитрил (AHU-377, Novartis) (4-{[(2S,4R)-1-(4-бифенилил)-5-этокси-4-метил-5-оксо-2-пентанил]амино}-4-оксобутановая кислота) или его фармацевтически приемлемую соль или производное. Структура сакубитрила приведена ниже.
В другом варианте осуществления ингибитор CD10 включает валсартан/сакубитрил (LCZ696, Novartis) или его фармацевтически приемлемую соль или ее производное. Валсартан/сакубитрил представляет собой комбинированное лекарственное средство, содержащее смесь валсартана и сакубитрил в отношении 1:1. Структура валсартана ((S)-3-метил-2-(N-{[2'-(2Н-1,2,3,4-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил}пентанамидо)бутановая кислота) показана ниже.
В одном из вариантов осуществления ингибитор CD10 содержит омапатрилат (Bristol-Myers Squibb) ((4S,7S,10aS)-5-оксо-4-{[(2S)-3-фенил-2-сульфанилпропаноил]амино}-2,3,4,7,8,9,10,10а-октагидропиридо[6,1-b][1,3]тиазепин-7-карбоновая кислота) или его фармацевтически приемлемая соль или производное. Структура омапатрилата приведена ниже.
В одном из вариантов осуществления ингибитор CD10 содержит RB-101 (бензил N-(3-{[(2S)-2-амино-4-(метилтио)бутил]дитио}-2-бензилпропаноил)-L-фенилаланинат) или его фармацевтически приемлемую соль или производное. Структура RB-101 приведена ниже.
В одном из вариантов осуществления ингибитор CD10 содержит UK-414,495 (Pfizer) ((R)-2-({1-[(5-этил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)карбамоил]циклопентил}метил)валериановая кислота) или его фармацевтически приемлемую соль или производное. Структура UK-414,495 приведена ниже.
В некоторых вариантах осуществления ингибитор CD10 конъюгирован или иным образом связан с терапевтическим агентом.
Например, в некоторых вариантах осуществления ингибитор CD10 включает клетку, экспрессирующую анти-CD10 CAR, например CART, например, клетку, экспрессирующую конструкцию анти-CD10 CAR или кодируемую CD10-связывающим CAR, содержащим scFv, CDR или VH и VL цепи. Например, клетку, экспрессирующую анти-CD10 CAR, например CART, получают путем создания CD10-CAR (который содержит CD10-связывающий домен) в клетке (например, Т-клетке или NK-клетке), например, для введения в комбинации с раскрытой в настоящем описании клеткой, экспрессирующей CAR. В настоящем описании также приведены способы использования раскрытых в настоящем описании клеток, экспрессирующих CAR, для адаптивной терапии.
В одном из вариантов осуществления в настоящем раскрытии представлена популяция клеток, экспрессирующих CAR, например CART клеток, содержащая смесь клеток, экспрессирующих CD19 CAR и CD10 CAR. Например, в одном из вариантов осуществления популяция CART клеток может включать первую клетку, экспрессирующую CD19 CAR, и вторую клетку, экспрессирующую CD10 CAR.
Ингибиторы CD34
Кластер дифференцировки 34 (CD34) также называют гемопоэтическим клеточным антигеном CD34, и он является гликопротеином клеточной поверхности, который функционирует как фактор адгезии клеток. CD34 иногда экспрессируется на клетках некоторых видов рака/опухолях, например, на клетках альвеолярной саркомы мягких тканей, пре-B-ALL, AML, AML-M7, выбухающей дерматофибросаркомы, опухолей желудочно-кишечного тракта, гигантоклеточной фибробластомы, гранулоцитарной саркомы, саркомы Капоши, липосаркомы, злокачественной фиброзной гистиоцитомы, злокачественных опухолей оболочек периферических нервных клеток, менингеальной гемангиоперицитомы, менингиомы, нейрофибромы, шванномы и папиллярной карциномы щитовидной железы.
Используемый в настоящем описании термин "CD34" относится к антигенной детерминанте, которая, как известно, детектируется на гемопоэтических стволовых клетках и клетках некоторых видов рака. Последовательности человеческих и мышиных аминокислот и нуклеиновых кислот можно найти в публичной базе данных, такой как GenBank, UniProt и Swiss-Prot. Например, аминокислотные последовательности человеческого CD34 можно найти под номерами доступа NP4001020280.1 (изоформа предшественника); NP_001764.1 (изоформа b предшественника), а мРНК-последовательности, кодирующие их, можно найти под номерами доступа NM_001025109.1 (вариант 1); NM_001773.2 (вариант 2). Используемый в настоящем описании термин "CD34" включает белки, содержащие мутации, например точечные мутации, фрагменты, вставки, делеции и варианты сплайсинга полноразмерного CD34 дикого типа. В одном из аспектов антигенсвязывающая часть CAR распознает и связывает антиген внутри внеклеточного домена белка CD34. В одном из аспектов белок CD34 экспрессируется на раковой клетке.
В настоящем описании приведены ингибиторы CD34 и комбинированная терапия. Ингибиторы CD34 включают, без ограничения, клетки, экспрессирующие анти-CD34 CAR, например CART, и анти-CD34 антитела (например, моно- или биспецифическое анти-CD34 антитело) и их фрагменты. В некоторых вариантах осуществления анти-CD34 ингибиторы могут быть использованы для лечения описанных здесь В-клеточных злокачественных новообразований. В одном из вариантов осуществления ингибитор CD34 вводят в комбинации с ингибитором CD19, например клеткой, экспрессирующей CD19 CAR, например раскрытой в настоящем описании клеткой, экспрессирующей CAR, например клеткой, экспрессирующей CAR, содержащий связывающий домен антитела, которое является мышиным, человеческим или гуманизированным.
В одном из вариантов осуществления ингибитор CD34 содержит антитело или его фрагмент, например моноклональное антитело My-10 или иммунолипосому, содержащую моноклональное антитело My-10, как описано в документе Mercadal et al. Biochim. Biophys. Acta. 1371.1(1998):17-23. В других вариантах осуществления ингибитор CD34 включает иммунолипосому, содержащую противораковое лекарственное средство, например доксорубицин, который нацелен на клетки, экспрессирующие CD34, как описано в Carrion et al. Life Sci. 75,3 (2004): 313-28. В одном из вариантов осуществления ингибитор CD34 содержит моноклональное анти-CD34 антитело, как описано в Maleki et al. Hum. Antibodies. 22(2013):1-8. В другом варианте осуществления ингибитор CD34 содержит моноклональное антитело, которое нацелено на CD34, как описано в Maleki et al. Cell J. 16.3(2014):361-66.
В некоторых вариантах осуществления анти-CD34 антитело конъюгировано или иным образом связано с терапевтическим агентом.
Например, в некоторых вариантах осуществления ингибитор CD34 включает клетку, экспрессирующую анти-CD34 CAR, например CART, например, клетку, экспрессирующую конструкцию анти-CD34 CAR или кодируемую CD34-связывающим CAR, содержащим scFv, CDR или VH и VL цепи. Например, клетку, экспрессирующую анти-CD34 CAR, например CART, получают путем создания CD34 CAR (который содержит CD34-связывающий домен) в клетке (например, Т-клетке или NK-клетке), например, для введения в комбинации с раскрытой в настоящем описании клеткой, экспрессирующей CAR. В настоящем описании также приведены способы использования раскрытых в настоящем описании клеток, экспрессирующих CAR, для адаптивной терапии.
В одном из вариантов осуществления в настоящем раскрытии представлена популяция клеток, экспрессирующих CAR, например CART клеток, содержащая смесь клеток, экспрессирующих CD19 CAR и CD34 CAR. Например, в одном из вариантов осуществления популяция CART клеток может включать первую клетку, экспрессирующую CD19 CAR, и вторую клетку, экспрессирующую CD34 CAR.
Ингибиторы FLT-3
Fms-подобная тирозинкиназа 3 (FLT-3), также называемая антигеном 135 кластера дифференцировки (CD135), рецепторной тирозин-протеинкиназой FLT3 или киназой-2 фетальной печени (Flk2), представляет собой рецепторную тирозинкиназу. FLT-3 является цитокиновым рецептором для лиганда, лигандом Flt3 цитокина (FLT3L). FLT-3 экспрессируется на поверхности многих гемопоэтических клетках-предшественниках и имеет важное значение для развития лимфоцитов. Ген FLT3 обычно мутирует при лейкемии, например, остром миелоидном лейкозе (AML).
Используемый в настоящем описании термин "FLT-3" относится к антигенной детерминанте, которая, как известно, обнаруживается на гемопоэтических клетках-предшественниках и некоторых раковых клетках, например лейкемических клетках. Последовательности человеческих и мышиных аминокислот и нуклеиновых кислот можно найти в публичной базе данных, такой как GenBank, UniProt и Swiss-Prot. Например, аминокислотные последовательности человеческого FLT-3 можно найти под номером доступа NP_004110.2, а последовательности мРНК, кодирующие их, можно найти под номером доступа NM_004119.2. Используемый в настоящем описании термин "FLT-3" включает белки, содержащие мутации, например точечные мутации, фрагменты, вставки, делеции и варианты сплайсинга полноразмерного FLT-3 дикого типа. В одном из аспектов антигенсвязывающая часть CAR распознает и связывает антиген внутри внеклеточного домена белка FLT-3. В одном из аспектов белок FLT-3 экспрессируется на раковой клетке.
В настоящем описании приведены ингибиторы FLT-3 и комбинированная терапия. Ингибиторы FLT-3 включают, без ограничения, клетки, экспрессирующие анти-FLT-3 CAR, например CART, и анти-FLT-3 антитела (например, моно- или биспецифическое анти-FLT-3 антитело) и их фрагменты. В некоторых вариантах осуществления анти-FLT-3 ингибиторы могут быть использованы для лечения описанных в настоящем описании В-клеточных злокачественных новообразований. В одном из вариантов осуществления ингибитор FLT-3 вводят в комбинации с ингибитором CD19, например клеткой, экспрессирующей CD19 CAR, например раскрытой в настоящем описании клеткой, экспрессирующей CAR, например клеткой, экспрессирующей CAR, содержащий связывающий домен антитела, которое является мышиным, человеческим или гуманизированным.
В некоторых вариантах осуществления ингибитор FLT-3 содержит квизартиниб (AC220, Ambit Biosciences) или его фармацевтически приемлемую соль или производное. Квизартиниб является малой молекулой, ингибитором рецепторной тирозинкиназы. Структура квизартиниба (1-(5-(трет-бутил)изоксазол-3-ил)-3-(4-(7-(2-морфолиноэтокси)бензо[d]имидазо[2,1-b]тиазол-2-ил)фенил)мочевины) приведена ниже.
В некоторых вариантах осуществления ингибитор FLT-3 содержит мидостаурин (PKC412, Technische Universität Dresden) или его фармацевтически приемлемую соль или производное. Мидостаурин является ингибитором протеинкиназы, который является полусинтетическим производным стауроспорина, алкалоида бактерии Streptomyces staurosporeus.
Структура мидодостарина ((9S,10R,11R,13R)-2,3,10,11,12,13-гексагидро-10-метокси-9-метил-11-(метиламино)-9,13-эпокси-1Н,9H-дииндоло[1,2,3-gh:3',2',1'-1m]пирроло[3,4-j][1,7]бензодиамзонин-1-она) приведена ниже.
В некоторых вариантах осуществления мидостаурин вводят перорально, например, в дозе примерно 25-200 мг, например примерно 25-50 мг, 50-100 мг, 100-150 мг или 150-200 мг. Например, мидостаурин вводят, например, перорально, в дозе примерно 25-200 мг два раза в день, например, примерно 25-50 мг, 50-100 мг, 100-150 мг или 150-200 мг два раза в день. См., например, клинические испытания под номером № NCT01830361.
В одном из вариантов осуществления ингибитор FLT-3 содержит сорафениб (Bayer and Onyx Pharmaceuticals) или его фармацевтически приемлемую соль или производное. Сорафениб представляет собой малую молекулу, ингибитор многочисленных тирозиновых протеинкиназ (например, VEGFR и PDGFR), Raf-киназы (например, C-Raf и B-Raf) и некоторых внутриклеточных серин/треонинкиназ (например, C-Raf, B-Raf дикого типа и мутантный B-Raf). См. например, labeling.bayerhealthcare.com/html/products/pi/Nexavar_PI.pdf. Структура сорафениба (4-[4-[[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]карбамоиламино]фенокси]-N-метилпиридин-2-карбоксамида) приведена ниже.
В некоторых вариантах осуществления ингибитор FLT-3 содержит сунитиниб (ранее известный как SU11248; Pfizer) или его фармацевтически приемлемую соль или производное. Сунитиниб представляет собой перорально вводимое лекарственное вещество в виде малой молекулы, которое ингибирует многочисленные рецепторные тирозинкиназы, включая FLT3. Сунитиниб был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) для лечения почечно-клеточной карциномы (RCC) и устойчивой к иматинибу гастроинтестинальной стромальной опухоли (GIST). Структура сунитиниба (N-(2-диэтиламиноэтил)-5-[(Z)-(5-фтор-2-оксо-1Н-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксамида) приведена ниже.
В некоторых вариантах осуществления ингибитор FLT-3 содержит лестауртиниб (AC701, Ambit Biosciences) или его фармацевтически приемлемую соль или производное. Лестауртиниб является ингибитором тирозинкиназы, который по своей структуре является родственным староспорину. Структура лестауриниба ((9S,10S,12R)-2,3,9,10,11,12-гексагидро-10-гидрокси-10-(гидроксиметил)-9-метил-9,12-эпокси-1Н-дииндоло[1,2,3-fg:3',2',1'-kl]пирроло[3,4-i][1,6]бензодиазоцин-1-она) показана ниже.
В некоторых вариантах осуществления лестауриниб вводят перорально, например, в дозе примерно 40-100 мг два раза в день, например, примерно 40-60 мг, 50-70 мг, 60-80 мг, 70-90 мг или 80-100 мг два раза в день. См., например, клинические испытания по номером № NCT00079482; или NCT00030186.
В некоторых вариантах осуществления ингибитор FLT-3 конъюгирован или иным образом связан с терапевтическим агентом.
Например, в некоторых вариантах осуществления ингибитор FLT-3 включает клетку, экспрессирующую анти-FLT-3 CAR, например CART, например, клетку, экспрессирующую конструкцию анти-FLT-3 CAR, или кодируемый FLT-3-связывающим CAR, содержащим scFv, CDR или VH и VL цепи. Например, клетку, экспрессирующую анти-FLT-3 CAR, например CART, получают путем создания FLT-3 CAR (который содержит FLT-3-связывающий домен) в клетке (например, Т-клетке или NK-клетке), например, для введения в комбинации с раскрытой в настоящем описании клеткой, экспрессирующей CAR. В настоящем описании также приведены способы использования раскрытых в настоящем описании клеток, экспрессирующих CAR, для адаптивной терапии.
В одном из вариантов осуществления в настоящем раскрытии представлена популяция клеток, экспрессирующих CAR, например CART клеток, содержащая смесь клеток, экспрессирующих CD19 CAR и FLT-3 CAR. Например, в одном из вариантов осуществления популяция CART клеток может включать первую клетку, экспрессирующую CD19 CAR, и вторую клетку, экспрессирующую FLT-3 CAR.
В одном из вариантов осуществления антигенсвязывающий домен CAR (например, CD19, ROR1, CD20, CD22, CD123, CD10, CD34 или FLT-3 связывающий домен) содержит часть scFv, например часть scFv человека. Перед scFv может находиться необязательная лидерная последовательность, такая как приведенная в SEQ ID NO: 13, а за scFv может следовать необязательная шарнирная последовательность, такая как приведенная в SEQ ID NO: 14 или SEQ ID NO: 45, или SEQ ID NO: 47, или SEQ ID NO: 49, трансмембранный участок, такой как представленный в SEQ ID NO: 15, внутриклеточный сигнальный домен, который включает SEQ ID NO: 16 или SEQ ID NO: 51, и последовательность CD3-дзета, которая включает SEQ ID NO: 17 или SEQ ID NO: ID NO: 43, например, при этом домены являются смежными и находятся внутри одной рамки считывания, образуя один слитый белок.
В некоторых вариантах осуществления настоящее раскрытие охватывает конструкцию рекомбинантной нуклеиновой кислоты, содержащую молекулу нуклеиновой кислоты, кодирующую CAR (например, CD19 CAR, ROR1 CAR, CD20 CAR, CD22 CAR, CD123 CAR, CD10 CAR, CD34 CAR или FLT-3 CAR), где молекула нуклеиновой кислоты содержит последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующую антигенсвязывающий домен, например раскрытый в настоящем описании, например, которая является смежной и находится в той же рамке считывания, что и последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующая внутриклеточный сигнальный домен. Иллюстративный внутриклеточный сигнальный домен, который можно использовать в CAR, включает, без ограничения, один или более внутриклеточных сигнальных доменов, например CD3-дзета, CD28, 4-1BB и т.п. В некоторых случаях CAR может содержать любую комбинацию из CD3-дзета, CD28, 4-1BB и т.п.
В одном из вариантов осуществления антигенсвязывающий домен (например, CD19, ROR1, CD20, CD22, CD123, CD10, CD34 или FLT-3-связывающий домен) имеет особые функциональные особенности или свойства, присущие антителу или фрагментам антитела. Например, в одном из вариантов осуществления часть композиции CAR по изобретению, которая содержит антигенсвязывающий домен, специфически связывает человеческий В-клеточный антиген (например, CD19, ROR1, CD20, CD22, CD123, CD10, CD34 или FLT-3) или его фрагмент. В некоторых вариантах осуществления scFv является смежным и находится в той же рамке считывания, что и лидерная последовательность. В одном из аспектов лидерная последовательность представляет собой полипептидную последовательность, представленную как SEQ ID NO: 13.
В одном из вариантов осуществления антигенсвязывающий домен представляет собой фрагмент, например, одноцепочечный вариабельный фрагмент (scFv). В одном из вариантов осуществления антигенсвязывающий домен представляет собой Fv, Fab, (Fab')2 или бифункциональное (например, биспецифическое) гибридное антитело (например, Lanzavecchia et al., Eur. J. Immunol. 17, 105 (1987., 17, 105 (1987)). В одном из аспектов антитела и их фрагменты по изобретению связывают В-клеточный белок или его фрагмент со сродством, характерным для дикого типа, или усиленным сродством. В некоторых случаях человеческий scFv может быть получен из дисплейной библиотеки.
В одном из вариантов осуществления антигенсвязывающий домен, например scFv, содержит по меньшей мере одну мутацию, такую, что мутированный scFv обеспечивает улучшенную стабильность конструкции CAR. В другом варианте осуществления антигенсвязывающий домен, например scFv, содержит по меньшей мере 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 мутаций, возникающих, например, в процессе гуманизации, таких, что мутированный scFv обеспечивает улучшенную стабильность конструкции CAR.
В одном из вариантов осуществления популяция клеток, экспрессирующих CAR, включает, например, первую клетку, экспрессирующую CAR (например, CD19 CAR, ROR1 CAR, CD20 CAR, CD22 CAR, CD123 CAR, CD10 CAR, CD34 CAR или FLT-3 CAR), которая включает первичный внутриклеточный сигнальный домен, и вторую клетку, экспрессирующую CAR (например, CD19 CAR, ROR1 CAR, CD20 CAR, CD22 CAR, CD123 CAR, CD10 CAR, CD34 CAR или FLT-3 CAR), которая включает вторичный сигнальный домен
Ингибиторы CD79b
Используемый в настоящем описании термин "CD79b" относится к антигенной детерминанте, которая, как известно, обнаруживается на некоторых злокачественных гематологических раковых клетках, например лейкемических клетках. Последовательности человеческих и мышиных аминокислот и нуклеиновых кислот можно найти в публичной базе данных, такой как GenBank, UniProt и Swiss-Prot. Например, аминокислотные последовательности человеческого CD79b можно найти под номерами доступа NP_000617.1 (предшественник изоформы 1); NP_067613.1 (предшественник изоформы 2) или NP_001035022.1 (предшественник изоформы 3), а последовательности мРНК, кодирующие их, можно найти под номерами доступа NM_000626.2 (вариант 1 транскрипта); NM_021602.2 (вариант 2 транскрипта) или NM_001039933.1 (вариант 3 транскрипта). Используемый в настоящем описании термин "CD79b" включает белки, содержащие мутации, например точечные мутации, фрагменты, вставки, делеции и варианты сплайсинга полноразмерного CD79b дикого типа. В одном из аспектов антигенсвязывающая часть CAR распознает и связывает антиген внутри внеклеточного домена белка CD79b. В одном из аспектов белок CD79b экспрессируется на раковой клетке. В вариантах осуществления белок CD79b представляет собой белок CD79b дикого типа; в других вариантах осуществления белок CD79b представляет собой мутантный белок CD79b.
CD79b также называется белком, ассоциированным с иммуноглобулином бета, который является компонентом мультимерного рецепторного комплекса В-лимфоцитов с антигенами. CD79b образует гетеродимер с другим вспомогательным белком, называемым CD79a (ассоциированным с иммуноглобулином альфа), и гетеродимерные комплексы с поверхностными иммуноглобулинами на В-клетках. CD79b важен для сборки и поверхностной экспрессии антигенного рецептора на B-лимфоцитах. CD79b и CD79a важны для развития пре-В-клеток и В-клеток. Мутация и аберрантная экспрессия CD79b встречается во многих клетках B-CLL и может коррелировать с потерей поверхностной экспрессии и/или нарушением в передаче сигналов от антигенного рецептора B-лимфоцитов при B-CLL. См., например, Thompson et al. Blood 90.4(1997):1387-94. В некоторых случаях избыточная экспрессия мутантной формы или сплайсированного варианта CD79b коррелировала с ослаблением антигенного рецептора B-лимфоцитов при B-CLL и других лимфоидных злокачественных новообразованиях. См., например, Cragg et al. Blood 100.9(2002):3068-76.
В настоящем описании приведены ингибиторы CD79b и комбинированная терапия. Ингибиторы CD79b включают, без ограничения, малые молекулы, рекомбинантные белки, клетки, экспрессирующие анти-CD79b CAR, например CART, и анти-CD79b антитела (например, моно- или биспецифическое анти-CD79b антитело) и их фрагменты. В некоторых вариантах осуществления анти-CD79b ингибиторы могут быть использованы для лечения описанных здесь В-клеточных злокачественных новообразований. В одном из вариантов осуществления ингибитор CD79b вводят в комбинации с ингибитором CD19, например клеткой, экспрессирующей CD19 CAR, например раскрытой в настоящем описании клеткой, экспрессирующей CAR, например клеткой, экспрессирующей CAR, содержащий связывающий домен антитела, которое является мышиным, человеческим или гуманизированным.
В одном из вариантов осуществления ингибитор CD79b представляет собой анти-CD79b антитело или его фрагмент. В одном из вариантов осуществления анти-CD79b антитело или его фрагмент содержит моноклональное антитело, моноспецифическое или биспецифическое антитело его фрагмент. Например, анти-CD79b антитело или его фрагмент содержит конъюгат анти-CD79b антитело-лекарственное вещество, такое как полатузумаб ведотин (Roche). В вариантах осуществления полатузумаб ведотин используется для лечения рака, например NHL, например, фолликулярной лимфомы или DLBCL, например, рецидивной или рефрактерной фолликулярной лимфомы или DLBCL. См., например, NCT02257567. В вариантах осуществления анти-CD79b антитело или его фрагмент представляет собой биспецифическое антитело, содержащее компоненты, которые связываются с CD32B и D79B, такие как MGD010 (MacroGenics). См., например, NCT02376036.
В некоторых вариантах осуществления ингибитор CD79b конъюгирован или иным образом связан с терапевтическим агентом.
В некоторых вариантах осуществления ингибитор CD79b включает клетку, экспрессирующую анти-CD79b CAR, например CART, например, клетку, экспрессирующую конструкцию анти-CD79b CAR, или кодируемый CD79b-связывающим CAR, содержащим scFv, CDR или VH и VL цепи. Например, клетку, экспрессирующую анти-CD79b CAR, например CART, получают путем создания CD79b CAR (который содержит CD79b-связывающий домен) в клетке (например, Т-клетке или NK-клетке), например, для введения в комбинации с раскрытой в настоящем описании клеткой, экспрессирующей CAR. В настоящем описании также приведены способы использования раскрытых в настоящем описании клеток, экспрессирующих CAR, для адаптивной терапии.
В одном из вариантов осуществления в настоящем раскрытии представлена популяция клеток, экспрессирующих CAR, например CART клеток, или NK-клеток, экспрессирующих CAR, содержащая смесь клеток, экспрессирующих CD19 CAR и CD79b CAR. Например, в одном из вариантов осуществления популяция CART клеток может включать первую клетку, экспрессирующую CD19 CAR, и вторую клетку, экспрессирующую CD79b CAR.
Ингибиторы C179b
Используемый в настоящем описании термин "CD179" относится к антигенной детерминанте, которая, как известно, обнаруживается на некоторых злокачественных гематологических раковых клетках, например лейкемических клетках. Последовательности человеческих и мышиных аминокислот и нуклеиновых кислот можно найти в публичной базе данных, такой как GenBank, UniProt и Swiss-Prot. Например, аминокислотные последовательности человеческого CD179b можно найти под номером доступа NP_064455.1 (изоформа а предшественника) или NP_690594.1 (изоформа b предшественника), а мРНК-последовательности, кодирующие их, можно найти под номером доступа NM_020070.3 (вариант 1 транскрипта) или NM_152855.2 (вариант 2 транскрипта). Используемый в настоящем описании термин "CD179b" включает белки, содержащие мутации, например точечные мутации, фрагменты, вставки, делеции и варианты сплайсинга полноразмерного CD179b дикого типа. В одном из аспектов антигенсвязывающая часть CAR распознает и связывает антиген внутри внеклеточного домена белка CD179b. В одном из аспектов белок CD179b экспрессируется на раковой клетке. В вариантах осуществления белок CD179b представляет собой белок CD179b дикого типа; в других вариантах осуществления белок CD179b представляет собой мутантный белок CD179b.
CD179b также называют иммуноглобулиновым лямбда подобным полипептидом 1 (IGLL1). CD179b является субъединицей гетеродимерной легкой цепи, которая объединена со связанной с мембраной тяжелой цепью Ig mu. Легкая цепь и тяжелая цепь вместе образуют рецептор пре-B-клетки. Мутации в CD179b коррелировали с дефицитом В-клеток и агаммаглобулинемией. CD179b экспрессируется в некоторых раковых клетках, например, в клетках лимфобластической лимфомы из предшествеников B-клеток.
В настоящем описании приведены ингибиторы CD179b и комбинированная терапия. Ингибиторы CD179b включают, без ограничения, рекомбинантные белки, клетки, экспрессирующие анти-CD179b CAR, например CART, и анти-CD179b антитела (например, моно- или биспецифическое анти-CD179b антитело) и их фрагменты. В некоторых вариантах осуществления анти-CD179b ингибиторы могут быть использованы для лечения раскрытых в настоящем описании В-клеточных злокачественных новообразований. В одном из вариантов осуществления ингибитор CD179b вводят в комбинации с ингибитором CD20, например клеткой, экспрессирующей CD19 CAR, например раскрытой в настоящем описании клеткой, экспрессирующей CAR, например клеткой, экспрессирующей CAR, содержащий связывающий домен антитела, которое является мышиным, человеческим или гуманизированным.
В одном из вариантов осуществления ингибитор CD179b представляет собой анти-CD179b антитело или его фрагмент. В одном из вариантов осуществления анти-CD179b антитело или его фрагмент содержит моноклональное антитело, моноспецифическое или биспецифическое антитело его фрагмент.
В некоторых вариантах осуществления ингибитор CD179b конъюгирован или иным образом связан с терапевтическим агентом. Например, клетку, экспрессирующую анти-CD179b CAR, например CART, получают путем создания CD179b CAR (который содержит CD179b-связывающий домен) в клетке (например, Т-клетке или NK-клетке), например, для введения в комбинации с раскрытой в настоящем описании клеткой, экспрессирующей CAR. В настоящем описании также приведены способы использования раскрытых в настоящем описании клеток, экспрессирующих CAR, для адаптивной терапии.
В одном из вариантов осуществления в настоящем раскрытии представлена популяция клеток, экспрессирующих CAR, например CART клеток, или NK-клеток, экспрессирующих CAR, содержащая смесь клеток, экспрессирующих CD19 CAR и CD179b CAR. Например, в одном из вариантов осуществления популяция CART клеток может включать первую клетку, экспрессирующую CD19 CAR, и вторую клетку, экспрессирующую CD179b CAR.
Ингибиторы CD79a
Используемый в настоящем описании термин "CD79a" относится к антигенной детерминанте, которая, как известно, обнаруживается на некоторых злокачественных гематологических раковых клетках, например лейкемических клетках. Последовательности человеческих и мышиных аминокислот и нуклеиновых кислот можно найти в публичной базе данных, такой как GenBank, UniProt и Swiss-Prot. Например, аминокислотные последовательности человеческого CD79a можно найти под номером доступа NP_001774.1 (предшественник изоформы 1) или NP_067612.1 (предшественник изоформы 2), а последовательности мРНК, кодирующие их, можно найти под номером доступа NM_001783.3 (вариант 1 транскрипта) или NM_021601.3 (вариант 2 транскрипта). Используемый в настоящем описании термин "CD79a" включает белки, содержащие мутации, например точечные мутации, фрагменты, вставки, делеции и варианты сплайсинга полноразмерного CD79a дикого типа. В одном из аспектов антигенсвязывающая часть CAR распознает и связывает антиген внутри внеклеточного домена белка CD79a. В одном из аспектов белок CD79a экспрессируется в раковой клетке. В вариантах осуществления белок CD79a представляет собой белок CD79a дикого типа; в других вариантах осуществления белок CD79a представляет собой мутантный белок CD79a.
CD79a также называют ассоциированным с иммуноглобулином альфа. CD79a гетеродимеризуется с CD79b с образованием компонента мультимерного рецепторного комплекса B-лимфоцитов с антигеном. CD79a экспрессируется во многих гематологических раковых опухолях, например, при остром лейкозе (например, AML), B-клеточных лимфомах и миеломах.
В настоящем описании приведены ингибиторы CD79a и комбинированная терапия. Ингибиторы CD79a включают, без ограничения, малые молекулы, рекомбинантные белки, клетки, экспрессирующие анти-CD79a CAR, например CART, и анти-CD79a антитела (например, моно- или биспецифическое анти-CD79a антитело) и их фрагменты. В некоторых вариантах осуществления анти-CD79a ингибиторы могут быть использованы для лечения описанных здесь В-клеточных злокачественных новообразований. В одном из вариантов осуществления ингибитор CD79a вводят в комбинации с ингибитором CD19, например клеткой, экспрессирующей CD19 CAR, например раскрытой в настоящем описании клеткой, экспрессирующей CAR, например клеткой, экспрессирующей CAR, содержащий связывающий домен антитела, которое является мышиным, человеческим или гуманизированным.
В одном из вариантов осуществления ингибитор CD79a представляет собой анти-CD79a-антитело или его фрагмент. В одном из вариантов осуществления анти-CD79a антитело или его фрагмент содержит моноклональное антитело, например моноспецифическое или биспецифичнское антитело или его фрагмент. Например, анти-CD79a антитело или его фрагмент содержит анти-CD79a антитело или его фрагмент (например, вариабельные области или CDR), описанные в документе Polson et al. Blood 110.2(2007):616-23, включенном в настоящее описание в виде ссылки. Например, анти-CD79a антитело или его фрагмент содержит антитело 7H7, 15E4 или 16C11, или его фрагмент (например, вариабельные области или CDR), описанные в Polson et al. см. там же.
В некоторых вариантах осуществления ингибитор CD79a конъюгирован или иным образом связан с терапевтическим агентом.
В некоторых вариантах осуществления ингибитор CD79a включает клетку, экспрессирующую анти-CD79a CAR, например CART, например, клетку, экспрессирующую конструкцию анти-CD79a CAR, или кодируемый CD19-связывающим CAR, содержащим scFv, CDR или VH и VL цепи. Например, клетку, экспрессирующую анти-CD79a CAR, например CART, получают путем создания CD79a CAR (который содержит CD79a-связывающий домен) в клетке (например, Т-клетке или NK-клетке), например, для введения в комбинации с раскрытой в настоящем описании клеткой, экспрессирующей CAR. В настоящем описании также приведены способы использования раскрытых в настоящем описании клеток, экспрессирующих CAR, для адаптивной терапии.
В одном из вариантов осуществления в настоящем раскрытии представлена популяция клеток, экспрессирующих CAR, например CART клеток, или NK-клеток, экспрессирующих CAR, содержащая смесь клеток, экспрессирующих CD19 CAR и CD79a CAR. Например, в одном из вариантов осуществления популяция CART клеток может включать первую клетку, экспрессирующую CD20 CAR, и вторую клетку, экспрессирующую CD79a CAR.
CAR терапия
Раскрытые в настоящем описании ингибиторы, например клетки, экспрессирующие CAR, направленные против CD10, CD20, CD22, CD34, CD123, FLT-3, ROR1, CD79b, CD179b или CD79a, могут содержать одну или более раскрытых в настоящем описании композиций, например трансмембранный домен, внутриклеточный сигнальный домен, костимулирующий домен, лидерную последовательность или шарнир.
В одном из аспектов настоящее изобретение охватывает конструкцию рекомбинантной нуклеиновой кислоты, содержащую трансген, кодирующий CAR. В некоторых вариантах осуществления молекула нуклеиновой кислоты содержит последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующую анти-CD19 связывающий домен, выбранный из одной или более SEQ ID NO: 61-72, где последовательность является смежной с последовательностью нуклеиновой кислоты, кодирующей внутриклеточный сигнальный домен, и находится с ней в одной рамке считывания. Иллюстративный внутриклеточный сигнальный домен, который можно использовать в CAR, включает, без ограничения, один или более внутриклеточных сигнальных доменов, например CD3-дзета, CD28, 4-1BB и т.п. В некоторых случаях CAR может содержать любую комбинацию из CD3-дзета, CD28, 4-1BB и т.п.
В одном из аспектов настоящее изобретение относится к модификации исходной аминокислотной последовательности антитела или фрагмента (например, scFv), результате которых получают функционально эквивалентные молекулы. Например, VH или VL антигенсвязывающего домена, например scFv, содержащегося в CAR, можно модифицировать таким образом, чтобы сохранилась по меньшей мере примерно 70%, 71%. 72%. 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% идентичности с исходной каркасной областью VH или VL антигенсвязывающего домена, например scFv. В настоящем изобретении рассматриваются модификации всей конструкции CAR, например, модификации в одной или более аминокислотных последовательностях различных доменов конструкции CAR с целью получения функционально эквивалентных молекул. Конструкцию CAR можно модифицировать таким образом, чтобы сохранялось, по меньшей мере, около 70%, 71%. 72%. 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% идентичности с исходной конструкцией CAR. В настоящем изобретении также рассматриваются модификации CAR, например, модификации в одной или более аминокислотных последовательностях одной или более конструкции CDR CAR с целью получения функционально эквивалентных молекул. Например, CDR может иметь, например, вплоть до 1, 2, 3, 4, 5 или 6 изменений (например, замен) относительно последовательности CDR, представленной в настоящем описании.
Последовательности нуклеиновой кислоты, кодирующие желаемые молекулы, могут быть получены с помощью рекомбинантных методов, известных в данной области, таких как, например, скрининг библиотек в отношении клеток, экспрессирующих ген; получение гена из вектора, который, как известно, включает его; или выделение непосредственно из клеток и тканей, содержащих его, используя стандартные методы. Альтернативно, представляющая интерес нуклеиновая кислота может быть синтезирована, а не клонирована.
Настоящее изобретение включает, помимо прочего, ретровирусные и лентивирусные векторные конструкции, экспрессирующие CAR, которые могут быть сразу трансдуцированы в клетку.
Настоящее изобретение также включает РНК конструкцию, которая может быть непосредственно введена в клетку. Способ получения мРНК, используемой для трансфекции, включает in vitro транскрипцию (IVT) матрицы с помощью специально разработанных праймеров с последующим добавлением polyA для получения конструкции, содержащей 3'- и 5'-нетранслируемые последовательности (ʺUTRʺ), 5'-кэп и/или внутренний сайт входа рибосомы (IRES), предназначенную для экспрессии нуклеиновую кислоту и polyA хвост, обычно имеющий длину 50-2000 оснований (SEQ ID NO: 118). Полученная таким образом РНК может быть эффективно трансфицирована в клетки разных видов. В одном из вариантов осуществления матрица включает последовательности для CAR. В одном из вариантов осуществления CAR РНК-вектор трансдуцируют в Т-клетку методом электропорации.
Антигенсвязывающий домен
В одном из аспектов CAR по изобретению содержит специфический в отношении мишени связывающий элемент, иначе называемый антигенсвязывающим доменом. Выбор фрагмента зависит от типа и количества лигандов, которые определяют поверхность клетки-мишени. Например, антигенсвязывающий домен может быть выбран для распознавания лиганда, который действует в качестве маркера клеточной поверхности на клетках-мишенях, связанных с конкретным болезненным состоянием. Таким образом, примеры маркеров клеточной поверхности, которые могут действовать в качестве лигандов для антигенсвязывающего домена в CAR по изобретению, включают маркеры, которые связаны с вирусными, бактериальными и паразитарными инфекциями, аутоиммунными заболеваниями и раковыми клетками. Антигенсвязывающий домен может связывать, например, один или более из: CD10, CD19, CD20, CD22, CD34, CD123, FLT-3, ROR1, CD79b, CD179b или CD79a.
В одном из аспектов CAR-опосредованный Т-клеточный ответ может быть направлен на представляющий интерес антиген путем разработки антигенсвязывающего домена, который специфически связывает желаемый антиген в CAR.
Антигенсвязывающий домен (например, антигенсвязывающий домен, который связывает один или более из: CD10, CD19, CD20, CD22, CD34, CD123, FLT-3, ROR1, CD79b, CD179b или CD79a) может представлять собой любой домен, который связывается с антигеном, включая, без ограничения, моноклональное антитело, поликлональное антитело, рекомбинантное антитело, мышиное антитело, человеческое антитело, гуманизированное антитело и его функциональный фрагмент, включая, без ограничений, однодоменное антитело, такое как вариабельный домен тяжелой цепи (VH), вариабельный домен легкой цепи (VL) и вариабельный домен (VHH) нанотела, полученного из верблюда, и альтернативный каркас, который как известно в данной области техники, функционирует как антигенсвязывающий домен, такой как рекомбинантный домен фибронектина, и т.п.
В некоторых случаях полезно, чтобы антигенсвязывающий домен был получен из тех же видов, в которых в конечном итоге будет использоваться CAR. Например, для использования у людей может быть полезным, чтобы антигенсвязывающий домен (например, антигенсвязывающий домен, который связывает один или более из: CD10, CD19, CD20, CD22, CD34, CD123, FLT-3, ROR1, CD79b, CD179b или CD79a), CAR содержал человеческие или гуманизированные остатки антигенсвязывающего домена антитела или фрагмента антитела.
Гуманизированное антитело может быть получено с помощью различных методов, известных в данной области, включая, без ограничения, CDR-прививку (см., например, Европейский патент № EP 239400, международную публикацию WO 91/09967 и патенты США 5225539, 5530101 и 5558589, каждый из которых включен в настоящее описание полностью в виде ссылки), венирование или перекладка (см., например, европейские патенты ЕР 592106 и ЕР 519596, Padlan, 1991, Molecular Immunology, 28 (4/5): 489-498; Studnicka et al., 1994, Protein Engineering, 7(6): 805-814, и Roguska et al., 1994, PNAS, 91: 969-973, каждый из которых включен в настоящее описание полностью в виде ссылки), перестановка цепи (см., например, патент США 5565332, который включен в настоящее описание полностью в виде ссылки) и способы, раскрытые, например, в публикации заявки на патент США US2005/0042664, публикации заявки на патент US2005/0048617, патент США 6407213, патент США 5766886, международной публикации WO 9317105, Tan et al., J. Immunol., 169: 1119-25 (2002), Caldas et al., Protein Eng., 13 (5): 353-60 (2000), Мора и др., Methods, 20 (3): 267-79 (2000), Baca et al., J. Biol. Chem., 272 (16): 10678-84 (1997), Roguska et al., Protein Eng., 9 (10): 895-904 (1996), Couto et al., Cancer Res., 55 (23 Supp):5973s-5977s (1995), Couto et al., Cancer Res., 55 (8): 1717-22 (1995), Sandhu JS, Gene, 150 (2): 409-10 (1994) и Pedersen et al., J. Mol. Biol., 235 (3): 959-73 (1994), каждый из которых включен в настоящее описание полностью в виде ссылки. Часто каркасные остатки в каркасных областях заменяют соответствующим остатком из CDR донорного антитела для изменения, например, улучшения связывания антигена. Эти каркасные замены определяют известными в данной области способами, например, путем моделирования взаимодействия CDR с каркасными остатками с целью выявления каркасных остатков, важных для связывания антигена, и сравнения последовательностей для определения необычных каркасных остатков в определенных положениях. (См., например, Queen et al., U.S. Pat. No. 5,585,089; и Riechmann et al., 1988, Nature, 332:323, которые включены в настоящее описание во всей своей полноте в виде ссылки).
Гуманизированное антитело или фрагмент антитела содержит один или более аминокислотных остатков, оставшихся в нем из источника, который не является человеческим. Эти аминокислотные остатки, которые не являются человеческими, часто упоминаются как "импортные" остатки, которые обычно берутся из "импортного" вариабельного домена. Как предусмотрено в настоящем описании, гуманизированные антитела или фрагменты антител содержат одну или более CDR из молекул и каркасных областей иммуноглобулина, не относящегося к человеческому, где аминокислотные остатки, содержащие каркас, получают полностью или в основном из человеческой зародышевой линии. В настоящей области техники известно множество методов гуманизации антител или фрагментов антител, которые могут быть по существу выполнены методом, разработанным Winter с соавторами (Jones et al., Nature, 321:522-525 (1986); Riechmann et al., Nature, 332:323-327 (1988); Verhoeyen et al., Science, 239:1534-1536 (1988)), путем замещения CDR человеческого антитела или CDR-последовательностей соответствующими последовательностями грызунов, т.е. прививкой CDR (EP 239400, публикация PCT WO 91/09967 и патенты США 4816567, 6331415, 5225539, 5530101, 5558589, 6548640, содержание которых включено в настоящее описание полностью в виде ссылки). Такие гуманизированные антитела и фрагменты антител по существу меньше, чем интактный вариабельный домен человека, который был заменен соответствующей последовательностью из видов, не относящихся к человеку. Гуманизированные антитела часто являются человеческими антителами, в которых некоторые остатки CDR и, возможно, некоторые остатки каркасной (FR) области замещены остатками из аналогичных сайтов в антителах грызунов. Гуманизацию антител и фрагментов антител также можно получить путем венирования или перекладки (EP 592106, EP 519596, Padlan, 1991, Molecular Immunology, 28 (4/5): 489-498, Studnicka et al., Protein Engineering, 7 (6): 805-814 (1994) и Roguska et al., PNAS, 91: 969-973 (1994)) или перестановки цепей (патент США 5565332); содержание указанных документов включено в настоящее описание полностью в виде ссылки.
Выбор вариабельных доменов человека, как легких, так и тяжелых, для использования при создании гуманизированных антител заключается в снижении антигенности. В соответствии, с так называемым, методом "наилучшего соответствия" последовательность вариабельного домена антитела грызуна скринируют в отношении всей библиотеки известных последовательностей вариабельных доменов человека. Затем в качестве человеческого каркаса (FR) для гуманизированного антитела берут последовательность человека, которая оказалась наиболее близкой к последовательности грызунов, (Sims et al., J. Immunol., 151:2296 (1993); Chothia et al., J. Mol. Biol., 196:901 (1987), содержание которых включено в настоящее описание полностью в виде ссылки). В другом методе используется конкретная структура, полученная из консенсусной последовательности всех человеческих антител конкретной подгруппы легких или тяжелых цепей. Один и тот же каркас может использоваться для нескольких различных гуманизированных антител (см., например, Nicholson et al. Mol. Immun. 34 (16-17): 1157-1165 (1997); Carter et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89:4285 (1992); Presta et al., J. Immunol., 151:2623 (1993), содержание которых включено в настоящее описание полностью в виде ссылки). В некоторых вариантах осуществления каркасная область, например, все четыре каркасные области вариабельной области тяжелой цепи, получают из последовательности зародышевой линии VH4_4-59. В одном из вариантов осуществления каркасная область может содержать одну, две, три, четыре или пять модификаций, например замен, например, аминокислоты в соответствующей мышиной последовательности (например, SEQ ID NO: 59). В одном из вариантов осуществления каркасная область, например, все четыре каркасные области вариабельной области легкой цепи, получают из последовательности зародышевой линии VK3_1.25. В одном из вариантов осуществления каркасная область может содержать одну, две, три, четыре или пять модификаций, например замен, например, аминокислоты в соответствующей мышиной последовательности (например, SEQ ID NO: 59).
В некоторых аспектах часть композиции CAR по изобретению, которая содержит фрагмент антитела, гуманизируют с сохранением высокого сродства к целевому антигену и других благоприятных биологических свойств. Согласно одному из аспектов изобретения гуманизированные антитела и фрагменты антител получают способом анализа родительских последовательностей и различных концептуальных гуманизированных продуктов с использованием трехмерных моделей родительских и гуманизированных последовательностей. Специалистам в данной области техники доступны и знакомы трехмерные модели иммуноглобулина. Имеются компьютерные программы, которые иллюстрируют и отображают вероятные трехмерные конформационные структуры выбранных иммуноглобулиновых кандидатных последовательностей. Осмотр этих отображений позволяет анализировать вероятную роль остатков в функционировании иммуноглобулиновых кандидатных последовательностей, например анализировать остатки, которые влияют на способность кандидатного иммуноглобулина связывать целевой антиген. Таким образом, остатки FR могут быть выбраны из реципиентной и импортной последовательностей и объединены с тем, чтобы получить требуемое антитело или характеристику антитела, такую как повышенное сродство к целевому антигену. Как правило, остатки CDR оказывают непосредственное и наиболее существенное влияние на связывание антигена.
Гуманизированное антитело или фрагмент антитела может сохранять антигенную специфичность, подобную исходному антителу, например, в настоящем изобретении, способность связывать CD19, CD20 или CD22 человека. В некоторых вариантах осуществления гуманизированное антитело или фрагмент антитела может иметь улучшенное сродство и/или специфичность связывания с CD19, CD20 или CD22 человека.
В одном из аспектов связывающий домен (например, антигенсвязывающий домен, который связывает один или более из: CD10, CD19, CD20, CD22, CD34, CD123, FLT-3, ROR1, CD79b, CD179b или CD79a) представляет собой фрагмент, например, одноцепочечный вариабельный фрагмент (scFv). В одном из вариантов осуществления связывающий домен представляет собой Fv, Fab, (Fab')2 или бифункциональное (например, биспецифическое) гибридное антитело (например, Lanzavecchia et al., Eur. J. Immunol. 17, 105 (1987)). В одном из аспектов антитела и их фрагменты по изобретению связывают белок CD19, CD20 или CD22 со сродством, характерным для дикого типа, или усиленным сродством.
В некоторых случаях scFv могут быть получены в соответствии со способом, известным в данной области (см., например, Bird et al., (1988) Science 242:423-426, и Huston et al., (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883). Молекулы ScFv могут быть получены путем связывания вместе областей VH и VL, используя гибкие полипептидные линкеры. Молекулы scFv содержат линкер (например, линкер Ser-Gly) с оптимизированной длиной и/или аминокислотной композицией. Длина линкера может существенно повлиять на укладку вариабельных областей scFv и их взаимодействие. Фактически, использование короткого полипептидного линкера (например, длиной 5-10 аминокислот) предотвращает внутрицепьевую укладку. Для связывания вместе двух вариабельных областей с тем, чтобы сформировался функциональный сайт связывания эпитопа, необходима также межцепьевая укладка. Примеры ориентации и размера линкера см., например, Hollinger et al. 1993 Proc Natl Acad. Sci. U.S.A. 90:6444-6448, публикация заявки на патент США 2005/0100543, 2005/0175606, 2007/0014794 и публикации PCT WO2006/020258 и WO2007/024715 включены в настоящее описание в виде ссылки.
ScFv может содержать линкер длиной по меньшей мере 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50 или более аминокислотных остатков между VL и VH областями. Линкерная последовательность может содержать любую встречающуюся в природе аминокислоту. В некоторых вариантах осуществления линкерная последовательность включает аминокислоты глицин и серин. В другом варианте осуществления линкерная последовательность содержит набор повторов глицина и серина, таких как (Gly4Ser)n, где n представляет собой положительное целое число, равное или большее 1 (SEQ ID NO: 18). В одном из вариантов осуществления линкер может представлять собой (Gly4Ser)4 (SEQ ID NO: 106) или (Gly4Ser)3 (SEQ ID NO: 107). Изменение длины линкера может сохранять или усиливать активность, что, согласно исследованиям активности, приводит к повышению эффективности.
В некоторых вариантах осуществления аминокислотная последовательность антигенсвязывающего домена (например, антигенсвязывающего домена, который связывает один или более из: CD10, CD19, CD20, CD22, CD34, CD123, FLT-3, ROR1, CD79b, CD179b или CD79a) или других частей, или всего CAR может быть модифицирована, например может быть модифицирована раскрытая в настоящем описании аминокислотная последовательность, например, при помощи консервативной замены. Семьи аминокислотных остатков, имеющих сходные боковые цепи, были определены в данной области и включают основные боковые цепи (например, лизин, аргинин, гистидин), кислотные боковые цепи (например, аспарагиновую кислоту, глутаминовую кислоту), незаряженные полярные боковые цепи (например, глицин, аспарагин, глутамин, серин, треонин, тирозин, цистеин), неполярные боковые цепи (например, аланин, валин, лейцин, изолейцин, пролин, фенилаланин, метионин, триптофан), бета-разветвленные боковые цепи (например, треонин, валин, изолейцин) и ароматические боковые цепи (например, тирозин, фенилаланин, триптофан, гистидин).
Процент идентичности в контексте двух или более нуклеиновых кислот или полипептидных последовательностей относится к двум или более последовательностям, которые являются одинаковыми. Две последовательности "по существу идентичны", если две последовательности имеют определенный процент аминокислотных остатков или нуклеотидов, которые являются одинаковыми (например, 60% идентичности, необязательно 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% идентичности с определенной областью или, если не указано, всей последовательностью) при сравнении и выравнивании для максимального соответствия в пределах окна сравнения или обозначенной области, согласно одному из описанных ниже алгоритмов сравнения последовательностей или путем ручного выравнивания и визуального осмотра. Необязательно, идентичность имеется в области, длина которой составляет по меньшей мере примерно 50 нуклеотидов (или 10 аминокислот), или в области, длина которой составляет от 100 до 500 или 1000 или более нуклеотидов (или 20, 50, 200 или более аминокислот).
При сравнении последовательностей, как правило, одну последовательность принимают за стандартную последовательность, с которой сравнивают тестируемые последовательности. При использовании алгоритма сравнения последовательностей тестируемые и стандартные последовательности вводят в компьютер, при необходимости обозначают координаты подпоследовательности, и задают параметры программы для алгоритма сравнения последовательностей. Можно использовать параметры программы по умолчанию, или можно задать альтернативные параметры. Затем, используя этот алгоритм сравнения последовательностей вычисляют процентную идентичность последовательностей для тестируемых последовательностей относительно стандартной последовательности, исходя из параметров программы. Способы выравнивания последовательностей для сравнения хорошо известны в данной области. Оптимальное выравнивание последовательностей для сравнения может быть проведено, например, с помощью алгоритма локальной гомологии Смита-Уотермана (Smith and Waterman, (1970) Adv. Appl. Math. 2:482c), алгоритма выравнивания для поиска гомологии Нидельмана-Вунша (Needleman and Wunsch, (1970) J. Mol. Biol. 48:443), метода поиска сходства по Пирсону-Липману (Pearson and Lipman, (1988) Proc. Nat'l. Acad. Sci. USA 85:2444), компьютеризованных вариантов этих алгоритмов (GAP, BESTFIT, FASTA, и TFASTA в the Wisconsin Genetics Software Package, Genetics Computer Group, 575 Science Dr., Madison, WI), или путем ручного выравнивания и визуального осмотра (см., например, Brent et al., (2003) Current Protocols in Molecular Biology).
Двумя примерами алгоритмов, подходящими для определения процентной идентичности последовательностей и сходства последовательностей, являются алгоритмы BLAST и BLAST 2.0, которые описаны в Altschul et al., (1977) Nuc. Acids Res. 25: 3389-3402; и Altschul et al., (1990) J. Mol. Biol. 215: 403-410, соответственно. Программное обеспечение для выполнения BLAST-анализов доступно через Национальный центр биотехнологической информации.
Процент идентичности между двумя аминокислотными последовательностями также может быть определен с помощью алгоритма Майера и Миллера (E. Meyers and W. Miller, (1988) Comput. Appl. Biosci. 4:11-17), который был включен в программу ALIGN (версия 2.0), с использованием таблицы весовых остатков PAM120, штрафа за длину разрыва, равного 12, и штрафа за разрыв, равного 4. Кроме того, процент идентичности между двумя аминокислотными последовательностями можно определить с помощью алгоритма Нидельмана-Вунша (Needleman and Wunsch (1970) J. Mol. Biol. 48: 444-453), который был включен в программу GAP в пакете программного обеспечения GCG (доступен по адресу: www.gcg.com), используя либо матрицу Blossom 62, либо матрицу PAM250, плотность зазора 16, 14, 12, 10, 8, 6 или 4, и вес длины 1, 2, 3, 4, 5 или 6.
В одном из аспектов настоящее изобретение относится к модификациям исходной аминокислотной последовательности антитела или фрагмента (например, scFv), в результате которых получают функционально эквивалентные молекулы. Например, VH или VL связывающего домена (например, антигенсвязывающего домена, который связывает один или более из: CD10, CD19, CD20, CD22, CD34, CD123, FLT-3, ROR1, CD79b, CD179b или CD79a), например scFv, содержащегося в CAR, может быть изменен с сохранением по меньшей мере примерно 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% идентичности исходной VH или VL каркасной области анти-CD19-связывающей области, например scFv. В более широком смысле VH или VL В-клеточного антигенсвязывающего домена к CD10, CD20, CD22, CD34, CD123, FLT-3 или ROR1, например scFv, содержащийся в CAR, может быть модифицирован с сохранением по меньшей мере примерно 70%, 71%. 72%. 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% идентичности исходной каркасной области VH или VL антигенсвязывающего домена, например scFv. В настоящем изобретении рассматриваются модификации всей CAR конструкции, например, модификации в одной или более аминокислотных последовательностях различных доменов конструкции CAR с целью получения функционально эквивалентных молекул. Конструкцию CAR можно модифицировать с сохранением по меньшей мере примерно 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% идентичности с исходной конструкцией CAR.
БИСПЕЦИФИЧЕСКИЕ CAR
В одном из вариантов осуществления молекула мультиспецифического антитела представляет собой молекулу биспецифического антитела. Биспецифическое антитело обладает специфичностью не более чем к двум антигенам. Биспецифическая молекула антитела характеризуется первой последовательностью вариабельного домена иммуноглобулина, которая обладает специфичностью связывания с первым эпитопом, и вторую последовательность вариабельного домена иммуноглобулина, которая обладает специфичностью связывания со вторым эпитопом. В варианте осуществления первый и второй эпитопы находятся на одном и том же антигене, например, том же самом белке (или субъединице мультимерного белка). В варианте осуществления первый и второй эпитопы перекрываются. В варианте осуществления первый и второй эпитопы не перекрываются. В варианте осуществления первый и второй эпитопы находятся на разных антигенах, например, на разных белках (или разных субъединицах мультимерного белка). В одном из вариантов осуществления биспецифическая молекула антитела содержит последовательность вариабельного домена тяжелой цепи и последовательность вариабельного домена легкой цепи, которые имеют специфичность связывания в отношении первого эпитопа, и последовательности вариабельного домена тяжелой цепи и последовательность вариабельного домена легкой цепи, которые имеют связывающую специфичность в отношении второго эпитопа. В одном из вариантов осуществления молекула биспецифического антитела содержит полуантитело, имеющее специфичность связывания в отношении первого эпитопа, и полуантитело, имеющее специфичность связывания в отношении второго эпитопа. В одном из вариантов осуществления молекула биспецифического антитела содержит полуантитело или его фрагмент, имеющий специфичность связывания в отношении первого эпитопа, и полуантитело или его фрагмент, имеющий специфичность связывания в отношении второго эпитопа. В одном из вариантов осуществления молекула биспецифического антитела содержит scFv или его фрагмент, который имеет специфичность связывания в отношении первого эпитопа, и scFv или его фрагмент, который имеет связывающую специфичность в отношении второго эпитопа. В варианте осуществления первый эпитоп расположен на CD19, а второй эпитоп расположен на CD10, CD20, CD22, CD34, CD123, FLT-3 или ROR1.
В некоторых вариантах осуществления молекула антитела представляет собой мультиспецифическую (например, биспецифическую или триспецифическую) молекулу антитела. Протоколы для получения молекул биспецифических или гетеродимерных антител известны в данной области; включая, без ограничения, например, подход "выступ во впадину", описанный, например, в патенте США 5731168; электростатическое взаимодействие при спаривании Fc, как описано, например, в WO 09/089004, WO 06/106905 и WO 2010/129304; образование гетеродимера, содержащего домены, сконструированные с помощью замены цепей (SEED), как описано, например, в WO 07/110205; обмен Fab-группами, как описано, например, в WO 08/119353, WO 2011/131746 и WO 2013/060867; двойной конъюгат антитела, например, путем сшивки антитела для получения биспецифической структуры с использованием гетеробифункционального реагента, имеющего реакционноспособную аминогруппу и реакционноспособную сульфгидрильную группу, как описано, например, в US 4433059; биспецифические детерминанты антител, получаемые путем рекомбинирования полуантител (пары тяжелая-легкая цепи или Fab) из разных антител, используя циклы восстановления и окисления дисульфидных связей между двумя тяжелыми цепями, как описано, например, в US 4444878; трифункциональные антитела, например три фрагмента Fab', сшитые реакционноспособными сульфгидрильными группами, как описано, например, в US 5727373; биосинтетические связывающие белки, например пара scFv, сшитая по C-концевым хвостам, предпочтительно путем химической сшивки дисульфидными или аминными связями, как описано, например, в US5534254; бифункциональные антитела, например Fab-фрагменты с разной специфичностью связывания, димеризованные с помощью лейциновой молнии (например, c-fos и c-jun), которыми заменяют константный домен, как описано, например, в US 5582996; биспецифические и олигоспецифические моно- и олиговалентные рецепторы, например VH-CH1-области двух антител (два Fab-фрагмента), связанные через полипептидный спейсер между областью CH1 одного антитела и VH-областью другого антитела, как правило, с ассоциированными легкими цепями, как описано, например, в US5591828; биспецифические конъюгаты ДНК-антитела, например сшивание антител или Fab-фрагментов через двухцепочечную часть ДНК, как описано, например, в US5635602; биспецифические слитые белки, например экспрессионная конструкция, содержащая два scFv с гидрофильным спиральным пептидным линкером между ними и полной константной областью, как описано, например, в US5637481; поливалентные и мультиспецифические связывающие белки, например, димер полипептидов, имеющих первый домен со связывающим участком вариабельной области тяжелой цепи Ig, и второй домен со связывающим участком вариабельной области легкой цепи Ig, обычно называемой диателами (структуры высшего порядка также охватывают создание биспецифических, триспецифических или тетраспецифических молекул, как описано, например, в US5837242, конструкции мини-антител со связанными цепями VL и VH, дополнительно связанные пептидными спейсерами в области шарнира антитела и области CH3, которая может быть димеризована с образованием биспецифических/многовалентных молекул, как описано, например, в US5837821; VH и VL-домены, связанные коротким пептидным линкером (например, 5 или 10 аминокислот) или вообще без линкера в любой ориентации, которые могут образовывать димеры с образованием биспецифических диател, тримеров и тетрамеров, как описано, например, в US5844094; нить доменов VH (или доменов VL в членах семейства), связанных пептидными связями со сшиваемыми группами на С-конце, дополнительно связанные с VL доменами, формируя серию FV (или scFv), как описано, например, US5864019; и одноцепочечные связывающие полипептиды как с VH, так и с доменом VL, связанными пептидным линкером, объединяют в многовалентные структуры посредством нековалентного или химического сшивания, образуя, например, гомобивалентные, гетеробивалентные, трехвалентные и четырехвалентные структуры с использованием обоих scFV или формата диатела, как описано, например, в US5869620. Дополнительные иллюстративные мультиспецифические и биспецифические молекулы и способы их получения можно найти, например, в US5997573, US7521056, US7527787, US7534866, US7612181, US2002004587A1, US2002076406A1, US2002103345A1, US2003207346A1, US2003211078A1, US2004219643A1, US2004220388A1, US2004242847A1, US2005003403A1, US2005004352A1, US2005069552A1, US2005079170A1, US2005100543A1, US2005136049A1, US2005136051A1, US2005163782A1, US2005266425A1, US2006083747A1, US2006120960A1, US2006204493A1, US2006263367A1, US2007004909A1, US2007087381A1, US2007128150A1, US2007141049A1, US2007154901A1, US2007274985A1, US2008050370A1, US2008069820A1, US2008152645A1, US2008171855A1, US2008241884A1, US2008254512A1, US2008260738A1, US2009130106A1, US2009148905A1, US2009155275A1, US2009162359A1, US2009162360A1, US2009175851A1, US2009175867A1, US2009 232811A1, US2009234105A1, US2009263392A1, US2009274649A1, EP346087A2, WO0006605A2, WO02072635A2, WO04081051A1, WO06020258A2, WO2007044887A2, WO2007095338A2, WO2007137760A2, WO2008119353A1, WO2009021754A2, WO2009068630A1, WO9103493A1, WO9323537A1, WO9409131A1, WO9412625A2, WO9509917A1, WO9637621A2, WO9964460A1. Содержание вышеуказанных заявок включено в настоящее описание во всей полноте виде ссылки.
Внутри каждого антитела или фрагмента антитела (например, scFv) молекулы биспецифического антитела VH может находиться выше или ниже VL. В некоторых вариантах осуществления VH (VH1) расположенного выше антитела или его фрагмента (например, scFv) находится перед VL (VL1), а VL (VL2) находящегося ниже антитела или его фрагмента (например, scFv) расположена перед VH (VH2) таким образом, что общая молекула биспецифического антитела имеет структуру: VH1-VL1-VL2-VH2. В других вариантах осуществления VL (VL1) находящегося выше антитела или его части (например, scFv) расположена перед VH (VH1), а VH (VH2) находящегося ниже антитела или его части (например, scFv) расположена выше VL (VL2) таким образом, что общая молекула биспецифического антитела имеет структуру: VL1-VH1-VH2-VL2. Необязательно, между двумя антителами или фрагментами антител (например, scFv) расположен линкер, например, между VL1 и VL2, если конструкция устроена как VH1-VL1-VL2-VH2, или между VH1 и VH2, если конструкция устроена как VL1-VH1-VH2-VL2. Линкер может представлять собой линкер, как раскрыто в настоящем описании, например, (Gly4-Ser)n-линкер, где n равно 1, 2, 3, 4, 5 или 6, например 4 (SEQ ID NO: 53). В общем случае, линкер между двумя scFv должен быть достаточно длинным, чтобы избежать неправильного спаривания между доменами двух scFv. Необязательно, линкер расположен между VL и VH первого scFv. Необязательно, линкер расположен между VL и VH второго scFv. В конструкциях с несколькими линкерами любые два или более линкеров могут быть одинаковыми или разными. Соответственно, в некоторых вариантах осуществления биспецифический CAR содержит VL, VH и, возможно, один или более линкеров в структуре, как раскрыто в настоящем описании.
В некоторых вариантах осуществления молекула антитела представляет собой молекулу биспецифического антитела, имеющую первую специфичность связывания с первым В-клеточным эпитопом и вторую специфичность связывания с другим В-клеточным антигеном. Например, в некоторых вариантах осуществления молекула биспецифического антитела имеет первую специфичность связывания с CD19 и вторую специфичность связывания с одним или более из: CD10, CD20, CD22, CD34, CD123, FLT-3, ROR1, CD79b, CD179b или CD79a. В некоторых вариантах осуществления молекула биспецифического антитела имеет первую специфичность связывания с CD19 и вторую специфичность связывания с CD22.
Химерные TCR
В одном из аспектов раскрытые в настоящем описании антитела и фрагменты антител (например, те, которые направлены против CD10, CD19, CD20, CD22, CD34, CD123, FLT-3, ROR1, CD79b, CD179b или CD79a), могут быть привиты к одной или более константным доменам цепи Т-клеточного рецептора ("TCR"), например либо альфа-, либо бета-цепи TCR, для создания химерного TCR, который специфически связывается с антигеном, ассоциированным с раком. Не ограничиваясь теорией, считается, что химерные TCR будут передавать сигналы через TCR комплекс после связывания антигена. Например, scFv, как раскрыто в настоящем описании, может быть привит на константный домен, например на по меньшей мере часть внеклеточного константного домена, трансмембранного домена и цитоплазматического домена, TCR цепи, например, альфа-цепи TCR и/или бета-цепи TCR. В качестве другого примера фрагмент антитела, например VL домен, как раскрыто в настоящем описании, может быть привит на константный домен альфа-цепи TCR, а фрагмент антитела, например VH домен, как раскрыто в настоящем описании, может быть привит на константный домен бета-цепи TCR (или, альтернативно, VL домен может быть привит на константный домен бета-цепи TCR, а VH домен может быть привит на альфа-цепь TCR). В качестве другого примера, CDR антитела или фрагмента антитела, например CDR антитела или фрагмента антитела, представленные в любой из таблиц, приведенных в настоящем описании, могут быть привиты на альфа- и/или бета-цепь TCR для создания химерного TCR, который связывается, в частности, с антигеном, ассоциированным с раком. Например, раскрытые в настоящем описании LC CDR могут быть привиты на вариабельный домен альфа-цепи TCR, и раскрытые в настоящем описании CDR HC могут быть привиты на вариабельный домен бета-цепи TCR, или наоборот. Такие химерные TCR могут быть получены любым подходящим способом (см. например, Willemsen RA et al, Gene Therapy 2000; 7:1369-1377; Zhang T et al, Cancer Gene Ther 2004; 11:487-496; Aggen et al, Gene Ther. 2012 Apr; 19(4):365-74).
Каркас, не принадлежащий антителу
В вариантах осуществления антигенсвязывающий домен содержит не принадлежащий антителу каркас, например фибронектин, анкирин, доменное антитело, липокалин, малый модулярный иммунофармацевтический препарат, макситело, белок А или аффилин. Каркас, не принадлежащий антителу, обладает способностью связываться с целевым антигеном на клетке. В вариантах осуществления антигенсвязывающий домен представляет собой полипептид или фрагмент встречающегося в природе белка, экспрессируемого в клетке. В некоторых вариантах осуществления антигенсвязывающий домен содержит каркас, не принадлежащий антителу. Можно использовать множество разновидностей каркасов, не принадлежащих антителу, при условии, что полученный полипептид включает по меньшей мере одну связывающую область, которая специфически связывается с целевым антигеном на клетке-мишени.
Не принадлежащие антителу каркасы включают: фибронектин (Novartis, MA), анкирин (Molecular Partners AG, Zurich, Switzerland), доменные антитела (Domantis, Ltd., Cambridge, MA, and Ablynx nv, Zwijnaarde, Belgium), липокалин (Pieris Proteolab AG, Freising, Germany), малые модулярные иммунофармацевтические препараты (Trubion Pharmaceuticals Inc., Seattle, WA), макситела (Avidia, Inc., Mountain View, CA), белок A (Affibody AG, Sweden) и аффилин (гамма-кристаллин или убиквитин) (Scil Proteins GmbH, Halle, Germany).
Фибронектиновые каркасы могут быть основаны на домене фибронектина III типа (например, десятом модуле фибронектина III типа (домен 10 Fn3)). Домен фибронектина III типа имеет 7 или 8 бета-цепей, которые распределены между двумя бета-листами, которые самоупаковываются относительно друг друга, образуя ядро белка, и дополнительно содержат петли (аналогичные CDR), которые соединяют бета-цепи друг с другом и взаимодействуют с растворителем. По меньшей мере три такие петли расположены с каждого края сэндвича из бета-листов, где край является границей белка, перпендикулярной направлению бета-цепей (см. US 6,818,418). Благодаря такой структуре, этот не принадлежащий антителу каркас имитирует антигенсвязывающие свойства, аналогичные по природе и сродству свойствам антител. Эти каркасы можно использовать в стратегии рандомизации и перетасовки петель in vitro, которая аналогична процессу созревания аффинности антител in vivo.
Методы с анкиринами основаны на использовании белков с повторяющимися модулями, полученными из анкирина, в качестве каркасов, несущих вариабельные области, которые могут быть использованы для связывания с различными мишенями. Модуль анкириновых повторов представляет собой полипептид из 33 аминокислот, состоящий из двух антипараллельных α-спиралей и β-изгиба. Связывание вариабельных областей в основном оптимизируют с помощью рибосомного дисплея.
Авимеры получают из природного A-домена, содержащего белок, такой как HER3. Эти домены, по своей природе, используют для белково-белковых взаимодействий, а у человека более 250 белков имеют структуру на основе A-доменов. Авимеры состоят из нескольких различных "A-доменных" мономеров (2-10), связанных через аминокислотные линкеры. Можно создать авимеры, которые могут связываться с целевым антигеном, используя методы, описанные, например, в публикациях заявок на патент США 20040175756; 20050053973; 20050048512; и 20060008844.
Лиганды со сродством аффитела представляют собой малые простые белки, состоящие из пучка, состоящего из трех спиралей, в основе которого лежит каркас одного из IgG-связывающих доменов белка A. Белок А является поверхностным белком из бактерий Staphylococcus aureus. Этот каркасный домен состоит из 58 аминокислот, 13 из которых рандомизированы для генерации библиотек аффител с большим разнообразием лигандов (см., например, US 5,831,012). Молекулы аффител имитируют антитела, они имеют молекулярную массу, равную 6 кДа, по сравнению с молекулярной массой антител, которая составляет 150 кДа. Несмотря на небольшие размеры, сайт связывания молекул аффител аналогичен сайту связывания антитела.
Миметики эпитопов белков (PEM) представляют собой средние, циклические, пептидоподобные молекулы (MW 1-2kDa), имитирующие вторичные структуры бета-шпильки белков, основную вторичную структуру, участвующую в белково-белковых взаимодействиях. Антигенсвязывающие домены, например те, которые содержат scFv, однодоменные антитела или антитела верблюдов, могут быть направлены на любой целевой рецептор/лиганд, раскрытый в настоящем описании, например, на рецепторы PD1, PD-L1 или PD-L2.
В варианте осуществления антигенсвязывающий домен включает внеклеточный домен или его контр-лиганд-связывающий фрагмент молекулы, которая связывает контр-лиганд на поверхности клетки-мишени.
Антигенсвязывающий домен может включать внеклеточный домен ингибирующего рецептора. Взаимодействие с контр-лигандом ко-ингибирующей молекулы перенаправляется на оптимизацию иммунного эффекторного ответа.
Антигенсвязывающий домен может включать внеклеточный домен костимулирующей молекулы, называемый костимулирующим доменом ECD. Взаимодействие с контр-лигандом костимулирующей молекулы приводит к оптимизации иммунного эффекторного ответа.
Трансмембранный домен
Что касается трансмембранного домена, то в различных вариантах осуществления CAR может быть сконструирован таким образом, чтобы он содержал трансмембранный домен, присоединенный к внеклеточному домену CAR. Трансмембранный домен может включать одну или более дополнительных аминокислот, смежных с трансмембранной областью, например одну или более аминокислот, связанных с внеклеточной областью белка, из которой получен трансмембранный белок (например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 до 15 аминокислот внеклеточной области) и/или одну или более дополнительных аминокислот, связанных с внутриклеточной областью белка, из которого получен трансмембранный белок (например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 до 15 аминокислот внутриклеточной области). В одном из аспектов трансмембранный домен представляет собой домен, который связан с одним из других доменов CAR, например, в одном из вариантов осуществления трансмембранный домен может быть получен из того же белка, что и сигнальный домен, костимулирующий домен или шарнирный домен. В другом аспекте трансмембранный домен не получают из того же белка, из которого получен любой другой домен CAR. В некоторых случаях трансмембранный домен может быть выбран или модифицирован с помощью аминокислотной замены, чтобы избежать связывания этих доменов с трансмембранными доменами таких же или других мембранных белков на клеточной поверхности, например, чтобы минимизировать взаимодействие с другими членами рецепторного комплекса. В одном из аспектов трансмембранный домен способен образовывать гомодимеры с другим CAR на поверхности клетки, экспрессирующей CAR. В другом аспекте аминокислотная последовательность трансмембранного домена может быть модифицирована или замещена с тем, чтобы минимизировать взаимодействие со связывающими доменами наивного связывающего партнера, присутствующего в той же самой клетке, экспрессирующей CAR.
Трансмембранный домен может быть получен либо из природного, либо из рекомбинантного источника. Если источник является природным, домен может быть получен из любого мембранного или трансмембранного белка. В одном из аспектов трансмембранный домен способен передавать сигналы внутриклеточному домену(доменам) всякий раз, когда CAR связывается с мишенью. Трансмембранный домен, имеющий конкретное использование в настоящем изобретении, может включать по меньшей мере трансмембранную область(области), например альфа-, бета- или дзета-цепь рецептора Т-клеток, CD28, CD3-эпсилон, CD45, CD4, CD5, CD8, CD9, CD16, CD22, CD33, CD37, CD64, CD80, CD86, CD134, CD137, CD154. В некоторых вариантах осуществления трансмембранный домен может включать по меньшей мере трансмембранную область(области), например, KIRDS2, OX40, CD2, CD27, LFA-1 (CD11a, CD18), ICOS (CD278), 4-1BB (CD137), GITR, CD40, BAFFR, HVEM (LIGHTR), SLAMF7, NKp80 (KLRF1), NKp44, NKp30, NKp46, CD160, CD19, IL2R бета, IL2R гамма, IL7Rα, ITGA1, VLA1, CD49a, ITGA4, IA4, CD49D, ITGA6, VLA-6, CD49f, ITGAD, CD11d, ITGAE, CD103, ITGAL, CD11a, LFA-1, ITGAM, CD11b, ITGAX, CD11c, ITGB1, CD29, ITGB2, CD18, LFA-1, ITGB7, TNFR2, DNAM1 (CD226), SLAMF4 (CD244, 2B4), CD84, CD96 (Tactile), CEACAM1, CRTAM, Ly9 (CD229), CD160 (BY55), PSGL1, CD100 (SEMA4D), SLAMF6 (NTB-A, Ly108), SLAM (SLAMF1, CD150, IPO-3), BLAME (SLAMF8), SELPLG (CD162), LTBR, PAG/Cbp, NKG2D, NKG2C или CD19.
В некоторых случаях трансмембранный домен может быть присоединен к внеклеточной области CAR, например антигенсвязывающему домену CAR, через шарнир, например шарнир из человеческого белка. Например, в одном из вариантов осуществления шарнир может представлять собой шарнир человеческого Ig (иммуноглобулина), например шарнир IgG4, шарнир IgD, линкер GS (например, GS-линкер, раскрытый в настоящем описании), шарнир KIR2DS2 или шарнир CD8a. В одном из вариантов осуществления шарнир или спейсер содержит (например, состоит из) аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 14. В одном из аспектов трансмембранный домен включает (например, состоит из) трансмембранный домен SEQ ID NO: 15.
В одном из аспектов шарнир или спейсер содержит шарнир IgG4. Например, в одном из вариантов осуществления шарнир или спейсер содержит шарнир аминокислотной последовательности ESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGKM (SEQ ID NO:45). В некоторых вариантах осуществления шарнир или спейсер содержит шарнир, кодируемый нуклеотидной последовательностью GAGAGCAAGTACGGCCCTCCCTGCCCCCCTTGCCCTGCCCCCGAGTTCCTGGGCGGACCCAGCGTGTTCCTGTTCCCCCCCAAGCCCAAGGACACCCTGATGATCAGCCGGACCCCCGAGGTGACCTGTGTGGTGGTGGACGTGTCCCAGGAGGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCCCGGGAGGAGCAGTTCAATAGCACCTACCGGGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAATACAAGTGTAAGGTGTCCAACAAGGGCCTGCCCAGCAGCATCGAGAAAACCATCAGCAAGGCCAAGGGCCAGCCTCGGGAGCCCCAGGTGTACACCCTGCCCCCTAGCCAAGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGACCTGCCTGGTGAAGGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAACGGCCAGCCCGAGAACAACTACAAGACCACCCCCCCTGTGCTGGACAGCGACGGCAGCTTCTTCCTGTACAGCCGGCTGACCGTGGACAAGAGCCGGTGGCAGGAGGGCAACGTCTTTAGCTGCTCCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAACCACTACACCCAGAAGAGCCTGAGCCTGTCCCTGGGCAAGATG (SEQ ID NO: 46).
В одном из аспектов шарнир или спейсер содержит шарнир IgD. Например, в одном из вариантов осуществления шарнир или спейсер содержит шарнир аминокислотной последовательности RWPESPKAQASSVPTAQPQAEGSLAKATTAPATTRNTGRGGEEKKKEKEKEEQEERETKTPECPSHTQPLGVYLLTPAVQDLWLRDKATFTCFVVGSDLKDAHLTWEVAGKVPTGGVEEGLLERHSNGSQSQHSRLTLPRSLWNAGTSVTCTLNHPSLPPQRLMALREPAAQAPVKLSLNLLASSDPPEAASWLLCEVSGFSPPNILLMWLEDQREVNTSGFAPARPPPQPGSTTFWAWSVLRVPAPPSPQPATYTCVVSHEDSRTLLNASRSLEVSYVTDH (SEQ ID NO: 47). В некоторых вариантах осуществления, шарнир или спейсер содержит шарнир, кодируемый нуклеотидной последовательностью AGGTGGCCCGAAAGTCCCAAGGCCCAGGCATCTAGTGTTCCTACTGCACAGCCCCAGGCAGAAGGCAGCCTAGCCAAAGCTACTACTGCACCTGCCACTACGCGCAATACTGGCCGTGGCGGGGAGGAGAAGAAAAAGGAGAAAGAGAAAGAAGAACAGGAAGAGAGGGAGACCAAGACCCCTGAATGTCCATCCCATACCCAGCCGCTGGGCGTCTATCTCTTGACTCCCGCAGTACAGGACTTGTGGCTTAGAGATAAGGCCACCTTTACATGTTTCGTCGTGGGCTCTGACCTGAAGGATGCCCATTTGACTTGGGAGGTTGCCGGAAAGGTACCCACAGGGGGGGTTGAGGAAGGGTTGCTGGAGCGCCATTCCAATGGCTCTCAGAGCCAGCACTCAAGACTCACCCTTCCGAGATCCCTGTGGAACGCCGGGACCTCTGTCACATGTACTCTAAATCATCCTAGCCTGCCCCCACAGCGTCTGATGGCCCTTAGAGAGCCAGCCGCCCAGGCACCAGTTAAGCTTAGCCTGAATCTGCTCGCCAGTAGTGATCCCCCAGAGGCCGCCAGCTGGCTCTTATGCGAAGTGTCCGGCTTTAGCCCGCCCAACATCTTGCTCATGTGGCTGGAGGACCAGCGAGAAGTGAACACCAGCGGCTTCGCTCCAGCCCGGCCCCCACCCCAGCCGGGTTCTACCACATTCTGGGCCTGGAGTGTCTTAAGGGTCCCAGCACCACCTAGCCCCCAGCCAGCCACATACACCTGTGTTGTGTCCCATGAAGATAGCAGGACCCTGCTAAATGCTTCTAGGAGTCTGGAGGTTTCCTACGTGACTGACCATT (SEQ ID NO: 48).
В одном из аспектов трансмембранный домен может быть рекомбинантным, и в этом случае он будет содержать преимущественно гидрофобные остатки, такие как лейцин и валин. В одном из аспектов на каждом конце рекомбинантного трансмембранного домена может находиться триплет фенилаланина, триптофана и валина.
Трансмембранным домен и цитоплазматическая область CAR необязательно могут быть связаны через короткий олиго- или полипептидный линкер длиной от 2 до 10 аминокислот. Особенно подходящим линкером является глицин-сериновая пара. Например, в одном из аспектов линкер содержит аминокислотную последовательность GGGGGGGGGS (SEQ ID NO: 49). В некоторых вариантах осуществления линкер кодируется нуклеотидной последовательностью GGTGGCGGAGGTTCTGGAGGTGGAGGTTCC (SEQ ID NO:50).
В одном из аспектов шарнир или спейсер содержит шарнир KIR2DS2.
Цитоплазматический домен
Цитоплазматический домен или область молекулы CAR включает внутриклеточный сигнальный домен. Внутриклеточный сигнальный домен обычно отвечает за активацию по меньшей мере одной из нормальных эффекторных функций иммунной клетки, в которую введен CAR.
Примеры внутриклеточных сигнальных доменов для использования в CAR по изобретению включают цитоплазматические последовательности рецептора Т-клеток (ТCR) и корецепторы, которые действуют совместно, инициируя трансдукцию сигнала после сцепления с рецептором антигена, а также любое производное или вариант этих последовательностей и любая рекомбинантная последовательность, которая имеет такую же функциональную способность.
Известно, что сигналы, генерируемые только через TCR, недостаточны для полной активации Т-клетки, и что необходим вторичный и/или косимулирующий сигнал. Таким образом, активация Т-клеток может быть опосредована двумя различными классами цитоплазматических сигнальных последовательностей: такими, которые инициируют антиген-зависимую первичную активацию через TCR (первичные внутриклеточные сигнальные домены), и такие, которые действуют антиген-независимым образом, обеспечивая вторичный или костимулирующий сигнал (вторичный цитоплазматический домен, например, костимулирующий домен).
Первичный сигнальный домен регулирует первичную активацию комплекса TCR, либо стимулируя, либо подавляя. Первичные внутриклеточные сигнальные домены, которые действуют стимулирующим образом, могут содержать сигнальные мотивы, которые известны как активирующие мотивы иммунорецепторов на основе тирозина или ITAM.
Примеры ITAM, содержащие первичные внутриклеточные сигнальные домены, которые особенно применимы в изобретении, включают домены из CD3-дзета, общего FcR-гамма (FCER1G), Fc гамма RIIa, FcR бета (Fc Епсилон R1b), CD3 гамма, CD3 дельта, CD3 эпсилон, CD79a, CD79b, CD278 (также известный как "ICOS"), Fc εRI, DAP10, DAP12 и CD66d. В одном из вариантов осуществления CAR по изобретению содержит внутриклеточный сигнальный домен, например, первичный сигнальный домен CD3-дзета.
В одном из вариантов осуществления первичный сигнальный домен содержит модифицированный домен ITAM, например, мутированный домен ITAM, который имеет измененную (например, увеличенную или уменьшенную) активность по сравнению с наивным доменом ITAM. В одном из вариантов осуществления первичный сигнальный домен содержит первичный внутриклеточный сигнальный домен, содержащий модифицированный ITAM, например первичный внутриклеточный сигнальный домен, содержащий оптимизированный и/или усеченный ITAM. В варианте осуществления первичный сигнальный домен содержит один, два, три, четыре или более мотивов ITAM.
Другие примеры молекул, содержащих первичный внутриклеточный сигнальный домен, которые, в частности, применяются в изобретении, включают DAP10, DAP12 и CD32.
Костимулирующий сигнальный домен
Внутриклеточный сигнальный домен CAR может сам содержать сигнальный домен CD3-дзета, или он может быть объединен с любым другим желательным внутриклеточным сигнальным доменом(доменами), полезным в контексте CAR по изобретению. Например, внутриклеточный сигнальный домен CAR может содержать фрагмент CD3 дзета-цепи и костимулирующий сигнальный домен. Костимулирующий сигнальный домен относится к части CAR, содержащей внутриклеточный домен костимулирующей молекулы. В одном из вариантов осуществления внутриклеточный домен создают таким образом, чтобы он содержал сигнальный домен CD3-дзета и сигнальный домен CD28. В одном из аспектов внутриклеточный домен создают таким образом, чтобы он содержал сигнальный домен CD3-дзета и сигнальный домен ICOS.
Костимулирующая молекула может быть молекулой клеточной поверхности, отличной от антигенного рецептора или его лигандов, которая необходима для эффективного ответа лимфоцитов на антиген. Примеры таких молекул включают CD27, CD28, 4-1BB (CD137), OX40, CD30, CD40, PD1, ICOS, ассоциированный с лимфоцитами антиген-1 (LFA-1), CD2, CD7, LIGHT, NKG2C, B7-H3 и лиганд, который специфически связывается с CD83 и т.п. Например, было показано, что костимуляция CD27 повышает скорость размножения, эффекторную функцию и выживаемость человеческих клеток CART in vitro и увеличивает время персистирования Т-клеток человека и противоопухолевую активность in vivo (Song et al. Blood. 2012; 119(3):696-706). В одном из вариантов осуществления такие костимулирующие молекулы включают молекулу МНС класса I, белки рецептора TNF, иммуноглобулин-подобные белки, рецепторы цитокинов, интегрины, сигнальные молекулы активации лимфоцитов (белки SLAM), активирующие рецепторы NK-клеток, BTLA, лиганд Toll-подобного рецептора, OX40, CD1, CD4, CD27, CD28, CD30, CD40, CDS, ICAM-8, LFA-0 (CD11a/CD18), 1-0BB (CD137), B5-H1, CDS, ICAM-0, ICOS (CD278), GITR, BAFFR, LIGHT, HVEM (LIGHTR), KIRDS1, SLAMF6, NKp80 (KLRF0), NKp44, NKp30, NKp46, CD19, CD2, CD6альфа, CD6бета, IL1R бета, IL1R гамма, IL6R альфа, ITGA3, VLA0, CD49a, ITGA3, IA3, CD49D, ITGA3, VLA-5, CD49f, ITGAD, CD11d, ITGAE, CD103, ITGAL, CD11a, LFA-0, ITGAM, CD11b, ITGAX, CD11c, ITGB9, CD29, ITGB2, CD18, LFA-1, ITGB7, NKG2D, NKG2C, TNFR2, TRANCE/RANKL, DNAM1 (CD226), SLAMF3 (CD244, 2B4), CD84, CD96 (Tactile), CEACAM1, CRTAM, Ly7 (CD229), CD160 (BY55), PSGL0, CD100 (SEMA4D), CD69, SLAMF6 (NTB-A, Ly108), SLAM (SLAMF1, CD150, IPO-3), BLAME (SLAMF7), SELPLG (CD162), LTBR, LAT, GADS, SLP-76, PAG/Cbp, CD19a и лиганд, который специфически связывается с CD83.
Внутриклеточные сигнальные последовательности в цитоплазматической части CAR по изобретению могут быть связаны друг с другом в произвольном или определенном порядке. Внутриклеточная сигнальная последовательность необязательно может быть связана коротким олиго- или полипептидным линкером, например, длиной от 2 до 10 аминокислот (например, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 аминокислот). В одном из вариантов осуществления в качестве подходящего линкера можно использовать глицин-сериновую пару. В одном из вариантов осуществления в качестве подходящего линкера может быть использована одна аминокислота, например аланин, глицин.
В одном из аспектов внутриклеточный сигнальный домен создан таким образом, чтобы он содержал два или более, например, 2, 3, 4, 5 или более, костимулирующих сигнальных домена. В одном из вариантов осуществления два или более, например, 2, 3, 4, 5 или более, костимулирующих сигнальных домена разделены молекулой линкера, например, молекулой линкера, раскрытой в настоящем описании. В одном из вариантов осуществления внутриклеточный сигнальный домен содержит два костимулирующих сигнальных домена. В некоторых вариантах осуществления молекула линкера представляет собой глициновый остаток. В некоторых вариантах осуществления линкер представляет собой аланиновый остаток.
В одном из аспектов внутриклеточный сигнальный домен содержит сигнальный домен CD3-дзета и сигнальный домен CD28. В одном из аспектов внутриклеточный сигнальный домен содержит сигнальный домен CD3-дзета и сигнальный домен 4-1BB. В одном из аспектов сигнальный домен 4-1BB является сигнальным доменом с SEQ ID NO: 16. В одном из аспектов сигнальный домен CD3-дзета является сигнальным доменом с SEQ ID NO: 17.
В одном из аспектов внутриклеточный сигнальный домен содержит сигнальный домен CD3-дзета и сигнальный домен CD27. В одном из аспектов сигнальный домен CD27 содержит аминокислотную последовательность QRRKYRSNKGESPVEPAEPCRYSCPREEEGSTIPIQEDYRKPEPACSP (SEQ ID NO:51). В одном из аспектов сигнальный домен CD27 кодируется нуклеотидной последовательностью AGGAGTAAGAGGAGCAGGCTCCTGCACAGTGACTACATGAACATGACTCCCCGCCGCCCCGGGCCCACCCGCAAGCATTACCAGCCCTATGCCCCACCACGCGACTTCGCAGCCTATCGCTCC (SEQ ID NO:52).
CAR рецепторы природных клеток-киллеров (NKR)
В одном из вариантов осуществления молекула CAR, раскрытая в настоящем описании, содержит один или более компонентов рецептора природных клеток-киллеров (NKR), тем самым образуя NKR-CAR. Компонент NKR может быть трансмембранным доменом, шарнирной областью или цитоплазматическим доменом любого из следующих рецепторов природных клеток-киллеров: иммуноглобулин-подобного рецептора клетки-киллера (KIR), например KIR2DL1, KIR2DL2/L3, KIR2DL4, KIR2DL5A, KIR2DL5B, KIR2DS1, KIR2DS2, KIR2DS3, KIR2DS4, DIR2DS5, KIR3DL1/S1, KIR3DL2, KIR3DL3, KIR2DP1 и KIR3DP1; естественного рецептора цитотоксичности (NCR), например NKp30, NKp44, NKp46; (SLAM) семейства сигнальных лимфоцитактивирующих молекул рецепторов иммунных клеток, например CD48, CD229, 2B4, CD84, NTB-A, CRACC, BLAME и CD2F-10; Fc-рецептора (FcR), например CD16 и CD64; и рецептора Ly49, например, LY49A, LY49C. Раскрытые в настоящем описании молекулы NKR-CAR могут взаимодействовать с адапторной молекулой или внутриклеточным сигнальным доменом, например DAP12. Примеры конфигураций и последовательностей молекул CAR, содержащих компоненты NKR, описаны в международной публикации WO2014/145252, содержание которой включено в настоящее описание в виде ссылки.
Стратегии регулирования химерных антигенных рецепторов
В некоторых вариантах осуществления, в случае регулируемого CAR (RCAR), где активность CAR можно контролировать, желательно оптимизировать безопасность и эффективность CAR терапии. Существует множество способов регулирования активности CAR. Например, индуцирование апоптоза, используя, например, каспазу, слитую с доменом димеризации (см., например, Di et al., N Engl. J. Med. 2011 Nov. 3; 365(18):1673-1683), можно использовать в качестве защитного переключателя в CAR терапии по настоящему изобретению. В одном из вариантов осуществления клетки (например, Т-клетки или NK-клетки), экспрессирующие CAR по настоящему изобретению, дополнительно содержат переключатель, индуцирующий апоптоз, в котором каспаза человека (например, каспаза 9) или модифицированная версия слита с модифицированным человеческим FKB-белком, который обеспечивает возможность для зависимой от условий димеризации. В присутствии малой молекулы, такой как рапалог (например, AP 1903, AP20187), индуцируемая каспаза (например, каспаза 9) активируется и приводит к быстрому апоптозу и смерти клеток (например, Т-клеток или NK клеток), экспрессирующих CAR по настоящему изобретению. Примеры переключателя, индуцирующего апоптоз, на основе каспазы (или одного или более аспектов такого переключателя) описаны, например, в US2004040047; US20110286980; US20140255360; WO1997031899; WO2014151960; WO2014164348; WO2014197638; WO2014197638; все из которых включены в настоящее описание в виде ссылки.
В другом примере клетки, экспрессирующие CAR, могут также экспрессировать индуцируемую молекулу каспазы-9 (iкаспазу-9), которая после введения лекарственного средства димеризатора (например, римидуцида (также называемого AP1903 (Bellicum Pharmaceuticals) или AP20187 (Ariad)) приводит к активации касапазы-9 и апоптозу клеток. Молекула iкаспазы-9 содержит химический индуктор связывающего домена димеризации (CID), который опосредует димеризацию в присутствии CID. Это приводит к индуцируемому и избирательному истощению клеток, экспрессирующих CAR. В некоторых случаях молекула iкаспазы-9 кодируется молекулой нуклеиновой кислоты, отдельно от вектора(векторов), кодирующего CAR. В некоторых случаях молекула iкаспазы-9 кодируется той же молекулой нуклеиновой кислоты, что и вектор, кодирующий CAR. Iкаспаза-9 может обеспечивать защитный переключатель, позволяющий избежать любую токсичность клеток, экспрессирующих CAR. См., например, Song et al. Cancer Gene Ther. 2008; 15(10):667-75; клинические испытания под номером NCT02107963; и Di Stasi et al. N. Engl. J. Med. 2011; 365: 1673-83.
Альтернативные стратегии для контроля CAR терапии по настоящему изобретению включают использование малых молекул или антител, которые деактивируют или отключают активность CAR, например, путем удаления клеток, экспрессирующих CAR, например, путем индуцирования антителозависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности (ADCC). Например, раскрытые в настоящем описании клетки, экспрессирующие CAR могут также экспрессировать антиген, который распознается молекулами, способными индуцировать гибель клеток, например ADCC или комплемент-индуцируемую гибель клеток. Например, раскрытые в настоящем описании клетки, экспрессирующие CAR, могут также экспрессировать рецептор, способный быть нацеленным антителом или фрагментом антитела. Примеры таких рецепторов включают EpCAM, VEGFR, интегрины (например, интегрины ανβ3, α4, αΙ¾β3, α4β7, α5β1, ανβ3, αν), члены надсемейства TNF-рецепторов (например, TRAIL-R1, TRAIL-R2), рецептор PDGF, интерфероновый рецептор, рецептор фолата, GPNMB, ICAM-1, HLA-DR, CEA, CA-125, MUC1, TAG-72, рецептор IL-6, 5T4, GD2, GD3, CD2, CD3, CD4, CD5, CD1 1, CD1: 1, CD15, CD18, CD22, CD19, CD20, CD22, CD23, CD2, CD2, CD28, CD30, CD33, CD38, CD40, CD41, CD44, CD51, CD52, CD62L, CD74, CD80, CD125, CD147/базигин, CD152/CTLA-4, CD154/CD40L, CD195/CCR5, CD319/SLAMF7 и EGFR и их укороченные варианты (например, версии, сохраняющие один или более внеклеточных эпитопов, но не имеющие одной или более областей внутри цитоплазматического домена).
Например, раскрытая в настоящем описании клетка, экспрессирующая CAR, также может экспрессировать укороченный эпидермальный рецептор фактора роста (EGFR), который не обладает сигнальной способностью, но сохраняет эпитоп, который распознается молекулами, способными индуцировать ADCC, например, цетуксимабом (ERBITUX®), так что введение цетуксимаба индуцирует ADCC и последующее истощение клеток, экспрессирующих CAR (см., например, WO2011/056894 и Jonnalagadda et al., Gene Ther. 2013; 20(8) 853-860). Другая стратегия включает экспрессию очень компактного маркера/суицидального гена, который объединяет целевые эпитопы как из CD32, так и из CD20 антигенов в раскрытых в настоящем описании клетках, экспрессирующих CAR, который связывает ритуксимаб, что приводит к селективному истощению клеток, экспрессирующих CAR, например ADCC (см., например, Philip et al., Blood. 2014; 124 (8) 1277-1287). Другие способы истощения раскрытых в настоящем описании клеток, экспрессирующих CAR, включают введение CAMPATH, моноклонального анти-CD52 антитела, которое избирательно связывает и нацеливается на зрелые лимфоциты, например клетки, экспрессирующие CAR, для разрушения, например, путем индуцирования ADCC. В других вариантах осуществления избирательное нацеливание на клетку, экспрессирующую CAR, можно осуществлять при помощи CAR лиганда, например анти-идиотипического антитела. В некоторых вариантах осуществления анти-идиотипическое антитело может вызывать активность эффекторных клеток, например активность ADCC или ADC, тем самым уменьшая количество клеток, экспрессирующих CAR. В других вариантах осуществления CAR лиганд, например анти-идиотипическое антитело, можно связать с агентом, который индуцирует гибель клеток, например токсин, тем самым уменьшая количество клеток, экспрессирующих CAR. Альтернативно, сами молекулы CAR могут быть сконфигурированы с возможностью контроля их активности, например, возможностью их включения и выключения, как описано ниже.
В других вариантах осуществления раскрытая в настоящем описании клетка, экспрессирующая CAR, также может экспрессировать белок-мишень, распознаваемый агентом, истощающим T-клетки. В одном варианте осуществления целевой белок представляет собой CD20, а агент, истощающий Т-клетки, представляет собой анти-CD20 антитело, например ритуксимаб. В таком варианте осуществления агент, истощающий Т-клетки, вводят, как только возникает необходимость в уменьшении или устранении клеток, экспрессирующих CAR, например, для смягчения токсичности, вызванной CAR. В других вариантах осуществления, агент, истощающий Т-клетки, представляет собой анти-CD52 антитело, например алемтузумаб.
В одном из аспектов RCAR содержит набор полипептидов, обычно два в простейших вариантах осуществления, в которых компоненты раскрытого в настоящем описании стандартного CAR, например, антигенсвязывающего домена и внутриклеточного сигнального домена, разделены на отдельные полипептиды или элементы. В некоторых вариантах осуществления набор полипептидов включает димеризационный переключатель, который при наличии молекулы димеризации может связывать полипептиды друг с другом, например, может связывать антигенсвязывающий домен с внутриклеточным сигнальным доменом. В одном из вариантов осуществления в CAR по настоящему изобретению используется димеризационный переключатель, такой как описанный, например, в документе WO2014127261, включенном в настоящее описание в виде ссылки. Дополнительное описание и иллюстративные конфигурации таких контролируемых CAR приведены в настоящем описании и в международной публикации WO 2015/090229, включенной полностью в настоящее описание в виде ссылки.
В некоторых вариантах осуществления RCAR включает домен переключения, например, домен переключения FKBP, как указано в SEQ ID NO: 122, или содержит фрагмент FKBP, обладающий способность связываться с FRB, например, как указано в SEQ ID NO: 123. В некоторых вариантах осуществления RCAR включает домен переключения, содержащий последовательность FRB, например, как указано в SEQ ID NO: 124, или последовательность мутантного FRB, например, как указано в любом из SEQ ID 125-130.
D V P D Y A S L G G P S S P K K K R K V S R G V Q V E T I S P G D G R T F P K R G Q T C V V H Y T G M L E D G K K F D S S R D R N K P F K F M L G K Q E V I R G W E E G V A Q M S V G Q R A K L T I S P D Y A Y G A T G H P G I I P P H A T L V F D V E L L K L E T S Y (SEQ ID NO: 122)
V Q V E T I S P G D G R T F P K R G Q T C V V H Y T G M L E D G K K F D S S R D R N K P F K F M L G K Q E V I R G W E E G V A Q M S V G Q R A K L T I S P D Y A Y G A T G H P G I I P P H A T L V F D V E L L K L E T S (SEQ ID NO: 123)
ILWHEMWHEG LEEASRLYFG ERNVKGMFEV LEPLHAMMER GPQTLKETSF NQAYGRDLME AQEWCRKYMK SGNVKDLTQA WDLYYHVFRR ISK (SEQ ID NO: 124)
Таблица 1. Иллюстративный мутантный FRB, имеющий повышенную аффинность к молекуле димеризации.
мутант
Разделенный CAR
В некоторых вариантах осуществления в клетке, экспрессирующей CAR, используется разделенный CAR. Подход использования разделенного CAR более подробно описан в публикациях WO 02014/055442 и WO2014/055657. Вкратце, система разделенного CAR содержит клетку, экспрессирующую первый CAR, имеющий первый антигенсвязывающий домен и костимулирующий домен (например, 41BB), при этом клетка также экспрессирует второй CAR, имеющий второй антигенсвязывающий домен и внутриклеточный сигнальный домен (например, CD3-дзета). Когда клетка сталкивается с первым антигеном, костимулирующий домен активируется, и клетка размножается. Когда клетка сталкивается со вторым антигеном, внутриклеточный сигнальный домен активируется, и запускается активность убивающая клетку. Таким образом, клетка, экспрессирующая CAR, полностью активируется только в присутствии обоих антигенов.
РНК трансфекция
В настоящем описании раскрыты способы получения транскрибируемой in vitro РНК CAR. Настоящее изобретение также включает (среди прочего) РНК конструкцию, которая может быть непосредственно трансфицирована в клетку. Способ получения мРНК для использования в трансфекции включает in vitro транскрипцию (IVT) матрицы с помощью специально разработанных праймеров с последующим добавлением polyA для получения конструкции, содержащей 3'- и 5'-нетранслируемые последовательности (ʺUTRʺ), 5'-кэп и/или внутренний сайт входа рибосомы (IRES), нуклеиновую кислоту, которая должна быть экспрессирована и polyA хвост, обычно имеющий длину 50-2000 оснований (SEQ ID NO: 118). Полученная таким образом РНК может быть эффективно трансфицирована в клетки разных видов. В одном из аспектов матрица включает последовательности для CAR.
В одном из аспекте CAR кодируется мессенджер РНК (мРНК). В одном из аспектов мРНК, кодирующая CAR, вводится в иммунную эффекторную клетку, например Т-клетку или NK-клетку, для получения клетки, экспрессирующей CAR, например CART-клетки или CAR NK-клетки. В одном из вариантов осуществления транскрибированная in vitro РНК CAR может быть введена в клетку в виде транзиентной трансфекции. РНК продуцируется in vitro транскрипцией с использованием матрицы-сгенерированной методом полимеразной цепной реакции (ПЦР). Представляющая интерес ДНК из любого источника может быть непосредственно преобразована методом ПЦР в матрицу для синтеза мРНК in vitro с использованием подходящих праймеров и РНК-полимеразы. Источником ДНК может быть, например, геномная ДНК, плазмидная ДНК, фаговая ДНК, кДНК, синтетическая ДНК-последовательность или любой другой подходящий источник ДНК. Предпочтительной матрицей для in vitro транскрипции является CAR по настоящему изобретению. Например, матрица для РНК CAR содержит внеклеточный участок, содержащий одноцепочечный вариабельный домен противоопухолевого антитела; шарнирную область, трансмембранный домен (например, трансмембранный домен CD8a); и цитоплазматическую область, которая включает внутриклеточный сигнальный домен, например, содержащий сигнальный домен CD3-дзета и сигнальный домен 4-1BB.
В одном из вариантов осуществления ДНК, используемая в ПЦР, содержит открытую рамку считывания. ДНК может быть получена из встречающейся в природе ДНК последовательности из генома организма. В одном из вариантов осуществления нуклеиновая кислота может включать некоторые или все 5'- и/или 3'-нетранслируемые области (UTR). Нуклеиновая кислота может включать экзоны и интроны. В одном из вариантов осуществления ДНК, используемая в ПЦР, представляет собой последовательность нуклеиновой кислоты человека. В другом варианте осуществления ДНК, используемая в ПЦР, представляет собой последовательность нуклеиновой кислоты человека, включающую 5'- и 3'-UTR. Альтернативно, ДНК может быть искусственной ДНК последовательностью, которая обычно не экспрессируется естественным образом в организме. Иллюстративная искусственная последовательность ДНК представляет собой последовательность, которая содержит части генов, лигированные вместе, образуя открытую рамку считывания, которая кодирует слитый белок. Части ДНК, которые лигированы вместе, могут быть из одного организма или из более чем одного организма.
ПЦР используется для создания матрицы для in vitro транскрипции мРНК, которая используется для трансфекции. Способы осуществления ПЦР хорошо известны в данной области. Праймеры для использования в ПЦР разрабатывают для областей, которые по существу дополняют области ДНК, которые будут использоваться в качестве матрицы в ПЦР. "По существу комплементарный", как используется в настоящем описании, относится к последовательностям нуклеотидов, где большинство или все основания в последовательности праймера являются комплементарными, или одно или более оснований являются взаимодополняющими или несоответствующими друг другу. По существу комплементарные последовательности могут быть подвергнуты отжигу или гибридизации с целевой мишенью ДНК в условиях отжига, используемых в ПЦР. Праймеры могут быть сконструированы таким образом, чтобы они были по существу дополняющими по отношению к любой части ДНК матрицы. Например, праймеры могут быть сконструированы для амплификации части нуклеиновой кислоты, которая обычно транскрибируется в клетках (открытая рамка считывания), включая 5'- и 3'-UTR. Праймеры также могут быть сконструированы для амплификации части нуклеиновой кислоты, которая кодирует конкретную представляющую интерес область. В одном из вариантов осуществления праймеры предназначены для амплификации кодирующей области кДНК человека, включая все или часть 5'- и 3'-UTR. Праймеры, полезные для ПЦР, могут быть получены синтетическими способами, хорошо известными в данной области. "Прямые праймеры" представляют собой праймеры, которые содержат область нуклеотидов, по существу комплементарные нуклеотидам на ДНК матрице, находящимся выше предназначенной для амплификации ДНК последовательности. "Выше", как используется в настоящем описании, относится к положению 5' в предназначенной для амплификации ДНК последовательности, относительно кодирующей цепи. "Обратные праймеры" представляют собой праймеры, которые содержат область нуклеотидов, по существу комплементарные двухцепочечной ДНК матрице, и которые находятся ниже предназначенной для амплификации ДНК последовательности. "Ниже", как используется в настоящем описании, относится к положению 3' в предназначенной для амплификации ДНК последовательности, относительно кодирующей цепи.
В раскрытых в настоящем описании способах можно использовать любую ДНК-полимеразу, пригодную для ПЦР. Реагенты и полимеразу можно приобрести на рынке.
Также могут быть использованы химические структуры, способные повышать стабильность и/или эффективность трансляции. РНК в некоторых вариантах осуществления имеет 5'- и 3'-UTR. В одном из вариантов осуществления длина 5'UTR составляет от одного до 3000 нуклеотидов. Длина 5'- и 3'-UTR последовательностей, которые следует добавлять в кодирующую область, могут быть изменены различными способами, включая, без ограничения, разработку ПЦР праймеров, которые позволяют выполнить отжиг в разных областях UTR. Используя этот подход, специалист в данной области техники может модифицировать длину 5'- и 3'-UTR, необходимую для достижения оптимальной эффективности трансляции после трансфекции транскрибируемой РНК.
5'- и 3'-UTR могут быть природными, эндогенными 5'- и 3'-UTR для представляющей интерес нуклеиновой кислоты. Альтернативно, последовательности UTR, которые не являются эндогенными к представляющей интерес нуклеиновой кислоте, могут быть добавлены путем включения последовательностей UTR в прямой и обратный праймеры или с использованием любых других модификаций матрицы. Использование последовательностей UTR, которые не являются эндогенными по отношению к представляющей интерес нуклеиновой кислоте, может быть полезным для модификации стабильности и/или эффективности трансляции РНК. Например, известно, что AU-богатые элементы в 3'-UTR-последовательностях могут снижать стабильность мРНК. Поэтому 3'UTR могут быть выбраны или предназначены для повышения стабильности транскрибируемой РНК на основе свойств UTR, которые хорошо известны в данной области.
В одном из вариантов осуществления 5'UTR может содержать последовательность Kozak эндогенной нуклеиновой кислоты. Альтернативно, если 5'UTR, которая не является эндогенной к представляющей интерес нуклеиновой кислоте, добавляется методом ПЦР, как описано выше, то консенсусная последовательность Kozak может быть модифицирована путем добавления 5'-UTR-последовательности. Последовательности Kozak могут повышать эффективность трансляции некоторых РНК транскриптов, но, оказалось, что при этом не требуется, чтобы все РНК обеспечивали эффективную трансляцию. Требование для последовательностей Kozak для многих мРНК известно в данной области техники. В других вариантах осуществления 5'UTR может представлять собой 5'UTR РНК-вируса, у которого РНК-геном является стабильным в клетках. В других вариантах осуществления в 3'- или 5'-UTR могут быть использованы различные нуклеотидные аналоги, препятствующие деградации мРНК под действием экзонуклеазы.
Чтобы обеспечить синтез РНК из ДНК-матрицы без необходимости клонирования генов, промотор транскрипции должен быть присоединен к ДНК матрице выше подлежащей транскрибированию последовательности. Когда последовательность, которая действует как промотор для РНК-полимеразы, добавляется к 5'-концу прямого праймера, промотор РНК-полимеразы становится включенным в продукт ПЦР выше открытой рамкой считывания, подлежащей транскрибированию. В одном из вариантов осуществления промотор представляет собой промотор полимеразы Т7, раскрытый в настоящем описании. Другие полезные промоторы включают, без ограничения, промоторы РНК-полимеразы Т3 и SP6. Консенсусные нуклеотидные последовательности для промоторов T7, T3 и SP6 известны в данной области.
В одном из вариантов осуществления мРНК имеет как кэп на 5'-конце, так и 3'-поли(А) хвост, которые определяют связывание рибосомы, инициирование трансляции и стабильность мРНК в клетке. На кольцевой ДНК-матрице, например плазмидной ДНК, РНК-полимераза продуцирует длинный конкатамерный продукт, который не подходит для экспрессии в эукариотических клетках. Транскрипция плазмидной ДНК, линеаризованной в конце 3'UTR, приводит к образованию мРНК нормального размера, которая не эффективна при трансфекции эукариотов, даже если она полиаденилирована после транскрипции.
На линейной матрице ДНК фаговая Т7-РНК-полимераза может удлинить 3'-конец транскрипта за последним основанием матрицы (Schenborn and Mierendorf, Nuc Acids Res., 13:6223-36 (1985); Nacheva and Berzal-Herranz, Eur. J. Biochem., 270:1485-65 (2003).
Традиционным методом интеграции полиА/Т-удлинений в ДНК матрице является молекулярное клонирование. Однако последовательность полиА/Т, интегрированная в плазмидную ДНК, может привести к нестабильности плазмиды, поэтому плазмидные ДНК-матрицы, полученные из бактериальных клеток, часто сильно загрязнены делециями и другими аберрациями. Это делает процедуры клонирования не только трудоемкими и времязатратными, но зачастую ненадежными. Поэтому существует потребность в способе, который позволяет создавать ДНК матрицы с polyA/T-3' удлинениями без клонирования.
Сегмент polyA/T транскрипционной ДНК матрицы может быть получен во время ПЦР с помощью обратного праймера, содержащего хвост polyT, такой как 100T-хвост (SEQ ID NO: 29) (размер может составлять 50-5000 T (SEQ ID NO: 30)) или после ПЦР любым другим способом, включая, без ограничения, лигирование ДНК или рекомбинацию in vitro. Поли(А) хвосты также обеспечивают стабильность РНК и уменьшают их деградацию. Как правило, длина поли(А) хвоста положительно коррелирует со стабильностью транскрибируемой РНК. В одном из вариантов осуществления поли(А) хвост находится между 100 и 5000 аденозинами (SEQ ID NO: 57).
Поли(А) хвосты РНК могут быть дополнительно удлинены после in vitro транскрипции с помощью поли(А) полимеразы, такой как полиА-полимераза Е. coli (E-PAP). В одном из вариантов осуществления увеличение длины поли(А) хвоста от 100 нуклеотидов до 300-400 нуклеотидов (SEQ ID NO: 104) приводит к двукратному увеличению эффективности трансляции РНК. Кроме того, прикрепление различных химических групп к 3'-концу может повысить стабильность мРНК. Такое прикрепление может содержать модифицированные/искусственные нуклеотиды, аптамеры и другие соединения. Например, в поли(А) хвост могут быть включены аналоги АТФ с помощью поли(А) полимеразы. Аналоги АТФ могут дополнительно повысить стабильность РНК.
5'-кэп также обеспечивает стабильность молекул РНК. В одном из вариантов осуществления РНК, полученные раскрытым в настоящем описании способами, включают 5'-кэп. 5'-кэпирование можно осуществить методами, известными в данной области техники и раскрытыми в настоящем описании (Cougot, et al., Trends in Biochem. Sci., 29:436-444 (2001); Stepinski, et al., RNA, 7:1468-95 (2001); Elango, et al., Biochim. Biophys. Res. Commun., 330:958-966 (2005)).
РНК, получаемые раскрытыми в настоящем описании способами, также могут содержать последовательность внутреннего сайта входа рибосомы (IRES). Последовательность IRES может представлять собой любую вирусную, хромосомную или искусственно разработанную последовательность, которая инициирует кэп-зависимое связывание рибосомы с мРНК и облегчает инициацию трансляции. Могут быть включены любые растворенные вещества, подходящие для электропорации клеток, которые могут содержать факторы, способствующие клеточной проницаемости и жизнеспособности, такие как сахара, пептиды, липиды, белки, антиоксиданты и поверхностно-активные вещества.
РНК может быть введена в клетки-мишени любым из нескольких различных способов, например коммерчески доступными способами, которые включают, без ограничения, электропорацию (Amaxa Nucleofector-II (Amaxa Biosystems, Cologne, Germany), (ECM 830 (BTX) (Harvard Instruments, Boston, Mass.) или Gene Pulser II (BioRad, Denver, Colo.), Multiporator (Eppendort, Hamburg Germany)), трансфекцию, опосредованную катионными липосомами, с использованием липофекции, полимерную инкапсуляцию, опосредованную пептидом трансфекцию или биолистические системы доставки частиц, такие как "генные пушки" (см., например, Nishikawa, et al. Hum Gene Ther., 12 (8): 861-70 (2001).
Невирусные способы доставки
В некоторых аспектах для доставки нуклеиновой кислоты, кодирующей раскрытый в настоящем описании CAR в клетку, ткань или субъекту могут быть использованы методы, в которых не используются вирусы.
В некоторых вариантах осуществления невирусный метод включает использование транспозона (также называемого транспонируемым элементом). В некоторых вариантах осуществления транспозон представляет собой фрагмент ДНК, который можно вставить в любое место в геноме, например фрагмент ДНК, способный к самовоспроизводству и внедрению своей копии в геном, или фрагмент ДНК, который может быть получен сплайсингом из более длинной нуклеиновой кислоты и вставлен в другое место в геноме. Например, транспозон содержит ДНК-последовательность, состоящую из инвертированных повторов, фланкирующих генов для транспонирования.
Иллюстративные способы доставки нуклеиновой кислоты с помощью транспозона включают транспозонную систему "Спящая Красавица" (SBTS) и транспозононную систему piggyBac (PB). См., например, Aronovich et al. Hum. Mol. Genet. 20.R1(2011):R14-20; Singh et al. Cancer Res. 15(2008):2961-2971; Huang et al. Mol. Ther. 16(2008):580-589; Grabundzija et al. Mol. Ther. 18(2010):1200-1209; Kebriaei et al. Blood. 122.21(2013):166; Williams. Molecular Therapy 16.9(2008):1515-16; Bell et al. Nat. Protoc. 2.12(2007):3153-65; и Ding et al. Cell. 122.3(2005):473-83, каждый из которых включен в настоящее описание в виде ссылки.
SBTS включает два компонента: 1) транспозон, содержащий трансген, и 2) источник фермента транспозазы. Транспозаза может транспонировать транспозон из несущей плазмиды (или другой донорной ДНК) в ДНК-мишень, такую как хромосома/геном клетки-хозяина. Например, транспозаза связывается с несущей плазмидой/донорной ДНК, вырезает транспозон (включая трансген(трансгены)) из плазмиды и вставляет его в геном клетки-хозяина. См., например, Aronovich et al. Иллюстративные транспозоны включают транспозон на основе pT2. См., например, Grabundzija et al. Nucleic Acids Res. 41.3(2013):1829-47; и Singh et al. Cancer Res. 68.8(2008): 2961-2971, каждый из которых включен в настоящее описание в виде ссылки. Иллюстративные транспозазы включают транспозазу типа mariner/Tc1, например транспозазу SB10 или транспозазу SB11 (гиперактивная транспозаза, которая может быть экспрессирована, например, из промотора цитомегаловируса). См., например, Aronovich et al.; Kebriaei et al.; и Grabundzija et al., каждый из которых включен в настоящее описание в виде ссылки.
Использование SBTS позволяет эффективно интегрировать и экспрессировать трансген, например нуклеиновую кислоту, кодирующую раскрытый в настоящем описании CAR. В настоящем описании приведены способы получения клетки, например Т-клетки или NK-клетки, которые стабильно экспрессируют раскрытый в настоящем описании CAR, например, с помощью транспозонной системы, такой как SBTS.
В соответствии с раскрытыми в настоящем описании способами, в некоторых вариантах осуществления в клетку (например, в Т- или NK-клетку) доставляют одну или более нуклеиновых кислот, например плазмид, содержащих компоненты SBTS. Например, нуклеиновую кислоту(кислоты) доставляют стандартными способами доставки нуклеиновой кислоты (например, с помощью плазмидной ДНК), например, раскрытыми в настоящем описании способами, например, электропорацией, трансфекцией или липофекцией. В некоторых вариантах осуществления нуклеиновая кислота содержит транспозон, содержащий трансген, например нуклеиновую кислоту, кодирующую раскрытый в настоящем описании CAR. В некоторых вариантах осуществления нуклеиновая кислота содержит транспозон, содержащий трансген (например, нуклеиновую кислоту, кодирующую раскрытый в настоящем описании CAR), а также последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующую фермент транспозазу. В других вариантах осуществления предлагается система с двумя нуклеиновыми кислотами, например, с системой двух плазмид, например, где первая плазмида содержит транспозон, содержащий трансген, а вторая плазмида содержит последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующую фермент транспозазу. Например, первая и вторая нуклеиновые кислоты вместе доставляются в клетку-хозяина.
В некоторых вариантах осуществления создают клетки, например Т- или NK-клетки, которые экспрессируют раскрытый в настоящем описании CAR, путем вставки гена с помощью SBTS в комбинации с генетическим редактированием с помощью нуклеазы (например, нуклеаз с цинковыми пальцами (ZFN), эффекторных нуклеаз, подобных активаторам транскрипции (TALEN), системы CRISPR/Cas или хоминг-эндонуклеаз, полученных реинжинирингом мегануклеаз, созданных методами генной инженерии).
В некоторых вариантах осуществления использование невирусного метода доставки позволяет перепрограммировать клетки, например, Т- или NK-клетки, и осуществлять прямую инфузию клеток субъекту. Преимущества невирусных векторов включают, без ограничения, легкость и относительно низкую стоимость их производства в достаточных количествах, необходимых для удовлетворения популяции пациентов, стабильность во время хранения и отсутствие иммуногенности.
Конструкции нуклеиновых кислот, кодирующие CAR, например, CD19 CAR, CD20 CAR или CD22 CAR
Настоящее изобретение также относится к молекулам нуклеиновой кислоты, кодирующим одну или более раскрытых в настоящем описании конструкций CAR, например CD19 CAR, CD20 CAR или CD22 CAR. В одном из аспектов молекула нуклеиновой кислоты представлена в виде транскрипта мессенджер РНК. В одном из аспектов молекула нуклеиновой кислоты представлена в виде ДНК-конструкции.
Соответственно, в одном из аспектов изобретение относится к изолированной молекуле нуклеиновой кислоты, кодирующей химерный антигенный рецептор (CAR), где CAR содержит связывающий домен (например, который связывается с CD19, CD20 или CD22), трансмембранный домен и внутриклеточный сигнальный домен, содержащий, например, костимулирующий сигнальный домен и/или первичный сигнальный домен, например дзета-цепь.
В одном из варианте осуществления связывающий домен представляет собой раскрытый в настоящем описании анти-CD19-связывающий домен, например, анти-CD19-связывающий домен, который содержит последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5, SEQ ID NO: 6, SEQ ID NO: 7, SEQ ID NO: 8, SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 12 и SEQ ID NO: 59, или последовательность, имеющую 95-99% идентичности с ними.
В одном из вариантов осуществления нуклеиновая кислота содержит нуклеиновую кислоту, кодирующую CD22, приведенную в таблице 6A, или последовательность, имеющую 95-99% идентичности с ней. В одном из вариантов осуществления нуклеиновая кислота представляет собой нуклеиновую кислоту, кодирующую аминокислотную последовательность, указанную в любой из таблиц 6А-10В, или последовательность, имеющую 95-99% идентичности с ней.
В одном из вариантов осуществления нуклеиновая кислота содержит нуклеиновую кислоту, кодирующую CD20, приведенную в таблице 11A, или последовательность, имеющую 95-99% идентичности с ней. В одном из вариантов осуществления нуклеиновая кислота представляет собой нуклеиновую кислоту, кодирующую аминокислотную последовательность, указанную в любой из таблиц 11А-15В, или последовательность, имеющую 95-99% идентичности с ней.
В одном из вариантов осуществления молекула CAR содержит трансмембранный домен белка, выбранный из группы, состоящей из альфа-, бета- или дзета-цепи Т-клеточного рецептора, CD28, CD3-эпсилон, CD45, CD4, CD5, CD8, CD9, CD16, CD22, CD33, CD37, CD64, CD80, CD86, CD134, CD137 и CD154. В одном из вариантов осуществления трансмембранный домен содержит последовательность SEQ ID NO: 15 или последовательность, имеющую 95-99% идентичности с ней. В вариантах осуществления анти-CD19 связывающий домен соединен с трансмембранным доменом шарнирной областью, например раскрытой в настоящем описании шарнирной областью. В одном из вариантов осуществления шарнирная область содержит SEQ ID NO: 14 или SEQ ID NO: 45 или SEQ ID NO: 47 или SEQ ID NO: 49 или последовательность, имеющую 95-99% идентичности с ней. В одном из вариантов осуществления изолированная молекула нуклеиновой кислоты дополнительно содержит последовательность, кодирующую костимулирующий домен. В одном из вариантов осуществления костимулирующий домен содержит функциональный сигнальный домен белка, выбранный из группы, состоящей из OX40, CD27, CD28, CDS, ICAM-1, LFA-1 (CD11a/CD18), ICOS (CD278) и 4-1BB (CD137). В одном из вариантов осуществления костимулирующий домен содержит функциональный сигнальный домен белка, выбранного из группы, состоящей из молекулы МНС класса I, белков рецептора TNF, иммуноглобулин-подобных белков, рецепторов цитокинов, интегринов, сигнальных молекул активации лимфоцитов (белки SLAM), активирующих рецепторов NK-клеток, BTLA, лиганда Toll-подобного рецептора, OX40, CD1, CD4, CD27, CD28, CD30, CD40, CDS, ICAM-8, LFA-0 (CD11a/CD18), 1-0BB (CD137), B5-H1, CDS, ICAM-0, ICOS (CD278), GITR, BAFFR, LIGHT, HVEM (LIGHTR), KIRDS1, SLAMF6, NKp80 (KLRF0), NKp44, NKp30, NKp46, CD19, CD2, CD6альфа, CD6бета, IL1R бета, IL1R гамма, IL6R альфа, ITGA3, VLA0, CD49a, ITGA3, IA3, CD49D, ITGA3, VLA-5, CD49f, ITGAD, CD11d, ITGAE, CD103, ITGAL, CD11a, LFA-0, ITGAM, CD11b, ITGAX, CD11c, ITGB9, CD29, ITGB2, CD18, LFA-1, ITGB7, NKG2D, NKG2C, TNFR2, TRANCE/RANKL, DNAM1 (CD226), SLAMF3 (CD244, 2B4), CD84, CD96 (Tactile), CEACAM1, CRTAM, Ly7 (CD229), CD160 (BY55), PSGL0, CD100 (SEMA4D), CD69, SLAMF6 (NTB-A, Ly108), SLAM (SLAMF1, CD150, IPO-3), BLAME (SLAMF7), SELPLG (CD162), LTBR, LAT, GADS, SLP-76, PAG/Cbp, CD19a и лиганда, который специфически связывается с CD83. В одном из вариантов осуществления костимулирующий домен содержит последовательность SEQ ID NO: 16 или последовательность, имеющую 95-99% идентичности с ней. В одном из вариантов осуществления внутриклеточный сигнальный домен содержит функциональный сигнальный домен 4-1BB и/или функциональный сигнальный домен CD3-дзета. В одном из вариантов осуществления внутриклеточный сигнальный домен содержит последовательность SEQ ID NO: 16 или SEQ ID NO: 51 или последовательность, имеющую 95-99% идентичности с ней, и последовательность SEQ ID NO: 17 или SEQ ID NO: 43, или последовательность, имеющую 95-99% идентичности с ней, где последовательности, содержащие внутриклеточный сигнальный домен, экспрессируются в одной рамке считывания и виде одной полипептидной цепи.
В другом аспекте изобретение относится к изолированной молекуле нуклеиновой кислоты, кодирующей конструкцию CAR, содержащую лидерную последовательность с SEQ ID NO: 13, scFv-домен, имеющий последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5, SEQ ID NO: 6, SEQ ID NO: 7, SEQ ID NO: 8, SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 12 и SEQ ID NO: 59 (или последовательность, имеющую 95-99% идентичности с ними), шарнирную область SEQ ID NO: 14 или SEQ ID NO: 45 или SEQ ID NO: 47 или SEQ ID NO: 49 (или последовательность, имеющую 95-99% идентичности с ними), трансмембранный домен, имеющий последовательность SEQ ID NO: 15 (или последовательность, имеющую 95-99% идентичности с ней), 4-1BB костимулирующий домен, имеющий последовательность SEQ ID NO: 16 или CD-костимулирующий домен, имеющий последовательность SEQ ID NO: 51 (или последовательность, имеющую 95-99% идентичности с ней) и стимулирующий домен CD3-дзета, имеющий последовательность SEQ ID NO: ID NO: 17 или SEQ ID NO: 43 (или последовательность, имеющую 95-99% идентичности с ними).
В другом аспекте изобретение относится к изолированной полипептидной молекуле, кодируемой молекулой нуклеиновой кислоты. В одном из вариантов осуществления изолированная полипептидная молекула содержит последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 31, SEQ ID NO: 32, SEQ ID NO: 33, SEQ ID NO: 34, SEQ ID NO: 35, SEQ ID NO: 36, SEQ ID NO: 37, SEQ ID NO: 38, SEQ ID NO: 39, SEQ ID NO: 40, SEQ ID NO: 41, SEQ ID NO: 42, SEQ ID NO: 59, или последовательность, имеющую 95-99% идентичности с ними.
В другом аспекте изобретение относится к молекуле нуклеиновой кислоты, кодирующей молекулу химерного антигенного рецептора (CAR), которая содержит анти-CD19-связывающий домен, трансмембранный домен и внутриклеточный сигнальный домен, содержащий стимулирующий домен, и где указанный анти-CD19 связывающий домен содержит последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5, SEQ ID NO: 6, SEQ ID NO: 7, SEQ ID NO: 8, SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 12 и SEQ ID NO: 59, или последовательность, имеющую 95-99% идентичности с ними.
В одном из вариантов осуществления кодируемая молекула CAR (например, CD19 CAR, CD20 CAR или CD22 CAR) дополнительно содержит последовательность, кодирующую костимулирующий домен. В одном из вариантов осуществления костимулирующий домен представляет собой функциональный сигнальный домен белка, выбранный из группы, состоящей из OX40, CD2, CD27, CD28, CDS, ICAM-1, LFA-1 (CD11a/CD18), ICOS (CD278) и 4-1BB (CD137). В одном из вариантов осуществления костимулирующий домен содержит последовательность SEQ ID NO: 16. В одном из вариантов молекула CAR содержит трансмембранный домен белка, выбранный из группы, состоящей из альфа-, бета- или дзета-цепи Т-клеточного рецептора, CD28, CD3-эпсилон, CD45, CD4, CD5, CD8, CD9, CD16, CD22, CD33, CD37, CD64, CD80, CD86, CD134, CD137 и CD154. В одном из вариантов осуществления трансмембранный домен содержит последовательность SEQ ID NO: 15. В одном из вариантов осуществления внутриклеточный сигнальный домен содержит функциональный сигнальный домен 4-1BB и функциональный сигнальный домен дзета. В одном из вариантов осуществления внутриклеточный сигнальный домен содержит последовательность SEQ ID NO: 16 и последовательность SEQ ID NO: 17, где последовательности, содержащие внутриклеточный сигнальный домен, экспрессируются в одной рамке считывания в виде одной полипептидной цепи. В одном из вариантов осуществления анти-CD19-связывающий домен соединен с трансмембранным доменом шарнирной областью. В одном из вариантов осуществления шарнирная область содержит SEQ ID NO: 14. В одном из вариантов осуществления шарнирная область содержит SEQ ID NO: 45 или SEQ ID NO: 47 или SEQ ID NO: 49.
В другом аспекте изобретение относится к кодируемой молекуле CAR, содержащей лидерную последовательность с SEQ ID NO: 13, scFv-домен, имеющий последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5, SEQ ID NO: 6, SEQ ID NO: 7, SEQ ID NO: 8, SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 12 и SEQ ID NO: 59, или последовательность, имеющую 95-99% идентичности с ними, шарнирную область SEQ ID NO: 14 или SEQ ID NO: 45 или SEQ ID NO: 47 или SEQ ID NO: 49, трансмембранный домен, имеющий последовательность SEQ ID NO: 15, костимулирующий домен 4-1BB, имеющий последовательность SEQ ID NO: 16 или костимулирующий домен CD27, имеющий последовательность SEQ ID NO: 51, и CD3 дзета стимулирующий домен, имеющий последовательность SEQ ID NO: 17 или SEQ ID NO: 43. В одном из вариантов осуществления кодируемая молекула CAR содержит последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 31, SEQ ID NO: 32, SEQ ID NO: 33, SEQ ID NO: 34, SEQ ID NO: 35, SEQ ID NO: 36, SEQ ID NO: 37, SEQ ID NO: 38, SEQ ID NO: 39, SEQ ID NO: 40, SEQ ID NO: 41, SEQ ID NO: 42 и SEQ ID NO: 59, или последовательность, имеющую 95-99% идентичности с ними.
Последовательности нуклеиновой кислоты, кодирующие желаемые молекулы, могут быть получены с использованием рекомбинантных методов, известных в данной области, таких как, например, скрининг библиотек в отношении клеток, экспрессирующих конкретный ген; получение гена из вектора, который, как известно, включает его; или выделение непосредственно из клеток и тканей, содержащих этот ген, используя стандартные методы. Альтернативно, представляющий интерес ген может быть синтезирован, а не клонирован.
Настоящее изобретение также предоставляет векторы, в которые вставлена ДНК по настоящему изобретению. Векторы, полученные из ретровирусов, таких как лентивирус, являются подходящими инструментами для достижения длительной трансфекции генов, поскольку они обеспечивают длительную стабильную интеграцию трансгена и его размножение в дочерних клетках. Лентивирусные векторы обладают дополнительным преимуществом по сравнению с векторами, полученными из онкоретровирусов, таких как вирусы лейкемии мыши, заключающимся в том, что они могут трансдуцировать непролиферирующие клетки, такие как гепатоциты. Другим дополнительным преимуществом является их низкая иммуногенность. Ретровирусным вектором может быть, например, гаммаретровирусный вектор. Гаммаретровирусный вектор может включать, например, промотор, упаковочный сигнал (ψ), сайт связывания праймера (PBS), один или более (например, два) длинных концевых повтора (LTR) и представляющий интерес трансген, например, ген, кодирующий CAR. У гаммаретровирусного вектора могут отсутствовать вирусные структурные гены, такие как gag, pol и env. Иллюстративные гаммаретровирусные векторы включают вирус лейкемии (MLV), вирус некроза селезенки (SFFV) и вирус миелопролиферативной саркомы (MPSV) и полученные из него векторы. Другие гаммаретровирусные векторы описаны, например, в Tobias Maetzig et al., ʺGammaretroviral Vectors: Biology, Technology and Applicationʺ Viruses. 2011 Jun; 3(6): 677-713.
В другом варианте осуществления вектор, содержащий нуклеиновую кислоту, кодирующую желаемый CAR по изобретению, представляет собой аденовирусный вектор (А5/35). В другом варианте осуществления экспрессия нуклеиновых кислот, кодирующих CAR, может осуществляться с помощью транспозонов, таких как "Спящая Красавица", нуклеаз crispr, CAS9 и нуклеаз с цинковыми пальцами. См. ниже June et al. 2009Nature Reviews Immunology 9.10: 704-716, включенный в настоящее описание в виде ссылки.
Вектор также может включать, например, сигнальную последовательность для облегчения секреции, сигнал полиаденилирования и терминатор транскрипции (например, из гена гормона роста крупного рогатого скота (Bovine Growth Hornone, (BGH))), элемент, позволяющий эписомальную репликацию и репликацию в прокариотах (например, из SV40 и ColE1 или других, известных в данной области техники) и/или элементы, позволяющие селекцию (например, ген устойчивости к ампициллину и/или маркер зеоцина).
Вкратце, экспрессия природных или синтетических нуклеиновых кислот, кодирующих CAR, обычно происходит путем функционального связывания нуклеиновой кислоты, кодирующей полипептид CAR или его части, с промотором и включения конструкции в вектор экспрессии. Векторы могут быть пригодными для репликации и интеграции в эукариотах. Типичные векторы клонирования содержат терминаторы транскрипции и трансляции, последовательности инициации и промоторы, полезные для регуляции экспрессии нужной последовательности нуклеиновой кислоты.
В некоторых аспектах экспрессирующие конструкции по настоящему изобретению также могут использоваться для иммунизации нуклеиновой кислоты и в генной терапии с использованием стандартных протоколов доставки генов. Способы доставки генов известны в данной области. См., например, патенты США 5399346, 5 580 859, 5589466, полностью включенные в настоящее описание в виде ссылки. В другом варианте осуществления изобретение относится к вектору для генной терапии.
Нуклеиновую кислоту можно клонировать в несколько типов векторов. Например, нуклеиновую кислоту можно клонировать в вектор, включающий, без ограничения, плазмиду, фагемид, производное фага, вирус животного и космиду. Векторы, представляющие особый интерес, включают векторы экспрессии, векторы репликации, векторы генерации зондов и векторы секвенирования.
Кроме того, вектор экспрессии может быть предоставлен в клетке в виде вирусного вектора. Технология вирусных векторов хорошо известна в данной области и описана, например, в Sambrook et al., 2012, MOLECULAR CLONING: A LABORATORY MANUAL, volumes 1-4, Cold Spring Harbor Press, NY), а также в других руководствах по вирусологии и молекулярной биологии. Вирусы, которые полезны в качестве векторов, включают, без ограничения, ретровирусы, аденовирусы, аденоассоциированные вирусы, вирусы герпеса и лентивирусы. В общем случае, подходящий вектор содержит начало репликации, функциональной по меньшей мере в одном организме, промоторную последовательность, удобные сайты для рестрикции эндонуклеазой и один или более селектируемых маркеров (см., например, WO 01/96584, WO 01/29058 и патент США 6,326,193).
Для переноса генов в клетки млекопитающих разработан ряд вирусных систем. Например, ретровирусы являются удобной платформой для систем доставки генов. Выбранный ген может быть вставлен в вектор и упакован в ретровирусных частицах с помощью методов, известных в данной области. Рекомбинантный вирус затем может быть изолирован и доставлен в клетки субъекта либо in vivo, либо ex vivo. Ряд ретровирусных систем известен в данной области техники. В некоторых вариантах осуществления используются аденовирусные векторы. Ряд аденовирусных векторов известен в данной области. В одном из вариантов осуществления используются лентивирусные векторы.
Дополнительные промоторные элементы, например энхансеры, регулируют частоту инициации транскрипции. Как правило, они расположены в области 30-110 п.о. выше участка начала транскрипции, хотя было показано, что ряд промоторов содержит функциональные элементы ниже участка начала транскрипции. Расстояние между промоторными элементами часто является не жестко заданным, так что функция промотора сохраняется в случае инвертирования или перемещения элементов относительно друг друга. В промоторе тимидинкиназы (tk) расстояние между промоторными элементами может быть увеличено до 50 п.о. для предотвращения снижения активности. Оказалось, что в зависимости от промотора, для активации транскрипции отдельные элементы могут функционировать либо совместно, либо независимо. Иллюстративные промоторы включают IE CMV ген, промоторы EF-1α, убиквитина C или фосфоглицерокиназы (PGK). В одном из вариантов осуществления промотор представляет собой PGK промотор, например укороченный PGK-промотор, как раскрыто в настоящем описании.
Примером промотора, который способен экспрессировать CAR-трансген в Т-клетке млекопитающих, является промотор EF1a. Наивный EF1a-промотор стимулирует экспрессию альфа-субъединицы комплекса фактора удлинения-1, который отвечает за ферментативную доставку аминоацил-тРНК в рибосому. EF1a-промотор широко используется в экспрессионных плазмидах млекопитающих и, как было показано, эффективен для обеспечения экспрессии CAR из трансгенов, клонированных в лентивирусный вектор. См., например, Milone et al., Mol. Ther. 17(8): 1453-1464 (2009). В одном из аспектов промотор EF1a содержит последовательность, представленную как SEQ ID NO: 100.
Другим примером промотора является промотор гена немедленного раннего ответа цитомегаловируса (ЦМВ). Эта промоторная последовательность представляет собой последовательность сильного конститутивного промотора, способного стимулировать высокие уровни экспрессии любой полинуклеотидной последовательности, оперативно с ней связанной. Однако также могут быть использованы другие конститутивные промоторные последовательности, включая, без ограничения, ранний промотор вируса 40 обезьян (SV40), вирус опухоли молочной железы мыши (MMTV), промотор длинного концевого повтора (LTR) вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), MoMuLV промотор, промотор вируса птичьего лейкоза, промотор гена немедленного раннего ответа вируса Эпштейна-Барра, промотор вируса саркомы Rous, а также промоторы человеческих генов, такие как, без ограничения, промотор актина, промотор миозина, фактор удлинения-1, α-промотор, промотор гемоглобина и промотор креатинкиназы. Кроме того, изобретение не ограничено использованием конститутивных промоторов. Индуцируемые промоторы также входят в объем изобретения. Использование индуцируемого промотора обеспечивает молекулярный переключатель, способный запускать экспрессию полинуклеотидной последовательности, с которой он оперативно связан, когда такая экспрессия нужна, или отключать экспрессию, когда экспрессия нежелательна. Примеры индуцируемых промоторов включают, без ограничения, промотор металлотионина, промотор глюкокортикоидов, промотор прогестерона и промотор тетрациклина.
Другим примером промотора является промотор фосфоглицераткиназы (PGK). В вариантах осуществления может быть предпочтительным укороченный PGK-промотор (например, промотор PGK с одной или более делециями, например, делециями 1, 2, 5, 10, 100, 200, 300 или 400 нуклеотидов по сравнению с последовательностью промотора PGK дикого типа). Ниже приведены нуклеотидные последовательности иллюстративных PGK промоторов.
WT промотор PGK:
ACCCCTCTCTCCAGCCACTAAGCCAGTTGCTCCCTCGGCTGACGGCTGCACGCGAGGCCTCCGAACGTCTTACGCCTTGTGGCGCGCCCGTCCTTGTCCCGGGTGTGATGGCGGGGTGTGGGGCGGAGGGCGTGGCGGGGAAGGGCCGGCGACGAGAGCCGCGCGGGACGACTCGTCGGCGATAACCGGTGTCGGGTAGCGCCAGCCGCGCGACGGTAACGAGGGACCGCGACAGGCAGACGCTCCCATGATCACTCTGCACGCCGAAGGCAAATAGTGCAGGCCGTGCGGCGCTTGGCGTTCCTTGGAAGGGCTGAATCCCCGCCTCGTCCTTCGCAGCGGCCCCCCGGGTGTTCCCATCGCCGCTTCTAGGCCCACTGCGACGCTTGCCTGCACTTCTTACACGCTCTGGGTCCCAGCCGCGGCGACGCAAAGGGCCTTGGTGCGGGTCTCGTCGGCGCAGGGACGCGTTTGGGTCCCGACGGAACCTTTTCCGCGTTGGGGTTGGGGCACCATAAGCT (SEQ ID NO: 1323)
Иллюстративные укороченные PGK промоторы:
PGK100:
ACCCCTCTCTCCAGCCACTAAGCCAGTTGCTCCCTCGGCTGACGGCTGCACGCGAGGCCTCCGAACGTCTTACGCCTTGTGGCGCGCCCGTCCTTGTCCCGGGTGTGATGGCGGGGTG (SEQ ID NO: 1324)
PGK200:
ACCCCTCTCTCCAGCCACTAAGCCAGTTGCTCCCTCGGCTGACGGCTGCACGCGAGGCCTCCGAACGTCTTACGCCTTGTGGCGCGCCCGTCCTTGTCCCGGGTGTGATGGCGGGGTGTGGGGCGGAGGGCGTGGCGGGGAAGGGCCGGCGACGAGAGCCGCGCGGGACGACTCGTCGGCGATAACCGGTGTCGGGTAGCGCCAGCCGCGCGACGGTAACG (SEQ ID NO: 1325)
PGK300:
ACCCCTCTCTCCAGCCACTAAGCCAGTTGCTCCCTCGGCTGACGGCTGCACGCGAGGCCTCCGAACGTCTTACGCCTTGTGGCGCGCCCGTCCTTGTCCCGGGTGTGATGGCGGGGTGTGGGGCGGAGGGCGTGGCGGGGAAGGGCCGGCGACGAGAGCCGCGCGGGACGACTCGTCGGCGATAACCGGTGTCGGGTAGCGCCAGCCGCGCGACGGTAACGAGGGACCGCGACAGGCAGACGCTCCCATGATCACTCTGCACGCCGAAGGCAAATAGTGCAGGCCGTGCGGCGCTTGGCGTTCCTTGGAAGGGCTGAATCCCCG (SEQ ID NO: 1326)
PGK400:
ACCCCTCTCTCCAGCCACTAAGCCAGTTGCTCCCTCGGCTGACGGCTGCACGCGAGGCCTCCGAACGTCTTACGCCTTGTGGCGCGCCCGTCCTTGTCCCGGGTGTGATGGCGGGGTGTGGGGCGGAGGGCGTGGCGGGGAAGGGCCGGCGACGAGAGCCGCGCGGGACGACTCGTCGGCGATAACCGGTGTCGGGTAGCGCCAGCCGCGCGACGGTAACGAGGGACCGCGACAGGCAGACGCTCCCATGATCACTCTGCACGCCGAAGGCAAATAGTGCAGGCCGTGCGGCGCTTGGCGTTCCTTGGAAGGGCTGAATCCCCGCCTCGTCCTTCGCAGCGGCCCCCCGGGTGTTCCCATCGCCGCTTCTAGGCCCACTGCGACGCTTGCCTGCACTTCTTACACGCTCTGGGTCCCAGCCG (SEQ ID NO: 1327)
Вектор также может включать, например, сигнальную последовательность для облегчения секреции, сигнал полиаденилирования и терминатор транскрипции (например, из гена гормона роста крупного рогатого скота (Bovine Growth Hornone, (BGH)), элемент, позволяющий эписомальную репликацию и репликацию в прокариотах (например, из SV40 и ColE1 или других, известных в данной области техники) и/или элементы, позволяющие селекцию (например, ген устойчивости к ампициллину и/или маркер зеоцина).
Для оценки экспрессии полипептида CAR или его частей, вектор экспрессии, предназначенный для введения в клетку, также может содержать либо селектируемый маркерный ген, либо репортерный ген, либо оба гена, чтобы облегчить идентификацию и выделение экспрессирующих клеток из популяции клеток, которые должны быть трансфицированы или инфицированы вирусными векторами. В других аспектах селективный маркер может переноситься на отдельный фрагмент ДНК и использоваться в процедуре котрансфекции. Как селективные маркеры, так и репортерные гены могут быть фланкированы соответствующими регуляторными последовательностями для обеспечения экспрессии в клетках-хозяевах. Полезные селектируемые маркеры включают, например, гены, устойчивые к антибиотикам, такие как neo и т.п.
Репортерные гены используются для идентификации потенциально трансфицированных клеток и для оценки функциональности регуляторных последовательностей. В общем случае, репортерный ген представляет собой ген, который не присутствует или не экспрессируется в организме или тканях реципиента и который кодирует полипептид, экспрессия которого проявляется в виде некоторых легко обнаружимых свойств, например ферментативной активности. Экспрессию репортерного гена анализируют в подходящее время после введения ДНК в клетки-реципиенты. Подходящие репортерные гены могут включать гены, кодирующие люциферазу, бета-галактозидазу, хлорамфениколацетилтрансферазу, секретируемую щелочную фосфатазу или ген зеленого флуоресцентного белка (например, Ui-Tei et al., 2000 FEBS Letters 479:79-82). Подходящие системы экспрессии хорошо известны и могут быть получены известными способами или приобретены на рынке. В общем случае, конструкция с минимальной 5'-фланкирующей областью, показывающая наивысший уровень экспрессии репортерного гена, идентифицируется как промотор. Такие промоторные области могут быть связаны с репортерным геном и использованы для оценки агентов на способность модулировать инициированную промотором транскрипцию.
В вариантах осуществления вектор может содержать две или более последовательностей нуклеиновых кислот, кодирующих CAR, например, первый CAR, который связывается с CD19 и второй CAR, например, ингибирующий CAR или CAR, который специфически связывается со вторым антигеном, например CD10, CD20, CD22, CD34, CD123, FLT-3, ROR1, CD79b, CD179b или CD79a. В таких вариантах осуществления две или более последовательностей нуклеиновых кислот, кодирующих CAR, кодируются одной нуклеиновой молекулой в одной рамке считывания в виде одной полипептидной цепи. В этом аспекте два или более CAR могут быть, например, разделены одним или более сайтами расщепления пептидов. (например, сайт автоматического расщепления или субстрат для внутриклеточной протеазы). Примеры сайтов расщепления пептидов включают следующие, в которых GSG-остатки являются необязательными:
T2A: (GSG)EGRGSLLTCGDVEENPGP (SEQ ID NO: 1328)
P2A (GSG)ATNFSLLKQAGDVEENPGP (SEQ ID NO: 1329)
E2A: (GSG)QCTNYALLKLAGDVESNPGP (SEQ ID NO: 1330)
F2A: (GSG)VKQTLNFDLLKLAGDVESNPGP (SEQ ID NO: 1331)
Способы введения генов в клетку и экспрессии их в этой клетке известны в данной области. Что касается вектора экспрессии, то он может быть легко введен в клетку-хозяина, например клетку млекопитающего, бактериальную, дрожжевую клетку или клетку насекомого любым способом, известным в данной области. Например, вектор экспрессии может быть перенесен в клетку-хозяина с помощью физических, химических или биологических средств.
Физические способы введения полинуклеотида в клетку-хозяина включают осаждение фосфатом кальция, липофекцию, бомбардировку частицами, микроинъекцию, электропорацию и т.п. Способы получения клеток, содержащих векторы и/или экзогенные нуклеиновые кислоты, хорошо известны в данной области. См., например, Sambrook et al., 2012, MOLECULAR CLONING: A LABORATORY MANUAL, volumes 1 -4, Cold Spring Harbor Press, NY). Подходящим способом введения полинуклеотида в клетку-хозяина является трансфекция с фосфатом кальция.
Биологические способы введения представляющего интерес полинуклеотида в клетку-хозяина включают использование ДНК и РНК-векторов. Вирусные векторы и особенно ретровирусные векторы стали наиболее широко используемым методом введения генов в клетки млекопитающих, например клетки человека. Другие вирусные векторы могут быть получены из лентивирусов, поксвирусов, вирусов простого герпеса I, аденовирусов и аденоассоциированных вирусов и т.п. См., например, патенты США 5350674 и 5585362.
Химические средства для введения полинуклеотида в клетку-хозяина включают коллоидные дисперсионные системы, такие как комплексы макромолекул, нанокапсулы, микросферы, сферы и системы на основе липидов, включая эмульсии масло-в-воде, мицеллы, смешанные мицеллы и липосомы. Иллюстративной коллоидной системой для использования в качестве носителя для in vitro и in vivo доставки является липосома (например, искусственная мембранная везикула). В данной области техники известны другие способы доставки целевых нуклеиновых кислот, такие как доставка полинуклеотидов с помощью целевых наночастиц или другой подходящей системы доставки субмикронного размера.
В случае, когда используется невирусная система доставки, иллюстративным средством доставки является липосома. Предлагается применение липидных композиций для введения нуклеиновых кислот в клетку-хозяина (in vitro, ex vivo или in vivo). В другом аспекте нуклеиновая кислота может быть связана с липидом. Нуклеиновая кислота, связанная с липидом, может быть инкапсулирована в водную внутреннюю часть липосомы, вкраплена в липидный бислой липосомы, присоединена к липосоме через связывающую молекулу, которая связана как с липосомой, так и с олигонуклеотидом, захвачена липосомой, может образовывать комплекс с липосомой, может быть диспергирована в растворе, содержащем липид, смешана с липидом, объединена с липидом, находиться в виде суспензии в липиде, находиться или образовывать комплекс с мицеллой или быть связанной с липидом иным образом. Композиции, связанные с липидом, липидом/ДНК или липидом/вектором экспрессии, не ограничиваются какой-либо конкретной структурой в растворе. Например, они могут присутствовать в двухслойной структуре, в виде мицелл или иметь "разрушенную" структуру. Они также могут просто быть рассеяны в растворе, возможно, образуя агрегаты, которые не являются однородными по размеру или форме. Липиды представляют собой жирные вещества, которые могут быть природными или синтетическими липидами. Например, липиды включают жирные капли, которые естественным образом встречаются в цитоплазме, а также класс соединений, которые содержат длинноцепочечные алифатические углеводороды и их производные, такие как жирные кислоты, спирты, амины, аминоспирты и альдегиды.
Пригодные для использования липиды могут быть получены из коммерческих источников. Например, димиристилфосфатидилхолин ("DMPC") можно приобрести у Sigma, St. Louis, MO; дицетилфосфат ("DCP") можно приобрести в K&K Laboratories (Plainview, NY); холестерин ("Chol") можно приобрести в Calbiochem-Behring; димиристилфосфатидилглицерин ("DMPG") и другие липиды могут быть приобретены в Avanti Polar Lipids, Inc. (Birmingham, AL.). Маточные растворы липидов в хлороформе или смеси хлороформ/метанол можно хранить при температуре примерно -20°C. Единственным растворителем, который используется, является хлороформ, поскольку он испаряется легче чем метанол. "Липосома" - это общий термин, охватывающий различные одно- и многослойные липидные носители, поучаемые путем формирования замкнутых липидных бислоев или агрегатов. Липосомы можно охарактеризовать как имеющие везикулярные структуры с фосфолипидной двухслойной мембраной и внутренней водной средой. Многослойные липосомы имеют несколько липидных слоев, разделенных водной средой. Они образуются спонтанно, когда фосфолипиды суспендируют в избытке водного раствора. Липидные компоненты подвергаются самоперестройке перед образованием замкнутых структур и удерживают воду и растворенные вещества между липидными бислоями (Ghosh et al., 1991 Glycobiology 5:505-10). Однако также охвачены композиции, которые имеют структуры в растворе, отличные от нормальной везикулярной структуры. Например, липиды могут принимать мицеллярную структуру или просто существовать в виде неоднородных агрегатов липидных молекул. Также предоставляются комплексы липофектамин-нуклеиновая кислота.
Независимо от способа, используемого для введения в клетку-хозяина экзогенных нуклеиновых кислот или иного способа воздействия ингибитора по настоящему изобретению на клетку, для подтверждения наличия рекомбинантной ДНК-последовательности в клетке-хозяине можно провести множество анализов. Такие анализы включают, например, "молекулярно-биологические" анализы, хорошо известные специалистам в данной области, такие как саузерн и нозерн-блоттинг, ОТ-ПЦР и ПЦР; "биохимические" анализы, такие как определение наличия или отсутствия конкретного пептида, например, иммунологическими средствами (ELISA и вестерн-блоттинг), или анализы, раскрытые в настоящем изобретении, для идентификации агентов, входящих в объем изобретения.
Кроме того, настоящее изобретение предоставляет вектор, содержащий молекулу нуклеиновой кислоты, кодирующую CAR. В одном из аспектов вектор CAR может быть трансформирован непосредственно в клетке, например Т-клетке. В одном из аспектов вектор представляет собой конструкцию вектора клонирования или экспрессии, например вектора, включающего, без ограничения, одну или более плазмид (например, экспрессионных плазмид, векторы клонирования, мини-колца, мини-векторы, двойные хромосомы), ретровирусный и лентивирусный вектора. В одном из аспектов вектор способен экспрессировать конструкцию CAR в Т-клетках млекопитающих. В одном из аспектов Т-клетка млекопитающего представляет собой Т-клетку человека.
Иммунные эффекторные клетки, экспрессирующие CAR
В другом аспекте настоящее изобретение предоставляет популяцию клеток, экспрессирующих CAR. В некоторых вариантах осуществления популяция клеток, экспрессирующих CAR, содержит клетку, которая экспрессирует один или более раскрытых в настоящем описании CAR. В некоторых вариантах осуществления популяция клеток, экспрессирующих CAR, включает смесь клеток, экспрессирующих разные CAR.
Например, в одном из вариантов осуществления популяция CART клеток может включать первую клетку, экспрессирующую CAR, имеющую антигенсвязывающий домен к раскрытому в настоящем описании опухолевому антигену, например CD19, и вторую клетку, экспрессирующую CAR, имеющую другой антигенсвязывающий домен, например, антигенсвязывающий домен к другому опухолевому антигену, раскрытому в настоящем описании, например, антигенсвязывающий домен к раскрытому в настоящем описании опухолевому антигену, который отличается от опухолевого антигена, связанного антигенсвязывающим доменом CAR, экспрессируемым первой клеткой, например CD10, CD20, CD22, CD34, CD123, FLT-3, ROR1, CD79b, CD179b или CD79a.
В качестве другого примера, популяция клеток, экспрессирующих CAR, может включать первую клетку, экспрессирующую CAR, которая включает антигенсвязывающий домен, к раскрытому в настоящем описании опухолевому антигену, и вторую клетку, экспрессирующую CAR, которая включает антигенсвязывающий домен к мишени, отличной от раскрытого в настоящем описании опухолевого антигена. В одном из вариантов осуществления популяция клеток, экспрессирующих CAR, включает, например, первую клетку, экспрессирующую CAR, которая включает первичный внутриклеточный сигнальный домен, и вторую клетку, экспрессирующую CAR, которая включает вторичный сигнальный домен. Либо одна, либо обе клетки, экспрессирующие CAR, могут иметь укороченный PGK-промотор, например, как раскрыто в настоящем описании, функционально связанный с нуклеиновой кислотой, кодирующей CAR.
В другом из аспектов настоящее изобретение предоставляет популяцию клеток, в которой по меньшей мере одна клетка в популяции экспрессирует CAR, имеющий антигенсвязывающий домен к опухолевому антигену, раскрытому в настоящем описании, и вторую клетку, экспрессирующую другой агент, например агент, который усиливает активность клетки, экспрессирующей CAR. Клетки популяции, экспрессирующие CAR, могут иметь укороченный PGK-промотор, например, как раскрыто в настоящем описании, функционально связанный с нуклеиновой кислотой, кодирующей CAR. В одном из вариантов осуществления этот агент может представлять собой агент, который подавляет действие ингибирующей молекулы. В некоторых вариантах осуществления ингибирующие молекулы, например PD-1, могут уменьшать способность клетки, экспрессирующей CAR, стимулировать иммунный эффекторный ответ. Примеры ингибирующих молекул включают: PD-1, PD-L1, PD-L2, CTLA4, TIM3, CEACAM (CEACAM-1, CEACAM-3 и/или CEACAM-5), LAG3, VISTA, BTLA, TIGIT, LAIR1, CD160, 2B4, CD80, CD86, B7-H3 (CD276), B7-H4 (VTCN1), HVEM (TNFRSF14 или CD270), KIR, A2aR, MHC класса I, MHC класса II, GAL9, аденозин и TGFR (например, TGFR бета). В одном из вариантов осуществления агент, который подавляет ингибирующую молекулу, содержит первый полипептид, например ингибирующую молекулу, связанную со вторым полипептидом, который обеспечивает положительный сигнал в клетке, например, раскрытый в настоящем описании внутриклеточный сигнальный домен. В одном из вариантов осуществления агент содержит первый полипептид, например ингибирующую молекулу, такую как PD1, PD-L1, CTLA4, TIM3, CEACAM (например, CEACAM-1, CEACAM-3 и/или CEACAM-5), LAG3, VISTA, BTLA, TIGIT, LAIR1, CD160, 2B4 или TGFR бета или фрагмент любого из них, и второй полипептид, который является раскрытым в настоящем описании внутриклеточным сигнальным доменом (например, содержащим костимулирующий домен (например, 41BB, CD27, OX40 или CD28, например, как раскрыто в настоящем описании) и/или первичный сигнальный домен (например, раскрытый в настоящем описании сигнальный домен CD3-зета). В одном из вариантов осуществления агент содержит первый полипептид PD1 или его фрагмент и второй полипептид внутриклеточного сигнального домена, раскрытый в настоящем описании (например, раскрытый в настоящем описании сигнальный домен CD28 и/или раскрытый в настоящем описании сигнальный домен CD3-зета).
Ко-экспрессия CAR с другими молекулами или агентами
Ко-экспрессия второго CAR
В одном из аспектов раскрытая в настоящем описании клетка, экспрессирующая CAR, может дополнительно содержать второй CAR, например, второй CAR, который включает другой антигенсвязывающий домен, например, к одной и той же мишени (CD19) или другой мишени (например, CD10, CD20, CD22, CD34, CD123, FLT-3, ROR1, CD79b, CD179b или CD79a). В одном из вариантов осуществления второй CAR включает антигенсвязывающий домен к мишени, экспрессируемой на клетках острого миелоидного лейкоза, такой как, например, CD20, CD22, ROR1, CD10, CD33, CLL-1, CD34, CD123, FLT3, CD79b, CD179b и CD79a. В одном варианте осуществления клетка, экспрессирующая CAR, содержит первый CAR, который нацелен на первый антиген и включает внутриклеточный сигнальный домен, имеющий костимулирующий сигнальный домен, но не первичный сигнальный домен, и второй CAR, который нацелен на второй, другой антиген и включает внутриклеточный сигнальный домен, имеющий первичный сигнальный домен, но не костимулирующий сигнальный домен. Не ограничиваясь теорией, расположение костимулирующего сигнального домена, например, 4-1BB, CD28, CD27 или OX-40, в первом CAR и первичного сигнального домена, например CD3-дзета, во втором CAR может ограничить активность CAR в клетках, в которых экспрессируются обе мишени. В одном из вариантов осуществления клетка, экспрессирующая CAR, содержит первый CD19 CAR, который включает CD19-связывающий домен, трансмембранный домен и костимулирующий домен, и второй CAR, который нацелен на антиген, отличный от CD19 (например, антиген, экспрессируемый на клетках AML, например, CD22, CD20, ROR1, CD10, CD33, CLL-1, CD34, CD123, FLT3, CD79b, CD179b или CD79a) и включает антигенсвязывающий домен, трансмембранный домен и первичный сигнальный домен. В другом варианте осуществления клетка, экспрессирующая CAR, содержит первый CD19 CAR, который включает CD19-связывающий домен, трансмембранный домен и первичный сигнальный домен, и второй CAR, который нацелен на антиген, отличный от CD19 (например, антиген, экспрессируемый в AML-клетках, например, CD22, CD20, ROR1, CD10, CD33, CD123, CLL-1, CD34, FLT3, CD79b, CD179b или CD79a) и включает антигенсвязывающий домен к антигену, трансмембранный домен и костимулирующий сигнальный домен.
В одном из аспектов раскрытая в настоящем описании клетка, экспрессирующая CAR, может дополнительно содержать второй CAR, например, второй CAR, который включает другой антигенсвязывающий домен, например, к одной и той же мишени (например, CD19) или другой мишени (например, мишени, отличной от CD19, например к CD10, CD20, CD22, CD34, CD123, FLT-3, ROR1, CD79b, CD179b или CD79a). В одном из вариантов осуществления клетка, экспрессирующая CAR, содержит первый CAR, который нацелен на первый антиген и включает внутриклеточный сигнальный домен, имеющий костимулирующий сигнальный домен, но не первичный сигнальный домен, и второй CAR, который нацелен на второй, другой антиген и включает внутриклеточный сигнальный домен, имеющий первичный сигнальный домен, но не костимулирующий сигнальный домен. Расположение костимулирующего сигнального домена, например 4-1BB, CD28, CD27, OX-40 или ICOS, в первом CAR, а первичного сигнального домена, например CD3-дзета, во втором CAR может ограничить активность CAR в клетках, в которых экспрессируются обе мишени. В одном из вариантов осуществления клетка, экспрессирующая CAR, содержит первый CAR, который включает антигенсвязывающий домен, трансмембранный домен и костимулирующий домен, и второй CAR, который нацелен на другой антиген и включает антигенсвязывающий домен, трансмембранный домен и первичный сигнальный домен. В другом варианте осуществления клетка, экспрессирующая CAR, содержит первый CAR, который включает антигенсвязывающий домен, трансмембранный домен и первичный сигнальный домен, и второй CAR, который нацелен на другой антиген и включает антигенсвязывающий домен к антигену, трансмембранный домен и костимулирующий сигнальный домен.
В одном из вариантов осуществления клетка, экспрессирующая CAR, содержит раскрытый в настоящем описании XCAR (например, CD19 CAR, CD20 CAR или CD22 CAR) и ингибирующий CAR. В одном из вариантов осуществления клетка, экспрессирующая CAR, содержит раскрытый в настоящем описании CD19 CAR и ингибирующий CAR. В одном из вариантов осуществления ингибирующий CAR содержит антигенсвязывающий домен, который связывает антиген, обнаруживаемый на нормальных клетках, но не на раковых клетках, например нормальных клетках, которые также экспрессируют CD19. В одном из вариантов осуществления ингибирующий CAR содержит антигенсвязывающий домен, трансмембранный домен и внутриклеточный домен ингибирующей молекулы. Например, внутриклеточный домен ингибирующего CAR может представлять собой внутриклеточный домен PD-1, PD-L1, PD-L2, CTLA4, TIM3, CEACAM (CEACAM-1, CEACAM-3 и/или CEACAM-5), LAG3, VISTA, BTLA, TIGIT, LAIR1, CD160, 2B4, CD80, CD86, B7-H3 (CD276), B7-H4 (VTCN1), HVEM (TNFRSF14 или CD270), KIR, A2aR, MHC класса I, MHC класса II, GAL9, аденозин и TGFR (например, TGFR бета).
В одном из вариантов осуществления, если клетка, экспрессирующая CAR, содержит два или более разных CAR, антигенсвязывающие домены разных CAR могут быть антигенсвязывающими доменами, которые не взаимодействуют друг с другом. Например, клетка, экспрессирующая первый и второй CAR, может иметь антигенсвязывающий домен первого CAR, например, в виде фрагмента, например scFv, который не образует связи с антигенсвязывающим доменом второго CAR, например, антигенсвязывающий домен второго CAR представляет собой VHH.
Ко-экспрессия агента, который повышает активность CAR
В другом аспекте раскрытая в настоящем описании клетка, экспрессирующая CAR, может дополнительно экспрессировать другой агент, например агент, который усиливает активность или адаптивность клетки, экспрессирующей CAR.
Например, в одном из вариантов осуществления агент может быть агентом, который ингибирует молекулу, которая модулирует или регулирует, например, ингибирует функцию Т-клеток. В некоторых вариантах осуществления молекула, которая модулирует или регулирует функцию Т-клеток, является ингибирующей молекулой. В некоторых вариантах осуществления ингибирующие молекулы, например PD1, могут уменьшать способность клетки, экспрессирующей CAR, стимулировать иммунный эффекторный ответ. Примеры ингибирующих молекул включают PD1, PD-L1, PD-L2, CTLA4, TIM3, CEACAM (например, CEACAM-1, CEACAM-3 и/или CEACAM-5), LAG3, VISTA, BTLA, TIGIT, LAIR1, CD160, 2B4, CD160, 2B4, CD80, CD86, B7-H3 (CD276), B7-H4 (VTCN1), HVEM (TNFRSF14 или CD270), KIR, A2aR, MHC класса I, MHC класса II, GAL9, аденозин и TGFR (например, TGFR бета).
В одном из вариантов осуществления для подавления экспрессии молекулы, которая модулирует или регулирует, например, ингибирует Т-клеточную функцию в клетке, экспрессирующей CAR, можно использовать ингибирующую нуклеиновую кислоту, например ингибирующую нуклеиновую кислоту, например, дцРНК (dsRNA), например, миРНК (siRNA) или мшРНК (shRNA), кластеризованные регулярно расположенные короткие палиндромные повторы (CRISPR), эффекторную нуклеазу, подобную активатору транскрипции (TALEN), или эндонуклеазу с цинковыми пальцами (ZFN), например, как раскрыто в настоящем описании. В одном из вариантов осуществления агент представляет собой мшРНК, например, раскрытую в настоящем описании мшРНК. В варианте осуществления агент, который модулирует или регулирует, например ингибирует, функцию Т-клеток подавляется внутри клетки, экспрессирующей CAR. Например, молекула дцРНК, которая ингибирует экспрессию молекулы, модулирующей или регулирующей, например ингибирующей, функцию Т-клеток связана с нуклеиновой кислотой, которая кодирует компонент, например, все компоненты CAR.
В одном из вариантов осуществления агент, который подавляет ингибирующую молекулу, содержит первый полипептид, например ингибирующую молекулу, связанную со вторым полипептидом, который обеспечивает положительный сигнал в клетке, например, раскрытый в настоящем описании внутриклеточный сигнальный домен. В одном из вариантов осуществления агент содержит первый полипептид, например, ингибирующую молекулу, такую как PD1, PD-L1, PD-L2, CTLA4, TIM3, CEACAM (например, CEACAM-1, CEACAM-3 и/или CEACAM-5), LAG3, VISTA, BTLA, TIGIT, LAIR1, CD160, 2B4, CD160, 2B4, CD80, CD86, B7-H3 (CD276), B7-H4 (VTCN1), HVEM (TNFRSF14 или CD270), KIR, A2aR, MHC класса I, MHC-класса II, GAL9, аденозин или TGFR (например, TGFR бета) или фрагмент любой из них (например, по меньшей мере часть внеклеточного домена любого из них), и второй полипептид, который представляет собой внутриклеточный сигнальный домен, раскрытый в настоящем описании (например, содержащий костимулирующий домен (например, 41BB, CD27 или CD28, например, как раскрыто в настоящем описании), и/или первичный сигнальный домен (например, раскрытый в настоящем описании сигнальный домен CD3-дзета). В одном из вариантов осуществления агент содержит первый полипептид PD1 или его фрагмент (например, по меньшей мере часть внеклеточного домена PD1) и второй полипептид внутриклеточного сигнального домена, раскрытого в настоящем описании (например, раскрытого в настоящем описании сигнального домен CD28 и/или раскрытого в настоящем описании сигнального домен CD3-зета). PD1 является ингибирующим элементом семейства рецепторов CD28, который также включает CD28, CTLA-4, ICOS и BTLA. PD-1 экспрессируется на активированных В-клетках, Т-клетках и миелоидных клетках (Agata et al. 1996 Int. Immunol 8:765-75). Было показано, что два лиганда для PD1, PD-L1 и PD-L2 подавляют активацию Т-клеток при связывании с PD1 (Freeman et a. 2000 J Exp Med 192:1027-34; Latchman et al. 2001 Nat Immunol 2:261-8; Carter et al. 2002 Eur J Immunol 32:634-43). PD-L1 встречается в избыточном количестве при раковых заболеваниях человека (Dong et al. 2003 J Mol Med 81:281-7; Blank et al. 2005 Cancer Immunol. Immunother 54:307-314; Konishi et al. 2004 Clin Cancer Res 10:5094). Иммунное подавление может быть отменено путем ингибирования локального взаимодействия PD1 с PD-L1.
В одном из вариантов осуществления агент включает внеклеточный домен (ECD) ингибирующей молекулы, например запрограмированной смерти 1 (Programmed Death 1 (PD1)), который может быть слит с трансмембранным доменом и внутриклеточными сигнальными доменами, такими как 41BB и CD3-дзета (также упоминаемый в настоящем описании как PD1 CAR). В одном из вариантов осуществления CAR PD1, когда используется в комбинациях с CD19 CAR, раскрытым в настоящем описании, улучшает персистирование Т-клетки. В одном из вариантов осуществления CAR представляет собой PD1 CAR, содержащий внеклеточный домен PD1, подчеркнутый в SEQ ID NO: 121. В одном из вариантов осуществления CAR PD1 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 121.
Malpvtalllplalllhaarppgwfldspdrpwnpptfspallvvtegdnatftcsfsntsesfvlnwyrmspsnqtdklaafpedrsqpgqdcrfrvtqlpngrdfhmsvvrarrndsgtylcgaislapkaqikeslraelrvterraevptahpspsprpagqfqtlvtttpaprpptpaptiasqplslrpeacrpaaggavhtrgldfacdiyiwaplagtcgvlllslvitlyckrgrkkllyifkqpfmrpvqttqeedgcscrfpeeeeggcelrvkfsrsadapaykqgqnqlynelnlgrreeydvldkrrgrdpemggkprrknpqeglynelqkdkmaeayseigmkgerrrgkghdglyqglstatkdtydalhmqalppr (SEQ ID NO:121).
В одном из вариантов осуществления CAR PD1 содержит аминокислотную последовательность, представленную ниже (SEQ ID NO: 119).
pgwfldspdrpwnpptfspallvvtegdnatftcsfsntsesfvlnwyrmspsnqtdklaafpedrsqpgqdcrfrvtqlpngrdfhmsvvrarrndsgtylcgaislapkaqikeslraelrvterraevptahpspsprpagqfqtlvtttpaprpptpaptiasqplslrpeacrpaaggavhtrgldfacdiyiwaplagtcgvlllslvitlyckrgrkkllyifkqpfmrpvqttqeedgcscrfpeeeeggcelrvkfsrsadapaykqgqnqlynelnlgrreeydvldkrrgrdpemggkprrknpqeglynelqkdkmaeayseigmkgerrrgkghdglyqglstatkdtydalhmqalppr (SEQ ID NO:119).
В одном из вариантов осуществления агент содержит последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующую PD1 CAR, например, разрытую в настоящем описании PD1 CAR. В одном из вариантов осуществления последовательность нуклеиновой кислоты PD1 CAR показана ниже, при этом PD1 ECD подчеркнута в приведенной ниже SEQ ID NO: 120
atggccctccctgtcactgccctgcttctccccctcgcactcctgctccacgccgctagaccacccggatggtttctggactctccggatcgcccgtggaatcccccaaccttctcaccggcactcttggttgtgactgagggcgataatgcgaccttcacgtgctcgttctccaacacctccgaatcattcgtgctgaactggtaccgcatgagcccgtcaaaccagaccgacaagctcgccgcgtttccggaagatcggtcgcaaccgggacaggattgtcggttccgcgtgactcaactgccgaatggcagagacttccacatgagcgtggtccgcgctaggcgaaacgactccgggacctacctgtgcggagccatctcgctggcgcctaaggcccaaatcaaagagagcttgagggccgaactgagagtgaccgagcgcagagctgaggtgccaactgcacatccatccccatcgcctcggcctgcggggcagtttcagaccctggtcacgaccactccggcgccgcgcccaccgactccggccccaactatcgcgagccagcccctgtcgctgaggccggaagcatgccgccctgccgccggaggtgctgtgcatacccggggattggacttcgcatgcgacatctacatttgggctcctctcgccggaacttgtggcgtgctccttctgtccctggtcatcaccctgtactgcaagcggggtcggaaaaagcttctgtacattttcaagcagcccttcatgaggcccgtgcaaaccacccaggaggaggacggttgctcctgccggttccccgaagaggaagaaggaggttgcgagctgcgcgtgaagttctcccggagcgccgacgcccccgcctataagcagggccagaaccagctgtacaacgaactgaacctgggacggcgggaagagtacgatgtgctggacaagcggcgcggccgggaccccgaaatgggcgggaagcctagaagaaagaaccctcaggaaggcctgtataacgagctgcagaaggacaagatggccgaggcctactccgaaattgggatgaagggagagcggcggaggggaaaggggcacgacggcctgtaccaaggactgtccaccgccaccaaggacacatacgatgccctgcacatgcaggcccttccccctcgc (SEQ ID NO: 120).
В другом примере в одном из вариантов осуществления агент, который усиливает активность клетки, экспрессирующей CAR, может представлять собой костимулирующую молекулу или лиганд костимулирующей молекулы. Примеры костимулирующих молекул включают молекулу MHC класса I, BTLA и лиганда Toll-подобного рецептора, а также OX40, CD27, CD28, CDS, ICAM-1, LFA-1 (CD11a/CD18), ICOS (CD278) и 4-1BB (CD137). Другие примеры таких костимулирующих молекул включают CDS, ICAM-1, GITR, BAFFR, HVEM (LIGHTR), SLAMF7, NKp80 (KLRF1), NKp44, NKp30, NKp46, CD160, CD19, CD4, CD8альфа, CD8бета, IL2R бета, IL2R, IL7R альфа, ITGA4, VLA1, CD49a, ITGA4, IA4, CD49D, ITGA6, VLA-6, CD49f, ITGAD, CD11d, ITGAE, CD103, ITGAL, CD11a, LFA-1, ITGAM, CD11b, ITGAX, CD11c, ITGB1, CD29, ITGB2, CD18, LFA-1, ITGB7, NKG2D, NKG2C, TNFR2, TRANCE/RANKL, DNAM1 (CD226), SLAMF4 (CD244, 2B4), CD84, CD96 (Tactile), CEACAM1, CRTAM, Ly9 (CD229) CD160 (BY55), PSGL1, CD100 (SEMA4D), CD69, SLAMF6 (NTB-A, Ly108), SLAM (SLAMF1, CD150, IPO-3), BLAME (SLAMF8), SELPLG (CD162), LTBR, LAT, GADS, SLP-76, PAG/Cbp, CD19a и лиганд, который специфически связывается с CD83, например, как раскрыто в настоящем описании. Примеры лигандов костимулирующих молекул включают CD80, CD86, CD40L, ICOSL, CD70, OX40L, 4-1BBL, GITRL и LIGHT. В вариантах осуществления лиганд костимулирующей молекулы является лигандом костимулирующей молекулы, отличной от домена костимулирующей молекулы CAR. В вариантах осуществления лиганд костимулирующей молекулы является лигандом костимулирующей молекулы, который является таким же, как и домен костимулирующей молекулы CAR. В одном из вариантов осуществления лиганд костимулирующей молекулы представляет собой 4-1BBL. В одном из вариантов осуществления костимулирующий лиганд представляет собой CD80 или CD86. В одном из вариантов осуществления лигандом костимулирующей молекулы является CD70. В вариантах осуществления раскрытая в настоящем описании эффекторная клетка, экспрессирующая CAR, может быть дополнительно сконструирована для экспрессии одной или более дополнительных костимулирующих молекул или лигандов костимулирующих молекул.
Ко-экспрессия CAR с рецептором хемокина
В вариантах осуществления раскрытая в настоящем описании клетка, экспрессирующая CAR, дополнительно содержит молекулу рецептора хемокина. Трансгенная экспрессия рецепторов хемокина CCR2b или CXCR2 в Т-клетках усиливает трафик в плотных опухолях, секретирующих CCL2 или CXCL1, включая меланому и нейробластому (Craddock et al., J Immunother. 2010 Oct; 33(8):780-8 и Kershaw et al., Hum Gene Ther. 2002 Nov 1; 13(16):1971-80). Таким образом, не ограничиваясь теорией, считается, что хемокиновые рецепторы, экспрессируемые в клетках, экспрессирующих CAR, которые распознают хемокины, секретируемые опухолями, например плотными опухолями, могут улучшить хоминг клетки, экспрессирующей CAR, в опухоли, способствовать инфильтрации клетки, экспрессирующей CAR, в опухоли и усиливать противоопухолевую эффективность клетки, экспрессирующей CAR. Молекула рецептора хемокина может содержать природный или рекомбинантный хемокиновый рецептор или его хемокиносвязывающий фрагмент. Молекула хемокинового рецептора, подходящая для экспрессии в раскрытой в настоящем описании клетке, экспрессирующей CAR, включает хемокиновый рецептор CXC (например, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5, CXCR6 или CXCR7), хемокиновый рецептор CC (например, CCR1, CCR2, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10 или CCR11), хемокиновый рецептор CX3C (например, CX3CR1), хемокиновый рецептор XC (например, XCR1) или его хемокин-связывающий фрагмент. В одном из вариантов осуществления молекула хемокинового рецептора, которая экспрессируется с раскрытым в настоящем описании CAR выбирается на основе хемокина(хемокинов), секретируемого опухолью. В одном из вариантов осуществления раскрытая в настоящем описании клетка, экспрессирующая CAR, дополнительно содержит, например, экспрессирует рецептор CCR2b или рецептор CXCR2. В одном из вариантов осуществления раскрытый в настоящем описании CAR и молекула хемокинового рецептора находятся на одном и том же векторе или находятся на двух разных векторах. В вариантах осуществления, где раскрытый в настоящем описании CAR и молекула хемокинового рецептора находятся на одном и том же векторе, CAR и молекула хемокинового рецептора находятся под контролем двух разных промоторов или находятся под контролем одного и того же промотора.
Зависимая от условий экспрессия агентов, улучшающих иммунный ответ
В настоящем описании также представлены композиции и способы зависимой от условий экспрессии агента, который усиливает иммунный ответ или активность раскрытой в настоящем описании клетки, экспрессирующей CAR.
В одном из аспектов настоящее раскрытие включает иммунную эффекторную клетку, которая спроектирована для конститутивного экспрессии CAR, также упоминаемый здесь как неограниченный условиями CAR. В одном из вариантов осуществления раскрытый в настоящем описании неограниченный условиями CAR содержит антигенсвязывающий домен, который связывается с ассоциированным с раком антигеном, например CD19, CD10, CD20, CD22, CD34, CD123, FLT-3 или ROR1. В вариантах осуществления иммунная эффекторная клетка, экспрессирующая неограниченный условиями CAR, дополнительно содержит агент, экспрессируемый в определенных условиях, который усиливает терапевтическую эффективность, например иммунный ответ, иммунной эффекторной клетки, экспрессирующей CAR. В таких вариантах осуществления экспрессия агента, экспрессируемого в определенных условиях, происходит при активации иммунной эффекторной клетки, экспрессирующей неограниченный условиями CAR, например, при связывании молекулы неограниченного условиями CAR с его мишенью, например ассоциированным с раком антигеном, например CD19, CD10, CD20, CD22, CD34, CD123, FLT-3 или ROR1.
Агенты, улучшающие иммунный ответ, раскрытые в настоящем описании, могут быть охарактеризованы одним или более из: 1) нацеливанием или связыванием с ассоциированным с раком антигеном, отличающимся от антигена, который нацелен на неограниченный условиями CAR; 2) ингибированием экспрессии или активности иммунной контрольной точки или ингибирующей молекулы; и/или 3) активацией экспрессии и/или секреции компонента, который усиливает иммунный ответ или активирует иммунную эффекторную клетку. Агент, усиливающий иммунный ответ, может быть полипептидом или нуклеиновой кислотой, например нуклеиновой кислотой, которая кодирует полипептид, усиливающий иммунный ответ. Примеры агентов, экспрессируемых в определенных условиях, которые усиливают иммунный ответ, включают, помимо прочего, молекулу дополнительного CAR (называемого зависимым от условий CAR); молекулу на основе TCR (например, TCR-CAR); ингибитор иммунной контрольной точки или ингибирующую молекулу; и/или цитокин. В вариантах осуществления зависимый от условий CAR связывается с ассоциированным с раком антигеном, отличающимся от антигена, который нацелен неограниченным условиями CAR. В вариантах осуществления раскрытые в настоящем описании ингибитор иммунной контрольной точки или ингибирующая молекула представляют собой антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, ингибирующую нуклеиновую кислоту (например, миРНК или мшРНК) или малую молекулу, которая ингибирует или снижает активность иммунной контрольной точки или ингибирующей молекулы, выбранной из PD1, PD-L1, CTLA4, TIM3, CEACAM (например, CEACAM-1, CEACAM-3 и/или CEACAM-5), LAG3, VISTA, BTLA, TIGIT, LAIR1, CD160, 2B4, CD80, CD86, B7-H3 (CD276), B7-H4 (VTCN1), HVEM (TNFRSF14 или CD270), KIR, A2aR, MHC класса I, MHC класса II, GAL9, аденозина или TGFR бета. В вариантах осуществления цитокин включает IL-2, IL-7, IL-15 или IL-21 или их функциональные фрагменты или производные.
В вариантах осуществления иммунная эффекторная клетка содержит неограниченный условиями CAR и один или более зависимых от условий CAR, где зависимый от условий CAR связывается с другим ассоциированным с раком антигеном, отличным от антигена, который нацелен на неограниченный условиями CAR. В качестве примера, в одном из вариантов осуществления иммунная эффекторная клетка содержит неограниченный условиями CAR, который связывается с CD19 и одним или более зависимыми от условий CAR, которые связываются с CD10, CD20, CD22, CD34, CD123, FLT-3 или ROR1, или их комбинацией. В другом варианте осуществления иммунная эффекторная клетка содержит неограниченный условиями CAR, который связывается с CD10, CD20, CD22, CD34, CD123, FLT-3 или ROR1, и зависимый от условий CAR, который связывается с CD19.
Зависимая от условий экспрессия агента, который усиливает иммунный ответ при активации иммунной эффекторной клетки, экспрессирующей CAR, достигается за счет функционального связывания зависимого от активации участка контроля с агентом, который усиливает иммунный ответ (например, с последовательностью нуклеиновой кислоты, кодирующей такой агент). В одном из вариантов осуществления зависимый от активации участок контроля содержит промоторную последовательность, которая инициирует экспрессию, например транскрипцию, функционально связанного агента, усиливающего иммунный ответ, при активации иммунной эффекторной клетки. В одном из вариантов осуществления зависимый от активации участок контроля содержит одну или более регуляторных последовательностей (например, последовательность или участок, связывающий фактор транскрипции), которые облегчают инициирование экспрессии при активации иммунной эффекторной клетки. В вариантах осуществления зависимый от активации участок контроля содержит промоторную последовательность и/или одну или более связывающих фактор транскрипции последовательностей из промоторной или регуляторной последовательности гена, уровень экспрессии которого понижается в одном или более случаях: при активации иммунной эффекторной клетки (например, T-клетки), дифференцировке Т-клетки, поляризации Т-клетки или развитии Т-хелперов. Примеры таких генов включают, без ограничения, NFAT (ядерный фактор активированных Т-клеток), ATF2 (фактор 2 активации транскрипции), NF-κB (ядерный фактор-κB), IL-2, IL-2 рецептор (IL-2R), IL-3, GM-CSF, IL-4, IL-10 и IFN-γ.
В одном из вариантов осуществления зависимый от активации участок контроля содержит одну или более, например, 1, 2, 3, 4, 5, 6 или более, NFAT-связывающих последовательностей или участков. В вариантах осуществления NFAT-связывающая последовательность в промоторе содержит (5'-GGAAA-3') (SEQ ID NO: 1312), необязательно расположенную в более длинной консенсусной последовательности 5'(A/T)GGAAA(A/N)(A/T/C)N3'(SEQ ID NO: 1313). В вариантах осуществления NFAT-связывающая последовательность представляет собой κb-подобную последовательность, такую как GGGACT (SEQ ID NO: 1314). (См. Gibson et al., The Journal of Immunology, 2007, 179:3831-3840.)
В одном из вариантов осуществления зависимый от активации участок контроля дополнительно включает промотор IL-2 (или минимальный промотор IL-2), промотор IL-2R, промотор ATF2 или промотор NF-κB, или любой его функциональный фрагмент или производное. В одном из вариантов осуществления зависимый от активации участок контроля содержит одну или более NFAT-связывающих последовательностей, например 3 или 6 NFAT-связывающих последовательностей, и промотор IL-2, например, минимальный промотор IL-2. В одном из вариантов осуществления зависимый от активации участок контроля содержит последовательность AGCTTGGATCCAAGAGGAAAATTTGTTTCATACAGAAGGCGTTAAGAGGAAAATTTGTTTCATACAGAAGGCGTTAAGAGGAAAATTTGTTTCATACAGAAGGCGTTCAAGCTTGTCGAC (SEQ ID NO: 1315).
Источники клеток
Перед размножением и генетической модификацией или другой модификацией источник клеток, например Т-клетки или природных клеток-киллеров (NK), может быть получен от субъекта. Примеры субъектов включают людей, обезьян, шимпанзе, собак, кошек, мышей, крыс и их трансгенные виды. Т-клетки могут быть получены из нескольких источников, включая мононуклеарные клетки периферической крови, костный мозг, ткань лимфатических узлов, пуповинную кровь, ткань тимуса, ткань из инфицированного места, асцит, плевральный выпот, ткань селезенки и опухоли.
В некоторых аспектах настоящего раскрытия иммунные эффекторные клетки, например Т-клетки, могут быть получены из дозы крови, взятой у субъекта любым способом, известным специалисту в данной области техники, таким как сепарация FicollТМ. В одном из аспектов клетки из циркулирующей крови человека получают аферезом. Продукт афереза обычно содержит лимфоциты, включая Т-клетки, моноциты, гранулоциты, В-клетки, другие ядросодержащие белые кровяные тельца, эритроциты и тромбоциты. В одном из аспектов клетки, собранные аферезом, могут быть промыты для удаления фракции плазмы и, необязательно, для помещения клеток в соответствующий буфер или среды для последующих этапов обработки. В одном из вариантов осуществления клетки промывают забуференным фосфатом физиологическим раствором (PBS). В альтернативном варианте в промывочном растворе отсутствует кальций, и может отсутствовать магний или многие, если не все, двухвалентные катионы.
Начальные этапы активации в отсутствие кальция могут привести к усиленной активации. Специалисты в данной области легко поймут, что этап промывки может быть выполнен способами, известными специалистам в данной области, такими как метод полуавтоматического "проточного" центрифугирования (например, на клеточном процессоре Cobe 2991, Baxter CytoMate или Haemonetics Cell Saver 5) в соответствии с инструкциями производителя. После промывки клетки могут быть ресуспендированы в различных биосовместимых буферах, таких как, например, PBS без Ca и Mg, PlasmaLyte A или другом физиологическом растворе с буфером или без него. Альтернативно, нежелательные компоненты образца афереза могут быть удалены, а клетки ресуспендированы непосредственно в культуральной среде.
Признано, что в способах согласно заявке можно использовать культуральные среды, содержащие 5% или менее, например 2%, человеческой AB-сыворотки, и известные условия и композиции для культуральных сред, например, описанные в Smith et al., ʺEx vivo expansion of human T cells for adoptive immunotherapy using the novel Xeno-free CTS Immune Cell Serum Replacementʺ Clinical & Translational Immunology (2015) 4, e31; doi:10.1038/cti.2014.31.
В одном из аспектов Т-клетки изолируют из лимфоцитов периферической крови путем лизиса красных кровяных клеток и уменьшения количества моноцитов, например, путем центрифугирования в градиенте PERCOLLTM или путем элютриационного центрифугирования в противотоке.
Раскрытые в настоящем описании способы могут включать, например, выбор конкретной субпопуляции иммунных эффекторных клеток, например Т-клеток, которые являются популяцией, истощенной по регуляторным T-клеткам, истощенных по CD25+ клеток, используя, например, метод отрицательного отбора, например, раскрытый в настоящем описании. В некоторых вариантах осуществления популяция, истощенная по регуляторным T-клеткам, содержит менее 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% CD25+ клеток.
В одном из вариантов осуществления Т-регуляторные клетки, например CD25+ Т-клетки, удаляют из популяции с помощью анти-CD25 антитела или его фрагмента или CD25-связывающего лиганда, IL-2. В одном из вариантов осуществления анти-CD25 антитело или его фрагмент или CD25-связывающий лиганд конъюгирует с субстратом, например, с микросферой, или иным образом образуют покрытие на субстрате, например, микросфере. В одном из вариантов осуществления анти-CD25 антитело или его фрагмент конъюгирует с субстратом, как раскрыто в настоящем описании.
В одном из вариантов осуществления регуляторные клетки Т, например, CD25+ Т-клетки, удаляют из популяции с помощью реагента для истощения CD25 из MiltenylTM. В одном из вариантов осуществления отношение клеток к реагенту для истощения CD25 составляет от 107 клеток на 20 мкл или 107 клеток на 15 мкл, или 107 клеток на 10 мкл, или 107 клеток на 5 мкл, 107 клеток на 2,5 мкл, или 107 клеток на 1,25 мкл. В одном из вариантов осуществления, например, для Т-регуляторных клеток, используется, например уровень истощения по CD25+, более 500 миллионов клеток/мл. В другом аспекте используется концентрация клеток 600, 700, 800 или 900 миллионов клеток/мл.
В одном из вариантов осуществления популяция иммунных эффекторных клеток, подлежащая истощению, включает примерно 6×109 CD25+ Т-клеток. В других аспектах популяция иммунных эффекторных клеток, подлежащая истощению, включает примерно от 1×109 до 1×1010 CD25+ Т-клеток и любое целое значение между ними. В одном из вариантов осуществления полученная популяция, истощенная по регуляторным T-клеткам, имеет 2×109 регуляторных T-клеток, например CD25+ клеток или менее (например, 1×109, 5×108, 1×108, 5×107, 1×107 или менее CD25+ клеток).
В одном из вариантов осуществления регуляторные клетки Т, например клетки CD25+, удаляют из популяции с помощью системы CliniMAC, используя набор колонок для истощения, таких как, например, колонки 162-01. В одном из вариантов осуществления систему CliniMAC запускают с установкой для истощения, например, DEPLETION2.1.
Не ограничиваясь конкретной теорией, снижение уровня отрицательных регуляторов иммунных клеток (например, уменьшение количества нежелательных иммунных клеток, например клеток TREG), у субъекта перед аферезом или во время изготовления продукта клеток, экспрессирующих CAR, значительно снижает риск рецидива у субъекта. Например, в данной области техники известны способы истощения TREG клеток. Способы уменьшения количества TREG клеток включают, без ограничения, циклофосфамид, анти-GITR антитело (раскрытое в настоящем описании анти-GITR антитело), CD25-истощение, ингибитор mTOR и их комбинации.
В некоторых вариантах осуществления способы изготовления содержат уменьшение количества (например, истощение) TREG клеток перед получением клетки, экспрессирующей CAR. Например, способы изготовления включают контактирование образца, например образца афереза, с анти-GITR антителом и/или анти-CD25 антителом (или его фрагментом или CD25-связывающим лигандом), например, для истощения TREG клеток перед получением клетки, экспрессирующей CAR (например, Т-клетки, NK-клетки).
Не ограничиваясь определенной теорией, снижение уровня отрицательных регуляторов иммунных клеток (например, уменьшение количества нежелательных иммунных клеток, например клеток TREG), у субъекта перед аферезом или во время изготовления продукта клеток, экспрессирующих CAR, может уменьшить риск возврата уровня TREG. В одном из вариантов осуществления субъект предварительно получает одну или более видов терапии, которые уменьшают количество TREG клеток до сбора клеток для производства продукта клеток, экспрессирующих CAR, тем самым снижая риск рецидива у субъекта после лечения клетками, экспрессирующими CAR. В одном из вариантов осуществления способы уменьшения количества TREG клеток включают, без ограничения, введение субъекту одного или более из: циклофосфамида, анти-GITR антитела, агента CD25-истощения или их комбинации. В одном из вариантов осуществления способы уменьшения количества TREG клеток включают, без ограничения, введение субъекту одного или более из: циклофосфамида, анти-GITR антитела, агента CD25-истощения, ингибитора mTOR или их комбинации. Введение одного или более из: циклофосфамида, анти-GITR антитела, агента CD25-истощения или их комбинации может происходить до, во время или после инфузии продукта клеток, экспрессирующих CAR. Введение одного или более из: циклофосфамида, анти-GITR антител, агента CD25-истощения, ингибитора mTOR или их комбинации может происходить до, во время или после инфузии продукта клеток, экспрессирующих CAR.
В некоторых вариантах осуществления способы изготовления содержат уменьшение количества (например, истощение) TREG клеток до получения клетки, экспрессирующей CAR. Например, способы изготовления включают контактирование образца, например образца афереза, с анти-GITR антителом и/или анти-CD25 антителом (или его фрагментом или CD25-связывающим лигандом), например, для истощения TREG клеток перед получением клетки, экспрессирующей CAR (например, Т-клеток, NK-клеток).
В одном из вариантов осуществления субъект предварительно получает одну или более видов терапии, которые уменьшают количество TREG клеток до сбора клеток для изготовления продукта клеток, экспрессирующих CAR, тем самым снижая риск рецидива у субъекта после лечения клетками, экспрессирующими CAR. В одном из вариантов осуществления способы уменьшения количества TREG-клеток включают, без ограничения, введение субъекту одного или более из: циклофосфамида, анти-GITR антитела, агента CD25-истощения или их комбинации. Введение одного или более из: циклофосфамида, анти-GITR антитела, агента CD25-истощения или их комбинации может происходить до, во время или после инфузии продукта клеток, экспрессирующих CAR.
В одном из вариантов осуществления субъект предварительно получает циклофосфамид перед сбором клеток для изготовления продукта клеток, экспрессирующих CAR, таким образом уменьшая риск рецидива у субъекта после лечения клетками, экспрессирующими CAR. В одном из вариантов осуществления субъект предварительно получает анти-GITR антитело перед сбором клеток для изготовления продукта клеток, экспрессирующих CAR, таким образом уменьшая риск рецидива у субъекта после лечения клетками, экспрессирующими CAR.
В одном из вариантов осуществления популяция клеток, подлежащих удалению, не является ни регуляторными Т-клетками, ни опухолевыми клетками, а клетками, которые иным образом оказывают негативный эффект на размножение и/или функцию CART клеток, например клетки, экспрессирующие CD14, CD11b, CD33, CD15 или другие маркеры, экспрессируемые потенциально иммунными супрессорными клетками. В одном из вариантов осуществления предполагается, что такие клетки подлежат удалению одновременно с регуляторными Т-клетками и/или опухолевыми клетками либо после указанного истощения, либо в другом порядке.
Раскрытые в настоящем описании способы могут включать более одного этапа выбора, например, более чем один этап истощения. Может быть выполнено обогащение популяции Т-клеток путем отрицательной селекции, например, с использованием комбинации антител, направленных на поверхностные маркеры, уникальные для клеток, подвергаемых отрицательной селекции. Одним из способов является сортировка и/или селекция клеток с помощью отрицательной магнитной иммуноадгезии или проточной цитометрии, в которой используется коктейль моноклональных антител, направленных на маркеры клеточной поверхности, присутствующие на клетках, в отношении которых проводится отрицательная селекция. Например, для обогащения клеток CD4+ методом отрицательной селекции, коктейль моноклональных антител может включать антитела к CD14, CD20, CD11b, CD16, HLA-DR и CD8.
Раскрытые в настоящем описании способы также могут включать удаление клеток из популяции, которые экспрессируют опухолевый антиген, например опухолевый антиген, который не содержит CD25, например CD19, CD30, CD38, CD123, CD20, CD14 или CD11b, получая таким образом популяцию, истощенную по T регуляторным клеткам, например истощенную по CD25+, и клеток, истощенных по опухолевому антигену, которые пригодны для экспрессии CAR, например раскрытом в настоящем описании CAR. В одном из вариантов осуществления клетки, экспрессирующие опухолевые антигены, удаляют одновременно с регуляторными Т-клетками, например с CD25+ клетками. Например, анти-CD25 антитело или его фрагмент и антитело к опухолевому антигену или его фрагмент могут быть прикреплены к одному и тому же субстрату, например микросфере, который может быть использован для удаления клеток или анти-CD25 антитела или его фрагмента, или антитело к опухолевому антигену или его фрагмент могут быть прикреплены к отдельным микросферам, смесь которых может быть использована для удаления клеток. В других вариантах осуществления удаление регуляторных T-клеток, например CD25+ клеток, и удаление клеток, экспрессирующих опухолевые антигены, осуществляют последовательно, но также можно осуществлять, например, в любом порядке.
Также представлены способы, которые включают удаление клеток из популяции, которые экспрессируют ингибитор контрольной точки, например раскрытый в настоящем описании ингибитор контрольной точки, например одну или более клеток из PD1+, LAG3+ и TIM3+, тем самым обеспечивая популяцию истощенных регуляторных T-клеток, например, истощенных по CD25+ клеток, и истощенных по ингибиторам контрольной точки клеткам, например, истощенных по PD1+, LAG3+ и/или TIM3+ клеток. Иллюстративные ингибиторы контрольных точек включают PD1, PD-L1, PD-L2, CTLA4, TIM3, CEACAM (например, CEACAM-1, CEACAM-3 и/или CEACAM-5), LAG3, VISTA, BTLA, TIGIT, LAIR1, CD160, 2B4, CD80, CD86, B7-H3 (CD276), B7-H4 (VTCN1), HVEM (TNFRSF14 или CD270), KIR, A2aR, MHC класса I, MHC класса II, GAL9, аденозин и TGFR (например, TGFR бета), например, как раскрыто в настоящем описании. В одном из вариантов осуществления клетки, экспрессирующие контрольную точку, удаляют одновременно с регуляторными Т-клетками, например, с CD25+ клетками. Например, анти-CD25 антитело или его фрагмент и антитело к ингибитору контрольной точки или его фрагмент могут быть присоединены к одной и той же микросфере, которая может быть использована для удаления клеток, или анти-CD25 антитело или его фрагмент и антитело к ингибитору контрольной точки или его фрагмент могут быть прикреплены к отдельным микросферам, смесь которых может быть использована для удаления клеток. В других вариантах осуществления удаление регуляторных T-клеток, например CD25+ клеток, и удаление клеток, экспрессирующих контрольную точку, осуществляют последовательно, но также можно осуществлять, например, в любом порядке.
Раскрытые в настоящем описании способы могут включать этап положительной селекции. Например, Т-клетки могут быть изолированы путем инкубации с анти-CD3/анти-CD28 (например, 3×28) конъюгированными микросферами, такими как DYNABEADS® M-450 CD3/CD28 T, в течение периода времени, достаточного для положительной селекции требуемых Т-клеток. В одном из аспектов период времени составляет примерно 30 минут. В другом аспекте период времени составляет от 30 минут до 36 часов или более и все целые значения между ними. В следующем аспекте период времени составляет по меньшей мере 1, 2, 3, 4, 5 или 6 часов. В другом аспекте период времени составляет от 10 до 24 часов. В одном из аспектов период инкубации составляет 24 часа. Для выделения Т-клеток могут быть использованы более длительные периоды инкубации в любой из ситуаций, когда количество Т-клеток мало по сравнению с другими типами клеток, такой как при выделении опухолевых инфильтрирующих лимфоцитов (TIL) из опухолевой ткани или получении у лиц с ослабленным иммунитетом. Кроме того, использование более длительных периодов инкубации может повысить эффективность захвата CD8+ Т-клеток. Таким образом, путем простого укорачивания или удлинения времени, в течение которого Т-клетки могут связываться с CD3/CD28 микросферами, и/или путем увеличения или уменьшения отношения микросфер к Т-клеткам (как далее раскрыто в настоящем описании) при закладке культуры или в другие моменты времени этого процесса можно выбрать положительные или отрицательные субпопуляции Т-клеток. Кроме того, путем увеличения или уменьшения отношения анти-CD3 и/или анти-CD28 антител к микросферам или другой поверхности при закладке культуры или в другие моменты времени этого процесса можно выбрать положительные или отрицательные субпопуляции Т-клеток.
В одном из вариантов осуществления может быть выбрана популяция Т-клеток, которая экспрессирует одну или более из: IFN-γ, TNFα, IL-17A, IL-2, IL-3, IL-4, GM-CSF, IL-10, IL-13, гранзим В и перфорин или другие подходящие молекулы, например, другие цитокины. Способы скрининга клеток в отношении экспрессии можно определить, например, способами, описанными в PCT публикации WO 2013/126712.
Для выделения требуемой популяции клеток путем положительной или отрицательной селекции можно изменять концентрацию клеток и величину поверхности (например, количество частиц, таких как микросферы). В некоторых аспектах может оказаться желательным значительное уменьшение объема, в котором микросферы и клетки смешивают вместе (например, путем увеличения концентрации клеток), что обеспечит максимальный контакт клеток с микросферами. Например, в одном из аспектов используется концентрация, равная примерно 10 миллиардов клеток/мл, 9 миллиардов клеток/мл, 8 миллиардов клеток/мл, 7 миллиардов клеток/мл, 6 миллиардов клеток/мл или 5 миллиардов клеток/мл. В одном из аспектов используется концентрация 1 миллиард клеток/мл. В одном из аспектов используется концентрация клеток, равная 75, 80, 85, 90, 95 или 100 миллионам клеток/мл. В других аспектах можно использовать концентрации 125 или 150 миллионов клеток/мл.
Использование высоких концентраций может привести к увеличению выхода клеток, активации клеток и размножению клеток. Кроме того, использование высоких концентраций клеток позволяет более эффективно захватывать клетки, которые могут слабо экспрессировать целевые антигены, такие как CD28-отрицательные Т-клетки, или из образцов, в которых присутствует большое количество опухолевых клеток (например, лейкемическая кровь, опухолевая ткань и т.д.). Такие популяции клеток могут иметь терапевтическую ценность, и их получение было бы желательным. Например, использование высокой концентрации клеток позволяет более эффективно отбирать CD8+ Т-клетки, которые обычно имеют более слабую экспрессию CD28.
В родственном аспекте может быть желательным использование более низких концентраций клеток. При сильном разбавлении смеси Т-клеток и поверхности (например, частиц, таких как микросферы) взаимодействие между частицами и клетками сводится к минимуму. Это позволяет отбирать клетки, которые экспрессируют большое количество требуемых антигенов, связанных с частицами. Например, в разбавленных концентрациях CD4+ Т-клетки экспрессируют более высокие уровни CD28 и более эффективно захватываются, чем CD8+ Т-клетки. В одном из аспектов концентрация используемых клеток составляет 5×106/мл. В других аспектах используемая концентрация может составлять от примерно 1×105/мл до 1×106/мл и любое целое значение между ними.
В других аспектах клетки могут быть инкубированы на ротационном шейкере в течение различных периодов времени с изменяющимися скоростями при 2-10°С или при комнатной температуре.
Т-клетки для стимуляции также могут быть заморожены после этапа промывки. Не ограничиваясь теорией, замораживание и последующее оттаивание обеспечивают более однородный продукт за счет удаления гранулоцитов и в некоторой степени моноцитов из популяции клеток. После этапа промывки, на котором удаляется плазма и тромбоциты, клетки могут быть суспендированы в замороженном растворе. Хотя многие растворы и параметры для замораживания известны в данной области и будут полезны в этом контексте, один из способов включает использование PBS, содержащий 20% ДМСО и 8% человеческого сывороточного альбумина, или культуральную среду, содержащую 10% декстрана 40 и 5% декстрозы, 20% сывороточного альбумина человека и 7,5% ДМСО, или 31,25% плазмалита-А, 31,25% 5% раствора декстрозы, 0,45% NaCl, 10% декстрана 40 и 5% декстрозы, 20% сывороточного альбумина человека и 7,5% ДМСО или других сред, подходящих для заморозки клеток, например Hespan и PlasmaLyte A; затем клетки замораживают до -80°С со скоростью 1° в минуту и хранят в паровой фазе в резервуаре для хранения в жидком азоте. Могут использоваться другие методы контролируемого замораживания, а также неконтролируемого замораживания сразу при -20°С или в жидком азоте.
В некоторых аспектах криоконсервированные клетки оттаивают и промывают, как раскрыто в настоящем описании, и оставляют на один час при комнатной температуре перед активацией способом по настоящему изобретению.
В контексте изобретения также предполагается сбор образцов крови или продукта афереза у субъекта заранее за некоторый период времени до того, как могут понадобиться размноженные клетки, как раскрыто в настоящем описании. Таким образом, источник предназначенных для размножения клеток и нужные клетки, например Т-клетки, раскрытые в настоящем описании, выделенные и замороженные для последующего использования в терапии иммунными эффекторными клетками любого количества заболеваний или состояний, которые можно улучшить с помощью терапии иммунными эффекторными клетками, можно собирать в любой необходимый момент времени. В одном из аспектов образец крови или аферез берут как правило у здорового субъекта. В некоторых аспектах образец крови или аферез берут как правило у здорового субъекта, который подвержен риску развития заболевания, но у которого заболевание еще не развилось; представляющие интерес клетки выделяют и замораживают для последующего использования. В некоторых аспектах Т-клетки могут быть размножены, заморожены и использованы позже. В некоторых аспектах образцы берут у пациента в ближайшее время после диагностики конкретного заболевания, указанного в настоящем описании, но перед проведением любого лечения. В другом аспекте клетки выделяют из полученного от субъекта образца крови или афереза перед проведением любого количества соответствующих способов лечения, включая, без ограничения, лечение такими агентами, как натализумаб, эфализумаб, противовирусные агенты, химиотерапия, радиотерапия, иммунодепрессанты, такие как циклоспорин, азатиоприн, метотрексат, микофенолят и FK506, антитела или другие иммуноаблативные агенты, такие как CAMPATH, анти-CD3 антитела, цитоксан, флударабин, циклоспорин, FK506, рапамицин, микофенольная кислота, стероиды, FR901228 и облучение.
В следующем аспекте настоящего изобретения Т-клетки получают от пациента непосредственно после лечения, после которого субъект имеет функциональные Т-клетки. В связи с этим было обнаружено, что после получения некоторых видов лечения рака, в частности, лечения препаратами, которые повреждают иммунную систему, вскоре после лечения, в тот период, когда пациенты обычно восстанавливаются после лечения, качество полученных Т-клеток может быть оптимальным или улучшенным в отношении их способности к ex vivo размножению. Аналогично, после ex vivo обработки раскрытыми в настоящем описании способами эти клетки могут находиться в состоянии, которое является предпочтительным для более быстрого их приживления и размножения in vivo. Таким образом, в контексте настоящего изобретения клетки крови, включая Т-клетки, дендритные клетки или другие клетки гемопоэтической линии, предпочтительнее собирать во время этой фазы восстановления. Кроме того, в некоторых аспектах могут быть использованы схемы мобилизации (например, мобилизация с GM-CSF) и кондиционирующие схемы для создания у субъекта условий, которые способствуют репопуляции, рециркуляции, регенерации и/или размножению конкретных типов клеток, особенно в течение определенного периода времени после лечения. Иллюстративные типы клеток включают Т-клетки, В-клетки, дендритные клетки и другие клетки иммунной системы.
В одном из вариантов осуществления иммунные эффекторные клетки, экспрессирующие молекулу CAR, например раскрытую в настоящем описании молекулу CAR, получают от субъекта, который получил низкую иммуностимулирующую дозу ингибитора mTOR. В одном из вариантов осуществления популяцию иммунных эффекторных клеток, например Т-клеток, созданную для экспрессии CAR, собирают через определенный промежуток времени или после введения низкой иммуностимулирующей дозы ингибитора mTOR, достаточных для по меньшей мере временного повышения уровня PD1-отрицательных иммунных эффекторных клеток, например Т-клеток, или отношения PD1-отрицательных иммунных эффекторных клеток, например Т-клеток, к PD1-положительным иммунным эффекторным клеткам, например Т-клеткам, у субъекта или полученным от субъекта.
В других вариантах осуществления популяция иммунных эффекторных клеток, например Т-клеток, которые были или будут созданы для экспрессии CAR, может быть обработана ex vivo путем приведения клеток в контакт с количеством ингибитора mTOR, которое увеличивает количество PD1-отрицательных иммунных эффекторных клеток, например Т-клеток, или увеличивает отношение PD1-отрицательных иммунных эффекторных клеток, например Т-клеток, к PD1-положительным иммунным эффекторным клеткам, например Т-клеткам.
В одном из вариантов осуществления популяция Т-клеток является дефицитной по диацилглицерин-киназе (DGK). DGK-дефицитные клетки включают клетки, которые не экспрессируют РНК или белок DGK или имеют пониженную или подавленную активность DGK. DGK-дефицитные клетки могут быть получены генетическими методами, например, введением РНК-интерферирующих агентов, например, миРНК, мшРНК, микроРНК (miRNA), для уменьшения или предотвращения экспрессии DGK. Альтернативно, DGK-дефицитные клетки могут быть получены обработкой раскрытыми в настоящем описании ингибиторами DGK.
В одном из вариантов осуществления популяция Т-клеток является дефицитной по Ikaros. Ikaros-дефицитные клетки включают клетки, которые не экспрессируют РНК или белок Ikaros, или уменьшают или подавляют активность Ikaros, причем Ikaros-дефицитные клетки могут быть получены генетическими методами, например, путем введения РНК-игнтерферирующих агентов, например, миРНК, мшРНК, микроРНК, для уменьшения или предотвращения экспрессии Ikaros. Альтернативно, Ikaros-дефицитные клетки могут быть получены обработкой ингибиторами Ikaros, например, леналидомидом.
В вариантах осуществления популяция Т-клеток является дефицитной по DGK и дефицитной по Ikaros, например, если она не экспрессирует DGK и Ikaros, или уменьшает или подавляет активность DGK и Ikaros. Такие клетки, дефицитные по DGK и Ikaros, могут быть получены любым из раскрытых в настоящем описании способов.
В одном из вариантов осуществления NK-клетки получают от субъекта. В другом варианте осуществления NK-клетки представляют собой линию NK-клеток, например клеточную линию NK-92 (Conkwest).
Аллогенный CAR
В вариантах осуществления, раскрытых в настоящем описании, иммунная эффекторная клетка может быть аллогенной иммунной эффекторной клеткой, например Т-клеткой или NK-клеткой. Например, клетка может быть аллогенной Т-клеткой, например аллогенной Т-клеткой, не способной экспрессировать функциональный Т-клеточный рецептор (TCR) и/или лейкоцитарный антиген (HLA) человека, например, HLA класса I и/или HLA класса II.
AT-клетка, в которой отсутствует функциональный TCR, может быть, например, сконструирована таким образом, чтобы она не экспрессировала никакой функциональный TCR на своей поверхности, сконструирована таким образом, чтобы она не экспрессировала одну или более субъединиц, которые содержат функциональный TCR (например, сконструирована таким образом, чтобы она не экспрессировала (или не имела пониженного уровня экспрессии) TCR-альфа, TCR-бета, TCR-гамма, TCR-дельта, TCR-эпсилон и/или TCR-дзета) или сконструирована таким образом, чтобы она продуцировала очень малое количество функционального TCR на своей поверхности (например, сконструирована таким образом, чтобы она не экспрессировала (или имела пониженный уровень экспрессии) TCR-альфа, TCR-бета, TCR-гамма, TCR-дельта, TCR-эпсилон и/или TCR-дзета). Альтернативно, Т-клетка может экспрессировать по существу дефектный TCR, например, в результате экспрессии мутированных или укороченных форм одной или более субъединиц TCR. Термин "по существу дефектный TCR" означает, что этот TCR не будет вызывать неблагоприятную иммунную реакцию у хозяина.
Раскрытая в настоящем описании АТ клетка может быть, например, сконструирована таким образом, чтобы она не экспрессировала функциональный HLA на своей поверхности. Например, раскрытая в настоящем описании Т-клетка может быть сконструирована таким образом, чтобы была снижена экспрессия HLA на клеточной поверхности, например HLA класса I и/или HLA класса II уменьшилось. В некоторых вариантах осуществления подавление HLA может быть достигнуто путем уменьшения или полного подавления экспрессии бета-2 микроглобулина (B2M).
В некоторых вариантах осуществления Т-клетка может не иметь функциональный TCR и функциональный HLA, например HLA класса I и/или HLA класса II.
Модифицированные Т-клетки, которые не способны экспрессировать функциональный TCR и/или HLA, могут быть получены любыми подходящими средствами, включая методы нокаута или нокдауна экспрессии одной или более субъединиц TCR или HLA. Например, нокдаун TCR и/или HLA в Т-клетке возможен благодаря использованию миРНК, мшРНК, регулярно расположенных группами коротких палиндромных повторов (CRISPR), эффекторной нуклеазы, действующей подобно транскрипционным активаторам (TALEN), или эндонуклеазы с цинковыми пальцами (ZFN).
В некоторых вариантах осуществления аллогенная клетка может представлять собой клетку, которая не экспрессирует или экспрессирует низкие уровни ингибирующей молекулы, например клетку, сконструированную любым раскрытым в настоящем описании способом. Например, клетка может быть клеткой, которая не экспрессирует или экспрессирует низкие уровни ингибирующей молекулы, например, которая может уменьшить способность клетки, экспрессирующей CAR, формировать эффекторный иммунный ответ. Примеры ингибирующих молекул включают PD1, PD-L1, PD-L2, CTLA4, TIM3, CEACAM (например, CEACAM-1, CEACAM-3 и/или CEACAM-5), LAG3, VISTA, BTLA, TIGIT, LAIR1, CD160, 2B4, CD80, CD86, B7-H3 (CD276), B7-H4 (VTCN1), HVEM (TNFRSF14 или CD270), KIR, A2aR, MHC класса I, MHC класса II, GAL9, аденозин и TGFR (например, TGFR бета). Подавление ингибирующей молекулы, например, путем подавления на уровне ДНК, РНК или белка, может оптимизировать функционирование клеток, экспрессирующих CAR. В вариантах осуществления можно использовать ингибирующую нуклеиновую кислоту, например ингибирующую нуклеиновую кислоту, например, дцРНК, например, миРНК или мшРНК, регулярно расположенные группами короткие палиндромные повторы (CRISPR), эффекторную нуклеазу, действующую подобно транскрипционным активаторам (TALEN), или эндонуклеазу с цинковыми пальцами (ZFN), например раскрытые в настоящем описании.
миРНК и мшРНК для ингибирования TCR или HLA
В некоторых вариантах осуществления экспрессию TCR и/или экспрессию HLA можно подавлять в Т-клетке с помощью миРНК или мшРНК, которая нацелена на нуклеиновую кислоту, кодирующую TCR и/или HLA, и/или раскрытой в настоящем описании ингибирующей молекулы (например, PD1, PD-L1, PD-L2, CTLA4, TIM3, CEACAM (например, CEACAM-1, CEACAM-3 и/или CEACAM-5), LAG3, VISTA, BTLA, TIGIT, LAIR1, CD160, 2B4, CD80, CD86, B7-H3 (CD276) B7-H4 (VTCN1), HVEM (TNFRSF14 или CD270), KIR, A2aR, MHC класса I, MHC класса II, GAL9, аденозин и TGFR-бета).
Системы экспрессии на основе миРНК и мшРНК и иллюстративные мшРНК описаны, например, в параграфах 649 и 650 международной заявки WO2015/142675, поданной 13 марта 2015 г., которая включена в настоящее описание полностью в виде ссылки.
CRISPR для ингибирования TCR или HLA
"CRISPR" или "CRISPR для TCR и/или HLA" или "CRISPR для ингибирования TCR и/или HLA", как используется в настоящем описании, относится к набору регулярно расположенных группами коротких палиндромных повторов или к системе, содержащей такой набор повторов. "Cas", как используется в настоящем описании, относится к CRISPR-ассоциированному белку. Система "CRISPR/Cas" относится к системе, полученной из CRISPR и Cas, которая может быть использована для сайленсинга или мутации гена TCR и/или HLA и/или ингибирующей молекулы, раскрытой в настоящем описании (например, PD1, PD-L1, PD -L2, CTLA4, TIM3, CEACAM (например, CEACAM-1, CEACAM-3 и/или CEACAM-5), LAG3, VISTA, BTLA, TIGIT, LAIR1, CD160, 2B4, CD80, CD86, B7-H3 (CD276), B7-H4 (VTCN1), HVEM (TNFRSF14 или CD270), KIR, A2aR, MHC класса I, MHC класса II, GAL9, аденозин и TGFR бета).
Система CRISPR/Cas и ее использование описаны, например, в параграфах 651-658 международной заявки WO 02015/142675, поданной 13 марта 2015 года, которая включена в настоящее описание полностью виде ссылки.
TALEN для ингибирования TCR и/или HLA
"TALEN" или "TALEN для HLA и/или TCR" или "TALEN для ингибирования HLA и/или TCR" относится к эффекторной нуклеазе, действующей подобно транскрипционным активаторам, которая может быть использована для редактирования HLA и/или TCR-гена и/или ингибирующей молекулы, раскрытой в настоящем описании (например, PD1, PD-L1, PD-L2, CTLA4, TIM3, CEACAM (например, CEACAM-1, CEACAM-3 и/или CEACAM-5), LAG3, VISTA, BTLA, TIGIT, LAIR1, CD160, 2B4, CD80, CD86, B7-H3 (CD276), B7-H4 (VTCN1), HVEM (TNFRSF14 или CD270), KIR, A2aR, MHC класса I, MHC класса II, GAL9, аденозин и TGFR бета).
TALEN, TALE и их использование описаны, например, в параграфах 659-665 международной заявки WO 02015/142675, поданной 13 марта 2015 года, которая полностью включена в настоящее описание в виде ссылки.
Нуклеаза с цинковыми пальцами для ингибирования HLA и/или TCR
"ZFN" или "нуклеаза c цинковыми пальцами" или "ZFN для HLA и/или TCR" или "ZFN для ингибирования HLA и/или TCR" относятся к нуклеазе с цинковыми пальцами, искусственной нуклеазе, которая может быть использована для редактирования HLA и/или TCR-гена, и/или ингибирующей молекулы, раскрытой в настоящем описании (например, PD1, PD-L1, PD-L2, CTLA4, TIM3, CEACAM (например, CEACAM-1, CEACAM-3 и/или CEACAM-5), LAG3, VISTA, BTLA, TIGIT, LAIR1, CD160, 2B4, CD80, CD86, B7-H3 (CD276), B7-H4 (VTCN1), HVEM (TNFRSF14 или CD270), KIR, A2aR, MHC класса I, MHC класса II, GAL9, аденозин и TGFR-бета).
ZFN и их использование описаны, например, в параграфах 666-671 международной заявки WO2015/142675, поданной 13 марта 2015 г., которая полностью. включена в настоящее описание в виде ссылки.
Экспрессия теломеразы
Не ограничиваясь какой-либо конкретной теорией, в некоторых вариантах осуществления терапевтическая Т-клетка персистирует в организме пациента в течение короткого промежутка времени из-за укороченных теломер в Т-клетке; соответственно, трансфекция геном теломеразы может удлинять теломеры Т-клетки и увеличивать время персистирования Т-клеток у пациента. См. Carl June, ʺAdoptive T cell therapy for cancer in the Clinicʺ, Journal of Clinical Investigation, 117: 1466-1476 (2007). Таким образом, в одном из вариантов осуществления иммунная эффекторная клетка, например Т-клетка, эктопически экспрессирует субъединицу теломеразы, например каталитическую субъединицу теломеразы, например TERT, например, hTERT. В некоторых аспектах в настоящем раскрытии представлен способ получения клетки, экспрессирующей CAR, включающий контактирование клетки с нуклеиновой кислотой, кодирующей субъединицу теломеразы, например каталитическую субъединицу теломеразы, например TERT, например, hTERT. Клетка может контактировать с нуклеиновой кислотой до, одновременно или после контактирования с конструкцией, кодирующей CAR.
В одном из аспектов в настоящем раскрытии представлен способ получения популяции иммунных эффекторных клеток (например, Т-клеток или NK-клеток). В одном из вариантов осуществления способ включает: предоставление популяции иммунных эффекторных клеток (например, Т-клеток или NK-клеток), контактирование популяции иммунных эффекторных клеток с нуклеиновой кислотой, кодирующей CAR; и контактирование популяции иммунных эффекторных клеток с нуклеиновой кислотой, кодирующей субъединицу теломеразы, например, hTERT, в условиях, которые обеспечивают экспрессию CAR и теломеразы.
В одном из вариантов осуществления нуклеиновая кислота, кодирующая субъединицу теломеразы, представляет собой ДНК. В одном из вариантов осуществления нуклеиновая кислота, кодирующая субъединицу теломеразы, содержит промотор, способный стимулировать экспрессию субъединицы теломеразы.
В одном из вариантов осуществления hTERT имеет аминокислотную последовательность из GenBank Protein под номером доступа ID AAC51724.1 (Meyerson et al., ʺhEST2, the Putative Human Telomerase Catalytic Subunit Gene, Is Up-Regulated in Tumor Cells and during Immortalizationʺ Cell Volume 90, Issue 4, 22 August 1997, Pages 785-795), которая представляет собой:
MPRAPRCRAVRSLLRSHYREVLPLATFVRRLGPQGWRLVQRGDPAAFRALVAQCLVCVPWDARPPPAAPSFRQVSCLKELVARVLQRLCERGAKNVLAFGFALLDGARGGPPEAFTTSVRSYLPNTVTDALRGSGAWGLLLRRVGDDVLVHLLARCALFVLVAPSCAYQVCGPPLYQLGAATQARPPPHASGPRRRLGCERAWNHSVREAGVPLGLPAPGARRRGGSASRSLPLPKRPRRGAAPEPERTPVGQGSWAHPGRTRGPSDRGFCVVSPARPAEEATSLEGALSGTRHSHPSVGRQHHAGPPSTSRPPRPWDTPCPPVYAETKHFLYSSGDKEQLRPSFLLSSLRPSLTGARRLVETIFLGSRPWMPGTPRRLPRLPQRYWQMRPLFLELLGNHAQCPYGVLLKTHCPLRAAVTPAAGVCAREKPQGSVAAPEEEDTDPRRLVQLLRQHSSPWQVYGFVRACLRRLVPPGLWGSRHNERRFLRNTKKFISLGKHAKLSLQELTWKMSVRGCAWLRRSPGVGCVPAAEHRLREEILAKFLHWLMSVYVVELLRSFFYVTETTFQKNRLFFYRKSVWSKLQSIGIRQHLKRVQLRELSEAEVRQHREARPALLTSRLRFIPKPDGLRPIVNMDYVVGARTFRREKRAERLTSRVKALFSVLNYERARRPGLLGASVLGLDDIHRAWRTFVLRVRAQDPPPELYFVKVDVTGAYDTIPQDRLTEVIASIIKPQNTYCVRRYAVVQKAAHGHVRKAFKSHVSTLTDLQPYMRQFVAHLQETSPLRDAVVIEQSSSLNEASSGLFDVFLRFMCHHAVRIRGKSYVQCQGIPQGSILSTLLCSLCYGDMENKLFAGIRRDGLLLRLVDDFLLVTPHLTHAKTFLRTLVRGVPEYGCVVNLRKTVVNFPVEDEALGGTAFVQMPAHGLFPWCGLLLDTRTLEVQSDYSSYARTSIRASLTFNRGFKAGRNMRRKLFGVLRLKCHSLFLDLQVNSLQTVCTNIYKILLLQAYRFHACVLQLPFHQQVWKNPTFFLRVISDTASLCYSILKAKNAGMSLGAKGAAGPLPSEAVQWLCHQAFLLKLTRHRVTYVPLLGSLRTAQTQLSRKLPGTTLTALEAAANPALPSDFKTILD (SEQ ID NO: 1332)
В одном из вариантов осуществления hTERT имеет последовательность, имеющую 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичности с последовательностью SEQ ID NO: 1332. В одном из вариантов осуществления hTERT имеет последовательность SEQ ID NO: 1332. В одном из варианте осуществления hTERT содержит делецию (например, не более 5, 10, 15, 20 или 30 аминокислот) на N-конце, С-конце или на обоих концах. В одном из вариантов осуществления hTERT содержит трансгенную аминокислотную последовательность (например, не более 5, 10, 15, 20 или 30 аминокислот) на N-конце, С-конце или на обоих концах.
В одном из вариантов осуществления hTERT кодируется последовательностью нуклеиновой кислоты из GenBank Accession под номером доступа AF018167 (Meyerson et al., ʺhEST2, the Putative Human Telomerase Catalytic Subunit Gene, Is Up-Regulated in Tumor Cells and during Immortalizationʺ Cell Volume 90, Issue 4, 22 August 1997, Pages 785-795):
1 caggcagcgt ggtcctgctg cgcacgtggg aagccctggc cccggccacc cccgcgatgc
61 cgcgcgctcc ccgctgccga gccgtgcgct ccctgctgcg cagccactac cgcgaggtgc
121 tgccgctggc cacgttcgtg cggcgcctgg ggccccaggg ctggcggctg gtgcagcgcg
181 gggacccggc ggctttccgc gcgctggtgg cccagtgcct ggtgtgcgtg ccctgggacg
241 cacggccgcc ccccgccgcc ccctccttcc gccaggtgtc ctgcctgaag gagctggtgg
301 cccgagtgct gcagaggctg tgcgagcgcg gcgcgaagaa cgtgctggcc ttcggcttcg
361 cgctgctgga cggggcccgc gggggccccc ccgaggcctt caccaccagc gtgcgcagct
421 acctgcccaa cacggtgacc gacgcactgc gggggagcgg ggcgtggggg ctgctgttgc
481 gccgcgtggg cgacgacgtg ctggttcacc tgctggcacg ctgcgcgctc tttgtgctgg
541 tggctcccag ctgcgcctac caggtgtgcg ggccgccgct gtaccagctc ggcgctgcca
601 ctcaggcccg gcccccgcca cacgctagtg gaccccgaag gcgtctggga tgcgaacggg
661 cctggaacca tagcgtcagg gaggccgggg tccccctggg cctgccagcc ccgggtgcga
721 ggaggcgcgg gggcagtgcc agccgaagtc tgccgttgcc caagaggccc aggcgtggcg
781 ctgcccctga gccggagcgg acgcccgttg ggcaggggtc ctgggcccac ccgggcagga
841 cgcgtggacc gagtgaccgt ggtttctgtg tggtgtcacc tgccagaccc gccgaagaag
901 ccacctcttt ggagggtgcg ctctctggca cgcgccactc ccacccatcc gtgggccgcc
961 agcaccacgc gggcccccca tccacatcgc ggccaccacg tccctgggac acgccttgtc
1021 ccccggtgta cgccgagacc aagcacttcc tctactcctc aggcgacaag gagcagctgc
1081 ggccctcctt cctactcagc tctctgaggc ccagcctgac tggcgctcgg aggctcgtgg
1141 agaccatctt tctgggttcc aggccctgga tgccagggac tccccgcagg ttgccccgcc
1201 tgccccagcg ctactggcaa atgcggcccc tgtttctgga gctgcttggg aaccacgcgc
1261 agtgccccta cggggtgctc ctcaagacgc actgcccgct gcgagctgcg gtcaccccag
1321 cagccggtgt ctgtgcccgg gagaagcccc agggctctgt ggcggccccc gaggaggagg
1381 acacagaccc ccgtcgcctg gtgcagctgc tccgccagca cagcagcccc tggcaggtgt
1441 acggcttcgt gcgggcctgc ctgcgccggc tggtgccccc aggcctctgg ggctccaggc
1501 acaacgaacg ccgcttcctc aggaacacca agaagttcat ctccctgggg aagcatgcca
1561 agctctcgct gcaggagctg acgtggaaga tgagcgtgcg gggctgcgct tggctgcgca
1621 ggagcccagg ggttggctgt gttccggccg cagagcaccg tctgcgtgag gagatcctgg
1681 ccaagttcct gcactggctg atgagtgtgt acgtcgtcga gctgctcagg tctttctttt
1741 atgtcacgga gaccacgttt caaaagaaca ggctcttttt ctaccggaag agtgtctgga
1801 gcaagttgca aagcattgga atcagacagc acttgaagag ggtgcagctg cgggagctgt
1861 cggaagcaga ggtcaggcag catcgggaag ccaggcccgc cctgctgacg tccagactcc
1921 gcttcatccc caagcctgac gggctgcggc cgattgtgaa catggactac gtcgtgggag
1981 ccagaacgtt ccgcagagaa aagagggccg agcgtctcac ctcgagggtg aaggcactgt
2041 tcagcgtgct caactacgag cgggcgcggc gccccggcct cctgggcgcc tctgtgctgg
2101 gcctggacga tatccacagg gcctggcgca ccttcgtgct gcgtgtgcgg gcccaggacc
2161 cgccgcctga gctgtacttt gtcaaggtgg atgtgacggg cgcgtacgac accatccccc
2221 aggacaggct cacggaggtc atcgccagca tcatcaaacc ccagaacacg tactgcgtgc
2281 gtcggtatgc cgtggtccag aaggccgccc atgggcacgt ccgcaaggcc ttcaagagcc
2341 acgtctctac cttgacagac ctccagccgt acatgcgaca gttcgtggct cacctgcagg
2401 agaccagccc gctgagggat gccgtcgtca tcgagcagag ctcctccctg aatgaggcca
2461 gcagtggcct cttcgacgtc ttcctacgct tcatgtgcca ccacgccgtg cgcatcaggg
2521 gcaagtccta cgtccagtgc caggggatcc cgcagggctc catcctctcc acgctgctct
2581 gcagcctgtg ctacggcgac atggagaaca agctgtttgc ggggattcgg cgggacgggc
2641 tgctcctgcg tttggtggat gatttcttgt tggtgacacc tcacctcacc cacgcgaaaa
2701 ccttcctcag gaccctggtc cgaggtgtcc ctgagtatgg ctgcgtggtg aacttgcgga
2761 agacagtggt gaacttccct gtagaagacg aggccctggg tggcacggct tttgttcaga
2821 tgccggccca cggcctattc ccctggtgcg gcctgctgct ggatacccgg accctggagg
2881 tgcagagcga ctactccagc tatgcccgga cctccatcag agccagtctc accttcaacc
2941 gcggcttcaa ggctgggagg aacatgcgtc gcaaactctt tggggtcttg cggctgaagt
3001 gtcacagcct gtttctggat ttgcaggtga acagcctcca gacggtgtgc accaacatct
3061 acaagatcct cctgctgcag gcgtacaggt ttcacgcatg tgtgctgcag ctcccatttc
3121 atcagcaagt ttggaagaac cccacatttt tcctgcgcgt catctctgac acggcctccc
3181 tctgctactc catcctgaaa gccaagaacg cagggatgtc gctgggggcc aagggcgccg
3241 ccggccctct gccctccgag gccgtgcagt ggctgtgcca ccaagcattc ctgctcaagc
3301 tgactcgaca ccgtgtcacc tacgtgccac tcctggggtc actcaggaca gcccagacgc
3361 agctgagtcg gaagctcccg gggacgacgc tgactgccct ggaggccgca gccaacccgg
3421 cactgccctc agacttcaag accatcctgg actgatggcc acccgcccac agccaggccg
3481 agagcagaca ccagcagccc tgtcacgccg ggctctacgt cccagggagg gaggggcggc
3541 ccacacccag gcccgcaccg ctgggagtct gaggcctgag tgagtgtttg gccgaggcct
3601 gcatgtccgg ctgaaggctg agtgtccggc tgaggcctga gcgagtgtcc agccaagggc
3661 tgagtgtcca gcacacctgc cgtcttcact tccccacagg ctggcgctcg gctccacccc
3721 agggccagct tttcctcacc aggagcccgg cttccactcc ccacatagga atagtccatc
3781 cccagattcg ccattgttca cccctcgccc tgccctcctt tgccttccac ccccaccatc
3841 caggtggaga ccctgagaag gaccctggga gctctgggaa tttggagtga ccaaaggtgt
3901 gccctgtaca caggcgagga ccctgcacct ggatgggggt ccctgtgggt caaattgggg
3961 ggaggtgctg tgggagtaaa atactgaata tatgagtttt tcagttttga aaaaaaaaaa
4021 aaaaaaa (SEQ ID NO: 1333).
В одном из вариантов осуществления hTERT кодируется нуклеиновой кислотой, имеющей последовательность, имеющую по меньшей мере 80%, 85%, 90%, 95%, 96, 97%, 98% или 99% идентичности с последовательности с SEQ ID NO: 1333. В одном из вариантов осуществления hTERT кодируется нуклеиновой кислотой SEQ ID NO: 1333.
Активация и размножение иммунных эффекторных клеток (например, Т-клеток)
Иммунные эффекторные клетки, такие как Т-клетки, могут быть активированы и размножены, как правило, способами, описанными, например, в патентах США 6,352,694; 6534055; 6905680; 6692964; 5858358; 6887466; 6905681; 7144575; 7067318; 7172869; 7232566; 7175843; 5883223; 6905874; 6797514; 6867041; и публикации заявки на патент США № 20060121005.
Процедура ex vivo экспрессии гемопоэтических стволовых клеток и клеток-предшественников описана в патенте США 5199942, включенном в настоящее описание в виде ссылки, и может быть применена к клеткам по настоящему изобретению. В данной области также известны другие подходящие способы, поэтому настоящее изобретение не ограничивается каким-либо конкретным способом ex vivo экспрессии клеток. Вкратце, ex vivo культивирование и размножение Т-клеток могут включать: (1) сбор CD34+ гемопоэтических стволовых клеток и клеток-предшественников у млекопитающих из периферической крови или эксплантатов костного мозга; и (2) ex vivo размножение таких клеток. Для культивирования и размножения клеток, дополнительно к клеточным факторам роста, описанным в патенте США 5199942, можно использовать другие факторы, такие как flt3-L, IL-1, IL-3 и лиганд c-kit.
Как правило, популяция иммунных эффекторных клеток может быть размножена путем приведения ее в контакт с поверхностью с прикрепленным к ней агентом, который стимулирует сигнал, связанный с CD3/TCR комплексом, и лигандом, который стимулирует костимулирующую молекулу на поверхности Т-клеток. В частности, популяции T-клеток могут быть стимулированы согласно тому, как раскрыто в настоящем описании, например, путем приведения в контакт с анти-CD3 антителом или его антигенсвязывающим фрагментом или анти-CD2 антителом, иммобилизованным на поверхности, или путем приведения в контакт с активатором протеинкиназы C (например, бриостатином) в комбинации с кальциевым ионофором. Для ко-стимуляции дополнительной молекулы на поверхности Т-клеток используется лиганд, который связывает дополнительную молекулу. Например, популяция Т-клеток может быть приведена в контакт с анти-CD3 антителом и анти-CD28 антителом в условиях, подходящих для стимуляции пролиферации Т-клеток. Для стимуляции пролиферации либо CD4+ Т-клеток, либо CD8+ Т-клеток можно использовать анти-CD3 антитело и анти-CD28 антитело. Примеры анти-CD28 антител включают 9.3, B-T3, XR-CD28 (Diaclone, Besançon, France), которые могут быть использованы так же, как и другие известные в данной области методы (Berg et al., Transplant Proc. 30(8):3975-3977, 1998; Haanen et al., J. Exp. Med. 190(9):13191328, 1999; Garland et al., J. Immunol Meth. 227(1-2):53-63, 1999).
В некоторых вариантах осуществления иммунные эффекторные клетки (такие как РВМС или Т-клетки) размножают и стимулируют путем приведения их в контакт с одним или обоими: анти-CD3 антителом и IL-2. В вариантах осуществления клетки размножают без использования анти-CD3 или анти-CD28 микросфер.
В некоторых аспектах для обеспечения первичного стимулирующего сигнала и костимулирующего сигнала для Т-клетки могут быть использованы разные протоколы. Например, агенты, обеспечивающие каждый сигнал, могут находиться в растворе или могут быть связаны с поверхностью. Если они связаны с поверхностью, то эти агенты могут быть связаны с одной и той же поверхностью (т.е., "цис" образование) или с отдельными поверхностями (т.е. "транс" образование). Альтернативно, один агент может быть связан с поверхностью и с другим агентом в растворе. В одном из аспектов агент, обеспечивающий костимулирующий сигнал, связан с поверхностью клетки, а агент, обеспечивающий первичный сигнал активации, находится в растворе или связан с поверхностью. В некоторых аспектах оба агента могут находиться в растворе. В одном из аспектов агенты могут быть в растворимой форме и затем сшиты с поверхностью, такой как клетка, экспрессирующая Fc-рецепторы, или антитело или другой связывающий агент, который может связываться с этими агентами. По этому вопросу см., например, публикации заявок на патенты США 20040101519 и 20060034810, относящиеся к искусственным антигенпрезентирующим клеткам (aAPC), которые в настоящем изобретении используются для активации и размножения Т-клеток.
В одном из аспектов два агента иммобилизуют на микросферах, либо на одной и той же микросфере, т.е. "цис", или на отдельных микросферах, т.е. "транс". В качестве примера агент, обеспечивающий первичный сигнал активации, представляет собой анти-CD3 антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, а агент, обеспечивающий костимулирующий сигнал, представляет собой анти-CD28 антитело или его антигенсвязывающий фрагмент; и оба агента совместно иммобилизованы на одной и той же микросфере в эквивалентных молекулярных количествах. В одном из аспектов каждое из антител, связанных с микросферами, используется в отношении 1:1 для размножения CD4+ T клеток и роста Т-клеток. В некоторых аспектах используется такое отношение связанных с микросферами анти-CD3:CD28 антител, при котором наблюдаемая скорость размножения Т-клеток увеличивается по сравнению с наблюдаемой скоростью размножения в случае использования отношения 1:1. В одном из конкретных аспектов наблюдается увеличение примерно в 1-3 раза по сравнению со скоростью размножения, наблюдаемой при отношении 1:1. В одном из аспектов отношение CD3:CD28 антител, связанных с микросферами, колеблется от 100:1 до 1:100 и любого целого числа в этом интервале. В одном из аспектов количество анти-CD28 антител, связанное с микросферами, больше количества анти-CD3 антител, т.е., отношение CD3:CD28 меньше единицы. В некоторых аспектах отношение анти-CD28 антитела к анти-CD3 антителу, связанному с микросферами, больше чем 2:1. В одном из конкретных аспектов используется отношение связанных с микросферами CD3:CD28 антител, равное 1:100. В одном из аспектов используется отношение связанных с микросферами CD3:CD28 антител, равное 1:75. В другом аспекте используется отношение связанных с микросферами CD3:CD28 антител, равное 1:50. В одном из аспектов используется отношение связанных с микросферами CD3:CD28 антител, равное 1:30. В одном из аспектов используется отношение связанных с микросферами CD3:CD28 антител, равное 1:10. В одном из аспектов используется отношение связанных с микросферами CD3:CD28 антител, равное 1:3. В другом аспекте используется отношение связанных с микросферами CD3:CD28 антител, равное 3:1.
Для стимуляции Т-клеток или других клеток-мишеней можно использовать микросферы и клетки в отношении от 1:500 до 500:1 и любого целого числа в этом интервале. Как легко понять специалисту в данной области, отношение микросфер к клеткам может зависеть от размера микросфер относительно клетки-мишени. Например, микросферы небольшого размера могут связывать только несколько клеток, в то время как большие микросферы могут связывать большое количество клеток. В некоторых аспектах отношение клеток к микросферам варьирует в пределах от 1:100 до 100:1 и любого целого числа в этом интервале, а в других аспектах для стимуляции Т-клеток это отношение может составлять от 1:9 до 9:1 и любого целого числа в этом интервале. Отношение анти-CD3- и анти-CD28-связанных микросфер к Т-клеткам, которое приводит к стимуляции Т-клеток, может изменяться, как отмечено выше, однако некоторые подходящие значения включают 1:100, 1:50, 1:40, 1:30, 1:20, 1:10, 1:9, 1:8, 1:7, 1:6, 1:5, 1:4, 1:3, 1:2, 1:1, 2:1, 3:1, 4:1, 5:1, 6:1, 7:1, 8:1, 9:1, 10:1 и 15:1, причем одно подходящее отношение частиц к Т-клеткам составляет по меньшей мере 1:1. В одном из аспектов используется отношение микросфер к клеткам, равное 1:1 или менее. В одном конкретном аспекте подходящее соотношение микросфер к клеткам составляет 1:5. В других аспектах отношение микросфер к клеткам может варьировать в зависимости от дня стимуляции. Например, в одном из аспектов отношение микросфер к клеткам составляет от 1:1 до 10:1 в первый день, и каждый последующий день или через каждый последующий день в течение 10 дней к клеткам добавляют дополнительные микросферы до конечного отношения, находящегося в пределах от 1:1 до 1:10 (в зависимости от количества клеток в день добавления). В одном конкретном аспекте отношение микросфер к клеткам составляет 1:1 в первый день стимуляции, которое доводят до 1:5 на третий и пятый дни стимуляции. В одном из аспектов микросферы добавляют ежедневно или через день до получения конечного отношения 1:1 в первый день и 1:5 на третий и пятый дни стимуляции. В одном из аспектов отношение микросфер к клеткам составляет 2:1 в первый день стимуляции, которое доводят до 1:10 на третий и пятый дни стимуляции. В одном из аспектов микросферы добавляют ежедневно или через день до получения конечного отношения 1:1 в первый день и 1:10 на третий и пятый дни стимуляции. Специалисту в данной области техники будет понятно, что в настоящем изобретении может использовать многие другие подходящие отношения. В частности, это отношение будет меняться в зависимости от размера частиц и размера и типа клетки. В одном из аспектов наиболее типичное отношение, используемое в первый день, может принимать значения, равные примерно 1:1, 2:1 и 3:1.
В следующих аспектах настоящего изобретения клетки, такие как Т-клетки, объединяют с микросферами, покрытыми агентом, с последующим отделением клеток от микросфер, после чего клетки культивируют. В альтернативном аспекте перед культивированием клетки и покрытые агентом микросферы не разделяются, а культивируют вместе. В другом аспекте микросферы и клетки сначала концентрируют под воздействием силы, такой как магнитная сила, что приводит к увеличению лигирования маркеров клеточной поверхности, тем самым индуцируя стимуляцию клеток.
В качестве примера белки клеточной поверхности можно лигировать, обеспечивая контакт парамагнитных микросфер, к которым прикреплены анти-CD3 и анти-CD28 (микросферы 3×28), с Т-клетками. В одном из аспектов клетки (например, от 104 до 109 Т-клеток) и микросферы (например, DYNABEADS® M-450 CD3/CD28 T парамагнитные микросферы в отношении 1:1) объединяют в буфере, например PBS (без двухвалентных катионов, таких как кальций и магний). И в этом случае специалисты в данной области техники могут легко оценить концентрацию клеток, которую можно использовать. Например, концентрация клеток-мишеней в образце может быть очень низкой и составлять только 0,01% клеток в образце, либо весь образец (то есть 100%) может представлять собой представляющие интерес клетки-мишени. Соответственно, в контексте настоящего изобретения может применяться любое количество клеток. В некоторых аспектах для обеспечения максимального контакта клеток с микросферами может оказаться полезным в значительной степени уменьшить объем, в котором микросферы и клетки смешивают вместе (например, путем увеличения концентрации клеток). Например, в одном из аспектов используется концентрация, равная примерно 10 миллиардов клеток/мл, 9 миллиардов клеток/мл, 8 миллиардов клеток/мл, 7 миллиардов клеток/мл, 6 миллиардов клеток/мл или 5 миллиардов клеток/мл. В одном из аспектов используется более 100 миллионов клеток/мл. В другом аспекте используется концентрация клеток, равная 10, 15, 20 или 25 миллионам клеток/мл. В другом аспекте используется концентрация клеток, равная 75, 80, 85 или 90 миллионам клеток/мл. В других аспектах можно использовать концентрации, равные 125 или 150 миллионам клеток/мл. Использование высоких концентраций может привести к увеличению выхода клеток, активации клеток и усилению размножения клеток. Кроме того, использование высоких концентраций клеток позволяет более эффективно захватывать клетки, которые могут слабо экспрессировать представляющие интерес целевые антигены, такие как CD28-отрицательные Т-клетки. Такие популяции клеток могут иметь терапевтическую ценность, и их получение было бы желательным. Например, использование высокой концентрации клеток позволяет более эффективно отбирать CD8+ Т-клетки, которые обычно имеют более слабую экспрессию CD28.
В одном из вариантов осуществления клетки, трансдуцированные нуклеиновой кислотой, кодирующей CAR, например раскрытый в настоящем описании CAR, размножают, например, раскрытым в настоящем описании способом. В одном из вариантов осуществления клетки размножают в культуре в течение от нескольких часов (например, примерно 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 18, 21 часов) до примерно 14 дней (например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 или 14 дней). В одном из вариантов осуществления клетки размножают в течение от 4 до 9 дней. В одном из вариантов осуществления клетки размножают в течение 8 дней или менее, например 7, 6 или 5 дней. В одном из вариантов осуществления клетки, например, раскрытые в настоящем описании клетки CAR, размножают в культуре в течение 5 дней, и полученные клетки являются более эффективными, чем те же клетки, размноженные в культуре в течение 9 дней в тех же условиях культивирования. Эффективность можно определить, например, путем оценки различных функций Т-клеток, например размножения, уничтожения клеток-мишеней, продуцирования цитокинов, активации, миграции или их комбинации. В одном из вариантов осуществления клетки, например, раскрытые в настоящем описании клетки CD19 CAR, размножаемые в течение 5 дней, показывают, по меньшей мере, одно-, двух-, трех- или четырехкратное увеличение удвоения клеток при стимуляции антигеном по сравнению с теми же клетками, размножение которых в культуре длилось в течение 9 дней в тех же условиях культивирования. В одном из вариантов осуществления клетки, например раскрытые в настоящем описании клетки, экспрессирующие CAR, размножают в культуре в течение 5 дней, и полученные клетки проявляют более высокий уровень продуцирования провоспалительных цитокинов, например уровни IFN-γ и/или GM-CSF, по сравнению к тем же клеткам, которые размножались в культуре в течение 9 дней в тех же самых условиях культивирования. В одном из вариантов осуществления клетки, например, раскрытые в настоящем описании клетки CAR, которые размножали в течение 5 дней, демонстрируют, по меньшей мере, в один, два, три, четыре, пять, десять или более раз увеличение продуцирования провоспалительных цитокинов, выраженное в пг/мл, например IFN-γ и/или GM-CSF, по сравнению с теми же клетками, которых размножали в культуре в течение 9 дней в тех же самых условиях культивирования.
В одном из аспектов настоящего изобретения смесь может быть культивирована в течение от нескольких часов (от 3 часов) до примерно 14 дней или любого целого значения в этом интервале. В одном из аспектов смесь может быть культивирована в течение 21 дня. В одном из аспектов изобретения микросферы и Т-клетки культивируют вместе в течение примерно восьми дней. В одном из аспектов микросферы и Т-клетки культивируют вместе в течение 2-3 дней.
Также может потребоваться несколько циклов стимуляции, поэтому время культивирования Т-клеток может составлять 60 дней или более. Условия, подходящие для культивирования Т-клеток, включают подходящую среду (например, минимальные эссенциальные среды (Minimal Essential Media) или RPMI среды 1640 или X-vivo 15, (Lonza)), которая может содержать факторы, необходимые для пролиферации и жизнеспособности, включая сыворотку (например, бычью или человеческую эмбриональную сыворотку), интерлейкин-2 (IL-2), инсулин, IFN-γ, IL-4, IL-7, GM-CSF, IL-10, IL-12, IL-15, TGFβ и TNF-α или другие добавки для роста клеток, известные специалисту в данной области. Другие добавки для роста клеток включают, без ограничения, поверхностно-активное вещество, плазманат и восстанавливающие агенты, такие как N-ацетилцистеин и 2-меркаптоэтанол. Среда может включать RPMI 1640, AIM-V, DMEM, MEM, α-MEM, F-12, X-Vivo 15 и X-Vivo 20, Optimizer, с добавленными аминокислотами, пируватом натрия и витаминами, может быть без сыворотки или может быть дополнена соответствующим количеством сыворотки (или плазмы) или определенным набором гормонов и/или количеством цитокина(цитокинов), достаточных для роста и размножения Т-клеток. Антибиотики, например, пенициллин и стрептомицин, включают только в экспериментальные культуры, но не в культуры клеток, которые предназначены для введения субъекту. Клетки-мишени содержат в условиях, необходимых для поддержания роста, например, при соответствующей температуре (например, 37°C) и в соответствующей атмосфере (например, воздух плюс 5% CO2).
В одном из вариантов осуществления клетки размножают в соответствующей среде (например, раскрытых в настоящем описании средах), которая включает один или более интерлейкинов, которые приводят к по меньшей мере 200-кратному (например, 200-кратному, 250-кратному, 300-кратному, 350-кратному) увеличению клеток в течение 14-дневного периода размножения, например, согласно измерениям, выполненным раскрытым в настоящем описании способом, таким как проточная цитометрия. В одном из вариантов осуществления клетки размножают в присутствии IL-15 и/или IL-7 (например, IL-15 и IL-7).
В некоторых вариантах в процессе получения клетки, экспрессирующей CAR, например ex vivo, раскрытую в настоящем описании клетку, экспрессирующую CAR, (например, Т-клетку, такую как CD4+ Т-клетка или CD8+ Т-клетка), приводят в контакт с композицией, содержащей полипептид интерлейкин-15 (IL-15), полипептид альфа рецептора интерлейкина-15 (IL-15Ra) или комбинацию IL-15 полипептида с IL-15Ra полипептидом, например, hetIL-15. В вариантах осуществления в процессе получения клетки, экспрессирующей CAR, например ex vivo, раскрытая в настоящем описании клетка, экспрессирующая CAR, контактирует с композицией, содержащей полипептид IL-15. В вариантах осуществления в процессе получения клетки, экспрессирующей CAR, например ex vivo, раскрытая в настоящем описании клетка, экспрессирующая CAR, контактирует с композицией, содержащей комбинацию полипептида IL-15 с полипептидом IL-15Ra. В вариантах осуществления в процессе получения клетки, экспрессирующей CAR, например ex vivo, раскрытая в настоящем описании клетка, экспрессирующая CAR, контактирует с композицией, содержащей hetIL-15.
В одном из вариантов осуществления во время ex vivo размножения раскрытая в настоящем описании клетка, экспрессирующая CAR (например, Т-клетка или NK-клетка), контактирует с композицией, включающей hetIL-15. В одном из вариантов осуществления во время ex vivo размножения раскрытая в настоящем описании клетка, экспрессирующая CAR, контактирует с композицией, включающей полипептид IL-15. В одном из варианте осуществления во время ex vivo размножения раскрытая в настоящем описании клетка, экспрессирующая CAR, контактирует с композицией, содержащей как полипептид IL-15, так и полипептид IL-15Ra. В одном из вариантов осуществления контактирование приводит к выживанию и пролиферации субпопуляции лимфоцитов, например CD8+ Т-клеток.
В вариантах осуществления раскрытый в настоящем описании способ получения дополнительно включает контактирование популяции иммунных эффекторных клеток (например, Т-клеток или NK-клеток) с нуклеиновой кислотой, кодирующей субъединицу теломеразы, например hTERT. Нуклеиновая кислота, кодирующая субъединицу теломеразы, может представлять собой ДНК.
Т-клетки, подвергшиеся воздействию в течение различных периодов стимуляции, могут иметь разные характеристики. Например, типичные продукты мононуклеарных клеток периферической крови, полученные из цельной крови или афереза, содержат популяцию хелперных Т-клеток (TH, CD4+), более многочисленную по сравнению с популяцией цитотоксических или супрессорных T-клеток (TC, CD8+). Экспрессия T-клеток ex vivo путем стимуляции CD3 и CD28 рецепторов приводит к образованию популяции Т-клеток, которые в первые примерно 8-9 дней состоят преимущественно из TH клеток, тогда как после примерно 8-9 дней популяция Т-клеток содержит более многочисленную растующую популяцию TC клеток. Соответственно, в зависимости от цели лечения может быть предпочтительным введение субъекту популяции Т-клеток, включающей преимущественно TH клетки. Аналогично, при выделении антигенспецифического подмножества ТС клеток может оказаться полезным размножить это подмножество до большего количества.
Кроме того, помимо CD4 и CD8 маркеров, количество других фенотипических маркеров может в значительной степени варьировать, но по большей части, является воспроизводимым во время процесса размножения клеток. Таким образом, такая воспроизводимость позволяет адаптировать продукт активированных Т-клеток под конкретные цели.
После создания CAR, например CD19 CAR, они могут быть подвергнуты различным анализам оценки активности молекулы, таким как, без ограничения, способность Т-клетки к размножению после стимуляции антигенами, сохранение способности Т-клеток к размножению в отсутствие стимуляции и оценка их противораковой активности в соответствующих in vitro животных моделях. Анализы для оценки влияния CAR, например CD19 CAR, более подробно описаны ниже.
Анализ Вестерн-блоттинга экспрессии CAR в первичных Т-клетках может быть использован для обнаружения наличия мономеров и димеров, например, как описано в параграфе 695 международной заявки WO 02015/142675, поданной 13 марта 2015 г., которая полностью включена в настоящее описание в виде ссылки.
In vitro размножение CAR+ T-клеток после стимуляции антигеном может быть измерено методом проточной цитометрии. Например, анализируемую смесь CD4+ и CD8+ T-клеток стимулируют, используя αCD3/αCD28 микросферы, с последующей трансдукцией лентивирусными векторами, экспрессирующими GFP под контролем промоторов. Иллюстративные промоторы включают CMV IE ген, промоторы EF-1α, убиквитина C или фосфоглицерокиназы (PGK). Флуоресценцию GFP оценивают на 6-й день культивирования в подтипах CD4+ и/или CD8+ T-клеток методом проточной цитометрии. См., например, Milone et al., Molecular Therapy 17(8): 1453-1464 (2009). Альтернативно, смесь CD4+ и CD8+ T-клеток стимулируют, используя αBC3/αCD28-покрытые магнитные микросферы, в день 0 и трансдуцируют CAR в день 1, используя бицистронный лентивирусный вектор, экспрессирующий CAR вместе с eGFP, используя 2A-рибосомную последовательность "перепрыгивания". После промывки культуры повторно стимулируют либо CD19+ K562 клетками (K562-CD19), K562 клетками дикого типа (K562 дикого типа), либо K562 клетками, экспрессирующими hCD32 и 4-1BBL, в присутствии анти-CD3 и анти-CD28 антител (K562-BBL-3/28). Экзогенный IL-2 добавляют к культурам через день в количестве 100 МЕ/мл. GFP+ Т-клетки подсчитывают методом проточной цитометрии, используя подсчет на основе микросфер. См., например, Milone et al., Molecular Therapy 17(8):1453-1464 (2009).
Также можно измерить длительное размножение CAR+ T-клеток в отсутствие повторной стимуляции. См., например, Milone et al., Molecular Therapy 17(8):1453-1464 (2009). Вкратце, средний объем Т-клеток (фл) измеряют на 8-й день культивирования с помощью счетчика частиц Coulter Multisizer, Nexcelom Cellometer Vision или Millipore Scepter после стимуляции αCD3/αCD28-покрытыми магнитными микросферами в день 0 и трансдукции указанным CAR в день 1.
Для измерения активности клеток, экспрессирующих CAR, также могут быть использованы животные модели, например, описанные в параграфе 698 международной заявки WO 02015/142675, поданной 13 марта 2015 года, которая полностью включена в настоящее описание в виде ссылки.
Дозозависимая CAR терапия может быть оценена, например, как описано в параграфе 699 международной заявки WO 02015/142675, поданной 13 марта 2015 года, которая полностью включена в настоящее описание в виде ссылки. Оценка клеточной пролиферации и продуцирования цитокинов была описана ранее, например, в параграфе 700 международной заявки WO 02015/142675, поданной 13 марта 2015 года, которая полностью включена в настоящее описание в виде ссылки. Цитотоксичность может быть оценена стандартным анализом 51Cr-высвобождения, например, описанным в параграфе 701 международной заявки WO2015/142675, поданной 13 марта 2015 года, которая полностью включена в настоящее описание в виде ссылки. Для оценки специфической направленной миграции и пролиферации CAR в животных моделях, несущих опухоль, могут использоваться методы визуализации, например, писанные в параграфе 702 международной заявки WO2015/142675, поданной 13 марта 2015 года, которая полностью включена в настоящее описание в виде ссылки.
Для оценки раскрытых в настоящем описании CAR также могут быть использованы другие анализы, в том числе описанные в настоящем описании в разделе "Примеры", а также известные в данной области.
Альтернативно или в сочетании с раскрытыми в настоящем описании способами, также раскрыты способы и композиции для выполнения одного или более из: детектирования и/или количественного определения клеток, экспрессирующих CAR (например, in vitro или in vivo (например, клинический мониторинг)), экспрессии иммунных клеток и/или активации, и/или CAR-специфического отбора, который включает использование лиганда CAR. В одном из иллюстративных вариантов осуществления лиганд CAR представляет собой антитело, которое связывается с молекулой CAR, например, связывается с внеклеточным антигенсвязывающим доменом CAR (например, антитело, которое связывается с антигенсвязывающим доменом, например анти-идиотипическое антитело; или антитело, которое связывается с константной областью внеклеточного связывающего домена). В других вариантах осуществления лиганд CAR представляет собой молекулу антигена CAR (например, раскрытую в настоящем описании молекулу антигена CAR).
В одном из аспектов раскрыт способ обнаружения и/или количественного определения клеток, экспрессирующих CAR. Например, лиганд CAR можно использовать для обнаружения и/или in vitro или in vivo количественного определения клеток, экспрессирующих CAR, (например, клинического мониторинга клеток, экспрессирующих CAR, у пациента или режима дозирования пациента). Способ включает:
предоставление лиганда CAR (необязательно, маркированного лиганда CAR, например лиганда CAR, который включает метку, микросферу, радиоактивную или флуоресцентную метку);
получение клетки, экспрессирующей CAR (например, получение образца, содержащего клетки, экспрессирующие CAR, например изготовленного образца или клинического образца);
контактирование клетки, экспрессирующей CAR, с лигандом CAR в условиях, при которых происходит связывание, таким образом позволяя определить уровень (например, количество) присутствующих клеток, экспрессирующих CAR. Связывание клетки, экспрессирующей CAR, с лигандом CAR может быть обнаружено стандартными методами, такими как FACS, ELISA и т.п.
В другом аспекте раскрыт способ размножения и/или активации клеток (например, иммунных эффекторных клеток). Способ включает:
предоставление клетки, экспрессирующей CAR (например, первой клетки, экспрессирующей CAR, или клетки, временно экспрессирующей CAR);
контактирование указанной клетки, экспрессирующей CAR, с лигандом CAR, например раскрытым в настоящем описании лигандом CAR), в условиях, при которых происходит размножение и/или пролиферация иммунных клеток, тем самым получая популяцию активированных и/или размноженных клеток.
В некоторых вариантах осуществления лиганд CAR присутствует (например, иммобилизован или прикреплен к субстрату, например не встречающемуся в природе субстрату). В некоторых вариантах осуществления подложка представляет собой неклеточный субстрат. Неклеточный субстрат может представлять собой твердую подложку, выбранную, например, из планшета (например, микротитрационного планшета), мембраны (например, нитроцеллюлозной мембраны), матрицы, чипа или микросферы. В вариантах осуществления лиганд CAR присутствует в субстрате (например, на поверхности субстрата). Лиганд CAR может быть иммобилизован, прикреплен или связан ковалентными или нековалентными связями (например, сшит) с субстратом. В одном из вариантов осуществления лиганд CAR прикреплен (например, ковалентно прикреплен) к микросфере. В вышеупомянутых вариантах осуществления популяция иммунных клеток может быть размножена in vitro или ex vivo. Способ может дополнительно включать культивирование популяции иммунных клеток в присутствии лиганда молекулы CAR, например, любым из раскрытых в настоящем описании способов.
В других вариантах осуществления способ размножения и/или активации клеток дополнительно включает добавление второй стимулирующей молекулы, например CD28. Например, лиганд CAR и вторую стимулирующую молекулу можно иммобилизовать на субстрате, например одной или более микросферах, тем самым увеличивая разрастание клеток и/или активацию.
В других вариантах осуществления предлагается способ селекции или обогащения клетками, экспрессирующими CAR. Способ включает контактирование клетки, экспрессирующей CAR, с лигандом CAR, как раскрыто в настоящем описании; и селекцию клеток на основе связывания с лигандом CAR.
В других вариантах осуществления предлагается способ истощения (например, уменьшения и/или уничтожения) клеток, экспрессирующих CAR. Способ включает контактирование клетки, экспрессирующей CAR, с лигандом CAR, как раскрыто в настоящем описании; и нацеливание на клетку на основе ее связывания с лигандом CAR, тем самым уменьшая количество и/или убивая клетку, экспрессирующую CAR. В одном из вариантов осуществления лиганд CAR связан с токсичным агентом (например, токсином или клеточным абляционным лекарственным средством). В другом варианте осуществления антиидиотипическое антитело может вызывать активность эффекторных клеток, например активность ADCC или ADC.
Типичные анти-CAR антитела, которые могут быть использованы в раскрытых в настоящем описании способах, описаны, например, в WO 2014/190273 и Jena et al., ʺChimeric Antigen Receptor (CAR)-Specific Monoclonal Antibody to Detect CD19-Specific T cells in Clinical Trialsʺ, PLOS March 2013 8:3 e57838, содержание которых включено в виде ссылки. В некоторых аспектах и вариантах осуществления используемые в настоящем описании композиции и способы оптимизированы для конкретного подмножества Т-клеток, например, как описано в документе PCT/US2015/043219, с датой подачи 31 июля 2015 года, содержание которого полностью включено в настоящее описание в виде ссылки. В некоторых вариантах осуществления оптимизированные подмножества Т-клеток демонстрируют улучшенное персистирование по сравнению с контрольной Т-клеткой, например Т-клеткой другого типа (например, CD8+ или CD4+), экспрессирующей такую же конструкцию.
В некоторых вариантах осуществления CD4+ Т-клетка содержит раскрытый в настоящем описании CAR, причем CAR включает внутриклеточный сигнальный домен, подходящий (например, оптимизированный, например для улучшенного персистирования) для CD4+ Т-клетки, например ICOS домена. В некоторых вариантах осуществления CD8+ Т-клетка содержит раскрытый в настоящем описании CAR, где CAR содержит внутриклеточный сигнальный домен, подходящий (например, оптимизированный, например для улучшенного персистирования) для CD8+ Т-клеток, например 4-1BB-домен, домен CD28 или другой костимулирующий домен, отличный от домена ICOS. В некоторых вариантах осуществления раскрытый в настоящем описании CAR содержит раскрытый в настоящем описании антигенсвязывающий домен, например CAR, содержащий антигенсвязывающий домен.
В одном из аспектов представлен способ лечения субъекта, например субъекта, страдающего от рака. Способ включает введение указанному субъекту эффективного количества:
1) CD4+ Т-клеток, содержащих CAR (CD4+ CAR), который содержит:
антигенсвязывающий домен, например раскрытый в настоящем описании антигенсвязывающий домен;
трансмембранный домен; а также
внутриклеточный сигнальный домен, например, первый костимулирующий домен, например ICOS домен; и
2) CD8+ Т-клеток, содержащих CAR (CD8+ CAR), который содержит:
антигенсвязывающий домен, например раскрытый в настоящем описании антигенсвязывающий домен;
трансмембранный домен; и
внутриклеточный сигнальный домен, например, второй костимулирующий домен, например домен 4-1BB, домен CD28 или другой костимулирующий домен, отличный от ICOS домена;
причем CD4+ CAR и CD8+ CAR отличаются друг от друга.
Необязательно, способ дополнительно включает:
3) вторую CD8+ Т-клетку, содержащую CAR (второй CD8+ CAR), который содержит:
антигенсвязывающий домен, например раскрытый в настоящем описании антигенсвязывающий домен;
трансмембранный домен; и
внутриклеточный сигнальный домен, причем второй CD8+ CAR содержит внутриклеточный сигнальный домен, например костимулирующий сигнальный домен, не присутствующий в CD8+ CAR, и, необязательно, не содержит сигнальный ICOS домен.
Способы изготовления/получения
В некоторых вариантах осуществления раскрытые в настоящем описании способы дополнительно включают введение истощающего Т-клетки агента после лечения с помощью этой клетки (например, раскрытую в настоящем описании иммунную эффекторную клетку, например иммунную эффекторную клетку, экспрессирующую CAR, управляемую укороченным промотором PGK1), тем самым уменьшая (например, путем истощения) количество клеток, экспрессирующих CAR (например, клеток, экспрессирующих CD19 CAR). Такие истощающие Т-клетки агенты могут быть использованы для эффективного истощения клеток, экспрессирующих CAR (например, клеток, экспрессирующих CD19 CAR) для уменьшения токсичности. В некоторых вариантах осуществления клетки, экспрессирующие CAR, созданы раскрытым в настоящем описании методом, например, оценены (например, до или после трансфекции или трансдукции) раскрытым в настоящем описании методом.
В некоторых вариантах осуществления, истощающий Т-клетки агент вводят через одну, две, три, четыре или пять недель после введения клетки, например раскрытой в настоящем описании популяцию иммунных эффекторных клеток.
В одном из вариантов осуществления истощающий Т-клетки агент представляет собой агент, который истощает клетки, экспрессирующие CAR, например, путем индуцирования антитело-зависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности (ADCC) и/или индуцированной комплементом гибели клеток. Например, раскрытые в настоящем описании клетки, экспрессирующие CAR, могут также экспрессировать антиген (например, целевой антиген), который распознается молекулами, способными индуцировать гибель клеток, например ADCC, или комплемент-индуцируемую гибель клеток. Например, раскрытые в настоящем описании клетки, экспрессирующие CAR, могут также экспрессировать целевой белок (например, рецептор), способный быть нацеленным антителом или фрагментом антитела. Примеры таких целевых белков включают, без ограничения, EpCAM, VEGFR, интегрины (например, интегрины ανβ3, α4, αΙ3/4β3, α4β7, α5β1, ανβ3, αν), члены надсемейства TNF-рецепторов (например, TRAIL-R1, TRAIL-R2), рецептор PDGF, интерфероновый рецептор, рецептор фолата, GPNMB, ICAM-1, HLA-DR, CEA, CA-125, MUC1, TAG-72, рецептор IL-6, 5T4, GD2, GD3, CD2, CD3, CD4, CD5, CD11, CD11a/LFA-1, CD15, CD18/ITGB2, CD19, CD20, CD22, рецептор CD23/IgE, CD25, CD28, CD30, CD33, CD38, CD40, CD41, CD44, CD51, CD52, CD62L, CD74, CD80, CD125, CD147/базигин, CD152/CTLA-4, CD154/CD40L, CD195/CCR5, CD319/SLAMF7 и EGFR и их укороченные варианты (например, версии, сохраняющие один или более внеклеточных эпитопов, но не имеющие одной или более областей внутри цитоплазматического домена).
В некоторых вариантах осуществления клетка, экспрессирующая CAR, ко-экспрессирует CAR и целевой белок, например, естественным образом экспрессирует целевой белок или сконструирована для экспрессии целевого белка. Например, клетка, например популяция иммунных эффекторных клеток, может включать нуклеиновую кислоту (например, вектор), содержащую нуклеиновую кислоту CAR (например, раскрытую в настоящем описании нуклеиновую кислоту CAR), и нуклеиновую кислоту, кодирующую целевой белок.
В одном из вариантов осуществления истощающий Т-клетки агент представляет собой ингибитор CD52, например молекулу анти-CD52 антитела, например, алемтузумаб.
В других вариантах осуществления клетка, например, популяция иммунных эффекторных клеток, экспрессирует раскрытую в настоящем описании молекулу CAR (например, CD19 CAR) и целевой белок, распознаваемый истощающим Т-клетки агентом. В одном из вариантов осуществления целевой белок представляет собой CD20. В вариантах осуществления, где целевой белок представляет собой CD20, истощающий Т-клетки агент представляет собой анти-CD20 антитело, например ритуксимаб.
В других вариантах осуществления любого из вышеупомянутых способов способы дополнительно включают трансплантацию клетки, например гемопоэтической стволовой клетки или костного мозга, млекопитающему.
В другом аспекте изобретение относится к способу кондиционирования млекопитающего перед трансплантацией клеток. Способ включает введение млекопитающему эффективного количества клеток, содержащих нуклеиновую кислоту или полипептид CAR, например, нуклеиновую кислоту или полипептид CD19 CAR. В некоторых вариантах осуществления трансплантация клеток представляет собой трансплантацию стволовых клеток, например трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток или трансплантацию костного мозга. В других вариантах осуществления кондиционирование субъекта перед трансплантацией клеток включает уменьшение у субъекта количества клеток, экспрессирующих мишень, например нормальных клеток, экспрессирующих CD19, или раковых клеток, экспрессирующих CD19.
Способы доставки биополимеров
В некоторых вариантах осуществления одна или более раскрытых в настоящем описании клеток, экспрессирующих CAR, могут быть введены или доставлены субъекту посредством биополимерного каркаса, например биополимерного имплантата. Биополимерные каркасы могут поддерживать или улучшать доставку, размножение и/или подавление раскрытых в настоящем описании клеток, экспрессирующих CAR. Биополимерный каркас содержит биосовместимый (например, по существу не индуцирующий воспалительный или иммунный ответ) и/или биоразлагаемый полимер, который может быть природным или синтетическим. Иллюстративные биополимеры описаны, например, в параграфах 1004-1006 международной заявки WO 02015/142675, поданной 13 марта 2015 г., которая полностью включена в настоящее описание в виде ссылки.
Терапевтическое применение
Заболевания или расстройства, связанные с CD19
В одном из аспектов изобретение относится к способам лечения заболевания, связанного с экспрессией CD19. В одном из аспектов изобретение относится к способам лечения заболевания, в котором часть раковых клеток являются CD19 отрицательными, а часть раковых клеток являются CD19 положительными. Например, способы и композиции по изобретению пригодны для лечения субъектов, которые подверглись лечению заболевания, связанного с экспрессией CD19, при этом субъект, подвергшийся лечению, имеющему отношение к экспрессии CD19, например с применением CD19 CAR, имеет заболевание, связанное с экспрессией CD19.
В другом аспекте изобретение относится к способам лечения заболевания, связанного с экспрессией В-клеточного антигена, например одного или более из: CD10, CD20, CD22, CD34, CD123, FLT-3 или ROR1. В одном из аспектов изобретение относится к способам лечения заболевания, в котором часть опухолевых клеток являются отрицательными по В-клеточному антигену, а часть опухолевых клеток являются положительными по В-клеточному антигену. Например, композиции и способы по изобретению пригодны для лечения субъектов, которые подверглись лечению заболевания, связанного с экспрессией В-клеточного антигена, при этом субъект, подвергшийся лечению, имеющему отношение к экспрессии В-клеточного антигена, например лечению с применением CAR, нацеленного на B-клеточный антиген, имеет заболевание, связанное с экспрессией B-клеточного антигена. В третьем аспекте изобретение относится к способам лечения заболевания, связанного с экспрессией В-клеточного антигена, например, связанного с экспрессией CD19 и одного или более других В-клеточных антигенов.
В одном из аспектов изобретение относится к вектору, содержащему CD19 CAR, функционально связанному с промотором для экспрессии в клетках млекопитающих, например Т-клетках или NK-клетках. В одном из аспектов изобретение предоставляет рекомбинантную клетку, например Т-клетку или NK-клетку, экспрессирующую CD19 CAR для использования в лечении рака, при котором происходит экспрессия CD19, при этом рекомбинантная Т-клетка, экспрессирующая CD19 CAR, называется CD19 CART. В одном из аспектов раскрытая в настоящем описании CD19 CART способна контактировать с раковой клеткой с помощью по меньшей мере одного CD19 CAR, экспрессируемого на ее поверхности, так что CART нацеливается на раковую клетку, подавляя рост раковых клеток.
В одном из аспектов изобретение относится к ингибитору CD22, который представляет собой CD22 CART, например Т-клетку, экспрессирующую CD22 CAR, для использования в лечении опухолей, при которых происходит экспрессия CD22, в комбинации с CD19 CART, где рекомбинантная Т-клетка, экспрессирующая CD22 CAR, называется CD22 CART. В одном из аспектов раскрытая в настоящем описании CD22 CART способна контактировать с опухолевой клеткой с помощью по меньшей мере одного CD22 CAR, экспрессируемого на ее поверхности, так что CD22 CART нацеливается на опухолевую клетку, подавляя рост опухоли.
В одном из аспектов изобретение относится к способу подавления роста раковой клетки, экспрессирующей CD19, включающему контактирование раковой клетки с клеткой, экспрессирующей CAR19, например, описанной клеткой CD19 CART, и одной или более другими клетками, экспрессирующими CAR, например раскрытыми в настоящем описании, таким образом, что в ответ на антиген CART активируется и нацеливается на раковую клетку, подавляя рост рака. Клетку, экспрессирующую CD19 CAR, например Т-клетку, вводят в комбинации с ингибитором В-клеток, например раскрытым в настоящем описании ингибитором В-клеток.
В некоторых вариантах осуществления ингибитор CD19 (например, одну или более клеток, экспрессирующих молекулу CAR, которые связывают CD19, например раскрытую в настоящем описании молекулу CAR, которая связывает CD19) и ингибитор В-клеток (например, один или более ингибиторов CD10, CD19, CD20, CD22, CD34, CD123, FLT-3 или ROR1, например как раскрыто в настоящем описании) вводят одновременно. В некоторых вариантах осуществления ингибитор CD19 и ингибитор В-клеток одновременно вводят субъекту, например, смешивают в одном и том же объеме инфузии. В других вариантах осуществления одновременное введение включает раздельное введение ингибитора CD19 и ингибитора В-клеток, например, введение каждого из них происходит в пределах заданного временного интервала (например, в пределах 15, 30 или 45 минут друг от друга).
В некоторых вариантах осуществления начало доставки ингибитора CD19 и начало доставки ингибитора В-клеток находятся в пределах 1, 2, 3, 4, 6, 12, 18 или 24 часов друг от друга или в пределах 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 60, 80 или 100 дней друг от друга. В некоторых вариантах осуществления конец доставки ингибитора CD19 и конец доставки ингибитора В-клеток находятся в пределах 1, 2, 3, 4, 6, 12, 18 или 24 часов друг от друга или в пределах 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 60, 80 или 100 дней друг от друга. В некоторых вариантах осуществления введение ингибитора CD19 (например, инфузией) и конец доставки ингибитора В-клеток (например, инфузией) перекрывается в пределах по меньшей мере 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 30 или 45 минут.
В некоторых вариантах осуществления ингибитор В-клеток вводят до тех пор, пока в организме субъекта присутствует (например, размножается) одна или более клеток, экспрессирующих молекулу CAR, которая связывает CD19. В некоторых вариантах осуществления ингибитор CD19 вводят до тех пор, пока в организме субъекта присутствует (например, размножается) одна или более клеток, экспрессирующих молекулу CAR, которая связывает один или более из: CD10, CD20, CD22, CD34, CD123, FLT-3, ROR1, CD79b, CD179b или CD79a.
Изобретение включает (помимо прочего) тип клеточной терапии, при которой Т-клетки генетически модифицированы для экспрессии химерного антигенного рецептора (CAR), и CAR T-клетка вводится нуждающемуся в этом реципиенту. Вводимая клетка способна убивать опухолевые клетки у реципиента. CAR-модифицированные Т-клетки, в отличие от терапии антителами, способны реплицироваться in vivo, что обеспечивает длительное персистирование, которое может привести к продолжительному контролю опухоли. В различных аспектах вводимые пациенту Т-клетки или их потомство персистирует в организме пациента в течение как минимум четырех месяцев, пяти месяцев, шести месяцев, семи месяцев, восьми месяцев, девяти месяцев, десяти месяцев, одиннадцати месяцев, двенадцати месяцев, тринадцати месяцев, четырнадцати месяцев, пятнадцати месяцев, шестнадцати месяцев, семнадцати месяцев, восемнадцати месяцев, девятнадцати месяцев, двадцати месяцев, двадцати одного месяца, двадцати двух месяцев, двадцати трех месяцев, двух лет, трех лет, четырех лет или пяти лет после введения Т-клеток пациенту. Изобретение также включает тип клеточной терапии, при которой иммунные эффекторные клетки, например NK-клетки или Т-клетки, модифицируют, например, in vitro транскрибируемой РНК, для обеспечения временной экспрессии химерного антигенного рецептора (CAR), и клетку, экспрессирующую CAR (например, CART), вводят нуждающемуся в этом реципиенту. Введенная клетка способна убивать раковые клетки у реципиента. Таким образом, в различных аспектах вводимые пациенту клетки, экспрессирующие CAR, например T-клетки, присутствуют менее одного месяца, например, в течение трех недель, двух недель, одной недели после введения пациенту клетки, экспрессирующей CAR, например Т-клетки.
Не ограничиваясь какой-либо конкретной теорией, противораковый иммунный ответ, вызванный модифицированными CAR Т-клетками, может быть активным или пассивным иммунным ответом или, альтернативно, может быть обусловленным прямым или опосредованным иммунным ответом. В одном из аспектов Т-клетки, трансдуцированные CAR (например, CD19 CAR), специфически секретируют провоспалительные цитокины и проявляют мощную цитолитическую активность в ответ на раковые клетки человека, экспрессирующие целевой антиген (например, CD19), являются устойчивыми к подавлению растворимого целевого антигена, опосредуют неспецифическую гибель и опосредуют регрессию установленного рака человека. Например, раковые клетки с более низким уровнем антигена в гетерогенной области раковых клеток, экспрессирующих целевой антиген, могут быть подвержены непрямому разрушению Т-клетками, перенаправленными на целевой антиген, которые ранее реагировали на смежные антиген-положительные раковые клетки.
В одном из аспектов CAR-модифицированные клетки по изобретению, например полностью человеческие CART-клетки, могут находиться в виде вакцины для ex vivo иммунизации и/или in vivo терапии млекопитающего. В одном из аспектов млекопитающее является человеком.
Что касается ex vivo иммунизации, до введения клетки в млекопитающее по меньшей мере один из следующих процессов происходит in vitro: i) размножение клеток, ii) введение в клетки нуклеиновой кислоты, кодирующей CAR, или iii) криоконсервация клетки.
Процедуры ex vivo хорошо известны в данной области техники и более подробно описаны ниже. Вкратце, клетки выделяют из млекопитающего (например, человека) и генетически модифицируют (т.е. трансдуцируют или трансфицируют in vitro) раскрытым в настоящем описании вектором, экспрессирующим CAR. CAR-модифицированную клетку можно вводить реципиенту-млекопитающему, чтобы обеспечить терапевтическое преимущество. Реципиент-млекопитающее может быть человеком, а CAR-модифицированная клетка может быть аутологичной по отношению к реципиенту. Альтернативно, клетки могут быть аллогенными, сингенными или ксеногенными по отношению к реципиенту.
Процедура ex vivo экспрессии гемопоэтических стволовых клеток и клеток-предшественников, описанная в патенте США 5199942, включенном в настоящее описание в виде ссылки, может быть применена к клеткам по настоящему изобретению. В данной области также известны другие подходящие способы, поэтому настоящее изобретение не ограничивается каким-либо конкретным способом ex vivo экспрессии клеток. Вкратце, ex vivo культивирование и размножение Т-клеток могут включать: (1) сбор CD34+ гемопоэтических стволовых клеток и клеток-предшественников у млекопитающих из периферической крови или эксплантатов костного мозга; и (2) ex vivo размножение таких клеток. Для культивирования и размножения клеток, дополнительно к клеточным факторам роста, описанным в патенте США 5199942, можно использовать другие факторы, такие как flt3-L, IL-1, IL-3 и лиганд c-kit.
В дополнение к использованию вакцины на основе клеток с точки зрения ex vivo иммунизации, в настоящем описании также раскрыты композиции и способы in vivo иммунизации для получения иммунного ответа у пациента, направленного против антигена.
Как правило, клетки, активированные и размноженные, как раскрыто в настоящем описании, могут быть использованы в лечении и профилактике заболеваний, которые возникают у лиц с ослабленным иммунитетом. В частности, раскрытые в настоящем описании клетки, экспрессирующие CAR, используют для лечения заболеваний, расстройств и состояний, связанных с экспрессией одного или более В-клеточных антигенов. В некоторых аспектах клетки используют для лечения пациентов с риском развития заболеваний, расстройств и состояний, связанных с экспрессией одного или более В-клеточных антигенов. Таким образом, настоящее изобретение предоставляет (среди прочего) способы лечения или профилактики заболеваний, расстройств и состояний, связанных с экспрессией В-клеточного антигена, включающего введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества раскрытых в настоящем описании клеток, экспрессирующих CD19 CAR, в комбинации с одним или более раскрытыми в настоящем описании ингибиторами В-клеток.
Настоящее изобретение также относится к способам ингибирования пролиферации или уменьшения популяции клеток, экспрессирующих CD19, причем способы включают контактирование популяции клеток, содержащих клетку, экспрессирующую CD19, с раскрытой в настоящем описании клеткой, экспрессирующей анти-CD19 CAR, которая связывается с клеткой, экспрессирующей CD19, и контактирование популяции клеток, экспрессирующих CD19, с одним или более раскрытыми в настоящем описании ингибиторами В-клеток. В конкретном аспекте настоящее изобретение относится к способам ингибирования пролиферации или уменьшения популяции раковых клеток, экспрессирующих CD19, причем способы включают контактирование популяции опухолевых клеток, экспрессирующих CD19, с раскрытой в настоящем описании клеткой, экспрессирующей CAR CD19, которая связывается с клеткой, экспрессирующей CD19, и контактирование клетки, экспрессирующей CD19, с одной или более раскрытыми в настоящем описании В-клетками. В одном из аспектов настоящее изобретение относится к способам ингибирования пролиферации или уменьшения популяции раковых клеток, экспрессирующих CD19, причем способы включают контактирование популяции опухолевых клеток, экспрессирующих CD19, с раскрытой в настоящем описании клеткой, экспрессирующей CAR CD19, которая связывается с клеткой, экспрессирующей CD19, и контактирование клетки, экспрессирующей CD19, с одной или более раскрытыми в настоящем описании B-клетками. В некоторых аспектах комбинация раскрытой в настоящем описании клетки, экспрессирующей анти-CD19 CAR, и одной или более раскрытых в настоящем описании В-клеток уменьшает количество или процент клеток и/или раковых клеток на по меньшей мере 25%, по меньшей мере 30%, по меньшей мере 40%, по меньшей мере 50%, по меньшей мере 65%, по меньшей мере 75%, по меньшей мере 85%, по меньшей мере 95% или, по меньшей мере, 99% у субъекта или животной модели гематологического рака или другого рака, связанного с клетками, экспрессирующими CD19, относительно отрицательного контроля. В одном из аспектов субъект является человеком.
Настоящее изобретение также относится к способам ингибирования пролиферации или уменьшения популяции клеток, содержащей клетки, экспрессирующие CD19, и клетки, экспрессирующие второй B-клеточный антиген. В одном из аспектов CD19 и второй B-клеточный антиген экспрессируются одними и теми же клетками в популяции. В другом аспекте CD19 и второй B-клеточный антиген экспрессируются разными подмножествами клеток внутри популяции. В другом аспекте CD19 и второй B-клеточный антиген экспрессируются перекрывающимися подмножествами клеток внутри популяции, так что некоторые клетки экспрессируют CD19 и второй B-клеточный антиген, некоторые клетки экспрессируют CD19, а некоторые клетки экспрессируют второй B-клеточный антиген.
Настоящее изобретение также относится к способам ингибирования пролиферации или уменьшения популяции клеток, экспрессирующих CD19 и второй В-клеточный антиген, причем способы включают (i) контактирование популяции клеток, содержащих клетку, экспрессирующую CD19, с раскрытой в настоящем описании клеткой, экспрессирующей анти-CD19 CAR, которая связывается с клеткой, экспрессирующей CD19, и (ii) контактирование второй клетки, экспрессирующей анти-В-клеточный антиген, со второй раскрытой в настоящем описании клеткой, экспрессирующей CAR, которая связывается со второй клеткой, экспрессирующей B-клеточный антиген. В конкретном аспекте настоящее изобретение относится к способам ингибирования пролиферации или уменьшения популяции раковых клеток, экспрессирующих CD19 и второй В-клеточный антиген, причем способы включают (i) контактирование популяции клеток, содержащих клетку, экспрессирующую CD19, с раскрытой в настоящем описании клеткой, экспрессирующей анти-CD19 CAR, которая связывается с клеткой, экспрессирующей CD19, и (ii) контактирование второй клетки, экспрессирующей анти-В-клеточный антиген, со второй раскрытой в настоящем описании клеткой, экспрессирующей CAR, которая связывается со второй клеткой, экспрессирующей B-клеточный антиген. В одном из аспектов настоящее изобретение относится к способам ингибирования пролиферации или уменьшения популяции раковых клеток, экспрессирующих CD19 и/или и второй В-клеточный антиген, причем способы включают (i) контактирование популяции клеток, содержащих клетку, экспрессирующую CD19, с раскрытой в настоящем описании клеткой, экспрессирующей анти-CD19 CAR, которая связывается с клеткой, экспрессирующей CD19, и (ii) контактирование второй клетки, экспрессирующей анти-В-клеточный антиген, со второй раскрытой в настоящем описании клеткой, экспрессирующей CAR, которая связывается со второй клеткой, экспрессирующей B-клеточный антиген. В некоторых аспектах комбинация раскрытой в настоящем описании клетки, экспрессирующей анти-CD19-CAR, со второй раскрытой в настоящем описании клеткой, экспрессирующей CAR, уменьшает количество или процент клеток и/или раковых клеток на по меньшей мере 25%, при по меньшей мере на 30%, по меньшей мере на 40%, по меньшей мере на 50%, по меньшей мере на 65%, по меньшей мере на 75%, по меньшей мере на 85%, по меньшей мере на 95% или, по меньшей мере, на 99% у субъекта или животной модели гематологического рака или другого рака, связанного с клетками, экспрессирующими CD19 и/или второй B-клеточный антиген, относительно отрицательного контроля. В одном из аспектов субъект является человеком.
Настоящее изобретение также относится к способам профилактики, лечения и/или контроля заболевания, связанного с клетками экспрессирующими CD19 (например, гематологическим раком или нетипичным раком, экспрессирующим CD19), причем способы включают введение нуждающемуся в лечении субъекту клетки, экспрессирующей анти-CD19 CAR, которая связывается с клеткой, экспрессирующей CD19, и введение одного или более раскрытых в настоящем описании ингибиторов В-клеток. В одном из аспектов субъект является человеком. Неограничивающие примеры нарушений, связанных с клетками, экспрессирующими CD19, включают аутоиммунные нарушения (такие как волчанка), воспалительные заболевания (такие как аллергия и астма) и раковые заболевания (такие как гематологические раковые образования или атипичные раковые образования, при которых происходит экспрессия CD19).
Настоящее изобретение также относится к способам профилактики, лечения и/или контроля заболевания, связанного с клетками, экспрессирующими CD19 и/или второй B-клеточный антиген (например, гематологическим раком или атипичным раком, для которого характерна экспрессия CD19 и/или второго B-клеточного антигена), причем способы включают введение нуждающемуся в этом субъекту клетки, экспрессирующей анти-CD19 CAR, которая связывается с клеткой, экспрессирующей CD19, и ингибитор В-клеток.
Настоящее изобретение также относится к способам профилактики, лечения и/или контроля заболевания, связанного с клетками, экспрессирующими CD19, причем способы включают введение нуждающемуся в этом субъекту, анти-CD19 CART клетки по изобретению, которая связывается с клеткой, экспрессирующей CD19. В одном из аспектов субъект является человеком.
Настоящее изобретение также предоставляет способы профилактики развития рецидива заболевания, связанного с клетками, экспрессирующими CD19, причем способы включают введение нуждающемуся в этом субъекту, анти-CD19 CART клетки по изобретению, которая связывается с клеткой, экспрессирующей CD19. В одном из аспектов способы включают введение нуждающемуся в этом субъекту эффективного количества раскрытых в настоящем описании анти-CD19 CART-клеток, которые связываются с клетками, экспрессирующими CD19, в сочетании с эффективным количеством другой терапии.
В одном из аспектов изобретение относится к способу лечения рака у субъекта. Способ включает введение субъекту клетки, экспрессирующей CD19 CAR, например раскрытой в настоящем описании Т-клетки, в комбинации с ингибитором В-клеток, обеспечивая таким образом лечение рака у субъекта. Примером рака, который поддается лечению раскрытыми в настоящем описании способами, является рак, связанный с экспрессией CD19. В одном из вариантов осуществления заболевание представляет собой плотную опухоль или гемобластоз. В одном из вариантов осуществления заболевание представляет собой гематологический рак, например, как раскрыто в настоящем описании.
Не относящиеся к раку индикаторы, связанные с экспрессией CD19, включают, без ограничения, например, аутоиммунное заболевание (например, волчанку), воспалительные заболевания (аллергию и астму) и трансплантацию.
В некоторых вариантах осуществления рак, который поддается лечению с помощью раскрытой в настоящем описании комбинации, представляет собой множественную миелому. Множественная миелома представляет собой рак крови, характеризующийся накоплением клона плазматических клеток в костном мозге. Современные методы терапии множественной миеломы включают, без ограничения, лечение с помощью леналидомида, который является аналогом талидомида. Леналидомид обладает активностью, которая включает противоопухолевую активность, подавление ангиогенеза и иммуномодуляцию. В некоторых вариантах осуществления CD19 CAR, например, как раскрыто в настоящем описании, можно использовать для нацеливания на клетки миеломы. В некоторых вариантах осуществления раскрытая в настоящем описании комбинация может быть использована с одной или более дополнительными видами терапии, например, лечением лоналидомидом.
Раскрытые в настоящем описании клетки, экспрессирующие CAR, могут вводиться либо отдельно, либо в виде фармацевтической композиции в комбинации с разбавителями и/или другими компонентами, такими как IL-2 или другими цитокинами или популяциями клеток.
Гематологические виды рака
Гематологические раковые состояния - это виды рака, такие как лейкемия, лимфома и злокачественные лимфопролиферативные состояния, которые поражают клетки крови, костный мозг и лимфатическую систему.
В одном из вариантов осуществления гематологический рак представляет собой лейкемию. В одном из вариантов осуществления рак выбирают из группы, состоящей из одного или более острых лейкозов, включая, без ограничения, острый В-клеточный лимфоидный лейкоз (BALL), острый Т-клеточный лимфоидный лейкоз (TALL), мелкоклеточную лимфоцитарную лимфому (SLL), острый лимфоидный лейкоз (ALL); одного или более острых лейкозов, включая, без ограничения, хроническую миелогенную лейкемию (CML), хроническую лимфоцитарную лейкемию (CLL); дополнительные гематологические раковые заболевания или гематологические состояния, включая, без ограничения, лимфому мантийных клеток (MCL), В-клеточную пролимфоцитарную лейкемию, бластоидную плазмоцитоидную дендритоклеточную неоплазию, лимфому Беркитта, диффузную В-крупноклеточную лимфому, фолликулярную лимфому, волосатоклеточный лейкоз, мелкоклеточную или крупноклеточную фолликулярную лимфому, злокачественные лимфопролиферативные состояния, MALT-лимфому, лимфому маргинальной зоны, множественную миелому, миелодисплазию и миелодиспластический синдром, неходжкинскую лимфому, лимфому Ходжкина, плазмабластическую лимфому, неоплазию плазмоцитоидных дендритных клеток, макроглобулинемию Вальденстрема и "прелейкемию", которые представляют собой разнообразную совокупность гематологических состояний, объединенных неэффективным продуцированием (или дисплазией) миелоидных клеток крови. Заболевания, связанные с экспрессией CD19, CD20 или CD22, включают, без ограничения, атипичные и/или неклассические раковые заболевания, злокачественные опухоли, предраковые состояния или пролиферативные заболевания, для которых характерна экспрессия CD19, CD20 или CD22; и любую их комбинацию.
Лейкемия может быть классифицирована как острый лейкоз и хронический лейкоз. Острый лейкоз может быть далее классифицирован как острый миелогенный лейкоз (AML) и острый лимфоидный лейкоз (ALL). Хронический лейкоз включает хроническую миелогенную лейкемию (CML) и хроническую лимфоцитарную лейкемию (CLL). Другие связанные с этим состояния включают миелодиспластические синдромы (MDS, ранее известные как "прелейкемия"), которые представляют собой разнообразный набор гематологических состояний, объединенных неэффективным продуцированием (или дисплазией) миелоидных клеток крови и риском их трансформации в AML.
Лимфома - это группа опухолей клеток крови, развивающихся из лимфоцитов. Иллюстративные лимфомы включают неходжкинскую лимфому и лимфому Ходжкина.
В одном из аспектов изобретение относится к способу лечения млекопитающего, имеющего лимфому Ходжкина, включающему введение млекопитающему эффективного количества клеток, экспрессирующих молекулу CD19 CAR, например, раскрытую в настоящем описании молекулу CD19 CAR, и ингибитор В-клеток.
В одном из аспектов композиции и CART клетки или NK-клетки, экспрессирующие CAR, по настоящему изобретению особенно пригодны для лечения В-клеточных злокачественных новообразований, таких как неходжкинские лимфомы, например DLBCL, фолликулярная лимфома или CLL.
Неходжкинская лимфома (NHL) представляет собой группу опухолей из лимфоцитов, образованных либо из B-, либо из Т-клеток. NHL может возникнуть в любом возрасте и часто характеризуется лимфатическими узлами, которые по размеру больше обычных, потерей веса и лихорадкой. Различные типы NHL классифицируются как агрессивными (быстрорастущими), тик и невыраженными (медленно растущими) типами. В-клеточные неходжкинские лимфомы включают лимфому Беркитта, хроническую лимфоцитарную лейкемию/мелкоклеточную лимфоцитарную лимфому (CLL/SLL), диффузную В-крупноклеточную лимфому (DLBCL), фолликулярную лимфому, иммунобластную крупноклеточную лимфому, В-лимфобластную лимфому из клеток-предшественников и лимфому мантийных клеток. Примеры Т-клеточных неходжкинских лимфом включают грибковые микозы, анапластическую крупноклеточную лимфому и Т-лимфобластную лимфому из клеток предшественников. Лимфомы, которые развиваются после трансплантации костного мозга или стволовых клеток, обычно являются В-клеточными не-ходжкинскими лимфомами. См., например, Maloney. NEJM. 366.21(2012):2008-16.
Диффузная В-крупноклеточная лимфома (DLBCL) представляет собой форму NHL, которая развивается из В-клеток. DLBCL - это агрессивная лимфома, которая может возникать в лимфатических узлах или вне лимфатической системы, например, в желудочно-кишечном тракте, яичниках, щитовидной железе, коже, груди, кости или головном мозге. При DLBCL обычно наблюдаются три варианта клеточной морфологии: центробластная, иммунобластная и анапластическая. Центробластная морфология наиболее распространена и имеет вид лимфоцитов среднего и крупного размера с минимальным количеством цитоплазмы. Существует несколько подтипов DLBCL. Например, первичная лимфома центральной нервной системы - это тип DLBCL, который поражает только мозг, называется и лечится иначе, чем DLBCL, которая поражает области вне мозга. Другим типом DLBCL является первичная медиастинальная B-клеточная лимфома, которая часто встречается у более молодых пациентов и быстро растет в грудной клетке. Симптомы DLBCL включают безболезненное быстрое набухание в области шеи, подмышки или паху, вызванное увеличенными лимфатическими узлами. У некоторых субъектов опухоль может быть болезненной. Другие симптомы DLBCL включают ночную потливость, необъяснимые приступы лихорадки и потерю веса. Хотя большинство пациентов с DLBCL являются взрослыми, это заболевание иногда встречается у детей. Лечение DLBCL включает химиотерапию (например, циклофосфамидом, доксорубицином, винкристином, преднизоном, этопозидом), антитела (например, ритуксан), радиацию или трансплантацию стволовых клеток.
Фолликулярная лимфома является типом неходжкинской лимфомы и представляет собой лимфому из B-клеток центра фолликула (центроцитов и центробластов), которая имеет по меньшей мере частично фолликулярную структуру. Клетки фолликулярной лимфомы экспрессируют B-клеточные маркеры CD10, CD19, CD20 и CD22. Фолликулярные клетки лимфомы обычно являются отрицательными по CD5. Морфологически опухоль фолликулярной лимфомы состоит из фолликулов, содержащих смесь центроцитов (также называемых центрами фолликула из клеток с расщепленным ядром или маленьких клеток) и центробластов (также называемых центрами фолликула из крупных клеток с нерасщепленным ядром или крупных клеток). Фолликулы окружены незлокачественными клетками, в основном Т-клетками. Фолликулы содержат преимущественно центроциты с меньшим количеством центробластов. Морфологическая классификация этого заболевания согласно Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) является следующей: 1 степень (<5 центробластов поле зрения при большом увеличении (hpf), 2 степень (6-15 центробластов/hpf), 3 степень (> 15 центробластов/hpf). 3 степень далее подразделяется на следующие классы: класс 3А (все еще присутствуют центроциты); класс 3B (фолликулы состоят почти полностью из центробластов). Лечение фолликулярной лимфомы включает химиотерапию, например, алкилирующими агентами, нуклеозидными аналогами, схемы лечения, содержащие антрациклин, например комбинированную терапию, называемую CHOP - циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизон/преднизолон, антитела (например, ритуксимаб), радиоиммунотерапию и трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток.
CLL - это В-клеточное злокачественное новообразование, характеризующееся пролиферацией неопластических клеток и их накоплением в костном мозге, крови, лимфатических узлах и селезенке. Медианный возраст при, котором диагностируют CLL, составляет примерно 65 лет. Современные методы лечения включают химиотерапию, лучевую терапию, биологическую терапию или трансплантацию костного мозга. Иногда симптомы лечат хирургическим путем (например, спленэктомией, удалением увеличенной селезенки) или лучевой терапией (например, опухших лимфатических узлов). Химиотерапевтические агенты для лечения CLL включают, например, флударабин, 2-хлородеоксиаденозин (кладрибин), хлорамбуцил, винкристин, пентостатин, циклофосфамид, алемтузумаб (Campath-1H), доксорубицин и преднизон. Биологическая терапия CLL включает антитела, например, алемтузумаб, ритуксимаб и офатумумаб; а также терапию ингибиторами тирозинкиназы. Для классификации стадии CLL можно использовать ряд критериев, например, систему Райя (Rai) или Бинета (Binet). Согласно системе Райя, CLL имеет пять стадий: стадия 0: наличие только лимфоцитоза; стадия I: наличие лимфаденопатии; стадия II: наличие спленомегалии, лимфаденопатии или того и другого; стадия III: наличие анемии, органомегалии или того и другого (прогрессирование определяется по потере веса, усталости, лихорадке, массивной органомегалии и быстро растущему числу лимфоцитов); и стадия IV: наличие анемии, тромбоцитопении, органомегалии или их комбинации. Согласно системе Бинета, выделяют три стадии: стадия A: наличие лимфоцитоза, увеличение менее трех лимфатических узлов (этот этап включает всех пациентов на стадии 0 по системе Райя, половину пациентов на стадии I по системе Райя и одну треть пациентов на стадии II по системе Райя); стадия B: увеличены три или более лимфатических узла; и стадия С: наличие анемии или тромбоцитопении, или того и другого. Эти системы классификации могут быть объединены с измерениями мутации генов иммуноглобулина, чтобы получить более точную характеристику состояния заболевания. Наличие мутированных генов иммуноглобулина коррелирует с улучшенным прогнозом.
В другом варианте осуществления клетки, экспрессирующие CAR, по настоящему изобретению используют для лечения рака или лейкемии, например, лейкемических стволовых клеток. Например, лейкемические стволовые клетки представляют собой лейкемические CD34+/CD38-клетки.
Заболевания и/или расстройства, связанные с CD20 и CD22
Настоящее изобретение относится, помимо прочего, к композициям и способам лечения заболевания, связанного с экспрессией CD20 или CD22, или состояния, связанного с клетками, которые экспрессируют CD20 или CD22, включая, например, пролиферативное заболевание, такое как рак, злокачественное новообразование или предраковое состояние; или является не относящимся к раку индикатором, связанным с клетками, которые экспрессируют CD20 или CD22. В одном из аспектов рак, связанный с экспрессией CD22, представляет собой гематологический рак, например раскрытый в настоящем описании гематологический рак.
Также могут быть включены не относящиеся к раку индикаторы, связанные с экспрессией CD20 или CD22. Не относящимся к раку индикаторы, связанные с экспрессией CD20 или CD22, включают, без ограничения, например аутоиммунное заболевание (например, волчанку, ревматоидный артрит, аутоиммунную гемолитическую анемию с рассеянным склерозом, истинную эритроцитарную аплазию, идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру, синдром Эванса, васкулит, буллезные расстройства кожи, сахарный диабет 1-го типа, синдром Шегрена, анти-NMDA-рецепторный энцефалит и болезнь Девика, офтальмопатию Грейвса и аутоиммунный панкреатит), воспалительные заболевания (аллергию и астму) и трансплантацию плотных органов или гемопоэтических клеток.
Раскрытые в настоящем описании композиции и способы могут быть использованы для лечения гематологических заболеваний, включая, без ограничения, миелодисплазию, анемию, пароксизмальную ночную гемоглобинурию, апластическую анемию, приобретенную истинную эритроцитарную анемию, анемию Даймонда-Блэкфана, анемию Фанкони, цитопению, амегакариоцитарную тромбоцитопению, миелопролиферативные расстройства, полицитемию вера, эссенциальный тромбоцитоз, миелофиброз, гемоглобинопатии, серповидноклеточную анемию, большую β-талассемию и другие.
В одном из аспектов изобретение относится к способам лечения заболевания, связанного с экспрессией CD22. В одном из аспектов изобретение относится к способам лечения заболевания, в котором часть опухолевых клеток являются CD20- или CD22-отрицательными, а часть опухолевых клеток являются CD20- или CD22-положительными. Например, CAR по изобретению пригоден для лечения пациентов, которые подверглись лечению заболевания, связанного с экспрессией CD20 или CD22, где субъект, подвергшийся лечению, имеющему отношение к экспрессии CD20 или CD22, имеет заболевание, связанное с экспрессией CD20 или CD22.
В одном из аспектов изобретение относится к способу подавления роста опухолевой клетки, экспрессирующей CD20 или CD22, включающему контактирование опухолевой клетки с CD20 или клеткой CD22 CAR (например, Т-клеткой или NK-клеткой) по настоящему изобретению, при котором в ответ на антиген CART активируется и нацеливается на раковую клетку, подавляя при этом рост опухоли.
В одном из аспектов изобретение относится к способу лечения рака у субъекта. Способ включает введение субъекту клетки, экспрессирующей CD20 или CD22 CAR (например, Т-клетки или NK-клетки), по настоящему изобретению, таким образом обеспечивая лечение рака у субъекта. Примером рака, который поддается лечению клеткой, экспрессирующей CD20 или CD22 CAR (например, Т-клеткой или NK-клеткой), по изобретению является рак, связанный с экспрессией CD20 или CD22. Пример рак, который поддается лечению клеткой, экспрессирующей CD20 или CD22 CAR (например, Т-клеткой или NK-клеткой), по изобретению, включает, без ограничения, раскрытый в настоящем описании гематологический рак.
Изобретение включает тип клеточной терапии, где клетки (например, Т-клетки или NK-клетки) генетически модифицированы для экспрессии химерного антигенного рецептора (CAR), и экспрессирующая клетка CAR (например, Т-клетка или NK-клетка) вводится нуждающемуся в этом реципиенту. Вводимая клетка способна убивать опухолевые клетки у реципиента. В отличие от терапий антителами, CAR-модифицированные клетки (например, Т-клетки или NK-клетки) способны реплицироваться in vivo, что обеспечивает длительное персистирование, которое может привести к продолжительному контролю опухоли. В различных аспектах вводимые пациенту клетки (например, Т-клетки или NK-клетки) или их потомство персистирует в организме пациента в течение минимум четырех месяцев, пяти месяцев, шести месяцев, семи месяцев, восьми месяцев, девяти месяцев, десяти месяцы, одиннадцати месяцев, двенадцати месяцев, тринадцати месяцев, четырнадцати месяцев, пятнадцати месяцев, шестнадцати месяцев, семнадцати месяцев, восемнадцати месяцев, девятнадцати месяцев, двадцати месяцев, двадцати одного месяца, двадцати двух месяцев, двадцати трех месяцев, двух лет, трех лет, четырех лет или пяти лет после введения пациенту Т-клеток.
Изобретение также включает тип клеточной терапии, где иммунные эффекторные клетки, например NK-клетки или Т-клетки, модифицируют, например, in vitro транскрибируемой РНК для обеспечения временной экспрессии химерного антигенного рецептора (CAR), и клетку, экспрессирующую CAR (например, CART или NK-клетку, экспрессирующую CAR), вводят нуждающемуся в этом реципиенту. Введенная клетка способна убивать раковые клетки у реципиента. Таким образом, в различных аспектах вводимые пациенту клетки, экспрессирующие CAR, например T-клетки или NK-клетки, персистируют менее одного месяца, например, три недели, две недели, одну неделю, после введения пациенту клетки, экспрессирующей CAR, например Т-клетки или NK-клетки.
Не ограничиваясь какой-либо конкретной теорией, противораковый иммунный ответ, вызванный CAR-модифицированными клетками (например, Т-клетками или NK-клетками) может быть активным или пассивным иммунным ответом или, альтернативно, может быть обусловленным прямым или опосредованным иммунным ответом. В одном из аспектов клетки, трансдуцированные CAR (например, Т-клетки или NK-клетки), специфически секретируют провоспалительные цитокины и проявляют мощную цитолитическую активность в ответ на раковые клетки человека, экспрессирующие CD20 или CD22, являются устойчивыми к подавлению растворимого CD20 или CD22, опосредуют неспецифическую гибель и опосредуют регрессию установленной опухоли человека. Например, раковые клетки с более низким уровнем антигена в гетерогенной области опухолевых клеток, экспрессирующих CD20 или CD22, могут быть подвержены непрямому разрушению Т-клетками, перенаправленными на CD20 или CD22, которые ранее реагировали на смежные антиген-положительные раковые клетки.
В одном из аспектов CAR-модифицированные клетки (например, Т-клетки или NK-клетки) по изобретению, например полностью человеческие CART-клетки, могут находиться в виде вакцины для ex vivo иммунизации и/или in vivo терапии млекопитающего. В одном из аспектов млекопитающее является человеком.
Что касается ex vivo иммунизации, до введения клетки в млекопитающее по меньшей мере один из следующих процессов происходит in vitro: i) размножение клеток, ii) введение в клетки нуклеиновой кислоты, кодирующей CAR, или iii) криоконсервация клетки.
Процедуры ex vivo хорошо известны в данной области техники и более подробно описаны ниже. Вкратце, клетки выделяют из млекопитающего (например, человека) и генетически модифицируют (т.е. трансдуцируют или трансфицируют in vitro) раскрытым в настоящем описании вектором, экспрессирующим CAR. CAR-модифицированную клетку можно вводить реципиенту-млекопитающему, чтобы обеспечить терапевтическое преимущество. Реципиент-млекопитающее может быть человеком, а CAR-модифицированная клетка может быть аутологичной по отношению к реципиенту. Альтернативно, клетки могут быть аллогенными, сингенными или ксеногенными по отношению к реципиенту.
Процедура ex vivo экспрессии гемопоэтических стволовых клеток и клеток-предшественников, описанная в патенте США 5199942, включенном в настоящее описание в виде ссылки, может быть применена к клеткам по настоящему изобретению. В данной области также известны другие подходящие способы, поэтому настоящее изобретение не ограничивается каким-либо конкретным способом ex vivo экспрессии клеток. Вкратце, ex vivo культивирование и размножение Т-клеток включает: (1) сбор CD34+ гемопоэтических стволовых клеток и клеток-предшественников у млекопитающих из периферической крови или эксплантатов костного мозга; и (2) ex vivo размножение таких клеток. Для культивирования и размножения клеток, дополнительно к клеточным факторам роста, описанным в патенте США 5199942, можно использовать другие факторы, такие как flt3-L, IL-1, IL-3 и лиганд c-kit.
В дополнение к использованию вакцины на основе клеток с точки зрения ex vivo иммунизации, в настоящем описании также раскрыты композиции и способы in vivo иммунизации для получения у пациента иммунного ответа, направленного против антигена.
Как правило, клетки, активированные и размноженные, как раскрыто в настоящем описании, могут быть использованы в лечении и профилактике заболеваний, которые возникают у лиц с ослабленным иммунитетом. В частности, CAR-модифицированные клетки (например, Т-клетки или NK-клетки) по изобретению используются для лечения заболеваний, расстройств и состояний, связанных с экспрессией CD20 или CD22. В некоторых аспектах клетки по изобретению используют для лечения пациентов с риском развития заболеваний, расстройств и состояний, связанных с экспрессией CD20 или CD22. Таким образом, настоящее изобретение относится к способам лечения или профилактики заболеваний, расстройств и состояний, связанных с экспрессией CD20 или CD22, включающим введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества CAR-модифицированных клеток (например, Т-клеток или NK-клеток) по изобретению.
В одном из аспектов клетки, экспрессирующие CAR, по изобретению могут быть использованы для лечения пролиферативного заболевания, такого как рак или злокачественное новообразование, или предраковое состояние. В одном из аспектов рак, связанный с экспрессией CD20 или CD22, представляет собой гематологический рак, прелейкемию, гиперпролиферативное расстройство, гиперплазию или дисплазию, которые характеризуются аномальным ростом клеток.
CAR-модифицированные клетки по изобретению могут вводиться либо отдельно, либо в виде фармацевтической композиции в комбинации с разбавителями и/или другими компонентами, такими как IL-2 или другими цитокинами или популяциями клеток.
Настоящее изобретение также относится к способам подавления пролиферации или уменьшения популяции клеток, экспрессирующих CD20 или CD22, причем способы включают контактирование популяции клеток, содержащих клетку, экспрессирующую CD20 или CD22, с клеткой, экспрессирующей CD20 или CD22 CAR, по изобретению, которая связывается с клеткой, экспрессирующей CD20 или CD22. В конкретном аспекте настоящее изобретение относится к способам подавления пролиферации или уменьшения популяции раковых клеток, экспрессирующих CD20 или CD22, причем способы включают контактирование популяции опухолевых клеток, экспрессирующих CD20 или CD22, с клеткой, экспрессирующей CD20 или CD22 CAR, по изобретению, которая связывается с клеткой, экспрессирующей CD20 или CD22. В одном из аспектов настоящее изобретение относится к способам подавления пролиферации или уменьшения популяции раковых клеток, экспрессирующих CD20 или CD22, причем способы включают контактирование популяции опухолевых клеток, экспрессирующих CD20 или CD22, CD20 или CD22 CART клеткой по изобретению, которая связывается с клеткой, экспрессирующей CD20 или CD22. В некоторых аспектах клетка, экспрессирующая CD20 или CD22 CAR, о изобретению уменьшает количество или процент клеток и/или раковых клеток на по меньшей мере 22%, по меньшей мере 30%, по меньшей мере 40%, по меньшей мере 50%, по меньшей мере 65%, по меньшей мере 75%, по меньшей мере 85%, по меньшей мере 95% или, по меньшей мере, 99% у субъекта или животной модели В-клеточного злокачественного новообразования или другого рака, связанного с клетками, экспрессирующими CD20 или CD22, относительно отрицательного контроля. В одном из аспектов субъект является человеком.
Настоящее изобретение предоставляет способы профилактики развития рецидива заболевания, связанного с клетками, экспрессирующими CD20 или CD22, причем способы включают введение нуждающемуся в этом субъекту клетку, экспрессирующую CD20 или CD22 CAR, по изобретению, которая связывается с клеткой, экспрессирующей CD20 или CD22. В одном из аспектов способы включают введение нуждающемуся в этом субъекту эффективного количества раскрытой в настоящем описании клетки, экспрессирующей CD20 или CD22 CAR, которая связывается с клеткой, экспрессирующей CD20 или CD22, в комбинации с эффективным количеством другой терапии.
В некоторых вариантах осуществления клетка, экспрессирующая CD22, экспрессирует CD19, CD123, FLT-3, ROR-1, CD79b, CD179b, CD79a, CD10, CD34 и/или CD20. В некоторых вариантах осуществления клетка, экспрессирующая CD22, экспрессирует CD19. В некоторых вариантах осуществления клетка, экспрессирующая CD22, не экспрессирует CD19. В некоторых вариантах осуществления клетка, экспрессирующая CD20, экспрессирует CD19, CD123, FLT-3, ROR-1, CD79b, CD179b, CD79a, CD10, CD34 и/или CD22. В некоторых вариантах осуществления клетка, экспрессирующая CD20, экспрессирует CD19. В некоторых вариантах осуществления клетка, экспрессирующая CD20, не экспрессирует CD19.
В некоторых вариантах осуществления у субъекта отсутствует ответ на CD19 CAR терапию. В некоторых вариантах осуществления у субъекта наблюдается частичный ответ на CD19 CAR терапию. В некоторых вариантах осуществления у субъекта наблюдается полный ответ на CD19 CAR терапию. В некоторых вариантах осуществления у субъекта не развивается рецидив после CD19 CAR терапии. В некоторых вариантах осуществления у субъекта наблюдается частичный рецидив после CD19 CAR терапии. В некоторых вариантах осуществления у субъекта наблюдается полный рецидив после CD19 CAR терапии.
В некоторых вариантах осуществления у рака или другого состояния, которое ранее реагировало на лечение клетками, экспрессирующими CD19 CAR, не демонстрирует экспрессию CD19. В некоторых вариантах осуществления рак или другое состояние, которое ранее реагировало на лечение клетками, экспрессирующими CD19 CAR, имеет уровни экспрессии CD19, на 10%, 20%, 30%, 40%, 50% или более ниже относительно уровней, когда рак или другое состояние реагировало на лечение клетками экспрессирующими CD19 CAR. В некоторых вариантах осуществления рак или другое состояние, которое ранее реагировало на лечение клетками, экспрессирующими CD19 CAR, демонстрирует экспрессию CD20, CD22, CD123 или любой их комбинации.
В некоторых вариантах осуществления клетка, экспрессирующая CD20 или CD22 CAR, по изобретению вводится после развития рецидива рака или другого состояния, которое ранее лечили клеткой, экспрессирующей CD19 CAR. В некоторых вариантах осуществления клетку, экспрессирующую CD19 CAR, и клетку, экспрессирующую CD20 или CD22 CAR, вводят одновременно, как раскрыто в настоящем описании.
Абляция костного мозга
В одном из аспектов настоящее изобретение относится к композициям и способам абляции костного мозга. Например, в одном из аспектов изобретение предоставляет композиции и способы для удаления, по меньшей мере, части существующего костного мозга у субъекта. В настоящем описании раскрыто, что в некоторых случаях клетка, экспрессирующая CD19, C20 или CD22 CAR, содержащая CAR по настоящему изобретению, уничтожает CD19, C20 или CD22-положительные миелоидные клетки-предшественники костного мозга.
В одном из аспектов изобретение предоставляет способ абляции костного мозга, включающий введение клетки CAR, экспрессирующей CD19, C20 или CD22 (например, Т-клетки или NK-клетки), по изобретению субъекту, нуждающемуся в абляции костного мозга. Например, способ по изобретению может быть использован для удаления какой-либо части или всего существующего костного мозга у субъекта, имеющего заболевание или расстройство, при котором трансплантация костного мозга или восстановление костного мозга являются эффективной стратегией лечения. В одном из аспектов способ абляции костного мозга по изобретению, включающий введение раскрытой в настоящем описании клетки CAR, экспрессирующей CD19, C20 или CD22 (например, Т-клетки или NK-клетки), проводят у субъекта перед трансплантацией костного мозга. Таким образом, в одном из аспектов способ по изобретению обеспечивает режим кондиционирования клеток перед трансплантацией костного мозга или стволовых клеток. В одном из аспектов трансплантация костного мозга включает трансплантацию стволовых клеток. Трансплантация костного мозга может включать трансплантацию аутологичных или аллогенных клеток.
Настоящее изобретение относится к способу лечения заболевания или расстройства, включающему введение клетки CAR, экспрессирующей CD19, C20 или CD22 (например, Т-клетки или NK-клетки), по изобретению для удаления, по меньшей мере, части существующего костного мозга. Этот способ может быть использован в качестве по меньшей мере части схемы лечения любого заболевания или расстройства, для лечения которого трансплантация костного мозга является эффективной. Иными словами, данный способ может быть использован для лечения любого субъекта, нуждающегося в трансплантации костного мозга. В одном из аспектов абляция костного мозга, включающая введение клетки CAR, экспрессирующей CD19, C20 или CD22 (например, Т-клетки или NK-клетки), полезна при лечении AML. В некоторых аспектах абляция костного мозга способом по настоящему изобретению полезна для лечении гематологического рака, плотной опухоли, гематологического заболевания, метаболического расстройства, ВИЧ, HTLV, лизосомальной болезни накопления и иммунодефицита.
Раскрытые в настоящем описании композиции и способы могут быть использованы для удаления, по меньшей мере, части существующего костного мозга для лечения гематологического рака, включая, без ограничения, раскрытые в настоящем описании раковые заболевания, например лейкемию, лимфому, миелому, ALL, AML, CLL, CML, лимфому Ходжкина, неходжкинскую лимфому (например, DLBCL или фолликулярную лимфому) и множественную миелому.
В одном из аспектов настоящее изобретение относится к способу лечения рака, включающему кондиционирование костного мозга, где по меньшей мере часть костного мозга субъекта удаляется с помощью клетки CD22 CAR (например, Т-клетки или NK-клетки) по изобретению. Например, в некоторых случаях костный мозг субъекта включает злокачественную клетку-предшественник, на которую может быть нацелена клетка C20 или CD22 CAR (например, Т-клетка или NK-клетка) и которая может быть удалена благодаря активности этой клетки CAR. В одном из аспектов терапия кондиционирования костного мозга включает введение трансплантата костного мозга или стволовых клеток субъекту после удаления нативного костного мозга. В одном из аспектов восстановительную терапию костного мозга комбинируют с одной или более другими противораковыми терапиями, включая, без ограничения, противоопухолевую CAR терапию, химиотерапию, облучение и т.п.
В одном из аспектов перед инфузией костного мозга или трансплантацией стволовых клеток может потребоваться удаление введенных клеток, экспрессирующих CD19, CD20 или CD22 CAR. Удаление клетки CAR, экспрессирующей CD19, CD20 или CD22 (например, Т-клетки или NK-клетки), может быть осуществлено с помощью любой подходящей стратегии или терапии, включая, без ограничения, использование гена самоубийства, ограниченное персистирование CAR, используя CAR, кодированные РНК, или анти-Т-клеточные способы лечения, включая антитела или химиотерапию.
Способы комбинированной терапии
Комбинацию CAR, как раскрыто в настоящем описании (например, раскрытую в настоящем описании клетку, экспрессирующую CD20 CAR, CD22 CAR или CD19 CAR, например, и один или более ингибиторов В-клеток, например, как раскрыто в настоящем описании), можно использоваться в комбинации с другими известными агентами и видами терапии.
Раскрытая в настоящем описании клетка, экспрессирующая CAR (например, клетка, экспрессирующая CD20 CAR, CD22 CAR или CD19 CAR), необязательно один или более ингибиторов В-клеток и/или по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент можно вводить одновременно, в одной и той же или в отдельных композициях или последовательно. В случае последовательного введения сначала можно вводить раскрытую в настоящем описании клетку, экспрессирующую CAR (например, клетку, экспрессирующую CD20 CAR, клетку, экспрессирующую CD22 CAR, или клетку, экспрессирующую CD19 CAR), а дополнительный агент можно вводить вторым, или в обратном порядке.
CAR терапия и/или другие терапевтические агенты (например, второй CAR терапевтический агент), процедуры или способы лечения могут предоставляться в периоды активного расстройства или в период ремиссии или период, когда заболевание является менее активным. CAR терапию можно предоставлять перед другим лечением, одновременно с другим лечением, после другого лечения или во время ремиссии расстройства.
Например, в некоторых вариантах осуществления CAR терапия назначается субъекту, имеющему заболевание, связанное с экспрессией CD19, CD20 или CD22, например рак. Субъект может быть подвергнут анализу на наличие индикаторов реактивности или рецидива. В некоторых вариантах осуществления, если у субъекта обнаружен один или более признаков рецидива, например, сдвиг рамки и/или преждевременный стоп-кодон в CD19, назначается дополнительная терапия. В вариантах осуществления дополнительная терапия представляет собой ингибитор В-клеток. CD19 терапия может быть продолжена (например, если у субъекта все еще имеется некоторое количество обнаруживаемых раковых клеток, экспрессирующих CD19) или может быть прекращена (например, когда результаты анализа риск-выгода позволяют прекратить терапию).
В случае комбинированного введения CAR терапевтический агент и дополнительный агент (например, второй или третий агент) или все агенты можно вводить в количестве или дозе, которая выше, ниже или равна количеству или дозе каждого агента, используемого отдельно, например, в виде монотерапии. В некоторых вариантах осуществления вводимое количество или доза CAR терапевтического агента, дополнительного агента (например второго или третьего агента) или всех агентов ниже (например, на по меньшей мере 20%, по меньшей мере 30%, по меньшей мере 40% или по меньшей мере 50%), чем количество или доза каждого агента, используемого отдельно, например, в виде монотерапии. В других вариантах осуществления количество или доза CAR терапевтического агента, дополнительного агента (например, второго или третьего агента) или всех агентов, которая приводит к желаемому эффекту (например, лечению рака), ниже (например, ниже на по меньшей мере 20%, по меньшей мере 30%, по меньшей мере 40% или по меньшей мере 50%), чем количество или доза каждого агента, используемого отдельно, например, в виде монотерапии, требуемая для достижения такого же терапевтического эффекта.
В вариантах осуществления одно или более терапевтических средств в комбинированной терапии являются молекулой антитела. На раковые антигены могут быть нацелены моноклональные антитела, используемые для терапии. Показано, что моноклональное антитело (mAb) оказывает мощный противоопухолевый эффект, обеспечиваемый множеством механизмов, включая комплементарную цитотоксичность (CDC), антитело-зависимую клеточную цитотоксичность (ADCC) и прямое ингибирование клеток или индуцирующее апоптоз воздействие на опухолевые клетки, экспрессирующие повышенные уровни молекул-мишеней.
В дальнейших аспектах комбинация раскрытой в настоящем описании клетки, экспрессирующей CAR (например, клетки, экспрессирующей CD20 CAR, CD22 CAR или CD19 CAR, необязательно в комбинации с одним или более ингибиторами В-клеток), может быть использована в режиме лечения в комбинации с оперативным вмешательством, химиотерапией, облучением, ингибитором пути mTOR, иммунодепрессантами, такими как циклоспорин, азатиоприн, метотрексат, микофенолат и FK506, антителами или другими иммуно-аблятивными агентами, такими как CAMPATH, анти-CD3 антитела или другие антитела, цитоксином, флударабином, циклоспорином, FK506, рапамицином, микофенольной кислотой, стероидами, FR901228, цитокинами и лучевой терапией, пептидной вакциной, такой как описана в Izumoto et al. 2008 J Neurosurg 108:963-971.
В одном из вариантов осуществления комбинация раскрытой в настоящем описании клетки, экспрессирующей CD19, CD20 или CD22 CAR (например, и один или более ингибиторов В-клеток), может быть использована в комбинации с химиотерапевтическим агентом. Примеры химиотерапевтических агентов включают антрациклин (например, доксорубицин (например, липосомальный доксорубицин)); алкалоид винка (например, винбластин, винкристин, виндезин, винорелбин); алкилирующий агент (например, циклофосфамид, декарбазин, мелфалан, ифосфамид, темозоломид); вырабатываемое иммунной клеткой антитело (например, алемтузамаб, гемтузумаб, ритуксимаб, тозитумомаб); антиметаболит (включая, например, антагонисты фолиевой кислоты, аналоги пиримидина, аналоги пурина и ингибиторы аденозиндезаминазы (например, флударабин)); антагонист индуцированного глюкокортикоидами TNFR-родственного белка (GITR); ингибитор протеасомы (например, аклациномицин А, глиотоксин или бортезомиб); иммуномодулятор, такой как талидомид или производное талидомида (например, леналидомид). Общие химиотерапевтические средства, используемые для комбинированной терапии, включают анастрозол (Аримидекс®), бикалютамид (Касодекс®), блеомицинсульфат (Бленоксан®), бусульфан (Мирелан®), инъекцию бусульфана (Бусульфекс®), капецитабин (Кселода®), N4-пентоксикарбонил-5-дезокси-5-фторцитидин, карбоплатин (параплатин), кармустин (BiCNU®), хлорамбуцил (лейкеран), цисплатин (платинол), кладрибин (лейстатин), циклофосфамид (Цитоксан® или Неозар®), цитарабин, цитозин-арабинозид (Цитозар-U®), инъекцию липосом цитарабина (ДепоЦит®), дакарбазин (DTIC-Dome®), дактиномицин (актиномицин D, Космеган), гидрохлорид даунорубицина (Церубудин®), инъекцию липосом линосомы даунорубицина (ДауноКсом®) дексаметазон, доцетаксел (Таксотер®), доксорубицин гидрохлорид (Адриамицин®, Рубекс®), этопозид (Вепизид®), флударабинфосфат (Флудара®), 5-фторурацил (Адруцил®, Эфудекс®), флутамид (Эулексин®), тезацитибин, гемцитабин (дифторооксицитидин), гидроксимочевина (Гидреа®), Идарубицин (Идамицин®), ифосфамид (IFEX®), иринотекан (Камптосар®), L-аспарагиназа (ЭЛЬСПАР®), лейковорин кальция, мелфалан (Алкеран®), 6-меркаптопурин (Пуринетол®), метотрексат (Фолекс®), митотантан (Новантрон®), майлотаг, паклитаксел (Таксол®), наб-паклитаксел (Абраксан®), феникс (Иттриум90/MX-DTPA), пентостатин, полифепрозан 20 с кармустинным имплантатом (Глиадел®), тамоксифен цитрат (Нолвадекс®), тенипозид (Вумон®), 6-тиогуанин, тиотепа, тирапазамин (Тиразон®), гидрохлорид топотекана для инъекций (Гикамптин®), винбластин (Велбан®), винкристин (Онковин®) и винорелбин (Навелбин®).
Комбинацию химиотерапевтического агента с раскрытой в настоящем описании клеткой, экспрессирующей молекулу CAR, можно применять для лечения раскрытого в настоящем описании гематологического рака, например, AML. В вариантах осуществления комбинация химиотерапевтического агента и клетки, экспрессирующей CAR, полезна для нацеливания, например для убийства, на раковые стволовые клетки, например лейкемические стволовые клетки, например, у субъектов с AML. В вариантах осуществления комбинация химиотерапевтического агента с клеткой, экспрессирующей CAR, полезна для лечения минимального остаточного заболевания (MRD). MRD относится к небольшому числу раковых клеток, которые остаются у субъекта во время лечения, например, химиотерапии или после лечения. MRD часто является основной причиной рецидива. Настоящее изобретение относится к способу лечения рака, например MRD, включающему введение химиотерапевтического агента в комбинации с клеткой, экспрессирующей CAR, например как раскрыто в настоящем описании.
В одном из вариантов осуществления химиотерапевтический агент вводят перед введением клетки, экспрессирующей молекулу CAR, например раскрытую в настоящем описании CAR молекулу. В химиотерапевтических режимах, где требуется более одного введения химиотерапевтического агента, химиотерапевтический режим начинается или завершается перед введением клетки, экспрессирующей молекулу CAR, например раскрытую в настоящем описании молекулу CAR. В вариантах осуществления химиотерапевтический агент вводят по меньшей мере за 1 день, 2 дня, 3 дня, 4 дня, 5 дней, 6 дней, 7 дней, 8 дней, 9 дней, 10 дней, 11 дней, 12 дней, 13 дней, 14 дней, 15 дней, 20 дней, 25 дней или 30 дней до введения клетки, экспрессирующей молекулу CAR. В вариантах осуществления химиотерапевтический режим начинается или завершается как минимум за 1 день, 2 дня, 3 дня, 4 дня, 5 дней, 6 дней, 7 дней, 8 дней, 9 дней, 10 дней, 11 дней, 12 дней, 13 дней, 14 дней, 15 дней, 20 дней, 25 дней или 30 дней до введения клетки, экспрессирующей молекулу CAR. В вариантах осуществления химиотерапевтический агент представляет собой химиотерапевтический агент, который увеличивает экспрессию CD19, CD20 или CD22 на раковых клетках, например опухолевых клетках, например, по сравнению с экспрессией на нормальных или нераковых клетках. Экспрессию можно определить, например, путем иммуногистохимического окрашивания или методом проточной цитометрии. Например, химиотерапевтический агент представляет собой цитарабин (Ara-C).
Противораковые агенты, представляющие особый интерес для комбинаций с соединениями по настоящему изобретению, включают: антиметаболиты; препараты, которые либо ингибируют кальциневрин кальций-зависимой фосфатазы (FK506) либо ингибируют p70S6 киназу; алкилирующие агенты; ингибиторы mTOR; иммуномодуляторы; антрациклины; алкалоиды винка; ингибиторы протеосом; агонисты GITR; ингибиторы белковой тирозинфосфатазы; ингибитор киназы CDK4; ингибитор BTK-киназы; ингибитор киназы MKN; ингибитор киназы DGK; или онколитический вирус.
Иллюстративные антиметаболиты включают, без ограничения, антагонисты фолиевой кислоты (также называемые здесь антифолатами), пиримидиновые аналоги, пуриновые аналоги и ингибиторы аденозиндезаминазы: метотрексат (Ревматрекс®, Трексалл®), 5-фторурацил (Адруцил®, Эфудекс®, Фтороплекс (FUDF®), цитарабин (Цитозар-U®, Тарабин PFS), 6-меркаптопурин (Пури-Нетол®)), 6-тиогуанин (Тиогуанин Таблоид®), флударабинфосфат (Флудара®), пентостатин (Нипент ®), пеметрексед (Алимата®), ралтитрекс (Томудекс®), кладрибин (Леустатин®), клофарабин (Клофарекс®, Клолар®), меркаптопурин (Пури-Нетол®), капецитабин (Кселода®), неларабин (Арранон®) азацитидин (Видаза®) и гемцитабин (Гемзар®). Предпочтительные антиметаболиты включают, например, 5-фторурацил (Адруцил®, Эфрудекс®, Флуроплекс®), флоксиридин (FUDF®), капецитабин (Кселода®), пеметрексед (Алимата®), ралтитрекс (Томудекс®) и гемцитабин (Гемзар®).
Иллюстративные алкилирующие агенты включают, без ограничения, азотистый иприт, производные этиленимина, алкилсульфонаты, нитрозомочевины и триазены): урациловый иприт (аминоурациловый иприт®, Хлорэтаминоцил®, Деметилдопан®, Десметилдопан®, Гемантамин®, Нордопан®, Урациловый азотистый иприт®, Урациллост®, Урацилмостаза®, Урамустин®, Урамустин®), хлорметин (Мустарген®), циклофосфамид (Цитоксан®, Неозар®, Клафен®, Эндоксан®, Процитокс®, РевиммунTM), ифосфамид (Митоксана®), мелфалан (Алкеран®) Хлорамбуцил (Леукеран®), пипоброман (Амедел®, Верцит®), триэтиленмеламин (Гемел®, Гексален®, Гексастатt®), триэтилентиофосфорамин, Темозоломид (Темодар®), тиотепа (Тиоплекс®), бусульфан (Бузилвекс®, Милеран®) кармустин (BiCNU®), ломустин (CeeNU®), стрептозоцин (Заносар®) и дакарбазин (DTIC-Dome®). Дополнительные иллюстративные алкилирующие агенты включают, без ограничения, оксалиплатин (Элоксатин®); Темозоломид (Темодар® и Темодал®); Дактиномицин (также известный как актиномицин-D, Космеген®); Мелфалан (также известный как L-PAM, L-сарколизин и фенилаланиновый иприт, Алкеран®); Алтретамин (также известный как гексаметилмеламин (HMM), Гексален®); Кармустин (BiCNU®); Бендамустин (Треанда®); Бусульфан (Бузулфлекс® и Милеран®); Карбоплатин (Параплатин®); Ломустин (также известный как CCNU, CeeNU®); Цисплатин (также известный как CDDP, Платинол® и Платинол®-AQ); Хлорамбуцил (Леукеран®); Циклофосфамид (Цитоксан® и Неозар®); Дакарбазин (также известный как DTIC, DIC и имидазол карбоксамид, DTIC-Dome®); Алтретамин (также известный как гексаметилмеламин (HMM), Гексален®); Ифосфамид (Ифлекс®); Преднумустин; Прокарбазин (Матулан®); Мехлорэтамин (также известный как азотистый иприт, месил и хлорметамин гидрохлорид, Мустарген®); Стрептозоцин (Заносар®); Тиотепа (также известный как тиофосфоамид, TESPA и TSPA, Тиоплекс®); Циклофосфамид (Эндоксан®, Цитоксан®, Неозар®, Процитокс®, Ревиммун®); и Бендамустин HCl (Треанда®).
В вариантах осуществления раскрытая в настоящем описании клетка, экспрессирующая CAR, вводится субъекту в комбинации с флударабином, циклофосфамидом и/или ритуксимабом. В вариантах осуществления раскрытая в настоящем описании клетка, экспрессирующая CAR вводится субъекту в сочетании с флударабином, циклофосфамидом и ритуксимабом (FCR). В вариантах осуществления субъект имеет CLL. Например, субъект имеет делецию в коротком плече хромосомы 17 (del (17p), например, в лейкемической клетке). В других примерах у субъекта нет del (17p). В вариантах осуществления субъект имеет лейкозную клетку, содержащую мутацию в гене вариабельной области тяжелой цепи иммуноглобулина (IgVH). В других вариантах осуществления субъект не содержит лейкозную клетку, содержащую мутацию в гене вариабельной области тяжелой цепи иммуноглобулина (IgVH). В вариантах осуществления флударабин вводят в дозе примерно 10-50 мг/м2 (например, примерно 10-15, 15-20, 20-25, 25-30, 30-35, 35-40, 40-45 или 45-50 мг/м2), например, внутривенно. В вариантах осуществления циклофосфамид вводят в дозе примерно 200-300 мг/м2 (например, примерно 200-225, 225-250, 250-275 или 275-300 мг/м2), например, внутривенно. В вариантах осуществления ритуксимаб вводят в дозе 400-600 мг/м2 (например, 400-450, 450-500, 500-550 или 550-600 мг/м2), например, внутривенно.
В вариантах осуществления раскрытая в настоящем описании клетка, экспрессирующая CAR, вводится субъекту в комбинации с бендамустином и ритуксимабом. В вариантах осуществления субъект имеет CLL. Например, субъект имеет делецию в коротком плече хромосомы 17 (del (17p), например, в лейкемической клетке). В других примерах у субъекта нет del (17p). В вариантах осуществления субъект имеет лейкозную клетку, содержащую мутацию в гене вариабельной области тяжелой цепи иммуноглобулина (IgVH). В других вариантах осуществления субъект не содержит лейкозную клетку, содержащую мутацию в гене вариабельной области тяжелой цепи иммуноглобулина (IgVH). В вариантах осуществления бендамустин вводят в дозе примерно 70-110 мг/м2 (например, 70-80, 80-90, 90-100 или 100-110 мг/м2), например, внутривенно. В вариантах осуществления ритуксимаб вводят в дозе 400-600 мг/м2 (например, 400-450, 450-500, 500-550 или 550-600 мг/м2), например, внутривенно.
В вариантах осуществления раскрытая в настоящем описании клетка, экспрессирующая CAR, вводится субъекту в комбинации с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином, винкристином и/или кортикостероидом (например, преднизоном). В вариантах осуществления раскрытая в настоящем описании клетка, экспрессирующая CAR, вводится субъекту в комбинации с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином, винкристином и преднизоном (R-CHOP). В вариантах осуществления субъект имеет диффузную В-крупноклеточную лимфому (DLBCL). В вариантах осуществления субъект имеет массивную DLBCL с ограниченным распространением (например, содержит опухоль, имеющую размер/диаметр менее 7 см). В вариантах осуществления субъект получает лучевую терапию в комбинации с R-CHOP. Например, субъекту назначают R-CHOP (например, 1-6 циклов, например, 1, 2, 3, 4, 5 или 6 циклов R-CHOP) с последующим облучением. В некоторых случаях субъекту назначают R-CHOP (например, 1-6 циклов, например, 1, 2, 3, 4, 5 или 6 циклов R-CHOP) после облучения.
В вариантах осуществления раскрытую в настоящем описании клетку, экспрессирующую CAR, вводят субъекту в комбинации с этопозидом, преднизоном, винкристином, циклофосфамидом, доксорубицином и/или ритуксимабом. В вариантах осуществления раскрытую в настоящем описании клетку, экспрессирующую CAR, вводят субъекту в комбинации с этопозидом, преднизоном, винкристином, циклофосфамидом, доксорубицином и ритуксимабом (EPOCH-R). В вариантах осуществления раскрытую в настоящем описании клетку, экспрессирующую CAR, вводят субъекту в комбинации с дозо-регулируемым EPOCH-R (DA-EPOCH-R). В вариантах осуществления субъект имеет В-клеточную лимфому, например, агрессивную В-клеточную лимфому с Myc-перестановкой.
В вариантах осуществления раскрытая в настоящем описании клетка, экспрессирующая CAR, вводится субъекту в комбинации с ритуксимабом и/или леналидомидом. Леналидомид ((RS)-3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион) является иммуномодулятором. В вариантах осуществления раскрытая в настоящем описании клетка, экспрессирующая CAR, вводится субъекту в комбинации с леналидомидом. В вариантах осуществления субъект имеет фолликулярную лимфому (FL) или лимфому мантийных клеток (MCL). В вариантах осуществления субъект имеет FL и ранее ему не предоставлялась противораковая терапия. В вариантах осуществления леналидомид вводят в дозе примерно 10-20 мг (например, 10-15 или 15-20 мг), например, в сутки. В вариантах осуществления ритуксимаб вводят в дозе примерно 350-550 мг/м2 (например, 350-375, 375-400, 400-425, 425-450, 450-475 или 475-500 мг/м2), например, внутривенно.
Иллюстративные ингибиторы mTOR включают, например, темсиролимус; ридафоролимус (официально известный как деферолимус, (1R,2R,4S)-4-[(2R)-2[(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28Z,30S,32S,35R)-1,18-дигидрокси-19,30-диметокси-15,17,21,23,29,35-гексаметил-2,3,10,14,20-пентаоксо-11,36-диокса-4-азатрицикло[30.3.1.04,9]гексатриаконта-16,24,26,28-тетраен-12-ил]пропил]-2-метоксициклогексил диметилфосфинат, также известный как AP23573 и MK8669, и описанный в PCT публикации WO 03/064383); эверолимус (Афинитор® или RAD001); рапамицин (AY22989, Сиролимус®); симапимод (CAS 164301-51-3); эмсиролимус, (5-{2,4-бис[(3S)-3-метилморфолин-4-ил]пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил}-2-метоксифенил)метанол (AZD8055); 2-амино-8-[транс-4-(2-гидроксиэтокси)циклогексил]-6-(6-метокси-3-пиридинил)-4-метил-пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8H)-он (PF04691502, CAS 1013101-36-4); и N2-[1,4-диоксо-4-[[4-(4-оксо-8-фенил-4H-1-бензопиран-2-ил)морфолиниум-4-ил]метокси]бутил]-L-аргинилглицил-L-α-аспартилL-серин, внутренняя соль (SF1126, CAS 936487-67-1) (SEQ ID NO: 1316), и XL765.
Иллюстративные иммуномодуляторы включают, например, афутузумаб (доступный от Roche®); пегфилграстим (Невласта®); леналидомид (CC-5013, Ревлимид®); талидомид (Талидомид®), актимид (CC4047); и IRX-2 (смесь цитокинов человека, включая интерлейкин 1, интерлейкин 2 и интерферон γ, CAS 951209-71-5, доступный от IRX Therapeutics).
Примеры антрациклинов включают, например, доксорубицин (Адриамицин® и Рубекс®); блеомицин (Леноксан®); даунорубицин (гидрохлорид дауорубицина, дауномицин и гидробид рубидомицина, Церубидин®); даунорубицин липосомальный (линосома даунорубицина цитрата, ДауноКсом®); митоксантрон (DHAD, Новантрон®); эпирубицин (ЭллансеТМ); идаруцицин (Идамицин®, Идамицин PFS®); митомицин С (мутамицин); гельданамицин; гербимицин; равидомицин; и дезацетилавидомицин.
Примеры алкалоидов винка включают, например, винерелбин тартрат (Навелбин®), винкристин (Онковин®) и виндезин (Элдизин®)); винбластин (также известный как винбластинсульфат, винкалюкобластин и VLB, Алькабан-AQ® и Велбан®); и винорелбин (Навелбин®).
Иллюстративные ингибиторы протеосом включают бортезомиб (Велкад®); (S)-4-метил-N-((S)-1-(((S)-4-метил-1-((R)-2-метилоксиран-2-ил)-1-оксопентан-2-ил)амино)-1-оксо-3-фенилпропан-2-ил)-2-((S)-2-(2-морфолинацетамидо)-4-фенилбутанамидо)-пентанамид); маризомиб (NPI-0052); иксазомиб цитрат (MLN-9708); деланзомиб (CEP-18770); и О-метил-N-[(2-метил-5-тиазолил)карбонил]-L-серил-O-метил-N-[(1S)-2-[(2R)-2-метил-2-оксиранил]-2-оксо-1-(фенилметил)этил]-L-серинамид (ONX-0912).
В вариантах осуществления раскрытая в настоящем описании клетка, экспрессирующая CAR, вводится субъекту в комбинации с брентуксимабом. Брентуксимаб представляет собой конъюгат антитело-лекарственное вещество анти-CD30-антитела и монометил-ауристатина Е. В вариантах осуществления субъект имеет лимфому Ходжкина (HL), например, рецидивную или рефрактерную HL. В вариантах осуществления субъект имеет CD30+ HL. В вариантах осуществления субъекту была проведена трансплантация аутологичных стволовых клеток (ASCT). В вариантах осуществления субъекту не проводили ASCT. В вариантах осуществления брентуксимаб вводят в дозе примерно 1-3 мг/кг (например, примерно 1-1,5, 1,5-2, 2-2,5 или 2,5-3 мг/кг), например, внутривенно, например каждые 3 недели.
В вариантах осуществления раскрытая в настоящем описании клетка, экспрессирующая CAR, вводится субъекту в комбинации с брентуксимабом и дакарбазином или в комбинации с брентуксимабом и бендамустином. Дакарбазин представляет собой алкилирующий агент с химическим названием 5-(3,3-диметил-1-триазенил)имидазол-4-карбоксамид. Бендамустин представляет собой алкилирующий агент с химическим названием 4-[5-[бис(2-хлорэтил)амино]-1-метилбензимидазол-2-ил]бутановая кислота. В вариантах осуществления субъект имеет лимфому Ходжкина (HL). В вариантах осуществления субъекту ранее не предоставлялась противораковая терапия. В вариантах осуществления субъекту по меньшей мере 60 лет, например, 60, 65, 70, 75, 80, 85 или более. В вариантах осуществления дфкарбазин вводят в дозе примерно 300-450 мг/м2 (например, примерно 300-325, 325-350, 350-375, 375-400, 400-425 или 425-450 мг/м2), например, внутривенно. В вариантах осуществления бендамустин вводят в дозе примерно 75-125 мг/м2 (например, 75-100 или 100-125 мг/м2, например, 90 мг/м2), например, внутривенно. В вариантах осуществления брентуксимаб вводят в дозе примерно 1-3 мг/кг (например, примерно 1-1,5, 1,5-2, 2-2,5 или 2,5-3 мг/кг), например, внутривенно, например каждые 3 недели.
В некоторых вариантах осуществления раскрытая в настоящем описании клетка, экспрессирующая CAR, вводится субъекту в комбинации с ингибитором CD20, например анти-CD20 антителом (например, моно- или биспецифическим анти-CD20 антителом) или его фрагментом. Иллюстративные анти-CD20 антитела включают, без ограничения, ритуксимаб, офатумумаб, окрелизумаб, велтузумаб, обинутузумаб, TRU-015 (Trubion Pharmaceuticals), окаратузумаб и Pro131921 (Genentech). См., например, Lim et al. Haematologica. 95.1(2010):135-43.
В некоторых вариантах осуществления анти-CD20 антитело содержит ритуксимаб. Ритуксимаб является химерным мышиным/человеческим моноклональным антителом IgG1 каппа, которое связывается с CD20 и вызывает цитолиз клетки, экспрессирующей CD20, например, как описано в www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2010/103705s5311lbl.pdf. В вариантах осуществления раскрытая в настоящем описании клетка, экспрессирующая CAR, вводится субъекту в комбинации с ритуксимабом. В вариантах осуществления субъект имеет CLL или SLL.
В некоторых вариантах осуществления ритуксимаб вводят внутривенно, например, в виде внутривенной инфузии. Например, каждая инфузия обеспечивает примерно 500-2000 мг (например, около 500-550, 550-600, 600-650, 650-700, 700-750, 750-800, 800-850, 850-900, 900-950, 950-1000, 1000-1100, 1100-1200, 1200-1300, 1300-1400, 1400-1500, 1500-1600, 1600-1700, 1700-1800, 1800-1900 или 1900-2000 мг) ритуксимаба. В некоторых вариантах осуществления ритуксимаб вводят в дозе 150 мг/м2 до 750 мг/м2, например, примерно 150-175 мг/м2, 175-200 мг/м2, 200-225 мг/м2, 225-250 мг/м2, 250-300 мг/м2, 300-325 мг/м2, 325-350 мг/м2, 350-375 мг/м2, 375-400 мг/м2, 400-425 мг/м2, 425-450 мг/м2, 450-475 мг/м2, 475-500 мг/м2, 500-525 мг/м2, 525-550 мг/м2, 550-575 мг/м2, 575-600 мг/м2, 600-625 мг/м2, 625-650 мг/м2, 650-675 мг/м2 или 675-700 мг/м2, где м2 указывает площадь поверхности тела субъекта. В некоторых вариантах осуществления ритуксимаб вводят с интервалом дозирования, по меньшей мере, 4 дня, например, 4, 7, 14, 21, 28, 35 дней или более. Например, ритуксимаб вводят с интервалом дозирования по меньшей мере 0,5 недели, например, 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 недель или более. В некоторых вариантах осуществления ритуксимаб вводят в раскрытых в настоящем описании дозе и интервале дозирования в течение периода времени, например, по меньшей мере, 2 недель, например, по меньшей мере, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 недель или более. Например, ритуксимаб вводят в раскрытых в настоящем описании дозе и интервалах дозирования, в общей сложности, по меньшей мере в количестве 4 доз за цикл лечения (например, по меньшей мере 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16 или более доз за цикл лечения).
В некоторых вариантах осуществления анти-CD20 антитело содержит офатумумаб. Офатумумаб является моноклональным анти-CD20 IgG1κ антителом человека с молекулярной массой приблизительно 149 кДа. Например, офатумумаб создают с помощью технологии трансгенных мышей и гибридомы и экспрессируют и очищают от рекомбинантной мышиной линии клеток (NS0). См., например, www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2009/125326lbl.pdf; и клинические испытания под номерами NCT01363128, NCT01515176, NCT01626352 и NCT01397591. В вариантах осуществления раскрытая в настоящем описании клетка, экспрессирующая CAR, вводится субъекту в комбинации с офатумумабом. В вариантах осуществления субъект имеет CLL или SLL.
В некоторых вариантах осуществления офатумумаб вводят в виде внутривенной инфузии. Например, каждая инфузия обеспечивает примерно 150-3000 мг (например, примерно 150-200, 200-250, 250-300, 300-350, 350-400, 400-450, 450-500, 500-550, 550-600, 600-650, 650-700, 700-750, 750-800, 800-850, 850-900, 900-950, 950-1000, 1000-1200, 1200-1400, 1400-1600, 1600-1800, 1800 -2000, 2000-2200, 2200-2400, 2400-2600, 2600-2800 или 2800-3000 мг) офатумумаба. В вариантах осуществления офатумумаб вводят при начальной дозе примерно 300 мг, затем 2000 мг, например, для примерно 11 доз, например, в течение 24 недель. В некоторых вариантах осуществления офатумумаб вводят с интервалом дозирования, равным по меньшей мере 4 дням, например, 4, 7, 14, 21, 28, 35 дням или более. Например, офатумумаб вводят с интервалом дозирования, по меньшей мере, 1 неделя, например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 24, 26, 28, 20, 22, 24, 26, 28, 30 недель и более. В некоторых вариантах осуществления, офатумумаб вводят в раскрытых в настоящем описании дозе и интервале дозирования в течение периода времени, например, по меньшей мере, 1 недели, например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 40, 50, 60 недель или более или 1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 месяцев или более, или 1, 2, 3, 4, 5 лет и более. Например, офатумумаб вводят в раскрытых в настоящем описании дозе и интервале дозирования в общей сложности, по меньшей мере в количестве 2 доз за цикл лечения (например, по меньшей мере 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 18, 20 или более доз за цикл лечения).
В некоторых случаях анти-CD20 антитело содержит окрелизумаб. Окрелизумаб является гуманизированным моноклональным анти-CD20 антителом, например, как описано в клинических испытаниях под номерами NNT00077870, NCT01412333, NCT00779220, NCT00673920, NCT01194570 и у Kappos et al. Lancet. 19,378 (2011):1779-87.
В некоторых случаях анти-CD20 антитело содержит велтузумаб. Велтузумаб является гуманизированным моноклональным анти-CD20 антителом. См., например, клинические исследования под номерами № NCT00547066, NCT00546793, NCT01101581 и Goldenberg et al. Leuk Lymphoma. 51(5)(2010):747-55.
В некоторых случаях анти-CD20 антитело содержит GA101. GA101 (также называемый обинутузумаб или RO5072759) представляет собой гуманизированное моноклональное анти-CD20 антитело, созданное методом глико-инжиниринга. См., например, Robak. Curr. Opin. Investig. Drugs. 10.6(2009):588-96; клинические испытения под номерами: NCT01995669, NCT01889797, NCT02229422 и NCT01414205; и www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2013/125486s000lbl.pdf.
В некоторых случаях анти-CD20 антитело содержит AME-133v. AME-133v (также называемый LY2469298 или окаратузумаб) представляет собой гуманизированное моноклональное анти-CD20 антитело IgG1 с повышенным сродством связывания к рецептору FcγRIIIa и повышенной антитело-зависимой клеточной цитотоксичностью (ADCC) по сравнению с ритуксимабом. См., например, Robak et al. BioDrugs 25.1(2011):13-25; и Forero-Torres et al. Clin Cancer Res. 18.5(2012):1395-403.
В некоторых случаях анти-CD20 антитело содержит PRO131921. PRO131921 представляет собой гуманизированное моноклональное анти-CD20 антитело, сконструированное таким образом, что оно лучше связывается с FcγRIIIa и имеет улучшенную ADCC по сравнению с ритуксимабом. См., например, Robak et al. BioDrugs 25.1(2011):13-25; и Casulo et al. Clin Immunol. 154.1(2014):37-46; и клинические испытания под номером NCT00452127.
В некоторых случаях анти-CD20 антитело содержит TRU-015. TRU-015 представляет собой белок, слитый с анти-CD20 антителом, полученный из доменов анти-CD20 антитела. TRU-015 меньше моноклональных антител, но сохраняет Fc-опосредованные эффекторные функции. См, например, Robak et al. BioDrugs 25.1(2011):13-25. TRU-25,1 содержит анти-CD2011 одноцепочечный вариабельный фрагмент (scFv), связанный с шарниром человеческого IgG13, CH25 и CH3, но не имеет доменов CH1 и CL.
В некоторых вариантах осуществления раскрытое в настоящем описании анти-CD20 антитело конъюгировано или иным образом связано с терапевтическим агентом (например, цитоксаном, флударабином, ингибитором гистондезацетилазы, деметилирующим агентом, пептидной вакциной, противоопухолевым антибиотиком, ингибитором тирозинкиназы, алкилирующим агентом, антимикротрубочковым или антимитотическим агентом), противоаллергенным агентом, средством от тошноты (или противорвотноым средством), обезболивающим агентом или цитопротектором, раскрытыми в настоящем описании.
В вариантах осуществления раскрытая в настоящем описании клетка, экспрессирующая CAR, вводится субъекту в комбинации с ингибитором В-клеточной лимфомы 2 (BCL-2) (например, венетоклаксом, также называемым ABT-199 или GDC-0199;) и/или ритуксимабом. В вариантах осуществления раскрытая в настоящем описании клетка, экспрессирующая CAR, вводится субъекту в комбинации с венетоклаксом и ритуксимабом. Венетоклакс - малая молекула, которая ингибирует антиапоптотический белок BCL-2. Структура венетоклакса (4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид) показана ниже.
В вариантах осуществления субъект имеет CLL. В вариантах осуществления субъект имеет рецидивный CLL, например, субъекту ранее назначали противораковую терапию. В вариантах осуществления венетоклакс вводят в дозе примерно 15-600 мг (например, 15-20, 20-50, 50-75, 75-100, 100-200, 200-300, 300-400, 400-500 или 500-600 мг), например, ежедневно. В вариантах осуществления ритуксимаб вводят в дозе 350-550 мг/м2 (например, 350-375, 375-400, 400-425, 425-450, 450-475 или 475-500 мг/м2), например, внутривенно, например, ежемесячно.
В некоторых вариантах осуществления одну или более раскрытых в настоящем описании клеток, экспрессирующих CAR, вводят в комбинации с онколитическим вирусом. В вариантах осуществления онколитические вирусы способны избирательно реплицировать и запускать гибель или замедление роста раковой клетки. В некоторых случаях онколитические вирусы не оказывают никакого влияния или оказывают минимальное влияние на клетки, не являющиеся раковыми. Онколитический вирус включает, без ограничения, онколитический аденовирус, онколитические вирусы простого герпеса, онколитический ретровирус, онколитический парвовирус, онколитический вирус осповакцины, онколитический вирус Sinbis, онколитический вирус гриппа или онколитический РНК-вирус (например, онколитический реовирус, онколитический вирус болезни Ньюкасла (NDV), онколитический вирус кори или онколитический вирус везикулярного стоматита (VSV)).
В некоторых вариантах осуществления онколитический вирус представляет собой вирус, например рекомбинантный онколитический вирус, описанный в документе US 201011018684 A1, который полностью включен в настоящее описание в виде ссылки. В некоторых вариантах осуществления рекомбинантный онколитический вирус содержит последовательность нуклеиновой кислоты (например, гетерологичную последовательность нуклеиновой кислоты), кодирующую ингибитор иммунного или воспалительного ответа, например, как описано в документе US 2016/0178684 A1, полностью включенном в настоящее описание в виде ссылки. В вариантах осуществления рекомбинантный онколитический вирус, например онколитический NDV, содержит проапоптотический белок (например, апоптин), цитокин (например, GM-CSF, интерферон-гамма, интерлейкин-2 (IL-2), фактор некроза опухоли-альфа), иммуноглобулин (например, антитело против ED-B фибронектина), связанный с опухолью антиген, биспецифический адаптерный белок (например, биспецифическое антитело или фрагмент антитела, направленный против белка HN NDV, и костимулирующий рецептор Т-клеток, такой как CD3 или CD28, или слитый белок человеческого IL-2 и одноцепочечного антитела, направленного против белка NDV HN). См., например, Zamarin et al. Future Microbiol. 7.3(2012):347-67, полностью включенный в настоящее описание в виде ссылки. В некоторых вариантах осуществления онколитический вирус представляет собой химерный онколитический NDV, описанный в патентах США 8591881 B2, US 2012/0122185 A1 или US 2014/0271677 A1, каждый из которых полностью включен в настоящее описание в виде ссылки.
В некоторых вариантах осуществления онколитический вирус содержит условно репликативный аденовирус (CRAd), который предназначен для репликации исключительно в раковых клетках. См., например, Alemany et al. Nature Biotechnol. 18(2000):723-27. В некоторых вариантах осуществления онколитический аденовирус содержит один из описанных в таблице 1 на стр. 725 у Alemany et al., включенного полностью в настоящее описание в виде ссылки.
Типичные онколитические вирусы включают, без ограничения, следующие:
Онколитический аденовирус группы B (ColoAd1) (PsiOxus Therapeutics Ltd.) (См., например, клинические испытания по номером NCT02053220);
ONCOS-102 (ранее называемый CGTG-102), который представляет собой аденовирус, включающий гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF) (Oncos Therapeutics) (см., например, клинические испытания под номером NCT01598129);
VCN-01, который представляет собой генетически модифицированный онколитический аденовирус человека, кодирующий гиалуронидазу PH20 человека (VCN Biosciences, SL) (см., например, клинические испытания под номерами NCT02045602 и NCT02045589);
Условно-репликативный аденовирус ICOVIR-5, который является вирусом, полученным из человеческого аденовируса серотипа 5 дикого типа (Had5), который был модифицирован для селективной репликации в раковых клетках с дерегулированным сигнальным путем ретинобластома/E2F (Institut Català d'Oncologia) (см. например, клинические испытания под номером NCT01864759);
Целивир, который содержит аутологичные мезенхимальные стволовые клетки (MSC), полученные из костного мозга, инфицированные ICOVIR5, онколитический аденовирус (Hospital Infantil Universitario Niño Jesús, Madrid, Spain/Ramon Alemany) (см., например, клинические испытания под номером NCT01844661);
CG0070, который является условно реплицирующимся онколитическим аденовирусом серотипа 5 (Ad5), в котором человеческий промотор E2F-1 стимулирует экспрессию основных вирусных генов E1a, тем самым ограничивая репликацию вируса и цитотоксичность опухолевыми клетками с поврежденным Rb сигнальным путем (Cold Genesys, Inc.) (См., например, клинические испытания по номером NCT02143804); или
DNX-2401 (ранее называемый Delta-24-RGD), который является аденовирусом, спроектированным для выборочной репликации в клетках с дефицитом ретинобластомы (Rb) и для инфикации клеток, которые более эффективно экспрессируют определенные RGD-связывающие интегрины (Clinica Universidad de Navarra, Universidad de Navarra/DNAtrix, Inc.) (См., например, клинические испытания по номером NCT01956734).
В некоторых вариантах осуществления раскрытый в настоящем описании онколитический вирус вводят в виде инъекции, например, подкожной, внутриартериальной, внутривенной, внутримышечной, интратекальной или внутрибрюшинной инъекции. В вариантах осуществления раскрытый в настоящем описании онколитический вирус вводят внутриматочно, трансдермально, трансмукозально, перорально, интраназально или посредством легочного введения.
В одном из вариантов осуществления раскрытые в настоящем описании клетки, экспрессирующие CAR, вводят субъекту в комбинации с молекулой, которая уменьшает популяцию клеток Treg. Способы, которые уменьшают количество (например, истощают) Treg клеток, известны в данной области и включают, например, истощение CD25, введение циклофосфамида, функцию, модулирующую GITR. Не ограничиваясь теорией, считается, что уменьшение количества Treg клеток у субъекта перед аферезом или перед введением раскрытых в настоящем описании клеток, экспрессирующих CAR, уменьшает количество нежелательных иммунных клеток (например, Treg) в микроокружении опухоли и снижает риск развития рецидива у субъекта.
В одном из вариантов осуществления раскрытая в настоящем описании клетка, экспрессирующая CAR, вводится субъекту в комбинации с молекулой, которая уменьшает популяцию клеток Treg. Способы, которые уменьшают количество (например, истощают) Treg клеток, известны в данной области и включают, например, истощение CD25, введение циклофосфамида и функции, модулирующей GITR. Не ограничиваясь теорией, считается, что уменьшение количества Treg клеток у субъекта перед аферезом или перед введением раскрытых в настоящем описании клеток, экспрессирующих CAR, уменьшает количество нежелательных иммунных клеток (например, Treg) в микроокружении опухоли и снижает риск развития рецидива у субъекта. В одном из вариантов осуществления раскрытые в настоящем описании клетки, экспрессирующие CAR, вводят субъекту в комбинации с молекулой, нацеленной на GITR и/или модулирующей функции GITR, такой как агонист GITR и/или GITR антитело, которое истощает регуляторные Т-клетки (Treg). В одном из вариантов осуществления раскрытые в настоящем описании клетки, экспрессирующие CAR, вводят субъекту в комбинации с циклофосфамидом. В одном из вариантов осуществления GITR-связывающая молекула и/или молекула, модулирующая функцию GITR (например, агонист GITR и/или GITR антитела, истощающие Treg), вводят перед введением клеток, экспрессирующих CAR. Например, в одном из вариантов осуществления агонист GITR можно вводить перед аферезом клеток. В вариантах осуществления циклофосфамид вводят субъекту перед введением (например, инфузией или повторной инфузией) клеток, экспрессирующих CAR, или перед аферезом клеток. В вариантах осуществления циклофосфамид и анти-GITR антитело вводят субъекту перед введением (например, инфузией или повторной инфузией) клеток, экспрессирующих CAR, или перед аферезом клеток. В одном из вариантов осуществления субъект имеет рак (например, плотный рак или гематологический рак, такой как ALL или CLL). В одном из вариантов осуществления субъект имеет CLL. В вариантах осуществления субъект имеет плотный рак, например, раскрытый в настоящем описании плотный рак.
В одном из вариантов осуществления комбинацию раскрытой в настоящем описании клетки, экспрессирующей CD19 CAR, и одного или более раскрытых в настоящем описании ингибиторов В-клеток вводят субъекту в комбинации с агонистом GITR, например раскрытым в настоящем описании агонистом GITR. В одном из вариантов осуществления агонист GITR вводят перед введением клетки, экспрессирующей CAR, например клетки, экспрессирующей CD19 CAR. Например, в одном из вариантов осуществления агонист GITR можно вводить перед аферезом клеток. В одном из вариантов осуществления субъект имеет CLL.
В одном из вариантов осуществления раскрытую в настоящем описании клетку, экспрессирующую CAR, вводят субъекту в комбинации с агонистом GITR, например раскрытым в настоящем описании агонистом GITR. В одном из вариантов осуществления агонист GITR вводят перед введением клетки, экспрессирующей CAR. Например, в одном из вариантов осуществления агонист GITR можно вводить перед аферезом клеток.
Примеры агонистов GITR включают, например, слитые белки GITR и анти-GITR антитела (например, бивалентные анти-GITR антитела), такие как, например, слитый белок GITR, описанный в патенте США № 611190, Европейском патенте № 090505B1, патенте США 8,586,023, публикациях PCT WO 2010/003118 и 2011/090754, или анти-GITR антитела, описанные, например, в патенте США № 7,025,962, Европейском патенте № 1947183B1, патенте США № 7,812,135, патенте США № 8,388,967, патенте США № 8,591,886, Европейском патенте № EP 1866339, публикации PCT WO 2011/028683, публикации PCT WO 2013/039954, публикации PCT WO2005/007190, публикации PCT WO 2007/133822, публикации PCT WO2005/055808, публикации PCT WO 99/40196, публикации PCT WO 2001/03720, публикации PCT WO99/20758, публикации PCT WO2006/083289, публикации PCT WO 2005/115451, патенте США № 7,618,632 и публикации PCT WO 2011/051726.
В одном из вариантов осуществления раскрытая в настоящем описании клетка, экспрессирующая CAR, вводится субъекту в комбинации с ингибитором протеинтирозинфосфатазы, например, раскрытым в настоящем описании ингибитором протеинтирозинфосфатазы. В одном из вариантов осуществления ингибитор протеинтирозинфосфатазы представляет собой ингибитор SHP-1, например раскрытый в настоящем описании ингибитор SHP-1, такой как, например, стибоглюконат натрия. В одном из вариантов осуществления ингибитор протеинтирозинфосфатазы представляет собой ингибитор SHP-2, например, раскрытый в настоящем описании ингибитор SHP-2.
В одном из вариантов осуществления раскрытая в настоящем описании клетка, экспрессирующая CAR, необязательно в комбинации с одним или более ингибиторами В-клеток, может использоваться в комбинации с ингибитором киназы. В одном из вариантов осуществления ингибитор киназы представляет собой ингибитор CDK4, например, раскрытый в настоящем описании ингибитор CDK4, например ингибитор CD4/6, такой как, например, гидрохлорид 6-ацетил-8-циклопентил-5-метил-2-(5-пиперазин-1-илпиридин-2-иламино)-8H-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-она (также называемый палбоциклиб или PD0332991). В одном из вариантов осуществления ингибитор киназы представляет собой ингибитор BTK, например раскрытый в настоящем описании ингибитор BTK, такой как, например ибрутиниб. В одном из вариантов осуществления ингибитор киназы представляет собой ингибитор mTOR, например раскрытый в настоящем описании ингибитор mTOR, такой как, например рапамицин, аналог рапамицина, OSI-027. Ингибитор mTOR может быть, например, ингибитором mTORC1 и/или ингибитором mTORC2, например раскрытым в настоящем описании ингибитором mTORC1 и/или ингибитором mTORC2. В одном из вариантов осуществления ингибитор киназы представляет собой ингибитор MNK, например раскрытый в настоящем описании ингибитор MNK, такой как, например 4-амино-5-(4-фторанилино)-пиразоло[3,4-d]пиримидин. Ингибитор MNK может представлять собой, например, ингибитор MNK1a, MNK1b, MNK2a и/или MNK2b.
В одном из вариантов осуществления ингибитор киназы представляет собой ингибитор CDK4, выбранный из алозина A; флавопиридола или HMR-1275, 2-(2-хлорфенил)-5,7-дигидрокси-8-[(3S,4R)-3-гидрокси-1-метил-4-пиперидинил]-4-хроменона; кризотиниба (PF-02341066; гидрохлорида 2-(2-хлорфенил)-5,7-дигидрокси-8-[(2R,3S)-2-(гидроксиметил)-1-метил-3-пирролидинил]-4H-1-бензопиран-4-она), (P276-00); 1-метил-5-[[2-[5-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил]-4-пиридинил]окси]-N-[4-(трифторметил)фенил]-1H-бензимидазол-2-амина (RAF265); индисулама (E7070); росковитина (CYC202); палбоциклиба (PD0332991); динациклиба (SCH727965); N-[5-[[(5-трет-бутилоксазол-2-ил)метил]тио]тиазол-2-ил]пиперидин-4-карбоксамида (BMS 387032); 4-[[9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5H-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-ил]амино]-бензойной кислоты (MLN8054); 5-[3-(4,6-дифтор-1H-бензимидазол-2-ил)-1H-индазол-5-ил]-N-этил-4-метил-3-пиридин-метанамида (AG-024322); 4-(2,6-дихлорбензоиламино)-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты N-(пиперидин-4-ил)амида (AT7519); 4-[2-метил-1-(1-метилэтил)-1H-имидазол-5-ил]-N-[4-(метилсульфонил)фенил]-2-пиримидинамина (AZD5438); и XL281 (BMS908662).
В одном из вариантов осуществления ингибитор киназы представляет собой ингибитор CDK4, например палбоциклиб (PD0332991), палбоциклиб вводят в дозе примерно 50 мг, 60 мг, 70 мг, 75 мг, 80 мг, 90 мг, 100 мг, 105 мг, 110 мг, 115 мг, 120 мг, 125 мг, 130 мг, 135 мг (например, 75 мг, 100 мг или 125 мг) ежедневно в течение определенного периода времени, например, ежедневно в течение 14-21 дней в случае 28-ми дневного цикла или ежедневно в течение 7-12 дней в случае 21-ти дневного цикла. В одном из вариантов осуществления количество вводимых циклов палбоциклиба составляет 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 или более.
В вариантах осуществления раскрытая в настоящем описании клетка, экспрессирующая CAR, вводится субъекту в комбинации с ингибитором циклин-зависимой киназы (CDK) 4 или 6, например, в комбинации с раскрытым в настоящем описании ингибитором CDK4 или ингибитором CDK6. В вариантах осуществления раскрытая в настоящем описании клетка, экспрессирующая CAR, вводится субъекту в комбинации с ингибитором CDK4/6 (например, ингибитором, который нацелен как на CDK4, так и на CDK6), например, раскрытым в настоящем описании ингибитором CDK4/6. В одном из вариантов осуществления субъект имеет MCL. MCL - это агрессивный рак, плохо реагирующий на имеющиеся в настоящее время методы лечения, то есть является практически неизлечимым. Во многих случаях MCL, циклин D1 (регулятор CDK4/6) экспрессируется (например, из-за хромосомной транслокации, в которую вовлечены гены иммуноглобулина и циклина D1) в клетках MCL. Таким образом, не ограничиваясь теорией, считается, что клетки MCL являются очень чувствительными к ингибированию CDK4/6 с высокой специфичностью (т.е. минимальным эффектом на нормальные иммунные клетки). Только ингибиторы CDK4/6 показали некоторую эффективность при лечении MCL, однако была достигнута только частичная ремиссия с высокой частотой рецидивов. Иллюстративный ингибитор CDK4/6 представляет собой LEE011 (также называемый рибоциклибом), структура которого показана ниже.
Не ограничиваясь теорией, считается, что введение раскрытой в настоящем описании клетки, экспрессирующей CAR, с ингибитором CDK4/6 (например, LEE011 или другим раскрытым в настоящем описании ингибитором CDK4/6) может обеспечить более высокую восприимчивость, например, с более высокой скоростью ремиссии и/или уменьшением частоты рецидивов, например, по сравнению с ингибитором CDK4/6.
В одном из вариантов осуществления ингибитор киназы является ингибитором BTK, выбранным из ибрутиниба (PCI-32765); GDC-0834; РН-486; CGI-560; CGI-1764; НМ-71224; СС-292; ONO-4059; CNX-774; и LFM-A13. В одном из вариантов осуществления ингибитор BTK не уменьшает или не ингибирует киназную активность интерлейкин-2-индуцируемой киназы (ITK) и выбирается из GDC-0834; РН-486; CGI-560; CGI-1764; НМ-71224; СС-292; ONO-4059; CNX-774; и LFM-A13.
В одном из вариантов осуществления ингибитор киназы представляет собой ингибитор BTK, например, ибрутиниб (PCI-32765). В вариантах осуществления раскрытая в настоящем описании клетка, экспрессирующая CAR, вводится субъекту в комбинации с нгибитором BTK (например, ибрутинибом). В вариантах осуществления раскрытая в настоящем описании клетка, экспрессирующая CAR вводится субъекту в комбинации с ибрутинибом (также называемым PCI-32765). Структура ибрутиниба (1-[(3R)-3- [4-амино-3-(4-феноксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил]пиперидин-1-ил]проп-2-ен-1-он) показана ниже.
.
В вариантах осуществления субъект имеет CLL, лимфому мантийных клеток (MCL) или мелкоклеточную лимфоцитарную лимфому (SLL). Например, субъект имеет делецию в коротком плече хромосомы 17 (del (17p), например, в лейкемической клетке). В других примерах у субъекта нет del (17p). В вариантах осуществления субъект имеет рецидивный CLL или SLL, например, субъекту ранее назначали противораковую терапию (например, ранее предоставляли одну, две, три или четыре предшествующие противораковые терапии). В вариантах осуществления субъект имеет рефракторную CLL или SLL. В других вариантах осуществления субъект имеет фолликулярную лимфому, например рецидивную или рефрактерную фолликулярную лимфому. В одном из вариантов осуществления ингибитор киназы представляет собой ингибитор BTK, например, ибрутиниб (PCI-32765), и ибрутиниб вводят в дозе примерно 250 мг, 300 мг, 350 мг, 400 мг, 420 мг, 440 мг, 460 мг, 480 мг, 500 мг, 520 мг, 540 мг, 560 мг, 580 мг, 600 мг (например, 250 мг, 420 мг или 560 мг) ежедневно в течение определенного периода времени, например, ежедневно в течение 21-го дневного цикла или ежедневно в течение 28-ми дневного цикла. В одном из вариантов осуществления количество вводимых циклов ибрутиниба составляет 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 или более. В некоторых вариантах осуществления ибрутиниб вводят в комбинации с ритуксимабом. См., например, Burger et al. (2013) Ibrutinib In Combination With Rituximab (iR) Is Well Tolerated and Induces a High Rate Of Durable Remissions In Patients With High-Risk Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL): New, Updated Results Of a Phase II Trial In 40 Patients, Abstract 675 presented at 55th ASH Annual Meeting and Exposition, New Orleans, LA 7-10 Dec. Не ограничиваясь теорией, считается, что добавление ибрутиниба усиливает пролиферативный ответ Т-клеток и может приводить к смещению дифференцировки Т-клеток от фенотипа Т-хелпер-2 (Th2) в сторону фенотипа Т-хелпер-1 (Th1). Th1 и Th2 являются фенотипами хелперных Т-клеток, причем Th1 и Th2 управляют разными путями иммунного ответа. Фенотип Th1 связан с провоспалительными реакциями, например, для уничтожения клеток, таких как внутриклеточные патогены/вирусы или раковые клетки, или сохранения аутоиммунных ответов. Фенотип Th2 связан с накоплением эозинофилов и отвечает за противовоспалительный ответ. В некоторых вариантах осуществления способов, применений и композиций, раскрытых в настоящее описание, ингибитор BTK представляет собой ингибитор BTK, описанный в международной заявке WO/2015/079417, которая полностью включена в настоящее описание в виде ссылки. Например, в некоторых вариантах осуществления ингибитор BTK представляет собой соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль;
(I),
где
R1 представляет собой водород, C1-C6-алкил, необязательно замещенный гидрокси;
R2 представляет собой водород или галоген;
R3 представляет собой водород или галоген;
R4 представляет собой водород;
R5 представляет собой водород или галоген;
или R4 и R5 присоединены друг к другу и образуют связь, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -CH=CH-CH2-; -СН2-СН=СН-; или -CH2-CH2-CH2-;
R6 и R7 независимо друг от друга обозначают H, C1-C6-алкил, необязательно замещенный гидроксилом, C3-C6-циклоалкил, необязательно замещенный галогеном или гидроксилом, или галоген;
R8, R9, R, R', R10 и R11 независимо друг от друга представляют собой H или C1-C6-алкил, необязательно замещенный C1-C6-алкокси; или любые два из R8, R9, R, R', R10 и R11 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, могут образовывать 3-6-членное насыщенное карбоциклическое кольцо;
R12 представляет собой водород или C1-C6-алкил, необязательно замещенный галогеном или C1-C6-алкокси;
или R12, и любой из R8, R9, R, R', R10 или R11 вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать 4, 5, 6 или 7-членное азациклическое кольцо, причем это кольцо необязательно может быть замещено галогеном, циано, гидроксилом, C1-C6-алкилом или C1-C6-алкокси;
n равно 0 или 1 и
R13 представляет собой C2-C6-алкенил, необязательно замещенный C1-C6-алкилом, C1-C6-алкокси или N,N-ди-C1-C6-алкиламино; C2-C6-алкинил, необязательно замещенный C1-C6-алкилом или C1-C6-алкокси; или C2-C6-алкиленил-оксид, необязательно замещенный C1-C6-алкилом.
В некоторых вариантах осуществления ингибитор BTK формулы I выбирают из: N-(3-(5-((1-акрилоилазетидин-3-ил)окси)-6-аминопиримидин-4-ил)-5-фтор-2-метилфенил)-4-циклопропил-2-фторбензамида; (E)-N-(3-(6-амино-5-((1-(бут-2-еноил)азетидин-3-ил)окси)пиримидин-4-ил)-5-фтор-2-метилфенил)-4-циклопропил-2-фторбензамида; N-(3-(6-амино-5-((1-пропиолоилазетидин-3-ил)окси)пиримидин-4-ил)-5-фтор-2-метилфенил)-4-циклопропил-2-фторбензамида; N-(3-(6-амино-5-((1-(бут-2-иноил)азетидин-3-ил)окси)пиримидин-4-ил)-5-фтор-2-метилфенил)-4-циклопропил-2-фторбензамида; N-(3-(5-((1-акрилоилпиперидин-4-ил)окси)-6-аминопиримидин-4-ил)-5-фтор-2-метилфенил)-4-циклопропил-2-фторбензамида; N-(3-(6-амино-5-(2-(N-метилакриламидо)этокси)пиримидин-4-ил)-5-фтор-2-метилфенил)-4-циклопропил-2-фторбензамида; (E)-N-(3-(6-амино-5-(2-(N-метилбут-2-енамидо)этокси)пиримидин-4-ил)-5-фтор-2-метилфенил)-4-циклопропил-2-фторбензамида; N-(3-(6-амино-5-(2-(N-метилпропиоламидо)этокси)пиримидин-4-ил)-5-фтор-2-метилфенил)-4-циклопропил-2-фторбензамида; (E)-N-(3-(6-амино-5-(2-(4-метокси-N-метилбут-2-енамидо)этокси)пиримидин-4-ил)-5-фтор-2-метилфенил)-4-циклопропил-2-фторбензамида; N-(3-(6-амино-5-(2-(N-метилбут-2-инамидо)этокси)пиримидин-4-ил)-5-фтор-2-метилфенил)-4-циклопропил-2-фторбензамида; N-(2-((4-амино-6-(3-(4-циклопропил-2-фторбензамидо)-5-фтор-2-метилфенил)пиримидин-5-ил)окси)этил)-N-метилоксиран-2-карбоксамида; N-(2-((4-амино-6-(3-(6-циклопропил-8-фтор-1-оксоизохинолин-2(1H)-ил)фенил)пиримидин-5-ил)окси)этил)-N-метилакриламида; N-(3-(5-(2-акриламидоэтокси)-6-аминопиримидин-4-ил)-5-фтор-2-метилфенил)-4-циклопропил-2-фторбензамида; N-(3-(6-амино-5-(2-(N-этилакриламидо)этокси)пиримидин-4-ил)-5-фтор-2-метилфенил)-4-циклопропил-2-фторбензамида; N-(3-(6-амино-5-(2-(N-(2-фторэтил)акриламидо)этокси)пиримидин-4-ил)-5-фтор-2-метилфенил)-4-циклопропил-2-фторбензамида; N-(3-(5-((1-акриламидоциклопропил)метокси)-6-аминопиримидин-4-ил)-5-фтор-2-метилфенил)-4-циклопропил-2-фторбензамида; (S)-N-(3-(5-(2-акриламидопропокси)-6-аминопиримидин-4-ил)-5-фтор-2-метилфенил)-4-циклопропил-2-фторбензамида; (S)-N-(3-(6-амино-5-(2-(бут-2-инамидо)пропокси)пиримидин-4-ил)-5-фтор-2-метилфенил)-4-циклопропил-2-фторбензамида; (S)-N-(3-(6-амино-5-(2-(N-метилакриламидо)пропокси)пиримидин-4-ил)-5-фтор-2-метилфенил)-4-циклопропил-2-фторбензамида; (S)-N-(3-(6-амино-5-(2-(N-метилбут-2-инамидо)пропокси)пиримидин-4-ил)-5-фтор-2-метилфенил)-4-циклопропил-2-фторбензамида; N-(3-(6-амино-5-(3-(N-метилакриламидо)пропокси)пиримидин-4-ил)-5-фтор-2-метилфенил)-4-циклопропил-2-фторбензамида; (S)-N-(3-(5-((1-акрилоилпирролидин-2-ил)метокси)-6-аминопиримидин-4-ил)-5-фтор-2-метилфенил)-4-циклопропил-2-фторбензамида; (S)-N-(3-(6-амино-5-((1-(бут-2-иноил)пирролидин-2-ил)метокси)пиримидин-4-ил)-5-фтор-2-метилфенил)-4-циклопропил-2-фторбензамида; (S)-N-(3-(5-((1-акрилоилпирролидин-2-ил)метокси)-6-аминопиримидин-4-ил)-5-фтор-2-гидроксиметил)фенил)-6-циклопропил-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-она; N-(2-((4-амино-6-(3-(6-циклопропил-1-оксо-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)фтор-2-гидроксиметил)фенил)пиримидин-5-ил)окси)этил)-N-метилакриламида; N-(3-(5-(((2S,4R)-1-акрилоил-4-метоксипирролидин-2-ил)метокси)-6-аминопиримидин-4-ил)-5-фтор-2-метилфенил)-4-циклопропил-2-фторбензамида; N-(3-(6-амино-5-(((2S,4R)-1-(бут-2-иноил)-4-метоксипирролидин-2-ил)метокси)пиримидин-4-ил)-5-фтор-2-метилфенил)-4-циклопропил-2-фторбензамида; 2-(3-(5-(((2S,4R)-1-акрилоил-4 метоксипирролидин-2-ил)метокси)-6-аминопиримидин-4-ил)-5-фтор-2-(гидроксиметил)фенил)-6-циклопропил-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-она; N-(3-(5-(((2S,4S)-1-акрилоил-4-метоксипирролидин-2-ил)метокси)-6-аминопиримидин-4-ил)-5-фтор-2-метилфенил)-4-циклопропил-2-фторбензамида; N-(3-(6-амино-5-(((2S,4S)-1-(бут-2-иноил)-4-метоксипирролидин-2-ил)метокси)пиримидин-4-ил)-5-фтор-2-метилфенил)-4-циклопропил-2-фторбензамида; N-(3-(5-(((2S,4R)-1-акрилоил-4-фторпирролидин-2-ил)метокси)-6-аминопиримидин-4-ил)-5-фтор-2-метилфенил)-4-циклопропил-2-фторбензамида; N-(3-(6-амино-5-(((2S,4R)-1-(бут-2-иноил)-4-фторпирролидин-2-ил)метокси)пиримидин-4-ил)-5-фтор-2-метилфенил)-4-циклопропил-2-фторбензамида; (S)-N-(3-(5-((1-акрилоилазетидин-2-ил)метокси)-6-аминопиримидин-4-ил)-5-фтор-2-метилфенил)-4-циклопропил-2-фторбензамида; (S)-N-(3-(6-амино-5-((1-пропиолоилазетидин-2-ил)метокси)пиримидин-4-ил)-5-фтор-2-метилфенил)-4-циклопропил-2-фторбензамида; (S)-2-(3-(5-((1-акрилоилазетидин-2-ил)метокси)-6-аминопиримидин-4-ил)-5-фтор-2-гидроксиметил)фенил)-6-циклопропил-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-она; (R)-N-(3-(5-((1-акрилоилазетидин-2-ил)метокси)-6-аминопиримидин-4-ил)-5-фтор-2-метилфенил)-4-циклопропил-2-фторбензамида; (R)-N-(3-(5-((1-акрилоилпиперидин-3-ил)метокси)-6-аминопиримидин-4-ил)-5-фтор-2-метилфенил)-4-циклопропил-2-фторбензамида; N-(3-(5-(((2S,3S)-1-акрилоил-3-метоксипирролидин-2-ил)метокси)-6-аминопиримидин-4-ил)-5-фтор-2-метилфенил)-4-циклопропил-2-фторбензамида; N-(3-(5-(((2S,4R)-1-акрилоил-4-цианорролидин-2-ил)метокси)-6-аминопиримидин-4-ил)-5-фтор-2-метилфенил)-4-циклопропил-2-фторбензамида; или N-(3-(5-(((2S,4S)-1-акрилоил-4-цианорролидин-2-ил)метокси)-6-аминопиримидин-4-ил)-5-фтор-2-метилфенил)-4-циклопропил-2-фторбензамида.
Если не указано иное, химические термины, использованные выше при описании ингибитора BTK формулы I, используются в соответствии с их значениями, как указано в международной заявке WO/2015/079417, которая полностью включена в настоящее описание в виде ссылки.
В одном из вариантов осуществления ингибиторы mTOR выбирают из темсиролимуса; ридафоролимуса (1R,2R,4S)-4-[(2R)-2 [(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28Z,30S,32S,35R)-1,18-дигидрокси-19,30-диметокси-15,17,21,23,29,35-гексаметил-2,3,10,14,20-пентаоксо-11,36-диокса-4-азатрицикло[30.3.1.04,9] гексатриаконта-16,24,26,28-тетраен-12-ил]пропил]-2-метоксициклогексил диметилфосфината, также известного как AP23573 и MK8669, эверолимуса (RAD001); рапамицина (AY22989); симапимода; (5-{2,4-бис[(3S)-3-метилморфолин-4-ил]пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил}-2-метоксифенил)метанола (AZD8055); 2-амино-8-[транс-4-(2-гидроксиэтокси)циклогексил]-6-(6-метокси-3-пиридинил)-4-метил-пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8H)-она (PF04691502); и N2-[1,4-диоксо-4-[[4-(4-оксо-8-фенил-4H-1-бензопиран-2-ил)морфолиниум-4-ил]метокси]бутил]-L-аргинилглицил-L-α-аспартилL-серина, внутренняя соль (SF1126) (SEQ ID NO: 1316) и XL765.
В одном из вариантов осуществления ингибитор киназы представляет собой ингибитор mTOR, например рапамицин, и рапамицин вводят в дозе примерно 3 мг, 4 мг, 5 мг, 6 мг, 7 мг, 8 мг, 9 мг, 10 мг (например, 6 мг) ежедневно в течение определенного периода времени, например, ежедневно в течение 21-го дневного цикла или ежедневно в течение 28-ми дневного цикла. В одном из вариантов осуществления количество циклов введений рапамицина составляет 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 или более. В одном из вариантов осуществления ингибитор киназы представляет собой ингибитор mTOR, например, эверолимус, и эверолимус вводят в дозе примерно 2 мг, 2,5 мг, 3 мг, 4 мг, 5 мг, 6 мг, 7 мг, 8 мг, 9 мг, 10 мг, 11 мг, 12 мг, 13 мг, 14 мг, 15 мг (например, 10 мг) ежедневно в течение определенного периода времени, например, ежедневно в течение 28-ми дневного цикла. В одном из вариантов осуществления количество циклов введений эверолимуса составляет 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 или более.
В одном из вариантов осуществления ингибитор киназы представляет собой ингибитор MNK, выбранный из CGP052088; 4-амино-3-(п-фторфениламино)-пиразоло[3,4-d]пиримидина (CGP57380); церкоспорамида; ETC-1780445-2; и 4-амино-5-(4-фторанилино)-пиразоло[3,4-d]пиримидина.
В вариантах осуществления раскрытая в настоящем описании клетка, экспрессирующая CAR, вводится субъекту в комбинации с ингибитором фосфоинозитид-3-киназы (PI3K) (например, раскрытым в настоящем описании PI3K, например, иделализибом или дувелисибом) и/или ритуксимабом. В вариантах осуществления раскрытая в настоящем описании клетка, экспрессирующая CAR, вводится субъекту в комбинации с иделализибом и ритуксимабом. В вариантах осуществления раскрытая в настоящем описании клетка, экспрессирующая CAR, вводится субъекту в комбинации с дувелисибом и ритуксимабом. Иделалисиб (также называемый GS-1101 или CAL-101; Gilead) представляет собой малую молекулу, которая блокирует дельта-изоформу PI3K. Ниже приведена структура иделалисиба (5-фтор-3-фенил-2-[(1S)-1-(7H-пурин-6-иламино)пропил]-4(3H)-хиназолинона).
.
Дувелисиб (также называемый IPI-145, Infinity Pharmaceuticals и Abbvie) представляет собой малую молекулу, которая блокирует PI3K-δ,γ. Ниже приведена структура дувелисиба (8-хлор-2-фенил-3-[(1S)-1-(9H-пурин-6-иламино)этил]-1(2H)-изохинолинона).
.
В вариантах осуществления субъект имеет CLL. В вариантах осуществления субъект имеет рецидивный CLL, например, субъекту ранее назначали противораковую терапию (например, ранее предоставляли одну, две, три или четыре предшествующие противораковые терапии). Например, субъект имеет делецию в коротком плече хромосомы 17 (del (17p), например, в лейкемической клетке). В других примерах у субъекта нет del (17p). В вариантах осуществления субъект имеет лейкозную клетку, содержащую мутацию в гене вариабельной области тяжелой цепи иммуноглобулина (IgVH). В других вариантах осуществления субъект не содержит лейкозную клетку, содержащую мутацию в гене вариабельной области тяжелой цепи иммуноглобулина (IgVH). В вариантах осуществления субъект имеет делецию в длинном плече хромосомы 11 (del(11q)). В других примерах у субъекта нет del(11p). В вариантах осуществления иделалисиб вводят в дозе примерно 100-400 мг (например, 100-125, 125-150, 150-175, 175-200, 200-225, 225-250, 250-275, 275-300, 325-350, 350-375 или 375-400 мг), например, BID. В вариантах осуществления дувелисиб вводят в дозе примерно 15-100 мг (например, примерно 15-25, 25-50, 50-75 или 75-100 мг), например, дважды в день. В вариантах осуществления ритуксимаб вводят в дозе примерно 350-550 мг/м2 (например, 350-375, 375-400, 400-425, 425-450, 450-475 или 475-500 мг/м2), например, внутривенно.
В одном из вариантов осуществления ингибитор киназы представляет собой двойной ингибитор фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K) и mTOR, выбранный из 2-амино-8-[транс-4-(2-гидроксиэтокси)циклогексил]-6-(6-метокси-3-пиридинил)-4-метилпиридо[2,3-d]пиримидин-7(8H)-она (PF-04691502); N-[4-[[4-(диметиламино)-1-пиперидинил]карбонил]фенил]-N'-[4-(4,6-ди-4-морфолинил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевины (PF-05212384, PKI-587); 2-метил-2-{4-[3-метил-2-оксо-8-(хинолин-3-ил)-2,3-дигидро-1H-имидазол[4,5-c]хинолин-1-ил]фенил}пропан-нитрила (BEZ-235); апитолисиба (GDC-0980, RG7422); 2,4-дифтор-N-{2-(метилокси)-5-[4-(4-пиридазинил)-6-хинолинил]-3-пиридинил}бензолсульфонамида (GSK2126458); 8-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-метил-1-(4-(пиперазин-1-ил)-3-(трифторметил)фенил)-1H-имидазо[4,5-с]хинолин-2(3H)-она малеиновой кислоты (NVP-BGT226); 3-[4-(4-морфолинилпиридо[3',2':4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-ил]фенола (PI-103), 5-(9-изопропил-8-метил-2-морфолино-9Н-пурин-6-ил)пиримидин-2-амина (VS-5584, SB2343) и N-[2-[(3,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-3-ил]-4-[(4-метил-3-метоксифенил)карбонил]аминофенил-сульфонамида (XL765).
В вариантах осуществления раскрытая в настоящем описании клетка, экспрессирующая CAR, вводится субъекту в комбинации с ингибитором киназы анапластической лимфомы (ALK). Типичные ALK-киназы включают, без ограничения, кризотиниб (Pfizer), церитиниб (Novartis), алектиниб (Chugai), бригатиниб (также называемый AP26113, Ariad), энтректиниб (Ignyta), PF-06463922 (Pfizer), TSR-011 (Tesaro) (см., например, клинические исследования под номером NCT02048488), CEP-37440 (Teva) и X-396 (Xcovery). В вариантах осуществления субъект имеет плотный рак, например, раскрытый в настоящем описании плотный рак, например рак легких.
Химическое название кризотиниба является следующим: 3-[(1R)-1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]-5-(1-пиперидин-4-илпиразол-4-ил)пиридин-2-амин. Химическое название церитиниба является следующим: 5-хлор-N2-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-N4-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин. Химическое название алектиниба является следующим: 9-этил-6,6-диметил-8-(4-морфолинопиперидин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5Н-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил. Химическое название бригатиниба является следующим: 5-хлор-N2-{4-[4-(диметиламино)-1-пиперидинил]-2-метоксифенил}-N4-[2-(диметилфосфорил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин. Химическое название энтректиниба является следующим: N-(5-(3,5-дифторбензил)-1H-индазол-3-ил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)бензамид. Химическое название PF-06463922 является следующим: (10R)-7-амино-12-фтор-2,10,16-триметил-15-оксо-10,15,16,17-тетрагидро-2H-8,4-(метено)пиразоло[4,3-H]-[2,5,11]-бензоксадиазациклетрадецин-3-карбонитрил. Химическая структура CEP-37440 представляет собой (S)-2-((5-хлор-2-((6-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)-1-метокси-6,7,8,9-тетрагидро-5H-бензо[7]аннулен-2-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)-N-метилбензамид. Химическое название X-396 является следующим: (R)-6-амино-5-(1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси)-N-(4-(4-метилпиперазин-1-карбонил)фенил)пиридазин-3-карбоксамид.
В одном из вариантов осуществления ингибитор киназы является ингибитором ITK, выбранным из ибрутиниба; N-(5-(5-(4-ацетилпиперазин-1-карбонил)-4-метокси-2-метилфенилтио)тиазол-2-ил)-4-((3,3-диметилбутан-2-иламино)метил)бензамида (BMS-509744); 7-бензил-1-(3-(пиперидин-1-ил)пропил)-2-(4-(пиридин-4-ил)фенил)-1Н-имидазо[4,5-g]хиноксалин-6(5Н)-она (CTA056); (R)-3-(1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-N-(3-метил-4-(1-метилэтил))бензамида (PF-06465469).
Также можно использовать препараты, которые ингибируют кальциневрин - кальций-зависимую фосфатазу (циклоспорин и FK506) или ингибируют киназу p70S6, которая важна для сигналов, индуцированных фактором роста (рапамицин) (Liu et al., Cell 66:807-815, 1991; Henderson et al., Immun. 73:316-321, 1991; Bierer et al., Curr. Opin. Immun. 5:763-773, 1993). В следующем аспекте клеточные композиции по настоящему изобретению могут вводиться пациенту в комбинации с трансплантацией костного мозга (например, перед, одновременно или после), Т-клеточной абляционной терапией с использованием химиотерапевтических агентов, таких как флударабин, наружной дистанционной лучевой терапией (XRT), циклофосфамидом и/или антителами, такими как OKT3 или CAMPATH. В одном из аспектов клеточные композиции по настоящему изобретению вводят после абляционной терапии В-клеток, такие как агенты, которые реагируют с CD20, например, Ритуксан. Например, в одном из вариантов осуществления субъекты могут пройти стандартное лечение высокодозной химиотерапией, за которой следует трансплантация стволовых клеток периферической крови. В некоторых вариантах осуществления после трансплантации субъекты получают инфузию размноженных иммунных клеток по настоящему изобретению. В дополнительном варианте осуществления размноженные клетки вводят до или после операции.
В вариантах осуществления раскрытая в настоящем описании клетка, экспрессирующая CAR, вводится субъекту в комбинации с ингибитором индоламин-2,3-диоксигеназы (IDO). IDO - это фермент, который катализирует разложение аминокислоты L-триптофана до кинуренина. Для многих видов рака характерна чрезмерная экспрессия IDO, например, рака простаты, колоректального рака, рака поджелудочной железы, шеи, желудка, яичников, головы и рака легких. pDC, макрофаги и дендритные клетки (DC) могут экспрессировать IDO. Не ограничиваясь теорией, считается, что уменьшение количества L-триптофана (например, катализируемого IDO) приводит к иммуносупрессивной среде, индуцируя агонию и апоптоз Т-клеток. Таким образом, не ограничиваясь теорией, считается, что ингибитор IDO может повысить эффективность раскрытой в настоящем описании клетки, экспрессирующей CAR, например, путем уменьшения подавления или гибели иммунной клетки, экспрессирующей CAR. В вариантах осуществления субъект имеет плотную опухоль, например раскрытую в настоящем описании плотную опухоль, например рак простаты, колоректальный рак, рак щитовидной железы, шеи, желудка, яичников, головы или рак легких. Иллюстративные ингибиторы IDO включают, без ограничения, 1-метилтриптофан, индоксимод (NewLink Genetics) (см., например, клинические испытания под номерами NCT01191216, NCT01792050) и INCB024360 (Incyte Corp.) (см., например, клиническое испытания под номерами NCT01604889; NCT01685255).
В вариантах осуществления раскрытая в настоящем описании клетка, экспрессирующая CAR, вводится субъекту в комбинации с модулятором миелоидных супрессорных клеток (MDSC). MDSC накапливаются на периферии и на участке опухоли многих плотных опухолей. Эти клетки подавляют ответы Т-клеток, тем самым препятствуя эффективности терапии клетками, экспрессирующими CAR. Не ограничиваясь теорией, считается, что введение модулятора MDSC повышает эффективность раскрытой в настоящем описании клетки, экспрессирующей CAR. В одном из вариантов осуществления субъект имеет плотную опухоль, например, раскрытую в настоящем описании плотную опухоль, например глиобластому. Типичные модуляторы MDSC включают, без ограничения, MCS110 и BLZ945. MCS110 представляет собой моноклональное антитело (mAb) против макрофагального колониестимулирующего фактора (M-CSF). См., например, клинические испытания по номером № NCT00757757. BLZ945 является малой молекулой, ингибитором рецептора колониестимулирующего фактора 1 (CSF1R). См., например, Pyonteck et al. Nat. Med. 19(2013):1264-72. Структура BLZ945 показана ниже.
В вариантах осуществления раскрытая в настоящем описании клетка, экспрессирующая CAR, вводится субъекту в комбинации с CD19 CART клеткой (например, CTL019, например как описано в WO2012/079000, включенной в настоящее описание в виде ссылки). В вариантах осуществления субъект имеет острый миелоидный лейкоз (AML), например, CD19-положительный AML или CD19-отрицательный AML. В вариантах осуществления субъект имеет CD19+ лимфому, например CD19+ неходжкинскую лимфому (NHL), CD19+ FL или CD19+ DLBCL. В вариантах осуществления субъект имеет рецидивную или рефрактерную CD19+ лимфому. В вариантах осуществления субъект получает противолимфомную химиотерапию до, одновременно или после введения (например, инфузии) CD19 CART клеток. В одном из примеров противолимфомную химиотерапию вводят субъекту перед введением клеток CD19 CART. Например, противолимфомную химиотерапию заканчивают за 1-4 дня (например, 1, 2, 3 или 4 дня) до инфузии CD19 CART клеток. В вариантах осуществления вводят множество доз CD19 CART клеток, например, как раскрыто в настоящем описании. Например, разовая доза содержит примерно 5×108 CD19 CART клеток. В вариантах осуществления противолимфомную химиотерапию вводят субъекту до, одновременно или после введения (например, инфузии) раскрытой в настоящем описании клетки, экспрессирующей CAR, например, клетки, не экспрессирующей CD19 CAR. В вариантах осуществления CD19 CART вводят субъекту до, одновременно или после введения (например, инфузии) клетки, не экспрессирующей CD19-CAR, например, раскрытой в настоящем описании клетки, не экспрессирующей CD19 CAR.
В некоторых вариантах осуществления раскрытая в настоящем описании клетка, экспрессирующая CAR, вводится субъекту в комбинации с клеткой, экспрессирующей CD19 CAR, например CTL019, например, как описано в WO2012/079000, включенной в настоящее описание в виде ссылки, для лечения заболевания, связанного с экспрессией LL-1, например, раскрытого в настоящем описании рака. Не ограничиваясь теорией, считается, что введение клетки, экспрессирующей CD19 CAR, в комбинации с клеткой, экспрессирующей CAR, улучшает эффективность раскрытой в настоящем описании клетки, экспрессирующей CAR, путем нацеливания линии ранних раковых клеток, например, раковых стволовых клеток, модулирующих иммунный ответ, истощения регуляторных В-клеток и/или улучшения микроокружения опухоли. Например, клетка, экспрессирующая CD19 CAR, нацелена на раковые клетки, которые экспрессируют линии ранних маркеров, например раковые стволовые клетки и клетки, экспрессирующие CD19, тогда как раскрытая в настоящем описании клетка, экспрессирующая CAR, нацелена на раковые клетки, которые экспрессируют линии более поздних маркеров, например CLL-1. Этот подход прекондиционирования может улучшить эффективность раскрытой в настоящем описании клетки, экспрессирующей CAR. В таких вариантах осуществления клетку, экспрессирующую CD19 CAR, вводят до, одновременно или после введения (например, инфузии) раскрытой в настоящем описании клетки, экспрессирующей CAR.
В вариантах осуществления раскрытая в настоящем описании клетка, экспрессирующая CAR, также экспрессирует CAR целенаправленно воздействующий на CD19. В одном из вариантов осуществления раскрытая в настоящем описании клетка, экспрессирующая CAR, и CD19 CAR вводятся субъекту для лечения раскрытого в настоящем описании рака, например, AML. В одном из вариантов осуществления конфигурации одной или обеих молекул CAR содержат первичный внутриклеточный сигнальный домен и костимулирующий сигнальный домен. В другом варианте осуществления конфигурации одной или обеих молекул CAR содержат первичный внутриклеточный сигнальный домен и два или более, например, 2, 3, 4 или 5 или более, костимулирующих сигнальных домена. В таких вариантах осуществления раскрытые в настоящем описании молекула CAR и CD19 CAR могут иметь один и тот же или разные первичные внутриклеточные сигнальные домены, один и тот же или разные костимулирующие сигнальные домены или одинаковое или разное количество костимулирующих сигнальных доменов. Альтернативно, раскрытые в настоящем описании CAR и CD19 CAR сконфигурированы в виде разделенного CAR, в котором одна из молекул CAR содержит антигенсвязывающий домен и костимулирующий домен (например, 4-1BB), в то время как другая молекула CAR содержит антигенсвязывающий домен и первичный внутриклеточный сигнальный домен (например, CD3-дзета).
В некоторых вариантах осуществления раскрытая в настоящем описании клетка, экспрессирующая CAR, вводится субъекту в комбинации с полипептидом интерлейкина-15 (IL-15), полипептидом рецептора альфа (IL-15Ra) интерлейкина-15 или в комбинации как с IL-15 полипептидом, так и с IL-15Ra полипептидом, например, hetIL-15 (Admune Therapeutics, LLC). hetIL-15 представляет собой гетеродимерный нековалентный комплекс IL-15 и IL-15Ra. hetIL-15 описан, например, в US 8,124,084, US 2012/0177598, US 2009/0082299, US 2012/0141413 и US 2011/0081311, которые включены в настоящее описание в виде ссылки. В вариантах осуществления het-IL-15 вводят подкожно. В вариантах осуществления субъект имеет рак, например плотный рак, например, меланому или рак толстой кишки. В вариантах осуществления субъект имеет метастатический рак.
В вариантах осуществления субъекту, имеющему раскрытое в настоящем описании заболевание, например гематологическое расстройство, например AML или MDS, вводят раскрытую в настоящем описании клетку, экспрессирующую CAR, в комбинации с агентом, например цитотоксическим или химиотерапевтическим агентом, биологической терапией (например, антителом, например моноклональным антителом или клеточной терапией) или ингибитором (например, ингибитором киназы). В вариантах осуществления субъекту вводят раскрытую в настоящем описании клетку, экспрессирующую CAR, в комбинации с цитотоксическим агентом, например, CPX-351 (Celator Pharmaceuticals), цитарабином, даунорубицином, восароксином (Sunesis Pharmaceuticals), сапацитабином (Cyclacel Pharmaceuticals), идарубицином или митоксантроном. CPX-351 представляет собой липосомальную композицию, содержащую цитарабин и даунорубицин в молярном отношении 5:1. В вариантах осуществления субъекту вводят раскрытую в настоящем описании клетку, экспрессирующую CAR, в комбинации с гипометилирующим агентом, например ингибитором ДНК-метилтрансферазы, например азацитидином или децитабином. В вариантах осуществления субъекту вводят ингибитор метилтрансферазы ДНК в комбинации с биологической терапией, например антителом, или клеточной терапией, например, 225Ac-линтузумабом (Actimab-A, Actinium Pharmaceuticals), IPH2102 (Innate Pharma/Bristol Myers Squibb), SGN-CD33A (Seattle Genetics) или гемтузумаб озогамицином (Mylotarg, Pfizer). SGN-CD33A представляет собой конъюгат антитело-лекарственное вещество (ADC), содержащий димер пирролобензодиазепина, который присоединен к анти-CD33-антителу. Актимаб-A представляет собой анти-CD33-антитело (линтузумаб), меченное актинием. IPH2102 представляет собой моноклональное антитело, которое нацелено на иммуноглобулин-подобные рецепторы клеток-киллеров (KIR). В вариантах осуществления субъекту вводят раскрытую в настоящем описании клетку, экспрессирующую CAR, в комбинации с ингибитором FLT3, например, сорафенибом (Bayer), мидостаурином (Novartis), квизартинибом (Daiichi Sankyo), креноланибом (Arog Pharmaceuticals), PLX3397 (Daiichi Sankyo), AKN-028 (Akinion Pharmaceuticals) или ASP2215 (Astellas). В вариантах осуществления субъекту вводят раскрытую в настоящем описании клетку, экспрессирующую CAR, в комбинации с ингибитором изоцианатдегидрогеназы (IDH), например AG-221 (Celgene/Agios) или AG-120 (Agios/Celgene). В вариантах осуществления субъекту вводят раскрытую в настоящем описании клетку, экспрессирующую CAR, в комбинации с регулятором клеточного цикла, например ингибитором polo-подобной киназы 1 (Plk1), например воласертибом (Boehringer Ingelheim); или ингибитором циклин-зависимой киназы 9 (Cdk9), например алвоцидибом (Tolero Pharmaceuticals/Sanofi Aventis). В вариантах осуществления субъекту вводят раскрытую в настоящем описании клетку, экспрессирующую CAR, в комбинации с ингибитором сигнального пути рецепторов В-клеток, например, ингибитором В-клеточной лимфомы 2 (Bcl-2), например, венетоклаксом (Abbvie/Roche); или ингибитором тирозинкиназы Брутона (Btk), например, ибрутинибом (Pharmacyclics/Johnson & Johnson Janssen Pharmaceutical). В вариантах осуществления субъекту вводят раскрытую в настоящем описании клетку, экспрессирующую CAR, в комбинации с ингибитором M1-аминопептидазы, например тоседостатом (CTI BioPharma/Vernalis); ингибитором гистондезацетилазы (HDAC), например, прациностатом (MEI Pharma); ингибитором мультикиназы, например, ригосертибом (Onconova Therapeutics/Baxter/SymBio); или обратным пептидом-агонистом CXCR4, например BL-8040 (BioLineRx).
В другом варианте осуществления субъекты получают инфузию клеток, экспрессирующих CAR, например клеток, экспрессирующих CD19 CAR, композиции по настоящему изобретению перед трансплантацией клеток, например, трансплантации аллогенных стволовых клеток. В предпочтительном варианте осуществления клетки, экспрессирующие CAR, временно экспрессируют CAR, например, путем электропорации мРНК CAR, в результате чего экспрессия антигена, направленного CAR, например CD19, прекращается перед инфузией донорных стволовых клеток, чтобы избежать неудачного приживления. В одном из вариантов осуществления субъекту может быть введен агент, который уменьшает или улучшает побочные эффекты, связанные с введением клеток, экспрессирующих CAR. Побочные эффекты, связанные с введением клеток, экспрессирующих CAR, включают, без ограничения, CRS и гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (HLH), также называемый синдром активации макрофагов (MAS). Симптомы CRS включают высокую температуру, тошноту, преходящую гипотензию, гипоксию и т.п. Соответственно, раскрытые в настоящем описании способы могут включать введение субъекту раскрытых в настоящем описании клеток, экспрессирующих CAR, и последующее введение агента для регулирования повышенного уровня растворимого фактора, возникающего в результате лечения клетками, экспрессирующими CAR. В одном из вариантов растворимый фактор с повышенным уровнем у субъекта представляет собой один или более IFN-γ, TNFα, IL-2 и IL-6. Следовательно, агент, вводимый для лечения этого побочного эффекта, может быть агентом, который нейтрализует один или более из этих растворимых факторов. Примеры таких агентов включают, без ограничения, стероид (например, кортикостероид), ингибитор TNFα и ингибитор IL-6. Примером ингибитора TNFα является молекула анти-TNFα антитела, такая как инфликсимаб, адалимумаб, цертолизумаб пегол и голимумаб. Другим примером ингибитора TNF является слитый белок, такой как этанерцепт. Ингибитор малой молекулы TNFα включает, без ограничения, производные ксантина (например, пентоксифиллин) и бупропион. Примером ингибитора IL-6 является молекула антитела против IL-6, такая как тоцилизумаб (toc), сарилумаб, элсилимомаб, CNTO 328, ALD518/BMS-945429, CNTO 136, CPSI-2364, CDP6038, VX30, ARGX- 109, FE301 и FM101. В одном из вариантов осуществления молекула антитела против IL-6 представляет собой тоцилизумаб. Примером ингибитора на основе IL-1R является анакинра.
В вариантах осуществления лимфодеплецию у субъекта осуществляют, например, перед введением одной или более раскрытых в настоящем описании клеток, экспрессирующих CAR. В вариантах осуществления лмфодеплеция включает введение одного или более из: мелфалана, цитоксана, циклофосфамида и флударабина.
В вариантах осуществления субъект получает противолимфоидную химиотерапию перед, одновременно или после введения (например, инфузии) клеток CAR, например раскрытых в настоящем описании клеток. В одном из примеров субъект получает противолимфоидную химиотерапию перед введением CD19 CART клеток. Например, противолимфоидную химиотерапию заканчивают за 1-4 дня (например, 1, 2, 3 или 4 дня) до инфузии клеток CAR. В вариантах осуществления вводят множество доз клеток CAR, например, как раскрыто в настоящем описании. Например, разовая доза содержит примерно 5×108 клеток CAR. В вариантах осуществления субъекту вводят противолимфоидную химиотерапию перед, одновременно или после введения (например, инфузии) раскрытой в настоящем описании клетки, экспрессирующей CAR.
В некоторых вариантах осуществления раскрытая в настоящем описании клетка, экспрессирующая CAR, вводится субъекту в комбинации с клеткой, экспрессирующей CD19 CAR, например CTL019, например, как описано в WO2012/079000, включенной в настоящее описание в виде ссылки, для лечения заболевания, связанного с экспрессией ракового антигена, например, раскрытого в настоящем описании рака. Не ограничиваясь теорией, считается, что введение клетки, экспрессирующей CD19 CAR, в комбинации с другой клеткой, экспрессирующей CAR, улучшает эффективность раскрытой в настоящем описании клетки, экспрессирующей CAR, путем нацеливания на линии ранних раковых клеток, например, раковых стволовых клеток, модулирующих иммунный ответ, истощения регуляторных В-клеток и/или улучшения микроокружения опухоли. Например, клетка, экспрессирующая CD19 CAR, нацелена на раковые клетки, которые экспрессируют линии ранних маркеров, например раковые стволовые клетки и клетки, экспрессирующие CD19, тогда как некоторые другие раскрытые в настоящем описании клетки, экспрессирующие CAR, нацелены на раковые клетки, которые экспрессируют линии более поздних маркеров. Этот подход прекондиционирования может улучшить эффективность раскрытой в настоящем описании клетки, экспрессирующей CAR. В таких вариантах осуществления клетку, экспрессирующую CD19 CAR, вводят до, одновременно или после введения (например, инфузии) клетки, экспрессирующей CAR.
В вариантах осуществления клетка, экспрессирующая CAR, которая экспрессирует CAR, целенаправленно воздействующий на раковый антиген, отличный от CD19, также экспрессирует CAR целенаправленно воздействующий на CD19, например CD19 CAR. В одном из вариантов осуществления клетка, не экспрессирующая CD19 CAR, и CD19 CAR вводятся субъекту для лечения раскрытого в настоящем описании рака, например, AML. В одном из вариантов осуществления конфигурации одной или обеих молекул CAR содержат первичный внутриклеточный сигнальный домен и костимулирующий сигнальный домен. В другом варианте осуществления конфигурации одной или обеих молекул CAR содержат первичный внутриклеточный сигнальный домен и два или более, например, 2, 3, 4 или 5 или более, костимулирующих сигнальных домена. В таких вариантах осуществления молекула, не являющаяся CD19 CAR, и CD19 CAR могут иметь один и тот же или разные первичные внутриклеточные сигнальные домены, один и тот же или разные костимулирующие сигнальные домены или одинаковое или разное количество костимулирующих сигнальных доменов. Альтернативно, раскрытые в настоящем описании молекула, не являющаяся CD19 CAR, и CD19 CAR сконфигурированы в виде разделенного CAR, в котором одна из молекул CAR содержит антигенсвязывающий домен и костимулирующий домен (например, 4-1BB), в то время как другая молекула CAR содержит антигенсвязывающий домен и первичный внутриклеточный сигнальный домен (например, CD3-дзета).
Ингибиторы ингибирующих молекул/ингибиторы контрольных точек
В одном из вариантов осуществления субъекту может быть введен агент, который усиливает активность клетки, экспрессирующей CAR. Например, в одном из вариантов осуществления агент может представлять собой агент, который ингибирует ингибирующую молекулу, например, агент является ингибитором контрольной точки. Ингибирующие молекулы или молекулы контрольной точки, например запрограммированной смерти (PD1), могут в некоторых вариантах осуществления уменьшать способность клетки, экспрессирующей CAR, стимулировать иммунный эффекторный ответ. Примеры ингибирующих молекул включают PD1, PD-L1, PD-L2, CTLA4, TIM3, CEACAM (например, CEACAM-1, CEACAM-3 и/или CEACAM-5), LAG3, VISTA, BTLA, TIGIT, LAIR1, CD160, 2B4, CD160, 2B4, CD80, CD86, B7-H3 (CD276), B7-H4 (VTCN1), HVEM (TNFRSF14 или CD270), KIR, A2aR, MHC класса I, MHC класса II, GAL9, аденозин и TGFR (например, TGFR бета). В вариантах осуществления раскрытая в настоящем описании клетка, экспрессирующая CAR, содержит костимулирующий рецептор переключателя, например, как описано в WO 2013/019615, который полностью включен в настоящее описание в виде ссылки.
Раскрытые в настоящем описании способы могут включать введение клетки, экспрессирующей CAR, в комбинации с ингибитором контрольной точки. В одном из вариантов осуществления у субъекта наблюдается полный ответ. В другом варианте осуществления у субъекта наблюдается частичный ответ, или ответ отсутствует, и, например, в некоторых вариантах осуществления ингибитор контрольной точки вводят перед введением клетки, экспрессирующей CAR, например, за две недели, 12 дней, 10 дней, 8 дней, одну неделю, 6 дней, 5 дней, 4 дня, 3 дня, 2 дня или 1 день перед введением клетки, экспрессирующей CAR. В некоторых вариантах осуществления ингибитор контрольной точки вводят одновременно с клеткой, экспрессирующей CAR.
Подавление ингибирующей молекулы, например, путем подавления на уровне ДНК, РНК или белка, может оптимизировать функционирование клеток, экспрессирующих CAR. В одном из вариантов осуществления для подавления экспрессии ингибирующей молекулы в клетке, экспрессирующей CAR, можно использовать ингибирующую нуклеиновую кислоту, например ингибирующую нуклеиновую кислоту, например, дцРНК, например, миРНК или мшРНК, кластеризованные регулярно расположенные короткие палиндромные повторы (CRISPR), эффекторную нуклеазу, подобную активатору транскрипции (TALEN) или эндонуклеазу с цинковыми пальцами (ZFN). В варианте осуществления ингибитор представляет собой мшРНК. В одном из вариантов осуществления подавление активности ингибирующей молекулы происходит внутри клетки, экспрессирующей CAR. В этих вариантах осуществления молекула дцРНК, которая ингибирует экспрессию ингибирующей молекулы, связана с нуклеиновой кислотой, которая кодирует компонент, например все компоненты, CAR.
В одном из вариантов осуществления молекула нуклеиновой кислоты, которая кодирует молекулу дцРНК, ингибирующую экспрессию молекулы, которая модулирует или регулирует, например ингибирует, функцию Т-клеток, функционально связана с промотором, например промотором, продуцирующим H1- или U6, таким образом, что молекула дцРНК, которая ингибирует экспрессию молекулы, модулирующей или регулирующей, например ингибирующей, функцию Т-клеток, экспрессируется, например, экспрессируется в клетке, экспрессирующей CAR. См., например, Tiscornia G., ʺDevelopment of Lentiviral Vectors Expressing siRNA,ʺ Chapter 3, in Gene Transfer: Delivery and Expression of DNA and RNA (eds. Friedmann and Rossi). Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY, USA, 2007; Brummelkamp TR, et al. (2002) Science 296: 550-553; Miyagishi M, et al. (2002) Nat. Biotechnol. 19: 497-500. В варианте осуществления молекула нуклеиновой кислоты, которая кодирует молекулу дцРНК, ингибирующую экспрессию молекулы, которая модулирует или регулирует, например ингибирует, функцию Т-клеток, находится на том же векторе, например лентивирусном векторе, который содержит молекулу нуклеиновой кислоты, кодирующей компонент, например все компоненты, CAR. В таком варианте осуществления молекула нуклеиновой кислоты, которая кодирует молекулу дцРНК, ингибирующей экспрессию молекулы, которая модулирует или регулирует, например ингибирует, функцию Т-клеток, находится на векторе, например лентивирусном векторе, со стороны 5'- или 3'- конца по отношению к нуклеиновой кислоте, которая кодирует компонент, например все компоненты CAR. Молекула нуклеиновой кислоты, которая кодирует молекулу дцРНК, ингибирующую экспрессию молекулы, которая модулирует или регулирует, например ингибирует, функцию Т-клеток, может быть транскрибирована в том же или в другом направлении, что и нуклеиновая кислота, которая кодирует компонент, например все компоненты, CAR. В варианте осуществления молекула нуклеиновой кислоты, которая кодирует молекулу дцРНК, ингибирующую экспрессию молекулы, которая модулирует или регулирует, например ингибирует, функцию Т-клеток, находится в векторе, отличном от вектора, который содержит молекулу нуклеиновой кислоты, которая кодирует компонент, например все компоненты, CAR. В одном из вариантов осуществления молекула нуклеиновой кислоты, которая кодирует молекулу дцРНК, ингибирующую экспрессию молекулы, которая модулирует или регулирует, например ингибирует, функцию Т-клеток, временно экспрессируется в клетке, экспрессирующей CAR. В одном из вариантов осуществления молекула нуклеиновой кислоты, которая кодирует молекулу дцРНК, ингибирующую экспрессию молекулы, которая модулирует или регулирует, например ингибирует, функцию Т-клеток, стабильно интегрирована в геном клетки, экспрессирующей CAR. В одном из вариантов осуществления молекула, которая модулирует или регулирует, например ингибирует, функцию Т-клеток, является PD-1.
В одном из вариантов осуществления ингибитор ингибирующего сигнала может быть, например, антителом или фрагментом антитела, который связывается с ингибирующей молекулой. Например, агент может быть антителом или фрагментом антитела, который связывается с PD1, PD-L1, PD-L2 или CTLA4 (например, ипилимумабом (также называемым MDX-010 и MDX-101) и продается как Ервой®; Bristol-Myers Squibb; Тремелимумаб (моноклональное антитело IgG2, доступное от Pfizer, ранее известное как тицилимумаб, CP-675,206)). В одном из вариантов осуществления агент представляет собой антитело или фрагмент антитела, который связывается с TIM3. В одном из вариантов осуществления агент представляет собой антитело или фрагмент антитела, который связывается с LAG3. В одном из вариантов осуществления агент представляет собой антитело или фрагмент антитела, который связывается с CEACAM (например, CEACAM-1, CEACAM-3 и/или CEACAM-5). В вариантах осуществления агент, который усиливает активность клетки, экспрессирующей CAR, например ингибитор ингибирующей молекулы, вводят в комбинации с аллогенным CAR, например раскрытым в настоящем описании аллогенным CAR, (например, раскрытым в настоящем описании в разделе "Аллогенные части CAR").
PD1 является ингибирующим элементом семейства рецепторов CD28, который также включает CD28, CTLA-4, ICOS и BTLA. PD-1 экспрессируется на активированных В-клетках, Т-клетках и миелоидных клетках (Agata et al. 1996 Int. Immunol 8:765-75). Было показано, что два лиганда для PD1, PD-L1 и PD-L2 подавляют активацию Т-клеток при связывании с PD1 (Freeman et a. 2000 J Exp Med 192:1027-34; Latchman et al. 2001 Nat Immunol 2:261-8; Carter et al. 2002 Eur J Immunol 32:634-43). PD-L1 встречается в избыточном количестве при раковых заболеваниях человека (Dong et al. 2003 J Mol Med 81:281-7; Blank et al. 2005 Cancer Immunol. Immunother 54:307-314; Konishi et al. 2004 Clin Cancer Res 10:5094). Иммунное подавление может быть отменено путем ингибирования локального взаимодействия PD1 с PD-L1.
Антитела, фрагменты антител и другие ингибиторы PD1, PD-L1 и PD-L2 доступны в данной области и могут быть использованы в комбинации с раскрытым в настоящем описании CD19 CAR. Например, ниволумаб (также называемый BMS-936558 или MDX1106, Bristol-Myers Squibb) представляет собой полностью человеческое IgG4 моноклональное антитело, которое специфически блокирует PD1. Ниволумаб (клон 5C4) и другие человеческие моноклональные антитела, которые специфически связываются с PD1, описаны в US 8 008 449 и WO2006/121168. Пидилизумаб (CT-011; Cure Tech) представляет собой гуманизированное моноклональное антитело IgG1k, которое связывается с PD1. Пидилизумаб и другие гуманизированные анти-PD1 моноклональные антитела описаны в WO2009/101611. Пидилизумаб (ранее известный как ламбролизумаб, также известный как Кейтруда, MK03475; Merck) представляет собой гуманизированное моноклональное антитело IgG4, которое связывается с PD1. Пембролизумаб и другие гуманизированные анти-PD1 антитела описаны в патентах США 8,354,509 и WO2009/114335. MEDI4736 (Медиммун) представляет собой человеческое моноклональное антитело, которое связывается с PDL1 и ингибирует взаимодействие лиганда с PD1. MDPL3280A (Genentech/Roche) представляет собой человеческое Fc-оптимизированное моноклональное антитело IgG1, которое связывается с PD-L1. MDPL3280A и другие человеческие моноклональные антитела к PD-L1 раскрыты в патенте США № 7,943,743 и публикации US 20120039906. Другие связывающие анти-PD-L1 агенты включают YW243.55.S70 (вариабельные области тяжелой и легкой цепей показаны в SEQ ID NO: 20 и 21 в WO 02010/077634) и MDX-1 105 (также называемый BMS-936559 и, например, анти-PD-L1 связывающие агенты, раскрытые в WO2007/005874). AMP-224 (B7-DCIg, Амплиммун, например, раскрытый в WO 02010/027827 и WO2011/066342), является растворимым слитым рецептором PD-L2 Fc, который блокирует взаимодействие между PD1 и B7-H1. Другие анти-PD1-антитела включают AMP 514 (амплиммун), среди прочих, например, антитела против PD1, описанные в US 8609,089, US 2010028330 и/или US 20120114649.
В некоторых вариантах осуществления раскрытый в настоящем описании ингибитор PD1 (например, антитело PD1, например раскрытое в настоящем описании антитело PD1) используется комбинация с раскрытым в настоящем описании CD19 CAR для лечения заболевания, связанного с экспрессией CD19. В некоторых вариантах осуществления раскрытый в настоящем описании ингибитор PD-L1 (например, PD-L1 антитело, например раскрытое в настоящем описании PD-L1 антитело) используют в комбинации с описанным здесь CD19 CAR для лечения заболевания, связанного с экспрессией CD19. Заболевание может представлять собой, например, лимфому, такую как DLBCL, включая первичную DLBCL или вторичную DLBCL. В некоторых вариантах осуществления субъект имеет или идентифицирован как имеющий по меньшей мере 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% или 90% раковых клеток, например DLBCL-клеток, которые являются CD3+/PD1+ клетками. В некоторых вариантах осуществления субъект имеет или идентифицирован как имеющий, по существу, непересекающиеся популяции клеток CD19+ и PD-L1+ в раковой опухоли, например, микроокружении рака. Например, в некоторых вариантах осуществления менее 20%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2% или 1% клеток в раковой опухоли, микроокружении рака, являются двойными положительными по отношению к CD19 и PD-L1.
В некоторых вариантах осуществления субъект получает лечение комбинацией CD19 CAR, ингибитора PD1 и ингибитора PD-L1. В некоторых вариантах осуществления субъект получает лечение комбинацией CD19 CAR, ингибитора PD1 и ингибитора CD3. В некоторых вариантах осуществления субъект получает лечение комбинацией CD19 CAR, ингибитора PD1, ингибитора PD-L1 и ингибитора CD3.
В некоторых вариантах осуществления раскрытые в настоящем описании способы включают этап анализа клеток в биологическом образце, например образце, содержащем клетки DLBCL, в отношении CD3 и/или PD-1 (например, экспрессии CD3 и/или PD-1). В некоторых вариантах осуществления способы включают этап анализа клеток в биологическом образце, например образце, содержащем клетки DLBCL, в отношении CD19 и/или PD-L1 (например, экспрессии CD19 и/или PD-L1). В некоторых вариантах осуществления способы включают, например, предоставление образца, содержащего раковые клетки, и выполнение этапа обнаружения, например, путем иммуногистохимии, одного или более из: CD3, PD-1, CD19 или PD-L1. Способы могут включать дополнительный этап рекомендации или предоставления лечения, например лечения, включающего CD19 CAR.
В одном из вариантов осуществления анти-PD-1 антитело или его фрагмент представляет собой молекулу анти-PD-1 антитела, описанного в US 2015/0210769, озаглавленной "Молекулы антител к PD-1 и их применение", полностью включенную в настоящее описание в виде ссылки. В одном из вариантов осуществления молекула анти-PD-1 антитела включает по меньшей мере одну, две, три, четыре, пять или шесть CDR (или все CDR) вариабельной области тяжелой и легкой цепей антитела, выбранного из любого из BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049- hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-Clone-A, BAP049-Clone-B, BAP049-Clone-C, BAP049-Clone-D или BAP049-Clone-E; или как описано в таблице 1 US 2015/0210769, или кодируемого нуклеотидной последовательностью, приведенной в таблице 1, или последовательностью, по существу идентичной (например, идентичной на по меньшей мере, 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97% 98%, 99% или более идентичности) любой из вышеуказанных последовательностей; или близкородственных CDR, например CDR, которые идентичны или которые имеют по меньшей мере одно изменение аминокислоты, но не более двух, трех или четырех изменений (например, замен, делеций или вставок, например консервативных замен).
В другом варианте осуществления молекула анти-PD-1 антитела содержит по меньшей мере одну, две, три или четыре вариабельные области раскрытого в настоящем описании антитела, например антитела, выбранного из любого из BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049 -hum16, BAP049-Clone-A, BAP049-Clone-B, BAP049-Clone-C, BAP049-Clone-D или BAP049-Clone-E; или приведенных в таблице 1 US 2015/0210769, или кодируемого нуклеотидной последовательностью, приведенной в таблице 1; или последовательностью, по существу идентичной (например, идентичной на по меньшей мере, 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% или более) любой из вышеуказанных последовательностей.
TIM3 (Т-клеточный иммуноглобулин-3) также оказывает регуляцию функции Т-клеток по механизму отрицательной обратной связи, особенно IFN-g-секретирующих CD4+ Т-хелперов 1 и CD8+ цитотоксических T клеток, и играет критическую роль в истощении Т-клеток. Ингибирование взаимодействия между TIM3 и его лигандами, например, галектином-9 (Gal9), фосфатидилсерином (PS) и HMGB1, может усилить иммунный ответ. Антитела, фрагменты антител и другие ингибиторы TIM3 и его лиганды доступны в данной области и могут быть использованы в комбинации с раскрытым в настоящем описании CD19 CAR. Например, антитела, фрагменты антител, малые молекулы или ингибиторы пептидов, которые нацелены на TIM3, связываются с IgV-доменом TIM3, таким образом ингибируя взаимодействие с его лигандами. Антитела и пептиды, которые ингибируют TIM3, описаны в WO 023/006490 и US 20100247521. Другие анти-TIM3 антитела включают гуманизированные версии RMT3-23 (раскрыты в Ngiow et al., 2011, Cancer Res, 71: 3540-3551) и клон 8B.2C12 (раскрытый в Monney et al., 2002, Nature, 415:536-541). Би-специфические антитела, которые ингибируют TIM3 и PD-1, описаны в US 201010156774.
В одном из вариантов осуществления анти-TIM3 антитело или его фрагмент представляет собой молекулу анти-TIM3 антитела, описанную в документе US 2015/0218274, "Молекулы антител к TIM3 и их применение", полностью включенном в настоящее описание в виде ссылки. В одном из вариантов осуществления молекула анти-TIM3 антитела включает по меньшей мере одну, две, три, четыре, пять или шесть CDR (или все CDR) из вариабельной области тяжелой и легкой цепей антитела, выбранного из любого из следующих: ABTIM3, ABTIM3-hum01, ABTIM3-hum02, ABTIM3-hum03, ABTIM3-hum04, ABTIM3-hum05, ABTIM3-hum06, ABTIM3-hum07, ABTIM3-hum08, ABTIM3-hum09, ABTIM3-hum10, ABTIM3-hum11, ABTIM3-hum12, ABTIM3- hum13, ABTIM3-hum14, ABTIM3-hum15, ABTIM3-hum16, ABTIM3-hum17, ABTIM3-hum18, ABTIM3-hum19, ABTIM3-hum20, ABTIM3-hum21, ABTIM3-hum22, ABTIM3-hum23; или описанных в таблицах 1-4 в US 2015/0218274; или кодируемого нуклеотидной последовательностью, приведенной в таблицах 1-4; или последовательностью, по существу идентичной (например, идентичной но по меньшей мере, 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% или более) любой из вышеуказанных последовательностей, или близкородственных CDR, например, CDR, которые идентичны или которые имеют по меньшей мере одно изменение аминокислоты, но не более двух, трех или четырех изменений (например, замен, делеций или вставок, например, консервативных замен).
В другом варианте осуществления молекула анти-TIM3 антитела содержит по меньшей мере одну, две, три или четыре вариабельные области раскрытого в настоящем описании антитела, например антитела, выбранного из любого из следующего: ABTIM3, ABTIM3-hum01, ABTIM3-hum02, ABTIM3-hum03, ABTIM3-hum04, ABTIM3-hum05, ABTIM3-hum06, ABTIM3-hum07, ABTIM3-hum08, ABTIM3-hum09, ABTIM3-hum10, ABTIM3-hum11, ABTIM3-hum12, ABTIM3-hum13, ABTIM3-hum14, ABTIM3-hum15, ABTIM3 -hum16, ABTIM3-hum17, ABTIM3-hum18, ABTIM3-hum19, ABTIM3-hum20, ABTIM3-hum21, ABTIM3-hum22, ABTIM3-hum23; или описанного в таблицах 1-4 в US 2015/0218274; или кодируемого нуклеотидной последовательностью, приведенной в таблицах 1-4; или последовательностью, по существу идентичной (например, идентичной на по меньшей мере, 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% или более) любой из вышеуказанных последовательностей.
В других вариантах осуществления агент, который усиливает активность клетки, экспрессирующей CAR, является ингибитором CEACAM (например, CEACAM-1, CEACAM-3 и/или ингибитором CEACAM-5). В одном из вариантов осуществления ингибитор CEACAM представляет собой молекулу анти-CEACAM антитела. Иллюстративные анти-CEACAM-1 антитела описаны в WO 2010/125571, WO 2013/082366 WO 2014/059251 и WO 2014/022332, например моноклональные антитела 34B1, 26H7 и 5F4; или их рекомбинантные формы, как описано, например, в US 2004/0047858, US 7,132,255 и WO 99/052552. В других вариантах осуществления анти-CEACAM антитело связывается с CEACAM-5, как описано, например, Zheng et al. PLoS One. 2010 Sep 2;5(9). pii: e12529 (DOI:10:1371/journal.pone.0021146), или перекрестно реагирует с CEACAM-1 и CEACAM-5, как описано, например, в документах WO 2013/054331 и US 2014/0271618.
На ограничиваясь теорией, считается, что карциноэмбриональный антиген-связанные молекулы клеточной адгезии (CEACAM), такие как CEACAM-1 и CEACAM-5, опосредуют, по меньшей мере частично, подавление противоопухолевого иммунного ответа (см., например, Markel et al. J Immunol. 2002 Mar 15;168(6):2803-10; Markel et al. J Immunol. 2006 Nov 1;177(9):6062-71; Markel et al. Immunology. 2009 Feb;126(2):186-200; Markel et al. Cancer Immunol Immunother. 2010 Feb;59(2):215-30; Ortenberg et al. Mol Cancer Ther. 2012 Jun;11(6):1300-10; Stern et al. J Immunol. 2005 Jun 1;174(11):6692-701; Zheng et al. PLoS One. 2010 Sep 2;5(9). pii: e12529). Например, CEACAM-1 был описан как гетерофильный лиганд для TIM-3, который играет роль в толерантности и истощении Т-клеток, опосредуемых TIM-3 (см., например, WO 2014/022332, Huang, et al. (2014) Nature doi: 10.1038/nature13848). В вариантах осуществления показана совместная блокада CEACAM-1 и TIM-3 для усиления противоопухолевого иммунного ответа в моделях ксенотрансплантатного колоректального рака (см., например, WO 2014/022332, Huang и др. (2014), см. выше). В других вариантах осуществления совместная блокада CEACAM-1 и PD-1 снижает толерантность Т-клеток, как описано, например, в WO 2014/059251. Таким образом, ингибиторы CEACAM могут быть использованы с другими раскрытыми в настоящем описании иммуномодуляторами (например, анти-PD-1 и/или анти-TIM-3 ингибиторами) для усиления противоракового иммунного ответа, например против меланомы, рака легкого (например, NSCLC), рака мочевого пузыря, рака толстой кишки, рака яичников и других видов рака, раскрытых в настоящем описании.
LAG3 (ген-3 активации лимфоцитов или CD223) представляет собой молекулу клеточной поверхности, экспрессируемой на активированных Т-клетках и В-клетках, которая, как было показано, играет роль в истощении CD8+ Т-клеток. Антитела, фрагменты антител и другие ингибиторы LAG3 и его лиганды доступны в данной области и могут быть использованы в комбинации с раскрытым в настоящем описании CD19 CAR. Например, BMS-986016 (Bristol-Myers Squib) представляет собой моноклональное антитело, которое нацелено на LAG3. IMP701 (Immutep) представляет собой антагонистическое LAG3 антитело, и IMP731 (Immutep и GlaxoSmithKline) является истощающим LAG3 антителом. Другие LAG3 ингибиторы включают IMP321 (Immutep), который представляет собой рекомбинантный слитый белок растворимой части LAG3 и Ig, который связывается с молекулами MHC класса II и активирует антигенпрезентирующие клетки (APC). Другие антитела описаны, например, в WO 02010/019570.
В одном из вариантов осуществления анти-LAG3 антитело или его фрагмент представляет собой молекулу анти-LAG3 антитела, как описано в документе US 2015/0259420, "Молекулы антител к LAG3 и их применение", который полностью включен в виде ссылки. В одном из вариантов осуществления молекула анти-LAG3 антитела включает по меньшей мере одну, две, три, четыре, пять или шесть CDR (или все CDR) из вариабельной области тяжелой и легкой цепей антитела, выбранного из любого из следующих: BAP050-hum01, BAP050-hum02, BAP050-hum02, BAP050-hum03, BAP050-hum04, BAP050-hum05, BAP050-hum06, BAP050-hum07, BAP050-hum08, BAP050-hum09, BAP050-hum10, BAP050-hum11, BAP050-hum12, BAP050-hum13, BAP050-hum14, BAP050-hum15, BAP050-hum16, BAP050-hum17, BAP050-hum18, BAP050-hum19, BAP050-hum20, huBAP050 (Ser) (например, BAP050-hum01-Ser, BAP050-hum02-Ser, BAP050-hum03-Ser, BAP050-hum04-Ser, BAP050-hum05-Ser, BAP050-hum06-Ser, BAP050-hum07-Ser, BAP050-hum08-Ser, BAP050-hum09-Ser, BAP050-hum10-Ser, BAP050-hum11-Ser, BAP050-hum12-Ser, BAP050-hum13-Ser, BAP050-hum14-Ser, BAP050-hum15-Ser, BAP050-hum18-Ser, BAP050-hum19-Ser или BAP050-hum20-Ser), BAP050-Clone-F, BAP050-Clone-G, BAP050-Clone-H, BAP050-Clone-I или BAP050-Clone-J; или представленных в таблице 1 в US 2015/0259420; или кодируемого нуклеотидной последовательностью, приведенной в таблице 1; или последовательностью, по существу идентичной (например, идентичной на по меньшей мере, 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% или более) любой из вышеуказанных последовательностей, или близкородственных CDR, например, CDR, которые идентичны или которые имеют по меньшей мере одно изменение аминокислоты, но не более двух, трех или четырех изменений (например, замен, делеций или вставок, например, консервативных замен).
В другом варианте осуществления молекула анти-LAG3 антитела содержит по меньшей мере одну, две, три или четыре вариабельные области раскрытого в настоящем описании антитела, например антитела, выбранного из любого из следующих: BAP050-hum01, BAP050-hum02, BAP050-hum03, BAP050-hum04, BAP050-hum05, BAP050-hum06, BAP050-hum07, BAP050-hum08, BAP050-hum09, BAP050-hum10, BAP050-hum11, BAP050-hum12, BAP050-hum13, BAP050-hum14, BAP050-hum15, BAP050-hum16, BAP050-hum17, BAP050-hum18, BAP050-hum19, BAP050-hum20, huBAP050 (Ser) (например, BAP050-hum01-Ser, BAP050-hum02-Ser, BAP050-hum03-Ser, BAP050-hum04-Ser, BAP050- hum05-Ser, BAP050-hum06-Ser, BAP050-hum07-Ser, BAP050-hum08-Ser, BAP050-hum09-Ser, BAP050-hum10-Ser, BAP050-hum11-Ser, BAP050-hum12-Ser, BAP050-hum13-Ser, BAP050-hum14-Ser, BAP050-hum15-Ser, BAP050-hum18-Ser, BAP050-hum19-Ser или BAP050-hum20-Ser), BAP050-Clone-F, BAP050-Clone-G, BAP050-Clone-H, BAP050-Clone-I или BAP050-Clone-J; или описанных в таблице 1 в US 2015/0259420; или кодируемого нуклеотидной последовательностью, приведенной в таблицах 1; или последовательностью, по существу идентичной (например, идентичной на по меньшей мере, 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% или более) любой из вышеуказанных последовательностей.
Не ограничиваясь теорией, в некоторых вариантах осуществления микроокружение опухолей не является благоприятным для CART клеток, атакующих раковые клетки, из-за прямого или непрямого подавляющего воздействия, оказываемого присутствием PD-L1+ экспрессирующих клеток или PD1+ T-клеток в микроокружение опухоли. Более конкретно, микроокружение опухоли может содержать опухолевые клетки (которые обычно являются CD19+), иммунные эффекторные клетки (которые могут быть CD3+ Т-клетками и могут быть PD1+ или PD- и которые могут быть эндогенными клетками или клетками, экспрессирующими CAR) и активированные миелоидные клетки (которые обычно являются PD-L1+). PD1+ Т-клетки могут создавать "барьер" вокруг микроокружения опухоли, предотвращая проникновение CART клеток в опухоль. Согласно приведенной в настоящем описании теории, которую не следует рассматривать в качестве ограничения, предварительное введение ингибитора PD1 и/или ингибитора PD-L1 делает микроокружение опухоли более благоприятным для проникновения клеток, экспрессирующих CAR, в микроокружение опухоли, что способствует эффективному очищению от положительных раковых клеток-мишеней. Данные, в защиту этой модели, представлены в настоящем описании, например, в примерах 20 и 21
Соответственно, в некоторых аспектах настоящее раскрытие содержит способы комбинированной терапии, включающие введение субъекту клетку, которая экспрессирует молекулу CAR, которая связывает CD19, например CD19 CAR, в комбинации с ингибитором PD1, ингибитором PD-L1 или и тем и другим. В некоторых вариантах осуществления ингибитор PD1 и/или ингибитор PD-L1 вводят перед CAR терапией. В других вариантах осуществления ингибитор PD1 и/или ингибитор PD-L1 вводят одновременно с CAR терапией или после нее. В некоторых аспектах субъектом является субъектом, имеющим заболевание, связанное с экспрессией CD19, например гематологическое злокачественное новообразование, например лейкемию или лимфому, например DLBCL, например, первичный DLBCL. В некоторых вариантах осуществления пациент имеет или идентифицирован как имеющий повышенные уровни PD1, PDL1 или CD3 или любую их комбинацию. В некоторых вариантах осуществления пациент имеет или идентифицирован как имеющий или по меньшей мере 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% или 90% клеток DLBCL, которые являются положительными в отношении CD3 и PD1.
Также в настоящем описании представлены способы контроля эффективности CAR терапии, например, CD19 CAR терапии. Клетки, экспрессирующие CAR, можно вводить в кровоток пациента с тем, чтобы клетки находили опухолевую клетку, например, проникали в опухоль. Соответственно, в некоторых вариантах осуществления способ включает анализ образца опухоли на наличие клеток, экспрессирующих CAR. В вариантах осуществления способ включает обнаружение опухолевого маркера, например CD19. В вариантах осуществления способ включает обнаружение маркера клетки, экспрессирующей CAR, например CAR конструкцию или нуклеиновую кислоту, кодирующую CAR конструкцию. В вариантах осуществления способ дополнительно включает обнаружение Т-клеточного маркера, например CD3. В некоторых аспектах субъектом является субъектом, имеющим заболевание, связанное с экспрессией CD19, например гематологическое злокачественное новообразование, например лейкемию или лимфому, например DLBCL, например, первичный DLBCL. В некоторых вариантах осуществления, если клетки, экспрессирующие CAR, демонстрируют плохую инфильтрацию опухоли, субъекта идентифицируют как субъекта с повышенным риском рецидива по сравнению с субъектом с хорошей инфильтрацией опухоли. В некоторых вариантах осуществления, если клетки, экспрессирующие CAR, показывают плохую инфильтрацию опухоли, субъекту вводят ингибитор PD1 и/или ингибитор PD-L1, например, в комбинации со второй дозой клеток, экспрессирующих CAR.
В некоторых вариантах осуществления агент, который усиливает активность клетки, экспрессирующей CAR, может представлять собой, например, слитый белок, содержащий первый домен и второй домен, где первый домен является ингибирующей молекулой или ее фрагментом, а второй домен представляет собой полипептид, который связан с положительным сигналом, например полипептидом, содержащим внутриклеточный сигнальный домен, как раскрыто в настоящем описании. В некоторых вариантах осуществления полипептид, который связан с положительным сигналом, может включать костимулирующий домен CD28, CD27, ICOS, например, внутриклеточный сигнальный домен CD28, CD27 и/или ICOS и/или первичный сигнальный домен, например, CD3-дзета, например, раскрытый в настоящем описании. В одном из вариантов осуществления слитый белок экспрессируется той же клеткой, которая экспрессирует CAR. В другом варианте осуществления слитый белок экспрессируется клеткой, например Т-клеткой, которая не экспрессирует анти-CD19 CAR.
В одном из вариантов осуществления агент, который усиливает активность раскрытой в настоящем описании клетки, экспрессирующей CAR, представляет собой miR-17-92.
В одном из вариантов осуществления агент, который усиливает активность раскрытого в настоящем описании CAR, представляет собой цитокин. Цитокины имеют важные функции, связанные с размножением, дифференцировкой, выживанием и гомеостазом Т-клеток. Цитокины, которые могут быть введены субъекту, получающему раскрытые в настоящем описании клетки, экспрессирующие CAR, включают IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15, IL-18 и IL-21 или их комбинацию. В вариантах осуществления вводимый цитокин представляет собой IL-7, IL-15 или IL-21 или их комбинацию. Цитокин можно вводить один раз в день или более одного раза в день, например, два раза в день, три раза в день или четыре раза в день. Цитокин можно вводить в течение более одного дня, например, цитокин вводят в течение 2 дней, 3 дней, 4 дней, 5 дней, 6 дней, 1 недели, 2 недель, 3 недель или 4 недель. Например, цитокин вводят один раз в день в течение 7 дней.
В вариантах осуществления цитокин вводят в комбинации с клетками, экспрессирующими CAR. Цитокин можно вводить одновременно или совместно с клетками, экспрессирующими CAR, например, вводить в один и тот же день. Цитокин может содержаться в той же фармацевтической композиции, что и клетки, экспрессирующие CAR, или может находиться в отдельной фармацевтической композиции. Альтернативно, цитокин можно вводить через небольшой промежуток времени после введения Т-клеток, экспрессирующих CAR, например, через 1 день, 2 дня, 3 дня, 4 дня, 5 дней, 6 дней или 7 дней после введения клеток, экспрессирующих CAR. В вариантах осуществления, в которых цитокин вводят в режиме дозирования, который длится дольше одного дня, первый день введения цитокинов может быть днем, когда вводят клетки, экспрессирующие CAR, или первый день введения цитокинов может быть днем через 1 день, 2 дня, 3 дня, 4 дня, 5 дней, 6 дней или 7 дней после введения Т-клеток, экспрессирующих CAR. В одном из вариантов осуществления в первый день субъекту вводят клетки, экспрессирующие CAR, а со второго дня вводят цитокин один раз в день в течение следующих 7 дней. В одном из вариантов осуществления цитокин, вводимый в комбинации с клетками, экспрессирующими CAR, представляет собой IL-7, IL-15 и/или IL-21
В других вариантах осуществления цитокин вводят в течение достаточного периода времени после введения клеток, экспрессирующих CAR, например, в течение по меньшей мере 2 недель, 3 недель, 4 недель, 6 недель, 8 недель, 10 недель, 12 недель, 4 месяцев, 5 месяцев, 6 месяцев, 7 месяцев, 8 месяцев, 9 месяцев, 10 месяцев, 11 месяцев или 1 года или более после введения клеток, экспрессирующих CAR. В одном из вариантов осуществления цитокин вводят после оценки ответа субъекта на введение клеток, экспрессирующих CAR. Например, субъекту назначают клетки, экспрессирующие CAR, в соответствии с дозировкой и режимами, раскрытыми в настоящем описании. Реакцию субъекта на CART терапию оценивают через 2 недели, 3 недели, 4 недели, 6 недель, 8 недель, 10 недель, 12 недель, 4 месяцев, 5 месяцев, 6 месяцев, 7 месяцев, 8 месяцев, 9 месяцев, 10 месяцев, 11 месяцев или 1 года или более после введения клеток, экспрессирующих CAR, любым раскрытым в настоящем описании способом, включая подавление роста опухоли, уменьшение количества циркулирующих опухолевых клеток или регрессию опухоли. Субъектам, у которых отсутствует достаточный ответ на CART терапию, можно назначить цитокин. Введение цитокина субъекту, у которого наблюдается неоптимальный ответ на CART терапию, улучшает эффективность CART и/или противоопухолевую активность. В одном из вариантов осуществления цитокин, вводимый после введения клеток, экспрессирующих CAR, представляет собой IL-7.
Другая комбинированная терапия может включать антиаллергенные агенты, противогрибковые средства, анальгетики, вспомогательные терапевтические агенты.
Некоторые пациенты могут иметь аллергические реакции на раскрытые в настоящем описании терапевтические агенты и/или другой противораковый агент(агенты) во время или после введения; поэтому для минимизации риска развития аллергической реакции часто вводят антиаллергенные агенты. Подходящие антиаллергенные агенты включают кортикостероиды, такие как дексаметазон (например, Декадрон®), беклометазон (например, Бекловент®), гидрокортизон (также известный как кортизон, сукцинат гидрокортизона натрия, гидрокортизона натрия фосфат и продается под торговыми марками Ала-Корт®, гидрокортизонфосфат, Солу-Кортеф®, Гидрокорт Ацетат® и Ланакорт®), преднизолон (продается под торговыми марками Дельта-Кортел®, Орапред®, Педиапред® и Прелон®), преднизон (продается под торговыми названиями Дельтазон®, Ликвид Ред®, Метилортен® и Оразон®), метилпреднизолон (также известный как 6-метилпреднизолон, метилпреднизолон ацетат, метилпреднизолон натрия сукцинат, продается под торговыми названиями Дуралон®, Медралон®, Медрол®, M-Преднизол® и Солу-Медрол®); антигистамины, такие как дифенгидрамин (например, Бенадрил®), гидроксизин и ципрогептадин; и бронходилататоры, такие как агонисты бета-адренергических рецепторов, альбутерол (например, Провентил®) и тербуталин (Бретин®).
Некоторые пациенты могут испытывать тошноту во время и после введения раскрытых в настоящем описании терапевтических агентов и/или другого противоракового агента(агентов); поэтому для профилактики тошноты (в верхней части желудка) и рвоты используются антиэметики. Подходящие антиэметики включают апрепитант (Эменд®), ондансетрон (Зофран®), гранисетрон HCl (Китрил®), лоразепам (Ативан®, дексаметазон (Декадрон®), прохлорперазин (Компазин®), казопитан (Резоник® и Зунриса®) и их комбинации.
Лекарственное средство для облегчения боли, испытываемой во время лечения, часто назначают, чтобы пациенту было более комфортно. Часто используются обычные отпускаемые без рецепта анальгетики, такие как Тиленол®. Однако при умеренной или сильной боли также полезны опиоидные анальгетики, такие как гидрокодон/парацетамол или гидрокодон/ацетаминофен (например, Викодин®), морфин (например, Астраморф® или Авинза®), оксикодон (например, ОксиКонтин® или Перкоцет®), оксиморфон гидрохлорид (Опана®) и фентанил (например, Дурагезик®).
Для защиты нормальных клеток от токсичности лечения и ограничения токсичности, которой подвергаются органы, в качестве вспомогательной терапии можно использовать цитопротекторы (такие как нейропротекторы, акцепторы свободных радикалов, кардиопротекторы, нейтрализаторы экстравазации антрациклинов, питательные вещества и т.п.). Подходящие цитопротекторы включают амифостин (Этиол®), глутамин, димесна (Тавоцепт®), месну (Меснекс®), декстразоксан (Зинекард® или Тоткт®), ксалипроден (Ксаприла®) и лейковорин (также известный как лейковорин кальция, цитроворум-фактор и фолиновая кислота).
Структуру активных соединений, идентифицированных по кодовым номерам, общим или торговым наименованиям, можно получить из действующего издания стандартного справочника "Мерк индекс" ("The Merck Index") или из баз данных, например, международных патентов (например, IMS World Publications).
Вышеупомянутые соединения, которые могут быть использованы в комбинации с соединением по настоящему изобретению, могут быть получены и введены, как описано в данной области, например, в упомянутых выше документах.
В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим по меньшей мере одно соединение по настоящему изобретению (например, соединение по настоящему изобретению) или его фармацевтически приемлемую соль вместе с фармацевтически приемлемым носителем, подходящим для введения человеку или животному субъекту, либо отдельно, либо вместе с другими противораковыми средствами.
В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение относится к способам лечения людей или животных, страдающих клеточным пролиферативным заболеванием, таким как рак. Настоящее изобретение относится к способам лечения человека или животного, нуждающегося в таком лечении, включая введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению (например, соединения по настоящему изобретению) или его фармацевтически приемлемой соли либо отдельно, либо в комбинации с другими противораковыми средствами.
В частности, композиции могут быть либо составлены вместе в виде комбинации терапевтических агентов, либо могут вводиться по отдельности.
При комбинированной терапии соединение по настоящему изобретению и другой противораковый агент(агенты) могут вводиться либо совместно, либо одновременно, либо последовательно без каких-либо конкретных временных ограничений, при этом такое введение обеспечивает в организме пациента терапевтически эффективные уровни двух соединений.
В предпочтительном варианте осуществления соединение по настоящему изобретению и другой противораковый агент(агенты) обычно вводят последовательно в любом порядке путем инфузии или перорально. Режим дозирования можно менять в зависимости от стадии заболевания, физической формы пациента, профилей безопасности индивидуальных лекарственных веществ и толерантности к отдельным лекарственным веществам, а также других критериев, хорошо известных лечащему врачу и практикующему врачу(врачам), который вводит комбинацию. Соединение по настоящему изобретению и другой противораковый агент(агенты) можно вводить в пределах нескольких минут друг от друга, часов, дней или даже недель в зависимости от конкретного цикла, используемого для лечения. Кроме того, во время этого цикла один препарат может вводиться чаще другого терапевтического агента и в разных дозах на одно введение лекарственного вещества.
В другом аспекте настоящего изобретения предложены наборы, которые включают одно или более соединений по настоящему изобретению и соединение-партнер комбинации, как раскрыто в настоящем описании. Типичные наборы включают (а) соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль, (b) по меньшей мере одного партнера комбинации, например, как указано выше, при этом такой набор может содержать в упаковке лист-вкладыш или другую этикетку, включая инструкции по введению.
Соединение по настоящему изобретению также может быть использовано для обеспечения преимущества в комбинации с известными терапевтическими процессами, например, при введении гормонов или, в частности, облучения. Соединение по настоящему изобретению можно, в частности, использовать в качестве радиосенсибилизатора, особенно для лечения опухолей, которые проявляют слабую чувствительность к лучевой терапии.
Комбинация с низкой имуностимулирующей дозой ингибитора mTOR
В одном из вариантов осуществления клетки, экспрессирующие молекулу CAR, например раскрытую в настоящем описании молекулу CAR, вводят в комбинации с низкой имуностимулирующей дозой ингибитора mTOR. Например, в одном из вариантов осуществления комбинированная терапия включает: клетки, экспрессирующие CD19 CAR, ингибитор B-клеток (ингибитор одного или более из: CD10, CD20, CD22, CD34, CD123, FLT-3 или ROR1, например клетку, экспрессирующую CAR, нацеленную на один или более из: CD10, CD20, CD22, CD34, CD123, FLT-3 или ROR1) и ингибитор mTOR. В раскрытых в настоящем описании способах используются низкие имуностимулирующие дозы ингибиторов mTOR, например аллостерических ингибиторов mTOR, включая рапалоги, такие как RAD001. Введение низкой имуностимулирующей дозы ингибитора mTOR (например, дозы, которая недостаточна для полного подавления иммунной системы, но достаточна для улучшения иммунной функции), может оптимизировать в организме субъекта работу иммунных эффекторных клеток, например Т-клеток или клеток, экспрессирующих CAR. Способы оценки ингибирования mTOR, дозировок, схем лечения и подходящих фармацевтических композиций описаны в заявке на патент США № 2015/01240036, включенной в настоящее описание в виде ссылки.
В одном из вариантов осуществления введение низкой имуностимулирующей дозы ингибитора mTOR может приводить к одному или более из следующего:
i) уменьшению числа PD-1 положительных иммунных эффекторных клеток;
ii) увеличению числа PD-1 отрицательных иммунных эффекторных клеток;
iii) увеличению отношения PD-1 отрицательные иммунные эффекторные клетки/PD-1 положительные иммунные эффекторные клетки;
iv) увеличению числа наивных Т-клеток;
v) увеличению уровня экспрессии одного или более из следующих маркеров: CD62Lhigh, CD127high, CD27+ и BCL2, например, на Т-клетках памяти, например, предшественниках Т-клеток памяти;
vi) уменьшению уровня экспрессии KLRG1, например, на Т-клетках памяти, например предшественниках Т-клеток памяти; или
vii) увеличению числа предшественников Т-клеток памяти, например, клеток с любой одной или комбинацией следующих характеристик: увеличенным уровнем CD62Lhigh, увеличенным уровнем CD127high, увеличенным уровнем CD27+, сниженным уровнем KLRG1 и увеличенным уровнем BCL2;
причем любое из вышеприведенных событий, например, i), ii), iii), iv), v), vi) или vii), происходит, например, по меньшей мере, временно, например, по сравнению с субъектом, не получавшим лечение.
В другом варианте осуществления введение низкой иммуностимулирующей дозы ингибитора mTOR приводит к увеличению или длительной пролиферации или персистенции клеток, экспрессирующих CAR, например, в культуре или в организме субъекта, например, по сравнению с субъектом не получавшим лечение клетками, экспрессирующими CAR, или не получавшим лечение. В вариантах осуществления усиленная пролиферация или более длительное персестирование связаны с увеличением количества клеток, экспрессирующих CAR. Способы измерения усиленной или более длительной пролиферации описаны в примерах 18 и 19. В другом варианте осуществления введение низкой иммуностимулирующей дозы ингибитора mTOR приводит к увеличению числа раковых клеток, убитых клетками, экспрессирующими CAR, например, в культуре или в организме субъекта, например, по сравнению с субъектом не получавшим лечение клетками, экспрессирующими CAR, или не получавшим лечение. В вариантах осуществления увеличенный уровень гибели раковых клеток связан с уменьшением размера опухоли.
В одном из вариантов осуществления клетки, экспрессирующие молекулу CAR, например раскрытую в настоящем описании молекулу CAR, вводят в комбинации с низкой иммуностимулирующей дозой ингибитора mTOR, например аллостерического ингибитора mTOR, например RAD001, или каталитического ингибитора mTOR. Например, введение низкой иммуностимулирующей дозы ингибитора mTOR можно начинать до введения раскрытой в настоящем описании клетки, экспрессирующей CAR; завершать до введения раскрытой в настоящем описании клетки, экспрессирующей CAR; начинать одновременно с введением раскрытой в настоящем описании клетки, экспрессирующей CAR; вводить с перекрытием введения раскрытой в настоящем описании клетки, экспрессирующей CAR; или продолжать после введения раскрытой в настоящем описании клетки, экспрессирующей CAR.
Альтернативно или, дополнительно, введение низкой иммуностимулирующей дозы ингибитора mTOR может оптимизировать иммунные эффекторные клетки, которые созданы для экспрессии раскрытой в настоящем описании молекулы CAR. В таких вариантах осуществления введение низкой иммуностимулирующей дозы ингибитора mTOR, например аллостерического ингибитора, например RAD001, или каталитического ингибитора начинают или завершают до получения от субъекта иммунных эффекторных клеток, например Т-клеток или NK-клеток, которые созданы для экспрессии раскрытой в настоящем описании молекулы CAR.
В другом варианте осуществления иммунные эффекторные клетки, например Т-клетки или NK-клетки, которые сконструированы для экспрессии раскрытой в настоящем описании молекулы CAR, например после получения от субъекта, или иммунные эффекторные клетки, экспрессирующие CAR, например T-клетки или NK-клетки, например до введения субъекту, можно культивировать в присутствии низкой иммуностимулирующей дозы ингибитора mTOR.
В одном из вариантов осуществления введение субъекту низкой иммуномодулирующей дозы ингибитора mTOR включает введение от 0,1 до 20, от 0,5 до 10, от 2,5 до 7,5, от 3 до 6 или примерно 5 мг RAD001 или его биоэквивалентной дозы, например, один раз в неделю, например, в лекарственной форме с немедленным высвобождением. В одном из вариантов осуществления введение субъекту низкой иммуномодулирующей дозы ингибитора mTOR включает введение от 0,3 до 60, от 1,5 до 30, от 7,5 до 22,5, от 9 до 18 или примерно 15 мг RAD001 или его биоэквивалентной дозы, например, один раз в неделю, например в лекарственной форме с замедленным высвобождением.
В одном из вариантов осуществления доза ингибитора mTOR связана с ингибированием mTOR на по меньшей мере 5, но не более 90%, на по меньшей мере 10, но не более 90%, на по меньшей мере 15, но не более 90%, на по меньшей мере 20, но не более 90%, на по меньшей мере 30, но не более 90%, на по меньшей мере 40, но не более 90%, на по меньшей мере 50, но не более 90%, на по меньшей мере 60, но не более 90%, на по меньшей мере 70, но не более 90%, на по меньшей мере 5, но не более 80%, на по меньшей мере 10, но не более 80%, на по меньшей мере 15, но не более 80%, на по меньшей мере 20, но не более 80%, на по меньшей мере 30, но не более 80%, на по меньшей мере 40, но не более 80%, на по меньшей мере 50, но не более 80%, на по меньшей мере 60, но не более 80%, на по меньшей мере 5, но не более 70%, на по меньшей мере 10, но не более 70%, на по меньшей мере 15, но не более 70%, на по меньшей мере 20, но не более 70%, на по меньшей мере 30, но не более 70%, на по меньшей мере 40, но не более 70%, на не менее 50, но не более 70%, на не менее 5, но не более 60%, на по меньшей мере 10, но не более 60%, на по меньшей мере 15, но нет более 60%, на по меньшей мере 20, но не более 60%, на по меньшей мере 30, но не более 60%, на по меньшей мере 40, но не более 60%, на по меньшей мере 5, но не более 50%, на по меньшей мере 10, но нет более 50%, на по меньшей мере 15, но не более 50%, на по меньшей мере 20, но не более 50%, на по меньшей мере 30, но не более 50%, на по меньшей мере 40, но не более 50%, на по меньшей мере 5, но не более 40%, на по меньшей мере 10, но не более 40%, на по меньшей мере 15, но не более 40%, на по меньшей мере 20, но не более 40%, на по меньшей мере 30, но не более 40%, на по меньшей мере 35 но не более 40%, на не менее 5, но не более 30%, на по меньшей мере 10, но не более 30%, на по меньшей мере 15, но не более 30%, на по меньшей мере 20, но не более 30%, или на по меньшей мере 25, но не более 30%.
Степень ингибирования mTOR может быть выражена или соответствовать степени ингибирования киназы P70 S6, например, степень ингибирования mTOR может быть определена по уровню снижения активности киназы P70 S6, например, уменьшению уровня фосфорилирования субстрата киназы P70 S6. Уровень ингибирования mTOR может быть оценен различными способами, такими как измерение активности киназы P70 S6 с помощью анализа по Боулей (Boulay), как описано в заявке на патент США 2015/01240036, включенной в настоящее описание в виде ссылки, или как описано в патенте США № 7,727,950, включенном в настоящее описание в виде ссылки; измерение уровня фосфорилированного S6 методом Вестерн-блоттинга или оценка изменения отношения PD1 отрицательных иммунных эффекторных клеток к PD1 положительным иммунным эффекторным клеткам.
Используемый в настоящем описании термин "ингибитор mTOR" относится к соединению или лиганду или его фармацевтически приемлемой соли, которая ингибирует mTOR киназу в клетке. В одном из вариантов осуществления ингибитор mTOR является аллостерическим ингибитором. Аллостерические ингибиторы mTOR включают нейтральное трициклическое соединение рапамицин (сиролимус), родственные рапамицину соединения, которые представляют собой соединения, имеющие структурное и функциональное сходство с рапамицином, включая, например, производные рапамицина, аналоги рапамицина (также называемые рапалогами) и другие макролидные соединения, которые ингибируют mTOR. В одном из вариантов ингибитор mTOR является каталитическим ингибитором.
Рапамицин представляет собой известный макролидный антибиотик, продуцируемый Streptomyces hygroscopicus, имеющий структуру, приведенную формуле A.
(А)
См., например, McAlpine, J.B., et al., J. Antibiotics (1991) 44: 688; Schreiber, S.L., et al., J. Am. Chem. Soc. (1991) 113: 7433; Патент США 3929992. Существуют различные схемы нумерации рапамицина. Чтобы избежать путаницы в названиях конкретных аналогов рапамицина, приведенных в настоящем описании, эти названия даны со ссылкой на рапамицин, согласно нумерации, показанной на схеме формулы A.
Аналогами рапамицина, применимыми в изобретении, являются, например, O-замещенные аналоги, в которых гидроксильная группа в циклогексильном кольце рапамицина заменена OR1, где R1 представляет собой гидроксиалкил, гидроксиалкоксиалкил, ациламиноалкил или аминоалкил; например RAD001, также известный как эверолимус, как описано в US 5665772 и WO94/09010, содержание каждого из них включено в виде ссылки.
Другие подходящие аналоги рапамицина включают аналоги, замещенные в 26-м или 28-м положении. Аналог рапамицина может быть эпимером упомянутого выше аналога, в частности эпимером аналога, замещенного в положении 40, 28 или 26 и может необязательно быть дополнительно гидрированным, например, как описано в US 6015815, WO 95/142323 и WO 99/151530, содержание которых включено в виде ссылки, например, ABT578, также известный как зотаролимус, или аналог рапамицина, описанный в US 7091213, WO 98/02441 и WO 01/14387, содержание которых включено в виде ссылки, например AP23573, также известный как ридафоролимус.
Примеры аналогов рапамицина, подходящих для использования в настоящем изобретении, описанные в US 5665772, включают, без ограничения, 40-O-бензил-рапамицин, 40-O-(4'-гидроксиметил)бензил-рапамицин, 40-O-[4'-(1,2-дигидроксиэтил)]бензил-рапамицин, 40-О-аллил-рапамицин, 40-O-[3'-(2,2-диметил-1,3-диоксолан-4(S)-ил)-проп-2'-ен-1'-ил]-рапамицин, (2'E, 4'S)-40-O-(4',5'-дигидроксипент-2'-ен-1'-ил)-рапамицин, 40-O-(2-гидрокси)этоксикарбонилметил-рапамицин, 40-O-(2-гидрокси)этил-рапамицин, 40-O-(3-гидрокси)пропил-рапамицин, 40-O-(6-гидрокси)гексил-рапамицин, 40-O-[2-(2-гидрокси)этокси]этил-рапамицин, 40-O-[(3S)-2,2-диметилдиоксолан-3-ил]метил-рапамицин, 40-O-[(2S)-2,3-дигидроксипроп-1-ил]-парамицин, 40-O-(2-ацетокси)этил-рапамицин, 40-O-(2-никотиноилокси)этил-рапамицин, 40-O-[2-(N-морфолино)ацетокси]этил-рапамицин, 40-O-(2-N-имидазолилацетокси)этил-рапамицин, 40-O-[2-(N-метил-N'-пиперазинил)ацетокси]этил-рапамицин, 39-O-дезил-39,40-O,O-этилен-рапамицин, (26R)-26-дигидро-40-O-(2-гидрокси)этил-рапамицин, 40-O-(2-аминоэтил)-рапамицин, 40-O-(2-ацетаминоэтил)-рапамицин, 40-O-(2-никотинамидоэтил)-рапамицин, 40-O-(2-(N-метилимидазо-2'-илкарботоксиламидо)этил)-рапамицин, 40-O-(2-этоксикарбониламиноэтил)-рапамицин, 40-O-(2-толилсульфонамидоэтил)-рапамицин и 40-O-[2-(4',5'-дикарбоэтокси-1',2',3'-триазол-1'-ил)этил]рапамицин.
Другие известные аналоги рапамицина, применимые в настоящем изобретении, являются аналогами, у которых гидроксильная группа в циклогексильном кольце рапамицина и/или гидроксигруппа в положении 28 заменена гидроксиэфирной группой, например, аналоги рапамицина, раскрытые в патенте США RE44768, например, темсиролимус.
Другие аналоги рапамицина, используемые в настоящем изобретении, включают аналоги, у которых метоксигруппа в положении 16 заменена другим заместителем, например (необязательно гидроксизамещенным) алкинилокси, бензилом, ортометоксибензилом или хлорбензилом, и/или у которых метоксигруппу в положении 39 удаляют вместе с углеродом 39, так что циклогексильное кольцо рапамицина превращается в циклопентильное кольцо, не содержащее метоксигруппу в положении 39; например, как описано в WO 95/1691 и WO 96/41807, содержание которых включено в виде ссылки. Аналоги могут быть дополнительно модифицированы путем алкилирования гидроксила в положении 40 рапамицина и/или восстановления карбонила в положении 32.
Аналоги рапамицина из WO 95/1691 включают, без ограничения, 16-демтокси-16-(пент-2-инил)окси-рапамицин, 16-демтокси-16-(бут-2-инил)окси-рапамицин, 16-деметокси-16-(пропаргил)окси-рапамицин, 16-деметокси-16-(4-гидрокси-бут-2-инил)окси-рапамицин, 16-деметокси-16-бензилокси-40-O-(2-гидроксиэтил)-рапамицин, 16-демтокси-16-бензилокси-рапамицин, 16-деметокси-16-орто-метоксибензил-рапамицин, 16-деметокси-40-O-(2-метоксиэтил)-16-пент-2-инил)окси-рапамицин, 39-деметокси-40-дезокси-39-формил-42-нор-рапамицин, 39-деметокси-40-дезокси-39-гидроксиметил-42-нор-рапамицин, 39-деметокси-40-дезокси-39-карбокси-42-нор-рапамицин, 39-деметокси-40-дезокси-39-(4-метилпиперазин-1-ил)карбонил-42-нор-рапамицин, 39-деметокси-40-дезокси-39-(морфолин-4-ил)карбонил-42-нор-рапамицин, 39-деметокси-40-дезокси-39-[N-метил,N-(2-пиридин-2-илэтил)]карбамоил-42-нор-рапамицин и 39-деметокси-40 дезокси-39-(п-толуолсульфонил-гидразонометил-42-нор-рапамицин.
Аналоги рапамицина из WO96/41807 включают, без ограничения, 32-дезоксо-рапамицин, 16-O-пент-2-инил-32-дезоксо-рапамицин, 16-O-пент-2-инил-32-деоксо-40-O-(2-гидроксиэтил)-рапамицин, 16-O-пент-2-инил-32-(S)-дигидро-40-O-(2-гидроксиэтил)-рапамицин, 32(S)-дигидро-40-O-(2-метокси)этил-рапамицин и 32(S)-дигидро-40-O-(2-гидроксиэтил)-рапамицин.
Другим подходящим аналогом рапамицина является умиролимус, как описано в US 2005/0101624, содержание которого включено в виде ссылки.
RAD001, известный как Эверолимус (Афинитор®), имеет химическое название (1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32S,35R)-1,18-дигидрокси-12-{(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-(2-гидроксиэтокси)-3-метоксициклогексил]-1-метилэтил}-19,30-диметокси-15,17,21,23,29,35-гексаметил-11,36-диокса-4-аза-трицикло [30.3.1.04,9]гексатриаконта-16,24,26,28-тетраен-2,3,10,14,20-пентаон, как описано в патентах США 5665772 и WO94/09010, содержание каждого из которых включено в виде ссылки.
Другие примеры аллостерических ингибиторов mTOR включают сиролимус (рапамицин, AY-22989), 40-[3-гидрокси-2-(гидроксиметил)-2-метилпропаноат]-рапамицин (также называемый темсиролимусом или CCI-779) и радафоролимус (AP-23573/MK-8669). Другие примеры аллостерических ингибиторов mTor включают зотаролимус (ABT578) и умиролимус.
Альтернативно или дополнительно, каталитические АТФ-конкурентные ингибиторы mTOR были нацелены непосредственно на домен киназы mTOR, причем нацелены как на mTORC1, так и на mTORC2. Ингибиторы mTORC1 могут быть более эффективными, чем аллостерические ингибиторы mTOR, такие как рапамицин, потому что они модулируют устойчивый результат в отношении mTORC1, устойчивых к рапамицину, такой как фосфорилирование 4EBP1-T37/46 и кэп-зависимая трансляция.
Каталитические ингибиторы включают: BEZ235 или 2-метил-2-[4-(3-метил-2-оксо-8-хинолин-3-ил-2,3-дигидроимидазо[4,5-c]хинолин-1-ил)фенил]пропионитрил или форму монотозилатной соли (синтез BEZ235 описан в WO2006/122806); CCG168 (иначе известный как AZD-8055, Chresta, CM, et al., Cancer Res, 2010, 70(1), 288-298), который имеет химическое название {5-[2,4-бис-((S)-3-метил-морфолин-4-ил)-пиридо[2,3d]пиримидин-7-ил]-2-метокси-фенил}метанол; 3-[2,4-бис[(3S)-3-метилморфолин-4-ил]пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил]-N-метилбензамид (WO 09104019); 3-(2-аминобензо[d]оксазол-5-ил)-1-изопропил-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амин (WO 10051043 и WO2013023184); N-(3-(N-(3-((3,5-диметоксифенил)амино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)-3-метокси-4-метилбензамид (WO07044729 и WO12006552); PKI-587 (Venkatesan, AM, J. Med.Chem., 2010, 53, 2636-2645), который имеет химическое название 1-[4-[4-(диметиламино)пиперидин-1-карбонил]фенил]-3-[4-(4,6-диморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевина; GSK-2126458 (ACS Med. Chem. Lett., 2010, 1, 39-43), который имеет химическое название 2,4-дифтор-N-{2-метокси-5-[4-(4-пиридазинил)-6-хинолинил]-3-пиридинил}бензолсульфонамид; 5-(9-изопропил-8-метил-2-морфолино-9Н-пурин-6-ил)пиримидин-2-амин (WO 10144848); и (E)-N-(8-(6-амино-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-1-(6-(2-цианопропан-2-ил)пиридин-3-ил)-3-метил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-2(3Н)-лиден)цианамид (WO12007926).
Другие примеры каталитических ингибиторов mTOR включают 8- (6-метоксипиридин-3-ил)-3-метил-1-(4-пиперазин-1-ил-3-трифторметилфенил)-1,3-дигидроимидазо[4,5-c]хинолин-2-он (WO2006/122806) и Ku-0063794 (Garcia-Martinez JM, et al., Biochem J., 2009, 421(1), 29-42. Ku-0063794 является специфическим ингибитором мишени рапамицина у млекопитающего (mTOR). WYE-354 является другим примером каталитического ингибитора mTOR (Yu K, et al. (2009). Biochemical, Cellular, and In vivo Activity of Novel ATP-Competitive and Selective Inhibitors of the Mammalian Target of Rapamycin. Cancer Res. 69(15): 6232-6240).
Ингибиторы mTOR, используемые в соответствии с настоящим изобретением, также включают пролекарства, производные, фармацевтически приемлемые соли или аналоги любого из вышеперечисленных.
Ингибиторы mTOR, такие как RAD001, могут быть составлены для доставки методами, хорошо известными в данной области, на основе конкретных дозировок, раскрытых в настоящем описании. В частности, в патенте США № 6004973 (включенном в настоящее описание в виде ссылки) приводятся примеры препаратов, пригодных для использования с раскрытыми в настоящем описании ингибиторами mTOR.
Методы и биомаркеры для оценки эффективности CAR или пригодности образца
В настоящем раскрытии представлены, среди прочего, генные сигнатуры, которые указывают на возможность развития у страдающего раком пациента, который получил CAR терапию, рецидива или на наличие рецидива. Не ограничиваясь теорией, описание эксперимента для оценки такой генной сигнатуры приведено в примере 12.
В одном из вариантов осуществления новые транскрипционные генные сигнатуры, раскрытые в настоящем описании (например, в таблице 29 примера 12), используются для улучшения произведенного продукта, тем самым снижая вероятность развития рецидива у пациента. В варианте осуществления раскрытые в настоящем описании геные сигнатуры используются для модификации терапевтического применения готового продукта, тем самым снижая вероятность развития рецидива у пациента.
В одном из вариантов осуществления раскрытые в настоящем описании генные сигнатуры (например, в таблице 29 примера 12), определяют у субъекта перед лечением с помощью клетки, экспрессирующей CAR, например, перед CART терапией (например, перед лечением с помощью CART19, например, перед CTL019 терапией), с целью предсказания вероятности развития рецидива в случае CAR терапии. В одном из вариантов осуществления раскрытые в настоящем описании генные сигнатуры определяют в образце афереза или образце костного мозга. В одном из вариантов осуществления раскрытые в настоящем описании генные сигнатуры определяют в готовом продукте клеток, экспрессирующих CAR, например продукте CART (например, продукте CART19, например CTL019), перед инфузией.
В настоящем раскрытии также приведены доказательства, например, в примере 12, что (не ограничиваясь теорией), уменьшение уровня экспрессии TREG у пациента перед аферезом или во время изготовления продукта CART, уменьшает риск развития рецидива у пациента.
В одном из вариантов осуществления субъект предварительно получает одну или более видов терапии, которые уменьшают количество клеток TREG, перед сбором клеток для изготовления продукта клеток, экспрессирующих CAR, тем самым снижая риск развития рецидива у субъекта после лечения клетками, экспрессирующими CAR (например, CTL019 терапии). Способы уменьшения TREG клеток включают, без ограничения, циклофосфамид, анти-GITR антитело, истощение по CD25 и их комбинации.
В одном из вариантов осуществления субъект предварительно получает анти-GITR антитело перед сбором клеток для изготовления продукта клеток, экспрессирующих CAR, таким образом снижая риск развития рецидива у субъекта после лечения клетками, экспрессирующими CAR (например, CTL019 терапии).
В одном из вариантов осуществления процесс изготовления клеток, экспрессирующих CAR, модифицируют для истощения клеток TREG перед изготовлением продукта клеток, экспрессирующих CAR (например, продукта CTL019). В варианте осуществления истощение по CD25 используется для истощения TREG клеток перед изготовлением продукта клеток, экспрессирующих CAR (например, продукта CTL019).
В одном из вариантов осуществления, после лечения пациента или лечения продуктом клеток, экспрессирующих CAR, которое уменьшает количество TREG клеток, пациент получает комбинированную терапию. Комбинированная терапия может включать, например, ингибитор CD19, такой как клетка, экспрессирующая CD19 CAR, и один или более ингибиторов В-клеток, например раскрытых в настоящем описании ингибиторов В-клеток.
В одном из вариантов осуществления у пациента берут образец для анализа уровня TREG клеток, например, образец, содержащий раковые клетки и/или образец, представляющий микроокружение опухоли. В варианте осуществления эта информация используется для определения курса лечения пациента. Например, в варианте осуществления, если пациент идентифицирован как имеющий повышенные уровни TREG клеток по сравнению с контролем, терапия включает предоставление лечения, отличного от клеток, экспрессирующих CAR. Например, терапия может включать введение молекулы антитела, введение малой терапевтической молекулы, проведение хирургической операции или предоставление лучевой терапии или любую их комбинацию. Эта терапия может быть направлена на один или более В-клеточных антигенов.
В одном из вариантов осуществления субъект с рецидивом является пациентом, у которого по сравнению с субъектом без рецидива имеется или который идентифицирован как имеющий повышенный уровень экспрессии (например, увеличенный уровень РНК) одного или более (например, 2, 3, 4 или всех) из следующих генов: MIR199A1, MIR1203, uc021ovp, ITM2C и HLA-DQB1, и/или снижение уровней экспрессии (например, снижение уровней РНК) одного или более (например, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или всех) из следующих генов: PPIAL4D, TTTY10, TXLNG2P, MIR4650-1, KDM5D, USP9Y, PRKY, RPS4Y2, RPS4Y1, NCRNA00185, SULT1E1 и EIF1AY.
В другом аспекте изобретение относится к способу оценки или мониторинга эффективности терапии клетками, экспрессирующими CAR, у субъекта (например, субъекта, имеющего рак), или пригодности образца (например, образца афереза) для CAR терапии, например, терапии, включающей введение низкой иммуностимулирующей дозы ингибитора mTOR. Способ включает получение значения эффективности CAR терапии или пригодности образца, при этом указанное значение указывает на эффективность или пригодность терапии клетками, экспрессирующими CAR.
В вариантах осуществления значение эффективности CAR терапии или пригодности образца содержит измерение одного, двух, трех, четырех, пяти, шести или более (всех) из следующего:
(i) уровня или активности одного, двух, трех или более (например, всех) покоящихся TEFF клеток, покоящихся TREG клеток, более молодых Т-клеток (например, более молодых клеток CD4 или CD8 или гамма/дельта-Т-клеток), или ранних Т-клеток памяти или их комбинации в образце (например, образце афереза или образце продукта клеток, экспрессирующих CAR);
(ii) уровня или активности одного, двух, трех или более (например, всех) активированных TEFF клеток, активированных TREG клеток, более старых Т-клеток (например, более старых клеток CD4 или CD8) или поздних Т-клеток памяти, или их комбинации в образце (например, образце афереза или образце продукта клеток, экспрессирующих CAR);
(iii) уровня или активности маркера истощения иммунных клеток, например одного, двух или более ингибиторов иммунной контрольной точки (например, PD-1, PD-L1, TIM-3 и/или LAG-3) в образце (например, образце афереза или образце готового продукта клеток, экспрессирующих CAR). В одном из вариантов осуществления иммунная клетка имеет истощенный фенотип, например, ко-экспрессирует по меньшей мере два маркера истощения, например, ко-экспрессирует PD-1 и TIM-3. В других вариантах осуществления иммунная клетка имеет истощенный фенотип, например, ко-экспрессирует по меньшей мере два маркера истощения, например, ко-экспрессирует PD-1 и LAG-3;
(iv) уровня или активности CD27 и/или CD45RO- (например, CD27+CD45RO-) иммунных эффекторных клеток, например, в популяции CD4+ или CD8+ Т клеток, в образце (например, образце афереза или образце продукта клеток, экспрессирующих CAR);
(v) уровня или активности одного, двух, трех, четырех, пяти, десяти, двенадцати или более биомаркеров, выбранных из CCL20, IL-17a и/или IL-6, PD-1, PD-L1, LAG-3, TIM-3, CD57, CD27, CD122, CD62L, KLRG1;
(vi) уровня или активности цитокинов (например, качество набора цитокинов) в образце продукта клеток, экспрессирующих CAR; или
(vii) эффективности трансдукции клетки, экспрессирующей CAR, в образце продукта клеток, экспрессирующих CAR.
В некоторых вариантах осуществления любого из раскрытых в настоящем описании способов терапия клетками, экспрессирующими CAR, включает множество (например, популяцию) иммунных эффекторных клеток, экспрессирующих CAR, например множество (например, популяцию) Т-клеток или NK-клеток или их комбинацию. В одном из вариантов осуществления терапия, клетками, экспрессирующими CAR, включает введение низкой иммунностимулирующей дозы ингибитора mTOR.
В некоторых вариантах осуществления любого из раскрытых в настоящем описании способов измерение одного или более из (i)-(vii) получают из образца афереза, полученного от субъекта. Оценку образца афереза можно выполнять перед инфузией или повторной инфузей.
В некоторых вариантах осуществления любого из раскрытых в настоящем описании способов измерение одного или более из (i)-(vii) получают из образца готового продукта клеток, экспрессирующих CAR. Готовый продукт клеток, экспрессирующих CAR, можно оценить перед инфузией или повторной инфузией.
В некоторых вариантах осуществления любого из раскрытых в настоящем описании способов субъекта оценивают до, во время или после получения терапии клетками, экспрессирующими CAR.
В некоторых вариантах осуществления любого из раскрытых в настоящем описании способов измерение одного или более из (i)-(vii) оценивает профиль экспрессии одного или более генов, методом проточной цитометрии или из оценки экспрессии белка.
В некоторых вариантах осуществления любого из раскрытых в настоящем описании способов способ дополнительно включает идентификацию субъекта, по результатам измерений одного или нескольких из (i)-(vii), как субъекта, у которого имеется ответ или отсутствует ответ на лечение, или у которого наблюдается или отсутствует рецидив.
В некоторых вариантах осуществления любого из раскрытых в настоящем описании способов субъект, у которого наблюдается ответ на лечение (например, полный ответ), имеет или идентифицирован как имеющий более высокий уровень или активность одного, двух или более (всех) из: GZMK, PPF1BP2 или наивных Т-клеток по сравнению с субъектом, у которого ответ отсутствует.
В некоторых вариантах осуществления любого из раскрытых в настоящем описании способов субъект, у которого ответ отсутствует, имеет или идентифицирован как имеющий более высокий уровень или активность одного, двух, трех, четырех, пяти, шести, семи или более (например, всех) из: IL22, IL-2RA, IL-21, IRF8, IL8, CCL17, CCL22, эффекторных Т-клеток или регуляторных Т-клеток по сравнению с субъектом, у которого имеется ответ.
В одном из вариантов осуществления субъект с рецидивом является пациентом, у которого по сравнению с субъектом без рецидива имеется или который идентифицирован как имеющий повышенный уровень экспрессии одного или более (например, 2, 3, 4 или всех) из следующие генов: MIR199A1, MIR1203, uc021ovp, ITM2C и HLA-DQB1, и/или сниженный уровень экспрессии одного или более (например, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или всех) из следующих генов: PPIAL4D, TTTY10, TXLNG2P, MIR4650-1, KDM5D, USP9Y, PRKY, RPS4Y2, RPS4Y1, NCRNA00185, SULT1E1 и EIF1AY.
В некоторых вариантах осуществления любого из раскрытых в настоящем описании способов субъект с полным ответом имеет или идентифицирован как имеющий более высокий, например более высокий статистически значимый процент, CD8+ Т-клеток по сравнению со стандартным значением, например процентом CD8+ Т-клеток у субъекта без ответа.
В некоторых вариантах осуществления любого из раскрытых в настоящем описании способов субъект с полным ответом имеет или идентифицирован как имеющий более высокий процент CD27+CD45RO- иммунных эффекторных клеток, например, в популяции CD8+, по сравнению со стандартным значением, например, количеством CD27+CD45RO- иммунных эффекторных клеток у субъекта без ответа.
В некоторых вариантах осуществления любого из раскрытых в настоящем описании способов субъект с полным или частичным ответом имеет или идентифицирован как имеющий, например, более высокий, например, статистически значимый более высокий процент CD4+ Т-клеток по сравнению со стандартным значением, например, процентом CD4+ Т-клеток у субъекта без ответа.
В некоторых вариантах осуществления любого из раскрытых в настоящем описании способов субъект с полным ответом имеет или идентифицирован как имеющий более высокий процент одного, двух, трех или более (например, всех) покоящихся TEFF клеток, покоящихся TREG клеток, более молодых T-клеток (например, более молодых CD4 или CD8 или гамма/дельта-Т-клеток) или ранних Т-клеток памяти, или их комбинации по сравнению со стандартным значением, например, количеством покоящихся TEFF клеток, покоящихся TREG клеток, более молодых Т-клеток (например, более молодых CD4 или CD8) клеток или ранних Т-клеток памяти у субъекта без ответа.
В некоторых вариантах осуществления любого из раскрытых в настоящем описании способов субъект без ответа имеет или идентифицирован как имеющий более высокий процент одного, двух, трех или более (например, всех) активированных TEFF клеток, TREG активированных клеток, более старых Т-клеток (например, более старых CD4 или CD8 клеток) или поздних Т-клеток памяти или их комбинации по сравнению со стандартным значением, например, количеством активированных TEFF клеток, активированных TREG клеток, более старых Т-клеток (например, более старых CD4 или CD8-клеток) или поздних Т-клеток памяти у субъекта без ответа.
В некоторых вариантах осуществления любого из раскрытых в настоящем описании способов субъект без ответа имеет или идентифицирован как имеющий более высокий процент маркера истощения иммунных клеток, например одного, двух или более ингибитора иммунной контрольной точки (например, PD-1, PD-L1, TIM-3 и/или LAG-3). В одном из вариантов осуществления субъект без ответа имеет или идентифицирован как имеющий более высокий процент PD-1, PD-L1 или LAG-3, экспрессирующих иммунных эффекторных клеток (например, CD4+ Т-клеток и/или CD8+ Т-клеток) (например, CD4+ и/или CD8+ Т-клеток, экспрессирующих CAR) по сравнению с процентом экспрессирующих PD-1 или LAG-3 иммунных эффекторных клеток у субъекта с ответом.
В одном из вариантов осуществления субъект без ответа имеет или идентифицирован как имеющий более высокий процент иммунных клеток с истощенным фенотипом, например иммунных клеток, которые ко-экспрессируют по меньшей мере два маркера истощения, например, ко-экспрессируют PD-1, PD-L1 и/или TIM-3. В других вариантах осуществления субъект без ответа имеет или идентифицирован как имеющий более высокий процент иммунных клеток с истощенным фенотипом, например, иммунных клеток, которые ко-экспрессируют по меньшей мере два маркера истощения, например, ко-экспрессируют PD-1 и LAG-3.
В некоторых вариантах осуществления любого из раскрытых в настоящем описании способов субъект без ответа имеет или идентифицирован как имеющий более высокий процент клеток PD-1/PD-L1+/LAG-3+ в популяции клеток, экспрессирующих CAR, по сравнению с субъектом с ответом (например, полным ответом) на терапию клетками, экспрессирующими CAR.
В некоторых вариантах осуществления любого из раскрытых в настоящем описании способов субъект с частичным ответом имеет или идентифицирован как имеющий более высокий процент PD-1/PD-L1+/LAG-3+ клеток в популяции клеток, экспрессирующих CAR, чем у субъекта с ответом.
В некоторых вариантах осуществления любого из раскрытых в настоящем описании способов субъект без ответа имеет или идентифицирован как имеющий истощенный PD1/PD-L1+CAR+ фенотип и ко-экспрессию LAG3 в популяции клеток, экспрессирующих CAR.
В некоторых вариантах осуществления любого из раскрытых в настоящем описании способов субъект без ответа имеет или идентифицирован как имеющий более высокий процент клеток PD-1/PD-L1+/TIM-3+ в популяции клеток, экспрессирующих CAR, по сравнению с субъектом с ответом (например, полным ответом).
В некоторых вариантах осуществления любого из раскрытых в настоящем описании способов субъект с частичным ответом имеет или идентифицирован как имеющий более высокий процент клеток PD-1/PD-L1+/TIM-3+ в популяции клеток, экспрессирующих CAR, чем субъект с ответом.
В некоторых вариантах осуществления любого из раскрытых в настоящем описании способов наличие CD8+CD27+CD45RO- T-клеток в образце афереза является положительным прогностическим показателем ответа у субъекта на терапию клетками, экспрессирующими CAR.
В некоторых вариантах осуществления любого из раскрытых в настоящем описании способов высокий процент клеток PD1+CAR+ и LAG3+ или TIM3+ T-клеток в образце афереза является плохим прогностическим показателем ответа у субъекта на терапию клетками, экспрессирующими CAR.
В некоторых вариантах осуществления любого из раскрытых в настоящем описании способов субъект с ответом (например, полным или частичным ответом) имеет один, два, три или более (или все) из следующих профилей:
(i) более высокое количество иммунных эффекторных клеток CD27+ по сравнению со стандартным значением, например, количеством CD27+ иммунных эффекторных клеток у субъекта без ответа;
(ii) более высокое количество CD8+ Т-клеток по сравнению со стандартным значением, например, количеством CD8+ Т-клеток у субъекта без ответа;
(iii) меньшее количество иммунных клеток, экспрессирующих один или более ингибиторов контрольных точек, например ингибитора контрольной точки, выбранного из PD-1, PD-L1, LAG-3, TIM-3 или KLRG-1, или комбинации, по сравнении со стандартным значением, например, количеством клеток, экспрессирующих один или более ингибиторов контрольных точек у субъекта без ответа; или
(iv) имеет более высокое количество одного, двух, трех, четырех или более (всех) из: покоящихся TEFF клеток, покоящихся TREG клеток, наивных CD4-клеток, нестимулированных клеток памяти или ранних Т-клеток памяти или их комбинации по сравнению со стандартным значением, например, количеством покоящихся TEFF клеток, покоящихся TREG клеток, наивных CD4-клеток, нестимулированных клеток памяти или ранних Т-клеток памяти у субъекта без ответа.
В некоторых вариантах осуществления любого из раскрытых в настоящем описании способов уровень или активность цитокина (vi) выбирают из одного, двух, трех, четырех, пяти, шести, семи, восьми или более (или всех) цитокинов из: CCL20/MIP3a, IL17A, IL6, GM-CSF, IFNγ, IL10, IL13, IL2, IL21, IL4, IL5, IL9 или TNFα или их комбинации. Цитокин может быть выбран из одного, двух, трех, четырех или более (всех) из: IL-17a, CCL20, IL2, IL6 или TNFα. В одном из вариантов осуществления повышенный уровень или активность цитокина выбирают из одного или обоих IL-17а и CCL20, которые свидетельствуют о повышенной чувствительности или сниженном риске рецидива.
В некоторых вариантах осуществления любого из раскрытых в настоящем описании способов эффективность трансдукции от 15% или выше в (vii) свидетельствует о повышенной чувствительности или сниженном риске рецидива.
В некоторых вариантах осуществления любого из раскрытых в настоящем описании способов эффективность трансдукции менее 15% в (vii) свидетельствует о снижении чувствительности или увеличении риска рецидива.
В вариантах осуществления субъект с ответом, субъект без ответа, субъект с рецидивом или субъект без рецидива, идентифицированный раскрытыми в настоящем описании способами, может быть дополнительно оценен в соответствии с клиническими критериями. Например, субъект с полным ответом имеет или идентифицирован как субъект, имеющий заболевание, например рак, у которого наблюдается полный ответ, например, полная ремиссия в результате лечения. Полный ответ может быть идентифицирован, например, согласно руководству NCCN Guidelines® (которое полностью включено в настоящее описание в виде ссылки), как раскрыто в настоящем описании. Субъект с частичным ответом имеет или идентифицирован как субъект, имеющий заболевание, например рак, у которого наблюдается частичный ответ, например частичная ремиссия в результате лечения. Частичный ответ может быть идентифицирован, например, согласно руководству NCCN Guidelines®, как раскрыто в настоящем описании. Субъект без ответа имеет или идентифицирован как субъект, имеющий заболевание, например рак, у которого отсутствует ответ на лечение, например, у пациента имеется стабильное заболевание или прогрессирующее заболевание. Субъект без ответа может быть идентифицирован, например, согласно руководству NCCN Guidelines®, как раскрыто в настоящем описании.
Альтернативно или в комбинации с раскрытыми в настоящем описании способами, в ответ на указанное значение, выполняют одно, два, три, четыре или более из следующего:
предоставление, например, субъекту с ответом или без рецидива, терапии клетками, экспрессирующими CAR;
введение измененных доз клеток, экспрессирующих CAR, при CAR терапии;
изменение графика или времени проведения курса терапии клетками, экспрессирующими CAR;
введение, например, субъекту без ответа или с частичным ответом, дополнительного агента в комбинации с терапией клетками, экспрессирующими CAR, например, ингибитора контрольной точки, например раскрытого в настоящем описании ингибитора контрольной точки;
предоставление пациенту без ответа или с частичным ответом терапии, которая увеличивает количество молодых Т-клеток у субъекта, перед лечением клетками, экспрессирующими CAR;
модификацию процесса проведения терапии клетками, экспрессирующими CAR, например обогащение более молодыми Т-клетками, до введения нуклеиновой кислоты, кодирующей CAR, или повышение эффективности трансдукции, например, у субъекта, идентифицированного как не имеющего ответа или имеющего частичный ответ;
предоставление альтернативной терапии, например, субъекту без ответа или субъекту с частичным ответом или с рецидивом; или
если субъект идентифицирован как субъект либо без ответа, либо с рецидивом, уменьшают популяцию TREG клеток и/или TREG генную сигнатуру, например, одним или более способами из: истощением по CD25, введением циклофосфамида, анти-GITR антитела или их комбинации.
В некоторых вариантах осуществления субъекта предварительно лечат анти-GITR антителом. В определенном варианте осуществления субъекта лечат анти-GITR антителом перед инфузией или повторной инфузией.
В некоторых вариантах осуществления раскрытых в настоящем описании способов субъекта, который получал CAR терапию, подвергают процедуре визуализации с помощью FDG-PET/CT (PET/CT). По этому измерению можно предсказать реакцию на терапию. Например, в вариантах осуществления измеряют метаболически активный объем опухоли (MTV) и/или [11F]-2-фтор-2-дезокси-D-глюкозы (FDG). В вариантах осуществления уменьшение MTV указывает на ответ, например CR (полный ответ) или PR (частичный ответ), например, значение MTV после лечения, равное приблизительно 0, указывает на CR, тогда как увеличение MTV указывает на PD (прогрессирующее заболевание). В вариантах осуществления уменьшение поглощения FDG свидетельствует об ответе, например CR или PR, в то время как увеличение поглощения FDG свидетельствует о PD. В вариантах осуществления визуализацию выполняют после проведения CAR терапии, например, через примерно 1 недели, 2 недель, 3 недель, 4 недель, 1 месяца, 2 месяцев, 3 месяцев, 4 месяцев, 5 месяцев или 6 месяцев после проведения CAR терапии. В вариантах осуществления визуализацию выполняют у субъекта, у которого отсутствуют симптомы CRS (синдром высвобождения цитокина), например, у пациента, который страдал от CRS, и симптомы которого были устранены до визуализации. В вариантах осуществления процедуре визуализации подвергают субъекта, который имеет симптомы CRS. В вариантах осуществления визуализацию выполняется перед CAR терапией, и полученное перед проведением терапии изображение сравнивают с изображением, сделанным после терапии. В вариантах осуществления субъект имеет рак, например лимфому, например, диффузную В-крупноклеточную лимфому (DLBCL) или фолликулярную лимфому (FL). В некоторых вариантах осуществления CAR терапия включает экспрессирующую CAR19 клетку, например CTL019. В некоторых вариантах осуществления CAR терапия включает раскрытую в настоящем описании CAR терапию, например клетку, экспрессирующую CAR20, клетку, экспрессирующую CAR22, или клетку, экспрессирующую CAR19, необязательно в комбинации с B-клеточной терапией.
Персонализированная медицина (терапевтические средства)
ХАРАКТЕРИСТИКИ CD19, НАПРИМЕР МУТАЦИИ
Не ограничиваясь теорией, у некоторых пациентов с раком наблюдается первоначальный ответ на ингибитор CD19, такой как клетка, экспрессирующая CD19 CAR, а затем следует рецидив. В некоторых вариантах осуществления рецидив вызван (по меньшей мере частично) сдвигом рамки считывания и/или преждевременным стоп-кодоном в CD19 в раковых клетках или другим изменением экспрессии (включая уровни экспрессии) CD19, что снижает способность клетки, экспрессирующей CD19 CAR, нацеливаться на раковые клетки. Такая мутация может снизить эффективность CD19 терапии и способствовать возникновению рецидива у пациента. Соответственно, в некоторых вариантах осуществления может оказаться полезным дополнение или замена CD19 терапии терапией, направленной на вторую, другую мишень, например мишень, экспрессируемую в B-клетках, например один или более из: CD10, CD20, CD22, CD34, CD123, FLT-3 или ROR1. В настоящем описании раскрыты различные иллюстративные комбинированные терапии такого типа.
В настоящей заявке раскрыты, среди прочего, способы лечения субъекта, имеющего рак, включающие одно или более из: (1) определения, имеет ли субъект отличие, например статистически значимое отличие, в характеристике CD19 от стандартной характеристики и (2), если отличие между определенной характеристикой и стандартной характеристикой имеется, введение субъекту терапевтически эффективной дозы CAR терапии, например CART, тем самым предоставляя лечение субъекту. Пациентом может быть, например, пациент, у которого развился рецидив после лечения ингибитором CD19, например клеткой, экспрессирующей CD19 CAR. Пациент может быть пациентом, который получил или получает CD19 CAR терапию и имеет риск развития рецидива. Пациент может быть субъектом, не реагирующим на CD19 CAR терапию.
Характеристикой может быть, например, последовательность CD19, например последовательность белка или нуклеиновой кислоты. Последовательность может быть определена, например, как описано в примерах, путем высокопроизводительного секвенирования нуклеиновой кислоты или путем масс-спектрометрии белков. Как описано в приведенном в настоящем описании примере, у пациента может развиться рецидив после CD19 CART терапии из-за мутаций в CD19, например в экзоне 2 CD19, например мутации, которая приводит к сдвигу рамки считывания и появлению преждевременного стоп-кодона в CD19. В вариантах осуществления вставка или делеция не приводят ни к одному или обоим событиям из сдвига рамки считывания и появления преждевременного стоп-кодона. Мутация может представлять собой, например, вставку, делецию, замену, транслокацию или комбинацию любого из вышеперечисленного. Вставка, делеция или замена могут включать, например, по меньшей мере 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 20 или 50 нуклеотидов. Вставка, делеция или замена могут включать, например, не более 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 20, 50 или 100 нуклеотидов. В некоторых случаях популяция клеток содержит более одной мутации. В таких случаях мутации могут быть в перекрывающихся или неперекрывающихся субпопуляциях клеток.
В некоторых случаях пациент идентифицирован как имеющий характеристику CD19, которая снижает способность CD19 к взаимодействию с ингибитором CD19, таким как клетка, экспрессирующая CD19 CAR. Такая характеристика может представлять собой, например, мутацию сдвига рамки считывания, появление преждевременного стоп-кодона, изменение последовательности нуклеиновой кислоты или изменение структуры первичного транскрипта мРНК. Характерной особенностью может быть, например, нарушение нормального продуцирования CD19, которое происходит раньше сплайсинга. Характеристикой может быть, например, характеристика, отличная от пропуска экзона. Таким пациентам может быть предоставлено лечение ингибитором другой мишени, например, ингибитором В-клеток, например клеткой, экспрессирующей CAR, направленной против другого эпитопа, например эпитопа для одного или более из: CD10, CD20, CD22, CD34, CD123, FLT-3 или ROR1.
В некоторых случаях пациент идентифицирован как имеющий характеристику CD19, которая снижает способность CD19 взаимодействовать с ингибитором CD19, таким как клетка, экспрессирующая CD19 CAR, но не уменьшает или не подавляет способность CD19 взаимодействовать со вторым ингибитором CD19, таким как ингибитор CD19, который связывается с другой областью на CD19. Такая характеристика может представлять собой, например, мутацию, которая не приводит к одному или обоим событиям: сдвигу рамки или появлению преждевременного стоп-кодона. Такая характеристика может быть, например, изменением последовательности нуклеиновой кислоты или изменением структуры первичного транскрипта мРНК, нарушением нормального продуцирования CD19, которое происходит раньше сплайсинга, или характеристикой, отличной от пропуска экзона. Такие пациенты могут получать лечение ингибитором CD19, например ингибитором В-клеток, направленным против интактной области CD19, например части CD19 дикого типа. Например, если мутация присутствует в экзоне 2, второй ингибитор CD19 может связываться с экзоном, отличным от экзона 2, или частью экзона 2, в которой отсутствует мутация. Второй ингибитор CD19 может быть, например, раскрытым в настоящем описании ингибитором CD19.
TEFF и TREG СИГНАТУРЫ
Раскрытые в настоящем описании способы могут включать этапы определения TREG сигнатуры или определения уровней TEFF клеток или TREG клеток, например, у пациента или в популяции клеток, например иммунных клеток. Раскрытые в настоящем описании способы также могут включать этапы снижения уровня TREG клеток или снижение уровня экспрессии TREG у пациента или в популяции клеток. В некоторых вариантах осуществления TEFF представляет собой клетку с активированной экспрессией одного или более (например, по меньшей мере 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80 или всех) из следующих генов: AIM2, ALAS1, B4GALT5, BATF, C3orf26, C4orf43, CCL3, CCL4, CCT3, CCT7, CD40LG, CHAC2, CSF2, CTNNA1, EBNA1BP2, EDARADD, EEF1E1, EIF2B3, EIF2S1, FABP5, FAM40B, FKBP4, FOSL1, GFOD1, GLRX2, HSPD1, HSPE1, IFNG, IL15RA, IL21, IL2RA, IL3, KCNK5, KIAA0020, LARP4, LRP8, LTA, MANF, MIR1182, MIR155, MIR155HG, MTCH2, MYOF, NDUFAF1, NLN, NME1, NME1-NME2, OTUD7B, PAM, PDIA6, PEA15, PFKM, PGAM1, PGAM4, PPIL1, PRDX4, PRSS23, PSMD1, PSMD11, PSMD14, PTRH2, PUS7, RBBP8, RPF2, RPP25, SFXN1, SLC27A2, SLC39A14, SLC43A3, SORD, SPR, SRXN1, STIP1, STT3A, TBX21, TMCC2, TMEM165, TNFRSF9, TXN, TXNDC5, UCK2, VDR, WDR12, YWHAG и ZDHHC16. В некоторых вариантах осуществления TREG клетка представляет собой клетку с активированной экспрессией одного или более (например, по меньшей мере 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70 или всех) из следующих генов: AIM2, ALAS1, BATF, C5orf32, CCL17, CD40LG, CHAC2, CSF1, CTSL1, EBNA1BP2, EDARADD, EMP1, EPAS1, FABP5, FAM40B, FKBP4, FOSL1, GCLM, GK, GPR56, HMOX1, HSPD1, HSPE1, IKBIP, IL10, IL13, IL15RA, IL1RN, IL2RA, IL3, IL4, IL5, IL9, KCNK5, LTA, MANF, MIR1182, MIR155, MIR155HG, MYOF, NDUFAF1, NLN, NME1, NME1-NME2, PANX2, PDIA6, PGAM4, PPIL1, PPPDE2, PRDX4, PRKAR1B, PSMD1, PSMD11, PUS7, RBBP8, SLC27A2, SLC39A14, SLC43A3, SRXN1, STIP1, STT3A, TBX21, TNFRSF11A, TNFRSF1B, TNFRSF8, TNFRSF9, TXN, UCK2, VDR, VTRNA1-3, WDR12, YWHAG, ZDHHC16 и ZNF282. Повышенный уровень экспрессии может быть, например, измерен через 16 часов после стимуляции. Повышенный уровень экспрессии можно определить, например, путем измерения уровней РНК для указанных генов.
Фармацевтические композиции и способы лечения
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут содержать в некоторых аспектах клетку, экспрессирующую CAR, например, множество клеток, экспрессирующих CAR, как раскрыто в настоящем описании, в комбинации с одним или более фармацевтически или физиологически приемлемых носителей, разбавителей или наполнителей. Такие композиции могут включать буферы, такие как нейтральный забуференный физиологический раствор, забуференный фосфатом физиологический раствор и тому подобное; углеводы, такие как глюкоза, манноза, сахароза или декстраны, маннит; белки; полипептиды или аминокислоты, такие как глицин; антиоксиданты; хелатирующие агенты, такие как ЭДТА или глутатион; адъюванты (например, гидроксид алюминия); и консерванты. В одном из аспектов, композиции по настоящему изобретению составлены для внутривенного введения.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению можно вводить способом, соответствующим заболеванию, подлежащему лечению (или профилактике). Количество и частота введений будут определяться такими факторами, как состояние пациента, тип и тяжесть заболевания пациента, хотя подходящие дозы могут определяться в ходе клинических испытаний.
В одном из вариантов осуществления фармацевтическая композиция по существу не содержит, например не обнаруживаемых уровней контаминантов, например, выбранных из группы, состоящей из эндотоксина, микоплазмы, компетентного по репликации лентивируса (RCL), p24, нуклеиновой кислоты VSV-G, ВИЧ gag, анти-CD3/анти-CD28-покрытых остаточных микросфер, мышиных антител, объединенной человеческой сыворотки, бычьего сывороточного альбумина, бычьей сыворотки, компонентов культуральной среды, компонентов упаковки вектора в плазмиду, бактерий и грибов. В одном из вариантов осуществления бактерия представляет собой, по меньшей мере выбранную из группы, состоящей из Alcaligenes faecalis, Candida albicans, Escherichia coli, Haemophilus influenza, Neisseria meningitides, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumonia и Streptococcus pyogenes группы A.
Когда указывается "иммунологически эффективное количество", "противоопухолевое эффективное количество", "ингибирующее опухоль эффективное количество" или "терапевтическое количество", врач может определить точное количество композиции по настоящему изобретению, подлежащей введению, с учетом индивидуальных различий в возрасте, весе, размере опухоли, степени заражения или метастазирования и состояния пациента (субъекта). В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция, содержащая клетки, например раскрытые в настоящем описании Т-клетки, может вводиться в дозе от 104 до 109 клеток/кг массы тела, в некоторых случаях от 105 до 106 клеток/кг массы тела, включая все целочисленные значения в пределах этого диапазона. В некоторых вариантах осуществления клетки, например раскрытые в настоящем описании Т-клетки, могут вводиться в количестве 3×104, 1×106, 3×106 или 1×107 клеток/кг массы тела. Композиции клеток также могут вводиться в этих дозах несколько раз. Клетки можно вводить методами инфузии, которые широко известны в иммунотерапии (см., например, Rosenberg et al., New Eng. J. Med., 319: 1676, 1988).
В некоторых вариантах осуществления доза клеток CAR (например, CD10, CD19, CD20, CD22, CD34, CD123, FLT-3 или ROR1 CAR клеток) содержит примерно 1×105, 2×105, 5×105, 1×106, 1,1×106, 2×106, 3,6×106, 5×106, 1×107, 1,8×107, 2×107, 5×107, 1×108, 2×108 или 5×108 клеток/кг. В некоторых вариантах осуществления доза клеток CAR (например, CD10, CD19, CD20, CD22, CD34, CD123, FLT-3 или ROR1 CAR клеток) содержит по меньшей мере примерно 1×105, 2×105, 5×105, 1×106, 1,1×106, 2×106, 3,6×106, 5×106, 1×107, 1,8×107, 2×107, 5×107, 1×108, 2×108 или 5×108 клеток/кг. В некоторых вариантах осуществления доза клеток CAR (например, CD10, CD19, CD20, CD22, CD34, CD123, FLT-3 или ROR1 CAR клеток) содержит вплоть до примерно 1×105, 2×105, 5×105, 1×106, 1,1×106, 2×106, 3,6×106, 5×106, 1×107, 1,8×107, 2×107, 5×107, 1×108, 2×108 или 5×108 клеток/кг. В некоторых вариантах осуществления доза клеток CAR (например, CD10, CD19, CD20, CD22, CD34, CD123, FLT-3 или ROR1 CAR клеток) содержит примерно 1,1×106, 1,8×1010 клеток/кг или около 8×105-1,5×106 клеток/кг. В некоторых вариантах осуществления доза клеток CAR (например, CD10, CD19, CD20, CD2, CD34, CD123, FLT-3 или ROR1 CAR клеток) содержит примерно 1×107, 2×107, 5×107, 1×108, 2×108, 5×108, 1×109, 2×109 или 5×109 клеток. В некоторых вариантах осуществления доза клеток CAR (например, CD10, CD19, CD20, CD22, CD34, CD123, FLT-3 или ROR1 CAR клеток) содержит по меньшей мере примерно 1×107, 2×107, 5×107, 1×108, 2×108, 5×108, 1×109, 2×109 или 5×109 клеток. В некоторых вариантах осуществления доза клеток CAR (например, CD10, CD19, CD20, CD22, CD34, CD123, FLT-3 или ROR1 CAR клеток) содержит вплоть до примерно 1×107, 2×107, 5×107, 1×108, 2×108, 5×108, 1×109, 2×109 или 5×109 клеток.
В некоторых аспектах может оказаться желательным ввести субъекту активированные клетки, например Т-клетки или NK-клетки, а затем повторно взять кровь (или выполнять аферез), активировать клетки из этого образца в соответствии с настоящим изобретением и повторно ввести пациенту эти уже активированные и размноженные клетки. Этот процесс можно выполнять несколько раз каждые несколько недель. В некоторых аспектах клетки, например Т-клетки или NK-клетки, могут быть активированы в крови, полученной в количестве 10 до 400 см3. В некоторых аспектах клетки, например Т-клетки или NK-клетки, активируют из крови, полученной в количестве 20 см3, 30 см3, 40 см3, 50 см3, 60 см3, 70 см3, 80 см3, 90 см3 или 100 см3.
Введение указанных композиций может осуществляться любым удобным способом, в том числе путем аэрозольной ингаляции, инъекции, приема внутрь, трансфузии, имплантации или трансплантации. Раскрытые в настоящем описании композиции можно вводить пациенту транс-артериально, подкожно, внутрикожно, внутриопухольно, интранодально, интрамедуллярно, внутримышечно, путем внутривенной (iv) инъекции или внутрибрюшинно. В одном из аспектов композиции клеток, например композиции Т-клеток или NK-клеток по настоящему изобретению, вводят пациенту путем внутрикожной или подкожной инъекции. В одном из аспектов композиции клеток, например композиции Т-клеток или NK-клеток по настоящему изобретению, вводят путем внутривенной инъекции. Композиции клеток, например, композиции Т-клеток или NK-клеток, могут быть введены непосредственно в опухоль, лимфатический узел или участок инфекции.
В конкретном иллюстративном аспекте субъекты могут подвергаться лейкаферезу, процессу, согласно которому лейкоциты собирают, обогащают или истощают ex vivo для отбора и/или выделения представляющих интерес клеток, например Т-клеток. Эти изоляты клеток, например изоляты Т-клеток или NK-клеток, могут быть размножены способами, известными в данной области, и обработаны таким образом, чтобы в них можно было ввести одну или более конструкций CAR по изобретению, тем самым создавая клетку, экспрессирующую CAR, например CART, в соответствии с изобретением. Субъекты, нуждающиеся в этом, могут впоследствии пройти стандартное лечение высокими дозами химиотерапии, за которой следует трансплантация стволовых клеток периферической крови. В некоторых аспектах, после или одновременно с трансплантацией, субъекты получают инфузию размноженных клеток, экспрессирующих CAR, по настоящему изобретению. В дополнительном аспекте размноженные клетки вводят до или после операции.
Дозы вышеуказанного лечения, которые следует вводить пациенту, будут варьировать в зависимости от конкретной природы состояния, которое подлежит лечению, и реципиента, получающего это лечение. Размер доз для введения человеку может быть определен в соответствии с принятой в данной области практикой. Доза для терапевтического, например, антитела, например CAMPATH, например, может быть, например, в диапазоне от 1 до 100 мг для взрослого пациента, например, вводиться ежедневно в течение от 1 до 30 дней. Подходящая суточная доза составляет от 1 до 10 мг в день, хотя в некоторых случаях могут использоваться более объемные дозы, до 40 мг в день (описанные в патенте США № 6120766).
В одном из вариантов осуществления молекулу CAR вводят в клетки, например Т-клетки или NK-клетки, например, с помощью in vitro транскрипции, и субъект (например, человек) получает начальное введение клеток, содержащих молекулу CAR, например CAR T-клетки, по изобретению и одно или более последующих введений клеток, экспрессирующих CAR, например CAR T-клеток по изобретению, где одно или более последующих введений осуществляют менее чем через 15 дней, например, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3 или 2 дней после предыдущего введения. В одном из вариантов осуществления пациент (например, человек) получает в неделю более одного введения клеток, экспрессирующих CAR, например CAR T-клеток по изобретению; например, в неделю осуществляют 2, 3 или 4 введения клеток, экспрессирующих CAR, например CAR T-клеток по изобретению. В одном из вариантов осуществления субъект (например, человек) получает в неделю более одного введения (например, 2, 3 или 4 введения в неделю) (также упоминаемого в настоящем описании как цикл) клеток, экспрессирующих CAR, например CAR T-клеток, а затем следует неделя без введения клеток, экспрессирующих CAR, после чего субъект получает одно или более дополнительных введений клеток, экспрессирующих CAR, например CAR T-клеток (например, более одного введения клеток, экспрессирующих CAR, например CAR T-клеток). В другом варианте осуществления субъект (например, человек) получает более одного цикла клеток, экспрессирующих CAR, а время между каждым циклом составляет менее 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4 или 3 дней. В одном из вариантов осуществления клетки, экспрессирующие CAR, например вводят через день, три введения в неделю. В одном из вариантов осуществления клетки, экспрессирующие CAR, например CAR T-клетки по изобретению, вводят в течение по меньшей мере двух, трех, четырех, пяти, шести, семи, восьми или более недель.
В некоторых вариантах осуществления субъекты могут быть взрослыми субъектами (т.е. от 18 лет и старше). В некоторых вариантах осуществления субъекты могут быть в возрасте от 1 до 30 лет. В некоторых вариантах осуществления возраст субъекта находится в пределах от 16 лет и старше. В некоторых вариантах осуществления возраст субъекта находится в пределах от 16 до 30 лет. В некоторых вариантах осуществления субъекты являются детьми (т.е. в возрасте от 1 до 18 лет).
В одном из аспектов клетки, экспрессирующие CAR, например CART, генерируют с использованием лентивирусных векторов, таких как лентивирус. Клетки, экспрессирующие CAR, например CART, сгенерированные таким образом, будут иметь устойчивую экспрессию CAR.
В одном из аспектов клетки, экспрессирующие CAR, например CART, генерируют с использованием вирусного вектора, такого как гамма-ретровирусный вектор, например раскрытый в настоящем описании гамма-ретровирусный вектор. CART, сгенерированные с помощью этих векторов, могут иметь устойчивую экспрессию CAR.
В одном из аспектов клетки, экспрессирующие CAR, например CART, временно экспрессируют CAR векторы, в течение 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 дней после трансдукции. Транизиетная экспрессия CAR может быть осуществлена с помощью векторной доставки РНК CAR. В одном из аспектов CAR РНК трансдуцируют в клетку, например NK-клетку или Т-клетку, методом электропорации.
Потенциальная проблема, которая может возникнуть у пациентов, получающих лечение временно экспрессирующими CAR Т-клетками (в частности, CAR Т-клетками, несущими scFv мышиной карциномами), является анафилаксия после нескольких сеансов.
Не ограничиваясь теорией, считается, что такой анафилактический ответ может быть вызван развивающимся у пациента гуморальным анти-CAR ответом, т.е., анти-CAR-антителами с анти-IgE изотипом. Считается, что клетки, продуцирующие антитела пациента, переключаются по классу изотипа с изотипа IgG (который не вызывает анафилаксию) к изотипу IgE в случае, если между воздействиями антигена имеется перерыв в течение 10-14 дней.
Если пациент подвергается высокому риску генерации анти-CAR-антительного ответа во время транзиетной CAR терапии (такого как ответ, генерируемый трансдукцией РНК), перерывы между инфузиями CART не должны быть длиннее десяти-четырнадцати дней.
CD19 Антитела и CAR
Гуманизация мышиного анти-CD19 антитела
Гуманизация мышиного CD19 антитела может оказаться желательной в клинических условиях, когда специфические для мышей остатки могут индуцировать ответ человеческого анти-мышиного антигена (HAMA) у пациентов, получающих CART19 лечение, например, лечение Т-клетками, трансдуцированными конструкцией CAR19. Изготовление, характеристика и эффективность гуманизированных последовательностей CD19 CAR описаны в международной заявке WO2014/153270, которая полностью включена в настоящее описание в виде ссылки, включая примеры 1-5 (стр. 115-159), например таблицы 3, 4, и 5 (стр. 125-147).
Конструкции CAR, например, конструкции CD19 CAR
Некоторые последовательности из конструкций CD19 CAR, описанных в международной заявке WO2014/153270, были воспроизведены в настоящем изобретении. Понятно, что последовательности в этом разделе также могут быть использованы в контексте других CAR, например, CD10 CAR, CD20 CAR, CD22 CAR, CD34 CAR, CD123 CAR, FLT-3 CAR, ROR1 CAR, CD79b CAR, CD179b CAR или CD79a CAR.
Последовательности гуманизированных scFv-фрагментов (SEQ ID NO: 1-12) приведены ниже в таблице 2. Полные конструкции CAR были сгенерированы с помощью SEQ ID NO: 1-12 с дополнительными последовательностями SEQ ID NO: 13-17, показанными ниже, для получения полных конструкций CAR с SEQ ID NO: 31-42.
лидерная последовательность (аминокислотная последовательность) (SEQ ID NO: 13)
MALPVTALLLPLALLLHAARP
лидерная последовательность (последовательность нуклеиновой кислоты) (SEQ ID NO: 54)
ATGGCCCTGCCTGTGACAGCCCTGCTGCTGCCTCTGGCTCTGCTGCTGCATGCCGCTAGACCC
CD8 шарнир (аминокислотная последовательность) (SEQ ID NO: 14)
TTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACD
шарнир CD8 (последовательность нуклеиновой кислоты) (SEQ ID NO: 55)
ACCACGACGCCAGCGCCGCGACCACCAACACCGGCGCCCACCATCGCGTCGCAGCCCCTGTCCCTGCGCCCAGAGGCGTGCCGGCCAGCGGCGGGGGGCGCAGTGCACACGAGGGGGCTGGACTTCGCCTGTGAT
трансмембранный CD8 (аминокислотная последовательность) (SEQ ID NO: 15)
IYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYC
трансмембранный CD8 (последовательность нуклеиновой кислоты) (SEQ ID NO: 56)
ATCTACATCTGGGCGCCCTTGGCCGGGACTTGTGGGGTCCTTCTCCTGTCACTGGTTATCACCCTTTACTGC
4-1BB внутриклеточный домен (аминокислотная последовательность) (SEQ ID NO: 16)
KRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCEL
4-1BB внутриклеточный домен (последовательность нуклеиновой кислоты) (SEQ ID NO: 60)
AAACGGGGCAGAAAGAAACTCCTGTATATATTCAAACAACCATTTATGAGACCAGTACAAACTACTCAAGAGGAAGATGGCTGTAGCTGCCGATTTCCAGAAGAAGAAGAAGGAGGATGTGAACTG
CD3-дзета домен (аминокислотная последовательность) (SEQ ID NO: 17)
RVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR
CD3-дзета домен (последовательность нуклеиновой кислоты) (SEQ ID NO: 101)
AGAGTGAAGTTCAGCAGGAGCGCAGACGCCCCCGCGTACAAGCAGGGCCAGAACCAGCTCTATAACGAGCTCAATCTAGGACGAAGAGAGGAGTACGATGTTTTGGACAAGAGACGTGGCCGGGACCCTGAGATGGGGGGAAAGCCGAGAAGGAAGAACCCTCAGGAAGGCCTGTACAATGAACTGCAGAAAGATAAGATGGCGGAGGCCTACAGTGAGATTGGGATGAAAGGCGAGCGCCGGAGGGGCAAGGGGCACGATGGCCTTTACCAGGGTCTCAGTACAGCCACCAAGGACACCTACGACGCCCTTCACATGCAGGCCCTGCCCCCTCGC
CD3-дзета домен (аминокислотная последовательность; NCBI номер доступа NM_000734.3) (SEQ ID NO:43)
RVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR
CD3-дзета домен (последовательность нуклеиновой кислоты; NCBI номер доступа NM_000734.3); (SEQ ID NO: 44)
agagtgaagttcagcaggagcgcagacgcccccgcgtaccagcagggccag
aaccagctctataacgagctcaatctaggacgaagagaggagtacgatgttt
tggacaagagacgtggccgggaccctgagatggggggaaagccgagaagga
agaaccctcaggaaggcctgtacaatgaactgcagaaagataagatggcgg
aggcctacagtgagattgggatgaaaggcgagcgccggaggggcaaggggc
acgatggcctttaccagggtctcagtacagccaccaaggacacctacgacgc
CD28 домен (аминокислотная последовательность, SEQ ID NO: 1317)
RSKRSRLLHSDYMNMTPRRPGPTRKHYQPYAPPRDFAAYRS
CD28 домен (нуклеотидная последовательность, SEQ ID NO: 1318)
AGGAGTAAGAGGAGCAGGCTCCTGCACAGTGACTACATGAACATGACTCCCCGCCGCCCCGGGCCCACCCGCAAGCATTACCAGCCCTATGCCCCACCACGCGACTTCGCAGCCTATCGCTCC
ICOS домен дикого типа (аминокислотная последовательность, SEQ ID NO: 1319)
TKKKYSSSVHDPNGEYMFMRAVNTAKKSRLTDVTL
COS домен дикого типа (нуклеотидная последовательность, SEQ ID NO: 1320)
ACAAAAAAGAAGTATTCATCCAGTGTGCACGACCCTAACGGTGAATACATGTTCATGAGAGCAGTGAACACAGCCAAAAAATCCAGACTCACAGATGTGACCCTA
Y-F мутантный ICOS домен (аминокислотная последовательность, SEQ ID NO: 1321)
TKKKYSSSVHDPNGEFMFMRAVNTAKKSRLTDVTL
IgG4 шарнир (аминокислотная последовательность) (SEQ ID NO:102)
ESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGKM
IgG4 шарнир (нуклеотидная последовательность) (SEQ ID NO:103)
GAGAGCAAGTACGGCCCTCCCTGCCCCCCTTGCCCTGCCCCCGAGTTCCTGGGCGGACCCAGCGTGTTCCTGTTCCCCCCCAAGCCCAAGGACACCCTGATGATCAGCCGGACCCCCGAGGTGACCTGTGTGGTGGTGGACGTGTCCCAGGAGGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCCCGGGAGGAGCAGTTCAATAGCACCTACCGGGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAATACAAGTGTAAGGTGTCCAACAAGGGCCTGCCCAGCAGCATCGAGAAAACCATCAGCAAGGCCAAGGGCCAGCCTCGGGAGCCCCAGGTGTACACCCTGCCCCCTAGCCAAGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGACCTGCCTGGTGAAGGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAACGGCCAGCCCGAGAACAACTACAAGACCACCCCCCCTGTGCTGGACAGCGACGGCAGCTTCTTCCTGTACAGCCGGCTGACCGTGGACAAGAGCCGGTGGCAGGAGGGCAACGTCTTTAGCTGCTCCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAACCACTACACCCAGAAGAGCCTGAGCCTGTCCCTGGGCAAGATG
Все эти клоны содержали изменение остатка Q/K в сигнальном домене костимулирующего домена, полученного из 4-1BB.
Таблица 2. Конструкции гуманизированного CD19 CAR
CAR1
растворимый scFv - nt
CAR1
растворимый scFv - aa
CAR 1 - полный - nt
CAR 1 - полный - aa
CAR2 - растворимый scFv - nt
CAR2 - растворимый scFv - aa
CAR 2 - полный - nt
CAR 2 - полный - aa
CAR 3 - растворимый scFv - nt
CAR 3 - растворимый scFv - aa
CAR 3 - полный - nt
CAR 3 - полный - aa
CAR 4 - полный - nt
CAR 4 - полный - aa
CAR5 - растворимый scFv - nt
CAR5 - растворимый scFv -aa
CAR 5 - полный - nt
CAR 5 - полный - aa
scFv домен
CAR6 - растворимый scFv - nt
CAR6 - растворимый scFv - aa
CAR6 -
полный - nt
CAR6 -
полный - aa
CAR7 - растворимый scFv - nt
CAR7 - растворимый scFv - aa
CAR 7
полный - nt
CAR 7
полный - aa
CAR8 - растворимый scFv - nt
CAR8 - растворимый scFv - aa
CAR 8 - полный - aa
CAR9 - растворимый scFv - nt
CAR9 - растворимый scFv - aa
CAR 9 - полный - nt
CAR 9 - полный - aa
CAR10 - растворимый scFv - aa
CAR 10 полный - aa
CAR11 - растворимый scFv - nt
CAR 11 полный - aa
scFv домен
CAR12 - растворимый scFv - nt
CAR12 - растворимый scFv - aa
CAR 12 - полный - nt
CAR 12 - полный - aa
Таблица 3. Конструкции мышиных CD19 CAR
В некоторых вариантах осуществления антигенсвязывающий домен содержит HC CDR1, HC CDR2 и HC CDR3 любых аминокислотных последовательностей тяжелой цепи связывающего домена, перечисленных в таблице 2. В вариантах осуществления антигенсвязывающий домен дополнительно содержит LC CDR1, LC CDR2 и LC CDR3. В вариантах осуществления антигенсвязывающий домен содержит LC CDR1, LC CDR2 и LC CDR3 любых аминокислотных последовательностей легкой цепи связывающего домена, перечисленных в таблице 2.
В некоторых вариантах осуществления антигенсвязывающий домен содержит один, два или все из: LC CDR1, LC CDR2 и LC CDR3, любых аминокислотных последовательностей легкой цепи связывающего домена, перечисленных в таблице 2, и один, два или все из: HC CDR1, HC CDR2 и HC CDR3, любых аминокислотных последовательностей тяжелой цепи связывающего домена, перечисленных в таблице 2.
В некоторых вариантах осуществления CDR определяются в соответствии с нумерацией Kabat, нумерацией Chothia или их комбинации.
Последовательности гуманизированных CDR-последовательностей доменов scFv показаны в таблице 4 для вариабельных областей тяжелой цепи и в таблице 5 для вариабельных доменов легкой цепи. "ID" означает соответствующий SEQ ID NO для каждого CDR.
Таблица 4. CDR вариабельной области тяжелой цепи (Kabat)
_CART19 a
Таблица 5. CDR вариабельной области легкой цепи
_CART19 a
_CART19 b
_CART19 c
Фрагменты scFv CAR затем клонировали в лентивирусные векторы для создания конструкции CAR полной длины в одной кодирующей рамке с использованием EF1-альфа-промотора для экспрессии (SEQ ID NO: 100).
EF1-альфа-промотор
CGTGAGGCTCCGGTGCCCGTCAGTGGGCAGAGCGCACATCGCCCACAGTCCCCGAGAAGTTGGGGGGAGGGGTCGGCAATTGAACCGGTGCCTAGAGAAGGTGGCGCGGGGTAAACTGGGAAAGTGATGTCGTGTACTGGCTCCGCCTTTTTCCCGAGGGTGGGGGAGAACCGTATATAAGTGCAGTAGTCGCCGTGAACGTTCTTTTTCGCAACGGGTTTGCCGCCAGAACACAGGTAAGTGCCGTGTGTGGTTCCCGCGGGCCTGGCCTCTTTACGGGTTATGGCCCTTGCGTGCCTTGAATTACTTCCACCTGGCTGCAGTACGTGATTCTTGATCCCGAGCTTCGGGTTGGAAGTGGGTGGGAGAGTTCGAGGCCTTGCGCTTAAGGAGCCCCTTCGCCTCGTGCTTGAGTTGAGGCCTGGCCTGGGCGCTGGGGCCGCCGCGTGCGAATCTGGTGGCACCTTCGCGCCTGTCTCGCTGCTTTCGATAAGTCTCTAGCCATTTAAAATTTTTGATGACCTGCTGCGACGCTTTTTTTCTGGCAAGATAGTCTTGTAAATGCGGGCCAAGATCTGCACACTGGTATTTCGGTTTTTGGGGCCGCGGGCGGCGACGGGGCCCGTGCGTCCCAGCGCACATGTTCGGCGAGGCGGGGCCTGCGAGCGCGGCCACCGAGAATCGGACGGGGGTAGTCTCAAGCTGGCCGGCCTGCTCTGGTGCCTGGCCTCGCGCCGCCGTGTATCGCCCCGCCCTGGGCGGCAAGGCTGGCCCGGTCGGCACCAGTTGCGTGAGCGGAAAGATGGCCGCTTCCCGGCCCTGCTGCAGGGAGCTCAAAATGGAGGACGCGGCGCTCGGGAGAGCGGGCGGGTGAGTCACCCACACAAAGGAAAAGGGCCTTTCCGTCCTCAGCCGTCGCTTCATGTGACTCCACGGAGTACCGGGCGCCGTCCAGGCACCTCGATTAGTTCTCGAGCTTTTGGAGTACGTCGTCTTTAGGTTGGGGGGAGGGGTTTTATGCGATGGAGTTTCCCCACACTGAGTGGGTGGAGACTGAAGTTAGGCCAGCTTGGCACTTGATGTAATTCTCCTTGGAATTTGCCCTTTTTGAGTTTGGATCTTGGTTCATTCTCAAGCCTCAGACAGTGGTTCAAAGTTTTTTTCTTCCATTTCAGGTGTCGTGA (SEQ ID NO: 100).
Конструкции CAR22: структура и функция
Были выделены полностью человеческие анти-CD22 одноцепочечные вариабельные фрагменты. Анти-CD22 ScFv клонировали в лентивирусные векторы экспрессии CAR с цепью CD3-двета и 4-1BB костимулирующей молекулой. Содержащие CAR плазмиды амплифицировали с помощью бактериальной трансформации в клетках STBL3, а затем в Maxiprep с использованием не содержащего эндотоксины набора Qiagen Plasmid Maki. Лентивирусный супернатант получали в клетках 293Т стандартными методами.
Последовательности человеческих CAR приведены ниже в таблицах 6А и 6В.
Все эти клоны содержали изменение остатка Q/K в сигнальном домене костимулирующего домена, полученного из цепи CD3-дзета.
Таблица 6А: Конструкции человеческого CD22 CAR
ndyavsvksr itinpdtskn qfslqlnsvt pedtavyyca revtgdleda fdiwgqgtmv
tvssastkgp svfplapssk stsggtaalg clvkdyfpep vtvswnsgal tsgvhtfpav
lqssglysls svvtvpsssl gtqtyicnvs hkpsntkvdk kvepkscdkt sgqag
rfsgrgsgtd ftltisslqa edfatyycqq sysipqtfgq gtkleikrtv aapsvfifpp
sdeqlksgta svvcllnnfy preakvqwkv dnalqsgnsq esvteqdskd styslsstlt
lskadyekhk vyacevthqg lsspvtksfn rgec
scFv
AA
scFv NT
полный AA
lentivirus
scFv
AA
scFv NT
полный AA
lentivirus
scFv
AA
scFv NT
полный AA
лентивирус
scFv
AA
scFv NT
полный AA
лентивирус
scFv
AA
scFv NT
полный AA
лентивирус
scFv
AA
scFv NT
полный AA
лентивирус
scFv
AA
scFv NT
полный AA
лентивирус
scFv
AA
scFv NT
полный AA
лентивирус
scFv
AA
scFv NT
полный AA
лентивирус
scFv
AA
scFv NT
полный AA
лентивирус
scFv
AA
scFv NT
полный AA
лентивирус
scFv
AA
scFv NT
полный AA
лентивирус
scFv
AA
scFv NT
полный AA
scFv
AA
scFv NT
полный AA
scFv
AA
scFv NT
полный AA
scFv
AA
scFv NT
полный AA
scFv
AA
scFv NT
полный AA
scFv
AA
scFv NT
полный AA
scFv
AA
scFv NT
полный AA
scFv
AA
scFv NT
полный AA
scFv
AA
scFv NT
полный AA
scFv
AA
scFv NT
полный AA
scFv
AA
scFv NT
полный AA
scFv
AA
scFv NT
полный AA
scFv
AA
scFv NT
полный AA
scFv
AA
scFv NT
полный AA
scFv
AA
scFv NT
полный AA
полный AA
полный NT
полный AA
полный NT
полный AA
полный NT
полный AA
полный NT
полный AA
полный NT
полный AA
полный NT
полный AA
полный NT
полный AA
полный NT
полный AA
полный NT
полный AA
полный NT
полный AA
полный NT
Создавали несколько дополнительных последовательностей scFv для CD22, которые представлены в таблице 6B ниже. Клоны CD22-64 и CD22-65 основаны на созревании аффинности клона CD22-12, приведенного выше. В некоторых вариантах осуществления связывающий домен с созревшей аффинностью для CD22 оказался сильнее домена для CD22-12 для CD22. В некоторых вариантах осуществления скорость образования связывающего домена с созревшей аффинностью для CD22 оказалась быстрее скорости образования домена для CD22-12 для CD22.
Таблица 6B: Последовательности человеческого scFv для CD22
полный AA
полный NT (CD22-53 scFv+человеч.CD8 альфа+41-BB+CD3дзета)
В некоторых вариантах осуществления антигенсвязывающий домен содержит HC CDR1, HC CDR2 и HC CDR3 любых аминокислотных последовательностей тяжелой цепи связывающего домена, перечисленных в таблице 6А или 6В. В вариантах осуществления антигенсвязывающий домен дополнительно содержит LC CDR1, LC CDR2 и LC CDR3. В вариантах осуществления антигенсвязывающий домен содержит LC CDR1, LC CDR2 и LC CDR3 любых аминокислотных последовательностей легкой цепи связывающего домена, перечисленных в таблице 6А или 6В.
В некоторых вариантах осуществления антигенсвязывающий домен содержит один, два или все из: LC CDR1, LC CDR2 и LC CDR3, любых аминокислотных последовательностей легкой цепи связывающего домена, перечисленных в таблице 6А или 6В, и один, два или все из: HC CDR1, HC CDR2 и HC CDR3, любых аминокислотных последовательностей тяжелой цепи связывающего домена, перечисленных в таблице 6А или 6В.
В некоторых вариантах осуществления CDR определяются в соответствии с нумерацией Kabat, нумерации Chothia или их комбинации.
CD22-64 и CD22-65 основаны на созревании аффинности клона CD22-12. Все три конструкции были протестированы и было обнаружено, что они обладают активностью (см. пример 25 настоящего описания). На основании этих наблюдений был разработан структурный род, охватывающий рабочие примеры. Таким образом, в некоторых вариантах осуществления раскрытый в настоящем описании CD22 связывающий домен содержит HCDR3, имеющую последовательность: XRLQDGNSWSDAFDV (SEQ ID NO: 141). В некоторых вариантах осуществления Х представляет собой любую аминокислоту, любую каноническую аминокислоту, неполярную аминокислоту (например, G, A, V, L, I, P, M, F или W), неполярную аминокислоту без ароматического кольца (например, G, A, V, L, I, P или M) или кислую аминокислоту (например, D или E).
Кроме того, CAR22-53 и CAR22-57-CAR22-65 имеют схожие по структуре CDR. Структурный род был разработан таким образом, чтобы он охватывал эти рабочие примеры. Таким образом, в некоторых вариантах осуществления раскрытый в настоящем описании CD22-связывающий домен содержит LCDR1, имеющий последовательность: TGX1X2X3DX4GX5X6X7X8VS (SEQ ID NO: __). В некоторых вариантах осуществления X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7 или X8 или любая их комбинация независимо представляют собой любую аминокислоту, например любую каноническую аминокислоту. В некоторых вариантах осуществления X4 или X5 или оба независимо друг от друга представляют собой неполярную аминокислоту (например, G, A, V, L, I, P, M, F или W) или неполярную аминокислоту без ароматического кольца (например, G, A, V, L, I, P или M). В некоторых вариантах осуществления Х6 представляет собой ароматическую аминокислоту (например, F, Y или W). В некоторых вариантах осуществления X1 представляет собой S или T; X2 представляет собой R или S; X3 представляет собой N или S, X4 представляет собой V или I, X5 представляет собой A или G; X6 представляет собой Y или F; X7 представляет собой E или N; или X8 представляет собой S или Y, или любую их комбинацию. В некоторых вариантах осуществления X1 представляет собой S или T; X2 представляет собой R или S; X3 представляет собой N или S, X4 представляет собой V или I, X5 представляет собой A или G; X6 представляет собой Y или F; X7 представляет собой E или N; и X8 представляет собой S или Y.
Аналогично, в некоторых вариантах осуществления раскрытый в настоящем описании CD22-связывающий домен содержит LCDR2, имеющую последовательность: X1VX2NRPS (SEQ ID NO: __). В некоторых вариантах осуществления X1 или X2, или оба, каждый независимо представляет собой любую аминокислоту, например, любую каноническую аминокислоту. В некоторых вариантах осуществления X1 представляет собой кислую аминокислоту (например, D или E), неполярную аминокислоту (например, G, A, V, L, I, P, M, F или W) или неполярную аминокислоту без ароматического кольца (например, G, A, V, L, I, P или M). В вариантах осуществления X2 представляет собой неполярную аминокислоту (например, G, A, V, L, I, P, M, F или W), неполярную аминокислоту без ароматического кольца (например, G, A, V, L, I, P или M) или полярную незаряженную аминокислоту (например, S, T, N или Q). В некоторых вариантах осуществления X1 представляет собой E, G или D, и/или X2 представляет собой N, I, S или T.
Аналогично, в некоторых вариантах осуществления раскрытый в настоящем описании CD22-связывающий домен содержит LCDR3, имеющую последовательность: SSX1X2X3X4X5X6X7X8X9 (SEQ ID NO: __). В некоторых вариантах осуществления X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7 или X8 или любая их комбинация независимо представляют собой любую аминокислоту, например любую каноническую аминокислоту. В некоторых вариантах осуществления Х1 представляет собой ароматическую аминокислоту (например, F, Y или W) или положительно заряженную аминокислоту (например, K, R или H). В некоторых вариантах Х2 представляет собой неполярную аминокислоту (например, G, A, V, L, I, P, M, F или W), неполярную аминокислоту без ароматического кольца (например, G, A, V, L, I, P или M) или полярную незаряженную аминокислоту (например, S, T, N или Q). В некоторых вариантах осуществления Х3 представляет собой полярную незаряженную аминокислоту (например, S, T, N или Q). В некоторых вариантах осуществления X4 представляет собой неполярную аминокислоту (например, G, A, V, L, I, P, M, F или W), неполярную аминокислоту без ароматического кольца (например, G, A, V, L, I, P или M) или полярную незаряженную аминокислоту (например, S, T, N или Q). В некоторых вариантах осуществления Х5 представляет собой положительно заряженную аминокислоту (например, K, R или H) или полярную незаряженную аминокислоту (например, S, T, N или Q). В некоторых вариантах осуществления Х6 представляет собой полярную незаряженную аминокислоту (например, S, T, N или Q), неполярную аминокислоту (например, G, A, V, L, I, P, M, F или W), неполярная аминокислота без ароматического кольца (например, G, A, V, L, I, P или M). В некоторых вариантах осуществления X7 представляет собой неполярную аминокислоту (например, G, A, V, L, I, P, M, F или W), неполярную аминокислоту без ароматического кольца (например, G, A, V, L, I, P или M) или ароматическую аминокислоту (например, F, Y или W). В некоторых вариантах осуществления X8 отсутствует или ароматическая аминокислота (например, F, Y или W). В некоторых вариантах осуществления X9 представляет собой неполярную аминокислоту (например, G, A, V, L, I, P, M, F или W), неполярную аминокислоту без ароматического кольца (например, G, A, V, L, I, P или M). В некоторых вариантах осуществления X1 представляет собой Y или H, X2 представляет собой A или T, X3 представляет собой S или T; X4 представляет собой G, T или S, X5 представляет собой R или S, X6 представляет собой T или P, X7 представляет собой L или Y, X8 представляет собой Y или отсутствует, или X9 представляет собой V или I или любую их комбинацию. В некоторых вариантах осуществления X1 представляет собой Y или H, X2 представляет собой A или T, X3 представляет собой S или T; X4 представляет собой G, T или S, X5 представляет собой R или S, X6 представляет собой T или P, X7 представляет собой L или Y, X8 представляет собой Y или отсутствует, а X9 представляет собой V или I. Последовательности человеческих CDR доменов scFv показаны в таблице 7A, 7B или 7C для вариабельных областей тяжелой цепи и в таблице 8A или 8B для вариабельных областей легкой цепи. "ID" означает соответствующий SEQ ID NO для каждого CDR.
Таблица 7А. CDR вариабельной области тяжелой цепи для CD22 CAR. CDR идентифицируют в соответствии с "комбинированным" определением
Таблица 7B. CDR вариабельной области тяжелой цепи для CD22 CAR
Таблица 7С. CDR вариабельной области тяжелой цепи для CD22 CAR. CDR идентифицированы по Kabat.
Таблица 8А. CDR вариабельной области легкой цепи для CD22 CAR. Последовательности LC CDR в этой таблице имеют такую же последовательность по Kabat или согласно комбинированному определению
Таблица 8B. CDR вариабельной области легкой цепи для CD22 CAR. Последовательности LC CDR в этой таблице имеют такую же последовательность по Kabat или согласно комбинированному определению
Таблица 9А. Вариабельные области тяжелой цепи молекул анти-CD22 антитела
Таблица 9B. Вариабельные области тяжелой цепи молекул анти-CD22 антитела
Таблица 10А. Вариабельные области легкой цепи молекул CD22 антитела
Таблица 10B. Вариабельные области легкой цепи молекул CD22 антитела
В некоторых вариантах осуществления антигенсвязывающий домен содержит HC CDR1, HC CDR2 и HC CDR3 любых аминокислотных последовательностей тяжелой цепи связывающего домена, перечисленных в таблице 9А или 9В. В вариантах осуществления антигенсвязывающий домен дополнительно содержит LC CDR1, LC CDR2 и LC CDR3. В вариантах осуществления антигенсвязывающий домен содержит LC CDR1, LC CDR2 и LC CDR3 любых аминокислотных последовательностей легкой цепи связывающего домена, перечисленных в таблице 10А или 10В.
В некоторых вариантах осуществления антигенсвязывающий домен содержит один, два или все из: LC CDR1, LC CDR2 и LC CDR3, любых аминокислотных последовательностей легкой цепи связывающего домена, перечисленных в таблице 10А или 10В, и один, два или все из: HC CDR1, HC CDR2 и HC CDR3, любых аминокислотных последовательностей тяжелой цепи связывающего домена, перечисленных в таблице 9А или 9В.
В некоторых вариантах осуществления CDR определяются в соответствии с нумерацией Kabat, нумерацией Chothia или их комбинации.
Порядок, в котором находятся домены VL и VH в scFv может меняться (например, в направлении VL-VH или VH-VL), при этом любые три или четыре копии ʺG4Sʺ (SEQ ID NO:18) субъединиц, в которых каждая субъединица содержит последовательность GGGGS (SEQ ID NO:18) (например, (G4S)3 (SEQ ID NO:107) или (G4S)4 (SEQ ID NO:106)), могут соединять вариабельные домены с образованием полного домена scFv. Альтернативно, конструкция CAR может включать, например, линкер, включающий последовательность GSTSGSGKPGSGEGSTKG (SEQ ID NO: 1322).
Все эти клоны содержали изменение остатка Q/K в сигнальном домене костимулирующего домена, полученного из цепи CD3-дзета.
Конструкции CAR20
Выделяли анти-CD20 одноцепочечные вариабельные фрагменты. См. таблицы 11А и 11В. Anti-CD20 ScFv клонировали в лентивирусные векторы экспрессии CAR с цепью CD3-дзета и 4-1BB костимулирующей молекулой. Содержащие CAR плазмиды амплифицировали с помощью бактериальной трансформации в клетках STBL3, а затем в Maxiprep с использованием не содержащего эндотоксины набора Qiagen Plasmid Maki. Лентивирусный супернатант получали в клетках 293Т стандартными методами.
Последовательности CAR показаны ниже в таблицах 11A и 11B. В настоящем описании раскрыты дополнительные компоненты CAR (например, лидерный, шарнирный, трансмембранный и сигнальный домены).
Таблица 11А: Конструкции CD20 CAR крысы
scFv домен nt
растворимый scFv - nt
растворимый scFv - aa
лентивирус
scFv домен
полный - nt
полный - aa
полный - nt
полный - aa
scFv домен nt
полный - nt
scFv домен
scFv домен nt
CAR20- 10 -
полный - nt
CAR20- 10 - полный - aa
scFv домен
scFv домен nt
полный - nt
scFv домен
scFv домен nt
полный - nt
полный nt
полный aa
полный nt
полный aa
полный nt
полный aa
полный nt
полный aa
Таблица 11B. Конструкции гуманизированных CD20 CAR
В некоторых вариантах осуществления антигенсвязывающий домен содержит HC CDR1, HC CDR2 и HC CDR3 любых аминокислотных последовательностей тяжелой цепи связывающего домена, перечисленных в таблице 11А или 11В. В вариантах осуществления антигенсвязывающий домен дополнительно содержит LC CDR1, LC CDR2 и LC CDR3. В вариантах осуществления антигенсвязывающий домен содержит LC CDR1, LC CDR2 и LC CDR3 любых аминокислотных последовательностей легкой цепи связывающего домена, перечисленных в таблице 11А или 11В.
В некоторых вариантах осуществления антигенсвязывающий домен содержит один, два или все из: LC CDR1, LC CDR2 и LC CDR3, любых аминокислотных последовательностей легкой цепи связывающего домена, перечисленных в таблице 11А или 11В, и один, два или все из: HC CDR1, HC CDR2 и HC CDR3, любых аминокислотных последовательностей тяжелой цепи связывающего домена, перечисленных в таблице 11А или 11В.
В некоторых вариантах осуществления CDR определяются в соответствии с нумерацией Kabat, нумерации Chothia или их комбинации.
Последовательности человеческих CDR доменов scFv показаны в таблице 12А или 12В для вариабельных областей тяжелой цепи и в таблице 13А или 13В для вариабельных доменов легкой цепи. "ID" означает соответствующий SEQ ID NO для каждого CDR.
Таблица 12А. CDR вариабельной области тяжелой цепи для CD20 CAR. CDR идентифицируют в соответствии с "комбинированным" определением
Таблица 12B. CDR вариабельной области тяжелой цепи для CD20 CAR. CDR идентифицированы по Kabat.
Таблица 13. CDR вариабельной области легкой цепи для CD20 CAR. Последовательности LC CDR в этой таблице имеют такую же последовательность по Kabat или согласно комбинированному определению
Таблица 14А. Вариабельные области тяжелой цепи молекул CD20 антитела
Таблица 14B. Вариабельные области тяжелой цепи молекул CD20 антитела
Таблица 15А. Вариабельные области легкой цепи молекул CD20 антитела
Таблица 15B. Вариабельные области легкой цепи молекул CD20 антитела
В некоторых вариантах осуществления антигенсвязывающий домен содержит HC CDR1, HC CDR2 и HC CDR3 любых аминокислотных последовательностей тяжелой цепи связывающего домена, перечисленных в таблице 14А или 14В. В вариантах осуществления антигенсвязывающий домен дополнительно содержит LC CDR1, LC CDR2 и LC CDR3. В вариантах осуществления антигенсвязывающий домен содержит LC CDR1, LC CDR2 и LC CDR3 любых аминокислотных последовательностей легкой цепи связывающего домена, перечисленных в таблице 15А или 15В.
В некоторых вариантах осуществления антигенсвязывающий домен содержит один, два или все из: LC CDR1, LC CDR2 и LC CDR3, любых аминокислотных последовательностей легкой цепи связывающего домена, перечисленных в таблице 15А или 15В, и один, два или все из: HC CDR1, HC CDR2 и HC CDR3 любых аминокислотных последовательностей тяжелой цепи связывающего домена, перечисленных в таблице 14А или 14В.
В некоторых вариантах осуществления CDR определяются в соответствии с нумерацией Kabat, нумерации Chothia или их комбинации.
Конструкции CAR123
Выделяли анти-CD123 одноцепочечные вариабельные фрагменты. Анти-CD123 ScFv клонировали в лентивирусные векторы экспрессии CAR с цепью CD3-дзета и 4-1BB костимулирующей молекулой. Содержащие CAR плазмиды амплифицировали с помощью бактериальной трансформации в клетках STBL3, а затем в Maxiprep с использованием не содержащего эндотоксины набора Qiagen Plasmid Maki. Лентивирусный супернатант получали в клетках 293Т стандартными методами.
Последовательности человеческих CAR приведены ниже в таблице 16. В настоящем описании раскрыты дополнительные компоненты CAR (например, лидерный, шарнирный, трансмембранный и сигнальный домены).
Порядок, в котором находятся домены VL и VH в scFv может меняться (например, в VL-VH или VH-VL направлении), при этом любые три или четыре копии ʺG4Sʺ (SEQ ID NO:18) субъединиц, в которых каждая субъединица содержит последовательность GGGGS (SEQ ID NO:18) (например, (G4S)3 (SEQ ID NO:107) или (G4S)4 (SEQ ID NO:106)), могут соединять вариабельные домены с образованием полного домена scFv.
Последовательности человеческих CAR приведены ниже в таблице 16.
Все эти клоны содержали изменение остатка Q/K в сигнальном домене костимулирующего домена, полученного из цепи CD3-дзета.
Таблица 16. Конструкции CAR человеческого CD123
scFv
scFv
scFv
scFv
В некоторых вариантах осуществления антигенсвязывающий домен содержит HC CDR1, HC CDR2 и HC CDR3 любых аминокислотных последовательностей тяжелой цепи связывающего домена, перечисленных в таблице 16. В вариантах осуществления антигенсвязывающий домен дополнительно содержит LC CDR1, LC CDR2 и LC CDR3. В вариантах осуществления антигенсвязывающий домен содержит LC CDR1, LC CDR2 и LC CDR3 любых аминокислотных последовательностей легкой цепи связывающего домена, перечисленных в таблице 16.
В некоторых вариантах осуществления антигенсвязывающий домен содержит один, два или все из: LC CDR1, LC CDR2 и LC CDR3, любых аминокислотных последовательностей легкой цепи связывающего домена, перечисленных в таблице 16, и один, два или все из: HC CDR1, HC CDR2 и HC CDR3, любых аминокислотных последовательностей тяжелой цепи связывающего домена, перечисленных в таблице 16.
В некоторых вариантах осуществления CDR определяются в соответствии с нумерацией Kabat, нумерации Chothia или их комбинации.
Последовательности человеческих CDR доменов scFv показаны в таблице 17 для вариабельных областей тяжелой цепи и в таблице 18 для вариабельных областей легкой цепи. "ID" означает соответствующий SEQ ID NO для каждого CDR.
Таблица 17. CDR вариабельной области тяжелой цепи
Таблица 18. CDR вариабельной области легкой цепи
В вариантах осуществления ингибитор В-клеток содержит CD123 CAR, который содержит антитело или фрагмент антитела, включающего CD123-связывающий домен, где указанный CD123-связывающий домен содержит одну или более из: определяющей комплементарность области 1 легкой цепи (LC CDR1), определяющей комплементарность области 2 легкой цепи (LC CDR2) и определяющей комплементарность области 3 легкой цепи (LC CDR3) аминокислотной последовательности приведенной в таблице 18, и одну или более из: определяющей комплементарность области 1 тяжелой цепи (HC CDR1), определяющей комплементарность области 2 тяжелой цепи (HC CDR2) и определяющей комплементарность области 3 тяжелой цепи (HC CDR3) любой аминокислотной последовательности тяжелой цепи CD123-связывающего домена, приведенной в таблице 17.
Дополнительные последовательности CDR доменов scFv для CD123 показаны в таблицах 19, 21 и 23 для вариабельных областей тяжелой цепи и в таблицах 20, 22 и 24 для вариабельных областей легкой цепи. "ID" означает соответствующий SEQ ID NO для каждого CDR.
CDR, приведенные в таблицах 19 и 20 даны в соответствии с системами нумерации Kabat и Chothia, использованными в комбинации.
Таблица 19. CDR вариабельной области тяжелой цепи
Таблица 20. CDR вариабельной области легкой цепи
В вариантах осуществления ингибитор В-клеток содержит CD123 CAR, который содержит антитело или фрагмент антитела, включающего CD123-связывающий домен, где указанный CD123-связывающий домен содержит одну или более из: определяющей комплементарность области 1 легкой цепи (LC CDR1), определяющей комплементарность области 2 легкой цепи (LC CDR2) и определяющей комплементарность области 3 легкой цепи (LC CDR3) аминокислотной последовательности, приведенной в таблице 20, и одну или более из определяющей комплементарность области 1 тяжелой цепи (HC CDR1), определяющей комплементарность области 2 тяжелой цепи (HC CDR2) и определяющей комплементарность области 3 тяжелой цепи (HC CDR3) любой аминокислотной последовательности тяжелой цепи CD123-связывающего домена, приведенной в таблице 19.
Таблица 21. CDR вариабельной области тяжелой цепи согласно нумерации по Kabat (Kabat et al. (1991), ʺSequences of Proteins of Immunological Interest,ʺ 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD)
Таблица 22. CDR вариабельной области легкой цепи согласно нумерации по Kabat (Kabat et al. (1991), ʺSequences of Proteins of Immunological Interest,ʺ 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD)
В вариантах осуществления ингибитор В-клеток содержит CD123 CAR, который содержит антитело или фрагмент антитела, включающего CD123-связывающий домен, где указанный CD123-связывающий домен содержит одну или более из: определяющей комплементарность области 1 легкой цепи (LC CDR1), определяющей комплементарность области 2 легкой цепи (LC CDR2) и определяющей комплементарность области 3 легкой цепи (LC CDR3) аминокислотной последовательности, приведенной в таблице 22, и одну или более из: определяющей комплементарность области 1 тяжелой цепи (HC CDR1), определяющей комплементарность области 2 тяжелой цепи (HC CDR2) и определяющей комплементарность области 3 тяжелой цепи (HC CDR3) любой аминокислотной последовательности тяжелой цепи CD123-связывающего домена, приведенной в таблице 21.
Таблица 23. CDR вариабельной области тяжелой цепи согласно нумерации Chothia (Al-Lazikani et al., (1997) JMB 273,927-948)
Таблица 24. CDR вариабельной области легкой цепи согласно нумерации Chothia (Al-Lazikani et al., (1997) JMB 273,927-948)
В вариантах осуществления ингибитор В-клеток содержит CD123 CAR, который содержит антитело или фрагмент антитела, включающего CD123-связывающий домен, где указанный CD123-связывающий домен содержит одну или более из: определяющей комплементарность области 1 легкой цепи (LC CDR1), определяющей комплементарность области 2 легкой цепи (LC CDR2) и определяющей комплементарность области 3 легкой цепи (LC CDR3) аминокислотной последовательности, приведенной в таблице 24, и одну или более из: определяющей комплементарность области 1 тяжелой цепи (HC CDR1), определяющей комплементарность области 2 тяжелой цепи (HC CDR2) и определяющей комплементарность области 3 тяжелой цепи (HC CDR3) любой аминокислотной последовательности тяжелой цепи CD123-связывающего домена, приведенной в таблице 23.
Дополнительное описание этих CAR CD123 представлены, например, в заявке PCT/CN2014/090508, которая полностью включена в настоящее описание в виде ссылки.
Активность конструкции человеческих анти-CD123 CAR оценивали в клеточной линии Jurkat, содержащей репортер люциферазы, находящийся под управлением промотора NFAT (называемой клетками JNL). Активность CAR CD123 измеряли для четырех раскрытых в настоящем описании конструкций человеческих CAR (CD123 CAR1-4) и конструкций мышиных CAR CD123 1172 и 1176. Активность CAR измеряли по активации этого репортера, управляемого NFAT. Лентивирусные супернатанты, содержащие конструкции CART, добавляли к клеткам JNL для трансдукции. Через 4-6 дней после трансдукции клетки JNL либо оценивали в отношении экспрессии CAR с помощью FACS, как описано ниже, либо смешивали с клеточными линиями, положительными в отношении мишени (клетки MOLM3, K562, сконструированные для экспрессии CD123 (CD123-K562)) или отрицательные по отношению к мишени (K562) при отношении эффектора (JNL) к целевой клеточной линии (E:T), равном 3:1, для инициации активации (Фиг. 41). Через 20 часов совместной инкубации сигнал люциферазы измеряли с помощью анализа люциферазы Bright-GloТМ на приборе EnVision, как показано на Фиг.42.
Оптимальные конструкции анти-CD123 CAR выбирали, исходя из количества и качества эффекторных Т-клеточных ответов Т-клеток, трансдуцированных CAR123 CAR (ʺCART-CD123ʺ или ʺCART-CD123 T-клетокʺ), в ответ на мишени, экспрессирующие CD123 ("CD123+"). Эффективные Т-клеточные ответы включают, без ограничения, размножение, пролиферацию, удвоение, продуцирование цитокинов и уничтожение клеток-мишеней или цитолитическую активность (дегрануляцию) клеток.
Генерация CART-CD123
Для получения геномного материала, упакованного в VSVg-псевдотипированные лентивирусные частицы использовали лентивирусные векторы переноса, кодирующие человеческие scFv. ДНК лентивирусного вектора переноса смешивали с тремя компонентами упаковки VSVg, gag/pol и rev в комбинации с реагентом липофектамином для их совместной трансфекции в клетки Lenti-X 293T (Clontech).
Через 30 часов среду собирали, фильтровали и хранили при -80°С. Терапевтический CART-CD123 генерировали, начиная с крови, полученной от нормального аферезированного донора, чьи наивные Т-клетки получали путем отрицательной селекции Т-клеток, CD4+ и CD8+ лимфоцитов. Эти клетки активировали с помощью CD3×28 микросфер (Dynabeads® Human T-Expander CD3/CD28, Invitrogen) в отношении 1:3 в RPMI 1640, 10% инактивированной теплой фетальной тельчьей сыворотке (FCS), 2 мМ L-глутамина, 1x пенициллин/стрептомицин, 100 мкМ незаменимых аминокислот, 1 мМ пирувата Na, 10 мМ Hepes и 55 мкМ 2-меркаптоэтанола при 37°C в 5% CO2. Т-клетки культивировали в количестве 1×106 Т-клеток в 0,5 мл среды на лунку 24-луночного планшета. Через 24 часа Т-клетки продували, и добавляли 0,5 мл вирусного супернатанта. Затем Т-клетки начали делиться и переходили в логарифмическую фазу роста, которую контролировали путем измерения количества клеток на мл, и Т-клетки разводили в свежей среде каждые два дня. Когда Т-клетки перешли в фазу отдыха примерно через 10 дней, логарифмический рост замедлился. Комбинация замедляющегося темпа роста и размера Т-клеток, приближающегося к ~ 300 фл, использовалась в качестве индикатора состояния Т-клеток, необходимого для их криоконсервации для последующего анализа.
Перед криоконсервацией, процент трансдуцированных клеток (экспрессирующих анти-CD123 CAR на поверхности клетки) и их относительную интенсивность флуоресценции экспрессии определяли методом проточной цитометрии на BD LSRFortessa или BD-FACSCanto с использованием L белка в качестве агента детектирования. Графические гистограммы гейтирования относительной интенсивности флуоресценции от FACS флуоресценции для сигнала, с уровнем превышающим у неокрашенных клеток, соответствует проценту трансдуцированных Т-клеток. Трансдукция приводила к появлению положительных CART клеток в количестве 12-42%, как показано на Фиг.42.
Оценка цитолитической активности CART-CD123-перенаправленных Т-клеток
Для оценки функциональных способностей CART-CD123 Т-клеток уничтожать клетки, экспрессирующие мишень, клетки оттаивали и оставляли на ночь для восстановления.
Т-клетки были направлены на уничтожение линии клеток MOLM13 острого миелогенного лейкоза, экспрессирующих CD123, которые стабильно экспрессировали люциферазу. Нетрансдуцированные Т-клетки использовались для определения фонового уровня неспецифической гибели. Цитолитическую активность CART-CD123 измеряли по титрованию отношений эффектор:клетка-мишень, равному 4:1, при 2-кратных разбавлениях Т-клеток, причем эффекторы определяли как Т-клетки, экспрессирующие химерный анти-CD123 рецептор. Анализ инициировали путем смешивания соответствующего количества Т-клеток с постоянным количеством клеток-мишеней. Через 20 часов сигнал люциферазы измеряли с помощью набора для анализа люциферазы Bright-GloТМ на приборе EnVision. По мере увеличения доли CD123-CART-экспрессирующих клеток относительно нетрансдуцированных Т-клеток происходило соответствующее увеличение уровня гибели CD123 клеток. Представленные в настоящем описании данные предполагают, что те клетки, которые экспрессируют CD123, уничтожаются только клетками, экспрессирующими CD123-CART, а не трансдуцированными Т-клетками. Фиг.43.
Трансдукция Т-клеток
Для дальнейшего изучения отбирали человеческие клоны NVS 2 (экспрессирующие CAR123-2), NVS 3 (экспрессирующие CAR123-3), NVS 4 (экспрессирующие CAR123-4), направленные против человеческого CD123. Все эти клоны были перекрестно-реактивными против CD123 яванского макака. Их активность сравнивали с антимышиными клонами 1172 и 1176, содержащими домены VH и VL в ориентации легкая-тяжелая цепи с шарнирным доменом CD8, трансмембранным доменом CD8 и 41BB-костимулирующим доменом. 1176 также проявляет перекрестную реактивность против CD123 яванского макака. 1172 - нет.
Плазмиды трансформировали в компетентные клетки, выращивали в 500 см3 бульона, выделяли с помощью набора Maxiprep и трансдуцировали стандартными методами в клетки 293Т. Лентивирусный супернатант собирали через 24 и 48 часов, концентрировали ультрацентрифугированием и замораживали.
Лентивирус титровали на клетках SupT1 и определяли соответствующее количество вируса для трансдукции первичных Т-клеток при значении MOI, равном 3. Первичные нормальные донорные CD4+CD8 клетки стимулировали, используя анти-CD3/CD28-микросферы (Dynal, Invitrogen) и 100 Е/мл интерлейкина-2 в течение 6 дней с последующим удалением микросфер и однократной заморозкой. Объем Т-клеток уменьшился до <300 фл (примерно через 10-12 дней).
Эффективность трансдукции Т-клеток составила практически 100% для всех клонов (фиг.44А и 44В). Отношение CD4:CD8 составило примерно 1:1 в клонах NVS и 3:2 в клонах 1172 и 1176 (Фиг. 45).
Дегрануляция
Для оценки дегрануляции клетки CART (клоны NVS 2-4, 1172 и 1176) оттаивали, выдерживали в течение ночи при концентрации 2×106 клеток/мл в средах для Т-клеток. Затем на следующий день клетки подсчитывали и ресуспендировали в концентрации 1×106 клеток/мл. Опухолевые клетки-мишени (TCM, PMA/iono, MOLM14 или JURKAT) ресуспендировали в количестве 5×106 клеток/мл. Клетки высевали в соотношении 1×105 Т-клеток:5×105 опухолевых клеток в 48-луночных планшетах и инкубировали в течение 2 часов в присутствии анти-CD107a PECy7, анти-CD49d очищенных и анти-CD28 очищенных антител. Затем клетки собирали, окрашивали с помощью анти-CD3 APC и определяли, используя анализатор BD LSR Fortessa (Фиг.46).
Дегрануляция Т-клеток указана в верхнем правом квадранте каждого графика на Фиг. 46. Представленные в настоящем описании результаты демонстрируют сходное распознавание Т-клетками мишеней CD123+, что проявляется в сходной дегрануляции в течение 2-часового анализа in vitro. C1176 показали низкую дегрануляцию, 65%, по сравнению с приблизительно 80% в других клонах.
Цитотоксичность
Для оценки цитотоксичности клетки CART (клоны NVS 2-4, 1172 и 1176) оттаивали и выдерживали в течение ночи в количестве 2×106 клеток/мл в средах для Т-клеток. На следующий день клетки подсчитывали и ресуспендировали в концентрации 1×106 клеток/мл. Опухолевые клетки-мишени (MOLM14) ресуспендировали в концентрации 1×106 клеток/мл. Клетки высевали в черный плоскодонный 96-луночный планшет при уменьшающихся соотношениях E:T, как указано (см. фиг.47), в двух повторах. После 20 часов инкубации добавляли люциферин, и методом визуализации пластины определяли поток фотонов в качестве меры остаточных живых клеток. Величины гибели клеток MOLM14 были эквивалентными для всех клонов для большинства отношений эффектор:мишень в течение 20 часов.
Мышиная модель in vivo
В день D0 мышам NSG вводили iv 1×106 клеток MOLM14, экспрессирующих люциферазу. На D6 мышей подвергли методу визуализации (IVIS Spectrum) для определения размера опухоли, затем рандомизировали в группы лечения. Мышей с наименьшим размером опухоли определили в контрольную группу (не получающую лечение Т-клетками, UTD). Клетки CART (клоны NVS 2-4, 1172 и 1176) или контрольные Т-клетки (1×106) вводили iv на D7. Данные визуализации, полученные на D13, показаны на Фиг. 48. Через шесть дней после инъекции все анти-CD123 конструкции обеспечивали равный противоопухолевый эффект, согласующийся с данными in vitro.
Гуманизированные анти-CD123 одноцепочечные вариабельные фрагменты (scFv) на основе мышиного 1176, которые являются перекрестно-реактивными к CD123 яванского макака, генерировали и клонировали в лентивирусный вектор экспрессии с внутриклеточным доменом CD3-дзета и внутриклеточным ко-стимулирующим доменом 4-1BB.
Порядок, в котором расположены области VL и VH в scFv, меняли (т.е., VL-VH или VH-VL-ориентация), причем три или четыре копии субъединицы "G4S" (SEQ ID NO: 18), в которой каждая субъединица содержала последовательность GGGGS (SEQ ID NO: 18) (например, (G4S)3 (SEQ ID NO: 107) или (G4S)4 (SEQ ID NO: 106)), соединяли вариабельные домены для получения полного домена scFv, как показано в таблице 25.
Последовательности гуманизированных CAR приведены ниже в таблице 25.
Все эти клоны содержали изменение остатка Q/K в сигнальном домене костимулирующего домена, полученного из цепи CD3-дзета.
Таблица 25: Конструкции гуманизированных CD123 CAR
scFv
APGQGLEWMGRIDPYDSETHYNQKFKDRVTMTVDKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARG
NWDDYWGQGTTVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSEVVLTQSPATLSLSPGERATLSCR
ASKSISKDLAWYQQKPGQAPRLLIYSGSTLQSGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFA
VYYCQQHNKYPYTFGGGTKVEIKTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHT
RGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGC
SCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMG
GKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHM
QALPPR
scFv
APGQGLEWMGRIDPYDSETHYNQKFKDRVTMTVDKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARG
NWDDYWGQGTTVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSEVVLTQSPATLSLSPGERATLSCR
ASKSISKDLAWYQQKPGQAPRLLIYSGSTLQSGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFA
VYYCQQHNKYPYTFGGGTKVEIK
APGQGLEWMGRIDPYDSETHYNQKFKDRVTMTVDKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARG
NWDDYWGQGTTVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDVVMTQSPAFLSVTPGEKVTITCR
ASKSISKDLAWYQQKPDQAPKLLIYSGSTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLEAEDAA
TYYCQQHNKYPYTFGGGTKVEIKTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHT
RGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGC
SCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMG
GKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHM
QALPPR
scFv
APGQGLEWMGRIDPYDSETHYNQKFKDRVTMTVDKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARG
NWDDYWGQGTTVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDVVMTQSPAFLSVTPGEKVTITCR
ASKSISKDLAWYQQKPDQAPKLLIYSGSTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLEAEDAA
TYYCQQHNKYPYTFGGGTKVEIK
APGQGLEWMGRIDPYDSETHYNQKFKDRVTMTVDKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARG
NWDDYWGQGTTVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDVVMTQSPDSLAVSLGERATINCR
ASKSISKDLAWYQQKPGQPPKLLIYSGSTLQSGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVA
VYYCQQHNKYPYTFGGGTKVEIKTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHT
RGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGC
SCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMG
GKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHM
QALPPR
scFv
APGQGLEWMGRIDPYDSETHYNQKFKDRVTMTVDKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARG
NWDDYWGQGTTVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDVVMTQSPDSLAVSLGERATINCR
ASKSISKDLAWYQQKPGQPPKLLIYSGSTLQSGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVA
VYYCQQHNKYPYTFGGGTKVEIK
PGKAPKLLIYSGSTLQSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCQQHNKYPYTFG
GGTKVEIKGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSQVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSY
WMNWVRQAPGQGLEWMGRIDPYDSETHYNQKFKDRVTMTVDKSTSTAYMELSSLRSEDTA
VYYCARGNWDDYWGQGTTVTVSSTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHT
RGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGC
SCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMG
GKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHM
QALPPR
scFv
PGKAPKLLIYSGSTLQSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCQQHNKYPYTFG
GGTKVEIKGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSQVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSY
WMNWVRQAPGQGLEWMGRIDPYDSETHYNQKFKDRVTMTVDKSTSTAYMELSSLRSEDTA
VYYCARGNWDDYWGQGTTVTVSS
PGQAPRLLIYSGSTLQSGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQHNKYPYTFG
GGTKVEIKGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSQVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSY
WMNWVRQAPGQGLEWMGRIDPYDSETHYNQKFKDRVTMTVDKSTSTAYMELSSLRSEDTA
VYYCARGNWDDYWGQGTTVTVSSTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHT
RGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGC
SCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMG
GKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHM
QALPPR
scFv
PGQAPRLLIYSGSTLQSGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQHNKYPYTFG
GGTKVEIKGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSQVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSY
WMNWVRQAPGQGLEWMGRIDPYDSETHYNQKFKDRVTMTVDKSTSTAYMELSSLRSEDTA
VYYCARGNWDDYWGQGTTVTVSS
PDQAPKLLIYSGSTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLEAEDAATYYCQQHNKYPYTFG
GGTKVEIKGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSQVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSY
WMNWVRQAPGQGLEWMGRIDPYDSETHYNQKFKDRVTMTVDKSTSTAYMELSSLRSEDTA
VYYCARGNWDDYWGQGTTVTVSSTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHT
RGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGC
SCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMG
GKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHM
QALPPR
scFv
PDQAPKLLIYSGSTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLEAEDAATYYCQQHNKYPYTFG
GGTKVEIKGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSQVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSY
WMNWVRQAPGQGLEWMGRIDPYDSETHYNQKFKDRVTMTVDKSTSTAYMELSSLRSEDTA
VYYCARGNWDDYWGQGTTVTVSS
PGQPPKLLIYSGSTLQSGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQHNKYPYTFG
GGTKVEIKGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSQVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSY
WMNWVRQAPGQGLEWMGRIDPYDSETHYNQKFKDRVTMTVDKSTSTAYMELSSLRSEDTA
VYYCARGNWDDYWGQGTTVTVSSTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHT
RGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGC
SCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMG
GKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHM
QALPPR
scFv
PGQPPKLLIYSGSTLQSGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQHNKYPYTFG
GGTKVEIKGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSQVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSY
WMNWVRQAPGQGLEWMGRIDPYDSETHYNQKFKDRVTMTVDKSTSTAYMELSSLRSEDTA
VYYCARGNWDDYWGQGTTVTVSS
APGQGLEWMGRIDPYDSETHYNQKFKDRFVFSVDKSVSTAYLQISSLKAEDTAVYYCARG
NWDDYWGQGTTVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDVQLTQSPSFLSASVGDRVTITCR
ASKSISKDLAWYQQKPGKAPKLLIYSGSTLQSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFA
TYYCQQHNKYPYTFGGGTKVEIKTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHT
RGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGC
SCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMG
GKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHM
QALPPR
scFv
APGQGLEWMGRIDPYDSETHYNQKFKDRFVFSVDKSVSTAYLQISSLKAEDTAVYYCARG
NWDDYWGQGTTVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDVQLTQSPSFLSASVGDRVTITCR
ASKSISKDLAWYQQKPGKAPKLLIYSGSTLQSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFA
TYYCQQHNKYPYTFGGGTKVEIK
APGQGLEWMGRIDPYDSETHYNQKFKDRFVFSVDKSVSTAYLQISSLKAEDTAVYYCARG
NWDDYWGQGTTVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSEVVLTQSPATLSLSPGERATLSCR
ASKSISKDLAWYQQKPGQAPRLLIYSGSTLQSGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFA
VYYCQQHNKYPYTFGGGTKVEIKTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHT
RGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGC
SCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMG
GKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHM
QALPPR
scFv
APGQGLEWMGRIDPYDSETHYNQKFKDRFVFSVDKSVSTAYLQISSLKAEDTAVYYCARG
NWDDYWGQGTTVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSEVVLTQSPATLSLSPGERATLSCR
ASKSISKDLAWYQQKPGQAPRLLIYSGSTLQSGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFA
VYYCQQHNKYPYTFGGGTKVEIK
APGQGLEWMGRIDPYDSETHYNQKFKDRFVFSVDKSVSTAYLQISSLKAEDTAVYYCARG
NWDDYWGQGTTVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDVVMTQSPAFLSVTPGEKVTITCR
ASKSISKDLAWYQQKPDQAPKLLIYSGSTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLEAEDAA
TYYCQQHNKYPYTFGGGTKVEIKTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHT
RGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGC
SCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMG
GKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHM
QALPPR
scFv
APGQGLEWMGRIDPYDSETHYNQKFKDRFVFSVDKSVSTAYLQISSLKAEDTAVYYCARG
NWDDYWGQGTTVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDVVMTQSPAFLSVTPGEKVTITCR
ASKSISKDLAWYQQKPDQAPKLLIYSGSTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLEAEDAA
TYYCQQHNKYPYTFGGGTKVEIK
APGQGLEWMGRIDPYDSETHYNQKFKDRFVFSVDKSVSTAYLQISSLKAEDTAVYYCARG
NWDDYWGQGTTVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDVVMTQSPDSLAVSLGERATINCR
ASKSISKDLAWYQQKPGQPPKLLIYSGSTLQSGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVA
VYYCQQHNKYPYTFGGGTKVEIKTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHT
RGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGC
SCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMG
GKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHM
QALPPR
scFv
APGQGLEWMGRIDPYDSETHYNQKFKDRFVFSVDKSVSTAYLQISSLKAEDTAVYYCARG
NWDDYWGQGTTVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDVVMTQSPDSLAVSLGERATINCR
ASKSISKDLAWYQQKPGQPPKLLIYSGSTLQSGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVA
VYYCQQHNKYPYTFGGGTKVEIK
PGKAPKLLIYSGSTLQSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCQQHNKYPYTFG
GGTKVEIKGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSQVQLVQSGSELKKPGASVKVSCKASGYTFTSY
WMNWVRQAPGQGLEWMGRIDPYDSETHYNQKFKDRFVFSVDKSVSTAYLQISSLKAEDTA
VYYCARGNWDDYWGQGTTVTVSSTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHT
RGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGC
SCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMG
GKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHM
QALPPR
scFv
PGKAPKLLIYSGSTLQSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCQQHNKYPYTFG
GGTKVEIKGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSQVQLVQSGSELKKPGASVKVSCKASGYTFTSY
WMNWVRQAPGQGLEWMGRIDPYDSETHYNQKFKDRFVFSVDKSVSTAYLQISSLKAEDTA
VYYCARGNWDDYWGQGTTVTVSS
PGQAPRLLIYSGSTLQSGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQHNKYPYTFG
GGTKVEIKGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSQVQLVQSGSELKKPGASVKVSCKASGYTFTSY
WMNWVRQAPGQGLEWMGRIDPYDSETHYNQKFKDRFVFSVDKSVSTAYLQISSLKAEDTA
VYYCARGNWDDYWGQGTTVTVSSTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHT
RGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGC
SCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMG
GKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHM
QALPPR
scFv
PGQAPRLLIYSGSTLQSGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQHNKYPYTFG
GGTKVEIKGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSQVQLVQSGSELKKPGASVKVSCKASGYTFTSY
WMNWVRQAPGQGLEWMGRIDPYDSETHYNQKFKDRFVFSVDKSVSTAYLQISSLKAEDTA
VYYCARGNWDDYWGQGTTVTVSS
PDQAPKLLIYSGSTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLEAEDAATYYCQQHNKYPYTFG
GGTKVEIKGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSQVQLVQSGSELKKPGASVKVSCKASGYTFTSY
WMNWVRQAPGQGLEWMGRIDPYDSETHYNQKFKDRFVFSVDKSVSTAYLQISSLKAEDTA
VYYCARGNWDDYWGQGTTVTVSSTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHT
RGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGC
SCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMG
GKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHM
QALPPR
scFv
PDQAPKLLIYSGSTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLEAEDAATYYCQQHNKYPYTFG
GGTKVEIKGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSQVQLVQSGSELKKPGASVKVSCKASGYTFTSY
WMNWVRQAPGQGLEWMGRIDPYDSETHYNQKFKDRFVFSVDKSVSTAYLQISSLKAEDTA
VYYCARGNWDDYWGQGTTVTVSS
PGQPPKLLIYSGSTLQSGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQHNKYPYTFG
GGTKVEIKGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSQVQLVQSGSELKKPGASVKVSCKASGYTFTSY
WMNWVRQAPGQGLEWMGRIDPYDSETHYNQKFKDRFVFSVDKSVSTAYLQISSLKAEDTA
VYYCARGNWDDYWGQGTTVTVSSTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHT
RGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGC
SCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMG
GKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHM
QALPPR
scFv
PGQPPKLLIYSGSTLQSGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQHNKYPYTFG
GGTKVEIKGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSQVQLVQSGSELKKPGASVKVSCKASGYTFTSY
WMNWVRQAPGQGLEWMGRIDPYDSETHYNQKFKDRFVFSVDKSVSTAYLQISSLKAEDTA
VYYCARGNWDDYWGQGTTVTVSS
MPGKGLEWMGRIDPYDSETHYNQKFKDHVTISVDKSISTAYLQWSSLKASDTAMYYCARG
NWDDYWGQGTTVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDVQLTQSPSFLSASVGDRVTITCR
ASKSISKDLAWYQQKPGKAPKLLIYSGSTLQSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFA
TYYCQQHNKYPYTFGGGTKVEIKTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHT
RGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGC
SCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMG
GKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHM
QALPPR
scFv
MPGKGLEWMGRIDPYDSETHYNQKFKDHVTISVDKSISTAYLQWSSLKASDTAMYYCARG
NWDDYWGQGTTVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDVQLTQSPSFLSASVGDRVTITCR
ASKSISKDLAWYQQKPGKAPKLLIYSGSTLQSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFA
TYYCQQHNKYPYTFGGGTKVEIK
MPGKGLEWMGRIDPYDSETHYNQKFKDHVTISVDKSISTAYLQWSSLKASDTAMYYCARG
NWDDYWGQGTTVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSEVVLTQSPATLSLSPGERATLSCR
ASKSISKDLAWYQQKPGQAPRLLIYSGSTLQSGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFA
VYYCQQHNKYPYTFGGGTKVEIKTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHT
RGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGC
SCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMG
GKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHM
QALPPR
scFv
MPGKGLEWMGRIDPYDSETHYNQKFKDHVTISVDKSISTAYLQWSSLKASDTAMYYCARG
NWDDYWGQGTTVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSEVVLTQSPATLSLSPGERATLSCR
ASKSISKDLAWYQQKPGQAPRLLIYSGSTLQSGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFA
VYYCQQHNKYPYTFGGGTKVEIK
MPGKGLEWMGRIDPYDSETHYNQKFKDHVTISVDKSISTAYLQWSSLKASDTAMYYCARG
NWDDYWGQGTTVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDVVMTQSPAFLSVTPGEKVTITCR
ASKSISKDLAWYQQKPDQAPKLLIYSGSTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLEAEDAA
TYYCQQHNKYPYTFGGGTKVEIKTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHT
RGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGC
SCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMG
GKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHM
QALPPR
scFv
MPGKGLEWMGRIDPYDSETHYNQKFKDHVTISVDKSISTAYLQWSSLKASDTAMYYCARG
NWDDYWGQGTTVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDVVMTQSPAFLSVTPGEKVTITCR
ASKSISKDLAWYQQKPDQAPKLLIYSGSTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLEAEDAA
TYYCQQHNKYPYTFGGGTKVEIK
MPGKGLEWMGRIDPYDSETHYNQKFKDHVTISVDKSISTAYLQWSSLKASDTAMYYCARG
NWDDYWGQGTTVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDVVMTQSPDSLAVSLGERATINCR
ASKSISKDLAWYQQKPGQPPKLLIYSGSTLQSGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVA
VYYCQQHNKYPYTFGGGTKVEIKTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHT
RGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGC
SCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMG
GKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHM
QALPPR
scFv
MPGKGLEWMGRIDPYDSETHYNQKFKDHVTISVDKSISTAYLQWSSLKASDTAMYYCARG
NWDDYWGQGTTVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDVVMTQSPDSLAVSLGERATINCR
ASKSISKDLAWYQQKPGQPPKLLIYSGSTLQSGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVA
VYYCQQHNKYPYTFGGGTKVEIK
PGKAPKLLIYSGSTLQSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCQQHNKYPYTFG
GGTKVEIKGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVQSGAEVKKPGESLRISCKGSGYTFTSY
WMNWVRQMPGKGLEWMGRIDPYDSETHYNQKFKDHVTISVDKSISTAYLQWSSLKASDTA
MYYCARGNWDDYWGQGTTVTVSSTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHT
RGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGC
SCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMG
GKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHM
QALPPR
scFv
PGKAPKLLIYSGSTLQSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCQQHNKYPYTFG
GGTKVEIKGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVQSGAEVKKPGESLRISCKGSGYTFTSY
WMNWVRQMPGKGLEWMGRIDPYDSETHYNQKFKDHVTISVDKSISTAYLQWSSLKASDTA
MYYCARGNWDDYWGQGTTVTVSS
PGQAPRLLIYSGSTLQSGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQHNKYPYTFG
GGTKVEIKGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVQSGAEVKKPGESLRISCKGSGYTFTSY
WMNWVRQMPGKGLEWMGRIDPYDSETHYNQKFKDHVTISVDKSISTAYLQWSSLKASDTA
MYYCARGNWDDYWGQGTTVTVSSTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHT
RGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGC
SCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMG
GKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHM
QALPPR
scFv
PGQAPRLLIYSGSTLQSGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQHNKYPYTFG
GGTKVEIKGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVQSGAEVKKPGESLRISCKGSGYTFTSY
WMNWVRQMPGKGLEWMGRIDPYDSETHYNQKFKDHVTISVDKSISTAYLQWSSLKASDTA
MYYCARGNWDDYWGQGTTVTVSS
PDQAPKLLIYSGSTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLEAEDAATYYCQQHNKYPYTFG
GGTKVEIKGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVQSGAEVKKPGESLRISCKGSGYTFTSY
WMNWVRQMPGKGLEWMGRIDPYDSETHYNQKFKDHVTISVDKSISTAYLQWSSLKASDTA
MYYCARGNWDDYWGQGTTVTVSSTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHT
RGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGC
SCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMG
GKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHM
QALPPR
scFv
PDQAPKLLIYSGSTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLEAEDAATYYCQQHNKYPYTFG
GGTKVEIKGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVQSGAEVKKPGESLRISCKGSGYTFTSY
WMNWVRQMPGKGLEWMGRIDPYDSETHYNQKFKDHVTISVDKSISTAYLQWSSLKASDTA
MYYCARGNWDDYWGQGTTVTVSS
PGQPPKLLIYSGSTLQSGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQHNKYPYTFG
GGTKVEIKGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVQSGAEVKKPGESLRISCKGSGYTFTSY
WMNWVRQMPGKGLEWMGRIDPYDSETHYNQKFKDHVTISVDKSISTAYLQWSSLKASDTA
MYYCARGNWDDYWGQGTTVTVSSTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHT
RGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGC
SCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMG
GKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHM
QALPPR
scFv
PGQPPKLLIYSGSTLQSGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQHNKYPYTFG
GGTKVEIKGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVQSGAEVKKPGESLRISCKGSGYTFTSY
WMNWVRQMPGKGLEWMGRIDPYDSETHYNQKFKDHVTISVDKSISTAYLQWSSLKASDTA
MYYCARGNWDDYWGQGTTVTVSS
APGKGLVWVSRIDPYDSETHYNQKFKDRFTISVDKAKSTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARG
NWDDYWGQGTTVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDVQLTQSPSFLSASVGDRVTITCR
ASKSISKDLAWYQQKPGKAPKLLIYSGSTLQSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFA
TYYCQQHNKYPYTFGGGTKVEIKTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHT
RGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGC
SCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMG
GKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHM
QALPPR
scFv
APGKGLVWVSRIDPYDSETHYNQKFKDRFTISVDKAKSTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARG
NWDDYWGQGTTVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDVQLTQSPSFLSASVGDRVTITCR
ASKSISKDLAWYQQKPGKAPKLLIYSGSTLQSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFA
TYYCQQHNKYPYTFGGGTKVEIK
APGKGLVWVSRIDPYDSETHYNQKFKDRFTISVDKAKSTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARG
NWDDYWGQGTTVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSEVVLTQSPATLSLSPGERATLSCR
ASKSISKDLAWYQQKPGQAPRLLIYSGSTLQSGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFA
VYYCQQHNKYPYTFGGGTKVEIKTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHT
RGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGC
SCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMG
GKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHM
QALPPR
scFv
APGKGLVWVSRIDPYDSETHYNQKFKDRFTISVDKAKSTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARG
NWDDYWGQGTTVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSEVVLTQSPATLSLSPGERATLSCR
ASKSISKDLAWYQQKPGQAPRLLIYSGSTLQSGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFA
VYYCQQHNKYPYTFGGGTKVEIK
APGKGLVWVSRIDPYDSETHYNQKFKDRFTISVDKAKSTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARG
NWDDYWGQGTTVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDVVMTQSPAFLSVTPGEKVTITCR
ASKSISKDLAWYQQKPDQAPKLLIYSGSTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLEAEDAA
TYYCQQHNKYPYTFGGGTKVEIKTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHT
RGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGC
SCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMG
GKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHM
QALPPR
scFv
APGKGLVWVSRIDPYDSETHYNQKFKDRFTISVDKAKSTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARG
NWDDYWGQGTTVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDVVMTQSPAFLSVTPGEKVTITCR
ASKSISKDLAWYQQKPDQAPKLLIYSGSTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLEAEDAA
TYYCQQHNKYPYTFGGGTKVEIK
APGKGLVWVSRIDPYDSETHYNQKFKDRFTISVDKAKSTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARG
NWDDYWGQGTTVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDVVMTQSPDSLAVSLGERATINCR
ASKSISKDLAWYQQKPGQPPKLLIYSGSTLQSGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVA
VYYCQQHNKYPYTFGGGTKVEIKTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHT
RGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGC
SCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMG
GKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHM
QALPPR
scFv
APGKGLVWVSRIDPYDSETHYNQKFKDRFTISVDKAKSTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARG
NWDDYWGQGTTVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDVVMTQSPDSLAVSLGERATINCR
ASKSISKDLAWYQQKPGQPPKLLIYSGSTLQSGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVA
VYYCQQHNKYPYTFGGGTKVEIK
PGKAPKLLIYSGSTLQSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCQQHNKYPYTFG
GGTKVEIKGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGYTFTSY
WMNWVRQAPGKGLVWVSRIDPYDSETHYNQKFKDRFTISVDKAKSTAYLQMNSLRAEDTA
VYYCARGNWDDYWGQGTTVTVSSTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHT
RGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGC
SCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMG
GKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHM
QALPPR
scFv
PGKAPKLLIYSGSTLQSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCQQHNKYPYTFG
GGTKVEIKGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGYTFTSY
WMNWVRQAPGKGLVWVSRIDPYDSETHYNQKFKDRFTISVDKAKSTAYLQMNSLRAEDTA
VYYCARGNWDDYWGQGTTVTVSS
PGQAPRLLIYSGSTLQSGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQHNKYPYTFG
GGTKVEIKGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGYTFTSY
WMNWVRQAPGKGLVWVSRIDPYDSETHYNQKFKDRFTISVDKAKSTAYLQMNSLRAEDTA
VYYCARGNWDDYWGQGTTVTVSSTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHT
RGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGC
SCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMG
GKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHM
QALPPR
scFv
PGQAPRLLIYSGSTLQSGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQHNKYPYTFG
GGTKVEIKGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGYTFTSY
WMNWVRQAPGKGLVWVSRIDPYDSETHYNQKFKDRFTISVDKAKSTAYLQMNSLRAEDTA
VYYCARGNWDDYWGQGTTVTVSS
PDQAPKLLIYSGSTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLEAEDAATYYCQQHNKYPYTFG
GGTKVEIKGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGYTFTSY
WMNWVRQAPGKGLVWVSRIDPYDSETHYNQKFKDRFTISVDKAKSTAYLQMNSLRAEDTA
VYYCARGNWDDYWGQGTTVTVSSTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHT
RGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGC
SCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMG
GKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHM
QALPPR
scFv
PDQAPKLLIYSGSTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLEAEDAATYYCQQHNKYPYTFG
GGTKVEIKGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGYTFTSY
WMNWVRQAPGKGLVWVSRIDPYDSETHYNQKFKDRFTISVDKAKSTAYLQMNSLRAEDTA
VYYCARGNWDDYWGQGTTVTVSS
PGQPPKLLIYSGSTLQSGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQHNKYPYTFG
GGTKVEIKGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGYTFTSY
WMNWVRQAPGKGLVWVSRIDPYDSETHYNQKFKDRFTISVDKAKSTAYLQMNSLRAEDTA
VYYCARGNWDDYWGQGTTVTVSSTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHT
RGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGC
SCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMG
GKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHM
QALPPR
scFv
PGQPPKLLIYSGSTLQSGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQHNKYPYTFG
GGTKVEIKGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGYTFTSY
WMNWVRQAPGKGLVWVSRIDPYDSETHYNQKFKDRFTISVDKAKSTAYLQMNSLRAEDTA
VYYCARGNWDDYWGQGTTVTVSS
Последовательности гуманизированных CDR последовательностей доменов hzCD123 CAR 1-32 показаны в таблице 26 для вариабельных областей тяжелой цепи и в таблице 27 для вариабельных доменов легкой цепи. "ID" означает соответствующий SEQ ID NO для каждого CDR.
Таблица 26. CDR вариабельного домена тяжелой цепи
Таблица 27. CDR вариабельного домена легкой цепи
В некоторых вариантах осуществления CAR123 имеет HCDR3, имеющую последовательность YCARGNWDDY (SEQ ID NO: __).
Фрагменты scFv CAR затем клонировали в лентивирусные векторы для создания конструкции CAR полной длины в одной рамке кодирования, используя для экспрессии EF1-альфа-промотор.
Биспецифические CAR19/CAR22 конструкции и их функции
В этом разделе описано получение и функция биспецифических CAR19/CAR22 конструкций. Были сконструированы две биспецифические молекулы из тандемных слитых scFv-фрагментов: антиCD22 (HL) 4G4S-антиCD19 (LH) и антиCD19-4G4S-антиCD22. Обозначение (HL) указывает, что в указанном scFv-фрагменте вариабельная область тяжелой цепи находится выше области легкой цепи, а обозначение (LH) указывает, что в указанном scFv-фрагменте вариабельная область легкой цепи находится выше области тяжелой цепи. Основная анти-CD22 молекула представляет собой hCD22-2 и имеет ориентацию HL. Молекула на основе анти-CD19 представляет собой гуманизированную последовательность анти-CD19, представленную в настоящем описании в таблице 2 как конструкция ID 104876 с ориентацией LH. Конструкции схематически показаны на фиг.13.
Нуклеотидные и аминокислотные последовательности как биспецифических конструкций, так и их scFv-фрагментов приведены ниже в таблице 28.
Таблица 28. Биспецифические CAR19/CAR22 конструкции
В некоторых вариантах осуществления антигенсвязывающий домен содержит HC CDR1, HC CDR2 и HC CDR3 любых аминокислотных последовательностей тяжелой цепи связывающего домена, перечисленных в таблице 28. В вариантах осуществления антигенсвязывающий домен дополнительно содержит LC CDR1, LC CDR2 и LC CDR3. В вариантах осуществления антигенсвязывающий домен содержит LC CDR1, LC CDR2 и LC CDR3 любых аминокислотных последовательностей легкой цепи связывающего домена, перечисленных в таблице 28.
В некоторых вариантах осуществления антигенсвязывающий домен содержит одну, две или все из: LC CDR1, LC CDR2 и LC CDR3, любых аминокислотных последовательностей легкой цепи связывающего домена, перечисленных в таблице 28, и одну, две или все из: HC CDR1, HC CDR2 и HC CDR из: любых аминокислотных последовательностей тяжелой цепи связывающего домена, перечисленных в таблице 28.
В некоторых вариантах осуществления CDR определяются в соответствии с нумерацией Кабата, нумерации Chothia или их комбинации.
Описанные выше биспецифические CD19-CD22 конструкции и CD22-CD19 тестировали, используя NFAT анализ, как описано в приведенных ниже примерах. В качестве контролей использовали CAR только с анти-CD19 и CAR только с анти-CD22. Результаты этого анализа представлены на фиг. 14. Данные показывают, что как анти-CD19, так и анти-CD22 scFv являются активными в отношении своих мишеней.
ПРИМЕРЫ
Ниже изобретение описано более подробно со ссылкой на приведенные экспериментальные примеры. Эти примеры представлены исключительно с целью иллюстрации и не предназначены для ограничения, если не указано иное. Таким образом, изобретение никоим образом не следует толковать как ограниченное приведенными ниже примерами, а скорее следует рассматривать как охватывающее все варианты, которые становятся очевидными в свете приведенного описания.
Предполагается, что специалист в данной области техники может, используя предыдущее описание и представленные ниже иллюстративные примеры, без дополнительного описания, получать и использовать соединения по настоящему изобретению и применять на практике заявленные способы. В приведенных ниже примерах более конкретно описаны различные аспекты настоящего изобретения, которые не следует толковать как ограничивающие каким-либо образом оставшуюся часть раскрытия.
Пример 1. CD19 CAR Т-клетки, предназначенные для применения для лечения множественной миеломы.
Даже при нынешних режимах химиотерапии, направленной терапии и аутологичной трансплантации стволовых клеток миелома считается неизлечимой болезнью. В настоящем примере описано лечение множественной миеломы (ММ) аутологичными, направленными на CD19 Т-клетками с химерным антигенным рецептором (лентивирус/CD19:4-1BB:CD3дзета, также известными как "CART19" или CTL019). В этом примере показано, что методы, основанные на терапии CAR, направленными на CD19, способствуют достижению глубокой устойчивой длительной ремиссии за счет нацеливания на стволовые клетки миеломы и/или опухолевые клетки, которые экспрессируют очень низкие (не определяемые большинством методов) уровни CD19.
При лечении пациентки с агрессивным вторичным плазмоклеточным лейкозом было обнаружено, что CART19, введенные через два дня после консервативного лечения методом трансплантации аутологичных стволовых клеток, приводят к быстрому клиренсу лейкемических клеток и очень хорошему частичному ответу у пациента, у которого болезнь прогрессировала через несколько сеансов химиотерапии. Эта пациентка нуждалась в переливании крови в течение нескольких месяцев до лечения; через два месяца после лечения у нее восстановился состав крови (с показателем тромбоцитов и количеством лейкоцитов в пределах нормы), и она перестала нуждаться в переливаниях, поскольку была выписана из больницы после лечения.
Поскольку клетки миеломы в естественном состоянии не экспрессируют CD19, обнаруженный быстрый и сильный ответ опухоли на лечение CART19 оказался неожиданным. Не ограничиваясь конкретной теорией, было высказано предположение, что CART19 можно использовать для лечения миеломы, потому что: (1) несмотря на то, что клетки миеломы традиционно считаются отрицательными в отношении экспрессии CD19 согласно результатам проточной цитометрии, однако имеются данные, указывающие на то, что клетки миеломы могут экспрессиротвать очень низкие уровни CD19, экспрессию которых можно обнаружить с помощью РНК, но не методом проточной цитометрии или иммуногистохимии; и (2) существует концепция нацеливания на клонотипичную В-клетку, которая считается раковой стволовой клеткой, вызывающей множественную миелому, и особенно устойчивой к химиотерапии. Существует клональная связь между В-клетками и опухолевыми клетками миеломы, но традиционная терапия миеломы направлена на злокачественные плазматические клетки, а не на В-клетки. Таким образом, для лечения миеломы CART19 нацеливают на другую популяцию клеток в отличие от на большинства методов терапии миеломы.
В нашем опыте с одной пациенткой в ее крови циркулировали плазматические клетки, и была возможность протестировать ее опухолевые клетки в отношении экспрессии CD19. Примерно 1-2% ее опухолевых клеток экспрессировали антиген CD19. Таким образом, было установлено, что CART19 может оказывать непосредственное влияние на очень небольшое количество содержащихся у нее опухолевых клеток; очень хороший частичный ответ, хотя предсказать его по нацеливанию только на очень маленькую популяцию CD19+ опухолевых клеток было бы невозможно.
В этом случае CART19 вводили после спасательной трансплантации аутологичных стволовых клеток после высокой дозы мелфалана. Хотя это является стандартной терапией миеломы, она не приводит к выздоровлению. Кроме того, эта пациентка ранее подвергался тандемным пересадкам аутологичных стволовых клеток, после которых у нее развился рецидив (<6 месяцев). Не ограничиваясь конкретной теорией, использование клеток CART19, как описано в настоящем примере, может иметь неперекрывающийся механизм действия в лечении миеломы в случае комбинированной терапии с трансплантацией аутологичных стволовых клеток.
Десять других пациентов с множественной миеломой также получили CART19 в клинических испытаниях фазы I, и к настоящему времени по меньшей мере три пациента прошли курс лечение.
Обоснование дозы и риски/преимущества
Для этого протокола было решено использовать равномерное дозирование через внутривенное введение. Основная задача этого протокола состояла в оценке безопасности и осуществимости введения CART-19 клеток пациентам с множественной миеломой. Ожидаемыми первичными токсическими эффектами являются (I) высвобождением цитокинов при взаимодействии CAR с их суррогатным антигеном CD19 на злокачественных или нормальных В-клетках; (2) истощение нормальных В-клеток, аналогично терапии ритуксимабом; (3) кожная чувствительность к стероидам и желудочно-кишечный синдром, сходный с болезнью трансплантата против хозяина, как наблюдалось ранее при MM при связывании размноженных/костимулированных аутологичных Т-клеток с ASCT. Теоретически вопрос заключался в том, может ли происходить трансформация или неконтролируемая пролиферация CART-19 Т-клеток в ответ на высокие уровни CD19. В контексте данного приложения это было менее опасно по сравнению с другим исследованием CLL пациентов, поскольку ожидалось, что количество клонотипных В-клеток в ММ намного ниже количества злокачественных В-клеток у пациентов с рефрактерной CLL, получавших лечение в таком исследовании.
Обоснование дозы
У первых трех пациентов наблюдали клиническую активность в дозах от 1,4×107 до 1,1×109 CART-19 клеток. Это наблюдение свидетельствует о том, что по меньшей мере у первых трех пациентов нет явной зависимости от дозы. Полный ответ наблюдали у пациентов, которым вводили дозы, различающиеся в два раза по логарифмической шкале. Таким образом, в отличие от стандартных метаболизируемых лекарственных веществ CAR T-клетки могут вызывать эффект в широком диапазоне доз. Это, по-видимому связано со способностью CAR T-клеток интенсивно пролиферировать в организме пациентов. Поэтому для инфузии CART-19 клеток был установлен диапазон доз, равный 1-5×108. В этом исследовании с участием одного пациента, проведенном из соображения гуманности, пациенту вводили до 5×108 клеток CART19 без нижнего ограничения дозы. В клиническом исследовании с участием десяти пациентов последним вводили 1-5×107 CART-19 клеток.
Общая схема испытания
Данное исследование представляло собой эксперимент с участием одного пациента, проведенный из соображения гуманности, который был разработан после клинического испытания фазы I, с целью определения, является ли безопасной инфузия аутологичных Т-клеток, трансдуцированных для экспрессии CART-19. Основной целью этого исследования было определение безопасности, переносимости и эффективности приживления CART-19 T клеток у пациентов, перенесших спасательную ASCT после раннего рецидива, развывшегося после первой ASCT. Протокол состоит из открытого пилотного исследования.
При поступлении субъекты проходят биопсию костного мозга и рутинную лабораторную и визуальную оценку ММ. Пригодные для исследования субъекты подвергаются в стационаре аферезу для получения большого количества мононуклеарных клеток периферической крови (РВМС) для изготовления CART-19. Т-клетки очищают от РВМС, трансдуцируют лентивирусным вектором TCRζ/4-1BB, размножают in vitro и затем замораживают для последующего введения. Регистрируют количество пациентов с неадекватным количеством собранных, размноженных и изготовленных Т-клеток, и количество пациентов, для которых Т-клетки успешно изготовлены; предполагается, что изготовление продукта для этой популяции пациентов не будет проблематичным.
Желательно, чтобы после мобилизации/сбора, выполняемых при подготовке стволовых клеток периферической крови пациентов к первой ASCT сохранялось их адекватное количество, достаточное для проведения двух дополнительных ASCT. Те, пациенты, которые не подвергаются второй процедуре мобилизации/сбора либо перед, либо после процедуры афереза в стационаре получают режим лечения в соответствии с предпочтением лечащего врача. Примерно через две недели после первоначального лейкафереза пациентов госпитализируют и вводят дозу мелфалана (день -2) с последующим введением аутологичных стволовых клеток, через два дня (день 0), и все пациенты получат инфузию CART-19 клеток через двенадцать-четырнадцать дней (день +12-14). В исследовании принимают участие до 10 пациентов.
Все испытуемые направляются на анализ крови для оценки безопасности, а также приживления и персистирования CART-19 клеток через регулярные промежутки времени после 4-ой недели исследования. В день +42 и день +100 субъектам проводят аспирацию/биопсию костного мозга для оценки количества клеток костного мозга и уровня миграции CART-19 клеток в костный мозг. Формальную оценку ответа проводят на 100-й день в соответствии с критериями 136 Международной рабочей группы по миеломной болезни (IMWG), а TTP отслеживают согласно обычной процедуре, принятой в клинической практике для пациентов с множественной миеломой. Основным результатом эффективности, измеренным в этом исследовании, является сравнение TTP после первичной ASCT пациенту с TTP после ASCT, выполненной в этом исследовании.
Поскольку основной целью данного исследования является безопасность и возможность проведения инфузии CART-19 клеток совместно с ASCT, в исследовании используется правило ранней остановки лечения. Вкратце, если у первых пяти испытуемых наблюдаются менее двух неожиданных серьезных нежелательных явления, то для участия в исследованиях записывают еще пять человек до общего количества испытуемых - 10 человек. Испытуемых наблюдают в течение 40 дней после инфузии CART-19 (т.е., до первой официальной оценки ответа на 42-й день), до записи следующего субъекта, и так до тех пор, пока не будут зарегистрированы пять субъектов, которые находятся под наблюдением. Для лечения второй группы из пяти пациентов период ожидания между регистрацией испытуемых не требуется.
Через 6 месяцев интенсивного наблюдения субъекты проходят осмотр по меньшей мере ежеквартально в течение двух лет с целью сбора данных и изучения анамнеза, физического осмотра и анализа крови. После этой оценки испытуемые проходят ежегодный опрос по телефону и опроснику в течение последующих тринадцати лет для оценки возможного возникновения проблем со здоровьем в отдаленной перспективе, таких как развитие новой злокачественности.
Первичные конечные точки исследования
Это пилотное исследование предназначено для проверки безопасности и возможности практического применения аутологичных Т-клеток, трансдуцированных CD19 TCRζ/4-lBB, у пациентов с ММ, перенесших спасительную ASCT после раннего рецидива, развившего после первой ASCT.
Первичные конечные точки безопасности и пригодности включают:
Возникновение побочных явлений, связанных с исследованием, определяемых согласно NCJ CTC 2: признаки/симптомы 3 стадии, токсичные вещества, выявляемые лабораторным анализом, и клинические события, которые возможно, вероятно или определенно связаны с исследуемым режимом лечения в любой промежуток времени от момента инфузии до 24-й недели. Это включает токсичность, вызванную инфузией, и любую токсичность, возможно, связанную с CART-19 клетками, включая, без ограничения:
а. высокую температуру
b. высыпание
с. нейтропению, тромбоцитопению, анемию, аплазию костного мозга
d. печеночную дисфункцию
е. легочные инфильтраты или другую токсичность для легких
f. GVHD-подобный синдром, поражающий желудочно-кишечный тракт или кожу.
Возможность изготовления клеток CART-19 из продуктов афереза пациентов. Определяют количество изготовленных продуктов, которые не отвечают критериям высвобождения для эффективной векторной трансдукции, чистоте, жизнеспособности, стерильности и контаминации Т-клеток опухолевыми клетками.
Глубину и продолжительность ответа после аутологичной трансплантации стволовых клеток вместе с CART19 сравнивают с глубиной и продолжительностью ответа, первоначально наблюдаемыми у каждого пациента получал после стандартной аутологичной трансплантации стволовых клеток.
Выбор субъекта и досрочное исключение
Критерии включения
Субъекты должны были получить предварительную ASCT для терапии MM, и в течение 365 дней после инфузии стволовых клеток у них наблюдалось прогрессирование заболевания. Субъекты, получившие две предыдущие ASCT в рамках запланированного режима консолидирующей терапии тандемной ASCT, имеют право на участие в исследовании. Прогрессирование определяют в соответствии с критериями IMWG для прогрессирующей болезни или, в случае пациентов с CR или sCR после первоначальной ASCT, критериями рецидива от CR (Durie et al. Leukemia 2006; 20 (9):1467-1473). Примечание: отсутствуют требования, согласно которым пациенты должны быть записаны в течение 365 дней с момента предыдущей ASCT, при этом пациенты могут получать другие терапевтические агенты, включая экспериментальные агенты, после рецидива/прогрессирования, наблюдаемого после предшествующей ASCT, до записи на участие в этом исследовании.
Субъекты должны дать письменное согласие о том, что они ознакомлены с правилами эксперимента.
Субъекты должны иметь адекватное, согласно приведенным ниже критериям, функционирование жизненно-важных органов для введения высоких доз мелфалана, определенное в течение 12 недель до даты инфузии мелфалана: а. сывороточный креатинин ≤ 2,5 или расчетный клиренс креатинина ≥30 мл/мин, не зависящий от диализа; b. SGOT ≤ 3x верхний предел нормального и общего билирубина ≤ 2,0 мг/дл (за исключением пациентов, у которых гипербилирубинемия относится к синдрому Гильберта); с. фракция выброса левого желудочка (LVEF) ≥ 45% или, если LVEF составляет <45%, по результатам формальной оценки, сделанной кардиологом, не выявлены клинически значимые нарушения сердечно-сосудистой функции. Оценка LVEF должна проводиться в течение шести недель после регистрации; d. адекватное функционирование легких с FEV1, FVC, TLC, DLCO (после соответствующей регулировки объема легких и концентрации гемоглобина) ≥40% от прогнозируемых значений. Тестирование функционирования легких должно проводиться в течение шести недель после регистрации.
Субъекты должны иметь статус работоспособности ECOG 0-2, если только более высокий статус работоспособности не обусловлен исключительно болью в костях.
Критерий исключения
Субъекты не должны:
Иметь любую активную и неконтролируемую инфекцию.
Иметь активный гепатит В, гепатит С или ВИЧ-инфекцию.
Любое неконтролируемое медицинское расстройство, которое препятствовало бы участию, как указано.
Режим лечения
Терапия рецидивной/прогрессирующей множественной миеломы
До регистрации пациенты могут принимать лечение рецидивной/прогрессирующей множественной миеломы в соответствии с предпочтением лечащего врача. Лечение может продолжаться после регистрации.
Пациенты должны прекратить получение лечения в течение двух недель перед аферизом и в течение двух недель до введения высокой дозы мелфалана. Предполагается, что если между аферизом и приемом высокой дозы мелфалана прошло более двух недель, то пациенты могут возобновить лечение после афереза по усмотрению своего лечащего врача.
Высокая доза мелфалана (день -2)
Пациентов госпитализируют в день -3 или -2 и направляют на прохождение осмотра лечащим врачом и обычных лабораторных тестов, которые включают мониторинг параметров синдрома лизиса опухоли до начала протокола лечения. Лабораторные анализы крови для мониторинга MM (SPEP, количественные иммуноглобулины и бесклеточный анализ легкой цепи) проводят до начала терапии, если такие тесты не были проведены в течение 7 дней после приема.
Терапия высокими дозами состоит из мелфалана в дозе 200 мг/м2, вводимой внутривенно в течение примерно 20 минут в день -2. Дозу мелфалана снижают до 140 мг/м2 для пациентов в возрасте 70 лет или для пациентов любого возраста, которые по усмотрению лечащего врача могут не перенести дозу 200 мг/м2. Все пациенты получат стандартную противогрибковую профилактику, которая может включать дексаметазон, и стандартную профилактику антибиотиками.
Повторная инфузия стволовых клеток (день 0)
Инфузию стволовых клеток проводят в день 0, по меньшей мере, через 18 часов после введения высокой дозы мелфалана. Стволовые клетки вводят внутривенно в течение примерно 20-60 минут после предварительной медикаметозной подготовки в соответствии со стандартной институциональной практикой. Необходимо вводить по меньшей мере 2×106 CD34+ предшественников/кг массы тела. Кроме того, количество, равное по меньшей мере 1×106 CD34+ предшественников/кг массы тела, должно быть доступным в качестве резервного продукта стволовых клеток, которые должны быть введены в случае задержки приживления или позднего отторжения трансплантата. G-CSF следует назначать SQ, начиная с дня +5, дозами в соответствии со стандартной институциональной практикой. Другие измерения при поддерживающей терапии, такие как переливание крови, осуществляются согласно стандартным институциональным процедурам.
Инфузия CART19 клеток (день +12-14)
Единичная доза трансформированных CART-19 Т-клеток составляет до 5×107 CART-19 клеток. Минимально приемлемая доза для инфузии клеток, трансдуцированных вектором CD19 TCRζ4-1BB в этом протоколе для одного пациента составляет 1×107. CART-19 клетки вводят в виде единичной дозы в режиме быстрой внутривенной инфузии в день +12-14 после инфузии стволовых клеток. Если пациент не соответствует ни одному из раскрытых в настоящем описании критерию в дни 12-14, инфузия CART-19 в день +12-14 может быть отложена, до тех пор, пока не будут выполнены эти критерии.
Поддерживающий леналидомид
Субъекты, получавшие и перенесшие поддерживающую терапию леналидомидом после первой ASCT, могут возобновить получение поддерживающей терапии лоналидомидом примерно в день +100, если по оценке лечащего врача у них нет никаких противопоказаний. Начальная доза может составлять 10 мг в день, если предыдущий опыт не предписывает альтернативную начальную дозу для конкретного пациента. Поддерживающая терапия может продолжаться до начала прогрессирования заболевания или наступления непереносимости.
Подготовка и введение исследуемого лекарственного вещества
CART-19 Т-клетки готовят в пределах производственного помещения по изготовлению противораковой вакцины (CVPF) и не выносят за пределы CVPF до тех пор, пока не будут выполнены одобренные FDA критерии для выпуска готового продукта для вводимых путем инфузии клеток (например, касательно дозы клеток, чистоты клеток, стерильности, среднего количества копий векторов/клеток и т.д.). После выполнения этих критериев клетки переносят к кровати больного для введения.
Оттаивание клеток. К кровати пациента замороженные клетки транспортируют в сухом льду. Клетки оттаивают у кровати больного, используя водяную баню, поддерживаемую при температуре от 36 до 38°C. Мешок осторожно массируют до тех пор, пока клетки не начнут оттаивать. В контейнере не должно быть замороженных комков. Если у продукта клеток CART-19 имеются повреждения или протекает мешок, или имеются какие-либо иные подозрительные признаки, его нельзя использовать для инфузии и следует вернуть в CVPF, как указано ниже.
Предварительная медикаметозная подготовка. Побочные эффекты после инфузии Т-клеток включают временное повышение температуры, озноб и/или тошноту; см. Cruz et al. for review (Cytotherapy 2010;12(6):743-749). Рекомендуется, чтобы перед инфузией CART-19 клеток субъект получил предварительное лечение ацетаминофеном и гидрохлоридом дифенгидрамина. Эти лекарства можно повторно вводить каждые шесть часов по мере необходимости. Курс нестероидных противовоспалительных препаратов может быть назначен, если у пациента по-прежнему сохраняется высокая температура, которая не сбивается ацетаминофеном. Рекомендуется, отказ от введения пациентам системных кортикостероидов, таких как гидрокортизон, преднизон, метилпреднизолон или дексаметазон, в любое время, за исключением чрезвычайной ситуации, угрожающей жизни, поскольку это может отрицательно повлиять на Т-клетки.
Реакция в фазе лихорадки. В маловероятном случае, когда у субъекта развивается сепсис или системная бактериемия после инфузии CAR T-клеток, следует провести соответствующее медицинское лечение и оценку культуры. Если возникло подозрение, что продукт CART-19 Т-клеток заражен, его можно повторно протестировать на стерильность, используя архивные образцы, которые хранятся в CVPF.
Введение. Инфузию проводят в отдельной комнате в Rhoads, используя меры предосторожности, необходимые для пациентов с ослабленным иммунитетом. Трансдуцированные Т-клетки вводят путем быстрой внутривенной инфузии со скоростью потока примерно от 10 мл до 20 мл в минуту через Y-образный безлатексный порт с иглой 18 G, оснащенный трехходовым краном. Продолжительность инфузии определяется общим объемом, который необходимо ввести, и рекомендованной скоростью инфузии. К каждому мешку для инфузий крепят этикетку со следующей надписью: "ТОЛЬКО ДЛЯ АУТОЛОГИЧЕСКОГО ИСПОЛЬЗОВАНИЯ". Кроме того, этикетка имеет как минимум два уникальных идентификатора, таких как инициалы субъекта, дата рождения и номер исследования. Перед инфузией два человека должны независимо полностью проверить эту информацию в присутствии самого субъекта и таким образом подтвердить, что информация в точности соответствует данному субъекту.
Во время инфузии в пределах доступа должно находиться оборудование для оказания экстренной медицинской помощи (например, тележка скорой помощи) на случай, если у субъекта разовьется аллергический ответ или серьезный гипотензивный криз или любая другая реакция на инфузию. Жизненные признаки (температура, частота дыхания, пульс и артериальное давление) регистрируют до и после инфузии, затем каждые 15 минут в течение как минимум одного часа и до тех пор, пока эти показатели не станут удовлетворительными и стабильными. Субъекту предлагается не покидать комнату до тех пор, пока врач не посчитает, что это для него безопасно.
Упаковка
Инфузия состоит из одной дозы 1-5×107 CART19-трансдуцированных клеток с минимальной приемлемой дозой 1×107 CART-19 клеток для инфузии. Каждый мешок содержит аликвоту (объем, зависящий от дозы) криосреды, содержащей следующие реагенты, подходящие для инфузии (% об./об.): 31,25% плазмалита-А, 31,25% декстрозы (5%), 0,45% NaCl, до 7,5% ДМСО, 1% декстрана 40, 5% человеческого сывороточного альбумина.
Аферез
Процесс афереза в больших объемах (12-15 литров или 4-6 объемов крови) проводится в центре афереза. Во время этой процедуры получают PBMC для CART-19. Из одного лейкафереза предполагается собрать по меньшей мере 5×109 лейкоцитов для изготовления CART-19 Т-клеток. Также получают и криоконсервируют базовые лейкоциты крови согласно указанным выше требованиям FDA, необходимые для исследования. Предполагается, что клеточный продукт будет готов к выпуску примерно через 2-4 недели. Выполняют количественное определение подгрупп лимфоцитов методом проточной цитометрии, включая определение CD19 и CD20 В-клеток. Исходная оценка проводится в отношении человеческого анти-мышиного анти-VSV-G антитела (HAMA). Если у субъекта имеется ранее полученный адекватный продукт афереза, законсервированный в соответствии с производственной практикой хранения, действующей в помещении клиники по изготовлению вакцин и клеточных культур, эти клетки можно использовать в качестве источника клеток для изготовления CART-19. Использование законсервированного продукта афереза сократит расходы, время и риск для субъекта, связанный с дополнительным сбором продукта афереза.
Циторедуктивная химиотерапия
Противолимфомная химиотерапия представляет собой введение высокой дозы мелфалана, как раскрыто в настоящем описании.
Инфузия CART-19
Инфузию начинают в день +12-14 после повторной инфузии стволовых клеток.
В день +12-14 перед первой инфузией пациенты имеют полный анализ крови (CBC) с дифференциалом и оценкой количества CD3, CD4 и CD8, поскольку химиотерапия отчасти используется для индукции лимфопении.
Первая доза вводится в виде единичной дозы. Клетки оттаивают у кровати больного. Оттаявшие клетки вводят со скоростью инфузии, которая является толерантной для больного, при этом продолжительность инфузии должна составлять приблизительно 10-15 минут. Для облегчения перемешивания клетки вводятся одновременно с использованием Y-адаптера. Субъекты, получающие инфузию, предварительно проходят медикаметозную обработку, как раскрыто в настоящем описании. Оценка жизненно важных показателей субъекта и пульсовая оксиметрия проводится перед и после введения дозы и каждые 15 минут после этого в течение 1 часа до тех пор, пока показатели не станут стабильными и удовлетворительными. Образец крови для определения исходного уровня CART-19 получают в любое время до первой инфузии и в промежутке от 20 минут до 4 часов после каждой инфузии (и отправляют в TCSL).
Запланированное по графику проведение инфузии у пациентов с признаками токсичности, связанной с высокой дозой мелфалана, задерживается до тех пор, пока эти признаки токсичности не исчезнут. Специфическая токсичность, приводящая к задержке проведения инфузии Т-клеток, включает: 1) Легкие: Необходимость в дополнительном кислороде для поддержания насыщения более 95% или наличие радиографических нарушений на рентгенограмме грудной клетки, которые прогрессируют; 2) Сердце: Новая сердечная аритмия не контролируется медикаментозным лечением. 3) Гипотония, требующая введения вазопрессора. 4) Активная инфекция: положительные результаты анализа крови на культуры бактерий, грибов или вируса в пределах 48 часов перед инфузией Т-клеток.
Устранение токсичности
Неконтролируемая пролиферация Т-клеток. Токсичность, связанная с инфузией аллогенных или аутологичных Т-клеток, управляется курсом фармакологической иммуносупрессии. Имеются сообщения о том, что токсичность, связанная с Т-клетками, является чувствительной к системным кортикостероидам. Если происходит неконтролируемая пролиферация Т-клеток (токсичность класса 3 или 4, связанная с клетками CART-19), субъекты могут получить лечение кортикостероидами. Субъект получает пульс-терапию метилпреднизолоном (2 мг/кг внутривенно, разделенным на q8 ч х 2 дня) с последующим быстрым уменьшением дозы.
Кроме того, на основании результатов наблюдений субъектов, получающих лечение по другому протоколу, имеются подозрения на развитие синдрома активации макрофагов (MAS), хотя предполагается, что величина CD 19+ опухоли будет значительно ниже у пациентов с миеломой, чем у пациентов с CLL. Лечение и сроки лечения этой токсичности определяются по усмотрению лечащего врача и исследователя. Предлагаемое лечение может включать: если у субъекта температура держится выше 38,3°С (101°F) более 2 дней подряд, и нет никаких признаков инфекции (отрицательные результаты анализа крови на культуры, CXR или другой источник), можно ввести тоцилизумаб, 4 мг/кг. По усмотрению врача можно дополнительно ввести кортикостероиды и предоставить анти-TNF терапию.
Истощение В-клеток. Возможно истощение В-клеток и развитие гипогамма-глобулинемии. Это характерно для анти-CD20-направленной терапии. В случае клинически значимой гипогамма-глобулинемии (т.е. системных инфекций) субъектам назначается внутривенно иммуноглобулин (IVIG) дозой, определенной установленными клиническими правилами дозирования для восстановления нормальных уровней иммуноглобулина в сыворотке, как это принято в случае ритуксимаба.
Отторжение первичного трансплантата. Отторжение первичного трансплантата (т.е. неприживление) может часто происходить после второй ASCT по сравнению с первой ASCT. Критерии приемлемости предусматривают, что в случае неудачи приживления первичного трансплантата необходимо иметь в наличии количество стволовых клеток, достаточное для восстановительной реинфузии, проводимой по усмотрению лечащего врача.
Результаты
Три пациента с рефрактерной неизлечимой множественной миеломой в настоящее время получают CTL019 терапию в рамках этого клинического испытания. Результаты для двух из этих пациентов показывают, что у обоих имеются существенные противоопухолевые эффекты при проведении CTL019 терапии, согласно первичной оценке эффективности в трехмесячной контрольной точке. Третий пациент еще не достиг трехмесячной контрольной точки. Результаты для двух пациентов более подробно описаны ниже.
Первая пациентка с миеломой прошла оценку ответа в +100 день и показала очень хороший ответ на CART19 терапию. Результаты других тестов были следующими:
-SPEP/иммунофиксация: отрицательная
-иммунофиксация мочи: на панели иммунофиксации присутствует слабая неизмеримая полоска легкой цепи каппа (также имевшаяся на 38-й день, следовательно, не новая)
В любом случае пациентка отвечает критериям строгой полной ремиссии, включающим:
- уровень свободных легких цепей: нормальный
- биопсия костного мозга: отрицательная
- IgA иммунофенотипирование: IgA ниже предела обнаружения
Помимо слабой неизмеримой полосы легкой цепи каппа, полученной в результате иммунофиксации мочи, пациентка отвечала всем критериям "строгой полной ремиссии". Результаты иммунофенотипирования плазматических клеток в 3 временных точках (день -2, день +38, день +103) показаны на фиг. 8 и демонстрируют, что IgA пациентки находится ниже предела обнаружения. Результаты показывают тяжелую нагрузку миеломы в день -2, которая не поддается обнаружению в день +38 и +103, что классифицирует пациентку как "MRD-отрицательную" согласно результатам проточной цитометрии. В день +103 результаты показывают восстановление нормальных, поликлональных CD19+ плазматических клеток и В-клеток. У пациентки отсутствовали симптомы заболевания или необходимости в терапии, при этом функции жизненно важных органов соответствовали норме.
Вторая пациентка, проходящая лечение, еще не достигла отметки +100 дней. Однако на настоящий момент ее состояние остается удовлетворительным, но еще рано давать оценку CTL019 инфузии.
Пример 2: терапия CAR19 T-клетками для лечения лимфомы Ходжкина
CAR19 Т-клеточную терапию также можно применять для лечения лимфомы Ходжкина (HL). Лимфома Ходжкина характеризуется наличием злокачественных клеток Ходжкина и Рида-Штернберга (HRS), которые происходят от клональных В-клеток зародышевых центров. Существует несколько факторов, которые указывают на эффективность терапии CAR19 T-клетками в случае HL. CD19 окрашивание опухолей HL показывает наличие клеток, экспрессирующих CD19 (CD19+) в микроокружении опухоли и в самой опухоли (фиг.2). Исследование показало, что популяция клональных B-клеток (CD20+CD27+ALDH+), которые экспрессируют CD19, ответственны за генерацию и поддержание клеточных линий лимфомы Ходжкина, а также эти клетки циркулируют в крови большинства пациентов с HL (Jones et al., Blood, 2009, 113 (23):5920-5926). Было также высказано предположение, что популяция клональных B-клеток приводит к возникновению или способствует образованию злокачественных HRS клеток. Таким образом, CART19 терапия истощает эту популяцию B-клеток, которая способствует онкогенезу или поддержанию опухолевых клеток. Другое исследование, проведенное на нескольких мышиных моделях, показало, что истощение B-клеток замедляет рост плотных опухолей (Kim et al., J Immunotherapy, 2008, 31 (5):446-57). В подтверждение идеи о том, что истощение В-клеток в микроокружении опухоли HL приводит к некоторому противоопухолевому эффекту, современные методы лечения, такие как ритуксаном, прошли клиническое тестирование в отношении нацеливания на опухолевые В-клетки и их истощения в случае HL (Younes et al., Blood, 2012, 119 (18):4123-8). Было также было показано, что канцерогенез de novo, связанный с хроническим воспалением, зависит от В-клеток (de Visser, et al., Cancer Cell, 2005, 7 (5): 411-23). Результаты этих исследований демонстрируют, что нацеливание на популяцию B-клеток, особенно в микроокружении HL опухоли, было бы полезным для лечения HL за счет замедления или подавления прогрессирования заболевания или роста опухоли.
Кроме того, нормальные В-клетки, экспрессирующие CD19, также проникают в микроокружение HL опухоли. Предыдущие исследования CART19 терапии при CLL и ALL (например, описанные в примерах 4 и 5) показывают, что воздействие CART19 на CD19+ мишени приводит к продуцированию цитокинов и макрофагов. Таким образом, модуляция микроокружения HL опухоли от предракового состояния микроокружения до противоракового состояния может быть достигнута путем инфузии CART19 для взаимодействия с нормальными CD19+ В-клетками, присутствующими в HL. Например, воздействие CART19 на мишени, экспрессирующие CD19, вызывает продуцирование цитокинов, например воспалительных цитокинов, которые способствуют противоопухолевой активности посредством размножения цитотоксических Т-клеток, активации макрофагов и рекрутирования других иммунных эффекторных клеток с различными функциями, которые подавляют рост опухоли, таких как лейкоциты, макрофаги и антиген-презентирущие клетки. Поскольку целевые CD19+ В-клетки могут быть незлокачественными (например, нормально циркулирующими В-клетками), для модуляции микроокружения опухоли может оказаться предпочтительным транзиентный, а не затяжной эффект CART19.
Исследование по изучению терапевтической эффективности CART19 терапии у пациентов с HL может быть выполнено, как описано ниже (фиг.3). В исследовании также оценивают безопасность и переносимость CART19 пациентами с HL и определяют влияние CART19 клеток на микроокружение HL опухоли.
В этом исследовании принимали участие 8 пациентов с классическим HL. Пациенты были всех возрастов, хотя для детей и взрослых могут быть установлены отдельные протоколы доставки лекарственных веществ. Пациенты, принявшие участие в этом исследовании, не имели доступных вариантов лечения (таких как аутологичная (ASCT) или аллогенная трансплантация стволовых клеток), или им не подходили такие варианты лечения. Например, пациенты могут быть любыми из следующих: PET+ после восстановительной химиотерапии, PET+ после лечения брентуксимабом или PET+ после ASCT с предварительным воздействия брентуксимаба или без него. Согласно современным методам терапии пациенты имеют ограниченный прогноз (ожидаемая выживаемость составляет от нескольких месяцев до менее или равная 2 годам). И, наконец, пациенты не получают анти-CD20-антитело. Пациентов исключают из-за отсутствия возможности предоставления лечения, например, если у пациента недостаточное количество Т-клеток для 6 инфузий CART19.
мРНК CAR19 продуцируют транскрипцией in vitro. Выполняют электропорацию мРНК CAR19 в донорные Т-клетки, и полученные клетки размножают и стимулируют путем инкубации с CD3/CD28 микросферами. Дозы, содержащие 1×108-5×108 CAR19 Т-клеток, в которые были электропорированы РНК, вводят пациенту три раза в неделю в течение двух недель (например, в дни 0, 2, 4, 7, 9 и 11). Через 1 месяц после лечения оценивают общую скорость ответа с помощью клинических анализов, СТ и PET-сканирования. Ответ и выживаемость отслеживают ежемесячно в течение первых 6 месяцев, затем каждые 3 месяца до 2 лет после первой инфузии CART19 (день 0). Методы мониторинга включают биопсию опухоли или лимфатического узла (например, для иммуногистохимического анализа и/или РНК для получения профиля экспрессии генов) и PET-сканирование до и после CART19 лечения. Например, влияние CART19 клеток на микроокружение HL опухоли анализируют путем сопоставления результатов по определению профиля экспрессии генов, выполненных с использованием доступных биопсий лимфатических узлов, полученных от отдельных пациентов до лечения и примерно через неделю после лечения (или подходящее время после лечения, допускающее изменение клеточного фенотипа). Для оценки безопасности и переносимости CART19 лечения учитываются частота и тяжесть побочных эффектов, включая частоту синдрома высвобождения цитокинов (CRS) и синдрома активации макрофагов (MAS).
Химиотерапию можно проводить одновременно с CART19 лечением. Первой дозе CART19 может предшествовать противолимфомная химиотерапия, например цитоксаном.
Пример 3: CLL пациенты из подмножества ʺбез ответаʺ демонстрируют повышенный уровень экспрессии молекул ингибитора иммунной контрольной точки.
В этом исследовании клетки CART19, изготовленные в клинике для 34 пациентов с CLL, оценивали на экспрессию молекул ингибиторов иммунных контрольных точек, таких как PD-1, LAG3 и TIM3. Ответ этой когорты на CART19 известен, и, следовательно, можно было оценить корреляцию между характеристиками экспрессии и биомаркерами.
Изготовленные CART19 клетки, полученные от CLL пациентов с различными ответами на CART терапию, анализировали методом проточной цитометрии для определения экспрессии CAR и молекул ингибиторов иммунных контрольных точек PD-1, LAG3 и TIM3. CART19 клетки получали у: здоровых доноров (HD) (n=2); CLL пациентов с ответом на CART терапию (CR) (n=5); CLL пациентов с частичным ответом на CART терапию (PR) (n=8); CLL пациентов без ответа на CART терапию (NR) (n=21). Клетки окрашивали флуоресцентно мечеными антителами, которые специфически распознают CD3, CD4, CD8, CD27, CD45RO, CAR19 молекулы и молекулы иммунных контрольных точек PD-1, LAG3 и TIM3, используя стандартные методы анализа проточной цитометрии, известные в данной области. Экспрессию каждого маркера, например CD4+, CD8+ и т.д., определяли, используя программное обеспечение для анализа проточной цитометрии, а субпопуляции (например, CD4+ T-клетки, CD8+ Т-клетки или Т-клетки, экспрессирующие CAR19-) дополнительно анализировали на экспрессию иммунных контрольных молекул PD-1, LAG3 и TIM3.
Пример анализа профилей проточной цитометрией, используемого для определения экспрессии поверхностного маркера, показан на фиг. 4А и 4В. Т-клетки, экспрессирующие CD4, определяли методом проточной цитометрии и далее анализировали на экспрессию CAR19 и PD-1, так что ось x на профилях указывает на экспрессию CAR19 (верхний левый (Q5) и нижний левый (Q8) квадранты показывают CAR19-отрицательные CD4+ клетки, тогда как верхний правый (Q6) и нижний правый (Q7) квадранты показывают CD4+ клетки, экспрессирующие CAR19-), а ось y показывает экспрессию PD-1 (нижние левый (Q8) и правый (Q7) квадранты показывают PD-1-отрицательные CD4+ клетки, а верхние левый (Q5) и правый (Q6) квадранты показывают CD4+ клетки, экспрессирующие PD-1). В CD4+ популяции, полученной от CART респондента, 44,7% CD4+ клеток в целом экспрессировали PD-1, и примерно 22,3% клеток, экспрессирующих CAR19, были PD-1 положительными, тогда как 27,2% клеток, экспрессирующих CAR19, были PD-1 отрицательными (Фиг.4А). Напротив, в CD4+ популяции у пациентов без ответа наблюдалось значительное снижение клеток, экспрессирующих CAR19 (примерно 15,3% по сравнению с 49,5% у CR), причем 14,7% клеток, экспрессирующих CAR19, были PD-1 положительными, тогда как только 0,64% были PD-1 отрицательными (фиг.4B). Сравнение профилей на фиг. 4А и фиг. 4B показывает, что намного больший процент CD4+ клеток, полученных от пациента без ответа, экспрессируют PD-1 (около 92,9%) по сравнению с пациентом с ответом на CART (около 44,7%).
Используя описанные выше методы и анализ, для каждого пациента в каждой группе пациентов с ответом определяли процент клеток, экспрессирующих PD-1 (PD-1+) в CD4+ популяции и CD8+ популяции. Было показано, что пациенты без ответа имеют более высокий процент PD-1+ клеток в обеих CD4+ (фиг.4C) и CD8+ (фиг.4D) популяциях по сравнению с пациентами с ответом на CAR терапию (CR); увеличение среднего процента PD-1 было статистически значимым как для CD4+ популяции, так и для CD8+ популяции. Пациенты с частичным ответом (PR) имели более высокий процент PD-1+ клеток, чем пациенты с ответом (CR), как в CD4+ популяции (фиг.4C), так и CD8+ популяции (фиг.4D).
Затем для каждого пациента в каждой группе пациентов с ответом определяли процент клеток, экспрессирующих PD-1 (PD-1+), в популяции CD4+ клеток, экспрессирующих CAR19, и в популяции CD8+ клеток, экспрессирующих CAR19. Аналогичный анализ проводили, как указано выше, с использованием дополнительного этапа анализа CD4+ и CD8+ клеток на экспрессию CAR19, и после идентификации клеток, экспрессирующих CAR19, определяли процент клеток с экспрессией PD-1 в популяций клеток, экспрессирующих CAR19. Аналогичная тенденция, наблюдаемая в полных CD4+ и CD8+ популяциях, наблюдалась для CD4+ и CD8+ популяций, экспрессирующих CAR19: было показано, что пациенты без ответа имеют более высокий процент PD-1+ клеток в обеих CD4+ (фиг.5A) и на CD8+ (фиг.5B) популяциях по сравнению с пациентами с ответом на CAR терапию (CR); увеличение среднего процента PD-1 было статистически значимым как для CD4+, так и для CD8+ популяций. Пациенты с частичным ответом (PR) показали более высокие проценты PD-1+ клеток, чем пациенты с ответом (CR), в CD4+ (фиг.5A) и CD8+ (фиг.5B) популяциях.
Дальнейший анализ выполняли для определения распределения клеток, экспрессирующих PD-1, LAG3 и TIM3, у пациентов с различными ответами на CAR терапию. Репрезентативный анализ профиля клеток в отношении экспрессии PD-1, LAG3 и TIM3 в популяции CD4+ показан на фиг. 6. Сначала популяции клеток анализировали на экспрессию CD4+ и CD8+. Затем CD4+ популяцию (или CD8+ популяцию, не показана) проанализировали на экспрессию PD-1 и CAR19 (фиг.6, левые профили). Как описано выше, у пациентов без ответа (NR) был значительно увеличен процент PD-1+ клеток, в целом по сравнению с пациентами с ответом на CART (CR) (примерно 92,9% PD-1 положительных для NR по сравнению с 44,7% PD-1 положительных для CR). Более того, у пациентов без ответа клетки, экспрессирующие CAR19, были в основном PD-1 положительными (14,7% PD-1 положительных и CAR+, и только 0,64% PD-1 отрицательных и CAR+). Затем популяции анализировали на коэкспрессию PD-1 и LAG3 (фиг.6, средние профили). Клетки, которые экспрессировали как PD-1, так и LAG3, показаны в верхнем правом квадранте (Q2). Пациенты без ответа имели значительно увеличенный процент клеток, которые экспрессировали оба ингибитора иммунных контрольных точек, PD-1 и LAG3, по сравнению с пациентами с ответом на CART (67,3% и 7,31%). Экспрессию PD-1 также анализировали на совместную экспрессию с TIM3. На фиг. 6, правые профили, в квадрате указаны клетки, которые экспрессируют как PD-1, так и TIM3. Подобно результатам, полученным для PD-1 и LAG3, у пациентов без ответа был значительно более высокий процент клеток, которые экспрессировали как ингибиторы иммунной контрольной точки PD-1, так и TIM3, по сравнению с пациентами с ответом на CART (83,3% и 28,5%). Процент клеток, экспрессирующих PD-1 (PD1+), клеток, экспрессирующих PD-1 и LAG3 (PD1+LAG3+), и клеток, экспрессирующих PD-1 и TIM3 (PD1+TIM3+), определяли для каждого пациента в каждой группе с ответом методом проточной цитометрии, как описано выше. Было показано, что у пациентов без ответа процент клеток PD1+LAG3+ (фиг.7A) и PD1+TIM3+ (фиг.7B) был увеличен по сравнению с пациентами с ответом на CART, и результаты были статистически значимыми для обеих популяций клеток. Пациенты с частичным ответом также показали увеличение процента популяций клеток по сравнению с пациентами с ответом на CART, при этом средние показатели уменьшились по сравнению с пациентами без ответа.
Эти результаты показывают, что пациенты без ответа на CAR терапию, демонстрируют повышенную экспрессию ингибиторов иммунных контрольных точек (например, PD-1, LAG3 и TIM3) по сравнению с пациентами без ответа или с частичным ответом на CAR терапию. Таким образом, эти результаты показывают, что агенты, которые подавляют или уменьшают экспрессию ингибиторов иммунных контрольных точек, например PD-1, LAG3 или TIM3, могут быть полезными для введения пациентам, получающим CAR терапию, для предотвращения подавления иммунитета через иммунные контрольные точки (например, опосредованные PD-1, LAG3 или TIM3), тем самым повышая эффективность клеток, экспрессирующих CAR.
Пример 4. Влияние подавления mTOR на иммуночувствительность у пожилых людей
Влияние подавления mTOR на иммуночувствительность описана, например, в примере 1 международной заявки WO/2015/073644, которая полностью включена в настоящее описание в виде ссылки.
Пример 5: Усиление иммунного ответа на вакцину у пожилых людей
Влияние подавления mTOR на усиление иммунного ответа описано, например, в примере 2 международной заявки WO/2015/073644, которая полностью включена в настоящее описание в виде ссылки.
Пример 6: Подавление низкой дозы mTOR увеличивает работоспособность и выносливость к физическим нагрузкам
Влияние подавления mTOR на работоспособность и выносливость к физическим нагрузкам описано, например, в примере 3 международной заявки WO/2015/073644, которая полностью включена в настоящее описание в виде ссылки.
Пример 7: Ингибирование киназы P70 S6 с помощью RAD001
Влияние подавления mTOR на ингибирование киназы P70 S6 описано, например, в примере 4 международной заявки WO/2015/073644, которая полностью включена в настоящее описание в виде ссылки.
Пример 8: Экзогенный IL-7 усиливает функцию CAR T-клеток
После адоптивного переноса CAR Т-клеток у некоторых пациентов наблюдали ограниченное персистирование CAR T-клеток, что может привести к субоптимальным уровням противоопухолевой активности. В этом примере влияние введения экзогенного человеческого IL-7 оценивали на мышиных моделях ксенотрансплантата, в которых наблюдали первоначальный субоптимальный ответ на CAR T-клетки.
Оценка экспрессии рецептора CD127 IL-7 была впервые проведена на различных линиях раковых клеток и в клетках, экспрессирующих CAR. Две клеточные линии лимфомы мантийных клеток (RL и Jeko-1) и одну клеточную линию B-ALL (Nalm-6) анализировали методом проточной цитометрии на экспрессию CD127. Как показано на фиг. 9А, из трех тестируемых линий раковых клеток, RL имеет наивысший уровень экспрессии CD127, за которой следуют Jeko-1 и Nalm-6. CART19 клетки вводили мышам NSG, и экспрессию CD127 оценивали в циркулирующих CART19 клетках методом проточной цитометрии. Как показано на фиг. 9В, CD127 равномерно экспрессируется на всех циркулирующих CART19 клетках.
Затем на животной модели лимфомы оценивали влияние обработки экзогенным IL-7 на противоопухолевую активность CART19 клеток. Мышам NSG прививали линию мантийных клеток, экспрессирующих люциферазу (RL luc), в день 0 (D0) с последующим введением CART19 клеток на 6-й день. Мышей NSG делили на группы, где одна группа не получала CART19 клеток, вторая группа получала клетки в количестве 0,5×106 CART19 клеток, третья группа получала 1×106 CART19 клеток, а четвертая группа получала 2×106 CART19 клеток. Размер опухоли контролировали путем измерения величины средней биолюминесценции привитых опухолей в течение более чем 80 дней. Только у мышей, получавших 2×106 CART19 клеток, произошло отторжение опухоли и ингибирование роста опухоли (фиг.10А). Было показано, что мыши из двух групп, получавших клетки в количестве 0,5×106 CART19 клеток или 1×106 CART19 клеток, имели субоптимальный противоопухолевый ответ. Затем мышей из этих двух групп рандомизировали, где три мыши (мыши #3827 и #3829, которые получали клетки в количестве 0,5×106 CART19 клеток, и мышь #3815, которая получала 1×106 CART19 клеток) получали экзогенный рекомбинантный человеческий IL-7 в дозе 200 нг/мышь путем внутрибрюшинной инъекции три раза в неделю, начиная с 85-го дня, а две мыши не получали. Объем опухоли у мышей, получавших экзогенный IL-7 в дни 85-125, определенный по величине средней биолюминесценции, показан на фиг. 10B. У всех мышей, получавших IL-7, наблюдался сильный ответ, связанный с уменьшением объема опухоли на 1-3 log. Мышь, которая изначально получала более высокую дозу CART19 клеток (мышь #3815, которая получала 1×106 CART19 клеток), показала более полный ответ. Сравнивая объем опухоли у мышей, которые получали лечение IL-7, с контролем до и после лечения IL-7, уменьшение опухоли в размере наблюдалось только у мышей, которые получали лечение IL-7 (фиг.10C).
Также изучали динамику Т-клеток после лечения IL-7 на животной модели лимфомы. Человеческие CART19 клетки не были обнаружены в крови до лечения IL-7. Во время лечения IL-7 наблюдалось быстрое, но изменяющееся увеличение количества Т-клеток у мышей, получавших лечение (фиг.11А). Степень размножения Т-клеток, наблюдаемая у мышей, получавших IL-7, также коррелировала с опухолевым ответом. У мыши с наибольшим количеством Т-клеток, обнаруженных в крови при пиковом размножении во время лечения IL-7 (мышь #3815), наблюдалось наиболее устойчивое уменьшение объема опухоли (см. Фиг.10В). Более того, время пикового размножения коррелировало с дозой Т-клеток, введенной в качестве сходного уровня. Количество/уровень CD3-экспрессирующих клеток в крови также измеряли до и после лечения IL-7. У контрольных мышей было обнаружено очень малое количество CD3-экспрессирующих клеток, тогда как у мышей, обработанных IL-7, количество CD3+ клеток после лечения IL-7 значимо увеличилось (фиг.11В).
В совокупности, результаты, полученные в этом примере, демонстрируют, что лечение экзогенным IL-7 усиливает пролиферацию Т-клеток и противоопухолевую активность in vivo, указывая на то, что применение IL-7 у пациентов с субоптимальными результатами после терапии CAR может улучшить противоопухолевый ответ у этих пациентов
Пример 9. Оценка CD22 CAR
Автоматизированный анализ клеток Jurkat-NFAT-люцифераза (JNL)
Проводили автоматизированный анализ для определения реактивности конкретных клонов CD22 CART. 3×104 клеток Jurkat, трансдуцированных лентивирусным векторо, стабильно экспрессирующих люциферазу с помощью промотора NFAT (клетки JNL), высевали в 96-луночный планшет с линиями клеток-мишеней, экспрессирующих CD22 (Daudi, Raji), и с линией клеток, не экспрессирующих CD22 (K562), в качестве отрицательного контроля. На следующий день в каждую лунку 96-луночного планшета добавляли субстрат люциферин и определяли относительную люминесценцию репортера люциферазы. В этом анализе конструкции CD22 CAR сравнивали с конструкцией CD19 CAR и конструкцией CD22 (полученной из m971) CAR (m971-HL), которая служила в качестве положительного контроля. Конструкция m971-LH CAR, которая содержала цепи VH и VL m971-HL, но в обратной ориентации (L-H вместо H-L), содержала CAR, но не могла связываться с мишенью из-за отсутствия специфичности и служила в качестве отрицательного контроля. Нетрансдуцированные Т-клетки, не содержащие CAR (Neg cnt), также служили в качестве отрицательного контроля. Строили график зависимости активности люциферазы от активации Jurkat Т-клеток. Представленные в настоящем описании результаты показывают, что некоторые из JNL клонов, трансдуцированных CD-22, показали специфическую реакционную способность по отношению к клеточным линиям экспрессирующим CD22, которая увеличивалась дозозависимым образом (фиг.18А-18С).
Экспрессия CD22 CAR в первичных человеческих Т-клетках
Первичные Т-клетки человека активировали с помощью анти-CD3/анти-CD28 стимулирующих микросфер в 0-й день, а затем в 1-й день указанные конструкции CAR трансфицировали лентивирусом. Клетки размножали in vitro до дня 10, после чего их анализировали методом проточной цитометрии на наличие поверхностной экспрессии CAR. Для определения поверхностной экспрессии CAR использовали два разных подхода: белок-L-биотин с последующим применением стрептавидина-PE и рекомбинантный человеческий CD22-Fc с последующим применением анти-Fc-алексафтора 488. Результаты показаны в фиг 19. Представленные в настоящем описании результаты показывают, что CD22 CAR клон 2 (hCD22-2), клон 5 (hCD22-5), клон 7 (hCD22-7), клон 8 (hCD22-8), клон 10 (hCD22-10), клон 12 (hCD22-12), клон 30 (hCD22-30) и клон 31 (hCD22-31) показали положительную поверхностную экспрессию. CD22 CAR m971 служил в качестве положительного контроля в отношении связывания как с белком-L, так и hrCD22-Fc, а изотип CAR без специфичности (анти-gH) служил в качестве положительного контроля в отношении белка-L. Т-клетки, не экспрессирующие CAR, использовали в качестве отрицательного контроля.
Анализ гибели целевой опухоли под воздействием первичных Т-клеток
Первичные Т-клетки, активированные и трансдуцированные, как описано выше, смешивали с целевыми клеточными линиями, стабильно экспрессирующими люциферазу при указанных соотношениях (фиг.20А-20F). Все целевые клеточные линии Raji, SEM, K562-hCD22, Daudi и Nalm6 экспрессировали мишень CD22, тогда как клеточная линия K562 не экспрессировала CD22 и служила в качестве отрицательного контроля (фиг.20A-20F). Представленные в настоящем описании результаты демонстрируют, что несколько клонов CD22 CAR (например, CD22 CAR клоны 2, 5, 7, 8, 10, 12, 30 и 31) и положительный контроль CD22 m971-HL CAR показали дозозависимое уничтожение клеток-мишеней, величина гибели варьировала в зависимости от типа клетки-мишени. Нетрансдуцированные Т-клетки (UTD) не обладали способностью убивать целевые клеточные линии.
Определение влияния первичных Т-клеток на содержание цитокинов в анализе с использованием микросфер
Изучали способность линий клеток, экспрессирующих CD22, индуцировать высвобождение провоспалительных цитокинов из CART клеток, экспрессирующих CD22. Концентрацию провоспалительных цитокинов определяли с помощью набора для анализа цитокинов на микросферах в образцах, полученных из анализа гибели под воздействием первичных Т-клеток. Интерферон-g (IFN-g), фактор некроза опухоли альфа (TNFa) и интерлейкин 2 (IL-2) измеряли в образцах с отношениями E:T, равными 2,5:1 и 10:1. Результаты показаны на фиг. 21A-21F. Представленные в настоящем описании результаты демонстрируют, что многочисленные клоны CD22 CAR индуцировали значительно большее количество IFN-g, TNFa и IL-2, чем M971-LH CAR (отрицательный контроль) или нетрансдуцированные Т-клетки (UTD), с уровнями индукции цитокинов, изменяющимися в зависимости от типа клеток-мишеней.
Пример 10. Изучение эскалации дозы при CD22 CART терапии
Клиническое испытание фазы 1 проводили для определения оптимальной дозы CD22 CART с или без CD19 CART для всех субъектов, которые ранее не получали CART терапию. Цель этого исследования состояла в том, чтобы определить возможность получения созданных анти-CD19 CAR Т-клеток, отвечающих установленным критериям выпуска готового продукта, и оценить безопасность введения возрастающих доз аутологичных созданных анти-CD19 CAR Т-клеток у детей и молодых людей с В-клеточными злокачественными новообразованиями после режима лимфоподавления циклофосфамидом/флударабином.
Участвовали субъекты с CD22+ ALL в возрасте от 1 до 30 лет и весом не менее 15 кг. Активность заболевания определяли с помощью анализа костного мозга или FDG-PET. К испытанию допускались субъекты с минимальной остаточной болезнью. Допускались субъекты со статусом центральной нервной системы (ЦНС) 1 или 2. Субъекты должны были иметь адекватную функцию органов и достаточное количество CD3.
Исследование эскалации дозы на фазе 1 проводили с расширенной когортой. Субъекты были стратифицированы в зависимости от того, получали они ранее или нет CART терапию. Субъектам предоставляли один из четырех уровней четырех доз созданных аутологичных анти-CD22 CAR Т-клеток: 3×105 клеток/кг массы тела, 1×106 клеток/кг массы тела, 3×106 клеток/кг массы тела и 1×107 клеток/кг массы тела. Подмножество субъектов, получающих дозу 3×106 клеток/кг массы тела, также получали созданные анти-CD19 CAR Т-клетки. Первые 2 пациента на каждом уровне дозы были в возрасте 16 лет и старше.
После определения пригодности проводили аферез для выделения Т-клеток. Затем субъекты подвергались препаративной химиотерапии. Субъекты получали ежедневно 25 мг/м2 флударабина в течение трех дней, а также разовую дозу в количестве 900 мг/м2 циклофосфамида. Затем вводили созданные анти-CD19 CAR Т-клетки, и через 28 дней оценивали реакцию и токсичность.
Пример 11: Использование химерных антигенных рецепторов, нацеленных на CD20 (CAR), для лечения В-клеточных злокачественных новообразований
Проводили анализ Jurkat-NFAT-люцифераза клеток (JNL) для определения реактивности конкретных клонов CD20 CART. Jurkat клетки, стабильно экспрессирующие люциферазу с помощью NFAT промотора (клетки JNL), были трансдуцированы лентивирусами, содержащим конструкции CAR, показанные на фиг. 15A-15C. Клетки JNL, экспрессирующие CAR (3×104), смешивали с линииями клеток-мишеней Daudi (фиг.15A) и Raji (фиг.15B), экспрессирующих CD20, и отрицательным контролем K562 (фиг.15C) с отрицательным CD20 в отношениях эффекторная клетка:клетка-мишень (фиг. E:T), равных 0,5:1, 1:1, 2:1 и 4:1. Трансдуцированные лентивирусом клетки JNL высевали в 96-луночный планшет вместе с линиями клеток-мишеней, экспрессирующих CD20 (Daudi, Raji), и линией клеток, не экспрессирующей CD20 (K562), в качестве отрицательного контроля. На следующий день в каждую лунку 96-луночного планшета добавляли субстрат люциферина и определяли относительную люминесценцию репортера люциферазы (в результате активации Т-клеток Jurkat). В этом анализе конструкции CD20 CAR сравнивали с конструкцией CD19 CAR и конструкцией CD22 (полученной из m971) CAR, описанной в Haso et al., Blood, 14.02.2013, Vol. 121, № 7, которая служила в качестве положительного контроля. CAR изотип, содержащий CAR, но не способный связывать мишень из-за отсутствия специфичности, и нетрансдуцированные T-клетки, не содержащие CAR (Neg cnt), служили в качестве отрицательного контроля. Результаты показаны на фиг. 15A-15C. Некоторые из клонов JNL, трансдуцированных CD20, показали специфическую реакционную способность по отношению к клеточным линиям, экспрессирующим CD20, которая увеличивалась дозозависимым образом.
Пример 12: Идентификация факторов, предсказывающих развитие рецидива у субъекта с острым В-клеточным лимфоидным лейкозом (B-ALL) при CD19 CART терапии
В настоящем примере описывается, среди прочего, идентификация новых профилей транскрипции генов, по которым можно предсказать развитие рецидива у пациента в отношении CD19 CART терапии (например, CTL019 терапии) при остром В-клеточном ллимфоидном лейкозе (B-ALL), для использования в соответствии с настоящим изобретением.
Среди прочего, в настоящем примере описаны новые генные сигнатуры на основе уровней экспрессии мРНК выбранных генов у пациента перед лечением CD19 CART (например, CTL019) (аферез или костный мозг) или в образцах готовых продуктов CD19 CART (например, CTL019) перед повторной инфузией. В одном из вариантов осуществления в настоящем примере описаны новые генные сигнатуры, которые позволяют определить пациентов с рецидивом при CTL019 терапии B-ALL и безрецидивных пациентов при CTL019 терапии B-ALL.
В настоящем примере описаны способы объективного выбора признаков для обнаружения новых генных сигнатур, которые позволят предсказать развитие рецидива при CD19CART (например, CTL019) терапии B-ALL, для использования в соответствии с настоящим изобретением.
В настоящем примере также описаны способы анализа наборов генов для обнаружения новых генных сигнатур для использования в соответствии с настоящим изобретением
Новые генные сигнатуры, которые позволяют предсказать развитие рецидива при CD19CART терапии острого B-клеточного лимфоцитарного лейкоза (B-ALL), определяли на основе уровней экспрессии мРНК в образцах готовых продуктов CD19CART перед повторной инфузией. Идентифицированные профили были обнаружены при изучении полной геномной РНК последовательности в образцах готовых продуктов, которые включали 7 образцов субъектов с B-ALL. Образцы, полученные от субъектов с B-ALL (всего 7), классифицировали следующим образом: биологические образцы брали у 4 субъектов, у которых не было рецидива ("без рецидива") после CTL019 терапии, и у 3 субъектов, у которых развился рецидив ("с рецидивом") после CTL019 терапии. Было обнаружено несколько генных сигнатур, позволяющих отличить пациентов с ответом от пациентов без ответа и пациентов с рецидивом от пациентов без рецидива, в образцах готовых продуктов, которые подробно описаны ниже.
Затем определяли новые генные сигнатуры с помощью различных аналитических методов анализа: 1) объективный выбор функции; 2) анализ набора генов; и 3) дифференциальный анализ экспрессии выбранных генов, представляющих интерес.
Новые генные сигнатуры, полученные в результате объективного выбора признаков, были обнаружены путем определения того, какие гены дифференциально экспрессировались, при сопоставлении 2-х групп, группы пациентов с ответом с группой пациентов без ответа, которые также сравнивали с 3 пациентами с рецидивом и 4 пациентами без рецидива. Гены определяли как дифференциально экспрессируемые, если их дифференциальная экспрессия была статистически значимой при сравнении с 2 группами при значении p для FDR, равном 0,25. Список генов для сравнения пациентов с рецидивом с пациентами без рецидива (N=17) представлен в таблице 29. Статистические модели для 2 групп применяли для определения наличия мета-гена со значимым статистическим отличием между группами, и иллюстративная схема, демонстрирующая этот подход, показана на фиг. 32. На Фиг. 32 показана иллюстративная теплокарта генов с повышенным уровнем экспрессии в активированных TEFF по сравнению с покоящимися клетками TEFF у пациентов с CLL с полным ответом (CR), частичным ответом (PR) и без ответа (NR).
Не ограничиваясь конкретной теорией, эти данные указывают на то, что состояние дифференцировки Т-клеток в продукте CD19CART (например, CTL019) коррелирует с ответом субъекта (т.е., CR, PR или NR) и позволяет предсказать развитие рецидива при CD19CART терапии (например, CTL019 терапию) в случае B-ALL. Генные сигнатуры с полным ответом больше напоминают покоящиеся TREG клетки и TEFF. Среди прочего, генные сигнатуры у пациентов с рецидивом (например, пациента с полным ответом, у которого развился рецидив после CTL019 терапии) содержат гены с повышенным уровнем экспрессии в TREG клетках в отличие от покоящихся TEFF клеток. Не ограничиваясь конкретной теорией, эти данные указывают на то, что пациенты с рецидивом после CART терапии (например, CTL019) B-ALL имеют более высокий уровень TREG по сравнению с пациентами без рецидива после терапии CART (например, CTL019). На Фиг.17 показаны иллюстративные результаты, демонстрирующие, что TREG дифференциально обогащены у пациентов с рецидивом (R) по сравнению с пациентами без рецидива, например, пациенты с рецидивом имеют высокие уровни экспрессии генов TREG по сравнению с пациентами с полным ответом (CR) (например, без рецидива).
Таблица 29. Иллюстративные гены, которые позволяют предсказать развитие рецидива у пациента после CTL019 терапии.
NM_001012516.2
NM_001287240.1
NM_001287241.1
NM_030926.5
Hs.534322
NM_001243962.1
NM_002123.4
NR_045129.1
NM_001146706.1
NM_004653.4
Hs.729534
Hs.734681
NR_125733.1
NR_125734.1
NR_125735.1
NR_125736.1
NR_125737.1
NM_004681.3
Гены, показавшие повышенные уровни у пациентов с рецидивом и сниженные уровни у пациентов без рецидива, были следующими: MIR199A1, MIR1203, uc021ovp, ITM2C и HLA-DQB1. Гены, показавшие сниженные уровни у пациентов с рецидивом и повышенные уровни у пациентов без рецидива, были следующими: PPIAL4D, TTTY10, TXLNG2P, MIR4650-1, KDM5D, USP9Y, PRKY, RPS4Y2, RPS4Y1, NCRNA00185, SULT1E1 и EIF1AY.
Анализ наборов генов дал ряд генных сигнатур, позволяющих предсказать развитие у субъекта рецидива после CTL019 терапии B-ALL.
Среди прочего, в настоящем примере описаны новые генные сигнатуры, полученные на основе анализа наборов генов, которые позволяют предсказать рецидив у пациента при CD19CART терапии (например, CTL019) B-ALL. Анализ наборов генов проводили в трех наборах, т.е. наборы генов были получены из (1) дополнительных экспериментов, выполненных согласно неопубликованным экспериментам по Szabo et al. (описаны ниже); (2) наборов генов, опубликованных у Abbas et al. в Genome Research 2005; и (3) наборов генов, опубликованных у Gattinoni et al. в Nature Medicine 2011. Наборы генов, определенные по Szabo, Abbs и Gattinoni и рассмотренные в этом анализе, описаны в Примере 1 предварительной заявке на патент США 62/061553.
Набор ядерных генов по Szabo включает следующие гены, которые имеют повышенный уровень экспрессии в клетках TEFF (16h v 0h): AIM2, ALAS1, B4GALT5, BATF, C3orf26, C4orf43, CCL3, CCL4, CCT3, CCT7, CD40LG, CHAC2, CSF2, CTNNA1, EBNA1BP2, EDARADD, EEF1E1, EIF2B3, EIF2S1, FABP5, FAM40B, FKBP4, FOSL1, GFOD1, GLRX2, HSPD1, HSPE1, IFNG, IL15RA, IL21, IL2RA, IL3, KCNK5, KIAA0020, LARP4, LRP8, LTA, MANF, MIR1182, MIR155, MIR155HG, MTCH2, MYOF, NDUFAF1, NLN, NME1, NME1-NME2, OTUD7B, PAM, PDIA6, PEA15, PFKM, PGAM1, PGAM4, PPIL1, PRDX4, PRSS23, PSMD1, PSMD11, PSMD14, PTRH2, PUS7, RBBP8, RPF2, RPP25, SFXN1, SLC27A2, SLC39A14, SLC43A3, SORD, SPR, SRXN1, STIP1, STT3A, TBX21, TMCC2, TMEM165, TNFRSF9, TXN, TXNDC5, UCK2, VDR, WDR12, YWHAG и ZDHHC16. Набор ядерных генов по Szabo также включает следующие гены, которые имеют повышенный уровень экспрессии в клетках Treg (16h v 0h): AIM2, ALAS1, BATF, C5orf32, CCL17, CD40LG, CHAC2, CSF1, CTSL1, EBNA1BP2, EDARADD, EMP1, EPAS1, FABP5, FAM40B, FKBP4, FOSL1, GCLM, GK, GPR56, HMOX1, HSPD1, HSPE1, IKBIP, IL10, IL13, IL15RA, IL1RN, IL2RA, IL3, IL4, IL5, IL9, KCNK5, LTA, MANF, MIR1182, MIR155, MIR155HG, MYOF, NDUFAF1, NLN, NME1, NME1-NME2, PANX2, PDIA6, PGAM4, PPIL1, PPPDE2, PRDX4, PRKAR1B, PSMD1, PSMD11, PUS7, RBBP8, SLC27A2, SLC39A14, SLC43A3, SRXN1, STIP1, STT3A, TBX21, TNFRSF11A, TNFRSF1B, TNFRSF8, TNFRSF9, TXN, UCK2, VDR, VTRNA1-3, WDR12, YWHAG, ZDHHC16 и ZNF282.
Каждый набор генов (например, набор генов по Szabo, набор генов по Absas и набор генов по Gattinoni) оценивали для определения его связи с ответом субъекта (т.е., субъект с ответом или субъект без ответа) следующим образом: для каждого субъекта вычисляли мета-ген, где балл мета-гена у субъекта j определяли следующим образом:
где xij - значение экспрессии гена i у субъекта j для заданного набора генов n=1,…, G; μ(xj) - среднее значение для генов 1,…, G у субъекта j; и σ (x_(.j)) - стандартное отклонение для генов 1,…, G у субъекта j.
Для определения, имеется ли мета-ген^ статистически отличающийся между готовыми продуктами CTL019 у субъектов с рецидивом и субъектов без рецидива, к каждому набору генов применяли статистическую модель для 2-х групп. Этот подход схематически представлен на фиг. 16. Из наборов генов по Szabo, Abbas и Gattinoni был выделен один набор генов со значимо различающейся активностью между субъектами с рецидивом и субъектами без рецидива. Этот набор генов был из коллекции Szabo и содержал гены с повышенным уровнем экспрессии в клетках TREG в отличие от покоящихся TEFF клеток, и коррелировал с пациентами с рецидивом после CTL019 терапии. В частности, было найдено, что этот набор генов обогащен у пациентов с рецидивом, что указывает на то, что они имеют более высокие уровни TREG по сравнению с пациентами без рецидива. Например, установлено, что балл мета-гена для набора генов, состоящего из генов с повышенным уровнем экспрессии в TREG по сравнению с клетками TEFF, коррелирует в образцах продукта с пациентом с рецидивом (см. Фиг.17). На фиг.17 показаны иллюстративные результаты (p=0,000215), демонстрирующие, что гены TREG имеют высокие уровни экспрессии у пациентов с рецидивом (R) по сравнению с пациентами без рецидива, пациентами с полным ответом (CR). По оси x показаны образцы по группам ответа, где CR=пациенты с полным ответом без рецидива и R=пациенты с рецидивом. По оси y указаны нормированные оценки экспрессии мета-гена.
Не ограничиваясь конкретной теорией, эти данные показывают, что уменьшение TREG сигнатуры у пациента перед аферезом или во время изготовления продукта CART значительно снижает риск развития рецидива у пациента.
Пример 13: Мутации в виде вставки являются механизмом резистентности к терапии CTL019 при остром В-клеточной лимфоидном лейкозе (B-ALL)
Было обнаружено несколько механизмов резистентности путем сравнения данных по секвенированию мРНК из образцов, полученных от пациентов с B-ALL на исходном уровне и после развития рецидива. Некоторые механизмы резистентности называны "CD19-рецидив", т.е., опухолевые клетки пациента охарактеризованы как CD19-, поскольку они не связываются с эпитопом FMC63, используемым в CTL019, согласно данным, полученным проточной цитометрией. Было найдено несколько механизмов резистентности, которые подробно описаны в этом примере.
Секвенирование мРНК (RNAseq) выполняли для сравнения профилей транскрипции у пациентов с B-ALL до лечения CTL019 и после развития рецидива. Были изучены образцы от трех пациентов: один пациент (пациент №29), который был CD19- во время рецидива, и два пациента (пациенты №104 и №105), которые были CD19+ и имели рецидив. В приведенной ниже таблице 30 дан список пациентов, их классификация и процент лейкемических клеток в оба момента времени.
Таблица 30
При анализ данных RNAseq для гена CD19 было найдено несколько заслуживающих внимания наблюдений.
Три вставки были обнаружены в экзоне 2 CD19. Эти вставки были обнаружены только в образце у пациента №29 с рецидивом. Результаты считывания, подтверждающие какую-либо из трех вставок, или любую другую вставку в экзоне 2 CD19, не были обнаружены у двух других пациентов и в образце пациента №29, полученном на исходном уровне. Положение в геноме и фактические вставки приведены в таблице 31 ниже.
Таблица 31
Длины трех вставок равны 1, 1 и 4 основаниям, соответственно, и, вероятно, все вставки приводят к сдвигу рамки считывания. Все три вставки приводят к появлению преждевременных стоп-кодонов в экзоне 2 (для вставок 1 и 2 появляется новый стоп-кодон при ch16: 28943752, а для вставки 3 - в ch16: 28943887). В приведенной ниже таблице 32 показано число считываний, подтверждающих вставку, и дикий тип, а также соответствующие проценты. Наиболее распространенной вставкой является "вставка 3", которая имеет 4 основания и составляет ~ 30%. Более того, из 15 парных считываний, которые охватывают более одной вставки, ни одно из парных считываний не содержало более одной вставки, что позволяет предположить, что вставки являются взаимоисключающими.
Таблица 32
В таблице "Образец" указывает номер пациента, за которым следует "B", указывающий исходный образец, или "R", относящийся к образцу, взятому при рецидиве. Столбец с надписью Ins1 указывает количество считываний, показывающих Ins1 (левое число) по сравнению с последовательностью дикого типа в этой позиции (правое число); столбец с надписью Ins2 указывает количество показаний Ins2 (левое число) по сравнению с последовательностью дикого типа в этой позиции (правое число); и обозначенный Ins3 указывает количество показаний Ins3 (левое число) по сравнению с последовательностью дикого типа в этой позиции (правое число). В таблице показано, что только у пациента 29 имеются эти три вставки, которые обнаруживаются только при рецидиве. Эти результаты свидетельствуют о том, что вставки в экзон 2 CD19 приводят к резистентности у некоторых пациентов.
В этой работе были определены механизмы резистентности к CTL019 терапии B-ALL, а именно вставки в экзоне 2 CD19, из-за которых опухолевые клетки CD19- становятся резистентными к CTL019 терапии. Это наблюдение является подтверждением стратегии комбинирования CTL019 с CAR, направленными против мишеней, отличных от CD19, например, против CD20, CD22 и ROR1.
Пример 14. Экспрессия В-клеточных антигенов у ALL пациентов с рецидивом
Экспрессию различных В-клеточных антигенов определяли у пациентов с рецидивом острого лимфобластного лейкоза (ALL), которые ранее получали противораковую терапию, отличную от CAR терапии, т.е. не получали CAR терапию.
Способы
Образцы получали в виде неперсонализированных первичных образцов костного мозга (BM) и периферической крови (PB) от людей с ALL. Античеловеческие антитела приобретали у Abcam, Biolegend, Invitrogen, eBioscience или Becton Dickinson. Мононуклеарные клетки выделяли путем разделения в градиенте плотности Ficoll, промывали один раз в PBS, дополненном 2% фетальной телячьей сывороткой, и окрашивали в течение 15 минут при комнатной температуре. Для количественного определения клеток микросферы Countbright (Invitrogen) использовали в соответствии с инструкциями производителя. Во всех анализах представляющую интерес популяцию гейтировали по характеристикам прямого и углового рассеяния с последующим синглетным гейтированием, а живые клетки гейтировали, используя Live Dead Aqua (Invitrogen). Для контроля качества использовали гейтирование по времени. Для исследований на животных мышиное анти-CD45 антитело (Biolegend) добавляли для выделения мышиных лейкоцитов. Поверхностную экспрессию CD22 детектировали путем окрашивания моноклональным анти-CD22 антителом из клона HIB22 (Biolegend). Поверхностную экспрессию CD123 детектировали путем окрашивания моноклональным анти-CD123 антителом из клона 6H6 (Ebioscience). Поверхностную экспрессию FLT3 детектировали путем окрашивания моноклональным анти-FLT3 антителом из клона IM2234U (Beckman Coulter). Поверхностную экспрессию ROR1 детектировали путем окрашивания моноклональным анти-ROR1 антителом из клона 2H6 (Abcam). Поверхностную экспрессию CD79b детектировали путем окрашивания моноклональным анти-CD79b антителом из клона CB3-1 (Biolegend). Поверхностную экспрессию CD79a детектировали путем окрашивания моноклональным анти-CD79a антителом из клона HM47 (R&D Systems). Поверхностную экспрессию CD10 детектировали путем окрашивания моноклональным анти-CD10 антителом из клона eBioCV-CALLA (E bioscience). Поверхностную экспрессию CD34 детектировали путем окрашивания моноклональным анти-CD34 антителом из клона 561 (Biolegend). Поверхностную экспрессию CD20 детектировали путем окрашивания моноклональным анти-CD20 антителом из клона L27 (BD Biosciences). Количественное определение экспрессии клеточного антигена в единицах связывающей способности антитела (ABC) осуществляли с помощью набора QuantumTM Simply Cellular® (Bangs Lab., Inc) в соответствии со стандартной процедурой (http://static.abdserotec.com/uploads/ifu/fcsc815b.pdf). Проточную цитометрию выполняли на четырех-лазерном цитометре Fortessa-LSR (Becton-Dickinson) и анализировали с помощью программы FlowJo X 10.0.7r2 (Tree Star).
Результаты
У ALL пациентов с рецидивом наблюдали экспрессию нескольких В-клеточных антигенов, включая CD19, CD22, CD123, FLT-3, CD10 и CD34. См. Фиг. 22.
Чтобы идентифицировать потенциальные дополнительные мишени острого В-клеточного лимфоидного лейкоза (B-ALL), образцы, полученные от 16 r/r пациентов, подвергали скринингу с помощью многопараметрической проточной цитометрии для следующих маркеров: CD19 (16 чел.), CD22 (16 чел.), CD123 (16 чел.), FLT-3 (9 чел.), ROR-1 (3 чел.), CD79b (15 чел.), CD179b (8 чел.), CD79a (16 чел.), CD10 (16 чел.), CD34 (16 чел.) и CD20 (16 чел.). CD22 и CD123 экспрессировались с высоким уровнем (> 60%) и гомогенно в бластных клетках у r/r ALL пациентов (вертикальная черта указывает срединное % значение экспрессии, соответственно 99,50%, 98,80%, 95,70%, 72,00%, 47,00%, 15,00%, 13,45%, 4,200%, 98,00%, 87,65% и 7,00%). (Фиг.22).
Пример 15. Экспрессия B-клеточных антигенов у пациентов с рецидивом CD19-отрицательного рака
Экспрессию различных В-клеточных антигенов определяли у пациентов, которые ранее получали CD19 CAR терапию и у которых развился рецидив CD19-отрицательных опухолей. Проточную цитометрию использовали согласно методам, описанным в примере 14, для определения экспрессии антигенов с помощью стратегии гейтирования, изображенной на фиг. 23.
Экспрессию CD22 и CD123 анализировали в образцах BM и PB у 6 пациентов с рецидив CD19-отрицательного лейкоза, как до лечения CART19 (исходный уровень), так и после лечения (CD19-отрицательный рецидив). Во всех анализах представляющую интерес популяцию гейтировали по характеристикам прямого и углового рассеяния с последующим синглетным гейтированием, а живые клетки гейтировали, используя Live Dead Aqua (Invitrogen). Для контроля качества использовали гейтирование по времени. Стратегия гейтирования включала: гейтирование по времени → низкий SSC → синглеты → живые → CD45dim → CD10+.
Результаты
Почти все пациенты, которые стали CD19-отрицательными, оставались CD22-положительными и CD-123-положительными. См. Фиг. 24 и фиг. 25. Результаты суммированы на фиг. 26, где видно, что, хотя лечение CD19 CART приводит к потере экспрессии CD19 (согласно результатам проточной цитометрии), сохраняется высокий уровень экспрессии CD22 и CD123.
Пример 16. Лечение по программе расширенного доступа аутологичными CD22-перенаправленными CART-клетками при рефрактерных B-клеточных злокачественных новообразованиях
Рецидивный/рефрактерный (r/r) острый B-клеточный лимфобластный лейкоз (ALL) связан с плохим прогнозом как у детей, так и у взрослых. Новая терапия нацеливания CD19 на лейкемические бластные клетки, такие как анти-CD19 Т-клетки с химерными антигенными рецепторами (CART19, CTL019) или би-специфические анти-CD19/CD3 антитела (блинатумомаб), вызывает значимую реакцию у этой популяции. Тем не менее, CD19-отрицательные рецидивы отмечались у 5-10% пациентов после лечения CART19 или блинатумомабом.
Способы
Клеточная линия и первичные образцы
Клетки ALL клеточной линии NALM-6 поддерживали в культуре со средами RPMI, дополненными 10% фетальной телячьей сывороткой, пенициллином и стрептомицином. Для некоторых экспериментов клетки NALM-6 трансдуцировали люциферазой/GFP+, а затем сортировали, чтобы получить популяцию, положительную на > 99%. Линии клеток острой миелоидной лейкемии MOLM-14 или K562 и T-ALL клеточную линию JURKAT использовали в качестве CD22-отрицательных контролей.
Получали персонализированные первичные образцы человеческого костного мозга (BM) и периферической крови (PB) и образцы BM и PB от двух пациентов, с рецидивом после CART-19 терапии. ALL бластные клетки пациентов, получавших CART-19 и имеющих рецидив CD19-отрицательного лейкоза, собирали на исходном уровне (IR82, до CART19 терапии) и после развития рецидива (IR243). Первичные бластные клетки, полученные в этих 2 временных точках, размножали in vivo у мышей NSG и трансдуцировали люциферазой/GFP после нескольких пассажей (Barrett, D et al. (2011) Blood 118 (15):e112-117). Для всех функциональных исследований ALL клетки оттаивали по меньшей мере за 12 ч до анализа и держали при 37°С.
Создание конструкций CAR и CAR Т-клеток
Химерный антигенный рецептор (CAR) против CD22 создавали, используя одноцепочечные последовательности вариабельной области легкой (L) цепи и тяжелой (H) цепи, описанные в заявке на патент США № 2011/0020344 A1, в которой описано создание полностью человеческого моноклонального анти-CD22 антитела m971 (Xiao, X et al. (2009) MAbs. 1(3):297-303). Последовательности оптимизировали по кодам и создали две разные конструкции CAR с двумя различными ориентациями вариабельных цепей (от H до L и от L до H). Эти два анти-CD22 scFv затем клонировали в мышиный остов CAR19 (шарнир CD8, костимулирующий домен 41BB и сигнальный домен CD3-дзета), а затем в лентивирусный вектор pTRPE. Мышиный CAR19 получали, как описано ранее (Milone, M et al. (2009) Molecular therapy: the journal of the American Society of Gene Therapy 17(8):1453-1464). Получение CAR-положительных Т-клеток осуществляли, как описано ранее (Gill, S et al. (2014) Blood 123(15):2343-2354). Нормальные донорные CD4-положительные и CD8-положительные Т-клетки высевали в концентрации 1×106/мл с отношением CD4:CD8, равным 1:1, и размножали в средах X-vivo 15 (Lonza, 04-418Q) с 5% человеческой сывороткой (Gemini, 100-512), пенициллином/стрептомицином (Gibco, 15070063) и глутамаксом (Gibco, 35050061) с использованием анти-CD3/CD28 микросфер Dynabeads (Life Technologies, 11161D), которые добавляли в день 1 культивирования и удаляли на 6-й день. Т-клетки трансдуцировали лентивирусом, несущим либо CAR22, CAR19, либо имитатор, тринсфицированный в день 2. Т-клетки размножали в культуре в течение 10-15 дней и собирали, когда средний объем клеток составлял менее 300 фл. Затем Т-клетки криоконсервировали в 10% ДМСО FBS для будущих экспериментов. Перед началом любого эксперимента Т-клетки оттаивали и выдерживали в течение ночи при 37°С.
Многопараметрический анализ проточной цитометрии
Античеловеческие антитела приобретали у Biolegend, eBioscience или Becton Dickinson. Клетки выделяли из in vitro культуры или животных, промывали один раз PBS, дополненном 2% фетальной телячьей сывороткой, и окрашивали в течение 15 минут при комнатной температуре. Для количественного определения клеток использовали микросферы Countbright (Invitrogen) в соответствии с инструкциями производителя. Во всех анализах представляющую интерес популяцию гейтировали по характеристикам прямого и углового рассеяния с последующим синглетным гейтированием, а живые клетки гейтировали, используя Live Dead Aqua (Invitrogen). Для контроля качества использовали гейтирование по времени. Для исследований на животных мышиное анти-CD45 антитело (Biolegend) добавляли для выделения мышиных лейкоцитов. Поверхностную экспрессию анти-CD22 CAR определяли путем окрашивания белком CD22-His (11958-H08H-50) и моноклональным анти-His-APC антителом (IC050A). Обнаружение CAR19 осуществляли, как описано ранее (Kalos, M et al. (2011) Science translational medicine 3(95):95ra73). Количественное определение экспрессии CD19 и CD22 клеточного антигена в единицах связывающей способности антитела (ABC) осуществляли на NALM-6 и контролях с помощью набора QuantumTM Simply Cellular® (Bangs Lab., Inc) в соответствии со стандартной процедурой (http://static.abdserotec.com/uploads/ifu/fcsc815b.pdf). Проточную цитометрию выполняли на четырех-лазерном цитометре Fortessa-LSR (Becton-Dickinson) и анализировали с помощью программы FlowJo X 10.0.7r2 (Tree Star).
Анализ дегрануляции
Анализ дегрануляции выполняли, как описано выше. Т-клетки инкубировали с клетками-мишенями в отношении 1:5 в среде для Т-клеток. Анти-CD107a-PECY7 (Biolengend), анти-CD28 (BD Biosciences), анти-CD49d (BD Biosciences) антитела и моненсин (BD Biosciences) добавляли к совместной культуре через 30 минут после начала анализа. Через 4 часа клетки собирали и окрашивали для определения экспрессии CAR, CD3, CD8 и Live Dead Aqua (Invitrogen). Клетки фиксировали и пермеабилизировали (буферы Invitrogen Fix/Perm), и затем выполняли внутриклеточное окрашивание для обнаружения множественных цитокинов (IFN, TNFa, IL-2, GM-CSF, MIP1b).
Оценка пролиферации
Т-клетки промывали и ресуспендировали в количестве 1×107 мл в 100 мкл PBS и окрашивали 100 мкл CFSE 2,5 мкМ (Invitrogen) в течение 5 минут при 37°С. Затем реакцию останавливали добавлением холодной среды, и клетки промывали три раза. Мишени облучали дозой 100 Гр. Т-клетки инкубировали в отношении 1:1 с облученными клетками-мишенями в течение 120 часов, добавляя среду через 24 часа. Затем клетки собирали, окрашивали на обнаружение CD3, CAR и Live Dead aqua (Invitrogen), а микросферы Countbright (Invitrogen) добавляли перед анализом проточной цитометрией для оценки абсолютного количество.
Анализ цитотоксичности
Люцифераза/GFP+ NALM-6 клетки или первичные образцы ALL использовали для анализа цитотоксичности, как описано выше. 4 мишени инкубировали в указанных отношениях с эффекторными Т-клетками в течение 4 или 16 часов. Величину гибели рассчитывали либо методом биолюминесцентной визуализации в камере Xenogen IVIS-200 Spectrum, либо методом проточной цитометрии. В случае последнего, клетки собирали, а перед анализом добавляли микросферы Countbright и 7-AAD (Invitrogen). Остаточные живые клетки-мишени были CFSE-позитивными и 7-AAD-отрицательными.
Измерение цитокинов
Эффекторные и клетки-мишени инкубировали совместно в отношении 1:1 в среде для Т-клеток в течение 24 часов. Супернатант собирали и анализировали с помощью 30-plex Luminex матрицы (Luminex Corp, FLEXMAP 3D) в соответствии с протоколом производителя (Invitrogen) (Kalos, M et al. (2011)).
Эксперименты in vivo
Получали мышей NOD-SCID-γ-/-(NSG). Все эксперименты проводились согласно протоколам, одобренным Институтом по уходу и использованию животных (IACUC) Университета Пенсильвании. Схемы используемых моделей ксенотрансплантатов подробно обсуждаются в разделе результаты. Клетки (NALM-6 или Т-клетки) вводили в 200 мкл PBS при указанной концентрации в хвостовые вены мышей. Биолюминесцентную визуализацию проводили в камере Xenogen IVIS-200 Spectrum и анализировали с помощью программного обеспечения LivingImage v.4.3.1 (Caliper LifeSciences). Животные были подвергнуты эвтаназии в конце эксперимента или, по мере необходимости, в соответствии с политикой IACUC.
Иммуногистохимия
Подготовили тканевые микрочипы (ТМА) 28 нормальных тканей человека (жировой, надпочечников, аппендикса, мозжечка, шейки матки, толстой кишки, эндометрия, пищевода, жир, сердца, почек, печени, лимфатических узлов, легких, мышц, яичников, поджелудочной железы, паращитовидной железы, плаценты, простаты, слюны, позвоночника, селезенки, желудка, яичника, тимуса, щитовидной железы, миндалин) для оценки экспрессии CD22 (по три повтора) в отсутствие опухоли. Иммуно-гистохимическое (IHC) окрашивание тканей фиксированных в формалине и залитых парафином проводили на приборе Leica Bond-III с использованием системы Bond Polymer Refine Detection System. Анти-CD22 антитела (Clone FPC1, Leica PA0249) использовали без разбавления. Обнаружение термоиндуцированного эпитопа осуществляли в течение 20 минут с помощью раствора ER2 (Leica Microsystems AR9640). Изображения получали в цифровом виде, используя Aperio ScanScopeTM.
Получение профилей экспрессии генов.
Анализировали находящуюся в общественном доступе базу данных экспрессии РНК (GeneAtlas U133A, gc), доступную на веб-сайте BioGPS.org, для определения экспрессии CD22. Получали результат для медианной экспрессии CD22 РНК для 75 различных нормальных клеток человека и 7 линий опухолевых клеток (см. Фиг. 39).
Анализ высвобождения 51-хрома
Для оценки возможной токсичности CART22 в отсутствие опухоли проводили анализ высвобождения хрома, используя в качестве контроля целевые нормальные ткани человека (CD34+, человеческие нейроны, человеческие нейронные предшественники, кератиноциты) и K562 или NALM-6. Клетки-мишени инкубировали с клетками 51Cr 50 мкКи/0,5×106 в течение 1-2 часов при 37°С. Клетки промывали и высевали по три повтора с клетками-эффекторами в разных отношениях E:T. После 4-часовой инкубации аликвоту из каждой лунки помещали на планшет-ридер и сушили в течение ночи. На следующий день выполняли количественное определение высвобождения хрома при помощи счетчика 1450 Microbeta Plus Liquid Scintillation.
Результаты
Таблица 33. Результаты, полученные для доноров и соответствующих экспериментов, проведенных для оценки CART22.
Для идентификации потенциальных B-ALL мишеней, образцы, полученные от 16 r/r пациентов и 4 пациентов с рецидивом CD19-отрицательного заболевания после CART19 терапии, скринировали методом многопараметрической проточной цитометрии на В-клеточный маркер CD22. CD22 имел высокий и одинаковый уровень экспрессии (> 60%) в бластных клетках у 11/15 r/r ALL пациентов (Фиг.27А). CD22 был положительным у 4/4 пациентов с рецидивом CD19-отрицательного лейкоза, как до (исходный уровень), так и после (рецидив CD19-отр.) (показано 2 пациента) CART19 лечения (фиг.27В). (Стратегия гейтирования: низкий SSC → синглеты → живые → CD45dim).
На Фиг.28 оказана схема конструкций CAR22 с разной ориентаций цепей (от H до L и от L до H). Анти-CD22 scFv (m971) оптимизировали по кодонам и клонировали в мышином CAR19 векторе, содержащем шарнирный CD8, костимулирующий 41-BB и сигнальный CD3-дзета домены. Показана экспрессия CD19, CD22 и изотипного контроля на NALM6 ALL линии клеток в виде среднего значения интенсивности флуоресценции (MFI) (фиг.28B) и антитело-связывающая способность (ABC) (фиг.28C). Результаты, представленные в настоящем описании, показывают, что в NALM-6 клетках уровень экспрессии CD19 выше чем CD22. Однако в большинстве первичных образцов ALL уровни экспрессии CD19 и CD22 являются одинаковыми (см. Фиг. 28A).
Размножали нормальные донорные T-клетки для получения CART22 и CART19 (вместе с нетрансдуцированными (UTD)). Измеряли время удвоения популяции и объем Т-клеток по дням культивирования. В конце размножения (день 11 в культуре) CART22 и контрольные Т-клетки достигли величины удвоений популяции, равной примерно 4,5 удвоений популяции (PD) без значимого отличия по сравнению с CART19 или UTD клетками (фиг.29А). В день 6 в культуре пиковый объем достиг примерно 450 фл, при этом в последующие дни объем начал уменьшаться, и к моменту сбора и заморозки клеток достиг 300 фл (Фиг. 28В). Значимое отличие по сравнению с CART19 или UTD клетками отсутствовало. Экспрессию CAR на CD4-положительных и CD8-положительных Т-клетках наблюдали на 11-й день размножения методом проточной цитометрии (фиг. 29C). Гейтирование в отношении экспрессии CAR основано на UTD. (Стратегия гейтирования: FSS vs SSC лимфоциты → синглеты → живые → CD3+).
Выполняли анализ дегрануляции CD107a с продуцированием внутрицитоплазматических цитокинов. CART19, CART22 HtoL и LtoH культивировали совместно с различными мишенями (одни, с PMA/IONOMYCIN, MOLM-14 и NALM-6). CART19 и CART22 HtoL показали высокие уровни дегрануляции CD107a, продуцирования IL-2, IFNg и TNFa при совместном культивировании с ALL клеточной линией (NALM-6), но не при совместном культивировании с отрицательными контролями (Фиг.30). В UTD и CART22 LtoH отсутствовали дегрануляция и продуцирование цитокинов (Фиг.30). (Стратегия гейтирования: FSS vs SSC лимфоциты → синглеты → живые → CD3+).
В анализе гибели клеток с использованием люциферазы клетки CART22 и CART19 HtoL, но не UTD, оказались способными лизировать клетки NALM-6 при совместном культивировании в течение 24 часов (Фиг. 31). Наблюдалась прямая корреляция между цитотоксической активностью и отношениями E:T с улучшенным эффектом против лейкемии при E:T отношении, равном 2:1 (78% и 75% случаев гибели для CART19 и CART22).
В анализе пролиферации, основанном на использовании CFSE, совместное культивирование CART22 и CART19 с ALL линией клеток NALM-6 в течение 5 дней приводила к значимой пролиферации Т-клеток (94% и 92,9% соответственно). Показаны также контроли (TCM=только среда, PI=PMA/лономицин, MOLM-14) (фиг. 32A). Гистограммы, показывающие динамику разбавления CFSE в CART19 и CART22, показывают, что большинство T-клеток подвергаются множественным пролиферативным циклам (Фиг. 32B). (Стратегия гейтирования: FSS vs SSC лимфоциты → синглеты → живые → CD3+)
CART22, CART19 и UTD инкубировали в течение 24 часов с различными облученными мишенями (одни, с PMA/лономцин, MOLM-14 и NALM-6). При совместном культивировании с ALL клеточной линией NALM-6 только CART22 и CART19 HtoL были способны высвобождать множество цитокинов (в данном случае показаны IFNg, IL-2, GM-CSF, TNFa и MIP1b) (Фиг.33).
Клетки CART22, CART19 и UTD инкубировали в течение 4 часов совместно с бластными клетками, полученными от ALL пациентов (CHP-959-101) в исходной точке и после CART19 лечения, когда у пациента развился рецидив CD19-отрицательного заболевания. Измеряли дегрануляцию. Как CART19, так и CART22 были способны к дегрануляции на исходном уровне (когда бластные клетки представляли собой CD19+ и CD22+), но в случае рецидива только CART22 оставались способными к дегрануляции (когда заболевание представляло собой CD19-отр.) (фиг.34А). Дегрануляцию CD107a измеряли в CD8-положительных и CD8-отрицательных CART19 и CART22 эффекторах после инкубации с образцом CHP101 при рецидиве. Только CART22 показал дегрануляцию как в CD8, так и в CD4 Т-клетках (фиг. 34B). (Стратегия гейтироввания: FSS vs SSC лимфоциты → синглеты → живые → CD3+).
Эффективность CART22 in vivo в отношении NALM-6 оценивали следующим образом: 1 миллион клеток люцифераза+ NALM-6/мышь вводили iv NSG мышам. Через 6 дней оценивали приживление опухоли с помощью биолюминесценции. Затем мышей рандомизировали для введения нетрансдуцированных Т-клеток или разных доз CART22 (от 1,25 до 5 млн. клеток/мышь с 75%-ной экспрессией CAR). Затем мышей обследовали для определения размера опухоли, величины размножения PB T-клеток и выживаемости (Фиг.35А). Объем опухоли измеряли по биолюминесценции, и определяли дозозависимый ответ на лейкемию. Мыши, получавшие 5×106 CART22 клеток, показали лучший контроль опухоли (Фиг.35В). Мыши, обработанные CART22, показали статистически значимое улучшение общей выживаемости (ОС) по сравнению с мышами, получавшими UTD-клетки. Для OS также наблюдали значимую корреляцию между более высокой дозой CART22 и лучшей OS (Фиг.35C). Рост Т-клеток in vivo контролировали еженедельно путем отбора крови из ретроорбитального синуса. Через неделю после инфузии Т-клеток, мыши, получавшие более высокую дозу CART22, показали более высокий прирост CART (медиана 12 Т-клеток/мкл) (фиг.35D).
CART22 и CART19 к NALM-6 сравнивали in vivo следующим образом: 1 миллион клеток люциферазы+ NALM-6/мышь вводили iv NSG мышам. Через 6 дней оценивали приживление опухоли с помощью биолюминесценции. Затем мышей рандомизировали для введения нетрансдуцированных Т-клеток, CART19 или CART22 (с общим количеством клеток 5 миллионов с 75% экспрессией CAR). Затем мышей обследовали для определения размера опухоли, уровня размножения PB T-клеток и выживаемости (Фигура.36А). Объем опухоли измеряли по биолюминесценции (BLI), и определяли ответ против лейкемии у мышей, получавших CART22 и CART19, тогда как у UTD мышей болезнь быстро прогрессировала (фиг.36B). Мыши, обработанные CART19, показали более высокую общую выживаемость (OS) по сравнению с CART22, возможно, из-за разного уровня экспрессии мишени в NALM-6 (CD19 >> CD22) (Фиг.36C).
CART22 и CART19 сравнивали in vivo в модели первичной ALL. Бластные клетки пациентов с первичным ALL (JH331) пассировали in vivo и трансдуцировали люциферазой для отслеживания опухолевой массы. 1 миллион клеток люцифераза+ JH331/мышь вводили iv NSG мышам. Через 14 дней оценивали приживление опухоли с помощью биолюминесценции. Затем мышей рандомизировали для введения нетрансдуцированных Т-клеток, CART19 или CART22 (с общим количеством клеток 5 миллионов с 75% экспрессией CAR). Затем мышей обследовали для определения размера опухоли, величины размножения PB T-клеток и выживаемости (Фигура.37А). Объем опухоли измеряли по биолюминесценции (BLI), и определяли ответ против лейкемии у мышей, получавших CART22 и CART19, тогда как у UTD мышей болезнь быстро прогрессировала (фиг.37B).
Готовили тканевые микрочипы для экспрессии CD22 для 28 нормальных тканей человека путем иммуногистохимического окрашивания. Лимфоидные органы оказались положительными в отношении экспрессии CD22 (миндалины, лимфатические узлы, селезенка и тимус) (Фиг.38А). Нелимфоидные органы не показали экспрессию CD22 (Фиг.38В). CD22-положительные резидентные B-клетки наблюдались во многих тканях (Фиг.38C).
Высокий уровень экспрессии РНК CD22 наблюдали в В-клетках, миндалинах и лимфатических узлах, согласно данным экспрессии GeneAtlas U133A. Лимфобластные B-клетки и клетки лейкоза/лимфомы также были высоко положительными (Фиг.39).
Как CART22, так и CART19 клетки, но не UTD-клетки, вызвали лизис ALL линии клеток NALM-6 в анализе высвобождения хрома 51 согласно оценке токсичности CART22 (фиг.40). Цитотоксический эффект CART22 не наблюдался ни в одной нормальной ткани (CD34+, предшественниках нейронов человека или нейронах и кератиноцитах), ни в контроле (клеточная линия K562).
Пример 17. Комбинация анти-CD123 и анти-CD19 CAR Т-клеток для лечения и предотвращения рецидива потери антигена
Хемо-рефрактерный или рецидивный (r/r) В-клеточный острый лимфобластный лейкоз (B-ALL) связан с плохим прогнозом, но, как было продемонстрировано недавно, он остается чувствительным к иммунной системе. В частности, анти-CD19 Т-клетки с химерным антигенным рецептором (CART19, CTL019) и би-специфические анти-CD19/CD3-антитела (блинатумомаб) генерируют в этой популяции пациентов полный ответ на беспрецедентном уровне 45-90%. Оба подхода основаны на перенаправлении аутологичных Т-клеток на распознавание клеток, экспрессирующих CD19. Блинатумомаб используется в непрерывной долгосрочной инфузии биспецифической конструкции, в которой объединены анти-CD19 одноцепочечный вариабельный фрагмент (scFv) с анти-CD3 scFv; в случае CART19, Т-клетки генетически модифицированы для экспрессии анти-CD19 scFv, слитого с сигнальным доменом со встроенным костимулирующим доменом Т-клеточного рецептора. Недавнее исследование показало, что 90% пациентов с r/r B-ALL, получавшие CTL019, достигают полной ремиссии (CR) с общей выживаемостью (OS) 78% через 6 месяцев. Воодушевляющие результаты с CART19 также были получены у пациентов с другими В-клеточными новообразованиями, такими как хроническая лимфоцитарная лейкемия и неходжкинская лимфома.
Однако у подмножества пациентов, получавших CART19 или блинатумомаб, развивается рецидива, и значительная часть этих рецидивов характеризуется потерей CD19. При B-ALL, CD19-отрицательные рецидивы отмечались у 10-20% пациентов после лечения CART19 или блинатумомабом, и это не было описано в исследованиях других методов лечения; в целом примерно 30% рецидивов после блинатумомаба и до 50% после CART19 являются CD19-отрицательными. CD19 является прототипным В-клеточным маркером, который экспрессируется на самых ранних стадиях развития В-клеток до зрелой В-клетки. CD19 играет важную роль в биологии В-клеток, поскольку CD-дефицитные В-клетки демонстрируют избирательный недостаток роста. Таким образом, отсутствие CD19 является очень необычным показателем при B-ALL, и о таких пациентах можно встретить единичные сообщения, относящиеся к эпохе, когда еще отсутствовали мощные иммунотерапевтические методы, направленные на CD19. Возможный механизм потери антигена в настоящее время изучается и, скорее всего, вызван селективным давлением, оказываемым этими мощными анти-CD19 агентами на субклоны лейкемии. Благодаря недавнему одобрению FDA блинатумомаба и предоставлению CTL019 статуса нового лекарственного средства, вероятно, все большее число r/r B-ALL пациентов будет получать лечение этими агентами. Следовательно, необходимы новые эффективные стратегии, позволяющие лечить пациентов, у которых возможно развитие рецидива CD19-отрицательных бластных клеток после CART19 или блинатумомаба. В идеальном случае новый подход позволит не только лечить пациентов с активным рецидивом антигенной потери, но, в случае их использования может заранее предотвратить возможность их возникновения.
Показано, что альфа рецептор интерлейкина-3 (или CD123) участвует в гемопоэзе и, как было показано, экспрессируется в нескольких гематологических новообразованиях, включая острый миелоидный лейкоз (AML), острый лимфоидный лейкоз (ALL), неоплазию плазмоцитоидных дендритных клеток, волосатоклеточный лейкоз и лимфомой Ходжкина. В отличие от поверхностных антигенов, ассоциированных с клеточными линиями, таких как CD33 (миелоидными) или CD19 (B-лимфоидными), CD123 является иерархически экспрессируемым в гемопоэтических клетках-предшественниках, и при AML CD123 экспрессируется в лейкозных стволовых клетках, которые участвуют в резистентности к химиотерапии и развитию рецидива после первоначального лечения. Из-за этих характеристик CD123 вызвал большой интерес в качестве целенаправленной терапии, и было разработано множество агентов, таких как слитый белок IL3-дифтерийный токсин (SL-401, DT388IL3), голые анти-CD123-моноклональные антитела (CSL-360, CSL-362), конъюгаты антитело-лекарственное средство, биспецифические антитела или рекомбинантные конструкции CD3Fv-IL3, а в последнее время, анти-CD123 Т-клетки с химерным антигенным рецептором. Некоторые из этих подходов в настоящее время проходят проверку в клинических испытаниях, и многие другие будут протестированы в клинике в ближайшие несколько лет. Нацеливание Т-клеток с химерным антигенным рецептором (CART123) на CD123 может вызвать глубокий и продолжительный ответ на ксенотрансплантаты первичной AML и может установить Т-клеточную память против лейкемии. В данном случае, CD123 экспрессируется при рецидивах при CD19-отрицательном B-ALL, которые развиваются после CD19-направленной терапии, и такие CAR-123 Т-клетки в комбинации с CART19 (CTL019) являются эффективной терапией для лечения и профилактики рецидивов потери антигена в ксенотрансплантатах B-ALL.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Клеточные линии и первичные образцы. Клеточные линии были первоначально получены из ATCC (Manassas, VA) (K-562) или DSMZ (Braunschweig, Germany) (MOLM-14 и NALM-6). Все клеточные линии были протестированы на контаминацию микоплазммой (MycoAlerТМ Mycoplasma Detection Kit, LT07-318, Lonza, Basel, Switzerland). Для некоторых экспериментов клеточные линии трансдуцировали люциферазой светлячка/eGFP, а затем сортировали, чтобы получить популяцию, положительную на > 99%. Клеточную линию K-562, положительную по люциферазе, также трансдуцировали укороченным CD19 или укороченным CD123 для получения клеточных линий, не экспрессирующих ни один из них, экспрессирующих только CD19 или только CD123. MOLM-14 и K562 использовали в качестве контролей, как указано на соответствующих фигурах. Клеточные линии поддерживали в культуре в средах 1640 RPMI (Gibco, 11875-085, LifeTechnologies, Grand Island, NY) с добавлением 10% фетальной бычьей сыворотки (FBS, Gemini, 100-106, West Sacramento, CA) и 50 МЕ/мл пенициллина/стрептомицина (Gibco, LifeTechnologies, 15070-063). Неперсонифицированные образцы человеческого костного мозга (ВМ) и периферической крови (PB) получали из клиники Университета Пенсильвании/Детской больницы Филадельфии по протоколу институционального наблюдательного совета (IRB), приобретенные в отделе стволовых клеток и ксенотрансплантатов университета Пенсильвании (from the Stem Cells and Xenograft Core of the University of Pennsylvania) или из исследуемых образцов, используемых в текущих клинических испытаниях CTL019 (Translation and Correlative Study Laboratory, at the University of Pennsylvania). Для каждого функционального исследования первичные клетки оттаивали по меньшей мере за 12 ч до проведения эксперимента и держали при 37°С.
In vivo размножение бластных клеток с первичным B-ALL. Методы описаны в D.M. Barrett, A.E. Seif, C. Carpenito, D.T. Teachey, J.D. Fish, C.H. June, S.A. Grupp, G.S. Reid, Noninvasive bioluminescent imaging of primary patient acute lymphoblastic leukemia: a strategy for preclinical modeling. Blood 118, e112-117 (2011).
Гибридизация in situ с флуоресцентной меткой (FISH) и иммуногистохимия. FISH анализ и иммуногистохимию проводили в соответствии со стандартным методом и, как описано. (M. A. Belaud-Rotureau, M. Parrens, P. Dubus, J. C. Garroste, A. de Mascarel, J. P. Merlio, A comparative analysis of FISH, RT-PCR, PCR, and immunohistochemistry for the diagnosis of mantle cell lymphomas. Modern pathology: an official journal of the United States and Canadian Academy of Pathology, Inc 15, 517-525 (2002)). FISH анализ проводили в соответствии со стандартным методом. Вкратце, собранные ALL клетки суспендировали в фиксаторе (уксусная кислота и метанол), осаждали на слайдах и оставляли для просушки. В гибридизационном буферном растворе применяли двухцветный зонд химерного гена BCR/ABL (Abbott Molecular). Слайды накрывали покровным стеклом, герметизировали и оставляли внутри камеры HYBrite при 37°C в течение 6 часов. После удаления герметизирующего материала и покровного стекла слайды дважды промывали, промокали, сушили и красили DAPI. Слайды изучали под флуоресцентным микроскопом, при этом в каждом образце оценивали минимум 200 ядер.
Создание конструкций CAR и CAR Т-клеток. Как было описано выше, генерировали мышиный анти-CD19 химерный антигенный рецептор (шарнир CD8, костимулирующий домен 4-1BB и домен сигнализации CD3-дзета). (Milone, et al., Molecular therapy: the journal of the American Society of Gene Therapy 17, 1453-1464 (2009) and Imai, et al., Leukemia 18, 676-684 (2004)). Это та же самая конструкция, которая в настоящее время используется в клинических испытаниях CTL019 в Университете Пенсильвании. Для CAR123 использовали scFv анти-CD123 (конструкция 1172 (SEQ ID NO: 707, как описано в PCT/US2014/017328) и такую же основу конструкции, что и у CAR19. Получение Т-клеток, экспрессирующих CAR, осуществляли, как описано ранее. (Gill, et al., Blood 123, 2343-2354 (2014)). Нормальные донорные CD4 и CD8 T-клетки или PB-мононуклеарные клетки (PBMC) получали из отдела иммунологии человека университета Пенсильвании (the Human Immunology Core of the University of Pennsylvania). Т-клетки высевали в концентрации 1×106/мл с CD4:CD8 отношением, равным 1:1, и размножали в средах X-vivo 15 (Lonza, 04-418Q), дополненных 5% человеческой сывороткой (Gemini, 100-512), пенициллином/стрептомицином (Gibco, 15070063) и Глутамаксом (Gibco, 35050061), с использованием анти-CD3/CD28 микросфер Dynabeads (Life Technologies, 11161D), которые добавляли в день 1 культивирования и удаляли на 6-й день. Т-клетки трансдуцировали лентивирусом на 2-й день. Т-клетки размножали в культуре в течение 8-15 дней и собирали, когда медианный объем клеток составлял менее 300 фл. Затем Т-клетки криоконсервировали в FBS с 10% ДМСО для будущих экспериментов. Перед началом любого эксперимента Т-клетки оттаивали и выдерживали в течение ночи при 37°С.
Многопараметрическая проточная цитометрия. Проточную цитометрию выполняли, как описано ранее (Kenderian, et al., Leukemia, (2015)). Античеловеческие антитела приобретали у Biolegend, eBioscience или Becton Dickinson. Клетки выделяли из in vitro культуры или животных, промывали один раз PBS, дополненном 2% фетальной телячьей сывороткой, и окрашивали в течение 15 минут при комнатной температуре. Для количественного определения клеток использовали мкросферы Countbright (Invitrogen) в соответствии с инструкциями производителя. В каждом анализе представляющую интерес популяцию гейтировали по характеристикам прямого и углового рассеяния с последующим синглетным гейтированием, а живые клетки гейтировали, используя Live Dead Aqua (Invitrogen). Для контроля качества использовали гейтировали по времени. Поверхностную экспрессию CAR19 детектировали, как описано ранее, с помощью анти-идиотипного антитела. Обнаружение CAR123 выполняли с помощью козьих анти-мышиных антител (Jackson Laboratories) или CD123-Fc/His (Sino Biologicals) и анти-His-APC (R&D) или PE (AbCam). Проточную цитометрию выполняли на четырех-лазерном цитометре Fortessa-LSR II (Becton-Dickinson) и анализировали с помощью программы FlowJo X 10.0.7r2 (Tree Star).
In vitro анализ функции эффекторных Т-клеток. Дегрануляцию, пролиферацию CFSE, анализы на цитотоксичность и измерение цитокинов выполняли, как описано ранее. (Gill, et al., Blood 123, 2343-2354 (2014) и Kalos, et al., Science translational medicine 3, 95ra73 (2011)).
Анализ дегрануляции. Вкратце, Т-клетки инкубировали с клетками-мишенями в отношении 1:5 в среде для Т-клеток. Анти-CD107a-PECY7 (Biolengend), анти-CD28 (BD Biosciences), анти-CD49d (BD Biosciences) антитела и моненсин (BD Biosciences) добавляли к совместной культуре. Через 4 часа клетки собирали и окрашивали для определения экспрессии CAR, CD3, CD8 и Live Dead Aqua (Invitrogen). Клетки фиксировали и пермеабилизировали (буферы Fix/Perm, Invitrogen), и затем выполняли внутриклеточное окрашивание для обнаружения множественных цитокинов (IFN, TNFα, IL-2, GM-CSF, MIP1β).
Оценка пролиферации. Т-клетки промывали и ресуспендировали в количестве 1×107 мл в 100 мкл PBS и окрашивали 100 мкл CFSE, 2,5 мкМ (Invitrogen) в течение 5 минут при 37°С. Затем реакцию останавливали добавлением холодной среды, и клетки промывали три раза. Мишени облучали дозой 100 Гр. Т-клетки инкубировали в отношении 1:1 с облученными клетками-мишенями в течение 120 часов, добавляя среду через 24 часа. Затем клетки собирали, окрашивали на обнаружение CD3, CAR и Live Dead aqua (Invitrogen), а микросферы Countbright (Invitrogen) добавляли перед анализом проточной цитометрией для оценки абсолютного количества.
Анализ цитотоксичности. Люцифераза/eGFP+ клеточные линии использовали для анализа цитотоксичности как описано ранее. Вкратце, мишени инкубировали в указанных отношениях с эффекторными Т-клетками в течение 24 часов. Уровень гибели вычисляли методом биолюминесцентной визуализации в камере Xenogen IVIS-200 Spectrum.
Измерение цитокинов. Эффекторные и клетки-мишени инкубировали совместно в отношении 1:1 в среде для Т-клеток в течение 24 часов. Супернатант собирали и анализировали с помощью 30-plex Luminex матрицы (Luminex Corp, FLEXMAP 3D) в соответствии с протоколом производителя (Invitrogen).
Эксперименты на животных. In vivo эксперименты проводили как описано выше. (Kenderian, et al., Leukemia, (2015)). Схемы используемых моделей ксенотрансплантатов подробно обсуждаются при описании релевантных фигур, см. результаты. NOD-SCID-γ- цепь/- (NSG), первоначально полученная из лабораторий Jackson, была приобретена в отделе стволовых клеток и ксенотрансплантатов университета Пенсильвании. Все эксперименты проводились по протоколу (№ 803230), одобренному Институтом по уходу и использованию животных (IACUC), который придерживается Руководства NIH по уходу и использованию лабораторных животных. Клетки (клеточные линии лейкемии или Т-клетки) вводили в 200 мкл PBS при указанной концентрации в хвостовые вены мышей. Биолюминесцентную визуализацию проводили в камере Xenogen IVIS-200 Spectrum и анализировали с помощью программного обеспечения LivingImage v. 4.3.1 (Caliper LifeSciences). Животные были подвергнуты эвтаназии в конце эксперимента или, когда они находились в заранее определенных конечных точках, в соответствии с протоколами IACUC.
Многофотонная микроскопия. Мышей анестезировали и выдерживали при температуре тела 37°C. Выполняли визуализацию костного мозга после удаления скальпа и фиксации черепа. Визализацию выполняли с использованием системы двухфотонной микроскопии Leica SP5 (Leica Microsystems), оснащенной пикосекундным лазером (Coherent). Получение каждого изображения длилось 20 мин, после чего проводилась оценка степени седации мышей. CellTrace Violet, GFP и CellTrace Orange (или TRITC) возбуждали облучением лазером длиной волны 850 нм. Изображения получали, используя 20-кратный водно-иммерсионный объектив. Полученные изображения анализировали с помощью программного обеспечения Volocity (PerkinElmer).
Статистический анализ. Все статистические расчеты выполняли, как показано, с помощью GraphPad Prism 6 для Windows, версия 6.04 (La Jolla, CA). Т-критерий Стьюдента использовали для сравнения двух групп; в анализе, где сравнивалось несколько групп, использовали односторонний анализ вариантов (ANOVA) с поправкой Холм-Сида (Holm-Sida) для множественных сравнений. При сравнении нескольких групп в нескольких временных точках/отношениях, использовали непараметрический тест Стьюдента или ANOVA для каждой временной точки/отношения. Кривые выживания сравнивали, используя логарифмический тест. На фигурах звездочки используются для указания p-значений (*=<0,05, **=<0,01, ***=<0,001, ****=<0,0001), а "ns" означает "незначимый" (p > 0,05). Более подробная информация о статистических расчетах для каждого эксперимента приведена в описании фигур.
РЕЗУЛЬТАТЫ
CD123 экспрессируется в B-ALL, лейкозных стволовых клетках и CD19-отрицательных рецидивах.
Чтобы оценить экспрессию CD123 при остром В-клеточном лимфобластном лейкозе, было проанализировано 42 образца, полученных от взрослых и детей, страдающих ALL, в том числе 14 пациентов, принимающих участие в проводимых нами в настоящий момент клинических испытаниях CTL019. Как показано на фиг. 49А, 49В и 49А, CD123 характеризуется высокой и гомогенной экспрессией на поверхности большинства бластных клеток, являясь идеальным кандидатом для целенаправленной терапии. Более того, CD123 также обнаружен в гипотетически лейкимических стволовых клетках (LSC), идентифицированных как CD34+CD38- (фиг. 49C). Небольшие подмножества CD19-отрицательных бластных клеток можно идентифицировать у некоторых B-ALL пациентов, и эти клетки могут способствовать развитию рецидива потери антигена, если они содержат клетки со злокачественным фенотипом. Чтобы оценить наличие заболевания в CD19-отрицательных подмножествах, CD19-CD123+ клетки были отсортированы из общей популяции B-ALL-положительных хромосом, полученной в Филадельфии (CD45dim, стратегия гейтирования показана на Фиг. 56B). Было обнаружено, что эти клетки являются клональными для транслокации BCR-ABL, хотя и с более низкой частотой, чем CD19+ бластные клетки (Фиг. 49D). Это открытие указывает на то, что нацеливание только CD19 может в некоторых случаях приводить к субклональному рецидиву, обусловленному наличием CD19-CD123+ клеток. Кроме того, этот вывод свидетельствует о том, что нацеливание CD123 может привести к более глубоким ответам за счет устранения LSC и, возможно, CD19-отрицательных лейкемических клонов.
Наконец, экспрессию CD123 также оценивали в образцах B-ALL пациентов с рецидивом, который развился после CTL019 в связи с потерей CD19. Важно отметить, что в отличие от полной потери CD19, у большинства пациентов сохранялась экспрессия CD123 при рецидиве (фиг. 49E, 49F и 56C). Эти данные показывают, что CD123 представляет собой идеальный маркер для нацеливания CD19-отрицательных ALL бластных клеток, появляющихся после лечения CART19 или блинатумомабом.
Т-клетки с анти-CD123-химерным антигенным рецептором проявляют активность против человеческого В-ALL in vitro и in vivo
Были сгенерированы Т-клетки с анти-CD123-химерным антигенным рецептором (CART123), которые трансформировали и размножали, используя лентивирусы и магнитные анти-CD3/CD28 микросферы. In vitro и in vivo активность CART123 против B-острого лимфобластного лейкоза оценивали, как раскрыто в настоящем описании.
Использовали B-ALL клеточную линию NALM-6, которая является CD19++ и CD123+ (фиг. 50A и 57A), и образцы первичного B-ALL. Прямое in vitro сравнение CART123 и CART19 показало сходные уровни дегрануляции CD107a при культивировании Т-клеток совместно с NALM-6 или первичным ALL (Фиг. 50B). CART123 также обладали способностью убивать клетки NALM-6 с эффективностью, аналогичной CART19, дозозависимым образом (фиг. 50C). В более продолжительных экспериментах CART123 размножались (Фиг. 50D и 50E) и продуцировали множественные цитокины (Фиг. 50F) при совместном культивировании с NALM-6 или первичным ALL в течение 3-5 дней. Эти результаты показывают, что в отношении множества B-ALL-мишеней CART123 демонстрирует эффективность, эквивалентную эффективности CART-19.
Для подтверждения этих данных в in vivo модели была использована модель первичного ALL. В этой модели первичные бластные клетки получали от B-ALL пациентов, пассировали в мышах с NOD-SCID-γ нокаутом (NSG) и трансдуцировали репортерной конструкцией, содержащей eGFP и люциферазу жука-щелкуна (GFP/Luc). Мышам NSG вводили iv GFP/Luc+ бластные клетки первичного ALL (JH331, CD19+, CD123+, сопутствующий фенотип), и после приживления мышей рандомизировали для введения CART19, CART123 или контрольных нетрансдуцированных Т-клеток (UTD). Мыши, обработанные контрольными Т-клетками, быстро заболевали, в то время как у мышей, получавших либо CART19, либо CART123, происходил процесс уничтожения опухоли, и они отличались длительной выживаемостью (фиг. 51A и 51B). CAR123 Т-клетки размножились в значительной степени в периферической крови (PB) мышей по сравнению с контрольными Т-клетками и экспрессировали высокие уровни CAR123 (фиг. 51C). Антилейкемическая активность CART123 была специфической и была основана на распознавании CD123 на поверхности бластных клеток, но когда мышам прививали CD123-CD19+ лейкемию (AV576), только CART19 демонстрировали активность против лейкемии, в то время как CART123 не оказывали влияния по сравнению с контрольными UTD (фиг. 57B и 57C).
Для выявления возможной корреляции дозы CART123 с противоопухолевой активностью была разработана in vivo модель мышей с лейкемией большого размера (использовалась клеточная линия NALM-6). В этой модели стандартные дозы CART123 (2 миллиона клеток CAR+) были не способны уничтожить опухоль. Этим мышам вводили различные дозы CART123 (1,25, 2 и 5 миллионов CAR+ клеток), и наблюдали активность против лейкемии, связанную с дозой (Фиг. 57D).
В новой доклинической модели рецидива потери антигена очень активными оказались CART123, а не CART19.
Для тестирования новых стратегий нацеливания на CD19-отрицательные рецидивы была разработана новая in vivo ретровирусная модель рецидива потери антигена. В-клетки, полученные у пациента (CHP101), принимавшего участие в одном из наших клинических испытаний CTL019, собирали в начале исследования (до лечения CTL019), когда заболевание было CD19++ и CD123+, и при рецидиве после лечения CTL019, когда у пациента развилась CD19-отрицательная болезнь (CD123 все еще экспрессировались, фиг. 58А). Затем бластные клетки размножали в мышах NSG и трансдуцировали зеленой люциферазой жука щелкуна (CBG) для исходного заболевания (CD19+) или красной люциферазой жука щелкуна (CBR) для рецидива (CD19-) (см. Раздел "Методы"). Важно отметить, что во время in vivo размножения бластные клетки сохраняли маркеры идентификации B-клеток, отличные от CD19 (данные не показаны). В первом эксперименте мышам NSG прививали либо клетки исходного CD19+ заболевания (CBG, зеленый), либо CD19-отрицательного (CBR, красный) лейкоза. Обе группы были рандомизированы для введения CART19 или контрольных Т-клеток (UTD) (Фиг. 52A). Как показано на фиг. 52B, в обеих группах у мышей, обработанных UTD, наблюдали быстрое прогрессирование как исходного, так и рецидивного заболеваний независимо от экспрессии CD19. И наоборот, в группе мышей, получавших CART19, только мыши, с привитыми клетками исходного заболеванием (CD19-положительные), ответили на лечение CART19, в то время как мыши, с привитыми клетками рецидивного заболевания (CD19-отрицательные), проявляли рефрактерность, что и ожидалось. Этот результат также был воспроизведен в in vitro в анализе дегрануляции CD107a (фиг. 58B). Для in vivo имитации наличия различных клонов, экспрессирующих CD19 или не имеющих CD19, мышей NSG прививали 1:1 смесью клеток исходного и рецидивного заболеваний; на 8-й день мышей рандомизировали для приема CART19 или контрольных Т-клеток. Размер опухоли определяли с помощью биолюминесцентной визуализации, которая позволяла различать относительный рост in vivo между CD19+ (CBG, зеленый)/CD19- (CBR, красный) лейкемией. Как показано на фиг. 52С, у мышей, получавших UTD, обе CD19+ (зеленый) и CD19- (красный) лейкемии, присутствующие на 6-й день, были одинаково увеличены к 11-му дню, тогда как у мышей, получавших CART19, исходное заболевание (зеленый) полностью исчезло, а рецидивная болезнь (красный) прогрессировала.
Эта уникальная модель ксенотрансплантата CD19-отрицательного первичного B-ALL и CART19 нарушения была использована для оценки роли CART123 в лечении рецидивов потери антигена. Первичные CD19-отрицательные бластные клетки (CBR-положительные) вводили мышам NSG (фиг. 52D), и мышей рандомизировали для приема CART19, CART123 или контрольных Т-клеток. CART19 и контрольные Т-клетки показали полное отсутствие противоопухолевой активности, а CART123 привели к полному уничтожению болезни и долгосрочной выживаемости у этих мышей (Фиг. 52E и 52F). Действительно, в доклинической модели первичного B-ALL, резистентного к CART19, новый CART123 способен искоренить болезнь и обеспечить долгосрочную выживаемость.
Чтобы понять дифференцированное поведение CART19 и CART123 в этой модели in vivo на уровне одной клетки, была проведена серия экспериментов путем инъекции смеси дифференциально меченных CART19 (CellTrace Violet, синий) и CART123 (CellTracker оранжевый или TRITC, красный) мышам, несущим CD19-положительные первичные бластные клетки (GFP) или CD19-отрицательные рецидивные бластные клетки (GFP), и путем отслеживания их поведения с использованием витальной 2-фотонной микроскопии мозга в районе свода черепа примерно через 24 часа после инъекции (схема эксперимента, Фиг. 53A). Эти исследования показали, что CART19 и CART123 мигрируют в участки мозга, содержащие лейкемию, и что распознавание CART-клетками родственного антигена коррелирует с остановкой подвижности. В частности, в отношении мышей, привитых исходной CD19+CD123+ лейкемией, было установлено, что развитие 62,9% +/- 3,8 CART19 и 81,1% +/- 1,2 CART123 были остановлены формами с морфологией, близкой к бластным клеткам, тогда как у мышей, привитых рецидивной CD19-CD123+ лейкемией, только клетки CART123 остановились рядом с опухолевыми клетками (CART123 80,9% +/- 5,1 против CART19 12,4% +/- 2,2) (фиг. 53B и 53C). Эти данные показывают, что в CD19-отрицательном рецидивном ALL только CART123 способны продуцировать синапсы с клетками лейкемии (GFP) и, таким образом, уменьшать их подвижность, тогда как клетки CART19 продолжали самовоспроизводиться и перемещаться в окружающей среде, не распознавая лейкемические бластные клетки.
Комбинация CART123 и CART19 способна предотвращать CD19-отрицательные рецидивы
CART123 оказался эффективным при лечении CD19-отрицательных рецидивов, возникающих после лечения CD19, в доклинической модели резистентности к CART19. Однако комбинаторный подход позволяет лечить активное CD19-положительное заболевание, одновременно предотвращая развитие рецидивов потери антигена. Для проверки этой гипотезы, была смоделирована возникшая клиническая проблема, связанная с B-ALL, позволяющая избежать появления CD19-отрицательных результатов, путем инфицирования мышей NSG одновременно первичным CD19- и CD19+ заболеванием. Затем мышей рандомизировали для приема контрольных Т-клеток (UTD), CART19 или комбинации CART19 и CART123 в одной той же общей дозе Т-клеток (Фиг. 54A). Как показано на Фиг. 54В, у мышей, получавших контрольные Т-клетки, наблюдалось прогрессирование обоих клонов лейкемии, а у CART19 наблюдалась быстрое прогрессирование, главным образом, CD19-отр. (красный) болезни. Напротив, у мышей, получавших комбинацию CART123 и CART19, наблюдали исчезновение болезни и улучшение общей выживаемости, как показано на Фиг. 54C. Анализ мышей, умерщвленных в конце эксперимента, не показал никаких признаков наличия остаточного лейкоза в объединенном пуле CAR T-клеток. Напротив, у мышей с прогрессирующим заболеванием после монотерапии CART19 сохранился ожидаемый CD19-отрицательный фенотип (Фиг. 54D).
Наконец, Т-клетки трансдуцировали двумя лентивирусами, один из которых нес CAR19, а другой - CAR123, с тем, чтобы разработать CART, способный активироваться как CD19, так и CD123. Как показано на Фиг. 55А, были обнаружены четыре различных трансдуцированных подмножества Т-клеток: Т-клетки, отрицательные как по CAR19, так и CAR123; положительные только по CAR19; положительный только по CAR123; и положительные как по CAR19, так и по CAR123. Эти четыре подмножества были отсортированы, а их функциональность и специфичность были протестированы относительно K562-WT, K562 CD19+ или K562 CD123+. На Фиг. 55B показаны результаты анализа дегрануляции CD107a, где отдельные положительные подмножества реагируют на свою специфическую мишень, тогда как только двойная положительная популяция способна к дегрануляции в присутствии K562, экспрессирующих как CD19, так и CD123. Кроме того, CART клетки с двойной стимуляцией проявляли более сильную цитотоксичность против двойной положительной мишени по сравнению с эквивалентным количеством CART клеток с одной стимуляцией, что указывает на потенциальное увеличение эффективности в случае использования CAR, который запускается двумя различными антигенами (фиг. 55C).
ОБСУЖДЕНИЕ
CD19 направленная иммунотерапия меняет парадигму лечения рецидивного и рефрактерного острого лимфобластного лейкоза. Пациенты, у которых раньше был плохой результат, теперь имеют реальную возможность получения полного ответа и достижения долговременной ремиссии. Однако, как показано, в некоторых обстоятельствах для лечения лейкемии другими формами направленной терапии, клетки лейкемии способны развить мутации, приводящие к потере антигена, в результате чего развиваются резистентность и рецидив. В случае CART19 наблюдались две основные закономерности развития рецидивов. Пациенты с ранней потерей CART19 из-за их неспособности к персистированию подвергаются риску рецидива исходного клона; действительно, анализ минимального остаточного заболевания показывает, что для полного искоренения злокачественных новообразований может потребоваться от 1 до 6 месяцев продолжительной активности CART. Напротив, около 50% рецидивов происходит, несмотря на персистирование CART19, которые характеризуются появлением CD19-отрицательного лейкоза. Последнее наблюдение подразумевает сильное избирательное давление со стороны CART19. Примечательным оказалось то, что CD19-отрицательные рецидивы также наблюдались после терапии блинатумомабом, хотя они представляют меньшинство в случае рецидива после такой, по-видимому, менее эффективной терапии. Существует несколько потенциальных механизмов развития CD19-отрицательного заболевания. Одним из них является выбор и относительное преимущество в выживаемости CD19-отрицательных клонов, которые присутствовали в исходном состоянии в очень низких количествах, и они изначально считались наиболее вероятным фактором, приводящим к CD19-отрицательным рецидивам. Совсем недавно стали считать важными другие механизмы, такие как дисрегуляция сплайсинга CD19. В настоящей заявке впервые показано, что редко встречающиеся CD19-ve бластные клетки при B-ALL могут содержать характерные цитогенетические аномалии, обнаруживаемые в более распространенных CD19-положительных лейкемических бластных клетках, подтверждая это как потенциальный механизм развития CD19-отрицательного рецидива. Нами были подтверждены эти данные, путем демонстрации того, что CD123+ CD19-ve-бластные клетки можно трансплантировать иммунодефицитным мышам, что указывает на то, что CD123 может быть маркером лейкемических стволовых клеток в B-ALL, также как и в AML.
Целью этого исследования было определение новых стратегий лечения пациентов с рецидивом потери антигена после CD19-направленной терапии. CD123 имел высокий уровень экспрессии в большинстве B-ALL, и, в частности, CD123 продолжает экспрессироваться при рецидивах CD19-отрицательного заболевания. Было продемонстрировано наличие клональных лейкемических клеток в CD19-CD123+ популяции, указывающее на то, что нацеливание CD123 в комбинации с CART19 может увеличить вероятность уничтожения субклонов, которые могут пролифирировать из-за избирательного преимущества под давлением CART19. CD123 ранее был проверен как маркер лейкемической стволовой клетки в AML. В настоящем описании было показано, что CD123 экспрессируется в иммунофенотипически определяемой лейкемической стволовой клетке (LSC) в ALL, повышая вероятность того, что нацеливание CD123 на LSC может способствовать уничтожению ALL.
Для изучения роли CART 123 в рецидивах потери антигена была разработана новая модель ксенотрансплантата CD19-отрицательных рецидивов на основе первичных бластных клеток, полученных от пациента с B-ALL (CHP101), принимавшего участие в одном из испытаний CTL019, проводимых в университете Пенсильвании/Детской Больницы в Филадельфии (University of Pennsylvania/Children's Hospital of Philadelphia). Этот пациент на исходном уровне имел классический CD19+CD123+ фенотип, но затем после лечения CART19 у него развился рецидив CD19-CD123+ заболевания. Используя эту модель, было продемонстрировано, что CART123 может искоренить рецидивное заболевание, и в комбинации с CART19 может предотвратить развитие рецидива у реципиента. Это была первая демонстрация двойной комбинации CART в клинически значимой модели с участием пациента. Кроме того, с помощью витальной визуализации было показано, что CART клетки попадают в костный мозг менее чем через 24 часа после внутривенной инъекции, находят свою мишень и замедляются для взаимодействия с узнаваемыми антигенсодержащими клетками. Также было показано, что двойная сигнализация CART123/19 была более эффективной, чем только CART или пул обоих CAR, согласно ранее опубликованным результатам.
Ранее в доклинических испытаниях была показана эффективность анти-CD123-химерного антигенного рецептора для лечения острого миелоидного лейкоза. CART123 вызывают гемопоэтическую токсичность за счет распознавания CD123 на гемопоэтических стволовых клетках и клетках-предшественниках, что является потенциально серьезной проблемой для клинической трансплантации, поскольку выраженная токсичность стволовых клеток может привести к постоянной миелоаблации. Было высказано предположение, что для минимизации гемопоэтической токсичности новая конструкция, которая активирует Т-клетки только при совместном взаимодействии CD19 и CD123, может при этом также устранить такую гемопоэтическую токсичность. В этом исследовании было обнаружено, что клетки CART, получающие активирующий сигнал от распознавания CD19 и стимулирующий сигнал от распознавания CD123, могут убить клетки B-ALL, а также избежать развития выраженной гемопоэтической токсичности, которая была описана выше. Хотя эта концепция использования искусственной системы CD19/PSMA распознавания ранее была опубликована, эта клинически значимая конструкция представляет собой значительный прогресс в данной области с относительно четким способом ее внедрения в клиническую практику. Примечательно, что, хотя такая двойная конструкция CAR, вероятно, будет связана с пониженной токсичностью, она может оставить нерешенной проблему рецидива потери антигена, путем внесения большего, а не меньшего количества ограничений на распознавание CAR. Однако, если нацеливание CD123 успешно уничтожает ALL стволовые клетки, этот подход может быть как безопасным, так и эффективным.
Таким образом, в настоящем описании продемонстрирована новая и эффективная стратегия лечения B-ALL путем нацеливания на CD123. Этот подход особенно привлекателен, так как CD123 экспрессируется в редких CD19-отрицательных злокачественных клетках у некоторых пациентов с B-ALL и сохраняется при рецидивах потери антигена, происходящих после иммунотерапии CD19. Более того, комбинация CART19 с CART123 может предотвратить появление CD19-отрицательных рецидивов.
Пример 18. Низкая доза RAD001 стимулирует пролиферацию CART в модели культуры клеток
Влияние низких доз RAD001 на in vitro пролиферацию CAR T-клеток оценивали путем культивирования Т-клеток, экспрессирующих CAR, вместе с клетками-мишенями в присутствии различных концентраций RAD001.
Материалы и методы
Генерация CAR-трансформированных Т-клеток
Для получения геномного материала, упакованного в VSVg псевдотипированные лентивирусные частицы использовали лентивирусный вектор переноса гуманизированного анти-человеческий CD19 CAR (huCART19). Аминокислотная и нуклеотидная последовательности гуманизированного анти-человеческого CD19 CAR (huCART19) представляет собой CAR 1, ID 104875, описанный в публикации PCT, WO 2014/153270, поданной 15 марта 2014 года, и представлен в SEQ ID NO. 85 и 31.
ДНК лентивирусного вектора переноса смешивали с тремя компонентами упаковки VSVg env, gag/pol и rev в комбинации с реагентом липофектамином для трансфекции клеток Lenti-X 293T. Среду заменяли через 24 часа и 30 часов после чего, среды, содержащие вирус, собирали, фильтровали и хранили при -80°C. CART генерировали путем трансдукции свежих или замороженных наивных Т-клеток, полученных отрицательной магнитной селекцией здоровой донорской крови, или лейкопака. Т-клетки активировали путем инкубации с анти-CD3/анти-CD28-микросферами в течение 24 ч, после чего в культуры добавляли вирусный супернатант или концентрированный вирус (MOI=2 или 10, соответственно). Модифицированные Т-клетки оставляли для размножения в течение примерно 10 дней. Процент трансдуцированных клеток (экспрессирование CAR на поверхности клетки) и уровень экспрессии CAR (относительная интенсивность флуоресценции, Geo Mean) определяли методом проточной цитометрии между днями 7 и 9. Комбинация замедления темпа роста и размера Т-клеток, приближающегося к ~ 350 фл, использовали в качестве индикатора состояния Т-клеток, при котором их следовало подвергнуть криоконсервации для последующего анализа.
Оценка пролиферации CART
Для оценки функциональности CART Т-клетки оттаивали и подсчитывали, а жизнеспособность оценивали с помощью Cellometer. Количество CAR-положительных клеток в каждой культуре нормализовали относительно нетрансдуцированных Т-клеток (UTD). Влияние RAD001 на CART оценивали в титрах с RAD001, начиная с 50 нМ. Целевая клеточная линия, использованная во всех экспериментах по совместному культивированию, представляла собой NALM6 (Nalm-6), клеточную линию острого лимфобластного лейкоза (ALL) человека, экспрессирующую CD19 и трансдуцированную для экспрессии люциферазы.
Для измерения пролиферации CART Т-клетки культивировали с клетками-мишенями в отношении 1:1. Анализ проводили в течение 4 дней, когда клетки окрашивали для определения экспрессии CD3, CD4, CD8 и CAR. Количество Т-клеток оценивали методом проточной цитометрии с использованием счетных микросфер в качестве стандарта.
Результаты
Пролиферативную способность CART клеток тестировали в 4-дневном анализе совместного культивирования. Количество CAR-положительных CD3-положительных Т-клеток (темных полос) и общее количество CD3-положительных Т-клеток (светлых полос) оценивали после культивирования CAR-трансдуцированных и нетрансдуцированных Т-клеток с NALM6 (Nalm-6) (фиг. 59). huCART19 клетки размножались при культивировании в присутствии менее 0,016 нМ RAD001 и, в меньшей степени, при более высоких концентрациях этого соединения. Важно отметить, что как при концентрации 0,0032, так и 0,016 нМ RAD001 пролиферация была выше, чем без добавления RAD001. Нетрансдуцированные Т-клетки (UTD) не показали обнаружимого размножения.
Пример 19: Низкая доза RAD001 стимулирует размножение CART in vivo
В этом примере оценивается способность huCAR19 клеток размножаться in vivo при различных концентрациях RAD001.
Материалы и методы:
NALM6-luc-клетки: клеточная линия острого лимфобластного лейкоза человека (NALM6) получали из периферической крови пациента с рецидивным ALL. Затем клетки помечали люциферазой светлячка. Эти суспензионные клетки выращивали в RPMI, дополненной 10% инактивированной теплой фетальной бычьей сывороткой.
Мыши: 6-недельных мышей NSG (NOD.Cg-PrkdcscidIl2rgtm1Wjl/SzJ) получали из лаборатории Jackson (инв. номер 005557).
Имплантация опухолей: клетки NALM6-luc выращивали и размножали in vitro в RPMI, дополненной 10% инактивированной теплой фетальной бычьей сывороткой. Затем клетки переносили в 15 мл коническую пробирку и дважды промывали холодным стерильным PBS. После этого клетки NALM6-luc подсчитывали и ресуспендировали в концентрации 10×106 клеток на миллилитр PBS. Клетки помещали на лед и сразу (в течение одного часа) имплантировали мышам. Клетки NALM6-luc вводили внутривенно через хвостовую вену в объеме 100 мкл, в общей сложности 1×106 клеток на мышь.
Дозирование CAR T-клеток: мышам вводили 5×106 CAR T-клеток через 7 дней после имплантации опухоли. Клетки частично оттаивали в водяной бане при 37 градусах Цельсия, а затем полностью оттаивали добавлением в пробирку, содержащую клетки, 1 мл холодного стерильного PBS. Размороженные клетки переносили в 15 мл пробирку Falcon и доводили до конечного объема, равного 10 мл, используя PBS. Клетки промывали дважды при 1000 об/мин каждый раз по 10 минут, а затем подсчитывали в гемоцитометре. Затем Т-клетки ресуспендировали в концентрации 50×106 CAR Т-клеток на мл холодного PBS и выдерживали на льду до введения мышам. Мышам инъецировали внутривенно через хвостовую вену 100 мкл CAR Т-клеток в дозе 5×106 CAR Т-клеток на мышь. Группы мышей, по 8 мышей на группу, обрабатывали либо 100 мкл только PBS (PBS), либо гуманизированными CD19 CAR T-клетками.
Дозирование RAD001: Готовили концентрированную микроэмульсию 50 мг, равную 1 мг RAD001, которую затем, в момент введения дозы, ресуспендировали в D5W (5% декстроза в воде). Мышам ежедневно вводили перорально, через желудочный зонд, 200 мкл требуемые дозы RAD001.
PK анализ: Мышам ежедневно вводили RAD001, начиная с дня 7 после имплантации опухоли. Деление групп по дозам было следующим: 0,3 мг/кг, 1 мг/кг, 3 мг/кг и 10 мг/кг. У мышей брали кровь для PK анализа в дни 0 и 14 после первой и последней дозы RAD001 в следующие моменты времени: через 15 минут, 30 минут, 1 час, 2 часа, 4 часа, 8 часов, 12 часов и 24 часа.
Результаты:
У мышей NSG с опухолями NALM6-luc оценивали размножение и фармакокинетические параметры RAD001. Ежедневное пероральное введение только RAD001 не оказало влияния на рост опухолей NALM6-luc (Фиг. 60). Фармакокинетический анализ RAD001 показывает, что его уровень в крови у мышей с опухолью является достаточно стабильным (фиг. 61A и 61B). Результаты РК анализа как в день 0, так и в день 14, показывают, что концентрации RAD001 в крови выше на 10 нм даже через 24 часа после введения самой низкой дозы (0,3 мг/кг).
Исходя из этих доз, huCAR19 CAR T-клетки вводили с RAD001 и без него для определения пролиферативной способности этих клеток. Наибольшая доза была равна 3 мг/кг в расчете на уровни RAD001 в крови через 24 часа после введения дозы. Поскольку концентрация RAD001 была выше 10 нм через 24 часа после введения конечной дозы RAD001, в исследовании in vivo с CAR T-клетками использовали несколько более низкие дозы RAD001. CAR Т-клетки вводили IV за день до начала ежедневного перорального приема RAD001. Размножение Т-клеток у мышей отслеживали с помощью FACS.
Самые низкие дозы RAD001 показали усиленную пролиферацию CAR Т-клеток (фиг. 62A и 62B). Эта усиленная пролиферация является более очевидной и длительной в случае CD4+ CAR T-клеток, чем в случае CD8+ CAR T-клеток. Однако в случае CD8+ CAR T-клеток усиленная пролиферация может наблюдаться в ранние моменты времени после введения дозы CAR T-клеток.
Пример 20. У некоторых пациентов с первичной DLBCL присутствуют CD3+/PD1+ двойные положительные раковые клетки
Несмотря на то, что в последнее время в области иммунотерапии рака появились прогрессивные подходы с использованием модифицированных Т-клеток с химерными антигенными рецепторами (CAR) и ингибиторов контрольных точек, расширенные инструменты для изучения терапевтических механизмов их комбинации не являются широко доступными. Для решения этой растущей потребности была разработана платформа для флуоресцентной иммуногистохимии, обеспечивающая надежную количественную оценку, с использованием технологии мультиплексирования AQUA (автоматизированный количественный анализ) для оценки экспрессии ингибитора контрольной точки, определения количества CAR T-клеток и определения взаимодействия между опухолевыми клетками и иммунными клетками с помощью новых алгоритмов совместной локализации. Полезность этого метода была охарактеризована как в доклинических, так и в клинических модельных системах. В иммунодефицитной мышиной модели В-клеточной лимфомы оценивали направленность CAR T-клеток на злокачественные В-клетки в органах с первичной лимфоидной опухолью. Был определен фенотип и функциональный статус CAR T-клеток с помощью мультиплексного анализа экспрессии CD4, CD8, PD1 и FOXP3. Кроме того, для обеспечения комбинированной иммунотерапии диффузной В-крупноклеточной лимфомы (DLBCL) в клинических условиях была изучена распространенность адаптивных механизмов иммунной резистентности в виде экспрессии PD1 и PD-L1 в компартментах иммунных и опухолевых клеток посредством использования ориентиров, созданных путем цитоплазматического и ядерного окрашивания как в первичных, так и вторичных образцах биопсии у пациентов с DLBCL (n=63). Для подтверждения отбора пациентов для CAR испытаний экспрессию и распространенность соответствующих опухолевых антигенов, которые нельзя было воспроизвести традиционными методами, определяли количественно, чтобы получить объективные точки отсечки. Эти количественные мультиплексированные IHC методы для оптимального выбора пациентов могут быть использованы в будущих исследованиях комбинированной иммунотерапии.
Подготовку проб, визуализацию и анализ изображений выполняли для образцов ткани с DLBCL, полученных от пациентов с первичной DLBCL (n=49) и вторичной DLBCL (15).
Подготовка образцов. Образцы ткани фиксированные в формалине и залитые парафином (FFPE) были депарафинизированы. Затем перед инкубацией в дистиллированной воде слайды повторно гидратировали в несколько этапов промывки ксилолом и спиртом. Затем осуществляли индуцируемую нагреванием демаскировку антигена в условиях повышенного давления и температуры, оставляли охлаждаться и переносили в трис-забуференный физиологический раствор. Затем выполняли окрашивание, состоящее из следующих этапов. Во-первых, эндогенную пероксидазу блокировали с последующей инкубацией в растворе блокирующем белок для уменьшения окрашивания неспецифических антител. Затем слайды окрашивали мышиным анти-PD1 первичным антителом. После этого слайды промывали перед инкубацией со вторичным анти-мышиным HRP антителом. Слайды промывали и затем окрашивали PD-1, используя TSA+ Cy® 5 (Perkin Elmer). Первичные и вторичные реагенты антител удаляли, используя микроволновую печь. Слайды снова промывали перед окрашиванием кроличьим анти-CD3-первичным антителом. Слайды промывали, а затем инкубировали с коктейлем анти-кроличьего HRP антитела, а также 4',6-диамидино-2-фенилиндолом (DAPI). Слайды промывали, затем окрашивали CD3, используя TSA-Cy® 3 (Perkin Elmer). Слайды промывали в последний раз перед их покрытием покровным стеклом с использованием среды "Mounting media" и оставляли для просушки в течение ночи при комнатной температуре.
Визуализация и анализ образцов. После этого получали флуоресцентные изображения с помощью интеллектуальной системы анализа слайдов Vectra 2 с использованием программного обеспечения Vectra версии 2.0.8 (Perkin Elmer). Сначала получали монохромное изображение слайда с 4-кратным увеличением с использованием DAPI. Автоматический алгоритм (разработанный с использованием inForm) использовался для идентификации областей слайда, содержащих ткань.
Области слайда, идентифицированные как содержащие ткань, отображали с 4-х кратным увеличением для каналов, связанных с DAPI (синий), Cy®3 (зеленый) и Cy® 5 (красный) для создания RGB изображений. Эти 4-х кратно увеличенные изображения обрабатывали с помощью алгоритма автоматизированного обогащения (разработанного с использованием inForm) в поле зрения селектора для определения и ранжирования возможных 20-кратных полей увеличения в соответствии с самой высокой экспрессией Cy® 3.
Лучшие 40 полей зрения отображали с 20х увеличением по длинам волн DAPI, Cy®3 и Cy® 5. Сырые изображения проверяли на приемлемость, а изображения, которые были не в фокусе, без опухолевых клеток, в сильной степени некротическими или содержали высокий уровень сигнала флуоресценции, не связанного с ожидаемой локализацией антител (т.е., фоновое окрашивание), были отбракованы до анализа. Принятые изображения обрабатывали с помощью AQUAduct (Perkin Elmer), где каждый флуорофор спектрально делили при помощи спектрального разделителя в отдельные каналы и сохранялся в виде отдельного файла.
Обработанные файлы дополнительно анализировали с помощью AQUAnalysisТМ или, используя полностью автоматизированный процесс с помощью AQUAserveТМ. Каждое изображение DAPI обрабатывали в устройстве для маскирования клеток для идентификации всех ядер на этом изображении, а затем растягивали на 2 пикселя, чтобы получить приблизительный размер полной клетки. Эта полученная маска представляла все клетки внутри этого изображения. Каждое изображение Cy® 5 обрабатывали путем маскирования биомаркеров, чтобы создать двоичную маску всех клеток, которые являются PD-1-положительными. Каждое изображение Cy® 3 обрабатывали при помощи устройства для маскирования биомаркера, чтобы создать двоичную маску всех клеток, которые являются CD3-положительными. Двоичные маски для всех PD-1-положительных и CD3-положительных клеток объединяли для создания бинарной маски всех клеток, которые являются двойными положительными в отношении PD-1 и CD3. Процент положительности биомаркера (PBP) для всех CD3-клеток, экспрессирующих PD-1, получали при помощи устройства для вычисления положительности, путем деления общей площади, измеренной в пикселях и определяемой устройством для оценки площади, на маску всех PD-1-положительных опухолевых клеток с общей площадью маски всех CD3-положительных клеток, измеренной в пикселях и определяемой устройством для оценки площади. Репрезентативные значения PBP для всех CD3-положительных клеток, экспрессирующих PD-1 в образцах первичного и вторичного DLBCL человека, показаны на Фиг. 63. Состояние CD3 и PD-1 показало, что частота распространенности CD3+/PD-1+ клеток в первичной форме выше, чем во вторичной DLBCL, что обеспечивает возможность отбора пациента для монотерапии или комбинированного лечения.
Был проведен аналогичный эксперимент, в котором PD-L1 был обнаружен с использованием кроличьего первичного анти-PDL1 антитела и TSA+ Cy5 (Perkin Elmer) в образцах DLBCL ткани у людей-пациентов с первичной DLBCL. PD1 и CD3 также были обнаружены в одних и тех же образцах. Эксперимент показал, что микроокружение опухолей содержит клетки, которые экспрессируют PD1, CD3 и PDL1. В этом эксперименте также была идентифицирована субпопуляция клеток, которая является CD3+PD1+ (данные не показаны). Эти результаты подтверждают модель, согласно которой микроокружение опухоли стимулирует иммунные супрессорные клетки, на которые могут быть нацелены агенты, специфичные к PD1+ или PD-L1+ клеткам.
Пример 21: Взаимоисключающая экспрессия CD19 и PD-L1 в образцах, содержащих DLBCL клетки
Подготовка образцов. Образцы ткани фиксированные в формалине и залитые парафином (FFPE) были депарафинизированы. Затем перед инкубацией в дистиллированной воде слайды повторно гидратировали в несколько этапов промывки ксилолом и спиртом. Затем осуществляли индуцируемую нагреванием демаскировку антигена в условиях повышенного давления и температуры, оставляли охлаждаться и переносили в трис-забуференный физиологический раствор. Затем выполняли окрашивание, состоящее из следующих этапов. Во-первых, эндогенную пероксидазу блокировали с последующей инкубацией в растворе блокирующем белок для уменьшения окрашивания неспецифических антител. Затем слайды окрашивали с помощью кроличьего анти-PD1 первичного антитела. После этого слайды промывали перед инкубацией с анти-кроличьим HRP вторичным антителом. Слайды промывали, и после окрашивания PDL1 детектировали с помощью TSA-Cy® 3 (Perkin Elmer). Первичные и вторичные реагенты антител удаляли, используя микроволновую печь. Слайды снова промывали перед окрашиванием мышиным анти-CD19-первичным антителом. Слайды промывали, а затем инкубировали с коктейлем анти-мышиных HRP вторичных антител с 4',6-диамидино-2-фенилиндолом (DAPI). Слайды промывали, а затем окрашивали CD19, используя TSA-Cy® 5 (Perkin Elmer). Слайды промывали в последний раз перед их покрытием покровным стеклом с использованием среды "Mounting media" и оставляли для просушки в течение ночи при комнатной температуре.
Визуализация и анализ образцов. После этого получали флуоресцентные изображения с помощью интеллектуальной системы анализа слайдов Vectra 2 с использованием программного обеспечения Vectra версии 2.0.8 (Perkin Elmer). Сначала получали монохромное изображение слайда с 4-кратным увеличением с использованием DAPI. Автоматический алгоритм (разработанный с использованием inForm) использовался для идентификации областей слайда, содержащих ткань.
Области слайда, идентифицированные как содержащие ткань, отображали с 4-х кратным увеличением для каналов, связанных с DAPI (синий), Cy®3 (зеленый) и Cy® 5 (красный) для создания RGB изображений. Эти изображения с 4-х кратным увеличением обрабатывали с использованием алгоритма автоматизированного обогащения (разработанного с использованием inForm) в поле зрения селектора для определения и ранжирования возможных 20-кратных полей увеличения в соответствии с самой высокой экспрессией Cy® 3.
Лучшие 40 полей зрения отображали с 20х увеличением по длинам волн DAPI, Cy®3 и Cy® 5. Сырые изображения проверяли на приемлемость, а изображения, которые были не в фокусе, без опухолевых клеток, в сильной степени некротическими или содержали высокий уровень сигнала флуоресценции, не связанного с ожидаемой локализацией антител (т.е., фоновое окрашивание), были отбракованы до анализа. Принятые изображения обрабатывали с помощью AQUAduct (Perkin Elmer), где каждый флуорофор спектрально не смешивался благодаря спектральному устройству, не позволяющему смешение, в отдельных каналах и сохраняли в виде отдельного файла.
Обработанные файлы дополнительно анализировали с помощью AQUAnalysisТМ или, используя полностью автоматизированный процесс с помощью AQUAserveТМ, как описано в приведенном выше примере.
Репрезентативные значения PBP для всех CD19-положительных и PD-L1-положительных клеток в образцах первичной и вторичной DLBCL человека показаны на Фиг. 64. Уровень экспрессии CD19 и PDL1 варьировал в образцах DLBCL. Экспрессия CD19 и PDL1 имеет тенденцию к взаимоисключению, т.е., в целом, данная клетка экспрессирует либо CD19, либо PD-L1, но не оба. Не ограничиваясь теорией, это может быть связано с тем, что CD19 экспрессируется в опухолевых клетках DLBCL, тогда как PD-L1 экспрессируется в неопухолевых клетках, например клетках, которые поддерживают микроокружение опухоли. Это наблюдение предполагает, что комбинированная терапия ингибитора CD19 (например, клетка, экспрессирующая CD19 CAR) и ингибитор передачи сигналов PD-L1 могут быть полезными для нацеливания на эти две популяции клеток.
Аналогичный эксперимент проводили, например, для демонстрации возможности проведения AQUA анализа для отслеживания эффективности CART19. В этом исследовании отслеживали нуклеиновую кислоту CD19, CD3 и CART19 в образцах, содержащих линии клеток смешанные с CART19+ Jurkat клетками и CD19+ REH клетками. Обнаружение CD19 и CD3-белков выполняли с помощью антител, а обнаружение CART19 осуществляли с помощью РНК зонда против 3'-UTR нуклеиновой кислоты CAR. Эксперимент показал, что образцы клеточной линии содержат клетки, которые экспрессируют CD19, CD3 и CART19 (данные не показаны). Эксперимент также показал, что образцы клеточной линии содержат субпопуляцию клеток, которая является CD3+/CART19+ (данные не показаны). Проводили анализ близости, который показал, что CART19 клетки находятся физически близко к CD19+ клеткам (данные не показаны). Эти эксперименты подтверждают модель, согласно которой CD3+ CART19 клетки проникают в микроокружение опухоли, содержащей CD19+ клетки, и физическое местоположение CD19 и CART19 клеток можно использовать для улучшения эффективности CART19 терапии.
Пример 22. Бицистронная экспрессия CAR
В этом примере сравнивали эффективность двух типов клеточных популяций. В первой популяции клеток, называемой "объединенной", каждая клетка экспрессирует один CAR. Первое множество клеток трансдуцировали с помощью CD19 CAR, второе множество клеток трансдуцировали CD22 CAR или CD123 CAR, а затем эти два множества клеток объединяли. Во втором типе популяции клеток множество клеток трансдуцировали бицистронным вектором, экспрессирующим CD19 CAR, и вторым CAR с тем, чтобы большинство или все клетки экспрессировали обе конструкции. В некоторых экспериментах второй CAR был CD22 CAR, а в других - CD123 CAR. Эти популяции клеток показаны на фиг. 65.
Две новые конструкции, изображенные на фиг. 66, создавали с помощью системы P2A для экспрессии двух полноразмерных CAR в одной и той же Т-клетке, используя один бицистронный лентивирусный вектор. Т-клетки размножали в соответствии со стандартным протоколом и трансдуцировали с помощью одного лентивируса, несущего как CAR19, так и CAR123 (множественность инфекции, MOI=3). Аналогичную трансдукцию проводили для CAR19 и CAR22 в одной и той же популяции Т-клеток, полученной с помощью описанного бицистронного лентивирусного вектора. На Фиг. 67 показана ко-экспрессия CD19 и CD22 CAR. Могут быть распознаны разные популяции, основанные на специфической экспрессии CAR19 и/или CAR123, включая двойную популяцию CAR19+/CAR123+ и двойную отрицательную популяцию (фиг.68, верхняя панель).
Клетки, трансдуцированные бицистронным CD19 CAR и CD123 CAR, сравнивали с объединенным пулом клеток, экспрессирующих CD19 или CD123 CAR (фиг.68, нижняя панель). Мышам NSG прививали B-ALL клеточную линию (NALM-6, CBG+). В день 7 мышей рандомизировали по размеру опухоли (BLI, биолюминесценция) для введения контрольных Т-клеток (UTD), CART19, CART123, объединенной 1:1 комбинации CART123 и CART19 или двойных CART19/123 (с одинаковым общим количеством CAR+ клеток). Клетки, экспрессирующие только CD19 CAR (квадраты), и клетки, экспрессирующие только CD123 CAR (треугольники), показали начальную эффективность по сравнению с контролем (кружками), за которым следует повышение уровня лейкемических клеток. Объединенные клетки, экспрессирующие CD19 или CD123 (шестиугольники), также показали начальную эффективность, после чего следовало увеличение уровней лейкемических клеток. Клетки, трансфицированные бицистронным вектором (перевернутые треугольники, "двойные CART"), напротив, сохраняли продолжительный ответ по меньшей мере в течение 60 дней после лечения. Этот эксперимент показывает, что двойные CART демонстрируют сильный антилейкемический эффект, который не только превосходит лечение одной CART, но и превосходит эффект объединенных CART клеток.
Пример 23. CART22 эффективен против CD19-отр. B-ALL на животной модели.
CD19-отрицательные клетки B-ALL тестировали на животной модели на чувствительность к клеткам, экспрессирующим CD19 CAR, и клеткам, экспрессирующим CD22-CAR. Один миллион CD19-отрицательных клеток B-ALL вводили мышам в день 0, а 2×106 CAR+ T-клеток вводили в день 7 (после рандомизации). Размер опухоли измеряли с помощью биолюминесценции. Как показано на фиг. 69, хотя рак прогрессировал у мышей с отрицательным контролем и у мышей, обработанных CART19, CART22 способен уничтожать CD19-отрицательные ALL в ксенотрансплантатах NSG.
Анализ проводили следующим образом: 1×106 CD19-отрицательных клеток ALL (CBG+) вводили мышам NSG. На 5-й день мышей рандомизировали для введения либо 2×106 контрольных нетрансдуцированных Т-клеток (UTD), CART19, либо CART22 (m971 scFv). Затем у мышей определяли размер опухоли (биолюминесценция).
Пример 24: Низкие уровни молекул иммунной контрольной точки связаны с улучшенными результатами
Обнаружение молекул иммунной контрольной точки (PD-L1, PD1, LAG3 и TIM3) в образцах пациентов с лимфомой выполняли с помощью иммуногистохимии. Также получали положительные и отрицательные контрольные ткани и клеточные линии. Анализ экспрессии иммунной контрольной точки проводили с помощью количественного анализа изображений в представляющей интерес области, которая может включать опухолевые клетки и неопухолевые клетки, такие как иммунные клетки. Образцы брали из ткани, лимфатического узла или костного мозга.
Экспрессию белка иммунной контрольной точки сравнивали у пациентов с полным ответом (CR) и пациентов с прогрессирующим заболеванием (PD) после терапии CAR19-нацеленными CAR. Как показано на фиг. 70, у CR пациентов был низкий уровень PD-L1, PD1, LAG3 и TIM3 до и после лечения, тогда как у PD пациентов имелась тенденция к увеличению уровня этих молекул до и после лечения. Этот пример является свидетельством в пользу комбинированной терапии клетками, экспрессирующими CAR, и ингибитором иммунной контрольной точки, что подтверждается тестом на определение уровней молекул иммунной контрольной точки у пациентов, получающих CAR терапию.
Пример 25. Функциональные анализы CD22-экспрессирующих клеток CD22
Несколько конструкций CD22 CAR функционально подтверждали в анализе NFAT. Вкратце, эксперименты выполняли следующим образом. Лентивирусный вектор (pELPS), несущий нуклеиновую кислоту, кодирующую CD22 CAR с CD22-связывающим доменом scFv, вводили методом электропорации в клеточную линию Jurkat T, модифицированную для экспрессии люциферазы под контролем элемента ответа NFAT (JNL). Клетки культивировали и поддерживали для экспрессии конструкции CAR. Электропорированные клетки наносили на пластину, покрытую целевым антигеном (CD22). Обнаружение сигнала люциферазы на пластине с покрытием указывает на активность CD22 CAR в отношении связывания со своим антигеном, что приводит к активации Т-клеток и экспрессии люциферазы.
Фиг. 71 представляет собой график, показывающий активацию (в RLU) нескольких конструкций CD22 CAR в присутствии и в отсутствие конкурента m971 scFv. Эти результаты показывают, что CD22-53 и CD22-12 и подмножество других scFv связывают антиген примерно так же, как и положительный контроль m971. Результаты также показывают, что различные scFv в разной степени конкурируют с m971.
Было протестировано еще шестнадцать дополнительных человеческих CD22-связывающих доменов и обнаружено, что они обладают слабой связывающей активностью (данные не показаны), поэтому дальнейшие исследования не проводились.
На Фиг. 72 представлен график, показывающий активацию (в RLU) нескольких клеток JNL, экспрессирующих CD22 CAR, включая CD22-57, CD22-58, CD22-59, CD22-60, CD22-61, CD22-62 и CD22-63, scFv последовательности которых приведены в настоящем описании. Для покрытия пластин для культивирования тканей использовали три различных целевых белка (CD22-FL-Fc, CD22-D567-Fc и CD22-D67); отрицательный контроль (Fc) также был включен. В качестве отрицательного контроля использовали CAR, связывающий мезотелин (Meso-G07). CD22-12 и CD22-53 использовали в качестве положительных контролей. Эксперимент показал, что все CAR (CD22-57, CD22-58, CD22-59, CD22-60, CD22-61, CD22-62 и CD22-63) в этом анализе были функциональными. Кроме того, эти результаты показали, что тестируемые CAR (включая CD22-12 и -53) связываются с доменами 6 и 7 CD22. Картирование доменов выполняли, используя CD22-связывающие домены. Использовали три разных типа антигенов: CD22 полной длины со всеми 7 внешними доменами, Domain567 (из которых были удалены домены 1-4) и Domain67 (из которых были удалены домены 1-5). Не ограничиваясь теорией, представляется, что связывание различных клонов CD22 локализуется на эпитопах, показанных на фиг. 75.
Конструкции CD22 CAR также тестировали на способность стимулировать секрецию IFN-гамма и IL-2. Вкратце, трансдуцированные первичные Т-клетки, полученные от здоровых доноров, экспрессирующие различные CD22 CAR, культивировали совместно с CD22-позитивными клетками-мишенями Raji-Luc и Daudi-Luc, а также с отрицательным контролем K562-Luc. Т-клетки и клетки-мишени культивировали в отношении эффекторных клеток к мишени (E:T), равном 10 к 1. Супернатанты собирали после 20-часового совместного культивирования. На Фиг. 73 показаны три гистограммы, показывающие продуцирование IFN-гамма в пг/мл. Совместное культивирование с клеточными линиями Raji-Luc (верхняя панель) и Daudi-luc (центральная панель) индуцировало секрецию IFN-гамма hCD22-12, hCD22-53 CAR T-клетками, а также двумя положительными контролями CAR19 и m971-HL. Примечательно, что наибольшие количества наблюдались при тестировании клеток hCD22-53 и, в меньшей степени, при тестировании клеток hCD22-12. Аналогичные результаты наблюдались при тестировании клеток Nalm6-Luc, Pfeiffer-Luc и K562-CD22-Luc и SEM-Luc (данные не показаны). Минимальная секреция IFN-гамма наблюдалась при тестировании отрицательной контрольной клеточной линии K562-Luc (нижняя панель).
CD22-12 показал активность, сравнимую с m971, в анализах гибели клеток и секреции цитокинов (пример 9). Два scFv, названных CD22-64 и CD22-65, были продуцированы по сродству созревания hCD22-12. Конструкции CAR, содержащие эти scFv, тестировали на активность в анализе NFAT, как описано выше. Как показано на фиг. 74, оба CD22-64 и CD22-65 связывают CD22 также или лучше, чем CD22-12 и CD22-53, что приводит к активации JNL. Штрихи на фигуре представляют, слева направо, Fc полной длины у CD22; D567-Fc у CD22; только Fc у отрицательного контроля, используемого для покрытия пластин. Тестирование четырех вариантов CD22-12 показало, что LCDR3 и HCDR3 в некоторой степени способствовали связыванию (данные не показаны), и что HCDR3 могут быть толерантными к большему числу мутаций, чем LCDR3.
ЭКВИВАЛЕНТЫ
Раскрытие каждого патента, заявки на патент и публикации, цитируемых в настоящем документе, полностью включено в настоящее описание в виде ссылки. Хотя настоящее изобретение раскрыто со ссылкой на конкретные аспекты, очевидно, что другими специалистами в данной области могут быть разработаны другие аспекты и варианты настоящего изобретения без отхода от истинной сущности и объема изобретения. Прилагаемую формулу изобретения следует толковать как включающую все такие аспекты и эквивалентные варианты.
--->
СПИСОК ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ
<110> NOVARTIS AG
THE TRUSTEES OF THE UNIVERSITY OF PENNSYLVANIA
<120> CD20 ТЕРАПИЯ, CD22 ТЕРАПИЯ И КОМБИНИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ КЛЕТКАМИ,
ЭКСПРЕССИРУЮЩИМИ ХИМЕРНЫЙ АНТИГЕННЫЙ РЕЦЕПТОР (CAR) К CD19
<130> N2067-7072WO
<140> PCT/US2016/026655
<141> 2016-04-08
<150> 62/263,423
<151> 2015-12-04
<150> 62/207,255
<151> 2015-08-19
<150> 62/144,615
<151> 2015-04-08
<150> 62/144,497
<151> 2015-04-08
<150> 62/144,639
<151> 2015-04-08
<160> 1529
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 242
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечение="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 1
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Lys Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr His Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Leu Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser
100 105 110
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Gln Glu
115 120 125
Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu Thr Leu Ser Leu Thr Cys
130 135 140
Thr Val Ser Gly Val Ser Leu Pro Asp Tyr Gly Val Ser Trp Ile Arg
145 150 155 160
Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly Val Ile Trp Gly Ser
165 170 175
Glu Thr Thr Tyr Tyr Ser Ser Ser Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser
180 185 190
Lys Asp Asn Ser Lys Asn Gln Val Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr
195 200 205
Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Lys His Tyr Tyr Tyr Gly
210 215 220
Gly Ser Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val
225 230 235 240
Ser Ser
<210> 2
<211> 242
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 2
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Lys Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr His Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Leu Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser
100 105 110
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Gln Glu
115 120 125
Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu Thr Leu Ser Leu Thr Cys
130 135 140
Thr Val Ser Gly Val Ser Leu Pro Asp Tyr Gly Val Ser Trp Ile Arg
145 150 155 160
Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly Val Ile Trp Gly Ser
165 170 175
Glu Thr Thr Tyr Tyr Gln Ser Ser Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser
180 185 190
Lys Asp Asn Ser Lys Asn Gln Val Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr
195 200 205
Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Lys His Tyr Tyr Tyr Gly
210 215 220
Gly Ser Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val
225 230 235 240
Ser Ser
<210> 3
<211> 242
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 3
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Val Ser Leu Pro Asp Tyr
20 25 30
Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Val Ile Trp Gly Ser Glu Thr Thr Tyr Tyr Ser Ser Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Asn Gln Val Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Lys His Tyr Tyr Tyr Gly Gly Ser Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
115 120 125
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala
130 135 140
Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala
145 150 155 160
Ser Gln Asp Ile Ser Lys Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly
165 170 175
Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr His Thr Ser Arg Leu His Ser Gly
180 185 190
Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu
195 200 205
Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Phe Cys Gln
210 215 220
Gln Gly Asn Thr Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu
225 230 235 240
Ile Lys
<210> 4
<211> 242
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 4
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Val Ser Leu Pro Asp Tyr
20 25 30
Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Val Ile Trp Gly Ser Glu Thr Thr Tyr Tyr Gln Ser Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Asn Gln Val Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Lys His Tyr Tyr Tyr Gly Gly Ser Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
115 120 125
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala
130 135 140
Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala
145 150 155 160
Ser Gln Asp Ile Ser Lys Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly
165 170 175
Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr His Thr Ser Arg Leu His Ser Gly
180 185 190
Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu
195 200 205
Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Phe Cys Gln
210 215 220
Gln Gly Asn Thr Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu
225 230 235 240
Ile Lys
<210> 5
<211> 247
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 5
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Lys Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr His Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Leu Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser
100 105 110
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln
115 120 125
Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu Thr
130 135 140
Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Val Ser Leu Pro Asp Tyr Gly
145 150 155 160
Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly
165 170 175
Val Ile Trp Gly Ser Glu Thr Thr Tyr Tyr Ser Ser Ser Leu Lys Ser
180 185 190
Arg Val Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Asn Gln Val Ser Leu Lys
195 200 205
Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Lys
210 215 220
His Tyr Tyr Tyr Gly Gly Ser Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
225 230 235 240
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
245
<210> 6
<211> 247
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 6
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Lys Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr His Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Leu Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser
100 105 110
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln
115 120 125
Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu Thr
130 135 140
Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Val Ser Leu Pro Asp Tyr Gly
145 150 155 160
Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly
165 170 175
Val Ile Trp Gly Ser Glu Thr Thr Tyr Tyr Gln Ser Ser Leu Lys Ser
180 185 190
Arg Val Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Asn Gln Val Ser Leu Lys
195 200 205
Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Lys
210 215 220
His Tyr Tyr Tyr Gly Gly Ser Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
225 230 235 240
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
245
<210> 7
<211> 247
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 7
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Val Ser Leu Pro Asp Tyr
20 25 30
Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Val Ile Trp Gly Ser Glu Thr Thr Tyr Tyr Ser Ser Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Asn Gln Val Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Lys His Tyr Tyr Tyr Gly Gly Ser Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
115 120 125
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ile Val Met
130 135 140
Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr
145 150 155 160
Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Lys Tyr Leu Asn Trp Tyr
165 170 175
Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr His Thr Ser
180 185 190
Arg Leu His Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly
195 200 205
Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala
210 215 220
Val Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Gln
225 230 235 240
Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
245
<210> 8
<211> 247
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 8
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Val Ser Leu Pro Asp Tyr
20 25 30
Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Val Ile Trp Gly Ser Glu Thr Thr Tyr Tyr Gln Ser Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Asn Gln Val Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Lys His Tyr Tyr Tyr Gly Gly Ser Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
115 120 125
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ile Val Met
130 135 140
Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr
145 150 155 160
Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Lys Tyr Leu Asn Trp Tyr
165 170 175
Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr His Thr Ser
180 185 190
Arg Leu His Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly
195 200 205
Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala
210 215 220
Val Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Gln
225 230 235 240
Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
245
<210> 9
<211> 247
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 9
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Lys Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr His Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Leu Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser
100 105 110
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln
115 120 125
Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu Thr
130 135 140
Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Val Ser Leu Pro Asp Tyr Gly
145 150 155 160
Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly
165 170 175
Val Ile Trp Gly Ser Glu Thr Thr Tyr Tyr Asn Ser Ser Leu Lys Ser
180 185 190
Arg Val Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Asn Gln Val Ser Leu Lys
195 200 205
Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Lys
210 215 220
His Tyr Tyr Tyr Gly Gly Ser Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
225 230 235 240
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
245
<210> 10
<211> 247
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 10
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Val Ser Leu Pro Asp Tyr
20 25 30
Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Val Ile Trp Gly Ser Glu Thr Thr Tyr Tyr Asn Ser Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Asn Gln Val Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Lys His Tyr Tyr Tyr Gly Gly Ser Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
115 120 125
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ile Val Met
130 135 140
Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr
145 150 155 160
Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Lys Tyr Leu Asn Trp Tyr
165 170 175
Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr His Thr Ser
180 185 190
Arg Leu His Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly
195 200 205
Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala
210 215 220
Val Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Gln
225 230 235 240
Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
245
<210> 11
<211> 242
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 11
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Lys Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr His Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Leu Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser
100 105 110
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Gln Glu
115 120 125
Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu Thr Leu Ser Leu Thr Cys
130 135 140
Thr Val Ser Gly Val Ser Leu Pro Asp Tyr Gly Val Ser Trp Ile Arg
145 150 155 160
Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly Val Ile Trp Gly Ser
165 170 175
Glu Thr Thr Tyr Tyr Asn Ser Ser Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser
180 185 190
Lys Asp Asn Ser Lys Asn Gln Val Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr
195 200 205
Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Lys His Tyr Tyr Tyr Gly
210 215 220
Gly Ser Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val
225 230 235 240
Ser Ser
<210> 12
<211> 242
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 12
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Val Ser Leu Pro Asp Tyr
20 25 30
Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Val Ile Trp Gly Ser Glu Thr Thr Tyr Tyr Asn Ser Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Asn Gln Val Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Lys His Tyr Tyr Tyr Gly Gly Ser Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
115 120 125
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala
130 135 140
Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala
145 150 155 160
Ser Gln Asp Ile Ser Lys Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly
165 170 175
Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr His Thr Ser Arg Leu His Ser Gly
180 185 190
Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu
195 200 205
Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Phe Cys Gln
210 215 220
Gln Gly Asn Thr Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu
225 230 235 240
Ile Lys
<210> 13
<211> 21
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 13
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro
20
<210> 14
<211> 45
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 14
Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala
1 5 10 15
Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly
20 25 30
Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp
35 40 45
<210> 15
<211> 24
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 15
Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu
1 5 10 15
Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys
20
<210> 16
<211> 42
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 16
Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met
1 5 10 15
Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe
20 25 30
Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu
35 40
<210> 17
<211> 112
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 17
Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Lys Gln Gly
1 5 10 15
Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr
20 25 30
Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys
35 40 45
Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys
50 55 60
Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg
65 70 75 80
Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala
85 90 95
Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg
100 105 110
<210> 18
<211> 5
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 18
Gly Gly Gly Gly Ser
1 5
<210> 19
<211> 10
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 19
Gly Val Ser Leu Pro Asp Tyr Gly Val Ser
1 5 10
<210> 20
<211> 16
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 20
Val Ile Trp Gly Ser Glu Thr Thr Tyr Tyr Asn Ser Ala Leu Lys Ser
1 5 10 15
<210> 21
<211> 16
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 21
Val Ile Trp Gly Ser Glu Thr Thr Tyr Tyr Ser Ser Ser Leu Lys Ser
1 5 10 15
<210> 22
<211> 16
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 22
Val Ile Trp Gly Ser Glu Thr Thr Tyr Tyr Gln Ser Ser Leu Lys Ser
1 5 10 15
<210> 23
<211> 16
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 23
Val Ile Trp Gly Ser Glu Thr Thr Tyr Tyr Asn Ser Ser Leu Lys Ser
1 5 10 15
<210> 24
<211> 12
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 24
His Tyr Tyr Tyr Gly Gly Ser Tyr Ala Met Asp Tyr
1 5 10
<210> 25
<211> 11
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 25
Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Lys Tyr Leu Asn
1 5 10
<210> 26
<211> 7
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 26
His Thr Ser Arg Leu His Ser
1 5
<210> 27
<211> 9
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 27
Gln Gln Gly Asn Thr Leu Pro Tyr Thr
1 5
<210> 28
<211> 5000
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(5000)
<223> /примечание="Эта последовательность может охватытвать 50-5000 нуклеотидов"
<220>
<221> источник
<223> //примечание="См. замены и предпочтительные варианты осуществления
в описании на дату подачи, в разделе Подробное описание"
<400> 28
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 60
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 120
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 180
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 240
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 300
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 360
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 420
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 480
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 540
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 600
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 660
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 720
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 780
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 840
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 900
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 960
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1020
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1080
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1140
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1200
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1260
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1320
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1380
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1440
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1500
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1560
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1620
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1680
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1740
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1800
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1860
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1920
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1980
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 2040
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 2100
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 2160
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 2220
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 2280
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 2340
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 2400
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 2460
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 2520
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 2580
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 2640
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 2700
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 2760
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 2820
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 2880
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 2940
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 3000
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 3060
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 3120
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 3180
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 3240
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 3300
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 3360
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 3420
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 3480
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 3540
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 3600
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 3660
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 3720
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 3780
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 3840
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 3900
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 3960
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 4020
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 4080
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 4140
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 4200
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 4260
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 4320
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 4380
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 4440
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 4500
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 4560
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 4620
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 4680
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 4740
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 4800
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 4860
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 4920
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 4980
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 5000
<210> 29
<211> 100
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 29
tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt 60
tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt 100
<210> 30
<211> 5000
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(5000)
<223> /примечание="Эта последовательность может охватытвать 50-5000 нуклеотидов"
<220>
<221> источник
<223> //примечание="См. замены и предпочтительные варианты осуществления
в описании на дату подачи, в разделе Подробное описание"
<400> 30
tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt 60
tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt 120
tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt 180
tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt 240
tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt 300
tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt 360
tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt 420
tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt 480
tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt 540
tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt 600
tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt 660
tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt 720
tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt 780
tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt 840
tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt 900
tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt 960
tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt 1020
tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt 1080
tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt 1140
tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt 1200
tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt 1260
tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt 1320
tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt 1380
tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt 1440
tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt 1500
tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt 1560
tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt 1620
tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt 1680
tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt 1740
tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt 1800
tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt 1860
tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt 1920
tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt 1980
tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt 2040
tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt 2100
tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt 2160
tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt 2220
tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt 2280
tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt 2340
tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt 2400
tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt 2460
tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt 2520
tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt 2580
tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt 2640
tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt 2700
tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt 2760
tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt 2820
tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt 2880
tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt 2940
tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt 3000
tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt 3060
tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt 3120
tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt 3180
tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt 3240
tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt 3300
tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt 3360
tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt 3420
tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt 3480
tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt 3540
tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt 3600
tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt 3660
tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt 3720
tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt 3780
tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt 3840
tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt 3900
tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt 3960
tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt 4020
tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt 4080
tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt 4140
tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt 4200
tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt 4260
tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt 4320
tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt 4380
tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt 4440
tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt 4500
tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt 4560
tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt 4620
tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt 4680
tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt 4740
tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt 4800
tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt 4860
tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt 4920
tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt 4980
tttttttttt tttttttttt 5000
<210> 31
<211> 486
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 31
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu
20 25 30
Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln
35 40 45
Asp Ile Ser Lys Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala
50 55 60
Pro Arg Leu Leu Ile Tyr His Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Ile Pro
65 70 75 80
Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile
85 90 95
Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Phe Cys Gln Gln Gly
100 105 110
Asn Thr Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln
130 135 140
Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu Thr
145 150 155 160
Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Val Ser Leu Pro Asp Tyr Gly
165 170 175
Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly
180 185 190
Val Ile Trp Gly Ser Glu Thr Thr Tyr Tyr Ser Ser Ser Leu Lys Ser
195 200 205
Arg Val Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Asn Gln Val Ser Leu Lys
210 215 220
Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Lys
225 230 235 240
His Tyr Tyr Tyr Gly Gly Ser Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
245 250 255
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro
260 265 270
Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu
275 280 285
Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp
290 295 300
Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly
305 310 315 320
Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg
325 330 335
Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln
340 345 350
Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu
355 360 365
Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala
370 375 380
Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu
385 390 395 400
Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp
405 410 415
Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu
420 425 430
Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile
435 440 445
Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr
450 455 460
Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met
465 470 475 480
Gln Ala Leu Pro Pro Arg
485
<210> 32
<211> 486
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 32
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu
20 25 30
Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln
35 40 45
Asp Ile Ser Lys Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala
50 55 60
Pro Arg Leu Leu Ile Tyr His Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Ile Pro
65 70 75 80
Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile
85 90 95
Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Phe Cys Gln Gln Gly
100 105 110
Asn Thr Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln
130 135 140
Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu Thr
145 150 155 160
Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Val Ser Leu Pro Asp Tyr Gly
165 170 175
Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly
180 185 190
Val Ile Trp Gly Ser Glu Thr Thr Tyr Tyr Gln Ser Ser Leu Lys Ser
195 200 205
Arg Val Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Asn Gln Val Ser Leu Lys
210 215 220
Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Lys
225 230 235 240
His Tyr Tyr Tyr Gly Gly Ser Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
245 250 255
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro
260 265 270
Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu
275 280 285
Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp
290 295 300
Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly
305 310 315 320
Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg
325 330 335
Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln
340 345 350
Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu
355 360 365
Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala
370 375 380
Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu
385 390 395 400
Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp
405 410 415
Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu
420 425 430
Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile
435 440 445
Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr
450 455 460
Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met
465 470 475 480
Gln Ala Leu Pro Pro Arg
485
<210> 33
<211> 486
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 33
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu
20 25 30
Val Lys Pro Ser Glu Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Val
35 40 45
Ser Leu Pro Asp Tyr Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys
50 55 60
Gly Leu Glu Trp Ile Gly Val Ile Trp Gly Ser Glu Thr Thr Tyr Tyr
65 70 75 80
Ser Ser Ser Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys
85 90 95
Asn Gln Val Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala
100 105 110
Val Tyr Tyr Cys Ala Lys His Tyr Tyr Tyr Gly Gly Ser Tyr Ala Met
115 120 125
Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly
130 135 140
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ile Val Met
145 150 155 160
Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr
165 170 175
Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Lys Tyr Leu Asn Trp Tyr
180 185 190
Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr His Thr Ser
195 200 205
Arg Leu His Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly
210 215 220
Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala
225 230 235 240
Val Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Gln
245 250 255
Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro
260 265 270
Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu
275 280 285
Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp
290 295 300
Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly
305 310 315 320
Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg
325 330 335
Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln
340 345 350
Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu
355 360 365
Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala
370 375 380
Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu
385 390 395 400
Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp
405 410 415
Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu
420 425 430
Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile
435 440 445
Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr
450 455 460
Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met
465 470 475 480
Gln Ala Leu Pro Pro Arg
485
<210> 34
<211> 486
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 34
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu
20 25 30
Val Lys Pro Ser Glu Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Val
35 40 45
Ser Leu Pro Asp Tyr Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys
50 55 60
Gly Leu Glu Trp Ile Gly Val Ile Trp Gly Ser Glu Thr Thr Tyr Tyr
65 70 75 80
Gln Ser Ser Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys
85 90 95
Asn Gln Val Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala
100 105 110
Val Tyr Tyr Cys Ala Lys His Tyr Tyr Tyr Gly Gly Ser Tyr Ala Met
115 120 125
Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly
130 135 140
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ile Val Met
145 150 155 160
Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr
165 170 175
Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Lys Tyr Leu Asn Trp Tyr
180 185 190
Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr His Thr Ser
195 200 205
Arg Leu His Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly
210 215 220
Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala
225 230 235 240
Val Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Gln
245 250 255
Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro
260 265 270
Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu
275 280 285
Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp
290 295 300
Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly
305 310 315 320
Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg
325 330 335
Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln
340 345 350
Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu
355 360 365
Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala
370 375 380
Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu
385 390 395 400
Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp
405 410 415
Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu
420 425 430
Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile
435 440 445
Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr
450 455 460
Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met
465 470 475 480
Gln Ala Leu Pro Pro Arg
485
<210> 35
<211> 491
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 35
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu
20 25 30
Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln
35 40 45
Asp Ile Ser Lys Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala
50 55 60
Pro Arg Leu Leu Ile Tyr His Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Ile Pro
65 70 75 80
Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile
85 90 95
Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Phe Cys Gln Gln Gly
100 105 110
Asn Thr Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
130 135 140
Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val
145 150 155 160
Lys Pro Ser Glu Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Val Ser
165 170 175
Leu Pro Asp Tyr Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly
180 185 190
Leu Glu Trp Ile Gly Val Ile Trp Gly Ser Glu Thr Thr Tyr Tyr Ser
195 200 205
Ser Ser Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Asn
210 215 220
Gln Val Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val
225 230 235 240
Tyr Tyr Cys Ala Lys His Tyr Tyr Tyr Gly Gly Ser Tyr Ala Met Asp
245 250 255
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Thr Thr Thr Pro
260 265 270
Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu
275 280 285
Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His
290 295 300
Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu
305 310 315 320
Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr
325 330 335
Cys Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe
340 345 350
Met Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg
355 360 365
Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser
370 375 380
Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr
385 390 395 400
Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys
405 410 415
Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn
420 425 430
Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu
435 440 445
Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly
450 455 460
His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr
465 470 475 480
Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg
485 490
<210> 36
<211> 491
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 36
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu
20 25 30
Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln
35 40 45
Asp Ile Ser Lys Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala
50 55 60
Pro Arg Leu Leu Ile Tyr His Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Ile Pro
65 70 75 80
Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile
85 90 95
Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Phe Cys Gln Gln Gly
100 105 110
Asn Thr Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
130 135 140
Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val
145 150 155 160
Lys Pro Ser Glu Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Val Ser
165 170 175
Leu Pro Asp Tyr Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly
180 185 190
Leu Glu Trp Ile Gly Val Ile Trp Gly Ser Glu Thr Thr Tyr Tyr Gln
195 200 205
Ser Ser Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Asn
210 215 220
Gln Val Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val
225 230 235 240
Tyr Tyr Cys Ala Lys His Tyr Tyr Tyr Gly Gly Ser Tyr Ala Met Asp
245 250 255
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Thr Thr Thr Pro
260 265 270
Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu
275 280 285
Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His
290 295 300
Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu
305 310 315 320
Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr
325 330 335
Cys Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe
340 345 350
Met Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg
355 360 365
Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser
370 375 380
Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr
385 390 395 400
Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys
405 410 415
Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn
420 425 430
Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu
435 440 445
Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly
450 455 460
His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr
465 470 475 480
Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg
485 490
<210> 37
<211> 491
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 37
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu
20 25 30
Val Lys Pro Ser Glu Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Val
35 40 45
Ser Leu Pro Asp Tyr Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys
50 55 60
Gly Leu Glu Trp Ile Gly Val Ile Trp Gly Ser Glu Thr Thr Tyr Tyr
65 70 75 80
Ser Ser Ser Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys
85 90 95
Asn Gln Val Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala
100 105 110
Val Tyr Tyr Cys Ala Lys His Tyr Tyr Tyr Gly Gly Ser Tyr Ala Met
115 120 125
Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly
130 135 140
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
145 150 155 160
Ser Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro
165 170 175
Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Lys
180 185 190
Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
195 200 205
Ile Tyr His Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser
210 215 220
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln
225 230 235 240
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Leu Pro
245 250 255
Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Thr Thr Thr Pro
260 265 270
Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu
275 280 285
Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His
290 295 300
Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu
305 310 315 320
Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr
325 330 335
Cys Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe
340 345 350
Met Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg
355 360 365
Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser
370 375 380
Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr
385 390 395 400
Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys
405 410 415
Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn
420 425 430
Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu
435 440 445
Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly
450 455 460
His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr
465 470 475 480
Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg
485 490
<210> 38
<211> 491
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 38
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu
20 25 30
Val Lys Pro Ser Glu Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Val
35 40 45
Ser Leu Pro Asp Tyr Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys
50 55 60
Gly Leu Glu Trp Ile Gly Val Ile Trp Gly Ser Glu Thr Thr Tyr Tyr
65 70 75 80
Gln Ser Ser Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys
85 90 95
Asn Gln Val Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala
100 105 110
Val Tyr Tyr Cys Ala Lys His Tyr Tyr Tyr Gly Gly Ser Tyr Ala Met
115 120 125
Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly
130 135 140
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
145 150 155 160
Ser Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro
165 170 175
Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Lys
180 185 190
Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
195 200 205
Ile Tyr His Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser
210 215 220
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln
225 230 235 240
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Leu Pro
245 250 255
Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Thr Thr Thr Pro
260 265 270
Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu
275 280 285
Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His
290 295 300
Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu
305 310 315 320
Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr
325 330 335
Cys Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe
340 345 350
Met Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg
355 360 365
Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser
370 375 380
Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr
385 390 395 400
Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys
405 410 415
Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn
420 425 430
Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu
435 440 445
Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly
450 455 460
His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr
465 470 475 480
Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg
485 490
<210> 39
<211> 491
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 39
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu
20 25 30
Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln
35 40 45
Asp Ile Ser Lys Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala
50 55 60
Pro Arg Leu Leu Ile Tyr His Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Ile Pro
65 70 75 80
Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile
85 90 95
Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Phe Cys Gln Gln Gly
100 105 110
Asn Thr Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
130 135 140
Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val
145 150 155 160
Lys Pro Ser Glu Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Val Ser
165 170 175
Leu Pro Asp Tyr Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly
180 185 190
Leu Glu Trp Ile Gly Val Ile Trp Gly Ser Glu Thr Thr Tyr Tyr Asn
195 200 205
Ser Ser Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Asn
210 215 220
Gln Val Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val
225 230 235 240
Tyr Tyr Cys Ala Lys His Tyr Tyr Tyr Gly Gly Ser Tyr Ala Met Asp
245 250 255
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Thr Thr Thr Pro
260 265 270
Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu
275 280 285
Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His
290 295 300
Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu
305 310 315 320
Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr
325 330 335
Cys Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe
340 345 350
Met Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg
355 360 365
Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser
370 375 380
Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr
385 390 395 400
Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys
405 410 415
Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn
420 425 430
Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu
435 440 445
Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly
450 455 460
His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr
465 470 475 480
Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg
485 490
<210> 40
<211> 491
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 40
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu
20 25 30
Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln
35 40 45
Asp Ile Ser Lys Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala
50 55 60
Pro Arg Leu Leu Ile Tyr His Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Ile Pro
65 70 75 80
Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile
85 90 95
Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Phe Cys Gln Gln Gly
100 105 110
Asn Thr Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
130 135 140
Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val
145 150 155 160
Lys Pro Ser Glu Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Val Ser
165 170 175
Leu Pro Asp Tyr Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly
180 185 190
Leu Glu Trp Ile Gly Val Ile Trp Gly Ser Glu Thr Thr Tyr Tyr Asn
195 200 205
Ser Ser Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Asn
210 215 220
Gln Val Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val
225 230 235 240
Tyr Tyr Cys Ala Lys His Tyr Tyr Tyr Gly Gly Ser Tyr Ala Met Asp
245 250 255
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Thr Thr Thr Pro
260 265 270
Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu
275 280 285
Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His
290 295 300
Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu
305 310 315 320
Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr
325 330 335
Cys Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe
340 345 350
Met Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg
355 360 365
Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser
370 375 380
Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr
385 390 395 400
Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys
405 410 415
Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn
420 425 430
Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu
435 440 445
Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly
450 455 460
His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr
465 470 475 480
Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg
485 490
<210> 41
<211> 491
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 41
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu
20 25 30
Val Lys Pro Ser Glu Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Val
35 40 45
Ser Leu Pro Asp Tyr Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys
50 55 60
Gly Leu Glu Trp Ile Gly Val Ile Trp Gly Ser Glu Thr Thr Tyr Tyr
65 70 75 80
Asn Ser Ser Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys
85 90 95
Asn Gln Val Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala
100 105 110
Val Tyr Tyr Cys Ala Lys His Tyr Tyr Tyr Gly Gly Ser Tyr Ala Met
115 120 125
Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly
130 135 140
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
145 150 155 160
Ser Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro
165 170 175
Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Lys
180 185 190
Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
195 200 205
Ile Tyr His Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser
210 215 220
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln
225 230 235 240
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Leu Pro
245 250 255
Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Thr Thr Thr Pro
260 265 270
Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu
275 280 285
Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His
290 295 300
Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu
305 310 315 320
Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr
325 330 335
Cys Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe
340 345 350
Met Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg
355 360 365
Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser
370 375 380
Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr
385 390 395 400
Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys
405 410 415
Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn
420 425 430
Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu
435 440 445
Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly
450 455 460
His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr
465 470 475 480
Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg
485 490
<210> 42
<211> 486
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 42
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu
20 25 30
Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln
35 40 45
Asp Ile Ser Lys Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala
50 55 60
Pro Arg Leu Leu Ile Tyr His Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Ile Pro
65 70 75 80
Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile
85 90 95
Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Phe Cys Gln Gln Gly
100 105 110
Asn Thr Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln
130 135 140
Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu Thr
145 150 155 160
Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Val Ser Leu Pro Asp Tyr Gly
165 170 175
Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly
180 185 190
Val Ile Trp Gly Ser Glu Thr Thr Tyr Tyr Asn Ser Ser Leu Lys Ser
195 200 205
Arg Val Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Asn Gln Val Ser Leu Lys
210 215 220
Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Lys
225 230 235 240
His Tyr Tyr Tyr Gly Gly Ser Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
245 250 255
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro
260 265 270
Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu
275 280 285
Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp
290 295 300
Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly
305 310 315 320
Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg
325 330 335
Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln
340 345 350
Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu
355 360 365
Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala
370 375 380
Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu
385 390 395 400
Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp
405 410 415
Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu
420 425 430
Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile
435 440 445
Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr
450 455 460
Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met
465 470 475 480
Gln Ala Leu Pro Pro Arg
485
<210> 43
<211> 112
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 43
Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Gln Gln Gly
1 5 10 15
Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr
20 25 30
Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys
35 40 45
Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys
50 55 60
Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg
65 70 75 80
Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala
85 90 95
Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg
100 105 110
<210> 44
<211> 336
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 44
agagtgaagt tcagcaggag cgcagacgcc cccgcgtacc agcagggcca gaaccagctc 60
tataacgagc tcaatctagg acgaagagag gagtacgatg ttttggacaa gagacgtggc 120
cgggaccctg agatgggggg aaagccgaga aggaagaacc ctcaggaagg cctgtacaat 180
gaactgcaga aagataagat ggcggaggcc tacagtgaga ttgggatgaa aggcgagcgc 240
cggaggggca aggggcacga tggcctttac cagggtctca gtacagccac caaggacacc 300
tacgacgccc ttcacatgca ggccctgccc cctcgc 336
<210> 45
<211> 230
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 45
Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe
1 5 10 15
Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr
20 25 30
Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val
35 40 45
Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val
50 55 60
Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser
65 70 75 80
Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu
85 90 95
Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser
100 105 110
Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro
115 120 125
Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln
130 135 140
Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala
145 150 155 160
Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr
165 170 175
Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu
180 185 190
Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser
195 200 205
Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser
210 215 220
Leu Ser Leu Gly Lys Met
225 230
<210> 46
<211> 690
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 46
gagagcaagt acggccctcc ctgcccccct tgccctgccc ccgagttcct gggcggaccc 60
agcgtgttcc tgttcccccc caagcccaag gacaccctga tgatcagccg gacccccgag 120
gtgacctgtg tggtggtgga cgtgtcccag gaggaccccg aggtccagtt caactggtac 180
gtggacggcg tggaggtgca caacgccaag accaagcccc gggaggagca gttcaatagc 240
acctaccggg tggtgtccgt gctgaccgtg ctgcaccagg actggctgaa cggcaaggaa 300
tacaagtgta aggtgtccaa caagggcctg cccagcagca tcgagaaaac catcagcaag 360
gccaagggcc agcctcggga gccccaggtg tacaccctgc cccctagcca agaggagatg 420
accaagaacc aggtgtccct gacctgcctg gtgaagggct tctaccccag cgacatcgcc 480
gtggagtggg agagcaacgg ccagcccgag aacaactaca agaccacccc ccctgtgctg 540
gacagcgacg gcagcttctt cctgtacagc cggctgaccg tggacaagag ccggtggcag 600
gagggcaacg tctttagctg ctccgtgatg cacgaggccc tgcacaacca ctacacccag 660
aagagcctga gcctgtccct gggcaagatg 690
<210> 47
<211> 282
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 47
Arg Trp Pro Glu Ser Pro Lys Ala Gln Ala Ser Ser Val Pro Thr Ala
1 5 10 15
Gln Pro Gln Ala Glu Gly Ser Leu Ala Lys Ala Thr Thr Ala Pro Ala
20 25 30
Thr Thr Arg Asn Thr Gly Arg Gly Gly Glu Glu Lys Lys Lys Glu Lys
35 40 45
Glu Lys Glu Glu Gln Glu Glu Arg Glu Thr Lys Thr Pro Glu Cys Pro
50 55 60
Ser His Thr Gln Pro Leu Gly Val Tyr Leu Leu Thr Pro Ala Val Gln
65 70 75 80
Asp Leu Trp Leu Arg Asp Lys Ala Thr Phe Thr Cys Phe Val Val Gly
85 90 95
Ser Asp Leu Lys Asp Ala His Leu Thr Trp Glu Val Ala Gly Lys Val
100 105 110
Pro Thr Gly Gly Val Glu Glu Gly Leu Leu Glu Arg His Ser Asn Gly
115 120 125
Ser Gln Ser Gln His Ser Arg Leu Thr Leu Pro Arg Ser Leu Trp Asn
130 135 140
Ala Gly Thr Ser Val Thr Cys Thr Leu Asn His Pro Ser Leu Pro Pro
145 150 155 160
Gln Arg Leu Met Ala Leu Arg Glu Pro Ala Ala Gln Ala Pro Val Lys
165 170 175
Leu Ser Leu Asn Leu Leu Ala Ser Ser Asp Pro Pro Glu Ala Ala Ser
180 185 190
Trp Leu Leu Cys Glu Val Ser Gly Phe Ser Pro Pro Asn Ile Leu Leu
195 200 205
Met Trp Leu Glu Asp Gln Arg Glu Val Asn Thr Ser Gly Phe Ala Pro
210 215 220
Ala Arg Pro Pro Pro Gln Pro Gly Ser Thr Thr Phe Trp Ala Trp Ser
225 230 235 240
Val Leu Arg Val Pro Ala Pro Pro Ser Pro Gln Pro Ala Thr Tyr Thr
245 250 255
Cys Val Val Ser His Glu Asp Ser Arg Thr Leu Leu Asn Ala Ser Arg
260 265 270
Ser Leu Glu Val Ser Tyr Val Thr Asp His
275 280
<210> 48
<211> 847
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 48
aggtggcccg aaagtcccaa ggcccaggca tctagtgttc ctactgcaca gccccaggca 60
gaaggcagcc tagccaaagc tactactgca cctgccacta cgcgcaatac tggccgtggc 120
ggggaggaga agaaaaagga gaaagagaaa gaagaacagg aagagaggga gaccaagacc 180
cctgaatgtc catcccatac ccagccgctg ggcgtctatc tcttgactcc cgcagtacag 240
gacttgtggc ttagagataa ggccaccttt acatgtttcg tcgtgggctc tgacctgaag 300
gatgcccatt tgacttggga ggttgccgga aaggtaccca cagggggggt tgaggaaggg 360
ttgctggagc gccattccaa tggctctcag agccagcact caagactcac ccttccgaga 420
tccctgtgga acgccgggac ctctgtcaca tgtactctaa atcatcctag cctgccccca 480
cagcgtctga tggcccttag agagccagcc gcccaggcac cagttaagct tagcctgaat 540
ctgctcgcca gtagtgatcc cccagaggcc gccagctggc tcttatgcga agtgtccggc 600
tttagcccgc ccaacatctt gctcatgtgg ctggaggacc agcgagaagt gaacaccagc 660
ggcttcgctc cagcccggcc cccaccccag ccgggttcta ccacattctg ggcctggagt 720
gtcttaaggg tcccagcacc acctagcccc cagccagcca catacacctg tgttgtgtcc 780
catgaagata gcaggaccct gctaaatgct tctaggagtc tggaggtttc ctacgtgact 840
gaccatt 847
<210> 49
<211> 10
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 49
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
1 5 10
<210> 50
<211> 30
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
олигонуклеотид"
<400> 50
ggtggcggag gttctggagg tggaggttcc 30
<210> 51
<211> 48
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 51
Gln Arg Arg Lys Tyr Arg Ser Asn Lys Gly Glu Ser Pro Val Glu Pro
1 5 10 15
Ala Glu Pro Cys Arg Tyr Ser Cys Pro Arg Glu Glu Glu Gly Ser Thr
20 25 30
Ile Pro Ile Gln Glu Asp Tyr Arg Lys Pro Glu Pro Ala Cys Ser Pro
35 40 45
<210> 52
<211> 123
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 52
aggagtaaga ggagcaggct cctgcacagt gactacatga acatgactcc ccgccgcccc 60
gggcccaccc gcaagcatta ccagccctat gccccaccac gcgacttcgc agcctatcgc 120
tcc 123
<210> 53
<211> 30
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(30)
<223> /примечание="Эта последовательность может охватытвать 1-6 'Gly-Gly-Gly-Gly-Ser'
повторяющихся единиц"
<220>
<221> источник
<223> //примечание="См. замены и предпочтительные варианты осуществления
в описании а дату подачи, в разделе Подробное описание"
<400> 53
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
1 5 10 15
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
20 25 30
<210> 54
<211> 63
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
олигонуклеотид"
<400> 54
atggccctgc ctgtgacagc cctgctgctg cctctggctc tgctgctgca tgccgctaga 60
ccc 63
<210> 55
<211> 135
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 55
accacgacgc cagcgccgcg accaccaaca ccggcgccca ccatcgcgtc gcagcccctg 60
tccctgcgcc cagaggcgtg ccggccagcg gcggggggcg cagtgcacac gagggggctg 120
gacttcgcct gtgat 135
<210> 56
<211> 72
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
олигонуклеотид"
<400> 56
atctacatct gggcgccctt ggccgggact tgtggggtcc ttctcctgtc actggttatc 60
accctttact gc 72
<210> 57
<211> 5000
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(5000)
<223> /note="This sequence may encompass 100-5000 nucleotides"
<220>
<221> источник
<223> //примечание="См. замены и предпочтительные варианты осуществления
в описании на дату подачи, в разделе Подробное описание"
<400> 57
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 60
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 120
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 180
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 240
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 300
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 360
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 420
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 480
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 540
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 600
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 660
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 720
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 780
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 840
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 900
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 960
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1020
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1080
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1140
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1200
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1260
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1320
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1380
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1440
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1500
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1560
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1620
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1680
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1740
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1800
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1860
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1920
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1980
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 2040
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 2100
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 2160
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 2220
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 2280
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 2340
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 2400
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 2460
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 2520
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 2580
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 2640
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 2700
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 2760
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 2820
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 2880
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 2940
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 3000
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 3060
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 3120
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 3180
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 3240
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 3300
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 3360
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 3420
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 3480
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 3540
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 3600
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 3660
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 3720
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 3780
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 3840
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 3900
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 3960
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 4020
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 4080
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 4140
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 4200
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 4260
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 4320
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 4380
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 4440
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 4500
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 4560
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 4620
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 4680
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 4740
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 4800
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 4860
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 4920
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 4980
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 5000
<210> 58
<211> 486
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 58
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Asp Ile Gln Met Thr Gln Thr Thr Ser Ser Leu
20 25 30
Ser Ala Ser Leu Gly Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gln
35 40 45
Asp Ile Ser Lys Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gly Thr
50 55 60
Val Lys Leu Leu Ile Tyr His Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Val Pro
65 70 75 80
Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser Leu Thr Ile
85 90 95
Ser Asn Leu Glu Gln Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly
100 105 110
Asn Thr Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Thr
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu
130 135 140
Val Lys Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Ala Pro Ser Gln Ser
145 150 155 160
Leu Ser Val Thr Cys Thr Val Ser Gly Val Ser Leu Pro Asp Tyr Gly
165 170 175
Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Arg Lys Gly Leu Glu Trp Leu Gly
180 185 190
Val Ile Trp Gly Ser Glu Thr Thr Tyr Tyr Asn Ser Ala Leu Lys Ser
195 200 205
Arg Leu Thr Ile Ile Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Leu Lys
210 215 220
Met Asn Ser Leu Gln Thr Asp Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala Lys
225 230 235 240
His Tyr Tyr Tyr Gly Gly Ser Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
245 250 255
Thr Ser Val Thr Val Ser Ser Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro
260 265 270
Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu
275 280 285
Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp
290 295 300
Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly
305 310 315 320
Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg
325 330 335
Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln
340 345 350
Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu
355 360 365
Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala
370 375 380
Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu
385 390 395 400
Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp
405 410 415
Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu
420 425 430
Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile
435 440 445
Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr
450 455 460
Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met
465 470 475 480
Gln Ala Leu Pro Pro Arg
485
<210> 59
<211> 242
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 59
Asp Ile Gln Met Thr Gln Thr Thr Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Lys Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gly Thr Val Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr His Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Asn Leu Glu Gln
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Leu Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Thr Gly Gly Gly Gly Ser
100 105 110
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Lys Leu Gln Glu
115 120 125
Ser Gly Pro Gly Leu Val Ala Pro Ser Gln Ser Leu Ser Val Thr Cys
130 135 140
Thr Val Ser Gly Val Ser Leu Pro Asp Tyr Gly Val Ser Trp Ile Arg
145 150 155 160
Gln Pro Pro Arg Lys Gly Leu Glu Trp Leu Gly Val Ile Trp Gly Ser
165 170 175
Glu Thr Thr Tyr Tyr Asn Ser Ala Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ile
180 185 190
Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Leu Lys Met Asn Ser Leu Gln
195 200 205
Thr Asp Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala Lys His Tyr Tyr Tyr Gly
210 215 220
Gly Ser Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr Val
225 230 235 240
Ser Ser
<210> 60
<211> 126
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 60
aaacggggca gaaagaaact cctgtatata ttcaaacaac catttatgag accagtacaa 60
actactcaag aggaagatgg ctgtagctgc cgatttccag aagaagaaga aggaggatgt 120
gaactg 126
<210> 61
<211> 813
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 61
atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg 60
cccgaaattg tgatgaccca gtcacccgcc actcttagcc tttcacccgg tgagcgcgca 120
accctgtctt gcagagcctc ccaagacatc tcaaaatacc ttaattggta tcaacagaag 180
cccggacagg ctcctcgcct tctgatctac cacaccagcc ggctccattc tggaatccct 240
gccaggttca gcggtagcgg atctgggacc gactacaccc tcactatcag ctcactgcag 300
ccagaggact tcgctgtcta tttctgtcag caagggaaca ccctgcccta cacctttgga 360
cagggcacca agctcgagat taaaggtgga ggtggcagcg gaggaggtgg gtccggcggt 420
ggaggaagcc aggtccaact ccaagaaagc ggaccgggtc ttgtgaagcc atcagaaact 480
ctttcactga cttgtactgt gagcggagtg tctctccccg attacggggt gtcttggatc 540
agacagccac cggggaaggg tctggaatgg attggagtga tttggggctc tgagactact 600
tactactctt catccctcaa gtcacgcgtc accatctcaa aggacaactc taagaatcag 660
gtgtcactga aactgtcatc tgtgaccgca gccgacaccg ccgtgtacta ttgcgctaag 720
cattactatt atggcgggag ctacgcaatg gattactggg gacagggtac tctggtcacc 780
gtgtccagcc accaccatca tcaccatcac cat 813
<210> 62
<211> 813
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 62
atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg 60
cccgaaattg tgatgaccca gtcacccgcc actcttagcc tttcacccgg tgagcgcgca 120
accctgtctt gcagagcctc ccaagacatc tcaaaatacc ttaattggta tcaacagaag 180
cccggacagg ctcctcgcct tctgatctac cacaccagcc ggctccattc tggaatccct 240
gccaggttca gcggtagcgg atctgggacc gactacaccc tcactatcag ctcactgcag 300
ccagaggact tcgctgtcta tttctgtcag caagggaaca ccctgcccta cacctttgga 360
cagggcacca agctcgagat taaaggtgga ggtggcagcg gaggaggtgg gtccggcggt 420
ggaggaagcc aggtccaact ccaagaaagc ggaccgggtc ttgtgaagcc atcagaaact 480
ctttcactga cttgtactgt gagcggagtg tctctccccg attacggggt gtcttggatc 540
agacagccac cggggaaggg tctggaatgg attggagtga tttggggctc tgagactact 600
tactaccaat catccctcaa gtcacgcgtc accatctcaa aggacaactc taagaatcag 660
gtgtcactga aactgtcatc tgtgaccgca gccgacaccg ccgtgtacta ttgcgctaag 720
cattactatt atggcgggag ctacgcaatg gattactggg gacagggtac tctggtcacc 780
gtgtccagcc accaccatca tcaccatcac cat 813
<210> 63
<211> 813
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 63
atggctctgc ccgtgaccgc actcctcctg ccactggctc tgctgcttca cgccgctcgc 60
ccacaagtcc agcttcaaga atcagggcct ggtctggtga agccatctga gactctgtcc 120
ctcacttgca ccgtgagcgg agtgtccctc ccagactacg gagtgagctg gattagacag 180
cctcccggaa agggactgga gtggatcgga gtgatttggg gtagcgaaac cacttactat 240
tcatcttccc tgaagtcacg ggtcaccatt tcaaaggata actcaaagaa tcaagtgagc 300
ctcaagctct catcagtcac cgccgctgac accgccgtgt attactgtgc caagcattac 360
tactatggag ggtcctacgc catggactac tggggccagg gaactctggt cactgtgtca 420
tctggtggag gaggtagcgg aggaggcggg agcggtggag gtggctccga aatcgtgatg 480
acccagagcc ctgcaaccct gtccctttct cccggggaac gggctaccct ttcttgtcgg 540
gcatcacaag atatctcaaa atacctcaat tggtatcaac agaagccggg acaggcccct 600
aggcttctta tctaccacac ctctcgcctg catagcggga ttcccgcacg ctttagcggg 660
tctggaagcg ggaccgacta cactctgacc atctcatctc tccagcccga ggacttcgcc 720
gtctacttct gccagcaggg taacaccctg ccgtacacct tcggccaggg caccaagctt 780
gagatcaaac atcaccacca tcatcaccat cac 813
<210> 64
<211> 813
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 64
atggctctgc ccgtgaccgc actcctcctg ccactggctc tgctgcttca cgccgctcgc 60
ccacaagtcc agcttcaaga atcagggcct ggtctggtga agccatctga gactctgtcc 120
ctcacttgca ccgtgagcgg agtgtccctc ccagactacg gagtgagctg gattagacag 180
cctcccggaa agggactgga gtggatcgga gtgatttggg gtagcgaaac cacttactat 240
caatcttccc tgaagtcacg ggtcaccatt tcaaaggata actcaaagaa tcaagtgagc 300
ctcaagctct catcagtcac cgccgctgac accgccgtgt attactgtgc caagcattac 360
tactatggag ggtcctacgc catggactac tggggccagg gaactctggt cactgtgtca 420
tctggtggag gaggtagcgg aggaggcggg agcggtggag gtggctccga aatcgtgatg 480
acccagagcc ctgcaaccct gtccctttct cccggggaac gggctaccct ttcttgtcgg 540
gcatcacaag atatctcaaa atacctcaat tggtatcaac agaagccggg acaggcccct 600
aggcttctta tctaccacac ctctcgcctg catagcggga ttcccgcacg ctttagcggg 660
tctggaagcg ggaccgacta cactctgacc atctcatctc tccagcccga ggacttcgcc 720
gtctacttct gccagcaggg taacaccctg ccgtacacct tcggccaggg caccaagctt 780
gagatcaaac atcaccacca tcatcaccat cac 813
<210> 65
<211> 828
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 65
atggccctcc cagtgaccgc tctgctgctg cctctcgcac ttcttctcca tgccgctcgg 60
cctgagatcg tcatgaccca aagccccgct accctgtccc tgtcacccgg cgagagggca 120
accctttcat gcagggccag ccaggacatt tctaagtacc tcaactggta tcagcagaag 180
ccagggcagg ctcctcgcct gctgatctac cacaccagcc gcctccacag cggtatcccc 240
gccagatttt ccgggagcgg gtctggaacc gactacaccc tcaccatctc ttctctgcag 300
cccgaggatt tcgccgtcta tttctgccag caggggaata ctctgccgta caccttcggt 360
caaggtacca agctggaaat caagggaggc ggaggatcag gcggtggcgg aagcggagga 420
ggtggctccg gaggaggagg ttcccaagtg cagcttcaag aatcaggacc cggacttgtg 480
aagccatcag aaaccctctc cctgacttgt accgtgtccg gtgtgagcct ccccgactac 540
ggagtctctt ggattcgcca gcctccgggg aagggtcttg aatggattgg ggtgatttgg 600
ggatcagaga ctacttacta ctcttcatca cttaagtcac gggtcaccat cagcaaagat 660
aatagcaaga accaagtgtc acttaagctg tcatctgtga ccgccgctga caccgccgtg 720
tactattgtg ccaaacatta ctattacgga gggtcttatg ctatggacta ctggggacag 780
gggaccctgg tgactgtctc tagccatcac catcaccacc atcatcac 828
<210> 66
<211> 828
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 66
atggccctcc cagtgaccgc tctgctgctg cctctcgcac ttcttctcca tgccgctcgg 60
cctgagatcg tcatgaccca aagccccgct accctgtccc tgtcacccgg cgagagggca 120
accctttcat gcagggccag ccaggacatt tctaagtacc tcaactggta tcagcagaag 180
ccagggcagg ctcctcgcct gctgatctac cacaccagcc gcctccacag cggtatcccc 240
gccagatttt ccgggagcgg gtctggaacc gactacaccc tcaccatctc ttctctgcag 300
cccgaggatt tcgccgtcta tttctgccag caggggaata ctctgccgta caccttcggt 360
caaggtacca agctggaaat caagggaggc ggaggatcag gcggtggcgg aagcggagga 420
ggtggctccg gaggaggagg ttcccaagtg cagcttcaag aatcaggacc cggacttgtg 480
aagccatcag aaaccctctc cctgacttgt accgtgtccg gtgtgagcct ccccgactac 540
ggagtctctt ggattcgcca gcctccgggg aagggtcttg aatggattgg ggtgatttgg 600
ggatcagaga ctacttacta ccagtcatca cttaagtcac gggtcaccat cagcaaagat 660
aatagcaaga accaagtgtc acttaagctg tcatctgtga ccgccgctga caccgccgtg 720
tactattgtg ccaaacatta ctattacgga gggtcttatg ctatggacta ctggggacag 780
gggaccctgg tgactgtctc tagccatcac catcaccacc atcatcac 828
<210> 67
<211> 828
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 67
atggcactgc ctgtcactgc cctcctgctg cctctggccc tccttctgca tgccgccagg 60
ccccaagtcc agctgcaaga gtcaggaccc ggactggtga agccgtctga gactctctca 120
ctgacttgta ccgtcagcgg cgtgtccctc cccgactacg gagtgtcatg gatccgccaa 180
cctcccggga aagggcttga atggattggt gtcatctggg gttctgaaac cacctactac 240
tcatcttccc tgaagtccag ggtgaccatc agcaaggata attccaagaa ccaggtcagc 300
cttaagctgt catctgtgac cgctgctgac accgccgtgt attactgcgc caagcactac 360
tattacggag gaagctacgc tatggactat tggggacagg gcactctcgt gactgtgagc 420
agcggcggtg gagggtctgg aggtggagga tccggtggtg gtgggtcagg cggaggaggg 480
agcgagattg tgatgactca gtcaccagcc accctttctc tttcacccgg cgagagagca 540
accctgagct gtagagccag ccaggacatt tctaagtacc tcaactggta tcagcaaaaa 600
ccggggcagg cccctcgcct cctgatctac catacctcac gccttcactc tggtatcccc 660
gctcggttta gcggatcagg atctggtacc gactacactc tgaccatttc cagcctgcag 720
ccagaagatt tcgcagtgta tttctgccag cagggcaata cccttcctta caccttcggt 780
cagggaacca agctcgaaat caagcaccat caccatcatc accaccat 828
<210> 68
<211> 828
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 68
atggcactgc ctgtcactgc cctcctgctg cctctggccc tccttctgca tgccgccagg 60
ccccaagtcc agctgcaaga gtcaggaccc ggactggtga agccgtctga gactctctca 120
ctgacttgta ccgtcagcgg cgtgtccctc cccgactacg gagtgtcatg gatccgccaa 180
cctcccggga aagggcttga atggattggt gtcatctggg gttctgaaac cacctactac 240
cagtcttccc tgaagtccag ggtgaccatc agcaaggata attccaagaa ccaggtcagc 300
cttaagctgt catctgtgac cgctgctgac accgccgtgt attactgcgc caagcactac 360
tattacggag gaagctacgc tatggactat tggggacagg gcactctcgt gactgtgagc 420
agcggcggtg gagggtctgg aggtggagga tccggtggtg gtgggtcagg cggaggaggg 480
agcgagattg tgatgactca gtcaccagcc accctttctc tttcacccgg cgagagagca 540
accctgagct gtagagccag ccaggacatt tctaagtacc tcaactggta tcagcaaaaa 600
ccggggcagg cccctcgcct cctgatctac catacctcac gccttcactc tggtatcccc 660
gctcggttta gcggatcagg atctggtacc gactacactc tgaccatttc cagcctgcag 720
ccagaagatt tcgcagtgta tttctgccag cagggcaata cccttcctta caccttcggt 780
cagggaacca agctcgaaat caagcaccat caccatcatc atcaccac 828
<210> 69
<211> 828
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 69
atggccctcc cagtgaccgc tctgctgctg cctctcgcac ttcttctcca tgccgctcgg 60
cctgagatcg tcatgaccca aagccccgct accctgtccc tgtcacccgg cgagagggca 120
accctttcat gcagggccag ccaggacatt tctaagtacc tcaactggta tcagcagaag 180
ccagggcagg ctcctcgcct gctgatctac cacaccagcc gcctccacag cggtatcccc 240
gccagatttt ccgggagcgg gtctggaacc gactacaccc tcaccatctc ttctctgcag 300
cccgaggatt tcgccgtcta tttctgccag caggggaata ctctgccgta caccttcggt 360
caaggtacca agctggaaat caagggaggc ggaggatcag gcggtggcgg aagcggagga 420
ggtggctccg gaggaggagg ttcccaagtg cagcttcaag aatcaggacc cggacttgtg 480
aagccatcag aaaccctctc cctgacttgt accgtgtccg gtgtgagcct ccccgactac 540
ggagtctctt ggattcgcca gcctccgggg aagggtcttg aatggattgg ggtgatttgg 600
ggatcagaga ctacttacta caattcatca cttaagtcac gggtcaccat cagcaaagat 660
aatagcaaga accaagtgtc acttaagctg tcatctgtga ccgccgctga caccgccgtg 720
tactattgtg ccaaacatta ctattacgga gggtcttatg ctatggacta ctggggacag 780
gggaccctgg tgactgtctc tagccatcac catcaccacc atcatcac 828
<210> 70
<211> 828
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 70
atggcactgc ctgtcactgc cctcctgctg cctctggccc tccttctgca tgccgccagg 60
ccccaagtcc agctgcaaga gtcaggaccc ggactggtga agccgtctga gactctctca 120
ctgacttgta ccgtcagcgg cgtgtccctc cccgactacg gagtgtcatg gatccgccaa 180
cctcccggga aagggcttga atggattggt gtcatctggg gttctgaaac cacctactac 240
aactcttccc tgaagtccag ggtgaccatc agcaaggata attccaagaa ccaggtcagc 300
cttaagctgt catctgtgac cgctgctgac accgccgtgt attactgcgc caagcactac 360
tattacggag gaagctacgc tatggactat tggggacagg gcactctcgt gactgtgagc 420
agcggcggtg gagggtctgg aggtggagga tccggtggtg gtgggtcagg cggaggaggg 480
agcgagattg tgatgactca gtcaccagcc accctttctc tttcacccgg cgagagagca 540
accctgagct gtagagccag ccaggacatt tctaagtacc tcaactggta tcagcaaaaa 600
ccggggcagg cccctcgcct cctgatctac catacctcac gccttcactc tggtatcccc 660
gctcggttta gcggatcagg atctggtacc gactacactc tgaccatttc cagcctgcag 720
ccagaagatt tcgcagtgta tttctgccag cagggcaata cccttcctta caccttcggt 780
cagggaacca agctcgaaat caagcaccat caccatcatc accaccat 828
<210> 71
<211> 813
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 71
atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg 60
cccgaaattg tgatgaccca gtcacccgcc actcttagcc tttcacccgg tgagcgcgca 120
accctgtctt gcagagcctc ccaagacatc tcaaaatacc ttaattggta tcaacagaag 180
cccggacagg ctcctcgcct tctgatctac cacaccagcc ggctccattc tggaatccct 240
gccaggttca gcggtagcgg atctgggacc gactacaccc tcactatcag ctcactgcag 300
ccagaggact tcgctgtcta tttctgtcag caagggaaca ccctgcccta cacctttgga 360
cagggcacca agctcgagat taaaggtgga ggtggcagcg gaggaggtgg gtccggcggt 420
ggaggaagcc aggtccaact ccaagaaagc ggaccgggtc ttgtgaagcc atcagaaact 480
ctttcactga cttgtactgt gagcggagtg tctctccccg attacggggt gtcttggatc 540
agacagccac cggggaaggg tctggaatgg attggagtga tttggggctc tgagactact 600
tactacaatt catccctcaa gtcacgcgtc accatctcaa aggacaactc taagaatcag 660
gtgtcactga aactgtcatc tgtgaccgca gccgacaccg ccgtgtacta ttgcgctaag 720
cattactatt atggcgggag ctacgcaatg gattactggg gacagggtac tctggtcacc 780
gtgtccagcc accaccatca tcaccatcac cat 813
<210> 72
<211> 813
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 72
atggctctgc ccgtgaccgc actcctcctg ccactggctc tgctgcttca cgccgctcgc 60
ccacaagtcc agcttcaaga atcagggcct ggtctggtga agccatctga gactctgtcc 120
ctcacttgca ccgtgagcgg agtgtccctc ccagactacg gagtgagctg gattagacag 180
cctcccggaa agggactgga gtggatcgga gtgatttggg gtagcgaaac cacttactat 240
aactcttccc tgaagtcacg ggtcaccatt tcaaaggata actcaaagaa tcaagtgagc 300
ctcaagctct catcagtcac cgccgctgac accgccgtgt attactgtgc caagcattac 360
tactatggag ggtcctacgc catggactac tggggccagg gaactctggt cactgtgtca 420
tctggtggag gaggtagcgg aggaggcggg agcggtggag gtggctccga aatcgtgatg 480
acccagagcc ctgcaaccct gtccctttct cccggggaac gggctaccct ttcttgtcgg 540
gcatcacaag atatctcaaa atacctcaat tggtatcaac agaagccggg acaggcccct 600
aggcttctta tctaccacac ctctcgcctg catagcggga ttcccgcacg ctttagcggg 660
tctggaagcg ggaccgacta cactctgacc atctcatctc tccagcccga ggacttcgcc 720
gtctacttct gccagcaggg taacaccctg ccgtacacct tcggccaggg caccaagctt 780
gagatcaaac atcaccacca tcatcaccat cac 813
<210> 73
<211> 271
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 73
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu
20 25 30
Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln
35 40 45
Asp Ile Ser Lys Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala
50 55 60
Pro Arg Leu Leu Ile Tyr His Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Ile Pro
65 70 75 80
Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile
85 90 95
Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Phe Cys Gln Gln Gly
100 105 110
Asn Thr Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln
130 135 140
Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu Thr
145 150 155 160
Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Val Ser Leu Pro Asp Tyr Gly
165 170 175
Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly
180 185 190
Val Ile Trp Gly Ser Glu Thr Thr Tyr Tyr Ser Ser Ser Leu Lys Ser
195 200 205
Arg Val Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Asn Gln Val Ser Leu Lys
210 215 220
Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Lys
225 230 235 240
His Tyr Tyr Tyr Gly Gly Ser Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
245 250 255
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser His His His His His His His His
260 265 270
<210> 74
<211> 271
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 74
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu
20 25 30
Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln
35 40 45
Asp Ile Ser Lys Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala
50 55 60
Pro Arg Leu Leu Ile Tyr His Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Ile Pro
65 70 75 80
Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile
85 90 95
Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Phe Cys Gln Gln Gly
100 105 110
Asn Thr Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln
130 135 140
Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu Thr
145 150 155 160
Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Val Ser Leu Pro Asp Tyr Gly
165 170 175
Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly
180 185 190
Val Ile Trp Gly Ser Glu Thr Thr Tyr Tyr Gln Ser Ser Leu Lys Ser
195 200 205
Arg Val Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Asn Gln Val Ser Leu Lys
210 215 220
Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Lys
225 230 235 240
His Tyr Tyr Tyr Gly Gly Ser Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
245 250 255
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser His His His His His His His His
260 265 270
<210> 75
<211> 271
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 75
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu
20 25 30
Val Lys Pro Ser Glu Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Val
35 40 45
Ser Leu Pro Asp Tyr Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys
50 55 60
Gly Leu Glu Trp Ile Gly Val Ile Trp Gly Ser Glu Thr Thr Tyr Tyr
65 70 75 80
Ser Ser Ser Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys
85 90 95
Asn Gln Val Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala
100 105 110
Val Tyr Tyr Cys Ala Lys His Tyr Tyr Tyr Gly Gly Ser Tyr Ala Met
115 120 125
Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly
130 135 140
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ile Val Met
145 150 155 160
Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr
165 170 175
Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Lys Tyr Leu Asn Trp Tyr
180 185 190
Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr His Thr Ser
195 200 205
Arg Leu His Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly
210 215 220
Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala
225 230 235 240
Val Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Gln
245 250 255
Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys His His His His His His His His
260 265 270
<210> 76
<211> 271
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 76
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu
20 25 30
Val Lys Pro Ser Glu Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Val
35 40 45
Ser Leu Pro Asp Tyr Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys
50 55 60
Gly Leu Glu Trp Ile Gly Val Ile Trp Gly Ser Glu Thr Thr Tyr Tyr
65 70 75 80
Gln Ser Ser Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys
85 90 95
Asn Gln Val Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala
100 105 110
Val Tyr Tyr Cys Ala Lys His Tyr Tyr Tyr Gly Gly Ser Tyr Ala Met
115 120 125
Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly
130 135 140
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ile Val Met
145 150 155 160
Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr
165 170 175
Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Lys Tyr Leu Asn Trp Tyr
180 185 190
Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr His Thr Ser
195 200 205
Arg Leu His Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly
210 215 220
Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala
225 230 235 240
Val Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Gln
245 250 255
Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys His His His His His His His His
260 265 270
<210> 77
<211> 276
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 77
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu
20 25 30
Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln
35 40 45
Asp Ile Ser Lys Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala
50 55 60
Pro Arg Leu Leu Ile Tyr His Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Ile Pro
65 70 75 80
Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile
85 90 95
Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Phe Cys Gln Gln Gly
100 105 110
Asn Thr Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
130 135 140
Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val
145 150 155 160
Lys Pro Ser Glu Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Val Ser
165 170 175
Leu Pro Asp Tyr Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly
180 185 190
Leu Glu Trp Ile Gly Val Ile Trp Gly Ser Glu Thr Thr Tyr Tyr Ser
195 200 205
Ser Ser Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Asn
210 215 220
Gln Val Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val
225 230 235 240
Tyr Tyr Cys Ala Lys His Tyr Tyr Tyr Gly Gly Ser Tyr Ala Met Asp
245 250 255
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser His His His His
260 265 270
His His His His
275
<210> 78
<211> 276
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 78
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu
20 25 30
Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln
35 40 45
Asp Ile Ser Lys Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala
50 55 60
Pro Arg Leu Leu Ile Tyr His Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Ile Pro
65 70 75 80
Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile
85 90 95
Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Phe Cys Gln Gln Gly
100 105 110
Asn Thr Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
130 135 140
Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val
145 150 155 160
Lys Pro Ser Glu Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Val Ser
165 170 175
Leu Pro Asp Tyr Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly
180 185 190
Leu Glu Trp Ile Gly Val Ile Trp Gly Ser Glu Thr Thr Tyr Tyr Gln
195 200 205
Ser Ser Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Asn
210 215 220
Gln Val Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val
225 230 235 240
Tyr Tyr Cys Ala Lys His Tyr Tyr Tyr Gly Gly Ser Tyr Ala Met Asp
245 250 255
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser His His His His
260 265 270
His His His His
275
<210> 79
<211> 276
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 79
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu
20 25 30
Val Lys Pro Ser Glu Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Val
35 40 45
Ser Leu Pro Asp Tyr Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys
50 55 60
Gly Leu Glu Trp Ile Gly Val Ile Trp Gly Ser Glu Thr Thr Tyr Tyr
65 70 75 80
Ser Ser Ser Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys
85 90 95
Asn Gln Val Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala
100 105 110
Val Tyr Tyr Cys Ala Lys His Tyr Tyr Tyr Gly Gly Ser Tyr Ala Met
115 120 125
Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly
130 135 140
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
145 150 155 160
Ser Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro
165 170 175
Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Lys
180 185 190
Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
195 200 205
Ile Tyr His Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser
210 215 220
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln
225 230 235 240
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Leu Pro
245 250 255
Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys His His His His
260 265 270
His His His His
275
<210> 80
<211> 276
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 80
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu
20 25 30
Val Lys Pro Ser Glu Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Val
35 40 45
Ser Leu Pro Asp Tyr Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys
50 55 60
Gly Leu Glu Trp Ile Gly Val Ile Trp Gly Ser Glu Thr Thr Tyr Tyr
65 70 75 80
Gln Ser Ser Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys
85 90 95
Asn Gln Val Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala
100 105 110
Val Tyr Tyr Cys Ala Lys His Tyr Tyr Tyr Gly Gly Ser Tyr Ala Met
115 120 125
Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly
130 135 140
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
145 150 155 160
Ser Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro
165 170 175
Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Lys
180 185 190
Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
195 200 205
Ile Tyr His Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser
210 215 220
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln
225 230 235 240
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Leu Pro
245 250 255
Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys His His His His
260 265 270
His His His His
275
<210> 81
<211> 276
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 81
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu
20 25 30
Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln
35 40 45
Asp Ile Ser Lys Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala
50 55 60
Pro Arg Leu Leu Ile Tyr His Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Ile Pro
65 70 75 80
Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile
85 90 95
Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Phe Cys Gln Gln Gly
100 105 110
Asn Thr Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
130 135 140
Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val
145 150 155 160
Lys Pro Ser Glu Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Val Ser
165 170 175
Leu Pro Asp Tyr Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly
180 185 190
Leu Glu Trp Ile Gly Val Ile Trp Gly Ser Glu Thr Thr Tyr Tyr Asn
195 200 205
Ser Ser Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Asn
210 215 220
Gln Val Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val
225 230 235 240
Tyr Tyr Cys Ala Lys His Tyr Tyr Tyr Gly Gly Ser Tyr Ala Met Asp
245 250 255
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser His His His His
260 265 270
His His His His
275
<210> 82
<211> 276
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 82
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu
20 25 30
Val Lys Pro Ser Glu Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Val
35 40 45
Ser Leu Pro Asp Tyr Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys
50 55 60
Gly Leu Glu Trp Ile Gly Val Ile Trp Gly Ser Glu Thr Thr Tyr Tyr
65 70 75 80
Asn Ser Ser Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys
85 90 95
Asn Gln Val Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala
100 105 110
Val Tyr Tyr Cys Ala Lys His Tyr Tyr Tyr Gly Gly Ser Tyr Ala Met
115 120 125
Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly
130 135 140
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
145 150 155 160
Ser Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro
165 170 175
Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Lys
180 185 190
Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
195 200 205
Ile Tyr His Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser
210 215 220
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln
225 230 235 240
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Leu Pro
245 250 255
Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys His His His His
260 265 270
His His His His
275
<210> 83
<211> 271
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 83
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu
20 25 30
Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln
35 40 45
Asp Ile Ser Lys Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala
50 55 60
Pro Arg Leu Leu Ile Tyr His Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Ile Pro
65 70 75 80
Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile
85 90 95
Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Phe Cys Gln Gln Gly
100 105 110
Asn Thr Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln
130 135 140
Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu Thr
145 150 155 160
Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Val Ser Leu Pro Asp Tyr Gly
165 170 175
Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly
180 185 190
Val Ile Trp Gly Ser Glu Thr Thr Tyr Tyr Asn Ser Ser Leu Lys Ser
195 200 205
Arg Val Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Asn Gln Val Ser Leu Lys
210 215 220
Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Lys
225 230 235 240
His Tyr Tyr Tyr Gly Gly Ser Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
245 250 255
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser His His His His His His His His
260 265 270
<210> 84
<211> 271
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 84
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu
20 25 30
Val Lys Pro Ser Glu Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Val
35 40 45
Ser Leu Pro Asp Tyr Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys
50 55 60
Gly Leu Glu Trp Ile Gly Val Ile Trp Gly Ser Glu Thr Thr Tyr Tyr
65 70 75 80
Asn Ser Ser Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys
85 90 95
Asn Gln Val Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala
100 105 110
Val Tyr Tyr Cys Ala Lys His Tyr Tyr Tyr Gly Gly Ser Tyr Ala Met
115 120 125
Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly
130 135 140
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ile Val Met
145 150 155 160
Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr
165 170 175
Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Lys Tyr Leu Asn Trp Tyr
180 185 190
Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr His Thr Ser
195 200 205
Arg Leu His Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly
210 215 220
Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala
225 230 235 240
Val Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Gln
245 250 255
Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys His His His His His His His His
260 265 270
<210> 85
<211> 1458
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 85
atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg 60
cccgaaattg tgatgaccca gtcacccgcc actcttagcc tttcacccgg tgagcgcgca 120
accctgtctt gcagagcctc ccaagacatc tcaaaatacc ttaattggta tcaacagaag 180
cccggacagg ctcctcgcct tctgatctac cacaccagcc ggctccattc tggaatccct 240
gccaggttca gcggtagcgg atctgggacc gactacaccc tcactatcag ctcactgcag 300
ccagaggact tcgctgtcta tttctgtcag caagggaaca ccctgcccta cacctttgga 360
cagggcacca agctcgagat taaaggtgga ggtggcagcg gaggaggtgg gtccggcggt 420
ggaggaagcc aggtccaact ccaagaaagc ggaccgggtc ttgtgaagcc atcagaaact 480
ctttcactga cttgtactgt gagcggagtg tctctccccg attacggggt gtcttggatc 540
agacagccac cggggaaggg tctggaatgg attggagtga tttggggctc tgagactact 600
tactactctt catccctcaa gtcacgcgtc accatctcaa aggacaactc taagaatcag 660
gtgtcactga aactgtcatc tgtgaccgca gccgacaccg ccgtgtacta ttgcgctaag 720
cattactatt atggcgggag ctacgcaatg gattactggg gacagggtac tctggtcacc 780
gtgtccagca ccactacccc agcaccgagg ccacccaccc cggctcctac catcgcctcc 840
cagcctctgt ccctgcgtcc ggaggcatgt agacccgcag ctggtggggc cgtgcatacc 900
cggggtcttg acttcgcctg cgatatctac atttgggccc ctctggctgg tacttgcggg 960
gtcctgctgc tttcactcgt gatcactctt tactgtaagc gcggtcggaa gaagctgctg 1020
tacatcttta agcaaccctt catgaggcct gtgcagacta ctcaagagga ggacggctgt 1080
tcatgccggt tcccagagga ggaggaaggc ggctgcgaac tgcgcgtgaa attcagccgc 1140
agcgcagatg ctccagccta caagcagggg cagaaccagc tctacaacga actcaatctt 1200
ggtcggagag aggagtacga cgtgctggac aagcggagag gacgggaccc agaaatgggc 1260
gggaagccgc gcagaaagaa tccccaagag ggcctgtaca acgagctcca aaaggataag 1320
atggcagaag cctatagcga gattggtatg aaaggggaac gcagaagagg caaaggccac 1380
gacggactgt accagggact cagcaccgcc accaaggaca cctatgacgc tcttcacatg 1440
caggccctgc cgcctcgg 1458
<210> 86
<211> 1458
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 86
atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg 60
cccgaaattg tgatgaccca gtcacccgcc actcttagcc tttcacccgg tgagcgcgca 120
accctgtctt gcagagcctc ccaagacatc tcaaaatacc ttaattggta tcaacagaag 180
cccggacagg ctcctcgcct tctgatctac cacaccagcc ggctccattc tggaatccct 240
gccaggttca gcggtagcgg atctgggacc gactacaccc tcactatcag ctcactgcag 300
ccagaggact tcgctgtcta tttctgtcag caagggaaca ccctgcccta cacctttgga 360
cagggcacca agctcgagat taaaggtgga ggtggcagcg gaggaggtgg gtccggcggt 420
ggaggaagcc aggtccaact ccaagaaagc ggaccgggtc ttgtgaagcc atcagaaact 480
ctttcactga cttgtactgt gagcggagtg tctctccccg attacggggt gtcttggatc 540
agacagccac cggggaaggg tctggaatgg attggagtga tttggggctc tgagactact 600
tactaccaat catccctcaa gtcacgcgtc accatctcaa aggacaactc taagaatcag 660
gtgtcactga aactgtcatc tgtgaccgca gccgacaccg ccgtgtacta ttgcgctaag 720
cattactatt atggcgggag ctacgcaatg gattactggg gacagggtac tctggtcacc 780
gtgtccagca ccactacccc agcaccgagg ccacccaccc cggctcctac catcgcctcc 840
cagcctctgt ccctgcgtcc ggaggcatgt agacccgcag ctggtggggc cgtgcatacc 900
cggggtcttg acttcgcctg cgatatctac atttgggccc ctctggctgg tacttgcggg 960
gtcctgctgc tttcactcgt gatcactctt tactgtaagc gcggtcggaa gaagctgctg 1020
tacatcttta agcaaccctt catgaggcct gtgcagacta ctcaagagga ggacggctgt 1080
tcatgccggt tcccagagga ggaggaaggc ggctgcgaac tgcgcgtgaa attcagccgc 1140
agcgcagatg ctccagccta caagcagggg cagaaccagc tctacaacga actcaatctt 1200
ggtcggagag aggagtacga cgtgctggac aagcggagag gacgggaccc agaaatgggc 1260
gggaagccgc gcagaaagaa tccccaagag ggcctgtaca acgagctcca aaaggataag 1320
atggcagaag cctatagcga gattggtatg aaaggggaac gcagaagagg caaaggccac 1380
gacggactgt accagggact cagcaccgcc accaaggaca cctatgacgc tcttcacatg 1440
caggccctgc cgcctcgg 1458
<210> 87
<211> 1458
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 87
atggctctgc ccgtgaccgc actcctcctg ccactggctc tgctgcttca cgccgctcgc 60
ccacaagtcc agcttcaaga atcagggcct ggtctggtga agccatctga gactctgtcc 120
ctcacttgca ccgtgagcgg agtgtccctc ccagactacg gagtgagctg gattagacag 180
cctcccggaa agggactgga gtggatcgga gtgatttggg gtagcgaaac cacttactat 240
tcatcttccc tgaagtcacg ggtcaccatt tcaaaggata actcaaagaa tcaagtgagc 300
ctcaagctct catcagtcac cgccgctgac accgccgtgt attactgtgc caagcattac 360
tactatggag ggtcctacgc catggactac tggggccagg gaactctggt cactgtgtca 420
tctggtggag gaggtagcgg aggaggcggg agcggtggag gtggctccga aatcgtgatg 480
acccagagcc ctgcaaccct gtccctttct cccggggaac gggctaccct ttcttgtcgg 540
gcatcacaag atatctcaaa atacctcaat tggtatcaac agaagccggg acaggcccct 600
aggcttctta tctaccacac ctctcgcctg catagcggga ttcccgcacg ctttagcggg 660
tctggaagcg ggaccgacta cactctgacc atctcatctc tccagcccga ggacttcgcc 720
gtctacttct gccagcaggg taacaccctg ccgtacacct tcggccaggg caccaagctt 780
gagatcaaaa ccactactcc cgctccaagg ccacccaccc ctgccccgac catcgcctct 840
cagccgcttt ccctgcgtcc ggaggcatgt agacccgcag ctggtggggc cgtgcatacc 900
cggggtcttg acttcgcctg cgatatctac atttgggccc ctctggctgg tacttgcggg 960
gtcctgctgc tttcactcgt gatcactctt tactgtaagc gcggtcggaa gaagctgctg 1020
tacatcttta agcaaccctt catgaggcct gtgcagacta ctcaagagga ggacggctgt 1080
tcatgccggt tcccagagga ggaggaaggc ggctgcgaac tgcgcgtgaa attcagccgc 1140
agcgcagatg ctccagccta caagcagggg cagaaccagc tctacaacga actcaatctt 1200
ggtcggagag aggagtacga cgtgctggac aagcggagag gacgggaccc agaaatgggc 1260
gggaagccgc gcagaaagaa tccccaagag ggcctgtaca acgagctcca aaaggataag 1320
atggcagaag cctatagcga gattggtatg aaaggggaac gcagaagagg caaaggccac 1380
gacggactgt accagggact cagcaccgcc accaaggaca cctatgacgc tcttcacatg 1440
caggccctgc cgcctcgg 1458
<210> 88
<211> 1458
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 88
atggctctgc ccgtgaccgc actcctcctg ccactggctc tgctgcttca cgccgctcgc 60
ccacaagtcc agcttcaaga atcagggcct ggtctggtga agccatctga gactctgtcc 120
ctcacttgca ccgtgagcgg agtgtccctc ccagactacg gagtgagctg gattagacag 180
cctcccggaa agggactgga gtggatcgga gtgatttggg gtagcgaaac cacttactat 240
caatcttccc tgaagtcacg ggtcaccatt tcaaaggata actcaaagaa tcaagtgagc 300
ctcaagctct catcagtcac cgccgctgac accgccgtgt attactgtgc caagcattac 360
tactatggag ggtcctacgc catggactac tggggccagg gaactctggt cactgtgtca 420
tctggtggag gaggtagcgg aggaggcggg agcggtggag gtggctccga aatcgtgatg 480
acccagagcc ctgcaaccct gtccctttct cccggggaac gggctaccct ttcttgtcgg 540
gcatcacaag atatctcaaa atacctcaat tggtatcaac agaagccggg acaggcccct 600
aggcttctta tctaccacac ctctcgcctg catagcggga ttcccgcacg ctttagcggg 660
tctggaagcg ggaccgacta cactctgacc atctcatctc tccagcccga ggacttcgcc 720
gtctacttct gccagcaggg taacaccctg ccgtacacct tcggccaggg caccaagctt 780
gagatcaaaa ccactactcc cgctccaagg ccacccaccc ctgccccgac catcgcctct 840
cagccgcttt ccctgcgtcc ggaggcatgt agacccgcag ctggtggggc cgtgcatacc 900
cggggtcttg acttcgcctg cgatatctac atttgggccc ctctggctgg tacttgcggg 960
gtcctgctgc tttcactcgt gatcactctt tactgtaagc gcggtcggaa gaagctgctg 1020
tacatcttta agcaaccctt catgaggcct gtgcagacta ctcaagagga ggacggctgt 1080
tcatgccggt tcccagagga ggaggaaggc ggctgcgaac tgcgcgtgaa attcagccgc 1140
agcgcagatg ctccagccta caagcagggg cagaaccagc tctacaacga actcaatctt 1200
ggtcggagag aggagtacga cgtgctggac aagcggagag gacgggaccc agaaatgggc 1260
gggaagccgc gcagaaagaa tccccaagag ggcctgtaca acgagctcca aaaggataag 1320
atggcagaag cctatagcga gattggtatg aaaggggaac gcagaagagg caaaggccac 1380
gacggactgt accagggact cagcaccgcc accaaggaca cctatgacgc tcttcacatg 1440
caggccctgc cgcctcgg 1458
<210> 89
<211> 1473
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 89
atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg 60
cccgaaattg tgatgaccca gtcacccgcc actcttagcc tttcacccgg tgagcgcgca 120
accctgtctt gcagagcctc ccaagacatc tcaaaatacc ttaattggta tcaacagaag 180
cccggacagg ctcctcgcct tctgatctac cacaccagcc ggctccattc tggaatccct 240
gccaggttca gcggtagcgg atctgggacc gactacaccc tcactatcag ctcactgcag 300
ccagaggact tcgctgtcta tttctgtcag caagggaaca ccctgcccta cacctttgga 360
cagggcacca agctcgagat taaaggtgga ggtggcagcg gaggaggtgg gtccggcggt 420
ggaggaagcg gcggaggcgg gagccaggtc caactccaag aaagcggacc gggtcttgtg 480
aagccatcag aaactctttc actgacttgt actgtgagcg gagtgtctct ccccgattac 540
ggggtgtctt ggatcagaca gccaccgggg aagggtctgg aatggattgg agtgatttgg 600
ggctctgaga ctacttacta ctcttcatcc ctcaagtcac gcgtcaccat ctcaaaggac 660
aactctaaga atcaggtgtc actgaaactg tcatctgtga ccgcagccga caccgccgtg 720
tactattgcg ctaagcatta ctattatggc gggagctacg caatggatta ctggggacag 780
ggtactctgg tcaccgtgtc cagcaccact accccagcac cgaggccacc caccccggct 840
cctaccatcg cctcccagcc tctgtccctg cgtccggagg catgtagacc cgcagctggt 900
ggggccgtgc atacccgggg tcttgacttc gcctgcgata tctacatttg ggcccctctg 960
gctggtactt gcggggtcct gctgctttca ctcgtgatca ctctttactg taagcgcggt 1020
cggaagaagc tgctgtacat ctttaagcaa cccttcatga ggcctgtgca gactactcaa 1080
gaggaggacg gctgttcatg ccggttccca gaggaggagg aaggcggctg cgaactgcgc 1140
gtgaaattca gccgcagcgc agatgctcca gcctacaagc aggggcagaa ccagctctac 1200
aacgaactca atcttggtcg gagagaggag tacgacgtgc tggacaagcg gagaggacgg 1260
gacccagaaa tgggcgggaa gccgcgcaga aagaatcccc aagagggcct gtacaacgag 1320
ctccaaaagg ataagatggc agaagcctat agcgagattg gtatgaaagg ggaacgcaga 1380
agaggcaaag gccacgacgg actgtaccag ggactcagca ccgccaccaa ggacacctat 1440
gacgctcttc acatgcaggc cctgccgcct cgg 1473
<210> 90
<211> 1473
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 90
atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg 60
cccgaaattg tgatgaccca gtcacccgcc actcttagcc tttcacccgg tgagcgcgca 120
accctgtctt gcagagcctc ccaagacatc tcaaaatacc ttaattggta tcaacagaag 180
cccggacagg ctcctcgcct tctgatctac cacaccagcc ggctccattc tggaatccct 240
gccaggttca gcggtagcgg atctgggacc gactacaccc tcactatcag ctcactgcag 300
ccagaggact tcgctgtcta tttctgtcag caagggaaca ccctgcccta cacctttgga 360
cagggcacca agctcgagat taaaggtgga ggtggcagcg gaggaggtgg gtccggcggt 420
ggaggaagcg gaggcggagg gagccaggtc caactccaag aaagcggacc gggtcttgtg 480
aagccatcag aaactctttc actgacttgt actgtgagcg gagtgtctct ccccgattac 540
ggggtgtctt ggatcagaca gccaccgggg aagggtctgg aatggattgg agtgatttgg 600
ggctctgaga ctacttacta ccaatcatcc ctcaagtcac gcgtcaccat ctcaaaggac 660
aactctaaga atcaggtgtc actgaaactg tcatctgtga ccgcagccga caccgccgtg 720
tactattgcg ctaagcatta ctattatggc gggagctacg caatggatta ctggggacag 780
ggtactctgg tcaccgtgtc cagcaccact accccagcac cgaggccacc caccccggct 840
cctaccatcg cctcccagcc tctgtccctg cgtccggagg catgtagacc cgcagctggt 900
ggggccgtgc atacccgggg tcttgacttc gcctgcgata tctacatttg ggcccctctg 960
gctggtactt gcggggtcct gctgctttca ctcgtgatca ctctttactg taagcgcggt 1020
cggaagaagc tgctgtacat ctttaagcaa cccttcatga ggcctgtgca gactactcaa 1080
gaggaggacg gctgttcatg ccggttccca gaggaggagg aaggcggctg cgaactgcgc 1140
gtgaaattca gccgcagcgc agatgctcca gcctacaagc aggggcagaa ccagctctac 1200
aacgaactca atcttggtcg gagagaggag tacgacgtgc tggacaagcg gagaggacgg 1260
gacccagaaa tgggcgggaa gccgcgcaga aagaatcccc aagagggcct gtacaacgag 1320
ctccaaaagg ataagatggc agaagcctat agcgagattg gtatgaaagg ggaacgcaga 1380
agaggcaaag gccacgacgg actgtaccag ggactcagca ccgccaccaa ggacacctat 1440
gacgctcttc acatgcaggc cctgccgcct cgg 1473
<210> 91
<211> 1473
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 91
atggctctgc ccgtgaccgc actcctcctg ccactggctc tgctgcttca cgccgctcgc 60
ccacaagtcc agcttcaaga atcagggcct ggtctggtga agccatctga gactctgtcc 120
ctcacttgca ccgtgagcgg agtgtccctc ccagactacg gagtgagctg gattagacag 180
cctcccggaa agggactgga gtggatcgga gtgatttggg gtagcgaaac cacttactat 240
tcatcttccc tgaagtcacg ggtcaccatt tcaaaggata actcaaagaa tcaagtgagc 300
ctcaagctct catcagtcac cgccgctgac accgccgtgt attactgtgc caagcattac 360
tactatggag ggtcctacgc catggactac tggggccagg gaactctggt cactgtgtca 420
tctggtggag gaggtagcgg aggaggcggg agcggtggag gtggctccgg aggtggcgga 480
agcgaaatcg tgatgaccca gagccctgca accctgtccc tttctcccgg ggaacgggct 540
accctttctt gtcgggcatc acaagatatc tcaaaatacc tcaattggta tcaacagaag 600
ccgggacagg cccctaggct tcttatctac cacacctctc gcctgcatag cgggattccc 660
gcacgcttta gcgggtctgg aagcgggacc gactacactc tgaccatctc atctctccag 720
cccgaggact tcgccgtcta cttctgccag cagggtaaca ccctgccgta caccttcggc 780
cagggcacca agcttgagat caaaaccact actcccgctc caaggccacc cacccctgcc 840
ccgaccatcg cctctcagcc gctttccctg cgtccggagg catgtagacc cgcagctggt 900
ggggccgtgc atacccgggg tcttgacttc gcctgcgata tctacatttg ggcccctctg 960
gctggtactt gcggggtcct gctgctttca ctcgtgatca ctctttactg taagcgcggt 1020
cggaagaagc tgctgtacat ctttaagcaa cccttcatga ggcctgtgca gactactcaa 1080
gaggaggacg gctgttcatg ccggttccca gaggaggagg aaggcggctg cgaactgcgc 1140
gtgaaattca gccgcagcgc agatgctcca gcctacaagc aggggcagaa ccagctctac 1200
aacgaactca atcttggtcg gagagaggag tacgacgtgc tggacaagcg gagaggacgg 1260
gacccagaaa tgggcgggaa gccgcgcaga aagaatcccc aagagggcct gtacaacgag 1320
ctccaaaagg ataagatggc agaagcctat agcgagattg gtatgaaagg ggaacgcaga 1380
agaggcaaag gccacgacgg actgtaccag ggactcagca ccgccaccaa ggacacctat 1440
gacgctcttc acatgcaggc cctgccgcct cgg 1473
<210> 92
<211> 1473
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 92
atggctctgc ccgtgaccgc actcctcctg ccactggctc tgctgcttca cgccgctcgc 60
ccacaagtcc agcttcaaga atcagggcct ggtctggtga agccatctga gactctgtcc 120
ctcacttgca ccgtgagcgg agtgtccctc ccagactacg gagtgagctg gattagacag 180
cctcccggaa agggactgga gtggatcgga gtgatttggg gtagcgaaac cacttactat 240
caatcttccc tgaagtcacg ggtcaccatt tcaaaggata actcaaagaa tcaagtgagc 300
ctcaagctct catcagtcac cgccgctgac accgccgtgt attactgtgc caagcattac 360
tactatggag ggtcctacgc catggactac tggggccagg gaactctggt cactgtgtca 420
tctggtggag gaggtagcgg aggaggcggg agcggtggag gtggctccgg aggcggtggg 480
tcagaaatcg tgatgaccca gagccctgca accctgtccc tttctcccgg ggaacgggct 540
accctttctt gtcgggcatc acaagatatc tcaaaatacc tcaattggta tcaacagaag 600
ccgggacagg cccctaggct tcttatctac cacacctctc gcctgcatag cgggattccc 660
gcacgcttta gcgggtctgg aagcgggacc gactacactc tgaccatctc atctctccag 720
cccgaggact tcgccgtcta cttctgccag cagggtaaca ccctgccgta caccttcggc 780
cagggcacca agcttgagat caaaaccact actcccgctc caaggccacc cacccctgcc 840
ccgaccatcg cctctcagcc gctttccctg cgtccggagg catgtagacc cgcagctggt 900
ggggccgtgc atacccgggg tcttgacttc gcctgcgata tctacatttg ggcccctctg 960
gctggtactt gcggggtcct gctgctttca ctcgtgatca ctctttactg taagcgcggt 1020
cggaagaagc tgctgtacat ctttaagcaa cccttcatga ggcctgtgca gactactcaa 1080
gaggaggacg gctgttcatg ccggttccca gaggaggagg aaggcggctg cgaactgcgc 1140
gtgaaattca gccgcagcgc agatgctcca gcctacaagc aggggcagaa ccagctctac 1200
aacgaactca atcttggtcg gagagaggag tacgacgtgc tggacaagcg gagaggacgg 1260
gacccagaaa tgggcgggaa gccgcgcaga aagaatcccc aagagggcct gtacaacgag 1320
ctccaaaagg ataagatggc agaagcctat agcgagattg gtatgaaagg ggaacgcaga 1380
agaggcaaag gccacgacgg actgtaccag ggactcagca ccgccaccaa ggacacctat 1440
gacgctcttc acatgcaggc cctgccgcct cgg 1473
<210> 93
<211> 1473
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 93
atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg 60
cccgaaattg tgatgaccca gtcacccgcc actcttagcc tttcacccgg tgagcgcgca 120
accctgtctt gcagagcctc ccaagacatc tcaaaatacc ttaattggta tcaacagaag 180
cccggacagg ctcctcgcct tctgatctac cacaccagcc ggctccattc tggaatccct 240
gccaggttca gcggtagcgg atctgggacc gactacaccc tcactatcag ctcactgcag 300
ccagaggact tcgctgtcta tttctgtcag caagggaaca ccctgcccta cacctttgga 360
cagggcacca agctcgagat taaaggtgga ggtggcagcg gaggaggtgg gtccggcggt 420
ggaggaagcg gaggcggtgg gagccaggtc caactccaag aaagcggacc gggtcttgtg 480
aagccatcag aaactctttc actgacttgt actgtgagcg gagtgtctct ccccgattac 540
ggggtgtctt ggatcagaca gccaccgggg aagggtctgg aatggattgg agtgatttgg 600
ggctctgaga ctacttacta caactcatcc ctcaagtcac gcgtcaccat ctcaaaggac 660
aactctaaga atcaggtgtc actgaaactg tcatctgtga ccgcagccga caccgccgtg 720
tactattgcg ctaagcatta ctattatggc gggagctacg caatggatta ctggggacag 780
ggtactctgg tcaccgtgtc cagcaccact accccagcac cgaggccacc caccccggct 840
cctaccatcg cctcccagcc tctgtccctg cgtccggagg catgtagacc cgcagctggt 900
ggggccgtgc atacccgggg tcttgacttc gcctgcgata tctacatttg ggcccctctg 960
gctggtactt gcggggtcct gctgctttca ctcgtgatca ctctttactg taagcgcggt 1020
cggaagaagc tgctgtacat ctttaagcaa cccttcatga ggcctgtgca gactactcaa 1080
gaggaggacg gctgttcatg ccggttccca gaggaggagg aaggcggctg cgaactgcgc 1140
gtgaaattca gccgcagcgc agatgctcca gcctacaagc aggggcagaa ccagctctac 1200
aacgaactca atcttggtcg gagagaggag tacgacgtgc tggacaagcg gagaggacgg 1260
gacccagaaa tgggcgggaa gccgcgcaga aagaatcccc aagagggcct gtacaacgag 1320
ctccaaaagg ataagatggc agaagcctat agcgagattg gtatgaaagg ggaacgcaga 1380
agaggcaaag gccacgacgg actgtaccag ggactcagca ccgccaccaa ggacacctat 1440
gacgctcttc acatgcaggc cctgccgcct cgg 1473
<210> 94
<211> 1473
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 94
atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg 60
cccgaaattg tgatgaccca gtcacccgcc actcttagcc tttcacccgg tgagcgcgca 120
accctgtctt gcagagcctc ccaagacatc tcaaaatacc ttaattggta tcaacagaag 180
cccggacagg ctcctcgcct tctgatctac cacaccagcc ggctccattc tggaatccct 240
gccaggttca gcggtagcgg atctgggacc gactacaccc tcactatcag ctcactgcag 300
ccagaggact tcgctgtcta tttctgtcag caagggaaca ccctgcccta cacctttgga 360
cagggcacca agctcgagat taaaggtgga ggtggcagcg gaggaggtgg gtccggcggt 420
ggaggaagcg gaggcggtgg gagccaggtc caactccaag aaagcggacc gggtcttgtg 480
aagccatcag aaactctttc actgacttgt actgtgagcg gagtgtctct ccccgattac 540
ggggtgtctt ggatcagaca gccaccgggg aagggtctgg aatggattgg agtgatttgg 600
ggctctgaga ctacttacta caactcatcc ctcaagtcac gcgtcaccat ctcaaaggac 660
aactctaaga atcaggtgtc actgaaactg tcatctgtga ccgcagccga caccgccgtg 720
tactattgcg ctaagcatta ctattatggc gggagctacg caatggatta ctggggacag 780
ggtactctgg tcaccgtgtc cagcaccact accccagcac cgaggccacc caccccggct 840
cctaccatcg cctcccagcc tctgtccctg cgtccggagg catgtagacc cgcagctggt 900
ggggccgtgc atacccgggg tcttgacttc gcctgcgata tctacatttg ggcccctctg 960
gctggtactt gcggggtcct gctgctttca ctcgtgatca ctctttactg taagcgcggt 1020
cggaagaagc tgctgtacat ctttaagcaa cccttcatga ggcctgtgca gactactcaa 1080
gaggaggacg gctgttcatg ccggttccca gaggaggagg aaggcggctg cgaactgcgc 1140
gtgaaattca gccgcagcgc agatgctcca gcctacaagc aggggcagaa ccagctctac 1200
aacgaactca atcttggtcg gagagaggag tacgacgtgc tggacaagcg gagaggacgg 1260
gacccagaaa tgggcgggaa gccgcgcaga aagaatcccc aagagggcct gtacaacgag 1320
ctccaaaagg ataagatggc agaagcctat agcgagattg gtatgaaagg ggaacgcaga 1380
agaggcaaag gccacgacgg actgtaccag ggactcagca ccgccaccaa ggacacctat 1440
gacgctcttc acatgcaggc cctgccgcct cgg 1473
<210> 95
<211> 1473
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 95
atggctctgc ccgtgaccgc actcctcctg ccactggctc tgctgcttca cgccgctcgc 60
ccacaagtcc agcttcaaga atcagggcct ggtctggtga agccatctga gactctgtcc 120
ctcacttgca ccgtgagcgg agtgtccctc ccagactacg gagtgagctg gattagacag 180
cctcccggaa agggactgga gtggatcgga gtgatttggg gtagcgaaac cacttactat 240
aactcttccc tgaagtcacg ggtcaccatt tcaaaggata actcaaagaa tcaagtgagc 300
ctcaagctct catcagtcac cgccgctgac accgccgtgt attactgtgc caagcattac 360
tactatggag ggtcctacgc catggactac tggggccagg gaactctggt cactgtgtca 420
tctggtggag gaggtagcgg aggaggcggg agcggtggag gtggctccgg aggtggcgga 480
agcgaaatcg tgatgaccca gagccctgca accctgtccc tttctcccgg ggaacgggct 540
accctttctt gtcgggcatc acaagatatc tcaaaatacc tcaattggta tcaacagaag 600
ccgggacagg cccctaggct tcttatctac cacacctctc gcctgcatag cgggattccc 660
gcacgcttta gcgggtctgg aagcgggacc gactacactc tgaccatctc atctctccag 720
cccgaggact tcgccgtcta cttctgccag cagggtaaca ccctgccgta caccttcggc 780
cagggcacca agcttgagat caaaaccact actcccgctc caaggccacc cacccctgcc 840
ccgaccatcg cctctcagcc gctttccctg cgtccggagg catgtagacc cgcagctggt 900
ggggccgtgc atacccgggg tcttgacttc gcctgcgata tctacatttg ggcccctctg 960
gctggtactt gcggggtcct gctgctttca ctcgtgatca ctctttactg taagcgcggt 1020
cggaagaagc tgctgtacat ctttaagcaa cccttcatga ggcctgtgca gactactcaa 1080
gaggaggacg gctgttcatg ccggttccca gaggaggagg aaggcggctg cgaactgcgc 1140
gtgaaattca gccgcagcgc agatgctcca gcctacaagc aggggcagaa ccagctctac 1200
aacgaactca atcttggtcg gagagaggag tacgacgtgc tggacaagcg gagaggacgg 1260
gacccagaaa tgggcgggaa gccgcgcaga aagaatcccc aagagggcct gtacaacgag 1320
ctccaaaagg ataagatggc agaagcctat agcgagattg gtatgaaagg ggaacgcaga 1380
agaggcaaag gccacgacgg actgtaccag ggactcagca ccgccaccaa ggacacctat 1440
gacgctcttc acatgcaggc cctgccgcct cgg 1473
<210> 96
<211> 1458
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 96
atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg 60
cccgaaattg tgatgaccca gtcacccgcc actcttagcc tttcacccgg tgagcgcgca 120
accctgtctt gcagagcctc ccaagacatc tcaaaatacc ttaattggta tcaacagaag 180
cccggacagg ctcctcgcct tctgatctac cacaccagcc ggctccattc tggaatccct 240
gccaggttca gcggtagcgg atctgggacc gactacaccc tcactatcag ctcactgcag 300
ccagaggact tcgctgtcta tttctgtcag caagggaaca ccctgcccta cacctttgga 360
cagggcacca agctcgagat taaaggtgga ggtggcagcg gaggaggtgg gtccggcggt 420
ggaggaagcc aggtccaact ccaagaaagc ggaccgggtc ttgtgaagcc atcagaaact 480
ctttcactga cttgtactgt gagcggagtg tctctccccg attacggggt gtcttggatc 540
agacagccac cggggaaggg tctggaatgg attggagtga tttggggctc tgagactact 600
tactacaact catccctcaa gtcacgcgtc accatctcaa aggacaactc taagaatcag 660
gtgtcactga aactgtcatc tgtgaccgca gccgacaccg ccgtgtacta ttgcgctaag 720
cattactatt atggcgggag ctacgcaatg gattactggg gacagggtac tctggtcacc 780
gtgtccagca ccactacccc agcaccgagg ccacccaccc cggctcctac catcgcctcc 840
cagcctctgt ccctgcgtcc ggaggcatgt agacccgcag ctggtggggc cgtgcatacc 900
cggggtcttg acttcgcctg cgatatctac atttgggccc ctctggctgg tacttgcggg 960
gtcctgctgc tttcactcgt gatcactctt tactgtaagc gcggtcggaa gaagctgctg 1020
tacatcttta agcaaccctt catgaggcct gtgcagacta ctcaagagga ggacggctgt 1080
tcatgccggt tcccagagga ggaggaaggc ggctgcgaac tgcgcgtgaa attcagccgc 1140
agcgcagatg ctccagccta caagcagggg cagaaccagc tctacaacga actcaatctt 1200
ggtcggagag aggagtacga cgtgctggac aagcggagag gacgggaccc agaaatgggc 1260
gggaagccgc gcagaaagaa tccccaagag ggcctgtaca acgagctcca aaaggataag 1320
atggcagaag cctatagcga gattggtatg aaaggggaac gcagaagagg caaaggccac 1380
gacggactgt accagggact cagcaccgcc accaaggaca cctatgacgc tcttcacatg 1440
caggccctgc cgcctcgg 1458
<210> 97
<211> 813
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 97
atggccctgc ccgtcaccgc tctgctgctg ccccttgctc tgcttcttca tgcagcaagg 60
ccggacatcc agatgaccca aaccacctca tccctctctg cctctcttgg agacagggtg 120
accatttctt gtcgcgccag ccaggacatc agcaagtatc tgaactggta tcagcagaag 180
ccggacggaa ccgtgaagct cctgatctac catacctctc gcctgcatag cggcgtgccc 240
tcacgcttct ctggaagcgg atcaggaacc gattattctc tcactatttc aaatcttgag 300
caggaagata ttgccaccta tttctgccag cagggtaata ccctgcccta caccttcgga 360
ggagggacca agctcgaaat caccggtgga ggaggcagcg gcggtggagg gtctggtgga 420
ggtggttctg aggtgaagct gcaagaatca ggccctggac ttgtggcccc ttcacagtcc 480
ctgagcgtga cttgcaccgt gtccggagtc tccctgcccg actacggagt gtcatggatc 540
agacaacctc cacggaaagg actggaatgg ctcggtgtca tctggggtag cgaaactact 600
tactacaatt cagccctcaa aagcaggctg actattatca aggacaacag caagtcccaa 660
gtctttctta agatgaactc actccagact gacgacaccg caatctacta ttgtgctaag 720
cactactact acggaggatc ctacgctatg gattactggg gacaaggtac ttccgtcact 780
gtctcttcac accatcatca ccatcaccat cac 813
<210> 98
<211> 271
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 98
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Asp Ile Gln Met Thr Gln Thr Thr Ser Ser Leu
20 25 30
Ser Ala Ser Leu Gly Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gln
35 40 45
Asp Ile Ser Lys Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gly Thr
50 55 60
Val Lys Leu Leu Ile Tyr His Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Val Pro
65 70 75 80
Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser Leu Thr Ile
85 90 95
Ser Asn Leu Glu Gln Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly
100 105 110
Asn Thr Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Thr
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu
130 135 140
Val Lys Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Ala Pro Ser Gln Ser
145 150 155 160
Leu Ser Val Thr Cys Thr Val Ser Gly Val Ser Leu Pro Asp Tyr Gly
165 170 175
Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Arg Lys Gly Leu Glu Trp Leu Gly
180 185 190
Val Ile Trp Gly Ser Glu Thr Thr Tyr Tyr Asn Ser Ala Leu Lys Ser
195 200 205
Arg Leu Thr Ile Ile Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Leu Lys
210 215 220
Met Asn Ser Leu Gln Thr Asp Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala Lys
225 230 235 240
His Tyr Tyr Tyr Gly Gly Ser Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
245 250 255
Thr Ser Val Thr Val Ser Ser His His His His His His His His
260 265 270
<210> 99
<211> 1458
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 99
atggccttac cagtgaccgc cttgctcctg ccgctggcct tgctgctcca cgccgccagg 60
ccggacatcc agatgacaca gactacatcc tccctgtctg cctctctggg agacagagtc 120
accatcagtt gcagggcaag tcaggacatt agtaaatatt taaattggta tcagcagaaa 180
ccagatggaa ctgttaaact cctgatctac catacatcaa gattacactc aggagtccca 240
tcaaggttca gtggcagtgg gtctggaaca gattattctc tcaccattag caacctggag 300
caagaagata ttgccactta cttttgccaa cagggtaata cgcttccgta cacgttcgga 360
ggggggacca agctggagat cacaggtggc ggtggctcgg gcggtggtgg gtcgggtggc 420
ggcggatctg aggtgaaact gcaggagtca ggacctggcc tggtggcgcc ctcacagagc 480
ctgtccgtca catgcactgt ctcaggggtc tcattacccg actatggtgt aagctggatt 540
cgccagcctc cacgaaaggg tctggagtgg ctgggagtaa tatggggtag tgaaaccaca 600
tactataatt cagctctcaa atccagactg accatcatca aggacaactc caagagccaa 660
gttttcttaa aaatgaacag tctgcaaact gatgacacag ccatttacta ctgtgccaaa 720
cattattact acggtggtag ctatgctatg gactactggg gccaaggaac ctcagtcacc 780
gtctcctcaa ccacgacgcc agcgccgcga ccaccaacac cggcgcccac catcgcgtcg 840
cagcccctgt ccctgcgccc agaggcgtgc cggccagcgg cggggggcgc agtgcacacg 900
agggggctgg acttcgcctg tgatatctac atctgggcgc ccttggccgg gacttgtggg 960
gtccttctcc tgtcactggt tatcaccctt tactgcaaac ggggcagaaa gaaactcctg 1020
tatatattca aacaaccatt tatgagacca gtacaaacta ctcaagagga agatggctgt 1080
agctgccgat ttccagaaga agaagaagga ggatgtgaac tgagagtgaa gttcagcagg 1140
agcgcagacg cccccgcgta caagcagggc cagaaccagc tctataacga gctcaatcta 1200
ggacgaagag aggagtacga tgttttggac aagagacgtg gccgggaccc tgagatgggg 1260
ggaaagccga gaaggaagaa ccctcaggaa ggcctgtaca atgaactgca gaaagataag 1320
atggcggagg cctacagtga gattgggatg aaaggcgagc gccggagggg caaggggcac 1380
gatggccttt accagggtct cagtacagcc accaaggaca cctacgacgc ccttcacatg 1440
caggccctgc cccctcgc 1458
<210> 100
<211> 1184
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 100
cgtgaggctc cggtgcccgt cagtgggcag agcgcacatc gcccacagtc cccgagaagt 60
tggggggagg ggtcggcaat tgaaccggtg cctagagaag gtggcgcggg gtaaactggg 120
aaagtgatgt cgtgtactgg ctccgccttt ttcccgaggg tgggggagaa ccgtatataa 180
gtgcagtagt cgccgtgaac gttctttttc gcaacgggtt tgccgccaga acacaggtaa 240
gtgccgtgtg tggttcccgc gggcctggcc tctttacggg ttatggccct tgcgtgcctt 300
gaattacttc cacctggctg cagtacgtga ttcttgatcc cgagcttcgg gttggaagtg 360
ggtgggagag ttcgaggcct tgcgcttaag gagccccttc gcctcgtgct tgagttgagg 420
cctggcctgg gcgctggggc cgccgcgtgc gaatctggtg gcaccttcgc gcctgtctcg 480
ctgctttcga taagtctcta gccatttaaa atttttgatg acctgctgcg acgctttttt 540
tctggcaaga tagtcttgta aatgcgggcc aagatctgca cactggtatt tcggtttttg 600
gggccgcggg cggcgacggg gcccgtgcgt cccagcgcac atgttcggcg aggcggggcc 660
tgcgagcgcg gccaccgaga atcggacggg ggtagtctca agctggccgg cctgctctgg 720
tgcctggcct cgcgccgccg tgtatcgccc cgccctgggc ggcaaggctg gcccggtcgg 780
caccagttgc gtgagcggaa agatggccgc ttcccggccc tgctgcaggg agctcaaaat 840
ggaggacgcg gcgctcggga gagcgggcgg gtgagtcacc cacacaaagg aaaagggcct 900
ttccgtcctc agccgtcgct tcatgtgact ccacggagta ccgggcgccg tccaggcacc 960
tcgattagtt ctcgagcttt tggagtacgt cgtctttagg ttggggggag gggttttatg 1020
cgatggagtt tccccacact gagtgggtgg agactgaagt taggccagct tggcacttga 1080
tgtaattctc cttggaattt gccctttttg agtttggatc ttggttcatt ctcaagcctc 1140
agacagtggt tcaaagtttt tttcttccat ttcaggtgtc gtga 1184
<210> 101
<211> 336
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 101
agagtgaagt tcagcaggag cgcagacgcc cccgcgtaca agcagggcca gaaccagctc 60
tataacgagc tcaatctagg acgaagagag gagtacgatg ttttggacaa gagacgtggc 120
cgggaccctg agatgggggg aaagccgaga aggaagaacc ctcaggaagg cctgtacaat 180
gaactgcaga aagataagat ggcggaggcc tacagtgaga ttgggatgaa aggcgagcgc 240
cggaggggca aggggcacga tggcctttac cagggtctca gtacagccac caaggacacc 300
tacgacgccc ttcacatgca ggccctgccc cctcgc 336
<210> 102
<211> 230
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 102
Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe
1 5 10 15
Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr
20 25 30
Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val
35 40 45
Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val
50 55 60
Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser
65 70 75 80
Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu
85 90 95
Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser
100 105 110
Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro
115 120 125
Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln
130 135 140
Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala
145 150 155 160
Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr
165 170 175
Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu
180 185 190
Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser
195 200 205
Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser
210 215 220
Leu Ser Leu Gly Lys Met
225 230
<210> 103
<211> 690
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 103
gagagcaagt acggccctcc ctgcccccct tgccctgccc ccgagttcct gggcggaccc 60
agcgtgttcc tgttcccccc caagcccaag gacaccctga tgatcagccg gacccccgag 120
gtgacctgtg tggtggtgga cgtgtcccag gaggaccccg aggtccagtt caactggtac 180
gtggacggcg tggaggtgca caacgccaag accaagcccc gggaggagca gttcaatagc 240
acctaccggg tggtgtccgt gctgaccgtg ctgcaccagg actggctgaa cggcaaggaa 300
tacaagtgta aggtgtccaa caagggcctg cccagcagca tcgagaaaac catcagcaag 360
gccaagggcc agcctcggga gccccaggtg tacaccctgc cccctagcca agaggagatg 420
accaagaacc aggtgtccct gacctgcctg gtgaagggct tctaccccag cgacatcgcc 480
gtggagtggg agagcaacgg ccagcccgag aacaactaca agaccacccc ccctgtgctg 540
gacagcgacg gcagcttctt cctgtacagc cggctgaccg tggacaagag ccggtggcag 600
gagggcaacg tctttagctg ctccgtgatg cacgaggccc tgcacaacca ctacacccag 660
aagagcctga gcctgtccct gggcaagatg 690
<210> 104
<211> 400
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(400)
<223> /примечание="Эта последовательность может охватывать 100-400 нуклеотидов"
<220>
<221> источник
<223> //примечание="См. замены и предпочтительные варианты осуществления
в описании на дату подачи, в разделе Подробное описание"
<400> 104
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 60
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 120
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 180
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 240
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 300
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 360
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 400
<210> 105
<211> 40
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(40)
<223> /примечание="Эта последовательность может охватывать 1-10 'Gly-Gly-Gly-Ser'
повторяющихся единиц"
<220>
<221> источник
<223> //примечание="См. замены и предпочтительные варианты осуществления
в описании на дату подачи, в разделе Подробное описание"
<400> 105
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser
1 5 10 15
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser
20 25 30
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser
35 40
<210> 106
<211> 20
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 106
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
1 5 10 15
Gly Gly Gly Ser
20
<210> 107
<211> 15
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 107
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
1 5 10 15
<210> 108
<211> 4
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 108
Gly Gly Gly Ser
1
<210> 109
<211> 244
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 109
Gln Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Gln Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asn Tyr Asn Gly Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Gln Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Gly Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Ser Cys
85 90 95
Ala Arg Lys Thr Ile Ser Ser Val Val Asp Phe Tyr Phe Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly
115 120 125
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Leu Val Leu Thr Gln Ser Pro Lys
130 135 140
Phe Met Ser Thr Ser Val Gly Asp Arg Val Ser Val Thr Cys Lys Ala
145 150 155 160
Ser Gln Asn Val Gly Thr Asn Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly
165 170 175
Gln Ser Pro Lys Pro Leu Ile Tyr Ser Ala Thr Tyr Arg Asn Ser Gly
180 185 190
Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu
195 200 205
Thr Ile Thr Asn Val Gln Ser Lys Asp Leu Ala Asp Tyr Phe Cys Gln
210 215 220
Tyr Asn Arg Tyr Pro Tyr Thr Ser Phe Phe Phe Thr Lys Leu Glu Ile
225 230 235 240
Lys Arg Arg Ser
<210> 110
<211> 464
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 110
Gln Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Gln Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asn Tyr Asn Gly Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Gln Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Gly Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Ser Cys
85 90 95
Ala Arg Lys Thr Ile Ser Ser Val Val Asp Phe Tyr Phe Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly
115 120 125
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Leu Val Leu Thr Gln Ser Pro Lys
130 135 140
Phe Met Ser Thr Ser Val Gly Asp Arg Val Ser Val Thr Cys Lys Ala
145 150 155 160
Ser Gln Asn Val Gly Thr Asn Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly
165 170 175
Gln Ser Pro Lys Pro Leu Ile Tyr Ser Ala Thr Tyr Arg Asn Ser Gly
180 185 190
Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu
195 200 205
Thr Ile Thr Asn Val Gln Ser Lys Asp Leu Ala Asp Tyr Phe Cys Gln
210 215 220
Tyr Asn Arg Tyr Pro Tyr Thr Ser Phe Phe Phe Thr Lys Leu Glu Ile
225 230 235 240
Lys Arg Arg Ser Lys Ile Glu Val Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Leu Asp
245 250 255
Asn Glu Lys Ser Asn Gly Thr Ile Ile His Val Lys Gly Lys His Leu
260 265 270
Cys Pro Ser Pro Leu Phe Pro Gly Pro Ser Lys Pro Phe Trp Val Leu
275 280 285
Val Val Val Gly Gly Val Leu Ala Cys Tyr Ser Leu Leu Val Thr Val
290 295 300
Ala Phe Ile Ile Phe Trp Val Arg Ser Lys Arg Ser Arg Leu Leu His
305 310 315 320
Ser Asp Tyr Met Asn Met Thr Pro Arg Arg Pro Gly Pro Thr Arg Lys
325 330 335
His Tyr Gln Pro Tyr Ala Pro Pro Arg Asp Phe Ala Ala Tyr Arg Ser
340 345 350
Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Gln Gln Gly
355 360 365
Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr
370 375 380
Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys
385 390 395 400
Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys
405 410 415
Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg
420 425 430
Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala
435 440 445
Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg
450 455 460
<210> 111
<211> 246
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 111
Asp Ile Gln Met Thr Gln Thr Thr Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Lys Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gly Thr Val Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr His Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Asn Leu Glu Gln
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Leu Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Thr Gly Ser Thr Ser Gly
100 105 110
Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Glu Gly Ser Thr Lys Gly Glu Val Lys
115 120 125
Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Ala Pro Ser Gln Ser Leu Ser
130 135 140
Val Thr Cys Thr Val Ser Gly Val Ser Leu Pro Asp Tyr Gly Val Ser
145 150 155 160
Trp Ile Arg Gln Pro Pro Arg Lys Gly Leu Glu Trp Leu Gly Val Ile
165 170 175
Trp Gly Ser Glu Thr Thr Tyr Tyr Asn Ser Ala Leu Lys Ser Arg Leu
180 185 190
Thr Ile Ile Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Leu Lys Met Asn
195 200 205
Ser Leu Gln Thr Asp Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala Lys His Tyr
210 215 220
Tyr Tyr Gly Gly Ser Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser
225 230 235 240
Val Thr Val Ser Ser Glu
245
<210> 112
<211> 439
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 112
Asp Ile Gln Met Thr Gln Thr Thr Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Lys Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gly Thr Val Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr His Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Asn Leu Glu Gln
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Leu Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Thr Gly Ser Thr Ser Gly
100 105 110
Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Glu Gly Ser Thr Lys Gly Glu Val Lys
115 120 125
Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Ala Pro Ser Gln Ser Leu Ser
130 135 140
Val Thr Cys Thr Val Ser Gly Val Ser Leu Pro Asp Tyr Gly Val Ser
145 150 155 160
Trp Ile Arg Gln Pro Pro Arg Lys Gly Leu Glu Trp Leu Gly Val Ile
165 170 175
Trp Gly Ser Glu Thr Thr Tyr Tyr Asn Ser Ala Leu Lys Ser Arg Leu
180 185 190
Thr Ile Ile Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Leu Lys Met Asn
195 200 205
Ser Leu Gln Thr Asp Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala Lys His Tyr
210 215 220
Tyr Tyr Gly Gly Ser Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser
225 230 235 240
Val Thr Val Ser Ser Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys
245 250 255
Pro Met Phe Trp Val Leu Val Val Val Gly Gly Val Leu Ala Cys Tyr
260 265 270
Ser Leu Leu Val Thr Val Ala Phe Ile Ile Phe Trp Val Lys Arg Gly
275 280 285
Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val
290 295 300
Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Glu Glu Glu
305 310 315 320
Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala
325 330 335
Pro Ala Tyr Gln Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu
340 345 350
Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp
355 360 365
Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu
370 375 380
Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile
385 390 395 400
Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr
405 410 415
Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met
420 425 430
Gln Ala Leu Pro Pro Arg Leu
435
<210> 113
<211> 819
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 113
Asp Ile Gln Met Thr Gln Thr Thr Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Lys Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gly Thr Val Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr His Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Asn Leu Glu Gln
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Leu Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Thr Gly Ser Thr Ser Gly
100 105 110
Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Glu Gly Ser Thr Lys Gly Glu Val Lys
115 120 125
Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Ala Pro Ser Gln Ser Leu Ser
130 135 140
Val Thr Cys Thr Val Ser Gly Val Ser Leu Pro Asp Tyr Gly Val Ser
145 150 155 160
Trp Ile Arg Gln Pro Pro Arg Lys Gly Leu Glu Trp Leu Gly Val Ile
165 170 175
Trp Gly Ser Glu Thr Thr Tyr Tyr Asn Ser Ala Leu Lys Ser Arg Leu
180 185 190
Thr Ile Ile Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Leu Lys Met Asn
195 200 205
Ser Leu Gln Thr Asp Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala Lys His Tyr
210 215 220
Tyr Tyr Gly Gly Ser Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser
225 230 235 240
Val Thr Val Ser Ser Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys
245 250 255
Pro Met Phe Trp Val Leu Val Val Val Gly Gly Val Leu Ala Cys Tyr
260 265 270
Ser Leu Leu Val Thr Val Ala Phe Ile Ile Phe Trp Val Lys Arg Gly
275 280 285
Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val
290 295 300
Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Glu Glu Glu
305 310 315 320
Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala
325 330 335
Pro Ala Tyr Gln Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu
340 345 350
Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp
355 360 365
Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu
370 375 380
Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile
385 390 395 400
Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr
405 410 415
Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met
420 425 430
Gln Ala Leu Pro Pro Arg Leu Glu Gly Gly Gly Glu Gly Arg Gly Ser
435 440 445
Leu Leu Thr Cys Gly Asp Val Glu Glu Asn Pro Gly Pro Arg Met Leu
450 455 460
Leu Leu Val Thr Ser Leu Leu Leu Cys Glu Leu Pro His Pro Ala Phe
465 470 475 480
Leu Leu Ile Pro Arg Lys Val Cys Asn Gly Ile Gly Ile Gly Glu Phe
485 490 495
Lys Asp Ser Leu Ser Ile Asn Ala Thr Asn Ile Lys His Phe Lys Asn
500 505 510
Cys Thr Ser Ile Ser Gly Asp Leu His Ile Leu Pro Val Ala Phe Arg
515 520 525
Gly Asp Ser Phe Thr His Thr Pro Pro Leu Asp Pro Gln Glu Leu Asp
530 535 540
Ile Leu Lys Thr Val Lys Glu Ile Thr Gly Phe Leu Leu Ile Gln Ala
545 550 555 560
Trp Pro Glu Asn Arg Thr Asp Leu His Ala Phe Glu Asn Leu Glu Ile
565 570 575
Ile Arg Gly Arg Thr Lys Gln His Gly Gln Phe Ser Leu Ala Val Val
580 585 590
Ser Leu Asn Ile Thr Ser Leu Gly Leu Arg Ser Leu Lys Glu Ile Ser
595 600 605
Asp Gly Asp Val Ile Ile Ser Gly Asn Lys Asn Leu Cys Tyr Ala Asn
610 615 620
Thr Ile Asn Trp Lys Lys Leu Phe Gly Thr Ser Gly Gln Lys Thr Lys
625 630 635 640
Ile Ile Ser Asn Arg Gly Glu Asn Ser Cys Lys Ala Thr Gly Gln Val
645 650 655
Cys His Ala Leu Cys Ser Pro Glu Gly Cys Trp Gly Pro Glu Pro Arg
660 665 670
Asp Cys Val Ser Cys Arg Asn Val Ser Arg Gly Arg Glu Cys Val Asp
675 680 685
Lys Cys Asn Leu Leu Glu Gly Glu Pro Arg Glu Phe Val Glu Asn Ser
690 695 700
Glu Cys Ile Gln Cys His Pro Glu Cys Leu Pro Gln Ala Met Asn Ile
705 710 715 720
Thr Cys Thr Gly Arg Gly Pro Asp Asn Cys Ile Gln Cys Ala His Tyr
725 730 735
Ile Asp Gly Pro His Cys Val Lys Thr Cys Pro Ala Gly Val Met Gly
740 745 750
Glu Asn Asn Thr Leu Val Trp Lys Tyr Ala Asp Ala Gly His Val Cys
755 760 765
His Leu Cys His Pro Asn Cys Thr Tyr Gly Cys Thr Gly Pro Gly Leu
770 775 780
Glu Gly Cys Pro Thr Asn Gly Pro Lys Ile Pro Ser Ile Ala Thr Gly
785 790 795 800
Met Val Gly Ala Leu Leu Leu Leu Leu Val Val Ala Leu Gly Ile Gly
805 810 815
Leu Phe Met
<210> 114
<211> 245
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 114
Asp Ile Gln Met Thr Gln Thr Thr Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Lys Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gly Thr Val Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr His Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Asn Leu Glu Gln
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Leu Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Thr Gly Ser Thr Ser Gly
100 105 110
Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Glu Gly Ser Thr Lys Gly Glu Val Lys
115 120 125
Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Ala Pro Ser Gln Ser Leu Ser
130 135 140
Val Thr Cys Thr Val Ser Gly Val Ser Leu Pro Asp Tyr Gly Val Ser
145 150 155 160
Trp Ile Arg Gln Pro Pro Arg Lys Gly Leu Glu Trp Leu Gly Val Ile
165 170 175
Trp Gly Ser Glu Thr Thr Tyr Tyr Asn Ser Ala Leu Lys Ser Arg Leu
180 185 190
Thr Ile Ile Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Leu Lys Met Asn
195 200 205
Ser Leu Gln Thr Asp Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala Lys His Tyr
210 215 220
Tyr Tyr Gly Gly Ser Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser
225 230 235 240
Val Thr Val Ser Ser
245
<210> 115
<211> 467
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 115
Asp Ile Gln Met Thr Gln Thr Thr Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Lys Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gly Thr Val Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr His Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Asn Leu Glu Gln
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Leu Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Thr Gly Ser Thr Ser Gly
100 105 110
Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Glu Gly Ser Thr Lys Gly Glu Val Lys
115 120 125
Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Ala Pro Ser Gln Ser Leu Ser
130 135 140
Val Thr Cys Thr Val Ser Gly Val Ser Leu Pro Asp Tyr Gly Val Ser
145 150 155 160
Trp Ile Arg Gln Pro Pro Arg Lys Gly Leu Glu Trp Leu Gly Val Ile
165 170 175
Trp Gly Ser Glu Thr Thr Tyr Tyr Asn Ser Ala Leu Lys Ser Arg Leu
180 185 190
Thr Ile Ile Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Leu Lys Met Asn
195 200 205
Ser Leu Gln Thr Asp Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala Lys His Tyr
210 215 220
Tyr Tyr Gly Gly Ser Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser
225 230 235 240
Val Thr Val Ser Ser Ala Ala Ala Ile Glu Val Met Tyr Pro Pro Pro
245 250 255
Tyr Leu Asp Asn Glu Lys Ser Asn Gly Thr Ile Ile His Val Lys Gly
260 265 270
Lys His Leu Cys Pro Ser Pro Leu Phe Pro Gly Pro Ser Lys Pro Phe
275 280 285
Trp Val Leu Val Val Val Gly Gly Val Leu Ala Cys Tyr Ser Leu Leu
290 295 300
Val Thr Val Ala Phe Ile Ile Phe Trp Val Arg Ser Lys Arg Ser Arg
305 310 315 320
Leu Leu His Ser Asp Tyr Met Asn Met Thr Pro Arg Arg Pro Gly Pro
325 330 335
Thr Arg Lys His Tyr Gln Pro Tyr Ala Pro Pro Arg Asp Phe Ala Ala
340 345 350
Tyr Arg Ser Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr
355 360 365
Gln Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg
370 375 380
Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met
385 390 395 400
Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu
405 410 415
Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys
420 425 430
Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu
435 440 445
Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu
450 455 460
Pro Pro Arg
465
<210> 116
<211> 735
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 116
gaagtgcaac ttgtggaatc tggtggagga cttgtgcaac ctggaagatc actgagactg 60
tcatgtgcag cctcggggtt taccttcgac gactacgcca tgcactgggt gcgccaggct 120
ccggggaagg gcctcgaatg ggtgtcgggc atcagctgga actccggttc cattggctat 180
gcggactccg tgaaaggacg cttcacaatt tcccgggata acgccaagaa cagcctgtac 240
ttgcagatga actccctgcg ggccgaggat accgccctgt actactgcgc taaggacaag 300
ggcggtggat actacgactt ctggagcgga agcgactact ggggacaggg aactctggtc 360
accgtgtcct ccggcggagg gggctccggc ggcggtggta gcgggggtgg agggtcgtcg 420
tcggagctga cccaggaccc cgcagtgtcc gtcgccctgg ggcagactgt gcggatcact 480
tgccaaggag acagcctgcg gtcctactac gcgtcctggt atcagcagaa gccggggcag 540
gccccagtcc tcgtcatcta cggaaagaac aataggccca gcggaatccc tgaccgcttc 600
tcgggctcat cctccggcaa caccgcctcc ctgaccatca cgggcgcgca ggccgaggac 660
gaagccgatt actactgcaa ctcacgggat tccagcggat gggtgttcgg aggaggaacc 720
aagctcactg tgctc 735
<210> 117
<211> 744
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 117
caagtccaac tcgtccagtc cggtgcagaa gtcaagaaac ccggagcttc cgtgaaagtg 60
tcctgcaagg cctcggggta taccttcact tcctactaca tgcactgggt ccggcaggcg 120
ccgggacagg gactggaatg gatgggtatc atcaacccct cgggcggttc cactagctac 180
gcccagaagt tccagggaag agtgaccatg acccgggaca cttccacttc gaccgtgtac 240
atggaactga gcagcctgag gagcgaggac accgccgtgt actactgtgc ccggcccgag 300
ggagtgtcct actacgattc ctccgtgctg gattactggg gacagggaac acttgtgacc 360
gtgtcctcgg gaggaggcgg aagcgggggc ggagggtctg ggggaggcgg ctcccagtcc 420
gctctgacgc agcctgcgtc cgtgtccggg agccctggcc agagcattac tatttcatgc 480
accggtacca gctccgacgt gggcggatat aagcacgtgt catggtacca gcatcacccg 540
ggaaaggccc caaagctgat gatctacgac gtgtcgaaca gaccgagcgg ggtgtcaaat 600
cgcttttccg gttcaaagtc gggcaacact gcctcactca ccgtgtcggg cctccaagcg 660
gaggacgaag cccactacta ctgcgtgtcc taccgcaact tcaactcctt ggtgttcggc 720
accggcacca aggtcaccgt cctg 744
<210> 118
<211> 2000
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(2000)
<223> /примечание="Эта последовательность может охватывать 50-2000 нуклеотидов"
<220>
<221> источник
<223> //примечание="См. замены и предпочтительные варианты осуществления
в описании на дату подачи, в разделе Подробное описание"
<400> 118
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 60
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 120
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 180
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 240
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 300
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 360
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 420
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 480
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 540
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 600
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 660
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 720
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 780
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 840
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 900
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 960
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1020
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1080
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1140
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1200
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1260
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1320
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1380
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1440
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1500
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1560
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1620
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1680
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1740
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1800
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1860
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1920
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1980
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 2000
<210> 119
<211> 373
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 119
Pro Gly Trp Phe Leu Asp Ser Pro Asp Arg Pro Trp Asn Pro Pro Thr
1 5 10 15
Phe Ser Pro Ala Leu Leu Val Val Thr Glu Gly Asp Asn Ala Thr Phe
20 25 30
Thr Cys Ser Phe Ser Asn Thr Ser Glu Ser Phe Val Leu Asn Trp Tyr
35 40 45
Arg Met Ser Pro Ser Asn Gln Thr Asp Lys Leu Ala Ala Phe Pro Glu
50 55 60
Asp Arg Ser Gln Pro Gly Gln Asp Cys Arg Phe Arg Val Thr Gln Leu
65 70 75 80
Pro Asn Gly Arg Asp Phe His Met Ser Val Val Arg Ala Arg Arg Asn
85 90 95
Asp Ser Gly Thr Tyr Leu Cys Gly Ala Ile Ser Leu Ala Pro Lys Ala
100 105 110
Gln Ile Lys Glu Ser Leu Arg Ala Glu Leu Arg Val Thr Glu Arg Arg
115 120 125
Ala Glu Val Pro Thr Ala His Pro Ser Pro Ser Pro Arg Pro Ala Gly
130 135 140
Gln Phe Gln Thr Leu Val Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr
145 150 155 160
Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala
165 170 175
Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe
180 185 190
Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val
195 200 205
Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg Lys
210 215 220
Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln Thr
225 230 235 240
Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu
245 250 255
Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro
260 265 270
Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly
275 280 285
Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro
290 295 300
Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr
305 310 315 320
Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly
325 330 335
Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln
340 345 350
Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln
355 360 365
Ala Leu Pro Pro Arg
370
<210> 120
<211> 1182
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 120
atggccctcc ctgtcactgc cctgcttctc cccctcgcac tcctgctcca cgccgctaga 60
ccacccggat ggtttctgga ctctccggat cgcccgtgga atcccccaac cttctcaccg 120
gcactcttgg ttgtgactga gggcgataat gcgaccttca cgtgctcgtt ctccaacacc 180
tccgaatcat tcgtgctgaa ctggtaccgc atgagcccgt caaaccagac cgacaagctc 240
gccgcgtttc cggaagatcg gtcgcaaccg ggacaggatt gtcggttccg cgtgactcaa 300
ctgccgaatg gcagagactt ccacatgagc gtggtccgcg ctaggcgaaa cgactccggg 360
acctacctgt gcggagccat ctcgctggcg cctaaggccc aaatcaaaga gagcttgagg 420
gccgaactga gagtgaccga gcgcagagct gaggtgccaa ctgcacatcc atccccatcg 480
cctcggcctg cggggcagtt tcagaccctg gtcacgacca ctccggcgcc gcgcccaccg 540
actccggccc caactatcgc gagccagccc ctgtcgctga ggccggaagc atgccgccct 600
gccgccggag gtgctgtgca tacccgggga ttggacttcg catgcgacat ctacatttgg 660
gctcctctcg ccggaacttg tggcgtgctc cttctgtccc tggtcatcac cctgtactgc 720
aagcggggtc ggaaaaagct tctgtacatt ttcaagcagc ccttcatgag gcccgtgcaa 780
accacccagg aggaggacgg ttgctcctgc cggttccccg aagaggaaga aggaggttgc 840
gagctgcgcg tgaagttctc ccggagcgcc gacgcccccg cctataagca gggccagaac 900
cagctgtaca acgaactgaa cctgggacgg cgggaagagt acgatgtgct ggacaagcgg 960
cgcggccggg accccgaaat gggcgggaag cctagaagaa agaaccctca ggaaggcctg 1020
tataacgagc tgcagaagga caagatggcc gaggcctact ccgaaattgg gatgaaggga 1080
gagcggcgga ggggaaaggg gcacgacggc ctgtaccaag gactgtccac cgccaccaag 1140
gacacatacg atgccctgca catgcaggcc cttccccctc gc 1182
<210> 121
<211> 394
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 121
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Pro Gly Trp Phe Leu Asp Ser Pro Asp Arg Pro
20 25 30
Trp Asn Pro Pro Thr Phe Ser Pro Ala Leu Leu Val Val Thr Glu Gly
35 40 45
Asp Asn Ala Thr Phe Thr Cys Ser Phe Ser Asn Thr Ser Glu Ser Phe
50 55 60
Val Leu Asn Trp Tyr Arg Met Ser Pro Ser Asn Gln Thr Asp Lys Leu
65 70 75 80
Ala Ala Phe Pro Glu Asp Arg Ser Gln Pro Gly Gln Asp Cys Arg Phe
85 90 95
Arg Val Thr Gln Leu Pro Asn Gly Arg Asp Phe His Met Ser Val Val
100 105 110
Arg Ala Arg Arg Asn Asp Ser Gly Thr Tyr Leu Cys Gly Ala Ile Ser
115 120 125
Leu Ala Pro Lys Ala Gln Ile Lys Glu Ser Leu Arg Ala Glu Leu Arg
130 135 140
Val Thr Glu Arg Arg Ala Glu Val Pro Thr Ala His Pro Ser Pro Ser
145 150 155 160
Pro Arg Pro Ala Gly Gln Phe Gln Thr Leu Val Thr Thr Thr Pro Ala
165 170 175
Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser
180 185 190
Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr
195 200 205
Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala
210 215 220
Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys
225 230 235 240
Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met
245 250 255
Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe
260 265 270
Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg
275 280 285
Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn
290 295 300
Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg
305 310 315 320
Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro
325 330 335
Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala
340 345 350
Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His
355 360 365
Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp
370 375 380
Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg
385 390
<210> 122
<211> 132
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 122
Asp Val Pro Asp Tyr Ala Ser Leu Gly Gly Pro Ser Ser Pro Lys Lys
1 5 10 15
Lys Arg Lys Val Ser Arg Gly Val Gln Val Glu Thr Ile Ser Pro Gly
20 25 30
Asp Gly Arg Thr Phe Pro Lys Arg Gly Gln Thr Cys Val Val His Tyr
35 40 45
Thr Gly Met Leu Glu Asp Gly Lys Lys Phe Asp Ser Ser Arg Asp Arg
50 55 60
Asn Lys Pro Phe Lys Phe Met Leu Gly Lys Gln Glu Val Ile Arg Gly
65 70 75 80
Trp Glu Glu Gly Val Ala Gln Met Ser Val Gly Gln Arg Ala Lys Leu
85 90 95
Thr Ile Ser Pro Asp Tyr Ala Tyr Gly Ala Thr Gly His Pro Gly Ile
100 105 110
Ile Pro Pro His Ala Thr Leu Val Phe Asp Val Glu Leu Leu Lys Leu
115 120 125
Glu Thr Ser Tyr
130
<210> 123
<211> 108
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 123
Val Gln Val Glu Thr Ile Ser Pro Gly Asp Gly Arg Thr Phe Pro Lys
1 5 10 15
Arg Gly Gln Thr Cys Val Val His Tyr Thr Gly Met Leu Glu Asp Gly
20 25 30
Lys Lys Phe Asp Ser Ser Arg Asp Arg Asn Lys Pro Phe Lys Phe Met
35 40 45
Leu Gly Lys Gln Glu Val Ile Arg Gly Trp Glu Glu Gly Val Ala Gln
50 55 60
Met Ser Val Gly Gln Arg Ala Lys Leu Thr Ile Ser Pro Asp Tyr Ala
65 70 75 80
Tyr Gly Ala Thr Gly His Pro Gly Ile Ile Pro Pro His Ala Thr Leu
85 90 95
Val Phe Asp Val Glu Leu Leu Lys Leu Glu Thr Ser
100 105
<210> 124
<211> 93
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 124
Ile Leu Trp His Glu Met Trp His Glu Gly Leu Glu Glu Ala Ser Arg
1 5 10 15
Leu Tyr Phe Gly Glu Arg Asn Val Lys Gly Met Phe Glu Val Leu Glu
20 25 30
Pro Leu His Ala Met Met Glu Arg Gly Pro Gln Thr Leu Lys Glu Thr
35 40 45
Ser Phe Asn Gln Ala Tyr Gly Arg Asp Leu Met Glu Ala Gln Glu Trp
50 55 60
Cys Arg Lys Tyr Met Lys Ser Gly Asn Val Lys Asp Leu Thr Gln Ala
65 70 75 80
Trp Asp Leu Tyr Tyr His Val Phe Arg Arg Ile Ser Lys
85 90
<210> 125
<211> 95
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 125
Ile Leu Trp His Glu Met Trp His Glu Gly Leu Ile Glu Ala Ser Arg
1 5 10 15
Leu Tyr Phe Gly Glu Arg Asn Val Lys Gly Met Phe Glu Val Leu Glu
20 25 30
Pro Leu His Ala Met Met Glu Arg Gly Pro Gln Thr Leu Lys Glu Thr
35 40 45
Ser Phe Asn Gln Ala Tyr Gly Arg Asp Leu Met Glu Ala Gln Glu Trp
50 55 60
Cys Arg Lys Tyr Met Lys Ser Gly Asn Val Lys Asp Leu Thr Gln Ala
65 70 75 80
Trp Asp Leu Tyr Tyr His Val Phe Arg Arg Ile Ser Lys Thr Ser
85 90 95
<210> 126
<211> 95
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 126
Ile Leu Trp His Glu Met Trp His Glu Gly Leu Leu Glu Ala Ser Arg
1 5 10 15
Leu Tyr Phe Gly Glu Arg Asn Val Lys Gly Met Phe Glu Val Leu Glu
20 25 30
Pro Leu His Ala Met Met Glu Arg Gly Pro Gln Thr Leu Lys Glu Thr
35 40 45
Ser Phe Asn Gln Ala Tyr Gly Arg Asp Leu Met Glu Ala Gln Glu Trp
50 55 60
Cys Arg Lys Tyr Met Lys Ser Gly Asn Val Lys Asp Leu Thr Gln Ala
65 70 75 80
Trp Asp Leu Tyr Tyr His Val Phe Arg Arg Ile Ser Lys Thr Ser
85 90 95
<210> 127
<211> 95
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 127
Ile Leu Trp His Glu Met Trp His Glu Gly Leu Glu Glu Ala Ser Arg
1 5 10 15
Leu Tyr Phe Gly Glu Arg Asn Val Lys Gly Met Phe Glu Val Leu Glu
20 25 30
Pro Leu His Ala Met Met Glu Arg Gly Pro Gln Thr Leu Lys Glu Thr
35 40 45
Ser Phe Asn Gln Ala Tyr Gly Arg Asp Leu Met Glu Ala Gln Glu Trp
50 55 60
Cys Arg Lys Tyr Met Lys Ser Gly Asn Val Lys Asp Leu Leu Gln Ala
65 70 75 80
Trp Asp Leu Tyr Tyr His Val Phe Arg Arg Ile Ser Lys Thr Ser
85 90 95
<210> 128
<211> 95
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> Любая аминоксилота
<220>
<221> MOD_RES
<222> (78)..(78)
<223> Любая аминоксилота
<400> 128
Ile Leu Trp His Glu Met Trp His Glu Gly Leu Xaa Glu Ala Ser Arg
1 5 10 15
Leu Tyr Phe Gly Glu Arg Asn Val Lys Gly Met Phe Glu Val Leu Glu
20 25 30
Pro Leu His Ala Met Met Glu Arg Gly Pro Gln Thr Leu Lys Glu Thr
35 40 45
Ser Phe Asn Gln Ala Tyr Gly Arg Asp Leu Met Glu Ala Gln Glu Trp
50 55 60
Cys Arg Lys Tyr Met Lys Ser Gly Asn Val Lys Asp Leu Xaa Gln Ala
65 70 75 80
Trp Asp Leu Tyr Tyr His Val Phe Arg Arg Ile Ser Lys Thr Ser
85 90 95
<210> 129
<211> 95
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 129
Ile Leu Trp His Glu Met Trp His Glu Gly Leu Ile Glu Ala Ser Arg
1 5 10 15
Leu Tyr Phe Gly Glu Arg Asn Val Lys Gly Met Phe Glu Val Leu Glu
20 25 30
Pro Leu His Ala Met Met Glu Arg Gly Pro Gln Thr Leu Lys Glu Thr
35 40 45
Ser Phe Asn Gln Ala Tyr Gly Arg Asp Leu Met Glu Ala Gln Glu Trp
50 55 60
Cys Arg Lys Tyr Met Lys Ser Gly Asn Val Lys Asp Leu Leu Gln Ala
65 70 75 80
Trp Asp Leu Tyr Tyr His Val Phe Arg Arg Ile Ser Lys Thr Ser
85 90 95
<210> 130
<211> 95
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 130
Ile Leu Trp His Glu Met Trp His Glu Gly Leu Leu Glu Ala Ser Arg
1 5 10 15
Leu Tyr Phe Gly Glu Arg Asn Val Lys Gly Met Phe Glu Val Leu Glu
20 25 30
Pro Leu His Ala Met Met Glu Arg Gly Pro Gln Thr Leu Lys Glu Thr
35 40 45
Ser Phe Asn Gln Ala Tyr Gly Arg Asp Leu Met Glu Ala Gln Glu Trp
50 55 60
Cys Arg Lys Tyr Met Lys Ser Gly Asn Val Lys Asp Leu Leu Gln Ala
65 70 75 80
Trp Asp Leu Tyr Tyr His Val Phe Arg Arg Ile Ser Lys Thr Ser
85 90 95
<210> 131
<211> 254
<212> ПРТ
<213> Homo sapiens
<400> 131
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser Gly Asp Ser Val Ser Ser Asn
20 25 30
Ser Ala Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln Ser Pro Ser Arg Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Leu Gly Arg Thr Tyr Tyr Arg Ser Lys Trp Tyr Ser Asp Tyr Ala
50 55 60
Val Ser Val Lys Ser Arg Ile Thr Ile Asn Pro Asp Thr Ser Lys Asn
65 70 75 80
Gln Phe Ser Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Pro Glu Asp Thr Ala Val
85 90 95
Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Pro Tyr Asp Phe Trp Ser Gly Tyr Pro Asp
100 105 110
Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ser
130 135 140
Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln Ser Ile
145 150 155 160
Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr Asn Tyr
165 170 175
Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Val Ile Ile
180 185 190
Ser Glu Val Asn Asn Arg Pro Ser Gly Val Ser His Arg Phe Ser Gly
195 200 205
Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu Gln Ala
210 215 220
Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Phe Cys Ser Ser Tyr Thr Ser Gly Arg Thr
225 230 235 240
Leu Tyr Val Phe Gly Thr Gly Ser Lys Val Thr Val Leu Gly
245 250
<210> 132
<211> 251
<212> ПРТ
<213> Homo sapiens
<400> 132
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser Gly Asp Ser Val Ser Asn Asn
20 25 30
Asn Ala Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln Ser Pro Ser Arg Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Leu Gly Arg Thr Tyr His Arg Ser Thr Trp Tyr Asn Asp Tyr Val
50 55 60
Gly Ser Val Lys Ser Arg Ile Thr Ile Asn Pro Asp Thr Ser Lys Asn
65 70 75 80
Gln Phe Ser Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Pro Glu Asp Thr Ala Val
85 90 95
Tyr Tyr Cys Ala Arg Glu Thr Asp Tyr Gly Asp Tyr Gly Ala Phe Asp
100 105 110
Ile Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly
115 120 125
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ser Ala Leu Thr
130 135 140
Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln Ser Ile Thr Ile Ser
145 150 155 160
Cys Thr Gly Ser Arg Asn Asp Ile Gly Ala Tyr Glu Ser Val Ser Trp
165 170 175
Tyr Gln Gln His Pro Gly Asn Ala Pro Lys Leu Ile Ile His Gly Val
180 185 190
Asn Asn Arg Pro Ser Gly Val Phe Asp Arg Phe Ser Val Ser Gln Ser
195 200 205
Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu Gln Ala Glu Asp Glu
210 215 220
Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser His Thr Thr Thr Ser Thr Leu Tyr Val
225 230 235 240
Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly
245 250
<210> 133
<211> 247
<212> ПРТ
<213> Homo sapiens
<400> 133
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Asn Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Ile Thr Cys Ala Ile Ser Gly Asp Ser Val Ser Ser Asn
20 25 30
Ser Ala Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln Ser Pro Ser Arg Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Leu Gly Arg Thr Phe Tyr Arg Ser Lys Trp Tyr Asn Asp Tyr Ala
50 55 60
Val Ser Val Lys Gly Arg Ile Thr Ile Ser Pro Asp Thr Ser Lys Asn
65 70 75 80
Gln Phe Ser Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Pro Glu Asp Thr Ala Val
85 90 95
Tyr Tyr Cys Ala Gly Gly Asp Tyr Tyr Tyr Gly Leu Asp Val Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
115 120 125
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala
130 135 140
Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly
145 150 155 160
Ser Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr Asn Ser Val Ser Trp Tyr Gln Gln
165 170 175
His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Met Ile Tyr Glu Val Ile Asn Arg
180 185 190
Pro Ser Gly Val Ser His Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr
195 200 205
Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr
210 215 220
Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Ser Ser Ser Thr Tyr Val Phe Gly Thr Gly
225 230 235 240
Thr Lys Val Thr Val Leu Gly
245
<210> 134
<211> 254
<212> ПРТ
<213> Homo sapiens
<400> 134
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser Gly Asp Ser Val Leu Ser Asn
20 25 30
Ser Asp Thr Trp Asn Trp Ile Arg Gln Ser Pro Ser Arg Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Leu Gly Arg Thr Tyr His Arg Ser Thr Trp Tyr Asp Asp Tyr Ala
50 55 60
Ser Ser Val Arg Gly Arg Val Ser Ile Asn Val Asp Thr Ser Lys Asn
65 70 75 80
Gln Tyr Ser Leu Gln Leu Asn Ala Val Thr Pro Glu Asp Thr Gly Val
85 90 95
Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Arg Leu Gln Asp Gly Asn Ser Trp Ser Asp
100 105 110
Ala Phe Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ser
130 135 140
Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln Ser Ile
145 150 155 160
Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Ser Asp Ile Gly Gly Phe Asn Tyr
165 170 175
Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Ala Gly Glu Ala Pro Lys Leu Met Ile
180 185 190
Tyr Glu Val Thr Asn Arg Pro Ser Gly Val Ser Asp Arg Phe Ser Gly
195 200 205
Ser Lys Ser Asp Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu Gln Ala
210 215 220
Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Ala Ser Gly Ser Pro
225 230 235 240
Leu Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly
245 250
<210> 135
<211> 254
<212> ПРТ
<213> Homo sapiens
<400> 135
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser Gly Asp Ser Val Leu Ser Asn
20 25 30
Ser Asp Thr Trp Asn Trp Ile Arg Gln Ser Pro Ser Arg Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Leu Gly Arg Thr Tyr His Arg Ser Thr Trp Tyr Asp Asp Tyr Ala
50 55 60
Ser Ser Val Arg Gly Arg Val Ser Ile Asn Val Asp Thr Ser Lys Asn
65 70 75 80
Gln Tyr Ser Leu Gln Leu Asn Ala Val Thr Pro Glu Asp Thr Gly Val
85 90 95
Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Arg Leu Gln Asp Gly Asn Ser Trp Ser Asp
100 105 110
Ala Phe Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Ser Gly Gly Ser Gln Ser
130 135 140
Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln Ser Ile
145 150 155 160
Thr Phe Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Ile Gly Gly Tyr Asn Tyr
165 170 175
Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Met Ile
180 185 190
Tyr Glu Val Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly
195 200 205
Thr Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu Gln Ala
210 215 220
Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Ser Ser Ser Thr
225 230 235 240
Leu Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245 250
<210> 136
<211> 254
<212> ПРТ
<213> Homo sapiens
<400> 136
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser Gly Asp Ser Val Leu Ser Asn
20 25 30
Ser Asp Thr Trp Asn Trp Ile Arg Gln Ser Pro Ser Arg Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Leu Gly Arg Thr Tyr His Arg Ser Thr Trp Tyr Asp Asp Tyr Ala
50 55 60
Ser Ser Val Arg Gly Arg Val Ser Ile Asn Val Asp Thr Ser Lys Asn
65 70 75 80
Gln Tyr Ser Leu Gln Leu Asn Ala Val Thr Pro Glu Asp Thr Gly Val
85 90 95
Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Arg Leu Gln Asp Gly Asn Ser Trp Ser Asp
100 105 110
Ala Phe Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Ser Gly Gly Ser Gln Ser
130 135 140
Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln Ser Ile
145 150 155 160
Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr Asn Tyr
165 170 175
Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Met Ile
180 185 190
Tyr Glu Val Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly
195 200 205
Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu Gln Ala
210 215 220
Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Ser Ser Ser Thr
225 230 235 240
Leu Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly
245 250
<210> 137
<211> 254
<212> ПРТ
<213> Homo sapiens
<400> 137
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser Gly Asp Ser Val Leu Ser Asn
20 25 30
Ser Asp Thr Trp Asn Trp Ile Arg Gln Ser Pro Ser Arg Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Leu Gly Arg Thr Tyr His Arg Ser Thr Trp Tyr Asp Asp Tyr Ala
50 55 60
Ser Ser Val Arg Gly Arg Val Ser Ile Asn Val Asp Thr Ser Lys Asn
65 70 75 80
Gln Tyr Ser Leu Gln Leu Asn Ala Val Thr Pro Glu Asp Thr Gly Val
85 90 95
Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Arg Leu Gln Asp Gly Asn Ser Trp Ser Asp
100 105 110
Ala Phe Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ser
130 135 140
Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln Ser Ile
145 150 155 160
Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr Asn Tyr
165 170 175
Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Met Ile
180 185 190
Tyr Asp Val Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly
195 200 205
Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu Gln Ala
210 215 220
Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Ser Ser Ser Thr
225 230 235 240
Leu Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly
245 250
<210> 138
<211> 254
<212> ПРТ
<213> Homo sapiens
<400> 138
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser Gly Asp Ser Val Leu Ser Asn
20 25 30
Ser Asp Thr Trp Asn Trp Ile Arg Gln Ser Pro Ser Arg Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Leu Gly Arg Thr Tyr His Arg Ser Thr Trp Tyr Asp Asp Tyr Ala
50 55 60
Ser Ser Val Arg Gly Arg Val Ser Ile Asn Val Asp Thr Ser Lys Asn
65 70 75 80
Gln Tyr Ser Leu Gln Leu Asn Ala Val Thr Pro Glu Asp Thr Gly Val
85 90 95
Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Arg Leu Gln Asp Gly Asn Ser Trp Ser Asp
100 105 110
Ala Phe Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ser
130 135 140
Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln Ser Ile
145 150 155 160
Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr Asn Tyr
165 170 175
Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Met Ile
180 185 190
Tyr Glu Val Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly
195 200 205
Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu Gln Ala
210 215 220
Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Ser Ser Ser Thr
225 230 235 240
Leu Tyr Ile Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly
245 250
<210> 139
<211> 253
<212> ПРТ
<213> Homo sapiens
<400> 139
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Pro Leu Thr Cys Ala Ile Ser Gly Asp Ser Val Leu Ser Asn
20 25 30
Ser Asp Thr Trp Asn Trp Ile Arg Gln Ser Pro Ser Arg Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Leu Gly Arg Thr Tyr His Arg Ser Thr Trp Tyr Asp Asp Tyr Ala
50 55 60
Ser Ser Val Arg Gly Arg Val Ser Ile Asn Val Asp Thr Ser Lys Asn
65 70 75 80
Gln Tyr Ser Leu Gln Leu Asn Ala Val Thr Pro Glu Asp Thr Gly Val
85 90 95
Tyr Tyr Cys Ala Arg Val Arg Leu Gln Asp Gly Asn Ser Trp Ser Asp
100 105 110
Ala Phe Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Pro Gln Ser
130 135 140
Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Ala Ser Gly Ser Pro Gly Gln Ser Val
145 150 155 160
Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr Asn Tyr
165 170 175
Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Met Ile
180 185 190
Tyr Asp Val Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly
195 200 205
Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu Gln Ala
210 215 220
Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Ser Ser Ser Thr
225 230 235 240
Leu Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Gln Leu Thr Val Leu
245 250
<210> 140
<211> 253
<212> ПРТ
<213> Homo sapiens
<400> 140
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser Gly Asp Ser Met Leu Ser Asn
20 25 30
Ser Asp Thr Trp Asn Trp Ile Arg Gln Ser Pro Ser Arg Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Leu Gly Arg Thr Tyr His Arg Ser Thr Trp Tyr Asp Asp Tyr Ala
50 55 60
Ser Ser Val Arg Gly Arg Val Ser Ile Asn Val Asp Thr Ser Lys Asn
65 70 75 80
Gln Tyr Ser Leu Gln Leu Asn Ala Val Thr Pro Glu Asp Thr Gly Val
85 90 95
Tyr Tyr Cys Ala Arg Val Arg Leu Gln Asp Gly Asn Ser Trp Ser Asp
100 105 110
Ala Phe Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ser
130 135 140
Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Ala Ser Gly Ser Pro Gly Gln Ser Val
145 150 155 160
Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr Asn Tyr
165 170 175
Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Met Ile
180 185 190
Tyr Asp Val Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly
195 200 205
Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu Gln Ala
210 215 220
Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Ser Ser Ser Thr
225 230 235 240
Leu Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Gln Leu Thr Val Leu
245 250
<210> 141
<211> 15
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Любая аминоксилота
<400> 141
Xaa Arg Leu Gln Asp Gly Asn Ser Trp Ser Asp Ala Phe Asp Val
1 5 10 15
<210> 142
<211> 12
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 142
Gly Asp Ser Val Ser Ser Asn Ser Ala Ala Trp Asn
1 5 10
<210> 143
<211> 10
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 143
Gly Phe Thr Val Ser Ser Asn Tyr Met Ser
1 5 10
<210> 144
<211> 12
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 144
Gly Asp Ser Val Ser Ser Asn Ser Ala Ala Trp Asn
1 5 10
<210> 145
<211> 12
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 145
Gly Asp Ser Val Leu Ser Asn Ser Asp Thr Trp Asn
1 5 10
<210> 146
<211> 10
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 146
Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr Ala Met His
1 5 10
<210> 147
<211> 10
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 147
Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr Ala Met His
1 5 10
<210> 148
<211> 12
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 148
Gly Asp Ser Val Ser Ser Asn Ser Ala Thr Trp Thr
1 5 10
<210> 149
<211> 10
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 149
Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr Tyr Met His
1 5 10
<210> 150
<211> 10
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 150
Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Gly Ile Ser
1 5 10
<210> 151
<211> 10
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 151
Gly Phe Thr Phe Ser Asn Ala Trp Met Asn
1 5 10
<210> 152
<211> 12
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 152
Gly Asp Ser Val Leu Ser Asn Ser Asp Thr Trp Asn
1 5 10
<210> 153
<211> 12
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 153
Gly Asp Ser Val Ser Ser Asn Ser Ala Ala Trp Asn
1 5 10
<210> 154
<211> 12
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 154
Gly Asp Ser Val Leu Ser Asn Ser Asp Thr Trp Asn
1 5 10
<210> 155
<211> 12
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 155
Gly Gly Ser Ile Ser Ser Ser Ser Tyr Tyr Trp Gly
1 5 10
<210> 156
<211> 10
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 156
Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Tyr Met His
1 5 10
<210> 157
<211> 10
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 157
Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Met His
1 5 10
<210> 158
<211> 10
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 158
Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Tyr Met His
1 5 10
<210> 159
<211> 10
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 159
Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Met Ser
1 5 10
<210> 160
<211> 10
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 160
Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Tyr Met His
1 5 10
<210> 161
<211> 10
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 161
Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Tyr Met His
1 5 10
<210> 162
<211> 10
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 162
Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Tyr Met His
1 5 10
<210> 163
<211> 10
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 163
Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Tyr Met His
1 5 10
<210> 164
<211> 10
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 164
Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Ile Ser
1 5 10
<210> 165
<211> 10
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 165
Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Tyr Met His
1 5 10
<210> 166
<211> 10
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 166
Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Met Ser
1 5 10
<210> 167
<211> 10
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 167
Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Tyr Met His
1 5 10
<210> 168
<211> 10
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 168
Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Ser Trp Ile Gly
1 5 10
<210> 169
<211> 10
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 169
Gly Gly Ser Ile Asn Ser Tyr Tyr Trp Ser
1 5 10
<210> 170
<211> 10
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 170
Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr Tyr Met Ser
1 5 10
<210> 171
<211> 10
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 171
Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Tyr Met His
1 5 10
<210> 172
<211> 10
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 172
Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr Tyr Met His
1 5 10
<210> 173
<211> 10
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 173
Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Asp Ile Asn
1 5 10
<210> 174
<211> 10
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 174
Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Gly Ile Ser
1 5 10
<210> 175
<211> 12
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 175
Gly Phe Ser Leu Asn Thr Phe Gly Met Ser Val Ser
1 5 10
<210> 176
<211> 11
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 176
Gly Ala Ser Ile Thr Ser Arg His Trp Trp Asn
1 5 10
<210> 177
<211> 10
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 177
Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Tyr Met His
1 5 10
<210> 178
<211> 10
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 178
Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Tyr Met His
1 5 10
<210> 179
<211> 10
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 179
Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Tyr Met His
1 5 10
<210> 180
<211> 10
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 180
Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Tyr Met His
1 5 10
<210> 181
<211> 18
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 181
Arg Thr Tyr Tyr Arg Ser Lys Trp Tyr Asn Asp Tyr Ala Val Ser Val
1 5 10 15
Lys Ser
<210> 182
<211> 16
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 182
Val Ile Tyr Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly
1 5 10 15
<210> 183
<211> 18
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 183
Arg Thr Tyr Tyr Arg Ser Lys Trp Tyr Asn Asp Tyr Ala Val Ser Val
1 5 10 15
Lys Ser
<210> 184
<211> 18
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 184
Arg Thr Tyr His Arg Ser Thr Trp Tyr Asp Asp Tyr Ala Ser Ser Val
1 5 10 15
Arg Gly
<210> 185
<211> 17
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 185
Gly Ile Ser Trp Asn Ser Gly Ser Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 186
<211> 17
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 186
Gly Ile Ser Trp Asn Ser Gly Ser Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 187
<211> 18
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 187
Arg Thr Tyr Tyr Arg Ser Thr Trp Tyr Asn Asp Tyr Ala Val Ser Val
1 5 10 15
Lys Ser
<210> 188
<211> 17
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 188
Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 189
<211> 17
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 189
Trp Ile Ser Ala Tyr Asn Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Leu Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 190
<211> 19
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 190
Arg Ile Lys Ser Lys Thr Asp Gly Gly Thr Ala Asp Tyr Ala Ala Pro
1 5 10 15
Val Lys Gly
<210> 191
<211> 18
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 191
Arg Thr Tyr His Arg Ser Thr Trp Tyr Asp Asp Tyr Ala Ser Ser Val
1 5 10 15
Arg Gly
<210> 192
<211> 18
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 192
Arg Thr Tyr Tyr Arg Ser Lys Trp Tyr Asn Asp Tyr Ala Val Ser Val
1 5 10 15
Lys Ser
<210> 193
<211> 18
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 193
Arg Thr Tyr His Arg Ser Thr Trp Tyr Asp Asp Tyr Ala Ser Ser Val
1 5 10 15
Arg Gly
<210> 194
<211> 16
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 194
Ser Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser
1 5 10 15
<210> 195
<211> 17
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 195
Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 196
<211> 17
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 196
Ala Ile Ser Ser Asn Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asn Ser Val Lys
1 5 10 15
Asp
<210> 197
<211> 17
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 197
Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 198
<211> 17
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 198
Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 199
<211> 17
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 199
Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 200
<211> 9211
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 200
gtgcacgagt gggttacatc gaactggatc tcaacagcgg taagatcctt gagagttttc 60
gccccgaaga acgttttcca atgatgagca cttttaaagt tctgctatgt ggcgcggtat 120
tatcccgtat tgacgccggg caagagcaac tcggtcgccg catacactat tctcagaatg 180
acttggttga gtactcacca gtcacagaaa agcatcttac ggatggcatg acagtaagag 240
aattatgcag tgctgccata accatgagtg ataacactgc ggccaactta cttctgacaa 300
cgatcggagg accgaaggag ctaaccgctt ttttgcacaa catgggggat catgtaactc 360
gccttgatcg ttgggaaccg gagctgaatg aagccatacc aaacgacgag cgtgacacca 420
cgatgcctgt agcaatggca acaacgttgc gcaaactatt aactggcgaa ctacttactc 480
tagcttcccg gcaacaatta atagactgga tggaggcgga taaagttgca ggaccacttc 540
tgcgctcggc ccttccggct ggctggttta ttgctgataa atctggagcc ggtgagcgtg 600
ggtctcgcgg tatcattgca gcactggggc cagatggtaa gccctcccgt atcgtagtta 660
tctacacgac ggggagtcag gcaactatgg atgaacgaaa tagacagatc gctgagatag 720
gtgcctcact gattaagcat tggtaactgt cagaccaagt ttactcatat atactttaga 780
ttgatttaaa acttcatttt taatttaaaa ggatctaggt gaagatcctt tttgataatc 840
tcatgaccaa aatcccttaa cgtgagtttt cgttccactg agcgtcagac cccgtagaaa 900
agatcaaagg atcttcttga gatccttttt ttctgcgcgt aatctgctgc ttgcaaacaa 960
aaaaaccacc gctaccagcg gtggtttgtt tgccggatca agagctacca actctttttc 1020
cgaaggtaac tggcttcagc agagcgcaga taccaaatac tgttcttcta gtgtagccgt 1080
agttaggcca ccacttcaag aactctgtag caccgcctac atacctcgct ctgctaatcc 1140
tgttaccagt ggctgctgcc agtggcgata agtcgtgtct taccgggttg gactcaagac 1200
gatagttacc ggataaggcg cagcggtcgg gctgaacggg gggttcgtgc acacagccca 1260
gcttggagcg aacgacctac accgaactga gatacctaca gcgtgagcta tgagaaagcg 1320
ccacgcttcc cgaagggaga aaggcggaca ggtatccggt aagcggcagg gtcggaacag 1380
gagagcgcac gagggagctt ccagggggaa acgcctggta tctttatagt cctgtcgggt 1440
ttcgccacct ctgacttgag cgtcgatttt tgtgatgctc gtcagggggg cggagcctat 1500
ggaaaaacgc cagcaacgcg gcctttttac ggttcctggc cttttgctgg ccttttgctc 1560
acatgttctt tcctgcgtta tcccctgatt ctgtggataa ccgtattacc gcctttgagt 1620
gagctgatac cgctcgccgc agccgaacga ccgagcgcag cgagtcagtg agcgaggaag 1680
cggaagagcg cccaatacgc aaaccgcctc tccccgcgcg ttggccgatt cattaatgca 1740
gctggcacga caggtttccc gactggaaag cgggcagtga gcgcaacgca attaatgtga 1800
gttagctcac tcattaggca ccccaggctt tacactttat gcttccggct cgtatgttgt 1860
gtggaattgt gagcggataa caatttcaca caggaaacag ctatgaccat gattacgcca 1920
agcgcgcaat taaccctcac taaagggaac aaaagctgga gctgcaagct taatgtagtc 1980
ttatgcaata ctcttgtagt cttgcaacat ggtaacgatg agttagcaac atgccttaca 2040
aggagagaaa aagcaccgtg catgccgatt ggtggaagta aggtggtacg atcgtgcctt 2100
attaggaagg caacagacgg gtctgacatg gattggacga accactgaat tgccgcattg 2160
cagagatatt gtatttaagt gcctagctcg atacataaac gggtctctct ggttagacca 2220
gatctgagcc tgggagctct ctggctaact agggaaccca ctgcttaagc ctcaataaag 2280
cttgccttga gtgcttcaag tagtgtgtgc ccgtctgttg tgtgactctg gtaactagag 2340
atccctcaga cccttttagt cagtgtggaa aatctctagc agtggcgccc gaacagggac 2400
ttgaaagcga aagggaaacc agaggagctc tctcgacgca ggactcggct tgctgaagcg 2460
cgcacggcaa gaggcgaggg gcggcgactg gtgagtacgc caaaaatttt gactagcgga 2520
ggctagaagg agagagatgg gtgcgagagc gtcagtatta agcgggggag aattagatcg 2580
cgatgggaaa aaattcggtt aaggccaggg ggaaagaaaa aatataaatt aaaacatata 2640
gtatgggcaa gcagggagct agaacgattc gcagttaatc ctggcctgtt agaaacatca 2700
gaaggctgta gacaaatact gggacagcta caaccatccc ttcagacagg atcagaagaa 2760
cttagatcat tatataatac agtagcaacc ctctattgtg tgcatcaaag gatagagata 2820
aaagacacca aggaagcttt agacaagata gaggaagagc aaaacaaaag taagaccacc 2880
gcacagcaag cggccgctga tcttcagacc tggaggagga gatatgaggg acaattggag 2940
aagtgaatta tataaatata aagtagtaaa aattgaacca ttaggagtag cacccaccaa 3000
ggcaaagaga agagtggtgc agagagaaaa aagagcagtg ggaataggag ctttgttcct 3060
tgggttcttg ggagcagcag gaagcactat gggcgcagcg tcaatgacgc tgacggtaca 3120
ggccagacaa ttattgtctg gtatagtgca gcagcagaac aatttgctga gggctattga 3180
ggcgcaacag catctgttgc aactcacagt ctggggcatc aagcagctcc aggcaagaat 3240
cctggctgtg gaaagatacc taaaggatca acagctcctg gggatttggg gttgctctgg 3300
aaaactcatt tgcaccactg ctgtgccttg gaatgctagt tggagtaata aatctctgga 3360
acagatttgg aatcacacga cctggatgga gtgggacaga gaaattaaca attacacaag 3420
cttaatacac tccttaattg aagaatcgca aaaccagcaa gaaaagaatg aacaagaatt 3480
attggaatta gataaatggg caagtttgtg gaattggttt aacataacaa attggctgtg 3540
gtatataaaa ttattcataa tgatagtagg aggcttggta ggtttaagaa tagtttttgc 3600
tgtactttct atagtgaata gagttaggca gggatattca ccattatcgt ttcagaccca 3660
cctcccaacc ccgaggggac ccgacaggcc cgaaggaata gaagaagaag gtggagagag 3720
agacagagac agatccattc gattagtgaa cggatctcga cggtatcgat tagactgtag 3780
cccaggaata tggcagctag attgtacaca tttagaagga aaagttatct tggtagcagt 3840
tcatgtagcc agtggatata tagaagcaga agtaattcca gcagagacag ggcaagaaac 3900
agcatacttc ctcttaaaat tagcaggaag atggccagta aaaacagtac atacagacaa 3960
tggcagcaat ttcaccagta ctacagttaa ggccgcctgt tggtgggcgg ggatcaagca 4020
ggaatttggc attccctaca atccccaaag tcaaggagta atagaatcta tgaataaaga 4080
attaaagaaa attataggac aggtaagaga tcaggctgaa catcttaaga cagcagtaca 4140
aatggcagta ttcatccaca attttaaaag aaaagggggg attggggggg tacagtgcag 4200
gggaaagaat agtagacata atagcaacag acatacaaac taaagaatta caaaaacaaa 4260
ttacaaaaat tcaaaatttt cgggtttatt acagggacag cagagatcca gtttggctgc 4320
atacgcgtcg tgaggctccg gtgcccgtca gtgggcagag cgcacatcgc ccacagtccc 4380
cgagaagttg gggggagggg tcggcaattg aaccggtgcc tagagaaggt ggcgcggggt 4440
aaactgggaa agtgatgtcg tgtactggct ccgccttttt cccgagggtg ggggagaacc 4500
gtatataagt gcagtagtcg ccgtgaacgt tctttttcgc aacgggtttg ccgccagaac 4560
acaggtaagt gccgtgtgtg gttcccgcgg gcctggcctc tttacgggtt atggcccttg 4620
cgtgccttga attacttcca cctggctgca gtacgtgatt cttgatcccg agcttcgggt 4680
tggaagtggg tgggagagtt cgaggccttg cgcttaagga gccccttcgc ctcgtgcttg 4740
agttgaggcc tggcctgggc gctggggccg ccgcgtgcga atctggtggc accttcgcgc 4800
ctgtctcgct gctttcgata agtctctagc catttaaaat ttttgatgac ctgctgcgac 4860
gctttttttc tggcaagata gtcttgtaaa tgcgggccaa gatctgcaca ctggtatttc 4920
ggtttttggg gccgcgggcg gcgacggggc ccgtgcgtcc cagcgcacat gttcggcgag 4980
gcggggcctg cgagcgcggc caccgagaat cggacggggg tagtctcaag ctggccggcc 5040
tgctctggtg cctggcctcg cgccgccgtg tatcgccccg ccctgggcgg caaggctggc 5100
ccggtcggca ccagttgcgt gagcggaaag atggccgctt cccggccctg ctgcagggag 5160
ctcaaaatgg aggacgcggc gctcgggaga gcgggcgggt gagtcaccca cacaaaggaa 5220
aagggccttt ccgtcctcag ccgtcgcttc atgtgactcc actgagtacc gggcgccgtc 5280
caggcacctc gattagttct cgtgcttttg gagtacgtcg tctttaggtt ggggggaggg 5340
gttttatgcg atggagtttc cccacactga gtgggtggag actgaagtta ggccagcttg 5400
gcacttgatg taattctcct tggaatttgc cctttttgag tttggatctt ggttcattct 5460
caagcctcag acagtggttc aaagtttttt tcttccattt caggtgtcgt gagctagctc 5520
tagagccacc atggccctgc ctgtgacagc cctgctgctg cctctggctc tgctgctgca 5580
tgccgctaga cccggatccc aggtgcagct gcagcagtct ggacccggcc tcgtgaagcc 5640
tagccagacc ctgtctctga cctgcgccat cagcggcgat agcgtgtcca gcaatagcgc 5700
cgcctggaac tggatcagac agagccctag cagaggcctg gaatggctgg gccggaccta 5760
ctaccggtcc aagtggtaca acgactacgc cgtgtccgtg aagtcccgga tcaccatcaa 5820
ccccgacacc agcaagaacc agttctccct gcagctgaac agcgtgaccc ccgaggatac 5880
cgccgtgtac tactgcgcca gagaagtgac cggcgacctg gaagatgcct tcgacatctg 5940
gggccagggc acaatggtca ccgtgtctag cggaggcgga ggatctggcg gcggaggaag 6000
tggcggaggg ggatctgggg gaggcggaag cgatatccag atgacccaga gccccagctc 6060
cctgtctgcc agcgtgggcg acagagtgac catcacctgt agggccagcc agaccatctg 6120
gtcctacctg aactggtatc agcagcggcc tggcaaggcc cccaacctgc tgatctatgc 6180
cgccagctct ctgcagtccg gcgtgcccag cagattttcc ggcagaggct ccggcaccga 6240
cttcaccctg acaatcagtt ccctgcaggc cgaggacttc gccacctact actgccagca 6300
gagctacagc atcccccaga ccttcggcca ggggaccaag ctggaaatca agtccggaac 6360
cacgacgcca gcgccgcgac caccaacacc ggcgcccacc atcgcgtcgc agcccctgtc 6420
cctgcgccca gaggcgtgcc ggccagcggc ggggggcgca gtgcacacga gggggctgga 6480
cttcgcctgt gatatctaca tctgggcgcc cttggccggg acttgtgggg tccttctcct 6540
gtcactggtt atcacccttt actgcaaacg gggcagaaag aaactcctgt atatattcaa 6600
acaaccattt atgagaccag tacaaactac tcaagaggaa gatggctgta gctgccgatt 6660
tccagaagaa gaagaaggag gatgtgaact gagagtgaag ttcagcagga gcgcagacgc 6720
ccccgcgtac aagcagggcc agaaccagct ctataacgag ctcaatctag gacgaagaga 6780
ggagtacgat gttttggaca agagacgtgg ccgggaccct gagatggggg gaaagccgag 6840
aaggaagaac cctcaggaag gcctgtacaa tgaactgcag aaagataaga tggcggaggc 6900
ctacagtgag attgggatga aaggcgagcg ccggaggggc aaggggcacg atggccttta 6960
ccagggtctc agtacagcca ccaaggacac ctacgacgcc cttcacatgc aggccctgcc 7020
ccctcgctaa gtcgacaatc aacctctgga ttacaaaatt tgtgaaagat tgactggtat 7080
tcttaactat gttgctcctt ttacgctatg tggatacgct gctttaatgc ctttgtatca 7140
tgctattgct tcccgtatgg ctttcatttt ctcctccttg tataaatcct ggttgctgtc 7200
tctttatgag gagttgtggc ccgttgtcag gcaacgtggc gtggtgtgca ctgtgtttgc 7260
tgacgcaacc cccactggtt ggggcattgc caccacctgt cagctccttt ccgggacttt 7320
cgctttcccc ctccctattg ccacggcgga actcatcgcc gcctgccttg cccgctgctg 7380
gacaggggct cggctgttgg gcactgacaa ttccgtggtg ttgtcgggga agctgacgtc 7440
ctttccatgg ctgctcgcct gtgttgccac ctggattctg cgcgggacgt ccttctgcta 7500
cgtcccttcg gccctcaatc cagcggacct tccttcccgc ggcctgctgc cggctctgcg 7560
gcctcttccg cgtcttcgcc ttcgccctca gacgagtcgg atctcccttt gggccgcctc 7620
cccgcctgga attcgagctc ggtaccttta agaccaatga cttacaaggc agctgtagat 7680
cttagccact ttttaaaaga aaagggggga ctggaagggc taattcactc ccaacgaaga 7740
caagatctgc tttttgcttg tactgggtct ctctggttag accagatctg agcctgggag 7800
ctctctggct aactagggaa cccactgctt aagcctcaat aaagcttgcc ttgagtgctt 7860
caagtagtgt gtgcccgtct gttgtgtgac tctggtaact agagatccct cagacccttt 7920
tagtcagtgt ggaaaatctc tagcagtagt agttcatgtc atcttattat tcagtattta 7980
taacttgcaa agaaatgaat atcagagagt gagaggaact tgtttattgc agcttataat 8040
ggttacaaat aaagcaatag catcacaaat ttcacaaata aagcattttt ttcactgcat 8100
tctagttgtg gtttgtccaa actcatcaat gtatcttatc atgtctggct ctagctatcc 8160
cgcccctaac tccgcccagt tccgcccatt ctccgcccca tggctgacta atttttttta 8220
tttatgcaga ggccgaggcc gcctcggcct ctgagctatt ccagaagtag tgaggaggct 8280
tttttggagg cctaggcttt tgcgtcgaga cgtacccaat tcgccctata gtgagtcgta 8340
ttacgcgcgc tcactggccg tcgttttaca acgtcgtgac tgggaaaacc ctggcgttac 8400
ccaacttaat cgccttgcag cacatccccc tttcgccagc tggcgtaata gcgaagaggc 8460
ccgcaccgat cgcccttccc aacagttgcg cagcctgaat ggcgaatggg acgcgccctg 8520
tagcggcgca ttaagcgcgg cgggtgtggt ggttacgcgc agcgtgaccg ctacacttgc 8580
cagcgcccta gcgcccgctc ctttcgcttt cttcccttcc tttctcgcca cgttcgccgg 8640
ctttccccgt caagctctaa atcgggggct ccctttaggg ttccgattta gtgctttacg 8700
gcacctcgac cccaaaaaac ttgattaggg tgatggttca cgtagtgggc catcgccctg 8760
atagacggtt tttcgccctt tgacgttgga gtccacgttc tttaatagtg gactcttgtt 8820
ccaaactgga acaacactca accctatctc ggtctattct tttgatttat aagggatttt 8880
gccgatttcg gcctattggt taaaaaatga gctgatttaa caaaaattta acgcgaattt 8940
taacaaaata ttaacgctta caatttaggt ggcacttttc ggggaaatgt gcgcggaacc 9000
cctatttgtt tatttttcta aatacattca aatatgtatc cgctcatgag acaataaccc 9060
tgataaatgc ttcaataata ttgaaaaagg aagagtatga gtattcaaca tttccgtgtc 9120
gcccttattc ccttttttgc ggcattttgc cttcctgttt ttgctcaccc agaaacgctg 9180
gtgaaagtaa aagatgctga agatcagttg g 9211
<210> 201
<211> 235
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 201
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser Gly Asp Ser Val Ser Ser Asn
20 25 30
Ser Ala Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln Ser Pro Ser Arg Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Leu Gly Arg Thr Tyr Tyr Arg Ser Lys Trp Tyr Asn Asp Tyr Ala
50 55 60
Val Ser Val Lys Ser Arg Ile Thr Ile Asn Pro Asp Thr Ser Lys Asn
65 70 75 80
Gln Phe Ser Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Pro Glu Asp Thr Ala Val
85 90 95
Tyr Tyr Cys Ala Arg Glu Val Thr Gly Asp Leu Glu Asp Ala Phe Asp
100 105 110
Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys
115 120 125
Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly
130 135 140
Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro
145 150 155 160
Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr
165 170 175
Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val
180 185 190
Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn
195 200 205
Val Ser His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro
210 215 220
Lys Ser Cys Asp Lys Thr Ser Gly Gln Ala Gly
225 230 235
<210> 202
<211> 214
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 202
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Thr Ile Trp Ser Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Lys Ala Pro Asn Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Arg Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Ile Pro Gln
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 203
<211> 251
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 203
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Ile Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Val Ser Ser Asn
20 25 30
Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Val Ile Tyr Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Ser Gln Ser Thr Pro Tyr Asp Ser Ser Gly Tyr Tyr Ser Gly Asp Ala
100 105 110
Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly Gly
115 120 125
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ser Tyr Val
130 135 140
Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln Arg Val Thr
145 150 155 160
Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn Tyr Val Tyr
165 170 175
Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Arg
180 185 190
Asn Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Lys
195 200 205
Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Arg Ser Glu Asp
210 215 220
Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu Ser Gly Tyr
225 230 235 240
Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
245 250
<210> 204
<211> 753
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 204
caagtgcaac tcgtccaatc cggcggcgga ctgattcaac caggaggttc ccttagactc 60
tcatgtgccg ctagcggatt cactgtgtcc tcaaactaca tgagctgggt ccgccaggcg 120
cccggaaagg gcctggaatg ggtgtccgtg atctactcgg gcggatcaac ctactacgcc 180
gattccgtga aggggcggtt caccatctcg cgggataact ccaagaacac cctgtacttg 240
caaatgaact cactgagggc cgaagatacc gccgtctact actgcgcgag ccagtccact 300
ccctacgact cgagcgggta ctactccggg gacgccttcg acatctgggg acagggaact 360
atggtcacgg tgtcgtcggg aggagggggc agcggcggcg gaggaagcgg gggagggggt 420
tcgtcctatg tgctgaccca gccgccgagc gcctccggga ctccgggcca gcgcgtgacc 480
atttcctgct ccggctcctc atccaacatc ggttcgaatt atgtgtactg gtaccagcag 540
ctgcctggta ctgcccctaa gcttctcatc taccggaaca accagcgccc gtctggcgtg 600
cccgaccggt tctccggctc gaagtccggc accagcgcct ccctggctat ctccgggctg 660
agatccgagg atgaggccga ctactattgc gcagcgtggg acgacagcct gtcgggatac 720
gtgtttggaa ccggaaccaa gctcaccgtg ctg 753
<210> 205
<211> 846
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 205
atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg 60
ccccaagtgc aactcgtcca atccggcggc ggactgattc aaccaggagg ttcccttaga 120
ctctcatgtg ccgctagcgg attcactgtg tcctcaaact acatgagctg ggtccgccag 180
gcgcccggaa agggcctgga atgggtgtcc gtgatctact cgggcggatc aacctactac 240
gccgattccg tgaaggggcg gttcaccatc tcgcgggata actccaagaa caccctgtac 300
ttgcaaatga actcactgag ggccgaagat accgccgtct actactgcgc gagccagtcc 360
actccctacg actcgagcgg gtactactcc ggggacgcct tcgacatctg gggacaggga 420
actatggtca cggtgtcgtc gggaggaggg ggcagcggcg gcggaggaag cgggggaggg 480
ggttcgtcct atgtgctgac ccagccgccg agcgcctccg ggactccggg ccagcgcgtg 540
accatttcct gctccggctc ctcatccaac atcggttcga attatgtgta ctggtaccag 600
cagctgcctg gtactgcccc taagcttctc atctaccgga acaaccagcg cccgtctggc 660
gtgcccgacc ggttctccgg ctcgaagtcc ggcaccagcg cctccctggc tatctccggg 720
ctgagatccg aggatgaggc cgactactat tgcgcagcgt gggacgacag cctgtcggga 780
tacgtgtttg gaaccggaac caagctcacc gtgctgggat cgcaccacca tcaccatcat 840
catcac 846
<210> 206
<211> 282
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 206
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu
20 25 30
Ile Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe
35 40 45
Thr Val Ser Ser Asn Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys
50 55 60
Gly Leu Glu Trp Val Ser Val Ile Tyr Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr
65 70 75 80
Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys
85 90 95
Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala
100 105 110
Val Tyr Tyr Cys Ala Ser Gln Ser Thr Pro Tyr Asp Ser Ser Gly Tyr
115 120 125
Tyr Ser Gly Asp Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr
130 135 140
Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
145 150 155 160
Gly Ser Ser Tyr Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro
165 170 175
Gly Gln Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly
180 185 190
Ser Asn Tyr Val Tyr Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys
195 200 205
Leu Leu Ile Tyr Arg Asn Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg
210 215 220
Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly
225 230 235 240
Leu Arg Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp Asp Asp
245 250 255
Ser Leu Ser Gly Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
260 265 270
Gly Ser His His His His His His His His
275 280
<210> 207
<211> 495
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 207
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu
20 25 30
Ile Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe
35 40 45
Thr Val Ser Ser Asn Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys
50 55 60
Gly Leu Glu Trp Val Ser Val Ile Tyr Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr
65 70 75 80
Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys
85 90 95
Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala
100 105 110
Val Tyr Tyr Cys Ala Ser Gln Ser Thr Pro Tyr Asp Ser Ser Gly Tyr
115 120 125
Tyr Ser Gly Asp Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr
130 135 140
Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
145 150 155 160
Gly Ser Ser Tyr Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro
165 170 175
Gly Gln Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly
180 185 190
Ser Asn Tyr Val Tyr Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys
195 200 205
Leu Leu Ile Tyr Arg Asn Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg
210 215 220
Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly
225 230 235 240
Leu Arg Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp Asp Asp
245 250 255
Ser Leu Ser Gly Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
260 265 270
Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala
275 280 285
Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly
290 295 300
Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile
305 310 315 320
Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val
325 330 335
Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe
340 345 350
Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly
355 360 365
Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg
370 375 380
Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln
385 390 395 400
Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp
405 410 415
Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro
420 425 430
Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp
435 440 445
Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg
450 455 460
Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr
465 470 475 480
Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg
485 490 495
<210> 208
<211> 1485
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 208
atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg 60
ccccaagtgc aactcgtcca atccggcggc ggactgattc aaccaggagg ttcccttaga 120
ctctcatgtg ccgctagcgg attcactgtg tcctcaaact acatgagctg ggtccgccag 180
gcgcccggaa agggcctgga atgggtgtcc gtgatctact cgggcggatc aacctactac 240
gccgattccg tgaaggggcg gttcaccatc tcgcgggata actccaagaa caccctgtac 300
ttgcaaatga actcactgag ggccgaagat accgccgtct actactgcgc gagccagtcc 360
actccctacg actcgagcgg gtactactcc ggggacgcct tcgacatctg gggacaggga 420
actatggtca cggtgtcgtc gggaggaggg ggcagcggcg gcggaggaag cgggggaggg 480
ggttcgtcct atgtgctgac ccagccgccg agcgcctccg ggactccggg ccagcgcgtg 540
accatttcct gctccggctc ctcatccaac atcggttcga attatgtgta ctggtaccag 600
cagctgcctg gtactgcccc taagcttctc atctaccgga acaaccagcg cccgtctggc 660
gtgcccgacc ggttctccgg ctcgaagtcc ggcaccagcg cctccctggc tatctccggg 720
ctgagatccg aggatgaggc cgactactat tgcgcagcgt gggacgacag cctgtcggga 780
tacgtgtttg gaaccggaac caagctcacc gtgctgacca ctaccccagc accgaggcca 840
cccaccccgg ctcctaccat cgcctcccag cctctgtccc tgcgtccgga ggcatgtaga 900
cccgcagctg gtggggccgt gcatacccgg ggtcttgact tcgcctgcga tatctacatt 960
tgggcccctc tggctggtac ttgcggggtc ctgctgcttt cactcgtgat cactctttac 1020
tgtaagcgcg gtcggaagaa gctgctgtac atctttaagc aacccttcat gaggcctgtg 1080
cagactactc aagaggagga cggctgttca tgccggttcc cagaggagga ggaaggcggc 1140
tgcgaactgc gcgtgaaatt cagccgcagc gcagatgctc cagcctacaa gcaggggcag 1200
aaccagctct acaacgaact caatcttggt cggagagagg agtacgacgt gctggacaag 1260
cggagaggac gggacccaga aatgggcggg aagccgcgca gaaagaatcc ccaagagggc 1320
ctgtacaacg agctccaaaa ggataagatg gcagaagcct atagcgagat tggtatgaaa 1380
ggggaacgca gaagaggcaa aggccacgac ggactgtacc agggactcag caccgccacc 1440
aaggacacct atgacgctct tcacatgcag gccctgccgc ctcgg 1485
<210> 209
<211> 251
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 209
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser Gly Asp Ser Val Ser Ser Asn
20 25 30
Ser Ala Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln Ser Pro Ser Arg Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Leu Gly Arg Thr Tyr Tyr Arg Ser Lys Trp Tyr Asn Asp Tyr Ala
50 55 60
Val Ser Val Lys Ser Arg Ile Thr Ile Asn Pro Asp Thr Ser Lys Asn
65 70 75 80
Gln Phe Ser Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Pro Glu Asp Thr Ala Val
85 90 95
Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Leu Gly Trp Ile Ala Val Ala Gly Thr Phe
100 105 110
Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly
115 120 125
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ser Ala Leu
130 135 140
Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln Ser Ile Thr Ile
145 150 155 160
Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr Asn Tyr Val Ser
165 170 175
Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Met Ile Tyr Asp
180 185 190
Val Ser Lys Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Ser Lys
195 200 205
Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu Gln Ala Glu Asp
210 215 220
Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Ser Ser Ser Leu Asn His
225 230 235 240
Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu
245 250
<210> 210
<211> 753
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 210
gaagtgcaac tccaacagag cggacccgga cttgtgaaac catcccagac tctcagcctg 60
acgtgtgcga tcagcgggga ctctgtgtcc tccaactccg ccgcctggaa ctggattagg 120
cagtcgccgt cgagagggct ggagtggttg ggtagaacct actaccggtc caagtggtac 180
aatgactacg ccgtgtccgt gaagtcccgg atcactatta acccggatac ctcaaagaac 240
cagttctccc tgcaactgaa ctcggtgacc cctgaggaca ccgcagtgta ctactgcgcc 300
cgggatctgg gttggatcgc tgtcgccggc accttcgact attggggaca gggcactctc 360
gtgaccgtgt cgtcgggtgg aggagggagc ggagggggcg gaagcggtgg cggcggttcc 420
cagtccgcgc tgacccagcc tgctagcgtg tccgggtcgc ccggacagtc aatcaccatc 480
tcctgcactg ggactagcag cgacgtgggc ggctacaact acgtgtcatg gtaccagcag 540
cacccgggaa aggcgcccaa gctgatgatc tacgacgtgt ccaagcgccc ttcgggagtc 600
tccaaccgct ttagcggctc caagtcgggc aacactgcct ccctgaccat tagcggactg 660
caggccgaag atgaggccga ctattactgc tcatcctaca cctcctcctc actgaaccat 720
gtgttcggca ccggaaccaa ggtcacagtc ctc 753
<210> 211
<211> 846
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 211
atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg 60
cccgaagtgc aactccaaca gagcggaccc ggacttgtga aaccatccca gactctcagc 120
ctgacgtgtg cgatcagcgg ggactctgtg tcctccaact ccgccgcctg gaactggatt 180
aggcagtcgc cgtcgagagg gctggagtgg ttgggtagaa cctactaccg gtccaagtgg 240
tacaatgact acgccgtgtc cgtgaagtcc cggatcacta ttaacccgga tacctcaaag 300
aaccagttct ccctgcaact gaactcggtg acccctgagg acaccgcagt gtactactgc 360
gcccgggatc tgggttggat cgctgtcgcc ggcaccttcg actattgggg acagggcact 420
ctcgtgaccg tgtcgtcggg tggaggaggg agcggagggg gcggaagcgg tggcggcggt 480
tcccagtccg cgctgaccca gcctgctagc gtgtccgggt cgcccggaca gtcaatcacc 540
atctcctgca ctgggactag cagcgacgtg ggcggctaca actacgtgtc atggtaccag 600
cagcacccgg gaaaggcgcc caagctgatg atctacgacg tgtccaagcg cccttcggga 660
gtctccaacc gctttagcgg ctccaagtcg ggcaacactg cctccctgac cattagcgga 720
ctgcaggccg aagatgaggc cgactattac tgctcatcct acacctcctc ctcactgaac 780
catgtgttcg gcaccggaac caaggtcaca gtcctcggat cgcaccacca tcaccatcat 840
catcac 846
<210> 212
<211> 282
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 212
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu
20 25 30
Val Lys Pro Ser Gln Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser Gly Asp
35 40 45
Ser Val Ser Ser Asn Ser Ala Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln Ser Pro
50 55 60
Ser Arg Gly Leu Glu Trp Leu Gly Arg Thr Tyr Tyr Arg Ser Lys Trp
65 70 75 80
Tyr Asn Asp Tyr Ala Val Ser Val Lys Ser Arg Ile Thr Ile Asn Pro
85 90 95
Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Pro
100 105 110
Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Leu Gly Trp Ile Ala
115 120 125
Val Ala Gly Thr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val
130 135 140
Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
145 150 155 160
Ser Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly
165 170 175
Gln Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly
180 185 190
Tyr Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys
195 200 205
Leu Met Ile Tyr Asp Val Ser Lys Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg
210 215 220
Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly
225 230 235 240
Leu Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Ser
245 250 255
Ser Ser Leu Asn His Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu
260 265 270
Gly Ser His His His His His His His His
275 280
<210> 213
<211> 495
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 213
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu
20 25 30
Val Lys Pro Ser Gln Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser Gly Asp
35 40 45
Ser Val Ser Ser Asn Ser Ala Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln Ser Pro
50 55 60
Ser Arg Gly Leu Glu Trp Leu Gly Arg Thr Tyr Tyr Arg Ser Lys Trp
65 70 75 80
Tyr Asn Asp Tyr Ala Val Ser Val Lys Ser Arg Ile Thr Ile Asn Pro
85 90 95
Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Pro
100 105 110
Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Leu Gly Trp Ile Ala
115 120 125
Val Ala Gly Thr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val
130 135 140
Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
145 150 155 160
Ser Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly
165 170 175
Gln Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly
180 185 190
Tyr Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys
195 200 205
Leu Met Ile Tyr Asp Val Ser Lys Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg
210 215 220
Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly
225 230 235 240
Leu Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Ser
245 250 255
Ser Ser Leu Asn His Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu
260 265 270
Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala
275 280 285
Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly
290 295 300
Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile
305 310 315 320
Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val
325 330 335
Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe
340 345 350
Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly
355 360 365
Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg
370 375 380
Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln
385 390 395 400
Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp
405 410 415
Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro
420 425 430
Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp
435 440 445
Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg
450 455 460
Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr
465 470 475 480
Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg
485 490 495
<210> 214
<211> 1485
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 214
atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg 60
cccgaagtgc aactccaaca gagcggaccc ggacttgtga aaccatccca gactctcagc 120
ctgacgtgtg cgatcagcgg ggactctgtg tcctccaact ccgccgcctg gaactggatt 180
aggcagtcgc cgtcgagagg gctggagtgg ttgggtagaa cctactaccg gtccaagtgg 240
tacaatgact acgccgtgtc cgtgaagtcc cggatcacta ttaacccgga tacctcaaag 300
aaccagttct ccctgcaact gaactcggtg acccctgagg acaccgcagt gtactactgc 360
gcccgggatc tgggttggat cgctgtcgcc ggcaccttcg actattgggg acagggcact 420
ctcgtgaccg tgtcgtcggg tggaggaggg agcggagggg gcggaagcgg tggcggcggt 480
tcccagtccg cgctgaccca gcctgctagc gtgtccgggt cgcccggaca gtcaatcacc 540
atctcctgca ctgggactag cagcgacgtg ggcggctaca actacgtgtc atggtaccag 600
cagcacccgg gaaaggcgcc caagctgatg atctacgacg tgtccaagcg cccttcggga 660
gtctccaacc gctttagcgg ctccaagtcg ggcaacactg cctccctgac cattagcgga 720
ctgcaggccg aagatgaggc cgactattac tgctcatcct acacctcctc ctcactgaac 780
catgtgttcg gcaccggaac caaggtcaca gtcctcacca ctaccccagc accgaggcca 840
cccaccccgg ctcctaccat cgcctcccag cctctgtccc tgcgtccgga ggcatgtaga 900
cccgcagctg gtggggccgt gcatacccgg ggtcttgact tcgcctgcga tatctacatt 960
tgggcccctc tggctggtac ttgcggggtc ctgctgcttt cactcgtgat cactctttac 1020
tgtaagcgcg gtcggaagaa gctgctgtac atctttaagc aacccttcat gaggcctgtg 1080
cagactactc aagaggagga cggctgttca tgccggttcc cagaggagga ggaaggcggc 1140
tgcgaactgc gcgtgaaatt cagccgcagc gcagatgctc cagcctacaa gcaggggcag 1200
aaccagctct acaacgaact caatcttggt cggagagagg agtacgacgt gctggacaag 1260
cggagaggac gggacccaga aatgggcggg aagccgcgca gaaagaatcc ccaagagggc 1320
ctgtacaacg agctccaaaa ggataagatg gcagaagcct atagcgagat tggtatgaaa 1380
ggggaacgca gaagaggcaa aggccacgac ggactgtacc agggactcag caccgccacc 1440
aaggacacct atgacgctct tcacatgcag gccctgccgc ctcgg 1485
<210> 215
<211> 253
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 215
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser Gly Asp Ser Val Leu Ser Asn
20 25 30
Ser Asp Thr Trp Asn Trp Ile Arg Gln Ser Pro Ser Arg Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Leu Gly Arg Thr Tyr His Arg Ser Thr Trp Tyr Asp Asp Tyr Ala
50 55 60
Ser Ser Val Arg Gly Arg Val Ser Ile Asn Val Asp Thr Ser Lys Asn
65 70 75 80
Gln Tyr Ser Leu Gln Leu Asn Ala Val Thr Pro Glu Asp Thr Gly Ala
85 90 95
Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Arg Leu Gln Asp Gly Asn Ser Trp Ser Asp
100 105 110
Ala Phe Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ser
130 135 140
Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln Ser Ile
145 150 155 160
Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr Asn Tyr
165 170 175
Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Met Ile
180 185 190
Tyr Asp Val Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly
195 200 205
Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu Gln Ala
210 215 220
Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Ser Ser Ser Thr
225 230 235 240
Pro Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Gln Leu Thr Val Leu
245 250
<210> 216
<211> 759
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 216
gaagtgcaac tccaacagag cggacccgga cttgtgaaac cttcccaaac tctctccctg 60
acctgtgcga tctctgggga ttcggtgctg tcgaatagcg acacctggaa ctggatcaga 120
cagtcaccct cccggggcct ggagtggctc gggagaactt accaccggtc cacttggtac 180
gacgactatg ccagctcagt gcgcggaagg gtgtccatta acgtggacac ctccaagaac 240
cagtacagcc tgcagttgaa cgctgtgacc ccggaagata ccggagccta ctactgcgcc 300
cgcgaccggc tgcaggacgg aaactcctgg tccgatgcct tcgacgtctg gggccaggga 360
accatggtca ctgtgtcatc cggcggtggc ggttcgggcg gtggtggcag cggtggaggc 420
ggctcccagt cggcactgac tcagccagct tcagtctccg gctcgccggg acagtccatc 480
accatttcct gcactggaac cagctccgat gtcggggggt ataactacgt gtcgtggtac 540
cagcaacatc ctggaaaggc ccccaagctc atgatctacg acgtgtccaa tcgccctagc 600
ggagtgtcaa accggttttc cggctccaag tccgggaaca ccgcgtccct gacaatcagc 660
ggactgcagg ccgaggacga agccgactac tactgctcga gctacaccag ctcgtccacg 720
ccgtacgtgt tcggaactgg gacccagctg accgtgctg 759
<210> 217
<211> 852
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 217
atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg 60
cccgaagtgc aactccaaca gagcggaccc ggacttgtga aaccttccca aactctctcc 120
ctgacctgtg cgatctctgg ggattcggtg ctgtcgaata gcgacacctg gaactggatc 180
agacagtcac cctcccgggg cctggagtgg ctcgggagaa cttaccaccg gtccacttgg 240
tacgacgact atgccagctc agtgcgcgga agggtgtcca ttaacgtgga cacctccaag 300
aaccagtaca gcctgcagtt gaacgctgtg accccggaag ataccggagc ctactactgc 360
gcccgcgacc ggctgcagga cggaaactcc tggtccgatg ccttcgacgt ctggggccag 420
ggaaccatgg tcactgtgtc atccggcggt ggcggttcgg gcggtggtgg cagcggtgga 480
ggcggctccc agtcggcact gactcagcca gcttcagtct ccggctcgcc gggacagtcc 540
atcaccattt cctgcactgg aaccagctcc gatgtcgggg ggtataacta cgtgtcgtgg 600
taccagcaac atcctggaaa ggcccccaag ctcatgatct acgacgtgtc caatcgccct 660
agcggagtgt caaaccggtt ttccggctcc aagtccggga acaccgcgtc cctgacaatc 720
agcggactgc aggccgagga cgaagccgac tactactgct cgagctacac cagctcgtcc 780
acgccgtacg tgttcggaac tgggacccag ctgaccgtgc tgggatcgca ccaccatcac 840
catcatcatc ac 852
<210> 218
<211> 284
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 218
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu
20 25 30
Val Lys Pro Ser Gln Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser Gly Asp
35 40 45
Ser Val Leu Ser Asn Ser Asp Thr Trp Asn Trp Ile Arg Gln Ser Pro
50 55 60
Ser Arg Gly Leu Glu Trp Leu Gly Arg Thr Tyr His Arg Ser Thr Trp
65 70 75 80
Tyr Asp Asp Tyr Ala Ser Ser Val Arg Gly Arg Val Ser Ile Asn Val
85 90 95
Asp Thr Ser Lys Asn Gln Tyr Ser Leu Gln Leu Asn Ala Val Thr Pro
100 105 110
Glu Asp Thr Gly Ala Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Arg Leu Gln Asp Gly
115 120 125
Asn Ser Trp Ser Asp Ala Phe Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Met Val
130 135 140
Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
145 150 155 160
Gly Gly Ser Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser
165 170 175
Pro Gly Gln Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val
180 185 190
Gly Gly Tyr Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala
195 200 205
Pro Lys Leu Met Ile Tyr Asp Val Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Ser
210 215 220
Asn Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile
225 230 235 240
Ser Gly Leu Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr
245 250 255
Thr Ser Ser Ser Thr Pro Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Gln Leu Thr
260 265 270
Val Leu Gly Ser His His His His His His His His
275 280
<210> 219
<211> 497
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 219
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu
20 25 30
Val Lys Pro Ser Gln Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser Gly Asp
35 40 45
Ser Val Leu Ser Asn Ser Asp Thr Trp Asn Trp Ile Arg Gln Ser Pro
50 55 60
Ser Arg Gly Leu Glu Trp Leu Gly Arg Thr Tyr His Arg Ser Thr Trp
65 70 75 80
Tyr Asp Asp Tyr Ala Ser Ser Val Arg Gly Arg Val Ser Ile Asn Val
85 90 95
Asp Thr Ser Lys Asn Gln Tyr Ser Leu Gln Leu Asn Ala Val Thr Pro
100 105 110
Glu Asp Thr Gly Ala Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Arg Leu Gln Asp Gly
115 120 125
Asn Ser Trp Ser Asp Ala Phe Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Met Val
130 135 140
Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
145 150 155 160
Gly Gly Ser Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser
165 170 175
Pro Gly Gln Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val
180 185 190
Gly Gly Tyr Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala
195 200 205
Pro Lys Leu Met Ile Tyr Asp Val Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Ser
210 215 220
Asn Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile
225 230 235 240
Ser Gly Leu Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr
245 250 255
Thr Ser Ser Ser Thr Pro Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Gln Leu Thr
260 265 270
Val Leu Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr
275 280 285
Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala
290 295 300
Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile
305 310 315 320
Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser
325 330 335
Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr
340 345 350
Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu
355 360 365
Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu
370 375 380
Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Lys Gln
385 390 395 400
Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu
405 410 415
Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly
420 425 430
Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln
435 440 445
Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu
450 455 460
Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr
465 470 475 480
Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro
485 490 495
Arg
<210> 220
<211> 1491
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 220
atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg 60
cccgaagtgc aactccaaca gagcggaccc ggacttgtga aaccttccca aactctctcc 120
ctgacctgtg cgatctctgg ggattcggtg ctgtcgaata gcgacacctg gaactggatc 180
agacagtcac cctcccgggg cctggagtgg ctcgggagaa cttaccaccg gtccacttgg 240
tacgacgact atgccagctc agtgcgcgga agggtgtcca ttaacgtgga cacctccaag 300
aaccagtaca gcctgcagtt gaacgctgtg accccggaag ataccggagc ctactactgc 360
gcccgcgacc ggctgcagga cggaaactcc tggtccgatg ccttcgacgt ctggggccag 420
ggaaccatgg tcactgtgtc atccggcggt ggcggttcgg gcggtggtgg cagcggtgga 480
ggcggctccc agtcggcact gactcagcca gcttcagtct ccggctcgcc gggacagtcc 540
atcaccattt cctgcactgg aaccagctcc gatgtcgggg ggtataacta cgtgtcgtgg 600
taccagcaac atcctggaaa ggcccccaag ctcatgatct acgacgtgtc caatcgccct 660
agcggagtgt caaaccggtt ttccggctcc aagtccggga acaccgcgtc cctgacaatc 720
agcggactgc aggccgagga cgaagccgac tactactgct cgagctacac cagctcgtcc 780
acgccgtacg tgttcggaac tgggacccag ctgaccgtgc tgaccactac cccagcaccg 840
aggccaccca ccccggctcc taccatcgcc tcccagcctc tgtccctgcg tccggaggca 900
tgtagacccg cagctggtgg ggccgtgcat acccggggtc ttgacttcgc ctgcgatatc 960
tacatttggg cccctctggc tggtacttgc ggggtcctgc tgctttcact cgtgatcact 1020
ctttactgta agcgcggtcg gaagaagctg ctgtacatct ttaagcaacc cttcatgagg 1080
cctgtgcaga ctactcaaga ggaggacggc tgttcatgcc ggttcccaga ggaggaggaa 1140
ggcggctgcg aactgcgcgt gaaattcagc cgcagcgcag atgctccagc ctacaagcag 1200
gggcagaacc agctctacaa cgaactcaat cttggtcgga gagaggagta cgacgtgctg 1260
gacaagcgga gaggacggga cccagaaatg ggcgggaagc cgcgcagaaa gaatccccaa 1320
gagggcctgt acaacgagct ccaaaaggat aagatggcag aagcctatag cgagattggt 1380
atgaaagggg aacgcagaag aggcaaaggc cacgacggac tgtaccaggg actcagcacc 1440
gccaccaagg acacctatga cgctcttcac atgcaggccc tgccgcctcg g 1491
<210> 221
<211> 246
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 221
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr
20 25 30
Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Trp Asn Ser Gly Ser Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Gly Leu Ser Ser Trp His Phe His Asp Ala Leu Asp Ile Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ser Ser Glu Leu Thr Gln Asp
130 135 140
Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Gly Gln Thr Val Arg Ile Thr Cys Gln
145 150 155 160
Gly Asp Ser Leu Arg Ser Tyr Tyr Ala Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro
165 170 175
Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr Gly Lys Asn Asn Arg Pro Ser
180 185 190
Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Ser Ser Gly Asn Thr Ala Ser
195 200 205
Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys
210 215 220
Asn Ser Arg Asp Ser Ser Gly Asn His Leu Trp Val Phe Gly Gly Gly
225 230 235 240
Thr Lys Leu Thr Val Leu
245
<210> 222
<211> 738
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 222
gaagtgcagt tggtggaatc aggaggagga cttgtgcaac ctggaagatc tctcagactc 60
tcgtgtgcgg cctccggttt caccttcgac gactacgcca tgcattgggt cagacaggcc 120
ccgggaaagg gcctggagtg ggtgtcaggc atctcatgga acagcggctc cattggctac 180
gccgactcgg tcaagggaag gttcactatc tcccgggaca acgccaagaa ctccctgtac 240
ctccaaatga acagcctgcg cgccgaggat actgccctgt actactgcgc caaggggctg 300
tccagctggc actttcacga cgcacttgat atctggggac agggtaccat ggtcaccgtg 360
tcctccggtg gcggaggctc agggggagga ggaagcgggg gcggtggttc ctcctccgaa 420
ctgacccagg acccggccgt gtccgtggcg ctgggacaaa ccgtgcgcat tacttgccag 480
ggcgacagct tgcggtcgta ctacgcctcg tggtaccagc agaagcccgg ccaggctccc 540
gtgctggtca tctatggcaa aaacaaccgc ccgagcggaa ttccagaccg gttctccggg 600
agctcgtccg ggaacaccgc ttcgctcacc atcacggggg cccaggcgga ggacgaagca 660
gattactact gcaactcgcg ggattccagc ggcaatcacc tctgggtgtt cgggggcgga 720
accaagctga ctgtgctg 738
<210> 223
<211> 831
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 223
atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg 60
cccgaagtgc agttggtgga atcaggagga ggacttgtgc aacctggaag atctctcaga 120
ctctcgtgtg cggcctccgg tttcaccttc gacgactacg ccatgcattg ggtcagacag 180
gccccgggaa agggcctgga gtgggtgtca ggcatctcat ggaacagcgg ctccattggc 240
tacgccgact cggtcaaggg aaggttcact atctcccggg acaacgccaa gaactccctg 300
tacctccaaa tgaacagcct gcgcgccgag gatactgccc tgtactactg cgccaagggg 360
ctgtccagct ggcactttca cgacgcactt gatatctggg gacagggtac catggtcacc 420
gtgtcctccg gtggcggagg ctcaggggga ggaggaagcg ggggcggtgg ttcctcctcc 480
gaactgaccc aggacccggc cgtgtccgtg gcgctgggac aaaccgtgcg cattacttgc 540
cagggcgaca gcttgcggtc gtactacgcc tcgtggtacc agcagaagcc cggccaggct 600
cccgtgctgg tcatctatgg caaaaacaac cgcccgagcg gaattccaga ccggttctcc 660
gggagctcgt ccgggaacac cgcttcgctc accatcacgg gggcccaggc ggaggacgaa 720
gcagattact actgcaactc gcgggattcc agcggcaatc acctctgggt gttcgggggc 780
ggaaccaagc tgactgtgct gggatcgcac caccatcacc atcatcatca c 831
<210> 224
<211> 277
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 224
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu
20 25 30
Val Gln Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe
35 40 45
Thr Phe Asp Asp Tyr Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys
50 55 60
Gly Leu Glu Trp Val Ser Gly Ile Ser Trp Asn Ser Gly Ser Ile Gly
65 70 75 80
Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala
85 90 95
Lys Asn Ser Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr
100 105 110
Ala Leu Tyr Tyr Cys Ala Lys Gly Leu Ser Ser Trp His Phe His Asp
115 120 125
Ala Leu Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly
130 135 140
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ser Ser
145 150 155 160
Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Gly Gln Thr Val
165 170 175
Arg Ile Thr Cys Gln Gly Asp Ser Leu Arg Ser Tyr Tyr Ala Ser Trp
180 185 190
Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr Gly Lys
195 200 205
Asn Asn Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Ser Ser
210 215 220
Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu Asp Glu
225 230 235 240
Ala Asp Tyr Tyr Cys Asn Ser Arg Asp Ser Ser Gly Asn His Leu Trp
245 250 255
Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Ser His His His
260 265 270
His His His His His
275
<210> 225
<211> 490
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 225
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu
20 25 30
Val Gln Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe
35 40 45
Thr Phe Asp Asp Tyr Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys
50 55 60
Gly Leu Glu Trp Val Ser Gly Ile Ser Trp Asn Ser Gly Ser Ile Gly
65 70 75 80
Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala
85 90 95
Lys Asn Ser Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr
100 105 110
Ala Leu Tyr Tyr Cys Ala Lys Gly Leu Ser Ser Trp His Phe His Asp
115 120 125
Ala Leu Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly
130 135 140
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ser Ser
145 150 155 160
Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Gly Gln Thr Val
165 170 175
Arg Ile Thr Cys Gln Gly Asp Ser Leu Arg Ser Tyr Tyr Ala Ser Trp
180 185 190
Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr Gly Lys
195 200 205
Asn Asn Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Ser Ser
210 215 220
Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu Asp Glu
225 230 235 240
Ala Asp Tyr Tyr Cys Asn Ser Arg Asp Ser Ser Gly Asn His Leu Trp
245 250 255
Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Thr Thr Thr Pro Ala
260 265 270
Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser
275 280 285
Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr
290 295 300
Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala
305 310 315 320
Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys
325 330 335
Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met
340 345 350
Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe
355 360 365
Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg
370 375 380
Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn
385 390 395 400
Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg
405 410 415
Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro
420 425 430
Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala
435 440 445
Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His
450 455 460
Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp
465 470 475 480
Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg
485 490
<210> 226
<211> 1470
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 226
atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg 60
cccgaagtgc agttggtgga atcaggagga ggacttgtgc aacctggaag atctctcaga 120
ctctcgtgtg cggcctccgg tttcaccttc gacgactacg ccatgcattg ggtcagacag 180
gccccgggaa agggcctgga gtgggtgtca ggcatctcat ggaacagcgg ctccattggc 240
tacgccgact cggtcaaggg aaggttcact atctcccggg acaacgccaa gaactccctg 300
tacctccaaa tgaacagcct gcgcgccgag gatactgccc tgtactactg cgccaagggg 360
ctgtccagct ggcactttca cgacgcactt gatatctggg gacagggtac catggtcacc 420
gtgtcctccg gtggcggagg ctcaggggga ggaggaagcg ggggcggtgg ttcctcctcc 480
gaactgaccc aggacccggc cgtgtccgtg gcgctgggac aaaccgtgcg cattacttgc 540
cagggcgaca gcttgcggtc gtactacgcc tcgtggtacc agcagaagcc cggccaggct 600
cccgtgctgg tcatctatgg caaaaacaac cgcccgagcg gaattccaga ccggttctcc 660
gggagctcgt ccgggaacac cgcttcgctc accatcacgg gggcccaggc ggaggacgaa 720
gcagattact actgcaactc gcgggattcc agcggcaatc acctctgggt gttcgggggc 780
ggaaccaagc tgactgtgct gaccactacc ccagcaccga ggccacccac cccggctcct 840
accatcgcct cccagcctct gtccctgcgt ccggaggcat gtagacccgc agctggtggg 900
gccgtgcata cccggggtct tgacttcgcc tgcgatatct acatttgggc ccctctggct 960
ggtacttgcg gggtcctgct gctttcactc gtgatcactc tttactgtaa gcgcggtcgg 1020
aagaagctgc tgtacatctt taagcaaccc ttcatgaggc ctgtgcagac tactcaagag 1080
gaggacggct gttcatgccg gttcccagag gaggaggaag gcggctgcga actgcgcgtg 1140
aaattcagcc gcagcgcaga tgctccagcc tacaagcagg ggcagaacca gctctacaac 1200
gaactcaatc ttggtcggag agaggagtac gacgtgctgg acaagcggag aggacgggac 1260
ccagaaatgg gcgggaagcc gcgcagaaag aatccccaag agggcctgta caacgagctc 1320
caaaaggata agatggcaga agcctatagc gagattggta tgaaagggga acgcagaaga 1380
ggcaaaggcc acgacggact gtaccaggga ctcagcaccg ccaccaagga cacctatgac 1440
gctcttcaca tgcaggccct gccgcctcgg 1470
<210> 227
<211> 245
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 227
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr
20 25 30
Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Trp Asn Ser Gly Ser Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Asp Lys Gly Gly Gly Tyr Tyr Asp Phe Trp Ser Gly Ser Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly
115 120 125
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ser Ser Glu Leu Thr
130 135 140
Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Gly Gln Thr Val Arg Ile Thr
145 150 155 160
Cys Gln Gly Asp Ser Leu Arg Ser Tyr Tyr Ala Ser Trp Tyr Gln Gln
165 170 175
Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr Gly Lys Asn Asn Arg
180 185 190
Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Ser Ser Gly Asn Thr
195 200 205
Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr
210 215 220
Tyr Cys Asn Ser Arg Asp Ser Ser Gly Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr
225 230 235 240
Lys Leu Thr Val Leu
245
<210> 228
<211> 828
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 228
atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg 60
cccgaagtgc aacttgtgga atctggtgga ggacttgtgc aacctggaag atcactgaga 120
ctgtcatgtg cagcctcggg gtttaccttc gacgactacg ccatgcactg ggtgcgccag 180
gctccgggga agggcctcga atgggtgtcg ggcatcagct ggaactccgg ttccattggc 240
tatgcggact ccgtgaaagg acgcttcaca atttcccggg ataacgccaa gaacagcctg 300
tacttgcaga tgaactccct gcgggccgag gataccgccc tgtactactg cgctaaggac 360
aagggcggtg gatactacga cttctggagc ggaagcgact actggggaca gggaactctg 420
gtcaccgtgt cctccggcgg agggggctcc ggcggcggtg gtagcggggg tggagggtcg 480
tcgtcggagc tgacccagga ccccgcagtg tccgtcgccc tggggcagac tgtgcggatc 540
acttgccaag gagacagcct gcggtcctac tacgcgtcct ggtatcagca gaagccgggg 600
caggccccag tcctcgtcat ctacggaaag aacaataggc ccagcggaat ccctgaccgc 660
ttctcgggct catcctccgg caacaccgcc tccctgacca tcacgggcgc gcaggccgag 720
gacgaagccg attactactg caactcacgg gattccagcg gatgggtgtt cggaggagga 780
accaagctca ctgtgctcgg atcgcaccac catcaccatc atcatcac 828
<210> 229
<211> 276
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 229
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu
20 25 30
Val Gln Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe
35 40 45
Thr Phe Asp Asp Tyr Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys
50 55 60
Gly Leu Glu Trp Val Ser Gly Ile Ser Trp Asn Ser Gly Ser Ile Gly
65 70 75 80
Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala
85 90 95
Lys Asn Ser Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr
100 105 110
Ala Leu Tyr Tyr Cys Ala Lys Asp Lys Gly Gly Gly Tyr Tyr Asp Phe
115 120 125
Trp Ser Gly Ser Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
130 135 140
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
145 150 155 160
Ser Ser Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Gly Gln
165 170 175
Thr Val Arg Ile Thr Cys Gln Gly Asp Ser Leu Arg Ser Tyr Tyr Ala
180 185 190
Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr
195 200 205
Gly Lys Asn Asn Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser
210 215 220
Ser Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu
225 230 235 240
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Asn Ser Arg Asp Ser Ser Gly Trp Val
245 250 255
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Ser His His His His
260 265 270
His His His His
275
<210> 230
<211> 489
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 230
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu
20 25 30
Val Gln Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe
35 40 45
Thr Phe Asp Asp Tyr Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys
50 55 60
Gly Leu Glu Trp Val Ser Gly Ile Ser Trp Asn Ser Gly Ser Ile Gly
65 70 75 80
Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala
85 90 95
Lys Asn Ser Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr
100 105 110
Ala Leu Tyr Tyr Cys Ala Lys Asp Lys Gly Gly Gly Tyr Tyr Asp Phe
115 120 125
Trp Ser Gly Ser Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
130 135 140
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
145 150 155 160
Ser Ser Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Gly Gln
165 170 175
Thr Val Arg Ile Thr Cys Gln Gly Asp Ser Leu Arg Ser Tyr Tyr Ala
180 185 190
Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr
195 200 205
Gly Lys Asn Asn Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser
210 215 220
Ser Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu
225 230 235 240
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Asn Ser Arg Asp Ser Ser Gly Trp Val
245 250 255
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Thr Thr Thr Pro Ala Pro
260 265 270
Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu
275 280 285
Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg
290 295 300
Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly
305 310 315 320
Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys
325 330 335
Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg
340 345 350
Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro
355 360 365
Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser
370 375 380
Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu
385 390 395 400
Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg
405 410 415
Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln
420 425 430
Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr
435 440 445
Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp
450 455 460
Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala
465 470 475 480
Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg
485
<210> 231
<211> 1467
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 231
atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg 60
cccgaagtgc aacttgtgga atctggtgga ggacttgtgc aacctggaag atcactgaga 120
ctgtcatgtg cagcctcggg gtttaccttc gacgactacg ccatgcactg ggtgcgccag 180
gctccgggga agggcctcga atgggtgtcg ggcatcagct ggaactccgg ttccattggc 240
tatgcggact ccgtgaaagg acgcttcaca atttcccggg ataacgccaa gaacagcctg 300
tacttgcaga tgaactccct gcgggccgag gataccgccc tgtactactg cgctaaggac 360
aagggcggtg gatactacga cttctggagc ggaagcgact actggggaca gggaactctg 420
gtcaccgtgt cctccggcgg agggggctcc ggcggcggtg gtagcggggg tggagggtcg 480
tcgtcggagc tgacccagga ccccgcagtg tccgtcgccc tggggcagac tgtgcggatc 540
acttgccaag gagacagcct gcggtcctac tacgcgtcct ggtatcagca gaagccgggg 600
caggccccag tcctcgtcat ctacggaaag aacaataggc ccagcggaat ccctgaccgc 660
ttctcgggct catcctccgg caacaccgcc tccctgacca tcacgggcgc gcaggccgag 720
gacgaagccg attactactg caactcacgg gattccagcg gatgggtgtt cggaggagga 780
accaagctca ctgtgctcac cactacccca gcaccgaggc cacccacccc ggctcctacc 840
atcgcctccc agcctctgtc cctgcgtccg gaggcatgta gacccgcagc tggtggggcc 900
gtgcataccc ggggtcttga cttcgcctgc gatatctaca tttgggcccc tctggctggt 960
acttgcgggg tcctgctgct ttcactcgtg atcactcttt actgtaagcg cggtcggaag 1020
aagctgctgt acatctttaa gcaacccttc atgaggcctg tgcagactac tcaagaggag 1080
gacggctgtt catgccggtt cccagaggag gaggaaggcg gctgcgaact gcgcgtgaaa 1140
ttcagccgca gcgcagatgc tccagcctac aagcaggggc agaaccagct ctacaacgaa 1200
ctcaatcttg gtcggagaga ggagtacgac gtgctggaca agcggagagg acgggaccca 1260
gaaatgggcg ggaagccgcg cagaaagaat ccccaagagg gcctgtacaa cgagctccaa 1320
aaggataaga tggcagaagc ctatagcgag attggtatga aaggggaacg cagaagaggc 1380
aaaggccacg acggactgta ccagggactc agcaccgcca ccaaggacac ctatgacgct 1440
cttcacatgc aggccctgcc gcctcgg 1467
<210> 232
<211> 247
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 232
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Leu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser Gly Asp Ser Val Ser Ser Asn
20 25 30
Ser Ala Thr Trp Thr Trp Ile Arg Gln Ser Pro Ser Arg Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Leu Gly Arg Thr Tyr Tyr Arg Ser Thr Trp Tyr Asn Asp Tyr Ala
50 55 60
Val Ser Val Lys Ser Arg Ile Thr Ile Asn Pro Asp Thr Ser Lys Asn
65 70 75 80
Gln Phe Ser Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Pro Glu Asp Thr Ala Val
85 90 95
Tyr Tyr Cys Ala Arg Glu Gly Ser Gly Ser Tyr Tyr Ala Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
115 120 125
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala
130 135 140
Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly
145 150 155 160
Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln
165 170 175
His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Met Ile Tyr Asp Val Ser Asn Arg
180 185 190
Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr
195 200 205
Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr
210 215 220
Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Ser Ser Ser Thr Leu Tyr Val Phe Gly Thr
225 230 235 240
Gly Thr Lys Val Thr Val Leu
245
<210> 233
<211> 741
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 233
gaagtgcaac tccaacaatc aggtccagga ctcgtcaaac cctcgcttac tctgtcgctg 60
acttgtgcta tctcgggaga ctccgtgagc tccaacagcg ccacctggac ttggattaga 120
cagtccccgt cacggggcct cgaatggctg ggaaggacct actaccggag cacctggtac 180
aacgactatg ctgtgtccgt gaagtcccgc atcaccatca accccgatac ctccaagaac 240
cagttcagct tgcaactgaa ctccgtgacc cctgaggata cggccgtcta ttactgcgcc 300
cgcgaggggt ccggttccta ctacgcctac tggggacagg gtactctggt caccgtgtcg 360
agcggagggg gggggtccgg cggaggagga tctggtggcg gaggctccca gtccgcgctg 420
acccagcctg cgtccgtgtc cggctcaccg ggccagtcta tcaccattag ctgcaccggc 480
actagctcag acgtgggagg gtacaactac gtgtcgtggt accagcagca ccctggaaag 540
gccccgaagc tgatgatcta cgacgtgtcc aaccggccca gcggggtgtc gaatcgcttc 600
tccggctcaa agtccggcaa cacagccagc ctgaccatta gcggactgca ggccgaggat 660
gaagcagact actactgctc gtcctacacc tcctcctcga ctctctacgt gtttggcacc 720
ggaactaagg tcaccgtgct g 741
<210> 234
<211> 834
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 234
atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg 60
cccgaagtgc aactccaaca atcaggtcca ggactcgtca aaccctcgct tactctgtcg 120
ctgacttgtg ctatctcggg agactccgtg agctccaaca gcgccacctg gacttggatt 180
agacagtccc cgtcacgggg cctcgaatgg ctgggaagga cctactaccg gagcacctgg 240
tacaacgact atgctgtgtc cgtgaagtcc cgcatcacca tcaaccccga tacctccaag 300
aaccagttca gcttgcaact gaactccgtg acccctgagg atacggccgt ctattactgc 360
gcccgcgagg ggtccggttc ctactacgcc tactggggac agggtactct ggtcaccgtg 420
tcgagcggag ggggggggtc cggcggagga ggatctggtg gcggaggctc ccagtccgcg 480
ctgacccagc ctgcgtccgt gtccggctca ccgggccagt ctatcaccat tagctgcacc 540
ggcactagct cagacgtggg agggtacaac tacgtgtcgt ggtaccagca gcaccctgga 600
aaggccccga agctgatgat ctacgacgtg tccaaccggc ccagcggggt gtcgaatcgc 660
ttctccggct caaagtccgg caacacagcc agcctgacca ttagcggact gcaggccgag 720
gatgaagcag actactactg ctcgtcctac acctcctcct cgactctcta cgtgtttggc 780
accggaacta aggtcaccgt gctgggatcg caccaccatc accatcatca tcac 834
<210> 235
<211> 279
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 235
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu
20 25 30
Val Lys Pro Ser Leu Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser Gly Asp
35 40 45
Ser Val Ser Ser Asn Ser Ala Thr Trp Thr Trp Ile Arg Gln Ser Pro
50 55 60
Ser Arg Gly Leu Glu Trp Leu Gly Arg Thr Tyr Tyr Arg Ser Thr Trp
65 70 75 80
Tyr Asn Asp Tyr Ala Val Ser Val Lys Ser Arg Ile Thr Ile Asn Pro
85 90 95
Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Pro
100 105 110
Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Glu Gly Ser Gly Ser Tyr
115 120 125
Tyr Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly
130 135 140
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ser Ala
145 150 155 160
Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln Ser Ile Thr
165 170 175
Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr Asn Tyr Val
180 185 190
Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Met Ile Tyr
195 200 205
Asp Val Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Ser
210 215 220
Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu Gln Ala Glu
225 230 235 240
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Ser Ser Ser Thr Leu
245 250 255
Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly Ser His His
260 265 270
His His His His His His His
275
<210> 236
<211> 491
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 236
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu
20 25 30
Val Lys Pro Ser Leu Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser Gly Asp
35 40 45
Ser Val Ser Ser Asn Ser Ala Thr Trp Thr Trp Ile Arg Gln Ser Pro
50 55 60
Ser Arg Gly Leu Glu Trp Leu Gly Arg Thr Tyr Tyr Arg Ser Thr Trp
65 70 75 80
Tyr Asn Asp Tyr Ala Val Ser Val Lys Ser Arg Ile Thr Ile Asn Pro
85 90 95
Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Pro
100 105 110
Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Glu Gly Ser Gly Ser Tyr
115 120 125
Tyr Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly
130 135 140
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ser Ala
145 150 155 160
Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln Ser Ile Thr
165 170 175
Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr Asn Tyr Val
180 185 190
Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Met Ile Tyr
195 200 205
Asp Val Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Ser
210 215 220
Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu Gln Ala Glu
225 230 235 240
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Ser Ser Ser Thr Leu
245 250 255
Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Thr Thr Thr Pro
260 265 270
Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu
275 280 285
Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His
290 295 300
Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu
305 310 315 320
Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr
325 330 335
Cys Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe
340 345 350
Met Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg
355 360 365
Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser
370 375 380
Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr
385 390 395 400
Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys
405 410 415
Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn
420 425 430
Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu
435 440 445
Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly
450 455 460
His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr
465 470 475 480
Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg
485 490
<210> 237
<211> 1473
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 237
atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg 60
cccgaagtgc aactccaaca atcaggtcca ggactcgtca aaccctcgct tactctgtcg 120
ctgacttgtg ctatctcggg agactccgtg agctccaaca gcgccacctg gacttggatt 180
agacagtccc cgtcacgggg cctcgaatgg ctgggaagga cctactaccg gagcacctgg 240
tacaacgact atgctgtgtc cgtgaagtcc cgcatcacca tcaaccccga tacctccaag 300
aaccagttca gcttgcaact gaactccgtg acccctgagg atacggccgt ctattactgc 360
gcccgcgagg ggtccggttc ctactacgcc tactggggac agggtactct ggtcaccgtg 420
tcgagcggag ggggggggtc cggcggagga ggatctggtg gcggaggctc ccagtccgcg 480
ctgacccagc ctgcgtccgt gtccggctca ccgggccagt ctatcaccat tagctgcacc 540
ggcactagct cagacgtggg agggtacaac tacgtgtcgt ggtaccagca gcaccctgga 600
aaggccccga agctgatgat ctacgacgtg tccaaccggc ccagcggggt gtcgaatcgc 660
ttctccggct caaagtccgg caacacagcc agcctgacca ttagcggact gcaggccgag 720
gatgaagcag actactactg ctcgtcctac acctcctcct cgactctcta cgtgtttggc 780
accggaacta aggtcaccgt gctgaccact accccagcac cgaggccacc caccccggct 840
cctaccatcg cctcccagcc tctgtccctg cgtccggagg catgtagacc cgcagctggt 900
ggggccgtgc atacccgggg tcttgacttc gcctgcgata tctacatttg ggcccctctg 960
gctggtactt gcggggtcct gctgctttca ctcgtgatca ctctttactg taagcgcggt 1020
cggaagaagc tgctgtacat ctttaagcaa cccttcatga ggcctgtgca gactactcaa 1080
gaggaggacg gctgttcatg ccggttccca gaggaggagg aaggcggctg cgaactgcgc 1140
gtgaaattca gccgcagcgc agatgctcca gcctacaagc aggggcagaa ccagctctac 1200
aacgaactca atcttggtcg gagagaggag tacgacgtgc tggacaagcg gagaggacgg 1260
gacccagaaa tgggcgggaa gccgcgcaga aagaatcccc aagagggcct gtacaacgag 1320
ctccaaaagg ataagatggc agaagcctat agcgagattg gtatgaaagg ggaacgcaga 1380
agaggcaaag gccacgacgg actgtaccag ggactcagca ccgccaccaa ggacacctat 1440
gacgctcttc acatgcaggc cctgccgcct cgg 1473
<210> 238
<211> 247
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 238
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Tyr Trp Gly Tyr Tyr Gly Ser Gly Thr Leu Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro
130 135 140
Gly Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr
145 150 155 160
Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln
165 170 175
Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Ile Ile Tyr Asp Val Ser Ser
180 185 190
Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Ser Gln Ser Gly Asn
195 200 205
Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp
210 215 220
Tyr Ser Cys Ser Ser Tyr Ala Gly Ser Asn Thr Leu Val Phe Gly Thr
225 230 235 240
Gly Thr Lys Val Thr Val Leu
245
<210> 239
<211> 741
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 239
caagtccaac tcgtccagtc cggtgcagaa gtcaagaagc caggagcgtc cgtgaaagtg 60
tcctgcaaag cctcgggcta caccttcacc ggatactaca tgcactgggt gcgccaggct 120
cccggacaag gattggagtg gatgggttgg atcaacccga actccggcgg aaccaactac 180
gcccagaagt tccagggacg cgtgactatg actcgggaca cgtccatcag cactgcctac 240
atggaactga gccggcttag atcagacgac accgccgtgt actactgcgc ccgcgattac 300
tggggctact acggaagcgg aaccctcgac tactggggac agggaactct cgtgactgtg 360
tcgagcggtg gaggcggctc cggcggaggg ggttccggtg gtggaggctc ccagtccgcg 420
ctgacccagc ctgggtcggt gtccggctca cctggccaat ccatcaccat ttcctgcacc 480
ggcacttcct ccgacgtggg agggtacaac tacgtgtcgt ggtaccagca gcatccggga 540
aaggccccca agctgatcat ctacgatgtg tcgtcccggc cgagcggagt gtcaaacagg 600
tttagcggga gccagtccgg gaatactgcc tcgctgacaa ttagcgggct gcaggctgag 660
gacgaggccg attattcgtg ttcctcatat gcgggctcta acaccctggt gttcggcacc 720
gggaccaagg tcaccgtgct g 741
<210> 240
<211> 834
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 240
atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg 60
ccccaagtcc aactcgtcca gtccggtgca gaagtcaaga agccaggagc gtccgtgaaa 120
gtgtcctgca aagcctcggg ctacaccttc accggatact acatgcactg ggtgcgccag 180
gctcccggac aaggattgga gtggatgggt tggatcaacc cgaactccgg cggaaccaac 240
tacgcccaga agttccaggg acgcgtgact atgactcggg acacgtccat cagcactgcc 300
tacatggaac tgagccggct tagatcagac gacaccgccg tgtactactg cgcccgcgat 360
tactggggct actacggaag cggaaccctc gactactggg gacagggaac tctcgtgact 420
gtgtcgagcg gtggaggcgg ctccggcgga gggggttccg gtggtggagg ctcccagtcc 480
gcgctgaccc agcctgggtc ggtgtccggc tcacctggcc aatccatcac catttcctgc 540
accggcactt cctccgacgt gggagggtac aactacgtgt cgtggtacca gcagcatccg 600
ggaaaggccc ccaagctgat catctacgat gtgtcgtccc ggccgagcgg agtgtcaaac 660
aggtttagcg ggagccagtc cgggaatact gcctcgctga caattagcgg gctgcaggct 720
gaggacgagg ccgattattc gtgttcctca tatgcgggct ctaacaccct ggtgttcggc 780
accgggacca aggtcaccgt gctgggatcg caccaccatc accatcatca tcac 834
<210> 241
<211> 279
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 241
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val
20 25 30
Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr
35 40 45
Thr Phe Thr Gly Tyr Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln
50 55 60
Gly Leu Glu Trp Met Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn
65 70 75 80
Tyr Ala Gln Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser
85 90 95
Ile Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr
100 105 110
Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Tyr Trp Gly Tyr Tyr Gly Ser Gly
115 120 125
Thr Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly
130 135 140
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ser
145 150 155 160
Ala Leu Thr Gln Pro Gly Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln Ser Ile
165 170 175
Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr Asn Tyr
180 185 190
Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Ile Ile
195 200 205
Tyr Asp Val Ser Ser Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly
210 215 220
Ser Gln Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu Gln Ala
225 230 235 240
Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Ser Cys Ser Ser Tyr Ala Gly Ser Asn Thr
245 250 255
Leu Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly Ser His His
260 265 270
His His His His His His His
275
<210> 242
<211> 491
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 242
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val
20 25 30
Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr
35 40 45
Thr Phe Thr Gly Tyr Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln
50 55 60
Gly Leu Glu Trp Met Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn
65 70 75 80
Tyr Ala Gln Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser
85 90 95
Ile Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr
100 105 110
Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Tyr Trp Gly Tyr Tyr Gly Ser Gly
115 120 125
Thr Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly
130 135 140
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ser
145 150 155 160
Ala Leu Thr Gln Pro Gly Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln Ser Ile
165 170 175
Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr Asn Tyr
180 185 190
Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Ile Ile
195 200 205
Tyr Asp Val Ser Ser Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly
210 215 220
Ser Gln Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu Gln Ala
225 230 235 240
Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Ser Cys Ser Ser Tyr Ala Gly Ser Asn Thr
245 250 255
Leu Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Thr Thr Thr Pro
260 265 270
Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu
275 280 285
Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His
290 295 300
Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu
305 310 315 320
Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr
325 330 335
Cys Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe
340 345 350
Met Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg
355 360 365
Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser
370 375 380
Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr
385 390 395 400
Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys
405 410 415
Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn
420 425 430
Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu
435 440 445
Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly
450 455 460
His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr
465 470 475 480
Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg
485 490
<210> 243
<211> 1473
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 243
atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg 60
ccccaagtcc aactcgtcca gtccggtgca gaagtcaaga agccaggagc gtccgtgaaa 120
gtgtcctgca aagcctcggg ctacaccttc accggatact acatgcactg ggtgcgccag 180
gctcccggac aaggattgga gtggatgggt tggatcaacc cgaactccgg cggaaccaac 240
tacgcccaga agttccaggg acgcgtgact atgactcggg acacgtccat cagcactgcc 300
tacatggaac tgagccggct tagatcagac gacaccgccg tgtactactg cgcccgcgat 360
tactggggct actacggaag cggaaccctc gactactggg gacagggaac tctcgtgact 420
gtgtcgagcg gtggaggcgg ctccggcgga gggggttccg gtggtggagg ctcccagtcc 480
gcgctgaccc agcctgggtc ggtgtccggc tcacctggcc aatccatcac catttcctgc 540
accggcactt cctccgacgt gggagggtac aactacgtgt cgtggtacca gcagcatccg 600
ggaaaggccc ccaagctgat catctacgat gtgtcgtccc ggccgagcgg agtgtcaaac 660
aggtttagcg ggagccagtc cgggaatact gcctcgctga caattagcgg gctgcaggct 720
gaggacgagg ccgattattc gtgttcctca tatgcgggct ctaacaccct ggtgttcggc 780
accgggacca aggtcaccgt gctgaccact accccagcac cgaggccacc caccccggct 840
cctaccatcg cctcccagcc tctgtccctg cgtccggagg catgtagacc cgcagctggt 900
ggggccgtgc atacccgggg tcttgacttc gcctgcgata tctacatttg ggcccctctg 960
gctggtactt gcggggtcct gctgctttca ctcgtgatca ctctttactg taagcgcggt 1020
cggaagaagc tgctgtacat ctttaagcaa cccttcatga ggcctgtgca gactactcaa 1080
gaggaggacg gctgttcatg ccggttccca gaggaggagg aaggcggctg cgaactgcgc 1140
gtgaaattca gccgcagcgc agatgctcca gcctacaagc aggggcagaa ccagctctac 1200
aacgaactca atcttggtcg gagagaggag tacgacgtgc tggacaagcg gagaggacgg 1260
gacccagaaa tgggcgggaa gccgcgcaga aagaatcccc aagagggcct gtacaacgag 1320
ctccaaaagg ataagatggc agaagcctat agcgagattg gtatgaaagg ggaacgcaga 1380
agaggcaaag gccacgacgg actgtaccag ggactcagca ccgccaccaa ggacacctat 1440
gacgctcttc acatgcaggc cctgccgcct cgg 1473
<210> 244
<211> 254
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 244
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Ser Ala Tyr Asn Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Leu
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ala Gly Leu Ala Leu Tyr Ser Asn Tyr Val Pro Tyr Tyr Tyr
100 105 110
Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asn
130 135 140
Phe Met Leu Thr Gln Pro His Ser Val Ser Glu Ser Pro Gly Lys Thr
145 150 155 160
Val Thr Ile Ser Cys Thr Arg Ser Ser Gly Ser Ile Ala Ser Asn Tyr
165 170 175
Val Gln Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Ser Ser Pro Thr Thr Val Ile
180 185 190
Tyr Glu Asp Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly
195 200 205
Ser Ile Asp Ser Ser Ser Asn Ser Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu
210 215 220
Lys Thr Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Ser Ser
225 230 235 240
Asn Pro Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
245 250
<210> 245
<211> 762
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 245
caagtccaac tggtgcagtc gggagccgaa gtcaagaagc cgggggcctc cgtcaaagtg 60
tcctgcaaag ccagcggcta cactttcacc tcctatggga tctcatgggt cagacaggct 120
cccggccaag gactggaatg gatgggttgg atctccgcct acaacggcaa cactaactac 180
gcccagaagc tgcaggggag agtgaccatg acaactgaca cctcgacctc aaccgcgtac 240
atggaactgc gcagccttag gtccgacgat acggcggtgt actattgtgc acgggccggc 300
ttggccctct actcgaacta cgtgccctac tactactacg gaatggacgt ctggggacag 360
ggaaccactg tgaccgtgtc ctccgggggt ggaggctcag gcggaggagg aagcggcggg 420
ggtggaagca actttatgct gacccagcct cactcggtgt cggagagccc tggaaagact 480
gtgaccatct cctgcactcg gagctcgggc tccattgcgt caaactacgt gcagtggtac 540
cagcagcgcc ccggttcctc gccaaccacc gtgatctacg aggacaacca acgcccgtcc 600
ggggtgcctg accggttctc cggctccatc gattcctctt ccaactccgc ttccctgacc 660
attagcggcc tcaagaccga ggatgaagcc gactactact gccagtccta cgactcaagc 720
aatccgtggg tgttcggtgg aggaactaag ctgaccgtgc tc 762
<210> 246
<211> 855
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 246
atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg 60
ccccaagtcc aactggtgca gtcgggagcc gaagtcaaga agccgggggc ctccgtcaaa 120
gtgtcctgca aagccagcgg ctacactttc acctcctatg ggatctcatg ggtcagacag 180
gctcccggcc aaggactgga atggatgggt tggatctccg cctacaacgg caacactaac 240
tacgcccaga agctgcaggg gagagtgacc atgacaactg acacctcgac ctcaaccgcg 300
tacatggaac tgcgcagcct taggtccgac gatacggcgg tgtactattg tgcacgggcc 360
ggcttggccc tctactcgaa ctacgtgccc tactactact acggaatgga cgtctgggga 420
cagggaacca ctgtgaccgt gtcctccggg ggtggaggct caggcggagg aggaagcggc 480
gggggtggaa gcaactttat gctgacccag cctcactcgg tgtcggagag ccctggaaag 540
actgtgacca tctcctgcac tcggagctcg ggctccattg cgtcaaacta cgtgcagtgg 600
taccagcagc gccccggttc ctcgccaacc accgtgatct acgaggacaa ccaacgcccg 660
tccggggtgc ctgaccggtt ctccggctcc atcgattcct cttccaactc cgcttccctg 720
accattagcg gcctcaagac cgaggatgaa gccgactact actgccagtc ctacgactca 780
agcaatccgt gggtgttcgg tggaggaact aagctgaccg tgctcggatc gcaccaccat 840
caccatcatc atcac 855
<210> 247
<211> 285
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 247
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val
20 25 30
Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr
35 40 45
Thr Phe Thr Ser Tyr Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln
50 55 60
Gly Leu Glu Trp Met Gly Trp Ile Ser Ala Tyr Asn Gly Asn Thr Asn
65 70 75 80
Tyr Ala Gln Lys Leu Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser
85 90 95
Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr
100 105 110
Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Ala Gly Leu Ala Leu Tyr Ser Asn Tyr
115 120 125
Val Pro Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr
130 135 140
Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
145 150 155 160
Gly Gly Gly Ser Asn Phe Met Leu Thr Gln Pro His Ser Val Ser Glu
165 170 175
Ser Pro Gly Lys Thr Val Thr Ile Ser Cys Thr Arg Ser Ser Gly Ser
180 185 190
Ile Ala Ser Asn Tyr Val Gln Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Ser Ser
195 200 205
Pro Thr Thr Val Ile Tyr Glu Asp Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro
210 215 220
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Ile Asp Ser Ser Ser Asn Ser Ala Ser Leu
225 230 235 240
Thr Ile Ser Gly Leu Lys Thr Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln
245 250 255
Ser Tyr Asp Ser Ser Asn Pro Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu
260 265 270
Thr Val Leu Gly Ser His His His His His His His His
275 280 285
<210> 248
<211> 498
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 248
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val
20 25 30
Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr
35 40 45
Thr Phe Thr Ser Tyr Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln
50 55 60
Gly Leu Glu Trp Met Gly Trp Ile Ser Ala Tyr Asn Gly Asn Thr Asn
65 70 75 80
Tyr Ala Gln Lys Leu Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser
85 90 95
Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr
100 105 110
Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Ala Gly Leu Ala Leu Tyr Ser Asn Tyr
115 120 125
Val Pro Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr
130 135 140
Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
145 150 155 160
Gly Gly Gly Ser Asn Phe Met Leu Thr Gln Pro His Ser Val Ser Glu
165 170 175
Ser Pro Gly Lys Thr Val Thr Ile Ser Cys Thr Arg Ser Ser Gly Ser
180 185 190
Ile Ala Ser Asn Tyr Val Gln Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Ser Ser
195 200 205
Pro Thr Thr Val Ile Tyr Glu Asp Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro
210 215 220
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Ile Asp Ser Ser Ser Asn Ser Ala Ser Leu
225 230 235 240
Thr Ile Ser Gly Leu Lys Thr Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln
245 250 255
Ser Tyr Asp Ser Ser Asn Pro Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu
260 265 270
Thr Val Leu Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro
275 280 285
Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro
290 295 300
Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp
305 310 315 320
Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu
325 330 335
Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu
340 345 350
Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu
355 360 365
Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys
370 375 380
Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Lys
385 390 395 400
Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu
405 410 415
Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly
420 425 430
Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu
435 440 445
Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly
450 455 460
Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser
465 470 475 480
Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro
485 490 495
Pro Arg
<210> 249
<211> 1494
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 249
atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg 60
ccccaagtcc aactggtgca gtcgggagcc gaagtcaaga agccgggggc ctccgtcaaa 120
gtgtcctgca aagccagcgg ctacactttc acctcctatg ggatctcatg ggtcagacag 180
gctcccggcc aaggactgga atggatgggt tggatctccg cctacaacgg caacactaac 240
tacgcccaga agctgcaggg gagagtgacc atgacaactg acacctcgac ctcaaccgcg 300
tacatggaac tgcgcagcct taggtccgac gatacggcgg tgtactattg tgcacgggcc 360
ggcttggccc tctactcgaa ctacgtgccc tactactact acggaatgga cgtctgggga 420
cagggaacca ctgtgaccgt gtcctccggg ggtggaggct caggcggagg aggaagcggc 480
gggggtggaa gcaactttat gctgacccag cctcactcgg tgtcggagag ccctggaaag 540
actgtgacca tctcctgcac tcggagctcg ggctccattg cgtcaaacta cgtgcagtgg 600
taccagcagc gccccggttc ctcgccaacc accgtgatct acgaggacaa ccaacgcccg 660
tccggggtgc ctgaccggtt ctccggctcc atcgattcct cttccaactc cgcttccctg 720
accattagcg gcctcaagac cgaggatgaa gccgactact actgccagtc ctacgactca 780
agcaatccgt gggtgttcgg tggaggaact aagctgaccg tgctcaccac taccccagca 840
ccgaggccac ccaccccggc tcctaccatc gcctcccagc ctctgtccct gcgtccggag 900
gcatgtagac ccgcagctgg tggggccgtg catacccggg gtcttgactt cgcctgcgat 960
atctacattt gggcccctct ggctggtact tgcggggtcc tgctgctttc actcgtgatc 1020
actctttact gtaagcgcgg tcggaagaag ctgctgtaca tctttaagca acccttcatg 1080
aggcctgtgc agactactca agaggaggac ggctgttcat gccggttccc agaggaggag 1140
gaaggcggct gcgaactgcg cgtgaaattc agccgcagcg cagatgctcc agcctacaag 1200
caggggcaga accagctcta caacgaactc aatcttggtc ggagagagga gtacgacgtg 1260
ctggacaagc ggagaggacg ggacccagaa atgggcggga agccgcgcag aaagaatccc 1320
caagagggcc tgtacaacga gctccaaaag gataagatgg cagaagccta tagcgagatt 1380
ggtatgaaag gggaacgcag aagaggcaaa ggccacgacg gactgtacca gggactcagc 1440
accgccacca aggacaccta tgacgctctt cacatgcagg ccctgccgcc tcgg 1494
<210> 250
<211> 241
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 250
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Ala
20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Arg Ile Lys Ser Lys Thr Asp Gly Gly Thr Ala Asp Tyr Ala Ala
50 55 60
Pro Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
Met Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Gly Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Ile Thr Gly Ala Thr Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
115 120 125
Gly Gly Ser Ser Tyr Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr
130 135 140
Pro Gly Gln Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile
145 150 155 160
Gly Ser Asn Tyr Val Tyr Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro
165 170 175
Lys Leu Leu Ile Tyr Arg Asn Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp
180 185 190
Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser
195 200 205
Gly Leu Arg Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp Asp
210 215 220
Asp Ser Leu Ser Gly Pro Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val
225 230 235 240
Leu
<210> 251
<211> 723
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 251
gaagtgcagc tcgtggaatc gggcggtgga ctggtcaagc caggaggttc cctgcggctg 60
tcctgcgtgg cctccggttt cacattctcc aacgcgtgga tgaattgggt gcgccaagcc 120
cctggaaagg gacttgaatg ggtcggacgg atcaagagca aaaccgacgg aggaactgcc 180
gattacgccg cacccgtgaa gggcagattc accatttcgc gggatgactc gaagaacacc 240
atgtacctcc agatgaactc gctcaagacc gaggataccg gcgtctacta ctgcatcacc 300
ggcgctactg acgtctgggg acagggaact accgtgactg tgtcctccgg cggaggcgga 360
agcggaggag ggggcagcgg gggcggggga tcatcctacg tgctcactca gccgccttca 420
gcctccggta ccccgggcca gcgcgtgacc atttcatgct cgggctcctc ctcaaacatc 480
gggagcaact acgtgtactg gtaccagcag ctgcccggta ctgcccccaa gctgctgatc 540
taccggaaca accaacgccc gagcggagtg ccggacagat tctccgggtc caagtctggg 600
acctccgcta gcctggcgat ctccggtctg aggagcgagg acgaggcaga ctactattgt 660
gcggcctggg acgattccct gtcggggcct gtgtttggag gcggcacgaa gttgaccgtg 720
ctg 723
<210> 252
<211> 816
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 252
atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg 60
cccgaagtgc agctcgtgga atcgggcggt ggactggtca agccaggagg ttccctgcgg 120
ctgtcctgcg tggcctccgg tttcacattc tccaacgcgt ggatgaattg ggtgcgccaa 180
gcccctggaa agggacttga atgggtcgga cggatcaaga gcaaaaccga cggaggaact 240
gccgattacg ccgcacccgt gaagggcaga ttcaccattt cgcgggatga ctcgaagaac 300
accatgtacc tccagatgaa ctcgctcaag accgaggata ccggcgtcta ctactgcatc 360
accggcgcta ctgacgtctg gggacaggga actaccgtga ctgtgtcctc cggcggaggc 420
ggaagcggag gagggggcag cgggggcggg ggatcatcct acgtgctcac tcagccgcct 480
tcagcctccg gtaccccggg ccagcgcgtg accatttcat gctcgggctc ctcctcaaac 540
atcgggagca actacgtgta ctggtaccag cagctgcccg gtactgcccc caagctgctg 600
atctaccgga acaaccaacg cccgagcgga gtgccggaca gattctccgg gtccaagtct 660
gggacctccg ctagcctggc gatctccggt ctgaggagcg aggacgaggc agactactat 720
tgtgcggcct gggacgattc cctgtcgggg cctgtgtttg gaggcggcac gaagttgacc 780
gtgctgggat cgcaccacca tcaccatcat catcac 816
<210> 253
<211> 272
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 253
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu
20 25 30
Val Lys Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Phe
35 40 45
Thr Phe Ser Asn Ala Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys
50 55 60
Gly Leu Glu Trp Val Gly Arg Ile Lys Ser Lys Thr Asp Gly Gly Thr
65 70 75 80
Ala Asp Tyr Ala Ala Pro Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp
85 90 95
Asp Ser Lys Asn Thr Met Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu
100 105 110
Asp Thr Gly Val Tyr Tyr Cys Ile Thr Gly Ala Thr Asp Val Trp Gly
115 120 125
Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
130 135 140
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ser Tyr Val Leu Thr Gln Pro Pro
145 150 155 160
Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly
165 170 175
Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn Tyr Val Tyr Trp Tyr Gln Gln Leu
180 185 190
Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Arg Asn Asn Gln Arg Pro
195 200 205
Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala
210 215 220
Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Arg Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr
225 230 235 240
Cys Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu Ser Gly Pro Val Phe Gly Gly Gly
245 250 255
Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Ser His His His His His His His His
260 265 270
<210> 254
<211> 485
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 254
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu
20 25 30
Val Lys Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Phe
35 40 45
Thr Phe Ser Asn Ala Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys
50 55 60
Gly Leu Glu Trp Val Gly Arg Ile Lys Ser Lys Thr Asp Gly Gly Thr
65 70 75 80
Ala Asp Tyr Ala Ala Pro Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp
85 90 95
Asp Ser Lys Asn Thr Met Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu
100 105 110
Asp Thr Gly Val Tyr Tyr Cys Ile Thr Gly Ala Thr Asp Val Trp Gly
115 120 125
Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
130 135 140
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ser Tyr Val Leu Thr Gln Pro Pro
145 150 155 160
Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly
165 170 175
Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn Tyr Val Tyr Trp Tyr Gln Gln Leu
180 185 190
Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Arg Asn Asn Gln Arg Pro
195 200 205
Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala
210 215 220
Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Arg Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr
225 230 235 240
Cys Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu Ser Gly Pro Val Phe Gly Gly Gly
245 250 255
Thr Lys Leu Thr Val Leu Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr
260 265 270
Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala
275 280 285
Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe
290 295 300
Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val
305 310 315 320
Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg Lys
325 330 335
Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln Thr
340 345 350
Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu
355 360 365
Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro
370 375 380
Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly
385 390 395 400
Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro
405 410 415
Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr
420 425 430
Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly
435 440 445
Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln
450 455 460
Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln
465 470 475 480
Ala Leu Pro Pro Arg
485
<210> 255
<211> 1455
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 255
atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg 60
cccgaagtgc agctcgtgga atcgggcggt ggactggtca agccaggagg ttccctgcgg 120
ctgtcctgcg tggcctccgg tttcacattc tccaacgcgt ggatgaattg ggtgcgccaa 180
gcccctggaa agggacttga atgggtcgga cggatcaaga gcaaaaccga cggaggaact 240
gccgattacg ccgcacccgt gaagggcaga ttcaccattt cgcgggatga ctcgaagaac 300
accatgtacc tccagatgaa ctcgctcaag accgaggata ccggcgtcta ctactgcatc 360
accggcgcta ctgacgtctg gggacaggga actaccgtga ctgtgtcctc cggcggaggc 420
ggaagcggag gagggggcag cgggggcggg ggatcatcct acgtgctcac tcagccgcct 480
tcagcctccg gtaccccggg ccagcgcgtg accatttcat gctcgggctc ctcctcaaac 540
atcgggagca actacgtgta ctggtaccag cagctgcccg gtactgcccc caagctgctg 600
atctaccgga acaaccaacg cccgagcgga gtgccggaca gattctccgg gtccaagtct 660
gggacctccg ctagcctggc gatctccggt ctgaggagcg aggacgaggc agactactat 720
tgtgcggcct gggacgattc cctgtcgggg cctgtgtttg gaggcggcac gaagttgacc 780
gtgctgacca ctaccccagc accgaggcca cccaccccgg ctcctaccat cgcctcccag 840
cctctgtccc tgcgtccgga ggcatgtaga cccgcagctg gtggggccgt gcatacccgg 900
ggtcttgact tcgcctgcga tatctacatt tgggcccctc tggctggtac ttgcggggtc 960
ctgctgcttt cactcgtgat cactctttac tgtaagcgcg gtcggaagaa gctgctgtac 1020
atctttaagc aacccttcat gaggcctgtg cagactactc aagaggagga cggctgttca 1080
tgccggttcc cagaggagga ggaaggcggc tgcgaactgc gcgtgaaatt cagccgcagc 1140
gcagatgctc cagcctacaa gcaggggcag aaccagctct acaacgaact caatcttggt 1200
cggagagagg agtacgacgt gctggacaag cggagaggac gggacccaga aatgggcggg 1260
aagccgcgca gaaagaatcc ccaagagggc ctgtacaacg agctccaaaa ggataagatg 1320
gcagaagcct atagcgagat tggtatgaaa ggggaacgca gaagaggcaa aggccacgac 1380
ggactgtacc agggactcag caccgccacc aaggacacct atgacgctct tcacatgcag 1440
gccctgccgc ctcgg 1455
<210> 256
<211> 254
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 256
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser Gly Asp Ser Val Leu Ser Asn
20 25 30
Ser Asp Thr Trp Asn Trp Ile Arg Gln Ser Pro Ser Arg Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Leu Gly Arg Thr Tyr His Arg Ser Thr Trp Tyr Asp Asp Tyr Ala
50 55 60
Ser Ser Val Arg Gly Arg Val Ser Ile Asn Val Asp Thr Ser Lys Asn
65 70 75 80
Gln Tyr Ser Leu Gln Leu Asn Ala Val Thr Pro Glu Asp Thr Gly Val
85 90 95
Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Arg Leu Gln Asp Gly Asn Ser Trp Ser Asp
100 105 110
Ala Phe Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ser
130 135 140
Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln Ser Ile
145 150 155 160
Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr Asn Tyr
165 170 175
Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Met Ile
180 185 190
Tyr Asp Val Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly
195 200 205
Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu Gln Ala
210 215 220
Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Ser Ser Ser Thr
225 230 235 240
Leu Val Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu
245 250
<210> 257
<211> 762
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 257
gaagtgcagc ttcagcagtc tggtcccggg cttgtcaaac catcgcagac cctgtccctg 60
acttgcgcga tcagcggcga tagcgtgctg tcaaactcgg acacctggaa ctggatcagg 120
cagtcccctt cccgcggact ggaatggttg ggccggacgt accatcgctc cacttggtac 180
gacgactatg ccagctccgt gagaggccgg gtgtcgatca acgtggatac ttcaaagaac 240
cagtactccc tccaactcaa tgctgtgacc ccggaggaca ccggagtgta ctactgtgcc 300
cgggatagac tgcaggacgg aaactcatgg agcgacgcct tcgacgtgtg gggacagggc 360
accatggtca ccgtgtccag cggtggagga ggctccggcg gtggaggttc ggggggagga 420
gggagccaat cggctctgac ccaaccggcc tcagtcagcg gttcgcccgg acagtccatt 480
actattagct gcaccggaac ctccagcgac gtgggcggct acaactatgt gtcgtggtac 540
cagcagcacc cggggaaggc ccctaagctg atgatctacg acgtgtccaa tcggccctcc 600
ggggtgtcca accgcttctc cggctcgaag tccggcaaca ctgcatcact gacaatcagc 660
ggactgcaag ccgaggacga agcggattac tactgctcct cctacacctc ctcctccact 720
ctcgtctacg tgtttggaac cgggaccaag gtcaccgtgc tg 762
<210> 258
<211> 855
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 258
atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg 60
cccgaagtgc agcttcagca gtctggtccc gggcttgtca aaccatcgca gaccctgtcc 120
ctgacttgcg cgatcagcgg cgatagcgtg ctgtcaaact cggacacctg gaactggatc 180
aggcagtccc cttcccgcgg actggaatgg ttgggccgga cgtaccatcg ctccacttgg 240
tacgacgact atgccagctc cgtgagaggc cgggtgtcga tcaacgtgga tacttcaaag 300
aaccagtact ccctccaact caatgctgtg accccggagg acaccggagt gtactactgt 360
gcccgggata gactgcagga cggaaactca tggagcgacg ccttcgacgt gtggggacag 420
ggcaccatgg tcaccgtgtc cagcggtgga ggaggctccg gcggtggagg ttcgggggga 480
ggagggagcc aatcggctct gacccaaccg gcctcagtca gcggttcgcc cggacagtcc 540
attactatta gctgcaccgg aacctccagc gacgtgggcg gctacaacta tgtgtcgtgg 600
taccagcagc acccggggaa ggcccctaag ctgatgatct acgacgtgtc caatcggccc 660
tccggggtgt ccaaccgctt ctccggctcg aagtccggca acactgcatc actgacaatc 720
agcggactgc aagccgagga cgaagcggat tactactgct cctcctacac ctcctcctcc 780
actctcgtct acgtgtttgg aaccgggacc aaggtcaccg tgctgggatc gcaccaccat 840
caccatcatc atcac 855
<210> 259
<211> 285
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 259
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu
20 25 30
Val Lys Pro Ser Gln Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser Gly Asp
35 40 45
Ser Val Leu Ser Asn Ser Asp Thr Trp Asn Trp Ile Arg Gln Ser Pro
50 55 60
Ser Arg Gly Leu Glu Trp Leu Gly Arg Thr Tyr His Arg Ser Thr Trp
65 70 75 80
Tyr Asp Asp Tyr Ala Ser Ser Val Arg Gly Arg Val Ser Ile Asn Val
85 90 95
Asp Thr Ser Lys Asn Gln Tyr Ser Leu Gln Leu Asn Ala Val Thr Pro
100 105 110
Glu Asp Thr Gly Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Arg Leu Gln Asp Gly
115 120 125
Asn Ser Trp Ser Asp Ala Phe Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Met Val
130 135 140
Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
145 150 155 160
Gly Gly Ser Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser
165 170 175
Pro Gly Gln Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val
180 185 190
Gly Gly Tyr Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala
195 200 205
Pro Lys Leu Met Ile Tyr Asp Val Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Ser
210 215 220
Asn Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile
225 230 235 240
Ser Gly Leu Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr
245 250 255
Thr Ser Ser Ser Thr Leu Val Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val
260 265 270
Thr Val Leu Gly Ser His His His His His His His His
275 280 285
<210> 260
<211> 498
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 260
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu
20 25 30
Val Lys Pro Ser Gln Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser Gly Asp
35 40 45
Ser Val Leu Ser Asn Ser Asp Thr Trp Asn Trp Ile Arg Gln Ser Pro
50 55 60
Ser Arg Gly Leu Glu Trp Leu Gly Arg Thr Tyr His Arg Ser Thr Trp
65 70 75 80
Tyr Asp Asp Tyr Ala Ser Ser Val Arg Gly Arg Val Ser Ile Asn Val
85 90 95
Asp Thr Ser Lys Asn Gln Tyr Ser Leu Gln Leu Asn Ala Val Thr Pro
100 105 110
Glu Asp Thr Gly Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Arg Leu Gln Asp Gly
115 120 125
Asn Ser Trp Ser Asp Ala Phe Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Met Val
130 135 140
Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
145 150 155 160
Gly Gly Ser Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser
165 170 175
Pro Gly Gln Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val
180 185 190
Gly Gly Tyr Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala
195 200 205
Pro Lys Leu Met Ile Tyr Asp Val Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Ser
210 215 220
Asn Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile
225 230 235 240
Ser Gly Leu Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr
245 250 255
Thr Ser Ser Ser Thr Leu Val Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val
260 265 270
Thr Val Leu Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro
275 280 285
Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro
290 295 300
Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp
305 310 315 320
Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu
325 330 335
Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu
340 345 350
Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu
355 360 365
Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys
370 375 380
Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Lys
385 390 395 400
Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu
405 410 415
Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly
420 425 430
Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu
435 440 445
Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly
450 455 460
Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser
465 470 475 480
Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro
485 490 495
Pro Arg
<210> 261
<211> 1494
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 261
atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg 60
cccgaagtgc agcttcagca gtctggtccc gggcttgtca aaccatcgca gaccctgtcc 120
ctgacttgcg cgatcagcgg cgatagcgtg ctgtcaaact cggacacctg gaactggatc 180
aggcagtccc cttcccgcgg actggaatgg ttgggccgga cgtaccatcg ctccacttgg 240
tacgacgact atgccagctc cgtgagaggc cgggtgtcga tcaacgtgga tacttcaaag 300
aaccagtact ccctccaact caatgctgtg accccggagg acaccggagt gtactactgt 360
gcccgggata gactgcagga cggaaactca tggagcgacg ccttcgacgt gtggggacag 420
ggcaccatgg tcaccgtgtc cagcggtgga ggaggctccg gcggtggagg ttcgggggga 480
ggagggagcc aatcggctct gacccaaccg gcctcagtca gcggttcgcc cggacagtcc 540
attactatta gctgcaccgg aacctccagc gacgtgggcg gctacaacta tgtgtcgtgg 600
taccagcagc acccggggaa ggcccctaag ctgatgatct acgacgtgtc caatcggccc 660
tccggggtgt ccaaccgctt ctccggctcg aagtccggca acactgcatc actgacaatc 720
agcggactgc aagccgagga cgaagcggat tactactgct cctcctacac ctcctcctcc 780
actctcgtct acgtgtttgg aaccgggacc aaggtcaccg tgctgaccac taccccagca 840
ccgaggccac ccaccccggc tcctaccatc gcctcccagc ctctgtccct gcgtccggag 900
gcatgtagac ccgcagctgg tggggccgtg catacccggg gtcttgactt cgcctgcgat 960
atctacattt gggcccctct ggctggtact tgcggggtcc tgctgctttc actcgtgatc 1020
actctttact gtaagcgcgg tcggaagaag ctgctgtaca tctttaagca acccttcatg 1080
aggcctgtgc agactactca agaggaggac ggctgttcat gccggttccc agaggaggag 1140
gaaggcggct gcgaactgcg cgtgaaattc agccgcagcg cagatgctcc agcctacaag 1200
caggggcaga accagctcta caacgaactc aatcttggtc ggagagagga gtacgacgtg 1260
ctggacaagc ggagaggacg ggacccagaa atgggcggga agccgcgcag aaagaatccc 1320
caagagggcc tgtacaacga gctccaaaag gataagatgg cagaagccta tagcgagatt 1380
ggtatgaaag gggaacgcag aagaggcaaa ggccacgacg gactgtacca gggactcagc 1440
accgccacca aggacaccta tgacgctctt cacatgcagg ccctgccgcc tcgg 1494
<210> 262
<211> 249
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 262
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser Gly Asp Ser Val Ser Ser Asn
20 25 30
Ser Ala Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln Ser Pro Ser Arg Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Leu Gly Arg Thr Tyr Tyr Arg Ser Lys Trp Tyr Asn Asp Tyr Ala
50 55 60
Val Ser Val Lys Ser Arg Ile Thr Ile Asn Pro Asp Thr Ser Lys Asn
65 70 75 80
Gln Phe Ser Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Pro Glu Asp Thr Ala Val
85 90 95
Tyr Tyr Cys Ala Arg Glu Glu Ser Ser Ser Gly Trp Tyr Glu Gly Asn
100 105 110
Trp Phe Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ser Ser
130 135 140
Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Gly Gln Thr Val
145 150 155 160
Arg Ile Thr Cys Gln Gly Asp Ser Leu Arg Ser Tyr Tyr Ala Ser Trp
165 170 175
Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr Gly Lys
180 185 190
Asn His Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Ser Ser
195 200 205
Gly Asp Thr Asp Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu Asp Glu
210 215 220
Ala Asp Tyr Tyr Cys His Ser Arg Asp Ser Ser Gly Asn His Leu Phe
225 230 235 240
Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
245
<210> 263
<211> 747
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 263
gaagtgcaac ttcagcagtc cggtcctggc ttggtcaagc cgtcacagac cctgtcgctg 60
acttgtgcta ttagcgggga ctctgtgtcc tcaaactccg ccgcatggaa ctggattaga 120
cagtcgccct cccggggact ggagtggctg ggccgcacct actaccggtc caagtggtac 180
aatgactacg ccgtgtccgt gaagtcccgc attactatca accccgacac ttcgaagaac 240
cagttttcgc tgcaactcaa ctccgtcacc cctgaggata ccgccgtgta ctattgcgcc 300
cgggaagaat cctccagcgg ttggtacgaa ggaaactggt tcgacccatg gggccagggc 360
accctggtca ctgtgtcctc gggaggaggg ggcagcggtg gcggaggaag cggaggagga 420
ggctccagct ccgagctcac ccaggacccg gcggtgtcag tggccctggg ccaaacggtc 480
cgcatcacat gccaggggga ttccctgagg tcatactacg cgagctggta tcagcagaaa 540
cccggacaag cccctgtgct cgtgatctac gggaagaacc acaggccgag cggaatcccg 600
gatagattct ccgggtcctc atcgggagac actgacagcc tcaccatcac cggcgcgcag 660
gccgaggacg aagctgatta ctactgccat tcccgggact cgagcgggaa ccaccttttc 720
ggtggcggaa ccaagctgac cgtgctg 747
<210> 264
<211> 840
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 264
atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg 60
cccgaagtgc aacttcagca gtccggtcct ggcttggtca agccgtcaca gaccctgtcg 120
ctgacttgtg ctattagcgg ggactctgtg tcctcaaact ccgccgcatg gaactggatt 180
agacagtcgc cctcccgggg actggagtgg ctgggccgca cctactaccg gtccaagtgg 240
tacaatgact acgccgtgtc cgtgaagtcc cgcattacta tcaaccccga cacttcgaag 300
aaccagtttt cgctgcaact caactccgtc acccctgagg ataccgccgt gtactattgc 360
gcccgggaag aatcctccag cggttggtac gaaggaaact ggttcgaccc atggggccag 420
ggcaccctgg tcactgtgtc ctcgggagga gggggcagcg gtggcggagg aagcggagga 480
ggaggctcca gctccgagct cacccaggac ccggcggtgt cagtggccct gggccaaacg 540
gtccgcatca catgccaggg ggattccctg aggtcatact acgcgagctg gtatcagcag 600
aaacccggac aagcccctgt gctcgtgatc tacgggaaga accacaggcc gagcggaatc 660
ccggatagat tctccgggtc ctcatcggga gacactgaca gcctcaccat caccggcgcg 720
caggccgagg acgaagctga ttactactgc cattcccggg actcgagcgg gaaccacctt 780
ttcggtggcg gaaccaagct gaccgtgctg ggatcgcacc accatcacca tcatcatcac 840
<210> 265
<211> 280
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 265
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu
20 25 30
Val Lys Pro Ser Gln Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser Gly Asp
35 40 45
Ser Val Ser Ser Asn Ser Ala Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln Ser Pro
50 55 60
Ser Arg Gly Leu Glu Trp Leu Gly Arg Thr Tyr Tyr Arg Ser Lys Trp
65 70 75 80
Tyr Asn Asp Tyr Ala Val Ser Val Lys Ser Arg Ile Thr Ile Asn Pro
85 90 95
Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Pro
100 105 110
Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Glu Glu Ser Ser Ser Gly
115 120 125
Trp Tyr Glu Gly Asn Trp Phe Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
130 135 140
Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
145 150 155 160
Gly Gly Ser Ser Ser Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala
165 170 175
Leu Gly Gln Thr Val Arg Ile Thr Cys Gln Gly Asp Ser Leu Arg Ser
180 185 190
Tyr Tyr Ala Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu
195 200 205
Val Ile Tyr Gly Lys Asn His Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe
210 215 220
Ser Gly Ser Ser Ser Gly Asp Thr Asp Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala
225 230 235 240
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys His Ser Arg Asp Ser Ser
245 250 255
Gly Asn His Leu Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Ser
260 265 270
His His His His His His His His
275 280
<210> 266
<211> 493
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 266
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu
20 25 30
Val Lys Pro Ser Gln Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser Gly Asp
35 40 45
Ser Val Ser Ser Asn Ser Ala Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln Ser Pro
50 55 60
Ser Arg Gly Leu Glu Trp Leu Gly Arg Thr Tyr Tyr Arg Ser Lys Trp
65 70 75 80
Tyr Asn Asp Tyr Ala Val Ser Val Lys Ser Arg Ile Thr Ile Asn Pro
85 90 95
Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Pro
100 105 110
Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Glu Glu Ser Ser Ser Gly
115 120 125
Trp Tyr Glu Gly Asn Trp Phe Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
130 135 140
Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
145 150 155 160
Gly Gly Ser Ser Ser Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala
165 170 175
Leu Gly Gln Thr Val Arg Ile Thr Cys Gln Gly Asp Ser Leu Arg Ser
180 185 190
Tyr Tyr Ala Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu
195 200 205
Val Ile Tyr Gly Lys Asn His Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe
210 215 220
Ser Gly Ser Ser Ser Gly Asp Thr Asp Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala
225 230 235 240
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys His Ser Arg Asp Ser Ser
245 250 255
Gly Asn His Leu Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Thr Thr
260 265 270
Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln
275 280 285
Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala
290 295 300
Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala
305 310 315 320
Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr
325 330 335
Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln
340 345 350
Pro Phe Met Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser
355 360 365
Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys
370 375 380
Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln
385 390 395 400
Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu
405 410 415
Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg
420 425 430
Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met
435 440 445
Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly
450 455 460
Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp
465 470 475 480
Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg
485 490
<210> 267
<211> 1479
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 267
atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg 60
cccgaagtgc aacttcagca gtccggtcct ggcttggtca agccgtcaca gaccctgtcg 120
ctgacttgtg ctattagcgg ggactctgtg tcctcaaact ccgccgcatg gaactggatt 180
agacagtcgc cctcccgggg actggagtgg ctgggccgca cctactaccg gtccaagtgg 240
tacaatgact acgccgtgtc cgtgaagtcc cgcattacta tcaaccccga cacttcgaag 300
aaccagtttt cgctgcaact caactccgtc acccctgagg ataccgccgt gtactattgc 360
gcccgggaag aatcctccag cggttggtac gaaggaaact ggttcgaccc atggggccag 420
ggcaccctgg tcactgtgtc ctcgggagga gggggcagcg gtggcggagg aagcggagga 480
ggaggctcca gctccgagct cacccaggac ccggcggtgt cagtggccct gggccaaacg 540
gtccgcatca catgccaggg ggattccctg aggtcatact acgcgagctg gtatcagcag 600
aaacccggac aagcccctgt gctcgtgatc tacgggaaga accacaggcc gagcggaatc 660
ccggatagat tctccgggtc ctcatcggga gacactgaca gcctcaccat caccggcgcg 720
caggccgagg acgaagctga ttactactgc cattcccggg actcgagcgg gaaccacctt 780
ttcggtggcg gaaccaagct gaccgtgctg accactaccc cagcaccgag gccacccacc 840
ccggctccta ccatcgcctc ccagcctctg tccctgcgtc cggaggcatg tagacccgca 900
gctggtgggg ccgtgcatac ccggggtctt gacttcgcct gcgatatcta catttgggcc 960
cctctggctg gtacttgcgg ggtcctgctg ctttcactcg tgatcactct ttactgtaag 1020
cgcggtcgga agaagctgct gtacatcttt aagcaaccct tcatgaggcc tgtgcagact 1080
actcaagagg aggacggctg ttcatgccgg ttcccagagg aggaggaagg cggctgcgaa 1140
ctgcgcgtga aattcagccg cagcgcagat gctccagcct acaagcaggg gcagaaccag 1200
ctctacaacg aactcaatct tggtcggaga gaggagtacg acgtgctgga caagcggaga 1260
ggacgggacc cagaaatggg cgggaagccg cgcagaaaga atccccaaga gggcctgtac 1320
aacgagctcc aaaaggataa gatggcagaa gcctatagcg agattggtat gaaaggggaa 1380
cgcagaagag gcaaaggcca cgacggactg taccagggac tcagcaccgc caccaaggac 1440
acctatgacg ctcttcacat gcaggccctg ccgcctcgg 1479
<210> 268
<211> 253
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 268
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser Gly Asp Ser Val Leu Ser Asn
20 25 30
Ser Asp Thr Trp Asn Trp Ile Arg Gln Ser Pro Ser Arg Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Leu Gly Arg Thr Tyr His Arg Ser Thr Trp Tyr Asp Asp Tyr Ala
50 55 60
Ser Ser Val Arg Gly Arg Val Ser Ile Asn Val Asp Thr Ser Lys Asn
65 70 75 80
Gln Tyr Ser Leu Gln Leu Asn Ala Val Thr Pro Glu Asp Thr Gly Val
85 90 95
Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Arg Leu Gln Asp Gly Asn Ser Trp Ser Asp
100 105 110
Ala Phe Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ser
130 135 140
Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Ala Ser Gly Ser Pro Gly Gln Ser Val
145 150 155 160
Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr Asn Tyr
165 170 175
Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Met Ile
180 185 190
Tyr Asp Val Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly
195 200 205
Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu Gln Ala
210 215 220
Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Ser Ser Ser Thr
225 230 235 240
Leu Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Gln Leu Thr Val Leu
245 250
<210> 269
<211> 759
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 269
gaagtgcagc tgcagcagag cggaccgggc ctggtcaaac cctcccaaac cctgtccctc 60
acttgcgcga tctccgggga ctccgtgctc tcgaactccg acacctggaa ctggattcgg 120
cagagcccat cgaggggcct ggaatggctg ggaagaacct accaccggtc cacttggtac 180
gatgactacg cgagctcagt gcgcggacgc gtgtcgatta acgtggacac ctccaagaac 240
cagtacagct tgcaactgaa cgccgtgacc cctgaggaca ccggagtgta ctattgcgcc 300
cgggatagac ttcaggacgg aaacagctgg tccgacgcct ttgacgtctg gggacagggc 360
accatggtca ctgtgtcctc gggtggcggg gggtccggtg gaggaggttc aggcggaggc 420
ggctcacagt cagcactgac gcagccggct tccgcttccg ggagccctgg acagagcgtg 480
accatctcgt gtaccgggac ttccagcgat gtcggcgggt acaactacgt gtcttggtac 540
caacagcatc cgggaaaggc ccccaagctc atgatctacg acgtgtcaaa ccggcccagc 600
ggagtgtcca atcgcttctc cggctccaag tcgggcaata ctgcctcgct gactatcagc 660
ggtctgcaag ccgaagatga ggccgactat tactgctcct cctacacctc gtcctccaca 720
ctctacgtgt tcggaaccgg tactcagctg accgtgctt 759
<210> 270
<211> 852
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 270
atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg 60
cccgaagtgc agctgcagca gagcggaccg ggcctggtca aaccctccca aaccctgtcc 120
ctcacttgcg cgatctccgg ggactccgtg ctctcgaact ccgacacctg gaactggatt 180
cggcagagcc catcgagggg cctggaatgg ctgggaagaa cctaccaccg gtccacttgg 240
tacgatgact acgcgagctc agtgcgcgga cgcgtgtcga ttaacgtgga cacctccaag 300
aaccagtaca gcttgcaact gaacgccgtg acccctgagg acaccggagt gtactattgc 360
gcccgggata gacttcagga cggaaacagc tggtccgacg cctttgacgt ctggggacag 420
ggcaccatgg tcactgtgtc ctcgggtggc ggggggtccg gtggaggagg ttcaggcgga 480
ggcggctcac agtcagcact gacgcagccg gcttccgctt ccgggagccc tggacagagc 540
gtgaccatct cgtgtaccgg gacttccagc gatgtcggcg ggtacaacta cgtgtcttgg 600
taccaacagc atccgggaaa ggcccccaag ctcatgatct acgacgtgtc aaaccggccc 660
agcggagtgt ccaatcgctt ctccggctcc aagtcgggca atactgcctc gctgactatc 720
agcggtctgc aagccgaaga tgaggccgac tattactgct cctcctacac ctcgtcctcc 780
acactctacg tgttcggaac cggtactcag ctgaccgtgc ttggatcgca ccaccatcac 840
catcatcatc ac 852
<210> 271
<211> 284
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 271
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu
20 25 30
Val Lys Pro Ser Gln Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser Gly Asp
35 40 45
Ser Val Leu Ser Asn Ser Asp Thr Trp Asn Trp Ile Arg Gln Ser Pro
50 55 60
Ser Arg Gly Leu Glu Trp Leu Gly Arg Thr Tyr His Arg Ser Thr Trp
65 70 75 80
Tyr Asp Asp Tyr Ala Ser Ser Val Arg Gly Arg Val Ser Ile Asn Val
85 90 95
Asp Thr Ser Lys Asn Gln Tyr Ser Leu Gln Leu Asn Ala Val Thr Pro
100 105 110
Glu Asp Thr Gly Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Arg Leu Gln Asp Gly
115 120 125
Asn Ser Trp Ser Asp Ala Phe Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Met Val
130 135 140
Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
145 150 155 160
Gly Gly Ser Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Ala Ser Gly Ser
165 170 175
Pro Gly Gln Ser Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val
180 185 190
Gly Gly Tyr Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala
195 200 205
Pro Lys Leu Met Ile Tyr Asp Val Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Ser
210 215 220
Asn Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile
225 230 235 240
Ser Gly Leu Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr
245 250 255
Thr Ser Ser Ser Thr Leu Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Gln Leu Thr
260 265 270
Val Leu Gly Ser His His His His His His His His
275 280
<210> 272
<211> 497
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 272
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu
20 25 30
Val Lys Pro Ser Gln Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser Gly Asp
35 40 45
Ser Val Leu Ser Asn Ser Asp Thr Trp Asn Trp Ile Arg Gln Ser Pro
50 55 60
Ser Arg Gly Leu Glu Trp Leu Gly Arg Thr Tyr His Arg Ser Thr Trp
65 70 75 80
Tyr Asp Asp Tyr Ala Ser Ser Val Arg Gly Arg Val Ser Ile Asn Val
85 90 95
Asp Thr Ser Lys Asn Gln Tyr Ser Leu Gln Leu Asn Ala Val Thr Pro
100 105 110
Glu Asp Thr Gly Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Arg Leu Gln Asp Gly
115 120 125
Asn Ser Trp Ser Asp Ala Phe Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Met Val
130 135 140
Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
145 150 155 160
Gly Gly Ser Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Ala Ser Gly Ser
165 170 175
Pro Gly Gln Ser Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val
180 185 190
Gly Gly Tyr Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala
195 200 205
Pro Lys Leu Met Ile Tyr Asp Val Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Ser
210 215 220
Asn Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile
225 230 235 240
Ser Gly Leu Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr
245 250 255
Thr Ser Ser Ser Thr Leu Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Gln Leu Thr
260 265 270
Val Leu Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr
275 280 285
Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala
290 295 300
Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile
305 310 315 320
Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser
325 330 335
Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr
340 345 350
Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu
355 360 365
Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu
370 375 380
Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Lys Gln
385 390 395 400
Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu
405 410 415
Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly
420 425 430
Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln
435 440 445
Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu
450 455 460
Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr
465 470 475 480
Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro
485 490 495
Arg
<210> 273
<211> 1491
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 273
atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg 60
cccgaagtgc agctgcagca gagcggaccg ggcctggtca aaccctccca aaccctgtcc 120
ctcacttgcg cgatctccgg ggactccgtg ctctcgaact ccgacacctg gaactggatt 180
cggcagagcc catcgagggg cctggaatgg ctgggaagaa cctaccaccg gtccacttgg 240
tacgatgact acgcgagctc agtgcgcgga cgcgtgtcga ttaacgtgga cacctccaag 300
aaccagtaca gcttgcaact gaacgccgtg acccctgagg acaccggagt gtactattgc 360
gcccgggata gacttcagga cggaaacagc tggtccgacg cctttgacgt ctggggacag 420
ggcaccatgg tcactgtgtc ctcgggtggc ggggggtccg gtggaggagg ttcaggcgga 480
ggcggctcac agtcagcact gacgcagccg gcttccgctt ccgggagccc tggacagagc 540
gtgaccatct cgtgtaccgg gacttccagc gatgtcggcg ggtacaacta cgtgtcttgg 600
taccaacagc atccgggaaa ggcccccaag ctcatgatct acgacgtgtc aaaccggccc 660
agcggagtgt ccaatcgctt ctccggctcc aagtcgggca atactgcctc gctgactatc 720
agcggtctgc aagccgaaga tgaggccgac tattactgct cctcctacac ctcgtcctcc 780
acactctacg tgttcggaac cggtactcag ctgaccgtgc ttaccactac cccagcaccg 840
aggccaccca ccccggctcc taccatcgcc tcccagcctc tgtccctgcg tccggaggca 900
tgtagacccg cagctggtgg ggccgtgcat acccggggtc ttgacttcgc ctgcgatatc 960
tacatttggg cccctctggc tggtacttgc ggggtcctgc tgctttcact cgtgatcact 1020
ctttactgta agcgcggtcg gaagaagctg ctgtacatct ttaagcaacc cttcatgagg 1080
cctgtgcaga ctactcaaga ggaggacggc tgttcatgcc ggttcccaga ggaggaggaa 1140
ggcggctgcg aactgcgcgt gaaattcagc cgcagcgcag atgctccagc ctacaagcag 1200
gggcagaacc agctctacaa cgaactcaat cttggtcgga gagaggagta cgacgtgctg 1260
gacaagcgga gaggacggga cccagaaatg ggcgggaagc cgcgcagaaa gaatccccaa 1320
gagggcctgt acaacgagct ccaaaaggat aagatggcag aagcctatag cgagattggt 1380
atgaaagggg aacgcagaag aggcaaaggc cacgacggac tgtaccaggg actcagcacc 1440
gccaccaagg acacctatga cgctcttcac atgcaggccc tgccgcctcg g 1491
<210> 274
<211> 245
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 274
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Ser
20 25 30
Ser Tyr Tyr Trp Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Ile Gly Ser Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe
65 70 75 80
Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Gly Arg Met Asp Thr Ala Met Ala Gln Ile Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly Asp Gly Gly Ser Gly Gly Gly
115 120 125
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asn Phe Met Leu Thr Gln Pro His Ser
130 135 140
Val Ser Glu Ser Pro Gly Lys Thr Val Thr Ile Pro Cys Thr Gly Ser
145 150 155 160
Ser Gly Ser Phe Ala Ser Ser Tyr Val Gln Trp Tyr Gln Gln Arg Pro
165 170 175
Gly Ser Ala Pro Ala Thr Val Ile Tyr Glu Asp Asn Gln Arg Pro Ser
180 185 190
Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Val Asp Ser Ser Ser Asn Ser
195 200 205
Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu Lys Thr Glu Asp Glu Ala Val Tyr
210 215 220
Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Gly Ala Thr Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr
225 230 235 240
Lys Leu Thr Val Leu
245
<210> 275
<211> 735
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 275
caagtgcagc tccaagaatc aggtcccggc ctcgtgaagc cttccgaaac cctctccctt 60
acttgtaccg tgtccggggg aagcatctcg agcagctcct attactgggg atggatcagg 120
cagcctcccg gaaagggact ggagtggatt ggctccatct actactcggg gtccacctac 180
tacaacccgt cactgaagtc ccgcgtgacc atctcggtgg atacctccaa gaaccagttc 240
agcctgaagc tgtcctccgt gactgccgcc gacactgccg tgtactactg cgcgcggggt 300
cggatggaca cagcgatggc tcagatttgg ggacagggca ccatggtcac tgtgtcctcc 360
ggggatggag gctccggggg cggaggatct ggtggcgggg ggtcgaactt catgttgacc 420
cagccacact ccgtgtcgga aagcccagga aagaccgtca ccatcccttg cactggaagc 480
agcggttcgt tcgcatcaag ctacgtgcag tggtaccagc aaagacccgg cagcgctccg 540
gccaccgtca tctatgagga caatcagcgg ccgtccggcg tgccggaccg cttcagcgga 600
tcggtggact catcctcaaa ctccgcctcc ctgacgattt ccggtctgaa aaccgaggac 660
gaagccgtct actactgcca gtcgtacgat ggcgccactt gggtgtttgg aggaggcacc 720
aagctgaccg tgctg 735
<210> 276
<211> 828
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 276
atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg 60
ccccaagtgc agctccaaga atcaggtccc ggcctcgtga agccttccga aaccctctcc 120
cttacttgta ccgtgtccgg gggaagcatc tcgagcagct cctattactg gggatggatc 180
aggcagcctc ccggaaaggg actggagtgg attggctcca tctactactc ggggtccacc 240
tactacaacc cgtcactgaa gtcccgcgtg accatctcgg tggatacctc caagaaccag 300
ttcagcctga agctgtcctc cgtgactgcc gccgacactg ccgtgtacta ctgcgcgcgg 360
ggtcggatgg acacagcgat ggctcagatt tggggacagg gcaccatggt cactgtgtcc 420
tccggggatg gaggctccgg gggcggagga tctggtggcg gggggtcgaa cttcatgttg 480
acccagccac actccgtgtc ggaaagccca ggaaagaccg tcaccatccc ttgcactgga 540
agcagcggtt cgttcgcatc aagctacgtg cagtggtacc agcaaagacc cggcagcgct 600
ccggccaccg tcatctatga ggacaatcag cggccgtccg gcgtgccgga ccgcttcagc 660
ggatcggtgg actcatcctc aaactccgcc tccctgacga tttccggtct gaaaaccgag 720
gacgaagccg tctactactg ccagtcgtac gatggcgcca cttgggtgtt tggaggaggc 780
accaagctga ccgtgctggg atcgcaccac catcaccatc atcatcac 828
<210> 277
<211> 276
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 277
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu
20 25 30
Val Lys Pro Ser Glu Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly
35 40 45
Ser Ile Ser Ser Ser Ser Tyr Tyr Trp Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro
50 55 60
Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly Ser Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr
65 70 75 80
Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr
85 90 95
Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp
100 105 110
Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Arg Met Asp Thr Ala Met Ala
115 120 125
Gln Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly Asp Gly
130 135 140
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asn Phe Met Leu
145 150 155 160
Thr Gln Pro His Ser Val Ser Glu Ser Pro Gly Lys Thr Val Thr Ile
165 170 175
Pro Cys Thr Gly Ser Ser Gly Ser Phe Ala Ser Ser Tyr Val Gln Trp
180 185 190
Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Ser Ala Pro Ala Thr Val Ile Tyr Glu Asp
195 200 205
Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Val Asp
210 215 220
Ser Ser Ser Asn Ser Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu Lys Thr Glu
225 230 235 240
Asp Glu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Gly Ala Thr Trp Val
245 250 255
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Ser His His His His
260 265 270
His His His His
275
<210> 278
<211> 489
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 278
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu
20 25 30
Val Lys Pro Ser Glu Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly
35 40 45
Ser Ile Ser Ser Ser Ser Tyr Tyr Trp Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro
50 55 60
Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly Ser Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr
65 70 75 80
Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr
85 90 95
Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp
100 105 110
Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Arg Met Asp Thr Ala Met Ala
115 120 125
Gln Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly Asp Gly
130 135 140
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asn Phe Met Leu
145 150 155 160
Thr Gln Pro His Ser Val Ser Glu Ser Pro Gly Lys Thr Val Thr Ile
165 170 175
Pro Cys Thr Gly Ser Ser Gly Ser Phe Ala Ser Ser Tyr Val Gln Trp
180 185 190
Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Ser Ala Pro Ala Thr Val Ile Tyr Glu Asp
195 200 205
Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Val Asp
210 215 220
Ser Ser Ser Asn Ser Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu Lys Thr Glu
225 230 235 240
Asp Glu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Gly Ala Thr Trp Val
245 250 255
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Thr Thr Thr Pro Ala Pro
260 265 270
Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu
275 280 285
Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg
290 295 300
Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly
305 310 315 320
Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys
325 330 335
Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg
340 345 350
Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro
355 360 365
Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser
370 375 380
Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu
385 390 395 400
Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg
405 410 415
Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln
420 425 430
Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr
435 440 445
Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp
450 455 460
Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala
465 470 475 480
Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg
485
<210> 279
<211> 1467
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 279
atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg 60
ccccaagtgc agctccaaga atcaggtccc ggcctcgtga agccttccga aaccctctcc 120
cttacttgta ccgtgtccgg gggaagcatc tcgagcagct cctattactg gggatggatc 180
aggcagcctc ccggaaaggg actggagtgg attggctcca tctactactc ggggtccacc 240
tactacaacc cgtcactgaa gtcccgcgtg accatctcgg tggatacctc caagaaccag 300
ttcagcctga agctgtcctc cgtgactgcc gccgacactg ccgtgtacta ctgcgcgcgg 360
ggtcggatgg acacagcgat ggctcagatt tggggacagg gcaccatggt cactgtgtcc 420
tccggggatg gaggctccgg gggcggagga tctggtggcg gggggtcgaa cttcatgttg 480
acccagccac actccgtgtc ggaaagccca ggaaagaccg tcaccatccc ttgcactgga 540
agcagcggtt cgttcgcatc aagctacgtg cagtggtacc agcaaagacc cggcagcgct 600
ccggccaccg tcatctatga ggacaatcag cggccgtccg gcgtgccgga ccgcttcagc 660
ggatcggtgg actcatcctc aaactccgcc tccctgacga tttccggtct gaaaaccgag 720
gacgaagccg tctactactg ccagtcgtac gatggcgcca cttgggtgtt tggaggaggc 780
accaagctga ccgtgctgac cactacccca gcaccgaggc cacccacccc ggctcctacc 840
atcgcctccc agcctctgtc cctgcgtccg gaggcatgta gacccgcagc tggtggggcc 900
gtgcataccc ggggtcttga cttcgcctgc gatatctaca tttgggcccc tctggctggt 960
acttgcgggg tcctgctgct ttcactcgtg atcactcttt actgtaagcg cggtcggaag 1020
aagctgctgt acatctttaa gcaacccttc atgaggcctg tgcagactac tcaagaggag 1080
gacggctgtt catgccggtt cccagaggag gaggaaggcg gctgcgaact gcgcgtgaaa 1140
ttcagccgca gcgcagatgc tccagcctac aagcaggggc agaaccagct ctacaacgaa 1200
ctcaatcttg gtcggagaga ggagtacgac gtgctggaca agcggagagg acgggaccca 1260
gaaatgggcg ggaagccgcg cagaaagaat ccccaagagg gcctgtacaa cgagctccaa 1320
aaggataaga tggcagaagc ctatagcgag attggtatga aaggggaacg cagaagaggc 1380
aaaggccacg acggactgta ccagggactc agcaccgcca ccaaggacac ctatgacgct 1440
cttcacatgc aggccctgcc gcctcgg 1467
<210> 280
<211> 242
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 280
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Leu Asp Val Ser Leu Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly
130 135 140
Ser Pro Gly Gln Ser Ile Thr Ile Ser Cys Ser Gly Thr Ser Ser Asp
145 150 155 160
Val Gly Gly Tyr Asn Ser Val Ser Trp Tyr Gln Gln Tyr Pro Gly Lys
165 170 175
Ala Pro Lys Leu Met Ile Tyr Asp Val Asn Asn Arg Pro Ser Gly Val
180 185 190
Ser Ser Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr
195 200 205
Ile Ser Gly Leu Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser
210 215 220
Tyr Thr Ser Ser Ser Thr Leu Phe Phe Gly Ala Gly Thr Lys Val Thr
225 230 235 240
Val Leu
<210> 281
<211> 726
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 281
caagtgcaac ttgtccagag cggagcagaa gtcaagaaac caggagcaag cgtgaaggtg 60
tcctgcaaag cgtcaggcta cactttcacc tcctactata tgcactgggt ccgccaggcc 120
cctggacaag gcctggaatg gatgggtatc atcaacccgt ccggtggaag caccagctac 180
gcccagaagt ttcagggaag agtgaccatg actcgggaca cttcaacctc gacggtgtac 240
atggagctgt cctccctgcg gtcggaggac accgccgtgt actactgcgc gagggatctc 300
gatgtgtccc tggacatttg gggacagggc accatggtca ccgtgtcctc cggggggggc 360
ggatcaggcg gcggaggttc agggggcggg ggctcccagt ccgcgctgac tcagccggct 420
agcgtgtccg gctcgccggg acagagcatt accatctcgt gctcgggtac cagctccgac 480
gtgggaggct ataactccgt gtcctggtac cagcagtacc ccggaaaggc ccccaagctg 540
atgatctacg acgtgaacaa tcgcccttct ggggtgtcct ctcggttctc cgggtcaaag 600
agcggaaaca ccgcctccct gaccatctcg ggactccaag ctgaggatga agccgactac 660
tactgttcga gctacacctc ctcctccact ctcttcttcg gtgccggaac taaggtcaca 720
gtgttg 726
<210> 282
<211> 819
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 282
atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg 60
ccccaagtgc aacttgtcca gagcggagca gaagtcaaga aaccaggagc aagcgtgaag 120
gtgtcctgca aagcgtcagg ctacactttc acctcctact atatgcactg ggtccgccag 180
gcccctggac aaggcctgga atggatgggt atcatcaacc cgtccggtgg aagcaccagc 240
tacgcccaga agtttcaggg aagagtgacc atgactcggg acacttcaac ctcgacggtg 300
tacatggagc tgtcctccct gcggtcggag gacaccgccg tgtactactg cgcgagggat 360
ctcgatgtgt ccctggacat ttggggacag ggcaccatgg tcaccgtgtc ctccgggggg 420
ggcggatcag gcggcggagg ttcagggggc gggggctccc agtccgcgct gactcagccg 480
gctagcgtgt ccggctcgcc gggacagagc attaccatct cgtgctcggg taccagctcc 540
gacgtgggag gctataactc cgtgtcctgg taccagcagt accccggaaa ggcccccaag 600
ctgatgatct acgacgtgaa caatcgccct tctggggtgt cctctcggtt ctccgggtca 660
aagagcggaa acaccgcctc cctgaccatc tcgggactcc aagctgagga tgaagccgac 720
tactactgtt cgagctacac ctcctcctcc actctcttct tcggtgccgg aactaaggtc 780
acagtgttgg gatcgcacca ccatcaccat catcatcac 819
<210> 283
<211> 273
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 283
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val
20 25 30
Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr
35 40 45
Thr Phe Thr Ser Tyr Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln
50 55 60
Gly Leu Glu Trp Met Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser
65 70 75 80
Tyr Ala Gln Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser
85 90 95
Thr Ser Thr Val Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr
100 105 110
Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Leu Asp Val Ser Leu Asp Ile Trp
115 120 125
Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
130 135 140
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro
145 150 155 160
Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln Ser Ile Thr Ile Ser Cys Ser
165 170 175
Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr Asn Ser Val Ser Trp Tyr Gln
180 185 190
Gln Tyr Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Met Ile Tyr Asp Val Asn Asn
195 200 205
Arg Pro Ser Gly Val Ser Ser Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn
210 215 220
Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp
225 230 235 240
Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Ser Ser Ser Thr Leu Phe Phe Gly Ala
245 250 255
Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly Ser His His His His His His His
260 265 270
His
<210> 284
<211> 486
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 284
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val
20 25 30
Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr
35 40 45
Thr Phe Thr Ser Tyr Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln
50 55 60
Gly Leu Glu Trp Met Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser
65 70 75 80
Tyr Ala Gln Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser
85 90 95
Thr Ser Thr Val Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr
100 105 110
Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Leu Asp Val Ser Leu Asp Ile Trp
115 120 125
Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
130 135 140
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro
145 150 155 160
Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln Ser Ile Thr Ile Ser Cys Ser
165 170 175
Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr Asn Ser Val Ser Trp Tyr Gln
180 185 190
Gln Tyr Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Met Ile Tyr Asp Val Asn Asn
195 200 205
Arg Pro Ser Gly Val Ser Ser Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn
210 215 220
Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp
225 230 235 240
Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Ser Ser Ser Thr Leu Phe Phe Gly Ala
245 250 255
Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro
260 265 270
Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu
275 280 285
Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp
290 295 300
Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly
305 310 315 320
Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg
325 330 335
Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln
340 345 350
Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu
355 360 365
Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala
370 375 380
Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu
385 390 395 400
Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp
405 410 415
Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu
420 425 430
Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile
435 440 445
Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr
450 455 460
Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met
465 470 475 480
Gln Ala Leu Pro Pro Arg
485
<210> 285
<211> 1458
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 285
atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg 60
ccccaagtgc aacttgtcca gagcggagca gaagtcaaga aaccaggagc aagcgtgaag 120
gtgtcctgca aagcgtcagg ctacactttc acctcctact atatgcactg ggtccgccag 180
gcccctggac aaggcctgga atggatgggt atcatcaacc cgtccggtgg aagcaccagc 240
tacgcccaga agtttcaggg aagagtgacc atgactcggg acacttcaac ctcgacggtg 300
tacatggagc tgtcctccct gcggtcggag gacaccgccg tgtactactg cgcgagggat 360
ctcgatgtgt ccctggacat ttggggacag ggcaccatgg tcaccgtgtc ctccgggggg 420
ggcggatcag gcggcggagg ttcagggggc gggggctccc agtccgcgct gactcagccg 480
gctagcgtgt ccggctcgcc gggacagagc attaccatct cgtgctcggg taccagctcc 540
gacgtgggag gctataactc cgtgtcctgg taccagcagt accccggaaa ggcccccaag 600
ctgatgatct acgacgtgaa caatcgccct tctggggtgt cctctcggtt ctccgggtca 660
aagagcggaa acaccgcctc cctgaccatc tcgggactcc aagctgagga tgaagccgac 720
tactactgtt cgagctacac ctcctcctcc actctcttct tcggtgccgg aactaaggtc 780
acagtgttga ccactacccc agcaccgagg ccacccaccc cggctcctac catcgcctcc 840
cagcctctgt ccctgcgtcc ggaggcatgt agacccgcag ctggtggggc cgtgcatacc 900
cggggtcttg acttcgcctg cgatatctac atttgggccc ctctggctgg tacttgcggg 960
gtcctgctgc tttcactcgt gatcactctt tactgtaagc gcggtcggaa gaagctgctg 1020
tacatcttta agcaaccctt catgaggcct gtgcagacta ctcaagagga ggacggctgt 1080
tcatgccggt tcccagagga ggaggaaggc ggctgcgaac tgcgcgtgaa attcagccgc 1140
agcgcagatg ctccagccta caagcagggg cagaaccagc tctacaacga actcaatctt 1200
ggtcggagag aggagtacga cgtgctggac aagcggagag gacgggaccc agaaatgggc 1260
gggaagccgc gcagaaagaa tccccaagag ggcctgtaca acgagctcca aaaggataag 1320
atggcagaag cctatagcga gattggtatg aaaggggaac gcagaagagg caaaggccac 1380
gacggactgt accagggact cagcaccgcc accaaggaca cctatgacgc tcttcacatg 1440
caggccctgc cgcctcgg 1458
<210> 286
<211> 247
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 286
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Tyr Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Ser Asn Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asn Ser Val
50 55 60
Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Gly Ser Leu Arg Ala Glu Asp Met Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Val His Ser Ser Gly Tyr Tyr His Pro Gly Pro Asn Asp Tyr
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ser Ser Glu Leu Thr Gln
130 135 140
Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Gly Gln Thr Val Arg Ile Thr Cys
145 150 155 160
Gln Gly Asp Ser Leu Arg Thr Tyr Tyr Ala Thr Trp Tyr Gln Gln Lys
165 170 175
Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Phe Tyr Asp Glu Asn Asn Arg Pro
180 185 190
Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Ser Ser Gly Asn Thr Ala
195 200 205
Ser Leu Thr Ile Thr Gly Thr Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr
210 215 220
Cys Ser Ser Arg Asp Ser Ser Gly Asn Pro Ser Cys Val Phe Gly Gly
225 230 235 240
Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
245
<210> 287
<211> 741
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 287
gaagtgcagt tggtggagag cggtggagga cttgtgcaac ctggaggatc attgagactg 60
tcgtgtgcgg cctccggctt taccttctcg tcctacgcta tgcattgggt ccgccaggcc 120
cccgggaaag gactcgaata cgtcagcgcc atctcctcaa acgggggatc aacctactac 180
gccaattccg tgaaggatcg gttcaccatc tcccgggata acagcaagaa caccctgtat 240
ctgcaaatgg ggtccctgag ggcagaggac atggccgtct actactgcgc gcgcgtgcac 300
agctctggat actaccaccc tggaccgaac gattactggg gccagggcac tctcgtgacc 360
gtgtcctcgg ggggtggtgg aagcggcggc ggaggatcgg ggggaggcgg ctcctcgagc 420
gaactgacac aggaccctgc cgtgtccgtg gctctgggtc agactgtgcg cattacgtgt 480
caaggagact ccctgagaac ttattacgcg acctggtacc agcagaagcc gggacaggca 540
ccggtgctgg tgttctacga cgaaaacaac cggccatccg ggattcccga ccggttctcc 600
ggctcatcga gcggcaacac tgcctccctg accatcaccg ggacccaggc cgaggacgag 660
gccgattact actgctcctc gcgggactcc tccggcaacc cctcctgcgt gttcggcggt 720
ggaaccaagc tgactgtcct c 741
<210> 288
<211> 834
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 288
atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg 60
cccgaagtgc agttggtgga gagcggtgga ggacttgtgc aacctggagg atcattgaga 120
ctgtcgtgtg cggcctccgg ctttaccttc tcgtcctacg ctatgcattg ggtccgccag 180
gcccccggga aaggactcga atacgtcagc gccatctcct caaacggggg atcaacctac 240
tacgccaatt ccgtgaagga tcggttcacc atctcccggg ataacagcaa gaacaccctg 300
tatctgcaaa tggggtccct gagggcagag gacatggccg tctactactg cgcgcgcgtg 360
cacagctctg gatactacca ccctggaccg aacgattact ggggccaggg cactctcgtg 420
accgtgtcct cggggggtgg tggaagcggc ggcggaggat cggggggagg cggctcctcg 480
agcgaactga cacaggaccc tgccgtgtcc gtggctctgg gtcagactgt gcgcattacg 540
tgtcaaggag actccctgag aacttattac gcgacctggt accagcagaa gccgggacag 600
gcaccggtgc tggtgttcta cgacgaaaac aaccggccat ccgggattcc cgaccggttc 660
tccggctcat cgagcggcaa cactgcctcc ctgaccatca ccgggaccca ggccgaggac 720
gaggccgatt actactgctc ctcgcgggac tcctccggca acccctcctg cgtgttcggc 780
ggtggaacca agctgactgt cctcggatcg caccaccatc accatcatca tcac 834
<210> 289
<211> 278
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 289
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu
20 25 30
Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe
35 40 45
Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys
50 55 60
Gly Leu Glu Tyr Val Ser Ala Ile Ser Ser Asn Gly Gly Ser Thr Tyr
65 70 75 80
Tyr Ala Asn Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser
85 90 95
Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Gly Ser Leu Arg Ala Glu Asp Met
100 105 110
Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Val His Ser Ser Gly Tyr Tyr His Pro
115 120 125
Gly Pro Asn Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
130 135 140
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ser
145 150 155 160
Ser Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Gly Gln Thr
165 170 175
Val Arg Ile Thr Cys Gln Gly Asp Ser Leu Arg Thr Tyr Tyr Ala Thr
180 185 190
Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Phe Tyr Asp
195 200 205
Glu Asn Asn Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Ser
210 215 220
Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Thr Gln Ala Glu Asp
225 230 235 240
Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Arg Asp Ser Ser Gly Asn Pro Ser
245 250 255
Cys Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Ser His His
260 265 270
His His His His His His
275
<210> 290
<211> 491
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 290
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu
20 25 30
Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe
35 40 45
Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys
50 55 60
Gly Leu Glu Tyr Val Ser Ala Ile Ser Ser Asn Gly Gly Ser Thr Tyr
65 70 75 80
Tyr Ala Asn Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser
85 90 95
Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Gly Ser Leu Arg Ala Glu Asp Met
100 105 110
Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Val His Ser Ser Gly Tyr Tyr His Pro
115 120 125
Gly Pro Asn Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
130 135 140
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ser
145 150 155 160
Ser Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Gly Gln Thr
165 170 175
Val Arg Ile Thr Cys Gln Gly Asp Ser Leu Arg Thr Tyr Tyr Ala Thr
180 185 190
Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Phe Tyr Asp
195 200 205
Glu Asn Asn Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Ser
210 215 220
Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Thr Gln Ala Glu Asp
225 230 235 240
Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Arg Asp Ser Ser Gly Asn Pro Ser
245 250 255
Cys Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Thr Thr Thr Pro
260 265 270
Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu
275 280 285
Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His
290 295 300
Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu
305 310 315 320
Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr
325 330 335
Cys Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe
340 345 350
Met Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg
355 360 365
Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser
370 375 380
Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr
385 390 395 400
Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys
405 410 415
Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn
420 425 430
Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu
435 440 445
Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly
450 455 460
His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr
465 470 475 480
Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg
485 490
<210> 291
<211> 1473
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 291
atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg 60
cccgaagtgc agttggtgga gagcggtgga ggacttgtgc aacctggagg atcattgaga 120
ctgtcgtgtg cggcctccgg ctttaccttc tcgtcctacg ctatgcattg ggtccgccag 180
gcccccggga aaggactcga atacgtcagc gccatctcct caaacggggg atcaacctac 240
tacgccaatt ccgtgaagga tcggttcacc atctcccggg ataacagcaa gaacaccctg 300
tatctgcaaa tggggtccct gagggcagag gacatggccg tctactactg cgcgcgcgtg 360
cacagctctg gatactacca ccctggaccg aacgattact ggggccaggg cactctcgtg 420
accgtgtcct cggggggtgg tggaagcggc ggcggaggat cggggggagg cggctcctcg 480
agcgaactga cacaggaccc tgccgtgtcc gtggctctgg gtcagactgt gcgcattacg 540
tgtcaaggag actccctgag aacttattac gcgacctggt accagcagaa gccgggacag 600
gcaccggtgc tggtgttcta cgacgaaaac aaccggccat ccgggattcc cgaccggttc 660
tccggctcat cgagcggcaa cactgcctcc ctgaccatca ccgggaccca ggccgaggac 720
gaggccgatt actactgctc ctcgcgggac tcctccggca acccctcctg cgtgttcggc 780
ggtggaacca agctgactgt cctcaccact accccagcac cgaggccacc caccccggct 840
cctaccatcg cctcccagcc tctgtccctg cgtccggagg catgtagacc cgcagctggt 900
ggggccgtgc atacccgggg tcttgacttc gcctgcgata tctacatttg ggcccctctg 960
gctggtactt gcggggtcct gctgctttca ctcgtgatca ctctttactg taagcgcggt 1020
cggaagaagc tgctgtacat ctttaagcaa cccttcatga ggcctgtgca gactactcaa 1080
gaggaggacg gctgttcatg ccggttccca gaggaggagg aaggcggctg cgaactgcgc 1140
gtgaaattca gccgcagcgc agatgctcca gcctacaagc aggggcagaa ccagctctac 1200
aacgaactca atcttggtcg gagagaggag tacgacgtgc tggacaagcg gagaggacgg 1260
gacccagaaa tgggcgggaa gccgcgcaga aagaatcccc aagagggcct gtacaacgag 1320
ctccaaaagg ataagatggc agaagcctat agcgagattg gtatgaaagg ggaacgcaga 1380
agaggcaaag gccacgacgg actgtaccag ggactcagca ccgccaccaa ggacacctat 1440
gacgctcttc acatgcaggc cctgccgcct cgg 1473
<210> 292
<211> 243
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 292
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Ala Gly Val Val Ala Val Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser
130 135 140
Gly Ser Pro Gly Gln Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser
145 150 155 160
Asp Val Gly Gly Tyr Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly
165 170 175
Lys Ala Pro Lys Leu Met Ile Tyr Asp Val Ser Asn Arg Pro Ser Gly
180 185 190
Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu
195 200 205
Thr Ile Ser Gly Leu Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser
210 215 220
Ser Tyr Thr Ser Ser Ser Thr Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu
225 230 235 240
Thr Val Leu
<210> 293
<211> 729
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 293
gaagtgcaac tcgtcgaatc tggagcggaa gtcaagaagc ctggagcaag cgtgaaagtg 60
tcctgtaaag cgtccggtta caccttcact tcgtattaca tgcactgggt ccgccaagct 120
ccgggacagg gactggaatg gatgggcatc atcaacccta gcggaggatc gacctcctac 180
gcccaaaagt tccagggcag agtgaccatg acccgggaca ccagcacatc aactgcctac 240
atggagctgt catcactgag gtccgaggat accgccgtgt actattgcgc ccgcgaggcc 300
ggcgtggtgg ccgtcgacta ctggggacag ggcactctcg tgaccgtgtc atcgggaggc 360
ggcggttccg gggggggagg gtcggggggc ggaggctccc agtccgcact gacgcagccg 420
gcttccgtgt ctggttcgcc cggacagtcc atcaccattt cctgcactgg aaccagcagc 480
gacgtgggcg gttacaacta cgtgtcatgg taccagcagc atcccggaaa ggccccaaag 540
cttatgatct acgacgtgtc caatcggccg tcgggcgtca gcaaccggtt ctccggctcc 600
aagtccggga acactgccag cctgaccatt agcgggctgc aggccgagga cgaagcggat 660
tactactgct cctcctacac ttcctcctcg acctgggtgt ttggtggagg caccaagttg 720
actgtgctg 729
<210> 294
<211> 822
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 294
atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg 60
cccgaagtgc aactcgtcga atctggagcg gaagtcaaga agcctggagc aagcgtgaaa 120
gtgtcctgta aagcgtccgg ttacaccttc acttcgtatt acatgcactg ggtccgccaa 180
gctccgggac agggactgga atggatgggc atcatcaacc ctagcggagg atcgacctcc 240
tacgcccaaa agttccaggg cagagtgacc atgacccggg acaccagcac atcaactgcc 300
tacatggagc tgtcatcact gaggtccgag gataccgccg tgtactattg cgcccgcgag 360
gccggcgtgg tggccgtcga ctactgggga cagggcactc tcgtgaccgt gtcatcggga 420
ggcggcggtt ccgggggggg agggtcgggg ggcggaggct cccagtccgc actgacgcag 480
ccggcttccg tgtctggttc gcccggacag tccatcacca tttcctgcac tggaaccagc 540
agcgacgtgg gcggttacaa ctacgtgtca tggtaccagc agcatcccgg aaaggcccca 600
aagcttatga tctacgacgt gtccaatcgg ccgtcgggcg tcagcaaccg gttctccggc 660
tccaagtccg ggaacactgc cagcctgacc attagcgggc tgcaggccga ggacgaagcg 720
gattactact gctcctccta cacttcctcc tcgacctggg tgtttggtgg aggcaccaag 780
ttgactgtgc tgggatcgca ccaccatcac catcatcatc ac 822
<210> 295
<211> 274
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 295
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Ala Glu Val
20 25 30
Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr
35 40 45
Thr Phe Thr Ser Tyr Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln
50 55 60
Gly Leu Glu Trp Met Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser
65 70 75 80
Tyr Ala Gln Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser
85 90 95
Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr
100 105 110
Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Glu Ala Gly Val Val Ala Val Asp Tyr
115 120 125
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser
130 135 140
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ser Ala Leu Thr Gln
145 150 155 160
Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln Ser Ile Thr Ile Ser Cys
165 170 175
Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr Asn Tyr Val Ser Trp Tyr
180 185 190
Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Met Ile Tyr Asp Val Ser
195 200 205
Asn Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly
210 215 220
Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu Gln Ala Glu Asp Glu Ala
225 230 235 240
Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Ser Ser Ser Thr Trp Val Phe Gly
245 250 255
Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Ser His His His His His His
260 265 270
His His
<210> 296
<211> 487
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 296
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Ala Glu Val
20 25 30
Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr
35 40 45
Thr Phe Thr Ser Tyr Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln
50 55 60
Gly Leu Glu Trp Met Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser
65 70 75 80
Tyr Ala Gln Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser
85 90 95
Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr
100 105 110
Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Glu Ala Gly Val Val Ala Val Asp Tyr
115 120 125
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser
130 135 140
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ser Ala Leu Thr Gln
145 150 155 160
Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln Ser Ile Thr Ile Ser Cys
165 170 175
Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr Asn Tyr Val Ser Trp Tyr
180 185 190
Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Met Ile Tyr Asp Val Ser
195 200 205
Asn Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly
210 215 220
Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu Gln Ala Glu Asp Glu Ala
225 230 235 240
Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Ser Ser Ser Thr Trp Val Phe Gly
245 250 255
Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro
260 265 270
Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro
275 280 285
Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu
290 295 300
Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys
305 310 315 320
Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly
325 330 335
Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val
340 345 350
Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu
355 360 365
Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp
370 375 380
Ala Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn
385 390 395 400
Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg
405 410 415
Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly
420 425 430
Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu
435 440 445
Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu
450 455 460
Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His
465 470 475 480
Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg
485
<210> 297
<211> 1461
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 297
atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg 60
cccgaagtgc aactcgtcga atctggagcg gaagtcaaga agcctggagc aagcgtgaaa 120
gtgtcctgta aagcgtccgg ttacaccttc acttcgtatt acatgcactg ggtccgccaa 180
gctccgggac agggactgga atggatgggc atcatcaacc ctagcggagg atcgacctcc 240
tacgcccaaa agttccaggg cagagtgacc atgacccggg acaccagcac atcaactgcc 300
tacatggagc tgtcatcact gaggtccgag gataccgccg tgtactattg cgcccgcgag 360
gccggcgtgg tggccgtcga ctactgggga cagggcactc tcgtgaccgt gtcatcggga 420
ggcggcggtt ccgggggggg agggtcgggg ggcggaggct cccagtccgc actgacgcag 480
ccggcttccg tgtctggttc gcccggacag tccatcacca tttcctgcac tggaaccagc 540
agcgacgtgg gcggttacaa ctacgtgtca tggtaccagc agcatcccgg aaaggcccca 600
aagcttatga tctacgacgt gtccaatcgg ccgtcgggcg tcagcaaccg gttctccggc 660
tccaagtccg ggaacactgc cagcctgacc attagcgggc tgcaggccga ggacgaagcg 720
gattactact gctcctccta cacttcctcc tcgacctggg tgtttggtgg aggcaccaag 780
ttgactgtgc tgaccactac cccagcaccg aggccaccca ccccggctcc taccatcgcc 840
tcccagcctc tgtccctgcg tccggaggca tgtagacccg cagctggtgg ggccgtgcat 900
acccggggtc ttgacttcgc ctgcgatatc tacatttggg cccctctggc tggtacttgc 960
ggggtcctgc tgctttcact cgtgatcact ctttactgta agcgcggtcg gaagaagctg 1020
ctgtacatct ttaagcaacc cttcatgagg cctgtgcaga ctactcaaga ggaggacggc 1080
tgttcatgcc ggttcccaga ggaggaggaa ggcggctgcg aactgcgcgt gaaattcagc 1140
cgcagcgcag atgctccagc ctacaagcag gggcagaacc agctctacaa cgaactcaat 1200
cttggtcgga gagaggagta cgacgtgctg gacaagcgga gaggacggga cccagaaatg 1260
ggcgggaagc cgcgcagaaa gaatccccaa gagggcctgt acaacgagct ccaaaaggat 1320
aagatggcag aagcctatag cgagattggt atgaaagggg aacgcagaag aggcaaaggc 1380
cacgacggac tgtaccaggg actcagcacc gccaccaagg acacctatga cgctcttcac 1440
atgcaggccc tgccgcctcg g 1461
<210> 298
<211> 250
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 298
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Glu Pro Leu Phe Gly Val Val Glu Glu Asp Val Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Val Val Met Thr Gln Ser
130 135 140
Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys
145 150 155 160
Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Ala Gly Asn Gly His Asn Tyr Leu Asp
165 170 175
Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu
180 185 190
Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly
195 200 205
Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp
210 215 220
Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Ala Leu Gln Asn Pro Leu Thr Phe
225 230 235 240
Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
245 250
<210> 299
<211> 750
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 299
caagtgcagt tggtccagag cggaggagga gtggtgcaac ccggaagatc attgaggctc 60
tcatgtgctg caagcggatt caccttctcg agctacgcaa tgtcctgggt gcgccaggcc 120
cctggaaagg gactggaatg ggtgtccgcc atctcgggct ccggcggatc aacgtactac 180
gccgactccg tgaagggccg ctttactatt tcaagagaca actccaagaa cactctgtac 240
ctccaaatga actctctgcg ggccgaggac accgccgtgt actactgcgc gaaggagccg 300
ctgttcggcg tggtggagga agatgtggac tactggggcc agggcactct cgtcaccgtg 360
tcctccggcg gtggaggatc gggaggcgga ggcagcgggg gtggtggctc cgacgtcgtg 420
atgacccagt cgcccctgtc cctgcccgtg acccctgggg aaccggcctc catttcctgc 480
cggtccagcc agtcgctgct ggctggaaac ggacacaatt accttgattg gtatctgcaa 540
aagcctgggc agtcaccgca gctgctgatc tacctcggaa gcaaccgggc gtccggggtg 600
ccggaccggt tctccggttc cgggagcggc accgacttca ccctgaaaat ctcgagggtg 660
gaggccgaag atgtcggagt gtactattgc atgcaggcgc ttcagaaccc actcactttc 720
gggggcggta ctaagctgga aatcaagcgc 750
<210> 300
<211> 843
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 300
atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg 60
ccccaagtgc agttggtcca gagcggagga ggagtggtgc aacccggaag atcattgagg 120
ctctcatgtg ctgcaagcgg attcaccttc tcgagctacg caatgtcctg ggtgcgccag 180
gcccctggaa agggactgga atgggtgtcc gccatctcgg gctccggcgg atcaacgtac 240
tacgccgact ccgtgaaggg ccgctttact atttcaagag acaactccaa gaacactctg 300
tacctccaaa tgaactctct gcgggccgag gacaccgccg tgtactactg cgcgaaggag 360
ccgctgttcg gcgtggtgga ggaagatgtg gactactggg gccagggcac tctcgtcacc 420
gtgtcctccg gcggtggagg atcgggaggc ggaggcagcg ggggtggtgg ctccgacgtc 480
gtgatgaccc agtcgcccct gtccctgccc gtgacccctg gggaaccggc ctccatttcc 540
tgccggtcca gccagtcgct gctggctgga aacggacaca attaccttga ttggtatctg 600
caaaagcctg ggcagtcacc gcagctgctg atctacctcg gaagcaaccg ggcgtccggg 660
gtgccggacc ggttctccgg ttccgggagc ggcaccgact tcaccctgaa aatctcgagg 720
gtggaggccg aagatgtcgg agtgtactat tgcatgcagg cgcttcagaa cccactcact 780
ttcgggggcg gtactaagct ggaaatcaag cgcggatcgc accaccatca ccatcatcat 840
cac 843
<210> 301
<211> 281
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 301
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Val
20 25 30
Val Gln Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe
35 40 45
Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys
50 55 60
Gly Leu Glu Trp Val Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr
65 70 75 80
Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser
85 90 95
Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr
100 105 110
Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Lys Glu Pro Leu Phe Gly Val Val Glu Glu
115 120 125
Asp Val Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly
130 135 140
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Val
145 150 155 160
Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly Glu Pro
165 170 175
Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Ala Gly Asn Gly
180 185 190
His Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Gln
195 200 205
Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro Asp Arg
210 215 220
Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser Arg
225 230 235 240
Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Ala Leu Gln
245 250 255
Asn Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Gly
260 265 270
Ser His His His His His His His His
275 280
<210> 302
<211> 494
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 302
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Val
20 25 30
Val Gln Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe
35 40 45
Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys
50 55 60
Gly Leu Glu Trp Val Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr
65 70 75 80
Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser
85 90 95
Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr
100 105 110
Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Lys Glu Pro Leu Phe Gly Val Val Glu Glu
115 120 125
Asp Val Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly
130 135 140
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Val
145 150 155 160
Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly Glu Pro
165 170 175
Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Ala Gly Asn Gly
180 185 190
His Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Gln
195 200 205
Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro Asp Arg
210 215 220
Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser Arg
225 230 235 240
Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Ala Leu Gln
245 250 255
Asn Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr
260 265 270
Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser
275 280 285
Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly
290 295 300
Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp
305 310 315 320
Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile
325 330 335
Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys
340 345 350
Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys
355 360 365
Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val
370 375 380
Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn
385 390 395 400
Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val
405 410 415
Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg
420 425 430
Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys
435 440 445
Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg
450 455 460
Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys
465 470 475 480
Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg
485 490
<210> 303
<211> 1482
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 303
atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg 60
ccccaagtgc agttggtcca gagcggagga ggagtggtgc aacccggaag atcattgagg 120
ctctcatgtg ctgcaagcgg attcaccttc tcgagctacg caatgtcctg ggtgcgccag 180
gcccctggaa agggactgga atgggtgtcc gccatctcgg gctccggcgg atcaacgtac 240
tacgccgact ccgtgaaggg ccgctttact atttcaagag acaactccaa gaacactctg 300
tacctccaaa tgaactctct gcgggccgag gacaccgccg tgtactactg cgcgaaggag 360
ccgctgttcg gcgtggtgga ggaagatgtg gactactggg gccagggcac tctcgtcacc 420
gtgtcctccg gcggtggagg atcgggaggc ggaggcagcg ggggtggtgg ctccgacgtc 480
gtgatgaccc agtcgcccct gtccctgccc gtgacccctg gggaaccggc ctccatttcc 540
tgccggtcca gccagtcgct gctggctgga aacggacaca attaccttga ttggtatctg 600
caaaagcctg ggcagtcacc gcagctgctg atctacctcg gaagcaaccg ggcgtccggg 660
gtgccggacc ggttctccgg ttccgggagc ggcaccgact tcaccctgaa aatctcgagg 720
gtggaggccg aagatgtcgg agtgtactat tgcatgcagg cgcttcagaa cccactcact 780
ttcgggggcg gtactaagct ggaaatcaag cgcaccacta ccccagcacc gaggccaccc 840
accccggctc ctaccatcgc ctcccagcct ctgtccctgc gtccggaggc atgtagaccc 900
gcagctggtg gggccgtgca tacccggggt cttgacttcg cctgcgatat ctacatttgg 960
gcccctctgg ctggtacttg cggggtcctg ctgctttcac tcgtgatcac tctttactgt 1020
aagcgcggtc ggaagaagct gctgtacatc tttaagcaac ccttcatgag gcctgtgcag 1080
actactcaag aggaggacgg ctgttcatgc cggttcccag aggaggagga aggcggctgc 1140
gaactgcgcg tgaaattcag ccgcagcgca gatgctccag cctacaagca ggggcagaac 1200
cagctctaca acgaactcaa tcttggtcgg agagaggagt acgacgtgct ggacaagcgg 1260
agaggacggg acccagaaat gggcgggaag ccgcgcagaa agaatcccca agagggcctg 1320
tacaacgagc tccaaaagga taagatggca gaagcctata gcgagattgg tatgaaaggg 1380
gaacgcagaa gaggcaaagg ccacgacgga ctgtaccagg gactcagcac cgccaccaag 1440
gacacctatg acgctcttca catgcaggcc ctgccgcctc gg 1482
<210> 304
<211> 245
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 304
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Ser Gly Ser Leu Gly Asp Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
115 120 125
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser
130 135 140
Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser
145 150 155 160
Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His
165 170 175
Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Met Ile Tyr Glu Val Ser Asn Arg Pro
180 185 190
Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala
195 200 205
Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr
210 215 220
Cys Ser Ser Tyr Thr Ser Ser Ser Thr Leu Val Phe Gly Thr Gly Thr
225 230 235 240
Lys Val Thr Val Leu
245
<210> 305
<211> 735
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 305
caagtccaac tcgtccaaag cggagctgaa gtcaagaagc ctggagcgtc agtgaaagtg 60
tcctgcaagg cctccggcta cacgtttact tcctactaca tgcattgggt gcggcaggcc 120
ccaggtcaag gactggaatg gatgggcatc attaaccctt ccggggggtc cacctcgtat 180
gcgcagaagt tccagggcag agtgaccatg acccgcgaca cctccacctc cactgtgtac 240
atggaactgt ccagcctgag gtctgaggac actgccgtgt actactgtgc gcgcggtagc 300
ggatcactgg gcgatgcctt cgacatctgg ggccagggaa ctatggtcac cgtgtcctcc 360
gggggagggg gctcgggtgg aggaggttca ggcggaggag gctcccagag cgcattgaca 420
cagcccgctt cggtgtccgg ctccccggga cagtccatta ccatctcgtg caccggaagc 480
tcaagcgatg tcggagggta caactacgtg tcgtggtatc agcagcaccc gggaaaggcc 540
cccaagctca tgatctacga agtgtccaat cggccgtccg gggtgtcgaa ccggttcagc 600
ggttccaagt cgggcaacac tgccagcctg accatcagcg ggctgcaggc cgaggacgag 660
gccgactact actgctcctc gtacacctcc tcctcaaccc tggtgttcgg cactggaact 720
aaggtcaccg tgctt 735
<210> 306
<211> 828
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 306
atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg 60
ccccaagtcc aactcgtcca aagcggagct gaagtcaaga agcctggagc gtcagtgaaa 120
gtgtcctgca aggcctccgg ctacacgttt acttcctact acatgcattg ggtgcggcag 180
gccccaggtc aaggactgga atggatgggc atcattaacc cttccggggg gtccacctcg 240
tatgcgcaga agttccaggg cagagtgacc atgacccgcg acacctccac ctccactgtg 300
tacatggaac tgtccagcct gaggtctgag gacactgccg tgtactactg tgcgcgcggt 360
agcggatcac tgggcgatgc cttcgacatc tggggccagg gaactatggt caccgtgtcc 420
tccgggggag ggggctcggg tggaggaggt tcaggcggag gaggctccca gagcgcattg 480
acacagcccg cttcggtgtc cggctccccg ggacagtcca ttaccatctc gtgcaccgga 540
agctcaagcg atgtcggagg gtacaactac gtgtcgtggt atcagcagca cccgggaaag 600
gcccccaagc tcatgatcta cgaagtgtcc aatcggccgt ccggggtgtc gaaccggttc 660
agcggttcca agtcgggcaa cactgccagc ctgaccatca gcgggctgca ggccgaggac 720
gaggccgact actactgctc ctcgtacacc tcctcctcaa ccctggtgtt cggcactgga 780
actaaggtca ccgtgcttgg atcgcaccac catcaccatc atcatcac 828
<210> 307
<211> 276
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 307
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val
20 25 30
Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr
35 40 45
Thr Phe Thr Ser Tyr Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln
50 55 60
Gly Leu Glu Trp Met Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser
65 70 75 80
Tyr Ala Gln Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser
85 90 95
Thr Ser Thr Val Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr
100 105 110
Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Ser Gly Ser Leu Gly Asp Ala Phe
115 120 125
Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly
130 135 140
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ser Ala Leu
145 150 155 160
Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln Ser Ile Thr Ile
165 170 175
Ser Cys Thr Gly Ser Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr Asn Tyr Val Ser
180 185 190
Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Met Ile Tyr Glu
195 200 205
Val Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Ser Lys
210 215 220
Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu Gln Ala Glu Asp
225 230 235 240
Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Ser Ser Ser Thr Leu Val
245 250 255
Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly Ser His His His His
260 265 270
His His His His
275
<210> 308
<211> 489
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 308
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val
20 25 30
Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr
35 40 45
Thr Phe Thr Ser Tyr Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln
50 55 60
Gly Leu Glu Trp Met Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser
65 70 75 80
Tyr Ala Gln Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser
85 90 95
Thr Ser Thr Val Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr
100 105 110
Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Ser Gly Ser Leu Gly Asp Ala Phe
115 120 125
Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly
130 135 140
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ser Ala Leu
145 150 155 160
Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln Ser Ile Thr Ile
165 170 175
Ser Cys Thr Gly Ser Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr Asn Tyr Val Ser
180 185 190
Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Met Ile Tyr Glu
195 200 205
Val Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Ser Lys
210 215 220
Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu Gln Ala Glu Asp
225 230 235 240
Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Ser Ser Ser Thr Leu Val
245 250 255
Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Thr Thr Thr Pro Ala Pro
260 265 270
Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu
275 280 285
Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg
290 295 300
Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly
305 310 315 320
Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys
325 330 335
Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg
340 345 350
Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro
355 360 365
Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser
370 375 380
Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu
385 390 395 400
Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg
405 410 415
Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln
420 425 430
Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr
435 440 445
Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp
450 455 460
Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala
465 470 475 480
Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg
485
<210> 309
<211> 1467
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 309
atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg 60
ccccaagtcc aactcgtcca aagcggagct gaagtcaaga agcctggagc gtcagtgaaa 120
gtgtcctgca aggcctccgg ctacacgttt acttcctact acatgcattg ggtgcggcag 180
gccccaggtc aaggactgga atggatgggc atcattaacc cttccggggg gtccacctcg 240
tatgcgcaga agttccaggg cagagtgacc atgacccgcg acacctccac ctccactgtg 300
tacatggaac tgtccagcct gaggtctgag gacactgccg tgtactactg tgcgcgcggt 360
agcggatcac tgggcgatgc cttcgacatc tggggccagg gaactatggt caccgtgtcc 420
tccgggggag ggggctcggg tggaggaggt tcaggcggag gaggctccca gagcgcattg 480
acacagcccg cttcggtgtc cggctccccg ggacagtcca ttaccatctc gtgcaccgga 540
agctcaagcg atgtcggagg gtacaactac gtgtcgtggt atcagcagca cccgggaaag 600
gcccccaagc tcatgatcta cgaagtgtcc aatcggccgt ccggggtgtc gaaccggttc 660
agcggttcca agtcgggcaa cactgccagc ctgaccatca gcgggctgca ggccgaggac 720
gaggccgact actactgctc ctcgtacacc tcctcctcaa ccctggtgtt cggcactgga 780
actaaggtca ccgtgcttac cactacccca gcaccgaggc cacccacccc ggctcctacc 840
atcgcctccc agcctctgtc cctgcgtccg gaggcatgta gacccgcagc tggtggggcc 900
gtgcataccc ggggtcttga cttcgcctgc gatatctaca tttgggcccc tctggctggt 960
acttgcgggg tcctgctgct ttcactcgtg atcactcttt actgtaagcg cggtcggaag 1020
aagctgctgt acatctttaa gcaacccttc atgaggcctg tgcagactac tcaagaggag 1080
gacggctgtt catgccggtt cccagaggag gaggaaggcg gctgcgaact gcgcgtgaaa 1140
ttcagccgca gcgcagatgc tccagcctac aagcaggggc agaaccagct ctacaacgaa 1200
ctcaatcttg gtcggagaga ggagtacgac gtgctggaca agcggagagg acgggaccca 1260
gaaatgggcg ggaagccgcg cagaaagaat ccccaagagg gcctgtacaa cgagctccaa 1320
aaggataaga tggcagaagc ctatagcgag attggtatga aaggggaacg cagaagaggc 1380
aaaggccacg acggactgta ccagggactc agcaccgcca ccaaggacac ctatgacgct 1440
cttcacatgc aggccctgcc gcctcgg 1467
<210> 310
<211> 246
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 310
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Gly Phe Gly Glu Leu Ser Gly Ala Phe Asp Ile Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
115 120 125
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala
130 135 140
Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly
145 150 155 160
Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln
165 170 175
His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Met Ile Tyr Asp Val Ser Asn Arg
180 185 190
Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr
195 200 205
Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr
210 215 220
Tyr Cys Ser Ser Tyr Ala Ser Ser Ser Thr Leu Val Phe Gly Gly Gly
225 230 235 240
Thr Lys Val Thr Val Leu
245
<210> 311
<211> 738
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 311
caagtgcaac tcgtccagtc cggtgcagaa gtcaagaaac ccggagcctc cgtgaaagtg 60
tcctgcaagg cctccggcta cacgttcact tcatactaca tgcactgggt ccgccaggcg 120
cccggacagg gactggagtg gatgggcatc atcaaccctt ccggcggctc gacctcctac 180
gcccaaaagt tccagggaag agtgacaatg accagggata cttcaaccag cactgtctac 240
atggaactgt ctagcttgcg gtccgaggac actgccgtgt actattgcgc tcgggacggt 300
ttcggggagc tgtccggggc ctttgacatc tggggccagg ggactatggt gaccgtgtcc 360
tcgggcggag gcggcagcgg aggaggaggt tcgggaggcg gaggaagcca gtcagcactg 420
acccagccag cctcggtgtc cgggagcccg ggccagagca tcactatttc ctgtaccggg 480
acctcctccg acgtgggagg gtacaattac gtgtcatggt atcaacagca tccgggaaag 540
gcgccgaagc tgatgatcta cgacgtgtcg aaccgcccta gcggagtgtc caaccggttc 600
tccggttcga agtccgggaa caccgcgagc ctgaccatta gcggactcca ggccgaggat 660
gaagccgact actactgctc ctcctacgct tcatcgtcca ccctggtgtt cggtggtggc 720
accaaggtca ccgtgctt 738
<210> 312
<211> 831
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 312
atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg 60
ccccaagtgc aactcgtcca gtccggtgca gaagtcaaga aacccggagc ctccgtgaaa 120
gtgtcctgca aggcctccgg ctacacgttc acttcatact acatgcactg ggtccgccag 180
gcgcccggac agggactgga gtggatgggc atcatcaacc cttccggcgg ctcgacctcc 240
tacgcccaaa agttccaggg aagagtgaca atgaccaggg atacttcaac cagcactgtc 300
tacatggaac tgtctagctt gcggtccgag gacactgccg tgtactattg cgctcgggac 360
ggtttcgggg agctgtccgg ggcctttgac atctggggcc aggggactat ggtgaccgtg 420
tcctcgggcg gaggcggcag cggaggagga ggttcgggag gcggaggaag ccagtcagca 480
ctgacccagc cagcctcggt gtccgggagc ccgggccaga gcatcactat ttcctgtacc 540
gggacctcct ccgacgtggg agggtacaat tacgtgtcat ggtatcaaca gcatccggga 600
aaggcgccga agctgatgat ctacgacgtg tcgaaccgcc ctagcggagt gtccaaccgg 660
ttctccggtt cgaagtccgg gaacaccgcg agcctgacca ttagcggact ccaggccgag 720
gatgaagccg actactactg ctcctcctac gcttcatcgt ccaccctggt gttcggtggt 780
ggcaccaagg tcaccgtgct tggatcgcac caccatcacc atcatcatca c 831
<210> 313
<211> 277
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 313
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val
20 25 30
Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr
35 40 45
Thr Phe Thr Ser Tyr Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln
50 55 60
Gly Leu Glu Trp Met Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser
65 70 75 80
Tyr Ala Gln Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser
85 90 95
Thr Ser Thr Val Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr
100 105 110
Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Gly Phe Gly Glu Leu Ser Gly Ala
115 120 125
Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly Gly
130 135 140
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ser Ala
145 150 155 160
Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln Ser Ile Thr
165 170 175
Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr Asn Tyr Val
180 185 190
Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Met Ile Tyr
195 200 205
Asp Val Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Ser
210 215 220
Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu Gln Ala Glu
225 230 235 240
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Ala Ser Ser Ser Thr Leu
245 250 255
Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly Ser His His His
260 265 270
His His His His His
275
<210> 314
<211> 490
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 314
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val
20 25 30
Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr
35 40 45
Thr Phe Thr Ser Tyr Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln
50 55 60
Gly Leu Glu Trp Met Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser
65 70 75 80
Tyr Ala Gln Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser
85 90 95
Thr Ser Thr Val Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr
100 105 110
Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Gly Phe Gly Glu Leu Ser Gly Ala
115 120 125
Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly Gly
130 135 140
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ser Ala
145 150 155 160
Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln Ser Ile Thr
165 170 175
Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr Asn Tyr Val
180 185 190
Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Met Ile Tyr
195 200 205
Asp Val Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Ser
210 215 220
Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu Gln Ala Glu
225 230 235 240
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Ala Ser Ser Ser Thr Leu
245 250 255
Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Thr Thr Thr Pro Ala
260 265 270
Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser
275 280 285
Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr
290 295 300
Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala
305 310 315 320
Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys
325 330 335
Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met
340 345 350
Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe
355 360 365
Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg
370 375 380
Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn
385 390 395 400
Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg
405 410 415
Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro
420 425 430
Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala
435 440 445
Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His
450 455 460
Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp
465 470 475 480
Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg
485 490
<210> 315
<211> 1470
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 315
atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg 60
ccccaagtgc aactcgtcca gtccggtgca gaagtcaaga aacccggagc ctccgtgaaa 120
gtgtcctgca aggcctccgg ctacacgttc acttcatact acatgcactg ggtccgccag 180
gcgcccggac agggactgga gtggatgggc atcatcaacc cttccggcgg ctcgacctcc 240
tacgcccaaa agttccaggg aagagtgaca atgaccaggg atacttcaac cagcactgtc 300
tacatggaac tgtctagctt gcggtccgag gacactgccg tgtactattg cgctcgggac 360
ggtttcgggg agctgtccgg ggcctttgac atctggggcc aggggactat ggtgaccgtg 420
tcctcgggcg gaggcggcag cggaggagga ggttcgggag gcggaggaag ccagtcagca 480
ctgacccagc cagcctcggt gtccgggagc ccgggccaga gcatcactat ttcctgtacc 540
gggacctcct ccgacgtggg agggtacaat tacgtgtcat ggtatcaaca gcatccggga 600
aaggcgccga agctgatgat ctacgacgtg tcgaaccgcc ctagcggagt gtccaaccgg 660
ttctccggtt cgaagtccgg gaacaccgcg agcctgacca ttagcggact ccaggccgag 720
gatgaagccg actactactg ctcctcctac gcttcatcgt ccaccctggt gttcggtggt 780
ggcaccaagg tcaccgtgct taccactacc ccagcaccga ggccacccac cccggctcct 840
accatcgcct cccagcctct gtccctgcgt ccggaggcat gtagacccgc agctggtggg 900
gccgtgcata cccggggtct tgacttcgcc tgcgatatct acatttgggc ccctctggct 960
ggtacttgcg gggtcctgct gctttcactc gtgatcactc tttactgtaa gcgcggtcgg 1020
aagaagctgc tgtacatctt taagcaaccc ttcatgaggc ctgtgcagac tactcaagag 1080
gaggacggct gttcatgccg gttcccagag gaggaggaag gcggctgcga actgcgcgtg 1140
aaattcagcc gcagcgcaga tgctccagcc tacaagcagg ggcagaacca gctctacaac 1200
gaactcaatc ttggtcggag agaggagtac gacgtgctgg acaagcggag aggacgggac 1260
ccagaaatgg gcgggaagcc gcgcagaaag aatccccaag agggcctgta caacgagctc 1320
caaaaggata agatggcaga agcctatagc gagattggta tgaaagggga acgcagaaga 1380
ggcaaaggcc acgacggact gtaccaggga ctcagcaccg ccaccaagga cacctatgac 1440
gctcttcaca tgcaggccct gccgcctcgg 1470
<210> 316
<211> 247
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 316
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Pro Ile Gly Cys Ser Gly Gly Ser Cys Leu Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro
130 135 140
Ala Tyr Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr
145 150 155 160
Gly Thr Asn Ser Asp Val Gly Arg Tyr Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln
165 170 175
Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Met Ile Tyr Glu Val Ser Tyr
180 185 190
Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn
195 200 205
Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp
210 215 220
Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Thr Ser Ser Thr Leu Asp Phe Gly Thr
225 230 235 240
Gly Thr Lys Val Thr Val Leu
245
<210> 317
<211> 741
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 317
gaagtgcaac tcgtcgaatc aggagcagaa gtcaagaaac caggagcctc cgtgaaagtc 60
agctgcaagg cctcgggcta cactttcact tcctactaca tgcattgggt gcgccaggcc 120
ccgggccagg gactggaatg gatgggcatc atcaatccct cgggaggttc cactagctac 180
gcgcagaagt tccagggaag agtgaccatg accagagaca cctcgacttc gacggtgtac 240
atggagctga gctccctgag gagcgaggac actgccgtgt actactgcgc ccggggcccg 300
atcggatgca gcggggggtc ctgtctcgat tactggggcc agggcacact cgtgaccgtg 360
tccagcgggg gcggtggtag cggaggaggg ggatcgggcg gtggaggatc gcagtccgcc 420
ctgacccaac cggcgtacgt gtctggatca cccggacagt ccattaccat ctcctgcacc 480
ggaaccaact cggacgtggg ccgctacaac tacgtgtcat ggtaccagca gcaccccggg 540
aaggctccta agctgatgat ctacgaggtg tcctatcggc ctagcggtgt cagcaaccgg 600
ttctccggct ccaagtccgg caacactgct tcccttacca tttccgggtt gcaagccgag 660
gacgaggccg attactactg ttcctcctat accacttcat ccaccctgga ctttggaacc 720
ggcaccaagg tcaccgtgct g 741
<210> 318
<211> 834
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 318
atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg 60
cccgaagtgc aactcgtcga atcaggagca gaagtcaaga aaccaggagc ctccgtgaaa 120
gtcagctgca aggcctcggg ctacactttc acttcctact acatgcattg ggtgcgccag 180
gccccgggcc agggactgga atggatgggc atcatcaatc cctcgggagg ttccactagc 240
tacgcgcaga agttccaggg aagagtgacc atgaccagag acacctcgac ttcgacggtg 300
tacatggagc tgagctccct gaggagcgag gacactgccg tgtactactg cgcccggggc 360
ccgatcggat gcagcggggg gtcctgtctc gattactggg gccagggcac actcgtgacc 420
gtgtccagcg ggggcggtgg tagcggagga gggggatcgg gcggtggagg atcgcagtcc 480
gccctgaccc aaccggcgta cgtgtctgga tcacccggac agtccattac catctcctgc 540
accggaacca actcggacgt gggccgctac aactacgtgt catggtacca gcagcacccc 600
gggaaggctc ctaagctgat gatctacgag gtgtcctatc ggcctagcgg tgtcagcaac 660
cggttctccg gctccaagtc cggcaacact gcttccctta ccatttccgg gttgcaagcc 720
gaggacgagg ccgattacta ctgttcctcc tataccactt catccaccct ggactttgga 780
accggcacca aggtcaccgt gctgggatcg caccaccatc accatcatca tcac 834
<210> 319
<211> 278
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 319
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Ala Glu Val
20 25 30
Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr
35 40 45
Thr Phe Thr Ser Tyr Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln
50 55 60
Gly Leu Glu Trp Met Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser
65 70 75 80
Tyr Ala Gln Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser
85 90 95
Thr Ser Thr Val Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr
100 105 110
Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Pro Ile Gly Cys Ser Gly Gly Ser
115 120 125
Cys Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly
130 135 140
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ser
145 150 155 160
Ala Leu Thr Gln Pro Ala Tyr Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln Ser Ile
165 170 175
Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Asn Ser Asp Val Gly Arg Tyr Asn Tyr
180 185 190
Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Met Ile
195 200 205
Tyr Glu Val Ser Tyr Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly
210 215 220
Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu Gln Ala
225 230 235 240
Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Thr Ser Ser Thr
245 250 255
Leu Asp Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly Ser His His
260 265 270
His His His His His His
275
<210> 320
<211> 491
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 320
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Ala Glu Val
20 25 30
Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr
35 40 45
Thr Phe Thr Ser Tyr Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln
50 55 60
Gly Leu Glu Trp Met Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser
65 70 75 80
Tyr Ala Gln Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser
85 90 95
Thr Ser Thr Val Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr
100 105 110
Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Pro Ile Gly Cys Ser Gly Gly Ser
115 120 125
Cys Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly
130 135 140
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ser
145 150 155 160
Ala Leu Thr Gln Pro Ala Tyr Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln Ser Ile
165 170 175
Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Asn Ser Asp Val Gly Arg Tyr Asn Tyr
180 185 190
Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Met Ile
195 200 205
Tyr Glu Val Ser Tyr Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly
210 215 220
Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu Gln Ala
225 230 235 240
Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Thr Ser Ser Thr
245 250 255
Leu Asp Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Thr Thr Thr Pro
260 265 270
Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu
275 280 285
Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His
290 295 300
Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu
305 310 315 320
Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr
325 330 335
Cys Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe
340 345 350
Met Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg
355 360 365
Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser
370 375 380
Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr
385 390 395 400
Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys
405 410 415
Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn
420 425 430
Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu
435 440 445
Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly
450 455 460
His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr
465 470 475 480
Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg
485 490
<210> 321
<211> 1473
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 321
atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg 60
cccgaagtgc aactcgtcga atcaggagca gaagtcaaga aaccaggagc ctccgtgaaa 120
gtcagctgca aggcctcggg ctacactttc acttcctact acatgcattg ggtgcgccag 180
gccccgggcc agggactgga atggatgggc atcatcaatc cctcgggagg ttccactagc 240
tacgcgcaga agttccaggg aagagtgacc atgaccagag acacctcgac ttcgacggtg 300
tacatggagc tgagctccct gaggagcgag gacactgccg tgtactactg cgcccggggc 360
ccgatcggat gcagcggggg gtcctgtctc gattactggg gccagggcac actcgtgacc 420
gtgtccagcg ggggcggtgg tagcggagga gggggatcgg gcggtggagg atcgcagtcc 480
gccctgaccc aaccggcgta cgtgtctgga tcacccggac agtccattac catctcctgc 540
accggaacca actcggacgt gggccgctac aactacgtgt catggtacca gcagcacccc 600
gggaaggctc ctaagctgat gatctacgag gtgtcctatc ggcctagcgg tgtcagcaac 660
cggttctccg gctccaagtc cggcaacact gcttccctta ccatttccgg gttgcaagcc 720
gaggacgagg ccgattacta ctgttcctcc tataccactt catccaccct ggactttgga 780
accggcacca aggtcaccgt gctgaccact accccagcac cgaggccacc caccccggct 840
cctaccatcg cctcccagcc tctgtccctg cgtccggagg catgtagacc cgcagctggt 900
ggggccgtgc atacccgggg tcttgacttc gcctgcgata tctacatttg ggcccctctg 960
gctggtactt gcggggtcct gctgctttca ctcgtgatca ctctttactg taagcgcggt 1020
cggaagaagc tgctgtacat ctttaagcaa cccttcatga ggcctgtgca gactactcaa 1080
gaggaggacg gctgttcatg ccggttccca gaggaggagg aaggcggctg cgaactgcgc 1140
gtgaaattca gccgcagcgc agatgctcca gcctacaagc aggggcagaa ccagctctac 1200
aacgaactca atcttggtcg gagagaggag tacgacgtgc tggacaagcg gagaggacgg 1260
gacccagaaa tgggcgggaa gccgcgcaga aagaatcccc aagagggcct gtacaacgag 1320
ctccaaaagg ataagatggc agaagcctat agcgagattg gtatgaaagg ggaacgcaga 1380
agaggcaaag gccacgacgg actgtaccag ggactcagca ccgccaccaa ggacacctat 1440
gacgctcttc acatgcaggc cctgccgcct cgg 1473
<210> 322
<211> 246
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 322
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Ser Tyr Gly Asp Tyr Gly Asp Ala Phe Asp Ile Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
115 120 125
Gly Gly Ser Gly Ser Gly Gly Ser Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala
130 135 140
Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly
145 150 155 160
Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr Lys Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln
165 170 175
His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Met Ile Tyr Asp Val Ser Asn Arg
180 185 190
Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr
195 200 205
Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr
210 215 220
Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Ser Ser Ser Thr Leu Val Phe Gly Gly Gly
225 230 235 240
Thr Lys Leu Thr Val Leu
245
<210> 323
<211> 738
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 323
caagtgcaac tcgtccagtc cggtgcagaa gtcaagaaac ccggagcctc cgtgaaagtg 60
tcctgcaagg cctcgggcta caccttcacc tcctactaca tgcactgggt gcgccaggcg 120
ccgggccagg gacttgagtg gatgggtatc atcaacccgt ccggcggaag cacctcgtac 180
gcccaaaagt ttcaggggag agtgaccatg accagggaca cttcaaccag caccgtgtac 240
atggaactgt caagcttgcg ctccgaggat actgccgtct actactgcgc ccggggatcg 300
tacggagact acggcgacgc tttcgatatc tggggacagg gcacaaccgt gaccgtgtcc 360
tccggcggag ggggctcggg cggaggaggc tcaggttccg gcgggagcca gtccgcactg 420
actcagccag cgtccgtgag cggtagccct gggcagtcta tcacgatttc gtgcactggc 480
acctcctccg acgtgggagg ctataagtac gtcagctggt accaacagca tccgggaaag 540
gcgcctaagc tgatgatcta tgacgtcagc aaccggccct ccggggtgtc aaaccggttc 600
agcggttcca agtcgggaaa taccgcctcc ctgaccatta gcgggctgca ggccgaagat 660
gaggctgact actactgttc ctcctacact tcatcgtcca ctctcgtgtt cgggggagga 720
actaagctca ccgtgctg 738
<210> 324
<211> 831
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 324
atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg 60
ccccaagtgc aactcgtcca gtccggtgca gaagtcaaga aacccggagc ctccgtgaaa 120
gtgtcctgca aggcctcggg ctacaccttc acctcctact acatgcactg ggtgcgccag 180
gcgccgggcc agggacttga gtggatgggt atcatcaacc cgtccggcgg aagcacctcg 240
tacgcccaaa agtttcaggg gagagtgacc atgaccaggg acacttcaac cagcaccgtg 300
tacatggaac tgtcaagctt gcgctccgag gatactgccg tctactactg cgcccgggga 360
tcgtacggag actacggcga cgctttcgat atctggggac agggcacaac cgtgaccgtg 420
tcctccggcg gagggggctc gggcggagga ggctcaggtt ccggcgggag ccagtccgca 480
ctgactcagc cagcgtccgt gagcggtagc cctgggcagt ctatcacgat ttcgtgcact 540
ggcacctcct ccgacgtggg aggctataag tacgtcagct ggtaccaaca gcatccggga 600
aaggcgccta agctgatgat ctatgacgtc agcaaccggc cctccggggt gtcaaaccgg 660
ttcagcggtt ccaagtcggg aaataccgcc tccctgacca ttagcgggct gcaggccgaa 720
gatgaggctg actactactg ttcctcctac acttcatcgt ccactctcgt gttcggggga 780
ggaactaagc tcaccgtgct gggatcgcac caccatcacc atcatcatca c 831
<210> 325
<211> 277
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 325
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val
20 25 30
Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr
35 40 45
Thr Phe Thr Ser Tyr Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln
50 55 60
Gly Leu Glu Trp Met Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser
65 70 75 80
Tyr Ala Gln Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser
85 90 95
Thr Ser Thr Val Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr
100 105 110
Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Ser Tyr Gly Asp Tyr Gly Asp Ala
115 120 125
Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly
130 135 140
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Ser Gly Gly Ser Gln Ser Ala
145 150 155 160
Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln Ser Ile Thr
165 170 175
Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr Lys Tyr Val
180 185 190
Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Met Ile Tyr
195 200 205
Asp Val Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Ser
210 215 220
Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu Gln Ala Glu
225 230 235 240
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Ser Ser Ser Thr Leu
245 250 255
Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Ser His His His
260 265 270
His His His His His
275
<210> 326
<211> 490
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 326
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val
20 25 30
Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr
35 40 45
Thr Phe Thr Ser Tyr Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln
50 55 60
Gly Leu Glu Trp Met Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser
65 70 75 80
Tyr Ala Gln Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser
85 90 95
Thr Ser Thr Val Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr
100 105 110
Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Ser Tyr Gly Asp Tyr Gly Asp Ala
115 120 125
Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly
130 135 140
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Ser Gly Gly Ser Gln Ser Ala
145 150 155 160
Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln Ser Ile Thr
165 170 175
Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr Lys Tyr Val
180 185 190
Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Met Ile Tyr
195 200 205
Asp Val Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Ser
210 215 220
Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu Gln Ala Glu
225 230 235 240
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Ser Ser Ser Thr Leu
245 250 255
Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Thr Thr Thr Pro Ala
260 265 270
Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser
275 280 285
Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr
290 295 300
Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala
305 310 315 320
Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys
325 330 335
Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met
340 345 350
Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe
355 360 365
Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg
370 375 380
Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn
385 390 395 400
Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg
405 410 415
Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro
420 425 430
Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala
435 440 445
Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His
450 455 460
Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp
465 470 475 480
Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg
485 490
<210> 327
<211> 1470
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 327
atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg 60
ccccaagtgc aactcgtcca gtccggtgca gaagtcaaga aacccggagc ctccgtgaaa 120
gtgtcctgca aggcctcggg ctacaccttc acctcctact acatgcactg ggtgcgccag 180
gcgccgggcc agggacttga gtggatgggt atcatcaacc cgtccggcgg aagcacctcg 240
tacgcccaaa agtttcaggg gagagtgacc atgaccaggg acacttcaac cagcaccgtg 300
tacatggaac tgtcaagctt gcgctccgag gatactgccg tctactactg cgcccgggga 360
tcgtacggag actacggcga cgctttcgat atctggggac agggcacaac cgtgaccgtg 420
tcctccggcg gagggggctc gggcggagga ggctcaggtt ccggcgggag ccagtccgca 480
ctgactcagc cagcgtccgt gagcggtagc cctgggcagt ctatcacgat ttcgtgcact 540
ggcacctcct ccgacgtggg aggctataag tacgtcagct ggtaccaaca gcatccggga 600
aaggcgccta agctgatgat ctatgacgtc agcaaccggc cctccggggt gtcaaaccgg 660
ttcagcggtt ccaagtcggg aaataccgcc tccctgacca ttagcgggct gcaggccgaa 720
gatgaggctg actactactg ttcctcctac acttcatcgt ccactctcgt gttcggggga 780
ggaactaagc tcaccgtgct gaccactacc ccagcaccga ggccacccac cccggctcct 840
accatcgcct cccagcctct gtccctgcgt ccggaggcat gtagacccgc agctggtggg 900
gccgtgcata cccggggtct tgacttcgcc tgcgatatct acatttgggc ccctctggct 960
ggtacttgcg gggtcctgct gctttcactc gtgatcactc tttactgtaa gcgcggtcgg 1020
aagaagctgc tgtacatctt taagcaaccc ttcatgaggc ctgtgcagac tactcaagag 1080
gaggacggct gttcatgccg gttcccagag gaggaggaag gcggctgcga actgcgcgtg 1140
aaattcagcc gcagcgcaga tgctccagcc tacaagcagg ggcagaacca gctctacaac 1200
gaactcaatc ttggtcggag agaggagtac gacgtgctgg acaagcggag aggacgggac 1260
ccagaaatgg gcgggaagcc gcgcagaaag aatccccaag agggcctgta caacgagctc 1320
caaaaggata agatggcaga agcctatagc gagattggta tgaaagggga acgcagaaga 1380
ggcaaaggcc acgacggact gtaccaggga ctcagcaccg ccaccaagga cacctatgac 1440
gctcttcaca tgcaggccct gccgcctcgg 1470
<210> 328
<211> 244
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 328
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp His Lys Val Val Arg Phe Gly Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser His Val Ile Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser
130 135 140
Ala Ser Leu Gly Ala Ser Val Lys Leu Thr Cys Thr Leu Ser Ser Gly
145 150 155 160
His Ser Ser Tyr Ala Ile Ala Trp His Gln Gln Gln Pro Glu Lys Gly
165 170 175
Pro Arg Tyr Leu Met Lys Val Asn Ser Asp Gly Ser Leu Ser Lys Gly
180 185 190
Asp Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Thr Ser Gly Ala Glu Arg
195 200 205
Tyr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr
210 215 220
Cys Gln Thr Trp Gly Ser Gly Met Ala Ile Phe Gly Gly Gly Thr Lys
225 230 235 240
Leu Thr Val Leu
<210> 329
<211> 732
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 329
gaagtgcaat tggtggaatc aggcgcagaa gtcaagaaac ccggaagcag cgtgaaagtg 60
tcctgcaagg cctcaggagg caccttctcg tcctatgcca tttcctgggt ccgccaggcc 120
ccgggacagg gcctggaatg gatgggcgga attatcccta tcttcggaac cgcgaactac 180
gcccagaagt ttcagggacg cgtgaccatc actgccgatg aatcaacctc cactgcgtac 240
atggaactgt cctccctgcg gagcgaggac accgccgtgt actactgcgc aagggatcat 300
aaggtcgtgc ggttcggata ctggggacag ggaacccttg tgaccgtgtc ctccggcggc 360
ggggggtccg gcggaggggg ttccggggga ggcggatcgc acgtgatcct gactcaacca 420
ccctcagcct ccgcctctct gggagccagc gtgaagctca cctgtactct gagctcggga 480
cactcgtcgt acgccatcgc ttggcaccag cagcagccgg agaaggggcc tagatacctg 540
atgaaggtca actccgacgg ttcgctgagc aagggcgacg gcatcccgga tcggttcagc 600
ggttccacgt ccggcgcgga gagatacctc acaatctcct cgctccaatc cgaggacgag 660
gctgactact actgccagac ctggggtagc ggcatggcga ttttcggggg tggaactaag 720
ctgaccgtgc tg 732
<210> 330
<211> 825
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 330
atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg 60
cccgaagtgc aattggtgga atcaggcgca gaagtcaaga aacccggaag cagcgtgaaa 120
gtgtcctgca aggcctcagg aggcaccttc tcgtcctatg ccatttcctg ggtccgccag 180
gccccgggac agggcctgga atggatgggc ggaattatcc ctatcttcgg aaccgcgaac 240
tacgcccaga agtttcaggg acgcgtgacc atcactgccg atgaatcaac ctccactgcg 300
tacatggaac tgtcctccct gcggagcgag gacaccgccg tgtactactg cgcaagggat 360
cataaggtcg tgcggttcgg atactgggga cagggaaccc ttgtgaccgt gtcctccggc 420
ggcggggggt ccggcggagg gggttccggg ggaggcggat cgcacgtgat cctgactcaa 480
ccaccctcag cctccgcctc tctgggagcc agcgtgaagc tcacctgtac tctgagctcg 540
ggacactcgt cgtacgccat cgcttggcac cagcagcagc cggagaaggg gcctagatac 600
ctgatgaagg tcaactccga cggttcgctg agcaagggcg acggcatccc ggatcggttc 660
agcggttcca cgtccggcgc ggagagatac ctcacaatct cctcgctcca atccgaggac 720
gaggctgact actactgcca gacctggggt agcggcatgg cgattttcgg gggtggaact 780
aagctgaccg tgctgggatc gcaccaccat caccatcatc atcac 825
<210> 331
<211> 275
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 331
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Ala Glu Val
20 25 30
Lys Lys Pro Gly Ser Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly
35 40 45
Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln
50 55 60
Gly Leu Glu Trp Met Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn
65 70 75 80
Tyr Ala Gln Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser
85 90 95
Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr
100 105 110
Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp His Lys Val Val Arg Phe Gly Tyr
115 120 125
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser
130 135 140
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser His Val Ile Leu Thr Gln
145 150 155 160
Pro Pro Ser Ala Ser Ala Ser Leu Gly Ala Ser Val Lys Leu Thr Cys
165 170 175
Thr Leu Ser Ser Gly His Ser Ser Tyr Ala Ile Ala Trp His Gln Gln
180 185 190
Gln Pro Glu Lys Gly Pro Arg Tyr Leu Met Lys Val Asn Ser Asp Gly
195 200 205
Ser Leu Ser Lys Gly Asp Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Thr
210 215 220
Ser Gly Ala Glu Arg Tyr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser Glu Asp
225 230 235 240
Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Thr Trp Gly Ser Gly Met Ala Ile Phe
245 250 255
Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Ser His His His His His
260 265 270
His His His
275
<210> 332
<211> 488
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 332
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Ala Glu Val
20 25 30
Lys Lys Pro Gly Ser Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly
35 40 45
Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln
50 55 60
Gly Leu Glu Trp Met Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn
65 70 75 80
Tyr Ala Gln Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser
85 90 95
Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr
100 105 110
Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp His Lys Val Val Arg Phe Gly Tyr
115 120 125
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser
130 135 140
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser His Val Ile Leu Thr Gln
145 150 155 160
Pro Pro Ser Ala Ser Ala Ser Leu Gly Ala Ser Val Lys Leu Thr Cys
165 170 175
Thr Leu Ser Ser Gly His Ser Ser Tyr Ala Ile Ala Trp His Gln Gln
180 185 190
Gln Pro Glu Lys Gly Pro Arg Tyr Leu Met Lys Val Asn Ser Asp Gly
195 200 205
Ser Leu Ser Lys Gly Asp Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Thr
210 215 220
Ser Gly Ala Glu Arg Tyr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser Glu Asp
225 230 235 240
Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Thr Trp Gly Ser Gly Met Ala Ile Phe
245 250 255
Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg
260 265 270
Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg
275 280 285
Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly
290 295 300
Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr
305 310 315 320
Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg
325 330 335
Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro
340 345 350
Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu
355 360 365
Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala
370 375 380
Asp Ala Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu
385 390 395 400
Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly
405 410 415
Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu
420 425 430
Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser
435 440 445
Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly
450 455 460
Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu
465 470 475 480
His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg
485
<210> 333
<211> 1464
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 333
atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg 60
cccgaagtgc aattggtgga atcaggcgca gaagtcaaga aacccggaag cagcgtgaaa 120
gtgtcctgca aggcctcagg aggcaccttc tcgtcctatg ccatttcctg ggtccgccag 180
gccccgggac agggcctgga atggatgggc ggaattatcc ctatcttcgg aaccgcgaac 240
tacgcccaga agtttcaggg acgcgtgacc atcactgccg atgaatcaac ctccactgcg 300
tacatggaac tgtcctccct gcggagcgag gacaccgccg tgtactactg cgcaagggat 360
cataaggtcg tgcggttcgg atactgggga cagggaaccc ttgtgaccgt gtcctccggc 420
ggcggggggt ccggcggagg gggttccggg ggaggcggat cgcacgtgat cctgactcaa 480
ccaccctcag cctccgcctc tctgggagcc agcgtgaagc tcacctgtac tctgagctcg 540
ggacactcgt cgtacgccat cgcttggcac cagcagcagc cggagaaggg gcctagatac 600
ctgatgaagg tcaactccga cggttcgctg agcaagggcg acggcatccc ggatcggttc 660
agcggttcca cgtccggcgc ggagagatac ctcacaatct cctcgctcca atccgaggac 720
gaggctgact actactgcca gacctggggt agcggcatgg cgattttcgg gggtggaact 780
aagctgaccg tgctgaccac taccccagca ccgaggccac ccaccccggc tcctaccatc 840
gcctcccagc ctctgtccct gcgtccggag gcatgtagac ccgcagctgg tggggccgtg 900
catacccggg gtcttgactt cgcctgcgat atctacattt gggcccctct ggctggtact 960
tgcggggtcc tgctgctttc actcgtgatc actctttact gtaagcgcgg tcggaagaag 1020
ctgctgtaca tctttaagca acccttcatg aggcctgtgc agactactca agaggaggac 1080
ggctgttcat gccggttccc agaggaggag gaaggcggct gcgaactgcg cgtgaaattc 1140
agccgcagcg cagatgctcc agcctacaag caggggcaga accagctcta caacgaactc 1200
aatcttggtc ggagagagga gtacgacgtg ctggacaagc ggagaggacg ggacccagaa 1260
atgggcggga agccgcgcag aaagaatccc caagagggcc tgtacaacga gctccaaaag 1320
gataagatgg cagaagccta tagcgagatt ggtatgaaag gggaacgcag aagaggcaaa 1380
ggccacgacg gactgtacca gggactcagc accgccacca aggacaccta tgacgctctt 1440
cacatgcagg ccctgccgcc tcgg 1464
<210> 334
<211> 241
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 334
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Asp Tyr Tyr Met Asp Val Trp Gly Lys Gly Thr Thr Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
115 120 125
Gly Gly Ser Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Ala Ser Gly Ser
130 135 140
Pro Gly Gln Ser Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val
145 150 155 160
Gly Gly Tyr Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala
165 170 175
Pro Lys Leu Met Ile Tyr Glu Val Ser Lys Arg Pro Ser Gly Val Pro
180 185 190
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile
195 200 205
Ser Gly Leu Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr
210 215 220
Thr Ser Ser Gly Thr Leu Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val
225 230 235 240
Leu
<210> 335
<211> 723
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 335
caagtgcaac tcgtccagtc cggtgcagaa gtcaagaaac ccggtgcttc cgtgaaagtg 60
tcctgcaagg cctcaggtta caccttcacc tcctactaca tgcattgggt ccgccaagcc 120
cccggacaag gcctggagtg gatgggaatt atcaacccgt ccggcggcag cacaagctac 180
gcccagaagt tccagggacg cgtgactatg accagagata cctccacctc caccgtgtac 240
atggaactgt cctcactccg gtcggaagat accgccgtgt actactgtgc ccggggagac 300
tactatatgg acgtctgggg aaagggcacc accgtgactg tgtcgtcggg cggcgggggt 360
tcgggaggag gaggaagcgg tggcggggga agccagtccg cactgactca gcccgcgtcg 420
gccagcggga gccctggcca gagcgtgacc atttcgtgca ccggaacttc ctctgacgtc 480
ggcggataca actacgtgtc ctggtaccag cagcaccctg gaaaggcccc gaagctgatg 540
atctacgagg tgtccaagag gccatccggc gtgccggacc ggttttcggg atcaaagtcc 600
gggaacacgg ccagcctgac catcagcggg cttcaggctg aggacgaagc ggattactac 660
tgctcctcct atacttcatc cggcaccttg gtgttcggcg gagggactaa gctgactgtg 720
ctc 723
<210> 336
<211> 816
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 336
atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg 60
ccccaagtgc aactcgtcca gtccggtgca gaagtcaaga aacccggtgc ttccgtgaaa 120
gtgtcctgca aggcctcagg ttacaccttc acctcctact acatgcattg ggtccgccaa 180
gcccccggac aaggcctgga gtggatggga attatcaacc cgtccggcgg cagcacaagc 240
tacgcccaga agttccaggg acgcgtgact atgaccagag atacctccac ctccaccgtg 300
tacatggaac tgtcctcact ccggtcggaa gataccgccg tgtactactg tgcccgggga 360
gactactata tggacgtctg gggaaagggc accaccgtga ctgtgtcgtc gggcggcggg 420
ggttcgggag gaggaggaag cggtggcggg ggaagccagt ccgcactgac tcagcccgcg 480
tcggccagcg ggagccctgg ccagagcgtg accatttcgt gcaccggaac ttcctctgac 540
gtcggcggat acaactacgt gtcctggtac cagcagcacc ctggaaaggc cccgaagctg 600
atgatctacg aggtgtccaa gaggccatcc ggcgtgccgg accggttttc gggatcaaag 660
tccgggaaca cggccagcct gaccatcagc gggcttcagg ctgaggacga agcggattac 720
tactgctcct cctatacttc atccggcacc ttggtgttcg gcggagggac taagctgact 780
gtgctcggat cgcaccacca tcaccatcat catcac 816
<210> 337
<211> 272
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 337
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val
20 25 30
Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr
35 40 45
Thr Phe Thr Ser Tyr Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln
50 55 60
Gly Leu Glu Trp Met Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser
65 70 75 80
Tyr Ala Gln Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser
85 90 95
Thr Ser Thr Val Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr
100 105 110
Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Asp Tyr Tyr Met Asp Val Trp Gly
115 120 125
Lys Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
130 135 140
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala
145 150 155 160
Ser Ala Ser Gly Ser Pro Gly Gln Ser Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly
165 170 175
Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln
180 185 190
His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Met Ile Tyr Glu Val Ser Lys Arg
195 200 205
Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr
210 215 220
Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr
225 230 235 240
Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Ser Ser Gly Thr Leu Val Phe Gly Gly Gly
245 250 255
Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Ser His His His His His His His His
260 265 270
<210> 338
<211> 485
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 338
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val
20 25 30
Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr
35 40 45
Thr Phe Thr Ser Tyr Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln
50 55 60
Gly Leu Glu Trp Met Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser
65 70 75 80
Tyr Ala Gln Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser
85 90 95
Thr Ser Thr Val Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr
100 105 110
Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Asp Tyr Tyr Met Asp Val Trp Gly
115 120 125
Lys Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
130 135 140
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala
145 150 155 160
Ser Ala Ser Gly Ser Pro Gly Gln Ser Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly
165 170 175
Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln
180 185 190
His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Met Ile Tyr Glu Val Ser Lys Arg
195 200 205
Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr
210 215 220
Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr
225 230 235 240
Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Ser Ser Gly Thr Leu Val Phe Gly Gly Gly
245 250 255
Thr Lys Leu Thr Val Leu Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr
260 265 270
Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala
275 280 285
Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe
290 295 300
Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val
305 310 315 320
Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg Lys
325 330 335
Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln Thr
340 345 350
Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu
355 360 365
Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro
370 375 380
Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly
385 390 395 400
Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro
405 410 415
Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr
420 425 430
Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly
435 440 445
Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln
450 455 460
Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln
465 470 475 480
Ala Leu Pro Pro Arg
485
<210> 339
<211> 1455
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 339
atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg 60
ccccaagtgc aactcgtcca gtccggtgca gaagtcaaga aacccggtgc ttccgtgaaa 120
gtgtcctgca aggcctcagg ttacaccttc acctcctact acatgcattg ggtccgccaa 180
gcccccggac aaggcctgga gtggatggga attatcaacc cgtccggcgg cagcacaagc 240
tacgcccaga agttccaggg acgcgtgact atgaccagag atacctccac ctccaccgtg 300
tacatggaac tgtcctcact ccggtcggaa gataccgccg tgtactactg tgcccgggga 360
gactactata tggacgtctg gggaaagggc accaccgtga ctgtgtcgtc gggcggcggg 420
ggttcgggag gaggaggaag cggtggcggg ggaagccagt ccgcactgac tcagcccgcg 480
tcggccagcg ggagccctgg ccagagcgtg accatttcgt gcaccggaac ttcctctgac 540
gtcggcggat acaactacgt gtcctggtac cagcagcacc ctggaaaggc cccgaagctg 600
atgatctacg aggtgtccaa gaggccatcc ggcgtgccgg accggttttc gggatcaaag 660
tccgggaaca cggccagcct gaccatcagc gggcttcagg ctgaggacga agcggattac 720
tactgctcct cctatacttc atccggcacc ttggtgttcg gcggagggac taagctgact 780
gtgctcacca ctaccccagc accgaggcca cccaccccgg ctcctaccat cgcctcccag 840
cctctgtccc tgcgtccgga ggcatgtaga cccgcagctg gtggggccgt gcatacccgg 900
ggtcttgact tcgcctgcga tatctacatt tgggcccctc tggctggtac ttgcggggtc 960
ctgctgcttt cactcgtgat cactctttac tgtaagcgcg gtcggaagaa gctgctgtac 1020
atctttaagc aacccttcat gaggcctgtg cagactactc aagaggagga cggctgttca 1080
tgccggttcc cagaggagga ggaaggcggc tgcgaactgc gcgtgaaatt cagccgcagc 1140
gcagatgctc cagcctacaa gcaggggcag aaccagctct acaacgaact caatcttggt 1200
cggagagagg agtacgacgt gctggacaag cggagaggac gggacccaga aatgggcggg 1260
aagccgcgca gaaagaatcc ccaagagggc ctgtacaacg agctccaaaa ggataagatg 1320
gcagaagcct atagcgagat tggtatgaaa ggggaacgca gaagaggcaa aggccacgac 1380
ggactgtacc agggactcag caccgccacc aaggacacct atgacgctct tcacatgcag 1440
gccctgccgc ctcgg 1455
<210> 340
<211> 247
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 340
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Tyr Ile Ser Ser Ser Ser Ser Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Gly Pro Ile Arg Tyr Phe Asp His Ser Lys Ala Phe Asp
100 105 110
Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly
115 120 125
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ser Ser Glu Leu Thr
130 135 140
Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Gly Gln Thr Val Arg Ile Thr
145 150 155 160
Cys Gln Gly Asp Ser Leu Arg Ser Tyr Tyr Ala Ser Trp Tyr Gln Gln
165 170 175
Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr Gly Lys Asn Asn Arg
180 185 190
Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Ser Ser Gly Asn Thr
195 200 205
Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr
210 215 220
Tyr Arg Asn Ser Arg Asp Ser Ser Gly Asn Pro Tyr Val Phe Gly Thr
225 230 235 240
Gly Thr Lys Val Thr Val Leu
245
<210> 341
<211> 741
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 341
gaagtgcaat tggtggaatc aggaggagga cttgtgcaac ctggaggatc tctgagactg 60
tcatgcgccg cgtcgggatt cactttctcc tcctacgcaa tgtcgtgggt cagacaggcc 120
cccggaaagg gcctggaatg ggtgtcatac atcagctcct cctcctccac gatctactac 180
gccgactctg tgaaggggcg gttcaccatt agccgggaca acgcaaagaa ctccctgtat 240
ctgcaaatga acagcctcag ggcggaagat accgccgtgt actactgtgc gcgcgatggt 300
ccgattcgct atttcgacca ctccaaggcc ttcgatatct ggggccaggg aaccatggtc 360
accgtgtcgt ccggtggagg cggcagcggg gggggcggaa gcggcggcgg gggttcatcc 420
tcggagctga ctcaggaccc cgccgtgtcc gtggctctgg gacagaccgt gcgcatcaca 480
tgccagggag attccctgcg gtcgtactac gcctcctggt accagcagaa accgggccag 540
gcccccgtcc tcgtgatcta cggaaagaac aacaggcctt cgggtatccc agaccggttc 600
agcggcagct ccagcggaaa caccgcaagc ctcactatta ccggggccca ggctgaggac 660
gaggccgact actaccggaa ctcccgcgac tcctcgggca atccgtacgt ctttggtact 720
gggaccaagg tcaccgtgct g 741
<210> 342
<211> 834
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 342
atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg 60
cccgaagtgc aattggtgga atcaggagga ggacttgtgc aacctggagg atctctgaga 120
ctgtcatgcg ccgcgtcggg attcactttc tcctcctacg caatgtcgtg ggtcagacag 180
gcccccggaa agggcctgga atgggtgtca tacatcagct cctcctcctc cacgatctac 240
tacgccgact ctgtgaaggg gcggttcacc attagccggg acaacgcaaa gaactccctg 300
tatctgcaaa tgaacagcct cagggcggaa gataccgccg tgtactactg tgcgcgcgat 360
ggtccgattc gctatttcga ccactccaag gccttcgata tctggggcca gggaaccatg 420
gtcaccgtgt cgtccggtgg aggcggcagc ggggggggcg gaagcggcgg cgggggttca 480
tcctcggagc tgactcagga ccccgccgtg tccgtggctc tgggacagac cgtgcgcatc 540
acatgccagg gagattccct gcggtcgtac tacgcctcct ggtaccagca gaaaccgggc 600
caggcccccg tcctcgtgat ctacggaaag aacaacaggc cttcgggtat cccagaccgg 660
ttcagcggca gctccagcgg aaacaccgca agcctcacta ttaccggggc ccaggctgag 720
gacgaggccg actactaccg gaactcccgc gactcctcgg gcaatccgta cgtctttggt 780
actgggacca aggtcaccgt gctgggatcg caccaccatc accatcatca tcac 834
<210> 343
<211> 278
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 343
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu
20 25 30
Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe
35 40 45
Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys
50 55 60
Gly Leu Glu Trp Val Ser Tyr Ile Ser Ser Ser Ser Ser Thr Ile Tyr
65 70 75 80
Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala
85 90 95
Lys Asn Ser Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr
100 105 110
Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Gly Pro Ile Arg Tyr Phe Asp His
115 120 125
Ser Lys Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser
130 135 140
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
145 150 155 160
Ser Ser Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Gly Gln
165 170 175
Thr Val Arg Ile Thr Cys Gln Gly Asp Ser Leu Arg Ser Tyr Tyr Ala
180 185 190
Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr
195 200 205
Gly Lys Asn Asn Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser
210 215 220
Ser Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu
225 230 235 240
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Arg Asn Ser Arg Asp Ser Ser Gly Asn Pro
245 250 255
Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly Ser His His
260 265 270
His His His His His His
275
<210> 344
<211> 491
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 344
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu
20 25 30
Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe
35 40 45
Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys
50 55 60
Gly Leu Glu Trp Val Ser Tyr Ile Ser Ser Ser Ser Ser Thr Ile Tyr
65 70 75 80
Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala
85 90 95
Lys Asn Ser Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr
100 105 110
Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Gly Pro Ile Arg Tyr Phe Asp His
115 120 125
Ser Lys Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser
130 135 140
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
145 150 155 160
Ser Ser Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Gly Gln
165 170 175
Thr Val Arg Ile Thr Cys Gln Gly Asp Ser Leu Arg Ser Tyr Tyr Ala
180 185 190
Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr
195 200 205
Gly Lys Asn Asn Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser
210 215 220
Ser Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu
225 230 235 240
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Arg Asn Ser Arg Asp Ser Ser Gly Asn Pro
245 250 255
Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Thr Thr Thr Pro
260 265 270
Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu
275 280 285
Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His
290 295 300
Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu
305 310 315 320
Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr
325 330 335
Cys Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe
340 345 350
Met Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg
355 360 365
Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser
370 375 380
Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr
385 390 395 400
Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys
405 410 415
Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn
420 425 430
Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu
435 440 445
Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly
450 455 460
His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr
465 470 475 480
Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg
485 490
<210> 345
<211> 1473
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 345
atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg 60
cccgaagtgc aattggtgga atcaggagga ggacttgtgc aacctggagg atctctgaga 120
ctgtcatgcg ccgcgtcggg attcactttc tcctcctacg caatgtcgtg ggtcagacag 180
gcccccggaa agggcctgga atgggtgtca tacatcagct cctcctcctc cacgatctac 240
tacgccgact ctgtgaaggg gcggttcacc attagccggg acaacgcaaa gaactccctg 300
tatctgcaaa tgaacagcct cagggcggaa gataccgccg tgtactactg tgcgcgcgat 360
ggtccgattc gctatttcga ccactccaag gccttcgata tctggggcca gggaaccatg 420
gtcaccgtgt cgtccggtgg aggcggcagc ggggggggcg gaagcggcgg cgggggttca 480
tcctcggagc tgactcagga ccccgccgtg tccgtggctc tgggacagac cgtgcgcatc 540
acatgccagg gagattccct gcggtcgtac tacgcctcct ggtaccagca gaaaccgggc 600
caggcccccg tcctcgtgat ctacggaaag aacaacaggc cttcgggtat cccagaccgg 660
ttcagcggca gctccagcgg aaacaccgca agcctcacta ttaccggggc ccaggctgag 720
gacgaggccg actactaccg gaactcccgc gactcctcgg gcaatccgta cgtctttggt 780
actgggacca aggtcaccgt gctgaccact accccagcac cgaggccacc caccccggct 840
cctaccatcg cctcccagcc tctgtccctg cgtccggagg catgtagacc cgcagctggt 900
ggggccgtgc atacccgggg tcttgacttc gcctgcgata tctacatttg ggcccctctg 960
gctggtactt gcggggtcct gctgctttca ctcgtgatca ctctttactg taagcgcggt 1020
cggaagaagc tgctgtacat ctttaagcaa cccttcatga ggcctgtgca gactactcaa 1080
gaggaggacg gctgttcatg ccggttccca gaggaggagg aaggcggctg cgaactgcgc 1140
gtgaaattca gccgcagcgc agatgctcca gcctacaagc aggggcagaa ccagctctac 1200
aacgaactca atcttggtcg gagagaggag tacgacgtgc tggacaagcg gagaggacgg 1260
gacccagaaa tgggcgggaa gccgcgcaga aagaatcccc aagagggcct gtacaacgag 1320
ctccaaaagg ataagatggc agaagcctat agcgagattg gtatgaaagg ggaacgcaga 1380
agaggcaaag gccacgacgg actgtaccag ggactcagca ccgccaccaa ggacacctat 1440
gacgctcttc acatgcaggc cctgccgcct cgg 1473
<210> 346
<211> 244
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 346
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Met Asp Asp Ser Ser Gly Pro Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
115 120 125
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val
130 135 140
Ser Gly Ser Pro Gly Gln Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser
145 150 155 160
Ser Asp Val Gly Gly Tyr Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro
165 170 175
Gly Lys Ala Pro Lys Leu Met Ile Tyr Glu Val Ser Asn Arg Pro Ser
180 185 190
Gly Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser
195 200 205
Leu Thr Ile Ser Gly Leu Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys
210 215 220
Ser Ser Tyr Thr Ser Ser Ser Thr Leu Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys
225 230 235 240
Leu Thr Val Leu
<210> 347
<211> 732
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 347
caagtgcagc tcgtccagtc cggtgcagaa gtcaagaaac ccggtgcttc cgtgaaagtg 60
tcctgcaagg catccggcta cacgttcacc tcctactaca tgcattgggt ccgccaagcc 120
cccggccaag gcctggagtg gatggggatc attaacccaa gcggaggaag cactagctac 180
gcgcagaagt ttcagggccg cgtgaccatg accagggata cttccatctc caccgcttac 240
atggaactgt cgcggctgag aagcgacgac acagccgtgt actactgtgc ccgggaaatg 300
gacgactcct ccgggcctga ttactgggga caggggactc tggtcaccgt gtcgtccggt 360
ggaggcggat cggggggcgg aggttccggc ggagggggct cacagtccgc gctgacccag 420
ccggccagcg tgtcaggatc accgggccag agcatcacca tttcctgcac cggaacctca 480
tcggacgtcg gcggatataa ctacgtgtcg tggtaccagc agcaccctgg aaaggccccg 540
aagctcatga tctacgaggt gtccaataga cccagcggag tgtcgaaccg gttcagcggg 600
tccaagtcgg gaaacaccgc cagcttgacc atctctggac tgcaagccga ggacgaagcc 660
gattactact gctcctcgta tacttcctcc tcaacccttg tgttcggaac tggcactaag 720
ctgaccgtgc tc 732
<210> 348
<211> 825
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 348
atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg 60
ccccaagtgc agctcgtcca gtccggtgca gaagtcaaga aacccggtgc ttccgtgaaa 120
gtgtcctgca aggcatccgg ctacacgttc acctcctact acatgcattg ggtccgccaa 180
gcccccggcc aaggcctgga gtggatgggg atcattaacc caagcggagg aagcactagc 240
tacgcgcaga agtttcaggg ccgcgtgacc atgaccaggg atacttccat ctccaccgct 300
tacatggaac tgtcgcggct gagaagcgac gacacagccg tgtactactg tgcccgggaa 360
atggacgact cctccgggcc tgattactgg ggacagggga ctctggtcac cgtgtcgtcc 420
ggtggaggcg gatcgggggg cggaggttcc ggcggagggg gctcacagtc cgcgctgacc 480
cagccggcca gcgtgtcagg atcaccgggc cagagcatca ccatttcctg caccggaacc 540
tcatcggacg tcggcggata taactacgtg tcgtggtacc agcagcaccc tggaaaggcc 600
ccgaagctca tgatctacga ggtgtccaat agacccagcg gagtgtcgaa ccggttcagc 660
gggtccaagt cgggaaacac cgccagcttg accatctctg gactgcaagc cgaggacgaa 720
gccgattact actgctcctc gtatacttcc tcctcaaccc ttgtgttcgg aactggcact 780
aagctgaccg tgctcggatc gcaccaccat caccatcatc atcac 825
<210> 349
<211> 275
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 349
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val
20 25 30
Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr
35 40 45
Thr Phe Thr Ser Tyr Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln
50 55 60
Gly Leu Glu Trp Met Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser
65 70 75 80
Tyr Ala Gln Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser
85 90 95
Ile Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr
100 105 110
Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Glu Met Asp Asp Ser Ser Gly Pro Asp
115 120 125
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly
130 135 140
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ser Ala Leu Thr
145 150 155 160
Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln Ser Ile Thr Ile Ser
165 170 175
Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr Asn Tyr Val Ser Trp
180 185 190
Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Met Ile Tyr Glu Val
195 200 205
Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser
210 215 220
Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu Gln Ala Glu Asp Glu
225 230 235 240
Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Ser Ser Ser Thr Leu Val Phe
245 250 255
Gly Thr Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Ser His His His His His
260 265 270
His His His
275
<210> 350
<211> 488
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 350
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val
20 25 30
Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr
35 40 45
Thr Phe Thr Ser Tyr Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln
50 55 60
Gly Leu Glu Trp Met Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser
65 70 75 80
Tyr Ala Gln Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser
85 90 95
Ile Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr
100 105 110
Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Glu Met Asp Asp Ser Ser Gly Pro Asp
115 120 125
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly
130 135 140
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ser Ala Leu Thr
145 150 155 160
Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln Ser Ile Thr Ile Ser
165 170 175
Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr Asn Tyr Val Ser Trp
180 185 190
Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Met Ile Tyr Glu Val
195 200 205
Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser
210 215 220
Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu Gln Ala Glu Asp Glu
225 230 235 240
Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Ser Ser Ser Thr Leu Val Phe
245 250 255
Gly Thr Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg
260 265 270
Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg
275 280 285
Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly
290 295 300
Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr
305 310 315 320
Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg
325 330 335
Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro
340 345 350
Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu
355 360 365
Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala
370 375 380
Asp Ala Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu
385 390 395 400
Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly
405 410 415
Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu
420 425 430
Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser
435 440 445
Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly
450 455 460
Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu
465 470 475 480
His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg
485
<210> 351
<211> 1464
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 351
atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg 60
ccccaagtgc agctcgtcca gtccggtgca gaagtcaaga aacccggtgc ttccgtgaaa 120
gtgtcctgca aggcatccgg ctacacgttc acctcctact acatgcattg ggtccgccaa 180
gcccccggcc aaggcctgga gtggatgggg atcattaacc caagcggagg aagcactagc 240
tacgcgcaga agtttcaggg ccgcgtgacc atgaccaggg atacttccat ctccaccgct 300
tacatggaac tgtcgcggct gagaagcgac gacacagccg tgtactactg tgcccgggaa 360
atggacgact cctccgggcc tgattactgg ggacagggga ctctggtcac cgtgtcgtcc 420
ggtggaggcg gatcgggggg cggaggttcc ggcggagggg gctcacagtc cgcgctgacc 480
cagccggcca gcgtgtcagg atcaccgggc cagagcatca ccatttcctg caccggaacc 540
tcatcggacg tcggcggata taactacgtg tcgtggtacc agcagcaccc tggaaaggcc 600
ccgaagctca tgatctacga ggtgtccaat agacccagcg gagtgtcgaa ccggttcagc 660
gggtccaagt cgggaaacac cgccagcttg accatctctg gactgcaagc cgaggacgaa 720
gccgattact actgctcctc gtatacttcc tcctcaaccc ttgtgttcgg aactggcact 780
aagctgaccg tgctcaccac taccccagca ccgaggccac ccaccccggc tcctaccatc 840
gcctcccagc ctctgtccct gcgtccggag gcatgtagac ccgcagctgg tggggccgtg 900
catacccggg gtcttgactt cgcctgcgat atctacattt gggcccctct ggctggtact 960
tgcggggtcc tgctgctttc actcgtgatc actctttact gtaagcgcgg tcggaagaag 1020
ctgctgtaca tctttaagca acccttcatg aggcctgtgc agactactca agaggaggac 1080
ggctgttcat gccggttccc agaggaggag gaaggcggct gcgaactgcg cgtgaaattc 1140
agccgcagcg cagatgctcc agcctacaag caggggcaga accagctcta caacgaactc 1200
aatcttggtc ggagagagga gtacgacgtg ctggacaagc ggagaggacg ggacccagaa 1260
atgggcggga agccgcgcag aaagaatccc caagagggcc tgtacaacga gctccaaaag 1320
gataagatgg cagaagccta tagcgagatt ggtatgaaag gggaacgcag aagaggcaaa 1380
ggccacgacg gactgtacca gggactcagc accgccacca aggacaccta tgacgctctt 1440
cacatgcagg ccctgccgcc tcgg 1464
<210> 352
<211> 252
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 352
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Ser
20 25 30
Trp Ile Gly Trp Gly Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Asp Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Phe
50 55 60
Gln Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Phe Leu Arg Gly Gly Asp Cys Cys Gly Ala Leu Asp Ile
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Val Met Thr Gln
130 135 140
Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly Glu Pro Ala Ser Ile Ser
145 150 155 160
Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu
165 170 175
Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Gln Leu Leu Ile Tyr
180 185 190
Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser
195 200 205
Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu
210 215 220
Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Ala Leu Gln Thr Pro Pro Trp
225 230 235 240
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
245 250
<210> 353
<211> 756
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 353
gaagtgcagt tggtggaatc aggagcagaa gtcaagaaac ccggagaaag cctgaagatc 60
tcgtgcaaag ggagcggata ctcgttcacc ggatcatgga ttggatgggg ccgccagatg 120
cctggaaagg gtctggaatg gatgggaatc atctacccgg gggactccga tactcggtac 180
tccccgagct ttcagggcca ggtcaccatc tccgccgaca agtccatctc cactgcgtat 240
ttgcagtgga gctcactgaa ggcctcggac accgctatgt actactgcgc ccgcggtttc 300
ctgaggggcg gagattgttg cggcgccctt gatatctggg gccaggggac catggtgacc 360
gtgtcctccg gtggtggcgg ctccggcgga ggagggtccg ggggaggagg ctccgacatt 420
gtgatgaccc agagccccct gtccctgccc gtgactcctg gggagccagc ctcgatcagc 480
tgccggtcgt cccagtccct tctgcactcc aacggctaca actatctcga ttggtacctc 540
cagaagcctg gtcaaagccc gcagctgctg atctacctcg gttcaaacag agcttccggg 600
gtgccggaca gattcagcgg atctggatcg ggcacagact tcacgctcaa gatttcccgc 660
gtggaggccg aggacgtcgg cgtgtactac tgtatgcaag cgctgcagac cccgccctgg 720
actttcggac aaggaaccaa gctggagatt aagcgg 756
<210> 354
<211> 849
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 354
atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg 60
cccgaagtgc agttggtgga atcaggagca gaagtcaaga aacccggaga aagcctgaag 120
atctcgtgca aagggagcgg atactcgttc accggatcat ggattggatg gggccgccag 180
atgcctggaa agggtctgga atggatggga atcatctacc cgggggactc cgatactcgg 240
tactccccga gctttcaggg ccaggtcacc atctccgccg acaagtccat ctccactgcg 300
tatttgcagt ggagctcact gaaggcctcg gacaccgcta tgtactactg cgcccgcggt 360
ttcctgaggg gcggagattg ttgcggcgcc cttgatatct ggggccaggg gaccatggtg 420
accgtgtcct ccggtggtgg cggctccggc ggaggagggt ccgggggagg aggctccgac 480
attgtgatga cccagagccc cctgtccctg cccgtgactc ctggggagcc agcctcgatc 540
agctgccggt cgtcccagtc ccttctgcac tccaacggct acaactatct cgattggtac 600
ctccagaagc ctggtcaaag cccgcagctg ctgatctacc tcggttcaaa cagagcttcc 660
ggggtgccgg acagattcag cggatctgga tcgggcacag acttcacgct caagatttcc 720
cgcgtggagg ccgaggacgt cggcgtgtac tactgtatgc aagcgctgca gaccccgccc 780
tggactttcg gacaaggaac caagctggag attaagcggg gatcgcacca ccatcaccat 840
catcatcac 849
<210> 355
<211> 283
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 355
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Ala Glu Val
20 25 30
Lys Lys Pro Gly Glu Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr
35 40 45
Ser Phe Thr Gly Ser Trp Ile Gly Trp Gly Arg Gln Met Pro Gly Lys
50 55 60
Gly Leu Glu Trp Met Gly Ile Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Asp Thr Arg
65 70 75 80
Tyr Ser Pro Ser Phe Gln Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser
85 90 95
Ile Ser Thr Ala Tyr Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr
100 105 110
Ala Met Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Phe Leu Arg Gly Gly Asp Cys Cys
115 120 125
Gly Ala Leu Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
130 135 140
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp
145 150 155 160
Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly Glu
165 170 175
Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser Asn
180 185 190
Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro
195 200 205
Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro Asp
210 215 220
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser
225 230 235 240
Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Ala Leu
245 250 255
Gln Thr Pro Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
260 265 270
Arg Gly Ser His His His His His His His His
275 280
<210> 356
<211> 496
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 356
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Ala Glu Val
20 25 30
Lys Lys Pro Gly Glu Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr
35 40 45
Ser Phe Thr Gly Ser Trp Ile Gly Trp Gly Arg Gln Met Pro Gly Lys
50 55 60
Gly Leu Glu Trp Met Gly Ile Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Asp Thr Arg
65 70 75 80
Tyr Ser Pro Ser Phe Gln Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser
85 90 95
Ile Ser Thr Ala Tyr Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr
100 105 110
Ala Met Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Phe Leu Arg Gly Gly Asp Cys Cys
115 120 125
Gly Ala Leu Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
130 135 140
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp
145 150 155 160
Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly Glu
165 170 175
Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser Asn
180 185 190
Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro
195 200 205
Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro Asp
210 215 220
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser
225 230 235 240
Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Ala Leu
245 250 255
Gln Thr Pro Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
260 265 270
Arg Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile
275 280 285
Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala
290 295 300
Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr
305 310 315 320
Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu
325 330 335
Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile
340 345 350
Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp
355 360 365
Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu
370 375 380
Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Lys Gln Gly
385 390 395 400
Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr
405 410 415
Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys
420 425 430
Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys
435 440 445
Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg
450 455 460
Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala
465 470 475 480
Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg
485 490 495
<210> 357
<211> 1488
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 357
atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg 60
cccgaagtgc agttggtgga atcaggagca gaagtcaaga aacccggaga aagcctgaag 120
atctcgtgca aagggagcgg atactcgttc accggatcat ggattggatg gggccgccag 180
atgcctggaa agggtctgga atggatggga atcatctacc cgggggactc cgatactcgg 240
tactccccga gctttcaggg ccaggtcacc atctccgccg acaagtccat ctccactgcg 300
tatttgcagt ggagctcact gaaggcctcg gacaccgcta tgtactactg cgcccgcggt 360
ttcctgaggg gcggagattg ttgcggcgcc cttgatatct ggggccaggg gaccatggtg 420
accgtgtcct ccggtggtgg cggctccggc ggaggagggt ccgggggagg aggctccgac 480
attgtgatga cccagagccc cctgtccctg cccgtgactc ctggggagcc agcctcgatc 540
agctgccggt cgtcccagtc ccttctgcac tccaacggct acaactatct cgattggtac 600
ctccagaagc ctggtcaaag cccgcagctg ctgatctacc tcggttcaaa cagagcttcc 660
ggggtgccgg acagattcag cggatctgga tcgggcacag acttcacgct caagatttcc 720
cgcgtggagg ccgaggacgt cggcgtgtac tactgtatgc aagcgctgca gaccccgccc 780
tggactttcg gacaaggaac caagctggag attaagcgga ccactacccc agcaccgagg 840
ccacccaccc cggctcctac catcgcctcc cagcctctgt ccctgcgtcc ggaggcatgt 900
agacccgcag ctggtggggc cgtgcatacc cggggtcttg acttcgcctg cgatatctac 960
atttgggccc ctctggctgg tacttgcggg gtcctgctgc tttcactcgt gatcactctt 1020
tactgtaagc gcggtcggaa gaagctgctg tacatcttta agcaaccctt catgaggcct 1080
gtgcagacta ctcaagagga ggacggctgt tcatgccggt tcccagagga ggaggaaggc 1140
ggctgcgaac tgcgcgtgaa attcagccgc agcgcagatg ctccagccta caagcagggg 1200
cagaaccagc tctacaacga actcaatctt ggtcggagag aggagtacga cgtgctggac 1260
aagcggagag gacgggaccc agaaatgggc gggaagccgc gcagaaagaa tccccaagag 1320
ggcctgtaca acgagctcca aaaggataag atggcagaag cctatagcga gattggtatg 1380
aaaggggaac gcagaagagg caaaggccac gacggactgt accagggact cagcaccgcc 1440
accaaggaca cctatgacgc tcttcacatg caggccctgc cgcctcgg 1488
<210> 358
<211> 250
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 358
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ser Val Ser Gly Gly Ser Ile Asn Ser Tyr
20 25 30
Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Ala Phe Thr Ser His Ser Gly Asn Val Lys Tyr Asn Pro Ser Leu Thr
50 55 60
Gly Arg Val Thr Ile Ala Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Tyr Leu
65 70 75 80
Glu Val Thr Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys Ala
85 90 95
Arg Gly Leu Asp Pro Leu Phe Ala Tyr Asp Ala Phe Glu Ile Trp Gly
100 105 110
Leu Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
115 120 125
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro
130 135 140
Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg
145 150 155 160
Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp
165 170 175
Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly
180 185 190
Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser
195 200 205
Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val
210 215 220
Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Val Leu Gln Thr Pro Pro Leu Thr Phe
225 230 235 240
Gly Gly Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys Arg
245 250
<210> 359
<211> 750
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 359
caagtgcaac ttcaggaatc aggccccgga cttgtgaaac catcagaaac tctctccctc 60
acttgctccg tgagcggggg gtccatcaac tcctactact ggtcgtggat tagacaggcc 120
cctggaaagg ggctggagtg gatcgcgttc acttcgcact ccggcaacgt caagtacaac 180
ccgtccctga ccggaagagt gaccattgcc gtggatacct ccaagaacca gttctacctg 240
gaagtcacgt cggtgaccgc tgctgacacc gccgtgtact tctgcgcacg ggggctggac 300
ccattgtttg cctacgatgc gttcgaaatc tgggggctcg gaaccatggt cactgtgtcc 360
tccggcggag gcggcagcgg tggaggaggc agcggaggag gaggttccga gatcgtgctg 420
acccagagcc ccctgtccct ccccgtgacc cctggagaac cggccagcat ttcctgccgg 480
tcgagccagt ccctgttgca ttcaaatggc tacaactacc tggattggta tctgcagaag 540
cccggccagt caccgcaact gctcatctac ctgggaagca accgcgcctc gggtgtcccg 600
gaccgcttct ccggctcggg gtctggcact gacttcacac tgaagatctc cagggtggag 660
gccgaggacg tgggagtgta ttactgtatg caagtgctgc agaccccgcc tctgaccttc 720
ggcggtggaa ctaaggtcga catcaagcgg 750
<210> 360
<211> 843
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 360
atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg 60
ccccaagtgc aacttcagga atcaggcccc ggacttgtga aaccatcaga aactctctcc 120
ctcacttgct ccgtgagcgg ggggtccatc aactcctact actggtcgtg gattagacag 180
gcccctggaa aggggctgga gtggatcgcg ttcacttcgc actccggcaa cgtcaagtac 240
aacccgtccc tgaccggaag agtgaccatt gccgtggata cctccaagaa ccagttctac 300
ctggaagtca cgtcggtgac cgctgctgac accgccgtgt acttctgcgc acgggggctg 360
gacccattgt ttgcctacga tgcgttcgaa atctgggggc tcggaaccat ggtcactgtg 420
tcctccggcg gaggcggcag cggtggagga ggcagcggag gaggaggttc cgagatcgtg 480
ctgacccaga gccccctgtc cctccccgtg acccctggag aaccggccag catttcctgc 540
cggtcgagcc agtccctgtt gcattcaaat ggctacaact acctggattg gtatctgcag 600
aagcccggcc agtcaccgca actgctcatc tacctgggaa gcaaccgcgc ctcgggtgtc 660
ccggaccgct tctccggctc ggggtctggc actgacttca cactgaagat ctccagggtg 720
gaggccgagg acgtgggagt gtattactgt atgcaagtgc tgcagacccc gcctctgacc 780
ttcggcggtg gaactaaggt cgacatcaag cggggatcgc accaccatca ccatcatcat 840
cac 843
<210> 361
<211> 281
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 361
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu
20 25 30
Val Lys Pro Ser Glu Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ser Val Ser Gly Gly
35 40 45
Ser Ile Asn Ser Tyr Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys
50 55 60
Gly Leu Glu Trp Ile Ala Phe Thr Ser His Ser Gly Asn Val Lys Tyr
65 70 75 80
Asn Pro Ser Leu Thr Gly Arg Val Thr Ile Ala Val Asp Thr Ser Lys
85 90 95
Asn Gln Phe Tyr Leu Glu Val Thr Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala
100 105 110
Val Tyr Phe Cys Ala Arg Gly Leu Asp Pro Leu Phe Ala Tyr Asp Ala
115 120 125
Phe Glu Ile Trp Gly Leu Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly Gly
130 135 140
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ile Val
145 150 155 160
Leu Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly Glu Pro Ala
165 170 175
Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser Asn Gly Tyr
180 185 190
Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Gln Leu
195 200 205
Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe
210 215 220
Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val
225 230 235 240
Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Val Leu Gln Thr
245 250 255
Pro Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys Arg Gly
260 265 270
Ser His His His His His His His His
275 280
<210> 362
<211> 494
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 362
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu
20 25 30
Val Lys Pro Ser Glu Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ser Val Ser Gly Gly
35 40 45
Ser Ile Asn Ser Tyr Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys
50 55 60
Gly Leu Glu Trp Ile Ala Phe Thr Ser His Ser Gly Asn Val Lys Tyr
65 70 75 80
Asn Pro Ser Leu Thr Gly Arg Val Thr Ile Ala Val Asp Thr Ser Lys
85 90 95
Asn Gln Phe Tyr Leu Glu Val Thr Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala
100 105 110
Val Tyr Phe Cys Ala Arg Gly Leu Asp Pro Leu Phe Ala Tyr Asp Ala
115 120 125
Phe Glu Ile Trp Gly Leu Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly Gly
130 135 140
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ile Val
145 150 155 160
Leu Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly Glu Pro Ala
165 170 175
Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser Asn Gly Tyr
180 185 190
Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Gln Leu
195 200 205
Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe
210 215 220
Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val
225 230 235 240
Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Val Leu Gln Thr
245 250 255
Pro Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys Arg Thr
260 265 270
Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser
275 280 285
Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly
290 295 300
Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp
305 310 315 320
Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile
325 330 335
Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys
340 345 350
Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys
355 360 365
Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val
370 375 380
Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn
385 390 395 400
Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val
405 410 415
Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg
420 425 430
Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys
435 440 445
Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg
450 455 460
Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys
465 470 475 480
Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg
485 490
<210> 363
<211> 1482
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 363
atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg 60
ccccaagtgc aacttcagga atcaggcccc ggacttgtga aaccatcaga aactctctcc 120
ctcacttgct ccgtgagcgg ggggtccatc aactcctact actggtcgtg gattagacag 180
gcccctggaa aggggctgga gtggatcgcg ttcacttcgc actccggcaa cgtcaagtac 240
aacccgtccc tgaccggaag agtgaccatt gccgtggata cctccaagaa ccagttctac 300
ctggaagtca cgtcggtgac cgctgctgac accgccgtgt acttctgcgc acgggggctg 360
gacccattgt ttgcctacga tgcgttcgaa atctgggggc tcggaaccat ggtcactgtg 420
tcctccggcg gaggcggcag cggtggagga ggcagcggag gaggaggttc cgagatcgtg 480
ctgacccaga gccccctgtc cctccccgtg acccctggag aaccggccag catttcctgc 540
cggtcgagcc agtccctgtt gcattcaaat ggctacaact acctggattg gtatctgcag 600
aagcccggcc agtcaccgca actgctcatc tacctgggaa gcaaccgcgc ctcgggtgtc 660
ccggaccgct tctccggctc ggggtctggc actgacttca cactgaagat ctccagggtg 720
gaggccgagg acgtgggagt gtattactgt atgcaagtgc tgcagacccc gcctctgacc 780
ttcggcggtg gaactaaggt cgacatcaag cggaccacta ccccagcacc gaggccaccc 840
accccggctc ctaccatcgc ctcccagcct ctgtccctgc gtccggaggc atgtagaccc 900
gcagctggtg gggccgtgca tacccggggt cttgacttcg cctgcgatat ctacatttgg 960
gcccctctgg ctggtacttg cggggtcctg ctgctttcac tcgtgatcac tctttactgt 1020
aagcgcggtc ggaagaagct gctgtacatc tttaagcaac ccttcatgag gcctgtgcag 1080
actactcaag aggaggacgg ctgttcatgc cggttcccag aggaggagga aggcggctgc 1140
gaactgcgcg tgaaattcag ccgcagcgca gatgctccag cctacaagca ggggcagaac 1200
cagctctaca acgaactcaa tcttggtcgg agagaggagt acgacgtgct ggacaagcgg 1260
agaggacggg acccagaaat gggcgggaag ccgcgcagaa agaatcccca agagggcctg 1320
tacaacgagc tccaaaagga taagatggca gaagcctata gcgagattgg tatgaaaggg 1380
gaacgcagaa gaggcaaagg ccacgacgga ctgtaccagg gactcagcac cgccaccaag 1440
gacacctatg acgctcttca catgcaggcc ctgccgcctc gg 1482
<210> 364
<211> 247
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 364
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr
20 25 30
Tyr Met Ser Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Tyr Ile Ser Ser Ser Gly Ser Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Asp Phe Trp Ser Gly Ser Val Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
115 120 125
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ser Tyr Val Leu Thr
130 135 140
Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Lys Thr Ala Thr Ile Thr
145 150 155 160
Cys Gly Gly Thr Asn Ile Gly Ser Lys Asn Val His Trp Tyr Gln Gln
165 170 175
Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Ala Ile Tyr Tyr Asp Ser Asp Arg
180 185 190
Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser Asn Ser Gly Asn Thr
195 200 205
Ala Thr Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Gly Asp Glu Ala Asp Tyr
210 215 220
Phe Cys Gln Val Trp Asp Ser Ser Ser Asp His Trp Val Phe Gly Gly
225 230 235 240
Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
245
<210> 365
<211> 741
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 365
gaagtgcagt tggtggaatc tggtggtgga ctcgtgaaac ctggaggaag cttgcgcctg 60
tcttgcgcgg cctccggctt cactttctcg gattactaca tgtcctggat tagacaggct 120
ccggggaagg gactcgaatg ggtgtcctac atttcatcaa gcggcagcac catctactat 180
gcggactccg tgaaggggcg gttcactatt tcccgggata acgcaaagaa cagcctgtac 240
cttcaaatga attcactgcg cgccgaggac accgccgtgt actattgcgc ccgggatgac 300
ttctggtcgg ggtccgtgga ctactggggc caggggaccc tggtcaccgt gtcctcggga 360
ggaggaggaa gcgggggagg cggttccggg ggcggcggct cgggcggcgg tggctccagc 420
tacgtgctca cccagccgcc ctccgtgtcc gtggccccgg gaaagaccgc caccatcacc 480
tgtggaggaa cgaacatcgg ctccaagaac gtccattggt accagcagaa gcccggacag 540
gcccccgtgc tggcaatcta ctacgactcc gaccgcccaa gcggtatccc tgaaaggttc 600
tccggctcca acagcggaaa cactgcgact ctgaccatct caagagtgga ggctggcgat 660
gaggccgact acttctgcca agtctgggac tcgtcctcgg accactgggt gtttggggga 720
ggcaccaagc tgactgtcct g 741
<210> 366
<211> 834
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 366
atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg 60
cccgaagtgc agttggtgga atctggtggt ggactcgtga aacctggagg aagcttgcgc 120
ctgtcttgcg cggcctccgg cttcactttc tcggattact acatgtcctg gattagacag 180
gctccgggga agggactcga atgggtgtcc tacatttcat caagcggcag caccatctac 240
tatgcggact ccgtgaaggg gcggttcact atttcccggg ataacgcaaa gaacagcctg 300
taccttcaaa tgaattcact gcgcgccgag gacaccgccg tgtactattg cgcccgggat 360
gacttctggt cggggtccgt ggactactgg ggccagggga ccctggtcac cgtgtcctcg 420
ggaggaggag gaagcggggg aggcggttcc gggggcggcg gctcgggcgg cggtggctcc 480
agctacgtgc tcacccagcc gccctccgtg tccgtggccc cgggaaagac cgccaccatc 540
acctgtggag gaacgaacat cggctccaag aacgtccatt ggtaccagca gaagcccgga 600
caggcccccg tgctggcaat ctactacgac tccgaccgcc caagcggtat ccctgaaagg 660
ttctccggct ccaacagcgg aaacactgcg actctgacca tctcaagagt ggaggctggc 720
gatgaggccg actacttctg ccaagtctgg gactcgtcct cggaccactg ggtgtttggg 780
ggaggcacca agctgactgt cctgggatcg caccaccatc accatcatca tcac 834
<210> 367
<211> 278
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 367
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu
20 25 30
Val Lys Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe
35 40 45
Thr Phe Ser Asp Tyr Tyr Met Ser Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys
50 55 60
Gly Leu Glu Trp Val Ser Tyr Ile Ser Ser Ser Gly Ser Thr Ile Tyr
65 70 75 80
Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala
85 90 95
Lys Asn Ser Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr
100 105 110
Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Asp Phe Trp Ser Gly Ser Val Asp
115 120 125
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly
130 135 140
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
145 150 155 160
Ser Tyr Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Lys
165 170 175
Thr Ala Thr Ile Thr Cys Gly Gly Thr Asn Ile Gly Ser Lys Asn Val
180 185 190
His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Ala Ile Tyr
195 200 205
Tyr Asp Ser Asp Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser
210 215 220
Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Gly
225 230 235 240
Asp Glu Ala Asp Tyr Phe Cys Gln Val Trp Asp Ser Ser Ser Asp His
245 250 255
Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Ser His His
260 265 270
His His His His His His
275
<210> 368
<211> 491
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 368
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu
20 25 30
Val Lys Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe
35 40 45
Thr Phe Ser Asp Tyr Tyr Met Ser Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys
50 55 60
Gly Leu Glu Trp Val Ser Tyr Ile Ser Ser Ser Gly Ser Thr Ile Tyr
65 70 75 80
Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala
85 90 95
Lys Asn Ser Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr
100 105 110
Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Asp Phe Trp Ser Gly Ser Val Asp
115 120 125
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly
130 135 140
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
145 150 155 160
Ser Tyr Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Lys
165 170 175
Thr Ala Thr Ile Thr Cys Gly Gly Thr Asn Ile Gly Ser Lys Asn Val
180 185 190
His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Ala Ile Tyr
195 200 205
Tyr Asp Ser Asp Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser
210 215 220
Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Gly
225 230 235 240
Asp Glu Ala Asp Tyr Phe Cys Gln Val Trp Asp Ser Ser Ser Asp His
245 250 255
Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Thr Thr Thr Pro
260 265 270
Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu
275 280 285
Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His
290 295 300
Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu
305 310 315 320
Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr
325 330 335
Cys Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe
340 345 350
Met Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg
355 360 365
Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser
370 375 380
Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr
385 390 395 400
Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys
405 410 415
Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn
420 425 430
Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu
435 440 445
Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly
450 455 460
His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr
465 470 475 480
Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg
485 490
<210> 369
<211> 1473
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 369
atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg 60
cccgaagtgc agttggtgga atctggtggt ggactcgtga aacctggagg aagcttgcgc 120
ctgtcttgcg cggcctccgg cttcactttc tcggattact acatgtcctg gattagacag 180
gctccgggga agggactcga atgggtgtcc tacatttcat caagcggcag caccatctac 240
tatgcggact ccgtgaaggg gcggttcact atttcccggg ataacgcaaa gaacagcctg 300
taccttcaaa tgaattcact gcgcgccgag gacaccgccg tgtactattg cgcccgggat 360
gacttctggt cggggtccgt ggactactgg ggccagggga ccctggtcac cgtgtcctcg 420
ggaggaggag gaagcggggg aggcggttcc gggggcggcg gctcgggcgg cggtggctcc 480
agctacgtgc tcacccagcc gccctccgtg tccgtggccc cgggaaagac cgccaccatc 540
acctgtggag gaacgaacat cggctccaag aacgtccatt ggtaccagca gaagcccgga 600
caggcccccg tgctggcaat ctactacgac tccgaccgcc caagcggtat ccctgaaagg 660
ttctccggct ccaacagcgg aaacactgcg actctgacca tctcaagagt ggaggctggc 720
gatgaggccg actacttctg ccaagtctgg gactcgtcct cggaccactg ggtgtttggg 780
ggaggcacca agctgactgt cctgaccact accccagcac cgaggccacc caccccggct 840
cctaccatcg cctcccagcc tctgtccctg cgtccggagg catgtagacc cgcagctggt 900
ggggccgtgc atacccgggg tcttgacttc gcctgcgata tctacatttg ggcccctctg 960
gctggtactt gcggggtcct gctgctttca ctcgtgatca ctctttactg taagcgcggt 1020
cggaagaagc tgctgtacat ctttaagcaa cccttcatga ggcctgtgca gactactcaa 1080
gaggaggacg gctgttcatg ccggttccca gaggaggagg aaggcggctg cgaactgcgc 1140
gtgaaattca gccgcagcgc agatgctcca gcctacaagc aggggcagaa ccagctctac 1200
aacgaactca atcttggtcg gagagaggag tacgacgtgc tggacaagcg gagaggacgg 1260
gacccagaaa tgggcgggaa gccgcgcaga aagaatcccc aagagggcct gtacaacgag 1320
ctccaaaagg ataagatggc agaagcctat agcgagattg gtatgaaagg ggaacgcaga 1380
agaggcaaag gccacgacgg actgtaccag ggactcagca ccgccaccaa ggacacctat 1440
gacgctcttc acatgcaggc cctgccgcct cgg 1473
<210> 370
<211> 250
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 370
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Asp Asp Ser Ser Gly Tyr Thr Ser Pro Phe Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Arg Ser Ser Tyr
130 135 140
Glu Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Glu Thr Ala
145 150 155 160
Ser Ile Ala Cys Gly Gly His Asn Ile Arg Ser Lys Asn Val His Trp
165 170 175
Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Ser Tyr Asp
180 185 190
Gly Asp Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser Asn Leu
195 200 205
Gly Ser Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Gly Asp Glu
210 215 220
Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp Ser Asp Ser Asp His Tyr Val
225 230 235 240
Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu
245 250
<210> 371
<211> 750
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 371
caagtccaac tcgtccagtc cggtgcagaa gtcaagaaac ccggagcttc cgtgaaagtg 60
tcctgcaagg cctcggggta cacattcacc tcctactaca tgcactgggt gcgccaggcc 120
ccgggccagg gactggaatg gatgggaatc attaacccgt ccggcggatc gaccagctac 180
gcccagaagt ttcagggacg cgtgaccatg acccgggaca ctagcaccag cactgtgtac 240
atggaactga gctcactgcg gtccgaggac actgcggtgt actattgcgc ccgggaggac 300
gattcctccg ggtacacttc gcccttcgac tattggggac agggaacctt ggtcaccgtg 360
tcatcgggtg gtggaggaag cggaggaggc ggctccggcg gcgggggttc aggcggtggc 420
agaagctcct acgaactgac ccagcctccg tccgtgtccg tggcccccgg cgaaaccgcc 480
tcgatcgcgt gtggagggca caatattcgg agcaagaacg tgcattggta ccagcagaag 540
ccgggacagg caccagtgct cgtgatctcc tacgatgggg acaggccttc tggcatccct 600
gagagattca gcgggtccaa cctgggctcc actgctaccc tgaccatctc gcgcgtggaa 660
gccggggatg aggccgacta ctactgccaa gtctgggact ccgacagcga tcactacgtg 720
ttcggaactg gaaccaaggt cacggtgctt 750
<210> 372
<211> 843
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 372
atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg 60
ccccaagtcc aactcgtcca gtccggtgca gaagtcaaga aacccggagc ttccgtgaaa 120
gtgtcctgca aggcctcggg gtacacattc acctcctact acatgcactg ggtgcgccag 180
gccccgggcc agggactgga atggatggga atcattaacc cgtccggcgg atcgaccagc 240
tacgcccaga agtttcaggg acgcgtgacc atgacccggg acactagcac cagcactgtg 300
tacatggaac tgagctcact gcggtccgag gacactgcgg tgtactattg cgcccgggag 360
gacgattcct ccgggtacac ttcgcccttc gactattggg gacagggaac cttggtcacc 420
gtgtcatcgg gtggtggagg aagcggagga ggcggctccg gcggcggggg ttcaggcggt 480
ggcagaagct cctacgaact gacccagcct ccgtccgtgt ccgtggcccc cggcgaaacc 540
gcctcgatcg cgtgtggagg gcacaatatt cggagcaaga acgtgcattg gtaccagcag 600
aagccgggac aggcaccagt gctcgtgatc tcctacgatg gggacaggcc ttctggcatc 660
cctgagagat tcagcgggtc caacctgggc tccactgcta ccctgaccat ctcgcgcgtg 720
gaagccgggg atgaggccga ctactactgc caagtctggg actccgacag cgatcactac 780
gtgttcggaa ctggaaccaa ggtcacggtg cttggatcgc accaccatca ccatcatcat 840
cac 843
<210> 373
<211> 281
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 373
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val
20 25 30
Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr
35 40 45
Thr Phe Thr Ser Tyr Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln
50 55 60
Gly Leu Glu Trp Met Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser
65 70 75 80
Tyr Ala Gln Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser
85 90 95
Thr Ser Thr Val Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr
100 105 110
Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Glu Asp Asp Ser Ser Gly Tyr Thr Ser
115 120 125
Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly
130 135 140
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
145 150 155 160
Gly Arg Ser Ser Tyr Glu Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala
165 170 175
Pro Gly Glu Thr Ala Ser Ile Ala Cys Gly Gly His Asn Ile Arg Ser
180 185 190
Lys Asn Val His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu
195 200 205
Val Ile Ser Tyr Asp Gly Asp Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe
210 215 220
Ser Gly Ser Asn Leu Gly Ser Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Arg Val
225 230 235 240
Glu Ala Gly Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp Ser Asp
245 250 255
Ser Asp His Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly
260 265 270
Ser His His His His His His His His
275 280
<210> 374
<211> 494
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 374
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val
20 25 30
Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr
35 40 45
Thr Phe Thr Ser Tyr Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln
50 55 60
Gly Leu Glu Trp Met Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser
65 70 75 80
Tyr Ala Gln Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser
85 90 95
Thr Ser Thr Val Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr
100 105 110
Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Glu Asp Asp Ser Ser Gly Tyr Thr Ser
115 120 125
Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly
130 135 140
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
145 150 155 160
Gly Arg Ser Ser Tyr Glu Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala
165 170 175
Pro Gly Glu Thr Ala Ser Ile Ala Cys Gly Gly His Asn Ile Arg Ser
180 185 190
Lys Asn Val His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu
195 200 205
Val Ile Ser Tyr Asp Gly Asp Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe
210 215 220
Ser Gly Ser Asn Leu Gly Ser Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Arg Val
225 230 235 240
Glu Ala Gly Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp Ser Asp
245 250 255
Ser Asp His Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Thr
260 265 270
Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser
275 280 285
Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly
290 295 300
Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp
305 310 315 320
Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile
325 330 335
Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys
340 345 350
Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys
355 360 365
Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val
370 375 380
Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn
385 390 395 400
Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val
405 410 415
Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg
420 425 430
Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys
435 440 445
Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg
450 455 460
Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys
465 470 475 480
Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg
485 490
<210> 375
<211> 1482
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 375
atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg 60
ccccaagtcc aactcgtcca gtccggtgca gaagtcaaga aacccggagc ttccgtgaaa 120
gtgtcctgca aggcctcggg gtacacattc acctcctact acatgcactg ggtgcgccag 180
gccccgggcc agggactgga atggatggga atcattaacc cgtccggcgg atcgaccagc 240
tacgcccaga agtttcaggg acgcgtgacc atgacccggg acactagcac cagcactgtg 300
tacatggaac tgagctcact gcggtccgag gacactgcgg tgtactattg cgcccgggag 360
gacgattcct ccgggtacac ttcgcccttc gactattggg gacagggaac cttggtcacc 420
gtgtcatcgg gtggtggagg aagcggagga ggcggctccg gcggcggggg ttcaggcggt 480
ggcagaagct cctacgaact gacccagcct ccgtccgtgt ccgtggcccc cggcgaaacc 540
gcctcgatcg cgtgtggagg gcacaatatt cggagcaaga acgtgcattg gtaccagcag 600
aagccgggac aggcaccagt gctcgtgatc tcctacgatg gggacaggcc ttctggcatc 660
cctgagagat tcagcgggtc caacctgggc tccactgcta ccctgaccat ctcgcgcgtg 720
gaagccgggg atgaggccga ctactactgc caagtctggg actccgacag cgatcactac 780
gtgttcggaa ctggaaccaa ggtcacggtg cttaccacta ccccagcacc gaggccaccc 840
accccggctc ctaccatcgc ctcccagcct ctgtccctgc gtccggaggc atgtagaccc 900
gcagctggtg gggccgtgca tacccggggt cttgacttcg cctgcgatat ctacatttgg 960
gcccctctgg ctggtacttg cggggtcctg ctgctttcac tcgtgatcac tctttactgt 1020
aagcgcggtc ggaagaagct gctgtacatc tttaagcaac ccttcatgag gcctgtgcag 1080
actactcaag aggaggacgg ctgttcatgc cggttcccag aggaggagga aggcggctgc 1140
gaactgcgcg tgaaattcag ccgcagcgca gatgctccag cctacaagca ggggcagaac 1200
cagctctaca acgaactcaa tcttggtcgg agagaggagt acgacgtgct ggacaagcgg 1260
agaggacggg acccagaaat gggcgggaag ccgcgcagaa agaatcccca agagggcctg 1320
tacaacgagc tccaaaagga taagatggca gaagcctata gcgagattgg tatgaaaggg 1380
gaacgcagaa gaggcaaagg ccacgacgga ctgtaccagg gactcagcac cgccaccaag 1440
gacacctatg acgctcttca catgcaggcc ctgccgcctc gg 1482
<210> 376
<211> 252
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 376
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Pro Ala Ser Ser Ser Trp Tyr Gly Tyr Tyr Tyr Tyr Met
100 105 110
Asp Val Trp Gly Lys Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly
115 120 125
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
130 135 140
Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val
145 150 155 160
Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Asn Thr
165 170 175
Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Pro Pro Lys Leu Leu
180 185 190
Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser
195 200 205
Gly Ser Gly Ser Gly Thr His Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln
210 215 220
Pro Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Ser Leu
225 230 235 240
Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
245 250
<210> 377
<211> 756
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 377
gaagtgcagt tggtggaatc aggagcagaa gtcaagaaac ccggagcatc agtcaaagtg 60
tcctgcaagg cctccgggta cactttcact ggttactaca tgcattgggt gcgccaggcg 120
cccggacaag gactcgagtg gatgggctgg attaacccca actccggcgg aaccaactac 180
gcccagaagt tccagggtag agtgacgatg actcgggaca ccagcatctc caccgcgtac 240
atggagctgt cgagactgag gtccgacgat accgccgtgt actactgcgc ccgggaaccg 300
gcttcctcgt cttggtacgg atattactat tacatggatg tctggggaaa gggaacactt 360
gtcactgtgt ccagcggtgg cggaggcagc ggcggtggag ggtccggcgg cggcggatcg 420
ggagggggag gcagcgacat ccagatgact cagtccccat cctcgctgtc ggctagcgtg 480
ggcgaccgcg tgaccattac ctgtcgggcc agccaatcca tcaacaccta cctgaactgg 540
taccagcaga agccggggaa gcctccaaag ctgctcatct acgcggcctc aaatctgcaa 600
tccggggtgc cttcccggtt ctccggttcc ggttcgggga cccacttcac tctgaccatt 660
agctcactgc aaccggacga ctttgccacc tactactgcc agcagagcta ctcctccctc 720
ctgaccttcg gcggaggaac caagctcgag atcaag 756
<210> 378
<211> 849
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 378
atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg 60
cccgaagtgc agttggtgga atcaggagca gaagtcaaga aacccggagc atcagtcaaa 120
gtgtcctgca aggcctccgg gtacactttc actggttact acatgcattg ggtgcgccag 180
gcgcccggac aaggactcga gtggatgggc tggattaacc ccaactccgg cggaaccaac 240
tacgcccaga agttccaggg tagagtgacg atgactcggg acaccagcat ctccaccgcg 300
tacatggagc tgtcgagact gaggtccgac gataccgccg tgtactactg cgcccgggaa 360
ccggcttcct cgtcttggta cggatattac tattacatgg atgtctgggg aaagggaaca 420
cttgtcactg tgtccagcgg tggcggaggc agcggcggtg gagggtccgg cggcggcgga 480
tcgggagggg gaggcagcga catccagatg actcagtccc catcctcgct gtcggctagc 540
gtgggcgacc gcgtgaccat tacctgtcgg gccagccaat ccatcaacac ctacctgaac 600
tggtaccagc agaagccggg gaagcctcca aagctgctca tctacgcggc ctcaaatctg 660
caatccgggg tgccttcccg gttctccggt tccggttcgg ggacccactt cactctgacc 720
attagctcac tgcaaccgga cgactttgcc acctactact gccagcagag ctactcctcc 780
ctcctgacct tcggcggagg aaccaagctc gagatcaagg gatcgcacca ccatcaccat 840
catcatcac 849
<210> 379
<211> 283
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 379
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Ala Glu Val
20 25 30
Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr
35 40 45
Thr Phe Thr Gly Tyr Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln
50 55 60
Gly Leu Glu Trp Met Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn
65 70 75 80
Tyr Ala Gln Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser
85 90 95
Ile Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr
100 105 110
Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Glu Pro Ala Ser Ser Ser Trp Tyr Gly
115 120 125
Tyr Tyr Tyr Tyr Met Asp Val Trp Gly Lys Gly Thr Leu Val Thr Val
130 135 140
Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
145 150 155 160
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser
165 170 175
Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser
180 185 190
Gln Ser Ile Asn Thr Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys
195 200 205
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Leu Gln Ser Gly Val
210 215 220
Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr His Phe Thr Leu Thr
225 230 235 240
Ile Ser Ser Leu Gln Pro Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln
245 250 255
Ser Tyr Ser Ser Leu Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile
260 265 270
Lys Gly Ser His His His His His His His His
275 280
<210> 380
<211> 496
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 380
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Ala Glu Val
20 25 30
Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr
35 40 45
Thr Phe Thr Gly Tyr Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln
50 55 60
Gly Leu Glu Trp Met Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn
65 70 75 80
Tyr Ala Gln Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser
85 90 95
Ile Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr
100 105 110
Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Glu Pro Ala Ser Ser Ser Trp Tyr Gly
115 120 125
Tyr Tyr Tyr Tyr Met Asp Val Trp Gly Lys Gly Thr Leu Val Thr Val
130 135 140
Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
145 150 155 160
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser
165 170 175
Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser
180 185 190
Gln Ser Ile Asn Thr Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys
195 200 205
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Leu Gln Ser Gly Val
210 215 220
Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr His Phe Thr Leu Thr
225 230 235 240
Ile Ser Ser Leu Gln Pro Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln
245 250 255
Ser Tyr Ser Ser Leu Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile
260 265 270
Lys Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile
275 280 285
Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala
290 295 300
Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr
305 310 315 320
Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu
325 330 335
Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile
340 345 350
Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp
355 360 365
Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu
370 375 380
Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Lys Gln Gly
385 390 395 400
Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr
405 410 415
Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys
420 425 430
Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys
435 440 445
Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg
450 455 460
Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala
465 470 475 480
Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg
485 490 495
<210> 381
<211> 1488
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 381
atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg 60
cccgaagtgc agttggtgga atcaggagca gaagtcaaga aacccggagc atcagtcaaa 120
gtgtcctgca aggcctccgg gtacactttc actggttact acatgcattg ggtgcgccag 180
gcgcccggac aaggactcga gtggatgggc tggattaacc ccaactccgg cggaaccaac 240
tacgcccaga agttccaggg tagagtgacg atgactcggg acaccagcat ctccaccgcg 300
tacatggagc tgtcgagact gaggtccgac gataccgccg tgtactactg cgcccgggaa 360
ccggcttcct cgtcttggta cggatattac tattacatgg atgtctgggg aaagggaaca 420
cttgtcactg tgtccagcgg tggcggaggc agcggcggtg gagggtccgg cggcggcgga 480
tcgggagggg gaggcagcga catccagatg actcagtccc catcctcgct gtcggctagc 540
gtgggcgacc gcgtgaccat tacctgtcgg gccagccaat ccatcaacac ctacctgaac 600
tggtaccagc agaagccggg gaagcctcca aagctgctca tctacgcggc ctcaaatctg 660
caatccgggg tgccttcccg gttctccggt tccggttcgg ggacccactt cactctgacc 720
attagctcac tgcaaccgga cgactttgcc acctactact gccagcagag ctactcctcc 780
ctcctgacct tcggcggagg aaccaagctc gagatcaaga ccactacccc agcaccgagg 840
ccacccaccc cggctcctac catcgcctcc cagcctctgt ccctgcgtcc ggaggcatgt 900
agacccgcag ctggtggggc cgtgcatacc cggggtcttg acttcgcctg cgatatctac 960
atttgggccc ctctggctgg tacttgcggg gtcctgctgc tttcactcgt gatcactctt 1020
tactgtaagc gcggtcggaa gaagctgctg tacatcttta agcaaccctt catgaggcct 1080
gtgcagacta ctcaagagga ggacggctgt tcatgccggt tcccagagga ggaggaaggc 1140
ggctgcgaac tgcgcgtgaa attcagccgc agcgcagatg ctccagccta caagcagggg 1200
cagaaccagc tctacaacga actcaatctt ggtcggagag aggagtacga cgtgctggac 1260
aagcggagag gacgggaccc agaaatgggc gggaagccgc gcagaaagaa tccccaagag 1320
ggcctgtaca acgagctcca aaaggataag atggcagaag cctatagcga gattggtatg 1380
aaaggggaac gcagaagagg caaaggccac gacggactgt accagggact cagcaccgcc 1440
accaaggaca cctatgacgc tcttcacatg caggccctgc cgcctcgg 1488
<210> 382
<211> 252
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 382
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Asp Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Thr Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Met Asn Pro Asn Ser Gly Asn Thr Gly Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asn Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Asp Ser Asn Tyr Trp Ser Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ser
130 135 140
Val Leu Thr Gln Pro Arg Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln Ser Val
145 150 155 160
Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr Asn Tyr
165 170 175
Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Glu Ala Pro Lys Leu Ile Ile
180 185 190
Tyr Asp Ala Asp Lys Arg Pro Ser Gly Ile Ser Asn Arg Phe Ser Ser
195 200 205
Gly Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu Gln Val
210 215 220
Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Cys Ser Tyr Ala Gly Gly Ser Thr
225 230 235 240
Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Thr Val Leu
245 250
<210> 383
<211> 756
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 383
caagtccaac tcgtccagtc cggtgcagaa gtcaagaaac ccggagcttc cgtgaaagtg 60
tcctgcaagg cctcgggtta caccttcacc tcctacgaca ttaactgggt gcgccaggcc 120
actgggcagg gactggaatg gatgggctgg atgaacccta actcgggcaa caccggctat 180
gcccagaagt ttcagggacg cgtgacgatg acccggaata cctccatctc aaccgcctac 240
atggaactga gcagcctgag gtccgaggat actgcagtgt actactgcgc tcggggagac 300
tccaactatt ggtcctacta cggaatggac gtgtggggcc agggaaccct cgtcactgtg 360
tcgagcgggg gaggcggttc agggggcggc ggaagcggag gcggagggtc cggcggagga 420
ggttctcaga gcgtgctgac tcaaccgaga tccgtgtccg ggagcccggg ccagtcagtg 480
actatctcgt gcaccgggac cagctccgac gtgggagggt acaactacgt gtcgtggtac 540
cagcagcacc ccggagaggc gccaaagttg attatctacg acgccgataa gcgcccttcg 600
ggaatctcca accggttctc ctccgggaag tccggcaaca ctgcctccct gaccatcagc 660
ggacttcaag tggaggacga agcggattac tactgctgtt catacgccgg cggatcgacc 720
tgggtgttcg gcggtggtac caaggtcaca gtgctg 756
<210> 384
<211> 849
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 384
atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg 60
ccccaagtcc aactcgtcca gtccggtgca gaagtcaaga aacccggagc ttccgtgaaa 120
gtgtcctgca aggcctcggg ttacaccttc acctcctacg acattaactg ggtgcgccag 180
gccactgggc agggactgga atggatgggc tggatgaacc ctaactcggg caacaccggc 240
tatgcccaga agtttcaggg acgcgtgacg atgacccgga atacctccat ctcaaccgcc 300
tacatggaac tgagcagcct gaggtccgag gatactgcag tgtactactg cgctcgggga 360
gactccaact attggtccta ctacggaatg gacgtgtggg gccagggaac cctcgtcact 420
gtgtcgagcg ggggaggcgg ttcagggggc ggcggaagcg gaggcggagg gtccggcgga 480
ggaggttctc agagcgtgct gactcaaccg agatccgtgt ccgggagccc gggccagtca 540
gtgactatct cgtgcaccgg gaccagctcc gacgtgggag ggtacaacta cgtgtcgtgg 600
taccagcagc accccggaga ggcgccaaag ttgattatct acgacgccga taagcgccct 660
tcgggaatct ccaaccggtt ctcctccggg aagtccggca acactgcctc cctgaccatc 720
agcggacttc aagtggagga cgaagcggat tactactgct gttcatacgc cggcggatcg 780
acctgggtgt tcggcggtgg taccaaggtc acagtgctgg gatcgcacca ccatcaccat 840
catcatcac 849
<210> 385
<211> 283
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 385
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val
20 25 30
Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr
35 40 45
Thr Phe Thr Ser Tyr Asp Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Thr Gly Gln
50 55 60
Gly Leu Glu Trp Met Gly Trp Met Asn Pro Asn Ser Gly Asn Thr Gly
65 70 75 80
Tyr Ala Gln Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asn Thr Ser
85 90 95
Ile Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr
100 105 110
Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Asp Ser Asn Tyr Trp Ser Tyr Tyr
115 120 125
Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly
130 135 140
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
145 150 155 160
Gly Gly Ser Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Arg Ser Val Ser Gly Ser
165 170 175
Pro Gly Gln Ser Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val
180 185 190
Gly Gly Tyr Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Glu Ala
195 200 205
Pro Lys Leu Ile Ile Tyr Asp Ala Asp Lys Arg Pro Ser Gly Ile Ser
210 215 220
Asn Arg Phe Ser Ser Gly Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile
225 230 235 240
Ser Gly Leu Gln Val Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Cys Ser Tyr
245 250 255
Ala Gly Gly Ser Thr Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Thr Val
260 265 270
Leu Gly Ser His His His His His His His His
275 280
<210> 386
<211> 496
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 386
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val
20 25 30
Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr
35 40 45
Thr Phe Thr Ser Tyr Asp Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Thr Gly Gln
50 55 60
Gly Leu Glu Trp Met Gly Trp Met Asn Pro Asn Ser Gly Asn Thr Gly
65 70 75 80
Tyr Ala Gln Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asn Thr Ser
85 90 95
Ile Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr
100 105 110
Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Asp Ser Asn Tyr Trp Ser Tyr Tyr
115 120 125
Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly
130 135 140
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
145 150 155 160
Gly Gly Ser Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Arg Ser Val Ser Gly Ser
165 170 175
Pro Gly Gln Ser Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val
180 185 190
Gly Gly Tyr Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Glu Ala
195 200 205
Pro Lys Leu Ile Ile Tyr Asp Ala Asp Lys Arg Pro Ser Gly Ile Ser
210 215 220
Asn Arg Phe Ser Ser Gly Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile
225 230 235 240
Ser Gly Leu Gln Val Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Cys Ser Tyr
245 250 255
Ala Gly Gly Ser Thr Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Thr Val
260 265 270
Leu Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile
275 280 285
Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala
290 295 300
Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr
305 310 315 320
Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu
325 330 335
Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile
340 345 350
Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp
355 360 365
Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu
370 375 380
Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Lys Gln Gly
385 390 395 400
Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr
405 410 415
Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys
420 425 430
Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys
435 440 445
Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg
450 455 460
Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala
465 470 475 480
Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg
485 490 495
<210> 387
<211> 1488
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 387
atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg 60
ccccaagtcc aactcgtcca gtccggtgca gaagtcaaga aacccggagc ttccgtgaaa 120
gtgtcctgca aggcctcggg ttacaccttc acctcctacg acattaactg ggtgcgccag 180
gccactgggc agggactgga atggatgggc tggatgaacc ctaactcggg caacaccggc 240
tatgcccaga agtttcaggg acgcgtgacg atgacccgga atacctccat ctcaaccgcc 300
tacatggaac tgagcagcct gaggtccgag gatactgcag tgtactactg cgctcgggga 360
gactccaact attggtccta ctacggaatg gacgtgtggg gccagggaac cctcgtcact 420
gtgtcgagcg ggggaggcgg ttcagggggc ggcggaagcg gaggcggagg gtccggcgga 480
ggaggttctc agagcgtgct gactcaaccg agatccgtgt ccgggagccc gggccagtca 540
gtgactatct cgtgcaccgg gaccagctcc gacgtgggag ggtacaacta cgtgtcgtgg 600
taccagcagc accccggaga ggcgccaaag ttgattatct acgacgccga taagcgccct 660
tcgggaatct ccaaccggtt ctcctccggg aagtccggca acactgcctc cctgaccatc 720
agcggacttc aagtggagga cgaagcggat tactactgct gttcatacgc cggcggatcg 780
acctgggtgt tcggcggtgg taccaaggtc acagtgctga ccactacccc agcaccgagg 840
ccacccaccc cggctcctac catcgcctcc cagcctctgt ccctgcgtcc ggaggcatgt 900
agacccgcag ctggtggggc cgtgcatacc cggggtcttg acttcgcctg cgatatctac 960
atttgggccc ctctggctgg tacttgcggg gtcctgctgc tttcactcgt gatcactctt 1020
tactgtaagc gcggtcggaa gaagctgctg tacatcttta agcaaccctt catgaggcct 1080
gtgcagacta ctcaagagga ggacggctgt tcatgccggt tcccagagga ggaggaaggc 1140
ggctgcgaac tgcgcgtgaa attcagccgc agcgcagatg ctccagccta caagcagggg 1200
cagaaccagc tctacaacga actcaatctt ggtcggagag aggagtacga cgtgctggac 1260
aagcggagag gacgggaccc agaaatgggc gggaagccgc gcagaaagaa tccccaagag 1320
ggcctgtaca acgagctcca aaaggataag atggcagaag cctatagcga gattggtatg 1380
aaaggggaac gcagaagagg caaaggccac gacggactgt accagggact cagcaccgcc 1440
accaaggaca cctatgacgc tcttcacatg caggccctgc cgcctcgg 1488
<210> 388
<211> 247
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 388
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Ser Ala Tyr Asn Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Leu
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ser Phe Ser Ser Ser Asp Ser Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ile Val Leu Thr Gln
130 135 140
Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser
145 150 155 160
Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Thr Ser Asn Leu Ala Trp Tyr Gln Gln
165 170 175
Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Thr Arg
180 185 190
Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu
195 200 205
Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Met Gln Ser Glu Asp Phe Ala Val Tyr
210 215 220
Phe Cys Gln Gln Tyr His Thr Trp Pro Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly
225 230 235 240
Thr Lys Val Glu Ile Lys Thr
245
<210> 389
<211> 741
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 389
caagtccaac tcgtccagtc cggtgcagaa gtcaagaaac caggagcttc agtgaaagtg 60
tcgtgcaagg cctccgggta taccttcact tcctacggca ttagctgggt gcggcaggcc 120
cccggccaag ggctggagtg gatgggctgg atcagcgcct acaacggaaa caccaactac 180
gcccagaagc tgcagggacg cgtgaccatg accactgaca cctccacttc gaccgcgtac 240
atggagctca gatcactgcg ctccgacgat accgccgtgt actactgcgc ctccttctcc 300
tcctccgact cctacgacta ctggggacag gggactctgg tcactgtgtc gtccggcggc 360
ggcggaagcg gtggcggagg cagcggtgga ggcggttcgg gaggaggagg gtccgaaatc 420
gtgctgaccc agtcccccgc taccctttcc gtgagcccgg gggaacgggc caccctgtct 480
tgccgcgcgt cacaaagcgt gacttcgaac ctggcctggt accagcagaa gccggggcag 540
gccccgagat tgctcatcta tgccgcgagc accagggcaa ccggaattcc tgcccggttt 600
tccggttccg ggtcgggcac tgagttcacc ctgacaatca gctcaatgca gtccgaggat 660
ttcgctgtgt acttctgtca acagtaccac acctggcctc ccctgacgtt cggaggcgga 720
accaaggtcg aaatcaagac c 741
<210> 390
<211> 834
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 390
atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg 60
ccccaagtcc aactcgtcca gtccggtgca gaagtcaaga aaccaggagc ttcagtgaaa 120
gtgtcgtgca aggcctccgg gtataccttc acttcctacg gcattagctg ggtgcggcag 180
gcccccggcc aagggctgga gtggatgggc tggatcagcg cctacaacgg aaacaccaac 240
tacgcccaga agctgcaggg acgcgtgacc atgaccactg acacctccac ttcgaccgcg 300
tacatggagc tcagatcact gcgctccgac gataccgccg tgtactactg cgcctccttc 360
tcctcctccg actcctacga ctactgggga caggggactc tggtcactgt gtcgtccggc 420
ggcggcggaa gcggtggcgg aggcagcggt ggaggcggtt cgggaggagg agggtccgaa 480
atcgtgctga cccagtcccc cgctaccctt tccgtgagcc cgggggaacg ggccaccctg 540
tcttgccgcg cgtcacaaag cgtgacttcg aacctggcct ggtaccagca gaagccgggg 600
caggccccga gattgctcat ctatgccgcg agcaccaggg caaccggaat tcctgcccgg 660
ttttccggtt ccgggtcggg cactgagttc accctgacaa tcagctcaat gcagtccgag 720
gatttcgctg tgtacttctg tcaacagtac cacacctggc ctcccctgac gttcggaggc 780
ggaaccaagg tcgaaatcaa gaccggatcg caccaccatc accatcatca tcac 834
<210> 391
<211> 278
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 391
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val
20 25 30
Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr
35 40 45
Thr Phe Thr Ser Tyr Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln
50 55 60
Gly Leu Glu Trp Met Gly Trp Ile Ser Ala Tyr Asn Gly Asn Thr Asn
65 70 75 80
Tyr Ala Gln Lys Leu Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser
85 90 95
Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr
100 105 110
Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Ser Phe Ser Ser Ser Asp Ser Tyr Asp Tyr
115 120 125
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser
130 135 140
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu
145 150 155 160
Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly Glu
165 170 175
Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Thr Ser Asn Leu
180 185 190
Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr
195 200 205
Ala Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser
210 215 220
Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Met Gln Ser Glu
225 230 235 240
Asp Phe Ala Val Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr His Thr Trp Pro Pro Leu
245 250 255
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Thr Gly Ser His His
260 265 270
His His His His His His
275
<210> 392
<211> 490
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 392
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val
20 25 30
Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr
35 40 45
Thr Phe Thr Ser Tyr Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln
50 55 60
Gly Leu Glu Trp Met Gly Trp Ile Ser Ala Tyr Asn Gly Asn Thr Asn
65 70 75 80
Tyr Ala Gln Lys Leu Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser
85 90 95
Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr
100 105 110
Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Ser Phe Ser Ser Ser Asp Ser Tyr Asp Tyr
115 120 125
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser
130 135 140
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu
145 150 155 160
Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly Glu
165 170 175
Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Thr Ser Asn Leu
180 185 190
Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr
195 200 205
Ala Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser
210 215 220
Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Met Gln Ser Glu
225 230 235 240
Asp Phe Ala Val Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr His Thr Trp Pro Pro Leu
245 250 255
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Thr Thr Thr Pro Ala
260 265 270
Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser
275 280 285
Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr
290 295 300
Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala
305 310 315 320
Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys
325 330 335
Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met
340 345 350
Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe
355 360 365
Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg
370 375 380
Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn
385 390 395 400
Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg
405 410 415
Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro
420 425 430
Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala
435 440 445
Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His
450 455 460
Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp
465 470 475 480
Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg
485 490
<210> 393
<211> 1470
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 393
atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg 60
ccccaagtcc aactcgtcca gtccggtgca gaagtcaaga aaccaggagc ttcagtgaaa 120
gtgtcgtgca aggcctccgg gtataccttc acttcctacg gcattagctg ggtgcggcag 180
gcccccggcc aagggctgga gtggatgggc tggatcagcg cctacaacgg aaacaccaac 240
tacgcccaga agctgcaggg acgcgtgacc atgaccactg acacctccac ttcgaccgcg 300
tacatggagc tcagatcact gcgctccgac gataccgccg tgtactactg cgcctccttc 360
tcctcctccg actcctacga ctactgggga caggggactc tggtcactgt gtcgtccggc 420
ggcggcggaa gcggtggcgg aggcagcggt ggaggcggtt cgggaggagg agggtccgaa 480
atcgtgctga cccagtcccc cgctaccctt tccgtgagcc cgggggaacg ggccaccctg 540
tcttgccgcg cgtcacaaag cgtgacttcg aacctggcct ggtaccagca gaagccgggg 600
caggccccga gattgctcat ctatgccgcg agcaccaggg caaccggaat tcctgcccgg 660
ttttccggtt ccgggtcggg cactgagttc accctgacaa tcagctcaat gcagtccgag 720
gatttcgctg tgtacttctg tcaacagtac cacacctggc ctcccctgac gttcggaggc 780
ggaaccaagg tcgaaatcaa gaccactacc ccagcaccga ggccacccac cccggctcct 840
accatcgcct cccagcctct gtccctgcgt ccggaggcat gtagacccgc agctggtggg 900
gccgtgcata cccggggtct tgacttcgcc tgcgatatct acatttgggc ccctctggct 960
ggtacttgcg gggtcctgct gctttcactc gtgatcactc tttactgtaa gcgcggtcgg 1020
aagaagctgc tgtacatctt taagcaaccc ttcatgaggc ctgtgcagac tactcaagag 1080
gaggacggct gttcatgccg gttcccagag gaggaggaag gcggctgcga actgcgcgtg 1140
aaattcagcc gcagcgcaga tgctccagcc tacaagcagg ggcagaacca gctctacaac 1200
gaactcaatc ttggtcggag agaggagtac gacgtgctgg acaagcggag aggacgggac 1260
ccagaaatgg gcgggaagcc gcgcagaaag aatccccaag agggcctgta caacgagctc 1320
caaaaggata agatggcaga agcctatagc gagattggta tgaaagggga acgcagaaga 1380
ggcaaaggcc acgacggact gtaccaggga ctcagcaccg ccaccaagga cacctatgac 1440
gctcttcaca tgcaggccct gccgcctcgg 1470
<210> 394
<211> 254
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 394
Gln Val Asn Leu Arg Glu Ser Gly Pro Ala Leu Val Lys Pro Thr Gln
1 5 10 15
Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Asn Thr Phe
20 25 30
Gly Met Ser Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu
35 40 45
Trp Leu Ala Leu Ile Asp Trp Asp Asp Asp Lys Tyr Tyr Ser Thr Ser
50 55 60
Leu Arg Thr Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ala Lys Asn Gln Val
65 70 75 80
Val Leu Arg Met Thr Asn Met Asp Pro Met Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Ile Tyr Gly Gly Asp Arg Thr Asn Thr Gln Ala Pro Tyr
100 105 110
Phe Phe Asp Leu Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Val
130 135 140
Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly Glu Pro
145 150 155 160
Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser Asn Gly
165 170 175
Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Gln
180 185 190
Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro Asp Arg
195 200 205
Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser Arg
210 215 220
Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Ala Leu Gln
225 230 235 240
Thr Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
245 250
<210> 395
<211> 762
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 395
caagtcaacc tcagagaatc aggtcctgcc ctcgtcaaac ctacccagac cctcaccttg 60
acctgtacct tctccgggtt ctcgctgaac accttcggga tgtccgtgag ctggattagg 120
cagcccccgg gaaaggccct ggagtggctg gccctgatcg attgggatga cgacaagtac 180
tactccacct cactccgcac tcgcctgacc atctcaaagg acactgccaa gaaccaagtg 240
gtgctgcgga tgactaacat ggacccgatg gacaccgcca cctattactg cgcccggatc 300
tacggaggcg acagaaccaa cactcaggcc ccctacttct tcgatctgtg gggacagggc 360
actcttgtga ccgtgtcctc gggcggagga ggctccggtg gagggggatc aggaggaggc 420
ggcagcgacg tcgtgatgac tcaatccccg ctgtccttgc ctgtgacccc tggcgaaccc 480
gcgtccatta gctgccggag cagccagtcc ctcctgcact cgaacggata caactacctg 540
gattggtatc tgcagaagcc cggccagtcc ccacaactcc tgatctacct gggctctaat 600
cgggcatccg gggtcccgga tcgcttcagc ggttcgggct cgggtaccga cttcacgctg 660
aagatttcca gggtggaagc tgaggacgtg ggagtgtact actgcatgca ggcgcttcag 720
actccatgga catttggaca ggggaccaag ctggagatca ag 762
<210> 396
<211> 855
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 396
atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg 60
ccccaagtca acctcagaga atcaggtcct gccctcgtca aacctaccca gaccctcacc 120
ttgacctgta ccttctccgg gttctcgctg aacaccttcg ggatgtccgt gagctggatt 180
aggcagcccc cgggaaaggc cctggagtgg ctggccctga tcgattggga tgacgacaag 240
tactactcca cctcactccg cactcgcctg accatctcaa aggacactgc caagaaccaa 300
gtggtgctgc ggatgactaa catggacccg atggacaccg ccacctatta ctgcgcccgg 360
atctacggag gcgacagaac caacactcag gccccctact tcttcgatct gtggggacag 420
ggcactcttg tgaccgtgtc ctcgggcgga ggaggctccg gtggaggggg atcaggagga 480
ggcggcagcg acgtcgtgat gactcaatcc ccgctgtcct tgcctgtgac ccctggcgaa 540
cccgcgtcca ttagctgccg gagcagccag tccctcctgc actcgaacgg atacaactac 600
ctggattggt atctgcagaa gcccggccag tccccacaac tcctgatcta cctgggctct 660
aatcgggcat ccggggtccc ggatcgcttc agcggttcgg gctcgggtac cgacttcacg 720
ctgaagattt ccagggtgga agctgaggac gtgggagtgt actactgcat gcaggcgctt 780
cagactccat ggacatttgg acaggggacc aagctggaga tcaagggatc gcaccaccat 840
caccatcatc atcac 855
<210> 397
<211> 285
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 397
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Gln Val Asn Leu Arg Glu Ser Gly Pro Ala Leu
20 25 30
Val Lys Pro Thr Gln Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe
35 40 45
Ser Leu Asn Thr Phe Gly Met Ser Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro
50 55 60
Gly Lys Ala Leu Glu Trp Leu Ala Leu Ile Asp Trp Asp Asp Asp Lys
65 70 75 80
Tyr Tyr Ser Thr Ser Leu Arg Thr Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr
85 90 95
Ala Lys Asn Gln Val Val Leu Arg Met Thr Asn Met Asp Pro Met Asp
100 105 110
Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala Arg Ile Tyr Gly Gly Asp Arg Thr Asn
115 120 125
Thr Gln Ala Pro Tyr Phe Phe Asp Leu Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
130 135 140
Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
145 150 155 160
Gly Gly Ser Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val
165 170 175
Thr Pro Gly Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu
180 185 190
Leu His Ser Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro
195 200 205
Gly Gln Ser Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser
210 215 220
Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr
225 230 235 240
Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys
245 250 255
Met Gln Ala Leu Gln Thr Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu
260 265 270
Glu Ile Lys Gly Ser His His His His His His His His
275 280 285
<210> 398
<211> 498
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 398
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Gln Val Asn Leu Arg Glu Ser Gly Pro Ala Leu
20 25 30
Val Lys Pro Thr Gln Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe
35 40 45
Ser Leu Asn Thr Phe Gly Met Ser Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro
50 55 60
Gly Lys Ala Leu Glu Trp Leu Ala Leu Ile Asp Trp Asp Asp Asp Lys
65 70 75 80
Tyr Tyr Ser Thr Ser Leu Arg Thr Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr
85 90 95
Ala Lys Asn Gln Val Val Leu Arg Met Thr Asn Met Asp Pro Met Asp
100 105 110
Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala Arg Ile Tyr Gly Gly Asp Arg Thr Asn
115 120 125
Thr Gln Ala Pro Tyr Phe Phe Asp Leu Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
130 135 140
Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
145 150 155 160
Gly Gly Ser Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val
165 170 175
Thr Pro Gly Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu
180 185 190
Leu His Ser Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro
195 200 205
Gly Gln Ser Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser
210 215 220
Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr
225 230 235 240
Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys
245 250 255
Met Gln Ala Leu Gln Thr Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu
260 265 270
Glu Ile Lys Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro
275 280 285
Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro
290 295 300
Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp
305 310 315 320
Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu
325 330 335
Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu
340 345 350
Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu
355 360 365
Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys
370 375 380
Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Lys
385 390 395 400
Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu
405 410 415
Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly
420 425 430
Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu
435 440 445
Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly
450 455 460
Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser
465 470 475 480
Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro
485 490 495
Pro Arg
<210> 399
<211> 1494
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 399
atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg 60
ccccaagtca acctcagaga atcaggtcct gccctcgtca aacctaccca gaccctcacc 120
ttgacctgta ccttctccgg gttctcgctg aacaccttcg ggatgtccgt gagctggatt 180
aggcagcccc cgggaaaggc cctggagtgg ctggccctga tcgattggga tgacgacaag 240
tactactcca cctcactccg cactcgcctg accatctcaa aggacactgc caagaaccaa 300
gtggtgctgc ggatgactaa catggacccg atggacaccg ccacctatta ctgcgcccgg 360
atctacggag gcgacagaac caacactcag gccccctact tcttcgatct gtggggacag 420
ggcactcttg tgaccgtgtc ctcgggcgga ggaggctccg gtggaggggg atcaggagga 480
ggcggcagcg acgtcgtgat gactcaatcc ccgctgtcct tgcctgtgac ccctggcgaa 540
cccgcgtcca ttagctgccg gagcagccag tccctcctgc actcgaacgg atacaactac 600
ctggattggt atctgcagaa gcccggccag tccccacaac tcctgatcta cctgggctct 660
aatcgggcat ccggggtccc ggatcgcttc agcggttcgg gctcgggtac cgacttcacg 720
ctgaagattt ccagggtgga agctgaggac gtgggagtgt actactgcat gcaggcgctt 780
cagactccat ggacatttgg acaggggacc aagctggaga tcaagaccac taccccagca 840
ccgaggccac ccaccccggc tcctaccatc gcctcccagc ctctgtccct gcgtccggag 900
gcatgtagac ccgcagctgg tggggccgtg catacccggg gtcttgactt cgcctgcgat 960
atctacattt gggcccctct ggctggtact tgcggggtcc tgctgctttc actcgtgatc 1020
actctttact gtaagcgcgg tcggaagaag ctgctgtaca tctttaagca acccttcatg 1080
aggcctgtgc agactactca agaggaggac ggctgttcat gccggttccc agaggaggag 1140
gaaggcggct gcgaactgcg cgtgaaattc agccgcagcg cagatgctcc agcctacaag 1200
caggggcaga accagctcta caacgaactc aatcttggtc ggagagagga gtacgacgtg 1260
ctggacaagc ggagaggacg ggacccagaa atgggcggga agccgcgcag aaagaatccc 1320
caagagggcc tgtacaacga gctccaaaag gataagatgg cagaagccta tagcgagatt 1380
ggtatgaaag gggaacgcag aagaggcaaa ggccacgacg gactgtacca gggactcagc 1440
accgccacca aggacaccta tgacgctctt cacatgcagg ccctgccgcc tcgg 1494
<210> 400
<211> 248
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 400
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gly
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Ser Gly Ala Ser Ile Thr Ser Arg
20 25 30
His Trp Trp Asn Trp Val Arg His Ser Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp
35 40 45
Ile Gly Gln Ile Tyr His Ser Gly Thr Thr Thr Tyr Asn Pro Ser Leu
50 55 60
Gly Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Lys Ser Lys Asn Gln Ile Ser
65 70 75 80
Leu Glu Leu Arg Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys
85 90 95
Val Arg Asp Tyr Leu Glu Leu Ala Thr Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser
130 135 140
Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys
145 150 155 160
Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser Asp Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp
165 170 175
Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu
180 185 190
Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly
195 200 205
Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Gln Ile Ser Gly Val Glu Thr Glu Asp
210 215 220
Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Ala Leu Gln Thr Gln Ser Phe Gly
225 230 235 240
Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
245
<210> 401
<211> 744
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 401
caagtgcagc ttcaagaatc aggacctggc ctcgtcaaac cctccggtac cctctccctc 60
acctgtgccg tgtccggggc atctatcacc tcccgccact ggtggaactg ggtcagacac 120
tccccgggaa agggattgga gtggattggc cagatctacc attccggcac cactacttac 180
aacccgtccc tgggctcccg cgtcactatc tccgtggaca agtccaagaa tcagattagc 240
ctggagctgc ggtccgtgac cgctgccgat accgcgacct attactgcgt gcgggactac 300
ctggagctcg ccacgtacta cggaatggac gtctggggcc agggcactac cgtgaccgtg 360
tcaagcgggg ggggcggatc gggtggtgga ggatcgggag gaggagggtc ggaaatcgtg 420
ctgactcagt cccccctgtc gctgcctgtg actcctgggg aaccagcctc aattagctgc 480
cgctcgagcc agtccctgct gtattccgac ggatacaact acctggattg gtaccttcaa 540
aagcccggcc agagcccgca gctgctgatc tacctgggtt caaacagggc ctccggcgtg 600
ccggatcggt tctcgggaag cggtagcggg acagacttca ccctgcaaat cagcggagtg 660
gaaactgagg acgtgggcgt gtactactgc atgcaggcgt tgcagaccca gtcctttgga 720
caaggcacca agctcgaaat caag 744
<210> 402
<211> 837
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 402
atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg 60
ccccaagtgc agcttcaaga atcaggacct ggcctcgtca aaccctccgg taccctctcc 120
ctcacctgtg ccgtgtccgg ggcatctatc acctcccgcc actggtggaa ctgggtcaga 180
cactccccgg gaaagggatt ggagtggatt ggccagatct accattccgg caccactact 240
tacaacccgt ccctgggctc ccgcgtcact atctccgtgg acaagtccaa gaatcagatt 300
agcctggagc tgcggtccgt gaccgctgcc gataccgcga cctattactg cgtgcgggac 360
tacctggagc tcgccacgta ctacggaatg gacgtctggg gccagggcac taccgtgacc 420
gtgtcaagcg gggggggcgg atcgggtggt ggaggatcgg gaggaggagg gtcggaaatc 480
gtgctgactc agtcccccct gtcgctgcct gtgactcctg gggaaccagc ctcaattagc 540
tgccgctcga gccagtccct gctgtattcc gacggataca actacctgga ttggtacctt 600
caaaagcccg gccagagccc gcagctgctg atctacctgg gttcaaacag ggcctccggc 660
gtgccggatc ggttctcggg aagcggtagc gggacagact tcaccctgca aatcagcgga 720
gtggaaactg aggacgtggg cgtgtactac tgcatgcagg cgttgcagac ccagtccttt 780
ggacaaggca ccaagctcga aatcaaggga tcgcaccacc atcaccatca tcatcac 837
<210> 403
<211> 279
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 403
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu
20 25 30
Val Lys Pro Ser Gly Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Ser Gly Ala
35 40 45
Ser Ile Thr Ser Arg His Trp Trp Asn Trp Val Arg His Ser Pro Gly
50 55 60
Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly Gln Ile Tyr His Ser Gly Thr Thr Thr
65 70 75 80
Tyr Asn Pro Ser Leu Gly Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Lys Ser
85 90 95
Lys Asn Gln Ile Ser Leu Glu Leu Arg Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr
100 105 110
Ala Thr Tyr Tyr Cys Val Arg Asp Tyr Leu Glu Leu Ala Thr Tyr Tyr
115 120 125
Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly
130 135 140
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ile
145 150 155 160
Val Leu Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly Glu Pro
165 170 175
Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser Asp Gly
180 185 190
Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Gln
195 200 205
Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro Asp Arg
210 215 220
Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Gln Ile Ser Gly
225 230 235 240
Val Glu Thr Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Ala Leu Gln
245 250 255
Thr Gln Ser Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Gly Ser His
260 265 270
His His His His His His His
275
<210> 404
<211> 492
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 404
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu
20 25 30
Val Lys Pro Ser Gly Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Ser Gly Ala
35 40 45
Ser Ile Thr Ser Arg His Trp Trp Asn Trp Val Arg His Ser Pro Gly
50 55 60
Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly Gln Ile Tyr His Ser Gly Thr Thr Thr
65 70 75 80
Tyr Asn Pro Ser Leu Gly Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Lys Ser
85 90 95
Lys Asn Gln Ile Ser Leu Glu Leu Arg Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr
100 105 110
Ala Thr Tyr Tyr Cys Val Arg Asp Tyr Leu Glu Leu Ala Thr Tyr Tyr
115 120 125
Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly
130 135 140
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ile
145 150 155 160
Val Leu Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly Glu Pro
165 170 175
Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser Asp Gly
180 185 190
Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Gln
195 200 205
Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro Asp Arg
210 215 220
Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Gln Ile Ser Gly
225 230 235 240
Val Glu Thr Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Ala Leu Gln
245 250 255
Thr Gln Ser Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Thr Thr Thr
260 265 270
Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro
275 280 285
Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val
290 295 300
His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro
305 310 315 320
Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu
325 330 335
Tyr Cys Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro
340 345 350
Phe Met Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys
355 360 365
Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe
370 375 380
Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu
385 390 395 400
Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp
405 410 415
Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys
420 425 430
Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala
435 440 445
Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys
450 455 460
Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr
465 470 475 480
Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg
485 490
<210> 405
<211> 1476
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 405
atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg 60
ccccaagtgc agcttcaaga atcaggacct ggcctcgtca aaccctccgg taccctctcc 120
ctcacctgtg ccgtgtccgg ggcatctatc acctcccgcc actggtggaa ctgggtcaga 180
cactccccgg gaaagggatt ggagtggatt ggccagatct accattccgg caccactact 240
tacaacccgt ccctgggctc ccgcgtcact atctccgtgg acaagtccaa gaatcagatt 300
agcctggagc tgcggtccgt gaccgctgcc gataccgcga cctattactg cgtgcgggac 360
tacctggagc tcgccacgta ctacggaatg gacgtctggg gccagggcac taccgtgacc 420
gtgtcaagcg gggggggcgg atcgggtggt ggaggatcgg gaggaggagg gtcggaaatc 480
gtgctgactc agtcccccct gtcgctgcct gtgactcctg gggaaccagc ctcaattagc 540
tgccgctcga gccagtccct gctgtattcc gacggataca actacctgga ttggtacctt 600
caaaagcccg gccagagccc gcagctgctg atctacctgg gttcaaacag ggcctccggc 660
gtgccggatc ggttctcggg aagcggtagc gggacagact tcaccctgca aatcagcgga 720
gtggaaactg aggacgtggg cgtgtactac tgcatgcagg cgttgcagac ccagtccttt 780
ggacaaggca ccaagctcga aatcaagacc actaccccag caccgaggcc acccaccccg 840
gctcctacca tcgcctccca gcctctgtcc ctgcgtccgg aggcatgtag acccgcagct 900
ggtggggccg tgcatacccg gggtcttgac ttcgcctgcg atatctacat ttgggcccct 960
ctggctggta cttgcggggt cctgctgctt tcactcgtga tcactcttta ctgtaagcgc 1020
ggtcggaaga agctgctgta catctttaag caacccttca tgaggcctgt gcagactact 1080
caagaggagg acggctgttc atgccggttc ccagaggagg aggaaggcgg ctgcgaactg 1140
cgcgtgaaat tcagccgcag cgcagatgct ccagcctaca agcaggggca gaaccagctc 1200
tacaacgaac tcaatcttgg tcggagagag gagtacgacg tgctggacaa gcggagagga 1260
cgggacccag aaatgggcgg gaagccgcgc agaaagaatc cccaagaggg cctgtacaac 1320
gagctccaaa aggataagat ggcagaagcc tatagcgaga ttggtatgaa aggggaacgc 1380
agaagaggca aaggccacga cggactgtac cagggactca gcaccgccac caaggacacc 1440
tatgacgctc ttcacatgca ggccctgccg cctcgg 1476
<210> 406
<211> 247
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 406
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Leu Ala Ala Ala Gly Asn Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp
100 105 110
Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly
115 120 125
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ser Ser Glu Leu Thr
130 135 140
Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Gly Gln Thr Ala Arg Ile Thr
145 150 155 160
Cys Gln Gly Asp Ser Leu Arg Ser Tyr Phe Thr Ser Trp Tyr His Gln
165 170 175
Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr Gly Asn Asn Asn Arg
180 185 190
Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Ser Ser Gly Asn Thr
195 200 205
Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu Asp Glu Gly Asp Tyr
210 215 220
Tyr Cys Asp Ser Arg Asp Ser Ser Gly Asp His Leu Val Phe Gly Gly
225 230 235 240
Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
245
<210> 407
<211> 741
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 407
caagtccaac tcgtccagtc cggtgcagaa gtcaagaaac caggagcttc agtgaaagtg 60
tcgtgcaagg cctccggcta taccttcacc tcctactaca tgcactgggt gcgccaggcc 120
ccgggccagg gactggagtg gatgggaatt atcaaccctt cgggcggctc cactagctac 180
gcccaaaagt ttcaggggag agtgaccatg actcgggaca cctcaacctc gaccgtgtac 240
atggaactgt cgtcactgcg gtccgaggac accgccgtgt actactgcgc gcgcgacttg 300
gccgccgcgg ggaattacta ctactacgga atggatgtct ggggacaggg aaccactgtg 360
actgtgtcgt ctggtggtgg tggaagcggg ggaggaggtt cgggcggcgg cggaagctcc 420
tccgaactga cccaggaccc tgcggtgtcc gtggccctgg gacagaccgc aaggatcacg 480
tgtcagggag acagcctccg ctcctacttc acatcctggt atcatcagaa gcccggccag 540
gctccggtgc tggtcatcta cggaaacaac aacagaccgt ccgggattcc cgaccggttc 600
agcggctcct catccggcaa caccgcctcc ctgaccatca ccggcgccca ggccgaggac 660
gagggagatt actactgcga ctcccgggat agcagcggcg atcacctcgt gttcggggga 720
gggactaagc ttactgtgct g 741
<210> 408
<211> 834
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 408
atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg 60
ccccaagtcc aactcgtcca gtccggtgca gaagtcaaga aaccaggagc ttcagtgaaa 120
gtgtcgtgca aggcctccgg ctataccttc acctcctact acatgcactg ggtgcgccag 180
gccccgggcc agggactgga gtggatggga attatcaacc cttcgggcgg ctccactagc 240
tacgcccaaa agtttcaggg gagagtgacc atgactcggg acacctcaac ctcgaccgtg 300
tacatggaac tgtcgtcact gcggtccgag gacaccgccg tgtactactg cgcgcgcgac 360
ttggccgccg cggggaatta ctactactac ggaatggatg tctggggaca gggaaccact 420
gtgactgtgt cgtctggtgg tggtggaagc gggggaggag gttcgggcgg cggcggaagc 480
tcctccgaac tgacccagga ccctgcggtg tccgtggccc tgggacagac cgcaaggatc 540
acgtgtcagg gagacagcct ccgctcctac ttcacatcct ggtatcatca gaagcccggc 600
caggctccgg tgctggtcat ctacggaaac aacaacagac cgtccgggat tcccgaccgg 660
ttcagcggct cctcatccgg caacaccgcc tccctgacca tcaccggcgc ccaggccgag 720
gacgagggag attactactg cgactcccgg gatagcagcg gcgatcacct cgtgttcggg 780
ggagggacta agcttactgt gctgggatcg caccaccatc accatcatca tcac 834
<210> 409
<211> 278
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 409
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val
20 25 30
Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr
35 40 45
Thr Phe Thr Ser Tyr Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln
50 55 60
Gly Leu Glu Trp Met Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser
65 70 75 80
Tyr Ala Gln Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser
85 90 95
Thr Ser Thr Val Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr
100 105 110
Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Leu Ala Ala Ala Gly Asn Tyr Tyr
115 120 125
Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser
130 135 140
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
145 150 155 160
Ser Ser Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Gly Gln
165 170 175
Thr Ala Arg Ile Thr Cys Gln Gly Asp Ser Leu Arg Ser Tyr Phe Thr
180 185 190
Ser Trp Tyr His Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr
195 200 205
Gly Asn Asn Asn Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser
210 215 220
Ser Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu
225 230 235 240
Asp Glu Gly Asp Tyr Tyr Cys Asp Ser Arg Asp Ser Ser Gly Asp His
245 250 255
Leu Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Ser His His
260 265 270
His His His His His His
275
<210> 410
<211> 491
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 410
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val
20 25 30
Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr
35 40 45
Thr Phe Thr Ser Tyr Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln
50 55 60
Gly Leu Glu Trp Met Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser
65 70 75 80
Tyr Ala Gln Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser
85 90 95
Thr Ser Thr Val Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr
100 105 110
Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Leu Ala Ala Ala Gly Asn Tyr Tyr
115 120 125
Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser
130 135 140
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
145 150 155 160
Ser Ser Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Gly Gln
165 170 175
Thr Ala Arg Ile Thr Cys Gln Gly Asp Ser Leu Arg Ser Tyr Phe Thr
180 185 190
Ser Trp Tyr His Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr
195 200 205
Gly Asn Asn Asn Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser
210 215 220
Ser Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu
225 230 235 240
Asp Glu Gly Asp Tyr Tyr Cys Asp Ser Arg Asp Ser Ser Gly Asp His
245 250 255
Leu Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Thr Thr Thr Pro
260 265 270
Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu
275 280 285
Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His
290 295 300
Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu
305 310 315 320
Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr
325 330 335
Cys Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe
340 345 350
Met Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg
355 360 365
Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser
370 375 380
Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr
385 390 395 400
Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys
405 410 415
Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn
420 425 430
Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu
435 440 445
Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly
450 455 460
His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr
465 470 475 480
Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg
485 490
<210> 411
<211> 1473
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 411
atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg 60
ccccaagtcc aactcgtcca gtccggtgca gaagtcaaga aaccaggagc ttcagtgaaa 120
gtgtcgtgca aggcctccgg ctataccttc acctcctact acatgcactg ggtgcgccag 180
gccccgggcc agggactgga gtggatggga attatcaacc cttcgggcgg ctccactagc 240
tacgcccaaa agtttcaggg gagagtgacc atgactcggg acacctcaac ctcgaccgtg 300
tacatggaac tgtcgtcact gcggtccgag gacaccgccg tgtactactg cgcgcgcgac 360
ttggccgccg cggggaatta ctactactac ggaatggatg tctggggaca gggaaccact 420
gtgactgtgt cgtctggtgg tggtggaagc gggggaggag gttcgggcgg cggcggaagc 480
tcctccgaac tgacccagga ccctgcggtg tccgtggccc tgggacagac cgcaaggatc 540
acgtgtcagg gagacagcct ccgctcctac ttcacatcct ggtatcatca gaagcccggc 600
caggctccgg tgctggtcat ctacggaaac aacaacagac cgtccgggat tcccgaccgg 660
ttcagcggct cctcatccgg caacaccgcc tccctgacca tcaccggcgc ccaggccgag 720
gacgagggag attactactg cgactcccgg gatagcagcg gcgatcacct cgtgttcggg 780
ggagggacta agcttactgt gctgaccact accccagcac cgaggccacc caccccggct 840
cctaccatcg cctcccagcc tctgtccctg cgtccggagg catgtagacc cgcagctggt 900
ggggccgtgc atacccgggg tcttgacttc gcctgcgata tctacatttg ggcccctctg 960
gctggtactt gcggggtcct gctgctttca ctcgtgatca ctctttactg taagcgcggt 1020
cggaagaagc tgctgtacat ctttaagcaa cccttcatga ggcctgtgca gactactcaa 1080
gaggaggacg gctgttcatg ccggttccca gaggaggagg aaggcggctg cgaactgcgc 1140
gtgaaattca gccgcagcgc agatgctcca gcctacaagc aggggcagaa ccagctctac 1200
aacgaactca atcttggtcg gagagaggag tacgacgtgc tggacaagcg gagaggacgg 1260
gacccagaaa tgggcgggaa gccgcgcaga aagaatcccc aagagggcct gtacaacgag 1320
ctccaaaagg ataagatggc agaagcctat agcgagattg gtatgaaagg ggaacgcaga 1380
agaggcaaag gccacgacgg actgtaccag ggactcagca ccgccaccaa ggacacctat 1440
gacgctcttc acatgcaggc cctgccgcct cgg 1473
<210> 412
<211> 246
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 412
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Asp Asp Phe Trp Ser Gly Ser Gly Ala Phe Asp Ile Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ser Ser Glu Leu Thr Gln Asp
130 135 140
Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Gly Gln Thr Val Arg Ile Thr Cys Gln
145 150 155 160
Gly Asp Ser Leu Arg Ser Tyr Tyr Ala Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro
165 170 175
Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr Gly Lys Asn Asn Arg Pro Ser
180 185 190
Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Ser Ser Gly Asn Thr Ala Ser
195 200 205
Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys
210 215 220
Asn Ser Arg Asp Ser Ser Gly Asn His Pro Val Val Phe Gly Gly Gly
225 230 235 240
Thr Lys Leu Thr Val Leu
245
<210> 413
<211> 738
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 413
caagtccaac tcgtccaatc cggtgcagaa gtcaagaaac ctggagcttc cgtgaaagtg 60
tcctgcaagg cgtcaggcta cacctttacg tcctactaca tgcactgggt ccgccaggcc 120
ccgggccagg gcttggagtg gatgggaatc attaacccca gcggcggcag cactagctat 180
gcccagaagt tccagggtcg ggtcaccatg actagagaca catccacctc caccgtgtac 240
atggaactga gctccctgcg gtccgaggat accgcggtgt actactgcgc ccgcgatgac 300
gacttctggt ccggctcggg ggcattcgac atctggggac agggcaccac cgtgactgtg 360
tcctccggcg gtggaggatc gggtggcgga ggaagcggtg gaggcggatc ttcgtccgaa 420
ctgactcagg accctgccgt gtcggtggcc ctgggacaga ctgtgcgcat cacctgtcaa 480
ggagatagcc tgaggtcgta ctatgcctcc tggtaccagc agaagcccgg acaggccccg 540
gtgcttgtga tctacgggaa gaacaacaga ccgtcaggga ttccagaccg gttcagcggg 600
tcatccagcg ggaataccgc ttccctcact atcaccggag cccaggcgga ggacgaggcc 660
gattactact gcaactcgcg ggactcatcc ggcaaccatc ccgtggtgtt cggagggggc 720
actaagctga ccgtgctg 738
<210> 414
<211> 831
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 414
atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg 60
ccccaagtcc aactcgtcca atccggtgca gaagtcaaga aacctggagc ttccgtgaaa 120
gtgtcctgca aggcgtcagg ctacaccttt acgtcctact acatgcactg ggtccgccag 180
gccccgggcc agggcttgga gtggatggga atcattaacc ccagcggcgg cagcactagc 240
tatgcccaga agttccaggg tcgggtcacc atgactagag acacatccac ctccaccgtg 300
tacatggaac tgagctccct gcggtccgag gataccgcgg tgtactactg cgcccgcgat 360
gacgacttct ggtccggctc gggggcattc gacatctggg gacagggcac caccgtgact 420
gtgtcctccg gcggtggagg atcgggtggc ggaggaagcg gtggaggcgg atcttcgtcc 480
gaactgactc aggaccctgc cgtgtcggtg gccctgggac agactgtgcg catcacctgt 540
caaggagata gcctgaggtc gtactatgcc tcctggtacc agcagaagcc cggacaggcc 600
ccggtgcttg tgatctacgg gaagaacaac agaccgtcag ggattccaga ccggttcagc 660
gggtcatcca gcgggaatac cgcttccctc actatcaccg gagcccaggc ggaggacgag 720
gccgattact actgcaactc gcgggactca tccggcaacc atcccgtggt gttcggaggg 780
ggcactaagc tgaccgtgct gggatcgcac caccatcacc atcatcatca c 831
<210> 415
<211> 277
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 415
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val
20 25 30
Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr
35 40 45
Thr Phe Thr Ser Tyr Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln
50 55 60
Gly Leu Glu Trp Met Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser
65 70 75 80
Tyr Ala Gln Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser
85 90 95
Thr Ser Thr Val Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr
100 105 110
Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Asp Asp Phe Trp Ser Gly Ser Gly
115 120 125
Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly
130 135 140
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ser Ser
145 150 155 160
Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Gly Gln Thr Val
165 170 175
Arg Ile Thr Cys Gln Gly Asp Ser Leu Arg Ser Tyr Tyr Ala Ser Trp
180 185 190
Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr Gly Lys
195 200 205
Asn Asn Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Ser Ser
210 215 220
Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu Asp Glu
225 230 235 240
Ala Asp Tyr Tyr Cys Asn Ser Arg Asp Ser Ser Gly Asn His Pro Val
245 250 255
Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Ser His His His
260 265 270
His His His His His
275
<210> 416
<211> 490
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 416
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val
20 25 30
Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr
35 40 45
Thr Phe Thr Ser Tyr Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln
50 55 60
Gly Leu Glu Trp Met Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser
65 70 75 80
Tyr Ala Gln Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser
85 90 95
Thr Ser Thr Val Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr
100 105 110
Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Asp Asp Phe Trp Ser Gly Ser Gly
115 120 125
Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly
130 135 140
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ser Ser
145 150 155 160
Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Gly Gln Thr Val
165 170 175
Arg Ile Thr Cys Gln Gly Asp Ser Leu Arg Ser Tyr Tyr Ala Ser Trp
180 185 190
Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr Gly Lys
195 200 205
Asn Asn Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Ser Ser
210 215 220
Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu Asp Glu
225 230 235 240
Ala Asp Tyr Tyr Cys Asn Ser Arg Asp Ser Ser Gly Asn His Pro Val
245 250 255
Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Thr Thr Thr Pro Ala
260 265 270
Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser
275 280 285
Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr
290 295 300
Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala
305 310 315 320
Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys
325 330 335
Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met
340 345 350
Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe
355 360 365
Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg
370 375 380
Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn
385 390 395 400
Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg
405 410 415
Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro
420 425 430
Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala
435 440 445
Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His
450 455 460
Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp
465 470 475 480
Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg
485 490
<210> 417
<211> 1470
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 417
atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg 60
ccccaagtcc aactcgtcca atccggtgca gaagtcaaga aacctggagc ttccgtgaaa 120
gtgtcctgca aggcgtcagg ctacaccttt acgtcctact acatgcactg ggtccgccag 180
gccccgggcc agggcttgga gtggatggga atcattaacc ccagcggcgg cagcactagc 240
tatgcccaga agttccaggg tcgggtcacc atgactagag acacatccac ctccaccgtg 300
tacatggaac tgagctccct gcggtccgag gataccgcgg tgtactactg cgcccgcgat 360
gacgacttct ggtccggctc gggggcattc gacatctggg gacagggcac caccgtgact 420
gtgtcctccg gcggtggagg atcgggtggc ggaggaagcg gtggaggcgg atcttcgtcc 480
gaactgactc aggaccctgc cgtgtcggtg gccctgggac agactgtgcg catcacctgt 540
caaggagata gcctgaggtc gtactatgcc tcctggtacc agcagaagcc cggacaggcc 600
ccggtgcttg tgatctacgg gaagaacaac agaccgtcag ggattccaga ccggttcagc 660
gggtcatcca gcgggaatac cgcttccctc actatcaccg gagcccaggc ggaggacgag 720
gccgattact actgcaactc gcgggactca tccggcaacc atcccgtggt gttcggaggg 780
ggcactaagc tgaccgtgct gaccactacc ccagcaccga ggccacccac cccggctcct 840
accatcgcct cccagcctct gtccctgcgt ccggaggcat gtagacccgc agctggtggg 900
gccgtgcata cccggggtct tgacttcgcc tgcgatatct acatttgggc ccctctggct 960
ggtacttgcg gggtcctgct gctttcactc gtgatcactc tttactgtaa gcgcggtcgg 1020
aagaagctgc tgtacatctt taagcaaccc ttcatgaggc ctgtgcagac tactcaagag 1080
gaggacggct gttcatgccg gttcccagag gaggaggaag gcggctgcga actgcgcgtg 1140
aaattcagcc gcagcgcaga tgctccagcc tacaagcagg ggcagaacca gctctacaac 1200
gaactcaatc ttggtcggag agaggagtac gacgtgctgg acaagcggag aggacgggac 1260
ccagaaatgg gcgggaagcc gcgcagaaag aatccccaag agggcctgta caacgagctc 1320
caaaaggata agatggcaga agcctatagc gagattggta tgaaagggga acgcagaaga 1380
ggcaaaggcc acgacggact gtaccaggga ctcagcaccg ccaccaagga cacctatgac 1440
gctcttcaca tgcaggccct gccgcctcgg 1470
<210> 418
<211> 248
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 418
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Pro Glu Gly Val Ser Tyr Tyr Asp Ser Ser Val Leu Asp Tyr
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ser Ala Leu Thr Gln
130 135 140
Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln Ser Ile Thr Ile Ser Cys
145 150 155 160
Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr Lys His Val Ser Trp Tyr
165 170 175
Gln His His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Met Ile Tyr Asp Val Ser
180 185 190
Asn Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly
195 200 205
Asn Thr Ala Ser Leu Thr Val Ser Gly Leu Gln Ala Glu Asp Glu Ala
210 215 220
His Tyr Tyr Cys Val Ser Tyr Arg Asn Phe Asn Ser Leu Val Phe Gly
225 230 235 240
Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu
245
<210> 419
<211> 837
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 419
atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg 60
ccccaagtcc aactcgtcca gtccggtgca gaagtcaaga aacccggagc ttccgtgaaa 120
gtgtcctgca aggcctcggg gtataccttc acttcctact acatgcactg ggtccggcag 180
gcgccgggac agggactgga atggatgggt atcatcaacc cctcgggcgg ttccactagc 240
tacgcccaga agttccaggg aagagtgacc atgacccggg acacttccac ttcgaccgtg 300
tacatggaac tgagcagcct gaggagcgag gacaccgccg tgtactactg tgcccggccc 360
gagggagtgt cctactacga ttcctccgtg ctggattact ggggacaggg aacacttgtg 420
accgtgtcct cgggaggagg cggaagcggg ggcggagggt ctgggggagg cggctcccag 480
tccgctctga cgcagcctgc gtccgtgtcc gggagccctg gccagagcat tactatttca 540
tgcaccggta ccagctccga cgtgggcgga tataagcacg tgtcatggta ccagcatcac 600
ccgggaaagg ccccaaagct gatgatctac gacgtgtcga acagaccgag cggggtgtca 660
aatcgctttt ccggttcaaa gtcgggcaac actgcctcac tcaccgtgtc gggcctccaa 720
gcggaggacg aagcccacta ctactgcgtg tcctaccgca acttcaactc cttggtgttc 780
ggcaccggca ccaaggtcac cgtcctggga tcgcaccacc atcaccatca tcatcac 837
<210> 420
<211> 279
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 420
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val
20 25 30
Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr
35 40 45
Thr Phe Thr Ser Tyr Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln
50 55 60
Gly Leu Glu Trp Met Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser
65 70 75 80
Tyr Ala Gln Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser
85 90 95
Thr Ser Thr Val Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr
100 105 110
Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Pro Glu Gly Val Ser Tyr Tyr Asp Ser
115 120 125
Ser Val Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
130 135 140
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln
145 150 155 160
Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln Ser
165 170 175
Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr Lys
180 185 190
His Val Ser Trp Tyr Gln His His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Met
195 200 205
Ile Tyr Asp Val Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe Ser
210 215 220
Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Val Ser Gly Leu Gln
225 230 235 240
Ala Glu Asp Glu Ala His Tyr Tyr Cys Val Ser Tyr Arg Asn Phe Asn
245 250 255
Ser Leu Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly Ser His
260 265 270
His His His His His His His
275
<210> 421
<211> 492
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 421
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val
20 25 30
Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr
35 40 45
Thr Phe Thr Ser Tyr Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln
50 55 60
Gly Leu Glu Trp Met Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser
65 70 75 80
Tyr Ala Gln Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser
85 90 95
Thr Ser Thr Val Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr
100 105 110
Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Pro Glu Gly Val Ser Tyr Tyr Asp Ser
115 120 125
Ser Val Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
130 135 140
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln
145 150 155 160
Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln Ser
165 170 175
Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr Lys
180 185 190
His Val Ser Trp Tyr Gln His His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Met
195 200 205
Ile Tyr Asp Val Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe Ser
210 215 220
Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Val Ser Gly Leu Gln
225 230 235 240
Ala Glu Asp Glu Ala His Tyr Tyr Cys Val Ser Tyr Arg Asn Phe Asn
245 250 255
Ser Leu Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Thr Thr Thr
260 265 270
Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro
275 280 285
Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val
290 295 300
His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro
305 310 315 320
Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu
325 330 335
Tyr Cys Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro
340 345 350
Phe Met Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys
355 360 365
Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe
370 375 380
Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu
385 390 395 400
Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp
405 410 415
Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys
420 425 430
Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala
435 440 445
Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys
450 455 460
Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr
465 470 475 480
Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg
485 490
<210> 422
<211> 1476
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 422
atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg 60
ccccaagtcc aactcgtcca gtccggtgca gaagtcaaga aacccggagc ttccgtgaaa 120
gtgtcctgca aggcctcggg gtataccttc acttcctact acatgcactg ggtccggcag 180
gcgccgggac agggactgga atggatgggt atcatcaacc cctcgggcgg ttccactagc 240
tacgcccaga agttccaggg aagagtgacc atgacccggg acacttccac ttcgaccgtg 300
tacatggaac tgagcagcct gaggagcgag gacaccgccg tgtactactg tgcccggccc 360
gagggagtgt cctactacga ttcctccgtg ctggattact ggggacaggg aacacttgtg 420
accgtgtcct cgggaggagg cggaagcggg ggcggagggt ctgggggagg cggctcccag 480
tccgctctga cgcagcctgc gtccgtgtcc gggagccctg gccagagcat tactatttca 540
tgcaccggta ccagctccga cgtgggcgga tataagcacg tgtcatggta ccagcatcac 600
ccgggaaagg ccccaaagct gatgatctac gacgtgtcga acagaccgag cggggtgtca 660
aatcgctttt ccggttcaaa gtcgggcaac actgcctcac tcaccgtgtc gggcctccaa 720
gcggaggacg aagcccacta ctactgcgtg tcctaccgca acttcaactc cttggtgttc 780
ggcaccggca ccaaggtcac cgtcctgacc actaccccag caccgaggcc acccaccccg 840
gctcctacca tcgcctccca gcctctgtcc ctgcgtccgg aggcatgtag acccgcagct 900
ggtggggccg tgcatacccg gggtcttgac ttcgcctgcg atatctacat ttgggcccct 960
ctggctggta cttgcggggt cctgctgctt tcactcgtga tcactcttta ctgtaagcgc 1020
ggtcggaaga agctgctgta catctttaag caacccttca tgaggcctgt gcagactact 1080
caagaggagg acggctgttc atgccggttc ccagaggagg aggaaggcgg ctgcgaactg 1140
cgcgtgaaat tcagccgcag cgcagatgct ccagcctaca agcaggggca gaaccagctc 1200
tacaacgaac tcaatcttgg tcggagagag gagtacgacg tgctggacaa gcggagagga 1260
cgggacccag aaatgggcgg gaagccgcgc agaaagaatc cccaagaggg cctgtacaac 1320
gagctccaaa aggataagat ggcagaagcc tatagcgaga ttggtatgaa aggggaacgc 1380
agaagaggca aaggccacga cggactgtac cagggactca gcaccgccac caaggacacc 1440
tatgacgctc ttcacatgca ggccctgccg cctcgg 1476
<210> 423
<211> 246
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 423
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Gly Tyr Gly Asp Tyr Leu Asp Ala Phe Asp Ile Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
115 120 125
Gly Gly Ser Gly Ser Gly Gly Ser Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala
130 135 140
Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly
145 150 155 160
Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln
165 170 175
His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Met Ile Tyr Glu Val Ser Asn Arg
180 185 190
Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr
195 200 205
Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr
210 215 220
Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Ser Ser Ser Thr Leu Val Phe Gly Thr Gly
225 230 235 240
Thr Gln Leu Thr Val Leu
245
<210> 424
<211> 738
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 424
caagtccaac tcgtccaatc cggtgcagaa gtcaagaaac ctggagcatc cgtgaaagtg 60
tcctgcaagg cgtccgggta tacgttcacc tcctactaca tgcactgggt gcgccaggcc 120
ccgggacagg gactggaatg gatgggaatc atcaatccta gcggcggcag caccagctac 180
gcccagaagt ttcagggccg cgtgaccatg accagggaca ctagcacctc caccgtgtac 240
atggaattgt ccagcctgag agccgaggat actgctgtgt actactgcgc ccggggcgga 300
tacggagatt atctggacgc cttcgacatt tggggacagg gcactactgt gaccgtgtcc 360
tcggggggag gcggctcggg gggcggcgga tcaggatcag gcggttccca gtccgcgctg 420
acacagcccg cttccgtgag cggttcgccc gggcagtcca tcaccatttc gtgtaccgga 480
acttcctccg acgtcggtgg ctacaactac gtgtcgtggt accagcaaca tccgggaaag 540
gccccaaagc tcatgatcta cgaggtgtcc aaccggccgt ccggggtgtc aaaccggttc 600
agcggctcaa agagcggaaa caccgcctcc ctcaccatct cgggactgca ggccgaggat 660
gaagcggact actactgctc gagctacact tcctcatcta ccctggtgtt cgggactggt 720
acccagctta ccgtgctg 738
<210> 425
<211> 831
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 425
atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg 60
ccccaagtcc aactcgtcca atccggtgca gaagtcaaga aacctggagc atccgtgaaa 120
gtgtcctgca aggcgtccgg gtatacgttc acctcctact acatgcactg ggtgcgccag 180
gccccgggac agggactgga atggatggga atcatcaatc ctagcggcgg cagcaccagc 240
tacgcccaga agtttcaggg ccgcgtgacc atgaccaggg acactagcac ctccaccgtg 300
tacatggaat tgtccagcct gagagccgag gatactgctg tgtactactg cgcccggggc 360
ggatacggag attatctgga cgccttcgac atttggggac agggcactac tgtgaccgtg 420
tcctcggggg gaggcggctc ggggggcggc ggatcaggat caggcggttc ccagtccgcg 480
ctgacacagc ccgcttccgt gagcggttcg cccgggcagt ccatcaccat ttcgtgtacc 540
ggaacttcct ccgacgtcgg tggctacaac tacgtgtcgt ggtaccagca acatccggga 600
aaggccccaa agctcatgat ctacgaggtg tccaaccggc cgtccggggt gtcaaaccgg 660
ttcagcggct caaagagcgg aaacaccgcc tccctcacca tctcgggact gcaggccgag 720
gatgaagcgg actactactg ctcgagctac acttcctcat ctaccctggt gttcgggact 780
ggtacccagc ttaccgtgct gggatcgcac caccatcacc atcatcatca c 831
<210> 426
<211> 277
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 426
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val
20 25 30
Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr
35 40 45
Thr Phe Thr Ser Tyr Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln
50 55 60
Gly Leu Glu Trp Met Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser
65 70 75 80
Tyr Ala Gln Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser
85 90 95
Thr Ser Thr Val Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr
100 105 110
Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Gly Tyr Gly Asp Tyr Leu Asp Ala
115 120 125
Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly
130 135 140
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Ser Gly Gly Ser Gln Ser Ala
145 150 155 160
Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln Ser Ile Thr
165 170 175
Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr Asn Tyr Val
180 185 190
Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Met Ile Tyr
195 200 205
Glu Val Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Ser
210 215 220
Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu Gln Ala Glu
225 230 235 240
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Ser Ser Ser Thr Leu
245 250 255
Val Phe Gly Thr Gly Thr Gln Leu Thr Val Leu Gly Ser His His His
260 265 270
His His His His His
275
<210> 427
<211> 490
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 427
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val
20 25 30
Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr
35 40 45
Thr Phe Thr Ser Tyr Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln
50 55 60
Gly Leu Glu Trp Met Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser
65 70 75 80
Tyr Ala Gln Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser
85 90 95
Thr Ser Thr Val Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr
100 105 110
Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Gly Tyr Gly Asp Tyr Leu Asp Ala
115 120 125
Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly
130 135 140
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Ser Gly Gly Ser Gln Ser Ala
145 150 155 160
Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln Ser Ile Thr
165 170 175
Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr Asn Tyr Val
180 185 190
Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Met Ile Tyr
195 200 205
Glu Val Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Ser
210 215 220
Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu Gln Ala Glu
225 230 235 240
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Ser Ser Ser Thr Leu
245 250 255
Val Phe Gly Thr Gly Thr Gln Leu Thr Val Leu Thr Thr Thr Pro Ala
260 265 270
Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser
275 280 285
Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr
290 295 300
Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala
305 310 315 320
Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys
325 330 335
Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met
340 345 350
Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe
355 360 365
Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg
370 375 380
Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn
385 390 395 400
Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg
405 410 415
Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro
420 425 430
Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala
435 440 445
Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His
450 455 460
Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp
465 470 475 480
Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg
485 490
<210> 428
<211> 1470
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 428
atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg 60
ccccaagtcc aactcgtcca atccggtgca gaagtcaaga aacctggagc atccgtgaaa 120
gtgtcctgca aggcgtccgg gtatacgttc acctcctact acatgcactg ggtgcgccag 180
gccccgggac agggactgga atggatggga atcatcaatc ctagcggcgg cagcaccagc 240
tacgcccaga agtttcaggg ccgcgtgacc atgaccaggg acactagcac ctccaccgtg 300
tacatggaat tgtccagcct gagagccgag gatactgctg tgtactactg cgcccggggc 360
ggatacggag attatctgga cgccttcgac atttggggac agggcactac tgtgaccgtg 420
tcctcggggg gaggcggctc ggggggcggc ggatcaggat caggcggttc ccagtccgcg 480
ctgacacagc ccgcttccgt gagcggttcg cccgggcagt ccatcaccat ttcgtgtacc 540
ggaacttcct ccgacgtcgg tggctacaac tacgtgtcgt ggtaccagca acatccggga 600
aaggccccaa agctcatgat ctacgaggtg tccaaccggc cgtccggggt gtcaaaccgg 660
ttcagcggct caaagagcgg aaacaccgcc tccctcacca tctcgggact gcaggccgag 720
gatgaagcgg actactactg ctcgagctac acttcctcat ctaccctggt gttcgggact 780
ggtacccagc ttaccgtgct gaccactacc ccagcaccga ggccacccac cccggctcct 840
accatcgcct cccagcctct gtccctgcgt ccggaggcat gtagacccgc agctggtggg 900
gccgtgcata cccggggtct tgacttcgcc tgcgatatct acatttgggc ccctctggct 960
ggtacttgcg gggtcctgct gctttcactc gtgatcactc tttactgtaa gcgcggtcgg 1020
aagaagctgc tgtacatctt taagcaaccc ttcatgaggc ctgtgcagac tactcaagag 1080
gaggacggct gttcatgccg gttcccagag gaggaggaag gcggctgcga actgcgcgtg 1140
aaattcagcc gcagcgcaga tgctccagcc tacaagcagg ggcagaacca gctctacaac 1200
gaactcaatc ttggtcggag agaggagtac gacgtgctgg acaagcggag aggacgggac 1260
ccagaaatgg gcgggaagcc gcgcagaaag aatccccaag agggcctgta caacgagctc 1320
caaaaggata agatggcaga agcctatagc gagattggta tgaaagggga acgcagaaga 1380
ggcaaaggcc acgacggact gtaccaggga ctcagcaccg ccaccaagga cacctatgac 1440
gctcttcaca tgcaggccct gccgcctcgg 1470
<210> 429
<211> 17
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 429
Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 430
<211> 17
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 430
Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 431
<211> 17
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 431
Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 432
<211> 17
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 432
Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 433
<211> 17
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 433
Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 434
<211> 17
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 434
Tyr Ile Ser Ser Ser Ser Ser Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 435
<211> 17
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 435
Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 436
<211> 17
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 436
Ile Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Asp Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 437
<211> 16
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 437
Phe Thr Ser His Ser Gly Asn Val Lys Tyr Asn Pro Ser Leu Thr Gly
1 5 10 15
<210> 438
<211> 17
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 438
Tyr Ile Ser Ser Ser Gly Ser Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 439
<211> 17
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 439
Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 440
<211> 17
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 440
Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 441
<211> 17
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 441
Trp Met Asn Pro Asn Ser Gly Asn Thr Gly Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 442
<211> 17
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 442
Trp Ile Ser Ala Tyr Asn Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Leu Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 443
<211> 16
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 443
Leu Ile Asp Trp Asp Asp Asp Lys Tyr Tyr Ser Thr Ser Leu Arg Thr
1 5 10 15
<210> 444
<211> 16
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 444
Gln Ile Tyr His Ser Gly Thr Thr Thr Tyr Asn Pro Ser Leu Gly Ser
1 5 10 15
<210> 445
<211> 17
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 445
Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 446
<211> 17
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 446
Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 447
<211> 17
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 447
Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 448
<211> 17
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 448
Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 449
<211> 12
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 449
Glu Val Thr Gly Asp Leu Glu Asp Ala Phe Asp Ile
1 5 10
<210> 450
<211> 18
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 450
Gln Ser Thr Pro Tyr Asp Ser Ser Gly Tyr Tyr Ser Gly Asp Ala Phe
1 5 10 15
Asp Ile
<210> 451
<211> 13
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 451
Asp Leu Gly Trp Ile Ala Val Ala Gly Thr Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 452
<211> 15
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 452
Asp Arg Leu Gln Asp Gly Asn Ser Trp Ser Asp Ala Phe Asp Val
1 5 10 15
<210> 453
<211> 13
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 453
Gly Leu Ser Ser Trp His Phe His Asp Ala Leu Asp Ile
1 5 10
<210> 454
<211> 15
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 454
Asp Lys Gly Gly Gly Tyr Tyr Asp Phe Trp Ser Gly Ser Asp Tyr
1 5 10 15
<210> 455
<211> 9
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 455
Glu Gly Ser Gly Ser Tyr Tyr Ala Tyr
1 5
<210> 456
<211> 13
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 456
Asp Tyr Trp Gly Tyr Tyr Gly Ser Gly Thr Leu Asp Tyr
1 5 10
<210> 457
<211> 19
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 457
Ala Gly Leu Ala Leu Tyr Ser Asn Tyr Val Pro Tyr Tyr Tyr Tyr Gly
1 5 10 15
Met Asp Val
<210> 458
<211> 5
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 458
Gly Ala Thr Asp Val
1 5
<210> 459
<211> 15
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 459
Asp Arg Leu Gln Asp Gly Asn Ser Trp Ser Asp Ala Phe Asp Val
1 5 10 15
<210> 460
<211> 15
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 460
Glu Glu Ser Ser Ser Gly Trp Tyr Glu Gly Asn Trp Phe Asp Pro
1 5 10 15
<210> 461
<211> 15
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 461
Asp Arg Leu Gln Asp Gly Asn Ser Trp Ser Asp Ala Phe Asp Val
1 5 10 15
<210> 462
<211> 10
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 462
Gly Arg Met Asp Thr Ala Met Ala Gln Ile
1 5 10
<210> 463
<211> 8
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 463
Asp Leu Asp Val Ser Leu Asp Ile
1 5
<210> 464
<211> 14
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 464
Val His Ser Ser Gly Tyr Tyr His Pro Gly Pro Asn Asp Tyr
1 5 10
<210> 465
<211> 9
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 465
Glu Ala Gly Val Val Ala Val Asp Tyr
1 5
<210> 466
<211> 13
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 466
Glu Pro Leu Phe Gly Val Val Glu Glu Asp Val Asp Tyr
1 5 10
<210> 467
<211> 11
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 467
Gly Ser Gly Ser Leu Gly Asp Ala Phe Asp Ile
1 5 10
<210> 468
<211> 12
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 468
Asp Gly Phe Gly Glu Leu Ser Gly Ala Phe Asp Ile
1 5 10
<210> 469
<211> 13
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 469
Gly Pro Ile Gly Cys Ser Gly Gly Ser Cys Leu Asp Tyr
1 5 10
<210> 470
<211> 12
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 470
Gly Ser Tyr Gly Asp Tyr Gly Asp Ala Phe Asp Ile
1 5 10
<210> 471
<211> 9
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 471
Asp His Lys Val Val Arg Phe Gly Tyr
1 5
<210> 472
<211> 7
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 472
Gly Asp Tyr Tyr Met Asp Val
1 5
<210> 473
<211> 15
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 473
Asp Gly Pro Ile Arg Tyr Phe Asp His Ser Lys Ala Phe Asp Ile
1 5 10 15
<210> 474
<211> 10
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 474
Glu Met Asp Asp Ser Ser Gly Pro Asp Tyr
1 5 10
<210> 475
<211> 14
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 475
Gly Phe Leu Arg Gly Gly Asp Cys Cys Gly Ala Leu Asp Ile
1 5 10
<210> 476
<211> 13
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 476
Gly Leu Asp Pro Leu Phe Ala Tyr Asp Ala Phe Glu Ile
1 5 10
<210> 477
<211> 10
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 477
Asp Asp Phe Trp Ser Gly Ser Val Asp Tyr
1 5 10
<210> 478
<211> 13
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 478
Glu Asp Asp Ser Ser Gly Tyr Thr Ser Pro Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 479
<211> 16
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 479
Glu Pro Ala Ser Ser Ser Trp Tyr Gly Tyr Tyr Tyr Tyr Met Asp Val
1 5 10 15
<210> 480
<211> 13
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 480
Gly Asp Ser Asn Tyr Trp Ser Tyr Tyr Gly Met Asp Val
1 5 10
<210> 481
<211> 9
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 481
Phe Ser Ser Ser Asp Ser Tyr Asp Tyr
1 5
<210> 482
<211> 17
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 482
Ile Tyr Gly Gly Asp Arg Thr Asn Thr Gln Ala Pro Tyr Phe Phe Asp
1 5 10 15
Leu
<210> 483
<211> 13
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 483
Asp Tyr Leu Glu Leu Ala Thr Tyr Tyr Gly Met Asp Val
1 5 10
<210> 484
<211> 15
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 484
Asp Leu Ala Ala Ala Gly Asn Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val
1 5 10 15
<210> 485
<211> 13
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 485
Asp Asp Asp Phe Trp Ser Gly Ser Gly Ala Phe Asp Ile
1 5 10
<210> 486
<211> 14
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 486
Pro Glu Gly Val Ser Tyr Tyr Asp Ser Ser Val Leu Asp Tyr
1 5 10
<210> 487
<211> 12
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 487
Gly Gly Tyr Gly Asp Tyr Leu Asp Ala Phe Asp Ile
1 5 10
<210> 488
<211> 7
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 488
Ser Asn Ser Ala Ala Trp Asn
1 5
<210> 489
<211> 9
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 489
Gly Asp Ser Val Ser Ser Asn Ser Ala
1 5
<210> 490
<211> 12
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 490
Gly Asp Ser Val Ser Asn Asn Asn Ala Ala Trp Asn
1 5 10
<210> 491
<211> 12
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 491
Gly Asp Ser Val Ser Ser Asn Ser Ala Ala Trp Asn
1 5 10
<210> 492
<211> 12
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 492
Gly Asp Ser Val Leu Ser Asn Ser Asp Thr Trp Asn
1 5 10
<210> 493
<211> 12
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 493
Gly Asp Ser Val Leu Ser Asn Ser Asp Thr Trp Asn
1 5 10
<210> 494
<211> 12
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 494
Gly Asp Ser Val Leu Ser Asn Ser Asp Thr Trp Asn
1 5 10
<210> 495
<211> 12
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 495
Gly Asp Ser Val Leu Ser Asn Ser Asp Thr Trp Asn
1 5 10
<210> 496
<211> 12
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 496
Gly Asp Ser Val Leu Ser Asn Ser Asp Thr Trp Asn
1 5 10
<210> 497
<211> 12
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 497
Gly Asp Ser Val Leu Ser Asn Ser Asp Thr Trp Asn
1 5 10
<210> 498
<211> 12
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 498
Gly Asp Ser Met Leu Ser Asn Ser Asp Thr Trp Asn
1 5 10
<210> 499
<211> 18
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 499
Arg Thr Tyr Tyr Arg Ser Lys Trp Tyr Ser Asp Tyr Ala Val Ser Val
1 5 10 15
Lys Ser
<210> 500
<211> 7
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 500
Tyr Tyr Arg Ser Lys Trp Tyr
1 5
<210> 501
<211> 18
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 501
Arg Thr Tyr His Arg Ser Thr Trp Tyr Asn Asp Tyr Val Gly Ser Val
1 5 10 15
Lys Ser
<210> 502
<211> 18
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 502
Arg Thr Phe Tyr Arg Ser Lys Trp Tyr Asn Asp Tyr Ala Val Ser Val
1 5 10 15
Lys Gly
<210> 503
<211> 18
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 503
Arg Thr Tyr His Arg Ser Thr Trp Tyr Asp Asp Tyr Ala Ser Ser Val
1 5 10 15
Arg Gly
<210> 504
<211> 18
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 504
Arg Thr Tyr His Arg Ser Thr Trp Tyr Asp Asp Tyr Ala Ser Ser Val
1 5 10 15
Arg Gly
<210> 505
<211> 18
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 505
Arg Thr Tyr His Arg Ser Thr Trp Tyr Asp Asp Tyr Ala Ser Ser Val
1 5 10 15
Arg Gly
<210> 506
<211> 18
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 506
Arg Thr Tyr His Arg Ser Thr Trp Tyr Asp Asp Tyr Ala Ser Ser Val
1 5 10 15
Arg Gly
<210> 507
<211> 18
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 507
Arg Thr Tyr His Arg Ser Thr Trp Tyr Asp Asp Tyr Ala Ser Ser Val
1 5 10 15
Arg Gly
<210> 508
<211> 18
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 508
Arg Thr Tyr His Arg Ser Thr Trp Tyr Asp Asp Tyr Ala Ser Ser Val
1 5 10 15
Arg Gly
<210> 509
<211> 18
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 509
Arg Thr Tyr His Arg Ser Thr Trp Tyr Asp Asp Tyr Ala Ser Ser Val
1 5 10 15
Arg Gly
<210> 510
<211> 15
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 510
Asp Pro Tyr Asp Phe Trp Ser Gly Tyr Pro Asp Ala Phe Asp Ile
1 5 10 15
<210> 511
<211> 15
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 511
Asp Pro Tyr Asp Phe Trp Ser Gly Tyr Pro Asp Ala Phe Asp Ile
1 5 10 15
<210> 512
<211> 12
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 512
Glu Thr Asp Tyr Gly Asp Tyr Gly Ala Phe Asp Ile
1 5 10
<210> 513
<211> 9
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 513
Gly Asp Tyr Tyr Tyr Gly Leu Asp Val
1 5
<210> 514
<211> 15
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 514
Asp Arg Leu Gln Asp Gly Asn Ser Trp Ser Asp Ala Phe Asp Val
1 5 10 15
<210> 515
<211> 15
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 515
Asp Arg Leu Gln Asp Gly Asn Ser Trp Ser Asp Ala Phe Asp Val
1 5 10 15
<210> 516
<211> 15
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 516
Asp Arg Leu Gln Asp Gly Asn Ser Trp Ser Asp Ala Phe Asp Val
1 5 10 15
<210> 517
<211> 15
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 517
Asp Arg Leu Gln Asp Gly Asn Ser Trp Ser Asp Ala Phe Asp Val
1 5 10 15
<210> 518
<211> 15
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 518
Asp Arg Leu Gln Asp Gly Asn Ser Trp Ser Asp Ala Phe Asp Val
1 5 10 15
<210> 519
<211> 15
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 519
Val Arg Leu Gln Asp Gly Asn Ser Trp Ser Asp Ala Phe Asp Val
1 5 10 15
<210> 520
<211> 15
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 520
Val Arg Leu Gln Asp Gly Asn Ser Trp Ser Asp Ala Phe Asp Val
1 5 10 15
<210> 521
<211> 11
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 521
Arg Ala Ser Gln Thr Ile Trp Ser Tyr Leu Asn
1 5 10
<210> 522
<211> 13
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 522
Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn Tyr Val Tyr
1 5 10
<210> 523
<211> 14
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 523
Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr Asn Tyr Val Ser
1 5 10
<210> 524
<211> 14
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 524
Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr Asn Tyr Val Ser
1 5 10
<210> 525
<211> 11
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 525
Gln Gly Asp Ser Leu Arg Ser Tyr Tyr Ala Ser
1 5 10
<210> 526
<211> 11
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 526
Gln Gly Asp Ser Leu Arg Ser Tyr Tyr Ala Ser
1 5 10
<210> 527
<211> 14
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 527
Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr Asn Tyr Val Ser
1 5 10
<210> 528
<211> 14
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 528
Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr Asn Tyr Val Ser
1 5 10
<210> 529
<211> 13
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 529
Thr Arg Ser Ser Gly Ser Ile Ala Ser Asn Tyr Val Gln
1 5 10
<210> 530
<211> 13
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 530
Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn Tyr Val Tyr
1 5 10
<210> 531
<211> 14
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 531
Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr Asn Tyr Val Ser
1 5 10
<210> 532
<211> 11
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 532
Gln Gly Asp Ser Leu Arg Ser Tyr Tyr Ala Ser
1 5 10
<210> 533
<211> 14
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 533
Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr Asn Tyr Val Ser
1 5 10
<210> 534
<211> 13
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 534
Thr Gly Ser Ser Gly Ser Phe Ala Ser Ser Tyr Val Gln
1 5 10
<210> 535
<211> 14
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 535
Ser Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr Asn Ser Val Ser
1 5 10
<210> 536
<211> 11
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 536
Gln Gly Asp Ser Leu Arg Thr Tyr Tyr Ala Thr
1 5 10
<210> 537
<211> 14
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 537
Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr Asn Tyr Val Ser
1 5 10
<210> 538
<211> 16
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 538
Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Ala Gly Asn Gly His Asn Tyr Leu Asp
1 5 10 15
<210> 539
<211> 14
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 539
Thr Gly Ser Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr Asn Tyr Val Ser
1 5 10
<210> 540
<211> 14
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 540
Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr Asn Tyr Val Ser
1 5 10
<210> 541
<211> 14
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 541
Thr Gly Thr Asn Ser Asp Val Gly Arg Tyr Asn Tyr Val Ser
1 5 10
<210> 542
<211> 14
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 542
Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr Lys Tyr Val Ser
1 5 10
<210> 543
<211> 12
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 543
Thr Leu Ser Ser Gly His Ser Ser Tyr Ala Ile Ala
1 5 10
<210> 544
<211> 14
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 544
Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr Asn Tyr Val Ser
1 5 10
<210> 545
<211> 11
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 545
Gln Gly Asp Ser Leu Arg Ser Tyr Tyr Ala Ser
1 5 10
<210> 546
<211> 14
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 546
Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr Asn Tyr Val Ser
1 5 10
<210> 547
<211> 16
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 547
Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp
1 5 10 15
<210> 548
<211> 16
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 548
Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp
1 5 10 15
<210> 549
<211> 11
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 549
Gly Gly Thr Asn Ile Gly Ser Lys Asn Val His
1 5 10
<210> 550
<211> 11
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 550
Gly Gly His Asn Ile Arg Ser Lys Asn Val His
1 5 10
<210> 551
<211> 11
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 551
Arg Ala Ser Gln Ser Ile Asn Thr Tyr Leu Asn
1 5 10
<210> 552
<211> 14
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 552
Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr Asn Tyr Val Ser
1 5 10
<210> 553
<211> 11
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 553
Arg Ala Ser Gln Ser Val Thr Ser Asn Leu Ala
1 5 10
<210> 554
<211> 16
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 554
Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp
1 5 10 15
<210> 555
<211> 16
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 555
Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser Asp Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp
1 5 10 15
<210> 556
<211> 11
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 556
Gln Gly Asp Ser Leu Arg Ser Tyr Phe Thr Ser
1 5 10
<210> 557
<211> 11
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 557
Gln Gly Asp Ser Leu Arg Ser Tyr Tyr Ala Ser
1 5 10
<210> 558
<211> 14
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 558
Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr Lys His Val Ser
1 5 10
<210> 559
<211> 14
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 559
Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr Asn Tyr Val Ser
1 5 10
<210> 560
<211> 7
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 560
Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser
1 5
<210> 561
<211> 7
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 561
Arg Asn Asn Gln Arg Pro Ser
1 5
<210> 562
<211> 7
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 562
Asp Val Ser Lys Arg Pro Ser
1 5
<210> 563
<211> 7
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 563
Asp Val Ser Asn Arg Pro Ser
1 5
<210> 564
<211> 7
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 564
Gly Lys Asn Asn Arg Pro Ser
1 5
<210> 565
<211> 7
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 565
Gly Lys Asn Asn Arg Pro Ser
1 5
<210> 566
<211> 7
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 566
Asp Val Ser Asn Arg Pro Ser
1 5
<210> 567
<211> 7
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 567
Asp Val Ser Ser Arg Pro Ser
1 5
<210> 568
<211> 7
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 568
Glu Asp Asn Gln Arg Pro Ser
1 5
<210> 569
<211> 7
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 569
Arg Asn Asn Gln Arg Pro Ser
1 5
<210> 570
<211> 7
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 570
Asp Val Ser Asn Arg Pro Ser
1 5
<210> 571
<211> 7
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 571
Gly Lys Asn His Arg Pro Ser
1 5
<210> 572
<211> 7
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 572
Asp Val Ser Asn Arg Pro Ser
1 5
<210> 573
<211> 7
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 573
Glu Asp Asn Gln Arg Pro Ser
1 5
<210> 574
<211> 7
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 574
Asp Val Asn Asn Arg Pro Ser
1 5
<210> 575
<211> 7
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 575
Asp Glu Asn Asn Arg Pro Ser
1 5
<210> 576
<211> 7
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 576
Asp Val Ser Asn Arg Pro Ser
1 5
<210> 577
<211> 7
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 577
Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser
1 5
<210> 578
<211> 7
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 578
Glu Val Ser Asn Arg Pro Ser
1 5
<210> 579
<211> 7
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 579
Asp Val Ser Asn Arg Pro Ser
1 5
<210> 580
<211> 7
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 580
Glu Val Ser Tyr Arg Pro Ser
1 5
<210> 581
<211> 7
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 581
Asp Val Ser Asn Arg Pro Ser
1 5
<210> 582
<211> 11
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 582
Val Asn Ser Asp Gly Ser Leu Ser Lys Gly Asp
1 5 10
<210> 583
<211> 7
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 583
Glu Val Ser Lys Arg Pro Ser
1 5
<210> 584
<211> 7
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 584
Gly Lys Asn Asn Arg Pro Ser
1 5
<210> 585
<211> 7
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 585
Glu Val Ser Asn Arg Pro Ser
1 5
<210> 586
<211> 7
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 586
Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser
1 5
<210> 587
<211> 7
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 587
Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser
1 5
<210> 588
<211> 7
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 588
Tyr Asp Ser Asp Arg Pro Ser
1 5
<210> 589
<211> 7
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 589
Tyr Asp Gly Asp Arg Pro Ser
1 5
<210> 590
<211> 7
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 590
Ala Ala Ser Asn Leu Gln Ser
1 5
<210> 591
<211> 7
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 591
Asp Ala Asp Lys Arg Pro Ser
1 5
<210> 592
<211> 7
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 592
Ala Ala Ser Thr Arg Ala Thr
1 5
<210> 593
<211> 7
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 593
Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser
1 5
<210> 594
<211> 7
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 594
Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser
1 5
<210> 595
<211> 7
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 595
Gly Asn Asn Asn Arg Pro Ser
1 5
<210> 596
<211> 7
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 596
Gly Lys Asn Asn Arg Pro Ser
1 5
<210> 597
<211> 7
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 597
Asp Val Ser Asn Arg Pro Ser
1 5
<210> 598
<211> 7
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 598
Glu Val Ser Asn Arg Pro Ser
1 5
<210> 599
<211> 9
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 599
Gln Gln Ser Tyr Ser Ile Pro Gln Thr
1 5
<210> 600
<211> 11
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 600
Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu Ser Gly Tyr Val
1 5 10
<210> 601
<211> 11
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 601
Ser Ser Tyr Thr Ser Ser Ser Leu Asn His Val
1 5 10
<210> 602
<211> 11
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 602
Ser Ser Tyr Thr Ser Ser Ser Thr Pro Tyr Val
1 5 10
<210> 603
<211> 12
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 603
Asn Ser Arg Asp Ser Ser Gly Asn His Leu Trp Val
1 5 10
<210> 604
<211> 9
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 604
Asn Ser Arg Asp Ser Ser Gly Trp Val
1 5
<210> 605
<211> 11
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 605
Ser Ser Tyr Thr Ser Ser Ser Thr Leu Tyr Val
1 5 10
<210> 606
<211> 10
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 606
Ser Ser Tyr Ala Gly Ser Asn Thr Leu Val
1 5 10
<210> 607
<211> 10
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 607
Gln Ser Tyr Asp Ser Ser Asn Pro Trp Val
1 5 10
<210> 608
<211> 11
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 608
Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu Ser Gly Pro Val
1 5 10
<210> 609
<211> 12
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 609
Ser Ser Tyr Thr Ser Ser Ser Thr Leu Val Tyr Val
1 5 10
<210> 610
<211> 10
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 610
His Ser Arg Asp Ser Ser Gly Asn His Leu
1 5 10
<210> 611
<211> 11
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 611
Ser Ser Tyr Thr Ser Ser Ser Thr Leu Tyr Val
1 5 10
<210> 612
<211> 9
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 612
Gln Ser Tyr Asp Gly Ala Thr Trp Val
1 5
<210> 613
<211> 10
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 613
Ser Ser Tyr Thr Ser Ser Ser Thr Leu Phe
1 5 10
<210> 614
<211> 12
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 614
Ser Ser Arg Asp Ser Ser Gly Asn Pro Ser Cys Val
1 5 10
<210> 615
<211> 10
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 615
Ser Ser Tyr Thr Ser Ser Ser Thr Trp Val
1 5 10
<210> 616
<211> 9
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 616
Met Gln Ala Leu Gln Asn Pro Leu Thr
1 5
<210> 617
<211> 10
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 617
Ser Ser Tyr Thr Ser Ser Ser Thr Leu Val
1 5 10
<210> 618
<211> 10
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 618
Ser Ser Tyr Ala Ser Ser Ser Thr Leu Val
1 5 10
<210> 619
<211> 10
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 619
Ser Ser Tyr Thr Thr Ser Ser Thr Leu Asp
1 5 10
<210> 620
<211> 10
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 620
Ser Ser Tyr Thr Ser Ser Ser Thr Leu Val
1 5 10
<210> 621
<211> 9
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 621
Gln Thr Trp Gly Ser Gly Met Ala Ile
1 5
<210> 622
<211> 10
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 622
Ser Ser Tyr Thr Ser Ser Gly Thr Leu Val
1 5 10
<210> 623
<211> 11
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 623
Asn Ser Arg Asp Ser Ser Gly Asn Pro Tyr Val
1 5 10
<210> 624
<211> 10
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 624
Ser Ser Tyr Thr Ser Ser Ser Thr Leu Val
1 5 10
<210> 625
<211> 10
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 625
Met Gln Ala Leu Gln Thr Pro Pro Trp Thr
1 5 10
<210> 626
<211> 10
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 626
Met Gln Val Leu Gln Thr Pro Pro Leu Thr
1 5 10
<210> 627
<211> 11
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 627
Gln Val Trp Asp Ser Ser Ser Asp His Trp Val
1 5 10
<210> 628
<211> 11
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 628
Gln Val Trp Asp Ser Asp Ser Asp His Tyr Val
1 5 10
<210> 629
<211> 9
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 629
Gln Gln Ser Tyr Ser Ser Leu Leu Thr
1 5
<210> 630
<211> 10
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 630
Cys Ser Tyr Ala Gly Gly Ser Thr Trp Val
1 5 10
<210> 631
<211> 10
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 631
Gln Gln Tyr His Thr Trp Pro Pro Leu Thr
1 5 10
<210> 632
<211> 9
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 632
Met Gln Ala Leu Gln Thr Pro Trp Thr
1 5
<210> 633
<211> 8
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 633
Met Gln Ala Leu Gln Thr Gln Ser
1 5
<210> 634
<211> 11
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 634
Asp Ser Arg Asp Ser Ser Gly Asp His Leu Val
1 5 10
<210> 635
<211> 12
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 635
Asn Ser Arg Asp Ser Ser Gly Asn His Pro Val Val
1 5 10
<210> 636
<211> 10
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 636
Val Ser Tyr Arg Asn Phe Asn Ser Leu Val
1 5 10
<210> 637
<211> 10
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 637
Ser Ser Tyr Thr Ser Ser Ser Thr Leu Val
1 5 10
<210> 638
<211> 14
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 638
Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr Asn Tyr Val Ser
1 5 10
<210> 639
<211> 10
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 639
Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr Asn Tyr
1 5 10
<210> 640
<211> 14
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 640
Thr Gly Ser Arg Asn Asp Ile Gly Ala Tyr Glu Ser Val Ser
1 5 10
<210> 641
<211> 14
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 641
Thr Gly Ser Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr Asn Ser Val Ser
1 5 10
<210> 642
<211> 14
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 642
Thr Gly Ser Ser Ser Asp Ile Gly Gly Phe Asn Tyr Val Ser
1 5 10
<210> 643
<211> 14
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 643
Thr Gly Thr Ser Ser Asp Ile Gly Gly Tyr Asn Tyr Val Ser
1 5 10
<210> 644
<211> 14
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 644
Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr Asn Tyr Val Ser
1 5 10
<210> 645
<211> 14
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 645
Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr Asn Tyr Val Ser
1 5 10
<210> 646
<211> 14
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 646
Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr Asn Tyr Val Ser
1 5 10
<210> 647
<211> 14
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 647
Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr Asn Tyr Val Ser
1 5 10
<210> 648
<211> 14
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 648
Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr Asn Tyr Val Ser
1 5 10
<210> 649
<211> 7
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 649
Glu Val Asn Asn Arg Pro Ser
1 5
<210> 650
<211> 3
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 650
Glu Val Asn
1
<210> 651
<211> 7
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 651
Gly Val Asn Asn Arg Pro Ser
1 5
<210> 652
<211> 7
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 652
Glu Val Ile Asn Arg Pro Ser
1 5
<210> 653
<211> 7
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 653
Glu Val Thr Asn Arg Pro Ser
1 5
<210> 654
<211> 7
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 654
Glu Val Ser Asn Arg Pro Ser
1 5
<210> 655
<211> 7
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 655
Glu Val Ser Asn Arg Pro Ser
1 5
<210> 656
<211> 7
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 656
Asp Val Ser Asn Arg Pro Ser
1 5
<210> 657
<211> 7
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 657
Glu Val Ser Asn Arg Pro Ser
1 5
<210> 658
<211> 7
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 658
Asp Val Ser Asn Arg Pro Ser
1 5
<210> 659
<211> 7
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 659
Asp Val Ser Asn Arg Pro Ser
1 5
<210> 660
<211> 11
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 660
Ser Ser Tyr Thr Ser Gly Arg Thr Leu Tyr Val
1 5 10
<210> 661
<211> 8
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 661
Tyr Thr Ser Gly Arg Thr Leu Tyr
1 5
<210> 662
<211> 11
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 662
Ser Ser His Thr Thr Thr Ser Thr Leu Tyr Val
1 5 10
<210> 663
<211> 10
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 663
Ser Ser Tyr Thr Ser Ser Ser Thr Tyr Val
1 5 10
<210> 664
<211> 11
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 664
Ser Ser Tyr Ala Ser Gly Ser Pro Leu Tyr Val
1 5 10
<210> 665
<211> 11
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 665
Ser Ser Tyr Thr Ser Ser Ser Thr Leu Tyr Val
1 5 10
<210> 666
<211> 11
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 666
Ser Ser Tyr Thr Ser Ser Ser Thr Leu Tyr Val
1 5 10
<210> 667
<211> 11
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 667
Ser Ser Tyr Thr Ser Ser Ser Thr Leu Tyr Val
1 5 10
<210> 668
<211> 11
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 668
Ser Ser Tyr Thr Ser Ser Ser Thr Leu Tyr Ile
1 5 10
<210> 669
<211> 11
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 669
Ser Ser Tyr Thr Ser Ser Ser Thr Leu Tyr Val
1 5 10
<210> 670
<211> 11
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 670
Ser Ser Tyr Thr Ser Ser Ser Thr Leu Tyr Val
1 5 10
<210> 671
<211> 127
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 671
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser Gly Asp Ser Val Ser Ser Asn
20 25 30
Ser Ala Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln Ser Pro Ser Arg Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Leu Gly Arg Thr Tyr Tyr Arg Ser Lys Trp Tyr Ser Asp Tyr Ala
50 55 60
Val Ser Val Lys Ser Arg Ile Thr Ile Asn Pro Asp Thr Ser Lys Asn
65 70 75 80
Gln Phe Ser Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Pro Glu Asp Thr Ala Val
85 90 95
Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Pro Tyr Asp Phe Trp Ser Gly Tyr Pro Asp
100 105 110
Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 672
<211> 124
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 672
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser Gly Asp Ser Val Ser Asn Asn
20 25 30
Asn Ala Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln Ser Pro Ser Arg Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Leu Gly Arg Thr Tyr His Arg Ser Thr Trp Tyr Asn Asp Tyr Val
50 55 60
Gly Ser Val Lys Ser Arg Ile Thr Ile Asn Pro Asp Thr Ser Lys Asn
65 70 75 80
Gln Phe Ser Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Pro Glu Asp Thr Ala Val
85 90 95
Tyr Tyr Cys Ala Arg Glu Thr Asp Tyr Gly Asp Tyr Gly Ala Phe Asp
100 105 110
Ile Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 673
<211> 121
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 673
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Asn Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Ile Thr Cys Ala Ile Ser Gly Asp Ser Val Ser Ser Asn
20 25 30
Ser Ala Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln Ser Pro Ser Arg Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Leu Gly Arg Thr Phe Tyr Arg Ser Lys Trp Tyr Asn Asp Tyr Ala
50 55 60
Val Ser Val Lys Gly Arg Ile Thr Ile Ser Pro Asp Thr Ser Lys Asn
65 70 75 80
Gln Phe Ser Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Pro Glu Asp Thr Ala Val
85 90 95
Tyr Tyr Cys Ala Gly Gly Asp Tyr Tyr Tyr Gly Leu Asp Val Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 674
<211> 127
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 674
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser Gly Asp Ser Val Leu Ser Asn
20 25 30
Ser Asp Thr Trp Asn Trp Ile Arg Gln Ser Pro Ser Arg Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Leu Gly Arg Thr Tyr His Arg Ser Thr Trp Tyr Asp Asp Tyr Ala
50 55 60
Ser Ser Val Arg Gly Arg Val Ser Ile Asn Val Asp Thr Ser Lys Asn
65 70 75 80
Gln Tyr Ser Leu Gln Leu Asn Ala Val Thr Pro Glu Asp Thr Gly Val
85 90 95
Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Arg Leu Gln Asp Gly Asn Ser Trp Ser Asp
100 105 110
Ala Phe Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 675
<211> 127
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 675
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser Gly Asp Ser Val Leu Ser Asn
20 25 30
Ser Asp Thr Trp Asn Trp Ile Arg Gln Ser Pro Ser Arg Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Leu Gly Arg Thr Tyr His Arg Ser Thr Trp Tyr Asp Asp Tyr Ala
50 55 60
Ser Ser Val Arg Gly Arg Val Ser Ile Asn Val Asp Thr Ser Lys Asn
65 70 75 80
Gln Tyr Ser Leu Gln Leu Asn Ala Val Thr Pro Glu Asp Thr Gly Val
85 90 95
Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Arg Leu Gln Asp Gly Asn Ser Trp Ser Asp
100 105 110
Ala Phe Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 676
<211> 127
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 676
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser Gly Asp Ser Val Leu Ser Asn
20 25 30
Ser Asp Thr Trp Asn Trp Ile Arg Gln Ser Pro Ser Arg Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Leu Gly Arg Thr Tyr His Arg Ser Thr Trp Tyr Asp Asp Tyr Ala
50 55 60
Ser Ser Val Arg Gly Arg Val Ser Ile Asn Val Asp Thr Ser Lys Asn
65 70 75 80
Gln Tyr Ser Leu Gln Leu Asn Ala Val Thr Pro Glu Asp Thr Gly Val
85 90 95
Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Arg Leu Gln Asp Gly Asn Ser Trp Ser Asp
100 105 110
Ala Phe Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 677
<211> 127
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 677
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser Gly Asp Ser Val Leu Ser Asn
20 25 30
Ser Asp Thr Trp Asn Trp Ile Arg Gln Ser Pro Ser Arg Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Leu Gly Arg Thr Tyr His Arg Ser Thr Trp Tyr Asp Asp Tyr Ala
50 55 60
Ser Ser Val Arg Gly Arg Val Ser Ile Asn Val Asp Thr Ser Lys Asn
65 70 75 80
Gln Tyr Ser Leu Gln Leu Asn Ala Val Thr Pro Glu Asp Thr Gly Val
85 90 95
Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Arg Leu Gln Asp Gly Asn Ser Trp Ser Asp
100 105 110
Ala Phe Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 678
<211> 127
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 678
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser Gly Asp Ser Val Leu Ser Asn
20 25 30
Ser Asp Thr Trp Asn Trp Ile Arg Gln Ser Pro Ser Arg Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Leu Gly Arg Thr Tyr His Arg Ser Thr Trp Tyr Asp Asp Tyr Ala
50 55 60
Ser Ser Val Arg Gly Arg Val Ser Ile Asn Val Asp Thr Ser Lys Asn
65 70 75 80
Gln Tyr Ser Leu Gln Leu Asn Ala Val Thr Pro Glu Asp Thr Gly Val
85 90 95
Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Arg Leu Gln Asp Gly Asn Ser Trp Ser Asp
100 105 110
Ala Phe Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 679
<211> 127
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 679
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Pro Leu Thr Cys Ala Ile Ser Gly Asp Ser Val Leu Ser Asn
20 25 30
Ser Asp Thr Trp Asn Trp Ile Arg Gln Ser Pro Ser Arg Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Leu Gly Arg Thr Tyr His Arg Ser Thr Trp Tyr Asp Asp Tyr Ala
50 55 60
Ser Ser Val Arg Gly Arg Val Ser Ile Asn Val Asp Thr Ser Lys Asn
65 70 75 80
Gln Tyr Ser Leu Gln Leu Asn Ala Val Thr Pro Glu Asp Thr Gly Val
85 90 95
Tyr Tyr Cys Ala Arg Val Arg Leu Gln Asp Gly Asn Ser Trp Ser Asp
100 105 110
Ala Phe Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 680
<211> 127
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 680
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser Gly Asp Ser Met Leu Ser Asn
20 25 30
Ser Asp Thr Trp Asn Trp Ile Arg Gln Ser Pro Ser Arg Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Leu Gly Arg Thr Tyr His Arg Ser Thr Trp Tyr Asp Asp Tyr Ala
50 55 60
Ser Ser Val Arg Gly Arg Val Ser Ile Asn Val Asp Thr Ser Lys Asn
65 70 75 80
Gln Tyr Ser Leu Gln Leu Asn Ala Val Thr Pro Glu Asp Thr Gly Val
85 90 95
Tyr Tyr Cys Ala Arg Val Arg Leu Gln Asp Gly Asn Ser Trp Ser Asp
100 105 110
Ala Phe Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 681
<211> 112
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 681
Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr
20 25 30
Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Val
35 40 45
Ile Ile Ser Glu Val Asn Asn Arg Pro Ser Gly Val Ser His Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Phe Cys Ser Ser Tyr Thr Ser Gly
85 90 95
Arg Thr Leu Tyr Val Phe Gly Thr Gly Ser Lys Val Thr Val Leu Gly
100 105 110
<210> 682
<211> 112
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 682
Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Arg Asn Asp Ile Gly Ala Tyr
20 25 30
Glu Ser Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Asn Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Ile Ile His Gly Val Asn Asn Arg Pro Ser Gly Val Phe Asp Arg Phe
50 55 60
Ser Val Ser Gln Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser His Thr Thr Thr
85 90 95
Ser Thr Leu Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly
100 105 110
<210> 683
<211> 111
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 683
Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr
20 25 30
Asn Ser Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Met Ile Tyr Glu Val Ile Asn Arg Pro Ser Gly Val Ser His Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Ser Ser
85 90 95
Ser Thr Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly
100 105 110
<210> 684
<211> 112
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 684
Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Ser Asp Ile Gly Gly Phe
20 25 30
Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Ala Gly Glu Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Met Ile Tyr Glu Val Thr Asn Arg Pro Ser Gly Val Ser Asp Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Asp Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Ala Ser Gly
85 90 95
Ser Pro Leu Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly
100 105 110
<210> 685
<211> 112
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 685
Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Ser Ile Thr Phe Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Ile Gly Gly Tyr
20 25 30
Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Met Ile Tyr Glu Val Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Thr Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Ser Ser
85 90 95
Ser Thr Leu Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
100 105 110
<210> 686
<211> 112
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 686
Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr
20 25 30
Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Met Ile Tyr Glu Val Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Ser Ser
85 90 95
Ser Thr Leu Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly
100 105 110
<210> 687
<211> 112
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 687
Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr
20 25 30
Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Met Ile Tyr Asp Val Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Ser Ser
85 90 95
Ser Thr Leu Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly
100 105 110
<210> 688
<211> 112
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 688
Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr
20 25 30
Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Met Ile Tyr Glu Val Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Ser Ser
85 90 95
Ser Thr Leu Tyr Ile Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly
100 105 110
<210> 689
<211> 111
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 689
Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Ala Ser Gly Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Ser Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr
20 25 30
Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Met Ile Tyr Asp Val Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Ser Ser
85 90 95
Ser Thr Leu Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Gln Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 690
<211> 111
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 690
Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Ala Ser Gly Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Ser Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr
20 25 30
Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Met Ile Tyr Asp Val Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Ser Ser
85 90 95
Ser Thr Leu Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Gln Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 691
<211> 251
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 691
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asp Tyr
20 25 30
Tyr Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Ser Ile Ser Tyr Glu Gly Asn Pro Tyr Tyr Gly Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Ser Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg His Asp His Asn Asn Val Asp Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
115 120 125
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Val Met Thr
130 135 140
Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly Gln Pro Val Ser Met
145 150 155 160
Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser Glu Asn Lys Lys Asn
165 170 175
Tyr Leu Ala Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Gln Leu Leu
180 185 190
Ile Phe Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
195 200 205
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu
210 215 220
Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Asn Phe Pro
225 230 235 240
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
245 250
<210> 692
<211> 251
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 692
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asp Tyr
20 25 30
Tyr Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ser Ile Ser Tyr Glu Gly Asn Pro Tyr Tyr Gly Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Asn Ser Ala Ser Thr Leu Tyr Met
65 70 75 80
Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg His Asp His Asn Asn Val Asp Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
115 120 125
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr
130 135 140
Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile
145 150 155 160
Thr Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser Glu Asn Lys Lys Asn
165 170 175
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Val Pro Lys Leu Leu
180 185 190
Ile Phe Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser
195 200 205
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln
210 215 220
Pro Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Asn Phe Pro
225 230 235 240
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
245 250
<210> 693
<211> 251
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 693
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asp Tyr
20 25 30
Tyr Met Ala Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ser Ile Ser Tyr Glu Gly Asn Pro Tyr Tyr Gly Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Gln Val Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Ile Ser Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg His Asp His Asn Asn Val Asp Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
115 120 125
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ile Val Met Thr
130 135 140
Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu
145 150 155 160
Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser Glu Asn Lys Lys Asn
165 170 175
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
180 185 190
Ile Phe Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser
195 200 205
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln
210 215 220
Pro Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Asn Phe Pro
225 230 235 240
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
245 250
<210> 694
<211> 251
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 694
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asp Tyr
20 25 30
Tyr Met Ala Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ser Ile Ser Tyr Glu Gly Asn Pro Tyr Tyr Gly Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Gln Val Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Ile Ser Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg His Asp His Asn Asn Val Asp Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
115 120 125
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr
130 135 140
Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile
145 150 155 160
Thr Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser Glu Asn Lys Lys Asn
165 170 175
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Val Pro Lys Leu Leu
180 185 190
Ile Phe Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser
195 200 205
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln
210 215 220
Pro Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Asn Phe Pro
225 230 235 240
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
245 250
<210> 695
<211> 251
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 695
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asp Tyr
20 25 30
Tyr Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ser Ile Ser Tyr Glu Gly Asn Pro Tyr Tyr Gly Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Asn Ser Thr Ser Thr Leu Tyr Met
65 70 75 80
Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg His Asp His Asn Asn Val Asp Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
115 120 125
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ile Val Met Thr
130 135 140
Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu
145 150 155 160
Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser Glu Asn Lys Lys Asn
165 170 175
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
180 185 190
Ile Phe Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser
195 200 205
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln
210 215 220
Pro Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Asn Phe Pro
225 230 235 240
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
245 250
<210> 696
<211> 251
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 696
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asp Tyr
20 25 30
Tyr Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ser Ile Ser Tyr Glu Gly Asn Pro Tyr Tyr Gly Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Asn Ser Thr Ser Thr Leu Tyr Met
65 70 75 80
Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg His Asp His Asn Asn Val Asp Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
115 120 125
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr
130 135 140
Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile
145 150 155 160
Thr Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser Glu Asn Lys Lys Asn
165 170 175
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Val Pro Lys Leu Leu
180 185 190
Ile Phe Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser
195 200 205
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln
210 215 220
Pro Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Asn Phe Pro
225 230 235 240
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
245 250
<210> 697
<211> 10
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 697
Glu Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr Ala Phe His
1 5 10
<210> 698
<211> 10
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 698
Gly Phe Thr Phe Ser Lys Tyr Gly Met Asn
1 5 10
<210> 699
<211> 10
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 699
Gly Phe Thr Phe Arg Asp Tyr Tyr Met Ala
1 5 10
<210> 700
<211> 122
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 700
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser Gly Asp Ser Val Ser Ser Asn
20 25 30
Ser Ala Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln Ser Pro Ser Arg Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Leu Gly Arg Thr Tyr Tyr Arg Ser Lys Trp Tyr Asn Asp Tyr Ala
50 55 60
Val Ser Val Lys Ser Arg Ile Thr Ile Asn Pro Asp Thr Ser Lys Asn
65 70 75 80
Gln Phe Ser Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Pro Glu Asp Thr Ala Val
85 90 95
Tyr Tyr Cys Ala Arg Glu Val Thr Gly Asp Leu Glu Asp Ala Phe Asp
100 105 110
Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val
115 120
<210> 701
<211> 124
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 701
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Ile Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Val Ser Ser Asn
20 25 30
Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Val Ile Tyr Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Ser Gln Ser Thr Pro Tyr Asp Ser Ser Gly Tyr Tyr Ser Gly Asp Ala
100 105 110
Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val
115 120
<210> 702
<211> 123
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 702
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser Gly Asp Ser Val Ser Ser Asn
20 25 30
Ser Ala Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln Ser Pro Ser Arg Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Leu Gly Arg Thr Tyr Tyr Arg Ser Lys Trp Tyr Asn Asp Tyr Ala
50 55 60
Val Ser Val Lys Ser Arg Ile Thr Ile Asn Pro Asp Thr Ser Lys Asn
65 70 75 80
Gln Phe Ser Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Pro Glu Asp Thr Ala Val
85 90 95
Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Leu Gly Trp Ile Ala Val Ala Gly Thr Phe
100 105 110
Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val
115 120
<210> 703
<211> 125
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 703
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser Gly Asp Ser Val Leu Ser Asn
20 25 30
Ser Asp Thr Trp Asn Trp Ile Arg Gln Ser Pro Ser Arg Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Leu Gly Arg Thr Tyr His Arg Ser Thr Trp Tyr Asp Asp Tyr Ala
50 55 60
Ser Ser Val Arg Gly Arg Val Ser Ile Asn Val Asp Thr Ser Lys Asn
65 70 75 80
Gln Tyr Ser Leu Gln Leu Asn Ala Val Thr Pro Glu Asp Thr Gly Ala
85 90 95
Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Arg Leu Gln Asp Gly Asn Ser Trp Ser Asp
100 105 110
Ala Phe Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val
115 120 125
<210> 704
<211> 120
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 704
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr
20 25 30
Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Trp Asn Ser Gly Ser Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Gly Leu Ser Ser Trp His Phe His Asp Ala Leu Asp Ile Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val
115 120
<210> 705
<211> 122
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 705
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr
20 25 30
Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Trp Asn Ser Gly Ser Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Asp Lys Gly Gly Gly Tyr Tyr Asp Phe Trp Ser Gly Ser Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val
115 120
<210> 706
<211> 119
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 706
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Leu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser Gly Asp Ser Val Ser Ser Asn
20 25 30
Ser Ala Thr Trp Thr Trp Ile Arg Gln Ser Pro Ser Arg Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Leu Gly Arg Thr Tyr Tyr Arg Ser Thr Trp Tyr Asn Asp Tyr Ala
50 55 60
Val Ser Val Lys Ser Arg Ile Thr Ile Asn Pro Asp Thr Ser Lys Asn
65 70 75 80
Gln Phe Ser Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Pro Glu Asp Thr Ala Val
85 90 95
Tyr Tyr Cys Ala Arg Glu Gly Ser Gly Ser Tyr Tyr Ala Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val
115
<210> 707
<211> 120
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 707
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Tyr Trp Gly Tyr Tyr Gly Ser Gly Thr Leu Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val
115 120
<210> 708
<211> 126
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 708
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Ser Ala Tyr Asn Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Leu
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ala Gly Leu Ala Leu Tyr Ser Asn Tyr Val Pro Tyr Tyr Tyr
100 105 110
Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val
115 120 125
<210> 709
<211> 114
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 709
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Ala
20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Arg Ile Lys Ser Lys Thr Asp Gly Gly Thr Ala Asp Tyr Ala Ala
50 55 60
Pro Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
Met Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Gly Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Ile Thr Gly Ala Thr Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val
100 105 110
Thr Val
<210> 710
<211> 125
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 710
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser Gly Asp Ser Val Leu Ser Asn
20 25 30
Ser Asp Thr Trp Asn Trp Ile Arg Gln Ser Pro Ser Arg Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Leu Gly Arg Thr Tyr His Arg Ser Thr Trp Tyr Asp Asp Tyr Ala
50 55 60
Ser Ser Val Arg Gly Arg Val Ser Ile Asn Val Asp Thr Ser Lys Asn
65 70 75 80
Gln Tyr Ser Leu Gln Leu Asn Ala Val Thr Pro Glu Asp Thr Gly Val
85 90 95
Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Arg Leu Gln Asp Gly Asn Ser Trp Ser Asp
100 105 110
Ala Phe Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val
115 120 125
<210> 711
<211> 125
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 711
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser Gly Asp Ser Val Ser Ser Asn
20 25 30
Ser Ala Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln Ser Pro Ser Arg Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Leu Gly Arg Thr Tyr Tyr Arg Ser Lys Trp Tyr Asn Asp Tyr Ala
50 55 60
Val Ser Val Lys Ser Arg Ile Thr Ile Asn Pro Asp Thr Ser Lys Asn
65 70 75 80
Gln Phe Ser Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Pro Glu Asp Thr Ala Val
85 90 95
Tyr Tyr Cys Ala Arg Glu Glu Ser Ser Ser Gly Trp Tyr Glu Gly Asn
100 105 110
Trp Phe Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val
115 120 125
<210> 712
<211> 125
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 712
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser Gly Asp Ser Val Leu Ser Asn
20 25 30
Ser Asp Thr Trp Asn Trp Ile Arg Gln Ser Pro Ser Arg Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Leu Gly Arg Thr Tyr His Arg Ser Thr Trp Tyr Asp Asp Tyr Ala
50 55 60
Ser Ser Val Arg Gly Arg Val Ser Ile Asn Val Asp Thr Ser Lys Asn
65 70 75 80
Gln Tyr Ser Leu Gln Leu Asn Ala Val Thr Pro Glu Asp Thr Gly Val
85 90 95
Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Arg Leu Gln Asp Gly Asn Ser Trp Ser Asp
100 105 110
Ala Phe Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val
115 120 125
<210> 713
<211> 118
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 713
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Ser
20 25 30
Ser Tyr Tyr Trp Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Ile Gly Ser Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe
65 70 75 80
Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Gly Arg Met Asp Thr Ala Met Ala Gln Ile Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Met Val Thr Val
115
<210> 714
<211> 115
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 714
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Leu Asp Val Ser Leu Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met
100 105 110
Val Thr Val
115
<210> 715
<211> 121
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 715
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Tyr Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Ser Asn Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asn Ser Val
50 55 60
Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Gly Ser Leu Arg Ala Glu Asp Met Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Val His Ser Ser Gly Tyr Tyr His Pro Gly Pro Asn Asp Tyr
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val
115 120
<210> 716
<211> 116
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 716
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Ala Gly Val Val Ala Val Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val
115
<210> 717
<211> 120
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 717
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Glu Pro Leu Phe Gly Val Val Glu Glu Asp Val Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val
115 120
<210> 718
<211> 118
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 718
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Ser Gly Ser Leu Gly Asp Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Met Val Thr Val
115
<210> 719
<211> 119
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 719
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Gly Phe Gly Glu Leu Ser Gly Ala Phe Asp Ile Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Met Val Thr Val
115
<210> 720
<211> 120
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 720
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Pro Ile Gly Cys Ser Gly Gly Ser Cys Leu Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val
115 120
<210> 721
<211> 119
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 721
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Ser Tyr Gly Asp Tyr Gly Asp Ala Phe Asp Ile Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Thr Val Thr Val
115
<210> 722
<211> 116
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 722
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp His Lys Val Val Arg Phe Gly Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val
115
<210> 723
<211> 114
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 723
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Asp Tyr Tyr Met Asp Val Trp Gly Lys Gly Thr Thr Val
100 105 110
Thr Val
<210> 724
<211> 122
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 724
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Tyr Ile Ser Ser Ser Ser Ser Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Gly Pro Ile Arg Tyr Phe Asp His Ser Lys Ala Phe Asp
100 105 110
Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val
115 120
<210> 725
<211> 117
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 725
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Met Asp Asp Ser Ser Gly Pro Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val
115
<210> 726
<211> 121
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 726
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Ser
20 25 30
Trp Ile Gly Trp Gly Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Asp Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Phe
50 55 60
Gln Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Phe Leu Arg Gly Gly Asp Cys Cys Gly Ala Leu Asp Ile
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val
115 120
<210> 727
<211> 119
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 727
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ser Val Ser Gly Gly Ser Ile Asn Ser Tyr
20 25 30
Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Ala Phe Thr Ser His Ser Gly Asn Val Lys Tyr Asn Pro Ser Leu Thr
50 55 60
Gly Arg Val Thr Ile Ala Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Tyr Leu
65 70 75 80
Glu Val Thr Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys Ala
85 90 95
Arg Gly Leu Asp Pro Leu Phe Ala Tyr Asp Ala Phe Glu Ile Trp Gly
100 105 110
Leu Gly Thr Met Val Thr Val
115
<210> 728
<211> 117
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 728
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr
20 25 30
Tyr Met Ser Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Tyr Ile Ser Ser Ser Gly Ser Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Asp Phe Trp Ser Gly Ser Val Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val
115
<210> 729
<211> 120
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 729
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Asp Asp Ser Ser Gly Tyr Thr Ser Pro Phe Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val
115 120
<210> 730
<211> 123
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 730
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Pro Ala Ser Ser Ser Trp Tyr Gly Tyr Tyr Tyr Tyr Met
100 105 110
Asp Val Trp Gly Lys Gly Thr Leu Val Thr Val
115 120
<210> 731
<211> 120
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 731
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Asp Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Thr Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Met Asn Pro Asn Ser Gly Asn Thr Gly Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asn Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Asp Ser Asn Tyr Trp Ser Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val
115 120
<210> 732
<211> 116
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 732
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Ser Ala Tyr Asn Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Leu
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ser Phe Ser Ser Ser Asp Ser Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val
115
<210> 733
<211> 125
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 733
Gln Val Asn Leu Arg Glu Ser Gly Pro Ala Leu Val Lys Pro Thr Gln
1 5 10 15
Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Asn Thr Phe
20 25 30
Gly Met Ser Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu
35 40 45
Trp Leu Ala Leu Ile Asp Trp Asp Asp Asp Lys Tyr Tyr Ser Thr Ser
50 55 60
Leu Arg Thr Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ala Lys Asn Gln Val
65 70 75 80
Val Leu Arg Met Thr Asn Met Asp Pro Met Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Ile Tyr Gly Gly Asp Arg Thr Asn Thr Gln Ala Pro Tyr
100 105 110
Phe Phe Asp Leu Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val
115 120 125
<210> 734
<211> 120
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 734
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gly
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Ser Gly Ala Ser Ile Thr Ser Arg
20 25 30
His Trp Trp Asn Trp Val Arg His Ser Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp
35 40 45
Ile Gly Gln Ile Tyr His Ser Gly Thr Thr Thr Tyr Asn Pro Ser Leu
50 55 60
Gly Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Lys Ser Lys Asn Gln Ile Ser
65 70 75 80
Leu Glu Leu Arg Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys
85 90 95
Val Arg Asp Tyr Leu Glu Leu Ala Thr Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val
115 120
<210> 735
<211> 122
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 735
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Leu Ala Ala Ala Gly Asn Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp
100 105 110
Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val
115 120
<210> 736
<211> 120
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 736
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Asp Asp Phe Trp Ser Gly Ser Gly Ala Phe Asp Ile Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val
115 120
<210> 737
<211> 121
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 737
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Pro Glu Gly Val Ser Tyr Tyr Asp Ser Ser Val Leu Asp Tyr
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val
115 120
<210> 738
<211> 119
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 738
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Gly Tyr Gly Asp Tyr Leu Asp Ala Phe Asp Ile Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Thr Val Thr Val
115
<210> 739
<211> 107
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 739
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Thr Ile Trp Ser Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Lys Ala Pro Asn Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Arg Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Ile Pro Gln
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 740
<211> 110
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 740
Ser Tyr Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn
20 25 30
Tyr Val Tyr Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Arg Asn Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Arg
65 70 75 80
Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu
85 90 95
Ser Gly Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 741
<211> 111
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 741
Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr
20 25 30
Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Met Ile Tyr Asp Val Ser Lys Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Ser Ser
85 90 95
Ser Leu Asn His Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu
100 105 110
<210> 742
<211> 111
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 742
Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr
20 25 30
Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Met Ile Tyr Asp Val Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Ser Ser
85 90 95
Ser Thr Pro Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Gln Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 743
<211> 109
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 743
Ser Ser Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Gly Gln
1 5 10 15
Thr Val Arg Ile Thr Cys Gln Gly Asp Ser Leu Arg Ser Tyr Tyr Ala
20 25 30
Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr
35 40 45
Gly Lys Asn Asn Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Ser Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Asn Ser Arg Asp Ser Ser Gly Asn His
85 90 95
Leu Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105
<210> 744
<211> 106
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 744
Ser Ser Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Gly Gln
1 5 10 15
Thr Val Arg Ile Thr Cys Gln Gly Asp Ser Leu Arg Ser Tyr Tyr Ala
20 25 30
Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr
35 40 45
Gly Lys Asn Asn Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Ser Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Asn Ser Arg Asp Ser Ser Gly Trp Val
85 90 95
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105
<210> 745
<211> 111
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 745
Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr
20 25 30
Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Met Ile Tyr Asp Val Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Ser Ser
85 90 95
Ser Thr Leu Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu
100 105 110
<210> 746
<211> 110
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 746
Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Gly Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr
20 25 30
Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Ile Ile Tyr Asp Val Ser Ser Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Gln Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Ser Cys Ser Ser Tyr Ala Gly Ser
85 90 95
Asn Thr Leu Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu
100 105 110
<210> 747
<211> 111
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 747
Asn Phe Met Leu Thr Gln Pro His Ser Val Ser Glu Ser Pro Gly Lys
1 5 10 15
Thr Val Thr Ile Ser Cys Thr Arg Ser Ser Gly Ser Ile Ala Ser Asn
20 25 30
Tyr Val Gln Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Ser Ser Pro Thr Thr Val
35 40 45
Ile Tyr Glu Asp Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Ile Asp Ser Ser Ser Asn Ser Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly
65 70 75 80
Leu Lys Thr Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Ser
85 90 95
Ser Asn Pro Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 748
<211> 110
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 748
Ser Tyr Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn
20 25 30
Tyr Val Tyr Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Arg Asn Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Arg
65 70 75 80
Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu
85 90 95
Ser Gly Pro Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 749
<211> 112
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 749
Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr
20 25 30
Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Met Ile Tyr Asp Val Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Ser Ser
85 90 95
Ser Thr Leu Val Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu
100 105 110
<210> 750
<211> 107
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 750
Ser Ser Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Gly Gln
1 5 10 15
Thr Val Arg Ile Thr Cys Gln Gly Asp Ser Leu Arg Ser Tyr Tyr Ala
20 25 30
Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr
35 40 45
Gly Lys Asn His Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Ser Ser Gly Asp Thr Asp Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys His Ser Arg Asp Ser Ser Gly Asn His
85 90 95
Leu Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105
<210> 751
<211> 111
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 751
Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Ala Ser Gly Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Ser Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr
20 25 30
Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Met Ile Tyr Asp Val Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Ser Ser
85 90 95
Ser Thr Leu Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Gln Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 752
<211> 110
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 752
Asn Phe Met Leu Thr Gln Pro His Ser Val Ser Glu Ser Pro Gly Lys
1 5 10 15
Thr Val Thr Ile Pro Cys Thr Gly Ser Ser Gly Ser Phe Ala Ser Ser
20 25 30
Tyr Val Gln Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Ser Ala Pro Ala Thr Val
35 40 45
Ile Tyr Glu Asp Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Val Asp Ser Ser Ser Asn Ser Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly
65 70 75 80
Leu Lys Thr Glu Asp Glu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Gly
85 90 95
Ala Thr Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 753
<211> 110
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 753
Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Ser Ile Thr Ile Ser Cys Ser Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr
20 25 30
Asn Ser Val Ser Trp Tyr Gln Gln Tyr Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Met Ile Tyr Asp Val Asn Asn Arg Pro Ser Gly Val Ser Ser Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Ser Ser
85 90 95
Ser Thr Leu Phe Phe Gly Ala Gly Thr Lys Val Thr Val Leu
100 105 110
<210> 754
<211> 109
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 754
Ser Ser Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Gly Gln
1 5 10 15
Thr Val Arg Ile Thr Cys Gln Gly Asp Ser Leu Arg Thr Tyr Tyr Ala
20 25 30
Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Phe Tyr
35 40 45
Asp Glu Asn Asn Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Ser Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Thr Gln Ala Glu
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Arg Asp Ser Ser Gly Asn Pro
85 90 95
Ser Cys Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105
<210> 755
<211> 110
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 755
Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr
20 25 30
Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Met Ile Tyr Asp Val Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Ser Ser
85 90 95
Ser Thr Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 756
<211> 113
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 756
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Ala Gly
20 25 30
Asn Gly His Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Ala
85 90 95
Leu Gln Asn Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
Arg
<210> 757
<211> 110
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 757
Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr
20 25 30
Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Met Ile Tyr Glu Val Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Ser Ser
85 90 95
Ser Thr Leu Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu
100 105 110
<210> 758
<211> 110
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 758
Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr
20 25 30
Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Met Ile Tyr Asp Val Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Ala Ser Ser
85 90 95
Ser Thr Leu Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Thr Val Leu
100 105 110
<210> 759
<211> 110
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 759
Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Tyr Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Asn Ser Asp Val Gly Arg Tyr
20 25 30
Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Met Ile Tyr Glu Val Ser Tyr Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Thr Ser
85 90 95
Ser Thr Leu Asp Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu
100 105 110
<210> 760
<211> 110
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 760
Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr
20 25 30
Lys Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Met Ile Tyr Asp Val Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Ser Ser
85 90 95
Ser Thr Leu Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 761
<211> 111
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 761
His Val Ile Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Ala Ser Leu Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Thr Cys Thr Leu Ser Ser Gly His Ser Ser Tyr Ala
20 25 30
Ile Ala Trp His Gln Gln Gln Pro Glu Lys Gly Pro Arg Tyr Leu Met
35 40 45
Lys Val Asn Ser Asp Gly Ser Leu Ser Lys Gly Asp Gly Ile Pro Asp
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Thr Ser Gly Ala Glu Arg Tyr Leu Thr Ile Ser
65 70 75 80
Ser Leu Gln Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Thr Trp Gly
85 90 95
Ser Gly Met Ala Ile Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 762
<211> 110
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 762
Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Ala Ser Gly Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Ser Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr
20 25 30
Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Met Ile Tyr Glu Val Ser Lys Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Ser Ser
85 90 95
Gly Thr Leu Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 763
<211> 108
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 763
Ser Ser Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Gly Gln
1 5 10 15
Thr Val Arg Ile Thr Cys Gln Gly Asp Ser Leu Arg Ser Tyr Tyr Ala
20 25 30
Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr
35 40 45
Gly Lys Asn Asn Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Ser Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Arg Asn Ser Arg Asp Ser Ser Gly Asn Pro
85 90 95
Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu
100 105
<210> 764
<211> 110
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 764
Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr
20 25 30
Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Met Ile Tyr Glu Val Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Ser Ser
85 90 95
Ser Thr Leu Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 765
<211> 114
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 765
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser
20 25 30
Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Ala
85 90 95
Leu Gln Thr Pro Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile
100 105 110
Lys Arg
<210> 766
<211> 114
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 766
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser
20 25 30
Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Val
85 90 95
Leu Gln Thr Pro Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Asp Ile
100 105 110
Lys Arg
<210> 767
<211> 108
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 767
Ser Tyr Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Lys
1 5 10 15
Thr Ala Thr Ile Thr Cys Gly Gly Thr Asn Ile Gly Ser Lys Asn Val
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Ala Ile Tyr
35 40 45
Tyr Asp Ser Asp Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Gly
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Phe Cys Gln Val Trp Asp Ser Ser Ser Asp His
85 90 95
Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105
<210> 768
<211> 108
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 768
Ser Tyr Glu Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Glu
1 5 10 15
Thr Ala Ser Ile Ala Cys Gly Gly His Asn Ile Arg Ser Lys Asn Val
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Ser
35 40 45
Tyr Asp Gly Asp Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Asn Leu Gly Ser Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Gly
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp Ser Asp Ser Asp His
85 90 95
Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu
100 105
<210> 769
<211> 107
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 769
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Asn Thr Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Pro Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Asn Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr His Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Ser Leu Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 770
<211> 110
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 770
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Arg Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Ser Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr
20 25 30
Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Glu Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Ile Ile Tyr Asp Ala Asp Lys Arg Pro Ser Gly Ile Ser Asn Arg Phe
50 55 60
Ser Ser Gly Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu
65 70 75 80
Gln Val Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Cys Ser Tyr Ala Gly Gly
85 90 95
Ser Thr Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Thr Val Leu
100 105 110
<210> 771
<211> 109
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 771
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Thr Ser Asn
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Met Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr His Thr Trp Pro Pro
85 90 95
Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Thr
100 105
<210> 772
<211> 112
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 772
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser
20 25 30
Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Ala
85 90 95
Leu Gln Thr Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 773
<211> 111
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 773
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser
20 25 30
Asp Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Gln Ile
65 70 75 80
Ser Gly Val Glu Thr Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Ala
85 90 95
Leu Gln Thr Gln Ser Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 774
<211> 108
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 774
Ser Ser Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Gly Gln
1 5 10 15
Thr Ala Arg Ile Thr Cys Gln Gly Asp Ser Leu Arg Ser Tyr Phe Thr
20 25 30
Ser Trp Tyr His Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr
35 40 45
Gly Asn Asn Asn Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Ser Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu
65 70 75 80
Asp Glu Gly Asp Tyr Tyr Cys Asp Ser Arg Asp Ser Ser Gly Asp His
85 90 95
Leu Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105
<210> 775
<211> 109
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 775
Ser Ser Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Gly Gln
1 5 10 15
Thr Val Arg Ile Thr Cys Gln Gly Asp Ser Leu Arg Ser Tyr Tyr Ala
20 25 30
Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr
35 40 45
Gly Lys Asn Asn Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Ser Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Asn Ser Arg Asp Ser Ser Gly Asn His
85 90 95
Pro Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105
<210> 776
<211> 110
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 776
Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr
20 25 30
Lys His Val Ser Trp Tyr Gln His His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Met Ile Tyr Asp Val Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Val Ser Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala His Tyr Tyr Cys Val Ser Tyr Arg Asn Phe
85 90 95
Asn Ser Leu Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu
100 105 110
<210> 777
<211> 110
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 777
Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr
20 25 30
Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Met Ile Tyr Glu Val Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Ser Ser
85 90 95
Ser Thr Leu Val Phe Gly Thr Gly Thr Gln Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 778
<211> 12
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 778
Arg Phe Ser Leu Ser Thr Tyr Gly Met Ser Val Gly
1 5 10
<210> 779
<211> 10
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 779
Gly Phe Thr Phe Ser Ser Ser Gly Met Gln
1 5 10
<210> 780
<211> 12
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 780
Gly Phe Ser Leu Asn Thr His Gly Met Gly Val Gly
1 5 10
<210> 781
<211> 12
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 781
Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser Gly Met Val Val Ser
1 5 10
<210> 782
<211> 10
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 782
Gly Asn Thr Val Thr Gly Tyr Ala Met His
1 5 10
<210> 783
<211> 10
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 783
Gly Phe Thr Phe Arg Asp Tyr Tyr Met Ala
1 5 10
<210> 784
<211> 10
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 784
Gly Phe Thr Phe Ser Ser Ser Gly Met Gln
1 5 10
<210> 785
<211> 10
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 785
Glu Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr Ala Phe His
1 5 10
<210> 786
<211> 10
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 786
Gly Phe Thr Phe Ser Lys Tyr Gly Met Asn
1 5 10
<210> 787
<211> 12
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 787
Arg Phe Ser Leu Ser Thr Tyr Gly Met Ser Val Gly
1 5 10
<210> 788
<211> 12
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 788
Gly Phe Ser Leu Asn Thr His Gly Met Gly Val Gly
1 5 10
<210> 789
<211> 12
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 789
Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser Gly Met Val Val Ser
1 5 10
<210> 790
<211> 10
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 790
Gly Asn Thr Val Thr Gly Tyr Ala Met His
1 5 10
<210> 791
<211> 17
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 791
Trp Ile Asn Thr Tyr Ser Gly Lys Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 792
<211> 17
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 792
Ser Ile Ser Ser Thr Ser Ile Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Thr Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 793
<211> 16
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 793
Ser Ile Ser Tyr Glu Gly Asn Pro Tyr Tyr Gly Asp Ser Val Lys Gly
1 5 10 15
<210> 794
<211> 16
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 794
Asp Ile Trp Trp Asp Asp Asp Lys His Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Asn
1 5 10 15
<210> 795
<211> 17
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 795
Gly Ile Tyr Tyr Asp Ser Tyr Lys Lys Ser Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 796
<211> 16
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 796
Asn Ile Trp Trp Asp Asp Asp Lys Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Asn
1 5 10 15
<210> 797
<211> 16
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 797
Ala Ile Ala Trp Asp Gly Asp Lys Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser
1 5 10 15
<210> 798
<211> 17
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 798
Trp Ile Asn Thr Tyr Ser Gly Lys Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 799
<211> 16
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 799
Ser Ile Ser Tyr Glu Gly Asn Pro Tyr Tyr Gly Asp Ser Val Lys Gly
1 5 10 15
<210> 800
<211> 255
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 800
Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Thr Ser Glu Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Ala Phe His Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Lys Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Ser Gly Lys Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Val Phe Ser Leu Glu Asp Ser Ala Arg Thr Ala Asn
65 70 75 80
Leu Gln Ile Ser Asn Leu Lys Asn Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Ala Tyr Tyr Gly Tyr Arg Asp Trp Phe Thr Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
115 120 125
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Val
130 135 140
Met Thr Gln Thr Pro Ser Ser Gln Ala Val Ser Ala Gly Glu Lys Val
145 150 155 160
Thr Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser Glu Asn Lys
165 170 175
Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys
180 185 190
Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val Pro Asp Arg
195 200 205
Phe Ile Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser
210 215 220
Val Gln Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Asn
225 230 235 240
Phe Pro Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys
245 250 255
<210> 801
<211> 765
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 801
caaattcaac tggtccagtc cggccctgag ctgaagaagc cgggagaatc cgtgaagatc 60
tcctgcaaga cctcggagta caccttcact gactacgcct tccactgggt caagcaggca 120
cctgggaaag gcctgaagtg gatgggctgg atcaacactt actcggggaa gccaacctac 180
gccgatgatt tcaagggaag attcgtgttt agcctggagg actccgcccg gacagctaac 240
ctccaaatct ccaaccttaa gaacgaggac actgcgacct acttctgcgc gcggggagcc 300
tattacggtt atcgcgactg gttcacctac tggggacagg gcaccctcgt gaccgtgtcc 360
tccggcggtg gaggctcagg ggggggcggc tcgggagggg gtggaagcgg aggaggaggc 420
tccgatattg tgatgaccca gaccccgtcg agccaggcag tgtccgctgg agaaaaggtc 480
accatgtcct gcaagagctc acagtccctg ttgtactccg aaaacaagaa gaattacctg 540
gcctggtacc agcagaagcc cggacagtcc cctaaactgc tgatctactg ggcctcgact 600
agggaatctg gcgtgcccga ccgctttatc ggaagcggtt cagggactga cttcaccctg 660
accattagca gcgtgcaggc cgaggacctg gcggtgtact actgtcaaca gtactacaac 720
ttcccgccct ggactttcgg cggtggaacg aagctcgaac tcaag 765
<210> 802
<211> 858
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 802
atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg 60
ccccaaattc aactggtcca gtccggccct gagctgaaga agccgggaga atccgtgaag 120
atctcctgca agacctcgga gtacaccttc actgactacg ccttccactg ggtcaagcag 180
gcacctggga aaggcctgaa gtggatgggc tggatcaaca cttactcggg gaagccaacc 240
tacgccgatg atttcaaggg aagattcgtg tttagcctgg aggactccgc ccggacagct 300
aacctccaaa tctccaacct taagaacgag gacactgcga cctacttctg cgcgcgggga 360
gcctattacg gttatcgcga ctggttcacc tactggggac agggcaccct cgtgaccgtg 420
tcctccggcg gtggaggctc aggggggggc ggctcgggag ggggtggaag cggaggagga 480
ggctccgata ttgtgatgac ccagaccccg tcgagccagg cagtgtccgc tggagaaaag 540
gtcaccatgt cctgcaagag ctcacagtcc ctgttgtact ccgaaaacaa gaagaattac 600
ctggcctggt accagcagaa gcccggacag tcccctaaac tgctgatcta ctgggcctcg 660
actagggaat ctggcgtgcc cgaccgcttt atcggaagcg gttcagggac tgacttcacc 720
ctgaccatta gcagcgtgca ggccgaggac ctggcggtgt actactgtca acagtactac 780
aacttcccgc cctggacttt cggcggtgga acgaagctcg aactcaaggg atcgcaccac 840
catcaccatc atcatcac 858
<210> 803
<211> 286
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 803
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu
20 25 30
Lys Lys Pro Gly Glu Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Thr Ser Glu Tyr
35 40 45
Thr Phe Thr Asp Tyr Ala Phe His Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Lys
50 55 60
Gly Leu Lys Trp Met Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Ser Gly Lys Pro Thr
65 70 75 80
Tyr Ala Asp Asp Phe Lys Gly Arg Phe Val Phe Ser Leu Glu Asp Ser
85 90 95
Ala Arg Thr Ala Asn Leu Gln Ile Ser Asn Leu Lys Asn Glu Asp Thr
100 105 110
Ala Thr Tyr Phe Cys Ala Arg Gly Ala Tyr Tyr Gly Tyr Arg Asp Trp
115 120 125
Phe Thr Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly
130 135 140
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
145 150 155 160
Gly Ser Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Ser Ser Gln Ala Val Ser
165 170 175
Ala Gly Glu Lys Val Thr Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu
180 185 190
Tyr Ser Glu Asn Lys Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro
195 200 205
Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser
210 215 220
Gly Val Pro Asp Arg Phe Ile Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr
225 230 235 240
Leu Thr Ile Ser Ser Val Gln Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys
245 250 255
Gln Gln Tyr Tyr Asn Phe Pro Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys
260 265 270
Leu Glu Leu Lys Gly Ser His His His His His His His His
275 280 285
<210> 804
<211> 1497
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 804
atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg 60
ccccaaattc aactggtcca gtccggccct gagctgaaga agccgggaga atccgtgaag 120
atctcctgca agacctcgga gtacaccttc actgactacg ccttccactg ggtcaagcag 180
gcacctggga aaggcctgaa gtggatgggc tggatcaaca cttactcggg gaagccaacc 240
tacgccgatg atttcaaggg aagattcgtg tttagcctgg aggactccgc ccggacagct 300
aacctccaaa tctccaacct taagaacgag gacactgcga cctacttctg cgcgcgggga 360
gcctattacg gttatcgcga ctggttcacc tactggggac agggcaccct cgtgaccgtg 420
tcctccggcg gtggaggctc aggggggggc ggctcgggag ggggtggaag cggaggagga 480
ggctccgata ttgtgatgac ccagaccccg tcgagccagg cagtgtccgc tggagaaaag 540
gtcaccatgt cctgcaagag ctcacagtcc ctgttgtact ccgaaaacaa gaagaattac 600
ctggcctggt accagcagaa gcccggacag tcccctaaac tgctgatcta ctgggcctcg 660
actagggaat ctggcgtgcc cgaccgcttt atcggaagcg gttcagggac tgacttcacc 720
ctgaccatta gcagcgtgca ggccgaggac ctggcggtgt actactgtca acagtactac 780
aacttcccgc cctggacttt cggcggtgga acgaagctcg aactcaagac cactacccca 840
gcaccgaggc cacccacccc ggctcctacc atcgcctccc agcctctgtc cctgcgtccg 900
gaggcatgta gacccgcagc tggtggggcc gtgcataccc ggggtcttga cttcgcctgc 960
gatatctaca tttgggcccc tctggctggt acttgcgggg tcctgctgct ttcactcgtg 1020
atcactcttt actgtaagcg cggtcggaag aagctgctgt acatctttaa gcaacccttc 1080
atgaggcctg tgcagactac tcaagaggag gacggctgtt catgccggtt cccagaggag 1140
gaggaaggcg gctgcgaact gcgcgtgaaa ttcagccgca gcgcagatgc tccagcctac 1200
aagcaggggc agaaccagct ctacaacgaa ctcaatcttg gtcggagaga ggagtacgac 1260
gtgctggaca agcggagagg acgggaccca gaaatgggcg ggaagccgcg cagaaagaat 1320
ccccaagagg gcctgtacaa cgagctccaa aaggataaga tggcagaagc ctatagcgag 1380
attggtatga aaggggaacg cagaagaggc aaaggccacg acggactgta ccagggactc 1440
agcaccgcca ccaaggacac ctatgacgct cttcacatgc aggccctgcc gcctcgg 1497
<210> 805
<211> 499
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 805
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu
20 25 30
Lys Lys Pro Gly Glu Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Thr Ser Glu Tyr
35 40 45
Thr Phe Thr Asp Tyr Ala Phe His Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Lys
50 55 60
Gly Leu Lys Trp Met Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Ser Gly Lys Pro Thr
65 70 75 80
Tyr Ala Asp Asp Phe Lys Gly Arg Phe Val Phe Ser Leu Glu Asp Ser
85 90 95
Ala Arg Thr Ala Asn Leu Gln Ile Ser Asn Leu Lys Asn Glu Asp Thr
100 105 110
Ala Thr Tyr Phe Cys Ala Arg Gly Ala Tyr Tyr Gly Tyr Arg Asp Trp
115 120 125
Phe Thr Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly
130 135 140
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
145 150 155 160
Gly Ser Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Ser Ser Gln Ala Val Ser
165 170 175
Ala Gly Glu Lys Val Thr Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu
180 185 190
Tyr Ser Glu Asn Lys Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro
195 200 205
Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser
210 215 220
Gly Val Pro Asp Arg Phe Ile Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr
225 230 235 240
Leu Thr Ile Ser Ser Val Gln Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys
245 250 255
Gln Gln Tyr Tyr Asn Phe Pro Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys
260 265 270
Leu Glu Leu Lys Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala
275 280 285
Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg
290 295 300
Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys
305 310 315 320
Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu
325 330 335
Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu
340 345 350
Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln
355 360 365
Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly
370 375 380
Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr
385 390 395 400
Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg
405 410 415
Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met
420 425 430
Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu
435 440 445
Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys
450 455 460
Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu
465 470 475 480
Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu
485 490 495
Pro Pro Arg
<210> 806
<211> 248
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 806
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Leu Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Lys Tyr
20 25 30
Gly Met Asn Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Ser Ile Ser Ser Thr Ser Ile Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Thr Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Glu Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Thr Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg His Asp Tyr Ser Ser Tyr Ser Tyr Trp Gly Gln Gly Val Met
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Val Val Leu Thr Gln Pro
130 135 140
Lys Ser Val Ser Thr Ser Leu Glu Ser Thr Val Lys Leu Ser Cys Lys
145 150 155 160
Ile Asn Ser Gly Asn Ile Gly Ser Tyr Phe Ile His Trp Tyr Gln Gln
165 170 175
His Glu Gly Arg Ser Pro Thr Thr Met Ile Tyr Arg Asp Asp Lys Arg
180 185 190
Pro His Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Ile Asp Ser Ser Ser
195 200 205
Asn Ser Ala Phe Leu Thr Ile Asn Asn Val Gln Thr Glu Asp Glu Ala
210 215 220
Ile Tyr Phe Cys His Ser Tyr Asp Ser Gly Ile Asn Ile Val Phe Gly
225 230 235 240
Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
245
<210> 807
<211> 744
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 807
gaggtgcagc tcgtcgaatc cggtggagga ctggtgcagc caggaagatc cctgaagctg 60
tcctgtctcg cctcgggctt cactttctcc aaatacggca tgaattggat tcgccaggca 120
cccggaaagg ggctggaatg ggtggccagc atcagctcga ctagcatcta catctactat 180
gccgataccg tcaagggccg cttcactatc tcccgcgaga acgctaagaa caccctttac 240
ttgcaaatga cctccctgag gtccgaagat accgccctgt actattgcgc ccggcacgac 300
tactcatcct actcctactg gggacaggga gtcatggtga ccgtgtcctc cggcggtgga 360
ggctcagggg ggggcggctc gggagggggt ggaagcggag gaggaggctc ccaagtcgtg 420
ctgacgcaac ccaagtccgt gagcaccagc ctggagagca ccgtgaagct cagctgcaag 480
attaactcgg gcaacattgg gtcctacttc atccattggt accagcagca cgaaggacgg 540
tcccctacca ctatgatcta ccgggacgac aagcggccgc acggagtgcc ggacagattc 600
tcgggttcaa tcgattcctc atctaactcg gcgtttctca ccatcaacaa cgtgcagacc 660
gaggacgaag cgatctactt ctgccactcc tacgactcgg gtattaacat tgtgttcggc 720
ggcgggacta agctgacagt gctg 744
<210> 808
<211> 837
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 808
atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg 60
cccgaggtgc agctcgtcga atccggtgga ggactggtgc agccaggaag atccctgaag 120
ctgtcctgtc tcgcctcggg cttcactttc tccaaatacg gcatgaattg gattcgccag 180
gcacccggaa aggggctgga atgggtggcc agcatcagct cgactagcat ctacatctac 240
tatgccgata ccgtcaaggg ccgcttcact atctcccgcg agaacgctaa gaacaccctt 300
tacttgcaaa tgacctccct gaggtccgaa gataccgccc tgtactattg cgcccggcac 360
gactactcat cctactccta ctggggacag ggagtcatgg tgaccgtgtc ctccggcggt 420
ggaggctcag gggggggcgg ctcgggaggg ggtggaagcg gaggaggagg ctcccaagtc 480
gtgctgacgc aacccaagtc cgtgagcacc agcctggaga gcaccgtgaa gctcagctgc 540
aagattaact cgggcaacat tgggtcctac ttcatccatt ggtaccagca gcacgaagga 600
cggtccccta ccactatgat ctaccgggac gacaagcggc cgcacggagt gccggacaga 660
ttctcgggtt caatcgattc ctcatctaac tcggcgtttc tcaccatcaa caacgtgcag 720
accgaggacg aagcgatcta cttctgccac tcctacgact cgggtattaa cattgtgttc 780
ggcggcggga ctaagctgac agtgctggga tcgcaccacc atcaccatca tcatcac 837
<210> 809
<211> 279
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 809
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu
20 25 30
Val Gln Pro Gly Arg Ser Leu Lys Leu Ser Cys Leu Ala Ser Gly Phe
35 40 45
Thr Phe Ser Lys Tyr Gly Met Asn Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys
50 55 60
Gly Leu Glu Trp Val Ala Ser Ile Ser Ser Thr Ser Ile Tyr Ile Tyr
65 70 75 80
Tyr Ala Asp Thr Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Glu Asn Ala
85 90 95
Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Thr Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr
100 105 110
Ala Leu Tyr Tyr Cys Ala Arg His Asp Tyr Ser Ser Tyr Ser Tyr Trp
115 120 125
Gly Gln Gly Val Met Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
130 135 140
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Val
145 150 155 160
Val Leu Thr Gln Pro Lys Ser Val Ser Thr Ser Leu Glu Ser Thr Val
165 170 175
Lys Leu Ser Cys Lys Ile Asn Ser Gly Asn Ile Gly Ser Tyr Phe Ile
180 185 190
His Trp Tyr Gln Gln His Glu Gly Arg Ser Pro Thr Thr Met Ile Tyr
195 200 205
Arg Asp Asp Lys Arg Pro His Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser
210 215 220
Ile Asp Ser Ser Ser Asn Ser Ala Phe Leu Thr Ile Asn Asn Val Gln
225 230 235 240
Thr Glu Asp Glu Ala Ile Tyr Phe Cys His Ser Tyr Asp Ser Gly Ile
245 250 255
Asn Ile Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Ser His
260 265 270
His His His His His His His
275
<210> 810
<211> 1476
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 810
atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg 60
cccgaggtgc agctcgtcga atccggtgga ggactggtgc agccaggaag atccctgaag 120
ctgtcctgtc tcgcctcggg cttcactttc tccaaatacg gcatgaattg gattcgccag 180
gcacccggaa aggggctgga atgggtggcc agcatcagct cgactagcat ctacatctac 240
tatgccgata ccgtcaaggg ccgcttcact atctcccgcg agaacgctaa gaacaccctt 300
tacttgcaaa tgacctccct gaggtccgaa gataccgccc tgtactattg cgcccggcac 360
gactactcat cctactccta ctggggacag ggagtcatgg tgaccgtgtc ctccggcggt 420
ggaggctcag gggggggcgg ctcgggaggg ggtggaagcg gaggaggagg ctcccaagtc 480
gtgctgacgc aacccaagtc cgtgagcacc agcctggaga gcaccgtgaa gctcagctgc 540
aagattaact cgggcaacat tgggtcctac ttcatccatt ggtaccagca gcacgaagga 600
cggtccccta ccactatgat ctaccgggac gacaagcggc cgcacggagt gccggacaga 660
ttctcgggtt caatcgattc ctcatctaac tcggcgtttc tcaccatcaa caacgtgcag 720
accgaggacg aagcgatcta cttctgccac tcctacgact cgggtattaa cattgtgttc 780
ggcggcggga ctaagctgac agtgctgacc actaccccag caccgaggcc acccaccccg 840
gctcctacca tcgcctccca gcctctgtcc ctgcgtccgg aggcatgtag acccgcagct 900
ggtggggccg tgcatacccg gggtcttgac ttcgcctgcg atatctacat ttgggcccct 960
ctggctggta cttgcggggt cctgctgctt tcactcgtga tcactcttta ctgtaagcgc 1020
ggtcggaaga agctgctgta catctttaag caacccttca tgaggcctgt gcagactact 1080
caagaggagg acggctgttc atgccggttc ccagaggagg aggaaggcgg ctgcgaactg 1140
cgcgtgaaat tcagccgcag cgcagatgct ccagcctaca agcaggggca gaaccagctc 1200
tacaacgaac tcaatcttgg tcggagagag gagtacgacg tgctggacaa gcggagagga 1260
cgggacccag aaatgggcgg gaagccgcgc agaaagaatc cccaagaggg cctgtacaac 1320
gagctccaaa aggataagat ggcagaagcc tatagcgaga ttggtatgaa aggggaacgc 1380
agaagaggca aaggccacga cggactgtac cagggactca gcaccgccac caaggacacc 1440
tatgacgctc ttcacatgca ggccctgccg cctcgg 1476
<210> 811
<211> 492
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 811
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu
20 25 30
Val Gln Pro Gly Arg Ser Leu Lys Leu Ser Cys Leu Ala Ser Gly Phe
35 40 45
Thr Phe Ser Lys Tyr Gly Met Asn Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys
50 55 60
Gly Leu Glu Trp Val Ala Ser Ile Ser Ser Thr Ser Ile Tyr Ile Tyr
65 70 75 80
Tyr Ala Asp Thr Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Glu Asn Ala
85 90 95
Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Thr Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr
100 105 110
Ala Leu Tyr Tyr Cys Ala Arg His Asp Tyr Ser Ser Tyr Ser Tyr Trp
115 120 125
Gly Gln Gly Val Met Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
130 135 140
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Val
145 150 155 160
Val Leu Thr Gln Pro Lys Ser Val Ser Thr Ser Leu Glu Ser Thr Val
165 170 175
Lys Leu Ser Cys Lys Ile Asn Ser Gly Asn Ile Gly Ser Tyr Phe Ile
180 185 190
His Trp Tyr Gln Gln His Glu Gly Arg Ser Pro Thr Thr Met Ile Tyr
195 200 205
Arg Asp Asp Lys Arg Pro His Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser
210 215 220
Ile Asp Ser Ser Ser Asn Ser Ala Phe Leu Thr Ile Asn Asn Val Gln
225 230 235 240
Thr Glu Asp Glu Ala Ile Tyr Phe Cys His Ser Tyr Asp Ser Gly Ile
245 250 255
Asn Ile Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Thr Thr Thr
260 265 270
Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro
275 280 285
Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val
290 295 300
His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro
305 310 315 320
Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu
325 330 335
Tyr Cys Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro
340 345 350
Phe Met Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys
355 360 365
Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe
370 375 380
Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu
385 390 395 400
Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp
405 410 415
Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys
420 425 430
Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala
435 440 445
Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys
450 455 460
Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr
465 470 475 480
Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg
485 490
<210> 812
<211> 251
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 812
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asp Tyr
20 25 30
Tyr Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Lys Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Ser Ile Ser Tyr Glu Gly Asn Pro Tyr Tyr Gly Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asn Asn Ala Lys Ser Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg His Asp His Asn Asn Val Asp Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
115 120 125
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Val Met Thr
130 135 140
Gln Thr Pro Ser Ser Gln Ala Val Ser Ala Gly Glu Lys Val Thr Met
145 150 155 160
Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser Glu Asn Lys Lys Asn
165 170 175
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu
180 185 190
Ile Phe Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ile
195 200 205
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Val Gln
210 215 220
Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Asn Phe Pro
225 230 235 240
Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
245 250
<210> 813
<211> 753
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 813
gaagtgcagc ttgtggagtc tggcggcggt ctggtgcagc cgggaagatc cctgaagctg 60
tcatgcgccg cgtccgggtt taccttccgc gattactaca tggcctgggt cagacaggca 120
cctaagaagg ggctggaatg ggtggcatcc atctcatatg aaggaaaccc gtactacgga 180
gactcggtga aaggccgctt cactatctca cggaacaacg ctaagagcac gctgtacttg 240
caaatgaact ccctccggtc ggaggacaca gccacttact actgtgcccg gcacgaccat 300
aacaacgtcg attggttcgc ctactggggt caaggaaccc tcgtgaccgt gtcctccggc 360
ggtggaggct cagggggggg cggctcggga gggggtggaa gcggaggagg aggctccgac 420
atcgtgatga ctcagactcc aagcagccag gccgtgtccg ccggagagaa agtcaccatg 480
tcgtgcaaga gctcccagtc cctgctgtac tccgaaaaca agaagaatta tctcgcctgg 540
taccagcaga agcctggaca gtccccgaag ctcctgatct tttgggcgtc gaccagggaa 600
tccggcgtgc ccgatcgctt cattggctcc ggttccggca ccgacttcac cctgaccatt 660
agcagcgtcc aggcggagga cctggctgtg tactactgcc aacagtacta caacttcccc 720
actttcggat cggggaccaa gctggagatc aag 753
<210> 814
<211> 846
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 814
atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg 60
cccgaagtgc agcttgtgga gtctggcggc ggtctggtgc agccgggaag atccctgaag 120
ctgtcatgcg ccgcgtccgg gtttaccttc cgcgattact acatggcctg ggtcagacag 180
gcacctaaga aggggctgga atgggtggca tccatctcat atgaaggaaa cccgtactac 240
ggagactcgg tgaaaggccg cttcactatc tcacggaaca acgctaagag cacgctgtac 300
ttgcaaatga actccctccg gtcggaggac acagccactt actactgtgc ccggcacgac 360
cataacaacg tcgattggtt cgcctactgg ggtcaaggaa ccctcgtgac cgtgtcctcc 420
ggcggtggag gctcaggggg gggcggctcg ggagggggtg gaagcggagg aggaggctcc 480
gacatcgtga tgactcagac tccaagcagc caggccgtgt ccgccggaga gaaagtcacc 540
atgtcgtgca agagctccca gtccctgctg tactccgaaa acaagaagaa ttatctcgcc 600
tggtaccagc agaagcctgg acagtccccg aagctcctga tcttttgggc gtcgaccagg 660
gaatccggcg tgcccgatcg cttcattggc tccggttccg gcaccgactt caccctgacc 720
attagcagcg tccaggcgga ggacctggct gtgtactact gccaacagta ctacaacttc 780
cccactttcg gatcggggac caagctggag atcaagggat cgcaccacca tcaccatcat 840
catcac 846
<210> 815
<211> 282
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 815
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu
20 25 30
Val Gln Pro Gly Arg Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe
35 40 45
Thr Phe Arg Asp Tyr Tyr Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Lys Lys
50 55 60
Gly Leu Glu Trp Val Ala Ser Ile Ser Tyr Glu Gly Asn Pro Tyr Tyr
65 70 75 80
Gly Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asn Asn Ala Lys
85 90 95
Ser Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala
100 105 110
Thr Tyr Tyr Cys Ala Arg His Asp His Asn Asn Val Asp Trp Phe Ala
115 120 125
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly
130 135 140
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
145 150 155 160
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Ser Ser Gln Ala Val Ser Ala Gly
165 170 175
Glu Lys Val Thr Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser
180 185 190
Glu Asn Lys Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
195 200 205
Ser Pro Lys Leu Leu Ile Phe Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
210 215 220
Pro Asp Arg Phe Ile Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
225 230 235 240
Ile Ser Ser Val Gln Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln
245 250 255
Tyr Tyr Asn Phe Pro Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
260 265 270
Gly Ser His His His His His His His His
275 280
<210> 816
<211> 1485
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 816
atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg 60
cccgaagtgc agcttgtgga gtctggcggc ggtctggtgc agccgggaag atccctgaag 120
ctgtcatgcg ccgcgtccgg gtttaccttc cgcgattact acatggcctg ggtcagacag 180
gcacctaaga aggggctgga atgggtggca tccatctcat atgaaggaaa cccgtactac 240
ggagactcgg tgaaaggccg cttcactatc tcacggaaca acgctaagag cacgctgtac 300
ttgcaaatga actccctccg gtcggaggac acagccactt actactgtgc ccggcacgac 360
cataacaacg tcgattggtt cgcctactgg ggtcaaggaa ccctcgtgac cgtgtcctcc 420
ggcggtggag gctcaggggg gggcggctcg ggagggggtg gaagcggagg aggaggctcc 480
gacatcgtga tgactcagac tccaagcagc caggccgtgt ccgccggaga gaaagtcacc 540
atgtcgtgca agagctccca gtccctgctg tactccgaaa acaagaagaa ttatctcgcc 600
tggtaccagc agaagcctgg acagtccccg aagctcctga tcttttgggc gtcgaccagg 660
gaatccggcg tgcccgatcg cttcattggc tccggttccg gcaccgactt caccctgacc 720
attagcagcg tccaggcgga ggacctggct gtgtactact gccaacagta ctacaacttc 780
cccactttcg gatcggggac caagctggag atcaagacca ctaccccagc accgaggcca 840
cccaccccgg ctcctaccat cgcctcccag cctctgtccc tgcgtccgga ggcatgtaga 900
cccgcagctg gtggggccgt gcatacccgg ggtcttgact tcgcctgcga tatctacatt 960
tgggcccctc tggctggtac ttgcggggtc ctgctgcttt cactcgtgat cactctttac 1020
tgtaagcgcg gtcggaagaa gctgctgtac atctttaagc aacccttcat gaggcctgtg 1080
cagactactc aagaggagga cggctgttca tgccggttcc cagaggagga ggaaggcggc 1140
tgcgaactgc gcgtgaaatt cagccgcagc gcagatgctc cagcctacaa gcaggggcag 1200
aaccagctct acaacgaact caatcttggt cggagagagg agtacgacgt gctggacaag 1260
cggagaggac gggacccaga aatgggcggg aagccgcgca gaaagaatcc ccaagagggc 1320
ctgtacaacg agctccaaaa ggataagatg gcagaagcct atagcgagat tggtatgaaa 1380
ggggaacgca gaagaggcaa aggccacgac ggactgtacc agggactcag caccgccacc 1440
aaggacacct atgacgctct tcacatgcag gccctgccgc ctcgg 1485
<210> 817
<211> 495
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 817
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu
20 25 30
Val Gln Pro Gly Arg Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe
35 40 45
Thr Phe Arg Asp Tyr Tyr Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Lys Lys
50 55 60
Gly Leu Glu Trp Val Ala Ser Ile Ser Tyr Glu Gly Asn Pro Tyr Tyr
65 70 75 80
Gly Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asn Asn Ala Lys
85 90 95
Ser Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala
100 105 110
Thr Tyr Tyr Cys Ala Arg His Asp His Asn Asn Val Asp Trp Phe Ala
115 120 125
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly
130 135 140
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
145 150 155 160
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Ser Ser Gln Ala Val Ser Ala Gly
165 170 175
Glu Lys Val Thr Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser
180 185 190
Glu Asn Lys Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
195 200 205
Ser Pro Lys Leu Leu Ile Phe Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
210 215 220
Pro Asp Arg Phe Ile Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
225 230 235 240
Ile Ser Ser Val Gln Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln
245 250 255
Tyr Tyr Asn Phe Pro Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
260 265 270
Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala
275 280 285
Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly
290 295 300
Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile
305 310 315 320
Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val
325 330 335
Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe
340 345 350
Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly
355 360 365
Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg
370 375 380
Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln
385 390 395 400
Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp
405 410 415
Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro
420 425 430
Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp
435 440 445
Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg
450 455 460
Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr
465 470 475 480
Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg
485 490 495
<210> 818
<211> 251
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 818
Gln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Ile Leu Gln Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Phe Thr Arg Phe Ser Leu Ser Thr Tyr
20 25 30
Gly Met Ser Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Ser Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Leu Ala Asp Ile Trp Trp Asp Asp Asp Lys His Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Asn Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Ala
65 70 75 80
Phe Leu Lys Ile Thr Asn Val Asp Thr Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Ser Ser Thr Thr Asp Gly Ile Val Thr Tyr Val Met Asp
100 105 110
Val Trp Gly Gln Gly Ala Ser Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly
115 120 125
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
130 135 140
Asp Val Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Leu Leu Ser Ala Ser Val Gly
145 150 155 160
Asp Ala Val Thr Ile Asn Cys Lys Ala Ser Gln Asn Ile Asn Arg Tyr
165 170 175
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Leu Gly Glu Gly Pro Arg Leu Leu Ile
180 185 190
Tyr Ser Ala Asn Ser Leu Gln Thr Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly
195 200 205
Ser Gly Ser Gly Ala Asp Phe Thr Leu Thr Ile Thr Ser Pro Gln Pro
210 215 220
Glu Asp Val Ala Thr Tyr Phe Cys Leu Gln His Asn Ser Trp Pro Leu
225 230 235 240
Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
245 250
<210> 819
<211> 753
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 819
caagtcacgc tgaaggaatc gggccctgga attctgcagc caagccagac cctctcgctt 60
acttgcacct tcacccgctt ctcactgtcc acttacggaa tgtccgtggg atggattcgg 120
cagcccagcg gaaagggttt ggagtggctg gccgacattt ggtgggatga cgacaagcat 180
tacaacccta gcctgaagaa tcggctcacc atcagcaaag acacctccaa gaaccaggcg 240
ttcctgaaga tcaccaacgt ggataccgcc gacactgcaa catactattg tgcccgctcc 300
tcaaccaccg atgggatcgt gacctacgtg atggacgtct ggggccaggg agcttccgtg 360
accgtgtcct ccggcggtgg aggctcaggg gggggcggct cgggaggggg tggaagcgga 420
ggaggaggct ccgacgtgca gatgactcag tccccgtcgc tcctgtccgc ctccgtcggc 480
gacgccgtga ctattaactg caaggcgtcc cagaacatca atcggtacct gaactggtac 540
cagcaaaaac tgggagaagg gccgagactt ctcatctact ccgccaactc cctgcaaact 600
ggcatcccgt cgaggttcag cggatcaggc tctggtgccg acttcacttt gaccatcacg 660
agccctcagc ccgaagatgt ggccacctac ttctgcctcc aacacaactc ctggcccctg 720
acctttggtt cgggcaccaa gctggagatc aag 753
<210> 820
<211> 846
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 820
atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg 60
ccccaagtca cgctgaagga atcgggccct ggaattctgc agccaagcca gaccctctcg 120
cttacttgca ccttcacccg cttctcactg tccacttacg gaatgtccgt gggatggatt 180
cggcagccca gcggaaaggg tttggagtgg ctggccgaca tttggtggga tgacgacaag 240
cattacaacc ctagcctgaa gaatcggctc accatcagca aagacacctc caagaaccag 300
gcgttcctga agatcaccaa cgtggatacc gccgacactg caacatacta ttgtgcccgc 360
tcctcaacca ccgatgggat cgtgacctac gtgatggacg tctggggcca gggagcttcc 420
gtgaccgtgt cctccggcgg tggaggctca ggggggggcg gctcgggagg gggtggaagc 480
ggaggaggag gctccgacgt gcagatgact cagtccccgt cgctcctgtc cgcctccgtc 540
ggcgacgccg tgactattaa ctgcaaggcg tcccagaaca tcaatcggta cctgaactgg 600
taccagcaaa aactgggaga agggccgaga cttctcatct actccgccaa ctccctgcaa 660
actggcatcc cgtcgaggtt cagcggatca ggctctggtg ccgacttcac tttgaccatc 720
acgagccctc agcccgaaga tgtggccacc tacttctgcc tccaacacaa ctcctggccc 780
ctgacctttg gttcgggcac caagctggag atcaagggat cgcaccacca tcaccatcat 840
catcac 846
<210> 821
<211> 282
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 821
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Gln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Ile
20 25 30
Leu Gln Pro Ser Gln Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Phe Thr Arg Phe
35 40 45
Ser Leu Ser Thr Tyr Gly Met Ser Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Ser
50 55 60
Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu Ala Asp Ile Trp Trp Asp Asp Asp Lys
65 70 75 80
His Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Asn Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr
85 90 95
Ser Lys Asn Gln Ala Phe Leu Lys Ile Thr Asn Val Asp Thr Ala Asp
100 105 110
Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala Arg Ser Ser Thr Thr Asp Gly Ile Val
115 120 125
Thr Tyr Val Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Ala Ser Val Thr Val Ser
130 135 140
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
145 150 155 160
Gly Gly Gly Gly Ser Asp Val Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Leu Leu
165 170 175
Ser Ala Ser Val Gly Asp Ala Val Thr Ile Asn Cys Lys Ala Ser Gln
180 185 190
Asn Ile Asn Arg Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Leu Gly Glu Gly
195 200 205
Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Ser Ala Asn Ser Leu Gln Thr Gly Ile Pro
210 215 220
Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ala Asp Phe Thr Leu Thr Ile
225 230 235 240
Thr Ser Pro Gln Pro Glu Asp Val Ala Thr Tyr Phe Cys Leu Gln His
245 250 255
Asn Ser Trp Pro Leu Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
260 265 270
Gly Ser His His His His His His His His
275 280
<210> 822
<211> 1485
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 822
atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg 60
ccccaagtca cgctgaagga atcgggccct ggaattctgc agccaagcca gaccctctcg 120
cttacttgca ccttcacccg cttctcactg tccacttacg gaatgtccgt gggatggatt 180
cggcagccca gcggaaaggg tttggagtgg ctggccgaca tttggtggga tgacgacaag 240
cattacaacc ctagcctgaa gaatcggctc accatcagca aagacacctc caagaaccag 300
gcgttcctga agatcaccaa cgtggatacc gccgacactg caacatacta ttgtgcccgc 360
tcctcaacca ccgatgggat cgtgacctac gtgatggacg tctggggcca gggagcttcc 420
gtgaccgtgt cctccggcgg tggaggctca ggggggggcg gctcgggagg gggtggaagc 480
ggaggaggag gctccgacgt gcagatgact cagtccccgt cgctcctgtc cgcctccgtc 540
ggcgacgccg tgactattaa ctgcaaggcg tcccagaaca tcaatcggta cctgaactgg 600
taccagcaaa aactgggaga agggccgaga cttctcatct actccgccaa ctccctgcaa 660
actggcatcc cgtcgaggtt cagcggatca ggctctggtg ccgacttcac tttgaccatc 720
acgagccctc agcccgaaga tgtggccacc tacttctgcc tccaacacaa ctcctggccc 780
ctgacctttg gttcgggcac caagctggag atcaagacca ctaccccagc accgaggcca 840
cccaccccgg ctcctaccat cgcctcccag cctctgtccc tgcgtccgga ggcatgtaga 900
cccgcagctg gtggggccgt gcatacccgg ggtcttgact tcgcctgcga tatctacatt 960
tgggcccctc tggctggtac ttgcggggtc ctgctgcttt cactcgtgat cactctttac 1020
tgtaagcgcg gtcggaagaa gctgctgtac atctttaagc aacccttcat gaggcctgtg 1080
cagactactc aagaggagga cggctgttca tgccggttcc cagaggagga ggaaggcggc 1140
tgcgaactgc gcgtgaaatt cagccgcagc gcagatgctc cagcctacaa gcaggggcag 1200
aaccagctct acaacgaact caatcttggt cggagagagg agtacgacgt gctggacaag 1260
cggagaggac gggacccaga aatgggcggg aagccgcgca gaaagaatcc ccaagagggc 1320
ctgtacaacg agctccaaaa ggataagatg gcagaagcct atagcgagat tggtatgaaa 1380
ggggaacgca gaagaggcaa aggccacgac ggactgtacc agggactcag caccgccacc 1440
aaggacacct atgacgctct tcacatgcag gccctgccgc ctcgg 1485
<210> 823
<211> 495
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 823
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Gln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Ile
20 25 30
Leu Gln Pro Ser Gln Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Phe Thr Arg Phe
35 40 45
Ser Leu Ser Thr Tyr Gly Met Ser Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Ser
50 55 60
Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu Ala Asp Ile Trp Trp Asp Asp Asp Lys
65 70 75 80
His Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Asn Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr
85 90 95
Ser Lys Asn Gln Ala Phe Leu Lys Ile Thr Asn Val Asp Thr Ala Asp
100 105 110
Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala Arg Ser Ser Thr Thr Asp Gly Ile Val
115 120 125
Thr Tyr Val Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Ala Ser Val Thr Val Ser
130 135 140
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
145 150 155 160
Gly Gly Gly Gly Ser Asp Val Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Leu Leu
165 170 175
Ser Ala Ser Val Gly Asp Ala Val Thr Ile Asn Cys Lys Ala Ser Gln
180 185 190
Asn Ile Asn Arg Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Leu Gly Glu Gly
195 200 205
Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Ser Ala Asn Ser Leu Gln Thr Gly Ile Pro
210 215 220
Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ala Asp Phe Thr Leu Thr Ile
225 230 235 240
Thr Ser Pro Gln Pro Glu Asp Val Ala Thr Tyr Phe Cys Leu Gln His
245 250 255
Asn Ser Trp Pro Leu Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
260 265 270
Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala
275 280 285
Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly
290 295 300
Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile
305 310 315 320
Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val
325 330 335
Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe
340 345 350
Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly
355 360 365
Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg
370 375 380
Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln
385 390 395 400
Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp
405 410 415
Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro
420 425 430
Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp
435 440 445
Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg
450 455 460
Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr
465 470 475 480
Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg
485 490 495
<210> 824
<211> 248
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 824
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Thr
1 5 10 15
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Ser
20 25 30
Gly Met Gln Trp Ile Arg Gln Ala Pro Lys Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Ser Gly Ile Tyr Tyr Asp Ser Tyr Lys Lys Ser Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Glu Met Asn Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Ser Ala Tyr Tyr Gly Tyr Lys Asp Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Val Met Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
115 120 125
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln
130 135 140
Met Thr Gln Ser Pro Pro Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly Asp Lys Val
145 150 155 160
Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asn Ile Asn Lys Tyr Ile Ala Trp
165 170 175
Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Arg Leu Leu Ile Arg Tyr Thr
180 185 190
Ser Thr Leu Glu Ser Gly Thr Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser
195 200 205
Gly Arg Asp Tyr Ser Phe Ser Ile Ser Asn Val Glu Ser Gly Asp Val
210 215 220
Ala Ser Tyr Tyr Cys Leu Gln Tyr Asp Asp Leu Pro Tyr Thr Phe Gly
225 230 235 240
Pro Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys
245
<210> 825
<211> 744
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 825
gaggtccagc ttgtggaatc aggaggcgga ctcgtccagc cgggtactag cctgaagctc 60
agctgtgtgg ccagcggttt taccttctcg tcctccggga tgcagtggat tcggcaggct 120
cccaagaagg gactggaatg gatctcgggc atctactacg actcgtacaa gaagtcctac 180
gccgattccg tgaaaggtcg cttcaccatc tcccgggaca acagcaagaa cactctgtac 240
ctcgagatga actccttgcg ctccgaggat accgcaacct attactgcgc caagtcggcc 300
tactacggct acaaggacta cttcgactat tggggccagg gagtgatggt gaccgtgtcc 360
tccggcggtg gaggctcagg ggggggcggc tcgggagggg gtggaagcgg aggaggaggc 420
tccgacatcc aaatgacaca gtcaccccct tctctttccg cgagcctggg agataaggtc 480
accattacgt gccaagcgtc ccagaacatc aacaagtaca tcgcctggta ccagcagaaa 540
ccgggaaagg ccccgcggct gctgattaga tacacctcga ctctggaatc cggcactcca 600
tcaagattca gcggctccgg cagcgggagg gactactcgt tctccatctc caatgtggag 660
tccggggacg tggccagcta ctattgcctg caatacgacg atctgcccta caccttcgga 720
cctggaacca agctggaact caag 744
<210> 826
<211> 837
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 826
atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg 60
cccgaggtcc agcttgtgga atcaggaggc ggactcgtcc agccgggtac tagcctgaag 120
ctcagctgtg tggccagcgg ttttaccttc tcgtcctccg ggatgcagtg gattcggcag 180
gctcccaaga agggactgga atggatctcg ggcatctact acgactcgta caagaagtcc 240
tacgccgatt ccgtgaaagg tcgcttcacc atctcccggg acaacagcaa gaacactctg 300
tacctcgaga tgaactcctt gcgctccgag gataccgcaa cctattactg cgccaagtcg 360
gcctactacg gctacaagga ctacttcgac tattggggcc agggagtgat ggtgaccgtg 420
tcctccggcg gtggaggctc aggggggggc ggctcgggag ggggtggaag cggaggagga 480
ggctccgaca tccaaatgac acagtcaccc ccttctcttt ccgcgagcct gggagataag 540
gtcaccatta cgtgccaagc gtcccagaac atcaacaagt acatcgcctg gtaccagcag 600
aaaccgggaa aggccccgcg gctgctgatt agatacacct cgactctgga atccggcact 660
ccatcaagat tcagcggctc cggcagcggg agggactact cgttctccat ctccaatgtg 720
gagtccgggg acgtggccag ctactattgc ctgcaatacg acgatctgcc ctacaccttc 780
ggacctggaa ccaagctgga actcaaggga tcgcaccacc atcaccatca tcatcac 837
<210> 827
<211> 279
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 827
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu
20 25 30
Val Gln Pro Gly Thr Ser Leu Lys Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Phe
35 40 45
Thr Phe Ser Ser Ser Gly Met Gln Trp Ile Arg Gln Ala Pro Lys Lys
50 55 60
Gly Leu Glu Trp Ile Ser Gly Ile Tyr Tyr Asp Ser Tyr Lys Lys Ser
65 70 75 80
Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser
85 90 95
Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Glu Met Asn Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr
100 105 110
Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala Lys Ser Ala Tyr Tyr Gly Tyr Lys Asp Tyr
115 120 125
Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Val Met Val Thr Val Ser Ser Gly Gly
130 135 140
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
145 150 155 160
Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Pro Ser Leu Ser Ala Ser
165 170 175
Leu Gly Asp Lys Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asn Ile Asn
180 185 190
Lys Tyr Ile Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Arg Leu
195 200 205
Leu Ile Arg Tyr Thr Ser Thr Leu Glu Ser Gly Thr Pro Ser Arg Phe
210 215 220
Ser Gly Ser Gly Ser Gly Arg Asp Tyr Ser Phe Ser Ile Ser Asn Val
225 230 235 240
Glu Ser Gly Asp Val Ala Ser Tyr Tyr Cys Leu Gln Tyr Asp Asp Leu
245 250 255
Pro Tyr Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys Gly Ser His
260 265 270
His His His His His His His
275
<210> 828
<211> 1476
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 828
atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg 60
cccgaggtcc agcttgtgga atcaggaggc ggactcgtcc agccgggtac tagcctgaag 120
ctcagctgtg tggccagcgg ttttaccttc tcgtcctccg ggatgcagtg gattcggcag 180
gctcccaaga agggactgga atggatctcg ggcatctact acgactcgta caagaagtcc 240
tacgccgatt ccgtgaaagg tcgcttcacc atctcccggg acaacagcaa gaacactctg 300
tacctcgaga tgaactcctt gcgctccgag gataccgcaa cctattactg cgccaagtcg 360
gcctactacg gctacaagga ctacttcgac tattggggcc agggagtgat ggtgaccgtg 420
tcctccggcg gtggaggctc aggggggggc ggctcgggag ggggtggaag cggaggagga 480
ggctccgaca tccaaatgac acagtcaccc ccttctcttt ccgcgagcct gggagataag 540
gtcaccatta cgtgccaagc gtcccagaac atcaacaagt acatcgcctg gtaccagcag 600
aaaccgggaa aggccccgcg gctgctgatt agatacacct cgactctgga atccggcact 660
ccatcaagat tcagcggctc cggcagcggg agggactact cgttctccat ctccaatgtg 720
gagtccgggg acgtggccag ctactattgc ctgcaatacg acgatctgcc ctacaccttc 780
ggacctggaa ccaagctgga actcaagacc actaccccag caccgaggcc acccaccccg 840
gctcctacca tcgcctccca gcctctgtcc ctgcgtccgg aggcatgtag acccgcagct 900
ggtggggccg tgcatacccg gggtcttgac ttcgcctgcg atatctacat ttgggcccct 960
ctggctggta cttgcggggt cctgctgctt tcactcgtga tcactcttta ctgtaagcgc 1020
ggtcggaaga agctgctgta catctttaag caacccttca tgaggcctgt gcagactact 1080
caagaggagg acggctgttc atgccggttc ccagaggagg aggaaggcgg ctgcgaactg 1140
cgcgtgaaat tcagccgcag cgcagatgct ccagcctaca agcaggggca gaaccagctc 1200
tacaacgaac tcaatcttgg tcggagagag gagtacgacg tgctggacaa gcggagagga 1260
cgggacccag aaatgggcgg gaagccgcgc agaaagaatc cccaagaggg cctgtacaac 1320
gagctccaaa aggataagat ggcagaagcc tatagcgaga ttggtatgaa aggggaacgc 1380
agaagaggca aaggccacga cggactgtac cagggactca gcaccgccac caaggacacc 1440
tatgacgctc ttcacatgca ggccctgccg cctcgg 1476
<210> 829
<211> 492
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 829
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu
20 25 30
Val Gln Pro Gly Thr Ser Leu Lys Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Phe
35 40 45
Thr Phe Ser Ser Ser Gly Met Gln Trp Ile Arg Gln Ala Pro Lys Lys
50 55 60
Gly Leu Glu Trp Ile Ser Gly Ile Tyr Tyr Asp Ser Tyr Lys Lys Ser
65 70 75 80
Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser
85 90 95
Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Glu Met Asn Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr
100 105 110
Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala Lys Ser Ala Tyr Tyr Gly Tyr Lys Asp Tyr
115 120 125
Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Val Met Val Thr Val Ser Ser Gly Gly
130 135 140
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
145 150 155 160
Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Pro Ser Leu Ser Ala Ser
165 170 175
Leu Gly Asp Lys Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asn Ile Asn
180 185 190
Lys Tyr Ile Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Arg Leu
195 200 205
Leu Ile Arg Tyr Thr Ser Thr Leu Glu Ser Gly Thr Pro Ser Arg Phe
210 215 220
Ser Gly Ser Gly Ser Gly Arg Asp Tyr Ser Phe Ser Ile Ser Asn Val
225 230 235 240
Glu Ser Gly Asp Val Ala Ser Tyr Tyr Cys Leu Gln Tyr Asp Asp Leu
245 250 255
Pro Tyr Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys Thr Thr Thr
260 265 270
Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro
275 280 285
Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val
290 295 300
His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro
305 310 315 320
Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu
325 330 335
Tyr Cys Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro
340 345 350
Phe Met Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys
355 360 365
Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe
370 375 380
Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu
385 390 395 400
Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp
405 410 415
Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys
420 425 430
Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala
435 440 445
Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys
450 455 460
Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr
465 470 475 480
Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg
485 490
<210> 830
<211> 250
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 830
Gln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Leu Leu Gln Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Phe Ala Gly Phe Ser Leu Asn Thr His
20 25 30
Gly Met Gly Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Ser Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Leu Ala Asn Ile Trp Trp Asp Asp Asp Lys Tyr Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Asn Arg Leu Thr Met Ser Lys Asp Thr Ser Asn Asn Gln Ala
65 70 75 80
Phe Leu Lys Ile Thr Asn Val Asp Thr Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Ile Glu Gly Ser Pro Val Val Thr Thr Val Phe Asp Tyr
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Val Met Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp
130 135 140
Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp
145 150 155 160
Arg Val Thr Ile Asn Cys Lys Ala Ser Gln Asn Ile Asn Arg Tyr Leu
165 170 175
Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Leu Gly Glu Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr
180 185 190
Asn Ala Asn Ser Leu Gln Thr Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser
195 200 205
Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Ala
210 215 220
Asp Val Ala Thr Tyr Phe Cys Leu Gln His Asn Ser Arg Pro Leu Thr
225 230 235 240
Phe Gly Ser Gly Thr Ile Leu Glu Ile Lys
245 250
<210> 831
<211> 750
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 831
caagtcactc ttaaggaatc cgggccagga ctgttgcagc cgagccagac cctgtccctc 60
acttgtacct tcgccggctt ttcactgaac acccacggaa tgggcgtggg atggattagg 120
cagccctcgg gaaagggact ggagtggctg gccaacattt ggtgggacga cgacaagtat 180
tacaacccga gcctcaagaa ccgcctgact atgtccaagg atacctccaa caaccaggcc 240
ttcctgaaaa tcactaacgt ggataccgct gacaccgcaa cgtactactg cgcccggatc 300
gaaggttccc ccgtcgtgac aactgtgttc gactactggg gacagggcgt gatggtgacc 360
gtgtcctccg gcggtggagg ctcagggggg ggcggctcgg gagggggtgg aagcggagga 420
ggaggctccg acatccaaat gacccagtca cctagctttc tgtcggcctc ggtcggcgac 480
agagtgacca ttaactgcaa agcgtcccag aacatcaacc gctacctgaa ttggtaccag 540
cagaagctgg gggaagcccc gaagctgctg atctacaacg cgaacagcct ccagactggt 600
attccttccc ggttctccgg gagcggctcg ggtaccgatt tcaccctcac catctcctcc 660
cttcaacccg ctgacgtggc cacctacttc tgcttgcaac ataattctcg gcctctgacc 720
ttcggaagcg gcactatcct cgagatcaag 750
<210> 832
<211> 843
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 832
atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg 60
ccccaagtca ctcttaagga atccgggcca ggactgttgc agccgagcca gaccctgtcc 120
ctcacttgta ccttcgccgg cttttcactg aacacccacg gaatgggcgt gggatggatt 180
aggcagccct cgggaaaggg actggagtgg ctggccaaca tttggtggga cgacgacaag 240
tattacaacc cgagcctcaa gaaccgcctg actatgtcca aggatacctc caacaaccag 300
gccttcctga aaatcactaa cgtggatacc gctgacaccg caacgtacta ctgcgcccgg 360
atcgaaggtt cccccgtcgt gacaactgtg ttcgactact ggggacaggg cgtgatggtg 420
accgtgtcct ccggcggtgg aggctcaggg gggggcggct cgggaggggg tggaagcgga 480
ggaggaggct ccgacatcca aatgacccag tcacctagct ttctgtcggc ctcggtcggc 540
gacagagtga ccattaactg caaagcgtcc cagaacatca accgctacct gaattggtac 600
cagcagaagc tgggggaagc cccgaagctg ctgatctaca acgcgaacag cctccagact 660
ggtattcctt cccggttctc cgggagcggc tcgggtaccg atttcaccct caccatctcc 720
tcccttcaac ccgctgacgt ggccacctac ttctgcttgc aacataattc tcggcctctg 780
accttcggaa gcggcactat cctcgagatc aagggatcgc accaccatca ccatcatcat 840
cac 843
<210> 833
<211> 281
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 833
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Gln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Leu
20 25 30
Leu Gln Pro Ser Gln Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Phe Ala Gly Phe
35 40 45
Ser Leu Asn Thr His Gly Met Gly Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Ser
50 55 60
Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu Ala Asn Ile Trp Trp Asp Asp Asp Lys
65 70 75 80
Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Asn Arg Leu Thr Met Ser Lys Asp Thr
85 90 95
Ser Asn Asn Gln Ala Phe Leu Lys Ile Thr Asn Val Asp Thr Ala Asp
100 105 110
Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala Arg Ile Glu Gly Ser Pro Val Val Thr
115 120 125
Thr Val Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Val Met Val Thr Val Ser Ser
130 135 140
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
145 150 155 160
Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser
165 170 175
Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Asn Cys Lys Ala Ser Gln Asn
180 185 190
Ile Asn Arg Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Leu Gly Glu Ala Pro
195 200 205
Lys Leu Leu Ile Tyr Asn Ala Asn Ser Leu Gln Thr Gly Ile Pro Ser
210 215 220
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
225 230 235 240
Ser Leu Gln Pro Ala Asp Val Ala Thr Tyr Phe Cys Leu Gln His Asn
245 250 255
Ser Arg Pro Leu Thr Phe Gly Ser Gly Thr Ile Leu Glu Ile Lys Gly
260 265 270
Ser His His His His His His His His
275 280
<210> 834
<211> 1482
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 834
atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg 60
ccccaagtca ctcttaagga atccgggcca ggactgttgc agccgagcca gaccctgtcc 120
ctcacttgta ccttcgccgg cttttcactg aacacccacg gaatgggcgt gggatggatt 180
aggcagccct cgggaaaggg actggagtgg ctggccaaca tttggtggga cgacgacaag 240
tattacaacc cgagcctcaa gaaccgcctg actatgtcca aggatacctc caacaaccag 300
gccttcctga aaatcactaa cgtggatacc gctgacaccg caacgtacta ctgcgcccgg 360
atcgaaggtt cccccgtcgt gacaactgtg ttcgactact ggggacaggg cgtgatggtg 420
accgtgtcct ccggcggtgg aggctcaggg gggggcggct cgggaggggg tggaagcgga 480
ggaggaggct ccgacatcca aatgacccag tcacctagct ttctgtcggc ctcggtcggc 540
gacagagtga ccattaactg caaagcgtcc cagaacatca accgctacct gaattggtac 600
cagcagaagc tgggggaagc cccgaagctg ctgatctaca acgcgaacag cctccagact 660
ggtattcctt cccggttctc cgggagcggc tcgggtaccg atttcaccct caccatctcc 720
tcccttcaac ccgctgacgt ggccacctac ttctgcttgc aacataattc tcggcctctg 780
accttcggaa gcggcactat cctcgagatc aagaccacta ccccagcacc gaggccaccc 840
accccggctc ctaccatcgc ctcccagcct ctgtccctgc gtccggaggc atgtagaccc 900
gcagctggtg gggccgtgca tacccggggt cttgacttcg cctgcgatat ctacatttgg 960
gcccctctgg ctggtacttg cggggtcctg ctgctttcac tcgtgatcac tctttactgt 1020
aagcgcggtc ggaagaagct gctgtacatc tttaagcaac ccttcatgag gcctgtgcag 1080
actactcaag aggaggacgg ctgttcatgc cggttcccag aggaggagga aggcggctgc 1140
gaactgcgcg tgaaattcag ccgcagcgca gatgctccag cctacaagca ggggcagaac 1200
cagctctaca acgaactcaa tcttggtcgg agagaggagt acgacgtgct ggacaagcgg 1260
agaggacggg acccagaaat gggcgggaag ccgcgcagaa agaatcccca agagggcctg 1320
tacaacgagc tccaaaagga taagatggca gaagcctata gcgagattgg tatgaaaggg 1380
gaacgcagaa gaggcaaagg ccacgacgga ctgtaccagg gactcagcac cgccaccaag 1440
gacacctatg acgctcttca catgcaggcc ctgccgcctc gg 1482
<210> 835
<211> 494
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 835
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Gln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Leu
20 25 30
Leu Gln Pro Ser Gln Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Phe Ala Gly Phe
35 40 45
Ser Leu Asn Thr His Gly Met Gly Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Ser
50 55 60
Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu Ala Asn Ile Trp Trp Asp Asp Asp Lys
65 70 75 80
Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Asn Arg Leu Thr Met Ser Lys Asp Thr
85 90 95
Ser Asn Asn Gln Ala Phe Leu Lys Ile Thr Asn Val Asp Thr Ala Asp
100 105 110
Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala Arg Ile Glu Gly Ser Pro Val Val Thr
115 120 125
Thr Val Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Val Met Val Thr Val Ser Ser
130 135 140
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
145 150 155 160
Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser
165 170 175
Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Asn Cys Lys Ala Ser Gln Asn
180 185 190
Ile Asn Arg Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Leu Gly Glu Ala Pro
195 200 205
Lys Leu Leu Ile Tyr Asn Ala Asn Ser Leu Gln Thr Gly Ile Pro Ser
210 215 220
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
225 230 235 240
Ser Leu Gln Pro Ala Asp Val Ala Thr Tyr Phe Cys Leu Gln His Asn
245 250 255
Ser Arg Pro Leu Thr Phe Gly Ser Gly Thr Ile Leu Glu Ile Lys Thr
260 265 270
Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser
275 280 285
Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly
290 295 300
Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp
305 310 315 320
Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile
325 330 335
Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys
340 345 350
Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys
355 360 365
Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val
370 375 380
Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn
385 390 395 400
Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val
405 410 415
Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg
420 425 430
Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys
435 440 445
Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg
450 455 460
Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys
465 470 475 480
Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg
485 490
<210> 836
<211> 248
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 836
Gln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Met Leu Gln Pro Ser Lys
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ser Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser
20 25 30
Gly Met Val Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Ser Gly Lys Ser Leu Glu
35 40 45
Trp Leu Ala Ala Ile Ala Trp Asp Gly Asp Lys Tyr Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Val Thr Val Ser Lys Asp Thr Ser Asn Thr Gln Val
65 70 75 80
Phe Leu Arg Ile Thr Ser Val Asp Ile Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr
85 90 95
Cys Thr Arg Arg Asp Tyr Asp Val Gly Tyr Tyr Tyr Phe Asp Phe Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Val Met Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Lys Ile
130 135 140
Val Leu Thr Gln Ser Pro Thr Ile Thr Ala Ala Ser Pro Gly Glu Lys
145 150 155 160
Val Thr Ile Thr Cys Leu Ala Ser Ser Arg Val Ser Asn Ile Tyr Trp
165 170 175
Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Ala Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ser Thr
180 185 190
Ser Ser Leu Ala Ser Gly Val Pro Tyr Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser
195 200 205
Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Asn Thr Met Glu Ala Glu Asp Ala
210 215 220
Ala Thr Tyr Tyr Cys His Gln Trp Ser Ser Asn Pro Trp Thr Phe Gly
225 230 235 240
Gly Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys
245
<210> 837
<211> 744
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 837
caagtcaccc tgaaagaatc gggtcccgga atgctgcagc catccaagac gctgtccctt 60
acatgctcct tctccgggtt cagcctctca acttccggga tggtggtgtc atggatcaga 120
cagccgagcg gaaagtccct ggagtggctg gcggccatcg catgggatgg cgataagtac 180
tacaacccga gcctgaagtc aagggtcact gtgtccaagg acacctccaa cacccaagtg 240
ttccttcgga tcacctccgt ggacattgct gacaccgcca cctattactg cactcgccgg 300
gactacgacg tgggctacta ctacttcgat ttctggggac agggtgtcat ggtgaccgtg 360
tcctccggcg gtggaggctc aggggggggc ggctcgggag ggggtggaag cggaggagga 420
ggctccaaga ttgtgctgac ccagagcccc actattaccg ccgcctcccc gggggaaaag 480
gtcaccatca cttgtctggc gtcctcacgc gtgtcgaata tctactggta tcagcagaag 540
tccggcgcca gccccaagct gctgatctac tcgacctcct ccctcgcgtc gggagtgcct 600
taccggtttt ctggctcggg aagcggaacc agctactcct tgaccatcaa caccatggaa 660
gccgaggacg ctgccactta ctactgccac cagtggtcga gcaacccttg gactttcggt 720
ggaggcacca aactcgagct caag 744
<210> 838
<211> 837
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 838
atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg 60
ccccaagtca ccctgaaaga atcgggtccc ggaatgctgc agccatccaa gacgctgtcc 120
cttacatgct ccttctccgg gttcagcctc tcaacttccg ggatggtggt gtcatggatc 180
agacagccga gcggaaagtc cctggagtgg ctggcggcca tcgcatggga tggcgataag 240
tactacaacc cgagcctgaa gtcaagggtc actgtgtcca aggacacctc caacacccaa 300
gtgttccttc ggatcacctc cgtggacatt gctgacaccg ccacctatta ctgcactcgc 360
cgggactacg acgtgggcta ctactacttc gatttctggg gacagggtgt catggtgacc 420
gtgtcctccg gcggtggagg ctcagggggg ggcggctcgg gagggggtgg aagcggagga 480
ggaggctcca agattgtgct gacccagagc cccactatta ccgccgcctc cccgggggaa 540
aaggtcacca tcacttgtct ggcgtcctca cgcgtgtcga atatctactg gtatcagcag 600
aagtccggcg ccagccccaa gctgctgatc tactcgacct cctccctcgc gtcgggagtg 660
ccttaccggt tttctggctc gggaagcgga accagctact ccttgaccat caacaccatg 720
gaagccgagg acgctgccac ttactactgc caccagtggt cgagcaaccc ttggactttc 780
ggtggaggca ccaaactcga gctcaaggga tcgcaccacc atcaccatca tcatcac 837
<210> 839
<211> 279
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 839
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Gln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Met
20 25 30
Leu Gln Pro Ser Lys Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ser Phe Ser Gly Phe
35 40 45
Ser Leu Ser Thr Ser Gly Met Val Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Ser
50 55 60
Gly Lys Ser Leu Glu Trp Leu Ala Ala Ile Ala Trp Asp Gly Asp Lys
65 70 75 80
Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser Arg Val Thr Val Ser Lys Asp Thr
85 90 95
Ser Asn Thr Gln Val Phe Leu Arg Ile Thr Ser Val Asp Ile Ala Asp
100 105 110
Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Thr Arg Arg Asp Tyr Asp Val Gly Tyr Tyr
115 120 125
Tyr Phe Asp Phe Trp Gly Gln Gly Val Met Val Thr Val Ser Ser Gly
130 135 140
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
145 150 155 160
Gly Gly Ser Lys Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Thr Ile Thr Ala Ala
165 170 175
Ser Pro Gly Glu Lys Val Thr Ile Thr Cys Leu Ala Ser Ser Arg Val
180 185 190
Ser Asn Ile Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Ala Ser Pro Lys Leu
195 200 205
Leu Ile Tyr Ser Thr Ser Ser Leu Ala Ser Gly Val Pro Tyr Arg Phe
210 215 220
Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Asn Thr Met
225 230 235 240
Glu Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys His Gln Trp Ser Ser Asn
245 250 255
Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys Gly Ser His
260 265 270
His His His His His His His
275
<210> 840
<211> 1476
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 840
atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg 60
ccccaagtca ccctgaaaga atcgggtccc ggaatgctgc agccatccaa gacgctgtcc 120
cttacatgct ccttctccgg gttcagcctc tcaacttccg ggatggtggt gtcatggatc 180
agacagccga gcggaaagtc cctggagtgg ctggcggcca tcgcatggga tggcgataag 240
tactacaacc cgagcctgaa gtcaagggtc actgtgtcca aggacacctc caacacccaa 300
gtgttccttc ggatcacctc cgtggacatt gctgacaccg ccacctatta ctgcactcgc 360
cgggactacg acgtgggcta ctactacttc gatttctggg gacagggtgt catggtgacc 420
gtgtcctccg gcggtggagg ctcagggggg ggcggctcgg gagggggtgg aagcggagga 480
ggaggctcca agattgtgct gacccagagc cccactatta ccgccgcctc cccgggggaa 540
aaggtcacca tcacttgtct ggcgtcctca cgcgtgtcga atatctactg gtatcagcag 600
aagtccggcg ccagccccaa gctgctgatc tactcgacct cctccctcgc gtcgggagtg 660
ccttaccggt tttctggctc gggaagcgga accagctact ccttgaccat caacaccatg 720
gaagccgagg acgctgccac ttactactgc caccagtggt cgagcaaccc ttggactttc 780
ggtggaggca ccaaactcga gctcaagacc actaccccag caccgaggcc acccaccccg 840
gctcctacca tcgcctccca gcctctgtcc ctgcgtccgg aggcatgtag acccgcagct 900
ggtggggccg tgcatacccg gggtcttgac ttcgcctgcg atatctacat ttgggcccct 960
ctggctggta cttgcggggt cctgctgctt tcactcgtga tcactcttta ctgtaagcgc 1020
ggtcggaaga agctgctgta catctttaag caacccttca tgaggcctgt gcagactact 1080
caagaggagg acggctgttc atgccggttc ccagaggagg aggaaggcgg ctgcgaactg 1140
cgcgtgaaat tcagccgcag cgcagatgct ccagcctaca agcaggggca gaaccagctc 1200
tacaacgaac tcaatcttgg tcggagagag gagtacgacg tgctggacaa gcggagagga 1260
cgggacccag aaatgggcgg gaagccgcgc agaaagaatc cccaagaggg cctgtacaac 1320
gagctccaaa aggataagat ggcagaagcc tatagcgaga ttggtatgaa aggggaacgc 1380
agaagaggca aaggccacga cggactgtac cagggactca gcaccgccac caaggacacc 1440
tatgacgctc ttcacatgca ggccctgccg cctcgg 1476
<210> 841
<211> 492
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 841
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Gln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Met
20 25 30
Leu Gln Pro Ser Lys Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ser Phe Ser Gly Phe
35 40 45
Ser Leu Ser Thr Ser Gly Met Val Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Ser
50 55 60
Gly Lys Ser Leu Glu Trp Leu Ala Ala Ile Ala Trp Asp Gly Asp Lys
65 70 75 80
Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser Arg Val Thr Val Ser Lys Asp Thr
85 90 95
Ser Asn Thr Gln Val Phe Leu Arg Ile Thr Ser Val Asp Ile Ala Asp
100 105 110
Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Thr Arg Arg Asp Tyr Asp Val Gly Tyr Tyr
115 120 125
Tyr Phe Asp Phe Trp Gly Gln Gly Val Met Val Thr Val Ser Ser Gly
130 135 140
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
145 150 155 160
Gly Gly Ser Lys Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Thr Ile Thr Ala Ala
165 170 175
Ser Pro Gly Glu Lys Val Thr Ile Thr Cys Leu Ala Ser Ser Arg Val
180 185 190
Ser Asn Ile Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Ala Ser Pro Lys Leu
195 200 205
Leu Ile Tyr Ser Thr Ser Ser Leu Ala Ser Gly Val Pro Tyr Arg Phe
210 215 220
Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Asn Thr Met
225 230 235 240
Glu Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys His Gln Trp Ser Ser Asn
245 250 255
Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys Thr Thr Thr
260 265 270
Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro
275 280 285
Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val
290 295 300
His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro
305 310 315 320
Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu
325 330 335
Tyr Cys Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro
340 345 350
Phe Met Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys
355 360 365
Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe
370 375 380
Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu
385 390 395 400
Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp
405 410 415
Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys
420 425 430
Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala
435 440 445
Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys
450 455 460
Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr
465 470 475 480
Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg
485 490
<210> 842
<211> 247
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 842
Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Asn Thr Val Thr Gly Tyr
20 25 30
Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Lys Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Ser Gly Lys Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Cys Val Phe Ser Leu Glu Ala Ser Ala Ser Thr Ala His
65 70 75 80
Leu Gln Ile Ser Asn Leu Lys Asn Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Thr Tyr Tyr Gly Tyr Lys Asp Trp Phe Ala Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
115 120 125
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asn Ile Gln
130 135 140
Leu Thr Gln Ser Pro Ser Arg Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val
145 150 155 160
Thr Leu Ser Cys Lys Gly Ser Gln Asn Ile Asn Asn Tyr Leu Ala Trp
165 170 175
Tyr Gln Gln Lys Leu Gly Glu Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Asn Thr
180 185 190
Asn Asn Leu Gln Thr Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser
195 200 205
Gly Thr Asp Tyr Thr Phe Thr Ile Ser Gly Leu Gln Pro Glu Asp Val
210 215 220
Ala Thr Tyr Phe Cys Cys Gln Tyr Asn Asn Gly Asn Thr Phe Gly Ala
225 230 235 240
Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys
245
<210> 843
<211> 741
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 843
caaattcagt tggtgcagtc cggcccggag ctgaagaagc ctggagaatc cgtgaagatc 60
tcgtgcaaag cttccgggaa caccgtgacc ggatacgcaa tgcactgggt ccgccaggca 120
ccgggaaagg gactgaagtg gatggggtgg atcaacacct acagcggaaa gccgacttac 180
gccgatgact ttaagggacg ctgtgtgttc tccctggaag cgtccgcctc gactgcccat 240
cttcaaatct ccaacctgaa gaatgaggac accgccactt acttctgcgc ccggagcacc 300
tattacggct acaaggactg gttcgcgtat tggggccagg gcactctcgt gaccgtgtcc 360
tccggcggtg gaggctcagg ggggggcggc tcgggagggg gtggaagcgg aggaggaggc 420
tccaacatcc aactgactca gagccccagc cggctgtccg cctccgtggg ggacagggtc 480
acactgagct gcaagggttc tcagaacatc aacaactacc tcgcgtggta ccagcagaag 540
ctgggagagg cccccaagct gctcatctac aacaccaaca atctgcaaac tggcattcca 600
tcgagattct caggatcagg gtccggtacc gactacacct tcacgatttc gggacttcag 660
cctgaggatg tggccaccta cttctgctgt cagtacaaca acggcaacac cttcggtgct 720
ggcaccaagc tggaactcaa a 741
<210> 844
<211> 834
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 844
atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg 60
ccccaaattc agttggtgca gtccggcccg gagctgaaga agcctggaga atccgtgaag 120
atctcgtgca aagcttccgg gaacaccgtg accggatacg caatgcactg ggtccgccag 180
gcaccgggaa agggactgaa gtggatgggg tggatcaaca cctacagcgg aaagccgact 240
tacgccgatg actttaaggg acgctgtgtg ttctccctgg aagcgtccgc ctcgactgcc 300
catcttcaaa tctccaacct gaagaatgag gacaccgcca cttacttctg cgcccggagc 360
acctattacg gctacaagga ctggttcgcg tattggggcc agggcactct cgtgaccgtg 420
tcctccggcg gtggaggctc aggggggggc ggctcgggag ggggtggaag cggaggagga 480
ggctccaaca tccaactgac tcagagcccc agccggctgt ccgcctccgt gggggacagg 540
gtcacactga gctgcaaggg ttctcagaac atcaacaact acctcgcgtg gtaccagcag 600
aagctgggag aggcccccaa gctgctcatc tacaacacca acaatctgca aactggcatt 660
ccatcgagat tctcaggatc agggtccggt accgactaca ccttcacgat ttcgggactt 720
cagcctgagg atgtggccac ctacttctgc tgtcagtaca acaacggcaa caccttcggt 780
gctggcacca agctggaact caaaggatcg caccaccatc accatcatca tcac 834
<210> 845
<211> 278
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 845
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu
20 25 30
Lys Lys Pro Gly Glu Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Asn
35 40 45
Thr Val Thr Gly Tyr Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys
50 55 60
Gly Leu Lys Trp Met Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Ser Gly Lys Pro Thr
65 70 75 80
Tyr Ala Asp Asp Phe Lys Gly Arg Cys Val Phe Ser Leu Glu Ala Ser
85 90 95
Ala Ser Thr Ala His Leu Gln Ile Ser Asn Leu Lys Asn Glu Asp Thr
100 105 110
Ala Thr Tyr Phe Cys Ala Arg Ser Thr Tyr Tyr Gly Tyr Lys Asp Trp
115 120 125
Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly
130 135 140
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
145 150 155 160
Gly Ser Asn Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Arg Leu Ser Ala Ser
165 170 175
Val Gly Asp Arg Val Thr Leu Ser Cys Lys Gly Ser Gln Asn Ile Asn
180 185 190
Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Leu Gly Glu Ala Pro Lys Leu
195 200 205
Leu Ile Tyr Asn Thr Asn Asn Leu Gln Thr Gly Ile Pro Ser Arg Phe
210 215 220
Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Phe Thr Ile Ser Gly Leu
225 230 235 240
Gln Pro Glu Asp Val Ala Thr Tyr Phe Cys Cys Gln Tyr Asn Asn Gly
245 250 255
Asn Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys Gly Ser His His
260 265 270
His His His His His His
275
<210> 846
<211> 1473
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 846
atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg 60
ccccaaattc agttggtgca gtccggcccg gagctgaaga agcctggaga atccgtgaag 120
atctcgtgca aagcttccgg gaacaccgtg accggatacg caatgcactg ggtccgccag 180
gcaccgggaa agggactgaa gtggatgggg tggatcaaca cctacagcgg aaagccgact 240
tacgccgatg actttaaggg acgctgtgtg ttctccctgg aagcgtccgc ctcgactgcc 300
catcttcaaa tctccaacct gaagaatgag gacaccgcca cttacttctg cgcccggagc 360
acctattacg gctacaagga ctggttcgcg tattggggcc agggcactct cgtgaccgtg 420
tcctccggcg gtggaggctc aggggggggc ggctcgggag ggggtggaag cggaggagga 480
ggctccaaca tccaactgac tcagagcccc agccggctgt ccgcctccgt gggggacagg 540
gtcacactga gctgcaaggg ttctcagaac atcaacaact acctcgcgtg gtaccagcag 600
aagctgggag aggcccccaa gctgctcatc tacaacacca acaatctgca aactggcatt 660
ccatcgagat tctcaggatc agggtccggt accgactaca ccttcacgat ttcgggactt 720
cagcctgagg atgtggccac ctacttctgc tgtcagtaca acaacggcaa caccttcggt 780
gctggcacca agctggaact caaaaccact accccagcac cgaggccacc caccccggct 840
cctaccatcg cctcccagcc tctgtccctg cgtccggagg catgtagacc cgcagctggt 900
ggggccgtgc atacccgggg tcttgacttc gcctgcgata tctacatttg ggcccctctg 960
gctggtactt gcggggtcct gctgctttca ctcgtgatca ctctttactg taagcgcggt 1020
cggaagaagc tgctgtacat ctttaagcaa cccttcatga ggcctgtgca gactactcaa 1080
gaggaggacg gctgttcatg ccggttccca gaggaggagg aaggcggctg cgaactgcgc 1140
gtgaaattca gccgcagcgc agatgctcca gcctacaagc aggggcagaa ccagctctac 1200
aacgaactca atcttggtcg gagagaggag tacgacgtgc tggacaagcg gagaggacgg 1260
gacccagaaa tgggcgggaa gccgcgcaga aagaatcccc aagagggcct gtacaacgag 1320
ctccaaaagg ataagatggc agaagcctat agcgagattg gtatgaaagg ggaacgcaga 1380
agaggcaaag gccacgacgg actgtaccag ggactcagca ccgccaccaa ggacacctat 1440
gacgctcttc acatgcaggc cctgccgcct cgg 1473
<210> 847
<211> 491
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 847
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu
20 25 30
Lys Lys Pro Gly Glu Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Asn
35 40 45
Thr Val Thr Gly Tyr Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys
50 55 60
Gly Leu Lys Trp Met Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Ser Gly Lys Pro Thr
65 70 75 80
Tyr Ala Asp Asp Phe Lys Gly Arg Cys Val Phe Ser Leu Glu Ala Ser
85 90 95
Ala Ser Thr Ala His Leu Gln Ile Ser Asn Leu Lys Asn Glu Asp Thr
100 105 110
Ala Thr Tyr Phe Cys Ala Arg Ser Thr Tyr Tyr Gly Tyr Lys Asp Trp
115 120 125
Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly
130 135 140
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
145 150 155 160
Gly Ser Asn Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Arg Leu Ser Ala Ser
165 170 175
Val Gly Asp Arg Val Thr Leu Ser Cys Lys Gly Ser Gln Asn Ile Asn
180 185 190
Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Leu Gly Glu Ala Pro Lys Leu
195 200 205
Leu Ile Tyr Asn Thr Asn Asn Leu Gln Thr Gly Ile Pro Ser Arg Phe
210 215 220
Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Phe Thr Ile Ser Gly Leu
225 230 235 240
Gln Pro Glu Asp Val Ala Thr Tyr Phe Cys Cys Gln Tyr Asn Asn Gly
245 250 255
Asn Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys Thr Thr Thr Pro
260 265 270
Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu
275 280 285
Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His
290 295 300
Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu
305 310 315 320
Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr
325 330 335
Cys Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe
340 345 350
Met Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg
355 360 365
Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser
370 375 380
Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr
385 390 395 400
Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys
405 410 415
Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn
420 425 430
Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu
435 440 445
Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly
450 455 460
His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr
465 470 475 480
Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg
485 490
<210> 848
<211> 251
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 848
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Ser Ser Gln Ala Val Ser Ala Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser
20 25 30
Glu Asn Lys Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Ser Pro Lys Leu Leu Ile Phe Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ile Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Val Gln Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln
85 90 95
Tyr Tyr Asn Phe Pro Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val
130 135 140
Gln Pro Gly Arg Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr
145 150 155 160
Phe Arg Asp Tyr Tyr Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Lys Lys Gly
165 170 175
Leu Glu Trp Val Ala Ser Ile Ser Tyr Glu Gly Asn Pro Tyr Tyr Gly
180 185 190
Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asn Asn Ala Lys Ser
195 200 205
Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Thr
210 215 220
Tyr Tyr Cys Ala Arg His Asp His Asn Asn Val Asp Trp Phe Ala Tyr
225 230 235 240
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
245 250
<210> 849
<211> 753
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 849
gacatcgtga tgactcagac tccaagcagc caggccgtgt ccgccggaga gaaagtcacc 60
atgtcgtgca agagctccca gtccctgctg tactccgaaa acaagaagaa ttatctcgcc 120
tggtaccagc agaagcctgg acagtccccg aagctcctga tcttttgggc gtcgaccagg 180
gaatccggcg tgcccgatcg cttcattggc tccggttccg gcaccgactt caccctgacc 240
attagcagcg tccaggcgga ggacctggct gtgtactact gccaacagta ctacaacttc 300
cccactttcg gatcggggac caagctggag atcaagggcg gtggaggctc aggggggggc 360
ggctcgggag ggggtggaag cggaggagga ggctccgaag tgcagcttgt ggagtctggc 420
ggcggtctgg tgcagccggg aagatccctg aagctgtcat gcgccgcgtc cgggtttacc 480
ttccgcgatt actacatggc ctgggtcaga caggcaccta agaaggggct ggaatgggtg 540
gcatccatct catatgaagg aaacccgtac tacggagact cggtgaaagg ccgcttcact 600
atctcacgga acaacgctaa gagcacgctg tacttgcaaa tgaactccct ccggtcggag 660
gacacagcca cttactactg tgcccggcac gaccataaca acgtcgattg gttcgcctac 720
tggggtcaag gaaccctcgt gaccgtgtcc tcc 753
<210> 850
<211> 846
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 850
atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg 60
cccgacatcg tgatgactca gactccaagc agccaggccg tgtccgccgg agagaaagtc 120
accatgtcgt gcaagagctc ccagtccctg ctgtactccg aaaacaagaa gaattatctc 180
gcctggtacc agcagaagcc tggacagtcc ccgaagctcc tgatcttttg ggcgtcgacc 240
agggaatccg gcgtgcccga tcgcttcatt ggctccggtt ccggcaccga cttcaccctg 300
accattagca gcgtccaggc ggaggacctg gctgtgtact actgccaaca gtactacaac 360
ttccccactt tcggatcggg gaccaagctg gagatcaagg gcggtggagg ctcagggggg 420
ggcggctcgg gagggggtgg aagcggagga ggaggctccg aagtgcagct tgtggagtct 480
ggcggcggtc tggtgcagcc gggaagatcc ctgaagctgt catgcgccgc gtccgggttt 540
accttccgcg attactacat ggcctgggtc agacaggcac ctaagaaggg gctggaatgg 600
gtggcatcca tctcatatga aggaaacccg tactacggag actcggtgaa aggccgcttc 660
actatctcac ggaacaacgc taagagcacg ctgtacttgc aaatgaactc cctccggtcg 720
gaggacacag ccacttacta ctgtgcccgg cacgaccata acaacgtcga ttggttcgcc 780
tactggggtc aaggaaccct cgtgaccgtg tcctccggat cgcaccacca tcaccatcat 840
catcac 846
<210> 851
<211> 282
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 851
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Ser Ser Gln
20 25 30
Ala Val Ser Ala Gly Glu Lys Val Thr Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln
35 40 45
Ser Leu Leu Tyr Ser Glu Asn Lys Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln
50 55 60
Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile Phe Trp Ala Ser Thr
65 70 75 80
Arg Glu Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ile Gly Ser Gly Ser Gly Thr
85 90 95
Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Val Gln Ala Glu Asp Leu Ala Val
100 105 110
Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Asn Phe Pro Thr Phe Gly Ser Gly Thr
115 120 125
Lys Leu Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
130 135 140
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser
145 150 155 160
Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala
165 170 175
Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asp Tyr Tyr Met Ala Trp Val Arg Gln
180 185 190
Ala Pro Lys Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Ser Ile Ser Tyr Glu Gly
195 200 205
Asn Pro Tyr Tyr Gly Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg
210 215 220
Asn Asn Ala Lys Ser Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ser
225 230 235 240
Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala Arg His Asp His Asn Asn Val
245 250 255
Asp Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
260 265 270
Gly Ser His His His His His His His His
275 280
<210> 852
<211> 1485
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 852
atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg 60
cccgacatcg tgatgactca gactccaagc agccaggccg tgtccgccgg agagaaagtc 120
accatgtcgt gcaagagctc ccagtccctg ctgtactccg aaaacaagaa gaattatctc 180
gcctggtacc agcagaagcc tggacagtcc ccgaagctcc tgatcttttg ggcgtcgacc 240
agggaatccg gcgtgcccga tcgcttcatt ggctccggtt ccggcaccga cttcaccctg 300
accattagca gcgtccaggc ggaggacctg gctgtgtact actgccaaca gtactacaac 360
ttccccactt tcggatcggg gaccaagctg gagatcaagg gcggtggagg ctcagggggg 420
ggcggctcgg gagggggtgg aagcggagga ggaggctccg aagtgcagct tgtggagtct 480
ggcggcggtc tggtgcagcc gggaagatcc ctgaagctgt catgcgccgc gtccgggttt 540
accttccgcg attactacat ggcctgggtc agacaggcac ctaagaaggg gctggaatgg 600
gtggcatcca tctcatatga aggaaacccg tactacggag actcggtgaa aggccgcttc 660
actatctcac ggaacaacgc taagagcacg ctgtacttgc aaatgaactc cctccggtcg 720
gaggacacag ccacttacta ctgtgcccgg cacgaccata acaacgtcga ttggttcgcc 780
tactggggtc aaggaaccct cgtgaccgtg tcctccacca ctaccccagc accgaggcca 840
cccaccccgg ctcctaccat cgcctcccag cctctgtccc tgcgtccgga ggcatgtaga 900
cccgcagctg gtggggccgt gcatacccgg ggtcttgact tcgcctgcga tatctacatt 960
tgggcccctc tggctggtac ttgcggggtc ctgctgcttt cactcgtgat cactctttac 1020
tgtaagcgcg gtcggaagaa gctgctgtac atctttaagc aacccttcat gaggcctgtg 1080
cagactactc aagaggagga cggctgttca tgccggttcc cagaggagga ggaaggcggc 1140
tgcgaactgc gcgtgaaatt cagccgcagc gcagatgctc cagcctacaa gcaggggcag 1200
aaccagctct acaacgaact caatcttggt cggagagagg agtacgacgt gctggacaag 1260
cggagaggac gggacccaga aatgggcggg aagccgcgca gaaagaatcc ccaagagggc 1320
ctgtacaacg agctccaaaa ggataagatg gcagaagcct atagcgagat tggtatgaaa 1380
ggggaacgca gaagaggcaa aggccacgac ggactgtacc agggactcag caccgccacc 1440
aaggacacct atgacgctct tcacatgcag gccctgccgc ctcgg 1485
<210> 853
<211> 495
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 853
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Ser Ser Gln
20 25 30
Ala Val Ser Ala Gly Glu Lys Val Thr Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln
35 40 45
Ser Leu Leu Tyr Ser Glu Asn Lys Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln
50 55 60
Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile Phe Trp Ala Ser Thr
65 70 75 80
Arg Glu Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ile Gly Ser Gly Ser Gly Thr
85 90 95
Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Val Gln Ala Glu Asp Leu Ala Val
100 105 110
Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Asn Phe Pro Thr Phe Gly Ser Gly Thr
115 120 125
Lys Leu Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
130 135 140
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser
145 150 155 160
Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala
165 170 175
Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asp Tyr Tyr Met Ala Trp Val Arg Gln
180 185 190
Ala Pro Lys Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Ser Ile Ser Tyr Glu Gly
195 200 205
Asn Pro Tyr Tyr Gly Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg
210 215 220
Asn Asn Ala Lys Ser Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ser
225 230 235 240
Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala Arg His Asp His Asn Asn Val
245 250 255
Asp Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
260 265 270
Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala
275 280 285
Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly
290 295 300
Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile
305 310 315 320
Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val
325 330 335
Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe
340 345 350
Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly
355 360 365
Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg
370 375 380
Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln
385 390 395 400
Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp
405 410 415
Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro
420 425 430
Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp
435 440 445
Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg
450 455 460
Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr
465 470 475 480
Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg
485 490 495
<210> 854
<211> 248
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 854
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Pro Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly
1 5 10 15
Asp Lys Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asn Ile Asn Lys Tyr
20 25 30
Ile Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Arg Tyr Thr Ser Thr Leu Glu Ser Gly Thr Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Arg Asp Tyr Ser Phe Ser Ile Ser Asn Val Glu Ser
65 70 75 80
Gly Asp Val Ala Ser Tyr Tyr Cys Leu Gln Tyr Asp Asp Leu Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys Gly Gly Gly Gly Ser
100 105 110
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu
115 120 125
Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Thr Ser
130 135 140
Leu Lys Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Ser Gly
145 150 155 160
Met Gln Trp Ile Arg Gln Ala Pro Lys Lys Gly Leu Glu Trp Ile Ser
165 170 175
Gly Ile Tyr Tyr Asp Ser Tyr Lys Lys Ser Tyr Ala Asp Ser Val Lys
180 185 190
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
195 200 205
Glu Met Asn Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala
210 215 220
Lys Ser Ala Tyr Tyr Gly Tyr Lys Asp Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
225 230 235 240
Gly Val Met Val Thr Val Ser Ser
245
<210> 855
<211> 744
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 855
gacatccaaa tgacacagtc acccccttct ctttccgcga gcctgggaga taaggtcacc 60
attacgtgcc aagcgtccca gaacatcaac aagtacatcg cctggtacca gcagaaaccg 120
ggaaaggccc cgcggctgct gattagatac acctcgactc tggaatccgg cactccatca 180
agattcagcg gctccggcag cgggagggac tactcgttct ccatctccaa tgtggagtcc 240
ggggacgtgg ccagctacta ttgcctgcaa tacgacgatc tgccctacac cttcggacct 300
ggaaccaagc tggaactcaa gggcggtgga ggctcagggg ggggcggctc gggagggggt 360
ggaagcggag gaggaggctc cgaggtccag cttgtggaat caggaggcgg actcgtccag 420
ccgggtacta gcctgaagct cagctgtgtg gccagcggtt ttaccttctc gtcctccggg 480
atgcagtgga ttcggcaggc tcccaagaag ggactggaat ggatctcggg catctactac 540
gactcgtaca agaagtccta cgccgattcc gtgaaaggtc gcttcaccat ctcccgggac 600
aacagcaaga acactctgta cctcgagatg aactccttgc gctccgagga taccgcaacc 660
tattactgcg ccaagtcggc ctactacggc tacaaggact acttcgacta ttggggccag 720
ggagtgatgg tgaccgtgtc ctcc 744
<210> 856
<211> 837
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 856
atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg 60
cccgacatcc aaatgacaca gtcaccccct tctctttccg cgagcctggg agataaggtc 120
accattacgt gccaagcgtc ccagaacatc aacaagtaca tcgcctggta ccagcagaaa 180
ccgggaaagg ccccgcggct gctgattaga tacacctcga ctctggaatc cggcactcca 240
tcaagattca gcggctccgg cagcgggagg gactactcgt tctccatctc caatgtggag 300
tccggggacg tggccagcta ctattgcctg caatacgacg atctgcccta caccttcgga 360
cctggaacca agctggaact caagggcggt ggaggctcag gggggggcgg ctcgggaggg 420
ggtggaagcg gaggaggagg ctccgaggtc cagcttgtgg aatcaggagg cggactcgtc 480
cagccgggta ctagcctgaa gctcagctgt gtggccagcg gttttacctt ctcgtcctcc 540
gggatgcagt ggattcggca ggctcccaag aagggactgg aatggatctc gggcatctac 600
tacgactcgt acaagaagtc ctacgccgat tccgtgaaag gtcgcttcac catctcccgg 660
gacaacagca agaacactct gtacctcgag atgaactcct tgcgctccga ggataccgca 720
acctattact gcgccaagtc ggcctactac ggctacaagg actacttcga ctattggggc 780
cagggagtga tggtgaccgt gtcctccgga tcgcaccacc atcaccatca tcatcac 837
<210> 857
<211> 279
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 857
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Pro Ser Leu
20 25 30
Ser Ala Ser Leu Gly Asp Lys Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln
35 40 45
Asn Ile Asn Lys Tyr Ile Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala
50 55 60
Pro Arg Leu Leu Ile Arg Tyr Thr Ser Thr Leu Glu Ser Gly Thr Pro
65 70 75 80
Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Arg Asp Tyr Ser Phe Ser Ile
85 90 95
Ser Asn Val Glu Ser Gly Asp Val Ala Ser Tyr Tyr Cys Leu Gln Tyr
100 105 110
Asp Asp Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
130 135 140
Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val
145 150 155 160
Gln Pro Gly Thr Ser Leu Lys Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Phe Thr
165 170 175
Phe Ser Ser Ser Gly Met Gln Trp Ile Arg Gln Ala Pro Lys Lys Gly
180 185 190
Leu Glu Trp Ile Ser Gly Ile Tyr Tyr Asp Ser Tyr Lys Lys Ser Tyr
195 200 205
Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys
210 215 220
Asn Thr Leu Tyr Leu Glu Met Asn Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala
225 230 235 240
Thr Tyr Tyr Cys Ala Lys Ser Ala Tyr Tyr Gly Tyr Lys Asp Tyr Phe
245 250 255
Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Val Met Val Thr Val Ser Ser Gly Ser His
260 265 270
His His His His His His His
275
<210> 858
<211> 1476
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 858
atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg 60
cccgacatcc aaatgacaca gtcaccccct tctctttccg cgagcctggg agataaggtc 120
accattacgt gccaagcgtc ccagaacatc aacaagtaca tcgcctggta ccagcagaaa 180
ccgggaaagg ccccgcggct gctgattaga tacacctcga ctctggaatc cggcactcca 240
tcaagattca gcggctccgg cagcgggagg gactactcgt tctccatctc caatgtggag 300
tccggggacg tggccagcta ctattgcctg caatacgacg atctgcccta caccttcgga 360
cctggaacca agctggaact caagggcggt ggaggctcag gggggggcgg ctcgggaggg 420
ggtggaagcg gaggaggagg ctccgaggtc cagcttgtgg aatcaggagg cggactcgtc 480
cagccgggta ctagcctgaa gctcagctgt gtggccagcg gttttacctt ctcgtcctcc 540
gggatgcagt ggattcggca ggctcccaag aagggactgg aatggatctc gggcatctac 600
tacgactcgt acaagaagtc ctacgccgat tccgtgaaag gtcgcttcac catctcccgg 660
gacaacagca agaacactct gtacctcgag atgaactcct tgcgctccga ggataccgca 720
acctattact gcgccaagtc ggcctactac ggctacaagg actacttcga ctattggggc 780
cagggagtga tggtgaccgt gtcctccacc actaccccag caccgaggcc acccaccccg 840
gctcctacca tcgcctccca gcctctgtcc ctgcgtccgg aggcatgtag acccgcagct 900
ggtggggccg tgcatacccg gggtcttgac ttcgcctgcg atatctacat ttgggcccct 960
ctggctggta cttgcggggt cctgctgctt tcactcgtga tcactcttta ctgtaagcgc 1020
ggtcggaaga agctgctgta catctttaag caacccttca tgaggcctgt gcagactact 1080
caagaggagg acggctgttc atgccggttc ccagaggagg aggaaggcgg ctgcgaactg 1140
cgcgtgaaat tcagccgcag cgcagatgct ccagcctaca agcaggggca gaaccagctc 1200
tacaacgaac tcaatcttgg tcggagagag gagtacgacg tgctggacaa gcggagagga 1260
cgggacccag aaatgggcgg gaagccgcgc agaaagaatc cccaagaggg cctgtacaac 1320
gagctccaaa aggataagat ggcagaagcc tatagcgaga ttggtatgaa aggggaacgc 1380
agaagaggca aaggccacga cggactgtac cagggactca gcaccgccac caaggacacc 1440
tatgacgctc ttcacatgca ggccctgccg cctcgg 1476
<210> 859
<211> 492
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 859
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Pro Ser Leu
20 25 30
Ser Ala Ser Leu Gly Asp Lys Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln
35 40 45
Asn Ile Asn Lys Tyr Ile Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala
50 55 60
Pro Arg Leu Leu Ile Arg Tyr Thr Ser Thr Leu Glu Ser Gly Thr Pro
65 70 75 80
Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Arg Asp Tyr Ser Phe Ser Ile
85 90 95
Ser Asn Val Glu Ser Gly Asp Val Ala Ser Tyr Tyr Cys Leu Gln Tyr
100 105 110
Asp Asp Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
130 135 140
Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val
145 150 155 160
Gln Pro Gly Thr Ser Leu Lys Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Phe Thr
165 170 175
Phe Ser Ser Ser Gly Met Gln Trp Ile Arg Gln Ala Pro Lys Lys Gly
180 185 190
Leu Glu Trp Ile Ser Gly Ile Tyr Tyr Asp Ser Tyr Lys Lys Ser Tyr
195 200 205
Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys
210 215 220
Asn Thr Leu Tyr Leu Glu Met Asn Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala
225 230 235 240
Thr Tyr Tyr Cys Ala Lys Ser Ala Tyr Tyr Gly Tyr Lys Asp Tyr Phe
245 250 255
Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Val Met Val Thr Val Ser Ser Thr Thr Thr
260 265 270
Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro
275 280 285
Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val
290 295 300
His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro
305 310 315 320
Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu
325 330 335
Tyr Cys Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro
340 345 350
Phe Met Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys
355 360 365
Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe
370 375 380
Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu
385 390 395 400
Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp
405 410 415
Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys
420 425 430
Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala
435 440 445
Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys
450 455 460
Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr
465 470 475 480
Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg
485 490
<210> 860
<211> 255
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 860
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Ser Ser Gln Ala Val Ser Ala Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser
20 25 30
Glu Asn Lys Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ile Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Val Gln Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln
85 90 95
Tyr Tyr Asn Phe Pro Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu
100 105 110
Leu Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
115 120 125
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu
130 135 140
Leu Lys Lys Pro Gly Glu Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Thr Ser Glu
145 150 155 160
Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr Ala Phe His Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly
165 170 175
Lys Gly Leu Lys Trp Met Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Ser Gly Lys Pro
180 185 190
Thr Tyr Ala Asp Asp Phe Lys Gly Arg Phe Val Phe Ser Leu Glu Asp
195 200 205
Ser Ala Arg Thr Ala Asn Leu Gln Ile Ser Asn Leu Lys Asn Glu Asp
210 215 220
Thr Ala Thr Tyr Phe Cys Ala Arg Gly Ala Tyr Tyr Gly Tyr Arg Asp
225 230 235 240
Trp Phe Thr Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
245 250 255
<210> 861
<211> 765
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 861
gatattgtga tgacccagac cccgtcgagc caggcagtgt ccgctggaga aaaggtcacc 60
atgtcctgca agagctcaca gtccctgttg tactccgaaa acaagaagaa ttacctggcc 120
tggtaccagc agaagcccgg acagtcccct aaactgctga tctactgggc ctcgactagg 180
gaatctggcg tgcccgaccg ctttatcgga agcggttcag ggactgactt caccctgacc 240
attagcagcg tgcaggccga ggacctggcg gtgtactact gtcaacagta ctacaacttc 300
ccgccctgga ctttcggcgg tggaacgaag ctcgaactca agggcggtgg aggctcaggg 360
gggggcggct cgggaggggg tggaagcgga ggaggaggct cccaaattca actggtccag 420
tccggccctg agctgaagaa gccgggagaa tccgtgaaga tctcctgcaa gacctcggag 480
tacaccttca ctgactacgc cttccactgg gtcaagcagg cacctgggaa aggcctgaag 540
tggatgggct ggatcaacac ttactcgggg aagccaacct acgccgatga tttcaaggga 600
agattcgtgt ttagcctgga ggactccgcc cggacagcta acctccaaat ctccaacctt 660
aagaacgagg acactgcgac ctacttctgc gcgcggggag cctattacgg ttatcgcgac 720
tggttcacct actggggaca gggcaccctc gtgaccgtgt cctcc 765
<210> 862
<211> 858
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 862
atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg 60
cccgatattg tgatgaccca gaccccgtcg agccaggcag tgtccgctgg agaaaaggtc 120
accatgtcct gcaagagctc acagtccctg ttgtactccg aaaacaagaa gaattacctg 180
gcctggtacc agcagaagcc cggacagtcc cctaaactgc tgatctactg ggcctcgact 240
agggaatctg gcgtgcccga ccgctttatc ggaagcggtt cagggactga cttcaccctg 300
accattagca gcgtgcaggc cgaggacctg gcggtgtact actgtcaaca gtactacaac 360
ttcccgccct ggactttcgg cggtggaacg aagctcgaac tcaagggcgg tggaggctca 420
ggggggggcg gctcgggagg gggtggaagc ggaggaggag gctcccaaat tcaactggtc 480
cagtccggcc ctgagctgaa gaagccggga gaatccgtga agatctcctg caagacctcg 540
gagtacacct tcactgacta cgccttccac tgggtcaagc aggcacctgg gaaaggcctg 600
aagtggatgg gctggatcaa cacttactcg gggaagccaa cctacgccga tgatttcaag 660
ggaagattcg tgtttagcct ggaggactcc gcccggacag ctaacctcca aatctccaac 720
cttaagaacg aggacactgc gacctacttc tgcgcgcggg gagcctatta cggttatcgc 780
gactggttca cctactgggg acagggcacc ctcgtgaccg tgtcctccgg atcgcaccac 840
catcaccatc atcatcac 858
<210> 863
<211> 286
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 863
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Ser Ser Gln
20 25 30
Ala Val Ser Ala Gly Glu Lys Val Thr Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln
35 40 45
Ser Leu Leu Tyr Ser Glu Asn Lys Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln
50 55 60
Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr
65 70 75 80
Arg Glu Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ile Gly Ser Gly Ser Gly Thr
85 90 95
Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Val Gln Ala Glu Asp Leu Ala Val
100 105 110
Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Asn Phe Pro Pro Trp Thr Phe Gly Gly
115 120 125
Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
130 135 140
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ile Gln Leu Val
145 150 155 160
Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys Lys Pro Gly Glu Ser Val Lys Ile Ser
165 170 175
Cys Lys Thr Ser Glu Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr Ala Phe His Trp Val
180 185 190
Lys Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Lys Trp Met Gly Trp Ile Asn Thr
195 200 205
Tyr Ser Gly Lys Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe Lys Gly Arg Phe Val
210 215 220
Phe Ser Leu Glu Asp Ser Ala Arg Thr Ala Asn Leu Gln Ile Ser Asn
225 230 235 240
Leu Lys Asn Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys Ala Arg Gly Ala Tyr
245 250 255
Tyr Gly Tyr Arg Asp Trp Phe Thr Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
260 265 270
Thr Val Ser Ser Gly Ser His His His His His His His His
275 280 285
<210> 864
<211> 1497
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 864
atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg 60
cccgatattg tgatgaccca gaccccgtcg agccaggcag tgtccgctgg agaaaaggtc 120
accatgtcct gcaagagctc acagtccctg ttgtactccg aaaacaagaa gaattacctg 180
gcctggtacc agcagaagcc cggacagtcc cctaaactgc tgatctactg ggcctcgact 240
agggaatctg gcgtgcccga ccgctttatc ggaagcggtt cagggactga cttcaccctg 300
accattagca gcgtgcaggc cgaggacctg gcggtgtact actgtcaaca gtactacaac 360
ttcccgccct ggactttcgg cggtggaacg aagctcgaac tcaagggcgg tggaggctca 420
ggggggggcg gctcgggagg gggtggaagc ggaggaggag gctcccaaat tcaactggtc 480
cagtccggcc ctgagctgaa gaagccggga gaatccgtga agatctcctg caagacctcg 540
gagtacacct tcactgacta cgccttccac tgggtcaagc aggcacctgg gaaaggcctg 600
aagtggatgg gctggatcaa cacttactcg gggaagccaa cctacgccga tgatttcaag 660
ggaagattcg tgtttagcct ggaggactcc gcccggacag ctaacctcca aatctccaac 720
cttaagaacg aggacactgc gacctacttc tgcgcgcggg gagcctatta cggttatcgc 780
gactggttca cctactgggg acagggcacc ctcgtgaccg tgtcctccac cactacccca 840
gcaccgaggc cacccacccc ggctcctacc atcgcctccc agcctctgtc cctgcgtccg 900
gaggcatgta gacccgcagc tggtggggcc gtgcataccc ggggtcttga cttcgcctgc 960
gatatctaca tttgggcccc tctggctggt acttgcgggg tcctgctgct ttcactcgtg 1020
atcactcttt actgtaagcg cggtcggaag aagctgctgt acatctttaa gcaacccttc 1080
atgaggcctg tgcagactac tcaagaggag gacggctgtt catgccggtt cccagaggag 1140
gaggaaggcg gctgcgaact gcgcgtgaaa ttcagccgca gcgcagatgc tccagcctac 1200
aagcaggggc agaaccagct ctacaacgaa ctcaatcttg gtcggagaga ggagtacgac 1260
gtgctggaca agcggagagg acgggaccca gaaatgggcg ggaagccgcg cagaaagaat 1320
ccccaagagg gcctgtacaa cgagctccaa aaggataaga tggcagaagc ctatagcgag 1380
attggtatga aaggggaacg cagaagaggc aaaggccacg acggactgta ccagggactc 1440
agcaccgcca ccaaggacac ctatgacgct cttcacatgc aggccctgcc gcctcgg 1497
<210> 865
<211> 499
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 865
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Ser Ser Gln
20 25 30
Ala Val Ser Ala Gly Glu Lys Val Thr Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln
35 40 45
Ser Leu Leu Tyr Ser Glu Asn Lys Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln
50 55 60
Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr
65 70 75 80
Arg Glu Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ile Gly Ser Gly Ser Gly Thr
85 90 95
Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Val Gln Ala Glu Asp Leu Ala Val
100 105 110
Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Asn Phe Pro Pro Trp Thr Phe Gly Gly
115 120 125
Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
130 135 140
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ile Gln Leu Val
145 150 155 160
Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys Lys Pro Gly Glu Ser Val Lys Ile Ser
165 170 175
Cys Lys Thr Ser Glu Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr Ala Phe His Trp Val
180 185 190
Lys Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Lys Trp Met Gly Trp Ile Asn Thr
195 200 205
Tyr Ser Gly Lys Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe Lys Gly Arg Phe Val
210 215 220
Phe Ser Leu Glu Asp Ser Ala Arg Thr Ala Asn Leu Gln Ile Ser Asn
225 230 235 240
Leu Lys Asn Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys Ala Arg Gly Ala Tyr
245 250 255
Tyr Gly Tyr Arg Asp Trp Phe Thr Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
260 265 270
Thr Val Ser Ser Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala
275 280 285
Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg
290 295 300
Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys
305 310 315 320
Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu
325 330 335
Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu
340 345 350
Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln
355 360 365
Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly
370 375 380
Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr
385 390 395 400
Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg
405 410 415
Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met
420 425 430
Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu
435 440 445
Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys
450 455 460
Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu
465 470 475 480
Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu
485 490 495
Pro Pro Arg
<210> 866
<211> 248
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 866
Gln Val Val Leu Thr Gln Pro Lys Ser Val Ser Thr Ser Leu Glu Ser
1 5 10 15
Thr Val Lys Leu Ser Cys Lys Ile Asn Ser Gly Asn Ile Gly Ser Tyr
20 25 30
Phe Ile His Trp Tyr Gln Gln His Glu Gly Arg Ser Pro Thr Thr Met
35 40 45
Ile Tyr Arg Asp Asp Lys Arg Pro His Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Ile Asp Ser Ser Ser Asn Ser Ala Phe Leu Thr Ile Asn Asn
65 70 75 80
Val Gln Thr Glu Asp Glu Ala Ile Tyr Phe Cys His Ser Tyr Asp Ser
85 90 95
Gly Ile Asn Ile Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
100 105 110
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
115 120 125
Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln
130 135 140
Pro Gly Arg Ser Leu Lys Leu Ser Cys Leu Ala Ser Gly Phe Thr Phe
145 150 155 160
Ser Lys Tyr Gly Met Asn Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu
165 170 175
Glu Trp Val Ala Ser Ile Ser Ser Thr Ser Ile Tyr Ile Tyr Tyr Ala
180 185 190
Asp Thr Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Glu Asn Ala Lys Asn
195 200 205
Thr Leu Tyr Leu Gln Met Thr Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Leu
210 215 220
Tyr Tyr Cys Ala Arg His Asp Tyr Ser Ser Tyr Ser Tyr Trp Gly Gln
225 230 235 240
Gly Val Met Val Thr Val Ser Ser
245
<210> 867
<211> 744
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 867
caagtcgtgc tgacgcaacc caagtccgtg agcaccagcc tggagagcac cgtgaagctc 60
agctgcaaga ttaactcggg caacattggg tcctacttca tccattggta ccagcagcac 120
gaaggacggt cccctaccac tatgatctac cgggacgaca agcggccgca cggagtgccg 180
gacagattct cgggttcaat cgattcctca tctaactcgg cgtttctcac catcaacaac 240
gtgcagaccg aggacgaagc gatctacttc tgccactcct acgactcggg tattaacatt 300
gtgttcggcg gcgggactaa gctgacagtg ctgggcggtg gaggctcagg ggggggcggc 360
tcgggagggg gtggaagcgg aggaggaggc tccgaggtgc agctcgtcga atccggtgga 420
ggactggtgc agccaggaag atccctgaag ctgtcctgtc tcgcctcggg cttcactttc 480
tccaaatacg gcatgaattg gattcgccag gcacccggaa aggggctgga atgggtggcc 540
agcatcagct cgactagcat ctacatctac tatgccgata ccgtcaaggg ccgcttcact 600
atctcccgcg agaacgctaa gaacaccctt tacttgcaaa tgacctccct gaggtccgaa 660
gataccgccc tgtactattg cgcccggcac gactactcat cctactccta ctggggacag 720
ggagtcatgg tgaccgtgtc ctcc 744
<210> 868
<211> 837
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 868
atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg 60
ccccaagtcg tgctgacgca acccaagtcc gtgagcacca gcctggagag caccgtgaag 120
ctcagctgca agattaactc gggcaacatt gggtcctact tcatccattg gtaccagcag 180
cacgaaggac ggtcccctac cactatgatc taccgggacg acaagcggcc gcacggagtg 240
ccggacagat tctcgggttc aatcgattcc tcatctaact cggcgtttct caccatcaac 300
aacgtgcaga ccgaggacga agcgatctac ttctgccact cctacgactc gggtattaac 360
attgtgttcg gcggcgggac taagctgaca gtgctgggcg gtggaggctc aggggggggc 420
ggctcgggag ggggtggaag cggaggagga ggctccgagg tgcagctcgt cgaatccggt 480
ggaggactgg tgcagccagg aagatccctg aagctgtcct gtctcgcctc gggcttcact 540
ttctccaaat acggcatgaa ttggattcgc caggcacccg gaaaggggct ggaatgggtg 600
gccagcatca gctcgactag catctacatc tactatgccg ataccgtcaa gggccgcttc 660
actatctccc gcgagaacgc taagaacacc ctttacttgc aaatgacctc cctgaggtcc 720
gaagataccg ccctgtacta ttgcgcccgg cacgactact catcctactc ctactgggga 780
cagggagtca tggtgaccgt gtcctccgga tcgcaccacc atcaccatca tcatcac 837
<210> 869
<211> 279
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 869
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Gln Val Val Leu Thr Gln Pro Lys Ser Val Ser
20 25 30
Thr Ser Leu Glu Ser Thr Val Lys Leu Ser Cys Lys Ile Asn Ser Gly
35 40 45
Asn Ile Gly Ser Tyr Phe Ile His Trp Tyr Gln Gln His Glu Gly Arg
50 55 60
Ser Pro Thr Thr Met Ile Tyr Arg Asp Asp Lys Arg Pro His Gly Val
65 70 75 80
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Ile Asp Ser Ser Ser Asn Ser Ala Phe
85 90 95
Leu Thr Ile Asn Asn Val Gln Thr Glu Asp Glu Ala Ile Tyr Phe Cys
100 105 110
His Ser Tyr Asp Ser Gly Ile Asn Ile Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys
115 120 125
Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
130 135 140
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly
145 150 155 160
Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg Ser Leu Lys Leu Ser Cys Leu Ala
165 170 175
Ser Gly Phe Thr Phe Ser Lys Tyr Gly Met Asn Trp Ile Arg Gln Ala
180 185 190
Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Ser Ile Ser Ser Thr Ser Ile
195 200 205
Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Thr Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg
210 215 220
Glu Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Thr Ser Leu Arg Ser
225 230 235 240
Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys Ala Arg His Asp Tyr Ser Ser Tyr
245 250 255
Ser Tyr Trp Gly Gln Gly Val Met Val Thr Val Ser Ser Gly Ser His
260 265 270
His His His His His His His
275
<210> 870
<211> 1476
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 870
atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg 60
ccccaagtcg tgctgacgca acccaagtcc gtgagcacca gcctggagag caccgtgaag 120
ctcagctgca agattaactc gggcaacatt gggtcctact tcatccattg gtaccagcag 180
cacgaaggac ggtcccctac cactatgatc taccgggacg acaagcggcc gcacggagtg 240
ccggacagat tctcgggttc aatcgattcc tcatctaact cggcgtttct caccatcaac 300
aacgtgcaga ccgaggacga agcgatctac ttctgccact cctacgactc gggtattaac 360
attgtgttcg gcggcgggac taagctgaca gtgctgggcg gtggaggctc aggggggggc 420
ggctcgggag ggggtggaag cggaggagga ggctccgagg tgcagctcgt cgaatccggt 480
ggaggactgg tgcagccagg aagatccctg aagctgtcct gtctcgcctc gggcttcact 540
ttctccaaat acggcatgaa ttggattcgc caggcacccg gaaaggggct ggaatgggtg 600
gccagcatca gctcgactag catctacatc tactatgccg ataccgtcaa gggccgcttc 660
actatctccc gcgagaacgc taagaacacc ctttacttgc aaatgacctc cctgaggtcc 720
gaagataccg ccctgtacta ttgcgcccgg cacgactact catcctactc ctactgggga 780
cagggagtca tggtgaccgt gtcctccacc actaccccag caccgaggcc acccaccccg 840
gctcctacca tcgcctccca gcctctgtcc ctgcgtccgg aggcatgtag acccgcagct 900
ggtggggccg tgcatacccg gggtcttgac ttcgcctgcg atatctacat ttgggcccct 960
ctggctggta cttgcggggt cctgctgctt tcactcgtga tcactcttta ctgtaagcgc 1020
ggtcggaaga agctgctgta catctttaag caacccttca tgaggcctgt gcagactact 1080
caagaggagg acggctgttc atgccggttc ccagaggagg aggaaggcgg ctgcgaactg 1140
cgcgtgaaat tcagccgcag cgcagatgct ccagcctaca agcaggggca gaaccagctc 1200
tacaacgaac tcaatcttgg tcggagagag gagtacgacg tgctggacaa gcggagagga 1260
cgggacccag aaatgggcgg gaagccgcgc agaaagaatc cccaagaggg cctgtacaac 1320
gagctccaaa aggataagat ggcagaagcc tatagcgaga ttggtatgaa aggggaacgc 1380
agaagaggca aaggccacga cggactgtac cagggactca gcaccgccac caaggacacc 1440
tatgacgctc ttcacatgca ggccctgccg cctcgg 1476
<210> 871
<211> 492
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 871
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Gln Val Val Leu Thr Gln Pro Lys Ser Val Ser
20 25 30
Thr Ser Leu Glu Ser Thr Val Lys Leu Ser Cys Lys Ile Asn Ser Gly
35 40 45
Asn Ile Gly Ser Tyr Phe Ile His Trp Tyr Gln Gln His Glu Gly Arg
50 55 60
Ser Pro Thr Thr Met Ile Tyr Arg Asp Asp Lys Arg Pro His Gly Val
65 70 75 80
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Ile Asp Ser Ser Ser Asn Ser Ala Phe
85 90 95
Leu Thr Ile Asn Asn Val Gln Thr Glu Asp Glu Ala Ile Tyr Phe Cys
100 105 110
His Ser Tyr Asp Ser Gly Ile Asn Ile Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys
115 120 125
Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
130 135 140
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly
145 150 155 160
Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg Ser Leu Lys Leu Ser Cys Leu Ala
165 170 175
Ser Gly Phe Thr Phe Ser Lys Tyr Gly Met Asn Trp Ile Arg Gln Ala
180 185 190
Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Ser Ile Ser Ser Thr Ser Ile
195 200 205
Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Thr Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg
210 215 220
Glu Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Thr Ser Leu Arg Ser
225 230 235 240
Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys Ala Arg His Asp Tyr Ser Ser Tyr
245 250 255
Ser Tyr Trp Gly Gln Gly Val Met Val Thr Val Ser Ser Thr Thr Thr
260 265 270
Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro
275 280 285
Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val
290 295 300
His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro
305 310 315 320
Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu
325 330 335
Tyr Cys Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro
340 345 350
Phe Met Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys
355 360 365
Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe
370 375 380
Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu
385 390 395 400
Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp
405 410 415
Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys
420 425 430
Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala
435 440 445
Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys
450 455 460
Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr
465 470 475 480
Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg
485 490
<210> 872
<211> 251
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 872
Asp Val Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Leu Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Ala Val Thr Ile Asn Cys Lys Ala Ser Gln Asn Ile Asn Arg Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Leu Gly Glu Gly Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Asn Ser Leu Gln Thr Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Ala Asp Phe Thr Leu Thr Ile Thr Ser Pro Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Val Ala Thr Tyr Phe Cys Leu Gln His Asn Ser Trp Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser
100 105 110
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln
115 120 125
Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Ile Leu Gln Pro Ser Gln Thr
130 135 140
Leu Ser Leu Thr Cys Thr Phe Thr Arg Phe Ser Leu Ser Thr Tyr Gly
145 150 155 160
Met Ser Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Ser Gly Lys Gly Leu Glu Trp
165 170 175
Leu Ala Asp Ile Trp Trp Asp Asp Asp Lys His Tyr Asn Pro Ser Leu
180 185 190
Lys Asn Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Ala Phe
195 200 205
Leu Lys Ile Thr Asn Val Asp Thr Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys
210 215 220
Ala Arg Ser Ser Thr Thr Asp Gly Ile Val Thr Tyr Val Met Asp Val
225 230 235 240
Trp Gly Gln Gly Ala Ser Val Thr Val Ser Ser
245 250
<210> 873
<211> 753
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 873
gacgtgcaga tgactcagtc cccgtcgctc ctgtccgcct ccgtcggcga cgccgtgact 60
attaactgca aggcgtccca gaacatcaat cggtacctga actggtacca gcaaaaactg 120
ggagaagggc cgagacttct catctactcc gccaactccc tgcaaactgg catcccgtcg 180
aggttcagcg gatcaggctc tggtgccgac ttcactttga ccatcacgag ccctcagccc 240
gaagatgtgg ccacctactt ctgcctccaa cacaactcct ggcccctgac ctttggttcg 300
ggcaccaagc tggagatcaa gggcggtgga ggctcagggg ggggcggctc gggagggggt 360
ggaagcggag gaggaggctc ccaagtcacg ctgaaggaat cgggccctgg aattctgcag 420
ccaagccaga ccctctcgct tacttgcacc ttcacccgct tctcactgtc cacttacgga 480
atgtccgtgg gatggattcg gcagcccagc ggaaagggtt tggagtggct ggccgacatt 540
tggtgggatg acgacaagca ttacaaccct agcctgaaga atcggctcac catcagcaaa 600
gacacctcca agaaccaggc gttcctgaag atcaccaacg tggataccgc cgacactgca 660
acatactatt gtgcccgctc ctcaaccacc gatgggatcg tgacctacgt gatggacgtc 720
tggggccagg gagcttccgt gaccgtgtcc tcc 753
<210> 874
<211> 846
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 874
atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg 60
cccgacgtgc agatgactca gtccccgtcg ctcctgtccg cctccgtcgg cgacgccgtg 120
actattaact gcaaggcgtc ccagaacatc aatcggtacc tgaactggta ccagcaaaaa 180
ctgggagaag ggccgagact tctcatctac tccgccaact ccctgcaaac tggcatcccg 240
tcgaggttca gcggatcagg ctctggtgcc gacttcactt tgaccatcac gagccctcag 300
cccgaagatg tggccaccta cttctgcctc caacacaact cctggcccct gacctttggt 360
tcgggcacca agctggagat caagggcggt ggaggctcag gggggggcgg ctcgggaggg 420
ggtggaagcg gaggaggagg ctcccaagtc acgctgaagg aatcgggccc tggaattctg 480
cagccaagcc agaccctctc gcttacttgc accttcaccc gcttctcact gtccacttac 540
ggaatgtccg tgggatggat tcggcagccc agcggaaagg gtttggagtg gctggccgac 600
atttggtggg atgacgacaa gcattacaac cctagcctga agaatcggct caccatcagc 660
aaagacacct ccaagaacca ggcgttcctg aagatcacca acgtggatac cgccgacact 720
gcaacatact attgtgcccg ctcctcaacc accgatggga tcgtgaccta cgtgatggac 780
gtctggggcc agggagcttc cgtgaccgtg tcctccggat cgcaccacca tcaccatcat 840
catcac 846
<210> 875
<211> 282
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 875
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Asp Val Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Leu Leu
20 25 30
Ser Ala Ser Val Gly Asp Ala Val Thr Ile Asn Cys Lys Ala Ser Gln
35 40 45
Asn Ile Asn Arg Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Leu Gly Glu Gly
50 55 60
Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Ser Ala Asn Ser Leu Gln Thr Gly Ile Pro
65 70 75 80
Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ala Asp Phe Thr Leu Thr Ile
85 90 95
Thr Ser Pro Gln Pro Glu Asp Val Ala Thr Tyr Phe Cys Leu Gln His
100 105 110
Asn Ser Trp Pro Leu Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
130 135 140
Gly Gly Gly Ser Gln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Ile Leu
145 150 155 160
Gln Pro Ser Gln Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Phe Thr Arg Phe Ser
165 170 175
Leu Ser Thr Tyr Gly Met Ser Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Ser Gly
180 185 190
Lys Gly Leu Glu Trp Leu Ala Asp Ile Trp Trp Asp Asp Asp Lys His
195 200 205
Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Asn Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser
210 215 220
Lys Asn Gln Ala Phe Leu Lys Ile Thr Asn Val Asp Thr Ala Asp Thr
225 230 235 240
Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala Arg Ser Ser Thr Thr Asp Gly Ile Val Thr
245 250 255
Tyr Val Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Ala Ser Val Thr Val Ser Ser
260 265 270
Gly Ser His His His His His His His His
275 280
<210> 876
<211> 1485
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 876
atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg 60
cccgacgtgc agatgactca gtccccgtcg ctcctgtccg cctccgtcgg cgacgccgtg 120
actattaact gcaaggcgtc ccagaacatc aatcggtacc tgaactggta ccagcaaaaa 180
ctgggagaag ggccgagact tctcatctac tccgccaact ccctgcaaac tggcatcccg 240
tcgaggttca gcggatcagg ctctggtgcc gacttcactt tgaccatcac gagccctcag 300
cccgaagatg tggccaccta cttctgcctc caacacaact cctggcccct gacctttggt 360
tcgggcacca agctggagat caagggcggt ggaggctcag gggggggcgg ctcgggaggg 420
ggtggaagcg gaggaggagg ctcccaagtc acgctgaagg aatcgggccc tggaattctg 480
cagccaagcc agaccctctc gcttacttgc accttcaccc gcttctcact gtccacttac 540
ggaatgtccg tgggatggat tcggcagccc agcggaaagg gtttggagtg gctggccgac 600
atttggtggg atgacgacaa gcattacaac cctagcctga agaatcggct caccatcagc 660
aaagacacct ccaagaacca ggcgttcctg aagatcacca acgtggatac cgccgacact 720
gcaacatact attgtgcccg ctcctcaacc accgatggga tcgtgaccta cgtgatggac 780
gtctggggcc agggagcttc cgtgaccgtg tcctccacca ctaccccagc accgaggcca 840
cccaccccgg ctcctaccat cgcctcccag cctctgtccc tgcgtccgga ggcatgtaga 900
cccgcagctg gtggggccgt gcatacccgg ggtcttgact tcgcctgcga tatctacatt 960
tgggcccctc tggctggtac ttgcggggtc ctgctgcttt cactcgtgat cactctttac 1020
tgtaagcgcg gtcggaagaa gctgctgtac atctttaagc aacccttcat gaggcctgtg 1080
cagactactc aagaggagga cggctgttca tgccggttcc cagaggagga ggaaggcggc 1140
tgcgaactgc gcgtgaaatt cagccgcagc gcagatgctc cagcctacaa gcaggggcag 1200
aaccagctct acaacgaact caatcttggt cggagagagg agtacgacgt gctggacaag 1260
cggagaggac gggacccaga aatgggcggg aagccgcgca gaaagaatcc ccaagagggc 1320
ctgtacaacg agctccaaaa ggataagatg gcagaagcct atagcgagat tggtatgaaa 1380
ggggaacgca gaagaggcaa aggccacgac ggactgtacc agggactcag caccgccacc 1440
aaggacacct atgacgctct tcacatgcag gccctgccgc ctcgg 1485
<210> 877
<211> 495
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 877
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Asp Val Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Leu Leu
20 25 30
Ser Ala Ser Val Gly Asp Ala Val Thr Ile Asn Cys Lys Ala Ser Gln
35 40 45
Asn Ile Asn Arg Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Leu Gly Glu Gly
50 55 60
Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Ser Ala Asn Ser Leu Gln Thr Gly Ile Pro
65 70 75 80
Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ala Asp Phe Thr Leu Thr Ile
85 90 95
Thr Ser Pro Gln Pro Glu Asp Val Ala Thr Tyr Phe Cys Leu Gln His
100 105 110
Asn Ser Trp Pro Leu Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
130 135 140
Gly Gly Gly Ser Gln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Ile Leu
145 150 155 160
Gln Pro Ser Gln Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Phe Thr Arg Phe Ser
165 170 175
Leu Ser Thr Tyr Gly Met Ser Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Ser Gly
180 185 190
Lys Gly Leu Glu Trp Leu Ala Asp Ile Trp Trp Asp Asp Asp Lys His
195 200 205
Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Asn Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser
210 215 220
Lys Asn Gln Ala Phe Leu Lys Ile Thr Asn Val Asp Thr Ala Asp Thr
225 230 235 240
Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala Arg Ser Ser Thr Thr Asp Gly Ile Val Thr
245 250 255
Tyr Val Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Ala Ser Val Thr Val Ser Ser
260 265 270
Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala
275 280 285
Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly
290 295 300
Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile
305 310 315 320
Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val
325 330 335
Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe
340 345 350
Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly
355 360 365
Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg
370 375 380
Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln
385 390 395 400
Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp
405 410 415
Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro
420 425 430
Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp
435 440 445
Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg
450 455 460
Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr
465 470 475 480
Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg
485 490 495
<210> 878
<211> 250
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 878
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Asn Cys Lys Ala Ser Gln Asn Ile Asn Arg Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Leu Gly Glu Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asn Ala Asn Ser Leu Gln Thr Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Ala Asp Val Ala Thr Tyr Phe Cys Leu Gln His Asn Ser Arg Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Ser Gly Thr Ile Leu Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser
100 105 110
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln
115 120 125
Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Leu Leu Gln Pro Ser Gln Thr
130 135 140
Leu Ser Leu Thr Cys Thr Phe Ala Gly Phe Ser Leu Asn Thr His Gly
145 150 155 160
Met Gly Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Ser Gly Lys Gly Leu Glu Trp
165 170 175
Leu Ala Asn Ile Trp Trp Asp Asp Asp Lys Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu
180 185 190
Lys Asn Arg Leu Thr Met Ser Lys Asp Thr Ser Asn Asn Gln Ala Phe
195 200 205
Leu Lys Ile Thr Asn Val Asp Thr Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys
210 215 220
Ala Arg Ile Glu Gly Ser Pro Val Val Thr Thr Val Phe Asp Tyr Trp
225 230 235 240
Gly Gln Gly Val Met Val Thr Val Ser Ser
245 250
<210> 879
<211> 750
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 879
gacatccaaa tgacccagtc acctagcttt ctgtcggcct cggtcggcga cagagtgacc 60
attaactgca aagcgtccca gaacatcaac cgctacctga attggtacca gcagaagctg 120
ggggaagccc cgaagctgct gatctacaac gcgaacagcc tccagactgg tattccttcc 180
cggttctccg ggagcggctc gggtaccgat ttcaccctca ccatctcctc ccttcaaccc 240
gctgacgtgg ccacctactt ctgcttgcaa cataattctc ggcctctgac cttcggaagc 300
ggcactatcc tcgagatcaa gggcggtgga ggctcagggg ggggcggctc gggagggggt 360
ggaagcggag gaggaggctc ccaagtcact cttaaggaat ccgggccagg actgttgcag 420
ccgagccaga ccctgtccct cacttgtacc ttcgccggct tttcactgaa cacccacgga 480
atgggcgtgg gatggattag gcagccctcg ggaaagggac tggagtggct ggccaacatt 540
tggtgggacg acgacaagta ttacaacccg agcctcaaga accgcctgac tatgtccaag 600
gatacctcca acaaccaggc cttcctgaaa atcactaacg tggataccgc tgacaccgca 660
acgtactact gcgcccggat cgaaggttcc cccgtcgtga caactgtgtt cgactactgg 720
ggacagggcg tgatggtgac cgtgtcctcc 750
<210> 880
<211> 843
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 880
atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg 60
cccgacatcc aaatgaccca gtcacctagc tttctgtcgg cctcggtcgg cgacagagtg 120
accattaact gcaaagcgtc ccagaacatc aaccgctacc tgaattggta ccagcagaag 180
ctgggggaag ccccgaagct gctgatctac aacgcgaaca gcctccagac tggtattcct 240
tcccggttct ccgggagcgg ctcgggtacc gatttcaccc tcaccatctc ctcccttcaa 300
cccgctgacg tggccaccta cttctgcttg caacataatt ctcggcctct gaccttcgga 360
agcggcacta tcctcgagat caagggcggt ggaggctcag gggggggcgg ctcgggaggg 420
ggtggaagcg gaggaggagg ctcccaagtc actcttaagg aatccgggcc aggactgttg 480
cagccgagcc agaccctgtc cctcacttgt accttcgccg gcttttcact gaacacccac 540
ggaatgggcg tgggatggat taggcagccc tcgggaaagg gactggagtg gctggccaac 600
atttggtggg acgacgacaa gtattacaac ccgagcctca agaaccgcct gactatgtcc 660
aaggatacct ccaacaacca ggccttcctg aaaatcacta acgtggatac cgctgacacc 720
gcaacgtact actgcgcccg gatcgaaggt tcccccgtcg tgacaactgt gttcgactac 780
tggggacagg gcgtgatggt gaccgtgtcc tccggatcgc accaccatca ccatcatcat 840
cac 843
<210> 881
<211> 281
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 881
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu
20 25 30
Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Asn Cys Lys Ala Ser Gln
35 40 45
Asn Ile Asn Arg Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Leu Gly Glu Ala
50 55 60
Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Asn Ala Asn Ser Leu Gln Thr Gly Ile Pro
65 70 75 80
Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile
85 90 95
Ser Ser Leu Gln Pro Ala Asp Val Ala Thr Tyr Phe Cys Leu Gln His
100 105 110
Asn Ser Arg Pro Leu Thr Phe Gly Ser Gly Thr Ile Leu Glu Ile Lys
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
130 135 140
Gly Gly Gly Ser Gln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Leu Leu
145 150 155 160
Gln Pro Ser Gln Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Phe Ala Gly Phe Ser
165 170 175
Leu Asn Thr His Gly Met Gly Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Ser Gly
180 185 190
Lys Gly Leu Glu Trp Leu Ala Asn Ile Trp Trp Asp Asp Asp Lys Tyr
195 200 205
Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Asn Arg Leu Thr Met Ser Lys Asp Thr Ser
210 215 220
Asn Asn Gln Ala Phe Leu Lys Ile Thr Asn Val Asp Thr Ala Asp Thr
225 230 235 240
Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala Arg Ile Glu Gly Ser Pro Val Val Thr Thr
245 250 255
Val Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Val Met Val Thr Val Ser Ser Gly
260 265 270
Ser His His His His His His His His
275 280
<210> 882
<211> 1482
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 882
atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg 60
cccgacatcc aaatgaccca gtcacctagc tttctgtcgg cctcggtcgg cgacagagtg 120
accattaact gcaaagcgtc ccagaacatc aaccgctacc tgaattggta ccagcagaag 180
ctgggggaag ccccgaagct gctgatctac aacgcgaaca gcctccagac tggtattcct 240
tcccggttct ccgggagcgg ctcgggtacc gatttcaccc tcaccatctc ctcccttcaa 300
cccgctgacg tggccaccta cttctgcttg caacataatt ctcggcctct gaccttcgga 360
agcggcacta tcctcgagat caagggcggt ggaggctcag gggggggcgg ctcgggaggg 420
ggtggaagcg gaggaggagg ctcccaagtc actcttaagg aatccgggcc aggactgttg 480
cagccgagcc agaccctgtc cctcacttgt accttcgccg gcttttcact gaacacccac 540
ggaatgggcg tgggatggat taggcagccc tcgggaaagg gactggagtg gctggccaac 600
atttggtggg acgacgacaa gtattacaac ccgagcctca agaaccgcct gactatgtcc 660
aaggatacct ccaacaacca ggccttcctg aaaatcacta acgtggatac cgctgacacc 720
gcaacgtact actgcgcccg gatcgaaggt tcccccgtcg tgacaactgt gttcgactac 780
tggggacagg gcgtgatggt gaccgtgtcc tccaccacta ccccagcacc gaggccaccc 840
accccggctc ctaccatcgc ctcccagcct ctgtccctgc gtccggaggc atgtagaccc 900
gcagctggtg gggccgtgca tacccggggt cttgacttcg cctgcgatat ctacatttgg 960
gcccctctgg ctggtacttg cggggtcctg ctgctttcac tcgtgatcac tctttactgt 1020
aagcgcggtc ggaagaagct gctgtacatc tttaagcaac ccttcatgag gcctgtgcag 1080
actactcaag aggaggacgg ctgttcatgc cggttcccag aggaggagga aggcggctgc 1140
gaactgcgcg tgaaattcag ccgcagcgca gatgctccag cctacaagca ggggcagaac 1200
cagctctaca acgaactcaa tcttggtcgg agagaggagt acgacgtgct ggacaagcgg 1260
agaggacggg acccagaaat gggcgggaag ccgcgcagaa agaatcccca agagggcctg 1320
tacaacgagc tccaaaagga taagatggca gaagcctata gcgagattgg tatgaaaggg 1380
gaacgcagaa gaggcaaagg ccacgacgga ctgtaccagg gactcagcac cgccaccaag 1440
gacacctatg acgctcttca catgcaggcc ctgccgcctc gg 1482
<210> 883
<211> 494
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 883
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu
20 25 30
Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Asn Cys Lys Ala Ser Gln
35 40 45
Asn Ile Asn Arg Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Leu Gly Glu Ala
50 55 60
Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Asn Ala Asn Ser Leu Gln Thr Gly Ile Pro
65 70 75 80
Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile
85 90 95
Ser Ser Leu Gln Pro Ala Asp Val Ala Thr Tyr Phe Cys Leu Gln His
100 105 110
Asn Ser Arg Pro Leu Thr Phe Gly Ser Gly Thr Ile Leu Glu Ile Lys
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
130 135 140
Gly Gly Gly Ser Gln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Leu Leu
145 150 155 160
Gln Pro Ser Gln Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Phe Ala Gly Phe Ser
165 170 175
Leu Asn Thr His Gly Met Gly Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Ser Gly
180 185 190
Lys Gly Leu Glu Trp Leu Ala Asn Ile Trp Trp Asp Asp Asp Lys Tyr
195 200 205
Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Asn Arg Leu Thr Met Ser Lys Asp Thr Ser
210 215 220
Asn Asn Gln Ala Phe Leu Lys Ile Thr Asn Val Asp Thr Ala Asp Thr
225 230 235 240
Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala Arg Ile Glu Gly Ser Pro Val Val Thr Thr
245 250 255
Val Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Val Met Val Thr Val Ser Ser Thr
260 265 270
Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser
275 280 285
Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly
290 295 300
Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp
305 310 315 320
Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile
325 330 335
Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys
340 345 350
Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys
355 360 365
Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val
370 375 380
Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn
385 390 395 400
Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val
405 410 415
Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg
420 425 430
Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys
435 440 445
Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg
450 455 460
Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys
465 470 475 480
Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg
485 490
<210> 884
<211> 248
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 884
Lys Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Thr Ile Thr Ala Ala Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Ile Thr Cys Leu Ala Ser Ser Arg Val Ser Asn Ile
20 25 30
Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Ala Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr
35 40 45
Ser Thr Ser Ser Leu Ala Ser Gly Val Pro Tyr Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Asn Thr Met Glu Ala Glu
65 70 75 80
Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys His Gln Trp Ser Ser Asn Pro Trp Thr
85 90 95
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly
100 105 110
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Val
115 120 125
Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Met Leu Gln Pro Ser Lys Thr Leu
130 135 140
Ser Leu Thr Cys Ser Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser Gly Met
145 150 155 160
Val Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Ser Gly Lys Ser Leu Glu Trp Leu
165 170 175
Ala Ala Ile Ala Trp Asp Gly Asp Lys Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
180 185 190
Ser Arg Val Thr Val Ser Lys Asp Thr Ser Asn Thr Gln Val Phe Leu
195 200 205
Arg Ile Thr Ser Val Asp Ile Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Thr
210 215 220
Arg Arg Asp Tyr Asp Val Gly Tyr Tyr Tyr Phe Asp Phe Trp Gly Gln
225 230 235 240
Gly Val Met Val Thr Val Ser Ser
245
<210> 885
<211> 744
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 885
aagattgtgc tgacccagag ccccactatt accgccgcct ccccggggga aaaggtcacc 60
atcacttgtc tggcgtcctc acgcgtgtcg aatatctact ggtatcagca gaagtccggc 120
gccagcccca agctgctgat ctactcgacc tcctccctcg cgtcgggagt gccttaccgg 180
ttttctggct cgggaagcgg aaccagctac tccttgacca tcaacaccat ggaagccgag 240
gacgctgcca cttactactg ccaccagtgg tcgagcaacc cttggacttt cggtggaggc 300
accaaactcg agctcaaggg cggtggaggc tcaggggggg gcggctcggg agggggtgga 360
agcggaggag gaggctccca agtcaccctg aaagaatcgg gtcccggaat gctgcagcca 420
tccaagacgc tgtcccttac atgctccttc tccgggttca gcctctcaac ttccgggatg 480
gtggtgtcat ggatcagaca gccgagcgga aagtccctgg agtggctggc ggccatcgca 540
tgggatggcg ataagtacta caacccgagc ctgaagtcaa gggtcactgt gtccaaggac 600
acctccaaca cccaagtgtt ccttcggatc acctccgtgg acattgctga caccgccacc 660
tattactgca ctcgccggga ctacgacgtg ggctactact acttcgattt ctggggacag 720
ggtgtcatgg tgaccgtgtc ctcc 744
<210> 886
<211> 837
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 886
atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg 60
cccaagattg tgctgaccca gagccccact attaccgccg cctccccggg ggaaaaggtc 120
accatcactt gtctggcgtc ctcacgcgtg tcgaatatct actggtatca gcagaagtcc 180
ggcgccagcc ccaagctgct gatctactcg acctcctccc tcgcgtcggg agtgccttac 240
cggttttctg gctcgggaag cggaaccagc tactccttga ccatcaacac catggaagcc 300
gaggacgctg ccacttacta ctgccaccag tggtcgagca acccttggac tttcggtgga 360
ggcaccaaac tcgagctcaa gggcggtgga ggctcagggg ggggcggctc gggagggggt 420
ggaagcggag gaggaggctc ccaagtcacc ctgaaagaat cgggtcccgg aatgctgcag 480
ccatccaaga cgctgtccct tacatgctcc ttctccgggt tcagcctctc aacttccggg 540
atggtggtgt catggatcag acagccgagc ggaaagtccc tggagtggct ggcggccatc 600
gcatgggatg gcgataagta ctacaacccg agcctgaagt caagggtcac tgtgtccaag 660
gacacctcca acacccaagt gttccttcgg atcacctccg tggacattgc tgacaccgcc 720
acctattact gcactcgccg ggactacgac gtgggctact actacttcga tttctgggga 780
cagggtgtca tggtgaccgt gtcctccgga tcgcaccacc atcaccatca tcatcac 837
<210> 887
<211> 279
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 887
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Lys Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Thr Ile Thr
20 25 30
Ala Ala Ser Pro Gly Glu Lys Val Thr Ile Thr Cys Leu Ala Ser Ser
35 40 45
Arg Val Ser Asn Ile Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Ala Ser Pro
50 55 60
Lys Leu Leu Ile Tyr Ser Thr Ser Ser Leu Ala Ser Gly Val Pro Tyr
65 70 75 80
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Asn
85 90 95
Thr Met Glu Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys His Gln Trp Ser
100 105 110
Ser Asn Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys Gly
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
130 135 140
Gly Gly Ser Gln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Met Leu Gln
145 150 155 160
Pro Ser Lys Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ser Phe Ser Gly Phe Ser Leu
165 170 175
Ser Thr Ser Gly Met Val Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Ser Gly Lys
180 185 190
Ser Leu Glu Trp Leu Ala Ala Ile Ala Trp Asp Gly Asp Lys Tyr Tyr
195 200 205
Asn Pro Ser Leu Lys Ser Arg Val Thr Val Ser Lys Asp Thr Ser Asn
210 215 220
Thr Gln Val Phe Leu Arg Ile Thr Ser Val Asp Ile Ala Asp Thr Ala
225 230 235 240
Thr Tyr Tyr Cys Thr Arg Arg Asp Tyr Asp Val Gly Tyr Tyr Tyr Phe
245 250 255
Asp Phe Trp Gly Gln Gly Val Met Val Thr Val Ser Ser Gly Ser His
260 265 270
His His His His His His His
275
<210> 888
<211> 1476
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 888
atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg 60
cccaagattg tgctgaccca gagccccact attaccgccg cctccccggg ggaaaaggtc 120
accatcactt gtctggcgtc ctcacgcgtg tcgaatatct actggtatca gcagaagtcc 180
ggcgccagcc ccaagctgct gatctactcg acctcctccc tcgcgtcggg agtgccttac 240
cggttttctg gctcgggaag cggaaccagc tactccttga ccatcaacac catggaagcc 300
gaggacgctg ccacttacta ctgccaccag tggtcgagca acccttggac tttcggtgga 360
ggcaccaaac tcgagctcaa gggcggtgga ggctcagggg ggggcggctc gggagggggt 420
ggaagcggag gaggaggctc ccaagtcacc ctgaaagaat cgggtcccgg aatgctgcag 480
ccatccaaga cgctgtccct tacatgctcc ttctccgggt tcagcctctc aacttccggg 540
atggtggtgt catggatcag acagccgagc ggaaagtccc tggagtggct ggcggccatc 600
gcatgggatg gcgataagta ctacaacccg agcctgaagt caagggtcac tgtgtccaag 660
gacacctcca acacccaagt gttccttcgg atcacctccg tggacattgc tgacaccgcc 720
acctattact gcactcgccg ggactacgac gtgggctact actacttcga tttctgggga 780
cagggtgtca tggtgaccgt gtcctccacc actaccccag caccgaggcc acccaccccg 840
gctcctacca tcgcctccca gcctctgtcc ctgcgtccgg aggcatgtag acccgcagct 900
ggtggggccg tgcatacccg gggtcttgac ttcgcctgcg atatctacat ttgggcccct 960
ctggctggta cttgcggggt cctgctgctt tcactcgtga tcactcttta ctgtaagcgc 1020
ggtcggaaga agctgctgta catctttaag caacccttca tgaggcctgt gcagactact 1080
caagaggagg acggctgttc atgccggttc ccagaggagg aggaaggcgg ctgcgaactg 1140
cgcgtgaaat tcagccgcag cgcagatgct ccagcctaca agcaggggca gaaccagctc 1200
tacaacgaac tcaatcttgg tcggagagag gagtacgacg tgctggacaa gcggagagga 1260
cgggacccag aaatgggcgg gaagccgcgc agaaagaatc cccaagaggg cctgtacaac 1320
gagctccaaa aggataagat ggcagaagcc tatagcgaga ttggtatgaa aggggaacgc 1380
agaagaggca aaggccacga cggactgtac cagggactca gcaccgccac caaggacacc 1440
tatgacgctc ttcacatgca ggccctgccg cctcgg 1476
<210> 889
<211> 492
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 889
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Lys Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Thr Ile Thr
20 25 30
Ala Ala Ser Pro Gly Glu Lys Val Thr Ile Thr Cys Leu Ala Ser Ser
35 40 45
Arg Val Ser Asn Ile Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Ala Ser Pro
50 55 60
Lys Leu Leu Ile Tyr Ser Thr Ser Ser Leu Ala Ser Gly Val Pro Tyr
65 70 75 80
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Asn
85 90 95
Thr Met Glu Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys His Gln Trp Ser
100 105 110
Ser Asn Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys Gly
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
130 135 140
Gly Gly Ser Gln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Met Leu Gln
145 150 155 160
Pro Ser Lys Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ser Phe Ser Gly Phe Ser Leu
165 170 175
Ser Thr Ser Gly Met Val Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Ser Gly Lys
180 185 190
Ser Leu Glu Trp Leu Ala Ala Ile Ala Trp Asp Gly Asp Lys Tyr Tyr
195 200 205
Asn Pro Ser Leu Lys Ser Arg Val Thr Val Ser Lys Asp Thr Ser Asn
210 215 220
Thr Gln Val Phe Leu Arg Ile Thr Ser Val Asp Ile Ala Asp Thr Ala
225 230 235 240
Thr Tyr Tyr Cys Thr Arg Arg Asp Tyr Asp Val Gly Tyr Tyr Tyr Phe
245 250 255
Asp Phe Trp Gly Gln Gly Val Met Val Thr Val Ser Ser Thr Thr Thr
260 265 270
Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro
275 280 285
Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val
290 295 300
His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro
305 310 315 320
Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu
325 330 335
Tyr Cys Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro
340 345 350
Phe Met Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys
355 360 365
Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe
370 375 380
Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu
385 390 395 400
Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp
405 410 415
Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys
420 425 430
Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala
435 440 445
Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys
450 455 460
Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr
465 470 475 480
Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg
485 490
<210> 890
<211> 247
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 890
Asn Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Arg Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Leu Ser Cys Lys Gly Ser Gln Asn Ile Asn Asn Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Leu Gly Glu Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asn Thr Asn Asn Leu Gln Thr Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Phe Thr Ile Ser Gly Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Val Ala Thr Tyr Phe Cys Cys Gln Tyr Asn Asn Gly Asn Thr
85 90 95
Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly
100 105 110
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ile
115 120 125
Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys Lys Pro Gly Glu Ser Val
130 135 140
Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Asn Thr Val Thr Gly Tyr Ala Met
145 150 155 160
His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Lys Trp Met Gly Trp
165 170 175
Ile Asn Thr Tyr Ser Gly Lys Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe Lys Gly
180 185 190
Arg Cys Val Phe Ser Leu Glu Ala Ser Ala Ser Thr Ala His Leu Gln
195 200 205
Ile Ser Asn Leu Lys Asn Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys Ala Arg
210 215 220
Ser Thr Tyr Tyr Gly Tyr Lys Asp Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly
225 230 235 240
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
245
<210> 891
<211> 741
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 891
aacatccaac tgactcagag ccccagccgg ctgtccgcct ccgtggggga cagggtcaca 60
ctgagctgca agggttctca gaacatcaac aactacctcg cgtggtacca gcagaagctg 120
ggagaggccc ccaagctgct catctacaac accaacaatc tgcaaactgg cattccatcg 180
agattctcag gatcagggtc cggtaccgac tacaccttca cgatttcggg acttcagcct 240
gaggatgtgg ccacctactt ctgctgtcag tacaacaacg gcaacacctt cggtgctggc 300
accaagctgg aactcaaagg cggtggaggc tcaggggggg gcggctcggg agggggtgga 360
agcggaggag gaggctccca aattcagttg gtgcagtccg gcccggagct gaagaagcct 420
ggagaatccg tgaagatctc gtgcaaagct tccgggaaca ccgtgaccgg atacgcaatg 480
cactgggtcc gccaggcacc gggaaaggga ctgaagtgga tggggtggat caacacctac 540
agcggaaagc cgacttacgc cgatgacttt aagggacgct gtgtgttctc cctggaagcg 600
tccgcctcga ctgcccatct tcaaatctcc aacctgaaga atgaggacac cgccacttac 660
ttctgcgccc ggagcaccta ttacggctac aaggactggt tcgcgtattg gggccagggc 720
actctcgtga ccgtgtcctc c 741
<210> 892
<211> 834
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 892
atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg 60
cccaacatcc aactgactca gagccccagc cggctgtccg cctccgtggg ggacagggtc 120
acactgagct gcaagggttc tcagaacatc aacaactacc tcgcgtggta ccagcagaag 180
ctgggagagg cccccaagct gctcatctac aacaccaaca atctgcaaac tggcattcca 240
tcgagattct caggatcagg gtccggtacc gactacacct tcacgatttc gggacttcag 300
cctgaggatg tggccaccta cttctgctgt cagtacaaca acggcaacac cttcggtgct 360
ggcaccaagc tggaactcaa aggcggtgga ggctcagggg ggggcggctc gggagggggt 420
ggaagcggag gaggaggctc ccaaattcag ttggtgcagt ccggcccgga gctgaagaag 480
cctggagaat ccgtgaagat ctcgtgcaaa gcttccggga acaccgtgac cggatacgca 540
atgcactggg tccgccaggc accgggaaag ggactgaagt ggatggggtg gatcaacacc 600
tacagcggaa agccgactta cgccgatgac tttaagggac gctgtgtgtt ctccctggaa 660
gcgtccgcct cgactgccca tcttcaaatc tccaacctga agaatgagga caccgccact 720
tacttctgcg cccggagcac ctattacggc tacaaggact ggttcgcgta ttggggccag 780
ggcactctcg tgaccgtgtc ctccggatcg caccaccatc accatcatca tcac 834
<210> 893
<211> 278
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 893
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Asn Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Arg Leu
20 25 30
Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Leu Ser Cys Lys Gly Ser Gln
35 40 45
Asn Ile Asn Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Leu Gly Glu Ala
50 55 60
Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Asn Thr Asn Asn Leu Gln Thr Gly Ile Pro
65 70 75 80
Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Phe Thr Ile
85 90 95
Ser Gly Leu Gln Pro Glu Asp Val Ala Thr Tyr Phe Cys Cys Gln Tyr
100 105 110
Asn Asn Gly Asn Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys Gly
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
130 135 140
Gly Gly Ser Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys Lys
145 150 155 160
Pro Gly Glu Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Asn Thr Val
165 170 175
Thr Gly Tyr Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu
180 185 190
Lys Trp Met Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Ser Gly Lys Pro Thr Tyr Ala
195 200 205
Asp Asp Phe Lys Gly Arg Cys Val Phe Ser Leu Glu Ala Ser Ala Ser
210 215 220
Thr Ala His Leu Gln Ile Ser Asn Leu Lys Asn Glu Asp Thr Ala Thr
225 230 235 240
Tyr Phe Cys Ala Arg Ser Thr Tyr Tyr Gly Tyr Lys Asp Trp Phe Ala
245 250 255
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Ser His His
260 265 270
His His His His His His
275
<210> 894
<211> 1473
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 894
atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg 60
cccaacatcc aactgactca gagccccagc cggctgtccg cctccgtggg ggacagggtc 120
acactgagct gcaagggttc tcagaacatc aacaactacc tcgcgtggta ccagcagaag 180
ctgggagagg cccccaagct gctcatctac aacaccaaca atctgcaaac tggcattcca 240
tcgagattct caggatcagg gtccggtacc gactacacct tcacgatttc gggacttcag 300
cctgaggatg tggccaccta cttctgctgt cagtacaaca acggcaacac cttcggtgct 360
ggcaccaagc tggaactcaa aggcggtgga ggctcagggg ggggcggctc gggagggggt 420
ggaagcggag gaggaggctc ccaaattcag ttggtgcagt ccggcccgga gctgaagaag 480
cctggagaat ccgtgaagat ctcgtgcaaa gcttccggga acaccgtgac cggatacgca 540
atgcactggg tccgccaggc accgggaaag ggactgaagt ggatggggtg gatcaacacc 600
tacagcggaa agccgactta cgccgatgac tttaagggac gctgtgtgtt ctccctggaa 660
gcgtccgcct cgactgccca tcttcaaatc tccaacctga agaatgagga caccgccact 720
tacttctgcg cccggagcac ctattacggc tacaaggact ggttcgcgta ttggggccag 780
ggcactctcg tgaccgtgtc ctccaccact accccagcac cgaggccacc caccccggct 840
cctaccatcg cctcccagcc tctgtccctg cgtccggagg catgtagacc cgcagctggt 900
ggggccgtgc atacccgggg tcttgacttc gcctgcgata tctacatttg ggcccctctg 960
gctggtactt gcggggtcct gctgctttca ctcgtgatca ctctttactg taagcgcggt 1020
cggaagaagc tgctgtacat ctttaagcaa cccttcatga ggcctgtgca gactactcaa 1080
gaggaggacg gctgttcatg ccggttccca gaggaggagg aaggcggctg cgaactgcgc 1140
gtgaaattca gccgcagcgc agatgctcca gcctacaagc aggggcagaa ccagctctac 1200
aacgaactca atcttggtcg gagagaggag tacgacgtgc tggacaagcg gagaggacgg 1260
gacccagaaa tgggcgggaa gccgcgcaga aagaatcccc aagagggcct gtacaacgag 1320
ctccaaaagg ataagatggc agaagcctat agcgagattg gtatgaaagg ggaacgcaga 1380
agaggcaaag gccacgacgg actgtaccag ggactcagca ccgccaccaa ggacacctat 1440
gacgctcttc acatgcaggc cctgccgcct cgg 1473
<210> 895
<211> 491
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 895
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Asn Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Arg Leu
20 25 30
Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Leu Ser Cys Lys Gly Ser Gln
35 40 45
Asn Ile Asn Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Leu Gly Glu Ala
50 55 60
Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Asn Thr Asn Asn Leu Gln Thr Gly Ile Pro
65 70 75 80
Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Phe Thr Ile
85 90 95
Ser Gly Leu Gln Pro Glu Asp Val Ala Thr Tyr Phe Cys Cys Gln Tyr
100 105 110
Asn Asn Gly Asn Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys Gly
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
130 135 140
Gly Gly Ser Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys Lys
145 150 155 160
Pro Gly Glu Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Asn Thr Val
165 170 175
Thr Gly Tyr Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu
180 185 190
Lys Trp Met Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Ser Gly Lys Pro Thr Tyr Ala
195 200 205
Asp Asp Phe Lys Gly Arg Cys Val Phe Ser Leu Glu Ala Ser Ala Ser
210 215 220
Thr Ala His Leu Gln Ile Ser Asn Leu Lys Asn Glu Asp Thr Ala Thr
225 230 235 240
Tyr Phe Cys Ala Arg Ser Thr Tyr Tyr Gly Tyr Lys Asp Trp Phe Ala
245 250 255
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Thr Thr Thr Pro
260 265 270
Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu
275 280 285
Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His
290 295 300
Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu
305 310 315 320
Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr
325 330 335
Cys Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe
340 345 350
Met Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg
355 360 365
Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser
370 375 380
Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr
385 390 395 400
Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys
405 410 415
Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn
420 425 430
Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu
435 440 445
Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly
450 455 460
His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr
465 470 475 480
Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg
485 490
<210> 896
<211> 17
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 896
Gly Ile Tyr Tyr Asp Ser Tyr Lys Lys Ser Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 897
<211> 17
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 897
Trp Ile Asn Thr Tyr Ser Gly Lys Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 898
<211> 17
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 898
Ser Ile Ser Ser Thr Ser Ile Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Thr Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 899
<211> 16
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 899
Asp Ile Trp Trp Asp Asp Asp Lys His Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Asn
1 5 10 15
<210> 900
<211> 16
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 900
Asn Ile Trp Trp Asp Asp Asp Lys Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Asn
1 5 10 15
<210> 901
<211> 16
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 901
Ala Ile Ala Trp Asp Gly Asp Lys Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser
1 5 10 15
<210> 902
<211> 17
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 902
Trp Ile Asn Thr Tyr Ser Gly Lys Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 903
<211> 5
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 903
Asp Trp Phe Thr Tyr
1 5
<210> 904
<211> 8
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 904
His Asp Tyr Ser Ser Tyr Ser Tyr
1 5
<210> 905
<211> 11
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 905
His Asp His Asn Asn Val Asp Trp Phe Ala Tyr
1 5 10
<210> 906
<211> 14
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 906
Ser Ser Thr Thr Asp Gly Ile Val Thr Tyr Val Met Asp Val
1 5 10
<210> 907
<211> 12
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 907
Ser Ala Tyr Tyr Gly Tyr Lys Asp Tyr Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 908
<211> 13
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 908
Ile Glu Gly Ser Pro Val Val Thr Thr Val Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 909
<211> 12
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 909
Arg Asp Tyr Asp Val Gly Tyr Tyr Tyr Phe Asp Phe
1 5 10
<210> 910
<211> 5
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 910
Asp Trp Phe Ala Tyr
1 5
<210> 911
<211> 11
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 911
His Asp His Asn Asn Val Asp Trp Phe Ala Tyr
1 5 10
<210> 912
<211> 12
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 912
Ser Ala Tyr Tyr Gly Tyr Lys Asp Tyr Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 913
<211> 12
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 913
Gly Ala Tyr Tyr Gly Tyr Arg Asp Trp Phe Thr Tyr
1 5 10
<210> 914
<211> 8
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 914
His Asp Tyr Ser Ser Tyr Ser Tyr
1 5
<210> 915
<211> 14
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 915
Ser Ser Thr Thr Asp Gly Ile Val Thr Tyr Val Met Asp Val
1 5 10
<210> 916
<211> 13
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 916
Ile Glu Gly Ser Pro Val Val Thr Thr Val Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 917
<211> 12
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 917
Arg Asp Tyr Asp Val Gly Tyr Tyr Tyr Phe Asp Phe
1 5 10
<210> 918
<211> 12
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 918
Ser Thr Tyr Tyr Gly Tyr Lys Asp Trp Phe Ala Tyr
1 5 10
<210> 919
<211> 17
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 919
Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser Glu Asn Lys Lys Asn Tyr Leu
1 5 10 15
Ala
<210> 920
<211> 13
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 920
Lys Ile Asn Ser Gly Asn Ile Gly Ser Tyr Phe Ile His
1 5 10
<210> 921
<211> 17
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 921
Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser Glu Asn Lys Lys Asn Tyr Leu
1 5 10 15
Ala
<210> 922
<211> 11
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 922
Lys Ala Ser Gln Asn Ile Asn Arg Tyr Leu Asn
1 5 10
<210> 923
<211> 11
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 923
Gln Ala Ser Gln Asn Ile Asn Lys Tyr Ile Ala
1 5 10
<210> 924
<211> 11
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 924
Lys Ala Ser Gln Asn Ile Asn Arg Tyr Leu Asn
1 5 10
<210> 925
<211> 10
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 925
Leu Ala Ser Ser Arg Val Ser Asn Ile Tyr
1 5 10
<210> 926
<211> 11
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 926
Lys Gly Ser Gln Asn Ile Asn Asn Tyr Leu Ala
1 5 10
<210> 927
<211> 17
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 927
Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser Glu Asn Lys Lys Asn Tyr Leu
1 5 10 15
Ala
<210> 928
<211> 11
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 928
Gln Ala Ser Gln Asn Ile Asn Lys Tyr Ile Ala
1 5 10
<210> 929
<211> 17
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 929
Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser Glu Asn Lys Lys Asn Tyr Leu
1 5 10 15
Ala
<210> 930
<211> 13
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 930
Lys Ile Asn Ser Gly Asn Ile Gly Ser Tyr Phe Ile His
1 5 10
<210> 931
<211> 11
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 931
Lys Ala Ser Gln Asn Ile Asn Arg Tyr Leu Asn
1 5 10
<210> 932
<211> 11
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 932
Lys Ala Ser Gln Asn Ile Asn Arg Tyr Leu Asn
1 5 10
<210> 933
<211> 10
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 933
Leu Ala Ser Ser Arg Val Ser Asn Ile Tyr
1 5 10
<210> 934
<211> 11
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 934
Lys Gly Ser Gln Asn Ile Asn Asn Tyr Leu Ala
1 5 10
<210> 935
<211> 7
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 935
Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser
1 5
<210> 936
<211> 7
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 936
Arg Asp Asp Lys Arg Pro His
1 5
<210> 937
<211> 7
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 937
Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser
1 5
<210> 938
<211> 7
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 938
Ser Ala Asn Ser Leu Gln Thr
1 5
<210> 939
<211> 7
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 939
Tyr Thr Ser Thr Leu Glu Ser
1 5
<210> 940
<211> 7
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 940
Asn Ala Asn Ser Leu Gln Thr
1 5
<210> 941
<211> 7
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 941
Ser Thr Ser Ser Leu Ala Ser
1 5
<210> 942
<211> 7
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 942
Asn Thr Asn Asn Leu Gln Thr
1 5
<210> 943
<211> 7
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 943
Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser
1 5
<210> 944
<211> 7
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 944
Tyr Thr Ser Thr Leu Glu Ser
1 5
<210> 945
<211> 7
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 945
Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser
1 5
<210> 946
<211> 7
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 946
Arg Asp Asp Lys Arg Pro His
1 5
<210> 947
<211> 7
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 947
Ser Ala Asn Ser Leu Gln Thr
1 5
<210> 948
<211> 7
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 948
Asn Ala Asn Ser Leu Gln Thr
1 5
<210> 949
<211> 7
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 949
Ser Thr Ser Ser Leu Ala Ser
1 5
<210> 950
<211> 7
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 950
Asn Thr Asn Asn Leu Gln Thr
1 5
<210> 951
<211> 10
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 951
Gln Gln Tyr Tyr Asn Phe Pro Pro Trp Thr
1 5 10
<210> 952
<211> 10
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 952
His Ser Tyr Asp Ser Gly Ile Asn Ile Val
1 5 10
<210> 953
<211> 8
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 953
Gln Gln Tyr Tyr Asn Phe Pro Thr
1 5
<210> 954
<211> 9
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 954
Leu Gln His Asn Ser Trp Pro Leu Thr
1 5
<210> 955
<211> 9
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 955
Leu Gln Tyr Asp Asp Leu Pro Tyr Thr
1 5
<210> 956
<211> 9
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 956
Leu Gln His Asn Ser Arg Pro Leu Thr
1 5
<210> 957
<211> 9
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 957
His Gln Trp Ser Ser Asn Pro Trp Thr
1 5
<210> 958
<211> 8
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 958
Cys Gln Tyr Asn Asn Gly Asn Thr
1 5
<210> 959
<211> 8
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 959
Gln Gln Tyr Tyr Asn Phe Pro Thr
1 5
<210> 960
<211> 9
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 960
Leu Gln Tyr Asp Asp Leu Pro Tyr Thr
1 5
<210> 961
<211> 10
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 961
Gln Gln Tyr Tyr Asn Phe Pro Pro Trp Thr
1 5 10
<210> 962
<211> 10
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 962
His Ser Tyr Asp Ser Gly Ile Asn Ile Val
1 5 10
<210> 963
<211> 9
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 963
Leu Gln His Asn Ser Trp Pro Leu Thr
1 5
<210> 964
<211> 9
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 964
Leu Gln His Asn Ser Arg Pro Leu Thr
1 5
<210> 965
<211> 9
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 965
His Gln Trp Ser Ser Asn Pro Trp Thr
1 5
<210> 966
<211> 8
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 966
Cys Gln Tyr Asn Asn Gly Asn Thr
1 5
<210> 967
<211> 119
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 967
Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Thr Ser Glu Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Ala Phe His Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Lys Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Ser Gly Lys Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Val Phe Ser Leu Glu Asp Ser Ala Arg Thr Ala Asn
65 70 75 80
Leu Gln Ile Ser Asn Leu Lys Asn Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Ala Tyr Tyr Gly Tyr Arg Asp Trp Phe Thr Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val
115
<210> 968
<211> 115
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 968
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Leu Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Lys Tyr
20 25 30
Gly Met Asn Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Ser Ile Ser Ser Thr Ser Ile Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Thr Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Glu Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Thr Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg His Asp Tyr Ser Ser Tyr Ser Tyr Trp Gly Gln Gly Val Met
100 105 110
Val Thr Val
115
<210> 969
<211> 117
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 969
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asp Tyr
20 25 30
Tyr Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Lys Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Ser Ile Ser Tyr Glu Gly Asn Pro Tyr Tyr Gly Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asn Asn Ala Lys Ser Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg His Asp His Asn Asn Val Asp Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val
115
<210> 970
<211> 122
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 970
Gln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Ile Leu Gln Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Phe Thr Arg Phe Ser Leu Ser Thr Tyr
20 25 30
Gly Met Ser Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Ser Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Leu Ala Asp Ile Trp Trp Asp Asp Asp Lys His Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Asn Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Ala
65 70 75 80
Phe Leu Lys Ile Thr Asn Val Asp Thr Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Ser Ser Thr Thr Asp Gly Ile Val Thr Tyr Val Met Asp
100 105 110
Val Trp Gly Gln Gly Ala Ser Val Thr Val
115 120
<210> 971
<211> 119
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 971
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Thr
1 5 10 15
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Ser
20 25 30
Gly Met Gln Trp Ile Arg Gln Ala Pro Lys Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Ser Gly Ile Tyr Tyr Asp Ser Tyr Lys Lys Ser Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Glu Met Asn Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Ser Ala Tyr Tyr Gly Tyr Lys Asp Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Val Met Val Thr Val
115
<210> 972
<211> 121
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 972
Gln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Leu Leu Gln Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Phe Ala Gly Phe Ser Leu Asn Thr His
20 25 30
Gly Met Gly Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Ser Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Leu Ala Asn Ile Trp Trp Asp Asp Asp Lys Tyr Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Asn Arg Leu Thr Met Ser Lys Asp Thr Ser Asn Asn Gln Ala
65 70 75 80
Phe Leu Lys Ile Thr Asn Val Asp Thr Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Ile Glu Gly Ser Pro Val Val Thr Thr Val Phe Asp Tyr
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Val Met Val Thr Val
115 120
<210> 973
<211> 120
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 973
Gln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Met Leu Gln Pro Ser Lys
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ser Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser
20 25 30
Gly Met Val Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Ser Gly Lys Ser Leu Glu
35 40 45
Trp Leu Ala Ala Ile Ala Trp Asp Gly Asp Lys Tyr Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Val Thr Val Ser Lys Asp Thr Ser Asn Thr Gln Val
65 70 75 80
Phe Leu Arg Ile Thr Ser Val Asp Ile Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr
85 90 95
Cys Thr Arg Arg Asp Tyr Asp Val Gly Tyr Tyr Tyr Phe Asp Phe Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Val Met Val Thr Val
115 120
<210> 974
<211> 119
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 974
Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Asn Thr Val Thr Gly Tyr
20 25 30
Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Lys Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Ser Gly Lys Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Cys Val Phe Ser Leu Glu Ala Ser Ala Ser Thr Ala His
65 70 75 80
Leu Gln Ile Ser Asn Leu Lys Asn Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Thr Tyr Tyr Gly Tyr Lys Asp Trp Phe Ala Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val
115
<210> 975
<211> 117
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 975
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asp Tyr
20 25 30
Tyr Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Lys Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Ser Ile Ser Tyr Glu Gly Asn Pro Tyr Tyr Gly Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asn Asn Ala Lys Ser Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg His Asp His Asn Asn Val Asp Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val
115
<210> 976
<211> 119
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 976
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Thr
1 5 10 15
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Ser
20 25 30
Gly Met Gln Trp Ile Arg Gln Ala Pro Lys Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Ser Gly Ile Tyr Tyr Asp Ser Tyr Lys Lys Ser Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Glu Met Asn Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Ser Ala Tyr Tyr Gly Tyr Lys Asp Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Val Met Val Thr Val
115
<210> 977
<211> 119
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 977
Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Thr Ser Glu Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Ala Phe His Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Lys Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Ser Gly Lys Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Val Phe Ser Leu Glu Asp Ser Ala Arg Thr Ala Asn
65 70 75 80
Leu Gln Ile Ser Asn Leu Lys Asn Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Ala Tyr Tyr Gly Tyr Arg Asp Trp Phe Thr Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val
115
<210> 978
<211> 115
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 978
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Leu Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Lys Tyr
20 25 30
Gly Met Asn Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Ser Ile Ser Ser Thr Ser Ile Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Thr Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Glu Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Thr Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg His Asp Tyr Ser Ser Tyr Ser Tyr Trp Gly Gln Gly Val Met
100 105 110
Val Thr Val
115
<210> 979
<211> 122
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 979
Gln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Ile Leu Gln Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Phe Thr Arg Phe Ser Leu Ser Thr Tyr
20 25 30
Gly Met Ser Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Ser Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Leu Ala Asp Ile Trp Trp Asp Asp Asp Lys His Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Asn Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Ala
65 70 75 80
Phe Leu Lys Ile Thr Asn Val Asp Thr Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Ser Ser Thr Thr Asp Gly Ile Val Thr Tyr Val Met Asp
100 105 110
Val Trp Gly Gln Gly Ala Ser Val Thr Val
115 120
<210> 980
<211> 121
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 980
Gln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Leu Leu Gln Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Phe Ala Gly Phe Ser Leu Asn Thr His
20 25 30
Gly Met Gly Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Ser Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Leu Ala Asn Ile Trp Trp Asp Asp Asp Lys Tyr Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Asn Arg Leu Thr Met Ser Lys Asp Thr Ser Asn Asn Gln Ala
65 70 75 80
Phe Leu Lys Ile Thr Asn Val Asp Thr Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Ile Glu Gly Ser Pro Val Val Thr Thr Val Phe Asp Tyr
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Val Met Val Thr Val
115 120
<210> 981
<211> 120
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 981
Gln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Met Leu Gln Pro Ser Lys
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ser Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser
20 25 30
Gly Met Val Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Ser Gly Lys Ser Leu Glu
35 40 45
Trp Leu Ala Ala Ile Ala Trp Asp Gly Asp Lys Tyr Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Val Thr Val Ser Lys Asp Thr Ser Asn Thr Gln Val
65 70 75 80
Phe Leu Arg Ile Thr Ser Val Asp Ile Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr
85 90 95
Cys Thr Arg Arg Asp Tyr Asp Val Gly Tyr Tyr Tyr Phe Asp Phe Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Val Met Val Thr Val
115 120
<210> 982
<211> 119
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 982
Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Asn Thr Val Thr Gly Tyr
20 25 30
Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Lys Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Ser Gly Lys Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Cys Val Phe Ser Leu Glu Ala Ser Ala Ser Thr Ala His
65 70 75 80
Leu Gln Ile Ser Asn Leu Lys Asn Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Thr Tyr Tyr Gly Tyr Lys Asp Trp Phe Ala Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val
115
<210> 983
<211> 119
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 983
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asp Tyr
20 25 30
Tyr Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ser Ile Ser Tyr Glu Gly Asn Pro Tyr Tyr Gly Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Asn Ser Thr Ser Thr Leu Tyr Met
65 70 75 80
Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg His Asp His Asn Asn Val Asp Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 984
<211> 119
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 984
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asp Tyr
20 25 30
Tyr Met Ala Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ser Ile Ser Tyr Glu Gly Asn Pro Tyr Tyr Gly Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Gln Val Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Ile Ser Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg His Asp His Asn Asn Val Asp Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 985
<211> 119
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 985
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asp Tyr
20 25 30
Tyr Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Ser Ile Ser Tyr Glu Gly Asn Pro Tyr Tyr Gly Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Ser Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg His Asp His Asn Asn Val Asp Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 986
<211> 119
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 986
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asp Tyr
20 25 30
Tyr Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ser Ile Ser Tyr Glu Gly Asn Pro Tyr Tyr Gly Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Asn Ser Ala Ser Thr Leu Tyr Met
65 70 75 80
Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg His Asp His Asn Asn Val Asp Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 987
<211> 114
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 987
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Ser Ser Gln Ala Val Ser Ala Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser
20 25 30
Glu Asn Lys Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ile Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Val Gln Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln
85 90 95
Tyr Tyr Asn Phe Pro Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu
100 105 110
Leu Lys
<210> 988
<211> 111
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 988
Gln Val Val Leu Thr Gln Pro Lys Ser Val Ser Thr Ser Leu Glu Ser
1 5 10 15
Thr Val Lys Leu Ser Cys Lys Ile Asn Ser Gly Asn Ile Gly Ser Tyr
20 25 30
Phe Ile His Trp Tyr Gln Gln His Glu Gly Arg Ser Pro Thr Thr Met
35 40 45
Ile Tyr Arg Asp Asp Lys Arg Pro His Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Ile Asp Ser Ser Ser Asn Ser Ala Phe Leu Thr Ile Asn Asn
65 70 75 80
Val Gln Thr Glu Asp Glu Ala Ile Tyr Phe Cys His Ser Tyr Asp Ser
85 90 95
Gly Ile Asn Ile Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 989
<211> 112
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 989
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Ser Ser Gln Ala Val Ser Ala Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser
20 25 30
Glu Asn Lys Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Ser Pro Lys Leu Leu Ile Phe Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ile Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Val Gln Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln
85 90 95
Tyr Tyr Asn Phe Pro Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 990
<211> 107
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 990
Asp Val Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Leu Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Ala Val Thr Ile Asn Cys Lys Ala Ser Gln Asn Ile Asn Arg Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Leu Gly Glu Gly Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Asn Ser Leu Gln Thr Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Ala Asp Phe Thr Leu Thr Ile Thr Ser Pro Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Val Ala Thr Tyr Phe Cys Leu Gln His Asn Ser Trp Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 991
<211> 107
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 991
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Pro Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly
1 5 10 15
Asp Lys Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asn Ile Asn Lys Tyr
20 25 30
Ile Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Arg Tyr Thr Ser Thr Leu Glu Ser Gly Thr Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Arg Asp Tyr Ser Phe Ser Ile Ser Asn Val Glu Ser
65 70 75 80
Gly Asp Val Ala Ser Tyr Tyr Cys Leu Gln Tyr Asp Asp Leu Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys
100 105
<210> 992
<211> 107
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 992
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Asn Cys Lys Ala Ser Gln Asn Ile Asn Arg Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Leu Gly Glu Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asn Ala Asn Ser Leu Gln Thr Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Ala Asp Val Ala Thr Tyr Phe Cys Leu Gln His Asn Ser Arg Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Ser Gly Thr Ile Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 993
<211> 106
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 993
Lys Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Thr Ile Thr Ala Ala Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Ile Thr Cys Leu Ala Ser Ser Arg Val Ser Asn Ile
20 25 30
Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Ala Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr
35 40 45
Ser Thr Ser Ser Leu Ala Ser Gly Val Pro Tyr Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Asn Thr Met Glu Ala Glu
65 70 75 80
Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys His Gln Trp Ser Ser Asn Pro Trp Thr
85 90 95
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys
100 105
<210> 994
<211> 106
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 994
Asn Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Arg Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Leu Ser Cys Lys Gly Ser Gln Asn Ile Asn Asn Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Leu Gly Glu Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asn Thr Asn Asn Leu Gln Thr Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Phe Thr Ile Ser Gly Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Val Ala Thr Tyr Phe Cys Cys Gln Tyr Asn Asn Gly Asn Thr
85 90 95
Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys
100 105
<210> 995
<211> 112
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 995
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Ser Ser Gln Ala Val Ser Ala Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser
20 25 30
Glu Asn Lys Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Ser Pro Lys Leu Leu Ile Phe Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ile Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Val Gln Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln
85 90 95
Tyr Tyr Asn Phe Pro Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 996
<211> 107
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 996
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Pro Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly
1 5 10 15
Asp Lys Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asn Ile Asn Lys Tyr
20 25 30
Ile Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Arg Tyr Thr Ser Thr Leu Glu Ser Gly Thr Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Arg Asp Tyr Ser Phe Ser Ile Ser Asn Val Glu Ser
65 70 75 80
Gly Asp Val Ala Ser Tyr Tyr Cys Leu Gln Tyr Asp Asp Leu Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys
100 105
<210> 997
<211> 114
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 997
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Ser Ser Gln Ala Val Ser Ala Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser
20 25 30
Glu Asn Lys Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ile Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Val Gln Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln
85 90 95
Tyr Tyr Asn Phe Pro Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu
100 105 110
Leu Lys
<210> 998
<211> 111
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 998
Gln Val Val Leu Thr Gln Pro Lys Ser Val Ser Thr Ser Leu Glu Ser
1 5 10 15
Thr Val Lys Leu Ser Cys Lys Ile Asn Ser Gly Asn Ile Gly Ser Tyr
20 25 30
Phe Ile His Trp Tyr Gln Gln His Glu Gly Arg Ser Pro Thr Thr Met
35 40 45
Ile Tyr Arg Asp Asp Lys Arg Pro His Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Ile Asp Ser Ser Ser Asn Ser Ala Phe Leu Thr Ile Asn Asn
65 70 75 80
Val Gln Thr Glu Asp Glu Ala Ile Tyr Phe Cys His Ser Tyr Asp Ser
85 90 95
Gly Ile Asn Ile Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 999
<211> 107
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 999
Asp Val Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Leu Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Ala Val Thr Ile Asn Cys Lys Ala Ser Gln Asn Ile Asn Arg Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Leu Gly Glu Gly Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Asn Ser Leu Gln Thr Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Ala Asp Phe Thr Leu Thr Ile Thr Ser Pro Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Val Ala Thr Tyr Phe Cys Leu Gln His Asn Ser Trp Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 1000
<211> 107
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 1000
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Asn Cys Lys Ala Ser Gln Asn Ile Asn Arg Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Leu Gly Glu Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asn Ala Asn Ser Leu Gln Thr Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Ala Asp Val Ala Thr Tyr Phe Cys Leu Gln His Asn Ser Arg Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Ser Gly Thr Ile Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 1001
<211> 106
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 1001
Lys Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Thr Ile Thr Ala Ala Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Ile Thr Cys Leu Ala Ser Ser Arg Val Ser Asn Ile
20 25 30
Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Ala Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr
35 40 45
Ser Thr Ser Ser Leu Ala Ser Gly Val Pro Tyr Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Asn Thr Met Glu Ala Glu
65 70 75 80
Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys His Gln Trp Ser Ser Asn Pro Trp Thr
85 90 95
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys
100 105
<210> 1002
<211> 106
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 1002
Asn Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Arg Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Leu Ser Cys Lys Gly Ser Gln Asn Ile Asn Asn Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Leu Gly Glu Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asn Thr Asn Asn Leu Gln Thr Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Phe Thr Ile Ser Gly Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Val Ala Thr Tyr Phe Cys Cys Gln Tyr Asn Asn Gly Asn Thr
85 90 95
Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys
100 105
<210> 1003
<211> 112
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 1003
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser
20 25 30
Glu Asn Lys Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys
35 40 45
Val Pro Lys Leu Leu Ile Phe Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln
85 90 95
Tyr Tyr Asn Phe Pro Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 1004
<211> 112
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 1004
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser
20 25 30
Glu Asn Lys Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Ala Pro Arg Leu Leu Ile Phe Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Ile
50 55 60
Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln
85 90 95
Tyr Tyr Asn Phe Pro Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 1005
<211> 112
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 1005
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Gln Pro Val Ser Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser
20 25 30
Glu Asn Lys Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Ser Pro Gln Leu Leu Ile Phe Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys
65 70 75 80
Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Gln Gln
85 90 95
Tyr Tyr Asn Phe Pro Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 1006
<211> 10
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1006
Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr Tyr Met His
1 5 10
<210> 1007
<211> 10
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1007
Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr Tyr Met His
1 5 10
<210> 1008
<211> 10
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1008
Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr Tyr Met His
1 5 10
<210> 1009
<211> 10
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1009
Gly Tyr Ile Phe Thr Gly Tyr Tyr Ile His
1 5 10
<210> 1010
<211> 17
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1010
Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Asp Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 1011
<211> 17
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1011
Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 1012
<211> 17
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1012
Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 1013
<211> 17
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1013
Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 1014
<211> 12
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1014
Asp Met Asn Ile Leu Ala Thr Val Pro Phe Asp Ile
1 5 10
<210> 1015
<211> 12
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1015
Asp Met Asn Ile Leu Ala Thr Val Pro Phe Asp Ile
1 5 10
<210> 1016
<211> 12
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1016
Asp Met Asn Ile Leu Ala Thr Val Pro Phe Asp Ile
1 5 10
<210> 1017
<211> 12
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1017
Asp Met Asn Ile Leu Ala Thr Val Pro Phe Asp Ile
1 5 10
<210> 1018
<211> 11
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1018
Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr Leu Asn
1 5 10
<210> 1019
<211> 11
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1019
Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Thr Tyr Leu Asn
1 5 10
<210> 1020
<211> 11
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1020
Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr Leu Asn
1 5 10
<210> 1021
<211> 11
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1021
Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr Leu Asn
1 5 10
<210> 1022
<211> 7
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1022
Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser
1 5
<210> 1023
<211> 7
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1023
Ala Ala Phe Ser Leu Gln Ser
1 5
<210> 1024
<211> 7
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1024
Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser
1 5
<210> 1025
<211> 7
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1025
Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser
1 5
<210> 1026
<211> 9
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1026
Gln Gln Gly Asp Ser Val Pro Leu Thr
1 5
<210> 1027
<211> 9
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1027
Gln Gln Gly Asp Ser Val Pro Leu Thr
1 5
<210> 1028
<211> 9
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1028
Gln Gln Gly Asp Ser Val Pro Leu Thr
1 5
<210> 1029
<211> 9
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1029
Gln Gln Gly Asp Ser Val Pro Leu Thr
1 5
<210> 1030
<211> 10
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1030
Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr Tyr Met His
1 5 10
<210> 1031
<211> 10
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1031
Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr Tyr Met His
1 5 10
<210> 1032
<211> 10
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1032
Gly Tyr Ile Phe Thr Gly Tyr Tyr Ile His
1 5 10
<210> 1033
<211> 10
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1033
Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr Tyr Met His
1 5 10
<210> 1034
<211> 17
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1034
Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Asp Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 1035
<211> 17
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1035
Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 1036
<211> 17
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1036
Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 1037
<211> 17
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1037
Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 1038
<211> 12
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1038
Asp Met Asn Ile Leu Ala Thr Val Pro Phe Asp Ile
1 5 10
<210> 1039
<211> 12
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1039
Asp Met Asn Ile Leu Ala Thr Val Pro Phe Asp Ile
1 5 10
<210> 1040
<211> 12
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1040
Asp Met Asn Ile Leu Ala Thr Val Pro Phe Asp Ile
1 5 10
<210> 1041
<211> 12
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1041
Asp Met Asn Ile Leu Ala Thr Val Pro Phe Asp Ile
1 5 10
<210> 1042
<211> 11
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1042
Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Thr Tyr Leu Asn
1 5 10
<210> 1043
<211> 11
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1043
Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr Leu Asn
1 5 10
<210> 1044
<211> 11
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1044
Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr Leu Asn
1 5 10
<210> 1045
<211> 11
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1045
Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr Leu Asn
1 5 10
<210> 1046
<211> 7
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1046
Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser
1 5
<210> 1047
<211> 7
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1047
Ala Ala Phe Ser Leu Gln Ser
1 5
<210> 1048
<211> 7
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1048
Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser
1 5
<210> 1049
<211> 7
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1049
Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser
1 5
<210> 1050
<211> 9
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1050
Gln Gln Gly Asp Ser Val Pro Leu Thr
1 5
<210> 1051
<211> 9
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1051
Gln Gln Gly Asp Ser Val Pro Leu Thr
1 5
<210> 1052
<211> 9
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1052
Gln Gln Gly Asp Ser Val Pro Leu Thr
1 5
<210> 1053
<211> 9
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1053
Gln Gln Gly Asp Ser Val Pro Leu Thr
1 5
<210> 1054
<211> 5
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1054
Gly Tyr Tyr Met His
1 5
<210> 1055
<211> 5
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1055
Gly Tyr Tyr Met His
1 5
<210> 1056
<211> 5
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1056
Gly Tyr Tyr Ile His
1 5
<210> 1057
<211> 5
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1057
Asp Tyr Tyr Met His
1 5
<210> 1058
<211> 17
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1058
Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 1059
<211> 17
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1059
Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 1060
<211> 17
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1060
Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 1061
<211> 17
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1061
Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Asp Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 1062
<211> 12
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1062
Asp Met Asn Ile Leu Ala Thr Val Pro Phe Asp Ile
1 5 10
<210> 1063
<211> 12
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1063
Asp Met Asn Ile Leu Ala Thr Val Pro Phe Asp Ile
1 5 10
<210> 1064
<211> 12
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1064
Asp Met Asn Ile Leu Ala Thr Val Pro Phe Asp Ile
1 5 10
<210> 1065
<211> 12
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1065
Asp Met Asn Ile Leu Ala Thr Val Pro Phe Asp Ile
1 5 10
<210> 1066
<211> 11
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1066
Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Thr Tyr Leu Asn
1 5 10
<210> 1067
<211> 11
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1067
Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr Leu Asn
1 5 10
<210> 1068
<211> 11
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1068
Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr Leu Asn
1 5 10
<210> 1069
<211> 11
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1069
Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr Leu Asn
1 5 10
<210> 1070
<211> 7
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1070
Ala Ala Phe Ser Leu Gln Ser
1 5
<210> 1071
<211> 7
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1071
Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser
1 5
<210> 1072
<211> 7
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1072
Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser
1 5
<210> 1073
<211> 7
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1073
Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser
1 5
<210> 1074
<211> 9
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1074
Gln Gln Gly Asp Ser Val Pro Leu Thr
1 5
<210> 1075
<211> 9
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1075
Gln Gln Gly Asp Ser Val Pro Leu Thr
1 5
<210> 1076
<211> 9
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1076
Gln Gln Gly Asp Ser Val Pro Leu Thr
1 5
<210> 1077
<211> 9
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1077
Gln Gln Gly Asp Ser Val Pro Leu Thr
1 5
<210> 1078
<211> 7
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1078
Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr
1 5
<210> 1079
<211> 7
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1079
Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr
1 5
<210> 1080
<211> 7
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1080
Gly Tyr Ile Phe Thr Gly Tyr
1 5
<210> 1081
<211> 7
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1081
Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
1 5
<210> 1082
<211> 6
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1082
Asn Pro Asn Ser Gly Gly
1 5
<210> 1083
<211> 6
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1083
Asn Pro Asn Ser Gly Gly
1 5
<210> 1084
<211> 6
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1084
Asn Pro Asn Ser Gly Gly
1 5
<210> 1085
<211> 6
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1085
Asn Pro Asn Ser Gly Asp
1 5
<210> 1086
<211> 12
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1086
Asp Met Asn Ile Leu Ala Thr Val Pro Phe Asp Ile
1 5 10
<210> 1087
<211> 12
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1087
Asp Met Asn Ile Leu Ala Thr Val Pro Phe Asp Ile
1 5 10
<210> 1088
<211> 12
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1088
Asp Met Asn Ile Leu Ala Thr Val Pro Phe Asp Ile
1 5 10
<210> 1089
<211> 12
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1089
Asp Met Asn Ile Leu Ala Thr Val Pro Phe Asp Ile
1 5 10
<210> 1090
<211> 7
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1090
Ser Gln Ser Ile Ser Thr Tyr
1 5
<210> 1091
<211> 7
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1091
Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
1 5
<210> 1092
<211> 7
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1092
Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
1 5
<210> 1093
<211> 7
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1093
Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
1 5
<210> 1094
<211> 3
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1094
Ala Ala Phe
1
<210> 1095
<211> 3
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1095
Ala Ala Ser
1
<210> 1096
<211> 3
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1096
Ala Ala Ser
1
<210> 1097
<211> 3
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1097
Ala Ala Ser
1
<210> 1098
<211> 6
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1098
Gly Asp Ser Val Pro Leu
1 5
<210> 1099
<211> 6
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1099
Gly Asp Ser Val Pro Leu
1 5
<210> 1100
<211> 6
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1100
Gly Asp Ser Val Pro Leu
1 5
<210> 1101
<211> 6
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1101
Gly Asp Ser Val Pro Leu
1 5
<210> 1102
<211> 10
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1102
Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Trp Met Asn
1 5 10
<210> 1103
<211> 17
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1103
Arg Ile Asp Pro Tyr Asp Ser Glu Thr His Tyr Asn Gln Lys Phe Lys
1 5 10 15
Asp
<210> 1104
<211> 6
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1104
Gly Asn Trp Asp Asp Tyr
1 5
<210> 1105
<211> 11
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1105
Arg Ala Ser Lys Ser Ile Ser Lys Asp Leu Ala
1 5 10
<210> 1106
<211> 7
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1106
Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser
1 5
<210> 1107
<211> 9
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1107
Gln Gln His Asn Lys Tyr Pro Tyr Thr
1 5
<210> 1108
<211> 762
<212> ДНК
<213> Homo sapiens
<400> 1108
gaggtacagc tgcagcagtc aggtccagga ctggtgaagc cctcgcagac cctctcactc 60
acctgtgcca tctccgggga cagtgtctct agcaacagtg ctgcttggaa ctggatcagg 120
cagtccccat cgagaggcct tgagtggctg ggaaggacat actacaggtc caagtggtat 180
agtgattatg cagtatctgt gaaaagtcga ataaccatca acccagacac atccaagaac 240
cagttctccc tgcagctgaa ctctgtgact cccgaggaca cggctgtgta ttactgtgca 300
agagatcctt acgatttttg gagtggttat cctgatgctt ttgatatctg gggccaaggg 360
acaatggtca ccgtctcttc aggtggtggt ggcagcggcg gcggcggctc tggtggtggt 420
ggatcccagt ctgccctgac tcagcctgcc tccgtgtctg ggtctcctgg acagtcgatc 480
accatctcct gcactggaac cagcagtgac gttggtggtt acaactatgt ctcctggtac 540
caacagcacc caggcaaagc ccccaaggtc ataatttctg aggtcaataa tcggccctca 600
ggggtttctc atcgcttctc tgggtccaag tctggcaaca cggcctccct gaccatctct 660
gggctccagg ctgaggacga ggctgattat ttctgcagct catatacaag tggcaggact 720
ctttatgtct tcggaactgg gagcaaggtc accgtcctag gt 762
<210> 1109
<211> 498
<212> ПРТ
<213> Homo sapiens
<400> 1109
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu
20 25 30
Val Lys Pro Ser Gln Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser Gly Asp
35 40 45
Ser Val Ser Ser Asn Ser Ala Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln Ser Pro
50 55 60
Ser Arg Gly Leu Glu Trp Leu Gly Arg Thr Tyr Tyr Arg Ser Lys Trp
65 70 75 80
Tyr Ser Asp Tyr Ala Val Ser Val Lys Ser Arg Ile Thr Ile Asn Pro
85 90 95
Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Pro
100 105 110
Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Pro Tyr Asp Phe Trp
115 120 125
Ser Gly Tyr Pro Asp Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met Val
130 135 140
Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
145 150 155 160
Gly Gly Ser Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser
165 170 175
Pro Gly Gln Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val
180 185 190
Gly Gly Tyr Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala
195 200 205
Pro Lys Val Ile Ile Ser Glu Val Asn Asn Arg Pro Ser Gly Val Ser
210 215 220
His Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile
225 230 235 240
Ser Gly Leu Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Phe Cys Ser Ser Tyr
245 250 255
Thr Ser Gly Arg Thr Leu Tyr Val Phe Gly Thr Gly Ser Lys Val Thr
260 265 270
Val Leu Gly Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro
275 280 285
Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro
290 295 300
Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp
305 310 315 320
Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu
325 330 335
Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu
340 345 350
Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu
355 360 365
Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys
370 375 380
Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Lys
385 390 395 400
Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu
405 410 415
Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly
420 425 430
Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu
435 440 445
Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly
450 455 460
Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser
465 470 475 480
Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro
485 490 495
Pro Arg
<210> 1110
<211> 1494
<212> ДНК
<213> Homo sapiens
<400> 1110
atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg 60
cccgaggtac agctgcagca gtcaggtcca ggactggtga agccctcgca gaccctctca 120
ctcacctgtg ccatctccgg ggacagtgtc tctagcaaca gtgctgcttg gaactggatc 180
aggcagtccc catcgagagg ccttgagtgg ctgggaagga catactacag gtccaagtgg 240
tatagtgatt atgcagtatc tgtgaaaagt cgaataacca tcaacccaga cacatccaag 300
aaccagttct ccctgcagct gaactctgtg actcccgagg acacggctgt gtattactgt 360
gcaagagatc cttacgattt ttggagtggt tatcctgatg cttttgatat ctggggccaa 420
gggacaatgg tcaccgtctc ttcaggtggt ggtggcagcg gcggcggcgg ctctggtggt 480
ggtggatccc agtctgccct gactcagcct gcctccgtgt ctgggtctcc tggacagtcg 540
atcaccatct cctgcactgg aaccagcagt gacgttggtg gttacaacta tgtctcctgg 600
taccaacagc acccaggcaa agcccccaag gtcataattt ctgaggtcaa taatcggccc 660
tcaggggttt ctcatcgctt ctctgggtcc aagtctggca acacggcctc cctgaccatc 720
tctgggctcc aggctgagga cgaggctgat tatttctgca gctcatatac aagtggcagg 780
actctttatg tcttcggaac tgggagcaag gtcaccgtcc taggtaccac taccccagca 840
ccgaggccac ccaccccggc tcctaccatc gcctcccagc ctctgtccct gcgtccggag 900
gcatgtagac ccgcagctgg tggggccgtg catacccggg gtcttgactt cgcctgcgat 960
atctacattt gggcccctct ggctggtact tgcggggtcc tgctgctttc actcgtgatc 1020
actctttact gtaagcgcgg tcggaagaag ctgctgtaca tctttaagca acccttcatg 1080
aggcctgtgc agactactca agaggaggac ggctgttcat gccggttccc agaggaggag 1140
gaaggcggct gcgaactgcg cgtgaaattc agccgcagcg cagatgctcc agcctacaag 1200
caggggcaga accagctcta caacgaactc aatcttggtc ggagagagga gtacgacgtg 1260
ctggacaagc ggagaggacg ggacccagaa atgggcggga agccgcgcag aaagaatccc 1320
caagagggcc tgtacaacga gctccaaaag gataagatgg cagaagccta tagcgagatt 1380
ggtatgaaag gggaacgcag aagaggcaaa ggccacgacg gactgtacca gggactcagc 1440
accgccacca aggacaccta tgacgctctt cacatgcagg ccctgccgcc tcgg 1494
<210> 1111
<211> 12
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1111
Gly Asp Ser Val Ser Ser Asn Ser Ala Ala Trp Asn
1 5 10
<210> 1112
<211> 10
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1112
Gly Asp Ser Val Ser Ser Asn Ser Ala Ala
1 5 10
<210> 1113
<211> 18
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1113
Arg Thr Tyr Tyr Arg Ser Lys Trp Tyr Ser Asp Tyr Ala Val Ser Val
1 5 10 15
Lys Ser
<210> 1114
<211> 9
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1114
Thr Tyr Tyr Arg Ser Lys Trp Tyr Ser
1 5
<210> 1115
<211> 15
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1115
Asp Pro Tyr Asp Phe Trp Ser Gly Tyr Pro Asp Ala Phe Asp Ile
1 5 10 15
<210> 1116
<211> 17
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1116
Ala Arg Asp Pro Tyr Asp Phe Trp Ser Gly Tyr Pro Asp Ala Phe Asp
1 5 10 15
Ile
<210> 1117
<211> 14
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1117
Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr Asn Tyr Val Ser
1 5 10
<210> 1118
<211> 9
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1118
Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr Asn Tyr
1 5
<210> 1119
<211> 7
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1119
Glu Val Asn Asn Arg Pro Ser
1 5
<210> 1120
<211> 3
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1120
Glu Val Asn
1
<210> 1121
<211> 11
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1121
Ser Ser Tyr Thr Ser Gly Arg Thr Leu Tyr Val
1 5 10
<210> 1122
<211> 11
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1122
Ser Ser Tyr Thr Ser Gly Arg Thr Leu Tyr Val
1 5 10
<210> 1123
<211> 1461
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 1123
atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg 60
ccccaagtcc aactcgtcca gtcaggagcg gaagtcaaga agcccggagc gtcagtcaaa 120
gtgtcatgca aagcctcggg ctacactttc actgggtact acatgcactg ggtgcgccag 180
gctccaggac agggactgga atggatggga tggatcaacc cgaactccgg tggcaccaat 240
tacgcccaga agttccaggg gagggtgacc atgactcgcg acacgtcgat cagcaccgca 300
tacatggagc tgtcaagact ccggtccgac gatactgccg tgtactactg cgcacgggac 360
atgaacattc tggccaccgt gccttttgac atctggggtc agggaactat ggttaccgtg 420
tcctctggtg gaggcggctc cggcgggggg ggaagcggag gcggtggaag cgacattcag 480
atgacccagt cgccttcatc cctttcggcg agcgtgggag atcgcgtcac tatcacttgt 540
cgggcctcgc agtccatctc cacctacctc aattggtacc agcagaagcc aggaaaagca 600
ccgaatctgc tgatctacgc cgcgttttcc ttgcaatcgg gagtgccaag cagattcagc 660
ggatcgggat caggcactga tttcaccctc accatcaact cgctgcaacc ggaggatttc 720
gctacgtact attgccaaca aggagacagc gtgccgctca ccttcggcgg agggactaag 780
ctggaaatca agaccactac cccagcaccg aggccaccca ccccggctcc taccatcgcc 840
tcccagcctc tgtccctgcg tccggaggca tgtagacccg cagctggtgg ggccgtgcat 900
acccggggtc ttgacttcgc ctgcgatatc tacatttggg cccctctggc tggtacttgc 960
ggggtcctgc tgctttcact cgtgatcact ctttactgta agcgcggtcg gaagaagctg 1020
ctgtacatct ttaagcaacc cttcatgagg cctgtgcaga ctactcaaga ggaggacggc 1080
tgttcatgcc ggttcccaga ggaggaggaa ggcggctgcg aactgcgcgt gaaattcagc 1140
cgcagcgcag atgctccagc ctacaagcag gggcagaacc agctctacaa cgaactcaat 1200
cttggtcgga gagaggagta cgacgtgctg gacaagcgga gaggacggga cccagaaatg 1260
ggcgggaagc cgcgcagaaa gaatccccaa gagggcctgt acaacgagct ccaaaaggat 1320
aagatggcag aagcctatag cgagattggt atgaaagggg aacgcagaag aggcaaaggc 1380
cacgacggac tgtaccaggg actcagcacc gccaccaagg acacctatga cgctcttcac 1440
atgcaggccc tgccgcctcg g 1461
<210> 1124
<211> 487
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 1124
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val
20 25 30
Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr
35 40 45
Thr Phe Thr Gly Tyr Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln
50 55 60
Gly Leu Glu Trp Met Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn
65 70 75 80
Tyr Ala Gln Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser
85 90 95
Ile Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr
100 105 110
Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Met Asn Ile Leu Ala Thr Val Pro
115 120 125
Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly Gly
130 135 140
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln
145 150 155 160
Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val
165 170 175
Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Thr Tyr Leu Asn Trp
180 185 190
Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Asn Leu Leu Ile Tyr Ala Ala
195 200 205
Phe Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser
210 215 220
Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe
225 230 235 240
Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Asp Ser Val Pro Leu Thr Phe Gly
245 250 255
Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro
260 265 270
Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro
275 280 285
Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu
290 295 300
Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys
305 310 315 320
Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly
325 330 335
Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val
340 345 350
Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu
355 360 365
Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp
370 375 380
Ala Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn
385 390 395 400
Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg
405 410 415
Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly
420 425 430
Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu
435 440 445
Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu
450 455 460
Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His
465 470 475 480
Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg
485
<210> 1125
<211> 264
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 1125
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val
20 25 30
Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr
35 40 45
Thr Phe Thr Gly Tyr Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln
50 55 60
Gly Leu Glu Trp Met Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn
65 70 75 80
Tyr Ala Gln Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser
85 90 95
Ile Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr
100 105 110
Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Met Asn Ile Leu Ala Thr Val Pro
115 120 125
Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly Gly
130 135 140
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln
145 150 155 160
Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val
165 170 175
Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Thr Tyr Leu Asn Trp
180 185 190
Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Asn Leu Leu Ile Tyr Ala Ala
195 200 205
Phe Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser
210 215 220
Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe
225 230 235 240
Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Asp Ser Val Pro Leu Thr Phe Gly
245 250 255
Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
260
<210> 1126
<211> 121
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 1126
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Met Asn Ile Leu Ala Thr Val Pro Phe Asp Ile Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 1127
<211> 107
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 1127
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Thr Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Asn Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Phe Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Asp Ser Val Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 1128
<211> 1461
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 1128
atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg 60
ccccaagtgc aactcgtcca aagcggagcg gaagtcaaga aacccggagc gagcgtgaaa 120
gtgtcctgca aagcctccgg ctacaccttt acgggctact acatgcactg ggtgcgccag 180
gcaccaggac agggtcttga atggatggga tggatcaacc ctaattcggg cggaactaac 240
tacgcacaga agttccaggg gagagtgact ctgactcggg atacctccat ctcaactgtc 300
tacatggaac tctcccgctt gcggtcagat gatacggcag tgtactactg cgcccgcgac 360
atgaatatcc tggctaccgt gccgttcgac atctggggac aggggactat ggttactgtc 420
tcatcgggcg gtggaggttc aggaggaggc ggctcgggag gcggaggttc ggacattcag 480
atgacccagt ccccatcctc tctgtcggcc agcgtcggag atagggtgac cattacctgt 540
cgggcctcgc aaagcatctc ctcgtacctc aactggtatc agcaaaagcc gggaaaggcg 600
cctaagctgc tgatctacgc cgcttcgagc ttgcaaagcg gggtgccatc cagattctcg 660
ggatcaggct caggaaccga cttcaccctg accgtgaaca gcctccagcc ggaggacttt 720
gccacttact actgccagca gggagactcc gtgccgctta ctttcggggg gggtacccgc 780
ctggagatca agaccactac cccagcaccg aggccaccca ccccggctcc taccatcgcc 840
tcccagcctc tgtccctgcg tccggaggca tgtagacccg cagctggtgg ggccgtgcat 900
acccggggtc ttgacttcgc ctgcgatatc tacatttggg cccctctggc tggtacttgc 960
ggggtcctgc tgctttcact cgtgatcact ctttactgta agcgcggtcg gaagaagctg 1020
ctgtacatct ttaagcaacc cttcatgagg cctgtgcaga ctactcaaga ggaggacggc 1080
tgttcatgcc ggttcccaga ggaggaggaa ggcggctgcg aactgcgcgt gaaattcagc 1140
cgcagcgcag atgctccagc ctacaagcag gggcagaacc agctctacaa cgaactcaat 1200
cttggtcgga gagaggagta cgacgtgctg gacaagcgga gaggacggga cccagaaatg 1260
ggcgggaagc cgcgcagaaa gaatccccaa gagggcctgt acaacgagct ccaaaaggat 1320
aagatggcag aagcctatag cgagattggt atgaaagggg aacgcagaag aggcaaaggc 1380
cacgacggac tgtaccaggg actcagcacc gccaccaagg acacctatga cgctcttcac 1440
atgcaggccc tgccgcctcg g 1461
<210> 1129
<211> 487
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 1129
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val
20 25 30
Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr
35 40 45
Thr Phe Thr Gly Tyr Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln
50 55 60
Gly Leu Glu Trp Met Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn
65 70 75 80
Tyr Ala Gln Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Leu Thr Arg Asp Thr Ser
85 90 95
Ile Ser Thr Val Tyr Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr
100 105 110
Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Met Asn Ile Leu Ala Thr Val Pro
115 120 125
Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly Gly
130 135 140
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln
145 150 155 160
Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val
165 170 175
Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr Leu Asn Trp
180 185 190
Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala
195 200 205
Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser
210 215 220
Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Val Asn Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe
225 230 235 240
Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Asp Ser Val Pro Leu Thr Phe Gly
245 250 255
Gly Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro
260 265 270
Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro
275 280 285
Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu
290 295 300
Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys
305 310 315 320
Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly
325 330 335
Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val
340 345 350
Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu
355 360 365
Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp
370 375 380
Ala Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn
385 390 395 400
Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg
405 410 415
Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly
420 425 430
Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu
435 440 445
Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu
450 455 460
Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His
465 470 475 480
Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg
485
<210> 1130
<211> 264
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 1130
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val
20 25 30
Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr
35 40 45
Thr Phe Thr Gly Tyr Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln
50 55 60
Gly Leu Glu Trp Met Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn
65 70 75 80
Tyr Ala Gln Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Leu Thr Arg Asp Thr Ser
85 90 95
Ile Ser Thr Val Tyr Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr
100 105 110
Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Met Asn Ile Leu Ala Thr Val Pro
115 120 125
Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly Gly
130 135 140
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln
145 150 155 160
Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val
165 170 175
Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr Leu Asn Trp
180 185 190
Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala
195 200 205
Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser
210 215 220
Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Val Asn Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe
225 230 235 240
Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Asp Ser Val Pro Leu Thr Phe Gly
245 250 255
Gly Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
260
<210> 1131
<211> 121
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 1131
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Leu Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Met Asn Ile Leu Ala Thr Val Pro Phe Asp Ile Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 1132
<211> 107
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 1132
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Val Asn Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Asp Ser Val Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 1133
<211> 1461
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 1133
atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg 60
ccccaagtcc aactcgttca atccggcgca gaagtcaaga agccaggagc atcagtgaaa 120
gtgtcctgca aagcctcagg ctacatcttc acgggatact acatccactg ggtgcgccag 180
gctccgggcc agggccttga gtggatgggc tggatcaacc ctaactctgg gggaaccaac 240
tacgctcaga agttccaggg gagggtcact atgactcgcg atacctccat ctccactgcg 300
tacatggaac tctcgggact gagatccgac gatcctgccg tgtactactg cgcccgggac 360
atgaacatct tggcgaccgt gccgtttgac atttggggac agggcaccct cgtcactgtg 420
tcgagcggtg gaggaggctc ggggggtggc ggatcaggag ggggaggaag cgacatccag 480
ctgactcaga gcccatcgtc gttgtccgcg tcggtggggg atagagtgac cattacttgc 540
cgcgccagcc agagcatctc atcatatctg aattggtacc agcagaagcc cggaaaggcc 600
ccaaaactgc tgatctacgc tgcaagcagc ctccaatcgg gagtgccgtc acggttctcc 660
gggtccggtt cgggaactga ctttaccctg accgtgaatt cgctgcaacc ggaggatttc 720
gccacgtact actgtcagca aggagactcc gtgccgctga ccttcggtgg aggcaccaag 780
gtcgaaatca agaccactac cccagcaccg aggccaccca ccccggctcc taccatcgcc 840
tcccagcctc tgtccctgcg tccggaggca tgtagacccg cagctggtgg ggccgtgcat 900
acccggggtc ttgacttcgc ctgcgatatc tacatttggg cccctctggc tggtacttgc 960
ggggtcctgc tgctttcact cgtgatcact ctttactgta agcgcggtcg gaagaagctg 1020
ctgtacatct ttaagcaacc cttcatgagg cctgtgcaga ctactcaaga ggaggacggc 1080
tgttcatgcc ggttcccaga ggaggaggaa ggcggctgcg aactgcgcgt gaaattcagc 1140
cgcagcgcag atgctccagc ctacaagcag gggcagaacc agctctacaa cgaactcaat 1200
cttggtcgga gagaggagta cgacgtgctg gacaagcgga gaggacggga cccagaaatg 1260
ggcgggaagc cgcgcagaaa gaatccccaa gagggcctgt acaacgagct ccaaaaggat 1320
aagatggcag aagcctatag cgagattggt atgaaagggg aacgcagaag aggcaaaggc 1380
cacgacggac tgtaccaggg actcagcacc gccaccaagg acacctatga cgctcttcac 1440
atgcaggccc tgccgcctcg g 1461
<210> 1134
<211> 487
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 1134
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val
20 25 30
Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr
35 40 45
Ile Phe Thr Gly Tyr Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln
50 55 60
Gly Leu Glu Trp Met Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn
65 70 75 80
Tyr Ala Gln Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser
85 90 95
Ile Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Gly Leu Arg Ser Asp Asp Pro
100 105 110
Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Met Asn Ile Leu Ala Thr Val Pro
115 120 125
Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly
130 135 140
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln
145 150 155 160
Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val
165 170 175
Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr Leu Asn Trp
180 185 190
Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala
195 200 205
Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser
210 215 220
Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Val Asn Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe
225 230 235 240
Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Asp Ser Val Pro Leu Thr Phe Gly
245 250 255
Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro
260 265 270
Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro
275 280 285
Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu
290 295 300
Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys
305 310 315 320
Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly
325 330 335
Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val
340 345 350
Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu
355 360 365
Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp
370 375 380
Ala Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn
385 390 395 400
Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg
405 410 415
Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly
420 425 430
Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu
435 440 445
Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu
450 455 460
Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His
465 470 475 480
Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg
485
<210> 1135
<211> 264
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 1135
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val
20 25 30
Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr
35 40 45
Ile Phe Thr Gly Tyr Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln
50 55 60
Gly Leu Glu Trp Met Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn
65 70 75 80
Tyr Ala Gln Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser
85 90 95
Ile Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Gly Leu Arg Ser Asp Asp Pro
100 105 110
Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Met Asn Ile Leu Ala Thr Val Pro
115 120 125
Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly
130 135 140
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln
145 150 155 160
Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val
165 170 175
Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr Leu Asn Trp
180 185 190
Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala
195 200 205
Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser
210 215 220
Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Val Asn Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe
225 230 235 240
Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Asp Ser Val Pro Leu Thr Phe Gly
245 250 255
Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
260
<210> 1136
<211> 121
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 1136
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ile Phe Thr Gly Tyr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Gly Leu Arg Ser Asp Asp Pro Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Met Asn Ile Leu Ala Thr Val Pro Phe Asp Ile Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 1137
<211> 107
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 1137
Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Val Asn Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Asp Ser Val Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 1138
<211> 1467
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 1138
atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg 60
ccccaagtcc aactccaaca gtcaggcgca gaagtgaaaa agagcggtgc atcggtgaaa 120
gtgtcatgca aagcctcggg ctacaccttc actgactact atatgcactg gctgcggcag 180
gcaccgggac agggacttga gtggatggga tggatcaacc cgaattcagg ggacactaac 240
tacgcgcaga agttccaggg gagagtgacc ctgacgaggg acacctcaat ttcgaccgtc 300
tacatggaat tgtcgcgcct gagatcggac gatactgctg tgtactactg tgcccgcgac 360
atgaacatcc tcgcgactgt gccttttgat atctggggac aggggactat ggtcaccgtt 420
tcctccgctt ccggtggcgg aggctcggga ggccgggcct ccggtggagg aggcagcgac 480
atccagatga ctcagagccc ttcctcgctg agcgcctcag tgggagatcg cgtgaccatc 540
acttgccggg ccagccagtc catttcgtcc tacctcaatt ggtaccagca gaagccggga 600
aaggcgccca agctcttgat ctacgctgcg agctccctgc aaagcggggt gccgagccga 660
ttctcgggtt ccggctcggg aaccgacttc actctgacca tctcatccct gcaaccagag 720
gactttgcca cctactactg ccaacaagga gattctgtcc cactgacgtt cggcggagga 780
accaaggtcg aaatcaagac cactacccca gcaccgaggc cacccacccc ggctcctacc 840
atcgcctccc agcctctgtc cctgcgtccg gaggcatgta gacccgcagc tggtggggcc 900
gtgcataccc ggggtcttga cttcgcctgc gatatctaca tttgggcccc tctggctggt 960
acttgcgggg tcctgctgct ttcactcgtg atcactcttt actgtaagcg cggtcggaag 1020
aagctgctgt acatctttaa gcaacccttc atgaggcctg tgcagactac tcaagaggag 1080
gacggctgtt catgccggtt cccagaggag gaggaaggcg gctgcgaact gcgcgtgaaa 1140
ttcagccgca gcgcagatgc tccagcctac aagcaggggc agaaccagct ctacaacgaa 1200
ctcaatcttg gtcggagaga ggagtacgac gtgctggaca agcggagagg acgggaccca 1260
gaaatgggcg ggaagccgcg cagaaagaat ccccaagagg gcctgtacaa cgagctccaa 1320
aaggataaga tggcagaagc ctatagcgag attggtatga aaggggaacg cagaagaggc 1380
aaaggccacg acggactgta ccagggactc agcaccgcca ccaaggacac ctatgacgct 1440
cttcacatgc aggccctgcc gcctcgg 1467
<210> 1139
<211> 336
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 1139
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Val
20 25 30
Lys Lys Ser Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr
35 40 45
Thr Phe Thr Asp Tyr Tyr Met His Trp Leu Arg Gln Ala Pro Gly Gln
50 55 60
Gly Leu Glu Trp Met Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Asp Thr Asn
65 70 75 80
Tyr Ala Gln Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Leu Thr Arg Asp Thr Ser
85 90 95
Ile Ser Thr Val Tyr Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr
100 105 110
Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Met Asn Ile Leu Ala Thr Val Pro
115 120 125
Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Ala Ser
130 135 140
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Arg Ala Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp
145 150 155 160
Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp
165 170 175
Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr Leu
180 185 190
Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr
195 200 205
Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser
210 215 220
Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu
225 230 235 240
Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Asp Ser Val Pro Leu Thr
245 250 255
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Thr Thr Thr Pro Ala Pro
260 265 270
Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu
275 280 285
Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg
290 295 300
Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly
305 310 315 320
Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys
325 330 335
<210> 1140
<211> 266
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 1140
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Val
20 25 30
Lys Lys Ser Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr
35 40 45
Thr Phe Thr Asp Tyr Tyr Met His Trp Leu Arg Gln Ala Pro Gly Gln
50 55 60
Gly Leu Glu Trp Met Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Asp Thr Asn
65 70 75 80
Tyr Ala Gln Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Leu Thr Arg Asp Thr Ser
85 90 95
Ile Ser Thr Val Tyr Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr
100 105 110
Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Met Asn Ile Leu Ala Thr Val Pro
115 120 125
Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Ala Ser
130 135 140
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Arg Ala Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp
145 150 155 160
Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp
165 170 175
Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr Leu
180 185 190
Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr
195 200 205
Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser
210 215 220
Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu
225 230 235 240
Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Asp Ser Val Pro Leu Thr
245 250 255
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
260 265
<210> 1141
<211> 121
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 1141
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Ser Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Leu Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Asp Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Leu Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Met Asn Ile Leu Ala Thr Val Pro Phe Asp Ile Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 1142
<211> 107
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 1142
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Asp Ser Val Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 1143
<211> 1458
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 1143
atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg 60
ccccaagtgc agctggtcca gtcgggagcc gaagtcaaga agcccggcgc tagcgtgaaa 120
gtgtcctgca aagcctccgg gtacacattc acctcctact ggatgaattg ggtcagacag 180
gcgcccggcc agggactcga gtggatggga aggattgatc cttacgactc cgaaacccat 240
tacaaccaga agttcaagga ccgcgtgacc atgactgtgg ataagtccac ttccaccgct 300
tacatggagc tgtccagcct gcgctccgag gataccgcag tgtactactg cgcccgggga 360
aactgggacg actattgggg acagggaact accgtgaccg tgtcaagcgg gggtggcggt 420
agcggaggag ggggctccgg cggcggcggc tcagggggcg gaggaagcga cgtgcagctc 480
acccagtcgc cctcatttct gtcggcctca gtgggagaca gagtgaccat tacttgtcgg 540
gcctccaaga gcatctccaa ggacctggcc tggtatcagc agaagccagg aaaggcgcct 600
aagttgctca tctactcggg gtcgaccctg caatctggcg tgccgtcccg gttctccggt 660
tcgggaagcg gtaccgaatt cacccttact atctcctccc tgcaaccgga ggacttcgcc 720
acctactact gccaacagca caacaagtac ccgtacactt tcgggggtgg cacgaaggtc 780
gaaatcaaga ccactacccc agcaccgagg ccacccaccc cggctcctac catcgcctcc 840
cagcctctgt ccctgcgtcc ggaggcatgt agacccgcag ctggtggggc cgtgcatacc 900
cggggtcttg acttcgcctg cgatatctac atttgggccc ctctggctgg tacttgcggg 960
gtcctgctgc tttcactcgt gatcactctt tactgtaagc gcggtcggaa gaagctgctg 1020
tacatcttta agcaaccctt catgaggcct gtgcagacta ctcaagagga ggacggctgt 1080
tcatgccggt tcccagagga ggaggaaggc ggctgcgaac tgcgcgtgaa attcagccgc 1140
agcgcagatg ctccagccta caagcagggg cagaaccagc tctacaacga actcaatctt 1200
ggtcggagag aggagtacga cgtgctggac aagcggagag gacgggaccc agaaatgggc 1260
gggaagccgc gcagaaagaa tccccaagag ggcctgtaca acgagctcca aaaggataag 1320
atggcagaag cctatagcga gattggtatg aaaggggaac gcagaagagg caaaggccac 1380
gacggactgt accagggact cagcaccgcc accaaggaca cctatgacgc tcttcacatg 1440
caggccctgc cgcctcgg 1458
<210> 1144
<211> 486
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 1144
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val
20 25 30
Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr
35 40 45
Thr Phe Thr Ser Tyr Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln
50 55 60
Gly Leu Glu Trp Met Gly Arg Ile Asp Pro Tyr Asp Ser Glu Thr His
65 70 75 80
Tyr Asn Gln Lys Phe Lys Asp Arg Val Thr Met Thr Val Asp Lys Ser
85 90 95
Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr
100 105 110
Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Asn Trp Asp Asp Tyr Trp Gly Gln
115 120 125
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
130 135 140
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Val Gln Leu
145 150 155 160
Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr
165 170 175
Ile Thr Cys Arg Ala Ser Lys Ser Ile Ser Lys Asp Leu Ala Trp Tyr
180 185 190
Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ser Gly Ser
195 200 205
Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly
210 215 220
Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala
225 230 235 240
Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Asn Lys Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly
245 250 255
Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro
260 265 270
Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu
275 280 285
Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp
290 295 300
Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly
305 310 315 320
Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg
325 330 335
Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln
340 345 350
Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu
355 360 365
Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala
370 375 380
Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu
385 390 395 400
Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp
405 410 415
Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu
420 425 430
Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile
435 440 445
Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr
450 455 460
Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met
465 470 475 480
Gln Ala Leu Pro Pro Arg
485
<210> 1145
<211> 263
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 1145
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val
20 25 30
Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr
35 40 45
Thr Phe Thr Ser Tyr Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln
50 55 60
Gly Leu Glu Trp Met Gly Arg Ile Asp Pro Tyr Asp Ser Glu Thr His
65 70 75 80
Tyr Asn Gln Lys Phe Lys Asp Arg Val Thr Met Thr Val Asp Lys Ser
85 90 95
Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr
100 105 110
Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Asn Trp Asp Asp Tyr Trp Gly Gln
115 120 125
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
130 135 140
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Val Gln Leu
145 150 155 160
Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr
165 170 175
Ile Thr Cys Arg Ala Ser Lys Ser Ile Ser Lys Asp Leu Ala Trp Tyr
180 185 190
Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ser Gly Ser
195 200 205
Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly
210 215 220
Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala
225 230 235 240
Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Asn Lys Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly
245 250 255
Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
260
<210> 1146
<211> 115
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 1146
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Ile Asp Pro Tyr Asp Ser Glu Thr His Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Asp Arg Val Thr Met Thr Val Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Asn Trp Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser
115
<210> 1147
<211> 107
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 1147
Asp Val Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Lys Ser Ile Ser Lys Asp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Asn Lys Tyr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 1148
<211> 1458
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 1148
atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg 60
ccccaagtgc agctggtcca gtcgggagcc gaagtcaaga agcccggcgc tagcgtgaaa 120
gtgtcctgca aagcctccgg gtacacattc acctcctact ggatgaattg ggtcagacag 180
gcgcccggcc agggactcga gtggatggga aggattgatc cttacgactc cgaaacccat 240
tacaaccaga agttcaagga ccgcgtgacc atgactgtgg ataagtccac ttccaccgct 300
tacatggagc tgtccagcct gcgctccgag gataccgcag tgtactactg cgcccgggga 360
aactgggacg actattgggg acagggaact accgtgaccg tgtcaagcgg gggtggcggt 420
agcggaggag ggggctccgg cggcggcggc tcagggggcg gaggaagcga agtggtgctg 480
acccagtcgc ccgcaaccct ctctctgtcg ccgggagaac gcgccactct ttcctgtcgg 540
gcgtccaaga gcatctcaaa ggacctcgcc tggtaccagc agaagcctgg tcaagccccg 600
cggctgctga tctactccgg ctccacgctg caatcaggaa tcccagccag attttccggt 660
tcggggtcgg ggactgactt caccttgacc attagctcgc tggaacctga ggacttcgcc 720
gtgtattact gccagcagca caacaagtac ccgtacacct tcggaggcgg tactaaggtc 780
gagatcaaga ccactacccc agcaccgagg ccacccaccc cggctcctac catcgcctcc 840
cagcctctgt ccctgcgtcc ggaggcatgt agacccgcag ctggtggggc cgtgcatacc 900
cggggtcttg acttcgcctg cgatatctac atttgggccc ctctggctgg tacttgcggg 960
gtcctgctgc tttcactcgt gatcactctt tactgtaagc gcggtcggaa gaagctgctg 1020
tacatcttta agcaaccctt catgaggcct gtgcagacta ctcaagagga ggacggctgt 1080
tcatgccggt tcccagagga ggaggaaggc ggctgcgaac tgcgcgtgaa attcagccgc 1140
agcgcagatg ctccagccta caagcagggg cagaaccagc tctacaacga actcaatctt 1200
ggtcggagag aggagtacga cgtgctggac aagcggagag gacgggaccc agaaatgggc 1260
gggaagccgc gcagaaagaa tccccaagag ggcctgtaca acgagctcca aaaggataag 1320
atggcagaag cctatagcga gattggtatg aaaggggaac gcagaagagg caaaggccac 1380
gacggactgt accagggact cagcaccgcc accaaggaca cctatgacgc tcttcacatg 1440
caggccctgc cgcctcgg 1458
<210> 1149
<211> 486
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 1149
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val
20 25 30
Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr
35 40 45
Thr Phe Thr Ser Tyr Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln
50 55 60
Gly Leu Glu Trp Met Gly Arg Ile Asp Pro Tyr Asp Ser Glu Thr His
65 70 75 80
Tyr Asn Gln Lys Phe Lys Asp Arg Val Thr Met Thr Val Asp Lys Ser
85 90 95
Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr
100 105 110
Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Asn Trp Asp Asp Tyr Trp Gly Gln
115 120 125
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
130 135 140
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Val Leu
145 150 155 160
Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr
165 170 175
Leu Ser Cys Arg Ala Ser Lys Ser Ile Ser Lys Asp Leu Ala Trp Tyr
180 185 190
Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Ser Gly Ser
195 200 205
Thr Leu Gln Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly
210 215 220
Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala
225 230 235 240
Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Asn Lys Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly
245 250 255
Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro
260 265 270
Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu
275 280 285
Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp
290 295 300
Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly
305 310 315 320
Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg
325 330 335
Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln
340 345 350
Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu
355 360 365
Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala
370 375 380
Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu
385 390 395 400
Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp
405 410 415
Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu
420 425 430
Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile
435 440 445
Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr
450 455 460
Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met
465 470 475 480
Gln Ala Leu Pro Pro Arg
485
<210> 1150
<211> 263
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 1150
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val
20 25 30
Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr
35 40 45
Thr Phe Thr Ser Tyr Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln
50 55 60
Gly Leu Glu Trp Met Gly Arg Ile Asp Pro Tyr Asp Ser Glu Thr His
65 70 75 80
Tyr Asn Gln Lys Phe Lys Asp Arg Val Thr Met Thr Val Asp Lys Ser
85 90 95
Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr
100 105 110
Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Asn Trp Asp Asp Tyr Trp Gly Gln
115 120 125
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
130 135 140
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Val Leu
145 150 155 160
Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr
165 170 175
Leu Ser Cys Arg Ala Ser Lys Ser Ile Ser Lys Asp Leu Ala Trp Tyr
180 185 190
Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Ser Gly Ser
195 200 205
Thr Leu Gln Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly
210 215 220
Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala
225 230 235 240
Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Asn Lys Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly
245 250 255
Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
260
<210> 1151
<211> 115
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 1151
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Ile Asp Pro Tyr Asp Ser Glu Thr His Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Asp Arg Val Thr Met Thr Val Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Asn Trp Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser
115
<210> 1152
<211> 107
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 1152
Glu Val Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Lys Ser Ile Ser Lys Asp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Asn Lys Tyr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 1153
<211> 1458
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 1153
atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg 60
ccccaagtgc agctggtcca gtcgggagcc gaagtcaaga agcccggcgc tagcgtgaaa 120
gtgtcctgca aagcctccgg gtacacattc acctcctact ggatgaattg ggtcagacag 180
gcgcccggcc agggactcga gtggatggga aggattgatc cttacgactc cgaaacccat 240
tacaaccaga agttcaagga ccgcgtgacc atgactgtgg ataagtccac ttccaccgct 300
tacatggagc tgtccagcct gcgctccgag gataccgcag tgtactactg cgcccgggga 360
aactgggacg actattgggg acagggaact accgtgaccg tgtcaagcgg gggtggcggt 420
agcggaggag ggggctccgg cggcggcggc tcagggggcg gaggaagcga cgtcgtgatg 480
acccagtcac cggcattcct gtccgtgact cccggagaaa aggtcacgat tacttgccgg 540
gcgtccaaga gcatctccaa ggacctcgcc tggtaccaac agaagccgga ccaggcccct 600
aagctgttga tctactcggg gtccaccctt caatcgggag tgccatcgcg gtttagcggt 660
tcgggttctg ggaccgactt cactttcacc atctcctcac tggaagccga ggatgccgcc 720
acttactact gtcagcagca caacaagtat ccgtacacct tcggaggcgg taccaaagtg 780
gagatcaaga ccactacccc agcaccgagg ccacccaccc cggctcctac catcgcctcc 840
cagcctctgt ccctgcgtcc ggaggcatgt agacccgcag ctggtggggc cgtgcatacc 900
cggggtcttg acttcgcctg cgatatctac atttgggccc ctctggctgg tacttgcggg 960
gtcctgctgc tttcactcgt gatcactctt tactgtaagc gcggtcggaa gaagctgctg 1020
tacatcttta agcaaccctt catgaggcct gtgcagacta ctcaagagga ggacggctgt 1080
tcatgccggt tcccagagga ggaggaaggc ggctgcgaac tgcgcgtgaa attcagccgc 1140
agcgcagatg ctccagccta caagcagggg cagaaccagc tctacaacga actcaatctt 1200
ggtcggagag aggagtacga cgtgctggac aagcggagag gacgggaccc agaaatgggc 1260
gggaagccgc gcagaaagaa tccccaagag ggcctgtaca acgagctcca aaaggataag 1320
atggcagaag cctatagcga gattggtatg aaaggggaac gcagaagagg caaaggccac 1380
gacggactgt accagggact cagcaccgcc accaaggaca cctatgacgc tcttcacatg 1440
caggccctgc cgcctcgg 1458
<210> 1154
<211> 486
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 1154
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val
20 25 30
Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr
35 40 45
Thr Phe Thr Ser Tyr Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln
50 55 60
Gly Leu Glu Trp Met Gly Arg Ile Asp Pro Tyr Asp Ser Glu Thr His
65 70 75 80
Tyr Asn Gln Lys Phe Lys Asp Arg Val Thr Met Thr Val Asp Lys Ser
85 90 95
Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr
100 105 110
Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Asn Trp Asp Asp Tyr Trp Gly Gln
115 120 125
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
130 135 140
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Val Val Met
145 150 155 160
Thr Gln Ser Pro Ala Phe Leu Ser Val Thr Pro Gly Glu Lys Val Thr
165 170 175
Ile Thr Cys Arg Ala Ser Lys Ser Ile Ser Lys Asp Leu Ala Trp Tyr
180 185 190
Gln Gln Lys Pro Asp Gln Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ser Gly Ser
195 200 205
Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly
210 215 220
Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Glu Ala Glu Asp Ala Ala
225 230 235 240
Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Asn Lys Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly
245 250 255
Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro
260 265 270
Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu
275 280 285
Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp
290 295 300
Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly
305 310 315 320
Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg
325 330 335
Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln
340 345 350
Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu
355 360 365
Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala
370 375 380
Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu
385 390 395 400
Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp
405 410 415
Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu
420 425 430
Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile
435 440 445
Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr
450 455 460
Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met
465 470 475 480
Gln Ala Leu Pro Pro Arg
485
<210> 1155
<211> 263
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 1155
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val
20 25 30
Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr
35 40 45
Thr Phe Thr Ser Tyr Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln
50 55 60
Gly Leu Glu Trp Met Gly Arg Ile Asp Pro Tyr Asp Ser Glu Thr His
65 70 75 80
Tyr Asn Gln Lys Phe Lys Asp Arg Val Thr Met Thr Val Asp Lys Ser
85 90 95
Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr
100 105 110
Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Asn Trp Asp Asp Tyr Trp Gly Gln
115 120 125
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
130 135 140
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Val Val Met
145 150 155 160
Thr Gln Ser Pro Ala Phe Leu Ser Val Thr Pro Gly Glu Lys Val Thr
165 170 175
Ile Thr Cys Arg Ala Ser Lys Ser Ile Ser Lys Asp Leu Ala Trp Tyr
180 185 190
Gln Gln Lys Pro Asp Gln Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ser Gly Ser
195 200 205
Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly
210 215 220
Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Glu Ala Glu Asp Ala Ala
225 230 235 240
Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Asn Lys Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly
245 250 255
Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
260
<210> 1156
<211> 115
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 1156
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Ile Asp Pro Tyr Asp Ser Glu Thr His Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Asp Arg Val Thr Met Thr Val Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Asn Trp Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser
115
<210> 1157
<211> 107
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 1157
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Phe Leu Ser Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Lys Ser Ile Ser Lys Asp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gln Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Glu Ala
65 70 75 80
Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Asn Lys Tyr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 1158
<211> 1458
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 1158
atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg 60
ccccaagtgc agctggtcca gtcgggagcc gaagtcaaga agcccggcgc tagcgtgaaa 120
gtgtcctgca aagcctccgg gtacacattc acctcctact ggatgaattg ggtcagacag 180
gcgcccggcc agggactcga gtggatggga aggattgatc cttacgactc cgaaacccat 240
tacaaccaga agttcaagga ccgcgtgacc atgactgtgg ataagtccac ttccaccgct 300
tacatggagc tgtccagcct gcgctccgag gataccgcag tgtactactg cgcccgggga 360
aactgggacg actattgggg acagggaact accgtgaccg tgtcaagcgg gggtggcggt 420
agcggaggag ggggctccgg cggcggcggc tcagggggcg gaggaagcga cgtggtcatg 480
actcagtccc cggactcact cgcggtgtcg cttggagaga gagcgaccat caactgtcgg 540
gcctcaaaga gcatcagcaa ggacctggcc tggtaccagc agaagccggg acagccgcca 600
aagctgctga tctactccgg gtccaccttg caatctggtg tccctgaccg gttctccggt 660
tccgggtcgg gtaccgactt cacgctcact atttcgtcgc tgcaagccga agatgtggcc 720
gtgtactatt gccaacagca caacaagtac ccctacactt ttggcggagg caccaaggtg 780
gaaatcaaga ccactacccc agcaccgagg ccacccaccc cggctcctac catcgcctcc 840
cagcctctgt ccctgcgtcc ggaggcatgt agacccgcag ctggtggggc cgtgcatacc 900
cggggtcttg acttcgcctg cgatatctac atttgggccc ctctggctgg tacttgcggg 960
gtcctgctgc tttcactcgt gatcactctt tactgtaagc gcggtcggaa gaagctgctg 1020
tacatcttta agcaaccctt catgaggcct gtgcagacta ctcaagagga ggacggctgt 1080
tcatgccggt tcccagagga ggaggaaggc ggctgcgaac tgcgcgtgaa attcagccgc 1140
agcgcagatg ctccagccta caagcagggg cagaaccagc tctacaacga actcaatctt 1200
ggtcggagag aggagtacga cgtgctggac aagcggagag gacgggaccc agaaatgggc 1260
gggaagccgc gcagaaagaa tccccaagag ggcctgtaca acgagctcca aaaggataag 1320
atggcagaag cctatagcga gattggtatg aaaggggaac gcagaagagg caaaggccac 1380
gacggactgt accagggact cagcaccgcc accaaggaca cctatgacgc tcttcacatg 1440
caggccctgc cgcctcgg 1458
<210> 1159
<211> 486
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 1159
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val
20 25 30
Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr
35 40 45
Thr Phe Thr Ser Tyr Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln
50 55 60
Gly Leu Glu Trp Met Gly Arg Ile Asp Pro Tyr Asp Ser Glu Thr His
65 70 75 80
Tyr Asn Gln Lys Phe Lys Asp Arg Val Thr Met Thr Val Asp Lys Ser
85 90 95
Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr
100 105 110
Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Asn Trp Asp Asp Tyr Trp Gly Gln
115 120 125
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
130 135 140
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Val Val Met
145 150 155 160
Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly Glu Arg Ala Thr
165 170 175
Ile Asn Cys Arg Ala Ser Lys Ser Ile Ser Lys Asp Leu Ala Trp Tyr
180 185 190
Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ser Gly Ser
195 200 205
Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly
210 215 220
Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala
225 230 235 240
Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Asn Lys Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly
245 250 255
Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro
260 265 270
Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu
275 280 285
Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp
290 295 300
Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly
305 310 315 320
Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg
325 330 335
Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln
340 345 350
Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu
355 360 365
Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala
370 375 380
Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu
385 390 395 400
Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp
405 410 415
Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu
420 425 430
Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile
435 440 445
Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr
450 455 460
Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met
465 470 475 480
Gln Ala Leu Pro Pro Arg
485
<210> 1160
<211> 263
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 1160
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val
20 25 30
Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr
35 40 45
Thr Phe Thr Ser Tyr Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln
50 55 60
Gly Leu Glu Trp Met Gly Arg Ile Asp Pro Tyr Asp Ser Glu Thr His
65 70 75 80
Tyr Asn Gln Lys Phe Lys Asp Arg Val Thr Met Thr Val Asp Lys Ser
85 90 95
Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr
100 105 110
Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Asn Trp Asp Asp Tyr Trp Gly Gln
115 120 125
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
130 135 140
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Val Val Met
145 150 155 160
Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly Glu Arg Ala Thr
165 170 175
Ile Asn Cys Arg Ala Ser Lys Ser Ile Ser Lys Asp Leu Ala Trp Tyr
180 185 190
Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ser Gly Ser
195 200 205
Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly
210 215 220
Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala
225 230 235 240
Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Asn Lys Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly
245 250 255
Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
260
<210> 1161
<211> 115
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 1161
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Ile Asp Pro Tyr Asp Ser Glu Thr His Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Asp Arg Val Thr Met Thr Val Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Asn Trp Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser
115
<210> 1162
<211> 107
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 1162
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ala Ser Lys Ser Ile Ser Lys Asp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala
65 70 75 80
Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Asn Lys Tyr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 1163
<211> 1458
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 1163
atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg 60
cccgacgtgc agctcaccca gtcgccctca tttctgtcgg cctcagtggg agacagagtg 120
accattactt gtcgggcctc caagagcatc tccaaggacc tggcctggta tcagcagaag 180
ccaggaaagg cgcctaagtt gctcatctac tcggggtcga ccctgcaatc tggcgtgccg 240
tcccggttct ccggttcggg aagcggtacc gaattcaccc ttactatctc ctccctgcaa 300
ccggaggact tcgccaccta ctactgccaa cagcacaaca agtacccgta cactttcggg 360
ggtggcacga aggtcgaaat caaggggggt ggcggtagcg gaggaggggg ctccggcggc 420
ggcggctcag ggggcggagg aagccaagtg cagctggtcc agtcgggagc cgaagtcaag 480
aagcccggcg ctagcgtgaa agtgtcctgc aaagcctccg ggtacacatt cacctcctac 540
tggatgaatt gggtcagaca ggcgcccggc cagggactcg agtggatggg aaggattgat 600
ccttacgact ccgaaaccca ttacaaccag aagttcaagg accgcgtgac catgactgtg 660
gataagtcca cttccaccgc ttacatggag ctgtccagcc tgcgctccga ggataccgca 720
gtgtactact gcgcccgggg aaactgggac gactattggg gacagggaac taccgtgacc 780
gtgtcaagca ccactacccc agcaccgagg ccacccaccc cggctcctac catcgcctcc 840
cagcctctgt ccctgcgtcc ggaggcatgt agacccgcag ctggtggggc cgtgcatacc 900
cggggtcttg acttcgcctg cgatatctac atttgggccc ctctggctgg tacttgcggg 960
gtcctgctgc tttcactcgt gatcactctt tactgtaagc gcggtcggaa gaagctgctg 1020
tacatcttta agcaaccctt catgaggcct gtgcagacta ctcaagagga ggacggctgt 1080
tcatgccggt tcccagagga ggaggaaggc ggctgcgaac tgcgcgtgaa attcagccgc 1140
agcgcagatg ctccagccta caagcagggg cagaaccagc tctacaacga actcaatctt 1200
ggtcggagag aggagtacga cgtgctggac aagcggagag gacgggaccc agaaatgggc 1260
gggaagccgc gcagaaagaa tccccaagag ggcctgtaca acgagctcca aaaggataag 1320
atggcagaag cctatagcga gattggtatg aaaggggaac gcagaagagg caaaggccac 1380
gacggactgt accagggact cagcaccgcc accaaggaca cctatgacgc tcttcacatg 1440
caggccctgc cgcctcgg 1458
<210> 1164
<211> 486
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 1164
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Asp Val Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu
20 25 30
Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Lys
35 40 45
Ser Ile Ser Lys Asp Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala
50 55 60
Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro
65 70 75 80
Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile
85 90 95
Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His
100 105 110
Asn Lys Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
130 135 140
Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys
145 150 155 160
Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr
165 170 175
Phe Thr Ser Tyr Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly
180 185 190
Leu Glu Trp Met Gly Arg Ile Asp Pro Tyr Asp Ser Glu Thr His Tyr
195 200 205
Asn Gln Lys Phe Lys Asp Arg Val Thr Met Thr Val Asp Lys Ser Thr
210 215 220
Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala
225 230 235 240
Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Asn Trp Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
245 250 255
Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro
260 265 270
Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu
275 280 285
Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp
290 295 300
Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly
305 310 315 320
Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg
325 330 335
Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln
340 345 350
Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu
355 360 365
Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala
370 375 380
Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu
385 390 395 400
Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp
405 410 415
Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu
420 425 430
Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile
435 440 445
Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr
450 455 460
Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met
465 470 475 480
Gln Ala Leu Pro Pro Arg
485
<210> 1165
<211> 263
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 1165
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Asp Val Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu
20 25 30
Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Lys
35 40 45
Ser Ile Ser Lys Asp Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala
50 55 60
Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro
65 70 75 80
Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile
85 90 95
Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His
100 105 110
Asn Lys Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
130 135 140
Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys
145 150 155 160
Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr
165 170 175
Phe Thr Ser Tyr Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly
180 185 190
Leu Glu Trp Met Gly Arg Ile Asp Pro Tyr Asp Ser Glu Thr His Tyr
195 200 205
Asn Gln Lys Phe Lys Asp Arg Val Thr Met Thr Val Asp Lys Ser Thr
210 215 220
Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala
225 230 235 240
Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Asn Trp Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
245 250 255
Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
260
<210> 1166
<211> 115
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 1166
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Ile Asp Pro Tyr Asp Ser Glu Thr His Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Asp Arg Val Thr Met Thr Val Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Asn Trp Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser
115
<210> 1167
<211> 107
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 1167
Asp Val Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Lys Ser Ile Ser Lys Asp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Asn Lys Tyr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 1168
<211> 1458
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 1168
atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg 60
cccgaagtgg tgctgaccca gtcgcccgca accctctctc tgtcgccggg agaacgcgcc 120
actctttcct gtcgggcgtc caagagcatc tcaaaggacc tcgcctggta ccagcagaag 180
cctggtcaag ccccgcggct gctgatctac tccggctcca cgctgcaatc aggaatccca 240
gccagatttt ccggttcggg gtcggggact gacttcacct tgaccattag ctcgctggaa 300
cctgaggact tcgccgtgta ttactgccag cagcacaaca agtacccgta caccttcgga 360
ggcggtacta aggtcgagat caaggggggt ggcggtagcg gaggaggggg ctccggcggc 420
ggcggctcag ggggcggagg aagccaagtg cagctggtcc agtcgggagc cgaagtcaag 480
aagcccggcg ctagcgtgaa agtgtcctgc aaagcctccg ggtacacatt cacctcctac 540
tggatgaatt gggtcagaca ggcgcccggc cagggactcg agtggatggg aaggattgat 600
ccttacgact ccgaaaccca ttacaaccag aagttcaagg accgcgtgac catgactgtg 660
gataagtcca cttccaccgc ttacatggag ctgtccagcc tgcgctccga ggataccgca 720
gtgtactact gcgcccgggg aaactgggac gactattggg gacagggaac taccgtgacc 780
gtgtcaagca ccactacccc agcaccgagg ccacccaccc cggctcctac catcgcctcc 840
cagcctctgt ccctgcgtcc ggaggcatgt agacccgcag ctggtggggc cgtgcatacc 900
cggggtcttg acttcgcctg cgatatctac atttgggccc ctctggctgg tacttgcggg 960
gtcctgctgc tttcactcgt gatcactctt tactgtaagc gcggtcggaa gaagctgctg 1020
tacatcttta agcaaccctt catgaggcct gtgcagacta ctcaagagga ggacggctgt 1080
tcatgccggt tcccagagga ggaggaaggc ggctgcgaac tgcgcgtgaa attcagccgc 1140
agcgcagatg ctccagccta caagcagggg cagaaccagc tctacaacga actcaatctt 1200
ggtcggagag aggagtacga cgtgctggac aagcggagag gacgggaccc agaaatgggc 1260
gggaagccgc gcagaaagaa tccccaagag ggcctgtaca acgagctcca aaaggataag 1320
atggcagaag cctatagcga gattggtatg aaaggggaac gcagaagagg caaaggccac 1380
gacggactgt accagggact cagcaccgcc accaaggaca cctatgacgc tcttcacatg 1440
caggccctgc cgcctcgg 1458
<210> 1169
<211> 486
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 1169
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Glu Val Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu
20 25 30
Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Lys
35 40 45
Ser Ile Ser Lys Asp Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala
50 55 60
Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser Gly Ile Pro
65 70 75 80
Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile
85 90 95
Ser Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His
100 105 110
Asn Lys Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
130 135 140
Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys
145 150 155 160
Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr
165 170 175
Phe Thr Ser Tyr Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly
180 185 190
Leu Glu Trp Met Gly Arg Ile Asp Pro Tyr Asp Ser Glu Thr His Tyr
195 200 205
Asn Gln Lys Phe Lys Asp Arg Val Thr Met Thr Val Asp Lys Ser Thr
210 215 220
Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala
225 230 235 240
Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Asn Trp Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
245 250 255
Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro
260 265 270
Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu
275 280 285
Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp
290 295 300
Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly
305 310 315 320
Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg
325 330 335
Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln
340 345 350
Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu
355 360 365
Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala
370 375 380
Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu
385 390 395 400
Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp
405 410 415
Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu
420 425 430
Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile
435 440 445
Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr
450 455 460
Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met
465 470 475 480
Gln Ala Leu Pro Pro Arg
485
<210> 1170
<211> 263
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 1170
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Glu Val Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu
20 25 30
Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Lys
35 40 45
Ser Ile Ser Lys Asp Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala
50 55 60
Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser Gly Ile Pro
65 70 75 80
Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile
85 90 95
Ser Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His
100 105 110
Asn Lys Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
130 135 140
Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys
145 150 155 160
Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr
165 170 175
Phe Thr Ser Tyr Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly
180 185 190
Leu Glu Trp Met Gly Arg Ile Asp Pro Tyr Asp Ser Glu Thr His Tyr
195 200 205
Asn Gln Lys Phe Lys Asp Arg Val Thr Met Thr Val Asp Lys Ser Thr
210 215 220
Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala
225 230 235 240
Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Asn Trp Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
245 250 255
Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
260
<210> 1171
<211> 115
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 1171
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Ile Asp Pro Tyr Asp Ser Glu Thr His Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Asp Arg Val Thr Met Thr Val Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Asn Trp Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser
115
<210> 1172
<211> 107
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 1172
Glu Val Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Lys Ser Ile Ser Lys Asp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Asn Lys Tyr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 1173
<211> 1458
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 1173
atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg 60
cccgacgtcg tgatgaccca gtcaccggca ttcctgtccg tgactcccgg agaaaaggtc 120
acgattactt gccgggcgtc caagagcatc tccaaggacc tcgcctggta ccaacagaag 180
ccggaccagg cccctaagct gttgatctac tcggggtcca cccttcaatc gggagtgcca 240
tcgcggttta gcggttcggg ttctgggacc gacttcactt tcaccatctc ctcactggaa 300
gccgaggatg ccgccactta ctactgtcag cagcacaaca agtatccgta caccttcgga 360
ggcggtacca aagtggagat caaggggggt ggcggtagcg gaggaggggg ctccggcggc 420
ggcggctcag ggggcggagg aagccaagtg cagctggtcc agtcgggagc cgaagtcaag 480
aagcccggcg ctagcgtgaa agtgtcctgc aaagcctccg ggtacacatt cacctcctac 540
tggatgaatt gggtcagaca ggcgcccggc cagggactcg agtggatggg aaggattgat 600
ccttacgact ccgaaaccca ttacaaccag aagttcaagg accgcgtgac catgactgtg 660
gataagtcca cttccaccgc ttacatggag ctgtccagcc tgcgctccga ggataccgca 720
gtgtactact gcgcccgggg aaactgggac gactattggg gacagggaac taccgtgacc 780
gtgtcaagca ccactacccc agcaccgagg ccacccaccc cggctcctac catcgcctcc 840
cagcctctgt ccctgcgtcc ggaggcatgt agacccgcag ctggtggggc cgtgcatacc 900
cggggtcttg acttcgcctg cgatatctac atttgggccc ctctggctgg tacttgcggg 960
gtcctgctgc tttcactcgt gatcactctt tactgtaagc gcggtcggaa gaagctgctg 1020
tacatcttta agcaaccctt catgaggcct gtgcagacta ctcaagagga ggacggctgt 1080
tcatgccggt tcccagagga ggaggaaggc ggctgcgaac tgcgcgtgaa attcagccgc 1140
agcgcagatg ctccagccta caagcagggg cagaaccagc tctacaacga actcaatctt 1200
ggtcggagag aggagtacga cgtgctggac aagcggagag gacgggaccc agaaatgggc 1260
gggaagccgc gcagaaagaa tccccaagag ggcctgtaca acgagctcca aaaggataag 1320
atggcagaag cctatagcga gattggtatg aaaggggaac gcagaagagg caaaggccac 1380
gacggactgt accagggact cagcaccgcc accaaggaca cctatgacgc tcttcacatg 1440
caggccctgc cgcctcgg 1458
<210> 1174
<211> 486
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 1174
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Phe Leu
20 25 30
Ser Val Thr Pro Gly Glu Lys Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Lys
35 40 45
Ser Ile Ser Lys Asp Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gln Ala
50 55 60
Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro
65 70 75 80
Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile
85 90 95
Ser Ser Leu Glu Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His
100 105 110
Asn Lys Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
130 135 140
Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys
145 150 155 160
Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr
165 170 175
Phe Thr Ser Tyr Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly
180 185 190
Leu Glu Trp Met Gly Arg Ile Asp Pro Tyr Asp Ser Glu Thr His Tyr
195 200 205
Asn Gln Lys Phe Lys Asp Arg Val Thr Met Thr Val Asp Lys Ser Thr
210 215 220
Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala
225 230 235 240
Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Asn Trp Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
245 250 255
Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro
260 265 270
Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu
275 280 285
Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp
290 295 300
Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly
305 310 315 320
Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg
325 330 335
Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln
340 345 350
Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu
355 360 365
Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala
370 375 380
Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu
385 390 395 400
Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp
405 410 415
Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu
420 425 430
Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile
435 440 445
Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr
450 455 460
Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met
465 470 475 480
Gln Ala Leu Pro Pro Arg
485
<210> 1175
<211> 263
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 1175
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Phe Leu
20 25 30
Ser Val Thr Pro Gly Glu Lys Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Lys
35 40 45
Ser Ile Ser Lys Asp Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gln Ala
50 55 60
Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro
65 70 75 80
Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile
85 90 95
Ser Ser Leu Glu Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His
100 105 110
Asn Lys Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
130 135 140
Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys
145 150 155 160
Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr
165 170 175
Phe Thr Ser Tyr Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly
180 185 190
Leu Glu Trp Met Gly Arg Ile Asp Pro Tyr Asp Ser Glu Thr His Tyr
195 200 205
Asn Gln Lys Phe Lys Asp Arg Val Thr Met Thr Val Asp Lys Ser Thr
210 215 220
Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala
225 230 235 240
Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Asn Trp Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
245 250 255
Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
260
<210> 1176
<211> 115
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 1176
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Ile Asp Pro Tyr Asp Ser Glu Thr His Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Asp Arg Val Thr Met Thr Val Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Asn Trp Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser
115
<210> 1177
<211> 107
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 1177
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Phe Leu Ser Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Lys Ser Ile Ser Lys Asp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gln Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Glu Ala
65 70 75 80
Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Asn Lys Tyr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 1178
<211> 1458
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 1178
atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg 60
cccgacgtgg tcatgactca gtccccggac tcactcgcgg tgtcgcttgg agagagagcg 120
accatcaact gtcgggcctc aaagagcatc agcaaggacc tggcctggta ccagcagaag 180
ccgggacagc cgccaaagct gctgatctac tccgggtcca ccttgcaatc tggtgtccct 240
gaccggttct ccggttccgg gtcgggtacc gacttcacgc tcactatttc gtcgctgcaa 300
gccgaagatg tggccgtgta ctattgccaa cagcacaaca agtaccccta cacttttggc 360
ggaggcacca aggtggaaat caaggggggt ggcggtagcg gaggaggggg ctccggcggc 420
ggcggctcag ggggcggagg aagccaagtg cagctggtcc agtcgggagc cgaagtcaag 480
aagcccggcg ctagcgtgaa agtgtcctgc aaagcctccg ggtacacatt cacctcctac 540
tggatgaatt gggtcagaca ggcgcccggc cagggactcg agtggatggg aaggattgat 600
ccttacgact ccgaaaccca ttacaaccag aagttcaagg accgcgtgac catgactgtg 660
gataagtcca cttccaccgc ttacatggag ctgtccagcc tgcgctccga ggataccgca 720
gtgtactact gcgcccgggg aaactgggac gactattggg gacagggaac taccgtgacc 780
gtgtcaagca ccactacccc agcaccgagg ccacccaccc cggctcctac catcgcctcc 840
cagcctctgt ccctgcgtcc ggaggcatgt agacccgcag ctggtggggc cgtgcatacc 900
cggggtcttg acttcgcctg cgatatctac atttgggccc ctctggctgg tacttgcggg 960
gtcctgctgc tttcactcgt gatcactctt tactgtaagc gcggtcggaa gaagctgctg 1020
tacatcttta agcaaccctt catgaggcct gtgcagacta ctcaagagga ggacggctgt 1080
tcatgccggt tcccagagga ggaggaaggc ggctgcgaac tgcgcgtgaa attcagccgc 1140
agcgcagatg ctccagccta caagcagggg cagaaccagc tctacaacga actcaatctt 1200
ggtcggagag aggagtacga cgtgctggac aagcggagag gacgggaccc agaaatgggc 1260
gggaagccgc gcagaaagaa tccccaagag ggcctgtaca acgagctcca aaaggataag 1320
atggcagaag cctatagcga gattggtatg aaaggggaac gcagaagagg caaaggccac 1380
gacggactgt accagggact cagcaccgcc accaaggaca cctatgacgc tcttcacatg 1440
caggccctgc cgcctcgg 1458
<210> 1179
<211> 486
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 1179
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu
20 25 30
Ala Val Ser Leu Gly Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ala Ser Lys
35 40 45
Ser Ile Ser Lys Asp Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro
50 55 60
Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro
65 70 75 80
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile
85 90 95
Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His
100 105 110
Asn Lys Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
130 135 140
Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys
145 150 155 160
Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr
165 170 175
Phe Thr Ser Tyr Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly
180 185 190
Leu Glu Trp Met Gly Arg Ile Asp Pro Tyr Asp Ser Glu Thr His Tyr
195 200 205
Asn Gln Lys Phe Lys Asp Arg Val Thr Met Thr Val Asp Lys Ser Thr
210 215 220
Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala
225 230 235 240
Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Asn Trp Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
245 250 255
Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro
260 265 270
Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu
275 280 285
Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp
290 295 300
Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly
305 310 315 320
Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg
325 330 335
Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln
340 345 350
Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu
355 360 365
Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala
370 375 380
Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu
385 390 395 400
Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp
405 410 415
Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu
420 425 430
Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile
435 440 445
Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr
450 455 460
Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met
465 470 475 480
Gln Ala Leu Pro Pro Arg
485
<210> 1180
<211> 263
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 1180
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu
20 25 30
Ala Val Ser Leu Gly Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ala Ser Lys
35 40 45
Ser Ile Ser Lys Asp Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro
50 55 60
Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro
65 70 75 80
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile
85 90 95
Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His
100 105 110
Asn Lys Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
130 135 140
Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys
145 150 155 160
Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr
165 170 175
Phe Thr Ser Tyr Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly
180 185 190
Leu Glu Trp Met Gly Arg Ile Asp Pro Tyr Asp Ser Glu Thr His Tyr
195 200 205
Asn Gln Lys Phe Lys Asp Arg Val Thr Met Thr Val Asp Lys Ser Thr
210 215 220
Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala
225 230 235 240
Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Asn Trp Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
245 250 255
Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
260
<210> 1181
<211> 115
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 1181
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Ile Asp Pro Tyr Asp Ser Glu Thr His Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Asp Arg Val Thr Met Thr Val Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Asn Trp Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser
115
<210> 1182
<211> 107
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 1182
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ala Ser Lys Ser Ile Ser Lys Asp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala
65 70 75 80
Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Asn Lys Tyr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 1183
<211> 1458
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 1183
atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg 60
ccccaagtgc agctggtgca gtcaggcagc gaactgaaga agcccggagc ctccgtcaaa 120
gtgtcctgca aagcctcggg atacaccttc acctcctact ggatgaactg ggtccgccag 180
gcacctggac aggggctgga gtggatggga aggatcgatc cctacgattc cgaaacccat 240
tacaatcaga agttcaagga ccggtttgtg ttctccgtgg acaagtccgt gtccaccgcc 300
tacctccaaa ttagcagcct gaaggcggag gatacagctg tctactactg cgctcgcgga 360
aactgggatg actattgggg ccagggaact accgtgactg tgtcctccgg gggtggcggt 420
agcggaggag ggggctccgg cggcggcggc tcagggggcg gaggaagcga cgtgcagctc 480
acccagtcgc cctcatttct gtcggcctca gtgggagaca gagtgaccat tacttgtcgg 540
gcctccaaga gcatctccaa ggacctggcc tggtatcagc agaagccagg aaaggcgcct 600
aagttgctca tctactcggg gtcgaccctg caatctggcg tgccgtcccg gttctccggt 660
tcgggaagcg gtaccgaatt cacccttact atctcctccc tgcaaccgga ggacttcgcc 720
acctactact gccaacagca caacaagtac ccgtacactt tcgggggtgg cacgaaggtc 780
gaaatcaaga ccactacccc agcaccgagg ccacccaccc cggctcctac catcgcctcc 840
cagcctctgt ccctgcgtcc ggaggcatgt agacccgcag ctggtggggc cgtgcatacc 900
cggggtcttg acttcgcctg cgatatctac atttgggccc ctctggctgg tacttgcggg 960
gtcctgctgc tttcactcgt gatcactctt tactgtaagc gcggtcggaa gaagctgctg 1020
tacatcttta agcaaccctt catgaggcct gtgcagacta ctcaagagga ggacggctgt 1080
tcatgccggt tcccagagga ggaggaaggc ggctgcgaac tgcgcgtgaa attcagccgc 1140
agcgcagatg ctccagccta caagcagggg cagaaccagc tctacaacga actcaatctt 1200
ggtcggagag aggagtacga cgtgctggac aagcggagag gacgggaccc agaaatgggc 1260
gggaagccgc gcagaaagaa tccccaagag ggcctgtaca acgagctcca aaaggataag 1320
atggcagaag cctatagcga gattggtatg aaaggggaac gcagaagagg caaaggccac 1380
gacggactgt accagggact cagcaccgcc accaaggaca cctatgacgc tcttcacatg 1440
caggccctgc cgcctcgg 1458
<210> 1184
<211> 486
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 1184
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu
20 25 30
Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr
35 40 45
Thr Phe Thr Ser Tyr Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln
50 55 60
Gly Leu Glu Trp Met Gly Arg Ile Asp Pro Tyr Asp Ser Glu Thr His
65 70 75 80
Tyr Asn Gln Lys Phe Lys Asp Arg Phe Val Phe Ser Val Asp Lys Ser
85 90 95
Val Ser Thr Ala Tyr Leu Gln Ile Ser Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr
100 105 110
Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Asn Trp Asp Asp Tyr Trp Gly Gln
115 120 125
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
130 135 140
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Val Gln Leu
145 150 155 160
Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr
165 170 175
Ile Thr Cys Arg Ala Ser Lys Ser Ile Ser Lys Asp Leu Ala Trp Tyr
180 185 190
Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ser Gly Ser
195 200 205
Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly
210 215 220
Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala
225 230 235 240
Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Asn Lys Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly
245 250 255
Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro
260 265 270
Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu
275 280 285
Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp
290 295 300
Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly
305 310 315 320
Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg
325 330 335
Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln
340 345 350
Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu
355 360 365
Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala
370 375 380
Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu
385 390 395 400
Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp
405 410 415
Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu
420 425 430
Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile
435 440 445
Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr
450 455 460
Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met
465 470 475 480
Gln Ala Leu Pro Pro Arg
485
<210> 1185
<211> 263
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 1185
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu
20 25 30
Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr
35 40 45
Thr Phe Thr Ser Tyr Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln
50 55 60
Gly Leu Glu Trp Met Gly Arg Ile Asp Pro Tyr Asp Ser Glu Thr His
65 70 75 80
Tyr Asn Gln Lys Phe Lys Asp Arg Phe Val Phe Ser Val Asp Lys Ser
85 90 95
Val Ser Thr Ala Tyr Leu Gln Ile Ser Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr
100 105 110
Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Asn Trp Asp Asp Tyr Trp Gly Gln
115 120 125
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
130 135 140
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Val Gln Leu
145 150 155 160
Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr
165 170 175
Ile Thr Cys Arg Ala Ser Lys Ser Ile Ser Lys Asp Leu Ala Trp Tyr
180 185 190
Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ser Gly Ser
195 200 205
Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly
210 215 220
Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala
225 230 235 240
Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Asn Lys Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly
245 250 255
Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
260
<210> 1186
<211> 115
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 1186
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Ile Asp Pro Tyr Asp Ser Glu Thr His Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Asp Arg Phe Val Phe Ser Val Asp Lys Ser Val Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Ile Ser Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Asn Trp Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser
115
<210> 1187
<211> 107
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 1187
Asp Val Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Lys Ser Ile Ser Lys Asp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Asn Lys Tyr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 1188
<211> 1458
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 1188
atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg 60
ccccaagtgc agctggtgca gtcaggcagc gaactgaaga agcccggagc ctccgtcaaa 120
gtgtcctgca aagcctcggg atacaccttc acctcctact ggatgaactg ggtccgccag 180
gcacctggac aggggctgga gtggatggga aggatcgatc cctacgattc cgaaacccat 240
tacaatcaga agttcaagga ccggtttgtg ttctccgtgg acaagtccgt gtccaccgcc 300
tacctccaaa ttagcagcct gaaggcggag gatacagctg tctactactg cgctcgcgga 360
aactgggatg actattgggg ccagggaact accgtgactg tgtcctccgg gggtggcggt 420
agcggaggag ggggctccgg cggcggcggc tcagggggcg gaggaagcga agtggtgctg 480
acccagtcgc ccgcaaccct ctctctgtcg ccgggagaac gcgccactct ttcctgtcgg 540
gcgtccaaga gcatctcaaa ggacctcgcc tggtaccagc agaagcctgg tcaagccccg 600
cggctgctga tctactccgg ctccacgctg caatcaggaa tcccagccag attttccggt 660
tcggggtcgg ggactgactt caccttgacc attagctcgc tggaacctga ggacttcgcc 720
gtgtattact gccagcagca caacaagtac ccgtacacct tcggaggcgg tactaaggtc 780
gagatcaaga ccactacccc agcaccgagg ccacccaccc cggctcctac catcgcctcc 840
cagcctctgt ccctgcgtcc ggaggcatgt agacccgcag ctggtggggc cgtgcatacc 900
cggggtcttg acttcgcctg cgatatctac atttgggccc ctctggctgg tacttgcggg 960
gtcctgctgc tttcactcgt gatcactctt tactgtaagc gcggtcggaa gaagctgctg 1020
tacatcttta agcaaccctt catgaggcct gtgcagacta ctcaagagga ggacggctgt 1080
tcatgccggt tcccagagga ggaggaaggc ggctgcgaac tgcgcgtgaa attcagccgc 1140
agcgcagatg ctccagccta caagcagggg cagaaccagc tctacaacga actcaatctt 1200
ggtcggagag aggagtacga cgtgctggac aagcggagag gacgggaccc agaaatgggc 1260
gggaagccgc gcagaaagaa tccccaagag ggcctgtaca acgagctcca aaaggataag 1320
atggcagaag cctatagcga gattggtatg aaaggggaac gcagaagagg caaaggccac 1380
gacggactgt accagggact cagcaccgcc accaaggaca cctatgacgc tcttcacatg 1440
caggccctgc cgcctcgg 1458
<210> 1189
<211> 486
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 1189
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu
20 25 30
Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr
35 40 45
Thr Phe Thr Ser Tyr Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln
50 55 60
Gly Leu Glu Trp Met Gly Arg Ile Asp Pro Tyr Asp Ser Glu Thr His
65 70 75 80
Tyr Asn Gln Lys Phe Lys Asp Arg Phe Val Phe Ser Val Asp Lys Ser
85 90 95
Val Ser Thr Ala Tyr Leu Gln Ile Ser Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr
100 105 110
Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Asn Trp Asp Asp Tyr Trp Gly Gln
115 120 125
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
130 135 140
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Val Leu
145 150 155 160
Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr
165 170 175
Leu Ser Cys Arg Ala Ser Lys Ser Ile Ser Lys Asp Leu Ala Trp Tyr
180 185 190
Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Ser Gly Ser
195 200 205
Thr Leu Gln Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly
210 215 220
Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala
225 230 235 240
Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Asn Lys Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly
245 250 255
Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro
260 265 270
Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu
275 280 285
Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp
290 295 300
Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly
305 310 315 320
Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg
325 330 335
Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln
340 345 350
Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu
355 360 365
Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala
370 375 380
Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu
385 390 395 400
Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp
405 410 415
Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu
420 425 430
Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile
435 440 445
Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr
450 455 460
Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met
465 470 475 480
Gln Ala Leu Pro Pro Arg
485
<210> 1190
<211> 263
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 1190
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu
20 25 30
Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr
35 40 45
Thr Phe Thr Ser Tyr Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln
50 55 60
Gly Leu Glu Trp Met Gly Arg Ile Asp Pro Tyr Asp Ser Glu Thr His
65 70 75 80
Tyr Asn Gln Lys Phe Lys Asp Arg Phe Val Phe Ser Val Asp Lys Ser
85 90 95
Val Ser Thr Ala Tyr Leu Gln Ile Ser Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr
100 105 110
Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Asn Trp Asp Asp Tyr Trp Gly Gln
115 120 125
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
130 135 140
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Val Leu
145 150 155 160
Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr
165 170 175
Leu Ser Cys Arg Ala Ser Lys Ser Ile Ser Lys Asp Leu Ala Trp Tyr
180 185 190
Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Ser Gly Ser
195 200 205
Thr Leu Gln Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly
210 215 220
Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala
225 230 235 240
Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Asn Lys Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly
245 250 255
Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
260
<210> 1191
<211> 115
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 1191
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Ile Asp Pro Tyr Asp Ser Glu Thr His Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Asp Arg Phe Val Phe Ser Val Asp Lys Ser Val Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Ile Ser Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Asn Trp Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser
115
<210> 1192
<211> 107
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 1192
Glu Val Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Lys Ser Ile Ser Lys Asp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Asn Lys Tyr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 1193
<211> 1458
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 1193
atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg 60
ccccaagtgc agctggtgca gtcaggcagc gaactgaaga agcccggagc ctccgtcaaa 120
gtgtcctgca aagcctcggg atacaccttc acctcctact ggatgaactg ggtccgccag 180
gcacctggac aggggctgga gtggatggga aggatcgatc cctacgattc cgaaacccat 240
tacaatcaga agttcaagga ccggtttgtg ttctccgtgg acaagtccgt gtccaccgcc 300
tacctccaaa ttagcagcct gaaggcggag gatacagctg tctactactg cgctcgcgga 360
aactgggatg actattgggg ccagggaact accgtgactg tgtcctccgg gggtggcggt 420
agcggaggag ggggctccgg cggcggcggc tcagggggcg gaggaagcga cgtcgtgatg 480
acccagtcac cggcattcct gtccgtgact cccggagaaa aggtcacgat tacttgccgg 540
gcgtccaaga gcatctccaa ggacctcgcc tggtaccaac agaagccgga ccaggcccct 600
aagctgttga tctactcggg gtccaccctt caatcgggag tgccatcgcg gtttagcggt 660
tcgggttctg ggaccgactt cactttcacc atctcctcac tggaagccga ggatgccgcc 720
acttactact gtcagcagca caacaagtat ccgtacacct tcggaggcgg taccaaagtg 780
gagatcaaga ccactacccc agcaccgagg ccacccaccc cggctcctac catcgcctcc 840
cagcctctgt ccctgcgtcc ggaggcatgt agacccgcag ctggtggggc cgtgcatacc 900
cggggtcttg acttcgcctg cgatatctac atttgggccc ctctggctgg tacttgcggg 960
gtcctgctgc tttcactcgt gatcactctt tactgtaagc gcggtcggaa gaagctgctg 1020
tacatcttta agcaaccctt catgaggcct gtgcagacta ctcaagagga ggacggctgt 1080
tcatgccggt tcccagagga ggaggaaggc ggctgcgaac tgcgcgtgaa attcagccgc 1140
agcgcagatg ctccagccta caagcagggg cagaaccagc tctacaacga actcaatctt 1200
ggtcggagag aggagtacga cgtgctggac aagcggagag gacgggaccc agaaatgggc 1260
gggaagccgc gcagaaagaa tccccaagag ggcctgtaca acgagctcca aaaggataag 1320
atggcagaag cctatagcga gattggtatg aaaggggaac gcagaagagg caaaggccac 1380
gacggactgt accagggact cagcaccgcc accaaggaca cctatgacgc tcttcacatg 1440
caggccctgc cgcctcgg 1458
<210> 1194
<211> 486
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 1194
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu
20 25 30
Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr
35 40 45
Thr Phe Thr Ser Tyr Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln
50 55 60
Gly Leu Glu Trp Met Gly Arg Ile Asp Pro Tyr Asp Ser Glu Thr His
65 70 75 80
Tyr Asn Gln Lys Phe Lys Asp Arg Phe Val Phe Ser Val Asp Lys Ser
85 90 95
Val Ser Thr Ala Tyr Leu Gln Ile Ser Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr
100 105 110
Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Asn Trp Asp Asp Tyr Trp Gly Gln
115 120 125
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
130 135 140
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Val Val Met
145 150 155 160
Thr Gln Ser Pro Ala Phe Leu Ser Val Thr Pro Gly Glu Lys Val Thr
165 170 175
Ile Thr Cys Arg Ala Ser Lys Ser Ile Ser Lys Asp Leu Ala Trp Tyr
180 185 190
Gln Gln Lys Pro Asp Gln Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ser Gly Ser
195 200 205
Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly
210 215 220
Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Glu Ala Glu Asp Ala Ala
225 230 235 240
Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Asn Lys Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly
245 250 255
Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro
260 265 270
Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu
275 280 285
Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp
290 295 300
Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly
305 310 315 320
Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg
325 330 335
Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln
340 345 350
Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu
355 360 365
Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala
370 375 380
Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu
385 390 395 400
Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp
405 410 415
Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu
420 425 430
Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile
435 440 445
Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr
450 455 460
Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met
465 470 475 480
Gln Ala Leu Pro Pro Arg
485
<210> 1195
<211> 263
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 1195
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu
20 25 30
Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr
35 40 45
Thr Phe Thr Ser Tyr Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln
50 55 60
Gly Leu Glu Trp Met Gly Arg Ile Asp Pro Tyr Asp Ser Glu Thr His
65 70 75 80
Tyr Asn Gln Lys Phe Lys Asp Arg Phe Val Phe Ser Val Asp Lys Ser
85 90 95
Val Ser Thr Ala Tyr Leu Gln Ile Ser Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr
100 105 110
Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Asn Trp Asp Asp Tyr Trp Gly Gln
115 120 125
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
130 135 140
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Val Val Met
145 150 155 160
Thr Gln Ser Pro Ala Phe Leu Ser Val Thr Pro Gly Glu Lys Val Thr
165 170 175
Ile Thr Cys Arg Ala Ser Lys Ser Ile Ser Lys Asp Leu Ala Trp Tyr
180 185 190
Gln Gln Lys Pro Asp Gln Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ser Gly Ser
195 200 205
Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly
210 215 220
Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Glu Ala Glu Asp Ala Ala
225 230 235 240
Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Asn Lys Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly
245 250 255
Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
260
<210> 1196
<211> 115
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 1196
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Ile Asp Pro Tyr Asp Ser Glu Thr His Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Asp Arg Phe Val Phe Ser Val Asp Lys Ser Val Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Ile Ser Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Asn Trp Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser
115
<210> 1197
<211> 107
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 1197
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Phe Leu Ser Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Lys Ser Ile Ser Lys Asp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gln Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Glu Ala
65 70 75 80
Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Asn Lys Tyr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 1198
<211> 1458
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 1198
atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg 60
ccccaagtgc agctggtgca gtcaggcagc gaactgaaga agcccggagc ctccgtcaaa 120
gtgtcctgca aagcctcggg atacaccttc acctcctact ggatgaactg ggtccgccag 180
gcacctggac aggggctgga gtggatggga aggatcgatc cctacgattc cgaaacccat 240
tacaatcaga agttcaagga ccggtttgtg ttctccgtgg acaagtccgt gtccaccgcc 300
tacctccaaa ttagcagcct gaaggcggag gatacagctg tctactactg cgctcgcgga 360
aactgggatg actattgggg ccagggaact accgtgactg tgtcctccgg gggtggcggt 420
agcggaggag ggggctccgg cggcggcggc tcagggggcg gaggaagcga cgtggtcatg 480
actcagtccc cggactcact cgcggtgtcg cttggagaga gagcgaccat caactgtcgg 540
gcctcaaaga gcatcagcaa ggacctggcc tggtaccagc agaagccggg acagccgcca 600
aagctgctga tctactccgg gtccaccttg caatctggtg tccctgaccg gttctccggt 660
tccgggtcgg gtaccgactt cacgctcact atttcgtcgc tgcaagccga agatgtggcc 720
gtgtactatt gccaacagca caacaagtac ccctacactt ttggcggagg caccaaggtg 780
gaaatcaaga ccactacccc agcaccgagg ccacccaccc cggctcctac catcgcctcc 840
cagcctctgt ccctgcgtcc ggaggcatgt agacccgcag ctggtggggc cgtgcatacc 900
cggggtcttg acttcgcctg cgatatctac atttgggccc ctctggctgg tacttgcggg 960
gtcctgctgc tttcactcgt gatcactctt tactgtaagc gcggtcggaa gaagctgctg 1020
tacatcttta agcaaccctt catgaggcct gtgcagacta ctcaagagga ggacggctgt 1080
tcatgccggt tcccagagga ggaggaaggc ggctgcgaac tgcgcgtgaa attcagccgc 1140
agcgcagatg ctccagccta caagcagggg cagaaccagc tctacaacga actcaatctt 1200
ggtcggagag aggagtacga cgtgctggac aagcggagag gacgggaccc agaaatgggc 1260
gggaagccgc gcagaaagaa tccccaagag ggcctgtaca acgagctcca aaaggataag 1320
atggcagaag cctatagcga gattggtatg aaaggggaac gcagaagagg caaaggccac 1380
gacggactgt accagggact cagcaccgcc accaaggaca cctatgacgc tcttcacatg 1440
caggccctgc cgcctcgg 1458
<210> 1199
<211> 486
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 1199
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu
20 25 30
Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr
35 40 45
Thr Phe Thr Ser Tyr Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln
50 55 60
Gly Leu Glu Trp Met Gly Arg Ile Asp Pro Tyr Asp Ser Glu Thr His
65 70 75 80
Tyr Asn Gln Lys Phe Lys Asp Arg Phe Val Phe Ser Val Asp Lys Ser
85 90 95
Val Ser Thr Ala Tyr Leu Gln Ile Ser Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr
100 105 110
Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Asn Trp Asp Asp Tyr Trp Gly Gln
115 120 125
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
130 135 140
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Val Val Met
145 150 155 160
Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly Glu Arg Ala Thr
165 170 175
Ile Asn Cys Arg Ala Ser Lys Ser Ile Ser Lys Asp Leu Ala Trp Tyr
180 185 190
Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ser Gly Ser
195 200 205
Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly
210 215 220
Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala
225 230 235 240
Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Asn Lys Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly
245 250 255
Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro
260 265 270
Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu
275 280 285
Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp
290 295 300
Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly
305 310 315 320
Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg
325 330 335
Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln
340 345 350
Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu
355 360 365
Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala
370 375 380
Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu
385 390 395 400
Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp
405 410 415
Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu
420 425 430
Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile
435 440 445
Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr
450 455 460
Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met
465 470 475 480
Gln Ala Leu Pro Pro Arg
485
<210> 1200
<211> 263
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 1200
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu
20 25 30
Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr
35 40 45
Thr Phe Thr Ser Tyr Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln
50 55 60
Gly Leu Glu Trp Met Gly Arg Ile Asp Pro Tyr Asp Ser Glu Thr His
65 70 75 80
Tyr Asn Gln Lys Phe Lys Asp Arg Phe Val Phe Ser Val Asp Lys Ser
85 90 95
Val Ser Thr Ala Tyr Leu Gln Ile Ser Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr
100 105 110
Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Asn Trp Asp Asp Tyr Trp Gly Gln
115 120 125
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
130 135 140
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Val Val Met
145 150 155 160
Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly Glu Arg Ala Thr
165 170 175
Ile Asn Cys Arg Ala Ser Lys Ser Ile Ser Lys Asp Leu Ala Trp Tyr
180 185 190
Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ser Gly Ser
195 200 205
Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly
210 215 220
Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala
225 230 235 240
Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Asn Lys Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly
245 250 255
Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
260
<210> 1201
<211> 115
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 1201
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Ile Asp Pro Tyr Asp Ser Glu Thr His Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Asp Arg Phe Val Phe Ser Val Asp Lys Ser Val Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Ile Ser Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Asn Trp Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser
115
<210> 1202
<211> 107
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 1202
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ala Ser Lys Ser Ile Ser Lys Asp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala
65 70 75 80
Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Asn Lys Tyr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 1203
<211> 1458
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 1203
atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg 60
cccgacgtgc agctcaccca gtcgccctca tttctgtcgg cctcagtggg agacagagtg 120
accattactt gtcgggcctc caagagcatc tccaaggacc tggcctggta tcagcagaag 180
ccaggaaagg cgcctaagtt gctcatctac tcggggtcga ccctgcaatc tggcgtgccg 240
tcccggttct ccggttcggg aagcggtacc gaattcaccc ttactatctc ctccctgcaa 300
ccggaggact tcgccaccta ctactgccaa cagcacaaca agtacccgta cactttcggg 360
ggtggcacga aggtcgaaat caaggggggt ggcggtagcg gaggaggggg ctccggcggc 420
ggcggctcag ggggcggagg aagccaagtg cagctggtgc agtcaggcag cgaactgaag 480
aagcccggag cctccgtcaa agtgtcctgc aaagcctcgg gatacacctt cacctcctac 540
tggatgaact gggtccgcca ggcacctgga caggggctgg agtggatggg aaggatcgat 600
ccctacgatt ccgaaaccca ttacaatcag aagttcaagg accggtttgt gttctccgtg 660
gacaagtccg tgtccaccgc ctacctccaa attagcagcc tgaaggcgga ggatacagct 720
gtctactact gcgctcgcgg aaactgggat gactattggg gccagggaac taccgtgact 780
gtgtcctcca ccactacccc agcaccgagg ccacccaccc cggctcctac catcgcctcc 840
cagcctctgt ccctgcgtcc ggaggcatgt agacccgcag ctggtggggc cgtgcatacc 900
cggggtcttg acttcgcctg cgatatctac atttgggccc ctctggctgg tacttgcggg 960
gtcctgctgc tttcactcgt gatcactctt tactgtaagc gcggtcggaa gaagctgctg 1020
tacatcttta agcaaccctt catgaggcct gtgcagacta ctcaagagga ggacggctgt 1080
tcatgccggt tcccagagga ggaggaaggc ggctgcgaac tgcgcgtgaa attcagccgc 1140
agcgcagatg ctccagccta caagcagggg cagaaccagc tctacaacga actcaatctt 1200
ggtcggagag aggagtacga cgtgctggac aagcggagag gacgggaccc agaaatgggc 1260
gggaagccgc gcagaaagaa tccccaagag ggcctgtaca acgagctcca aaaggataag 1320
atggcagaag cctatagcga gattggtatg aaaggggaac gcagaagagg caaaggccac 1380
gacggactgt accagggact cagcaccgcc accaaggaca cctatgacgc tcttcacatg 1440
caggccctgc cgcctcgg 1458
<210> 1204
<211> 486
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 1204
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Asp Val Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu
20 25 30
Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Lys
35 40 45
Ser Ile Ser Lys Asp Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala
50 55 60
Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro
65 70 75 80
Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile
85 90 95
Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His
100 105 110
Asn Lys Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
130 135 140
Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys
145 150 155 160
Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr
165 170 175
Phe Thr Ser Tyr Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly
180 185 190
Leu Glu Trp Met Gly Arg Ile Asp Pro Tyr Asp Ser Glu Thr His Tyr
195 200 205
Asn Gln Lys Phe Lys Asp Arg Phe Val Phe Ser Val Asp Lys Ser Val
210 215 220
Ser Thr Ala Tyr Leu Gln Ile Ser Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala
225 230 235 240
Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Asn Trp Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
245 250 255
Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro
260 265 270
Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu
275 280 285
Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp
290 295 300
Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly
305 310 315 320
Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg
325 330 335
Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln
340 345 350
Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu
355 360 365
Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala
370 375 380
Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu
385 390 395 400
Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp
405 410 415
Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu
420 425 430
Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile
435 440 445
Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr
450 455 460
Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met
465 470 475 480
Gln Ala Leu Pro Pro Arg
485
<210> 1205
<211> 263
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 1205
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Asp Val Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu
20 25 30
Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Lys
35 40 45
Ser Ile Ser Lys Asp Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala
50 55 60
Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro
65 70 75 80
Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile
85 90 95
Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His
100 105 110
Asn Lys Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
130 135 140
Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys
145 150 155 160
Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr
165 170 175
Phe Thr Ser Tyr Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly
180 185 190
Leu Glu Trp Met Gly Arg Ile Asp Pro Tyr Asp Ser Glu Thr His Tyr
195 200 205
Asn Gln Lys Phe Lys Asp Arg Phe Val Phe Ser Val Asp Lys Ser Val
210 215 220
Ser Thr Ala Tyr Leu Gln Ile Ser Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala
225 230 235 240
Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Asn Trp Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
245 250 255
Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
260
<210> 1206
<211> 115
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 1206
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Ile Asp Pro Tyr Asp Ser Glu Thr His Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Asp Arg Phe Val Phe Ser Val Asp Lys Ser Val Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Ile Ser Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Asn Trp Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser
115
<210> 1207
<211> 107
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 1207
Asp Val Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Lys Ser Ile Ser Lys Asp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Asn Lys Tyr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 1208
<211> 1458
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 1208
atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg 60
cccgaagtgg tgctgaccca gtcgcccgca accctctctc tgtcgccggg agaacgcgcc 120
actctttcct gtcgggcgtc caagagcatc tcaaaggacc tcgcctggta ccagcagaag 180
cctggtcaag ccccgcggct gctgatctac tccggctcca cgctgcaatc aggaatccca 240
gccagatttt ccggttcggg gtcggggact gacttcacct tgaccattag ctcgctggaa 300
cctgaggact tcgccgtgta ttactgccag cagcacaaca agtacccgta caccttcgga 360
ggcggtacta aggtcgagat caaggggggt ggcggtagcg gaggaggggg ctccggcggc 420
ggcggctcag ggggcggagg aagccaagtg cagctggtgc agtcaggcag cgaactgaag 480
aagcccggag cctccgtcaa agtgtcctgc aaagcctcgg gatacacctt cacctcctac 540
tggatgaact gggtccgcca ggcacctgga caggggctgg agtggatggg aaggatcgat 600
ccctacgatt ccgaaaccca ttacaatcag aagttcaagg accggtttgt gttctccgtg 660
gacaagtccg tgtccaccgc ctacctccaa attagcagcc tgaaggcgga ggatacagct 720
gtctactact gcgctcgcgg aaactgggat gactattggg gccagggaac taccgtgact 780
gtgtcctcca ccactacccc agcaccgagg ccacccaccc cggctcctac catcgcctcc 840
cagcctctgt ccctgcgtcc ggaggcatgt agacccgcag ctggtggggc cgtgcatacc 900
cggggtcttg acttcgcctg cgatatctac atttgggccc ctctggctgg tacttgcggg 960
gtcctgctgc tttcactcgt gatcactctt tactgtaagc gcggtcggaa gaagctgctg 1020
tacatcttta agcaaccctt catgaggcct gtgcagacta ctcaagagga ggacggctgt 1080
tcatgccggt tcccagagga ggaggaaggc ggctgcgaac tgcgcgtgaa attcagccgc 1140
agcgcagatg ctccagccta caagcagggg cagaaccagc tctacaacga actcaatctt 1200
ggtcggagag aggagtacga cgtgctggac aagcggagag gacgggaccc agaaatgggc 1260
gggaagccgc gcagaaagaa tccccaagag ggcctgtaca acgagctcca aaaggataag 1320
atggcagaag cctatagcga gattggtatg aaaggggaac gcagaagagg caaaggccac 1380
gacggactgt accagggact cagcaccgcc accaaggaca cctatgacgc tcttcacatg 1440
caggccctgc cgcctcgg 1458
<210> 1209
<211> 486
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 1209
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Glu Val Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu
20 25 30
Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Lys
35 40 45
Ser Ile Ser Lys Asp Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala
50 55 60
Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser Gly Ile Pro
65 70 75 80
Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile
85 90 95
Ser Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His
100 105 110
Asn Lys Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
130 135 140
Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys
145 150 155 160
Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr
165 170 175
Phe Thr Ser Tyr Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly
180 185 190
Leu Glu Trp Met Gly Arg Ile Asp Pro Tyr Asp Ser Glu Thr His Tyr
195 200 205
Asn Gln Lys Phe Lys Asp Arg Phe Val Phe Ser Val Asp Lys Ser Val
210 215 220
Ser Thr Ala Tyr Leu Gln Ile Ser Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala
225 230 235 240
Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Asn Trp Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
245 250 255
Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro
260 265 270
Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu
275 280 285
Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp
290 295 300
Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly
305 310 315 320
Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg
325 330 335
Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln
340 345 350
Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu
355 360 365
Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala
370 375 380
Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu
385 390 395 400
Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp
405 410 415
Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu
420 425 430
Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile
435 440 445
Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr
450 455 460
Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met
465 470 475 480
Gln Ala Leu Pro Pro Arg
485
<210> 1210
<211> 263
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 1210
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Glu Val Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu
20 25 30
Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Lys
35 40 45
Ser Ile Ser Lys Asp Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala
50 55 60
Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser Gly Ile Pro
65 70 75 80
Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile
85 90 95
Ser Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His
100 105 110
Asn Lys Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
130 135 140
Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys
145 150 155 160
Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr
165 170 175
Phe Thr Ser Tyr Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly
180 185 190
Leu Glu Trp Met Gly Arg Ile Asp Pro Tyr Asp Ser Glu Thr His Tyr
195 200 205
Asn Gln Lys Phe Lys Asp Arg Phe Val Phe Ser Val Asp Lys Ser Val
210 215 220
Ser Thr Ala Tyr Leu Gln Ile Ser Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala
225 230 235 240
Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Asn Trp Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
245 250 255
Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
260
<210> 1211
<211> 115
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 1211
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Ile Asp Pro Tyr Asp Ser Glu Thr His Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Asp Arg Phe Val Phe Ser Val Asp Lys Ser Val Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Ile Ser Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Asn Trp Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser
115
<210> 1212
<211> 107
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 1212
Glu Val Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Lys Ser Ile Ser Lys Asp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Asn Lys Tyr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 1213
<211> 1458
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 1213
atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg 60
cccgacgtcg tgatgaccca gtcaccggca ttcctgtccg tgactcccgg agaaaaggtc 120
acgattactt gccgggcgtc caagagcatc tccaaggacc tcgcctggta ccaacagaag 180
ccggaccagg cccctaagct gttgatctac tcggggtcca cccttcaatc gggagtgcca 240
tcgcggttta gcggttcggg ttctgggacc gacttcactt tcaccatctc ctcactggaa 300
gccgaggatg ccgccactta ctactgtcag cagcacaaca agtatccgta caccttcgga 360
ggcggtacca aagtggagat caaggggggt ggcggtagcg gaggaggggg ctccggcggc 420
ggcggctcag ggggcggagg aagccaagtg cagctggtgc agtcaggcag cgaactgaag 480
aagcccggag cctccgtcaa agtgtcctgc aaagcctcgg gatacacctt cacctcctac 540
tggatgaact gggtccgcca ggcacctgga caggggctgg agtggatggg aaggatcgat 600
ccctacgatt ccgaaaccca ttacaatcag aagttcaagg accggtttgt gttctccgtg 660
gacaagtccg tgtccaccgc ctacctccaa attagcagcc tgaaggcgga ggatacagct 720
gtctactact gcgctcgcgg aaactgggat gactattggg gccagggaac taccgtgact 780
gtgtcctcca ccactacccc agcaccgagg ccacccaccc cggctcctac catcgcctcc 840
cagcctctgt ccctgcgtcc ggaggcatgt agacccgcag ctggtggggc cgtgcatacc 900
cggggtcttg acttcgcctg cgatatctac atttgggccc ctctggctgg tacttgcggg 960
gtcctgctgc tttcactcgt gatcactctt tactgtaagc gcggtcggaa gaagctgctg 1020
tacatcttta agcaaccctt catgaggcct gtgcagacta ctcaagagga ggacggctgt 1080
tcatgccggt tcccagagga ggaggaaggc ggctgcgaac tgcgcgtgaa attcagccgc 1140
agcgcagatg ctccagccta caagcagggg cagaaccagc tctacaacga actcaatctt 1200
ggtcggagag aggagtacga cgtgctggac aagcggagag gacgggaccc agaaatgggc 1260
gggaagccgc gcagaaagaa tccccaagag ggcctgtaca acgagctcca aaaggataag 1320
atggcagaag cctatagcga gattggtatg aaaggggaac gcagaagagg caaaggccac 1380
gacggactgt accagggact cagcaccgcc accaaggaca cctatgacgc tcttcacatg 1440
caggccctgc cgcctcgg 1458
<210> 1214
<211> 486
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 1214
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Phe Leu
20 25 30
Ser Val Thr Pro Gly Glu Lys Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Lys
35 40 45
Ser Ile Ser Lys Asp Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gln Ala
50 55 60
Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro
65 70 75 80
Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile
85 90 95
Ser Ser Leu Glu Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His
100 105 110
Asn Lys Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
130 135 140
Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys
145 150 155 160
Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr
165 170 175
Phe Thr Ser Tyr Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly
180 185 190
Leu Glu Trp Met Gly Arg Ile Asp Pro Tyr Asp Ser Glu Thr His Tyr
195 200 205
Asn Gln Lys Phe Lys Asp Arg Phe Val Phe Ser Val Asp Lys Ser Val
210 215 220
Ser Thr Ala Tyr Leu Gln Ile Ser Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala
225 230 235 240
Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Asn Trp Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
245 250 255
Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro
260 265 270
Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu
275 280 285
Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp
290 295 300
Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly
305 310 315 320
Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg
325 330 335
Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln
340 345 350
Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu
355 360 365
Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala
370 375 380
Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu
385 390 395 400
Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp
405 410 415
Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu
420 425 430
Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile
435 440 445
Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr
450 455 460
Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met
465 470 475 480
Gln Ala Leu Pro Pro Arg
485
<210> 1215
<211> 263
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 1215
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Phe Leu
20 25 30
Ser Val Thr Pro Gly Glu Lys Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Lys
35 40 45
Ser Ile Ser Lys Asp Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gln Ala
50 55 60
Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro
65 70 75 80
Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile
85 90 95
Ser Ser Leu Glu Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His
100 105 110
Asn Lys Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
130 135 140
Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys
145 150 155 160
Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr
165 170 175
Phe Thr Ser Tyr Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly
180 185 190
Leu Glu Trp Met Gly Arg Ile Asp Pro Tyr Asp Ser Glu Thr His Tyr
195 200 205
Asn Gln Lys Phe Lys Asp Arg Phe Val Phe Ser Val Asp Lys Ser Val
210 215 220
Ser Thr Ala Tyr Leu Gln Ile Ser Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala
225 230 235 240
Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Asn Trp Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
245 250 255
Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
260
<210> 1216
<211> 115
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 1216
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Ile Asp Pro Tyr Asp Ser Glu Thr His Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Asp Arg Phe Val Phe Ser Val Asp Lys Ser Val Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Ile Ser Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Asn Trp Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser
115
<210> 1217
<211> 107
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 1217
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Phe Leu Ser Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Lys Ser Ile Ser Lys Asp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gln Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Glu Ala
65 70 75 80
Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Asn Lys Tyr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 1218
<211> 1458
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 1218
atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg 60
cccgacgtgg tcatgactca gtccccggac tcactcgcgg tgtcgcttgg agagagagcg 120
accatcaact gtcgggcctc aaagagcatc agcaaggacc tggcctggta ccagcagaag 180
ccgggacagc cgccaaagct gctgatctac tccgggtcca ccttgcaatc tggtgtccct 240
gaccggttct ccggttccgg gtcgggtacc gacttcacgc tcactatttc gtcgctgcaa 300
gccgaagatg tggccgtgta ctattgccaa cagcacaaca agtaccccta cacttttggc 360
ggaggcacca aggtggaaat caaggggggt ggcggtagcg gaggaggggg ctccggcggc 420
ggcggctcag ggggcggagg aagccaagtg cagctggtgc agtcaggcag cgaactgaag 480
aagcccggag cctccgtcaa agtgtcctgc aaagcctcgg gatacacctt cacctcctac 540
tggatgaact gggtccgcca ggcacctgga caggggctgg agtggatggg aaggatcgat 600
ccctacgatt ccgaaaccca ttacaatcag aagttcaagg accggtttgt gttctccgtg 660
gacaagtccg tgtccaccgc ctacctccaa attagcagcc tgaaggcgga ggatacagct 720
gtctactact gcgctcgcgg aaactgggat gactattggg gccagggaac taccgtgact 780
gtgtcctcca ccactacccc agcaccgagg ccacccaccc cggctcctac catcgcctcc 840
cagcctctgt ccctgcgtcc ggaggcatgt agacccgcag ctggtggggc cgtgcatacc 900
cggggtcttg acttcgcctg cgatatctac atttgggccc ctctggctgg tacttgcggg 960
gtcctgctgc tttcactcgt gatcactctt tactgtaagc gcggtcggaa gaagctgctg 1020
tacatcttta agcaaccctt catgaggcct gtgcagacta ctcaagagga ggacggctgt 1080
tcatgccggt tcccagagga ggaggaaggc ggctgcgaac tgcgcgtgaa attcagccgc 1140
agcgcagatg ctccagccta caagcagggg cagaaccagc tctacaacga actcaatctt 1200
ggtcggagag aggagtacga cgtgctggac aagcggagag gacgggaccc agaaatgggc 1260
gggaagccgc gcagaaagaa tccccaagag ggcctgtaca acgagctcca aaaggataag 1320
atggcagaag cctatagcga gattggtatg aaaggggaac gcagaagagg caaaggccac 1380
gacggactgt accagggact cagcaccgcc accaaggaca cctatgacgc tcttcacatg 1440
caggccctgc cgcctcgg 1458
<210> 1219
<211> 486
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 1219
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu
20 25 30
Ala Val Ser Leu Gly Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ala Ser Lys
35 40 45
Ser Ile Ser Lys Asp Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro
50 55 60
Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro
65 70 75 80
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile
85 90 95
Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His
100 105 110
Asn Lys Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
130 135 140
Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys
145 150 155 160
Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr
165 170 175
Phe Thr Ser Tyr Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly
180 185 190
Leu Glu Trp Met Gly Arg Ile Asp Pro Tyr Asp Ser Glu Thr His Tyr
195 200 205
Asn Gln Lys Phe Lys Asp Arg Phe Val Phe Ser Val Asp Lys Ser Val
210 215 220
Ser Thr Ala Tyr Leu Gln Ile Ser Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala
225 230 235 240
Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Asn Trp Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
245 250 255
Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro
260 265 270
Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu
275 280 285
Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp
290 295 300
Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly
305 310 315 320
Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg
325 330 335
Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln
340 345 350
Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu
355 360 365
Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala
370 375 380
Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu
385 390 395 400
Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp
405 410 415
Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu
420 425 430
Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile
435 440 445
Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr
450 455 460
Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met
465 470 475 480
Gln Ala Leu Pro Pro Arg
485
<210> 1220
<211> 263
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 1220
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu
20 25 30
Ala Val Ser Leu Gly Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ala Ser Lys
35 40 45
Ser Ile Ser Lys Asp Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro
50 55 60
Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro
65 70 75 80
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile
85 90 95
Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His
100 105 110
Asn Lys Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
130 135 140
Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys
145 150 155 160
Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr
165 170 175
Phe Thr Ser Tyr Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly
180 185 190
Leu Glu Trp Met Gly Arg Ile Asp Pro Tyr Asp Ser Glu Thr His Tyr
195 200 205
Asn Gln Lys Phe Lys Asp Arg Phe Val Phe Ser Val Asp Lys Ser Val
210 215 220
Ser Thr Ala Tyr Leu Gln Ile Ser Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala
225 230 235 240
Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Asn Trp Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
245 250 255
Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
260
<210> 1221
<211> 115
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 1221
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Ile Asp Pro Tyr Asp Ser Glu Thr His Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Asp Arg Phe Val Phe Ser Val Asp Lys Ser Val Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Ile Ser Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Asn Trp Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser
115
<210> 1222
<211> 107
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 1222
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ala Ser Lys Ser Ile Ser Lys Asp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala
65 70 75 80
Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Asn Lys Tyr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 1223
<211> 1458
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 1223
atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg 60
cccgaggtgc agctggtgca gagcggagcc gaggtcaaga agcctggaga atccctgagg 120
atcagctgca aaggcagcgg gtataccttc acctcctact ggatgaattg ggtccgccag 180
atgcccggaa aaggcctgga gtggatggga cggattgacc cctacgactc ggaaacccat 240
tacaaccaga agttcaagga tcacgtgacc atctccgtgg acaagtccat ttccactgcg 300
tacctccagt ggtcaagcct gaaggcctcc gacactgcta tgtactactg cgcacgcgga 360
aactgggatg attactgggg acagggaaca accgtgactg tgtcctccgg gggtggcggt 420
agcggaggag ggggctccgg cggcggcggc tcagggggcg gaggaagcga cgtgcagctc 480
acccagtcgc cctcatttct gtcggcctca gtgggagaca gagtgaccat tacttgtcgg 540
gcctccaaga gcatctccaa ggacctggcc tggtatcagc agaagccagg aaaggcgcct 600
aagttgctca tctactcggg gtcgaccctg caatctggcg tgccgtcccg gttctccggt 660
tcgggaagcg gtaccgaatt cacccttact atctcctccc tgcaaccgga ggacttcgcc 720
acctactact gccaacagca caacaagtac ccgtacactt tcgggggtgg cacgaaggtc 780
gaaatcaaga ccactacccc agcaccgagg ccacccaccc cggctcctac catcgcctcc 840
cagcctctgt ccctgcgtcc ggaggcatgt agacccgcag ctggtggggc cgtgcatacc 900
cggggtcttg acttcgcctg cgatatctac atttgggccc ctctggctgg tacttgcggg 960
gtcctgctgc tttcactcgt gatcactctt tactgtaagc gcggtcggaa gaagctgctg 1020
tacatcttta agcaaccctt catgaggcct gtgcagacta ctcaagagga ggacggctgt 1080
tcatgccggt tcccagagga ggaggaaggc ggctgcgaac tgcgcgtgaa attcagccgc 1140
agcgcagatg ctccagccta caagcagggg cagaaccagc tctacaacga actcaatctt 1200
ggtcggagag aggagtacga cgtgctggac aagcggagag gacgggaccc agaaatgggc 1260
gggaagccgc gcagaaagaa tccccaagag ggcctgtaca acgagctcca aaaggataag 1320
atggcagaag cctatagcga gattggtatg aaaggggaac gcagaagagg caaaggccac 1380
gacggactgt accagggact cagcaccgcc accaaggaca cctatgacgc tcttcacatg 1440
caggccctgc cgcctcgg 1458
<210> 1224
<211> 486
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 1224
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val
20 25 30
Lys Lys Pro Gly Glu Ser Leu Arg Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr
35 40 45
Thr Phe Thr Ser Tyr Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys
50 55 60
Gly Leu Glu Trp Met Gly Arg Ile Asp Pro Tyr Asp Ser Glu Thr His
65 70 75 80
Tyr Asn Gln Lys Phe Lys Asp His Val Thr Ile Ser Val Asp Lys Ser
85 90 95
Ile Ser Thr Ala Tyr Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr
100 105 110
Ala Met Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Asn Trp Asp Asp Tyr Trp Gly Gln
115 120 125
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
130 135 140
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Val Gln Leu
145 150 155 160
Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr
165 170 175
Ile Thr Cys Arg Ala Ser Lys Ser Ile Ser Lys Asp Leu Ala Trp Tyr
180 185 190
Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ser Gly Ser
195 200 205
Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly
210 215 220
Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala
225 230 235 240
Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Asn Lys Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly
245 250 255
Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro
260 265 270
Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu
275 280 285
Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp
290 295 300
Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly
305 310 315 320
Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg
325 330 335
Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln
340 345 350
Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu
355 360 365
Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala
370 375 380
Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu
385 390 395 400
Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp
405 410 415
Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu
420 425 430
Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile
435 440 445
Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr
450 455 460
Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met
465 470 475 480
Gln Ala Leu Pro Pro Arg
485
<210> 1225
<211> 263
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 1225
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val
20 25 30
Lys Lys Pro Gly Glu Ser Leu Arg Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr
35 40 45
Thr Phe Thr Ser Tyr Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys
50 55 60
Gly Leu Glu Trp Met Gly Arg Ile Asp Pro Tyr Asp Ser Glu Thr His
65 70 75 80
Tyr Asn Gln Lys Phe Lys Asp His Val Thr Ile Ser Val Asp Lys Ser
85 90 95
Ile Ser Thr Ala Tyr Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr
100 105 110
Ala Met Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Asn Trp Asp Asp Tyr Trp Gly Gln
115 120 125
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
130 135 140
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Val Gln Leu
145 150 155 160
Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr
165 170 175
Ile Thr Cys Arg Ala Ser Lys Ser Ile Ser Lys Asp Leu Ala Trp Tyr
180 185 190
Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ser Gly Ser
195 200 205
Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly
210 215 220
Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala
225 230 235 240
Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Asn Lys Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly
245 250 255
Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
260
<210> 1226
<211> 115
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 1226
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Arg Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Ile Asp Pro Tyr Asp Ser Glu Thr His Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Asp His Val Thr Ile Ser Val Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Asn Trp Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser
115
<210> 1227
<211> 107
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 1227
Asp Val Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Lys Ser Ile Ser Lys Asp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Asn Lys Tyr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 1228
<211> 1458
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 1228
atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg 60
cccgaggtgc agctggtgca gagcggagcc gaggtcaaga agcctggaga atccctgagg 120
atcagctgca aaggcagcgg gtataccttc acctcctact ggatgaattg ggtccgccag 180
atgcccggaa aaggcctgga gtggatggga cggattgacc cctacgactc ggaaacccat 240
tacaaccaga agttcaagga tcacgtgacc atctccgtgg acaagtccat ttccactgcg 300
tacctccagt ggtcaagcct gaaggcctcc gacactgcta tgtactactg cgcacgcgga 360
aactgggatg attactgggg acagggaaca accgtgactg tgtcctccgg gggtggcggt 420
agcggaggag ggggctccgg cggcggcggc tcagggggcg gaggaagcga agtggtgctg 480
acccagtcgc ccgcaaccct ctctctgtcg ccgggagaac gcgccactct ttcctgtcgg 540
gcgtccaaga gcatctcaaa ggacctcgcc tggtaccagc agaagcctgg tcaagccccg 600
cggctgctga tctactccgg ctccacgctg caatcaggaa tcccagccag attttccggt 660
tcggggtcgg ggactgactt caccttgacc attagctcgc tggaacctga ggacttcgcc 720
gtgtattact gccagcagca caacaagtac ccgtacacct tcggaggcgg tactaaggtc 780
gagatcaaga ccactacccc agcaccgagg ccacccaccc cggctcctac catcgcctcc 840
cagcctctgt ccctgcgtcc ggaggcatgt agacccgcag ctggtggggc cgtgcatacc 900
cggggtcttg acttcgcctg cgatatctac atttgggccc ctctggctgg tacttgcggg 960
gtcctgctgc tttcactcgt gatcactctt tactgtaagc gcggtcggaa gaagctgctg 1020
tacatcttta agcaaccctt catgaggcct gtgcagacta ctcaagagga ggacggctgt 1080
tcatgccggt tcccagagga ggaggaaggc ggctgcgaac tgcgcgtgaa attcagccgc 1140
agcgcagatg ctccagccta caagcagggg cagaaccagc tctacaacga actcaatctt 1200
ggtcggagag aggagtacga cgtgctggac aagcggagag gacgggaccc agaaatgggc 1260
gggaagccgc gcagaaagaa tccccaagag ggcctgtaca acgagctcca aaaggataag 1320
atggcagaag cctatagcga gattggtatg aaaggggaac gcagaagagg caaaggccac 1380
gacggactgt accagggact cagcaccgcc accaaggaca cctatgacgc tcttcacatg 1440
caggccctgc cgcctcgg 1458
<210> 1229
<211> 486
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 1229
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val
20 25 30
Lys Lys Pro Gly Glu Ser Leu Arg Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr
35 40 45
Thr Phe Thr Ser Tyr Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys
50 55 60
Gly Leu Glu Trp Met Gly Arg Ile Asp Pro Tyr Asp Ser Glu Thr His
65 70 75 80
Tyr Asn Gln Lys Phe Lys Asp His Val Thr Ile Ser Val Asp Lys Ser
85 90 95
Ile Ser Thr Ala Tyr Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr
100 105 110
Ala Met Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Asn Trp Asp Asp Tyr Trp Gly Gln
115 120 125
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
130 135 140
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Val Leu
145 150 155 160
Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr
165 170 175
Leu Ser Cys Arg Ala Ser Lys Ser Ile Ser Lys Asp Leu Ala Trp Tyr
180 185 190
Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Ser Gly Ser
195 200 205
Thr Leu Gln Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly
210 215 220
Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala
225 230 235 240
Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Asn Lys Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly
245 250 255
Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro
260 265 270
Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu
275 280 285
Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp
290 295 300
Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly
305 310 315 320
Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg
325 330 335
Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln
340 345 350
Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu
355 360 365
Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala
370 375 380
Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu
385 390 395 400
Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp
405 410 415
Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu
420 425 430
Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile
435 440 445
Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr
450 455 460
Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met
465 470 475 480
Gln Ala Leu Pro Pro Arg
485
<210> 1230
<211> 263
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 1230
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val
20 25 30
Lys Lys Pro Gly Glu Ser Leu Arg Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr
35 40 45
Thr Phe Thr Ser Tyr Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys
50 55 60
Gly Leu Glu Trp Met Gly Arg Ile Asp Pro Tyr Asp Ser Glu Thr His
65 70 75 80
Tyr Asn Gln Lys Phe Lys Asp His Val Thr Ile Ser Val Asp Lys Ser
85 90 95
Ile Ser Thr Ala Tyr Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr
100 105 110
Ala Met Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Asn Trp Asp Asp Tyr Trp Gly Gln
115 120 125
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
130 135 140
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Val Leu
145 150 155 160
Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr
165 170 175
Leu Ser Cys Arg Ala Ser Lys Ser Ile Ser Lys Asp Leu Ala Trp Tyr
180 185 190
Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Ser Gly Ser
195 200 205
Thr Leu Gln Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly
210 215 220
Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala
225 230 235 240
Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Asn Lys Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly
245 250 255
Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
260
<210> 1231
<211> 115
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 1231
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Arg Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Ile Asp Pro Tyr Asp Ser Glu Thr His Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Asp His Val Thr Ile Ser Val Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Asn Trp Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser
115
<210> 1232
<211> 107
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 1232
Glu Val Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Lys Ser Ile Ser Lys Asp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Asn Lys Tyr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 1233
<211> 1458
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 1233
atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg 60
cccgaggtgc agctggtgca gagcggagcc gaggtcaaga agcctggaga atccctgagg 120
atcagctgca aaggcagcgg gtataccttc acctcctact ggatgaattg ggtccgccag 180
atgcccggaa aaggcctgga gtggatggga cggattgacc cctacgactc ggaaacccat 240
tacaaccaga agttcaagga tcacgtgacc atctccgtgg acaagtccat ttccactgcg 300
tacctccagt ggtcaagcct gaaggcctcc gacactgcta tgtactactg cgcacgcgga 360
aactgggatg attactgggg acagggaaca accgtgactg tgtcctccgg gggtggcggt 420
agcggaggag ggggctccgg cggcggcggc tcagggggcg gaggaagcga cgtcgtgatg 480
acccagtcac cggcattcct gtccgtgact cccggagaaa aggtcacgat tacttgccgg 540
gcgtccaaga gcatctccaa ggacctcgcc tggtaccaac agaagccgga ccaggcccct 600
aagctgttga tctactcggg gtccaccctt caatcgggag tgccatcgcg gtttagcggt 660
tcgggttctg ggaccgactt cactttcacc atctcctcac tggaagccga ggatgccgcc 720
acttactact gtcagcagca caacaagtat ccgtacacct tcggaggcgg taccaaagtg 780
gagatcaaga ccactacccc agcaccgagg ccacccaccc cggctcctac catcgcctcc 840
cagcctctgt ccctgcgtcc ggaggcatgt agacccgcag ctggtggggc cgtgcatacc 900
cggggtcttg acttcgcctg cgatatctac atttgggccc ctctggctgg tacttgcggg 960
gtcctgctgc tttcactcgt gatcactctt tactgtaagc gcggtcggaa gaagctgctg 1020
tacatcttta agcaaccctt catgaggcct gtgcagacta ctcaagagga ggacggctgt 1080
tcatgccggt tcccagagga ggaggaaggc ggctgcgaac tgcgcgtgaa attcagccgc 1140
agcgcagatg ctccagccta caagcagggg cagaaccagc tctacaacga actcaatctt 1200
ggtcggagag aggagtacga cgtgctggac aagcggagag gacgggaccc agaaatgggc 1260
gggaagccgc gcagaaagaa tccccaagag ggcctgtaca acgagctcca aaaggataag 1320
atggcagaag cctatagcga gattggtatg aaaggggaac gcagaagagg caaaggccac 1380
gacggactgt accagggact cagcaccgcc accaaggaca cctatgacgc tcttcacatg 1440
caggccctgc cgcctcgg 1458
<210> 1234
<211> 486
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 1234
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val
20 25 30
Lys Lys Pro Gly Glu Ser Leu Arg Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr
35 40 45
Thr Phe Thr Ser Tyr Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys
50 55 60
Gly Leu Glu Trp Met Gly Arg Ile Asp Pro Tyr Asp Ser Glu Thr His
65 70 75 80
Tyr Asn Gln Lys Phe Lys Asp His Val Thr Ile Ser Val Asp Lys Ser
85 90 95
Ile Ser Thr Ala Tyr Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr
100 105 110
Ala Met Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Asn Trp Asp Asp Tyr Trp Gly Gln
115 120 125
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
130 135 140
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Val Val Met
145 150 155 160
Thr Gln Ser Pro Ala Phe Leu Ser Val Thr Pro Gly Glu Lys Val Thr
165 170 175
Ile Thr Cys Arg Ala Ser Lys Ser Ile Ser Lys Asp Leu Ala Trp Tyr
180 185 190
Gln Gln Lys Pro Asp Gln Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ser Gly Ser
195 200 205
Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly
210 215 220
Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Glu Ala Glu Asp Ala Ala
225 230 235 240
Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Asn Lys Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly
245 250 255
Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro
260 265 270
Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu
275 280 285
Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp
290 295 300
Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly
305 310 315 320
Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg
325 330 335
Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln
340 345 350
Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu
355 360 365
Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala
370 375 380
Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu
385 390 395 400
Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp
405 410 415
Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu
420 425 430
Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile
435 440 445
Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr
450 455 460
Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met
465 470 475 480
Gln Ala Leu Pro Pro Arg
485
<210> 1235
<211> 263
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 1235
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val
20 25 30
Lys Lys Pro Gly Glu Ser Leu Arg Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr
35 40 45
Thr Phe Thr Ser Tyr Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys
50 55 60
Gly Leu Glu Trp Met Gly Arg Ile Asp Pro Tyr Asp Ser Glu Thr His
65 70 75 80
Tyr Asn Gln Lys Phe Lys Asp His Val Thr Ile Ser Val Asp Lys Ser
85 90 95
Ile Ser Thr Ala Tyr Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr
100 105 110
Ala Met Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Asn Trp Asp Asp Tyr Trp Gly Gln
115 120 125
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
130 135 140
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Val Val Met
145 150 155 160
Thr Gln Ser Pro Ala Phe Leu Ser Val Thr Pro Gly Glu Lys Val Thr
165 170 175
Ile Thr Cys Arg Ala Ser Lys Ser Ile Ser Lys Asp Leu Ala Trp Tyr
180 185 190
Gln Gln Lys Pro Asp Gln Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ser Gly Ser
195 200 205
Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly
210 215 220
Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Glu Ala Glu Asp Ala Ala
225 230 235 240
Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Asn Lys Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly
245 250 255
Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
260
<210> 1236
<211> 115
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 1236
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Arg Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Ile Asp Pro Tyr Asp Ser Glu Thr His Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Asp His Val Thr Ile Ser Val Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Asn Trp Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser
115
<210> 1237
<211> 107
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 1237
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Phe Leu Ser Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Lys Ser Ile Ser Lys Asp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gln Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Glu Ala
65 70 75 80
Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Asn Lys Tyr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 1238
<211> 1458
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 1238
atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg 60
cccgaggtgc agctggtgca gagcggagcc gaggtcaaga agcctggaga atccctgagg 120
atcagctgca aaggcagcgg gtataccttc acctcctact ggatgaattg ggtccgccag 180
atgcccggaa aaggcctgga gtggatggga cggattgacc cctacgactc ggaaacccat 240
tacaaccaga agttcaagga tcacgtgacc atctccgtgg acaagtccat ttccactgcg 300
tacctccagt ggtcaagcct gaaggcctcc gacactgcta tgtactactg cgcacgcgga 360
aactgggatg attactgggg acagggaaca accgtgactg tgtcctccgg gggtggcggt 420
agcggaggag ggggctccgg cggcggcggc tcagggggcg gaggaagcga cgtggtcatg 480
actcagtccc cggactcact cgcggtgtcg cttggagaga gagcgaccat caactgtcgg 540
gcctcaaaga gcatcagcaa ggacctggcc tggtaccagc agaagccggg acagccgcca 600
aagctgctga tctactccgg gtccaccttg caatctggtg tccctgaccg gttctccggt 660
tccgggtcgg gtaccgactt cacgctcact atttcgtcgc tgcaagccga agatgtggcc 720
gtgtactatt gccaacagca caacaagtac ccctacactt ttggcggagg caccaaggtg 780
gaaatcaaga ccactacccc agcaccgagg ccacccaccc cggctcctac catcgcctcc 840
cagcctctgt ccctgcgtcc ggaggcatgt agacccgcag ctggtggggc cgtgcatacc 900
cggggtcttg acttcgcctg cgatatctac atttgggccc ctctggctgg tacttgcggg 960
gtcctgctgc tttcactcgt gatcactctt tactgtaagc gcggtcggaa gaagctgctg 1020
tacatcttta agcaaccctt catgaggcct gtgcagacta ctcaagagga ggacggctgt 1080
tcatgccggt tcccagagga ggaggaaggc ggctgcgaac tgcgcgtgaa attcagccgc 1140
agcgcagatg ctccagccta caagcagggg cagaaccagc tctacaacga actcaatctt 1200
ggtcggagag aggagtacga cgtgctggac aagcggagag gacgggaccc agaaatgggc 1260
gggaagccgc gcagaaagaa tccccaagag ggcctgtaca acgagctcca aaaggataag 1320
atggcagaag cctatagcga gattggtatg aaaggggaac gcagaagagg caaaggccac 1380
gacggactgt accagggact cagcaccgcc accaaggaca cctatgacgc tcttcacatg 1440
caggccctgc cgcctcgg 1458
<210> 1239
<211> 486
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 1239
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val
20 25 30
Lys Lys Pro Gly Glu Ser Leu Arg Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr
35 40 45
Thr Phe Thr Ser Tyr Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys
50 55 60
Gly Leu Glu Trp Met Gly Arg Ile Asp Pro Tyr Asp Ser Glu Thr His
65 70 75 80
Tyr Asn Gln Lys Phe Lys Asp His Val Thr Ile Ser Val Asp Lys Ser
85 90 95
Ile Ser Thr Ala Tyr Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr
100 105 110
Ala Met Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Asn Trp Asp Asp Tyr Trp Gly Gln
115 120 125
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
130 135 140
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Val Val Met
145 150 155 160
Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly Glu Arg Ala Thr
165 170 175
Ile Asn Cys Arg Ala Ser Lys Ser Ile Ser Lys Asp Leu Ala Trp Tyr
180 185 190
Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ser Gly Ser
195 200 205
Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly
210 215 220
Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala
225 230 235 240
Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Asn Lys Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly
245 250 255
Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro
260 265 270
Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu
275 280 285
Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp
290 295 300
Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly
305 310 315 320
Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg
325 330 335
Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln
340 345 350
Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu
355 360 365
Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala
370 375 380
Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu
385 390 395 400
Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp
405 410 415
Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu
420 425 430
Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile
435 440 445
Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr
450 455 460
Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met
465 470 475 480
Gln Ala Leu Pro Pro Arg
485
<210> 1240
<211> 263
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 1240
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val
20 25 30
Lys Lys Pro Gly Glu Ser Leu Arg Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr
35 40 45
Thr Phe Thr Ser Tyr Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys
50 55 60
Gly Leu Glu Trp Met Gly Arg Ile Asp Pro Tyr Asp Ser Glu Thr His
65 70 75 80
Tyr Asn Gln Lys Phe Lys Asp His Val Thr Ile Ser Val Asp Lys Ser
85 90 95
Ile Ser Thr Ala Tyr Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr
100 105 110
Ala Met Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Asn Trp Asp Asp Tyr Trp Gly Gln
115 120 125
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
130 135 140
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Val Val Met
145 150 155 160
Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly Glu Arg Ala Thr
165 170 175
Ile Asn Cys Arg Ala Ser Lys Ser Ile Ser Lys Asp Leu Ala Trp Tyr
180 185 190
Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ser Gly Ser
195 200 205
Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly
210 215 220
Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala
225 230 235 240
Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Asn Lys Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly
245 250 255
Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
260
<210> 1241
<211> 115
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 1241
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Arg Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Ile Asp Pro Tyr Asp Ser Glu Thr His Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Asp His Val Thr Ile Ser Val Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Asn Trp Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser
115
<210> 1242
<211> 107
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 1242
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ala Ser Lys Ser Ile Ser Lys Asp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala
65 70 75 80
Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Asn Lys Tyr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 1243
<211> 1458
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 1243
atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg 60
cccgacgtgc agctcaccca gtcgccctca tttctgtcgg cctcagtggg agacagagtg 120
accattactt gtcgggcctc caagagcatc tccaaggacc tggcctggta tcagcagaag 180
ccaggaaagg cgcctaagtt gctcatctac tcggggtcga ccctgcaatc tggcgtgccg 240
tcccggttct ccggttcggg aagcggtacc gaattcaccc ttactatctc ctccctgcaa 300
ccggaggact tcgccaccta ctactgccaa cagcacaaca agtacccgta cactttcggg 360
ggtggcacga aggtcgaaat caaggggggt ggcggtagcg gaggaggggg ctccggcggc 420
ggcggctcag ggggcggagg aagcgaggtg cagctggtgc agagcggagc cgaggtcaag 480
aagcctggag aatccctgag gatcagctgc aaaggcagcg ggtatacctt cacctcctac 540
tggatgaatt gggtccgcca gatgcccgga aaaggcctgg agtggatggg acggattgac 600
ccctacgact cggaaaccca ttacaaccag aagttcaagg atcacgtgac catctccgtg 660
gacaagtcca tttccactgc gtacctccag tggtcaagcc tgaaggcctc cgacactgct 720
atgtactact gcgcacgcgg aaactgggat gattactggg gacagggaac aaccgtgact 780
gtgtcctcca ccactacccc agcaccgagg ccacccaccc cggctcctac catcgcctcc 840
cagcctctgt ccctgcgtcc ggaggcatgt agacccgcag ctggtggggc cgtgcatacc 900
cggggtcttg acttcgcctg cgatatctac atttgggccc ctctggctgg tacttgcggg 960
gtcctgctgc tttcactcgt gatcactctt tactgtaagc gcggtcggaa gaagctgctg 1020
tacatcttta agcaaccctt catgaggcct gtgcagacta ctcaagagga ggacggctgt 1080
tcatgccggt tcccagagga ggaggaaggc ggctgcgaac tgcgcgtgaa attcagccgc 1140
agcgcagatg ctccagccta caagcagggg cagaaccagc tctacaacga actcaatctt 1200
ggtcggagag aggagtacga cgtgctggac aagcggagag gacgggaccc agaaatgggc 1260
gggaagccgc gcagaaagaa tccccaagag ggcctgtaca acgagctcca aaaggataag 1320
atggcagaag cctatagcga gattggtatg aaaggggaac gcagaagagg caaaggccac 1380
gacggactgt accagggact cagcaccgcc accaaggaca cctatgacgc tcttcacatg 1440
caggccctgc cgcctcgg 1458
<210> 1244
<211> 486
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 1244
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Asp Val Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu
20 25 30
Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Lys
35 40 45
Ser Ile Ser Lys Asp Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala
50 55 60
Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro
65 70 75 80
Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile
85 90 95
Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His
100 105 110
Asn Lys Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
130 135 140
Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys
145 150 155 160
Lys Pro Gly Glu Ser Leu Arg Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Thr
165 170 175
Phe Thr Ser Tyr Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly
180 185 190
Leu Glu Trp Met Gly Arg Ile Asp Pro Tyr Asp Ser Glu Thr His Tyr
195 200 205
Asn Gln Lys Phe Lys Asp His Val Thr Ile Ser Val Asp Lys Ser Ile
210 215 220
Ser Thr Ala Tyr Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala
225 230 235 240
Met Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Asn Trp Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
245 250 255
Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro
260 265 270
Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu
275 280 285
Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp
290 295 300
Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly
305 310 315 320
Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg
325 330 335
Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln
340 345 350
Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu
355 360 365
Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala
370 375 380
Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu
385 390 395 400
Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp
405 410 415
Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu
420 425 430
Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile
435 440 445
Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr
450 455 460
Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met
465 470 475 480
Gln Ala Leu Pro Pro Arg
485
<210> 1245
<211> 263
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 1245
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Asp Val Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu
20 25 30
Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Lys
35 40 45
Ser Ile Ser Lys Asp Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala
50 55 60
Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro
65 70 75 80
Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile
85 90 95
Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His
100 105 110
Asn Lys Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
130 135 140
Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys
145 150 155 160
Lys Pro Gly Glu Ser Leu Arg Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Thr
165 170 175
Phe Thr Ser Tyr Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly
180 185 190
Leu Glu Trp Met Gly Arg Ile Asp Pro Tyr Asp Ser Glu Thr His Tyr
195 200 205
Asn Gln Lys Phe Lys Asp His Val Thr Ile Ser Val Asp Lys Ser Ile
210 215 220
Ser Thr Ala Tyr Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala
225 230 235 240
Met Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Asn Trp Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
245 250 255
Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
260
<210> 1246
<211> 115
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 1246
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Arg Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Ile Asp Pro Tyr Asp Ser Glu Thr His Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Asp His Val Thr Ile Ser Val Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Asn Trp Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser
115
<210> 1247
<211> 107
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 1247
Asp Val Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Lys Ser Ile Ser Lys Asp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Asn Lys Tyr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 1248
<211> 1458
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 1248
atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg 60
cccgaagtgg tgctgaccca gtcgcccgca accctctctc tgtcgccggg agaacgcgcc 120
actctttcct gtcgggcgtc caagagcatc tcaaaggacc tcgcctggta ccagcagaag 180
cctggtcaag ccccgcggct gctgatctac tccggctcca cgctgcaatc aggaatccca 240
gccagatttt ccggttcggg gtcggggact gacttcacct tgaccattag ctcgctggaa 300
cctgaggact tcgccgtgta ttactgccag cagcacaaca agtacccgta caccttcgga 360
ggcggtacta aggtcgagat caaggggggt ggcggtagcg gaggaggggg ctccggcggc 420
ggcggctcag ggggcggagg aagcgaggtg cagctggtgc agagcggagc cgaggtcaag 480
aagcctggag aatccctgag gatcagctgc aaaggcagcg ggtatacctt cacctcctac 540
tggatgaatt gggtccgcca gatgcccgga aaaggcctgg agtggatggg acggattgac 600
ccctacgact cggaaaccca ttacaaccag aagttcaagg atcacgtgac catctccgtg 660
gacaagtcca tttccactgc gtacctccag tggtcaagcc tgaaggcctc cgacactgct 720
atgtactact gcgcacgcgg aaactgggat gattactggg gacagggaac aaccgtgact 780
gtgtcctcca ccactacccc agcaccgagg ccacccaccc cggctcctac catcgcctcc 840
cagcctctgt ccctgcgtcc ggaggcatgt agacccgcag ctggtggggc cgtgcatacc 900
cggggtcttg acttcgcctg cgatatctac atttgggccc ctctggctgg tacttgcggg 960
gtcctgctgc tttcactcgt gatcactctt tactgtaagc gcggtcggaa gaagctgctg 1020
tacatcttta agcaaccctt catgaggcct gtgcagacta ctcaagagga ggacggctgt 1080
tcatgccggt tcccagagga ggaggaaggc ggctgcgaac tgcgcgtgaa attcagccgc 1140
agcgcagatg ctccagccta caagcagggg cagaaccagc tctacaacga actcaatctt 1200
ggtcggagag aggagtacga cgtgctggac aagcggagag gacgggaccc agaaatgggc 1260
gggaagccgc gcagaaagaa tccccaagag ggcctgtaca acgagctcca aaaggataag 1320
atggcagaag cctatagcga gattggtatg aaaggggaac gcagaagagg caaaggccac 1380
gacggactgt accagggact cagcaccgcc accaaggaca cctatgacgc tcttcacatg 1440
caggccctgc cgcctcgg 1458
<210> 1249
<211> 486
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 1249
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Glu Val Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu
20 25 30
Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Lys
35 40 45
Ser Ile Ser Lys Asp Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala
50 55 60
Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser Gly Ile Pro
65 70 75 80
Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile
85 90 95
Ser Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His
100 105 110
Asn Lys Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
130 135 140
Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys
145 150 155 160
Lys Pro Gly Glu Ser Leu Arg Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Thr
165 170 175
Phe Thr Ser Tyr Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly
180 185 190
Leu Glu Trp Met Gly Arg Ile Asp Pro Tyr Asp Ser Glu Thr His Tyr
195 200 205
Asn Gln Lys Phe Lys Asp His Val Thr Ile Ser Val Asp Lys Ser Ile
210 215 220
Ser Thr Ala Tyr Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala
225 230 235 240
Met Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Asn Trp Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
245 250 255
Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro
260 265 270
Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu
275 280 285
Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp
290 295 300
Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly
305 310 315 320
Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg
325 330 335
Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln
340 345 350
Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu
355 360 365
Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala
370 375 380
Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu
385 390 395 400
Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp
405 410 415
Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu
420 425 430
Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile
435 440 445
Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr
450 455 460
Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met
465 470 475 480
Gln Ala Leu Pro Pro Arg
485
<210> 1250
<211> 263
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 1250
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Glu Val Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu
20 25 30
Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Lys
35 40 45
Ser Ile Ser Lys Asp Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala
50 55 60
Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser Gly Ile Pro
65 70 75 80
Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile
85 90 95
Ser Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His
100 105 110
Asn Lys Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
130 135 140
Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys
145 150 155 160
Lys Pro Gly Glu Ser Leu Arg Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Thr
165 170 175
Phe Thr Ser Tyr Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly
180 185 190
Leu Glu Trp Met Gly Arg Ile Asp Pro Tyr Asp Ser Glu Thr His Tyr
195 200 205
Asn Gln Lys Phe Lys Asp His Val Thr Ile Ser Val Asp Lys Ser Ile
210 215 220
Ser Thr Ala Tyr Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala
225 230 235 240
Met Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Asn Trp Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
245 250 255
Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
260
<210> 1251
<211> 115
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 1251
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Arg Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Ile Asp Pro Tyr Asp Ser Glu Thr His Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Asp His Val Thr Ile Ser Val Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Asn Trp Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser
115
<210> 1252
<211> 107
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 1252
Glu Val Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Lys Ser Ile Ser Lys Asp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Asn Lys Tyr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 1253
<211> 1458
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 1253
atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg 60
cccgacgtcg tgatgaccca gtcaccggca ttcctgtccg tgactcccgg agaaaaggtc 120
acgattactt gccgggcgtc caagagcatc tccaaggacc tcgcctggta ccaacagaag 180
ccggaccagg cccctaagct gttgatctac tcggggtcca cccttcaatc gggagtgcca 240
tcgcggttta gcggttcggg ttctgggacc gacttcactt tcaccatctc ctcactggaa 300
gccgaggatg ccgccactta ctactgtcag cagcacaaca agtatccgta caccttcgga 360
ggcggtacca aagtggagat caaggggggt ggcggtagcg gaggaggggg ctccggcggc 420
ggcggctcag ggggcggagg aagcgaggtg cagctggtgc agagcggagc cgaggtcaag 480
aagcctggag aatccctgag gatcagctgc aaaggcagcg ggtatacctt cacctcctac 540
tggatgaatt gggtccgcca gatgcccgga aaaggcctgg agtggatggg acggattgac 600
ccctacgact cggaaaccca ttacaaccag aagttcaagg atcacgtgac catctccgtg 660
gacaagtcca tttccactgc gtacctccag tggtcaagcc tgaaggcctc cgacactgct 720
atgtactact gcgcacgcgg aaactgggat gattactggg gacagggaac aaccgtgact 780
gtgtcctcca ccactacccc agcaccgagg ccacccaccc cggctcctac catcgcctcc 840
cagcctctgt ccctgcgtcc ggaggcatgt agacccgcag ctggtggggc cgtgcatacc 900
cggggtcttg acttcgcctg cgatatctac atttgggccc ctctggctgg tacttgcggg 960
gtcctgctgc tttcactcgt gatcactctt tactgtaagc gcggtcggaa gaagctgctg 1020
tacatcttta agcaaccctt catgaggcct gtgcagacta ctcaagagga ggacggctgt 1080
tcatgccggt tcccagagga ggaggaaggc ggctgcgaac tgcgcgtgaa attcagccgc 1140
agcgcagatg ctccagccta caagcagggg cagaaccagc tctacaacga actcaatctt 1200
ggtcggagag aggagtacga cgtgctggac aagcggagag gacgggaccc agaaatgggc 1260
gggaagccgc gcagaaagaa tccccaagag ggcctgtaca acgagctcca aaaggataag 1320
atggcagaag cctatagcga gattggtatg aaaggggaac gcagaagagg caaaggccac 1380
gacggactgt accagggact cagcaccgcc accaaggaca cctatgacgc tcttcacatg 1440
caggccctgc cgcctcgg 1458
<210> 1254
<211> 486
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 1254
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Phe Leu
20 25 30
Ser Val Thr Pro Gly Glu Lys Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Lys
35 40 45
Ser Ile Ser Lys Asp Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gln Ala
50 55 60
Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro
65 70 75 80
Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile
85 90 95
Ser Ser Leu Glu Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His
100 105 110
Asn Lys Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
130 135 140
Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys
145 150 155 160
Lys Pro Gly Glu Ser Leu Arg Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Thr
165 170 175
Phe Thr Ser Tyr Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly
180 185 190
Leu Glu Trp Met Gly Arg Ile Asp Pro Tyr Asp Ser Glu Thr His Tyr
195 200 205
Asn Gln Lys Phe Lys Asp His Val Thr Ile Ser Val Asp Lys Ser Ile
210 215 220
Ser Thr Ala Tyr Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala
225 230 235 240
Met Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Asn Trp Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
245 250 255
Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro
260 265 270
Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu
275 280 285
Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp
290 295 300
Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly
305 310 315 320
Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg
325 330 335
Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln
340 345 350
Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu
355 360 365
Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala
370 375 380
Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu
385 390 395 400
Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp
405 410 415
Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu
420 425 430
Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile
435 440 445
Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr
450 455 460
Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met
465 470 475 480
Gln Ala Leu Pro Pro Arg
485
<210> 1255
<211> 263
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 1255
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Phe Leu
20 25 30
Ser Val Thr Pro Gly Glu Lys Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Lys
35 40 45
Ser Ile Ser Lys Asp Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gln Ala
50 55 60
Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro
65 70 75 80
Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile
85 90 95
Ser Ser Leu Glu Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His
100 105 110
Asn Lys Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
130 135 140
Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys
145 150 155 160
Lys Pro Gly Glu Ser Leu Arg Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Thr
165 170 175
Phe Thr Ser Tyr Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly
180 185 190
Leu Glu Trp Met Gly Arg Ile Asp Pro Tyr Asp Ser Glu Thr His Tyr
195 200 205
Asn Gln Lys Phe Lys Asp His Val Thr Ile Ser Val Asp Lys Ser Ile
210 215 220
Ser Thr Ala Tyr Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala
225 230 235 240
Met Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Asn Trp Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
245 250 255
Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
260
<210> 1256
<211> 115
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 1256
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Arg Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Ile Asp Pro Tyr Asp Ser Glu Thr His Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Asp His Val Thr Ile Ser Val Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Asn Trp Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser
115
<210> 1257
<211> 107
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 1257
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Phe Leu Ser Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Lys Ser Ile Ser Lys Asp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gln Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Glu Ala
65 70 75 80
Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Asn Lys Tyr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 1258
<211> 1458
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 1258
atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg 60
cccgacgtgg tcatgactca gtccccggac tcactcgcgg tgtcgcttgg agagagagcg 120
accatcaact gtcgggcctc aaagagcatc agcaaggacc tggcctggta ccagcagaag 180
ccgggacagc cgccaaagct gctgatctac tccgggtcca ccttgcaatc tggtgtccct 240
gaccggttct ccggttccgg gtcgggtacc gacttcacgc tcactatttc gtcgctgcaa 300
gccgaagatg tggccgtgta ctattgccaa cagcacaaca agtaccccta cacttttggc 360
ggaggcacca aggtggaaat caaggggggt ggcggtagcg gaggaggggg ctccggcggc 420
ggcggctcag ggggcggagg aagcgaggtg cagctggtgc agagcggagc cgaggtcaag 480
aagcctggag aatccctgag gatcagctgc aaaggcagcg ggtatacctt cacctcctac 540
tggatgaatt gggtccgcca gatgcccgga aaaggcctgg agtggatggg acggattgac 600
ccctacgact cggaaaccca ttacaaccag aagttcaagg atcacgtgac catctccgtg 660
gacaagtcca tttccactgc gtacctccag tggtcaagcc tgaaggcctc cgacactgct 720
atgtactact gcgcacgcgg aaactgggat gattactggg gacagggaac aaccgtgact 780
gtgtcctcca ccactacccc agcaccgagg ccacccaccc cggctcctac catcgcctcc 840
cagcctctgt ccctgcgtcc ggaggcatgt agacccgcag ctggtggggc cgtgcatacc 900
cggggtcttg acttcgcctg cgatatctac atttgggccc ctctggctgg tacttgcggg 960
gtcctgctgc tttcactcgt gatcactctt tactgtaagc gcggtcggaa gaagctgctg 1020
tacatcttta agcaaccctt catgaggcct gtgcagacta ctcaagagga ggacggctgt 1080
tcatgccggt tcccagagga ggaggaaggc ggctgcgaac tgcgcgtgaa attcagccgc 1140
agcgcagatg ctccagccta caagcagggg cagaaccagc tctacaacga actcaatctt 1200
ggtcggagag aggagtacga cgtgctggac aagcggagag gacgggaccc agaaatgggc 1260
gggaagccgc gcagaaagaa tccccaagag ggcctgtaca acgagctcca aaaggataag 1320
atggcagaag cctatagcga gattggtatg aaaggggaac gcagaagagg caaaggccac 1380
gacggactgt accagggact cagcaccgcc accaaggaca cctatgacgc tcttcacatg 1440
caggccctgc cgcctcgg 1458
<210> 1259
<211> 486
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 1259
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu
20 25 30
Ala Val Ser Leu Gly Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ala Ser Lys
35 40 45
Ser Ile Ser Lys Asp Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro
50 55 60
Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro
65 70 75 80
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile
85 90 95
Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His
100 105 110
Asn Lys Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
130 135 140
Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys
145 150 155 160
Lys Pro Gly Glu Ser Leu Arg Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Thr
165 170 175
Phe Thr Ser Tyr Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly
180 185 190
Leu Glu Trp Met Gly Arg Ile Asp Pro Tyr Asp Ser Glu Thr His Tyr
195 200 205
Asn Gln Lys Phe Lys Asp His Val Thr Ile Ser Val Asp Lys Ser Ile
210 215 220
Ser Thr Ala Tyr Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala
225 230 235 240
Met Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Asn Trp Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
245 250 255
Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro
260 265 270
Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu
275 280 285
Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp
290 295 300
Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly
305 310 315 320
Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg
325 330 335
Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln
340 345 350
Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu
355 360 365
Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala
370 375 380
Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu
385 390 395 400
Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp
405 410 415
Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu
420 425 430
Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile
435 440 445
Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr
450 455 460
Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met
465 470 475 480
Gln Ala Leu Pro Pro Arg
485
<210> 1260
<211> 263
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 1260
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu
20 25 30
Ala Val Ser Leu Gly Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ala Ser Lys
35 40 45
Ser Ile Ser Lys Asp Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro
50 55 60
Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro
65 70 75 80
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile
85 90 95
Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His
100 105 110
Asn Lys Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
130 135 140
Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys
145 150 155 160
Lys Pro Gly Glu Ser Leu Arg Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Thr
165 170 175
Phe Thr Ser Tyr Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly
180 185 190
Leu Glu Trp Met Gly Arg Ile Asp Pro Tyr Asp Ser Glu Thr His Tyr
195 200 205
Asn Gln Lys Phe Lys Asp His Val Thr Ile Ser Val Asp Lys Ser Ile
210 215 220
Ser Thr Ala Tyr Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala
225 230 235 240
Met Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Asn Trp Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
245 250 255
Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
260
<210> 1261
<211> 115
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 1261
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Arg Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Ile Asp Pro Tyr Asp Ser Glu Thr His Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Asp His Val Thr Ile Ser Val Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Asn Trp Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser
115
<210> 1262
<211> 107
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 1262
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ala Ser Lys Ser Ile Ser Lys Asp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala
65 70 75 80
Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Asn Lys Tyr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 1263
<211> 1458
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 1263
atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg 60
cccgaagtgc agctcgtcga gagcggaggg ggactggtgc agcccggagg aagcctgagg 120
ctgtcctgcg ctgcctccgg ctacaccttc acctcctact ggatgaactg ggtcagacag 180
gcacctggaa agggactggt ctgggtgtcg cgcattgacc cctacgactc cgaaacccat 240
tacaatcaga aattcaagga ccgcttcacc atctccgtgg acaaagccaa gagcaccgcg 300
tacctccaaa tgaactccct gcgcgctgag gatacagcag tgtactattg cgcccgggga 360
aactgggatg attactgggg ccagggaact actgtgactg tgtcatccgg gggtggcggt 420
agcggaggag ggggctccgg cggcggcggc tcagggggcg gaggaagcga cgtgcagctc 480
acccagtcgc cctcatttct gtcggcctca gtgggagaca gagtgaccat tacttgtcgg 540
gcctccaaga gcatctccaa ggacctggcc tggtatcagc agaagccagg aaaggcgcct 600
aagttgctca tctactcggg gtcgaccctg caatctggcg tgccgtcccg gttctccggt 660
tcgggaagcg gtaccgaatt cacccttact atctcctccc tgcaaccgga ggacttcgcc 720
acctactact gccaacagca caacaagtac ccgtacactt tcgggggtgg cacgaaggtc 780
gaaatcaaga ccactacccc agcaccgagg ccacccaccc cggctcctac catcgcctcc 840
cagcctctgt ccctgcgtcc ggaggcatgt agacccgcag ctggtggggc cgtgcatacc 900
cggggtcttg acttcgcctg cgatatctac atttgggccc ctctggctgg tacttgcggg 960
gtcctgctgc tttcactcgt gatcactctt tactgtaagc gcggtcggaa gaagctgctg 1020
tacatcttta agcaaccctt catgaggcct gtgcagacta ctcaagagga ggacggctgt 1080
tcatgccggt tcccagagga ggaggaaggc ggctgcgaac tgcgcgtgaa attcagccgc 1140
agcgcagatg ctccagccta caagcagggg cagaaccagc tctacaacga actcaatctt 1200
ggtcggagag aggagtacga cgtgctggac aagcggagag gacgggaccc agaaatgggc 1260
gggaagccgc gcagaaagaa tccccaagag ggcctgtaca acgagctcca aaaggataag 1320
atggcagaag cctatagcga gattggtatg aaaggggaac gcagaagagg caaaggccac 1380
gacggactgt accagggact cagcaccgcc accaaggaca cctatgacgc tcttcacatg 1440
caggccctgc cgcctcgg 1458
<210> 1264
<211> 486
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 1264
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu
20 25 30
Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr
35 40 45
Thr Phe Thr Ser Tyr Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys
50 55 60
Gly Leu Val Trp Val Ser Arg Ile Asp Pro Tyr Asp Ser Glu Thr His
65 70 75 80
Tyr Asn Gln Lys Phe Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Val Asp Lys Ala
85 90 95
Lys Ser Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr
100 105 110
Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Asn Trp Asp Asp Tyr Trp Gly Gln
115 120 125
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
130 135 140
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Val Gln Leu
145 150 155 160
Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr
165 170 175
Ile Thr Cys Arg Ala Ser Lys Ser Ile Ser Lys Asp Leu Ala Trp Tyr
180 185 190
Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ser Gly Ser
195 200 205
Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly
210 215 220
Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala
225 230 235 240
Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Asn Lys Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly
245 250 255
Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro
260 265 270
Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu
275 280 285
Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp
290 295 300
Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly
305 310 315 320
Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg
325 330 335
Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln
340 345 350
Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu
355 360 365
Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala
370 375 380
Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu
385 390 395 400
Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp
405 410 415
Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu
420 425 430
Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile
435 440 445
Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr
450 455 460
Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met
465 470 475 480
Gln Ala Leu Pro Pro Arg
485
<210> 1265
<211> 263
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 1265
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu
20 25 30
Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr
35 40 45
Thr Phe Thr Ser Tyr Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys
50 55 60
Gly Leu Val Trp Val Ser Arg Ile Asp Pro Tyr Asp Ser Glu Thr His
65 70 75 80
Tyr Asn Gln Lys Phe Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Val Asp Lys Ala
85 90 95
Lys Ser Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr
100 105 110
Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Asn Trp Asp Asp Tyr Trp Gly Gln
115 120 125
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
130 135 140
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Val Gln Leu
145 150 155 160
Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr
165 170 175
Ile Thr Cys Arg Ala Ser Lys Ser Ile Ser Lys Asp Leu Ala Trp Tyr
180 185 190
Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ser Gly Ser
195 200 205
Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly
210 215 220
Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala
225 230 235 240
Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Asn Lys Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly
245 250 255
Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
260
<210> 1266
<211> 115
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 1266
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Val Trp Val
35 40 45
Ser Arg Ile Asp Pro Tyr Asp Ser Glu Thr His Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Val Asp Lys Ala Lys Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Asn Trp Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser
115
<210> 1267
<211> 107
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 1267
Asp Val Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Lys Ser Ile Ser Lys Asp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Asn Lys Tyr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 1268
<211> 1458
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 1268
atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg 60
cccgaagtgc agctcgtcga gagcggaggg ggactggtgc agcccggagg aagcctgagg 120
ctgtcctgcg ctgcctccgg ctacaccttc acctcctact ggatgaactg ggtcagacag 180
gcacctggaa agggactggt ctgggtgtcg cgcattgacc cctacgactc cgaaacccat 240
tacaatcaga aattcaagga ccgcttcacc atctccgtgg acaaagccaa gagcaccgcg 300
tacctccaaa tgaactccct gcgcgctgag gatacagcag tgtactattg cgcccgggga 360
aactgggatg attactgggg ccagggaact actgtgactg tgtcatccgg gggtggcggt 420
agcggaggag ggggctccgg cggcggcggc tcagggggcg gaggaagcga agtggtgctg 480
acccagtcgc ccgcaaccct ctctctgtcg ccgggagaac gcgccactct ttcctgtcgg 540
gcgtccaaga gcatctcaaa ggacctcgcc tggtaccagc agaagcctgg tcaagccccg 600
cggctgctga tctactccgg ctccacgctg caatcaggaa tcccagccag attttccggt 660
tcggggtcgg ggactgactt caccttgacc attagctcgc tggaacctga ggacttcgcc 720
gtgtattact gccagcagca caacaagtac ccgtacacct tcggaggcgg tactaaggtc 780
gagatcaaga ccactacccc agcaccgagg ccacccaccc cggctcctac catcgcctcc 840
cagcctctgt ccctgcgtcc ggaggcatgt agacccgcag ctggtggggc cgtgcatacc 900
cggggtcttg acttcgcctg cgatatctac atttgggccc ctctggctgg tacttgcggg 960
gtcctgctgc tttcactcgt gatcactctt tactgtaagc gcggtcggaa gaagctgctg 1020
tacatcttta agcaaccctt catgaggcct gtgcagacta ctcaagagga ggacggctgt 1080
tcatgccggt tcccagagga ggaggaaggc ggctgcgaac tgcgcgtgaa attcagccgc 1140
agcgcagatg ctccagccta caagcagggg cagaaccagc tctacaacga actcaatctt 1200
ggtcggagag aggagtacga cgtgctggac aagcggagag gacgggaccc agaaatgggc 1260
gggaagccgc gcagaaagaa tccccaagag ggcctgtaca acgagctcca aaaggataag 1320
atggcagaag cctatagcga gattggtatg aaaggggaac gcagaagagg caaaggccac 1380
gacggactgt accagggact cagcaccgcc accaaggaca cctatgacgc tcttcacatg 1440
caggccctgc cgcctcgg 1458
<210> 1269
<211> 486
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 1269
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu
20 25 30
Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr
35 40 45
Thr Phe Thr Ser Tyr Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys
50 55 60
Gly Leu Val Trp Val Ser Arg Ile Asp Pro Tyr Asp Ser Glu Thr His
65 70 75 80
Tyr Asn Gln Lys Phe Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Val Asp Lys Ala
85 90 95
Lys Ser Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr
100 105 110
Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Asn Trp Asp Asp Tyr Trp Gly Gln
115 120 125
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
130 135 140
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Val Leu
145 150 155 160
Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr
165 170 175
Leu Ser Cys Arg Ala Ser Lys Ser Ile Ser Lys Asp Leu Ala Trp Tyr
180 185 190
Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Ser Gly Ser
195 200 205
Thr Leu Gln Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly
210 215 220
Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala
225 230 235 240
Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Asn Lys Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly
245 250 255
Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro
260 265 270
Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu
275 280 285
Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp
290 295 300
Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly
305 310 315 320
Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg
325 330 335
Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln
340 345 350
Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu
355 360 365
Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala
370 375 380
Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu
385 390 395 400
Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp
405 410 415
Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu
420 425 430
Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile
435 440 445
Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr
450 455 460
Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met
465 470 475 480
Gln Ala Leu Pro Pro Arg
485
<210> 1270
<211> 263
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 1270
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu
20 25 30
Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr
35 40 45
Thr Phe Thr Ser Tyr Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys
50 55 60
Gly Leu Val Trp Val Ser Arg Ile Asp Pro Tyr Asp Ser Glu Thr His
65 70 75 80
Tyr Asn Gln Lys Phe Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Val Asp Lys Ala
85 90 95
Lys Ser Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr
100 105 110
Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Asn Trp Asp Asp Tyr Trp Gly Gln
115 120 125
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
130 135 140
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Val Leu
145 150 155 160
Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr
165 170 175
Leu Ser Cys Arg Ala Ser Lys Ser Ile Ser Lys Asp Leu Ala Trp Tyr
180 185 190
Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Ser Gly Ser
195 200 205
Thr Leu Gln Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly
210 215 220
Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala
225 230 235 240
Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Asn Lys Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly
245 250 255
Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
260
<210> 1271
<211> 115
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 1271
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Val Trp Val
35 40 45
Ser Arg Ile Asp Pro Tyr Asp Ser Glu Thr His Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Val Asp Lys Ala Lys Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Asn Trp Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser
115
<210> 1272
<211> 107
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 1272
Glu Val Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Lys Ser Ile Ser Lys Asp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Asn Lys Tyr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 1273
<211> 1458
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 1273
atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg 60
cccgaagtgc agctcgtcga gagcggaggg ggactggtgc agcccggagg aagcctgagg 120
ctgtcctgcg ctgcctccgg ctacaccttc acctcctact ggatgaactg ggtcagacag 180
gcacctggaa agggactggt ctgggtgtcg cgcattgacc cctacgactc cgaaacccat 240
tacaatcaga aattcaagga ccgcttcacc atctccgtgg acaaagccaa gagcaccgcg 300
tacctccaaa tgaactccct gcgcgctgag gatacagcag tgtactattg cgcccgggga 360
aactgggatg attactgggg ccagggaact actgtgactg tgtcatccgg gggtggcggt 420
agcggaggag ggggctccgg cggcggcggc tcagggggcg gaggaagcga cgtcgtgatg 480
acccagtcac cggcattcct gtccgtgact cccggagaaa aggtcacgat tacttgccgg 540
gcgtccaaga gcatctccaa ggacctcgcc tggtaccaac agaagccgga ccaggcccct 600
aagctgttga tctactcggg gtccaccctt caatcgggag tgccatcgcg gtttagcggt 660
tcgggttctg ggaccgactt cactttcacc atctcctcac tggaagccga ggatgccgcc 720
acttactact gtcagcagca caacaagtat ccgtacacct tcggaggcgg taccaaagtg 780
gagatcaaga ccactacccc agcaccgagg ccacccaccc cggctcctac catcgcctcc 840
cagcctctgt ccctgcgtcc ggaggcatgt agacccgcag ctggtggggc cgtgcatacc 900
cggggtcttg acttcgcctg cgatatctac atttgggccc ctctggctgg tacttgcggg 960
gtcctgctgc tttcactcgt gatcactctt tactgtaagc gcggtcggaa gaagctgctg 1020
tacatcttta agcaaccctt catgaggcct gtgcagacta ctcaagagga ggacggctgt 1080
tcatgccggt tcccagagga ggaggaaggc ggctgcgaac tgcgcgtgaa attcagccgc 1140
agcgcagatg ctccagccta caagcagggg cagaaccagc tctacaacga actcaatctt 1200
ggtcggagag aggagtacga cgtgctggac aagcggagag gacgggaccc agaaatgggc 1260
gggaagccgc gcagaaagaa tccccaagag ggcctgtaca acgagctcca aaaggataag 1320
atggcagaag cctatagcga gattggtatg aaaggggaac gcagaagagg caaaggccac 1380
gacggactgt accagggact cagcaccgcc accaaggaca cctatgacgc tcttcacatg 1440
caggccctgc cgcctcgg 1458
<210> 1274
<211> 486
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 1274
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu
20 25 30
Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr
35 40 45
Thr Phe Thr Ser Tyr Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys
50 55 60
Gly Leu Val Trp Val Ser Arg Ile Asp Pro Tyr Asp Ser Glu Thr His
65 70 75 80
Tyr Asn Gln Lys Phe Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Val Asp Lys Ala
85 90 95
Lys Ser Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr
100 105 110
Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Asn Trp Asp Asp Tyr Trp Gly Gln
115 120 125
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
130 135 140
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Val Val Met
145 150 155 160
Thr Gln Ser Pro Ala Phe Leu Ser Val Thr Pro Gly Glu Lys Val Thr
165 170 175
Ile Thr Cys Arg Ala Ser Lys Ser Ile Ser Lys Asp Leu Ala Trp Tyr
180 185 190
Gln Gln Lys Pro Asp Gln Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ser Gly Ser
195 200 205
Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly
210 215 220
Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Glu Ala Glu Asp Ala Ala
225 230 235 240
Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Asn Lys Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly
245 250 255
Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro
260 265 270
Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu
275 280 285
Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp
290 295 300
Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly
305 310 315 320
Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg
325 330 335
Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln
340 345 350
Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu
355 360 365
Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala
370 375 380
Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu
385 390 395 400
Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp
405 410 415
Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu
420 425 430
Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile
435 440 445
Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr
450 455 460
Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met
465 470 475 480
Gln Ala Leu Pro Pro Arg
485
<210> 1275
<211> 263
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 1275
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu
20 25 30
Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr
35 40 45
Thr Phe Thr Ser Tyr Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys
50 55 60
Gly Leu Val Trp Val Ser Arg Ile Asp Pro Tyr Asp Ser Glu Thr His
65 70 75 80
Tyr Asn Gln Lys Phe Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Val Asp Lys Ala
85 90 95
Lys Ser Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr
100 105 110
Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Asn Trp Asp Asp Tyr Trp Gly Gln
115 120 125
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
130 135 140
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Val Val Met
145 150 155 160
Thr Gln Ser Pro Ala Phe Leu Ser Val Thr Pro Gly Glu Lys Val Thr
165 170 175
Ile Thr Cys Arg Ala Ser Lys Ser Ile Ser Lys Asp Leu Ala Trp Tyr
180 185 190
Gln Gln Lys Pro Asp Gln Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ser Gly Ser
195 200 205
Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly
210 215 220
Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Glu Ala Glu Asp Ala Ala
225 230 235 240
Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Asn Lys Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly
245 250 255
Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
260
<210> 1276
<211> 115
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 1276
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Val Trp Val
35 40 45
Ser Arg Ile Asp Pro Tyr Asp Ser Glu Thr His Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Val Asp Lys Ala Lys Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Asn Trp Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser
115
<210> 1277
<211> 107
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 1277
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Phe Leu Ser Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Lys Ser Ile Ser Lys Asp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gln Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Glu Ala
65 70 75 80
Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Asn Lys Tyr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 1278
<211> 1458
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 1278
atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg 60
cccgaagtgc agctcgtcga gagcggaggg ggactggtgc agcccggagg aagcctgagg 120
ctgtcctgcg ctgcctccgg ctacaccttc acctcctact ggatgaactg ggtcagacag 180
gcacctggaa agggactggt ctgggtgtcg cgcattgacc cctacgactc cgaaacccat 240
tacaatcaga aattcaagga ccgcttcacc atctccgtgg acaaagccaa gagcaccgcg 300
tacctccaaa tgaactccct gcgcgctgag gatacagcag tgtactattg cgcccgggga 360
aactgggatg attactgggg ccagggaact actgtgactg tgtcatccgg gggtggcggt 420
agcggaggag ggggctccgg cggcggcggc tcagggggcg gaggaagcga cgtggtcatg 480
actcagtccc cggactcact cgcggtgtcg cttggagaga gagcgaccat caactgtcgg 540
gcctcaaaga gcatcagcaa ggacctggcc tggtaccagc agaagccggg acagccgcca 600
aagctgctga tctactccgg gtccaccttg caatctggtg tccctgaccg gttctccggt 660
tccgggtcgg gtaccgactt cacgctcact atttcgtcgc tgcaagccga agatgtggcc 720
gtgtactatt gccaacagca caacaagtac ccctacactt ttggcggagg caccaaggtg 780
gaaatcaaga ccactacccc agcaccgagg ccacccaccc cggctcctac catcgcctcc 840
cagcctctgt ccctgcgtcc ggaggcatgt agacccgcag ctggtggggc cgtgcatacc 900
cggggtcttg acttcgcctg cgatatctac atttgggccc ctctggctgg tacttgcggg 960
gtcctgctgc tttcactcgt gatcactctt tactgtaagc gcggtcggaa gaagctgctg 1020
tacatcttta agcaaccctt catgaggcct gtgcagacta ctcaagagga ggacggctgt 1080
tcatgccggt tcccagagga ggaggaaggc ggctgcgaac tgcgcgtgaa attcagccgc 1140
agcgcagatg ctccagccta caagcagggg cagaaccagc tctacaacga actcaatctt 1200
ggtcggagag aggagtacga cgtgctggac aagcggagag gacgggaccc agaaatgggc 1260
gggaagccgc gcagaaagaa tccccaagag ggcctgtaca acgagctcca aaaggataag 1320
atggcagaag cctatagcga gattggtatg aaaggggaac gcagaagagg caaaggccac 1380
gacggactgt accagggact cagcaccgcc accaaggaca cctatgacgc tcttcacatg 1440
caggccctgc cgcctcgg 1458
<210> 1279
<211> 486
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 1279
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu
20 25 30
Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr
35 40 45
Thr Phe Thr Ser Tyr Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys
50 55 60
Gly Leu Val Trp Val Ser Arg Ile Asp Pro Tyr Asp Ser Glu Thr His
65 70 75 80
Tyr Asn Gln Lys Phe Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Val Asp Lys Ala
85 90 95
Lys Ser Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr
100 105 110
Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Asn Trp Asp Asp Tyr Trp Gly Gln
115 120 125
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
130 135 140
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Val Val Met
145 150 155 160
Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly Glu Arg Ala Thr
165 170 175
Ile Asn Cys Arg Ala Ser Lys Ser Ile Ser Lys Asp Leu Ala Trp Tyr
180 185 190
Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ser Gly Ser
195 200 205
Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly
210 215 220
Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala
225 230 235 240
Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Asn Lys Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly
245 250 255
Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro
260 265 270
Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu
275 280 285
Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp
290 295 300
Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly
305 310 315 320
Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg
325 330 335
Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln
340 345 350
Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu
355 360 365
Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala
370 375 380
Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu
385 390 395 400
Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp
405 410 415
Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu
420 425 430
Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile
435 440 445
Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr
450 455 460
Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met
465 470 475 480
Gln Ala Leu Pro Pro Arg
485
<210> 1280
<211> 263
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 1280
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu
20 25 30
Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr
35 40 45
Thr Phe Thr Ser Tyr Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys
50 55 60
Gly Leu Val Trp Val Ser Arg Ile Asp Pro Tyr Asp Ser Glu Thr His
65 70 75 80
Tyr Asn Gln Lys Phe Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Val Asp Lys Ala
85 90 95
Lys Ser Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr
100 105 110
Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Asn Trp Asp Asp Tyr Trp Gly Gln
115 120 125
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
130 135 140
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Val Val Met
145 150 155 160
Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly Glu Arg Ala Thr
165 170 175
Ile Asn Cys Arg Ala Ser Lys Ser Ile Ser Lys Asp Leu Ala Trp Tyr
180 185 190
Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ser Gly Ser
195 200 205
Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly
210 215 220
Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala
225 230 235 240
Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Asn Lys Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly
245 250 255
Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
260
<210> 1281
<211> 115
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 1281
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Val Trp Val
35 40 45
Ser Arg Ile Asp Pro Tyr Asp Ser Glu Thr His Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Val Asp Lys Ala Lys Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Asn Trp Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser
115
<210> 1282
<211> 107
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 1282
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ala Ser Lys Ser Ile Ser Lys Asp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala
65 70 75 80
Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Asn Lys Tyr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 1283
<211> 1458
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 1283
atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg 60
cccgacgtgc agctcaccca gtcgccctca tttctgtcgg cctcagtggg agacagagtg 120
accattactt gtcgggcctc caagagcatc tccaaggacc tggcctggta tcagcagaag 180
ccaggaaagg cgcctaagtt gctcatctac tcggggtcga ccctgcaatc tggcgtgccg 240
tcccggttct ccggttcggg aagcggtacc gaattcaccc ttactatctc ctccctgcaa 300
ccggaggact tcgccaccta ctactgccaa cagcacaaca agtacccgta cactttcggg 360
ggtggcacga aggtcgaaat caaggggggt ggcggtagcg gaggaggggg ctccggcggc 420
ggcggctcag ggggcggagg aagcgaagtg cagctcgtcg agagcggagg gggactggtg 480
cagcccggag gaagcctgag gctgtcctgc gctgcctccg gctacacctt cacctcctac 540
tggatgaact gggtcagaca ggcacctgga aagggactgg tctgggtgtc gcgcattgac 600
ccctacgact ccgaaaccca ttacaatcag aaattcaagg accgcttcac catctccgtg 660
gacaaagcca agagcaccgc gtacctccaa atgaactccc tgcgcgctga ggatacagca 720
gtgtactatt gcgcccgggg aaactgggat gattactggg gccagggaac tactgtgact 780
gtgtcatcca ccactacccc agcaccgagg ccacccaccc cggctcctac catcgcctcc 840
cagcctctgt ccctgcgtcc ggaggcatgt agacccgcag ctggtggggc cgtgcatacc 900
cggggtcttg acttcgcctg cgatatctac atttgggccc ctctggctgg tacttgcggg 960
gtcctgctgc tttcactcgt gatcactctt tactgtaagc gcggtcggaa gaagctgctg 1020
tacatcttta agcaaccctt catgaggcct gtgcagacta ctcaagagga ggacggctgt 1080
tcatgccggt tcccagagga ggaggaaggc ggctgcgaac tgcgcgtgaa attcagccgc 1140
agcgcagatg ctccagccta caagcagggg cagaaccagc tctacaacga actcaatctt 1200
ggtcggagag aggagtacga cgtgctggac aagcggagag gacgggaccc agaaatgggc 1260
gggaagccgc gcagaaagaa tccccaagag ggcctgtaca acgagctcca aaaggataag 1320
atggcagaag cctatagcga gattggtatg aaaggggaac gcagaagagg caaaggccac 1380
gacggactgt accagggact cagcaccgcc accaaggaca cctatgacgc tcttcacatg 1440
caggccctgc cgcctcgg 1458
<210> 1284
<211> 486
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 1284
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Asp Val Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu
20 25 30
Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Lys
35 40 45
Ser Ile Ser Lys Asp Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala
50 55 60
Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro
65 70 75 80
Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile
85 90 95
Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His
100 105 110
Asn Lys Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
130 135 140
Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val
145 150 155 160
Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Thr
165 170 175
Phe Thr Ser Tyr Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly
180 185 190
Leu Val Trp Val Ser Arg Ile Asp Pro Tyr Asp Ser Glu Thr His Tyr
195 200 205
Asn Gln Lys Phe Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Val Asp Lys Ala Lys
210 215 220
Ser Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala
225 230 235 240
Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Asn Trp Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
245 250 255
Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro
260 265 270
Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu
275 280 285
Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp
290 295 300
Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly
305 310 315 320
Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg
325 330 335
Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln
340 345 350
Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu
355 360 365
Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala
370 375 380
Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu
385 390 395 400
Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp
405 410 415
Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu
420 425 430
Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile
435 440 445
Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr
450 455 460
Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met
465 470 475 480
Gln Ala Leu Pro Pro Arg
485
<210> 1285
<211> 263
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 1285
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Asp Val Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu
20 25 30
Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Lys
35 40 45
Ser Ile Ser Lys Asp Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala
50 55 60
Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro
65 70 75 80
Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile
85 90 95
Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His
100 105 110
Asn Lys Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
130 135 140
Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val
145 150 155 160
Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Thr
165 170 175
Phe Thr Ser Tyr Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly
180 185 190
Leu Val Trp Val Ser Arg Ile Asp Pro Tyr Asp Ser Glu Thr His Tyr
195 200 205
Asn Gln Lys Phe Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Val Asp Lys Ala Lys
210 215 220
Ser Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala
225 230 235 240
Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Asn Trp Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
245 250 255
Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
260
<210> 1286
<211> 115
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 1286
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Val Trp Val
35 40 45
Ser Arg Ile Asp Pro Tyr Asp Ser Glu Thr His Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Val Asp Lys Ala Lys Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Asn Trp Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser
115
<210> 1287
<211> 107
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 1287
Asp Val Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Lys Ser Ile Ser Lys Asp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Asn Lys Tyr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 1288
<211> 1458
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 1288
atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg 60
cccgaagtgg tgctgaccca gtcgcccgca accctctctc tgtcgccggg agaacgcgcc 120
actctttcct gtcgggcgtc caagagcatc tcaaaggacc tcgcctggta ccagcagaag 180
cctggtcaag ccccgcggct gctgatctac tccggctcca cgctgcaatc aggaatccca 240
gccagatttt ccggttcggg gtcggggact gacttcacct tgaccattag ctcgctggaa 300
cctgaggact tcgccgtgta ttactgccag cagcacaaca agtacccgta caccttcgga 360
ggcggtacta aggtcgagat caaggggggt ggcggtagcg gaggaggggg ctccggcggc 420
ggcggctcag ggggcggagg aagcgaagtg cagctcgtcg agagcggagg gggactggtg 480
cagcccggag gaagcctgag gctgtcctgc gctgcctccg gctacacctt cacctcctac 540
tggatgaact gggtcagaca ggcacctgga aagggactgg tctgggtgtc gcgcattgac 600
ccctacgact ccgaaaccca ttacaatcag aaattcaagg accgcttcac catctccgtg 660
gacaaagcca agagcaccgc gtacctccaa atgaactccc tgcgcgctga ggatacagca 720
gtgtactatt gcgcccgggg aaactgggat gattactggg gccagggaac tactgtgact 780
gtgtcatcca ccactacccc agcaccgagg ccacccaccc cggctcctac catcgcctcc 840
cagcctctgt ccctgcgtcc ggaggcatgt agacccgcag ctggtggggc cgtgcatacc 900
cggggtcttg acttcgcctg cgatatctac atttgggccc ctctggctgg tacttgcggg 960
gtcctgctgc tttcactcgt gatcactctt tactgtaagc gcggtcggaa gaagctgctg 1020
tacatcttta agcaaccctt catgaggcct gtgcagacta ctcaagagga ggacggctgt 1080
tcatgccggt tcccagagga ggaggaaggc ggctgcgaac tgcgcgtgaa attcagccgc 1140
agcgcagatg ctccagccta caagcagggg cagaaccagc tctacaacga actcaatctt 1200
ggtcggagag aggagtacga cgtgctggac aagcggagag gacgggaccc agaaatgggc 1260
gggaagccgc gcagaaagaa tccccaagag ggcctgtaca acgagctcca aaaggataag 1320
atggcagaag cctatagcga gattggtatg aaaggggaac gcagaagagg caaaggccac 1380
gacggactgt accagggact cagcaccgcc accaaggaca cctatgacgc tcttcacatg 1440
caggccctgc cgcctcgg 1458
<210> 1289
<211> 486
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 1289
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Glu Val Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu
20 25 30
Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Lys
35 40 45
Ser Ile Ser Lys Asp Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala
50 55 60
Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser Gly Ile Pro
65 70 75 80
Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile
85 90 95
Ser Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His
100 105 110
Asn Lys Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
130 135 140
Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val
145 150 155 160
Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Thr
165 170 175
Phe Thr Ser Tyr Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly
180 185 190
Leu Val Trp Val Ser Arg Ile Asp Pro Tyr Asp Ser Glu Thr His Tyr
195 200 205
Asn Gln Lys Phe Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Val Asp Lys Ala Lys
210 215 220
Ser Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala
225 230 235 240
Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Asn Trp Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
245 250 255
Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro
260 265 270
Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu
275 280 285
Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp
290 295 300
Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly
305 310 315 320
Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg
325 330 335
Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln
340 345 350
Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu
355 360 365
Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala
370 375 380
Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu
385 390 395 400
Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp
405 410 415
Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu
420 425 430
Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile
435 440 445
Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr
450 455 460
Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met
465 470 475 480
Gln Ala Leu Pro Pro Arg
485
<210> 1290
<211> 263
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 1290
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Glu Val Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu
20 25 30
Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Lys
35 40 45
Ser Ile Ser Lys Asp Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala
50 55 60
Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser Gly Ile Pro
65 70 75 80
Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile
85 90 95
Ser Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His
100 105 110
Asn Lys Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
130 135 140
Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val
145 150 155 160
Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Thr
165 170 175
Phe Thr Ser Tyr Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly
180 185 190
Leu Val Trp Val Ser Arg Ile Asp Pro Tyr Asp Ser Glu Thr His Tyr
195 200 205
Asn Gln Lys Phe Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Val Asp Lys Ala Lys
210 215 220
Ser Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala
225 230 235 240
Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Asn Trp Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
245 250 255
Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
260
<210> 1291
<211> 115
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 1291
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Val Trp Val
35 40 45
Ser Arg Ile Asp Pro Tyr Asp Ser Glu Thr His Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Val Asp Lys Ala Lys Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Asn Trp Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser
115
<210> 1292
<211> 107
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 1292
Glu Val Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Lys Ser Ile Ser Lys Asp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Asn Lys Tyr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 1293
<211> 1458
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 1293
atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg 60
cccgacgtcg tgatgaccca gtcaccggca ttcctgtccg tgactcccgg agaaaaggtc 120
acgattactt gccgggcgtc caagagcatc tccaaggacc tcgcctggta ccaacagaag 180
ccggaccagg cccctaagct gttgatctac tcggggtcca cccttcaatc gggagtgcca 240
tcgcggttta gcggttcggg ttctgggacc gacttcactt tcaccatctc ctcactggaa 300
gccgaggatg ccgccactta ctactgtcag cagcacaaca agtatccgta caccttcgga 360
ggcggtacca aagtggagat caaggggggt ggcggtagcg gaggaggggg ctccggcggc 420
ggcggctcag ggggcggagg aagcgaagtg cagctcgtcg agagcggagg gggactggtg 480
cagcccggag gaagcctgag gctgtcctgc gctgcctccg gctacacctt cacctcctac 540
tggatgaact gggtcagaca ggcacctgga aagggactgg tctgggtgtc gcgcattgac 600
ccctacgact ccgaaaccca ttacaatcag aaattcaagg accgcttcac catctccgtg 660
gacaaagcca agagcaccgc gtacctccaa atgaactccc tgcgcgctga ggatacagca 720
gtgtactatt gcgcccgggg aaactgggat gattactggg gccagggaac tactgtgact 780
gtgtcatcca ccactacccc agcaccgagg ccacccaccc cggctcctac catcgcctcc 840
cagcctctgt ccctgcgtcc ggaggcatgt agacccgcag ctggtggggc cgtgcatacc 900
cggggtcttg acttcgcctg cgatatctac atttgggccc ctctggctgg tacttgcggg 960
gtcctgctgc tttcactcgt gatcactctt tactgtaagc gcggtcggaa gaagctgctg 1020
tacatcttta agcaaccctt catgaggcct gtgcagacta ctcaagagga ggacggctgt 1080
tcatgccggt tcccagagga ggaggaaggc ggctgcgaac tgcgcgtgaa attcagccgc 1140
agcgcagatg ctccagccta caagcagggg cagaaccagc tctacaacga actcaatctt 1200
ggtcggagag aggagtacga cgtgctggac aagcggagag gacgggaccc agaaatgggc 1260
gggaagccgc gcagaaagaa tccccaagag ggcctgtaca acgagctcca aaaggataag 1320
atggcagaag cctatagcga gattggtatg aaaggggaac gcagaagagg caaaggccac 1380
gacggactgt accagggact cagcaccgcc accaaggaca cctatgacgc tcttcacatg 1440
caggccctgc cgcctcgg 1458
<210> 1294
<211> 486
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 1294
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Phe Leu
20 25 30
Ser Val Thr Pro Gly Glu Lys Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Lys
35 40 45
Ser Ile Ser Lys Asp Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gln Ala
50 55 60
Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro
65 70 75 80
Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile
85 90 95
Ser Ser Leu Glu Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His
100 105 110
Asn Lys Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
130 135 140
Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val
145 150 155 160
Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Thr
165 170 175
Phe Thr Ser Tyr Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly
180 185 190
Leu Val Trp Val Ser Arg Ile Asp Pro Tyr Asp Ser Glu Thr His Tyr
195 200 205
Asn Gln Lys Phe Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Val Asp Lys Ala Lys
210 215 220
Ser Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala
225 230 235 240
Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Asn Trp Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
245 250 255
Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro
260 265 270
Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu
275 280 285
Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp
290 295 300
Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly
305 310 315 320
Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg
325 330 335
Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln
340 345 350
Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu
355 360 365
Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala
370 375 380
Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu
385 390 395 400
Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp
405 410 415
Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu
420 425 430
Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile
435 440 445
Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr
450 455 460
Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met
465 470 475 480
Gln Ala Leu Pro Pro Arg
485
<210> 1295
<211> 263
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 1295
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Phe Leu
20 25 30
Ser Val Thr Pro Gly Glu Lys Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Lys
35 40 45
Ser Ile Ser Lys Asp Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gln Ala
50 55 60
Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro
65 70 75 80
Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile
85 90 95
Ser Ser Leu Glu Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His
100 105 110
Asn Lys Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
130 135 140
Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val
145 150 155 160
Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Thr
165 170 175
Phe Thr Ser Tyr Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly
180 185 190
Leu Val Trp Val Ser Arg Ile Asp Pro Tyr Asp Ser Glu Thr His Tyr
195 200 205
Asn Gln Lys Phe Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Val Asp Lys Ala Lys
210 215 220
Ser Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala
225 230 235 240
Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Asn Trp Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
245 250 255
Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
260
<210> 1296
<211> 115
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 1296
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Val Trp Val
35 40 45
Ser Arg Ile Asp Pro Tyr Asp Ser Glu Thr His Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Val Asp Lys Ala Lys Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Asn Trp Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser
115
<210> 1297
<211> 107
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 1297
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Phe Leu Ser Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Lys Ser Ile Ser Lys Asp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gln Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Glu Ala
65 70 75 80
Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Asn Lys Tyr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 1298
<211> 1458
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 1298
atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg 60
cccgacgtgg tcatgactca gtccccggac tcactcgcgg tgtcgcttgg agagagagcg 120
accatcaact gtcgggcctc aaagagcatc agcaaggacc tggcctggta ccagcagaag 180
ccgggacagc cgccaaagct gctgatctac tccgggtcca ccttgcaatc tggtgtccct 240
gaccggttct ccggttccgg gtcgggtacc gacttcacgc tcactatttc gtcgctgcaa 300
gccgaagatg tggccgtgta ctattgccaa cagcacaaca agtaccccta cacttttggc 360
ggaggcacca aggtggaaat caaggggggt ggcggtagcg gaggaggggg ctccggcggc 420
ggcggctcag ggggcggagg aagcgaagtg cagctcgtcg agagcggagg gggactggtg 480
cagcccggag gaagcctgag gctgtcctgc gctgcctccg gctacacctt cacctcctac 540
tggatgaact gggtcagaca ggcacctgga aagggactgg tctgggtgtc gcgcattgac 600
ccctacgact ccgaaaccca ttacaatcag aaattcaagg accgcttcac catctccgtg 660
gacaaagcca agagcaccgc gtacctccaa atgaactccc tgcgcgctga ggatacagca 720
gtgtactatt gcgcccgggg aaactgggat gattactggg gccagggaac tactgtgact 780
gtgtcatcca ccactacccc agcaccgagg ccacccaccc cggctcctac catcgcctcc 840
cagcctctgt ccctgcgtcc ggaggcatgt agacccgcag ctggtggggc cgtgcatacc 900
cggggtcttg acttcgcctg cgatatctac atttgggccc ctctggctgg tacttgcggg 960
gtcctgctgc tttcactcgt gatcactctt tactgtaagc gcggtcggaa gaagctgctg 1020
tacatcttta agcaaccctt catgaggcct gtgcagacta ctcaagagga ggacggctgt 1080
tcatgccggt tcccagagga ggaggaaggc ggctgcgaac tgcgcgtgaa attcagccgc 1140
agcgcagatg ctccagccta caagcagggg cagaaccagc tctacaacga actcaatctt 1200
ggtcggagag aggagtacga cgtgctggac aagcggagag gacgggaccc agaaatgggc 1260
gggaagccgc gcagaaagaa tccccaagag ggcctgtaca acgagctcca aaaggataag 1320
atggcagaag cctatagcga gattggtatg aaaggggaac gcagaagagg caaaggccac 1380
gacggactgt accagggact cagcaccgcc accaaggaca cctatgacgc tcttcacatg 1440
caggccctgc cgcctcgg 1458
<210> 1299
<211> 486
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 1299
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu
20 25 30
Ala Val Ser Leu Gly Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ala Ser Lys
35 40 45
Ser Ile Ser Lys Asp Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro
50 55 60
Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro
65 70 75 80
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile
85 90 95
Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His
100 105 110
Asn Lys Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
130 135 140
Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val
145 150 155 160
Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Thr
165 170 175
Phe Thr Ser Tyr Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly
180 185 190
Leu Val Trp Val Ser Arg Ile Asp Pro Tyr Asp Ser Glu Thr His Tyr
195 200 205
Asn Gln Lys Phe Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Val Asp Lys Ala Lys
210 215 220
Ser Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala
225 230 235 240
Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Asn Trp Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
245 250 255
Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro
260 265 270
Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu
275 280 285
Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp
290 295 300
Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly
305 310 315 320
Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg
325 330 335
Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln
340 345 350
Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu
355 360 365
Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala
370 375 380
Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu
385 390 395 400
Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp
405 410 415
Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu
420 425 430
Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile
435 440 445
Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr
450 455 460
Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met
465 470 475 480
Gln Ala Leu Pro Pro Arg
485
<210> 1300
<211> 263
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 1300
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu
20 25 30
Ala Val Ser Leu Gly Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ala Ser Lys
35 40 45
Ser Ile Ser Lys Asp Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro
50 55 60
Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro
65 70 75 80
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile
85 90 95
Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His
100 105 110
Asn Lys Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
130 135 140
Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val
145 150 155 160
Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Thr
165 170 175
Phe Thr Ser Tyr Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly
180 185 190
Leu Val Trp Val Ser Arg Ile Asp Pro Tyr Asp Ser Glu Thr His Tyr
195 200 205
Asn Gln Lys Phe Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Val Asp Lys Ala Lys
210 215 220
Ser Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala
225 230 235 240
Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Asn Trp Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
245 250 255
Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
260
<210> 1301
<211> 115
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 1301
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Val Trp Val
35 40 45
Ser Arg Ile Asp Pro Tyr Asp Ser Glu Thr His Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Val Asp Lys Ala Lys Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Asn Trp Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser
115
<210> 1302
<211> 107
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 1302
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ala Ser Lys Ser Ile Ser Lys Asp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala
65 70 75 80
Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Asn Lys Tyr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 1303
<211> 514
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 1303
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser Gly Asp Ser Val Ser Ser Asn
20 25 30
Ser Ala Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln Ser Pro Ser Arg Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Leu Gly Arg Thr Tyr Tyr Arg Ser Lys Trp Tyr Asn Asp Tyr Ala
50 55 60
Val Ser Val Lys Ser Arg Ile Thr Ile Asn Pro Asp Thr Ser Lys Asn
65 70 75 80
Gln Phe Ser Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Pro Glu Asp Thr Ala Val
85 90 95
Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Leu Gly Trp Ile Ala Val Ala Gly Thr Phe
100 105 110
Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly
115 120 125
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ser Ala Leu
130 135 140
Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln Ser Ile Thr Ile
145 150 155 160
Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr Asn Tyr Val Ser
165 170 175
Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Met Ile Tyr Asp
180 185 190
Val Ser Lys Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Ser Lys
195 200 205
Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu Gln Ala Glu Asp
210 215 220
Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Ser Ser Ser Leu Asn His
225 230 235 240
Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Thr Gly Gly Gly Gly
245 250 255
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
260 265 270
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
275 280 285
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Lys Tyr
290 295 300
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
305 310 315 320
Tyr His Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
325 330 335
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
340 345 350
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Leu Pro Tyr
355 360 365
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser
370 375 380
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Gln Glu
385 390 395 400
Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu Thr Leu Ser Leu Thr Cys
405 410 415
Thr Val Ser Gly Val Ser Leu Pro Asp Tyr Gly Val Ser Trp Ile Arg
420 425 430
Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly Val Ile Trp Gly Ser
435 440 445
Glu Thr Thr Tyr Tyr Gln Ser Ser Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser
450 455 460
Lys Asp Asn Ser Lys Asn Gln Val Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr
465 470 475 480
Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Lys His Tyr Tyr Tyr Gly
485 490 495
Gly Ser Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val
500 505 510
Ser Ser
<210> 1304
<211> 737
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 1304
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser Gly Asp Ser Val Ser Ser Asn
20 25 30
Ser Ala Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln Ser Pro Ser Arg Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Leu Gly Arg Thr Tyr Tyr Arg Ser Lys Trp Tyr Asn Asp Tyr Ala
50 55 60
Val Ser Val Lys Ser Arg Ile Thr Ile Asn Pro Asp Thr Ser Lys Asn
65 70 75 80
Gln Phe Ser Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Pro Glu Asp Thr Ala Val
85 90 95
Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Leu Gly Trp Ile Ala Val Ala Gly Thr Phe
100 105 110
Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly
115 120 125
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ser Ala Leu
130 135 140
Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln Ser Ile Thr Ile
145 150 155 160
Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr Asn Tyr Val Ser
165 170 175
Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Met Ile Tyr Asp
180 185 190
Val Ser Lys Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Ser Lys
195 200 205
Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu Gln Ala Glu Asp
210 215 220
Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Ser Ser Ser Leu Asn His
225 230 235 240
Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Thr Gly Gly Gly Gly
245 250 255
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
260 265 270
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
275 280 285
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Lys Tyr
290 295 300
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
305 310 315 320
Tyr His Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
325 330 335
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
340 345 350
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Leu Pro Tyr
355 360 365
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser
370 375 380
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Gln Glu
385 390 395 400
Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu Thr Leu Ser Leu Thr Cys
405 410 415
Thr Val Ser Gly Val Ser Leu Pro Asp Tyr Gly Val Ser Trp Ile Arg
420 425 430
Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly Val Ile Trp Gly Ser
435 440 445
Glu Thr Thr Tyr Tyr Gln Ser Ser Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser
450 455 460
Lys Asp Asn Ser Lys Asn Gln Val Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr
465 470 475 480
Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Lys His Tyr Tyr Tyr Gly
485 490 495
Gly Ser Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val
500 505 510
Ser Ser Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr
515 520 525
Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala
530 535 540
Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile
545 550 555 560
Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser
565 570 575
Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr
580 585 590
Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu
595 600 605
Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu
610 615 620
Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Lys Gln
625 630 635 640
Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu
645 650 655
Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly
660 665 670
Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln
675 680 685
Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu
690 695 700
Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr
705 710 715 720
Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro
725 730 735
Arg
<210> 1305
<211> 1542
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 1305
gaagtgcagc tccaacagtc aggaccagga ctcgtcaaac cctcccaaac cctcagcctt 60
acttgtgcca tttccgggga ttccgtgtcg agcaattccg ccgcctggaa ctggatcagg 120
cagtccccgt cgcgcgggct cgaatggctg ggacgcactt actaccggtc caagtggtac 180
aacgactacg ccgtcagcgt gaagtcgcgg atcaccatta accccgacac ctccaagaac 240
cagttcagcc tccaactgaa ctccgtgacc cctgaggata ccgcggtcta ctattgtgcc 300
cgggacctgg gttggattgc cgtggccggg accttcgatt actggggcca gggaactctc 360
gtcaccgtgt cctcgggagg gggtggctca gggggtggtg gatcgggtgg tggcggctcc 420
cagtccgctc tgactcagcc cgcgtccgtg tccggttccc cgggacagtc gatcacaatc 480
agctgcactg gcacctcctc cgacgtcggc gggtacaact acgtgtcgtg gtaccaacag 540
caccctggaa aagccccgaa gctgatgatc tacgacgtgt ccaagaggcc aagcggagtg 600
tcaaatcgct tttccggctc gaagtcggga aacaccgcca gcctgactat ctcgggactg 660
caggccgagg acgaggccga ctactactgc tcgtcttaca cctcctcatc cttgaaccac 720
gtgttcggaa ccggaaccaa ggtcaccgtg ctgactggag ggggaggctc cggtggcggc 780
ggctctggag gaggagggtc cggcggagga ggatcggaaa tcgtgatgac ccagtccccc 840
gcaaccctgt ccctgagccc gggcgaaaga gctaccctgt cgtgccgggc gtcgcaggac 900
atctccaagt acctgaactg gtaccagcag aagcccggcc aggcaccgag actgctgatc 960
taccacacta gccgcctgca ttccggtatc cccgcacggt tcagcggcag cgggagcgga 1020
accgattaca cgctcactat ttcctcactg caacccgagg atttcgctgt gtacttctgc 1080
caacaaggaa acaccctgcc ttataccttc ggacagggta caaagctgga gattaaggga 1140
ggagggggct ccggcggcgg gggcagcggg ggcggcggaa gccaggtcca gctgcaggaa 1200
tccggtccgg gactcgtgaa gccctccgaa actctctccc ttacgtgcac cgtgtcaggg 1260
gtgtccctgc cggactacgg agtgtcctgg attcggcaac ctccggggaa gggactggag 1320
tggatcggag tgatctgggg ctccgaaact acctactacc agtcatcatt gaagtcaaga 1380
gtgaccattt cgaaggacaa cagcaagaac caggtgtccc ttaaactgtc cagcgtgacc 1440
gcggcggata ctgccgtcta ctactgcgcc aagcactatt actacggcgg aagctatgcg 1500
atggactact ggggacaggg caccttggtc actgtgtcct cc 1542
<210> 1306
<211> 2211
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 1306
gaagtgcagc tccaacagtc aggaccagga ctcgtcaaac cctcccaaac cctcagcctt 60
acttgtgcca tttccgggga ttccgtgtcg agcaattccg ccgcctggaa ctggatcagg 120
cagtccccgt cgcgcgggct cgaatggctg ggacgcactt actaccggtc caagtggtac 180
aacgactacg ccgtcagcgt gaagtcgcgg atcaccatta accccgacac ctccaagaac 240
cagttcagcc tccaactgaa ctccgtgacc cctgaggata ccgcggtcta ctattgtgcc 300
cgggacctgg gttggattgc cgtggccggg accttcgatt actggggcca gggaactctc 360
gtcaccgtgt cctcgggagg gggtggctca gggggtggtg gatcgggtgg tggcggctcc 420
cagtccgctc tgactcagcc cgcgtccgtg tccggttccc cgggacagtc gatcacaatc 480
agctgcactg gcacctcctc cgacgtcggc gggtacaact acgtgtcgtg gtaccaacag 540
caccctggaa aagccccgaa gctgatgatc tacgacgtgt ccaagaggcc aagcggagtg 600
tcaaatcgct tttccggctc gaagtcggga aacaccgcca gcctgactat ctcgggactg 660
caggccgagg acgaggccga ctactactgc tcgtcttaca cctcctcatc cttgaaccac 720
gtgttcggaa ccggaaccaa ggtcaccgtg ctgactggag ggggaggctc cggtggcggc 780
ggctctggag gaggagggtc cggcggagga ggatcggaaa tcgtgatgac ccagtccccc 840
gcaaccctgt ccctgagccc gggcgaaaga gctaccctgt cgtgccgggc gtcgcaggac 900
atctccaagt acctgaactg gtaccagcag aagcccggcc aggcaccgag actgctgatc 960
taccacacta gccgcctgca ttccggtatc cccgcacggt tcagcggcag cgggagcgga 1020
accgattaca cgctcactat ttcctcactg caacccgagg atttcgctgt gtacttctgc 1080
caacaaggaa acaccctgcc ttataccttc ggacagggta caaagctgga gattaaggga 1140
ggagggggct ccggcggcgg gggcagcggg ggcggcggaa gccaggtcca gctgcaggaa 1200
tccggtccgg gactcgtgaa gccctccgaa actctctccc ttacgtgcac cgtgtcaggg 1260
gtgtccctgc cggactacgg agtgtcctgg attcggcaac ctccggggaa gggactggag 1320
tggatcggag tgatctgggg ctccgaaact acctactacc agtcatcatt gaagtcaaga 1380
gtgaccattt cgaaggacaa cagcaagaac caggtgtccc ttaaactgtc cagcgtgacc 1440
gcggcggata ctgccgtcta ctactgcgcc aagcactatt actacggcgg aagctatgcg 1500
atggactact ggggacaggg caccttggtc actgtgtcct ccaccactac cccagcaccg 1560
aggccaccca ccccggctcc taccatcgcc tcccagcctc tgtccctgcg tccggaggca 1620
tgtagacccg cagctggtgg ggccgtgcat acccggggtc ttgacttcgc ctgcgatatc 1680
tacatttggg cccctctggc tggtacttgc ggggtcctgc tgctttcact cgtgatcact 1740
ctttactgta agcgcggtcg gaagaagctg ctgtacatct ttaagcaacc cttcatgagg 1800
cctgtgcaga ctactcaaga ggaggacggc tgttcatgcc ggttcccaga ggaggaggaa 1860
ggcggctgcg aactgcgcgt gaaattcagc cgcagcgcag atgctccagc ctacaagcag 1920
gggcagaacc agctctacaa cgaactcaat cttggtcgga gagaggagta cgacgtgctg 1980
gacaagcgga gaggacggga cccagaaatg ggcgggaagc cgcgcagaaa gaatccccaa 2040
gagggcctgt acaacgagct ccaaaaggat aagatggcag aagcctatag cgagattggt 2100
atgaaagggg aacgcagaag aggcaaaggc cacgacggac tgtaccaggg actcagcacc 2160
gccaccaagg acacctatga cgctcttcac atgcaggccc tgccgcctcg g 2211
<210> 1307
<211> 514
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 1307
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Lys Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr His Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Leu Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser
100 105 110
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Gln Glu
115 120 125
Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu Thr Leu Ser Leu Thr Cys
130 135 140
Thr Val Ser Gly Val Ser Leu Pro Asp Tyr Gly Val Ser Trp Ile Arg
145 150 155 160
Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly Val Ile Trp Gly Ser
165 170 175
Glu Thr Thr Tyr Tyr Gln Ser Ser Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser
180 185 190
Lys Asp Asn Ser Lys Asn Gln Val Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr
195 200 205
Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Lys His Tyr Tyr Tyr Gly
210 215 220
Gly Ser Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val
225 230 235 240
Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
245 250 255
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly
260 265 270
Leu Val Lys Pro Ser Gln Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser Gly
275 280 285
Asp Ser Val Ser Ser Asn Ser Ala Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln Ser
290 295 300
Pro Ser Arg Gly Leu Glu Trp Leu Gly Arg Thr Tyr Tyr Arg Ser Lys
305 310 315 320
Trp Tyr Asn Asp Tyr Ala Val Ser Val Lys Ser Arg Ile Thr Ile Asn
325 330 335
Pro Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr
340 345 350
Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Leu Gly Trp Ile
355 360 365
Ala Val Ala Gly Thr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr
370 375 380
Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
385 390 395 400
Gly Ser Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro
405 410 415
Gly Gln Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly
420 425 430
Gly Tyr Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro
435 440 445
Lys Leu Met Ile Tyr Asp Val Ser Lys Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn
450 455 460
Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser
465 470 475 480
Gly Leu Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr
485 490 495
Ser Ser Ser Leu Asn His Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val
500 505 510
Leu Thr
<210> 1308
<211> 737
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 1308
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Lys Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr His Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Leu Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser
100 105 110
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Gln Glu
115 120 125
Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu Thr Leu Ser Leu Thr Cys
130 135 140
Thr Val Ser Gly Val Ser Leu Pro Asp Tyr Gly Val Ser Trp Ile Arg
145 150 155 160
Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly Val Ile Trp Gly Ser
165 170 175
Glu Thr Thr Tyr Tyr Gln Ser Ser Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser
180 185 190
Lys Asp Asn Ser Lys Asn Gln Val Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr
195 200 205
Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Lys His Tyr Tyr Tyr Gly
210 215 220
Gly Ser Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val
225 230 235 240
Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
245 250 255
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly
260 265 270
Leu Val Lys Pro Ser Gln Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser Gly
275 280 285
Asp Ser Val Ser Ser Asn Ser Ala Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln Ser
290 295 300
Pro Ser Arg Gly Leu Glu Trp Leu Gly Arg Thr Tyr Tyr Arg Ser Lys
305 310 315 320
Trp Tyr Asn Asp Tyr Ala Val Ser Val Lys Ser Arg Ile Thr Ile Asn
325 330 335
Pro Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr
340 345 350
Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Leu Gly Trp Ile
355 360 365
Ala Val Ala Gly Thr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr
370 375 380
Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
385 390 395 400
Gly Ser Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro
405 410 415
Gly Gln Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly
420 425 430
Gly Tyr Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro
435 440 445
Lys Leu Met Ile Tyr Asp Val Ser Lys Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn
450 455 460
Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser
465 470 475 480
Gly Leu Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr
485 490 495
Ser Ser Ser Leu Asn His Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val
500 505 510
Leu Thr Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr
515 520 525
Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala
530 535 540
Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile
545 550 555 560
Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser
565 570 575
Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr
580 585 590
Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu
595 600 605
Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu
610 615 620
Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Lys Gln
625 630 635 640
Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu
645 650 655
Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly
660 665 670
Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln
675 680 685
Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu
690 695 700
Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr
705 710 715 720
Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro
725 730 735
Arg
<210> 1309
<211> 1542
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 1309
gaaatcgtga tgacccagtc ccccgcaacc ctgtccctga gcccgggcga aagagctacc 60
ctgtcgtgcc gggcgtcgca ggacatctcc aagtacctga actggtacca gcagaagccc 120
ggccaggcac cgagactgct gatctaccac actagccgcc tgcattccgg tatccccgca 180
cggttcagcg gcagcgggag cggaaccgat tacacgctca ctatttcctc actgcaaccc 240
gaggatttcg ctgtgtactt ctgccaacaa ggaaacaccc tgccttatac cttcggacag 300
ggtacaaagc tggagattaa gggaggaggg ggctccggcg gcgggggcag cgggggcggc 360
ggaagccagg tccagctgca ggaatccggt ccgggactcg tgaagccctc cgaaactctc 420
tcccttacgt gcaccgtgtc aggggtgtcc ctgccggact acggagtgtc ctggattcgg 480
caacctccgg ggaagggact ggagtggatc ggagtgatct ggggctccga aactacctac 540
taccagtcat cattgaagtc aagagtgacc atttcgaagg acaacagcaa gaaccaggtg 600
tcccttaaac tgtccagcgt gaccgcggcg gatactgccg tctactactg cgccaagcac 660
tattactacg gcggaagcta tgcgatggac tactggggac agggcacctt ggtcactgtg 720
tcctccggag ggggaggctc cggtggcggc ggctctggag gaggagggtc cggcggagga 780
ggatcggaag tgcagctcca acagtcagga ccaggactcg tcaaaccctc ccaaaccctc 840
agccttactt gtgccatttc cggggattcc gtgtcgagca attccgccgc ctggaactgg 900
atcaggcagt ccccgtcgcg cgggctcgaa tggctgggac gcacttacta ccggtccaag 960
tggtacaacg actacgccgt cagcgtgaag tcgcggatca ccattaaccc cgacacctcc 1020
aagaaccagt tcagcctcca actgaactcc gtgacccctg aggataccgc ggtctactat 1080
tgtgcccggg acctgggttg gattgccgtg gccgggacct tcgattactg gggccaggga 1140
actctcgtca ccgtgtcctc gggagggggt ggctcagggg gtggtggatc gggtggtggc 1200
ggctcccagt ccgctctgac tcagcccgcg tccgtgtccg gttccccggg acagtcgatc 1260
acaatcagct gcactggcac ctcctccgac gtcggcgggt acaactacgt gtcgtggtac 1320
caacagcacc ctggaaaagc cccgaagctg atgatctacg acgtgtccaa gaggccaagc 1380
ggagtgtcaa atcgcttttc cggctcgaag tcgggaaaca ccgccagcct gactatctcg 1440
ggactgcagg ccgaggacga ggccgactac tactgctcgt cttacacctc ctcatccttg 1500
aaccacgtgt tcggaaccgg aaccaaggtc accgtgctga ct 1542
<210> 1310
<211> 2211
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 1310
gaaatcgtga tgacccagtc ccccgcaacc ctgtccctga gcccgggcga aagagctacc 60
ctgtcgtgcc gggcgtcgca ggacatctcc aagtacctga actggtacca gcagaagccc 120
ggccaggcac cgagactgct gatctaccac actagccgcc tgcattccgg tatccccgca 180
cggttcagcg gcagcgggag cggaaccgat tacacgctca ctatttcctc actgcaaccc 240
gaggatttcg ctgtgtactt ctgccaacaa ggaaacaccc tgccttatac cttcggacag 300
ggtacaaagc tggagattaa gggaggaggg ggctccggcg gcgggggcag cgggggcggc 360
ggaagccagg tccagctgca ggaatccggt ccgggactcg tgaagccctc cgaaactctc 420
tcccttacgt gcaccgtgtc aggggtgtcc ctgccggact acggagtgtc ctggattcgg 480
caacctccgg ggaagggact ggagtggatc ggagtgatct ggggctccga aactacctac 540
taccagtcat cattgaagtc aagagtgacc atttcgaagg acaacagcaa gaaccaggtg 600
tcccttaaac tgtccagcgt gaccgcggcg gatactgccg tctactactg cgccaagcac 660
tattactacg gcggaagcta tgcgatggac tactggggac agggcacctt ggtcactgtg 720
tcctccggag ggggaggctc cggtggcggc ggctctggag gaggagggtc cggcggagga 780
ggatcggaag tgcagctcca acagtcagga ccaggactcg tcaaaccctc ccaaaccctc 840
agccttactt gtgccatttc cggggattcc gtgtcgagca attccgccgc ctggaactgg 900
atcaggcagt ccccgtcgcg cgggctcgaa tggctgggac gcacttacta ccggtccaag 960
tggtacaacg actacgccgt cagcgtgaag tcgcggatca ccattaaccc cgacacctcc 1020
aagaaccagt tcagcctcca actgaactcc gtgacccctg aggataccgc ggtctactat 1080
tgtgcccggg acctgggttg gattgccgtg gccgggacct tcgattactg gggccaggga 1140
actctcgtca ccgtgtcctc gggagggggt ggctcagggg gtggtggatc gggtggtggc 1200
ggctcccagt ccgctctgac tcagcccgcg tccgtgtccg gttccccggg acagtcgatc 1260
acaatcagct gcactggcac ctcctccgac gtcggcgggt acaactacgt gtcgtggtac 1320
caacagcacc ctggaaaagc cccgaagctg atgatctacg acgtgtccaa gaggccaagc 1380
ggagtgtcaa atcgcttttc cggctcgaag tcgggaaaca ccgccagcct gactatctcg 1440
ggactgcagg ccgaggacga ggccgactac tactgctcgt cttacacctc ctcatccttg 1500
aaccacgtgt tcggaaccgg aaccaaggtc accgtgctga ctaccactac cccagcaccg 1560
aggccaccca ccccggctcc taccatcgcc tcccagcctc tgtccctgcg tccggaggca 1620
tgtagacccg cagctggtgg ggccgtgcat acccggggtc ttgacttcgc ctgcgatatc 1680
tacatttggg cccctctggc tggtacttgc ggggtcctgc tgctttcact cgtgatcact 1740
ctttactgta agcgcggtcg gaagaagctg ctgtacatct ttaagcaacc cttcatgagg 1800
cctgtgcaga ctactcaaga ggaggacggc tgttcatgcc ggttcccaga ggaggaggaa 1860
ggcggctgcg aactgcgcgt gaaattcagc cgcagcgcag atgctccagc ctacaagcag 1920
gggcagaacc agctctacaa cgaactcaat cttggtcgga gagaggagta cgacgtgctg 1980
gacaagcgga gaggacggga cccagaaatg ggcgggaagc cgcgcagaaa gaatccccaa 2040
gagggcctgt acaacgagct ccaaaaggat aagatggcag aagcctatag cgagattggt 2100
atgaaagggg aacgcagaag aggcaaaggc cacgacggac tgtaccaggg actcagcacc 2160
gccaccaagg acacctatga cgctcttcac atgcaggccc tgccgcctcg g 2211
<210> 1311
<211> 20
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1311
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
1 5 10 15
Gly Gly Gly Ser
20
<210> 1312
<211> 5
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
олигонуклеотид"
<400> 1312
ggaaa 5
<210> 1313
<211> 9
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
олигонуклеотид"
<220>
<221> модифицированное_основание
<222> (7)..(7)
<223> a, c, t, g, неизвестное или другое
<220>
<221> модифицированное_основание
<222> (9)..(9)
<223> a, c, t, g, неизвестное или другое
<400> 1313
wggaaanhn 9
<210> 1314
<211> 6
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
олигонуклеотид"
<400> 1314
gggact 6
<210> 1315
<211> 120
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 1315
agcttggatc caagaggaaa atttgtttca tacagaaggc gttaagagga aaatttgttt 60
catacagaag gcgttaagag gaaaatttgt ttcatacaga aggcgttcaa gcttgtcgac 120
<210> 1316
<211> 4
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1316
Arg Gly Asp Ser
1
<210> 1317
<211> 41
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 1317
Arg Ser Lys Arg Ser Arg Leu Leu His Ser Asp Tyr Met Asn Met Thr
1 5 10 15
Pro Arg Arg Pro Gly Pro Thr Arg Lys His Tyr Gln Pro Tyr Ala Pro
20 25 30
Pro Arg Asp Phe Ala Ala Tyr Arg Ser
35 40
<210> 1318
<211> 123
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 1318
aggagtaaga ggagcaggct cctgcacagt gactacatga acatgactcc ccgccgcccc 60
gggcccaccc gcaagcatta ccagccctat gccccaccac gcgacttcgc agcctatcgc 120
tcc 123
<210> 1319
<211> 35
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 1319
Thr Lys Lys Lys Tyr Ser Ser Ser Val His Asp Pro Asn Gly Glu Tyr
1 5 10 15
Met Phe Met Arg Ala Val Asn Thr Ala Lys Lys Ser Arg Leu Thr Asp
20 25 30
Val Thr Leu
35
<210> 1320
<211> 105
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 1320
acaaaaaaga agtattcatc cagtgtgcac gaccctaacg gtgaatacat gttcatgaga 60
gcagtgaaca cagccaaaaa atccagactc acagatgtga cccta 105
<210> 1321
<211> 35
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид"
<400> 1321
Thr Lys Lys Lys Tyr Ser Ser Ser Val His Asp Pro Asn Gly Glu Phe
1 5 10 15
Met Phe Met Arg Ala Val Asn Thr Ala Lys Lys Ser Arg Leu Thr Asp
20 25 30
Val Thr Leu
35
<210> 1322
<211> 18
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1322
Gly Ser Thr Ser Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Glu Gly Ser Thr
1 5 10 15
Lys Gly
<210> 1323
<211> 521
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 1323
acccctctct ccagccacta agccagttgc tccctcggct gacggctgca cgcgaggcct 60
ccgaacgtct tacgccttgt ggcgcgcccg tccttgtccc gggtgtgatg gcggggtgtg 120
gggcggaggg cgtggcgggg aagggccggc gacgagagcc gcgcgggacg actcgtcggc 180
gataaccggt gtcgggtagc gccagccgcg cgacggtaac gagggaccgc gacaggcaga 240
cgctcccatg atcactctgc acgccgaagg caaatagtgc aggccgtgcg gcgcttggcg 300
ttccttggaa gggctgaatc cccgcctcgt ccttcgcagc ggccccccgg gtgttcccat 360
cgccgcttct aggcccactg cgacgcttgc ctgcacttct tacacgctct gggtcccagc 420
cgcggcgacg caaagggcct tggtgcgggt ctcgtcggcg cagggacgcg tttgggtccc 480
gacggaacct tttccgcgtt ggggttgggg caccataagc t 521
<210> 1324
<211> 118
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 1324
acccctctct ccagccacta agccagttgc tccctcggct gacggctgca cgcgaggcct 60
ccgaacgtct tacgccttgt ggcgcgcccg tccttgtccc gggtgtgatg gcggggtg 118
<210> 1325
<211> 221
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 1325
acccctctct ccagccacta agccagttgc tccctcggct gacggctgca cgcgaggcct 60
ccgaacgtct tacgccttgt ggcgcgcccg tccttgtccc gggtgtgatg gcggggtgtg 120
gggcggaggg cgtggcgggg aagggccggc gacgagagcc gcgcgggacg actcgtcggc 180
gataaccggt gtcgggtagc gccagccgcg cgacggtaac g 221
<210> 1326
<211> 324
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 1326
acccctctct ccagccacta agccagttgc tccctcggct gacggctgca cgcgaggcct 60
ccgaacgtct tacgccttgt ggcgcgcccg tccttgtccc gggtgtgatg gcggggtgtg 120
gggcggaggg cgtggcgggg aagggccggc gacgagagcc gcgcgggacg actcgtcggc 180
gataaccggt gtcgggtagc gccagccgcg cgacggtaac gagggaccgc gacaggcaga 240
cgctcccatg atcactctgc acgccgaagg caaatagtgc aggccgtgcg gcgcttggcg 300
ttccttggaa gggctgaatc cccg 324
<210> 1327
<211> 422
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
полинуклеотид"
<400> 1327
acccctctct ccagccacta agccagttgc tccctcggct gacggctgca cgcgaggcct 60
ccgaacgtct tacgccttgt ggcgcgcccg tccttgtccc gggtgtgatg gcggggtgtg 120
gggcggaggg cgtggcgggg aagggccggc gacgagagcc gcgcgggacg actcgtcggc 180
gataaccggt gtcgggtagc gccagccgcg cgacggtaac gagggaccgc gacaggcaga 240
cgctcccatg atcactctgc acgccgaagg caaatagtgc aggccgtgcg gcgcttggcg 300
ttccttggaa gggctgaatc cccgcctcgt ccttcgcagc ggccccccgg gtgttcccat 360
cgccgcttct aggcccactg cgacgcttgc ctgcacttct tacacgctct gggtcccagc 420
cg 422
<210> 1328
<211> 21
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<220>
<221> VARIANT
<222> (1)..(3)
<223> /замена=" "
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(21)
<223> /примечание="вариантные остатки, приведенные в последовательности не являются
предпочтительными по отношению к остаткам, указанным в комментариях
для вариантных положений"
<400> 1328
Gly Ser Gly Glu Gly Arg Gly Ser Leu Leu Thr Cys Gly Asp Val Glu
1 5 10 15
Glu Asn Pro Gly Pro
20
<210> 1329
<211> 22
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<220>
<221> VARIANT
<222> (1)..(3)
<223> /замена=" "
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(22)
<223> /примечание="вариантные остатки, приведенные в последовательности не являются
предпочтительными по отношению к остаткам, указанным в комментариях
для вариантных положений"
<400> 1329
Gly Ser Gly Ala Thr Asn Phe Ser Leu Leu Lys Gln Ala Gly Asp Val
1 5 10 15
Glu Glu Asn Pro Gly Pro
20
<210> 1330
<211> 23
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<220>
<221> VARIANT
<222> (1)..(3)
<223> /замена=" "
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(23)
<223> /примечание="вариантные остатки, приведенные в последовательности не являются
предпочтительными по отношению к остаткам, указанным в комментариях
для вариантных положений"
<400> 1330
Gly Ser Gly Gln Cys Thr Asn Tyr Ala Leu Leu Lys Leu Ala Gly Asp
1 5 10 15
Val Glu Ser Asn Pro Gly Pro
20
<210> 1331
<211> 25
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<220>
<221> VARIANT
<222> (1)..(3)
<223> /замена=" "
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(25)
<223> /примечание="вариантные остатки, приведенные в последовательности не являются
предпочтительными по отношению к остаткам, указанным в комментариях
для вариантных положений"
<400> 1331
Gly Ser Gly Val Lys Gln Thr Leu Asn Phe Asp Leu Leu Lys Leu Ala
1 5 10 15
Gly Asp Val Glu Ser Asn Pro Gly Pro
20 25
<210> 1332
<211> 1132
<212> ПРТ
<213> Homo sapiens
<400> 1332
Met Pro Arg Ala Pro Arg Cys Arg Ala Val Arg Ser Leu Leu Arg Ser
1 5 10 15
His Tyr Arg Glu Val Leu Pro Leu Ala Thr Phe Val Arg Arg Leu Gly
20 25 30
Pro Gln Gly Trp Arg Leu Val Gln Arg Gly Asp Pro Ala Ala Phe Arg
35 40 45
Ala Leu Val Ala Gln Cys Leu Val Cys Val Pro Trp Asp Ala Arg Pro
50 55 60
Pro Pro Ala Ala Pro Ser Phe Arg Gln Val Ser Cys Leu Lys Glu Leu
65 70 75 80
Val Ala Arg Val Leu Gln Arg Leu Cys Glu Arg Gly Ala Lys Asn Val
85 90 95
Leu Ala Phe Gly Phe Ala Leu Leu Asp Gly Ala Arg Gly Gly Pro Pro
100 105 110
Glu Ala Phe Thr Thr Ser Val Arg Ser Tyr Leu Pro Asn Thr Val Thr
115 120 125
Asp Ala Leu Arg Gly Ser Gly Ala Trp Gly Leu Leu Leu Arg Arg Val
130 135 140
Gly Asp Asp Val Leu Val His Leu Leu Ala Arg Cys Ala Leu Phe Val
145 150 155 160
Leu Val Ala Pro Ser Cys Ala Tyr Gln Val Cys Gly Pro Pro Leu Tyr
165 170 175
Gln Leu Gly Ala Ala Thr Gln Ala Arg Pro Pro Pro His Ala Ser Gly
180 185 190
Pro Arg Arg Arg Leu Gly Cys Glu Arg Ala Trp Asn His Ser Val Arg
195 200 205
Glu Ala Gly Val Pro Leu Gly Leu Pro Ala Pro Gly Ala Arg Arg Arg
210 215 220
Gly Gly Ser Ala Ser Arg Ser Leu Pro Leu Pro Lys Arg Pro Arg Arg
225 230 235 240
Gly Ala Ala Pro Glu Pro Glu Arg Thr Pro Val Gly Gln Gly Ser Trp
245 250 255
Ala His Pro Gly Arg Thr Arg Gly Pro Ser Asp Arg Gly Phe Cys Val
260 265 270
Val Ser Pro Ala Arg Pro Ala Glu Glu Ala Thr Ser Leu Glu Gly Ala
275 280 285
Leu Ser Gly Thr Arg His Ser His Pro Ser Val Gly Arg Gln His His
290 295 300
Ala Gly Pro Pro Ser Thr Ser Arg Pro Pro Arg Pro Trp Asp Thr Pro
305 310 315 320
Cys Pro Pro Val Tyr Ala Glu Thr Lys His Phe Leu Tyr Ser Ser Gly
325 330 335
Asp Lys Glu Gln Leu Arg Pro Ser Phe Leu Leu Ser Ser Leu Arg Pro
340 345 350
Ser Leu Thr Gly Ala Arg Arg Leu Val Glu Thr Ile Phe Leu Gly Ser
355 360 365
Arg Pro Trp Met Pro Gly Thr Pro Arg Arg Leu Pro Arg Leu Pro Gln
370 375 380
Arg Tyr Trp Gln Met Arg Pro Leu Phe Leu Glu Leu Leu Gly Asn His
385 390 395 400
Ala Gln Cys Pro Tyr Gly Val Leu Leu Lys Thr His Cys Pro Leu Arg
405 410 415
Ala Ala Val Thr Pro Ala Ala Gly Val Cys Ala Arg Glu Lys Pro Gln
420 425 430
Gly Ser Val Ala Ala Pro Glu Glu Glu Asp Thr Asp Pro Arg Arg Leu
435 440 445
Val Gln Leu Leu Arg Gln His Ser Ser Pro Trp Gln Val Tyr Gly Phe
450 455 460
Val Arg Ala Cys Leu Arg Arg Leu Val Pro Pro Gly Leu Trp Gly Ser
465 470 475 480
Arg His Asn Glu Arg Arg Phe Leu Arg Asn Thr Lys Lys Phe Ile Ser
485 490 495
Leu Gly Lys His Ala Lys Leu Ser Leu Gln Glu Leu Thr Trp Lys Met
500 505 510
Ser Val Arg Gly Cys Ala Trp Leu Arg Arg Ser Pro Gly Val Gly Cys
515 520 525
Val Pro Ala Ala Glu His Arg Leu Arg Glu Glu Ile Leu Ala Lys Phe
530 535 540
Leu His Trp Leu Met Ser Val Tyr Val Val Glu Leu Leu Arg Ser Phe
545 550 555 560
Phe Tyr Val Thr Glu Thr Thr Phe Gln Lys Asn Arg Leu Phe Phe Tyr
565 570 575
Arg Lys Ser Val Trp Ser Lys Leu Gln Ser Ile Gly Ile Arg Gln His
580 585 590
Leu Lys Arg Val Gln Leu Arg Glu Leu Ser Glu Ala Glu Val Arg Gln
595 600 605
His Arg Glu Ala Arg Pro Ala Leu Leu Thr Ser Arg Leu Arg Phe Ile
610 615 620
Pro Lys Pro Asp Gly Leu Arg Pro Ile Val Asn Met Asp Tyr Val Val
625 630 635 640
Gly Ala Arg Thr Phe Arg Arg Glu Lys Arg Ala Glu Arg Leu Thr Ser
645 650 655
Arg Val Lys Ala Leu Phe Ser Val Leu Asn Tyr Glu Arg Ala Arg Arg
660 665 670
Pro Gly Leu Leu Gly Ala Ser Val Leu Gly Leu Asp Asp Ile His Arg
675 680 685
Ala Trp Arg Thr Phe Val Leu Arg Val Arg Ala Gln Asp Pro Pro Pro
690 695 700
Glu Leu Tyr Phe Val Lys Val Asp Val Thr Gly Ala Tyr Asp Thr Ile
705 710 715 720
Pro Gln Asp Arg Leu Thr Glu Val Ile Ala Ser Ile Ile Lys Pro Gln
725 730 735
Asn Thr Tyr Cys Val Arg Arg Tyr Ala Val Val Gln Lys Ala Ala His
740 745 750
Gly His Val Arg Lys Ala Phe Lys Ser His Val Ser Thr Leu Thr Asp
755 760 765
Leu Gln Pro Tyr Met Arg Gln Phe Val Ala His Leu Gln Glu Thr Ser
770 775 780
Pro Leu Arg Asp Ala Val Val Ile Glu Gln Ser Ser Ser Leu Asn Glu
785 790 795 800
Ala Ser Ser Gly Leu Phe Asp Val Phe Leu Arg Phe Met Cys His His
805 810 815
Ala Val Arg Ile Arg Gly Lys Ser Tyr Val Gln Cys Gln Gly Ile Pro
820 825 830
Gln Gly Ser Ile Leu Ser Thr Leu Leu Cys Ser Leu Cys Tyr Gly Asp
835 840 845
Met Glu Asn Lys Leu Phe Ala Gly Ile Arg Arg Asp Gly Leu Leu Leu
850 855 860
Arg Leu Val Asp Asp Phe Leu Leu Val Thr Pro His Leu Thr His Ala
865 870 875 880
Lys Thr Phe Leu Arg Thr Leu Val Arg Gly Val Pro Glu Tyr Gly Cys
885 890 895
Val Val Asn Leu Arg Lys Thr Val Val Asn Phe Pro Val Glu Asp Glu
900 905 910
Ala Leu Gly Gly Thr Ala Phe Val Gln Met Pro Ala His Gly Leu Phe
915 920 925
Pro Trp Cys Gly Leu Leu Leu Asp Thr Arg Thr Leu Glu Val Gln Ser
930 935 940
Asp Tyr Ser Ser Tyr Ala Arg Thr Ser Ile Arg Ala Ser Leu Thr Phe
945 950 955 960
Asn Arg Gly Phe Lys Ala Gly Arg Asn Met Arg Arg Lys Leu Phe Gly
965 970 975
Val Leu Arg Leu Lys Cys His Ser Leu Phe Leu Asp Leu Gln Val Asn
980 985 990
Ser Leu Gln Thr Val Cys Thr Asn Ile Tyr Lys Ile Leu Leu Leu Gln
995 1000 1005
Ala Tyr Arg Phe His Ala Cys Val Leu Gln Leu Pro Phe His Gln
1010 1015 1020
Gln Val Trp Lys Asn Pro Thr Phe Phe Leu Arg Val Ile Ser Asp
1025 1030 1035
Thr Ala Ser Leu Cys Tyr Ser Ile Leu Lys Ala Lys Asn Ala Gly
1040 1045 1050
Met Ser Leu Gly Ala Lys Gly Ala Ala Gly Pro Leu Pro Ser Glu
1055 1060 1065
Ala Val Gln Trp Leu Cys His Gln Ala Phe Leu Leu Lys Leu Thr
1070 1075 1080
Arg His Arg Val Thr Tyr Val Pro Leu Leu Gly Ser Leu Arg Thr
1085 1090 1095
Ala Gln Thr Gln Leu Ser Arg Lys Leu Pro Gly Thr Thr Leu Thr
1100 1105 1110
Ala Leu Glu Ala Ala Ala Asn Pro Ala Leu Pro Ser Asp Phe Lys
1115 1120 1125
Thr Ile Leu Asp
1130
<210> 1333
<211> 4027
<212> ДНК
<213> Homo sapiens
<400> 1333
caggcagcgt ggtcctgctg cgcacgtggg aagccctggc cccggccacc cccgcgatgc 60
cgcgcgctcc ccgctgccga gccgtgcgct ccctgctgcg cagccactac cgcgaggtgc 120
tgccgctggc cacgttcgtg cggcgcctgg ggccccaggg ctggcggctg gtgcagcgcg 180
gggacccggc ggctttccgc gcgctggtgg cccagtgcct ggtgtgcgtg ccctgggacg 240
cacggccgcc ccccgccgcc ccctccttcc gccaggtgtc ctgcctgaag gagctggtgg 300
cccgagtgct gcagaggctg tgcgagcgcg gcgcgaagaa cgtgctggcc ttcggcttcg 360
cgctgctgga cggggcccgc gggggccccc ccgaggcctt caccaccagc gtgcgcagct 420
acctgcccaa cacggtgacc gacgcactgc gggggagcgg ggcgtggggg ctgctgttgc 480
gccgcgtggg cgacgacgtg ctggttcacc tgctggcacg ctgcgcgctc tttgtgctgg 540
tggctcccag ctgcgcctac caggtgtgcg ggccgccgct gtaccagctc ggcgctgcca 600
ctcaggcccg gcccccgcca cacgctagtg gaccccgaag gcgtctggga tgcgaacggg 660
cctggaacca tagcgtcagg gaggccgggg tccccctggg cctgccagcc ccgggtgcga 720
ggaggcgcgg gggcagtgcc agccgaagtc tgccgttgcc caagaggccc aggcgtggcg 780
ctgcccctga gccggagcgg acgcccgttg ggcaggggtc ctgggcccac ccgggcagga 840
cgcgtggacc gagtgaccgt ggtttctgtg tggtgtcacc tgccagaccc gccgaagaag 900
ccacctcttt ggagggtgcg ctctctggca cgcgccactc ccacccatcc gtgggccgcc 960
agcaccacgc gggcccccca tccacatcgc ggccaccacg tccctgggac acgccttgtc 1020
ccccggtgta cgccgagacc aagcacttcc tctactcctc aggcgacaag gagcagctgc 1080
ggccctcctt cctactcagc tctctgaggc ccagcctgac tggcgctcgg aggctcgtgg 1140
agaccatctt tctgggttcc aggccctgga tgccagggac tccccgcagg ttgccccgcc 1200
tgccccagcg ctactggcaa atgcggcccc tgtttctgga gctgcttggg aaccacgcgc 1260
agtgccccta cggggtgctc ctcaagacgc actgcccgct gcgagctgcg gtcaccccag 1320
cagccggtgt ctgtgcccgg gagaagcccc agggctctgt ggcggccccc gaggaggagg 1380
acacagaccc ccgtcgcctg gtgcagctgc tccgccagca cagcagcccc tggcaggtgt 1440
acggcttcgt gcgggcctgc ctgcgccggc tggtgccccc aggcctctgg ggctccaggc 1500
acaacgaacg ccgcttcctc aggaacacca agaagttcat ctccctgggg aagcatgcca 1560
agctctcgct gcaggagctg acgtggaaga tgagcgtgcg gggctgcgct tggctgcgca 1620
ggagcccagg ggttggctgt gttccggccg cagagcaccg tctgcgtgag gagatcctgg 1680
ccaagttcct gcactggctg atgagtgtgt acgtcgtcga gctgctcagg tctttctttt 1740
atgtcacgga gaccacgttt caaaagaaca ggctcttttt ctaccggaag agtgtctgga 1800
gcaagttgca aagcattgga atcagacagc acttgaagag ggtgcagctg cgggagctgt 1860
cggaagcaga ggtcaggcag catcgggaag ccaggcccgc cctgctgacg tccagactcc 1920
gcttcatccc caagcctgac gggctgcggc cgattgtgaa catggactac gtcgtgggag 1980
ccagaacgtt ccgcagagaa aagagggccg agcgtctcac ctcgagggtg aaggcactgt 2040
tcagcgtgct caactacgag cgggcgcggc gccccggcct cctgggcgcc tctgtgctgg 2100
gcctggacga tatccacagg gcctggcgca ccttcgtgct gcgtgtgcgg gcccaggacc 2160
cgccgcctga gctgtacttt gtcaaggtgg atgtgacggg cgcgtacgac accatccccc 2220
aggacaggct cacggaggtc atcgccagca tcatcaaacc ccagaacacg tactgcgtgc 2280
gtcggtatgc cgtggtccag aaggccgccc atgggcacgt ccgcaaggcc ttcaagagcc 2340
acgtctctac cttgacagac ctccagccgt acatgcgaca gttcgtggct cacctgcagg 2400
agaccagccc gctgagggat gccgtcgtca tcgagcagag ctcctccctg aatgaggcca 2460
gcagtggcct cttcgacgtc ttcctacgct tcatgtgcca ccacgccgtg cgcatcaggg 2520
gcaagtccta cgtccagtgc caggggatcc cgcagggctc catcctctcc acgctgctct 2580
gcagcctgtg ctacggcgac atggagaaca agctgtttgc ggggattcgg cgggacgggc 2640
tgctcctgcg tttggtggat gatttcttgt tggtgacacc tcacctcacc cacgcgaaaa 2700
ccttcctcag gaccctggtc cgaggtgtcc ctgagtatgg ctgcgtggtg aacttgcgga 2760
agacagtggt gaacttccct gtagaagacg aggccctggg tggcacggct tttgttcaga 2820
tgccggccca cggcctattc ccctggtgcg gcctgctgct ggatacccgg accctggagg 2880
tgcagagcga ctactccagc tatgcccgga cctccatcag agccagtctc accttcaacc 2940
gcggcttcaa ggctgggagg aacatgcgtc gcaaactctt tggggtcttg cggctgaagt 3000
gtcacagcct gtttctggat ttgcaggtga acagcctcca gacggtgtgc accaacatct 3060
acaagatcct cctgctgcag gcgtacaggt ttcacgcatg tgtgctgcag ctcccatttc 3120
atcagcaagt ttggaagaac cccacatttt tcctgcgcgt catctctgac acggcctccc 3180
tctgctactc catcctgaaa gccaagaacg cagggatgtc gctgggggcc aagggcgccg 3240
ccggccctct gccctccgag gccgtgcagt ggctgtgcca ccaagcattc ctgctcaagc 3300
tgactcgaca ccgtgtcacc tacgtgccac tcctggggtc actcaggaca gcccagacgc 3360
agctgagtcg gaagctcccg gggacgacgc tgactgccct ggaggccgca gccaacccgg 3420
cactgccctc agacttcaag accatcctgg actgatggcc acccgcccac agccaggccg 3480
agagcagaca ccagcagccc tgtcacgccg ggctctacgt cccagggagg gaggggcggc 3540
ccacacccag gcccgcaccg ctgggagtct gaggcctgag tgagtgtttg gccgaggcct 3600
gcatgtccgg ctgaaggctg agtgtccggc tgaggcctga gcgagtgtcc agccaagggc 3660
tgagtgtcca gcacacctgc cgtcttcact tccccacagg ctggcgctcg gctccacccc 3720
agggccagct tttcctcacc aggagcccgg cttccactcc ccacatagga atagtccatc 3780
cccagattcg ccattgttca cccctcgccc tgccctcctt tgccttccac ccccaccatc 3840
caggtggaga ccctgagaag gaccctggga gctctgggaa tttggagtga ccaaaggtgt 3900
gccctgtaca caggcgagga ccctgcacct ggatgggggt ccctgtgggt caaattgggg 3960
ggaggtgctg tgggagtaaa atactgaata tatgagtttt tcagttttga aaaaaaaaaa 4020
aaaaaaa 4027
<210> 1334
<211> 14
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(5)
<223> Любая аминоксилота
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Любая аминоксилота
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(12)
<223> Любая аминоксилота
<400> 1334
Thr Gly Xaa Xaa Xaa Asp Xaa Gly Xaa Xaa Xaa Xaa Val Ser
1 5 10
<210> 1335
<211> 7
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Любая аминоксилота
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> Любая аминоксилота
<400> 1335
Xaa Val Xaa Asn Arg Pro Ser
1 5
<210> 1336
<211> 11
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(11)
<223> Любая аминоксилота
<400> 1336
Ser Ser Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5 10
<210> 1337
<211> 7
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1337
Asn Asn Asn Ala Ala Trp Asn
1 5
<210> 1338
<211> 7
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1338
Ser Asn Ser Ala Ala Trp Asn
1 5
<210> 1339
<211> 7
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1339
Ser Asn Ser Asp Thr Trp Asn
1 5
<210> 1340
<211> 7
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1340
Ser Asn Ser Asp Thr Trp Asn
1 5
<210> 1341
<211> 7
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1341
Ser Asn Ser Asp Thr Trp Asn
1 5
<210> 1342
<211> 7
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1342
Ser Asn Ser Asp Thr Trp Asn
1 5
<210> 1343
<211> 7
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1343
Ser Asn Ser Asp Thr Trp Asn
1 5
<210> 1344
<211> 7
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1344
Ser Asn Ser Asp Thr Trp Asn
1 5
<210> 1345
<211> 7
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1345
Ser Asn Ser Asp Thr Trp Asn
1 5
<210> 1346
<211> 18
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1346
Arg Thr Tyr His Arg Ser Thr Trp Tyr Asn Asp Tyr Val Gly Ser Val
1 5 10 15
Lys Ser
<210> 1347
<211> 18
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1347
Arg Thr Phe Tyr Arg Ser Lys Trp Tyr Asn Asp Tyr Ala Val Ser Val
1 5 10 15
Lys Gly
<210> 1348
<211> 18
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1348
Arg Thr Tyr His Arg Ser Thr Trp Tyr Asp Asp Tyr Ala Ser Ser Val
1 5 10 15
Arg Gly
<210> 1349
<211> 18
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1349
Arg Thr Tyr His Arg Ser Thr Trp Tyr Asp Asp Tyr Ala Ser Ser Val
1 5 10 15
Arg Gly
<210> 1350
<211> 18
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1350
Arg Thr Tyr His Arg Ser Thr Trp Tyr Asp Asp Tyr Ala Ser Ser Val
1 5 10 15
Arg Gly
<210> 1351
<211> 18
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1351
Arg Thr Tyr His Arg Ser Thr Trp Tyr Asp Asp Tyr Ala Ser Ser Val
1 5 10 15
Arg Gly
<210> 1352
<211> 18
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1352
Arg Thr Tyr His Arg Ser Thr Trp Tyr Asp Asp Tyr Ala Ser Ser Val
1 5 10 15
Arg Gly
<210> 1353
<211> 18
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1353
Arg Thr Tyr His Arg Ser Thr Trp Tyr Asp Asp Tyr Ala Ser Ser Val
1 5 10 15
Arg Gly
<210> 1354
<211> 18
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1354
Arg Thr Tyr His Arg Ser Thr Trp Tyr Asp Asp Tyr Ala Ser Ser Val
1 5 10 15
Arg Gly
<210> 1355
<211> 12
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1355
Glu Thr Asp Tyr Gly Asp Tyr Gly Ala Phe Asp Ile
1 5 10
<210> 1356
<211> 9
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1356
Gly Asp Tyr Tyr Tyr Gly Leu Asp Val
1 5
<210> 1357
<211> 15
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1357
Asp Arg Leu Gln Asp Gly Asn Ser Trp Ser Asp Ala Phe Asp Val
1 5 10 15
<210> 1358
<211> 15
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1358
Asp Arg Leu Gln Asp Gly Asn Ser Trp Ser Asp Ala Phe Asp Val
1 5 10 15
<210> 1359
<211> 15
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1359
Asp Arg Leu Gln Asp Gly Asn Ser Trp Ser Asp Ala Phe Asp Val
1 5 10 15
<210> 1360
<211> 15
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1360
Asp Arg Leu Gln Asp Gly Asn Ser Trp Ser Asp Ala Phe Asp Val
1 5 10 15
<210> 1361
<211> 15
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1361
Asp Arg Leu Gln Asp Gly Asn Ser Trp Ser Asp Ala Phe Asp Val
1 5 10 15
<210> 1362
<211> 15
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1362
Val Arg Leu Gln Asp Gly Asn Ser Trp Ser Asp Ala Phe Asp Val
1 5 10 15
<210> 1363
<211> 15
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1363
Val Arg Leu Gln Asp Gly Asn Ser Trp Ser Asp Ala Phe Asp Val
1 5 10 15
<210> 1364
<211> 7
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1364
Ser Asn Ser Ala Ala Trp Asn
1 5
<210> 1365
<211> 5
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1365
Ser Asn Tyr Met Ser
1 5
<210> 1366
<211> 7
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1366
Ser Asn Ser Ala Ala Trp Asn
1 5
<210> 1367
<211> 7
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1367
Ser Asn Ser Asp Thr Trp Asn
1 5
<210> 1368
<211> 5
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1368
Asp Tyr Ala Met His
1 5
<210> 1369
<211> 5
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1369
Asp Tyr Ala Met His
1 5
<210> 1370
<211> 7
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1370
Ser Asn Ser Ala Thr Trp Thr
1 5
<210> 1371
<211> 5
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1371
Gly Tyr Tyr Met His
1 5
<210> 1372
<211> 5
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1372
Ser Tyr Gly Ile Ser
1 5
<210> 1373
<211> 5
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1373
Asn Ala Trp Met Asn
1 5
<210> 1374
<211> 7
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1374
Ser Asn Ser Asp Thr Trp Asn
1 5
<210> 1375
<211> 7
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1375
Ser Asn Ser Ala Ala Trp Asn
1 5
<210> 1376
<211> 7
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1376
Ser Asn Ser Asp Thr Trp Asn
1 5
<210> 1377
<211> 7
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1377
Ser Ser Ser Tyr Tyr Trp Gly
1 5
<210> 1378
<211> 5
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1378
Ser Tyr Tyr Met His
1 5
<210> 1379
<211> 5
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1379
Ser Tyr Ala Met His
1 5
<210> 1380
<211> 5
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1380
Ser Tyr Tyr Met His
1 5
<210> 1381
<211> 5
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1381
Ser Tyr Ala Met Ser
1 5
<210> 1382
<211> 5
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1382
Ser Tyr Tyr Met His
1 5
<210> 1383
<211> 5
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1383
Ser Tyr Tyr Met His
1 5
<210> 1384
<211> 5
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1384
Ser Tyr Tyr Met His
1 5
<210> 1385
<211> 5
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1385
Ser Tyr Tyr Met His
1 5
<210> 1386
<211> 5
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1386
Ser Tyr Ala Ile Ser
1 5
<210> 1387
<211> 5
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1387
Ser Tyr Tyr Met His
1 5
<210> 1388
<211> 5
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1388
Ser Tyr Ala Met Ser
1 5
<210> 1389
<211> 5
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1389
Ser Tyr Tyr Met His
1 5
<210> 1390
<211> 5
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1390
Gly Ser Trp Ile Gly
1 5
<210> 1391
<211> 5
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1391
Ser Tyr Tyr Trp Ser
1 5
<210> 1392
<211> 5
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1392
Asp Tyr Tyr Met Ser
1 5
<210> 1393
<211> 5
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1393
Ser Tyr Tyr Met His
1 5
<210> 1394
<211> 5
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1394
Gly Tyr Tyr Met His
1 5
<210> 1395
<211> 5
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1395
Ser Tyr Asp Ile Asn
1 5
<210> 1396
<211> 5
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1396
Ser Tyr Gly Ile Ser
1 5
<210> 1397
<211> 7
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1397
Thr Phe Gly Met Ser Val Ser
1 5
<210> 1398
<211> 7
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1398
Thr Ser Arg His Trp Trp Asn
1 5
<210> 1399
<211> 5
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1399
Ser Tyr Tyr Met His
1 5
<210> 1400
<211> 5
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1400
Ser Tyr Tyr Met His
1 5
<210> 1401
<211> 5
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1401
Ser Tyr Tyr Met His
1 5
<210> 1402
<211> 5
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1402
Ser Tyr Tyr Met His
1 5
<210> 1403
<211> 18
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1403
Arg Thr Tyr Tyr Arg Ser Lys Trp Tyr Asn Asp Tyr Ala Val Ser Val
1 5 10 15
Lys Ser
<210> 1404
<211> 16
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1404
Val Ile Tyr Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly
1 5 10 15
<210> 1405
<211> 18
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1405
Arg Thr Tyr Tyr Arg Ser Lys Trp Tyr Asn Asp Tyr Ala Val Ser Val
1 5 10 15
Lys Ser
<210> 1406
<211> 18
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1406
Arg Thr Tyr His Arg Ser Thr Trp Tyr Asp Asp Tyr Ala Ser Ser Val
1 5 10 15
Arg Gly
<210> 1407
<211> 17
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1407
Gly Ile Ser Trp Asn Ser Gly Ser Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 1408
<211> 17
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1408
Gly Ile Ser Trp Asn Ser Gly Ser Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 1409
<211> 18
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1409
Arg Thr Tyr Tyr Arg Ser Thr Trp Tyr Asn Asp Tyr Ala Val Ser Val
1 5 10 15
Lys Ser
<210> 1410
<211> 17
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1410
Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 1411
<211> 17
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1411
Trp Ile Ser Ala Tyr Asn Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Leu Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 1412
<211> 19
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1412
Arg Ile Lys Ser Lys Thr Asp Gly Gly Thr Ala Asp Tyr Ala Ala Pro
1 5 10 15
Val Lys Gly
<210> 1413
<211> 18
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1413
Arg Thr Tyr His Arg Ser Thr Trp Tyr Asp Asp Tyr Ala Ser Ser Val
1 5 10 15
Arg Gly
<210> 1414
<211> 18
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1414
Arg Thr Tyr Tyr Arg Ser Lys Trp Tyr Asn Asp Tyr Ala Val Ser Val
1 5 10 15
Lys Ser
<210> 1415
<211> 18
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1415
Arg Thr Tyr His Arg Ser Thr Trp Tyr Asp Asp Tyr Ala Ser Ser Val
1 5 10 15
Arg Gly
<210> 1416
<211> 16
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1416
Ser Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser
1 5 10 15
<210> 1417
<211> 17
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1417
Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 1418
<211> 17
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1418
Ala Ile Ser Ser Asn Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asn Ser Val Lys
1 5 10 15
Asp
<210> 1419
<211> 17
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1419
Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 1420
<211> 17
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1420
Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 1421
<211> 17
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1421
Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 1422
<211> 17
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1422
Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 1423
<211> 17
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1423
Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 1424
<211> 17
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1424
Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 1425
<211> 17
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1425
Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 1426
<211> 17
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1426
Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 1427
<211> 17
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1427
Tyr Ile Ser Ser Ser Ser Ser Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 1428
<211> 17
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1428
Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 1429
<211> 17
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1429
Ile Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Asp Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 1430
<211> 16
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1430
Phe Thr Ser His Ser Gly Asn Val Lys Tyr Asn Pro Ser Leu Thr Gly
1 5 10 15
<210> 1431
<211> 17
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1431
Tyr Ile Ser Ser Ser Gly Ser Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 1432
<211> 17
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1432
Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 1433
<211> 17
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1433
Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 1434
<211> 17
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1434
Trp Met Asn Pro Asn Ser Gly Asn Thr Gly Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 1435
<211> 17
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1435
Trp Ile Ser Ala Tyr Asn Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Leu Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 1436
<211> 16
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1436
Leu Ile Asp Trp Asp Asp Asp Lys Tyr Tyr Ser Thr Ser Leu Arg Thr
1 5 10 15
<210> 1437
<211> 16
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1437
Gln Ile Tyr His Ser Gly Thr Thr Thr Tyr Asn Pro Ser Leu Gly Ser
1 5 10 15
<210> 1438
<211> 17
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1438
Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 1439
<211> 17
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1439
Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 1440
<211> 17
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1440
Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 1441
<211> 17
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1441
Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 1442
<211> 12
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1442
Glu Val Thr Gly Asp Leu Glu Asp Ala Phe Asp Ile
1 5 10
<210> 1443
<211> 18
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1443
Gln Ser Thr Pro Tyr Asp Ser Ser Gly Tyr Tyr Ser Gly Asp Ala Phe
1 5 10 15
Asp Ile
<210> 1444
<211> 13
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1444
Asp Leu Gly Trp Ile Ala Val Ala Gly Thr Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 1445
<211> 15
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1445
Asp Arg Leu Gln Asp Gly Asn Ser Trp Ser Asp Ala Phe Asp Val
1 5 10 15
<210> 1446
<211> 13
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1446
Gly Leu Ser Ser Trp His Phe His Asp Ala Leu Asp Ile
1 5 10
<210> 1447
<211> 15
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1447
Asp Lys Gly Gly Gly Tyr Tyr Asp Phe Trp Ser Gly Ser Asp Tyr
1 5 10 15
<210> 1448
<211> 9
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1448
Glu Gly Ser Gly Ser Tyr Tyr Ala Tyr
1 5
<210> 1449
<211> 13
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1449
Asp Tyr Trp Gly Tyr Tyr Gly Ser Gly Thr Leu Asp Tyr
1 5 10
<210> 1450
<211> 19
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1450
Ala Gly Leu Ala Leu Tyr Ser Asn Tyr Val Pro Tyr Tyr Tyr Tyr Gly
1 5 10 15
Met Asp Val
<210> 1451
<211> 5
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1451
Gly Ala Thr Asp Val
1 5
<210> 1452
<211> 15
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1452
Asp Arg Leu Gln Asp Gly Asn Ser Trp Ser Asp Ala Phe Asp Val
1 5 10 15
<210> 1453
<211> 15
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1453
Glu Glu Ser Ser Ser Gly Trp Tyr Glu Gly Asn Trp Phe Asp Pro
1 5 10 15
<210> 1454
<211> 15
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1454
Asp Arg Leu Gln Asp Gly Asn Ser Trp Ser Asp Ala Phe Asp Val
1 5 10 15
<210> 1455
<211> 10
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1455
Gly Arg Met Asp Thr Ala Met Ala Gln Ile
1 5 10
<210> 1456
<211> 8
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1456
Asp Leu Asp Val Ser Leu Asp Ile
1 5
<210> 1457
<211> 14
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1457
Val His Ser Ser Gly Tyr Tyr His Pro Gly Pro Asn Asp Tyr
1 5 10
<210> 1458
<211> 9
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1458
Glu Ala Gly Val Val Ala Val Asp Tyr
1 5
<210> 1459
<211> 13
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1459
Glu Pro Leu Phe Gly Val Val Glu Glu Asp Val Asp Tyr
1 5 10
<210> 1460
<211> 11
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1460
Gly Ser Gly Ser Leu Gly Asp Ala Phe Asp Ile
1 5 10
<210> 1461
<211> 12
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1461
Asp Gly Phe Gly Glu Leu Ser Gly Ala Phe Asp Ile
1 5 10
<210> 1462
<211> 13
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1462
Gly Pro Ile Gly Cys Ser Gly Gly Ser Cys Leu Asp Tyr
1 5 10
<210> 1463
<211> 12
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1463
Gly Ser Tyr Gly Asp Tyr Gly Asp Ala Phe Asp Ile
1 5 10
<210> 1464
<211> 9
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1464
Asp His Lys Val Val Arg Phe Gly Tyr
1 5
<210> 1465
<211> 7
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1465
Gly Asp Tyr Tyr Met Asp Val
1 5
<210> 1466
<211> 15
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1466
Asp Gly Pro Ile Arg Tyr Phe Asp His Ser Lys Ala Phe Asp Ile
1 5 10 15
<210> 1467
<211> 10
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1467
Glu Met Asp Asp Ser Ser Gly Pro Asp Tyr
1 5 10
<210> 1468
<211> 14
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1468
Gly Phe Leu Arg Gly Gly Asp Cys Cys Gly Ala Leu Asp Ile
1 5 10
<210> 1469
<211> 13
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1469
Gly Leu Asp Pro Leu Phe Ala Tyr Asp Ala Phe Glu Ile
1 5 10
<210> 1470
<211> 10
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1470
Asp Asp Phe Trp Ser Gly Ser Val Asp Tyr
1 5 10
<210> 1471
<211> 13
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1471
Glu Asp Asp Ser Ser Gly Tyr Thr Ser Pro Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 1472
<211> 16
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1472
Glu Pro Ala Ser Ser Ser Trp Tyr Gly Tyr Tyr Tyr Tyr Met Asp Val
1 5 10 15
<210> 1473
<211> 13
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1473
Gly Asp Ser Asn Tyr Trp Ser Tyr Tyr Gly Met Asp Val
1 5 10
<210> 1474
<211> 9
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1474
Phe Ser Ser Ser Asp Ser Tyr Asp Tyr
1 5
<210> 1475
<211> 17
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1475
Ile Tyr Gly Gly Asp Arg Thr Asn Thr Gln Ala Pro Tyr Phe Phe Asp
1 5 10 15
Leu
<210> 1476
<211> 13
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1476
Asp Tyr Leu Glu Leu Ala Thr Tyr Tyr Gly Met Asp Val
1 5 10
<210> 1477
<211> 15
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1477
Asp Leu Ala Ala Ala Gly Asn Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val
1 5 10 15
<210> 1478
<211> 13
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1478
Asp Asp Asp Phe Trp Ser Gly Ser Gly Ala Phe Asp Ile
1 5 10
<210> 1479
<211> 14
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1479
Pro Glu Gly Val Ser Tyr Tyr Asp Ser Ser Val Leu Asp Tyr
1 5 10
<210> 1480
<211> 12
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1480
Gly Gly Tyr Gly Asp Tyr Leu Asp Ala Phe Asp Ile
1 5 10
<210> 1481
<211> 5
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1481
Asp Tyr Ala Phe His
1 5
<210> 1482
<211> 5
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1482
Lys Tyr Gly Met Asn
1 5
<210> 1483
<211> 5
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1483
Asp Tyr Tyr Met Ala
1 5
<210> 1484
<211> 7
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1484
Thr Tyr Gly Met Ser Val Gly
1 5
<210> 1485
<211> 5
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1485
Ser Ser Gly Met Gln
1 5
<210> 1486
<211> 7
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1486
Thr His Gly Met Gly Val Gly
1 5
<210> 1487
<211> 7
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1487
Thr Ser Gly Met Val Val Ser
1 5
<210> 1488
<211> 5
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1488
Gly Tyr Ala Met His
1 5
<210> 1489
<211> 5
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1489
Asp Tyr Tyr Met Ala
1 5
<210> 1490
<211> 5
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1490
Ser Ser Gly Met Gln
1 5
<210> 1491
<211> 5
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1491
Asp Tyr Ala Phe His
1 5
<210> 1492
<211> 5
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1492
Lys Tyr Gly Met Asn
1 5
<210> 1493
<211> 7
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1493
Thr Tyr Gly Met Ser Val Gly
1 5
<210> 1494
<211> 7
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1494
Thr His Gly Met Gly Val Gly
1 5
<210> 1495
<211> 7
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1495
Thr Ser Gly Met Val Val Ser
1 5
<210> 1496
<211> 5
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1496
Gly Tyr Ala Met His
1 5
<210> 1497
<211> 17
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1497
Trp Ile Asn Thr Tyr Ser Gly Lys Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 1498
<211> 17
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1498
Ser Ile Ser Ser Thr Ser Ile Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Thr Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 1499
<211> 16
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1499
Ser Ile Ser Tyr Glu Gly Asn Pro Tyr Tyr Gly Asp Ser Val Lys Gly
1 5 10 15
<210> 1500
<211> 16
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1500
Asp Ile Trp Trp Asp Asp Asp Lys His Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Asn
1 5 10 15
<210> 1501
<211> 17
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1501
Gly Ile Tyr Tyr Asp Ser Tyr Lys Lys Ser Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 1502
<211> 16
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1502
Asn Ile Trp Trp Asp Asp Asp Lys Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Asn
1 5 10 15
<210> 1503
<211> 16
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1503
Ala Ile Ala Trp Asp Gly Asp Lys Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser
1 5 10 15
<210> 1504
<211> 17
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1504
Trp Ile Asn Thr Tyr Ser Gly Lys Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 1505
<211> 16
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1505
Ser Ile Ser Tyr Glu Gly Asn Pro Tyr Tyr Gly Asp Ser Val Lys Gly
1 5 10 15
<210> 1506
<211> 17
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1506
Gly Ile Tyr Tyr Asp Ser Tyr Lys Lys Ser Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 1507
<211> 17
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1507
Trp Ile Asn Thr Tyr Ser Gly Lys Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 1508
<211> 17
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1508
Ser Ile Ser Ser Thr Ser Ile Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Thr Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 1509
<211> 16
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1509
Asp Ile Trp Trp Asp Asp Asp Lys His Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Asn
1 5 10 15
<210> 1510
<211> 16
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1510
Asn Ile Trp Trp Asp Asp Asp Lys Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Asn
1 5 10 15
<210> 1511
<211> 16
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1511
Ala Ile Ala Trp Asp Gly Asp Lys Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser
1 5 10 15
<210> 1512
<211> 17
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1512
Trp Ile Asn Thr Tyr Ser Gly Lys Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 1513
<211> 12
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1513
Gly Ala Tyr Tyr Gly Tyr Arg Asp Trp Phe Thr Tyr
1 5 10
<210> 1514
<211> 8
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1514
His Asp Tyr Ser Ser Tyr Ser Tyr
1 5
<210> 1515
<211> 11
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1515
His Asp His Asn Asn Val Asp Trp Phe Ala Tyr
1 5 10
<210> 1516
<211> 14
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1516
Ser Ser Thr Thr Asp Gly Ile Val Thr Tyr Val Met Asp Val
1 5 10
<210> 1517
<211> 12
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1517
Ser Ala Tyr Tyr Gly Tyr Lys Asp Tyr Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 1518
<211> 13
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1518
Ile Glu Gly Ser Pro Val Val Thr Thr Val Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 1519
<211> 12
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1519
Arg Asp Tyr Asp Val Gly Tyr Tyr Tyr Phe Asp Phe
1 5 10
<210> 1520
<211> 12
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1520
Ser Thr Tyr Tyr Gly Tyr Lys Asp Trp Phe Ala Tyr
1 5 10
<210> 1521
<211> 11
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1521
His Asp His Asn Asn Val Asp Trp Phe Ala Tyr
1 5 10
<210> 1522
<211> 12
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1522
Ser Ala Tyr Tyr Gly Tyr Lys Asp Tyr Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 1523
<211> 12
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1523
Gly Ala Tyr Tyr Gly Tyr Arg Asp Trp Phe Thr Tyr
1 5 10
<210> 1524
<211> 8
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1524
His Asp Tyr Ser Ser Tyr Ser Tyr
1 5
<210> 1525
<211> 14
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1525
Ser Ser Thr Thr Asp Gly Ile Val Thr Tyr Val Met Asp Val
1 5 10
<210> 1526
<211> 13
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1526
Ile Glu Gly Ser Pro Val Val Thr Thr Val Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 1527
<211> 12
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1527
Arg Asp Tyr Asp Val Gly Tyr Tyr Tyr Phe Asp Phe
1 5 10
<210> 1528
<211> 12
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1528
Ser Thr Tyr Tyr Gly Tyr Lys Asp Trp Phe Ala Tyr
1 5 10
<210> 1529
<211> 10
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид"
<400> 1529
Tyr Cys Ala Arg Gly Asn Trp Asp Asp Tyr
1 5 10
<---
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| ХИМЕРНЫЙ АНТИГЕННЫЙ РЕЦЕПТОР (CAR) ПРОТИВ CD123 ДЛЯ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ В ЛЕЧЕНИИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ | 2015 |
|
RU2724999C2 |
| ВИДЫ КОМБИНИРОВАННОЙ ТЕРАПИИ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ХИМЕРНЫХ АНТИГЕННЫХ РЕЦЕПТОРОВ И ИНГИБИТОРОВ PD-1 | 2017 |
|
RU2809160C2 |
| КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБЫ ДЛЯ ИЗБИРАТЕЛЬНОЙ ЭКСПРЕССИИ БЕЛКА | 2017 |
|
RU2795467C2 |
| ХИМЕРНЫЕ АНТИГЕННЫЕ РЕЦЕПТОРЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА | 2017 |
|
RU2826270C2 |
| ЛЕЧЕНИЕ ЗЛОКАЧЕСТВЕННОГО НОВООБРАЗОВАНИЯ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ГУМАНИЗИРОВАННОГО ХИМЕРНОГО АНТИГЕННОГО РЕЦЕПТОРА ПРОТИВ ВСМА | 2015 |
|
RU2751660C2 |
| СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ ЭКСПРЕССИРУЮЩИХ ХИМЕРНЫЙ АНТИГЕННЫЙ РЕЦЕПТОР КЛЕТОК | 2015 |
|
RU2751362C2 |
| ЛЕЧЕНИЕ ЗЛОКАЧЕСТВЕННОЙ ОПУХОЛИ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ХИМЕРНОГО РЕЦЕПТОРА АНТИГЕНА ПРОТИВ CD19 | 2015 |
|
RU2815417C2 |
| ЛЕЧЕНИЕ РАКА С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ХИМЕРНОГО АНТИГЕННОГО РЕЦЕПТОРА CLL-1 | 2015 |
|
RU2741120C2 |
| ХИМЕРНЫЕ РЕЦЕПТОРЫ АНТИГЕНА ПРОТИВ МЕЗОТЕЛИНА ЧЕЛОВЕКА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ | 2014 |
|
RU2714902C2 |
| ХИМЕРНЫЕ РЕЦЕПТОРЫ АНТИГЕНА, НАЦЕЛЕННЫЕ НА PSCA | 2016 |
|
RU2759879C2 |
Изобретение относится к области биотехнологии. Предложена изолированная молекула химерного антигенного рецептора, которая связывает CD22 (CD22 CAR). Также предложены нуклеиновые кислоты и векторы, кодирующие CD22 CAR. Кроме того, изобретение относится к иммунным эффекторным клеткам, экспрессирующим CD22 CAR по изобретению, способам получения и применению таких клеток для лечения млекопитающих, имеющих связанное с экспрессией CD22 заболевание, в том числе для лечения рака. 9 н. и 36 з.п. ф-лы, 155 ил., 43 табл., 25 пр.
1. Изолированная молекула химерного антигенного рецептора CAR, которая связывает CD22 (“CD22 CAR”), содержащая CD22-связывающий домен, трансмембранный домен и внутриклеточный сигнальный домен, где внутриклеточный сигнальный домен содержит костимулирующий домен или первичный сигнальный домен и где указанный CD22-связывающий домен содержит:
(i) определяющую комплементарность область 1 легкой цепи (LC CDR1) с SEQ ID NO: 647, определяющую комплементарность область 2 легкой цепи (LC CDR2) c SEQ ID NO: 658 и определяющую комплементарность область 3 легкой цепи (LC CDR3) с SEQ ID NO: 669; и определяющую комплементарность область 1 тяжелой цепи (HC CDR1) с SEQ ID NO: 497 или SEQ ID NO: 1344, определяющую комплементарность область 2 тяжелой цепи (HC CDR2) с SEQ ID NO: 508 или SEQ ID NO: 1353 и определяющую комплементарность область 3 тяжелой цепи (HC CDR3) с SEQ ID NO: 519 или SEQ ID NO: 1362;
(ii) LC CDR1 с SEQ ID NO: 648, LC CDR2 с SEQ ID NO: 659 и LC CDR3 с SEQ ID NO: 670; HC CDR1 с SEQ ID NO: 498 или SEQ ID NO: 1345, HC CDR2 с SEQ ID NO: 509 или SEQ ID NO: 1354 и HC CDR3 с SEQ ID NO: 520 или SEQ ID NO: 1363;
(iii) LC CDR1 с SEQ ID NO: 523, LC CDR2 с SEQ ID NO: 562 и LC CDR3 с SEQ ID NO: 601; HC CDR1 с SEQ ID NO: 144 или SEQ ID NO: 1366, HC CDR2 с SEQ ID NO: 183 или SEQ ID NO: 1405 и HC CDR3 с SEQ ID NO: 451 или SEQ ID NO: 1444;
(iv) LC CDR1 с SEQ ID NO: 526, LC CDR2 с SEQ ID NO: 565 и LC CDR3 с SEQ ID NO: 604; HC CDR1 с SEQ ID NO: 147 или SEQ ID NO: 1369, HC CDR2 с SEQ ID NO: 186 или SEQ ID NO: 1408 и HC CDR3 с SEQ ID NO: 454 или SEQ ID NO: 1447;
(v) LC CDR1 с SEQ ID NO: 528, LC CDR2 с SEQ ID NO: 567 и LC CDR3 с SEQ ID NO: 606; HC CDR1 с SEQ ID NO: 149 или SEQ ID NO: 1371, HC CDR2 с SEQ ID NO: 188 или SEQ ID NO: 1410 и HC CDR3 с SEQ ID NO: 456 или SEQ ID NO: 1449;
(vi) LC CDR1 с SEQ ID NO: 529, LC CDR2 с SEQ ID NO: 568 и LC CDR3 с SEQ ID NO: 607; HC CDR1 с SEQ ID NO: 150 или SEQ ID NO: 1372, HC CDR2 с SEQ ID NO: 189 или SEQ ID NO: 1411 и HC CDR3 of SEQ ID NO: 457 или SEQ ID NO: 1450;
(vii) LC CDR1 с SEQ ID NO: 531, LC CDR2 с SEQ ID NO: 570 и LC CDR3 с SEQ ID NO: 609; HC CDR1 с SEQ ID NO: 152 или SEQ ID NO: 1374, HC CDR2 с SEQ ID NO: 191 или SEQ ID NO: 1413 и HC CDR3 с SEQ ID NO: 459 или SEQ ID NO: 1452;
(viii) LC CDR1 с SEQ ID NO: 533, LC CDR2 с SEQ ID NO: 572 и LC CDR3 с SEQ ID NO: 611; HC CDR1 с SEQ ID NO: 154 или SEQ ID NO: 1376, HC CDR2 с SEQ ID NO: 193 или SEQ ID NO: 1415 и HC CDR3 с SEQ ID NO: 461 или SEQ ID NO: 1454;
(ix) LC CDR1 с SEQ ID NO: 551, LC CDR2 с SEQ ID NO: 590 и LC CDR3 с SEQ ID NO: 629; HC CDR1 с SEQ ID NO: 172 или SEQ ID NO: 1394, HC CDR2 с SEQ ID NO: 440 или SEQ ID NO: 1433 и HC CDR3 с SEQ ID NO: 479 или SEQ ID NO: 1472; или
(x) LC CDR1 с SEQ ID NO: 552, LC CDR2 с SEQ ID NO: 591 и LC CDR3 с SEQ ID NO: 630; HC CDR1 с SEQ ID NO: 173 или SEQ ID NO: 1395, HC CDR2 с SEQ ID NO: 441 или SEQ ID NO: 1434 и HC CDR3 с SEQ ID NO: 480 или SEQ ID NO: 1473.
2. Молекула CD22 CAR по п. 1, где CD22-антигенсвязывающий домен содержит:
вариабельную область легкой цепи с SEQ ID NO: 690 или вариабельную область легкой цепи с по меньшей мере 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью с ней; и/или
вариабельную область тяжелой цепи с SEQ ID NO: 680 или вариабельную область легкой цепи с по меньшей мере 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью с ней.
3. Молекула CD22 CAR по п. 1, где CD22-антигенсвязывающий домен содержит:
вариабельную область легкой цепи с SEQ ID NO: 689 или вариабельную область легкой цепи с по меньшей мере 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью с ней; и/или
вариабельную область тяжелой цепи с SEQ ID NO: 679 или вариабельную область легкой цепи с по меньшей мере 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью с ней.
4. Молекула CD22 CAR по п. 2 или 3, содержащая (Gly4-Ser)n линкер, где n равно 1, 2, 3 или 4 (SEQ ID NO: 53).
5. Молекула CD22 CAR по любому из пп. 1, 2 или 4, содержащая аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 140 или аминокислотную последовательность с 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью с ней.
6. Молекула CD22 CAR по любому из пп. 1, 3 или 4, содержащая аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 139 или аминокислотную последовательность с 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью с ней.
7. Молекула CD22 CAR по любому из пп. 1-6, где трансмембранный домен содержит трансмембранный домен альфа-, бета- или дзета-цепи Т-клеточного рецептора, CD28, CD3-эпсилон, CD45, CD4, CD5, CD8, CD9, CD16, CD22, CD33, CD37, CD64, CD80, CD86, CD134, CD137 или CD154.
8. Молекула CD22 CAR по любому из пп. 1-7, где антигенсвязывающий домен соединен с трансмембранным доменом через шарнирную область.
9. Молекула CD22 CAR по п. 8, где:
(i) шарнирная область содержит шарнир CD8, представленный в SEQ ID NO: 14; и/или
(ii) трансмембранный домен содержит трансмембранный домен CD8, представленный в SEQ ID NO: 15.
10. Молекула CD22 CAR по любому из пп. 1-9, где внутриклеточный сигнальный домен, содержащий костимулирующий домен, содержит функциональный сигнальный домен OX40, CD2, CD27, CD28, CDS, ICAM-1, LFA-1 (CD11a/CD18), ICOS (CD278) или 4-1BB (CD137).
11. Молекула CD22 CAR по любому из пп. 1-10, где внутриклеточный сигнальный домен содержит последовательность SEQ ID NO: 16 или SEQ ID NO: 51 или аминокислотную последовательность с по меньшей мере 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью к ней.
12. Молекула CD22 CAR по любому из пп. 1-11, где внутриклеточный сигнальный домен содержит:
(i) функциональный сигнальный домен 4-1BB и/или функциональный сигнальный домен CD3-дзета;
(ii) аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 16, SEQ ID NO: 17 или SEQ ID NO: 43; или
(iii) аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 16 и аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 17 или SEQ ID NO: 43.
13. Молекула CD22 CAR по любому из пп. 1-12, дополнительно содержащая:
(i) лидерную последовательность; и/или
(ii) сайт расщепления протеазой P2A или сайт расщепления протеазой T2A.
14. Молекула CD22 по п. 13, где:
(i) лидерная последовательность содержит SEQ ID NO: 13;
(ii) сайт расщепления протеазой P2A имеет последовательность, представленную в SEQ ID NO: 1329; и/или
(iii) сайт расщепления протеазой T2A имеет последовательность, представленную в SEQ ID NO: 1328.
15. Молекула CD22 CAR по любому из пп. 1-14, где анти-CD22-связывающий домен представляет собой scFv.
16. Молекула CD22 CAR по п. 1, содержащая от N-конца к C-концу:
(i) лидерную последовательность с SEQ ID NO: 13;
(ii) HC CDR1 с SEQ ID NO: 498 или SEQ ID NO: 1345;
(iii) HC CDR2 с SEQ ID NO: 509 или SEQ ID NO: 1354;
(iv) HC CDR3 с SEQ ID NO: 520 или SEQ ID NO: 1363;
(v) LC CDR1 с SEQ ID NO: 648;
(vi) LC CDR2 с SEQ ID NO: 659;
(vii) LC CDR3 с SEQ ID NO: 670;
(viii) шарнир CD8 с SEQ ID NO: 14;
(ix) трансмембранный домен CD8 с SEQ ID NO: 15;
(x) функциональный сигнальный домен 4-1BB с SEQ ID NO: 16; и
(xi) функциональный сигнальный домен CD3-дзета с SEQ ID NO: 43.
17. Изолированная молекула нуклеиновой кислоты, кодирующая химерный антигенный рецептор (CAR), который связывает CD22 (“CD22 CAR”), где CAR содержит антитело или фрагмент антитела, который включает CD22-связывающий домен, трансмембранный домен и внутриклеточный сигнальный домен, где внутриклеточный сигнальный домен содержит костимулирующий домен и первичный сигнальный домен и где указанный CD22-связывающий домен содержит:
(i) определяющую комплементарность область 1 легкой цепи (LC CDR1) с SEQ ID NO: 647, определяющую комплементарность область 2 легкой цепи (LC CDR2) c SEQ ID NO: 658 и определяющую комплементарность область 3 легкой цепи (LC CDR3) с SEQ ID NO: 669; и определяющую комплементарность область 1 тяжелой цепи (HC CDR1) с SEQ ID NO: 497 или SEQ ID NO: 1344, определяющую комплементарность область 2 тяжелой цепи (HC CDR2) с SEQ ID NO:508 или SEQ ID NO: 1353 и определяющую комплементарность область 3 тяжелой цепи (HC CDR3) с SEQ ID NO: 519 или SEQ ID NO: 1362;
(ii) LC CDR1 с SEQ ID NO: 648, LC CDR2 с SEQ ID NO: 659 и LC CDR3 с SEQ ID NO: 670; HC CDR1 с SEQ ID NO: 498 или SEQ ID NO: 1345, HC CDR2 с SEQ ID NO: 509 или SEQ ID NO: 1354 и HC CDR3 с SEQ ID NO: 520 или SEQ ID NO: 1363;
(iii) LC CDR1 с SEQ ID NO: 523, LC CDR2 с SEQ ID NO: 562 и LC CDR3 с SEQ ID NO: 601; HC CDR1 с SEQ ID NO: 144 или SEQ ID NO: 1366, HC CDR2 с SEQ ID NO: 183 или SEQ ID NO: 1405 и HC CDR3 с SEQ ID NO: 451 или SEQ ID NO: 1444;
(iv) LC CDR1 с SEQ ID NO: 526, LC CDR2 с SEQ ID NO: 565 и LC CDR3 с SEQ ID NO: 604; HC CDR1 с SEQ ID NO: 147 или SEQ ID NO: 1369, HC CDR2 с SEQ ID NO: 186 или SEQ ID NO: 1408 и HC CDR3 с SEQ ID NO: 454 или SEQ ID NO: 1447;
(v) LC CDR1 с SEQ ID NO: 528, LC CDR2 с SEQ ID NO: 567 и LC CDR3 с SEQ ID NO: 606; HC CDR1 с SEQ ID NO: 149 или SEQ ID NO: 1371, HC CDR2 с SEQ ID NO: 188 или SEQ ID NO: 1410 и HC CDR3 с SEQ ID NO: 456 или SEQ ID NO: 1449;
(vi) LC CDR1 с SEQ ID NO: 529, LC CDR2 с SEQ ID NO: 568 и LC CDR3 с SEQ ID NO: 607; HC CDR1 с SEQ ID NO: 150 или SEQ ID NO: 1372, HC CDR2 с SEQ ID NO: 189 или SEQ ID NO: 1411 и HC CDR3 с SEQ ID NO: 457 или SEQ ID NO: 1450;
(vii) LC CDR1 с SEQ ID NO: 531, LC CDR2 с SEQ ID NO: 570 и LC CDR3 с SEQ ID NO: 609; HC CDR1 с SEQ ID NO: 152 или SEQ ID NO: 1374, HC CDR2 с SEQ ID NO: 191 или SEQ ID NO: 1413 и HC CDR3 с SEQ ID NO: 459 или SEQ ID NO: 1452;
(viii) LC CDR1 с SEQ ID NO: 533, LC CDR2 с SEQ ID NO: 572 и LC CDR3 с SEQ ID NO: 611; HC CDR1 с SEQ ID NO: 154 или SEQ ID NO: 1376, HC CDR2 с SEQ ID NO: 193 или SEQ ID NO: 1415 и HC CDR3 с SEQ ID NO: 461 или SEQ ID NO: 1454;
(ix) LC CDR1 с SEQ ID NO: 551, LC CDR2 с SEQ ID NO: 590 и LC CDR3 с SEQ ID NO: 629; HC CDR1 с SEQ ID NO: 172 или SEQ ID NO: 1394, HC CDR2 с SEQ ID NO: 440 или SEQ ID NO: 1433 и HC CDR3 с SEQ ID NO: 479 или SEQ ID NO: 1472; или
(x) LC CDR1 с SEQ ID NO: 552, LC CDR2 с SEQ ID NO: 591 и LC CDR3 с SEQ ID NO: 630; HC CDR1 с SEQ ID NO: 173 или SEQ ID NO: 1395, HC CDR2 с SEQ ID NO: 441 или SEQ ID NO: 1434 и HC CDR3 с SEQ ID NO: 480 или SEQ ID NO: 1473.
18. Изолированная молекула нуклеиновой кислоты CD22 CAR по п. 17, где кодируемый CD22-связывающий домен содержит:
вариабельную область легкой цепи SEQ ID NO: 690 или вариабельную область легкой цепи с по меньшей мере 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью с ней; и/или
вариабельную область тяжелой цепи SEQ ID NO: 680 или вариабельную область тяжелой цепи с по меньшей мере 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью с ней.
19. Изолированная молекула нуклеиновой кислоты CD22 CAR по п. 17, где кодируемый CD22-связывающий домен содержит:
вариабельную область легкой цепи SEQ ID NO: 689 или вариабельную область легкой цепи с по меньшей мере 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью с ней; и/или
вариабельную область тяжелой цепи SEQ ID NO: 679 или вариабельную область тяжелой цепи с по меньшей мере 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью с ней.
20. Изолированная молекула нуклеиновой кислоты CD22 CAR по п. 18 или 19, где кодируемый CD22-антигенсвязывающий домен содержит (Gly4-Ser)n линкер, где n равно 1, 2, 3 или 4 (SEQ ID NO: 53).
21. Изолированная молекула нуклеиновой кислоты CD22 CAR по любому из пп. 17, 18 или 20, где кодируемый CD22 CAR содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 140 или аминокислотную последовательность с по меньшей мере 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью с ней.
22. Изолированная молекула нуклеиновой кислоты CD22 CAR по любому из пп. 17, 19 или 20, где кодируемый CD22 CAR содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 139 или аминокислотную последовательность с по меньшей мере 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью с ней.
23. Изолированная молекула нуклеиновой кислоты CD22 CAR по любому из пп. 17-22, где кодируемый трансмембранный домен содержит трансмембранный домен альфа-, бета- или дзета-цепи Т-клеточного рецептора, CD28, CD3-эпсилон, CD45, CD4, CD5, CD8, CD9, CD16, CD22, CD33, CD37, CD64, CD80, CD86, CD134, CD137 или CD154.
24. Изолированная молекула нуклеиновой кислоты CD22 CAR по любому из пп. 17-23, где кодируемый внутриклеточный сигнальный домен содержит костимулирующий домен, содержащий функциональный сигнальный домен OX40, CD2, CD27, CD28, CDS, ICAM-1, LFA-1 (CD11a/CD18), ICOS (CD278) или 4-1BB (CD137).
25. Изолированная молекула нуклеиновой кислоты CD22 CAR по любому из пп. 17-24, где кодируемый внутриклеточный сигнальный домен содержит последовательность SEQ ID NO: 16 или SEQ ID NO: 51 или аминокислотную последовательность с по меньшей мере 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью с ней.
26. Изолированная молекула нуклеиновой кислоты CD22 CAR по любому из пп. 17-25, где внутриклеточный сигнальный домен содержит:
(i) функциональный сигнальный домен 4-1BB и/или функциональный сигнальный домен CD3-дзета;
(ii) аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 16, SEQ ID NO: 17 или SEQ ID NO: 43; или
(iii) аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 16 и аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 17 или SEQ ID NO: 43.
27. Изолированная нуклеиновая кислота, кодирующая молекулу CAR по любому из пп. 1-16.
28. Вектор для получения CAR, содержащий изолированную молекулу нуклеиновой кислоты CD22 CAR по любому из пп. 17-27.
29. Вектор по п. 28, где вектор представляет собой плазмиду, вирусный вектор, лентивирусный вектор, аденовирусный вектор или ретровирусный вектор.
30. Вектор по п. 28 или 29, дополнительно содержащий промотор, необязательно, где промотор представляет собой промотор EF-1.
31. Вектор по любому из пп. 28-30, где вектор представляет собой in vitro транскрибированный вектор.
32. Иммунная эффекторная клетка для получения CAR, содержащего CD22-связывающий домен, где клетка содержит молекулу CD22 CAR по любому из пп. 1-16, изолированную молекулу нуклеиновой кислоты CD22 CAR по любому из пп. 17-27 или вектор по любому из пп. 28-31.
33. Иммунная эффекторная клетка по п. 32, где клетка является человеческой Т-клеткой, необязательно, где клетка является CD8+ Т-клеткой.
34. Клетка по п. 32 или 33, дополнительно экспрессирующая ингибирующий полипептид, который содержит: первый полипептид, который содержит, по меньшей мере, часть ингибирующей молекулы; и второй полипептид, который содержит положительный сигнал из внутриклеточного сигнального домена.
35. Способ изготовления эффекторной Т-клетки, экспрессирующей CD22 CAR, включающий трансдуцирование Т-клетки вектором по любому из пп. 28-31 или изолированной молекулой нуклеиновой кислоты CD22 CAR по любому из пп. 17-27.
36. Способ получения популяции полученных методом генной инженерии иммунных эффекторных клеток для получения CAR, содержащего CD22-связывающий домен, содержащих РНК, где способ включает введение в иммунные эффекторные клетки популяции множества in vitro транскрибируемой РНК или синтетической РНК, где РНК содержит нуклеиновую кислоту, кодирующую молекулу CD22 CAR по любому из пп. 1-16.
37. Применение иммунной эффекторной клетки по любому из пп. 32-34 для лечения млекопитающего, имеющего заболевание, связанное с экспрессией CD22.
38. Применение иммунной эффекторной клетки по любому из пп. 32-34, изолированной молекулы нуклеиновой кислоты CD22 CAR по любому из пп. 17-27 или молекулы CAR по любому из пп. 1-16 для изготовления лекарственного средства для лечения млекопитающего, имеющего заболевание, связанное с экспрессией CD22.
39. Применение по п. 37 или 38, где заболевание, связанное с экспрессией CD22, выбирают из пролиферативного заболевания, такого как рак или злокачественное новообразование, предракового состояния или не относящегося к раку индикатора, связанного с экспрессией CD22.
40. Применение по п. 33 или 34, где заболевание представляет собой гематологический рак, выбранный из острого лейкоза, AML, миелодиспластического синдрома, острого Т-клеточного лимфоидного лейкоза (TALL), мелкоклеточной лимфоцитарной лимфомы (SLL), острого лимфоидного лейкоза (ALL), волосатоклеточного лейкоза, пролимфоцитарной лейкемии, хронического лейкоза, хронического миелолейкоза (CML), хронической лимфоцитарной лейкемии (CLL), неходжкинской лимфомы, лимфомы Ходжкина, множественной миеломы, миеломы или бластоидной плазмоцитоидной дендритоклеточной неоплазии.
41. Применение по п. 37 или 38, где заболевание представляет собой острый В-клеточный лимфобластный лейкоз (BALL).
42. Применение по п. 41, где гематологический рак представляет собой BALL у детей или BALL у взрослых.
43. Применение по любому из пп. 37-42, где клетку, изолированную молекулу нуклеиновой кислоты CD22 CAR, или молекулу CD22 CAR, или лекарственное средство вводят в комбинации с агентом, который повышает эффективность клетки, экспрессирующей молекулу CD22 CAR, агентом, который облегчает один или более побочных эффектов, связанных с введением клетки, экспрессирующей молекулу CD22 CAR, или агентом, который лечит заболевание, связанное с экспрессией CD22.
44. Применение по любому из пп. 37-42, где клетку, изолированную молекулу нуклеиновой кислоты CD22 CAR или молекулу CD22 CAR, или лекарственное средство вводят в комбинации с химиотерапевтическим агентом, трансплантацией аутологичных стволовых клеток или противолимфомной терапией, такой как мелфалан.
45. Применение по любому из пп. 37-42, где клетку, изолированную молекулу нуклеиновой кислоты CD22 CAR или молекулу CD22 CAR, или лекарственное средство вводят в комбинации с ингибирующей иммунной молекулой, например PD1, PD-L1, CTLA4, TIM3, LAG3, VISTA, BTLA, TIGIT, LAIR1, CD160 или 2B4.
| US 2014274909 A1, 18.09.2014 | |||
| Топка с несколькими решетками для твердого топлива | 1918 |
|
SU8A1 |
| WO 2014130635 A1, 28.08.2014 | |||
| HASO W | |||
| et al., Anti-CD22-chimeric antigen receptors targeting B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia, BLOOD, 2013, vol.121, no.7, pp.1165-1174 | |||
| АНТИТЕЛА, СПЕЦИФИЧНЫЕ К CD22 ЧЕЛОВЕКА, И ИХ ПРИМЕНЕНИЯ В ТЕРАПИИ И ДИАГНОСТИКЕ | 2003 |
|
RU2342401C2 |
