Настоящая заявка испрашивает приоритет в соответствии с заявкой на патент США с регистрационным № 62/368100, поданной 28 июля 2016 г., заявкой на патент США с регистрационным № 62/455547, поданной 6 февраля 2017 г., заявкой на патент США с регистрационным № 62/482846, поданной 7 апреля 2017 г., и заявкой на патент США с регистрационным № 62/514542, поданной 2 июня 2017 г., содержание всех из которых включено в данный документ посредством ссылки во всей их полноте.

ПЕРЕЧЕНЬ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ

Настоящая заявка содержит перечень последовательностей, который был подан в электронном виде в формате ASCII и включен в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте. Указанная копия в формате ASCII, созданная 27 июля 2017 г., называется N2067–7109WO_SL.txt и имеет размер 907582 байта.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение в целом относится к применению клеток, например, иммунных эффекторных клеток, сконструированных таким образом, что они экспрессируют химерный антигенный рецептор (CAR), который нацеливается на антиген, например, CD19, в комбинации с ингибиторами PD–1 для лечения заболевания.

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Многих пациентов с B–клеточными злокачественными новообразованиями невозможно вылечить с помощью стандартной терапии. Кроме того, традиционные варианты лечения часто имеют тяжелые побочные эффекты. Были предприняты попытки в области противораковой иммунотерапии, однако некоторые ограничения осложняют достижение клинической эффективности. Хотя были идентифицированы сотни так называемых опухолевых антигенов, они обычно являются собственными и, таким образом, являются недостаточно иммуногенными. Кроме того, опухоли используют несколько механизмов, чтобы сделать себя неблагоприятными для инициирования и распространения иммунной атаки.

Последние разработки с использованием терапии аутологичными T–клетками, модифицированными химерным антигенным рецептором (CAR) (CART), которая заключается в перенаправлении Т–клеток на подходящую молекулу клеточной поверхности на раковых клетках, как, например, в B–клеточных злокачественных новообразованиях, показывают многообещающие результаты в использовании силы иммунной системы для лечения В–клеточных злокачественных новообразований и других форм рака (см., например, Sadelain et al., Cancer Discovery 3:388–398 (2013)). Клинические результаты для CART19, полученных от мышей (т. e. "CTL019"), показали перспективность установления полных ремиссий у пациентов, страдающих CLL, а также детским ALL (см., например, Kalos et al., Sci Transl Med 3:95ra73 (2011), Porter et al., NEJM 365:725–733 (2011), Grupp et al., NEJM 368:1509–1518 (2013)). Помимо способности химерного антигенного рецептора на генетически модифицированных Т–клетках распознавать и разрушать клетки–мишени, успешное терапевтическое средство Т–клеточной терапии должно обладать способностью к пролиферации и персистенции в течение определенного времени для контроля рецидива лейкоза. Изменчивое качество Т–клеток, обусловленное анергией, подавлением или истощением, будет влиять на функциональные характеристики CAR–трансформированных T–клеток, над которыми практикующие специалисты в данной области в настоящее время имеют ограниченный контроль. Чтобы быть эффективными, CAR–трансформированные Т–клетки пациента должны персистировать и поддерживать способность к пролиферации в ответ на когнатный антиген. Было показано, что Т–клетки пациента с ALL могут делать это при наличии CART19, содержащих scFv мыши (см., например, Grupp et al., NEJM 368:1509–1518 (2013)).

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение по меньшей мере частично относится к способам и композициям для лечения заболевания (например, рака), например, заболевания, ассоциированного с антигеном, например, заболевания, ассоциированного с экспрессией CD19, например, рака, у субъекта путем применения комбинированной терапии, которая предусматривает использование клетки, например, иммунной эффекторной клетки, экспрессирующей химерный антигенный рецептор (CAR), который специфично связывается с антигеном, например, антигеном, описываемым в данном документе, например, CD19 (также называемой в данном документе "клеткой, экспрессирующей CAR для CD19") (что также называется в данном документе "терапией CAR") и ингибитора белка 1 программируемой смерти клеток (также называемого в данном документе "ингибитором PD–1"). В некоторых вариантах осуществления CAR, который специфично связывается с антигеном, например, CD19, содержит антигенсвязывающий домен, например, CD19–связывающий домен, трансмембранный домен и внутриклеточный сигнальный домен, например, описываемые в данном документе. В некоторых вариантах осуществления ингибитор PD–1 представляет собой молекулу антитела, полипептид, малую молекулу или полинуклеотид, например, ингибирующую нуклеиновую кислоту. В одном варианте осуществления ингибитор PD–1 представляет собой молекулу антитела, например, молекулу антитела, описываемую в данном документе. Не желая ограничиваться какой–либо теорией, полагают, что лечение субъекта, имеющего заболевание (например, рак), например, заболевание, ассоциированное с экспрессией CD19, например, рак, описываемый в данном документе, с помощью комбинированной терапии, которая предусматривает использование клетки, экспрессирующей CAR (например, клетки, экспрессирующей CAR для CD19), и ингибитора PD–1, приводит к улучшенному ингибированию или снижению темпов прогрессирования опухоли у субъекта, например, по сравнению с лечением субъекта, имеющего заболевание, с помощью клетки, экспрессирующей CAR (например, клетки, экспрессирующей CAR для CD19), или ингибитора PD–1 в отдельности. Например, ингибирование взаимодействия PD–1/PD–L1 в комбинации с терапией CAR может приводить к одному или нескольким из: (i) активации (или реактивации) клеток, экспрессирующих CAR (например, клеток, экспрессирующих CAR для CD19); (ii) размножению в популяции клеток, экспрессирующих CAR; (iii) увеличения длительности терапевтического ответа на терапию CAR; (iv) увеличения персистенции средства терапии CAR, (v) снижения функции истощенных эффекторных T–клеток, (vi) устранения или облегчения истощения Т–клеток, (vii) увеличения уровней цитокинов (например, IL–6 или IL–2) или (viii) снижения экспрессии ингибиторов контрольных точек (например, одного или нескольких из PD–1, TIM–3 или LAG–3) на иммунных эффекторных клетках (например, CD4+ и/или CD8+ клетках, например, иммунных эффекторных клетках, экспрессирующих CAR), что таким образом приводит к улучшенному терапевтическому эффекту у субъекта, получающего лечение с помощью комбинированной терапии, например, по сравнению с субъектом, получающим средство терапии CAR в отдельности или ингибитор PD–1 в отдельности.

Следовательно, в одном аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения субъекта, имеющего заболевание (например, рак), например, заболевание, ассоциированное с антигеном, например, заболевание, ассоциированное с экспрессией CD19, например, рак, описываемый в данном документе. Способ предусматривает введение субъекту клетки, например, популяции клеток, содержащих, например, экспрессирующих, CAR, который специфично связывается с антигеном, например, CD19 (также называемой в данном документе средством терапии CAR), и ингибитора PD–1. В одном варианте осуществления клетку, экспрессирующую CAR, и ингибитор PD–1 вводят последовательно. В одном варианте осуществления ингибитор PD–1 вводят до введения клетки, экспрессирующей CAR (например, клетки, экспрессирующей CAR для CD19). В одном варианте осуществления ингибитор PD–1 вводят после введения клетки, экспрессирующей CAR (например, клетки, экспрессирующей CAR для CD19). В одном варианте осуществления ингибитор PD–1 и клетку, экспрессирующую CAR (например, клетку, экспрессирующую CAR для CD19), вводят одновременно или параллельно.

В вариантах осуществления клетку, экспрессирующую CAR, например, клетку, экспрессирующую CAR для CD19, описываемую в данном документе, и ингибитор PD–1 вводят последовательно, например, в любом порядке. В одном варианте осуществления комбинацию вводят в интервале лечения. В одном варианте осуществления интервал лечения предусматривает однократную дозу ингибитора PD–1 и однократную дозу клетки, экспрессирующей CAR (например, в любом порядке). В другом варианте осуществления интервал лечения предусматривает несколько доз (например, первую и вторую дозы) ингибитора PD–1 и дозу клетки, экспрессирующей CAR (например, в любом порядке).

В связанном аспекте настоящее изобретение предусматривает способ лечения субъекта, имеющего рак. Способ включает введение субъекту:

(i) средства терапии CAR, содержащего популяцию иммунных эффекторных клеток, содержащих, например, экспрессирующих, CAR, где CAR содержит антигенсвязывающий домен (например, для CD19), трансмембранный домен и внутриклеточный сигнальный домен; и

(ii) ингибитора PD–1.

В некоторых вариантах осуществления доза ингибитора PD–1, например, молекулы антитела к PD–1, составляет от приблизительно 200 мг до приблизительно 450 мг, например, от приблизительно 300 мг до приблизительно 400 мг, например, при введении один раз в 2 недели, 3 недели, 4 недели или 5 недель.

В другом аспекте настоящее изобретение предусматривает способ лечения субъекта, имеющего рак. Способ включает введение субъекту:

(i) средства терапии CAR, содержащего популяцию иммунных эффекторных клеток, содержащих, например, экспрессирующих, CAR, где CAR содержит антигенсвязывающий домен (например, для CD19), трансмембранный домен и внутриклеточный сигнальный домен; и

(ii) ингибитора PD–1.

В некоторых вариантах осуществления введение ингибитора PD–1 начинают через 20 дней или меньше после введения средства терапии CAR. Например, введение ингибитора PD–1 начинают через 16 дней или меньше, 15 дней или меньше, 14 дней или меньше, 13 дней или меньше, 12 дней или меньше, 11 дней или меньше, 10 дней или меньше, 9 дней или меньше, 8 дней или меньше, 7 дней или меньше, 6 дней или меньше, 5 дней или меньше, 4 дня или меньше, 3 дня или меньше, 2 дня или меньше после введения средства терапии CAR.

В другом аспекте настоящее изобретение предусматривает способ лечения субъекта, имеющего рак. Способ включает введение субъекту:

(i) средства терапии CAR, содержащего популяцию иммунных эффекторных клеток, содержащих, например, экспрессирующих, CAR, где CAR содержит антигенсвязывающий домен (например, для CD19), трансмембранный домен и внутриклеточный сигнальный домен; и

(ii) ингибитора PD–1.

В некоторых вариантах осуществления введение ингибитора PD–1 начинают после того, как субъект будет иметь или будет идентифицирован как имеющий одно или несколько из следующего:

(a) частичного или невыявляемого ответа на терапию CAR,

(b) рецидивирующего рака после терапии CAR,

(c) рака, резистентного в отношении терапии CAR;

(d) прогрессирующей формы рака после терапии CAR или

(e) восстановления популяции B–клеток, например, менее чем через 3 месяца, после терапии CAR.

В еще одном аспекте настоящее изобретение предусматривает способ лечения субъекта, имеющего рак. Способ включает введение субъекту:

(i) средства терапии CAR, содержащего популяцию иммунных эффекторных клеток, содержащих, например, экспрессирующих, химерный антигенный рецептор (CAR), где CAR содержит антигенсвязывающий домен (например, для CD19), трансмембранный домен и внутриклеточный сигнальный домен; и

(ii) ингибитора PD–1.

В некоторых вариантах осуществления введение ингибитора PD–1 начинают после введения средства терапии CAR, и при этом субъект не имеет или не был идентифицирован как имеющий одно или несколько из следующего:

(a) частичного или невыявляемого ответа на терапию CAR,

(b) рецидивирующего рака после терапии CAR,

(c) рака, резистентного в отношении терапии CAR;

(d) прогрессирующей формы рака или

(e) восстановления популяции B–клеток, например, менее чем через 3 месяца, после терапии CAR.

В другом аспекте настоящее изобретение предусматривает средство терапии CAR для применения в комбинации с ингибитором PD–1 в любом из способов, раскрываемых в данном документе. В других вариантах осуществления, раскрываемых в данном документе, описывается применение средства терапии CAR в комбинации с ингибитором PD–1 при получении лекарственного препарата для лечения нарушения, например, пролиферативного нарушения, например, рака.

Дополнительные признаки или варианты осуществления любых способов, путей применения, композиций или комбинаций, раскрываемых в данном документе, включают в себя одно или несколько из следующего.

В некоторых вариантах осуществления можно вводить одну или несколько, например, 1, 2, 3, 4 или 5 или больше, последующих доз ингибитора PD–1. В одном варианте осуществления вводят до 6 доз ингибитора PD–1.

В некоторых вариантах осуществления способ или применение дополнительно включает оценивание наличия или отсутствия CRS у субъекта. В одном варианте осуществления субъект не имеет или идентифицирован как не имеющий CRS, например, тяжелый CRS (например, CRS 3 степени или 4 степени), после терапии CAR.

В других вариантах осуществления введение ингибитора PD–1 начинают после того, как субъект был идентифицирован как не имеющий CRS, например, тяжелый CRS (например, CRS 3 степени или 4 степени), после терапии CAR.

В других вариантах осуществления введение ингибитора PD–1 начинают после лечения CRS, например, регрессии CRS, после терапии CAR. В одном варианте осуществления регрессия CRS происходит до 1 степени. В варианте осуществления регрессия CRS происходит до невыявляемых уровней.

Если интервал лечения предусматривает однократную дозу ингибитора PD–1 и однократную дозу клетки, экспрессирующей CAR, в некоторых вариантах осуществления дозу ингибитора PD–1 и дозу клетки, экспрессирующей CAR, вводят одновременно или параллельно. Например, дозу ингибитора PD–1 и дозу клетки, экспрессирующей CAR, вводят в пределах периода 20 дней, 18 дней, 16 дней, 15 дней, 12 дней, 10 дней, 9 дней, 8 дней, 7 дней, 6 дней, 5 дней, 4 дней, 3 дней, 2 дней, 1 дня, 24 часов, 12 часов, 6 часов, 4 часов, 2 часов или меньше друг после друга. В вариантах осуществления интервал лечения начинают после введения первой вводимой дозы и завершают после введения последней вводимой дозы.

Если интервал лечения предусматривает однократную дозу ингибитора PD–1 и однократную дозу клетки, экспрессирующей CAR, в некоторых вариантах осуществления дозу ингибитора PD–1 и дозу клетки, экспрессирующей CAR, вводят последовательно. В вариантах осуществления дозу клетки, экспрессирующей CAR, вводят до дозы ингибитора PD–1, и интервал лечения начинают после введения дозы клетки, экспрессирующей CAR, и завершают после введения дозы ингибитора PD–1. В других вариантах осуществления дозу ингибитора PD–1 вводят до дозы клетки, экспрессирующей CAR, и интервал лечения начинают после введения дозы ингибитора PD–1 и завершают после введения дозы клетки, экспрессирующей CAR. В одном варианте осуществления интервал лечения дополнительно предусматривает одну или несколько, например, 1, 2, 3, 4 или 5 или больше, последующих доз ингибитора PD–1. В таких вариантах осуществления интервал лечения предусматривает две, три, четыре, пять, шесть или больше доз ингибитора PD–1 и одну дозу клетки, экспрессирующей CAR. В одном варианте осуществления дозу клетки, экспрессирующей CAR, вводят в пределах периода по меньшей мере 2 дней, по меньшей мере 3 дней, по меньшей мере 4 дней, по меньшей мере 5 дней, по меньшей мере 6 дней, по меньшей мере 7 дней, по меньшей мере 8 дней, по меньшей мере 9 дней, по меньшей мере 10 дней, по меньшей мере 8 дней, по меньшей мере 9 дней, по меньшей мере 10 дней, по меньшей мере 11 дней, по меньшей мере 12 дней, по меньшей мере 13 дней или по меньшей мере 2 недель до или после введения дозы ингибитора PD–1. В вариантах осуществления, в которых вводят более чем одну дозу ингибитора PD–1, дозу клетки, экспрессирующей CAR вводят в пределах периода по меньшей мере 2 дней, по меньшей мере 3 дней, по меньшей мере 4 дней, по меньшей мере 5 дней, по меньшей мере 6 дней, по меньшей мере 7 дней, по меньшей мере 8 дней, по меньшей мере 9 дней, по меньшей мере 10 дней, по меньшей мере 8 дней, по меньшей мере 9 дней, по меньшей мере 10 дней, по меньшей мере 11 дней, по меньшей мере 12 дней, по меньшей мере 13 дней или по меньшей мере 2 недель до или после введения первой дозы ингибитора PD–1 или после начала интервала лечения. В одном варианте осуществления дозу ингибитора PD–1 вводят через приблизительно 25–40 дней (например, приблизительно 25–30, 30–35 или 35–40 дней, например, приблизительно 35 дней) или приблизительно 2–7 недель (например, 2, 3, 4, 5, 6 или 7 недель) после введения дозы клетки, экспрессирующей CAR. В вариантах осуществления, в которых вводят более чем одну дозу ингибитора PD–1, вторую дозу ингибитора PD–1 вводят через приблизительно 15–30 дней (например, приблизительно 15–20, 20–25 или 25–30 дней, например, приблизительно 20 дней) или приблизительно 2–5 недель (например, 2, 3, 4 или 5 недель) после введения первой дозы ингибитора PD–1.

Если интервал лечения предусматривает несколько доз (например, первую и вторую, а также необязательно одну или несколько последующих доз) ингибитора PD–1 и дозу клетки, экспрессирующей CAR, в некоторых вариантах осуществления дозу клетки, экспрессирующей CAR, и первую дозу ингибитора PD–1 вводят одновременно или параллельно, например, в пределах периода 2 дней (например, в пределах периода 2 дней, 1 дня, 24 часов, 12 часов, 6 часов, 4 часов, 2 часов или меньше) друг после друга. В вариантах осуществления вторую дозу ингибитора PD–1 вводят либо после (i) дозы клетки, экспрессирующей CAR, либо после (ii) первой дозы ингибитора PD–1 в зависимости от того, что произойдет позднее. В вариантах осуществления вторую дозу ингибитора PD–1 вводят через по меньшей мере 2 дня (например, по меньшей мере 2 дня, 3 дня, 4 дня, 5 дней, 6 дней, 7 дней, 1 неделю, 2 недели, 3 недели, 4 недели, 5 недель или больше) после (i) или (ii). В вариантах осуществления последующую дозу (например, третью, четвертую или пятую дозу и т. д.) ингибитора PD–1 вводят после второй дозы ингибитора PD–1. В вариантах осуществления последующую дозу ингибитора PD–1 вводят через по меньшей мере 2 дня (например, по меньшей мере 2 дня, 3 дня, 4 дня, 5 дней, 6 дней, 7 дней, 1 неделю, 2 недели, 3 недели, 4 недели, 5 недель или больше) после второй дозы ингибитора PD–1. В таких вариантах осуществления интервал лечения начинают после введения первой вводимой дозы и завершают после введения второй дозы (или последующей дозы) ингибитора PD–1.

В других вариантах осуществления, если интервал лечения предусматривает несколько доз (например, первую и вторую и необязательно последующую дозу) ингибитора PD–1 и дозу клетки, экспрессирующей CAR, то дозу клетки, экспрессирующей CAR, и первую дозу ингибитора PD–1 вводят последовательно. В вариантах осуществления дозу клетки, экспрессирующей CAR, вводят после введения первой дозы ингибитора PD–1, но до введения второй дозы ингибитора PD–1. В вариантах осуществления последующую дозу (например, третью, четвертую или пятую дозу и т. д.) ингибитора PD–1 вводят после второй дозы ингибитора PD–1. В таких вариантах осуществления интервал лечения начинают после введения первой дозы ингибитора PD–1 и завершают после введения второй дозы (или последующей дозы) ингибитора PD–1. В одном варианте осуществления вторую дозу ингибитора PD–1 вводят через по меньшей мере 2 дня (например, по меньшей мере 2 дня, 3 дня, 4 дня, 5 дней, 6 дней, 7 дней, 1 неделю, 2 недели, 3 недели, 4 недели, 5 недель или больше) после введения первой дозы ингибитора PD–1. В варианте осуществления, если ингибитором PD–1 является ингибирующая РНК, например, siRNA, то вторую дозу вводят с частотой от одного раза в 2 дня до одного раза в 2 недели. В варианте осуществления, если ингибитором PD–1 является молекула антитела, то вторую дозу вводят один раз в 2–3 недели. В одном варианте осуществления последующую дозу (например, третью, четвертую или пятую дозу и т. д.) ингибитора PD–1 вводят через по меньшей мере 2 дня (например, по меньшей мере 2 дня, 3 дня, 4 дня, 5 дней, 6 дней, 7 дней, 1 неделю, 2 недели, 3 недели, 4 недели, 5 недель или больше) после второй дозы ингибитора PD–1. В одном варианте осуществления дозу клетки, экспрессирующей CAR, вводят через по меньшей мере 2 дня (например, по меньшей мере 2 дня, 3 дня, 4 дня, 5 дней, 6 дней, 7 дней, 1 неделю, 2 недели, 3 недели, 4 недели, 5 недель или больше) после введения первой дозы ингибитора PD–1. В одном варианте осуществления вторую дозу ингибитора PD–1 вводят через по меньшей мере 2 дня (например, по меньшей мере 2 дня, 3 дня, 4 дня, 5 дней, 6 дней, 7 дней, 1 неделю, 2 недели, 3 недели, 4 недели, 5 недель или больше) после введения дозы клетки, экспрессирующей CAR. В вариантах осуществления ингибитор PD–1 (например, молекулу антитела к PD–1) вводят один раз в 2–3 недели (например, один раз в 2 недели или один раз в 3 недели) на протяжении интервала лечения.

В других вариантах осуществления дозу клетки, экспрессирующей CAR, вводят перед введением первой дозы ингибитора PD–1. В таких вариантах осуществления интервал лечения начинают после введения клетки, экспрессирующей CAR, и завершают после введения первой дозы (или последующей дозы) ингибитора PD–1. В вариантах осуществления первую дозу ингибитора PD–1 вводят через по меньшей мере 2 дня (например, по меньшей мере 2 дня, по меньшей мере 3 дня, по меньшей мере 4 дня, по меньшей мере 5 дней, по меньшей мере 6 дней, по меньшей мере 1 неделю, по меньшей мере 8 дней, по меньшей мере 9 дней, по меньшей мере 10 дней, по меньшей мере 11 дней, по меньшей мере 12 дней, по меньшей мере 13 дней, по меньшей мере 2 недели, по меньшей мере 15 дней, по меньшей мере 16 дней, по меньшей мере 17 дней, по меньшей мере 18 дней, по меньшей мере 19 дней, по меньшей мере 20 дней, по меньшей мере 3 недели, по меньшей мере 4 недели, по меньшей мере 5 недель или больше) после введения клетки, экспрессирующей CAR. В некоторых вариантах осуществления введение первой дозы ингибитора PD–1 осуществляют через от приблизительно 5 до приблизительно 10 дней, например, через приблизительно 8 дней, после введения клетки, экспрессирующей CAR. В других вариантах осуществления введение первой дозы ингибитора PD–1 осуществляют через от приблизительно 10 до приблизительно 20 дней, например, через приблизительно 15 или 16 дней, после введения клетки, экспрессирующей CAR. В вариантах осуществления вторую дозу ингибитора PD–1 вводят через по меньшей мере 2 дня (например, по меньшей мере 2 дня, по меньшей мере 3 дня, по меньшей мере 4 дня, по меньшей мере 5 дней, по меньшей мере 6 дней, по меньшей мере 1 неделю, по меньшей мере 8 дней, по меньшей мере 9 дней, по меньшей мере 10 дней, по меньшей мере 11 дней, по меньшей мере 12 дней, по меньшей мере 13 дней, 2 недели, по меньшей мере 15 дней, по меньшей мере 16 дней, по меньшей мере 17 дней, по меньшей мере 18 дней, по меньшей мере 19 дней, по меньшей мере 20 дней, 3 недели, 4 недели, 5 недель или больше) после введения первой дозы ингибитора PD–1. В вариантах осуществления вторую дозу ингибитора PD–1 вводят через приблизительно 2–4 недели, например, 3 недели, после первой дозы ингибитора PD–1. В вариантах осуществления последующую дозу (например, третью, четвертую или пятую дозу и т. д.) ингибитора PD–1 вводят через по меньшей мере 2 дня (например, по меньшей мере 2 дня, 3 дня, 4 дня, 5 дней, 6 дней, 7 дней, 1 неделю, 2 недели, 3 недели, 4 недели, 5 недель или больше) после второй дозы ингибитора PD–1. В вариантах осуществления последующую дозу (например, третью, четвертую или пятую дозу и т. д.) ингибитора PD–1 вводят через приблизительно 2–4 недели, например, 3 недели, после предыдущей дозы ингибитора PD–1. В вариантах осуществления первую дозу ингибитора PD–1 вводят через по меньшей мере 2 дня (например, по меньшей мере 2 дня, 3 дня, 4 дня, 5 дней, 6 дней, 7 дней, 1 неделю, 2 недели, 3 недели, 4 недели, 5 недель или больше) после введения клетки, экспрессирующей CAR.

В некоторых вариантах осуществления интервал лечения предусматривает одну, две или три дозы (например, первую и вторую, а также третью дозу) ингибитора PD–1 и дозу клетки, экспрессирующей CAR. В одном варианте осуществления дозу клетки, экспрессирующей CAR, и первую дозу ингибитора PD–1 вводят последовательно. Например, субъект, например, пациент, получает одну, две или три дозы ингибитора PD–1, начиная после введения клетки, экспрессирующей CAR, например, через от приблизительно одной недели до 4 месяцев, например, через от приблизительно 14 дней до 2 месяцев, после введения дозы клеток, экспрессирующих CAR.

В одном варианте осуществления любой из интервалов лечения, описываемых в данном документе, можно повторять один или несколько раз, например, еще 1, 2, 3, 4 или 5 раз. В одном варианте осуществления интервал лечения повторяют один раз, устанавливая в результате режим лечения, включающий два интервала лечения. В варианте осуществления повторный интервал лечения проводят через по меньшей мере 1 день, например, по меньшей мере 1 день, по меньшей мере 2 дня, по меньшей мере 3 дня, по меньшей мере 4 дня, по меньшей мере 5 дней, по меньшей мере 6 дней, по меньшей мере 7 дней, по меньшей мере 2 недели, по меньшей мере 1 месяц, по меньшей мере 3 месяца, по меньшей мере 6 месяцев, по меньшей мере 1 год или больше, после завершения первого или предыдущего интервала лечения. В варианте осуществления повторный интервал лечения проводят через по меньшей мере 3 дня после завершения первого или предыдущего интервала лечения.

В одном варианте осуществления за любым из интервалов лечения, описываемых в данном документе, могут следовать один или несколько, например, 1, 2, 3, 4 или 5, последующих интервалов лечения. Один или несколько последующих интервалов лечения отличаются от первого или предыдущего интервала лечения. В качестве примера, за первым интервалом лечения, состоящим из однократной дозы ингибитора PD–1 и однократной дозы клетки, экспрессирующей CAR, следует второй интервал лечения, состоящий из нескольких доз (например, двух, трех, четырех или больше доз) ингибитора PD–1 и однократной дозы клетки, экспрессирующей CAR. В одном варианте осуществления один или несколько последующих интервалов лечения проводят через по меньшей мере 1 день, например, 1 день, 2 дня, 3 дня, 4 дня, 5 дней, 6 дней, 7 дней или 2 недели, после завершения первого или предыдущего интервала лечения.

В любом из способов, описываемых в данном документе, одну или несколько последующих доз, например, 1, 2, 3, 4 или 5 или больше доз, ингибитора PD–1 вводят после завершения одного или нескольких интервалов лечения. В вариантах осуществления, если интервалы лечения повторяют или проводят два или больше интервалов лечения, то одну или несколько последующих доз, например, 1, 2, 3, 4 или 5 или больше доз, ингибитора PD–1 вводят после завершения одного интервала лечения и до начала другого интервала лечения. В одном варианте осуществления дозу ингибитора PD–1 вводят один раз в 5 дней, 7 дней, 2 недели, 3 недели или 4 недели после завершения одного или нескольких или каждого из интервалов лечения.

В любом из способов, описываемых в данном документе, одну или несколько, например, 1, 2, 3, 4 или 5 или больше, последующих доз клетки, экспрессирующей CAR, вводят после завершения одного или нескольких интервалов лечения. В вариантах осуществления, если интервалы лечения повторяют или проводят два или больше интервалов лечения, то одну или несколько последующих доз, например, 1, 2, 3, 4 или 5 или больше доз, клетки, экспрессирующей CAR, вводят после завершения одного интервала лечения и до начала другого интервала лечения. В одном варианте осуществления дозу клетки, экспрессирующей CAR, вводят один раз в 2 дня, 3 дня, 4 дня, 5 дней, 7 дней, 2 недели, 3 недели или 4 недели после завершения одного или нескольких или каждого из интервалов лечения.

В одном варианте осуществления интервал лечения предусматривает однократную дозу клетки, экспрессирующей CAR, которую вводят до первой дозы ингибитора PD–1. В данном варианте осуществления первую дозу ингибитора PD–1 вводят через приблизительно 7, приблизительно 8, приблизительно 9, приблизительно 10, приблизительно 11, приблизительно 12, приблизительно 13, приблизительно 14, приблизительно 15, приблизительно 16, приблизительно 17, приблизительно 18, приблизительно 19, приблизительно 20, приблизительно 25, приблизительно 30 или приблизительно 35 дней после введения клетки, экспрессирующей CAR. В вариантах осуществления вторую дозу ингибитора PD–1 вводят после введения первой дозы ингибитора PD–1. В вариантах осуществления вторую дозу ингибитора PD–1 вводят через приблизительно 20 дней после введения первой дозы ингибитора PD–1, например, через приблизительно 2–4 недели, например, 3 недели, после первой дозы ингибитора PD–1. В вариантах осуществления последующие дозы ингибитора PD–1 вводят после второй дозы ингибитора PD–1, например, один раз в 1 неделю, 2 недели, 3 недели, 4 недели, 5 недель, 5 дней, 7 дней, 10 дней, 14 дней, 20 дней, 25 дней, 30 дней или 35 дней, например, через приблизительно 2–4 недели, например, 3 недели, после предыдущей дозы ингибитора PD–1.

В варианте осуществления способ включает введение субъекту средства противолимфомной химиотерапии, например, до введения клетки, экспрессирующей CAR. В вариантах осуществления средство противолимфомной химиотерапии включает в себя циклофосфамид, например, гиперфракционированный циклофосфамид, например, в дозе приблизительно 200–400 мг/м², например, приблизительно 300 мг/м², например, в количестве 1–10 доз (например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, или 10 доз). В вариантах осуществления способ включает проведение интервала лечения, предусматривающего дозу клеток, экспрессирующих CAR, и несколько доз ингибитора PD–1. В вариантах осуществления интервал лечения предусматривает однократную дозу клетки, экспрессирующей CAR (например, клетки, экспрессирующей CAR для CD19), которую вводят до первой дозы ингибитора PD–1, например, за по меньшей мере 2 недели (например, 2, 3, 4, 5, 6 недель или больше) до первой дозы ингибитора PD–1 (например, за приблизительно 7, приблизительно 8, приблизительно 9, приблизительно 10, приблизительно 11, приблизительно 12, приблизительно 13, приблизительно 14, приблизительно 15, приблизительно 16 или больше дней до первой дозы ингибитора PD–1). В вариантах осуществления дозу клетки, экспрессирующей CAR вводят за приблизительно 3–4 недели до первой дозы ингибитора PD–1. В вариантах осуществления ингибитор PD–1 вводят один раз в 2–4 недели (например, один раз в 2–3 недели или 3–4 недели, например, один раз в 3 недели) на протяжении интервала лечения. В вариантах осуществления ингибитор PD–1 вводят в дозе приблизительно 1–3 мг/кг, например, приблизительно 2 мг/кг. В вариантах осуществления клетку, экспрессирующую CAR, вводят в дозе приблизительно 1–10×106 клеток/кг, например, приблизительно 5×106 клеток/кг, например, приблизительно 5,3×106 клеток/кг. В вариантах осуществления клетку, экспрессирующую CAR, вводят в дозе приблизительно 1–10×108 клеток на инфузию, например, приблизительно 5×108 клеток на инфузию.

В любом из способов, описываемых в данном документе, субъекту вводят однократную дозу клетки, экспрессирующей CAR, и однократную дозу ингибитора PD–1. В одном варианте осуществления однократную дозу клетки, экспрессирующей CAR, вводят за по меньшей мере 2 дня, например, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 14, 15, 16, 17, 18, 20, 25, 30, 35, 40 дней, или 2 недели, 3 недели, 4 недели или больше до введения однократной дозы ингибитора PD–1. В вариантах осуществления однократную дозу клетки, экспрессирующей CAR, вводят за приблизительно 35 дней до введения ингибитора PD–1.

В одном варианте осуществления одну или несколько, например, 1, 2, 3, 4, или 5, последующих доз клетки, экспрессирующей CAR, вводят субъекту после начальной дозы клетки, экспрессирующей CAR. В одном варианте осуществления одну или несколько последующих доз клетки, экспрессирующей CAR, вводят через по меньшей мере 2 дня, например, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 14, 20, 25, 30, 35, 40 дней, или 2 недели, 3 недели, 4 недели или больше после предыдущей дозы клетки, экспрессирующей CAR. В одном варианте осуществления одну или несколько последующих доз клетки, экспрессирующей CAR вводят через по меньшей мере 1 месяц, например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 или больше месяцев, после предыдущей дозы клетки, экспрессирующей CAR. В одном варианте осуществления одну или несколько последующих доз клетки, экспрессирующей CAR вводят через по меньшей мере 5 дней после предыдущей дозы клетки, экспрессирующей CAR. В одном варианте осуществления субъекту вводят три дозы клетки, экспрессирующей CAR, в неделю или одну дозу один раз в 2 дня.

В одном варианте осуществления одну или несколько, например, 1, 2, 3, 4, или 5, последующих доз ингибитора PD–1 вводят после введения однократной дозы ингибитора PD–1. В одном варианте осуществления одну или несколько последующих доз ингибитора PD–1 вводят через по меньшей мере 5 дней, 7 дней, 10 дней, 14 дней, 20 дней, 25 дней, 30 дней, 2 недели, 3 недели, 4 недели или 5 недель, например, 3 недели, после предыдущей дозы ингибитора PD–1.

В одном варианте осуществления одну или несколько последующих доз ингибитора PD–1 вводят через по меньшей мере 1, 2, 3, 4, 5, 6, или 7 дней после дозы клетки, экспрессирующей CAR, например, начальной дозы клетки, экспрессирующей CAR.

В одном варианте осуществления одну или несколько, например, 1, 2, 3, 4, или 5, доз ингибитора PD–1 вводят до первой дозы клетки, экспрессирующей CAR.

В одном варианте осуществления одну или несколько, например, 1, 2, 3, 4, 5, или 6, доз ингибитора PD–1 вводят после первой дозы клетки, экспрессирующей CAR, например, через 2 дня, 3 дня, 4 дня, 5 дней, 6 дней, 7 дней, 2 недели, 3 недели, 4 недели, 5 недель, 6 недель, 7 недель или 8 недель после первой дозы клетки, экспрессирующей CAR. В одном варианте осуществления одну или несколько, например, 1, 2, 3, 4, или 5, доз ингибитора PD–1 вводят после первой дозы клеток, экспрессирующих CAR, например, через 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, или 20 месяцев после первой дозы клетки, экспрессирующей CAR.

В одном варианте осуществления одну или несколько, например, 1, 2, 3, 4, 5, или 6, доз ингибитора PD–1, которые вводят после первой дозы клетки, экспрессирующей CAR, вводят один раз в 2–3 недели, например, один раз в 2, 3, 4 или 5 недель, в течение по меньшей мере 1 месяца, например, в течение 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, или 12 месяцев или дольше. В одном варианте осуществления одну или несколько доз ингибитора PD–1 вводят, например, через приблизительно 2–4 недели, например, 3 недели, после предыдущей дозы ингибитора PD–1, например, в количестве до шести доз.

В одном варианте осуществления введение одной или нескольких доз клетки, экспрессирующей CAR, и одной или нескольких доз ингибитора PD–1 повторяют, например, еще 1, 2, 3, 4, или 5 раз.

В любом из способов, описываемых в данном документе, в вариантах осуществления субъекту дополнительно вводят средство химиотерапии, например, средство химиотерапии, описываемое в данном документе. В вариантах осуществления средство химиотерапии вводят до введения клетки, экспрессирующей CAR. В вариантах осуществления средство химиотерапии вводят за приблизительно 1–10 дней (например, приблизительно 1–4, 1–5, 4–8, 4–10, или 5–10 дней) до введения клетки, экспрессирующей CAR.

Дозировки и терапевтические режимы приема терапевтических средств, раскрытых в данном документе, могут быть определены специалистом в данной области.

При любых режимах введения или интервалах лечения, описываемых в данном документе, в некоторых вариантах осуществления доза клеток, экспрессирующих CAR (например, клеток, экспрессирующих CAR для CD19), содержит от приблизительно 10⁴ до приблизительно 10⁹ клеток/кг, например, от приблизительно 10⁴ до приблизительно 10⁵ клеток/кг, от приблизительно 10⁵ до приблизительно 10⁶ клеток/кг, от приблизительно 10⁶ до приблизительно 10⁷ клеток/кг, от приблизительно 10⁷ до приблизительно 10⁸ клеток/кг или от приблизительно 10⁸ до приблизительно 10⁹ клеток/кг; или по меньшей мере приблизительно одно из: 1×107, 1,5×107, 2×107, 2,5×107, 3×107, 3,5×107, 4×107, 5×107, 1×108, 1,5×108, 2×108, 2,5×108, 3×108, 3,5×108, 4×108, 5×108, 1×109, 2×109 или 5×109 клеток. В некоторых вариантах осуществления доза клеток, экспрессирующих CAR (например, клеток, экспрессирующих CD19 для CAR), содержит по меньшей мере от приблизительно 1–5×107 до 1–5×108 клеток, экспрессирующих CAR. В некоторых вариантах осуществления субъекту вводят приблизительно 1–5×107 клеток, экспрессирующих CAR (например, клеток, экспрессирующих CAR для CD19). В других вариантах осуществления субъекту вводят приблизительно 1–5×108 клеток, экспрессирующих CAR (например, клеток, экспрессирующих CAR для CD19).

В вариантах осуществления клетки, экспрессирующие CAR (например, клетки, экспрессирующие CAR для CD19), вводят субъекту в соответствии с режимом введения доз, предусматривающим суммарную дозу клеток, вводимых субъекту путем фракционирования дозы, например, за одно, два, три или больше отдельных введений частичной дозы. В вариантах осуществления первую процентную долю суммарной дозы вводят в первый день лечения, а вторую процентную долю суммарной дозы вводят в последующий (например, второй, третий, четвертый, пятый, шестой или седьмой или более поздний) день лечения, и необязательно третью процентную долю (например, остальную процентную долю) суммарной дозы вводят в следующий после него (например, третий, четвертый, пятый, шестой, седьмой, восьмой, девятый, десятый или более поздний) день лечения. Например, 10% суммарной дозы клеток доставляют в первый день, 30% суммарной дозы клеток доставляют во второй день, а остальные 60% суммарной дозы клеток доставляют в третий день лечения. Например, суммарная доза клеток содержит 1–5×107 или 1–5×108 клеток, экспрессирующих CAR (например, клеток, экспрессирующих CAR для CD19).

При любом из режимов введения, описываемых в данном документе, доза ингибитора PD–1, например, молекулы антитела к PD–1, описываемой в данном документе (например, пембролизумаба, ниволумаба, PDR001 или молекулы антитела к PD–1, представленной в таблице 6), содержит приблизительно 1–30 мг/кг, например, приблизительно 1–20 мг/кг, приблизительно 2–15 мг/кг, приблизительно 5–25 мг/кг, приблизительно 10–20 мг/кг, приблизительно 1–5 мг/кг, приблизительно 2 мг/кг, приблизительно 3 мг/кг или приблизительно 10 мг/кг. В одном варианте осуществления доза составляет приблизительно 10–20 мг/кг. В одном варианте осуществления доза составляет приблизительно 1–5 мг/кг. В одном варианте осуществления доза составляет менее 5 мг/кг, менее 4 мг/кг, менее 3 мг/кг, менее 2 мг/кг или менее 1 мг/кг. В одном варианте осуществления доза составляет приблизительно 2 мг/кг.

В вариантах осуществления при любом из режимов введения, описываемых в данном документе, дозу ингибитора PD–1 вводят один раз в 1–4 недели, например, один раз в неделю, один раз в 2 недели, один раз в 3 недели или один раз в 4 недели.

В некоторых вариантах осуществления молекулу антитела к PD–1 (например, пембролизумаба, ниволумаба, PDR001 или молекулу антитела к PD–1, представленную в таблице 6) вводят путем инъекции (например, подкожно или внутривенно) в дозе приблизительно 1–30 мг/кг, например, приблизительно 1–20 мг/кг, приблизительно 2–15 мг/кг, приблизительно 5–25 мг/кг, приблизительно 10–20 мг/кг, приблизительно 1–5 мг/кг, приблизительно 3 мг/кг или приблизительно 2 мг/кг. Схема введения доз может варьироваться от, например, одного раза в неделю до одного раза в 2, 3 или 4 недели. В одном варианте осуществления молекулу антитела к PD–1 вводят в дозе приблизительно 10–20 мг/кг один раз в две недели. В одном варианте осуществления доза составляет приблизительно 1–5 мг/кг один раз в 2 недели, один раз в 3 недели или один раз в 4 недели. В одном варианте осуществления доза составляет менее 5 мг/кг, менее 4 мг/кг, менее 3 мг/кг, менее 2 мг/кг или менее 1 мг/кг один раз в 2 недели, один раз в 3 недели или один раз в 4 недели. В одном варианте осуществления доза составляет приблизительно 2 мг/кг один раз в 2 недели, один раз в 3 недели или один раз в 4 недели.

В некоторых вариантах осуществления доза ингибитора PD–1, например, молекулы антитела к PD–1 (например, пембролизумаба, ниволумаба, PDR001 или молекулы антитела к PD–1, представленной в таблице 6), является фиксированной дозой. В некоторых вариантах осуществления молекулу антитела к PD–1 вводят путем инъекции (например, подкожно или внутривенно) в дозе (например, фиксированной дозе) от приблизительно 200 мг до 500 мг, например, от приблизительно 250 мг до 450 мг, от приблизительно 300 мг до 400 мг, от приблизительно 250 мг до 350 мг, от приблизительно 350 мг до 450 мг или приблизительно 200 мг, приблизительно 300 мг или приблизительно 400 мг. Схема введения доз (например, схема введения фиксированных доз) может варьироваться, например, от одного раза в неделю до одного раза в 2, 3, 4, 5 или 6 недель. В одном варианте осуществления молекулу антитела к PD–1 вводят в дозе приблизительно 200 мг один раз в три недели или один раз в четыре недели. В одном варианте осуществления молекулу антитела к PD–1 вводят в дозе от приблизительно 300 мг до 400 мг один раз в три недели или один раз в четыре недели. В одном варианте осуществления молекулу антитела к PD–1 вводят в дозе приблизительно 300 мг один раз в три недели, например, путем i.v. инфузии. В одном варианте осуществления молекулу антитела к PD–1 вводят в дозе приблизительно 200 мг один раз в три недели, например, путем i.v. инфузии. В одном варианте осуществления молекулу антитела к PD–1 вводят в дозе приблизительно 400 мг один раз в четыре недели, например, путем i.v. инфузии. В одном варианте осуществления молекулу антитела к PD–1 вводят в дозе приблизительно 300 мг один раз в четыре недели, например, путем i.v. инфузии. В одном варианте осуществления молекулу антитела к PD–1 вводят в дозе приблизительно 400 мг один раз в три недели, например, путем i.v. инфузии.

В одном варианте осуществления ингибитор PD–1 представляет собой пембролизумаб, вводимый при 200 мг один раз в три недели в количестве до шести доз. В некоторых вариантах осуществления ингибитор PD–1 представляет собой пембролизумаб, вводимый при 300 мг один раз в три недели в количестве до шести доз.

В одном варианте осуществления ингибитор PD–1 выбран из группы, состоящей из ниволумаба, пембролизумаба, пидилизумаба, PDR001, AMP–514, AMP–224 и любой молекулы антитела к PD–1, представленной в таблице 6.

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение предусматривает способ лечения субъекта, имеющего заболевание, ассоциированное с экспрессией CD19, например, гематологический рак (например, DLBCL (например, первичную DLBCL) или В–клеточный острый лимфобластный лейкоз (B–ALL)). Способ включает введение субъекту эффективного количества популяции клеток, которые экспрессируют молекулу CAR, связывающую CD19, например, CAR для CD19 ("средства терапии CAR для CD19"), описываемой в данном документе, в комбинации с ингибитором PD–1, например, антителом к PD–1, описываемым в данном документе. В некоторых вариантах осуществления средство терапии CAR для CD19 вводят до ингибитора PD–1, одновременно с ним или после него. В одном варианте осуществления средство терапии CAR для CD19 вводят до ингибитора PD–1. Например, одну или несколько доз ингибитора PD–1 можно вводить после терапии CAR для CD19 (например, начиная с 5 дней – 4 месяцев, например, 10 дней – 3 месяцев, например, 14 дней – 2 месяцев после терапии CAR для CD19). В некоторых вариантах осуществления комбинацию терапии CAR для CD19 и терапии ингибитором PD–1 повторяют.

В одном варианте осуществления терапии, предусматривающей клетку, экспрессирующую CAR для CD19, и ингибитор PD–1, терапия CAR для CD19 включает одну или несколько лечебных процедур с использованием клеток, экспрессирующих CAR для CD19, описываемых в данном документе. В вариантах осуществления молекула CAR для CD19 содержит антигенсвязывающий домен, который специфично связывается с CD19, например, описываемый в данном документе. В вариантах осуществления средства терапии CAR для CD19 и ингибитором PD–1 вводят в дозировке, описываемой в данном документе.

В некоторых вариантах осуществления CAR для CD19 (или нуклеиновая кислота, кодирующая его) содержит последовательность, изложенную в любой из таблицы 2 или таблицы 3.

В вариантах осуществления терапии, предусматривающей клетку, экспрессирующую CAR для CD19, и ингибитор PD–1, терапия CAR для CD19 включает одну или несколько лечебных процедур с использованием клеток, экспрессирующих молекулу мышиного CAR, описываемую в данном документе, например, молекулу мышиного CAR для CD19, указанную в таблице 3 или имеющую CDR, изложенные в таблицах 4 и 5. В вариантах осуществления CAR для CD19 представляет собой CTL019, например, описываемый в данном документе.

В другом варианте осуществления терапии, предусматривающей клетку, экспрессирующую CAR для CD19, и ингибитор PD–1, терапия CAR для CD19 включает одну или несколько лечебных процедур с использованием клеток, экспрессирующих гуманизированный CAR для CD19, например, гуманизированный CAR для CD19 согласно таблице 2 или гуманизированный CAR для CD19, имеющий CDR, изложенные в таблицах 4 и 5, например, CAR2 согласно таблице 2, например, CTL119.

В некоторых вариантах осуществления молекула CAR содержит одну, две и/или три CDR из вариабельной области тяжелой цепи и/или одну, две и/или три CDR из вариабельной области легкой цепи мышиного или гуманизированного CAR для CD19 из таблиц 4 и 5.

В другом варианте осуществления терапии, предусматривающей клетку, экспрессирующую CAR для CD19, и ингибитор PD–1, ингибитор PD–1 представляет собой антитело к PD–1. В некоторых вариантах осуществления ингибитор PD–1 выбран из пембролизумаба, ниволумаба, PDR001 (например, молекулы антитела из таблицы 6), MEDI–0680 (AMP–514), AMP–224, REGN–2810 или BGB–A317.

В одном варианте осуществления терапии, предусматривающей клетку, экспрессирующую CAR для CD19, и ингибитор PD–1, ингибитор PD–1 представляет собой пембролизумаб. В одном варианте осуществления молекула антитела содержит:

(i) вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 503, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 504 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 505; и

(ii) вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 500, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 501 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 502,

или аминокислотную последовательность, идентичную им на по меньшей мере 85%, 90%, 95% или больше.

В другом варианте осуществления терапии, предусматривающей клетку, экспрессирующую CAR для CD19, и ингибитор PD–1, ингибитор PD–1, например, молекула антитела к PD–1, содержит по меньшей мере одну, две, три, четыре, пять или шесть CDR (или все CDR) вариабельной области тяжелой и легкой цепей антитела, выбранного из любого из BAP049–hum01, BAP049–hum02, BAP049–hum03, BAP049–hum04, BAP049–hum05, BAP049–hum06, BAP049–hum07, BAP049–hum08, BAP049–hum09, BAP049–hum10, BAP049–hum11, BAP049–hum12, BAP049–hum13, BAP049–hum14, BAP049–hum15, BAP049–hum16, BAP049–Clone–A, BAP049–Clone–B, BAP049–Clone–C, BAP049–Clone–D или BAP049–Clone–E; или описанных в таблице 1 в US 2015/0210769 или в таблице 6 в данном документе; или кодируемых нуклеотидной последовательностью из таблицы 1, или кодируемых нуклеотидной последовательностью из таблицы 6 в данном документе, или последовательность, по сути идентичную (например, идентичную на по меньшей мере 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% или больше) любой из вышеупомянутых последовательностей; или близкородственные CDR, например, CDR, которые являются идентичными или которые имеют по меньшей мере одно изменение аминокислоты, но не более двух, трех или четырех изменений (например, замен, делеций или вставок, например, консервативных замен).

В еще одном варианте осуществления терапии, предусматривающей клетку, экспрессирующую CAR для CD19, и ингибитор PD–1, ингибитор PD–1, например, молекула антитела к PD–1, содержит по меньшей мере одну, две, три или четыре вариабельные области антитела, описываемого в данном документе, например, антитела, выбранного из любого из BAP049–hum01, BAP049–hum02, BAP049–hum03, BAP049–hum04, BAP049–hum05, BAP049–hum06, BAP049–hum07, BAP049–hum08, BAP049–hum09, BAP049–hum10, BAP049–hum11, BAP049–hum12, BAP049–hum13, BAP049–hum14, BAP049–hum15, BAP049–hum16, BAP049–Clone–A, BAP049–Clone–B, BAP049–Clone–C, BAP049–Clone–D или BAP049–Clone–E; или описанные в таблице 1 в US 2015/0210769 или в таблице 6 в данном документе; или кодируемые нуклеотидной последовательностью из таблицы 1, или кодируемые нуклеотидной последовательностью из таблицы 6 в данном документе, или последовательность, по сути идентичную (например, идентичную на по меньшей мере 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% или больше) любой из вышеупомянутых последовательностей.

В вариантах осуществления ингибитор PD–1, например, молекула антитела к PD–1, представляет собой PDR–001, который содержит аминокислотные последовательности вариабельной области легкой цепи и вариабельной области тяжелой цепи BAP049–Clone–E, описанные в таблице 6.

В одном варианте осуществления терапии, предусматривающей клетку, экспрессирующую CAR для CD19, и ингибитор PD–1, ингибитор PD–1, например, пембролизумаб, вводят после терапии CAR для CD19 (например, начиная с 5 дней – 4 месяцев, например, 10 дней – 3 месяцев, например, 14 дней – 2 месяцев после терапии CTL019 или CTL119 или после комбинированной терапии CTL019 и CTL119). В вариантах осуществления терапию осуществляют в отношении субъекта с B–ALL, например, рецидивирующим или резистентным B–ALL.

В еще одном варианте осуществления терапии, предусматривающей клетку, экспрессирующую CAR для CD19, и ингибитор PD–1, гематологический рак представляет собой B–ALL или DLBCL, например, рецидивирующие или резистентные B–ALL или DLBCL. В одном варианте осуществления субъект имеет гематологическое злокачественное новообразование, например, B–ALL или DLBCL, и может не отвечать на терапию CAR–T–клетками или может иметь рецидив, например, из–за недостаточной персистенции CAR–T–клеток. В одном варианте осуществления терапии CAR для CD19 в комбинации с терапией ингибитором PD–1 субъект демонстрирует улучшенный терапевтический эффект, например, субъект достигает одного или нескольких из частичной ремиссии, полной ремиссии или длительной персистенции CAR–T–клеток в ответ на терапию CAR для CD19 в комбинации с терапией ингибитором PD–1, например, один или несколько циклов терапии CAR для CD19 в комбинации с терапией ингибитором PD–1.

В одном варианте осуществления терапии, предусматривающей клетку, экспрессирующую CAR для CD19, и ингибитор PD–1, до введения ингибитора PD–1 субъект имеет рецидивирующие или резистентные B–ALL или DLBCL после предшествующего лечения с помощью терапии CAR для CD19, например, после предшествующего лечения с помощью одного или обоих из CTL019 и CTL119. В некоторых вариантах осуществления субъект демонстрирует пониженную или недостаточную персистенцию CAR–T–клеток. В некоторых вариантах осуществления субъект получает или получал лечение с помощью CTL019, а затем CTL119.

В некоторых вариантах осуществления субъект демонстрирует рецидив с фенотипом CD19+. В некоторых вариантах осуществления субъект имеет рецидивирующий или резистентный CD19+ B–ALL. В некоторых вариантах осуществления субъект имеет рецидивирующую или резистентную CD19+ DLBCL. В одном варианте осуществления субъект имеет рецидивирующий или резистентный B–ALL с вовлечением лимфатических узлов, например, имеет лимфоматозное заболевание.

В некоторых вариантах осуществления субъект, который имеет рецидивирующий или резистентный B–ALL с вовлечением лимфатических узлов, например, имеет лимфоматозное заболевание, после предшествующего лечения с помощью терапии CAR для CD19, демонстрирует уменьшение очагов повышенного накопления изотопа при PET, например, демонстрирует снижение количества или степени выраженности очагов, в ответ на терапию CAR для CD19 в комбинации с терапией ингибитором PD–1, например, в ответ на один или несколько циклов терапии CAR для CD19 в комбинации с терапией ингибитором PD–1.

В некоторых вариантах осуществления субъекту, например, субъекту, демонстрирующему рецидив с фенотипом CD19+ после терапии CAR для CD19, вводят дополнительное средство терапии CAR для CD19 в комбинации с ингибитором PD–1, например, пембролизумабом. В вариантах осуществления дополнительное осуществление комбинированной терапии приводит к улучшенному терапевтическому эффекту, например, субъект достигает одного или нескольких из частичной ремиссии, полной ремиссии или длительной персистенции CAR–T–клеток. В варианте осуществления осуществление комбинированной терапии приводит к длительной персистенции CAR–T–клетки, например, клетки, экспрессирующей CAR для CD19. В варианте осуществления осуществление комбинированной терапии приводит к более длительному времени для восстановления популяции B–клеток, например, более длительному времени до B–клеточной аплазии, например, по сравнению с субъектом, получающим лечение с помощью терапии CAR для CD19 в отдельности. В некоторых вариантах осуществления субъект после лечения комбинацией, раскрываемой в данном документе, характеризуется одним или несколькими из: (i) пониженного риска рецидива, (ii) отсроченного момента наступления рецидива или (iii) пониженной тяжести рецидива, например, по сравнению с субъектом, получающим лечение с помощью терапии CAR для CD19 отдельно. В варианте осуществления осуществление комбинированной терапии приводит к объективному клиническому ответу.

В варианте осуществления субъект, например, субъект, демонстрирующий рецидив после терапии CAR для CD19, отвечает требованиям к получению повторного введения средства терапии CAR для CD19, например, второй, третьей или четвертой дозы. В варианте осуществления субъект отвечает требованиям к получению повторного введения средства терапии CAR для CD19, например, второй, третьей или четвертой дозы, вместе с ингибитором PD–1. В варианте осуществления субъект, демонстрирующий низкую персистенцию средства терапии CAR для CD19 после первого введения средства терапии CAR для CD19, отвечает требованиям к получению повторного введения средства терапии CAR для CD19, например, второй, третьей или четвертой дозы, вместе с ингибитором PD–1.

Субъект необязательно имеет или идентифицирован как имеющий по меньшей мере 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, или 90% раковых клеток, например, клеток DLBCL, которые являются CD3+/PD1+.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к композиции (например, одному или нескольким дозированным составам, комбинациям или одной или нескольким фармацевтическим композициям), содержащей клетку, экспрессирующую CAR (например, CAR для CD19), описываемую в данном документе, и ингибитор PD–1, описываемый в данном документе. В одном варианте осуществления CAR (например, CAR для CD19) содержит антигенсвязывающий домен (например, антигенсвязывающий домен для CD19), трансмембранный домен и внутриклеточный сигнальный домен, описываемые в данном документе. В одном варианте осуществления CAR для CD19 содержит антигенсвязывающий домен для CD19, указанный в таблице 2 или 3. В одном варианте осуществления ингибитор PD–1 включает в себя молекулу антитела, малую молекулу, полипептид, например, слитый белок, или ингибирующую нуклеиновую кислоту, например, siRNA или shRNA. В одном варианте осуществления ингибитор PD–1 включает в себя молекулу антитела, например, пембролизумаб, ниволумаб, PDR001 или молекулу антитела, указанную в таблице 6. Клетка, экспрессирующая CAR, и ингибитор PD–1 могут находиться в одних и тех же или в разных составах или фармацевтических композициях.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к композиции (например, одному или нескольким дозированным составам, комбинациям или одной или нескольким фармацевтическим композициям), содержащей клетку, экспрессирующую CAR (например, CAR для CD19), описываемую в данном документе, и ингибитор PD–1, описываемый в данном документе, для применения в способе лечения заболевания (например, рака), например, заболевания, ассоциированного с экспрессией CD19, например, рака, описываемого в данном документе. В одном варианте осуществления CAR (например, CAR для CD19) содержит антигенсвязывающий домен (например, антигенсвязывающий домен для CD19), трансмембранный домен и внутриклеточный сигнальный домен, описываемые в данном документе. В одном варианте осуществления CAR для CD19 содержит антигенсвязывающий домен для CD19, указанный в таблице 2 или 3. В одном варианте осуществления ингибитор PD–1 включает в себя молекулу антитела, малую молекулу, полипептид, например, слитый белок, или ингибирующую нуклеиновую кислоту, например, siRNA или shRNA. В одном варианте осуществления ингибитор PD–1 включает в себя молекулу антитела, например, пембролизумаб, ниволумаб, PDR001 или молекулу антитела, указанную в таблице 6. Клетка, экспрессирующая CAR, и ингибитор PD–1 могут находиться в одних и тех же или в разных составах или фармацевтических композициях.

Ингибиторы PD–1

В данном документе представлены ингибиторы PD–1 для применения в любых способах или композициях, описываемых в данном документе. В любых способах или композициях, описываемых в данном документе, ингибитор PD–1 включает в себя молекулу антитела, малую молекулу, полипептид, например, слитый белок, или ингибирующую нуклеиновую кислоту, например, siRNA или shRNA.

В одном варианте осуществления ингибитор PD–1 характеризуется одним или несколькими из следующего:

ингибирует или снижает экспрессию PD–1, например, транскрипцию или трансляцию PD–1; ингибирует или снижает активность PD–1, например, ингибирует или снижает связывание PD–1 с его лигандом, например, PD–L1; или связывается с PD–1 или его лигандом, например, PD–L1.

В одном варианте осуществления ингибитор PD–1 представляет собой молекулу антитела.

В одном варианте осуществления ингибитор PD–1 включает в себя молекулу антитела к PD–1, содержащую область 1, определяющую комплементарность, тяжелой цепи (CDR1 HC), область 2, определяющую комплементарность, тяжелой цепи (CDR2 HC) и область 3, определяющую комплементарность, тяжелой цепи (CDR3 HC) с любой аминокислотной последовательностью молекулы антитела к PD–1, указанной в таблице 6; и/или область 1, определяющую комплементарность, легкой цепи (CDR1 LC), область 2, определяющую комплементарность, легкой цепи (CDR2 LC) и область 3, определяющую комплементарность, легкой цепи (CDR3 LC) с любой аминокислотной последовательностью молекулы антитела к PD–1, указанной в таблице 6.

В одном варианте осуществления молекула антитела к PD–1 содержит аминокислотную последовательность CDR1 НС, выбранную из SEQ ID NO: 137 или 140, аминокислотную последовательность CDR2 НС под SEQ ID NO: 138 или 141 и аминокислотную последовательность CDR3 НС под SEQ ID NO: 139 и/или аминокислотную последовательность CDR1 LС под SEQ ID NO: 146 или 149, аминокислотную последовательность CDR2 LС под SEQ ID NO: 147 или 150 и аминокислотную последовательность CDR3 LС под SEQ ID NO: 148, 151, 166 или 167. В одном варианте осуществления антитело к PD–1 содержит аминокислотную последовательность CDR1 НС, выбранную из SEQ ID NO: 137 или 140, аминокислотную последовательность CDR2 НС под SEQ ID NO: 138 или 141 и аминокислотную последовательность CDR3 НС под SEQ ID NO: 139 и/или аминокислотную последовательность CDR1 LС под SEQ ID NO: 146 или 149, аминокислотную последовательность CDR2 LС под SEQ ID NO: 147 или 150 и аминокислотную последовательность CDR3 LС под SEQ ID NO: 166 или 167.

В одном варианте осуществления молекула антитела к PD–1 содержит вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность любой вариабельной области тяжелой цепи, указанной в таблице 6, например, SEQ ID NOs: 142, 144, 154, 158, 154, 158, 172, 184, 216, или 220. В одном варианте осуществления молекула антитела к PD–1 содержит вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере одну, две или три модификации, но не более чем 30, 20 или 10 модификаций, по сравнению с аминокислотной последовательностью любой вариабельной области тяжелой цепи, представленной в таблице 6, например, SEQ ID NOs: 142, 144, 154, 158, 154, 158, 172, 184, 216, или 220. В одном варианте осуществления молекула антитела к PD–1 содержит вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, на по меньшей мере 95% идентичную (например, на 95–99% идентичную) аминокислотной последовательности любой вариабельной области тяжелой цепи, представленной в таблице 6, например, SEQ ID NOs: 142, 144, 154, 158, 154, 158, 172, 184, 216, или 220.

В одном варианте осуществления молекула антитела к PD–1 содержит тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность любой тяжелой цепи, указанной в таблице 6, например, SEQ ID NOs:156, 160, 174, 186, 218, 222, 225, или 236. В одном варианте осуществления молекула антитела к PD–1 содержит тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере одну, две или три модификации, но не более чем 30, 20 или 10 модификаций, по отношению к любой тяжелой цепи, указанной в таблице 6, например, SEQ ID NOs: 156, 160, 174, 186, 218, 222, 225, или 236. В одном варианте осуществления молекула антитела к PD–1 содержит тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, на 95–99% идентичную аминокислотной последовательности любой тяжелой цепи, указанной в таблице 6, например, SEQ ID NOs: 156, 160, 174, 186, 218, 222, 225, или 236.

В одном варианте осуществления молекула антитела к PD–1 содержит вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность любой вариабельной области легкой цепи, указанной в таблице 6, например, SEQ ID NOs: 152, 162, 168, 176, 180, 188, 192, 196, 200, 204, 208, или 212. В одном варианте осуществления молекула антитела к PD–1 содержит вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере одну, две или три модификации, но не более чем 30, 20 или 10 модификаций, по сравнению с аминокислотной последовательностью любой вариабельной области легкой цепи, представленной в таблице 6, например, SEQ ID NOs: 152, 162, 168, 176, 180, 188, 192, 196, 200, 204, 208, или 212. В одном варианте осуществления молекула антитела к PD–1 содержит вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, на по меньшей мере 95% идентичную (например, на 95–99% идентичную) аминокислотной последовательности любой вариабельной области легкой цепи, представленной в таблице 6, например, SEQ ID NOs: 152, 162, 168, 176, 180, 188, 192, 196, 200, 204, 208, или 212.

В одном варианте осуществления молекула антитела к PD–1 содержит легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность любой легкой цепи, указанной в таблице 6, например, SEQ ID NOs: 164, 170, 178, 182, 190, 194, 198, 202, 206, 210, или 214.. В одном варианте осуществления молекула антитела к PD–1 содержит легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере одну, две или три модификации, но не более чем 30, 20 или 10 модификаций, по отношению к любой легкой цепи, указанной в таблице 6, например, SEQ ID NOs: 164, 170, 178, 182, 190, 194, 198, 202, 206, 210, или 214.. В одном варианте осуществления молекула антитела к PD–1 содержит легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, на по меньшей мере 95% идентичную (например, на 95–99% идентичную) аминокислотной последовательности любой легкой цепи, указанной в таблице 6, например, SEQ ID NOs: 164, 170, 178, 182, 190, 194, 198, 202, 206, 210, или 214.

В одном варианте осуществления молекула антитела к PD–1 содержит:

i) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 144, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 152;

ii) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 156 или 160, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 164;

iii) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 156 или 160, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 170;

iv) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 174, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 178;

v) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 174, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 182;

vi) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 186, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 182;

vii) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 186, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 190;

viii) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 174, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 190;

ix) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 174, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 194;

x) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 174, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 198;

xi) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 186, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 202;

xii) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 174, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 202;

xiii) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 186, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 206;

xiv) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 174, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 206;

xv) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 174, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 210;

xvi) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 174, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 214;

xvii) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 218, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 206;

xviii) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 218, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 202;

xix) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 222, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 202;

xx) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 225, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 178;

xxi) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 225, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 190;

xxii) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 225, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 202;

xxiii) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 236, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 206; или

xxiv) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 225, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 206.

В одном варианте осуществления молекула антитела к PD–1 содержит:

i) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 172, и вариабельный домен легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 204;

ii) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 142 или 144, и вариабельный домен легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 152;

iii) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 154 или 158, и вариабельный домен легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 162;

iv) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 154 или 158, и вариабельный домен легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 168;

v) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 172, и вариабельный домен легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 176;

vi) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 172, и вариабельный домен легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 180;

vii) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 184, и вариабельный домен легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 180;

viii) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 184, и вариабельный домен легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 188;

ix) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 172, и вариабельный домен легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 188;

x) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 172, и вариабельный домен легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 192;

xi) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 172, и вариабельный домен легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 196;

xii) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 184, и вариабельный домен легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 200;

xiii) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 172, и вариабельный домен легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 200;

xiv) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 184, и вариабельный домен легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 204;

xv) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 172, и вариабельный домен легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 204;

xvi) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 172, и вариабельный домен легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 208;

xvii) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 172, и вариабельный домен легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 212;

xviii) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 216, и вариабельный домен легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 204;

xix) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 216, и вариабельный домен легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 200;

xx) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 220, и вариабельный домен легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 200;

xxi) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 172, и вариабельный домен легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 176;

xxii) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 172, и вариабельный домен легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 188;

xxiii) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 172, и вариабельный домен легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 200; или

xxiv) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 184, и вариабельный домен легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 204.

В одном варианте осуществления молекула антитела к PD–1 содержит по меньшей мере один или два вариабельных домена тяжелой цепи (необязательно содержащих константную область), по меньшей мере один или два вариабельных домена легкой цепи (необязательно содержащих константную область) или оба их, содержащих аминокислотную последовательность BAP049–Clone–A, BAP049–Clone–B, BAP049–Clone–C, BAP049–Clone–D или BAP049–Clone–E; или описанную в таблице 1 в US 2015/0210769 или в таблице 6 в данном документе, или кодируемую нуклеотидной последовательностью из таблицы 6; или последовательность, по сути идентичную (например, идентичную на по меньшей мере 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% или больше) любой из вышеупомянутых последовательностей. Молекула антитела к PD–1 необязательно содержит лидерную последовательность из тяжелой цепи, легкой цепи или их обеих, показанную в таблице 4 в US 2015/0210769; или последовательность, по сути идентичную ей.

В еще одном варианте осуществления молекула антитела к PD–1 содержит по меньшей мере одну, две или три области, определяющие комплементарность (CDR), вариабельной области тяжелой цепи и/или вариабельной области легкой цепи антитела, описываемого в данном документе, например, антитела, выбранного из любого из BAP049–hum01, BAP049–hum02, BAP049–hum03, BAP049–hum04, BAP049–hum05, BAP049–hum06, BAP049–hum07, BAP049–hum08, BAP049–hum09, BAP049–hum10, BAP049–hum11, BAP049–hum12, BAP049–hum13, BAP049–hum14, BAP049–hum15, BAP049–hum16, BAP049–Clone–A, BAP049–Clone–B, BAP049–Clone–C, BAP049–Clone–D или BAP049–Clone–E; или описанные в таблице 6, или кодируемые нуклеотидной последовательностью из таблицы 6; или последовательность, по сути идентичную (например, идентичную на по меньшей мере 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% или больше) любой из вышеупомянутых последовательностей.

В еще одном варианте осуществления молекула антитела к PD–1 содержит по меньшей мере одну, две или три CDR (или в совокупности все CDR) вариабельной области тяжелой цепи, которые содержат аминокислотную последовательность, показанную в таблице 1 в US 2015/0210769 или в таблице 6 в данном документе или кодируемую нуклеотидной последовательностью, показанной в таблице 6. В одном варианте осуществления одна или несколько CDR (или в совокупности все CDR) имеют одно, два, три, четыре, пять, шесть или больше изменений, например, аминокислотных замен или делеций, по сравнению с аминокислотной последовательностью, показанной в таблице 6 или кодируемой нуклеотидной последовательностью, показанной в таблице 6.

В еще одном варианте осуществления молекула антитела к PD–1 содержит по меньшей мере одну, две или три CDR (или в совокупности все CDR) вариабельной области легкой цепи, которые содержат аминокислотную последовательность, показанную в таблице 1 в US 2015/0210769 или в таблице 6 в данном документе или кодируемую нуклеотидной последовательностью, показанной в таблице 6. В одном варианте осуществления одна или несколько CDR (или в совокупности все CDR) имеют одно, два, три, четыре, пять, шесть или больше изменений, например, аминокислотных замен или делеций, по сравнению с аминокислотной последовательностью, показанной в таблице 6 или кодируемой нуклеотидной последовательностью, показанной в таблице 6. В некоторых вариантах осуществления молекула антитела к PD–1 содержит замену в CDR легкой цепи, например, одну или несколько замен в CDR1, CDR2 и/или CDR3 легкой цепи. В одном варианте осуществления молекула антитела к PD–1 содержит замену в CDR3 легкой цепи в положении 102 вариабельной области легкой цепи, например, замену цистеина тирозином или цистеина сериновым остатком в положении 102 вариабельной области легкой цепи согласно таблице 6 (например, SEQ ID NO: 152 или 162 в случае мышиной или химерной немодифицированной или любой из SEQ ID NOs: 168, 176, 180, 188, 192, 196, 200, 204, 208, или 212 в случае модифицированной последовательности).

В другом варианте осуществления молекула антитела к PD–1 содержит по меньшей мере одну, две, три, четыре, пять или шесть CDR (или в совокупности все CDR) вариабельной области тяжелой и легкой цепей, которые содержат аминокислотную последовательность, показанную в таблице 1 в US 2015/0210769 или в таблице 6 в данном документе или кодируемую нуклеотидной последовательностью, показанной в таблице 6. В одном варианте осуществления одна или несколько CDR (или в совокупности все CDR) имеют одно, два, три, четыре, пять, шесть или больше изменений, например, аминокислотных замен или делеций, по сравнению с аминокислотной последовательностью, показанной в таблице 6 или кодируемой нуклеотидной последовательностью, показанной в таблице 6.

В одном варианте осуществления молекула антитела к PD–1 содержит:

(a) вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 140, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 141 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 139; и вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 149, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 150 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 167, каждая из которых раскрыта в таблице 1 в US 2015/0210769 или в таблице 6 в данном документе;

(b) VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1, выбранную из SEQ ID NO: 137; аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 138 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 139; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 146, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 147 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 166, каждая из которых раскрыта в таблице 1 в US 2015/0210769 или в таблице 6 в данном документе;

(c) VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 286, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 141 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 139; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 149, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 150 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 167, каждая из которых раскрыта в таблице 1 в US 2015/0210769 или в таблице 6 в данном документе; или

(d) VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 286; аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 138 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 139; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 146, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 147 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 166, каждая из которых раскрыта в таблице 1 в US 2015/0210769 или в таблице 6 в данном документе.

В комбинациях, представленных ниже в данном документе, в другом варианте осуществления молекула антитела к PD–1 содержит (i) вариабельную область тяжелой цепи (VH), которая содержит аминокислотную последовательность VHCDR1, выбранную из SEQ ID NO: 137, SEQ ID NO: 140 или SEQ ID NO: 286; аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 138 или SEQ ID NO: 141 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 139; и (ii) вариабельную область легкой цепи (VL), которая содержит аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 146 или SEQ ID NO: 149, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 147 или SEQ ID NO: 150 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 166 или SEQ ID NO: 167, каждая из которых раскрыта в таблице 1 в US 2015/0210769 или в таблице 6 в данном документе.

В вариантах осуществления ингибитор PD–1, например, молекула антитела к PD–1, представляет собой PDR–001, который содержит аминокислотные последовательности вариабельной области легкой цепи и вариабельной области тяжелой цепи BAP049–Clone–E, описанные в таблице 6. В одном варианте осуществления молекула антитела к PD–1 содержит вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 172, и вариабельный домен легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 204.

В некоторых вариантах осуществления ингибитор PD–1 выбран из ниволумаба, пембролизумаба, пидилизумаба, AMP–514, AMP–224 или антитела к PD–1, описанного в US 8609089, US 2010028330 и/или US 20120114649, каждая из которых включена в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте.

В одном варианте осуществления ингибитор PD–1 представляет собой пембролизумаб. В одном варианте осуществления молекула антитела содержит:

(i) вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 503, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 504 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 505; и

(ii) вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 500, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 501 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 502,

или аминокислотную последовательность, идентичную им на по меньшей мере 85%, 90%, 95% или больше.

Клетки, экспрессирующие CAR

В данном документе представлены клетки, например, иммунные эффекторные клетки, которые экспрессируют химерный антигенный рецептор (CAR), нацеливающийся на антиген, например, специфично связывающийся с ним (например, CD19), для применения в любых способах или композициях, описываемых в данном документе. CAR, который специфично связывается с антигеном X, также называется в данном документе "CAR для X". Например, CAR, который специфично связывается с CD19, также называется в данном документе "CAR для CD19". CAR (например, CAR для CD19), экспрессируемый клеткой, экспрессирующей CAR (например, клеткой, экспрессирующей CAR для CD19), описываемой в данном документе, содержит антигенсвязывающий домен (например, CD19–связывающий домен), трансмембранный домен и внутриклеточный сигнальный домен. В одном варианте осуществления внутриклеточный сигнальный домен содержит костимулирующий домен и/или первичный сигнальный домен.

В вариантах осуществления молекула CAR содержит антигенсвязывающий домен, трансмембранный домен и внутриклеточный сигнальный домен (например, внутриклеточный сигнальный домен, содержащий костимулирующий домен и/или первичный сигнальный домен).

В одном варианте осуществления молекула CAR содержит антигенсвязывающий домен, который способен связывать антиген, описываемый в данном документе, например, опухолевый антиген, например, выбранный из одного или нескольких из следующих: CD19; CD123; CD22; CD30; CD171; CS–1 (также называемого CD2 подгруппы 1, CRACC, SLAMF7, CD319, и 19A24); лектиноподобной молекулы 1 С–типа (CLL–1 или CLECL1); CD33; варианта III рецептора эпидермального фактора роста (EGFRvIII); ганглиозида G2 (GD2); ганглиозида GD3 (aNeu5Ac(2–8)aNeu5Ac(2–3)bDGalp(1–4)bDGlcp(1–1)Cer); антигена созревания В–клеток (BCMA), являющегося представителем семейства рецепторов TNF; Tn–антигена ((Tn–Ag) или (GalNAcα–Ser/Thr)); простатического специфического мембранного антигена (PSMA); орфанного рецептора 1, подобного тирозинкиназному рецептору (ROR1); Fms–подобной тирозинкиназы 3 (FLT3); опухолеассоциированного гликопротеина 72 (TAG72); CD38; CD44v6; раково–эмбрионального антигена (СЕА); молекулы адгезии эпителиальных клеток (ЕРСАМ); В7Н3 (CD276); KIT (CD117); альфа–2–субъединицы рецептора интерлейкина–13 (IL–13Ra2 или CD213A2); мезотелина; альфа–субъединицы рецептора интерлейкина 11 (IL–11Ra); антигена стволовых клеток предстательной железы (PSCA); сериновой протеазы 21 (тестизина или PRSS21); рецептора 2 фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR2); антигена системы Льюис (Y); CD24; рецептора фактора роста тромбоцитов бета–типа (PDGFR–бета); стадиеспецифического эмбрионального антигена 4 (SSEA–4); CD20; рецептора фолиевой кислоты альфа; рецепторной тирозинпротеинкиназы ERBB2 (Her2/neu); муцина 1, ассоциированного с клеточной поверхностью (MUC1); рецептора эпидермального фактора роста (EGFR); молекулы адгезии нервных клеток (NCAM); простазы; простатической кислой фосфатазы (РАР); мутантного фактора элонгации 2 (ELF2M); эфрина В2; белка активации фибробластов альфа (FAP); рецептора инсулиноподобного фактора роста 1 (рецептора IGF–I), карбоангидразы IX (CAIX); субъединицы бета–типа 9 протеасомы (просомы, мультикаталитической протеазы) (LMP2); гликопротеина 100 (gp100); онкогенного слитого белка, состоящего из кластерного региона точечных разрывов (BCR) и гомолога 1 онкогена вируса лейкоза мышей Абельсона (Abl) (bcr–abl); тирозиназы; рецептора 2 эфрина А–типа (EphA2); фукозил–GM1; молекулы адгезии, представляющей собой сиалилированный антиген системы Льюис (sLe); ганглиозида GM3 (aNeu5Ac(2–3)bDGalp(1–4)bDGlcp(1–1)Cer); трансглутаминазы 5 (TGS5); высокомолекулярного антигена, ассоциированного с меланомой (HMWMAA); ганглиозида о–ацетил–GD2 (OAcGD2); рецептора фолиевой кислоты бета; опухолевого эндотелиального маркера 1 (TEM1/CD248); антигена, родственного опухолевому эндотелиальному маркеру 7 (TEM7R); клаудина 6 (CLDN6); рецептора тиреотропного гормона (TSHR); представителя D группы 5 класса С рецепторов, сопряженных с G–белками (GPRC5D); белка, кодируемого открытой рамкой считывания 61 X–хромосомы (CXORF61); CD97; CD179a; киназы анапластической лимфомы (ALK); полисиаловой кислоты; плацентоспецифического белка 1 (PLAC1); гексасахаридной части гликоцерамида globoH (GloboH); дифференцировочного антигена молочной железы (NY–BR–1); уроплакина 2 (UPK2); клеточного рецептора 1 вируса гепатита A (HAVCR1); бета–3–адренорецептора (ADRB3); паннексина 3 (PANX3); рецептора 20, сопряженного с G–белком (GPR20); антигена локуса K9 комплекса лимфоцитарных антигенов 6 (LY6K); обонятельного рецептора 51Е2 (OR51E2); белка, кодируемого альтернативной рамкой считывания гена TCR–гамма (TARP); белка опухоли Вильмса (WT1); раково–тестикулярного антигена 1 (NY–ESO–1); раково–тестикулярного антигена 2 (LAGE–1a); антигена 1, ассоциированного с меланомой (MAGE–A1); белка, кодируемого транслокационным вариантом 6 гена ETS, локализованным в р–плече 12 хромосомы (ETV6–AML); белка сперматозоидов 17 (SPA17); представителя 1А семейства X–антигенов (XAGE1); ангиопоэтин–связывающего рецептора клеточной поверхности 2 (TIE–2); раково–тестикулярного антигена меланомы 1 (MAD–CT–1); раково–тестикулярного антигена меланомы 2 (MAD–CT–2); Fos–родственного антигена 1; опухолевого белка р53 (р53); мутантного р53; простеина; сурвивина; теломеразы; опухолевого антигена 1 карциномы предстательной железы (РСТА–1 или галектина 8), антигена меланомы 1, распознаваемого Т–клетками (MelanA или MART1); мутантного антигена саркомы крыс (Ras); обратной транскриптазы теломеразы человека (hTERT); антигенов саркомы с точечными разрывами при транслокации; меланомного ингибитора апоптоза (ML–IAP); ERG (продукта слитого гена трансмембранной сериновой протеазы 2 (TMPRSS2) и ETS); N–ацетилглюкозаминилтрансферазы V (NA17); белка с парным box–доменом Рах–3 (РАХЗ); андрогенового рецептора; циклина В1; нейробластомного гомолога онкогена вируса миелоцитоматоза птиц v–myc (MYCN); представителя С семейства гомологов Ras (RhoC); белка 2, родственного тирозиназе (TRP–2); цитохрома Р450 1В1 (CYP1B1); антигена, подобного CCCTC–связывающему фактору (белку с "цинковыми пальцами") (BORIS или Brother of the Regulator of Imprinted Sites), антигена плоскоклеточной карциномы 3, распознаваемого Т–клетками (SART3); белка с парным box–доменом Рах–5 (РАХ5); проакрозин–связывающего белка sp32 (OY–TES1); лимфоцитоспецифической протеинтирозинкиназы (LCK); якорного белка 4 киназы A (AKAP–4); антигена 2 синовиальной саркомы с точечным разрывом в X–хромосоме (SSX2); рецептора конечных продуктов гликирования (RAGE–1); почечного убиквитарного белка 1 (RU1); почечного убиквитарного белка 2 (RU2); легумаина; Е6 вируса папилломы человека (Е6 HPV); Е7 вируса папилломы человека (Е7 HPV); кишечной карбоксилэстеразы; мутантного белка теплового шока 70–2 (mut–hsp70–2); CD79a; CD79b; CD72; иммуноглобулиноподобного рецептора 1, ассоциированного с лейкоцитами (LAIR1); рецептора Fc–фрагмента IgA (FCAR или CD89); представителя 2 подсемейства А лейкоцитарных иммуноглобулиноподобных рецепторов (LILRA2); представителя f семейства белков, подобных молекулам CD300 (CD300LF); представителя А семейства 12 лектиновых доменов С–типа (CLEC12A); антигена 2 стромальных клеток костного мозга (BST2); антигена 2, подобного муциноподобному рецептору гормона, содержащего EGF–подобный модуль (EMR2); лимфоцитарного антигена 75 (LY75); глипикана 3 (GPC3); антигена 5, подобного Fc–рецептору (FCRL5); и полипептида 1, подобного иммуноглобулину лямбда (IGLL1).

В одном варианте осуществления антигенсвязывающий домен CAR связывается с B–клеточным антигеном, например, CD10, CD19, CD20, CD22, CD34, CD123, FLT–3, ROR1, CD79b, CD179b, и/или CD79a.

В вариантах осуществления антигенсвязывающий домен CAR связывается с CD123.

В вариантах осуществления антигенсвязывающий домен CAR связывается с CD19.

В других вариантах осуществления антигенсвязывающий домен CAR связывается с BCMA.

В вариантах осуществления антигенсвязывающий домен CAR связывается с CLL.

Антигенсвязывающий домен для CD19

В одном варианте осуществления CD19–связывающий домен содержит область 1, определяющую комплементарность, тяжелой цепи (CDR1 HC), область 2, определяющую комплементарность, тяжелой цепи (CDR2 HC) и область 3, определяющую комплементарность, тяжелой цепи (CDR3 HC) с любой аминокислотной последовательностью тяжелой цепи CD19–связывающего домена, указанной в таблице 2 или 3; а также область 1, определяющую комплементарность, легкой цепи (CDR1 LC), область 2, определяющую комплементарность, легкой цепи (CDR2 LC) и область 3, определяющую комплементарность, легкой цепи (CDR3 LC) с любой аминокислотной последовательностью легкой цепи CD19–связывающего домена, указанной в таблице 2 или 3. В одном варианте осуществления CD19–связывающий домен содержит CDR1 HC, CDR2 HC и CDR3 HC согласно аминокислотным последовательностям CDR НC из таблицы 4 и CDR1 LC, CDR2 LC и CDR3 LC согласно аминокислотным последовательностям CDR LC из таблицы 5.

В одном варианте осуществления CD19–связывающий домен содержит аминокислотную последовательность (например, состоит из нее), выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 109, SEQ ID NO: 45, SEQ ID NO: 46, SEQ ID NO: 47, SEQ ID NO:48, SEQ ID NO:49, SEQ ID NO: 50, SEQ ID NO: 51, SEQ ID NO: 52, SEQ ID NO: 53, SEQ ID NO: 54, SEQ ID NO: 55, SEQ ID NO: 56, SEQ ID NO: 110, SEQ ID NO: 112, или SEQ ID NO: 115. В одном варианте осуществления CD19–связывающий домен содержит аминокислотную последовательность (например, состоит из нее), имеющую по меньшей мере одну, две или три модификации, но не более чем 30, 20 или 10 модификаций (например, замен, например, консервативных замен), любой из SEQ ID NO: 109, SEQ ID NO: 45, SEQ ID NO: 46, SEQ ID NO: 47, SEQ ID NO:48, SEQ ID NO:49, SEQ ID NO: 50, SEQ ID NO: 51, SEQ ID NO: 52, SEQ ID NO: 53, SEQ ID NO: 54, SEQ ID NO: 55, SEQ ID NO: 56, SEQ ID NO: 110, SEQ ID NO: 112, или SEQ ID NO: 115.. В одном варианте осуществления CD19–связывающий домен содержит аминокислотную последовательность (например, состоит из нее), на 95–99% идентичную аминокислотной последовательности под любым из SEQ ID NO: 109, SEQ ID NO: 45, SEQ ID NO: 46, SEQ ID NO: 47, SEQ ID NO:48, SEQ ID NO:49, SEQ ID NO: 50, SEQ ID NO: 51, SEQ ID NO: 52, SEQ ID NO: 53, SEQ ID NO: 54, SEQ ID NO: 55, SEQ ID NO: 56, SEQ ID NO: 110, SEQ ID NO: 112, или SEQ ID NO: 115.

Дополнительные домены молекулы CAR

В одном варианте осуществления CAR, например, CAR для CD19, содержит трансмембранный домен, который включает в себя трансмембранный домен белка, например, белка, описываемого в данном документе, например, выбранного из группы, состоящей из альфа–, бета– или дзета–цепи T–клеточного рецептора, CD28, CD3–эпсилон, CD45, CD4, CD5, CD8, CD9, CD16, CD22, CD33, CD37, CD64, CD80, CD86, CD134, CD137 и CD154.. В одном варианте осуществления трансмембранный домен содержит последовательность под SEQ ID NO: 6. В одном варианте осуществления трансмембранный домен содержит аминокислотную последовательность, содержащую по меньшей мере одну, две или три модификации, но не более чем 20, 10 или 5 модификаций, по отношению к аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 6, или последовательность, на 95–99% идентичную аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 6. В одном варианте осуществления последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующая трансмембранный домен, включает в себя нуклеотидную последовательность под SEQ ID NO: 17 или последовательность, на по меньшей мере 95% идентичную ей (например, на 95–99% идентичную).

В одном варианте осуществления антигенсвязывающий домен (например, CD19–связывающий домен) соединен с трансмембранным доменом с помощью шарнирной области, например, шарнирной области, описываемой в данном документе. В одном варианте осуществления кодируемая шарнирная область содержит SEQ ID NO: 2 или последовательность, на по меньшей мере 95% идентичную ей (например, на 95–99% идентичную). В одном варианте осуществления последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующая шарнирную область, включает в себя нуклеотидную последовательность под SEQ ID NO: 13 или последовательность, на по меньшей мере 95% идентичную ей (например, на 95–99% идентичную).

В одном варианте осуществления выделенная молекула нуклеиновой кислоты дополнительно содержит последовательность, кодирующую костимулирующий домен, например, костимулирующий домен, описываемый в данном документе. В вариантах осуществления внутриклеточный сигнальный домен содержит костимулирующий домен. В вариантах осуществления внутриклеточный сигнальный домен содержит первичный сигнальный домен. В вариантах осуществления внутриклеточный сигнальный домен содержит костимулирующий домен и первичный сигнальный домен.

В одном варианте осуществления костимулирующий домен представляет собой функциональный сигнальный домен из белка, например, описываемого в данном документе, например, выбранного из группы, состоящей из молекулы MHC I класса, белкового рецептора TNF, иммуноглобулиноподобного белка, рецептора цитокина, интегрина, сигнальной молекулы активации лимфоцитов (белка SLAM), активирующего рецептора NK–клеток, BTLA, лиганда Toll–подобного рецептора, OX40, CD2, CD7, CD27, CD28, CD30, CD40, CDS, ICAM–1, LFA–1 (CD11a/CD18), 4–1BB (CD137), B7–H3, CDS, ICAM–1, ICOS (CD278), GITR, BAFFR, LIGHT, HVEM (LIGHTR), KIRDS2, SLAMF7, NKp80 (KLRF1), NKp44, NKp30, NKp46, CD19, CD4, CD8–альфа, CD8–бета, IL2R–бета, IL2R–гамма, IL7R–альфа, ITGA4, VLA1, CD49a, ITGA4, IA4, CD49D, ITGA6, VLA–6, CD49f, ITGAD, CD11d, ITGAE, CD103, ITGAL, CD11a, LFA–1, ITGAM, CD11b, ITGAX, CD11c, ITGB1, CD29, ITGB2, CD18, LFA–1, ITGB7, NKG2D, NKG2C, TNFR2, TRANCE/RANKL, DNAM1 (CD226), SLAMF4 (CD244, 2B4), CD84, CD96 (Tactile), CEACAM1, CRTAM, Ly9 (CD229), CD160 (BY55), PSGL1, CD100 (SEMA4D), CD69, SLAMF6 (NTB–A, Ly108), SLAM (SLAMF1, CD150, IPO–3), BLAME (SLAMF8), SELPLG (CD162), LTBR, LAT, GADS, SLP–76, PAG/Cbp, CD19a, и лиганда, который специфично связывается с CD83.

В одном варианте осуществления костимулирующий домен 4–1BB содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 7. В одном варианте осуществления кодируемый костимулирующий домен содержит аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере одну, две или три модификации, но не более чем 20, 10 или 5 модификаций, по отношению к аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 7, или последовательность, на по меньшей мере 95% идентичную (например, на 95–99% идентичную) аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 7. В одном варианте осуществления последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующая костимулирующий домен, включает в себя нуклеотидную последовательность под SEQ ID NO: 18 или последовательность, на по меньшей мере 95% идентичную ей (например, на 95–99% идентичную). В другом варианте осуществления костимулирующий домен CD28 содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 36. В одном варианте осуществления костимулирующий домен содержит аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере одну, две или три модификации, но не более чем 20, 10 или 5 модификаций, по отношению к аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 36, или последовательность, на 95–99% идентичную аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 36. В одном варианте осуществления последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующая костимулирующий домен CD28, включает в себя нуклеотидную последовательность под SEQ ID NO: 37 или последовательность, на по меньшей мере 95% идентичную ей (например, на 95–99% идентичную). В другом варианте осуществления костимулирующий домен CD27 содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 8. В одном варианте осуществления костимулирующий домен содержит аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере одну, две или три модификации, но не более чем 20, 10 или 5 модификаций, по отношению к аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 8, или последовательность, на по меньшей мере 95% идентичную (например, на 95–99% идентичную) аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 8. В одном варианте осуществления последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующая костимулирующий домен CD27, включает в себя нуклеотидную последовательность под SEQ ID NO: 19 или последовательность, на по меньшей мере 95% идентичную ей (например, на 95–99% идентичную). В другом варианте осуществления костимулирующий домен ICOS содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 38. В одном варианте осуществления костимулирующий домен ICOS содержит аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере одну, две или три модификации, но не более чем 20, 10 или 5 модификаций, по отношению к аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 38, или последовательность, на 95–99% идентичную аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 38. В одном варианте осуществления последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующая костимулирующий домен ICOS, включает в себя нуклеотидную последовательность под SEQ ID NO: 44 или последовательность, на по меньшей мере 95% идентичную ей (например, на 95–99% идентичную). В вариантах осуществления костимулирующий домен включает в себя мутантный костимулирующий домен ICOS (например, с мутацией по типу замены Y на F), содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 43.

В некоторых вариантах осуществления первичный сигнальный домен включает в себя функциональный сигнальный домен CD3–дзета. В вариантах осуществления функциональный сигнальный домен CD3–дзета содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 9 (мутантный CD3–дзета) или SEQ ID NO: 10 (CD3–дзета человека дикого типа), или последовательность, на по меньшей мере 95% идентичную ей (например, на 95–99% идентичную).

В одном варианте осуществления внутриклеточный сигнальный домен содержит функциональный сигнальный домен 4–1BB и/или функциональный сигнальный домен CD3–дзета. В одном варианте осуществления внутриклеточный сигнальный домен 4–1BB содержит последовательность под SEQ ID NO: 7 и/или аминокислотную последовательность CD3–дзета под SEQ ID NO: 9 или SEQ ID NO: 10. В одном варианте осуществления внутриклеточный сигнальный домен содержит аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере одну, две или три модификации, но не более чем 20, 10 или 5 модификаций, по отношению к аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 7 и/или аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 9 или SEQ ID NO: 10, или последовательность, на по меньшей мере 95% идентичную (например, на 95–99% идентичную) аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 7 и/или аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 9 или SEQ ID NO: 10. В одном варианте осуществления внутриклеточный сигнальный домен содержит последовательность под SEQ ID NO: 7 и последовательность под SEQ ID NO: 9 или SEQ ID NO: 10, где последовательности, образующие внутриклеточный сигнальный домен, экспрессируются в одной и той же рамке считывания и в виде одной полипептидной цепи. В одном варианте осуществления последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующая внутриклеточный сигнальный домен, включает в себя нуклеотидную последовательность под SEQ ID NO: 18 или последовательность, на по меньшей мере 95% идентичную ей (например, на 95–99% идентичную), и/или нуклеотидную последовательность, кодирующую CD3–дзета, под SEQ ID NO: 20 или SEQ ID NO: 21 или последовательность, на по меньшей мере 95% идентичную ей (например, на 95–99% идентичную).

В одном варианте осуществления внутриклеточный сигнальный домен содержит функциональный сигнальный домен CD27 и/или функциональный сигнальный домен CD3–дзета. В одном варианте осуществления кодируемый внутриклеточный сигнальный домен из CD27 содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 8 и/или аминокислотную последовательность CD3–дзета под SEQ ID NO: 9 или SEQ ID NO: 10. В одном варианте осуществления внутриклеточный сигнальный домен содержит аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере одну, две или три модификации, но не более чем 20, 10 или 5 модификаций, по отношению к аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 8 и/или аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 9 или SEQ ID NO: 10, или последовательность, на по меньшей мере 95% идентичную (например, на 95–99% идентичную) аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 8 и/или аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 9 или SEQ ID NO: 10. В одном варианте осуществления внутриклеточный сигнальный домен содержит последовательность под SEQ ID NO: 8 и последовательность под SEQ ID NO: 9 или SEQ ID NO: 10, где последовательности, образующие внутриклеточный сигнальный домен, экспрессируются в одной и той же рамке считывания и в виде одной полипептидной цепи. В одном варианте осуществления последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующая внутриклеточный сигнальный домен CD27, включает в себя нуклеотидную последовательность под SEQ ID NO: 19 или последовательность, на по меньшей мере 95% идентичную ей (например, на 95–99% идентичную), и/или нуклеотидную последовательность, кодирующую CD3–дзета, под SEQ ID NO: 20 или SEQ ID NO: 21 или последовательность, на по меньшей мере 95% идентичную ей (например, на 95–99% идентичную).

В одном варианте осуществления внутриклеточный сигнальный домен содержит функциональный сигнальный домен CD28 и/или функциональный сигнальный домен CD3–дзета. В одном варианте осуществления внутриклеточный сигнальный домен CD28 содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 36 и/или аминокислотную последовательность CD3–дзета под SEQ ID NO: 9 или SEQ ID NO: 10. В одном варианте осуществления внутриклеточный сигнальный домен содержит аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере одну, две или три модификации, но не более чем 20, 10 или 5 модификаций, по отношению к аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 36 и/или аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 9 или SEQ ID NO: 10, или последовательность, на по меньшей мере 95% идентичную (например, на 95–99% идентичную) аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 36 и/или аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 9 или SEQ ID NO: 10. В одном варианте осуществления внутриклеточный сигнальный домен содержит последовательность под SEQ ID NO: 36 и последовательность под SEQ ID NO: 9 или SEQ ID NO: 10, где последовательности, образующие внутриклеточный сигнальный домен, экспрессируются в одной и той же рамке считывания и в виде одной полипептидной цепи. В одном варианте осуществления последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующая внутриклеточный сигнальный домен CD28, включает в себя нуклеотидную последовательность под SEQ ID NO: 37 или последовательность, на по меньшей мере 95% идентичную ей (например, на 95–99% идентичную), и/или нуклеотидную последовательность, кодирующую CD3–дзета, под SEQ ID NO: 20 или SEQ ID NO: 21 или последовательность, на по меньшей мере 95% идентичную ей (например, на 95–99% идентичную).

В одном варианте осуществления внутриклеточный сигнальный домен содержит функциональный сигнальный домен ICOS и/или функциональный сигнальный домен CD3–дзета. В одном варианте осуществления внутриклеточный сигнальный домен ICOS содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 38 и/или аминокислотную последовательность CD3–дзета под SEQ ID NO: 9 или SEQ ID NO: 10. В одном варианте осуществления внутриклеточный сигнальный домен содержит аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере одну, две или три модификации, но не более чем 20, 10 или 5 модификаций, по отношению к аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 38 и/или аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 9 или SEQ ID NO: 10, или последовательность, на по меньшей мере 95% идентичную (например, на 95–99% идентичную) аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 38 и/или аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 9 или SEQ ID NO: 10. В одном варианте осуществления внутриклеточный сигнальный домен содержит последовательность под SEQ ID NO: 38 и последовательность под SEQ ID NO: 9 или SEQ ID NO: 10, где последовательности, образующие внутриклеточный сигнальный домен, экспрессируются в одной и той же рамке считывания и в виде одной полипептидной цепи. В одном варианте осуществления последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующая внутриклеточный сигнальный домен ICOS, включает в себя нуклеотидную последовательность под SEQ ID NO: 44 или последовательность, на по меньшей мере 95% идентичную ей (например, на 95–99% идентичную), и/или нуклеотидную последовательность, кодирующую CD3–дзета, под SEQ ID NO: 20 или SEQ ID NO: 21 или последовательность, на по меньшей мере 95% идентичную ей (например, на 95–99% идентичную).

В одном варианте осуществления CAR, например, CAR для CD19, дополнительно содержит лидерную последовательность, включающую в себя аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 1.

Иллюстративные молекулы CAR

В одном варианте осуществления CAR для CD19 содержит аминокислотную последовательность под любым из SEQ ID NO: 108; SEQ ID NO: 93; SEQ ID NO: 94, SEQ ID NO: 95, SEQ ID NO: 96, SEQ ID NO: 97, SEQ ID NO: 98, SEQ ID NO: 99, SEQ ID NO: 100, SEQ ID NO: 101, SEQ ID NO: 102, SEQ ID NO: 103, SEQ ID NO: 104, SEQ ID NO: 111, SEQ ID NO: 114, или SEQ ID NO: 116.. В одном варианте осуществления CAR для CD19 содержит аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере одну, две или три модификации, но не более чем 30, 20 или 10 модификаций, по сравнению с любой из SEQ ID NO: 108; SEQ ID NO: 93; SEQ ID NO: 94, SEQ ID NO: 95, SEQ ID NO: 96, SEQ ID NO: 97, SEQ ID NO: 98, SEQ ID NO: 99, SEQ ID NO: 100, SEQ ID NO: 101, SEQ ID NO: 102, SEQ ID NO: 103, SEQ ID NO: 104, SEQ ID NO: 111, SEQ ID NO: 114, или SEQ ID NO: 116.. В одном варианте осуществления CAR для CD19 содержит аминокислотную последовательность, на по меньшей мере 95% идентичную (например, на 95–99% идентичную) любой из SEQ ID NO: 108; SEQ ID NO: 93; SEQ ID NO: 94, SEQ ID NO: 95, SEQ ID NO: 96, SEQ ID NO: 97, SEQ ID NO: 98, SEQ ID NO: 99, SEQ ID NO: 100, SEQ ID NO: 101, SEQ ID NO: 102, SEQ ID NO: 103, SEQ ID NO: 104, SEQ ID NO: 111, SEQ ID NO: 114, или SEQ ID NO: 116..

В варианте осуществления молекула CAR включает в себя CAR для CD123, описываемый в данном документе, например, CAR для CD123, описанный в US2014/0322212A1 или US2016/0068601A1, обе из которых включены в данный документ посредством ссылки. В вариантах осуществления CAR для CD123 содержит аминокислотную или имеет нуклеотидную последовательность, показанную в US2014/0322212A1 или US2016/0068601A1, обе из которых включены в данный документ посредством ссылки.

В вариантах осуществления молекула CAR включает в себя молекулу CAR для CD19, описываемую в данном документе, например, молекулу CAR для CD19, описанную в US–2015–0283178–A1, например, CTL019. В вариантах осуществления CAR для CD19 содержит аминокислотную или имеет нуклеотидную последовательность, показанную в US–2015–0283178–A1, включенной в данный документ посредством ссылки.

В одном варианте осуществления молекула CAR включает в себя молекулу CAR для BCMA, описываемую в данном документе, например, CAR для BCMA, описанный в US–2016–0046724–A1. В вариантах осуществления CAR для BCMA содержит аминокислотную или имеет нуклеотидную последовательность, показанную в US–2016–0046724–A1, включенной в данный документ посредством ссылки.

В варианте осуществления молекула CAR включает в себя CAR для CLL1, описываемый в данном документе, например, CAR для CLL1, описанный в US2016/0051651A1, включенной в данный документ посредством ссылки. В вариантах осуществления CAR для CLL1 содержит аминокислотную или имеет нуклеотидную последовательность, показанную в US2016/0051651A1, включенной в данный документ посредством ссылки.

В варианте осуществления молекула CAR включает в себя CAR для CD33, описываемый в данном документе, например, CAR для CD33, описанный в US2016/0096892A1, включенной в данный документ посредством ссылки. В вариантах осуществления CAR для CD33 содержит аминокислотную или имеет нуклеотидную последовательность, показанную в US2016/0096892A1, включенной в данный документ посредством ссылки.

В варианте осуществления молекула CAR включает в себя молекулу CAR для EGFRvIII, описываемую в данном документе, например, CAR для EGFRvIII, описанный в US2014/0322275A1, включенной в данный документ посредством ссылки. В вариантах осуществления CAR для EGFRvIII содержит аминокислотную или имеет нуклеотидную последовательность, показанную в US2014/0322275A1, включенной в данный документ посредством ссылки.

В варианте осуществления молекула CAR включает в себя CAR для мезотелина, описываемый в данном документе, например, CAR для мезотелина, описанный в WO 2015/090230, включенной в данный документ посредством ссылки. В вариантах осуществления CAR для мезотелина содержит аминокислотную или имеет нуклеотидную последовательность, показанную в WO 2015/090230, включенной в данный документ посредством ссылки.

В вариантах осуществления любых способов и композиций, описываемых в данном документе, клетка, содержащая CAR, содержит нуклеиновую кислоту, кодирующую CAR.

В одном варианте осуществления нуклеиновая кислота, кодирующая CAR, представляет собой лентивирусный вектор. В одном варианте осуществления нуклеиновую кислоту, кодирующую CAR, вводят в клетки посредством лентивирусной трансдукции. В одном варианте осуществления нуклеиновая кислота, кодирующая CAR, представляет собой РНК, например, РНК, транскрибированную in vitro. В одном варианте осуществления нуклеиновую кислоту, кодирующую CAR, вводят в клетки посредством электропорации.

В вариантах осуществления любых способов и композиций, описываемых в данном документе, клетка представляет собой T–клетку или NK–клетку. В одном варианте осуществления T–клетка представляет собой аутологичную или аллогенную Т–клетку.

В одном варианте осуществления способ дополнительно включает введение дополнительного терапевтического средства для лечения заболевания, описываемого в данном документе, например, противоракового терапевтического средства. В вариантах осуществления способ дополнительно включает введение противолимфомного средства, например, описываемого в данном документе, например, до введения, параллельно с введением или после введения клетки, экспрессирующей CAR (например, клетки, экспрессирующей CAR для CD19), и/или ингибитора PD–1, описываемого в данном документе. В вариантах осуществления противолимфомное средство включает в себя одно или несколько средств химиотерапии, комбинацию средств химиотерапии, средство лучевой терапии или комбинацию средств химиотерапии и лучевой терапии, в том числе без ограничения мелфалан, циклофосфамид, флударабин, бендамустин и циклофосфамид в комбинации со средством лучевой терапии.

В вариантах осуществления любых способов и композиций, описываемых в данном документе, заболевание (например, рак), например, заболевание, ассоциированное с экспрессией CD19, представляет собой рак. В одном варианте осуществления рак представляет собой гематологический рак. В вариантах осуществления гематологический рак выбран из одного или нескольких из B–клеточного острого лимфобластного лейкоза (BALL), Т–клеточного острого лимфобластного лейкоза (TALL), мелкоклеточной лимфоцитарной лимфомы (SLL), острого лимфобластного лейкоза (ALL), хронического миелогенного лейкоза (CML), хронического лимфоцитарного лейкоза (CLL), мантийноклеточной лимфомы (MCL), B–клеточного пролимфоцитарного лейкоза, бластического новообразования из плазмацитоидных дендритных клеток, лимфомы Беркитта, диффузной крупноклеточной В–клеточной лимфомы, фолликулярной лимфомы, волосатоклеточного лейкоза, мелкоклеточной или крупноклеточной фолликулярной лимфомы, злокачественных лимфопролиферативных состояний, лимфомы MALT, лимфомы из клеток маргинальной зоны, множественной миеломы, миелодисплазии и миелодиспластического синдрома, неходжкинской лимфомы, лимфомы Ходжкина, плазмобластной лимфомы, новообразования из плазмацитоидных дендритных клеток или макроглобулинемии Вальденстрема. В вариантах осуществления гематологический рак представляет собой лейкоз, например, острый лейкоз или хронический лейкоз. В других вариантах осуществления гематологический рак представляет собой лимфому, например, неходжкинскую лимфому или лимфому Ходжкина. В вариантах осуществления неходжкинская лимфома представляет собой лимфому Беркитта, хронический лимфоцитарный лейкоз/мелкоклеточную лимфоцитарную лимфому (CLL/SLL), диффузную крупноклеточную В–клеточную лимфому (DLBCL), фолликулярную лимфому, иммунобластную крупноклеточную лимфому, B–лимфобластную лимфому из клеток–предшественников и лимфому из клеток мантийной зоны, фунгоидную гранулему, анапластическую крупноклеточную лимфому или Т–лимфобластную лимфому из клеток–предшественников.

В одном варианте осуществления рак характеризуется экспрессией CD19, например, характеризуется экспрессией CD19. В других вариантах осуществления рак представляет собой рецидивирующий или резистентный B–ALL. В одном варианте осуществления рак представляет собой рецидивирующий или резистентный B–ALL с вовлечением лимфатических узлов, например, с лимфоматозным заболеванием. В других вариантах осуществления рак представляет собой DLBCL, например, рецидивирующую или резистентную DLBCL.

В некоторых вариантах осуществления средство терапии CAR, например, средство терапии CAR для CD19, вводят в комбинации с ингибитором PD–1, например, ингибитором PD–1, описываемым в данном документе, субъекту, имеющему лимфому Ходжкина (HL), например, рецидивирующую или резистентную HL. В варианте осуществления средство терапии CAR вводят субъекту, имеющему рецидивирующую и/или резистентную HL, после ингибитора PD–1. В другом варианте осуществления ингибитор PD–1 вводят субъекту, имеющему рецидивирующую и/или резистентную HL, после средства терапии CAR, например, описываемого в данном документе. В другом варианте осуществления введение ингибитора PD–1 начинают через 20 дней или меньше после введения средства терапии CAR, например, описываемого в данном документе. В некоторых вариантах осуществления клетка, экспрессирующая CAR для CD19, представляет собой клетку, в которую была введена РНК, кодирующая CAR для CD19, например, посредством электропорации. В вариантах осуществления субъект содержит CD19–отрицательные и CD19–положительные раковые клетки. В вариантах осуществления субъект получает лечение 6 дозами клеток, экспрессирующих CAR, например, в течение 2 недель. В вариантах осуществления доза содержит 1×105–5×106 или 8×105–1,5×106 клеток, экспрессирующих CAR для CD19, на дозу, например, для субъектов < 80 кг, или 1×108 (± 50%) или 1×108 (± 20%) клеток, экспрессирующих CAR для CD19, на дозу, например, для субъектов > 80 кг. В вариантах осуществления доза содержит приблизительно 1×105–1,5×106 клеток, экспрессирующих CAR для CD19, на дозу. В вариантах осуществления у субъекта не проявляется CRS или не проявляется тяжелый CRS. В вариантах осуществления у субъекта проявляется полный ответ, частичный ответ или стабилизация заболевания.

Субъекты

В одном варианте осуществления субъектом, например, субъектом, от которого получают иммунные клетки, и/или субъектом, подлежащим лечению, является человек, например, пациент с раком. В некоторых вариантах осуществления субъект имеет возраст 18 лет или меньше (например, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1 год или меньше (например, 12 месяцев, 6 месяцев, 3 месяца или меньше)). В одном варианте осуществления субъектом является педиатрический пациент с раком.

В других вариантах осуществления субъектом является взрослый человек, например, субъект старше 18 лет (например, старше 18, 19, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, или больше лет). В одном варианте осуществления субъектом является взрослый пациент с раком.

В некоторых вариантах осуществления субъект имеет заболевание, ассоциированное с экспрессией опухолеассоциированного или ассоциированного с раком антигена, например, заболевание, описываемое в данном документе. В одном варианте осуществления субъект имеет рак, например, рак, описываемый в данном документе.

В одном варианте осуществления субъект имеет рак, который выбран из гематологического рака, солидной опухоли или их метастатического очага. Иллюстративные формы рака включают в себя без ограничения B–клеточный острый лимфобластный лейкоз (B–ALL), Т–клеточный острый лимфобластный лейкоз (T–ALL), острый лимфобластный лейкоз (ALL), хронический миелогенный лейкоз (CML), хронический лимфоцитарный лейкоз (CLL), B–клеточный промиелоцитарный лейкоз, бластическое новообразование из плазмацитоидных дендритных клеток, лимфому Беркитта, диффузную крупноклеточную В–клеточную лимфому (DLBCL), фолликулярную лимфому, волосатоклеточный лейкоз, мелкоклеточную или крупноклеточную фолликулярную лимфому, злокачественные лимфопролиферативные состояния, лимфому MALT, мантийноклеточную лимфому (MCL), лимфому из клеток маргинальной зоны, множественную миелому, миелодисплазию и миелодиспластический синдром, неходжкинскую лимфому (NHL), лимфому Ходжкина (HL), плазмобластную лимфому, новообразование из плазмацитоидных дендритных клеток и макроглобулинемию Вальденстрема. В одном варианте осуществления рак представляет собой ALL. В другом варианте осуществления рак представляет собой CLL. В одном варианте осуществления рак представляет собой DLBCL, например, рецидивирующую или резистентную DLBCL.

В вариантах осуществления субъект имеет лейкоз, например, ALL (например, B–ALL). В вариантах осуществления субъект имеет лейкоз, например, ALL, и является педиатрическим пациентом, например, в возрасте 18 лет или моложе (например, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1 года или моложе (например, 12 месяцев, 6 месяцев, 3 месяца или меньше)).

В вариантах осуществления субъект имеет лимфому, например, DLBCL. В вариантах осуществления субъект имеет лимфому, например, DLBCL (например, рецидивирующую или резистентную DLBCL), и является взрослым пациентом, например, старше 18 лет (например, старше 18, 19, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, или больше лет).

В вариантах осуществления субъект имеет (например, у него диагностировано) заболевание (например, рак), описываемое в данном документе, например, заболевание, ассоциированное с экспрессией CD19, например, рак, ассоциированный с экспрессией CD19, описываемый в данном документе. В вариантах осуществления субъект имеет рецидивирующий и/или резистентный рак, например, рецидивирующую или резистентную лимфому, например, CD19+ лимфому. В вариантах осуществления субъект имеет DLBCL, например, CD19+ DLBCL. В вариантах осуществления субъект имеет DLBCL, трансформированную из фолликулярной лимфомы. В вариантах осуществления субъект имеет DLBCL и прогрессирующую лимфому. В вариантах осуществления субъект имеет DLBCL первичного медиастинального происхождения. В вариантах осуществления субъект ранее получал лечение лимфомы, например, DLBCL, и имеет резистентную лимфому, например, резистентную DLBCL.

В вариантах осуществления субъект имеет (например, у него диагностирован) рак с высокой опухолевой нагрузкой, например, до введения первой дозы. В одном варианте осуществления рак представляет собой ALL или CLL. В вариантах осуществления субъект имеет уровни бластных клеток в костном мозге по меньшей мере 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, или 50%, например, по меньшей мере 5%. В вариантах осуществления субъект имеет рак I, II, III или IV стадии. В вариантах осуществления субъект имеет опухолевую массу по меньшей мере 1, 2, 5, 10, 20, 50, 100, 200, 500, или 1000 г, например, в отдельной опухоли или во множестве опухолей.

В вариантах осуществления субъекту вводили средство химиотерапии, например, средство химиотерапии, описываемое в данном документе (например, средство противолимфомной химиотерапии, например, карбоплатин и/или гемцитабин), до введения клетки, экспрессирующей CAR, и/или ингибитора PD–1, описываемых в данном документе. В вариантах осуществления субъекту вводили средство иммунотерапии, например, аллогенный трансплантат костного мозга, до введения клетки, экспрессирующей CAR, и/или ингибитора PD–1, описываемых в данном документе.

В вариантах осуществления любых способов и композиций, описываемых в данном документе, субъектом является млекопитающее, например, человек. В одном варианте осуществления у субъекта экспрессируется PD–1. В одном варианте осуществления раковая клетка или клетка в непосредственной близости от раковой клетки, например, клетка, ассоциированная с раком, у субъекта экспрессирует PD–1 или PL–L1. В варианте осуществления клетка, ассоциированная с раком, представляет собой противоопухолевую иммунную клетку, например, лимфоцит, инфильтрирующий опухоль (TIL).

В одном варианте осуществления клетка, экспрессирующая CAR, например, клетка, экспрессирующая CAR для CD19, описываемая в данном документе, экспрессирует PD–1.

Если не определено иное, все технические и научные термины, используемые в данном документе, имеют то же значение, которое обычно понятно среднему специалисту в области техники, к которой относится настоящее изобретение. Хотя при осуществлении на практике и тестировании настоящего изобретения могут применяться способы и материалы, подобные или эквивалентные описываемым в данном документе, ниже описываются подходящие способы и материалы. Все публикации, заявки на патенты, патенты и другие литературные источники, упомянутые в данном документе, включены посредством ссылки во всей своей полноте. Кроме того, материалы, способы и примеры являются исключительно иллюстративными и не предполагаются как ограничивающие. Заголовки, подзаголовки или пронумерованные или обозначенные буквами элементы, например, (a), (b), (i) и т. д., представлены исключительно для удобства прочтения. Использование заголовков или пронумерованных или обозначенных буквами элементов в данном документе не требует выполнения стадий или элементов в алфавитном порядке или того, чтобы стадии или элементы обязательно были разделены между собой. Другие признаки, цели и преимущества настоящего изобретения будут очевидными из описания и графических материалов, а также из формулы изобретения.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

Фиг. 1A представляет собой изображение экспрессии PD–L1 (CD274) в клетках диффузной крупноклеточной В–клеточной лимфомы пациента. Биоптат получали до инфузии клеток CART19. Иммуногистохимическое окрашивание проводили антителом к PD–L1 от Cell Signaling (клон E1J2J, № по каталогу 15165BF). Основное изображение получено при увеличении 40x, вставка в верхнем правом углу – при 100x.

Фиг. 1B представляет собой панель CT–сканограмм, демонстрирующих клинический ответ на пембролизумаб через три недели. Изображения слева получены в день инфузии пембролизумаба (день 26), а изображения справа получены через 3 недели после инфузии пембролизумаба (день 45).

Фиг. 2A–2L представляют собой графики, на которых показаны сравнительные исследования по изучению изменений в субпопуляциях Т–клеток в зависимости от инфузии CART19 и инфузии пембролизумаба. (Фиг. 2A) Процентная доля CART19+ CD3+ клеток в периферической крови. Процентная доля CART19+ CD3+ клеток до инфузии CART19 (до), через три дня после инфузии CART19 (день 3), через 7 дней после введения CART19 (день 7), через десять дней после введения CART19 (день 10), через четырнадцать дней после введения CART19 (день 14), через двадцать шесть дней после введения CART19 и через один час после инфузии пембролизумаба (день 26), через двадцать семь дней после введения CART19 и через 1 день после введения пембролизумаба (день 27), через двадцать восемь дней после введения CART19 и через 2 дня после введения пембролизумаба (день 28), а также через сорок пять дней после введения CART19 и через четырнадцать дней после введения пембролизумаба (день 45). (Фиг. 2B) Кратность изменения уровней IL–6 в сыворотке крови от исходного значения. (Фиг. 2C) Процентная доля PD1+ CD4+ клеток и PD1+ CART19+ CD4+ клеток в периферической крови. (Фиг. 2D) Процентная доля PD1+ CD8+ клеток и PD1+ CART19+ CD8+ клеток в периферической крови. (Фиг. 2E) Процентная доля PD1+ Eomes+ CD4+ клеток и PD1+ Eomes+ CART19+ CD4+ клеток в периферической крови. (Фиг. 2F) Процентная доля PD1+ Eomes+ CD8+ клеток и PD1+ Eomes+ CART19+ CD8+ клеток в периферической крови. (Фиг. 2G) Процентная доля гранзим B+ CD4+ клеток и гранзим B+ CART19+ CD4+ клеток в периферической крови. (Фиг. 2H) Процентная доля гранзим B+ CD8+ клеток и гранзим B+ CART19+ CD8+ клеток в периферической крови. (Фиг. 2I) Процентная доля PD1+ CD4+ клеток и PD1+ Eomes+ CD4+ клеток в периферической крови. (Фиг. 2J) Процентная доля PD1+ CD4+ CART19+ клеток и PD1+ Eomes+ CD4+ CART19+ клеток в периферической крови. (Фиг. 2K) Процентная доля PD1+ CD8+ клеток и PD1+ Eomes+ C8+ клеток в периферической крови. (Фиг. 2L) Процентная доля PD1+ CD8+ CART19+ клеток и PD1+ Eomes+ CD8+ CART19+ клеток в периферической крови.

На фиг. 3 показана экспрессия PD–L1, PD1, LAG3 и TIM3 (слева направо в каждой группе из четырех столбцов) в образцах лимфатических узлов (LN) и костного мозга (BM) от пяти пациентов с CR, одного неклассифицированного пациента и шести пациентов с PD.

На фиг. 4A, 4B, 4C и 4D показан анализ проточной цитометрии экспрессии PD1 и CAR19 на Т–клетках по методу проточной цитометрии. Фиг. 4A и 4B представляют собой иллюстративные профили проточной цитометрии, демонстрирующие распределение экспрессии PD–1 и CAR19 на CD4+ Т–клетках от субъектов с полным ответом (CR) или не отвечающих (NR) на терапию CART. Фиг. 4C представляет собой график, на котором показано процентное количество PD1+ клеток в популяции CD4+ Т–клеток от групп субъектов с различными ответами на терапию CART. Фиг. 4D представляет собой график, на котором показано процентное количество PD1+ клеток в популяции CD8+ Т–клеток от групп субъектов с различными ответами на терапию CART.

На фиг. 5A и 5B показано распределение экспрессии PD1 на клетках, экспрессирующих CD4 и CAR19 (фиг. 5A), или клетках, экспрессирующих CD8 и CAR19 (фиг. 5B), от групп субъектов с различными ответами на терапию CART.

На фиг. 6 показан анализ экспрессии PD1, CAR19, LAG3 и TIM3 на Т–клетках от субъектов с полным ответом (CR) или не отвечающих (NR) на терапию CART, по методу проточной цитометрии.

На фиг. 7A и 7B показано распределение экспрессии PD1 и LAG3 (фиг. 7A) или экспрессии PD1 и TIM3 (фиг. 7B) в группах субъектов с различными ответами на терапию CART.

На фиг. 8 показан мультиплексный анализ FIHC с AQUA, демонстрирующий существенное различие между популяциями CD3+/PD–1+ клеток в образцах от пациентов–людей с первичной и вторичной DLBCL.

На фиг. 9 показан анализ AQUA, демонстрирующий различные уровни CD19 (нижняя панель) и PD–L1 (верхняя панель) в первичных и вторичных очагах в образцах с DLBCL. В общей сложности 40 образцов от пациентов–людей с DLBCL, 25 с первичными и 15 со вторичными очагами, подвергали мультиплексному FIHC, а затем анализу AQUA для идентификации уровней экспрессии белков CD19 и PD–L1.

На фиг. 10 показана процентная доля клеток CART19 у пациента из случая 3 после инфузии клеток CART19 в отдельности или после инфузии клеток CART19 с дозой пембролизумаба.

На фиг. 11 показан график вероятности восстановления популяции B–клеток по месяцам после инфузии huCART19 для пациентов, получающих только huCART19 или huCART19 и пембролизумаб.

На фиг. 12 показана процентная доля CART19 у пациента из случая 6, получавшего инфузию CART19 в отдельности (кружки) и после лечения пембролизумабом (квадраты).

На фиг. 13 показана процентная доля CART19 у пациента из случая 6 с CART19 до и после лечения пембролизумабом, объединенная с данными PET–сканирования до и после лечения пембролизумабом.

Фиг. 14 представляет собой график, на котором изображены уровни экспрессии РНК CART19 в периферической крови четырех пациентов, получавших терапию РНК–модифицированными CART19. Выполняли количественную ОТ–ПЦР на клетках, собираемых до и после каждой инфузии (дни 0, 2, 4, 9, 11 и 14).

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ

Определения

Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в данном документе, имеют то же значение, которое обычно понятно среднему специалисту в области техники, к которой относится настоящее изобретение.

Форма единственного числа относится к одному или нескольким (т. e. по меньшей мере одному) грамматическим объектам настоящей заявки. В качестве примера, "элемент" означает один элемент или несколько элементов.

Термин "приблизительно" в отношении измеримого значения, такого как количество, временная длительность и т. п., подразумевает охват варьирований на ± 20%, или в некоторых случаях на ± 10%, или в некоторых случаях на ± 5%, или в некоторых случаях на ± 1%, или в некоторых случаях на ± 0,1% от указанного значения, поскольку такие варьирования являются подходящими для осуществления раскрытых способов.

Как используется в данном документе, "вводимый в комбинации" означает, что два (или более) различных средства лечения доставляют субъекту в то время, когда субъект страдает нарушением, например, два или более средства лечения доставляют после того, как у субъекта было диагностировано нарушение, и до того, как нарушение будет излечено или устранено или лечение будет прекращено по другим причинам. В некоторых вариантах осуществления доставка одного средства лечения по–прежнему происходит, когда начинается доставка второго, так что с точки зрения введения имеет место перекрывание. Это иногда упоминается в данном документе как "одновременная" или "параллельная" доставка. В других вариантах осуществления доставка одного средства лечения заканчивается до начала доставки другого средства лечения. В некоторых вариантах осуществления в любом случае вследствие комбинированного введения лечение является более эффективным. Например, второе средство лечения является более эффективным, например, эквивалентный эффект наблюдается при меньшем количестве второго средства лечения, или второе средство лечения снижает интенсивность симптомов в большей степени, чем наблюдалось бы при введении второго средства лечения в отсутствие первого средства лечения, или аналогичная ситуация наблюдается с первым средством лечения. В некоторых вариантах осуществления доставка является такой, при которой снижение интенсивности симптома или другого параметра, связанного с нарушением, является большим, чем то, которое наблюдалось бы при доставке одного средства лечения в отсутствие другого. Эффект двух средств лечения может быть частично аддитивным, полностью аддитивным или превышающим аддитивный. Доставка может являться такой, что эффект от первого доставленного средства лечения все еще можно выявить при доставке второго.

Термин "химерный антигенный рецептор" или, в качестве альтернативы, "CAR" относится к рекомбинантной полипептидной конструкции, содержащей по меньшей мере внеклеточный антигенсвязывающий домен, трансмембранный домен и цитоплазматический сигнальный домен (также называемый в данном документе "внутриклеточным сигнальным доменом"), содержащий функциональный сигнальный домен, полученный из стимулирующей молекулы, определенной ниже. В некоторых вариантах осуществления домены в полипептидной конструкции CAR находятся в одной и той же полипептидной цепи, например, образуют химерный слитый белок. В некоторых вариантах осуществления домены в полипептидной конструкции CAR не являются смежными друг с другом, например, находятся в разных полипептидных цепях, например, как предусмотрено в RCAR, описываемом в данном документе.

В одном аспекте стимулирующая молекула представляет собой дзета–цепь, ассоциированную с Т–клеточным рецепторным комплексом. В одном аспекте цитоплазматический сигнальный домен содержит первичный сигнальный домен (например, первичный сигнальный домен CD3–дзета). В одном аспекте цитоплазматический сигнальный домен дополнительно содержит один или несколько функциональных сигнальных доменов, полученных из по меньшей мере одной костимулирующей молекулы, определенной ниже. В одном аспекте костимулирующая молекула выбрана из 4–1BB (т. е. CD137), CD27, ICOS и/или CD28. В одном аспекте CAR включает в себя химерный слитый белок, содержащий внеклеточный антигенсвязывающий домен, трансмембранный домен и внутриклеточный сигнальный домен, содержащий функциональный сигнальный домен, полученный из стимулирующей молекулы. В одном аспекте CAR включает в себя химерный слитый белок, содержащий внеклеточный антигенсвязывающий домен, трансмембранный домен и внутриклеточный сигнальный домен, содержащий функциональный сигнальный домен, полученный из костимулирующей молекулы, и функциональный сигнальный домен, полученный из стимулирующей молекулы. В одном аспекте CAR включает в себя химерный слитый белок, содержащий внеклеточный антигенсвязывающий домен, трансмембранный домен и внутриклеточный сигнальный домен, содержащий два функциональных сигнальных домена, полученных из одной или нескольких костимулирующих молекул, и функциональный сигнальный домен, полученный из стимулирующей молекулы. В одном аспекте CAR включает в себя химерный слитый белок, содержащий внеклеточный антигенсвязывающий домен, трансмембранный домен и внутриклеточный сигнальный домен, содержащий по меньшей мере два функциональных сигнальных домена, полученных из одной или нескольких костимулирующих молекул, и функциональный сигнальный домен, полученный из стимулирующей молекулы. В одном аспекте CAR содержит необязательную лидерную последовательность на амино–конце (N–конце) слитого белка CAR. В одном аспекте CAR дополнительно содержит лидерную последовательность на N–конце внеклеточного антигенсвязывающего домена, где лидерная последовательность необязательно отщепляется от антигенраспознающего домена (например, scFv) в ходе клеточного процессинга и локализации CAR в клеточной мембране.

Термин "сигнальный домен" относится к функциональной части белка, которая действует путем передачи информации внутри клетки для регуляции клеточной активности через определенные сигнальные пути, образуя вторичные мессенджеры или функционируя в качестве эффекторов путем ответа на такие мессенджеры. В некоторых аспектах сигнальный домен CAR, описываемый в данном документе, получен из стимулирующей молекулы или костимулирующей молекулы, описываемой в данном документе, или представляет собой синтезированный или сконструированный сигнальный домен.

Используемый в данном документе термин "CD19" относится к белку кластеру дифференцировки 19, который является антигенной детерминантой, выявляемой на лейкозных клетках–предшественниках. Аминокислотные последовательности и последовательности нуклеиновых кислот человека и мыши можно найти в общедоступной базе данных, такой как GenBank, UniProt и Swiss–Prot. Например, аминокислотную последовательность CD19 человека можно найти в UniProt/Swiss–Prot под № доступа P15391, а нуклеотидную последовательность, кодирующую CD19 человека, можно найти под № доступа NM_001178098. Как используется в данном документе, "CD19" охватывает белки, содержащие мутации, например, точечные мутации, фрагменты, вставки, делеции и сплайс–варианты полноразмерного CD19 дикого типа. CD19 экспрессируется в большинстве раковых опухолей из клеток B–клеточной линии дифференцировки, в том числе, например, при остром лимфобластном лейкозе, хроническом лимфоцитарном лейкозе и неходжкинской лимфоме. Другие клетки, экспрессирующие CD19, представлены ниже в определении "заболевания, ассоциированного с экспрессией CD19". Он также представляет собой ранний маркер предшественников B–клеток. См., например, Nicholson et al. Mol. Immun. 34 (16–17): 1157–1165 (1997). В одном аспекте антигенсвязывающая часть CART распознает и связывает антиген во внеклеточном домене белка CD19. В одном аспекте белок CD19 экспрессируется на раковой клетке.

Используемый в данном документе термин "антитело" или "молекула антитела" относится к последовательности белка или полипептида, полученной из молекулы иммуноглобулина, которая специфично связывается с антигеном. Антитела могут являться поликлональными или моноклональными, многоцепочечными или одноцепочечными или интактными иммуноглобулинами и могут быть получены из природных источников или из рекомбинантных источников. Антитела могут являться тетрамерами молекул иммуноглобулина. В одном варианте осуществления антитело или молекула антитела содержит фрагмент антитела, например, состоит из него.

Термин "фрагмент антитела" относится к по меньшей мере одной части интактного антитела или его рекомбинантных вариантов и относится к антигенсвязывающему домену, например, антигенраспознающей вариабельной области интактного антитела, достаточной для обеспечения распознавания и специфичного связывания фрагмента антитела с мишенью, такой как антиген. Примеры фрагментов антител включают без ограничения Fab–, Fab'–, F(ab')₂– и Fv–фрагменты, scFv–фрагменты антител, линейные антитела, однодоменные антитела, такие как sdAb (VL или VH), VHH–домены верблюдовых и полиспецифические антитела, образованные из фрагментов антител, такие как бивалентный фрагмент, содержащий два Fab–фрагмента, связанных дисульфидным мостиком в шарнирной области, а также выделенный CDR или другие эпитопсвязывающие фрагменты антитела. Антигенсвязывающие фрагменты также могут быть включены в состав однодоменных антител, максиантител, миниантител, нанотел, внутриклеточных антител, диател, триател, тетрател, v–NAR и бис–scFv (см., например, Hollinger and Hudson, Nature Biotechnology 23:1126–1136, 2005). Антигенсвязывающие фрагменты также могут быть пересажены на каркасные структуры на основе полипептидов, таких как фибронектин III типа (Fn3) (см. патент США № 6703199, в котором описаны миниантитела на основе полипептида фибронектина).

Термин "scFv" относится к слитому белку, содержащему по меньшей мере один фрагмент антитела, содержащий вариабельную область легкой цепи, и по меньшей мере один фрагмент антитела, содержащий вариабельную область тяжелой цепи, где вариабельные области легкой и тяжелой цепи связаны друг с другом посредством короткого гибкого полипептидного линкера и способны экспрессироваться в виде одноцепочечного полипептида, и где scFv сохраняет специфичность интактного антитела, из которого он получен. Если не указано иное, используемый в данном документе scFv может иметь вариабельные области VL и VH в любом порядке, например, относительно N–конца и С–конца полипептида scFv может содержать VL–линкер–VH или может содержать VH–линкер–VL.

Термин "область, определяющая комплементарность" или "CDR", используемый в данном документе, относится к последовательностям из аминокислот в вариабельных областях антитела, которые придают антигенную специфичность и аффинность связывания. Например, как правило, в каждой вариабельной области тяжелой цепи находятся три CDR (HCDR1, HCDR2 и HCDR3), и в каждой вариабельной области легкой цепи находятся три CDR (LCDR1, LCDR2 и LCDR3). Точные границы аминокислотной последовательности указанной CDR могут быть определены с использованием любой из ряда широко известных схем, в том числе описанных Kabat et al. (1991), "Sequences of Proteins of Immunological Interest," 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD (схема нумерации "по Kabat"), Al–Lazikani et al., (1997) JMB 273, 927–948 (схема нумерации "по Chothia"), или их комбинации. Согласно схеме нумерации по Kabat в некоторых вариантах осуществления аминокислотные остатки CDR в вариабельном домене тяжелой цепи (VH) пронумерованы как 31–35 (HCDR1), 50–65 (HCDR2) и 95–102 (HCDR3); а аминокислотные остатки CDR в вариабельном домене легкой цепи (VL) пронумерованы как 24–34 (LCDR1), 50–56 (LCDR2) и 89–97 (LCDR3). Согласно схеме нумерации по Chothia в некоторых вариантах осуществления аминокислоты CDR в VH пронумерованы как 26–32 (HCDR1), 52–56 (HCDR2) и 95–102 (HCDR3); а аминокислотные остатки CDR в VL пронумерованы как 26–32 (LCDR1), 50–52 (LCDR2) и 91–96 (LCDR3). Согласно комбинированной схеме нумерации по Kabat и Chothia в некоторых вариантах осуществления CDR соответствуют аминокислотным остаткам, которые являются частью CDR по Kabat, CDR по Chothia или как тех, так и других. Например, в некоторых вариантах осуществления CDR соответствуют аминокислотным остаткам 26–35 (HCDR1), 50–65 (HCDR2) и 95–102 (HCDR3) в VH, например, VH млекопитающего, например, VH человека; и аминокислотным остаткам 24–34 (LCDR1), 50–56 (LCDR2) и 89–97 (LCDR3) в VL, например, VL млекопитающего, например, VL человека.

Часть CAR по настоящему изобретению, включающая в себя антитело или фрагмент этого антитела, может существовать во множестве форм, в которых антигенсвязывающий домен экспрессируется в виде части непрерывной полипептидной цепи, в том числе, например, в виде scFv–фрагментов антител, линейных антител, однодоменных антител, таких как sdAb (VL или VH), VHH–доменов верблюдовых, гуманизированного антитела, биспецифического антитела, конъюгата антитела (Harlow et al., 1999, в: Using Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, NY; Harlow et al., 1989, в: Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor, New York; Houston et al., 1988, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879–5883; Bird et al., 1988, Science 242:423–426). В одном аспекте антигенсвязывающий домен CAR по настоящему изобретению включает в себя фрагмент антитела. В дополнительном аспекте CAR содержит фрагмент антитела, который включает в себя scFv.

Используемый в данном документе термин "молекула антитела" относится к белку, например, к цепи иммуноглобулина или ее фрагменту, содержащему по меньшей мере одну последовательность вариабельного домена иммуноглобулина. Термин "молекула антитела" охватывает антитела и фрагменты антител. В одном варианте осуществления молекула антитела охватывает "связывающий домен" (также называемый в данном документе "связывающим доменом для мишени (например, CD19)" или "доменом, связывающим мишень (например, CD19)"). В варианте осуществления молекула антитела представляет собой молекулу полиспецифического антитела, например, она содержит множество последовательностей вариабельных доменов иммуноглобулинов, где первая из множества последовательностей вариабельных доменов иммуноглобулинов характеризуется специфичностью связывания с первым эпитопом, а вторая из множества последовательностей вариабельных доменов иммуноглобулинов характеризуется специфичностью связывания со вторым эпитопом. В варианте осуществления молекула полиспецифического антитела представляет собой молекулу биспецифического антитела. Биспецифическое антитело характеризуется специфичностью не более чем к двум антигенам. Молекула биспецифического антитела характеризуется первой последовательностью вариабельного домена иммуноглобулина, которая характеризуется специфичностью связывания с первым эпитопом, и второй последовательностью вариабельного домена иммуноглобулина, которая характеризуется специфичностью связывания со вторым эпитопом.

Термин "тяжелая цепь антитела" относится к большему из двух типов полипептидных цепей, присутствующих в молекулах антител в их встречающихся в природе конформациях, который обычно определяет класс, к которому принадлежит антитело.

Термин "легкая цепь антитела" относится к меньшему из двух типов полипептидных цепей, присутствующих в молекулах антител в их встречающихся в природе конформациях. Легкие цепи каппа (κ) и лямбда (λ) относятся к двум основным изотипам легких цепей антител.

Термин "рекомбинантное антитело" относится к антителу, создаваемому с использованием технологии рекомбинантных ДНК, такому как, например, антитело, экспрессируемое в бактериофаговой или дрожжевой системе экспрессии. Термин также следует истолковывать как означающий антитело, которое было создано в результате синтеза молекулы ДНК, кодирующей антитело, при этом данная молекула ДНК экспрессирует белковое антитело или аминокислотную последовательность, определяющую антитело, где последовательность ДНК или аминокислотная последовательность были получены с использованием технологии рекомбинантных ДНК или аминокислотных последовательностей, доступной и широко известной в данной области техники.

Термин "антиген" или "Ag" относится к молекуле, которая вызывает иммунный ответ. Этот иммунный ответ может предусматривать выработку антител либо активацию специфических иммунокомпетентных клеток или как то, так и другое. Специалисту в данной области будет понятно, что любая макромолекула, в том числе практически все белки или пептиды, может служить в качестве антигена. Кроме того, антигены могут быть получены из рекомбинантной или геномной ДНК. Специалисту в данной области будет понятно, что любая ДНК, которая содержит нуклеотидную последовательность или частичную нуклеотидную последовательность, кодирующую белок, который вызывает иммунный ответ, в силу этого кодирует "антиген", как этот термин используется в данном документе. Кроме того, специалисту в данной области будет понятно, что антиген не должен кодироваться исключительно полноразмерной нуклеотидной последовательностью гена. Очевидно, что настоящее изобретение охватывает без ограничения применение частичных нуклеотидных последовательностей более чем одного гена, и что эти нуклеотидные последовательности расположены в различных комбинациях для кодирования полипептидов, которые вызывают желаемый иммунный ответ. Более того, специалисту в данной области будет понятно, что антиген вообще не обязательно должен кодироваться "геном". Очевидно, что антиген может быть образован в результате синтеза или может быть получен из биологического образца или может представлять собой макромолекулу помимо полипептида. Такой биологический образец может включать в себя без ограничения образец ткани, образец опухоли, клетку или жидкость с другими биологическими компонентами.

Термин "противораковый эффект" относится к биологическому эффекту, который может проявляться различными способами, в том числе без ограничения, например, в виде уменьшения объема опухоли, уменьшения количества раковых клеток, уменьшения количества метастазов, увеличения ожидаемой продолжительности жизни, уменьшения пролиферации раковых клеток, уменьшения выживаемости раковых клеток или ослабления различных физиологических симптомов, ассоциированных с раковым состоянием. "Противораковый эффект" также может проявляться в виде способности пептидов, полинуклеотидов, клеток и антител в первую очередь предупреждать появление рака. Термин "противоопухолевый эффект" относится к биологическому эффекту, который может проявляться различными способами, в том числе без ограничения, например, в виде уменьшения объема опухоли, уменьшения количества опухолевых клеток, уменьшения пролиферации опухолевых клеток или уменьшения выживаемости опухолевых клеток.

Термин "аутологичный" относится к любому материалу, полученному от того же индивидуума, которому он позднее должен быть повторно введен.

Термин "аллогенный" относится к любому материалу, полученному от другого животного того же вида, что и индивидуум, которому данный материал вводят. Говорят, что два или более индивидуума являются аллогенными по отношению друг к другу, если их гены в одном или нескольких локусах не являются идентичными. В некоторых аспектах аллогенные материалы от индивидуумов одного и того же вида могут быть достаточно непохожими генетически, чтобы происходило их антигенное взаимодействие.

Термин "ксеногенный" относится к трансплантату, полученному от животного другого вида.

Термин "рак" относится к заболеванию, которое характеризуется неконтролируемым ростом аберрантных клеток. Раковые клетки могут распространяться локально или через кровоток и лимфатическую систему в другие части тела. Примеры различных форм рака описаны в данном документе и включают без ограничения рак молочной железы, рак предстательной железы, рак яичника, рак шейки матки, рак кожи, рак поджелудочной железы, колоректальный рак, рак почки, рак печени, рак головного мозга, лимфому, лейкоз, рак легкого и т. п. Термины "опухоль" и "рак" используются в данном документе взаимозаменяемо, например, оба термина охватывают солидные опухоли и опухоли жидких тканей, например, диффузные или циркулирующие опухоли. Используемый в данном документе термин "рак" или "опухоль" охватывает предзлокачественные, а также злокачественные формы рака и опухоли.

Термины "антиген, ассоциированный с раком", или "опухолевый антиген", или "антиген, характерный для пролиферативного нарушения", или "антиген, ассоциированный с пролиферативным нарушением" взаимозаменяемо относятся к молекуле (обычно белку, углеводу или липиду), которая преимущественно экспрессируется на поверхности раковой клетки либо полностью, либо в виде фрагмента (например, в виде комплекса молекула MHC/пептид), по сравнению с нормальной клеткой, и которая является применимой для предпочтительного нацеливания фармакологического средства на раковую клетку. В некоторых вариантах осуществления опухолевый антиген представляет собой маркер, экспрессируемый как нормальными клетками, так и раковыми клетками, например, маркер линии дифференцировки, например, CD19 на В–клетках. В определенных аспектах опухолевые антигены по настоящему изобретению получены из раковых опухолей, включающих в себя без ограничения первичную или метастатическую меланому, тимому, лимфому, саркому, рак легкого, рак печени, неходжкинскую лимфому, лимфому Ходжкина, формы лейкоза, рак матки, рак шейки матки, рак мочевого пузыря, рак почки и формы аденокарциномы, такие как рак молочной железы, рак предстательной железы, рак яичника, рак поджелудочной железы и т. п. В некоторых вариантах осуществления опухолевый антиген представляет собой антиген, который является общим для конкретного пролиферативного нарушения. В некоторых вариантах осуществления антиген, ассоциированный с раком, представляет собой молекулу клеточной поверхности, которая сверхэкспрессируется в раковой клетке по сравнению с нормальной клеткой, например, характеризуется 1–кратной сверхэкспрессией, 2–кратной сверхэкспрессией, 3–кратной или большей сверхэкспрессией по сравнению с нормальной клеткой. В некоторых вариантах осуществления антиген, ассоциированный с раком, представляет собой молекулу клеточной поверхности, которая синтезируется в раковой клетке ненадлежащим образом, например, молекулу, которая содержит делеции, добавления или мутации по сравнению с молекулой, экспрессируемой на нормальной клетке. В некоторых вариантах осуществления антиген, ассоциированный с раком, будет экспрессироваться исключительно на клеточной поверхности раковой клетки, полностью или в виде фрагмента (например, в виде комплекса молекула MHC/пептид), и не будет синтезироваться или экспрессироваться на поверхности нормальной клетки. В некоторых вариантах осуществления CAR по настоящему изобретению включают в себя CAR, содержащие антигенсвязывающий домен (например, антитело или фрагмент антитела), который связывается с пептидом, презентируемым молекулой MHC. Обычно пептиды, полученные из эндогенных белков, заполняют карманы молекул главного комплекса гистосовместимости (MHC) I класса и распознаются T–клеточными рецепторами (TCR) на CD8+ T–лимфоцитах. Комплексы молекул MHC I класса конститутивно экспрессируются всеми ядерными клетками. При раке комплексы вирусоспецифический и/или опухолеспецифический пептид/молекула МНС представляют собой уникальный класс мишеней клеточной поверхности для иммунотерапии. Были описаны TCR–подобные антитела, нацеливающиеся на пептиды, полученные из вирусных или опухолевых антигенов, связанные с человеческим лейкоцитарным антигеном (HLA)–A1 или HLA–A2 (см., например, Sastry et al., J Virol. 2011 85(5):1935–1942; Sergeeva et al., Blood, 2011 117(16):4262–4272; Verma et al., J Immunol 2010 184(4):2156–2165; Willemsen et al., Gene Ther 2001 8(21):1601–1608; Dao et al., Sci Transl Med 2013 5(176):176ra33; Tassev et al., Cancer Gene Ther 2012 19(2):84–100). Например, TCR–подобное антитело можно идентифицировать при скрининге библиотеки, такой как фаг–дисплейная библиотека scFv человека.

Фраза "заболевание, ассоциированное с экспрессией CD19" охватывает без ограничения заболевание, ассоциированное с экспрессией CD19 (например, CD19 дикого типа или мутантного CD19), или состояние, ассоциированное с клетками, которые экспрессируют или в какое–либо время экспрессировали CD19 (например, CD19 дикого типа или мутантный CD19), в том числе, например, пролиферативные заболевания, такие как рак или злокачественное новообразование, или предраковое состояние, такое как миелодисплазия, миелодиспластический синдром или предлейкоз; или показание, не связанное с раком, ассоциированное с клетками, которые экспрессируют CD19. Во избежание неоднозначности, заболевание, ассоциированное с экспрессией CD19, может включать в себя состояние, ассоциированное с клетками, которые в настоящее время не экспрессируют CD19, например, из–за того, что экспрессия CD19 была подавлена, например, вследствие лечения молекулой, нацеливающейся на CD19, например, CAR для CD19, но которые в свое время экспрессировали CD19. В одном аспекте рак, ассоциированный с экспрессией CD19, представляет собой гематологический рак. В одном аспекте гематологический рак представляет собой лейкоз или лимфому. В одном аспекте рак, ассоциированный с экспрессией CD19, включает в себя формы рака и злокачественные новообразования, в том числе без ограничения, например, одну или несколько форм острого лейкоза, в том числе без ограничения, например, B–клеточный острый лимфобластный лейкоз (BALL), T–клеточный острый лимфобластный лейкоз (TALL), острый лимфобластный лейкоз (ALL); одну или несколько форм хронического лейкоза, в том числе без ограничения, например, хронический миелогенный лейкоз (CML), хронический лимфоидный лейкоз (CLL). Дополнительные формы рака или гематологические состояния, ассоциированные с экспрессией CD19, включают в себя без ограничения, например, В–клеточный пролимфоцитарный лейкоз, бластическое новообразование из плазмацитоидных дендритных клеток, лимфому Беркитта, диффузную крупноклеточную В–клеточную лимфому, фолликулярную лимфому, волосатоклеточный лейкоз, мелкоклеточную или крупноклеточную фолликулярную лимфому, злокачественные лимфопролиферативные состояния, лимфому MALT, мантийноклеточную лимфому (MCL), лимфому из клеток маргинальной зоны, множественную миелому, миелодисплазию и миелодиспластический синдром, неходжкинскую лимфому, лимфому Ходжкина, плазмобластную лимфому, новообразование из плазмацитоидных дендритных клеток, макроглобулинемию Вальденстрема и "предлейкоз", который представляет собой разнообразную группу гематологических состояний, объединенных неэффективным образованием (или дисплазией) миелоидных клеток крови, и т. п. Дополнительные заболевания, ассоциированные с экспрессией CD19, включают в себя без ограничения, например, атипичные и/или неклассические формы рака, злокачественные новообразования, предраковые состояния или пролиферативные заболевания, ассоциированные с экспрессией CD19. Показания, не связанные с раком, ассоциированные с экспрессией CD19, включают в себя без ограничения, например, аутоиммунное заболевание (например, волчанку), воспалительные нарушения (аллергию и астму) и трансплантацию. В некоторых вариантах осуществления клетки, экспрессирующие CD19, экспрессируют или в какое–либо время экспрессировали мРНК, кодирующую CD19. В варианте осуществления клетки, экспрессирующие CD19, вырабатывают белок CD19 (например, дикого типа или мутантный), и при этом белок CD19 может присутствовать на нормальных уровнях или сниженных уровнях. В варианте осуществления клетки, экспрессирующие CD19, в один момент времени вырабатывали белок CD19 на выявляемых уровнях и впоследствии по сути не вырабатывали выявляемый белок CD19.

Используемый в данном документе термин "белок 1 программируемой смерти клеток" или "PD–1" охватывает изоформы PD–1 млекопитающих, например, PD–1 человека, видовые гомологи PD–1 человека и аналоги, содержащие по меньшей мере один общий эпитоп с PD–1. Аминокислотная последовательность PD–1, например, PD–1 человека, известна из уровня техники, например, Shinohara T et al. (1994) Genomics 23(3):704–6; Finger LR, et al. Gene (1997) 197(1–2):177–87.

Термин "консервативные модификации последовательности" относится к аминокислотным модификациям, которые не оказывают значительного влияния на характеристики связывания антитела или фрагмента антитела, содержащего аминокислотную последовательность, или значительно не изменяют их. Такие консервативные модификации включают в себя аминокислотные замены, добавления и делеции. Модификации могут быть введены в антитело или фрагмент антитела по настоящему изобретению с помощью стандартных методик, известных из уровня техники, таких как сайт–направленный мутагенез и ПЦР–опосредованный мутагенез. Консервативные аминокислотные замены представляют собой замены, при которых аминокислотный остаток заменяется аминокислотным остатком, имеющим сходную боковую цепь. Семейства аминокислотных остатков, имеющих сходные боковые цепи, были определены в уровне техники. Эти семейства включают в себя аминокислоты с основными боковыми цепями (например, лизин, аргинин, гистидин), кислыми боковыми цепями (например, аспарагиновая кислота, глутаминовая кислота), незаряженными полярными боковыми цепями (например, глицин, аспарагин, глутамин, серин, треонин, тирозин, цистеин, триптофан), неполярными боковыми цепями (например, аланин, валин, лейцин, изолейцин, пролин, фенилаланин, метионин), бета–разветвленными боковыми цепями (например, треонин, валин, изолейцин) и ароматическими боковыми цепями (например, тирозин, фенилаланин, триптофан, гистидин). Таким образом, один или несколько аминокислотных остатков в CAR по настоящему изобретению можно заменить другими аминокислотными остатками из того же семейства боковых цепей, и измененный CAR можно протестировать, например, в отношении способности связывать CD19, с использованием функциональных анализов, описанных в данном документе.

Термин "стимуляция" относится к первичному ответу, индуцируемому связыванием стимулирующей молекулы (например, комплекса TCR/CD3 или CAR) со своим когнатным лигандом (или опухолевым антигеном в случае CAR) с опосредованием тем самым события передачи сигнала, такого как, без ограничения, передача сигнала с помощью комплекса TCR/CD3 или передача сигнала с помощью соответствующего рецептора NK или сигнальных доменов CAR. Стимуляция может опосредовать изменение экспрессии определенных молекул, как, например, подавление экспрессии TGF–β, и/или реорганизацию структур цитоскелета и т. п.

Термин "стимулирующая молекула" относится к молекуле, экспрессируемой иммунной эффекторной клеткой (например, Т–клеткой, NK–клеткой, В–клеткой), которая предоставляет цитоплазматическую(цитоплазматические) сигнальную(сигнальные) последовательность(последовательности), регулирующие активацию иммунной эффекторной клетки стимулирующим образом по меньшей мере в некоторых аспектах сигнального пути иммунной эффекторной клетки, например, Т–клеточного сигнального пути. В одном аспекте сигнал является первичным сигналом, который инициируется, например, при связывании комплекса TCR/CD3 с молекулой МНС, нагруженной пептидом, и который приводит к опосредованию ответа Т–клеток, в том числе без ограничения пролиферации, активации, дифференцировки и т. п. Первичная цитоплазматическая сигнальная последовательность (также называемая "первичным сигнальным доменом"), которая действует стимулирующим образом, может содержать сигнальный мотив, известный как иммунорецепторный тирозиновый активирующий мотив или ITAM. Примеры первичной цитоплазматической сигнальной последовательности, содержащей ITAM, которая является особенно применимой в настоящем изобретении, включают без ограничения последовательности, полученные из CD3–дзета, общей гамма–цепи FcR (FCER1G), Fc–гамма RIIa, FcR–бета (Fc–эпсилон R1b), CD3–гамма, CD3–дельта, CD3–эпсилон, CD5, CD22, CD79a, CD79b, CD278 (также известного как "ICOS"), FcεRI, DAP10, DAP12 и CD66d. В конкретном CAR по настоящему изобретению внутриклеточный сигнальный домен в любом одном или нескольких CAR по настоящему изобретению содержит внутриклеточную сигнальную последовательность, например, первичную сигнальную последовательность CD3–дзета. В конкретном CAR по настоящему изобретению первичная сигнальная последовательность CD3–дзета представляет собой аминокислотную последовательность, представленную под SEQ ID NO: 9, или эквивалентные остатки из вида, отличного от человека, например, мыши, грызуна, нечеловекообразной обезьяны, человекообразной обезьяны и т. п. В конкретном CAR по настоящему изобретению первичная сигнальная последовательность CD3–дзета представляет собой аминокислотную последовательность, представленную под SEQ ID NO: 10, или эквивалентные остатки из вида, отличного от человека, например, мыши, грызуна, нечеловекообразной обезьяны, человекообразной обезьяны и т. п.

Термин "антигенпрезентирующая клетка" или "APC" относится к клетке иммунной системы, такой как вспомогательная клетка (например, B–клетка, дендритная клетка и т. п.), которая представляет чужеродный антиген в комплексе с молекулами главного комплекса гистосовместимости (MHC) на своей поверхности. Т–клетки могут распознавать эти комплексы с помощью своих T–клеточных рецепторов (TCR). АРС процессируют антигены и презентируют их Т–клеткам.

Используемый в данном документе термин "внутриклеточный сигнальный домен" относится к внутриклеточной части молекулы. Внутриклеточный сигнальный домен образует сигнал, который способствует иммунной эффекторной функции клетки, экспрессирующей CAR, например, CART–клетки или NK–клетки, экспрессирующей CAR. Примеры иммунной эффекторной функции, например, в CART–клетке или NK–клетке, экспрессирующей CAR, включают цитолитическую активность и хелперную активность, в том числе секрецию цитокинов. Хотя можно использовать весь внутриклеточный сигнальный домен, во многих случаях нет необходимости использовать всю цепь. В той мере, в которой используют усеченную часть внутриклеточного сигнального домена, такую усеченную часть можно использовать вместо интактной цепи, при условии, что она передает сигнал эффекторной функции. Термин "внутриклеточный сигнальный домен", таким образом, подразумевает включение любой усеченной части внутриклеточного сигнального домена, достаточной для передачи сигнала эффекторной функции.

В варианте осуществления внутриклеточный сигнальный домен может содержать первичный внутриклеточный сигнальный домен. Иллюстративные первичные внутриклеточные сигнальные домены включают в себя домены, полученные из молекул, отвечающих за первичную стимуляцию или антигензависимую стимуляцию. В варианте осуществления внутриклеточный сигнальный домен может содержать костимулирующий внутриклеточный домен. Иллюстративные костимулирующие внутриклеточные сигнальные домены включают в себя домены, полученные из молекул, отвечающих за передачу костимулирующих сигналов или антигеннезависимую стимуляцию. В варианте осуществления внутриклеточный сигнальный домен является синтезированным или сконструированным. Например, в случае с иммунной эффекторной клеткой, экспрессирующей CAR, например, CART–клеткой или NK–клеткой, экспрессирующей CAR, первичный внутриклеточный сигнальный домен может содержать цитоплазматическую последовательность T–клеточного рецептора, первичный внутриклеточный сигнальный домен может содержать цитоплазматическую последовательность Т–клеточного рецептора, и костимулирующий внутриклеточный сигнальный домен может содержать цитоплазматическую последовательность корецептора или костимулирующей молекулы.

Первичный внутриклеточный сигнальный домен может содержать сигнальный мотив, который известен как иммунорецепторный тирозиновый активирующий мотив или ITAM. Примеры первичных цитоплазматических сигнальных последовательностей, содержащих ITAM, включают без ограничения последовательности, полученные из CD3–дзета, общей гамма–цепи FcR (FCER1G), Fc–гамма RIIa, FcR–бета, CD3–гамма, CD3–дельта, CD3–эпсилон, CD5, CD22, CD79a, CD79b, CD278 ("ICOS"), FcεRI, CD66d, DAP10 и DAP12.

Термин "дзета" или, в качестве альтернативы, "дзета–цепь", "CD3–дзета" или "TCR–дзета" определяют как белок, представленный под № доступа в GenBank BAG36664.1, или эквивалентные остатки из вида, отличного от человека, например, мыши, грызуна, нечеловекообразной обезьяны, человекообразной обезьяны и т. п., и "стимулирующий домен дзета" или, в качестве альтернативы, "стимулирующий домен CD3–дзета" или "стимулирующий домен TCR–дзета" определяют как аминокислотные остатки цитоплазматического домена дзета–цепи, которые являются достаточными для функциональной передачи исходного сигнала, необходимого для активации Т–клеток. В одном аспекте цитоплазматический домен дзета содержит остатки 52–164 под № доступа GenBank BAG36664.1 или эквивалентные остатки из вида, отличного от человека, например, мыши, грызуна, нечеловекообразной обезьяны, человекообразной обезьяны и т. п., которые являются его функциональными ортологами. В одном аспекте "стимулирующий домен дзета" или "стимулирующий домен CD3–дзета" представляет собой последовательность, представленную под SEQ ID NO: 10. В одном аспекте "стимулирующий домен дзета" или "стимулирующий домен CD3–дзета" представляет собой последовательность, представленную под SEQ ID NO: 9. В данном документе также охвачены домены CD3–дзета, содержащие одну или несколько мутаций в аминокислотных последовательностях, описанных в данном документе, например, в SEQ ID NO: 9.

Термин "костимулирующая молекула" относится к когнатному партнеру по связыванию на Т–клетке, который специфично связывается с костимулирующим лигандом, опосредуя тем самым костимулируемый ответ Т–клетки, такой как, без ограничения, пролиферация. Костимулирующие молекулы представляют собой молекулы клеточной поверхности, отличные от антигенных рецепторов или их лигандов, которые необходимы для эффективного иммунного ответа. Костимулирующие молекулы включают в себя без ограничения молекулу MHC I класса, белковый рецептор TNF, иммуноглобулиноподобный белок, рецептор цитокина, интегрин, сигнальную молекулу активации лимфоцитов (белок SLAM), активирующий рецептор NK–клеток, BTLA, лиганд Toll–подобного рецептора, OX40, CD2, CD7, CD27, CD28, CD30, CD40, CDS, ICAM–1, LFA–1 (CD11a/CD18), 4–1BB (CD137), B7–H3, CDS, ICAM–1, ICOS (CD278), GITR, BAFFR, LIGHT, HVEM (LIGHTR), KIRDS2, SLAMF7, NKp80 (KLRF1), NKp44, NKp30, NKp46, CD19, CD4, CD8–альфа, CD8–бета, IL2R–бета, IL2R–гамма, IL7R–альфа, ITGA4, VLA1, CD49a, ITGA4, IA4, CD49D, ITGA6, VLA–6, CD49f, ITGAD, CD11d, ITGAE, CD103, ITGAL, CD11a, LFA–1, ITGAM, CD11b, ITGAX, CD11c, ITGB1, CD29, ITGB2, CD18, LFA–1, ITGB7, NKG2D, NKG2C, TNFR2, TRANCE/RANKL, DNAM1 (CD226), SLAMF4 (CD244, 2B4), CD84, CD96 (Tactile), CEACAM1, CRTAM, Ly9 (CD229), CD160 (BY55), PSGL1, CD100 (SEMA4D), CD69, SLAMF6 (NTB–A, Ly108), SLAM (SLAMF1, CD150, IPO–3), BLAME (SLAMF8), SELPLG (CD162), LTBR, LAT, GADS, SLP–76, PAG/Cbp, CD19a, и лиганд, который специфично связывается с CD83.

Костимулирующий внутриклеточный сигнальный домен может представлять собой внутриклеточную часть костимулирующей молекулы. Внутриклеточный сигнальный домен может содержать всю внутриклеточную часть или весь нативный внутриклеточный сигнальный домен молекулы, из которой он получен, или их функциональный фрагмент.

Термин "4–1BB" относится к представителю суперсемейства TNFR с аминокислотной последовательностью, представленной под № доступа в GenBank AAA62478.2, или эквивалентным остаткам из вида, отличного от человека, например, мыши, грызуна, нечеловекообразной обезьяны, человекообразной обезьяны и т. п.; и "костимулирующий домен 4–1BB" определяют как аминокислотные остатки 214–255 под № доступа в GenBank AAA62478.2 или эквивалентные остатки из вида, отличного от человека, например, мыши, грызуна, нечеловекообразной обезьяны, человекообразной обезьяны и т. п. В одном аспекте "костимулирующий домен 4–1BB" представляет собой последовательность, представленную под SEQ ID NO: 7, или эквивалентные остатки из вида, отличного от человека, например, мыши, грызуна, нечеловекообразной обезьяны, человекообразной обезьяны и т. п.

"Иммунная эффекторная клетка", как этот термин используется в данном документе, относится к клетке, которая участвует в иммунном ответе, например, способствуя иммунному эффекторному ответу. Примеры иммунных эффекторных клеток включают Т–клетки, например, альфа/бета–Т–клетки и гамма/дельта–Т–клетки, В–клетки, естественные клетки–киллеры (NK), естественные T–клетки–киллеры (NKT), тучные клетки и фагоциты миелоидного происхождения.

"Иммунная эффекторная функция или иммунный эффекторный ответ", как этот термин используется в данном документе, относится к функции или ответу, например, иммунной эффекторной клетки, которые усиливают иммунную атаку на клетку–мишень или способствуют ей. Например, иммунные эффекторные функция или ответ относятся к свойству T– или NK–клетки, которое способствует уничтожению или ингибированию роста или пролиферации клетки–мишени. В случае с Т–клетками первичная стимуляция и костимуляция являются примерами иммунных эффекторных функции или ответа.

Термин "эффекторная функция" относится к специализированной функции клетки. Например, эффекторная функция Т–клетки может представлять собой цитолитическую активность или хелперную активность, в том числе секрецию цитокинов.

Термин "кодирование" относится к внутренне присущему свойству специфических последовательностей нуклеотидов в полинуклеотиде, таком как ген, кДНК или мРНК, служить в качестве матриц для синтеза в ходе биологических процессов других полимеров и макромолекул, имеющих определенную последовательность нуклеотидов (т. е. рРНК, тРНК и мРНК) либо определенную последовательность аминокислот и биологические свойства, обусловленные ей. Таким образом, ген, кДНК или РНК кодирует белок, если в результате транскрипции и трансляции мРНК, соответствующей этому гену, вырабатывается белок в клетке или другой биологической системе. Как кодирующая нить, нуклеотидная последовательность которой идентична последовательности мРНК и обычно представлена в перечнях последовательностей, так и некодирующая нить, используемая в качестве матрицы для транскрипции гена или кДНК, могут называться кодирующими белок или другой продукт этого гена или кДНК.

Если не указано иное, то "нуклеотидная последовательность, кодирующая аминокислотную последовательность" охватывает все нуклеотидные последовательности, которые являются вырожденными вариантами друг друга и которые кодируют одну и ту же аминокислотную последовательность. Фраза "нуклеотидная последовательность, которая кодирует белок или РНК", может также охватывать интроны в той мере, в которой нуклеотидная последовательность, кодирующая белок, может в каком–либо варианте содержать интрон(интроны).

Термины "эффективное количество" или "терапевтически эффективное количество" используются в данном документе взаимозаменяемо и относятся к количеству соединения, состава, материала или композиции, описываемых в данном документе, эффективному для достижения конкретного биологического результата.

Термин "эндогенный" относится к любому материалу, входящему в состав организма, клетки, ткани или системы или полученному в них.

Термин "экзогенный" относится к любому материалу, введенному в организм, клетку, ткань или систему или полученному вне их.

Термин "экспрессия" относится к транскрипции и/или трансляции конкретной нуклеотидной последовательности под управлением ее промотора.

Термин "вектор для переноса" относится к композиции, которая содержит выделенную нуклеиновую кислоту и которую можно применять для доставки выделенной нуклеиновой кислоты внутрь клетки. Из уровня техники известны многочисленные векторы, в том числе без ограничения линейные полинуклеотиды, полинуклеотиды, ассоциированные с ионными или амфифильными соединениями, плазмиды и вирусы. Таким образом, термин "вектор для переноса" охватывает автономно реплицирующуюся плазмиду или вирус. Данный термин также следует толковать так, чтобы он дополнительно охватывал неплазмидные и невирусные соединения, которые облегчают перенос нуклеиновой кислоты в клетки, такие как, например, полилизиновое соединение, липосома и т. п. Примеры вирусных векторов для переноса включают без ограничения аденовирусные векторы, векторы на основе аденоассоциированного вируса, ретровирусные векторы, лентивирусные векторы и т. п.

Термин "экспрессионный вектор" относится к вектору, который содержит рекомбинантный полинуклеотид, содержащий последовательности, контролирующие экспрессию, функционально связанные с нуклеотидной последовательностью, которая должна экспрессироваться. Экспрессионный вектор содержит достаточное количество цис–действующих элементов для экспрессии; другие элементы для экспрессии могут предоставляться клеткой–хозяином или в системе экспрессии in vitro. Экспрессионные векторы включают в себя все векторы, известные из уровня техники, в том числе космиды, плазмиды (например, "голые" или содержащиеся в липосомах) и вирусы (например, лентивирусы, ретровирусы, аденовирусы и аденоассоциированные вирусы), в состав которых включен рекомбинантный полинуклеотид.

Термин "лентивирус" относится к роду семейства Retroviridae. Лентивирусы являются уникальными среди ретровирусов в том, что способны инфицировать неделящиеся клетки; они могут доставлять значительное количество генетической информации в ДНК клетки–хозяина, поэтому они в качестве векторов являются одним из наиболее эффективных способов доставки генов. Все из HIV, SIV и FIV являются примерами лентивирусов.

Термин "лентивирусный вектор" относится к вектору, полученному из по меньшей мере части генома лентивируса, в том числе, в частности, к самоинактивирующемуся лентивирусному вектору, представленному в Milone et al., Mol. Ther. 17(8): 1453–1464 (2009). Другие примеры лентивирусных векторов, которые можно использовать в клинической практике, включают без ограничения, например, технологию доставки генов LENTIVECTOR® от Oxford BioMedica, векторную систему LENTIMAX ™ от Lentigen и т. п. Неклинические типы лентивирусных векторов также являются доступными и известны специалисту в данной области.

Термин "гомологичный" или "идентичность" относится к идентичности последовательностей субъединиц между двумя полимерными молекулами, например, между двумя молекулами нуклеиновой кислоты, такими как две молекулы ДНК или две молекулы РНК, или между двумя молекулами полипептидов. Если положение субъединицы в обеих из двух молекул занимает одна и та же мономерная субъединица, например, если положение в каждой из двух молекул ДНК занято аденином, то они являются гомологичными или идентичными в этом положении. Гомология между двумя последовательностями находится в прямой зависимости от количества совпадающих или гомологичных положений; например, если половина (например, пять положений в полимере длиной десять субъединиц) положений в двух последовательностях является гомологичной, то эти две последовательности являются гомологичными на 50%; если 90% положений (например, 9 из 10) являются совпадающими или гомологичными, то две последовательности являются гомологичными на 90%.

Термин "гуманизированный" относится к тем формам антител, отличных от человеческих (например, мышиных), которые представляют собой химерные иммуноглобулины, цепи иммуноглобулинов или их фрагменты (такие как Fv, Fab, Fab', F(ab')2 или другие антигенсвязывающие подпоследовательности антител), содержащие минимальную последовательность, полученную из иммуноглобулина, отличного от человеческого. В большинстве случаев гуманизированные антитела и фрагменты этих антител представляют собой иммуноглобулины человека (реципиентное антитело или фрагмент антитела), в которых остатки из области, определяющей комплементарность (CDR), реципиента заменены остатками из CDR отличных от человека видов (донорного антитела), таких как мышь, крыса или кролик, обладающих требуемой специфичностью, аффинностью и емкостью. В некоторых случаях остатки каркасной области (FR) Fv иммуноглобулина человека заменены соответствующими остатками, отличными от человеческих. Кроме того, гуманизированное антитело/фрагмент антитела может содержать остатки, не обнаруживаемые ни в реципиентном антителе, ни в импортированных последовательностях CDR или каркасных областей. С помощью этих модификаций можно дополнительно улучшить и оптимизировать функциональные характеристики антитела или фрагмента антитела. Как правило, гуманизированное антитело или фрагмент этого антитела будет содержать значительную часть по меньшей мере одного, и, как правило, двух, вариабельных доменов, в которых все или по сути все CDR–области соответствуют областям иммуноглобулина, отличного от человеческого, и все или по сути все FR–области представляют собой области с последовательностью иммуноглобулина человека. Гуманизированное антитело или фрагмент антитела также может содержать по меньшей мере часть константной области (Fc) иммуноглобулина, как правило, иммуноглобулина человека. Дополнительные подробности см. в Jones et al., Nature, 321: 522–525, 1986; Reichmann et al., Nature, 332: 323–329, 1988; Presta, Curr. Op. Struct. Biol., 2: 593–596, 1992.

Термин "полностью человеческий" относится к иммуноглобулину, такому как антитело или фрагмент антитела, где целая молекула имеет человеческое происхождение или состоит из аминокислотной последовательности, идентичной человеческой форме антитела или иммуноглобулина.

Термин "выделенный" означает измененный относительно естественного состояния или извлеченный из него. Например, нуклеиновая кислота или пептид, в естественных условиях присутствующие в живом животном, не являются "выделенными", но те же самые нуклеиновая кислота или пептид, частично или полностью отделенные от сосуществующих материалов в своем естественном состоянии, являются "выделенными". Выделенные нуклеиновая кислота или белок могут существовать в по сути очищенной форме или могут существовать в ненативной среде, такой как, например, клетка–хозяин.

В контексте настоящего изобретения используются следующие сокращения для общераспространенных оснований нуклеиновых кислот. "А" относится к аденозину, "С" относится к цитозину, "G" относится к гуанозину, "Т" относится к тимидину, и "U" относится к уридину.

Термин "функционально связанный" или "контроль транскрипции" относится к функциональной связи между регуляторной последовательностью и гетерологичной последовательностью нуклеиновой кислоты, приводящей к экспрессии последней. Например, первая последовательность нуклеиновой кислоты функционально связана со второй последовательностью нуклеиновой кислоты в тех случаях, когда первая последовательность нуклеиновой кислоты размещена в функциональной взаимосвязи со второй последовательностью нуклеиновой кислоты. Например, промотор функционально связан с кодирующей последовательностью, если промотор влияет на транскрипцию или экспрессию кодирующей последовательности. Функционально связанные последовательности ДНК могут быть смежными друг с другом и, в случае необходимости соединения двух областей, кодирующих белок, находятся в одной и той же рамке считывания.

Термин "парентеральное введение" иммуногенной композиции включает в себя, например, подкожную (s.c.), внутривенную (i.v.), внутримышечную (i.m.) или внутригрудинную инъекцию, методики внутриопухолевого или инфузионного введения.

Термин "нуклеиновая кислота" или "полинуклеотид" относится к дезоксирибонуклеиновым кислотам (ДНК) или рибонуклеиновым кислотам (РНК) и их полимерам в однонитевой или двухнитевой форме. Если специально не ограничено, данный термин охватывает нуклеиновые кислоты, содержащие известные аналоги природных нуклеотидов, которые обладают свойствами связывания, сходными со свойствами эталонной нуклеиновой кислоты, и превращаются в процессе метаболизма способом, сходным со способом для встречающихся в природе нуклеотидов. Если не указано иное, конкретная последовательность нуклеиновой кислоты также в неявной форме охватывает ее варианты с консервативными модификациями (например, с заменами вырожденными кодонами), аллели, ортологи, SNP и комплементарные последовательности, а также указанную в явной форме последовательность. В частности, замены вырожденными кодонами можно осуществлять посредством создания последовательностей, в которых в третьем положении одного или нескольких выбранных (или всех) кодонов произведена замена любым из канонических оснований и/или дезоксиинозиновыми остатками (Batzer et al., Nucleic Acid Res. 19:5081 (1991); Ohtsuka et al., J. Biol. Chem. 260:2605–2608 (1985); и Rossolini et al., Mol. Cell. Probes 8:91–98 (1994)).

Термины "пептид", "полипептид" и "белок" используются взаимозаменяемо и относятся к соединению, состоящему из аминокислотных остатков, ковалентно связанных пептидными связями. Белок или пептид должен содержать по меньшей мере две аминокислоты, и не установлено ограничение на максимальное количество аминокислот, которые может содержать последовательность белка или пептида. Полипептиды включают в себя любой пептид или белок, содержащий две или более аминокислоты, соединенные друг с другом пептидными связями. Используемый в данном документе термин относится как к коротким цепям, которые также обычно упоминаются в уровне техники, например, как пептиды, олигопептиды и олигомеры, так и к более длинным цепям, которые обычно упоминаются в уровне техники как белки, которых существует множество типов. "Полипептиды" включают в себя, например, среди прочих, биологически активные фрагменты, по сути гомологичные полипептиды, олигопептиды, гомодимеры, гетеродимеры, варианты полипептидов, модифицированные полипептиды, производные, аналоги, слитые белки. Полипептид включает в себя природный пептид, рекомбинантный пептид, рекомбинантный пептид или их комбинацию.

Термин "промотор" относится к последовательности ДНК, распознаваемой синтетическим аппаратом клетки или введенным синтетическим аппаратом, которая необходима для инициации специфической транскрипции полинуклеотидной последовательности.

Термин "промотор/регуляторная последовательность" относится к последовательности нуклеиновой кислоты, которая необходима для экспрессии продукта гена, функционально связанного с промотором/регуляторной последовательностью. В некоторых случаях эта последовательность может являться коровой промоторной последовательностью, а в других случаях эта последовательность может также содержать энхансерную последовательность и другие регуляторные элементы, которые необходимы для экспрессии продукта гена. Промотор/регуляторная последовательность может, например, представлять собой последовательность, которая обеспечивает экспрессию продукта гена тканеспецифическим образом.

Термин "конститутивный промотор" относится к нуклеотидной последовательности, которая, находясь в функциональной связи с полинуклеотидом, который кодирует или определяет продукт гена, вызывает выработку продукта гена в клетке в большинстве или во всех физиологических условиях клетки.

Термин "индуцируемый промотор" относится к нуклеотидной последовательности, которая, находясь в функциональной связи с полинуклеотидом, который кодирует или определяет продукт гена, вызывает выработку продукта гена в клетке по сути только в случае присутствия в клетке индуктора, который соответствует промотору.

Термин "тканеспецифический промотор" относится к нуклеотидной последовательности, которая, находясь в функциональной связи с полинуклеотидом, который кодирует или определяет ген, вызывает выработку продукта гена в клетке по сути только в том случае, если клетка является клеткой того типа ткани, который соответствует промотору.

Термин "гибкий полипептидный линкер" или "линкер", используемый применительно к scFv, относится к пептидному линкеру, который состоит из аминокислот, таких как глициновые и/или сериновые остатки, используемые в отдельности или в комбинации, для связывания вариабельной области тяжелой цепи и вариабельной области легкой цепи друг с другом. В одном варианте осуществления гибкий полипептидный линкер представляет собой линкер Gly/Ser и содержит аминокислотную последовательность (Gly–Gly–Gly–Ser)n, где n представляет собой положительное целое число, равное или большее 1 (SEQ ID NO: 40). Например, n=1, n=2, n=3, n=4, n=5 и n=6, n=7, n=8, n=9 и n=10 (SEQ ID NO: 41). В одном варианте осуществления гибкие полипептидные линкеры включают в себя без ограничения (Gly4Ser)4 (SEQ ID NO: 27) или (Gly4Ser)3 (SEQ ID NO: 28). В другом варианте осуществления линкеры содержат множественные повторы (Gly2Ser), (GlySer) или (Gly3Ser) (SEQ ID NO: 29). Также в объем настоящего изобретения включены линкеры, описанные в WO2012/138475, включенной в данный документ посредством ссылки.

Как используется в данном документе, 5'–кэп (также называемый РНК–кэпом, 7–метилгуанозиновым РНК–кэпом или РНК–кэпом m⁷G) представляет собой модифицированный гуаниновый нуклеотид, который добавляется к "переднему", или 5'–концу, эукариотической матричной РНК вскоре после начала транскрипции. 5'–кэп состоит из концевой группы, которая связана с первым транскрибированным нуклеотидом. Его присутствие является критически важным для распознавания рибосомой и защиты от РНКаз. Добавление кэпа сопряжено с транскрипцией и происходит совместно с транскрипцией, так что каждое из этих событий влияет на другое. Вскоре после начала транскрипции 5'–конец синтезируемой мРНК связывается кэп–синтезирующим комплексом, ассоциированным с РНК–полимеразой. Этот ферментативный комплекс катализирует химические реакции, которые необходимы для кэпирования мРНК. Синтез протекает в виде многоступенчатой биохимической реакции. Кэпирующий компонент можно модифицировать для модулирования функциональных свойств мРНК, таких как ее стабильность или эффективность трансляции.

Как используется в данном документе, "РНК, транскрибированная in vitro" относится к РНК, предпочтительно мРНК, которая была синтезирована in vitro. Обычно РНК, транскрибированная in vitro, образуется из вектора транскрипции in vitro. Вектор транскрипции in vitro содержит матрицу, используемую для образования РНК, транскрибированной in vitro.

Как используется в данном документе, "поли(А)" представляет собой ряд аденозиновых остатков, присоединенных путем полиаденилирования к мРНК. В предпочтительном варианте осуществления конструкции для транзиентной экспрессии длина поли(А) составляет от 50 до 5000 (SEQ ID NO: 30), предпочтительно более 64, более предпочтительно более 100, наиболее предпочтительно более 300 или 400. Последовательности поли(А) можно модифицировать химическим или ферментативным путем для модулирования функциональных свойств мРНК, таких как локализация, стабильность или эффективность трансляции.

Как используется в данном документе, "полиаденилирование" относится к ковалентной связи полиаденилилового компонента или его модифицированного варианта с молекулой матричной РНК. В эукариотических организмах большинство молекул матричной РНК (мРНК) являются полиаденилированными на 3'–конце. 3'–концевой поли(А)–хвост представляет собой длинную последовательность адениновых нуклеотидов (часто несколько сотен), добавленных к пре–мРНК под действием фермента полиаденилатполимеразы. У высших эукариот поли(А)–хвост добавляется к транскриптам, которые содержат определенную последовательность – сигнал полиаденилирования. Поли(А)–хвост и связанный с ним белок содействуют защите мРНК от разрушения экзонуклеазами. Полиаденилирование также важно для терминации транскрипции, экспорта мРНК из ядра и трансляции. Полиаденилирование происходит в ядре сразу после транскрипции ДНК в РНК, но дополнительно может также происходить позднее в цитоплазме. После завершения транскрипции цепь мРНК расщепляется под действием эндонуклеазного комплекса, ассоциированного с РНК–полимеразой. Сайт расщепления обычно характеризуется наличием последовательности оснований AAUAAA вблизи сайта расщепления. После того, как мРНК была расщеплена, к свободному 3'–концу в сайте расщепления добавляются аденозиновые остатки.

Как используется в данном документе, "транзиентный" относится к экспрессии неинтегрированного трансгена в течение периода нескольких часов, дней или недель, где период времени экспрессии является меньшим, чем период времени для экспрессии гена в случае, если он интегрирован в геном или содержится в стабильном плазмидном репликоне в клетке–хозяине.

Используемые в данном документе термины "лечить", "лечение" и "осуществление лечения" относятся к снижению или ослаблению прогрессирования, тяжести и/или продолжительности пролиферативного нарушения или ослаблению одного или нескольких симптомов (предпочтительно одного или нескольких различимых симптомов) пролиферативного нарушения в результате введения одного или нескольких средств терапии (например, одного или нескольких терапевтических средств, таких как CAR по настоящему изобретению). В конкретных вариантах осуществления термины "лечить", "лечение" и "осуществление лечения" относятся к ослаблению по меньшей мере одного измеряемого физического параметра пролиферативного нарушения, такого как рост опухоли, необязательно различимых для пациента. В других вариантах осуществления термины "лечить", "лечение" и "осуществление лечения" относятся к ингибированию прогрессирования пролиферативного нарушения физическим путем, например, посредством стабилизации различимого симптома, физиологическим путем, например, посредством стабилизации физического параметра, либо ими обоими. В других вариантах осуществления термины "лечить", "лечение" и "осуществление лечения" относятся к снижению или стабилизации размера опухоли или числа раковых клеток.

Режим дозирования, например, терапевтический режим дозирования, может предусматривать один или несколько интервалов лечения. Режим дозирования может приводить к по меньшей мере одному благоприятному или желаемому клиническому результату, в том числе без ограничения к выявляемым или невыявляемым ослаблению симптома, уменьшению степени выраженности заболевания, стабилизации (т. е. отсутствию ухудшения) состояния заболевания, задержке или замедлению прогрессирования заболевания, облегчению или смягчению болезненного состояния.

Как используется в данном документе, "интервал лечения" относится к циклу лечения, например, к курсу введения терапевтического средства, который может повторяться, например, в соответствии с регулярной схемой. В вариантах осуществления режим дозирования может иметь один или несколько периодов отсутствия введения терапевтического средства между интервалами лечения. Например, интервал лечения может предусматривать одну дозу молекулы CAR, вводимую в комбинации с введением (до него, параллельно с ним или после него) второго терапевтического средства, например, ингибитора (например, ингибитора киназы, описываемого в данном документе).

Термин "путь передачи сигнала" относится к биохимической взаимосвязи между различными молекулами–переносчиками сигналов, которые играют роль в передаче сигнала от одной части клетки к другой части клетки. Фраза "рецептор клеточной поверхности" охватывает молекулы и комплексы молекул, способные принимать сигнал и передавать сигнал через мембрану клетки.

Термин "субъект" предполагается как включающий живые организмы, у которых можно вызвать иммунный ответ (например, млекопитающих, человека). В варианте осуществления субъектом является млекопитающее. В варианте осуществления субъектом является человек. В варианте осуществления субъектом является пациент. В одном варианте осуществления субъектом является педиатрический субъект. В другом варианте осуществления субъектом является взрослый пациент.

Термин "по сути очищенная" клетка относится к клетке, которая практически свободна от других типов клеток. "По сути очищенная клетка" также относится к клетке, которая была отделена от других типов клеток, с которыми она обычно ассоциирована в своем встречающемся в природе состоянии. В некоторых случаях популяция по сути очищенных клеток относится к однородной популяции клеток. В других случаях данный термин просто относится к клетке, которая была отделена от клеток, с которыми она в естественных условиях ассоциирована в своем естественном состоянии. В некоторых аспектах клетки культивируют in vitro. В других аспектах клетки не культивируют in vitro.

Используемый в данном документе термин "терапевтический" означает лечение. Терапевтический эффект получают при ослаблении, подавлении, ремиссии или устранении болезненного состояния.

Используемый в данном документе термин "профилактика" означает предупреждение или профилактическое лечение заболевания или болезненного состояния.

Термины "трансфицированный", или "трансформированный", или "трансдуцированный" относятся к процессу, в ходе которого экзогенную нуклеиновую кислоту переносят или вводят в клетку–хозяина. "Трансфицированная", или "трансформированная", или "трансдуцированная" клетка представляет собой клетку, которая была трансфицирована, трансформирована или трансдуцирована экзогенной нуклеиновой кислотой. Клетка включает в себя первичную рассматриваемую клетку и ее потомство.

Термин "специфично связывается" относится к антителу или лиганду, который распознает своего белкового партнера по связыванию (например, опухолевый антиген), присутствующего в образце, и связывается с ним, но при этом это антитело или лиганд по сути не распознает или не связывает другие молекулы в образце.

Как используется в данном документе, "регулируемый химерный антигенный рецептор (RCAR)" относится к набору полипептидов, как правило, в простейших вариантах осуществления двух, которые, находясь в иммунной эффекторной клетке, наделяют клетку специфичностью в отношении клетки–мишени, как правило, раковой клетки, и регулируемым образованием внутриклеточного сигнала. В некоторых вариантах осуществления RCAR содержит по меньшей мере внеклеточный антигенсвязывающий домен, трансмембранный и цитоплазматический сигнальный домен (также называемый в данном документе "внутриклеточным сигнальным доменом"), содержащий функциональный сигнальный домен, полученный из стимулирующей молекулы и/или костимулирующей молекулы, как определено в данном документе применительно к молекуле CAR. В некоторых вариантах осуществления полипептиды из набора в RCAR не является смежным друг с другом, например, находятся в разных полипептидных цепях. В некоторых вариантах осуществления RCAR содержит димеризационный переключатель, который при наличии димеризующей молекулы может связывать полипептиды друг с другом, например, может связывать антигенсвязывающий домен с внутриклеточным сигнальным доменом. В некоторых вариантах осуществления RCAR экспрессируется в клетке (например, иммунной эффекторной клетке), описываемой в данном документе, например, в клетке, экспрессирующей RCAR (также называемой в данном документе "RCARX–клеткой"). В варианте осуществления RCARX–клетка представляет собой T–клетку и называется RCART–клеткой. В варианте осуществления RCARX–клетка представляет собой NK–клетку и называется RCARN–клеткой. RCAR может наделять клетку, экспрессирующую RCAR, специфичностью в отношении клетки–мишени, как правило, раковой клетки, и регулируемым образованием внутриклеточного сигнала или пролиферацией, что может оптимизировать иммуноэффекторное свойство клетки, экспрессирующей RCAR. В вариантах осуществления клетка с RCAR по меньшей мере частично зависит от антигенсвязывающего домена в обеспечении специфичности в отношении клетки–мишени, которая содержит антиген, связываемый антигенсвязывающим доменом.

"Мембранный якорь" или "домен прикрепления к мембране", как этот термин используется в данном документе, относится к полипептиду или компоненту, например, к миристоильной группе, достаточному для заякоривания внеклеточного или внутриклеточного домена на плазматической мембране.

"Переключающий домен", как этот термин используется в данном документе, например, в отношении RCAR, относится к объекту, обычно полипептидному объекту, который в присутствии димеризующей молекулы ассоциирует с другим переключающим доменом. Ассоциация приводит к функциональной связи первого объекта, связанного, например, слитого, с первым переключающим доменом, и второго объекта, связанного, например, слитого, со вторым переключающим доменом. Первый и второй переключающие домены в совокупности называются димеризационным переключателем. В вариантах осуществления первый и второй переключающие домены являются одинаковыми, например, они являются полипептидами, имеющими одинаковую первичную аминокислотную последовательность, и в совокупности называются гомодимеризационным переключателем. В вариантах осуществления первый и второй переключающие домены отличаются друг от друга, например, они являются полипептидами, имеющими разные первичные аминокислотные последовательности, и в совокупности называются гетеродимеризационным переключателем. В вариантах осуществления переключатель является внутриклеточным. В вариантах осуществления переключатель является внеклеточным. В вариантах осуществления переключающий домен представляет собой полипептидный объект, например, объект на основе FKBP или FRB, а димеризующая молекула представляет собой малую молекулу, например, рапалог. В вариантах осуществления переключающий домен представляет собой полипептидный объект, например, scFv, который связывает пептид myc, а димеризующая молекула представляет собой полипептид, его фрагмент или мультимер полипептида, например, лиганд myc или мультимеры лиганда myc, которые связываются с одним или несколькими scFv для myc. В вариантах осуществления переключающий домен представляет собой полипептидный объект, например, myc–рецептор, а димеризующая молекула представляет собой антитело или его фрагменты, например, антитело к myc.

"Димеризующая молекула", как этот термин используется в данном документе, например, в отношении RCAR, относится к молекуле, которая способствует ассоциации первого переключающего домена со вторым переключающим доменом. В вариантах осуществления димеризующая молекула не встречается у субъекта в природе или не встречается в концентрациях, которые могут привести к значительной димеризации. В вариантах осуществления димеризующая молекула представляет собой малую молекулу, например, рапамицин или рапалог, например, RAD001.

Термин "биоэквивалент" относится к количеству средства, отличного от эталонного соединения (например, RAD001), необходимого для получения эффекта, эквивалентного эффекту, вызываемому эталонной дозой или эталонным количеством эталонного соединения (например, RAD001). В варианте осуществления эффект представляет собой уровень ингибирования mTOR, например, измеряемый по ингибированию киназы P70–S6, например, оцениваемому в анализе in vivo или in vitro, например, измеряемому с помощью анализа, описываемого в данном документе, например, анализа по Boulay, или измеряемый по уровням фосфорилированного S6 с помощью вестерн–блоттинга. В варианте осуществления эффект представляет собой изменение соотношения PD–1–положительных/PD–1–отрицательных T–клеток, измеряемого с помощью сортировки клеток. В варианте осуществления биоэквивалентное количество или доза ингибитора mTOR представляют собой количество или дозу, которые достигают того же уровня ингибирования киназы P70–S6, что и эталонная доза или эталонное количество эталонного соединения. В варианте осуществления биоэквивалентное количество или доза ингибитора mTOR представляет собой количество или дозу, которые достигают того же уровня изменения соотношения PD–1–положительных/PD–1–отрицательных T–клеток, что и эталонная доза или эталонное количество эталонного соединения.

Термин "низкая доза, усиливающая иммунный ответ" при использовании в отношении ингибитора mTOR, например, аллостерического ингибитора mTOR, например, RAD001 или рапамицина, или каталитического ингибитора mTOR, относится к дозе ингибитора mTOR, которая частично, но не полностью, ингибирует активность mTOR, например, измеряемую по ингибированию активности киназы P70–S6. Способы оценивания активности mTOR, например, по ингибированию киназы P70–S6, обсуждаются в данном документе. Доза является недостаточной, чтобы вызвать полное подавление иммунитета, но достаточной для усиления иммунного ответа. В варианте осуществления низкая доза, усиливающая иммунный ответ, ингибитора mTOR приводит к уменьшению количества PD–1–положительных Т–клеток и/или увеличению количества PD–1–отрицательных Т–клеток или увеличению соотношения PD–1–отрицательные Т–клетки/PD–1–положительные Т–клетки. В варианте осуществления низкая доза, усиливающая иммунный ответ, ингибитора mTOR приводит к увеличению количества наивных Т–клеток. В варианте осуществления низкая доза, усиливающая иммунный ответ, ингибитора mTOR приводит к одному или нескольким из следующего:

увеличению экспрессии одного или нескольких из следующих маркеров: CD62L^{высокий}, CD127^{высокий}, CD27⁺ и BCL2, например, на Т–клетках памяти, например, предшественниках Т–клеток памяти;

уменьшению экспрессии KLRG1, например, на Т–клетках памяти, например, предшественниках Т–клеток памяти; и

увеличению количества предшественников Т–клеток памяти, например, клеток с любой из следующих характеристик или их комбинацией: увеличенным уровнем CD62L^{высокий}, увеличенным уровнем CD127^{высокий}, увеличенным уровнем CD27⁺, уменьшенным уровнем KLRG1 и увеличенным уровнем BCL2;

где любое из изменений, описанных выше, происходит, например, по меньшей мере временно, например, по сравнению с субъектом, не получающим лечение.

Как используется в данном документе, "прогрессирующий" относится к заболеванию, например, раку, которое прогрессирует или усугубляется. При солидных опухолях, например, раке легкого, прогрессирующее заболевание обычно демонстрирует по меньшей мере 20% рост размера опухоли или распространения опухоли с момента начала лечения.

Как используется в данном документе "резистентный" относится к заболеванию, например, раку, которое не отвечает на лечение. В вариантах осуществления резистентный рак может быть устойчивым к лечению до или в начале лечения. В других вариантах осуществления резистентный рак может стать устойчивым во время лечения. Резистентный рак также называют устойчивым раком.

Как используется в данном документе, "рецидивирующий" или "рецидив" относится к возвращению или повторному появлению заболевания (например, рака) или признаков и симптомов заболевания, такого как рак, после периода улучшения или восприимчивости, например, после предшествующего лечения с помощью терапии, например, противораковой терапии. Начальный период восприимчивости может предусматривать падение уровня раковых клеток ниже определенного порога, например, ниже 20%, 1%, 10%, 5%, 4%, 3%, 2%, или 1%. Повторное появление может предусматривать возрастание уровня раковых клеток выше определенного порога, например, выше 20%, 1%, 10%, 5%, 4%, 3%, 2%, или 1%. К примеру, например, применительно к B–ALL повторное появление может предусматривать, например, повторное появление бластных клеток в крови, костном мозге (> 5%) или любом экстрамедуллярном участке после достижения полного ответа. Полный ответ в данном контексте может предусматривать < 5% бластных клеток в BM. В более широком смысле в варианте осуществления ответ (например, полный ответ или частичный ответ) может предусматривать отсутствие выявляемого MRD (минимального остаточного заболевания). В варианте осуществления начальный период восприимчивости длится по меньшей мере 1, 2, 3, 4, 5, или 6 дней; по меньшей мере 1, 2, 3, или 4 недели; по меньшей мере 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, или 12 месяцев или по меньшей мере 1, 2, 3, 4, или 5 лет.

"Полный ответ" или "CR" на лечение относится к отсутствию выявляемых проявлений заболевания, например, рака, например, полной ремиссии. Полный ответ можно идентифицировать, например, с использованием NCCN Guidelines^® или Cheson et al, J Clin Oncol 17:1244 (1999) и Cheson et al., "Revised Response Criteria for Malignant Lymphoma", J Clin Oncol 25:579–586 (2007) (оба из которых включены в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте), как описано в данном документе. Например, применительно к B–ALL полный ответ может предусматривать < 5% бластных клеток в BM.

Как используется в данном документе, "пациент с полным ответом" относится к субъекту, имеющему заболевание, например, рак, который демонстрирует полный ответ на лечение, например, полную ремиссию.

"Частичный ответ" или "PR" относится к уменьшению интенсивности проявления заболевания, например, рака, при том что, например, выявляемое заболевание все еще присутствует.

Как используется в данном документе, "пациент с частичным ответом" относится к субъекту, имеющему заболевание, например, рак, который демонстрирует частичный ответ на лечение, например, частичную ремиссию. Частичный ответ можно идентифицировать, например, с использованием NCCN Guidelines^® или критериев Cheson, как описано в данном документе.

Как используется в данном документе, "пациент, не отвечающий на лечение" относится к субъекту, имеющему заболевание, например, рак, который не демонстрирует ответ на лечение, например, пациент имеет стабильное заболевание или прогрессирующее заболевание после введения средства лечения, например, средства лечения, описываемого в данном документе. Пациента, не отвечающего на лечение, можно идентифицировать, например, с использованием NCCN Guidelines^® или критериев Cheson, как описано в данном документе.

Для определения того, отвечает ли пациент на лечение, можно применять несколько способов, в том числе, например, критерии, представленные в Руководстве NCCN по клинической практике в онкологии (NCCN Guidelines^®). Например, применительно к B–ALL полный ответ или пациент с полным ответом может предусматривать одно или несколько из следующего: < 5% бластных клеток в BM, > 1000 нейтрофилов/ANC (/мкл), > 100000 тромбоцитов (/мкл) без циркулирующих бластных клеток или экстрамедуллярного заболевания (без лимфаденопатии, спленомегалии, инфильтрации кожи/десен/тестикулярной массы/вовлечения ЦНС), трехлинейный гемопоэз и отсутствие рецидивов в течение 4 недель. Пациент с частичным ответом может предусматривать одно или несколько из > 50% снижения количества бластных клеток в BM, > 1000 нейтрофилов/ANC (/мкл), > 100000 тромбоцитов (/мкл). Пациент, не отвечающий на лечение, может демонстрировать прогрессирование заболевания, например, > 25% бластных клеток в BM.

Диапазоны: во всем настоящем раскрытии различные аспекты настоящего изобретения могут быть представлены в формате диапазонов. Следует понимать, что описание в формате диапазонов служит лишь для удобства и краткости и не должно рассматриваться как жесткое ограничение объема настоящего изобретения. Соответственно, описание диапазона следует рассматривать как конкретно раскрывающее все возможные поддиапазоны, а также отдельные числовые значения в пределах этого диапазона. Например, описание такого диапазона, как от 1 до 6, следует рассматривать как конкретно раскрывающее такие поддиапазоны, как от 1 до 3, от 1 до 4, от 1 до 5, от 2 до 4, от 2 до 6, от 3 до 6 и т. д., а также отдельные числа в этом диапазоне, например, 1, 2, 2,7, 3, 4, 5, 5,3, и 6. В качестве другого примера, такой диапазон, как 95–99% идентичность, включает в себя что–либо, на 95%, 96%, 97%, 98%, или 99% идентичное, и включает в себя такие поддиапазоны, как 96–99%, 96–98%, 96–97%, 97–99%, 97–98%, и 98–99% идентичность. Это применимо независимо от ширины диапазона.

Описание

В данном документе представлены композиции и способы для лечения заболевания, такого как рак, путем введения клетки, содержащей химерный антигенный рецептор, который нацеливается на антиген, например, антиген, описываемый в данном документе, например, CD19, например, CAR для CD19, в комбинации с ингибитором PD–1. Иллюстративные компоненты для создания молекулы CAR, например, CAR для CD19, и клетки, экспрессирующей CAR (например, клетки, экспрессирующей CAR для CD19), раскрыты в данном документе. Иллюстративные ингибиторы PD–1 также описываются в данном документе.

В вариантах осуществления комбинированная терапия клеткой, экспрессирующей CAR (например, клеткой, экспрессирующей CAR для CD19), описываемой в данном документе, и ингибитором PD–1, описываемым в данном документе, приводит к одному или нескольким из следующего: улучшению или увеличению противоопухолевой активности клетки, экспрессирующей CAR; увеличению пролиферации или персистенции клетки, экспрессирующей CAR; улучшению или увеличению инфильтрации клетки, экспрессирующей CAR; улучшению ингибирования прогрессирования опухоли; задержке прогрессирования опухоли; ингибированию или снижению пролиферации раковых клеток и/или снижению опухолевой нагрузки, например, объема или размера опухоли. В варианте осуществления комбинированная терапия клеткой, экспрессирующей CAR для CD19, например, множеством клеток, экспрессирующих CAR для CD19, и ингибитором PD–1, описываемым в данном документе, приводит к увеличению или улучшению персистенции клетки, экспрессирующей CAR для CD19, например, увеличению или улучшению персистенции множества клеток, экспрессирующих CAR для CD19.

В некоторых вариантах осуществления введение ингибитора PD–1 до или после введения клетки, экспрессирующей CAR (например, клетки, экспрессирующей CAR для CD19), приводит к увеличению терапевтической эффективности, например, к увеличению ингибирования прогрессирования опухоли и/или роста опухоли при некоторых формах рака, например, по сравнению с введением ингибитора PD–1 или клетки, экспрессирующей CAR, в отдельности.

Известно, что PD–1 подавляет иммунный ответ, например, противоопухолевый иммунный ответ. PD–1 и/или PD–L1 также могут экспрессироваться раковыми клетками или клетками, ассоциированными с раком, например, лимфоцитами, инфильтрирующими опухоль (TIL). Не желая ограничиваться какой–либо теорией, полагают, что в некоторых вариантах осуществления субъект, которому вводят средства комбинированной терапии, описываемые в данном документе, например, клетку, экспрессирующую CAR (например, клетку, экспрессирующую CAR для CD19), и ингибитор PD–1, с большей вероятностью будет иметь увеличенную противоопухолевую активность, если субъект имеет одно или несколько из следующего: рака, характеризующегося экспрессией, например, высоким уровнем экспрессии, PD–1 и/или PD–L1; рака, характеризующегося инфильтрацией противоопухолевыми иммунными клетками, например, лимфоцитами, инфильтрирующими опухоль (TIL); и/или клеток, ассоциированных с раком, которые экспрессируют, например, экспрессируют на высоком уровне, PD–1 и/или PD–L1, по сравнению с субъектом, которому не вводят средства комбинированной терапии или вводят клетку, экспрессирующую CAR, или ингибитор PD–1 в отдельности. Например, не желая ограничиваться какой–либо теорией, полагают, что лечение ингибитором PD–1 обеспечивает предупреждение или снижение подавления противоопухолевого иммунного ответа, например, истощения противоопухолевых иммунных клеток, например, TIL, с увеличением тем самым противоопухолевой эффективности клетки, экспрессирующей CAR. Не желая ограничиваться какой–либо теорией, полагают, что введение средств комбинированной терапии, например, клетки, экспрессирующей CAR, например, клетки, экспрессирующей CAR для CD19, и ингибитора контрольных точек иммунного ответа, например, ингибитора PD–1, может обеспечивать снижение истощения T–клеток, приводя к улучшенной, например, более длительной, персистенции клеток, экспрессирующих CAR. В варианте осуществления введение комбинации клетки, экспрессирующей CAR для CD19, и ингибитора PD–1 может приводить к улучшенной, например, более длительной, персистенции клеток, экспрессирующих CAR для CD19.

Химерный антигенный рецептор (CAR)

Настоящее изобретение охватывает иммунные эффекторные клетки (например, T–клетки или NK–клетки), содержащие молекулу CAR, которая нацеливается на антиген, например, антиген, описываемый в данном документе, например, CD19, например, специфично связывается с ним (CAR, например, CAR для CD19). В одном варианте осуществления иммунные эффекторные клетки сконструированы таким образом, что они экспрессируют CAR, например, CAR для CD19. В одном варианте осуществления иммунные эффекторные клетки содержат конструкцию рекомбинантной нуклеиновой кислоты, содержащую последовательности нуклеиновых кислот, кодирующие CAR, например, CAR для CD19.

В вариантах осуществления CAR, например, CAR для CD19, содержит антигенсвязывающий домен, который специфично связывается с антигеном, например, CD19, например, антигенсвязывающий домен (например, CD19–связывающий домен), трансмембранный домен и внутриклеточный сигнальный домен. В одном варианте осуществления последовательность антигенсвязывающего домена является смежной с последовательностью нуклеиновой кислоты, кодирующей внутриклеточный сигнальный домен, и находится с ней в одной и той же рамке считывания. Внутриклеточный сигнальный домен может содержать костимулирующий сигнальный домен и/или первичный сигнальный домен, например, дзета–цепь. Костимулирующий сигнальный домен относится к части CAR, содержащей по меньшей мере часть внутриклеточного домена костимулирующей молекулы.

Последовательности неограничивающих примеров различных компонентов, которые могут быть частью молекулы CAR (например, молекулы CAR для CD19), описываемой в данном документе, указаны в таблице 1, где "а. к." обозначает аминокислоты, а "н. к." обозначает нуклеиновые кислоты, которые кодируют соответствующий пептид.

В соответствии с любым способом или композицией, описываемыми в данном документе, в вариантах осуществления молекула CAR содержит CAR для CD123, описываемый в данном документе, например, CAR для CD123, описанный в US2014/0322212A1 или US2016/0068601A1, обе из которых включены в данный документ посредством ссылки. В вариантах осуществления CAR для CD123 содержит аминокислотную или имеет нуклеотидную последовательность, показанную в US2014/0322212A1 или US2016/0068601A1, обе из которых включены в данный документ посредством ссылки. В других вариантах осуществления молекула CAR включает в себя молекулу CAR для CD19, описываемую в данном документе, например, молекулу CAR для CD19, описанную в US–2015–0283178–A1, например, CTL019. В вариантах осуществления CAR для CD19 содержит аминокислотную или имеет нуклеотидную последовательность, показанную в US–2015–0283178–A1, включенной в данный документ посредством ссылки. В одном варианте осуществления молекула CAR включает в себя молекулу CAR для BCMA, описываемую в данном документе, например, CAR для BCMA, описанный в US–2016–0046724–A1. В вариантах осуществления CAR для BCMA содержит аминокислотную или имеет нуклеотидную последовательность, показанную в US–2016–0046724–A1, включенной в данный документ посредством ссылки. В варианте осуществления молекула CAR включает в себя CAR для CLL1, описываемый в данном документе, например, CAR для CLL1, описанный в US2016/0051651A1, включенной в данный документ посредством ссылки. В вариантах осуществления CAR для CLL1 содержит аминокислотную или имеет нуклеотидную последовательность, показанную в US2016/0051651A1, включенной в данный документ посредством ссылки. В варианте осуществления молекула CAR включает в себя CAR для CD33, описываемый в данном документе, например, CAR для CD33, описанный в US2016/0096892A1, включенной в данный документ посредством ссылки. В вариантах осуществления CAR для CD33 содержит аминокислотную или имеет нуклеотидную последовательность, показанную в US2016/0096892A1, включенной в данный документ посредством ссылки. В варианте осуществления молекула CAR включает в себя молекулу CAR для EGFRvIII, описываемую в данном документе, например, CAR для EGFRvIII, описанный в US2014/0322275A1, включенной в данный документ посредством ссылки. В вариантах осуществления CAR для EGFRvIII содержит аминокислотную или имеет нуклеотидную последовательность, показанную в US2014/0322275A1, включенной в данный документ посредством ссылки. В варианте осуществления молекула CAR включает в себя CAR для мезотелина, описываемый в данном документе, например, CAR для мезотелина, описанный в WO 2015/090230, включенной в данный документ посредством ссылки. В вариантах осуществления CAR для мезотелина содержит аминокислотную или имеет нуклеотидную последовательность, показанную в WO 2015/090230, включенной в данный документ посредством ссылки.

Таблица 1. Последовательности различных компонентов CAR (а. к. – аминокислотная последовательность, н. к. – последовательность нуклеиновой кислоты)

SEQ ID NO Описание Последовательность 11 Промотор EF–1
(н. к.) CGTGAGGCTCCGGTGCCCGTCAGTGGGCAGAGCGCACATCGCCCACAGTCCCCGAGAAGTTGGGGGGAGGGGTCGGCAATTGAACCGGTGCCTAGAGAAGGTGGCGCGGGGTAAACTGGGAAAGTGATGTCGTGTACTGGCTCCGCCTTTTTCCCGAGGGTGGGGGAGAACCGTATATAAGTGCAGTAGTCGCCGTGAACGTTCTTTTTCGCAACGGGTTTGCCGCCAGAACACAGGTAAGTGCCGTGTGTGGTTCCCGCGGGCCTGGCCTCTTTACGGGTTATGGCCCTTGCGTGCCTTGAATTACTTCCACCTGGCTGCAGTACGTGATTCTTGATCCCGAGCTTCGGGTTGGAAGTGGGTGGGAGAGTTCGAGGCCTTGCGCTTAAGGAGCCCCTTCGCCTCGTGCTTGAGTTGAGGCCTGGCCTGGGCGCTGGGGCCGCCGCGTGCGAATCTGGTGGCACCTTCGCGCCTGTCTCGCTGCTTTCGATAAGTCTCTAGCCATTTAAAATTTTTGATGACCTGCTGCGACGCTTTTTTTCTGGCAAGATAGTCTTGTAAATGCGGGCCAAGATCTGCACACTGGTATTTCGGTTTTTGGGGCCGCGGGCGGCGACGGGGCCCGTGCGTCCCAGCGCACATGTTCGGCGAGGCGGGGCCTGCGAGCGCGGCCACCGAGAATCGGACGGGGGTAGTCTCAAGCTGGCCGGCCTGCTCTGGTGCCTGGCCTCGCGCCGCCGTGTATCGCCCCGCCCTGGGCGGCAAGGCTGGCCCGGTCGGCACCAGTTGCGTGAGCGGAAAGATGGCCGCTTCCCGGCCCTGCTGCAGGGAGCTCAAAATGGAGGACGCGGCGCTCGGGAGAGCGGGCGGGTGAGTCACCCACACAAAGGAAAAGGGCCTTTCCGTCCTCAGCCGTCGCTTCATGTGACTCCACGGAGTACCGGGCGCCGTCCAGGCACCTCGATTAGTTCTCGAGCTTTTGGAGTACGTCGTCTTTAGGTTGGGGGGAGGGGTTTTATGCGATGGAGTTTCCCCACACTGAGTGGGTGGAGACTGAAGTTAGGCCAGCTTGGCACTTGATGTAATTCTCCTTGGAATTTGCCCTTTTTGAGTTTGGATCTTGGTTCATTCTCAAGCCTCAGACAGTGGTTCAAAGTTTTTTTCTTCCATTTCAGGTGTCGTGA 1 Лидерная последовательность (а. к.) MALPVTALLLPLALLLHAARP 12 Лидерная последовательность (н. к.) ATGGCCCTGCCTGTGACAGCCCTGCTGCTGCCTCTGGCTCTGCTGCTGCATGCCGCTAGACCC 290 Кодон–оптимизированная лидерная последовательность (н. к.) ATGGCCCTCCCTGTCACCGCCCTGCTGCTTCCGCTGGCTCTTCTGCTCCACGCCGCTCGGCCC 2 Шарнирная область CD8 (а. к.) TTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACD 13 Шарнирная область CD8 (н. к.) ACCACGACGCCAGCGCCGCGACCACCAACACCGGCGCCCACCATCGCGTCGCAGCCCCTGTCCCTGCGCCCAGAGGCGTGCCGGCCAGCGGCGGGGGGCGCAGTGCACACGAGGGGGCTGGACTTCGCCTGTGAT 3 Шарнирная область Ig4 (а. к.) ESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGKM 14 Шарнирная область Ig4 (н. к.) GAGAGCAAGTACGGCCCTCCCTGCCCCCCTTGCCCTGCCCCCGAGTTCCTGGGCGGACCCAGCGTGTTCCTGTTCCCCCCCAAGCCCAAGGACACCCTGATGATCAGCCGGACCCCCGAGGTGACCTGTGTGGTGGTGGACGTGTCCCAGGAGGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCCCGGGAGGAGCAGTTCAATAGCACCTACCGGGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAATACAAGTGTAAGGTGTCCAACAAGGGCCTGCCCAGCAGCATCGAGAAAACCATCAGCAAGGCCAAGGGCCAGCCTCGGGAGCCCCAGGTGTACACCCTGCCCCCTAGCCAAGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGACCTGCCTGGTGAAGGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAACGGCCAGCCCGAGAACAACTACAAGACCACCCCCCCTGTGCTGGACAGCGACGGCAGCTTCTTCCTGTACAGCCGGCTGACCGTGGACAAGAGCCGGTGGCAGGAGGGCAACGTCTTTAGCTGCTCCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAACCACTACACCCAGAAGAGCCTGAGCCTGTCCCTGGGCAAGATG 4 Шарнирная область IgD (а. к.) RWPESPKAQASSVPTAQPQAEGSLAKATTAPATTRNTGRGGEEKKKEKEKEEQEERETKTPECPSHTQPLGVYLLTPAVQDLWLRDKATFTCFVVGSDLKDAHLTWEVAGKVPTGGVEEGLLERHSNGSQSQHSRLTLPRSLWNAGTSVTCTLNHPSLPPQRLMALREPAAQAPVKLSLNLLASSDPPEAASWLLCEVSGFSPPNILLMWLEDQREVNTSGFAPARPPPQPGSTTFWAWSVLRVPAPPSPQPATYTCVVSHEDSRTLLNASRSLEVSYVTDH 15 Шарнирная область IgD (н. к.) AGGTGGCCCGAAAGTCCCAAGGCCCAGGCATCTAGTGTTCCTACTGCACAGCCCCAGGCAGAAGGCAGCCTAGCCAAAGCTACTACTGCACCTGCCACTACGCGCAATACTGGCCGTGGCGGGGAGGAGAAGAAAAAGGAGAAAGAGAAAGAAGAACAGGAAGAGAGGGAGACCAAGACCCCTGAATGTCCATCCCATACCCAGCCGCTGGGCGTCTATCTCTTGACTCCCGCAGTACAGGACTTGTGGCTTAGAGATAAGGCCACCTTTACATGTTTCGTCGTGGGCTCTGACCTGAAGGATGCCCATTTGACTTGGGAGGTTGCCGGAAAGGTACCCACAGGGGGGGTTGAGGAAGGGTTGCTGGAGCGCCATTCCAATGGCTCTCAGAGCCAGCACTCAAGACTCACCCTTCCGAGATCCCTGTGGAACGCCGGGACCTCTGTCACATGTACTCTAAATCATCCTAGCCTGCCCCCACAGCGTCTGATGGCCCTTAGAGAGCCAGCCGCCCAGGCACCAGTTAAGCTTAGCCTGAATCTGCTCGCCAGTAGTGATCCCCCAGAGGCCGCCAGCTGGCTCTTATGCGAAGTGTCCGGCTTTAGCCCGCCCAACATCTTGCTCATGTGGCTGGAGGACCAGCGAGAAGTGAACACCAGCGGCTTCGCTCCAGCCCGGCCCCCACCCCAGCCGGGTTCTACCACATTCTGGGCCTGGAGTGTCTTAAGGGTCCCAGCACCACCTAGCCCCCAGCCAGCCACATACACCTGTGTTGTGTCCCATGAAGATAGCAGGACCCTGCTAAATGCTTCTAGGAGTCTGGAGGTTTCCTACGTGACTGACCATT 6 Трансмембранный домен CD8 (а. к.) IYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYC 17 Трансмембранный домен CD8 (н. к.) ATCTACATCTGGGCGCCCTTGGCCGGGACTTGTGGGGTCCTTCTCCTGTCACTGGTTATCACCCTTTACTGC 291 Трансмембранный домен CD8, кодон–оптимизированный (н. к.) ATCTACATTTGGGCCCCTCTGGCTGGTACTTGCGGGGTCCTGCTGCTTTCACTCGTGATCACTCTTTACTGT 7 Внутриклеточный домен 4–1BB (а. к.) KRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCEL 18 Внутриклеточный домен 4–1BB (н. к.) AAACGGGGCAGAAAGAAACTCCTGTATATATTCAAACAACCATTTATGAGACCAGTACAAACTACTCAAGAGGAAGATGGCTGTAGCTGCCGATTTCCAGAAGAAGAAGAAGGAGGATGTGAACTG 292 Внутриклеточный домен 4–1BB, кодон–оптимизированный (н. к.) AAGCGCGGTCGGAAGAAGCTGCTGTACATCTTTAAGCAACCCTTCATGAGGCCTGTGCAGACTACTCAAGAGGAGGACGGCTGTTCATGCCGGTTCCCAGAGGAGGAGGAAGGCGGCTGCGAACTG 8 CD27 (а. к.) QRRKYRSNKGESPVEPAEPCRYSCPREEEGSTIPIQEDYRKPEPACSP 19 CD27 (н. к.) AGGAGTAAGAGGAGCAGGCTCCTGCACAGTGACTACATGAACATGACTCCCCGCCGCCCCGGGCCCACCCGCAAGCATTACCAGCCCTATGCCCCACCACGCGACTTCGCAGCCTATCGCTCC 9 CD3–дзета (а. к.)
(с мутацией Q/K) RVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR 20 CD3–дзета (н. к.)
(с мутацией Q/K) AGAGTGAAGTTCAGCAGGAGCGCAGACGCCCCCGCGTACAAGCAGGGCCAGAACCAGCTCTATAACGAGCTCAATCTAGGACGAAGAGAGGAGTACGATGTTTTGGACAAGAGACGTGGCCGGGACCCTGAGATGGGGGGAAAGCCGAGAAGGAAGAACCCTCAGGAAGGCCTGTACAATGAACTGCAGAAAGATAAGATGGCGGAGGCCTACAGTGAGATTGGGATGAAAGGCGAGCGCCGGAGGGGCAAGGGGCACGATGGCCTTTACCAGGGTCTCAGTACAGCCACCAAGGACACCTACGACGCCCTTCACATGCAGGCCCTGCCCCCTCGC 293 CD3–дзета, кодон–оптимизированный (н. к.)
(с мутацией Q/K) CGCGTGAAATTCAGCCGCAGCGCAGATGCTCCAGCCTACAAGCAGGGGCAGAACCAGCTCTACAACGAACTCAATCTTGGTCGGAGAGAGGAGTACGACGTGCTGGACAAGCGGAGAGGACGGGACCCAGAAATGGGCGGGAAGCCGCGCAGAAAGAATCCCCAAGAGGGCCTGTACAACGAGCTCCAAAAGGATAAGATGGCAGAAGCCTATAGCGAGATTGGTATGAAAGGGGAACGCAGAAGAGGCAAAGGCCACGACGGACTGTACCAGGGACTCAGCACCGCCACCAAGGACACCTATGACGCTCTTCACATGCAGGCCCTGCCGCCTCGG 10 CD3–дзета (а. к.)
(Эталонная последовательность NM_000734.3 в NCBI) RVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR 21 CD3–дзета (н. к.)
(Эталонная последовательность NM_000734.3 в NCBI) AGAGTGAAGTTCAGCAGGAGCGCAGACGCCCCCGCGTACCAGCAGGGCCAGAACCAGCTCTATAACGAGCTCAATCTAGGACGAAGAGAGGAGTACGATGTTTTGGACAAGAGACGTGGCCGGGACCCTGAGATGGGGGGAAAGCCGAGAAGGAAGAACCCTCAGGAAGGCCTGTACAATGAACTGCAGAAAGATAAGATGGCGGAGGCCTACAGTGAGATTGGGATGAAAGGCGAGCGCCGGAGGGGCAAGGGGCACGATGGCCTTTACCAGGGTCTCAGTACAGCCACCAAGGACACCTACGACGCCCTTCACATGCAGGCCCTGCCCCCTCGC 36 Внутриклеточный домен CD28 (аминокислотная последовательность) RSKRSRLLHSDYMNMTPRRPGPTRKHYQPYAPPRDFAAYRS 37 Внутриклеточный домен CD28 (нуклеотидная последовательность) AGGAGTAAGAGGAGCAGGCTCCTGCACAGTGACTACATGAACATGACTCCCCGCCGCCCCGGGCCCACCCGCAAGCATTACCAGCCCTATGCCCCACCACGCGACTTCGCAGCCTATCGCTCC 38 Внутриклеточный домен ICOS (аминокислотная последовательность) T K K K Y S S S V H D P N G E Y M F M R A V N T A K K S R L T D V T L 43 Домен ICOS с мутацией по типу замены Y на F (а. к.) TKKKYSSSVHDPNGEFMFMRAVNTAKKSRLTDVTL 44 Внутриклеточный домен ICOS (нуклеотидная последовательность) ACAAAAAAGAAGTATTCATCCAGTGTGCACGACCCTAACGGTGAATACATGTTCATGAGAGCAGTGAACACAGCCAAAAAATCCAGACTCACAGATGTGACCCTA 5 Шарнирная область/линкер GS (а. к.) GGGGSGGGGS 16 Шарнирная область/линкер GS (н. к.) GGTGGCGGAGGTTCTGGAGGTGGAGGTTCC 39 Шарнирная область/линкер GS (н. к.) GGTGGCGGAGGTTCTGGAGGTGGGGGTTCC 25 Линкер GGGGS 26 Линкер (Gly–Gly–Gly–Gly–Ser)n, где n=1–6, например, GGGGSGGGGS GGGGSGGGGS GGGGSGGGGS 27 Линкер (Gly4 Ser)4 28 Линкер (Gly4 Ser)3 29 Линкер (Gly3Ser) 40 Линкер (Gly–Gly–Gly–Ser)n, где n представляет собой положительное целое число, равное или большее 1 41 Линкер (Gly–Gly–Gly–Ser)n, где n=1–10, например, GGGSGGGSGG GSGGGSGGGS GGGSGGGSGG GSGGGSGGGS 42 Линкер GSTSGSGKPGSGEGSTKG 30 Поли(A) (A)₅₀₀₀
Эта последовательность может охватывать 50–5000 адениновых оснований. 31 Поли(T) (T)₁₀₀ 32 Поли(T) (T)₅₀₀₀
Эта последовательность может охватывать 50–5000 тиминовых оснований. 33 Поли(A) (A)₅₀₀₀
Эта последовательность может охватывать 100–5000 адениновых оснований. 34 Поли(A) (A)₄₀₀
Эта последовательность может охватывать 100–400 адениновых оснований. 35 Поли(A) (A)₂₀₀₀
Эта последовательность может охватывать 50–2000 адениновых оснований. 22 PD1–CAR (а. к.)
(ECD PD1 подчеркнут) pgwfldspdrpwnpptfspallvvtegdnatftcsfsntsesfvlnwyrmspsnqtdklaafpedrsqpgqdcrfrvtqlpngrdfhmsvvrarrndsgtylcgaislapkaqikeslraelrvterraevptahpspsprpagqfqtlvtttpaprpptpaptiasqplslrpeacrpaaggavhtrgldfacdiyiwaplagtcgvlllslvitlyckrgrkkllyifkqpfmrpvqttqeedgcscrfpeeeeggcelrvkfsrsadapaykqgqnqlynelnlgrreeydvldkrrgrdpemggkprrknpqeglynelqkdkmaeayseigmkgerrrgkghdglyqglstatkdtydalhmqalppr 23 PD1–CAR (н. к.)
(ECD PD1 подчеркнут) atggccctccctgtcactgccctgcttctccccctcgcactcctgctccacgccgctagaccacccggatggtttctggactctccggatcgcccgtggaatcccccaaccttctcaccggcactcttggttgtgactgagggcgataatgcgaccttcacgtgctcgttctccaacacctccgaatcattcgtgctgaactggtaccgcatgagcccgtcaaaccagaccgacaagctcgccgcgtttccggaagatcggtcgcaaccgggacaggattgtcggttccgcgtgactcaactgccgaatggcagagacttccacatgagcgtggtccgcgctaggcgaaacgactccgggacctacctgtgcggagccatctcgctggcgcctaaggcccaaatcaaagagagcttgagggccgaactgagagtgaccgagcgcagagctgaggtgccaactgcacatccatccccatcgcctcggcctgcggggcagtttcagaccctggtcacgaccactccggcgccgcgcccaccgactccggccccaactatcgcgagccagcccctgtcgctgaggccggaagcatgccgccctgccgccggaggtgctgtgcatacccggggattggacttcgcatgcgacatctacatttgggctcctctcgccggaacttgtggcgtgctccttctgtccctggtcatcaccctgtactgcaagcggggtcggaaaaagcttctgtacattttcaagcagcccttcatgaggcccgtgcaaaccacccaggaggaggacggttgctcctgccggttccccgaagaggaagaaggaggttgcgagctgcgcgtgaagttctcccggagcgccgacgcccccgcctataagcagggccagaaccagctgtacaacgaactgaacctgggacggcgggaagagtacgatgtgctggacaagcggcgcggccgggaccccgaaatgggcgggaagcctagaagaaagaaccctcaggaaggcctgtataacgagctgcagaaggacaagatggccgaggcctactccgaaattgggatgaagggagagcggcggaggggaaaggggcacgacggcctgtaccaaggactgtccaccgccaccaaggacacatacgatgccctgcacatgcaggcccttccccctcgc 24 PD1–CAR (а. к.) с сигнальной последовательностью
(ECD PD1 подчеркнут) Malpvtalllplalllhaarppgwfldspdrpwnpptfspallvvtegdnatftcsfsntsesfvlnwyrmspsnqtdklaafpedrsqpgqdcrfrvtqlpngrdfhmsvvrarrndsgtylcgaislapkaqikeslraelrvterraevptahpspsprpagqfqtlvtttpaprpptpaptiasqplslrpeacrpaaggavhtrgldfacdiyiwaplagtcgvlllslvitlyckrgrkkllyifkqpfmrpvqttqeedgcscrfpeeeeggcelrvkfsrsadapaykqgqnqlynelnlgrreeydvldkrrgrdpemggkprrknpqeglynelqkdkmaeayseigmkgerrrgkghdglyqglstatkdtydalhmqalppr

В одном аспекте иллюстративные конструкции CAR содержат необязательную лидерную последовательность (например, лидерную последовательность, описываемую в данном документе), внеклеточный антигенсвязывающий домен (например, антигенсвязывающий домен, описываемый в данном документе), шарнирную область (например, шарнирную область, описываемую в данном документе), трансмембранный домен (например, трансмембранный домен, описываемый в данном документе) и внутриклеточный стимулирующий домен (например, внутриклеточный стимулирующий домен, описываемый в данном документе). В одном аспекте иллюстративная конструкция CAR содержит необязательную лидерную последовательность (например, лидерную последовательность, описываемую в данном документе), внеклеточный антигенсвязывающий домен (например, антигенсвязывающий домен, описываемый в данном документе), шарнирную область (например, шарнирную область, описываемую в данном документе), трансмембранный домен (например, трансмембранный домен, описываемый в данном документе), внутриклеточный костимулирующий сигнальный домен (например, костимулирующий сигнальный домен, описываемый в данном документе) и/или внутриклеточный первичный сигнальный домен (например, первичный сигнальный домен, описываемый в данном документе).

В одном аспекте CAR (например, CAR для CD19) по настоящему изобретению содержат по меньшей мере один внутриклеточный сигнальный домен, выбранный из группы сигнального домена CD137 (4–1BB), сигнального домена CD28, сигнального домена CD27, сигнального домена ICOS, сигнального домена CD3–дзета и любой их комбинации. В одном аспекте CAR по настоящему изобретению содержат по меньшей мере один внутриклеточный сигнальный домен из одной или нескольких костимулирующих молекул, выбранных из CD137 (4–1BB), CD28, CD27 или ICOS.

Иллюстративные CAR для CD19 включают в себя CAR для CD19, описываемые в данном документе, например, в одной или нескольких таблицах, описываемых в данном документе, или CAR, связывающиеся с CD19, описанные в Xu et al. Blood 123.24(2014):3750–9; Kochenderfer et al. Blood 122.25(2013):4129–39, Cruz et al. Blood 122.17(2013):2965–73, NCT00586391, NCT01087294, NCT02456350, NCT00840853, NCT02659943, NCT02650999, NCT02640209, NCT01747486, NCT02546739, NCT02656147, NCT02772198, NCT00709033, NCT02081937, NCT00924326, NCT02735083, NCT02794246, NCT02746952, NCT01593696, NCT02134262, NCT01853631, NCT02443831, NCT02277522, NCT02348216, NCT02614066, NCT02030834, NCT02624258, NCT02625480, NCT02030847, NCT02644655, NCT02349698, NCT02813837, NCT02050347, NCT01683279, NCT02529813, NCT02537977, NCT02799550, NCT02672501, NCT02819583, NCT02028455, NCT01840566, NCT01318317, NCT01864889, NCT02706405, NCT01475058, NCT01430390, NCT02146924, NCT02051257, NCT02431988, NCT01815749, NCT02153580, NCT01865617, NCT02208362, NCT02685670, NCT02535364, NCT02631044, NCT02728882, NCT02735291, NCT01860937, NCT02822326, NCT02737085, NCT02465983, NCT02132624, NCT02782351, NCT01493453, NCT02652910, NCT02247609, NCT01029366, NCT01626495, NCT02721407, NCT01044069, NCT00422383, NCT01680991, NCT02794961, или NCT02456207, каждая из которых включена в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте.

Антигенсвязывающий домен

В одном аспекте CAR по настоящему изобретению содержит мишень–специфичный связывающий элемент, иначе называемый антигенсвязывающим доменом. В одном варианте осуществления часть CAR, содержащая антигенсвязывающий домен, содержит антигенсвязывающий домен, который нацеливается на антиген, например, антиген, описываемый в данном документе, например, CD19, например, специфично связывается с ним. В одном варианте осуществления антигенсвязывающий домен нацеливается на CD19 человека, например, специфично связывается с ним.

Антигенсвязывающий домен может представлять собой любой домен, который связывается с антигеном, в том числе без ограничения моноклональное антитело, поликлональное антитело, рекомбинантное антитело, антитело человека, гуманизированное антитело и их функциональный фрагмент, в том числе без ограничения однодоменное антитело, такое как вариабельный домен тяжелой цепи (VH), вариабельный домен легкой цепи (VL) и вариабельный домен (VHH) нанотела, полученного от верблюдовых, а также альтернативную каркасную структуру, которая, как известно из уровня техники, функционирует в качестве антигенсвязывающего домена, такую как рекомбинантный фибронектиновый домен, и т. п. В некоторых случаях целесообразно, чтобы антигенсвязывающий домен был получен из того же вида, в организме которого в конечном итоге будут применять CAR. Например, для применения у людей может быть целесообразно, чтобы антигенсвязывающий домен CAR содержал человеческие или гуманизированные остатки в антигенсвязывающем домене антитела или фрагмента антитела. Таким образом, в одном аспекте антигенсвязывающий домен включает в себя антитело человека или фрагмент антитела.

В одном варианте осуществления антигенсвязывающий домен содержит одну, две, три (например, все три) CDR тяжелой цепи, CDR1 HC, CDR2 HC и CDR3 HC, антитела, описываемого в данном документе (например, антитела, описанного в WO2015/142675, US–2015–0283178–A1, US–2016–0046724–A1, US2014/0322212A1, US2016/0068601A1, US2016/0051651A1, US2016/0096892A1, US2014/0322275A1 или WO2015/090230, включенных в данный документ посредством ссылки) и/или одну, две, три (например, все три) CDR легкой цепи, CDR1 LC, CDR2 LC и CDR3 LC, антитела, описываемого в данном документе (например, антитела, описанного в WO2015/142675, US–2015–0283178–A1, US–2016–0046724–A1, US2014/0322212A1, US2016/0068601A1, US2016/0051651A1, US2016/0096892A1, US2014/0322275A1 или WO2015/090230, включенных в данный документ посредством ссылки). В одном варианте осуществления антигенсвязывающий домен содержит вариабельную область тяжелой цепи и/или вариабельную область легкой цепи антитела, указанного выше.

В вариантах осуществления антигенсвязывающий домен представляет собой антигенсвязывающий домен, описанный в WO2015/142675, US–2015–0283178–A1, US–2016–0046724–A1, US2014/0322212A1, US2016/0068601A1, US2016/0051651A1, US2016/0096892A1, US2014/0322275A1 или WO2015/090230, включенных в данный документ посредством ссылки.

В вариантах осуществления антигенсвязывающий домен нацеливается на BCMA и описан в US–2016–0046724–A1.

В вариантах осуществления антигенсвязывающий домен нацеливается на CD19 и описан в US–2015–0283178–A1.

В вариантах осуществления антигенсвязывающий домен нацеливается на CD123 и описан в US2014/0322212A1, US2016/0068601A1.

В вариантах осуществления антигенсвязывающий домен нацеливается на CLL и описан в US2016/0051651A1.

В вариантах осуществления антигенсвязывающий домен нацеливается на CD33 и описан в US2016/0096892A1.

Иллюстративные антигены–мишени, на которые можно нацеливаться с помощью клеток, экспрессирующих CAR, включают без ограничения, среди прочих, CD19, CD123, EGFRvIII, CD33, мезотелин, BCMA и GFR–альфа 4, описанные, например, в WO2014/153270, WO 2014/130635, WO2016/028896, WO 2014/130657, WO2016/014576, WO 2015/090230, WO2016/014565, WO2016/014535 и WO2016/025880, каждая из которых включена в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте.

В других вариантах осуществления клетки, экспрессирующие CAR, могут специфично связываться с гуманизированным CD19, например, могут содержать молекулу CAR или антигенсвязывающий домен (например, гуманизированный антигенсвязывающий домен) согласно таблице 3 из WO2014/153270, включенной в данный документ посредством ссылки. Аминокислотные последовательности молекул CAR для CD19 и антигенсвязывающих доменов (например, содержащих одну, две, три CDR VH и одну, две, три CDR VL по Kabat или Chothia) и нуклеотидные последовательности, кодирующие их, указаны в WO2014/153270.

В других вариантах осуществления клетки, экспрессирующие CAR, могут специфично связываться с CD123, например, могут содержать молекулу CAR (например, любую из CAR1 – CAR8) или антигенсвязывающий домен согласно таблицам 1–2 из WO 2014/130635, включенной в данный документ посредством ссылки. Аминокислотные последовательности молекул CAR для CD123 и антигенсвязывающих доменов (например, содержащих одну, две, три CDR VH и одну, две, три CDR VL по Kabat или Chothia) и нуклеотидные последовательности, кодирующие их, указаны в WO 2014/130635.

В других вариантах осуществления клетки, экспрессирующие CAR, могут специфично связываться с CD123, например, могут содержать молекулу CAR (например, любую из CAR123–1 – CAR123–4 и hzCAR123–1 – hzCAR123–32) или антигенсвязывающий домен согласно таблицам 2, 6 и 9 из WO2016/028896, включенной в данный документ посредством ссылки. Аминокислотные последовательности молекул CAR для CD123 и антигенсвязывающих доменов (например, содержащих одну, две, три CDR VH и одну, две, три CDR VL по Kabat или Chothia) и нуклеотидные последовательности, кодирующие их, указаны в WO2016/028896.

В других вариантах осуществления клетки, экспрессирующие CAR, могут специфично связываться с EGFRvIII, например, могут содержать молекулу CAR или антигенсвязывающий домен согласно таблице 2 или SEQ ID NO: 11 из WO 2014/130657, включенной в данный документ посредством ссылки. Аминокислотные последовательности молекул CAR для EGFRvIII и антигенсвязывающих доменов (например, содержащих одну, две, три CDR VH и одну, две, три CDR VL по Kabat или Chothia) и нуклеотидные последовательности, кодирующие их, указаны в WO 2014/130657.

В других вариантах осуществления клетки, экспрессирующие CAR, могут специфично связываться с CD33, например, могут включать молекулу CAR (например, любую из CAR33–1 – CAR–33–9) или антигенсвязывающий домен согласно таблице 2 или 9 из WO2016/014576, включенной в данный документ посредством ссылки. Аминокислотные последовательности молекул CAR для CD33 и антигенсвязывающих доменов (например, содержащих одну, две, три CDR VH и одну, две, три CDR VL по Kabat или Chothia) и нуклеотидные последовательности, кодирующие их, указаны в WO2016/014576.

В других вариантах осуществления клетки, экспрессирующие CAR, могут специфично связываться с мезотелином, например, могут содержать молекулу CAR или антигенсвязывающий домен согласно таблицам 2–3 из WO 2015/090230, включенной в данный документ посредством ссылки. Аминокислотные последовательности молекул CAR для мезотелина и антигенсвязывающих доменов (например, содержащих одну, две, три CDR VH и одну, две, три CDR VL по Kabat или Chothia) и нуклеотидные последовательности, кодирующие их, указаны в WO 2015/090230.

В других вариантах осуществления клетки, экспрессирующие CAR, могут специфично связываться с BCMA, например, могут содержать молекулу CAR или антигенсвязывающий домен согласно таблице 1 или 16, SEQ ID NO: 271 или SEQ ID NO: 273 из WO2016/014565, включенной в данный документ посредством ссылки. Аминокислотные последовательности молекул CAR для BCMA и антигенсвязывающих доменов (например, содержащих одну, две, три CDR VH и одну, две, три CDR VL по Kabat или Chothia) и нуклеотидные последовательности, кодирующие их, указаны в WO2016/014565.

В других вариантах осуществления клетки, экспрессирующие CAR, могут специфично связываться с CLL–1, например, могут содержать молекулу CAR или антигенсвязывающий домен согласно таблице 2 из WO2016/014535, включенной в данный документ посредством ссылки. Аминокислотные последовательности молекул CAR для CLL–1 и антигенсвязывающих доменов (например, содержащих одну, две, три CDR VH и одну, две, три CDR VL по Kabat или Chothia) и нуклеотидные последовательности, кодирующие их, указаны в WO2016/014535.

В других вариантах осуществления клетки, экспрессирующие CAR, могут специфично связываться с GFR–альфа 4, например, могут содержать молекулу CAR или антигенсвязывающий домен согласно таблице 2 из WO2016/025880, включенной в данный документ посредством ссылки. Аминокислотные последовательности молекул CAR для GFR–альфа 4 и антигенсвязывающих доменов (например, содержащих одну, две, три CDR VH и одну, две, три CDR VL по Kabat или Chothia) и нуклеотидные последовательности, кодирующие их, указаны в WO2016/025880.

В одном варианте осуществления антигенсвязывающий домен любой из молекул CAR, описанных в данном документе (например, любого из CD19, CD123, EGFRvIII, CD33, мезотелина, BCMA и GFR–альфа 4) содержит одну, две, три (например, все три) CDR тяжелой цепи, CDR1 HC, CDR2 HC и CDR3 HC, антитела, указанного выше, и/или одну, две, три (например, все три) CDR легкой цепи, CDR1 LC, CDR2 LC и CDR3 LC, антигенсвязывающего домена, указанного выше. В одном варианте осуществления антигенсвязывающий домен содержит вариабельную область тяжелой цепи и/или вариабельную область легкой цепи антитела, указанного или описанного выше.

В одном варианте осуществления CD19–связывающий домен содержит одну или несколько (например, все три) из области 1, определяющей комплементарность, легкой цепи (CDR1 LC), области 2, определяющей комплементарность, легкой цепи (CDR2 LC) и области 3, определяющей комплементарность, легкой цепи (CDR3 LC) CD19–связывающего домена, выбранного из SEQ ID NO: 45–56, 69–80, 106, 109, 110, 112 или 115, и одну или несколько (например, все три) из области 1, определяющей комплементарность, тяжелой цепи (CDR1 HC), области 2, определяющей комплементарность, тяжелой цепи (CDR2 HC) и области 3, определяющей комплементарность, тяжелой цепи (CDR3 HC) CD19–связывающего домена, выбранного из SEQ ID NOS: 45–56, 69–80, 106, 109, 110, 112, или 115. В одном варианте осуществления CD19–связывающий домен содержит вариабельную область легкой цепи, описываемую в данном документе (например, в таблице 2 или 3), и/или вариабельную область тяжелой цепи, описываемую в данном документе (например, в таблице 2 или 3). В одном варианте осуществления CD19–связывающий домен представляет собой scFv, содержащий вариабельную область легкой цепи и вариабельную область тяжелой цепи с аминокислотной последовательностью из таблицы 2 или 3. В варианте осуществления CD19–связывающий домен (например, scFv) содержит вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере одну, две или три модификации (например, замены), но не более 30, 20 или 10 модификаций (например, замен), аминокислотной последовательности вариабельной области легкой цепи, представленной в таблице 2 или 3, или последовательность, на 95–99% идентичную аминокислотной последовательности из таблицы 2 или 3; и/или вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере одну, две или три модификации (например, замены), но не более 30, 20 или 10 модификаций (например, замен), аминокислотной последовательности вариабельной области тяжелой цепи, представленной в таблице 2 или 3, или последовательность, на 95–99% идентичную аминокислотной последовательности из таблицы 2 или 3.

В одном варианте осуществления CD19–связывающий домен содержит вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, описываемую в данном документе, например, в таблице 2 или 3, присоединенную к вариабельной области тяжелой цепи, содержащей аминокислотную последовательность, описываемую в данном документе, например, в таблице 2 или 3, с помощью линкера, например, линкера, описываемого в данном документе. В одном варианте осуществления гуманизированный CD19–связывающий домен содержит линкер (Gly4–Ser)n (SEQ ID NO: 26), где n равняется 1, 2, 3, 4, 5, или 6, предпочтительно 3 или 4. Вариабельная область легкой цепи и вариабельная область тяжелой цепи scFv могут находиться, например, в любой из следующих ориентаций: вариабельная область легкой цепи–линкер–вариабельная область тяжелой цепи или вариабельная область тяжелой цепи–линкер–вариабельная область легкой цепи.

В другом варианте осуществления CD19–связывающий домен включает в себя любое антитело или фрагмент этого антитела, известные из уровня техники, которые связываются с CD19.

В одном аспекте антитела по настоящему изобретению могут существовать во множестве других форм, в том числе, например, в виде Fab–, Fab'–, F(ab')₂–, Fv–фрагментов, scFv–фрагментов антител, Fv, стабилизированных дисульфидными связями (sdFv), Fd–фрагмента, состоящего из VH– и CH1–доменов, линейных антител, однодоменных антител, таких как sdAb (VL или VH), VHH–доменов верблюдовых, полиспецифических антител, образованных из фрагментов антител, таких как бивалентный фрагмент, содержащий два Fab–фрагмента, связанных дисульфидным мостиком в шарнирной области, а также выделенного CDR или других эпитопсвязывающих фрагментов антитела. В одном аспекте фрагмент антитела, представленный в данном документе, представляет собой scFv. В некоторых случаях scFv человека также можно получить из дрожжевой дисплейной библиотеки.

Гуманизированное антитело можно получить с помощью различных методик, известных из уровня техники, в том числе без ограничения пересадки CDR (см., например, европейский патент № EP 239400; международную публикацию № WO 91/09967 и патенты США №№ 5225539, 5530101 и 5585089, каждый из которых включен в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте), венирования или изменения поверхности (см., например, европейские патенты №№ EP 592106 и EP 519596; Padlan, 1991, Molecular Immunology, 28(4/5):489–498; Studnicka et al., 1994, Protein Engineering, 7(6):805–814; и Roguska et al., 1994, PNAS, 91:969–973, каждый из которых включен в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте), перетасовки цепей (см., например, патент США № 5565332, включенный в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте) и методик, раскрытых, например, в публикации заявки на патент США № US2005/0042664, публикации заявки на патент США № US2005/0048617, патенте США № 6407213, патенте США № 5766886, международной публикации № WO 9317105, Tan et al., J. Immunol., 169:1119–25 (2002), Caldas et al., Protein Eng., 13(5):353–60 (2000), Morea et al., Methods, 20(3):267–79 (2000), Baca et al., J. Biol. Chem., 272(16):10678–84 (1997), Roguska et al., Protein Eng., 9(10):895–904 (1996), Couto et al., Cancer Res., 55 (23 Supp):5973s–5977s (1995), Couto et al., Cancer Res., 55(8):1717–22 (1995), Sandhu J S, Gene, 150(2):409–10 (1994) и Pedersen et al., J. Mol. Biol., 235(3):959–73 (1994), каждый из которых включен в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте. Дополнительная информация о каркасных областях и гуманизированных антителах описана на страницах 169–170 международной заявки WO 2016/164731, поданной 8 апреля 2016 г., которая включена посредством ссылки во всей своей полноте.

Выбор вариабельных доменов человека как легкой, так и тяжелой цепи для использования при создании гуманизированных антител необходим для снижения антигенности. В соответствии с так называемым способом "наилучшего соответствия" последовательность вариабельного домена антитела грызуна подвергают скринингу по всей библиотеке известных последовательностей вариабельных доменов человека. Последовательность человека, которая является наиболее близкой к последовательности грызуна, затем принимают в качестве каркасной области человека (FR) для гуманизированного антитела (Sims et al., J. Immunol., 151:2296 (1993); Chothia et al., J. Mol. Biol., 196:901 (1987), содержание которых включено в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте). В другом способе применяют конкретную каркасную область, полученную из консенсусной последовательности всех антител человека из определенной подгруппы легких или тяжелых цепей. Одну и ту же каркасную область можно использовать для нескольких различных гуманизированных антител (см., например, Nicholson et al. Mol. Immun. 34 (16–17): 1157–1165 (1997); Carter et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89:4285 (1992); Presta et al., J. Immunol., 151:2623 (1993), содержание которых включено в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте). В некоторых вариантах осуществления каркасная область, например, все четыре каркасные области вариабельной области тяжелой цепи, получена из последовательности VH4_4–59 зародышевого типа. В одном варианте осуществления каркасная область может содержать одну, две, три, четыре или пять модификаций, например, замен, например, аминокислот в соответствующей последовательности мыши (например, SEQ ID NO: 109). В одном варианте осуществления каркасная область, например, все четыре каркасные области вариабельной области легкой цепи, получена из последовательности VK3_1.25 зародышевого типа. В одном варианте осуществления каркасная область может содержать одну, две, три, четыре или пять модификаций, например, замен, например, аминокислот в соответствующей последовательности мыши (например, SEQ ID NO: 109). Разработка гуманизированных антител или фрагментов антител на основе трехмерной конформационной структуры подробно описана на странице 171 международной заявки WO 2016/164731, поданной 8 апреля 2016 г., которая включена посредством ссылки во всей своей полноте.

Гуманизированное антитело или фрагмент антитела может сохранять антигенную специфичность, сходную со специфичностью исходного антитела, например, в настоящем изобретении, способность связывать CD19 человека. В некоторых вариантах осуществления гуманизированное антитело или фрагмент антитела могут иметь улучшенную аффинность и/или специфичность связывания с CD19 человека.

В одном аспекте связывающий домен (например, антигенсвязывающий домен, который связывает CD19) представляет собой фрагмент, например, одноцепочечный вариабельный фрагмент (scFv). В одном аспекте связывающий домен представляет собой Fv, Fab, (Fab')2 или бифункциональное (например, биспецифическое) гибридное антитело (например, Lanzavecchia et al., Eur. J. Immunol. 17, 105 (1987)). В одном аспекте антитела и их фрагменты по настоящему изобретению связывают белок CD19 с аффинностью дикого типа или усиленной аффинностью.

В некоторых случаях scFv можно получить в соответствии со способом, известным из уровня техники (см., например, Bird et al., (1988) Science 242:423–426 и Huston et al., (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879–5883). Молекулы scFv можно получить путем связывания VH– и VL–областей друг с другом с помощью гибких полипептидных линкеров. Молекулы scFv содержат линкер (например, линкер Ser–Gly) с оптимизированными длиной и/или аминокислотным составом. Длина линкера может сильно влиять на то, как вариабельные области scFv сворачиваются и взаимодействуют. В действительности, если используют короткий полипептидный линкер (например, 5–10 аминокислот), то внутрицепочечное сворачивание предотвращается. Межцепочечное сворачивание также необходимо для объединения двух вариабельных областей с образованием функционального эпитопсвязывающего участка. Примеры ориентации и размера линкеров см., например, в Hollinger et al. 1993 Proc Natl Acad. Sci. U.S.A. 90:6444–6448, публикациях заявок на патент США №№ 2005/0100543, 2005/0175606, 2007/0014794 и публикациях согласно PCT №№ WO2006/020258 и WO2007/024715, включенных в данный документ посредством ссылки.

ScFv может содержать линкер по меньшей мере из 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, или более аминокислотных остатков между его VL– и VH–областями. Линкерная последовательность может содержать любую встречающуюся в природе аминокислоту. В некоторых вариантах осуществления линкерная последовательность содержит аминокислоты глицин и серин. В другом варианте осуществления линкерная последовательность содержит группы глициновых и сериновых повторов, таких как (Gly₄Ser)n, где n представляет собой положительное целое число, равное или большее 1 (SEQ ID NO: 25). В одном варианте осуществления линкер может представлять собой (Gly₄Ser)₄ (SEQ ID NO: 27) или (Gly₄Ser)₃ (SEQ ID NO: 28). При изменении длины линкера может сохраняться или усиливаться активность, что приводит к улучшению эффективности в исследованиях активности.

В некоторых вариантах осуществления аминокислотную последовательность антигенсвязывающего домена (например, антигенсвязывающего домена, который связывает CD19) или других частей или всего CAR можно модифицировать, например, аминокислотную последовательность, описываемую в данном документе, можно модифицировать, например, с помощью консервативной замены. В уровне техники были определены семейства аминокислотных остатков, имеющих сходные боковые цепи, в том числе аминокислоты с основными боковыми цепями (например, лизин, аргинин, гистидин), кислыми боковыми цепями (например, аспарагиновая кислота, глутаминовая кислота), незаряженными полярными боковыми цепями (например, глицин, аспарагин, глутамин, серин, треонин, тирозин, цистеин), неполярными боковыми цепями (например, аланин, валин, лейцин, изолейцин, пролин, фенилаланин, метионин, триптофан), бета–разветвленными боковыми цепями (например, треонин, валин, изолейцин) и ароматическими боковыми цепями (например, тирозин, фенилаланин, триптофан, гистидин).

Процентная идентичность применительно к двум или более нуклеиновым кислотам или полипептидным последовательностям относится к двум или более последовательностям, которые являются одинаковыми. Две последовательности являются "по сути идентичными", если две последовательности имеют определенную процентную долю аминокислотных остатков или нуклеотидов, которые являются одинаковыми (например, идентичными на 60%, необязательно идентичными на 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% в определенной области или, если не указано, во всей последовательности) при сравнении и выравнивании для достижения максимального соответствия в окне сравнения или указанной области, измеряемую с использованием одного из следующих алгоритмов сравнения последовательностей или с помощью выравнивания в ручном режиме и визуального осмотра. Идентичность необязательно существует в области, которая имеет длину по меньшей мере приблизительно 50 нуклеотидов (или 10 аминокислот), или более предпочтительно в области, которая имеет длину 100–500 или 1000 или более нуклеотидов (или 20, 50, 200 или более аминокислот).

При сравнении последовательностей обычно одна последовательность выступает в качестве эталонной последовательности, с которой сравнивают тестируемые последовательности. При использовании алгоритма сравнения последовательностей тестируемую и эталонную последовательности вводят в компьютер, если необходимо, устанавливают координаты подпоследовательностей, и устанавливают программные параметры алгоритма для анализа последовательностей. Можно использовать программные параметры по умолчанию или можно установить альтернативные параметры. Алгоритм сравнения последовательностей затем рассчитывает значения процентной идентичности последовательностей для тестируемых последовательностей по сравнению с эталонной последовательностью, исходя из программных параметров. Способы выравнивания последовательностей для сравнения хорошо известны из уровня техники. Оптимальное выравнивание последовательностей для сравнения можно проводить, например, с помощью алгоритма поиска локальной гомологии Смита–Уотермана, (1970) Adv. Appl. Math. 2:482c, с помощью алгоритма выравнивания областей гомологии Нидлмана–Вунша, (1970) J. Mol. Biol. 48:443, с помощью способа поиска сходства Пирсона–Липмана, (1988) Proc. Nat'l. Acad. Sci. USA 85:2444, с помощью компьютерных реализаций этих алгоритмов (GAP, BESTFIT, FASTA и TFASTA в составе пакета программного обеспечения Wisconsin Genetics, Genetics Computer Group, 575 Science Dr., Мэдисон, Висконсин) или с помощью выравнивания в ручном режиме и визуального осмотра (см., например, Brent et al., (2003) Current Protocols in Molecular Biology).

Двумя примерами алгоритмов, которые являются подходящими для определения процентной идентичности последовательностей и сходства последовательностей, являются алгоритмы BLAST и BLAST 2.0, которые описаны соответственно в Altschul et al., (1977) Nuc. Acids Res. 25:3389–3402 и Altschul et al., (1990) J. Mol. Biol. 215:403–410. Программное обеспечение для осуществления анализов BLAST является общедоступным от Национального центра биотехнологической информации.

Процентную идентичность между двумя аминокислотными последовательностями также можно определить с помощью алгоритма Миллера–Майерса, (1988) Comput. Appl. Biosci. 4:11–17, который был включен в программу ALIGN (версия 2.0), при использовании таблицы весов замен остатков PAM120, штрафа за продление гэпа 12 и штрафа за открытие гэпа 4. Кроме того, процентную идентичность между двумя аминокислотными последовательностями можно определить с помощью алгоритма Нидлмана–Вунша, (1970) J. Mol. Biol. 48:444–453, который был включен в программу GAP в составе пакета программного обеспечения GCG (доступного на www.gcg.com), с использованием матрицы Blossom 62 либо матрицы PAM250, а также штрафа за открытие гэпа 16, 14, 12, 10, 8, 6, или 4 и штрафа за продление гэпа 1, 2, 3, 4, 5, или 6.

В одном аспекте настоящее изобретение предусматривает модификации аминокислотной последовательности исходного антитела или фрагмента (например, scFv), в результате которых создаются функционально эквивалентные молекулы. Например, VH или VL связывающего домена (например, антигенсвязывающего домена, который связывает CD19), например, scFv, содержащегося в CAR, можно модифицировать таким образом, чтобы она сохраняла по меньшей мере приблизительно 70%, 71%. 72%. 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% идентичность с исходной каркасной областью VH или VL CD19–связывающего домена, например, scFv. Настоящее изобретение предусматривает модификации всей конструкции CAR, например, модификации одной или нескольких аминокислотных последовательностей различных доменов конструкции CAR, для создания функционально эквивалентных молекул. Конструкцию CAR можно модифицировать таким образом, чтобы она сохраняла по меньшей мере приблизительно 70%, 71%. 72%. 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% идентичность с исходной конструкцией CAR.

В некоторых случаях scFv можно получить в соответствии со способом, известным из уровня техники (см., например, Bird et al., (1988) Science 242:423–426 и Huston et al., (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879–5883). Молекулы scFv можно получить путем связывания VH– и VL–областей друг с другом, например, с помощью гибких полипептидных линкеров. Молекулы scFv могут содержать линкер (например, линкер Ser–Gly) с оптимизированными длиной и/или аминокислотным составом. Длина линкера может сильно влиять на то, как вариабельные области scFv сворачиваются и взаимодействуют. В действительности, если используют короткий полипептидный линкер (например, 5–10 аминокислот), то внутрицепочечное сворачивание предотвращается. Межцепочечное сворачивание также необходимо для объединения двух вариабельных областей с образованием функционального эпитопсвязывающего участка. Примеры ориентации и размера линкеров см., например, в Hollinger et al. 1993 Proc Natl Acad. Sci. U.S.A. 90:6444–6448, публикациях заявок на патент США №№ 2005/0100543, 2005/0175606, 2007/0014794 и публикациях согласно PCT №№ WO2006/020258 и WO2007/024715, включенных в данный документ посредством ссылки.

Иллюстративные антигенсвязывающие домены для CD19 и конструкции CAR

Иллюстративные конструкции CAR для CD19, раскрытые в данном документе, содержат scFv (например, scFv человека), раскрытый в таблице 2 или 3 в данном документе, перед которым необязательно расположена необязательная лидерная последовательность (например, SEQ ID NO: 1 и SEQ ID NO: 12 соответственно для иллюстративных лидерной аминокислотной и нуклеотидной последовательностей). Последовательности фрагментов scFv (аминокислотные последовательности SEQ ID NO: 45–56, 69–80, 106, 109, 110, 112 или 115) представлены в данном документе в таблице 2 или 3. Конструкция CAR для CD19 может дополнительно содержать необязательный шарнирный домен, например, шарнирный домен CD8 (например, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 2 или кодируемый последовательностью нуклеиновой кислоты под SEQ ID NO: 13); трансмембранный домен, например, трансмембранный домен CD8 (например, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 6 или кодируемый нуклеотидной последовательностью под SEQ ID NO: 17); внутриклеточный домен, например, внутриклеточный домен 4–1BB (например, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 7 или кодируемый нуклеотидной последовательностью под SEQ ID NO: 18); и функциональный сигнальный домен, например, домен CD3–дзета (например, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 9 или 10 или кодируемый нуклеотидной последовательностью под SEQ ID NO: 20 или 21). В определенных вариантах осуществления домены являются смежными и находятся в одной и той же рамке считывания, образуя единый слитый белок. В других вариантах осуществления домены находятся в отдельных полипептидах, например, как в молекуле RCAR, описываемой в данном документе.

В определенных вариантах осуществления полноразмерная молекула CAR для CD19 содержит аминокислотную последовательность или кодируется нуклеотидной последовательностью CAR1–CAR12, CTL019, mCAR1–mCAR3 или SSJ25–C1, представленной в таблице 2 или 3, или содержит последовательность, по сути идентичную (например, идентичную на 95–99% или содержащую до 20, 15, 10, 8, 6, 5, 4, 3, 2, или 1 аминокислотной замены) любой из вышеупомянутых последовательностей.

В определенных вариантах осуществления молекула CAR для CD19 или антигенсвязывающий домен для CD19 содержит аминокислотную последовательность scFv или кодируется нуклеотидной последовательностью CAR1–CAR12, CTL019, mCAR1–mCAR3, или SSJ25–C1 , , представленной в таблице 2 или 3, или содержит последовательность, по сути идентичную (например, идентичную на 95–99% или содержащую до 20, 15, 10, 8, 6, 5, 4, 3, 2, или 1 аминокислотной замены) любой из вышеупомянутых последовательностей.

В определенных вариантах осуществления молекула CAR для CD19 или антигенсвязывающий домен для CD19 содержит вариабельную область тяжелой цепи и/или вариабельную область легкой цепи CAR1–CAR12, CTL019, mCAR1–mCAR3 или SSJ25–C1, представленную в таблице 2 или 3, или последовательность, по сути идентичную (например, идентичную на 95–99% или содержащую до 20, 15, 10, 8, 6, 5, 4, 3, 2, или 1 аминокислотной замены) любой из вышеупомянутых последовательностей.

В определенных вариантах осуществления молекула CAR для CD19 или антигенсвязывающий домен для CD19 содержит одну, две или три CDR вариабельной области тяжелой цепи (например, HCDR1, HCDR2 и/или HCDR3) CAR1–CAR12, CTL019, mCAR1–mCAR3, или SSJ25–C1, представленные в таблице 2 или 3; и/или одну, две или три CDR вариабельной области легкой цепи (например, LCDR1, LCDR2 и/или LCDR3) CAR1–CAR12, CTL019, mCAR1–mCAR3, или SSJ25–C1, представленные в таблице 2 или 3; или последовательность, по сути идентичную (например, идентичную на 95–99% или содержащую до 5, 4, 3, 2, или 1 аминокислотной замены) любой из вышеупомянутых последовательностей.

Последовательности CDR scFv–доменов показаны в таблице 4 для вариабельных доменов тяжелой цепи и в таблице 5 для вариабельных доменов легкой цепи.

Аминокислотные последовательности и scFv–доменов CD19 и молекул CAR для CD19, а также кодирующие их последовательности нуклеиновых кислот представлены в таблицах 2 и 3. В одном варианте осуществления молекула CAR для CD19 содержит лидерную последовательность, описываемую в данном документе, например, подчеркиваемую в последовательностях, представленных в таблицах 2 и 3. В одном варианте осуществления молекула CAR для CD19 не содержит лидерную последовательность.

В вариантах осуществления молекула CAR содержит антигенсвязывающий домен, который специфично связывается с CD19 (CAR для CD19). В одном варианте осуществления антигенсвязывающий домен нацеливается на CD19 человека. В одном варианте осуществления антигенсвязывающий домен CAR обладает такой же или сходной специфичностью связывания по сравнению с scFv–фрагментом FMC63, описанным в Nicholson et al. Mol. Immun. 34 (16–17): 1157–1165 (1997). В одном варианте осуществления антигенсвязывающий домен CAR включает в себя scFv–фрагмент, описанный в Nicholson et al. Mol. Immun. 34 (16–17): 1157–1165 (1997). Молекула антитела к CD19 может представлять собой, например, молекулу антитела (например, молекулу гуманизированного антитела к CD19), описанную в WO2014/153270, включенной в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте. В WO2014/153270 также описаны способы анализа связывания и эффективности различных конструкций CAR.

В одном аспекте исходная последовательность scFv мыши представляет собой конструкцию CAR19, представленную в публикации согласно PCT WO2012/079000 (включенной в данный документ посредством ссылки) и представленную в данном документе под SEQ ID NO: 108. В одном варианте осуществления CD19–связывающий домен представляет собой scFv, описанный в WO2012/079000 и представленный в данном документе под SEQ ID NO: 109.

В одном варианте осуществления молекула CAR содержит полипептидную последовательность, представленную под SEQ ID NO: 12 в публикации согласно PCT WO2012/079000 и представленную в данном документе под SEQ ID NO: 108, где scFv–домен заменен одной или несколькими последовательностями, выбранными из SEQ ID NO: 93–104. В одном варианте осуществления scFv–домены под SEQ ID NO: 93–104 являются гуманизированными вариантами scFv–домена под SEQ ID NO: 109, который представляет собой scFv–фрагмент мышиного происхождения, специфично связывающийся с CD19 человека. Гуманизация этого scFv мыши может быть желательной в клинических условиях, когда специфические для мышей остатки могут индуцировать ответ с образованием антител человека к антигену мыши (HAMA) у пациентов, которые получают лечение с помощью CART19, например, лечение с помощью T–клеток, трансдуцированных конструкцией CAR19.

В одном варианте осуществления CAR для CD19 содержит аминокислотную последовательность, представленную под SEQ ID NO: 12 в публикации согласно PCT WO2012/079000. В варианте осуществления аминокислотная последовательность представляет собой

MALPVTALLLPLALLLHAARPdiqmtqttsslsaslgdrvtiscrasqdiskylnwyqqkpdgtvklliyhtsrlhsgvpsrfsgsgsgtdysltisnleqediatyfcqqgntlpytfgggtkleitggggsggggsggggsevklqesgpglvapsqslsvtctvsgvslpdygvswirqpprkglewlgviwgsettyynsalksrltiikdnsksqvflkmnslqtddtaiyycakhyyyggsyamdywgqgtsvtvsstttpaprpptpaptiasqplslrpeacrpaaggavhtrgldfacdiyiwaplagtcgvlllslvitlyckrgrkkllyifkqpfmrpvqttqeedgcscrfpeeeeggcelrvkfsrsadapaykqgqnqlynelnlgrreeydvldkrrgrdpemggkprrknpqeglynelqkdkmaeayseigmkgerrrgkghdglyqglstatkdtydalhmqalppr (SEQ ID NO: 108), или последовательность, по сути гомологичную ей.

В одном варианте осуществления аминокислотная последовательность представляет собой

diqmtqttsslsaslgdrvtiscrasqdiskylnwyqqkpdgtvklliyhtsrlhsgvpsrfsgsgsgtdysltisnleqediatyfcqqgntlpytfgggtkleitggggsggggsggggsevklqesgpglvapsqslsvtctvsgvslpdygvswirqpprkglewlgviwgsettyynsalksrltiikdnsksqvflkmnslqtddtaiyycakhyyyggsyamdywgqgtsvtvsstttpaprpptpaptiasqplslrpeacrpaaggavhtrgldfacdiyiwaplagtcgvlllslvitlyckrgrkkllyifkqpfmrpvqttqeedgcscrfpeeeeggcelrvkfsrsadapaykqgqnqlynelnlgrreeydvldkrrgrdpemggkprrknpqeglynelqkdkmaeayseigmkgerrrgkghdglyqglstatkdtydalhmqalppr (SEQ ID NO: 289), или последовательность, по сути гомологичную ей.

В одном варианте осуществления CAR для CD19 имеет обозначение согласно USAN TISAGENLECLEUCEL–T. В вариантах осуществления CTL019 получают посредством генной модификации T–клеток, опосредованной стабильной вставкой путем трансдукции с помощью самоинактивирующегося лентивирусного (LV) вектора, дефектного по репликации, содержащего трансген CTL019 под контролем промотора EF–1 альфа. CTL019 может представлять собой смесь положительных и отрицательных по трансгену Т–клеток, которые доставляют субъекту из расчета процентного количества положительных по трансгену Т–клеток.

В других вариантах осуществления CAR для CD19 содержит антигенсвязывающий домен (например, гуманизированный антигенсвязывающий домен) согласно таблице 3 из WO2014/153270, включенной в данный документ посредством ссылки.

В вариантах осуществления молекула CAR представляет собой молекулу CAR для CD19, описываемую в данном документе, например, гуманизированную молекулу CAR, описываемую в данном документе, например, гуманизированную молекулу CAR для CD19, указанную в таблице 2 или имеющую CDR, изложенные в таблицах 4 и 5.

В вариантах осуществления молекула CAR представляет собой молекулу CAR для CD19, описываемую в данном документе, например, молекулу мышиного CAR, описываемую в данном документе, например, молекулу мышиного CAR для CD19, указанную в таблице 3 или имеющую CDR, изложенные в таблицах 4 и 5.

В некоторых вариантах осуществления молекула CAR содержит одну, две и/или три CDR из вариабельной области тяжелой цепи и/или одну, две и/или три CDR из вариабельной области легкой цепи мышиного или гуманизированного CAR для CD19 из таблиц 4 и 5.

В одном варианте осуществления антигенсвязывающий домен содержит одну, две, три (например, все три) CDR тяжелой цепи, CDR1 HC, CDR2 HC и CDR3 HC, антитела, указанного в данном документе, и/или одну, две, три (например, все три) CDR легкой цепи, CDR1 LC, CDR2 LC и CDR3 LC, антитела, указанного в данном документе. В одном варианте осуществления антигенсвязывающий домен содержит вариабельную область тяжелой цепи и/или вариабельную область легкой цепи антитела, указанного в данном документе.

Гуманизация антитела мыши к CD19

Гуманизация антитела мыши к CD19 желательна в клинических условиях, когда специфические для мышей остатки могут индуцировать ответ с образованием антител человека к антигену мыши (HAMA) у пациентов, которые получают лечение с помощью CART19, т. е. лечение с помощью T–клеток, трансдуцированных конструкцией CAR19. Получение, определение характеристик и эффективность гуманизированных последовательностей CAR для CD19 описаны в международной заявке WO2014/153270, включенной в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте, включая примеры 1–5 (стр. 115–159), например, таблицы 3, 4 и 5 (стр. 125–147).

Конструкции CAR, например, конструкции CAR для CD19

Из конструкций CAR для CD19, описанных в международной заявке WO2014/153270, определенные последовательности воспроизведены в данном документе.

Последовательности гуманизированных фрагментов scFv (SEQ ID NO: 45–56) представлены ниже в таблице 2. Полные конструкции CAR создавали с использованием SEQ ID NO: 45–56 с дополнительными последовательностями, например, из таблицы 1, показанными ниже, для создания полных конструкций CAR с SEQ ID NO: 93–104.

Все эти клоны содержали изменение остатков Q/K в сигнальном домене костимулирующего домена, полученного из 4–1BB.

Таблица 2. Конструкции гуманизированных CAR для CD19

Во всех аминокислотных последовательностях растворимых scFv необязательная сигнальная последовательность показана жирным шрифтом и подчеркиванием; и гистидиновая метка подчеркнута.

Во всех аминокислотных последовательностях CAR относительное местоположение CDR подчеркнуто и выделено жирным шрифтом.

Название SEQ ID NO: Последовательность CAR 1 CAR1, scFv–домен 45 EIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRASQDISKYLNWYQQKPGQAPRLLIYHTSRLHSGIPARFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFAVYFCQQGNTLPYTFGQGTKLEIKGGGGSGGGGSGGGGSQVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGVSLPDYGVSWIRQPPGKGLEWIGVIWGSETTYYSSSLKSRVTISKDNSKNQVSLKLSSVTAADTAVYYCAKHYYYGGSYAMDYWGQGTLVTVSS 103101,
CAR1,
растворимый scFv – н. к. 57 atggccctccctgtcaccgccctgctgcttccgctggctcttctgctccacgccgctcggcccgaaattgtgatgacccagtcacccgccactcttagcctttcacccggtgagcgcgcaaccctgtcttgcagagcctcccaagacatctcaaaataccttaattggtatcaacagaagcccggacaggctcctcgccttctgatctaccacaccagccggctccattctggaatccctgccaggttcagcggtagcggatctgggaccgactacaccctcactatcagctcactgcagccagaggacttcgctgtctatttctgtcagcaagggaacaccctgccctacacctttggacagggcaccaagctcgagattaaaggtggaggtggcagcggaggaggtgggtccggcggtggaggaagccaggtccaactccaagaaagcggaccgggtcttgtgaagccatcagaaactctttcactgacttgtactgtgagcggagtgtctctccccgattacggggtgtcttggatcagacagccaccggggaagggtctggaatggattggagtgatttggggctctgagactacttactactcttcatccctcaagtcacgcgtcaccatctcaaaggacaactctaagaatcaggtgtcactgaaactgtcatctgtgaccgcagccgacaccgccgtgtactattgcgctaagcattactattatggcgggagctacgcaatggattactggggacagggtactctggtcaccgtgtccagccaccaccatcatcaccatcaccat 103101,
CAR1,
растворимый scFv – а. к. 69 MALPVTALLLPLALLLHAARP eivmtqspatlslspgeratlscrasqdiskylnwyqqkpgqaprlliyhtsrlhsgiparfsgsgsgtdytltisslqpedfavyfcqqgntlpytfgqgtkleikggggsggggsggggsqvqlqesgpglvkpsetlsltctvsgvslpdygvswirqppgkglewigviwgsettyyssslksrvtiskdnsknqvslklssvtaadtavyycakhyyyggsyamdywgqgtlvtvsshhhhhhhh 104875,
CAR 1 – полный – н. к. 81 atggccctccctgtcaccgccctgctgcttccgctggctcttctgctccacgccgctcggcccgaaattgtgatgacccagtcacccgccactcttagcctttcacccggtgagcgcgcaaccctgtcttgcagagcctcccaagacatctcaaaataccttaattggtatcaacagaagcccggacaggctcctcgccttctgatctaccacaccagccggctccattctggaatccctgccaggttcagcggtagcggatctgggaccgactacaccctcactatcagctcactgcagccagaggacttcgctgtctatttctgtcagcaagggaacaccctgccctacacctttggacagggcaccaagctcgagattaaaggtggaggtggcagcggaggaggtgggtccggcggtggaggaagccaggtccaactccaagaaagcggaccgggtcttgtgaagccatcagaaactctttcactgacttgtactgtgagcggagtgtctctccccgattacggggtgtcttggatcagacagccaccggggaagggtctggaatggattggagtgatttggggctctgagactacttactactcttcatccctcaagtcacgcgtcaccatctcaaaggacaactctaagaatcaggtgtcactgaaactgtcatctgtgaccgcagccgacaccgccgtgtactattgcgctaagcattactattatggcgggagctacgcaatggattactggggacagggtactctggtcaccgtgtccagcaccactaccccagcaccgaggccacccaccccggctcctaccatcgcctcccagcctctgtccctgcgtccggaggcatgtagacccgcagctggtggggccgtgcatacccggggtcttgacttcgcctgcgatatctacatttgggcccctctggctggtacttgcggggtcctgctgctttcactcgtgatcactctttactgtaagcgcggtcggaagaagctgctgtacatctttaagcaacccttcatgaggcctgtgcagactactcaagaggaggacggctgttcatgccggttcccagaggaggaggaaggcggctgcgaactgcgcgtgaaattcagccgcagcgcagatgctccagcctacaagcaggggcagaaccagctctacaacgaactcaatcttggtcggagagaggagtacgacgtgctggacaagcggagaggacgggacccagaaatgggcgggaagccgcgcagaaagaatccccaagagggcctgtacaacgagctccaaaaggataagatggcagaagcctatagcgagattggtatgaaaggggaacgcagaagaggcaaaggccacgacggactgtaccagggactcagcaccgccaccaaggacacctatgacgctcttcacatgcaggccctgccgcctcgg 104875,
CAR 1 – полный – а. к. 93 MALPVTALLLPLALLLHAARPeivmtqspatlslspgeratlscrasqdiskylnwyqqkpgqaprlliyhtsrlhsgiparfsgsgsgtdytltisslqpedfavyfcqqgntlpytfgqgtkleikggggsggggsggggsqvqlqesgpglvkpsetlsltctvsgvslpdygvswirqppgkglewigviwgsettyyssslksrvtiskdnsknqvslklssvtaadtavyycakhyyyggsyamdywgqgtlvtvsstttpaprpptpaptiasqplslrpeacrpaaggavhtrgldfacdiyiwaplagtcgvlllslvitlyckrgrkkllyifkqpfmrpvqttqeedgcscrfpeeeeggcelrvkfsrsadapaykqgqnqlynelnlgrreeydvldkrrgrdpemggkprrknpqeglynelqkdkmaeayseigmkgerrrgkghdglyqglstatkdtydalhmqalppr CAR 2 CAR2, scFv–домен 46 eivmtqspatlslspgeratlscrasqdiskylnwyqqkpgqaprlliyhtsrlhsgiparfsgsgsgtdytltisslqpedfavyfcqqgntlpytfgqgtkleikggggsggggsggggsqvqlqesgpglvkpsetlsltctvsgvslpdygvswirqppgkglewigviwgsettyyqsslksrvtiskdnsknqvslklssvtaadtavyycakhyyyggsyamdywgqgtlvtvss 103102,
CAR2 – растворимый scFv – н. к. 58 atggccctccctgtcaccgccctgctgcttccgctggctcttctgctccacgccgctcggcccgaaattgtgatgacccagtcacccgccactcttagcctttcacccggtgagcgcgcaaccctgtcttgcagagcctcccaagacatctcaaaataccttaattggtatcaacagaagcccggacaggctcctcgccttctgatctaccacaccagccggctccattctggaatccctgccaggttcagcggtagcggatctgggaccgactacaccctcactatcagctcactgcagccagaggacttcgctgtctatttctgtcagcaagggaacaccctgccctacacctttggacagggcaccaagctcgagattaaaggtggaggtggcagcggaggaggtgggtccggcggtggaggaagccaggtccaactccaagaaagcggaccgggtcttgtgaagccatcagaaactctttcactgacttgtactgtgagcggagtgtctctccccgattacggggtgtcttggatcagacagccaccggggaagggtctggaatggattggagtgatttggggctctgagactacttactaccaatcatccctcaagtcacgcgtcaccatctcaaaggacaactctaagaatcaggtgtcactgaaactgtcatctgtgaccgcagccgacaccgccgtgtactattgcgctaagcattactattatggcgggagctacgcaatggattactggggacagggtactctggtcaccgtgtccagccaccaccatcatcaccatcaccat 103102,
CAR2 – растворимый scFv – а. к. 70 MALPVTALLLPLALLLHAARP eivmtqspatlslspgeratlscrasqdiskylnwyqqkpgqaprlliyhtsrlhsgiparfsgsgsgtdytltisslqpedfavyfcqqgntlpytfgqgtkleikggggsggggsggggsqvqlqesgpglvkpsetlsltctvsgvslpdygvswirqppgkglewigviwgsettyyqsslksrvtiskdnsknqvslklssvtaadtavyycakhyyyggsyamdywgqgtlvtvsshhhhhhhh 104876,
CAR 2 – полный – н. к. 82 atggccctccctgtcaccgccctgctgcttccgctggctcttctgctccacgccgctcggcccgaaattgtgatgacccagtcacccgccactcttagcctttcacccggtgagcgcgcaaccctgtcttgcagagcctcccaagacatctcaaaataccttaattggtatcaacagaagcccggacaggctcctcgccttctgatctaccacaccagccggctccattctggaatccctgccaggttcagcggtagcggatctgggaccgactacaccctcactatcagctcactgcagccagaggacttcgctgtctatttctgtcagcaagggaacaccctgccctacacctttggacagggcaccaagctcgagattaaaggtggaggtggcagcggaggaggtgggtccggcggtggaggaagccaggtccaactccaagaaagcggaccgggtcttgtgaagccatcagaaactctttcactgacttgtactgtgagcggagtgtctctccccgattacggggtgtcttggatcagacagccaccggggaagggtctggaatggattggagtgatttggggctctgagactacttactaccaatcatccctcaagtcacgcgtcaccatctcaaaggacaactctaagaatcaggtgtcactgaaactgtcatctgtgaccgcagccgacaccgccgtgtactattgcgctaagcattactattatggcgggagctacgcaatggattactggggacagggtactctggtcaccgtgtccagcaccactaccccagcaccgaggccacccaccccggctcctaccatcgcctcccagcctctgtccctgcgtccggaggcatgtagacccgcagctggtggggccgtgcatacccggggtcttgacttcgcctgcgatatctacatttgggcccctctggctggtacttgcggggtcctgctgctttcactcgtgatcactctttactgtaagcgcggtcggaagaagctgctgtacatctttaagcaacccttcatgaggcctgtgcagactactcaagaggaggacggctgttcatgccggttcccagaggaggaggaaggcggctgcgaactgcgcgtgaaattcagccgcagcgcagatgctccagcctacaagcaggggcagaaccagctctacaacgaactcaatcttggtcggagagaggagtacgacgtgctggacaagcggagaggacgggacccagaaatgggcgggaagccgcgcagaaagaatccccaagagggcctgtacaacgagctccaaaaggataagatggcagaagcctatagcgagattggtatgaaaggggaacgcagaagaggcaaaggccacgacggactgtaccagggactcagcaccgccaccaaggacacctatgacgctcttcacatgcaggccctgccgcctcgg 104876,
CAR 2 – полный – а. к. 94 MALPVTALLLPLALLLHAARPeivmtqspatlslspgeratlscrasqdiskylnwyqqkpgqaprlliyhtsrlhsgiparfsgsgsgtdytltisslqpedfavyfcqqgntlpytfgqgtkleikggggsggggsggggsqvqlqesgpglvkpsetlsltctvsgvslpdygvswirqppgkglewigviwgsettyyqsslksrvtiskdnsknqvslklssvtaadtavyycakhyyyggsyamdywgqgtlvtvsstttpaprpptpaptiasqplslrpeacrpaaggavhtrgldfacdiyiwaplagtcgvlllslvitlyckrgrkkllyifkqpfmrpvqttqeedgcscrfpeeeeggcelrvkfsrsadapaykqgqnqlynelnlgrreeydvldkrrgrdpemggkprrknpqeglynelqkdkmaeayseigmkgerrrgkghdglyqglstatkdtydalhmqalppr CAR 3 CAR3, scFv–домен 47 qvqlqesgpglvkpsetlsltctvsgvslpdygvswirqppgkglewigviwgsettyyssslksrvtiskdnsknqvslklssvtaadtavyycakhyyyggsyamdywgqgtlvtvssggggsggggsggggseivmtqspatlslspgeratlscrasqdiskylnwyqqkpgqaprlliyhtsrlhsgiparfsgsgsgtdytltisslqpedfavyfcqqgntlpytfgqgtkleik 103104,
CAR 3 – растворимый scFv – н. к. 59 atggctctgcccgtgaccgcactcctcctgccactggctctgctgcttcacgccgctcgcccacaagtccagcttcaagaatcagggcctggtctggtgaagccatctgagactctgtccctcacttgcaccgtgagcggagtgtccctcccagactacggagtgagctggattagacagcctcccggaaagggactggagtggatcggagtgatttggggtagcgaaaccacttactattcatcttccctgaagtcacgggtcaccatttcaaaggataactcaaagaatcaagtgagcctcaagctctcatcagtcaccgccgctgacaccgccgtgtattactgtgccaagcattactactatggagggtcctacgccatggactactggggccagggaactctggtcactgtgtcatctggtggaggaggtagcggaggaggcgggagcggtggaggtggctccgaaatcgtgatgacccagagccctgcaaccctgtccctttctcccggggaacgggctaccctttcttgtcgggcatcacaagatatctcaaaatacctcaattggtatcaacagaagccgggacaggcccctaggcttcttatctaccacacctctcgcctgcatagcgggattcccgcacgctttagcgggtctggaagcgggaccgactacactctgaccatctcatctctccagcccgaggacttcgccgtctacttctgccagcagggtaacaccctgccgtacaccttcggccagggcaccaagcttgagatcaaacatcaccaccatcatcaccatcac 103104,
CAR 3 – растворимый scFv – а. к. 71 MALPVTALLLPLALLLHAARP qvqlqesgpglvkpsetlsltctvsgvslpdygvswirqppgkglewigviwgsettyyssslksrvtiskdnsknqvslklssvtaadtavyycakhyyyggsyamdywgqgtlvtvssggggsggggsggggseivmtqspatlslspgeratlscrasqdiskylnwyqqkpgqaprlliyhtsrlhsgiparfsgsgsgtdytltisslqpedfavyfcqqgntlpytfgqgtkleikhhhhhhhh 104877,
CAR 3 – полный – н. к. 83 atggctctgcccgtgaccgcactcctcctgccactggctctgctgcttcacgccgctcgcccacaagtccagcttcaagaatcagggcctggtctggtgaagccatctgagactctgtccctcacttgcaccgtgagcggagtgtccctcccagactacggagtgagctggattagacagcctcccggaaagggactggagtggatcggagtgatttggggtagcgaaaccacttactattcatcttccctgaagtcacgggtcaccatttcaaaggataactcaaagaatcaagtgagcctcaagctctcatcagtcaccgccgctgacaccgccgtgtattactgtgccaagcattactactatggagggtcctacgccatggactactggggccagggaactctggtcactgtgtcatctggtggaggaggtagcggaggaggcgggagcggtggaggtggctccgaaatcgtgatgacccagagccctgcaaccctgtccctttctcccggggaacgggctaccctttcttgtcgggcatcacaagatatctcaaaatacctcaattggtatcaacagaagccgggacaggcccctaggcttcttatctaccacacctctcgcctgcatagcgggattcccgcacgctttagcgggtctggaagcgggaccgactacactctgaccatctcatctctccagcccgaggacttcgccgtctacttctgccagcagggtaacaccctgccgtacaccttcggccagggcaccaagcttgagatcaaaaccactactcccgctccaaggccacccacccctgccccgaccatcgcctctcagccgctttccctgcgtccggaggcatgtagacccgcagctggtggggccgtgcatacccggggtcttgacttcgcctgcgatatctacatttgggcccctctggctggtacttgcggggtcctgctgctttcactcgtgatcactctttactgtaagcgcggtcggaagaagctgctgtacatctttaagcaacccttcatgaggcctgtgcagactactcaagaggaggacggctgttcatgccggttcccagaggaggaggaaggcggctgcgaactgcgcgtgaaattcagccgcagcgcagatgctccagcctacaagcaggggcagaaccagctctacaacgaactcaatcttggtcggagagaggagtacgacgtgctggacaagcggagaggacgggacccagaaatgggcgggaagccgcgcagaaagaatccccaagagggcctgtacaacgagctccaaaaggataagatggcagaagcctatagcgagattggtatgaaaggggaacgcagaagaggcaaaggccacgacggactgtaccagggactcagcaccgccaccaaggacacctatgacgctcttcacatgcaggccctgccgcctcgg 104877,
CAR 3 – полный – а. к. 95 MALPVTALLLPLALLLHAARPqvqlqesgpglvkpsetlsltctvsgvslpdygvswirqppgkglewigviwgsettyyssslksrvtiskdnsknqvslklssvtaadtavyycakhyyyggsyamdywgqgtlvtvssggggsggggsggggseivmtqspatlslspgeratlscrasqdiskylnwyqqkpgqaprlliyhtsrlhsgiparfsgsgsgtdytltisslqpedfavyfcqqgntlpytfgqgtkleiktttpaprpptpaptiasqplslrpeacrpaaggavhtrgldfacdiyiwaplagtcgvlllslvitlyckrgrkkllyifkqpfmrpvqttqeedgcscrfpeeeeggcelrvkfsrsadapaykqgqnqlynelnlgrreeydvldkrrgrdpemggkprrknpqeglynelqkdkmaeayseigmkgerrrgkghdglyqglstatkdtydalhmqalppr CAR 4 CAR4, scFv–домен 48 qvqlqesgpglvkpsetlsltctvsgvslpdygvswirqppgkglewigviwgsettyyqsslksrvtiskdnsknqvslklssvtaadtavyycakhyyyggsyamdywgqgtlvtvssggggsggggsggggseivmtqspatlslspgeratlscrasqdiskylnwyqqkpgqaprlliyhtsrlhsgiparfsgsgsgtdytltisslqpedfavyfcqqgntlpytfgqgtkleik 103106, CAR4 – растворимый scFv – н. к. 60 atggctctgcccgtgaccgcactcctcctgccactggctctgctgcttcacgccgctcgcccacaagtccagcttcaagaatcagggcctggtctggtgaagccatctgagactctgtccctcacttgcaccgtgagcggagtgtccctcccagactacggagtgagctggattagacagcctcccggaaagggactggagtggatcggagtgatttggggtagcgaaaccacttactatcaatcttccctgaagtcacgggtcaccatttcaaaggataactcaaagaatcaagtgagcctcaagctctcatcagtcaccgccgctgacaccgccgtgtattactgtgccaagcattactactatggagggtcctacgccatggactactggggccagggaactctggtcactgtgtcatctggtggaggaggtagcggaggaggcgggagcggtggaggtggctccgaaatcgtgatgacccagagccctgcaaccctgtccctttctcccggggaacgggctaccctttcttgtcgggcatcacaagatatctcaaaatacctcaattggtatcaacagaagccgggacaggcccctaggcttcttatctaccacacctctcgcctgcatagcgggattcccgcacgctttagcgggtctggaagcgggaccgactacactctgaccatctcatctctccagcccgaggacttcgccgtctacttctgccagcagggtaacaccctgccgtacaccttcggccagggcaccaagcttgagatcaaacatcaccaccatcatcaccatcac 103106, CAR4 – растворимый scFv – а. к. 72 MALPVTALLLPLALLLHAARP qvqlqesgpglvkpsetlsltctvsgvslpdygvswirqppgkglewigviwgsettyyqsslksrvtiskdnsknqvslklssvtaadtavyycakhyyyggsyamdywgqgtlvtvssggggsggggsggggseivmtqspatlslspgeratlscrasqdiskylnwyqqkpgqaprlliyhtsrlhsgiparfsgsgsgtdytltisslqpedfavyfcqqgntlpytfgqgtkleikhhhhhhhh 104878,
CAR 4 – полный – н. к. 84 atggctctgcccgtgaccgcactcctcctgccactggctctgctgcttcacgccgctcgcccacaagtccagcttcaagaatcagggcctggtctggtgaagccatctgagactctgtccctcacttgcaccgtgagcggagtgtccctcccagactacggagtgagctggattagacagcctcccggaaagggactggagtggatcggagtgatttggggtagcgaaaccacttactatcaatcttccctgaagtcacgggtcaccatttcaaaggataactcaaagaatcaagtgagcctcaagctctcatcagtcaccgccgctgacaccgccgtgtattactgtgccaagcattactactatggagggtcctacgccatggactactggggccagggaactctggtcactgtgtcatctggtggaggaggtagcggaggaggcgggagcggtggaggtggctccgaaatcgtgatgacccagagccctgcaaccctgtccctttctcccggggaacgggctaccctttcttgtcgggcatcacaagatatctcaaaatacctcaattggtatcaacagaagccgggacaggcccctaggcttcttatctaccacacctctcgcctgcatagcgggattcccgcacgctttagcgggtctggaagcgggaccgactacactctgaccatctcatctctccagcccgaggacttcgccgtctacttctgccagcagggtaacaccctgccgtacaccttcggccagggcaccaagcttgagatcaaaaccactactcccgctccaaggccacccacccctgccccgaccatcgcctctcagccgctttccctgcgtccggaggcatgtagacccgcagctggtggggccgtgcatacccggggtcttgacttcgcctgcgatatctacatttgggcccctctggctggtacttgcggggtcctgctgctttcactcgtgatcactctttactgtaagcgcggtcggaagaagctgctgtacatctttaagcaacccttcatgaggcctgtgcagactactcaagaggaggacggctgttcatgccggttcccagaggaggaggaaggcggctgcgaactgcgcgtgaaattcagccgcagcgcagatgctccagcctacaagcaggggcagaaccagctctacaacgaactcaatcttggtcggagagaggagtacgacgtgctggacaagcggagaggacgggacccagaaatgggcgggaagccgcgcagaaagaatccccaagagggcctgtacaacgagctccaaaaggataagatggcagaagcctatagcgagattggtatgaaaggggaacgcagaagaggcaaaggccacgacggactgtaccagggactcagcaccgccaccaaggacacctatgacgctcttcacatgcaggccctgccgcctcgg 104878,
CAR 4 – полный – а. к. 96 MALPVTALLLPLALLLHAARPqvqlqesgpglvkpsetlsltctvsgvslpdygvswirqppgkglewigviwgsettyyqsslksrvtiskdnsknqvslklssvtaadtavyycakhyyyggsyamdywgqgtlvtvssggggsggggsggggseivmtqspatlslspgeratlscrasqdiskylnwyqqkpgqaprlliyhtsrlhsgiparfsgsgsgtdytltisslqpedfavyfcqqgntlpytfgqgtkleiktttpaprpptpaptiasqplslrpeacrpaaggavhtrgldfacdiyiwaplagtcgvlllslvitlyckrgrkkllyifkqpfmrpvqttqeedgcscrfpeeeeggcelrvkfsrsadapaykqgqnqlynelnlgrreeydvldkrrgrdpemggkprrknpqeglynelqkdkmaeayseigmkgerrrgkghdglyqglstatkdtydalhmqalppr CAR 5 CAR5, scFv–домен 49 eivmtqspatlslspgeratlscrasqdiskylnwyqqkpgqaprlliyhtsrlhsgiparfsgsgsgtdytltisslqpedfavyfcqqgntlpytfgqgtkleikggggsggggsggggsggggsqvqlqesgpglvkpsetlsltctvsgvslpdygvswirqppgkglewigviwgsettyyssslksrvtiskdnsknqvslklssvtaadtavyycakhyyyggsyamdywgqgtlvtvss 99789,
CAR5 – растворимый scFv – н. к. 61 atggccctcccagtgaccgctctgctgctgcctctcgcacttcttctccatgccgctcggcctgagatcgtcatgacccaaagccccgctaccctgtccctgtcacccggcgagagggcaaccctttcatgcagggccagccaggacatttctaagtacctcaactggtatcagcagaagccagggcaggctcctcgcctgctgatctaccacaccagccgcctccacagcggtatccccgccagattttccgggagcgggtctggaaccgactacaccctcaccatctcttctctgcagcccgaggatttcgccgtctatttctgccagcaggggaatactctgccgtacaccttcggtcaaggtaccaagctggaaatcaagggaggcggaggatcaggcggtggcggaagcggaggaggtggctccggaggaggaggttcccaagtgcagcttcaagaatcaggacccggacttgtgaagccatcagaaaccctctccctgacttgtaccgtgtccggtgtgagcctccccgactacggagtctcttggattcgccagcctccggggaagggtcttgaatggattggggtgatttggggatcagagactacttactactcttcatcacttaagtcacgggtcaccatcagcaaagataatagcaagaaccaagtgtcacttaagctgtcatctgtgaccgccgctgacaccgccgtgtactattgtgccaaacattactattacggagggtcttatgctatggactactggggacaggggaccctggtgactgtctctagccatcaccatcaccaccatcatcac 99789,
CAR5 – растворимый scFv – а. к. 73 MALPVTALLLPLALLLHAARP eivmtqspatlslspgeratlscrasqdiskylnwyqqkpgqaprlliyhtsrlhsgiparfsgsgsgtdytltisslqpedfavyfcqqgntlpytfgqgtkleikggggsggggsggggsggggsqvqlqesgpglvkpsetlsltctvsgvslpdygvswirqppgkglewigviwgsettyyssslksrvtiskdnsknqvslklssvtaadtavyycakhyyyggsyamdywgqgtlvtvsshhhhhhhh 104879,
CAR 5 – полный – н. к. 85 atggccctccctgtcaccgccctgctgcttccgctggctcttctgctccacgccgctcggcccgaaattgtgatgacccagtcacccgccactcttagcctttcacccggtgagcgcgcaaccctgtcttgcagagcctcccaagacatctcaaaataccttaattggtatcaacagaagcccggacaggctcctcgccttctgatctaccacaccagccggctccattctggaatccctgccaggttcagcggtagcggatctgggaccgactacaccctcactatcagctcactgcagccagaggacttcgctgtctatttctgtcagcaagggaacaccctgccctacacctttggacagggcaccaagctcgagattaaaggtggaggtggcagcggaggaggtgggtccggcggtggaggaagcggcggaggcgggagccaggtccaactccaagaaagcggaccgggtcttgtgaagccatcagaaactctttcactgacttgtactgtgagcggagtgtctctccccgattacggggtgtcttggatcagacagccaccggggaagggtctggaatggattggagtgatttggggctctgagactacttactactcttcatccctcaagtcacgcgtcaccatctcaaaggacaactctaagaatcaggtgtcactgaaactgtcatctgtgaccgcagccgacaccgccgtgtactattgcgctaagcattactattatggcgggagctacgcaatggattactggggacagggtactctggtcaccgtgtccagcaccactaccccagcaccgaggccacccaccccggctcctaccatcgcctcccagcctctgtccctgcgtccggaggcatgtagacccgcagctggtggggccgtgcatacccggggtcttgacttcgcctgcgatatctacatttgggcccctctggctggtacttgcggggtcctgctgctttcactcgtgatcactctttactgtaagcgcggtcggaagaagctgctgtacatctttaagcaacccttcatgaggcctgtgcagactactcaagaggaggacggctgttcatgccggttcccagaggaggaggaaggcggctgcgaactgcgcgtgaaattcagccgcagcgcagatgctccagcctacaagcaggggcagaaccagctctacaacgaactcaatcttggtcggagagaggagtacgacgtgctggacaagcggagaggacgggacccagaaatgggcgggaagccgcgcagaaagaatccccaagagggcctgtacaacgagctccaaaaggataagatggcagaagcctatagcgagattggtatgaaaggggaacgcagaagaggcaaaggccacgacggactgtaccagggactcagcaccgccaccaaggacacctatgacgctcttcacatgcaggccctgccgcctcgg 104879,
CAR 5 – полный – а. к. 97 MALPVTALLLPLALLLHAARPeivmtqspatlslspgeratlscrasqdiskylnwyqqkpgqaprlliyhtsrlhsgiparfsgsgsgtdytltisslqpedfavyfcqqgntlpytfgqgtkleikggggsggggsggggsggggsqvqlqesgpglvkpsetlsltctvsgvslpdygvswirqppgkglewigviwgsettyyssslksrvtiskdnsknqvslklssvtaadtavyycakhyyyggsyamdywgqgtlvtvsstttpaprpptpaptiasqplslrpeacrpaaggavhtrgldfacdiyiwaplagtcgvlllslvitlyckrgrkkllyifkqpfmrpvqttqeedgcscrfpeeeeggcelrvkfsrsadapaykqgqnqlynelnlgrreeydvldkrrgrdpemggkprrknpqeglynelqkdkmaeayseigmkgerrrgkghdglyqglstatkdtydalhmqalppr CAR 6 CAR6,
scFv–домен 50 eivmtqspatlslspgeratlscrasqdiskylnwyqqkpgqaprlliyhtsrlhsgiparfsgsgsgtdytltisslqpedfavyfcqqgntlpytfgqgtkleikggggsggggsggggsggggsqvqlqesgpglvkpsetlsltctvsgvslpdygvswirqppgkglewigviwgsettyyqsslksrvtiskdnsknqvslklssvtaadtavyycakhyyyggsyamdywgqgtlvtvss 99790,
CAR6 – растворимый scFv – н. к. 62 atggccctcccagtgaccgctctgctgctgcctctcgcacttcttctccatgccgctcggcctgagatcgtcatgacccaaagccccgctaccctgtccctgtcacccggcgagagggcaaccctttcatgcagggccagccaggacatttctaagtacctcaactggtatcagcagaagccagggcaggctcctcgcctgctgatctaccacaccagccgcctccacagcggtatccccgccagattttccgggagcgggtctggaaccgactacaccctcaccatctcttctctgcagcccgaggatttcgccgtctatttctgccagcaggggaatactctgccgtacaccttcggtcaaggtaccaagctggaaatcaagggaggcggaggatcaggcggtggcggaagcggaggaggtggctccggaggaggaggttcccaagtgcagcttcaagaatcaggacccggacttgtgaagccatcagaaaccctctccctgacttgtaccgtgtccggtgtgagcctccccgactacggagtctcttggattcgccagcctccggggaagggtcttgaatggattggggtgatttggggatcagagactacttactaccagtcatcacttaagtcacgggtcaccatcagcaaagataatagcaagaaccaagtgtcacttaagctgtcatctgtgaccgccgctgacaccgccgtgtactattgtgccaaacattactattacggagggtcttatgctatggactactggggacaggggaccctggtgactgtctctagccatcaccatcaccaccatcatcac 99790,
CAR6 – растворимый scFv – а. к. 74 MALPVTALLLPLALLLHAARP eivmtqspatlslspgeratlscrasqdiskylnwyqqkpgqaprlliyhtsrlhsgiparfsgsgsgtdytltisslqpedfavyfcqqgntlpytfgqgtkleikggggsggggsggggsggggsqvqlqesgpglvkpsetlsltctvsgvslpdygvswirqppgkglewigviwgsettyyqsslksrvtiskdnsknqvslklssvtaadtavyycakhyyyggsyamdywgqgtlvtvsshhhhhhhh 104880,
CAR6 –
полный – н. к. 86 atggccctccctgtcaccgccctgctgcttccgctggctcttctgctccacgccgctcggcccgaaattgtgatgacccagtcacccgccactcttagcctttcacccggtgagcgcgcaaccctgtcttgcagagcctcccaagacatctcaaaataccttaattggtatcaacagaagcccggacaggctcctcgccttctgatctaccacaccagccggctccattctggaatccctgccaggttcagcggtagcggatctgggaccgactacaccctcactatcagctcactgcagccagaggacttcgctgtctatttctgtcagcaagggaacaccctgccctacacctttggacagggcaccaagctcgagattaaaggtggaggtggcagcggaggaggtgggtccggcggtggaggaagcggaggcggagggagccaggtccaactccaagaaagcggaccgggtcttgtgaagccatcagaaactctttcactgacttgtactgtgagcggagtgtctctccccgattacggggtgtcttggatcagacagccaccggggaagggtctggaatggattggagtgatttggggctctgagactacttactaccaatcatccctcaagtcacgcgtcaccatctcaaaggacaactctaagaatcaggtgtcactgaaactgtcatctgtgaccgcagccgacaccgccgtgtactattgcgctaagcattactattatggcgggagctacgcaatggattactggggacagggtactctggtcaccgtgtccagcaccactaccccagcaccgaggccacccaccccggctcctaccatcgcctcccagcctctgtccctgcgtccggaggcatgtagacccgcagctggtggggccgtgcatacccggggtcttgacttcgcctgcgatatctacatttgggcccctctggctggtacttgcggggtcctgctgctttcactcgtgatcactctttactgtaagcgcggtcggaagaagctgctgtacatctttaagcaacccttcatgaggcctgtgcagactactcaagaggaggacggctgttcatgccggttcccagaggaggaggaaggcggctgcgaactgcgcgtgaaattcagccgcagcgcagatgctccagcctacaagcaggggcagaaccagctctacaacgaactcaatcttggtcggagagaggagtacgacgtgctggacaagcggagaggacgggacccagaaatgggcgggaagccgcgcagaaagaatccccaagagggcctgtacaacgagctccaaaaggataagatggcagaagcctatagcgagattggtatgaaaggggaacgcagaagaggcaaaggccacgacggactgtaccagggactcagcaccgccaccaaggacacctatgacgctcttcacatgcaggccctgccgcctcgg 104880,
CAR6 –
полный – а. к. 98 MALPVTALLLPLALLLHAARPeivmtqspatlslspgeratlscrasqdiskylnwyqqkpgqaprlliyhtsrlhsgiparfsgsgsgtdytltisslqpedfavyfcqqgntlpytfgqgtkleikggggsggggsggggsggggsqvqlqesgpglvkpsetlsltctvsgvslpdygvswirqppgkglewigviwgsettyyqsslksrvtiskdnsknqvslklssvtaadtavyycakhyyyggsyamdywgqgtlvtvsstttpaprpptpaptiasqplslrpeacrpaaggavhtrgldfacdiyiwaplagtcgvlllslvitlyckrgrkkllyifkqpfmrpvqttqeedgcscrfpeeeeggcelrvkfsrsadapaykqgqnqlynelnlgrreeydvldkrrgrdpemggkprrknpqeglynelqkdkmaeayseigmkgerrrgkghdglyqglstatkdtydalhmqalppr CAR 7 CAR7, scFv–домен 51 qvqlqesgpglvkpsetlsltctvsgvslpdygvswirqppgkglewigviwgsettyyssslksrvtiskdnsknqvslklssvtaadtavyycakhyyyggsyamdywgqgtlvtvssggggsggggsggggsggggseivmtqspatlslspgeratlscrasqdiskylnwyqqkpgqaprlliyhtsrlhsgiparfsgsgsgtdytltisslqpedfavyfcqqgntlpytfgqgtkleik 100796,
CAR7 – растворимый scFv – н. к. 63 atggcactgcctgtcactgccctcctgctgcctctggccctccttctgcatgccgccaggccccaagtccagctgcaagagtcaggacccggactggtgaagccgtctgagactctctcactgacttgtaccgtcagcggcgtgtccctccccgactacggagtgtcatggatccgccaacctcccgggaaagggcttgaatggattggtgtcatctggggttctgaaaccacctactactcatcttccctgaagtccagggtgaccatcagcaaggataattccaagaaccaggtcagccttaagctgtcatctgtgaccgctgctgacaccgccgtgtattactgcgccaagcactactattacggaggaagctacgctatggactattggggacagggcactctcgtgactgtgagcagcggcggtggagggtctggaggtggaggatccggtggtggtgggtcaggcggaggagggagcgagattgtgatgactcagtcaccagccaccctttctctttcacccggcgagagagcaaccctgagctgtagagccagccaggacatttctaagtacctcaactggtatcagcaaaaaccggggcaggcccctcgcctcctgatctaccatacctcacgccttcactctggtatccccgctcggtttagcggatcaggatctggtaccgactacactctgaccatttccagcctgcagccagaagatttcgcagtgtatttctgccagcagggcaatacccttccttacaccttcggtcagggaaccaagctcgaaatcaagcaccatcaccatcatcaccaccat 100796,
CAR7 – растворимый scFv – а. к. 75 MALPVTALLLPLALLLHAARP qvqlqesgpglvkpsetlsltctvsgvslpdygvswirqppgkglewigviwgsettyyssslksrvtiskdnsknqvslklssvtaadtavyycakhyyyggsyamdywgqgtlvtvssggggsggggsggggsggggseivmtqspatlslspgeratlscrasqdiskylnwyqqkpgqaprlliyhtsrlhsgiparfsgsgsgtdytltisslqpedfavyfcqqgntlpytfgqgtkleikhhhhhhhh 104881,
CAR 7,
полный – н. к. 87 atggctctgcccgtgaccgcactcctcctgccactggctctgctgcttcacgccgctcgcccacaagtccagcttcaagaatcagggcctggtctggtgaagccatctgagactctgtccctcacttgcaccgtgagcggagtgtccctcccagactacggagtgagctggattagacagcctcccggaaagggactggagtggatcggagtgatttggggtagcgaaaccacttactattcatcttccctgaagtcacgggtcaccatttcaaaggataactcaaagaatcaagtgagcctcaagctctcatcagtcaccgccgctgacaccgccgtgtattactgtgccaagcattactactatggagggtcctacgccatggactactggggccagggaactctggtcactgtgtcatctggtggaggaggtagcggaggaggcgggagcggtggaggtggctccggaggtggcggaagcgaaatcgtgatgacccagagccctgcaaccctgtccctttctcccggggaacgggctaccctttcttgtcgggcatcacaagatatctcaaaatacctcaattggtatcaacagaagccgggacaggcccctaggcttcttatctaccacacctctcgcctgcatagcgggattcccgcacgctttagcgggtctggaagcgggaccgactacactctgaccatctcatctctccagcccgaggacttcgccgtctacttctgccagcagggtaacaccctgccgtacaccttcggccagggcaccaagcttgagatcaaaaccactactcccgctccaaggccacccacccctgccccgaccatcgcctctcagccgctttccctgcgtccggaggcatgtagacccgcagctggtggggccgtgcatacccggggtcttgacttcgcctgcgatatctacatttgggcccctctggctggtacttgcggggtcctgctgctttcactcgtgatcactctttactgtaagcgcggtcggaagaagctgctgtacatctttaagcaacccttcatgaggcctgtgcagactactcaagaggaggacggctgttcatgccggttcccagaggaggaggaaggcggctgcgaactgcgcgtgaaattcagccgcagcgcagatgctccagcctacaagcaggggcagaaccagctctacaacgaactcaatcttggtcggagagaggagtacgacgtgctggacaagcggagaggacgggacccagaaatgggcgggaagccgcgcagaaagaatccccaagagggcctgtacaacgagctccaaaaggataagatggcagaagcctatagcgagattggtatgaaaggggaacgcagaagaggcaaaggccacgacggactgtaccagggactcagcaccgccaccaaggacacctatgacgctcttcacatgcaggccctgccgcctcgg 104881,
CAR 7,
полный – а. к. 99 MALPVTALLLPLALLLHAARPqvqlqesgpglvkpsetlsltctvsgvslpdygvswirqppgkglewigviwgsettyyssslksrvtiskdnsknqvslklssvtaadtavyycakhyyyggsyamdywgqgtlvtvssggggsggggsggggsggggseivmtqspatlslspgeratlscrasqdiskylnwyqqkpgqaprlliyhtsrlhsgiparfsgsgsgtdytltisslqpedfavyfcqqgntlpytfgqgtkleiktttpaprpptpaptiasqplslrpeacrpaaggavhtrgldfacdiyiwaplagtcgvlllslvitlyckrgrkkllyifkqpfmrpvqttqeedgcscrfpeeeeggcelrvkfsrsadapaykqgqnqlynelnlgrreeydvldkrrgrdpemggkprrknpqeglynelqkdkmaeayseigmkgerrrgkghdglyqglstatkdtydalhmqalppr CAR 8 CAR8, scFv–домен 52 qvqlqesgpglvkpsetlsltctvsgvslpdygvswirqppgkglewigviwgsettyyqsslksrvtiskdnsknqvslklssvtaadtavyycakhyyyggsyamdywgqgtlvtvssggggsggggsggggsggggseivmtqspatlslspgeratlscrasqdiskylnwyqqkpgqaprlliyhtsrlhsgiparfsgsgsgtdytltisslqpedfavyfcqqgntlpytfgqgtkleik 100798,
CAR8 – растворимый scFv – н. к. 64 atggcactgcctgtcactgccctcctgctgcctctggccctccttctgcatgccgccaggccccaagtccagctgcaagagtcaggacccggactggtgaagccgtctgagactctctcactgacttgtaccgtcagcggcgtgtccctccccgactacggagtgtcatggatccgccaacctcccgggaaagggcttgaatggattggtgtcatctggggttctgaaaccacctactaccagtcttccctgaagtccagggtgaccatcagcaaggataattccaagaaccaggtcagccttaagctgtcatctgtgaccgctgctgacaccgccgtgtattactgcgccaagcactactattacggaggaagctacgctatggactattggggacagggcactctcgtgactgtgagcagcggcggtggagggtctggaggtggaggatccggtggtggtgggtcaggcggaggagggagcgagattgtgatgactcagtcaccagccaccctttctctttcacccggcgagagagcaaccctgagctgtagagccagccaggacatttctaagtacctcaactggtatcagcaaaaaccggggcaggcccctcgcctcctgatctaccatacctcacgccttcactctggtatccccgctcggtttagcggatcaggatctggtaccgactacactctgaccatttccagcctgcagccagaagatttcgcagtgtatttctgccagcagggcaatacccttccttacaccttcggtcagggaaccaagctcgaaatcaagcaccatcaccatcatcatcaccac 100798,
CAR8 – растворимый scFv – а. к. 76 MALPVTALLLPLALLLHAARP qvqlqesgpglvkpsetlsltctvsgvslpdygvswirqppgkglewigviwgsettyyqsslksrvtiskdnsknqvslklssvtaadtavyycakhyyyggsyamdywgqgtlvtvssggggsggggsggggsggggseivmtqspatlslspgeratlscrasqdiskylnwyqqkpgqaprlliyhtsrlhsgiparfsgsgsgtdytltisslqpedfavyfcqqgntlpytfgqgtkleikhhhhhhhh 104882, CAR 8 – полный – н. к. 88 atggctctgcccgtgaccgcactcctcctgccactggctctgctgcttcacgccgctcgcccacaagtccagcttcaagaatcagggcctggtctggtgaagccatctgagactctgtccctcacttgcaccgtgagcggagtgtccctcccagactacggagtgagctggattagacagcctcccggaaagggactggagtggatcggagtgatttggggtagcgaaaccacttactatcaatcttccctgaagtcacgggtcaccatttcaaaggataactcaaagaatcaagtgagcctcaagctctcatcagtcaccgccgctgacaccgccgtgtattactgtgccaagcattactactatggagggtcctacgccatggactactggggccagggaactctggtcactgtgtcatctggtggaggaggtagcggaggaggcgggagcggtggaggtggctccggaggcggtgggtcagaaatcgtgatgacccagagccctgcaaccctgtccctttctcccggggaacgggctaccctttcttgtcgggcatcacaagatatctcaaaatacctcaattggtatcaacagaagccgggacaggcccctaggcttcttatctaccacacctctcgcctgcatagcgggattcccgcacgctttagcgggtctggaagcgggaccgactacactctgaccatctcatctctccagcccgaggacttcgccgtctacttctgccagcagggtaacaccctgccgtacaccttcggccagggcaccaagcttgagatcaaaaccactactcccgctccaaggccacccacccctgccccgaccatcgcctctcagccgctttccctgcgtccggaggcatgtagacccgcagctggtggggccgtgcatacccggggtcttgacttcgcctgcgatatctacatttgggcccctctggctggtacttgcggggtcctgctgctttcactcgtgatcactctttactgtaagcgcggtcggaagaagctgctgtacatctttaagcaacccttcatgaggcctgtgcagactactcaagaggaggacggctgttcatgccggttcccagaggaggaggaaggcggctgcgaactgcgcgtgaaattcagccgcagcgcagatgctccagcctacaagcaggggcagaaccagctctacaacgaactcaatcttggtcggagagaggagtacgacgtgctggacaagcggagaggacgggacccagaaatgggcgggaagccgcgcagaaagaatccccaagagggcctgtacaacgagctccaaaaggataagatggcagaagcctatagcgagattggtatgaaaggggaacgcagaagaggcaaaggccacgacggactgtaccagggactcagcaccgccaccaaggacacctatgacgctcttcacatgcaggccctgccgcctcgg 104882,
CAR 8 – полный – а. к. 100 MALPVTALLLPLALLLHAARPqvqlqesgpglvkpsetlsltctvsgvslpdygvswirqppgkglewigviwgsettyyqsslksrvtiskdnsknqvslklssvtaadtavyycakhyyyggsyamdywgqgtlvtvssggggsggggsggggsggggseivmtqspatlslspgeratlscrasqdiskylnwyqqkpgqaprlliyhtsrlhsgiparfsgsgsgtdytltisslqpedfavyfcqqgntlpytfgqgtkleiktttpaprpptpaptiasqplslrpeacrpaaggavhtrgldfacdiyiwaplagtcgvlllslvitlyckrgrkkllyifkqpfmrpvqttqeedgcscrfpeeeeggcelrvkfsrsadapaykqgqnqlynelnlgrreeydvldkrrgrdpemggkprrknpqeglynelqkdkmaeayseigmkgerrrgkghdglyqglstatkdtydalhmqalppr CAR 9 CAR9, scFv–домен 53 eivmtqspatlslspgeratlscrasqdiskylnwyqqkpgqaprlliyhtsrlhsgiparfsgsgsgtdytltisslqpedfavyfcqqgntlpytfgqgtkleikggggsggggsggggsggggsqvqlqesgpglvkpsetlsltctvsgvslpdygvswirqppgkglewigviwgsettyynsslksrvtiskdnsknqvslklssvtaadtavyycakhyyyggsyamdywgqgtlvtvss 99789,
CAR9 – растворимый scFv – н. к. 65 atggccctcccagtgaccgctctgctgctgcctctcgcacttcttctccatgccgctcggcctgagatcgtcatgacccaaagccccgctaccctgtccctgtcacccggcgagagggcaaccctttcatgcagggccagccaggacatttctaagtacctcaactggtatcagcagaagccagggcaggctcctcgcctgctgatctaccacaccagccgcctccacagcggtatccccgccagattttccgggagcgggtctggaaccgactacaccctcaccatctcttctctgcagcccgaggatttcgccgtctatttctgccagcaggggaatactctgccgtacaccttcggtcaaggtaccaagctggaaatcaagggaggcggaggatcaggcggtggcggaagcggaggaggtggctccggaggaggaggttcccaagtgcagcttcaagaatcaggacccggacttgtgaagccatcagaaaccctctccctgacttgtaccgtgtccggtgtgagcctccccgactacggagtctcttggattcgccagcctccggggaagggtcttgaatggattggggtgatttggggatcagagactacttactacaattcatcacttaagtcacgggtcaccatcagcaaagataatagcaagaaccaagtgtcacttaagctgtcatctgtgaccgccgctgacaccgccgtgtactattgtgccaaacattactattacggagggtcttatgctatggactactggggacaggggaccctggtgactgtctctagccatcaccatcaccaccatcatcac 99789,
CAR9 – растворимый scFv – а. к. 77 MALPVTALLLPLALLLHAARP eivmtqspatlslspgeratlscrasqdiskylnwyqqkpgqaprlliyhtsrlhsgiparfsgsgsgtdytltisslqpedfavyfcqqgntlpytfgqgtkleikggggsggggsggggsggggsqvqlqesgpglvkpsetlsltctvsgvslpdygvswirqppgkglewigviwgsettyynsslksrvtiskdnsknqvslklssvtaadtavyycakhyyyggsyamdywgqgtlvtvsshhhhhhhh 105974,
CAR 9 – полный – н. к. 89 atggccctccctgtcaccgccctgctgcttccgctggctcttctgctccacgccgctcggcccgaaattgtgatgacccagtcacccgccactcttagcctttcacccggtgagcgcgcaaccctgtcttgcagagcctcccaagacatctcaaaataccttaattggtatcaacagaagcccggacaggctcctcgccttctgatctaccacaccagccggctccattctggaatccctgccaggttcagcggtagcggatctgggaccgactacaccctcactatcagctcactgcagccagaggacttcgctgtctatttctgtcagcaagggaacaccctgccctacacctttggacagggcaccaagctcgagattaaaggtggaggtggcagcggaggaggtgggtccggcggtggaggaagcggaggcggtgggagccaggtccaactccaagaaagcggaccgggtcttgtgaagccatcagaaactctttcactgacttgtactgtgagcggagtgtctctccccgattacggggtgtcttggatcagacagccaccggggaagggtctggaatggattggagtgatttggggctctgagactacttactacaactcatccctcaagtcacgcgtcaccatctcaaaggacaactctaagaatcaggtgtcactgaaactgtcatctgtgaccgcagccgacaccgccgtgtactattgcgctaagcattactattatggcgggagctacgcaatggattactggggacagggtactctggtcaccgtgtccagcaccactaccccagcaccgaggccacccaccccggctcctaccatcgcctcccagcctctgtccctgcgtccggaggcatgtagacccgcagctggtggggccgtgcatacccggggtcttgacttcgcctgcgatatctacatttgggcccctctggctggtacttgcggggtcctgctgctttcactcgtgatcactctttactgtaagcgcggtcggaagaagctgctgtacatctttaagcaacccttcatgaggcctgtgcagactactcaagaggaggacggctgttcatgccggttcccagaggaggaggaaggcggctgcgaactgcgcgtgaaattcagccgcagcgcagatgctccagcctacaagcaggggcagaaccagctctacaacgaactcaatcttggtcggagagaggagtacgacgtgctggacaagcggagaggacgggacccagaaatgggcgggaagccgcgcagaaagaatccccaagagggcctgtacaacgagctccaaaaggataagatggcagaagcctatagcgagattggtatgaaaggggaacgcagaagaggcaaaggccacgacggactgtaccagggactcagcaccgccaccaaggacacctatgacgctcttcacatgcaggccctgccgcctcgg 105974,
CAR 9 – полный – а. к. 101 MALPVTALLLPLALLLHAARPeivmtqspatlslspgeratlscrasqdiskylnwyqqkpgqaprlliyhtsrlhsgiparfsgsgsgtdytltisslqpedfavyfcqqgntlpytfgqgtkleikggggsggggsggggsggggsqvqlqesgpglvkpsetlsltctvsgvslpdygvswirqppgkglewigviwgsettyynsslksrvtiskdnsknqvslklssvtaadtavyycakhyyyggsyamdywgqgtlvtvsstttpaprpptpaptiasqplslrpeacrpaaggavhtrgldfacdiyiwaplagtcgvlllslvitlyckrgrkkllyifkqpfmrpvqttqeedgcscrfpeeeeggcelrvkfsrsadapaykqgqnqlynelnlgrreeydvldkrrgrdpemggkprrknpqeglynelqkdkmaeayseigmkgerrrgkghdglyqglstatkdtydalhmqalppr CAR10 CAR10, scFv–домен 54 qvqlqesgpglvkpsetlsltctvsgvslpdygvswirqppgkglewigviwgsettyynsslksrvtiskdnsknqvslklssvtaadtavyycakhyyyggsyamdywgqgtlvtvssggggsggggsggggsggggseivmtqspatlslspgeratlscrasqdiskylnwyqqkpgqaprlliyhtsrlhsgiparfsgsgsgtdytltisslqpedfavyfcqqgntlpytfgqgtkleik 100796, CAR10 – растворимый scFv – н. к. 66 atggcactgcctgtcactgccctcctgctgcctctggccctccttctgcatgccgccaggccccaagtccagctgcaagagtcaggacccggactggtgaagccgtctgagactctctcactgacttgtaccgtcagcggcgtgtccctccccgactacggagtgtcatggatccgccaacctcccgggaaagggcttgaatggattggtgtcatctggggttctgaaaccacctactacaactcttccctgaagtccagggtgaccatcagcaaggataattccaagaaccaggtcagccttaagctgtcatctgtgaccgctgctgacaccgccgtgtattactgcgccaagcactactattacggaggaagctacgctatggactattggggacagggcactctcgtgactgtgagcagcggcggtggagggtctggaggtggaggatccggtggtggtgggtcaggcggaggagggagcgagattgtgatgactcagtcaccagccaccctttctctttcacccggcgagagagcaaccctgagctgtagagccagccaggacatttctaagtacctcaactggtatcagcaaaaaccggggcaggcccctcgcctcctgatctaccatacctcacgccttcactctggtatccccgctcggtttagcggatcaggatctggtaccgactacactctgaccatttccagcctgcagccagaagatttcgcagtgtatttctgccagcagggcaatacccttccttacaccttcggtcagggaaccaagctcgaaatcaagcaccatcaccatcatcaccaccat 100796,
CAR10 – растворимый scFv – а. к. 78 MALPVTALLLPLALLLHAARP qvqlqesgpglvkpsetlsltctvsgvslpdygvswirqppgkglewigviwgsettyynsslksrvtiskdnsknqvslklssvtaadtavyycakhyyyggsyamdywgqgtlvtvssggggsggggsggggsggggseivmtqspatlslspgeratlscrasqdiskylnwyqqkpgqaprlliyhtsrlhsgiparfsgsgsgtdytltisslqpedfavyfcqqgntlpytfgqgtkleikhhhhhhhh 105975, CAR 10 – полный – н. к. 90 atggccctccctgtcaccgccctgctgcttccgctggctcttctgctccacgccgctcggcccgaaattgtgatgacccagtcacccgccactcttagcctttcacccggtgagcgcgcaaccctgtcttgcagagcctcccaagacatctcaaaataccttaattggtatcaacagaagcccggacaggctcctcgccttctgatctaccacaccagccggctccattctggaatccctgccaggttcagcggtagcggatctgggaccgactacaccctcactatcagctcactgcagccagaggacttcgctgtctatttctgtcagcaagggaacaccctgccctacacctttggacagggcaccaagctcgagattaaaggtggaggtggcagcggaggaggtgggtccggcggtggaggaagcggaggcggtgggagccaggtccaactccaagaaagcggaccgggtcttgtgaagccatcagaaactctttcactgacttgtactgtgagcggagtgtctctccccgattacggggtgtcttggatcagacagccaccggggaagggtctggaatggattggagtgatttggggctctgagactacttactacaactcatccctcaagtcacgcgtcaccatctcaaaggacaactctaagaatcaggtgtcactgaaactgtcatctgtgaccgcagccgacaccgccgtgtactattgcgctaagcattactattatggcgggagctacgcaatggattactggggacagggtactctggtcaccgtgtccagcaccactaccccagcaccgaggccacccaccccggctcctaccatcgcctcccagcctctgtccctgcgtccggaggcatgtagacccgcagctggtggggccgtgcatacccggggtcttgacttcgcctgcgatatctacatttgggcccctctggctggtacttgcggggtcctgctgctttcactcgtgatcactctttactgtaagcgcggtcggaagaagctgctgtacatctttaagcaacccttcatgaggcctgtgcagactactcaagaggaggacggctgttcatgccggttcccagaggaggaggaaggcggctgcgaactgcgcgtgaaattcagccgcagcgcagatgctccagcctacaagcaggggcagaaccagctctacaacgaactcaatcttggtcggagagaggagtacgacgtgctggacaagcggagaggacgggacccagaaatgggcgggaagccgcgcagaaagaatccccaagagggcctgtacaacgagctccaaaaggataagatggcagaagcctatagcgagattggtatgaaaggggaacgcagaagaggcaaaggccacgacggactgtaccagggactcagcaccgccaccaaggacacctatgacgctcttcacatgcaggccctgccgcctcgg 105975,
CAR 10 – полный – а. к. 102 MALPVTALLLPLALLLHAARPEIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRASQDISKYLNWYQQKPGQAPRLLIYHTSRLHSGIPARFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFAVYFCQQGNTLPYTFGQGTKLEIKGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSQVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGVSLPDYGVSWIRQPPGKGLEWIGVIWGSETTYYNSSLKSRVTISKDNSKNQVSLKLSSVTAADTAVYYCAKHYYYGGSYAMDYWGQGTLVTVSSTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR CAR11 CAR11, scFv–домен 55 eivmtqspatlslspgeratlscrasqdiskylnwyqqkpgqaprlliyhtsrlhsgiparfsgsgsgtdytltisslqpedfavyfcqqgntlpytfgqgtkleikggggsggggsggggsqvqlqesgpglvkpsetlsltctvsgvslpdygvswirqppgkglewigviwgsettyynsslksrvtiskdnsknqvslklssvtaadtavyycakhyyyggsyamdywgqgtlvtvss 103101,
CAR11 – растворимый scFv – н. к. 67 Atggccctccctgtcaccgccctgctgcttccgctggctcttctgctccacgccgctcggcccgaaattgtgatgacccagtcacccgccactcttagcctttcacccggtgagcgcgcaaccctgtcttgcagagcctcccaagacatctcaaaataccttaattggtatcaacagaagcccggacaggctcctcgccttctgatctaccacaccagccggctccattctggaatccctgccaggttcagcggtagcggatctgggaccgactacaccctcactatcagctcactgcagccagaggacttcgctgtctatttctgtcagcaagggaacaccctgccctacacctttggacagggcaccaagctcgagattaaaggtggaggtggcagcggaggaggtgggtccggcggtggaggaagccaggtccaactccaagaaagcggaccgggtcttgtgaagccatcagaaactctttcactgacttgtactgtgagcggagtgtctctccccgattacggggtgtcttggatcagacagccaccggggaagggtctggaatggattggagtgatttggggctctgagactacttactacaattcatccctcaagtcacgcgtcaccatctcaaaggacaactctaagaatcaggtgtcactgaaactgtcatctgtgaccgcagccgacaccgccgtgtactattgcgctaagcattactattatggcgggagctacgcaatggattactggggacagggtactctggtcaccgtgtccagccaccaccatcatcaccatcaccat 103101, CAR11 – растворимый scFv – а. к. 79 MALPVTALLLPLALLLHAARP eivmtqspatlslspgeratlscrasqdiskylnwyqqkpgqaprlliyhtsrlhsgiparfsgsgsgtdytltisslqpedfavyfcqqgntlpytfgqgtkleikggggsggggsggggsqvqlqesgpglvkpsetlsltctvsgvslpdygvswirqppgkglewigviwgsettyynsslksrvtiskdnsknqvslklssvtaadtavyycakhyyyggsyamdywgqgtlvtvsshhhhhhhh 105976, CAR 11 – полный – н. к. 91 atggctctgcccgtgaccgcactcctcctgccactggctctgctgcttcacgccgctcgcccacaagtccagcttcaagaatcagggcctggtctggtgaagccatctgagactctgtccctcacttgcaccgtgagcggagtgtccctcccagactacggagtgagctggattagacagcctcccggaaagggactggagtggatcggagtgatttggggtagcgaaaccacttactataactcttccctgaagtcacgggtcaccatttcaaaggataactcaaagaatcaagtgagcctcaagctctcatcagtcaccgccgctgacaccgccgtgtattactgtgccaagcattactactatggagggtcctacgccatggactactggggccagggaactctggtcactgtgtcatctggtggaggaggtagcggaggaggcgggagcggtggaggtggctccggaggtggcggaagcgaaatcgtgatgacccagagccctgcaaccctgtccctttctcccggggaacgggctaccctttcttgtcgggcatcacaagatatctcaaaatacctcaattggtatcaacagaagccgggacaggcccctaggcttcttatctaccacacctctcgcctgcatagcgggattcccgcacgctttagcgggtctggaagcgggaccgactacactctgaccatctcatctctccagcccgaggacttcgccgtctacttctgccagcagggtaacaccctgccgtacaccttcggccagggcaccaagcttgagatcaaaaccactactcccgctccaaggccacccacccctgccccgaccatcgcctctcagccgctttccctgcgtccggaggcatgtagacccgcagctggtggggccgtgcatacccggggtcttgacttcgcctgcgatatctacatttgggcccctctggctggtacttgcggggtcctgctgctttcactcgtgatcactctttactgtaagcgcggtcggaagaagctgctgtacatctttaagcaacccttcatgaggcctgtgcagactactcaagaggaggacggctgttcatgccggttcccagaggaggaggaaggcggctgcgaactgcgcgtgaaattcagccgcagcgcagatgctccagcctacaagcaggggcagaaccagctctacaacgaactcaatcttggtcggagagaggagtacgacgtgctggacaagcggagaggacgggacccagaaatgggcgggaagccgcgcagaaagaatccccaagagggcctgtacaacgagctccaaaaggataagatggcagaagcctatagcgagattggtatgaaaggggaacgcagaagaggcaaaggccacgacggactgtaccagggactcagcaccgccaccaaggacacctatgacgctcttcacatgcaggccctgccgcctcgg 105976,
CAR 11 – полный – а. к. 103 MALPVTALLLPLALLLHAARPQVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGVSLPDYGVSWIRQPPGKGLEWIGVIWGSETTYYNSSLKSRVTISKDNSKNQVSLKLSSVTAADTAVYYCAKHYYYGGSYAMDYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSEIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRASQDISKYLNWYQQKPGQAPRLLIYHTSRLHSGIPARFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFAVYFCQQGNTLPYTFGQGTKLEIKTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR CAR12 CAR12,
scFv–домен 56 qvqlqesgpglvkpsetlsltctvsgvslpdygvswirqppgkglewigviwgsettyynsslksrvtiskdnsknqvslklssvtaadtavyycakhyyyggsyamdywgqgtlvtvssggggsggggsggggseivmtqspatlslspgeratlscrasqdiskylnwyqqkpgqaprlliyhtsrlhsgiparfsgsgsgtdytltisslqpedfavyfcqqgntlpytfgqgtkleik 103104,
CAR12 – растворимый scFv – н. к. 68 atggctctgcccgtgaccgcactcctcctgccactggctctgctgcttcacgccgctcgcccacaagtccagcttcaagaatcagggcctggtctggtgaagccatctgagactctgtccctcacttgcaccgtgagcggagtgtccctcccagactacggagtgagctggattagacagcctcccggaaagggactggagtggatcggagtgatttggggtagcgaaaccacttactataactcttccctgaagtcacgggtcaccatttcaaaggataactcaaagaatcaagtgagcctcaagctctcatcagtcaccgccgctgacaccgccgtgtattactgtgccaagcattactactatggagggtcctacgccatggactactggggccagggaactctggtcactgtgtcatctggtggaggaggtagcggaggaggcgggagcggtggaggtggctccgaaatcgtgatgacccagagccctgcaaccctgtccctttctcccggggaacgggctaccctttcttgtcgggcatcacaagatatctcaaaatacctcaattggtatcaacagaagccgggacaggcccctaggcttcttatctaccacacctctcgcctgcatagcgggattcccgcacgctttagcgggtctggaagcgggaccgactacactctgaccatctcatctctccagcccgaggacttcgccgtctacttctgccagcagggtaacaccctgccgtacaccttcggccagggcaccaagcttgagatcaaacatcaccaccatcatcaccatcac 103104,
CAR12 – растворимый scFv – а. к. 80 MALPVTALLLPLALLLHAARP qvqlqesgpglvkpsetlsltctvsgvslpdygvswirqppgkglewigviwgsettyynsslksrvtiskdnsknqvslklssvtaadtavyycakhyyyggsyamdywgqgtlvtvssggggsggggsggggseivmtqspatlslspgeratlscrasqdiskylnwyqqkpgqaprlliyhtsrlhsgiparfsgsgsgtdytltisslqpedfavyfcqqgntlpytfgqgtkleikhhhhhhhh 105977,
CAR 12 – полный – н. к. 92 atggccctccctgtcaccgccctgctgcttccgctggctcttctgctccacgccgctcggcccgaaattgtgatgacccagtcacccgccactcttagcctttcacccggtgagcgcgcaaccctgtcttgcagagcctcccaagacatctcaaaataccttaattggtatcaacagaagcccggacaggctcctcgccttctgatctaccacaccagccggctccattctggaatccctgccaggttcagcggtagcggatctgggaccgactacaccctcactatcagctcactgcagccagaggacttcgctgtctatttctgtcagcaagggaacaccctgccctacacctttggacagggcaccaagctcgagattaaaggtggaggtggcagcggaggaggtgggtccggcggtggaggaagccaggtccaactccaagaaagcggaccgggtcttgtgaagccatcagaaactctttcactgacttgtactgtgagcggagtgtctctccccgattacggggtgtcttggatcagacagccaccggggaagggtctggaatggattggagtgatttggggctctgagactacttactacaactcatccctcaagtcacgcgtcaccatctcaaaggacaactctaagaatcaggtgtcactgaaactgtcatctgtgaccgcagccgacaccgccgtgtactattgcgctaagcattactattatggcgggagctacgcaatggattactggggacagggtactctggtcaccgtgtccagcaccactaccccagcaccgaggccacccaccccggctcctaccatcgcctcccagcctctgtccctgcgtccggaggcatgtagacccgcagctggtggggccgtgcatacccggggtcttgacttcgcctgcgatatctacatttgggcccctctggctggtacttgcggggtcctgctgctttcactcgtgatcactctttactgtaagcgcggtcggaagaagctgctgtacatctttaagcaacccttcatgaggcctgtgcagactactcaagaggaggacggctgttcatgccggttcccagaggaggaggaaggcggctgcgaactgcgcgtgaaattcagccgcagcgcagatgctccagcctacaagcaggggcagaaccagctctacaacgaactcaatcttggtcggagagaggagtacgacgtgctggacaagcggagaggacgggacccagaaatgggcgggaagccgcgcagaaagaatccccaagagggcctgtacaacgagctccaaaaggataagatggcagaagcctatagcgagattggtatgaaaggggaacgcagaagaggcaaaggccacgacggactgtaccagggactcagcaccgccaccaaggacacctatgacgctcttcacatgcaggccctgccgcctcgg 105977,
CAR 12 – полный – а. к. 104 MALPVTALLLPLALLLHAARPEIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRASQDISKYLNWYQQKPGQAPRLLIYHTSRLHSGIPARFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFAVYFCQQGNTLPYTFGQGTKLEIKGGGGSGGGGSGGGGSQVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGVSLPDYGVSWIRQPPGKGLEWIGVIWGSETTYYNSSLKSRVTISKDNSKNQVSLKLSSVTAADTAVYYCAKHYYYGGSYAMDYWGQGTLVTVSSTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR

Таблица 3. Конструкции мышиных CAR для CD19

Во всех аминокислотных последовательностях растворимых scFv необязательная сигнальная последовательность показана жирным шрифтом и подчеркиванием; и гистидиновая метка подчеркнута.

CTL019 SEQ ID
NO: CTL019 – растворимый scFv–His–метка – н. к. 105 Atggccctgcccgtcaccgctctgctgctgccccttgctctgcttcttcatgcagcaaggccggacatccagatgacccaaaccacctcatccctctctgcctctcttggagacagggtgaccatttcttgtcgcgccagccaggacatcagcaagtatctgaactggtatcagcagaagccggacggaaccgtgaagctcctgatctaccatacctctcgcctgcatagcggcgtgccctcacgcttctctggaagcggatcaggaaccgattattctctcactatttcaaatcttgagcaggaagatattgccacctatttctgccagcagggtaataccctgccctacaccttcggaggagggaccaagctcgaaatcaccggtggaggaggcagcggcggtggagggtctggtggaggtggttctgaggtgaagctgcaagaatcaggccctggacttgtggccccttcacagtccctgagcgtgacttgcaccgtgtccggagtctccctgcccgactacggagtgtcatggatcagacaacctccacggaaaggactggaatggctcggtgtcatctggggtagcgaaactacttactacaattcagccctcaaaagcaggctgactattatcaaggacaacagcaagtcccaagtctttcttaagatgaactcactccagactgacgacaccgcaatctactattgtgctaagcactactactacggaggatcctacgctatggattactggggacaaggtacttccgtcactgtctcttcacaccatcatcaccatcaccatcac CTL019 – растворимый scFv–His–метка – а. к. 106 MALPVTALLLPLALLLHAARP diqmtqttsslsaslgdrvtiscrasqdiskylnwyqqkpdgtvklliyhtsrlhsgvpsrfsgsgsgtdysltisnleqediatyfcqqgntlpytfgggtkleitggggsggggsggggsevklqesgpglvapsqslsvtctvsgvslpdygvswirqpprkglewlgviwgsettyynsalksrltiikdnsksqvflkmnslqtddtaiyycakhyyyggsyamdywgqgtsvtvsshhhhhhhh CTL019 – полный – н. к. 107 atggccttaccagtgaccgccttgctcctgccgctggccttgctgctccacgccgccaggccggacatccagatgacacagactacatcctccctgtctgcctctctgggagacagagtcaccatcagttgcagggcaagtcaggacattagtaaatatttaaattggtatcagcagaaaccagatggaactgttaaactcctgatctaccatacatcaagattacactcaggagtcccatcaaggttcagtggcagtgggtctggaacagattattctctcaccattagcaacctggagcaagaagatattgccacttacttttgccaacagggtaatacgcttccgtacacgttcggaggggggaccaagctggagatcacaggtggcggtggctcgggcggtggtgggtcgggtggcggcggatctgaggtgaaactgcaggagtcaggacctggcctggtggcgccctcacagagcctgtccgtcacatgcactgtctcaggggtctcattacccgactatggtgtaagctggattcgccagcctccacgaaagggtctggagtggctgggagtaatatggggtagtgaaaccacatactataattcagctctcaaatccagactgaccatcatcaaggacaactccaagagccaagttttcttaaaaatgaacagtctgcaaactgatgacacagccatttactactgtgccaaacattattactacggtggtagctatgctatggactactggggccaaggaacctcagtcaccgtctcctcaaccacgacgccagcgccgcgaccaccaacaccggcgcccaccatcgcgtcgcagcccctgtccctgcgcccagaggcgtgccggccagcggcggggggcgcagtgcacacgagggggctggacttcgcctgtgatatctacatctgggcgcccttggccgggacttgtggggtccttctcctgtcactggttatcaccctttactgcaaacggggcagaaagaaactcctgtatatattcaaacaaccatttatgagaccagtacaaactactcaagaggaagatggctgtagctgccgatttccagaagaagaagaaggaggatgtgaactgagagtgaagttcagcaggagcgcagacgcccccgcgtacaagcagggccagaaccagctctataacgagctcaatctaggacgaagagaggagtacgatgttttggacaagagacgtggccgggaccctgagatggggggaaagccgagaaggaagaaccctcaggaaggcctgtacaatgaactgcagaaagataagatggcggaggcctacagtgagattgggatgaaaggcgagcgccggaggggcaaggggcacgatggcctttaccagggtctcagtacagccaccaaggacacctacgacgcccttcacatgcaggccctgccccctcgc CTL019 – полный – а. к. 108 MALPVTALLLPLALLLHAARPdiqmtqttsslsaslgdrvtiscrasqdiskylnwyqqkpdgtvklliyhtsrlhsgvpsrfsgsgsgtdysltisnleqediatyfcqqgntlpytfgggtkleitggggsggggsggggsevklqesgpglvapsqslsvtctvsgvslpdygvswirqpprkglewlgviwgsettyynsalksrltiikdnsksqvflkmnslqtddtaiyycakhyyyggsyamdywgqgtsvtvsstttpaprpptpaptiasqplslrpeacrpaaggavhtrgldfacdiyiwaplagtcgvlllslvitlyckrgrkkllyifkqpfmrpvqttqeedgcscrfpeeeeggcelrvkfsrsadapaykqgqnqlynelnlgrreeydvldkrrgrdpemggkprrknpqeglynelqkdkmaeayseigmkgerrrgkghdglyqglstatkdtydalhmqalppr CTL019, scFv–домен 109 Diqmtqttsslsaslgdrvtiscrasqdiskylnwyqqkpdgtvklliyhtsrlhsgvpsrfsgsgsgtdysltisnleqediatyfcqqgntlpytfgggtkleitggggsggggsggggsevklqesgpglvapsqslsvtctvsgvslpdygvswirqpprkglewlgviwgsettyynsalksrltiikdnsksqvflkmnslqtddtaiyycakhyyyggsyamdywgqgtsvtvss mCAR1, scFv 110 QVQLLESGAELVRPGSSVKISCKASGYAFSSYWMNWVKQRPGQGLEWIGQIYPGDGDTNYNGKFKGQATLTADKSSSTAYMQLSGLTSEDSAVYSCARKTISSVVDFYFDYWGQGTTVTGGGSGGGSGGGSGGGSELVLTQSPKFMSTSVGDRVSVTCKASQNVGTNVAWYQQKPGQSPKPLIYSATYRNSGVPDRFTGSGSGTDFTLTITNVQSKDLADYFCQYNRYPYTSFFFTKLEIKRRS mCAR1 – полный – а. к. 111 QVQLLESGAELVRPGSSVKISCKASGYAFSSYWMNWVKQRPGQGLEWIGQIYPGDGDTNYNGKFKGQATLTADKSSSTAYMQLSGLTSEDSAVYSCARKTISSVVDFYFDYWGQGTTVTGGGSGGGSGGGSGGGSELVLTQSPKFMSTSVGDRVSVTCKASQNVGTNVAWYQQKPGQSPKPLIYSATYRNSGVPDRFTGSGSGTDFTLTITNVQSKDLADYFCQYNRYPYTSFFFTKLEIKRRSKIEVMYPPPYLDNEKSNGTIIHVKGKHLCPSPLFPGPSKPFWVLVVVGGVLACYSLLVTVAFIIFWVRSKRSRLLHSDYMNMTPRRPGPTRKHYQPYAPPRDFAAYRSRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR mCAR2, scFv 112 DIQMTQTTSSLSASLGDRVTISCRASQDISKYLNWYQQKPDGTVKLLIYHTSRLHSGVPSRFSGSGSGTDYSLTISNLEQEDIATYFCQQGNTLPYTFGGGTKLEITGSTSGSGKPGSGEGSTKGEVKLQESGPGLVAPSQSLSVTCTVSGVSLPDYGVSWIRQPPRKGLEWLGVIWGSETTYYNSALKSRLTIIKDNSKSQVFLKMNSLQTDDTAIYYCAKHYYYGGSYAMDYWGQGTSVTVSSE CAR mCAR2 – а. к. 113 DIQMTQTTSSLSASLGDRVTISCRASQDISKYLNWYQQKPDGTVKLLIYHTSRLHSGVPSRFSGSGSGTDYSLTISNLEQEDIATYFCQQGNTLPYTFGGGTKLEITGSTSGSGKPGSGEGSTKGEVKLQESGPGLVAPSQSLSVTCTVSGVSLPDYGVSWIRQPPRKGLEWLGVIWGSETTYYNSALKSRLTIIKDNSKSQVFLKMNSLQTDDTAIY YCAKHYYYGGSYAMDYWGQGTSVTVSSESKYGPPCPPCPMFWVLVVVGGVLACYSLLVTVAFIIFWVKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPRL mCAR2 – полный – а. к. 114 DIQMTQTT SSLSASLGDR VTISCRASQD ISKYLNWYQQ KPDGTVKLLI YHTSRLHSGV PSRFSGSGSG TDYSLTISNL EQEDIATYFC QQGNTLPYTF GGGTKLEITG STSGSGKPGS GEGSTKGEVK LQESGPGLVA PSQSLSVTCT VSGVSLPDYG VSWIRQPPRK GLEWLGVIWG SETTYYNSAL KSRLTIIKDN SKSQVFLKMN SLQTDDTAIY YCAKHYYYGG SYAMDYWGQG TSVTVSSESK YGPPCPPCPM FWVLVVVGGV LACYSLLVTV
AFIIFWVKRG RKKLLYIFKQ PFMRPVQTTQ EEDGCSCRFE EEEGGCELRV KFSRSADAPA YQQGQNQLYN ELNLGRREEY DVLDKRRGRD PEMGGKPRRK NPQEGLYNEL QKDKMAEAYS EIGMKGERRR GKGHDGLYQG LSTATKDTYD ALHMQALPPR LEGGGEGRGS LLTCGDVEEN PGPRMLLLVT SLLLCELPHP AFLLIPRKVC NGIGIGEFKD SLSINATNIK HFKNCTSISG DLHILPVAFR GDSFTHTPPL DPQELDILKT VKEITGFLLI QAWPENRTDL HAFENLEIIR
GRTKQHGQFS LAVVSLNITS LGLRSLKEIS DGDVIISGNK NLCYANTINW KKLFGTSGQK TKIISNRGEN SCKATGQVCH ALCSPEGCWG PEPRDCVSCR NVSRGRECVD KCNLLEGEPR EFVENSECIQ CHPECLPQAM NITCTGRGPD NCIQCAHYID GPHCVKTCPA GVMGENNTLV WKYADAGHVC HLCHPNCTYG CTGPGLEGCP TNGPKIPSIA TGMVGALLLL LVVALGIGLF M mCAR3, scFv 115 DIQMTQTTSSLSASLGDRVTISCRASQDISKYLNWYQQKPDGTVKLLIYHTSRLHSGVPSRFSGSGSGTDYSLTISNLEQEDIATYFCQQGNTLPYTFGGGTKLEITGSTSGSGKPGSGEGSTKGEVKLQESGPGLVAPSQSLSVTCTVSGVSLPDYGVSWIRQPPRKGLEWLGVIWGSETTYYNSALKSRLTIIKDNSKSQVFLKMNSLQTDDTAIYYCAKHYYYGGSYAMDYWGQGTSVTVSS mCAR3 – полный – а. к. 116 DIQMTQTTSSLSASLGDRVTISCRASQDISKYLNWYQQKPDGTVKLLIYHTSRLHSGVPSRFSGSGSGTDYSLTISNLEQEDIATYFCQQGNTLPYTFGGGTKLEITGSTSGSGKPGSGEGSTKGEVKLQESGPGLVAPSQSLSVTCTVSGVSLPDYGVSWIRQPPRKGLEWLGVIWGSETTYYNSALKSRLTIIKDNSKSQVFLKMNSLQTDDTAIYYCAKHYYYGGSYAMDYWGQGTSVTVSSAAAIEVMYPPPYLDNEKSNGTIIHVKGKHLCPSPLFPGPSKPFWVLVVVGGVLACYSLLVTVAFIIFWVRSKRSRLLHSDYMNMTPRRPGPTRKHYQPYAPPRDFAAYRSRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR Последовательность VH SSJ25–C1 287 QVQLLESGAELVRPGSSVKISCKASGYAFSSYWMNWVKQRPGQGLEWIGQIYPGDGDTNYNGKFKGQATLTADKSSSTAYMQLSGLTSEDSAVYSCARKTISSVVDFYFDYWGQGTTVT Последовательность VL SSJ25–C1 288 ELVLTQSPKFMSTSVGDRVSVTCKASQNVGTNVAWYQQKPGQSPKPLIYSATYRNSGVPDRFTGSGSGTDFTLTITNVQSKDLADYFYFCQYNRYPYTSGGGTKLEIKRRS

В некоторых вариантах осуществления антигенсвязывающий домен содержит CDR1 HC, CDR2 HC и CDR3 HC с любыми аминокислотными последовательностями связывающего домена тяжелой цепи, указанными в таблице 2 или 3. В вариантах осуществления антигенсвязывающий домен дополнительно содержит CDR1 LC, CDR2 LC и CDR3 LC. В вариантах осуществления антигенсвязывающий домен содержит CDR1 LC, CDR2 LC и CDR3 LC с любыми аминокислотными последовательностями связывающего домена легкой цепи, указанными в таблице 2 или 3.

В некоторых вариантах осуществления антигенсвязывающий домен содержит одну, две или все из CDR1 LC, CDR2 LC и CDR3 LC с любыми аминокислотными последовательностями связывающего домена легкой цепи, указанными в таблице 2 или 3, и одну, две или все из CDR1 HC, CDR2 HC и CDR3 HC с любыми аминокислотными последовательностями связывающего домена тяжелой цепи, указанными в таблице 2 или 3.

В некоторых вариантах осуществления CDR определены согласно схеме нумерации по Kabat, схеме нумерации по Chothia или их комбинации.

Последовательности гуманизированных CDR scFv–доменов показаны в таблице 4 для вариабельных доменов тяжелой цепи и в таблице 5 для вариабельных доменов легкой цепи. "ID" обозначает соответствующий SEQ ID NO для каждой CDR.

Таблица 4. CDR вариабельных доменов тяжелой цепи (Kabat)

Кандидат FW HCDR1 SEQ
ID
NO: HCDR2 SEQ
ID
NO: HCDR3 SEQ
ID
NO: Мышиный CART19 DYGVS 117 VIWGSETTYYNSALKS 118 HYYYGGSYAMDY 122 Гуманизированный CART19 a VH4 DYGVS 117 VIWGSETTYYSSSLKS 119 HYYYGGSYAMDY 122 Гуманизированный CART19 b VH4 DYGVS 117 VIWGSETTYYQSSLKS 120 HYYYGGSYAMDY 122 Гуманизированный CART19 c VH4 DYGVS 117 VIWGSETTYYNSSLKS 121 HYYYGGSYAMDY 122

Таблица 5. CDR вариабельных доменов легкой цепи (Kabat)

Кандидат FW LCDR1 SEQ
ID
NO: LCDR2 SEQ
ID
NO: LCDR3 SEQ
ID
NO: Мышиный CART19 RASQDISKYLN 123 HTSRLHS 124 QQGNTLPYT 125 Гуманизированный CART19 a VK3 RASQDISKYLN 123 HTSRLHS 124 QQGNTLPYT 125 Гуманизированный CART19 b VK3 RASQDISKYLN 123 HTSRLHS 124 QQGNTLPYT 125 Гуманизированный CART19 c VK3 RASQDISKYLN 123 HTSRLHS 124 QQGNTLPYT 125

Затем фрагменты scFv CAR клонировали в лентивирусные векторы для создания полноразмерной конструкции CAR в одной кодирующей рамке считывания с использованием промотора EF1–альфа для экспрессии (SEQ ID NO: 11).

В некоторых вариантах осуществления CAR для CD19 содержит антигенсвязывающий домен, полученный из антитела к CD19 (например, моно– или биспецифического антитела к CD19) или его фрагмента или конъюгата (например, содержит его аминокислотную последовательность). В одном варианте осуществления антитело к CD19 представляет собой гуманизированный антигенсвязывающий домен, описанный в WO2014/153270 (например, в таблице 3 из WO2014/153270), включенной в данный документ посредством ссылки, или его конъюгат. Другие иллюстративные антитела к CD19 или их фрагменты или конъюгаты включают без ограничения биспецифический активатор, привлекающий T–клетки, который нацеливается на CD19 (например, блинатумомаб), SAR3419 (Sanofi), MEDI–551 (MedImmune LLC), комботокс, DT2219ARL (Masonic Cancer Center), MOR–208 (также называемый XmAb–5574; MorphoSys), XmAb–5871 (Xencor), MDX–1342 (Bristol–Myers Squibb), SGN–CD19A (Seattle Genetics) и AFM11 (Affimed Therapeutics). См., например, Hammer. MAbs. 4,5(2012): 571–77. Блинатумомаб представляет собой биспецифическое антитело, состоящее из двух scFv, один из которых связывается с CD19, а другой связывается с CD3. Блинатумомаб направляет Т–клетки на атаку раковых клеток. См., например, Hammer et al.; клинические испытания с идентификатором NCT00274742 и NCT01209286. MEDI–551 представляет собой гуманизированное антитело к CD19 с Fc, сконструированным таким образом, что он обладает усиленной антителозависимой клеточноопосредованной цитотоксичностью (ADCC). См., например, Hammer et al. и клиническое испытание с идентификатором NCT01957579. Комботокс представляет собой смесь иммунотоксинов, которые связывают CD19 и CD22. Иммунотоксины состоят из scFv–фрагментов антител, слитых с дегликозилированной А–цепью рицина. См., например, Hammer et al.; а также Herrera et al. J. Pediatr. Hematol. Oncol. 31.12(2009):936–41; Schindler et al. Br. J. Haematol. 154,4(2011):471–6. DT2219ARL представляет собой биспецифический иммунотоксин, нацеленный на CD19 и CD22, содержащий два scFv и усеченный дифтерийный токсин. См., например, Hammer et al. и клиническое испытание с идентификатором NCT00889408. SGN–CD19A представляет собой конъюгат антитела и лекарственного средства (ADC), состоящий из гуманизированного моноклонального антитела к CD19, связанного с синтетическим цитотоксическим средством, уничтожающим клетки, монометилауристатином F (MMAF). См., например, Hammer et al. и клинические испытания с идентификатором NCT01786096 и NCT01786135. SAR3419 представляет собой конъюгат антитела к CD19 и лекарственного средства (ADC), содержащий гуманизированное моноклональное антитело к CD19, конъюгированное с производным майтанзина с помощью расщепляемого линкера. См., например, Younes et al. J. Clin. Oncol. 30.2(2012): 2776–82; Hammer et al.; клиническое испытание с идентификатором NCT00549185 и Blanc et al. Clin Cancer Res. 2011;17:6448–58. XmAb–5871 представляет собой гуманизированное антитело к CD19 со сконструированным Fc. См., например, Hammer et al. MDX–1342 представляет собой антитело человека к CD19 со сконструированным Fc с усиленной ADCC. См., например, Hammer et al. В вариантах осуществления молекула антитела представляет собой биспецифическую молекулу антитела к CD19 и CD3. Например, AFM11 представляет собой биспецифическое антитело, нацеливающееся на CD19 и CD3. См., например, Hammer et al. и клиническое испытание с идентификатором NCT02106091. В некоторых вариантах осуществления антитело к CD19, описываемое в данном документе, конъюгировано или иным образом связано с терапевтическим средством, например, химиотерапевтическим средством, пептидной вакциной (такой как описанная в Izumoto et al. 2008 J Neurosurg 108: 963–971), иммунодепрессивным средством или иммунодеструктивным средством, например, циклоспорином, азатиоприном, метотрексатом, микофенолятом, FK506, CAMPATH, антителом к CD3, цитоксином, флударабином, рапамицином, микофеноловой кислотой, стероидом, FR901228 или цитокином.

В одном варианте осуществления антигенсвязывающий домен для CD19 представляет собой антигенсвязывающую часть, например, CDR, антигенсвязывающего домена, описанного в таблице в данном документе. В одном варианте осуществления антигенсвязывающий домен для CD19 может быть получен из любого CAR для CD19, например, LG–740 и описанных в патенте США № 8399645; патенте США № 7446190; Xu et al., Leuk Lymphoma. 2013 54(2):255–260(2012); Cruz et al., Blood 122(17):2965–2973 (2013); Brentjens et al., Blood, 118(18):4817–4828 (2011); Kochenderfer et al., Blood 116(20):4099–102 (2010); Kochenderfer et al., Blood 122 (25):4129–39(2013); и 16th Annu Meet Am Soc Gen Cell Ther (ASGCT) (May 15–18, Salt Lake City) 2013, Abst 10, каждый из которых включен в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте.

Иллюстративные антигенсвязывающие домены для BCMA и конструкции CAR

В вариантах осуществления CAR для BCMA содержит BCMA–связывающий домен (например, человеческий или гуманизированный BCMA–связывающий домен), трансмембранный домен и внутриклеточный сигнальный домен, где указанный BCMA–связывающий домен содержит область 1, определяющую комплементарность, тяжелой цепи (CDR1 HC), область 2, определяющую комплементарность, тяжелой цепи (HCR2 HC) и область 3, определяющую комплементарность, тяжелой цепи (CDR3 HC) с любыми аминокислотными последовательностями BCMA–связывающего домена тяжелой цепи, указанными в таблице 7 или 8.

В одном варианте осуществления BCMA–связывающий домен содержит вариабельную область легкой цепи, описываемую в данном документе (например, в таблице 7 или 8), и/или вариабельную область тяжелой цепи, описываемую в данном документе (например, в таблице 7 или 8).

В одном варианте осуществления кодируемый BCMA–связывающий домен представляет собой scFv, содержащий легкую цепь и тяжелую цепь с аминокислотной последовательностью из таблицы 7 или 8.

В варианте осуществления человеческий или гуманизированный BCMA–связывающий домен (например, scFv) содержит вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере одну, две или три модификации (например, замены, например, консервативные замены), но не более 30, 20 или 10 модификаций (например, замен, например, консервативных замен), аминокислотной последовательности вариабельной области легкой цепи, представленной в таблице 7 или 8, или последовательность, на по меньшей мере 95% (например, 95–99%) идентичную ей; и/или вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере одну, две или три модификации (например, замены, например, консервативные замены), но не более 30, 20 или 10 модификаций (например, замен, например, консервативных замен), аминокислотной последовательности вариабельной области тяжелой цепи, представленной в таблице 7 или 8, или последовательность, на по меньшей мере 95% (например, 95–99%) идентичную ей.

Таблица 7. Аминокислотные последовательности иллюстративных scFv–доменов антител к BCMA и молекул CAR для BCMA и последовательности нуклеиновых кислот, кодирующие их

Название/описание SEQ ID NO: Последовательность 139109 139109 – а. к.,
scFv–домен 294 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAVSGFALSNHGMSWVRRAPGKGLEWVSGIVYSGSTYYAASVKGRFTISRDNSRNTLYLQMNSLRPEDTAIYYCSAHGGESDVWGQGTTVTVSSASGGGGSGGRASGGGGSDIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSTPYTFGQGTKVEIK 139109 – н. к.,
scFv–домен 295 GAAGTGCAATTGGTGGAATCAGGGGGAGGACTTGTGCAGCCTGGAGGATCGCTGAGACTGTCATGTGCCGTGTCCGGCTTTGCCCTGTCCAACCACGGGATGTCCTGGGTCCGCCGCGCGCCTGGAAAGGGCCTCGAATGGGTGTCGGGTATTGTGTACAGCGGTAGCACCTACTATGCCGCATCCGTGAAGGGGAGATTCACCATCAGCCGGGACAACTCCAGGAACACTCTGTACCTCCAAATGAATTCGCTGAGGCCAGAGGACACTGCCATCTACTACTGCTCCGCGCATGGCGGAGAGTCCGACGTCTGGGGACAGGGGACCACCGTGACCGTGTCTAGCGCGTCCGGCGGAGGCGGCAGCGGGGGTCGGGCATCAGGGGGCGGCGGATCGGACATCCAGCTCACCCAGTCCCCGAGCTCGCTGTCCGCCTCCGTGGGAGATCGGGTCACCATCACGTGCCGCGCCAGCCAGTCGATTTCCTCCTACCTGAACTGGTACCAACAGAAGCCCGGAAAAGCCCCGAAGCTTCTCATCTACGCCGCCTCGAGCCTGCAGTCAGGAGTGCCCTCACGGTTCTCCGGCTCCGGTTCCGGTACTGATTTCACCCTGACCATTTCCTCCCTGCAACCGGAGGACTTCGCTACTTACTACTGCCAGCAGTCGTACTCCACCCCCTACACTTTCGGACAAGGCACCAAGGTCGAAATCAAG 139109 – а. к.,
VH 296 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAVSGFALSNHGMSWVRRAPGKGLEWVSGIVYSGSTYYAASVKGRFTISRDNSRNTLYLQMNSLRPEDTAIYYCSAHGGESDVWGQGTTVTVSS 139109 – а. к.,
VL 297 DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSTPYTFGQGTKVEIK 139109 – а. к.,
полный CAR 298 MALPVTALLLPLALLLHAARPEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAVSGFALSNHGMSWVRRAPGKGLEWVSGIVYSGSTYYAASVKGRFTISRDNSRNTLYLQMNSLRPEDTAIYYCSAHGGESDVWGQGTTVTVSSASGGGGSGGRASGGGGSDIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSTPYTFGQGTKVEIKTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR 139109 – н. к.,
полный CAR 299 ATGGCCCTCCCTGTCACCGCCCTGCTGCTTCCGCTGGCTCTTCTGCTCCACGCCGCTCGGCCCGAAGTGCAATTGGTGGAATCAGGGGGAGGACTTGTGCAGCCTGGAGGATCGCTGAGACTGTCATGTGCCGTGTCCGGCTTTGCCCTGTCCAACCACGGGATGTCCTGGGTCCGCCGCGCGCCTGGAAAGGGCCTCGAATGGGTGTCGGGTATTGTGTACAGCGGTAGCACCTACTATGCCGCATCCGTGAAGGGGAGATTCACCATCAGCCGGGACAACTCCAGGAACACTCTGTACCTCCAAATGAATTCGCTGAGGCCAGAGGACACTGCCATCTACTACTGCTCCGCGCATGGCGGAGAGTCCGACGTCTGGGGACAGGGGACCACCGTGACCGTGTCTAGCGCGTCCGGCGGAGGCGGCAGCGGGGGTCGGGCATCAGGGGGCGGCGGATCGGACATCCAGCTCACCCAGTCCCCGAGCTCGCTGTCCGCCTCCGTGGGAGATCGGGTCACCATCACGTGCCGCGCCAGCCAGTCGATTTCCTCCTACCTGAACTGGTACCAACAGAAGCCCGGAAAAGCCCCGAAGCTTCTCATCTACGCCGCCTCGAGCCTGCAGTCAGGAGTGCCCTCACGGTTCTCCGGCTCCGGTTCCGGTACTGATTTCACCCTGACCATTTCCTCCCTGCAACCGGAGGACTTCGCTACTTACTACTGCCAGCAGTCGTACTCCACCCCCTACACTTTCGGACAAGGCACCAAGGTCGAAATCAAGACCACTACCCCAGCACCGAGGCCACCCACCCCGGCTCCTACCATCGCCTCCCAGCCTCTGTCCCTGCGTCCGGAGGCATGTAGACCCGCAGCTGGTGGGGCCGTGCATACCCGGGGTCTTGACTTCGCCTGCGATATCTACATTTGGGCCCCTCTGGCTGGTACTTGCGGGGTCCTGCTGCTTTCACTCGTGATCACTCTTTACTGTAAGCGCGGTCGGAAGAAGCTGCTGTACATCTTTAAGCAACCCTTCATGAGGCCTGTGCAGACTACTCAAGAGGAGGACGGCTGTTCATGCCGGTTCCCAGAGGAGGAGGAAGGCGGCTGCGAACTGCGCGTGAAATTCAGCCGCAGCGCAGATGCTCCAGCCTACAAGCAGGGGCAGAACCAGCTCTACAACGAACTCAATCTTGGTCGGAGAGAGGAGTACGACGTGCTGGACAAGCGGAGAGGACGGGACCCAGAAATGGGCGGGAAGCCGCGCAGAAAGAATCCCCAAGAGGGCCTGTACAACGAGCTCCAAAAGGATAAGATGGCAGAAGCCTATAGCGAGATTGGTATGAAAGGGGAACGCAGAAGAGGCAAAGGCCACGACGGACTGTACCAGGGACTCAGCACCGCCACCAAGGACACCTATGACGCTCTTCACATGCAGGCCCTGCCGCCTCGG 139103 139103 – а. к.,
scFv–домен 300 QVQLVESGGGLVQPGRSLRLSCAASGFTFSNYAMSWVRQAPGKGLGWVSGISRSGENTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRDEDTAVYYCARSPAHYYGGMDVWGQGTTVTVSSASGGGGSGGRASGGGGSDIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSISSSFLAWYQQKPGQAPRLLIYGASRRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDSAVYYCQQYHSSPSWTFGQGTKLEIK 139103 – н. к.,
scFv–домен 301 CAAGTGCAACTCGTGGAATCTGGTGGAGGACTCGTGCAACCCGGAAGATCGCTTAGACTGTCGTGTGCCGCCAGCGGGTTCACTTTCTCGAACTACGCGATGTCCTGGGTCCGCCAGGCACCCGGAAAGGGACTCGGTTGGGTGTCCGGCATTTCCCGGTCCGGCGAAAATACCTACTACGCCGACTCCGTGAAGGGCCGCTTCACCATCTCAAGGGACAACAGCAAAAACACCCTGTACTTGCAAATGAACTCCCTGCGGGATGAAGATACAGCCGTGTACTATTGCGCCCGGTCGCCTGCCCATTACTACGGCGGAATGGACGTCTGGGGACAGGGAACCACTGTGACTGTCAGCAGCGCGTCGGGTGGCGGCGGCTCAGGGGGTCGGGCCTCCGGGGGGGGAGGGTCCGACATCGTGCTGACCCAGTCCCCGGGAACCCTGAGCCTGAGCCCGGGAGAGCGCGCGACCCTGTCATGCCGGGCATCCCAGAGCATTAGCTCCTCCTTTCTCGCCTGGTATCAGCAGAAGCCCGGACAGGCCCCGAGGCTGCTGATCTACGGCGCTAGCAGAAGGGCTACCGGAATCCCAGACCGGTTCTCCGGCTCCGGTTCCGGGACCGATTTCACCCTTACTATCTCGCGCCTGGAACCTGAGGACTCCGCCGTCTACTACTGCCAGCAGTACCACTCATCCCCGTCGTGGACGTTCGGACAGGGCACCAAGCTGGAGATTAAG 139103 – а. к.,
VH 302 QVQLVESGGGLVQPGRSLRLSCAASGFTFSNYAMSWVRQAPGKGLGWVSGISRSGENTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRDEDTAVYYCARSPAHYYGGMDVWGQGTTVTVSS 139103 – а. к.,
VL 303 DIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSISSSFLAWYQQKPGQAPRLLIYGASRRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDSAVYYCQQYHSSPSWTFGQGTKLEIK 139103 – а. к.,
полный CAR 304 MALPVTALLLPLALLLHAARPQVQLVESGGGLVQPGRSLRLSCAASGFTFSNYAMSWVRQAPGKGLGWVSGISRSGENTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRDEDTAVYYCARSPAHYYGGMDVWGQGTTVTVSSASGGGGSGGRASGGGGSDIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSISSSFLAWYQQKPGQAPRLLIYGASRRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDSAVYYCQQYHSSPSWTFGQGTKLEIKTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR 139103 – н. к.,
полный CAR 305 ATGGCCCTCCCTGTCACCGCCCTGCTGCTTCCGCTGGCTCTTCTGCTCCACGCCGCTCGGCCCCAAGTGCAACTCGTGGAATCTGGTGGAGGACTCGTGCAACCCGGAAGATCGCTTAGACTGTCGTGTGCCGCCAGCGGGTTCACTTTCTCGAACTACGCGATGTCCTGGGTCCGCCAGGCACCCGGAAAGGGACTCGGTTGGGTGTCCGGCATTTCCCGGTCCGGCGAAAATACCTACTACGCCGACTCCGTGAAGGGCCGCTTCACCATCTCAAGGGACAACAGCAAAAACACCCTGTACTTGCAAATGAACTCCCTGCGGGATGAAGATACAGCCGTGTACTATTGCGCCCGGTCGCCTGCCCATTACTACGGCGGAATGGACGTCTGGGGACAGGGAACCACTGTGACTGTCAGCAGCGCGTCGGGTGGCGGCGGCTCAGGGGGTCGGGCCTCCGGGGGGGGAGGGTCCGACATCGTGCTGACCCAGTCCCCGGGAACCCTGAGCCTGAGCCCGGGAGAGCGCGCGACCCTGTCATGCCGGGCATCCCAGAGCATTAGCTCCTCCTTTCTCGCCTGGTATCAGCAGAAGCCCGGACAGGCCCCGAGGCTGCTGATCTACGGCGCTAGCAGAAGGGCTACCGGAATCCCAGACCGGTTCTCCGGCTCCGGTTCCGGGACCGATTTCACCCTTACTATCTCGCGCCTGGAACCTGAGGACTCCGCCGTCTACTACTGCCAGCAGTACCACTCATCCCCGTCGTGGACGTTCGGACAGGGCACCAAGCTGGAGATTAAGACCACTACCCCAGCACCGAGGCCACCCACCCCGGCTCCTACCATCGCCTCCCAGCCTCTGTCCCTGCGTCCGGAGGCATGTAGACCCGCAGCTGGTGGGGCCGTGCATACCCGGGGTCTTGACTTCGCCTGCGATATCTACATTTGGGCCCCTCTGGCTGGTACTTGCGGGGTCCTGCTGCTTTCACTCGTGATCACTCTTTACTGTAAGCGCGGTCGGAAGAAGCTGCTGTACATCTTTAAGCAACCCTTCATGAGGCCTGTGCAGACTACTCAAGAGGAGGACGGCTGTTCATGCCGGTTCCCAGAGGAGGAGGAAGGCGGCTGCGAACTGCGCGTGAAATTCAGCCGCAGCGCAGATGCTCCAGCCTACAAGCAGGGGCAGAACCAGCTCTACAACGAACTCAATCTTGGTCGGAGAGAGGAGTACGACGTGCTGGACAAGCGGAGAGGACGGGACCCAGAAATGGGCGGGAAGCCGCGCAGAAAGAATCCCCAAGAGGGCCTGTACAACGAGCTCCAAAAGGATAAGATGGCAGAAGCCTATAGCGAGATTGGTATGAAAGGGGAACGCAGAAGAGGCAAAGGCCACGACGGACTGTACCAGGGACTCAGCACCGCCACCAAGGACACCTATGACGCTCTTCACATGCAGGCCCTGCCGCCTCGG 139105 139105 – а. к.,
scFv–домен 306 QVQLVESGGGLVQPGRSLRLSCAASGFTFDDYAMHWVRQAPGKGLEWVSGISWNSGSIGYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTALYYCSVHSFLAYWGQGTLVTVSSASGGGGSGGRASGGGGSDIVMTQTPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLHSNGYNYLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSNRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQALQTPYTFGQGTKVEIK 139105 – н. к.,
scFv–домен 307 CAAGTGCAACTCGTCGAATCCGGTGGAGGTCTGGTCCAACCTGGTAGAAGCCTGAGACTGTCGTGTGCGGCCAGCGGATTCACCTTTGATGACTATGCTATGCACTGGGTGCGGCAGGCCCCAGGAAAGGGCCTGGAATGGGTGTCGGGAATTAGCTGGAACTCCGGGTCCATTGGCTACGCCGACTCCGTGAAGGGCCGCTTCACCATCTCCCGCGACAACGCAAAGAACTCCCTGTACTTGCAAATGAACTCGCTCAGGGCTGAGGATACCGCGCTGTACTACTGCTCCGTGCATTCCTTCCTGGCCTACTGGGGACAGGGAACTCTGGTCACCGTGTCGAGCGCCTCCGGCGGCGGGGGCTCGGGTGGACGGGCCTCGGGCGGAGGGGGGTCCGACATCGTGATGACCCAGACCCCGCTGAGCTTGCCCGTGACTCCCGGAGAGCCTGCATCCATCTCCTGCCGGTCATCCCAGTCCCTTCTCCACTCCAACGGATACAACTACCTCGACTGGTACCTCCAGAAGCCGGGACAGAGCCCTCAGCTTCTGATCTACCTGGGGTCAAATAGAGCCTCAGGAGTGCCGGATCGGTTCAGCGGATCTGGTTCGGGAACTGATTTCACTCTGAAGATTTCCCGCGTGGAAGCCGAGGACGTGGGCGTCTACTACTGTATGCAGGCGCTGCAGACCCCCTATACCTTCGGCCAAGGGACGAAAGTGGAGATCAAG 139105 – а. к.,
VH 308 QVQLVESGGGLVQPGRSLRLSCAASGFTFDDYAMHWVRQAPGKGLEWVSGISWNSGSIGYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTALYYCSVHSFLAYWGQGTLVTVSS 139105 – а. к.,
VL 309 DIVMTQTPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLHSNGYNYLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSNRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQALQTPYTFGQGTKVEIK 139105 – а. к.,
полный CAR 310 MALPVTALLLPLALLLHAARPQVQLVESGGGLVQPGRSLRLSCAASGFTFDDYAMHWVRQAPGKGLEWVSGISWNSGSIGYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTALYYCSVHSFLAYWGQGTLVTVSSASGGGGSGGRASGGGGSDIVMTQTPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLHSNGYNYLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSNRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQALQTPYTFGQGTKVEIKTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR 139105 – н. к.,
полный CAR 311 ATGGCCCTCCCTGTCACCGCCCTGCTGCTTCCGCTGGCTCTTCTGCTCCACGCCGCTCGGCCCCAAGTGCAACTCGTCGAATCCGGTGGAGGTCTGGTCCAACCTGGTAGAAGCCTGAGACTGTCGTGTGCGGCCAGCGGATTCACCTTTGATGACTATGCTATGCACTGGGTGCGGCAGGCCCCAGGAAAGGGCCTGGAATGGGTGTCGGGAATTAGCTGGAACTCCGGGTCCATTGGCTACGCCGACTCCGTGAAGGGCCGCTTCACCATCTCCCGCGACAACGCAAAGAACTCCCTGTACTTGCAAATGAACTCGCTCAGGGCTGAGGATACCGCGCTGTACTACTGCTCCGTGCATTCCTTCCTGGCCTACTGGGGACAGGGAACTCTGGTCACCGTGTCGAGCGCCTCCGGCGGCGGGGGCTCGGGTGGACGGGCCTCGGGCGGAGGGGGGTCCGACATCGTGATGACCCAGACCCCGCTGAGCTTGCCCGTGACTCCCGGAGAGCCTGCATCCATCTCCTGCCGGTCATCCCAGTCCCTTCTCCACTCCAACGGATACAACTACCTCGACTGGTACCTCCAGAAGCCGGGACAGAGCCCTCAGCTTCTGATCTACCTGGGGTCAAATAGAGCCTCAGGAGTGCCGGATCGGTTCAGCGGATCTGGTTCGGGAACTGATTTCACTCTGAAGATTTCCCGCGTGGAAGCCGAGGACGTGGGCGTCTACTACTGTATGCAGGCGCTGCAGACCCCCTATACCTTCGGCCAAGGGACGAAAGTGGAGATCAAGACCACTACCCCAGCACCGAGGCCACCCACCCCGGCTCCTACCATCGCCTCCCAGCCTCTGTCCCTGCGTCCGGAGGCATGTAGACCCGCAGCTGGTGGGGCCGTGCATACCCGGGGTCTTGACTTCGCCTGCGATATCTACATTTGGGCCCCTCTGGCTGGTACTTGCGGGGTCCTGCTGCTTTCACTCGTGATCACTCTTTACTGTAAGCGCGGTCGGAAGAAGCTGCTGTACATCTTTAAGCAACCCTTCATGAGGCCTGTGCAGACTACTCAAGAGGAGGACGGCTGTTCATGCCGGTTCCCAGAGGAGGAGGAAGGCGGCTGCGAACTGCGCGTGAAATTCAGCCGCAGCGCAGATGCTCCAGCCTACAAGCAGGGGCAGAACCAGCTCTACAACGAACTCAATCTTGGTCGGAGAGAGGAGTACGACGTGCTGGACAAGCGGAGAGGACGGGACCCAGAAATGGGCGGGAAGCCGCGCAGAAAGAATCCCCAAGAGGGCCTGTACAACGAGCTCCAAAAGGATAAGATGGCAGAAGCCTATAGCGAGATTGGTATGAAAGGGGAACGCAGAAGAGGCAAAGGCCACGACGGACTGTACCAGGGACTCAGCACCGCCACCAAGGACACCTATGACGCTCTTCACATGCAGGCCCTGCCGCCTCGG 139111 139111 – а. к.,
scFv–домен 312 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAVSGFALSNHGMSWVRRAPGKGLEWVSGIVYSGSTYYAASVKGRFTISRDNSRNTLYLQMNSLRPEDTAIYYCSAHGGESDVWGQGTTVTVSSASGGGGSGGRASGGGGSDIVMTQTPLSLSVTPGQPASISCKSSQSLLRNDGKTPLYWYLQKAGQPPQLLIYEVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGAYYCMQNIQFPSFGGGTKLEIK 139111 – н. к.,
scFv–домен 313 GAAGTGCAATTGTTGGAATCTGGAGGAGGACTTGTGCAGCCTGGAGGATCACTGAGACTTTCGTGTGCGGTGTCAGGCTTCGCCCTGAGCAACCACGGCATGAGCTGGGTGCGGAGAGCCCCGGGGAAGGGTCTGGAATGGGTGTCCGGGATCGTCTACTCCGGTTCAACTTACTACGCCGCAAGCGTGAAGGGTCGCTTCACCATTTCCCGCGATAACTCCCGGAACACCCTGTACCTCCAAATGAACTCCCTGCGGCCCGAGGACACCGCCATCTACTACTGTTCCGCGCATGGAGGAGAGTCCGATGTCTGGGGACAGGGCACTACCGTGACCGTGTCGAGCGCCTCGGGGGGAGGAGGCTCCGGCGGTCGCGCCTCCGGGGGGGGTGGCAGCGACATTGTGATGACGCAGACTCCACTCTCGCTGTCCGTGACCCCGGGACAGCCCGCGTCCATCTCGTGCAAGAGCTCCCAGAGCCTGCTGAGGAACGACGGAAAGACTCCTCTGTATTGGTACCTCCAGAAGGCTGGACAGCCCCCGCAACTGCTCATCTACGAAGTGTCAAATCGCTTCTCCGGGGTGCCGGATCGGTTTTCCGGCTCGGGATCGGGCACCGACTTCACCCTGAAAATCTCCAGGGTCGAGGCCGAGGACGTGGGAGCCTACTACTGCATGCAAAACATCCAGTTCCCTTCCTTCGGCGGCGGCACAAAGCTGGAGATTAAG 139111 – а. к.,
VH 314 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAVSGFALSNHGMSWVRRAPGKGLEWVSGIVYSGSTYYAASVKGRFTISRDNSRNTLYLQMNSLRPEDTAIYYCSAHGGESDVWGQGTTVTVSS 139111 – а. к.,
VL 315 DIVMTQTPLSLSVTPGQPASISCKSSQSLLRNDGKTPLYWYLQKAGQPPQLLIYEVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGAYYCMQNIQFPSFGGGTKLEIK 139111 – а. к.,
полный CAR 316 MALPVTALLLPLALLLHAARPEVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAVSGFALSNHGMSWVRRAPGKGLEWVSGIVYSGSTYYAASVKGRFTISRDNSRNTLYLQMNSLRPEDTAIYYCSAHGGESDVWGQGTTVTVSSASGGGGSGGRASGGGGSDIVMTQTPLSLSVTPGQPASISCKSSQSLLRNDGKTPLYWYLQKAGQPPQLLIYEVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGAYYCMQNIQFPSFGGGTKLEIKTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR 139111 – н. к.,
полный CAR 317 ATGGCCCTCCCTGTCACCGCCCTGCTGCTTCCGCTGGCTCTTCTGCTCCACGCCGCTCGGCCCGAAGTGCAATTGTTGGAATCTGGAGGAGGACTTGTGCAGCCTGGAGGATCACTGAGACTTTCGTGTGCGGTGTCAGGCTTCGCCCTGAGCAACCACGGCATGAGCTGGGTGCGGAGAGCCCCGGGGAAGGGTCTGGAATGGGTGTCCGGGATCGTCTACTCCGGTTCAACTTACTACGCCGCAAGCGTGAAGGGTCGCTTCACCATTTCCCGCGATAACTCCCGGAACACCCTGTACCTCCAAATGAACTCCCTGCGGCCCGAGGACACCGCCATCTACTACTGTTCCGCGCATGGAGGAGAGTCCGATGTCTGGGGACAGGGCACTACCGTGACCGTGTCGAGCGCCTCGGGGGGAGGAGGCTCCGGCGGTCGCGCCTCCGGGGGGGGTGGCAGCGACATTGTGATGACGCAGACTCCACTCTCGCTGTCCGTGACCCCGGGACAGCCCGCGTCCATCTCGTGCAAGAGCTCCCAGAGCCTGCTGAGGAACGACGGAAAGACTCCTCTGTATTGGTACCTCCAGAAGGCTGGACAGCCCCCGCAACTGCTCATCTACGAAGTGTCAAATCGCTTCTCCGGGGTGCCGGATCGGTTTTCCGGCTCGGGATCGGGCACCGACTTCACCCTGAAAATCTCCAGGGTCGAGGCCGAGGACGTGGGAGCCTACTACTGCATGCAAAACATCCAGTTCCCTTCCTTCGGCGGCGGCACAAAGCTGGAGATTAAGACCACTACCCCAGCACCGAGGCCACCCACCCCGGCTCCTACCATCGCCTCCCAGCCTCTGTCCCTGCGTCCGGAGGCATGTAGACCCGCAGCTGGTGGGGCCGTGCATACCCGGGGTCTTGACTTCGCCTGCGATATCTACATTTGGGCCCCTCTGGCTGGTACTTGCGGGGTCCTGCTGCTTTCACTCGTGATCACTCTTTACTGTAAGCGCGGTCGGAAGAAGCTGCTGTACATCTTTAAGCAACCCTTCATGAGGCCTGTGCAGACTACTCAAGAGGAGGACGGCTGTTCATGCCGGTTCCCAGAGGAGGAGGAAGGCGGCTGCGAACTGCGCGTGAAATTCAGCCGCAGCGCAGATGCTCCAGCCTACAAGCAGGGGCAGAACCAGCTCTACAACGAACTCAATCTTGGTCGGAGAGAGGAGTACGACGTGCTGGACAAGCGGAGAGGACGGGACCCAGAAATGGGCGGGAAGCCGCGCAGAAAGAATCCCCAAGAGGGCCTGTACAACGAGCTCCAAAAGGATAAGATGGCAGAAGCCTATAGCGAGATTGGTATGAAAGGGGAACGCAGAAGAGGCAAAGGCCACGACGGACTGTACCAGGGACTCAGCACCGCCACCAAGGACACCTATGACGCTCTTCACATGCAGGCCCTGCCGCCTCGG 139100 139100 – а. к.,
scFv–домен 318 QVQLVQSGAEVRKTGASVKVSCKASGYIFDNFGINWVRQAPGQGLEWMGWINPKNNNTNYAQKFQGRVTITADESTNTAYMEVSSLRSEDTAVYYCARGPYYYQSYMDVWGQGTMVTVSSASGGGGSGGRASGGGGSDIVMTQTPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLHSNGYNYLNWYLQKPGQSPQLLIYLGSKRASGVPDRFSGSGSGTDFTLHITRVGAEDVGVYYCMQALQTPYTFGQGTKLEIK 139100 – н. к.,
scFv–домен 319 CAAGTCCAACTCGTCCAGTCCGGCGCAGAAGTCAGAAAAACCGGTGCTAGCGTGAAAGTGTCCTGCAAGGCCTCCGGCTACATTTTCGATAACTTCGGAATCAACTGGGTCAGACAGGCCCCGGGCCAGGGGCTGGAATGGATGGGATGGATCAACCCCAAGAACAACAACACCAACTACGCACAGAAGTTCCAGGGCCGCGTGACTATCACCGCCGATGAATCGACCAATACCGCCTACATGGAGGTGTCCTCCCTGCGGTCGGAGGACACTGCCGTGTATTACTGCGCGAGGGGCCCATACTACTACCAAAGCTACATGGACGTCTGGGGACAGGGAACCATGGTGACCGTGTCATCCGCCTCCGGTGGTGGAGGCTCCGGGGGGCGGGCTTCAGGAGGCGGAGGAAGCGATATTGTGATGACCCAGACTCCGCTTAGCCTGCCCGTGACTCCTGGAGAACCGGCCTCCATTTCCTGCCGGTCCTCGCAATCACTCCTGCATTCCAACGGTTACAACTACCTGAATTGGTACCTCCAGAAGCCTGGCCAGTCGCCCCAGTTGCTGATCTATCTGGGCTCGAAGCGCGCCTCCGGGGTGCCTGACCGGTTTAGCGGATCTGGGAGCGGCACGGACTTCACTCTCCACATCACCCGCGTGGGAGCGGAGGACGTGGGAGTGTACTACTGTATGCAGGCGCTGCAGACTCCGTACACATTCGGACAGGGCACCAAGCTGGAGATCAAG 139100 – а. к.,
VH 320 QVQLVQSGAEVRKTGASVKVSCKASGYIFDNFGINWVRQAPGQGLEWMGWINPKNNNTNYAQKFQGRVTITADESTNTAYMEVSSLRSEDTAVYYCARGPYYYQSYMDVWGQGTMVTVSS 139100 – а. к.,
VL 321 DIVMTQTPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLHSNGYNYLNWYLQKPGQSPQLLIYLGSKRASGVPDRFSGSGSGTDFTLHITRVGAEDVGVYYCMQALQTPYTFGQGTKLEIK 139100 – а. к.,
полный CAR 322 MALPVTALLLPLALLLHAARPQVQLVQSGAEVRKTGASVKVSCKASGYIFDNFGINWVRQAPGQGLEWMGWINPKNNNTNYAQKFQGRVTITADESTNTAYMEVSSLRSEDTAVYYCARGPYYYQSYMDVWGQGTMVTVSSASGGGGSGGRASGGGGSDIVMTQTPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLHSNGYNYLNWYLQKPGQSPQLLIYLGSKRASGVPDRFSGSGSGTDFTLHITRVGAEDVGVYYCMQALQTPYTFGQGTKLEIKTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR 139100 – н. к.,
полный CAR 323 ATGGCCCTCCCTGTCACCGCCCTGCTGCTTCCGCTGGCTCTTCTGCTCCACGCCGCTCGGCCCCAAGTCCAACTCGTCCAGTCCGGCGCAGAAGTCAGAAAAACCGGTGCTAGCGTGAAAGTGTCCTGCAAGGCCTCCGGCTACATTTTCGATAACTTCGGAATCAACTGGGTCAGACAGGCCCCGGGCCAGGGGCTGGAATGGATGGGATGGATCAACCCCAAGAACAACAACACCAACTACGCACAGAAGTTCCAGGGCCGCGTGACTATCACCGCCGATGAATCGACCAATACCGCCTACATGGAGGTGTCCTCCCTGCGGTCGGAGGACACTGCCGTGTATTACTGCGCGAGGGGCCCATACTACTACCAAAGCTACATGGACGTCTGGGGACAGGGAACCATGGTGACCGTGTCATCCGCCTCCGGTGGTGGAGGCTCCGGGGGGCGGGCTTCAGGAGGCGGAGGAAGCGATATTGTGATGACCCAGACTCCGCTTAGCCTGCCCGTGACTCCTGGAGAACCGGCCTCCATTTCCTGCCGGTCCTCGCAATCACTCCTGCATTCCAACGGTTACAACTACCTGAATTGGTACCTCCAGAAGCCTGGCCAGTCGCCCCAGTTGCTGATCTATCTGGGCTCGAAGCGCGCCTCCGGGGTGCCTGACCGGTTTAGCGGATCTGGGAGCGGCACGGACTTCACTCTCCACATCACCCGCGTGGGAGCGGAGGACGTGGGAGTGTACTACTGTATGCAGGCGCTGCAGACTCCGTACACATTCGGACAGGGCACCAAGCTGGAGATCAAGACCACTACCCCAGCACCGAGGCCACCCACCCCGGCTCCTACCATCGCCTCCCAGCCTCTGTCCCTGCGTCCGGAGGCATGTAGACCCGCAGCTGGTGGGGCCGTGCATACCCGGGGTCTTGACTTCGCCTGCGATATCTACATTTGGGCCCCTCTGGCTGGTACTTGCGGGGTCCTGCTGCTTTCACTCGTGATCACTCTTTACTGTAAGCGCGGTCGGAAGAAGCTGCTGTACATCTTTAAGCAACCCTTCATGAGGCCTGTGCAGACTACTCAAGAGGAGGACGGCTGTTCATGCCGGTTCCCAGAGGAGGAGGAAGGCGGCTGCGAACTGCGCGTGAAATTCAGCCGCAGCGCAGATGCTCCAGCCTACAAGCAGGGGCAGAACCAGCTCTACAACGAACTCAATCTTGGTCGGAGAGAGGAGTACGACGTGCTGGACAAGCGGAGAGGACGGGACCCAGAAATGGGCGGGAAGCCGCGCAGAAAGAATCCCCAAGAGGGCCTGTACAACGAGCTCCAAAAGGATAAGATGGCAGAAGCCTATAGCGAGATTGGTATGAAAGGGGAACGCAGAAGAGGCAAAGGCCACGACGGACTGTACCAGGGACTCAGCACCGCCACCAAGGACACCTATGACGCTCTTCACATGCAGGCCCTGCCGCCTCGG 139101 139101 – а. к.,
scFv–домен 324 QVQLQESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSDAMTWVRQAPGKGLEWVSVISGSGGTTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKLDSSGYYYARGPRYWGQGTLVTVSSASGGGGSGGRASGGGGSDIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSYLNWYQQKPGKAPKLLIYGASTLASGVPARFSGSGSGTHFTLTINSLQSEDSATYYCQQSYKRASFGQGTKVEIK 139101 – н. к.,
scFv–домен 325 CAAGTGCAACTTCAAGAATCAGGCGGAGGACTCGTGCAGCCCGGAGGATCATTGCGGCTCTCGTGCGCCGCCTCGGGCTTCACCTTCTCGAGCGACGCCATGACCTGGGTCCGCCAGGCCCCGGGGAAGGGGCTGGAATGGGTGTCTGTGATTTCCGGCTCCGGGGGAACTACGTACTACGCCGATTCCGTGAAAGGTCGCTTCACTATCTCCCGGGACAACAGCAAGAACACCCTTTATCTGCAAATGAATTCCCTCCGCGCCGAGGACACCGCCGTGTACTACTGCGCCAAGCTGGACTCCTCGGGCTACTACTATGCCCGGGGTCCGAGATACTGGGGACAGGGAACCCTCGTGACCGTGTCCTCCGCGTCCGGCGGAGGAGGGTCGGGAGGGCGGGCCTCCGGCGGCGGCGGTTCGGACATCCAGCTGACCCAGTCCCCATCCTCACTGAGCGCAAGCGTGGGCGACAGAGTCACCATTACATGCAGGGCGTCCCAGAGCATCAGCTCCTACCTGAACTGGTACCAACAGAAGCCTGGAAAGGCTCCTAAGCTGTTGATCTACGGGGCTTCGACCCTGGCATCCGGGGTGCCCGCGAGGTTTAGCGGAAGCGGTAGCGGCACTCACTTCACTCTGACCATTAACAGCCTCCAGTCCGAGGATTCAGCCACTTACTACTGTCAGCAGTCCTACAAGCGGGCCAGCTTCGGACAGGGCACTAAGGTCGAGATCAAG 139101 – а. к.,
VH 326 QVQLQESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSDAMTWVRQAPGKGLEWVSVISGSGGTTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKLDSSGYYYARGPRYWGQGTLVTVSS 139101 – а. к.,
VL 327 DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSYLNWYQQKPGKAPKLLIYGASTLASGVPARFSGSGSGTHFTLTINSLQSEDSATYYCQQSYKRASFGQGTKVEIK 139101 – а. к.,
полный CAR 328 MALPVTALLLPLALLLHAARPQVQLQESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSDAMTWVRQAPGKGLEWVSVISGSGGTTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKLDSSGYYYARGPRYWGQGTLVTVSSASGGGGSGGRASGGGGSDIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSYLNWYQQKPGKAPKLLIYGASTLASGVPARFSGSGSGTHFTLTINSLQSEDSATYYCQQSYKRASFGQGTKVEIKTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR 139101 – н. к.,
полный CAR 329 ATGGCCCTCCCTGTCACCGCCCTGCTGCTTCCGCTGGCTCTTCTGCTCCACGCCGCTCGGCCCCAAGTGCAACTTCAAGAATCAGGCGGAGGACTCGTGCAGCCCGGAGGATCATTGCGGCTCTCGTGCGCCGCCTCGGGCTTCACCTTCTCGAGCGACGCCATGACCTGGGTCCGCCAGGCCCCGGGGAAGGGGCTGGAATGGGTGTCTGTGATTTCCGGCTCCGGGGGAACTACGTACTACGCCGATTCCGTGAAAGGTCGCTTCACTATCTCCCGGGACAACAGCAAGAACACCCTTTATCTGCAAATGAATTCCCTCCGCGCCGAGGACACCGCCGTGTACTACTGCGCCAAGCTGGACTCCTCGGGCTACTACTATGCCCGGGGTCCGAGATACTGGGGACAGGGAACCCTCGTGACCGTGTCCTCCGCGTCCGGCGGAGGAGGGTCGGGAGGGCGGGCCTCCGGCGGCGGCGGTTCGGACATCCAGCTGACCCAGTCCCCATCCTCACTGAGCGCAAGCGTGGGCGACAGAGTCACCATTACATGCAGGGCGTCCCAGAGCATCAGCTCCTACCTGAACTGGTACCAACAGAAGCCTGGAAAGGCTCCTAAGCTGTTGATCTACGGGGCTTCGACCCTGGCATCCGGGGTGCCCGCGAGGTTTAGCGGAAGCGGTAGCGGCACTCACTTCACTCTGACCATTAACAGCCTCCAGTCCGAGGATTCAGCCACTTACTACTGTCAGCAGTCCTACAAGCGGGCCAGCTTCGGACAGGGCACTAAGGTCGAGATCAAGACCACTACCCCAGCACCGAGGCCACCCACCCCGGCTCCTACCATCGCCTCCCAGCCTCTGTCCCTGCGTCCGGAGGCATGTAGACCCGCAGCTGGTGGGGCCGTGCATACCCGGGGTCTTGACTTCGCCTGCGATATCTACATTTGGGCCCCTCTGGCTGGTACTTGCGGGGTCCTGCTGCTTTCACTCGTGATCACTCTTTACTGTAAGCGCGGTCGGAAGAAGCTGCTGTACATCTTTAAGCAACCCTTCATGAGGCCTGTGCAGACTACTCAAGAGGAGGACGGCTGTTCATGCCGGTTCCCAGAGGAGGAGGAAGGCGGCTGCGAACTGCGCGTGAAATTCAGCCGCAGCGCAGATGCTCCAGCCTACAAGCAGGGGCAGAACCAGCTCTACAACGAACTCAATCTTGGTCGGAGAGAGGAGTACGACGTGCTGGACAAGCGGAGAGGACGGGACCCAGAAATGGGCGGGAAGCCGCGCAGAAAGAATCCCCAAGAGGGCCTGTACAACGAGCTCCAAAAGGATAAGATGGCAGAAGCCTATAGCGAGATTGGTATGAAAGGGGAACGCAGAAGAGGCAAAGGCCACGACGGACTGTACCAGGGACTCAGCACCGCCACCAAGGACACCTATGACGCTCTTCACATGCAGGCCCTGCCGCCTCGG 139102 139102 – а. к.,
scFv–домен 330 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFSNYGITWVRQAPGQGLEWMGWISAYNGNTNYAQKFQGRVTMTRNTSISTAYMELSSLRSEDTAVYYCARGPYYYYMDVWGKGTMVTVSSASGGGGSGGRASGGGGSEIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLYSNGYNYVDWYLQKPGQSPQLLIYLGSNRASGVPDRFSGSGSGTDFKLQISRVEAEDVGIYYCMQGRQFPYSFGQGTKVEIK 139102 – н. к.,
scFv–домен 331 CAAGTCCAACTGGTCCAGAGCGGTGCAGAAGTGAAGAAGCCCGGAGCGAGCGTGAAAGTGTCCTGCAAGGCTTCCGGGTACACCTTCTCCAACTACGGCATCACTTGGGTGCGCCAGGCCCCGGGACAGGGCCTGGAATGGATGGGGTGGATTTCCGCGTACAACGGCAATACGAACTACGCTCAGAAGTTCCAGGGTAGAGTGACCATGACTAGGAACACCTCCATTTCCACCGCCTACATGGAACTGTCCTCCCTGCGGAGCGAGGACACCGCCGTGTACTATTGCGCCCGGGGACCATACTACTACTACATGGATGTCTGGGGGAAGGGGACTATGGTCACCGTGTCATCCGCCTCGGGAGGCGGCGGATCAGGAGGACGCGCCTCTGGTGGTGGAGGATCGGAGATCGTGATGACCCAGAGCCCTCTCTCCTTGCCCGTGACTCCTGGGGAGCCCGCATCCATTTCATGCCGGAGCTCCCAGTCACTTCTCTACTCCAACGGCTATAACTACGTGGATTGGTACCTCCAAAAGCCGGGCCAGAGCCCGCAGCTGCTGATCTACCTGGGCTCGAACAGGGCCAGCGGAGTGCCTGACCGGTTCTCCGGGTCGGGAAGCGGGACCGACTTCAAGCTGCAAATCTCGAGAGTGGAGGCCGAGGACGTGGGAATCTACTACTGTATGCAGGGCCGCCAGTTTCCGTACTCGTTCGGACAGGGCACCAAAGTGGAAATCAAG 139102 – а. к.,
VH 332 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFSNYGITWVRQAPGQGLEWMGWISAYNGNTNYAQKFQGRVTMTRNTSISTAYMELSSLRSEDTAVYYCARGPYYYYMDVWGKGTMVTVSS 139102 – а. к.,
VL 333 EIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLYSNGYNYVDWYLQKPGQSPQLLIYLGSNRASGVPDRFSGSGSGTDFKLQISRVEAEDVGIYYCMQGRQFPYSFGQGTKVEIK 139102 – а. к.,
полный CAR 334 MALPVTALLLPLALLLHAARPQVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFSNYGITWVRQAPGQGLEWMGWISAYNGNTNYAQKFQGRVTMTRNTSISTAYMELSSLRSEDTAVYYCARGPYYYYMDVWGKGTMVTVSSASGGGGSGGRASGGGGSEIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLYSNGYNYVDWYLQKPGQSPQLLIYLGSNRASGVPDRFSGSGSGTDFKLQISRVEAEDVGIYYCMQGRQFPYSFGQGTKVEIKTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR 139102 – н. к.,
полный CAR 335 ATGGCCCTCCCTGTCACCGCCCTGCTGCTTCCGCTGGCTCTTCTGCTCCACGCCGCTCGGCCCCAAGTCCAACTGGTCCAGAGCGGTGCAGAAGTGAAGAAGCCCGGAGCGAGCGTGAAAGTGTCCTGCAAGGCTTCCGGGTACACCTTCTCCAACTACGGCATCACTTGGGTGCGCCAGGCCCCGGGACAGGGCCTGGAATGGATGGGGTGGATTTCCGCGTACAACGGCAATACGAACTACGCTCAGAAGTTCCAGGGTAGAGTGACCATGACTAGGAACACCTCCATTTCCACCGCCTACATGGAACTGTCCTCCCTGCGGAGCGAGGACACCGCCGTGTACTATTGCGCCCGGGGACCATACTACTACTACATGGATGTCTGGGGGAAGGGGACTATGGTCACCGTGTCATCCGCCTCGGGAGGCGGCGGATCAGGAGGACGCGCCTCTGGTGGTGGAGGATCGGAGATCGTGATGACCCAGAGCCCTCTCTCCTTGCCCGTGACTCCTGGGGAGCCCGCATCCATTTCATGCCGGAGCTCCCAGTCACTTCTCTACTCCAACGGCTATAACTACGTGGATTGGTACCTCCAAAAGCCGGGCCAGAGCCCGCAGCTGCTGATCTACCTGGGCTCGAACAGGGCCAGCGGAGTGCCTGACCGGTTCTCCGGGTCGGGAAGCGGGACCGACTTCAAGCTGCAAATCTCGAGAGTGGAGGCCGAGGACGTGGGAATCTACTACTGTATGCAGGGCCGCCAGTTTCCGTACTCGTTCGGACAGGGCACCAAAGTGGAAATCAAGACCACTACCCCAGCACCGAGGCCACCCACCCCGGCTCCTACCATCGCCTCCCAGCCTCTGTCCCTGCGTCCGGAGGCATGTAGACCCGCAGCTGGTGGGGCCGTGCATACCCGGGGTCTTGACTTCGCCTGCGATATCTACATTTGGGCCCCTCTGGCTGGTACTTGCGGGGTCCTGCTGCTTTCACTCGTGATCACTCTTTACTGTAAGCGCGGTCGGAAGAAGCTGCTGTACATCTTTAAGCAACCCTTCATGAGGCCTGTGCAGACTACTCAAGAGGAGGACGGCTGTTCATGCCGGTTCCCAGAGGAGGAGGAAGGCGGCTGCGAACTGCGCGTGAAATTCAGCCGCAGCGCAGATGCTCCAGCCTACAAGCAGGGGCAGAACCAGCTCTACAACGAACTCAATCTTGGTCGGAGAGAGGAGTACGACGTGCTGGACAAGCGGAGAGGACGGGACCCAGAAATGGGCGGGAAGCCGCGCAGAAAGAATCCCCAAGAGGGCCTGTACAACGAGCTCCAAAAGGATAAGATGGCAGAAGCCTATAGCGAGATTGGTATGAAAGGGGAACGCAGAAGAGGCAAAGGCCACGACGGACTGTACCAGGGACTCAGCACCGCCACCAAGGACACCTATGACGCTCTTCACATGCAGGCCCTGCCGCCTCGG 139104 139104 – а. к.,
scFv–домен 336 EVQLLETGGGLVQPGGSLRLSCAVSGFALSNHGMSWVRRAPGKGLEWVSGIVYSGSTYYAASVKGRFTISRDNSRNTLYLQMNSLRPEDTAIYYCSAHGGESDVWGQGTTVTVSSASGGGGSGGRASGGGGSEIVLTQSPATLSVSPGESATLSCRASQSVSSNLAWYQQKPGQAPRLLIYGASTRASGIPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQYGSSLTFGGGTKVEIK 139104 – н. к.,
scFv–домен 337 GAAGTGCAATTGCTCGAAACTGGAGGAGGTCTGGTGCAACCTGGAGGATCACTTCGCCTGTCCTGCGCCGTGTCGGGCTTTGCCCTGTCCAACCATGGAATGAGCTGGGTCCGCCGCGCGCCGGGGAAGGGCCTCGAATGGGTGTCCGGCATCGTCTACTCCGGCTCCACCTACTACGCCGCGTCCGTGAAGGGCCGGTTCACGATTTCACGGGACAACTCGCGGAACACCCTGTACCTCCAAATGAATTCCCTTCGGCCGGAGGATACTGCCATCTACTACTGCTCCGCCCACGGTGGCGAATCCGACGTCTGGGGCCAGGGAACCACCGTGACCGTGTCCAGCGCGTCCGGGGGAGGAGGAAGCGGGGGTAGAGCATCGGGTGGAGGCGGATCAGAGATCGTGCTGACCCAGTCCCCCGCCACCTTGAGCGTGTCACCAGGAGAGTCCGCCACCCTGTCATGCCGCGCCAGCCAGTCCGTGTCCTCCAACCTGGCTTGGTACCAGCAGAAGCCGGGGCAGGCCCCTAGACTCCTGATCTATGGGGCGTCGACCCGGGCATCTGGAATTCCCGATAGGTTCAGCGGATCGGGCTCGGGCACTGACTTCACTCTGACCATCTCCTCGCTGCAAGCCGAGGACGTGGCTGTGTACTACTGTCAGCAGTACGGAAGCTCCCTGACTTTCGGTGGCGGGACCAAAGTCGAGATTAAG 139104 – а. к.,
VH 338 EVQLLETGGGLVQPGGSLRLSCAVSGFALSNHGMSWVRRAPGKGLEWVSGIVYSGSTYYAASVKGRFTISRDNSRNTLYLQMNSLRPEDTAIYYCSAHGGESDVWGQGTTVTVSS 139104 – а. к.,
VL 339 EIVLTQSPATLSVSPGESATLSCRASQSVSSNLAWYQQKPGQAPRLLIYGASTRASGIPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQYGSSLTFGGGTKVEIK 139104 – а. к.,
полный CAR 340 MALPVTALLLPLALLLHAARPEVQLLETGGGLVQPGGSLRLSCAVSGFALSNHGMSWVRRAPGKGLEWVSGIVYSGSTYYAASVKGRFTISRDNSRNTLYLQMNSLRPEDTAIYYCSAHGGESDVWGQGTTVTVSSASGGGGSGGRASGGGGSEIVLTQSPATLSVSPGESATLSCRASQSVSSNLAWYQQKPGQAPRLLIYGASTRASGIPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQYGSSLTFGGGTKVEIKTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR 139104 – н. к.,
полный CAR 341 ATGGCCCTCCCTGTCACCGCCCTGCTGCTTCCGCTGGCTCTTCTGCTCCACGCCGCTCGGCCCGAAGTGCAATTGCTCGAAACTGGAGGAGGTCTGGTGCAACCTGGAGGATCACTTCGCCTGTCCTGCGCCGTGTCGGGCTTTGCCCTGTCCAACCATGGAATGAGCTGGGTCCGCCGCGCGCCGGGGAAGGGCCTCGAATGGGTGTCCGGCATCGTCTACTCCGGCTCCACCTACTACGCCGCGTCCGTGAAGGGCCGGTTCACGATTTCACGGGACAACTCGCGGAACACCCTGTACCTCCAAATGAATTCCCTTCGGCCGGAGGATACTGCCATCTACTACTGCTCCGCCCACGGTGGCGAATCCGACGTCTGGGGCCAGGGAACCACCGTGACCGTGTCCAGCGCGTCCGGGGGAGGAGGAAGCGGGGGTAGAGCATCGGGTGGAGGCGGATCAGAGATCGTGCTGACCCAGTCCCCCGCCACCTTGAGCGTGTCACCAGGAGAGTCCGCCACCCTGTCATGCCGCGCCAGCCAGTCCGTGTCCTCCAACCTGGCTTGGTACCAGCAGAAGCCGGGGCAGGCCCCTAGACTCCTGATCTATGGGGCGTCGACCCGGGCATCTGGAATTCCCGATAGGTTCAGCGGATCGGGCTCGGGCACTGACTTCACTCTGACCATCTCCTCGCTGCAAGCCGAGGACGTGGCTGTGTACTACTGTCAGCAGTACGGAAGCTCCCTGACTTTCGGTGGCGGGACCAAAGTCGAGATTAAGACCACTACCCCAGCACCGAGGCCACCCACCCCGGCTCCTACCATCGCCTCCCAGCCTCTGTCCCTGCGTCCGGAGGCATGTAGACCCGCAGCTGGTGGGGCCGTGCATACCCGGGGTCTTGACTTCGCCTGCGATATCTACATTTGGGCCCCTCTGGCTGGTACTTGCGGGGTCCTGCTGCTTTCACTCGTGATCACTCTTTACTGTAAGCGCGGTCGGAAGAAGCTGCTGTACATCTTTAAGCAACCCTTCATGAGGCCTGTGCAGACTACTCAAGAGGAGGACGGCTGTTCATGCCGGTTCCCAGAGGAGGAGGAAGGCGGCTGCGAACTGCGCGTGAAATTCAGCCGCAGCGCAGATGCTCCAGCCTACAAGCAGGGGCAGAACCAGCTCTACAACGAACTCAATCTTGGTCGGAGAGAGGAGTACGACGTGCTGGACAAGCGGAGAGGACGGGACCCAGAAATGGGCGGGAAGCCGCGCAGAAAGAATCCCCAAGAGGGCCTGTACAACGAGCTCCAAAAGGATAAGATGGCAGAAGCCTATAGCGAGATTGGTATGAAAGGGGAACGCAGAAGAGGCAAAGGCCACGACGGACTGTACCAGGGACTCAGCACCGCCACCAAGGACACCTATGACGCTCTTCACATGCAGGCCCTGCCGCCTCGG 139106 139106 – а. к.,
scFv–домен 342 EVQLVETGGGLVQPGGSLRLSCAVSGFALSNHGMSWVRRAPGKGLEWVSGIVYSGSTYYAASVKGRFTISRDNSRNTLYLQMNSLRPEDTAIYYCSAHGGESDVWGQGTTVTVSSASGGGGSGGRASGGGGSEIVMTQSPATLSVSPGERATLSCRASQSVSSKLAWYQQKPGQAPRLLMYGASIRATGIPDRFSGSGSGTEFTLTISSLEPEDFAVYYCQQYGSSSWTFGQGTKVEIK 139106 – н. к.,
scFv–домен 343 GAAGTGCAATTGGTGGAAACTGGAGGAGGACTTGTGCAACCTGGAGGATCATTGAGACTGAGCTGCGCAGTGTCGGGATTCGCCCTGAGCAACCATGGAATGTCCTGGGTCAGAAGGGCCCCTGGAAAAGGCCTCGAATGGGTGTCAGGGATCGTGTACTCCGGTTCCACTTACTACGCCGCCTCCGTGAAGGGGCGCTTCACTATCTCACGGGATAACTCCCGCAATACCCTGTACCTCCAAATGAACAGCCTGCGGCCGGAGGATACCGCCATCTACTACTGTTCCGCCCACGGTGGAGAGTCTGACGTCTGGGGCCAGGGAACTACCGTGACCGTGTCCTCCGCGTCCGGCGGTGGAGGGAGCGGCGGCCGCGCCAGCGGCGGCGGAGGCTCCGAGATCGTGATGACCCAGAGCCCCGCTACTCTGTCGGTGTCGCCCGGAGAAAGGGCGACCCTGTCCTGCCGGGCGTCGCAGTCCGTGAGCAGCAAGCTGGCTTGGTACCAGCAGAAGCCGGGCCAGGCACCACGCCTGCTTATGTACGGTGCCTCCATTCGGGCCACCGGAATCCCGGACCGGTTCTCGGGGTCGGGGTCCGGTACCGAGTTCACACTGACCATTTCCTCGCTCGAGCCCGAGGACTTTGCCGTCTATTACTGCCAGCAGTACGGCTCCTCCTCATGGACGTTCGGCCAGGGGACCAAGGTCGAAATCAAG 139106 – а. к.,
VH 344 EVQLVETGGGLVQPGGSLRLSCAVSGFALSNHGMSWVRRAPGKGLEWVSGIVYSGSTYYAASVKGRFTISRDNSRNTLYLQMNSLRPEDTAIYYCSAHGGESDVWGQGTTVTVSS 139106 – а. к.,
VL 345 EIVMTQSPATLSVSPGERATLSCRASQSVSSKLAWYQQKPGQAPRLLMYGASIRATGIPDRFSGSGSGTEFTLTISSLEPEDFAVYYCQQYGSSSWTFGQGTKVEIK 139106 – а. к.,
полный CAR 346 MALPVTALLLPLALLLHAARPEVQLVETGGGLVQPGGSLRLSCAVSGFALSNHGMSWVRRAPGKGLEWVSGIVYSGSTYYAASVKGRFTISRDNSRNTLYLQMNSLRPEDTAIYYCSAHGGESDVWGQGTTVTVSSASGGGGSGGRASGGGGSEIVMTQSPATLSVSPGERATLSCRASQSVSSKLAWYQQKPGQAPRLLMYGASIRATGIPDRFSGSGSGTEFTLTISSLEPEDFAVYYCQQYGSSSWTFGQGTKVEIKTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR 139106 – н. к.,
полный CAR 347 ATGGCCCTCCCTGTCACCGCCCTGCTGCTTCCGCTGGCTCTTCTGCTCCACGCCGCTCGGCCCGAAGTGCAATTGGTGGAAACTGGAGGAGGACTTGTGCAACCTGGAGGATCATTGAGACTGAGCTGCGCAGTGTCGGGATTCGCCCTGAGCAACCATGGAATGTCCTGGGTCAGAAGGGCCCCTGGAAAAGGCCTCGAATGGGTGTCAGGGATCGTGTACTCCGGTTCCACTTACTACGCCGCCTCCGTGAAGGGGCGCTTCACTATCTCACGGGATAACTCCCGCAATACCCTGTACCTCCAAATGAACAGCCTGCGGCCGGAGGATACCGCCATCTACTACTGTTCCGCCCACGGTGGAGAGTCTGACGTCTGGGGCCAGGGAACTACCGTGACCGTGTCCTCCGCGTCCGGCGGTGGAGGGAGCGGCGGCCGCGCCAGCGGCGGCGGAGGCTCCGAGATCGTGATGACCCAGAGCCCCGCTACTCTGTCGGTGTCGCCCGGAGAAAGGGCGACCCTGTCCTGCCGGGCGTCGCAGTCCGTGAGCAGCAAGCTGGCTTGGTACCAGCAGAAGCCGGGCCAGGCACCACGCCTGCTTATGTACGGTGCCTCCATTCGGGCCACCGGAATCCCGGACCGGTTCTCGGGGTCGGGGTCCGGTACCGAGTTCACACTGACCATTTCCTCGCTCGAGCCCGAGGACTTTGCCGTCTATTACTGCCAGCAGTACGGCTCCTCCTCATGGACGTTCGGCCAGGGGACCAAGGTCGAAATCAAGACCACTACCCCAGCACCGAGGCCACCCACCCCGGCTCCTACCATCGCCTCCCAGCCTCTGTCCCTGCGTCCGGAGGCATGTAGACCCGCAGCTGGTGGGGCCGTGCATACCCGGGGTCTTGACTTCGCCTGCGATATCTACATTTGGGCCCCTCTGGCTGGTACTTGCGGGGTCCTGCTGCTTTCACTCGTGATCACTCTTTACTGTAAGCGCGGTCGGAAGAAGCTGCTGTACATCTTTAAGCAACCCTTCATGAGGCCTGTGCAGACTACTCAAGAGGAGGACGGCTGTTCATGCCGGTTCCCAGAGGAGGAGGAAGGCGGCTGCGAACTGCGCGTGAAATTCAGCCGCAGCGCAGATGCTCCAGCCTACAAGCAGGGGCAGAACCAGCTCTACAACGAACTCAATCTTGGTCGGAGAGAGGAGTACGACGTGCTGGACAAGCGGAGAGGACGGGACCCAGAAATGGGCGGGAAGCCGCGCAGAAAGAATCCCCAAGAGGGCCTGTACAACGAGCTCCAAAAGGATAAGATGGCAGAAGCCTATAGCGAGATTGGTATGAAAGGGGAACGCAGAAGAGGCAAAGGCCACGACGGACTGTACCAGGGACTCAGCACCGCCACCAAGGACACCTATGACGCTCTTCACATGCAGGCCCTGCCGCCTCGG 139107 139107 – а. к.,
scFv–домен 348 EVQLVETGGGVVQPGGSLRLSCAVSGFALSNHGMSWVRRAPGKGLEWVSGIVYSGSTYYAASVKGRFTISRDNSRNTLYLQMNSLRPEDTAIYYCSAHGGESDVWGQGTTVTVSSASGGGGSGGRASGGGGSEIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVGSTNLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPDRFSGGGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSSPPWTFGQGTKVEIK 139107 – н. к.,
scFv–домен 349 GAAGTGCAATTGGTGGAGACTGGAGGAGGAGTGGTGCAACCTGGAGGAAGCCTGAGACTGTCATGCGCGGTGTCGGGCTTCGCCCTCTCCAACCACGGAATGTCCTGGGTCCGCCGGGCCCCTGGGAAAGGACTTGAATGGGTGTCCGGCATCGTGTACTCGGGTTCCACCTACTACGCGGCCTCAGTGAAGGGCCGGTTTACTATTAGCCGCGACAACTCCAGAAACACACTGTACCTCCAAATGAACTCGCTGCGGCCGGAAGATACCGCTATCTACTACTGCTCCGCCCATGGGGGAGAGTCGGACGTCTGGGGACAGGGCACCACTGTCACTGTGTCCAGCGCTTCCGGCGGTGGTGGAAGCGGGGGACGGGCCTCAGGAGGCGGTGGCAGCGAGATTGTGCTGACCCAGTCCCCCGGGACCCTGAGCCTGTCCCCGGGAGAAAGGGCCACCCTCTCCTGTCGGGCATCCCAGTCCGTGGGGTCTACTAACCTTGCATGGTACCAGCAGAAGCCCGGCCAGGCCCCTCGCCTGCTGATCTACGACGCGTCCAATAGAGCCACCGGCATCCCGGATCGCTTCAGCGGAGGCGGATCGGGCACCGACTTCACCCTCACCATTTCAAGGCTGGAACCGGAGGACTTCGCCGTGTACTACTGCCAGCAGTATGGTTCGTCCCCACCCTGGACGTTCGGCCAGGGGACTAAGGTCGAGATCAAG 139107 – а. к.,
VH 350 EVQLVETGGGVVQPGGSLRLSCAVSGFALSNHGMSWVRRAPGKGLEWVSGIVYSGSTYYAASVKGRFTISRDNSRNTLYLQMNSLRPEDTAIYYCSAHGGESDVWGQGTTVTVSS 139107 – а. к.,
VL 351 EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVGSTNLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPDRFSGGGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSSPPWTFGQGTKVEIK 139107 – а. к.,
полный CAR 352 MALPVTALLLPLALLLHAARPEVQLVETGGGVVQPGGSLRLSCAVSGFALSNHGMSWVRRAPGKGLEWVSGIVYSGSTYYAASVKGRFTISRDNSRNTLYLQMNSLRPEDTAIYYCSAHGGESDVWGQGTTVTVSSASGGGGSGGRASGGGGSEIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVGSTNLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPDRFSGGGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSSPPWTFGQGTKVEIKTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR 139107 – н. к.,
полный CAR 353 ATGGCCCTCCCTGTCACCGCCCTGCTGCTTCCGCTGGCTCTTCTGCTCCACGCCGCTCGGCCCGAAGTGCAATTGGTGGAGACTGGAGGAGGAGTGGTGCAACCTGGAGGAAGCCTGAGACTGTCATGCGCGGTGTCGGGCTTCGCCCTCTCCAACCACGGAATGTCCTGGGTCCGCCGGGCCCCTGGGAAAGGACTTGAATGGGTGTCCGGCATCGTGTACTCGGGTTCCACCTACTACGCGGCCTCAGTGAAGGGCCGGTTTACTATTAGCCGCGACAACTCCAGAAACACACTGTACCTCCAAATGAACTCGCTGCGGCCGGAAGATACCGCTATCTACTACTGCTCCGCCCATGGGGGAGAGTCGGACGTCTGGGGACAGGGCACCACTGTCACTGTGTCCAGCGCTTCCGGCGGTGGTGGAAGCGGGGGACGGGCCTCAGGAGGCGGTGGCAGCGAGATTGTGCTGACCCAGTCCCCCGGGACCCTGAGCCTGTCCCCGGGAGAAAGGGCCACCCTCTCCTGTCGGGCATCCCAGTCCGTGGGGTCTACTAACCTTGCATGGTACCAGCAGAAGCCCGGCCAGGCCCCTCGCCTGCTGATCTACGACGCGTCCAATAGAGCCACCGGCATCCCGGATCGCTTCAGCGGAGGCGGATCGGGCACCGACTTCACCCTCACCATTTCAAGGCTGGAACCGGAGGACTTCGCCGTGTACTACTGCCAGCAGTATGGTTCGTCCCCACCCTGGACGTTCGGCCAGGGGACTAAGGTCGAGATCAAGACCACTACCCCAGCACCGAGGCCACCCACCCCGGCTCCTACCATCGCCTCCCAGCCTCTGTCCCTGCGTCCGGAGGCATGTAGACCCGCAGCTGGTGGGGCCGTGCATACCCGGGGTCTTGACTTCGCCTGCGATATCTACATTTGGGCCCCTCTGGCTGGTACTTGCGGGGTCCTGCTGCTTTCACTCGTGATCACTCTTTACTGTAAGCGCGGTCGGAAGAAGCTGCTGTACATCTTTAAGCAACCCTTCATGAGGCCTGTGCAGACTACTCAAGAGGAGGACGGCTGTTCATGCCGGTTCCCAGAGGAGGAGGAAGGCGGCTGCGAACTGCGCGTGAAATTCAGCCGCAGCGCAGATGCTCCAGCCTACAAGCAGGGGCAGAACCAGCTCTACAACGAACTCAATCTTGGTCGGAGAGAGGAGTACGACGTGCTGGACAAGCGGAGAGGACGGGACCCAGAAATGGGCGGGAAGCCGCGCAGAAAGAATCCCCAAGAGGGCCTGTACAACGAGCTCCAAAAGGATAAGATGGCAGAAGCCTATAGCGAGATTGGTATGAAAGGGGAACGCAGAAGAGGCAAAGGCCACGACGGACTGTACCAGGGACTCAGCACCGCCACCAAGGACACCTATGACGCTCTTCACATGCAGGCCCTGCCGCCTCGG 139108 139108 – а. к.,
scFv–домен 354 QVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSDYYMSWIRQAPGKGLEWVSYISSSGSTIYYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARESGDGMDVWGQGTTVTVSSASGGGGSGGRASGGGGSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYTLAFGQGTKVDIK 139108 – н. к.,
scFv–домен 355 CAAGTGCAACTCGTGGAATCTGGTGGAGGACTCGTGAAACCTGGAGGATCATTGAGACTGTCATGCGCGGCCTCGGGATTCACGTTCTCCGATTACTACATGAGCTGGATTCGCCAGGCTCCGGGGAAGGGACTGGAATGGGTGTCCTACATTTCCTCATCCGGCTCCACCATCTACTACGCGGACTCCGTGAAGGGGAGATTCACCATTAGCCGCGATAACGCCAAGAACAGCCTGTACCTTCAGATGAACTCCCTGCGGGCTGAAGATACTGCCGTCTACTACTGCGCAAGGGAGAGCGGAGATGGGATGGACGTCTGGGGACAGGGTACCACTGTGACCGTGTCGTCGGCCTCCGGCGGAGGGGGTTCGGGTGGAAGGGCCAGCGGCGGCGGAGGCAGCGACATCCAGATGACCCAGTCCCCCTCATCGCTGTCCGCCTCCGTGGGCGACCGCGTCACCATCACATGCCGGGCCTCACAGTCGATCTCCTCCTACCTCAATTGGTATCAGCAGAAGCCCGGAAAGGCCCCTAAGCTTCTGATCTACGCAGCGTCCTCCCTGCAATCCGGGGTCCCATCTCGGTTCTCCGGCTCGGGCAGCGGTACCGACTTCACTCTGACCATCTCGAGCCTGCAGCCGGAGGACTTCGCCACTTACTACTGTCAGCAAAGCTACACCCTCGCGTTTGGCCAGGGCACCAAAGTGGACATCAAG 139108 – а. к.,
VH 356 QVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSDYYMSWIRQAPGKGLEWVSYISSSGSTIYYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARESGDGMDVWGQGTTVTVSS 139108 – а. к.,
VL 357 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYTLAFGQGTKVDIK 139108 – а. к.,
полный CAR 358 MALPVTALLLPLALLLHAARPQVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSDYYMSWIRQAPGKGLEWVSYISSSGSTIYYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARESGDGMDVWGQGTTVTVSSASGGGGSGGRASGGGGSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYTLAFGQGTKVDIKTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR 139108 – н. к.,
полный CAR 359 ATGGCCCTCCCTGTCACCGCCCTGCTGCTTCCGCTGGCTCTTCTGCTCCACGCCGCTCGGCCCCAAGTGCAACTCGTGGAATCTGGTGGAGGACTCGTGAAACCTGGAGGATCATTGAGACTGTCATGCGCGGCCTCGGGATTCACGTTCTCCGATTACTACATGAGCTGGATTCGCCAGGCTCCGGGGAAGGGACTGGAATGGGTGTCCTACATTTCCTCATCCGGCTCCACCATCTACTACGCGGACTCCGTGAAGGGGAGATTCACCATTAGCCGCGATAACGCCAAGAACAGCCTGTACCTTCAGATGAACTCCCTGCGGGCTGAAGATACTGCCGTCTACTACTGCGCAAGGGAGAGCGGAGATGGGATGGACGTCTGGGGACAGGGTACCACTGTGACCGTGTCGTCGGCCTCCGGCGGAGGGGGTTCGGGTGGAAGGGCCAGCGGCGGCGGAGGCAGCGACATCCAGATGACCCAGTCCCCCTCATCGCTGTCCGCCTCCGTGGGCGACCGCGTCACCATCACATGCCGGGCCTCACAGTCGATCTCCTCCTACCTCAATTGGTATCAGCAGAAGCCCGGAAAGGCCCCTAAGCTTCTGATCTACGCAGCGTCCTCCCTGCAATCCGGGGTCCCATCTCGGTTCTCCGGCTCGGGCAGCGGTACCGACTTCACTCTGACCATCTCGAGCCTGCAGCCGGAGGACTTCGCCACTTACTACTGTCAGCAAAGCTACACCCTCGCGTTTGGCCAGGGCACCAAAGTGGACATCAAGACCACTACCCCAGCACCGAGGCCACCCACCCCGGCTCCTACCATCGCCTCCCAGCCTCTGTCCCTGCGTCCGGAGGCATGTAGACCCGCAGCTGGTGGGGCCGTGCATACCCGGGGTCTTGACTTCGCCTGCGATATCTACATTTGGGCCCCTCTGGCTGGTACTTGCGGGGTCCTGCTGCTTTCACTCGTGATCACTCTTTACTGTAAGCGCGGTCGGAAGAAGCTGCTGTACATCTTTAAGCAACCCTTCATGAGGCCTGTGCAGACTACTCAAGAGGAGGACGGCTGTTCATGCCGGTTCCCAGAGGAGGAGGAAGGCGGCTGCGAACTGCGCGTGAAATTCAGCCGCAGCGCAGATGCTCCAGCCTACAAGCAGGGGCAGAACCAGCTCTACAACGAACTCAATCTTGGTCGGAGAGAGGAGTACGACGTGCTGGACAAGCGGAGAGGACGGGACCCAGAAATGGGCGGGAAGCCGCGCAGAAAGAATCCCCAAGAGGGCCTGTACAACGAGCTCCAAAAGGATAAGATGGCAGAAGCCTATAGCGAGATTGGTATGAAAGGGGAACGCAGAAGAGGCAAAGGCCACGACGGACTGTACCAGGGACTCAGCACCGCCACCAAGGACACCTATGACGCTCTTCACATGCAGGCCCTGCCGCCTCGG 139110 139110 – а. к.,
scFv–домен 360 QVQLVQSGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSDYYMSWIRQAPGKGLEWVSYISSSGNTIYYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARSTMVREDYWGQGTLVTVSSASGGGGSGGRASGGGGSDIVLTQSPLSLPVTLGQPASISCKSSESLVHNSGKTYLNWFHQRPGQSPRRLIYEVSNRDSGVPDRFTGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQGTHWPGTFGQGTKLEIK 139110 – н. к.,
scFv–домен 361 CAAGTGCAACTGGTGCAAAGCGGAGGAGGATTGGTCAAACCCGGAGGAAGCCTGAGACTGTCATGCGCGGCCTCTGGATTCACCTTCTCCGATTACTACATGTCATGGATCAGACAGGCCCCGGGGAAGGGCCTCGAATGGGTGTCCTACATCTCGTCCTCCGGGAACACCATCTACTACGCCGACAGCGTGAAGGGCCGCTTTACCATTTCCCGCGACAACGCAAAGAACTCGCTGTACCTTCAGATGAATTCCCTGCGGGCTGAAGATACCGCGGTGTACTATTGCGCCCGGTCCACTATGGTCCGGGAGGACTACTGGGGACAGGGCACACTCGTGACCGTGTCCAGCGCGAGCGGGGGTGGAGGCAGCGGTGGACGCGCCTCCGGCGGCGGCGGTTCAGACATCGTGCTGACTCAGTCGCCCCTGTCGCTGCCGGTCACCCTGGGCCAACCGGCCTCAATTAGCTGCAAGTCCTCGGAGAGCCTGGTGCACAACTCAGGAAAGACTTACCTGAACTGGTTCCATCAGCGGCCTGGACAGTCCCCACGGAGGCTCATCTATGAAGTGTCCAACAGGGATTCGGGGGTGCCCGACCGCTTCACTGGCTCCGGGTCCGGCACCGACTTCACCTTGAAAATCTCCAGAGTGGAAGCCGAGGACGTGGGCGTGTACTACTGTATGCAGGGTACCCACTGGCCTGGAACCTTTGGACAAGGAACTAAGCTCGAGATTAAG 139110 – а. к.,
VH 362 QVQLVQSGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSDYYMSWIRQAPGKGLEWVSYISSSGNTIYYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARSTMVREDYWGQGTLVTVSS 139110 – а. к.,
VL 363 DIVLTQSPLSLPVTLGQPASISCKSSESLVHNSGKTYLNWFHQRPGQSPRRLIYEVSNRDSGVPDRFTGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQGTHWPGTFGQGTKLEIK 139110 – а. к.,
полный CAR 364 MALPVTALLLPLALLLHAARPQVQLVQSGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSDYYMSWIRQAPGKGLEWVSYISSSGNTIYYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARSTMVREDYWGQGTLVTVSSASGGGGSGGRASGGGGSDIVLTQSPLSLPVTLGQPASISCKSSESLVHNSGKTYLNWFHQRPGQSPRRLIYEVSNRDSGVPDRFTGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQGTHWPGTFGQGTKLEIKTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR 139110 – н. к.,
полный CAR 365 ATGGCCCTCCCTGTCACCGCCCTGCTGCTTCCGCTGGCTCTTCTGCTCCACGCCGCTCGGCCCCAAGTGCAACTGGTGCAAAGCGGAGGAGGATTGGTCAAACCCGGAGGAAGCCTGAGACTGTCATGCGCGGCCTCTGGATTCACCTTCTCCGATTACTACATGTCATGGATCAGACAGGCCCCGGGGAAGGGCCTCGAATGGGTGTCCTACATCTCGTCCTCCGGGAACACCATCTACTACGCCGACAGCGTGAAGGGCCGCTTTACCATTTCCCGCGACAACGCAAAGAACTCGCTGTACCTTCAGATGAATTCCCTGCGGGCTGAAGATACCGCGGTGTACTATTGCGCCCGGTCCACTATGGTCCGGGAGGACTACTGGGGACAGGGCACACTCGTGACCGTGTCCAGCGCGAGCGGGGGTGGAGGCAGCGGTGGACGCGCCTCCGGCGGCGGCGGTTCAGACATCGTGCTGACTCAGTCGCCCCTGTCGCTGCCGGTCACCCTGGGCCAACCGGCCTCAATTAGCTGCAAGTCCTCGGAGAGCCTGGTGCACAACTCAGGAAAGACTTACCTGAACTGGTTCCATCAGCGGCCTGGACAGTCCCCACGGAGGCTCATCTATGAAGTGTCCAACAGGGATTCGGGGGTGCCCGACCGCTTCACTGGCTCCGGGTCCGGCACCGACTTCACCTTGAAAATCTCCAGAGTGGAAGCCGAGGACGTGGGCGTGTACTACTGTATGCAGGGTACCCACTGGCCTGGAACCTTTGGACAAGGAACTAAGCTCGAGATTAAGACCACTACCCCAGCACCGAGGCCACCCACCCCGGCTCCTACCATCGCCTCCCAGCCTCTGTCCCTGCGTCCGGAGGCATGTAGACCCGCAGCTGGTGGGGCCGTGCATACCCGGGGTCTTGACTTCGCCTGCGATATCTACATTTGGGCCCCTCTGGCTGGTACTTGCGGGGTCCTGCTGCTTTCACTCGTGATCACTCTTTACTGTAAGCGCGGTCGGAAGAAGCTGCTGTACATCTTTAAGCAACCCTTCATGAGGCCTGTGCAGACTACTCAAGAGGAGGACGGCTGTTCATGCCGGTTCCCAGAGGAGGAGGAAGGCGGCTGCGAACTGCGCGTGAAATTCAGCCGCAGCGCAGATGCTCCAGCCTACAAGCAGGGGCAGAACCAGCTCTACAACGAACTCAATCTTGGTCGGAGAGAGGAGTACGACGTGCTGGACAAGCGGAGAGGACGGGACCCAGAAATGGGCGGGAAGCCGCGCAGAAAGAATCCCCAAGAGGGCCTGTACAACGAGCTCCAAAAGGATAAGATGGCAGAAGCCTATAGCGAGATTGGTATGAAAGGGGAACGCAGAAGAGGCAAAGGCCACGACGGACTGTACCAGGGACTCAGCACCGCCACCAAGGACACCTATGACGCTCTTCACATGCAGGCCCTGCCGCCTCGG 139112 139112 – а. к.,
scFv–домен 366 QVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAVSGFALSNHGMSWVRRAPGKGLEWVSGIVYSGSTYYAASVKGRFTISRDNSRNTLYLQMNSLRPEDTAIYYCSAHGGESDVWGQGTTVTVSSASGGGGSGGRASGGGGSDIRLTQSPSPLSASVGDRVTITCQASEDINKFLNWYHQTPGKAPKLLIYDASTLQTGVPSRFSGSGSGTDFTLTINSLQPEDIGTYYCQQYESLPLTFGGGTKVEIK 139112 – н. к.,
scFv–домен 367 CAAGTGCAACTCGTGGAATCTGGTGGAGGACTCGTGCAACCCGGTGGAAGCCTTAGGCTGTCGTGCGCCGTCAGCGGGTTTGCTCTGAGCAACCATGGAATGTCCTGGGTCCGCCGGGCACCGGGAAAAGGGCTGGAATGGGTGTCCGGCATCGTGTACAGCGGGTCAACCTATTACGCCGCGTCCGTGAAGGGCAGATTCACTATCTCAAGAGACAACAGCCGGAACACCCTGTACTTGCAAATGAATTCCCTGCGCCCCGAGGACACCGCCATCTACTACTGCTCCGCCCACGGAGGAGAGTCGGACGTGTGGGGCCAGGGAACGACTGTGACTGTGTCCAGCGCATCAGGAGGGGGTGGTTCGGGCGGCCGGGCCTCGGGGGGAGGAGGTTCCGACATTCGGCTGACCCAGTCCCCGTCCCCACTGTCGGCCTCCGTCGGCGACCGCGTGACCATCACTTGTCAGGCGTCCGAGGACATTAACAAGTTCCTGAACTGGTACCACCAGACCCCTGGAAAGGCCCCCAAGCTGCTGATCTACGATGCCTCGACCCTTCAAACTGGAGTGCCTAGCCGGTTCTCCGGGTCCGGCTCCGGCACTGATTTCACTCTGACCATCAACTCATTGCAGCCGGAAGATATCGGGACCTACTATTGCCAGCAGTACGAATCCCTCCCGCTCACATTCGGCGGGGGAACCAAGGTCGAGATTAAG 139112 – а. к.,
VH 368 QVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAVSGFALSNHGMSWVRRAPGKGLEWVSGIVYSGSTYYAASVKGRFTISRDNSRNTLYLQMNSLRPEDTAIYYCSAHGGESDVWGQGTTVTVSS 139112 – а. к.,
VL 369 DIRLTQSPSPLSASVGDRVTITCQASEDINKFLNWYHQTPGKAPKLLIYDASTLQTGVPSRFSGSGSGTDFTLTINSLQPEDIGTYYCQQYESLPLTFGGGTKVEIK 139112 – а. к.,
полный CAR 370 MALPVTALLLPLALLLHAARPQVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAVSGFALSNHGMSWVRRAPGKGLEWVSGIVYSGSTYYAASVKGRFTISRDNSRNTLYLQMNSLRPEDTAIYYCSAHGGESDVWGQGTTVTVSSASGGGGSGGRASGGGGSDIRLTQSPSPLSASVGDRVTITCQASEDINKFLNWYHQTPGKAPKLLIYDASTLQTGVPSRFSGSGSGTDFTLTINSLQPEDIGTYYCQQYESLPLTFGGGTKVEIKTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR 139112 – н. к.,
полный CAR 371 ATGGCCCTCCCTGTCACCGCCCTGCTGCTTCCGCTGGCTCTTCTGCTCCACGCCGCTCGGCCCCAAGTGCAACTCGTGGAATCTGGTGGAGGACTCGTGCAACCCGGTGGAAGCCTTAGGCTGTCGTGCGCCGTCAGCGGGTTTGCTCTGAGCAACCATGGAATGTCCTGGGTCCGCCGGGCACCGGGAAAAGGGCTGGAATGGGTGTCCGGCATCGTGTACAGCGGGTCAACCTATTACGCCGCGTCCGTGAAGGGCAGATTCACTATCTCAAGAGACAACAGCCGGAACACCCTGTACTTGCAAATGAATTCCCTGCGCCCCGAGGACACCGCCATCTACTACTGCTCCGCCCACGGAGGAGAGTCGGACGTGTGGGGCCAGGGAACGACTGTGACTGTGTCCAGCGCATCAGGAGGGGGTGGTTCGGGCGGCCGGGCCTCGGGGGGAGGAGGTTCCGACATTCGGCTGACCCAGTCCCCGTCCCCACTGTCGGCCTCCGTCGGCGACCGCGTGACCATCACTTGTCAGGCGTCCGAGGACATTAACAAGTTCCTGAACTGGTACCACCAGACCCCTGGAAAGGCCCCCAAGCTGCTGATCTACGATGCCTCGACCCTTCAAACTGGAGTGCCTAGCCGGTTCTCCGGGTCCGGCTCCGGCACTGATTTCACTCTGACCATCAACTCATTGCAGCCGGAAGATATCGGGACCTACTATTGCCAGCAGTACGAATCCCTCCCGCTCACATTCGGCGGGGGAACCAAGGTCGAGATTAAGACCACTACCCCAGCACCGAGGCCACCCACCCCGGCTCCTACCATCGCCTCCCAGCCTCTGTCCCTGCGTCCGGAGGCATGTAGACCCGCAGCTGGTGGGGCCGTGCATACCCGGGGTCTTGACTTCGCCTGCGATATCTACATTTGGGCCCCTCTGGCTGGTACTTGCGGGGTCCTGCTGCTTTCACTCGTGATCACTCTTTACTGTAAGCGCGGTCGGAAGAAGCTGCTGTACATCTTTAAGCAACCCTTCATGAGGCCTGTGCAGACTACTCAAGAGGAGGACGGCTGTTCATGCCGGTTCCCAGAGGAGGAGGAAGGCGGCTGCGAACTGCGCGTGAAATTCAGCCGCAGCGCAGATGCTCCAGCCTACAAGCAGGGGCAGAACCAGCTCTACAACGAACTCAATCTTGGTCGGAGAGAGGAGTACGACGTGCTGGACAAGCGGAGAGGACGGGACCCAGAAATGGGCGGGAAGCCGCGCAGAAAGAATCCCCAAGAGGGCCTGTACAACGAGCTCCAAAAGGATAAGATGGCAGAAGCCTATAGCGAGATTGGTATGAAAGGGGAACGCAGAAGAGGCAAAGGCCACGACGGACTGTACCAGGGACTCAGCACCGCCACCAAGGACACCTATGACGCTCTTCACATGCAGGCCCTGCCGCCTCGG 139113 139113 – а. к.,
scFv–домен 372 EVQLVETGGGLVQPGGSLRLSCAVSGFALSNHGMSWVRRAPGKGLEWVSGIVYSGSTYYAASVKGRFTISRDNSRNTLYLQMNSLRPEDTAIYYCSAHGGESDVWGQGTTVTVSSASGGGGSGGRASGGGGSETTLTQSPATLSVSPGERATLSCRASQSVGSNLAWYQQKPGQGPRLLIYGASTRATGIPARFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFAVYYCQQYNDWLPVTFGQGTKVEIK 139113 – н. к.,
scFv–домен 373 GAAGTGCAATTGGTGGAAACTGGAGGAGGACTTGTGCAACCTGGAGGATCATTGCGGCTCTCATGCGCTGTCTCCGGCTTCGCCCTGTCAAATCACGGGATGTCGTGGGTCAGACGGGCCCCGGGAAAGGGTCTGGAATGGGTGTCGGGGATTGTGTACAGCGGCTCCACCTACTACGCCGCTTCGGTCAAGGGCCGCTTCACTATTTCACGGGACAACAGCCGCAACACCCTCTATCTGCAAATGAACTCTCTCCGCCCGGAGGATACCGCCATCTACTACTGCTCCGCACACGGCGGCGAATCCGACGTGTGGGGACAGGGAACCACTGTCACCGTGTCGTCCGCATCCGGTGGCGGAGGATCGGGTGGCCGGGCCTCCGGGGGCGGCGGCAGCGAGACTACCCTGACCCAGTCCCCTGCCACTCTGTCCGTGAGCCCGGGAGAGAGAGCCACCCTTAGCTGCCGGGCCAGCCAGAGCGTGGGCTCCAACCTGGCCTGGTACCAGCAGAAGCCAGGACAGGGTCCCAGGCTGCTGATCTACGGAGCCTCCACTCGCGCGACCGGCATCCCCGCGAGGTTCTCCGGGTCGGGTTCCGGGACCGAGTTCACCCTGACCATCTCCTCCCTCCAACCGGAGGACTTCGCGGTGTACTACTGTCAGCAGTACAACGATTGGCTGCCCGTGACATTTGGACAGGGGACGAAGGTGGAAATCAAA 139113 – а. к.,
VH 374 EVQLVETGGGLVQPGGSLRLSCAVSGFALSNHGMSWVRRAPGKGLEWVSGIVYSGSTYYAASVKGRFTISRDNSRNTLYLQMNSLRPEDTAIYYCSAHGGESDVWGQGTTVTVSS 139113 – а. к.,
VL 375 ETTLTQSPATLSVSPGERATLSCRASQSVGSNLAWYQQKPGQGPRLLIYGASTRATGIPARFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFAVYYCQQYNDWLPVTFGQGTKVEIK 139113 – а. к.,
полный CAR 376 MALPVTALLLPLALLLHAARPEVQLVETGGGLVQPGGSLRLSCAVSGFALSNHGMSWVRRAPGKGLEWVSGIVYSGSTYYAASVKGRFTISRDNSRNTLYLQMNSLRPEDTAIYYCSAHGGESDVWGQGTTVTVSSASGGGGSGGRASGGGGSETTLTQSPATLSVSPGERATLSCRASQSVGSNLAWYQQKPGQGPRLLIYGASTRATGIPARFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFAVYYCQQYNDWLPVTFGQGTKVEIKTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR 139113 – н. к.,
полный CAR 377 ATGGCCCTCCCTGTCACCGCCCTGCTGCTTCCGCTGGCTCTTCTGCTCCACGCCGCTCGGCCCGAAGTGCAATTGGTGGAAACTGGAGGAGGACTTGTGCAACCTGGAGGATCATTGCGGCTCTCATGCGCTGTCTCCGGCTTCGCCCTGTCAAATCACGGGATGTCGTGGGTCAGACGGGCCCCGGGAAAGGGTCTGGAATGGGTGTCGGGGATTGTGTACAGCGGCTCCACCTACTACGCCGCTTCGGTCAAGGGCCGCTTCACTATTTCACGGGACAACAGCCGCAACACCCTCTATCTGCAAATGAACTCTCTCCGCCCGGAGGATACCGCCATCTACTACTGCTCCGCACACGGCGGCGAATCCGACGTGTGGGGACAGGGAACCACTGTCACCGTGTCGTCCGCATCCGGTGGCGGAGGATCGGGTGGCCGGGCCTCCGGGGGCGGCGGCAGCGAGACTACCCTGACCCAGTCCCCTGCCACTCTGTCCGTGAGCCCGGGAGAGAGAGCCACCCTTAGCTGCCGGGCCAGCCAGAGCGTGGGCTCCAACCTGGCCTGGTACCAGCAGAAGCCAGGACAGGGTCCCAGGCTGCTGATCTACGGAGCCTCCACTCGCGCGACCGGCATCCCCGCGAGGTTCTCCGGGTCGGGTTCCGGGACCGAGTTCACCCTGACCATCTCCTCCCTCCAACCGGAGGACTTCGCGGTGTACTACTGTCAGCAGTACAACGATTGGCTGCCCGTGACATTTGGACAGGGGACGAAGGTGGAAATCAAAACCACTACCCCAGCACCGAGGCCACCCACCCCGGCTCCTACCATCGCCTCCCAGCCTCTGTCCCTGCGTCCGGAGGCATGTAGACCCGCAGCTGGTGGGGCCGTGCATACCCGGGGTCTTGACTTCGCCTGCGATATCTACATTTGGGCCCCTCTGGCTGGTACTTGCGGGGTCCTGCTGCTTTCACTCGTGATCACTCTTTACTGTAAGCGCGGTCGGAAGAAGCTGCTGTACATCTTTAAGCAACCCTTCATGAGGCCTGTGCAGACTACTCAAGAGGAGGACGGCTGTTCATGCCGGTTCCCAGAGGAGGAGGAAGGCGGCTGCGAACTGCGCGTGAAATTCAGCCGCAGCGCAGATGCTCCAGCCTACAAGCAGGGGCAGAACCAGCTCTACAACGAACTCAATCTTGGTCGGAGAGAGGAGTACGACGTGCTGGACAAGCGGAGAGGACGGGACCCAGAAATGGGCGGGAAGCCGCGCAGAAAGAATCCCCAAGAGGGCCTGTACAACGAGCTCCAAAAGGATAAGATGGCAGAAGCCTATAGCGAGATTGGTATGAAAGGGGAACGCAGAAGAGGCAAAGGCCACGACGGACTGTACCAGGGACTCAGCACCGCCACCAAGGACACCTATGACGCTCTTCACATGCAGGCCCTGCCGCCTCGG 139114 139114 – а. к.,
scFv–домен 378 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAVSGFALSNHGMSWVRRAPGKGLEWVSGIVYSGSTYYAASVKGRFTISRDNSRNTLYLQMNSLRPEDTAIYYCSAHGGESDVWGQGTTVTVSSASGGGGSGGRASGGGGSEIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSIGSSSLAWYQQKPGQAPRLLMYGASSRASGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYAGSPPFTFGQGTKVEIK 139114 – н. к.,
scFv–домен 379 GAAGTGCAATTGGTGGAATCTGGTGGAGGACTTGTGCAACCTGGAGGATCACTGAGACTGTCATGCGCGGTGTCCGGTTTTGCCCTGAGCAATCATGGGATGTCGTGGGTCCGGCGCGCCCCCGGAAAGGGTCTGGAATGGGTGTCGGGTATCGTCTACTCCGGGAGCACTTACTACGCCGCGAGCGTGAAGGGCCGCTTCACCATTTCCCGCGATAACTCCCGCAACACCCTGTACTTGCAAATGAACTCGCTCCGGCCTGAGGACACTGCCATCTACTACTGCTCCGCACACGGAGGAGAATCCGACGTGTGGGGCCAGGGAACTACCGTGACCGTCAGCAGCGCCTCCGGCGGCGGGGGCTCAGGCGGACGGGCTAGCGGCGGCGGTGGCTCCGAGATCGTGCTGACCCAGTCGCCTGGCACTCTCTCGCTGAGCCCCGGGGAAAGGGCAACCCTGTCCTGTCGGGCCAGCCAGTCCATTGGATCATCCTCCCTCGCCTGGTATCAGCAGAAACCGGGACAGGCTCCGCGGCTGCTTATGTATGGGGCCAGCTCAAGAGCCTCCGGCATTCCCGACCGGTTCTCCGGGTCCGGTTCCGGCACCGATTTCACCCTGACTATCTCGAGGCTGGAGCCAGAGGACTTCGCCGTGTACTACTGCCAGCAGTACGCGGGGTCCCCGCCGTTCACGTTCGGACAGGGAACCAAGGTCGAGATCAAG 139114 – а. к.,
VH 380 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAVSGFALSNHGMSWVRRAPGKGLEWVSGIVYSGSTYYAASVKGRFTISRDNSRNTLYLQMNSLRPEDTAIYYCSAHGGESDVWGQGTTVTVSS 139114 – а. к.,
VL 381 EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSIGSSSLAWYQQKPGQAPRLLMYGASSRASGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYAGSPPFTFGQGTKVEIK 139114 – а. к.,
полный CAR 382 MALPVTALLLPLALLLHAARPEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAVSGFALSNHGMSWVRRAPGKGLEWVSGIVYSGSTYYAASVKGRFTISRDNSRNTLYLQMNSLRPEDTAIYYCSAHGGESDVWGQGTTVTVSSASGGGGSGGRASGGGGSEIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSIGSSSLAWYQQKPGQAPRLLMYGASSRASGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYAGSPPFTFGQGTKVEIKTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR 139114 – н. к.,
полный CAR 383 ATGGCCCTCCCTGTCACCGCCCTGCTGCTTCCGCTGGCTCTTCTGCTCCACGCCGCTCGGCCCGAAGTGCAATTGGTGGAATCTGGTGGAGGACTTGTGCAACCTGGAGGATCACTGAGACTGTCATGCGCGGTGTCCGGTTTTGCCCTGAGCAATCATGGGATGTCGTGGGTCCGGCGCGCCCCCGGAAAGGGTCTGGAATGGGTGTCGGGTATCGTCTACTCCGGGAGCACTTACTACGCCGCGAGCGTGAAGGGCCGCTTCACCATTTCCCGCGATAACTCCCGCAACACCCTGTACTTGCAAATGAACTCGCTCCGGCCTGAGGACACTGCCATCTACTACTGCTCCGCACACGGAGGAGAATCCGACGTGTGGGGCCAGGGAACTACCGTGACCGTCAGCAGCGCCTCCGGCGGCGGGGGCTCAGGCGGACGGGCTAGCGGCGGCGGTGGCTCCGAGATCGTGCTGACCCAGTCGCCTGGCACTCTCTCGCTGAGCCCCGGGGAAAGGGCAACCCTGTCCTGTCGGGCCAGCCAGTCCATTGGATCATCCTCCCTCGCCTGGTATCAGCAGAAACCGGGACAGGCTCCGCGGCTGCTTATGTATGGGGCCAGCTCAAGAGCCTCCGGCATTCCCGACCGGTTCTCCGGGTCCGGTTCCGGCACCGATTTCACCCTGACTATCTCGAGGCTGGAGCCAGAGGACTTCGCCGTGTACTACTGCCAGCAGTACGCGGGGTCCCCGCCGTTCACGTTCGGACAGGGAACCAAGGTCGAGATCAAGACCACTACCCCAGCACCGAGGCCACCCACCCCGGCTCCTACCATCGCCTCCCAGCCTCTGTCCCTGCGTCCGGAGGCATGTAGACCCGCAGCTGGTGGGGCCGTGCATACCCGGGGTCTTGACTTCGCCTGCGATATCTACATTTGGGCCCCTCTGGCTGGTACTTGCGGGGTCCTGCTGCTTTCACTCGTGATCACTCTTTACTGTAAGCGCGGTCGGAAGAAGCTGCTGTACATCTTTAAGCAACCCTTCATGAGGCCTGTGCAGACTACTCAAGAGGAGGACGGCTGTTCATGCCGGTTCCCAGAGGAGGAGGAAGGCGGCTGCGAACTGCGCGTGAAATTCAGCCGCAGCGCAGATGCTCCAGCCTACAAGCAGGGGCAGAACCAGCTCTACAACGAACTCAATCTTGGTCGGAGAGAGGAGTACGACGTGCTGGACAAGCGGAGAGGACGGGACCCAGAAATGGGCGGGAAGCCGCGCAGAAAGAATCCCCAAGAGGGCCTGTACAACGAGCTCCAAAAGGATAAGATGGCAGAAGCCTATAGCGAGATTGGTATGAAAGGGGAACGCAGAAGAGGCAAAGGCCACGACGGACTGTACCAGGGACTCAGCACCGCCACCAAGGACACCTATGACGCTCTTCACATGCAGGCCCTGCCGCCTCGG 149362 149362 – а. к., scFv–домен 384 Qvqlqesgpglvkpsetlsltctvsggsisssyyywgwirqppgkglewigsiyysgsayynpslksrvtisvdtsknqfslrlssvtaadtavyycarhwqewpdafdiwgqgtmvtvssggggsggggsggggsettltqspafmsatpgdkviisckasqdiddamnwyqqkpgeaplfiiqsatspvpgipprfsgsgfgtdfsltinniesedaayyfclqhdnfpltfgqgtkleik 149362 – н. к., scFv–домен 385 caagtgcagcttcaggaaagcggaccgggcctggtcaagccatccgaaactctctccctgacttgcactgtgtctggcggttccatctcatcgtcgtactactactggggctggattaggcagccgcccggaaagggactggagtggatcggaagcatctactattccggctcggcgtactacaaccctagcctcaagtcgagagtgaccatctccgtggatacctccaagaaccagttttccctgcgcctgagctccgtgaccgccgctgacaccgccgtgtactactgtgctcggcattggcaggaatggcccgatgccttcgacatttggggccagggcactatggtcactgtgtcatccgggggtggaggcagcgggggaggagggtccggggggggaggttcagagacaaccttgacccagtcacccgcattcatgtccgccactccgggagacaaggtcatcatctcgtgcaaagcgtcccaggatatcgacgatgccatgaattggtaccagcagaagcctggcgaagcgccgctgttcattatccaatccgcaacctcgcccgtgcctggaatcccaccgcggttcagcggcagcggtttcggaaccgacttttccctgaccattaacaacattgagtccgaggacgccgcctactacttctgcctgcaacacgacaacttccctctcacgttcggccagggaaccaagctggaaatcaag 149362 – а. к., VH 386 QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISSSYYYWGWIRQPPGKGLEWIGSIYYSGSAYYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLRLSSVTAADTAVYYCARHWQEWPDAFDIWGQGTMVTVSS 149362 – а. к., VL 387 ETTLTQSPAFMSATPGDKVIISCKASQDIDDAMNWYQQKPGEAPLFIIQSATSPVPGIPPRFSGSGFGTDFSLTINNIESEDAAYYFCLQHDNFPLTFGQGTKLEIK 149362 – а. к., полный CAR 388 malpvtalllplalllhaarpqvqlqesgpglvkpsetlsltctvsggsisssyyywgwirqppgkglewigsiyysgsayynpslksrvtisvdtsknqfslrlssvtaadtavyycarhwqewpdafdiwgqgtmvtvssggggsggggsggggsettltqspafmsatpgdkviisckasqdiddamnwyqqkpgeaplfiiqsatspvpgipprfsgsgfgtdfsltinniesedaayyfclqhdnfpltfgqgtkleiktttpaprpptpaptiasqplslrpeacrpaaggavhtrgldfacdiyiwaplagtcgvlllslvitlyckrgrkkllyifkqpfmrpvqttqeedgcscrfpeeeeggcelrvkfsrsadapaykqgqnqlynelnlgrreeydvldkrrgrdpemggkprrknpqeglynelqkdkmaeayseigmkgerrrgkghdglyqglstatkdtydalhmqalppr 149362 – н. к.,
полный CAR 389 atggccctccctgtcaccgccctgctgcttccgctggctcttctgctccacgccgctcggccccaagtgcagcttcaggaaagcggaccgggcctggtcaagccatccgaaactctctccctgacttgcactgtgtctggcggttccatctcatcgtcgtactactactggggctggattaggcagccgcccggaaagggactggagtggatcggaagcatctactattccggctcggcgtactacaaccctagcctcaagtcgagagtgaccatctccgtggatacctccaagaaccagttttccctgcgcctgagctccgtgaccgccgctgacaccgccgtgtactactgtgctcggcattggcaggaatggcccgatgccttcgacatttggggccagggcactatggtcactgtgtcatccgggggtggaggcagcgggggaggagggtccggggggggaggttcagagacaaccttgacccagtcacccgcattcatgtccgccactccgggagacaaggtcatcatctcgtgcaaagcgtcccaggatatcgacgatgccatgaattggtaccagcagaagcctggcgaagcgccgctgttcattatccaatccgcaacctcgcccgtgcctggaatcccaccgcggttcagcggcagcggtttcggaaccgacttttccctgaccattaacaacattgagtccgaggacgccgcctactacttctgcctgcaacacgacaacttccctctcacgttcggccagggaaccaagctggaaatcaagaccactaccccagcaccgaggccacccaccccggctcctaccatcgcctcccagcctctgtccctgcgtccggaggcatgtagacccgcagctggtggggccgtgcatacccggggtcttgacttcgcctgcgatatctacatttgggcccctctggctggtacttgcggggtcctgctgctttcactcgtgatcactctttactgtaagcgcggtcggaagaagctgctgtacatctttaagcaacccttcatgaggcctgtgcagactactcaagaggaggacggctgttcatgccggttcccagaggaggaggaaggcggctgcgaactgcgcgtgaaattcagccgcagcgcagatgctccagcctacaagcaggggcagaaccagctctacaacgaactcaatcttggtcggagagaggagtacgacgtgctggacaagcggagaggacgggacccagaaatgggcgggaagccgcgcagaaagaatccccaagagggcctgtacaacgagctccaaaaggataagatggcagaagcctatagcgagattggtatgaaaggggaacgcagaagaggcaaaggccacgacggactgtaccagggactcagcaccgccaccaaggacacctatgacgctcttcacatgcaggccctgccgcctcgg 149363 149363 – а. к., scFv–домен 390 vnlresgpalvkptqtltltctfsgfslrtsgmcvswirqppgkalewlaridwdedkfystslktrltiskdtsdnqvvlrmtnmdpadtatyycarsgaggtsatafdiwgpgtmvtvssggggsggggsggggsdiqmtqspsslsasvgdrvtitcrasqdiynnlawfqlkpgsaprslmyaanksqsgvpsrfsgsasgtdftltisslqpedfatyycqhyyrfpysfgqgtkleik 149363 – н. к., scFv–домен 391 caagtcaatctgcgcgaatccggccccgccttggtcaagcctacccagaccctcactctgacctgtactttctccggcttctccctgcggacttccgggatgtgcgtgtcctggatcagacagcctccgggaaaggccctggagtggctcgctcgcattgactgggatgaggacaagttctactccacctcactcaagaccaggctgaccatcagcaaagatacctctgacaaccaagtggtgctccgcatgaccaacatggacccagccgacactgccacttactactgcgcgaggagcggagcgggcggaacctccgccaccgccttcgatatttggggcccgggtaccatggtcaccgtgtcaagcggaggaggggggtccgggggcggcggttccgggggaggcggatcggacattcagatgactcagtcaccatcgtccctgagcgctagcgtgggcgacagagtgacaatcacttgccgggcatcccaggacatctataacaaccttgcgtggttccagctgaagcctggttccgcaccgcggtcacttatgtacgccgccaacaagagccagtcgggagtgccgtcccggttttccggttcggcctcgggaactgacttcaccctgacgatctccagcctgcaacccgaggatttcgccacctactactgccagcactactaccgctttccctactcgttcggacagggaaccaagctggaaatcaag 149363 – а. к., VH 392 QVNLRESGPALVKPTQTLTLTCTFSGFSLRTSGMCVSWIRQPPGKALEWLARIDWDEDKFYSTSLKTRLTISKDTSDNQVVLRMTNMDPADTATYYCARSGAGGTSATAFDIWGPGTMVTVSS 149363 – а. к., VL 393 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDIYNNLAWFQLKPGSAPRSLMYAANKSQSGVPSRFSGSASGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQHYYRFPYSFGQGTKLEIK 149363 – а. к., полный CAR 394 malpvtalllplalllhaarpqvnlresgpalvkptqtltltctfsgfslrtsgmcvswirqppgkalewlaridwdedkfystslktrltiskdtsdnqvvlrmtnmdpadtatyycarsgaggtsatafdiwgpgtmvtvssggggsggggsggggsdiqmtqspsslsasvgdrvtitcrasqdiynnlawfqlkpgsaprslmyaanksqsgvpsrfsgsasgtdftltisslqpedfatyycqhyyrfpysfgqgtkleiktttpaprpptpaptiasqplslrpeacrpaaggavhtrgldfacdiyiwaplagtcgvlllslvitlyckrgrkkllyifkqpfmrpvqttqeedgcscrfpeeeeggcelrvkfsrsadapaykqgqnqlynelnlgrreeydvldkrrgrdpemggkprrknpqeglynelqkdkmaeayseigmkgerrrgkghdglyqglstatkdtydalhmqalppr 149363 – н. к.,
полный CAR 395 atggccctccctgtcaccgccctgctgcttccgctggctcttctgctccacgccgctcggccccaagtcaatctgcgcgaatccggccccgccttggtcaagcctacccagaccctcactctgacctgtactttctccggcttctccctgcggacttccgggatgtgcgtgtcctggatcagacagcctccgggaaaggccctggagtggctcgctcgcattgactgggatgaggacaagttctactccacctcactcaagaccaggctgaccatcagcaaagatacctctgacaaccaagtggtgctccgcatgaccaacatggacccagccgacactgccacttactactgcgcgaggagcggagcgggcggaacctccgccaccgccttcgatatttggggcccgggtaccatggtcaccgtgtcaagcggaggaggggggtccgggggcggcggttccgggggaggcggatcggacattcagatgactcagtcaccatcgtccctgagcgctagcgtgggcgacagagtgacaatcacttgccgggcatcccaggacatctataacaaccttgcgtggttccagctgaagcctggttccgcaccgcggtcacttatgtacgccgccaacaagagccagtcgggagtgccgtcccggttttccggttcggcctcgggaactgacttcaccctgacgatctccagcctgcaacccgaggatttcgccacctactactgccagcactactaccgctttccctactcgttcggacagggaaccaagctggaaatcaagaccactaccccagcaccgaggccacccaccccggctcctaccatcgcctcccagcctctgtccctgcgtccggaggcatgtagacccgcagctggtggggccgtgcatacccggggtcttgacttcgcctgcgatatctacatttgggcccctctggctggtacttgcggggtcctgctgctttcactcgtgatcactctttactgtaagcgcggtcggaagaagctgctgtacatctttaagcaacccttcatgaggcctgtgcagactactcaagaggaggacggctgttcatgccggttcccagaggaggaggaaggcggctgcgaactgcgcgtgaaattcagccgcagcgcagatgctccagcctacaagcaggggcagaaccagctctacaacgaactcaatcttggtcggagagaggagtacgacgtgctggacaagcggagaggacgggacccagaaatgggcgggaagccgcgcagaaagaatccccaagagggcctgtacaacgagctccaaaaggataagatggcagaagcctatagcgagattggtatgaaaggggaacgcagaagaggcaaaggccacgacggactgtaccagggactcagcaccgccaccaaggacacctatgacgctcttcacatgcaggccctgccgcctcgg 149364 149364 – а. к., scFv–домен 396 evqlvesggglvkpggslrlscaasgftfssysmnwvrqapgkglewvssisssssyiyyadsvkgrftisrdnaknslylqmnslraedtavyycaktiaavyafdiwgqgttvtvssggggsggggsggggseivltqsplslpvtpeepasiscrssqsllhsngynyldwylqkpgqspqlliylgsnrasgvpdrfsgsgsgtdftlkisrveaedvgvyycmqalqtpytfgqgtkleik 149364 – н. к., scFv–домен 397 gaagtgcagcttgtcgaatccggggggggactggtcaagccgggcggatcactgagactgtcctgcgccgcgagcggcttcacgttctcctcctactccatgaactgggtccgccaagcccccgggaagggactggaatgggtgtcctctatctcctcgtcgtcgtcctacatctactacgccgactccgtgaagggaagattcaccatttcccgcgacaacgcaaagaactcactgtacttgcaaatgaactcactccgggccgaagatactgctgtgtactattgcgccaagactattgccgccgtctacgctttcgacatctggggccagggaaccaccgtgactgtgtcgtccggtggtggtggctcgggcggaggaggaagcggcggcggggggtccgagattgtgctgacccagtcgccactgagcctccctgtgacccccgaggaacccgccagcatcagctgccggtccagccagtccctgctccactccaacggatacaattacctcgattggtaccttcagaagcctggacaaagcccgcagctgctcatctacttgggatcaaaccgcgcgtcaggagtgcctgaccggttctccggctcgggcagcggtaccgatttcaccctgaaaatctccagggtggaggcagaggacgtgggagtgtattactgtatgcaggcgctgcagactccgtacacatttgggcagggcaccaagctggagatcaag 149364 – а. к., VH 398 EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSSYSMNWVRQAPGKGLEWVSSISSSSSYIYYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKTIAAVYAFDIWGQGTTVTVSS 149364 – а. к., VL 399 EIVLTQSPLSLPVTPEEPASISCRSSQSLLHSNGYNYLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSNRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQALQTPYTFGQGTKLEIK 149364 – а. к., полный CAR 400 malpvtalllplalllhaarpevqlvesggglvkpggslrlscaasgftfssysmnwvrqapgkglewvssisssssyiyyadsvkgrftisrdnaknslylqmnslraedtavyycaktiaavyafdiwgqgttvtvssggggsggggsggggseivltqsplslpvtpeepasiscrssqsllhsngynyldwylqkpgqspqlliylgsnrasgvpdrfsgsgsgtdftlkisrveaedvgvyycmqalqtpytfgqgtkleiktttpaprpptpaptiasqplslrpeacrpaaggavhtrgldfacdiyiwaplagtcgvlllslvitlyckrgrkkllyifkqpfmrpvqttqeedgcscrfpeeeeggcelrvkfsrsadapaykqgqnqlynelnlgrreeydvldkrrgrdpemggkprrknpqeglynelqkdkmaeayseigmkgerrrgkghdglyqglstatkdtydalhmqalppr 149364 – н. к.,
полный CAR 401 atggccctccctgtcaccgccctgctgcttccgctggctcttctgctccacgccgctcggcccgaagtgcagcttgtcgaatccggggggggactggtcaagccgggcggatcactgagactgtcctgcgccgcgagcggcttcacgttctcctcctactccatgaactgggtccgccaagcccccgggaagggactggaatgggtgtcctctatctcctcgtcgtcgtcctacatctactacgccgactccgtgaagggaagattcaccatttcccgcgacaacgcaaagaactcactgtacttgcaaatgaactcactccgggccgaagatactgctgtgtactattgcgccaagactattgccgccgtctacgctttcgacatctggggccagggaaccaccgtgactgtgtcgtccggtggtggtggctcgggcggaggaggaagcggcggcggggggtccgagattgtgctgacccagtcgccactgagcctccctgtgacccccgaggaacccgccagcatcagctgccggtccagccagtccctgctccactccaacggatacaattacctcgattggtaccttcagaagcctggacaaagcccgcagctgctcatctacttgggatcaaaccgcgcgtcaggagtgcctgaccggttctccggctcgggcagcggtaccgatttcaccctgaaaatctccagggtggaggcagaggacgtgggagtgtattactgtatgcaggcgctgcagactccgtacacatttgggcagggcaccaagctggagatcaagaccactaccccagcaccgaggccacccaccccggctcctaccatcgcctcccagcctctgtccctgcgtccggaggcatgtagacccgcagctggtggggccgtgcatacccggggtcttgacttcgcctgcgatatctacatttgggcccctctggctggtacttgcggggtcctgctgctttcactcgtgatcactctttactgtaagcgcggtcggaagaagctgctgtacatctttaagcaacccttcatgaggcctgtgcagactactcaagaggaggacggctgttcatgccggttcccagaggaggaggaaggcggctgcgaactgcgcgtgaaattcagccgcagcgcagatgctccagcctacaagcaggggcagaaccagctctacaacgaactcaatcttggtcggagagaggagtacgacgtgctggacaagcggagaggacgggacccagaaatgggcgggaagccgcgcagaaagaatccccaagagggcctgtacaacgagctccaaaaggataagatggcagaagcctatagcgagattggtatgaaaggggaacgcagaagaggcaaaggccacgacggactgtaccagggactcagcaccgccaccaaggacacctatgacgctcttcacatgcaggccctgccgcctcgg 149365 149365 – а. к., scFv–домен 402 evqlvesggglvkpggslrlscaasgftfsdyymswirqapgkglewvsyisssgstiyyadsvkgrftisrdnaknslylqmnslraedtavyycardlrgafdiwgqgtmvtvssggggsggggsggggssyvltqspsvsaapgytatiscggnnigtksvhwyqqkpgqapllvirddsvrpskipgrfsgsnsgnmatltisgvqagdeadfycqvwdsdsehvvfgggtkltvl 149365 – н. к., scFv–домен 403 gaagtccagctcgtggagtccggcggaggccttgtgaagcctggaggttcgctgagactgtcctgcgccgcctccggcttcaccttctccgactactacatgtcctggatcagacaggccccgggaaagggcctggaatgggtgtcctacatctcgtcatcgggcagcactatctactacgcggactcagtgaaggggcggttcaccatttcccgggataacgcgaagaactcgctgtatctgcaaatgaactcactgagggccgaggacaccgccgtgtactactgcgcccgcgatctccgcggggcatttgacatctggggacagggaaccatggtcacagtgtccagcggagggggaggatcgggtggcggaggttccgggggtggaggctcctcctacgtgctgactcagagcccaagcgtcagcgctgcgcccggttacacggcaaccatctcctgtggcggaaacaacattgggaccaagtctgtgcactggtatcagcagaagccgggccaagctcccctgttggtgatccgcgatgactccgtgcggcctagcaaaattccgggacggttctccggctccaacagcggcaatatggccactctcaccatctcgggagtgcaggccggagatgaagccgacttctactgccaagtctgggactcagactccgagcatgtggtgttcgggggcggaaccaagctgactgtgctc 149365 – а. к., VH 404 EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSDYYMSWIRQAPGKGLEWVSYISSSGSTIYYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDLRGAFDIWGQGTMVTVSS 149365 – а. к., VL 405 SYVLTQSPSVSAAPGYTATISCGGNNIGTKSVHWYQQKPGQAPLLVIRDDSVRPSKIPGRFSGSNSGNMATLTISGVQAGDEADFYCQVWDSDSEHVVFGGGTKLTVL 149365 – а. к., полный CAR 406 malpvtalllplalllhaarpevqlvesggglvkpggslrlscaasgftfsdyymswirqapgkglewvsyisssgstiyyadsvkgrftisrdnaknslylqmnslraedtavyycardlrgafdiwgqgtmvtvssggggsggggsggggssyvltqspsvsaapgytatiscggnnigtksvhwyqqkpgqapllvirddsvrpskipgrfsgsnsgnmatltisgvqagdeadfycqvwdsdsehvvfgggtkltvltttpaprpptpaptiasqplslrpeacrpaaggavhtrgldfacdiyiwaplagtcgvlllslvitlyckrgrkkllyifkqpfmrpvqttqeedgcscrfpeeeeggcelrvkfsrsadapaykqgqnqlynelnlgrreeydvldkrrgrdpemggkprrknpqeglynelqkdkmaeayseigmkgerrrgkghdglyqglstatkdtydalhmqalppr 149365 – н. к.,
полный CAR 407 atggccctccctgtcaccgccctgctgcttccgctggctcttctgctccacgccgctcggcccgaagtccagctcgtggagtccggcggaggccttgtgaagcctggaggttcgctgagactgtcctgcgccgcctccggcttcaccttctccgactactacatgtcctggatcagacaggccccgggaaagggcctggaatgggtgtcctacatctcgtcatcgggcagcactatctactacgcggactcagtgaaggggcggttcaccatttcccgggataacgcgaagaactcgctgtatctgcaaatgaactcactgagggccgaggacaccgccgtgtactactgcgcccgcgatctccgcggggcatttgacatctggggacagggaaccatggtcacagtgtccagcggagggggaggatcgggtggcggaggttccgggggtggaggctcctcctacgtgctgactcagagcccaagcgtcagcgctgcgcccggttacacggcaaccatctcctgtggcggaaacaacattgggaccaagtctgtgcactggtatcagcagaagccgggccaagctcccctgttggtgatccgcgatgactccgtgcggcctagcaaaattccgggacggttctccggctccaacagcggcaatatggccactctcaccatctcgggagtgcaggccggagatgaagccgacttctactgccaagtctgggactcagactccgagcatgtggtgttcgggggcggaaccaagctgactgtgctcaccactaccccagcaccgaggccacccaccccggctcctaccatcgcctcccagcctctgtccctgcgtccggaggcatgtagacccgcagctggtggggccgtgcatacccggggtcttgacttcgcctgcgatatctacatttgggcccctctggctggtacttgcggggtcctgctgctttcactcgtgatcactctttactgtaagcgcggtcggaagaagctgctgtacatctttaagcaacccttcatgaggcctgtgcagactactcaagaggaggacggctgttcatgccggttcccagaggaggaggaaggcggctgcgaactgcgcgtgaaattcagccgcagcgcagatgctccagcctacaagcaggggcagaaccagctctacaacgaactcaatcttggtcggagagaggagtacgacgtgctggacaagcggagaggacgggacccagaaatgggcgggaagccgcgcagaaagaatccccaagagggcctgtacaacgagctccaaaaggataagatggcagaagcctatagcgagattggtatgaaaggggaacgcagaagaggcaaaggccacgacggactgtaccagggactcagcaccgccaccaaggacacctatgacgctcttcacatgcaggccctgccgcctcgg 149366 149366 – а. к., scFv–домен 408 qvqlvqsgaevkkpgasvkvsckpsgytvtshyihwvrrapgqglewmgminpsggvtaysqtlqgrvtmtsdtssstvymelsslrsedtamyycaregsgsgwyfdfwgrgtlvtvssggggsggggsggggssyvltqppsvsvspgqtasitcsgdglskkyvswyqqkagqspvvlisrdkerpsgipdrfsgsnsadtatltisgtqamdeadyycqawddttvvfgggtkltvl 149366 – н. к., scFv–домен 409 caagtgcagctggtgcagagcggggccgaagtcaagaagccgggagcctccgtgaaagtgtcctgcaagccttcgggatacaccgtgacctcccactacattcattgggtccgccgcgcccccggccaaggactcgagtggatgggcatgatcaaccctagcggcggagtgaccgcgtacagccagacgctgcagggacgcgtgactatgacctcggatacctcctcctccaccgtctatatggaactgtccagcctgcggtccgaggataccgccatgtactactgcgcccgggaaggatcaggctccgggtggtatttcgacttctggggaagaggcaccctcgtgactgtgtcatctgggggagggggttccggtggtggcggatcgggaggaggcggttcatcctacgtgctgacccagccaccctccgtgtccgtgagccccggccagactgcatcgattacatgtagcggcgacggcctctccaagaaatacgtgtcgtggtaccagcagaaggccggacagagcccggtggtgctgatctcaagagataaggagcggcctagcggaatcccggacaggttctcgggttccaactccgcggacactgctactctgaccatctcggggacccaggctatggacgaagccgattactactgccaagcctgggacgacactactgtcgtgtttggagggggcaccaagttgaccgtcctt 149366 – а. к., VH 410 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKPSGYTVTSHYIHWVRRAPGQGLEWMGMINPSGGVTAYSQTLQGRVTMTSDTSSSTVYMELSSLRSEDTAMYYCAREGSGSGWYFDFWGRGTLVTVSS 149366 – а. к., VL 411 SYVLTQPPSVSVSPGQTASITCSGDGLSKKYVSWYQQKAGQSPVVLISRDKERPSGIPDRFSGSNSADTATLTISGTQAMDEADYYCQAWDDTTVVFGGGTKLTVL 149366 – а. к., полный CAR 412 malpvtalllplalllhaarpqvqlvqsgaevkkpgasvkvsckpsgytvtshyihwvrrapgqglewmgminpsggvtaysqtlqgrvtmtsdtssstvymelsslrsedtamyycaregsgsgwyfdfwgrgtlvtvssggggsggggsggggssyvltqppsvsvspgqtasitcsgdglskkyvswyqqkagqspvvlisrdkerpsgipdrfsgsnsadtatltisgtqamdeadyycqawddttvvfgggtkltvltttpaprpptpaptiasqplslrpeacrpaaggavhtrgldfacdiyiwaplagtcgvlllslvitlyckrgrkkllyifkqpfmrpvqttqeedgcscrfpeeeeggcelrvkfsrsadapaykqgqnqlynelnlgrreeydvldkrrgrdpemggkprrknpqeglynelqkdkmaeayseigmkgerrrgkghdglyqglstatkdtydalhmqalppr 149366 – н. к.,
полный CAR 413 atggccctccctgtcaccgccctgctgcttccgctggctcttctgctccacgccgctcggccccaagtgcagctggtgcagagcggggccgaagtcaagaagccgggagcctccgtgaaagtgtcctgcaagccttcgggatacaccgtgacctcccactacattcattgggtccgccgcgcccccggccaaggactcgagtggatgggcatgatcaaccctagcggcggagtgaccgcgtacagccagacgctgcagggacgcgtgactatgacctcggatacctcctcctccaccgtctatatggaactgtccagcctgcggtccgaggataccgccatgtactactgcgcccgggaaggatcaggctccgggtggtatttcgacttctggggaagaggcaccctcgtgactgtgtcatctgggggagggggttccggtggtggcggatcgggaggaggcggttcatcctacgtgctgacccagccaccctccgtgtccgtgagccccggccagactgcatcgattacatgtagcggcgacggcctctccaagaaatacgtgtcgtggtaccagcagaaggccggacagagcccggtggtgctgatctcaagagataaggagcggcctagcggaatcccggacaggttctcgggttccaactccgcggacactgctactctgaccatctcggggacccaggctatggacgaagccgattactactgccaagcctgggacgacactactgtcgtgtttggagggggcaccaagttgaccgtccttaccactaccccagcaccgaggccacccaccccggctcctaccatcgcctcccagcctctgtccctgcgtccggaggcatgtagacccgcagctggtggggccgtgcatacccggggtcttgacttcgcctgcgatatctacatttgggcccctctggctggtacttgcggggtcctgctgctttcactcgtgatcactctttactgtaagcgcggtcggaagaagctgctgtacatctttaagcaacccttcatgaggcctgtgcagactactcaagaggaggacggctgttcatgccggttcccagaggaggaggaaggcggctgcgaactgcgcgtgaaattcagccgcagcgcagatgctccagcctacaagcaggggcagaaccagctctacaacgaactcaatcttggtcggagagaggagtacgacgtgctggacaagcggagaggacgggacccagaaatgggcgggaagccgcgcagaaagaatccccaagagggcctgtacaacgagctccaaaaggataagatggcagaagcctatagcgagattggtatgaaaggggaacgcagaagaggcaaaggccacgacggactgtaccagggactcagcaccgccaccaaggacacctatgacgctcttcacatgcaggccctgccgcctcgg 149367 149367 – а. к., scFv–домен 414 qvqlqesgpglvkpsqtlsltctvsggsissggyywswirqhpgkglewigyiyysgstyynpslksrvtisvdtsknqfslklssvtaadtavyycaragiaarlrgafdiwgqgtmvtvssggggsggggsggggsdivmtqspssvsasvgdrviitcrasqgirnwlawyqqkpgkapnlliyaasnlqsgvpsrfsgsgsgadftltisslqpedvatyycqkynsapftfgpgtkvdik 149367 – н. к., scFv–домен 415 caagtgcagcttcaggagagcggcccgggactcgtgaagccgtcccagaccctgtccctgacttgcaccgtgtcgggaggaagcatctcgagcggaggctactattggtcgtggattcggcagcaccctggaaagggcctggaatggatcggctacatctactactccggctcgacctactacaacccatcgctgaagtccagagtgacaatctcagtggacacgtccaagaatcagttcagcctgaagctctcttccgtgactgcggccgacaccgccgtgtactactgcgcacgcgctggaattgccgcccggctgaggggtgccttcgacatttggggacagggcaccatggtcaccgtgtcctccggcggcggaggttccgggggtggaggctcaggaggaggggggtccgacatcgtcatgactcagtcgccctcaagcgtcagcgcgtccgtcggggacagagtgatcatcacctgtcgggcgtcccagggaattcgcaactggctggcctggtatcagcagaagcccggaaaggcccccaacctgttgatctacgccgcctcaaacctccaatccggggtgccgagccgcttcagcggctccggttcgggtgccgatttcactctgaccatctcctccctgcaacctgaagatgtggctacctactactgccaaaagtacaactccgcaccttttactttcggaccggggaccaaagtggacattaag 149367 – а. к., VH 416 QVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCTVSGGSISSGGYYWSWIRQHPGKGLEWIGYIYYSGSTYYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARAGIAARLRGAFDIWGQGTMVTVSS 149367 – а. к., VL 417 DIVMTQSPSSVSASVGDRVIITCRASQGIRNWLAWYQQKPGKAPNLLIYAASNLQSGVPSRFSGSGSGADFTLTISSLQPEDVATYYCQKYNSAPFTFGPGTKVDIK 149367 – а. к., полный CAR 418 malpvtalllplalllhaarpqvqlqesgpglvkpsqtlsltctvsggsissggyywswirqhpgkglewigyiyysgstyynpslksrvtisvdtsknqfslklssvtaadtavyycaragiaarlrgafdiwgqgtmvtvssggggsggggsggggsdivmtqspssvsasvgdrviitcrasqgirnwlawyqqkpgkapnlliyaasnlqsgvpsrfsgsgsgadftltisslqpedvatyycqkynsapftfgpgtkvdiktttpaprpptpaptiasqplslrpeacrpaaggavhtrgldfacdiyiwaplagtcgvlllslvitlyckrgrkkllyifkqpfmrpvqttqeedgcscrfpeeeeggcelrvkfsrsadapaykqgqnqlynelnlgrreeydvldkrrgrdpemggkprrknpqeglynelqkdkmaeayseigmkgerrrgkghdglyqglstatkdtydalhmqalppr 149367 – н. к.,
полный CAR 419 atggccctccctgtcaccgccctgctgcttccgctggctcttctgctccacgccgctcggccccaagtgcagcttcaggagagcggcccgggactcgtgaagccgtcccagaccctgtccctgacttgcaccgtgtcgggaggaagcatctcgagcggaggctactattggtcgtggattcggcagcaccctggaaagggcctggaatggatcggctacatctactactccggctcgacctactacaacccatcgctgaagtccagagtgacaatctcagtggacacgtccaagaatcagttcagcctgaagctctcttccgtgactgcggccgacaccgccgtgtactactgcgcacgcgctggaattgccgcccggctgaggggtgccttcgacatttggggacagggcaccatggtcaccgtgtcctccggcggcggaggttccgggggtggaggctcaggaggaggggggtccgacatcgtcatgactcagtcgccctcaagcgtcagcgcgtccgtcggggacagagtgatcatcacctgtcgggcgtcccagggaattcgcaactggctggcctggtatcagcagaagcccggaaaggcccccaacctgttgatctacgccgcctcaaacctccaatccggggtgccgagccgcttcagcggctccggttcgggtgccgatttcactctgaccatctcctccctgcaacctgaagatgtggctacctactactgccaaaagtacaactccgcaccttttactttcggaccggggaccaaagtggacattaagaccactaccccagcaccgaggccacccaccccggctcctaccatcgcctcccagcctctgtccctgcgtccggaggcatgtagacccgcagctggtggggccgtgcatacccggggtcttgacttcgcctgcgatatctacatttgggcccctctggctggtacttgcggggtcctgctgctttcactcgtgatcactctttactgtaagcgcggtcggaagaagctgctgtacatctttaagcaacccttcatgaggcctgtgcagactactcaagaggaggacggctgttcatgccggttcccagaggaggaggaaggcggctgcgaactgcgcgtgaaattcagccgcagcgcagatgctccagcctacaagcaggggcagaaccagctctacaacgaactcaatcttggtcggagagaggagtacgacgtgctggacaagcggagaggacgggacccagaaatgggcgggaagccgcgcagaaagaatccccaagagggcctgtacaacgagctccaaaaggataagatggcagaagcctatagcgagattggtatgaaaggggaacgcagaagaggcaaaggccacgacggactgtaccagggactcagcaccgccaccaaggacacctatgacgctcttcacatgcaggccctgccgcctcgg 149368 149368 – а. к., scFv–домен 420 qvqlvqsgaevkkpgssvkvsckasggtfssyaiswvrqapgqglewmggiipifgtanyaqkfqgrvtitadeststaymelsslrsedtavyycarrggyqllrwdvgllrsafdiwgqgtmvtvssggggsggggsggggssyvltqppsvsvapgqtaritcggnnigsksvhwyqqkpgqapvlvlygknnrpsgvpdrfsgsrsgttasltitgaqaedeadyycssrdssgdhlrvfgtgtkvtvl 149368 – н. к., scFv–домен 421 caagtgcagctggtccagtcgggcgccgaggtcaagaagcccgggagctctgtgaaagtgtcctgcaaggcctccgggggcacctttagctcctacgccatctcctgggtccgccaagcaccgggtcaaggcctggagtggatggggggaattatccctatcttcggcactgccaactacgcccagaagttccagggacgcgtgaccattaccgcggacgaatccacctccaccgcttatatggagctgtccagcttgcgctcggaagataccgccgtgtactactgcgcccggaggggtggataccagctgctgagatgggacgtgggcctcctgcggtcggcgttcgacatctggggccagggcactatggtcactgtgtccagcggaggaggcggatcgggaggcggcggatcagggggaggcggttccagctacgtgcttactcaacccccttcggtgtccgtggccccgggacagaccgccagaatcacttgcggaggaaacaacattgggtccaagagcgtgcattggtaccagcagaagccaggacaggcccctgtgctggtgctctacgggaagaacaatcggcccagcggagtgccggacaggttctcgggttcacgctccggtacaaccgcttcactgactatcaccggggcccaggcagaggatgaagcggactactactgttcctcccgggattcatccggcgaccacctccgggtgttcggaaccggaacgaaggtcaccgtgctg 149368 – а. к., VH 422 QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGGIIPIFGTANYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARRGGYQLLRWDVGLLRSAFDIWGQGTMVTVSS 149368 – а. к., VL 423 SYVLTQPPSVSVAPGQTARITCGGNNIGSKSVHWYQQKPGQAPVLVLYGKNNRPSGVPDRFSGSRSGTTASLTITGAQAEDEADYYCSSRDSSGDHLRVFGTGTKVTVL 149368 – а. к., полный CAR 424 malpvtalllplalllhaarpqvqlvqsgaevkkpgssvkvsckasggtfssyaiswvrqapgqglewmggiipifgtanyaqkfqgrvtitadeststaymelsslrsedtavyycarrggyqllrwdvgllrsafdiwgqgtmvtvssggggsggggsggggssyvltqppsvsvapgqtaritcggnnigsksvhwyqqkpgqapvlvlygknnrpsgvpdrfsgsrsgttasltitgaqaedeadyycssrdssgdhlrvfgtgtkvtvltttpaprpptpaptiasqplslrpeacrpaaggavhtrgldfacdiyiwaplagtcgvlllslvitlyckrgrkkllyifkqpfmrpvqttqeedgcscrfpeeeeggcelrvkfsrsadapaykqgqnqlynelnlgrreeydvldkrrgrdpemggkprrknpqeglynelqkdkmaeayseigmkgerrrgkghdglyqglstatkdtydalhmqalppr 149368 – н. к.,
полный CAR 425 atggccctccctgtcaccgccctgctgcttccgctggctcttctgctccacgccgctcggccccaagtgcagctggtccagtcgggcgccgaggtcaagaagcccgggagctctgtgaaagtgtcctgcaaggcctccgggggcacctttagctcctacgccatctcctgggtccgccaagcaccgggtcaaggcctggagtggatggggggaattatccctatcttcggcactgccaactacgcccagaagttccagggacgcgtgaccattaccgcggacgaatccacctccaccgcttatatggagctgtccagcttgcgctcggaagataccgccgtgtactactgcgcccggaggggtggataccagctgctgagatgggacgtgggcctcctgcggtcggcgttcgacatctggggccagggcactatggtcactgtgtccagcggaggaggcggatcgggaggcggcggatcagggggaggcggttccagctacgtgcttactcaacccccttcggtgtccgtggccccgggacagaccgccagaatcacttgcggaggaaacaacattgggtccaagagcgtgcattggtaccagcagaagccaggacaggcccctgtgctggtgctctacgggaagaacaatcggcccagcggagtgccggacaggttctcgggttcacgctccggtacaaccgcttcactgactatcaccggggcccaggcagaggatgaagcggactactactgttcctcccgggattcatccggcgaccacctccgggtgttcggaaccggaacgaaggtcaccgtgctgaccactaccccagcaccgaggccacccaccccggctcctaccatcgcctcccagcctctgtccctgcgtccggaggcatgtagacccgcagctggtggggccgtgcatacccggggtcttgacttcgcctgcgatatctacatttgggcccctctggctggtacttgcggggtcctgctgctttcactcgtgatcactctttactgtaagcgcggtcggaagaagctgctgtacatctttaagcaacccttcatgaggcctgtgcagactactcaagaggaggacggctgttcatgccggttcccagaggaggaggaaggcggctgcgaactgcgcgtgaaattcagccgcagcgcagatgctccagcctacaagcaggggcagaaccagctctacaacgaactcaatcttggtcggagagaggagtacgacgtgctggacaagcggagaggacgggacccagaaatgggcgggaagccgcgcagaaagaatccccaagagggcctgtacaacgagctccaaaaggataagatggcagaagcctatagcgagattggtatgaaaggggaacgcagaagaggcaaaggccacgacggactgtaccagggactcagcaccgccaccaaggacacctatgacgctcttcacatgcaggccctgccgcctcgg 149369 149369 – а. к., scFv–домен 426 evqlqqsgpglvkpsqtlsltcaisgdsvssnsaawnwirqspsrglewlgrtyyrskwysfyaislksriiinpdtsknqfslqlksvtpedtavyycarsspeglflywfdpwgqgtlvtvssggdgsggggsggggssseltqdpavsvalgqtiritcqgdslgnyyatwyqqkpgqapvlviygtnnrpsgipdrfsasssgntasltitgaqaedeadyycnsrdssghhllfgtgtkvtvl 149369 – н. к., scFv–домен 427 gaagtgcagctccaacagtcaggaccggggctcgtgaagccatcccagaccctgtccctgacttgtgccatctcgggagatagcgtgtcatcgaactccgccgcctggaactggattcggcagagcccgtcccgcggactggagtggcttggaaggacctactaccggtccaagtggtactctttctacgcgatctcgctgaagtcccgcattatcattaaccctgatacctccaagaatcagttctccctccaactgaaatccgtcacccccgaggacacagcagtgtattactgcgcacggagcagccccgaaggactgttcctgtattggtttgacccctggggccaggggactcttgtgaccgtgtcgagcggcggagatgggtccggtggcggtggttcggggggcggcggatcatcatccgaactgacccaggacccggctgtgtccgtggcgctgggacaaaccatccgcattacgtgccagggagactccctgggcaactactacgccacttggtaccagcagaagccgggccaagcccctgtgttggtcatctacgggaccaacaacagaccttccggcatccccgaccggttcagcgcttcgtcctccggcaacactgccagcctgaccatcactggagcgcaggccgaagatgaggccgactactactgcaacagcagagactcctcgggtcatcacctcttgttcggaactggaaccaaggtcaccgtgctg 149369 – а. к., VH 428 EVQLQQSGPGLVKPSQTLSLTCAISGDSVSSNSAAWNWIRQSPSRGLEWLGRTYYRSKWYSFYAISLKSRIIINPDTSKNQFSLQLKSVTPEDTAVYYCARSSPEGLFLYWFDPWGQGTLVTVSS 149369 – а. к., VL 429 SSELTQDPAVSVALGQTIRITCQGDSLGNYYATWYQQKPGQAPVLVIYGTNNRPSGIPDRFSASSSGNTASLTITGAQAEDEADYYCNSRDSSGHHLLFGTGTKVTVL 149369 – а. к., полный CAR 430 malpvtalllplalllhaarpevqlqqsgpglvkpsqtlsltcaisgdsvssnsaawnwirqspsrglewlgrtyyrskwysfyaislksriiinpdtsknqfslqlksvtpedtavyycarsspeglflywfdpwgqgtlvtvssggdgsggggsggggssseltqdpavsvalgqtiritcqgdslgnyyatwyqqkpgqapvlviygtnnrpsgipdrfsasssgntasltitgaqaedeadyycnsrdssghhllfgtgtkvtvltttpaprpptpaptiasqplslrpeacrpaaggavhtrgldfacdiyiwaplagtcgvlllslvitlyckrgrkkllyifkqpfmrpvqttqeedgcscrfpeeeeggcelrvkfsrsadapaykqgqnqlynelnlgrreeydvldkrrgrdpemggkprrknpqeglynelqkdkmaeayseigmkgerrrgkghdglyqglstatkdtydalhmqalppr 149369 – н. к.,
полный CAR 431 atggccctccctgtcaccgccctgctgcttccgctggctcttctgctccacgccgctcggcccgaagtgcagctccaacagtcaggaccggggctcgtgaagccatcccagaccctgtccctgacttgtgccatctcgggagatagcgtgtcatcgaactccgccgcctggaactggattcggcagagcccgtcccgcggactggagtggcttggaaggacctactaccggtccaagtggtactctttctacgcgatctcgctgaagtcccgcattatcattaaccctgatacctccaagaatcagttctccctccaactgaaatccgtcacccccgaggacacagcagtgtattactgcgcacggagcagccccgaaggactgttcctgtattggtttgacccctggggccaggggactcttgtgaccgtgtcgagcggcggagatgggtccggtggcggtggttcggggggcggcggatcatcatccgaactgacccaggacccggctgtgtccgtggcgctgggacaaaccatccgcattacgtgccagggagactccctgggcaactactacgccacttggtaccagcagaagccgggccaagcccctgtgttggtcatctacgggaccaacaacagaccttccggcatccccgaccggttcagcgcttcgtcctccggcaacactgccagcctgaccatcactggagcgcaggccgaagatgaggccgactactactgcaacagcagagactcctcgggtcatcacctcttgttcggaactggaaccaaggtcaccgtgctgaccactaccccagcaccgaggccacccaccccggctcctaccatcgcctcccagcctctgtccctgcgtccggaggcatgtagacccgcagctggtggggccgtgcatacccggggtcttgacttcgcctgcgatatctacatttgggcccctctggctggtacttgcggggtcctgctgctttcactcgtgatcactctttactgtaagcgcggtcggaagaagctgctgtacatctttaagcaacccttcatgaggcctgtgcagactactcaagaggaggacggctgttcatgccggttcccagaggaggaggaaggcggctgcgaactgcgcgtgaaattcagccgcagcgcagatgctccagcctacaagcaggggcagaaccagctctacaacgaactcaatcttggtcggagagaggagtacgacgtgctggacaagcggagaggacgggacccagaaatgggcgggaagccgcgcagaaagaatccccaagagggcctgtacaacgagctccaaaaggataagatggcagaagcctatagcgagattggtatgaaaggggaacgcagaagaggcaaaggccacgacggactgtaccagggactcagcaccgccaccaaggacacctatgacgctcttcacatgcaggccctgccgcctcgg BCMA_EBB–C1978–A4 BCMA_EBB–C1978–A4 – а. к.,
scFv–домен 432 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMSWVRQAPGKGLEWVSAISGSGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKVEGSGSLDYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSEIVMTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSAYLAWYQQKPGQPPRLLISGASTRATGIPDRFGGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQHYGSSFNGSSLFTFGQGTRLEIK BCMA_EBB–C1978–A4 – н. к.,
scFv–домен 433 GAAGTGCAGCTCGTGGAGTCAGGAGGCGGCCTGGTCCAGCCGGGAGGGTCCCTTAGACTGTCATGCGCCGCAAGCGGATTCACTTTCTCCTCCTATGCCATGAGCTGGGTCCGCCAAGCCCCCGGAAAGGGACTGGAATGGGTGTCCGCCATCTCGGGGTCTGGAGGCTCAACTTACTACGCTGACTCCGTGAAGGGACGGTTCACCATTAGCCGCGACAACTCCAAGAACACCCTCTACCTCCAAATGAACTCCCTGCGGGCCGAGGATACCGCCGTCTACTACTGCGCCAAAGTGGAAGGTTCAGGATCGCTGGACTACTGGGGACAGGGTACTCTCGTGACCGTGTCATCGGGCGGAGGAGGTTCCGGCGGTGGCGGCTCCGGCGGCGGAGGGTCGGAGATCGTGATGACCCAGAGCCCTGGTACTCTGAGCCTTTCGCCGGGAGAAAGGGCCACCCTGTCCTGCCGCGCTTCCCAATCCGTGTCCTCCGCGTACTTGGCGTGGTACCAGCAGAAGCCGGGACAGCCCCCTCGGCTGCTGATCAGCGGGGCCAGCACCCGGGCAACCGGAATCCCAGACAGATTCGGGGGTTCCGGCAGCGGCACAGATTTCACCCTGACTATTTCGAGGTTGGAGCCCGAGGACTTTGCGGTGTATTACTGTCAGCACTACGGGTCGTCCTTTAATGGCTCCAGCCTGTTCACGTTCGGACAGGGGACCCGCCTGGAAATCAAG BCMA_EBB–C1978–A4 – а. к.,
VH 434 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMSWVRQAPGKGLEWVSAISGSGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKVEGSGSLDYWGQGTLVTVSS BCMA_EBB–C1978–A4 – а. к.,
VL 435 EIVMTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSAYLAWYQQKPGQPPRLLISGASTRATGIPDRFGGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQHYGSSFNGSSLFTFGQGTRLEIK BCMA_EBB–C1978–A4 – а. к.,
полный CART 436 MALPVTALLLPLALLLHAARPEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMSWVRQAPGKGLEWVSAISGSGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKVEGSGSLDYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSEIVMTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSAYLAWYQQKPGQPPRLLISGASTRATGIPDRFGGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQHYGSSFNGSSLFTFGQGTRLEIKTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR BCMA_EBB–C1978–A4 – н. к.,
полный CART 437 ATGGCCCTCCCTGTCACCGCCCTGCTGCTTCCGCTGGCTCTTCTGCTCCACGCCGCTCGGCCCGAAGTGCAGCTCGTGGAGTCAGGAGGCGGCCTGGTCCAGCCGGGAGGGTCCCTTAGACTGTCATGCGCCGCAAGCGGATTCACTTTCTCCTCCTATGCCATGAGCTGGGTCCGCCAAGCCCCCGGAAAGGGACTGGAATGGGTGTCCGCCATCTCGGGGTCTGGAGGCTCAACTTACTACGCTGACTCCGTGAAGGGACGGTTCACCATTAGCCGCGACAACTCCAAGAACACCCTCTACCTCCAAATGAACTCCCTGCGGGCCGAGGATACCGCCGTCTACTACTGCGCCAAAGTGGAAGGTTCAGGATCGCTGGACTACTGGGGACAGGGTACTCTCGTGACCGTGTCATCGGGCGGAGGAGGTTCCGGCGGTGGCGGCTCCGGCGGCGGAGGGTCGGAGATCGTGATGACCCAGAGCCCTGGTACTCTGAGCCTTTCGCCGGGAGAAAGGGCCACCCTGTCCTGCCGCGCTTCCCAATCCGTGTCCTCCGCGTACTTGGCGTGGTACCAGCAGAAGCCGGGACAGCCCCCTCGGCTGCTGATCAGCGGGGCCAGCACCCGGGCAACCGGAATCCCAGACAGATTCGGGGGTTCCGGCAGCGGCACAGATTTCACCCTGACTATTTCGAGGTTGGAGCCCGAGGACTTTGCGGTGTATTACTGTCAGCACTACGGGTCGTCCTTTAATGGCTCCAGCCTGTTCACGTTCGGACAGGGGACCCGCCTGGAAATCAAGACCACTACCCCAGCACCGAGGCCACCCACCCCGGCTCCTACCATCGCCTCCCAGCCTCTGTCCCTGCGTCCGGAggcatgtagacccgcagctggtggggccgtgcatacccggggtcttgacttcgcctgcgatatctacatttgggcccctctggctggtacttgcggggtcctgctgctttcactcgtgatcactctttactgtaagcgcggtcggaagaagctgctgtacatctttaagcaacccttcatgaggcctgtgcagactactcaagaggaggacggctgttcatgccggttcccagaggaggaggaaggcggctgcgaactgcgcgtgaaattcagccgcagcgcagatgctccagcctacaagcaggggcagaaccagctctacaacgaactcaatcttggtcggagagaggagtacgacgtgctggacaagcggagaggacgggacccagaaatgggcgggaagccgcgcagaaagaatccccaagagggcctgtacaacgagctccaaaaggataagatggcagaagcctatagcgagattggtatgaaaggggaacgcagaagaggcaaaggccacgacggactgtaccagggactcagcaccgccaccaaggacacctatgacgctcttcacatgcaggccctgccgcctcgg BCMA_EBB–C1978–G1 BCMA_EBB–C1978–G1 – а. к.,
scFv–домен 438 EVQLVETGGGLVQPGGSLRLSCAASGITFSRYPMSWVRQAPGKGLEWVSGISDSGVSTYYADSAKGRFTISRDNSKNTLFLQMSSLRDEDTAVYYCVTRAGSEASDIWGQGTMVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSEIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSNSLAWYQQKPGQAPRLLIYDASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAIYYCQQFGTSSGLTFGGGTKLEIK BCMA_EBB–C1978–G1 – н. к.,
scFv–домен 439 GAAGTGCAACTGGTGGAAACCGGTGGCGGCCTGGTGCAGCCTGGAGGATCATTGAGGCTGTCATGCGCGGCCAGCGGTATTACCTTCTCCCGGTACCCCATGTCCTGGGTCAGACAGGCCCCGGGGAAAGGGCTTGAATGGGTGTCCGGGATCTCGGACTCCGGTGTCAGCACTTACTACGCCGACTCCGCCAAGGGACGCTTCACCATTTCCCGGGACAACTCGAAGAACACCCTGTTCCTCCAAATGAGCTCCCTCCGGGACGAGGATACTGCAGTGTACTACTGCGTGACCCGCGCCGGGTCCGAGGCGTCTGACATTTGGGGACAGGGCACTATGGTCACCGTGTCGTCCGGCGGAGGGGGCTCGGGAGGCGGTGGCAGCGGAGGAGGAGGGTCCGAGATCGTGCTGACCCAATCCCCGGCCACCCTCTCGCTGAGCCCTGGAGAAAGGGCAACCTTGTCCTGTCGCGCGAGCCAGTCCGTGAGCAACTCCCTGGCCTGGTACCAGCAGAAGCCCGGACAGGCTCCGAGACTTCTGATCTACGACGCTTCGAGCCGGGCCACTGGAATCCCCGACCGCTTTTCGGGGTCCGGCTCAGGAACCGATTTCACCCTGACAATCTCACGGCTGGAGCCAGAGGATTTCGCCATCTATTACTGCCAGCAGTTCGGTACTTCCTCCGGCCTGACTTTCGGAGGCGGCACGAAGCTCGAAATCAAG BCMA_EBB–C1978–G1 – а. к.,
VH 440 EVQLVETGGGLVQPGGSLRLSCAASGITFSRYPMSWVRQAPGKGLEWVSGISDSGVSTYYADSAKGRFTISRDNSKNTLFLQMSSLRDEDTAVYYCVTRAGSEASDIWGQGTMVTVSS BCMA_EBB–C1978–G1 – а. к.,
VL 441 EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSNSLAWYQQKPGQAPRLLIYDASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAIYYCQQFGTSSGLTFGGGTKLEIK BCMA_EBB–C1978–G1 – а. к.,
полный CART 442 MALPVTALLLPLALLLHAARPEVQLVETGGGLVQPGGSLRLSCAASGITFSRYPMSWVRQAPGKGLEWVSGISDSGVSTYYADSAKGRFTISRDNSKNTLFLQMSSLRDEDTAVYYCVTRAGSEASDIWGQGTMVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSEIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSNSLAWYQQKPGQAPRLLIYDASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAIYYCQQFGTSSGLTFGGGTKLEIKTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR BCMA_EBB–C1978–G1 – н. к.,
полный CART 443 ATGGCCCTCCCTGTCACCGCCCTGCTGCTTCCGCTGGCTCTTCTGCTCCACGCCGCTCGGCCCGAAGTGCAACTGGTGGAAACCGGTGGCGGCCTGGTGCAGCCTGGAGGATCATTGAGGCTGTCATGCGCGGCCAGCGGTATTACCTTCTCCCGGTACCCCATGTCCTGGGTCAGACAGGCCCCGGGGAAAGGGCTTGAATGGGTGTCCGGGATCTCGGACTCCGGTGTCAGCACTTACTACGCCGACTCCGCCAAGGGACGCTTCACCATTTCCCGGGACAACTCGAAGAACACCCTGTTCCTCCAAATGAGCTCCCTCCGGGACGAGGATACTGCAGTGTACTACTGCGTGACCCGCGCCGGGTCCGAGGCGTCTGACATTTGGGGACAGGGCACTATGGTCACCGTGTCGTCCGGCGGAGGGGGCTCGGGAGGCGGTGGCAGCGGAGGAGGAGGGTCCGAGATCGTGCTGACCCAATCCCCGGCCACCCTCTCGCTGAGCCCTGGAGAAAGGGCAACCTTGTCCTGTCGCGCGAGCCAGTCCGTGAGCAACTCCCTGGCCTGGTACCAGCAGAAGCCCGGACAGGCTCCGAGACTTCTGATCTACGACGCTTCGAGCCGGGCCACTGGAATCCCCGACCGCTTTTCGGGGTCCGGCTCAGGAACCGATTTCACCCTGACAATCTCACGGCTGGAGCCAGAGGATTTCGCCATCTATTACTGCCAGCAGTTCGGTACTTCCTCCGGCCTGACTTTCGGAGGCGGCACGAAGCTCGAAATCAAGACCACTACCCCAGCACCGAGGCCACCCACCCCGGCTCCTACCATCGCCTCCCAGCCTCTGTCCCTGCGTCCGGAggcatgtagacccgcagctggtggggccgtgcatacccggggtcttgacttcgcctgcgatatctacatttgggcccctctggctggtacttgcggggtcctgctgctttcactcgtgatcactctttactgtaagcgcggtcggaagaagctgctgtacatctttaagcaacccttcatgaggcctgtgcagactactcaagaggaggacggctgttcatgccggttcccagaggaggaggaaggcggctgcgaactgcgcgtgaaattcagccgcagcgcagatgctccagcctacaagcaggggcagaaccagctctacaacgaactcaatcttggtcggagagaggagtacgacgtgctggacaagcggagaggacgggacccagaaatgggcgggaagccgcgcagaaagaatccccaagagggcctgtacaacgagctccaaaaggataagatggcagaagcctatagcgagattggtatgaaaggggaacgcagaagaggcaaaggccacgacggactgtaccagggactcagcaccgccaccaaggacacctatgacgctcttcacatgcaggccctgccgcctcgg BCMA_EBB–C1979–C1 BCMA_EBB–C1979–C1 – а. к.,
scFv–домен 444 QVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMSWVRQAPGKGLEWVSAISGSGGSTYYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAIYYCARATYKRELRYYYGMDVWGQGTMVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSEIVMTQSPGTVSLSPGERATLSCRASQSVSSSFLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDSAVYYCQQYHSSPSWTFGQGTRLEIK BCMA_EBB–C1979–C1 – н. к.,
scFv–домен 445 CAAGTGCAGCTCGTGGAATCGGGTGGCGGACTGGTGCAGCCGGGGGGCTCACTTAGACTGTCCTGCGCGGCCAGCGGATTCACTTTCTCCTCCTACGCCATGTCCTGGGTCAGACAGGCCCCTGGAAAGGGCCTGGAATGGGTGTCCGCAATCAGCGGCAGCGGCGGCTCGACCTATTACGCGGATTCAGTGAAGGGCAGATTCACCATTTCCCGGGACAACGCCAAGAACTCCTTGTACCTTCAAATGAACTCCCTCCGCGCGGAAGATACCGCAATCTACTACTGCGCTCGGGCCACTTACAAGAGGGAACTGCGCTACTACTACGGGATGGACGTCTGGGGCCAGGGAACCATGGTCACCGTGTCCAGCGGAGGAGGAGGATCGGGAGGAGGCGGTAGCGGGGGTGGAGGGTCGGAGATCGTGATGACCCAGTCCCCCGGCACTGTGTCGCTGTCCCCCGGCGAACGGGCCACCCTGTCATGTCGGGCCAGCCAGTCAGTGTCGTCAAGCTTCCTCGCCTGGTACCAGCAGAAACCGGGACAAGCTCCCCGCCTGCTGATCTACGGAGCCAGCAGCCGGGCCACCGGTATTCCTGACCGGTTCTCCGGTTCGGGGTCCGGGACCGACTTTACTCTGACTATCTCTCGCCTCGAGCCAGAGGACTCCGCCGTGTATTACTGCCAGCAGTACCACTCCTCCCCGTCCTGGACGTTCGGACAGGGCACAAGGCTGGAGATTAAG BCMA_EBB–C1979–C1 – а. к.,
VH 446 QVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMSWVRQAPGKGLEWVSAISGSGGSTYYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAIYYCARATYKRELRYYYGMDVWGQGTMVTVSS BCMA_EBB–C1979–C1 – а. к.,
VL 447 EIVMTQSPGTVSLSPGERATLSCRASQSVSSSFLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDSAVYYCQQYHSSPSWTFGQGTRLEIK BCMA_EBB–C1979–C1 – а. к.,
полный CART 448 MALPVTALLLPLALLLHAARPQVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMSWVRQAPGKGLEWVSAISGSGGSTYYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAIYYCARATYKRELRYYYGMDVWGQGTMVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSEIVMTQSPGTVSLSPGERATLSCRASQSVSSSFLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDSAVYYCQQYHSSPSWTFGQGTRLEIKTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR BCMA_EBB–C1979–C1 – н. к.,
полный CART 449 ATGGCCCTCCCTGTCACCGCCCTGCTGCTTCCGCTGGCTCTTCTGCTCCACGCCGCTCGGCCCCAAGTGCAGCTCGTGGAATCGGGTGGCGGACTGGTGCAGCCGGGGGGCTCACTTAGACTGTCCTGCGCGGCCAGCGGATTCACTTTCTCCTCCTACGCCATGTCCTGGGTCAGACAGGCCCCTGGAAAGGGCCTGGAATGGGTGTCCGCAATCAGCGGCAGCGGCGGCTCGACCTATTACGCGGATTCAGTGAAGGGCAGATTCACCATTTCCCGGGACAACGCCAAGAACTCCTTGTACCTTCAAATGAACTCCCTCCGCGCGGAAGATACCGCAATCTACTACTGCGCTCGGGCCACTTACAAGAGGGAACTGCGCTACTACTACGGGATGGACGTCTGGGGCCAGGGAACCATGGTCACCGTGTCCAGCGGAGGAGGAGGATCGGGAGGAGGCGGTAGCGGGGGTGGAGGGTCGGAGATCGTGATGACCCAGTCCCCCGGCACTGTGTCGCTGTCCCCCGGCGAACGGGCCACCCTGTCATGTCGGGCCAGCCAGTCAGTGTCGTCAAGCTTCCTCGCCTGGTACCAGCAGAAACCGGGACAAGCTCCCCGCCTGCTGATCTACGGAGCCAGCAGCCGGGCCACCGGTATTCCTGACCGGTTCTCCGGTTCGGGGTCCGGGACCGACTTTACTCTGACTATCTCTCGCCTCGAGCCAGAGGACTCCGCCGTGTATTACTGCCAGCAGTACCACTCCTCCCCGTCCTGGACGTTCGGACAGGGCACAAGGCTGGAGATTAAGACCACTACCCCAGCACCGAGGCCACCCACCCCGGCTCCTACCATCGCCTCCCAGCCTCTGTCCCTGCGTCCGGAggcatgtagacccgcagctggtggggccgtgcatacccggggtcttgacttcgcctgcgatatctacatttgggcccctctggctggtacttgcggggtcctgctgctttcactcgtgatcactctttactgtaagcgcggtcggaagaagctgctgtacatctttaagcaacccttcatgaggcctgtgcagactactcaagaggaggacggctgttcatgccggttcccagaggaggaggaaggcggctgcgaactgcgcgtgaaattcagccgcagcgcagatgctccagcctacaagcaggggcagaaccagctctacaacgaactcaatcttggtcggagagaggagtacgacgtgctggacaagcggagaggacgggacccagaaatgggcgggaagccgcgcagaaagaatccccaagagggcctgtacaacgagctccaaaaggataagatggcagaagcctatagcgagattggtatgaaaggggaacgcagaagaggcaaaggccacgacggactgtaccagggactcagcaccgccaccaaggacacctatgacgctcttcacatgcaggccctgccgcctcgg BCMA_EBB–C1978–C7 BCMA_EBB–C1978–C7 – а. к.,
scFv–домен 450 EVQLVETGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMSWVRQAPGKGLEWVSAISGSGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNTLKAEDTAVYYCARATYKRELRYYYGMDVWGQGTTVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSEIVLTQSPSTLSLSPGESATLSCRASQSVSTTFLAWYQQKPGQAPRLLIYGSSNRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTIRRLEPEDFAVYYCQQYHSSPSWTFGQGTKVEIK BCMA_EBB–C1978–C7 – н. к.,
scFv–домен 451 GAGGTGCAGCTTGTGGAAACCGGTGGCGGACTGGTGCAGCCCGGAGGAAGCCTCAGGCTGTCCTGCGCCGCGTCCGGCTTCACCTTCTCCTCGTACGCCATGTCCTGGGTCCGCCAGGCCCCCGGAAAGGGCCTGGAATGGGTGTCCGCCATCTCTGGAAGCGGAGGTTCCACGTACTACGCGGACAGCGTCAAGGGAAGGTTCACAATCTCCCGCGATAATTCGAAGAACACTCTGTACCTTCAAATGAACACCCTGAAGGCCGAGGACACTGCTGTGTACTACTGCGCACGGGCCACCTACAAGAGAGAGCTCCGGTACTACTACGGAATGGACGTCTGGGGCCAGGGAACTACTGTGACCGTGTCCTCGGGAGGGGGTGGCTCCGGGGGGGGCGGCTCCGGCGGAGGCGGTTCCGAGATTGTGCTGACCCAGTCACCTTCAACTCTGTCGCTGTCCCCGGGAGAGAGCGCTACTCTGAGCTGCCGGGCCAGCCAGTCCGTGTCCACCACCTTCCTCGCCTGGTATCAGCAGAAGCCGGGGCAGGCACCACGGCTCTTGATCTACGGGTCAAGCAACAGAGCGACCGGAATTCCTGACCGCTTCTCGGGGAGCGGTTCAGGCACCGACTTCACCCTGACTATCCGGCGCCTGGAACCCGAAGATTTCGCCGTGTATTACTGTCAACAGTACCACTCCTCGCCGTCCTGGACCTTTGGCCAAGGAACCAAAGTGGAAATCAAG BCMA_EBB–C1978–C7 – а. к.,
VH 452 EVQLVETGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMSWVRQAPGKGLEWVSAISGSGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNTLKAEDTAVYYCARATYKRELRYYYGMDVWGQGTTVTVSS BCMA_EBB–C1978–C7 – а. к.,
VL 453 EIVLTQSPSTLSLSPGESATLSCRASQSVSTTFLAWYQQKPGQAPRLLIYGSSNRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTIRRLEPEDFAVYYCQQYHSSPSWTFGQGTKVEIK BCMA_EBB–C1978–C7 – а. к.,
полный CART 454 MALPVTALLLPLALLLHAARPEVQLVETGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMSWVRQAPGKGLEWVSAISGSGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNTLKAEDTAVYYCARATYKRELRYYYGMDVWGQGTTVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSEIVLTQSPSTLSLSPGESATLSCRASQSVSTTFLAWYQQKPGQAPRLLIYGSSNRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTIRRLEPEDFAVYYCQQYHSSPSWTFGQGTKVEIKTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR BCMA_EBB–C1978–C7 – н. к.,
полный CART 455 ATGGCCCTCCCTGTCACCGCCCTGCTGCTTCCGCTGGCTCTTCTGCTCCACGCCGCTCGGCCCGAGGTGCAGCTTGTGGAAACCGGTGGCGGACTGGTGCAGCCCGGAGGAAGCCTCAGGCTGTCCTGCGCCGCGTCCGGCTTCACCTTCTCCTCGTACGCCATGTCCTGGGTCCGCCAGGCCCCCGGAAAGGGCCTGGAATGGGTGTCCGCCATCTCTGGAAGCGGAGGTTCCACGTACTACGCGGACAGCGTCAAGGGAAGGTTCACAATCTCCCGCGATAATTCGAAGAACACTCTGTACCTTCAAATGAACACCCTGAAGGCCGAGGACACTGCTGTGTACTACTGCGCACGGGCCACCTACAAGAGAGAGCTCCGGTACTACTACGGAATGGACGTCTGGGGCCAGGGAACTACTGTGACCGTGTCCTCGGGAGGGGGTGGCTCCGGGGGGGGCGGCTCCGGCGGAGGCGGTTCCGAGATTGTGCTGACCCAGTCACCTTCAACTCTGTCGCTGTCCCCGGGAGAGAGCGCTACTCTGAGCTGCCGGGCCAGCCAGTCCGTGTCCACCACCTTCCTCGCCTGGTATCAGCAGAAGCCGGGGCAGGCACCACGGCTCTTGATCTACGGGTCAAGCAACAGAGCGACCGGAATTCCTGACCGCTTCTCGGGGAGCGGTTCAGGCACCGACTTCACCCTGACTATCCGGCGCCTGGAACCCGAAGATTTCGCCGTGTATTACTGTCAACAGTACCACTCCTCGCCGTCCTGGACCTTTGGCCAAGGAACCAAAGTGGAAATCAAGACCACTACCCCAGCACCGAGGCCACCCACCCCGGCTCCTACCATCGCCTCCCAGCCTCTGTCCCTGCGTCCGGAggcatgtagacccgcagctggtggggccgtgcatacccggggtcttgacttcgcctgcgatatctacatttgggcccctctggctggtacttgcggggtcctgctgctttcactcgtgatcactctttactgtaagcgcggtcggaagaagctgctgtacatctttaagcaacccttcatgaggcctgtgcagactactcaagaggaggacggctgttcatgccggttcccagaggaggaggaaggcggctgcgaactgcgcgtgaaattcagccgcagcgcagatgctccagcctacaagcaggggcagaaccagctctacaacgaactcaatcttggtcggagagaggagtacgacgtgctggacaagcggagaggacgggacccagaaatgggcgggaagccgcgcagaaagaatccccaagagggcctgtacaacgagctccaaaaggataagatggcagaagcctatagcgagattggtatgaaaggggaacgcagaagaggcaaaggccacgacggactgtaccagggactcagcaccgccaccaaggacacctatgacgctcttcacatgcaggccctgccgcctcgg BCMA_EBB–C1978–D10 BCMA_EBB–C1978–D10 – а. к.,
scFv–домен 456 EVQLVETGGGLVQPGRSLRLSCAASGFTFDDYAMHWVRQAPGKGLEWVSGISWNSGSIGYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRDEDTAVYYCARVGKAVPDVWGQGTTVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSDIVMTQTPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSTPYSFGQGTRLEIK BCMA_EBB–C1978–D10 – н. к.,
scFv–домен 457 GAAGTGCAGCTCGTGGAAACTGGAGGTGGACTCGTGCAGCCTGGACGGTCGCTGCGGCTGAGCTGCGCTGCATCCGGCTTCACCTTCGACGATTATGCCATGCACTGGGTCAGACAGGCGCCAGGGAAGGGACTTGAGTGGGTGTCCGGTATCAGCTGGAATAGCGGCTCAATCGGATACGCGGACTCCGTGAAGGGAAGGTTCACCATTTCCCGCGACAACGCCAAGAACTCCCTGTACTTGCAAATGAACAGCCTCCGGGATGAGGACACTGCCGTGTACTACTGCGCCCGCGTCGGAAAAGCTGTGCCCGACGTCTGGGGCCAGGGAACCACTGTGACCGTGTCCAGCGGCGGGGGTGGATCGGGCGGTGGAGGGTCCGGTGGAGGGGGCTCAGATATTGTGATGACCCAGACCCCCTCGTCCCTGTCCGCCTCGGTCGGCGACCGCGTGACTATCACATGTAGAGCCTCGCAGAGCATCTCCAGCTACCTGAACTGGTATCAGCAGAAGCCGGGGAAGGCCCCGAAGCTCCTGATCTACGCGGCATCATCACTGCAATCGGGAGTGCCGAGCCGGTTTTCCGGGTCCGGCTCCGGCACCGACTTCACGCTGACCATTTCTTCCCTGCAACCCGAGGACTTCGCCACTTACTACTGCCAGCAGTCCTACTCCACCCCTTACTCCTTCGGCCAAGGAACCAGGCTGGAAATCAAG BCMA_EBB–C1978–D10 – а. к.,
VH 458 EVQLVETGGGLVQPGRSLRLSCAASGFTFDDYAMHWVRQAPGKGLEWVSGISWNSGSIGYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRDEDTAVYYCARVGKAVPDVWGQGTTVTVSS BCMA_EBB–C1978–D10 – а. к.,
VL 459 DIVMTQTPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSTPYSFGQGTRLEIK BCMA_EBB–C1978–D10 – а. к.,
полный CART 460 MALPVTALLLPLALLLHAARPEVQLVETGGGLVQPGRSLRLSCAASGFTFDDYAMHWVRQAPGKGLEWVSGISWNSGSIGYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRDEDTAVYYCARVGKAVPDVWGQGTTVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSDIVMTQTPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSTPYSFGQGTRLEIKTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR BCMA_EBB–C1978–D10 – н. к.,
полный CART 461 ATGGCCCTCCCTGTCACCGCCCTGCTGCTTCCGCTGGCTCTTCTGCTCCACGCCGCTCGGCCCGAAGTGCAGCTCGTGGAAACTGGAGGTGGACTCGTGCAGCCTGGACGGTCGCTGCGGCTGAGCTGCGCTGCATCCGGCTTCACCTTCGACGATTATGCCATGCACTGGGTCAGACAGGCGCCAGGGAAGGGACTTGAGTGGGTGTCCGGTATCAGCTGGAATAGCGGCTCAATCGGATACGCGGACTCCGTGAAGGGAAGGTTCACCATTTCCCGCGACAACGCCAAGAACTCCCTGTACTTGCAAATGAACAGCCTCCGGGATGAGGACACTGCCGTGTACTACTGCGCCCGCGTCGGAAAAGCTGTGCCCGACGTCTGGGGCCAGGGAACCACTGTGACCGTGTCCAGCGGCGGGGGTGGATCGGGCGGTGGAGGGTCCGGTGGAGGGGGCTCAGATATTGTGATGACCCAGACCCCCTCGTCCCTGTCCGCCTCGGTCGGCGACCGCGTGACTATCACATGTAGAGCCTCGCAGAGCATCTCCAGCTACCTGAACTGGTATCAGCAGAAGCCGGGGAAGGCCCCGAAGCTCCTGATCTACGCGGCATCATCACTGCAATCGGGAGTGCCGAGCCGGTTTTCCGGGTCCGGCTCCGGCACCGACTTCACGCTGACCATTTCTTCCCTGCAACCCGAGGACTTCGCCACTTACTACTGCCAGCAGTCCTACTCCACCCCTTACTCCTTCGGCCAAGGAACCAGGCTGGAAATCAAGACCACTACCCCAGCACCGAGGCCACCCACCCCGGCTCCTACCATCGCCTCCCAGCCTCTGTCCCTGCGTCCGGAggcatgtagacccgcagctggtggggccgtgcatacccggggtcttgacttcgcctgcgatatctacatttgggcccctctggctggtacttgcggggtcctgctgctttcactcgtgatcactctttactgtaagcgcggtcggaagaagctgctgtacatctttaagcaacccttcatgaggcctgtgcagactactcaagaggaggacggctgttcatgccggttcccagaggaggaggaaggcggctgcgaactgcgcgtgaaattcagccgcagcgcagatgctccagcctacaagcaggggcagaaccagctctacaacgaactcaatcttggtcggagagaggagtacgacgtgctggacaagcggagaggacgggacccagaaatgggcgggaagccgcgcagaaagaatccccaagagggcctgtacaacgagctccaaaaggataagatggcagaagcctatagcgagattggtatgaaaggggaacgcagaagaggcaaaggccacgacggactgtaccagggactcagcaccgccaccaaggacacctatgacgctcttcacatgcaggccctgccgcctcgg BCMA_EBB–C1979–C12 BCMA_EBB–C1979–C12 – а. к.,
scFv–домен 462 EVQLVESGGGLVQPGRSLRLSCTASGFTFDDYAMHWVRQRPGKGLEWVASINWKGNSLAYGDSVKGRFAISRDNAKNTVFLQMNSLRTEDTAVYYCASHQGVAYYNYAMDVWGRGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSEIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRATQSIGSSFLAWYQQRPGQAPRLLIYGASQRATGIPDRFSGRGSGTDFTLTISRVEPEDSAVYYCQHYESSPSWTFGQGTKVEIK BCMA_EBB–C1979–C12 – н. к.,
scFv–домен 463 GAAGTGCAGCTCGTGGAGAGCGGGGGAGGATTGGTGCAGCCCGGAAGGTCCCTGCGGCTCTCCTGCACTGCGTCTGGCTTCACCTTCGACGACTACGCGATGCACTGGGTCAGACAGCGCCCGGGAAAGGGCCTGGAATGGGTCGCCTCAATCAACTGGAAGGGAAACTCCCTGGCCTATGGCGACAGCGTGAAGGGCCGCTTCGCCATTTCGCGCGACAACGCCAAGAACACCGTGTTTCTGCAAATGAATTCCCTGCGGACCGAGGATACCGCTGTGTACTACTGCGCCAGCCACCAGGGCGTGGCATACTATAACTACGCCATGGACGTGTGGGGAAGAGGGACGCTCGTCACCGTGTCCTCCGGGGGCGGTGGATCGGGTGGAGGAGGAAGCGGTGGCGGGGGCAGCGAAATCGTGCTGACTCAGAGCCCGGGAACTCTTTCACTGTCCCCGGGAGAACGGGCCACTCTCTCGTGCCGGGCCACCCAGTCCATCGGCTCCTCCTTCCTTGCCTGGTACCAGCAGAGGCCAGGACAGGCGCCCCGCCTGCTGATCTACGGTGCTTCCCAACGCGCCACTGGCATTCCTGACCGGTTCAGCGGCAGAGGGTCGGGAACCGATTTCACACTGACCATTTCCCGGGTGGAGCCCGAAGATTCGGCAGTCTACTACTGTCAGCATTACGAGTCCTCCCCTTCATGGACCTTCGGTCAAGGGACCAAAGTGGAGATCAAG BCMA_EBB–C1979–C12 – а. к.,
VH 464 EVQLVESGGGLVQPGRSLRLSCTASGFTFDDYAMHWVRQRPGKGLEWVASINWKGNSLAYGDSVKGRFAISRDNAKNTVFLQMNSLRTEDTAVYYCASHQGVAYYNYAMDVWGRGTLVTVSS BCMA_EBB–C1979–C12 – а. к.,
VL 465 EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRATQSIGSSFLAWYQQRPGQAPRLLIYGASQRATGIPDRFSGRGSGTDFTLTISRVEPEDSAVYYCQHYESSPSWTFGQGTKVEIK BCMA_EBB–C1979–C12 – а. к.,
полный CART 466 MALPVTALLLPLALLLHAARPEVQLVESGGGLVQPGRSLRLSCTASGFTFDDYAMHWVRQRPGKGLEWVASINWKGNSLAYGDSVKGRFAISRDNAKNTVFLQMNSLRTEDTAVYYCASHQGVAYYNYAMDVWGRGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSEIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRATQSIGSSFLAWYQQRPGQAPRLLIYGASQRATGIPDRFSGRGSGTDFTLTISRVEPEDSAVYYCQHYESSPSWTFGQGTKVEIKTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR BCMA_EBB–C1979–C12 – н. к.,
полный CART 467 ATGGCCCTCCCTGTCACCGCCCTGCTGCTTCCGCTGGCTCTTCTGCTCCACGCCGCTCGGCCCGAAGTGCAGCTCGTGGAGAGCGGGGGAGGATTGGTGCAGCCCGGAAGGTCCCTGCGGCTCTCCTGCACTGCGTCTGGCTTCACCTTCGACGACTACGCGATGCACTGGGTCAGACAGCGCCCGGGAAAGGGCCTGGAATGGGTCGCCTCAATCAACTGGAAGGGAAACTCCCTGGCCTATGGCGACAGCGTGAAGGGCCGCTTCGCCATTTCGCGCGACAACGCCAAGAACACCGTGTTTCTGCAAATGAATTCCCTGCGGACCGAGGATACCGCTGTGTACTACTGCGCCAGCCACCAGGGCGTGGCATACTATAACTACGCCATGGACGTGTGGGGAAGAGGGACGCTCGTCACCGTGTCCTCCGGGGGCGGTGGATCGGGTGGAGGAGGAAGCGGTGGCGGGGGCAGCGAAATCGTGCTGACTCAGAGCCCGGGAACTCTTTCACTGTCCCCGGGAGAACGGGCCACTCTCTCGTGCCGGGCCACCCAGTCCATCGGCTCCTCCTTCCTTGCCTGGTACCAGCAGAGGCCAGGACAGGCGCCCCGCCTGCTGATCTACGGTGCTTCCCAACGCGCCACTGGCATTCCTGACCGGTTCAGCGGCAGAGGGTCGGGAACCGATTTCACACTGACCATTTCCCGGGTGGAGCCCGAAGATTCGGCAGTCTACTACTGTCAGCATTACGAGTCCTCCCCTTCATGGACCTTCGGTCAAGGGACCAAAGTGGAGATCAAGACCACTACCCCAGCACCGAGGCCACCCACCCCGGCTCCTACCATCGCCTCCCAGCCTCTGTCCCTGCGTCCGGAggcatgtagacccgcagctggtggggccgtgcatacccggggtcttgacttcgcctgcgatatctacatttgggcccctctggctggtacttgcggggtcctgctgctttcactcgtgatcactctttactgtaagcgcggtcggaagaagctgctgtacatctttaagcaacccttcatgaggcctgtgcagactactcaagaggaggacggctgttcatgccggttcccagaggaggaggaaggcggctgcgaactgcgcgtgaaattcagccgcagcgcagatgctccagcctacaagcaggggcagaaccagctctacaacgaactcaatcttggtcggagagaggagtacgacgtgctggacaagcggagaggacgggacccagaaatgggcgggaagccgcgcagaaagaatccccaagagggcctgtacaacgagctccaaaaggataagatggcagaagcctatagcgagattggtatgaaaggggaacgcagaagaggcaaaggccacgacggactgtaccagggactcagcaccgccaccaaggacacctatgacgctcttcacatgcaggccctgccgcctcgg BCMA_EBB–C1980–G4 BCMA_EBB–C1980–G4 – а. к.,
scFv–домен 468 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMSWVRQAPGKGLEWVSAISGSGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKVVRDGMDVWGQGTTVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSEIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGNGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSPPRFTFGPGTKVDIK BCMA_EBB–C1980–G4 – н. к.,
scFv–домен 469 GAGGTGCAGTTGGTCGAAAGCGGGGGCGGGCTTGTGCAGCCTGGCGGATCACTGCGGCTGTCCTGCGCGGCATCAGGCTTCACGTTTTCTTCCTACGCCATGTCCTGGGTGCGCCAGGCCCCTGGAAAGGGACTGGAATGGGTGTCCGCGATTTCGGGGTCCGGCGGGAGCACCTACTACGCCGATTCCGTGAAGGGCCGCTTCACTATCTCGCGGGACAACTCCAAGAACACCCTCTACCTCCAAATGAATAGCCTGCGGGCCGAGGATACCGCCGTCTACTATTGCGCTAAGGTCGTGCGCGACGGAATGGACGTGTGGGGACAGGGTACCACCGTGACAGTGTCCTCGGGGGGAGGCGGTAGCGGCGGAGGAGGAAGCGGTGGTGGAGGTTCCGAGATTGTGCTGACTCAATCACCCGCGACCCTGAGCCTGTCCCCCGGCGAAAGGGCCACTCTGTCCTGTCGGGCCAGCCAATCAGTCTCCTCCTCGTACCTGGCCTGGTACCAGCAGAAGCCAGGACAGGCTCCGAGACTCCTTATCTATGGCGCATCCTCCCGCGCCACCGGAATCCCGGATAGGTTCTCGGGAAACGGATCGGGGACCGACTTCACTCTCACCATCTCCCGGCTGGAACCGGAGGACTTCGCCGTGTACTACTGCCAGCAGTACGGCAGCCCGCCTAGATTCACTTTCGGCCCCGGCACCAAAGTGGACATCAAG BCMA_EBB–C1980–G4 – а. к.,
VH 470 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMSWVRQAPGKGLEWVSAISGSGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKVVRDGMDVWGQGTTVTVSS BCMA_EBB–C1980–G4 – а. к.,
VL 471 EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGNGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSPPRFTFGPGTKVDIK BCMA_EBB–C1980–G4 – а. к.,
полный CART 472 MALPVTALLLPLALLLHAARPEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMSWVRQAPGKGLEWVSAISGSGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKVVRDGMDVWGQGTTVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSEIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGNGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSPPRFTFGPGTKVDIKTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR BCMA_EBB–C1980–G4 – н. к.,
полный CART 473 ATGGCCCTCCCTGTCACCGCCCTGCTGCTTCCGCTGGCTCTTCTGCTCCACGCCGCTCGGCCCGAGGTGCAGTTGGTCGAAAGCGGGGGCGGGCTTGTGCAGCCTGGCGGATCACTGCGGCTGTCCTGCGCGGCATCAGGCTTCACGTTTTCTTCCTACGCCATGTCCTGGGTGCGCCAGGCCCCTGGAAAGGGACTGGAATGGGTGTCCGCGATTTCGGGGTCCGGCGGGAGCACCTACTACGCCGATTCCGTGAAGGGCCGCTTCACTATCTCGCGGGACAACTCCAAGAACACCCTCTACCTCCAAATGAATAGCCTGCGGGCCGAGGATACCGCCGTCTACTATTGCGCTAAGGTCGTGCGCGACGGAATGGACGTGTGGGGACAGGGTACCACCGTGACAGTGTCCTCGGGGGGAGGCGGTAGCGGCGGAGGAGGAAGCGGTGGTGGAGGTTCCGAGATTGTGCTGACTCAATCACCCGCGACCCTGAGCCTGTCCCCCGGCGAAAGGGCCACTCTGTCCTGTCGGGCCAGCCAATCAGTCTCCTCCTCGTACCTGGCCTGGTACCAGCAGAAGCCAGGACAGGCTCCGAGACTCCTTATCTATGGCGCATCCTCCCGCGCCACCGGAATCCCGGATAGGTTCTCGGGAAACGGATCGGGGACCGACTTCACTCTCACCATCTCCCGGCTGGAACCGGAGGACTTCGCCGTGTACTACTGCCAGCAGTACGGCAGCCCGCCTAGATTCACTTTCGGCCCCGGCACCAAAGTGGACATCAAGACCACTACCCCAGCACCGAGGCCACCCACCCCGGCTCCTACCATCGCCTCCCAGCCTCTGTCCCTGCGTCCGGAggcatgtagacccgcagctggtggggccgtgcatacccggggtcttgacttcgcctgcgatatctacatttgggcccctctggctggtacttgcggggtcctgctgctttcactcgtgatcactctttactgtaagcgcggtcggaagaagctgctgtacatctttaagcaacccttcatgaggcctgtgcagactactcaagaggaggacggctgttcatgccggttcccagaggaggaggaaggcggctgcgaactgcgcgtgaaattcagccgcagcgcagatgctccagcctacaagcaggggcagaaccagctctacaacgaactcaatcttggtcggagagaggagtacgacgtgctggacaagcggagaggacgggacccagaaatgggcgggaagccgcgcagaaagaatccccaagagggcctgtacaacgagctccaaaaggataagatggcagaagcctatagcgagattggtatgaaaggggaacgcagaagaggcaaaggccacgacggactgtaccagggactcagcaccgccaccaaggacacctatgacgctcttcacatgcaggccctgccgcctcgg BCMA_EBB–C1980–D2 BCMA_EBB–C1980–D2 – а. к.,
scFv–домен 474 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMSWVRQAPGKGLEWVSAISGSGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKIPQTGTFDYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSEIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQRPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQHYGSSPSWTFGQGTRLEIK BCMA_EBB–C1980–D2 – н. к.,
scFv–домен 475 GAAGTGCAGCTGCTGGAGTCCGGCGGTGGATTGGTGCAACCGGGGGGATCGCTCAGACTGTCCTGTGCGGCGTCAGGCTTCACCTTCTCGAGCTACGCCATGTCATGGGTCAGACAGGCCCCTGGAAAGGGTCTGGAATGGGTGTCCGCCATTTCCGGGAGCGGGGGATCTACATACTACGCCGATAGCGTGAAGGGCCGCTTCACCATTTCCCGGGACAACTCCAAGAACACTCTCTATCTGCAAATGAACTCCCTCCGCGCTGAGGACACTGCCGTGTACTACTGCGCCAAAATCCCTCAGACCGGCACCTTCGACTACTGGGGACAGGGGACTCTGGTCACCGTCAGCAGCGGTGGCGGAGGTTCGGGGGGAGGAGGAAGCGGCGGCGGAGGGTCCGAGATTGTGCTGACCCAGTCACCCGGCACTTTGTCCCTGTCGCCTGGAGAAAGGGCCACCCTTTCCTGCCGGGCATCCCAATCCGTGTCCTCCTCGTACCTGGCCTGGTACCAGCAGAGGCCCGGACAGGCCCCACGGCTTCTGATCTACGGAGCAAGCAGCCGCGCGACCGGTATCCCGGACCGGTTTTCGGGCTCGGGCTCAGGAACTGACTTCACCCTCACCATCTCCCGCCTGGAACCCGAAGATTTCGCTGTGTATTACTGCCAGCACTACGGCAGCTCCCCGTCCTGGACGTTCGGCCAGGGAACTCGGCTGGAGATCAAG BCMA_EBB–C1980–D2 – а. к.,
VH 476 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMSWVRQAPGKGLEWVSAISGSGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKIPQTGTFDYWGQGTLVTVSS BCMA_EBB–C1980–D2 – а. к.,
VL 477 EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQRPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQHYGSSPSWTFGQGTRLEIK BCMA_EBB–C1980–D2 – а. к.,
полный CART 478 MALPVTALLLPLALLLHAARPEVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMSWVRQAPGKGLEWVSAISGSGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKIPQTGTFDYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSEIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQRPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQHYGSSPSWTFGQGTRLEIKTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR BCMA_EBB–C1980–D2 – н. к.,
полный CART 479 ATGGCCCTCCCTGTCACCGCCCTGCTGCTTCCGCTGGCTCTTCTGCTCCACGCCGCTCGGCCCGAAGTGCAGCTGCTGGAGTCCGGCGGTGGATTGGTGCAACCGGGGGGATCGCTCAGACTGTCCTGTGCGGCGTCAGGCTTCACCTTCTCGAGCTACGCCATGTCATGGGTCAGACAGGCCCCTGGAAAGGGTCTGGAATGGGTGTCCGCCATTTCCGGGAGCGGGGGATCTACATACTACGCCGATAGCGTGAAGGGCCGCTTCACCATTTCCCGGGACAACTCCAAGAACACTCTCTATCTGCAAATGAACTCCCTCCGCGCTGAGGACACTGCCGTGTACTACTGCGCCAAAATCCCTCAGACCGGCACCTTCGACTACTGGGGACAGGGGACTCTGGTCACCGTCAGCAGCGGTGGCGGAGGTTCGGGGGGAGGAGGAAGCGGCGGCGGAGGGTCCGAGATTGTGCTGACCCAGTCACCCGGCACTTTGTCCCTGTCGCCTGGAGAAAGGGCCACCCTTTCCTGCCGGGCATCCCAATCCGTGTCCTCCTCGTACCTGGCCTGGTACCAGCAGAGGCCCGGACAGGCCCCACGGCTTCTGATCTACGGAGCAAGCAGCCGCGCGACCGGTATCCCGGACCGGTTTTCGGGCTCGGGCTCAGGAACTGACTTCACCCTCACCATCTCCCGCCTGGAACCCGAAGATTTCGCTGTGTATTACTGCCAGCACTACGGCAGCTCCCCGTCCTGGACGTTCGGCCAGGGAACTCGGCTGGAGATCAAGACCACTACCCCAGCACCGAGGCCACCCACCCCGGCTCCTACCATCGCCTCCCAGCCTCTGTCCCTGCGTCCGGAggcatgtagacccgcagctggtggggccgtgcatacccggggtcttgacttcgcctgcgatatctacatttgggcccctctggctggtacttgcggggtcctgctgctttcactcgtgatcactctttactgtaagcgcggtcggaagaagctgctgtacatctttaagcaacccttcatgaggcctgtgcagactactcaagaggaggacggctgttcatgccggttcccagaggaggaggaaggcggctgcgaactgcgcgtgaaattcagccgcagcgcagatgctccagcctacaagcaggggcagaaccagctctacaacgaactcaatcttggtcggagagaggagtacgacgtgctggacaagcggagaggacgggacccagaaatgggcgggaagccgcgcagaaagaatccccaagagggcctgtacaacgagctccaaaaggataagatggcagaagcctatagcgagattggtatgaaaggggaacgcagaagaggcaaaggccacgacggactgtaccagggactcagcaccgccaccaaggacacctatgacgctcttcacatgcaggccctgccgcctcgg BCMA_EBB–C1978–A10 BCMA_EBB–C1978–A10 – а. к.,
scFv–домен 480 EVQLVETGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMSWVRQAPGKGLEWVSAISGSGGSTYYADSVKGRFTMSRENDKNSVFLQMNSLRVEDTGVYYCARANYKRELRYYYGMDVWGQGTMVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSEIVMTQSPGTLSLSPGESATLSCRASQRVASNYLAWYQHKPGQAPSLLISGASSRATGVPDRFSGSGSGTDFTLAISRLEPEDSAVYYCQHYDSSPSWTFGQGTKVEIK BCMA_EBB–C1978–A10 – н. к.,
scFv–домен 481 GAAGTGCAACTGGTGGAAACCGGTGGAGGACTCGTGCAGCCTGGCGGCAGCCTCCGGCTGAGCTGCGCCGCTTCGGGATTCACCTTTTCCTCCTACGCGATGTCTTGGGTCAGACAGGCCCCCGGAAAGGGGCTGGAATGGGTGTCAGCCATCTCCGGCTCCGGCGGATCAACGTACTACGCCGACTCCGTGAAAGGCCGGTTCACCATGTCGCGCGAGAATGACAAGAACTCCGTGTTCCTGCAAATGAACTCCCTGAGGGTGGAGGACACCGGAGTGTACTATTGTGCGCGCGCCAACTACAAGAGAGAGCTGCGGTACTACTACGGAATGGACGTCTGGGGACAGGGAACTATGGTGACCGTGTCATCCGGTGGAGGGGGAAGCGGCGGTGGAGGCAGCGGGGGCGGGGGTTCAGAAATTGTCATGACCCAGTCCCCGGGAACTCTTTCCCTCTCCCCCGGGGAATCCGCGACTTTGTCCTGCCGGGCCAGCCAGCGCGTGGCCTCGAACTACCTCGCATGGTACCAGCATAAGCCAGGCCAAGCCCCTTCCCTGCTGATTTCCGGGGCTAGCAGCCGCGCCACTGGCGTGCCGGATAGGTTCTCGGGAAGCGGCTCGGGTACCGATTTCACCCTGGCAATCTCGCGGCTGGAACCGGAGGATTCGGCCGTGTACTACTGCCAGCACTATGACTCATCCCCCTCCTGGACATTCGGACAGGGCACCAAGGTCGAGATCAAG BCMA_EBB–C1978–A10 – а. к.,
VH 482 EVQLVETGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMSWVRQAPGKGLEWVSAISGSGGSTYYADSVKGRFTMSRENDKNSVFLQMNSLRVEDTGVYYCARANYKRELRYYYGMDVWGQGTMVTVSS BCMA_EBB–C1978–A10 – а. к.,
VL 483 EIVMTQSPGTLSLSPGESATLSCRASQRVASNYLAWYQHKPGQAPSLLISGASSRATGVPDRFSGSGSGTDFTLAISRLEPEDSAVYYCQHYDSSPSWTFGQGTKVEIK BCMA_EBB–C1978–A10 – а. к.,
полный CART 484 MALPVTALLLPLALLLHAARPEVQLVETGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMSWVRQAPGKGLEWVSAISGSGGSTYYADSVKGRFTMSRENDKNSVFLQMNSLRVEDTGVYYCARANYKRELRYYYGMDVWGQGTMVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSEIVMTQSPGTLSLSPGESATLSCRASQRVASNYLAWYQHKPGQAPSLLISGASSRATGVPDRFSGSGSGTDFTLAISRLEPEDSAVYYCQHYDSSPSWTFGQGTKVEIKTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR BCMA_EBB–C1978–A10 – н. к.,
полный CART 485 ATGGCCCTCCCTGTCACCGCCCTGCTGCTTCCGCTGGCTCTTCTGCTCCACGCCGCTCGGCCCGAAGTGCAACTGGTGGAAACCGGTGGAGGACTCGTGCAGCCTGGCGGCAGCCTCCGGCTGAGCTGCGCCGCTTCGGGATTCACCTTTTCCTCCTACGCGATGTCTTGGGTCAGACAGGCCCCCGGAAAGGGGCTGGAATGGGTGTCAGCCATCTCCGGCTCCGGCGGATCAACGTACTACGCCGACTCCGTGAAAGGCCGGTTCACCATGTCGCGCGAGAATGACAAGAACTCCGTGTTCCTGCAAATGAACTCCCTGAGGGTGGAGGACACCGGAGTGTACTATTGTGCGCGCGCCAACTACAAGAGAGAGCTGCGGTACTACTACGGAATGGACGTCTGGGGACAGGGAACTATGGTGACCGTGTCATCCGGTGGAGGGGGAAGCGGCGGTGGAGGCAGCGGGGGCGGGGGTTCAGAAATTGTCATGACCCAGTCCCCGGGAACTCTTTCCCTCTCCCCCGGGGAATCCGCGACTTTGTCCTGCCGGGCCAGCCAGCGCGTGGCCTCGAACTACCTCGCATGGTACCAGCATAAGCCAGGCCAAGCCCCTTCCCTGCTGATTTCCGGGGCTAGCAGCCGCGCCACTGGCGTGCCGGATAGGTTCTCGGGAAGCGGCTCGGGTACCGATTTCACCCTGGCAATCTCGCGGCTGGAACCGGAGGATTCGGCCGTGTACTACTGCCAGCACTATGACTCATCCCCCTCCTGGACATTCGGACAGGGCACCAAGGTCGAGATCAAGACCACTACCCCAGCACCGAGGCCACCCACCCCGGCTCCTACCATCGCCTCCCAGCCTCTGTCCCTGCGTCCGGAggcatgtagacccgcagctggtggggccgtgcatacccggggtcttgacttcgcctgcgatatctacatttgggcccctctggctggtacttgcggggtcctgctgctttcactcgtgatcactctttactgtaagcgcggtcggaagaagctgctgtacatctttaagcaacccttcatgaggcctgtgcagactactcaagaggaggacggctgttcatgccggttcccagaggaggaggaaggcggctgcgaactgcgcgtgaaattcagccgcagcgcagatgctccagcctacaagcaggggcagaaccagctctacaacgaactcaatcttggtcggagagaggagtacgacgtgctggacaagcggagaggacgggacccagaaatgggcgggaagccgcgcagaaagaatccccaagagggcctgtacaacgagctccaaaaggataagatggcagaagcctatagcgagattggtatgaaaggggaacgcagaagaggcaaaggccacgacggactgtaccagggactcagcaccgccaccaaggacacctatgacgctcttcacatgcaggccctgccgcctcgg BCMA_EBB–C1978–D4 BCMA_EBB–C1978–D4 – а. к.,
scFv–домен 486 EVQLLETGGGLVQPGGSLRLSCAASGFSFSSYAMSWVRQAPGKGLEWVSAISGSGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKALVGATGAFDIWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSEIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSLSSNFLAWYQQKPGQAPGLLIYGASNWATGTPDRFSGSGSGTDFTLTITRLEPEDFAVYYCQYYGTSPMYTFGQGTKVEIK BCMA_EBB–C1978–D4 – н. к.,
scFv–домен 487 GAAGTGCAGCTGCTCGAAACCGGTGGAGGGCTGGTGCAGCCAGGGGGCTCCCTGAGGCTTTCATGCGCCGCTAGCGGATTCTCCTTCTCCTCTTACGCCATGTCGTGGGTCCGCCAAGCCCCTGGAAAAGGCCTGGAATGGGTGTCCGCGATTTCCGGGAGCGGAGGTTCGACCTATTACGCCGACTCCGTGAAGGGCCGCTTTACCATCTCCCGGGATAACTCCAAGAACACTCTGTACCTCCAAATGAACTCGCTGAGAGCCGAGGACACCGCCGTGTATTACTGCGCGAAGGCGCTGGTCGGCGCGACTGGGGCATTCGACATCTGGGGACAGGGAACTCTTGTGACCGTGTCGAGCGGAGGCGGCGGCTCCGGCGGAGGAGGGAGCGGGGGCGGTGGTTCCGAAATCGTGTTGACTCAGTCCCCGGGAACCCTGAGCTTGTCACCCGGGGAGCGGGCCACTCTCTCCTGTCGCGCCTCCCAATCGCTCTCATCCAATTTCCTGGCCTGGTACCAGCAGAAGCCCGGACAGGCCCCGGGCCTGCTCATCTACGGCGCTTCAAACTGGGCAACGGGAACCCCTGATCGGTTCAGCGGAAGCGGATCGGGTACTGACTTTACCCTGACCATCACCAGACTGGAACCGGAGGACTTCGCCGTGTACTACTGCCAGTACTACGGCACCTCCCCCATGTACACATTCGGACAGGGTACCAAGGTCGAGATTAAG BCMA_EBB–C1978–D4 – а. к.,
VH 488 EVQLLETGGGLVQPGGSLRLSCAASGFSFSSYAMSWVRQAPGKGLEWVSAISGSGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKALVGATGAFDIWGQGTLVTVSS BCMA_EBB–C1978–D4 – а. к.,
VL 489 EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSLSSNFLAWYQQKPGQAPGLLIYGASNWATGTPDRFSGSGSGTDFTLTITRLEPEDFAVYYCQYYGTSPMYTFGQGTKVEIK BCMA_EBB–C1978–D4 – а. к.,
полный CART 490 MALPVTALLLPLALLLHAARPEVQLLETGGGLVQPGGSLRLSCAASGFSFSSYAMSWVRQAPGKGLEWVSAISGSGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKALVGATGAFDIWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSEIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSLSSNFLAWYQQKPGQAPGLLIYGASNWATGTPDRFSGSGSGTDFTLTITRLEPEDFAVYYCQYYGTSPMYTFGQGTKVEIKTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR BCMA_EBB–C1978–D4 – н. к.,
полный CART 491 ATGGCCCTCCCTGTCACCGCCCTGCTGCTTCCGCTGGCTCTTCTGCTCCACGCCGCTCGGCCCGAAGTGCAGCTGCTCGAAACCGGTGGAGGGCTGGTGCAGCCAGGGGGCTCCCTGAGGCTTTCATGCGCCGCTAGCGGATTCTCCTTCTCCTCTTACGCCATGTCGTGGGTCCGCCAAGCCCCTGGAAAAGGCCTGGAATGGGTGTCCGCGATTTCCGGGAGCGGAGGTTCGACCTATTACGCCGACTCCGTGAAGGGCCGCTTTACCATCTCCCGGGATAACTCCAAGAACACTCTGTACCTCCAAATGAACTCGCTGAGAGCCGAGGACACCGCCGTGTATTACTGCGCGAAGGCGCTGGTCGGCGCGACTGGGGCATTCGACATCTGGGGACAGGGAACTCTTGTGACCGTGTCGAGCGGAGGCGGCGGCTCCGGCGGAGGAGGGAGCGGGGGCGGTGGTTCCGAAATCGTGTTGACTCAGTCCCCGGGAACCCTGAGCTTGTCACCCGGGGAGCGGGCCACTCTCTCCTGTCGCGCCTCCCAATCGCTCTCATCCAATTTCCTGGCCTGGTACCAGCAGAAGCCCGGACAGGCCCCGGGCCTGCTCATCTACGGCGCTTCAAACTGGGCAACGGGAACCCCTGATCGGTTCAGCGGAAGCGGATCGGGTACTGACTTTACCCTGACCATCACCAGACTGGAACCGGAGGACTTCGCCGTGTACTACTGCCAGTACTACGGCACCTCCCCCATGTACACATTCGGACAGGGTACCAAGGTCGAGATTAAGACCACTACCCCAGCACCGAGGCCACCCACCCCGGCTCCTACCATCGCCTCCCAGCCTCTGTCCCTGCGTCCGGAggcatgtagacccgcagctggtggggccgtgcatacccggggtcttgacttcgcctgcgatatctacatttgggcccctctggctggtacttgcggggtcctgctgctttcactcgtgatcactctttactgtaagcgcggtcggaagaagctgctgtacatctttaagcaacccttcatgaggcctgtgcagactactcaagaggaggacggctgttcatgccggttcccagaggaggaggaaggcggctgcgaactgcgcgtgaaattcagccgcagcgcagatgctccagcctacaagcaggggcagaaccagctctacaacgaactcaatcttggtcggagagaggagtacgacgtgctggacaagcggagaggacgggacccagaaatgggcgggaagccgcgcagaaagaatccccaagagggcctgtacaacgagctccaaaaggataagatggcagaagcctatagcgagattggtatgaaaggggaacgcagaagaggcaaaggccacgacggactgtaccagggactcagcaccgccaccaaggacacctatgacgctcttcacatgcaggccctgccgcctcgg BCMA_EBB–C1980–A2 BCMA_EBB–C1980–A2 – а. к.,
scFv–домен 492 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMSWVRQAPGKGLEWVSAISGSGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCVLWFGEGFDPWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSDIVLTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLHSNGYNYLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSNRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQALQTPLTFGGGTKVDIK BCMA_EBB–C1980–A2 – н. к.,
scFv–домен 493 GAAGTGCAGCTGCTTGAGAGCGGTGGAGGTCTGGTGCAGCCCGGGGGATCACTGCGCCTGTCCTGTGCCGCGTCCGGTTTCACTTTCTCCTCGTACGCCATGTCGTGGGTCAGACAGGCACCGGGAAAGGGACTGGAATGGGTGTCAGCCATTTCGGGTTCGGGGGGCAGCACCTACTACGCTGACTCCGTGAAGGGCCGGTTCACCATTTCCCGCGACAACTCCAAGAACACCTTGTACCTCCAAATGAACTCCCTGCGGGCCGAAGATACCGCCGTGTATTACTGCGTGCTGTGGTTCGGAGAGGGATTCGACCCGTGGGGACAAGGAACACTCGTGACTGTGTCATCCGGCGGAGGCGGCAGCGGTGGCGGCGGTTCCGGCGGCGGCGGATCTGACATCGTGTTGACCCAGTCCCCTCTGAGCCTGCCGGTCACTCCTGGCGAACCAGCCAGCATCTCCTGCCGGTCGAGCCAGTCCCTCCTGCACTCCAATGGGTACAACTACCTCGATTGGTATCTGCAAAAGCCGGGCCAGAGCCCCCAGCTGCTGATCTACCTTGGGTCAAACCGCGCTTCCGGGGTGCCTGATAGATTCTCCGGGTCCGGGAGCGGAACCGACTTTACCCTGAAAATCTCGAGGGTGGAGGCCGAGGACGTCGGAGTGTACTACTGCATGCAGGCGCTCCAGACTCCCCTGACCTTCGGAGGAGGAACGAAGGTCGACATCAAGA BCMA_EBB–C1980–A2 – а. к.,
VH 494 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMSWVRQAPGKGLEWVSAISGSGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCVLWFGEGFDPWGQGTLVTVSS BCMA_EBB–C1980–A2 – а. к.,
VL 495 DIVLTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLHSNGYNYLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSNRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQALQTPLTFGGGTKVDIK BCMA_EBB–C1980–A2 – а. к.,
полный CART 496 MALPVTALLLPLALLLHAARPEVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMSWVRQAPGKGLEWVSAISGSGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCVLWFGEGFDPWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSDIVLTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLHSNGYNYLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSNRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQALQTPLTFGGGTKVDIKTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR BCMA_EBB–C1980–A2 – н. к.,
полный CART 497 ATGGCCCTCCCTGTCACCGCCCTGCTGCTTCCGCTGGCTCTTCTGCTCCACGCCGCTCGGCCCGAAGTGCAGCTGCTTGAGAGCGGTGGAGGTCTGGTGCAGCCCGGGGGATCACTGCGCCTGTCCTGTGCCGCGTCCGGTTTCACTTTCTCCTCGTACGCCATGTCGTGGGTCAGACAGGCACCGGGAAAGGGACTGGAATGGGTGTCAGCCATTTCGGGTTCGGGGGGCAGCACCTACTACGCTGACTCCGTGAAGGGCCGGTTCACCATTTCCCGCGACAACTCCAAGAACACCTTGTACCTCCAAATGAACTCCCTGCGGGCCGAAGATACCGCCGTGTATTACTGCGTGCTGTGGTTCGGAGAGGGATTCGACCCGTGGGGACAAGGAACACTCGTGACTGTGTCATCCGGCGGAGGCGGCAGCGGTGGCGGCGGTTCCGGCGGCGGCGGATCTGACATCGTGTTGACCCAGTCCCCTCTGAGCCTGCCGGTCACTCCTGGCGAACCAGCCAGCATCTCCTGCCGGTCGAGCCAGTCCCTCCTGCACTCCAATGGGTACAACTACCTCGATTGGTATCTGCAAAAGCCGGGCCAGAGCCCCCAGCTGCTGATCTACCTTGGGTCAAACCGCGCTTCCGGGGTGCCTGATAGATTCTCCGGGTCCGGGAGCGGAACCGACTTTACCCTGAAAATCTCGAGGGTGGAGGCCGAGGACGTCGGAGTGTACTACTGCATGCAGGCGCTCCAGACTCCCCTGACCTTCGGAGGAGGAACGAAGGTCGACATCAAGACCACTACCCCAGCACCGAGGCCACCCACCCCGGCTCCTACCATCGCCTCCCAGCCTCTGTCCCTGCGTCCGGAggcatgtagacccgcagctggtggggccgtgcatacccggggtcttgacttcgcctgcgatatctacatttgggcccctctggctggtacttgcggggtcctgctgctttcactcgtgatcactctttactgtaagcgcggtcggaagaagctgctgtacatctttaagcaacccttcatgaggcctgtgcagactactcaagaggaggacggctgttcatgccggttcccagaggaggaggaaggcggctgcgaactgcgcgtgaaattcagccgcagcgcagatgctccagcctacaagcaggggcagaaccagctctacaacgaactcaatcttggtcggagagaggagtacgacgtgctggacaagcggagaggacgggacccagaaatgggcgggaagccgcgcagaaagaatccccaagagggcctgtacaacgagctccaaaaggataagatggcagaagcctatagcgagattggtatgaaaggggaacgcagaagaggcaaaggccacgacggactgtaccagggactcagcaccgccaccaaggacacctatgacgctcttcacatgcaggccctgccgcctcgg BCMA_EBB–C1981–C3 BCMA_EBB–C1981–C3 – а. к.,
scFv–домен 498 QVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMSWVRQAPGKGLEWVSAISGSGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKVGYDSSGYYRDYYGMDVWGQGTTVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSEIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGTSSRATGISDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQHYGNSPPKFTFGPGTKLEIK BCMA_EBB–C1981–C3 – н. к.,
scFv–домен 499 CAAGTGCAGCTCGTGGAGTCAGGCGGAGGACTGGTGCAGCCCGGGGGCTCCCTGAGACTTTCCTGCGCGGCATCGGGTTTTACCTTCTCCTCCTATGCTATGTCCTGGGTGCGCCAGGCCCCGGGAAAGGGACTGGAATGGGTGTCCGCAATCAGCGGTAGCGGGGGCTCAACATACTACGCCGACTCCGTCAAGGGTCGCTTCACTATTTCCCGGGACAACTCCAAGAATACCCTGTACCTCCAAATGAACAGCCTCAGGGCCGAGGATACTGCCGTGTACTACTGCGCCAAAGTCGGATACGATAGCTCCGGTTACTACCGGGACTACTACGGAATGGACGTGTGGGGACAGGGCACCACCGTGACCGTGTCAAGCGGCGGAGGCGGTTCAGGAGGGGGAGGCTCCGGCGGTGGAGGGTCCGAAATCGTCCTGACTCAGTCGCCTGGCACTCTGTCGTTGTCCCCGGGGGAGCGCGCTACCCTGTCGTGTCGGGCGTCGCAGTCCGTGTCGAGCTCCTACCTCGCGTGGTACCAGCAGAAGCCCGGACAGGCCCCTAGACTTCTGATCTACGGCACTTCTTCACGCGCCACCGGGATCAGCGACAGGTTCAGCGGCTCCGGCTCCGGGACCGACTTCACCCTGACCATTAGCCGGCTGGAGCCTGAAGATTTCGCCGTGTATTACTGCCAACACTACGGAAACTCGCCGCCAAAGTTCACGTTCGGACCCGGAACCAAGCTGGAAATCAAG BCMA_EBB–C1981–C3 – а. к.,
VH 500 QVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMSWVRQAPGKGLEWVSAISGSGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKVGYDSSGYYRDYYGMDVWGQGTTVTVSS BCMA_EBB–C1981–C3 – а. к.,
VL 501 EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGTSSRATGISDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQHYGNSPPKFTFGPGTKLEIK BCMA_EBB–C1981–C3 – а. к.,
полный CART 502 MALPVTALLLPLALLLHAARPQVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMSWVRQAPGKGLEWVSAISGSGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKVGYDSSGYYRDYYGMDVWGQGTTVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSEIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGTSSRATGISDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQHYGNSPPKFTFGPGTKLEIKTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR BCMA_EBB–C1981–C3 – н. к.,
полный CART 503 ATGGCCCTCCCTGTCACCGCCCTGCTGCTTCCGCTGGCTCTTCTGCTCCACGCCGCTCGGCCCCAAGTGCAGCTCGTGGAGTCAGGCGGAGGACTGGTGCAGCCCGGGGGCTCCCTGAGACTTTCCTGCGCGGCATCGGGTTTTACCTTCTCCTCCTATGCTATGTCCTGGGTGCGCCAGGCCCCGGGAAAGGGACTGGAATGGGTGTCCGCAATCAGCGGTAGCGGGGGCTCAACATACTACGCCGACTCCGTCAAGGGTCGCTTCACTATTTCCCGGGACAACTCCAAGAATACCCTGTACCTCCAAATGAACAGCCTCAGGGCCGAGGATACTGCCGTGTACTACTGCGCCAAAGTCGGATACGATAGCTCCGGTTACTACCGGGACTACTACGGAATGGACGTGTGGGGACAGGGCACCACCGTGACCGTGTCAAGCGGCGGAGGCGGTTCAGGAGGGGGAGGCTCCGGCGGTGGAGGGTCCGAAATCGTCCTGACTCAGTCGCCTGGCACTCTGTCGTTGTCCCCGGGGGAGCGCGCTACCCTGTCGTGTCGGGCGTCGCAGTCCGTGTCGAGCTCCTACCTCGCGTGGTACCAGCAGAAGCCCGGACAGGCCCCTAGACTTCTGATCTACGGCACTTCTTCACGCGCCACCGGGATCAGCGACAGGTTCAGCGGCTCCGGCTCCGGGACCGACTTCACCCTGACCATTAGCCGGCTGGAGCCTGAAGATTTCGCCGTGTATTACTGCCAACACTACGGAAACTCGCCGCCAAAGTTCACGTTCGGACCCGGAACCAAGCTGGAAATCAAGACCACTACCCCAGCACCGAGGCCACCCACCCCGGCTCCTACCATCGCCTCCCAGCCTCTGTCCCTGCGTCCGGAggcatgtagacccgcagctggtggggccgtgcatacccggggtcttgacttcgcctgcgatatctacatttgggcccctctggctggtacttgcggggtcctgctgctttcactcgtgatcactctttactgtaagcgcggtcggaagaagctgctgtacatctttaagcaacccttcatgaggcctgtgcagactactcaagaggaggacggctgttcatgccggttcccagaggaggaggaaggcggctgcgaactgcgcgtgaaattcagccgcagcgcagatgctccagcctacaagcaggggcagaaccagctctacaacgaactcaatcttggtcggagagaggagtacgacgtgctggacaagcggagaggacgggacccagaaatgggcgggaagccgcgcagaaagaatccccaagagggcctgtacaacgagctccaaaaggataagatggcagaagcctatagcgagattggtatgaaaggggaacgcagaagaggcaaaggccacgacggactgtaccagggactcagcaccgccaccaaggacacctatgacgctcttcacatgcaggccctgccgcctcgg BCMA_EBB–C1978–G4 BCMA_EBB–C1978–G4 – а. к.,
scFv–домен 504 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMSWVRQAPGKGLEWVSAISGSGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKMGWSSGYLGAFDIWGQGTTVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSEIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVASSFLAWYQQKPGQAPRLLIYGASGRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQHYGGSPRLTFGGGTKVDIK BCMA_EBB–C1978–G4 – н. к.,
scFv–домен 505 GAAGTCCAACTGGTGGAGTCCGGGGGAGGGCTCGTGCAGCCCGGAGGCAGCCTTCGGCTGTCGTGCGCCGCCTCCGGGTTCACGTTCTCATCCTACGCGATGTCGTGGGTCAGACAGGCACCAGGAAAGGGACTGGAATGGGTGTCCGCCATTAGCGGCTCCGGCGGTAGCACCTACTATGCCGACTCAGTGAAGGGAAGGTTCACTATCTCCCGCGACAACAGCAAGAACACCCTGTACCTCCAAATGAACTCTCTGCGGGCCGAGGATACCGCGGTGTACTATTGCGCCAAGATGGGTTGGTCCAGCGGATACTTGGGAGCCTTCGACATTTGGGGACAGGGCACTACTGTGACCGTGTCCTCCGGGGGTGGCGGATCGGGAGGCGGCGGCTCGGGTGGAGGGGGTTCCGAAATCGTGTTGACCCAGTCACCGGGAACCCTCTCGCTGTCCCCGGGAGAACGGGCTACACTGTCATGTAGAGCGTCCCAGTCCGTGGCTTCCTCGTTCCTGGCCTGGTACCAGCAGAAGCCGGGACAGGCACCCCGCCTGCTCATCTACGGAGCCAGCGGCCGGGCGACCGGCATCCCTGACCGCTTCTCCGGTTCCGGCTCGGGCACCGACTTTACTCTGACCATTAGCAGGCTTGAGCCCGAGGATTTTGCCGTGTACTACTGCCAACACTACGGGGGGAGCCCTCGCCTGACCTTCGGAGGCGGAACTAAGGTCGATATCAAAA BCMA_EBB–C1978–G4 – а. к.,
VH 506 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMSWVRQAPGKGLEWVSAISGSGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKMGWSSGYLGAFDIWGQGTTVTVSS BCMA_EBB–C1978–G4 – а. к.,
VL 507 EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVASSFLAWYQQKPGQAPRLLIYGASGRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQHYGGSPRLTFGGGTKVDIK BCMA_EBB–C1978–G4 – а. к.,
полный CART 508 MALPVTALLLPLALLLHAARPEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMSWVRQAPGKGLEWVSAISGSGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKMGWSSGYLGAFDIWGQGTTVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSEIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVASSFLAWYQQKPGQAPRLLIYGASGRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQHYGGSPRLTFGGGTKVDIKTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR BCMA_EBB–C1978–G4 – н. к.,
полный CART 509 ATGGCCCTCCCTGTCACCGCCCTGCTGCTTCCGCTGGCTCTTCTGCTCCACGCCGCTCGGCCCGAAGTCCAACTGGTGGAGTCCGGGGGAGGGCTCGTGCAGCCCGGAGGCAGCCTTCGGCTGTCGTGCGCCGCCTCCGGGTTCACGTTCTCATCCTACGCGATGTCGTGGGTCAGACAGGCACCAGGAAAGGGACTGGAATGGGTGTCCGCCATTAGCGGCTCCGGCGGTAGCACCTACTATGCCGACTCAGTGAAGGGAAGGTTCACTATCTCCCGCGACAACAGCAAGAACACCCTGTACCTCCAAATGAACTCTCTGCGGGCCGAGGATACCGCGGTGTACTATTGCGCCAAGATGGGTTGGTCCAGCGGATACTTGGGAGCCTTCGACATTTGGGGACAGGGCACTACTGTGACCGTGTCCTCCGGGGGTGGCGGATCGGGAGGCGGCGGCTCGGGTGGAGGGGGTTCCGAAATCGTGTTGACCCAGTCACCGGGAACCCTCTCGCTGTCCCCGGGAGAACGGGCTACACTGTCATGTAGAGCGTCCCAGTCCGTGGCTTCCTCGTTCCTGGCCTGGTACCAGCAGAAGCCGGGACAGGCACCCCGCCTGCTCATCTACGGAGCCAGCGGCCGGGCGACCGGCATCCCTGACCGCTTCTCCGGTTCCGGCTCGGGCACCGACTTTACTCTGACCATTAGCAGGCTTGAGCCCGAGGATTTTGCCGTGTACTACTGCCAACACTACGGGGGGAGCCCTCGCCTGACCTTCGGAGGCGGAACTAAGGTCGATATCAAAACCACTACCCCAGCACCGAGGCCACCCACCCCGGCTCCTACCATCGCCTCCCAGCCTCTGTCCCTGCGTCCGGAggcatgtagacccgcagctggtggggccgtgcatacccggggtcttgacttcgcctgcgatatctacatttgggcccctctggctggtacttgcggggtcctgctgctttcactcgtgatcactctttactgtaagcgcggtcggaagaagctgctgtacatctttaagcaacccttcatgaggcctgtgcagactactcaagaggaggacggctgttcatgccggttcccagaggaggaggaaggcggctgcgaactgcgcgtgaaattcagccgcagcgcagatgctccagcctacaagcaggggcagaaccagctctacaacgaactcaatcttggtcggagagaggagtacgacgtgctggacaagcggagaggacgggacccagaaatgggcgggaagccgcgcagaaagaatccccaagagggcctgtacaacgagctccaaaaggataagatggcagaagcctatagcgagattggtatgaaaggggaacgcagaagaggcaaaggccacgacggactgtaccagggactcagcaccgccaccaaggacacctatgacgctcttcacatgcaggccctgccgcctcgg

Таблица 8. Дополнительные иллюстративные последовательности CAR для BCMA

Название Последовательность SEQ ID NO: A7D12.2, VH QIQLVQSGPDLKKPGETVKLSCKASGYTFTNFGMNWVKQAPGKGFKWMAWINTYTGESYFADDFKGRFAFSVETSATTAYLQINNLKTEDTATYFCARGEIYYGYDGGFAYWGQGTLVTVSA 510 A7D12.2, VL DVVMTQSHRFMSTSVGDRVSITCRASQDVNTAVSWYQQKPGQSPKLLIFSASYRYTGVPDRFTGSGSGADFTLTISSVQAEDLAVYYCQQHYSTPWTFGGGTKLDIK 511 A7D12.2,
scFv–домен QIQLVQSGPDLKKPGETVKLSCKASGYTFTNFGMNWVKQAPGKGFKWMAWINTYTGESYFADDFKGRFAFSVETSATTAYLQINNLKTEDTATYFCARGEIYYGYDGGFAYWGQGTLVTVSAGGGGSGGGGSGGGGSDVVMTQSHRFMSTSVGDRVSITCRASQDVNTAVSWYQQKPGQSPKLLIFSASYRYTGVPDRFTGSGSGADFTLTISSVQAEDLAVYYCQQHYSTPWTFGGGTKLDIK 512 A7D12.2,
полный CART QIQLVQSGPDLKKPGETVKLSCKASGYTFTNFGMNWVKQAPGKGFKWMAWINTYTGESYFADDFKGRFAFSVETSATTAYLQINNLKTEDTATYFCARGEIYYGYDGGFAYWGQGTLVTVSAGGGGSGGGGSGGGGSDVVMTQSHRFMSTSVGDRVSITCRASQDVNTAVSWYQQKPGQSPKLLIFSASYRYTGVPDRFTGSGSGADFTLTISSVQAEDLAVYYCQQHYSTPWTFGGGTKLDIKTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR 513 C11D5.3, VH QIQLVQSGPELKKPGETVKISCKASGYTFTDYSINWVKRAPGKGLKWMGWINTETREPAYAYDFRGRFAFSLETSASTAYLQINNLKYEDTATYFCALDYSYAMDYWGQGTSVTVSS 514 C11D5.3, VL DIVLTQSPASLAMSLGKRATISCRASESVSVIGAHLIHWYQQKPGQPPKLLIYLASNLETGVPARFSGSGSGTDFTLTIDPVEEDDVAIYSCLQSRIFPRTFGGGTKLEIK 515 C11D5.3,
scFv–домен QIQLVQSGPELKKPGETVKISCKASGYTFTDYSINWVKRAPGKGLKWMGWINTETREPAYAYDFRGRFAFSLETSASTAYLQINNLKYEDTATYFCALDYSYAMDYWGQGTSVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQIQLVQSGPELKKPGETVKISCKASGYTFTDYSINWVKRAPGKGLKWMGWINTETREPAYAYDFRGRFAFSLETSASTAYLQINNLKYEDTATYFCALDYSYAMDYWGQGTSVTVSS 516 C11D5.3,
полный CART QIQLVQSGPELKKPGETVKISCKASGYTFTDYSINWVKRAPGKGLKWMGWINTETREPAYAYDFRGRFAFSLETSASTAYLQINNLKYEDTATYFCALDYSYAMDYWGQGTSVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQIQLVQSGPELKKPGETVKISCKASGYTFTDYSINWVKRAPGKGLKWMGWINTETREPAYAYDFRGRFAFSLETSASTAYLQINNLKYEDTATYFCALDYSYAMDYWGQGTSVTVSSTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR 517 C12A3.2, VH QIQLVQSGPELKKPGETVKISCKASGYTFRHYSMNWVKQAPGKGLKWMGRINTESGVPIYADDFKGRFAFSVETSASTAYLVINNLKDEDTASYFCSNDYLYSLDFWGQGTALTVSS 518 C12A3.2, VL DIVLTQSPPSLAMSLGKRATISCRASESVTILGSHLIYWYQQKPGQPPTLLIQLASNVQTGVPARFSGSGSRTDFTLTIDPVEEDDVAVYYCLQSRTIPRTFGGGTKLEIK 519 C12A3.2,
scFv–домен QIQLVQSGPELKKPGETVKISCKASGYTFRHYSMNWVKQAPGKGLKWMGRINTESGVPIYADDFKGRFAFSVETSASTAYLVINNLKDEDTASYFCSNDYLYSLDFWGQGTALTVSSGGGGSGGGGSGGGGSDIVLTQSPPSLAMSLGKRATISCRASESVTILGSHLIYWYQQKPGQPPTLLIQLASNVQTGVPARFSGSGSRTDFTLTIDPVEEDDVAVYYCLQSRTIPRTFGGGTKLEIK 520 C12A3.2,
полный CART QIQLVQSGPELKKPGETVKISCKASGYTFRHYSMNWVKQAPGKGLKWMGRINTESGVPIYADDFKGRFAFSVETSASTAYLVINNLKDEDTASYFCSNDYLYSLDFWGQGTALTVSSGGGGSGGGGSGGGGSDIVLTQSPPSLAMSLGKRATISCRASESVTILGSHLIYWYQQKPGQPPTLLIQLASNVQTGVPARFSGSGSRTDFTLTIDPVEEDDVAVYYCLQSRTIPRTFGGGTKLEIKTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR 521 C13F12.1, VH QIQLVQSGPELKKPGETVKISCKASGYTFTHYSMNWVKQAPGKGLKWMGRINTETGEPLYADDFKGRFAFSLETSASTAYLVINNLKNEDTATFFCSNDYLYSCDYWGQGTTLTVSS 522 C13F12.1, VL DIVLTQSPPSLAMSLGKRATISCRASESVTILGSHLIYWYQQKPGQPPTLLIQLASNVQTGVPARFSGSGSRTDFTLTIDPVEEDDVAVYYCLQSRTIPRTFGGGTKLEIK 523 C13F12.1,
scFv–домен QIQLVQSGPELKKPGETVKISCKASGYTFTHYSMNWVKQAPGKGLKWMGRINTETGEPLYADDFKGRFAFSLETSASTAYLVINNLKNEDTATFFCSNDYLYSCDYWGQGTTLTVSSGGGGSGGGGSGGGGSDIVLTQSPPSLAMSLGKRATISCRASESVTILGSHLIYWYQQKPGQPPTLLIQLASNVQTGVPARFSGSGSRTDFTLTIDPVEEDDVAVYYCLQSRTIPRTFGGGTKLEIK 524 C13F12.1,
полный CART QIQLVQSGPELKKPGETVKISCKASGYTFTHYSMNWVKQAPGKGLKWMGRINTETGEPLYADDFKGRFAFSLETSASTAYLVINNLKNEDTATFFCSNDYLYSCDYWGQGTTLTVSSGGGGSGGGGSGGGGSDIVLTQSPPSLAMSLGKRATISCRASESVTILGSHLIYWYQQKPGQPPTLLIQLASNVQTGVPARFSGSGSRTDFTLTIDPVEEDDVAVYYCLQSRTIPRTFGGGTKLEIKTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR 525

Биспецифические CAR

В варианте осуществления молекула полиспецифического антитела представляет собой молекулу биспецифического антитела. Биспецифическое антитело характеризуется специфичностью не более чем к двум антигенам. Молекула биспецифического антитела характеризуется первой последовательностью вариабельного домена иммуноглобулина, которая характеризуется специфичностью связывания с первым эпитопом, и второй последовательностью вариабельного домена иммуноглобулина, которая характеризуется специфичностью связывания со вторым эпитопом. В варианте осуществления первый и второй эпитопы находятся на одном и том же антигене, например, на одном и том же белке (или субъединице мультимерного белка). В варианте осуществления первый и второй эпитопы перекрываются. В варианте осуществления первый и второй эпитопы не перекрываются. В варианте осуществления первый и второй эпитопы находятся на разных антигенах, например, на разных белках (или на разных субъединицах мультимерного белка). В варианте осуществления молекула биспецифического антитела содержит последовательность вариабельного домена тяжелой цепи и последовательность вариабельного домена легкой цепи, которые характеризуются специфичностью связывания с первым эпитопом, и последовательность вариабельного домена тяжелой цепи и последовательность вариабельного домена легкой цепи, которые характеризуются специфичностью связывания со вторым эпитопом. В варианте осуществления молекула биспецифического антитела содержит полуантитело, характеризующееся специфичностью связывания с первым эпитопом, и полуантитело, характеризующееся специфичностью связывания со вторым эпитопом. В варианте осуществления молекула биспецифического антитела содержит полуантитело или его фрагмент, характеризующиеся специфичностью связывания с первым эпитопом, и полуантитело или его фрагмент, характеризующиеся специфичностью связывания со вторым эпитопом. В варианте осуществления молекула биспецифического антитела содержит scFv или его фрагмент, характеризующиеся специфичностью связывания с первым эпитопом, и scFv или его фрагмент, характеризующиеся специфичностью связывания со вторым эпитопом.

В определенных вариантах осуществления молекула антитела представляет собой молекулу полиспецифического (например, биспецифического или триспецифического) антитела. Протоколы для создания молекул биспецифических или гетеродимерных антител известны из уровня техники и включают без ограничения, например, подход "выступ во впадину", как описано, например, в US 5731168; спаривание Fc с использованием направленного электростатического взаимодействия, как описано, например, в WO 09/089004, WO 06/106905 и WO 2010/129304; образование гетеродимеров путем конструирования доменов с обменом нитей (SEED), как описано, например, в WO 07/110205; обмен Fab–фрагментами, как описано, например, в WO 08/119353, WO 2011/131746 и WO 2013/060867; двойные конъюгаты антител, например, получаемые путем сшивания антител с созданием биспецифической структуры с помощью гетеробифункционального реагента, несущего реакционноспособную аминогруппу и реакционноспособную сульфгидрильную группу, как описано, например, в US 4433059; детерминанты биспецифических антител, создаваемые путем рекомбинации полуантител (пар тяжелая–легкая цепь или Fab) из разных антител посредством цикла восстановления и окисления дисульфидных связей между двумя тяжелыми цепями, как описано, например, в US 4444878; трифункциональные антитела, например, три Fab'–фрагмента, сшитые с помощью реакционноспособных сульфгидрильных групп, как описано, например, в US5273743; биосинтетические связывающие белки, например, пары scFv, сшитых на С–концевых хвостах, предпочтительно посредством химической сшивки с использованием дисульфидных связей или реакционноспособных аминогрупп, как описано, например, в US5534254; бифункциональные антитела, например, Fab–фрагменты с различной специфичностью связывания, димеризованные с помощью лейциновых "застежек" (например, c–fos и c–jun), заменивших константный домен, как описано, например, в US5582996; биспецифические и олигоспецифические моно– и олиговалентные рецепторы, например, CH1–VH–области двух антител (два Fab–фрагмента), связанные полипептидным спейсером между CH1–областью одного антитела и VH–областью другого антитела, обычно с ассоциированными легкими цепями, как описано, например, в US5591828; биспецифические конъюгаты ДНК–антитело, например, получаемые путем сшивки антител или Fab–фрагментов двухнитевым фрагментом ДНК, как описано, например, в US5635602; биспецифические слитые белки, например, экспрессионную конструкцию, содержащую два scFv с гидрофильным спиральным пептидным линкером между ними и полной константной областью, как описано, например, в US5637481; поливалентные и полиспецифические связывающие белки, например, димер полипептидов, имеющий первый домен со связывающей областью вариабельной области тяжелой цепи Ig и второй домен со связывающей областью вариабельной области легкой цепи Ig, обычно называемые диателами (также охватываются структуры более высокого порядка для создания биспецифических, триспецифических или тетраспецифических молекул, как описано, например, в US5837242; конструкции миниантител со связанными VL– и VH–цепями, дополнительно соединенными пептидными спейсерами с шарнирной областью антитела и СН3–областью, которые могут быть димеризованы с образованием биспецифических/поливалентных молекул, как описано, например, в US5837821; VH– и VL–домены, связанные коротким пептидным линкером (например, из 5 или 10 аминокислот) или вовсе не имеющие линкера, в любой ориентации, которые могут образовывать димеры с образованием биспецифических диател; тримеры и тетрамеры, как описано, например, в US5844094; нить из VH–доменов (или VL–доменов у представителей семейства), соединенных пептидными связями со сшиваемыми группами на С–конце, дополнительно ассоциированных с VL–доменами с образованием последовательно соединенных Fv (или scFv), как описано, например, в US5864019; и одноцепочечные связывающие полипептиды как с VH–, так и с VL–доменами, связанными пептидным линкером, объединенные в поливалентные структуры посредством нековалентной или химической сшивки с образованием, например, гомобивалентных, гетеробивалентных, тривалентных и тетравалентных структур с использованием формата как типа scFv, так и типа диатела, как описано, например, в US5869620. Дополнительные иллюстративные полиспецифические и биспецифические молекулы и способы их получения находятся, например, в US5910573, US5932448, US5959083, US5989830, US6005079, US6239259, US6294353, US6333396, US6476198, US6511663, US6670453, US6743896, US6809185, US6833441, US7129330, US7183076, US7521056, US7527787, US7534866, US7612181, US2002004587A1, US2002076406A1, US2002103345A1, US2003207346A1, US2003211078A1, US2004219643A1, US2004220388A1, US2004242847A1, US2005003403A1, US2005004352A1, US2005069552A1, US2005079170A1, US2005100543A1, US2005136049A1, US2005136051A1, US2005163782A1, US2005266425A1, US2006083747A1, US2006120960A1, US2006204493A1, US2006263367A1, US2007004909A1, US2007087381A1, US2007128150A1, US2007141049A1, US2007154901A1, US2007274985A1, US2008050370A1, US2008069820A1, US2008152645A1, US2008171855A1, US2008241884A1, US2008254512A1, US2008260738A1, US2009130106A1, US2009148905A1, US2009155275A1, US2009162359A1, US2009162360A1, US2009175851A1, US2009175867A1, US2009232811A1, US2009234105A1, US2009263392A1, US2009274649A1, EP346087A2, WO0006605A2, WO02072635A2, WO04081051A1, WO06020258A2, WO2007044887A2, WO2007095338A2, WO2007137760A2, WO2008119353A1, WO2009021754A2, WO2009068630A1, WO9103493A1, WO9323537A1, WO9409131A1, WO9412625A2, WO9509917A1, WO9637621A2, WO9964460A1. Содержание вышеупомянутых заявок включено в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте.

В каждом антителе или фрагменте антитела (например, scFv) в молекуле биспецифического антитела VH может находиться выше или ниже VL. В некоторых вариантах осуществления вышерасположенные антитело или фрагмент антитела (например, scFv) имеют такую организацию, при которой их VH (VH₁) расположена выше их VL (VL₁), а нижерасположенные антитело или фрагмент антитела (например, scFv) имеют такую организацию, при которой их VL (VL₂), расположена выше их VH (VH₂), так что молекула биспецифического антитела в целом имеет организацию VH₁–VL₁–VL₂–VH₂. В других вариантах осуществления вышерасположенные антитело или фрагмент антитела (например, scFv) имеют такую организацию, при которой их VL (VL₁) расположена выше их VH (VH₁), а нижерасположенные антитело или фрагмент антитела (например, scFv) имеют такую организацию, при которой их VH (VH₂), расположена выше их VL (VL₂), так что молекула биспецифического антитела в целом имеет организацию VL₁–VH₁–VH₂–VL₂. Линкер необязательно располагается между двумя антителами или фрагментами антител (например, scFv), например, между VL₁ и VL₂, если конструкция имеет организацию VH₁–VL₁–VL₂–VH₂, или между VH₁ и VH₂, если конструкция имеет организацию VL₁–VH₁–VH₂–VL₂. Линкер может представлять собой линкер, описываемый в данном документе, например, линкер (Gly₄–Ser)n, где n равняется 1, 2, 3, 4, 5 или 6, предпочтительно 4 (SEQ ID NO: 26). Как правило, линкер между двумя scFv должен быть достаточно длинным, чтобы избежать неправильного спаривания между доменами двух scFv. Линкер необязательно располагается между VL и VH первого scFv. Линкер необязательно располагается между VL и VH второго scFv. В конструкциях, которые имеют несколько линкеров, любые два или более линкера могут быть одинаковыми или разными. Соответственно, в некоторых вариантах осуществления биспецифический CAR содержит VL, VH и необязательно один или несколько линкеров, организованные согласно описываемому в данном документе.

В определенных вариантах осуществления молекула антитела представляет собой молекулу биспецифического антитела, характеризующуюся первой специфичностью связывания с первым B–клеточным эпитопом и второй специфичностью связывания с другим B–клеточным антигеном. Например, в некоторых вариантах осуществления молекула биспецифического антитела характеризуется первой специфичностью связывания с CD19 и второй специфичностью связывания с одним или несколькими из CD10, CD20, CD22, CD34, CD123, FLT–3, ROR1, CD79b, CD179b, или CD79a. В некоторых вариантах осуществления молекула биспецифического антитела характеризуется первой специфичностью связывания с CD19 и второй специфичностью связывания с CD22.

Химерный TCR

В одном аспекте антитела и фрагменты антител к CD19 по настоящему изобретению (например, те, которые раскрыты в таблицах 2 или 3) могут быть пересажены на один или несколько константных доменов цепи Т–клеточного рецептора ("TCR"), например, альфа–цепи TCR или бета–цепи TCR, с созданием химерного TCR, который специфично связывается с CD19. Не ограничиваясь какой–либо теорией, полагают, что химерные TCR будут передавать сигналы через комплекс TCR при связывании антигена. Например, scFv для CD19, раскрываемый в данном документе, можно пересадить на константный домен, например, на по меньшей мере часть внеклеточного константного домена, трансмембранного домена и цитоплазматического домена цепи TCR, например, альфа–цепи TCR и/или бета–цепи TCR. В качестве другого примера, фрагмент антитела к CD19, например, VL–домен, описываемый в данном документе, можно пересадить на константный домен альфа–цепи TCR, и фрагмент антитела к CD19, например, VH–домен, описываемый в данном документе, можно пересадить на константный домен бета–цепи TCR (или, в качестве альтернативы, VL–домен можно пересадить на константный домен бета–цепи TCR, а VH–домен можно пересадить на альфа–цепь TCR). В качестве другого примера, CDR антитела или фрагмента антитела к CD19, например, CDR антитела или фрагмента антитела к CD19, описываемые в таблицах 4 или 5, можно пересадить на альфа– и/или бета–цепь TCR с созданием химерного TCR, который специфично связывается с CD19. Например, раскрытые в данном документе LCDR можно пересадить на вариабельный домен альфа–цепи TCR, а раскрытые в данном документе HCDR можно пересадить на вариабельный домен бета–цепи TCR, или наоборот. Такие химерные TCR можно получить с помощью способов, известных из уровня техники (например, Willemsen RA et al., Gene Therapy 2000; 7: 1369–1377; Zhang T et al., Cancer Gene Ther 2004; 11: 487–496; Aggen et al., Gene Ther. 2012 Apr;19(4):365–74).

Трансмембранный домен

Что касается трансмембранного домена, в различных вариантах осуществления CAR можно разработать так, чтобы он содержал трансмембранный домен, присоединенный к внеклеточному домену CAR. Трансмембранный домен может содержать одну или несколько дополнительных аминокислот, прилегающих к трансмембранной области, например, одну или несколько аминокислот, относящихся к внеклеточной области белка, из которого получен трансмембранный домен (например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 и до 15 аминокислот внеклеточной области), и/или одну или несколько дополнительных аминокислот, относящихся к внутриклеточной области белка, из которого получен трансмембранный домен (например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 и до 15 аминокислот внутриклеточной области). В одном аспекте трансмембранный домен представляет собой домен, ассоциированный с одним из остальных используемых доменов CAR, например, в одном варианте осуществления трансмембранный домен может быть получен из того же белка, из которого получен сигнальный домен, костимулирующий домен или шарнирный домен. В другом аспекте трансмембранный домен не получен из того же белка, из которого получен какой–либо другой домен CAR. В некоторых случаях трансмембранный домен можно выбрать или модифицировать с помощью аминокислотной замены, чтобы избежать связывания таких доменов с трансмембранными доменами тех же самых или других поверхностных белков мембран, например, чтобы свести к минимуму взаимодействия с другими членами рецепторного комплекса. В одном аспекте трансмембранный домен способен к гомодимеризации с другим CAR на клеточной поверхности клетки, экспрессирующей CAR. В другом аспекте аминокислотную последовательность трансмембранного домена можно модифицировать или подвергнуть замене таким образом, чтобы свести к минимуму взаимодействия со связывающими доменами нативного партнера по связыванию, присутствующего в той же самой клетке, экспрессирующей CAR.

Трансмембранный домен можно получить либо из природного, либо из рекомбинантного источника. Если источник является природным, домен можно получить из любого мембраносвязанного или трансмембранного белка. В одном аспекте трансмембранный домен способен передавать сигнал внутриклеточному(внутриклеточным) домену(доменам) всякий раз, когда CAR связывается с мишенью. Трансмембранный домен, особенно применимый в настоящем изобретении, может включать в себя по меньшей мере трансмембранный(трансмембранные) домен(домены), например, альфа–, бета– или дзета–цепи Т–клеточного рецептора, CD28, CD3–эпсилон, CD45, CD4, CD5, CD8 (например, CD8–альфа, CD8–бета), CD9, CD16, CD22, CD33, CD37, CD64, CD80, CD86, CD134, CD137, CD154. В некоторых вариантах осуществления трансмембранный домен может включать в себя по меньшей мере трансмембранную(трансмембранные) область(области), например, KIRDS2, OX40, CD2, CD27, LFA–1 (CD11a, CD18), ICOS (CD278), 4–1BB (CD137), GITR, CD40, BAFFR, HVEM (LIGHTR), SLAMF7, NKp80 (KLRF1), NKp44, NKp30, NKp46, CD160, CD19, IL2R–бета, IL2R–гамма, IL7R α, ITGA1, VLA1, CD49a, ITGA4, IA4, CD49D, ITGA6, VLA–6, CD49f, ITGAD, CD11d, ITGAE, CD103, ITGAL, CD11a, LFA–1, ITGAM, CD11b, ITGAX, CD11c, ITGB1, CD29, ITGB2, CD18, LFA–1, ITGB7, TNFR2, DNAM1 (CD226), SLAMF4 (CD244, 2B4), CD84, CD96 (Tactile), CEACAM1, CRTAM, Ly9 (CD229), CD160 (BY55), PSGL1, CD100 (SEMA4D), SLAMF6 (NTB–A, Ly108), SLAM (SLAMF1, CD150, IPO–3), BLAME (SLAMF8), SELPLG (CD162), LTBR, PAG/Cbp, NKG2D и NKG2C.

В некоторых случаях трансмембранный домен может быть присоединен к внеклеточной области CAR, например, антигенсвязывающему домену CAR, с помощью шарнирной области, например, шарнирной области из белка человека. Например, в одном варианте осуществления шарнирная область может представлять собой шарнирную область Ig (иммуноглобулина) человека (например, шарнирную область IgG4, шарнирную область IgD), линкер GS (например, линкер GS, описываемый в данном документе), шарнирную область KIR2DS2 или шарнирную область CD8a. В одном варианте осуществления шарнирная область или спейсер содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 2 (например, состоит из нее). В одном аспекте трансмембранный домен включает в себя трансмембранный домен под SEQ ID NO: 6 (например, состоит из него).

В одном аспекте шарнирная область или спейсер включает в себя шарнирную область IgG4. Например, в одном варианте осуществления шарнирная область или спейсер включает в себя шарнирную область с аминокислотной последовательностью под SEQ ID NO: 3.

В некоторых вариантах осуществления шарнирная область или спейсер включает в себя шарнирную область, кодируемую нуклеотидной последовательностью под SEQ ID NO: 14.

В одном аспекте шарнирная область или спейсер включают в себя шарнирную область IgD. Например, в одном варианте осуществления шарнирная область или спейсер включает в себя шарнирную область с аминокислотной последовательностью под SEQ ID NO: 4.

В некоторых вариантах осуществления шарнирная область или спейсер включает в себя шарнирную область, кодируемую нуклеотидной последовательностью под SEQ ID NO: 15.

В одном аспекте трансмембранный домен может быть рекомбинантным, и в этом случае он будет содержать главным образом гидрофобные остатки, такие как лейцин и валин. В одном аспекте на каждом конце рекомбинантного трансмембранного домена можно обнаружить триплет из фенилаланина, триптофана и валина.

Короткий олиго– или полипептидный линкер длиной от 2 до 10 аминокислот необязательно может образовывать связь между трансмембранным доменом и цитоплазматической сигнальной областью CAR. Глицин–сериновый дублет представляет собой особенно подходящий линкер. Например, в одном аспекте линкер содержит аминокислотную последовательность GGGGSGGGGS (SEQ ID NO: 5). В некоторых вариантах осуществления линкер кодируется нуклеотидной последовательностью GGTGGCGGAGGTTCTGGAGGTGGAGGTTCC (SEQ ID NO: 16).

В одном аспекте шарнирная область или спейсер включает в себя шарнирную область KIR2DS2 и его части.

Цитоплазматический домен

Цитоплазматический домен или область CAR включает в себя внутриклеточный сигнальный домен. Внутриклеточный сигнальный домен обычно отвечает за активацию по меньшей мере одной из нормальных эффекторных функций иммунной клетки, в которую был введен CAR. Термин "эффекторная функция" относится к специализированной функции клетки. Например, эффекторная функция Т–клетки может представлять собой цитолитическую активность или хелперную активность, в том числе секрецию цитокинов. Таким образом, термин "внутриклеточный сигнальный домен" относится к части белка, которая передает сигнал эффекторной функции и направляет клетку на выполнение специализированной функции. Хотя обычно можно использовать весь внутриклеточный сигнальный домен, во многих случаях нет необходимости использовать всю цепь. В той мере, в которой используют усеченную часть внутриклеточного сигнального домена, такую усеченную часть можно использовать вместо интактной цепи, при условии, что она передает сигнал эффекторной функции. Термин "внутриклеточный сигнальный домен", таким образом, подразумевает включение любой усеченной части внутриклеточного сигнального домена, достаточной для передачи сигнала эффекторной функции.

Примеры внутриклеточных сигнальных доменов для применения в CAR по настоящему изобретению включают цитоплазматические последовательности Т–клеточного рецептора (TCR) и корецепторов, которые действуют совместно, инициируя передачу сигнала после привлечения антигенного рецептора, а также любое производное или вариант этих последовательностей и любую рекомбинантную последовательность, которая обладает такими же функциональными возможностями.

Известно, что сигналы, образуемые при участии TCR в отдельности, являются недостаточными для полной активации Т–клетки, и что также необходим вторичный и/или костимулирующий сигнал. Таким образом, можно сказать, что активация Т–клеток опосредуется двумя различными классами цитоплазматических сигнальных последовательностей: теми, которые инициируют антиген–зависимую первичную активацию посредством TCR (первичные внутриклеточные сигнальные домены), и теми, которые действуют антигеннезависимым образом, передавая вторичный или костимулирующий сигнал (вторичный цитоплазматический домен, например, костимулирующий домен).

Первичный цитоплазматический сигнальный домен регулирует первичную активацию комплекса TCR стимулирующим образом либо ингибирующим образом. Первичные внутриклеточные сигнальные домены, которые действуют стимулирующим образом, могут содержать сигнальные мотивы, известные как иммунорецепторные тирозиновые активирующие мотивы или ITAM.

Примеры первичных внутриклеточных сигнальных доменов, содержащих ITAM, которые являются особенно применимыми в настоящем изобретении, включают в себя домены CD3–дзета, общей гамма–цепи FcR (FCER1G), Fc–гамма RIIa, FcR–бета (Fc–эпсилон R1b), CD3–гамма, CD3–дельта, CD3–эпсилон, CD5, CD22, CD79a, CD79b, CD278 (также известного как "ICOS"), FcεRI, CD66d, DAP10 и DAP12. В одном варианте осуществления CAR по настоящему изобретению содержит внутриклеточный сигнальный домен, например, первичный сигнальный домен CD3–дзета, например, последовательность CD3–дзета, описываемую в данном документе.

В одном варианте осуществления первичный сигнальный домен содержит модифицированный домен ITAM, например, мутантный домен ITAM, который обладает измененной (например, увеличенной или уменьшенной) активностью по сравнению с нативным доменом ITAM. В одном варианте осуществления первичный сигнальный домен включает в себя модифицированный первичный внутриклеточный сигнальный домен, содержащий ITAM, например, оптимизированный и/или усеченный первичный внутриклеточный сигнальный домен, содержащий ITAM. В варианте осуществления первичный сигнальный домен содержит один, два, три, четыре или более мотива ITAM.

Дополнительные примеры молекул, содержащих первичный внутриклеточный сигнальный домен, являющихся особенно применимыми в настоящем изобретении, включают молекулы DAP10, DAP12 и CD32.

Внутриклеточный домен CAR может содержать сигнальный домен CD3–дзета в отдельности или в комбинации с любым(любыми) другим(другими) желаемым(желаемыми) внутриклеточным(внутриклеточными) сигнальным(сигнальными) доменом(доменами), применимым(применимыми) в качестве составной части CAR по настоящему изобретению. Например, внутриклеточный сигнальный домен CAR может содержать часть дзета–цепи CD3 и костимулирующий сигнальный домен. Костимулирующий сигнальный домен относится к части CAR, содержащей внутриклеточный домен костимулирующей молекулы. Костимулирующая молекула представляет собой молекулу клеточной поверхности, отличную от антигенного рецептора или его лигандов, которая необходима для эффективного ответа лимфоцитов на антиген. Примеры таких молекул включают CD27, CD28, 4–1BB (CD137), OX40, CD30, CD40, PD–1 (также известный как PD1), ICOS, антиген 1, связанный с функцией лимфоцитов (LFA–1), CD2, CD7, LIGHT, NKG2C, B7–H3 и лиганд, который специфично связывается с CD83, и т. п. Например, было продемонстрировано, что костимуляция с помощью CD27 усиливает размножение, эффекторную функцию и выживание CART–клеток человека in vitro и увеличивает персистенцию и противоопухолевую активность T–клеток человека in vivo (Song et al. Blood. 2012; 119(3):696–706). Дополнительные примеры таких костимулирующих молекул включают молекулу MHC I класса, белковый рецептор TNF, иммуноглобулиноподобный белок, рецептор цитокина, интегрин, сигнальную молекулу активации лимфоцитов (белок SLAM), активирующий рецептор NK–клеток, BTLA, лиганд Toll–подобного рецептора, OX40, CD2, CD7, CD27, CD28, CD30, CD40, CDS, ICAM–1, LFA–1 (CD11a/CD18), 4–1BB (CD137), B7–H3, CDS, ICAM–1, ICOS (CD278), GITR, BAFFR, LIGHT, HVEM (LIGHTR), KIRDS2, SLAMF7, NKp80 (KLRF1), NKp44, NKp30, NKp46, CD19, CD4, CD8–альфа, CD8–бета, IL2R–бета, IL2R–гамма, IL7R–альфа, ITGA4, VLA1, CD49a, ITGA4, IA4, CD49D, ITGA6, VLA–6, CD49f, ITGAD, CD11d, ITGAE, CD103, ITGAL, CD11a, LFA–1, ITGAM, CD11b, ITGAX, CD11c, ITGB1, CD29, ITGB2, CD18, LFA–1, ITGB7, NKG2D, NKG2C, TNFR2, TRANCE/RANKL, DNAM1 (CD226), SLAMF4 (CD244, 2B4), CD84, CD96 (Tactile), CEACAM1, CRTAM, Ly9 (CD229), CD160 (BY55), PSGL1, CD100 (SEMA4D), CD69, SLAMF6 (NTB–A, Ly108), SLAM (SLAMF1, CD150, IPO–3), BLAME (SLAMF8), SELPLG (CD162), LTBR, LAT, GADS, SLP–76, PAG/Cbp, CD19a, и лиганд, который специфично связывается с CD83. Например, было продемонстрировано, что костимуляция с помощью CD27 усиливает размножение, эффекторную функцию и выживание CART–клеток человека in vitro и увеличивает персистенцию и противоопухолевую активность T–клеток человека in vivo (Song et al. Blood. 2012; 119(3):696–706).

Внутриклеточные сигнальные домены в цитоплазматической части CAR по настоящему изобретению могут быть связаны друг с другом в случайном или установленном порядке. Короткий олиго– или полипептидный линкер, например, длиной от 2 до 10 аминокислот (например, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, или 10 аминокислот) необязательно может образовывать связь между внутриклеточными сигнальными доменами. В одном варианте осуществления в качестве подходящего линкера можно использовать глицин–сериновый дублет. В одном варианте осуществления в качестве подходящего линкера можно использовать одну аминокислоту, например, аланин, глицин.

В одном аспекте внутриклеточный сигнальный домен разработан таким образом, что он содержит два или более, например, 2, 3, 4, 5 или более, костимулирующих сигнальных доменов. В варианте осуществления два или более, например, 2, 3, 4, 5 или более, костимулирующих сигнальных доменов разделены молекулой линкера, например, молекулой линкера, описываемой в данном документе. В одном варианте осуществления внутриклеточный сигнальный домен содержит два костимулирующих сигнальных домена. В некоторых вариантах осуществления молекула линкера представляет собой глициновый остаток. В некоторых вариантах осуществления линкер представляет собой аланиновый остаток.

В одном аспекте внутриклеточный сигнальный домен разработан таким образом, что он содержит сигнальный домен CD3–дзета и сигнальный домен CD28. В одном аспекте внутриклеточный сигнальный домен разработан таким образом, что он содержит сигнальный домен CD3–дзета и сигнальный домен 4–1BB. В одном аспекте сигнальный домен 4–1BB представляет собой сигнальный домен под SEQ ID NO: 7. В одном аспекте сигнальный домен CD3–дзета представляет собой сигнальный домен под SEQ ID NO: 9 (мутантный CD3–дзета) или под SEQ ID NO: 10 (CD3–дзета человека дикого типа).

В одном аспекте внутриклеточный домен разработан таким образом, что он содержит сигнальный домен CD3–дзета и сигнальный домен 4–1BB. В одном аспекте сигнальный домен 4–1BB содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 7. В одном аспекте сигнальный домен 4–1BB кодируется последовательностью нуклеиновой кислоты под SEQ ID NO: 18.

В одном аспекте внутриклеточный сигнальный домен разработан таким образом, что он содержит сигнальный домен CD3–дзета и сигнальный домен CD27. В одном аспекте сигнальный домен CD27 содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 8. В одном аспекте сигнальный домен CD27 кодируется последовательностью нуклеиновой кислоты под SEQ ID NO: 19.

В одном аспекте внутриклеточный сигнальный домен разработан таким образом, что он содержит сигнальный домен CD3–дзета и сигнальный домен CD28. В одном аспекте сигнальный домен CD28 содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 36. В одном аспекте сигнальный домен CD28 кодируется последовательностью нуклеиновой кислоты под SEQ ID NO: 37.

В одном аспекте внутриклеточный сигнальный домен разработан таким образом, что он содержит сигнальный домен CD3–дзета и сигнальный домен ICOS. В одном аспекте сигнальный домен ICOS содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 38 или 43. В одном аспекте сигнальный домен ICOS кодируется последовательностью нуклеиновой кислоты под SEQ ID NO: 44.

CAR, содержащие рецептор естественных клеток–киллеров (NKR)

В варианте осуществления молекула CAR, описываемая в данном документе, содержит один или несколько компонентов рецептора естественных клеток–киллеров (NKR), тем самым образуя NKR–CAR. Компонент NKR может представлять собой трансмембранный домен, шарнирный домен или цитоплазматический домен любого из следующих рецепторов естественных клеток–киллеров: иммуноглобулиноподобного рецептора клеток–киллеров (KIR), например, KIR2DL1, KIR2DL2/L3, KIR2DL4, KIR2DL5A, KIR2DL5B, KIR2DS1, KIR2DS2, KIR2DS3, KIR2DS4, DIR2DS5, KIR3DL1/S1, KIR3DL2, KIR3DL3, KIR2DP1, и KIR3DP1; рецептора естественной цитотоксичности (NCR), например, NKp30, NKp44, NKp46; семейства рецепторов иммунных клеток, являющихся сигнальными молекулами активации лимфоцитов (SLAM), например, CD48, CD229, 2B4, CD84, NTB–A, CRACC, BLAME и CD2F–10; Fc–рецептора (FcR), например, CD16 и CD64; и рецепторов Ly49, например, LY49A, LY49C. Молекулы NKR–CAR, описываемые в данном документе, могут взаимодействовать с адапторной молекулой или внутриклеточным сигнальным доменом, например, DAP12. Иллюстративные конфигурации и последовательности молекул CAR, содержащих компоненты NKR, описаны в международной публикации № WO2014/145252, содержание которой включено в данный документ посредством ссылки.

Разделенный CAR

В некоторых вариантах осуществления в клетке, экспрессирующей CAR, описываемой в данном документе, используется разделенный CAR. Подход с разделенным CAR более подробно описан в публикациях WO2014/055442 и WO2014/055657, включенных в данный документ посредством ссылки. Вкратце, система разделенного CAR содержит клетку, экспрессирующую первый CAR, имеющий первый антигенсвязывающий домен и костимулирующий домен (например, 4–1BB), и эта клетка также экспрессирует второй CAR, имеющий второй антигенсвязывающий домен и внутриклеточный сигнальный домен (например, CD3–дзета). Когда клетка встречается с первым антигеном, то активируется костимулирующий домен, и клетка пролиферирует. Когда клетка встречается со вторым антигеном, то активируется внутриклеточный сигнальный домен, и запускается активность уничтожения клеток. Таким образом, клетка, экспрессирующая CAR, полностью активируется только в присутствии обоих антигенов. В вариантах осуществления первый антигенсвязывающий домен распознает опухолевый антиген или В–клеточный антиген, описываемый в данном документе, например, содержит антигенсвязывающий домен, описываемый в данном документе, а второй антигенсвязывающий домен распознает второй антиген, например, второй опухолевый антиген или второй В–клеточный антиген, описываемый в данном документе.

Совместная экспрессия CAR с другими молекулами или средствами

Совместная экспрессия второго CAR

В одном аспекте клетка, экспрессирующая CAR, описываемая в данном документе, может дополнительно содержать второй CAR, например, второй CAR, который содержит другой антигенсвязывающий домен, например, для той же самой мишени (CD19) или другой мишени (например, для мишени, отличной от CD19, например, для В–клеточного антигена, отличного от CD19, например, CD10, CD20, CD22, CD34, CD123, FLT–3, ROR1, CD79b, CD179b, или CD79a). В одном варианте осуществления клетка, экспрессирующая CAR, содержит первый CAR, который нацеливается на первый антиген и содержит внутриклеточный сигнальный домен, имеющий костимулирующий сигнальный домен, но не первичный сигнальный домен, и второй CAR, который нацеливается на второй, другой, антиген и содержит внутриклеточный сигнальный домен, имеющий первичный сигнальный домен, но не костимулирующий сигнальный домен. Размещение костимулирующего сигнального домена, например, 4–1BB, CD28, CD27, OX–40 или ICOS, на первом CAR, а первичного сигнального домена, например, CD3–дзета, на втором CAR может ограничивать активность CAR до клеток, в которых экспрессируются обе мишени. В одном варианте осуществления клетка, экспрессирующая CAR, содержит первый CAR для CD19, который содержит CD19–связывающий домен, трансмембранный домен и костимулирующий домен, и второй CAR, который нацеливается на антиген, отличный от CD19 (например, мишень, отличную от CD19, например, В–клеточный антиген, отличный от CD19, например, CD10, CD20, CD22, CD34, CD123, FLT–3, ROR1, CD79b, CD179b, или CD79a), и содержит антигенсвязывающий домен, трансмембранный домен и первичный сигнальный домен. В другом варианте осуществления клетка, экспрессирующая CAR, содержит первый CAR для CD19, который содержит CD19–связывающий домен, трансмембранный домен и первичный сигнальный домен, и второй CAR, который нацеливается на антиген, отличный от CD19 (например, мишень, отличную от CD19, например, В–клеточный антиген, отличный от CD19, например, CD10, CD20, CD22, CD34, CD123, FLT–3, ROR1, CD79b, CD179b, или CD79a), и содержит антигенсвязывающий домен для антигена, трансмембранный домен и костимулирующий сигнальный домен.

В одном варианте осуществления клетка, экспрессирующая CAR, содержит CAR для CD19, описываемый в данном документе, и ингибирующий CAR. В одном варианте осуществления ингибирующий CAR содержит антигенсвязывающий домен, который связывает антиген, обнаруживаемый на нормальных клетках, но не на раковых клетках, например, на нормальных клетках, которые также экспрессируют CD19. В одном варианте осуществления ингибирующий CAR содержит антигенсвязывающий домен, трансмембранный домен и внутриклеточный домен ингибирующей молекулы. Например, внутриклеточный домен ингибирующего CAR может представлять собой внутриклеточный домен PD1, PD–L1, CTLA4, TIM3, LAG3, VISTA, BTLA, TIGIT, LAIR1, CD160, 2B4, CD80, CD86, B7–H3 (CD276), B7–H4 (VTCN1), HVEM (TNFRSF14 или CD270), KIR, A2aR, MHC I класса, MHC II класса, GAL9, аденозина или TGF–бета.

В одном варианте осуществления, если клетка, экспрессирующая CAR, содержит два или более различных CAR, антигенсвязывающие домены различных CAR могут быть такими, что антигенсвязывающие домены не взаимодействуют друг с другом. Например, клетка, экспрессирующая первый и второй CAR, может иметь антигенсвязывающий домен первого CAR, например, в качестве фрагмента, например, scFv, который не ассоциирует с антигенсвязывающим доменом второго CAR, например, антигенсвязывающий домен второго CAR представляет собой VHH.

В некоторых вариантах осуществления антигенсвязывающий домен включает в себя однодоменные антигенсвязывающие (SDAB) молекулы, в том числе молекулы, области, определяющие комплементарность, которых являются частью однодоменного полипептида. Примеры включают без ограничения вариабельные домены тяжелых цепей, связывающие молекулы, в естественных условиях лишенные легких цепей, отдельные домены, полученные из традиционных 4–цепочечных антител, сконструированные домены и однодоменные каркасные структуры, отличные от полученных из антител. Молекулы SDAB могут являться любыми молекулами из уровня техники или любыми будущими однодоменными молекулами. Молекулы SDAB могут быть получены из любых видов, в том числе без ограничения из мыши, человека, верблюда, ламы, миноги, рыбы, акулы, козы, кролика и быка. Этот термин также охватывает встречающиеся в природе молекулы однодоменных антител из видов, отличных от Camelidae и акул.

В одном аспекте молекула SDAB может быть получена из вариабельной области иммуноглобулина, обнаруживаемого у рыб, как, например, та, которая получена из изотипа иммуноглобулина, известного как новый антигенный рецептор (NAR), обнаруживаемого в сыворотке крови акулы. Способы получения однодоменных молекул, получаемых из вариабельной области NAR ("IgNAR"), описаны в WO 03/014161 и Streltsov (2005) Protein Sci. 14:2901–2909.

Согласно другому аспекту молекула SDAB представляет собой встречающуюся в природе однодоменную антигенсвязывающую молекулу, известную как тяжелая цепь, лишенная легких цепей. Такие однодоменные молекулы раскрыты, к примеру, в WO 9404678 и Hamers–Casterman, C. et al. (1993) Nature 363:446–448. В целях ясности этот вариабельный домен, полученный из молекулы тяжелой цепи, в естественных условиях лишенной легкой цепи, именуется в данном документе как VHH или нанотело, чтобы отличать его от традиционного VH четырехцепочечных иммуноглобулинов. Такую молекулу VHH можно получить из видов Camelidae, например, из верблюда, ламы, дромадера, альпаки и гуанако. Другие виды, помимо Camelidae, могут вырабатывать молекулы тяжелых цепей, в естественных условиях лишенные легкой цепи; такие VHH входят в объем настоящего изобретения.

Молекулы SDAB могут быть рекомбинантными, с пересаженными CDR, гуманизированными, камелизированными, деиммунизированными и/или созданными in vitro (например, отобранными с помощью фагового дисплея).

Также было обнаружено, что в клетках, имеющих множество встроенных в мембрану химерных рецепторов, содержащих антигенсвязывающий домен, взаимодействия между антигенсвязывающими доменами рецепторов могут быть нежелательными, например, поскольку они ингибируют способность одного или нескольких антигенсвязывающих доменов связываться с их когнатными антигенами. Соответственно, в данном документе раскрыты клетки, имеющие первый и второй не встречающиеся в природе химерные рецепторы, встроенные в мембрану, содержащие антигенсвязывающие домены, для которых сведены к минимуму такие взаимодействия. Также в данном документе раскрыты нуклеиновые кислоты, кодирующие первый и второй не встречающиеся в природе химерные рецепторы, встроенные в мембрану, содержащие антигенсвязывающие домены, для которых сведены к минимуму такие взаимодействия, а также способы получения и применения таких клеток и нуклеиновых кислот. В варианте осуществления антигенсвязывающий домен одного из первого и второго не встречающегося в природе химерного рецептора, встроенного в мембрану, включает в себя scFv, а другой включает в себя отдельный VH–домен, например, отдельный VH–домен верблюдовых, акулы или миноги, или отдельный VH–домен, полученный из последовательности человека или мыши.

В некоторых вариантах осуществления заявляемое изобретение охватывает первый и второй CAR, где антигенсвязывающий домен одного из первого и второго CAR не содержит вариабельный домен легкой цепи и вариабельный домен тяжелой цепи. В некоторых вариантах осуществления антигенсвязывающий домен одного из первого и второго CAR представляет собой scFv, а другой не представляет собой scFv. В некоторых вариантах осуществления антигенсвязывающий домен одного из первого и второго CAR включает в себя отдельный VH–домен, например, отдельный VH–домен верблюдовых, акулы или миноги, или отдельный VH–домен, полученный из последовательности человека или мыши. В некоторых вариантах осуществления антигенсвязывающий домен одного из первого и второго CAR включает в себя нанотело. В некоторых вариантах осуществления антигенсвязывающий домен одного из первого и второго CAR включает в себя VHH–домен верблюдовых.

В некоторых вариантах осуществления антигенсвязывающий домен одного из первого и второго CAR включает в себя scFv, а другой включает в себя единственный VH–домен, например, единственный VH–домен верблюдовых, акулы или миноги, или единственный VH–домен, полученный из последовательности человека или мыши. В некоторых вариантах осуществления антигенсвязывающий домен одного из первого и второго CAR включает в себя scFv, а другой включает в себя нанотело. В некоторых вариантах осуществления антигенсвязывающий домен одного из первого и второго CAR включает в себя scFv, а другой включает в себя VHH–домен верблюдовых.

В некоторых вариантах осуществления связывание антигенсвязывающего домена первого CAR при наличии его на поверхности клетки со своим когнатным антигеном существенно не снижается благодаря наличию второго CAR. В некоторых вариантах осуществления связывание антигенсвязывающего домена первого CAR со своим когнатным антигеном в присутствии второго CAR составляет 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99% от связывания антигенсвязывающего домена первого CAR со своим когнатным антигеном в отсутствие второго CAR.

В некоторых вариантах осуществления антигенсвязывающие домены первого и второго CAR при наличии их на поверхности клетки ассоциируют друг с другом в меньшей степени, чем в случае, если бы оба они являлись антигенсвязывающими scFv–доменами. В некоторых вариантах осуществления антигенсвязывающие домены первого и второго CAR ассоциируют друг с другом в на 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99% меньшей степени, чем в случае, если бы оба они являлись антигенсвязывающими scFv–доменами.

Совместная экспрессия средства, усиливающего активность CAR

В другом аспекте клетка, экспрессирующая CAR, описываемая в данном документе, может дополнительно экспрессировать другое средство, например, средство, усиливающее активность или приспособленность клетки, экспрессирующей CAR.

Например, в одном варианте осуществления данное средство может представлять собой средство, ингибирующее молекулу, которая модулирует или регулирует, например, ингибирует, Т–клеточную функцию. В некоторых вариантах осуществления молекула, которая модулирует или регулирует Т–клеточную функцию, представляет собой ингибирующую молекулу. Ингибирующие молекулы, например, PD–1, могут в некоторых вариантах осуществления снижать способность клетки, экспрессирующей CAR, осуществлять иммунный эффекторный ответ. Примеры ингибирующих молекул включают PD–1, PD–L1, CTLA4, TIM3, LAG3, VISTA, BTLA, TIGIT, LAIR1, CD160, 2B4, CD80, CD86, B7–H3 (CD276), B7–H4 (VTCN1), HVEM (TNFRSF14 или CD270), KIR, A2aR, MHC I класса, MHC II класса, GAL9, аденозин или TGF–бета.

В вариантах осуществления средство, например, ингибирующую нуклеиновую кислоту, например, dsRNA, например, siRNA или shRNA; или, например, ингибирующие белок или систему, например, короткие палиндромные повторы, регулярно расположенные группами (CRISPR), эффекторную нуклеазу, подобную активаторам транскрипции (TALEN), или эндонуклеазу с "цинковыми пальцами" (ZFN), например, описываемые в данном документе, можно применять для ингибирования экспрессии молекулы, которая модулирует или регулирует, например, ингибирует, Т–клеточную функцию в клетке, экспрессирующей CAR. В варианте осуществления средство представляет собой shRNA, например, shRNA, описываемую в данном документе. В варианте осуществления средство, которое модулирует или регулирует, например, ингибирует, Т–клеточную функцию, ингибируется в клетке, экспрессирующей CAR. Например, молекула dsRNA, ингибирующая экспрессию молекулы, которая модулирует или регулирует, например, ингибирует, Т–клеточную функцию, связана с нуклеиновой кислотой, которая кодирует компонент, например, все компоненты, CAR.

В одном варианте осуществления средство, которое ингибирует ингибирующую молекулу, содержит первый полипептид, например, ингибирующую молекулу, ассоциированный со вторым полипептидом, передающим положительный сигнал в клетку, например, с внутриклеточным сигнальным доменом, описываемым в данном документе. В одном варианте осуществления средство содержит первый полипептид, например, ингибирующую молекулу, такую как PD–1, PD–L1, CTLA4, TIM3, LAG3, VISTA, BTLA, TIGIT, LAIR1, CD160, 2B4, CD80, CD86, B7–H3 (CD276), B7–H4 (VTCN1), HVEM (TNFRSF14 или CD270), KIR, A2aR, MHC I класса, MHC II класса, GAL9, аденозин или TGF–бета или фрагмент любого из них (например, по меньшей мере часть внеклеточного домена любого из них), и второй полипептид, который представляет собой внутриклеточный сигнальный домен, описываемый в данном документе (например, содержащий костимулирующий домен (например, 4–1BB, CD27 или CD28, например, описываемые в данном документе) и/или первичный сигнальный домен (например, сигнальный домен CD3–дзета, описываемый в данном документе). В одном варианте осуществления средство содержит первый полипептид PD–1 или его фрагмент (например, по меньшей мере часть внеклеточного домена PD–1) и второй полипептид, представляющий собой внутриклеточный сигнальный домен, описываемый в данном документе (например, сигнальный домен CD28, описываемый в данном документе, и/или сигнальный домен CD3–дзета, описываемый в данном документе). PD–1 является ингибирующим представителем семейства рецепторов CD28, которое также включает CD28, CTLA–4, ICOS и BTLA. PD–1 экспрессируется на активированных B–клетках, T–клетках и миелоидных клетках (Agata et al. 1996 Int. Immunol 8:765–75). Было показано, что два лиганда PD–1, PD–L1 и PD–L2, подавляют активацию Т–клеток при связывании с PD–1 (Freeman et al. 2000 J Exp Med 192:1027–34; Latchman et al. 2001 Nat Immunol 2:261–8; Carter et al. 2002 Eur J Immunol 32:634–43). PD–L1 является обильным в раковых опухолях человека (Dong et al. 2003 J Mol Med 81:281–7; Blank et al. 2005 Cancer Immunol. Immunother 54:307–314; Konishi et al. 2004 Clin Cancer Res 10:5094). Подавление иммунитета можно устранить путем ингибирования локального взаимодействия PD–1 с PD–L1.

В одном варианте осуществления средство, содержащее внеклеточный домен (ECD) ингибирующей молекулы, например, белка 1 программируемой смерти клеток (PD–1), может быть слито с трансмембранным доменом и внутриклеточными сигнальными доменами, такими как 4–1BB и CD3–дзета (также упоминается в данном документе как PD1–CAR). В одном варианте осуществления PD1–CAR при использовании в комбинации с CAR для CD19, описываемым в данном документе, улучшает персистенцию Т–клетки. В одном варианте осуществления CAR представляет собой PD1–CAR, содержащий внеклеточный домен PD–1, указанный подчеркиванием в SEQ ID NO: 24, и сигнальную последовательность из аминокислот 1–21 под SEQ ID NO: 24. В одном варианте осуществления PD1–CAR содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 24.

В одном варианте осуществления PD1–CAR без N–концевой сигнальной последовательности содержит аминокислотную последовательность, представленную под SEQ ID NO: 22.

В одном варианте осуществления средство содержит последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующую PD1–CAR с N–концевой сигнальной последовательностью, например, PD1–CAR, описываемый в данном документе. В одном варианте осуществления последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующая PD1–CAR, показана в таблице 1, при этом ECD PD1 подчеркнут в SEQ ID NO: 23.

В другом примере в одном варианте осуществления средство, которое усиливает активность клетки, экспрессирующей CAR, может представлять собой костимулирующую молекулу или лиганд костимулирующей молекулы. Примеры костимулирующих молекул включают молекулу MHC I класса, BTLA и лиганд Toll–подобного рецептора, а также OX40, CD27, CD28, CDS, ICAM–1, LFA–1 (CD11a/CD18), ICOS (CD278), и 4–1BB (CD137). Дополнительные примеры таких костимулирующих молекул включают CDS, ICAM–1, GITR, BAFFR, HVEM (LIGHTR), SLAMF7, NKp80 (KLRF1), NKp44, NKp30, NKp46, CD160, CD19, CD4, CD8–альфа, CD8–бета, IL2R–бета, IL2R–гамма, IL7R–альфа, ITGA4, VLA1, CD49a, ITGA4, IA4, CD49D, ITGA6, VLA–6, CD49f, ITGAD, CD11d, ITGAE, CD103, ITGAL, CD11a, LFA–1, ITGAM, CD11b, ITGAX, CD11c, ITGB1, CD29, ITGB2, CD18, LFA–1, ITGB7, NKG2D, NKG2C, TNFR2, TRANCE/RANKL, DNAM1 (CD226), SLAMF4 (CD244, 2B4), CD84, CD96 (Tactile), CEACAM1, CRTAM, Ly9 (CD229), CD160 (BY55), PSGL1, CD100 (SEMA4D), CD69, SLAMF6 (NTB–A, Ly108), SLAM (SLAMF1, CD150, IPO–3), BLAME (SLAMF8), SELPLG (CD162), LTBR, LAT, GADS, SLP–76, PAG/Cbp, CD19a, и лиганд, который специфично связывается с CD83, например, описываемые в данном документе. Примеры лигандов костимулирующих молекул включают CD80, CD86, CD40L, ICOSL, CD70, OX40L, 4–1BBL, GITRL, и LIGHT. В вариантах осуществления лиганд костимулирующей молекулы является лигандом костимулирующей молекулы, отличной от костимулирующей молекулы, домен которой используется в CAR. В вариантах осуществления лиганд костимулирующей молекулы является лигандом такой же костимулирующей молекулы, как и костимулирующая молекула, домен которой используется в CAR. В варианте осуществления лиганд костимулирующей молекулы представляет собой 4–1BBL. В варианте осуществления лиганд костимулирующей молекулы представляет собой CD80 или CD86. В варианте осуществления лиганд костимулирующей молекулы представляет собой CD70. В вариантах осуществления иммунная эффекторная клетка, экспрессирующая CAR, описываемая в данном документе, может быть дополнительно сконструирована таким образом, что она экспрессирует одну или несколько дополнительных костимулирующих молекул или лигандов костимулирующих молекул.

Совместная экспрессия CAR с рецептором хемокина

В вариантах осуществления клетка, экспрессирующая CAR, описываемая в данном документе, например, клетка, экспрессирующая CAR для CD19, дополнительно содержит молекулу рецептора хемокина. Трансгенная экспрессия рецепторов хемокинов CCR2b или CXCR2 в Т–клетках усиливает их миграцию к солидным опухолям, секретирующим CCL2 или CXCL1, в том числе к меланоме и нейробластоме (Craddock et al., J Immunother. 2010 Oct; 33(8):780–8 и Kershaw et al., Hum Gene Ther. 2002 Nov 1; 13(16):1971–80). Таким образом, не желая ограничиваться какой–либо теорией, полагают, что рецепторы хемокинов, экспрессируемые в клетках, экспрессирующих CAR, которые распознают хемокины, секретируемые опухолями, например, солидными опухолями, могут улучшать хоминг клетки, экспрессирующей CAR, в опухоль, облегчать инфильтрацию клетки, экспрессирующей CAR, в опухоль и усиливают противоопухолевую эффективность клетки, экспрессирующей CAR. Молекула рецептора хемокина может включать в себя встречающийся в природе или рекомбинантный рецептор хемокина или его хемокин–связывающий фрагмент. Молекула рецептора хемокина, подходящая для экспрессии в клетке, экспрессирующей CAR (например, CAR–Tx), описываемой в данном документе, включает в себя рецептор хемокина CXC (например, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5, CXCR6, или CXCR7), рецептор хемокина CC (например, CCR1, CCR2, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10, или CCR11), рецептор хемокина CX3C (например, CX3CR1), рецептор хемокина XC (например, XCR1) или их хемокин–связывающий фрагмент. В одном варианте осуществления молекулу рецептора хемокина, которая должна экспрессироваться вместе с CAR, описываемым в данном документе, выбирают с учетом хемокина(хемокинов), секретируемых опухолью. В одном варианте осуществления клетка, экспрессирующая CAR, описываемая в данном документе, дополнительно содержит, например, экспрессирует, рецептор CCR2b или рецептор CXCR2. В варианте осуществления CAR, описываемый в данном документе, и молекула рецептора хемокина находятся в одном и том же векторе или находятся в двух разных векторах. В вариантах осуществления, в которых CAR, описываемый в данном документе, и молекула рецептора хемокина находятся в одном и том же векторе, CAR и молекула рецептора хемокина находятся под контролем двух разных промоторов или находятся под контролем одного и того же промотора.

Конструкции нуклеиновых кислот, кодирующие CAR

Настоящее изобретение предусматривает трансгены CAR, содержащие последовательности нуклеиновых кислот, кодирующие одну или несколько конструкций CAR по настоящему изобретению. В одном аспекте трансген CAR предусмотрен в виде транскрипта матричной РНК. В одном аспекте трансген CAR предусмотрен в виде ДНК–конструкции.

Соответственно, в одном аспекте настоящее изобретение относится к выделенной молекуле нуклеиновой кислоты, кодирующей химерный антигенный рецептор (CAR), где CAR содержит CD19–связывающий домен (например, мышиный CD19–связывающий домен или гуманизированный CD19–связывающий домен), трансмембранный домен и внутриклеточный сигнальный домен, содержащий стимулирующий домен. В одном варианте осуществления CD19–связывающий домен представляет собой CD19–связывающий домен, описываемый в данном документе, например, CD19–связывающий домен, который содержит последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 45–56, 69–80, 106, 109, 110, 112, или 115, или последовательность, на 95–99% идентичную ей. В одном варианте осуществления выделенная молекула нуклеиновой кислоты дополнительно содержит последовательность, кодирующую костимулирующий домен. В одном варианте осуществления трансмембранный домен представляет собой трансмембранный домен белка, выбранного из группы, состоящей из альфа–, бета– или дзета–цепи Т–клеточного рецептора, CD28, CD3–эпсилон, CD45, CD4, CD5, CD8, CD9, CD16, CD22, CD33, CD37, CD64, CD80, CD86, CD134, CD137 и CD154. В одном варианте осуществления трансмембранный домен содержит последовательность под SEQ ID NO: 6 или последовательность, на 95–99% идентичную ей. В одном варианте осуществления CD19–связывающий домен соединен с трансмембранным доменом с помощью шарнирной области, например, шарнирной области, описываемой в данном документе. В одном варианте осуществления шарнирная область содержит SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5, SEQ ID NO: 16, или SEQ ID NO: 39 или последовательность, на 95–99% идентичную ей. В одном варианте осуществления выделенная молекула нуклеиновой кислоты дополнительно содержит последовательность, кодирующую костимулирующий домен. В одном варианте осуществления костимулирующий домен представляет собой функциональный сигнальный домен белка, выбранного из группы, состоящей из OX40, CD27, CD28, CDS, ICAM–1, LFA–1 (CD11a/CD18), ICOS (CD278), и 4–1BB (CD137). Дополнительные примеры таких костимулирующих молекул включают CDS, ICAM–1, GITR, BAFFR, HVEM (LIGHTR), SLAMF7, NKp80 (KLRF1), NKp44, NKp30, NKp46, CD160, CD19, CD4, CD8–альфа, CD8–бета, IL2R–бета, IL2R–гамма, IL7R–альфа, ITGA4, VLA1, CD49a, ITGA4, IA4, CD49D, ITGA6, VLA–6, CD49f, ITGAD, CD11d, ITGAE, CD103, ITGAL, CD11a, LFA–1, ITGAM, CD11b, ITGAX, CD11c, ITGB1, CD29, ITGB2, CD18, LFA–1, ITGB7, NKG2D, NKG2C, TNFR2, TRANCE/RANKL, DNAM1 (CD226), SLAMF4 (CD244, 2B4), CD84, CD96 (Tactile), CEACAM1, CRTAM, Ly9 (CD229), CD160 (BY55), PSGL1, CD100 (SEMA4D), CD69, SLAMF6 (NTB–A, Ly108), SLAM (SLAMF1, CD150, IPO–3), BLAME (SLAMF8), SELPLG (CD162), LTBR, LAT, GADS, SLP–76, и PAG/Cbp. В одном варианте осуществления костимулирующий домен содержит последовательность под SEQ ID NO: 7 или последовательность, на 95–99% идентичную ей. В одном варианте осуществления внутриклеточный сигнальный домен содержит функциональный сигнальный домен 4–1BB и функциональный сигнальный домен CD3–дзета. В одном варианте осуществления внутриклеточный сигнальный домен содержит последовательность под SEQ ID NO: 7 или SEQ ID NO: 8 или последовательность, на 95–99% идентичную ей, и последовательность под SEQ ID NO: 9 или SEQ ID NO: 10 или последовательность, на 95–99% идентичную ей, где последовательности, образующие внутриклеточный сигнальный домен, экспрессируются в одной и той же рамке считывания и в виде одной полипептидной цепи. В другом аспекте настоящее изобретение относится к выделенной молекуле нуклеиновой кислоты, кодирующей конструкцию CAR, содержащую лидерную последовательность под SEQ ID NO: 1, scFv–домен, имеющий последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 45; SEQ ID NO: 46, SEQ ID NO: 47, SEQ ID NO: 48, SEQ ID NO: 49, SEQ ID NO: 50, SEQ ID NO: 51, SEQ ID NO: 52, SEQ ID NO: 53, SEQ ID NO: 54, SEQ ID NO: 55, SEQ ID NO: 56, SEQ ID NO: 69, SEQ ID NO: 70, SEQ ID NO: 71, SEQ ID NO: 72, SEQ ID NO: 73, SEQ ID NO: 74, SEQ ID NO: 75, SEQ ID NO: 76, SEQ ID NO: 77, SEQ ID NO: 78, SEQ ID NO: 79, SEQ ID NO: 80, SEQ ID NO: 106, SEQ ID NO: 109, SEQ ID NO: 110, SEQ ID NO: 112, и SEQ ID NO: 115 (или последовательность, на 95–99% идентичную ей), шарнирную область под SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5, SEQ ID NO: 16, или SEQ ID NO: 39 (или последовательность, на 95–99% идентичную ей), трансмембранный домен, имеющий последовательность под SEQ ID NO: 6 (или последовательность, на 95–99% идентичную ей), костимулирующий домен 4–1BB, имеющий последовательность под SEQ ID NO: 7 (или последовательность, на 95–99% идентичную ей), или костимулирующий домен CD27, имеющий последовательность под SEQ ID NO: 8 (или последовательность, на 95–99% идентичную ей), и стимулирующий домен CD3–дзета, имеющий последовательность под SEQ ID NO: 9 или SEQ ID NO: 10 (или последовательность, на 95–99% идентичную ей).

В другом аспекте настоящее изобретение относится к выделенной молекуле полипептида, кодируемой молекулой нуклеиновой кислоты. В одном варианте осуществления выделенная молекула полипептида содержит последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 93; SEQ ID NO: 94, SEQ ID NO: 95, SEQ ID NO: 96, SEQ ID NO: 97, SEQ ID NO: 98, SEQ ID NO: 99, SEQ ID NO: 100, SEQ ID NO: 101, SEQ ID NO: 102, SEQ ID NO: 103, SEQ ID NO: 104, SEQ ID NO: 108, SEQ ID NO: 111, SEQ ID NO: 113, SEQ ID NO: 114, и SEQ ID NO: 116, или последовательность, на 95–99% идентичную ей.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к выделенной молекуле нуклеиновой кислоты, кодирующей молекулу химерного антигенного рецептора (CAR), которая содержит CD19–связывающий домен, трансмембранный домен и внутриклеточный сигнальный домен, содержащий стимулирующий домен, и где нуклеиновая кислота, кодирующая CD19–связывающий домен, содержит последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 57; SEQ ID NO: 58, SEQ ID NO: 59, SEQ ID NO: 60, SEQ ID NO: 61, SEQ ID NO: 62, SEQ ID NO: 63, SEQ ID NO: 64, SEQ ID NO: 65, SEQ ID NO: 66, SEQ ID NO: 67, SEQ ID NO: 68, и SEQ ID NO: 105, или последовательность, на 95–99% идентичную ей.

В одном варианте осуществления кодируемая молекула CAR дополнительно содержит последовательность, кодирующую костимулирующий домен. В одном варианте осуществления костимулирующий домен представляет собой функциональный сигнальный домен белка, выбранного из группы, состоящей из OX40, CD27, CD28, CDS, ICAM–1, LFA–1 (CD11a/CD18) и 4–1BB (CD137). В одном варианте осуществления костимулирующий домен содержит последовательность под SEQ ID NO: 7. В одном варианте осуществления трансмембранный домен представляет собой трансмембранный домен белка, выбранного из группы, состоящей из альфа–, бета– или дзета–цепи Т–клеточного рецептора, CD28, CD3–эпсилон, CD45, CD4, CD5, CD8, CD9, CD16, CD22, CD33, CD37, CD64, CD80, CD86, CD134, CD137 и CD154. В одном варианте осуществления трансмембранный домен содержит последовательность под SEQ ID NO: 6. В одном варианте осуществления внутриклеточный сигнальный домен содержит функциональный сигнальный домен 4–1BB и функциональный сигнальный домен дзета. В одном варианте осуществления внутриклеточный сигнальный домен содержит последовательность под SEQ ID NO: 7 и последовательность под SEQ ID NO: 9, где последовательности, образующие внутриклеточный сигнальный домен, экспрессируются в одной и той же рамке считывания и в виде одной полипептидной цепи. В одном варианте осуществления CD19–связывающий домен соединен с трансмембранным доменом с помощью шарнирной области. В одном варианте осуществления шарнирная область содержит SEQ ID NO: 2. В одном варианте осуществления шарнирная область содержит SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5, SEQ ID NO: 16, или SEQ ID NO: 39.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к выделенной молекуле CAR, содержащей лидерную последовательность под SEQ ID NO: 1, scFv–домен, имеющий последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 45–56, 109, 110, 112 и 115, или последовательность, на 95–99% идентичную ей, шарнирную область под SEQ ID NO:2, SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5, SEQ ID NO: 16, или SEQ ID NO: 39, трансмембранный домен, имеющий последовательность под SEQ ID NO: 6, костимулирующий домен 4–1BB, имеющий последовательность под SEQ ID NO: 7, или костимулирующий домен CD27, имеющий последовательность под SEQ ID NO: 8, и стимулирующий домен CD3–дзета, имеющий последовательность под SEQ ID NO: 9 или SEQ ID NO: 10. В одном варианте осуществления кодируемая молекула CAR содержит последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NOS: 93–104, 108, 111, 114, 116, или последовательность, на 95–99% идентичную ей.

Настоящее изобретение дополнительно предусматривает векторы, содержащие трансгены CAR. В одном аспекте векторы CAR можно вводить путем прямой трансдукции в клетку, например, T–клетку или NK–клетку. В одном аспекте вектор представляет собой клонирующий или экспрессионный вектор, например, вектор, включающий в себя без ограничения одну или несколько плазмид (например, экспрессионные плазмиды, клонирующие векторы, миникольца, минивекторы, двойные микрохромосомы), ретровирусные и лентивирусные векторные конструкции. В одном аспекте вектор способен экспрессировать конструкцию CAR в Т–клетках или NK–клетках млекопитающих. В одном аспекте Т–клетка млекопитающего представляет собой Т–клетку человека или NK–клетку человека.

Настоящее изобретение также охватывает РНК–конструкцию, кодирующую CAR, которую можно вводить путем прямой трансфекции в клетку, например, T–клетку или NK–клетку. Способ создания мРНК для применения в трансфекции предусматривает транскрипцию in vitro (IVT) матрицы с использованием специально разработанных праймеров с последующим добавлением поли(А) с получением конструкции, содержащей 3'– и 5'–нетранслируемые последовательности ("UTR"), 5'–кэп и/или участок внутренней посадки рибосомы (IRES), ген, который должен экспрессироваться, и поли(A)–хвост, обычно длиной 50–2000 оснований (SEQ ID NO: 35). С помощью РНК, полученной таким образом, можно эффективно трансфицировать различные типы клеток. В одном аспекте матрица содержит последовательности для CAR.

В одном аспекте трансген CAR (например, CAR для CD19) кодируется матричной РНК (мРНК). В одном аспекте мРНК, кодирующую трансген CAR, вводят в Т–клетку с получением CART–клетки или NK–клетку.

Векторы

В настоящем изобретении также предусмотрены векторы, в которые вставлена ДНК по настоящему изобретению. Векторы, полученные из ретровирусов, таких как лентивирус, являются подходящими инструментами для достижения долгосрочного переноса генов, поскольку они обеспечивают долгосрочную стабильную интеграцию трансгена и его размножение в дочерних клетках. Лентивирусные векторы обладают дополнительным преимуществом по сравнению с векторами, полученными из онкоретровирусов, таких как вирусы лейкоза мышей, в том, что ими можно трансдуцировать непролиферирующие клетки, такие как гепатоциты. Они также обладают дополнительным преимуществом низкой иммуногенности.

В одном варианте осуществления вектор, содержащий нуклеиновую кислоту, кодирующую желаемый CAR по настоящему изобретению, представляет собой ДНК, РНК, плазмиду, аденовирусный вектор, лентивирусный вектор или ретровирусный вектор. Ретровирусный вектор также может представлять собой, например, гамма–ретровирусный вектор. Гамма–ретровирусный вектор может содержать, например, промотор, сигнал упаковки (ψ), сайт связывания праймера (PBS), один или несколько (например, два) длинных концевых повторов (LTR) и трансген, представляющий интерес, например, ген, кодирующий CAR. В гамма–ретровирусном векторе могут отсутствовать структурные гены вирусов, такие как gag, pol и env. Иллюстративные гамма–ретровирусные векторы включают в себя вирус лейкоза мышей (MLV), вирус некроза селезенки (SFFV) и вирус миелопролиферативной саркомы (MPSV) и векторы, полученные из них. Другие гамма–ретровирусные векторы описаны, например, в Tobias Maetzig et al., "Gammaretroviral Vectors: Biology, Technology and Application" Viruses. 2011 Jun; 3(6): 677–713.

В другом варианте осуществления вектор, содержащий нуклеиновую кислоту, кодирующую желаемый CAR по настоящему изобретению, представляет собой аденовирусный вектор (A5/35). В другом варианте осуществления экспрессии нуклеиновых кислот, кодирующих CAR, можно достичь с помощью транспозонов, таких как "спящая красавица", CRISPR, CAS9 и нуклеаз с "цинковыми пальцами". См., например, June et al. 2009 Nature Reviews Immunology 9.10: 704–716, включенную в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте.

Вкратце, экспрессии природных или синтетических нуклеиновых кислот, кодирующих CAR, обычно достигают путем образования функциональной связи нуклеиновой кислоты, кодирующей полипептид CAR или его части, с промотором и включения конструкции в состав вектора экспрессии. Векторы могут подходить для репликации и интеграции у эукариот. Типичные клонирующие векторы содержат терминаторы транскрипции и трансляции, последовательности инициации и промоторы, применимые для регуляции экспрессии желаемой последовательности нуклеиновой кислоты.

Экспрессионные конструкции по настоящему изобретению также можно использовать для иммунизации и генной терапии нуклеиновыми кислотами с использованием стандартных протоколов доставки генов. Способы доставки генов известны из уровня техники. См., например, патенты США №№ 5399346, 5580859, 5589466, включенные в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте. В другом варианте осуществления в настоящем изобретении предусмотрен вектор для генной терапии.

Нуклеиновую кислоту можно клонировать в векторы множества типов. Например, нуклеиновую кислоту можно клонировать в вектор, включающий в себя без ограничения плазмиду, фагмиду, производное фага, вирус животных и космиду. Векторы, представляющие особый интерес, включают в себя экспрессионные векторы, репликационные векторы, векторы для создания зондов и векторы для секвенирования.

Кроме того, экспрессионный вектор можно предоставлять клетке в форме вирусного вектора. Технология вирусных векторов хорошо известна из уровня техники и описана, например, в Sambrook et al., 2012, MOLECULAR CLONING: A LABORATORY MANUAL, volumes 1–4, Cold Spring Harbor Press, NY) и в других руководствах по вирусологии и молекулярной биологии. Вирусы, применимые в качестве векторов, включают в себя без ограничения ретровирусы, аденовирусы, аденоассоциированные вирусы, герпесвирусы и лентивирусы. Как правило, подходящий вектор содержит точку начала репликации, функционирующую по меньшей мере в одном организме, промоторную последовательность, подходящие сайты для эндонуклеаз рестрикции и один или несколько селектируемых маркеров (например, WO 01/96584; WO 01/29058 и патент США № 6326193).

Ряд вирусных систем был разработан для переноса генов в клетки млекопитающих. Например, ретровирусы представляют собой удобную платформу для систем доставки генов. Выбранный ген можно вставить в вектор и упаковать в ретровирусные частицы с использованием методик, известных из уровня техники. Затем рекомбинантный вирус можно выделить и доставить в клетки субъекта in vivo либо ex vivo. Из уровня техники известен ряд ретровирусных систем. В некоторых вариантах осуществления используют аденовирусные векторы. Из уровня техники известен ряд аденовирусных векторов. В одном варианте осуществления используют лентивирусные векторы.

Дополнительные промоторные элементы, например, энхансеры, регулируют частоту инициации транскрипции. Как правило, они расположены в области на 30–110 п. о. выше сайта начала, хотя было показано, что ряд промоторов также содержит функциональные элементы ниже сайта начала. Расстояние между промоторными элементами часто является гибким, так что функция промотора сохраняется при инверсии элементов или их перемещении друг относительно друга. В промоторе гена тимидинкиназы (tk) расстояние между промоторными элементами можно увеличить до 50 п. н., прежде чем активность начнет снижаться. В зависимости от промотора оказывается, что отдельные элементы могут функционировать для активации транскрипции совместно или независимо. Иллюстративные промоторы включают в себя промоторы генов IE CMV, EF–1α, убиквитина С или фосфоглицерокиназы (PGK).

Примером промотора, который способен обеспечивать экспрессию трансгена CAR в Т–клетке млекопитающего, является промотор EF1–альфа (EF1a или EF1α). Нативный промотор EF1a управляет экспрессией альфа–субъединицы комплекса фактора элонгации–1, который отвечает за ферментативную доставку аминоацил–тРНК в рибосому. Промотор EF1a широко использовался в экспрессионных плазмидах для млекопитающих, и было показано, что он эффективно управляет экспрессией CAR с трансгенов, клонированных в лентивирусный вектор. См., например, Milone et al., Mol. Ther. 17(8): 1453–1464 (2009). В одном аспекте промотор EF1a содержит последовательность, представленную под SEQ ID NO: 11.

Другим примером промотора является последовательность немедленно–раннего промотора цитомегаловируса (CMV). Эта промоторная последовательность является последовательностью сильного конститутивного промотора, способного управлять экспрессией любой полинуклеотидной последовательности, функционально связанной с ней, на высоких уровнях. Однако можно также использовать последовательности других конститутивных промоторов, в том числе без ограничения раннего промотора вируса обезьян 40 (SV40), промотора вируса опухоли молочной железы мышей (MMTV), промотора длинного концевого повтора (LTR) вируса иммунодефицита человека (HIV), промотора MoMuLV, промотора вируса лейкоза птиц, немедленно–раннего промотора вируса Эпштейна–Барр, промотора вируса саркомы Рауса, а также промоторы генов человека, такие как, без ограничения, промотор гена актина, промотор гена миозина, промотор гена фактора элонгации–1α, промотор гена гемоглобина и промотор гена креатинкиназы. Кроме того, настоящее изобретение не должно ограничиваться применением конститутивных промоторов. Индуцируемые промоторы также рассматриваются как часть настоящего изобретения. Применение индуцируемого промотора обеспечивает молекулярный переключатель, способный включать экспрессию полинуклеотидной последовательности, с которой он функционально связан, если такая экспрессия желательна, или отключать экспрессию, если экспрессия нежелательна. Примеры индуцируемых промоторов включают без ограничения металлотионеин–индуцируемый промотор, глюкокортикоид–индуцируемый промотор, прогестерон–индуцируемый промотор и тетрациклин–индуцируемый промотор.

Другим примером промотора является промотор гена фосфоглицераткиназы (PGK). В некоторых вариантах осуществления может быть желательным усеченный промотор PGK (например, промотор PGK с одной или несколькими, например, 1, 2, 5, 10, 100, 200, 300 или 400, делециями нуклеотидов по сравнению с последовательностью промотора PGK дикого типа). Нуклеотидные последовательности иллюстративных промоторов PGK представлены в виде промотора PGK дикого типа под SEQ ID NO: 126 или усеченного варианта промотора PGK, например, PGK100, представленного под SEQ ID NO: 127, PGK200, представленного под SEQ ID NO: 128, PGK300, представленного под SEQ ID NO: 129, и PGK400, представленного под SEQ ID NO: 130.

Вектор также может содержать, например, сигнальную последовательность для облегчения секреции, сигнал полиаденилирования и терминатор транскрипции (например, из гена бычьего гормона роста (BGH)), элемент, обеспечивающий возможность эписомальной репликации и репликации у прокариот (например, точку начала репликации SV40 и ColE1 или другие, известные из уровня техники), и/или элементы для обеспечения возможности осуществления отбора (например, ген устойчивости к ампициллину и/или маркер устойчивости к зеоцину).

Для оценки экспрессии полипептида CAR или его частей экспрессионный вектор, который должен быть введен в клетку, также может содержать селектируемый маркерный ген или репортерный ген либо их оба для облегчения идентификации и отбора экспрессирующих клеток из популяции клеток, которые стремились трансфицировать или инфицировать вирусными векторами. В других аспектах селектируемый маркер может нестись отдельным фрагментом ДНК и использоваться в процедуре котрансфекции. Как селектируемые маркеры, так и репортерные гены могут быть фланкированы соответствующими регуляторными последовательностями для обеспечения экспрессии в клетках–хозяевах. Применимые селектируемые маркеры включают в себя, например, гены устойчивости к антибиотикам, такие как neo и т. п.

Репортерные гены используют для идентификации потенциально трансфицированных клеток и для оценивания функциональных возможностей регуляторных последовательностей. Как правило, репортерный ген представляет собой ген, который отсутствует или не экспрессируется в организме– или ткани–реципиенте и который кодирует полипептид, экспрессия которого проявляется в некотором легко выявляемом свойстве, например, ферментативной активности. Экспрессию репортерного гена анализируют в подходящее время после введения ДНК в клетки–реципиенты. Подходящие репортерные гены могут включать в себя гены, кодирующие люциферазу, бета–галактозидазу, хлорамфениколацетилтрансферазу, секретируемую щелочную фосфатазу, или ген зеленого флуоресцентного белка (например, Ui–Tei et al., 2000 FEBS Letters 479: 79–82). Подходящие системы экспрессии хорошо известны и могут быть получены с использованием известных методик или приобретены коммерческим путем. Как правило, конструкцию с минимальной 5'–фланкирующей областью, демонстрирующую наивысший уровень экспрессии репортерного гена, идентифицируют как промотор. Такие промоторные области могут быть связаны с репортерным геном и использоваться для оценивания средств в отношении способности к модулированию транскрипции, управляемой промотором.

В одном варианте осуществления вектор может дополнительно содержать нуклеиновую кислоту, кодирующую второй CAR. В одном варианте осуществления второй CAR содержит антигенсвязывающий домен, например, для мишени, отличной от CD19 (например, для B–клеточного антигена, отличного от CD19, например, CD10, CD20, CD22, CD34, CD123, FLT–3, ROR1, CD79b, CD179b, или CD79a). В одном варианте осуществления вектор содержит последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующую первый CAR, который нацеливается на первый антиген и содержит внутриклеточный сигнальный домен, имеющий костимулирующий сигнальный домен, но не первичный сигнальный домен, и нуклеиновую кислоту, кодирующую второй CAR, который нацеливается на второй, другой, антиген и содержит внутриклеточный сигнальный домен, имеющий первичный сигнальный домен, но не костимулирующий сигнальный домен. В одном варианте осуществления вектор содержит нуклеиновую кислоту, кодирующую первый CAR для CD19, который содержит CD19–связывающий домен, трансмембранный домен и костимулирующий домен, и нуклеиновую кислоту, кодирующую второй CAR, который нацеливается на антиген, отличный от CD19 (например, B–клеточный антиген, отличный от CD19, например, CD10, CD20, CD22, CD34, CD123, FLT–3, ROR1, CD79b, CD179b, или CD79a), и содержит антигенсвязывающий домен, трансмембранный домен и первичный сигнальный домен. В другом варианте осуществления вектор содержит нуклеиновую кислоту, кодирующую первый CAR для CD19, который содержит CD19–связывающий домен, трансмембранный домен и первичный сигнальный домен, и нуклеиновую кислоту, кодирующую второй CAR, который нацеливается на антиген, отличный от CD19 (например, B–клеточный антиген, отличный от CD19, например, CD10, CD20, CD22, CD34, CD123, FLT–3, ROR1, CD79b, CD179b, или CD79a), и содержит антигенсвязывающий домен для антигена, трансмембранный домен и костимулирующий сигнальный домен.

В одном варианте осуществления вектор содержит нуклеиновую кислоту, кодирующую CAR (например, CAR для CD19), описываемый в данном документе, и нуклеиновую кислоту, кодирующую ингибирующий CAR. В одном варианте осуществления ингибирующий CAR содержит антигенсвязывающий домен, который связывает антиген, обнаруживаемый на нормальных клетках, но не на раковых клетках, например, на нормальных клетках, которые также экспрессируют CD19. В одном варианте осуществления ингибирующий CAR содержит антигенсвязывающий домен, трансмембранный домен и внутриклеточный домен ингибирующей молекулы. Например, внутриклеточный домен ингибирующего CAR может представлять собой внутриклеточный домен PD1, PD–L1, CTLA4, TIM3, CEACAM (например, CEACAM–1, CEACAM–3 и/или CEACAM–5), LAG3, VISTA, BTLA, TIGIT, LAIR1, CD160, 2B4 и/или TGF–бета.

В вариантах осуществления вектор может содержать две или более последовательности нуклеиновых кислот, где одна из последовательностей нуклеиновых кислот кодирует CAR, описываемый в данном документе, например, CAR для CD19, описываемый в данном документе. В одном варианте осуществления другая нуклеиновая кислота может кодировать второй CAR, например, ингибирующий CAR или CAR, специфично связывающийся с антигеном, отличным от CD19 (например, В–клеточным антигеном, отличным от CD19, например, CD10, CD20, CD22, CD34, CD123, FLT–3, ROR1, CD79b, CD179b, или CD79a), или полипептид, который может регулировать активность CAR (например, CAR для CD19), описываемого в данном документе. В таких вариантах осуществления две или более последовательности нуклеиновых кислот, например, кодирующие CAR (например, CAR для CD19), описываемый в данном документе, и второй CAR или другой полипептид, кодируются одной молекулой нуклеиновой кислоты в одной и той же рамке считывания и в виде одной полипептидной цепи. В одном варианте осуществления два или более полипептида могут быть разделены одним или несколькими сайтами расщепления пептидов (например, сайтом саморасщепления или субстратом для внутриклеточной протеазы). Примеры сайтов расщепления пептидов включают следующие, где остатки GSG являются необязательными: T2A, представленный под SEQ ID NO: 131, P2A, представленный под SEQ ID NO: 132, E2A, представленный под SEQ ID NO: 133, и F2A, представленный под SEQ ID NO: 134.

Способы введения генов в клетку и обеспечения их экспрессии в ней известны из уровня техники. Что касается экспрессионного вектора, вектор можно легко ввести в клетку–хозяина, например, клетку млекопитающего, бактерии, дрожжей или насекомого, любым способом, известным из уровня техники и описанным на страницах 208–210 международной заявки WO 2016/164731, поданной 8 апреля 2016 г., которая включена посредством ссылки во всей своей полноте.

Настоящее изобретение дополнительно предусматривает вектор, содержащий молекулу нуклеиновой кислоты, кодирующую CAR. В одном аспекте вектор CAR можно вводить путем прямой трансдукции в клетку, например, T–клетку или NK–клетку. В одном аспекте вектор представляет собой клонирующий или экспрессионный вектор, например, вектор, включающий в себя без ограничения одну или несколько плазмид (например, экспрессионные плазмиды, клонирующие векторы, миникольца, минивекторы, двойные микрохромосомы), ретровирусные и лентивирусные векторные конструкции. В одном аспекте вектор способен экспрессировать конструкцию CAR в Т–клетках млекопитающих. В одном аспекте Т–клетка млекопитающего представляет собой Т–клетку человека. В одном аспекте клетка млекопитающего представляет собой NK–клетку человека.

Трансфекция РНК

В данном документе раскрыты способы получения РНК, транскрибированной in vitro, кодирующей CAR. Настоящее изобретение также охватывает РНК–конструкцию, кодирующую CAR, которую можно вводить путем прямой трансфекции в клетку. Способ создания мРНК для применения в трансфекции может предусматривать транскрипцию in vitro (IVT) матрицы с использованием специально разработанных праймеров с последующим добавлением поли(А) с получением конструкции, содержащей 3'– и 5'–нетранслируемые последовательности ("UTR"), 5'–кэп и/или участок внутренней посадки рибосомы (IRES), нуклеиновую кислоту, которая должна экспрессироваться, и поли(A)–хвост, обычно длиной 50–2000 оснований (SEQ ID NO: 35). С помощью РНК, полученной таким образом, можно эффективно трансфицировать различные типы клеток. В одном аспекте матрица содержит последовательности для CAR.

В одном аспекте CAR (например, CAR для CD19) кодируется матричной РНК (мРНК). В одном аспекте мРНК, кодирующую CAR, вводят в иммунные эффекторные клетки, например, T–клетку или NK–клетку, для получения клетки, экспрессирующей CAR, например, CART–клетки или CAR–NK–клетки.

Дополнительные способы трансфекции РНК описаны на страницах 192–196 международной заявки WO 2016/164731, поданной 8 апреля 2016 г., которая включена посредством ссылки во всей своей полноте.

Невирусные способы доставки

В некоторых аспектах можно применять невирусные способы для доставки нуклеиновой кислоты, кодирующей CAR, описываемый в данном документе, в клетку, или ткань, или организм субъекта. В некоторых вариантах осуществления невирусный способ включает применение транспозона (также называемого мобильным генетическим элементом). В некоторых вариантах осуществления транспозон представляет собой фрагмент ДНК, который может вставлять себя в определенное местоположение в геноме, например, фрагмент ДНК, который способен к саморепликации и вставке своей копии в геном, или фрагмент ДНК, который может быть сплайсирован из более длинной нуклеиновой кислоты и вставлен в другое место в геноме. Дополнительные и иллюстративные транспозоны и невирусные способы доставки описаны на страницах 196–198 международной заявки WO 2016/164731, поданной 8 апреля 2016 г., которая включена посредством ссылки во всей своей полноте.

Источники клеток

Перед размножением и генетической модификацией, например, для экспрессии CAR, описываемого в данном документе, источник клеток, например, T–клетки или NK–клетки, можно получить от субъекта. Термин "субъект" предполагается как включающий живые организмы, у которых можно вызвать иммунный ответ (например, млекопитающих). Примеры субъектов включают людей, собак, кошек, мышей, крыс и их трансгенные формы.

В вариантах осуществления иммунные эффекторные клетки (например, популяцию иммунных эффекторных клеток), например, Т–клетки, происходят из (например, дифференцируются из) стволовой клетки, например, эмбриональной стволовой клетки или плюрипотентной стволовой клетки, например, из индуцированной плюрипотентной стволовой клетки (iPSC). В вариантах осуществления клетки являются аутологичными или аллогенными. В вариантах осуществления, где клетки являются аллогенными, клетки, например, происходящие из стволовых клеток (например, iPSC), модифицируют для снижения их аллореактивности. Например, клетки можно модифицировать для снижения аллореактивности, например, путем модификации (например, разрушения) их Т–клеточного рецептора. В вариантах осуществления можно использовать сайт–специфическую нуклеазу для разрушения Т–клеточного рецептора, например, после дифференцировки Т–клеток. В других примерах клетки, например, T–клетки, происходящие из iPSC, можно получить из вирусоспецифичных T–клеток, которые с меньшей вероятностью вызывают реакцию "трансплантат против хозяина" из–за их распознавания антигена патогенного микроорганизма. В еще нескольких других примерах аллореактивность можно уменьшить, например, свести к минимуму, путем получения iPSC из широко распространенных гаплотипов HLA, так, чтобы они являлись гистосовместимыми у совместимых неродственных субъектов–реципиентов. В еще нескольких других примерах аллореактивность можно уменьшить, например, свести к минимуму, путем репрессии экспрессии HLA посредством генетической модификации. Например, T–клетки, происходящие из iPSC, можно обработать согласно описанному, например, в Themeli et al. Nat. Biotechnol. 31.10(2013):928–35, включенной в данный документ посредством ссылки. В некоторых примерах иммунные эффекторные клетки, например, Т–клетки, происходящие из стволовых клеток, можно обработать/получить с помощью способов, описанных в WO2014/165707, включенной в данный документ посредством ссылки. Дополнительные варианты осуществления, относящиеся к аллогенным клеткам, описаны в данном документе, например, в разделе "Аллогенные иммунные эффекторные клетки с CAR" данного документа.

Т–клетки можно получить из ряда источников, в том числе из мононуклеарных клеток периферической крови, костного мозга, ткани лимфатических узлов, пуповинной крови, ткани тимуса, ткани из очага инфекции, асцита, плеврального выпота, ткани селезенки и опухолей. В определенных аспектах настоящего изобретения можно использовать любое количество линий T–клеток, доступных в данной области техники. В определенных аспектах настоящего изобретения Т–клетки можно получить из единицы крови, собранной у субъекта, с использованием любого количества методик, известных специалисту в данной области, таких как разделение с помощью Ficoll™. В одном предпочтительном аспекте клетки из циркулирующей крови индивидуума получают путем афереза. Продукт афереза обычно содержит лимфоциты, в том числе Т–клетки, моноциты, гранулоциты, В–клетки, другие ядерные лейкоциты, эритроциты и тромбоциты. В одном аспекте клетки, собранные путем афереза, можно промыть, чтобы удалить фракцию плазмы крови и поместить клетки в соответствующий буфер или среду для последующих стадий обработки. В одном аспекте настоящего изобретения клетки промывают фосфатно–солевым буферным раствором (PBS). В альтернативном аспекте в промывочном растворе отсутствует кальций и может отсутствовать магний или могут отсутствовать многие, если не все, двухвалентные катионы. Начальные стадии активации в отсутствие кальция могут привести к усиленной активации. Средним специалистам в данной области техники будет без труда понятно, что стадию промывки можно осуществлять способами, известными специалистам в данной области, как, например, с помощью полуавтоматической "проточной" центрифуги (например, клеточного процессора Cobe 2991, Baxter CytoMate или Haemonetics Cell Saver 5) в соответствии с инструкциями изготовителя. После промывки клетки можно ресуспендировать в различных биосовместимых буферах, таких как, например, PBS, не содержащий Ca и не содержащий Mg, PlasmaLyte A или другой солевой раствор с буфером или без него. В качестве альтернативы, нежелательные компоненты из аферезного образца можно удалить, и клетки можно непосредственно ресуспендировать в культуральной среде.

Признано, что в способах применения можно использовать условия питательных сред, предусматривающие 5% или менее концентрированную, например, 2%, человеческую сыворотку крови AB, и использовать известные условия и составы питательных сред, например, описанные в Smith et al., "Ex vivo expansion of human T cells for adoptive immunotherapy using the novel Xeno–free CTS Immune Cell Serum Replacement", Clinical & Translational Immunology (2015) 4, e31; doi:10.1038/cti.2014.31.

В одном аспекте Т–клетки выделяют из лимфоцитов периферической крови путем лизиса эритроцитов и истощения популяции моноцитов, например, посредством центрифугирования в градиенте PERCOLL^TM или посредством противоточного элютриационного центрифугирования. Конкретную субпопуляцию Т–клеток, такую как CD3+, CD28+, CD4+, CD8+, CD45RA+, и CD45RO+T–клетки, можно дополнительно выделить с помощью методик позитивного или негативного отбора. Например, в одном аспекте Т–клетки выделяют путем инкубирования с микрогранулами, конъюгированными с антителами к CD3/CD28 (например, 3×28), такими как DYNABEADS® M–450 CD3/CD28 T, в течение периода времени, достаточного для позитивного отбора желаемых Т–клеток. В одном аспекте период времени составляет приблизительно 30 минут. В дополнительном аспекте период времени находится в диапазоне от 30 минут до 36 часов или больше и включает все целочисленные значения в этом промежутке. В дополнительном аспекте период времени составляет по меньшей мере 1, 2, 3, 4, 5 или 6 часов. В еще одном предпочтительном аспекте период времени составляет от 10 до 24 часов. В одном аспекте период времени инкубирования составляет 24 часа. Более длительное время инкубирования можно использовать для выделения Т–клеток в любой ситуации, в которой Т–клеток немного по сравнению с другими типами клеток, как, например, при выделении лимфоцитов, инфильтрирующих опухоль (TIL), из опухолевой ткани или у индивидуумов с ослабленным иммунитетом. Кроме того, при использовании более длительного времени инкубирования может увеличиваться эффективность улавливания CD8+ Т–клеток. Таким образом, просто сокращая или удлиняя время, в течение которого Т–клетки имеют возможность связываться с микрогранулами с антителами к CD3/CD28, и/или увеличивая или уменьшая соотношение микрогранул и Т–клеток (как описано дополнительно в данном документе), можно предпочтительно производить положительный или отрицательный отбор субпопуляций Т–клеток в начале культивирования или в другие моменты времени в течение процесса. Кроме того, путем увеличения или уменьшения относительного количества антител к CD3 и/или антител к CD28 на микрогранулах или другой поверхности можно предпочтительно производить положительный или отрицательный отбор субпопуляций Т–клеток в начале культивирования или в другие желательные моменты времени. Специалисту в данной области будет понятно, что в контексте настоящего изобретения также можно использовать несколько циклов отбора. В определенных аспектах может быть желательно выполнить процедуру отбора и использовать "неотобранные" клетки в процессе активации и размножения. "Неотобранные" клетки также можно подвергнуть дополнительным циклам отбора.

Обогащение популяции Т–клеток путем негативного отбора можно осуществлять с помощью комбинации антител, направленных на поверхностные маркеры, уникальные для клеток, подвергаемых негативному отбору. Одним из способов является сортировка и/или отбор клеток с помощью отрицательной магнитной иммуноадгезии или проточной цитометрии, в которой используется коктейль моноклональных антител, направленных на маркеры клеточной поверхности, присутствующие на клетках, подвергаемых негативному отбору. Например, для обогащения CD4+ клетками путем негативного отбора коктейль моноклональных антител обычно содержит антитела к CD14, CD20, CD11b, CD16, HLA–DR, и CD8. В определенных аспектах может быть желательным обогащение регуляторными Т–клетками, которые обычно экспрессируют CD4+, CD25+, CD62Lhi, GITR+, и FoxP3+, или их позитивный отбор. В качестве альтернативы, в определенных аспектах популяцию регуляторных Т–клеток истощают с помощью микрогранул, конъюгированных с антителом к СD25, или другого подобного способа отбора.

Способы, описываемые в данном документе, могут включать, например, отбор конкретной субпопуляции иммунных эффекторных клеток, например, Т–клеток, которая представляет собой популяцию, истощенную по регуляторным Т–клеткам с истощением по CD25+ клеткам, с помощью, например, методики негативного отбора, например, описываемого в данном документе. Популяция, истощенная по регуляторным Т–клеткам, предпочтительно содержит менее 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% CD25+ клеток.

В одном варианте осуществления регуляторные T–клетки, например, CD25+ T–клетки, удаляют из популяции с помощью антитела к CD25 или его фрагмента или CD25–связывающего лиганда IL–2. В одном варианте осуществления антитело к CD25 или его фрагмент или CD25–связывающий лиганд конъюгированы с субстратом, например, микрогранулой, или иным образом нанесены на субстрат, например, микрогранулу. В одном варианте осуществления антитело к CD25 или его фрагмент конъюгированы с субстратом, описываемым в данном документе.

В одном варианте осуществления регуляторные T–клетки, например, CD25+ T–клетки, удаляют из популяции с помощью реагента для истощения по CD25 от Miltenyi^TM. В одном варианте осуществления соотношение клеток и реагента для истощения по CD25 составляет 1e7 клеток на 20 мкл, или 1e7 клеток на 15 мкл, или 1e7 клеток на 10 мкл, или 1e7 клеток на 5 мкл, или 1e7 клеток на 2,5 мкл, или 1e7 клеток на 1,25 мкл. В одном варианте осуществления, например, для истощения регуляторных Т–клеток, например, CD25+, используют более 500 миллионов клеток/мл. В дополнительном аспекте используют концентрацию клеток 600, 700, 800 или 900 миллионов клеток/мл.

В одном варианте осуществления популяция иммунных эффекторных клеток, которая должна быть истощена, содержит приблизительно 6×109 CD25+ T–клеток. В других аспектах популяция иммунных эффекторных клеток, которая должна быть истощена, содержит от приблизительно 1×109до 1×1010 CD25+ Т–клеток с включением любого целочисленного значения в этом промежутке. В одном варианте осуществления полученная популяция, истощенная по регуляторным T–клеткам, содержит 2×109регуляторных T–клеток, например, CD25+ клеток, или меньше (например, 1×109, 5×108, 1×108, 5×107, 1×107 или меньше CD25+ клеток).

В одном варианте осуществления регуляторные Т–клетки, например, CD25+ клетки, удаляют из популяции с помощью системы CliniMACS с набором трубок для истощения, таким как, например, трубки 162–01. В одном варианте осуществления система CliniMACS работает с такими установленными параметрами истощения, как, например, DEPLETION2.1.

Не желая ограничиваться какой–либо конкретной теорией, полагают, что посредством уменьшения уровня отрицательных регуляторов иммунных клеток (например, уменьшения количества нежелательных иммунных клеток, например, T_REG–клеток) у субъекта до афереза или в ходе получения клеточного продукта, экспрессирующего CAR, можно снизить риск рецидива у субъекта. Например, способы истощения популяции T_REG–клеток известны из уровня техники. Способы уменьшения количества T_REG–клеток включают без ограничения применение циклофосфамида, антитела к GITR (антитела к GITR, описываемого в данном документе), реагента для истощения по CD25 и их комбинаций.

В некоторых вариантах осуществления способы получения включают снижение количества (например, истощение популяции) T_REG–клеток до получения клетки, экспрессирующей CAR. Например, способы получения включают приведение образца, например, аферезного образца, в контакт с антителом к GITR и/или антителом к CD25 (или его фрагментом или CD25–связывающим лигандом), например, для истощения популяции T_REG–клеток до полученияклеточного (например, T–клеточного, NK–клеточного) продукта, экспрессирующего CAR.

В варианте осуществления субъект получает предварительное лечение с помощью одного или нескольких видов терапии, которые обеспечивают снижение количества T_REG–клеток перед сбором клеток для получения клеточного продукта, экспрессирующего CAR, со снижением тем самым риска рецидива у субъекта при лечении клетками, экспрессирующими CAR. В варианте осуществления способы уменьшения количества T_REG–клеток включают без ограничения введение субъекту одного или нескольких из циклофосфамида, антитела к GITR, реагента для истощения по CD25 или их комбинации. Введение одного или нескольких из циклофосфамида, антитела к GITR, реагента для истощения по CD25 или их комбинации может происходить до, во время или после инфузии клеточного продукта, экспрессирующего CAR.

В варианте осуществления субъект получает предварительное лечение циклофосфамидом перед сбором клеток для получения клеточного продукта, экспрессирующего CAR, со снижением тем самым риска рецидива у субъекта при лечении клетками, экспрессирующими CAR. В варианте осуществления субъект получает предварительное лечение антителом к GITR перед сбором клеток для получения клеточного продукта, экспрессирующего CAR, со снижением тем самым риска рецидива у субъекта при лечении клетками, экспрессирующими CAR.

В одном варианте осуществления популяция клеток, которые должны быть удалены, не представляет собой ни регуляторные Т–клетки, ни опухолевые клетки, но представляет собой клетки, которые в иных отношениях отрицательно влияют на размножение и/или функцию CART–клеток, например, клетки, экспрессирующие CD14, CD11b, CD33, CD15, или другие маркеры, экспрессируемые потенциально иммунодепрессивными клетками. В одном варианте осуществления предполагается, что такие клетки удаляют параллельно с регуляторными Т–клетками и/или опухолевыми клетками, или после указанного истощения, или в другом порядке.

Способы, описываемые в данном документе, могут включать более одной стадии отбора, например, более одной стадии истощения. Обогащение популяции Т–клеток путем негативного отбора можно осуществлять, например, с помощью комбинации антител, направленных на поверхностные маркеры, уникальные для клеток, подвергаемых негативному отбору. Одним из способов является сортировка и/или отбор клеток с помощью отрицательной магнитной иммуноадгезии или проточной цитометрии, в которой используется коктейль моноклональных антител, направленных на маркеры клеточной поверхности, присутствующие на клетках, подвергаемых негативному отбору. Например, для обогащения CD4+ клетками путем негативного отбора коктейль моноклональных антител может содержать антитела к CD14, CD20, CD11b, CD16, HLA–DR, и CD8.

Способы, описываемые в данном документе, могут дополнительно включать удаление из популяции клеток, экспрессирующих опухолевый антиген, например, опухолевый антиген, который не включает в себя CD25, например, CD19, CD30, CD38, CD123, CD20, CD14 или CD11b, с получением тем самым популяции, истощенной по регуляторным Т–клеткам, например, истощенной по CD25+, и истощенной по клеткам с опухолевым антигеном, которая подходит для экспрессии CAR, например, CAR, описываемого в данном документе. В одном варианте осуществления клетки, экспрессирующие опухолевый антиген, удаляют одновременно с регуляторными Т–клетками, например, CD25+ клетками. Например, антитело к CD25 или его фрагмент и антитело к опухолевому антигену или его фрагмент могут быть присоединены к одному и тому же субстрату, например, микрогрануле, который можно использовать для удаления клеток, или антитело к CD25 или его фрагмент или антитело к опухолевому антигену или его фрагмент могут быть присоединены к отдельным микрогранулам, смесь которых можно использовать для удаления клеток. В других вариантах осуществления удаление регуляторных Т–клеток, например, CD25+ клеток, и удаление клеток, экспрессирующих опухолевый антиген, является последовательным и может происходить, например, в любом порядке.

Также предусмотрены способы, которые включают удаление из популяции клеток, экспрессирующих ингибитор контрольных точек иммунного ответа, например, ингибитор контрольных точек иммунного ответа, описываемый в данном документе, например, одного или нескольких из PD1+ клеток, LAG3+ клеток и TIM3+ клеток, с получением тем самым популяции, истощенной по регуляторным Т–клеткам, например, истощенной по CD25+ клеткам и истощенной по клеткам с ингибитором контрольных точек иммунного ответа, например, истощенной по PD1+, LAG3+ и/или TIM3+ клеткам. Иллюстративные ингибиторы контрольных точек иммунного ответа включают в себя B7–H1, B7–1, CD160, P1H, 2B4, PD1, TIM3, CEACAM (например, CEACAM–1, CEACAM–3 и/или CEACAM–5), LAG3, TIGIT, CTLA–4, BTLA и LAIR1. В одном варианте осуществления клетки, экспрессирующие ингибитор контрольных точек иммунного ответа, удаляют одновременно с регуляторными Т–клетками, например, CD25+ клетками. Например, антитело к CD25 или его фрагмент и антитело к ингибитору контрольных точек иммунного ответа или его фрагмент могут быть присоединены к одной и той же микрогрануле, которую можно использовать для удаления клеток, или антитело к CD25 или его фрагмент и антитело к ингибитору контрольных точек иммунного ответа или его фрагмент могут быть присоединены к отдельным микрогранулам, смесь которых можно использовать для удаления клеток. В других вариантах осуществления удаление регуляторных Т–клеток, например, CD25+ клеток, и удаление клеток, экспрессирующих ингибитор контрольных точек иммунного ответа, является последовательным и может происходить, например, в любом порядке.

В одном варианте осуществления можно выбрать популяцию Т–клеток, которая экспрессирует один или несколько из IFN–γ, TNFα, IL–17A, IL–2, IL–3, IL–4, GM–CSF, IL–10, IL–13, гранзима В и перфорина или других подходящих молекул, например, других цитокинов. Способы скрининга в отношении экспрессии клеток можно определить, например, с помощью способов, описанных в публикации согласно PCT № WO 2013/126712.

Для выделения желаемой популяции клеток путем позитивного или негативного отбора можно варьировать концентрацию клеток и поверхности (например, частиц, таких как микрогранулы). В определенных аспектах может быть желательно значительно уменьшить объем, в котором микрогранулы и клетки смешиваются друг с другом (например, увеличить концентрацию клеток), чтобы обеспечить максимальный контакт клеток и микрогранул. Например, в одном аспекте используют концентрацию 2 миллиарда клеток/мл. В одном аспекте используют концентрацию 1 миллиард клеток/мл. В дополнительном аспекте используют более 100 миллионов клеток/мл. В дополнительном аспекте используют концентрацию клеток 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, или 50 миллионов клеток/мл. В еще одном аспекте используют концентрацию клеток от 75, 80, 85, 90, 95, или 100 миллионов клеток/мл. В дополнительных аспектах можно использовать концентрации 125 или 150 миллионов клеток/мл. Использование высоких концентраций может приводить к увеличению выхода клеток, интенсивности активации клеток и интенсивности размножения клеток. Кроме того, использование высоких концентраций клеток позволяет более эффективно улавливать клетки, которые могут характеризоваться слабой экспрессией антигенов–мишеней, представляющих интерес, такие как CD28–отрицательные Т–клетки, или клетки из образцов, в которых присутствует много опухолевых клеток (например, лейкозной крови, опухолевой ткани и т. д.). Такие популяции клеток могут иметь терапевтическую ценность, и их было бы желательно получить. Например, использование высокой концентрации клеток позволяет проводить более эффективный отбор CD8+ Т–клеток, которые обычно характеризуются более слабой экспрессией CD28.

В родственном аспекте может быть желательным использование более низких концентраций клеток. Благодаря значительному разбавлению смеси Т–клеток и поверхности (например, частиц, таких как микрогранулы), взаимодействие между частицами и клетками сводится к минимуму. При этом отбираются клетки, в высоких количествах экспрессирующие желаемые антигены, которые должны будут связываться с частицами. Например, CD4+ T–клетки экспрессируют CD28 на более высоких уровнях и улавливаются в слабых концентрациях более эффективно, чем CD8+ T–клетки. В одном аспекте используемая концентрация клеток составляет 5 X 10e6/мл. В других аспектах используемая концентрация может составлять от приблизительно 1 X 10⁵/мл до 1 X 10⁶/мл с включением любого целочисленного значения в этом промежутке.

В других аспектах клетки можно инкубировать на ротаторе в течение различных промежутков времени с различными скоростями при 2–10^oC или при комнатной температуре.

Т–клетки для стимуляции также можно замораживать после стадии промывки. Не желая ограничиваться какой–либо теорией, полагают, что стадия замораживания и последующего размораживания обеспечивает получение более однородного продукта за счет удаления гранулоцитов и в некоторой степени моноцитов из популяции клеток. После стадии промывки, на которой удаляют плазму крови и тромбоциты, клетки можно суспендировать в замораживающем растворе. Хотя многие замораживающие растворы и параметры для замораживания известны из уровня техники и будут применимыми в данном случае, один способ предусматривает использование PBS, содержащего 20% DMSO и 8% человеческий сывороточный альбумин, или культуральной среды, содержащей 10% декстрана 40 в 5% декстрозе, 20% человеческого сывороточного альбумина и 7,5% DMSO или 31,25% PlasmaLyte–А, 31,25% 5% декстрозы в 0,45% NaCl, 10% декстрана 40 в 5% декстрозе, 20% человеческого сывороточного альбумина и 7,5% DMSO, или других подходящих сред для замораживания клеток, содержащих, например, Hespan и PlasmaLyte A, и затем клетки замораживают до –80°C со скоростью 1° в минуту и хранят в паровой фазе в резервуаре для хранения жидкого азота. Можно применять другие способы контролируемого замораживания, а также неконтролируемого замораживания немедленно при –20°C или в жидком азоте.

В определенных аспектах криоконсервированные клетки размораживают и промывают, как описано в данном документе, и оставляют на один час при комнатной температуре перед активацией с помощью способов по настоящему изобретению.

В контексте настоящего изобретения также предусматривается сбор образцов крови или продукта афереза у субъекта в период времени до того, как могут потребоваться размноженные клетки, описываемые в данном документе. Ввиду этого источник клеток, подлежащих размножению, можно собирать в любой момент времени, когда это необходимо, и желаемые клетки, такие как Т–клетки, можно выделять и замораживать для последующего применения в Т–клеточной терапии для любого количества заболеваний или состояний, при которых будет наблюдаться благоприятный эффект Т–клеточной терапии, таких как описываемые в данном документе. В одном аспекте образец крови или аферезный образец берут у в целом здорового субъекта. В определенных аспектах образец крови или аферезный образец берут у в целом здорового субъекта, который имеет риск развития заболевания, но у которого заболевание еще не развилось, и клетки, представляющие интерес, выделяют и замораживают для последующего применения. В определенных аспектах Т–клетки можно размножать, замораживать и использовать позднее. В определенных аспектах образцы собирают у пациента вскоре после диагностирования конкретного заболевания, описываемого в данном документе, но до проведения какого–либо лечения. В дополнительном аспекте клетки выделяют из образца крови или аферезного образца у субъекта до проведения какого–либо количества соответствующих способов лечения, в том числе без ограничения лечения такими средствами, как натализумаб, эфализумаб, противовирусные средства, химиотерапия, лучевая терапия, иммунодепрессивные средства, такие как циклоспорин, азатиоприн, метотрексат, микофенолят и FK506, антитела или другие иммунодеструктивные средства, такие как CAMPATH, антитела к CD3, цитоксан, флударабин, циклоспорин, FK506, рапамицин, микофеноловая кислота, стероиды, FR901228 и облучение.

В дополнительном аспекте настоящего изобретения Т–клетки получают от пациента непосредственно после лечения, при котором у субъекта остаются функциональные Т–клетки. В этом отношении наблюдалось, что после определенных видов лечения рака, в частности, лечения лекарственными средствами, которые повреждают иммунную систему, вскоре после лечения в течение периода, когда пациенты обычно восстанавливаются после лечения, качество полученных Т–клеток может быть оптимальным или улучшенным в отношении их способности размножаться ex vivo. Аналогично, после манипуляций ex vivo с использованием способов, описываемых в данном документе, эти клетки могут находиться в состоянии, предпочтительном для усиленного приживления и размножения in vivo. Таким образом, в контексте настоящего изобретения предусматривается сбор клеток крови, в том числе Т–клеток, дендритных клеток или других клеток гемопоэтической линии дифференцировки, во время этой фазы восстановления. Дополнительно, в определенных аспектах можно использовать режимы мобилизации (например, мобилизации с помощью GM–CSF) и кондиционирования для создания состояния у субъекта, при котором репопуляция, рециркуляция, регенерация и/или размножение определенных типов клеток являются благоприятными, особенно в течение определенного временного окна после терапии. Иллюстративные типы клеток включают в себя Т–клетки, В–клетки, дендритные клетки и другие клетки иммунной системы.

В одном варианте осуществления популяция Т–клеток характеризуется дефицитом диацилглицеринкиназы (DGK). Клетки с дефицитом DGK включают в себя клетки, которые не экспрессируют DGK в виде РНК или белка или характеризуются пониженной или ингибированной активностью DGK. Клетки с дефицитом DGK можно получить с помощью генетических подходов, например, путем введения средств для РНК–интерференции, например, siRNA, shRNA, miRNA, для снижения или предотвращения экспрессии DGK. В качестве альтернативы, клетки с дефицитом DGK можно получить путем обработки ингибиторами DGK, описываемыми в данном документе.

В одном варианте осуществления популяция Т–клеток характеризуется дефицитом Ikaros. Клетки с дефицитом Ikaros включают в себя клетки, которые не экспрессируют Ikaros в виде РНК или белка или характеризуются пониженной или ингибированной активностью Ikaros; клетки с дефицитом Ikaros можно получить с помощью генетических подходов, например, путем введения средств для РНК–интерференции, например, siRNA, shRNA, miRNA, для снижения или предотвращения экспрессии Ikaros. В качестве альтернативы, клетки с дефицитом Ikaros можно получить путем обработки ингибиторами Ikaros, например, леналидомидом.

В вариантах осуществления популяция Т–клеток характеризуется дефицитом DGK и дефицитом Ikaros, например, не экспрессирует DGK и Ikaros или характеризуется пониженной или ингибированной активностью DGK и Ikaros. Такие клетки с дефицитом DGK и Ikaros можно получить любым из способов, описываемых в данном документе.

В варианте осуществления NK–клетки получают от субъекта. В другом варианте осуществления NK–клетки представляют собой линию NK–клеток, например, линию клеток NK–92 (Conkwest).

Аллогенные иммунные эффекторные клетки с CAR

В вариантах осуществления, описываемых в данном документе, иммунная эффекторная клетка может представлять собой аллогенную иммунную эффекторную клетку, например, Т–клетку или NK–клетку. Например, клетка может представлять собой аллогенную Т–клетку, например, аллогенную Т–клетку, в которой отсутствует экспрессия функционального Т–клеточного рецептора (TCR) и/или человеческого лейкоцитарного антигена (HLA), например, HLA I класса и/или HLA II класса.

T–клетку, в которой отсутствует функциональный TCR, можно, например, сконструировать таким образом, чтобы она не экспрессировала какой–либо функциональный TCR на своей поверхности, сконструировать таким образом, чтобы она не экспрессировала одну или несколько субъединиц, которые образуют функциональный TCR, или сконструировать таким образом, чтобы она вырабатывала очень немного функционального TCR на своей поверхности. В качестве альтернативы, Т–клетка может экспрессировать значительно нарушенный TCR, например, посредством экспрессии мутантных или усеченных форм одной или нескольких субъединиц TCR. Термин "значительно нарушенный TCR" означает, что этот TCR не будет вызывать нежелательную иммунную реакцию у хозяина.

Т–клетку, описываемую в данном документе, можно, например, сконструировать таким образом, чтобы она не экспрессировала функциональный HLA на своей поверхности. Например, Т–клетку, описываемую в данном документе, можно сконструировать таким образом, чтобы экспрессия HLA, например, HLA I класса и/или HLA II класса, на клеточной поверхности была подавлена.

В некоторых вариантах осуществления в Т–клетке может отсутствовать функциональный TCR и функциональный HLA, например, HLA I класса и/или HLA II класса.

Модифицированные Т–клетки, в которых отсутствует экспрессия функционального TCR и/или HLA, можно получить любым подходящим способом, в том числе путем нокаута или нокдауна одной или нескольких субъединиц TCR или HLA. Например, Т–клетка может предусматривать нокдаун TCR и/или HLA благодаря применению siRNA, shRNA, коротких палиндромных повторов, регулярно расположенных группами (CRISPR), эффекторной нуклеазы, подобной активаторам транскрипции (TALEN), или эндонуклеазы с "цинковыми пальцами" (ZFN).

В некоторых вариантах осуществления аллогенная клетка может представлять собой клетку, которая не экспрессирует или экспрессирует на низких уровнях ингибирующую молекулу, например, благодаря применению любого способа, описываемого в данном документе. Например, клетка может представлять собой клетку, которая не экспрессирует или экспрессирует на низких уровнях ингибирующую молекулу, например, молекулу, которая может снижать способность клетки, экспрессирующей CAR, осуществлять иммунный эффекторный ответ. Примеры ингибирующих молекул включают PD1, PD–L1, CTLA4, TIM3, LAG3, VISTA, BTLA, TIGIT, LAIR1, CD160, 2B4, CD80, CD86, B7–H3 (CD276), B7–H4 (VTCN1), HVEM (TNFRSF14 или CD270), KIR, A2aR, MHC I класса, MHC II класса, GAL9, аденозин и TGF–бета. Путем ингибирования ингибирующей молекулы, например, путем ингибирования на уровне ДНК, РНК или белка, можно оптимизировать функциональные характеристики клеток, экспрессирующих CAR. В вариантах осуществления можно применять ингибирующую нуклеиновую кислоту, например, ингибирующую нуклеиновую кислоту, например, dsRNA, например, siRNA или shRNA, короткие палиндромные повторы, регулярно расположенные группами (CRISPR), эффекторную нуклеазу, подобную активаторам транскрипции (TALEN), или эндонуклеазу с "цинковыми пальцами" (ZFN), например, описываемые в данном документе.

siRNA и shRNA для ингибирования TCR или HLA

В некоторых вариантах осуществления экспрессию TCR и/или экспрессию HLA можно ингибировать с помощью siRNA или shRNA, нацеливающейся на нуклеиновую кислоту, кодирующую TCR и/или HLA, и/или ингибирующую молекулу, описываемую в данном документе (например, PD1, PD–L1, PD–L2, CTLA4, TIM3, CEACAM (например, CEACAM–1, CEACAM–3 и/или CEACAM–5), LAG3, VISTA, BTLA, TIGIT, LAIR1, CD160, 2B4, CD80, CD86, B7–H3 (CD276), B7–H4 (VTCN1), HVEM (TNFRSF14 или CD270), KIR, A2aR, MHC I класса, MHC II класса, GAL9, аденозин и TGF–бета), в клетке, например, T–клетке.

Экспрессионные системы для siRNA и shRNA и иллюстративные shRNA описаны, например, в абзацах 649 и 650 международной публикации WO2015/142675, поданной 13 марта 2015 г., которая включена посредством ссылки во всей своей полноте.

CRISPR для ингибирования TCR или HLA

Как используется в данном документе, "CRISPR", или "CRISPR для TCR и/или HLA", или "CRISPR для ингибирования TCR и/или HLA" относится к набору коротких палиндромных повторов, регулярно расположенных группами, или к системе, содержащей такой набор повторов. Как используется в данном документе, "Cas" относится к CRISPR–ассоциированному белку.

Система "CRISPR/Cas" относится к системе, полученной из CRISPR и Cas, которую можно применять для сайленсинга или осуществления мутации гена TCR и/или HLA и/или ингибирующей молекулы, описываемой в данном документе (например, PD1, PD–L1, PD–L2, CTLA4, TIM3, CEACAM (например, CEACAM–1, CEACAM–3 и/или CEACAM–5), LAG3, VISTA, BTLA, TIGIT, LAIR1, CD160, 2B4, CD80, CD86, B7–H3 (CD276), B7–H4 (VTCN1), HVEM (TNFRSF14 или CD270), KIR, A2aR, MHC I класса, MHC II класса, GAL9, аденозина и TGF–бета), в клетке, например, T–клетке.

Система CRISPR/Cas и пути ее применения описаны, например, в абзацах 651–658 международной публикации WO2015/142675, поданной 13 марта 2015 г., которая включена посредством ссылки во всей своей полноте.

TALEN для ингибирования TCR и/или HLA

"TALEN", или "TALEN для HLA и/или TCR", или "TALEN для ингибирования HLA и/или TCR" относится к эффекторной нуклеазе, подобной активатору транскрипции, искусственной нуклеазе, которую можно применять для редактирования гена HLA и/или TCR и/или ингибирующей молекулы, описываемой в данном документе (например, PD1, PD–L1, PD–L2, CTLA4, TIM3, CEACAM (например, CEACAM–1, CEACAM–3 и/или CEACAM–5), LAG3, VISTA, BTLA, TIGIT, LAIR1, CD160, 2B4, CD80, CD86, B7–H3 (CD276), B7–H4 (VTCN1), HVEM (TNFRSF14 или CD270), KIR, A2aR, MHC I класса, MHC II класса, GAL9, аденозина и TGF–бета), в клетке, например, T–клетке.

TALEN и пути их применения описаны, например, в абзацах 659–665 международной публикации WO2015/142675, поданной 13 марта 2015 г., которая включена посредством ссылки во всей своей полноте.

Нуклеаза с "цинковыми пальцами" для ингибирования HLA и/или TCR

"ZFN", или "нуклеаза с "цинковыми пальцами", или "ZFN для HLA и/или TCR", или "ZFN для ингибирования HLA и/или TCR" относится к нуклеазе с "цинковыми пальцами", искусственной нуклеазе, которую можно применять для редактирования гена HLA и/или TCR и/или ингибирующей молекулы, описываемой в данном документе (например, PD1, PD–L1, PD–L2, CTLA4, TIM3, CEACAM (например, CEACAM–1, CEACAM–3 и/или CEACAM–5), LAG3, VISTA, BTLA, TIGIT, LAIR1, CD160, 2B4, CD80, CD86, B7–H3 (CD276), B7–H4 (VTCN1), HVEM (TNFRSF14 или CD270), KIR, A2aR, MHC I класса, MHC II класса, GAL9, аденозина и TGF–бета), в клетке, например, T–клетке.

ZFN и пути их применения описаны, например, в абзацах 666–671 международной публикации WO2015/142675, поданной 13 марта 2015 г., которая включена посредством ссылки во всей своей полноте.

Экспрессия теломеразы

Не желая ограничиваться какой–либо конкретной теорией, полагают, что в некоторых вариантах осуществления терапевтическая Т–клетка характеризуется краткосрочной персистенцией у пациента из–за укороченных теломер в Т–клетке; соответственно, путем трансфекции геном теломеразы можно удлинить теломеры Т–клетки и улучшить персистенцию Т–клетки у пациента. См. Carl June, "Adoptive T cell therapy for cancer in the clinic", Journal of Clinical Investigation, 117:1466–1476 (2007). Таким образом, в варианте осуществления иммунная эффекторная клетка, например, Т–клетка, характеризуется эктопической экспрессией субъединицы теломеразы, например, каталитической субъединицы теломеразы, например, TERT, например, hTERT. В некоторых аспектах настоящее изобретение предусматривает способ получения клетки, экспрессирующей CAR, включающий приведение клетки в контакт с нуклеиновой кислотой, кодирующей субъединицу теломеразы, например, каталитическую субъединицу теломеразы, например, TERT, например, hTERT. Клетку можно приводить в контакт с нуклеиновой кислотой до приведения в контакт с конструкцией, кодирующей CAR, одновременно с этим или после этого.

В одном аспекте настоящее изобретение относится к способу получения популяции иммунных эффекторных клеток (например, T–клеток, NK–клеток). В варианте осуществления способ включает получение популяции иммунных эффекторных клеток (например, T–клеток или NK–клеток), приведение популяции иммунных эффекторных клеток в контакт с нуклеиновой кислотой, кодирующей CAR; и приведение популяции иммунных эффекторных клеток в контакт с нуклеиновой кислотой, кодирующей субъединицу теломеразы, например, hTERT, в условиях, которые допускают экспрессию CAR и теломеразы.

В варианте осуществления нуклеиновая кислота, кодирующая субъединицу теломеразы, представляет собой ДНК. В варианте осуществления нуклеиновая кислота, кодирующая субъединицу теломеразы, содержит промотор, способный управлять экспрессией субъединицы теломеразы.

В варианте осуществления hTERT имеет аминокислотную последовательность с ID белка в GenBank AAC51724.1 (Meyerson et al., "hEST2, the Putative Human Telomerase Catalytic Subunit Gene, Is Up–Regulated in Tumor Cells and during Immortalization" Cell Volume 90, Issue 4, 22 August 1997, P. 785–795), представленную под SEQ ID NO: 135.

В варианте осуществления hTERT имеет последовательность, на по меньшей мере 80%, 85%, 90%, 95%, 96^, 97%, 98%, или 99% идентичную последовательности под SEQ ID NO: 135. В варианте осуществления hTERT имеет последовательность под SEQ ID NO: 135. В варианте осуществления hTERT содержит делецию (например, не более 5, 10, 15, 20 или 30 аминокислот) на N–конце, С–конце или на них обоих. В варианте осуществления hTERT содержит трансгенную аминокислотную последовательность (например, не более 5, 10, 15, 20 или 30 аминокислот) на N–конце, C–конце или на них обоих.

В варианте осуществления hTERT кодируется последовательностью нуклеиновой кислоты под № доступа в GenBank AF018167 (Meyerson et al., "hEST2, the Putative Human Telomerase Catalytic Subunit Gene, Is Up–Regulated in Tumor Cells and during Immortalization" Cell Volume 90, Issue 4, 22 August 1997, Pages 785–795), представленной под SEQ ID NO: 136.

В варианте осуществления hTERT кодируется нуклеиновой кислотой, имеющей последовательность, на по меньшей мере 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичную последовательности под SEQ ID NO: 136. В варианте осуществления hTERT кодируется нуклеиновой кислотой под SEQ ID NO: 136.

Активация и размножение иммунных эффекторных клеток (например, T–клеток)

Иммунные эффекторные клетки, такие как Т–клетки, можно активировать и размножать, обычно с использованием способов, описанных, например, в патентах США №№ 6352594; 6534055; 6905680; 6692964; 5858358; 6887466; 6905681; 7144575; 7067318; 7172869; 7232566; 7175843; 5883223; 6905874; 6797514; 6867041 и публикации заявки на патент США № 20060121005.

Популяцию иммунных эффекторных клеток, например, Т–клеток, обычно можно размножать путем приведения их в контакт с поверхностью, к которой присоединено средство, стимулирующее передачу сигнала, ассоциированного с комплексом CD3/TCR, и лиганд, стимулирующий костимулирующую молекулу на поверхности иммунных эффекторных клеток, например, Т–клеток. В частности, популяции Т–клеток можно стимулировать согласно описываемому в данном документе, как, например, путем приведения их в контакт с антителом к CD3 или его антигенсвязывающим фрагментом или антителом к CD2, иммобилизованным на поверхности, или путем приведения их в контакт с активатором протеинкиназы С (например, бриостатином) совместно с ионофором кальция. Для костимуляции вспомогательной молекулы на поверхности Т–клеток используют лиганд, который связывает вспомогательную молекулу. Например, популяцию Т–клеток можно привести в контакт с антителом к CD3 и антителом к CD28 в условиях, подходящих для стимуляции пролиферации Т–клеток. Для стимуляции пролиферации CD4+ T–клеток либо CD8+ T–клеток используют антитело к CD3 и антитело к CD28. Примеры антитела к CD28 включают 9.3, B–T3, XR–CD28 (Diaclone, Безансон, Франция), и их можно использовать, равно как и другие способы, общеизвестные из уровня техники (Berg et al., Transplant Proc. 30(8):3975–3977, 1998; Haanen et al., J. Exp. Med. 190(9):1319–1328, 1999; Garland et al., J. Immunol Meth. 227(1–2):53–63, 1999).

В определенных аспектах первичный стимулирующий сигнал и костимулирующий сигнал для Т–клетки можно передавать с помощью различных протоколов. Например, средства, передающие каждый сигнал, могут находиться в растворе или быть связаны с поверхностью. В случае, когда они связаны с поверхностью, средства могут быть связаны с одной и той же поверхностью (то есть в "цис"–порядке) или с отдельными поверхностями (то есть в "транс"–порядке). В качестве альтернативы, одно средство может быть связано с поверхностью, а другое средство может находиться в растворе. В одном аспекте средство, передающее костимулирующий сигнал, связано с поверхностью клетки, а средство, передающее первичный сигнал активации, находится в растворе или связано с поверхностью. В определенных аспектах оба средства могут находиться в растворе. В одном аспекте средства могут находиться в растворимой форме, а затем сшиваться с поверхностью, такой как клетка, экспрессирующая Fc–рецепторы, или антитело или другое связывающее средство, которое будет связываться с данными средствами. В этом отношении см., например, публикации заявок на патент США №№ 20040101519 и 20060034810 в том, что касается искусственных антигенпрезентирующих клеток (aAPC), которые предусматриваются для применения в активации и размножении Т–клеток в настоящем изобретении.

В одном аспекте два средства иммобилизованы на микрогранулах – на одной и той же микрогрануле, т. е. по "цис"–типу, либо на отдельных микрогранулах, т. е. по "транс"–типу. В качестве примера, средство, передающее первичный сигнал активации, представляет собой антитело к CD3 или его антигенсвязывающий фрагмент, а средство, передающее костимулирующий сигнал, представляет собой антитело к CD28 или его антигенсвязывающий фрагмент; и оба средства совместно иммобилизованы на одной и той же микрогрануле в эквивалентных молекулярных количествах. В одном аспекте для размножения CD4+ T–клеток и роста T–клеток используют соотношение 1:1 для каждого антитела, связанного с микрогранулами. В определенных аспектах настоящего изобретения используют такое соотношение антител к CD3 и CD28, связанных с микрогранулами, при котором наблюдается увеличение интенсивности размножения Т–клеток по сравнению с размножением, наблюдаемым при использовании соотношения 1:1. В одном конкретном аспекте наблюдается увеличение от приблизительно 1– до приблизительно 3–кратного по сравнению с размножением, наблюдаемым при использовании соотношения 1:1. В одном аспекте соотношение антител к CD3 и CD28, связанных с микрогранулами, находится в диапазоне от 100:1 до 1:100 и включает все целочисленные значения в этом промежутке. В одном аспекте настоящего раскрытия с частицами связано больше антител к CD28, чем антител к CD3, то есть соотношение антител к CD3 и CD28 составляет меньше единицы. В определенных аспектах настоящего изобретения соотношение антител к CD28 и антител к CD3, связанных с микрогранулами, составляет более 2:1. В одном конкретном аспекте антитела к CD3 и CD28, связанные с микрогранулами, используют в соотношении 1:100. В одном аспекте антитела к CD3 и CD28, связанные с микрогранулами, используют в соотношении 1:75. В дополнительном аспекте антитела к CD3 и CD28, связанные с микрогранулами, используют в соотношении 1:50. В одном аспекте антитела к CD3 и CD28, связанные с микрогранулами, используют в соотношении 1:30. В одном предпочтительном аспекте антитела к CD3 и CD28, связанные с микрогранулами, используют в соотношении 1:10. В одном аспекте антитела к CD3 и CD28, связанные с микрогранулами, используют в соотношении 1:3. В еще одном аспекте антитела к CD3 и CD28, связанные с микрогранулами, используют в соотношении 3:1.

Для стимуляции Т–клеток или других клеток–мишеней можно использовать соотношения частиц и клеток от 1:500 до 500:1 с включением любых целочисленных значений в этом промежутке. Как без труда будет понятно среднему специалисту в данной области, соотношение частиц и клеток может зависеть от размера частиц относительно клетки–мишени. Например, мелкие микрогранулы могут связывать только несколько клеток, тогда как более крупные микрогранулы могут связывать много. В определенных аспектах соотношение клеток и частиц находится в диапазоне от 1:100 до 100:1 и включает любые целочисленные значения в этом промежутке, а в дополнительных аспектах соотношение составляет от 1:9 до 9:1 и включает любые целочисленные значения в этом промежутке, и его также можно использовать для стимуляции Т–клеток. Соотношение частиц, связанных с антителами к CD3 и антителами к CD28, и Т–клеток, которое приводит к стимуляции Т–клеток, может варьироваться, как отмечено выше, однако определенные предпочтительные значения включают 1:100, 1:50, 1:40, 1:30, 1:20, 1:10, 1:9, 1:8, 1:7, 1:6, 1:5, 1:4, 1:3, 1:2, 1:1, 2:1, 3:1, 4:1, 5:1, 6:1, 7:1, 8:1, 9:1, 10:1, и 15:1, при этом одно предпочтительное соотношение составляет по меньшей мере 1:1 для частиц на Т–клетку. В одном аспекте используют соотношение частиц и клеток 1:1 или меньше. В одном конкретном аспекте предпочтительное соотношение частицы:клетки составляет 1:5. В дополнительных аспектах соотношение частиц и клеток может варьироваться в зависимости от дня стимуляции. Например, в одном аспекте соотношение частиц и клеток составляет от 1:1 до 10:1 в первый день, и после этого к клеткам ежедневно или раз в два дня добавляют дополнительные частицы в течение до 10 дней при конечных соотношениях от 1:1 до 1:10 (исходя из числа клеток в день добавления). В одном конкретном аспекте соотношение частиц и клеток составляет 1:1 в первый день стимуляции и доводится до 1:5 в третий и пятый дни стимуляции. В одном аспекте частицы добавляют ежедневно или раз в два дня до конечного соотношения 1:1 в первый день и 1:5 в третий и пятый дни стимуляции. В одном аспекте соотношение частиц и клеток составляет 2:1 в первый день стимуляции и доводится до 1:10 в третий и пятый дни стимуляции. В одном аспекте частицы добавляют ежедневно или раз в два дня до конечного соотношения 1:1 в первый день и 1:10 в третий и пятый дни стимуляции. Специалисту в данной области будет понятно, что множество других соотношений может подходить для применения в настоящем изобретении. В частности, соотношения будут варьироваться в зависимости от размера частиц, а также от размера и типа клеток. В одном аспекте наиболее типичные соотношения для применения составляют примерно 1:1, 2:1 и 3:1 в первый день.

В дополнительных аспектах настоящего раскрытия клетки, такие как Т–клетки, объединяют с микрогранулами, покрытыми средством, микрогранулы и клетки впоследствии разделяют, а затем клетки культивируют. В альтернативном аспекте микрогранулы, покрытые средством, и клетки перед культивированием не разделяют, а культивируют вместе. В дополнительном аспекте микрогранулы и клетки сначала концентрируют путем приложения силы, такой как магнитная сила, что приводит к увеличению интенсивности лигирования маркеров клеточной поверхности с индуцированием тем самым стимуляции клеток.

Например, белки клеточной поверхности можно лигировать, позволяя парамагнитным микрогранулам, к которым присоединены антитела к CD3 и антитела к CD28 (микрогранулам 3×28), вступать в контакт с Т–клетками. В одном аспекте клетки (например, от 10⁴ до 10⁹ T–клеток) и микрогранулы (например, парамагнитные микрогранулы DYNABEADS® M–450 CD3/CD28 T в соотношении 1:1) объединяют в буфере, например, PBS (без двухвалентных катионов, таких как кальций и магний). Средние специалисты в данной области в этом случае также могут легко оценить любую концентрацию клеток, которую можно использовать. Например, клетка–мишень может быть очень редкой в образце и составлять только 0,01% образца, или весь образец (т. е. 100%) может содержать клетку–мишень, представляющую интерес. Соответственно, любое количество клеток находится в контексте настоящего изобретения. В определенных аспектах может быть желательно значительно уменьшить объем, в котором частицы и клетки смешиваются друг с другом (т. е. увеличить концентрацию клеток), чтобы обеспечить максимальный контакт клеток и частиц. Например, в одном аспекте используют концентрацию приблизительно 2 миллиарда клеток/мл. В одном аспекте используют более 100 миллионов клеток/мл. В дополнительном аспекте используют концентрацию клеток 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, или 50 миллионов клеток/мл. В еще одном аспекте используют концентрацию клеток от 75, 80, 85, 90, 95, или 100 миллионов клеток/мл. В дополнительных аспектах можно использовать концентрации 125 или 150 миллионов клеток/мл. Использование высоких концентраций может приводить к увеличению выхода клеток, интенсивности активации клеток и интенсивности размножения клеток. Кроме того, использование высоких концентраций клеток позволяет более эффективно улавливать клетки, которые могут характеризоваться слабой экспрессией антигенов–мишеней, представляющих интерес, такие как CD28–отрицательные Т–клетки. В определенных аспектах такие популяции клеток могут иметь терапевтическую ценность, и их было бы желательно получить. Например, использование высокой концентрации клеток позволяет проводить более эффективный отбор CD8+ Т–клеток, которые обычно характеризуются более слабой экспрессией CD28.

В одном варианте осуществления клетки, трансдуцированные нуклеиновой кислотой, кодирующей CAR, например, CAR, описываемый в данном документе, размножают, например, с помощью способа, описываемого в данном документе. В одном варианте осуществления клетки размножают в культуре в течение периода от нескольких часов (например, приблизительно 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 18, 21 часа) до приблизительно 14 дней (например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 или 14 дней). В одном варианте осуществления клетки размножают в течение периода от 4 до 9 дней. В одном варианте осуществления клетки размножают в течение периода 8 дней или меньше, например, 7, 6 или 5 дней. В одном варианте осуществления клетки, например, клетку, экспрессирующую CAR, описываемую в данном документе, размножают в культуре в течение 5 дней, и полученные клетки являются более активными, чем те же самые клетки, размножаемые в культуре в течение 9 дней при тех же условиях культивирования. Активность можно определить, например, по различным Т–клеточным функциям, например, пролиферации, уничтожению клеток–мишеней, выработке цитокинов, активации, миграции или их комбинациям. В одном варианте осуществления клетки, например, клетка, экспрессирующая CAR, описываемая в данном документе, размножаемые в течение 5 дней, демонстрируют по меньшей мере одно–, двух–, трех– или четырехкратное увеличение интенсивности удвоения клеток при стимуляции антигеном по сравнению с теми же клетками, размножаемыми в культуре в течение 9 дней при тех же условиях культивирования. В одном варианте осуществления клетки, например, клетки, экспрессирующие CAR, описываемый в данном документе, размножают в культуре в течение 5 дней, и полученные клетки демонстрируют более высокие уровни выработки провоспалительных цитокинов, например, уровни IFN–γ и/или GM–CSF, по сравнению с теми же клетками, размножаемыми в культуре в течение 9 дней при тех же условиях культивирования. В одном варианте осуществления клетки, например, клетка, экспрессирующая CAR, описываемая в данном документе, размножаемые в течение 5 дней, демонстрируют по меньшей мере одно–, двух–, трех–, четырех–, пяти–, десятикратное или большее увеличение уровней выработки провоспалительных цитокинов в пг/мл, например, уровней IFN–γ и/или GM–CSF, по сравнению с теми же клетками, размножаемыми в культуре в течение 9 дней при тех же условиях культивирования.

В одном аспекте настоящего раскрытия смесь можно культивировать в течение периода, составляющего от нескольких часов (приблизительно 3 часов) до приблизительно 14 дней или имеющего любое целочисленное значение в часах в этом промежутке. В одном аспекте смесь можно культивировать в течение 21 дня. В одном аспекте настоящего изобретения микрогранулы и Т–клетки культивируют вместе в течение приблизительно восьми дней. В одном аспекте микрогранулы и Т–клетки культивируют вместе в течение 2–3 дней. Также могут быть желательными несколько циклов стимуляции, так что время культивирования Т–клеток может составлять 60 дней или больше. Условия, подходящие для культивирования Т–клеток, включают подходящие среды (например, минимальную питательную среду, или среду RPMI 1640, или X–vivo 15 (Lonza)), которые могут содержать факторы, необходимые для пролиферации и жизнеспособности, в том числе сыворотку крови (например, фетальную бычью или человеческую сыворотку крови), интерлейкин–2 (IL–2), инсулин, IFN–γ, IL–4, IL–7, GM–CSF, IL–10, IL–12, IL–15, TGFβ, и TNF–α или любые другие добавки для роста клеток, известные специалисту в данной области. Другие добавки для роста клеток включают в себя без ограничения поверхностно–активное вещество, плазманат и восстановители, такие как N–ацетилцистеин и 2–меркаптоэтанол. Среда может включать в себя RPMI 1640, AIM–V, DMEM, MEM, α–MEM, F–12, X–Vivo 15 и X–Vivo 20, Optimizer с добавлением аминокислот, пирувата натрия и витаминов, не содержащую сыворотки крови либо дополненную подходящим количеством сыворотки (или плазмы) крови или определенным набором гормонов и/или количеством цитокина(цитокинов), достаточным для роста и размножения Т–клеток. Антибиотики, например, пенициллин и стрептомицин, содержатся только в экспериментальных культурах, но не в культурах клеток, которые предназначены для инфузии субъекту. Клетки–мишени выдерживают в условиях, необходимых для поддержания роста, например, при соответствующей температуре (например, 37°C) и атмосфере (например, воздух с 5% CO₂).

В одном варианте осуществления клетки размножают в подходящей среде (например, среде, описываемой в данном документе), содержащей один или несколько интерлейкинов, которые приводят к по меньшей мере 200–кратному (например, к 200–кратному, 250–кратному, 300–кратному, 350–кратному) увеличению количества клеток в течение 14–дневного периода размножения, например, при измерении с помощью способа, описываемого в данном документе, такого как проточная цитометрия. В одном варианте осуществления клетки размножают в присутствии IL–15 и/или IL–7 (например, IL–15 и IL–7).

В варианте осуществления способ размножения клеток (например, клеток, экспрессирующих CAR, например, клеток, экспрессирующих CAR для CD19, например, клеток, экспрессирующих CAR для CD19, описываемых в данном документе, например, CTL–019), описываемый в данном документе (например, размножения ex vivo), включает приведение клеток в контакт с ингибитором PD–1, например, ингибитором PD–1, описываемым в данном документе, например, молекулой антитела к PD–1, описываемой в данном документе, например, PDR–001.

В вариантах осуществления способы, описываемые в данном документе, например, способы получения клеток, экспрессирующих CAR, включают удаление регуляторных T–клеток, например, CD25+ T–клеток, из популяции клеток, например, с помощью антитела к CD25 или его фрагмента или CD25–связывающего лиганда IL–2. Способы удаления регуляторных Т–клеток, например, CD25+ Т–клеток, из популяции клеток описываются в данном документе. В вариантах осуществления способы, например, способы получения, дополнительно включают приведение популяции клеток (например, популяции клеток, которая была истощена по регуляторным T–клеткам, таким как CD25+ T–клетки; или популяции клеток, которая ранее была приведена в контакт с антителом к CD25, его фрагментом или CD25–связывающим лигандом) в контакт с IL–15 и/или IL–7. Например, популяцию клеток (например, популяцию, которая ранее была приведена в контакт с антителом к CD25, его фрагментом или CD25–связывающим лигандом) размножают в присутствии IL–15 и/или IL–7.

В варианте осуществления способы, описываемые в данном документе, например, способы получения клеток, экспрессирующих CAR, включают приведение клеток (например, клеток, экспрессирующих CAR, например, клеток, экспрессирующих CAR для CD19, например, клеток, экспрессирующих CAR для CD19, описываемых в данном документе, например, CTL–019) в контакт с ингибитором PD–1, например, ингибитором PD–1, описываемым в данном документе, например, молекулой антитела к PD–1, описываемой в данном документе, например, PDR–001.

В некоторых вариантах осуществления клетку, экспрессирующую CAR, описываемую в данном документе, приводят в контакт с композицией, содержащей полипептид интерлейкин–15 (IL–15), полипептид альфа–субъединицу рецептора интерлейкина–15 (IL–15Ra) или комбинацию как полипептида IL–15, так и полипептида IL–15Ra, например, hetIL–15, в ходе получения клетки, экспрессирующей CAR, например, ex vivo. В вариантах осуществления клетку, экспрессирующую CAR, описываемую в данном документе, приводят в контакт с композицией, содержащей полипептид IL–15, в ходе получения клетки, экспрессирующей CAR, например, ex vivo. В вариантах осуществления клетку, экспрессирующую CAR, описываемую в данном документе, приводят в контакт с композицией, содержащей комбинацию как полипептида IL–15, так и полипептида IL–15Ra, в ходе получения клетки, экспрессирующей CAR, например, ex vivo. В вариантах осуществления клетку, экспрессирующую CAR, описываемую в данном документе, приводят в контакт с композицией, содержащей hetIL–15, в ходе получения клетки, экспрессирующей CAR, например, ex vivo.

В одном варианте осуществления клетку, экспрессирующую CAR, описываемую в данном документе, приводят в контакт с композицией, содержащей hetIL–15, в ходе размножения ex vivo. В варианте осуществления клетку, экспрессирующую CAR, описываемую в данном документе, приводят в контакт с композицией, содержащей полипептид IL–15, в ходе размножения ex vivo. В варианте осуществления клетку, экспрессирующую CAR, описываемую в данном документе, приводят в контакт с композицией, содержащей как полипептид IL–15, так и полипептид IL–15Ra, в ходе размножения ex vivo. В одном варианте осуществления приведение в контакт приводит к выживанию и пролиферации субпопуляции лимфоцитов, например, CD8+ T–клеток.

В одном варианте осуществления клетки культивируют (например, размножают, стимулируют и/или трансдуцируют) в средах, содержащих сыворотку крови. Сыворотка крови может представлять собой, например, человеческую сыворотку крови AB (hAB). В некоторых вариантах осуществления сыворотка крови hAB присутствует в концентрации приблизительно 2%, приблизительно 5%, приблизительно 2–3%, приблизительно 3–4%, приблизительно 4–5% или приблизительно 2–5%. Каждая из 2% и 5% концентраций сыворотки крови представляет собой подходящие уровни, которые позволяют многократно размножать Т–клетки. Кроме того, как показано в работе Smith et al., "Ex vivo expansion of human T cells for adoptive immunotherapy using the novel Xeno–free CTS Immune Cell Serum Replacement" Clinical & Translational Immunology (2015) 4, e31; doi:10.1038/cti.2014.31, среда, содержащая 2% человеческую сыворотку АВ, подходит для размножения Т–клеток ex vivo.

Т–клетки, которые подвергались стимуляции в течение разных периодов времени, могут демонстрировать разные характеристики. Например, типичные препараты крови или продукты афереза мононуклеарных клеток периферической крови имеют популяцию Т–клеток–хелперов (TH, CD4+), большую, чем популяция цитотоксических Т–клеток или Т–клеток–супрессоров (TC, CD8+). Размножение Т–клеток ex vivo путем стимуляции рецепторов CD3 и CD28 приводит к образованию популяции Т–клеток, которая до приблизительно дней 8–9 состоит главным образом из ТН–клеток, тогда как после приблизительно дней 8–9 популяция Т–клеток содержит все более многочисленную популяцию TC–клеток. Соответственно, в зависимости от цели лечения инфузия субъекту популяции Т–клеток, содержащей главным образом ТН–клетки, может быть преимущественной. Аналогично, если была выделена антигенспецифичная субпопуляция TC–клеток, то может быть благоприятным размножение этой субпопуляции до большего размера.

Кроме того, в дополнение к маркерам CD4 и CD8, уровни других фенотипических маркеров варьируются значительно, но по большей части воспроизводимо в ходе процесса размножения клеток. Таким образом, подобная воспроизводимость дает возможность адаптировать активированный Т–клеточный продукт для конкретных целей.

В некоторых вариантах осуществления клетки, трансдуцированные нуклеиновой кислотой, кодирующей CAR, например, CAR, описываемый в данном документе, можно выбирать для введения с учетом, например, уровней экспрессии белка для одного или нескольких из CCL20, GM–CSF, IFNγ, IL–10, IL–13, IL–17a, IL–2, IL–21, IL–4, IL–5, IL–6, IL–9, TNFα и/или их комбинаций. В некоторых вариантах осуществления клетки, трансдуцированные нуклеиновой кислотой, кодирующей CAR, например, CAR, описываемый в данном документе, можно выбирать для введения с учетом, например, уровней экспрессии белка для CCL20, IL–17a, IL–6 и их комбинаций.

Кроме того, в дополнение к маркерам CD4 и CD8, уровни других фенотипических маркеров варьируются значительно, но по большей части воспроизводимо в ходе процесса размножения клеток. Таким образом, подобная воспроизводимость дает возможность адаптировать активированный Т–клеточный продукт для конкретных целей.

После конструирования CAR, например, CAR для CD19, можно применять различные анализы для оценивания активности молекулы, такой как, без ограничения, способность Т–клеток размножаться после стимуляции антигеном, устойчивое размножение Т–клеток в отсутствие повторной стимуляции и противораковая активность, в соответствующих моделях in vitro и животных моделях. Анализы для оценивания эффектов CAR, например, CAR для CD19, описаны, например, в абзацах [0417] – [00423] международной публикации WO2015/090230, поданной 19 декабря 2014 г., которая включена посредством ссылки во всей своей полноте.

Популяции клеток с CAR

В другом аспекте настоящее изобретение предусматривает популяцию клеток, экспрессирующих CAR, например, популяцию клеток, экспрессирующих CAR для CD19. В некоторых вариантах осуществления популяция клеток, экспрессирующих CAR, содержит смесь клеток, экспрессирующих различные CAR.

Например, в одном варианте осуществления популяция клеток, экспрессирующих CAR, может содержать первую клетку, экспрессирующую CAR, имеющий CD19–связывающий домен, описываемый в данном документе, и вторую клетку, экспрессирующую CAR, имеющий другой CD19–связывающий домен, например, CD19–связывающий домен, описываемый в данном документе, который отличается от CD19–связывающего домена в CAR, экспрессируемом первой клеткой.

В качестве другого примера, популяция клеток, экспрессирующих CAR, может содержать первую клетку, экспрессирующую CAR, который содержит CD19–связывающий домен, например, описываемый в данном документе, и вторую клетку, экспрессирующую CAR, который содержит антигенсвязывающий домен для мишени, отличной от CD19 (например, для В–клеточного антигена, отличного от CD19, например, CD10, CD20, CD22, CD34, CD123, FLT–3, ROR1, CD79b, CD179b, или CD79a). В одном варианте осуществления популяция клеток, экспрессирующих CAR, содержит, например, первую клетку, экспрессирующую CAR, который содержит первичный внутриклеточный сигнальный домен, и вторую клетку, экспрессирующую CAR, который содержит вторичный сигнальный домен.

В одном варианте осуществления популяция клеток, экспрессирующих CAR, может содержать первую клетку, экспрессирующую CAR, который содержит CD19–связывающий домен, и вторую клетку, экспрессирующую CAR, который содержит антигенсвязывающий домен, нацеливающийся на антиген, экспрессируемый на В–клетках, или В–клеточный антиген, например, специфично связывающий его. В одном варианте осуществления B–клеточный антиген представляет собой CD19, например, при этом первая клетка и вторая клетка экспрессируют разные CAR для CD19. В другом варианте осуществления B–клеточный антиген представляет собой антиген, отличный от CD19, например, CD10, CD20, CD22, CD34, CD123, FLT–3, ROR1, CD79b, CD179b, или CD79a.

В другом аспекте настоящее изобретение предусматривает популяцию клеток, в которой по меньшей мере одна клетка в популяции экспрессирует CAR, имеющий CD19–связывающий домен, описываемый в данном документе, и вторая клетка экспрессирует другое средство, например, средство, которое усиливает активность или функцию клетки, экспрессирующей CAR. Например, в одном варианте осуществления данное средство может представлять собой средство, которое модулирует или регулирует, например, ингибирует, Т–клеточную функцию. В некоторых вариантах осуществления молекула, которая модулирует или регулирует Т–клеточную функцию, представляет собой ингибирующую молекулу, например, средство, описываемое в данном документе. Ингибирующие молекулы, например, могут в некоторых вариантах осуществления снижать способность клетки, экспрессирующей CAR, осуществлять иммунный эффекторный ответ. Примеры ингибирующих молекул включают PD1, PD–L1, CTLA4, TIM3, LAG3, VISTA, BTLA, TIGIT, LAIR1, CD160, 2B4, CD80, CD86, B7–H3 (CD276), B7–H4 (VTCN1), HVEM (TNFRSF14 или CD270), KIR, A2aR, MHC I класса, MHC II класса, GAL9, аденозин или TGF–бета. В одном варианте осуществления средство, которое ингибирует ингибирующую молекулу, содержит первый полипептид, например, ингибирующую молекулу, ассоциированный со вторым полипептидом, передающим положительный сигнал в клетку, например, с внутриклеточным сигнальным доменом, описываемым в данном документе. В одном варианте осуществления средство содержит первый полипептид, например, ингибирующую молекулу, такую как PD1, PD–L1, CTLA4, TIM3, LAG3, VISTA, BTLA, TIGIT, LAIR1, CD160, 2B4, CD80, CD86, B7–H3 (CD276), B7–H4 (VTCN1), HVEM (TNFRSF14 или CD270), KIR, A2aR, MHC I класса, MHC II класса, GAL9, аденозин или TGF–бета или фрагмент любого из них (например, по меньшей мере часть внеклеточного домена любого из них), и второй полипептид, который представляет собой внутриклеточный сигнальный домен, описываемый в данном документе (например, содержащий костимулирующий домен (например, 4–1BB, CD27, CD28 или ICOS, например, описываемые в данном документе) и/или первичный сигнальный домен (например, сигнальный домен CD3–дзета, описываемый в данном документе). В одном варианте осуществления средство содержит первый полипептид PD1 или его фрагмент (например, по меньшей мере часть внеклеточного домена PD1) и второй полипептид, представляющий собой внутриклеточный сигнальный домен, описываемый в данном документе (например, сигнальный домен CD28, описываемый в данном документе, и/или сигнальный домен CD3–дзета, описываемый в данном документе).

В одном аспекте настоящее изобретение предусматривает способы, включающие введение популяции клеток, экспрессирующих CAR, например, CART–клеток, например, смеси клеток, экспрессирующих различные CAR, в комбинации с другим средством, например, ингибитором PD–1, таким как ингибитор PD–1, описываемый в данном документе. В другом аспекте настоящее изобретение предусматривает способы, включающие введение популяции клеток, в которой по меньшей мере одна клетка в популяции экспрессирует CAR, имеющий CD19–связывающий домен, описываемый в данном документе, и вторая клетка экспрессирует другое средство, например, средство, которое усиливает активность или приспособленность клетки, экспрессирующей CAR, в комбинации с другим средством, например, ингибитором PD–1, таким как ингибитор PD–1, описываемый в данном документе.

Ингибиторы PD–1

Иммунная система обладает способностью распознавать и устранять опухолевые клетки; однако, опухоли могут использовать несколько стратегий для ускользания от иммунной системы. Блокировка контрольных точек иммунного ответа представляет собой подход к активации или реактивации терапевтического противоопухолевого иммунитета. PD–1 представляет собой иллюстративную молекулу контрольной точки иммунного ответа.

PD–1 является представителем семейства CD28/CTLA–4, который экспрессируется, например, на активированных CD4⁺ и CD8⁺ Т–клетках, T_reg и В–клетках. См., например, Agata et al. 1996 Int. Immunol 8:765–75. PD–1 является ингибирующим представителем семейства рецепторов CD28, которое также включает CD28, CTLA–4, ICOS и BTLA. PD–1 осуществляет отрицательную регуляцию передачи сигнала в эффекторных Т–клетках и их функционирования. PD–1 индуцируется на Т–клетках, инфильтрирующих опухоль, и может приводить к их функциональному истощению или дисфункции (Keir et al. (2008) Annu. Rev. Immunol. 26:677–704; Pardoll et al. (2012) Nat Rev Cancer 12(4):252–64). PD–1 подает коингибирующий сигнал при связывании с любым из двух своих лигандов, лигандом 1 белка программируемой смерти клеток (PD–L1) или лигандом 2 белка программируемой смерти клеток (PD–L2). Было показано, что PD–L1 и PD–L2 подавляют активацию Т–клеток при связывании с PD–1 (Freeman et al. 2000 J Exp Med 192:1027–34; Latchman et al. 2001 Nat Immunol 2:261–8; Carter et al. 2002 Eur J Immunol 32:634–43). PD–L1 экспрессируется на клетках ряда типов, в том числе на Т–клетках, естественных клетках–киллерах (NK), макрофагах, дендритных клетках (DC), В–клетках, эпителиальных клетках, клетках эндотелия сосудов, а также во многих типах опухолей. PD–L1 является обильным в раковых опухолях человека (Dong et al. 2003 J Mol Med 81:281–7; Blank et al. 2005 Cancer Immunol. Immunother 54:307–314; Konishi et al. 2004 Clin Cancer Res 10:5094), и была установлена связь высокой экспрессии PD–L1 в опухолях мыши и человека с неблагоприятными клиническими исходами при различных формах рака (Keir et al. (2008) Annu. Rev. Immunol. 26:677–704; Pardoll et al. (2012) Nat Rev Cancer 12(4):252–64). PD–L2 экспрессируется на дендритных клетках, макрофагах и в некоторых опухолях. Блокировка пути PD–1 была утверждена в доклинических и клинических исследованиях в качестве иммунотерапии рака. Подавление иммунитета можно устранить путем ингибирования локального взаимодействия PD–1 с PD–L1. Как доклинические, так и клинические исследования продемонстрировали, что блокировка PD–1 может обеспечивать восстановление активности эффекторных Т–клеток и приводить к устойчивому противоопухолевому ответу. Например, блокировка пути PD–1 может обеспечивать восстановление функции истощенных/дисфункциональных эффекторных Т–клеток (например, пролиферации, секреции IFN–γ или цитолитической функции) и/или ингибирование функции T_reg–клеток (Keir et al. (2008) Annu. Rev. Immunol. 26:677–704; Pardoll et al. (2012) Nat Rev Cancer 12(4):252–64). Блокировку пути PD–1 можно осуществлять с помощью антитела, его антигенсвязывающего фрагмента, иммуноадгезина, слитого белка или олигопептида PD–1, PD–L1 и/или PD–L2.

Молекулы антител к PD–1

В одном варианте осуществления ингибитор PD–1 представляет собой молекулу антитела к PD–1, как описано в US 2015/0210769, опубликованном 30 июля 2015 года под названием "Молекулы антител к PD–1 и варианты их применения", включенного посредством ссылки во всей своей полноте.

В некоторых вариантах осуществления молекула антитела к PD–1 (например, молекула выделенного или рекомбинантного антитела) характеризуется одним или несколькими из следующих свойств:

(i) связывается с PD–1, например, PD–1 человека, с высокой аффинностью, например, с константой аффинности, составляющей по меньшей мере приблизительно 10⁷ M^–1, в типичном случае приблизительно 10⁸M^–1 и в более типичном случае от приблизительно 10⁹ M^–1до 10¹⁰M^–1 или больше;

(ii) по сути не связывается с CD28, CTLA–4, ICOS или BTLA;

(iii) ингибирует или ослабляет связывание PD–1 с лигандом к PD–1, например, PD–L1 или PD–L2, или обоими;

(iv) специфически связывается с эпитопом на PD–1, например, тем же или аналогичным эпитопом, как и эпитоп, распознаваемый мышиным моноклональным антителом BAP049 или химерным антителом BAP049, например, BAP049–chi или BAP049–chi–Y;

(v) характеризуется той же или аналогичной аффинностью или специфичностью связывания, или обеими, как и любое из BAP049–hum01, BAP049–hum02, BAP049–hum03, BAP049–hum04, BAP049–hum05, BAP049–hum06, BAP049–hum07, BAP049–hum08, BAP049–hum09, BAP049–hum10, BAP049–hum11, BAP049–hum12, BAP049–hum13, BAP049–hum14, BAP049–hum15, BAP049–hum16, BAP049–Clone–A, BAP049–Clone–B, BAP049–Clone–C, BAP049–Clone–D или BAP049–Clone–E;

(vi) характеризуется той же или аналогичной аффинностью или специфичностью связывания, или обеими, как и молекула антитела (например, вариабельная область тяжелой цепи и вариабельная область легкой цепи), описанная в таблице 6;

(vii) характеризуется той же или аналогичной аффинностью или специфичностью связывания, или обеими, как и молекула антитела (например, вариабельная область тяжелой цепи и вариабельная область легкой цепи), показанная в таблице 6;

(viii) характеризуется той же или аналогичной аффинностью или специфичностью связывания, или обеими, как и молекула антитела (например, вариабельная область тяжелой цепи и вариабельная область легкой цепи), кодируемая нуклеотидной последовательностью, описанной в таблице 6;

(ix) ингибирует, например, конкурентно ингибирует связывание второй молекулы антитела к PD–1, при этом вторая молекула антитела представляет собой молекулу антитела, описанную в данном документе, например, молекулу антитела, выбранную, например, из любого из BAP049–hum01, BAP049–hum02, BAP049–hum03, BAP049–hum04, BAP049–hum05, BAP049–hum06, BAP049–hum07, BAP049–hum08, BAP049–hum09, BAP049–hum10, BAP049–hum11, BAP049–hum12, BAP049–hum13, BAP049–hum14, BAP049–hum15, BAP049–hum16, BAP049–Clone–A, BAP049–Clone–B, BAP049–Clone–C, BAP049–Clone–D или BAP049–Clone–E;

(x) связывает тот же или перекрывающийся эпитоп, как и вторая молекула антитела к PD–1, при этом вторая молекула антитела представляет собой молекулу антитела, описанную в данном документе, например, молекулу антитела, выбранную, например, из любого из BAP049–hum01, BAP049–hum02, BAP049–hum03, BAP049–hum04, BAP049–hum05, BAP049–hum06, BAP049–hum07, BAP049–hum08, BAP049–hum09, BAP049–hum10, BAP049–hum11, BAP049–hum12, BAP049–hum13, BAP049–hum14, BAP049–hum15, BAP049–hum16, BAP049–Clone–A, BAP049–Clone–B, BAP049–Clone–C, BAP049–Clone–D или BAP049–Clone–E;

(xi) конкурирует за связывание со второй молекулой антитела к PD–1 и/или связывает тот же эпитоп, при этом вторая молекула антитела представляет собой молекулу антитела, описанную в данном документе, например, молекулу антитела, выбранную, например, из любого изBAP049–hum01, BAP049–hum02, BAP049–hum03, BAP049–hum04, BAP049–hum05, BAP049–hum06, BAP049–hum07, BAP049–hum08, BAP049–hum09, BAP049–hum10, BAP049–hum11, BAP049–hum12, BAP049–hum13, BAP049–hum14, BAP049–hum15, BAP049–hum16, BAP049–Clone–A, BAP049–Clone–B, BAP049–Clone–C, BAP049–Clone–D или BAP049–Clone–E;

(xii) характеризуется одним или несколькими биологическими свойствами молекулы антитела, описанной в данном документе, например, молекулы антитела, выбранной, например, из любого из BAP049–hum01, BAP049–hum02, BAP049–hum03, BAP049–hum04, BAP049–hum05, BAP049–hum06, BAP049–hum07, BAP049–hum08, BAP049–hum09, BAP049–hum10, BAP049–hum11, BAP049–hum12, BAP049–hum13, BAP049–hum14, BAP049–hum15, BAP049–hum16, BAP049–Clone–A, BAP049–Clone–B, BAP049–Clone–C, BAP049–Clone–D или BAP049–Clone–E;

(xiii) характеризуется одним или несколькими фармакокинетическими свойствами молекулы антитела, описанной в данном документе, например, молекулы антитела, выбранной, например, из любого из BAP049–hum01, BAP049–hum02, BAP049–hum03, BAP049–hum04, BAP049–hum05, BAP049–hum06, BAP049–hum07, BAP049–hum08, BAP049–hum09, BAP049–hum10, BAP049–hum11, BAP049–hum12, BAP049–hum13, BAP049–hum14, BAP049–hum15, BAP049–hum16, BAP049–Clone–A, BAP049–Clone–B, BAP049–Clone–C, BAP049–Clone–D или BAP049–Clone–E;

(xiv) ингибирует один или несколько видов активности PD–1, например, приводит к одному или нескольким из повышения количества лимфоцитов, инфильтрирующих опухоль, повышения пролиферации, опосредованной T–клеточным рецептором, или снижения уклонения раковых клеток от влияния иммунной системы;

(xv) связывает PD–1 человека и является перекрестнореагирующей в отношении PD–1 яванского макака;

(xvi) связывается с одним или несколькими остатками в C–нити, CC'–петле, C'–нити или FG–петле PD–1 или комбинации из двух, трех или всех из C–нити, CC'–петли, C'–нити или FG–петли PD–1, например, при этом связывание определяют с помощью ELISA или Biacore; или

(xvii) имеет область VL, которая способствует большему связыванию с PD–1, чем область VH.

В некоторых вариантах осуществления молекула антитела связывается с PD–1 с высокой аффинностью, например, с K_D, которая является приблизительно той же или на по меньшей мере приблизительно 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% или 90% выше или ниже, чем K_D молекулы мышиного или химерного антитела к PD–1, например, молекулы мышиного или химерного антитела к PD–1, описанной в данном документе. В некоторых вариантах осуществления K_D молекулы мышиного или химерного антитела к PD–1 составляет менее приблизительно 0,4, 0,3, 0,2, 0,1, или 0,05 нM, например, при измерении с помощью способа Biacore. В некоторых вариантах осуществления K_D молекулы мышиного или химерного антитела к PD–1 составляет менее приблизительно 0,2 нM, например, приблизительно 0,135 нМ. В других вариантах осуществления K_D молекулы мышиного или химерного антитела к PD–1 составляет менее приблизительно 10, 5, 3, 2 или 1 нМ, например, при измерении в клетках, экспрессирующих PD–1 (например, клетках 300.19). В некоторых вариантах осуществления K_D молекулы мышиного или химерного антитела к PD–1 составляет менее приблизительно 5 нM, например, приблизительно 4,60 нМ (или приблизительно 0,69 мкг/мл).

В некоторых вариантах осуществления молекула антитела к PD–1 связывается с PD–1 с K_off медленнее чем за 1⋅10^–4, 5⋅10^–5 или 1⋅10^–5с^–1, например, за приблизительно1,65⋅10^–5с^–1. В некоторых вариантах осуществления молекула антитела к PD–1 связывается с PD–1 с K_on быстрее чем за 1⋅10⁴, 5⋅10⁴, 1⋅10⁵ или 5⋅10⁵ M^–1с^–1, например, за приблизительно1,23⋅10⁵ M^–1с^–1.

В некоторых вариантах осуществления уровень экспрессии молекулы антитела является более высоким, например, в по меньшей мере приблизительно 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10– раз выше, чем уровень экспрессии молекулы мышиного или химерного антитела, например, молекулы мышиного или химерного антитела к PD–1, описанного в данном документе. В некоторых вариантах осуществления молекула антитела экспрессируется в клетках CHO.

В некоторых вариантах осуществления молекула антитела к PD–1 снижает один или несколько PD–1–ассоциированных видов активности с IC₅₀ (концентрация при 50% ингибировании), которая является приблизительно той же или ниже, например, на по меньшей мере приблизительно 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% или 90% ниже, чем IC₅₀ молекулы мышиного или химерного антитела к PD–1, например, молекулы мышиного или химерного антитела к PD–1, описанного в данном документе. В некоторых вариантах осуществления IC₅₀ молекулы мышиного или химерного антитела к PD–1 составляет менее приблизительно 6, 5, 4, 3, 2 или 1 нM, например, при измерении с помощью связывания в клетках, экспрессирующих PD–1 (например, клетках 300.19). В некоторых вариантах осуществления IC₅₀ молекулы мышиного или химерного антитела к PD–1 составляет менее приблизительно 4 нM, например, приблизительно 3,40 нМ (или приблизительно 0,51 мкг/мл). В некоторых вариантах осуществления PD–1–ассоциированная активность представляет собой связывание PD–L1 и/или PD–L2 с PD–1. В некоторых вариантах осуществления молекула антитела к PD–1 связывается с мононуклеарными клетками периферической крови (PBMC), активированными стафилококковым энтеротоксином В (SEB). В других вариантах осуществления молекула антитела к PD–1 повышает экспрессию IL–2 в цельной крови, активированной SEB. Например, антитело к PD–1 повышает экспрессию IL–2 в по меньшей мере приблизительно 2, 3, 4 или 5 раз по сравнению с экспрессией IL–2 при использовании изотипического контроля (например, IgG4).

В некоторых вариантах осуществления молекула антитела к PD–1 характеризуется повышенной стабильностью, например, является в по меньшей мере приблизительно 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 раз более стабильной in vivo или in vitro, чем молекула мышиного или химерного антитела к PD–1, например, молекула мышиного или химерного антитела к PD–1, описанная в данном документе.

В одном варианте осуществления молекула антитела к PD–1 представляет собой молекулу гуманизированного антитела и характеризуется степенью риска на основании анализа Т–клеточного эпитопа от 300 до 700, от 400 до 650, от 450 до 600 или степенью риска, описанной в данном документе.

В другом варианте осуществления молекула антитела к PD–1 содержит по меньшей мере одну антигенсвязывающую область, например, вариабельную область или ее антигенсвязывающий фрагмент, из антитела, описанного в данном документе, например, антитела, выбранного из любого из BAP049–hum01, BAP049–hum02, BAP049–hum03, BAP049–hum04, BAP049–hum05, BAP049–hum06, BAP049–hum07, BAP049–hum08, BAP049–hum09, BAP049–hum10, BAP049–hum11, BAP049–hum12, BAP049–hum13, BAP049–hum14, BAP049–hum15, BAP049–hum16, BAP049–Clone–A, BAP049–Clone–B, BAP049–Clone–C, BAP049–Clone–D или BAP049–Clone–E; или описанные в таблице 6 или кодируемые нуклеотидной последовательностью из таблицы 6; или последовательность, по сути идентичную (например, идентичную на по меньшей мере 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% или больше) любой из вышеупомянутых последовательностей.

В еще одном варианте осуществления молекула антитела к PD–1 содержит по меньшей мере одну, две, три или четыре вариабельные области из антитела, описанного в данном документе, например, антитела, выбранного из любого из BAP049–hum01, BAP049–hum02, BAP049–hum03, BAP049–hum04, BAP049–hum05, BAP049–hum06, BAP049–hum07, BAP049–hum08, BAP049–hum09, BAP049–hum10, BAP049–hum11, BAP049–hum12, BAP049–hum13, BAP049–hum14, BAP049–hum15, BAP049–hum16, BAP049–Clone–A, BAP049–Clone–B, BAP049–Clone–C, BAP049–Clone–D или BAP049–Clone–E; или описанные в таблице 6 или кодируемые нуклеотидной последовательностью из таблицы 6; или последовательность, по сути идентичную (например, идентичную на по меньшей мере 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% или больше) любой из вышеупомянутых последовательностей.

В еще одном варианте осуществления молекула антитела к PD–1 содержит по меньшей мере одну или две вариабельные области тяжелой цепи из антитела, описанного в данном документе, например, антитела, выбранного из любого из BAP049–hum01, BAP049–hum02, BAP049–hum03, BAP049–hum04, BAP049–hum05, BAP049–hum06, BAP049–hum07, BAP049–hum08, BAP049–hum09, BAP049–hum10, BAP049–hum11, BAP049–hum12, BAP049–hum13, BAP049–hum14, BAP049–hum15, BAP049–hum16, BAP049–Clone–A, BAP049–Clone–B, BAP049–Clone–C, BAP049–Clone–D или BAP049–Clone–E; или описанные в таблице 6 или кодируемые нуклеотидной последовательностью из таблицы 6; или последовательность, по сути идентичную (например, идентичную на по меньшей мере 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% или больше) любой из вышеупомянутых последовательностей.

В еще одном варианте осуществления молекула антитела к PD–1 содержит по меньшей мере одну или две вариабельные области легкой цепи из антитела, описанного в данном документе, например, антитела, выбранного из любого из BAP049–hum01, BAP049–hum02, BAP049–hum03, BAP049–hum04, BAP049–hum05, BAP049–hum06, BAP049–hum07, BAP049–hum08, BAP049–hum09, BAP049–hum10, BAP049–hum11, BAP049–hum12, BAP049–hum13, BAP049–hum14, BAP049–hum15, BAP049–hum16, BAP049–Clone–A, BAP049–Clone–B, BAP049–Clone–C, BAP049–Clone–D или BAP049–Clone–E; или описанные в таблице 6 или кодируемые нуклеотидной последовательностью из таблицы 6; или последовательность, по сути идентичную (например, идентичную на по меньшей мере 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% или больше) любой из вышеупомянутых последовательностей.

В еще одном варианте осуществления молекула антитела к PD–1 содержит константную область тяжелой цепи IgG4, например, IgG4 человека. В одном варианте осуществления IgG4 человека содержит замену в положении 228 в соответствии с нумерацией EU (например, замену Ser на Pro). В еще одном варианте осуществления молекула антитела к PD–1 содержит константную область тяжелой цепи IgG1, например, IgG1 человека. В одном варианте осуществления IgG1 человека содержит замену в положении 297 в соответствии с нумерацией EU (например, замену Asn на Ala). В одном варианте осуществления IgG1 человека содержит замену в положении 265 в соответствии с нумерацией EU, замену в положении 329 в соответствии с нумерацией EU или обе (например, замену Asp на Ala в положении 265 и/или замену Pro на Ala в положении 329). В одном варианте осуществления IgG1 человека содержит замену в положении 234 в соответствии с нумерацией EU, замену в положении 235 в соответствии с нумерацией EU или обе (например, замену Leu на Ala в положении 234 и/или замену Leu на Ala в положении 235). В одном варианте осуществления константная область тяжелой цепи содержит аминокислотную последовательность, изложенную в таблице 3, или последовательность, по сути идентичную (например, идентичную на по меньшей мере 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% или больше) ей.

В еще одном варианте осуществления молекула антитела к PD–1 содержит константную область легкой каппа–цепи, например, константную область легкой каппа–цепи человека. В одном варианте осуществления константная область легкой цепи содержит аминокислотную последовательность, изложенную в таблице 3 в US 2015/0210769A1, или последовательность, по сути идентичную (например, идентичную на по меньшей мере 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% или больше) ей.

В другом варианте осуществления молекула антитела к PD–1 содержит константную область тяжелой цепи IgG4, например, IgG4 человека, и константную область легкой каппа–цепи, например, константную область легкой каппа–цепи человека, например, константную область тяжелой и легкой цепей, содержащую аминокислотную последовательность, изложенную в таблице 3 в US 2015/0210769A1, или последовательность, по сути идентичную (например, идентичную на по меньшей мере 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% или больше) ей. В одном варианте осуществления IgG4 человека содержит замену в положении 228 в соответствии с нумерацией EU (например, замену Ser на Pro). В еще одном варианте осуществления молекула антитела к PD–1 содержит константную область тяжелой цепи IgG1, например, IgG1 человека, и константную область легкой каппа–цепи, например, константную область легкой каппа–цепи человека, например, константную область тяжелой и легкой цепей, содержащую аминокислотную последовательность, изложенную в таблице 3 в US 2015/0210769A1, или последовательность, по сути идентичную (например, идентичную на по меньшей мере 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% или больше) ей. В одном варианте осуществления IgG1 человека содержит замену в положении 297 в соответствии с нумерацией EU (например, замену Asn на Ala). В одном варианте осуществления IgG1 человека содержит замену в положении 265 в соответствии с нумерацией EU, замену в положении 329 в соответствии с нумерацией EU или обе (например, замену Asp на Ala в положении 265 и/или замену Pro на Ala в положении 329). В одном варианте осуществления IgG1 человека содержит замену в положении 234 в соответствии с нумерацией EU, замену в положении 235 в соответствии с нумерацией EU или обе (например, замену Leu на Ala в положении 234 и/или замену Leu на Ala в положении 235).

В другом варианте осуществления молекула антитела к PD–1 содержит вариабельный домен тяжелой цепи и константную область, вариабельный домен легкой цепи и константную область или оба, содержащие аминокислотную последовательность BAP049–Clone–A, BAP049–Clone–B, BAP049–Clone–C, BAP049–Clone–D или BAP049–Clone–E; или описанные в таблице 6 или кодируемые нуклеотидной последовательностью из таблицы 6; или последовательность, по сути идентичную (например, идентичную на по меньшей мере 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% или больше) любой из вышеупомянутых последовательностей. Молекула антитела к PD–1 необязательно содержит лидерную последовательность из тяжелой цепи, легкой цепи или обеих, показанную в таблице 4 в US 2015/0210769A1; или последовательность, по сути идентичную ей.

В еще одном варианте осуществления молекула антитела к PD–1 содержит по меньшей мере одну, две или три области, определяющие комплементарность (CDR), вариабельной области тяжелой цепи антитела, описываемого в данном документе, например, антитела, выбранного из любого изBAP049–hum01, BAP049–hum02, BAP049–hum03, BAP049–hum04, BAP049–hum05, BAP049–hum06, BAP049–hum07, BAP049–hum08, BAP049–hum09, BAP049–hum10, BAP049–hum11, BAP049–hum12, BAP049–hum13, BAP049–hum14, BAP049–hum15, BAP049–hum16, BAP049–Clone–A, BAP049–Clone–B, BAP049–Clone–C, BAP049–Clone–D или BAP049–Clone–E; или описанные в таблице 6 или кодируемые нуклеотидной последовательностью из таблицы 6; или последовательность, по сути идентичную (например, идентичную на по меньшей мере 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% или больше) любой из вышеупомянутых последовательностей.

В еще одном варианте осуществления молекула антитела к PD–1 содержит по меньшей мере одну, две или три CDR (или в совокупности все CDR) из вариабельной области тяжелой цепи, которая содержит аминокислотную последовательность, показанную в таблице 6 или кодируемую нуклеотидной последовательностью, показанной в таблице 6. В одном варианте осуществления одна или несколько CDR (или в совокупности все CDR) имеют одно, два, три, четыре, пять, шесть или больше изменений, например, аминокислотных замен или делеций, по сравнению с аминокислотной последовательностью, показанной в таблице 6 или кодируемой нуклеотидной последовательностью, показанной в таблице 6.

В еще одном варианте осуществления молекула антитела к PD–1 содержит по меньшей мере одну, две или три CDR из вариабельной области легкой цепи антитела, описываемого в данном документе, например, антитела, выбранного из любого из BAP049–hum01, BAP049–hum02, BAP049–hum03, BAP049–hum04, BAP049–hum05, BAP049–hum06, BAP049–hum07, BAP049–hum08, BAP049–hum09, BAP049–hum10, BAP049–hum11, BAP049–hum12, BAP049–hum13, BAP049–hum14, BAP049–hum15, BAP049–hum16, BAP049–Clone–A, BAP049–Clone–B, BAP049–Clone–C, BAP049–Clone–D или BAP049–Clone–E; или описанные в таблице 6 или кодируемые нуклеотидной последовательностью из таблицы 6; или последовательность, по сути идентичную (например, идентичную на по меньшей мере 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% или больше) любой из вышеупомянутых последовательностей.

В еще одном варианте осуществления молекула антитела к PD–1 содержит по меньшей мере одну, две или три CDR (или в совокупности все CDR) из вариабельной области легкой цепи, которая содержит аминокислотную последовательность, показанную в таблице 6 или кодируемую нуклеотидной последовательностью, показанной в таблице 6. В одном варианте осуществления одна или несколько CDR (или в совокупности все CDR) имеют одно, два, три, четыре, пять, шесть или больше изменений, например, аминокислотных замен или делеций, по сравнению с аминокислотной последовательностью, показанной в таблице 6 или кодируемой нуклеотидной последовательностью, показанной в таблице 6. В некоторых вариантах осуществления молекула антитела к PD–1 содержит замену в CDR легкой цепи, например, одну или несколько замен в CDR1, CDR2 и/или CDR3 легкой цепи. В одном варианте осуществления молекула антитела к PD–1 содержит замену в CDR3 легкой цепи в положении 102 вариабельной области легкой цепи, например, замену цистеинового остатка на тирозиновый или цистеинового остатка на сериновый в положении 102 вариабельной области легкой цепи в соответствии с таблицей 6 (например, SEQ ID NO: 152 или 162 в случае мышиной или химерной немодифицированной; или любой из SEQ ID NOs: 168, 176, 180, 188, 192, 196, 200, 204, 208, или 212 в случае модифицированной последовательности).

В другом варианте осуществления молекула антитела к PD–1 содержит по меньшей мере одну, две, три, четыре, пять или шесть CDR (или в совокупности все CDR) из вариабельной области тяжелой и легкой цепей, содержащей аминокислотную последовательность, показанную в таблице 6 или кодируемую нуклеотидной последовательностью, показанной в таблице 6. В одном варианте осуществления одна или несколько CDR (или в совокупности все CDR) имеют одно, два, три, четыре, пять, шесть или больше изменений, например, аминокислотных замен или делеций, по сравнению с аминокислотной последовательностью, показанной в таблице 6 или кодируемой нуклеотидной последовательностью, показанной в таблице 6.

В одном варианте осуществления молекула антитела к PD–1 содержит все шесть CDR из антитела, описанного в данном документе, например, антитела, выбранного из любого из BAP049–hum01, BAP049–hum02, BAP049–hum03, BAP049–hum04, BAP049–hum05, BAP049–hum06, BAP049–hum07, BAP049–hum08, BAP049–hum09, BAP049–hum10, BAP049–hum11, BAP049–hum12, BAP049–hum13, BAP049–hum14, BAP049–hum15, BAP049–hum16, BAP049–Clone–A, BAP049–Clone–B, BAP049–Clone–C, BAP049–Clone–D или BAP049–Clone–E; или описанные в таблице 6 или кодируемые нуклеотидной последовательностью, описанной в таблице 6, или близкородственные CDR, например, CDR, которые являются идентичными или которые имеют по меньшей мере одно изменение аминокислоты, но не более двух, трех или четырех изменений (например, замен, делеций или вставок, например, консервативных замен). В одном варианте осуществления молекула антитела к PD–1 может содержать любую CDR, описанную в данном документе. В некоторых вариантах осуществления молекула антитела к PD–1 содержит замену в CDR легкой цепи, например, одну или несколько замен в CDR1, CDR2 и/или CDR3 легкой цепи. В одном варианте осуществления молекула антитела к PD–1 содержит замену в CDR3 легкой цепи в положении 102 вариабельной области легкой цепи, например, замену цистеинового остатка на тирозиновый или цистеинового остатка на сериновый в положении 102 вариабельной области легкой цепи в соответствии с таблицей 6 (например, SEQ ID NO: 152 или 162 в случае мышиной или химерной немодифицированной; или любой из SEQ ID NOs: 168, 176, 180, 188, 192, 196, 200, 204, 208, или 212 в случае модифицированной последовательности).

В другом варианте осуществления молекула антитела к PD–1 содержит по меньшей мере одну, две или три CDR в соответствии с Kabat et al. (например, по меньшей мере одну, две или три CDR в соответствии с определением Kabat, изложенным в таблице 6) из вариабельной области тяжелой цепи антитела, описанного в данном документе, например, антитела, выбранного из любого из BAP049–hum01, BAP049–hum02, BAP049–hum03, BAP049–hum04, BAP049–hum05, BAP049–hum06, BAP049–hum07, BAP049–hum08, BAP049–hum09, BAP049–hum10, BAP049–hum11, BAP049–hum12, BAP049–hum13, BAP049–hum14, BAP049–hum15, BAP049–hum16, BAP049–Clone–A, BAP049–Clone–B, BAP049–Clone–C, BAP049–Clone–D или BAP049–Clone–E; или описанные в таблице 6 или кодируемые нуклеотидной последовательностью, показанной в таблице 6; или последовательность, по сути идентичную (например, идентичную на по меньшей мере 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% или больше) любой из вышеупомянутых последовательностей; или которая имеет по меньшей мере одно изменение аминокислоты, но не более двух, трех или четырех изменений (например, замен, делеций или вставок, например, консервативных замен) по сравнению с одной, двумя или тремя CDR в соответствии с Kabat et al., показанными в таблице 6.

В другом варианте осуществления молекула антитела к PD–1 содержит по меньшей мере одну, две или три CDR в соответствии с Kabat et al. (например, по меньшей мере одну, две или три CDR в соответствии с определением Kabat, изложенным в таблице 6) из вариабельной области легкой цепи антитела, описанного в данном документе, например, антитела, выбранного из любого из BAP049–hum01, BAP049–hum02, BAP049–hum03, BAP049–hum04, BAP049–hum05, BAP049–hum06, BAP049–hum07, BAP049–hum08, BAP049–hum09, BAP049–hum10, BAP049–hum11, BAP049–hum12, BAP049–hum13, BAP049–hum14, BAP049–hum15, BAP049–hum16, BAP049–Clone–A, BAP049–Clone–B, BAP049–Clone–C, BAP049–Clone–D или BAP049–Clone–E; или описанные в таблице 6 или кодируемые нуклеотидной последовательностью, показанной в таблице 6; или последовательность, по сути идентичную (например, идентичную на по меньшей мере 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% или больше) любой из вышеуказанных последовательностей; или которая имеет по меньшей мере одно изменение аминокислоты, но не более двух, трех или четырех изменений (например, замен, делеций или вставок, например, консервативных замен) по сравнению с одной, двумя или тремя CDR в соответствии с Kabat et al., показанными в таблице 6.

В еще одном варианте осуществления молекула антитела к PD–1 содержит по меньшей мере одну, две, три, четыре, пять или шесть CDR в соответствии с Kabat et al. (например, по меньшей мере одну, две, три, четыре, пять или шесть CDR в соответствии с определением Kabat, изложенным в таблице 6) из вариабельных областей тяжелой и легкой цепей антитела, описанного в данном документе, например, антитела, выбранного из любого из BAP049–hum01, BAP049–hum02, BAP049–hum03, BAP049–hum04, BAP049–hum05, BAP049–hum06, BAP049–hum07, BAP049–hum08, BAP049–hum09, BAP049–hum10, BAP049–hum11, BAP049–hum12, BAP049–hum13, BAP049–hum14, BAP049–hum15, BAP049–hum16, BAP049–Clone–A, BAP049–Clone–B, BAP049–Clone–C, BAP049–Clone–D или BAP049–Clone–E; или описанные в таблице 6 или кодируемые нуклеотидной последовательностью, показанной в таблице 6; или последовательность, по сути идентичную (например, идентичную на по меньшей мере 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% или больше) любой из вышеупомянутых последовательностей; или которая имеет по меньшей мере одно изменение аминокислоты, но не более двух, трех или четырех изменений (например, замен, делеций или вставок, например, консервативных замен) по сравнению с одной, двумя, тремя, четырьмя, пятью или шестью CDR в соответствии с Kabat et al., показанными в таблице 6.

В еще одном варианте осуществления молекула антитела к PD–1 содержит все шесть CDR в соответствии с Kabat et al. (например, все шесть CDR в соответствии с определением Kabat, изложенным в таблице 6) из вариабельных областей тяжелой и легкой цепей антитела, описанного в данном документе, например, антитела, выбранного из любого из BAP049–hum01, BAP049–hum02, BAP049–hum03, BAP049–hum04, BAP049–hum05, BAP049–hum06, BAP049–hum07, BAP049–hum08, BAP049–hum09, BAP049–hum10, BAP049–hum11, BAP049–hum12, BAP049–hum13, BAP049–hum14, BAP049–hum15, BAP049–hum16, BAP049–Clone–A, BAP049–Clone–B, BAP049–Clone–C, BAP049–Clone–D или BAP049–Clone–E; или описанные в таблице 6 или кодируемые нуклеотидной последовательностью, показанной в таблице 6; или последовательность, по сути идентичную (например, идентичную на по меньшей мере 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% или больше) любой из вышеупомянутых последовательностей; или которая имеет по меньшей мере одно изменение аминокислоты, но не более двух, трех или четырех изменений (например, замен, делеций или вставок, например, консервативных замен) по сравнению со всеми шестью CDR в соответствии с Kabat et al., показанными в таблице 6. В одном варианте осуществления молекула антитела к PD–1 может содержать любую CDR, описанную в данном документе.

В другом варианте осуществления молекула антитела к PD–1 содержит по меньшей мере одну, две или три гипервариабельные петли в соответствии с Chothia (например, по меньшей мере одну, две или три гипервариабельные петли в соответствии с определением Chothia, изложенным в таблице 6) из вариабельной области тяжелой цепи антитела, описанного в данном документе, например, антитела, выбранного из любого из BAP049–hum01, BAP049–hum02, BAP049–hum03, BAP049–hum04, BAP049–hum05, BAP049–hum06, BAP049–hum07, BAP049–hum08, BAP049–hum09, BAP049–hum10, BAP049–hum11, BAP049–hum12, BAP049–hum13, BAP049–hum14, BAP049–hum15, BAP049–hum16, BAP049–Clone–A, BAP049–Clone–B, BAP049–Clone–C, BAP049–Clone–D или BAP049–Clone–E; или описанные в таблице 6 или кодируемые нуклеотидной последовательностью, показанной в таблице 6; или по меньшей мере аминокислоты из этих гипервариабельных петель, которые вступают в контакт с PD–1; или которые имеют по меньшей мере одно изменение аминокислот, но не более двух, трех или четырех изменений (например, замен, делеций или вставок, например, консервативных замен) по сравнению с одной, двумя или тремя гипервариабельными петлями в соответствии с Chothia et al., показанными в таблице 6.

В другом варианте осуществления молекула антитела к PD–1 содержит по меньшей мере одну, две или три гипервариабельные петли в соответствии с Chothia (например, по меньшей мере одну, две или три гипервариабельные петли в соответствии с определением Chothia, изложенным в таблице 6) из вариабельной области легкой цепи антитела, описанного в данном документе, например, антитела, выбранного из любого из BAP049–hum01, BAP049–hum02, BAP049–hum03, BAP049–hum04, BAP049–hum05, BAP049–hum06, BAP049–hum07, BAP049–hum08, BAP049–hum09, BAP049–hum10, BAP049–hum11, BAP049–hum12, BAP049–hum13, BAP049–hum14, BAP049–hum15, BAP049–hum16, BAP049–Clone–A, BAP049–Clone–B, BAP049–Clone–C, BAP049–Clone–D или BAP049–Clone–E; или описанные в таблице 6 или кодируемые нуклеотидной последовательностью, показанной в таблице 6; или по меньшей мере аминокислоты из этих гипервариабельных петель, которые вступают в контакт с PD–1; или которые имеют по меньшей мере одно изменение аминокислот, но не более двух, трех или четырех изменений (например, замен, делеций или вставок, например, консервативных замен) по сравнению с одной, двумя или тремя гипервариабельными петлями в соответствии с Chothia et al., показанными в таблице 6.

В еще одном варианте осуществления молекула антитела к PD–1 содержит по меньшей мере одну, две, три, четыре, пять или шесть гипервариабельных петель (например, по меньшей мере одну, две, три, четыре, пять или шесть гипервариабельных петель в соответствии с определением Chothia, изложенным в таблице 6) из вариабельных областей тяжелой и легкой цепей антитела, описанного в данном документе, например, антитела, выбранного из любого из BAP049–hum01, BAP049–hum02, BAP049–hum03, BAP049–hum04, BAP049–hum05, BAP049–hum06, BAP049–hum07, BAP049–hum08, BAP049–hum09, BAP049–hum10, BAP049–hum11, BAP049–hum12, BAP049–hum13, BAP049–hum14, BAP049–hum15, BAP049–hum16, BAP049–Clone–A, BAP049–Clone–B, BAP049–Clone–C, BAP049–Clone–D или BAP049–Clone–E; или описанные в таблице 6 или кодируемые нуклеотидной последовательностью, показанной в таблице 6; или по меньшей мере аминокислоты из этих гипервариабельных петель, которые вступают в контакт с PD–1; или которые имеют по меньшей мере одно изменение аминокислот, но не более двух, трех или четырех изменений (например, замен, делеций или вставок, например, консервативных замен) по сравнению с одной, двумя, тремя, четырьмя, пятью или шестью гипервариабельными петлями в соответствии с Chothia et al., показанными в таблице 6.

В одном варианте осуществления молекула антитела к PD–1 содержит все шесть гипервариабельных петель (например, все шесть гипервариабельных петель в соответствии с определением Chothia, изложенным в таблице 6) антитела, описанного в данном документе, например, антитела, выбранного из любого из BAP049–hum01, BAP049–hum02, BAP049–hum03, BAP049–hum04, BAP049–hum05, BAP049–hum06, BAP049–hum07, BAP049–hum08, BAP049–hum09, BAP049–hum10, BAP049–hum11, BAP049–hum12, BAP049–hum13, BAP049–hum14, BAP049–hum15, BAP049–hum16, BAP049–Clone–A, BAP049–Clone–B, BAP049–Clone–C, BAP049–Clone–D или BAP049–Clone–E, или близкородственные гипервариабельные петли, например, гипервариабельные петли, которые являются идентичными или которые имеют по меньше мере одно изменение аминокислоты, но не более двух, трех или четырех изменений (например, замен, делеций или вставок, например, консервативных замен); или которые имеют по меньшей мере одно изменение аминокислоты, но не более двух, трех или четырех изменений (например, замен, делеций или вставок, например, консервативных замен) по сравнению со всеми шестью гипервариабельными петлями в соответствии с Chothia et al., показанных в таблице 6. В одном варианте осуществления молекула антитела к PD–1 может содержать любую гипервариабельную петлю, описанную в данном документе.

В еще одном варианте осуществления молекула антитела к PD–1 содержит по меньшей мере одну, две или три гипервариабельные петли, которые имеют те же канонические структуры, что и соответствующая гипервариабельная петля антитела, описанного в данном документе, например, антитела, выбранного из любого из BAP049–hum01, BAP049–hum02, BAP049–hum03, BAP049–hum04, BAP049–hum05, BAP049–hum06, BAP049–hum07, BAP049–hum08, BAP049–hum09, BAP049–hum10, BAP049–hum11, BAP049–hum12, BAP049–hum13, BAP049–hum14, BAP049–hum15, BAP049–hum16, BAP049–Clone–A, BAP049–Clone–B, BAP049–Clone–С, BAP049–Clone–D или BAP049–Clone–E, например, те же канонические структуры, что и по меньшей мере петля 1 и/или петля 2 вариабельных доменов тяжелой и/или легкой цепей антитела, описанного в данном документе. См., например, Chothia et al., (1992) J. Mol. Biol. 227:799–817; Tomlinson et al., (1992) J. Mol. Biol. 227:776–798 в отношении описаний канонических структур гипервариабельных петель. Эти структуры могут быть определены в результате рассмотрения таблиц, описанных в этих ссылках.

В определенных вариантах осуществления молекула антитела к PD–1 содержит комбинацию CDR или гипервариабельных петель, определенных в соответствии с Kabat et al. и Chothia et al.

В одном варианте осуществления молекула антитела к PD–1 содержит по меньшей мере одну, две или три CDR или гипервариабельные петли из вариабельной области тяжелой цепи антитела, описанного в данном документе, например, антитела, выбранного из любого из BAP049–hum01, BAP049–hum02, BAP049–hum03, BAP049–hum04, BAP049–hum05, BAP049–hum06, BAP049–hum07, BAP049–hum08, BAP049–hum09, BAP049–hum10, BAP049–hum11, BAP049–hum12, BAP049–hum13, BAP049–hum14, BAP049–hum15, BAP049–hum16, BAP049–Clone–A, BAP049–Clone–B, BAP049–Clone–C, BAP049–Clone–D или BAP049–Clone–E, в соответствии с определением Kabat и Chothia (например, по меньшей мере одну, две или три CDR или гипервариабельные петли в соответствии с определением Kabat и Chothia, изложенным в таблице 6); или кодируемые нуклеотидной последовательностью, показанной в таблице 6; или последовательность, по сути идентичную (например, идентичную на по меньшей мере 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% или больше) любой из вышеупомянутых последовательностей; или которая имеет по меньшей мере одно изменение аминокислоты, но не более двух, трех или четырех изменений (например, замен, делеций или вставок, например, консервативных замен) по сравнению с одной, двумя или тремя CDR или гипервариабельными петлями в соответствии с Kabat и/или Chothia, показанных в таблице 6.

Например, молекула антитела к PD–1 может содержать CDR1 VH в соответствии с Kabat et al. или гипервариабельную петлю 1 VH в соответствии с Chothia et al. или их комбинацию, например, показанные в таблице 6. В одном варианте осуществления комбинация CDR из CDR1 VH по Kabat и Chothia содержит аминокислотную последовательность GYTFTTYWMH (SEQ ID NO: 286) или аминокислотную последовательность, по сути идентичную ей (например, имеющую по меньшей мере одно аминокислотное изменение, но не более двух, трех или четырех изменений (например, замен, делеций или вставок, например, консервативных замен)). Молекула антитела к PD–1 может дополнительно содержать, например, CDR 2–3 VH в соответствии с Kabat et al. и CDR 1–3 VL в соответствии с Kabat et al., например, показанные в таблице 6. Соответственно, в некоторых вариантах осуществления каркасные области определяются на основе комбинации CDR, определенных в соответствии с Kabat et al., и гипервариабельных петель, определенных в соответствии с Chothia et al. Например, молекула антитела к PD–1 может содержать FR1 VH, определенную на основе гипервариабельной петли 1 VH в соответствии с Chothia et al., и FR2 VH, определенную на основе CDR 1–2 VH в соответствии с Kabat et al., например, как показано в таблице 6. Молекула антитела к PD–1 может дополнительно содержать, например, FR 3–4 VH, определенные на основе CDR 2–3 VH в соответствии с Kabat et al., и FR 1–4 VL, определенные на основе CDR 1–3 VL в соответствии с Kabat et al.

Молекула антитела к PD–1 может содержать любую комбинацию CDR или гипервариабельных петель в соответствии с определениями Kabat и Chothia. В одном варианте осуществления молекула антитела к PD–1 содержит по меньшей мере одну, две или три CDR из вариабельной области легкой цепи антитела, описанного в данном документе, например, антитела, выбранного из любого из BAP049–hum01, BAP049–hum02, BAP049–hum03, BAP049–hum04, BAP049–hum05, BAP049–hum06, BAP049–hum07, BAP049–hum08, BAP049–hum09, BAP049–hum10, BAP049–hum11, BAP049–hum12, BAP049–hum13, BAP049–hum14, BAP049–hum15, BAP049–hum16, BAP049–Clone–A, BAP049–Clone–B, BAP049–Clone–C, BAP049–Clone–D или BAP049–Clone–E, в соответствии с определением Kabat и Chothia (например, по меньшей мере одну, две или три CDR в соответствии с определением Kabat и Chothia, изложенным в таблице 6).

В варианте осуществления, например, варианте осуществления, включающем вариабельную область, CDR (например, CDR в соответствии с Chothia или CDR в соответствии с Kabat) или другую последовательность, упоминаемую в данном документе, например, в таблице 6, молекула антитела представляет собой молекулу моноспецифического антитела, молекулу биспецифического антитела или молекулу антитела, которая содержит антигенсвязывающий фрагмент антитела, например, полуантитело или антигенсвязывающий фрагмент полуантитела. В определенных вариантах осуществления молекула антитела представляет собой молекулу биспецифического антитела, характеризующегося первой специфичностью связывания с PD–1 и второй специфичностью связывания с TIM–3, LAG–3, CEACAM (например, CEACAM–1 и/или CEACAM–5), PD–L1 или PD–L2.

В одном варианте осуществления молекула антитела к PD–1 содержит

(a) вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 140, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 141 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 139; и вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 149, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 150 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 167;

(b) VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1, выбранную из SEQ ID NO: 137; аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 138; аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 139; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 146, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 147 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 166;

(c) VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 286, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 141 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 139; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 149, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 150 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 167 или

(d) VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 286; аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 138 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 139; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 146, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 147 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 166.

В одном варианте осуществления молекула антитела к PD–1 содержит VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 140, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 141 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 139; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 149, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 150 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 167.

В одном варианте осуществления молекула антитела к PD–1 содержит VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 137; аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 138; аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 139; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 146, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 147 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 166.

В одном варианте осуществления молекула антитела к PD–1 содержит VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 286, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 141 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 139; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 149, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 150 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 167.

В одном варианте осуществления молекула антитела к PD–1 содержит VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 286; аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 138; аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 139; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 146, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 147 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 166.

В одном варианте осуществления молекула антитела представляет собой молекулу гуманизированного антитела. В другом варианте осуществления молекула антитела представляет собой молекулу моноспецифического антитела. В еще одном варианте осуществления молекула антитела представляет собой молекулу биспецифического антитела.

В одном варианте осуществления молекула антитела к PD–1 содержит

(i) вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1, выбранную из SEQ ID NO: 137, SEQ ID NO: 140 или SEQ ID NO: 286; аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 138; аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 139; и

(ii) вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 146, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 147 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 166.

В другом варианте осуществления молекула антитела к PD–1 содержит

(i) вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1, выбранную из SEQ ID NO: 137, SEQ ID NO: 140 или SEQ ID NO: 286; аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 141 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 139; и

(ii) вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 149, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 150 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 167.

В одном варианте осуществления молекула антитела к PD–1 содержит аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 137. В другом варианте осуществления молекула антитела к PD–1 содержит аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 140. В еще одном варианте осуществления молекула антитела к PD–1 содержит аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 286.

В одном варианте осуществления вариабельная каркасная область легкой или тяжелой цепей (например, область, охватывающая по меньшей мере FR1, FR2, FR3 и необязательно FR4) молекулы антитела к PD–1 может быть выбрана из (a) вариабельной каркасной области легкой или тяжелой цепей, которая включает по меньшей мере 80%, 85%, 87% 90%, 92%, 93%, 95%, 97%, 98% или предпочтительно 100% аминокислотных остатков из вариабельной каркасной области легкой или тяжелой цепей человека, например, остаток вариабельной каркасной области легкой или тяжелой цепей из зрелого антитела человека, последовательность зародышевой линии человека или консенсусную последовательность человека; (b) вариабельной каркасной области легкой или тяжелой цепей, включающей от 20% до 80%, от 40% до 60%, от 60% до 90% или от 70% до 95% аминокислотных остатков из вариабельной каркасной области легкой или тяжелой цепей человека, например, остаток вариабельной каркасной области легкой или тяжелой цепей из зрелого антитела человека, последовательность зародышевой линии человека или консенсусную последовательность человека; (c) не относящейся к человеческой каркасной области (например, каркасной области грызуна); или (d) не относящейся к человеческой каркасной области, которая была модифицирована, например, с удалением антигенных или цитотоксических детерминантов, например, деиммунизирована или частично гуманизирована. В еще одном варианте осуществления вариабельная каркасная область легкой или тяжелой цепей (в частности, FR1, FR2 и/или FR3) содержит вариабельную каркасную последовательность легкой или тяжелой цепей, на по меньшей мере 70, 75, 80, 85, 87, 88, 90, 92, 94, 95, 96, 97, 98, 99% идентичную или идентичную каркасным областям сегмента VL или VH гена зародышевой линии человека.

В определенных вариантах осуществления молекула антитела к PD–1 содержит вариабельный домен тяжелой цепи, имеющий по меньшей мере одну, две, три, четыре, пять, шесть, семь, десять, пятнадцать, двадцать или больше изменений, например, аминокислотных замен или делеций, из аминокислотной последовательности BAP049–chi–HC, например, аминокислотной последовательности FR–области во всей вариабельной области, например, показанной на фиг. 9A–9B в US 2015/0210769A1 или под SEQ ID NO: 154, 156, 158 или 160. В одном варианте осуществления молекула антитела к PD–1 содержит вариабельный домен тяжелой цепи, имеющий одно или несколько из E в положении 1, V в положении 5, A в положении 9, V в положении 11, K в положении 12, K в положении 13, E в положении 16, L в положении 18, R в положении 19, I или V в положении 20, G в положении 24, I в положении 37, A или S в положении 40, T в положении 41, S в положении 42, R в положении 43, M или L в положении 48, V или F в положении 68, T в положении 69, I в положении 70, S в положении 71, A или R в положении 72, K или N в положении 74, T или K в положении 76, S или N в положении 77, L в положении 79, L в положении 81, E или Q в положении 82, M в положении 83, S или N в положении 84, R в положении 87, A в положении 88 или T в положении 91 аминокислотной последовательности BAP049–chi–HC, например, аминокислотной последовательности FR во всей вариабельной области, например, показанной на фиг. 9A–9B в US 2015/0210769A1 или под SEQ ID NO: 154, 156, 158 или 160.

В качестве альтернативы, или в комбинации с заменами тяжелой цепи BAP049–chi–HC, описанными в данном документе, молекула антитела к PD–1 содержит вариабельный домен легкой цепи, имеющий по меньшей мере одну, две, три, четыре, пять, шесть, семь, десять, пятнадцать, двадцать или больше аминокислотных изменений, например, аминокислотных замен или делеций, из аминокислотной последовательности BAP049–chi–LC, например, аминокислотной последовательности, показанной на фиг. 10A–10B в US 2015/0210769A1 или под SEQ ID NO: 162 или 164. В одном варианте осуществления молекула антитела к PD–1 содержит вариабельный домен тяжелой цепи, имеющий одно или несколько из E в положении 1, V в положении 2, Q в положении 3, L в положении 4, T в положении 7, D или L или A в положении 9, F или T в положении 10, Q в положении 11, S или P в положении 12, L или A в положении 13, S в положении 14, P или L или V в положении 15, K в положении 16, Q или D в положении 17, R в положении 18, A в положении 19, S в положении 20, I или L в положении 21, T в положении 22, L в положении 43, K в положении 48, A или S в положении 49, R или Q в положении 51, Y в положении 55, I в положении 64, S или P в положении 66, S в положении 69, Y в положении 73, G в положении 74, E в положении 76, F в положении 79, N в положении 82, N в положении 83, L или I в положении 84, E в положении 85, S или P в положении 86, D в положении 87, A или F или I в положении 89, T или Y в положении 91, F в положении 93 или Y в положении 102 аминокислотной последовательности BAP049–chi–LC, например, аминокислотной последовательности, показанной на фиг. 10A–10B в US 2015/0210769A1 или под SEQ ID NO: 162 или 164.

В других вариантах осуществления молекула антитела к PD–1 содержит одну, две, три или четыре каркасные области тяжелой цепи (например, аминокислотную последовательность VHFW, показанную в таблице 2 в US 2015/0210769A1, или кодируемую нуклеотидной последовательностью, показанной в таблице 2 в US 2015/0210769A1), или последовательность, по сути идентичную им.

В еще одних вариантах осуществления молекула антитела к PD–1 содержит одну, две, три или четыре каркасные области легкой цепи (например, аминокислотную последовательность VLFW, показанную в таблице 2 в US 2015/0210769A1, или кодируемую нуклеотидной последовательностью, показанной в таблице 2 в US 2015/0210769A1), или последовательность, по сути идентичную им.

В других вариантах осуществления молекула антитела к PD–1 содержит одну, две, три или четыре каркасные области (например, аминокислотную последовательность VHFW, показанную в таблице 2 в US 2015/0210769A1, или кодируемую нуклеотидной последовательностью, показанной в таблице 2 US 2015/0210769A1), или последовательность, по сути идентичную им; и одну, две, три или четыре каркасные области легкой цепи (например, аминокислотную последовательность VLFW, показанную в таблице 2 в US 2015/0210769A1, или кодируемую нуклеотидной последовательностью, показанной в таблице 2 в US 2015/0210769A1), или последовательность, по сути идентичную им.

В некоторых вариантах осуществления молекула антитела к PD–1 содержит каркасную область 1 тяжелой цепи (VHFW1) BAP049–hum01, BAP049–hum02, BAP049–hum03, BAP049–hum04, BAP049–hum05, BAP049–hum06, BAP049–hum07, BAP049–hum08, BAP049–hum09, BAP049–hum10, BAP049–hum11, BAP049–hum12, BAP049–hum13, BAP049–hum15, BAP049–hum16, BAP049–Clone–A, BAP049–Clone–B, BAP049–Clone–C, BAP049–Clone–D или BAP049–Clone–E (например, SEQ ID NO: 147 US 2015/0210769A1). В некоторых вариантах осуществления молекула антитела содержит каркасную область 1 тяжелой цепи (VHFW1) BAP049–hum14 или BAP049–hum15 (например, SEQ ID NO: 151 US 2015/0210769A1).

В некоторых вариантах осуществления молекула антитела к PD–1 содержит каркасную область 2 тяжелой цепи (VHFW2) BAP049–hum01, BAP049–hum02, BAP049–hum05, BAP049–hum06, BAP049–hum07, BAP049–hum09, BAP049–hum11, BAP049–hum12, BAP049–hum13, BAP049–Clone–A, BAP049–Clone–B, BAP049–Clone–C или BAP049–Clone–E (например, SEQ ID NO: 153 US 2015/0210769A1). В некоторых вариантах осуществления молекула антитела содержит каркасную область 2 тяжелой цепи BAP049–hum03, BAP049–hum04, BAP049–hum08, BAP049–hum10, BAP049–hum14, BAP049–hum15 или BAP049–Clone–D (например, SEQ ID NO: 157 US 2015/0210769A1). В некоторых вариантах осуществления молекула антитела содержит каркасную область 2 тяжелой цепи BAP049–hum16 (например, SEQ ID NO: 160 US 2015/0210769A1).

В некоторых вариантах осуществления молекула антитела к PD–1 содержит каркасную область 3 тяжелой цепи (VHFW3) BAP049–hum01, BAP049–hum02, BAP049–hum05, BAP049–hum06, BAP049–hum07, BAP049–hum09, BAP049–hum11, BAP049–hum12, BAP049–hum13, BAP049–Clone–A, BAP049–Clone–B, BAP049–Clone–C или BAP049–Clone–E (например, SEQ ID NO: 162 US 2015/0210769A1). В некоторых вариантах осуществления молекула антитела содержит каркасную область 3 тяжелой цепи (VHFW3) BAP049–hum03, BAP049–hum04, BAP049–hum08, BAP049–hum10, BAP049–hum14, BAP049–hum15, BAP049–hum16, или BAP049–Clone–D (например, SEQ ID NO: 166 US 2015/0210769A1).

В некоторых вариантах осуществления молекула антитела к PD–1 содержит каркасную область 4 тяжелой цепи (VHFW4) BAP049–hum01, BAP049–hum02, BAP049–hum03, BAP049–hum04, BAP049–hum05, BAP049–hum06, BAP049–hum07, BAP049–hum08, BAP049–hum09, BAP049–hum10, BAP049–hum11, BAP049–hum12, BAP049–hum13, BAP049–hum14, BAP049–hum15, BAP049–hum16, BAP049–Clone–A, BAP049–Clone–B, BAP049–Clone–C, BAP049–Clone–D или BAP049–Clone–E (например, SEQ ID NO: 169 US 2015/0210769A1).

В некоторых вариантах осуществления молекула антитела к PD–1 содержит каркасную область 1 легкой цепи (VLFW1) BAP049–hum08, BAP049–hum09, BAP049–hum15, BAP049–hum16 или BAP049–Clone–C (например, SEQ ID NO: 174 US 2015/0210769A1). В некоторых вариантах осуществления молекула антитела содержит каркасную область 1 легкой цепи (VLFW1) BAP049–hum01, BAP049–hum04, BAP049–hum05, BAP049–hum07, BAP049–hum10, BAP049–hum11, BAP049–hum14, BAP049–Clone–A, BAP049–Clone–B, BAP049–Clone–D или BAP049–Clone–E (например, SEQ ID NO: 177 US 2015/0210769A1). В некоторых вариантах осуществления молекула антитела содержит каркасную область 1 легкой цепи (VLFW1) BAP049–hum06 (например, SEQ ID NO: 181 US 2015/0210769A1). В некоторых вариантах осуществления молекула антитела содержит каркасную область 1 легкой цепи (VLFW1) BAP049–hum13 (например, SEQ ID NO: 183 US 2015/0210769A1). В некоторых вариантах осуществления молекула антитела содержит каркасную область 1 легкой цепи (VLFW1) BAP049–hum02, BAP049–hum03, или BAP049–hum12 (например, SEQ ID NO: 185 US 2015/0210769A1).

В некоторых вариантах осуществления молекула антитела к PD–1 содержит каркасную область 2 легкой цепи (VLFW2) BAP049–hum01, BAP049–hum02, BAP049–hum03, BAP049–hum06, BAP049–hum08, BAP049–hum09, BAP049–hum10, BAP049–hum11, BAP049–hum14, BAP049–hum15, BAP049–hum16, BAP049–Clone–A, BAP049–Clone–B, BAP049–Clone–D или BAP049–Clone–E (например, SEQ ID NO: 187 US 2015/0210769A1). В некоторых вариантах осуществления молекула антитела содержит каркасную область 2 легкой цепи (VLFW2) BAP049–hum04, BAP049–hum05, BAP049–hum07, BAP049–hum13, или BAP049–Clone–C (например, SEQ ID NO: 191 US 2015/0210769A1). В некоторых вариантах осуществления молекула антитела содержит каркасную область 2 легкой цепи (VLFW2) BAP049–hum12 (например, SEQ ID NO: 194 US 2015/0210769A1).

В некоторых вариантах осуществления молекула антитела к PD–1 содержит каркасную область 3 легкой цепи (VLFW3) BAP049–hum06, BAP049–hum07, BAP049–hum08, BAP049–hum09, BAP049–hum10, BAP049–hum11, BAP049–hum12, BAP049–hum13, BAP049–hum14, BAP049–hum15, BAP049–hum16, BAP049–Clone–C, BAP049–Clone–D или BAP049–Clone–E (например, SEQ ID NO: 196 US 2015/0210769A1). В некоторых вариантах осуществления молекула антитела содержит каркасную область 3 легкой цепи (VLFW3) BAP049–hum02 или BAP049–hum03 (например, SEQ ID NO: 200 US 2015/0210769A1). В некоторых вариантах осуществления молекула антитела содержит каркасную область 3 легкой цепи (VLFW3) BAP049–hum01 или BAP049–Clone–А (например, SEQ ID NO: 202 US 2015/0210769A1). В некоторых вариантах осуществления молекула антитела содержит каркасную область 3 легкой цепи (VLFW3) BAP049–hum04, BAP049–hum05 или BAP049–Clone–B (например, SEQ ID NO: 205 US 2015/0210769A1).

В некоторых вариантах осуществления молекула антитела к PD–1 содержит каркасную область 4 легкой цепи (VLFW4) BAP049–hum01, BAP049–hum02, BAP049–hum03, BAP049–hum04, BAP049–hum05, BAP049–hum06, BAP049–hum07, BAP049–hum08, BAP049–hum09, BAP049–hum10, BAP049–hum11, BAP049–hum12, BAP049–hum13, BAP049–hum14, BAP049–hum15, BAP049–hum16, BAP049–Clone–A, BAP049–Clone–B, BAP049–Clone–C, BAP049–Clone–D или BAP049–Clone–E (например, SEQ ID NO: 208 US 2015/0210769A1).

В некоторых вариантах осуществления молекула антитела к PD–1 содержит каркасные области 1–3 тяжелой цепи BAP049–hum01, BAP049–hum02, BAP049–hum05, BAP049–hum06, BAP–hum07, BAP049–hum09, BAP049–hum11, BAP049–hum12, BAP049–hum13, BAP049–Clone–A, BAP049–Clone–B, BAP049–Clone–C или BAP049–Clone–E (например, SEQ ID NO: 147 (VHFW1), SEQ ID NO: 153 (VHFW2) и SEQ ID NO: 162 (VHFW3) US 2015/0210769A1). В некоторых вариантах осуществления молекула антитела содержит каркасные области 1–3 тяжелой цепи BAP049–hum03, BAP049–hum04, BAP049–hum08, BAP049–hum10, или BAP049–Clone–D (например, SEQ ID NO: 147 (VHFW1), SEQ ID NO: 157 (VHFW2) и SEQ ID NO: 166 (VHFW3) US 2015/0210769A1). В некоторых вариантах осуществления молекула антитела содержит каркасные области 1–3 тяжелой цепи BAP049–hum14 или BAP049–hum15 (например, SEQ ID NO: 151 (VHFW1), SEQ ID NO: 157 (VHFW2) и SEQ ID NO: 166 (VHFW3) US 2015/0210769A1). В некоторых вариантах осуществления молекула антитела содержит каркасные области 1–3 тяжелой цепи BAP049–hum16 (например, SEQ ID NO: 147 (VHFW1), SEQ ID NO: 160 (VHFW2) и SEQ ID NO: 166 (VHFW3) US 2015/0210769A1). В некоторых вариантах осуществления молекула антитела дополнительно содержит каркасную область 4 тяжелой цепи (VHFW4) BAP049–hum01, BAP049–hum02, BAP049–hum03, BAP049–hum04, BAP049–hum05, BAP049–hum06, BAP049–hum07, BAP049–hum08, BAP049–hum09, BAP049–hum10, BAP049–hum11, BAP049–hum12, BAP049–hum13, BAP049–hum14, BAP049–hum15, BAP049–hum16, BAP049–Clone–A, BAP049–Clone–B, BAP049–Clone–C, BAP049–Clone–D или BAP049–Clone–E (например, SEQ ID NO: 169 US 2015/0210769A1).

В некоторых вариантах осуществления молекула антитела к PD–1 содержит каркасные области 1–3 легкой цепи BAP049–hum01 или BAP049–Clone–А (например, SEQ ID NO: 177 (VLFW1), SEQ ID NO: 187 (VLFW2) и SEQ ID NO: 202 (VLFW3) US 2015/0210769A1). В некоторых вариантах осуществления молекула антитела содержит каркасные области 1–3 легкой цепи BAP049–hum02 или BAP049–hum03 (например, SEQ ID NO: 185 (VLFW1), SEQ ID NO: 187 (VLFW2) и SEQ ID NO: 200 (VLFW3) US 2015/0210769A1). В некоторых вариантах осуществления молекула антитела содержит каркасные области 1–3 легкой цепи BAP049–hum04, BAP049–hum05 или BAP049–Clone–B (например, SEQ ID NO: 177 (VLFW1), SEQ ID NO: 191 (VLFW2) и SEQ ID NO: 205 (VLFW3) US 2015/0210769A1). В некоторых вариантах осуществления молекула антитела содержит каркасные области 1–3 легкой цепи BAP049–hum06 (например, SEQ ID NO: 181 (VLFW1), SEQ ID NO: 187 (VLFW2) и SEQ ID NO: 196 (VLFW3) US 2015/0210769A1). В некоторых вариантах осуществления молекула антитела содержит каркасные области 1–3 легкой цепи BAP049–hum07 (например, SEQ ID NO: 177 (VLFW1), SEQ ID NO: 191 (VLFW2) и SEQ ID NO: 196 (VLFW3) US 2015/0210769A1). В некоторых вариантах осуществления молекула антитела содержит каркасные области 1–3 легкой цепи BAP049–hum08, BAP049–hum09, BAP049–hum15, BAP049–hum16 или BAP049–Clone–C (например, SEQ ID NO: 174 (VLFW1), SEQ ID NO: 187 (VLFW2) и SEQ ID NO: 196 (VLFW3) US 2015/0210769A1). В некоторых вариантах осуществления молекула антитела содержит каркасные области 1–3 легкой цепи BAP049–hum10, BAP049–hum11, BAP049–hum14, BAP049–Clone–D или BAP049–Clone–E (например, SEQ ID NO: 177 (VLFW1), SEQ ID NO: 187 (VLFW2) и SEQ ID NO: 196 (VLFW3) US 2015/0210769A1). В некоторых вариантах осуществления молекула антитела содержит каркасные области 1–3 легкой цепи BAP049–hum12 (например, SEQ ID NO: 185 (VLFW1), SEQ ID NO: 194 (VLFW2) и SEQ ID NO: 196 (VLFW3) US 2015/0210769A1). В некоторых вариантах осуществления молекула антитела содержит каркасные области 1–3 легкой цепи BAP049–hum13 (например, SEQ ID NO: 183 (VLFW1), SEQ ID NO: 191 (VLFW2) и SEQ ID NO: 196 (VLFW3) US 2015/0210769A1). В некоторых вариантах осуществления молекула антитела дополнительно содержит каркасную область 4 легкой цепи (VLFW4) BAP049–hum01, BAP049–hum02, BAP049–hum03, BAP049–hum04, BAP049–hum05, BAP049–hum06, BAP049–hum07, BAP049–hum08, BAP049–hum09, BAP049–hum10, BAP049–hum11, BAP049–hum12, BAP049–hum13, BAP049–hum14, BAP049–hum15, BAP049–hum16, BAP049–Clone–A, BAP049–Clone–B, BAP049–Clone–C, BAP049–Clone–D или BAP049–Clone–E (например, SEQ ID NO: 208 US 2015/0210769A1).

В некоторых вариантах осуществления молекула антитела к PD–1 содержит каркасные области 1–3 тяжелой цепи BAP049–hum01 или BAP049–Clone–А (например, SEQ ID NO: 147 (VHFW1), SEQ ID NO: 153 (VHFW2) и SEQ ID NO: 162 (VHFW3) US 2015/0210769A1) и каркасные области 1–3 легкой цепи BAP049–hum01 или BAP049–Clone–A (например, SEQ ID NO: 177 (VLFW1), SEQ ID NO: 187 (VLFW2) и SEQ ID NO: 202 (VLFW3) US 2015/0210769A1).

В некоторых вариантах осуществления молекула антитела к PD–1 содержит каркасные области 1–3 тяжелой цепи BAP049–hum02 (например, SEQ ID NO: 147 (VHFW1), SEQ ID NO: 153 (VHFW2) и SEQ ID NO: 162 (VHFW3) US 2015/0210769A1) и каркасные области 1–3 легкой цепи BAP049–hum02 (например, SEQ ID NO: 185 (VLFW1), SEQ ID NO: 187 (VLFW2) и SEQ ID NO: 200 (VLFW3) US 2015/0210769A1).

В некоторых вариантах осуществления молекула антитела к PD–1 содержит каркасные области 1–3 тяжелой цепи BAP049–hum03 (например, SEQ ID NO: 147 (VHFW1), SEQ ID NO: 157 (VHFW2) и SEQ ID NO: 166 (VHFW3) US 2015/0210769A1) и каркасные области 1–3 легкой цепи BAP049–hum03 (например, SEQ ID NO: 185 (VLFW1), SEQ ID NO: 187 (VLFW2) и SEQ ID NO: 200 (VLFW3) US 2015/0210769A1).

В некоторых вариантах осуществления молекула антитела к PD–1 содержит каркасные области 1–3 тяжелой цепи BAP049–hum04 (например, SEQ ID NO: 147 (VHFW1), SEQ ID NO: 157 (VHFW2) и SEQ ID NO: 166 (VHFW3) US 2015/0210769A1) и каркасные области 1–3 легкой цепи BAP049–hum04 (например, SEQ ID NO: 177 (VLFW1), SEQ ID NO: 191 (VLFW2) и SEQ ID NO: 205 (VLFW3) US 2015/0210769A1).

В некоторых вариантах осуществления молекула антитела к PD–1 содержит каркасные области 1–3 тяжелой цепи BAP049–hum05 или BAP049–Clone–В (например, SEQ ID NO: 147 (VHFW1), SEQ ID NO: 153 (VHFW2) и SEQ ID NO: 162 (VHFW3) US 2015/0210769A1) и каркасные области 1–3 легкой цепи BAP049–hum05 или BAP049–Clone–В (например, SEQ ID NO: 177 (VLFW1), SEQ ID NO: 191 (VLFW2) и SEQ ID NO: 205 (VLFW3) US 2015/0210769A1).

В некоторых вариантах осуществления молекула антитела к PD–1 содержит каркасные области 1–3 тяжелой цепи BAP049–hum06 (например, SEQ ID NO: 147 (VHFW1), SEQ ID NO: 153 (VHFW2) и SEQ ID NO: 162 (VHFW3) US 2015/0210769A1) и каркасные области 1–3 легкой цепи BAP049–hum06 (например, SEQ ID NO: 181 (VLFW1), SEQ ID NO: 187 (VLFW2) и SEQ ID NO: 196 (VLFW3) US 2015/0210769A1).

В некоторых вариантах осуществления молекула антитела к PD–1 содержит каркасные области 1–3 тяжелой цепи BAP049–hum07 (например, SEQ ID NO: 147 (VHFW1), SEQ ID NO: 153 (VHFW2) и SEQ ID NO: 162 (VHFW3) US 2015/0210769A1) и каркасные области 1–3 легкой цепи BAP049–hum07 (например, SEQ ID NO: 177 (VLFW1), SEQ ID NO: 191 (VLFW2) и SEQ ID NO: 196 (VLFW3) US 2015/0210769A1).

В некоторых вариантах осуществления молекула антитела к PD–1 содержит каркасные области 1–3 тяжелой цепи BAP049–hum08 (например, SEQ ID NO: 147 (VHFW1), SEQ ID NO: 157 (VHFW2) и SEQ ID NO: 166 (VHFW3) US 2015/0210769A1) и каркасные области 1–3 легкой цепи BAP049–hum08 (например, SEQ ID NO: 174 (VLFW1), SEQ ID NO: 187 (VLFW2) и SEQ ID NO: 196 (VLFW3) US 2015/0210769A1).

В некоторых вариантах осуществления молекула антитела к PD–1 содержит каркасные области 1–3 тяжелой цепи BAP049–hum09 или BAP049–Clone–С (например, SEQ ID NO: 147 (VHFW1), SEQ ID NO: 153 (VHFW2) и SEQ ID NO: 162 (VHFW3) US 2015/0210769A1) и каркасные области 1–3 легкой цепи BAP049–hum09 или BAP049–Clone–С (например, SEQ ID NO: 174 (VLFW1), SEQ ID NO: 187 (VLFW2) и SEQ ID NO: 196 (VLFW3) US 2015/0210769A1).

В некоторых вариантах осуществления молекула антитела к PD–1 содержит каркасные области 1–3 тяжелой цепи BAP049–hum10 или BAP049–Clone–D (например, SEQ ID NO: 147 (VHFW1), SEQ ID NO: 157 (VHFW2) и SEQ ID NO: 166 (VHFW3) US 2015/0210769A1) и каркасные области 1–3 легкой цепи BAP049–hum10 или BAP049–Clone–D (например, SEQ ID NO: 177 (VLFW1), SEQ ID NO: 187 (VLFW2) и SEQ ID NO: 196 (VLFW3) US 2015/0210769A1).

В некоторых вариантах осуществления молекула антитела к PD–1 содержит каркасные области 1–3 тяжелой цепи BAP049–hum11 или BAP049–Clone–Е (например, SEQ ID NO: 147 (VHFW1), SEQ ID NO: 153 (VHFW2) и SEQ ID NO: 162 (VHFW3) US 2015/0210769A1) и каркасные области 1–3 легкой цепи BAP049–hum11 или BAP049–Clone–Е (например, SEQ ID NO: 177 (VLFW1), SEQ ID NO: 187 (VLFW2) и SEQ ID NO: 196 (VLFW3) US 2015/0210769A1).

В некоторых вариантах осуществления молекула антитела к PD–1 содержит каркасные области 1–3 тяжелой цепи BAP049–hum12 (например, SEQ ID NO: 147 (VHFW1), SEQ ID NO: 153 (VHFW2) и SEQ ID NO: 162 (VHFW3) US 2015/0210769A1) и каркасные области 1–3 легкой цепи BAP049–hum12 (например, SEQ ID NO: 185 (VLFW1), SEQ ID NO: 194 (VLFW2) и SEQ ID NO: 196 (VLFW3) US 2015/0210769A1).

В некоторых вариантах осуществления молекула антитела к PD–1 содержит каркасные области 1–3 тяжелой цепи BAP049–hum13 (например, SEQ ID NO: 147 (VHFW1), SEQ ID NO: 153 (VHFW2) и SEQ ID NO: 162 (VHFW3) US 2015/0210769A1) и каркасные области 1–3 легкой цепи BAP049–hum13 (например, SEQ ID NO: 183 (VLFW1), SEQ ID NO: 191 (VLFW2) и SEQ ID NO: 196 (VLFW3) US 2015/0210769A1).

В некоторых вариантах осуществления молекула антитела к PD–1 содержит каркасные области 1–3 тяжелой цепи BAP049–hum14 (например, SEQ ID NO: 151 (VHFW1), SEQ ID NO: 157 (VHFW2) и SEQ ID NO: 166 (VHFW3) US 2015/0210769A1) и каркасные области 1–3 легкой цепи BAP049–hum14 (например, SEQ ID NO: 177 (VLFW1), SEQ ID NO: 187 (VLFW2) и SEQ ID NO: 196 (VLFW3) US 2015/0210769A1).

В некоторых вариантах осуществления молекула антитела к PD–1 содержит каркасные области 1–3 тяжелой цепи BAP049–hum15 (например, SEQ ID NO: 151 (VHFW1), SEQ ID NO: 157 (VHFW2) и SEQ ID NO: 166 (VHFW3) US 2015/0210769A1) и каркасные области 1–3 легкой цепи BAP049–hum15 (например, SEQ ID NO: 174 (VLFW1), SEQ ID NO: 187 (VLFW2) и SEQ ID NO: 196 (VLFW3) US 2015/0210769A1).

В некоторых вариантах осуществления молекула антитела к PD–1 содержит каркасные области 1–3 тяжелой цепи BAP049–hum16 (например, SEQ ID NO: 147 (VHFW1), SEQ ID NO: 160 (VHFW2) и SEQ ID NO: 166 (VHFW3) US 2015/0210769A1) и каркасные области 1–3 легкой цепи BAP049–hum16 (например, SEQ ID NO: 174 (VLFW1), SEQ ID NO: 187 (VLFW2) и SEQ ID NO: 196 (VLFW3) US 2015/0210769A1).

В некоторых вариантах осуществления молекула антитела к PD–1 дополнительно содержит каркасную область 4 тяжелой цепи (VHFW4) BAP049–hum01, BAP049–hum02, BAP049–hum03, BAP049–hum04, BAP049–hum05, BAP049–hum06, BAP049–hum07, BAP049–hum08, BAP049–hum09, BAP049–hum10, BAP049–hum11, BAP049–hum12, BAP049–hum13, BAP049–hum14, BAP049–hum15, BAP049–hum16, BAP049–Clone–A, BAP049–Clone–B, BAP049–Clone–C, BAP049–Clone–D или BAP049–Clone–E (например, SEQ ID NO: 169 US 2015/0210769A1) и каркасную область 4 легкой цепи (VLFW4) BAP049–hum01, BAP049–hum02, BAP049–hum03, BAP049–hum04, BAP049–hum05, BAP049–hum06, BAP049–hum07, BAP049–hum08, BAP049–hum09, BAP049–hum10, BAP049–hum11, BAP049–hum12, BAP049–hum13, BAP049–hum14, BAP049–hum15, BAP049–hum16, BAP049–Clone–A, BAP049–Clone–B, BAP049–Clone–C, BAP049–Clone–D или BAP049–Clone–E (например, SEQ ID NO: 208 US 2015/0210769A1).

В некоторых вариантах осуществления молекула антитела к PD–1 содержит каркасную область тяжелой цепи, имеющую комбинацию каркасных областей FW1, FW2 и FW3, как показано на фиг. 5 или 7 в US 2015/0210769A1. В других вариантах осуществления молекула антитела содержит каркасную область легкой цепи, имеющую комбинацию каркасных областей FW1, FW2 и FW3, как показано на фиг. 5 или 7 в US 2015/0210769A1. В еще одних вариантах осуществления молекула антитела содержит каркасную область тяжелой цепи, имеющую комбинацию каркасных областей FW1, FW2 и FW3, как показано на фиг. 5 или 7 в US 2015/0210769A1, и каркасную область легкой цепи, имеющую комбинацию каркасных областей FW1, FW2 и FW3, как показано на фиг. 5 или 7 в US 2015/0210769A1.

В одном варианте осуществления вариабельный домен тяжелой или легкой цепей или оба молекулы антитела к PD–1 содержат аминокислотную последовательность, которая является по сути идентичной аминокислоте, раскрытой в данном документе, например, идентичной на по меньшей мере 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% или больше вариабельной области антитела, раскрытого в данном документе, например, антитела, выбранного из любого из BAP049–hum01, BAP049–hum02, BAP049–hum03, BAP049–hum04, BAP049–hum05, BAP049–hum06, BAP049–hum07, BAP049–hum08, BAP049–hum09, BAP049–hum10, BAP049–hum11, BAP049–hum12, BAP049–hum13, BAP049–hum14, BAP049–hum15, BAP049–Clone–A, BAP049–Clone–B, BAP049–Clone–C, BAP049–Clone–D или BAP049–Clone–E; или описанной в таблице 6, или кодируемой нуклеотидной последовательностью, описанной в таблице 6; или которая отличается по меньшей мере 1 или 5 остатками, но менее 40, 30, 20 или 10 остатками, от вариабельной области антитела, описанного в данном документе.

В одном варианте осуществления вариабельный домен тяжелой или легкой цепей или оба молекулы антитела к PD–1 содержат аминокислотную последовательность, кодируемую последовательностью нуклеиновой кислоты, описанной в данном документе, или нуклеиновой кислотой, которая гибридизируется с последовательностью нуклеиновой кислоты, описанной в данном документе (например, последовательностью нуклеиновой кислоты, показанной в таблицах 1 и 2 в US 2015/0210769A1 или таблице 6 в данном документе), или ее комплемент, например, в условиях низкой жесткости, средней жесткости или высокой жесткости или других условиях гибридизации, описанных в данном документе.

В другом варианте осуществления молекула антитела к PD–1 содержит по меньшей мере один, два, три или четыре антигенсвязывающие области, например, вариабельные области, имеющие аминокислотную последовательность, изложенную в таблице 6, или последовательность, по сути идентичную ей (например, последовательность, идентичную ей на по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95%, 99% или больше, или которая отличается на не более 1, 2, 5, 10, или 15 аминокислотных остатков от последовательностей, показанных в таблице 6. В другом варианте осуществления молекула антитела к PD–1 содержит домен VH и/или VL, кодируемый нуклеиновой кислотой, имеющей нуклеотидную последовательность, изложенную в таблице 6, или последовательность, по сути идентичную ей (например, последовательность, идентичную ей на по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95%, 99% или больше, или которая отличается на не более 3, 6, 15, 30 или 45 нуклеотидов от последовательностей, показанных в таблице 6.

В еще одном варианте осуществления молекула антитела к PD–1 содержит по меньшей мере одну, две или три CDR из вариабельной области тяжелой цепи, имеющей аминокислотную последовательность, изложенную в таблице 6, или последовательность, по сути гомологичную ей (например, последовательность, идентичную ей на по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95%, 99% или больше, и/или имеющую одну, две, три или больше замен, вставок или делеций, например, консервативных замен). В еще одном варианте осуществления молекула антитела к PD–1 содержит по меньшей мере одну, две или три CDR из вариабельной области легкой цепи, имеющей аминокислотную последовательность, изложенную в таблице 6, или последовательность, по сути гомологичную ей (например, последовательность, идентичную ей на по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95%, 99% или больше, и/или имеющую одну, две, три или больше замен, вставок или делеций, например, консервативных замен). В еще одном варианте осуществления молекула антитела к PD–1 содержит по меньшей мере одну, две, три, четыре, пять или шесть CDR из вариабельных областей тяжелой и легкой цепей, имеющих аминокислотную последовательность, изложенную в таблице 6, или последовательность, по сути гомологичную ей (например, последовательность, идентичную ей на по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95%, 99% или больше, и/или имеющую одну, две, три или больше замен, вставок или делеций, например, консервативных замен).

В еще одном варианте осуществления молекула антитела к PD–1 содержит по меньшей мере одну, две или три CDR и/или гипервариабельные петли из вариабельной области тяжелой цепи, имеющей аминокислотную последовательность антитела, описанного в данном документе, например, антитела, выбранного из любого из BAP049–hum01, BAP049–hum02, BAP049–hum03, BAP049–hum04, BAP049–hum05, BAP049–hum06, BAP049–hum07, BAP049–hum08, BAP049–hum09, BAP049–hum10, BAP049–hum11, BAP049–hum12, BAP049–hum13, BAP049–hum14, BAP049–hum15, BAP049–hum16, BAP049–Clone–А, BAP049–Clone–B, BAP049–Clone–C, BAP049–Clone–D или BAP049–Clone–E, обобщенных в таблице 6, или последовательность, по сути идентичную ей (например, последовательность, идентичную ей на по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95%, 99% или больше, и/или имеющую одну, две, три или больше замен, вставок или делеций, например, консервативных замен). В другом варианте осуществления молекула антитела к PD–1 содержит по меньшей мере одну, две или три CDR и/или гипервариабельные петли из вариабельной области легкой цепи, имеющей аминокислотную последовательность антитела, описанного в данном документе, например, антитела, выбранного из любого из BAP049–hum01, BAP049–hum02, BAP049–hum03, BAP049–hum04, BAP049–hum05, BAP049–hum06, BAP049–hum07, BAP049–hum08, BAP049–hum09, BAP049–hum10, BAP049–hum11, BAP049–hum12, BAP049–hum13, BAP049–hum14, BAP049–hum15, BAP049–hum16, BAP049–Clone–А, BAP049–Clone–B, BAP049–Clone–C, BAP049–Clone–D или BAP049–Clone–E, обобщенных в таблице 6, или последовательность, по сути идентичную ей (например, последовательность, идентичную ей на по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95%, 99% или больше, и/или имеющую одну, две, три или больше замен, вставок или делеций, например, консервативных замен). В одном варианте осуществления молекула антитела к PD–1 содержит все шесть CDR и/или гипервариабельных петель, описанных в данном документе, например, описанных в таблице 6.

В одном варианте осуществления молекула антитела к PD–1 имеет вариабельную область, которая является идентичной по последовательности, или которая отличается на 1, 2, 3 или 4 аминокислоты от вариабельной области, описанной в данном документе (например, FR–области, раскрытой в данном документе).

В одном варианте осуществления молекула антитела к PD–1 представляет собой полное антитело или его фрагмент (например, Fab, F(ab')₂, Fv или одноцепочечный фрагмент Fv (scFv)). В определенных вариантах осуществления молекула антитела к PD–1 представляет собой моноклональное антитело или антитело с одной специфичностью. Молекула антитела к PD–1 может также представлять собой молекулу гуманизированного, химерного, верблюжьего, акульего или созданного in vitro антитела. В одном варианте осуществления молекула антитела к PD–1 представляет собой молекулу гуманизированного антитела. Тяжелая и легкая цепи молекулы антитела к PD–1 могут быть полноразмерными (например, антитело может содержать по меньшей мере одну и предпочтительно две полные тяжелые цепи, и по меньшей мере одну и предпочтительно две полные легкие цепи) или могут содержать антигенсвязывающий фрагмент (например, Fab, F(ab')₂, Fv, одноцепочечный фрагмент Fv, однодоменное антитело, диатело (dAb), бивалентное антитело или биспецифическое антитело или его фрагмент, его однодоменный вариант или верблюжье антитело).

В еще одних вариантах осуществления молекула антитела к PD–1 имеет константную область тяжелой цепи (Fc), выбранную, например, из константных областей тяжелой цепи IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgM, IgA1, IgA2, IgD, и IgE; в частности, выбранную, например, из константных областей тяжелой цепи IgG1, IgG2, IgG3, и IgG4, более конкретно константной области тяжелой цепи IgG1 или IgG2 (например, IgG1, IgG2 или IgG4 человека). В одном варианте осуществления константная область тяжелой цепи представляет собой IgG1 человека. В другом варианте осуществления молекула антитела к PD–1 имеет константную область легкой цепи, выбранную, например, из константных областей легкой каппа– или лямбда–цепи, предпочтительно каппа (например, каппа человека). В одном варианте осуществления константная область является измененной, например, подвергнутой мутации, в целях модификации свойств молекулы антитела к PD–1 (например, повышения или снижения одного или нескольких из связывания с Fc–рецептором, гликозилирования антител, количества цистеиновых остатков, функции эффекторных клеток или функции комплемента). Например, константная область является подвергнутой мутации в положениях 296 (M на Y), 298 (S на T), 300 (T на E), 477 (H на K) и 478 (N на F) для изменения связывания с Fc–рецептором (например, подвергнутые мутации положения соответствуют положениям 132 (M на Y), 134 (S на T), 136 (T на E), 313 (H на K) и 314 (N на F) SEQ ID NO: 212 или 214; или положениям 135 (M на Y), 137 (S на T), 139 (T на E), 316 (H на K) и 317 (N на F) SEQ ID NO: 215, 216, 217 или 218). В другом варианте осуществления константная область тяжелой цепи IgG4, например, IgG4 человека, является подвергнутой мутации в положении 228 в соответствии с нумерацией EU (например, S на P), например, как показано в таблице 3 в US 2015/0210769A1. В определенных вариантах осуществления молекулы антител к PD–1 содержат IgG4 человека, подвергнутый мутации в положении 228 в соответствии с нумерацией EU (например, S на P), например, как показано в таблице 3 в US 2015/0210769A1; и константную область легкой каппа–цепи, например, как показано в таблице 3 в US 2015/0210769A1. В еще одном варианте осуществления константная область тяжелой цепи IgG1, например, IgG1 человека, является подвергнутой мутации в одном или нескольких из положения 297 в соответствии с нумерацией EU (например, N на A), положения 265 в соответствии с нумерацией EU (например, D на A), положения 329 в соответствии с нумерацией EU (например, P на A), положения 234 в соответствии с нумерацией EU (например, L на A) или положения 235 в соответствии с нумерацией EU (например, L на A), например, как показано в таблице 3 в US 2015/0210769A1. В определенных вариантах осуществления молекулы антител к PD–1 содержат IgG1 человека, подвергнутый мутации в одном или нескольких из вышеупомянутых положений, например, как показано, в таблице 3 в US 2015/0210769A1; и константную область легкой каппа–цепи, например, как показано в таблице 3 в US 2015/0210769A1.

В одном варианте осуществления молекула антитела к PD–1 является выделенной или рекомбинантной.

В одном варианте осуществления молекула антитела к PD–1 представляет собой молекулу гуманизированного антитела.

В одном варианте осуществления молекула антитела к PD–1 характеризуется степенью риска на основании анализа Т–клеточного эпитопа менее 700, 600, 500, 400 или меньше.

В одном варианте осуществления молекула антитела к PD–1 представляет собой молекулу гуманизированного антитела и характеризуется степенью риска на основании анализа Т–клеточного эпитопа от 300 до 700, от 400 до 650, от 450 до 600 или степенью риска, описанной в данном документе.

В одном варианте осуществления молекула антитела к PD–1 содержит

(a) вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 140, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 141 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 139; и вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 149, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 150 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 167;

(b) VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1, выбранную из SEQ ID NO: 137; аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 138; аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 139; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 146, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 147 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 166;

(c) VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 286, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 141 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 139; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 149, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 150 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 167 или

(d) VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 286; аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 138 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 139; VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 146, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 147 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 166.

В определенных вариантах осуществления молекула антитела к PD–1 содержит

(i) вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1, выбранную из SEQ ID NO: 137, SEQ ID NO: 140 или SEQ ID NO: 286; аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 138; аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 139; и

(ii) вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 146, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 147 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 166.

В других вариантах осуществления молекула антитела к PD–1 содержит

(i) вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1, выбранную из SEQ ID NO: 137, SEQ ID NO: 140 или SEQ ID NO: 286; аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 141 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 139; и

(ii) вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 149, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 150 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 167.

В вариантах осуществления вышеупомянутых молекул антител VHCDR1 содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 137. В других вариантах осуществления VHCDR1 содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 140. В еще одних вариантах осуществления VHCDR1 содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 286.

В вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы антител имеют вариабельную область тяжелой цепи, содержащую по меньшей мере одну каркасную (FW) область, содержащую аминокислотную последовательность под любым из SEQ ID NOs: 147, 151, 153, 157, 160, 162, 166, или 169 US 2015/0210769A1, или аминокислотную последовательность, идентичную ей на по меньшей мере 90%, или имеющую не более двух аминокислотных замен, вставок или делеций по сравнению с аминокислотной последовательностью под любым из SEQ ID NOs: 147, 151, 153, 157, 160, 162, 166, или 169 US 2015/0210769A1.

В других вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы антител имеют вариабельную область тяжелой цепи, которая содержит по меньшей мере одну каркасную область, содержащую аминокислотную последовательность под любым из SEQ ID NOs: 147, 151, 153, 157, 160, 162, 166, или 169 US 2015/0210769A1.

В еще других вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы антител имеют вариабельную область тяжелой цепи, которая содержит по меньшей мере две, три или четыре каркасные области, содержащие аминокислотные последовательности под любым из SEQ ID NOs: 147, 151, 153, 157, 160, 162, 166, или 169 US 2015/0210769A1.

В других вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы антител содержат аминокислотную последовательность VHFW1 под SEQ ID NO: 147 или 151 US 2015/0210769A1, аминокислотную последовательность VHFW2 под SEQ ID NO: 153, 157 или 160 US 2015/0210769A1, и аминокислотную последовательность VHFW3 под SEQ ID NO: 162 или 166 US 2015/0210769A1, а также необязательно дополнительно содержат аминокислотную последовательность VHFW4 под SEQ ID NO: 169 US 2015/0210769A1.

В других вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы антител имеют вариабельную область легкой цепи, содержащую по меньшей мере одну каркасную область, содержащую аминокислотную последовательность под любым из SEQ ID NOs: 174, 177, 181, 183, 185, 187, 191, 194, 196, 200, 202, 205, или 208 US 2015/0210769A1, или аминокислотную последовательность, идентичную ей на по меньшей мере 90%, или имеющую не более двух аминокислотных замен, вставок или делеций по сравнению с аминокислотной последовательностью под любым из 174, 177, 181, 183, 185, 187, 191, 194, 196, 200, 202, 205, или 208 US 2015/0210769A1.

В других вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы антител имеют вариабельную область легкой цепи, которая содержит по меньшей мере одну каркасную область, содержащую аминокислотную последовательность под любым из SEQ ID NOs: 174, 177, 181, 183, 185, 187, 191, 194, 196, 200, 202, 205, или 208 US 2015/0210769A1.

В других вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы антител имеют вариабельную область легкой цепи, которая содержит по меньшей мере две, три или четыре каркасные области, содержащие аминокислотные последовательности под любым из SEQ ID NOs: 174, 177, 181, 183, 185, 187, 191, 194, 196, 200, 202, 205, или 208 US 2015/0210769A1.

В других вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы антител содержат аминокислотную последовательность VLFW1 под SEQ ID NO: 174, 177, 181, 183, или 185 US 2015/0210769A1, аминокислотную последовательность VLFW2 под SEQ ID NO: 187, 191, или 194 US 2015/0210769A1 и аминокислотную последовательность VLFW3 под SEQ ID NO: 196, 200, 202, или 205 US 2015/0210769A1, и необязательно дополнительно содержат аминокислотную последовательность VLFW4 под SEQ ID NO: 208 US 2015/0210769A1.

В других вариантах осуществления вышеупомянутые антитела содержат вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность, идентичную на по меньшей мере 85% любой из SEQ ID NOs: 172, 184, 216, или 220.

В других вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы антител содержат вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 172, 184, 216, или 220.

В других вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы антител содержат вариабельный домен легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность, идентичную на по меньшей мере 85% любой из SEQ ID NOs: 176, 180, 188, 192, 196, 200, 204, 208, или 212.

В других вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы антител содержат вариабельный домен легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 176, 180, 188, 192, 196, 200, 204, 208, или 212.

В других вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы антител содержат вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 172.

В других вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы антител содержат тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 174.

В других вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы антител содержат тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 225.

В других вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы антител содержат вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 184.

В других вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы антител содержат тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 186 или SEQ ID NO: 236.

В других вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы антител содержат вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 216.

В других вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы антител содержат тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 218.

В других вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы антител содержат вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 220.

В других вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы антител содержат тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 222.

В других вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы антител содержат вариабельный домен легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 176.

В других вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы антител содержат легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 178.

В других вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы антител содержат вариабельный домен легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 180.

В других вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы антител содержат легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 182.

В других вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы антител содержат вариабельный домен легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 188.

В других вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы антител содержат легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 190.

В других вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы антител содержат вариабельный домен легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 192.

В других вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы антител содержат легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 194.

В других вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы антител содержат вариабельный домен легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 196.

В других вариантах осуществления вышеупомянутые антитела содержат легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 198.

В других вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы антител содержат вариабельный домен легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 200.

В других вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы антител содержат легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 202.

В других вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы антител содержат вариабельный домен легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 204.

В других вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы антител содержат легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 206.

В других вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы антител содержат вариабельный домен легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 208.

В других вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы антител содержат легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 210.

В других вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы антител содержат вариабельный домен легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 212.

В других вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы антител содержат легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 214.

В других вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы антител содержат вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 172, и вариабельный домен легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 176.

В других вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы антител содержат вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 172, и вариабельный домен легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 200.

В других вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы антител содержат вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 172, и вариабельный домен легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 204.

В других вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы антител содержат вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 184, и вариабельный домен легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 204.

В других вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы антител содержат вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 172, и вариабельный домен легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 180.

В других вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы антител содержат вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 184, и вариабельный домен легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 180.

В других вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы антител содержат вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 184, и вариабельный домен легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 188.

В других вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы антител содержат вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 172, и вариабельный домен легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 188.

В других вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы антител содержат вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 172, и вариабельный домен легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 192.

В других вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы антител содержат вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 172, и вариабельный домен легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 196.

В других вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы антител содержат вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 184, и вариабельный домен легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 200.

В других вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы антител содержат вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 172, и вариабельный домен легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 208.

В других вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы антител содержат вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 172, и вариабельный домен легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 212.

В других вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы антител содержат вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 216, и вариабельный домен легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 204.

В других вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы антител содержат вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 216, и вариабельный домен легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 200.

В других вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы антител содержат вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 220, и вариабельный домен легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 200.

В других вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы антител содержат тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 225, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 178.

В других вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы антител содержат тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 225, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 190.

В других вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы антител содержат тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 225, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 202.

В других вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы антител содержат тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 225, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 206.

В других вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы антител содержат тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 236, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 206.

В других вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы антител содержат тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 174, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 178.

В других вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы антител содержат тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 174, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 182.

В других вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы антител содержат тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 186, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 182.

В других вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы антител содержат тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 186, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 190.

В других вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы антител содержат тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 174, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 190.

В других вариантах осуществления вышеупомянутые антитела содержат тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 174, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 194.

В других вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы антител содержат тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 174, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 198.

В других вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы антител содержат тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 186, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 202.

В других вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы антител содержат тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 174, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 202.

В других вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы антител содержат тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 186, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 206.

В других вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы антител содержат тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 174, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 206.

В других вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы антител содержат тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 174, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 210.

В других вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы антител содержат тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 174, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 214.

В других вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы антител содержат тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 218, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 206.

В других вариантах осуществления вышеупомянутые антитела содержат тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 218, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 202.

В других вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы антител содержат тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 222, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 202.

В других вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы антител выбраны из Fab, F(ab')₂, Fv или одноцепочечного фрагмента Fv (scFv).

В других вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы антител содержат константную область тяжелой цепи, выбранную из IgG1, IgG2, IgG3 и IgG4.

В других вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы антител содержат константную область легкой цепи, выбранную из константных областей легкой каппа– или лямбда–цепи.

В других вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы антител содержат константную область тяжелой цепи IgG4 человека с мутацией в положении 228 в соответствии с нумерацией EU или в положении 108 SEQ ID NO: 212 или 214 US 2015/0210769A1 и константную область легкой каппа–цепи.

В других вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы антител содержат константную область тяжелой цепи IgG4 человека с мутацией по типу замены серина на пролин в положении 228 в соответствии с нумерацией EU или в положении 108 SEQ ID NO: 212 или 214 US 2015/0210769A1 и константную область легкой каппа–цепи.

В других вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы антител содержат константную область тяжелой цепи IgG1 человека с мутацией по типу замены аспарагина на аланин в положении 297 в соответствии с нумерацией EU или в положении 180 SEQ ID NO: 216 US 2015/0210769A1 и константную область легкой каппа–цепи.

В других вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы антител содержат константную область тяжелой цепи IgG1 человека с мутацией по типу замены аспартата на аланин в положении 265 в соответствии с нумерацией EU или в положении 148 SEQ ID NO: 217 US 2015/0210769A1 и мутацией по типу замены пролина на аланин в положении 329 в соответствии с нумерацией EU или в положении 212 SEQ ID NO: 217 US 2015/0210769A1 и константную область легкой каппа–цепи.

В других вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы антител содержат константную область тяжелой цепи IgG1 человека с мутацией по типу замены лейцина на аланин в положении 234 в соответствии с нумерацией EU или в положении 117 SEQ ID NO: 218 US 2015/0210769A1 и мутацией по типу замены лейцина на аланин в положении 235 в соответствии с нумерацией EU или в положении 118 SEQ ID NO: 218 US 2015/0210769A1 и константную область легкой каппа–цепи.

В других вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы антител способны связываться с PD–1 человека с константой диссоциации (K_D), составляющей менее приблизительно 0,2 нМ.

В некоторых вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы антител связываются с PD–1 человека с K_D, составляющей менее приблизительно 0,2 нМ, 0,15 нМ, 0,1 нМ, 0,05 нМ или 0,02 нМ, например, от приблизительно 0,13 нМ до 0,03 нМ, например, от приблизительно 0,077 нM до 0,088 нМ, например, приблизительно 0,083 нМ, например, измеренной с помощью способа Biacore.

В других вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы антител связываются с PD–1 яванского макака с K_D, составляющей менее приблизительно 0,2 нМ, 0,15 нМ, 0,1 нМ, 0,05 нМ или 0,02 нМ, например, от приблизительно 0,11 нМ до 0,08 нМ, например, приблизительно 0,093 нM, например, измеренной с помощью способа Biacore.

В некоторых вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы антител связываются как с PD–1 человека, так и с PD–1 яванского макака с аналогичной K_D, например, в диапазоне нM, например, измеренной с помощью способа Biacore. В некоторых вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы антител связываются со слитым белком PD–1–Ig человека с K_D, составляющей менее приблизительно 0,1 нМ, 0,075 нМ, 0,05 нМ, 0,025 нМ или 0,01 нМ, например, приблизительно 0,04 нМ, например, измеренной с помощью ELISA.

В некоторых вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы антител связываются с клетками Jurkat, которые экспрессируют PD–1 человека (например, с клетками Jurkat, трансфицированными PD–1 человека) с K_D, составляющей менее приблизительно 0,1 нМ, 0,075 нМ, 0,05 нМ, 0,025 нМ или 0,01 нМ, например, приблизительно 0,06 нМ, например, измеренной с помощью анализа FACS.

В некоторых вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы антител связываются с T–клетками яванского макака с K_D, составляющей менее приблизительно 1 нМ, 0,75 нМ, 0,5 нМ, 0,25 нМ или 0,1 нМ, например, приблизительно 0,4 нМ, например, измеренной с помощью анализа FACS.

В некоторых вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы антител связываются с клетками, которые экспрессируют PD–1 яванского макака (например, клетки, трансфицированные PD–1 яванского макака), с K_D, составляющей менее приблизительно 1 нМ, 0,75 нМ, 0,5 нМ, 0,25 нМ или 0,01 нМ, например, приблизительно 0,6 нМ, например, измеренной с помощью анализа FACS.

В некоторых вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы антител не являются перекрестнореагирующими с PD–1 мыши или крысы. В других вариантах осуществления вышеуказанные антитела являются перекрестнореагирующими с PD–1 макака–резуса. Например, перекрестное реагирование может быть измерено с помощью способа Biacore или анализа связывания с применением клеток, которые экспрессируют PD–1 (например, клеток 300.19, экспрессирующих PD–1 человека). В других вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы антител связывают внеклеточный Ig–подобный домен PD–1.

В других вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы антител способны снижать связывание PD–1 с PD–L1, PD–L2 или и с тем и другим, или с клеткой, которая экспрессирует PD–L1, PD–L2 или и тот и другой. В некоторых вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы антител снижают (например, блокируют) связывание PD–L1 с клеткой, которая экспрессирует PD–1 (например, клетками 300.19, экспрессирующими PD–1 человека), с IC50, составляющей менее приблизительно 1,5 нМ, 1 нМ, 0,8 нМ, 0,6 нМ, 0,4 нМ, 0,2 нМ или 0,1 нМ, например, от приблизительно 0,79 нМ до приблизительно 1,09 нМ, например, приблизительно 0,94 нМ или приблизительно 0,78 нМ или меньше, например, приблизительно 0,3 нМ. В некоторых вариантах осуществления вышеупомянутые антитела снижают (например, блокируют) связывание PD–L2 с клеткой, которая экспрессирует PD–1 (например, клетками 300.19, экспрессирующими PD–1 человека), с IC50, составляющей менее приблизительно 2 нМ, 1,5 нМ, 1 нМ, 0,5 нМ или 0,2 нМ, например, от приблизительно 1,05 нМ до приблизительно 1,55 нМ или приблизительно 1,3 нМ или меньше, например, приблизительно 0,9 нМ.

В других вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы антител способны усиливать антигенспецифический Т–клеточный ответ.

В вариантах осуществления молекула антитела представляет собой молекулу моноспецифического антитела или молекулу биспецифического антитела. В вариантах осуществления молекула антитела характеризуется первой специфичностью связывания с PD–1 и второй специфичностью связывания с TIM–3, LAG–3, CEACAM (например, CEACAM–1, CEACAM–3 и/или CEACAM–5), PD–L1 или PD–L2. В вариантах осуществления молекула антитела содержит антигенсвязывающий фрагмент антитела, например, полуантитело или антигенсвязывающий фрагмент полуантитела.

В некоторых вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы антител повышают экспрессию IL–2 в клетках, активированных стафилококковым энтеротоксином B (SEB) (например, при 25 мкг/мл), в по меньшей мере 2, 3, 4, 5 раз, например, в приблизительно 2–3 раза, например, в приблизительно 2–2,6 раза, например, в приблизительно 2,3 раза, по сравнению с экспрессией IL–2 при использовании изотипического контроля (например, IgG4), например, измеренную с помощью анализа активации Т–клеток с использованием SEB или анализа цельной крови человека ex vivo.

В некоторых вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы антител повышают экспрессию IFN–γ в Т–клетках, стимулированных с помощью антитела к CD3 (например, при 0,1 мкг/мл), в по меньшей мере приблизительно 2, 3, 4, 5 раз, например, в приблизительно 1,2–3,4 раза, например, в приблизительно 2,3 раза, по сравнению с экспрессией IFN–γ при использовании изотипического контроля (например, IgG4), например, измеренную с помощью анализа активности IFN–γ.

В некоторых вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы антител повышают экспрессию IFN–γ в Т–клетках, активированных с помощью SEB (например, при 3 пг/мл), в по меньшей мере приблизительно 2, 3, 4, 5 раз, например, в приблизительно 0,5–4,5 раза, например, в приблизительно 2,5 раза, по сравнению с экспрессией IFN–γ при использовании изотипического контроля (например, IgG4), например, измеренную с помощью анализа активности IFN–γ.

В некоторых вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы антител повышают экспрессию IFN–γ в Т–клетках, активированных с помощью пептида CMV, в по меньшей мере приблизительно 2, 3, 4, 5 раз, например, в приблизительно 2–3,6 раза, например, в приблизительно 2,8 раза, по сравнению с экспрессией IFN–γ при использовании изотипического контроля (например, IgG4), например, измеренную с помощью анализа активности IFN–γ.

В некоторых вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы антител повышают пролиферацию CD8⁺ T–клеток, активированных с помощью пептида CMV, в по меньшей мере приблизительно 1, 2, 3, 4, 5 раз, например, в приблизительно 1,5 раза, по сравнению с пролиферацией CD8⁺ T клеток при использовании изотипического контроля (например, IgG4), например, измеренную с помощью процентного содержания CD8⁺ Т–клеток, которые прошли через по меньшей мере n (например, n=2 или 4) делений клеток.

В некоторых вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы антител характеризуются Cmax, составляющей от приблизительно 100 мкг/мл до приблизительно 500 мкг/мл, от приблизительно 150 мкг/мл до приблизительно 450 мкг/мл, от приблизительно 250 мкг/мл до приблизительно 350 мкг/мл или от приблизительно 200 мкг/мл до приблизительно 400 мкг/мл, например, приблизительно 292,5 мкг/мл, например, измеренной у обезьяны.

В некоторых вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы антител характеризуются T_1/2 в диапазоне от приблизительно 250 часов до приблизительно 650 часов, от приблизительно 300 часов до приблизительно 600 часов, от приблизительно 350 часов до приблизительно 550 часов или от приблизительно 400 часов до приблизительно 500 часов, например, приблизительно 465,5 часа, например, измеренном у обезьяны.

В некоторых вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы антител связываются с PD–1 с Kd, составляющей медленнее 5⋅10^–4, 1⋅10^–4, 5⋅10^–5 или 1⋅10^–5 с^–1, например, приблизительно2,13⋅10^–4 с^–1, например, измереннойс помощью способа Biacore. В некоторых вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы антител связываются с PD–1 с Kа, составляющей более 1⋅10⁴, 5⋅10⁴, 1⋅10⁵ или 5⋅10⁵ M^–1с^–1, например, приблизительно2,78⋅10⁵ M^–1с^–1, например, измереннойс помощью способа Biacore.

В некоторых вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы антител к PD–1 связываются с одним или несколькими остатками в C–нити, CC'–петле, C'–нити и FG–петле PD–1. Доменная структура PD–1 описана, например, в Cheng et al., "Structure and Interactions of the Human Programmed Cell Death 1 Receptor" J. Biol. Chem. 2013, 288:11771–11785. Как описано в Cheng et. al., C–нить содержит остатки F43–M50, CC'–петля содержит S51–N54, C'–нить содержит остатки Q55–F62, а FG–петля содержит остатки L108–I114 (нумерация аминокислот согласно Chang et al. выше). Соответственно, в некоторых вариантах осуществления антитело к PD–1, описанное в данном документе, связывается с по меньшей мере одним остатком в одном или нескольких диапазонах из F43–M50, S51–N54, Q55–F62 и L108–I114 PD–1. В некоторых вариантах осуществления антитело к PD–1, описанное в данном документе, связывается с по меньшей мере одним остатком в двух, трех или всех четырех диапазонах из F43–M50, S51–N54, Q55–F62 и L108–I114 PD–1. В некоторых вариантах осуществления антитело к PD–1 связывается с остатком в PD–1, который также является частью сайта связывания для одного или обоих из PD–L1 и PD–L2.

В другом аспекте настоящее изобретение предусматривает выделенную молекулу нуклеиновой кислоты, кодирующую любую из вышеупомянутых молекул антител, векторы и их клетки–хозяева.

Также предусмотрена выделенная нуклеиновая кислота, кодирующая вариабельную область тяжелой цепи или вариабельную область легкой цепи антитела или и ту и другую из любой из вышеуказанных молекул антител.

В одном варианте осуществления выделенная нуклеиновая кислота кодирует CDR 1–3 тяжелой цепи, где указанная нуклеиновая кислота содержит нуклеотидную последовательность под SEQ ID NO: 242–246, 255, 256–260, 267–271 или 278–280.

В другом варианте осуществления выделенная нуклеиновая кислота кодирует CDR 1–3 легкой цепи, где указанная нуклеиновая кислота содержит нуклеотидную последовательность под SEQ ID NO: 247–254, 261–266 или 272–277.

В других вариантах осуществления вышеуказанная нуклеиновая кислота дополнительно содержит нуклеотидную последовательность, кодирующую вариабельный домен тяжелой цепи, где указанная нуклеотидная последовательность на по меньшей мере 85% идентична любой из SEQ ID NO: 173, 185, 217, 221, 224, 229, или 235.

В других вариантах осуществления вышеуказанная нуклеиновая кислота дополнительно содержит нуклеотидную последовательность, кодирующую вариабельный домен тяжелой цепи, где указанная нуклеотидная последовательность содержит любую из SEQ ID NO: 173, 185, 217, 221, 224, 229, или 235.

В других вариантах осуществления вышеуказанная нуклеиновая кислота дополнительно содержит нуклеотидную последовательность, кодирующую тяжелую цепь, где указанная нуклеотидная последовательность идентична на по меньшей мере 85% любой из SEQ ID NO: 175, 187, 219, 223, 226, 230, или 237.

В других вариантах осуществления вышеуказанная нуклеиновая кислота дополнительно содержит нуклеотидную последовательность, кодирующую тяжелую цепь, где указанная нуклеотидная последовательность содержит любую из SEQ ID NO: 175, 187, 219, 223, 226, 230, или 237.

В других вариантах осуществления вышеуказанная нуклеиновая кислота дополнительно содержит нуклеотидную последовательность, кодирующую вариабельный домен легкой цепи, где указанная нуклеотидная последовательность идентична на по меньшей мере 85% любой из SEQ ID NO: 177, 181, 189, 193, 197, 201, 205, 209, 213, 227, 231, 233, 238, или 240.

В других вариантах осуществления вышеуказанная нуклеиновая кислота дополнительно содержит нуклеотидную последовательность, кодирующую вариабельный домен легкой цепи, где указанная нуклеотидная последовательность содержит любую из SEQ ID NO: 177, 181, 189, 193, 197, 201, 205, 209, 213, 227, 231, 233, 238, или 240.

В других вариантах осуществления вышеуказанная нуклеиновая кислота дополнительно содержит нуклеотидную последовательность, кодирующую легкую цепь, где указанная нуклеотидная последовательность идентична на по меньшей мере 85% любой из SEQ ID NO: 179, 183, 191, 195, 199, 203, 207, 211, 215, 228, 232, 234, 239 или 241.

В других вариантах осуществления вышеуказанная нуклеиновая кислота дополнительно содержит нуклеотидную последовательность, кодирующую легкую цепь, где указанная нуклеотидная последовательность содержит любую из SEQ ID NO: 179, 183, 191, 195, 199, 203, 207, 211, 215, 228, 232, 234, 239 или 241.

В некоторых вариантах осуществления предусмотрены один или несколько векторов экспрессии и клетки–хозяева, содержащие вышеуказанные нуклеиновые кислоты.

Также предусмотрен способ получения молекулы антитела или его фрагмента, предусматривающий культивирование клетки–хозяина, как описано в данном документе, в условиях, подходящих для экспрессии генов.

В одном аспекте настоящее изобретение относится к способу получения молекулы антитела, описанной в данном документе. Способ предусматривает обеспечение антигена PD–1 (например, антигена, содержащего по меньшей мере часть эпитопа PD–1); получение молекулы антитела, которая специфически связывается с полипептидом PD–1; и оценивание того, связывается ли специфически молекула антитела с полипептидом PD–1, или оценивание эффективности молекулы антитела в модулировании, например, ингибировании активности PD–1. Способ может дополнительно предусматривать введение молекулы антитела субъекту, например, человеку или отличному от человека животному.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к композициям, например, фармацевтическим композициям, которые содержат фармацевтически приемлемый носитель, вспомогательное вещество или стабилизатор и по меньшей мере одно из терапевтических средств, например, описанных в данном документе молекул антител к PD–1. В одном варианте осуществления композиция, например, фармацевтическая композиция, содержит комбинацию молекулы антитела и одного или нескольких средств, например, терапевтического средства или другой молекулы антитела, как описано в данном документе. В одном варианте осуществления молекула антитела конъюгирована с меткой или терапевтическим средством.

Таблица 6. Аминокислотные и нуклеотидные последовательности молекул мышиных, химерных и гуманизированных антител к PD–1. Молекулы антител включают мышиное mAb BAP049, химерные mAb BAP049–chi и BAP049–chi–Y и гуманизированные mAb от BAP049–hum01 до BAP049–hum16 и от BAP049–Clone–A до BAP049–Clone–E. Показаны аминокислотные и нуклеотидные последовательности CDR тяжелых и легких цепей, вариабельных областей тяжелых и легких цепей и тяжелых и легких цепей.

HC BAP049 SEQ ID NO: 137 (Kabat) HCDR1 TYWMH SEQ ID NO: 138 (Kabat) HCDR2 NIYPGTGGSNFDEKFKN SEQ ID NO: 139 (Kabat) HCDR3 WTTGTGAY SEQ ID NO: 140 (Chothia) HCDR1 GYTFTTY SEQ ID NO: 141 (Chothia) HCDR2 YPGTGG SEQ ID NO: 139 (Chothia) HCDR3 WTTGTGAY SEQ ID NO: 142 VH QVQLQQPGSELVRPGASVKLSCKASGYTFTTYWMHWVRQRPGQGLEWIGNIYPGTGGSNFDEKFKNRTSLTVDTSSTTAYMHLASLTSEDSAVYYCTRWTTGTGAYWGQGTLVTVSA SEQ ID NO: 143 ДНК VH CAGGTCCAGCTGCAGCAACCTGGGTCTGAGCTGGTGAGGCCTGGAGCTTCAGTGAAGCTGTCCTGCAAGGCGTCTGGCTACACATTCACCACTTACTGGATGCACTGGGTGAGGCAGAGGCCTGGACAAGGCCTTGAGTGGATTGGAAATATTTATCCTGGTACTGGTGGTTCTAACTTCGATGAGAAGTTCAAAAACAGGACCTCACTGACTGTAGACACATCCTCCACCACAGCCTACATGCACCTCGCCAGCCTGACATCTGAGGACTCTGCGGTCTATTACTGTACAAGATGGACTACTGGGACGGGAGCTTATTGGGGCCAAGGGACTCTGGTCACTGTCTCTGCA SEQ ID NO: 144 VH QVQLQQSGSELVRPGASVKLSCKASGYTFTTYWMHWVRQRPGQGLEWIGNIYPGTGGSNFDEKFKNRTSLTVDTSSTTAYMHLASLTSEDSAVYYCTRWTTGTGAYWGQGTLVTVSA SEQ ID NO: 145 ДНК VH CAGGTCCAGCTGCAGCAGTCTGGGTCTGAGCTGGTGAGGCCTGGAGCTTCAGTGAAGCTGTCCTGCAAGGCGTCTGGCTACACATTCACCACTTACTGGATGCACTGGGTGAGGCAGAGGCCTGGACAAGGCCTTGAGTGGATTGGAAATATTTATCCTGGTACTGGTGGTTCTAACTTCGATGAGAAGTTCAAAAACAGGACCTCACTGACTGTAGACACATCCTCCACCACAGCCTACATGCACCTCGCCAGCCTGACATCTGAGGACTCTGCGGTCTATTACTGTACAAGATGGACTACTGGGACGGGAGCTTATTGGGGCCAAGGGACTCTGGTCACTGTCTCTGCA LC BAP049 SEQ ID NO: 146 (Kabat) LCDR1 KSSQSLLDSGNQKNFLT SEQ ID NO: 147 (Kabat) LCDR2 WASTRES SEQ ID NO: 148 (Kabat) LCDR3 QNDYSYPCT SEQ ID NO: 149 (Chothia) LCDR1 SQSLLDSGNQKNF SEQ ID NO: 150 (Chothia) LCDR2 WAS SEQ ID NO: 151 (Chothia) LCDR3 DYSYPC SEQ ID NO: 152 VL DIVMTQSPSSLTVTAGEKVTMSCKSSQSLLDSGNQKNFLTWYQQKPGQPPKLLIFWASTRESGVPDRFTGSGSVTDFTLTISSVQAEDLAVYYCQNDYSYPCTFGGGTKLEIK SEQ ID NO: 153 ДНК VL GACATTGTGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGACTGTGACAGCAGGAGAGAAGGTCACTATGAGCTGCAAGTCCAGTCAGAGTCTGTTAGACAGTGGAAATCAAAAGAACTTCTTGACCTGGTACCAGCAGAAACCAGGGCAGCCTCCTAAACTGTTGATCTTCTGGGCATCCACTAGGGAATCTGGGGTCCCTGATCGCTTCACAGGCAGTGGATCTGTAACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTGTGCAGGCTGAAGACCTGGCAGTTTATTACTGTCAGAATGATTATAGTTATCCGTGCACGTTCGGAGGGGGGACCAAGCTGGAAATAAAA HC BAP049–chi SEQ ID NO: 137 (Kabat) HCDR1 TYWMH SEQ ID NO: 138 (Kabat) HCDR2 NIYPGTGGSNFDEKFKN SEQ ID NO: 139 (Kabat) HCDR3 WTTGTGAY SEQ ID NO: 140 (Chothia) HCDR1 GYTFTTY SEQ ID NO: 141 (Chothia) HCDR2 YPGTGG SEQ ID NO: 139 (Chothia) HCDR3 WTTGTGAY SEQ ID NO: 154 VH QVQLQQPGSELVRPGASVKLSCKASGYTFTTYWMHWVRQRPGQGLEWIGNIYPGTGGSNFDEKFKNRTSLTVDTSSTTAYMHLASLTSEDSAVYYCTRWTTGTGAYWGQGTTVTVSS SEQ ID NO: 155 ДНК VH CAGGTCCAGCTGCAGCAGCCTGGGTCTGAGCTGGTGAGGCCTGGAGCTTCAGTGAAGCTGTCCTGCAAGGCGTCTGGCTACACATTCACCACTTACTGGATGCACTGGGTGAGGCAGAGGCCTGGACAAGGCCTTGAGTGGATTGGAAATATTTATCCTGGTACTGGTGGTTCTAACTTCGATGAGAAGTTCAAAAACAGGACCTCACTGACTGTAGACACATCCTCCACCACAGCCTACATGCACCTCGCCAGCCTGACATCTGAGGACTCTGCGGTCTATTACTGTACAAGATGGACTACTGGGACGGGAGCTTATTGGGGCCAGGGCACCACCGTGACCGTGTCCTCC SEQ ID NO: 156 HC QVQLQQPGSELVRPGASVKLSCKASGYTFTTYWMHWVRQRPGQGLEWIGNIYPGTGGSNFDEKFKNRTSLTVDTSSTTAYMHLASLTSEDSAVYYCTRWTTGTGAYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK SEQ ID NO: 157 ДНК HC CAGGTCCAGCTGCAGCAGCCTGGGTCTGAGCTGGTGAGGCCTGGAGCTTCAGTGAAGCTGTCCTGCAAGGCGTCTGGCTACACATTCACCACTTACTGGATGCACTGGGTGAGGCAGAGGCCTGGACAAGGCCTTGAGTGGATTGGAAATATTTATCCTGGTACTGGTGGTTCTAACTTCGATGAGAAGTTCAAAAACAGGACCTCACTGACTGTAGACACATCCTCCACCACAGCCTACATGCACCTCGCCAGCCTGACATCTGAGGACTCTGCGGTCTATTACTGTACAAGATGGACTACTGGGACGGGAGCTTATTGGGGCCAGGGCACCACCGTGACCGTGTCCTCCGCTTCCACCAAGGGCCCATCCGTCTTCCCCCTGGCGCCCTGCTCCAGGAGCACCTCCGAGAGCACAGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACGAAGACCTACACCTGCAACGTAGATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGTCCAAATATGGTCCCCCATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAGTTCCTGGGGGGACCATCAGTCTTCCTGTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACTCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACGTGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCAGGAAGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGATGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTTCAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTGTCCAACAAAGGCCTCCCGTCCTCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAGCCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCAGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAGGCTAACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGGAGGGGAATGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACACAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCTGGGTAAA SEQ ID NO: 158 VH QVQLQQSGSELVRPGASVKLSCKASGYTFTTYWMHWVRQRPGQGLEWIGNIYPGTGGSNFDEKFKNRTSLTVDTSSTTAYMHLASLTSEDSAVYYCTRWTTGTGAYWGQGTTVTVSS SEQ ID NO: 159 ДНК VH CAGGTCCAGCTGCAGCAGTCTGGGTCTGAGCTGGTGAGGCCTGGAGCTTCAGTGAAGCTGTCCTGCAAGGCGTCTGGCTACACATTCACCACTTACTGGATGCACTGGGTGAGGCAGAGGCCTGGACAAGGCCTTGAGTGGATTGGAAATATTTATCCTGGTACTGGTGGTTCTAACTTCGATGAGAAGTTCAAAAACAGGACCTCACTGACTGTAGACACATCCTCCACCACAGCCTACATGCACCTCGCCAGCCTGACATCTGAGGACTCTGCGGTCTATTACTGTACAAGATGGACTACTGGGACGGGAGCTTATTGGGGCCAGGGCACCACCGTGACCGTGTCCTCC SEQ ID NO: 160 HC QVQLQQSGSELVRPGASVKLSCKASGYTFTTYWMHWVRQRPGQGLEWIGNIYPGTGGSNFDEKFKNRTSLTVDTSSTTAYMHLASLTSEDSAVYYCTRWTTGTGAYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK SEQ ID NO: 161 ДНК HC CAGGTCCAGCTGCAGCAGTCTGGGTCTGAGCTGGTGAGGCCTGGAGCTTCAGTGAAGCTGTCCTGCAAGGCGTCTGGCTACACATTCACCACTTACTGGATGCACTGGGTGAGGCAGAGGCCTGGACAAGGCCTTGAGTGGATTGGAAATATTTATCCTGGTACTGGTGGTTCTAACTTCGATGAGAAGTTCAAAAACAGGACCTCACTGACTGTAGACACATCCTCCACCACAGCCTACATGCACCTCGCCAGCCTGACATCTGAGGACTCTGCGGTCTATTACTGTACAAGATGGACTACTGGGACGGGAGCTTATTGGGGCCAGGGCACCACCGTGACCGTGTCCTCCGCTTCCACCAAGGGCCCATCCGTCTTCCCCCTGGCGCCCTGCTCCAGGAGCACCTCCGAGAGCACAGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACGAAGACCTACACCTGCAACGTAGATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGTCCAAATATGGTCCCCCATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAGTTCCTGGGGGGACCATCAGTCTTCCTGTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACTCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACGTGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCAGGAAGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGATGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTTCAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTGTCCAACAAAGGCCTCCCGTCCTCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAGCCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCAGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAGGCTAACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGGAGGGGAATGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACACAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCTGGGTAAA LC BAP049–chi SEQ ID NO: 146 (Kabat) LCDR1 KSSQSLLDSGNQKNFLT SEQ ID NO: 147 (Kabat) LCDR2 WASTRES SEQ ID NO: 148 (Kabat) LCDR3 QNDYSYPCT SEQ ID NO: 149 (Chothia) LCDR1 SQSLLDSGNQKNF SEQ ID NO: 150 (Chothia) LCDR2 WAS SEQ ID NO: 151 (Chothia) LCDR3 DYSYPC SEQ ID NO: 162 VL DIVMTQSPSSLTVTAGEKVTMSCKSSQSLLDSGNQKNFLTWYQQKPGQPPKLLIFWASTRESGVPDRFTGSGSVTDFTLTISSVQAEDLAVYYCQNDYSYPCTFGQGTKVEIK SEQ ID NO: 163 ДНК VL GACATTGTGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGACTGTGACAGCAGGAGAGAAGGTCACTATGAGCTGCAAGTCCAGTCAGAGTCTGTTAGACAGTGGAAATCAAAAGAACTTCTTGACCTGGTACCAGCAGAAACCAGGGCAGCCTCCTAAACTGTTGATCTTCTGGGCATCCACTAGGGAATCTGGGGTCCCTGATCGCTTCACAGGCAGTGGATCTGTAACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTGTGCAGGCTGAAGACCTGGCAGTTTATTACTGTCAGAATGATTATAGTTATCCGTGCACGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAAATCAAA SEQ ID NO: 164 LC DIVMTQSPSSLTVTAGEKVTMSCKSSQSLLDSGNQKNFLTWYQQKPGQPPKLLIFWASTRESGVPDRFTGSGSVTDFTLTISSVQAEDLAVYYCQNDYSYPCTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC SEQ ID NO: 165 ДНК LC GACATTGTGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGACTGTGACAGCAGGAGAGAAGGTCACTATGAGCTGCAAGTCCAGTCAGAGTCTGTTAGACAGTGGAAATCAAAAGAACTTCTTGACCTGGTACCAGCAGAAACCAGGGCAGCCTCCTAAACTGTTGATCTTCTGGGCATCCACTAGGGAATCTGGGGTCCCTGATCGCTTCACAGGCAGTGGATCTGTAACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTGTGCAGGCTGAAGACCTGGCAGTTTATTACTGTCAGAATGATTATAGTTATCCGTGCACGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAAATCAAACGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT HC BAP049–chi–Y SEQ ID NO: 137 (Kabat) HCDR1 TYWMH SEQ ID NO: 138 (Kabat) HCDR2 NIYPGTGGSNFDEKFKN SEQ ID NO: 139 (Kabat) HCDR3 WTTGTGAY SEQ ID NO: 140 (Chothia) HCDR1 GYTFTTY SEQ ID NO: 141 (Chothia) HCDR2 YPGTGG SEQ ID NO: 139 (Chothia) HCDR3 WTTGTGAY SEQ ID NO: 154 VH QVQLQQPGSELVRPGASVKLSCKASGYTFTTYWMHWVRQRPGQGLEWIGNIYPGTGGSNFDEKFKNRTSLTVDTSSTTAYMHLASLTSEDSAVYYCTRWTTGTGAYWGQGTTVTVSS SEQ ID NO: 155 ДНК VH CAGGTCCAGCTGCAGCAGCCTGGGTCTGAGCTGGTGAGGCCTGGAGCTTCAGTGAAGCTGTCCTGCAAGGCGTCTGGCTACACATTCACCACTTACTGGATGCACTGGGTGAGGCAGAGGCCTGGACAAGGCCTTGAGTGGATTGGAAATATTTATCCTGGTACTGGTGGTTCTAACTTCGATGAGAAGTTCAAAAACAGGACCTCACTGACTGTAGACACATCCTCCACCACAGCCTACATGCACCTCGCCAGCCTGACATCTGAGGACTCTGCGGTCTATTACTGTACAAGATGGACTACTGGGACGGGAGCTTATTGGGGCCAGGGCACCACCGTGACCGTGTCCTCC SEQ ID NO: 156 HC QVQLQQPGSELVRPGASVKLSCKASGYTFTTYWMHWVRQRPGQGLEWIGNIYPGTGGSNFDEKFKNRTSLTVDTSSTTAYMHLASLTSEDSAVYYCTRWTTGTGAYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK SEQ ID NO: 157 ДНК HC CAGGTCCAGCTGCAGCAGCCTGGGTCTGAGCTGGTGAGGCCTGGAGCTTCAGTGAAGCTGTCCTGCAAGGCGTCTGGCTACACATTCACCACTTACTGGATGCACTGGGTGAGGCAGAGGCCTGGACAAGGCCTTGAGTGGATTGGAAATATTTATCCTGGTACTGGTGGTTCTAACTTCGATGAGAAGTTCAAAAACAGGACCTCACTGACTGTAGACACATCCTCCACCACAGCCTACATGCACCTCGCCAGCCTGACATCTGAGGACTCTGCGGTCTATTACTGTACAAGATGGACTACTGGGACGGGAGCTTATTGGGGCCAGGGCACCACCGTGACCGTGTCCTCCGCTTCCACCAAGGGCCCATCCGTCTTCCCCCTGGCGCCCTGCTCCAGGAGCACCTCCGAGAGCACAGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACGAAGACCTACACCTGCAACGTAGATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGTCCAAATATGGTCCCCCATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAGTTCCTGGGGGGACCATCAGTCTTCCTGTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACTCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACGTGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCAGGAAGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGATGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTTCAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTGTCCAACAAAGGCCTCCCGTCCTCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAGCCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCAGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAGGCTAACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGGAGGGGAATGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACACAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCTGGGTAAA SEQ ID NO: 158 VH QVQLQQSGSELVRPGASVKLSCKASGYTFTTYWMHWVRQRPGQGLEWIGNIYPGTGGSNFDEKFKNRTSLTVDTSSTTAYMHLASLTSEDSAVYYCTRWTTGTGAYWGQGTTVTVSS SEQ ID NO: 159 ДНК VH CAGGTCCAGCTGCAGCAGTCTGGGTCTGAGCTGGTGAGGCCTGGAGCTTCAGTGAAGCTGTCCTGCAAGGCGTCTGGCTACACATTCACCACTTACTGGATGCACTGGGTGAGGCAGAGGCCTGGACAAGGCCTTGAGTGGATTGGAAATATTTATCCTGGTACTGGTGGTTCTAACTTCGATGAGAAGTTCAAAAACAGGACCTCACTGACTGTAGACACATCCTCCACCACAGCCTACATGCACCTCGCCAGCCTGACATCTGAGGACTCTGCGGTCTATTACTGTACAAGATGGACTACTGGGACGGGAGCTTATTGGGGCCAGGGCACCACCGTGACCGTGTCCTCC SEQ ID NO: 160 HC QVQLQQSGSELVRPGASVKLSCKASGYTFTTYWMHWVRQRPGQGLEWIGNIYPGTGGSNFDEKFKNRTSLTVDTSSTTAYMHLASLTSEDSAVYYCTRWTTGTGAYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK SEQ ID NO: 161 ДНК HC CAGGTCCAGCTGCAGCAGTCTGGGTCTGAGCTGGTGAGGCCTGGAGCTTCAGTGAAGCTGTCCTGCAAGGCGTCTGGCTACACATTCACCACTTACTGGATGCACTGGGTGAGGCAGAGGCCTGGACAAGGCCTTGAGTGGATTGGAAATATTTATCCTGGTACTGGTGGTTCTAACTTCGATGAGAAGTTCAAAAACAGGACCTCACTGACTGTAGACACATCCTCCACCACAGCCTACATGCACCTCGCCAGCCTGACATCTGAGGACTCTGCGGTCTATTACTGTACAAGATGGACTACTGGGACGGGAGCTTATTGGGGCCAGGGCACCACCGTGACCGTGTCCTCCGCTTCCACCAAGGGCCCATCCGTCTTCCCCCTGGCGCCCTGCTCCAGGAGCACCTCCGAGAGCACAGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACGAAGACCTACACCTGCAACGTAGATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGTCCAAATATGGTCCCCCATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAGTTCCTGGGGGGACCATCAGTCTTCCTGTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACTCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACGTGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCAGGAAGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGATGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTTCAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTGTCCAACAAAGGCCTCCCGTCCTCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAGCCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCAGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAGGCTAACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGGAGGGGAATGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACACAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCTGGGTAAA LC BAP049–chi–Y SEQ ID NO: 146 (Kabat) LCDR1 KSSQSLLDSGNQKNFLT SEQ ID NO: 147 (Kabat) LCDR2 WASTRES SEQ ID NO: 166 (Kabat) LCDR3 QNDYSYPYT SEQ ID NO: 149 (Chothia) LCDR1 SQSLLDSGNQKNF SEQ ID NO: 150 (Chothia) LCDR2 WAS SEQ ID NO: 167 (Chothia) LCDR3 DYSYPY SEQ ID NO: 168 VL DIVMTQSPSSLTVTAGEKVTMSCKSSQSLLDSGNQKNFLTWYQQKPGQPPKLLIFWASTRESGVPDRFTGSGSVTDFTLTISSVQAEDLAVYYCQNDYSYPYTFGQGTKVEIK SEQ ID NO: 169 ДНК VL GACATTGTGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGACTGTGACAGCAGGAGAGAAGGTCACTATGAGCTGCAAGTCCAGTCAGAGTCTGTTAGACAGTGGAAATCAAAAGAACTTCTTGACCTGGTACCAGCAGAAACCAGGGCAGCCTCCTAAACTGTTGATCTTCTGGGCATCCACTAGGGAATCTGGGGTCCCTGATCGCTTCACAGGCAGTGGATCTGTAACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTGTGCAGGCTGAAGACCTGGCAGTTTATTACTGTCAGAATGATTATAGTTATCCGTACACGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAAATCAAA SEQ ID NO: 170 LC DIVMTQSPSSLTVTAGEKVTMSCKSSQSLLDSGNQKNFLTWYQQKPGQPPKLLIFWASTRESGVPDRFTGSGSVTDFTLTISSVQAEDLAVYYCQNDYSYPYTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC SEQ ID NO: 171 ДНК LC GACATTGTGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGACTGTGACAGCAGGAGAGAAGGTCACTATGAGCTGCAAGTCCAGTCAGAGTCTGTTAGACAGTGGAAATCAAAAGAACTTCTTGACCTGGTACCAGCAGAAACCAGGGCAGCCTCCTAAACTGTTGATCTTCTGGGCATCCACTAGGGAATCTGGGGTCCCTGATCGCTTCACAGGCAGTGGATCTGTAACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTGTGCAGGCTGAAGACCTGGCAGTTTATTACTGTCAGAATGATTATAGTTATCCGTACACGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAAATCAAACGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT HC BAP049–hum01 SEQ ID NO: 137 (Kabat) HCDR1 TYWMH SEQ ID NO: 138 (Kabat) HCDR2 NIYPGTGGSNFDEKFKN SEQ ID NO: 139 (Kabat) HCDR3 WTTGTGAY SEQ ID NO: 140 (Chothia) HCDR1 GYTFTTY SEQ ID NO: 141 (Chothia) HCDR2 YPGTGG SEQ ID NO: 139 (Chothia) HCDR3 WTTGTGAY SEQ ID NO: 172 VH EVQLVQSGAEVKKPGESLRISCKGSGYTFTTYWMHWVRQATGQGLEWMGNIYPGTGGSNFDEKFKNRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTRWTTGTGAYWGQGTTVTVSS SEQ ID NO: 173 ДНК VH GAAGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGAGCAGAGGTGAAAAAGCCCGGGGAGTCTCTGAGGATCTCCTGTAAGGGTTCTGGCTACACATTCACCACTTACTGGATGCACTGGGTGCGACAGGCCACTGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGTAATATTTATCCTGGTACTGGTGGTTCTAACTTCGATGAGAAGTTCAAGAACAGAGTCACGATTACCGCGGACAAATCCACGAGCACAGCCTACATGGAGCTGAGCAGCCTGAGATCTGAGGACACGGCCGTGTATTACTGTACAAGATGGACTACTGGGACGGGAGCTTATTGGGGCCAGGGCACCACCGTGACCGTGTCCTCC SEQ ID NO: 174 HC EVQLVQSGAEVKKPGESLRISCKGSGYTFTTYWMHWVRQATGQGLEWMGNIYPGTGGSNFDEKFKNRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTRWTTGTGAYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK SEQ ID NO: 175 ДНК HC GAAGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGAGCAGAGGTGAAAAAGCCCGGGGAGTCTCTGAGGATCTCCTGTAAGGGTTCTGGCTACACATTCACCACTTACTGGATGCACTGGGTGCGACAGGCCACTGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGTAATATTTATCCTGGTACTGGTGGTTCTAACTTCGATGAGAAGTTCAAGAACAGAGTCACGATTACCGCGGACAAATCCACGAGCACAGCCTACATGGAGCTGAGCAGCCTGAGATCTGAGGACACGGCCGTGTATTACTGTACAAGATGGACTACTGGGACGGGAGCTTATTGGGGCCAGGGCACCACCGTGACCGTGTCCTCCGCTTCCACCAAGGGCCCATCCGTCTTCCCCCTGGCGCCCTGCTCCAGGAGCACCTCCGAGAGCACAGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACGAAGACCTACACCTGCAACGTAGATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGTCCAAATATGGTCCCCCATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAGTTCCTGGGGGGACCATCAGTCTTCCTGTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACTCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACGTGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCAGGAAGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGATGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTTCAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTGTCCAACAAAGGCCTCCCGTCCTCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAGCCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCAGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAGGCTAACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGGAGGGGAATGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACACAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCTGGGTAAA LC BAP049–hum01 SEQ ID NO: 146 (Kabat) LCDR1 KSSQSLLDSGNQKNFLT SEQ ID NO: 147 (Kabat) LCDR2 WASTRES SEQ ID NO: 166 (Kabat) LCDR3 QNDYSYPYT SEQ ID NO: 149 (Chothia) LCDR1 SQSLLDSGNQKNF SEQ ID NO: 150 (Chothia) LCDR2 WAS SEQ ID NO: 167 (Chothia) LCDR3 DYSYPY SEQ ID NO: 176 VL EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCKSSQSLLDSGNQKNFLTWYQQKPGQAPRLLIYWASTRESGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQNDYSYPYTFGQGTKVEIK SEQ ID NO: 177 ДНК VL GAAATTGTGTTGACACAGTCTCCAGCCACCCTGTCTTTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAAGTCCAGTCAGAGTCTGTTAGACAGTGGAAATCAAAAGAACTTCTTGACCTGGTACCAGCAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATTGGGCATCCACTAGGGAATCTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGAATTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGATGATTTTGCAACTTATTACTGTCAGAATGATTATAGTTATCCGTACACGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAAATCAAA SEQ ID NO: 178 LC EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCKSSQSLLDSGNQKNFLTWYQQKPGQAPRLLIYWASTRESGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQNDYSYPYTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC SEQ ID NO: 179 ДНК LC GAAATTGTGTTGACACAGTCTCCAGCCACCCTGTCTTTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAAGTCCAGTCAGAGTCTGTTAGACAGTGGAAATCAAAAGAACTTCTTGACCTGGTACCAGCAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATTGGGCATCCACTAGGGAATCTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGAATTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGATGATTTTGCAACTTATTACTGTCAGAATGATTATAGTTATCCGTACACGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAAATCAAACGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT HC BAP049–hum02 SEQ ID NO: 137 (Kabat) HCDR1 TYWMH SEQ ID NO: 138 (Kabat) HCDR2 NIYPGTGGSNFDEKFKN SEQ ID NO: 139 (Kabat) HCDR3 WTTGTGAY SEQ ID NO: 140 (Chothia) HCDR1 GYTFTTY SEQ ID NO: 141 (Chothia) HCDR2 YPGTGG SEQ ID NO: 139 (Chothia) HCDR3 WTTGTGAY SEQ ID NO: 172 VH EVQLVQSGAEVKKPGESLRISCKGSGYTFTTYWMHWVRQATGQGLEWMGNIYPGTGGSNFDEKFKNRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTRWTTGTGAYWGQGTTVTVSS SEQ ID NO: 173 ДНК VH GAAGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGAGCAGAGGTGAAAAAGCCCGGGGAGTCTCTGAGGATCTCCTGTAAGGGTTCTGGCTACACATTCACCACTTACTGGATGCACTGGGTGCGACAGGCCACTGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGTAATATTTATCCTGGTACTGGTGGTTCTAACTTCGATGAGAAGTTCAAGAACAGAGTCACGATTACCGCGGACAAATCCACGAGCACAGCCTACATGGAGCTGAGCAGCCTGAGATCTGAGGACACGGCCGTGTATTACTGTACAAGATGGACTACTGGGACGGGAGCTTATTGGGGCCAGGGCACCACCGTGACCGTGTCCTCC SEQ ID NO: 174 HC EVQLVQSGAEVKKPGESLRISCKGSGYTFTTYWMHWVRQATGQGLEWMGNIYPGTGGSNFDEKFKNRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTRWTTGTGAYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK SEQ ID NO: 175 ДНК HC GAAGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGAGCAGAGGTGAAAAAGCCCGGGGAGTCTCTGAGGATCTCCTGTAAGGGTTCTGGCTACACATTCACCACTTACTGGATGCACTGGGTGCGACAGGCCACTGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGTAATATTTATCCTGGTACTGGTGGTTCTAACTTCGATGAGAAGTTCAAGAACAGAGTCACGATTACCGCGGACAAATCCACGAGCACAGCCTACATGGAGCTGAGCAGCCTGAGATCTGAGGACACGGCCGTGTATTACTGTACAAGATGGACTACTGGGACGGGAGCTTATTGGGGCCAGGGCACCACCGTGACCGTGTCCTCCGCTTCCACCAAGGGCCCATCCGTCTTCCCCCTGGCGCCCTGCTCCAGGAGCACCTCCGAGAGCACAGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACGAAGACCTACACCTGCAACGTAGATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGTCCAAATATGGTCCCCCATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAGTTCCTGGGGGGACCATCAGTCTTCCTGTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACTCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACGTGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCAGGAAGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGATGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTTCAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTGTCCAACAAAGGCCTCCCGTCCTCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAGCCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCAGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAGGCTAACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGGAGGGGAATGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACACAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCTGGGTAAA LC BAP049–hum02 SEQ ID NO: 146 (Kabat) LCDR1 KSSQSLLDSGNQKNFLT SEQ ID NO: 147 (Kabat) LCDR2 WASTRES SEQ ID NO: 166 (Kabat) LCDR3 QNDYSYPYT SEQ ID NO: 149 (Chothia) LCDR1 SQSLLDSGNQKNF SEQ ID NO: 150 (Chothia) LCDR2 WAS SEQ ID NO: 167 (Chothia) LCDR3 DYSYPY SEQ ID NO: 180 VL DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCKSSQSLLDSGNQKNFLTWYQQKPGQAPRLLIYWASTRESGIPPRFSGSGYGTDFTLTINNIESEDAAYYFCQNDYSYPYTFGQGTKVEIK SEQ ID NO: 181 ДНК VL GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCAAGTCCAGTCAGAGTCTGTTAGACAGTGGAAATCAAAAGAACTTCTTGACCTGGTACCAGCAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATTGGGCATCCACTAGGGAATCTGGGATCCCACCTCGATTCAGTGGCAGCGGGTATGGAACAGATTTTACCCTCACAATTAATAACATAGAATCTGAGGATGCTGCATATTACTTCTGTCAGAATGATTATAGTTATCCGTACACGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAAATCAAA SEQ ID NO: 182 LC DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCKSSQSLLDSGNQKNFLTWYQQKPGQAPRLLIYWASTRESGIPPRFSGSGYGTDFTLTINNIESEDAAYYFCQNDYSYPYTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC SEQ ID NO: 183 ДНК LC GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCAAGTCCAGTCAGAGTCTGTTAGACAGTGGAAATCAAAAGAACTTCTTGACCTGGTACCAGCAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATTGGGCATCCACTAGGGAATCTGGGATCCCACCTCGATTCAGTGGCAGCGGGTATGGAACAGATTTTACCCTCACAATTAATAACATAGAATCTGAGGATGCTGCATATTACTTCTGTCAGAATGATTATAGTTATCCGTACACGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAAATCAAACGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT HC BAP049–hum03 SEQ ID NO: 137 (Kabat) HCDR1 TYWMH SEQ ID NO: 138 (Kabat) HCDR2 NIYPGTGGSNFDEKFKN SEQ ID NO: 139 (Kabat) HCDR3 WTTGTGAY SEQ ID NO: 140 (Chothia) HCDR1 GYTFTTY SEQ ID NO: 141 (Chothia) HCDR2 YPGTGG SEQ ID NO: 139 (Chothia) HCDR3 WTTGTGAY SEQ ID NO: 184 VH EVQLVQSGAEVKKPGESLRISCKGSGYTFTTYWMHWIRQSPSRGLEWLGNIYPGTGGSNFDEKFKNRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCTRWTTGTGAYWGQGTTVTVSS SEQ ID NO: 185 ДНК VH GAAGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGAGCAGAGGTGAAAAAGCCCGGGGAGTCTCTGAGGATCTCCTGTAAGGGTTCTGGCTACACATTCACCACTTACTGGATGCACTGGATCAGGCAGTCCCCATCGAGAGGCCTTGAGTGGCTGGGTAATATTTATCCTGGTACTGGTGGTTCTAACTTCGATGAGAAGTTCAAGAACAGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTTCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCCGTGTATTACTGTACAAGATGGACTACTGGGACGGGAGCTTATTGGGGCCAGGGCACCACCGTGACCGTGTCCTCC SEQ ID NO: 186 HC EVQLVQSGAEVKKPGESLRISCKGSGYTFTTYWMHWIRQSPSRGLEWLGNIYPGTGGSNFDEKFKNRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCTRWTTGTGAYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK SEQ ID NO: 187 ДНК HC GAAGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGAGCAGAGGTGAAAAAGCCCGGGGAGTCTCTGAGGATCTCCTGTAAGGGTTCTGGCTACACATTCACCACTTACTGGATGCACTGGATCAGGCAGTCCCCATCGAGAGGCCTTGAGTGGCTGGGTAATATTTATCCTGGTACTGGTGGTTCTAACTTCGATGAGAAGTTCAAGAACAGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTTCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCCGTGTATTACTGTACAAGATGGACTACTGGGACGGGAGCTTATTGGGGCCAGGGCACCACCGTGACCGTGTCCTCCGCTTCCACCAAGGGCCCATCCGTCTTCCCCCTGGCGCCCTGCTCCAGGAGCACCTCCGAGAGCACAGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACGAAGACCTACACCTGCAACGTAGATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGTCCAAATATGGTCCCCCATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAGTTCCTGGGGGGACCATCAGTCTTCCTGTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACTCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACGTGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCAGGAAGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGATGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTTCAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTGTCCAACAAAGGCCTCCCGTCCTCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAGCCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCAGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAGGCTAACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGGAGGGGAATGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACACAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCTGGGTAAA LC BAP049–hum03 SEQ ID NO: 146 (Kabat) LCDR1 KSSQSLLDSGNQKNFLT SEQ ID NO: 147 (Kabat) LCDR2 WASTRES SEQ ID NO: 166 (Kabat) LCDR3 QNDYSYPYT SEQ ID NO: 149 (Chothia) LCDR1 SQSLLDSGNQKNF SEQ ID NO: 150 (Chothia) LCDR2 WAS SEQ ID NO: 167 (Chothia) LCDR3 DYSYPY SEQ ID NO: 180 VL DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCKSSQSLLDSGNQKNFLTWYQQKPGQAPRLLIYWASTRESGIPPRFSGSGYGTDFTLTINNIESEDAAYYFCQNDYSYPYTFGQGTKVEIK SEQ ID NO: 181 ДНК VL GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCAAGTCCAGTCAGAGTCTGTTAGACAGTGGAAATCAAAAGAACTTCTTGACCTGGTACCAGCAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATTGGGCATCCACTAGGGAATCTGGGATCCCACCTCGATTCAGTGGCAGCGGGTATGGAACAGATTTTACCCTCACAATTAATAACATAGAATCTGAGGATGCTGCATATTACTTCTGTCAGAATGATTATAGTTATCCGTACACGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAAATCAAA SEQ ID NO: 182 LC DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCKSSQSLLDSGNQKNFLTWYQQKPGQAPRLLIYWASTRESGIPPRFSGSGYGTDFTLTINNIESEDAAYYFCQNDYSYPYTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC SEQ ID NO: 183 ДНК LC GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCAAGTCCAGTCAGAGTCTGTTAGACAGTGGAAATCAAAAGAACTTCTTGACCTGGTACCAGCAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATTGGGCATCCACTAGGGAATCTGGGATCCCACCTCGATTCAGTGGCAGCGGGTATGGAACAGATTTTACCCTCACAATTAATAACATAGAATCTGAGGATGCTGCATATTACTTCTGTCAGAATGATTATAGTTATCCGTACACGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAAATCAAACGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT HC BAP049–hum04 SEQ ID NO: 137 (Kabat) HCDR1 TYWMH SEQ ID NO: 138 (Kabat) HCDR2 NIYPGTGGSNFDEKFKN SEQ ID NO: 139 (Kabat) HCDR3 WTTGTGAY SEQ ID NO: 140 (Chothia) HCDR1 GYTFTTY SEQ ID NO: 141 (Chothia) HCDR2 YPGTGG SEQ ID NO: 139 (Chothia) HCDR3 WTTGTGAY SEQ ID NO: 184 VH EVQLVQSGAEVKKPGESLRISCKGSGYTFTTYWMHWIRQSPSRGLEWLGNIYPGTGGSNFDEKFKNRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCTRWTTGTGAYWGQGTTVTVSS SEQ ID NO: 185 ДНК VH GAAGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGAGCAGAGGTGAAAAAGCCCGGGGAGTCTCTGAGGATCTCCTGTAAGGGTTCTGGCTACACATTCACCACTTACTGGATGCACTGGATCAGGCAGTCCCCATCGAGAGGCCTTGAGTGGCTGGGTAATATTTATCCTGGTACTGGTGGTTCTAACTTCGATGAGAAGTTCAAGAACAGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTTCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCCGTGTATTACTGTACAAGATGGACTACTGGGACGGGAGCTTATTGGGGCCAGGGCACCACCGTGACCGTGTCCTCC SEQ ID NO: 186 HC EVQLVQSGAEVKKPGESLRISCKGSGYTFTTYWMHWIRQSPSRGLEWLGNIYPGTGGSNFDEKFKNRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCTRWTTGTGAYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK SEQ ID NO: 187 ДНК HC GAAGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGAGCAGAGGTGAAAAAGCCCGGGGAGTCTCTGAGGATCTCCTGTAAGGGTTCTGGCTACACATTCACCACTTACTGGATGCACTGGATCAGGCAGTCCCCATCGAGAGGCCTTGAGTGGCTGGGTAATATTTATCCTGGTACTGGTGGTTCTAACTTCGATGAGAAGTTCAAGAACAGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTTCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCCGTGTATTACTGTACAAGATGGACTACTGGGACGGGAGCTTATTGGGGCCAGGGCACCACCGTGACCGTGTCCTCCGCTTCCACCAAGGGCCCATCCGTCTTCCCCCTGGCGCCCTGCTCCAGGAGCACCTCCGAGAGCACAGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACGAAGACCTACACCTGCAACGTAGATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGTCCAAATATGGTCCCCCATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAGTTCCTGGGGGGACCATCAGTCTTCCTGTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACTCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACGTGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCAGGAAGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGATGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTTCAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTGTCCAACAAAGGCCTCCCGTCCTCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAGCCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCAGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAGGCTAACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGGAGGGGAATGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACACAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCTGGGTAAA LC BAP049–hum04 SEQ ID NO: 146 (Kabat) LCDR1 KSSQSLLDSGNQKNFLT SEQ ID NO: 147 (Kabat) LCDR2 WASTRES SEQ ID NO: 166 (Kabat) LCDR3 QNDYSYPYT SEQ ID NO: 149 (Chothia) LCDR1 SQSLLDSGNQKNF SEQ ID NO: 150 (Chothia) LCDR2 WAS SEQ ID NO: 167 (Chothia) LCDR3 DYSYPY SEQ ID NO: 188 VL EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCKSSQSLLDSGNQKNFLTWYQQKPGKAPKLLIYWASTRESGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYYCQNDYSYPYTFGQGTKVEIK SEQ ID NO: 189 ДНК VL GAAATTGTGTTGACACAGTCTCCAGCCACCCTGTCTTTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAAGTCCAGTCAGAGTCTGTTAGACAGTGGAAATCAAAAGAACTTCTTGACCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCTCCTAAGCTCCTGATCTATTGGGCATCCACTAGGGAATCTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGTGGAAGTGGATCTGGGACAGATTTTACTTTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAGATATTGCAACATATTACTGTCAGAATGATTATAGTTATCCGTACACGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAAATCAAA SEQ ID NO: 190 LC EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCKSSQSLLDSGNQKNFLTWYQQKPGKAPKLLIYWASTRESGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYYCQNDYSYPYTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC SEQ ID NO: 191 ДНК LC GAAATTGTGTTGACACAGTCTCCAGCCACCCTGTCTTTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAAGTCCAGTCAGAGTCTGTTAGACAGTGGAAATCAAAAGAACTTCTTGACCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCTCCTAAGCTCCTGATCTATTGGGCATCCACTAGGGAATCTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGTGGAAGTGGATCTGGGACAGATTTTACTTTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAGATATTGCAACATATTACTGTCAGAATGATTATAGTTATCCGTACACGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAAATCAAACGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT HC BAP049–hum05 SEQ ID NO: 137 (Kabat) HCDR1 TYWMH SEQ ID NO: 138 (Kabat) HCDR2 NIYPGTGGSNFDEKFKN SEQ ID NO: 139 (Kabat) HCDR3 WTTGTGAY SEQ ID NO: 140 (Chothia) HCDR1 GYTFTTY SEQ ID NO: 141 (Chothia) HCDR2 YPGTGG SEQ ID NO: 139 (Chothia) HCDR3 WTTGTGAY SEQ ID NO: 172 VH EVQLVQSGAEVKKPGESLRISCKGSGYTFTTYWMHWVRQATGQGLEWMGNIYPGTGGSNFDEKFKNRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTRWTTGTGAYWGQGTTVTVSS SEQ ID NO: 173 ДНК VH GAAGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGAGCAGAGGTGAAAAAGCCCGGGGAGTCTCTGAGGATCTCCTGTAAGGGTTCTGGCTACACATTCACCACTTACTGGATGCACTGGGTGCGACAGGCCACTGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGTAATATTTATCCTGGTACTGGTGGTTCTAACTTCGATGAGAAGTTCAAGAACAGAGTCACGATTACCGCGGACAAATCCACGAGCACAGCCTACATGGAGCTGAGCAGCCTGAGATCTGAGGACACGGCCGTGTATTACTGTACAAGATGGACTACTGGGACGGGAGCTTATTGGGGCCAGGGCACCACCGTGACCGTGTCCTCC SEQ ID NO: 174 HC EVQLVQSGAEVKKPGESLRISCKGSGYTFTTYWMHWVRQATGQGLEWMGNIYPGTGGSNFDEKFKNRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTRWTTGTGAYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK SEQ ID NO: 175 ДНК HC GAAGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGAGCAGAGGTGAAAAAGCCCGGGGAGTCTCTGAGGATCTCCTGTAAGGGTTCTGGCTACACATTCACCACTTACTGGATGCACTGGGTGCGACAGGCCACTGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGTAATATTTATCCTGGTACTGGTGGTTCTAACTTCGATGAGAAGTTCAAGAACAGAGTCACGATTACCGCGGACAAATCCACGAGCACAGCCTACATGGAGCTGAGCAGCCTGAGATCTGAGGACACGGCCGTGTATTACTGTACAAGATGGACTACTGGGACGGGAGCTTATTGGGGCCAGGGCACCACCGTGACCGTGTCCTCCGCTTCCACCAAGGGCCCATCCGTCTTCCCCCTGGCGCCCTGCTCCAGGAGCACCTCCGAGAGCACAGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACGAAGACCTACACCTGCAACGTAGATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGTCCAAATATGGTCCCCCATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAGTTCCTGGGGGGACCATCAGTCTTCCTGTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACTCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACGTGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCAGGAAGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGATGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTTCAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTGTCCAACAAAGGCCTCCCGTCCTCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAGCCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCAGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAGGCTAACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGGAGGGGAATGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACACAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCTGGGTAAA LC BAP049–hum05 SEQ ID NO: 146 (Kabat) LCDR1 KSSQSLLDSGNQKNFLT SEQ ID NO: 147 (Kabat) LCDR2 WASTRES SEQ ID NO: 166 (Kabat) LCDR3 QNDYSYPYT SEQ ID NO: 149 (Chothia) LCDR1 SQSLLDSGNQKNF SEQ ID NO: 150 (Chothia) LCDR2 WAS SEQ ID NO: 167 (Chothia) LCDR3 DYSYPY SEQ ID NO: 188 VL EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCKSSQSLLDSGNQKNFLTWYQQKPGKAPKLLIYWASTRESGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYYCQNDYSYPYTFGQGTKVEIK SEQ ID NO: 189 ДНК VL GAAATTGTGTTGACACAGTCTCCAGCCACCCTGTCTTTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAAGTCCAGTCAGAGTCTGTTAGACAGTGGAAATCAAAAGAACTTCTTGACCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCTCCTAAGCTCCTGATCTATTGGGCATCCACTAGGGAATCTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGTGGAAGTGGATCTGGGACAGATTTTACTTTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAGATATTGCAACATATTACTGTCAGAATGATTATAGTTATCCGTACACGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAAATCAAA SEQ ID NO: 190 LC EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCKSSQSLLDSGNQKNFLTWYQQKPGKAPKLLIYWASTRESGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYYCQNDYSYPYTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC SEQ ID NO: 191 ДНК LC GAAATTGTGTTGACACAGTCTCCAGCCACCCTGTCTTTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAAGTCCAGTCAGAGTCTGTTAGACAGTGGAAATCAAAAGAACTTCTTGACCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCTCCTAAGCTCCTGATCTATTGGGCATCCACTAGGGAATCTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGTGGAAGTGGATCTGGGACAGATTTTACTTTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAGATATTGCAACATATTACTGTCAGAATGATTATAGTTATCCGTACACGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAAATCAAACGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT HC BAP049–hum06 SEQ ID NO: 137 (Kabat) HCDR1 TYWMH SEQ ID NO: 138 (Kabat) HCDR2 NIYPGTGGSNFDEKFKN SEQ ID NO: 139 (Kabat) HCDR3 WTTGTGAY SEQ ID NO: 140 (Chothia) HCDR1 GYTFTTY SEQ ID NO: 141 (Chothia) HCDR2 YPGTGG SEQ ID NO: 139 (Chothia) HCDR3 WTTGTGAY SEQ ID NO: 172 VH EVQLVQSGAEVKKPGESLRISCKGSGYTFTTYWMHWVRQATGQGLEWMGNIYPGTGGSNFDEKFKNRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTRWTTGTGAYWGQGTTVTVSS SEQ ID NO: 173 ДНК VH GAAGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGAGCAGAGGTGAAAAAGCCCGGGGAGTCTCTGAGGATCTCCTGTAAGGGTTCTGGCTACACATTCACCACTTACTGGATGCACTGGGTGCGACAGGCCACTGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGTAATATTTATCCTGGTACTGGTGGTTCTAACTTCGATGAGAAGTTCAAGAACAGAGTCACGATTACCGCGGACAAATCCACGAGCACAGCCTACATGGAGCTGAGCAGCCTGAGATCTGAGGACACGGCCGTGTATTACTGTACAAGATGGACTACTGGGACGGGAGCTTATTGGGGCCAGGGCACCACCGTGACCGTGTCCTCC SEQ ID NO: 174 HC EVQLVQSGAEVKKPGESLRISCKGSGYTFTTYWMHWVRQATGQGLEWMGNIYPGTGGSNFDEKFKNRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTRWTTGTGAYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK SEQ ID NO: 175 ДНК HC GAAGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGAGCAGAGGTGAAAAAGCCCGGGGAGTCTCTGAGGATCTCCTGTAAGGGTTCTGGCTACACATTCACCACTTACTGGATGCACTGGGTGCGACAGGCCACTGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGTAATATTTATCCTGGTACTGGTGGTTCTAACTTCGATGAGAAGTTCAAGAACAGAGTCACGATTACCGCGGACAAATCCACGAGCACAGCCTACATGGAGCTGAGCAGCCTGAGATCTGAGGACACGGCCGTGTATTACTGTACAAGATGGACTACTGGGACGGGAGCTTATTGGGGCCAGGGCACCACCGTGACCGTGTCCTCCGCTTCCACCAAGGGCCCATCCGTCTTCCCCCTGGCGCCCTGCTCCAGGAGCACCTCCGAGAGCACAGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACGAAGACCTACACCTGCAACGTAGATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGTCCAAATATGGTCCCCCATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAGTTCCTGGGGGGACCATCAGTCTTCCTGTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACTCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACGTGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCAGGAAGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGATGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTTCAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTGTCCAACAAAGGCCTCCCGTCCTCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAGCCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCAGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAGGCTAACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGGAGGGGAATGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACACAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCTGGGTAAA LC BAP049–hum06 SEQ ID NO: 146 (Kabat) LCDR1 KSSQSLLDSGNQKNFLT SEQ ID NO: 147 (Kabat) LCDR2 WASTRES SEQ ID NO: 166 (Kabat) LCDR3 QNDYSYPYT SEQ ID NO: 149 (Chothia) LCDR1 SQSLLDSGNQKNF SEQ ID NO: 150 (Chothia) LCDR2 WAS SEQ ID NO: 167 (Chothia) LCDR3 DYSYPY SEQ ID NO: 192 VL DIVMTQTPLSLPVTPGEPASISCKSSQSLLDSGNQKNFLTWYQQKPGQAPRLLIYWASTRESGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLEAEDAATYYCQNDYSYPYTFGQGTKVEIK SEQ ID NO: 193 ДНК VL GATATTGTGATGACCCAGACTCCACTCTCCCTGCCCGTCACCCCTGGAGAGCCGGCCTCCATCTCCTGCAAGTCCAGTCAGAGTCTGTTAGACAGTGGAAATCAAAAGAACTTCTTGACCTGGTACCAGCAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATTGGGCATCCACTAGGGAATCTGGGGTCCCCTCGAGGTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACCTTTACCATCAGTAGCCTGGAAGCTGAAGATGCTGCAACATATTACTGTCAGAATGATTATAGTTATCCGTACACGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAAATCAAA SEQ ID NO: 194 LC DIVMTQTPLSLPVTPGEPASISCKSSQSLLDSGNQKNFLTWYQQKPGQAPRLLIYWASTRESGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLEAEDAATYYCQNDYSYPYTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC SEQ ID NO: 195 ДНК LC GATATTGTGATGACCCAGACTCCACTCTCCCTGCCCGTCACCCCTGGAGAGCCGGCCTCCATCTCCTGCAAGTCCAGTCAGAGTCTGTTAGACAGTGGAAATCAAAAGAACTTCTTGACCTGGTACCAGCAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATTGGGCATCCACTAGGGAATCTGGGGTCCCCTCGAGGTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACCTTTACCATCAGTAGCCTGGAAGCTGAAGATGCTGCAACATATTACTGTCAGAATGATTATAGTTATCCGTACACGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAAATCAAACGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT HC BAP049–hum07 SEQ ID NO: 137 (Kabat) HCDR1 TYWMH SEQ ID NO: 138 (Kabat) HCDR2 NIYPGTGGSNFDEKFKN SEQ ID NO: 139 (Kabat) HCDR3 WTTGTGAY SEQ ID NO: 140 (Chothia) HCDR1 GYTFTTY SEQ ID NO: 141 (Chothia) HCDR2 YPGTGG SEQ ID NO: 139 (Chothia) HCDR3 WTTGTGAY SEQ ID NO: 172 VH EVQLVQSGAEVKKPGESLRISCKGSGYTFTTYWMHWVRQATGQGLEWMGNIYPGTGGSNFDEKFKNRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTRWTTGTGAYWGQGTTVTVSS SEQ ID NO: 173 ДНК VH GAAGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGAGCAGAGGTGAAAAAGCCCGGGGAGTCTCTGAGGATCTCCTGTAAGGGTTCTGGCTACACATTCACCACTTACTGGATGCACTGGGTGCGACAGGCCACTGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGTAATATTTATCCTGGTACTGGTGGTTCTAACTTCGATGAGAAGTTCAAGAACAGAGTCACGATTACCGCGGACAAATCCACGAGCACAGCCTACATGGAGCTGAGCAGCCTGAGATCTGAGGACACGGCCGTGTATTACTGTACAAGATGGACTACTGGGACGGGAGCTTATTGGGGCCAGGGCACCACCGTGACCGTGTCCTCC SEQ ID NO: 174 HC EVQLVQSGAEVKKPGESLRISCKGSGYTFTTYWMHWVRQATGQGLEWMGNIYPGTGGSNFDEKFKNRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTRWTTGTGAYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK SEQ ID NO: 175 ДНК HC GAAGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGAGCAGAGGTGAAAAAGCCCGGGGAGTCTCTGAGGATCTCCTGTAAGGGTTCTGGCTACACATTCACCACTTACTGGATGCACTGGGTGCGACAGGCCACTGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGTAATATTTATCCTGGTACTGGTGGTTCTAACTTCGATGAGAAGTTCAAGAACAGAGTCACGATTACCGCGGACAAATCCACGAGCACAGCCTACATGGAGCTGAGCAGCCTGAGATCTGAGGACACGGCCGTGTATTACTGTACAAGATGGACTACTGGGACGGGAGCTTATTGGGGCCAGGGCACCACCGTGACCGTGTCCTCCGCTTCCACCAAGGGCCCATCCGTCTTCCCCCTGGCGCCCTGCTCCAGGAGCACCTCCGAGAGCACAGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACGAAGACCTACACCTGCAACGTAGATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGTCCAAATATGGTCCCCCATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAGTTCCTGGGGGGACCATCAGTCTTCCTGTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACTCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACGTGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCAGGAAGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGATGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTTCAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTGTCCAACAAAGGCCTCCCGTCCTCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAGCCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCAGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAGGCTAACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGGAGGGGAATGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACACAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCTGGGTAAA LC BAP049–hum07 SEQ ID NO: 146 (Kabat) LCDR1 KSSQSLLDSGNQKNFLT SEQ ID NO: 147 (Kabat) LCDR2 WASTRES SEQ ID NO: 166 (Kabat) LCDR3 QNDYSYPYT SEQ ID NO: 149 (Chothia) LCDR1 SQSLLDSGNQKNF SEQ ID NO: 150 (Chothia) LCDR2 WAS SEQ ID NO: 167 (Chothia) LCDR3 DYSYPY SEQ ID NO: 196 VL EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCKSSQSLLDSGNQKNFLTWYQQKPGKAPKLLIYWASTRESGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLEAEDAATYYCQNDYSYPYTFGQGTKVEIK SEQ ID NO: 197 ДНК VL GAAATTGTGTTGACACAGTCTCCAGCCACCCTGTCTTTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAAGTCCAGTCAGAGTCTGTTAGACAGTGGAAATCAAAAGAACTTCTTGACCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCTCCTAAGCTCCTGATCTATTGGGCATCCACTAGGGAATCTGGGGTCCCCTCGAGGTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACCTTTACCATCAGTAGCCTGGAAGCTGAAGATGCTGCAACATATTACTGTCAGAATGATTATAGTTATCCGTACACGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAAATCAAA SEQ ID NO: 198 LC EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCKSSQSLLDSGNQKNFLTWYQQKPGKAPKLLIYWASTRESGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLEAEDAATYYCQNDYSYPYTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC SEQ ID NO: 199 ДНК LC GAAATTGTGTTGACACAGTCTCCAGCCACCCTGTCTTTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAAGTCCAGTCAGAGTCTGTTAGACAGTGGAAATCAAAAGAACTTCTTGACCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCTCCTAAGCTCCTGATCTATTGGGCATCCACTAGGGAATCTGGGGTCCCCTCGAGGTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACCTTTACCATCAGTAGCCTGGAAGCTGAAGATGCTGCAACATATTACTGTCAGAATGATTATAGTTATCCGTACACGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAAATCAAACGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT HC BAP049–hum08 SEQ ID NO: 137 (Kabat) HCDR1 TYWMH SEQ ID NO: 138 (Kabat) HCDR2 NIYPGTGGSNFDEKFKN SEQ ID NO: 139 (Kabat) HCDR3 WTTGTGAY SEQ ID NO: 140 (Chothia) HCDR1 GYTFTTY SEQ ID NO: 141 (Chothia) HCDR2 YPGTGG SEQ ID NO: 139 (Chothia) HCDR3 WTTGTGAY SEQ ID NO: 184 VH EVQLVQSGAEVKKPGESLRISCKGSGYTFTTYWMHWIRQSPSRGLEWLGNIYPGTGGSNFDEKFKNRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCTRWTTGTGAYWGQGTTVTVSS SEQ ID NO: 185 ДНК VH GAAGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGAGCAGAGGTGAAAAAGCCCGGGGAGTCTCTGAGGATCTCCTGTAAGGGTTCTGGCTACACATTCACCACTTACTGGATGCACTGGATCAGGCAGTCCCCATCGAGAGGCCTTGAGTGGCTGGGTAATATTTATCCTGGTACTGGTGGTTCTAACTTCGATGAGAAGTTCAAGAACAGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTTCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCCGTGTATTACTGTACAAGATGGACTACTGGGACGGGAGCTTATTGGGGCCAGGGCACCACCGTGACCGTGTCCTCC SEQ ID NO: 186 HC EVQLVQSGAEVKKPGESLRISCKGSGYTFTTYWMHWIRQSPSRGLEWLGNIYPGTGGSNFDEKFKNRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCTRWTTGTGAYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK SEQ ID NO: 187 ДНК HC GAAGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGAGCAGAGGTGAAAAAGCCCGGGGAGTCTCTGAGGATCTCCTGTAAGGGTTCTGGCTACACATTCACCACTTACTGGATGCACTGGATCAGGCAGTCCCCATCGAGAGGCCTTGAGTGGCTGGGTAATATTTATCCTGGTACTGGTGGTTCTAACTTCGATGAGAAGTTCAAGAACAGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTTCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCCGTGTATTACTGTACAAGATGGACTACTGGGACGGGAGCTTATTGGGGCCAGGGCACCACCGTGACCGTGTCCTCCGCTTCCACCAAGGGCCCATCCGTCTTCCCCCTGGCGCCCTGCTCCAGGAGCACCTCCGAGAGCACAGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACGAAGACCTACACCTGCAACGTAGATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGTCCAAATATGGTCCCCCATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAGTTCCTGGGGGGACCATCAGTCTTCCTGTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACTCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACGTGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCAGGAAGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGATGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTTCAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTGTCCAACAAAGGCCTCCCGTCCTCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAGCCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCAGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAGGCTAACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGGAGGGGAATGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACACAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCTGGGTAAA LC BAP049–hum08 SEQ ID NO: 146 (Kabat) LCDR1 KSSQSLLDSGNQKNFLT SEQ ID NO: 147 (Kabat) LCDR2 WASTRES SEQ ID NO: 166 (Kabat) LCDR3 QNDYSYPYT SEQ ID NO: 149 (Chothia) LCDR1 SQSLLDSGNQKNF SEQ ID NO: 150 (Chothia) LCDR2 WAS SEQ ID NO: 167 (Chothia) LCDR3 DYSYPY SEQ ID NO: 200 VL EIVLTQSPDFQSVTPKEKVTITCKSSQSLLDSGNQKNFLTWYQQKPGQAPRLLIYWASTRESGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLEAEDAATYYCQNDYSYPYTFGQGTKVEIK SEQ ID NO: 201 ДНК VL GAAATTGTGCTGACTCAGTCTCCAGACTTTCAGTCTGTGACTCCAAAGGAGAAAGTCACCATCACCTGCAAGTCCAGTCAGAGTCTGTTAGACAGTGGAAATCAAAAGAACTTCTTGACCTGGTACCAGCAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATTGGGCATCCACTAGGGAATCTGGGGTCCCCTCGAGGTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACCTTTACCATCAGTAGCCTGGAAGCTGAAGATGCTGCAACATATTACTGTCAGAATGATTATAGTTATCCGTACACGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAAATCAAA SEQ ID NO: 202 LC EIVLTQSPDFQSVTPKEKVTITCKSSQSLLDSGNQKNFLTWYQQKPGQAPRLLIYWASTRESGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLEAEDAATYYCQNDYSYPYTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC SEQ ID NO: 203 ДНК LC GAAATTGTGCTGACTCAGTCTCCAGACTTTCAGTCTGTGACTCCAAAGGAGAAAGTCACCATCACCTGCAAGTCCAGTCAGAGTCTGTTAGACAGTGGAAATCAAAAGAACTTCTTGACCTGGTACCAGCAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATTGGGCATCCACTAGGGAATCTGGGGTCCCCTCGAGGTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACCTTTACCATCAGTAGCCTGGAAGCTGAAGATGCTGCAACATATTACTGTCAGAATGATTATAGTTATCCGTACACGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAAATCAAACGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT HC BAP049–hum09 SEQ ID NO: 137 (Kabat) HCDR1 TYWMH SEQ ID NO: 138 (Kabat) HCDR2 NIYPGTGGSNFDEKFKN SEQ ID NO: 139 (Kabat) HCDR3 WTTGTGAY SEQ ID NO: 140 (Chothia) HCDR1 GYTFTTY SEQ ID NO: 141 (Chothia) HCDR2 YPGTGG SEQ ID NO: 139 (Chothia) HCDR3 WTTGTGAY SEQ ID NO: 172 VH EVQLVQSGAEVKKPGESLRISCKGSGYTFTTYWMHWVRQATGQGLEWMGNIYPGTGGSNFDEKFKNRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTRWTTGTGAYWGQGTTVTVSS SEQ ID NO: 173 ДНК VH GAAGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGAGCAGAGGTGAAAAAGCCCGGGGAGTCTCTGAGGATCTCCTGTAAGGGTTCTGGCTACACATTCACCACTTACTGGATGCACTGGGTGCGACAGGCCACTGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGTAATATTTATCCTGGTACTGGTGGTTCTAACTTCGATGAGAAGTTCAAGAACAGAGTCACGATTACCGCGGACAAATCCACGAGCACAGCCTACATGGAGCTGAGCAGCCTGAGATCTGAGGACACGGCCGTGTATTACTGTACAAGATGGACTACTGGGACGGGAGCTTATTGGGGCCAGGGCACCACCGTGACCGTGTCCTCC SEQ ID NO: 174 HC EVQLVQSGAEVKKPGESLRISCKGSGYTFTTYWMHWVRQATGQGLEWMGNIYPGTGGSNFDEKFKNRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTRWTTGTGAYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK SEQ ID NO: 175 ДНК HC GAAGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGAGCAGAGGTGAAAAAGCCCGGGGAGTCTCTGAGGATCTCCTGTAAGGGTTCTGGCTACACATTCACCACTTACTGGATGCACTGGGTGCGACAGGCCACTGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGTAATATTTATCCTGGTACTGGTGGTTCTAACTTCGATGAGAAGTTCAAGAACAGAGTCACGATTACCGCGGACAAATCCACGAGCACAGCCTACATGGAGCTGAGCAGCCTGAGATCTGAGGACACGGCCGTGTATTACTGTACAAGATGGACTACTGGGACGGGAGCTTATTGGGGCCAGGGCACCACCGTGACCGTGTCCTCCGCTTCCACCAAGGGCCCATCCGTCTTCCCCCTGGCGCCCTGCTCCAGGAGCACCTCCGAGAGCACAGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACGAAGACCTACACCTGCAACGTAGATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGTCCAAATATGGTCCCCCATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAGTTCCTGGGGGGACCATCAGTCTTCCTGTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACTCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACGTGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCAGGAAGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGATGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTTCAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTGTCCAACAAAGGCCTCCCGTCCTCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAGCCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCAGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAGGCTAACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGGAGGGGAATGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACACAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCTGGGTAAA LC BAP049–hum09 SEQ ID NO: 146 (Kabat) LCDR1 KSSQSLLDSGNQKNFLT SEQ ID NO: 147 (Kabat) LCDR2 WASTRES SEQ ID NO: 166 (Kabat) LCDR3 QNDYSYPYT SEQ ID NO: 149 (Chothia) LCDR1 SQSLLDSGNQKNF SEQ ID NO: 150 (Chothia) LCDR2 WAS SEQ ID NO: 167 (Chothia) LCDR3 DYSYPY SEQ ID NO: 200 VL EIVLTQSPDFQSVTPKEKVTITCKSSQSLLDSGNQKNFLTWYQQKPGQAPRLLIYWASTRESGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLEAEDAATYYCQNDYSYPYTFGQGTKVEIK SEQ ID NO: 201 ДНК VL GAAATTGTGCTGACTCAGTCTCCAGACTTTCAGTCTGTGACTCCAAAGGAGAAAGTCACCATCACCTGCAAGTCCAGTCAGAGTCTGTTAGACAGTGGAAATCAAAAGAACTTCTTGACCTGGTACCAGCAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATTGGGCATCCACTAGGGAATCTGGGGTCCCCTCGAGGTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACCTTTACCATCAGTAGCCTGGAAGCTGAAGATGCTGCAACATATTACTGTCAGAATGATTATAGTTATCCGTACACGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAAATCAAA SEQ ID NO: 202 LC EIVLTQSPDFQSVTPKEKVTITCKSSQSLLDSGNQKNFLTWYQQKPGQAPRLLIYWASTRESGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLEAEDAATYYCQNDYSYPYTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC SEQ ID NO: 203 ДНК LC GAAATTGTGCTGACTCAGTCTCCAGACTTTCAGTCTGTGACTCCAAAGGAGAAAGTCACCATCACCTGCAAGTCCAGTCAGAGTCTGTTAGACAGTGGAAATCAAAAGAACTTCTTGACCTGGTACCAGCAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATTGGGCATCCACTAGGGAATCTGGGGTCCCCTCGAGGTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACCTTTACCATCAGTAGCCTGGAAGCTGAAGATGCTGCAACATATTACTGTCAGAATGATTATAGTTATCCGTACACGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAAATCAAACGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT HC BAP049–hum10 SEQ ID NO: 137 (Kabat) HCDR1 TYWMH SEQ ID NO: 138 (Kabat) HCDR2 NIYPGTGGSNFDEKFKN SEQ ID NO: 139 (Kabat) HCDR3 WTTGTGAY SEQ ID NO: 140 (Chothia) HCDR1 GYTFTTY SEQ ID NO: 141 (Chothia) HCDR2 YPGTGG SEQ ID NO: 139 (Chothia) HCDR3 WTTGTGAY SEQ ID NO: 184 VH EVQLVQSGAEVKKPGESLRISCKGSGYTFTTYWMHWIRQSPSRGLEWLGNIYPGTGGSNFDEKFKNRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCTRWTTGTGAYWGQGTTVTVSS SEQ ID NO: 185 ДНК VH GAAGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGAGCAGAGGTGAAAAAGCCCGGGGAGTCTCTGAGGATCTCCTGTAAGGGTTCTGGCTACACATTCACCACTTACTGGATGCACTGGATCAGGCAGTCCCCATCGAGAGGCCTTGAGTGGCTGGGTAATATTTATCCTGGTACTGGTGGTTCTAACTTCGATGAGAAGTTCAAGAACAGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTTCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCCGTGTATTACTGTACAAGATGGACTACTGGGACGGGAGCTTATTGGGGCCAGGGCACCACCGTGACCGTGTCCTCC SEQ ID NO: 186 HC EVQLVQSGAEVKKPGESLRISCKGSGYTFTTYWMHWIRQSPSRGLEWLGNIYPGTGGSNFDEKFKNRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCTRWTTGTGAYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK SEQ ID NO: 187 ДНК HC GAAGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGAGCAGAGGTGAAAAAGCCCGGGGAGTCTCTGAGGATCTCCTGTAAGGGTTCTGGCTACACATTCACCACTTACTGGATGCACTGGATCAGGCAGTCCCCATCGAGAGGCCTTGAGTGGCTGGGTAATATTTATCCTGGTACTGGTGGTTCTAACTTCGATGAGAAGTTCAAGAACAGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTTCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCCGTGTATTACTGTACAAGATGGACTACTGGGACGGGAGCTTATTGGGGCCAGGGCACCACCGTGACCGTGTCCTCCGCTTCCACCAAGGGCCCATCCGTCTTCCCCCTGGCGCCCTGCTCCAGGAGCACCTCCGAGAGCACAGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACGAAGACCTACACCTGCAACGTAGATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGTCCAAATATGGTCCCCCATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAGTTCCTGGGGGGACCATCAGTCTTCCTGTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACTCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACGTGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCAGGAAGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGATGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTTCAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTGTCCAACAAAGGCCTCCCGTCCTCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAGCCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCAGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAGGCTAACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGGAGGGGAATGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACACAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCTGGGTAAA LC BAP049–hum10 SEQ ID NO: 146 (Kabat) LCDR1 KSSQSLLDSGNQKNFLT SEQ ID NO: 147 (Kabat) LCDR2 WASTRES SEQ ID NO: 166 (Kabat) LCDR3 QNDYSYPYT SEQ ID NO: 149 (Chothia) LCDR1 SQSLLDSGNQKNF SEQ ID NO: 150 (Chothia) LCDR2 WAS SEQ ID NO: 167 (Chothia) LCDR3 DYSYPY SEQ ID NO: 204 VL EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCKSSQSLLDSGNQKNFLTWYQQKPGQAPRLLIYWASTRESGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLEAEDAATYYCQNDYSYPYTFGQGTKVEIK SEQ ID NO: 205 ДНК VL GAAATTGTGTTGACACAGTCTCCAGCCACCCTGTCTTTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAAGTCCAGTCAGAGTCTGTTAGACAGTGGAAATCAAAAGAACTTCTTGACCTGGTACCAGCAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATTGGGCATCCACTAGGGAATCTGGGGTCCCCTCGAGGTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACCTTTACCATCAGTAGCCTGGAAGCTGAAGATGCTGCAACATATTACTGTCAGAATGATTATAGTTATCCGTACACGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAAATCAAA SEQ ID NO: 206 LC EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCKSSQSLLDSGNQKNFLTWYQQKPGQAPRLLIYWASTRESGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLEAEDAATYYCQNDYSYPYTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC SEQ ID NO: 207 ДНК LC GAAATTGTGTTGACACAGTCTCCAGCCACCCTGTCTTTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAAGTCCAGTCAGAGTCTGTTAGACAGTGGAAATCAAAAGAACTTCTTGACCTGGTACCAGCAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATTGGGCATCCACTAGGGAATCTGGGGTCCCCTCGAGGTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACCTTTACCATCAGTAGCCTGGAAGCTGAAGATGCTGCAACATATTACTGTCAGAATGATTATAGTTATCCGTACACGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAAATCAAACGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT HC BAP049–hum11 SEQ ID NO: 137 (Kabat) HCDR1 TYWMH SEQ ID NO: 138 (Kabat) HCDR2 NIYPGTGGSNFDEKFKN SEQ ID NO: 139 (Kabat) HCDR3 WTTGTGAY SEQ ID NO: 140 (Chothia) HCDR1 GYTFTTY SEQ ID NO: 141 (Chothia) HCDR2 YPGTGG SEQ ID NO: 139 (Chothia) HCDR3 WTTGTGAY SEQ ID NO: 172 VH EVQLVQSGAEVKKPGESLRISCKGSGYTFTTYWMHWVRQATGQGLEWMGNIYPGTGGSNFDEKFKNRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTRWTTGTGAYWGQGTTVTVSS SEQ ID NO: 173 ДНК VH GAAGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGAGCAGAGGTGAAAAAGCCCGGGGAGTCTCTGAGGATCTCCTGTAAGGGTTCTGGCTACACATTCACCACTTACTGGATGCACTGGGTGCGACAGGCCACTGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGTAATATTTATCCTGGTACTGGTGGTTCTAACTTCGATGAGAAGTTCAAGAACAGAGTCACGATTACCGCGGACAAATCCACGAGCACAGCCTACATGGAGCTGAGCAGCCTGAGATCTGAGGACACGGCCGTGTATTACTGTACAAGATGGACTACTGGGACGGGAGCTTATTGGGGCCAGGGCACCACCGTGACCGTGTCCTCC SEQ ID NO: 174 HC EVQLVQSGAEVKKPGESLRISCKGSGYTFTTYWMHWVRQATGQGLEWMGNIYPGTGGSNFDEKFKNRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTRWTTGTGAYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK SEQ ID NO: 175 ДНК HC GAAGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGAGCAGAGGTGAAAAAGCCCGGGGAGTCTCTGAGGATCTCCTGTAAGGGTTCTGGCTACACATTCACCACTTACTGGATGCACTGGGTGCGACAGGCCACTGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGTAATATTTATCCTGGTACTGGTGGTTCTAACTTCGATGAGAAGTTCAAGAACAGAGTCACGATTACCGCGGACAAATCCACGAGCACAGCCTACATGGAGCTGAGCAGCCTGAGATCTGAGGACACGGCCGTGTATTACTGTACAAGATGGACTACTGGGACGGGAGCTTATTGGGGCCAGGGCACCACCGTGACCGTGTCCTCCGCTTCCACCAAGGGCCCATCCGTCTTCCCCCTGGCGCCCTGCTCCAGGAGCACCTCCGAGAGCACAGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACGAAGACCTACACCTGCAACGTAGATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGTCCAAATATGGTCCCCCATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAGTTCCTGGGGGGACCATCAGTCTTCCTGTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACTCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACGTGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCAGGAAGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGATGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTTCAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTGTCCAACAAAGGCCTCCCGTCCTCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAGCCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCAGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAGGCTAACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGGAGGGGAATGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACACAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCTGGGTAAA LC BAP049–hum11 SEQ ID NO: 146 (Kabat) LCDR1 KSSQSLLDSGNQKNFLT SEQ ID NO: 147 (Kabat) LCDR2 WASTRES SEQ ID NO: 166 (Kabat) LCDR3 QNDYSYPYT SEQ ID NO: 149 (Chothia) LCDR1 SQSLLDSGNQKNF SEQ ID NO: 150 (Chothia) LCDR2 WAS SEQ ID NO: 167 (Chothia) LCDR3 DYSYPY SEQ ID NO: 204 VL EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCKSSQSLLDSGNQKNFLTWYQQKPGQAPRLLIYWASTRESGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLEAEDAATYYCQNDYSYPYTFGQGTKVEIK SEQ ID NO: 205 ДНК VL GAAATTGTGTTGACACAGTCTCCAGCCACCCTGTCTTTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAAGTCCAGTCAGAGTCTGTTAGACAGTGGAAATCAAAAGAACTTCTTGACCTGGTACCAGCAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATTGGGCATCCACTAGGGAATCTGGGGTCCCCTCGAGGTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACCTTTACCATCAGTAGCCTGGAAGCTGAAGATGCTGCAACATATTACTGTCAGAATGATTATAGTTATCCGTACACGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAAATCAAA SEQ ID NO: 206 LC EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCKSSQSLLDSGNQKNFLTWYQQKPGQAPRLLIYWASTRESGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLEAEDAATYYCQNDYSYPYTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC SEQ ID NO: 207 ДНК LC GAAATTGTGTTGACACAGTCTCCAGCCACCCTGTCTTTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAAGTCCAGTCAGAGTCTGTTAGACAGTGGAAATCAAAAGAACTTCTTGACCTGGTACCAGCAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATTGGGCATCCACTAGGGAATCTGGGGTCCCCTCGAGGTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACCTTTACCATCAGTAGCCTGGAAGCTGAAGATGCTGCAACATATTACTGTCAGAATGATTATAGTTATCCGTACACGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAAATCAAACGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT HC BAP049–hum12 SEQ ID NO: 137 (Kabat) HCDR1 TYWMH SEQ ID NO: 138 (Kabat) HCDR2 NIYPGTGGSNFDEKFKN SEQ ID NO: 139 (Kabat) HCDR3 WTTGTGAY SEQ ID NO: 140 (Chothia) HCDR1 GYTFTTY SEQ ID NO: 141 (Chothia) HCDR2 YPGTGG SEQ ID NO: 139 (Chothia) HCDR3 WTTGTGAY SEQ ID NO: 172 VH EVQLVQSGAEVKKPGESLRISCKGSGYTFTTYWMHWVRQATGQGLEWMGNIYPGTGGSNFDEKFKNRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTRWTTGTGAYWGQGTTVTVSS SEQ ID NO: 173 ДНК VH GAAGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGAGCAGAGGTGAAAAAGCCCGGGGAGTCTCTGAGGATCTCCTGTAAGGGTTCTGGCTACACATTCACCACTTACTGGATGCACTGGGTGCGACAGGCCACTGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGTAATATTTATCCTGGTACTGGTGGTTCTAACTTCGATGAGAAGTTCAAGAACAGAGTCACGATTACCGCGGACAAATCCACGAGCACAGCCTACATGGAGCTGAGCAGCCTGAGATCTGAGGACACGGCCGTGTATTACTGTACAAGATGGACTACTGGGACGGGAGCTTATTGGGGCCAGGGCACCACCGTGACCGTGTCCTCC SEQ ID NO: 174 HC EVQLVQSGAEVKKPGESLRISCKGSGYTFTTYWMHWVRQATGQGLEWMGNIYPGTGGSNFDEKFKNRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTRWTTGTGAYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK SEQ ID NO: 175 ДНК HC GAAGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGAGCAGAGGTGAAAAAGCCCGGGGAGTCTCTGAGGATCTCCTGTAAGGGTTCTGGCTACACATTCACCACTTACTGGATGCACTGGGTGCGACAGGCCACTGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGTAATATTTATCCTGGTACTGGTGGTTCTAACTTCGATGAGAAGTTCAAGAACAGAGTCACGATTACCGCGGACAAATCCACGAGCACAGCCTACATGGAGCTGAGCAGCCTGAGATCTGAGGACACGGCCGTGTATTACTGTACAAGATGGACTACTGGGACGGGAGCTTATTGGGGCCAGGGCACCACCGTGACCGTGTCCTCCGCTTCCACCAAGGGCCCATCCGTCTTCCCCCTGGCGCCCTGCTCCAGGAGCACCTCCGAGAGCACAGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACGAAGACCTACACCTGCAACGTAGATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGTCCAAATATGGTCCCCCATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAGTTCCTGGGGGGACCATCAGTCTTCCTGTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACTCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACGTGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCAGGAAGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGATGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTTCAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTGTCCAACAAAGGCCTCCCGTCCTCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAGCCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCAGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAGGCTAACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGGAGGGGAATGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACACAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCTGGGTAAA LC BAP049–hum12 SEQ ID NO: 146 (Kabat) LCDR1 KSSQSLLDSGNQKNFLT SEQ ID NO: 147 (Kabat) LCDR2 WASTRES SEQ ID NO: 166 (Kabat) LCDR3 QNDYSYPYT SEQ ID NO: 149 (Chothia) LCDR1 SQSLLDSGNQKNF SEQ ID NO: 150 (Chothia) LCDR2 WAS SEQ ID NO: 167 (Chothia) LCDR3 DYSYPY SEQ ID NO: 208 VL DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCKSSQSLLDSGNQKNFLTWYLQKPGQSPQLLIYWASTRESGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLEAEDAATYYCQNDYSYPYTFGQGTKVEIK SEQ ID NO: 209 ДНК VL GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCAAGTCCAGTCAGAGTCTGTTAGACAGTGGAAATCAAAAGAACTTCTTGACCTGGTACCTGCAGAAGCCAGGGCAGTCTCCACAGCTCCTGATCTATTGGGCATCCACTAGGGAATCTGGGGTCCCCTCGAGGTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACCTTTACCATCAGTAGCCTGGAAGCTGAAGATGCTGCAACATATTACTGTCAGAATGATTATAGTTATCCGTACACGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAAATCAAA SEQ ID NO: 210 LC DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCKSSQSLLDSGNQKNFLTWYLQKPGQSPQLLIYWASTRESGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLEAEDAATYYCQNDYSYPYTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC SEQ ID NO: 211 ДНК LC GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCAAGTCCAGTCAGAGTCTGTTAGACAGTGGAAATCAAAAGAACTTCTTGACCTGGTACCTGCAGAAGCCAGGGCAGTCTCCACAGCTCCTGATCTATTGGGCATCCACTAGGGAATCTGGGGTCCCCTCGAGGTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACCTTTACCATCAGTAGCCTGGAAGCTGAAGATGCTGCAACATATTACTGTCAGAATGATTATAGTTATCCGTACACGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAAATCAAACGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT HC BAP049–hum13 SEQ ID NO: 137 (Kabat) HCDR1 TYWMH SEQ ID NO: 138 (Kabat) HCDR2 NIYPGTGGSNFDEKFKN SEQ ID NO: 139 (Kabat) HCDR3 WTTGTGAY SEQ ID NO: 140 (Chothia) HCDR1 GYTFTTY SEQ ID NO: 141 (Chothia) HCDR2 YPGTGG SEQ ID NO: 139 (Chothia) HCDR3 WTTGTGAY SEQ ID NO: 172 VH EVQLVQSGAEVKKPGESLRISCKGSGYTFTTYWMHWVRQATGQGLEWMGNIYPGTGGSNFDEKFKNRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTRWTTGTGAYWGQGTTVTVSS SEQ ID NO: 173 ДНК VH GAAGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGAGCAGAGGTGAAAAAGCCCGGGGAGTCTCTGAGGATCTCCTGTAAGGGTTCTGGCTACACATTCACCACTTACTGGATGCACTGGGTGCGACAGGCCACTGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGTAATATTTATCCTGGTACTGGTGGTTCTAACTTCGATGAGAAGTTCAAGAACAGAGTCACGATTACCGCGGACAAATCCACGAGCACAGCCTACATGGAGCTGAGCAGCCTGAGATCTGAGGACACGGCCGTGTATTACTGTACAAGATGGACTACTGGGACGGGAGCTTATTGGGGCCAGGGCACCACCGTGACCGTGTCCTCC SEQ ID NO: 174 HC EVQLVQSGAEVKKPGESLRISCKGSGYTFTTYWMHWVRQATGQGLEWMGNIYPGTGGSNFDEKFKNRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTRWTTGTGAYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK SEQ ID NO: 175 ДНК HC GAAGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGAGCAGAGGTGAAAAAGCCCGGGGAGTCTCTGAGGATCTCCTGTAAGGGTTCTGGCTACACATTCACCACTTACTGGATGCACTGGGTGCGACAGGCCACTGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGTAATATTTATCCTGGTACTGGTGGTTCTAACTTCGATGAGAAGTTCAAGAACAGAGTCACGATTACCGCGGACAAATCCACGAGCACAGCCTACATGGAGCTGAGCAGCCTGAGATCTGAGGACACGGCCGTGTATTACTGTACAAGATGGACTACTGGGACGGGAGCTTATTGGGGCCAGGGCACCACCGTGACCGTGTCCTCCGCTTCCACCAAGGGCCCATCCGTCTTCCCCCTGGCGCCCTGCTCCAGGAGCACCTCCGAGAGCACAGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACGAAGACCTACACCTGCAACGTAGATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGTCCAAATATGGTCCCCCATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAGTTCCTGGGGGGACCATCAGTCTTCCTGTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACTCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACGTGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCAGGAAGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGATGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTTCAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTGTCCAACAAAGGCCTCCCGTCCTCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAGCCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCAGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAGGCTAACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGGAGGGGAATGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACACAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCTGGGTAAA LC BAP049–hum13 SEQ ID NO: 146 (Kabat) LCDR1 KSSQSLLDSGNQKNFLT SEQ ID NO: 147 (Kabat) LCDR2 WASTRES SEQ ID NO: 166 (Kabat) LCDR3 QNDYSYPYT SEQ ID NO: 149 (Chothia) LCDR1 SQSLLDSGNQKNF SEQ ID NO: 150 (Chothia) LCDR2 WAS SEQ ID NO: 167 (Chothia) LCDR3 DYSYPY SEQ ID NO: 212 VL DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCKSSQSLLDSGNQKNFLTWYQQKPGKAPKLLIYWASTRESGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLEAEDAATYYCQNDYSYPYTFGQGTKVEIK SEQ ID NO: 213 ДНК VL GATGTTGTGATGACTCAGTCTCCACTCTCCCTGCCCGTCACCCTTGGACAGCCGGCCTCCATCTCCTGCAAGTCCAGTCAGAGTCTGTTAGACAGTGGAAATCAAAAGAACTTCTTAACCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCTCCTAAGCTCCTGATCTATTGGGCATCCACTAGGGAATCTGGGGTCCCCTCGAGGTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACCTTTACCATCAGTAGCCTGGAAGCTGAAGATGCTGCAACATATTACTGTCAGAATGATTATAGTTATCCGTACACGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAAATCAAA SEQ ID NO: 214 LC DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCKSSQSLLDSGNQKNFLTWYQQKPGKAPKLLIYWASTRESGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLEAEDAATYYCQNDYSYPYTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC SEQ ID NO: 215 ДНК LC GATGTTGTGATGACTCAGTCTCCACTCTCCCTGCCCGTCACCCTTGGACAGCCGGCCTCCATCTCCTGCAAGTCCAGTCAGAGTCTGTTAGACAGTGGAAATCAAAAGAACTTCTTAACCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCTCCTAAGCTCCTGATCTATTGGGCATCCACTAGGGAATCTGGGGTCCCCTCGAGGTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACCTTTACCATCAGTAGCCTGGAAGCTGAAGATGCTGCAACATATTACTGTCAGAATGATTATAGTTATCCGTACACGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAAATCAAACGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT HC BAP049–hum14 SEQ ID NO: 137 (Kabat) HCDR1 TYWMH SEQ ID NO: 138 (Kabat) HCDR2 NIYPGTGGSNFDEKFKN SEQ ID NO: 139 (Kabat) HCDR3 WTTGTGAY SEQ ID NO: 140 (Chothia) HCDR1 GYTFTTY SEQ ID NO: 141 (Chothia) HCDR2 YPGTGG SEQ ID NO: 139 (Chothia) HCDR3 WTTGTGAY SEQ ID NO: 216 VH QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTTYWMHWIRQSPSRGLEWLGNIYPGTGGSNFDEKFKNRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCTRWTTGTGAYWGQGTTVTVSS SEQ ID NO: 217 ДНК VH CAGGTTCAGCTGGTGCAGTCTGGAGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTCTCCTGCAAGGCTTCTGGCTACACATTCACCACTTACTGGATGCACTGGATCAGGCAGTCCCCATCGAGAGGCCTTGAGTGGCTGGGTAATATTTATCCTGGTACTGGTGGTTCTAACTTCGATGAGAAGTTCAAGAACAGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTTCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCCGTGTATTACTGTACAAGATGGACTACTGGGACGGGAGCTTACTGGGGCCAGGGCACCACCGTGACCGTGTCCTCC SEQ ID NO: 218 HC QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTTYWMHWIRQSPSRGLEWLGNIYPGTGGSNFDEKFKNRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCTRWTTGTGAYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK SEQ ID NO: 219 ДНК HC CAGGTTCAGCTGGTGCAGTCTGGAGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTCTCCTGCAAGGCTTCTGGCTACACATTCACCACTTACTGGATGCACTGGATCAGGCAGTCCCCATCGAGAGGCCTTGAGTGGCTGGGTAATATTTATCCTGGTACTGGTGGTTCTAACTTCGATGAGAAGTTCAAGAACAGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTTCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCCGTGTATTACTGTACAAGATGGACTACTGGGACGGGAGCTTACTGGGGCCAGGGCACCACCGTGACCGTGTCCTCCGCTTCCACCAAGGGCCCATCCGTCTTCCCCCTGGCGCCCTGCTCCAGGAGCACCTCCGAGAGCACAGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACGAAGACCTACACCTGCAACGTAGATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGTCCAAATATGGTCCCCCATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAGTTCCTGGGGGGACCATCAGTCTTCCTGTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACTCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACGTGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCAGGAAGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGATGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTTCAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTGTCCAACAAAGGCCTCCCGTCCTCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAGCCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCAGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAGGCTAACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGGAGGGGAATGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACACAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCTGGGTAAA LC BAP049–hum14 SEQ ID NO: 146 (Kabat) LCDR1 KSSQSLLDSGNQKNFLT SEQ ID NO: 147 (Kabat) LCDR2 WASTRES SEQ ID NO: 166 (Kabat) LCDR3 QNDYSYPYT SEQ ID NO: 149 (Chothia) LCDR1 SQSLLDSGNQKNF SEQ ID NO: 150 (Chothia) LCDR2 WAS SEQ ID NO: 167 (Chothia) LCDR3 DYSYPY SEQ ID NO: 204 VL EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCKSSQSLLDSGNQKNFLTWYQQKPGQAPRLLIYWASTRESGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLEAEDAATYYCQNDYSYPYTFGQGTKVEIK SEQ ID NO: 205 ДНК VL GAAATTGTGTTGACACAGTCTCCAGCCACCCTGTCTTTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAAGTCCAGTCAGAGTCTGTTAGACAGTGGAAATCAAAAGAACTTCTTGACCTGGTACCAGCAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATTGGGCATCCACTAGGGAATCTGGGGTCCCCTCGAGGTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACCTTTACCATCAGTAGCCTGGAAGCTGAAGATGCTGCAACATATTACTGTCAGAATGATTATAGTTATCCGTACACGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAAATCAAA SEQ ID NO: 206 LC EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCKSSQSLLDSGNQKNFLTWYQQKPGQAPRLLIYWASTRESGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLEAEDAATYYCQNDYSYPYTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC SEQ ID NO: 207 ДНК LC GAAATTGTGTTGACACAGTCTCCAGCCACCCTGTCTTTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAAGTCCAGTCAGAGTCTGTTAGACAGTGGAAATCAAAAGAACTTCTTGACCTGGTACCAGCAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATTGGGCATCCACTAGGGAATCTGGGGTCCCCTCGAGGTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACCTTTACCATCAGTAGCCTGGAAGCTGAAGATGCTGCAACATATTACTGTCAGAATGATTATAGTTATCCGTACACGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAAATCAAACGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT HC BAP049–hum15 SEQ ID NO: 137 (Kabat) HCDR1 TYWMH SEQ ID NO: 138 (Kabat) HCDR2 NIYPGTGGSNFDEKFKN SEQ ID NO: 139 (Kabat) HCDR3 WTTGTGAY SEQ ID NO: 140 (Chothia) HCDR1 GYTFTTY SEQ ID NO: 141 (Chothia) HCDR2 YPGTGG SEQ ID NO: 139 (Chothia) HCDR3 WTTGTGAY SEQ ID NO: 216 VH QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTTYWMHWIRQSPSRGLEWLGNIYPGTGGSNFDEKFKNRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCTRWTTGTGAYWGQGTTVTVSS SEQ ID NO: 217 ДНК VH CAGGTTCAGCTGGTGCAGTCTGGAGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTCTCCTGCAAGGCTTCTGGCTACACATTCACCACTTACTGGATGCACTGGATCAGGCAGTCCCCATCGAGAGGCCTTGAGTGGCTGGGTAATATTTATCCTGGTACTGGTGGTTCTAACTTCGATGAGAAGTTCAAGAACAGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTTCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCCGTGTATTACTGTACAAGATGGACTACTGGGACGGGAGCTTACTGGGGCCAGGGCACCACCGTGACCGTGTCCTCC SEQ ID NO: 218 HC QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTTYWMHWIRQSPSRGLEWLGNIYPGTGGSNFDEKFKNRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCTRWTTGTGAYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK SEQ ID NO: 219 ДНК HC CAGGTTCAGCTGGTGCAGTCTGGAGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTCTCCTGCAAGGCTTCTGGCTACACATTCACCACTTACTGGATGCACTGGATCAGGCAGTCCCCATCGAGAGGCCTTGAGTGGCTGGGTAATATTTATCCTGGTACTGGTGGTTCTAACTTCGATGAGAAGTTCAAGAACAGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTTCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCCGTGTATTACTGTACAAGATGGACTACTGGGACGGGAGCTTACTGGGGCCAGGGCACCACCGTGACCGTGTCCTCCGCTTCCACCAAGGGCCCATCCGTCTTCCCCCTGGCGCCCTGCTCCAGGAGCACCTCCGAGAGCACAGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACGAAGACCTACACCTGCAACGTAGATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGTCCAAATATGGTCCCCCATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAGTTCCTGGGGGGACCATCAGTCTTCCTGTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACTCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACGTGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCAGGAAGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGATGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTTCAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTGTCCAACAAAGGCCTCCCGTCCTCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAGCCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCAGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAGGCTAACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGGAGGGGAATGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACACAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCTGGGTAAA LC BAP049–hum15 SEQ ID NO: 146 (Kabat) LCDR1 KSSQSLLDSGNQKNFLT SEQ ID NO: 147 (Kabat) LCDR2 WASTRES SEQ ID NO: 166 (Kabat) LCDR3 QNDYSYPYT SEQ ID NO: 149 (Chothia) LCDR1 SQSLLDSGNQKNF SEQ ID NO: 150 (Chothia) LCDR2 WAS SEQ ID NO: 167 (Chothia) LCDR3 DYSYPY SEQ ID NO: 200 VL EIVLTQSPDFQSVTPKEKVTITCKSSQSLLDSGNQKNFLTWYQQKPGQAPRLLIYWASTRESGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLEAEDAATYYCQNDYSYPYTFGQGTKVEIK SEQ ID NO: 201 ДНК VL GAAATTGTGCTGACTCAGTCTCCAGACTTTCAGTCTGTGACTCCAAAGGAGAAAGTCACCATCACCTGCAAGTCCAGTCAGAGTCTGTTAGACAGTGGAAATCAAAAGAACTTCTTGACCTGGTACCAGCAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATTGGGCATCCACTAGGGAATCTGGGGTCCCCTCGAGGTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACCTTTACCATCAGTAGCCTGGAAGCTGAAGATGCTGCAACATATTACTGTCAGAATGATTATAGTTATCCGTACACGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAAATCAAA SEQ ID NO: 202 LC EIVLTQSPDFQSVTPKEKVTITCKSSQSLLDSGNQKNFLTWYQQKPGQAPRLLIYWASTRESGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLEAEDAATYYCQNDYSYPYTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC SEQ ID NO: 203 ДНК LC GAAATTGTGCTGACTCAGTCTCCAGACTTTCAGTCTGTGACTCCAAAGGAGAAAGTCACCATCACCTGCAAGTCCAGTCAGAGTCTGTTAGACAGTGGAAATCAAAAGAACTTCTTGACCTGGTACCAGCAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATTGGGCATCCACTAGGGAATCTGGGGTCCCCTCGAGGTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACCTTTACCATCAGTAGCCTGGAAGCTGAAGATGCTGCAACATATTACTGTCAGAATGATTATAGTTATCCGTACACGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAAATCAAACGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT HC BAP049–hum16 SEQ ID NO: 137 (Kabat) HCDR1 TYWMH SEQ ID NO: 138 (Kabat) HCDR2 NIYPGTGGSNFDEKFKN SEQ ID NO: 139 (Kabat) HCDR3 WTTGTGAY SEQ ID NO: 140 (Chothia) HCDR1 GYTFTTY SEQ ID NO: 141 (Chothia) HCDR2 YPGTGG SEQ ID NO: 139 (Chothia) HCDR3 WTTGTGAY SEQ ID NO: 220 VH EVQLVQSGAEVKKPGESLRISCKGSGYTFTTYWMHWVRQAPGQGLEWMGNIYPGTGGSNFDEKFKNRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCTRWTTGTGAYWGQGTTVTVSS SEQ ID NO: 221 ДНК VH GAAGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGAGCAGAGGTGAAAAAGCCCGGGGAGTCTCTGAGGATCTCCTGTAAGGGTTCTGGCTACACATTCACCACTTACTGGATGCACTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGTAATATTTATCCTGGTACTGGTGGTTCTAACTTCGATGAGAAGTTCAAGAACAGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTTCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCCGTGTATTACTGTACAAGATGGACTACTGGGACGGGAGCTTATTGGGGCCAGGGCACCACCGTGACCGTGTCCTCC SEQ ID NO: 222 HC EVQLVQSGAEVKKPGESLRISCKGSGYTFTTYWMHWVRQAPGQGLEWMGNIYPGTGGSNFDEKFKNRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCTRWTTGTGAYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK SEQ ID NO: 223 ДНК HC GAAGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGAGCAGAGGTGAAAAAGCCCGGGGAGTCTCTGAGGATCTCCTGTAAGGGTTCTGGCTACACATTCACCACTTACTGGATGCACTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGTAATATTTATCCTGGTACTGGTGGTTCTAACTTCGATGAGAAGTTCAAGAACAGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTTCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCCGTGTATTACTGTACAAGATGGACTACTGGGACGGGAGCTTATTGGGGCCAGGGCACCACCGTGACCGTGTCCTCCGCTTCCACCAAGGGCCCATCCGTCTTCCCCCTGGCGCCCTGCTCCAGGAGCACCTCCGAGAGCACAGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACGAAGACCTACACCTGCAACGTAGATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGTCCAAATATGGTCCCCCATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAGTTCCTGGGGGGACCATCAGTCTTCCTGTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACTCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACGTGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCAGGAAGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGATGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTTCAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTGTCCAACAAAGGCCTCCCGTCCTCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAGCCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCAGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAGGCTAACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGGAGGGGAATGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACACAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCTGGGTAAA LC BAP049–hum16 SEQ ID NO: 146 (Kabat) LCDR1 KSSQSLLDSGNQKNFLT SEQ ID NO: 147 (Kabat) LCDR2 WASTRES SEQ ID NO: 166 (Kabat) LCDR3 QNDYSYPYT SEQ ID NO: 149 (Chothia) LCDR1 SQSLLDSGNQKNF SEQ ID NO: 150 (Chothia) LCDR2 WAS SEQ ID NO: 167 (Chothia) LCDR3 DYSYPY SEQ ID NO: 200 VL EIVLTQSPDFQSVTPKEKVTITCKSSQSLLDSGNQKNFLTWYQQKPGQAPRLLIYWASTRESGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLEAEDAATYYCQNDYSYPYTFGQGTKVEIK SEQ ID NO: 201 ДНК VL GAAATTGTGCTGACTCAGTCTCCAGACTTTCAGTCTGTGACTCCAAAGGAGAAAGTCACCATCACCTGCAAGTCCAGTCAGAGTCTGTTAGACAGTGGAAATCAAAAGAACTTCTTGACCTGGTACCAGCAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATTGGGCATCCACTAGGGAATCTGGGGTCCCCTCGAGGTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACCTTTACCATCAGTAGCCTGGAAGCTGAAGATGCTGCAACATATTACTGTCAGAATGATTATAGTTATCCGTACACGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAAATCAAA SEQ ID NO: 202 LC EIVLTQSPDFQSVTPKEKVTITCKSSQSLLDSGNQKNFLTWYQQKPGQAPRLLIYWASTRESGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLEAEDAATYYCQNDYSYPYTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC SEQ ID NO: 203 ДНК LC GAAATTGTGCTGACTCAGTCTCCAGACTTTCAGTCTGTGACTCCAAAGGAGAAAGTCACCATCACCTGCAAGTCCAGTCAGAGTCTGTTAGACAGTGGAAATCAAAAGAACTTCTTGACCTGGTACCAGCAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATTGGGCATCCACTAGGGAATCTGGGGTCCCCTCGAGGTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACCTTTACCATCAGTAGCCTGGAAGCTGAAGATGCTGCAACATATTACTGTCAGAATGATTATAGTTATCCGTACACGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAAATCAAACGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT HC BAP049–Clone–A SEQ ID NO: 137 (Kabat) HCDR1 TYWMH SEQ ID NO: 138 (Kabat) HCDR2 NIYPGTGGSNFDEKFKN SEQ ID NO: 139 (Kabat) HCDR3 WTTGTGAY SEQ ID NO: 140 (Chothia) HCDR1 GYTFTTY SEQ ID NO: 141 (Chothia) HCDR2 YPGTGG SEQ ID NO: 139 (Chothia) HCDR3 WTTGTGAY SEQ ID NO: 172 VH EVQLVQSGAEVKKPGESLRISCKGSGYTFTTYWMHWVRQATGQGLEWMGNIYPGTGGSNFDEKFKNRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTRWTTGTGAYWGQGTTVTVSS SEQ ID NO: 224 ДНК VH GAAGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGCGCCGAAGTGAAGAAGCCTGGCGAGTCCCTGCGGATCTCCTGCAAGGGCTCTGGCTACACCTTCACCACCTACTGGATGCACTGGGTGCGACAGGCTACCGGCCAGGGCCTGGAATGGATGGGCAACATCTATCCTGGCACCGGCGGCTCCAACTTCGACGAGAAGTTCAAGAACAGAGTGACCATCACCGCCGACAAGTCCACCTCCACCGCCTACATGGAACTGTCCTCCCTGAGATCCGAGGACACCGCCGTGTACTACTGCACCCGGTGGACAACCGGCACAGGCGCTTATTGGGGCCAGGGCACCACAGTGACCGTGTCCTCT SEQ ID NO: 225 HC EVQLVQSGAEVKKPGESLRISCKGSGYTFTTYWMHWVRQATGQGLEWMGNIYPGTGGSNFDEKFKNRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTRWTTGTGAYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG SEQ ID NO: 226 ДНК HC GAAGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGCGCCGAAGTGAAGAAGCCTGGCGAGTCCCTGCGGATCTCCTGCAAGGGCTCTGGCTACACCTTCACCACCTACTGGATGCACTGGGTGCGACAGGCTACCGGCCAGGGCCTGGAATGGATGGGCAACATCTATCCTGGCACCGGCGGCTCCAACTTCGACGAGAAGTTCAAGAACAGAGTGACCATCACCGCCGACAAGTCCACCTCCACCGCCTACATGGAACTGTCCTCCCTGAGATCCGAGGACACCGCCGTGTACTACTGCACCCGGTGGACAACCGGCACAGGCGCTTATTGGGGCCAGGGCACCACAGTGACCGTGTCCTCTGCTTCTACCAAGGGGCCCAGCGTGTTCCCCCTGGCCCCCTGCTCCAGAAGCACCAGCGAGAGCACAGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTGAAGGACTACTTCCCCGAGCCCGTGACCGTGTCCTGGAACAGCGGAGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCCGCCGTGCTGCAGAGCAGCGGCCTGTACAGCCTGAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCAGCAGCAGCCTGGGCACCAAGACCTACACCTGTAACGTGGACCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGGGTGGAGAGCAAGTACGGCCCACCCTGCCCCCCCTGCCCAGCCCCCGAGTTCCTGGGCGGACCCAGCGTGTTCCTGTTCCCCCCCAAGCCCAAGGACACCCTGATGATCAGCAGAACCCCCGAGGTGACCTGTGTGGTGGTGGACGTGTCCCAGGAGGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCCAGAGAGGAGCAGTTTAACAGCACCTACCGGGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAAGAGTACAAGTGTAAGGTCTCCAACAAGGGCCTGCCAAGCAGCATCGAAAAGACCATCAGCAAGGCCAAGGGCCAGCCTAGAGAGCCCCAGGTCTACACCCTGCCACCCAGCCAAGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGACCTGTCTGGTGAAGGGCTTCTACCCAAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAACGGCCAGCCCGAGAACAACTACAAGACCACCCCCCCAGTGCTGGACAGCGACGGCAGCTTCTTCCTGTACAGCAGGCTGACCGTGGACAAGTCCAGATGGCAGGAGGGCAACGTCTTTAGCTGCTCCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAACCACTACACCCAGAAGAGCCTGAGCCTGTCCCTGGGC LC BAP049–Clone–A SEQ ID NO: 146 (Kabat) LCDR1 KSSQSLLDSGNQKNFLT SEQ ID NO: 147 (Kabat) LCDR2 WASTRES SEQ ID NO: 166 (Kabat) LCDR3 QNDYSYPYT SEQ ID NO: 149 (Chothia) LCDR1 SQSLLDSGNQKNF SEQ ID NO: 150 (Chothia) LCDR2 WAS SEQ ID NO: 167 (Chothia) LCDR3 DYSYPY SEQ ID NO: 176 VL EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCKSSQSLLDSGNQKNFLTWYQQKPGQAPRLLIYWASTRESGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQNDYSYPYTFGQGTKVEIK SEQ ID NO: 227 ДНК VL GAGATCGTGCTGACCCAGTCCCCTGCCACCCTGTCACTGTCTCCAGGCGAGAGAGCTACCCTGTCCTGCAAGTCCTCCCAGTCCCTGCTGGACTCCGGCAACCAGAAGAACTTCCTGACCTGGTATCAGCAGAAGCCCGGCCAGGCCCCCAGACTGCTGATCTACTGGGCCTCCACCCGGGAATCTGGCGTGCCCTCTAGATTCTCCGGCTCCGGCTCTGGCACCGAGTTTACCCTGACCATCTCCAGCCTGCAGCCCGACGACTTCGCCACCTACTACTGCCAGAACGACTACTCCTACCCCTACACCTTCGGCCAGGGCACCAAGGTGGAAATCAAG SEQ ID NO: 178 LC EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCKSSQSLLDSGNQKNFLTWYQQKPGQAPRLLIYWASTRESGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQNDYSYPYTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC SEQ ID NO: 228 ДНК LC GAGATCGTGCTGACCCAGTCCCCTGCCACCCTGTCACTGTCTCCAGGCGAGAGAGCTACCCTGTCCTGCAAGTCCTCCCAGTCCCTGCTGGACTCCGGCAACCAGAAGAACTTCCTGACCTGGTATCAGCAGAAGCCCGGCCAGGCCCCCAGACTGCTGATCTACTGGGCCTCCACCCGGGAATCTGGCGTGCCCTCTAGATTCTCCGGCTCCGGCTCTGGCACCGAGTTTACCCTGACCATCTCCAGCCTGCAGCCCGACGACTTCGCCACCTACTACTGCCAGAACGACTACTCCTACCCCTACACCTTCGGCCAGGGCACCAAGGTGGAAATCAAGCGTACGGTGGCCGCTCCCAGCGTGTTCATCTTCCCCCCAAGCGACGAGCAGCTGAAGAGCGGCACCGCCAGCGTGGTGTGTCTGCTGAACAACTTCTACCCCAGGGAGGCCAAGGTGCAGTGGAAGGTGGACAACGCCCTGCAGAGCGGCAACAGCCAGGAGAGCGTCACCGAGCAGGACAGCAAGGACTCCACCTACAGCCTGAGCAGCACCCTGACCCTGAGCAAGGCCGACTACGAGAAGCACAAGGTGTACGCCTGTGAGGTGACCCACCAGGGCCTGTCCAGCCCCGTGACCAAGAGCTTCAACAGGGGCGAGTGC HC BAP049–Clone–B SEQ ID NO: 137 (Kabat) HCDR1 TYWMH SEQ ID NO: 138 (Kabat) HCDR2 NIYPGTGGSNFDEKFKN SEQ ID NO: 139 (Kabat) HCDR3 WTTGTGAY SEQ ID NO: 140 (Chothia) HCDR1 GYTFTTY SEQ ID NO: 141 (Chothia) HCDR2 YPGTGG SEQ ID NO: 139 (Chothia) HCDR3 WTTGTGAY SEQ ID NO: 172 VH EVQLVQSGAEVKKPGESLRISCKGSGYTFTTYWMHWVRQATGQGLEWMGNIYPGTGGSNFDEKFKNRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTRWTTGTGAYWGQGTTVTVSS SEQ ID NO: 229 ДНК VH Gaggtgcagctggtgcagtcaggcgccgaagtgaagaagcccggcgagtcactgagaattagctgtaaaggttcaggctacaccttcactacctactggatgcactgggtccgccaggctaccggtcaaggcctcgagtggatgggtaatatctaccccggcaccggcggctctaacttcgacgagaagtttaagaatagagtgactatcaccgccgataagtctactagcaccgcctatatggaactgtctagcctgagatcagaggacaccgccgtctactactgcactaggtggactaccggcacaggcgcctactggggtcaaggcactaccgtgaccgtgtctagc SEQ ID NO: 225 HC EVQLVQSGAEVKKPGESLRISCKGSGYTFTTYWMHWVRQATGQGLEWMGNIYPGTGGSNFDEKFKNRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTRWTTGTGAYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG SEQ ID NO: 230 ДНК HC gaggtgcagctggtgcagtcaggcgccgaagtgaagaagcccggcgagtcactgagaattagctgtaaaggttcaggctacaccttcactacctactggatgcactgggtccgccaggctaccggtcaaggcctcgagtggatgggtaatatctaccccggcaccggcggctctaacttcgacgagaagtttaagaatagagtgactatcaccgccgataagtctactagcaccgcctatatggaactgtctagcctgagatcagaggacaccgccgtctactactgcactaggtggactaccggcacaggcgcctactggggtcaaggcactaccgtgaccgtgtctagcgctagcactaagggcccgtccgtgttccccctggcaccttgtagccggagcactagcgaatccaccgctgccctcggctgcctggtcaaggattacttcccggagcccgtgaccgtgtcctggaacagcggagccctgacctccggagtgcacaccttccccgctgtgctgcagagctccgggctgtactcgctgtcgtcggtggtcacggtgccttcatctagcctgggtaccaagacctacacttgcaacgtggaccacaagccttccaacactaaggtggacaagcgcgtcgaatcgaagtacggcccaccgtgcccgccttgtcccgcgccggagttcctcggcggtccctcggtctttctgttcccaccgaagcccaaggacactttgatgatttcccgcacccctgaagtgacatgcgtggtcgtggacgtgtcacaggaagatccggaggtgcagttcaattggtacgtggatggcgtcgaggtgcacaacgccaaaaccaagccgagggaggagcagttcaactccacttaccgcgtcgtgtccgtgctgacggtgctgcatcaggactggctgaacgggaaggagtacaagtgcaaagtgtccaacaagggacttcctagctcaatcgaaaagaccatctcgaaagccaagggacagccccgggaaccccaagtgtataccctgccaccgagccaggaagaaatgactaagaaccaagtctcattgacttgccttgtgaagggcttctacccatcggatatcgccgtggaatgggagtccaacggccagccggaaaacaactacaagaccacccctccggtgctggactcagacggatccttcttcctctactcgcggctgaccgtggataagagcagatggcaggagggaaatgtgttcagctgttctgtgatgcatgaagccctgcacaaccactacactcagaagtccctgtccctctccctggga LC BAP049–Clone–B SEQ ID NO: 146 (Kabat) LCDR1 KSSQSLLDSGNQKNFLT SEQ ID NO: 147 (Kabat) LCDR2 WASTRES SEQ ID NO: 166 (Kabat) LCDR3 QNDYSYPYT SEQ ID NO: 149 (Chothia) LCDR1 SQSLLDSGNQKNF SEQ ID NO: 150 (Chothia) LCDR2 WAS SEQ ID NO: 167 (Chothia) LCDR3 DYSYPY SEQ ID NO: 188 VL EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCKSSQSLLDSGNQKNFLTWYQQKPGKAPKLLIYWASTRESGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYYCQNDYSYPYTFGQGTKVEIK SEQ ID NO: 231 ДНК VL Gagatcgtcctgactcagtcacccgctaccctgagcctgagccctggcgagcgggctacactgagctgtaaatctagtcagtcactgctggatagcggtaatcagaagaacttcctgacctggtatcagcagaagcccggtaaagcccctaagctgctgatctactgggcctctactagagaatcaggcgtgccctctaggtttagcggtagcggtagtggcaccgacttcaccttcactatctctagcctgcagcccgaggatatcgctacctactactgtcagaacgactatagctacccctacaccttcggtcaaggcactaaggtcgagattaag SEQ ID NO: 190 LC EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCKSSQSLLDSGNQKNFLTWYQQKPGKAPKLLIYWASTRESGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYYCQNDYSYPYTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC SEQ ID NO: 232 ДНК LC Gagatcgtcctgactcagtcacccgctaccctgagcctgagccctggcgagcgggctacactgagctgtaaatctagtcagtcactgctggatagcggtaatcagaagaacttcctgacctggtatcagcagaagcccggtaaagcccctaagctgctgatctactgggcctctactagagaatcaggcgtgccctctaggtttagcggtagcggtagtggcaccgacttcaccttcactatctctagcctgcagcccgaggatatcgctacctactactgtcagaacgactatagctacccctacaccttcggtcaaggcactaaggtcgagattaagcgtacggtggccgctcccagcgtgttcatcttcccccccagcgacgagcagctgaagagcggcaccgccagcgtggtgtgcctgctgaacaacttctacccccgggaggccaaggtgcagtggaaggtggacaacgccctgcagagcggcaacagccaggagagcgtcaccgagcaggacagcaaggactccacctacagcctgagcagcaccctgaccctgagcaaggccgactacgagaagcataaggtgtacgcctgcgaggtgacccaccagggcctgtccagccccgtgaccaagagcttcaacaggggcgagtgc HC BAP049–Clone–C SEQ ID NO: 137 (Kabat) HCDR1 TYWMH SEQ ID NO: 138 (Kabat) HCDR2 NIYPGTGGSNFDEKFKN SEQ ID NO: 139 (Kabat) HCDR3 WTTGTGAY SEQ ID NO: 140 (Chothia) HCDR1 GYTFTTY SEQ ID NO: 141 (Chothia) HCDR2 YPGTGG SEQ ID NO: 139 (Chothia) HCDR3 WTTGTGAY SEQ ID NO: 172 VH EVQLVQSGAEVKKPGESLRISCKGSGYTFTTYWMHWVRQATGQGLEWMGNIYPGTGGSNFDEKFKNRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTRWTTGTGAYWGQGTTVTVSS SEQ ID NO: 224 ДНК VH GAAGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGCGCCGAAGTGAAGAAGCCTGGCGAGTCCCTGCGGATCTCCTGCAAGGGCTCTGGCTACACCTTCACCACCTACTGGATGCACTGGGTGCGACAGGCTACCGGCCAGGGCCTGGAATGGATGGGCAACATCTATCCTGGCACCGGCGGCTCCAACTTCGACGAGAAGTTCAAGAACAGAGTGACCATCACCGCCGACAAGTCCACCTCCACCGCCTACATGGAACTGTCCTCCCTGAGATCCGAGGACACCGCCGTGTACTACTGCACCCGGTGGACAACCGGCACAGGCGCTTATTGGGGCCAGGGCACCACAGTGACCGTGTCCTCT SEQ ID NO: 225 HC EVQLVQSGAEVKKPGESLRISCKGSGYTFTTYWMHWVRQATGQGLEWMGNIYPGTGGSNFDEKFKNRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTRWTTGTGAYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG SEQ ID NO: 226 ДНК HC GAAGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGCGCCGAAGTGAAGAAGCCTGGCGAGTCCCTGCGGATCTCCTGCAAGGGCTCTGGCTACACCTTCACCACCTACTGGATGCACTGGGTGCGACAGGCTACCGGCCAGGGCCTGGAATGGATGGGCAACATCTATCCTGGCACCGGCGGCTCCAACTTCGACGAGAAGTTCAAGAACAGAGTGACCATCACCGCCGACAAGTCCACCTCCACCGCCTACATGGAACTGTCCTCCCTGAGATCCGAGGACACCGCCGTGTACTACTGCACCCGGTGGACAACCGGCACAGGCGCTTATTGGGGCCAGGGCACCACAGTGACCGTGTCCTCTGCTTCTACCAAGGGGCCCAGCGTGTTCCCCCTGGCCCCCTGCTCCAGAAGCACCAGCGAGAGCACAGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTGAAGGACTACTTCCCCGAGCCCGTGACCGTGTCCTGGAACAGCGGAGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCCGCCGTGCTGCAGAGCAGCGGCCTGTACAGCCTGAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCAGCAGCAGCCTGGGCACCAAGACCTACACCTGTAACGTGGACCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGGGTGGAGAGCAAGTACGGCCCACCCTGCCCCCCCTGCCCAGCCCCCGAGTTCCTGGGCGGACCCAGCGTGTTCCTGTTCCCCCCCAAGCCCAAGGACACCCTGATGATCAGCAGAACCCCCGAGGTGACCTGTGTGGTGGTGGACGTGTCCCAGGAGGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCCAGAGAGGAGCAGTTTAACAGCACCTACCGGGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAAGAGTACAAGTGTAAGGTCTCCAACAAGGGCCTGCCAAGCAGCATCGAAAAGACCATCAGCAAGGCCAAGGGCCAGCCTAGAGAGCCCCAGGTCTACACCCTGCCACCCAGCCAAGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGACCTGTCTGGTGAAGGGCTTCTACCCAAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAACGGCCAGCCCGAGAACAACTACAAGACCACCCCCCCAGTGCTGGACAGCGACGGCAGCTTCTTCCTGTACAGCAGGCTGACCGTGGACAAGTCCAGATGGCAGGAGGGCAACGTCTTTAGCTGCTCCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAACCACTACACCCAGAAGAGCCTGAGCCTGTCCCTGGGC LC BAP049–Clone–C SEQ ID NO: 146 (Kabat) LCDR1 KSSQSLLDSGNQKNFLT SEQ ID NO: 147 (Kabat) LCDR2 WASTRES SEQ ID NO: 166 (Kabat) LCDR3 QNDYSYPYT SEQ ID NO: 149 (Chothia) LCDR1 SQSLLDSGNQKNF SEQ ID NO: 150 (Chothia) LCDR2 WAS SEQ ID NO: 167 (Chothia) LCDR3 DYSYPY SEQ ID NO: 200 VL EIVLTQSPDFQSVTPKEKVTITCKSSQSLLDSGNQKNFLTWYQQKPGQAPRLLIYWASTRESGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLEAEDAATYYCQNDYSYPYTFGQGTKVEIK SEQ ID NO: 233 ДНК VL GAGATCGTGCTGACCCAGTCCCCCGACTTCCAGTCCGTGACCCCCAAAGAAAAAGTGACCATCACATGCAAGTCCTCCCAGTCCCTGCTGGACTCCGGCAACCAGAAGAACTTCCTGACCTGGTATCAGCAGAAGCCCGGCCAGGCCCCCAGACTGCTGATCTACTGGGCCTCCACCCGGGAATCTGGCGTGCCCTCTAGATTCTCCGGCTCCGGCTCTGGCACCGACTTTACCTTCACCATCTCCAGCCTGGAAGCCGAGGACGCCGCCACCTACTACTGCCAGAACGACTACTCCTACCCCTACACCTTCGGCCAGGGCACCAAGGTGGAAATCAAG SEQ ID NO: 202 LC EIVLTQSPDFQSVTPKEKVTITCKSSQSLLDSGNQKNFLTWYQQKPGQAPRLLIYWASTRESGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLEAEDAATYYCQNDYSYPYTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC SEQ ID NO: 234 ДНК LC GAGATCGTGCTGACCCAGTCCCCCGACTTCCAGTCCGTGACCCCCAAAGAAAAAGTGACCATCACATGCAAGTCCTCCCAGTCCCTGCTGGACTCCGGCAACCAGAAGAACTTCCTGACCTGGTATCAGCAGAAGCCCGGCCAGGCCCCCAGACTGCTGATCTACTGGGCCTCCACCCGGGAATCTGGCGTGCCCTCTAGATTCTCCGGCTCCGGCTCTGGCACCGACTTTACCTTCACCATCTCCAGCCTGGAAGCCGAGGACGCCGCCACCTACTACTGCCAGAACGACTACTCCTACCCCTACACCTTCGGCCAGGGCACCAAGGTGGAAATCAAGCGTACGGTGGCCGCTCCCAGCGTGTTCATCTTCCCCCCAAGCGACGAGCAGCTGAAGAGCGGCACCGCCAGCGTGGTGTGTCTGCTGAACAACTTCTACCCCAGGGAGGCCAAGGTGCAGTGGAAGGTGGACAACGCCCTGCAGAGCGGCAACAGCCAGGAGAGCGTCACCGAGCAGGACAGCAAGGACTCCACCTACAGCCTGAGCAGCACCCTGACCCTGAGCAAGGCCGACTACGAGAAGCACAAGGTGTACGCCTGTGAGGTGACCCACCAGGGCCTGTCCAGCCCCGTGACCAAGAGCTTCAACAGGGGCGAGTGC HC BAP049–Clone–D SEQ ID NO: 137 (Kabat) HCDR1 TYWMH SEQ ID NO: 138 (Kabat) HCDR2 NIYPGTGGSNFDEKFKN SEQ ID NO: 139 (Kabat) HCDR3 WTTGTGAY SEQ ID NO: 140 (Chothia) HCDR1 GYTFTTY SEQ ID NO: 141 (Chothia) HCDR2 YPGTGG SEQ ID NO: 139 (Chothia) HCDR3 WTTGTGAY SEQ ID NO: 184 VH EVQLVQSGAEVKKPGESLRISCKGSGYTFTTYWMHWIRQSPSRGLEWLGNIYPGTGGSNFDEKFKNRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCTRWTTGTGAYWGQGTTVTVSS SEQ ID NO: 235 ДНК VH GAAGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGCGCCGAAGTGAAGAAGCCTGGCGAGTCCCTGCGGATCTCCTGCAAGGGCTCTGGCTACACCTTCACCACCTACTGGATGCACTGGATCCGGCAGTCCCCCTCTAGGGGCCTGGAATGGCTGGGCAACATCTACCCTGGCACCGGCGGCTCCAACTTCGACGAGAAGTTCAAGAACAGGTTCACCATCTCCCGGGACAACTCCAAGAACACCCTGTACCTGCAGATGAACTCCCTGCGGGCCGAGGACACCGCCGTGTACTACTGTACCAGATGGACCACCGGAACCGGCGCCTATTGGGGCCAGGGCACAACAGTGACCGTGTCCTCC SEQ ID NO: 236 HC EVQLVQSGAEVKKPGESLRISCKGSGYTFTTYWMHWIRQSPSRGLEWLGNIYPGTGGSNFDEKFKNRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCTRWTTGTGAYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG SEQ ID NO: 237 ДНК HC GAAGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGCGCCGAAGTGAAGAAGCCTGGCGAGTCCCTGCGGATCTCCTGCAAGGGCTCTGGCTACACCTTCACCACCTACTGGATGCACTGGATCCGGCAGTCCCCCTCTAGGGGCCTGGAATGGCTGGGCAACATCTACCCTGGCACCGGCGGCTCCAACTTCGACGAGAAGTTCAAGAACAGGTTCACCATCTCCCGGGACAACTCCAAGAACACCCTGTACCTGCAGATGAACTCCCTGCGGGCCGAGGACACCGCCGTGTACTACTGTACCAGATGGACCACCGGAACCGGCGCCTATTGGGGCCAGGGCACAACAGTGACCGTGTCCTCCGCTTCTACCAAGGGGCCCAGCGTGTTCCCCCTGGCCCCCTGCTCCAGAAGCACCAGCGAGAGCACAGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTGAAGGACTACTTCCCCGAGCCCGTGACCGTGTCCTGGAACAGCGGAGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCCGCCGTGCTGCAGAGCAGCGGCCTGTACAGCCTGAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCAGCAGCAGCCTGGGCACCAAGACCTACACCTGTAACGTGGACCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGGGTGGAGAGCAAGTACGGCCCACCCTGCCCCCCCTGCCCAGCCCCCGAGTTCCTGGGCGGACCCAGCGTGTTCCTGTTCCCCCCCAAGCCCAAGGACACCCTGATGATCAGCAGAACCCCCGAGGTGACCTGTGTGGTGGTGGACGTGTCCCAGGAGGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCCAGAGAGGAGCAGTTTAACAGCACCTACCGGGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAAGAGTACAAGTGTAAGGTCTCCAACAAGGGCCTGCCAAGCAGCATCGAAAAGACCATCAGCAAGGCCAAGGGCCAGCCTAGAGAGCCCCAGGTCTACACCCTGCCACCCAGCCAAGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGACCTGTCTGGTGAAGGGCTTCTACCCAAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAACGGCCAGCCCGAGAACAACTACAAGACCACCCCCCCAGTGCTGGACAGCGACGGCAGCTTCTTCCTGTACAGCAGGCTGACCGTGGACAAGTCCAGATGGCAGGAGGGCAACGTCTTTAGCTGCTCCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAACCACTACACCCAGAAGAGCCTGAGCCTGTCCCTGGGC LC BAP049–Clone–D SEQ ID NO: 146 (Kabat) LCDR1 KSSQSLLDSGNQKNFLT SEQ ID NO: 147 (Kabat) LCDR2 WASTRES SEQ ID NO: 166 (Kabat) LCDR3 QNDYSYPYT SEQ ID NO: 149 (Chothia) LCDR1 SQSLLDSGNQKNF SEQ ID NO: 150 (Chothia) LCDR2 WAS SEQ ID NO: 167 (Chothia) LCDR3 DYSYPY SEQ ID NO: 204 VL EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCKSSQSLLDSGNQKNFLTWYQQKPGQAPRLLIYWASTRESGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLEAEDAATYYCQNDYSYPYTFGQGTKVEIK SEQ ID NO: 238 ДНК VL GAGATCGTGCTGACCCAGTCCCCTGCCACCCTGTCACTGTCTCCAGGCGAGAGAGCTACCCTGTCCTGCAAGTCCTCCCAGTCCCTGCTGGACTCCGGCAACCAGAAGAACTTCCTGACCTGGTATCAGCAGAAGCCCGGCCAGGCCCCCAGACTGCTGATCTACTGGGCCTCCACCCGGGAATCTGGCGTGCCCTCTAGATTCTCCGGCTCCGGCTCTGGCACCGACTTTACCTTCACCATCTCCAGCCTGGAAGCCGAGGACGCCGCCACCTACTACTGCCAGAACGACTACTCCTACCCCTACACCTTCGGCCAGGGCACCAAGGTGGAAATCAAG SEQ ID NO: 206 LC EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCKSSQSLLDSGNQKNFLTWYQQKPGQAPRLLIYWASTRESGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLEAEDAATYYCQNDYSYPYTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC SEQ ID NO: 239 ДНК LC GAGATCGTGCTGACCCAGTCCCCTGCCACCCTGTCACTGTCTCCAGGCGAGAGAGCTACCCTGTCCTGCAAGTCCTCCCAGTCCCTGCTGGACTCCGGCAACCAGAAGAACTTCCTGACCTGGTATCAGCAGAAGCCCGGCCAGGCCCCCAGACTGCTGATCTACTGGGCCTCCACCCGGGAATCTGGCGTGCCCTCTAGATTCTCCGGCTCCGGCTCTGGCACCGACTTTACCTTCACCATCTCCAGCCTGGAAGCCGAGGACGCCGCCACCTACTACTGCCAGAACGACTACTCCTACCCCTACACCTTCGGCCAGGGCACCAAGGTGGAAATCAAGCGTACGGTGGCCGCTCCCAGCGTGTTCATCTTCCCCCCAAGCGACGAGCAGCTGAAGAGCGGCACCGCCAGCGTGGTGTGTCTGCTGAACAACTTCTACCCCAGGGAGGCCAAGGTGCAGTGGAAGGTGGACAACGCCCTGCAGAGCGGCAACAGCCAGGAGAGCGTCACCGAGCAGGACAGCAAGGACTCCACCTACAGCCTGAGCAGCACCCTGACCCTGAGCAAGGCCGACTACGAGAAGCACAAGGTGTACGCCTGTGAGGTGACCCACCAGGGCCTGTCCAGCCCCGTGACCAAGAGCTTCAACAGGGGCGAGTGC HC BAP049–Clone–E SEQ ID NO: 137 (Kabat) HCDR1 TYWMH SEQ ID NO: 138 (Kabat) HCDR2 NIYPGTGGSNFDEKFKN SEQ ID NO: 139 (Kabat) HCDR3 WTTGTGAY SEQ ID NO: 140 (Chothia) HCDR1 GYTFTTY SEQ ID NO: 141 (Chothia) HCDR2 YPGTGG SEQ ID NO: 139 (Chothia) HCDR3 WTTGTGAY SEQ ID NO: 172 VH EVQLVQSGAEVKKPGESLRISCKGSGYTFTTYWMHWVRQATGQGLEWMGNIYPGTGGSNFDEKFKNRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTRWTTGTGAYWGQGTTVTVSS SEQ ID NO: 229 ДНК VH Gaggtgcagctggtgcagtcaggcgccgaagtgaagaagcccggcgagtcactgagaattagctgtaaaggttcaggctacaccttcactacctactggatgcactgggtccgccaggctaccggtcaaggcctcgagtggatgggtaatatctaccccggcaccggcggctctaacttcgacgagaagtttaagaatagagtgactatcaccgccgataagtctactagcaccgcctatatggaactgtctagcctgagatcagaggacaccgccgtctactactgcactaggtggactaccggcacaggcgcctactggggtcaaggcactaccgtgaccgtgtctagc SEQ ID NO: 225 HC EVQLVQSGAEVKKPGESLRISCKGSGYTFTTYWMHWVRQATGQGLEWMGNIYPGTGGSNFDEKFKNRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTRWTTGTGAYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG SEQ ID NO: 230 ДНК HC gaggtgcagctggtgcagtcaggcgccgaagtgaagaagcccggcgagtcactgagaattagctgtaaaggttcaggctacaccttcactacctactggatgcactgggtccgccaggctaccggtcaaggcctcgagtggatgggtaatatctaccccggcaccggcggctctaacttcgacgagaagtttaagaatagagtgactatcaccgccgataagtctactagcaccgcctatatggaactgtctagcctgagatcagaggacaccgccgtctactactgcactaggtggactaccggcacaggcgcctactggggtcaaggcactaccgtgaccgtgtctagcgctagcactaagggcccgtccgtgttccccctggcaccttgtagccggagcactagcgaatccaccgctgccctcggctgcctggtcaaggattacttcccggagcccgtgaccgtgtcctggaacagcggagccctgacctccggagtgcacaccttccccgctgtgctgcagagctccgggctgtactcgctgtcgtcggtggtcacggtgccttcatctagcctgggtaccaagacctacacttgcaacgtggaccacaagccttccaacactaaggtggacaagcgcgtcgaatcgaagtacggcccaccgtgcccgccttgtcccgcgccggagttcctcggcggtccctcggtctttctgttcccaccgaagcccaaggacactttgatgatttcccgcacccctgaagtgacatgcgtggtcgtggacgtgtcacaggaagatccggaggtgcagttcaattggtacgtggatggcgtcgaggtgcacaacgccaaaaccaagccgagggaggagcagttcaactccacttaccgcgtcgtgtccgtgctgacggtgctgcatcaggactggctgaacgggaaggagtacaagtgcaaagtgtccaacaagggacttcctagctcaatcgaaaagaccatctcgaaagccaagggacagccccgggaaccccaagtgtataccctgccaccgagccaggaagaaatgactaagaaccaagtctcattgacttgccttgtgaagggcttctacccatcggatatcgccgtggaatgggagtccaacggccagccggaaaacaactacaagaccacccctccggtgctggactcagacggatccttcttcctctactcgcggctgaccgtggataagagcagatggcaggagggaaatgtgttcagctgttctgtgatgcatgaagccctgcacaaccactacactcagaagtccctgtccctctccctggga LC BAP049–Clone–E SEQ ID NO: 146 (Kabat) LCDR1 KSSQSLLDSGNQKNFLT SEQ ID NO: 147 (Kabat) LCDR2 WASTRES SEQ ID NO: 166 (Kabat) LCDR3 QNDYSYPYT SEQ ID NO: 149 (Chothia) LCDR1 SQSLLDSGNQKNF SEQ ID NO: 150 (Chothia) LCDR2 WAS SEQ ID NO: 167 (Chothia) LCDR3 DYSYPY SEQ ID NO: 204 VL EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCKSSQSLLDSGNQKNFLTWYQQKPGQAPRLLIYWASTRESGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLEAEDAATYYCQNDYSYPYTFGQGTKVEIK SEQ ID NO: 240 ДНК VL Gagatcgtcctgactcagtcacccgctaccctgagcctgagccctggcgagcgggctacactgagctgtaaatctagtcagtcactgctggatagcggtaatcagaagaacttcctgacctggtatcagcagaagcccggtcaagcccctagactgctgatctactgggcctctactagagaatcaggcgtgccctctaggtttagcggtagcggtagtggcaccgacttcaccttcactatctctagcctggaagccgaggacgccgctacctactactgtcagaacgactatagctacccctacaccttcggtcaaggcactaaggtcgagattaag SEQ ID NO: 206 LC EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCKSSQSLLDSGNQKNFLTWYQQKPGQAPRLLIYWASTRESGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLEAEDAATYYCQNDYSYPYTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC SEQ ID NO: 241 ДНК LC Gagatcgtcctgactcagtcacccgctaccctgagcctgagccctggcgagcgggctacactgagctgtaaatctagtcagtcactgctggatagcggtaatcagaagaacttcctgacctggtatcagcagaagcccggtcaagcccctagactgctgatctactgggcctctactagagaatcaggcgtgccctctaggtttagcggtagcggtagtggcaccgacttcaccttcactatctctagcctggaagccgaggacgccgctacctactactgtcagaacgactatagctacccctacaccttcggtcaaggcactaaggtcgagattaagcgtacggtggccgctcccagcgtgttcatcttcccccccagcgacgagcagctgaagagcggcaccgccagcgtggtgtgcctgctgaacaacttctacccccgggaggccaaggtgcagtggaaggtggacaacgccctgcagagcggcaacagccaggagagcgtcaccgagcaggacagcaaggactccacctacagcctgagcagcaccctgaccctgagcaaggccgactacgagaagcataaggtgtacgcctgcgaggtgacccaccagggcctgtccagccccgtgaccaagagcttcaacaggggcgagtgc HC BAP049 SEQ ID NO: 242 (Kabat) HCDR1 ACTTACTGGATGCAC SEQ ID NO: 243 (Kabat) HCDR2 AATATTTATCCTGGTACTGGTGGTTCTAACTTCGATGAGAAGTTCAAGAAC SEQ ID NO: 244 (Kabat) HCDR3 TGGACTACTGGGACGGGAGCTTAT SEQ ID NO: 245 (Chothia) HCDR1 GGCTACACATTCACCACTTAC SEQ ID NO: 246 (Chothia) HCDR2 TATCCTGGTACTGGTGGT SEQ ID NO: 244 (Chothia) HCDR3 TGGACTACTGGGACGGGAGCTTAT LC BAP049 SEQ ID NO: 247 (Kabat) LCDR1 AAGTCCAGTCAGAGTCTGTTAGACAGTGGAAATCAAAAGAACTTCTTGACC SEQ ID NO: 248 (Kabat) LCDR2 TGGGCATCCACTAGGGAATCT SEQ ID NO: 249 (Kabat) LCDR3 CAGAATGATTATAGTTATCCGTGCACG SEQ ID NO: 250 (Chothia) LCDR1 AGTCAGAGTCTGTTAGACAGTGGAAATCAAAAGAACTTC SEQ ID NO: 251 (Chothia) LCDR2 TGGGCATCC SEQ ID NO: 252 (Chothia) LCDR3 GATTATAGTTATCCGTGC HC BAP049–chi SEQ ID NO: 242 (Kabat) HCDR1 ACTTACTGGATGCAC SEQ ID NO: 243 (Kabat) HCDR2 AATATTTATCCTGGTACTGGTGGTTCTAACTTCGATGAGAAGTTCAAGAAC SEQ ID NO: 244 (Kabat) HCDR3 TGGACTACTGGGACGGGAGCTTAT SEQ ID NO: 245 (Chothia) HCDR1 GGCTACACATTCACCACTTAC SEQ ID NO: 246 (Chothia) HCDR2 TATCCTGGTACTGGTGGT SEQ ID NO: 244 (Chothia) HCDR3 TGGACTACTGGGACGGGAGCTTAT LC BAP049–chi SEQ ID NO: 247 (Kabat) LCDR1 AAGTCCAGTCAGAGTCTGTTAGACAGTGGAAATCAAAAGAACTTCTTGACC SEQ ID NO: 248 (Kabat) LCDR2 TGGGCATCCACTAGGGAATCT SEQ ID NO: 249 (Kabat) LCDR3 CAGAATGATTATAGTTATCCGTGCACG SEQ ID NO: 250 (Chothia) LCDR1 AGTCAGAGTCTGTTAGACAGTGGAAATCAAAAGAACTTC SEQ ID NO: 251 (Chothia) LCDR2 TGGGCATCC SEQ ID NO: 252 (Chothia) LCDR3 GATTATAGTTATCCGTGC BAP049–chi Y HC SEQ ID NO: 242 (Kabat) HCDR1 ACTTACTGGATGCAC SEQ ID NO: 243 (Kabat) HCDR2 AATATTTATCCTGGTACTGGTGGTTCTAACTTCGATGAGAAGTTCAAGAAC SEQ ID NO: 244 (Kabat) HCDR3 TGGACTACTGGGACGGGAGCTTAT SEQ ID NO: 245 (Chothia) HCDR1 GGCTACACATTCACCACTTAC SEQ ID NO: 246 (Chothia) HCDR2 TATCCTGGTACTGGTGGT SEQ ID NO: 244 (Chothia) HCDR3 TGGACTACTGGGACGGGAGCTTAT BAP049–chi Y LC SEQ ID NO: 247 (Kabat) LCDR1 AAGTCCAGTCAGAGTCTGTTAGACAGTGGAAATCAAAAGAACTTCTTGACC SEQ ID NO: 248 (Kabat) LCDR2 TGGGCATCCACTAGGGAATCT SEQ ID NO: 253 (Kabat) LCDR3 CAGAATGATTATAGTTATCCGTACACG SEQ ID NO: 250 (Chothia) LCDR1 AGTCAGAGTCTGTTAGACAGTGGAAATCAAAAGAACTTC SEQ ID NO: 251 (Chothia) LCDR2 TGGGCATCC SEQ ID NO: 254 (Chothia) LCDR3 GATTATAGTTATCCGTAC HC BAP049–hum01 SEQ ID NO: 242 (Kabat) HCDR1 ACTTACTGGATGCAC SEQ ID NO: 243 (Kabat) HCDR2 AATATTTATCCTGGTACTGGTGGTTCTAACTTCGATGAGAAGTTCAAGAAC SEQ ID NO: 244 (Kabat) HCDR3 TGGACTACTGGGACGGGAGCTTAT SEQ ID NO: 245 (Chothia) HCDR1 GGCTACACATTCACCACTTAC SEQ ID NO: 246 (Chothia) HCDR2 TATCCTGGTACTGGTGGT SEQ ID NO: 244 (Chothia) HCDR3 TGGACTACTGGGACGGGAGCTTAT LC BAP049–hum01 SEQ ID NO: 247 (Kabat) LCDR1 AAGTCCAGTCAGAGTCTGTTAGACAGTGGAAATCAAAAGAACTTCTTGACC SEQ ID NO: 248 (Kabat) LCDR2 TGGGCATCCACTAGGGAATCT SEQ ID NO: 253 (Kabat) LCDR3 CAGAATGATTATAGTTATCCGTACACG SEQ ID NO: 250 (Chothia) LCDR1 AGTCAGAGTCTGTTAGACAGTGGAAATCAAAAGAACTTC SEQ ID NO: 251 (Chothia) LCDR2 TGGGCATCC SEQ ID NO: 254 (Chothia) LCDR3 GATTATAGTTATCCGTAC HC BAP049–hum02 SEQ ID NO: 242 (Kabat) HCDR1 ACTTACTGGATGCAC SEQ ID NO: 243 (Kabat) HCDR2 AATATTTATCCTGGTACTGGTGGTTCTAACTTCGATGAGAAGTTCAAGAAC SEQ ID NO: 244 (Kabat) HCDR3 TGGACTACTGGGACGGGAGCTTAT SEQ ID NO: 245 (Chothia) HCDR1 GGCTACACATTCACCACTTAC SEQ ID NO: 246 (Chothia) HCDR2 TATCCTGGTACTGGTGGT SEQ ID NO: 244 (Chothia) HCDR3 TGGACTACTGGGACGGGAGCTTAT LC BAP049–hum02 SEQ ID NO: 247 (Kabat) LCDR1 AAGTCCAGTCAGAGTCTGTTAGACAGTGGAAATCAAAAGAACTTCTTGACC SEQ ID NO: 248 (Kabat) LCDR2 TGGGCATCCACTAGGGAATCT SEQ ID NO: 253 (Kabat) LCDR3 CAGAATGATTATAGTTATCCGTACACG SEQ ID NO: 250 (Chothia) LCDR1 AGTCAGAGTCTGTTAGACAGTGGAAATCAAAAGAACTTC SEQ ID NO: 251 (Chothia) LCDR2 TGGGCATCC SEQ ID NO: 254 (Chothia) LCDR3 GATTATAGTTATCCGTAC HC BAP049–hum03 SEQ ID NO: 242 (Kabat) HCDR1 ACTTACTGGATGCAC SEQ ID NO: 243 (Kabat) HCDR2 AATATTTATCCTGGTACTGGTGGTTCTAACTTCGATGAGAAGTTCAAGAAC SEQ ID NO: 244 (Kabat) HCDR3 TGGACTACTGGGACGGGAGCTTAT SEQ ID NO: 245 (Chothia) HCDR1 GGCTACACATTCACCACTTAC SEQ ID NO: 246 (Chothia) HCDR2 TATCCTGGTACTGGTGGT SEQ ID NO: 244 (Chothia) HCDR3 TGGACTACTGGGACGGGAGCTTAT LC BAP049–hum03 SEQ ID NO: 247 (Kabat) LCDR1 AAGTCCAGTCAGAGTCTGTTAGACAGTGGAAATCAAAAGAACTTCTTGACC SEQ ID NO: 248 (Kabat) LCDR2 TGGGCATCCACTAGGGAATCT SEQ ID NO: 253 (Kabat) LCDR3 CAGAATGATTATAGTTATCCGTACACG SEQ ID NO: 250 (Chothia) LCDR1 AGTCAGAGTCTGTTAGACAGTGGAAATCAAAAGAACTTC SEQ ID NO: 251 (Chothia) LCDR2 TGGGCATCC SEQ ID NO: 254 (Chothia) LCDR3 GATTATAGTTATCCGTAC HC BAP049–hum04 SEQ ID NO: 242 (Kabat) HCDR1 ACTTACTGGATGCAC SEQ ID NO: 243 (Kabat) HCDR2 AATATTTATCCTGGTACTGGTGGTTCTAACTTCGATGAGAAGTTCAAGAAC SEQ ID NO: 244 (Kabat) HCDR3 TGGACTACTGGGACGGGAGCTTAT SEQ ID NO: 245 (Chothia) HCDR1 GGCTACACATTCACCACTTAC SEQ ID NO: 246 (Chothia) HCDR2 TATCCTGGTACTGGTGGT SEQ ID NO: 244 (Chothia) HCDR3 TGGACTACTGGGACGGGAGCTTAT LC BAP049–hum04 SEQ ID NO: 247 (Kabat) LCDR1 AAGTCCAGTCAGAGTCTGTTAGACAGTGGAAATCAAAAGAACTTCTTGACC SEQ ID NO: 248 (Kabat) LCDR2 TGGGCATCCACTAGGGAATCT SEQ ID NO: 253 (Kabat) LCDR3 CAGAATGATTATAGTTATCCGTACACG SEQ ID NO: 250 (Chothia) LCDR1 AGTCAGAGTCTGTTAGACAGTGGAAATCAAAAGAACTTC SEQ ID NO: 251 (Chothia) LCDR2 TGGGCATCC SEQ ID NO: 254 (Chothia) LCDR3 GATTATAGTTATCCGTAC HC BAP049–hum05 SEQ ID NO: 242 (Kabat) HCDR1 ACTTACTGGATGCAC SEQ ID NO: 243 (Kabat) HCDR2 AATATTTATCCTGGTACTGGTGGTTCTAACTTCGATGAGAAGTTCAAGAAC SEQ ID NO: 244 (Kabat) HCDR3 TGGACTACTGGGACGGGAGCTTAT SEQ ID NO: 245 (Chothia) HCDR1 GGCTACACATTCACCACTTAC SEQ ID NO: 246 (Chothia) HCDR2 TATCCTGGTACTGGTGGT SEQ ID NO: 244 (Chothia) HCDR3 TGGACTACTGGGACGGGAGCTTAT LC BAP049–hum05 SEQ ID NO: 247 (Kabat) LCDR1 AAGTCCAGTCAGAGTCTGTTAGACAGTGGAAATCAAAAGAACTTCTTGACC SEQ ID NO: 248 (Kabat) LCDR2 TGGGCATCCACTAGGGAATCT SEQ ID NO: 253 (Kabat) LCDR3 CAGAATGATTATAGTTATCCGTACACG SEQ ID NO: 250 (Chothia) LCDR1 AGTCAGAGTCTGTTAGACAGTGGAAATCAAAAGAACTTC SEQ ID NO: 251 (Chothia) LCDR2 TGGGCATCC SEQ ID NO: 254 (Chothia) LCDR3 GATTATAGTTATCCGTAC HC BAP049–hum06 SEQ ID NO: 242 (Kabat) HCDR1 ACTTACTGGATGCAC SEQ ID NO: 243 (Kabat) HCDR2 AATATTTATCCTGGTACTGGTGGTTCTAACTTCGATGAGAAGTTCAAGAAC SEQ ID NO: 244 (Kabat) HCDR3 TGGACTACTGGGACGGGAGCTTAT SEQ ID NO: 245 (Chothia) HCDR1 GGCTACACATTCACCACTTAC SEQ ID NO: 246 (Chothia) HCDR2 TATCCTGGTACTGGTGGT SEQ ID NO: 244 (Chothia) HCDR3 TGGACTACTGGGACGGGAGCTTAT LC BAP049–hum06 SEQ ID NO: 247 (Kabat) LCDR1 AAGTCCAGTCAGAGTCTGTTAGACAGTGGAAATCAAAAGAACTTCTTGACC SEQ ID NO: 248 (Kabat) LCDR2 TGGGCATCCACTAGGGAATCT SEQ ID NO: 253 (Kabat) LCDR3 CAGAATGATTATAGTTATCCGTACACG SEQ ID NO: 250 (Chothia) LCDR1 AGTCAGAGTCTGTTAGACAGTGGAAATCAAAAGAACTTC SEQ ID NO: 251 (Chothia) LCDR2 TGGGCATCC SEQ ID NO: 254 (Chothia) LCDR3 GATTATAGTTATCCGTAC HC BAP049–hum07 SEQ ID NO: 242 (Kabat) HCDR1 ACTTACTGGATGCAC SEQ ID NO: 243 (Kabat) HCDR2 AATATTTATCCTGGTACTGGTGGTTCTAACTTCGATGAGAAGTTCAAGAAC SEQ ID NO: 244 (Kabat) HCDR3 TGGACTACTGGGACGGGAGCTTAT SEQ ID NO: 245 (Chothia) HCDR1 GGCTACACATTCACCACTTAC SEQ ID NO: 246 (Chothia) HCDR2 TATCCTGGTACTGGTGGT SEQ ID NO: 244 (Chothia) HCDR3 TGGACTACTGGGACGGGAGCTTAT LC BAP049–hum07 SEQ ID NO: 247 (Kabat) LCDR1 AAGTCCAGTCAGAGTCTGTTAGACAGTGGAAATCAAAAGAACTTCTTGACC SEQ ID NO: 248 (Kabat) LCDR2 TGGGCATCCACTAGGGAATCT SEQ ID NO: 253 (Kabat) LCDR3 CAGAATGATTATAGTTATCCGTACACG SEQ ID NO: 250 (Chothia) LCDR1 AGTCAGAGTCTGTTAGACAGTGGAAATCAAAAGAACTTC SEQ ID NO: 251 (Chothia) LCDR2 TGGGCATCC SEQ ID NO: 254 (Chothia) LCDR3 GATTATAGTTATCCGTAC HC BAP049–hum08 SEQ ID NO: 242 (Kabat) HCDR1 ACTTACTGGATGCAC SEQ ID NO: 243 (Kabat) HCDR2 AATATTTATCCTGGTACTGGTGGTTCTAACTTCGATGAGAAGTTCAAGAAC SEQ ID NO: 244 (Kabat) HCDR3 TGGACTACTGGGACGGGAGCTTAT SEQ ID NO: 245 (Chothia) HCDR1 GGCTACACATTCACCACTTAC SEQ ID NO: 246 (Chothia) HCDR2 TATCCTGGTACTGGTGGT SEQ ID NO: 244 (Chothia) HCDR3 TGGACTACTGGGACGGGAGCTTAT LC BAP049–hum08 SEQ ID NO: 247 (Kabat) LCDR1 AAGTCCAGTCAGAGTCTGTTAGACAGTGGAAATCAAAAGAACTTCTTGACC SEQ ID NO: 248 (Kabat) LCDR2 TGGGCATCCACTAGGGAATCT SEQ ID NO: 253 (Kabat) LCDR3 CAGAATGATTATAGTTATCCGTACACG SEQ ID NO: 250 (Chothia) LCDR1 AGTCAGAGTCTGTTAGACAGTGGAAATCAAAAGAACTTC SEQ ID NO: 251 (Chothia) LCDR2 TGGGCATCC SEQ ID NO: 254 (Chothia) LCDR3 GATTATAGTTATCCGTAC HC BAP049–hum09 SEQ ID NO: 242 (Kabat) HCDR1 ACTTACTGGATGCAC SEQ ID NO: 243 (Kabat) HCDR2 AATATTTATCCTGGTACTGGTGGTTCTAACTTCGATGAGAAGTTCAAGAAC SEQ ID NO: 244 (Kabat) HCDR3 TGGACTACTGGGACGGGAGCTTAT SEQ ID NO: 245 (Chothia) HCDR1 GGCTACACATTCACCACTTAC SEQ ID NO: 246 (Chothia) HCDR2 TATCCTGGTACTGGTGGT SEQ ID NO: 244 (Chothia) HCDR3 TGGACTACTGGGACGGGAGCTTAT LC BAP049–hum09 SEQ ID NO: 247 (Kabat) LCDR1 AAGTCCAGTCAGAGTCTGTTAGACAGTGGAAATCAAAAGAACTTCTTGACC SEQ ID NO: 248 (Kabat) LCDR2 TGGGCATCCACTAGGGAATCT SEQ ID NO: 253 (Kabat) LCDR3 CAGAATGATTATAGTTATCCGTACACG SEQ ID NO: 250 (Chothia) LCDR1 AGTCAGAGTCTGTTAGACAGTGGAAATCAAAAGAACTTC SEQ ID NO: 251 (Chothia) LCDR2 TGGGCATCC SEQ ID NO: 254 (Chothia) LCDR3 GATTATAGTTATCCGTAC HC BAP049–hum10 SEQ ID NO: 242 (Kabat) HCDR1 ACTTACTGGATGCAC SEQ ID NO: 243 (Kabat) HCDR2 AATATTTATCCTGGTACTGGTGGTTCTAACTTCGATGAGAAGTTCAAGAAC SEQ ID NO: 244 (Kabat) HCDR3 TGGACTACTGGGACGGGAGCTTAT SEQ ID NO: 245 (Chothia) HCDR1 GGCTACACATTCACCACTTAC SEQ ID NO: 246 (Chothia) HCDR2 TATCCTGGTACTGGTGGT SEQ ID NO: 244 (Chothia) HCDR3 TGGACTACTGGGACGGGAGCTTAT LC BAP049–hum10 SEQ ID NO: 247 (Kabat) LCDR1 AAGTCCAGTCAGAGTCTGTTAGACAGTGGAAATCAAAAGAACTTCTTGACC SEQ ID NO: 248 (Kabat) LCDR2 TGGGCATCCACTAGGGAATCT SEQ ID NO: 253 (Kabat) LCDR3 CAGAATGATTATAGTTATCCGTACACG SEQ ID NO: 250 (Chothia) LCDR1 AGTCAGAGTCTGTTAGACAGTGGAAATCAAAAGAACTTC SEQ ID NO: 251 (Chothia) LCDR2 TGGGCATCC SEQ ID NO: 254 (Chothia) LCDR3 GATTATAGTTATCCGTAC HC BAP049–hum11 SEQ ID NO: 242 (Kabat) HCDR1 ACTTACTGGATGCAC SEQ ID NO: 243 (Kabat) HCDR2 AATATTTATCCTGGTACTGGTGGTTCTAACTTCGATGAGAAGTTCAAGAAC SEQ ID NO: 244 (Kabat) HCDR3 TGGACTACTGGGACGGGAGCTTAT SEQ ID NO: 245 (Chothia) HCDR1 GGCTACACATTCACCACTTAC SEQ ID NO: 246 (Chothia) HCDR2 TATCCTGGTACTGGTGGT SEQ ID NO: 244 (Chothia) HCDR3 TGGACTACTGGGACGGGAGCTTAT LC BAP049–hum11 SEQ ID NO: 247 (Kabat) LCDR1 AAGTCCAGTCAGAGTCTGTTAGACAGTGGAAATCAAAAGAACTTCTTGACC SEQ ID NO: 248 (Kabat) LCDR2 TGGGCATCCACTAGGGAATCT SEQ ID NO: 253 (Kabat) LCDR3 CAGAATGATTATAGTTATCCGTACACG SEQ ID NO: 250 (Chothia) LCDR1 AGTCAGAGTCTGTTAGACAGTGGAAATCAAAAGAACTTC SEQ ID NO: 251 (Chothia) LCDR2 TGGGCATCC SEQ ID NO: 254 (Chothia) LCDR3 GATTATAGTTATCCGTAC HC BAP049–hum12 SEQ ID NO: 242 (Kabat) HCDR1 ACTTACTGGATGCAC SEQ ID NO: 243 (Kabat) HCDR2 AATATTTATCCTGGTACTGGTGGTTCTAACTTCGATGAGAAGTTCAAGAAC SEQ ID NO: 244 (Kabat) HCDR3 TGGACTACTGGGACGGGAGCTTAT SEQ ID NO: 245 (Chothia) HCDR1 GGCTACACATTCACCACTTAC SEQ ID NO: 246 (Chothia) HCDR2 TATCCTGGTACTGGTGGT SEQ ID NO: 244 (Chothia) HCDR3 TGGACTACTGGGACGGGAGCTTAT LC BAP049–hum12 SEQ ID NO: 247 (Kabat) LCDR1 AAGTCCAGTCAGAGTCTGTTAGACAGTGGAAATCAAAAGAACTTCTTGACC SEQ ID NO: 248 (Kabat) LCDR2 TGGGCATCCACTAGGGAATCT SEQ ID NO: 253 (Kabat) LCDR3 CAGAATGATTATAGTTATCCGTACACG SEQ ID NO: 250 (Chothia) LCDR1 AGTCAGAGTCTGTTAGACAGTGGAAATCAAAAGAACTTC SEQ ID NO: 251 (Chothia) LCDR2 TGGGCATCC SEQ ID NO: 254 (Chothia) LCDR3 GATTATAGTTATCCGTAC HC BAP049–hum13 SEQ ID NO: 242 (Kabat) HCDR1 ACTTACTGGATGCAC SEQ ID NO: 243 (Kabat) HCDR2 AATATTTATCCTGGTACTGGTGGTTCTAACTTCGATGAGAAGTTCAAGAAC SEQ ID NO: 244 (Kabat) HCDR3 TGGACTACTGGGACGGGAGCTTAT SEQ ID NO: 245 (Chothia) HCDR1 GGCTACACATTCACCACTTAC SEQ ID NO: 246 (Chothia) HCDR2 TATCCTGGTACTGGTGGT SEQ ID NO: 244 (Chothia) HCDR3 TGGACTACTGGGACGGGAGCTTAT LC BAP049–hum13 SEQ ID NO: 285 (Kabat) LCDR1 AAGTCCAGTCAGAGTCTGTTAGACAGTGGAAATCAAAAGAACTTCTTAACC SEQ ID NO: 248 (Kabat) LCDR2 TGGGCATCCACTAGGGAATCT SEQ ID NO: 253 (Kabat) LCDR3 CAGAATGATTATAGTTATCCGTACACG SEQ ID NO: 250 (Chothia) LCDR1 AGTCAGAGTCTGTTAGACAGTGGAAATCAAAAGAACTTC SEQ ID NO: 251 (Chothia) LCDR2 TGGGCATCC SEQ ID NO: 254 (Chothia) LCDR3 GATTATAGTTATCCGTAC HC BAP049–hum14 SEQ ID NO: 242 (Kabat) HCDR1 ACTTACTGGATGCAC SEQ ID NO: 243 (Kabat) HCDR2 AATATTTATCCTGGTACTGGTGGTTCTAACTTCGATGAGAAGTTCAAGAAC SEQ ID NO: 255 (Kabat) HCDR3 TGGACTACTGGGACGGGAGCTTAc SEQ ID NO: 245 (Chothia) HCDR1 GGCTACACATTCACCACTTAC SEQ ID NO: 246 (Chothia) HCDR2 TATCCTGGTACTGGTGGT SEQ ID NO: 255 (Chothia) HCDR3 TGGACTACTGGGACGGGAGCTTAc LC BAP049–hum14 SEQ ID NO: 247 (Kabat) LCDR1 AAGTCCAGTCAGAGTCTGTTAGACAGTGGAAATCAAAAGAACTTCTTGACC SEQ ID NO: 248 (Kabat) LCDR2 TGGGCATCCACTAGGGAATCT SEQ ID NO: 253 (Kabat) LCDR3 CAGAATGATTATAGTTATCCGTACACG SEQ ID NO: 250 (Chothia) LCDR1 AGTCAGAGTCTGTTAGACAGTGGAAATCAAAAGAACTTC SEQ ID NO: 251 (Chothia) LCDR2 TGGGCATCC SEQ ID NO: 254 (Chothia) LCDR3 GATTATAGTTATCCGTAC HC BAP049–hum15 SEQ ID NO: 242 (Kabat) HCDR1 ACTTACTGGATGCAC SEQ ID NO: 243 (Kabat) HCDR2 AATATTTATCCTGGTACTGGTGGTTCTAACTTCGATGAGAAGTTCAAGAAC SEQ ID NO: 255 (Kabat) HCDR3 TGGACTACTGGGACGGGAGCTTAc SEQ ID NO: 245 (Chothia) HCDR1 GGCTACACATTCACCACTTAC SEQ ID NO: 246 (Chothia) HCDR2 TATCCTGGTACTGGTGGT SEQ ID NO: 255 (Chothia) HCDR3 TGGACTACTGGGACGGGAGCTTAc LC BAP049–hum15 SEQ ID NO: 247 (Kabat) LCDR1 AAGTCCAGTCAGAGTCTGTTAGACAGTGGAAATCAAAAGAACTTCTTGACC SEQ ID NO: 248 (Kabat) LCDR2 TGGGCATCCACTAGGGAATCT SEQ ID NO: 253 (Kabat) LCDR3 CAGAATGATTATAGTTATCCGTACACG SEQ ID NO: 250 (Chothia) LCDR1 AGTCAGAGTCTGTTAGACAGTGGAAATCAAAAGAACTTC SEQ ID NO: 251 (Chothia) LCDR2 TGGGCATCC SEQ ID NO: 254 (Chothia) LCDR3 GATTATAGTTATCCGTAC HC BAP049–hum16 SEQ ID NO: 242 (Kabat) HCDR1 ACTTACTGGATGCAC SEQ ID NO: 243 (Kabat) HCDR2 AATATTTATCCTGGTACTGGTGGTTCTAACTTCGATGAGAAGTTCAAGAAC SEQ ID NO: 244 (Kabat) HCDR3 TGGACTACTGGGACGGGAGCTTAT SEQ ID NO: 245 (Chothia) HCDR1 GGCTACACATTCACCACTTAC SEQ ID NO: 246 (Chothia) HCDR2 TATCCTGGTACTGGTGGT SEQ ID NO: 244 (Chothia) HCDR3 TGGACTACTGGGACGGGAGCTTAT LC BAP049–hum16 SEQ ID NO: 247 (Kabat) LCDR1 AAGTCCAGTCAGAGTCTGTTAGACAGTGGAAATCAAAAGAACTTCTTGACC SEQ ID NO: 248 (Kabat) LCDR2 TGGGCATCCACTAGGGAATCT SEQ ID NO: 253 (Kabat) LCDR3 CAGAATGATTATAGTTATCCGTACACG SEQ ID NO: 250 (Chothia) LCDR1 AGTCAGAGTCTGTTAGACAGTGGAAATCAAAAGAACTTC SEQ ID NO: 251 (Chothia) LCDR2 TGGGCATCC SEQ ID NO: 254 (Chothia) LCDR3 GATTATAGTTATCCGTAC HC BAP049–Clone–A SEQ ID NO: 256 (Kabat) HCDR1 ACCTACTGGATGCAC SEQ ID NO: 257 (Kabat) HCDR2 AACATCTATCCTGGCACCGGCGGCTCCAACTTCGACGAGAAGTTCAAGAAC SEQ ID NO: 258 (Kabat) HCDR3 TGGACAACCGGCACAGGCGCTTAT SEQ ID NO: 259 (Chothia) HCDR1 GGCTACACCTTCACCACCTAC SEQ ID NO: 260 (Chothia) HCDR2 TATCCTGGCACCGGCGGC SEQ ID NO: 258 (Chothia) HCDR3 TGGACAACCGGCACAGGCGCTTAT LC BAP049–Clone–A SEQ ID NO: 261 (Kabat) LCDR1 AAGTCCTCCCAGTCCCTGCTGGACTCCGGCAACCAGAAGAACTTCCTGACC SEQ ID NO: 262 (Kabat) LCDR2 TGGGCCTCCACCCGGGAATCT SEQ ID NO: 263 (Kabat) LCDR3 CAGAACGACTACTCCTACCCCTACACC SEQ ID NO: 264 (Chothia) LCDR1 TCCCAGTCCCTGCTGGACTCCGGCAACCAGAAGAACTTC SEQ ID NO: 265 (Chothia) LCDR2 TGGGCCTCC SEQ ID NO: 266 (Chothia) LCDR3 GACTACTCCTACCCCTAC HC BAP049–Clone–B SEQ ID NO: 267 (Kabat) HCDR1 ACCTACTGGATGCAC SEQ ID NO: 268 (Kabat) HCDR2 AATATCTACCCCGGCACCGGCGGCTCTAACTTCGACGAGAAGTTTAAGAAT SEQ ID NO: 269 (Kabat) HCDR3 TGGACTACCGGCACAGGCGCCTAC SEQ ID NO: 270 (Chothia) HCDR1 GGCTACACCTTCACTACCTAC SEQ ID NO: 271 (Chothia) HCDR2 TACCCCGGCACCGGCGGC SEQ ID NO: 269 (Chothia) HCDR3 TGGACTACCGGCACAGGCGCCTAC LC BAP049–Clone–B SEQ ID NO: 272 (Kabat) LCDR1 AAATCTAGTCAGTCACTGCTGGATAGCGGTAATCAGAAGAACTTCCTGACC SEQ ID NO: 273 (Kabat) LCDR2 TGGGCCTCTACTAGAGAATCA SEQ ID NO: 274 (Kabat) LCDR3 CAGAACGACTATAGCTACCCCTACACC SEQ ID NO: 275 (Chothia) LCDR1 AGTCAGTCACTGCTGGATAGCGGTAATCAGAAGAACTTC SEQ ID NO: 276 (Chothia) LCDR2 TGGGCCTCT SEQ ID NO: 277 (Chothia) LCDR3 GACTATAGCTACCCCTAC HC BAP049–Clone–C SEQ ID NO: 256 (Kabat) HCDR1 ACCTACTGGATGCAC SEQ ID NO: 257 (Kabat) HCDR2 AACATCTATCCTGGCACCGGCGGCTCCAACTTCGACGAGAAGTTCAAGAAC SEQ ID NO: 258 (Kabat) HCDR3 TGGACAACCGGCACAGGCGCTTAT SEQ ID NO: 259 (Chothia) HCDR1 GGCTACACCTTCACCACCTAC SEQ ID NO: 260 (Chothia) HCDR2 TATCCTGGCACCGGCGGC SEQ ID NO: 258 (Chothia) HCDR3 TGGACAACCGGCACAGGCGCTTAT LC BAP049–Clone–C SEQ ID NO: 261 (Kabat) LCDR1 AAGTCCTCCCAGTCCCTGCTGGACTCCGGCAACCAGAAGAACTTCCTGACC SEQ ID NO: 262 (Kabat) LCDR2 TGGGCCTCCACCCGGGAATCT SEQ ID NO: 263 (Kabat) LCDR3 CAGAACGACTACTCCTACCCCTACACC SEQ ID NO: 264 (Chothia) LCDR1 TCCCAGTCCCTGCTGGACTCCGGCAACCAGAAGAACTTC SEQ ID NO: 265 (Chothia) LCDR2 TGGGCCTCC SEQ ID NO: 266 (Chothia) LCDR3 GACTACTCCTACCCCTAC HC BAP049–Clone–D SEQ ID NO: 256 (Kabat) HCDR1 ACCTACTGGATGCAC SEQ ID NO: 278 (Kabat) HCDR2 AACATCTACCCTGGCACCGGCGGCTCCAACTTCGACGAGAAGTTCAAGAAC SEQ ID NO: 279 (Kabat) HCDR3 TGGACCACCGGAACCGGCGCCTAT SEQ ID NO: 259 (Chothia) HCDR1 GGCTACACCTTCACCACCTAC SEQ ID NO: 280 (Chothia) HCDR2 TACCCTGGCACCGGCGGC SEQ ID NO: 279 (Chothia) HCDR3 TGGACCACCGGAACCGGCGCCTAT LC BAP049–Clone–D SEQ ID NO: 261 (Kabat) LCDR1 AAGTCCTCCCAGTCCCTGCTGGACTCCGGCAACCAGAAGAACTTCCTGACC SEQ ID NO: 262 (Kabat) LCDR2 TGGGCCTCCACCCGGGAATCT SEQ ID NO: 263 (Kabat) LCDR3 CAGAACGACTACTCCTACCCCTACACC SEQ ID NO: 264 (Chothia) LCDR1 TCCCAGTCCCTGCTGGACTCCGGCAACCAGAAGAACTTC SEQ ID NO: 265 (Chothia) LCDR2 TGGGCCTCC SEQ ID NO: 266 (Chothia) LCDR3 GACTACTCCTACCCCTAC HC BAP049–Clone–E SEQ ID NO: 267 (Kabat) HCDR1 ACCTACTGGATGCAC SEQ ID NO: 268 (Kabat) HCDR2 AATATCTACCCCGGCACCGGCGGCTCTAACTTCGACGAGAAGTTTAAGAAT SEQ ID NO: 269 (Kabat) HCDR3 TGGACTACCGGCACAGGCGCCTAC SEQ ID NO: 270 (Chothia) HCDR1 GGCTACACCTTCACTACCTAC SEQ ID NO: 271 (Chothia) HCDR2 TACCCCGGCACCGGCGGC SEQ ID NO: 269 (Chothia) HCDR3 TGGACTACCGGCACAGGCGCCTAC LC BAP049–Clone–E SEQ ID NO: 272 (Kabat) LCDR1 AAATCTAGTCAGTCACTGCTGGATAGCGGTAATCAGAAGAACTTCCTGACC SEQ ID NO: 273 (Kabat) LCDR2 TGGGCCTCTACTAGAGAATCA SEQ ID NO: 274 (Kabat) LCDR3 CAGAACGACTATAGCTACCCCTACACC SEQ ID NO: 275 (Chothia) LCDR1 AGTCAGTCACTGCTGGATAGCGGTAATCAGAAGAACTTC SEQ ID NO: 276 (Chothia) LCDR2 TGGGCCTCT SEQ ID NO: 277 (Chothia) LCDR3 GACTATAGCTACCCCTAC

В вариантах осуществления молекула ингибитора PD–1 представляет собой молекулу, отличную от антитела или его фрагмента. В вариантах осуществления ингибитор PD–1 представляет собой молекулу РНК, например, молекулу dsRNA, например, молекулу dsRNA (например, средства для RNAi, такие как shRNA, siRNA, miRNA, короткие палиндромные повторы, регулярно расположенные группами (CRISPR), эффекторная нуклеаза, подобная активаторам транскрипции (TALEN), или эндонуклеаза с "цинковыми пальцами" (ZFN)), которая нацеливается на и модулирует или регулирует, например, ингибирует PD–1, как описано, например, в абзаце [00489] и таблицах 16 и 17 международной публикации WO2015/090230, поданной 19 декабря 2014 г., которая включена посредством ссылки во всей своей полноте.

Антитела, фрагменты антител и другие ингибиторы PD–1, PD–L1 и PD–L2 доступны в данной области техники и могут быть использованы в комбинации с клеткой, экспрессирующей CAR, по настоящему изобретению, описанной в данном документе. В некоторых вариантах осуществления ингибитор PD–1 выбран из PDR001 (Novartis), ниволумаба (Bristol–Myers Squibb), пембролизумаба (Merck & Co), пидилизумаба (CureTech), MEDI0680 (Medimmune), REGN2810 (Regeneron), TSR–042 (Tesaro), PF–06801591 (Pfizer), BGB–A317 (Beigene), BGB–108 (Beigene), INCSHR1210 (Incyte) или AMP–224 (Amplimmune).

Ниволумаб (также называемый BMS–936558 или MDX1106; Bristol–Myers Squibb) представляет собой полностью человеческое моноклональное антитело IgG4, которое специфически блокирует PD–1. Ниволумаб (клон 5C4) и другие человеческие моноклональные антитела, которые специфически связываются с PD–1, раскрыты в US 8008449 и WO2006/121168.

В некоторых вариантах осуществления антитело к PD–1 представляет собой ниволумаб. Альтернативные названия для ниволумаба включают MDX–1106, MDX–1106–04, ONO–4538, OPDIVO® или BMS–936558. В некоторых вариантах осуществления антитело к PD–1 представляет собой ниволумаб (регистрационный номер CAS: 946414–94–4). Ниволумаб представляет собой полностью человеческое моноклональное антитело IgG4, которое специфически блокирует PD1. Ниволумаб (клон 5C4) и другие человеческие моноклональные антитела, которые специфически связываются с PD1, раскрыты в US 8008449 и WO2006/121168. В одном варианте осуществления ингибитор PD–1 представляет собой ниволумаб и содержит последовательность, раскрытую в данном документе (или последовательность, по сути, идентичную или подобную ей, например, последовательность, идентичную на по меньшей мере 85%, 90%, 95% указанной последовательности). В одном варианте осуществления молекула антитела к PD–1 содержит одну или несколько из последовательностей CDR (или в совокупности все из последовательностей CDR), последовательность вариабельной области тяжелой цепи или легкой цепи или последовательность тяжелой цепи или легкой цепи ниволумаба.

Аминокислотные последовательности тяжелой и легкой цепей ниволумаба являются следующими.

Тяжелая цепь

QVQLVESGGGVVQPGRSLRLDCKASGITFSNSGMHWVRQAPGKGLEWVAVIWYDGSKRYYADSVKGRFTISRDNSKNTLFLQMNSLRAEDTAVYYCATNDDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK (SEQ ID NO: 281)

Легкая цепь

EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQSSNWPRTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO: 282)

Пембролизумаб (ранее известный как ламбролизумаб и также называемый MK03475; Merck) представляет собой гуманизированное моноклональное антитело IgG4, которое связывается с PD–1. Пембролизумаб и другие гуманизированные антитела к PD–1 раскрыты в US 8354509 и WO2009/114335. AMP–224 (B7–DCIg; Amplimmune; например, раскрытый в WO2010/027827 и WO2011/066342), представляет собой растворимый рецептор на основе продукта слияния PD–L2 и Fc, который блокирует взаимодействие между PD–1 и B7–H1. Другие антитела к PD–1 включают AMP 514 (Amplimmune), среди прочих, например, антитела к PD–1, раскрытые в US 8609089, US 2010028330 и/или US 20120114649.

В некоторых вариантах осуществления антитело к PD–1 представляет собой пембролизумаб. Пембролизумаб (также называемый ламбролизумабом, MK–3475, MK03475, SCH–900475 или KEYTRUDA®; Merck) представляет собой гуманизированное моноклональное антитело IgG4, которое связывается с PD–1. Пембролизумаб и другие гуманизированные антитела к PD–1 раскрыты в Hamid, O. et al. (2013) New England Journal of Medicine 369 (2): 134–44, US 8354509 и WO2009/114335.

Пембролизумаб

В одном варианте осуществления ингибитор PD–1 представляет собой пембролизумаб, раскрытый, например, в US 8354509 и WO 2009/114335, и содержит последовательность, раскрытую в данном документе (или последовательность, по сути, идентичную или подобную ей, например, последовательность, идентичную на по меньшей мере 85%, 90%, 95% или больше указанной последовательности). В одном варианте осуществления молекула антитела к PD–1 содержит одну или несколько из последовательностей CDR (или в совокупности все из последовательностей CDR), последовательность вариабельной области тяжелой цепи или легкой цепи или последовательность тяжелой цепи или легкой цепи пембролизумаба.

В некоторых вариантах осуществления молекула антитела к PD1 содержит

(i) вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 530; аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 531; аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 532; и

(ii) вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 527; аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 528; аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 529,

или последовательность, аналогичную им, например, идентичную на по меньшей мере 85%, 90%, 95% или больше.

В других вариантах осуществления молекула антитела к PD1 содержит тяжелую цепь, содержащую аминокислоту под SEQ ID NO: 283, и легкую цепь, содержащую аминокислоту под SEQ ID NO: 284, или последовательность, идентичную или аналогичную им, например, идентичную на по меньшей мере 85%, 90%, 95% или больше.

Аминокислотные последовательности тяжелой цепи, легкой цепи, CDR тяжелой цепи и CDR легкой цепи пембролизумаба раскрыты ниже.

Тяжелая цепь

QVQLVQSGVE VKKPGASVKV SCKASGYTFT NYYMYWVRQA PGQGLEWMGG 50 INPSNGGTNF NEKFKNRVTL TTDSSTTTAY MELKSLQFDD TAVYYCARRD 100 YRFDMGFDYW GQGTTVTVSS ASTKGPSVFP LAPCSRSTSE STAALGCLVK 150 DYFPEPVTVS WNSGALTSGV HTFPAVLQSS GLYSLSSVVT VPSSSLGTKT 200 YTCNVDHKPS NTKVDKRVES KYGPPCPPCP APEFLGGPSV FLFPPKPKDT 250 LMISRTPEVT CVVVDVSQED PEVQFNWYVD GVEVHNAKTK PREEQFNSTY 300 RVVSVLTVLH QDWLNGKEYK CKVSNKGLPS SIEKTISKAK GQPREPQVYT 350 LPPSQEEMTK NQVSLTCLVK GFYPSDIAVE WESNGQPENN YKTTPPVLDS 400 DGSFFLYSRL TVDKSRWQEG NVFSCSVMHE ALHNHYTQKS LSLSLGK 447

(SEQ ID NO: 283)

Легкая цепь

EIVLTQSPAT LSLSPGERAT LSCRASKGVS TSGYSYLHWY QQKPGQAPRL 50 LIYLASYLES GVPARFSGSG SGTDFTLTIS SLEPEDFAVY YCQHSRDLPL 100 TFGGGTKVEI KRTVAAPSVF IFPPSDEQLK SGTASVVCLL NNFYPREAKV 150 QWKVDNALQS GNSQESVTEQ DSKDSTYSLS STLTLSKADY EKHKVYACEV 200 THQGLSSPVT KSFNRGEC 218

(SEQ ID NO: 284)

CDR1 легкой цепи: RASKGVSTSGYSYLH (SEQ ID NO: 527)

CDR2 легкой цепи: LASYLES (SEQ ID NO: 528)

CDR3 легкой цепи: QHSRDLPLT (SEQ ID NO: 529)

CDR1 тяжелой цепи: NYYMY (SEQ ID NO: 530)

CDR2 тяжелой цепи: GINPSNGGTNFNEKFKN (SEQ ID NO: 531)

CDR3 тяжелой цепи: RDYRFDMGFDY (SEQ ID NO: 532)

В некоторых вариантах осуществления антитело к PD–1 представляет собой пидилизумаб. Пидилизумаб (CT–011; Cure Tech) представляет собой гуманизированное моноклональное антитело IgG1k, которое связывается с PD1. Пидилизумаб и другие гуманизированные моноклональные антитела к PD–1 раскрыты в WO2009/101611, Rosenblatt, J. et al. (2011) J Immunotherapy 34(5): 409–18, US 7695715, US 7332582 и US 8686119, включенных посредством ссылки во всей свой полноте. В одном варианте осуществления молекула антитела к PD–1 содержит одну или несколько из последовательностей CDR (или в совокупности все из последовательностей CDR), последовательность вариабельной области тяжелой цепи или легкой цепи или последовательность тяжелой цепи или легкой цепи пидилизумаба.

В одном варианте осуществления молекула антитела к PD–1 представляет собой MEDI0680 (Medimmune), также известное как AMP–514. MEDI0680 и другие антитела к PD–1 раскрыты в US 9205148 и WO 2012/145493, включенных посредством ссылки во всей своей полноте. В одном варианте осуществления молекула антитела к PD–1 содержит одну или несколько из последовательностей CDR (или в совокупности все из последовательностей CDR), последовательность вариабельной области тяжелой цепи или легкой цепи или последовательность тяжелой цепи или легкой цепи MEDI0680.

В одном варианте осуществления молекула антитела к PD–1 представляет собой REGN2810 (Regeneron). В одном варианте осуществления молекула антитела к PD–1 содержит одну или несколько из последовательностей CDR (или в совокупности все из последовательностей CDR), последовательность вариабельной области тяжелой цепи или легкой цепи или последовательность тяжелой цепи или легкой цепи REGN2810.

В одном варианте осуществления молекула антитела к PD–1 представляет собой PF–06801591 (Pfizer). В одном варианте осуществления молекула антитела к PD–1 содержит одну или несколько из последовательностей CDR (или в совокупности все из последовательностей CDR), последовательность вариабельной области тяжелой цепи или легкой цепи или последовательность тяжелой цепи или легкой цепи PF–06801591.

В одном варианте осуществления молекула антитела к PD–1 представляет собой BGB–A317 или BGB–108 (Beigene). В одном варианте осуществления молекула антитела к PD–1 содержит одну или несколько из последовательностей CDR (или в совокупности все из последовательностей CDR), последовательность вариабельной области тяжелой цепи или легкой цепи или последовательность тяжелой цепи или легкой цепи BGB–A317 или BGB–108.

В одном варианте осуществления молекула антитела к PD–1 представляет собой INCSHR1210 (Incyte), также известное как INCSHR01210 или SHR–1210. В одном варианте осуществления молекула антитела к PD–1 содержит одну или несколько из последовательностей CDR (или в совокупности все из последовательностей CDR), последовательность вариабельной области тяжелой цепи или легкой цепи или последовательность тяжелой цепи или легкой цепи INCSHR1210.

В одном варианте осуществления молекула антитела к PD–1 представляет собой TSR–042 (Tesaro), также известное как ANB011. В одном варианте осуществления молекула антитела к PD–1 содержит одну или несколько из последовательностей CDR (или в совокупности все из последовательностей CDR), последовательность вариабельной области тяжелой цепи или легкой цепи или последовательность тяжелой цепи или легкой цепи TSR–042.

Другие антитела к PD1 включают AMP 514 (Amplimmune), среди прочих, например, антитела к PD1, описанные в US 8609089, US 2010028330 и/или US 20120114649. Дополнительные известные антитела к PD–1 включают таковые, описанные, например, в WO 2015/112800, WO 2016/092419, WO 2015/085847, WO 2014/179664, WO 2014/194302, WO 2014/209804, WO 2015/200119, US 8735553, US 7488802, US 8927697, US 8993731 и US 9102727, включенных посредством ссылки во всей своей полноте.

В одном варианте осуществления антитело к PD–1 представляет собой антитело, которое конкурирует за связывание и/или связывает тот же эпитоп на PD–1, как и одно из антител к PD–1, описанных в данном документе.

В одном варианте осуществления ингибитор PD–1 представляет собой пептид, который ингибирует сигнальный путь с участием PD–1, например, как описано в US 8907053, включенном посредством ссылки во всей своей полноте. В некоторых вариантах осуществления ингибитор PD–1 представляет собой иммуноадгезин (например, иммуноадгезин, который содержит внеклеточную или PD–1–связывающую часть PD–L1 или PD–L2, слитую с константной областью (например, Fc–область последовательности иммуноглобулина)). В некоторых вариантах осуществления ингибитор PD–1 представляет собой AMP–224 (B7–DCIg; Amplimmune; например, раскрытый в WO2010/027827 и WO2011/066342), представляющий собой растворимый рецептор на основе продукта слияния PD–L2 и Fc, который блокирует взаимодействие между PD–1 и B7–H1.

В одном варианте осуществления антитело к PD–1 или его фрагмент представляют собой молекулу антитела к PD–1, описанную в US 2015/0210769 под названием "Молекулы антител к PD–1 и варианты их применения", включенном посредством ссылки во всей своей полноте. В одном варианте осуществления молекула антитела к PD–1 содержит по меньшей мере одну, две, три, четыре, пять или шесть CDR (или в совокупности все CDR) вариабельной области тяжелой и легкой цепей антитела, выбранного из любого из BAP049–hum01, BAP049–hum02, BAP049–hum03, BAP049–hum04, BAP049–hum05, BAP049–hum06, BAP049–hum07, BAP049–hum08, BAP049–hum09, BAP049–hum10, BAP049–hum11, BAP049–hum12, BAP049–hum13, BAP049–hum14, BAP049–hum15, BAP049–hum16, BAP049–Clone–A, BAP049–Clone–B, BAP049–Clone–C, BAP049–Clone–D или BAP049–Clone–E; или описанные в таблице 1 в US 2015/0210769, или кодируемые нуклеотидной последовательностью, описанной в таблице 1, или последовательность, по сути идентичную (например, идентичную на по меньшей мере 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% или больше) любой из вышеупомянутых последовательностей; или близкородственные CDR, например, CDR, которые являются идентичными или которые имеют по меньшей мере одно изменение аминокислоты, но не более двух, трех или четырех изменений (например, замен, делеций или вставок, например, консервативных замен).

В еще одном варианте осуществления молекула антитела к PD–1 содержит по меньшей мере одну, две, три или четыре вариабельные области из антитела, описанного в данном документе, например, антитела, выбранного из любого из BAP049–hum01, BAP049–hum02, BAP049–hum03, BAP049–hum04, BAP049–hum05, BAP049–hum06, BAP049–hum07, BAP049–hum08, BAP049–hum09, BAP049–hum10, BAP049–hum11, BAP049–hum12, BAP049–hum13, BAP049–hum14, BAP049–hum15, BAP049–hum16, BAP049–Clone–A, BAP049–Clone–B, BAP049–Clone–C, BAP049–Clone–D или BAP049–Clone–E; или описанные в таблице 1 в US 2015/0210769 или кодируемые нуклеотидной последовательностью из таблицы 1; или последовательность, по сути идентичную (например, идентичную на по меньшей мере 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% или больше) любой из вышеупомянутых последовательностей.

Терапевтическое применение в отношении заболеваний и нарушений

Заболевания и/или нарушения, ассоциированные с антигенами, например, CD19

В настоящем изобретении предусмотрены композиции и способы лечения заболеваний и нарушений (например, видов рака), например, ассоциированных с экспрессией антигена, например, CD19. В одном аспекте в настоящем изобретении предусмотрены способы лечения заболевания, где часть злокачественной опухоли является отрицательной в отношении антигена, например, CD19, а часть злокачественной опухоли, является положительной в отношении антигена, например, CD19.

Например, способы и композиции по настоящему изобретению пригодны для лечения субъектов, которые имеют рецидивирующее или имеют резистентное заболевание (например, рак, например, CD19+ рак).

В определенных вариантах осуществления субъекту ранее вводили средство химиотерапии, например, средство химиотерапии, описываемое в данном документе (например, средство противолимфомной химиотерапии, карбоплатин и/или гемцитабин), до введения клетки, экспрессирующей CAR, и/или ингибитора PD–1, описываемых в данном документе. В вариантах осуществления субъекту ранее вводили средство иммунотерапии, например, аллогенный трансплантат костного мозга, до введения клетки, экспрессирующей CAR, и/или ингибитора PD–1, описываемых в данном документе. В вариантах осуществления субъект ранее подвергался средству лучевой терапии до введения клетки, экспрессирующей CAR, и/или ингибитора PD–1, описываемых в данном документе.

Иллюстративные виды рака, которые можно лечить комбинированной терапией, описанной в данном документе (например, клеткой, экспрессирующей CAR, и ингибитором PD–1), включают гематологический рак. Иллюстративные виды гематологического рака описаны более подробно ниже.

Настоящее изобретение предусматривает (среди прочего) тип клеточной терапии, при которой T–клетки генетически модифицируют для экспрессии химерного антигенного рецептора (CAR) и CAR–T–клетку вводят посредством инфузии реципиенту, нуждающемуся в этом. Введенная посредством инфузии клетка способна уничтожать опухолевые клетки у реципиента. В отличие от средств терапии на основе антитела, модифицированные CAR T–клетки способны реплицироваться in vivo, что приводит в результате к долгосрочной персистенции, которая может приводить к длительному контролю опухоли. В различных аспектах T–клетки, вводимые пациенту, или их потомство, персистируют у пациента в течение по меньшей мере четырех месяцев, пяти месяцев, шести месяцев, семи месяцев, восьми месяцев, девяти месяцев, десяти месяцев, одиннадцати месяцев, двенадцати месяцев, тринадцати месяцев, четырнадцати месяцев, пятнадцати месяцев, шестнадцати месяцев, семнадцати месяцев, восемнадцати месяцев, девятнадцати месяцев, двадцати месяцев, двадцати одного месяца, двадцати двух месяцев, двадцати трех месяцев, двух лет, трех лет, четырех лет или пяти лет после введения T–клетки пациенту.

Настоящее изобретение также предусматривает тип клеточной терапии, при котором иммунные эффекторные клетки, например, NK–клетки или T–клетки модифицируют, например, с помощью транскрибированной in vitro РНК, для временной экспрессии химерного антигенного рецептора (CAR), а клетку, экспрессирующую CAR (например, CART), вводят посредством инфузии реципиенту, нуждающемуся в этом. Введенная посредством инфузии клетка способна уничтожать раковые клетки у реципиента. Таким образом, в различных аспектах клетка, экспрессирующая CAR, например, T–клетка, вводимая пациенту, присутствует в течение менее одного месяца, например, трех недель, двух недель, одной недели, после введения клетки, экспрессирующей CAR, например, T–клетки, пациенту.

Не ограничиваясь какой–либо определенной теорией, противораковый иммунный ответ, вызванный модифицированными CAR T–клетками, может быть активным или пассивным иммунным ответом, или, в качестве альтернативы, может быть обусловлен прямым или непрямым иммунным ответом. В одном аспекте трансдуцированные CAR (например, CD19–CAR) T–клетки характеризуются специфической секрецией провоспалительных цитокинов и выраженной цитолитической активностью в ответ на опухолевые клетки человека, экспрессирующие целевой антиген (например, CD19), противодействуют ингибированию со стороны растворимого целевого антигена, опосредуют неспецифический цитолиз и опосредуют регрессию верифицированного рака у человека. Например, безантигенные раковые клетки в гетерогенной области злокачественной опухоли, экспрессирующей целевой антиген, могут быть восприимчивы к непрямому разрушению со стороны перенаправленных целевым антигеном T–клеток, которые ранее вступали в реакцию против прилегающих раковых клеток, содержащих антиген.

В одном аспекте настоящего изобретения описан способ лечения рака у субъекта. Способ предусматривает введение субъекту комбинированной терапии, которая включает введение клетки, экспрессирующей CAR (например, клетки, экспрессирующей CAR для CD19), и ингибитора PD–1, в результате чего обеспечивается лечение рака у субъекта. Пример рака, который поддается лечению с помощью комбинированной терапии, описанной в данном документе, представляет собой рак, ассоциированный с экспрессией антигена, например, CD19. В одном аспекте рак, ассоциированный с экспрессией антигена, например, CD19, выбран из любого вида гематологического рака, описанного в данном документе, например, лимфомы, например, фолликулярной лимфомы или DLBCL.

В одном варианте осуществления комбинированная терапия клеткой, экспрессирующей CAR (например, клеткой, экспрессирующей CAR для CD19), и ингибитором PD–1, описываемыми в данном документе, приводит к одному или нескольким из следующего: улучшению или увеличению противоопухолевой активности клетки, экспрессирующей CAR (например, клетки, экспрессирующей CAR для CD19); увеличению пролиферации или персистенции клетки, экспрессирующей CAR; улучшению или увеличению инфильтрации клетки, экспрессирующей CAR; улучшению ингибирования прогрессирования опухоли; задержке прогрессирования опухоли; ингибированию или уменьшению пролиферации раковых клеток; и/или снижению опухолевой нагрузки, например, объема или размера опухоли, например, по сравнению с монотерапией клеткой, экспрессирующей CAR, или ингибитором PD–1 в отдельности. В одном варианте осуществления комбинированная терапия приводит к повышенной персистенции клетки, экспрессирующей CAR, и длительному восстановлению B–клеток, например, проявляемому в виде аплазии B–клеток. В одном варианте осуществления комбинированная терапия приводит к повышенной персистенции клетки, экспрессирующей CAR, и более низкому, например, сниженному риску рецидива.

В настоящем изобретении предусмотрены способы ингибирования пролиферации или уменьшения популяции клетки, экспрессирующей антиген (например, экспрессирующей CD19). В одном варианте осуществления способы предусматривают введение комбинированной терапии, например, комбинации, содержащей клетку, экспрессирующую CAR (например, клетку, экспрессирующую CAR для CD19), или популяции клеток, экспрессирующих CAR, и ингибитор PD–1. В определенных вариантах осуществления комбинирования терапия, описанная в данном документе, снижает количество, число, содержание или процент клеток и/или раковых клеток на по меньшей мере 5%, на 10%, на по меньшей мере 15%, на по меньшей мере 20%, на по меньшей мере 25%, на по меньшей мере 30%, на по меньшей мере 35%, на по меньшей мере 40%, на по меньшей мере 45%, на по меньшей мере 50%, на по меньшей мере 55%, на по меньшей мере 60%, на по меньшей мере 65%, на по меньшей мере 70%, на по меньшей мере 75%, на по меньшей мере 80%, на по меньшей мере 85%, на по меньшей мере 90%, на по меньшей мере 95% или на по меньшей мере 99% у субъекта с антигеном (например, CD19) или в животной модели с таковым или при другом виде рака, ассоциированном с клетками, экспрессирующими антиген (например, экспрессирующими CD19), по сравнению с количеством, числом, содержанием или процентом клеток и/или раковых клеток у субъекта, лечение которого осуществляют клеткой, экспрессирующей CAR (например, экспрессирующей CAR для CD19), или ингибитором PD–1 в отдельности. В одном варианте осуществления субъектом является человек. В варианте осуществления субъектом является обезьяна, например, макак–крабоед.

В настоящем изобретении также предусмотрены способы предупреждения, лечения и/или контроля нарушения, например, нарушения, ассоциированного с клетками, экспрессирующими антиген (например, клетками, экспрессирующими CD19) (например, рака, описанного в данном документе), при этом способы предусматривают введение нуждающемуся субъекту клетки, экспрессирующей CAR (например, клетки, экспрессирующей CAR для CD19), или популяции клеток, экспрессирующей CAR, и ингибитора PD–1. В одном аспекте субъектом является человек.

В одном аспекте настоящее изобретение относится к способу подавления роста раковой клетки (например, раковой клетки, экспрессирующей антиген, например, экспрессирующей CD19), предусматривающему приведение раковой клетки в контакт с клеткой, экспрессирующей CAR (например, экспрессирующей CAR для CD19), например, CART–клеткой для CD19, описанной в данном документе, и одной или несколькими другими клетками, экспрессирующими CAR, например, описанными в данном документе, таким образом, что CART активируется в ответ на антиген и нацеливается на раковую клетку, при этом подавляется рост злокачественной опухоли. Клетку, экспрессирующую CAR, например, T–клетку, вводят в комбинации с PD–1, например, PD–1, описанным в данном документе.

В настоящем изобретении также предусмотрены способы предупреждения, лечения и/или контроля заболевания, например, заболевания, ассоциированного с клетками, экспрессирующими антиген (например, экспрессирующими CD19) (например, гематологического рака или атипичного рака, экспрессирующих антиген, например, CD19), при этом способы предусматривают введение нуждающемуся субъекту клетки, экспрессирующей CAR (например, экспрессирующей CAR для CD19), которая связывается с клеткой, экспрессирующей антиген, и введение ингибитора PD–1, описанного в данном документе. В одном аспекте субъектом является человек. Неограничивающие примеры нарушений, ассоциированных с клетками, экспрессирующими антиген (например, CD19), включают аутоиммунные нарушения (такие как волчанка), воспалительные нарушения (такие как виды аллергии и астму) и виды рака (такие как гематологические виды рака или атипичные виды рака, экспрессирующие антиген, например, CD19).

В настоящем изобретении также предусмотрены способы предупреждения, лечения и/или контроля заболевания, ассоциированного с клетками, экспрессирующими антиген (например, экспрессирующими CD19), при этом способы предусматривают введение нуждающемуся субъекту CART–клетки (например, CART–клетки к CD19) по настоящему изобретению, которая связывается с клеткой, экспрессирующей антиген (например, экспрессирующей CD19). В одном аспекте субъектом является человек.

В настоящем изобретении также предусмотрены способы предупреждения рецидива рака, например, ассоциированного с клетками, экспрессирующими антиген (например, экспрессирующими CD19), при этом способы предусматривают введение субъекту, нуждающемуся в этом, CART–клетки (например, CART–клетки к CD19) по настоящему изобретению, которая связывается с клеткой, экспрессирующей антиген (например, экспрессирующей CD19). В одном аспекте способы предусматривают введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества CART–клетки (например, CART–клетки к CD19), описанной в данном документе, которая связывается с клеткой, экспрессирующей антиген (например, экспрессирующей CD19), в комбинации с эффективным количеством другого средства терапии, например, ингибитора PD–1.

Показания, не связанные с раком, например, ассоциированные с экспрессией антигена, например, CD19, включают без ограничения, например, аутоиммунное заболевание (например, волчанку), воспалительные нарушения (аллергию и астму) и трансплантацию.

Клетки, экспрессирующие CAR, описанные в данном документе, можно вводить как в отдельности, так и в виде фармацевтической композиции в комбинации с разбавителями и/или другими компонентами, такими как IL–2 или другие цитокины, или популяции клеток.

В некоторых вариантах осуществления клетку, экспрессирующую CAR (например, клетку, экспрессирующую CAR для CD19), описанную в данном документе, используют для истощения популяции B–клеток (например, популяции B–клеток, например, регуляторных B–клеток). Не желая ограничиваться какой–либо теорией, считается, что истощение B–клеток, например, регуляторных B–клеток, может улучшить опухолевое микроокружение таким образом, что виды комбинированной терапии (например, виды комбинированной терапии, описанные в данном документе) могут быть более эффективными (например, чем без истощения B–клеток). Таким образом, в данном документе предусмотрен способ снижения, например, истощения регуляторных клеток (например, регуляторных B–клеток). Способ предусматривает введение клетки, экспрессирующей CAR (например, клетки, экспрессирующей CAR для CD19), описанной в данном документе, в количестве, достаточном для снижения регуляторных клеток. В некоторых вариантах осуществления можно применять способы для модуляции опухолевого микроокружения, например, для усиления эффективности терапии, описанной в данном документе.

Гематологические виды рака

Состояния, связанные с гематологическими видами рака, представляют собой типы рака, такие как лейкоз, лимфома и злокачественные лимфопролиферативные состояния, которые влияют на кровь, костный мозг и лимфатическую систему.

В одном варианте осуществления гематологическим раком является лейкоз. В одном варианте осуществления рак выбран из группы, состоящей из одного или нескольких острых лейкозов, в том числе без ограничения B–клеточного острого лимфобластного лейкоза (BALL), T–клеточного острого лимфобластного лейкоза (TALL), мелкоклеточной лимфоцитарной лимфомы (SLL), острого лимфобластного лейкоза (ALL); одного или нескольких хронических лейкозов, в том числе без ограничения хронического миелогенного лейкоза (CML), хронического лимфоцитарного лейкоза (CLL); дополнительных гематологических видов рака или гематологических состояний, в том числе без ограничения лимфомы из клеток мантийной зоны (MCL), B–клеточного пролимфоцитарного лейкоза, бластного плазмацитоидного дендритного клеточного новообразования, лимфомы Беркитта, диффузной B–крупноклеточной лимфомы, фолликулярной лимфомы, лейкоза ворсистых клеток, мелкоклеточной или крупноклеточной фолликулярной лимфомы, злокачественных лимфопролиферативных состояний, MALT–лимфомы, лимфомы маргинальной зоны, множественной миеломы, миелодисплазии и миелодиспластического синдрома, неходжкинской лимфомы, лимфомы Ходжкина, плазмобластной лимфомы, плазмоцитоидного дендритного клеточного новообразования, макроглобулинемии Вальденстрема и "предлейкоза", которые представляют собой различную совокупность гематологических состояний, объединенных неэффективным образованием (или дисплазией) миелоидных клеток крови. Заболевания, ассоциированные с экспрессией антигена, например, CD19, включают без ограничения атипичные и/или не являющиеся классическими виды рака, злокачественные новообразования, предраковые состояния или пролиферативные заболевания, экспрессирующие антиген, например, CD19; и любую их комбинацию.

Лейкоз может быть классифицирован как острый лейкоз и хронический лейкоз. Острый лейкоз может быть дополнительно классифицирован как острый миелогенный лейкоз (AML) и острый лимфобластный лейкоз (ALL). Хронический лейкоз включает хронический миелогенный лейкоз (CML) и хронический лимфоидный лейкоз (CLL). Другие родственные состояния включают миелодиспластические синдромы (MDS, ранее известные как "предлейкемия"), которые представляют собой разнообразную совокупность гематологических состояний, объединенных неэффективным образованием (или дисплазией) миелоидных клеток крови и риском трансформации в AML.

Лимфома представляет собой группу опухолей клеток крови, которые развиваются из лимфоцитов. Иллюстративные лимфомы включают неходжкинскую лимфому и лимфому Ходжкина.

В одном аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения млекопитающего, имеющего лимфому Ходжкина, предусматривающему введение млекопитающему эффективного количества клеток, экспрессирующих молекулу CAR, например, молекулу CAR для CD19, например, молекулу CAR для CD19, описанную в данном документе, и ингибитор B–клеток.

В одном аспекте композиции и CART–клетки или NK–клетки, экспрессирующие CAR, по настоящему изобретению, являются особенно пригодными для лечения злокачественных новообразований B–клеток, таких как неходжкинские лимфомы, например, DLBCL, фолликулярная лимфома или CLL.

Неходжкинская лимфома (NHL) представляет собой группу злокачественных опухолей лимфоцитов, образованных либо из B–, либо из T–клеток. NHL возникают в любом возрасте и часто характеризуются лимфатическими узлами, которые больше, чем нормальные, потерей веса и лихорадкой. Различные типы NHL классифицируются как агрессивные (быстро растущие) и вялотекущие (медленно растущие) типы. B–клеточные неходжкинские лимфомы включают лимфому Беркитта, хронический лимфоцитарный лейкоз/мелкоклеточную лимфоцитарную лимфому (CLL/SLL), диффузную крупноклеточную B–лимфому (DLBCL), фолликулярную лимфому, иммунобластную крупноклеточную лимфому, В–лимфобластную лимфому из клеток–предшественников и лимфому из клеток мантийной зоны. Примеры T–клеточных неходжкинских лимфом включают фунгоидную гранулему, анапластическую крупноклеточную лимфому и T–лимфобластную лимфому из клеток–предшественников. Лимфомы, которые возникают после трансплантации костного мозга или стволовых клеток, как правило, представляют собой B–клеточные неходжкинские лимфомы. См., например, Maloney. NEJM. 366,21(2012):2008–16. В некоторых вариантах осуществления неходжкинские лимфомы, например, DLBCL, фолликулярная лимфома или CLL, могут характеризоваться высокой экспрессией PD–L1, которая может быть связана с неблагоприятными клиническими исходами.

Диффузная крупноклеточная B–лимфома (DLBCL) представляет собой форму NHL, которая развивается из B–клеток. DLBCL представляет собой агрессивную лимфому, которая может возникать в лимфатических узлах или за пределами лимфатической системы, например, в желудочно–кишечном тракте, семенниках, щитовидной железе, коже, молочной железе, кости или головном мозге. При DLBCL обычно наблюдаются три варианта клеточной морфологии: центробластный, иммунобластный и анапластический. Центробластная морфология является наиболее распространенной и характеризуется внешним видом лимфоцитов от среднего до крупного размера с минимальной цитоплазмой. Существует несколько подтипов DLBCL. Например, первичная лимфома центральной нервной системы представляет собой тип DLBCL, который поражает только головной мозг и лечится отлично от DLBCL, которая влияет на области за пределами головного мозга. Другой тип DLBCL представляет собой первичную медиастинальную B–клеточную лимфому, которая часто возникает у более молодых пациентов и быстро растет в грудной клетке. Симптомы DLBCL включают безболезненную быструю отечность в области шеи, подмышек или паха, которая вызвана увеличением лимфатических узлов. Для некоторых субъектов отечность может быть болезненной. Другие симптомы DLBCL включают ночную потливость, необъяснимую лихорадку и потерю веса. Несмотря на то, что большинство пациентов с DLBCL являются взрослыми, это заболевание иногда встречается у детей.

В некоторых вариантах осуществления подгруппы пациентов с DLBCL имеют изменения локуса PD–L1 и/или PD–L2. Например, изменения локусов PD–L1 и PD–L2 наблюдали у 19% пациентов, при этом 12% пациентов демонстрировали увеличение числа копий, 3% демонстрировали амплификации и 4% демонстрировали транслокации. В некоторых вариантах осуществления экспрессия PD–L1 может быть выявлена с помощью иммуногистохимического анализа (IHC) в образцах от пациентов, в том числе таковых с транслокациями или амплификациями локусов PD–L1 и PD–L2.

Генетические изменения могут также присутствовать при отличном от GCB (В–клетка зародышевого центра) подтипе DLBCL. В некоторых вариантах осуществления экспрессия PD–L1 может наблюдаться у пациентов с отличной от GCB DLBCL. В некоторых вариантах осуществления пациенты с отличной от GCB DLBCL напоминают пациентов с классической лимфомой Ходжкина (cHL) с точки зрения экспрессии или генетических изменений PD–L1/PD–L2.

Лечение DLBCL включает средства химиотерапии (например, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизон, этопозид), противоопухолевые лекарственные средства (например, пиксантроп), антитела (например, ритуксан), схемы лечения, включающие антрациклин, облучение или трансплантаты стволовых клеток, например, аутологичный трансплантат стволовых клеток (ASCT) или аллогенный трансплантат гемопоэтических стволовых клеток (HSCT). В некоторых вариантах осуществления лечение DLBCL может включать виды комбинированной терапии, в том числе без ограничения R–CHOP (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизон/преднизолон и ритуксимаб); R–ICE (ритуксимаб, ифосфамид, карбоплатин и этопозид); R–DHAP (ритуксимаб, дексаметазон, цитарабин и цисплатин); R–GDP (ритуксимаб, дексаметазон, гемцитабин и цисплатин); GemOX (гемцитабин и оксалиплатин) или HDCT (высокодозная химиотерапия) и ASCT.

Эти виды лечения, например, линии терапии, в случае DLBCL можно вводить в качестве терапии первой линии, терапии второй линии, терапии третьей линии или терапии четвертой линии. В некоторых вариантах осуществления лечение DLBCL может включать одну или несколько линий терапии, например, одну, две, три или четыре линии терапии. В некоторых вариантах осуществления виды лечения DLBCL могут включать любой один или несколько из видов лечения, раскрытых в данном документе, или их комбинации.

В некоторых вариантах осуществления терапия первой линии включает R–CHOP, R–ICE, R–DHAP, R–GDP, GemOx, ритуксимаб, HDCT и ASCT, пиксантроп, аллогенную HSCT, терапию CART (например, CAR CTL019, CTL119 или BCMA) или исследовательское средство. В некоторых вариантах осуществления терапия первой линии представляет собой R–CHOP.

В некоторых вариантах осуществления терапия второй линии включает R–CHOP, R–ICE, R–DHAP, R–GDP, GemOx, ритуксимаб, HDCT и ASCT, пиксантроп, аллогенную HSCT, терапию CART (например, CAR CTL019, CTL119 или BCMA) или исследовательское средство. В некоторых вариантах осуществления терапия второй линии включает R–ICE, R–DHAP, R–GDP, GemOx, ритуксимаб, HDCT и ASCT или исследовательские средства. В некоторых вариантах осуществления терапия второй линии представляет собой R–ICE, R–DHAP или R–GDP. В некоторых вариантах осуществления терапия второй линии представляет собой HDCT в комбинации с ASCT. В некоторых вариантах осуществления терапия второй линии представляет собой ритуксимаб. В некоторых вариантах осуществления терапия второй линии представляет собой GemOx. В некоторых вариантах осуществления терапия второй линии представляет собой исследовательское средство.

В некоторых вариантах осуществления терапия третьей линии включает R–CHOP, R–ICE, R–DHAP, R–GDP, GemOx, ритуксимаб, HDCT и ASCT, пиксантроп, аллогенную HSCT, терапию CART (например, CAR CTL019, CTL119 или BCMA) или исследовательское средство. В некоторых вариантах осуществления терапия третьей линии представляет собой пиксантроп. В некоторых вариантах осуществления терапия третьей линии представляет собой исследовательское средство. В некоторых вариантах осуществления терапия третьей линии представляет собой терапию CART (например, CAR CTL019, CTL119 или BCMA). В других вариантах осуществления терапия третьей линии представляет собой аллогенный HSCT.

В некоторых вариантах осуществления терапия четвертой линии включает R–CHOP, R–ICE, R–DHAP, R–GDP, GemOx, ритуксимаб, HDCT и ASCT, пиксантроп, аллогенную HSCT, терапию CART (например, CAR CTL019, CTL119 или BCMA) или исследовательское средство. В некоторых вариантах осуществления терапия четвертой линии включает исследовательское средство.

Приблизительно 60% пациентов отвечают на терапию первой линии, включающую ритуксимаб. В некоторых вариантах осуществления пациенты, которые получают более двух линий терапии, например, две, три или четыре линии терапии, имеют неблагоприятный прогноз. Пациенты, получающие R–DHAP и O–DHAP в качестве терапии второй линии, имеют медианную выживаемость без прогрессирования (PFS), составляющую 2,1 и 1,8 месяца соответственно, и медианную общую выживаемость (OS), составляющую 13,2 и 13,7 месяца соответственно. Пациенты, для которых резервная терапия является неэффективной, или которые имеют рецидив после аутологичного HSCT, имеют медианную OS, составляющую 4,4 месяца. OS в течение 1 года этих пациентов составляет 23%, а OS в течение 2 лет этих пациентов составляет 15,7%. Кроме того, отсутствует стандарт лечения в случае химиотерапии третьей линии, или в случае пациентов, для которых аутологичный трансплантат является неэффективным, или которые не соответствуют требованиям для его осуществления. Таким образом, существует неудовлетворенная потребность при r/r DLBCL.

Терапия CART потенциально может быть излечивающей, однако не для всех пациентов с r/r DLBCL. Несмотря на то, что терапия CART предлагает улучшенные исходы по сравнению с существующими видами терапии, приблизительно две трети пациентов с r/r DLBCL не будут иметь длительный ответ на терапию CART. Комбинация терапии CART и ингибиторов контрольных точек, например, антитела к PD–1 (например, пембролизумаба), может улучшить ответ у пациентов с r/r DLBCL.

В некоторых вариантах осуществления комбинация терапии CART (например, CAR CTL019, CTL119 или BCMA) с ингибитором контрольных точек, например, антителом к PD–1 (например, пембролизумабом), может быть использована в качестве терапии третьей линии. В некоторых вариантах осуществления комбинированная терапия может приводить к длительным частотам ответа, например, у пациентов с r/r DLBCL. В некоторых вариантах осуществления комбинированная терапия может продлевать персистенцию терапии CART (например, CAR CTL019, CTL119 или BCMA) в локализации опухоли (например, в крови, костном мозге или селезенке). В других вариантах осуществления комбинированная терапия может быть более эффективной, чем монотерапия CART, например, монотерапия CAR CTL019, CTL119 или BCMA. В некоторых вариантах осуществления комбинированная терапия может усиливать длительность ответа при восстановлении популяций нормальных T–клеток у субъекта, например, после лимфоистощения. В других вариантах осуществления антитело к PD–1 (например, пембролизумаб) может блокировать опосредованное PD–1 подавление спонтанного иммунного ответа. В некоторых вариантах осуществления субъект, получающий комбинированную терапию, имеет DLBCL, например, GCB или отличную от GCB DLBCL. В некоторых вариантах осуществления субъект с DLBCL, например, GCB или отличной от GCB DLBCL, может быть выбран для осуществления комбинированной терапии на основании экспрессии или генетических изменений PD–L1.

Фолликулярная лимфома, тип неходжкинской лимфомы, представляет собой лимфому В–клеток центра фолликула (центроцитов и центробластов), которая характеризуется по меньшей мере частичным фолликулярным паттерном. Клетки фолликулярной лимфомы экспрессируют B–клеточные маркеры CD10, CD19, CD20 и CD22. Клетки фолликулярной лимфомы обычно являются отрицательными в отношении CD5. Морфологически опухоль на основе фолликулярной лимфомы состоит из фолликулов, содержащих смесь центроцитов (также называемых рассеченными клетками или мелкими клетками центрального фолликула) и центробластов (также называемых крупными нерассеченными клетками или крупными клетками центрального фолликула). Фолликулы окружены клетками, не являющимися злокачественными, преимущественно T–клетками. Фолликулы содержат главным образом центроциты с незначительным количеством центробластов. Морфологические степени в соответствии с Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) являются следующими: степень 1 (<5 центробластов в поле зрения при большом увеличении (hpf); степень 2 (6–15 центробластов/hpf); степень 3 (>15 центробластов/hpf). Степень 3 дополнительно подразделяют на следующие степени: степень 3A (центроциты все еще присутствуют); степень 3B (фолликул состоит почти целиком из центробластов).

Лечение фолликулярной лимфомы включает химиотерапию, например, алкилирующие средства, нуклеозидные аналоги, схемы лечения, включающие антрациклин, например, комбинированная терапия, называемая CHOP – циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизон/преднизолон, антитела (например, ритуксимаб), радиоиммунотерапию и трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток.

CLL представляет собой злокачественное новообразование B–клеток, характеризующееся пролиферацией и накоплением неопластических клеток в костном мозге, крови, лимфатических узлах и селезенке. Средний возраст во время диагностирования CLL составляет приблизительно 65 лет. Современные виды лечения включают химиотерапию, лучевую терапию, биологическую терапию или трансплантацию костного мозга. Иногда симптомы лечат путем хирургического вмешательства (например, спленэктомическое удаление увеличенной селезенки) или с помощью лучевой терапии (например, циторедукция набухших лимфатических узлов). Химиотерапевтические средства для лечения CLL включают, например, флударабин, 2–хлордеоксиаденозин (кладрибин), хлорамбуцил, винкристин, пентостатин, циклофосфамид, алемтузумаб (кампат–1H), доксорубицин и преднизон. Биологическая терапия CLL включает антитела, например, алемтузумаб, ритуксимаб и офатумумаб; а также средства терапии на основе ингибиторов тирозинкиназы. Ряд критериев может быть использован для классификации стадии CLL, например, система Rai или Binet. В системе Rai описано, что CLL характеризуется наличием пяти стадий: стадия 0, при которой присутствует только лимфоцитоз; стадия I, при которой присутствует лимфаденопатия; стадия II, при которой присутствуют спленомегалия, лимфаденопатия или обе; стадия III, при которой присутствуют анемия, органомегалия или обе (прогрессирование определяется по потере веса, усталости, лихорадке, массивной органомегалии и быстро возрастающем содержании лимфоцитов); и стадия IV, при которой присутствуют анемия, тромбоцитопения, органомегалия или их комбинация. В соответствии с системой стадирования Binet существует три категории: стадия A, при которой присутствует лимфоцитоз и увеличены менее трети лимфатических узлов (эта стадия включает всех пациентов со стадией 0 в соответствии с Rai, половину пациентов со стадией I в соответствии с Rai и треть пациентов со стадией II в соответствии с Rai); стадия B, при которой вовлечены три или более лимфатических узла; и стадия C, при которой присутствуют анемия или тромбоцитопения или обе. Эти системы классификации можно комбинировать с измерениями мутации генов иммуноглобулинов для получения более точной характеристики состояния заболевания. Наличие подвергнутых мутации генов иммуноглобулинов коррелирует с улучшенным прогнозом.

В другом варианте осуществления клетки, экспрессирующие CAR, по настоящему изобретению, используют для лечения видов рака или лейкозов, например, с помощью лейкозных стволовых клеток. Например, лейкозные стволовые клетки представляют собой лейкозные клетки CD34⁺/CD38⁻.

Виды комбинированной терапии

Любой из способов, описанных в данном документе, может быть использован в комбинации с другими известными средствами и видами терапии.

Комбинацию, описанную в данном документе, например, клетку, экспрессирующую CAR (например, клетку, экспрессирующую CAR для CD19), ингибитор PD–1, и по меньшей мере одно дополнительное терапевтическое средство можно вводить одновременно в той же или отдельных композициях, или последовательно. В случае последовательного введения клетку, экспрессирующую CAR, и/или ингибитор PD–1, описанные в данной документе, можно вводить после дополнительного терапевтического средства, или порядок введения может быть обратным, при этом дополнительное терапевтическое средство можно вводить после клетки, экспрессирующей CAR, и/или ингибитора PD–1, описанных в данном документе. В качестве альтернативы, дополнительное терапевтическое средство можно вводить между введением клетки, экспрессирующей CAR, и ингибитора PD–1.

В дополнительных аспектах комбинация, описанная в данном документе, например, клетка, экспрессирующая CAR (например, клетка, экспрессирующая CAR для CD19), и ингибитор PD–1, могут быть использованы для режима лечения в комбинации с хирургическим вмешательством, химиотерапией, облучением, иммунодепрессивными средствами, такими как циклоспорин, азатиоприн, метотрексат, микофенолат и FK506, антителами или другими иммунодеструктивными средствами, такими как CAMPATH, антитела к CD3 или другие средства терапии на основе антител, цитоксин, флударабин, циклоспорин, FK506, рапамицин, микофеноловая кислота, стероиды, FR901228, цитокины и облучение, пептидная вакцина, например, как описано в Izumoto et al. 2008 J Neurosurg 108:963–971.

В одном варианте осуществления комбинация, описанная в данном документе, например, клетка, экспрессирующая CAR (например, клетка, экспрессирующая CAR для CD19), и ингибитор PD–1, может быть использована в комбинации с химиотерапевтическим средством. Иллюстративные химиотерапевтические средства включают антрациклин (например, доксорубицин (например, липосомальный доксорубицин)), алкалоид барвинка (например, винбластин, винкристин, виндезин, винорелбин), алкалирующее средство (например, циклофосфамид, декарбазин, мелфалан, ифосфамид, темозоломид), антитело иммунной клетки (например, алемтузамаб, гемтузумаб, ритуксимаб, тозитумомаб), антиметаболит (в том числе, например, антагонисты фолиевой кислоты, пиримидиновые аналоги, пуриновые аналоги и ингибиторы аденозиндезаминазы (например, флударабин)), ингибитор mTOR, агонист белка, связанного с глюкокортикоид–индуцированным TNFR (GITR), ингибитор протеасомы (например, аклациномицин A, глиотоксин или бортезомиб), иммуномодулятор, такой как талидомид или производное талидомида (например, леналидомид).

Общие химиотерапевтические средства раскрыты на страницах 268–269 международной заявки WO 2016/164731, поданной 8 апреля 2016 г., которая включена посредством ссылки во всей своей полноте.

Иллюстративные алкилирующие средства раскрыты на страницах 270–271 международной заявки WO 2016/164731, поданной 8 апреля 2016 г., которая включена посредством ссылки во всей своей полноте.

Иллюстративные ингибиторы mTOR включают, например, темзиролимус; ридафоролимус (ранее известный как деферолимус, (1R,2R,4S)–4–[(2R)–2–[(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R, 23S,24E,26E,28Z,30S,32S,35R)–1,18–дигидрокси–19,30–диметокси–15,17,21,23,29,35–гексаметил–2,3,10,14,20–пентаоксо–11,36–диокса–4–азатрицикло[30.3.1.0^4,9] гексатриаконта–16,24,26,28–тетраен–12–ил]пропил]–2–метоциклогексилдиметилфосфинат, также известный как AP23573 и MK8669, и описанный в публикации согласно PCT № WO 03/064383); эверолимус (Afinitor® или RAD001); рапамицин (AY22989, Sirolimus®); симапимод (CAS 164301–51–3); эмсиролимус, (5–{2,4–бис[(3S)–3–метилморфолин–4–ил]пиридо[2,3–d]пиримидин–7–ил}–2–метоксифенил)метанол (AZD8055); 2–амино–8–[транс–4–(2–гидроксиэтокси)циклогексил]–6–(6–метокси–3–пиридинил)–4–метилпиридо[2,3–d]пиримидин–7(8H)–он (PF04691502, CAS 1013101–36–4) и N²–[1,4–диоксо–4–[[4–(4–оксо–8–фенил–4H–1–бензопиран–2–ил)морфолиний–4–ил]метокси]бутил]–L–аргинилглицил–L–α–аспартил–L–серин–, внутреннюю соль (SEQ ID NO: 526) (SF1126, CAS 936487–67–1) и XL765.

Иллюстративные иммуномодуляторы включают, например, афутузумаб (доступный от Roche®); пэгфилграстим (Neulasta®); леналидомид (CC–5013, Revlimid®); талидомид (Thalomid®), актимид (CC4047) и IRX–2 (смесь человеческих цитокинов, в том числе интерлейкина 1, интерлейкина 2 и интерферона γ, CAS 951209–71–5, доступная от IRX Therapeutics).

Иллюстративные антрациклины включают, например, доксорубицин (Adriamycin® и Rubex®); блеомицин (lenoxane®); даунорубицин (даунорубицина гидрохлорид, дауномицина и рубидомицина гидрохлорид, Cerubidine®); липосомальный даунорубицин (липосомальный даунорубицина цитрат, DaunoXome®); митоксантрон (DHAD, Novantrone®); эпирубицин (Ellence™); идарубицин (Idamycin®, Idamycin PFS®); митомицин C (Mutamycin®); гельданамицин; гербимицин; равидомицин и дезацетилравидомицин.

Иллюстративные алкалоиды барвника включают, например, винорелбина тартрат (Navelbine®), винкристин (Oncovin®) и виндезин (Eldisine®)); винбластин (также известный как винбластина сульфат, винкалейкобластин и VLB, Alkaban–AQ® и Velban®) и винорелбин (Navelbine®).

Иллюстративные ингибиторы протеосом включают бортезомиб (Velcade®); карфилзомиб (PX–171–007, (S)–4–метил–N–((S)–1–(((S)–4–метил–1–((R)–2–метилоксиран–2–ил)–1–оксопентан–2–ил)амино)–1–оксо–3–фенилпропан–2–ил)–2–((S)–2–(2–морфолиноацетамидо)–4–фенилбутанамидо)–пентанамид); маризобим (NPI–0052); иксазомиба цитрат (MLN–9708); деланзомиб (CEP–18770) и O–метил–N–[(2–метил–5–тиазолил)карбонил]–L–серил–O–метил–N–[(1S)–2–[(2R)–2–метил–2–оксиранил]–2–оксо–1–(фениламетил)этил]–L–серинамид (ONX–0912).

В вариантах осуществления комбинацию, описанную в данном документе, например, клетку, экспрессирующую CAR (например, клетку, экспрессирующую CAR для CD19), и ингибитор PD–1, вводят субъекту в комбинации с брентуксимабом. Брентуксимаб представляет собой конъюгат антитела и лекарственного средства, антитела к CD30 и монометилауристатина Е. В вариантах осуществления субъект имеет лимфому Ходжкина (HL), например, рецидивирующую или резистентную HL. В вариантах осуществления субъект имеет CD30+ HL. В вариантах осуществления субъект перенес операцию по введению аутологичного трансплантата стволовых клеток (ASCT). В вариантах осуществления субъект не перенес операцию по введению ASCT. В вариантах осуществления брентуксимаб вводят в дозе приблизительно 1–3 мг/кг (например, приблизительно 1–1,5, 1,5–2, 2–2,5 или 2,5–3 мг/кг), например, внутривенно, например, каждые 3 недели.

В вариантах осуществления комбинацию, описанную в данном документе, например, клетку, экспрессирующую CAR (например, клетку, экспрессирующую CAR для CD19), и ингибитор PD–1, вводят субъекту в комбинации с брентуксимабом и дакарбазином или в комбинации с брентуксимабом и бендамустином. Дакарбазин представляет собой алкилирующее средство с химическим названием 5–(3,3–диметил–1–триазенил)имидазол–4–карбоксамид. Бендамустин представляет собой алкилирующее средство с химическим названием 4–[5–[бис(2–хлорэтил)амино]–1–метилбензимидазол–2–ил]бутановая кислота. В вариантах осуществления субъект имеет лимфому Ходжкина (HL). В вариантах осуществления субъект ранее не подвергался лечению с применением противоопухолевой терапии. В вариантах осуществления возраст субъекта составляет по меньшей мере 60 лет, например, 60, 65, 70, 75, 80, 85 лет или старше. В вариантах осуществления дакарбазин вводят в дозе приблизительно 300–450 мг/м² (например, приблизительно 300–325, 325–350, 350–375, 375–400, 400–425 или 425–450 мг/м²), например, внутривенно. В вариантах осуществления бендамустин вводят в дозе приблизительно 75–125 мг/м2 (например, 75–100 или 100–125 мг/м², например, приблизительно 90 мг/м²), например, внутривенно. В вариантах осуществления брентуксимаб вводят в дозе приблизительно 1–3 мг/кг (например, приблизительно 1–1,5, 1,5–2, 2–2,5 или 2,5–3 мг/кг), например, внутривенно, например, каждые 3 недели.

В некоторых вариантах осуществления клетку, экспрессирующую CAR, описанную в данном документе, вводят субъекту в комбинации с ингибитором CD20, например, антителом к CD20 (например, моно– или биспецифическим антителом к CD20) или его фрагментом. Иллюстративные антитела к CD20 включают без ограничения ритуксимаб, офатумумаб, окрелизумаб, велтузумаб, обинутузумаб, TRU–015 (Trubion Pharmaceuticals), окаратузумаб и Pro131921 (Genentech). См., например, Lim et al. Haematologica. 95.1(2010):135–43.

В некоторых вариантах осуществления антитело к CD20 включает ритуксимумаб. Ритуксимумаб представляет собой химерное мышиное/человеческое моноклональное антитело IgG1 каппа, которое связывается с CD20 и вызывает цитолиз клетки, экспрессирующей CD20, например, описанной в www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2010/103705s5311lbl.pdf. В вариантах осуществления клетку, экспрессирующую CAR, описанную в данном документе, вводят субъекту в комбинации с ритуксимабом. В вариантах осуществления субъект имеет CLL или SLL.

В некоторых вариантах осуществления ритуксимаб вводят внутривенно, например, в виде внутривенной инфузии. Например, каждая инфузия предусматривает приблизительно 500–2000 мг (например, приблизительно 500–550, 550–600, 600–650, 650–700, 700–750, 750–800, 800–850, 850–900, 900–950, 950–1000, 1000–1100, 1100–1200, 1200–1300, 1300–1400, 1400–1500, 1500–1600, 1600–1700, 1700–1800, 1800–1900, или 1900–2000 мг) ритуксимаба. В некоторых вариантах осуществления ритуксимаб вводят в дозе от 150 мг/м² до 750 мг/м², например, приблизительно 150–175 мг/м², 175–200 мг/м², 200–225 мг/м², 225–250 мг/м², 250–300 мг/м², 300–325 мг/м², 325–350 мг/м², 350–375 мг/м², 375–400 мг/м², 400–425 мг/м², 425–450 мг/м², 450–475 мг/м², 475–500 мг/м², 500–525 мг/м², 525–550 мг/м², 550–575 мг/м², 575–600 мг/м², 600–625 мг/м², 625–650 мг/м², 650–675 мг/м² или 675–700 мг/м², где м² указывает площадь поверхности тела субъекта. В некоторых вариантах осуществления ритуксимаб вводят с интервалом дозирования, составляющим по меньшей мере 4 дня, например, 4, 7, 14, 21, 28, 35 дней или больше. Например, ритуксимаб вводят с интервалом дозирования, составляющим по меньшей мере 0,5 недели, например, 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 недель или больше. В некоторых вариантах осуществления ритуксимаб вводят в дозе и с интервалом дозирования, описанными в данном документе, в течение периода времени, например, по меньшей мере 2 недели, например, по меньшей мере 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 недель или больше. Например, ритуксимаб вводят в дозе и с интервалом дозирования, описанными в данном документе, в общей сложности по меньшей мере в 4 дозах на цикл лечения (например, по меньшей мере 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16 или больше доз на цикл лечения).

В некоторых вариантах осуществления антитело к CD20 включает офатумумаб. Офатумумаб представляет собой человеческое моноклональное антитело IgG1κ к CD20 с молекулярной массой примерно 149 кДа. Например, офатумумаб получают с помощью трансгенной мыши и технологии гибридомы и экспрессируют и очищают из линии рекомбинантных клеток мыши (NS0). См., например, www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2009/125326lbl.pdf и клиническое исследование с идентификационным номером NCT01363128, NCT01515176, NCT01626352, и NCT01397591. В вариантах осуществления клетку, экспрессирующую CAR, описанную в данном документе, вводят субъекту в комбинации с офатумумабом. В вариантах осуществления субъект имеет CLL или SLL.

В некоторых вариантах осуществления офатумумаб вводят в виде внутривенной инфузии. Например, каждая инфузия предусматривает приблизительно 150–3000 мг (например, приблизительно 150–200, 200–250, 250–300, 300–350, 350–400, 400–450, 450–500, 500–550, 550–600, 600–650, 650–700, 700–750, 750–800, 800–850, 850–900, 900–950, 950–1000, 1000–1200, 1200–1400, 1400–1600, 1600–1800, 1800–2000, 2000–2200, 2200–2400, 2400–2600, 2600–2800, или 2800–3000 мг) офатумумаба. В вариантах осуществления офатумумаб вводят в начальной дозе приблизительно 300 мг, затем 2000 мг, например, в течение приблизительно 11 доз, например, в течение 24 недель. В некоторых вариантах осуществления офатумумаб вводят с интервалом дозирования, составляющий по меньшей мере 4 дня, например, 4, 7, 14, 21, 28, 35 дней или больше. Например, офатумумаб вводят с интервалом дозирования, составляющий по меньшей мере 1 неделю, например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 24, 26, 28, 20, 22, 24, 26, 28, 30 недель или больше. В некоторых вариантах осуществления офатумумаб вводят в дозе и с интервалом дозирования, описанными в данном документе, в течение периода времени, например, по меньшей мере 1 неделя, например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 40, 50, 60 недель или больше, или 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 месяцев или больше, или 1, 2, 3, 4, 5 лет или больше. Например, офатумумаб вводят в дозе и с интервалом дозирования, описанными в данном документе, в общей сложности по меньшей мере в 2 дозах на цикл лечения (например, по меньшей мере 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 18, 20, или больше доз на цикл лечения).

В некоторых случаях антитело к CD20 включает окрелизумаб. Окрелизумаб представляет собой моноклональное антитело к CD20, например, описанное в клинических исследованиях с идентификационными номерами NCT00077870, NCT01412333, NCT00779220, NCT00673920, NCT01194570, и Kappos et al. Lancet. 19.378(2011):1779–87.

В некоторых случаях антитело к CD20 включает велтузумаб. Велтузумаб представляет собой гуманизированное моноклональное антитело к CD20. См., например, клиническое исследование с идентификационным номером NCT00547066, NCT00546793, NCT01101581, и Goldenberg et al. Leuk Lymphoma. 51(5)(2010):747–55.

В некоторых случаях антитело к CD20 включает GA101. GA101 (также называемое обинутузумаб или RO5072759) представляет собой гуманизированное и полученное с помощью гликоинженерии моноклональное антитело к CD20. См., например, Robak. Curr. Opin. Investig. Drugs. 10.6(2009):588–96; клинические исследования с идентификационными номерами NCT01995669, NCT01889797, NCT02229422 и NCT01414205 и www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2013/125486s000lbl.pdf.

В некоторых случаях антитело к CD20 включает AME–133v. AME–133v (также называемое LY2469298 или окаратузумаб) представляет собой гуманизированное моноклональное антитело IgG1 к CD20 с повышенной аффинностью в отношении рецептора FcγRIIIa и повышенной антителозависимой клеточной цитотоксической (ADCC) активностью по сравнению с ритуксимабом. См., например, Robak et al. BioDrugs 25.1(2011):13–25 и Forero–Torres et al. Clin Cancer Res. 18.5(2012):1395–403.

В некоторых случаях антитело к CD20 включает PRO131921. PRO131921 представляет собой гуманизированное моноклональное антитело к CD20, сконструированное для обеспечения более эффективного связывания с FcγRIIIa и повышенной ADCC по сравнению с ритуксимабом. См., например, Robak et al. BioDrugs 25.1(2011):13–25; Casulo et al. Clin Immunol. 154.1(2014):37–46 и клиническое исследование с идентификационным номером NCT00452127.

В некоторых случаях антитело к CD20 включает TRU–015. TRU–015 представляет собой слитый белок, действующий в отношении CD20, полученный из доменов антитела к CD20. TRU–015 является меньшим, чем моноклональные антитела, однако сохраняет Fc–опосредованные эффекторные функции. См., например, Robak et al. BioDrugs 25.1(2011):13–25. TRU–015 содержит одноцепочечный вариабельный фрагмент (scFv) антитела к CD20, связанный с шарнирной областью, доменами CH2 и CH3 IgG1 человека, однако не имеет доменов CH1 и CL.

В некоторых вариантах осуществления антитело к CD20, описанное в данном документе, конъюгируют или иным образом связывают с терапевтическим средством, например, химиотерапевтическим средством (например, цитоксаном, флударабином, ингибитором гистондеацетилазы, деметилирующим средством, пептидной вакциной, противоопухолевым антибиотиком, ингибитором тирозинкиназы, алкилирующим средством, ингибитором образования микротрубочек или антимитотическим средством), противоаллергическим средством, противотошнотным средством (или противорвотным средством), обезболивающим средством или цитопротекторным средством, описанными в данном документе.

В вариантах осуществления клетку, экспрессирующую CAR, описанную в данном документе, вводят субъекту в комбинации с ингибитором B–клеточной лимфомы 2 (BCL–2) (например, венетоклаксом, также называемым ABT–199 или GDC–0199) и/или ритуксимабом. В вариантах осуществления клетку, экспрессирующую CAR, описанную в данном документе, вводят субъекту в комбинации с венетоклаксом и ритуксимабом. Венетоклакс представляет собой малую молекулу, которая ингибирует антиапоптозный белок, BCL–2. Венетоклакс имеет химическое название: (4–(4–{[2–(4–хлорфенил)–4,4–диметилциклогекс–1–ен–1–ил]метил}пиперазин–1–ил)–N–({3–нитро–4–[(тетрагидро–2H–пиран–4–илметил)амино]фенил}сульфонил)–2–(1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–илокси)бензамид).

В вариантах осуществления субъект имеет CLL. В вариантах осуществления субъект имеет рецидивирующий CLL, например, субъекту ранее вводили противоопухолевую терапию. В вариантах осуществления венетоклакс вводят в дозе приблизительно 15–600 мг (например, 15–20, 20–50, 50–75, 75–100, 100–200, 200–300, 300–400, 400–500, или 500–600 мг), например, ежедневно. В вариантах осуществления ритуксимаб вводят в дозе приблизительно 350–550 мг/м2 (например, 350–375, 375–400, 400–425, 425–450, 450–475 или 475–500 мг/м2), например, внутривенно, например, раз в месяц.

В некоторых вариантах осуществления комбинацию, описанную в данном документе, например, клетку, экспрессирующую CAR (например, клетку, экспрессирующую CAR для CD19), и ингибитор PD–1, вводят в комбинации с онколитическим вирусом. В вариантах осуществления онколитические вирусы способны избирательно реплицироваться в раковой клетке и вызывать ее гибель или замедление ее роста. В некоторых случаях онколитические вирусы не оказывают эффекта или оказывают минимальный эффект в отношении клеток, отличных от раковых. Онколитический вирус включает без ограничения онколитический аденовирус, онколитические вирусы простого герпеса, онколитические ретровирусы, онколитические парвовирусы, онколитический вирус осповакцины, онколитический вирус Синдбис, онколитический вирус гриппа или онколитический РНК–содержащий вирус (например, онколитический реовирус, онколитический вирус болезни Ньюкасла (NDV), онколитический вирус кори или онколитический вирус везикулярного стоматита (VSV)).

В некоторых вариантах осуществления онколитический вирус представляет собой вирус, например, рекомбинантный онколитический вирус, описанный в US2010/0178684 A1, который включен в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте. В некоторых вариантах осуществления рекомбинантный онколитический вирус содержит последовательность нуклеиновой кислоты (например, гетерологичную последовательность нуклеиновой кислоты), кодирующей ингибитор иммунного или воспалительного ответа, например, описанный в US2010/0178684 A1, включенный в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте. В некоторых вариантах осуществления рекомбинантный онколитический вирус, например, онколитический вирус NDV, содержит проапоптический белок (например, апоптин), цитокин (например, GM–CSF, интерферон гамма, интерлейкин 2 (IL–2), фактор некроза опухоли альфа), иммуноглобулин (например, антитело к фибронектину ED–B), опухолеассоциированный антиген, биспецифический адапторный белок (например, биспецифическое антитело или фрагмент антитела, направленные против белка HN NDV, T–клеточный костимуляторный рецептор, такой как CD3 или CD28; или слитый белок на основе IL–2 человека и одноцепочечного антитела, направленного против белка HN NDV). См., например, Zamarin et al. Future Microbiol. 7.3(2012):347–67, включенную в данный документ посредством ссылке во всей своей полноте. В некоторых вариантах осуществления онколитический вирус представляет собой химерный онколитический NDV, описанный в US 8591881 B2, US 2012/0122185 A1 или US 2014/0271677 A1, каждый из которых включен в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте.

В некоторых вариантах осуществления онколитический вирус включает условно–репликативный аденовирус (CRAd), который разработан для репликации исключительно в раковых клетках. См., например, Alemany et al. Nature Biotechnol. 18(2000):723–27. В некоторых вариантах осуществления онколитический аденовирус представляет собой таковой, описанный в таблице 1 на странице 725 в Alemany et al., включенной в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте.

Иллюстративные онколитические вирусы включают без ограничения следующие:

онколитический аденовирус группы B (ColoAd1) (PsiOxus Therapeutics Ltd.) (см., например, клиническое исследование с идентификационным номером NCT02053220); ONCOS–102 (ранее называемый CGTG–102), который представляет собой аденовирус, содержащий гранулоцитарно–макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM–CSF) (Oncos Therapeutics) (см., например, клиническое исследование с идентификационным номером NCT01598129); VCN–01, который представляет собой генетически модифицированный онколитический аденовирус человека, кодирующий гиалуронидазу PH20 человека (VCN Biosciences, S.L.) (см., например, клинические исследования с идентификационными номерами NCT02045602 и NCT02045589);

условно–репликативный аденовирус ICOVIR–5, который представляет собой вирус, полученный из аденовируса дикого типа человека серотипа 5 (Had5), который был модифицирован для избирательной репликации в раковых клетках с нарушенной регуляцией пути ретинобластома/E2F (Institut Català d'Oncologia) (см., например, клиническое исследование с идентификационным номером NCT01864759); Celyvir, который содержит аутологичные мезенхимальные стволовые клетки, полученные из костного мозга (MSC), инфицированные ICOVIR5, онколитический аденовирус (Hospital Infantil Universitario Мадрид, Испания/Ramon Alemany) (см., например, клиническое исследование с идентификационным номером NCT01844661); CG0070, который представляет собой условно–репликативный онколитический аденовирус серотипа 5 (Ad5), в котором промотор E2F–1 человека регулирует экспрессию важного гена вируса E1a, за счет чего обеспечивается ограничение вирусной репликации и цитотоксичности в дефектных в отношении Rb–пути опухолевых клетках (Cold Genesys, Inc.) (см., например, клиническое исследование с идентификационным номером NCT02143804); или DNX–2401 (ранее называемый Delta–24–RGD), который представляет собой аденовирус, который был сконструирован для избирательной репликации в дефектных в отношении пути ретинобластомы (Rb) клетках и для более эффективного инфицирования клеток, которые экспрессируют определенные связывающиеся с RGD интегрины (Clinica Universidad de Navarra, Universidad de Navarra/DNAtrix, Inc.) (см., например, клиническое исследование с идентификационным номером NCT01956734).

В некоторых вариантах осуществления онколитический вирус, описанный в данном документе, вводят с помощью инъекции, например, подкожной, внутриартериальной, внутривенной, внутримышечной, интратекальной или интраперитонеальной инъекций. В вариантах осуществления онколитический вирус, описанный в данном документе, вводят внутрь опухоли, трансдермально, трансмукозально, перорально, интраназально или посредством ингаляционного введения.

В варианте осуществления клетки, экспрессирующие CAR, описанные в данном документе, вводят субъекту в комбинации с молекулой, которая уменьшает популяцию Treg–клеток. Способы, которые снижают число (например, истощают) Treg–клеток, известны из уровня техники и включают, например, истощение CD25, введение циклофосфамида, модулирование функции GITR. Не желая ограничиваться какой–либо теорией, считается, что снижение числа Treg–клеток у субъекта до афереза или до введения клетки, экспрессирующей CAR, описанной в данном документе, снижает число нежелательных иммунных клеток (например, Treg) в опухолевом микроокружении и снижает риск рецидива у субъекта.

В одном варианте осуществления комбинацию, описанную в данном документе, например, клетку, экспрессирующую CAR (например, клетку, экспрессирующую CAR для CD19), и ингибитор PD–1, вводят субъекту в комбинации с молекулой, нацеливающейся на GITR и/или модулирующей функции GITR, например, агонистом GITR и/или антителом к GITR, которое истощает регуляторные Т–клетки (Treg). В одном варианте осуществления молекулы, связывающие GITR, и/или молекулы, модулирующие функции GITR (например, агонист GITR и/или истощающие Treg антитела к GITR), вводят до введения клетки, экспрессирующей CAR. Например, в одном варианте осуществления агонист GITR можно вводить до афереза клеток. В одном варианте осуществления субъект имеет CLL. Иллюстративные агонисты GITR включают, например, слитые белки GITR и антитела к GITR (например, бивалентные антитела к GITR), такие как, например, слитый белок GITR, описанный в патенте США № 6111090, европейском патенте № 090505B1, патенте США № 8586023, публикациях согласно PCT №№ WO 2010/003118 и 2011/090754, или антитело к GITR описанное, например, в патенте США № 7025962, европейском патенте № 1947183B1, патенте США № 7812135, патенте США № 8388967, патенте США № 8591886, европейском патенте № EP 1866339, публикации согласно PCT № WO 2011/028683, публикации согласно PCT № WO 2013/039954, публикации согласно PCT № WO 2005/007190, публикации согласно PCT № WO 2007/133822, публикации согласно PCT № WO 2005/055808, публикации согласно PCT № WO 99/40196, публикации согласно PCT № WO 2001/03720, публикации согласно PCT № WO 99/20758, публикации согласно PCT № WO 2006/083289, публикации согласно PCT № WO 2005/115451, патенте США № 7618632 и публикации согласно PCT № WO 2011/051726.

В одном варианте осуществления комбинацию, описанную в данном документе, например, клетку, экспрессирующую CAR (например, клетку, экспрессирующую CAR для CD19), и ингибитор PD–1, вводят субъекту в комбинации с ингибитором mTOR, например, ингибитором mTOR, описанным в данном документе, например, рапалогом, таким как эверолимус. В одном варианте осуществления ингибитор mTOR вводят до введения клетки, экспрессирующей CAR. Например, в одном варианте осуществления ингибитор mTOR можно вводить до афереза клеток. В одном варианте осуществления субъект имеет CLL.

В одном варианте осуществления комбинацию, описанную в данном документе, например, клетку, экспрессирующую CAR (например, клетку, экспрессирующую CAR для CD19), и ингибитор PD–1, вводят субъекту в комбинации с агонистом GITR, например, агонистом GITR, описанным в данном документе. В одном варианте осуществления агонист GITR вводят до введения клетки, экспрессирующей CAR. Например, в одном варианте осуществления агонист GITR можно вводить до афереза клеток. В одном варианте осуществления субъект имеет CLL.

В одном варианте осуществления комбинацию, описанную в данном документе, например, клетку, экспрессирующую CAR (например, клетку, экспрессирующую CAR для CD19), и ингибитор PD–1, вводят субъекту в комбинации с ингибитором протеинтирозинфосфатазы, например, ингибитором протеинтирозинфосфатазы, описанным в данном документе. В одном варианте осуществления ингибитор протеинтирозинфосфатазы представляет собой ингибитор SHP–1, например, ингибитор SHP–1, описанный в данном документе, такой как, например, стибоглюконат натрия. В одном варианте осуществления ингибитор протеинтирозинкиназы представляет собой ингибитор SHP–2.

В одном варианте осуществления клетка, экспрессирующая CAR, описанная в данном документе, может быть использована в комбинации с ингибитором киназы. В одном варианте осуществления ингибитор киназы представляет собой ингибитор CDK4, например, ингибитор CDK4, описанный в данной документе, например, ингибитор CDK4/6, такой как 6–ацетил–8–циклопентил–5–метил–2–(5–пиперазин–1–илпиридин–2–иламино)–8H–пиридо[2,3–d]пиримидин–7–он гидрохлорид (также называемый палбоциклиб или PD0332991). В одном варианте осуществления ингибитор киназы представляет собой ингибитор BTK, например, ингибитор BTK, описанный в данном документе, такой как, например, ибрутиниб. В одном варианте осуществления ингибитор киназы представляет собой ингибитор mTOR, например, ингибитор mTOR, описанный в данном документе, такой как, например, рапамицин, аналог рапамицина, OSI–027. Ингибитор mTOR может представлять собой, например, ингибитор mTORC1 и/или ингибитор mTORC2, например, ингибитор mTORC1 и/или ингибитор mTORC2, описанные в данной документе. В одном варианте осуществления ингибитор киназы представляет собой ингибитор MNK, например, ингибитор MNK, описанный в данном документе, такой как, например, 4–амино–5–(4–фторанилино)пиразоло[3,4–d]пиримидин. Ингибитор MNK может представлять собой, например, ингибитор MNK1a, MNK1b, MNK2a и/или MNK2b. В одном варианте осуществления ингибитор киназы представляет собой двойной ингибитор PI3K/mTOR, описанный в данном документе, такой как, например, PF–04695102.

В одном варианте осуществления ингибитор киназы представляет собой ингибитор CDK4, выбранный из алоизина A; флавопиридола или HMR–1275, 2–(2–хлорфенил)–5,7–дигидрокси–8–[(3S,4R)–3–гидрокси–1–метил–4–пиперидинил]–4–хроменона; кризотиниба (PF–02341066; 2–(2–хлорфенил)–5,7–дигидрокси–8–[(2R,3S)–2–(гидроксиметил)–1–метил–3–пирролидинил]–4H–1–бензопиран–4–он, гидрохлорида (P276–00); 1–метил–5–[[2–[5–(трифторметил)–1H–имидазол–2–ил]–4–пиридинил]окси]–N–[4–(трифторметил)фенил]–1H–бензиамидазол–2–амина (RAF265); индисулама (E7070); росковитина (CYC202); палбоциклиба (PD0332991); динациклиба (SCH727965); N–[5–[[(5–трет–бутилоксазол–2–ил)метил]тио]тиазол–2–ил]пиперидин–4–карбоксамида (BMS 387032); 4–[[9–хлор–7–(2,6–дифторфенил)–5H–пиримидо[5,4–d][2]бензазепин–2–ил]амино]бензойной кислоты (MLN8054); 5–[3–(4,6–дифтор–1H–бензиамидазол–2–ил)–1H–индазол–5–ил]–N–этил–4–метил–3–пиридинметанамина (AG–024322); 4–(2,6–дихлорбензоиламино)–1H–пиразол–3–карбоновой кислоты N–(пиперидин–4–ил)амида (AT7519); 4–[2–метил–1–(1–метилэтил)–1H–имидазол–5–ил]–N–[4–(метилсульфонил)фенил]–2–пиримидинамина (AZD5438) и XL281 (BMS908662).

В одном варианте осуществления ингибитор киназы представляет собой ингибитор CDK4, например, палбоциклиб (PD0332991), и палбоциклиб вводят в дозе приблизительно 50 мг, 60 мг, 70 мг, 75 мг, 80 мг, 90 мг, 100 мг, 105 мг, 110 мг, 115 мг, 120 мг, 125 мг, 130 мг, 135 мг (например, 75 мг, 100 мг или 125 мг) ежедневно в течение периода времени, например, ежедневно в течение 14–21 дня 28–дневного цикла или в течение 7–12 дней 21–дневного цикла. В одном варианте осуществления назначают 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 или больше циклов.

В вариантах осуществления комбинацию, описанную в данном документе, например, клетку, экспрессирующую CAR (например, клетку, экспрессирующую CAR для CD19), и ингибитор PD–1, вводят субъекту в комбинации с ингибитором циклинзависимой киназы (CDK) 4 или 6, например, ингибитором CDK4 или ингибитором CDK6, описанными в данном документе. В вариантах осуществления клетку, экспрессирующую CAR, описанную в данном документе, вводят субъекту в комбинации с ингибитором CDK4/6 (например, ингибитором, который нацеливается как на CDK4, так и на CDK6), например, ингибитором CDK4/6, описанным в данном документе. В варианте осуществления субъект имеет MCL. MCL представляет собой агрессивный рак, который слабо отвечает на современные доступные средства терапии, т. е. по сути является неизлечимым. Во многих случаях MCL в клетках MCL экспрессируется циклин D1 (регулятор CDK4/6) (например, в результате хромосомной транслокации, включающей гены иммуноглобулина и циклина D1). Таким образом, не ограничиваясь какой–либо теорией, считается, что клетки MCL являются высокочувствительными к ингибированию CDK4/6 при высокой специфичности (т. е. минимальном воздействии на нормальные иммунные клетки). Ингибиторы CDK4/6 в отдельности характеризовались некоторой эффективностью в лечении MCL, однако обеспечивали достижение лишь частичной ремиссии при высокой частоте рецидива. Иллюстративный ингибитор CDK4/6 представляет собой LEE011 (также называемый рибоциклибом), структура которого показана ниже.

Не ограничиваясь какой–либо теорией, считается, что введение клетки, экспрессирующей CAR, описанной в данном документе, с ингибитором CDK4/6 (например, LEE011 или другим ингибитором CDK4/6, описанным в данном документе), может приводить к более высокому реагированию, например, при более высоких значениях частоты ремиссии и/или более низких значениях частоты рецидива, например, по сравнению с ингибитором CDK4/6 в отдельности.

В одном варианте осуществления ингибитор киназы представляет собой ингибитор BTK, выбранный из ибрутиниба (PCI–32765); GDC–0834; RN–486; CGI–560; CGI–1764; HM–71224; CC–292; ONO–4059; CNX–774; и LFM–A13. В предпочтительном варианте осуществления ингибитор BTK не снижает или не ингибирует киназную активность киназы, индуцируемой интерлейкином 2 (ITK), и является выбранным из GDC–0834; RN–486; CGI–560; CGI–1764; HM–71224; CC–292; ONO–4059; CNX–774; и LFM–A13.

В одном варианте осуществления ингибитор киназы представляет собой ингибитор BTK, например, ибрутиниб (PCI–32765). В вариантах осуществления клетку, экспрессирующую CAR, описанную в данном документе, вводят субъекту в комбинации с ингибитором BTK (например, ибрутинибом). В вариантах осуществления клетку, экспрессирующую CAR, описанную в данном документе, вводят субъекту в комбинации с ибрутинибом (также называемым PCI–32765). Ибрутиниб имеет химическое название: (1–[(3R)–3–[4–амино–3–(4–феноксифенил)–1H–пиразоло[3,4–d]пиримидин–1–ил]пиперидин–1–ил]проп–2–ен–1–он).

В вариантах осуществления субъект имеет CLL, лимфому из клеток мантийной зоны (MCL) или мелкоклеточную лимфоцитарную лимфому (SLL). Например, субъект имеет делецию в коротком плече хромосомы 17 (del(17p), например, в лейкозной клетке). В других примерах субъект не имеет del(17p). В вариантах осуществления субъект имеет рецидивирующие CLL или SLL, например, субъекту ранее вводили противоопухолевую терапию (например, ранее вводили одно, два, три или четыре предшествующих противоопухолевых средства терапии). В вариантах осуществления субъект имеет резистентные CLL или SLL. В других вариантах осуществления субъект имеет фолликулярную лимфому, например, рецидивирующую или резистентную фолликулярную лимфому. В некоторых вариантах осуществления ибрутиниб вводят в дозе приблизительно 300–600 мг/день (например, приблизительно 300–350, 350–400, 400–450, 450–500, 500–550, или 550–600 мг/день, например, приблизительно 420 мг/день или приблизительно 560 мг/день), например, перорально. В вариантах осуществления ирутиниб вводят в дозе приблизительно 250 мг, 300 мг, 350 мг, 400 мг, 420 мг, 440 мг, 460 мг, 480 мг, 500 мг, 520 мг, 540 мг, 560 мг, 580 мг, 600 мг (например, 250 мг, 420 мг или 560 мг) ежедневно в течение периода времени, например, ежедневно в течение 21–дневного цикла или ежедневно в течение 28–дневного цикла. В одном варианте осуществления назначают 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 или больше циклов ибрутиниба.

В некоторых вариантах осуществления ибрутиниб вводят в комбинации с ритуксимабом. См., например, Burger et al. (2013) Ibrutinib In Combination With Rituximab (iR) Is Well Tolerated and Induces a High Rate Of Durable Remissions In Patients With High–Risk Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL): New, Updated Results Of a Phase II Trial In 40 Patients, тезисы доклада 675, представленные на 55–омежегодном собрании и выставке ASH, Новый Орлеан, Луизиана, 7–10 декабря. Не ограничиваясь какой–либо теорией, считается, что добавление ибрутиниба усиливает пролиферативный ответ T–клеток и может смещать T–клетки от фенотипа T–хелпера 2 (Th2) к T–хелперу 1 (Th1). Th1 и Th2 представляют собой фенотипы хелперных T–клеток, при этом Th1 и Th2 регулируют различные пути иммунных ответов. Фенотип Th1 ассоциирован с провоспалительными ответами, например, в случае уничтожения клеток, таких как внутриклеточные патогены/вирусы или раковые клетки, или сохранения аутоиммунных ответов. Фенотип Th2 ассоциирован с накоплением эозинофилов и противовоспалительными ответами.

В некоторых вариантах осуществления способов, вариантов применения и композиций в данном документе ингибитор BTK представляет собой ингибитор BTK, описанный в международной заявке WO/2015/079417, которая включена в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте. Например, в некоторых вариантах осуществления ингибитор BTK представляет собой соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль:

где

R1 представляет собой водород, C1–C6алкил, необязательно замещенный гидрокси;

R2 представляет собой водород или галоген;

R3 представляет собой водород или галоген;

R4 представляет собой водород;

R5 представляет собой водород или галоген;

или R4 и R5 присоединены друг к другу и обозначают связь, –CH2–, –CH2–CH2–, –CH=CH–, –CH=CH–CH2–; –CH2–CH=CH– или –CH2–CH2–CH2–;

R6 и R7 обозначают независимо друг от друга H, C1–C6алкил, необязательно замещенный гидрокси, C3–C6циклоалкил, необязательно замещенный галогеном или гидрокси или галоген;

R8, R9, R, R', R10 и R11 обозначают независимо друг от друга H или C1–C6алкил, необязательно замещенный C1–C6алкокси; или любые два из R8, R9, R, R', R10 и R11 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать 3–6–членное насыщенное карбоциклическое кольцо;

R12 представляет собой водород или C1–C6алкил, необязательно замещенный галогеном или C1–C6алкокси;

или R12 и любой из R8, R9, R, R', R10 или R11 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать 4–, 5–, 6– или 7–членное азациклическое кольцо, при этом кольцо может быть необязательно замещено галогеном, циано, гидроксилом, C1–C6алкилом или C1–C6алкокси;

n представляет собой 0 или 1; и

R13 представляет собой C2–C6алкенил, необязательно замещенный C1–C6алкилом, C1–C6алкокси или N,N–ди–C1–C6алкиламино; C2–C6алкинил, необязательно замещенный C1–C6алкилом или C1–C6алкокси; или C2–C6алкенилоксид, необязательно замещенный C1–C6алкилом.

В некоторых вариантах осуществления ингибитор BTK формулы I выбран из N–(3–(5–((1–акрилоилазетидин–3–ил)окси)–6–аминопиримидин–4–ил)–5–фтор–2–метилфенил)–4–циклопропил–2–фторбензамида; (E)–N–(3–(6–амино–5–((1–(бут–2–еноил)азетидин–3–ил)окси)пиримидин–4–ил)–5–фтор–2–метилфенил)–4–циклопропил–2–фторбензамида; N–(3–(6–амино–5–((1–пропиолоилазетидин–3–ил)окси)пиримидин–4–ил)–5–фтор–2–метелифенил)–4–циклопропил–2–фторбензамида; N–(3–(6–амино–5–((1–(бут–2–иноил)азетидин–3–ил)окси)пиримидин–4–ил)–5–фтор–2–метилфенил)–4–циклопропил–2–фторбензамида; N–(3–(5–((1–акрилоилпиперидин–4–ил)окси)–6–аминопиримидин–4–ил)–5–фтор–2–метилфенил)–4–циклопропил–2–фторбензамида; N–(3–(6–амино–5–(2–(N–метилакриламидо)этокси)пиримидин–4–ил)–5–фтор–2–метилфенил)–4–циклопропил–2–фторбензамида; (E)–N–(3–(6–амино–5–(2–(N–метилбут–2–енамидо)этокси)пиримидин–4–ил)–5–фтор–2–метилфенил)–4–циклопропил–2–фторбензамида; N–(3–(6–амино–5–(2–(N–метилпропиламидо)этокси)пиримидин–4–ил)–5–фтор–2–метилфенил)–4–циклопропил–2–фторбензамида; (E)–N–(3–(6–амино–5–(2–(4–метокси–N–метилбут–2–инамидо)этокси)пиримидин–4–ил)–5–фтор–2–метилфенил)–4–циклопропил–2–фторбензамида; N–(3–(6–амино–5–(2–(N–метилбут–2–енамидо)этокси)пиримидин–4–ил)–5–фтор–2–метилфенил)–4–циклопропил–2–фторбензамида; N–(2–((4–амино–6–(3–(4–циклопропил–2–бензамидо)–5–фтор–2–метилфенил)пиримидин–5–ил)окси)этил)–N–метилоксиран–2–карбоксамида; N–(2–((4–амино–6–(3–(6–циклопропил–8–фтор–1–оксоизохинолин–2(1H)–ил)фенил)пиримидин–5–ил)окси)этил)–N–метилакриламида; N–(3–(5–(2–акриламидоэтокси)–6–аминопиримидин–4–ил)–5–фтор–2–метилфенил)–4–циклопропил–2–фторбензамида; N–(3–(6–амино–5–(2–(N–этилакриламидо)этокси)пиримидин–4–ил)–5–фтор–2–метилфенил)–4–циклопропил–2–фторбензамида; N–(3–(6–амино–5–(2–(N–(2–фторэтил)акриламидо)этокси)пиримидин–4–ил)–5–фтор–2–метилфенил)–4–циклопропил–2–фторбензамида; N–(3–(5–((1–акриламдоциклопропил)метокси)–6–аминопиримидин–4–ил)–5–фтор–2–метилфенил)–4–циклопропил–2–фторбензамида; (S)–N–(3–(5–(2–акриламидопропокси)–6–аминопиримидин–4–ил)–5–фтор–2–метилфенил)–4–циклопропил–2–фторбензамида; (S)–N–(3–(6–амино–5–(2–(бут–2–инамидо)пропокси)пиримидин–4–ил)–5–фтор–2–метилфенил)–4–циклопропил–2–фторбензамида; (S)–N–(3–(6–амино–5–(2–(N–метилакриламидо)пропокси)пиримидин–4–ил)–5–фтор–2–метилфенил)–4–циклопропил–2–фторбензамида; (S)–N–(3–(6–амино–5–(2–(N–метилбут–2–инамидо)пропокси)пиримидин–4–ил)–5–фтор–2–метилфенил)–4–циклопропил–2–фторбензамида; N–(3–(6–амино–5–(3–(N–метилакриламидо)пропокси)пиримидин–4–ил)–5–фтор–2–метилфенил)–4–циклопропил–2–фторбензамида; (S)–N–(3–(5–((1–акрилоилпирролидин–2–ил)метокси)–6–аминопиримидин–4–ил)–5–фтор–2–метилфенил)–4–циклопропил–2–фторбензамида; (S)–N–(3–(6–амино–5–((1–(бут–2–иноил)пирролидин–2–ил)метокси)пиримидин–4–ил)–5–фтор–2–метилфенил)–4–циклопропил–2–фторбензамида; (S)–2–(3–(5–((1–акрилоилпирролидин–2–ил)метокси)–6–аминопиримидин–4–ил)–5–фтор–2–(гидроксиметил)фенил)–6–циклопропил–3,4–дигидроизохинолин–1(2H)–она; N–(2–((4–амино–6–(3–(6–циклопропил–1–оксо–3,4–дигидроизохинолин–2(1H)–ил)–5–фтор–2–(гидроксиметил)фенил)пиримидин–5–ил)окси)этил)–N–метилакриламида; N–(3–(5–(((2S,4R)–1–акролоил–4–метоксипирролидин–2–ил)метокси)–6–аминопиримидин–4–ил)–5–фтор–2–метилфенил)–4–циклопропил–2–фторбензамида; N–(3–(6–амино–5–(((2S,4R)–1–(бут–2–иноил)–4–метоксипирролидин–2–ил)метокси)пиримидин–4–ил)–5–фтор–2–метилфенил)–4–циклопропил–2–фторбензамида; 2–(3–(5–(((2S,4R)–1–акрилоил–4–метоксипирролидин–2–ил)метокси)–6–аминопиримидин–4–ил)–5–фтор–2–(гидроксиметил)фенил)–6–циклопропил–3,4–дигидроизохинолин–1(2H)–она; N–(3–(5–(((2S,4S)–1–акрилоил–4–метоксипирролидин–2–ил)метокси)–6–аминопиримидин–4–ил)–5–фтор–2–метилфенил)–4–циклопропил–2–фторбензамида; N–(3–(6–амино–5–(((2S,4S)–1–(бут–2–иноил)–4–метоксипирролидин–2–ил)метокси)пиримидин–4–ил)–5–фтор–2–метилфенил)–4–циклопропил–2–фторбензамида; N–(3–(5–(((2S,4R)–1–акрилоил–4–фторпирролидин–2–ил)метокси)–6–аминопиримидин–4–ил)–5–фтор–2–метилфенил)–4–циклопропил–2–фторбензамида; N–(3–(6–амино–5–(((2S,4R)–1–(бут–2–иноил)–4–фторпирролидин–2–ил)метокси)пиримидин–4–ил)–5–фтор–2–метилфенил)–4–циклопропил–2–фторбензамида; (S)–N–(3–(5–((1–акрилоидазетидин–2–ил)метокси)–6–аминопиримидин–4–ил)–5–фтор–2–метилфенил)–4–циклопропил–2–фторбензамида; (S)–N–(3–(6–амино–5–((1–пропиолоилазетидин–2–ил)метокси)пиримидин–4–ил)–5–фтор–2–метилфенил)–4–циклопропил–2–фторбензамида; (S)–2–(3–(5–((1–акрилоилазетидин–2–ил)метокси)–6–аминопиримидин–4–ил)–5–фтор–2–(гидроксиметил)фенил)–6–циклопропил–3,4–дигидроизохинолин–1(2H)–она; (R)–N–(3–(5–((1–акрилоилазетидин–2–ил)метокси)–6–аминопиримидин–4–ил)–5–фтор–2–метилфенил)–4–циклопропил–2–фторбензамида; (R)–N–(3–(5–((1–акрилоилпиперидин–3–ил)метокси)–6–аминопиримидин–4–ил)–5–фтор–2–метилфенил)–4–циклопропил–2–фторбензамида; N–(3–(5–(((2R,3S)–1–акрилоил–3–метоксипирролидин–2–ил)метокси)–6–аминопиримидин–4–ил)–5–фтор–2–метилфенил)–4–циклопропил–2–фторбензамида; N–(3–(5–(((2S,4R)–1–акрилоил–4–цианопирролидин–2–ил)метокси)–6–аминопиримидин–4–ил)–5–фтор–2–метилфенил)–4–циклопропил–2–фторбензамида или N–(3–(5–(((2S,4S)–1–акрилоил–4–цианопирролидин–2–ил)метокси)–6–аминопиримидин–4–ил)–5–фтор–2–метилфенил)–4–циклопропил–2–фторбензамида.

Если не предусмотрено иное, химические термины, используемые выше при описании ингибитора BTK формулы I, используют в соответствии с их значениями, изложенными в международной заявке WO/2015/079417, которая включена в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте.

В одном варианте осуществления ингибитор киназы представляет собой ингибитор mTOR, выбранный из темзиролимуса; ридафоролимуса (1R,2R,4S)–4–[(2R)–2– [(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28Z,30S,32S,35R)– 1,18–дигидрокси–19,30–диметокси–15,17,21,23,29,35–гексаметил –2,3,10,14,20–пентаоксо–11,36–диокса–4– азатрицикло[30.3.1.0^4,9]гексатриаконта–16,24,26,28–тетраен–12– ил]пропил]–2–метоксициклогексилдиметилфосфината, также известного как AP23573 и MK8669; эверолимуса (RAD001); рапамицина (AY22989); симапимода; (5–{2,4–бис[(3S)–3–метилморфолин–4–ил]пиридо[2,3–d]пиримидин–7–ил}–2–метоксифенил)метанола (AZD8055); 2–амино–8–[транс–4–(2–гидроксиэтокси)циклогексил]–6–(6–метокси–3–пиридинил)–4–метилпиридо[2,3–d]пиримидин–7(8H)–она (PF04691502) и N²–[1,4–диоксо–4–[[4–(4–оксо–8–фенил–4H–1–бензопиран–2–ил)морфолиний–4–ил]метокси]бутил]–L–аргинилглицил–L–α–аспартил–L–серина–, внутренней соли (SEQ ID NO: 526) (SF1126) и XL765.

В одном варианте осуществления ингибитор киназы представляет собой ингибитор mTOR, например, рапамицин, и рапамицин вводят в дозе приблизительно 3 мг, 4 мг, 5 мг, 6 мг, 7 мг, 8 мг, 9 мг, 10 мг (например, 6 мг) ежедневно в течение периода времени, например, ежедневно в течение 21–дневного цикла или ежедневно в течение 28–дневного цикла. В одном варианте осуществления назначают 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 или больше циклов рапамицина. В одном варианте осуществления ингибитор киназы представляет собой ингибитор mTOR, например, эверолимус, и эверолимус вводят в дозе приблизительно 2 мг, 2,5 мг, 3 мг, 4 мг, 5 мг, 6 мг, 7 мг, 8 мг, 9 мг, 10 мг, 11 мг, 12 мг, 13 мг, 14 мг, 15 мг (например, 10 мг) ежедневно в течение периода времени, например, ежедневно в течение 28–дневного цикла. В одном варианте осуществления назначают 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 или больше циклов эверолимуса.

В одном варианте осуществления ингибитор киназы представляет собой ингибитор MNK, выбранный из CGP052088; 4–амино–3–(п–фторфениламино)пиразоло[3,4–d]пиримидина (CGP57380); церкоспорамида; ETC–1780445–2 и 4–амино–5–(4–фторанилино)пиразоло[3,4–d]пиримидина.

В одном варианте осуществления ингибитор киназы представляет собой двойной ингибитор фосфатидилинозитол–3–киназы (PI3K) и mTOR, выбранный из 2–амино–8–[транс–4–(2–гидроксиэтокси)циклогексил]–6–(6–метокси–3–пиридинил)–4–метилпиридо[2,3–d]пиримидин–7(8H)–она (PF–04691502); N–[4–[[4–(диметиламино)–1–пиперидинил]карбонил]фенил]–N'–[4–(4,6–ди–4–морфолинил–1,3,5–триазин–2–ил)фенил]мочевины (PF–05212384, PKI–587); 2–метил–2–{4–[3–метил–2–оксо–8–(хинолин–3–ил)–2,3–дигидро–1H–имидазо[4,5–c]хинолин–1–ил]фенил}пропаннитрила (BEZ–235); апитолизиба (GDC–0980, RG7422); 2,4–дифтор–N–{2–(метилокси)–5–[4–(4–пиридазинил)–6–хинолинил]–3–пиридинил}бензолсульфонамида (GSK2126458); 8–(6–метоксипиридин–3–ил)–3–метил–1–(4–(пиперазин–1–ил)–3–(трифтометил)фенил)–1H–имидазо[4,5–c]хинолин–2(3H)–она малеиновой кислоты (NVP–BGT226); 3–[4–(4–морфолинилпиридо[3',2':4,5]фуро[3,2–d]пиримидин–2–ил]фенола (PI–103); 5–(9–изопропил–8–метил–2–морфолино–9H–пурин–6–ил)пиримидин–2–амина (VS–5584, SB2343) и N–[2–[(3,5–диметоксифенил)амино]хиноксалин–3–ил]–4–[(4–метил–3–метоксифенил)карбонил]аминофенилсульфонамида (XL765).

В одном варианте осуществления ингибитор киназы представляет собой ингибитор MNK, выбранный из CGP052088; 4–амино–3–(п–фторфениламино)пиразоло[3,4–d]пиримидина (CGP57380); церкоспорамида; ETC–1780445–2 и 4–амино–5–(4–фторанилино)пиразоло[3,4–d]пиримидина.

В вариантах осуществления комбинацию, описанную в данном документе, например, клетку, экспрессирующую CAR (например, клетку, экспрессирующую CAR для CD19), и ингибитор PD–1, вводят субъекту в комбинации с ингибитором фосфоинозитид–3–киназы (PI3K) (например, ингибитором PI3K, описанным в данном документе, например, иделализибом или дувелизибом) и/или ритуксимабом. В вариантах осуществления клетку, экспрессирующую CAR, описанную в данном документе, вводят субъекту в комбинации с иделализибом и ритуксимабом. В вариантах осуществления клетку, экспрессирующую CAR, описанную в данном документе, вводят субъекту в комбинации с дувелизибом и ритуксимабом. Иделализиб (также называемый GS–1101 или CAL–101; Gilead) представляет собой малую молекулу, которая блокирует дельта–изоформу PI3K. Иделализиб имеет химическое название: (5–фтор–3–фенил–2–[(1S)–1–(7H–пурин–6–иламино)пропил]–4(3H)–хиназолинон).

Дувелизиб (также называемый IPI–145; Infinity Pharmaceuticals и Abbvie) представляет собой малую молекулу, которая блокирует PI3K–δ,γ. Дувелизиб имеет химическое название (8–хлор–2–фенил–3–[(1S)–1–(9H–пурин–6–иламино)этил]–1(2H)–изохинолинон).

В вариантах осуществления субъект имеет CLL. В вариантах осуществления субъект имеет рецидивирующий CLL, например, субъекту ранее вводили противоопухолевую терапию (например, ранее вводили антитело к CD20 или ранее вводили ибрутиниб). Например, субъект имеет делецию в коротком плече хромосомы 17 (del(17p), например, в лейкозной клетке). В других примерах субъект не имеет del(17p). В вариантах осуществления субъект содержит лейкозную клетку, содержащую мутацию в гене вариабельной области тяжелой цепи иммуноглобулина(IgV_H). В других вариантах осуществления субъект не содержит лейкозную клетку, содержащую мутацию в гене вариабельной области тяжелой цепи иммуноглобулина(IgV_H). В вариантах осуществления субъект имеет делецию в длинном плече хромосомы 11 (del(11q)). В других вариантах осуществления субъект не имеет del(11q). В вариантах осуществления иделализиб вводят в дозе приблизительно 100–400 мг (например, 100–125, 125–150, 150–175, 175–200, 200–225, 225–250, 250–275, 275–300, 325–350, 350–375, или 375–400 мг), например, BID. В вариантах осуществления дувелизиб вводят в дозе приблизительно 15–100 мг (например, 15–25, 25–50, 50–75, или 75–100 мг), например, два раза в день. В вариантах осуществления ритуксимаб вводят в дозе приблизительно 350–550 мг/м² (например, 350–375, 375–400, 400–425, 425–450, 450–475, или 475–500 мг/м²), например, внутривенно.

В одном варианте осуществления ингибитор киназы представляет собой двойной ингибитор фосфатидилинозитол–3–киназы (PI3K) и mTOR, выбранный из 2–амино–8–[транс–4–(2–гидроксиэтокси)циклогексил]–6–(6–метокси–3–пиридинил)–4–метилпиридо[2,3–d]пиримидин–7(8H)–она (PF–04691502); N–[4–[[4–(диметиламино)–1–пиперидинил]карбонил]фенил]–N'–[4–(4,6–ди–4–морфолинил–1,3,5–триазин–2–ил)фенил]мочевины (PF–05212384, PKI–587); 2–метил–2–{4–[3–метил–2–оксо–8–(хинолин–3–ил)–2,3–дигидро–1H–имидазо[4,5–c]хинолин–1–ил]фенил}пропаннитрила (BEZ–235); апитолизиба (GDC–0980, RG7422); 2,4–дифтор–N–{2–(метилокси)–5–[4–(4–пиридазинил)–6–хинолинил]–3–пиридинил}бензолсульфонамида (GSK2126458); 8–(6–метоксипиридин–3–ил)–3–метил–1–(4–(пиперазин–1–ил)–3–(трифтометил)фенил)–1H–имидазо[4,5–c]хинолин–2(3H)–она малеиновой кислоты (NVP–BGT226); 3–[4–(4–морфолинилпиридо[3',2':4,5]фуро[3,2–d]пиримидин–2–ил]фенола (PI–103); 5–(9–изопропил–8–метил–2–морфолино–9H–пурин–6–ил)пиримидин–2–амина (VS–5584, SB2343) и N–[2–[(3,5–диметоксифенил)амино]хиноксалин–3–ил]–4–[(4–метил–3–метоксифенил)карбонил]аминофенилсульфонамида (XL765).

В вариантах осуществления клетку, экспрессирующую CAR, описанную в данном документе, вводят субъекту в комбинации с ингибитором киназы анапластической лимфомы (ALK). Иллюстративные киназы ALK включают без ограничения кризотиниб (Pfizer), церетиниб (Novartis), алектиниб (Chugai), бригатиниб (также называемый AP26113; Ariad), энтректиниб (Ignyta), PF–06463922 (Pfizer), TSR–011 (Tesaro) (см., например, клиническое исследования с идентификационным номером NCT02048488), CEP–37440 (Teva) и X–396 (Xcovery). В некоторых вариантах осуществления субъект имеет солидный рак, например, солидный рак, описанный в данном документе, например, рак легкого.

Химическое название кризотиниба представляет собой 3–[(1R)–1–(2,6–дихлор–3–фторфенил)этокси]–5–(1–пиперидин–4–илпиразол–4–ил)пиридин–2–амин. Химическое название церитиниба представляет собой 5–хлор–N²–[2–изопропокси–5–метил–4–(4–пиперидинил)фенил]–N⁴–[2–(изопропилсульфонил)фенил]–2,4–пиримидиндиамин. Химическое название алектиниба представляет собой 9–этил–6,6–диметил–8–(4–морфолинопиперидин–1–ил)–11–оксо–6,11–дигидро–5H–бензо[b]карбазол–3–карбонитрил. Химическое название бригатиниба представляет собой 5–хлор–N²–{4–[4–(диметиламино)–1–пиперидинил]–2–метоксифенил}–N⁴–[2–(диметилфосфорил)фенил]–2,4–пиримидиндиамин. Химическое название энтректиниба представляет собой N–(5–(3,5–дифторбензил)–1H–индазол–3–ил)–4–(4–метилпиперазин–1–ил)–2–((тетрагидро–2H–пиран–4–ил)амино)бензамид. Химическое название PF–06463922 представляет собой (10R)–7–амино–12–фтор–2,10,16–триметил–15–оксо–10,15,16,17–тетрагидро–2H–8,4–(метено)пиразоло[4,3–h][2,5,11]–бензоксадиазациклотетрадецин–3–карбонитрил. Химическая структура CEP–37440 представляет собой (S)–2–((5–хлор–2–((6–(4–(2–гидроксиэтил)пиперазин–1–ил)–1–метокси–6,7,8,9–тетрагидро–5H–бензо[7]аннулен–2–ил)амино)пиримидин–4–ил)амино)–N–метилбензамид. Химическое название X–396 представляет собой (R)–6–амино–5–(1–(2,6–дихлор–3–фторфенил)этокси)–N–(4–(4–метилпиперазин–1–карбонил)фенил)пиридазин–3–карбоксамид.

Также могут быть использованы лекарственные средства, которые ингибируют как кальцийзависимую фосфатазу кальцинейрин (циклоспорин и FK506), так и киназу p70S6, которая является важной для передачи сигнала, индуцированной фактором роста (рапамицин). (Liu et al., Cell 66:807–815, 1991; Henderson et al., Immun. 73:316–321, 1991; Bierer et al., Curr. Opin. Immun. 5:763–773, 1993). В дополнительном аспекте композиции на основе клеток по настоящему изобретению можно вводить пациенту в сочетании (например, до, одновременно или после) с трансплантацией костного мозга, Т–клеточной абляционной терапией с помощью химиотерапевтических средств, таких как флударабин, наружной дистанционной лучевой терапией (XRT), циклофосфамидом и/или антителами, такими как OKT3 или CAMPATH. В одном аспекте композиции на основе клеток по настоящему изобретению вводят после B–клеточной абляционной терапии, такой как средства, которые вступают в реакцию с CD20, например, ритуксан. Например, в одном варианте осуществления субъекты могут подвергаться стандартному лечению посредством высокодозной химиотерапии с последующей трансплантацией стволовых клеток периферической крови. В определенных вариантах осуществления после трансплантата субъекты получают инфузию размноженных иммунных клеток по настоящему изобретению. В дополнительном варианте осуществления размноженные клетки вводят до или после хирургического вмешательства.

В вариантах осуществления комбинацию, описанную в данном документе, например, клетку, экспрессирующую CAR (например, клетку, экспрессирующую CAR для CD19), и ингибитор PD–1, вводят субъекту в комбинации с ингибитором индоламин–2,3–диоксигеназы (IDO). IDO представляет собой фермент, который катализирует разрушение аминокислоты L–триптофан до кинуренина. Многие злокачественные опухоли сверхэкспрессируют IDO, например, рак предстательной железы, колоректальный рак, рак поджелудочной железы, рак шейки матки, рак желудка, рак яичников, рак головы и рак легкого. pDC, макрофаги и дендритные клетки (DC) могут экспрессировать IDO. Не ограничиваясь какой–либо теорией, считается что снижение уровня L–триптофана (например, катализируемое IDO) приводит к иммунодепрессивному окружению в результате анергии и апоптоза Т–клеток. Таким образом, не ограничиваясь какой–либо теорией, считается, что ингибитор IDO может усиливать эффективность клетки, экспрессирующей CAR, описанной в данном документе, например, в результате снижения подавления или гибели иммунной клетки, экспрессирующей CAR. В вариантах осуществления субъект имеет солидную опухоль, например, солидную опухоль, описанную в данном документе, например, рак предстательной железы, колоректальный рак, рак поджелудочной железы, рак шейки матки, рак желудка, рак яичников, рак головы и рак легкого. Иллюстративные ингибиторы IDO включают без ограничения 1–метилтриптофан, индоксимод (NewLink Genetics) (см., например, клиническое исследование с идентификационными номерами NCT01191216; NCT01792050) и INCB024360 (Incyte Corp.) (см., например, клиническое исследование с идентификационными номерами NCT01604889; NCT01685255).

В вариантах осуществления комбинацию, описанную в данном документе, например, клетку, экспрессирующую CAR (например, клетку, экспрессирующую CAR для CD19), и ингибитор PD–1, вводят субъекту в комбинации с модулятором супрессорных клеток миелоидного происхождения (MDSC). MDSC накапливаются на периферии и в локализации опухоли многих солидных опухолей. Эти клетки подавляют Т–клеточные ответы, за счет чего обеспечивается затруднение эффективности терапии клетками, экспрессирующими CAR. Не ограничиваясь какой–либо теорией, считается, что введение модулятора MDSC усиливает эффективность клетки, экспрессирующей CAR, описанной в данном документе. В варианте осуществления субъект имеет солидную опухоль, например, солидную опухоль, описанную в данном документе, например, глиобластому. Иллюстративные модуляторы MDSC включают без ограничения MCS110 и BLZ945. MCS110 представляет собой моноклональное антитело (mAb) к макрофагальному колониестимулирующему фактору (M–CSF). См., например, клиническое исследование с идентификационным номером NCT00757757. BLZ945 представляет собой низкомолекулярный ингибитор рецептора колониестимулирующего фактора 1 (CSF1R). См., например, Pyonteck et al. Nat. Med. 19(2013):1264–72. Структура BLZ945 показана ниже.

В вариантах осуществления комбинацию, описанную в данном документе, например, клетку, экспрессирующую CAR (например, клетку, экспрессирующую CAR для CD19), и ингибитор PD–1, вводят субъекту в комбинации со средством, которая подавляет или снижает активность иммуносупрессорных плазматических клеток. Было показано, что иммуносупрессорные плазматические клетки препятствуют T–клеточно–зависимой иммуногенной химиотерапии, такой как оксалиплатин (Shalapour et al., Nature 2015, 521:94–101). В варианте осуществления иммуносупрессорные плазматические клетки могут экспрессировать одно или несколько из IgA, интерлейкина (IL)–10 и PD–L1. В варианте осуществления средство представляет собой клетку, экспрессирующую CAR для BCMA.

В некоторых вариантах осуществления комбинацию, описанную в данном документе, например, клетку, экспрессирующую CAR (например, клетку, экспрессирующую CAR для CD19), и ингибитор PD–1, вводят субъекту в комбинации с полипептидом интерлейкином 15 (IL–15), полипептидом рецептором альфа интерлейкина 15 (IL–15Ra) или в комбинации как полипептида IL–15, так и полипептида IL–15Ra, например, hetIL–15 (Admune Therapeutics, LLC). hetIL–15 представляет собой гетеродимерный нековалентный комплекс IL–15 и IL–15Ra. hetIL–15 описан, например, в U.S. 8124084, U.S. 2012/0177598, U.S. 2009/0082299, U.S. 2012/0141413 и U.S. 2011/0081311, включенных в данный документ посредством ссылки. В вариантах осуществления het–IL–15 вводят подкожно. В вариантах осуществления субъект имеет рак, например, солидный рак, например, меланому или рак толстой кишки. В вариантах осуществления субъект имеет метастатический рак.

В вариантах осуществления субъекту, имеющему заболевание, описанное в данном документе, вводят комбинацию, описанную в данном документе, например, клетку, экспрессирующую CAR (например, клетку, экспрессирующую CAR для CD19), и ингибитор PD–1, в комбинации со средством, например, цитотоксическим или химиотерапевтическим средством, биологической терапией (например, антителом, например, моноклональным антителом или клеточной терапией) или ингибитором (например, ингибитором киназы). В вариантах осуществления субъекту вводят клетку, экспрессирующую CAR, описанную в данном документе, в комбинации с цитотоксическим средством, например, CPX–351 (Celator Pharmaceuticals), цитарабином, даунорубицином, возароксином (Sunesis Pharmaceuticals), сапацитабином (Cyclacel Pharmaceuticals), идарубицином или митоксантроном. CPX–351 представляет собой липосомальный состав, содержащий цитарабин и даунорубицин в молярном соотношении 5:1. В вариантах осуществления субъекту вводят клетку, экспрессирующую CAR, описанную в данном документе, в комбинации с гипометилирующим средством, например, ингибитором ДНК–метилтрансферазы, например, азацитидином или децитабином. В вариантах осуществления субъекту вводят клетку, экспрессирующую CAR, описанную в данном документе, в комбинации с биологической терапией, например, антителом или клеточной терапией, например, 225Ac–линтузумабом (Actimab–A; Actinium Pharmaceuticals), IPH2102 (Innate Pharma/Bristol Myers Squibb), SGN–CD33A (Seattle Genetics) или гемтузумабом озогамицином (Mylotarg; Pfizer). SGN–CD33A представляет собой конъюгат антитела и лекарственного средства (ADC), содержащий пирролобензодиазепиновый димер, который прикреплен к антителу к CD33. Актимаб–A представляет собой антитело к CD33 (линтузумаб), меченое актинием. IPH2102 представляет собой моноклональное антитело, которое нацеливается на иммуноглобулиноподобные рецепторы киллерных клеток (KIR). В вариантах осуществления субъекту вводят клетку, экспрессирующую CAR, описанную в данном документе, в комбинации с ингибитором FLT3, например, сорафенибом (Bayer), мидостаурином (Novartis), кизартинибом (Daiichi Sankyo), креноланибом (Arog Pharmaceuticals), PLX3397 (Daiichi Sankyo), AKN–028 (Akinion Pharmaceuticals) или ASP2215 (Astellas). В вариантах осуществления субъекту вводят клетку, экспрессирующую CAR, описанную в данном документе, в комбинации с ингибитором изоцитратдегидрогеназы (IDH), например, AG–221 (Celgene/Agios) или AG–120 (Agios/Celgene). В вариантах осуществления субъекту вводят клетку, экспрессирующую CAR, описанную в данном документе, в комбинации с регулятором клеточного цикла, например, ингибитором polo–подобной киназы 1 (Plk1), например, воласертибом (Boehringer Ingelheim); или ингибитором циклинзависимой киназы 9 (Cdk9), например, алвоцидибом (Tolero Pharmaceuticals/Sanofi Aventis). В вариантах осуществления субъекту вводят клетку, экспрессирующую CAR, описанную в данном документе, в комбинации с ингибитором сигнальной сети B–клеточного рецептора, например, ингибитором B–клеточной лимфомы 2 (Bcl–2), например, венетоклаксом (Abbvie/Roche); или ингибитором тирозинкиназы Брутона (Btk), например, ибрутинибом (Pharmacyclics/Johnson & Johnson Janssen Pharmaceutical). В вариантах осуществления субъекту вводят клетку, экспрессирующую CAR, описанную в данном документе, в комбинации с ингибитором аминопептидазы M1, например, тозедостатом (CTI BioPharma/Vernalis); ингибитором гистондеацетилазы (HDAC), например, прациностатом (MEI Pharma); ингибитором мультикиназы, например, ригосертибом (Onconova Therapeutics/Baxter/SymBio); или пептидным обратным агонистом CXCR4, например, BL–8040 (BioLineRx).

В другом варианте осуществления субъекты получают инфузию клетки, экспрессирующей CAR, например, композиций по настоящему изобретению, до трансплантации клеток, например, аллогенного трансплантата стволовых клеток. В предпочтительном варианте осуществления клетки, экспрессирующие CAR, временно экспрессируют CAR, например, с помощью электропорации мРНК, кодирующей CAR, при этом экспрессия CAR завершается до инфузии донорских стволовых клеток для избежания отторжения трансплантата.

Некоторые пациенты могут испытывать аллергические реакции на соединения по настоящему изобретению и/или другое(другие) противораковое(противораковые) средство(средства) во время или после введения; в связи с этим для сведения риска аллергической реакции к минимуму часто вводят противоаллергические средства. Подходящие противоаллергические средства включают кортикостероиды, такие как дексаметазон (например, Decadron®), беклометазон (например, Beclovent®), гидрокортизон (также известный как кортизон, гидрокортизона сукцинат натрия, гидрокортизона фосфат натрия, и продаваемый под торговыми марками Ala–Cort®, гидрокортизонфосфат, Solu–Cortef®, Hydrocort Acetate® и Lanacort®), преднизолон (продаваемый под торговыми марками Delta–Cortel®, Orapred®, Pediapred® и Prelone®), преднизон (продаваемый под торговыми марками Deltasone®, Liquid Red®, Meticorten® и Orasone®), метилпреднизолон (также известный как 6–метилпреднизолон, метилпреднизолона ацетат, метилпреднизолона сукцинат натрия, продаваемый под торговыми марками Duralone®, Medralone®, Medrol®, M–Prednisol® и Solu–Medrol®); антигистаминные средства, такие как дифенгидрамин (например, Benadryl®), гидроксизин и ципрогептадин; и бронхолитические средства, такие как агонисты бета–адренергического рецептора, альбутерол (например, Proventil®) и тербуталин (Brethine®).

Некоторые пациенты могут испытывать тошноту во время и после введения соединения по настоящему изобретению и/или другого(других) противоракового(противораковых) средства(средств); в связи с этим для предупреждения тошноты (верхняя часть желудка) и рвоты используют противорвотные средства. Пригодные противорвотные средства включают апрепитант (Emend®), ондансетрон (Zofran®), гранисетрон HCl (Kytril®), лоразепам (Ativan®), дексаметазон (Decadron®), прохлорперазин (Compazine®), казопитант (Rezonic® и Zunrisa®) и их комбинации.

Лекарственные препараты для облегчения боли, возникающей в период лечения, часто прописывают для облегчения состояния пациента. Часто используют такие обычные доступные без рецепта анальгетики, как Tylenol®. Однако, опиоидные аналгезирующие лекарственные средства, такие как гидрокодон/парацетамол или гидрокодон/ацетаминофен (например, Vicodin®), морфин (например, Astramorph® или Avinza®), оксикодон (например, OxyContin® или Percocet®), оксиморфона гидрохлорид (Opana®) и фентанил (например, Duragesic®) также пригодны в случаях умеренной или сильной боли.

С целью защиты нормальных клеток от токсичности, обусловленной лечением, и ограничения токсичности по отношению к органам, можно использовать цитопротекторные средства (такие как нейропротекторы, поглотители свободных радикалов, кардиопротекторы, нейтрализаторы антрациклина, вызывающего кровоизлияния, питательные вещества и т. п.) в качестве вспомогательной терапии. Подходящие цитопротекторные средства включают амифостин (Ethyol®), глутамин, димесну (Tavocept®), месну (Mesnex®), дексразоксан (Zinecard® или Totect®), ксалипроден (Xaprila®) и лейковорин (также известный как лейковорин кальция, цитроворум–фактор и фолиновая кислота).

Структура активных соединений, определяемая кодовыми номерами, общими или торговыми марками, может быть взята из фактического издания стандартного сборника "The Merck Index" или из баз данных, например, Patents International (например, IMS World Publications).

Вышеупомянутые соединения, которые могут быть использованы в комбинации с соединением по настоящему изобретению, могут быть получены и введены, как описано в данной области техники, например, в документах, упомянутых выше.

В одном варианте осуществления в настоящем изобретении предусмотрены фармацевтические композиции, содержащие по меньшей мере одно соединение по настоящему изобретению (например, соединение по настоящему изобретению) или его фармацевтически приемлемую соль совместно с фармацевтически приемлемым носителем, подходящим для введения субъекту–человеку или субъекту–животному либо в отдельности, либо совместно с другими противораковыми средствами.

В одном варианте осуществления в настоящем изобретении предусмотрены способы лечения субъектов–людей или субъектов–животных, страдающих клеточным пролиферативным заболеванием, таким как рак. В настоящем изобретении предусмотрены способы лечения субъекта–человека или субъекта–животного, нуждающихся в таком лечении, предусматривающие введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению (например, соединения по настоящему изобретению) или его фармацевтически приемлемой соли либо в отдельности, либо в комбинации с другими противораковыми средствами.

В частности, композиции будут либо составлены вместе в виде комбинированного терапевтического средства, либо вводиться отдельно.

При комбинированной терапии соединение по настоящему изобретению и другое(другие) противораковое(противораковые) средство(средства) можно вводить либо одновременно, параллельно, либо последовательно без особых временных ограничений, при этом такое введение обеспечивает терапевтически эффективные уровни двух соединений в организме пациента.

В предпочтительном варианте осуществления соединение по настоящему изобретению и другое(другие) противораковое(противораковые) средство(средства), как правило, вводят последовательно в любом порядке с помощью инфузии или перорально. Схема дозирования может варьироваться в зависимости от стадии заболевания, физического состояния пациента, профилей безопасности отдельных лекарственных средств и переносимости отдельных лекарственных средств, а также от других критериев, хорошо известных лечащему врачу и медицинскому(медицинским) работнику(работникам), вводящему(вводящим) эту комбинацию. Соединение по настоящему изобретению и другое(другие) противораковое(противораковые) средство(средства) можно вводить в пределах минут друг от друга, с интервалом, составляющим часы, дни или даже недели, в зависимости от определенного цикла, используемого для лечения. Кроме того, цикл может включать более частое введение одного лекарственного средства по сравнению с другим в ходе цикла лечения и в различных дозах на одно введение лекарственного средства.

В другом аспекте настоящего изобретения предусмотрены наборы, которые включают одно или несколько соединений по настоящему изобретению и партнера по комбинации, как раскрыто в данном документе. Иллюстративные наборы включают (a) соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль, (b) по меньшей мере одного партнера по комбинации, например, как указано выше, при этом такой набор может содержать листок–вкладыш или другую этикетку, в том числе инструкции по введению.

Соединение по настоящему изобретению может также быть использовано для получения преимущества в комбинации с известными терапевтическими процессами, например, введением гормонов или особенно облучением. Соединение по настоящему изобретению, в частности, может быть использовано в качестве радиосенсибилизатора, в частности, для лечения опухолей, которые характеризуются слабой чувствительностью к лучевой терапии.

В одном варианте осуществления субъекту можно вводить средство, которое ослабляет или уменьшает тяжесть побочного эффекта, ассоциированного с введением клетки, экспрессирующей CAR. Побочные эффекты, ассоциированные с введением клетки, экспрессирующей CAR, включают без ограничения CRS и гематологический лимфогистиоцитоз (HLH), также называемый синдромом активации макрофагов (MAS).

Соответственно, способы, описанные в данном документе, могут предусматривать введение клетки, экспрессирующей CAR, описанной в данном документе, субъекту и дополнительное введение одного или нескольких средств для контроля повышенных уровней растворимого фактора, образующегося в результате лечения клеткой, экспрессирующей CAR. В одном варианте осуществления повышенный растворимый фактор у субъекта представляет собой одно или несколько из IFN–γ, TNFα, IL–2 и IL–6. В варианте осуществления повышенный фактор у субъекта представляет собой одно или несколько из IL–1, GM–CSF, IL–10, IL–8, IL–5 и фракталкина. Таким образом, средство, вводимое для лечения этого побочного эффекта, может представлять собой средство, которое нейтрализует один или несколько из этих растворимых факторов. В одном варианте осуществления средство, которое нейтрализует одну или несколько из этих растворимых форм, представляет собой антитело или его антигенсвязывающий фрагмент. Примеры таких средств включают без ограничения стероид (например, кортикостероид), ингибитор TNFα и ингибитор IL–6. Примером ингибитора TNFα является молекула антитела к TNFα, такая как инфликсимаб, адалимумаб, цертолизубам и голимумаб. Другим примером ингибитора TNFα является слитый белок, такой как этанерцепт. Низкомолекулярный ингибитор TNFα включает без ограничения ксантиновые производные (например, пентоксифиллин) и бупропион. Примером ингибитора IL–6 является молекула антитела к IL–6, такая как тоцилизумаб (toc), сарилумаб, элсилимомаб, CNTO 328, ALD518/BMS–945429, CNTO 136, CPSI–2364, CDP6038, VX30, ARGX–109, FE301 и FM101. В одном варианте осуществления молекула антитела к IL–6 представляет собой тоцилизумаб. Примером ингибитора на основе IL–1R является анакинра.

В некоторых вариантах осуществления субъекту вводят кортикостероид, такой как, например, метилпреднизолон, гидрокортизон, среди прочего.

В некоторых вариантах осуществления субъекту вводят сосудосуживающее средство, такое как, например, норэпинефрин, дофамин, фенилэфрин, эпинефрин, вазопрессин или их комбинация.

В варианте осуществления субъекту могут вводить жаропонижающее средство. В варианте осуществления субъекту могут вводить аналгезирующее средство.

В одном варианте осуществления субъекту можно дополнительно вводить средство, которое усиливает активность или пригодность клетки, экспрессирующей CAR. Например, в одном варианте осуществления данное средство может представлять собой средство, ингибирующее молекулу, которая модулирует или регулирует, например, ингибирует, Т–клеточную функцию. В некоторых вариантах осуществления молекула, которая модулирует или регулирует Т–клеточную функцию, представляет собой ингибирующую молекулу. Ингибирующие молекулы, например, белок–1 программируемой смерти клетки (PD–1) или лиганд PD–1 (PD–L1), могут в некоторых вариантах осуществления снижать способность клетки, экспрессирующей CAR, осуществлять иммунный эффекторный ответ. Примеры ингибирующих молекул включают PD–1, PD–L1, CTLA4, TIM3, CEACAM (например, CEACAM–1, CEACAM–3 и/или CEACAM–5), LAG3, VISTA, BTLA, TIGIT, LAIR1, CD160, 2B4, CD80, CD86, B7–H3 (CD276), B7–H4 (VTCN1), HVEM (TNFRSF14 или CD270), KIR, A2aR, MHC класса I, MHC класса II, GAL9, аденозин и TGF–бета. Путем ингибирования молекулы, которая модулирует или регулирует, например, ингибирует Т–клеточную функцию, например, путем ингибирования на уровне ДНК, РНК или белка, можно оптимизировать функциональные характеристики клеток, экспрессирующих CAR. В вариантах осуществления для ингибирования экспрессии ингибирующей молекулы в клетке, экспрессирующей CAR, можно применять средство, например, ингибирующую нуклеиновую кислоту, например, ингибирующую нуклеиновую кислоту, например, dsRNA, например, siRNA или shRNA, короткие палиндромные повторы, регулярно расположенные группами (CRISPR), эффекторную нуклеазу, подобную активаторам транскрипции (TALEN), или эндонуклеазу "цинковыми пальцами" (ZFN), например, как описано в данном документе. В варианте осуществления ингибитор представляет собой shRNA.

В варианте осуществления средство, которое модулирует или регулирует, например, ингибирует, Т–клеточную функцию, ингибируется в клетке, экспрессирующей CAR. В этих вариантах осуществления молекула dsRNA, ингибирующая экспрессию молекулы, которая модулирует или регулирует, например, ингибирует, Т–клеточную функцию, связана с нуклеиновой кислотой, которая кодирует компонент, например, все компоненты, CAR. В варианте осуществления молекула нуклеиновой кислоты, которая кодирует молекулу dsRNA, которая ингибирует экспрессию молекулы, которая модулирует или регулирует, например, ингибирует T–клеточную функцию, функционально связана с промотором, например, промотором, полученным из H1 или U6, таким образом, что молекула dsRNA, которая ингибирует экспрессию молекулы, которая модулирует или регулирует, например, ингибирует T–клеточную функцию, экспрессируется, например, в клетке, экспрессирующей CAR. См., например, Tiscornia G., "Development of Lentiviral Vectors Expressing siRNA", глава 3, в Gene Transfer: Delivery and Expression of DNA and RNA (eds. Friedmann and Rossi). Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY, USA, 2007; Brummelkamp TR, et al. (2002) Science 296: 550–553; Miyagishi M, et al. (2002) Nat. Biotechnol. 19: 497–500. В варианте осуществления молекула нуклеиновой кислоты, которая кодирует молекулу dsRNA, которая ингибирует экспрессию молекулы, которая модулирует или регулирует, например, ингибирует T–клеточную функцию, присутствует в том же векторе, например, лентивирусном векторе, который содержит молекулу нуклеиновой кислоты, которая кодирует компонент, например, все компоненты CAR. В таком варианте осуществления молекула нуклеиновой кислоты, которая кодирует молекулу dsRNA, которая ингибирует экспрессию молекулы, которая модулирует или регулирует, например, ингибирует T–клеточную функцию, расположена в векторе, например, лентивирусном векторе, в направлении 5' или 3' по отношению к нуклеиновой кислоте, которая кодирует компонент, например, все компоненты CAR. Молекула нуклеиновой кислоты, которая кодирует молекулу dsRNA, которая ингибирует экспрессию молекулы, которая модулирует или регулирует, например, ингибирует T–клеточную функцию, может быть транскрибирована в том же или другом направлении, что и нуклеиновая кислота, которая кодирует компонент, например, все компоненты CAR. В варианте осуществления молекула нуклеиновой кислоты, которая кодирует молекулу dsRNA, которая ингибирует экспрессию молекулы, которая модулирует или регулирует, например, ингибирует T–клеточную функцию, присутствует в векторе, отличном от вектора, который содержит молекулу нуклеиновой кислоты, которая кодирует компонент, например, все компоненты CAR. В варианте осуществления молекула нуклеиновой кислоты, которая кодирует молекулу dsRNA, которая ингибирует экспрессию молекулы, которая модулирует или регулирует, например, ингибирует Т–клеточную функцию, временно экспрессируется в клетке, экспрессирующей CAR. В варианте осуществления молекула нуклеиновой кислоты, которая кодирует молекулу dsRNA, которая ингибирует экспрессию молекулы, которая модулирует или регулирует, например, ингибирует Т–клеточную функцию, стабильно интегрируется в геном клетки, экспрессирующей CAR. Предусмотрены конфигурации иллюстративных векторов для экспрессии компонента, например, всех компонентов CAR с молекулой dsRNA, которая ингибирует экспрессию молекулы, которая модулирует или регулирует, например, ингибирует T–клеточную функцию, например, на фигуре 47 в международной публикации WO2015/090230, поданной 19 декабря 2014 г., которая включена в данный документ посредством ссылки.

Виды комбинированной терапии с использованием ингибиторов молекул контрольных точек

В одном варианте осуществления средство, которое модулирует или регулирует, например, ингибирует T–клеточную функцию, может представлять собой, например, антитело или фрагмент антитела, которые связываются с ингибирующей молекулой. Например, средство может представлять собой антитело или фрагмент антитела, которые связываются с PD–1, PD–L1, PD–L2 или CTLA4 (например, ипилимумаб (также обозначаемый как MDX–010 и MDX–101, и доступный на рынке в виде Yervoy®; Bristol–Myers Squibb; тремелимумаб (моноклональное антитело IgG2, доступное от Pfizer, ранее известное как тицилимумаб, CP–675,206)). В варианте осуществления средство представляет собой антитело или фрагмент антитела, которые связываются с TIM3. В варианте осуществления средство представляет собой антитело или фрагмент антитела, которые связываются с LAG3. В варианте осуществления средство представляет собой антитело или фрагмент антитела, которые связываются с PD–L1.

PD–1 описано более подробно выше. Было показано, что два лиганда PD1, PD–L1 и PD–L2, подавляют активацию Т–клеток при связывании с PD1 (Freeman et a. 2000 J Exp Med 192:1027–34; Latchman et al. 2001 Nat Immunol 2:261–8; Carter et al. 2002 Eur J Immunol 32:634–43). PD–L1 является обильным в раковых опухолях человека (Dong et al. 2003 J Mol Med 81:281–7; Blank et al. 2005 Cancer Immunol. Immunother 54:307–314; Konishi et al. 2004 Clin Cancer Res 10:5094). Подавление иммунитета можно устранить путем ингибирования локального взаимодействия PD1 с PD–L1. Термин "лиганд 1 программируемой смерти клетки" или "PD–L1" включает изоформы PD–L1 млекопитающего, например, PD–1 человека, видовые гомологи PD–L1 человека и аналоги, содержащие по меньшей мере один общий эпитоп с PD–1. Аминокислотная последовательность PD–L1, например, PD–1 человека, известна из уровня техники, например, Dong et al. (1999) Nat Med. 5(12):1365–9; Freeman et al. (2000) J Exp Med. 192(7):1027–34).

Антитела, фрагменты антител и другие ингибиторы (например, малая молекула; полипептид, например, слитый белок; или ингибирующая нуклеиновая кислота; например, ингибиторы siRNA или shRNA), например, PD–L1 и PD–L2 доступны из уровня техники и могут быть использованы в комбинации с CAR (например, CAR CD19) (например, и ингибитором PD–1), описанным в данном документе. MEDI4736 (Medimmune) представляет собой человеческое моноклональное антитело, которое связывается с PDL1 и ингибирует взаимодействие лиганда с PD1.

В одном варианте осуществления антитело к PD–L1 представляет собой молекулу антитела к PD–L1, раскрытую в US 2016/0108123, опубликованном 21 апреля 2016 г. под названием "Молекулы антител к PD–L1 и варианты их применения", включенном посредством ссылки во всей своей полноте.

В некоторых вариантах осуществления антитело к PD–L1 представляет собой MSB0010718C. MSB0010718C (также обозначаемое как A09–246–2; Merck Serono, или авелумаб) представляет собой моноклональное антитело, которое связывается с PD–L1. Иллюстративные гуманизированные антитела к PD–L1 раскрыты в WO2013/079174 (включенном в данный документ посредством ссылки) и содержат последовательность, раскрытую в данном документе (или последовательность, по сути, идентичную или подобную ей, например, последовательность, идентичную на по меньшей мере 85%, 90%, 95% или больше указанной последовательности).

MDPL3280A (Genentech/Roche) представляет собой человеческое Fc–оптимизированное моноклональное антитело IgG1, которое связывается с PD–L1. MDPL3280A, также известное как атезолизумаб, и другие человеческие моноклональные антитела к PD–L1 раскрыты в патенте США № 7943743 и публикации США № 20120039906, включенных в данный документ посредством ссылки.

В одном варианте осуществления молекула антитела к PD–L1 содержит одну или несколько из последовательностей CDR (или в совокупности все из последовательностей CDR), последовательность вариабельной области тяжелой цепи или легкой цепи или последовательность тяжелой цепи или легкой цепи атезолизумаба. В других вариантах осуществления атезолизумаб вводят в комбинации с CAR.

В варианте осуществления терапия CAR, например, клетка, экспрессирующая CAR (например, клетка, экспрессирующая CAR для CD19), может быть использована в комбинации с антителом к PDL1 (например, атезолизумабом) для лечения субъекта с лимфомой, например, DLBCL. В некоторых вариантах осуществления субъект имеет DLBCL, например, r/r DLBCL, и имел предшествующую терапию антителом к CD20 и антрациклином. В некоторых вариантах осуществления атезолизумаб можно вводить параллельно с терапией CAR (например, клеткой, экспрессирующей CAR для CD19), до или после нее. В некоторых вариантах осуществления атезолизумаб вводят параллельно с терапией CAR (например, клеткой, экспрессирующей CAR для CD19). В некоторых вариантах осуществления атезолизумаб вводят по меньшей мере один раз (например, один, два, три, четыре, пять, шесть или больше раз) в дозе 1200 мг (например, 1000, 1200, 1500 или 2000 мг) каждые 3 недели. В некоторых вариантах осуществления атезолизумаб вводят четыре раза в дозе 1200 мг каждые 3 недели.

Другие средства, связывающие PD–L1, включают YW243.55.S70 (вариабельные области тяжелой и легкой цепей показаны в SEQ ID NO: 20 и 21 в WO2010/077634) и MDX–1105 (также называемое как BMS–936559, и, например, средства, связывающие PD–L1, раскрытые в WO2007/005874). AMP–224 (B7–DCIg; Amplimmune; например, раскрытый в WO2010/027827 и WO2011/066342), представляет собой растворимый рецептор на основе продукта слияния PD–L2 и Fc, который блокирует взаимодействие между PD1 и B7–H1. Примеры средств для RNAi включают длинную dsRNA, siRNA, shRNA и микроРНК. Ингибирующие нуклеиновые кислоты, описанные в данном документе, включают без ограничения аптамер, морфолино, рибозим и последовательность нуклеиновой кислоты, например, плазмиды или векторы, которые содержат или кодируют длинную dsRNA, siRNA, shRNA или микроРНК.

TIM3 (T–клеточный иммуноглобулин 3) также отрицательно регулирует Т–клеточную функцию, в частности, в секретирующих IFN–g CD4+ T–хелперных 1 и CD8+ T–цитотоксических 1 клетках, и играет основную роль в истощении T–клеток. Ингибирование взаимодействия между TIM3 и его лигандами, например, галектином–9 (Gal9), фосфатидилсерином (PS) и HMGB1, может повышать иммунный ответ. Антитела, фрагменты антител и другие ингибиторы TIM3 и его лигандов, доступны в данной области техники и могут быть использованы в комбинации с CAR (например, CAR CD19), описанным в данном документе. Например, антитела, фрагменты антител, малые молекулы или пептидные ингибиторы, которые нацеливаются на TIM3, связываются с доменом IgV TIM3 для ингибирования взаимодействия с его лигандами. Антитела и пептиды, которые ингибируют TIM3, раскрыты в WO2013/006490 и US20100247521. Другие антитела к TIM3 включают гуманизированные варианты RMT3–23 (раскрытые в Ngiow et al., 2011, Cancer Res, 71:3540–3551) и клон 8B.2C12 (раскрытый в Monney et al., 2002, Nature, 415:536–541). Биспецифические антитела, которые ингибируют TIM3 и PD–1, раскрыты в US20130156774.

В одном варианте осуществления антитело к TIM3 или его фрагмент представляют собой молекулу антитела к TIM3, описанную в US 2015/0218274 под названием "Молекулы антител к TIM3 и варианты их применения", включенном посредством ссылки во всей своей полноте. В одном варианте осуществления молекула антитела к TIM3 содержит по меньшей мере одну, две, три, четыре, пять или шесть CDR (или в совокупности все CDR) вариабельной области тяжелой и легкой цепей антитела, выбранного из любого из ABTIM3, ABTIM3–hum01, ABTIM3–hum02, ABTIM3–hum03, ABTIM3–hum04, ABTIM3–hum05, ABTIM3–hum06, ABTIM3–hum07, ABTIM3–hum08, ABTIM3–hum09, ABTIM3–hum10, ABTIM3–hum11, ABTIM3–hum12, ABTIM3–hum13, ABTIM3–hum14, ABTIM3–hum15, ABTIM3–hum16, ABTIM3–hum17, ABTIM3–hum18, ABTIM3–hum19, ABTIM3–hum20, ABTIM3–hum21, ABTIM3–hum22, ABTIM3–hum23; или описанные в таблицах 1–4 в US 2015/0218274 или кодируемые нуклеотидной последовательностью, описанной в таблицах 1–4, или последовательность, по сути идентичную (например, идентичную на по меньшей мере 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% или больше) любой из вышеупомянутых последовательностей; или близкородственные CDR, например, CDR, которые являются идентичными или которые имеют по меньшей мере одно изменение аминокислоты, но не более двух, трех или четырех изменений (например, замен, делеций или вставок, например, консервативных замен).

В еще одном варианте осуществления молекула антитела к TIM3 содержит по меньшей мере одну, две, три или четыре вариабельные области из антитела, описанного в данном документе, например, антитела, выбранного из любого из ABTIM3, ABTIM3–hum01, ABTIM3–hum02, ABTIM3–hum03, ABTIM3–hum04, ABTIM3–hum05, ABTIM3–hum06, ABTIM3–hum07, ABTIM3–hum08, ABTIM3–hum09, ABTIM3–hum10, ABTIM3–hum11, ABTIM3–hum12, ABTIM3–hum13, ABTIM3–hum14, ABTIM3–hum15, ABTIM3–hum16, ABTIM3–hum17, ABTIM3–hum18, ABTIM3–hum19, ABTIM3–hum20, ABTIM3–hum21, ABTIM3–hum22, ABTIM3–hum23; или описанные в таблицах 1–4 в US 2015/0218274 или кодируемые нуклеотидной последовательностью из таблиц 1–4; или последовательность, по сути идентичную (например, идентичную на по меньшей мере 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% или больше) любой из вышеупомянутых последовательностей.

В других вариантах осуществления средство, которое усиливает активность клетки, экспрессирующей CAR, представляет собой ингибитор CEACAM (например, ингибитор CEACAM–1, CEACAM–3 и/или CEACAM–5). В одном варианте осуществления ингибитор CEACAM представляет собой молекулу антитела к CEACAM. Иллюстративные антитела к CEACAM–1 описаны в WO 2010/125571, WO 2013/082366 WO 2014/059251 и WO 2014/022332, например, моноклональное антитело 34B1, 26H7 и 5F4; или ее рекомбинантная форма, описанные, например, в US 2004/0047858, US 7132255 и WO 99/052552. В других вариантах осуществления антитело к CEACAM связывается с CEACAM–5, как описано, например, в Zheng et al. PLoS One. 2010 Sep 2;5(9). pii: e12529 (DOI:10:1371/journal.pone.0021146), или перекрестно реагирует с CEACAM–1 и CEACAM–5, как описано, например, в WO 2013/054331 и US 2014/0271618.

Не ограничиваясь какой–либо теорией, считается, что молекулы клеточной адгезии, относящиеся к раково–эмбриональному антигену (CEACAM), такие как CEACAM–1 и CEACAM–5, опосредуют, по меньшей мере частично, ингибирование противоопухолевого иммунного ответа (см., например, Markel et al. J Immunol. 2002 Mar 15;168(6):2803–10; Markel et al. J Immunol. 2006 Nov 1;177(9):6062–71; Markel et al. Immunology. 2009 Feb;126(2):186–200; Markel et al. Cancer Immunol Immunother. 2010 Feb;59(2):215–30; Ortenberg et al. Mol Cancer Ther. 2012 Jun;11(6):1300–10; Stern et al. J Immunol. 2005 Jun 1;174(11):6692–701; Zheng et al. PLoS One. 2010 Sep 2;5(9). pii: e12529). Например, CEACAM–1 была описана в качестве гетерофильного лиганда TIM–3, а также она играет роль в опосредованной TIM–3 T–клеточной толерантности и истощении (см., например, WO 2014/022332; Huang, et al. (2014) Nature doi:10.1038/nature13848). В вариантах осуществления было показано, что совместная блокада CEACAM–1 и TIM–3 усиливает противоопухолевый иммунный ответ в моделях трансплантата колоректального рака (см., например, WO 2014/022332; Huang, et al. (2014) выше). В других вариантах осуществления совместная блокада CEACAM–1 и PD–1 снижает T–клеточную толерантность, как описано, например, в WO 2014/059251. Таким образом, ингибиторы CEACAM могут быть использованы с другими иммуномодуляторами, описанными в данном документе (например, ингибиторами PD–1 и/или TIM–3), для усиления иммунного ответа против рака, например, меланомы, рака легкого (например, NSCLC), рака мочевого пузыря, рака толстой кишки, рака яичников и других видов рака, описанных в данном документе.

LAG3 (ген активации лимфоцитов 3 или CD223) представляет собой молекулу клеточной поверхности, экспрессируемую на активированных T–клетках и B–клетках, которая, как было показано, играет роль в истощении CD8+ T–клеток. Антитела, фрагменты антител и другие ингибиторы LAG3 и его лигандов, доступны в данной области техники и могут быть использованы в комбинации с CAR (например, CAR CD19), описанным в данном документе. Например, BMS–986016 (Bristol–Myers Squib) представляет собой моноклональное антитело, которое нацеливается на LAG3. IMP701 (Immutep) представляет собой антагонистическое антитело к LAG3, а IMP731 (Immutep и GlaxoSmithKline) представляет собой истощающее антитело к LAG3. Другие ингибиторы LAG3 включают IMP321 (Immutep), который представляет собой рекомбинантный слитый белок растворимой части LAG3 и Ig, который связывается с молекулами MHC класса II и активирует антигенпрезентирующие клетки (APC). Другие антитела раскрыты, например, в WO2010/019570.

В одном варианте осуществления антитело к LAG3 или его фрагмент представляют собой молекулу антитела к LAG3, описанную в US 2015/0259420 под названием "Молекулы антител к LAG3 и варианты их применения", включенном посредством ссылки во всей своей полноте. В одном варианте осуществления молекула антитела к LAG3 содержит по меньшей мере одну, две, три, четыре, пять или шесть CDR (или в совокупности все CDR) вариабельной области тяжелой и легкой цепей антитела, выбранного из любого из BAP050–hum01, BAP050–hum02, BAP050–hum03, BAP050–hum04, BAP050–hum05, BAP050–hum06, BAP050–hum07, BAP050–hum08, BAP050–hum09, BAP050–hum10, BAP050–hum11, BAP050–hum12, BAP050–hum13, BAP050–hum14, BAP050–hum15, BAP050–hum16, BAP050–hum17, BAP050–hum18, BAP050–hum19, BAP050–hum20, huBAP050(Ser) (например, BAP050–hum01–Ser, BAP050–hum02–Ser, BAP050–hum03–Ser, BAP050–hum04–Ser, BAP050–hum05–Ser, BAP050–hum06–Ser, BAP050–hum07–Ser, BAP050–hum08–Ser, BAP050–hum09–Ser, BAP050–hum10–Ser, BAP050–hum11–Ser, BAP050–hum12–Ser, BAP050–hum13–Ser, BAP050–hum14–Ser, BAP050–hum15–Ser, BAP050–hum18–Ser, BAP050–hum19–Ser, или BAP050–hum20–Ser), BAP050–Clone–F, BAP050–Clone–G, BAP050–Clone–H, BAP050–Clone–I или BAP050–Clone–J; или описанные в таблице 1 в US 2015/0259420 или кодируемые нуклеотидной последовательностью, описанной в таблице 1, или последовательность, по сути идентичную (например, идентичную на по меньшей мере 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% или больше) любой из вышеупомянутых последовательностей; или близкородственные CDR, например, CDR, которые являются идентичными или которые имеют по меньшей мере одно изменение аминокислоты, но не более двух, трех или четырех изменений (например, замен, делеций или вставок, например, консервативных замен).

В еще одном варианте осуществления молекула антитела к LAG–3 содержит по меньшей мере одну, две, три или четыре вариабельные области из антитела, описанного в данном документе, например, антитела, выбранного из любого из BAP050–hum01, BAP050–hum02, BAP050–hum03, BAP050–hum04, BAP050–hum05, BAP050–hum06, BAP050–hum07, BAP050–hum08, BAP050–hum09, BAP050–hum10, BAP050–hum11, BAP050–hum12, BAP050–hum13, BAP050–hum14, BAP050–hum15, BAP050–hum16, BAP050–hum17, BAP050–hum18, BAP050–hum19, BAP050–hum20, huBAP050(Ser) (например, BAP050–hum01–Ser, BAP050–hum02–Ser, BAP050–hum03–Ser, BAP050–hum04–Ser, BAP050–hum05–Ser, BAP050–hum06–Ser, BAP050–hum07–Ser, BAP050–hum08–Ser, BAP050–hum09–Ser, BAP050–hum10–Ser, BAP050–hum11–Ser, BAP050–hum12–Ser, BAP050–hum13–Ser, BAP050–hum14–Ser, BAP050–hum15–Ser, BAP050–hum18–Ser, BAP050–hum19–Ser или BAP050–hum20–Ser), BAP050–Clone–F, BAP050–Clone–G, BAP050–Clone–H, BAP050–Clone–I или BAP050–Clone–J; или описанные в таблице 1 в US 2015/0259420 или кодируемые нуклеотидной последовательностью, показанной в таблице 1 в US 2015/0259420; или последовательность, по сути, идентичную (например, идентичную на по меньшей мере 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% или больше) любой из ранее указанных последовательностей.

В некоторых вариантах осуществления средство, которое усиливает активность клетки, экспрессирующей CAR, может представлять собой, например, слитый белок, содержащий первый домен и второй домен, при этом первый домен представляет собой ингибирующую молекулу или ее фрагмент, а второй домен представляет собой полипептид, который ассоциирован с положительным сигналом, например, полипептидом, содержащим внутриклеточный сигнальный домен, описанный в данном документе. В некоторых вариантах осуществления полипептид, который ассоциирован с положительным сигналом, может содержать костимулирующий домен CD28, CD27, ICOS, например, внутриклеточный сигнальный домен CD28, CD27 и/или ICOS, и/или первичный сигнальный домен, например, CD3 зета, например, описанный в данном документе. В одном варианте осуществления слитый белок экспрессируется той же клеткой, которая экспрессирует CAR. В другом варианте осуществления слитый белок экспрессируется клеткой, например, T–клеткой, которая не экспрессирует CAR по настоящему изобретению.

В вариантах осуществления субъекту вводят дополнительное средство (в дополнительной комбинации с клеткой, экспрессирующей CAR, и ингибитором PD–1, описанным в данном документе), при этом дополнительное средство представляет собой ингибитор ингибирующей молекулы, например, молекулы контрольной точки, например, PD–1, PD–L1, CTLA4, TIM3, CEACAM (например, CEACAM–1, CEACAM–3 и/или CEACAM–5), LAG3, VISTA, BTLA, TIGIT, LAIR1, CD160, 2B4, CD80, CD86, B7–H3 (CD276), B7–H4 (VTCN1), HVEM (TNFRSF14 или CD270), KIR, A2aR, MHC класса I, MHC класса II, GAL9, аденозин или TGF бета. В вариантах осуществления дополнительное средство представляет собой ингибитор PD–L1, например, FAZ053 (гуманизированное моноклональное антитело hIgG4 к PD–L1), MPDL3280A, дурвалумаб (DEMI–4736), авелумаб (MSB–0010718C) или BMS–936559. В вариантах осуществления дополнительное средство представляет собой ингибитор PD–1, например, пембролизумаб, ниволумаб, PDR001, MEDI–0680 (AMP–514), AMP–224, REGN–2810 или BGB–A317. В вариантах осуществления дополнительное средство представляет собой ингибитор CTLA–4, например, ипилимумаб. В вариантах осуществления дополнительное средство представляет собой ингибитор LAG–3, например, LAG525 (гуманизированное моноклональное антитело hIgG4 к LAG–3). В вариантах осуществления дополнительное средство представляет собой ингибитор TIM–3, например, MBG453 (гуманизированное моноклональное антитело hIgG4 к TIM–3). В вариантах осуществления дополнительное средство представляет собой ингибитор фермента, B–Raf, например, дабрафениб (GSK2118436; N–{3–[5–(2–аминопиримидин–4–ил)–2–трет–бутил–1,3–тиазол–4–ил]–2–фторфенил}–2,6–дифторбензолсульфонамид). В вариантах осуществления дополнительное средство представляет собой ингибитор MEK1 и/или MEK2, например, траметиниб (N–(3–{3–циклопропил–5–[(2–фтор–4–йодфенил)амино]–6,8–диметил–2,4,7–триоксо–3,4,6,7–тетрагидропиридо[4,3–d]пиримидин–1(2H)–ил}фенил)ацетамид). В вариантах осуществления дополнительное средство включает дабрафениб и траметиниб. В вариантах осуществления дополнительное средство представляет собой ингибитор GITR, например, GWN323. В вариантах осуществления дополнительное средство представляет собой агонист STING (стимулятор генов интерферона), например, MIW815. В вариантах осуществления дополнительное средство представляет собой агонист IL–15, например, NIZ985. В вариантах осуществления дополнительное средство представляет собой ингибитор аденозинового рецептора, например, NIR178. В вариантах осуществления дополнительное средство представляет собой ингибитор макрофагального колониестимулирующего фактора (CSF–1), например, MCS110. В вариантах осуществления дополнительное средство представляет собой ингибитор cMet, например, INC280. В вариантах осуществления дополнительное средство представляет собой ингибитор поркупина (PORCN), например, WNT974. В вариантах осуществления дополнительное средство представляет собой ингибитор гистондеацетилазы, например, панобиност. В вариантах осуществления дополнительное средство представляет собой ингибитор mTOR, например, эверолимус. В вариантах осуществления дополнительное средство представляет собой миметик второго полученного из митохондрии активатора каспаз (SMAC) и/или ингибитор семейства белков IAP (ингибитор апоптозного белка), например, LCL161. В вариантах осуществления дополнительное средство представляет собой ингибитор рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), например, EGF816. В вариантах осуществления дополнительное средство представляет собой ингибитор IL–17, например, CJM112. В вариантах осуществления дополнительное средство представляет собой ингибитор IL–1 бета, например, ILARIS.

В одном варианте осуществления средство, которое усиливает активность клетки, экспрессирующей CAR, описанной в данном документе, представляет собой miR–17–92.

В одном варианте осуществления средство, которое усиливает активность CAR, описанного в данном документе, представляет собой цитокин. Цитокины обладают важными функциями в отношении размножения, дифференциации, выживания и гомеостаза T–клеток. Цитокины, которые могут быть введены субъекту, получающему клетку, экспрессирующую CAR, описанную в данном документе, включают IL–2, IL–4, IL–7, IL–9, IL–15, IL–18, и IL–21, или их комбинацию. В предпочтительных вариантах осуществления вводимым цитокином является IL–7, IL–15 или IL–21 или их комбинация. Цитокин можно вводить один раз в день или более одного раза в день, например, два раза в день, три раза в день или четыре раза в день. Цитокин можно вводить в течение более одного дня, например, цитокин вводят в течение 2 дней, в течение 3 дней, в течение 4 дней, в течение 5 дней, в течение 6 дней, в течение 1 недели, в течение 2 недель, в течение 3 недель или в течение 4 недель. Например, цитокин вводят один раз в день в течение 7 дней.

В вариантах осуществления цитокин вводят в сочетании с комбинацией, описанной в данном документе, например, клеткой, экспрессирующей CAR (например, клеткой, экспрессирующей CAR для CD19), и ингибитором PD–1. Цитокин можно вводить одновременно или параллельно с клетками, экспрессирующими CAR, например, вводимыми в тот же день. Цитокин может быть получен в той же фармацевтической композиции, что и клетки, экспрессирующие CAR, или может быть получен в отдельной фармацевтической композиции. В качестве альтернативы, цитокин можно вводить вскоре после введения клеток, экспрессирующих CAR, например, через 1 день, 2 дня, 3 дня, 4 дня, 5 дней, 6 дней или 7 дней после введения Т–клеток, экспрессирующих CAR. В вариантах осуществления, в которых цитокин вводят в схеме дозирования, которая выполняется в течение более одного дня, первый день схемы дозирования цитокина может приходиться на тот же день, что и введение клеток, экспрессирующих CAR, или первый день схемы дозирования цитокина может быть через 1 день, 2 дня, 3 дня, 4 дня, 5 дней, 6 дней или 7 дней после введения клеток, экспрессирующих CAR. В одном варианте осуществления в первый день клетки, экспрессирующие CAR, вводят субъекту, а на второй день цитокин вводят один раз в день в течение следующих 7 дней. В предпочтительном варианте осуществления цитокин, подлежащий введению в комбинации с клетками, экспрессирующими CAR, представляет собой IL–7, IL–15 или IL–21.

В других вариантах осуществления цитокин вводят в течение периода времени после введения клеток, экспрессирующих CAR, например, через по меньшей мере 2 недели, 3 недели, 4 недели, 6 недель, 8 недель, 10 недель, 12 недель, 4 месяца, 5 месяцев, 6 месяцев, 7 месяцев, 8 месяцев, 9 месяцев, 10 месяцев, 11 месяцев или 1 год или больше после введения клеток, экспрессирующих CAR. В одном варианте осуществления цитокин вводят после определения ответа субъекта на клетки, экспрессирующие CAR. Например, субъекту вводят клетки, экспрессирующие CAR, в соответствии с дозой и схемами, описанными в данном документе. Ответ субъекта на терапию CART определяют через 2 недели, 3 недели, 4 недели, 6 недель, 8 недель, 10 недель, 12 недель, 4 месяца, 5 месяцев, 6 месяцев, 7 месяцев, 8 месяцев, 9 месяцев, 10 месяцев, 11 месяцев или 1 год или больше после введения клеток, экспрессирующих CAR, с помощью любого из способов, описанных в данном документе, в том числе ингибирования роста опухоли, снижения циркулирующих опухолевых клеток или регрессии опухоли. Субъектам, которые не проявляют достаточного ответа на терапию клеткой, экспрессирующей CAR, можно вводить цитокин. Введение цитокина субъекту, который характеризуется субоптимальным ответом на терапию клеткой, экспрессирующей CAR, улучшает эффективность клеток, экспрессирующих CAR, или противоопухолевую активность. В предпочтительном варианте осуществления вводимым цитокином после введения клеток, экспрессирующих CAR, является IL–7.

Комбинация с низкой дозой ингибитора mTOR

В одном варианте осуществления комбинацию, описанную в данном документе, например, клетку, экспрессирующую CAR (например, клетку, экспрессирующую CAR для CD19), и ингибитор PD–1, вводят в комбинации с низкой иммуностимулирующей дозой ингибитора mTOR.

В другом варианте осуществления введение низкой иммуностимулирующей дозы ингибитора mTOR приводит к повышенной или длительной пролиферации клеток, экспрессирующих CAR, например, в культуре или у субъекта, например, по сравнению с необработанными клетками, экспрессирующими CAR, или субъектом, не получающим лечение. В вариантах осуществления повышенная пролиферация ассоциирована с повышением числа клеток, экспрессирующих CAR. Способы измерения повышенной или длительной пролиферации описаны в примерах в данном документе. В другом варианте осуществления введение низкой иммуностимулирующей дозы ингибитора mTOR приводит к повышенному или длительному уничтожению раковых клеток клетками, экспрессирующими CAR, например, в культуре или у субъекта, например, по сравнению с необработанными клетками, экспрессирующими CAR, или субъектом, не получающим лечение. В вариантах осуществления повышенное уничтожение раковых клеток ассоциировано со снижением объема опухоли.

В одном варианте осуществления клетки, экспрессирующие молекулу CAR, например, молекулу CAR, описанную в данном документе, вводят в комбинации с низкой иммуностимулирующей дозой ингибитора mTOR, например, аллостерического ингибитора mTOR, например, RAD001, или каталитического ингибитора mTOR. Например, введение низкой иммуностимулирующей дозы ингибитора mTOR может быть начато до введения клетки, экспрессирующей CAR, описанной в данном документе; завершено до введения клетки, экспрессирующей CAR, описанной в данном документе; начато в то же время, что и введение клетки, экспрессирующей CAR, описанной в данном документе; перекрываться с введением клетки, экспрессирующей CAR, описанной в данном документе; или продолжаться после введения клетки, экспрессирующей CAR, описанной в данном документе.

В качестве альтернативы или дополнения, введение низкой иммуностимулирующей дозы ингибитора mTOR может оптимизировать иммунные эффекторные клетки, подлежащие конструированию, экспрессировать молекулу CAR, описанную в данном документе. В таких вариантах осуществления введение низкой иммуностимулирующей дозы ингибитора mTOR, например, аллостерического ингибитора, например, RAD001, или каталитического ингибитора, может быть начато или завершено до сбора у субъекта иммунных эффекторных клеток, например, T–клеток или NK–клеток, подлежащих конструированию для экспрессии молекулы CAR, описанной в данном документе.

В другом варианте осуществления иммунные эффекторные клетки, например, T–клетки или NK–клетки, подлежащие конструированию для экспрессии молекулы CAR, описанной в данном документе, например, после сбора у субъекта, или иммунные эффекторные клетки, экспрессирующие CAR, например, T–клетки или NK–клетки, например, до введения субъекту, можно культивировать в присутствии низкой иммуностимулирующей дозы ингибитора mTOR.

Используемый в данном документе термин "ингибитор mTOR" относится к соединению или лиганду или их фармацевтически приемлемой соли, которая ингибирует киназу mTOR в клетке. В варианте осуществления ингибитор mTOR представляет собой аллостерический ингибитор. В варианте осуществления ингибитор mTOR представляет собой каталитический ингибитор.

Аллостерические ингибиторы mTOR включают нейтральное трициклическое соединение рапамицин (сиролимус), родственные с рапамицином соединения, т. е. соединения, имеющие структурное и функциональное сходства с рапамицином, в том числе, например, производные рапамицина, аналоги рапамицина (также называемые рапалогами) и другие макролидные соединения, которые ингибируют активность mTOR.

Рапамицин представляет собой известный макролидный антибиотик, вырабатываемый Streptomyces hygroscopicus.

Другие подходящие аналоги рапамицина включают без ограничения RAD001, иначе известный как эверолимус (Afinitor®), имеет химическое название (1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32S,35R)–1,18–дигидрокси–12–{(1R)–2–[(1S,3R,4R)–4–(2–гидроксиэтокси)–3–метоксициклогексил]–1–метилэтил}–19,30–диметокси–15,17,21,23,29,35–гексаметил–11,36–диокса–4–азатрицикло[30.3.1.04,9]гексатриаконта–16,24,26,28–тетраен–2,3,10,14,20–пентаон, сиролимус (рапамицин, AY–22989), 40–[3–гидрокси–2–(гидроксиметил)–2–метилпропаноат]рапамицин (также называемый темзиролимус или CCI–779) и ридафоролимус (AP–23573/MK–8669). Другие примеры аллостерических ингибиторов mTor включают зотаролимус (ABT578) и умиролимус, описанные в US2005/0101624, содержимое которого включено посредством ссылки. Другие подходящие ингибиторы mTOR описаны в абзацах 946–964 международной публикации WO2015/142675, поданной 13 марта 2015 г., которая включена посредством ссылки во всей полноте. Низкие иммуностимулирующие дозы ингибитора mTOR, подходящие уровни ингибирования mTOR, ассоциированные с низкими дозами ингибитора mTOR, способы выявления уровня ингибирования mTOR и их подходящие фармацевтические композиции дополнительно описаны в абзацах 936–945 и 965–1003 международной публикации WO2015/142675, поданной 13 марта 2015 г., которая включена посредством ссылки во всей своей полноте.

Синдром высвобождения цитокинов (CRS)

Синдром высвобождения цитокинов (CRS) представляет собой потенциально опасную для жизни ассоциированную с цитокинами токсичность, которая может возникать в результате иммунотерапии рака, например, средств терапии рака на основе антител или средств иммунотерапии на основе Т–клеток (например, CAR–T–клетками). CRS возникает в результате иммунной активации высокого уровня, при которой большие количества лимфоцитов и/или миелоидных клеток высвобождают воспалительные цитокины при активации. Тяжесть CRS и время возникновения симптомов может варьировать в зависимости от величины активации иммунных клеток, типа вводимой терапии и/или степени опухолевой нагрузки у субъекта. В случае T–клеточной терапии рака возникновение симптомов в типичном случае происходит от дней до недель после введения T–клеточной терапии, например, когда происходит пик размножения Т–клеток in vivo. См., например, Lee et al. Blood. 124,2(2014): 188–95.

Симптомы CRS могут включать неврологическую токсичность, диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови, дисфункцию сердца, синдром острой дыхательной недостаточности у взрослых, почечную недостаточность и/или печеночную недостаточность. Например, симптомы CRS включают высокую температуру, тошноту, преходящую гипотензию, гипоксию и т. п. CRS может включать клинические системные признаки и симптомы, такие как лихорадка, усталость, виды миалгии, виды артралгии, тошнота, рвота и головная боль. CRS может включать клинические признаки и симптомы со стороны кожи, такие как сыпь. CRS может включать клинические признаки и симптомы со стороны желудочно–кишечного тракта, такие как тошнота, рвота и диарея. CRS могут включать клинические признаки и симптомы со стороны дыхательной системы, такие как тахипноэ и гипоксемия. CRS могут включать клинические признаки и симптомы со стороны сердечно–сосудистой системы, такие как тахикардия, пульсовое давление в расширенном диапазоне, гипотензия, повышенный сердечный выброс (ранний) и потенциально сниженный сердечный выброс (поздний). CRS может включать признаки и симптомы клинического свертывания крови, такие как повышенное содержание d–димера, гипофибриногенемия с кровотечением и без такового. CRS может включать клинические признаки и симптомы со стороны почек, такие как азотемия. CRS может включать клинические признаки и симптомы со стороны печени, такие как трансаминит и гипербилирубинемия. CRS может включать клинические признаки и симптомы со стороны нервной системы, такие как головная боль, изменения психического состояния, спутанность, делирий, затруднения с подбором слов или явная афазия, галлюцинации, тремор, дисметрия, нарушение походки и судороги.

Считается, что IL–6 является медиатором токсичности CRS. См., например, там же высокие уровни IL–6 могут инициировать провоспалительный сигнальный каскад с участием IL–6, приводящий к одному или нескольким симптомам CRS. В некоторых случаях уровень C–реактивного белка (CRP) (биомолекулы, продуцируемой печенью, например, в ответ на IL–6) может быть показателем активности IL–6. В некоторых случаях уровни CRP могут повышаться в несколько раз (например, несколько логарифмов) во время CRS. Уровни CRP можно измерить с помощью способов, описанных в данном документе, и/или стандартных способов, доступных из уровня техники.

Разделение CRS по степеням

В некоторых вариантах осуществления CRS может быть разделен по степеням в зависимости от тяжести от 1 до 5 следующим образом. Степени 1–3 являются меньшими, чем тяжелый CRS. Степени 4–5 представляют собой тяжелый CRS. В случае степени 1 CRS необходимо только симптоматическое лечение (например, тошнота, лихорадка, усталость, виды миалгии, дискомфорт, головная боль), и симптомы не являются опасными для жизни. В случае степени 2 CRS симптомы требуют умеренного вмешательства и, как правило, отвечают на умеренное вмешательство. Субъекты, имеющие степень 2 CRS, проявляют гипотензию, которая является чувствительной либо к жидкостям, либо к одному низкодозному сосудосуживающему средству; или они проявляют органную токсичность 2 степени или легкие симптомы со стороны дыхательной системы, которые являются чувствительными к низкопоточному кислороду (<40% кислорода). У субъектов со степенью 3 CRS гипотензия, как правило, не обращается с помощью инфузионной терапии или одного низкодозного сосудосуживающего средства. Эти субъекты, как правило, нуждаются в большем, чем в низкопоточном кислороде, и имеют органную токсичность 3 степени (например, дисфункцию почек или сердца или коагулопатию) и/или трансаминит 4 степени. Субъектам с 3 степенью CRS требуется более агрессивное вмешательство, например, кислород 40% или больше, высокая доза сосудосуживающего(сосудосуживающих) средства(средств) и/или несколько сосудосуживающих средств. Субъекты с 4 степенью CRS страдают от непосредственно опасных для жизни симптомов, в том числе органной токсичности 4 степени или нуждаются в искусственной вентиляции легких. Субъекты с 4 степенью CRS, как правило, не имеют трансаминита. У субъектов с 5 степенью CRS токсичность вызывает смерть. Например, критерии для разделения CRS по степеням предусмотрены в данном документе в таблице A. Если не указано иное, CRS, используемый в данном документе, относится к CRS в соответствии с критериями из таблицы A.

Таблица A Разделение CRS по степеням

Ст. 1 Только поддерживающая терапия Ст. 2 IV средства терапии +/– госпитализация. Ст. 3 Гипотензия, требующая IV жидкостей или низкодозных вазоактивных средств или необходимого в случае гипоксии кислорода, CPAP или BIPAP. Ст. 4 Гипотензия, требующая высокодозных вазоактивных средств или необходимой в случае гипоксии искусственной вентиляции легких. Ст. 5 Смерть

Средства терапии CRS

Средства терапии CRS включают ингибитор IL–6 или ингибиторы рецептора IL–6 (IL–6R) (например, тоцилизумаб или силтуксимаб), блокаторы sgp130, вазоактивные лекарственные препараты, кортикостероиды, иммунодепрессивные средства и искусственную вентиляцию легких. Иллюстративные средства терапии CRS описаны в международной заявке WO2014011984, которая включена тем самым посредством ссылки.

Тоцилизумаб представляет собой гуманизированное моноклональное антитело иммуноглобулин G1 каппа к IL–6R человека. См., например, там же тоцилизумаб блокирует связывание IL–6 с растворимыми и мембраносвязанными рецепторами IL–6 (IL–6R) и, таким образом, ингибирует классическую и транс–IL–6 передачу сигнала. В вариантах осуществления тоцилизумаб вводят в дозе приблизительно 4–12 мг/кг, например, приблизительно 4–8 мг/кг для взрослых и приблизительно 8–12 мг/кг для педиатрических субъектов, например, вводят в течение 1 часа.

В некоторых вариантах осуществления терапевтическое средство для лечения CRS представляет собой ингибитор передачи сигнала с участием IL–6, например, ингибитор IL–6 или рецептора IL–6. В одном варианте осуществления ингибитор представляет собой антитело к IL–6, например, химерное моноклональное антитело к IL–6, такое как силтуксимаб. В других вариантах осуществления ингибитор включает растворимый gp130 или его фрагмент, который способен блокировать передачу сигнала с участием IL–6. В некоторых вариантах осуществления sgp130 или его фрагмент сливают с гетерологичным доменом, например, доменом Fc, например, представляет собой слитый белок gp130–Fc, такой как FE301. В вариантах осуществления ингибитор передачи сигнала с участием IL–6 представляет собой антитело, например, антитело к рецептору IL–6, такое как сарилумаб, олокизумаб (CDP6038), элсилимомаб, сирукумаб (CNTO 136), ALD518/BMS–945429, ARGX–109 или FM101. В некоторых вариантах осуществления ингибитор передачи сигнала с участием IL–6 представляет собой малую молекулу, такую как CPSI–2364.

Иллюстративные вазоактивные лекарственные препараты включают без ограничения ангиотензин–11, эндотелин–1, альфа–адренергические агонисты, простаноиды, ингибиторы фосфодиэстеразы, антагонисты эндотелина, инотропы (например, адреналин, добутамин, изопреналин, эфедрин), сосудосуживающие средства (например, норадреналин, вазопрессин, метараминол, метиленовый синий), инодилаторы (например, милринон, левосимендан) и дофамин.

Иллюстративные сосудосуживающие средства включают без ограничения норэпинефрин, дофамин, фенилэфрин, эпинефрин и вазопрессин. В некоторых вариантах осуществления высокодозное сосудосуживающее средство включает одно или несколько из следующего: монотерапию норэпинефрином при ≥20 мкг/мин., монотерапию дофамином при ≥10 мкг/кг/мин., монотерапию фенилэфрином при ≥200 мкг/мин и/или монотерапию эпинефрином при ≥10 мкг/мин. В некоторых вариантах осуществления в случае, если субъект принимает вазопрессин, то высокодозное сосудосуживающее средство включает вазопрессин+эквивалент норэпинефрина ≥10 мкг/мин., при этом доза эквивалента норэпинефрина = [норэпинефрин (мкг/мин.)] + [дофамин (мкг/кг/мин.) / 2] + [эпинефрин (мкг/мин.)] + [фенилэфрин (мкг/мин.) / 10]. В некоторых вариантах осуществления в случае, если субъект принимает комбинацию сосудосуживающих средств (не вазопрессин), то высокодозное сосудосуживающее средство включает вазопрессин+эквивалент норэпинефрина ≥20 мкг/мин, при этом доза эквивалента норэпинефрина = [норэпинефрин (мкг/мин)] + [дофамин (мкг/кг/мин) / 2] + [эпинефрин (мкг/мин)] + [фенилэфрин (мкг/мин) / 10]. См., например, там же.

В некоторых вариантах осуществления низкодозное сосудосуживающее средство представляет собой сосудосуживающее средство, вводимое в дозе, менее одной или нескольких из доз, указанных выше для высокодозных сосудосуживающих средств.

Иллюстративные кортикостероиды включают без ограничения дексаметазон, гидрокортизон и метилпреднизолон. В вариантах осуществления используют дозу дексаметазона 0,5 мг/кг. В вариантах осуществления используют максимальную дозу дексаметазона 10 мг/доза. В вариантах осуществления используют дозу метилпреднизолона 2 мг/кг/день.

Иллюстративные иммунодепрессивные средства включают без ограничения ингибитор TNFα или ингибитор IL–1. В вариантах осуществления ингибитор TNFα представляет собой антитело к TNFα, например, моноклональное антитело, например, инфликсимаб. В вариантах осуществления ингибитор TNFα представляет собой растворимый рецептор TNFα (например, этанерцепт). В вариантах осуществления ингибитор IL–1 или IL–1R представляет собой анакинру.

В некоторых вариантах осуществления субъекту, имеющему риск развития тяжелого CRS, назначают терапию антителом к IFN–гамма или к sIL2Ra, например, молекулу антитела, направленную против IFN–гамма или sIL2Ra.

В вариантах осуществления субъекту, который получал молекулу терапевтического антитела, такого как блинатумомаб, и который имеет CRS или имеет риск развития CRS, молекулу терапевтического антитела вводят в более низкой дозе и/или с меньшей частотой, или введение молекулы терапевтического антитела прекращают.

В вариантах осуществления лечение субъекта, который имеет CRS или имеет риск развития CRS, осуществляют жаропонижающим лекарственным препаратом, таким как ацетаминофен.

В вариантах осуществления субъекту в данном документе вводят или обеспечивают одно или несколько средств терапии CRS, описанных в данном документе, например, одно или несколько из ингибитора IL–6 или ингибиторов рецептора IL–6 (IL–6R) (например, тоцилизумаб), вазоактивных лекарственных препаратов, кортикостероидов, иммунодепрессивных средств или искусственной вентиляции легких, в любой комбинации, например, в комбинации с клеткой, экспрессирующей CAR, описанной в данном документе.

В вариантах осуществления субъекту, который имеет риск развития CRS (например, тяжелого CRS) (например, определен как имеющий статус высокого риска развития тяжелого CRS) вводят одно или несколько средств терапии CRS, описанных в данном документе, например, одно или несколько из ингибитора IL–6 или ингибиторов рецептора IL–6 (IL–6R) (например, тоцилизумаб), вазоактивных лекарственных препаратов, кортикостероидов, иммунодепрессивных средств или искусственной вентиляции легких, в любой комбинации, например, в комбинации с клеткой, экспрессирующей CAR, описанной в данном документе.

В вариантах осуществления субъекта в данном документе (например, субъекта, имеющего риск развития тяжелого CRS, или субъекта, определенного как имеющего риск развития тяжелого CRS) переводят в отделение интенсивной терапии. В некоторых вариантах осуществления субъекта в данном документе (например, субъекта, имеющего риск развития тяжелого CRS, или субъекта, определенного как имеющего риск развития тяжелого CRS) контролируют в отношении одного или нескольких симптомов или состояний, ассоциированных с CRS, таких как лихорадка, повышенная частота сердечных сокращений, коагулопатия, MODS (синдром полиорганной недостаточности), сердечно–сосудистая дисфункция, перераспределительный шок, кардиомиопатия, дисфункция печени, почечная дисфункция, энцефалопатия, клинические судороги, дыхательная недостаточность или тахикардия. В некоторых вариантах осуществления способы в данном документе предусматривают назначение терапии в отношении одного из симптомов или состояний, ассоциированных с CRS. Например, в вариантах осуществления, например, в случае, если субъект проявляет коагулопатию, способ предусматривает введение криопреципитита. В некоторых вариантах осуществления, например, в случае, если субъект проявляет сердечно–сосудистую дисфункцию, способ предусматривает назначение вазоактивной инфузионной поддерживающей терапии. В некоторых вариантах осуществления, например, в случае, если субъект проявляет перераспределительный шок, способ предусматривает назначение терапии альфа–агонистами. В некоторых вариантах осуществления, например, в случае, если субъект проявляет кардиомиопатию, способ предусматривает назначение терапии милриноном. В некоторых вариантах осуществления, например, в случае, если субъект проявляет дыхательную недостаточность, способ предусматривает искусственную вентиляцию легких (например, инвазивную искусственную вентиляцию легких или неинвазивную искусственную вентиляцию легких). В некоторых вариантах осуществления, например, в случае, если субъект проявляет шок, способ предусматривает введение кристаллоидных и/или коллоидных жидкостей.

В вариантах осуществления клетку, экспрессирующую CAR, вводят до, параллельно или после введения одного или нескольких средств терапии CRS, описанных в данном документе, например, одного или нескольких из ингибитора IL–6 или ингибиторов рецептора IL–6 (IL–6R) (например, тоцилизумаба), вазоактивных лекарственных препаратов, кортикостероидов, иммунодепрессивных средств или искусственной вентиляции легких. В вариантах осуществления клетку, экспрессирующую CAR, вводят за 2 недели (например, за 2 недели или за 1 неделю или за 14 дней, например, за 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1 день или меньше) до введения одного или нескольких средств терапии CRS, описанных в данном документе, например, одного или нескольких из ингибиторов IL–6 или ингибиторов рецептора IL–6 (IL–6R) (например, тоцилизумаба), вазоактивных лекарственных препаратов, кортикостероидов, иммунодепрессивных средств или искусственной вентиляции легких. В вариантах осуществления клетку, экспрессирующую CAR, вводят по меньшей мере за или через 1 день (например, по меньшей мере 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 1, неделю, 2 недели, 3 недели, 4 недели, 1 месяц, 2 месяца, 3 месяца, 3 месяца или больше) до или после введения одного или нескольких средств терапии CRS, описанных в данном документе, например, одного или нескольких из ингибиторов IL–6 или ингибиторов рецептора IL–6 (IL–6R) (например, тоцилизумаба), вазоактивных лекарственных препаратов, кортикостероидов, иммунодепрессивных средств или искусственной вентиляции легких.

В вариантах осуществления субъекту в данном документе (например, субъекту, имеющему риск развития тяжелого CRS, или субъекту, определенному как имеющему риск развития тяжелого CRS) вводят однократную дозу ингибитора IL–6 или ингибитора рецептора IL–6 (IL–6R) (например, тоцилизумаба). В вариантах осуществления субъекту вводят несколько доз (например, 2, 3, 4, 5, 6 или больше доз) ингибитора IL–6 или ингибитора рецептора IL–6 (IL–6R) (например, тоцилизумаба).

В вариантах осуществления субъекту, который имеет низкий риск развития CRS (например, тяжелого CRS) или не имеет такового (например, определен как имеющий статус низкого риска развития тяжелого CRS) не назначают терапию CRS, описанную в данном документе, например, одно или несколько из ингибитора IL–6 или ингибиторов рецептора IL–6 (IL–6R) (например, тоцилизумаб), вазоактивных лекарственных препаратов, кортикостероидов, иммунодепрессивных средств или искусственной вентиляции легких.

В некоторых вариантах осуществления субъект, лечение которого осуществляли с помощью способов, раскрытых в данном документе, имеет низкую тяжесть CRS, например, степень 1, степень 2 или степень 3.

Фармацевтические композиции

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут содержать клетку, экспрессирующую CAR, несколько клеток, экспрессирующих CAR, описанных в данном документе, в комбинации с одним или несколькими фармацевтически или физиологически приемлемыми носителями, разбавителями или вспомогательными веществами. Такие композиции могут содержать буферы, такие как нейтральный буферный солевой раствор, фосфатный буферный солевой раствор и т. п.; углеводы, такие как глюкоза, манноза, сахароза или декстраны, маннит; белки; полипептиды или аминокислоты, такие как глицин; антиоксиданты; хелатирующие средства, такие как EDTA или глутатион; вспомогательные средства (например, гидроксид алюминия) и консерванты. Композиции по настоящему изобретению в одном аспекте составляют для внутривенного введения.

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению можно вводить с помощью способа, подходящего для заболевания, подлежащего лечению (или предупреждению). Количество и частота введения будут определяться на основании таких факторов, как состояние пациента, а также тип и тяжесть заболевания пациента, хотя подходящие дозы могут быть определены путем клинических исследований.

В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция практически не содержит, например, в ней отсутствуют детектируемые уровни заражающего вещества, например, выбранного из группы, состоящий из эндотоксина, микоплазмы, способного реплицироваться лентивируса (RCL), p24, нуклеиновой кислоты VSV–G, gag HIV, гранул, покрытых остаточными антителами к CD3/антителами к CD28, мышиных антител, объединенной сыворотки человека, альбумина бычьей сыворотки, бычьей сыворотки, компонентов культуральных сред, клеточных или плазмидных компонентов для упаковки векторов, бактерии и гриба. В одном варианте осуществления бактерия представляет по меньшей мере таковую, выбранную из группы, состоящей из Alcaligenes faecalis, Candida albicans, Escherichia coli, Haemophilus influenza, Neisseria meningitides, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumonia и Streptococcus pyogenes группы A.

Способы лечения

В случае, если указано "иммунологически эффективное количество", "эффективная доза", "противораковое эффективное количество", "эффективное количество, подавляющее рак" или "терапевтическое количество", точное количество композиций по настоящему изобретению, подлежащих введению, может быть определено врачом с учетом индивидуальных различий в возрасте, весе, размере опухоли, степени инфекции или метастазирования и состояния пациента (субъекта).

Доза вышеуказанных средств для лечения, подлежащих введению субъекту, будет варьировать в зависимости от точной природы состояния, лечение которого осуществляют, и реципиента лечения. Определение доз для введения человеку можно осуществлять в соответствии с принятыми в данной области техники практическими подходами. Доза CAMPATH, например, будет, как правило, находиться в диапазоне от 1 до приблизительно 100 мг для взрослого пациента, обычно вводимая ежедневно в течение периода от 1 до 30 дней. Предпочтительная суточная доза составляет от 1 до 10 мг в день, хотя в некоторых случаях могут быть использованы более высокие дозы до 40 мг в день (описанные в патенте США № 6120766).

Введение композиций, описанных в данном документе, может осуществляться с помощью любого подходящего способа, в том числе аэрозольной ингаляции, инъекции, приема внутрь, трансфузии, имплантации или трансплантации. Композиции, описанные в данном документе, можно вводить пациенту трансартериально, подкожно, внутрикожно, внутрь опухоли, интранодально, интрамедуллярно, внутримышечно, с помощью внутривенной (i.v.) инъекции или интраперитонеально. В одном варианте осуществления композиции, описанные в данном документе, например, содержащие клетку, экспрессирующую CAR, и/или ингибитор PD–1, вводят пациенту с помощью внутрикожной или подкожной инъекции. В одном варианте осуществления композиции, описанные в данном документе, например, содержащие клетку, экспрессирующую CAR, и/или ингибитор PD–1, вводят с помощью i.v. инъекции. Композиции, описанные в данном документе, например, содержащие клетку, экспрессирующую CAR, и/или ингибитор PD–1, можно вводить непосредственно в опухоль, лимфатический узел или очаг инфекции.

В целом можно отметить, что фармацевтическая композиция, содержащая иммунные эффекторные клетки, может быть введена в дозе от 10⁴ до 10⁹ клеток/кг веса тела, в некоторых случаях от 10⁵ до 10⁶ клеток/кг веса тела, включая все целочисленные значения в пределах этих диапазонов. Композиции на основе иммунных эффекторных клеток можно также вводить несколько раз в этих дозах. Клетки можно вводить с помощью инфузионных методик, которые являются общеизвестными в иммунотерапии (см., например, Rosenberg et al., New Eng. J. of Med. 319:1676, 1988).

В определенных аспектах может быть желательным вводить активированные иммунные эффекторные клетки субъекту и затем последовательно повторно брать кровь (или осуществлять аферез), активировать из нее клетки в соответствии с настоящим изобретением и проводить повторную инфузию этих активированных и размноженных клеток пациенту. Этот процесс можно осуществлять несколько раз каждые несколько недель. В определенных аспектах клетки можно активировать из образцов крови от 10 куб. см до 400 куб. см. В определенных аспектах клетки активируют из образцов крови, составляющих 20 куб. см, 30 куб. см, 40 куб. см, 50 куб. см, 60 куб. см, 70 куб. см, 80 куб. см, 90 куб. см или 100 куб. см.

В определенном иллюстративном аспекте субъект может подвергаться лейкаферезу, при этом лейкоциты собирают, обогащают или истощают ex vivo для отбора и/или выделения клеток, представляющих интерес, например, T–клеток. Эти изоляты Т–клеток можно размножать с помощью способов, известных из уровня техники, и обрабатывать таким образом, чтобы можно было ввести одну или несколько конструкций CAR по настоящему изобретению, за счет чего обеспечивается создание CAR–T–клетки по настоящему изобретению. Субъекты, нуждающиеся в этом, могут затем подвергаться стандартному лечению посредством высокодозной химиотерапии с последующей трансплантацией стволовых клеток периферической крови. В определенных аспектах после или параллельно с трансплантатом субъекты получают инфузию размноженных клеток, экспрессирующих CAR, по настоящему изобретению. В дополнительном аспекте размноженные клетки вводят до или после хирургического вмешательства.

В одном варианте осуществления CAR вводят в иммунные эффекторные клетки, например, с помощью транскрипции in vitro, и субъект (например, человек) получает исходное введение клеток, экспрессирующих CAR, по настоящему изобретению, и одно или несколько последующих введений клеток, экспрессирующих CAR, по настоящему изобретению, при этом одно или несколько последующих введений выполняют менее чем через 15 дней, например, через 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, или 2 дня после предыдущего введения. В одном варианте осуществления субъекту (например, человеку) обеспечивают более одного введения клеток, экспрессирующих CAR, по настоящему изобретению, в неделю, например, обеспечивают 2, 3 или 4 введения клеток, экспрессирующих CAR, по настоящему изобретению, в неделю. В одном варианте осуществления субъект (например, субъект–человек) получает более одного введения клеток, экспрессирующих CAR, в неделю (например, 2, 3 или 4 введения в неделю) (также называемого в данном документе циклом), с последующим отсутствием в течение недели введения клеток, экспрессирующих CAR, и затем субъекту обеспечивают одно или несколько дополнительных введений клеток, экспрессирующих CAR (например, более одного введения клеток, экспрессирующих CAR, в неделю). В другом варианте осуществления субъект (например, субъект–человек) получает более одного цикла введения клеток, экспрессирующих CAR, а время между каждым циклом составляет менее 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, или 3 дней. В одном варианте осуществления клетки, экспрессирующие CAR, вводят через день в течение 3 введений в неделю. В одном варианте осуществления клетки, экспрессирующие CAR, по настоящему изобретению, вводят в течение по меньшей мере двух, трех, четырех, пяти, шести, семи, восьми или больше недель.

В некоторых вариантах осуществления доза клеток, экспрессирующих CAR (например, клеток, экспрессирующих CAR, описанных в данном документе, например, клеток, экспрессирующих CAR для CD19, описанных в данном документе), составляет от приблизительно 10⁴ до приблизительно 10⁹ клеток/кг, например, от приблизительно 10⁴ до приблизительно 10⁵ клеток/кг, от приблизительно 10⁵ до приблизительно 10⁶ клеток/кг, от приблизительно 10⁶ до приблизительно 10⁷ клеток/кг, от приблизительно 10⁷ до приблизительно 10⁸ клеток/кг или от приблизительно 10⁸ до приблизительно 10⁹ клеток/кг. В вариантах осуществления доза клеток, экспрессирующих CAR, составляет от приблизительно 0,6×106 клеток/кг до приблизительно 2×107 клеток/кг. В некоторых вариантах осуществления доза клеток, экспрессирующих CAR, описанных в данном документе (например, клеток, экспрессирующих CAR для CD19), составляет приблизительно 2×105, 1×106, 1,1×106, 2×106, 3×106, 3,6×106, 5×106, 1×107, 1,8×107, 2×107, 5×107, 1×108, 2×108, 3×108 или 5×108 клеток/кг. В некоторых вариантах осуществления доза клеток с CAR (например, клеток, экспрессирующих CAR для CD19), составляет по меньшей мере приблизительно 1×106, 1,1×106, 2×106, 3,6×106, 5×106, 1×107, 1,8×107, 2×107, 5×107, 1×108, 2×108, 3×108 или 5×108 клеток/кг. В некоторых вариантах осуществления доза клеток с CAR (например, клеток, экспрессирующих CAR для CD19) составляет не более приблизительно 1×106, 1,1×106, 2×106, 3,6×106, 5×106, 1×107, 1,8×107, 2×107, 5×107, 1×108, 2×108, 3×108 или 5×108 клеток/кг. В некоторых вариантах осуществления доза клеток с CAR (например, клеток, экспрессирующих CAR для CD19) составляет приблизительно 1,1×106–1,8×107 клеток/кг. В некоторых вариантах осуществления доза клеток с CAR (например, клеток, экспрессирующих CAR для CD19) составляет приблизительно 1×107, 2×107, 5×107, 1×108, 2×108, 3×108, 5×108, 1×109, 2×109 или 5×109 клеток. В некоторых вариантах осуществления доза клеток с CAR (например, клеток, экспрессирующих CAR для CD19) составляет по меньшей мере приблизительно 1×107, 2×107, 5×107, 1×108, 2×108, 3×108, 5×108, 1×109, 2×109 или 5×109 клеток. В некоторых вариантах осуществления доза клеток с CAR (например, клеток, экспрессирующих CAR для CD19) составляет не более приблизительно 1×107, 2×107, 5×107, 1×108, 2×108, 3×108, 5×108, 1×109, 2×109 или 5×109 клеток.

В некоторых вариантах осуществления доза клеток с CAR (например, клеток, экспрессирующих CAR для CD19), составляет не более приблизительно 1×107, 1,5×107, 2×107, 2,5×107, 3×107, 3,5×107, 4×107, 5×107, 1×108, 1,5×108, 2×108, 2,5×108, 3×108, 3,5×108, 4×108, 5×108, 1×109, 2×109 или 5×109 клеток. В некоторых вариантах осуществления доза клеток с CAR (например, клеток, экспрессирующих CAR для CD19) составляет не более от приблизительно 1–3×107 до 1–3×108. В некоторых вариантах осуществления субъекту вводят приблизительно 1–3×107 клеток, экспрессирующих CAR для CD19. В других вариантах осуществления субъекту вводят приблизительно 1–3×108 клеток, экспрессирующих CAR для CD19.

В некоторых вариантах осуществления доза клеток, экспрессирующих CAR (например, клеток, экспрессирующих CAR, описанных в данном документе, например, клеток, экспрессирующих CAR для CD19, описанных в данном документе), составляет от приблизительно 1×10⁶ клеток/м² до приблизительно 1×10⁹ клеток/м², например, от приблизительно 1×10⁷ клеток/м² до приблизительно 5×10⁸ клеток/м², например, приблизительно 1,5×10⁷ клеток/м², приблизительно 2×10⁷ клеток/м², приблизительно 4,5×10⁷ клеток/м², приблизительно 10⁸ клеток/м², приблизительно 1,2×10⁸ клеток/м² или приблизительно 2×10⁸ клеток/м².

В вариантах осуществления клетки, экспрессирующие CAR для CD19, вводят в нескольких дозах, например, первой дозе, второй дозе и необязательно третьей дозе. В вариантах осуществления способ предусматривает лечение субъекта (например, взрослого субъекта), имеющего рак (например, острый лимфобластный лейкоз (ALL)), предусматривающее введение субъекту первой дозы, второй дозы и необязательно одной или нескольких дополнительных доз, при этом каждая доза содержит иммунные эффекторные клетки, экспрессирующие молекулу CAR, например, молекулу CAR для CD19, например, молекулу CAR в соответствии с SEQ ID NO: 108.

В вариантах осуществления способ предусматривает введение дозы 2–5×10⁶ жизнеспособных экспрессирующих CAR клеток/кг, при этом субъект имеет вес тела менее 50 кг; или

введение дозы 1,0–2,5×10⁸ жизнеспособных клеток, экспрессирующих CAR, при этом субъект имеет вес тела по меньшей мере 50 кг.

В вариантах осуществления субъекту, например, педиатрическому субъекту, вводят однократную дозу.

В вариантах осуществления дозы вводят в последовательные дни, например, первую дозу вводят в день 1, вторую дозу вводят в день 2 и необязательную третью дозу (при введении) вводят в день 3.

В вариантах осуществления вводят четвертую, пятую или шестую дозы или больше доз.

В вариантах осуществления первая доза составляет приблизительно 10% от суммарной дозы, вторая доза составляет приблизительно 30% от суммарной дозы и третья доза составляет приблизительно 60% от суммарной дозы, при этом вышеупомянутые проценты в сумме составляют 100%. В вариантах осуществления первая доза составляет приблизительно 9–11%, 8–12%, 7–13%, или 5–15% от суммарной дозы. В вариантах осуществления вторая доза составляет приблизительно 29–31%, 28–32%, 27–33%, 26–34%, 25–35%, 24–36%, 23–37%, 22–38%, 21–39%, или 20–40% от суммарной дозы. В вариантах осуществления третья доза составляет приблизительно 55–65%, 50–70%, 45–75%, или 40–80% от суммарной дозы. В вариантах осуществления суммарная доза обозначает суммарное число жизнеспособных клеток, экспрессирующих CAR, вводимых в течение 1 недели, 2 недель, 3 недель или 4 недель. В некоторых вариантах осуществления, в которых вводят две дозы, суммарная доза обозначает сумму числа жизнеспособных клеток, экспрессирующих CAR, вводимых субъекту в первой и второй дозах. В некоторых вариантах осуществления, в которых вводят три дозы, суммарная доза обозначает сумму числа жизнеспособных клеток, экспрессирующих CAR, вводимых субъекту в первой, второй и третьей дозах.

В вариантах осуществления дозу измеряют в соответствии с числом жизнеспособных клеток, экспрессирующих в них CAR. Экспрессию CAR можно измерить, например, с помощью проточной цитометрии с использованием молекулы антитела, которая связывает молекулу CAR, и детектируемой метки. Жизнеспособность можно измерять, например, с помощью Cellometer.

В вариантах осуществления жизнеспособные клетки, экспрессирующие CAR, вводят в возрастающих дозах. В вариантах осуществления вторая доза является большей, чем первая доза, например, больше на 10%, 20%, 30%, или 50%. В вариантах осуществления вторая доза составляет в два раза, в три раза, в четыре раза или в пять раз больше размера первой дозы. В вариантах осуществления третья доза является большей, чем вторая доза, например, больше на 10%, 20%, 30% или 50%. В вариантах осуществления третья доза составляет в два раза больше, в три раза больше, в четыре раза больше или в пять раз больше размера второй дозы.

В определенных вариантах осуществления способ предусматривает одно, два, три, четыре, пять, шесть, семь или все из a)–h) из следующего:

a) число вводимых экспрессирующих CAR жизнеспособных клеток в первой дозе составляет не более 1/3 числа экспрессирующих CAR жизнеспособных клеток во второй дозе;

b) число вводимых экспрессирующих CAR жизнеспособных клеток в первой дозе составляет не более 1/X, где X представляет собой 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 30, 40 или 50, от суммарного числа вводимых экспрессирующих CAR жизнеспособных клеток;

c) число вводимых экспрессирующих CAR жизнеспособных клеток в первой дозе составляет не более 1×10⁷, 2×10⁷, 3×10⁷, 4×10⁷, 5×10⁷, 6×10⁷, 7×10⁷, 8×10⁷, 9×10⁷, 1×10⁸, 2×10⁸, 3×10⁸, 4×10⁸ или 5×10⁸ экспрессирующих CAR жизнеспособных клеток, а вторая доза является большей, чем первая доза;

d) число вводимых экспрессирующих CAR жизнеспособных клеток во второй дозе составляет не более 1/2 числа экспрессирующих CAR жизнеспособных клеток в третьей дозе;

e) число вводимых экспрессирующих CAR жизнеспособных клеток во второй дозе составляет не более 1/Y, где Y представляет собой 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 30, 40 или 50, от суммарного числа вводимых экспрессирующих CAR жизнеспособных клеток;

f) число вводимых экспрессирующих CAR жизнеспособных клеток во второй дозе составляет не более 1×10⁷, 2×10⁷, 3×10⁷, 4×10⁷, 5×10⁷, 6×10⁷, 7×10⁷, 8×10⁷, 9×10⁷, 1×10⁸, 2×10⁸, 3×10⁸, 4×10⁸ или 5×10⁸ экспрессирующих CAR жизнеспособных клеток, а третья доза является большей, чем вторая доза;

h) дозы и периоды времени введения первой, второй и необязательно третьей доз выбирают таким образом, что субъект испытывает CRS на уровне не более 4, 3, 2 или 1.

В вариантах осуществления суммарная доза составляет приблизительно 5×10⁸ экспрессирующих CAR жизнеспособных клеток. В вариантах осуществления суммарная доза составляет приблизительно 5×10⁷–5×10⁸ экспрессирующих CAR жизнеспособных клеток. В вариантах осуществления первая доза составляет приблизительно 5×10⁷ (например, ± 10%, 20% или 30%) экспрессирующих CAR жизнеспособных клеток, вторая доза составляет приблизительно 1,5×10⁸(например, ± 10%, 20% или 30%) экспрессирующих CAR жизнеспособных клеток и третья доза составляет приблизительно 3×10⁸(например, ± 10%, 20% или 30%) экспрессирующих CAR жизнеспособных клеток.

В вариантах осуществления субъекта оценивают в отношении CRS после получения дозы, например, после получения первой дозы, второй дозы и/или третьей дозы.

В вариантах осуществления субъект получает средство для лечения CRS, например, тоцилизумаб, кортикостероид, этанерцепт или силтуксимаб. В вариантах осуществления средство для лечения CRS вводят до или после первой дозы клеток, содержащих молекулу CAR. В вариантах осуществления средство для лечения CRS вводят до или после второй дозы клеток, содержащих молекулу CAR. В вариантах осуществления средство для лечения CRS вводят до или после третьей дозы клеток, содержащих молекулу CAR. В вариантах осуществления средство для лечения CRS вводят между первой и второй дозами клеток, содержащих молекулу CAR, и/или между второй и третьей дозами клеток, содержащих молекулу CAR.

В вариантах осуществления субъекту, имеющему CRS после первой дозы, например, CRS степени 1, 2, 3 или 4, вторую дозу вводят по меньшей мере через 2, 3, 4 или 5 дней после первой дозы. В вариантах осуществления субъекту, имеющему CRS после второй дозы, например, CRS степени 1, 2, 3 или 4, третью дозу вводят по меньшей мере через 2, 3, 4 или 5 дней после второй дозы. В вариантах осуществления у субъекта, имеющего CRS после первой дозы, вторую дозу клеток, экспрессирующих CAR, задерживают по отношению к тому, когда вводили бы вторую дозу, в случае, если бы субъект не имел CRS. В вариантах осуществления у субъекта, имеющего CRS после второй дозы, третью дозу клеток, экспрессирующих CAR, задерживают по отношению к тому, когда вводили бы третью дозу, в случае, если бы субъект не имел CRS.

В вариантах осуществления субъект имеет рак с высокой бременем заболевания до того, как вводят первую дозу. В вариантах осуществления субъект имеет уровни бластных клеток костного мозга по меньшей мере 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, или 50%, например, по меньшей мере 5%. В вариантах осуществления субъект имеет рак I, II, III или IV стадии. В вариантах осуществления субъект имеет опухолевую массу по меньшей мере 1, 2, 5, 10, 20, 50, 100, 200, 500, или 1000 г, например, в отдельной опухоли или во множестве опухолей.

В некоторых вариантах осуществления субъект имеет рак (например, солидный рак или гематологический рак, описанные в данном документе). В варианте осуществления субъект имеет CLL. В вариантах осуществления субъект имеет ALL. В других вариантах осуществления субъект имеет множественную миелому.

В одном варианте осуществления рак представляет собой заболевание, ассоциированное с экспрессией CD19, например, описанное в данном документе. В других вариантах осуществления рак представляет собой заболевание, ассоциированное с опухолевым антигеном, например, описанным в данном документе. В вариантах осуществления молекула CAR представляет собой молекулу CAR, описанную в данном документе.

В одном аспекте клетки, экспрессирующие CAR, например, клетки, экспрессирующие CAR для CD19, получают с помощью вирусных векторов на основе лентивирусов, таких как лентивирус. Клетки, экспрессирующие CAR, полученные таким путем, будут иметь стабильную экспрессию CAR.

В одном аспекте клетки, экспрессирующие CAR, временно экспрессируют векторы CAR в течение 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 дней после трансдукции. Временная экспрессия CAR может осуществляться с помощью доставки вектора на основе РНК CAR. В одном аспекте РНК CAR трансдуцируют в T–клетку путем электропорации.

Потенциальной проблемой, которая может возникать у пациентов, лечение которых осуществляют с помощью временно экспрессирующих клеток, экспрессирующих CAR (в частности, клеток, экспрессирующих CAR, несущих мышиный scFv), является анафилаксия после нескольких лечений.

Не ограничиваясь данной теорией, считается, что такой анафилактический ответ может быть вызван в результате того, что пациент проявляет гуморальный ответ в отношении CAR, т. е. антитела к CAR, имеющие изотип антитела к IgE. Считается, что клетки пациента, вырабатывающие антитела, подвергаются переключению классов с изотипа IgG (который не вызывает анафилаксии) к изотипу IgE, когда существует перерыв от десяти до четырнадцати дней от воздействия антигена.

Если пациент имеет высокий риск развития ответа на антитела к CAR во время курса временной терапии CAR (такого как таковые, развивающиеся в результате трансдукций РНК), то перерывы между инфузиями клеток, экспрессирующих CAR, не должны длиться более десяти – четырнадцати дней.

Использование CAR с человеческими (вместо мышиных) scFv может снижать вероятность и интенсивность наличия у пациента ответа на антитела к CAR.

Дозировки и терапевтические схемы приема ингибитора PD–1, например, молекулы антитела к PD–1, могут быть определены специалистом в данной области техники. Подходящие дозировки используемых молекул будут зависеть от возраста и веса субъекта и определенного используемого лекарственного средства.

Способы введения молекул антител известны из уровня техники и описаны ниже. Подходящие дозировки используемых молекул будут зависеть от возраста и веса субъекта и определенного используемого лекарственного средства. Дозировки и терапевтические схемы приема молекулы антитела к PD–1 могут быть определены специалистом в данной области техники.

В определенных вариантах осуществления молекулу антитела к PD–1 вводят путем инъекции (например, подкожно или внутривенно) в дозе от приблизительно 1 до 30 мг/кг, например, от приблизительно 5 до 25 мг/кг, от приблизительно 10 до 20 мг/кг, от приблизительно 1 до 5 мг/кг или приблизительно 3 мг/кг. В некоторых вариантах осуществления молекулу антитела к PD–1 вводят в дозе приблизительно 1 мг/кг, приблизительно 3 мг/кг, приблизительно 5 мг/кг, приблизительно 10 мг/кг, приблизительно 20 мг/кг, приблизительно 30 мг/кг или приблизительно 40 мг/кг. В некоторых вариантах осуществления молекулу антитела к PD–1 вводят в дозе приблизительно 1–3 мг/кг или приблизительно 3–10 мг/кг. В некоторых вариантах осуществления молекулу антитела к PD–1 вводят в дозе приблизительно 0,5–2, 2–4, 2–5, 5–15, или 5–20 мг/кг. Схема дозирования может варьировать, например, от одного раза в неделю до одного раза в 2, 3 или 4 недели. В одном варианте осуществления молекулу антитела к PD–1 вводят в дозе приблизительно 10–20 мг/кг один раз в две недели. В другом варианте осуществления молекулу антитела к PD–1 вводят в дозе приблизительно 1 мг/кг один раз в две недели, приблизительно 3 мг/кг один раз в две недели, 10 мг/кг один раз в две недели, 3 мг/кг один раз в четыре недели или 5 мг/кг один раз в четыре недели.

В других вариантах осуществления молекулу антитела к PD–1 вводят с помощью инъекции (например, подкожно или внутривенно) в дозе (например, фиксированной дозе) от приблизительно 200 мг до 500 мг, например, от приблизительно 250 мг до 450 мг, от приблизительно 300 мг до 400 мг, от приблизительно 250 мг до 350 мг, от приблизительно 350 мг до 450 мг или приблизительно 300 мг или приблизительно 400 мг. В некоторых вариантах осуществления молекулу антитела к PD–1 вводят в дозе приблизительно 200 мг, приблизительно 250 мг, приблизительно 300 мг, приблизительно 350 мг, приблизительно 400 мг, приблизительно 450 мг или приблизительно 500 мг. В некоторых вариантах осуществления антитело к PD1 вводят в дозе 200 или 300 мг. В некоторых вариантах осуществления молекулу антитела к PD–1 вводят в дозе приблизительно 250–450 мг или приблизительно 300–400 мг. В некоторых вариантах осуществления молекулу антитела к PD–1 вводят в дозе приблизительно 200–300 мг, 250–350 мг, 300–400 мг, 350–450 мг или 400–500 мг. Схема дозирования может варьировать, например, от одного раза в неделю до одного раза в 2, 3, 4, 5 или 6 недель. В одном варианте осуществления молекулу антитела к PD–1 вводят в дозе от приблизительно 300 до 400 мг один раз в три недели или один раз в четыре недели. В одном варианте осуществления молекулу антитела к PD–1 вводят в дозе от приблизительно 300 мг один раз в три недели. В одном варианте осуществления молекулу антитела к PD–1 вводят в дозе от приблизительно 400 мг один раз в четыре недели. В одном варианте осуществления молекулу антитела к PD–1 вводят в дозе от приблизительно 300 мг один раз в четыре недели. В одном варианте осуществления молекулу антитела к PD–1 вводят в дозе от приблизительно 400 мг один раз в три недели. Антитело к PD–1 можно вводить один или несколько раз, например, один, два, три, четыре, пять, шесть, семь или больше раз. В одном варианте осуществления молекулу антитела к PD–1 вводят шесть раз. Антитело к PD–1 можно вводить через по меньшей мере 5 дней, например, приблизительно 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 20, 25, 30, 35, или 40 дней после введения клеток, экспрессирующих CAR, например, клеток, экспрессирующих CAR для CD19 (например, CLT019 или CTL119) или BCMA. В некоторых вариантах осуществления антитело к PD–1 можно вводить через приблизительно 8 дней или через приблизительно 15 дней после введения клеток, экспрессирующих CAR, например, клеток, экспрессирующих CAR для CD19 (например, CLT019 или CTL119), или клеток, экспрессирующих CAR для BCMA.

Молекулы антител можно вводить различными способами, известными из уровня техники, хотя для многих терапевтических применений предпочтительным путем/способом введения является внутривенная инъекция или инфузия. Например, молекулы антител можно вводить с помощью внутривенной инфузии со скоростью, составляющей более 20 мг/мин., например, 20–40 мг/мин., и в типичном случае равной 40 мг/мин. или больше, с достижением дозы от приблизительно 35 до 440 мг/м², в типичном случае от приблизительно 70 до 310 мг/м² и в более типичном случае от приблизительно 110 до 130 мг/м². В вариантах осуществления молекулы антитела можно вводить с помощью внутривенной инфузии со скоростью, составляющей менее 10 мг/мин., предпочтительно равной 5 мг/мин. или меньше, с достижением дозы от приблизительно 1 до 100 мг/м², предпочтительно от приблизительно 5 до 50 мг/м², от приблизительно 7 до 25 мг/м² и более предпочтительно приблизительно 10 мг/м². Как будет понятно специалисту в данной области техники, путь и/или способ введения будет варьироваться в зависимости от необходимых результатов. В определенных вариантах осуществления активное соединение может быть получено с носителем, который будет защищать соединение от быстрого высвобождения, например, состав с контролируемым высвобождением, в том числе имплантанты, трансдермальные пластыри и микроинкапсулированные системы доставки. Можно применять биоразлагаемые, биосовместимые полимеры, такие как этиленвинилацетат, полиангидриды, полигликолевая кислота, коллаген, сложные полиортоэфиры и полимолочная кислота. Многие способы получения таких составов запатентованы или общеизвестны для специалистов в данной области техники. См., например, Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems, J. R. Robinson, ed., Marcel Dekker, Inc., New York, 1978.

Молекулу антитела можно вводить с помощью внутривенной инфузии со скоростью, составляющей более 20 мг/мин., например, 20–40 мг/мин., и в типичном случае равной 40 мг/мин. или больше, с достижением дозы от приблизительно 35 до 440 мг/м², в типичном случае от приблизительно 70 до 310 мг/м² и в более типичном случае от приблизительно 110 до 130 мг/м². В вариантах осуществления при скорости инфузии приблизительно 110–130 мг/м² достигается уровень приблизительно 3 мг/кг. В других вариантах осуществления молекулу антитела можно вводить с помощью внутривенной инфузии со скоростью, составляющей менее 10 мг/мин., например, равной 5 мг/мин. или меньше, с достижением дозы от приблизительно 1 до 100 мг/м², например, от приблизительно 5 до 50 мг/м², от приблизительно 7 до 25 мг/м² или приблизительно 10 мг/м². В некоторых вариантах осуществления антитело вводят посредством инфузии в течение периода, составляющего приблизительно 30 мин.

Следует отметить, что значения дозировок могут варьировать в зависимости от типа и тяжести состояния, подлежащего облегчению. Следует также понимать, что для любого конкретного субъекта конкретные схемы дозировки должны корректироваться во времени в соответствии с индивидуальной потребностью и профессиональным суждением лица, осуществляющего или контролирующего введение композиции, и что диапазоны дозировок, указанные в данном документе, являются лишь иллюстративными и не предназначены для ограничения объема или практического применения заявленной композиции.

ПРИМЕРЫ

Настоящее изобретение дополнительно подробно описано посредством ссылки на следующие экспериментальные примеры. Эти примеры предусмотрены лишь в целях иллюстрации и не предусматривают ограничительный характер, если не указано иное. Таким образом, настоящее изобретение не следует воспринимать как ограниченное следующими примерами, а, наоборот, необходимо воспринимать как охватывающее любые и все вариации, которые становятся очевидными, исходя из идеи, предусмотренной в данном документе.

Пример 1. Клетка, экспрессирующая CAR для CD19, и ингибитор PD–1 снижали опухолевую нагрузку у субъекта–человека

Женщину в возрасте 34 лет с фолликулярной лимфомой, трансформированной в "двухударную" DLBCL, лечили посредством инфузии клеток CART для CD19 в комбинации с антагонистом PD–1. Женщина ранее перенесла одиннадцать линий химиотерапии и иммунотерапии, в том числе аллогенный трансплантат костного мозга, однако была невосприимчивой к предшествующей терапии. Женщина перенесла лимфоистощающую химиотерапию (например, карбоплатин и гемцитабин) до введения клетки CART для CD19 (CTL019). Женщине вводили CTL019 с последующей лучевой терапией, а затем антагонист PD–1, пембролизумаб (гуманизированное моноклональное антитело IgG4 к PD–1). Биоптат отбирали между введением CTL019 и лучевой терапией – биоптат анализировали с помощью проточной цитометрии, иммуногистохимического анализа (IHC) и флуоресцентной гибридизации in situ (FISH). При проточной цитометрии образец был положительным в отношении легкой каппа–цепи, CD10 и CD19. При IHC образец имел крупные PAX5+ B–клетки и был PDL1+. При FISH образец имел реаранжированный c–MYC и BCL–2. Второй биоптат отбирали после лечения пембролизумабом. Во втором биоптате наблюдали обширный некроз и не выявляли опухоль. Таким образом, данные показывают, что комбинация клетки CART для CD19 с антагонистом PD–1 была эффективной в снижении опухолевой нагрузки у человека.

Пример 2. Характеристика антагониста PD–1, PDR–001

PDR–001 представляет собой гуманизированное моноклональное антитело человека, направленное в отношении PD–1 человека. PDR–001 имеет стабилизирующую мутацию в шарнирной области для предупреждения диссоциации молекулы и образования полуантител. PDR–001 принадлежит к подклассу изотипа IgG4/каппа.

PDR–001 характеризовали in vitro в отношении его аффинности и активности в отношении PD–1 человека. PDR–001 экспрессировали в линии клеток CHO. PDR–001 связывалось с высокой аффинностью с PD–1 человека. При анализах Biacore Kd PDR–001 в отношении PD–1 человека составляла 0,83 нМ. В анализах по стимуляции лимфоцитов с использованием крови человека ex vivo PDR–001 усиливало продуцирование интерлейкина–2 (IL–2) примерно в 2 раза в ответ на стимуляцию суперантигеном энтеротоксином B Staphylococcus (SEB). PDR–001 не реагировало перекрестно с PD–1 грызунов, однако перекрестно реагировало с PD–1 макака–крабоеда и было функционально активным, тем самым делая макаку–крабоеда релевантным видом для токсикологических исследований. Аффинность PDR–001 в отношении PD–1 макака–крабоеда составляла 0,93 нM, что является аналогичным Kd для PD–1 человека.

Кроме того, доклинический токсикологический эффект PDR–001 оценивали в пятинедельном токсикологическом исследовании, соответствующем надлежащей лабораторной практике (GLP), у макака–крабоеда с фармакологическими конечными точками безопасности и восьминедельным восстановлением. Дозы до 100 мг/кг/неделю оценивали без прижизненного изучения связанной с лекарственным средством смертности, изменений веса органов или макроскопических результатов. При максимальных исследуемых дозах отмечали макрофагальные инфильтраты в селезенке и ограниченные мононуклеарные инфильтраты в сосудистом и периваскулярном пространстве.

Пример 3. Клинические результаты с использованием PDR–001

Клиническое исследование осуществляли в отношении PDR–001 у пациентов с запущенными злокачественными новообразованиями. Пациенты получали лечение при уровне доз 1, 3 и 10 мг/кг Q2W и 3 и 5 мг/кг Q4W. Никто из пациентов не испытывал дозолимитирующей токсичности, и профиль токсичности, по–видимому, был аналогичным таковому доступных на рынке ингибиторов PD–1. Фармакокинетические данные, полученные на основании повышения дозы и моделирования данных о воздействии, подтверждали применение фиксированной дозировки в случае PDR–001, составляющей 400 мг, вводимой каждые 4 недели. Остаточные концентрации (Ctrough) находились в соответствии с наблюдаемыми средними остаточными концентрациями в равновесном состоянии в случае пембролизумаба, который одобрен как обладающий значительной эффективностью при нескольких типах рака. Данные также подтверждали применение 300 мг Q3W в качестве альтернативного режима дозирования, например, в комбинированных режимах лечения.

Пример 4. Клиническое исследование с использованием комбинации CTL019 и PDR–001

Субъекты в исследовании имеют диффузную B–крупноклеточную лимфому (DLBCL), которая была идентифицирована в виде CD19+. Субъекты имеют одну или несколько из следующих характеристик: (i) остаточное заболевание после первичной терапии и соответственно не пригодные для аутологичного трансплантата стволовых клеток; (ii) рецидивирующее или персистирующее заболевание после предшествующего аутологичного трансплантата стволовых клеток; (iii) без первого полного ответа (CR) в случае рецидивирующего или персистирующего заболевания и не пригодные или не подходящие для стандартного аллогенного или аутологичного трансплантата стволовых клеток; и/или (iv) в анамнезе фолликулярная лимфома или CLL/SLL.

Субъекты получают инфузию CART–19 (например, клетки CTL019, например, описанные подробно в данном документе). Клетки CART–19 криоконсервируют в подходящей для инфузии криосреде и вводят в виде однократной инфузии. Каждый пакет клеток содержит криосреды, содержащие следующие реагенты подходящей для инфузии степени (% об./об.): 31,25% плазмалит–A, 31,25% декстрозы (5%), 0,45% NaCl, не более 7,5% DMSO, 1% декстрана 40 и 5% человеческого сывороточного альбумина. Однократную дозу клеток CART–19 вводят внутривенно путем инфузии, содержащей 1–5×10⁸ клеток, трансдуцированных вектором CD19 TCRζ/4–1BB. Инфузию осуществляют через примерно 1–4 дня после химиотерапии. CART–19 представляет собой мышиную CART–19 (например, CTL019).

Субъекты также получают PDR–001. PDR–001 экспрессируется в клетках CHO. Состав PDR–001 представляет собой лиофилизированный порошок во флаконе, 100 мг/лиофилизата на флакон. После растворения лиофилизированного порошка посредством 1,0 мл воды для инъекций полученный раствор содержит 100 мг/мл PDR–001, гистидин/гистидин–HCl, сахарозу, полисорбат–20 при pH 5,5. Если не появляется синдром высвобождения цитокинов (CRS), то PDR–001 вводят после инфузии CART–19. Если CRS появляется после инфузии CART–19, то PDR–001 вводят после регрессии CRS.

Пример 5. Низкодозное RAD001 стимулирует пролиферацию CART в модели культуры клеток

Эффект низких доз RAD001 в отношении пролиферации CAR–T–клетки in vitro описан, например, в примере 8 в US2016/0096892A1, и полный объем заявки включен в данный документ посредством ссылки.

Пример 6. Низкодозное RAD001 стимулирует размножение CART in vivo

Эффект низкодозного RAD001 в отношении размножения CART in vivo описан, например, в примере 9 в US2016/0096892A1, и полный объем заявки включен в данный документ посредством ссылки.

Пример 7. Блокада PD–1 модулировала Т–клетки, модифицированные химерным антигенным рецептором (CAR), и индуцировала регрессию опухоли

Антитела, блокирующие рецептор 1 программируемой смерти клетки (PD–1) в T–клетках, вызывают регрессию опухоли в нескольких видах рака в результате нарушения иммунной ингибирующей оси PD–L1/PD–1. См., например, Topalian et al. N. Engl J Med 2012;366:2443–54; Brahmer et al. N Engl J Med 2012;366:2455–65; Hamid, et al. N Engl J Med 2013;369:134–44; Wolchok, et al. N Engl J Med 2013;369:122–33 и Topalian, et al. J Clin Oncol 2014;32:1020–30. Этот подход к иммунотерапии рака может быть эффективным партнером для средств терапии на основе Т–клеток, модифицированных химерным антигенным рецептором (CAR), однако эту комбинацию еще не исследовали. В этом примере описаны эксперименты, в которых блокирующее антитело к PD–1 вводили пациенту с резистентной диффузной B–крупноклеточной лимфомой (DLBCL) и прогрессирующей лимфомой после терапии Т–клетками, модифицированными CAR, направленными в отношении CD19 (CART19). После блокады PD–1 пациент имел устойчивый противоопухолевый ответ, размножение клеток CART19 и снижение совместной экспрессии PD–1 и Eomes клетками CART19. Эти результаты свидетельствуют о том, что антитело к PD–1 может быть высокоэффективным против видов рака, не отвечающих на терапию Т–клетками, модифицированными CAR. Это также свидетельствуют о том, что путь с участием PD–1 может быть важным в определении ответа на иммунотерапию Т–клетками, модифицированными CAR.

Мужчину в возрасте 35 лет, получавшего ранее несколько раз лечение от резистентной DLBCL первичного медиастинального происхождения с экстранодальным вовлечением тонкой кишки при диагностике и средостения, легкого, миокарда и перикарда при прогрессировании, лечили во время клинического исследования Университета Пенсильвании аутологичными клетками CART19, экспрессирующими scFv к CD19 и 4–1BB – CD3ζ костимулирующими и активирующими доменами (NCT02030834). См. Schuster et al. Blood 2015;126(23):183(обзор). Клетки CART19 получали, как описано ранее. См., например, Porter Sci Transl Med 2015;7(303):303ra139 и Milone et al. Mol Ther 2009;17(8):1453–64. Пациент получал лимфоистощающую терапию с помощью гиперфракционированного циклофосфамида (300 мг/м^2×6 доз) с последующей инфузией аутологичных клеток CART19 (5×10⁸ клеток CART19 или 5,34×10⁶ клеток/кг) 16 октября 2015 г. Последующее CT–сканирование грудной клетки, выполненное 11 ноября 2015 г., для оценки ухудшения диспноэ показало прогрессирующую лимфому с увеличением медиастинальной и периферической опухоли, а также новых и увеличивающихся легочных узлов (ФИГ. 1A). MRI сердца показало инвазию миокарда и перикарда. С учетом клинического статуса пациента с быстро прогрессирующей гипоксией и дыхательной недостаточностью, медиастиноскопию или торакоскопическую биопсию легкого не проводили. Таким образом, не было возможным исключить псевдопрогрессирование как причину увеличения медиастинальных лимфатических узлов и повреждений легочной паренхимы после CTL019. 11 ноября 2015 г. он получил 2 мг/кг пембролизумаба. Пембролизумаб выбрали в качестве средства терапии в связи с доклиническими данными, указывающими на то, что терапия антителами к PD–1 существенно повышает уничтожение развившихся опухолей генетически модифицированными T–клетками (см., например, John et al. Clin Cancer Res 2013;19(20):5636–46) и опухолевыми клетками пациента, значительно экспрессирующими PD–L1 (ФИГ. 1B). Помимо лихорадки, терапия переносилась хорошо. 30 ноября 2015 г. отмечали значительное клиническое улучшение; CT грудной клетки в это время показала интервальное улучшение множества легочных узлов, плеврального выпота, медиастинальной лимфаденопатии и узелковых уплотнений перикарда (ФИГ. 1A). Таким образом, псевдопрогрессирование после CART19 считалось маловероятным, поскольку наблюдалось уменьшение размера очага после введения пембролизумаба, а не дополнительное прогрессирование. Через 3 недели после терапии он смог вернуться к работе. Пембролизумаб, 2 мг/кг, продолжали вводить каждые 3 недели; PET/CT сканирования 22 декабря 2015 г. и 20 апреля 2016 г. показали непрерывное анатомическое улучшение медиастинальной аденопатии с остаточным захватом FDG (частичный метаболический ответ); произошла регрессия легочного вовлечения в результате лимфомы. Через двенадцать месяцев после начала лечения пембролизумабом пациент продолжает находиться в удовлетворительном клиническом состоянии.

Периферическую кровь анализировали в отношении изменений ДНК CART19 с помощью qPCR (данные не показаны), процента клеток CART19 с помощью проточной цитометрии и изменений цитокинов в сыворотке крови (ФИГ. 2A–2B). См. Porter et al. Sci Transl Med 2015;7(303):303ra139. Число копий ДНК CART19 повышалось максимум до 2350 копий на мкг ДНК после инфузии клеток CART19 и повышалось повторно от 497 копий на мкг в день 14 до введения пембролизумаба до 1530 копий на мкг в день 26 после введения пембролизумаба при видимом длительном повышении после начала лечения пембролизумабом. Процент Т–клеток, экспрессирующих CAR19, повышался после инфузии CART19, стабилизировался около 10–14–го дня; однако, максимальные проценты CAR19+ T–клеток наблюдали через 48 часов после введения пембролизумаба (ФИГ. 2A). Это указывает на повышение как CAR19+ CD8+, так и CD4+ T–клеток после введения пембролизумаба, в частности, CART19+CD8+ клеток (данные не показаны). Максимальные уровни IL–6 в сыворотке крови наблюдали через 3–7 дней после инфузии CART19 и в течение 24 часов после введения пембролизумаба (ФИГ. 2B). После инфузии пембролизумаба число клеток CART19, коэкспрессирующих PD1/Eomes, снижалось, среди CD4+ CART19+ клеток (ФИГ. 2E, 2I и 2J) и CD8+ CART19+ клеток (ФИГ. 2F, 2K и 2L). Изменений в клетках, коэкспрессирующих PD–1 и CTLA4, TIM3 или LAG3, не наблюдали (данные не показаны). Экспрессия гранзима B+ повышалась после введения пембролизумаба в обеих подгруппах Т–клеток, в частности, в CART19+ CD8+ клетках (ФИГ 2G–2H).

Глубокое секвенирование TCRβ осуществляли в продукте афереза, клеточном продукте, трансдуцированном CART19 и в периферической крови в день 14 (до введения пембролизумаба), в день 26 (через 1 час после введения пембролизумаба) и в день 45 (через 19 дней после введения пембролизумаба). После введения пембролизумаба наблюдали повышение многообразия (продуктивные реаранжировки) и продуктивной клональности (данные не показаны). После введения пембролизумаба наблюдали восемь доминантных клонов (частота ≥1%, диапазон 1,2%–13,1%). Двое из этих клонов изначально размножались после инфузии CART19 (день 14, клон 1: 6,1%, клон 2: 2,4%) и продолжали дополнительно размножаться после введения пембролизумаба (дни 26 и 45, клон 1: от 6,1% до 13,11% и клон 2: от 2,9% до 6,45%). Четыре клона присутствовали при низких уровнях после введения CART19 и размножались после введения пембролизумаба (дни с 14–го по 26–й и по 45–й, клон 4: от 0,4% до 0,4% и до 2,1%, клон 5: от 0,1% до 0,3% и до 1,5%, клон 7: от 0,6% до 0,9% и до 1,3%, клон 8: от 0,1% до 0,3% и до 1,2%); и два доминантных клона присутствовало только после введения пембролизумаба (дни с 14–го по 26–й и по 45–й, клон 3: от 0% до 0,27% и до 3,57%, клон 6: от 0% до 0,04% и до 1,46%). Клинические наблюдения в сочетании с коррелирующими лабораторными результатами свидетельствуют о том, что пембролизумаб может усиливать эффективность клеток CART19, в дополнение к возможному индуцированию пролиферации других клонов, направленных на опухоль. Это также свидетельствует о потенциально важной роли пути PD–1/PD–L1 в иммунотерапии Т–клетками, модифицированными CAR, в целом. На основании результатов, описанных в данном документе, осуществляется клиническое исследование фазы I/II пембролизумаба у пациентов с CD19+ лимфомами, не отвечающими на терапию CART19 (NCT02650999).

Пример 8. Низкие уровни молекул контрольных точек иммунного ответа ассоциированы с улучшенными исходами

Молекулы контрольных точек иммунного ответа (PD–L1, PD1, LAG3 и TIM3) выявляли в образцах от пациентов с лимфомой с помощью иммуногистохимического анализа. Также применяли ткани и линии клеток положительного и отрицательного контроля. Анализ экспрессии контрольных точек иммунного ответа осуществляли с помощью количественного визуального анализа в области, представляющей интерес, которая может содержать опухолевые клетки и клети, отличные от опухолевых, такие как иммунные клетки. Образцы брали из ткани, лимфатического узла или костного мозга.

Экспрессию белков контрольных точек иммунного ответа сравнивали у пациентов с полным ответом (CR) и пациентов, имеющих прогрессирующее заболевание (PD) после лечения терапией CAR, нацеливающейся на CD19. Как показано на ФИГ. 3, пациенты CR имели тенденцию к наличию низких уровней PD–L1, PD1, LAG3 и TIM3 до и после лечения, в то время как пациенты с PD имели тенденцию к наличию высоких уровней этих молекул до и после лечения. Этот пример свидетельствует в пользу комбинированной терапии клеткой, экспрессирующей CAR, и ингибитором контрольных точек иммунного ответа, а также свидетельствует в пользу определения уровней молекул контрольных точек иммунного ответа у пациентов, получающих терапию CAR.

Пример 9. Подгруппа пациентов, не отвечающих на лечение, среди пациентов с CLL проявляла повышенную экспрессию молекул ингибиторов контрольных точек иммунного ответа

В этом исследовании клетки CART19, полученные в результате производства для клинических исследований от 34 пациентов с CLL, оценивали в отношении экспрессии молекул ингибиторов контрольных точек иммунного ответа, таких как PD–1, LAG3 и TIM3. Ответ этой когорты на CART19 был известен и поэтому можно было оценивать корреляцию между ответом и паттернами экспрессии биомаркера.

Полученные в результате производства клетки CART19 от пациентов с CLL с различными ответами на терапию CART анализировали с помощью проточной цитометрии для определения экспрессии CAR и молекул ингибиторов контрольных точек иммунного ответа PD–1, LAG3 и TIM3. Клетки CART19 получали от здоровых доноров (HD) (n=2); пациентов с CLL, которые отвечали на терапию CART (CR) (n=5); пациентов с CLL, которые частично отвечали на терапию CART (PR) (n=8); пациентов с CLL, которые не отвечали на терапию CART (NR) (n=21). Клетки окрашивали флуоресцентно мечеными антителами, которые специфически распознают CD3, CD4, CD8, CD27, CD45RO, молекулу CAR19 и молекулы контрольных точек иммунного ответа PD–1, LAG3 и TIM3, в соответствии со стандартными способами анализа проточной цитометрии, известными в из уровня техники. Экспрессию каждого маркера, например, CD4+, CD8+ и т. д. определяли с помощью программного обеспечения для анализа проточной цитометрии, и субпопуляции (например, CD4+ T–клетки, CD8+ T–клетки или Т–клетки, экспрессирующие CAR19) дополнительно анализировали в отношении экспрессии молекул контрольных точек иммунного ответа PD–1, LAG3 и TIM3.

Пример анализа профилей на основе проточной цитометрии, используемых для определения экспрессии поверхностных маркеров, показана на ФИГ. 4A и 4B. T–клетки, экспрессирующие CD4, определяли с помощью проточной цитометрии и дополнительно анализировали в отношении экспрессии CAR19 и PD–1, таким образом, что ось х профилей указывает экспрессию CAR19 (верхний левый (Q5) и нижний левый (Q8) квадранты показывают CAR19–отрицательные CD4+ клетки, в то время как верхние правые (Q6) и нижние правые (Q7) квадранты показывают CD4+ клетки, экспрессирующие CAR19), а ось y показывает экспрессию PD–1 (нижний левый (Q8) и правый (Q7) квадранты показывают PD–1–отрицательные CD4+ клетки, а верхний левый (Q5) и правый (Q6) квадранты показывают CD4+ клетки, экспрессирующие PD–1). В популяции CD4+ от пациента, отвечающего на лечение CART, 44,7% CD4+ клеток в целом экспрессировали PD–1 и приблизительно 22,3% клеток, экспрессирующих CAR19, были PD–1–положительными, в то время как 27,2% клеток, экспрессирующих CAR19, были PD–1–отрицательными (ФИГ. 4A). В отличие от этого, в популяции CD4+ от пациента, не отвечающего на лечение, наблюдали в целом значительное снижение клеток, экспрессирующих CAR19 (приблизительно 15,3% по сравнению с 49,5% у CR), при этом 14,7% клеток, экспрессирующих CAR19, были PD–1–положительными, в то время как только 0,64% были PD–1–отрицательными (ФИГ. 4B). Сравнение профилей на ФИГ. 4A и ФИГ. 4B показывает, что намного больший процент CD4+ клеток от пациента, не отвечающего на лечение, экспрессирует PD–1 (приблизительно 92,9%) по сравнению с пациентом, отвечающим на лечение CART (приблизительно 44,7%).

С помощью способов и анализа, описанных выше, определяли процент клеток, экспрессирующих PD–1 (PD–1+), из популяции CD4+ и популяции CD8+ для каждого пациента в каждого группе ответа. Было показано, что пациенты, не отвечающие на лечение, имеют больший процент PD–1+ клеток как в популяциях CD4+ (ФИГ. 4C), так и CD8+ (ФИГ. 4D) по сравнению с таковыми, которые отвечали на терапию CAR (CR); повышение среднего процента PD–1 было статистически значимым как для популяций CD4+, так и для CD8+. Пациенты с частичным ответом (PR) проявляли более высокие проценты PD–1+ клеток, чем пациенты, отвечающие на лечение (CR), как в популяциях CD4+ (ФИГ. 4C), так и CD8+ (ФИГ. 4D).

Затем определяли процент клеток, экспрессирующих PD–1 (PD–1+), из популяции CD4+, экспрессирующих CAR19, и популяции CD8+, экспрессирующих CAR19, для каждого пациента в каждого группе ответа. Аналогичный анализ осуществляли, как указано выше, с дополнительной стадией анализа CD4+ и CD8+ клеток в отношении экспрессии CAR19, и после идентификации клеток, экспрессирующих CAR19, определяли процент клеток с экспрессией PD–1 из популяций клеток, экспрессирующих CAR19. Аналогичную тенденцию, как таковую, наблюдаемую в популяциях CD4+ и CD8+ в целом, наблюдали в случае популяций CD4+ и CD8+, экспрессирующих CAR19, при этом было показано, что пациенты, не отвечающие на лечение, имеют больший процент PD–1+ клеток как в популяциях CD4+ (ФИГ. 5А), так и CD8+ (ФИГ. 5В) по сравнению с таковыми, которые отвечали на терапию CAR (CR); повышение среднего процента PD–1 было статистически значимым как для популяций CD4+, так и для CD8+. Пациенты с частичным ответом (PR) проявляли более высокие проценты PD–1+ клеток, чем пациенты, отвечающие на лечение (CR), как в популяциях CD4+ (ФИГ. 5А), так и CD8+ (ФИГ. 5В).

Для определения распределения клеток, экспрессирующих PD–1, LAG3 и TIM3, от пациентов с различными ответами на терапию CAR, осуществляли дополнительный анализ. Иллюстративный анализ клеточного профиля в отношении экспрессии PD–1, LAG3 и TIM3 в популяции CD4+ показан на ФИГ. 6. Популяции клеток сначала анализировали в отношении экспрессии CD4+ и CD8+. Затем популяцию CD4+ (или популяцию CD8+, не показано) анализировали в отношении экспрессии PD–1 и CAR19 (ФИГ. 6, левые профили). Как описано ранее, пациенты, не отвечающие на лечение (NR), имели значительно повышенный процент клеток, которые были PD–1+ в целом по сравнению с пациентами, отвечающими на лечение CART (CR), (приблизительно 92,9% PD–1–положительных в случае NR по сравнению с 44,7% PD–1–положительных в случае CR). Кроме того, у пациентов, не отвечающих на лечение, клетки, экспрессирующие CAR19, были главным образом PD–1–положительными (14,7% PD–1–положительные и CAR+ по сравнению с 0,64% PD–1–отрицательными CAR+). Затем популяции анализировали в отношении коэкспрессии PD–1 и LAG3 (ФИГ. 6, средние профили). Клетки, которые экспрессировали как PD–1, так и LAG3, показаны в правом верхнем квадранте (Q2). Пациенты, не отвечающие на лечение, имели значительно повышенный процент клеток, которые экспрессировали оба ингибитора контрольных точек иммунного ответа, PD–1 и LAG3, по сравнению с пациентами, отвечающими на лечение CART (67,3% по сравнению с 7,31%). Экспрессию PD–1 также анализировали совместно с экспрессией TIM3. На ФИГ. 6 правые профили, прямоугольник указывает клетки, которые экспрессируют как PD–1, так и TIM3. Аналогично результатам, полученным в отношении PD–1 и LAG3, пациенты, не отвечающие на лечение, имели значительно более высокий процент клеток, которые экспрессировали оба ингибитора контрольных точек иммунного ответа, PD–1 и TIM3, по сравнению с пациентами, отвечающими на лечение CART (83,3% по сравнению с 28,5%). Процент клеток, экспрессирующих PD–1 (PD1+), клеток, экспрессирующих PD–1 и LAG3 (PD1+LAG3+), и клеток, экспрессирующих PD–1 и TIM3 (PD1+TIM3+), определяли для каждого пациента в каждой группе ответа с помощью анализа проточной цитометрии, как описано выше. Было показано, что пациенты, не отвечающие на лечение, имеют повышенный процент PD1+ LAG3+ клеток (ФИГ. 7A) и PD1+TIM3+ клеток (ФИГ. 7B) по сравнению с пациентами, отвечающими на лечение CART, который был статистически значимым для обеих популяций клеток. Пациенты с частичным ответом также показали повышенный процент обеих популяций клеток по сравнению с пациентами, отвечающими на лечение CART, при этом средние значения были снижены по сравнению с пациентами, не отвечающими на лечение.

Эти результаты свидетельствуют о том, что пациенты, которые не отвечали на терапию CAR, проявляют повышенную экспрессию ингибиторов контрольных точек иммунного ответа (например, PD–1, LAG3 и TIM3) по сравнению с пациентами, которые отвечают частично на терапию CAR. Таким образом, эти результаты показывают, что средства, которые ингибируют или снижают экспрессию ингибиторов контрольных точек иммунного ответа, например, PD–1, LAG3 или TIM3, могут быть пригодными для введения пациентам, получающим терапию CAR, для предупреждения иммунной супрессии посредством путей контрольных точек иммунного ответа (например, опосредованных PD–1, LAG3 или TIM3), за счет чего обеспечивается повышение эффективности клеток, экспрессирующих CAR.

Пример 10. Определенные пациенты с первичным DLBCL демонстрируют CD3+/PD1+ двойные положительные раковые клетки

Несмотря на очевидные достижения в области иммунотерапии рака в последнее время в области Т–клеток, модифицированных химерным антигенным рецептором (CAR), и ингибиторами контрольных точек, более современные средства для исследования терапевтических механизмов их комбинации не являются широко доступными. Для изучения этой растущей потребности разработали устойчивую количественную флуоресцентную иммуногистохимическую платформу с использованием мультиплексной технологии AQUA (автоматического количественного анализа) для оценки экспрессии ингибиторов контрольных точек, определения числа CAR–T–клеток и определения взаимодействия между опухолевыми клетками и иммунными клетками посредством новых алгоритмов колокализации. Пригодность этого способа была охарактеризована как в доклинических, так и в клинических модельных системах. В модели B–клеточной лимфомы на иммунодефицитной мыши оценивали хоминг CAR–T–клеток в отношении злокачественных B–клеток в первичных лимфоидных органах. Определяли фенотип и функциональный статус CAR–T–клеток посредством мультиплексного анализа экспрессии CD4, CD8, PD1 и FOXP3. Кроме того, для осуществления комбинированных видов иммунотерапии в условиях диффузной B–крупноклеточной лимфомы (DLBCL) исследовали распространенность адаптивных механизмов иммунной устойчивости в форме экспрессии PD1 и PD–L1 в компартментах иммунных и опухолевых клеток с использованием опознавательных знаков, создаваемых цитоплазматическими и ядерными красителями как в первичных, так и во вторичных биоптатах от пациентов с DLBCL (n=63). Для обеспечения отбора пациентов для исследований CART количественно определяли экспрессию и распространенность опухолевых антигенов, которые не могли воспроизводимо оцениваться с помощью традиционных способов, с получением объективных точек разделения. Эти количественные мультиплексные способы IHC для оптимального отбора пациентов могут быть использованы в предстоящих новых исследованиях комбинированной иммунотерапии.

Получение образца, визуализацию и анализ изображений в случае образцов тканей при DLBCL осуществляли в отношении пациентов–людей с первичной DLBCL (n=49) и вторичной DLBCL (15).

Получение образца. Фиксированные в формалине погруженные в парафин (FFPE) образцы тканей депарафинировали. Микроскопические препараты затем обезвоживали в результате серии промываний ксилолом и спиртом до инкубации в дистиллированной воде. Затем осуществляли высокотемпературное демаскирование антигена в условиях повышенного давления и температуры, обеспечивали охлаждение и переносили в Tris–буферизированный солевой раствор. Затем выполняли окрашивание, при этом осуществляли следующие стадии. Сначала блокировали эндогенную пероксидазу путем инкубации с раствором, блокирующим белок, в целях снижения неспецифического окрашивания антитела. Затем микроскопические препараты окрашивали первичным антителом мыши к PD1. Затем микроскопические препараты промывали перед инкубацией со вторичным антителом к HRP мыши. Микроскопические препараты промывали и затем выявляли окрашивание PD–1 с помощью TSA+ Cy® 5 (Perkin Elmer). Реагенты на основе первичных и вторичных антител затем удаляли с помощью микроволновой печи. Микроскопические препараты повторно промывали перед окрашиванием первичным антителом кролика к CD3. Микроскопические препараты промывали и затем инкубировали с коктейлем вторичного антитела к HRP кролика и 4',6–диамидино–2–фенолиндола (DAPI). Микроскопические препараты промывали и затем выявляли окрашивание CD3 с помощью TSA+ Cy® 3 (Perkin Elmer). Микроскопические препараты промывали последний раз перед тем, как их покрывали средами для заливки и обеспечивали высушивание в течение ночи при комнатной температуре.

Визуализация и анализ образца. Затем получали флуоресцентные изображения с помощью системы анализа микроскопических препаратов Vectra 2 Intelligent с использованием программного обеспечения Vectra версии 2.0.8 (Perkin Elmer). Сначала проводили монохромную визуализацию микроскопического препарата при увеличении 4x с помощью DAPI. Автоматизированный алгоритм (разработанный с помощью inForm) использовали для идентификации областей микроскопического препарата, содержащих ткань.

Области микроскопического препарата, идентифицированные как содержащие ткань, визуализировали при увеличении 4x в отношении каналов, ассоциированных с DAPI (синий), Cy®3 (зеленый) и Cy® 5 (красный) для получения изображений RGB. Эти изображения при увеличении 4x обрабатывали с помощью автоматизированного алгоритма обогащения (разработанного с помощью inForm) в поле зрения селектора для определения и классификации возможных полей зрения при увеличении 20x в соответствии с максимальной экспрессией Cy® 3.

Верхние 40 полей зрения визуализировали при увеличении 20x с помощью DAPI, длин волны Cy®3 и Cy® 5. Первичные изображения исследования в отношении приемлемости, и изображения, которые были нечеткими, не имели никаких опухолевых клеток, были высоконекротичными или содержали высокие уровни флуоресцентного сигнала, не ассоциированного с локализацией антител (т. е. фоновое окрашивание), отклоняли до анализа. Приемлемые изображения обрабатывали с помощью AQUAduct (Perkin Elmer), при этом каждый флуорофор был спектрально несмешиваемым с помощью спектрального расслоителя на отдельные каналы и сохранялся в виде отдельного файла.

Обработанные файлы дополнительно анализировали с помощью AQUAnalysis™ или посредством полностью автоматизированного процесса с использованием AQUAserve™. Каждое изображение DAPI обрабатывали с помощью клеточного маскера для выявления всех клеточных ядер на этом изображении, и затем расширяли на 2 пикселя для представления подходящего размера всей клетки. Эта полученная в результате маска представляла все клетки в этом изображении. Каждое изображение Cy® 5 затем обрабатывали с помощью биомаркерного маскера для создания бинарной маски всех клеток, которые являются PD–1–положительными. Каждое изображение Cy® 3 затем обрабатывали с помощью биомаркерного маскера для создания бинарной маски всех клеток, которые являются CD3–положительными. Бинарные маски для всех PD–1–положительных и CD3–положительных клеток комбинировали для создания бинарной маски всех клеток, которые являются дважды положительными в отношении PD–1 и CD3. Получали % биомаркерной положительности (PBP) в отношении всех CD3 клеток, экспрессирующих PD–1, с помощью калькулятора позитивности, в результате деления суммарной площади, измеренной в пикселях и определенной с помощью анализатора площади, маски всех PD–1–положительных опухолевых клеток на суммарную площадь, измеренную в пикселях и определенную с помощью анализатора площади, маски всех CD3–положительных клеток. Иллюстративные значения PBP для всех CD3–положительных клеток, экспрессирующих PD–1, в образцах первичной и вторичной DLBCL человека, показаны на фигуре 8. Статус CD3 и PD–1 показывал, что частоты распространенности CD3+/PD–1+ клеток в условиях первичной DLBCL были выше, чем в условиях вторичной DLBCL, обеспечивая возможность для отбора пациентов для моно– или комбинированной терапии.

Выполняли аналогичный эксперимент, в котором PD–L1 выявляли с помощью первичного антитела кролика к PDL1 и TSA+Cy5 (Perkin Elmer) в образцах ткани DLBCL от пациентов–людей с первичной DLBCL. В тех же образцах также выявляли PD1 и CD3. Эксперимент показал, что опухолевые микроокружения содержат клетки, которые экспрессируют PD1, CD3 и PDL1. В эксперименте также выявили субпопуляцию клеток, которая представляет собой CD3+PD1+ (данные не показаны). Эти результаты свидетельствуют в пользу модели, согласно которой опухолевое микроокружение содействует развитию иммунных супрессорных клеток, на которые можно нацеливаться средствами, специфичными в отношении PD1+ или PD–L1+ клеток.

Пример 11. Взаимоисключающая экспрессия CD19 и PD–L1 в образцах, содержащих клетки DLBCL

Получение образца. Фиксированные в формалине погруженные в парафин (FFPE) образцы тканей депарафинировали. Микроскопические препараты затем обезвоживали в результате серии промываний ксилолом и спиртом до инкубации в дистиллированной воде. Затем осуществляли высокотемпературное демаскирование антигена в условиях повышенного давления и температуры, обеспечивали охлаждение и переносили в Tris–буферизированный солевой раствор. Затем выполняли окрашивание, при этом осуществляли следующие стадии. Сначала блокировали эндогенную пероксидазу путем инкубации с раствором, блокирующим белок, в целях снижения неспецифического окрашивания антитела. Затем микроскопические препараты окрашивали первичным антителом кролика к PDL1. Затем микроскопические препараты промывали перед инкубацией со вторичным антителом к HRP кролика. Микроскопические препараты промывали и затем выявляли окрашивание PDL1 с помощью TSA+ Cy® 3 (Perkin Elmer). Реагенты на основе первичных и вторичных антител затем удаляли с помощью микроволновой печи. Микроскопические препараты повторно промывали перед окрашиванием первичным антителом мыши к CD19. Микроскопические препараты промывали и затем инкубировали с коктейлем вторичного антитела к HRP мыши и 4',6–диамидино–2–фенолиндола (DAPI). Микроскопические препараты промывали и затем выявляли окрашивание CD19 с помощью TSA+ Cy® 5 (Perkin Elmer). Микроскопические препараты промывали последний раз перед тем, как их покрывали средами для заливки и обеспечивали высушивание в течение ночи при комнатной температуре.

Визуализация и анализ образца. Затем получали флуоресцентные изображения с помощью системы анализа микроскопических препаратов Vectra 2 Intelligent с использованием программного обеспечения Vectra версии 2.0.8 (Perkin Elmer). Сначала проводили монохромную визуализацию микроскопического препарата при увеличении 4x с помощью DAPI. Автоматизированный алгоритм (разработанный с помощью inForm) использовали для идентификации областей микроскопического препарата, содержащих ткань.

Области микроскопического препарата, идентифицированные как содержащие ткань, визуализировали при увеличении 4x в отношении каналов, ассоциированных с DAPI (синий), Cy®3 (зеленый) и Cy® 5 (красный) для получения изображений RGB. Эти изображения при увеличении 4x обрабатывали с помощью автоматизированного алгоритма обогащения (разработанного с помощью inForm) в поле зрения селектора для определения и классификации возможных полей зрения при увеличении 20x в соответствии с максимальной экспрессией Cy® 3.

Верхние 40 полей зрения визуализировали при увеличении 20x с помощью DAPI, длин волны Cy®3 и Cy® 5. Первичные изображения исследования в отношении приемлемости, и изображения, которые были нечеткими, не имели никаких опухолевых клеток, были высоконекротичными или содержали высокие уровни флуоресцентного сигнала, не ассоциированного с локализацией антител (т. е. фоновое окрашивание), отклоняли до анализа. Приемлемые изображения обрабатывали с помощью AQUAduct (Perkin Elmer), при этом каждый флуорофор был спектрально несмешиваемым с помощью спектрального расслоителя на отдельные каналы и сохранялся в виде отдельного файла.

Обработанные файлы дополнительно анализировали с помощью AQUAnalysis™ или посредством полностью автоматизированного процесса с использованием AQUAserve™, как описано в предыдущем примере.

Иллюстративные значения PBP для всех CD19–положительных и PD–L1–положительных клеток в образцах первичной и вторичной DLBCL человека, показаны на фигуре 9. Экспрессия CD19 и PDL1 варьировала в образцах DLBCL. Экспрессия CD19 и PDL1 имела тенденцию быть взаимоисключающей, т. е., как правило, определенная клетка экспрессировала CD19 или PD–L1, но не оба. Не ограничиваясь какой–либо теорией, это может быть связано с тем, что CD19 экспрессируется в опухолевых клетках DLBCL, в то время как PD–L1 экспрессируется в клетках, отличных от опухолевых, например, клетках, которые поддерживают опухолевое микроокружение. Это наблюдение свидетельствует о том, что комбинированная терапия ингибитором CD19 (например, клеткой, экспрессирующей CAR для CD19) и ингибитором передачи сигнала с участием PD–L1 может быть пригодной для нацеливания на эти две популяции клеток.

Аналогичный эксперимент осуществляли, например, для демонстрации способности анализа AQUA контролировать эффективность CART19. В этом исследовании контролировали CD19, CD3 и нуклеиновую кислоту CART19 в образцах, содержащих смешанные линии клеток с CART19+ клетками Jurkat и CD19+ клетками REH. Белки CD19 и CD3 выявляли с помощью антител, а CART19 выявляли с помощью зонда РНК к 3' UTR нуклеиновой кислоты CAR. Эксперимент показал, что образцы линий клеток содержат клетки, которые экспрессируют CD19, CD3 и CART19 (данные не показаны). Эксперимент также показал, что образцы линий клеток содержат субпопуляцию клеток, которая представляет собой CD3+/CART19+ (данные не показаны). Осуществляли анализ близости, который показал, что клетки CART19 были физически близкими по отношению к CD19+ клеткам (данные не показаны). Эти эксперименты свидетельствуют в пользу модели, в соответствии с которой CD3+ СART19 клетки инфильтрируют опухолевое микроокружение, содержащее CD19+ клетки и физические положения CD19 и CART19 клеток транслируются в эффективность терапии CART19.

Пример 12. Пембролизумаб в комбинации с CD19–нацеленными CAR–T–клетками для усиления ответа

Примечание: если не указано иное, то доза пембролизумаба, используемая в этом примере, составляла 2 мг/кг на основании веса пациента, до тех пор пока доза не достигала 200 мг, при которой вводили фиксированную дозу 200 мг.

Было показано, что CD19–нацеленные Т–клетки, модифицированные химерным антигенным рецептором (CAR), проявляли уровни полного ответа (CR), превышающие 90% при B–клеточном остром лимфобластном лейкозе (B–ALL). Подгруппа пациентов может не отвечать на терапию CART или может рецидивировать в результате недостаточной персистенции CAR–T–клеток. В исследовании, описанном в этом примере, изучали может ли ингибирование пути контрольных точек с участием PD–1 улучшать функцию и персистенцию CAR–T–клеток.

Пациенты, получавшие лечение мышиными (CTL019) или гуманизированными (CTL119) CAR–T–клетками к CD19 получали 1–3 дозы ингибитора PD–1 пембролизумаба, начиная с 14 дней–2 месяцев после инфузии CAR–T–клеток. Четыре ребенка с рецидивирующим/резистентным B–ALL получали пембролизумаб в связи с частичным ответом/отсутствием ответа (n=3) или предыдущей историей недостаточной персистенции CAR–T–клеток (n=1) после инфузии CTL019 (n=1) или CTL119 (n=3). Пембролизумаб хорошо переносился, при этом наблюдали лихорадку у 2 пациентов и отсутствие аутоиммунной токсичности. Повышение выявляемых циркулирующих CAR+ T–клеток (% CD3+ клеток выявляли с помощью проточной цитометрии) и/или длительного выявления (по сравнению с предыдущей инфузией) наблюдали у всех 4 детей после введения пембролизумаба.

Пациенты 1 и 2 получали CTL119 в связи с рецидивом CD19+ после предшествующего введения CD19 CAR–T–клеток мыши и получали лечение пембролизумабом в связи с частичным ответом или отсутствием ответа на CTL119. Оба имели прогрессирующее заболевание после введения пембролизумаба, при этом у 1 сохранялась экспрессия, а у 1 снижалась экспрессия CD19.

Два пациента не имели объективного ответа на добавление пембролизумаба. У пациента 3 предшествующее лечение как CTL019, так и CTL119, приводило к CR с недостаточной персистенцией CAR–T–клеток после рецидива CD19+. После повторной инфузии CTL119 в сочетании с пембролизумабом пациент 3 достигал CR с длительной персистенцией CAR–T–клеток (выявляемых в день 50 по сравнению с утратой в день 36 после исходной инфузии CTL119). Пациент 4 с отсутствием предшествующей истории лечения CAR–T–клетками получал пембролизумаб в связи с обширным вовлечением лимфатических узлов в день 28 после инфузии CTL019, несмотря на морфологическую ремиссию в костном мозге. Пролиферация CAR–T–клеток после введения пембролизумаба была ассоциирована со значительным ослаблением PET–авидного заболевания через 3 месяца после введения CTL019.

Результаты показывают, что пембролизумаб безопасно комбинировали с лечением CAR–T–клетками и он повышал или продлевал выявление CAR+ T–клеток, при этом наблюдали объективные ответы. Таким образом, пути контрольных точек иммунного ответа могут влиять на ответ на средства для лечения на основе CAR–T–клеток.

Пример 13. Пембролизумаб для усиления ответа на CD19 CAR–T–клетки при рецидивирующем остром лимфобластном лейкозе (ALL)

Примечание: если не указано иное, то доза пембролизумаба, используемая в этом примере, составляла 2 мг/кг на основании веса пациента, до тех пор пока доза не достигала 200 мг, при которой вводили фиксированную дозу 200 мг.

Дизайн исследования

Пациенты с рецидивирующим/резистентным ALL, ранее получавшие лечение Т–клетками, экспрессирующими CAR для CD19, которые проявляли недостаточную персистенцию CAR–T–клеток, были пригодны для получения повторной инфузии CAR–T–клеток с пембролизумабом или без него. Пациентов с R/R ALL включали в клиническое исследование (NCT02374333). Пациенты получали химиотерапию и лимфоистощение до первой инфузии CAR–T–клеток. В день –1 выполняли исходную оценку с последующей первой инфузией гуманизированных CD19 CAR–T–клеток (CTL119). Пациентов оценивали в день 28 в отношении ответа, а оценки последующего периода наблюдения выполняли в месяцы 3, 6, 9 и 12. Пациентов контролировали в отношении минимальной остаточной болезни (MRD), аплазии B–клеток и персистенции CTL119. На основании статуса персистенции CTL119 пациентам повторно вводили инфузию CTL119. Некоторые пациенты также получали лечение пембролизумабом через по меньшей мере 2 недели после повторной инфузии или после восстановления от CRS. На ФИГ. 10 показан дизайн исследования.

Результаты

Случай 1. Пембролизумаб в связи с частичным ответом

В случае 1 описан пациент с R/R ALL с отсутствием ответа (NR) на предшествующую терапию CAR CD19. У этого пациента наблюдали пролиферацию huCART19 и в день 28 пациент представлял полный ответ (CR), при этом наблюдали 1,2% CD19+ MRD. Через 7 недель после инфузии у пациента происходил рецидив заболевания CD19+ и наблюдались низкие уровни huCART19. Затем пациенту вводили пембролизумаб в день 52. Наблюдали незначительное повышение huCART19 при временном клиренсе периферических бластных клеток, после чего следовало прогрессирование заболевания.

Случай 2. Пембролизумаб в связи с отсутствием ответа

В случае 2 описан пациент с R/R ALL с рецидивом CD19+ через 12 месяцев после предшествующей терапии CAR CD19. У этого пациента наблюдали высокую пролиферацию huCART19. В день 28 пациент представлял NR с рецидивом CD19+. HuCART19 повторно вводили посредством инфузии этому пациенту через 6 недель после лечения пембролизумабом через 14 дней после повторной инфузии. Наблюдали высокую пролиферацию huCART19 совместно с длительной персистенцией клеток. При оценке в день 28 после повторной инфузии пациент проявлял устойчивое заболевание с вариабельной экспрессией CD19.

Случаи 3–5. Пембролизумаб в связи с недостаточной персистенцией

В случаях 3, 4 и 5 описаны пациенты с R/R ALL, которые получали предшествующую инфузию huCART19, однако проявляли недостаточную персистенцию CAR–T–клеток. Эти пациенты имели высокую исходную пролиферацию huCART19. Все 3 пациента получали повторную инфузию huCART19 с последующей дозой пембролизумаба через 14 дней после повторной инфузии.

В случае 3 описан пациент, который имел R/R ALL с рецидивом CD19+ через 9 месяцев после предшествующей инфузии huCART19. Оценка в день 28 после первой инфузии huCART19 показала CR, при этом не выявляли MRD. Несмотря на то, что CAR–T–клетки пролиферировали, CAR–T–клетки персистировали лишь в течение короткого периода времени, при этом наблюдали восстановление B–клеток через 2 месяца. Через 15 месяцев после инфузии пациент имел рецидив и получал повторную инфузию huCART19 через 17 месяцев с последующим введением дозы пембролизумаба через 14 дней после этого. Этот пациент проявлял длительную персистенцию и непрерывную аплазию B–клеток, при этом пембролизумаб вводили один раз в 3 недели. На ФИГ.11 показан процент клеток huCART19 через несколько дней после инфузии huCART19 в присутствии или в отсутствие лечения пембролизумабом Пембролизумаб повышает персистенцию клеток huCART19.

В случае 4 описан пациент, который проявлял R/R ALL с рецидивом CD19+ через 9 месяцев после предшествующей инфузии huCART19. Оценка в день 28 после первой инфузии huCART19 показала CR, при этом не выявляли MRD. Несмотря на то, что наблюдали высокую пролиферацию CAR–T–клеток, CAR–T–клетки персистировали лишь в течение короткого периода времени, при этом наблюдали восстановление B–клеток через 2 месяца. Через 12 месяцев после инфузии пациент имел рецидив и получал повторную инфузию huCART19 через 14 месяцев с последующим введением дозы пембролизумаба через 14 дней после этого. Наблюдали отсутствие пролиферации huCART19, а оценка в день 28 после второй инфузии не выявила ответа (NR), при этом выявляли CD19+ MRD.

В случае 5 описан пациент, который проявлял R/R ALL с рецидивом CD19+ через 12 месяцев после предшествующей инфузии huCART19. Оценка в день 28 после первой инфузии huCART19 показала CR, при этом не выявляли MRD. Несмотря на то, что наблюдали высокую пролиферацию CAR–T–клеток, CAR–T–клетки персистировали лишь в течение короткого периода времени. Через 6 месяцев после первой инфузии пациент получал вторую инфузию, при этом наблюдали короткую персистенцию CAR–T–клеток. Через 8 месяцев после первой инфузии пациент получал другую инфузию huCART19 с последующей дозой пембролизумаба через 14 дней после этого. Этот пациент проявлял длительную персистенцию и непрерывную аплазию B–клеток, при этом пембролизумаб вводили один раз в 3 недели. На ФИГ. 12 показан график, сравнивающий вероятность восстановления B–клеток у пациентов, которые получали только huCART19 (n=4), и у пациентов, которые получали huCART19 и пембролизумаб (n=7).

Случай 6. Пембролизумаб в связи с лимфоматозным заболеванием

В случае 6 описан пациент с R/R ALL со стадией M3 в костном мозге и распространенным лимфоматозным заболеванием (LAD). Этот пациент получал инфузию CART19, при этом клетки пролиферировали эффективно. Оценка в день 28 показала CR в костном мозге, однако PET–анализ показал распространенное вовлечение лимфатического(лимфатических) узла(узлов). Затем этому пациенту вводили пембролизумаб в день 32 после инфузии и один раз в 2–3 недели. Как показано на ФИГ. 13, лечение пембролизумабом повышало процент клеток CART19. Снижение PET–авидных очагов также наблюдали после лечения пембролизумабом (ФИГ. 14).

Пример 14. CD19–нацеленные CAR–T–клетки в комбинации с пембролизумабом у пациентов с рецидивирующей/резистентной диффузной B–крупноклеточной лимфомой (r/r DLBCL)

Обоснование исследования

CD19–нацеленная терапия CART (CTL019) является потенциально лечебной у 36–45% пациентов с r/r DLBCL. Однако PD–L1 является высокоэкспрессируемым в клетках DLBCL, приводя к активации PD–1 в трансдуцированных T–клетках, например, клетках CTL019. Активация PD–1 в клетках CTL019 приводит к функциональному ухудшению терапии CTL019. Лечение антителом к PD–1 блокирует взаимодействие PD–1/PD–L1, которое может реактивировать клетки CTL019 от пациентов с DLBCL и улучшить уровни ответа.

Исходный анализ в исследовании C2201 (JULIET) CTL019 при r/r DLBCL показал, что более высокую экспрессию ингибиторов контрольных точек (например, PD–1 и TIM–3) в коррелировавшем конечном продукте CTL019 наблюдали у пациентов, которые являлись пациентами, не отвечающими на терапию CTL019, по сравнению с пациентами, отвечающими на терапию. Синдром высвобождения цитокинов наблюдали у 57% пациентов (57,6 из 99) в этом исследовании, из которых 11% имели CRS степени 1, 23% имели CRS степени 2, 15% имели CRS степени 3 и 8% имели CRS степени 4. Среди пациентов, которые имели CRS, среднее время (в днях) до наступления CRS составляло 4,1 дня с медианой 3,0 дня. Самое раннее, когда пациенты проявляли CRS, приходилось на день 1 после введения CTL019, а самая поздняя временная точка, при которой наблюдали CRS, приходилась на день 51 после введения CTL019. Средняя длительность CRS у этих пациентов составляла 8,3 дня с медианой 7,0 дней, а диапазон длительности CRS составлял 2–30 дней у всех пациентов. В среднем для развития CRS степени 3 или степени 4 требовалось 4,2 дня. Наиболее ранней временной точкой, при которой наблюдали CRS степени 3 или степени 4, были 2 дня, а наиболее позднюю временную точку, при которой наблюдали CRS степени 3 и степени 4, были 8 дней.

В исследовании A2101J (DLBCL) CTL019 при r/r DLBCL более высокую экспрессию ингибиторов контрольных точек (например, TIM3, LAG–3, PD1, PD–L1) наблюдали в образцах биоптата и в клетках CTL019 in vivo, полученных от пациентов, не отвечающих на лечение, по сравнению с образцами, полученными от пациентов, отвечающих на лечение. Иммуногистохимический анализ образцов лимфатического узла и костного мозга показал, что у пациентов с прогрессирующим заболеванием (PD) наблюдали более высокую экспрессию TIM3, LAG–3, PD1 и PD–L1. Кроме того, это исследование, изучающее пембролизумаб при r/r DLBCL, показало, что 5 из 9 пациентов, которые прогрессировали после получения CTL019, отвечали на лечение пембролизумабом. Явления CRS не наблюдали у пациентов, которые отвечали на пембролизумаб, а длительность ответа (DoR) составляла более 1 года.

Совместно данные на основании этих исследований свидетельствуют в пользу того, что терапия антителами к PD1 совместно с CLT019 может быть эффективной схемой лечения, которая обеспечивает потенциал для лечения пациентов с r/r DLBCL, которые не подходят для трансплантата, как показано с помощью более высоких уровней общего и полного ответа. Комбинация антитела к PD1 и CTL019 также показала продолжительную длительность ответов при сравнении с CTL019 в отдельности и вариантами альтернативного лечения. Комбинированная терапия характеризовалась профилем побочных ответов, который был аналогичным монотерапии CTL019, при этом отсутствовали дополнительные долговременные нежелательные эффекты. Таким образом, комбинация пембролизумаба и CTL019 при улучшенных исходах для пациента делает ее более эффективной и рентабельной схемой лечения. Кроме того, комбинированная терапия может быть назначена в течение короткого периода друга от друга, например, антитело к PD–1 можно вводить вскоре после (например, через 5–15 дней после) введения CTL019, например, у пациентов, которые не проявляют CRS. Пациентам с CRS после терапии CTL019 можно вводить антитело к PD–1, например, после регрессии CRS.

Дизайн исследования

Будут проводить исследование фазы I/II параллельного введения CTL019 и пембролизумаба в популяциях пациентов с r/r (JULIET) DLBCL. Неконтролируемое исследование будет включать 20–25 пациентов и будет включать вводный период, связанный с результатами времени введения дозы. Пациенты с r/r DLBDL, которые не подходят для трансплантата, будет включены в это исследование. Через пять недель до начала терапии (неделя –5) аутологичные клетки CTL019 будут получены и криоконсервированы. Во время этого периода начнут резервную терапию и стадирование заболевания будут выполнять за одну неделю до (неделя –1) инфузии CTL019. Затем будут вводить посредством инфузии CTL019 пациентам. Терапию пембролизумабом будут проводить по меньшей мере через 5 дней после инфузии CTL019. Будут выполнять шесть введений пембролизумаба один раз в 3 недели в дозе 300 мг. Пациентов будут оценивать ежемесячно в течение первых 6 месяцев после инфузии, один раз в 3 месяца начиная с 7–24 месяца и один раз в 6 месяцев после этого. Последующее наблюдение за пациентами будут осуществлять в течение 15 лет согласно нормативам FDA для протоколов передачи генов.

Результаты этого исследования будут направлены на начало рандомизированного регистрационного исследования фазы II с использованием двух групп с участием 90 пациентов. Пациенты с r/r DLBCL, которые не подходят для трансплантата, будет включены в это исследование. В исследовании фазы II одна когорта из шестидесяти пациентов будет получать параллельное введение пембролизумаба в комбинации с CTL019, а другая когорта из тридцати пациентов будет получать введение CTL019 в отдельности. Первичной целью этого исследования будет оценка эффективности CTL019 в комбинации с пембролизумабом. Первичной конечной точкой этого исследования будет частота ответа (RR) пациентов через 3 месяца после лечения. Вторичной целью этого исследования будет оценка различий RR через 3 месяца между пациентами, получающими комбинированную терапию в сравнении с пациентами, получающими CTL019 в отдельности.

Пример 15. Терапия пембролизумабом в случае пациентов с рецидивирующей/резистентной диффузной B–крупноклеточной лимфомой (r/r DLBCL), ранее получавших лечение CD19–нацеленными CAR–T–клетками

Клиническое исследование с использованием пембролизумаба инициировали у пациентов с r/r DLBCL с подтвержденным прогрессированием после инфузии CTL019. Первую дозу пембролизумаба вводили сразу после того, как наблюдали и фиксировали прогрессирование. Пембролизумаб вводили один раз в 3 недели в течение 2 лет. Пациенты получали пембролизумаб через примерно 28 дней после инфузии CTL019.

Пять из 9 пациентов с прогрессирующей DLBCL, которые ранее получали CTL019 и затем лечение пембролизумабом, демонстрировали ответ на лечение. Максимальная длительность ответа составляла более 1 года. У этих пациентов CRS не наблюдали.

Пример 16. Не содержащие вирусов РНК–перенаправленные аутологичные Т–клетки к CD19 в случае резистентной/рецидивирующей лимфомы Ходжкина (HL)

Предпосылки

Клеточная терапия с использованием аутологичных Т–клеток к CD19 с химерным антигенным рецептором (CART19) показала перспективные результаты при нескольких гематологических злокачественных новообразования В–клеточного происхождения, однако эту терапию не изучали у пациентов с болезнью Ходжкина (HL). Несмотря на то, что неопластические клетки HL Reed–Sternberg (HRS) считаются CD19–отрицательными, циркулирующие CD19–положительные клональные предшественники клеток HRS и CD19–положительные реактивные клетки в опухолевом микроокружении HRS представляют собой потенциальные терапевтические мишени для CART19 при HL.

Способы

Разрабатывали открытое поисковое исследование для оценки выполнимости, безопасности и эффективности клеточных инфузий РНК CART19 у пациентов с рецидивирующей/резистентной HL, невосприимчивых или не переносящих более одной линии стандартной резервной терапии без вариантов лечебной терапии. Аутологичные T–клетки, электропорированные иммунорецепторным scFv к CD19 (клетки с РНК CART19) использовали у этих пациентов вместо более персистентных клеток, сконструированных с помощью лентивирусной трансдукции для обеспечения временного нацеливания на CD19 и ограничения окна острой и долгосрочной токсичности. После плазмафереза и получения клеток с РНК CART19 пациенты подвергаются до шести внутривенных (IV) инфузий от 8×10⁵до 1,5×10⁶ клеток с РНК CART19/кг/доза в случае пациентов, вес которых составлял менее 80 кг, и 1×10⁸ клеток с РНК CART19/доза (±20%) в случае пациентов, вес которых составлял более 80 кг. Внутривенный циклофосфамид (30 мг/кг) вводили до первой и четвертой доз клеток с РНК CART19 для усиления приживления трансплантата. Оценки безопасности и ответа с использованием критериев Cheson 2007 проводили в определенные временные точки в течение исследования. Первичной целью было описание возможности получения, безопасности и биологического приживления трансплантата клеток с РНК CART19 при рецидивирующей HL. Вторичными целями была оценка эффективности с помощью частот общего ответа (ORR) и эффекта клеток с РНК CART19 на системные растворимые иммунные факторы.

Результаты

В исследование включали пять пациентов и получали клетки с РНК CART19, при этом 4 пациентам вводили инфузию и оценивали в отношении ответа и/или токсичности. Характеристики 5 пациентов при включении в исследование включают: i) средний возраст 24 года, при этом диапазон составляет 21–42 года; ii) четыре пациента со стадией IV/экстранодальным заболеванием, iii) среднее число предшествующих средств терапии составляло 5, при этом диапазон составлял 0–8 предшествующих средств терапии; iv) 4 пациента имели трансплантаты стволовых клеток (3 пациента имели аутологичные трансплантаты стволовых клеток и один пациент имел как аутологичные, так и аллогенные трансплантаты стволовых клеток). Из пациентов, получавших лечение клетками с РНК CART19, трое пациентов (60%) имели предшествующее прогрессирование при лечении ингибитором PD–1. Среднее абсолютное содержание лимфоцитов при плазмаферезе составляло 1030 ммоль/мкл (диапазон: 830–2650). Все пациенту прошли успешное получение клеток с РНК CART19. Двоим пациентам требовалась мостиковая химиотерапия, при этом один пациент получал брентуксимаб, а другой пациент получал бендамустин и пембролизумаб. Все 4 пациента, получавших лечение, прошли лимфоистощающую терапию циклофосфамидом согласно протоколу. Среднее число клеток CART19/кг/доза составляло 1,5×10⁶ (диапазон: от 7,3×10⁵ до 1,52×10⁶). Каждый пациент получал 6 отдельных доз или инфузий клеток с РНК CART19 в течение периода 2 недель. Использование qRT–PCR. РНК CART19 выявляли временно в образцах периферической крови непосредственно после введения дозы после 80% инфузий (ФИГ. 14). Связанные с исследованием летальные исходы или не относящаяся к гематологический токсичность 3–4 степени отсутствовали. Наиболее распространенные виды токсичности степени 1–2 включали временную головную боль, которую наблюдали у 3 пациентов, и бессонницу, которую наблюдали у 2 пациентов. Доказательства синдрома высвобождения цитокинов отсутствовали. Частота общего ответа (ORR) через 1 месяц после инфузии составляла 50%. Наблюдали один полный ответ (CR) и один частичный ответ (PR). Еще один пациент имел стабильное заболевание (SD). Пациент с CR прогрессировал через 3 месяца и пациент с PR был исключен из исследования в связи с продолжением другой терапии. Пациент с SD прогрессировал через 3 месяца. В настоящее время два пациента находятся в состоянии CR с приемом ингибитора PD–1. Один пациент находится в состоянии PR с приемом леналидомида, и один умер в связи с прогрессирующим заболеванием. Никакой видимой долгосрочной токсичности не наблюдалось.

Вывод

Эти данные свидетельствуют о том, что клеточная терапия с использованием не содержащих вирусов РНК–перенаправленных клеток CART19 является возможной и безопасной у пациентов с рецидивирующей/резистентной HL.

ЭКВИВАЛЕНТЫ

Раскрытия каждого в отдельности патента, заявки на патент и публикации, упоминаемых в данном документе, включены тем самым в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте. Несмотря на то, что настоящее изобретение было раскрыто со ссылкой на конкретные аспекты, очевидно, что другие аспекты и вариации настоящего изобретения могут быть разработаны другими специалистами в данной области техники без отступления от фактической сути и объема настоящего изобретения. Прилагаемая формула изобретения предусмотрена истолковать включение всех таких аспектов и эквивалентных вариаций.

--->

ПЕРЕЧЕНЬ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ

<110> BILIC, SANELA

HOWARD JR., DANNY ROLAND

CAMERON, JOHN SCOTT

BROGDON, JENNIFER

ISAAC, RANDI

QUINTAS-CARDAMA, ALFONSO

SHUSTER, STEPHEN

JUNE, CARL H.

MELENHORST, JAN J.

LACEY, SIMON

MAUDE, SHANNON

CHOU, WILLIAM

ANAK, OEZLEM

<120> ВИДЫ КОМБИНИРОВАННОЙ ТЕРАПИИ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ХИМЕРНЫХ

АНТИГЕННЫХ РЕЦЕПТОРОВ И ИНГИБИТОРОВ PD-1

<130> N2067-7109WO

<140>

<141>

<150> 62/514,542

<151> 2017-06-02

<150> 62/482,846

<151> 2017-04-07

<150> 62/455,547

<151> 2017-02-06

<150> 62/368,100

<151> 2016-07-28

<160> 532

<170> PatentIn версия 3.5

<210> 1

<211> 21

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический пептид"

<400> 1

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro

20

<210> 2

<211> 45

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 2

Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala

1 5 10 15

Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly

20 25 30

Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp

35 40 45

<210> 3

<211> 230

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 3

Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe

1 5 10 15

Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr

20 25 30

Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val

35 40 45

Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val

50 55 60

Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser

65 70 75 80

Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu

85 90 95

Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser

100 105 110

Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro

115 120 125

Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln

130 135 140

Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala

145 150 155 160

Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr

165 170 175

Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu

180 185 190

Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser

195 200 205

Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser

210 215 220

Leu Ser Leu Gly Lys Met

225 230

<210> 4

<211> 282

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 4

Arg Trp Pro Glu Ser Pro Lys Ala Gln Ala Ser Ser Val Pro Thr Ala

1 5 10 15

Gln Pro Gln Ala Glu Gly Ser Leu Ala Lys Ala Thr Thr Ala Pro Ala

20 25 30

Thr Thr Arg Asn Thr Gly Arg Gly Gly Glu Glu Lys Lys Lys Glu Lys

35 40 45

Glu Lys Glu Glu Gln Glu Glu Arg Glu Thr Lys Thr Pro Glu Cys Pro

50 55 60

Ser His Thr Gln Pro Leu Gly Val Tyr Leu Leu Thr Pro Ala Val Gln

65 70 75 80

Asp Leu Trp Leu Arg Asp Lys Ala Thr Phe Thr Cys Phe Val Val Gly

85 90 95

Ser Asp Leu Lys Asp Ala His Leu Thr Trp Glu Val Ala Gly Lys Val

100 105 110

Pro Thr Gly Gly Val Glu Glu Gly Leu Leu Glu Arg His Ser Asn Gly

115 120 125

Ser Gln Ser Gln His Ser Arg Leu Thr Leu Pro Arg Ser Leu Trp Asn

130 135 140

Ala Gly Thr Ser Val Thr Cys Thr Leu Asn His Pro Ser Leu Pro Pro

145 150 155 160

Gln Arg Leu Met Ala Leu Arg Glu Pro Ala Ala Gln Ala Pro Val Lys

165 170 175

Leu Ser Leu Asn Leu Leu Ala Ser Ser Asp Pro Pro Glu Ala Ala Ser

180 185 190

Trp Leu Leu Cys Glu Val Ser Gly Phe Ser Pro Pro Asn Ile Leu Leu

195 200 205

Met Trp Leu Glu Asp Gln Arg Glu Val Asn Thr Ser Gly Phe Ala Pro

210 215 220

Ala Arg Pro Pro Pro Gln Pro Gly Ser Thr Thr Phe Trp Ala Trp Ser

225 230 235 240

Val Leu Arg Val Pro Ala Pro Pro Ser Pro Gln Pro Ala Thr Tyr Thr

245 250 255

Cys Val Val Ser His Glu Asp Ser Arg Thr Leu Leu Asn Ala Ser Arg

260 265 270

Ser Leu Glu Val Ser Tyr Val Thr Asp His

275 280

<210> 5

<211> 10

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический пептид"

<400> 5

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser

1 5 10

<210> 6

<211> 24

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический пептид"

<400> 6

Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu

1 5 10 15

Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys

20

<210> 7

<211> 42

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 7

Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met

1 5 10 15

Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe

20 25 30

Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu

35 40

<210> 8

<211> 48

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 8

Gln Arg Arg Lys Tyr Arg Ser Asn Lys Gly Glu Ser Pro Val Glu Pro

1 5 10 15

Ala Glu Pro Cys Arg Tyr Ser Cys Pro Arg Glu Glu Glu Gly Ser Thr

20 25 30

Ile Pro Ile Gln Glu Asp Tyr Arg Lys Pro Glu Pro Ala Cys Ser Pro

35 40 45

<210> 9

<211> 112

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 9

Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Lys Gln Gly

1 5 10 15

Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr

20 25 30

Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys

35 40 45

Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys

50 55 60

Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg

65 70 75 80

Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala

85 90 95

Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg

100 105 110

<210> 10

<211> 112

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 10

Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Gln Gln Gly

1 5 10 15

Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr

20 25 30

Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys

35 40 45

Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys

50 55 60

Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg

65 70 75 80

Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala

85 90 95

Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg

100 105 110

<210> 11

<211> 1184

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полинуклеотид"

<400> 11

cgtgaggctc cggtgcccgt cagtgggcag agcgcacatc gcccacagtc cccgagaagt

60

tggggggagg ggtcggcaat tgaaccggtg cctagagaag gtggcgcggg gtaaactggg

120

aaagtgatgt cgtgtactgg ctccgccttt ttcccgaggg tgggggagaa ccgtatataa

180

gtgcagtagt cgccgtgaac gttctttttc gcaacgggtt tgccgccaga acacaggtaa

240

gtgccgtgtg tggttcccgc gggcctggcc tctttacggg ttatggccct tgcgtgcctt

300

gaattacttc cacctggctg cagtacgtga ttcttgatcc cgagcttcgg gttggaagtg

360

ggtgggagag ttcgaggcct tgcgcttaag gagccccttc gcctcgtgct tgagttgagg

420

cctggcctgg gcgctggggc cgccgcgtgc gaatctggtg gcaccttcgc gcctgtctcg

480

ctgctttcga taagtctcta gccatttaaa atttttgatg acctgctgcg acgctttttt

540

tctggcaaga tagtcttgta aatgcgggcc aagatctgca cactggtatt tcggtttttg

600

gggccgcggg cggcgacggg gcccgtgcgt cccagcgcac atgttcggcg aggcggggcc

660

tgcgagcgcg gccaccgaga atcggacggg ggtagtctca agctggccgg cctgctctgg

720

tgcctggcct cgcgccgccg tgtatcgccc cgccctgggc ggcaaggctg gcccggtcgg

780

caccagttgc gtgagcggaa agatggccgc ttcccggccc tgctgcaggg agctcaaaat

840

ggaggacgcg gcgctcggga gagcgggcgg gtgagtcacc cacacaaagg aaaagggcct

900

ttccgtcctc agccgtcgct tcatgtgact ccacggagta ccgggcgccg tccaggcacc

960

tcgattagtt ctcgagcttt tggagtacgt cgtctttagg ttggggggag gggttttatg

1020

cgatggagtt tccccacact gagtgggtgg agactgaagt taggccagct tggcacttga

1080

tgtaattctc cttggaattt gccctttttg agtttggatc ttggttcatt ctcaagcctc

1140

agacagtggt tcaaagtttt tttcttccat ttcaggtgtc gtga

1184

<210> 12

<211> 63

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

Синтетический олигонуклеотид"

<400> 12

atggccctgc ctgtgacagc cctgctgctg cctctggctc tgctgctgca tgccgctaga

60

ccc

63

<210> 13

<211> 135

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полинуклеотид"

<400> 13

accacgacgc cagcgccgcg accaccaaca ccggcgccca ccatcgcgtc gcagcccctg

60

tccctgcgcc cagaggcgtg ccggccagcg gcggggggcg cagtgcacac gagggggctg

120

gacttcgcct gtgat

135

<210> 14

<211> 690

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полинуклеотид"

<400> 14

gagagcaagt acggccctcc ctgcccccct tgccctgccc ccgagttcct gggcggaccc

60

agcgtgttcc tgttcccccc caagcccaag gacaccctga tgatcagccg gacccccgag

120

gtgacctgtg tggtggtgga cgtgtcccag gaggaccccg aggtccagtt caactggtac

180

gtggacggcg tggaggtgca caacgccaag accaagcccc gggaggagca gttcaatagc

240

acctaccggg tggtgtccgt gctgaccgtg ctgcaccagg actggctgaa cggcaaggaa

300

tacaagtgta aggtgtccaa caagggcctg cccagcagca tcgagaaaac catcagcaag

360

gccaagggcc agcctcggga gccccaggtg tacaccctgc cccctagcca agaggagatg

420

accaagaacc aggtgtccct gacctgcctg gtgaagggct tctaccccag cgacatcgcc

480

gtggagtggg agagcaacgg ccagcccgag aacaactaca agaccacccc ccctgtgctg

540

gacagcgacg gcagcttctt cctgtacagc cggctgaccg tggacaagag ccggtggcag

600

gagggcaacg tctttagctg ctccgtgatg cacgaggccc tgcacaacca ctacacccag

660

aagagcctga gcctgtccct gggcaagatg

690

<210> 15

<211> 847

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полинуклеотид"

<400> 15

aggtggcccg aaagtcccaa ggcccaggca tctagtgttc ctactgcaca gccccaggca

60

gaaggcagcc tagccaaagc tactactgca cctgccacta cgcgcaatac tggccgtggc

120

ggggaggaga agaaaaagga gaaagagaaa gaagaacagg aagagaggga gaccaagacc

180

cctgaatgtc catcccatac ccagccgctg ggcgtctatc tcttgactcc cgcagtacag

240

gacttgtggc ttagagataa ggccaccttt acatgtttcg tcgtgggctc tgacctgaag

300

gatgcccatt tgacttggga ggttgccgga aaggtaccca cagggggggt tgaggaaggg

360

ttgctggagc gccattccaa tggctctcag agccagcact caagactcac ccttccgaga

420

tccctgtgga acgccgggac ctctgtcaca tgtactctaa atcatcctag cctgccccca

480

cagcgtctga tggcccttag agagccagcc gcccaggcac cagttaagct tagcctgaat

540

ctgctcgcca gtagtgatcc cccagaggcc gccagctggc tcttatgcga agtgtccggc

600

tttagcccgc ccaacatctt gctcatgtgg ctggaggacc agcgagaagt gaacaccagc

660

ggcttcgctc cagcccggcc cccaccccag ccgggttcta ccacattctg ggcctggagt

720

gtcttaaggg tcccagcacc acctagcccc cagccagcca catacacctg tgttgtgtcc

780

catgaagata gcaggaccct gctaaatgct tctaggagtc tggaggtttc ctacgtgact

840

gaccatt

847

<210> 16

<211> 30

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

Синтетический олигонуклеотид"

<400> 16

ggtggcggag gttctggagg tggaggttcc

30

<210> 17

<211> 72

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

Синтетический олигонуклеотид"

<400> 17

atctacatct gggcgccctt ggccgggact tgtggggtcc ttctcctgtc actggttatc

60

accctttact gc

72

<210> 18

<211> 126

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полинуклеотид"

<400> 18

aaacggggca gaaagaaact cctgtatata ttcaaacaac catttatgag accagtacaa

60

actactcaag aggaagatgg ctgtagctgc cgatttccag aagaagaaga aggaggatgt

120

gaactg

126

<210> 19

<211> 123

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полинуклеотид"

<400> 19

aggagtaaga ggagcaggct cctgcacagt gactacatga acatgactcc ccgccgcccc

60

gggcccaccc gcaagcatta ccagccctat gccccaccac gcgacttcgc agcctatcgc

120

tcc

123

<210> 20

<211> 336

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полинуклеотид"

<400> 20

agagtgaagt tcagcaggag cgcagacgcc cccgcgtaca agcagggcca gaaccagctc

60

tataacgagc tcaatctagg acgaagagag gagtacgatg ttttggacaa gagacgtggc

120

cgggaccctg agatgggggg aaagccgaga aggaagaacc ctcaggaagg cctgtacaat

180

gaactgcaga aagataagat ggcggaggcc tacagtgaga ttgggatgaa aggcgagcgc

240

cggaggggca aggggcacga tggcctttac cagggtctca gtacagccac caaggacacc

300

tacgacgccc ttcacatgca ggccctgccc cctcgc

336

<210> 21

<211> 336

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полинуклеотид"

<400> 21

agagtgaagt tcagcaggag cgcagacgcc cccgcgtacc agcagggcca gaaccagctc

60

tataacgagc tcaatctagg acgaagagag gagtacgatg ttttggacaa gagacgtggc

120

cgggaccctg agatgggggg aaagccgaga aggaagaacc ctcaggaagg cctgtacaat

180

gaactgcaga aagataagat ggcggaggcc tacagtgaga ttgggatgaa aggcgagcgc

240

cggaggggca aggggcacga tggcctttac cagggtctca gtacagccac caaggacacc

300

tacgacgccc ttcacatgca ggccctgccc cctcgc

336

<210> 22

<211> 373

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 22

Pro Gly Trp Phe Leu Asp Ser Pro Asp Arg Pro Trp Asn Pro Pro Thr

1 5 10 15

Phe Ser Pro Ala Leu Leu Val Val Thr Glu Gly Asp Asn Ala Thr Phe

20 25 30

Thr Cys Ser Phe Ser Asn Thr Ser Glu Ser Phe Val Leu Asn Trp Tyr

35 40 45

Arg Met Ser Pro Ser Asn Gln Thr Asp Lys Leu Ala Ala Phe Pro Glu

50 55 60

Asp Arg Ser Gln Pro Gly Gln Asp Cys Arg Phe Arg Val Thr Gln Leu

65 70 75 80

Pro Asn Gly Arg Asp Phe His Met Ser Val Val Arg Ala Arg Arg Asn

85 90 95

Asp Ser Gly Thr Tyr Leu Cys Gly Ala Ile Ser Leu Ala Pro Lys Ala

100 105 110

Gln Ile Lys Glu Ser Leu Arg Ala Glu Leu Arg Val Thr Glu Arg Arg

115 120 125

Ala Glu Val Pro Thr Ala His Pro Ser Pro Ser Pro Arg Pro Ala Gly

130 135 140

Gln Phe Gln Thr Leu Val Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr

145 150 155 160

Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala

165 170 175

Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe

180 185 190

Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val

195 200 205

Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg Lys

210 215 220

Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln Thr

225 230 235 240

Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu

245 250 255

Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro

260 265 270

Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly

275 280 285

Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro

290 295 300

Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr

305 310 315 320

Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly

325 330 335

Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln

340 345 350

Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln

355 360 365

Ala Leu Pro Pro Arg

370

<210> 23

<211> 1182

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полинуклеотид"

<400> 23

atggccctcc ctgtcactgc cctgcttctc cccctcgcac tcctgctcca cgccgctaga

60

ccacccggat ggtttctgga ctctccggat cgcccgtgga atcccccaac cttctcaccg

120

gcactcttgg ttgtgactga gggcgataat gcgaccttca cgtgctcgtt ctccaacacc

180

tccgaatcat tcgtgctgaa ctggtaccgc atgagcccgt caaaccagac cgacaagctc

240

gccgcgtttc cggaagatcg gtcgcaaccg ggacaggatt gtcggttccg cgtgactcaa

300

ctgccgaatg gcagagactt ccacatgagc gtggtccgcg ctaggcgaaa cgactccggg

360

acctacctgt gcggagccat ctcgctggcg cctaaggccc aaatcaaaga gagcttgagg

420

gccgaactga gagtgaccga gcgcagagct gaggtgccaa ctgcacatcc atccccatcg

480

cctcggcctg cggggcagtt tcagaccctg gtcacgacca ctccggcgcc gcgcccaccg

540

actccggccc caactatcgc gagccagccc ctgtcgctga ggccggaagc atgccgccct

600

gccgccggag gtgctgtgca tacccgggga ttggacttcg catgcgacat ctacatttgg

660

gctcctctcg ccggaacttg tggcgtgctc cttctgtccc tggtcatcac cctgtactgc

720

aagcggggtc ggaaaaagct tctgtacatt ttcaagcagc ccttcatgag gcccgtgcaa

780

accacccagg aggaggacgg ttgctcctgc cggttccccg aagaggaaga aggaggttgc

840

gagctgcgcg tgaagttctc ccggagcgcc gacgcccccg cctataagca gggccagaac

900

cagctgtaca acgaactgaa cctgggacgg cgggaagagt acgatgtgct ggacaagcgg

960

cgcggccggg accccgaaat gggcgggaag cctagaagaa agaaccctca ggaaggcctg

1020

tataacgagc tgcagaagga caagatggcc gaggcctact ccgaaattgg gatgaaggga

1080

gagcggcgga ggggaaaggg gcacgacggc ctgtaccaag gactgtccac cgccaccaag

1140

gacacatacg atgccctgca catgcaggcc cttccccctc gc

1182

<210> 24

<211> 394

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 24

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Pro Gly Trp Phe Leu Asp Ser Pro Asp Arg Pro

20 25 30

Trp Asn Pro Pro Thr Phe Ser Pro Ala Leu Leu Val Val Thr Glu Gly

35 40 45

Asp Asn Ala Thr Phe Thr Cys Ser Phe Ser Asn Thr Ser Glu Ser Phe

50 55 60

Val Leu Asn Trp Tyr Arg Met Ser Pro Ser Asn Gln Thr Asp Lys Leu

65 70 75 80

Ala Ala Phe Pro Glu Asp Arg Ser Gln Pro Gly Gln Asp Cys Arg Phe

85 90 95

Arg Val Thr Gln Leu Pro Asn Gly Arg Asp Phe His Met Ser Val Val

100 105 110

Arg Ala Arg Arg Asn Asp Ser Gly Thr Tyr Leu Cys Gly Ala Ile Ser

115 120 125

Leu Ala Pro Lys Ala Gln Ile Lys Glu Ser Leu Arg Ala Glu Leu Arg

130 135 140

Val Thr Glu Arg Arg Ala Glu Val Pro Thr Ala His Pro Ser Pro Ser

145 150 155 160

Pro Arg Pro Ala Gly Gln Phe Gln Thr Leu Val Thr Thr Thr Pro Ala

165 170 175

Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser

180 185 190

Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr

195 200 205

Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala

210 215 220

Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys

225 230 235 240

Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met

245 250 255

Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe

260 265 270

Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg

275 280 285

Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn

290 295 300

Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg

305 310 315 320

Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro

325 330 335

Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala

340 345 350

Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His

355 360 365

Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp

370 375 380

Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg

385 390

<210> 25

<211> 5

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический пептид"

<400> 25

Gly Gly Gly Gly Ser

1 5

<210> 26

<211> 30

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<220>

<221> ДРУГОЙ_ПРИЗНАК

<222> (1)..(30)

<223> /примечание="Эта последовательность может охватывать 1-6

повторяющихся звеньев "Gly Gly Gly Gly Ser"

<400> 26

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

1 5 10 15

Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser

20 25 30

<210> 27

<211> 20

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический пептид"

<400> 27

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

1 5 10 15

Gly Gly Gly Ser

20

<210> 28

<211> 15

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический пептид"

<400> 28

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser

1 5 10 15

<210> 29

<211> 4

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический пептид"

<400> 29

Gly Gly Gly Ser

1

<210> 30

<211> 5000

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полинуклеотид"

<220>

<221> другой_признак

<222> (1)..(5000)

<223> /примечание="Эта последовательность может охватывать 50-5000

нуклеотидов"

<400> 30

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

60

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

120

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

180

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

240

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

300

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

360

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

420

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

480

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

540

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

600

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

660

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

720

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

780

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

840

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

900

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

960

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

1020

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

1080

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

1140

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

1200

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

1260

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

1320

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

1380

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

1440

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

1500

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

1560

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

1620

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

1680

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

1740

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

1800

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

1860

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

1920

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

1980

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

2040

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

2100

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

2160

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

2220

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

2280

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

2340

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

2400

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

2460

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

2520

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

2580

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

2640

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

2700

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

2760

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

2820

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

2880

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

2940

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

3000

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

3060

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

3120

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

3180

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

3240

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

3300

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

3360

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

3420

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

3480

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

3540

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

3600

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

3660

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

3720

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

3780

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

3840

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

3900

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

3960

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

4020

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

4080

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

4140

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

4200

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

4260

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

4320

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

4380

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

4440

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

4500

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

4560

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

4620

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

4680

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

4740

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

4800

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

4860

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

4920

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

4980

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

5000

<210> 31

<211> 100

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полинуклеотид"

<400> 31

tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt

60

tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt

100

<210> 32

<211> 5000

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полинуклеотид"

<220>

<221> другой_признак

<222> (1)..(5000)

<223> /примечание="Эта последовательность может охватывать 50-5000

нуклеотидов"

<400> 32

tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt

60

tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt

120

tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt

180

tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt

240

tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt

300

tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt

360

tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt

420

tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt

480

tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt

540

tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt

600

tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt

660

tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt

720

tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt

780

tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt

840

tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt

900

tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt

960

tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt

1020

tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt

1080

tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt

1140

tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt

1200

tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt

1260

tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt

1320

tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt

1380

tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt

1440

tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt

1500

tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt

1560

tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt

1620

tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt

1680

tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt

1740

tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt

1800

tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt

1860

tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt

1920

tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt

1980

tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt

2040

tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt

2100

tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt

2160

tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt

2220

tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt

2280

tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt

2340

tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt

2400

tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt

2460

tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt

2520

tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt

2580

tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt

2640

tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt

2700

tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt

2760

tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt

2820

tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt

2880

tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt

2940

tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt

3000

tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt

3060

tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt

3120

tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt

3180

tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt

3240

tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt

3300

tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt

3360

tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt

3420

tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt

3480

tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt

3540

tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt

3600

tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt

3660

tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt

3720

tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt

3780

tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt

3840

tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt

3900

tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt

3960

tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt

4020

tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt

4080

tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt

4140

tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt

4200

tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt

4260

tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt

4320

tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt

4380

tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt

4440

tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt

4500

tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt

4560

tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt

4620

tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt

4680

tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt

4740

tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt

4800

tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt

4860

tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt

4920

tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt

4980

tttttttttt tttttttttt

5000

<210> 33

<211> 5000

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полинуклеотид"

<220>

<221> другой_признак

<222> (1)..(5000)

<223> /примечание="Эта последовательность может охватывать 100-5000

нуклеотидов"

<400> 33

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

60

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

120

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

180

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

240

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

300

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

360

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

420

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

480

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

540

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

600

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

660

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

720

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

780

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

840

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

900

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

960

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

1020

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

1080

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

1140

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

1200

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

1260

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

1320

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

1380

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

1440

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

1500

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

1560

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

1620

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

1680

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

1740

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

1800

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

1860

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

1920

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

1980

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

2040

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

2100

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

2160

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

2220

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

2280

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

2340

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

2400

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

2460

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

2520

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

2580

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

2640

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

2700

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

2760

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

2820

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

2880

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

2940

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

3000

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

3060

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

3120

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

3180

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

3240

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

3300

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

3360

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

3420

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

3480

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

3540

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

3600

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

3660

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

3720

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

3780

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

3840

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

3900

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

3960

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

4020

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

4080

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

4140

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

4200

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

4260

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

4320

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

4380

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

4440

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

4500

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

4560

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

4620

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

4680

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

4740

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

4800

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

4860

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

4920

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

4980

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

5000

<210> 34

<211> 400

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полинуклеотид"

<220>

<221> другой_признак

<222> (1)..(400)

<223> /примечание="Эта последовательность может охватывать 100-400

нуклеотидов"

<400> 34

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

60

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

120

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

180

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

240

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

300

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

360

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

400

<210> 35

<211> 2000

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полинуклеотид"

<220>

<221> другой_признак

<222> (1)..(2000)

<223> /примечание="Эта последовательность может охватывать 50-2000

нуклеотидов"

<400> 35

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

60

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

120

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

180

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

240

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

300

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

360

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

420

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

480

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

540

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

600

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

660

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

720

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

780

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

840

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

900

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

960

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

1020

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

1080

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

1140

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

1200

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

1260

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

1320

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

1380

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

1440

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

1500

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

1560

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

1620

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

1680

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

1740

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

1800

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

1860

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

1920

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

1980

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

2000

<210> 36

<211> 41

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 36

Arg Ser Lys Arg Ser Arg Leu Leu His Ser Asp Tyr Met Asn Met Thr

1 5 10 15

Pro Arg Arg Pro Gly Pro Thr Arg Lys His Tyr Gln Pro Tyr Ala Pro

20 25 30

Pro Arg Asp Phe Ala Ala Tyr Arg Ser

35 40

<210> 37

<211> 123

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полинуклеотид"

<400> 37

aggagtaaga ggagcaggct cctgcacagt gactacatga acatgactcc ccgccgcccc

60

gggcccaccc gcaagcatta ccagccctat gccccaccac gcgacttcgc agcctatcgc

120

tcc

123

<210> 38

<211> 35

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 38

Thr Lys Lys Lys Tyr Ser Ser Ser Val His Asp Pro Asn Gly Glu Tyr

1 5 10 15

Met Phe Met Arg Ala Val Asn Thr Ala Lys Lys Ser Arg Leu Thr Asp

20 25 30

Val Thr Leu

35

<210> 39

<211> 30

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

Синтетический олигонуклеотид"

<400> 39

ggtggcggag gttctggagg tgggggttcc

30

<210> 40

<211> 4

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический пептид"

<400> 40

Gly Gly Gly Ser

1

<210> 41

<211> 40

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<220>

<221> ДРУГОЙ_ПРИЗНАК

<222> (1)..(40)

<223> /примечание="Эта последовательность может охватывать 1-10

повторяющихся звеньев "Gly Gly Gly Ser»

<400> 41

Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser

1 5 10 15

Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser

20 25 30

Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser

35 40

<210> 42

<211> 18

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический пептид"

<400> 42

Gly Ser Thr Ser Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Glu Gly Ser Thr

1 5 10 15

Lys Gly

<210> 43

<211> 35

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 43

Thr Lys Lys Lys Tyr Ser Ser Ser Val His Asp Pro Asn Gly Glu Phe

1 5 10 15

Met Phe Met Arg Ala Val Asn Thr Ala Lys Lys Ser Arg Leu Thr Asp

20 25 30

Val Thr Leu

35

<210> 44

<211> 105

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полинуклеотид"

<400> 44

acaaaaaaga agtattcatc cagtgtgcac gaccctaacg gtgaatacat gttcatgaga

60

gcagtgaaca cagccaaaaa atccagactc acagatgtga cccta

105

<210> 45

<211> 242

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 45

Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Lys Tyr

20 25 30

Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr His Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Val Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Leu Pro Tyr

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser

100 105 110

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Gln Glu

115 120 125

Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu Thr Leu Ser Leu Thr Cys

130 135 140

Thr Val Ser Gly Val Ser Leu Pro Asp Tyr Gly Val Ser Trp Ile Arg

145 150 155 160

Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly Val Ile Trp Gly Ser

165 170 175

Glu Thr Thr Tyr Tyr Ser Ser Ser Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser

180 185 190

Lys Asp Asn Ser Lys Asn Gln Val Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr

195 200 205

Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Lys His Tyr Tyr Tyr Gly

210 215 220

Gly Ser Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val

225 230 235 240

Ser Ser

<210> 46

<211> 242

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 46

Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Lys Tyr

20 25 30

Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr His Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Val Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Leu Pro Tyr

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser

100 105 110

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Gln Glu

115 120 125

Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu Thr Leu Ser Leu Thr Cys

130 135 140

Thr Val Ser Gly Val Ser Leu Pro Asp Tyr Gly Val Ser Trp Ile Arg

145 150 155 160

Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly Val Ile Trp Gly Ser

165 170 175

Glu Thr Thr Tyr Tyr Gln Ser Ser Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser

180 185 190

Lys Asp Asn Ser Lys Asn Gln Val Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr

195 200 205

Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Lys His Tyr Tyr Tyr Gly

210 215 220

Gly Ser Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val

225 230 235 240

Ser Ser

<210> 47

<211> 242

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 47

Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu

1 5 10 15

Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Val Ser Leu Pro Asp Tyr

20 25 30

Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Val Ile Trp Gly Ser Glu Thr Thr Tyr Tyr Ser Ser Ser Leu Lys

50 55 60

Ser Arg Val Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Asn Gln Val Ser Leu

65 70 75 80

Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala

85 90 95

Lys His Tyr Tyr Tyr Gly Gly Ser Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln

100 105 110

Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly

115 120 125

Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala

130 135 140

Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala

145 150 155 160

Ser Gln Asp Ile Ser Lys Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly

165 170 175

Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr His Thr Ser Arg Leu His Ser Gly

180 185 190

Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu

195 200 205

Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Phe Cys Gln

210 215 220

Gln Gly Asn Thr Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu

225 230 235 240

Ile Lys

<210> 48

<211> 242

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 48

Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu

1 5 10 15

Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Val Ser Leu Pro Asp Tyr

20 25 30

Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Val Ile Trp Gly Ser Glu Thr Thr Tyr Tyr Gln Ser Ser Leu Lys

50 55 60

Ser Arg Val Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Asn Gln Val Ser Leu

65 70 75 80

Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala

85 90 95

Lys His Tyr Tyr Tyr Gly Gly Ser Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln

100 105 110

Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly

115 120 125

Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala

130 135 140

Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala

145 150 155 160

Ser Gln Asp Ile Ser Lys Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly

165 170 175

Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr His Thr Ser Arg Leu His Ser Gly

180 185 190

Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu

195 200 205

Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Phe Cys Gln

210 215 220

Gln Gly Asn Thr Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu

225 230 235 240

Ile Lys

<210> 49

<211> 247

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 49

Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Lys Tyr

20 25 30

Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr His Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Val Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Leu Pro Tyr

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser

100 105 110

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln

115 120 125

Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu Thr

130 135 140

Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Val Ser Leu Pro Asp Tyr Gly

145 150 155 160

Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly

165 170 175

Val Ile Trp Gly Ser Glu Thr Thr Tyr Tyr Ser Ser Ser Leu Lys Ser

180 185 190

Arg Val Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Asn Gln Val Ser Leu Lys

195 200 205

Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Lys

210 215 220

His Tyr Tyr Tyr Gly Gly Ser Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly

225 230 235 240

Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

245

<210> 50

<211> 247

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 50

Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Lys Tyr

20 25 30

Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr His Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Val Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Leu Pro Tyr

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser

100 105 110

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln

115 120 125

Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu Thr

130 135 140

Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Val Ser Leu Pro Asp Tyr Gly

145 150 155 160

Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly

165 170 175

Val Ile Trp Gly Ser Glu Thr Thr Tyr Tyr Gln Ser Ser Leu Lys Ser

180 185 190

Arg Val Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Asn Gln Val Ser Leu Lys

195 200 205

Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Lys

210 215 220

His Tyr Tyr Tyr Gly Gly Ser Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly

225 230 235 240

Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

245

<210> 51

<211> 247

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 51

Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu

1 5 10 15

Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Val Ser Leu Pro Asp Tyr

20 25 30

Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Val Ile Trp Gly Ser Glu Thr Thr Tyr Tyr Ser Ser Ser Leu Lys

50 55 60

Ser Arg Val Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Asn Gln Val Ser Leu

65 70 75 80

Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala

85 90 95

Lys His Tyr Tyr Tyr Gly Gly Ser Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln

100 105 110

Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly

115 120 125

Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ile Val Met

130 135 140

Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr

145 150 155 160

Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Lys Tyr Leu Asn Trp Tyr

165 170 175

Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr His Thr Ser

180 185 190

Arg Leu His Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly

195 200 205

Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala

210 215 220

Val Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Gln

225 230 235 240

Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

245

<210> 52

<211> 247

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 52

Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu

1 5 10 15

Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Val Ser Leu Pro Asp Tyr

20 25 30

Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Val Ile Trp Gly Ser Glu Thr Thr Tyr Tyr Gln Ser Ser Leu Lys

50 55 60

Ser Arg Val Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Asn Gln Val Ser Leu

65 70 75 80

Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala

85 90 95

Lys His Tyr Tyr Tyr Gly Gly Ser Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln

100 105 110

Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly

115 120 125

Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ile Val Met

130 135 140

Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr

145 150 155 160

Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Lys Tyr Leu Asn Trp Tyr

165 170 175

Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr His Thr Ser

180 185 190

Arg Leu His Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly

195 200 205

Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala

210 215 220

Val Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Gln

225 230 235 240

Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

245

<210> 53

<211> 247

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 53

Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Lys Tyr

20 25 30

Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr His Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Val Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Leu Pro Tyr

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser

100 105 110

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln

115 120 125

Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu Thr

130 135 140

Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Val Ser Leu Pro Asp Tyr Gly

145 150 155 160

Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly

165 170 175

Val Ile Trp Gly Ser Glu Thr Thr Tyr Tyr Asn Ser Ser Leu Lys Ser

180 185 190

Arg Val Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Asn Gln Val Ser Leu Lys

195 200 205

Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Lys

210 215 220

His Tyr Tyr Tyr Gly Gly Ser Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly

225 230 235 240

Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

245

<210> 54

<211> 247

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 54

Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu

1 5 10 15

Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Val Ser Leu Pro Asp Tyr

20 25 30

Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Val Ile Trp Gly Ser Glu Thr Thr Tyr Tyr Asn Ser Ser Leu Lys

50 55 60

Ser Arg Val Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Asn Gln Val Ser Leu

65 70 75 80

Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala

85 90 95

Lys His Tyr Tyr Tyr Gly Gly Ser Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln

100 105 110

Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly

115 120 125

Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ile Val Met

130 135 140

Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr

145 150 155 160

Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Lys Tyr Leu Asn Trp Tyr

165 170 175

Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr His Thr Ser

180 185 190

Arg Leu His Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly

195 200 205

Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala

210 215 220

Val Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Gln

225 230 235 240

Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

245

<210> 55

<211> 242

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 55

Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Lys Tyr

20 25 30

Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr His Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Val Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Leu Pro Tyr

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser

100 105 110

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Gln Glu

115 120 125

Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu Thr Leu Ser Leu Thr Cys

130 135 140

Thr Val Ser Gly Val Ser Leu Pro Asp Tyr Gly Val Ser Trp Ile Arg

145 150 155 160

Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly Val Ile Trp Gly Ser

165 170 175

Glu Thr Thr Tyr Tyr Asn Ser Ser Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser

180 185 190

Lys Asp Asn Ser Lys Asn Gln Val Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr

195 200 205

Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Lys His Tyr Tyr Tyr Gly

210 215 220

Gly Ser Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val

225 230 235 240

Ser Ser

<210> 56

<211> 242

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 56

Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu

1 5 10 15

Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Val Ser Leu Pro Asp Tyr

20 25 30

Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Val Ile Trp Gly Ser Glu Thr Thr Tyr Tyr Asn Ser Ser Leu Lys

50 55 60

Ser Arg Val Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Asn Gln Val Ser Leu

65 70 75 80

Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala

85 90 95

Lys His Tyr Tyr Tyr Gly Gly Ser Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln

100 105 110

Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly

115 120 125

Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala

130 135 140

Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala

145 150 155 160

Ser Gln Asp Ile Ser Lys Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly

165 170 175

Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr His Thr Ser Arg Leu His Ser Gly

180 185 190

Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu

195 200 205

Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Phe Cys Gln

210 215 220

Gln Gly Asn Thr Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu

225 230 235 240

Ile Lys

<210> 57

<211> 813

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полинуклеотид"

<400> 57

atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg

60

cccgaaattg tgatgaccca gtcacccgcc actcttagcc tttcacccgg tgagcgcgca

120

accctgtctt gcagagcctc ccaagacatc tcaaaatacc ttaattggta tcaacagaag

180

cccggacagg ctcctcgcct tctgatctac cacaccagcc ggctccattc tggaatccct

240

gccaggttca gcggtagcgg atctgggacc gactacaccc tcactatcag ctcactgcag

300

ccagaggact tcgctgtcta tttctgtcag caagggaaca ccctgcccta cacctttgga

360

cagggcacca agctcgagat taaaggtgga ggtggcagcg gaggaggtgg gtccggcggt

420

ggaggaagcc aggtccaact ccaagaaagc ggaccgggtc ttgtgaagcc atcagaaact

480

ctttcactga cttgtactgt gagcggagtg tctctccccg attacggggt gtcttggatc

540

agacagccac cggggaaggg tctggaatgg attggagtga tttggggctc tgagactact

600

tactactctt catccctcaa gtcacgcgtc accatctcaa aggacaactc taagaatcag

660

gtgtcactga aactgtcatc tgtgaccgca gccgacaccg ccgtgtacta ttgcgctaag

720

cattactatt atggcgggag ctacgcaatg gattactggg gacagggtac tctggtcacc

780

gtgtccagcc accaccatca tcaccatcac cat

813

<210> 58

<211> 813

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полинуклеотид"

<400> 58

atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg

60

cccgaaattg tgatgaccca gtcacccgcc actcttagcc tttcacccgg tgagcgcgca

120

accctgtctt gcagagcctc ccaagacatc tcaaaatacc ttaattggta tcaacagaag

180

cccggacagg ctcctcgcct tctgatctac cacaccagcc ggctccattc tggaatccct

240

gccaggttca gcggtagcgg atctgggacc gactacaccc tcactatcag ctcactgcag

300

ccagaggact tcgctgtcta tttctgtcag caagggaaca ccctgcccta cacctttgga

360

cagggcacca agctcgagat taaaggtgga ggtggcagcg gaggaggtgg gtccggcggt

420

ggaggaagcc aggtccaact ccaagaaagc ggaccgggtc ttgtgaagcc atcagaaact

480

ctttcactga cttgtactgt gagcggagtg tctctccccg attacggggt gtcttggatc

540

agacagccac cggggaaggg tctggaatgg attggagtga tttggggctc tgagactact

600

tactaccaat catccctcaa gtcacgcgtc accatctcaa aggacaactc taagaatcag

660

gtgtcactga aactgtcatc tgtgaccgca gccgacaccg ccgtgtacta ttgcgctaag

720

cattactatt atggcgggag ctacgcaatg gattactggg gacagggtac tctggtcacc

780

gtgtccagcc accaccatca tcaccatcac cat

813

<210> 59

<211> 813

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полинуклеотид"

<400> 59

atggctctgc ccgtgaccgc actcctcctg ccactggctc tgctgcttca cgccgctcgc

60

ccacaagtcc agcttcaaga atcagggcct ggtctggtga agccatctga gactctgtcc

120

ctcacttgca ccgtgagcgg agtgtccctc ccagactacg gagtgagctg gattagacag

180

cctcccggaa agggactgga gtggatcgga gtgatttggg gtagcgaaac cacttactat

240

tcatcttccc tgaagtcacg ggtcaccatt tcaaaggata actcaaagaa tcaagtgagc

300

ctcaagctct catcagtcac cgccgctgac accgccgtgt attactgtgc caagcattac

360

tactatggag ggtcctacgc catggactac tggggccagg gaactctggt cactgtgtca

420

tctggtggag gaggtagcgg aggaggcggg agcggtggag gtggctccga aatcgtgatg

480

acccagagcc ctgcaaccct gtccctttct cccggggaac gggctaccct ttcttgtcgg

540

gcatcacaag atatctcaaa atacctcaat tggtatcaac agaagccggg acaggcccct

600

aggcttctta tctaccacac ctctcgcctg catagcggga ttcccgcacg ctttagcggg

660

tctggaagcg ggaccgacta cactctgacc atctcatctc tccagcccga ggacttcgcc

720

gtctacttct gccagcaggg taacaccctg ccgtacacct tcggccaggg caccaagctt

780

gagatcaaac atcaccacca tcatcaccat cac

813

<210> 60

<211> 813

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полинуклеотид"

<400> 60

atggctctgc ccgtgaccgc actcctcctg ccactggctc tgctgcttca cgccgctcgc

60

ccacaagtcc agcttcaaga atcagggcct ggtctggtga agccatctga gactctgtcc

120

ctcacttgca ccgtgagcgg agtgtccctc ccagactacg gagtgagctg gattagacag

180

cctcccggaa agggactgga gtggatcgga gtgatttggg gtagcgaaac cacttactat

240

caatcttccc tgaagtcacg ggtcaccatt tcaaaggata actcaaagaa tcaagtgagc

300

ctcaagctct catcagtcac cgccgctgac accgccgtgt attactgtgc caagcattac

360

tactatggag ggtcctacgc catggactac tggggccagg gaactctggt cactgtgtca

420

tctggtggag gaggtagcgg aggaggcggg agcggtggag gtggctccga aatcgtgatg

480

acccagagcc ctgcaaccct gtccctttct cccggggaac gggctaccct ttcttgtcgg

540

gcatcacaag atatctcaaa atacctcaat tggtatcaac agaagccggg acaggcccct

600

aggcttctta tctaccacac ctctcgcctg catagcggga ttcccgcacg ctttagcggg

660

tctggaagcg ggaccgacta cactctgacc atctcatctc tccagcccga ggacttcgcc

720

gtctacttct gccagcaggg taacaccctg ccgtacacct tcggccaggg caccaagctt

780

gagatcaaac atcaccacca tcatcaccat cac

813

<210> 61

<211> 828

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полинуклеотид"

<400> 61

atggccctcc cagtgaccgc tctgctgctg cctctcgcac ttcttctcca tgccgctcgg

60

cctgagatcg tcatgaccca aagccccgct accctgtccc tgtcacccgg cgagagggca

120

accctttcat gcagggccag ccaggacatt tctaagtacc tcaactggta tcagcagaag

180

ccagggcagg ctcctcgcct gctgatctac cacaccagcc gcctccacag cggtatcccc

240

gccagatttt ccgggagcgg gtctggaacc gactacaccc tcaccatctc ttctctgcag

300

cccgaggatt tcgccgtcta tttctgccag caggggaata ctctgccgta caccttcggt

360

caaggtacca agctggaaat caagggaggc ggaggatcag gcggtggcgg aagcggagga

420

ggtggctccg gaggaggagg ttcccaagtg cagcttcaag aatcaggacc cggacttgtg

480

aagccatcag aaaccctctc cctgacttgt accgtgtccg gtgtgagcct ccccgactac

540

ggagtctctt ggattcgcca gcctccgggg aagggtcttg aatggattgg ggtgatttgg

600

ggatcagaga ctacttacta ctcttcatca cttaagtcac gggtcaccat cagcaaagat

660

aatagcaaga accaagtgtc acttaagctg tcatctgtga ccgccgctga caccgccgtg

720

tactattgtg ccaaacatta ctattacgga gggtcttatg ctatggacta ctggggacag

780

gggaccctgg tgactgtctc tagccatcac catcaccacc atcatcac

828

<210> 62

<211> 828

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полинуклеотид"

<400> 62

atggccctcc cagtgaccgc tctgctgctg cctctcgcac ttcttctcca tgccgctcgg

60

cctgagatcg tcatgaccca aagccccgct accctgtccc tgtcacccgg cgagagggca

120

accctttcat gcagggccag ccaggacatt tctaagtacc tcaactggta tcagcagaag

180

ccagggcagg ctcctcgcct gctgatctac cacaccagcc gcctccacag cggtatcccc

240

gccagatttt ccgggagcgg gtctggaacc gactacaccc tcaccatctc ttctctgcag

300

cccgaggatt tcgccgtcta tttctgccag caggggaata ctctgccgta caccttcggt

360

caaggtacca agctggaaat caagggaggc ggaggatcag gcggtggcgg aagcggagga

420

ggtggctccg gaggaggagg ttcccaagtg cagcttcaag aatcaggacc cggacttgtg

480

aagccatcag aaaccctctc cctgacttgt accgtgtccg gtgtgagcct ccccgactac

540

ggagtctctt ggattcgcca gcctccgggg aagggtcttg aatggattgg ggtgatttgg

600

ggatcagaga ctacttacta ccagtcatca cttaagtcac gggtcaccat cagcaaagat

660

aatagcaaga accaagtgtc acttaagctg tcatctgtga ccgccgctga caccgccgtg

720

tactattgtg ccaaacatta ctattacgga gggtcttatg ctatggacta ctggggacag

780

gggaccctgg tgactgtctc tagccatcac catcaccacc atcatcac

828

<210> 63

<211> 828

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полинуклеотид"

<400> 63

atggcactgc ctgtcactgc cctcctgctg cctctggccc tccttctgca tgccgccagg

60

ccccaagtcc agctgcaaga gtcaggaccc ggactggtga agccgtctga gactctctca

120

ctgacttgta ccgtcagcgg cgtgtccctc cccgactacg gagtgtcatg gatccgccaa

180

cctcccggga aagggcttga atggattggt gtcatctggg gttctgaaac cacctactac

240

tcatcttccc tgaagtccag ggtgaccatc agcaaggata attccaagaa ccaggtcagc

300

cttaagctgt catctgtgac cgctgctgac accgccgtgt attactgcgc caagcactac

360

tattacggag gaagctacgc tatggactat tggggacagg gcactctcgt gactgtgagc

420

agcggcggtg gagggtctgg aggtggagga tccggtggtg gtgggtcagg cggaggaggg

480

agcgagattg tgatgactca gtcaccagcc accctttctc tttcacccgg cgagagagca

540

accctgagct gtagagccag ccaggacatt tctaagtacc tcaactggta tcagcaaaaa

600

ccggggcagg cccctcgcct cctgatctac catacctcac gccttcactc tggtatcccc

660

gctcggttta gcggatcagg atctggtacc gactacactc tgaccatttc cagcctgcag

720

ccagaagatt tcgcagtgta tttctgccag cagggcaata cccttcctta caccttcggt

780

cagggaacca agctcgaaat caagcaccat caccatcatc accaccat

828

<210> 64

<211> 828

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полинуклеотид"

<400> 64

atggcactgc ctgtcactgc cctcctgctg cctctggccc tccttctgca tgccgccagg

60

ccccaagtcc agctgcaaga gtcaggaccc ggactggtga agccgtctga gactctctca

120

ctgacttgta ccgtcagcgg cgtgtccctc cccgactacg gagtgtcatg gatccgccaa

180

cctcccggga aagggcttga atggattggt gtcatctggg gttctgaaac cacctactac

240

cagtcttccc tgaagtccag ggtgaccatc agcaaggata attccaagaa ccaggtcagc

300

cttaagctgt catctgtgac cgctgctgac accgccgtgt attactgcgc caagcactac

360

tattacggag gaagctacgc tatggactat tggggacagg gcactctcgt gactgtgagc

420

agcggcggtg gagggtctgg aggtggagga tccggtggtg gtgggtcagg cggaggaggg

480

agcgagattg tgatgactca gtcaccagcc accctttctc tttcacccgg cgagagagca

540

accctgagct gtagagccag ccaggacatt tctaagtacc tcaactggta tcagcaaaaa

600

ccggggcagg cccctcgcct cctgatctac catacctcac gccttcactc tggtatcccc

660

gctcggttta gcggatcagg atctggtacc gactacactc tgaccatttc cagcctgcag

720

ccagaagatt tcgcagtgta tttctgccag cagggcaata cccttcctta caccttcggt

780

cagggaacca agctcgaaat caagcaccat caccatcatc atcaccac

828

<210> 65

<211> 828

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полинуклеотид"

<400> 65

atggccctcc cagtgaccgc tctgctgctg cctctcgcac ttcttctcca tgccgctcgg

60

cctgagatcg tcatgaccca aagccccgct accctgtccc tgtcacccgg cgagagggca

120

accctttcat gcagggccag ccaggacatt tctaagtacc tcaactggta tcagcagaag

180

ccagggcagg ctcctcgcct gctgatctac cacaccagcc gcctccacag cggtatcccc

240

gccagatttt ccgggagcgg gtctggaacc gactacaccc tcaccatctc ttctctgcag

300

cccgaggatt tcgccgtcta tttctgccag caggggaata ctctgccgta caccttcggt

360

caaggtacca agctggaaat caagggaggc ggaggatcag gcggtggcgg aagcggagga

420

ggtggctccg gaggaggagg ttcccaagtg cagcttcaag aatcaggacc cggacttgtg

480

aagccatcag aaaccctctc cctgacttgt accgtgtccg gtgtgagcct ccccgactac

540

ggagtctctt ggattcgcca gcctccgggg aagggtcttg aatggattgg ggtgatttgg

600

ggatcagaga ctacttacta caattcatca cttaagtcac gggtcaccat cagcaaagat

660

aatagcaaga accaagtgtc acttaagctg tcatctgtga ccgccgctga caccgccgtg

720

tactattgtg ccaaacatta ctattacgga gggtcttatg ctatggacta ctggggacag

780

gggaccctgg tgactgtctc tagccatcac catcaccacc atcatcac

828

<210> 66

<211> 828

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полинуклеотид"

<400> 66

atggcactgc ctgtcactgc cctcctgctg cctctggccc tccttctgca tgccgccagg

60

ccccaagtcc agctgcaaga gtcaggaccc ggactggtga agccgtctga gactctctca

120

ctgacttgta ccgtcagcgg cgtgtccctc cccgactacg gagtgtcatg gatccgccaa

180

cctcccggga aagggcttga atggattggt gtcatctggg gttctgaaac cacctactac

240

aactcttccc tgaagtccag ggtgaccatc agcaaggata attccaagaa ccaggtcagc

300

cttaagctgt catctgtgac cgctgctgac accgccgtgt attactgcgc caagcactac

360

tattacggag gaagctacgc tatggactat tggggacagg gcactctcgt gactgtgagc

420

agcggcggtg gagggtctgg aggtggagga tccggtggtg gtgggtcagg cggaggaggg

480

agcgagattg tgatgactca gtcaccagcc accctttctc tttcacccgg cgagagagca

540

accctgagct gtagagccag ccaggacatt tctaagtacc tcaactggta tcagcaaaaa

600

ccggggcagg cccctcgcct cctgatctac catacctcac gccttcactc tggtatcccc

660

gctcggttta gcggatcagg atctggtacc gactacactc tgaccatttc cagcctgcag

720

ccagaagatt tcgcagtgta tttctgccag cagggcaata cccttcctta caccttcggt

780

cagggaacca agctcgaaat caagcaccat caccatcatc accaccat

828

<210> 67

<211> 813

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полинуклеотид"

<400> 67

atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg

60

cccgaaattg tgatgaccca gtcacccgcc actcttagcc tttcacccgg tgagcgcgca

120

accctgtctt gcagagcctc ccaagacatc tcaaaatacc ttaattggta tcaacagaag

180

cccggacagg ctcctcgcct tctgatctac cacaccagcc ggctccattc tggaatccct

240

gccaggttca gcggtagcgg atctgggacc gactacaccc tcactatcag ctcactgcag

300

ccagaggact tcgctgtcta tttctgtcag caagggaaca ccctgcccta cacctttgga

360

cagggcacca agctcgagat taaaggtgga ggtggcagcg gaggaggtgg gtccggcggt

420

ggaggaagcc aggtccaact ccaagaaagc ggaccgggtc ttgtgaagcc atcagaaact

480

ctttcactga cttgtactgt gagcggagtg tctctccccg attacggggt gtcttggatc

540

agacagccac cggggaaggg tctggaatgg attggagtga tttggggctc tgagactact

600

tactacaatt catccctcaa gtcacgcgtc accatctcaa aggacaactc taagaatcag

660

gtgtcactga aactgtcatc tgtgaccgca gccgacaccg ccgtgtacta ttgcgctaag

720

cattactatt atggcgggag ctacgcaatg gattactggg gacagggtac tctggtcacc

780

gtgtccagcc accaccatca tcaccatcac cat

813

<210> 68

<211> 813

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полинуклеотид"

<400> 68

atggctctgc ccgtgaccgc actcctcctg ccactggctc tgctgcttca cgccgctcgc

60

ccacaagtcc agcttcaaga atcagggcct ggtctggtga agccatctga gactctgtcc

120

ctcacttgca ccgtgagcgg agtgtccctc ccagactacg gagtgagctg gattagacag

180

cctcccggaa agggactgga gtggatcgga gtgatttggg gtagcgaaac cacttactat

240

aactcttccc tgaagtcacg ggtcaccatt tcaaaggata actcaaagaa tcaagtgagc

300

ctcaagctct catcagtcac cgccgctgac accgccgtgt attactgtgc caagcattac

360

tactatggag ggtcctacgc catggactac tggggccagg gaactctggt cactgtgtca

420

tctggtggag gaggtagcgg aggaggcggg agcggtggag gtggctccga aatcgtgatg

480

acccagagcc ctgcaaccct gtccctttct cccggggaac gggctaccct ttcttgtcgg

540

gcatcacaag atatctcaaa atacctcaat tggtatcaac agaagccggg acaggcccct

600

aggcttctta tctaccacac ctctcgcctg catagcggga ttcccgcacg ctttagcggg

660

tctggaagcg ggaccgacta cactctgacc atctcatctc tccagcccga ggacttcgcc

720

gtctacttct gccagcaggg taacaccctg ccgtacacct tcggccaggg caccaagctt

780

gagatcaaac atcaccacca tcatcaccat cac

813

<210> 69

<211> 271

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 69

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu

20 25 30

Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln

35 40 45

Asp Ile Ser Lys Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala

50 55 60

Pro Arg Leu Leu Ile Tyr His Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Ile Pro

65 70 75 80

Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile

85 90 95

Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Phe Cys Gln Gln Gly

100 105 110

Asn Thr Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

115 120 125

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln

130 135 140

Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu Thr

145 150 155 160

Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Val Ser Leu Pro Asp Tyr Gly

165 170 175

Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly

180 185 190

Val Ile Trp Gly Ser Glu Thr Thr Tyr Tyr Ser Ser Ser Leu Lys Ser

195 200 205

Arg Val Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Asn Gln Val Ser Leu Lys

210 215 220

Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Lys

225 230 235 240

His Tyr Tyr Tyr Gly Gly Ser Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly

245 250 255

Thr Leu Val Thr Val Ser Ser His His His His His His His His

260 265 270

<210> 70

<211> 271

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 70

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu

20 25 30

Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln

35 40 45

Asp Ile Ser Lys Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala

50 55 60

Pro Arg Leu Leu Ile Tyr His Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Ile Pro

65 70 75 80

Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile

85 90 95

Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Phe Cys Gln Gln Gly

100 105 110

Asn Thr Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

115 120 125

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln

130 135 140

Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu Thr

145 150 155 160

Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Val Ser Leu Pro Asp Tyr Gly

165 170 175

Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly

180 185 190

Val Ile Trp Gly Ser Glu Thr Thr Tyr Tyr Gln Ser Ser Leu Lys Ser

195 200 205

Arg Val Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Asn Gln Val Ser Leu Lys

210 215 220

Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Lys

225 230 235 240

His Tyr Tyr Tyr Gly Gly Ser Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly

245 250 255

Thr Leu Val Thr Val Ser Ser His His His His His His His His

260 265 270

<210> 71

<211> 271

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 71

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu

20 25 30

Val Lys Pro Ser Glu Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Val

35 40 45

Ser Leu Pro Asp Tyr Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys

50 55 60

Gly Leu Glu Trp Ile Gly Val Ile Trp Gly Ser Glu Thr Thr Tyr Tyr

65 70 75 80

Ser Ser Ser Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys

85 90 95

Asn Gln Val Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala

100 105 110

Val Tyr Tyr Cys Ala Lys His Tyr Tyr Tyr Gly Gly Ser Tyr Ala Met

115 120 125

Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly

130 135 140

Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ile Val Met

145 150 155 160

Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr

165 170 175

Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Lys Tyr Leu Asn Trp Tyr

180 185 190

Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr His Thr Ser

195 200 205

Arg Leu His Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly

210 215 220

Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala

225 230 235 240

Val Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Gln

245 250 255

Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys His His His His His His His His

260 265 270

<210> 72

<211> 271

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 72

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu

20 25 30

Val Lys Pro Ser Glu Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Val

35 40 45

Ser Leu Pro Asp Tyr Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys

50 55 60

Gly Leu Glu Trp Ile Gly Val Ile Trp Gly Ser Glu Thr Thr Tyr Tyr

65 70 75 80

Gln Ser Ser Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys

85 90 95

Asn Gln Val Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala

100 105 110

Val Tyr Tyr Cys Ala Lys His Tyr Tyr Tyr Gly Gly Ser Tyr Ala Met

115 120 125

Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly

130 135 140

Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ile Val Met

145 150 155 160

Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr

165 170 175

Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Lys Tyr Leu Asn Trp Tyr

180 185 190

Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr His Thr Ser

195 200 205

Arg Leu His Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly

210 215 220

Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala

225 230 235 240

Val Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Gln

245 250 255

Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys His His His His His His His His

260 265 270

<210> 73

<211> 276

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 73

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu

20 25 30

Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln

35 40 45

Asp Ile Ser Lys Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala

50 55 60

Pro Arg Leu Leu Ile Tyr His Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Ile Pro

65 70 75 80

Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile

85 90 95

Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Phe Cys Gln Gln Gly

100 105 110

Asn Thr Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

115 120 125

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

130 135 140

Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val

145 150 155 160

Lys Pro Ser Glu Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Val Ser

165 170 175

Leu Pro Asp Tyr Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly

180 185 190

Leu Glu Trp Ile Gly Val Ile Trp Gly Ser Glu Thr Thr Tyr Tyr Ser

195 200 205

Ser Ser Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Asn

210 215 220

Gln Val Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val

225 230 235 240

Tyr Tyr Cys Ala Lys His Tyr Tyr Tyr Gly Gly Ser Tyr Ala Met Asp

245 250 255

Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser His His His His

260 265 270

His His His His

275

<210> 74

<211> 276

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 74

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu

20 25 30

Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln

35 40 45

Asp Ile Ser Lys Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala

50 55 60

Pro Arg Leu Leu Ile Tyr His Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Ile Pro

65 70 75 80

Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile

85 90 95

Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Phe Cys Gln Gln Gly

100 105 110

Asn Thr Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

115 120 125

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

130 135 140

Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val

145 150 155 160

Lys Pro Ser Glu Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Val Ser

165 170 175

Leu Pro Asp Tyr Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly

180 185 190

Leu Glu Trp Ile Gly Val Ile Trp Gly Ser Glu Thr Thr Tyr Tyr Gln

195 200 205

Ser Ser Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Asn

210 215 220

Gln Val Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val

225 230 235 240

Tyr Tyr Cys Ala Lys His Tyr Tyr Tyr Gly Gly Ser Tyr Ala Met Asp

245 250 255

Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser His His His His

260 265 270

His His His His

275

<210> 75

<211> 276

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 75

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu

20 25 30

Val Lys Pro Ser Glu Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Val

35 40 45

Ser Leu Pro Asp Tyr Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys

50 55 60

Gly Leu Glu Trp Ile Gly Val Ile Trp Gly Ser Glu Thr Thr Tyr Tyr

65 70 75 80

Ser Ser Ser Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys

85 90 95

Asn Gln Val Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala

100 105 110

Val Tyr Tyr Cys Ala Lys His Tyr Tyr Tyr Gly Gly Ser Tyr Ala Met

115 120 125

Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly

130 135 140

Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly

145 150 155 160

Ser Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro

165 170 175

Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Lys

180 185 190

Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu

195 200 205

Ile Tyr His Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser

210 215 220

Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln

225 230 235 240

Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Leu Pro

245 250 255

Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys His His His His

260 265 270

His His His His

275

<210> 76

<211> 276

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 76

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu

20 25 30

Val Lys Pro Ser Glu Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Val

35 40 45

Ser Leu Pro Asp Tyr Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys

50 55 60

Gly Leu Glu Trp Ile Gly Val Ile Trp Gly Ser Glu Thr Thr Tyr Tyr

65 70 75 80

Gln Ser Ser Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys

85 90 95

Asn Gln Val Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala

100 105 110

Val Tyr Tyr Cys Ala Lys His Tyr Tyr Tyr Gly Gly Ser Tyr Ala Met

115 120 125

Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly

130 135 140

Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly

145 150 155 160

Ser Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro

165 170 175

Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Lys

180 185 190

Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu

195 200 205

Ile Tyr His Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser

210 215 220

Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln

225 230 235 240

Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Leu Pro

245 250 255

Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys His His His His

260 265 270

His His His His

275

<210> 77

<211> 276

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 77

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu

20 25 30

Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln

35 40 45

Asp Ile Ser Lys Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala

50 55 60

Pro Arg Leu Leu Ile Tyr His Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Ile Pro

65 70 75 80

Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile

85 90 95

Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Phe Cys Gln Gln Gly

100 105 110

Asn Thr Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

115 120 125

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

130 135 140

Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val

145 150 155 160

Lys Pro Ser Glu Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Val Ser

165 170 175

Leu Pro Asp Tyr Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly

180 185 190

Leu Glu Trp Ile Gly Val Ile Trp Gly Ser Glu Thr Thr Tyr Tyr Asn

195 200 205

Ser Ser Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Asn

210 215 220

Gln Val Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val

225 230 235 240

Tyr Tyr Cys Ala Lys His Tyr Tyr Tyr Gly Gly Ser Tyr Ala Met Asp

245 250 255

Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser His His His His

260 265 270

His His His His

275

<210> 78

<211> 276

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 78

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu

20 25 30

Val Lys Pro Ser Glu Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Val

35 40 45

Ser Leu Pro Asp Tyr Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys

50 55 60

Gly Leu Glu Trp Ile Gly Val Ile Trp Gly Ser Glu Thr Thr Tyr Tyr

65 70 75 80

Asn Ser Ser Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys

85 90 95

Asn Gln Val Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala

100 105 110

Val Tyr Tyr Cys Ala Lys His Tyr Tyr Tyr Gly Gly Ser Tyr Ala Met

115 120 125

Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly

130 135 140

Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly

145 150 155 160

Ser Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro

165 170 175

Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Lys

180 185 190

Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu

195 200 205

Ile Tyr His Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser

210 215 220

Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln

225 230 235 240

Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Leu Pro

245 250 255

Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys His His His His

260 265 270

His His His His

275

<210> 79

<211> 271

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 79

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu

20 25 30

Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln

35 40 45

Asp Ile Ser Lys Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala

50 55 60

Pro Arg Leu Leu Ile Tyr His Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Ile Pro

65 70 75 80

Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile

85 90 95

Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Phe Cys Gln Gln Gly

100 105 110

Asn Thr Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

115 120 125

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln

130 135 140

Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu Thr

145 150 155 160

Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Val Ser Leu Pro Asp Tyr Gly

165 170 175

Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly

180 185 190

Val Ile Trp Gly Ser Glu Thr Thr Tyr Tyr Asn Ser Ser Leu Lys Ser

195 200 205

Arg Val Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Asn Gln Val Ser Leu Lys

210 215 220

Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Lys

225 230 235 240

His Tyr Tyr Tyr Gly Gly Ser Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly

245 250 255

Thr Leu Val Thr Val Ser Ser His His His His His His His His

260 265 270

<210> 80

<211> 271

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 80

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu

20 25 30

Val Lys Pro Ser Glu Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Val

35 40 45

Ser Leu Pro Asp Tyr Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys

50 55 60

Gly Leu Glu Trp Ile Gly Val Ile Trp Gly Ser Glu Thr Thr Tyr Tyr

65 70 75 80

Asn Ser Ser Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys

85 90 95

Asn Gln Val Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala

100 105 110

Val Tyr Tyr Cys Ala Lys His Tyr Tyr Tyr Gly Gly Ser Tyr Ala Met

115 120 125

Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly

130 135 140

Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ile Val Met

145 150 155 160

Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr

165 170 175

Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Lys Tyr Leu Asn Trp Tyr

180 185 190

Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr His Thr Ser

195 200 205

Arg Leu His Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly

210 215 220

Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala

225 230 235 240

Val Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Gln

245 250 255

Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys His His His His His His His His

260 265 270

<210> 81

<211> 1458

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полинуклеотид"

<400> 81

atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg

60

cccgaaattg tgatgaccca gtcacccgcc actcttagcc tttcacccgg tgagcgcgca

120

accctgtctt gcagagcctc ccaagacatc tcaaaatacc ttaattggta tcaacagaag

180

cccggacagg ctcctcgcct tctgatctac cacaccagcc ggctccattc tggaatccct

240

gccaggttca gcggtagcgg atctgggacc gactacaccc tcactatcag ctcactgcag

300

ccagaggact tcgctgtcta tttctgtcag caagggaaca ccctgcccta cacctttgga

360

cagggcacca agctcgagat taaaggtgga ggtggcagcg gaggaggtgg gtccggcggt

420

ggaggaagcc aggtccaact ccaagaaagc ggaccgggtc ttgtgaagcc atcagaaact

480

ctttcactga cttgtactgt gagcggagtg tctctccccg attacggggt gtcttggatc

540

agacagccac cggggaaggg tctggaatgg attggagtga tttggggctc tgagactact

600

tactactctt catccctcaa gtcacgcgtc accatctcaa aggacaactc taagaatcag

660

gtgtcactga aactgtcatc tgtgaccgca gccgacaccg ccgtgtacta ttgcgctaag

720

cattactatt atggcgggag ctacgcaatg gattactggg gacagggtac tctggtcacc

780

gtgtccagca ccactacccc agcaccgagg ccacccaccc cggctcctac catcgcctcc

840

cagcctctgt ccctgcgtcc ggaggcatgt agacccgcag ctggtggggc cgtgcatacc

900

cggggtcttg acttcgcctg cgatatctac atttgggccc ctctggctgg tacttgcggg

960

gtcctgctgc tttcactcgt gatcactctt tactgtaagc gcggtcggaa gaagctgctg

1020

tacatcttta agcaaccctt catgaggcct gtgcagacta ctcaagagga ggacggctgt

1080

tcatgccggt tcccagagga ggaggaaggc ggctgcgaac tgcgcgtgaa attcagccgc

1140

agcgcagatg ctccagccta caagcagggg cagaaccagc tctacaacga actcaatctt

1200

ggtcggagag aggagtacga cgtgctggac aagcggagag gacgggaccc agaaatgggc

1260

gggaagccgc gcagaaagaa tccccaagag ggcctgtaca acgagctcca aaaggataag

1320

atggcagaag cctatagcga gattggtatg aaaggggaac gcagaagagg caaaggccac

1380

gacggactgt accagggact cagcaccgcc accaaggaca cctatgacgc tcttcacatg

1440

caggccctgc cgcctcgg

1458

<210> 82

<211> 1458

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полинуклеотид"

<400> 82

atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg

60

cccgaaattg tgatgaccca gtcacccgcc actcttagcc tttcacccgg tgagcgcgca

120

accctgtctt gcagagcctc ccaagacatc tcaaaatacc ttaattggta tcaacagaag

180

cccggacagg ctcctcgcct tctgatctac cacaccagcc ggctccattc tggaatccct

240

gccaggttca gcggtagcgg atctgggacc gactacaccc tcactatcag ctcactgcag

300

ccagaggact tcgctgtcta tttctgtcag caagggaaca ccctgcccta cacctttgga

360

cagggcacca agctcgagat taaaggtgga ggtggcagcg gaggaggtgg gtccggcggt

420

ggaggaagcc aggtccaact ccaagaaagc ggaccgggtc ttgtgaagcc atcagaaact

480

ctttcactga cttgtactgt gagcggagtg tctctccccg attacggggt gtcttggatc

540

agacagccac cggggaaggg tctggaatgg attggagtga tttggggctc tgagactact

600

tactaccaat catccctcaa gtcacgcgtc accatctcaa aggacaactc taagaatcag

660

gtgtcactga aactgtcatc tgtgaccgca gccgacaccg ccgtgtacta ttgcgctaag

720

cattactatt atggcgggag ctacgcaatg gattactggg gacagggtac tctggtcacc

780

gtgtccagca ccactacccc agcaccgagg ccacccaccc cggctcctac catcgcctcc

840

cagcctctgt ccctgcgtcc ggaggcatgt agacccgcag ctggtggggc cgtgcatacc

900

cggggtcttg acttcgcctg cgatatctac atttgggccc ctctggctgg tacttgcggg

960

gtcctgctgc tttcactcgt gatcactctt tactgtaagc gcggtcggaa gaagctgctg

1020

tacatcttta agcaaccctt catgaggcct gtgcagacta ctcaagagga ggacggctgt

1080

tcatgccggt tcccagagga ggaggaaggc ggctgcgaac tgcgcgtgaa attcagccgc

1140

agcgcagatg ctccagccta caagcagggg cagaaccagc tctacaacga actcaatctt

1200

ggtcggagag aggagtacga cgtgctggac aagcggagag gacgggaccc agaaatgggc

1260

gggaagccgc gcagaaagaa tccccaagag ggcctgtaca acgagctcca aaaggataag

1320

atggcagaag cctatagcga gattggtatg aaaggggaac gcagaagagg caaaggccac

1380

gacggactgt accagggact cagcaccgcc accaaggaca cctatgacgc tcttcacatg

1440

caggccctgc cgcctcgg

1458

<210> 83

<211> 1458

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полинуклеотид"

<400> 83

atggctctgc ccgtgaccgc actcctcctg ccactggctc tgctgcttca cgccgctcgc

60

ccacaagtcc agcttcaaga atcagggcct ggtctggtga agccatctga gactctgtcc

120

ctcacttgca ccgtgagcgg agtgtccctc ccagactacg gagtgagctg gattagacag

180

cctcccggaa agggactgga gtggatcgga gtgatttggg gtagcgaaac cacttactat

240

tcatcttccc tgaagtcacg ggtcaccatt tcaaaggata actcaaagaa tcaagtgagc

300

ctcaagctct catcagtcac cgccgctgac accgccgtgt attactgtgc caagcattac

360

tactatggag ggtcctacgc catggactac tggggccagg gaactctggt cactgtgtca

420

tctggtggag gaggtagcgg aggaggcggg agcggtggag gtggctccga aatcgtgatg

480

acccagagcc ctgcaaccct gtccctttct cccggggaac gggctaccct ttcttgtcgg

540

gcatcacaag atatctcaaa atacctcaat tggtatcaac agaagccggg acaggcccct

600

aggcttctta tctaccacac ctctcgcctg catagcggga ttcccgcacg ctttagcggg

660

tctggaagcg ggaccgacta cactctgacc atctcatctc tccagcccga ggacttcgcc

720

gtctacttct gccagcaggg taacaccctg ccgtacacct tcggccaggg caccaagctt

780

gagatcaaaa ccactactcc cgctccaagg ccacccaccc ctgccccgac catcgcctct

840

cagccgcttt ccctgcgtcc ggaggcatgt agacccgcag ctggtggggc cgtgcatacc

900

cggggtcttg acttcgcctg cgatatctac atttgggccc ctctggctgg tacttgcggg

960

gtcctgctgc tttcactcgt gatcactctt tactgtaagc gcggtcggaa gaagctgctg

1020

tacatcttta agcaaccctt catgaggcct gtgcagacta ctcaagagga ggacggctgt

1080

tcatgccggt tcccagagga ggaggaaggc ggctgcgaac tgcgcgtgaa attcagccgc

1140

agcgcagatg ctccagccta caagcagggg cagaaccagc tctacaacga actcaatctt

1200

ggtcggagag aggagtacga cgtgctggac aagcggagag gacgggaccc agaaatgggc

1260

gggaagccgc gcagaaagaa tccccaagag ggcctgtaca acgagctcca aaaggataag

1320

atggcagaag cctatagcga gattggtatg aaaggggaac gcagaagagg caaaggccac

1380

gacggactgt accagggact cagcaccgcc accaaggaca cctatgacgc tcttcacatg

1440

caggccctgc cgcctcgg

1458

<210> 84

<211> 1458

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полинуклеотид"

<400> 84

atggctctgc ccgtgaccgc actcctcctg ccactggctc tgctgcttca cgccgctcgc

60

ccacaagtcc agcttcaaga atcagggcct ggtctggtga agccatctga gactctgtcc

120

ctcacttgca ccgtgagcgg agtgtccctc ccagactacg gagtgagctg gattagacag

180

cctcccggaa agggactgga gtggatcgga gtgatttggg gtagcgaaac cacttactat

240

caatcttccc tgaagtcacg ggtcaccatt tcaaaggata actcaaagaa tcaagtgagc

300

ctcaagctct catcagtcac cgccgctgac accgccgtgt attactgtgc caagcattac

360

tactatggag ggtcctacgc catggactac tggggccagg gaactctggt cactgtgtca

420

tctggtggag gaggtagcgg aggaggcggg agcggtggag gtggctccga aatcgtgatg

480

acccagagcc ctgcaaccct gtccctttct cccggggaac gggctaccct ttcttgtcgg

540

gcatcacaag atatctcaaa atacctcaat tggtatcaac agaagccggg acaggcccct

600

aggcttctta tctaccacac ctctcgcctg catagcggga ttcccgcacg ctttagcggg

660

tctggaagcg ggaccgacta cactctgacc atctcatctc tccagcccga ggacttcgcc

720

gtctacttct gccagcaggg taacaccctg ccgtacacct tcggccaggg caccaagctt

780

gagatcaaaa ccactactcc cgctccaagg ccacccaccc ctgccccgac catcgcctct

840

cagccgcttt ccctgcgtcc ggaggcatgt agacccgcag ctggtggggc cgtgcatacc

900

cggggtcttg acttcgcctg cgatatctac atttgggccc ctctggctgg tacttgcggg

960

gtcctgctgc tttcactcgt gatcactctt tactgtaagc gcggtcggaa gaagctgctg

1020

tacatcttta agcaaccctt catgaggcct gtgcagacta ctcaagagga ggacggctgt

1080

tcatgccggt tcccagagga ggaggaaggc ggctgcgaac tgcgcgtgaa attcagccgc

1140

agcgcagatg ctccagccta caagcagggg cagaaccagc tctacaacga actcaatctt

1200

ggtcggagag aggagtacga cgtgctggac aagcggagag gacgggaccc agaaatgggc

1260

gggaagccgc gcagaaagaa tccccaagag ggcctgtaca acgagctcca aaaggataag

1320

atggcagaag cctatagcga gattggtatg aaaggggaac gcagaagagg caaaggccac

1380

gacggactgt accagggact cagcaccgcc accaaggaca cctatgacgc tcttcacatg

1440

caggccctgc cgcctcgg

1458

<210> 85

<211> 1473

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полинуклеотид"

<400> 85

atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg

60

cccgaaattg tgatgaccca gtcacccgcc actcttagcc tttcacccgg tgagcgcgca

120

accctgtctt gcagagcctc ccaagacatc tcaaaatacc ttaattggta tcaacagaag

180

cccggacagg ctcctcgcct tctgatctac cacaccagcc ggctccattc tggaatccct

240

gccaggttca gcggtagcgg atctgggacc gactacaccc tcactatcag ctcactgcag

300

ccagaggact tcgctgtcta tttctgtcag caagggaaca ccctgcccta cacctttgga

360

cagggcacca agctcgagat taaaggtgga ggtggcagcg gaggaggtgg gtccggcggt

420

ggaggaagcg gcggaggcgg gagccaggtc caactccaag aaagcggacc gggtcttgtg

480

aagccatcag aaactctttc actgacttgt actgtgagcg gagtgtctct ccccgattac

540

ggggtgtctt ggatcagaca gccaccgggg aagggtctgg aatggattgg agtgatttgg

600

ggctctgaga ctacttacta ctcttcatcc ctcaagtcac gcgtcaccat ctcaaaggac

660

aactctaaga atcaggtgtc actgaaactg tcatctgtga ccgcagccga caccgccgtg

720

tactattgcg ctaagcatta ctattatggc gggagctacg caatggatta ctggggacag

780

ggtactctgg tcaccgtgtc cagcaccact accccagcac cgaggccacc caccccggct

840

cctaccatcg cctcccagcc tctgtccctg cgtccggagg catgtagacc cgcagctggt

900

ggggccgtgc atacccgggg tcttgacttc gcctgcgata tctacatttg ggcccctctg

960

gctggtactt gcggggtcct gctgctttca ctcgtgatca ctctttactg taagcgcggt

1020

cggaagaagc tgctgtacat ctttaagcaa cccttcatga ggcctgtgca gactactcaa

1080

gaggaggacg gctgttcatg ccggttccca gaggaggagg aaggcggctg cgaactgcgc

1140

gtgaaattca gccgcagcgc agatgctcca gcctacaagc aggggcagaa ccagctctac

1200

aacgaactca atcttggtcg gagagaggag tacgacgtgc tggacaagcg gagaggacgg

1260

gacccagaaa tgggcgggaa gccgcgcaga aagaatcccc aagagggcct gtacaacgag

1320

ctccaaaagg ataagatggc agaagcctat agcgagattg gtatgaaagg ggaacgcaga

1380

agaggcaaag gccacgacgg actgtaccag ggactcagca ccgccaccaa ggacacctat

1440

gacgctcttc acatgcaggc cctgccgcct cgg

1473

<210> 86

<211> 1473

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полинуклеотид"

<400> 86

atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg

60

cccgaaattg tgatgaccca gtcacccgcc actcttagcc tttcacccgg tgagcgcgca

120

accctgtctt gcagagcctc ccaagacatc tcaaaatacc ttaattggta tcaacagaag

180

cccggacagg ctcctcgcct tctgatctac cacaccagcc ggctccattc tggaatccct

240

gccaggttca gcggtagcgg atctgggacc gactacaccc tcactatcag ctcactgcag

300

ccagaggact tcgctgtcta tttctgtcag caagggaaca ccctgcccta cacctttgga

360

cagggcacca agctcgagat taaaggtgga ggtggcagcg gaggaggtgg gtccggcggt

420

ggaggaagcg gaggcggagg gagccaggtc caactccaag aaagcggacc gggtcttgtg

480

aagccatcag aaactctttc actgacttgt actgtgagcg gagtgtctct ccccgattac

540

ggggtgtctt ggatcagaca gccaccgggg aagggtctgg aatggattgg agtgatttgg

600

ggctctgaga ctacttacta ccaatcatcc ctcaagtcac gcgtcaccat ctcaaaggac

660

aactctaaga atcaggtgtc actgaaactg tcatctgtga ccgcagccga caccgccgtg

720

tactattgcg ctaagcatta ctattatggc gggagctacg caatggatta ctggggacag

780

ggtactctgg tcaccgtgtc cagcaccact accccagcac cgaggccacc caccccggct

840

cctaccatcg cctcccagcc tctgtccctg cgtccggagg catgtagacc cgcagctggt

900

ggggccgtgc atacccgggg tcttgacttc gcctgcgata tctacatttg ggcccctctg

960

gctggtactt gcggggtcct gctgctttca ctcgtgatca ctctttactg taagcgcggt

1020

cggaagaagc tgctgtacat ctttaagcaa cccttcatga ggcctgtgca gactactcaa

1080

gaggaggacg gctgttcatg ccggttccca gaggaggagg aaggcggctg cgaactgcgc

1140

gtgaaattca gccgcagcgc agatgctcca gcctacaagc aggggcagaa ccagctctac

1200

aacgaactca atcttggtcg gagagaggag tacgacgtgc tggacaagcg gagaggacgg

1260

gacccagaaa tgggcgggaa gccgcgcaga aagaatcccc aagagggcct gtacaacgag

1320

ctccaaaagg ataagatggc agaagcctat agcgagattg gtatgaaagg ggaacgcaga

1380

agaggcaaag gccacgacgg actgtaccag ggactcagca ccgccaccaa ggacacctat

1440

gacgctcttc acatgcaggc cctgccgcct cgg

1473

<210> 87

<211> 1473

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полинуклеотид"

<400> 87

atggctctgc ccgtgaccgc actcctcctg ccactggctc tgctgcttca cgccgctcgc

60

ccacaagtcc agcttcaaga atcagggcct ggtctggtga agccatctga gactctgtcc

120

ctcacttgca ccgtgagcgg agtgtccctc ccagactacg gagtgagctg gattagacag

180

cctcccggaa agggactgga gtggatcgga gtgatttggg gtagcgaaac cacttactat

240

tcatcttccc tgaagtcacg ggtcaccatt tcaaaggata actcaaagaa tcaagtgagc

300

ctcaagctct catcagtcac cgccgctgac accgccgtgt attactgtgc caagcattac

360

tactatggag ggtcctacgc catggactac tggggccagg gaactctggt cactgtgtca

420

tctggtggag gaggtagcgg aggaggcggg agcggtggag gtggctccgg aggtggcgga

480

agcgaaatcg tgatgaccca gagccctgca accctgtccc tttctcccgg ggaacgggct

540

accctttctt gtcgggcatc acaagatatc tcaaaatacc tcaattggta tcaacagaag

600

ccgggacagg cccctaggct tcttatctac cacacctctc gcctgcatag cgggattccc

660

gcacgcttta gcgggtctgg aagcgggacc gactacactc tgaccatctc atctctccag

720

cccgaggact tcgccgtcta cttctgccag cagggtaaca ccctgccgta caccttcggc

780

cagggcacca agcttgagat caaaaccact actcccgctc caaggccacc cacccctgcc

840

ccgaccatcg cctctcagcc gctttccctg cgtccggagg catgtagacc cgcagctggt

900

ggggccgtgc atacccgggg tcttgacttc gcctgcgata tctacatttg ggcccctctg

960

gctggtactt gcggggtcct gctgctttca ctcgtgatca ctctttactg taagcgcggt

1020

cggaagaagc tgctgtacat ctttaagcaa cccttcatga ggcctgtgca gactactcaa

1080

gaggaggacg gctgttcatg ccggttccca gaggaggagg aaggcggctg cgaactgcgc

1140

gtgaaattca gccgcagcgc agatgctcca gcctacaagc aggggcagaa ccagctctac

1200

aacgaactca atcttggtcg gagagaggag tacgacgtgc tggacaagcg gagaggacgg

1260

gacccagaaa tgggcgggaa gccgcgcaga aagaatcccc aagagggcct gtacaacgag

1320

ctccaaaagg ataagatggc agaagcctat agcgagattg gtatgaaagg ggaacgcaga

1380

agaggcaaag gccacgacgg actgtaccag ggactcagca ccgccaccaa ggacacctat

1440

gacgctcttc acatgcaggc cctgccgcct cgg

1473

<210> 88

<211> 1473

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полинуклеотид"

<400> 88

atggctctgc ccgtgaccgc actcctcctg ccactggctc tgctgcttca cgccgctcgc

60

ccacaagtcc agcttcaaga atcagggcct ggtctggtga agccatctga gactctgtcc

120

ctcacttgca ccgtgagcgg agtgtccctc ccagactacg gagtgagctg gattagacag

180

cctcccggaa agggactgga gtggatcgga gtgatttggg gtagcgaaac cacttactat

240

caatcttccc tgaagtcacg ggtcaccatt tcaaaggata actcaaagaa tcaagtgagc

300

ctcaagctct catcagtcac cgccgctgac accgccgtgt attactgtgc caagcattac

360

tactatggag ggtcctacgc catggactac tggggccagg gaactctggt cactgtgtca

420

tctggtggag gaggtagcgg aggaggcggg agcggtggag gtggctccgg aggcggtggg

480

tcagaaatcg tgatgaccca gagccctgca accctgtccc tttctcccgg ggaacgggct

540

accctttctt gtcgggcatc acaagatatc tcaaaatacc tcaattggta tcaacagaag

600

ccgggacagg cccctaggct tcttatctac cacacctctc gcctgcatag cgggattccc

660

gcacgcttta gcgggtctgg aagcgggacc gactacactc tgaccatctc atctctccag

720

cccgaggact tcgccgtcta cttctgccag cagggtaaca ccctgccgta caccttcggc

780

cagggcacca agcttgagat caaaaccact actcccgctc caaggccacc cacccctgcc

840

ccgaccatcg cctctcagcc gctttccctg cgtccggagg catgtagacc cgcagctggt

900

ggggccgtgc atacccgggg tcttgacttc gcctgcgata tctacatttg ggcccctctg

960

gctggtactt gcggggtcct gctgctttca ctcgtgatca ctctttactg taagcgcggt

1020

cggaagaagc tgctgtacat ctttaagcaa cccttcatga ggcctgtgca gactactcaa

1080

gaggaggacg gctgttcatg ccggttccca gaggaggagg aaggcggctg cgaactgcgc

1140

gtgaaattca gccgcagcgc agatgctcca gcctacaagc aggggcagaa ccagctctac

1200

aacgaactca atcttggtcg gagagaggag tacgacgtgc tggacaagcg gagaggacgg

1260

gacccagaaa tgggcgggaa gccgcgcaga aagaatcccc aagagggcct gtacaacgag

1320

ctccaaaagg ataagatggc agaagcctat agcgagattg gtatgaaagg ggaacgcaga

1380

agaggcaaag gccacgacgg actgtaccag ggactcagca ccgccaccaa ggacacctat

1440

gacgctcttc acatgcaggc cctgccgcct cgg

1473

<210> 89

<211> 1473

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полинуклеотид"

<400> 89

atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg

60

cccgaaattg tgatgaccca gtcacccgcc actcttagcc tttcacccgg tgagcgcgca

120

accctgtctt gcagagcctc ccaagacatc tcaaaatacc ttaattggta tcaacagaag

180

cccggacagg ctcctcgcct tctgatctac cacaccagcc ggctccattc tggaatccct

240

gccaggttca gcggtagcgg atctgggacc gactacaccc tcactatcag ctcactgcag

300

ccagaggact tcgctgtcta tttctgtcag caagggaaca ccctgcccta cacctttgga

360

cagggcacca agctcgagat taaaggtgga ggtggcagcg gaggaggtgg gtccggcggt

420

ggaggaagcg gaggcggtgg gagccaggtc caactccaag aaagcggacc gggtcttgtg

480

aagccatcag aaactctttc actgacttgt actgtgagcg gagtgtctct ccccgattac

540

ggggtgtctt ggatcagaca gccaccgggg aagggtctgg aatggattgg agtgatttgg

600

ggctctgaga ctacttacta caactcatcc ctcaagtcac gcgtcaccat ctcaaaggac

660

aactctaaga atcaggtgtc actgaaactg tcatctgtga ccgcagccga caccgccgtg

720

tactattgcg ctaagcatta ctattatggc gggagctacg caatggatta ctggggacag

780

ggtactctgg tcaccgtgtc cagcaccact accccagcac cgaggccacc caccccggct

840

cctaccatcg cctcccagcc tctgtccctg cgtccggagg catgtagacc cgcagctggt

900

ggggccgtgc atacccgggg tcttgacttc gcctgcgata tctacatttg ggcccctctg

960

gctggtactt gcggggtcct gctgctttca ctcgtgatca ctctttactg taagcgcggt

1020

cggaagaagc tgctgtacat ctttaagcaa cccttcatga ggcctgtgca gactactcaa

1080

gaggaggacg gctgttcatg ccggttccca gaggaggagg aaggcggctg cgaactgcgc

1140

gtgaaattca gccgcagcgc agatgctcca gcctacaagc aggggcagaa ccagctctac

1200

aacgaactca atcttggtcg gagagaggag tacgacgtgc tggacaagcg gagaggacgg

1260

gacccagaaa tgggcgggaa gccgcgcaga aagaatcccc aagagggcct gtacaacgag

1320

ctccaaaagg ataagatggc agaagcctat agcgagattg gtatgaaagg ggaacgcaga

1380

agaggcaaag gccacgacgg actgtaccag ggactcagca ccgccaccaa ggacacctat

1440

gacgctcttc acatgcaggc cctgccgcct cgg

1473

<210> 90

<211> 1473

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полинуклеотид"

<400> 90

atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg

60

cccgaaattg tgatgaccca gtcacccgcc actcttagcc tttcacccgg tgagcgcgca

120

accctgtctt gcagagcctc ccaagacatc tcaaaatacc ttaattggta tcaacagaag

180

cccggacagg ctcctcgcct tctgatctac cacaccagcc ggctccattc tggaatccct

240

gccaggttca gcggtagcgg atctgggacc gactacaccc tcactatcag ctcactgcag

300

ccagaggact tcgctgtcta tttctgtcag caagggaaca ccctgcccta cacctttgga

360

cagggcacca agctcgagat taaaggtgga ggtggcagcg gaggaggtgg gtccggcggt

420

ggaggaagcg gaggcggtgg gagccaggtc caactccaag aaagcggacc gggtcttgtg

480

aagccatcag aaactctttc actgacttgt actgtgagcg gagtgtctct ccccgattac

540

ggggtgtctt ggatcagaca gccaccgggg aagggtctgg aatggattgg agtgatttgg

600

ggctctgaga ctacttacta caactcatcc ctcaagtcac gcgtcaccat ctcaaaggac

660

aactctaaga atcaggtgtc actgaaactg tcatctgtga ccgcagccga caccgccgtg

720

tactattgcg ctaagcatta ctattatggc gggagctacg caatggatta ctggggacag

780

ggtactctgg tcaccgtgtc cagcaccact accccagcac cgaggccacc caccccggct

840

cctaccatcg cctcccagcc tctgtccctg cgtccggagg catgtagacc cgcagctggt

900

ggggccgtgc atacccgggg tcttgacttc gcctgcgata tctacatttg ggcccctctg

960

gctggtactt gcggggtcct gctgctttca ctcgtgatca ctctttactg taagcgcggt

1020

cggaagaagc tgctgtacat ctttaagcaa cccttcatga ggcctgtgca gactactcaa

1080

gaggaggacg gctgttcatg ccggttccca gaggaggagg aaggcggctg cgaactgcgc

1140

gtgaaattca gccgcagcgc agatgctcca gcctacaagc aggggcagaa ccagctctac

1200

aacgaactca atcttggtcg gagagaggag tacgacgtgc tggacaagcg gagaggacgg

1260

gacccagaaa tgggcgggaa gccgcgcaga aagaatcccc aagagggcct gtacaacgag

1320

ctccaaaagg ataagatggc agaagcctat agcgagattg gtatgaaagg ggaacgcaga

1380

agaggcaaag gccacgacgg actgtaccag ggactcagca ccgccaccaa ggacacctat

1440

gacgctcttc acatgcaggc cctgccgcct cgg

1473

<210> 91

<211> 1473

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полинуклеотид"

<400> 91

atggctctgc ccgtgaccgc actcctcctg ccactggctc tgctgcttca cgccgctcgc

60

ccacaagtcc agcttcaaga atcagggcct ggtctggtga agccatctga gactctgtcc

120

ctcacttgca ccgtgagcgg agtgtccctc ccagactacg gagtgagctg gattagacag

180

cctcccggaa agggactgga gtggatcgga gtgatttggg gtagcgaaac cacttactat

240

aactcttccc tgaagtcacg ggtcaccatt tcaaaggata actcaaagaa tcaagtgagc

300

ctcaagctct catcagtcac cgccgctgac accgccgtgt attactgtgc caagcattac

360

tactatggag ggtcctacgc catggactac tggggccagg gaactctggt cactgtgtca

420

tctggtggag gaggtagcgg aggaggcggg agcggtggag gtggctccgg aggtggcgga

480

agcgaaatcg tgatgaccca gagccctgca accctgtccc tttctcccgg ggaacgggct

540

accctttctt gtcgggcatc acaagatatc tcaaaatacc tcaattggta tcaacagaag

600

ccgggacagg cccctaggct tcttatctac cacacctctc gcctgcatag cgggattccc

660

gcacgcttta gcgggtctgg aagcgggacc gactacactc tgaccatctc atctctccag

720

cccgaggact tcgccgtcta cttctgccag cagggtaaca ccctgccgta caccttcggc

780

cagggcacca agcttgagat caaaaccact actcccgctc caaggccacc cacccctgcc

840

ccgaccatcg cctctcagcc gctttccctg cgtccggagg catgtagacc cgcagctggt

900

ggggccgtgc atacccgggg tcttgacttc gcctgcgata tctacatttg ggcccctctg

960

gctggtactt gcggggtcct gctgctttca ctcgtgatca ctctttactg taagcgcggt

1020

cggaagaagc tgctgtacat ctttaagcaa cccttcatga ggcctgtgca gactactcaa

1080

gaggaggacg gctgttcatg ccggttccca gaggaggagg aaggcggctg cgaactgcgc

1140

gtgaaattca gccgcagcgc agatgctcca gcctacaagc aggggcagaa ccagctctac

1200

aacgaactca atcttggtcg gagagaggag tacgacgtgc tggacaagcg gagaggacgg

1260

gacccagaaa tgggcgggaa gccgcgcaga aagaatcccc aagagggcct gtacaacgag

1320

ctccaaaagg ataagatggc agaagcctat agcgagattg gtatgaaagg ggaacgcaga

1380

agaggcaaag gccacgacgg actgtaccag ggactcagca ccgccaccaa ggacacctat

1440

gacgctcttc acatgcaggc cctgccgcct cgg

1473

<210> 92

<211> 1458

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полинуклеотид"

<400> 92

atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg

60

cccgaaattg tgatgaccca gtcacccgcc actcttagcc tttcacccgg tgagcgcgca

120

accctgtctt gcagagcctc ccaagacatc tcaaaatacc ttaattggta tcaacagaag

180

cccggacagg ctcctcgcct tctgatctac cacaccagcc ggctccattc tggaatccct

240

gccaggttca gcggtagcgg atctgggacc gactacaccc tcactatcag ctcactgcag

300

ccagaggact tcgctgtcta tttctgtcag caagggaaca ccctgcccta cacctttgga

360

cagggcacca agctcgagat taaaggtgga ggtggcagcg gaggaggtgg gtccggcggt

420

ggaggaagcc aggtccaact ccaagaaagc ggaccgggtc ttgtgaagcc atcagaaact

480

ctttcactga cttgtactgt gagcggagtg tctctccccg attacggggt gtcttggatc

540

agacagccac cggggaaggg tctggaatgg attggagtga tttggggctc tgagactact

600

tactacaact catccctcaa gtcacgcgtc accatctcaa aggacaactc taagaatcag

660

gtgtcactga aactgtcatc tgtgaccgca gccgacaccg ccgtgtacta ttgcgctaag

720

cattactatt atggcgggag ctacgcaatg gattactggg gacagggtac tctggtcacc

780

gtgtccagca ccactacccc agcaccgagg ccacccaccc cggctcctac catcgcctcc

840

cagcctctgt ccctgcgtcc ggaggcatgt agacccgcag ctggtggggc cgtgcatacc

900

cggggtcttg acttcgcctg cgatatctac atttgggccc ctctggctgg tacttgcggg

960

gtcctgctgc tttcactcgt gatcactctt tactgtaagc gcggtcggaa gaagctgctg

1020

tacatcttta agcaaccctt catgaggcct gtgcagacta ctcaagagga ggacggctgt

1080

tcatgccggt tcccagagga ggaggaaggc ggctgcgaac tgcgcgtgaa attcagccgc

1140

agcgcagatg ctccagccta caagcagggg cagaaccagc tctacaacga actcaatctt

1200

ggtcggagag aggagtacga cgtgctggac aagcggagag gacgggaccc agaaatgggc

1260

gggaagccgc gcagaaagaa tccccaagag ggcctgtaca acgagctcca aaaggataag

1320

atggcagaag cctatagcga gattggtatg aaaggggaac gcagaagagg caaaggccac

1380

gacggactgt accagggact cagcaccgcc accaaggaca cctatgacgc tcttcacatg

1440

caggccctgc cgcctcgg

1458

<210> 93

<211> 486

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 93

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu

20 25 30

Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln

35 40 45

Asp Ile Ser Lys Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala

50 55 60

Pro Arg Leu Leu Ile Tyr His Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Ile Pro

65 70 75 80

Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile

85 90 95

Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Phe Cys Gln Gln Gly

100 105 110

Asn Thr Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

115 120 125

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln

130 135 140

Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu Thr

145 150 155 160

Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Val Ser Leu Pro Asp Tyr Gly

165 170 175

Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly

180 185 190

Val Ile Trp Gly Ser Glu Thr Thr Tyr Tyr Ser Ser Ser Leu Lys Ser

195 200 205

Arg Val Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Asn Gln Val Ser Leu Lys

210 215 220

Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Lys

225 230 235 240

His Tyr Tyr Tyr Gly Gly Ser Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly

245 250 255

Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro

260 265 270

Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu

275 280 285

Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp

290 295 300

Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly

305 310 315 320

Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg

325 330 335

Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln

340 345 350

Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu

355 360 365

Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala

370 375 380

Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu

385 390 395 400

Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp

405 410 415

Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu

420 425 430

Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile

435 440 445

Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr

450 455 460

Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met

465 470 475 480

Gln Ala Leu Pro Pro Arg

485

<210> 94

<211> 486

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 94

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu

20 25 30

Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln

35 40 45

Asp Ile Ser Lys Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala

50 55 60

Pro Arg Leu Leu Ile Tyr His Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Ile Pro

65 70 75 80

Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile

85 90 95

Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Phe Cys Gln Gln Gly

100 105 110

Asn Thr Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

115 120 125

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln

130 135 140

Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu Thr

145 150 155 160

Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Val Ser Leu Pro Asp Tyr Gly

165 170 175

Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly

180 185 190

Val Ile Trp Gly Ser Glu Thr Thr Tyr Tyr Gln Ser Ser Leu Lys Ser

195 200 205

Arg Val Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Asn Gln Val Ser Leu Lys

210 215 220

Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Lys

225 230 235 240

His Tyr Tyr Tyr Gly Gly Ser Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly

245 250 255

Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro

260 265 270

Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu

275 280 285

Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp

290 295 300

Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly

305 310 315 320

Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg

325 330 335

Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln

340 345 350

Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu

355 360 365

Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala

370 375 380

Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu

385 390 395 400

Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp

405 410 415

Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu

420 425 430

Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile

435 440 445

Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr

450 455 460

Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met

465 470 475 480

Gln Ala Leu Pro Pro Arg

485

<210> 95

<211> 486

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 95

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu

20 25 30

Val Lys Pro Ser Glu Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Val

35 40 45

Ser Leu Pro Asp Tyr Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys

50 55 60

Gly Leu Glu Trp Ile Gly Val Ile Trp Gly Ser Glu Thr Thr Tyr Tyr

65 70 75 80

Ser Ser Ser Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys

85 90 95

Asn Gln Val Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala

100 105 110

Val Tyr Tyr Cys Ala Lys His Tyr Tyr Tyr Gly Gly Ser Tyr Ala Met

115 120 125

Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly

130 135 140

Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ile Val Met

145 150 155 160

Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr

165 170 175

Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Lys Tyr Leu Asn Trp Tyr

180 185 190

Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr His Thr Ser

195 200 205

Arg Leu His Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly

210 215 220

Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala

225 230 235 240

Val Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Gln

245 250 255

Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro

260 265 270

Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu

275 280 285

Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp

290 295 300

Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly

305 310 315 320

Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg

325 330 335

Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln

340 345 350

Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu

355 360 365

Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala

370 375 380

Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu

385 390 395 400

Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp

405 410 415

Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu

420 425 430

Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile

435 440 445

Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr

450 455 460

Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met

465 470 475 480

Gln Ala Leu Pro Pro Arg

485

<210> 96

<211> 486

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 96

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu

20 25 30

Val Lys Pro Ser Glu Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Val

35 40 45

Ser Leu Pro Asp Tyr Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys

50 55 60

Gly Leu Glu Trp Ile Gly Val Ile Trp Gly Ser Glu Thr Thr Tyr Tyr

65 70 75 80

Gln Ser Ser Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys

85 90 95

Asn Gln Val Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala

100 105 110

Val Tyr Tyr Cys Ala Lys His Tyr Tyr Tyr Gly Gly Ser Tyr Ala Met

115 120 125

Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly

130 135 140

Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ile Val Met

145 150 155 160

Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr

165 170 175

Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Lys Tyr Leu Asn Trp Tyr

180 185 190

Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr His Thr Ser

195 200 205

Arg Leu His Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly

210 215 220

Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala

225 230 235 240

Val Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Gln

245 250 255

Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro

260 265 270

Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu

275 280 285

Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp

290 295 300

Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly

305 310 315 320

Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg

325 330 335

Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln

340 345 350

Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu

355 360 365

Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala

370 375 380

Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu

385 390 395 400

Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp

405 410 415

Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu

420 425 430

Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile

435 440 445

Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr

450 455 460

Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met

465 470 475 480

Gln Ala Leu Pro Pro Arg

485

<210> 97

<211> 491

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 97

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu

20 25 30

Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln

35 40 45

Asp Ile Ser Lys Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala

50 55 60

Pro Arg Leu Leu Ile Tyr His Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Ile Pro

65 70 75 80

Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile

85 90 95

Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Phe Cys Gln Gln Gly

100 105 110

Asn Thr Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

115 120 125

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

130 135 140

Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val

145 150 155 160

Lys Pro Ser Glu Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Val Ser

165 170 175

Leu Pro Asp Tyr Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly

180 185 190

Leu Glu Trp Ile Gly Val Ile Trp Gly Ser Glu Thr Thr Tyr Tyr Ser

195 200 205

Ser Ser Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Asn

210 215 220

Gln Val Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val

225 230 235 240

Tyr Tyr Cys Ala Lys His Tyr Tyr Tyr Gly Gly Ser Tyr Ala Met Asp

245 250 255

Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Thr Thr Thr Pro

260 265 270

Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu

275 280 285

Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His

290 295 300

Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu

305 310 315 320

Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr

325 330 335

Cys Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe

340 345 350

Met Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg

355 360 365

Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser

370 375 380

Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr

385 390 395 400

Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys

405 410 415

Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn

420 425 430

Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu

435 440 445

Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly

450 455 460

His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr

465 470 475 480

Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg

485 490

<210> 98

<211> 491

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 98

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu

20 25 30

Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln

35 40 45

Asp Ile Ser Lys Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala

50 55 60

Pro Arg Leu Leu Ile Tyr His Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Ile Pro

65 70 75 80

Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile

85 90 95

Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Phe Cys Gln Gln Gly

100 105 110

Asn Thr Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

115 120 125

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

130 135 140

Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val

145 150 155 160

Lys Pro Ser Glu Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Val Ser

165 170 175

Leu Pro Asp Tyr Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly

180 185 190

Leu Glu Trp Ile Gly Val Ile Trp Gly Ser Glu Thr Thr Tyr Tyr Gln

195 200 205

Ser Ser Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Asn

210 215 220

Gln Val Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val

225 230 235 240

Tyr Tyr Cys Ala Lys His Tyr Tyr Tyr Gly Gly Ser Tyr Ala Met Asp

245 250 255

Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Thr Thr Thr Pro

260 265 270

Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu

275 280 285

Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His

290 295 300

Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu

305 310 315 320

Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr

325 330 335

Cys Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe

340 345 350

Met Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg

355 360 365

Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser

370 375 380

Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr

385 390 395 400

Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys

405 410 415

Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn

420 425 430

Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu

435 440 445

Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly

450 455 460

His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr

465 470 475 480

Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg

485 490

<210> 99

<211> 491

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 99

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu

20 25 30

Val Lys Pro Ser Glu Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Val

35 40 45

Ser Leu Pro Asp Tyr Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys

50 55 60

Gly Leu Glu Trp Ile Gly Val Ile Trp Gly Ser Glu Thr Thr Tyr Tyr

65 70 75 80

Ser Ser Ser Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys

85 90 95

Asn Gln Val Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala

100 105 110

Val Tyr Tyr Cys Ala Lys His Tyr Tyr Tyr Gly Gly Ser Tyr Ala Met

115 120 125

Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly

130 135 140

Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly

145 150 155 160

Ser Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro

165 170 175

Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Lys

180 185 190

Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu

195 200 205

Ile Tyr His Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser

210 215 220

Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln

225 230 235 240

Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Leu Pro

245 250 255

Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Thr Thr Thr Pro

260 265 270

Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu

275 280 285

Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His

290 295 300

Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu

305 310 315 320

Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr

325 330 335

Cys Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe

340 345 350

Met Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg

355 360 365

Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser

370 375 380

Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr

385 390 395 400

Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys

405 410 415

Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn

420 425 430

Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu

435 440 445

Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly

450 455 460

His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr

465 470 475 480

Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg

485 490

<210> 100

<211> 491

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 100

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu

20 25 30

Val Lys Pro Ser Glu Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Val

35 40 45

Ser Leu Pro Asp Tyr Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys

50 55 60

Gly Leu Glu Trp Ile Gly Val Ile Trp Gly Ser Glu Thr Thr Tyr Tyr

65 70 75 80

Gln Ser Ser Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys

85 90 95

Asn Gln Val Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala

100 105 110

Val Tyr Tyr Cys Ala Lys His Tyr Tyr Tyr Gly Gly Ser Tyr Ala Met

115 120 125

Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly

130 135 140

Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly

145 150 155 160

Ser Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro

165 170 175

Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Lys

180 185 190

Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu

195 200 205

Ile Tyr His Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser

210 215 220

Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln

225 230 235 240

Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Leu Pro

245 250 255

Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Thr Thr Thr Pro

260 265 270

Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu

275 280 285

Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His

290 295 300

Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu

305 310 315 320

Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr

325 330 335

Cys Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe

340 345 350

Met Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg

355 360 365

Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser

370 375 380

Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr

385 390 395 400

Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys

405 410 415

Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn

420 425 430

Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu

435 440 445

Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly

450 455 460

His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr

465 470 475 480

Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg

485 490

<210> 101

<211> 491

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 101

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu

20 25 30

Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln

35 40 45

Asp Ile Ser Lys Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala

50 55 60

Pro Arg Leu Leu Ile Tyr His Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Ile Pro

65 70 75 80

Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile

85 90 95

Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Phe Cys Gln Gln Gly

100 105 110

Asn Thr Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

115 120 125

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

130 135 140

Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val

145 150 155 160

Lys Pro Ser Glu Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Val Ser

165 170 175

Leu Pro Asp Tyr Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly

180 185 190

Leu Glu Trp Ile Gly Val Ile Trp Gly Ser Glu Thr Thr Tyr Tyr Asn

195 200 205

Ser Ser Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Asn

210 215 220

Gln Val Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val

225 230 235 240

Tyr Tyr Cys Ala Lys His Tyr Tyr Tyr Gly Gly Ser Tyr Ala Met Asp

245 250 255

Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Thr Thr Thr Pro

260 265 270

Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu

275 280 285

Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His

290 295 300

Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu

305 310 315 320

Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr

325 330 335

Cys Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe

340 345 350

Met Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg

355 360 365

Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser

370 375 380

Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr

385 390 395 400

Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys

405 410 415

Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn

420 425 430

Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu

435 440 445

Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly

450 455 460

His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr

465 470 475 480

Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg

485 490

<210> 102

<211> 491

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 102

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu

20 25 30

Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln

35 40 45

Asp Ile Ser Lys Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala

50 55 60

Pro Arg Leu Leu Ile Tyr His Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Ile Pro

65 70 75 80

Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile

85 90 95

Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Phe Cys Gln Gln Gly

100 105 110

Asn Thr Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

115 120 125

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

130 135 140

Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val

145 150 155 160

Lys Pro Ser Glu Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Val Ser

165 170 175

Leu Pro Asp Tyr Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly

180 185 190

Leu Glu Trp Ile Gly Val Ile Trp Gly Ser Glu Thr Thr Tyr Tyr Asn

195 200 205

Ser Ser Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Asn

210 215 220

Gln Val Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val

225 230 235 240

Tyr Tyr Cys Ala Lys His Tyr Tyr Tyr Gly Gly Ser Tyr Ala Met Asp

245 250 255

Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Thr Thr Thr Pro

260 265 270

Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu

275 280 285

Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His

290 295 300

Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu

305 310 315 320

Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr

325 330 335

Cys Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe

340 345 350

Met Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg

355 360 365

Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser

370 375 380

Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr

385 390 395 400

Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys

405 410 415

Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn

420 425 430

Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu

435 440 445

Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly

450 455 460

His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr

465 470 475 480

Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg

485 490

<210> 103

<211> 491

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 103

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu

20 25 30

Val Lys Pro Ser Glu Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Val

35 40 45

Ser Leu Pro Asp Tyr Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys

50 55 60

Gly Leu Glu Trp Ile Gly Val Ile Trp Gly Ser Glu Thr Thr Tyr Tyr

65 70 75 80

Asn Ser Ser Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys

85 90 95

Asn Gln Val Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala

100 105 110

Val Tyr Tyr Cys Ala Lys His Tyr Tyr Tyr Gly Gly Ser Tyr Ala Met

115 120 125

Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly

130 135 140

Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly

145 150 155 160

Ser Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro

165 170 175

Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Lys

180 185 190

Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu

195 200 205

Ile Tyr His Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser

210 215 220

Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln

225 230 235 240

Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Leu Pro

245 250 255

Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Thr Thr Thr Pro

260 265 270

Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu

275 280 285

Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His

290 295 300

Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu

305 310 315 320

Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr

325 330 335

Cys Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe

340 345 350

Met Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg

355 360 365

Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser

370 375 380

Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr

385 390 395 400

Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys

405 410 415

Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn

420 425 430

Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu

435 440 445

Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly

450 455 460

His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr

465 470 475 480

Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg

485 490

<210> 104

<211> 486

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 104

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu

20 25 30

Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln

35 40 45

Asp Ile Ser Lys Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala

50 55 60

Pro Arg Leu Leu Ile Tyr His Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Ile Pro

65 70 75 80

Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile

85 90 95

Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Phe Cys Gln Gln Gly

100 105 110

Asn Thr Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

115 120 125

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln

130 135 140

Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu Thr

145 150 155 160

Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Val Ser Leu Pro Asp Tyr Gly

165 170 175

Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly

180 185 190

Val Ile Trp Gly Ser Glu Thr Thr Tyr Tyr Asn Ser Ser Leu Lys Ser

195 200 205

Arg Val Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Asn Gln Val Ser Leu Lys

210 215 220

Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Lys

225 230 235 240

His Tyr Tyr Tyr Gly Gly Ser Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly

245 250 255

Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro

260 265 270

Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu

275 280 285

Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp

290 295 300

Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly

305 310 315 320

Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg

325 330 335

Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln

340 345 350

Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu

355 360 365

Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala

370 375 380

Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu

385 390 395 400

Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp

405 410 415

Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu

420 425 430

Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile

435 440 445

Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr

450 455 460

Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met

465 470 475 480

Gln Ala Leu Pro Pro Arg

485

<210> 105

<211> 813

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полинуклеотид"

<400> 105

atggccctgc ccgtcaccgc tctgctgctg ccccttgctc tgcttcttca tgcagcaagg

60

ccggacatcc agatgaccca aaccacctca tccctctctg cctctcttgg agacagggtg

120

accatttctt gtcgcgccag ccaggacatc agcaagtatc tgaactggta tcagcagaag

180

ccggacggaa ccgtgaagct cctgatctac catacctctc gcctgcatag cggcgtgccc

240

tcacgcttct ctggaagcgg atcaggaacc gattattctc tcactatttc aaatcttgag

300

caggaagata ttgccaccta tttctgccag cagggtaata ccctgcccta caccttcgga

360

ggagggacca agctcgaaat caccggtgga ggaggcagcg gcggtggagg gtctggtgga

420

ggtggttctg aggtgaagct gcaagaatca ggccctggac ttgtggcccc ttcacagtcc

480

ctgagcgtga cttgcaccgt gtccggagtc tccctgcccg actacggagt gtcatggatc

540

agacaacctc cacggaaagg actggaatgg ctcggtgtca tctggggtag cgaaactact

600

tactacaatt cagccctcaa aagcaggctg actattatca aggacaacag caagtcccaa

660

gtctttctta agatgaactc actccagact gacgacaccg caatctacta ttgtgctaag

720

cactactact acggaggatc ctacgctatg gattactggg gacaaggtac ttccgtcact

780

gtctcttcac accatcatca ccatcaccat cac

813

<210> 106

<211> 271

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 106

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Asp Ile Gln Met Thr Gln Thr Thr Ser Ser Leu

20 25 30

Ser Ala Ser Leu Gly Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gln

35 40 45

Asp Ile Ser Lys Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gly Thr

50 55 60

Val Lys Leu Leu Ile Tyr His Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Val Pro

65 70 75 80

Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser Leu Thr Ile

85 90 95

Ser Asn Leu Glu Gln Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly

100 105 110

Asn Thr Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Thr

115 120 125

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu

130 135 140

Val Lys Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Ala Pro Ser Gln Ser

145 150 155 160

Leu Ser Val Thr Cys Thr Val Ser Gly Val Ser Leu Pro Asp Tyr Gly

165 170 175

Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Arg Lys Gly Leu Glu Trp Leu Gly

180 185 190

Val Ile Trp Gly Ser Glu Thr Thr Tyr Tyr Asn Ser Ala Leu Lys Ser

195 200 205

Arg Leu Thr Ile Ile Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Leu Lys

210 215 220

Met Asn Ser Leu Gln Thr Asp Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala Lys

225 230 235 240

His Tyr Tyr Tyr Gly Gly Ser Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly

245 250 255

Thr Ser Val Thr Val Ser Ser His His His His His His His His

260 265 270

<210> 107

<211> 1458

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полинуклеотид"

<400> 107

atggccttac cagtgaccgc cttgctcctg ccgctggcct tgctgctcca cgccgccagg

60

ccggacatcc agatgacaca gactacatcc tccctgtctg cctctctggg agacagagtc

120

accatcagtt gcagggcaag tcaggacatt agtaaatatt taaattggta tcagcagaaa

180

ccagatggaa ctgttaaact cctgatctac catacatcaa gattacactc aggagtccca

240

tcaaggttca gtggcagtgg gtctggaaca gattattctc tcaccattag caacctggag

300

caagaagata ttgccactta cttttgccaa cagggtaata cgcttccgta cacgttcgga

360

ggggggacca agctggagat cacaggtggc ggtggctcgg gcggtggtgg gtcgggtggc

420

ggcggatctg aggtgaaact gcaggagtca ggacctggcc tggtggcgcc ctcacagagc

480

ctgtccgtca catgcactgt ctcaggggtc tcattacccg actatggtgt aagctggatt

540

cgccagcctc cacgaaaggg tctggagtgg ctgggagtaa tatggggtag tgaaaccaca

600

tactataatt cagctctcaa atccagactg accatcatca aggacaactc caagagccaa

660

gttttcttaa aaatgaacag tctgcaaact gatgacacag ccatttacta ctgtgccaaa

720

cattattact acggtggtag ctatgctatg gactactggg gccaaggaac ctcagtcacc

780

gtctcctcaa ccacgacgcc agcgccgcga ccaccaacac cggcgcccac catcgcgtcg

840

cagcccctgt ccctgcgccc agaggcgtgc cggccagcgg cggggggcgc agtgcacacg

900

agggggctgg acttcgcctg tgatatctac atctgggcgc ccttggccgg gacttgtggg

960

gtccttctcc tgtcactggt tatcaccctt tactgcaaac ggggcagaaa gaaactcctg

1020

tatatattca aacaaccatt tatgagacca gtacaaacta ctcaagagga agatggctgt

1080

agctgccgat ttccagaaga agaagaagga ggatgtgaac tgagagtgaa gttcagcagg

1140

agcgcagacg cccccgcgta caagcagggc cagaaccagc tctataacga gctcaatcta

1200

ggacgaagag aggagtacga tgttttggac aagagacgtg gccgggaccc tgagatgggg

1260

ggaaagccga gaaggaagaa ccctcaggaa ggcctgtaca atgaactgca gaaagataag

1320

atggcggagg cctacagtga gattgggatg aaaggcgagc gccggagggg caaggggcac

1380

gatggccttt accagggtct cagtacagcc accaaggaca cctacgacgc ccttcacatg

1440

caggccctgc cccctcgc

1458

<210> 108

<211> 486

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 108

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Asp Ile Gln Met Thr Gln Thr Thr Ser Ser Leu

20 25 30

Ser Ala Ser Leu Gly Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gln

35 40 45

Asp Ile Ser Lys Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gly Thr

50 55 60

Val Lys Leu Leu Ile Tyr His Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Val Pro

65 70 75 80

Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser Leu Thr Ile

85 90 95

Ser Asn Leu Glu Gln Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly

100 105 110

Asn Thr Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Thr

115 120 125

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu

130 135 140

Val Lys Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Ala Pro Ser Gln Ser

145 150 155 160

Leu Ser Val Thr Cys Thr Val Ser Gly Val Ser Leu Pro Asp Tyr Gly

165 170 175

Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Arg Lys Gly Leu Glu Trp Leu Gly

180 185 190

Val Ile Trp Gly Ser Glu Thr Thr Tyr Tyr Asn Ser Ala Leu Lys Ser

195 200 205

Arg Leu Thr Ile Ile Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Leu Lys

210 215 220

Met Asn Ser Leu Gln Thr Asp Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala Lys

225 230 235 240

His Tyr Tyr Tyr Gly Gly Ser Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly

245 250 255

Thr Ser Val Thr Val Ser Ser Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro

260 265 270

Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu

275 280 285

Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp

290 295 300

Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly

305 310 315 320

Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg

325 330 335

Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln

340 345 350

Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu

355 360 365

Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala

370 375 380

Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu

385 390 395 400

Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp

405 410 415

Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu

420 425 430

Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile

435 440 445

Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr

450 455 460

Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met

465 470 475 480

Gln Ala Leu Pro Pro Arg

485

<210> 109

<211> 242

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 109

Asp Ile Gln Met Thr Gln Thr Thr Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Lys Tyr

20 25 30

Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gly Thr Val Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr His Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Asn Leu Glu Gln

65 70 75 80

Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Leu Pro Tyr

85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Thr Gly Gly Gly Gly Ser

100 105 110

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Lys Leu Gln Glu

115 120 125

Ser Gly Pro Gly Leu Val Ala Pro Ser Gln Ser Leu Ser Val Thr Cys

130 135 140

Thr Val Ser Gly Val Ser Leu Pro Asp Tyr Gly Val Ser Trp Ile Arg

145 150 155 160

Gln Pro Pro Arg Lys Gly Leu Glu Trp Leu Gly Val Ile Trp Gly Ser

165 170 175

Glu Thr Thr Tyr Tyr Asn Ser Ala Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ile

180 185 190

Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Leu Lys Met Asn Ser Leu Gln

195 200 205

Thr Asp Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala Lys His Tyr Tyr Tyr Gly

210 215 220

Gly Ser Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr Val

225 230 235 240

Ser Ser

<210> 110

<211> 244

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 110

Gln Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Trp Met Asn Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Gln Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asn Tyr Asn Gly Lys Phe

50 55 60

Lys Gly Gln Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Gln Leu Ser Gly Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Ser Cys

85 90 95

Ala Arg Lys Thr Ile Ser Ser Val Val Asp Phe Tyr Phe Asp Tyr Trp

100 105 110

Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly

115 120 125

Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Leu Val Leu Thr Gln Ser Pro Lys

130 135 140

Phe Met Ser Thr Ser Val Gly Asp Arg Val Ser Val Thr Cys Lys Ala

145 150 155 160

Ser Gln Asn Val Gly Thr Asn Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly

165 170 175

Gln Ser Pro Lys Pro Leu Ile Tyr Ser Ala Thr Tyr Arg Asn Ser Gly

180 185 190

Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu

195 200 205

Thr Ile Thr Asn Val Gln Ser Lys Asp Leu Ala Asp Tyr Phe Cys Gln

210 215 220

Tyr Asn Arg Tyr Pro Tyr Thr Ser Phe Phe Phe Thr Lys Leu Glu Ile

225 230 235 240

Lys Arg Arg Ser

<210> 111

<211> 464

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 111

Gln Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Trp Met Asn Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Gln Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asn Tyr Asn Gly Lys Phe

50 55 60

Lys Gly Gln Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Gln Leu Ser Gly Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Ser Cys

85 90 95

Ala Arg Lys Thr Ile Ser Ser Val Val Asp Phe Tyr Phe Asp Tyr Trp

100 105 110

Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly

115 120 125

Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Leu Val Leu Thr Gln Ser Pro Lys

130 135 140

Phe Met Ser Thr Ser Val Gly Asp Arg Val Ser Val Thr Cys Lys Ala

145 150 155 160

Ser Gln Asn Val Gly Thr Asn Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly

165 170 175

Gln Ser Pro Lys Pro Leu Ile Tyr Ser Ala Thr Tyr Arg Asn Ser Gly

180 185 190

Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu

195 200 205

Thr Ile Thr Asn Val Gln Ser Lys Asp Leu Ala Asp Tyr Phe Cys Gln

210 215 220

Tyr Asn Arg Tyr Pro Tyr Thr Ser Phe Phe Phe Thr Lys Leu Glu Ile

225 230 235 240

Lys Arg Arg Ser Lys Ile Glu Val Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Leu Asp

245 250 255

Asn Glu Lys Ser Asn Gly Thr Ile Ile His Val Lys Gly Lys His Leu

260 265 270

Cys Pro Ser Pro Leu Phe Pro Gly Pro Ser Lys Pro Phe Trp Val Leu

275 280 285

Val Val Val Gly Gly Val Leu Ala Cys Tyr Ser Leu Leu Val Thr Val

290 295 300

Ala Phe Ile Ile Phe Trp Val Arg Ser Lys Arg Ser Arg Leu Leu His

305 310 315 320

Ser Asp Tyr Met Asn Met Thr Pro Arg Arg Pro Gly Pro Thr Arg Lys

325 330 335

His Tyr Gln Pro Tyr Ala Pro Pro Arg Asp Phe Ala Ala Tyr Arg Ser

340 345 350

Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Gln Gln Gly

355 360 365

Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr

370 375 380

Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys

385 390 395 400

Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys

405 410 415

Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg

420 425 430

Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala

435 440 445

Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg

450 455 460

<210> 112

<211> 246

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 112

Asp Ile Gln Met Thr Gln Thr Thr Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Lys Tyr

20 25 30

Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gly Thr Val Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr His Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Asn Leu Glu Gln

65 70 75 80

Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Leu Pro Tyr

85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Thr Gly Ser Thr Ser Gly

100 105 110

Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Glu Gly Ser Thr Lys Gly Glu Val Lys

115 120 125

Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Ala Pro Ser Gln Ser Leu Ser

130 135 140

Val Thr Cys Thr Val Ser Gly Val Ser Leu Pro Asp Tyr Gly Val Ser

145 150 155 160

Trp Ile Arg Gln Pro Pro Arg Lys Gly Leu Glu Trp Leu Gly Val Ile

165 170 175

Trp Gly Ser Glu Thr Thr Tyr Tyr Asn Ser Ala Leu Lys Ser Arg Leu

180 185 190

Thr Ile Ile Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Leu Lys Met Asn

195 200 205

Ser Leu Gln Thr Asp Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala Lys His Tyr

210 215 220

Tyr Tyr Gly Gly Ser Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser

225 230 235 240

Val Thr Val Ser Ser Glu

245

<210> 113

<211> 439

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 113

Asp Ile Gln Met Thr Gln Thr Thr Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Lys Tyr

20 25 30

Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gly Thr Val Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr His Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Asn Leu Glu Gln

65 70 75 80

Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Leu Pro Tyr

85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Thr Gly Ser Thr Ser Gly

100 105 110

Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Glu Gly Ser Thr Lys Gly Glu Val Lys

115 120 125

Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Ala Pro Ser Gln Ser Leu Ser

130 135 140

Val Thr Cys Thr Val Ser Gly Val Ser Leu Pro Asp Tyr Gly Val Ser

145 150 155 160

Trp Ile Arg Gln Pro Pro Arg Lys Gly Leu Glu Trp Leu Gly Val Ile

165 170 175

Trp Gly Ser Glu Thr Thr Tyr Tyr Asn Ser Ala Leu Lys Ser Arg Leu

180 185 190

Thr Ile Ile Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Leu Lys Met Asn

195 200 205

Ser Leu Gln Thr Asp Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala Lys His Tyr

210 215 220

Tyr Tyr Gly Gly Ser Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser

225 230 235 240

Val Thr Val Ser Ser Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys

245 250 255

Pro Met Phe Trp Val Leu Val Val Val Gly Gly Val Leu Ala Cys Tyr

260 265 270

Ser Leu Leu Val Thr Val Ala Phe Ile Ile Phe Trp Val Lys Arg Gly

275 280 285

Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val

290 295 300

Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Glu Glu Glu

305 310 315 320

Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala

325 330 335

Pro Ala Tyr Gln Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu

340 345 350

Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp

355 360 365

Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu

370 375 380

Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile

385 390 395 400

Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr

405 410 415

Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met

420 425 430

Gln Ala Leu Pro Pro Arg Leu

435

<210> 114

<211> 819

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 114

Asp Ile Gln Met Thr Gln Thr Thr Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Lys Tyr

20 25 30

Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gly Thr Val Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr His Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Asn Leu Glu Gln

65 70 75 80

Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Leu Pro Tyr

85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Thr Gly Ser Thr Ser Gly

100 105 110

Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Glu Gly Ser Thr Lys Gly Glu Val Lys

115 120 125

Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Ala Pro Ser Gln Ser Leu Ser

130 135 140

Val Thr Cys Thr Val Ser Gly Val Ser Leu Pro Asp Tyr Gly Val Ser

145 150 155 160

Trp Ile Arg Gln Pro Pro Arg Lys Gly Leu Glu Trp Leu Gly Val Ile

165 170 175

Trp Gly Ser Glu Thr Thr Tyr Tyr Asn Ser Ala Leu Lys Ser Arg Leu

180 185 190

Thr Ile Ile Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Leu Lys Met Asn

195 200 205

Ser Leu Gln Thr Asp Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala Lys His Tyr

210 215 220

Tyr Tyr Gly Gly Ser Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser

225 230 235 240

Val Thr Val Ser Ser Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys

245 250 255

Pro Met Phe Trp Val Leu Val Val Val Gly Gly Val Leu Ala Cys Tyr

260 265 270

Ser Leu Leu Val Thr Val Ala Phe Ile Ile Phe Trp Val Lys Arg Gly

275 280 285

Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val

290 295 300

Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Glu Glu Glu

305 310 315 320

Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala

325 330 335

Pro Ala Tyr Gln Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu

340 345 350

Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp

355 360 365

Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu

370 375 380

Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile

385 390 395 400

Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr

405 410 415

Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met

420 425 430

Gln Ala Leu Pro Pro Arg Leu Glu Gly Gly Gly Glu Gly Arg Gly Ser

435 440 445

Leu Leu Thr Cys Gly Asp Val Glu Glu Asn Pro Gly Pro Arg Met Leu

450 455 460

Leu Leu Val Thr Ser Leu Leu Leu Cys Glu Leu Pro His Pro Ala Phe

465 470 475 480

Leu Leu Ile Pro Arg Lys Val Cys Asn Gly Ile Gly Ile Gly Glu Phe

485 490 495

Lys Asp Ser Leu Ser Ile Asn Ala Thr Asn Ile Lys His Phe Lys Asn

500 505 510

Cys Thr Ser Ile Ser Gly Asp Leu His Ile Leu Pro Val Ala Phe Arg

515 520 525

Gly Asp Ser Phe Thr His Thr Pro Pro Leu Asp Pro Gln Glu Leu Asp

530 535 540

Ile Leu Lys Thr Val Lys Glu Ile Thr Gly Phe Leu Leu Ile Gln Ala

545 550 555 560

Trp Pro Glu Asn Arg Thr Asp Leu His Ala Phe Glu Asn Leu Glu Ile

565 570 575

Ile Arg Gly Arg Thr Lys Gln His Gly Gln Phe Ser Leu Ala Val Val

580 585 590

Ser Leu Asn Ile Thr Ser Leu Gly Leu Arg Ser Leu Lys Glu Ile Ser

595 600 605

Asp Gly Asp Val Ile Ile Ser Gly Asn Lys Asn Leu Cys Tyr Ala Asn

610 615 620

Thr Ile Asn Trp Lys Lys Leu Phe Gly Thr Ser Gly Gln Lys Thr Lys

625 630 635 640

Ile Ile Ser Asn Arg Gly Glu Asn Ser Cys Lys Ala Thr Gly Gln Val

645 650 655

Cys His Ala Leu Cys Ser Pro Glu Gly Cys Trp Gly Pro Glu Pro Arg

660 665 670

Asp Cys Val Ser Cys Arg Asn Val Ser Arg Gly Arg Glu Cys Val Asp

675 680 685

Lys Cys Asn Leu Leu Glu Gly Glu Pro Arg Glu Phe Val Glu Asn Ser

690 695 700

Glu Cys Ile Gln Cys His Pro Glu Cys Leu Pro Gln Ala Met Asn Ile

705 710 715 720

Thr Cys Thr Gly Arg Gly Pro Asp Asn Cys Ile Gln Cys Ala His Tyr

725 730 735

Ile Asp Gly Pro His Cys Val Lys Thr Cys Pro Ala Gly Val Met Gly

740 745 750

Glu Asn Asn Thr Leu Val Trp Lys Tyr Ala Asp Ala Gly His Val Cys

755 760 765

His Leu Cys His Pro Asn Cys Thr Tyr Gly Cys Thr Gly Pro Gly Leu

770 775 780

Glu Gly Cys Pro Thr Asn Gly Pro Lys Ile Pro Ser Ile Ala Thr Gly

785 790 795 800

Met Val Gly Ala Leu Leu Leu Leu Leu Val Val Ala Leu Gly Ile Gly

805 810 815

Leu Phe Met

<210> 115

<211> 245

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 115

Asp Ile Gln Met Thr Gln Thr Thr Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Lys Tyr

20 25 30

Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gly Thr Val Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr His Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Asn Leu Glu Gln

65 70 75 80

Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Leu Pro Tyr

85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Thr Gly Ser Thr Ser Gly

100 105 110

Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Glu Gly Ser Thr Lys Gly Glu Val Lys

115 120 125

Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Ala Pro Ser Gln Ser Leu Ser

130 135 140

Val Thr Cys Thr Val Ser Gly Val Ser Leu Pro Asp Tyr Gly Val Ser

145 150 155 160

Trp Ile Arg Gln Pro Pro Arg Lys Gly Leu Glu Trp Leu Gly Val Ile

165 170 175

Trp Gly Ser Glu Thr Thr Tyr Tyr Asn Ser Ala Leu Lys Ser Arg Leu

180 185 190

Thr Ile Ile Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Leu Lys Met Asn

195 200 205

Ser Leu Gln Thr Asp Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala Lys His Tyr

210 215 220

Tyr Tyr Gly Gly Ser Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser

225 230 235 240

Val Thr Val Ser Ser

245

<210> 116

<211> 467

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 116

Asp Ile Gln Met Thr Gln Thr Thr Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Lys Tyr

20 25 30

Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gly Thr Val Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr His Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Asn Leu Glu Gln

65 70 75 80

Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Leu Pro Tyr

85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Thr Gly Ser Thr Ser Gly

100 105 110

Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Glu Gly Ser Thr Lys Gly Glu Val Lys

115 120 125

Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Ala Pro Ser Gln Ser Leu Ser

130 135 140

Val Thr Cys Thr Val Ser Gly Val Ser Leu Pro Asp Tyr Gly Val Ser

145 150 155 160

Trp Ile Arg Gln Pro Pro Arg Lys Gly Leu Glu Trp Leu Gly Val Ile

165 170 175

Trp Gly Ser Glu Thr Thr Tyr Tyr Asn Ser Ala Leu Lys Ser Arg Leu

180 185 190

Thr Ile Ile Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Leu Lys Met Asn

195 200 205

Ser Leu Gln Thr Asp Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala Lys His Tyr

210 215 220

Tyr Tyr Gly Gly Ser Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser

225 230 235 240

Val Thr Val Ser Ser Ala Ala Ala Ile Glu Val Met Tyr Pro Pro Pro

245 250 255

Tyr Leu Asp Asn Glu Lys Ser Asn Gly Thr Ile Ile His Val Lys Gly

260 265 270

Lys His Leu Cys Pro Ser Pro Leu Phe Pro Gly Pro Ser Lys Pro Phe

275 280 285

Trp Val Leu Val Val Val Gly Gly Val Leu Ala Cys Tyr Ser Leu Leu

290 295 300

Val Thr Val Ala Phe Ile Ile Phe Trp Val Arg Ser Lys Arg Ser Arg

305 310 315 320

Leu Leu His Ser Asp Tyr Met Asn Met Thr Pro Arg Arg Pro Gly Pro

325 330 335

Thr Arg Lys His Tyr Gln Pro Tyr Ala Pro Pro Arg Asp Phe Ala Ala

340 345 350

Tyr Arg Ser Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr

355 360 365

Gln Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg

370 375 380

Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met

385 390 395 400

Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu

405 410 415

Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys

420 425 430

Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu

435 440 445

Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu

450 455 460

Pro Pro Arg

465

<210> 117

<211> 5

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический пептид"

<400> 117

Asp Tyr Gly Val Ser

1 5

<210> 118

<211> 16

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический пептид"

<400> 118

Val Ile Trp Gly Ser Glu Thr Thr Tyr Tyr Asn Ser Ala Leu Lys Ser

1 5 10 15

<210> 119

<211> 16

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический пептид"

<400> 119

Val Ile Trp Gly Ser Glu Thr Thr Tyr Tyr Ser Ser Ser Leu Lys Ser

1 5 10 15

<210> 120

<211> 16

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический пептид"

<400> 120

Val Ile Trp Gly Ser Glu Thr Thr Tyr Tyr Gln Ser Ser Leu Lys Ser

1 5 10 15

<210> 121

<211> 16

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический пептид"

<400> 121

Val Ile Trp Gly Ser Glu Thr Thr Tyr Tyr Asn Ser Ser Leu Lys Ser

1 5 10 15

<210> 122

<211> 12

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический пептид"

<400> 122

His Tyr Tyr Tyr Gly Gly Ser Tyr Ala Met Asp Tyr

1 5 10

<210> 123

<211> 11

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический пептид"

<400> 123

Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Lys Tyr Leu Asn

1 5 10

<210> 124

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический пептид"

<400> 124

His Thr Ser Arg Leu His Ser

1 5

<210> 125

<211> 9

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический пептид"

<400> 125

Gln Gln Gly Asn Thr Leu Pro Tyr Thr

1 5

<210> 126

<211> 521

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полинуклеотид"

<400> 126

acccctctct ccagccacta agccagttgc tccctcggct gacggctgca cgcgaggcct

60

ccgaacgtct tacgccttgt ggcgcgcccg tccttgtccc gggtgtgatg gcggggtgtg

120

gggcggaggg cgtggcgggg aagggccggc gacgagagcc gcgcgggacg actcgtcggc

180

gataaccggt gtcgggtagc gccagccgcg cgacggtaac gagggaccgc gacaggcaga

240

cgctcccatg atcactctgc acgccgaagg caaatagtgc aggccgtgcg gcgcttggcg

300

ttccttggaa gggctgaatc cccgcctcgt ccttcgcagc ggccccccgg gtgttcccat

360

cgccgcttct aggcccactg cgacgcttgc ctgcacttct tacacgctct gggtcccagc

420

cgcggcgacg caaagggcct tggtgcgggt ctcgtcggcg cagggacgcg tttgggtccc

480

gacggaacct tttccgcgtt ggggttgggg caccataagc t

521

<210> 127

<211> 118

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полинуклеотид"

<400> 127

acccctctct ccagccacta agccagttgc tccctcggct gacggctgca cgcgaggcct

60

ccgaacgtct tacgccttgt ggcgcgcccg tccttgtccc gggtgtgatg gcggggtg

118

<210> 128

<211> 221

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полинуклеотид"

<400> 128

acccctctct ccagccacta agccagttgc tccctcggct gacggctgca cgcgaggcct

60

ccgaacgtct tacgccttgt ggcgcgcccg tccttgtccc gggtgtgatg gcggggtgtg

120

gggcggaggg cgtggcgggg aagggccggc gacgagagcc gcgcgggacg actcgtcggc

180

gataaccggt gtcgggtagc gccagccgcg cgacggtaac g

221

<210> 129

<211> 324

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полинуклеотид"

<400> 129

acccctctct ccagccacta agccagttgc tccctcggct gacggctgca cgcgaggcct

60

ccgaacgtct tacgccttgt ggcgcgcccg tccttgtccc gggtgtgatg gcggggtgtg

120

gggcggaggg cgtggcgggg aagggccggc gacgagagcc gcgcgggacg actcgtcggc

180

gataaccggt gtcgggtagc gccagccgcg cgacggtaac gagggaccgc gacaggcaga

240

cgctcccatg atcactctgc acgccgaagg caaatagtgc aggccgtgcg gcgcttggcg

300

ttccttggaa gggctgaatc cccg

324

<210> 130

<211> 422

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полинуклеотид"

<400> 130

acccctctct ccagccacta agccagttgc tccctcggct gacggctgca cgcgaggcct

60

ccgaacgtct tacgccttgt ggcgcgcccg tccttgtccc gggtgtgatg gcggggtgtg

120

gggcggaggg cgtggcgggg aagggccggc gacgagagcc gcgcgggacg actcgtcggc

180

gataaccggt gtcgggtagc gccagccgcg cgacggtaac gagggaccgc gacaggcaga

240

cgctcccatg atcactctgc acgccgaagg caaatagtgc aggccgtgcg gcgcttggcg

300

ttccttggaa gggctgaatc cccgcctcgt ccttcgcagc ggccccccgg gtgttcccat

360

cgccgcttct aggcccactg cgacgcttgc ctgcacttct tacacgctct gggtcccagc

420

cg

422

<210> 131

<211> 21

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический пептид"

<220>

<221> ВАРИАНТ

<222> (1)..(3)

<223> /замена=" "

<220>

<221> другой_признак

<222> (1)..(21)

<223> /примечание="Остатки вариантов, приведенные в

последовательности, не имеют предпочтения по отношению к тем, которые

указаны в аннотациях для положений вариантов"

<400> 131

Gly Ser Gly Glu Gly Arg Gly Ser Leu Leu Thr Cys Gly Asp Val Glu

1 5 10 15

Glu Asn Pro Gly Pro

20

<210> 132

<211> 22

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический пептид"

<220>

<221> ВАРИАНТ

<222> (1)..(3)

<223> /замена=" "

<220>

<221> другой_признак

<222> (1)..(22)

<223> /примечание="Остатки вариантов, приведенные в

последовательности, не имеют предпочтения по отношению к тем, которые

указаны в аннотациях для положений вариантов"

<400> 132

Gly Ser Gly Ala Thr Asn Phe Ser Leu Leu Lys Gln Ala Gly Asp Val

1 5 10 15

Glu Glu Asn Pro Gly Pro

20

<210> 133

<211> 23

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический пептид"

<220>

<221> ВАРИАНТ

<222> (1)..(3)

<223> /замена=" "

<220>

<221> другой_признак

<222> (1)..(23)

<223> /примечание="Остатки вариантов, приведенные в

последовательности, не имеют предпочтения по отношению к тем, которые

указаны в аннотациях для положений вариантов"

<400> 133

Gly Ser Gly Gln Cys Thr Asn Tyr Ala Leu Leu Lys Leu Ala Gly Asp

1 5 10 15

Val Glu Ser Asn Pro Gly Pro

20

<210> 134

<211> 25

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический пептид"

<220>

<221> ВАРИАНТ

<222> (1)..(3)

<223> /замена=" "

<220>

<221> другой_признак

<222> (1)..(25)

<223> /примечание="Остатки вариантов, приведенные в

последовательности, не имеют предпочтения по отношению к тем, которые

указаны в аннотациях для положений вариантов"

<400> 134

Gly Ser Gly Val Lys Gln Thr Leu Asn Phe Asp Leu Leu Lys Leu Ala

1 5 10 15

Gly Asp Val Glu Ser Asn Pro Gly Pro

20 25

<210> 135

<211> 1132

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 135

Met Pro Arg Ala Pro Arg Cys Arg Ala Val Arg Ser Leu Leu Arg Ser

1 5 10 15

His Tyr Arg Glu Val Leu Pro Leu Ala Thr Phe Val Arg Arg Leu Gly

20 25 30

Pro Gln Gly Trp Arg Leu Val Gln Arg Gly Asp Pro Ala Ala Phe Arg

35 40 45

Ala Leu Val Ala Gln Cys Leu Val Cys Val Pro Trp Asp Ala Arg Pro

50 55 60

Pro Pro Ala Ala Pro Ser Phe Arg Gln Val Ser Cys Leu Lys Glu Leu

65 70 75 80

Val Ala Arg Val Leu Gln Arg Leu Cys Glu Arg Gly Ala Lys Asn Val

85 90 95

Leu Ala Phe Gly Phe Ala Leu Leu Asp Gly Ala Arg Gly Gly Pro Pro

100 105 110

Glu Ala Phe Thr Thr Ser Val Arg Ser Tyr Leu Pro Asn Thr Val Thr

115 120 125

Asp Ala Leu Arg Gly Ser Gly Ala Trp Gly Leu Leu Leu Arg Arg Val

130 135 140

Gly Asp Asp Val Leu Val His Leu Leu Ala Arg Cys Ala Leu Phe Val

145 150 155 160

Leu Val Ala Pro Ser Cys Ala Tyr Gln Val Cys Gly Pro Pro Leu Tyr

165 170 175

Gln Leu Gly Ala Ala Thr Gln Ala Arg Pro Pro Pro His Ala Ser Gly

180 185 190

Pro Arg Arg Arg Leu Gly Cys Glu Arg Ala Trp Asn His Ser Val Arg

195 200 205

Glu Ala Gly Val Pro Leu Gly Leu Pro Ala Pro Gly Ala Arg Arg Arg

210 215 220

Gly Gly Ser Ala Ser Arg Ser Leu Pro Leu Pro Lys Arg Pro Arg Arg

225 230 235 240

Gly Ala Ala Pro Glu Pro Glu Arg Thr Pro Val Gly Gln Gly Ser Trp

245 250 255

Ala His Pro Gly Arg Thr Arg Gly Pro Ser Asp Arg Gly Phe Cys Val

260 265 270

Val Ser Pro Ala Arg Pro Ala Glu Glu Ala Thr Ser Leu Glu Gly Ala

275 280 285

Leu Ser Gly Thr Arg His Ser His Pro Ser Val Gly Arg Gln His His

290 295 300

Ala Gly Pro Pro Ser Thr Ser Arg Pro Pro Arg Pro Trp Asp Thr Pro

305 310 315 320

Cys Pro Pro Val Tyr Ala Glu Thr Lys His Phe Leu Tyr Ser Ser Gly

325 330 335

Asp Lys Glu Gln Leu Arg Pro Ser Phe Leu Leu Ser Ser Leu Arg Pro

340 345 350

Ser Leu Thr Gly Ala Arg Arg Leu Val Glu Thr Ile Phe Leu Gly Ser

355 360 365

Arg Pro Trp Met Pro Gly Thr Pro Arg Arg Leu Pro Arg Leu Pro Gln

370 375 380

Arg Tyr Trp Gln Met Arg Pro Leu Phe Leu Glu Leu Leu Gly Asn His

385 390 395 400

Ala Gln Cys Pro Tyr Gly Val Leu Leu Lys Thr His Cys Pro Leu Arg

405 410 415

Ala Ala Val Thr Pro Ala Ala Gly Val Cys Ala Arg Glu Lys Pro Gln

420 425 430

Gly Ser Val Ala Ala Pro Glu Glu Glu Asp Thr Asp Pro Arg Arg Leu

435 440 445

Val Gln Leu Leu Arg Gln His Ser Ser Pro Trp Gln Val Tyr Gly Phe

450 455 460

Val Arg Ala Cys Leu Arg Arg Leu Val Pro Pro Gly Leu Trp Gly Ser

465 470 475 480

Arg His Asn Glu Arg Arg Phe Leu Arg Asn Thr Lys Lys Phe Ile Ser

485 490 495

Leu Gly Lys His Ala Lys Leu Ser Leu Gln Glu Leu Thr Trp Lys Met

500 505 510

Ser Val Arg Gly Cys Ala Trp Leu Arg Arg Ser Pro Gly Val Gly Cys

515 520 525

Val Pro Ala Ala Glu His Arg Leu Arg Glu Glu Ile Leu Ala Lys Phe

530 535 540

Leu His Trp Leu Met Ser Val Tyr Val Val Glu Leu Leu Arg Ser Phe

545 550 555 560

Phe Tyr Val Thr Glu Thr Thr Phe Gln Lys Asn Arg Leu Phe Phe Tyr

565 570 575

Arg Lys Ser Val Trp Ser Lys Leu Gln Ser Ile Gly Ile Arg Gln His

580 585 590

Leu Lys Arg Val Gln Leu Arg Glu Leu Ser Glu Ala Glu Val Arg Gln

595 600 605

His Arg Glu Ala Arg Pro Ala Leu Leu Thr Ser Arg Leu Arg Phe Ile

610 615 620

Pro Lys Pro Asp Gly Leu Arg Pro Ile Val Asn Met Asp Tyr Val Val

625 630 635 640

Gly Ala Arg Thr Phe Arg Arg Glu Lys Arg Ala Glu Arg Leu Thr Ser

645 650 655

Arg Val Lys Ala Leu Phe Ser Val Leu Asn Tyr Glu Arg Ala Arg Arg

660 665 670

Pro Gly Leu Leu Gly Ala Ser Val Leu Gly Leu Asp Asp Ile His Arg

675 680 685

Ala Trp Arg Thr Phe Val Leu Arg Val Arg Ala Gln Asp Pro Pro Pro

690 695 700

Glu Leu Tyr Phe Val Lys Val Asp Val Thr Gly Ala Tyr Asp Thr Ile

705 710 715 720

Pro Gln Asp Arg Leu Thr Glu Val Ile Ala Ser Ile Ile Lys Pro Gln

725 730 735

Asn Thr Tyr Cys Val Arg Arg Tyr Ala Val Val Gln Lys Ala Ala His

740 745 750

Gly His Val Arg Lys Ala Phe Lys Ser His Val Ser Thr Leu Thr Asp

755 760 765

Leu Gln Pro Tyr Met Arg Gln Phe Val Ala His Leu Gln Glu Thr Ser

770 775 780

Pro Leu Arg Asp Ala Val Val Ile Glu Gln Ser Ser Ser Leu Asn Glu

785 790 795 800

Ala Ser Ser Gly Leu Phe Asp Val Phe Leu Arg Phe Met Cys His His

805 810 815

Ala Val Arg Ile Arg Gly Lys Ser Tyr Val Gln Cys Gln Gly Ile Pro

820 825 830

Gln Gly Ser Ile Leu Ser Thr Leu Leu Cys Ser Leu Cys Tyr Gly Asp

835 840 845

Met Glu Asn Lys Leu Phe Ala Gly Ile Arg Arg Asp Gly Leu Leu Leu

850 855 860

Arg Leu Val Asp Asp Phe Leu Leu Val Thr Pro His Leu Thr His Ala

865 870 875 880

Lys Thr Phe Leu Arg Thr Leu Val Arg Gly Val Pro Glu Tyr Gly Cys

885 890 895

Val Val Asn Leu Arg Lys Thr Val Val Asn Phe Pro Val Glu Asp Glu

900 905 910

Ala Leu Gly Gly Thr Ala Phe Val Gln Met Pro Ala His Gly Leu Phe

915 920 925

Pro Trp Cys Gly Leu Leu Leu Asp Thr Arg Thr Leu Glu Val Gln Ser

930 935 940

Asp Tyr Ser Ser Tyr Ala Arg Thr Ser Ile Arg Ala Ser Leu Thr Phe

945 950 955 960

Asn Arg Gly Phe Lys Ala Gly Arg Asn Met Arg Arg Lys Leu Phe Gly

965 970 975

Val Leu Arg Leu Lys Cys His Ser Leu Phe Leu Asp Leu Gln Val Asn

980 985 990

Ser Leu Gln Thr Val Cys Thr Asn Ile Tyr Lys Ile Leu Leu Leu Gln

995 1000 1005

Ala Tyr Arg Phe His Ala Cys Val Leu Gln Leu Pro Phe His Gln

1010 1015 1020

Gln Val Trp Lys Asn Pro Thr Phe Phe Leu Arg Val Ile Ser Asp

1025 1030 1035

Thr Ala Ser Leu Cys Tyr Ser Ile Leu Lys Ala Lys Asn Ala Gly

1040 1045 1050

Met Ser Leu Gly Ala Lys Gly Ala Ala Gly Pro Leu Pro Ser Glu

1055 1060 1065

Ala Val Gln Trp Leu Cys His Gln Ala Phe Leu Leu Lys Leu Thr

1070 1075 1080

Arg His Arg Val Thr Tyr Val Pro Leu Leu Gly Ser Leu Arg Thr

1085 1090 1095

Ala Gln Thr Gln Leu Ser Arg Lys Leu Pro Gly Thr Thr Leu Thr

1100 1105 1110

Ala Leu Glu Ala Ala Ala Asn Pro Ala Leu Pro Ser Asp Phe Lys

1115 1120 1125

Thr Ile Leu Asp

1130

<210> 136

<211> 4027

<212> ДНК

<213> Homo sapiens

<400> 136

caggcagcgt ggtcctgctg cgcacgtggg aagccctggc cccggccacc cccgcgatgc

60

cgcgcgctcc ccgctgccga gccgtgcgct ccctgctgcg cagccactac cgcgaggtgc

120

tgccgctggc cacgttcgtg cggcgcctgg ggccccaggg ctggcggctg gtgcagcgcg

180

gggacccggc ggctttccgc gcgctggtgg cccagtgcct ggtgtgcgtg ccctgggacg

240

cacggccgcc ccccgccgcc ccctccttcc gccaggtgtc ctgcctgaag gagctggtgg

300

cccgagtgct gcagaggctg tgcgagcgcg gcgcgaagaa cgtgctggcc ttcggcttcg

360

cgctgctgga cggggcccgc gggggccccc ccgaggcctt caccaccagc gtgcgcagct

420

acctgcccaa cacggtgacc gacgcactgc gggggagcgg ggcgtggggg ctgctgttgc

480

gccgcgtggg cgacgacgtg ctggttcacc tgctggcacg ctgcgcgctc tttgtgctgg

540

tggctcccag ctgcgcctac caggtgtgcg ggccgccgct gtaccagctc ggcgctgcca

600

ctcaggcccg gcccccgcca cacgctagtg gaccccgaag gcgtctggga tgcgaacggg

660

cctggaacca tagcgtcagg gaggccgggg tccccctggg cctgccagcc ccgggtgcga

720

ggaggcgcgg gggcagtgcc agccgaagtc tgccgttgcc caagaggccc aggcgtggcg

780

ctgcccctga gccggagcgg acgcccgttg ggcaggggtc ctgggcccac ccgggcagga

840

cgcgtggacc gagtgaccgt ggtttctgtg tggtgtcacc tgccagaccc gccgaagaag

900

ccacctcttt ggagggtgcg ctctctggca cgcgccactc ccacccatcc gtgggccgcc

960

agcaccacgc gggcccccca tccacatcgc ggccaccacg tccctgggac acgccttgtc

1020

ccccggtgta cgccgagacc aagcacttcc tctactcctc aggcgacaag gagcagctgc

1080

ggccctcctt cctactcagc tctctgaggc ccagcctgac tggcgctcgg aggctcgtgg

1140

agaccatctt tctgggttcc aggccctgga tgccagggac tccccgcagg ttgccccgcc

1200

tgccccagcg ctactggcaa atgcggcccc tgtttctgga gctgcttggg aaccacgcgc

1260

agtgccccta cggggtgctc ctcaagacgc actgcccgct gcgagctgcg gtcaccccag

1320

cagccggtgt ctgtgcccgg gagaagcccc agggctctgt ggcggccccc gaggaggagg

1380

acacagaccc ccgtcgcctg gtgcagctgc tccgccagca cagcagcccc tggcaggtgt

1440

acggcttcgt gcgggcctgc ctgcgccggc tggtgccccc aggcctctgg ggctccaggc

1500

acaacgaacg ccgcttcctc aggaacacca agaagttcat ctccctgggg aagcatgcca

1560

agctctcgct gcaggagctg acgtggaaga tgagcgtgcg gggctgcgct tggctgcgca

1620

ggagcccagg ggttggctgt gttccggccg cagagcaccg tctgcgtgag gagatcctgg

1680

ccaagttcct gcactggctg atgagtgtgt acgtcgtcga gctgctcagg tctttctttt

1740

atgtcacgga gaccacgttt caaaagaaca ggctcttttt ctaccggaag agtgtctgga

1800

gcaagttgca aagcattgga atcagacagc acttgaagag ggtgcagctg cgggagctgt

1860

cggaagcaga ggtcaggcag catcgggaag ccaggcccgc cctgctgacg tccagactcc

1920

gcttcatccc caagcctgac gggctgcggc cgattgtgaa catggactac gtcgtgggag

1980

ccagaacgtt ccgcagagaa aagagggccg agcgtctcac ctcgagggtg aaggcactgt

2040

tcagcgtgct caactacgag cgggcgcggc gccccggcct cctgggcgcc tctgtgctgg

2100

gcctggacga tatccacagg gcctggcgca ccttcgtgct gcgtgtgcgg gcccaggacc

2160

cgccgcctga gctgtacttt gtcaaggtgg atgtgacggg cgcgtacgac accatccccc

2220

aggacaggct cacggaggtc atcgccagca tcatcaaacc ccagaacacg tactgcgtgc

2280

gtcggtatgc cgtggtccag aaggccgccc atgggcacgt ccgcaaggcc ttcaagagcc

2340

acgtctctac cttgacagac ctccagccgt acatgcgaca gttcgtggct cacctgcagg

2400

agaccagccc gctgagggat gccgtcgtca tcgagcagag ctcctccctg aatgaggcca

2460

gcagtggcct cttcgacgtc ttcctacgct tcatgtgcca ccacgccgtg cgcatcaggg

2520

gcaagtccta cgtccagtgc caggggatcc cgcagggctc catcctctcc acgctgctct

2580

gcagcctgtg ctacggcgac atggagaaca agctgtttgc ggggattcgg cgggacgggc

2640

tgctcctgcg tttggtggat gatttcttgt tggtgacacc tcacctcacc cacgcgaaaa

2700

ccttcctcag gaccctggtc cgaggtgtcc ctgagtatgg ctgcgtggtg aacttgcgga

2760

agacagtggt gaacttccct gtagaagacg aggccctggg tggcacggct tttgttcaga

2820

tgccggccca cggcctattc ccctggtgcg gcctgctgct ggatacccgg accctggagg

2880

tgcagagcga ctactccagc tatgcccgga cctccatcag agccagtctc accttcaacc

2940

gcggcttcaa ggctgggagg aacatgcgtc gcaaactctt tggggtcttg cggctgaagt

3000

gtcacagcct gtttctggat ttgcaggtga acagcctcca gacggtgtgc accaacatct

3060

acaagatcct cctgctgcag gcgtacaggt ttcacgcatg tgtgctgcag ctcccatttc

3120

atcagcaagt ttggaagaac cccacatttt tcctgcgcgt catctctgac acggcctccc

3180

tctgctactc catcctgaaa gccaagaacg cagggatgtc gctgggggcc aagggcgccg

3240

ccggccctct gccctccgag gccgtgcagt ggctgtgcca ccaagcattc ctgctcaagc

3300

tgactcgaca ccgtgtcacc tacgtgccac tcctggggtc actcaggaca gcccagacgc

3360

agctgagtcg gaagctcccg gggacgacgc tgactgccct ggaggccgca gccaacccgg

3420

cactgccctc agacttcaag accatcctgg actgatggcc acccgcccac agccaggccg

3480

agagcagaca ccagcagccc tgtcacgccg ggctctacgt cccagggagg gaggggcggc

3540

ccacacccag gcccgcaccg ctgggagtct gaggcctgag tgagtgtttg gccgaggcct

3600

gcatgtccgg ctgaaggctg agtgtccggc tgaggcctga gcgagtgtcc agccaagggc

3660

tgagtgtcca gcacacctgc cgtcttcact tccccacagg ctggcgctcg gctccacccc

3720

agggccagct tttcctcacc aggagcccgg cttccactcc ccacatagga atagtccatc

3780

cccagattcg ccattgttca cccctcgccc tgccctcctt tgccttccac ccccaccatc

3840

caggtggaga ccctgagaag gaccctggga gctctgggaa tttggagtga ccaaaggtgt

3900

gccctgtaca caggcgagga ccctgcacct ggatgggggt ccctgtgggt caaattgggg

3960

ggaggtgctg tgggagtaaa atactgaata tatgagtttt tcagttttga aaaaaaaaaa

4020

aaaaaaa

4027

<210> 137

<211> 5

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический пептид"

<400> 137

Thr Tyr Trp Met His

1 5

<210> 138

<211> 17

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический пептид"

<400> 138

Asn Ile Tyr Pro Gly Thr Gly Gly Ser Asn Phe Asp Glu Lys Phe Lys

1 5 10 15

Asn

<210> 139

<211> 8

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический пептид"

<400> 139

Trp Thr Thr Gly Thr Gly Ala Tyr

1 5

<210> 140

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический пептид"

<400> 140

Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr

1 5

<210> 141

<211> 6

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический пептид"

<400> 141

Tyr Pro Gly Thr Gly Gly

1 5

<210> 142

<211> 117

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 142

Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ser Glu Leu Val Arg Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr

20 25 30

Trp Met His Trp Val Arg Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Asn Ile Tyr Pro Gly Thr Gly Gly Ser Asn Phe Asp Glu Lys Phe

50 55 60

Lys Asn Arg Thr Ser Leu Thr Val Asp Thr Ser Ser Thr Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met His Leu Ala Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Thr Arg Trp Thr Thr Gly Thr Gly Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu

100 105 110

Val Thr Val Ser Ala

115

<210> 143

<211> 351

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полинуклеотид"

<400> 143

caggtccagc tgcagcaacc tgggtctgag ctggtgaggc ctggagcttc agtgaagctg

60

tcctgcaagg cgtctggcta cacattcacc acttactgga tgcactgggt gaggcagagg

120

cctggacaag gccttgagtg gattggaaat atttatcctg gtactggtgg ttctaacttc

180

gatgagaagt tcaaaaacag gacctcactg actgtagaca catcctccac cacagcctac

240

atgcacctcg ccagcctgac atctgaggac tctgcggtct attactgtac aagatggact

300

actgggacgg gagcttattg gggccaaggg actctggtca ctgtctctgc a

351

<210> 144

<211> 117

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 144

Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ser Glu Leu Val Arg Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr

20 25 30

Trp Met His Trp Val Arg Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Asn Ile Tyr Pro Gly Thr Gly Gly Ser Asn Phe Asp Glu Lys Phe

50 55 60

Lys Asn Arg Thr Ser Leu Thr Val Asp Thr Ser Ser Thr Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met His Leu Ala Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Thr Arg Trp Thr Thr Gly Thr Gly Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu

100 105 110

Val Thr Val Ser Ala

115

<210> 145

<211> 351

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полинуклеотид"

<400> 145

caggtccagc tgcagcagtc tgggtctgag ctggtgaggc ctggagcttc agtgaagctg

60

tcctgcaagg cgtctggcta cacattcacc acttactgga tgcactgggt gaggcagagg

120

cctggacaag gccttgagtg gattggaaat atttatcctg gtactggtgg ttctaacttc

180

gatgagaagt tcaaaaacag gacctcactg actgtagaca catcctccac cacagcctac

240

atgcacctcg ccagcctgac atctgaggac tctgcggtct attactgtac aagatggact

300

actgggacgg gagcttattg gggccaaggg actctggtca ctgtctctgc a

351

<210> 146

<211> 17

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический пептид"

<400> 146

Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser Gly Asn Gln Lys Asn Phe Leu

1 5 10 15

Thr

<210> 147

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический пептид"

<400> 147

Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser

1 5

<210> 148

<211> 9

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический пептид"

<400> 148

Gln Asn Asp Tyr Ser Tyr Pro Cys Thr

1 5

<210> 149

<211> 13

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический пептид"

<400> 149

Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser Gly Asn Gln Lys Asn Phe

1 5 10

<210> 150

<211> 3

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический пептид"

<400> 150

Trp Ala Ser

1

<210> 151

<211> 6

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический пептид"

<400> 151

Asp Tyr Ser Tyr Pro Cys

1 5

<210> 152

<211> 113

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 152

Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Thr Val Thr Ala Gly

1 5 10 15

Glu Lys Val Thr Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser

20 25 30

Gly Asn Gln Lys Asn Phe Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln

35 40 45

Pro Pro Lys Leu Leu Ile Phe Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val

50 55 60

Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Val Thr Asp Phe Thr Leu Thr

65 70 75 80

Ile Ser Ser Val Gln Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Asn

85 90 95

Asp Tyr Ser Tyr Pro Cys Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile

100 105 110

Lys

<210> 153

<211> 339

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полинуклеотид"

<400> 153

gacattgtga tgacccagtc tccatcctcc ctgactgtga cagcaggaga gaaggtcact

60

atgagctgca agtccagtca gagtctgtta gacagtggaa atcaaaagaa cttcttgacc

120

tggtaccagc agaaaccagg gcagcctcct aaactgttga tcttctgggc atccactagg

180

gaatctgggg tccctgatcg cttcacaggc agtggatctg taacagattt cactctcacc

240

atcagcagtg tgcaggctga agacctggca gtttattact gtcagaatga ttatagttat

300

ccgtgcacgt tcggaggggg gaccaagctg gaaataaaa

339

<210> 154

<211> 117

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 154

Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ser Glu Leu Val Arg Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr

20 25 30

Trp Met His Trp Val Arg Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Asn Ile Tyr Pro Gly Thr Gly Gly Ser Asn Phe Asp Glu Lys Phe

50 55 60

Lys Asn Arg Thr Ser Leu Thr Val Asp Thr Ser Ser Thr Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met His Leu Ala Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Thr Arg Trp Thr Thr Gly Thr Gly Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr

100 105 110

Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 155

<211> 351

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полинуклеотид"

<400> 155

caggtccagc tgcagcagcc tgggtctgag ctggtgaggc ctggagcttc agtgaagctg

60

tcctgcaagg cgtctggcta cacattcacc acttactgga tgcactgggt gaggcagagg

120

cctggacaag gccttgagtg gattggaaat atttatcctg gtactggtgg ttctaacttc

180

gatgagaagt tcaaaaacag gacctcactg actgtagaca catcctccac cacagcctac

240

atgcacctcg ccagcctgac atctgaggac tctgcggtct attactgtac aagatggact

300

actgggacgg gagcttattg gggccagggc accaccgtga ccgtgtcctc c

351

<210> 156

<211> 444

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 156

Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ser Glu Leu Val Arg Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr

20 25 30

Trp Met His Trp Val Arg Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Asn Ile Tyr Pro Gly Thr Gly Gly Ser Asn Phe Asp Glu Lys Phe

50 55 60

Lys Asn Arg Thr Ser Leu Thr Val Asp Thr Ser Ser Thr Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met His Leu Ala Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Thr Arg Trp Thr Thr Gly Thr Gly Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr

100 105 110

Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu

115 120 125

Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys

130 135 140

Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser

145 150 155 160

Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser

165 170 175

Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser

180 185 190

Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn

195 200 205

Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro

210 215 220

Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe

225 230 235 240

Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val

245 250 255

Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe

260 265 270

Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro

275 280 285

Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr

290 295 300

Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val

305 310 315 320

Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala

325 330 335

Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln

340 345 350

Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly

355 360 365

Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro

370 375 380

Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser

385 390 395 400

Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu

405 410 415

Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His

420 425 430

Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys

435 440

<210> 157

<211> 1332

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полинуклеотид"

<400> 157

caggtccagc tgcagcagcc tgggtctgag ctggtgaggc ctggagcttc agtgaagctg

60

tcctgcaagg cgtctggcta cacattcacc acttactgga tgcactgggt gaggcagagg

120

cctggacaag gccttgagtg gattggaaat atttatcctg gtactggtgg ttctaacttc

180

gatgagaagt tcaaaaacag gacctcactg actgtagaca catcctccac cacagcctac

240

atgcacctcg ccagcctgac atctgaggac tctgcggtct attactgtac aagatggact

300

actgggacgg gagcttattg gggccagggc accaccgtga ccgtgtcctc cgcttccacc

360

aagggcccat ccgtcttccc cctggcgccc tgctccagga gcacctccga gagcacagcc

420

gccctgggct gcctggtcaa ggactacttc cccgaaccgg tgacggtgtc gtggaactca

480

ggcgccctga ccagcggcgt gcacaccttc ccggctgtcc tacagtcctc aggactctac

540

tccctcagca gcgtggtgac cgtgccctcc agcagcttgg gcacgaagac ctacacctgc

600

aacgtagatc acaagcccag caacaccaag gtggacaaga gagttgagtc caaatatggt

660

cccccatgcc caccgtgccc agcacctgag ttcctggggg gaccatcagt cttcctgttc

720

cccccaaaac ccaaggacac tctcatgatc tcccggaccc ctgaggtcac gtgcgtggtg

780

gtggacgtga gccaggaaga ccccgaggtc cagttcaact ggtacgtgga tggcgtggag

840

gtgcataatg ccaagacaaa gccgcgggag gagcagttca acagcacgta ccgtgtggtc

900

agcgtcctca ccgtcctgca ccaggactgg ctgaacggca aggagtacaa gtgcaaggtg

960

tccaacaaag gcctcccgtc ctccatcgag aaaaccatct ccaaagccaa agggcagccc

1020

cgagagccac aggtgtacac cctgccccca tcccaggagg agatgaccaa gaaccaggtc

1080

agcctgacct gcctggtcaa aggcttctac cccagcgaca tcgccgtgga gtgggagagc

1140

aatgggcagc cggagaacaa ctacaagacc acgcctcccg tgctggactc cgacggctcc

1200

ttcttcctct acagcaggct aaccgtggac aagagcaggt ggcaggaggg gaatgtcttc

1260

tcatgctccg tgatgcatga ggctctgcac aaccactaca cacagaagag cctctccctg

1320

tctctgggta aa

1332

<210> 158

<211> 117

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 158

Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ser Glu Leu Val Arg Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr

20 25 30

Trp Met His Trp Val Arg Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Asn Ile Tyr Pro Gly Thr Gly Gly Ser Asn Phe Asp Glu Lys Phe

50 55 60

Lys Asn Arg Thr Ser Leu Thr Val Asp Thr Ser Ser Thr Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met His Leu Ala Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Thr Arg Trp Thr Thr Gly Thr Gly Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr

100 105 110

Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 159

<211> 351

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полинуклеотид"

<400> 159

caggtccagc tgcagcagtc tgggtctgag ctggtgaggc ctggagcttc agtgaagctg

60

tcctgcaagg cgtctggcta cacattcacc acttactgga tgcactgggt gaggcagagg

120

cctggacaag gccttgagtg gattggaaat atttatcctg gtactggtgg ttctaacttc

180

gatgagaagt tcaaaaacag gacctcactg actgtagaca catcctccac cacagcctac

240

atgcacctcg ccagcctgac atctgaggac tctgcggtct attactgtac aagatggact

300

actgggacgg gagcttattg gggccagggc accaccgtga ccgtgtcctc c

351

<210> 160

<211> 444

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 160

Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ser Glu Leu Val Arg Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr

20 25 30

Trp Met His Trp Val Arg Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Asn Ile Tyr Pro Gly Thr Gly Gly Ser Asn Phe Asp Glu Lys Phe

50 55 60

Lys Asn Arg Thr Ser Leu Thr Val Asp Thr Ser Ser Thr Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met His Leu Ala Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Thr Arg Trp Thr Thr Gly Thr Gly Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr

100 105 110

Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu

115 120 125

Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys

130 135 140

Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser

145 150 155 160

Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser

165 170 175

Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser

180 185 190

Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn

195 200 205

Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro

210 215 220

Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe

225 230 235 240

Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val

245 250 255

Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe

260 265 270

Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro

275 280 285

Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr

290 295 300

Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val

305 310 315 320

Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala

325 330 335

Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln

340 345 350

Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly

355 360 365

Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro

370 375 380

Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser

385 390 395 400

Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu

405 410 415

Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His

420 425 430

Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys

435 440

<210> 161

<211> 1332

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полинуклеотид"

<400> 161

caggtccagc tgcagcagtc tgggtctgag ctggtgaggc ctggagcttc agtgaagctg

60

tcctgcaagg cgtctggcta cacattcacc acttactgga tgcactgggt gaggcagagg

120

cctggacaag gccttgagtg gattggaaat atttatcctg gtactggtgg ttctaacttc

180

gatgagaagt tcaaaaacag gacctcactg actgtagaca catcctccac cacagcctac

240

atgcacctcg ccagcctgac atctgaggac tctgcggtct attactgtac aagatggact

300

actgggacgg gagcttattg gggccagggc accaccgtga ccgtgtcctc cgcttccacc

360

aagggcccat ccgtcttccc cctggcgccc tgctccagga gcacctccga gagcacagcc

420

gccctgggct gcctggtcaa ggactacttc cccgaaccgg tgacggtgtc gtggaactca

480

ggcgccctga ccagcggcgt gcacaccttc ccggctgtcc tacagtcctc aggactctac

540

tccctcagca gcgtggtgac cgtgccctcc agcagcttgg gcacgaagac ctacacctgc

600

aacgtagatc acaagcccag caacaccaag gtggacaaga gagttgagtc caaatatggt

660

cccccatgcc caccgtgccc agcacctgag ttcctggggg gaccatcagt cttcctgttc

720

cccccaaaac ccaaggacac tctcatgatc tcccggaccc ctgaggtcac gtgcgtggtg

780

gtggacgtga gccaggaaga ccccgaggtc cagttcaact ggtacgtgga tggcgtggag

840

gtgcataatg ccaagacaaa gccgcgggag gagcagttca acagcacgta ccgtgtggtc

900

agcgtcctca ccgtcctgca ccaggactgg ctgaacggca aggagtacaa gtgcaaggtg

960

tccaacaaag gcctcccgtc ctccatcgag aaaaccatct ccaaagccaa agggcagccc

1020

cgagagccac aggtgtacac cctgccccca tcccaggagg agatgaccaa gaaccaggtc

1080

agcctgacct gcctggtcaa aggcttctac cccagcgaca tcgccgtgga gtgggagagc

1140

aatgggcagc cggagaacaa ctacaagacc acgcctcccg tgctggactc cgacggctcc

1200

ttcttcctct acagcaggct aaccgtggac aagagcaggt ggcaggaggg gaatgtcttc

1260

tcatgctccg tgatgcatga ggctctgcac aaccactaca cacagaagag cctctccctg

1320

tctctgggta aa

1332

<210> 162

<211> 113

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 162

Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Thr Val Thr Ala Gly

1 5 10 15

Glu Lys Val Thr Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser

20 25 30

Gly Asn Gln Lys Asn Phe Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln

35 40 45

Pro Pro Lys Leu Leu Ile Phe Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val

50 55 60

Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Val Thr Asp Phe Thr Leu Thr

65 70 75 80

Ile Ser Ser Val Gln Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Asn

85 90 95

Asp Tyr Ser Tyr Pro Cys Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile

100 105 110

Lys

<210> 163

<211> 339

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полинуклеотид"

<400> 163

gacattgtga tgacccagtc tccatcctcc ctgactgtga cagcaggaga gaaggtcact

60

atgagctgca agtccagtca gagtctgtta gacagtggaa atcaaaagaa cttcttgacc

120

tggtaccagc agaaaccagg gcagcctcct aaactgttga tcttctgggc atccactagg

180

gaatctgggg tccctgatcg cttcacaggc agtggatctg taacagattt cactctcacc

240

atcagcagtg tgcaggctga agacctggca gtttattact gtcagaatga ttatagttat

300

ccgtgcacgt tcggccaagg gaccaaggtg gaaatcaaa

339

<210> 164

<211> 220

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 164

Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Thr Val Thr Ala Gly

1 5 10 15

Glu Lys Val Thr Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser

20 25 30

Gly Asn Gln Lys Asn Phe Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln

35 40 45

Pro Pro Lys Leu Leu Ile Phe Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val

50 55 60

Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Val Thr Asp Phe Thr Leu Thr

65 70 75 80

Ile Ser Ser Val Gln Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Asn

85 90 95

Asp Tyr Ser Tyr Pro Cys Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile

100 105 110

Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp

115 120 125

Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn

130 135 140

Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu

145 150 155 160

Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp

165 170 175

Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr

180 185 190

Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser

195 200 205

Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210 215 220

<210> 165

<211> 660

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полинуклеотид"

<400> 165

gacattgtga tgacccagtc tccatcctcc ctgactgtga cagcaggaga gaaggtcact

60

atgagctgca agtccagtca gagtctgtta gacagtggaa atcaaaagaa cttcttgacc

120

tggtaccagc agaaaccagg gcagcctcct aaactgttga tcttctgggc atccactagg

180

gaatctgggg tccctgatcg cttcacaggc agtggatctg taacagattt cactctcacc

240

atcagcagtg tgcaggctga agacctggca gtttattact gtcagaatga ttatagttat

300

ccgtgcacgt tcggccaagg gaccaaggtg gaaatcaaac gtacggtggc tgcaccatct

360

gtcttcatct tcccgccatc tgatgagcag ttgaaatctg gaactgcctc tgttgtgtgc

420

ctgctgaata acttctatcc cagagaggcc aaagtacagt ggaaggtgga taacgccctc

480

caatcgggta actcccagga gagtgtcaca gagcaggaca gcaaggacag cacctacagc

540

ctcagcagca ccctgacgct gagcaaagca gactacgaga aacacaaagt ctacgcctgc

600

gaagtcaccc atcagggcct gagctcgccc gtcacaaaga gcttcaacag gggagagtgt

660

<210> 166

<211> 9

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический пептид"

<400> 166

Gln Asn Asp Tyr Ser Tyr Pro Tyr Thr

1 5

<210> 167

<211> 6

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический пептид"

<400> 167

Asp Tyr Ser Tyr Pro Tyr

1 5

<210> 168

<211> 113

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 168

Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Thr Val Thr Ala Gly

1 5 10 15

Glu Lys Val Thr Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser

20 25 30

Gly Asn Gln Lys Asn Phe Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln

35 40 45

Pro Pro Lys Leu Leu Ile Phe Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val

50 55 60

Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Val Thr Asp Phe Thr Leu Thr

65 70 75 80

Ile Ser Ser Val Gln Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Asn

85 90 95

Asp Tyr Ser Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile

100 105 110

Lys

<210> 169

<211> 339

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полинуклеотид"

<400> 169

gacattgtga tgacccagtc tccatcctcc ctgactgtga cagcaggaga gaaggtcact

60

atgagctgca agtccagtca gagtctgtta gacagtggaa atcaaaagaa cttcttgacc

120

tggtaccagc agaaaccagg gcagcctcct aaactgttga tcttctgggc atccactagg

180

gaatctgggg tccctgatcg cttcacaggc agtggatctg taacagattt cactctcacc

240

atcagcagtg tgcaggctga agacctggca gtttattact gtcagaatga ttatagttat

300

ccgtacacgt tcggccaagg gaccaaggtg gaaatcaaa

339

<210> 170

<211> 220

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 170

Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Thr Val Thr Ala Gly

1 5 10 15

Glu Lys Val Thr Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser

20 25 30

Gly Asn Gln Lys Asn Phe Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln

35 40 45

Pro Pro Lys Leu Leu Ile Phe Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val

50 55 60

Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Val Thr Asp Phe Thr Leu Thr

65 70 75 80

Ile Ser Ser Val Gln Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Asn

85 90 95

Asp Tyr Ser Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile

100 105 110

Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp

115 120 125

Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn

130 135 140

Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu

145 150 155 160

Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp

165 170 175

Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr

180 185 190

Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser

195 200 205

Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210 215 220

<210> 171

<211> 660

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полинуклеотид"

<400> 171

gacattgtga tgacccagtc tccatcctcc ctgactgtga cagcaggaga gaaggtcact

60

atgagctgca agtccagtca gagtctgtta gacagtggaa atcaaaagaa cttcttgacc

120

tggtaccagc agaaaccagg gcagcctcct aaactgttga tcttctgggc atccactagg

180

gaatctgggg tccctgatcg cttcacaggc agtggatctg taacagattt cactctcacc

240

atcagcagtg tgcaggctga agacctggca gtttattact gtcagaatga ttatagttat

300

ccgtacacgt tcggccaagg gaccaaggtg gaaatcaaac gtacggtggc tgcaccatct

360

gtcttcatct tcccgccatc tgatgagcag ttgaaatctg gaactgcctc tgttgtgtgc

420

ctgctgaata acttctatcc cagagaggcc aaagtacagt ggaaggtgga taacgccctc

480

caatcgggta actcccagga gagtgtcaca gagcaggaca gcaaggacag cacctacagc

540

ctcagcagca ccctgacgct gagcaaagca gactacgaga aacacaaagt ctacgcctgc

600

gaagtcaccc atcagggcct gagctcgccc gtcacaaaga gcttcaacag gggagagtgt

660

<210> 172

<211> 117

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 172

Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu

1 5 10 15

Ser Leu Arg Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr

20 25 30

Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Thr Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Asn Ile Tyr Pro Gly Thr Gly Gly Ser Asn Phe Asp Glu Lys Phe

50 55 60

Lys Asn Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Thr Arg Trp Thr Thr Gly Thr Gly Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr

100 105 110

Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 173

<211> 351

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полинуклеотид"

<400> 173

gaagtgcagc tggtgcagtc tggagcagag gtgaaaaagc ccggggagtc tctgaggatc

60

tcctgtaagg gttctggcta cacattcacc acttactgga tgcactgggt gcgacaggcc

120

actggacaag ggcttgagtg gatgggtaat atttatcctg gtactggtgg ttctaacttc

180

gatgagaagt tcaagaacag agtcacgatt accgcggaca aatccacgag cacagcctac

240

atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggccgtgt attactgtac aagatggact

300

actgggacgg gagcttattg gggccagggc accaccgtga ccgtgtcctc c

351

<210> 174

<211> 444

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 174

Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu

1 5 10 15

Ser Leu Arg Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr

20 25 30

Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Thr Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Asn Ile Tyr Pro Gly Thr Gly Gly Ser Asn Phe Asp Glu Lys Phe

50 55 60

Lys Asn Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Thr Arg Trp Thr Thr Gly Thr Gly Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr

100 105 110

Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu

115 120 125

Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys

130 135 140

Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser

145 150 155 160

Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser

165 170 175

Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser

180 185 190

Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn

195 200 205

Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro

210 215 220

Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe

225 230 235 240

Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val

245 250 255

Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe

260 265 270

Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro

275 280 285

Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr

290 295 300

Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val

305 310 315 320

Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala

325 330 335

Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln

340 345 350

Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly

355 360 365

Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro

370 375 380

Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser

385 390 395 400

Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu

405 410 415

Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His

420 425 430

Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys

435 440

<210> 175

<211> 1332

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полинуклеотид"

<400> 175

gaagtgcagc tggtgcagtc tggagcagag gtgaaaaagc ccggggagtc tctgaggatc

60

tcctgtaagg gttctggcta cacattcacc acttactgga tgcactgggt gcgacaggcc

120

actggacaag ggcttgagtg gatgggtaat atttatcctg gtactggtgg ttctaacttc

180

gatgagaagt tcaagaacag agtcacgatt accgcggaca aatccacgag cacagcctac

240

atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggccgtgt attactgtac aagatggact

300

actgggacgg gagcttattg gggccagggc accaccgtga ccgtgtcctc cgcttccacc

360

aagggcccat ccgtcttccc cctggcgccc tgctccagga gcacctccga gagcacagcc

420

gccctgggct gcctggtcaa ggactacttc cccgaaccgg tgacggtgtc gtggaactca

480

ggcgccctga ccagcggcgt gcacaccttc ccggctgtcc tacagtcctc aggactctac

540

tccctcagca gcgtggtgac cgtgccctcc agcagcttgg gcacgaagac ctacacctgc

600

aacgtagatc acaagcccag caacaccaag gtggacaaga gagttgagtc caaatatggt

660

cccccatgcc caccgtgccc agcacctgag ttcctggggg gaccatcagt cttcctgttc

720

cccccaaaac ccaaggacac tctcatgatc tcccggaccc ctgaggtcac gtgcgtggtg

780

gtggacgtga gccaggaaga ccccgaggtc cagttcaact ggtacgtgga tggcgtggag

840

gtgcataatg ccaagacaaa gccgcgggag gagcagttca acagcacgta ccgtgtggtc

900

agcgtcctca ccgtcctgca ccaggactgg ctgaacggca aggagtacaa gtgcaaggtg

960

tccaacaaag gcctcccgtc ctccatcgag aaaaccatct ccaaagccaa agggcagccc

1020

cgagagccac aggtgtacac cctgccccca tcccaggagg agatgaccaa gaaccaggtc

1080

agcctgacct gcctggtcaa aggcttctac cccagcgaca tcgccgtgga gtgggagagc

1140

aatgggcagc cggagaacaa ctacaagacc acgcctcccg tgctggactc cgacggctcc

1200

ttcttcctct acagcaggct aaccgtggac aagagcaggt ggcaggaggg gaatgtcttc

1260

tcatgctccg tgatgcatga ggctctgcac aaccactaca cacagaagag cctctccctg

1320

tctctgggta aa

1332

<210> 176

<211> 113

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 176

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser

20 25 30

Gly Asn Gln Lys Asn Phe Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln

35 40 45

Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val

50 55 60

Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr

65 70 75 80

Ile Ser Ser Leu Gln Pro Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Asn

85 90 95

Asp Tyr Ser Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile

100 105 110

Lys

<210> 177

<211> 339

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полинуклеотид"

<400> 177

gaaattgtgt tgacacagtc tccagccacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc

60

ctctcctgca agtccagtca gagtctgtta gacagtggaa atcaaaagaa cttcttgacc

120

tggtaccagc agaaacctgg ccaggctccc aggctcctca tctattgggc atccactagg

180

gaatctgggg tcccatcaag gttcagcggc agtggatctg ggacagaatt cactctcacc

240

atcagcagcc tgcagcctga tgattttgca acttattact gtcagaatga ttatagttat

300

ccgtacacgt tcggccaagg gaccaaggtg gaaatcaaa

339

<210> 178

<211> 220

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 178

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser

20 25 30

Gly Asn Gln Lys Asn Phe Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln

35 40 45

Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val

50 55 60

Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr

65 70 75 80

Ile Ser Ser Leu Gln Pro Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Asn

85 90 95

Asp Tyr Ser Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile

100 105 110

Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp

115 120 125

Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn

130 135 140

Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu

145 150 155 160

Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp

165 170 175

Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr

180 185 190

Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser

195 200 205

Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210 215 220

<210> 179

<211> 660

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полинуклеотид"

<400> 179

gaaattgtgt tgacacagtc tccagccacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc

60

ctctcctgca agtccagtca gagtctgtta gacagtggaa atcaaaagaa cttcttgacc

120

tggtaccagc agaaacctgg ccaggctccc aggctcctca tctattgggc atccactagg

180

gaatctgggg tcccatcaag gttcagcggc agtggatctg ggacagaatt cactctcacc

240

atcagcagcc tgcagcctga tgattttgca acttattact gtcagaatga ttatagttat

300

ccgtacacgt tcggccaagg gaccaaggtg gaaatcaaac gtacggtggc tgcaccatct

360

gtcttcatct tcccgccatc tgatgagcag ttgaaatctg gaactgcctc tgttgtgtgc

420

ctgctgaata acttctatcc cagagaggcc aaagtacagt ggaaggtgga taacgccctc

480

caatcgggta actcccagga gagtgtcaca gagcaggaca gcaaggacag cacctacagc

540

ctcagcagca ccctgacgct gagcaaagca gactacgaga aacacaaagt ctacgcctgc

600

gaagtcaccc atcagggcct gagctcgccc gtcacaaaga gcttcaacag gggagagtgt

660

<210> 180

<211> 113

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 180

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser

20 25 30

Gly Asn Gln Lys Asn Phe Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln

35 40 45

Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Ile

50 55 60

Pro Pro Arg Phe Ser Gly Ser Gly Tyr Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr

65 70 75 80

Ile Asn Asn Ile Glu Ser Glu Asp Ala Ala Tyr Tyr Phe Cys Gln Asn

85 90 95

Asp Tyr Ser Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile

100 105 110

Lys

<210> 181

<211> 339

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полинуклеотид"

<400> 181

gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc

60

atcacttgca agtccagtca gagtctgtta gacagtggaa atcaaaagaa cttcttgacc

120

tggtaccagc agaaacctgg ccaggctccc aggctcctca tctattgggc atccactagg

180

gaatctggga tcccacctcg attcagtggc agcgggtatg gaacagattt taccctcaca

240

attaataaca tagaatctga ggatgctgca tattacttct gtcagaatga ttatagttat

300

ccgtacacgt tcggccaagg gaccaaggtg gaaatcaaa

339

<210> 182

<211> 220

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 182

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser

20 25 30

Gly Asn Gln Lys Asn Phe Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln

35 40 45

Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Ile

50 55 60

Pro Pro Arg Phe Ser Gly Ser Gly Tyr Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr

65 70 75 80

Ile Asn Asn Ile Glu Ser Glu Asp Ala Ala Tyr Tyr Phe Cys Gln Asn

85 90 95

Asp Tyr Ser Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile

100 105 110

Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp

115 120 125

Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn

130 135 140

Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu

145 150 155 160

Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp

165 170 175

Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr

180 185 190

Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser

195 200 205

Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210 215 220

<210> 183

<211> 660

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полинуклеотид"

<400> 183

gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc

60

atcacttgca agtccagtca gagtctgtta gacagtggaa atcaaaagaa cttcttgacc

120

tggtaccagc agaaacctgg ccaggctccc aggctcctca tctattgggc atccactagg

180

gaatctggga tcccacctcg attcagtggc agcgggtatg gaacagattt taccctcaca

240

attaataaca tagaatctga ggatgctgca tattacttct gtcagaatga ttatagttat

300

ccgtacacgt tcggccaagg gaccaaggtg gaaatcaaac gtacggtggc tgcaccatct

360

gtcttcatct tcccgccatc tgatgagcag ttgaaatctg gaactgcctc tgttgtgtgc

420

ctgctgaata acttctatcc cagagaggcc aaagtacagt ggaaggtgga taacgccctc

480

caatcgggta actcccagga gagtgtcaca gagcaggaca gcaaggacag cacctacagc

540

ctcagcagca ccctgacgct gagcaaagca gactacgaga aacacaaagt ctacgcctgc

600

gaagtcaccc atcagggcct gagctcgccc gtcacaaaga gcttcaacag gggagagtgt

660

<210> 184

<211> 117

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 184

Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu

1 5 10 15

Ser Leu Arg Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr

20 25 30

Trp Met His Trp Ile Arg Gln Ser Pro Ser Arg Gly Leu Glu Trp Leu

35 40 45

Gly Asn Ile Tyr Pro Gly Thr Gly Gly Ser Asn Phe Asp Glu Lys Phe

50 55 60

Lys Asn Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Thr Arg Trp Thr Thr Gly Thr Gly Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr

100 105 110

Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 185

<211> 351

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полинуклеотид"

<400> 185

gaagtgcagc tggtgcagtc tggagcagag gtgaaaaagc ccggggagtc tctgaggatc

60

tcctgtaagg gttctggcta cacattcacc acttactgga tgcactggat caggcagtcc

120

ccatcgagag gccttgagtg gctgggtaat atttatcctg gtactggtgg ttctaacttc

180

gatgagaagt tcaagaacag attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat

240

cttcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtgt attactgtac aagatggact

300

actgggacgg gagcttattg gggccagggc accaccgtga ccgtgtcctc c

351

<210> 186

<211> 444

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 186

Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu

1 5 10 15

Ser Leu Arg Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr

20 25 30

Trp Met His Trp Ile Arg Gln Ser Pro Ser Arg Gly Leu Glu Trp Leu

35 40 45

Gly Asn Ile Tyr Pro Gly Thr Gly Gly Ser Asn Phe Asp Glu Lys Phe

50 55 60

Lys Asn Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Thr Arg Trp Thr Thr Gly Thr Gly Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr

100 105 110

Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu

115 120 125

Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys

130 135 140

Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser

145 150 155 160

Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser

165 170 175

Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser

180 185 190

Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn

195 200 205

Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro

210 215 220

Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe

225 230 235 240

Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val

245 250 255

Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe

260 265 270

Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro

275 280 285

Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr

290 295 300

Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val

305 310 315 320

Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala

325 330 335

Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln

340 345 350

Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly

355 360 365

Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro

370 375 380

Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser

385 390 395 400

Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu

405 410 415

Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His

420 425 430

Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys

435 440

<210> 187

<211> 1332

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полинуклеотид"

<400> 187

gaagtgcagc tggtgcagtc tggagcagag gtgaaaaagc ccggggagtc tctgaggatc

60

tcctgtaagg gttctggcta cacattcacc acttactgga tgcactggat caggcagtcc

120

ccatcgagag gccttgagtg gctgggtaat atttatcctg gtactggtgg ttctaacttc

180

gatgagaagt tcaagaacag attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat

240

cttcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtgt attactgtac aagatggact

300

actgggacgg gagcttattg gggccagggc accaccgtga ccgtgtcctc cgcttccacc

360

aagggcccat ccgtcttccc cctggcgccc tgctccagga gcacctccga gagcacagcc

420

gccctgggct gcctggtcaa ggactacttc cccgaaccgg tgacggtgtc gtggaactca

480

ggcgccctga ccagcggcgt gcacaccttc ccggctgtcc tacagtcctc aggactctac

540

tccctcagca gcgtggtgac cgtgccctcc agcagcttgg gcacgaagac ctacacctgc

600

aacgtagatc acaagcccag caacaccaag gtggacaaga gagttgagtc caaatatggt

660

cccccatgcc caccgtgccc agcacctgag ttcctggggg gaccatcagt cttcctgttc

720

cccccaaaac ccaaggacac tctcatgatc tcccggaccc ctgaggtcac gtgcgtggtg

780

gtggacgtga gccaggaaga ccccgaggtc cagttcaact ggtacgtgga tggcgtggag

840

gtgcataatg ccaagacaaa gccgcgggag gagcagttca acagcacgta ccgtgtggtc

900

agcgtcctca ccgtcctgca ccaggactgg ctgaacggca aggagtacaa gtgcaaggtg

960

tccaacaaag gcctcccgtc ctccatcgag aaaaccatct ccaaagccaa agggcagccc

1020

cgagagccac aggtgtacac cctgccccca tcccaggagg agatgaccaa gaaccaggtc

1080

agcctgacct gcctggtcaa aggcttctac cccagcgaca tcgccgtgga gtgggagagc

1140

aatgggcagc cggagaacaa ctacaagacc acgcctcccg tgctggactc cgacggctcc

1200

ttcttcctct acagcaggct aaccgtggac aagagcaggt ggcaggaggg gaatgtcttc

1260

tcatgctccg tgatgcatga ggctctgcac aaccactaca cacagaagag cctctccctg

1320

tctctgggta aa

1332

<210> 188

<211> 113

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 188

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser

20 25 30

Gly Asn Gln Lys Asn Phe Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys

35 40 45

Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val

50 55 60

Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr

65 70 75 80

Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Asn

85 90 95

Asp Tyr Ser Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile

100 105 110

Lys

<210> 189

<211> 339

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полинуклеотид"

<400> 189

gaaattgtgt tgacacagtc tccagccacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc

60

ctctcctgca agtccagtca gagtctgtta gacagtggaa atcaaaagaa cttcttgacc

120

tggtatcagc agaaaccagg gaaagctcct aagctcctga tctattgggc atccactagg

180

gaatctgggg tcccatcaag gttcagtgga agtggatctg ggacagattt tactttcacc

240

atcagcagcc tgcagcctga agatattgca acatattact gtcagaatga ttatagttat

300

ccgtacacgt tcggccaagg gaccaaggtg gaaatcaaa

339

<210> 190

<211> 220

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 190

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser

20 25 30

Gly Asn Gln Lys Asn Phe Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys

35 40 45

Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val

50 55 60

Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr

65 70 75 80

Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Asn

85 90 95

Asp Tyr Ser Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile

100 105 110

Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp

115 120 125

Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn

130 135 140

Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu

145 150 155 160

Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp

165 170 175

Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr

180 185 190

Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser

195 200 205

Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210 215 220

<210> 191

<211> 660

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полинуклеотид"

<400> 191

gaaattgtgt tgacacagtc tccagccacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc

60

ctctcctgca agtccagtca gagtctgtta gacagtggaa atcaaaagaa cttcttgacc

120

tggtatcagc agaaaccagg gaaagctcct aagctcctga tctattgggc atccactagg

180

gaatctgggg tcccatcaag gttcagtgga agtggatctg ggacagattt tactttcacc

240

atcagcagcc tgcagcctga agatattgca acatattact gtcagaatga ttatagttat

300

ccgtacacgt tcggccaagg gaccaaggtg gaaatcaaac gtacggtggc tgcaccatct

360

gtcttcatct tcccgccatc tgatgagcag ttgaaatctg gaactgcctc tgttgtgtgc

420

ctgctgaata acttctatcc cagagaggcc aaagtacagt ggaaggtgga taacgccctc

480

caatcgggta actcccagga gagtgtcaca gagcaggaca gcaaggacag cacctacagc

540

ctcagcagca ccctgacgct gagcaaagca gactacgaga aacacaaagt ctacgcctgc

600

gaagtcaccc atcagggcct gagctcgccc gtcacaaaga gcttcaacag gggagagtgt

660

<210> 192

<211> 113

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 192

Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly

1 5 10 15

Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser

20 25 30

Gly Asn Gln Lys Asn Phe Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln

35 40 45

Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val

50 55 60

Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr

65 70 75 80

Ile Ser Ser Leu Glu Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Asn

85 90 95

Asp Tyr Ser Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile

100 105 110

Lys

<210> 193

<211> 339

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полинуклеотид"

<400> 193

gatattgtga tgacccagac tccactctcc ctgcccgtca cccctggaga gccggcctcc

60

atctcctgca agtccagtca gagtctgtta gacagtggaa atcaaaagaa cttcttgacc

120

tggtaccagc agaaacctgg ccaggctccc aggctcctca tctattgggc atccactagg

180

gaatctgggg tcccctcgag gttcagtggc agtggatctg ggacagattt cacctttacc

240

atcagtagcc tggaagctga agatgctgca acatattact gtcagaatga ttatagttat

300

ccgtacacgt tcggccaagg gaccaaggtg gaaatcaaa

339

<210> 194

<211> 220

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 194

Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly

1 5 10 15

Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser

20 25 30

Gly Asn Gln Lys Asn Phe Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln

35 40 45

Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val

50 55 60

Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr

65 70 75 80

Ile Ser Ser Leu Glu Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Asn

85 90 95

Asp Tyr Ser Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile

100 105 110

Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp

115 120 125

Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn

130 135 140

Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu

145 150 155 160

Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp

165 170 175

Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr

180 185 190

Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser

195 200 205

Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210 215 220

<210> 195

<211> 660

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полинуклеотид"

<400> 195

gatattgtga tgacccagac tccactctcc ctgcccgtca cccctggaga gccggcctcc

60

atctcctgca agtccagtca gagtctgtta gacagtggaa atcaaaagaa cttcttgacc

120

tggtaccagc agaaacctgg ccaggctccc aggctcctca tctattgggc atccactagg

180

gaatctgggg tcccctcgag gttcagtggc agtggatctg ggacagattt cacctttacc

240

atcagtagcc tggaagctga agatgctgca acatattact gtcagaatga ttatagttat

300

ccgtacacgt tcggccaagg gaccaaggtg gaaatcaaac gtacggtggc tgcaccatct

360

gtcttcatct tcccgccatc tgatgagcag ttgaaatctg gaactgcctc tgttgtgtgc

420

ctgctgaata acttctatcc cagagaggcc aaagtacagt ggaaggtgga taacgccctc

480

caatcgggta actcccagga gagtgtcaca gagcaggaca gcaaggacag cacctacagc

540

ctcagcagca ccctgacgct gagcaaagca gactacgaga aacacaaagt ctacgcctgc

600

gaagtcaccc atcagggcct gagctcgccc gtcacaaaga gcttcaacag gggagagtgt

660

<210> 196

<211> 113

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 196

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser

20 25 30

Gly Asn Gln Lys Asn Phe Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys

35 40 45

Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val

50 55 60

Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr

65 70 75 80

Ile Ser Ser Leu Glu Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Asn

85 90 95

Asp Tyr Ser Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile

100 105 110

Lys

<210> 197

<211> 339

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полинуклеотид"

<400> 197

gaaattgtgt tgacacagtc tccagccacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc

60

ctctcctgca agtccagtca gagtctgtta gacagtggaa atcaaaagaa cttcttgacc

120

tggtatcagc agaaaccagg gaaagctcct aagctcctga tctattgggc atccactagg

180

gaatctgggg tcccctcgag gttcagtggc agtggatctg ggacagattt cacctttacc

240

atcagtagcc tggaagctga agatgctgca acatattact gtcagaatga ttatagttat

300

ccgtacacgt tcggccaagg gaccaaggtg gaaatcaaa

339

<210> 198

<211> 220

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 198

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser

20 25 30

Gly Asn Gln Lys Asn Phe Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys

35 40 45

Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val

50 55 60

Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr

65 70 75 80

Ile Ser Ser Leu Glu Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Asn

85 90 95

Asp Tyr Ser Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile

100 105 110

Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp

115 120 125

Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn

130 135 140

Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu

145 150 155 160

Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp

165 170 175

Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr

180 185 190

Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser

195 200 205

Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210 215 220

<210> 199

<211> 660

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полинуклеотид"

<400> 199

gaaattgtgt tgacacagtc tccagccacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc

60

ctctcctgca agtccagtca gagtctgtta gacagtggaa atcaaaagaa cttcttgacc

120

tggtatcagc agaaaccagg gaaagctcct aagctcctga tctattgggc atccactagg

180

gaatctgggg tcccctcgag gttcagtggc agtggatctg ggacagattt cacctttacc

240

atcagtagcc tggaagctga agatgctgca acatattact gtcagaatga ttatagttat

300

ccgtacacgt tcggccaagg gaccaaggtg gaaatcaaac gtacggtggc tgcaccatct

360

gtcttcatct tcccgccatc tgatgagcag ttgaaatctg gaactgcctc tgttgtgtgc

420

ctgctgaata acttctatcc cagagaggcc aaagtacagt ggaaggtgga taacgccctc

480

caatcgggta actcccagga gagtgtcaca gagcaggaca gcaaggacag cacctacagc

540

ctcagcagca ccctgacgct gagcaaagca gactacgaga aacacaaagt ctacgcctgc

600

gaagtcaccc atcagggcct gagctcgccc gtcacaaaga gcttcaacag gggagagtgt

660

<210> 200

<211> 113

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 200

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Asp Phe Gln Ser Val Thr Pro Lys

1 5 10 15

Glu Lys Val Thr Ile Thr Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser

20 25 30

Gly Asn Gln Lys Asn Phe Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln

35 40 45

Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val

50 55 60

Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr

65 70 75 80

Ile Ser Ser Leu Glu Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Asn

85 90 95

Asp Tyr Ser Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile

100 105 110

Lys

<210> 201

<211> 339

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полинуклеотид"

<400> 201

gaaattgtgc tgactcagtc tccagacttt cagtctgtga ctccaaagga gaaagtcacc

60

atcacctgca agtccagtca gagtctgtta gacagtggaa atcaaaagaa cttcttgacc

120

tggtaccagc agaaacctgg ccaggctccc aggctcctca tctattgggc atccactagg

180

gaatctgggg tcccctcgag gttcagtggc agtggatctg ggacagattt cacctttacc

240

atcagtagcc tggaagctga agatgctgca acatattact gtcagaatga ttatagttat

300

ccgtacacgt tcggccaagg gaccaaggtg gaaatcaaa

339

<210> 202

<211> 220

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 202

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Asp Phe Gln Ser Val Thr Pro Lys

1 5 10 15

Glu Lys Val Thr Ile Thr Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser

20 25 30

Gly Asn Gln Lys Asn Phe Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln

35 40 45

Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val

50 55 60

Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr

65 70 75 80

Ile Ser Ser Leu Glu Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Asn

85 90 95

Asp Tyr Ser Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile

100 105 110

Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp

115 120 125

Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn

130 135 140

Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu

145 150 155 160

Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp

165 170 175

Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr

180 185 190

Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser

195 200 205

Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210 215 220

<210> 203

<211> 660

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полинуклеотид"

<400> 203

gaaattgtgc tgactcagtc tccagacttt cagtctgtga ctccaaagga gaaagtcacc

60

atcacctgca agtccagtca gagtctgtta gacagtggaa atcaaaagaa cttcttgacc

120

tggtaccagc agaaacctgg ccaggctccc aggctcctca tctattgggc atccactagg

180

gaatctgggg tcccctcgag gttcagtggc agtggatctg ggacagattt cacctttacc

240

atcagtagcc tggaagctga agatgctgca acatattact gtcagaatga ttatagttat

300

ccgtacacgt tcggccaagg gaccaaggtg gaaatcaaac gtacggtggc tgcaccatct

360

gtcttcatct tcccgccatc tgatgagcag ttgaaatctg gaactgcctc tgttgtgtgc

420

ctgctgaata acttctatcc cagagaggcc aaagtacagt ggaaggtgga taacgccctc

480

caatcgggta actcccagga gagtgtcaca gagcaggaca gcaaggacag cacctacagc

540

ctcagcagca ccctgacgct gagcaaagca gactacgaga aacacaaagt ctacgcctgc

600

gaagtcaccc atcagggcct gagctcgccc gtcacaaaga gcttcaacag gggagagtgt

660

<210> 204

<211> 113

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 204

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser

20 25 30

Gly Asn Gln Lys Asn Phe Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln

35 40 45

Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val

50 55 60

Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr

65 70 75 80

Ile Ser Ser Leu Glu Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Asn

85 90 95

Asp Tyr Ser Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile

100 105 110

Lys

<210> 205

<211> 339

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полинуклеотид"

<400> 205

gaaattgtgt tgacacagtc tccagccacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc

60

ctctcctgca agtccagtca gagtctgtta gacagtggaa atcaaaagaa cttcttgacc

120

tggtaccagc agaaacctgg ccaggctccc aggctcctca tctattgggc atccactagg

180

gaatctgggg tcccctcgag gttcagtggc agtggatctg ggacagattt cacctttacc

240

atcagtagcc tggaagctga agatgctgca acatattact gtcagaatga ttatagttat

300

ccgtacacgt tcggccaagg gaccaaggtg gaaatcaaa

339

<210> 206

<211> 220

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 206

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser

20 25 30

Gly Asn Gln Lys Asn Phe Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln

35 40 45

Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val

50 55 60

Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr

65 70 75 80

Ile Ser Ser Leu Glu Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Asn

85 90 95

Asp Tyr Ser Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile

100 105 110

Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp

115 120 125

Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn

130 135 140

Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu

145 150 155 160

Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp

165 170 175

Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr

180 185 190

Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser

195 200 205

Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210 215 220

<210> 207

<211> 660

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полинуклеотид"

<400> 207

gaaattgtgt tgacacagtc tccagccacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc

60

ctctcctgca agtccagtca gagtctgtta gacagtggaa atcaaaagaa cttcttgacc

120

tggtaccagc agaaacctgg ccaggctccc aggctcctca tctattgggc atccactagg

180

gaatctgggg tcccctcgag gttcagtggc agtggatctg ggacagattt cacctttacc

240

atcagtagcc tggaagctga agatgctgca acatattact gtcagaatga ttatagttat

300

ccgtacacgt tcggccaagg gaccaaggtg gaaatcaaac gtacggtggc tgcaccatct

360

gtcttcatct tcccgccatc tgatgagcag ttgaaatctg gaactgcctc tgttgtgtgc

420

ctgctgaata acttctatcc cagagaggcc aaagtacagt ggaaggtgga taacgccctc

480

caatcgggta actcccagga gagtgtcaca gagcaggaca gcaaggacag cacctacagc

540

ctcagcagca ccctgacgct gagcaaagca gactacgaga aacacaaagt ctacgcctgc

600

gaagtcaccc atcagggcct gagctcgccc gtcacaaaga gcttcaacag gggagagtgt

660

<210> 208

<211> 113

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 208

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser

20 25 30

Gly Asn Gln Lys Asn Phe Leu Thr Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln

35 40 45

Ser Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val

50 55 60

Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr

65 70 75 80

Ile Ser Ser Leu Glu Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Asn

85 90 95

Asp Tyr Ser Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile

100 105 110

Lys

<210> 209

<211> 339

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полинуклеотид"

<400> 209

gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc

60

atcacttgca agtccagtca gagtctgtta gacagtggaa atcaaaagaa cttcttgacc

120

tggtacctgc agaagccagg gcagtctcca cagctcctga tctattgggc atccactagg

180

gaatctgggg tcccctcgag gttcagtggc agtggatctg ggacagattt cacctttacc

240

atcagtagcc tggaagctga agatgctgca acatattact gtcagaatga ttatagttat

300

ccgtacacgt tcggccaagg gaccaaggtg gaaatcaaa

339

<210> 210

<211> 220

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 210

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser

20 25 30

Gly Asn Gln Lys Asn Phe Leu Thr Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln

35 40 45

Ser Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val

50 55 60

Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr

65 70 75 80

Ile Ser Ser Leu Glu Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Asn

85 90 95

Asp Tyr Ser Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile

100 105 110

Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp

115 120 125

Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn

130 135 140

Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu

145 150 155 160

Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp

165 170 175

Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr

180 185 190

Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser

195 200 205

Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210 215 220

<210> 211

<211> 660

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полинуклеотид"

<400> 211

gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc

60

atcacttgca agtccagtca gagtctgtta gacagtggaa atcaaaagaa cttcttgacc

120

tggtacctgc agaagccagg gcagtctcca cagctcctga tctattgggc atccactagg

180

gaatctgggg tcccctcgag gttcagtggc agtggatctg ggacagattt cacctttacc

240

atcagtagcc tggaagctga agatgctgca acatattact gtcagaatga ttatagttat

300

ccgtacacgt tcggccaagg gaccaaggtg gaaatcaaac gtacggtggc tgcaccatct

360

gtcttcatct tcccgccatc tgatgagcag ttgaaatctg gaactgcctc tgttgtgtgc

420

ctgctgaata acttctatcc cagagaggcc aaagtacagt ggaaggtgga taacgccctc

480

caatcgggta actcccagga gagtgtcaca gagcaggaca gcaaggacag cacctacagc

540

ctcagcagca ccctgacgct gagcaaagca gactacgaga aacacaaagt ctacgcctgc

600

gaagtcaccc atcagggcct gagctcgccc gtcacaaaga gcttcaacag gggagagtgt

660

<210> 212

<211> 113

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 212

Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly

1 5 10 15

Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser

20 25 30

Gly Asn Gln Lys Asn Phe Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys

35 40 45

Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val

50 55 60

Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr

65 70 75 80

Ile Ser Ser Leu Glu Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Asn

85 90 95

Asp Tyr Ser Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile

100 105 110

Lys

<210> 213

<211> 339

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полинуклеотид"

<400> 213

gatgttgtga tgactcagtc tccactctcc ctgcccgtca cccttggaca gccggcctcc

60

atctcctgca agtccagtca gagtctgtta gacagtggaa atcaaaagaa cttcttaacc

120

tggtatcagc agaaaccagg gaaagctcct aagctcctga tctattgggc atccactagg

180

gaatctgggg tcccctcgag gttcagtggc agtggatctg ggacagattt cacctttacc

240

atcagtagcc tggaagctga agatgctgca acatattact gtcagaatga ttatagttat

300

ccgtacacgt tcggccaagg gaccaaggtg gaaatcaaa

339

<210> 214

<211> 220

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 214

Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly

1 5 10 15

Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser

20 25 30

Gly Asn Gln Lys Asn Phe Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys

35 40 45

Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val

50 55 60

Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr

65 70 75 80

Ile Ser Ser Leu Glu Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Asn

85 90 95

Asp Tyr Ser Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile

100 105 110

Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp

115 120 125

Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn

130 135 140

Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu

145 150 155 160

Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp

165 170 175

Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr

180 185 190

Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser

195 200 205

Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210 215 220

<210> 215

<211> 660

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полинуклеотид"

<400> 215

gatgttgtga tgactcagtc tccactctcc ctgcccgtca cccttggaca gccggcctcc

60

atctcctgca agtccagtca gagtctgtta gacagtggaa atcaaaagaa cttcttaacc

120

tggtatcagc agaaaccagg gaaagctcct aagctcctga tctattgggc atccactagg

180

gaatctgggg tcccctcgag gttcagtggc agtggatctg ggacagattt cacctttacc

240

atcagtagcc tggaagctga agatgctgca acatattact gtcagaatga ttatagttat

300

ccgtacacgt tcggccaagg gaccaaggtg gaaatcaaac gtacggtggc tgcaccatct

360

gtcttcatct tcccgccatc tgatgagcag ttgaaatctg gaactgcctc tgttgtgtgc

420

ctgctgaata acttctatcc cagagaggcc aaagtacagt ggaaggtgga taacgccctc

480

caatcgggta actcccagga gagtgtcaca gagcaggaca gcaaggacag cacctacagc

540

ctcagcagca ccctgacgct gagcaaagca gactacgaga aacacaaagt ctacgcctgc

600

gaagtcaccc atcagggcct gagctcgccc gtcacaaaga gcttcaacag gggagagtgt

660

<210> 216

<211> 117

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 216

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr

20 25 30

Trp Met His Trp Ile Arg Gln Ser Pro Ser Arg Gly Leu Glu Trp Leu

35 40 45

Gly Asn Ile Tyr Pro Gly Thr Gly Gly Ser Asn Phe Asp Glu Lys Phe

50 55 60

Lys Asn Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Thr Arg Trp Thr Thr Gly Thr Gly Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr

100 105 110

Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 217

<211> 351

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полинуклеотид"

<400> 217

caggttcagc tggtgcagtc tggagctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc

60

tcctgcaagg cttctggcta cacattcacc acttactgga tgcactggat caggcagtcc

120

ccatcgagag gccttgagtg gctgggtaat atttatcctg gtactggtgg ttctaacttc

180

gatgagaagt tcaagaacag attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat

240

cttcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtgt attactgtac aagatggact

300

actgggacgg gagcttactg gggccagggc accaccgtga ccgtgtcctc c

351

<210> 218

<211> 444

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 218

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr

20 25 30

Trp Met His Trp Ile Arg Gln Ser Pro Ser Arg Gly Leu Glu Trp Leu

35 40 45

Gly Asn Ile Tyr Pro Gly Thr Gly Gly Ser Asn Phe Asp Glu Lys Phe

50 55 60

Lys Asn Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Thr Arg Trp Thr Thr Gly Thr Gly Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr

100 105 110

Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu

115 120 125

Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys

130 135 140

Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser

145 150 155 160

Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser

165 170 175

Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser

180 185 190

Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn

195 200 205

Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro

210 215 220

Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe

225 230 235 240

Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val

245 250 255

Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe

260 265 270

Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro

275 280 285

Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr

290 295 300

Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val

305 310 315 320

Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala

325 330 335

Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln

340 345 350

Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly

355 360 365

Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro

370 375 380

Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser

385 390 395 400

Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu

405 410 415

Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His

420 425 430

Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys

435 440

<210> 219

<211> 1332

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полинуклеотид"

<400> 219

caggttcagc tggtgcagtc tggagctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc

60

tcctgcaagg cttctggcta cacattcacc acttactgga tgcactggat caggcagtcc

120

ccatcgagag gccttgagtg gctgggtaat atttatcctg gtactggtgg ttctaacttc

180

gatgagaagt tcaagaacag attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat

240

cttcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtgt attactgtac aagatggact

300

actgggacgg gagcttactg gggccagggc accaccgtga ccgtgtcctc cgcttccacc

360

aagggcccat ccgtcttccc cctggcgccc tgctccagga gcacctccga gagcacagcc

420

gccctgggct gcctggtcaa ggactacttc cccgaaccgg tgacggtgtc gtggaactca

480

ggcgccctga ccagcggcgt gcacaccttc ccggctgtcc tacagtcctc aggactctac

540

tccctcagca gcgtggtgac cgtgccctcc agcagcttgg gcacgaagac ctacacctgc

600

aacgtagatc acaagcccag caacaccaag gtggacaaga gagttgagtc caaatatggt

660

cccccatgcc caccgtgccc agcacctgag ttcctggggg gaccatcagt cttcctgttc

720

cccccaaaac ccaaggacac tctcatgatc tcccggaccc ctgaggtcac gtgcgtggtg

780

gtggacgtga gccaggaaga ccccgaggtc cagttcaact ggtacgtgga tggcgtggag

840

gtgcataatg ccaagacaaa gccgcgggag gagcagttca acagcacgta ccgtgtggtc

900

agcgtcctca ccgtcctgca ccaggactgg ctgaacggca aggagtacaa gtgcaaggtg

960

tccaacaaag gcctcccgtc ctccatcgag aaaaccatct ccaaagccaa agggcagccc

1020

cgagagccac aggtgtacac cctgccccca tcccaggagg agatgaccaa gaaccaggtc

1080

agcctgacct gcctggtcaa aggcttctac cccagcgaca tcgccgtgga gtgggagagc

1140

aatgggcagc cggagaacaa ctacaagacc acgcctcccg tgctggactc cgacggctcc

1200

ttcttcctct acagcaggct aaccgtggac aagagcaggt ggcaggaggg gaatgtcttc

1260

tcatgctccg tgatgcatga ggctctgcac aaccactaca cacagaagag cctctccctg

1320

tctctgggta aa

1332

<210> 220

<211> 117

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 220

Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu

1 5 10 15

Ser Leu Arg Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr

20 25 30

Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Asn Ile Tyr Pro Gly Thr Gly Gly Ser Asn Phe Asp Glu Lys Phe

50 55 60

Lys Asn Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Thr Arg Trp Thr Thr Gly Thr Gly Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr

100 105 110

Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 221

<211> 351

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полинуклеотид"

<400> 221

gaagtgcagc tggtgcagtc tggagcagag gtgaaaaagc ccggggagtc tctgaggatc

60

tcctgtaagg gttctggcta cacattcacc acttactgga tgcactgggt gcgacaggcc

120

cctggacaag ggcttgagtg gatgggtaat atttatcctg gtactggtgg ttctaacttc

180

gatgagaagt tcaagaacag attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat

240

cttcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtgt attactgtac aagatggact

300

actgggacgg gagcttattg gggccagggc accaccgtga ccgtgtcctc c

351

<210> 222

<211> 444

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 222

Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu

1 5 10 15

Ser Leu Arg Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr

20 25 30

Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Asn Ile Tyr Pro Gly Thr Gly Gly Ser Asn Phe Asp Glu Lys Phe

50 55 60

Lys Asn Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Thr Arg Trp Thr Thr Gly Thr Gly Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr

100 105 110

Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu

115 120 125

Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys

130 135 140

Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser

145 150 155 160

Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser

165 170 175

Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser

180 185 190

Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn

195 200 205

Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro

210 215 220

Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe

225 230 235 240

Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val

245 250 255

Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe

260 265 270

Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro

275 280 285

Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr

290 295 300

Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val

305 310 315 320

Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala

325 330 335

Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln

340 345 350

Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly

355 360 365

Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro

370 375 380

Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser

385 390 395 400

Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu

405 410 415

Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His

420 425 430

Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys

435 440

<210> 223

<211> 1332

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полинуклеотид"

<400> 223

gaagtgcagc tggtgcagtc tggagcagag gtgaaaaagc ccggggagtc tctgaggatc

60

tcctgtaagg gttctggcta cacattcacc acttactgga tgcactgggt gcgacaggcc

120

cctggacaag ggcttgagtg gatgggtaat atttatcctg gtactggtgg ttctaacttc

180

gatgagaagt tcaagaacag attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat

240

cttcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtgt attactgtac aagatggact

300

actgggacgg gagcttattg gggccagggc accaccgtga ccgtgtcctc cgcttccacc

360

aagggcccat ccgtcttccc cctggcgccc tgctccagga gcacctccga gagcacagcc

420

gccctgggct gcctggtcaa ggactacttc cccgaaccgg tgacggtgtc gtggaactca

480

ggcgccctga ccagcggcgt gcacaccttc ccggctgtcc tacagtcctc aggactctac

540

tccctcagca gcgtggtgac cgtgccctcc agcagcttgg gcacgaagac ctacacctgc

600

aacgtagatc acaagcccag caacaccaag gtggacaaga gagttgagtc caaatatggt

660

cccccatgcc caccgtgccc agcacctgag ttcctggggg gaccatcagt cttcctgttc

720

cccccaaaac ccaaggacac tctcatgatc tcccggaccc ctgaggtcac gtgcgtggtg

780

gtggacgtga gccaggaaga ccccgaggtc cagttcaact ggtacgtgga tggcgtggag

840

gtgcataatg ccaagacaaa gccgcgggag gagcagttca acagcacgta ccgtgtggtc

900

agcgtcctca ccgtcctgca ccaggactgg ctgaacggca aggagtacaa gtgcaaggtg

960

tccaacaaag gcctcccgtc ctccatcgag aaaaccatct ccaaagccaa agggcagccc

1020

cgagagccac aggtgtacac cctgccccca tcccaggagg agatgaccaa gaaccaggtc

1080

agcctgacct gcctggtcaa aggcttctac cccagcgaca tcgccgtgga gtgggagagc

1140

aatgggcagc cggagaacaa ctacaagacc acgcctcccg tgctggactc cgacggctcc

1200

ttcttcctct acagcaggct aaccgtggac aagagcaggt ggcaggaggg gaatgtcttc

1260

tcatgctccg tgatgcatga ggctctgcac aaccactaca cacagaagag cctctccctg

1320

tctctgggta aa

1332

<210> 224

<211> 351

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полинуклеотид"

<400> 224

gaagtgcagc tggtgcagtc tggcgccgaa gtgaagaagc ctggcgagtc cctgcggatc

60

tcctgcaagg gctctggcta caccttcacc acctactgga tgcactgggt gcgacaggct

120

accggccagg gcctggaatg gatgggcaac atctatcctg gcaccggcgg ctccaacttc

180

gacgagaagt tcaagaacag agtgaccatc accgccgaca agtccacctc caccgcctac

240

atggaactgt cctccctgag atccgaggac accgccgtgt actactgcac ccggtggaca

300

accggcacag gcgcttattg gggccagggc accacagtga ccgtgtcctc t

351

<210> 225

<211> 443

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 225

Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu

1 5 10 15

Ser Leu Arg Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr

20 25 30

Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Thr Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Asn Ile Tyr Pro Gly Thr Gly Gly Ser Asn Phe Asp Glu Lys Phe

50 55 60

Lys Asn Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Thr Arg Trp Thr Thr Gly Thr Gly Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr

100 105 110

Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu

115 120 125

Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys

130 135 140

Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser

145 150 155 160

Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser

165 170 175

Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser

180 185 190

Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn

195 200 205

Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro

210 215 220

Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe

225 230 235 240

Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val

245 250 255

Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe

260 265 270

Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro

275 280 285

Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr

290 295 300

Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val

305 310 315 320

Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala

325 330 335

Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln

340 345 350

Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly

355 360 365

Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro

370 375 380

Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser

385 390 395 400

Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu

405 410 415

Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His

420 425 430

Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly

435 440

<210> 226

<211> 1329

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полинуклеотид"

<400> 226

gaagtgcagc tggtgcagtc tggcgccgaa gtgaagaagc ctggcgagtc cctgcggatc

60

tcctgcaagg gctctggcta caccttcacc acctactgga tgcactgggt gcgacaggct

120

accggccagg gcctggaatg gatgggcaac atctatcctg gcaccggcgg ctccaacttc

180

gacgagaagt tcaagaacag agtgaccatc accgccgaca agtccacctc caccgcctac

240

atggaactgt cctccctgag atccgaggac accgccgtgt actactgcac ccggtggaca

300

accggcacag gcgcttattg gggccagggc accacagtga ccgtgtcctc tgcttctacc

360

aaggggccca gcgtgttccc cctggccccc tgctccagaa gcaccagcga gagcacagcc

420

gccctgggct gcctggtgaa ggactacttc cccgagcccg tgaccgtgtc ctggaacagc

480

ggagccctga ccagcggcgt gcacaccttc cccgccgtgc tgcagagcag cggcctgtac

540

agcctgagca gcgtggtgac cgtgcccagc agcagcctgg gcaccaagac ctacacctgt

600

aacgtggacc acaagcccag caacaccaag gtggacaaga gggtggagag caagtacggc

660

ccaccctgcc ccccctgccc agcccccgag ttcctgggcg gacccagcgt gttcctgttc

720

ccccccaagc ccaaggacac cctgatgatc agcagaaccc ccgaggtgac ctgtgtggtg

780

gtggacgtgt cccaggagga ccccgaggtc cagttcaact ggtacgtgga cggcgtggag

840

gtgcacaacg ccaagaccaa gcccagagag gagcagttta acagcaccta ccgggtggtg

900

tccgtgctga ccgtgctgca ccaggactgg ctgaacggca aagagtacaa gtgtaaggtc

960

tccaacaagg gcctgccaag cagcatcgaa aagaccatca gcaaggccaa gggccagcct

1020

agagagcccc aggtctacac cctgccaccc agccaagagg agatgaccaa gaaccaggtg

1080

tccctgacct gtctggtgaa gggcttctac ccaagcgaca tcgccgtgga gtgggagagc

1140

aacggccagc ccgagaacaa ctacaagacc acccccccag tgctggacag cgacggcagc

1200

ttcttcctgt acagcaggct gaccgtggac aagtccagat ggcaggaggg caacgtcttt

1260

agctgctccg tgatgcacga ggccctgcac aaccactaca cccagaagag cctgagcctg

1320

tccctgggc

1329

<210> 227

<211> 339

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полинуклеотид"

<400> 227

gagatcgtgc tgacccagtc ccctgccacc ctgtcactgt ctccaggcga gagagctacc

60

ctgtcctgca agtcctccca gtccctgctg gactccggca accagaagaa cttcctgacc

120

tggtatcagc agaagcccgg ccaggccccc agactgctga tctactgggc ctccacccgg

180

gaatctggcg tgccctctag attctccggc tccggctctg gcaccgagtt taccctgacc

240

atctccagcc tgcagcccga cgacttcgcc acctactact gccagaacga ctactcctac

300

ccctacacct tcggccaggg caccaaggtg gaaatcaag

339

<210> 228

<211> 660

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полинуклеотид"

<400> 228

gagatcgtgc tgacccagtc ccctgccacc ctgtcactgt ctccaggcga gagagctacc

60

ctgtcctgca agtcctccca gtccctgctg gactccggca accagaagaa cttcctgacc

120

tggtatcagc agaagcccgg ccaggccccc agactgctga tctactgggc ctccacccgg

180

gaatctggcg tgccctctag attctccggc tccggctctg gcaccgagtt taccctgacc

240

atctccagcc tgcagcccga cgacttcgcc acctactact gccagaacga ctactcctac

300

ccctacacct tcggccaggg caccaaggtg gaaatcaagc gtacggtggc cgctcccagc

360

gtgttcatct tccccccaag cgacgagcag ctgaagagcg gcaccgccag cgtggtgtgt

420

ctgctgaaca acttctaccc cagggaggcc aaggtgcagt ggaaggtgga caacgccctg

480

cagagcggca acagccagga gagcgtcacc gagcaggaca gcaaggactc cacctacagc

540

ctgagcagca ccctgaccct gagcaaggcc gactacgaga agcacaaggt gtacgcctgt

600

gaggtgaccc accagggcct gtccagcccc gtgaccaaga gcttcaacag gggcgagtgc

660

<210> 229

<211> 351

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полинуклеотид"

<400> 229

gaggtgcagc tggtgcagtc aggcgccgaa gtgaagaagc ccggcgagtc actgagaatt

60

agctgtaaag gttcaggcta caccttcact acctactgga tgcactgggt ccgccaggct

120

accggtcaag gcctcgagtg gatgggtaat atctaccccg gcaccggcgg ctctaacttc

180

gacgagaagt ttaagaatag agtgactatc accgccgata agtctactag caccgcctat

240

atggaactgt ctagcctgag atcagaggac accgccgtct actactgcac taggtggact

300

accggcacag gcgcctactg gggtcaaggc actaccgtga ccgtgtctag c

351

<210> 230

<211> 1329

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полинуклеотид"

<400> 230

gaggtgcagc tggtgcagtc aggcgccgaa gtgaagaagc ccggcgagtc actgagaatt

60

agctgtaaag gttcaggcta caccttcact acctactgga tgcactgggt ccgccaggct

120

accggtcaag gcctcgagtg gatgggtaat atctaccccg gcaccggcgg ctctaacttc

180

gacgagaagt ttaagaatag agtgactatc accgccgata agtctactag caccgcctat

240

atggaactgt ctagcctgag atcagaggac accgccgtct actactgcac taggtggact

300

accggcacag gcgcctactg gggtcaaggc actaccgtga ccgtgtctag cgctagcact

360

aagggcccgt ccgtgttccc cctggcacct tgtagccgga gcactagcga atccaccgct

420

gccctcggct gcctggtcaa ggattacttc ccggagcccg tgaccgtgtc ctggaacagc

480

ggagccctga cctccggagt gcacaccttc cccgctgtgc tgcagagctc cgggctgtac

540

tcgctgtcgt cggtggtcac ggtgccttca tctagcctgg gtaccaagac ctacacttgc

600

aacgtggacc acaagccttc caacactaag gtggacaagc gcgtcgaatc gaagtacggc

660

ccaccgtgcc cgccttgtcc cgcgccggag ttcctcggcg gtccctcggt ctttctgttc

720

ccaccgaagc ccaaggacac tttgatgatt tcccgcaccc ctgaagtgac atgcgtggtc

780

gtggacgtgt cacaggaaga tccggaggtg cagttcaatt ggtacgtgga tggcgtcgag

840

gtgcacaacg ccaaaaccaa gccgagggag gagcagttca actccactta ccgcgtcgtg

900

tccgtgctga cggtgctgca tcaggactgg ctgaacggga aggagtacaa gtgcaaagtg

960

tccaacaagg gacttcctag ctcaatcgaa aagaccatct cgaaagccaa gggacagccc

1020

cgggaacccc aagtgtatac cctgccaccg agccaggaag aaatgactaa gaaccaagtc

1080

tcattgactt gccttgtgaa gggcttctac ccatcggata tcgccgtgga atgggagtcc

1140

aacggccagc cggaaaacaa ctacaagacc acccctccgg tgctggactc agacggatcc

1200

ttcttcctct actcgcggct gaccgtggat aagagcagat ggcaggaggg aaatgtgttc

1260

agctgttctg tgatgcatga agccctgcac aaccactaca ctcagaagtc cctgtccctc

1320

tccctggga

1329

<210> 231

<211> 339

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полинуклеотид"

<400> 231

gagatcgtcc tgactcagtc acccgctacc ctgagcctga gccctggcga gcgggctaca

60

ctgagctgta aatctagtca gtcactgctg gatagcggta atcagaagaa cttcctgacc

120

tggtatcagc agaagcccgg taaagcccct aagctgctga tctactgggc ctctactaga

180

gaatcaggcg tgccctctag gtttagcggt agcggtagtg gcaccgactt caccttcact

240

atctctagcc tgcagcccga ggatatcgct acctactact gtcagaacga ctatagctac

300

ccctacacct tcggtcaagg cactaaggtc gagattaag

339

<210> 232

<211> 660

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полинуклеотид"

<400> 232

gagatcgtcc tgactcagtc acccgctacc ctgagcctga gccctggcga gcgggctaca

60

ctgagctgta aatctagtca gtcactgctg gatagcggta atcagaagaa cttcctgacc

120

tggtatcagc agaagcccgg taaagcccct aagctgctga tctactgggc ctctactaga

180

gaatcaggcg tgccctctag gtttagcggt agcggtagtg gcaccgactt caccttcact

240

atctctagcc tgcagcccga ggatatcgct acctactact gtcagaacga ctatagctac

300

ccctacacct tcggtcaagg cactaaggtc gagattaagc gtacggtggc cgctcccagc

360

gtgttcatct tcccccccag cgacgagcag ctgaagagcg gcaccgccag cgtggtgtgc

420

ctgctgaaca acttctaccc ccgggaggcc aaggtgcagt ggaaggtgga caacgccctg

480

cagagcggca acagccagga gagcgtcacc gagcaggaca gcaaggactc cacctacagc

540

ctgagcagca ccctgaccct gagcaaggcc gactacgaga agcataaggt gtacgcctgc

600

gaggtgaccc accagggcct gtccagcccc gtgaccaaga gcttcaacag gggcgagtgc

660

<210> 233

<211> 339

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полинуклеотид"

<400> 233

gagatcgtgc tgacccagtc ccccgacttc cagtccgtga cccccaaaga aaaagtgacc

60

atcacatgca agtcctccca gtccctgctg gactccggca accagaagaa cttcctgacc

120

tggtatcagc agaagcccgg ccaggccccc agactgctga tctactgggc ctccacccgg

180

gaatctggcg tgccctctag attctccggc tccggctctg gcaccgactt taccttcacc

240

atctccagcc tggaagccga ggacgccgcc acctactact gccagaacga ctactcctac

300

ccctacacct tcggccaggg caccaaggtg gaaatcaag

339

<210> 234

<211> 660

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полинуклеотид"

<400> 234

gagatcgtgc tgacccagtc ccccgacttc cagtccgtga cccccaaaga aaaagtgacc

60

atcacatgca agtcctccca gtccctgctg gactccggca accagaagaa cttcctgacc

120

tggtatcagc agaagcccgg ccaggccccc agactgctga tctactgggc ctccacccgg

180

gaatctggcg tgccctctag attctccggc tccggctctg gcaccgactt taccttcacc

240

atctccagcc tggaagccga ggacgccgcc acctactact gccagaacga ctactcctac

300

ccctacacct tcggccaggg caccaaggtg gaaatcaagc gtacggtggc cgctcccagc

360

gtgttcatct tccccccaag cgacgagcag ctgaagagcg gcaccgccag cgtggtgtgt

420

ctgctgaaca acttctaccc cagggaggcc aaggtgcagt ggaaggtgga caacgccctg

480

cagagcggca acagccagga gagcgtcacc gagcaggaca gcaaggactc cacctacagc

540

ctgagcagca ccctgaccct gagcaaggcc gactacgaga agcacaaggt gtacgcctgt

600

gaggtgaccc accagggcct gtccagcccc gtgaccaaga gcttcaacag gggcgagtgc

660

<210> 235

<211> 351

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полинуклеотид"

<400> 235

gaagtgcagc tggtgcagtc tggcgccgaa gtgaagaagc ctggcgagtc cctgcggatc

60

tcctgcaagg gctctggcta caccttcacc acctactgga tgcactggat ccggcagtcc

120

ccctctaggg gcctggaatg gctgggcaac atctaccctg gcaccggcgg ctccaacttc

180

gacgagaagt tcaagaacag gttcaccatc tcccgggaca actccaagaa caccctgtac

240

ctgcagatga actccctgcg ggccgaggac accgccgtgt actactgtac cagatggacc

300

accggaaccg gcgcctattg gggccagggc acaacagtga ccgtgtcctc c

351

<210> 236

<211> 443

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 236

Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu

1 5 10 15

Ser Leu Arg Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr

20 25 30

Trp Met His Trp Ile Arg Gln Ser Pro Ser Arg Gly Leu Glu Trp Leu

35 40 45

Gly Asn Ile Tyr Pro Gly Thr Gly Gly Ser Asn Phe Asp Glu Lys Phe

50 55 60

Lys Asn Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Thr Arg Trp Thr Thr Gly Thr Gly Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr

100 105 110

Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu

115 120 125

Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys

130 135 140

Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser

145 150 155 160

Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser

165 170 175

Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser

180 185 190

Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn

195 200 205

Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro

210 215 220

Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe

225 230 235 240

Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val

245 250 255

Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe

260 265 270

Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro

275 280 285

Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr

290 295 300

Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val

305 310 315 320

Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala

325 330 335

Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln

340 345 350

Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly

355 360 365

Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro

370 375 380

Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser

385 390 395 400

Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu

405 410 415

Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His

420 425 430

Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly

435 440

<210> 237

<211> 1329

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полинуклеотид"

<400> 237

gaagtgcagc tggtgcagtc tggcgccgaa gtgaagaagc ctggcgagtc cctgcggatc

60

tcctgcaagg gctctggcta caccttcacc acctactgga tgcactggat ccggcagtcc

120

ccctctaggg gcctggaatg gctgggcaac atctaccctg gcaccggcgg ctccaacttc

180

gacgagaagt tcaagaacag gttcaccatc tcccgggaca actccaagaa caccctgtac

240

ctgcagatga actccctgcg ggccgaggac accgccgtgt actactgtac cagatggacc

300

accggaaccg gcgcctattg gggccagggc acaacagtga ccgtgtcctc cgcttctacc

360

aaggggccca gcgtgttccc cctggccccc tgctccagaa gcaccagcga gagcacagcc

420

gccctgggct gcctggtgaa ggactacttc cccgagcccg tgaccgtgtc ctggaacagc

480

ggagccctga ccagcggcgt gcacaccttc cccgccgtgc tgcagagcag cggcctgtac

540

agcctgagca gcgtggtgac cgtgcccagc agcagcctgg gcaccaagac ctacacctgt

600

aacgtggacc acaagcccag caacaccaag gtggacaaga gggtggagag caagtacggc

660

ccaccctgcc ccccctgccc agcccccgag ttcctgggcg gacccagcgt gttcctgttc

720

ccccccaagc ccaaggacac cctgatgatc agcagaaccc ccgaggtgac ctgtgtggtg

780

gtggacgtgt cccaggagga ccccgaggtc cagttcaact ggtacgtgga cggcgtggag

840

gtgcacaacg ccaagaccaa gcccagagag gagcagttta acagcaccta ccgggtggtg

900

tccgtgctga ccgtgctgca ccaggactgg ctgaacggca aagagtacaa gtgtaaggtc

960

tccaacaagg gcctgccaag cagcatcgaa aagaccatca gcaaggccaa gggccagcct

1020

agagagcccc aggtctacac cctgccaccc agccaagagg agatgaccaa gaaccaggtg

1080

tccctgacct gtctggtgaa gggcttctac ccaagcgaca tcgccgtgga gtgggagagc

1140

aacggccagc ccgagaacaa ctacaagacc acccccccag tgctggacag cgacggcagc

1200

ttcttcctgt acagcaggct gaccgtggac aagtccagat ggcaggaggg caacgtcttt

1260

agctgctccg tgatgcacga ggccctgcac aaccactaca cccagaagag cctgagcctg

1320

tccctgggc

1329

<210> 238

<211> 339

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полинуклеотид"

<400> 238

gagatcgtgc tgacccagtc ccctgccacc ctgtcactgt ctccaggcga gagagctacc

60

ctgtcctgca agtcctccca gtccctgctg gactccggca accagaagaa cttcctgacc

120

tggtatcagc agaagcccgg ccaggccccc agactgctga tctactgggc ctccacccgg

180

gaatctggcg tgccctctag attctccggc tccggctctg gcaccgactt taccttcacc

240

atctccagcc tggaagccga ggacgccgcc acctactact gccagaacga ctactcctac

300

ccctacacct tcggccaggg caccaaggtg gaaatcaag

339

<210> 239

<211> 660

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полинуклеотид"

<400> 239

gagatcgtgc tgacccagtc ccctgccacc ctgtcactgt ctccaggcga gagagctacc

60

ctgtcctgca agtcctccca gtccctgctg gactccggca accagaagaa cttcctgacc

120

tggtatcagc agaagcccgg ccaggccccc agactgctga tctactgggc ctccacccgg

180

gaatctggcg tgccctctag attctccggc tccggctctg gcaccgactt taccttcacc

240

atctccagcc tggaagccga ggacgccgcc acctactact gccagaacga ctactcctac

300

ccctacacct tcggccaggg caccaaggtg gaaatcaagc gtacggtggc cgctcccagc

360

gtgttcatct tccccccaag cgacgagcag ctgaagagcg gcaccgccag cgtggtgtgt

420

ctgctgaaca acttctaccc cagggaggcc aaggtgcagt ggaaggtgga caacgccctg

480

cagagcggca acagccagga gagcgtcacc gagcaggaca gcaaggactc cacctacagc

540

ctgagcagca ccctgaccct gagcaaggcc gactacgaga agcacaaggt gtacgcctgt

600

gaggtgaccc accagggcct gtccagcccc gtgaccaaga gcttcaacag gggcgagtgc

660

<210> 240

<211> 339

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полинуклеотид"

<400> 240

gagatcgtcc tgactcagtc acccgctacc ctgagcctga gccctggcga gcgggctaca

60

ctgagctgta aatctagtca gtcactgctg gatagcggta atcagaagaa cttcctgacc

120

tggtatcagc agaagcccgg tcaagcccct agactgctga tctactgggc ctctactaga

180

gaatcaggcg tgccctctag gtttagcggt agcggtagtg gcaccgactt caccttcact

240

atctctagcc tggaagccga ggacgccgct acctactact gtcagaacga ctatagctac

300

ccctacacct tcggtcaagg cactaaggtc gagattaag

339

<210> 241

<211> 660

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полинуклеотид"

<400> 241

gagatcgtcc tgactcagtc acccgctacc ctgagcctga gccctggcga gcgggctaca

60

ctgagctgta aatctagtca gtcactgctg gatagcggta atcagaagaa cttcctgacc

120

tggtatcagc agaagcccgg tcaagcccct agactgctga tctactgggc ctctactaga

180

gaatcaggcg tgccctctag gtttagcggt agcggtagtg gcaccgactt caccttcact

240

atctctagcc tggaagccga ggacgccgct acctactact gtcagaacga ctatagctac

300

ccctacacct tcggtcaagg cactaaggtc gagattaagc gtacggtggc cgctcccagc

360

gtgttcatct tcccccccag cgacgagcag ctgaagagcg gcaccgccag cgtggtgtgc

420

ctgctgaaca acttctaccc ccgggaggcc aaggtgcagt ggaaggtgga caacgccctg

480

cagagcggca acagccagga gagcgtcacc gagcaggaca gcaaggactc cacctacagc

540

ctgagcagca ccctgaccct gagcaaggcc gactacgaga agcataaggt gtacgcctgc

600

gaggtgaccc accagggcct gtccagcccc gtgaccaaga gcttcaacag gggcgagtgc

660

<210> 242

<211> 15

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

Синтетический олигонуклеотид"

<400> 242

acttactgga tgcac

15

<210> 243

<211> 51

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

Синтетический олигонуклеотид"

<400> 243

aatatttatc ctggtactgg tggttctaac ttcgatgaga agttcaagaa c

51

<210> 244

<211> 24

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

Синтетический олигонуклеотид"

<400> 244

tggactactg ggacgggagc ttat

24

<210> 245

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

Синтетический олигонуклеотид"

<400> 245

ggctacacat tcaccactta c

21

<210> 246

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

Синтетический олигонуклеотид"

<400> 246

tatcctggta ctggtggt

18

<210> 247

<211> 51

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

Синтетический олигонуклеотид"

<400> 247

aagtccagtc agagtctgtt agacagtgga aatcaaaaga acttcttgac c

51

<210> 248

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

Синтетический олигонуклеотид"

<400> 248

tgggcatcca ctagggaatc t

21

<210> 249

<211> 27

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

Синтетический олигонуклеотид"

<400> 249

cagaatgatt atagttatcc gtgcacg

27

<210> 250

<211> 39

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

Синтетический олигонуклеотид"

<400> 250

agtcagagtc tgttagacag tggaaatcaa aagaacttc

39

<210> 251

<211> 9

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

Синтетический олигонуклеотид"

<400> 251

tgggcatcc

9

<210> 252

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

Синтетический олигонуклеотид"

<400> 252

gattatagtt atccgtgc

18

<210> 253

<211> 27

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

Синтетический олигонуклеотид"

<400> 253

cagaatgatt atagttatcc gtacacg

27

<210> 254

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

Синтетический олигонуклеотид"

<400> 254

gattatagtt atccgtac

18

<210> 255

<211> 24

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

Синтетический олигонуклеотид"

<400> 255

tggactactg ggacgggagc ttac

24

<210> 256

<211> 15

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

Синтетический олигонуклеотид"

<400> 256

acctactgga tgcac

15

<210> 257

<211> 51

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

Синтетический олигонуклеотид"

<400> 257

aacatctatc ctggcaccgg cggctccaac ttcgacgaga agttcaagaa c

51

<210> 258

<211> 24

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

Синтетический олигонуклеотид"

<400> 258

tggacaaccg gcacaggcgc ttat

24

<210> 259

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

Синтетический олигонуклеотид"

<400> 259

ggctacacct tcaccaccta c

21

<210> 260

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

Синтетический олигонуклеотид"

<400> 260

tatcctggca ccggcggc

18

<210> 261

<211> 51

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

Синтетический олигонуклеотид"

<400> 261

aagtcctccc agtccctgct ggactccggc aaccagaaga acttcctgac c

51

<210> 262

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

Синтетический олигонуклеотид"

<400> 262

tgggcctcca cccgggaatc t

21

<210> 263

<211> 27

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

Синтетический олигонуклеотид"

<400> 263

cagaacgact actcctaccc ctacacc

27

<210> 264

<211> 39

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

Синтетический олигонуклеотид"

<400> 264

tcccagtccc tgctggactc cggcaaccag aagaacttc

39

<210> 265

<211> 9

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

Синтетический олигонуклеотид"

<400> 265

tgggcctcc

9

<210> 266

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

Синтетический олигонуклеотид"

<400> 266

gactactcct acccctac

18

<210> 267

<211> 15

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

Синтетический олигонуклеотид"

<400> 267

acctactgga tgcac

15

<210> 268

<211> 51

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

Синтетический олигонуклеотид"

<400> 268

aatatctacc ccggcaccgg cggctctaac ttcgacgaga agtttaagaa t

51

<210> 269

<211> 24

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

Синтетический олигонуклеотид"

<400> 269

tggactaccg gcacaggcgc ctac

24

<210> 270

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

Синтетический олигонуклеотид"

<400> 270

ggctacacct tcactaccta c

21

<210> 271

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

Синтетический олигонуклеотид"

<400> 271

taccccggca ccggcggc

18

<210> 272

<211> 51

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

Синтетический олигонуклеотид"

<400> 272

aaatctagtc agtcactgct ggatagcggt aatcagaaga acttcctgac c

51

<210> 273

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

Синтетический олигонуклеотид"

<400> 273

tgggcctcta ctagagaatc a

21

<210> 274

<211> 27

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

Синтетический олигонуклеотид"

<400> 274

cagaacgact atagctaccc ctacacc

27

<210> 275

<211> 39

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

Синтетический олигонуклеотид"

<400> 275

agtcagtcac tgctggatag cggtaatcag aagaacttc

39

<210> 276

<211> 9

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

Синтетический олигонуклеотид"

<400> 276

tgggcctct

9

<210> 277

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

Синтетический олигонуклеотид"

<400> 277

gactatagct acccctac

18

<210> 278

<211> 51

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

Синтетический олигонуклеотид"

<400> 278

aacatctacc ctggcaccgg cggctccaac ttcgacgaga agttcaagaa c

51

<210> 279

<211> 24

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

Синтетический олигонуклеотид"

<400> 279

tggaccaccg gaaccggcgc ctat

24

<210> 280

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

Синтетический олигонуклеотид"

<400> 280

taccctggca ccggcggc

18

<210> 281

<211> 440

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 281

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Asp Cys Lys Ala Ser Gly Ile Thr Phe Ser Asn Ser

20 25 30

Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Lys Arg Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Phe

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Thr Asn Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser

100 105 110

Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser

115 120 125

Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp

130 135 140

Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr

145 150 155 160

Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr

165 170 175

Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys

180 185 190

Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp

195 200 205

Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala

210 215 220

Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro

225 230 235 240

Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val

245 250 255

Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val

260 265 270

Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln

275 280 285

Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln

290 295 300

Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly

305 310 315 320

Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro

325 330 335

Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr

340 345 350

Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser

355 360 365

Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr

370 375 380

Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr

385 390 395 400

Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe

405 410 415

Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys

420 425 430

Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys

435 440

<210> 282

<211> 214

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 282

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Ser Asn Trp Pro Arg

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala

100 105 110

Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly

115 120 125

Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala

130 135 140

Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln

145 150 155 160

Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser

165 170 175

Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr

180 185 190

Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser

195 200 205

Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210

<210> 283

<211> 447

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 283

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Val Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr

20 25 30

Tyr Met Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Gly Ile Asn Pro Ser Asn Gly Gly Thr Asn Phe Asn Glu Lys Phe

50 55 60

Lys Asn Arg Val Thr Leu Thr Thr Asp Ser Ser Thr Thr Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Lys Ser Leu Gln Phe Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Arg Asp Tyr Arg Phe Asp Met Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln

100 105 110

Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val

115 120 125

Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala

130 135 140

Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser

145 150 155 160

Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val

165 170 175

Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro

180 185 190

Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys

195 200 205

Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro

210 215 220

Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val

225 230 235 240

Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr

245 250 255

Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu

260 265 270

Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys

275 280 285

Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser

290 295 300

Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys

305 310 315 320

Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile

325 330 335

Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro

340 345 350

Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu

355 360 365

Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn

370 375 380

Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser

385 390 395 400

Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg

405 410 415

Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu

420 425 430

His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys

435 440 445

<210> 284

<211> 218

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 284

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Lys Gly Val Ser Thr Ser

20 25 30

Gly Tyr Ser Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro

35 40 45

Arg Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Tyr Leu Glu Ser Gly Val Pro Ala

50 55 60

Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser

65 70 75 80

Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln His Ser Arg

85 90 95

Asp Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg

100 105 110

Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln

115 120 125

Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr

130 135 140

Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser

145 150 155 160

Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr

165 170 175

Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys

180 185 190

His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro

195 200 205

Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210 215

<210> 285

<211> 51

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

Синтетический олигонуклеотид"

<400> 285

aagtccagtc agagtctgtt agacagtgga aatcaaaaga acttcttaac c

51

<210> 286

<211> 10

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический пептид"

<400> 286

Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr Trp Met His

1 5 10

<210> 287

<211> 119

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 287

Gln Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Trp Met Asn Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Gln Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asn Tyr Asn Gly Lys Phe

50 55 60

Lys Gly Gln Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Gln Leu Ser Gly Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Ser Cys

85 90 95

Ala Arg Lys Thr Ile Ser Ser Val Val Asp Phe Tyr Phe Asp Tyr Trp

100 105 110

Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr

115

<210> 288

<211> 111

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 288

Glu Leu Val Leu Thr Gln Ser Pro Lys Phe Met Ser Thr Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Ser Val Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asn Val Gly Thr Asn

20 25 30

Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Pro Leu Ile

35 40 45

Tyr Ser Ala Thr Tyr Arg Asn Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Thr Asn Val Gln Ser

65 70 75 80

Lys Asp Leu Ala Asp Tyr Phe Tyr Phe Cys Gln Tyr Asn Arg Tyr Pro

85 90 95

Tyr Thr Ser Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Arg Ser

100 105 110

<210> 289

<211> 465

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 289

Asp Ile Gln Met Thr Gln Thr Thr Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Lys Tyr

20 25 30

Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gly Thr Val Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr His Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Asn Leu Glu Gln

65 70 75 80

Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Leu Pro Tyr

85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Thr Gly Gly Gly Gly Ser

100 105 110

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Lys Leu Gln Glu

115 120 125

Ser Gly Pro Gly Leu Val Ala Pro Ser Gln Ser Leu Ser Val Thr Cys

130 135 140

Thr Val Ser Gly Val Ser Leu Pro Asp Tyr Gly Val Ser Trp Ile Arg

145 150 155 160

Gln Pro Pro Arg Lys Gly Leu Glu Trp Leu Gly Val Ile Trp Gly Ser

165 170 175

Glu Thr Thr Tyr Tyr Asn Ser Ala Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ile

180 185 190

Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Leu Lys Met Asn Ser Leu Gln

195 200 205

Thr Asp Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala Lys His Tyr Tyr Tyr Gly

210 215 220

Gly Ser Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr Val

225 230 235 240

Ser Ser Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr

245 250 255

Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala

260 265 270

Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile

275 280 285

Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser

290 295 300

Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr

305 310 315 320

Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu

325 330 335

Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu

340 345 350

Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Lys Gln

355 360 365

Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu

370 375 380

Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly

385 390 395 400

Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln

405 410 415

Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu

420 425 430

Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr

435 440 445

Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro

450 455 460

Arg

465

<210> 290

<211> 63

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

Синтетический олигонуклеотид"

<400> 290

atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg

60

ccc

63

<210> 291

<211> 72

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

Синтетический олигонуклеотид"

<400> 291

atctacattt gggcccctct ggctggtact tgcggggtcc tgctgctttc actcgtgatc

60

actctttact gt

72

<210> 292

<211> 126

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полинуклеотид"

<400> 292

aagcgcggtc ggaagaagct gctgtacatc tttaagcaac ccttcatgag gcctgtgcag

60

actactcaag aggaggacgg ctgttcatgc cggttcccag aggaggagga aggcggctgc

120

gaactg

126

<210> 293

<211> 336

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полинуклеотид"

<400> 293

cgcgtgaaat tcagccgcag cgcagatgct ccagcctaca agcaggggca gaaccagctc

60

tacaacgaac tcaatcttgg tcggagagag gagtacgacg tgctggacaa gcggagagga

120

cgggacccag aaatgggcgg gaagccgcgc agaaagaatc cccaagaggg cctgtacaac

180

gagctccaaa aggataagat ggcagaagcc tatagcgaga ttggtatgaa aggggaacgc

240

agaagaggca aaggccacga cggactgtac cagggactca gcaccgccac caaggacacc

300

tatgacgctc ttcacatgca ggccctgccg cctcgg

336

<210> 294

<211> 239

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 294

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Ala Leu Ser Asn His

20 25 30

Gly Met Ser Trp Val Arg Arg Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Gly Ile Val Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Ala Ser Val Lys

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Arg Asn Thr Leu Tyr Leu

65 70 75 80

Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ser

85 90 95

Ala His Gly Gly Glu Ser Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr

100 105 110

Val Ser Ser Ala Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Arg Ala Ser Gly

115 120 125

Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser

130 135 140

Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser

145 150 155 160

Ile Ser Ser Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro

165 170 175

Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser

180 185 190

Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser

195 200 205

Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr

210 215 220

Ser Thr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

225 230 235

<210> 295

<211> 717

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полинуклеотид"

<400> 295

gaagtgcaat tggtggaatc agggggagga cttgtgcagc ctggaggatc gctgagactg

60

tcatgtgccg tgtccggctt tgccctgtcc aaccacggga tgtcctgggt ccgccgcgcg

120

cctggaaagg gcctcgaatg ggtgtcgggt attgtgtaca gcggtagcac ctactatgcc

180

gcatccgtga aggggagatt caccatcagc cgggacaact ccaggaacac tctgtacctc

240

caaatgaatt cgctgaggcc agaggacact gccatctact actgctccgc gcatggcgga

300

gagtccgacg tctggggaca ggggaccacc gtgaccgtgt ctagcgcgtc cggcggaggc

360

ggcagcgggg gtcgggcatc agggggcggc ggatcggaca tccagctcac ccagtccccg

420

agctcgctgt ccgcctccgt gggagatcgg gtcaccatca cgtgccgcgc cagccagtcg

480

atttcctcct acctgaactg gtaccaacag aagcccggaa aagccccgaa gcttctcatc

540

tacgccgcct cgagcctgca gtcaggagtg ccctcacggt tctccggctc cggttccggt

600

actgatttca ccctgaccat ttcctccctg caaccggagg acttcgctac ttactactgc

660

cagcagtcgt actccacccc ctacactttc ggacaaggca ccaaggtcga aatcaag

717

<210> 296

<211> 115

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 296

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Ala Leu Ser Asn His

20 25 30

Gly Met Ser Trp Val Arg Arg Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Gly Ile Val Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Ala Ser Val Lys

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Arg Asn Thr Leu Tyr Leu

65 70 75 80

Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ser

85 90 95

Ala His Gly Gly Glu Ser Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr

100 105 110

Val Ser Ser

115

<210> 297

<211> 107

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 297

Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr

20 25 30

Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Tyr

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 298

<211> 483

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 298

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu

20 25 30

Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe

35 40 45

Ala Leu Ser Asn His Gly Met Ser Trp Val Arg Arg Ala Pro Gly Lys

50 55 60

Gly Leu Glu Trp Val Ser Gly Ile Val Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr

65 70 75 80

Ala Ala Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Arg

85 90 95

Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala

100 105 110

Ile Tyr Tyr Cys Ser Ala His Gly Gly Glu Ser Asp Val Trp Gly Gln

115 120 125

Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

130 135 140

Gly Arg Ala Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser

145 150 155 160

Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys

165 170 175

Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys

180 185 190

Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln

195 200 205

Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe

210 215 220

Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr

225 230 235 240

Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys

245 250 255

Val Glu Ile Lys Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala

260 265 270

Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg

275 280 285

Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys

290 295 300

Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu

305 310 315 320

Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu

325 330 335

Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln

340 345 350

Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly

355 360 365

Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr

370 375 380

Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg

385 390 395 400

Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met

405 410 415

Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu

420 425 430

Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys

435 440 445

Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu

450 455 460

Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu

465 470 475 480

Pro Pro Arg

<210> 299

<211> 1449

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полинуклеотид"

<400> 299

atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg

60

cccgaagtgc aattggtgga atcaggggga ggacttgtgc agcctggagg atcgctgaga

120

ctgtcatgtg ccgtgtccgg ctttgccctg tccaaccacg ggatgtcctg ggtccgccgc

180

gcgcctggaa agggcctcga atgggtgtcg ggtattgtgt acagcggtag cacctactat

240

gccgcatccg tgaaggggag attcaccatc agccgggaca actccaggaa cactctgtac

300

ctccaaatga attcgctgag gccagaggac actgccatct actactgctc cgcgcatggc

360

ggagagtccg acgtctgggg acaggggacc accgtgaccg tgtctagcgc gtccggcgga

420

ggcggcagcg ggggtcgggc atcagggggc ggcggatcgg acatccagct cacccagtcc

480

ccgagctcgc tgtccgcctc cgtgggagat cgggtcacca tcacgtgccg cgccagccag

540

tcgatttcct cctacctgaa ctggtaccaa cagaagcccg gaaaagcccc gaagcttctc

600

atctacgccg cctcgagcct gcagtcagga gtgccctcac ggttctccgg ctccggttcc

660

ggtactgatt tcaccctgac catttcctcc ctgcaaccgg aggacttcgc tacttactac

720

tgccagcagt cgtactccac cccctacact ttcggacaag gcaccaaggt cgaaatcaag

780

accactaccc cagcaccgag gccacccacc ccggctccta ccatcgcctc ccagcctctg

840

tccctgcgtc cggaggcatg tagacccgca gctggtgggg ccgtgcatac ccggggtctt

900

gacttcgcct gcgatatcta catttgggcc cctctggctg gtacttgcgg ggtcctgctg

960

ctttcactcg tgatcactct ttactgtaag cgcggtcgga agaagctgct gtacatcttt

1020

aagcaaccct tcatgaggcc tgtgcagact actcaagagg aggacggctg ttcatgccgg

1080

ttcccagagg aggaggaagg cggctgcgaa ctgcgcgtga aattcagccg cagcgcagat

1140

gctccagcct acaagcaggg gcagaaccag ctctacaacg aactcaatct tggtcggaga

1200

gaggagtacg acgtgctgga caagcggaga ggacgggacc cagaaatggg cgggaagccg

1260

cgcagaaaga atccccaaga gggcctgtac aacgagctcc aaaaggataa gatggcagaa

1320

gcctatagcg agattggtat gaaaggggaa cgcagaagag gcaaaggcca cgacggactg

1380

taccagggac tcagcaccgc caccaaggac acctatgacg ctcttcacat gcaggccctg

1440

ccgcctcgg

1449

<210> 300

<211> 246

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 300

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr

20 25 30

Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Gly Trp Val

35 40 45

Ser Gly Ile Ser Arg Ser Gly Glu Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Asp Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Ser Pro Ala His Tyr Tyr Gly Gly Met Asp Val Trp Gly Gln

100 105 110

Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

115 120 125

Gly Arg Ala Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser

130 135 140

Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys

145 150 155 160

Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Ser Phe Leu Ala Trp Tyr Gln Gln

165 170 175

Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Arg Arg

180 185 190

Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp

195 200 205

Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu Pro Glu Asp Ser Ala Val Tyr

210 215 220

Tyr Cys Gln Gln Tyr His Ser Ser Pro Ser Trp Thr Phe Gly Gln Gly

225 230 235 240

Thr Lys Leu Glu Ile Lys

245

<210> 301

<211> 738

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полинуклеотид"

<400> 301

caagtgcaac tcgtggaatc tggtggagga ctcgtgcaac ccggaagatc gcttagactg

60

tcgtgtgccg ccagcgggtt cactttctcg aactacgcga tgtcctgggt ccgccaggca

120

cccggaaagg gactcggttg ggtgtccggc atttcccggt ccggcgaaaa tacctactac

180

gccgactccg tgaagggccg cttcaccatc tcaagggaca acagcaaaaa caccctgtac

240

ttgcaaatga actccctgcg ggatgaagat acagccgtgt actattgcgc ccggtcgcct

300

gcccattact acggcggaat ggacgtctgg ggacagggaa ccactgtgac tgtcagcagc

360

gcgtcgggtg gcggcggctc agggggtcgg gcctccgggg ggggagggtc cgacatcgtg

420

ctgacccagt ccccgggaac cctgagcctg agcccgggag agcgcgcgac cctgtcatgc

480

cgggcatccc agagcattag ctcctccttt ctcgcctggt atcagcagaa gcccggacag

540

gccccgaggc tgctgatcta cggcgctagc agaagggcta ccggaatccc agaccggttc

600

tccggctccg gttccgggac cgatttcacc cttactatct cgcgcctgga acctgaggac

660

tccgccgtct actactgcca gcagtaccac tcatccccgt cgtggacgtt cggacagggc

720

accaagctgg agattaag

738

<210> 302

<211> 120

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 302

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr

20 25 30

Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Gly Trp Val

35 40 45

Ser Gly Ile Ser Arg Ser Gly Glu Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Asp Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Ser Pro Ala His Tyr Tyr Gly Gly Met Asp Val Trp Gly Gln

100 105 110

Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 303

<211> 109

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 303

Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Ser

20 25 30

Phe Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu

35 40 45

Ile Tyr Gly Ala Ser Arg Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu

65 70 75 80

Pro Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr His Ser Ser Pro

85 90 95

Ser Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

100 105

<210> 304

<211> 490

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 304

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu

20 25 30

Val Gln Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe

35 40 45

Thr Phe Ser Asn Tyr Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys

50 55 60

Gly Leu Gly Trp Val Ser Gly Ile Ser Arg Ser Gly Glu Asn Thr Tyr

65 70 75 80

Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser

85 90 95

Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Asp Glu Asp Thr

100 105 110

Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Ser Pro Ala His Tyr Tyr Gly Gly Met

115 120 125

Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Gly

130 135 140

Gly Gly Gly Ser Gly Gly Arg Ala Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile

145 150 155 160

Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg

165 170 175

Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Ser Phe Leu

180 185 190

Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr

195 200 205

Gly Ala Ser Arg Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser

210 215 220

Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu Pro Glu

225 230 235 240

Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr His Ser Ser Pro Ser Trp

245 250 255

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Thr Thr Thr Pro Ala

260 265 270

Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser

275 280 285

Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr

290 295 300

Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala

305 310 315 320

Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys

325 330 335

Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met

340 345 350

Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe

355 360 365

Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg

370 375 380

Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn

385 390 395 400

Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg

405 410 415

Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro

420 425 430

Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala

435 440 445

Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His

450 455 460

Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp

465 470 475 480

Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg

485 490

<210> 305

<211> 1470

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полинуклеотид"

<400> 305

atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg

60

ccccaagtgc aactcgtgga atctggtgga ggactcgtgc aacccggaag atcgcttaga

120

ctgtcgtgtg ccgccagcgg gttcactttc tcgaactacg cgatgtcctg ggtccgccag

180

gcacccggaa agggactcgg ttgggtgtcc ggcatttccc ggtccggcga aaatacctac

240

tacgccgact ccgtgaaggg ccgcttcacc atctcaaggg acaacagcaa aaacaccctg

300

tacttgcaaa tgaactccct gcgggatgaa gatacagccg tgtactattg cgcccggtcg

360

cctgcccatt actacggcgg aatggacgtc tggggacagg gaaccactgt gactgtcagc

420

agcgcgtcgg gtggcggcgg ctcagggggt cgggcctccg gggggggagg gtccgacatc

480

gtgctgaccc agtccccggg aaccctgagc ctgagcccgg gagagcgcgc gaccctgtca

540

tgccgggcat cccagagcat tagctcctcc tttctcgcct ggtatcagca gaagcccgga

600

caggccccga ggctgctgat ctacggcgct agcagaaggg ctaccggaat cccagaccgg

660

ttctccggct ccggttccgg gaccgatttc acccttacta tctcgcgcct ggaacctgag

720

gactccgccg tctactactg ccagcagtac cactcatccc cgtcgtggac gttcggacag

780

ggcaccaagc tggagattaa gaccactacc ccagcaccga ggccacccac cccggctcct

840

accatcgcct cccagcctct gtccctgcgt ccggaggcat gtagacccgc agctggtggg

900

gccgtgcata cccggggtct tgacttcgcc tgcgatatct acatttgggc ccctctggct

960

ggtacttgcg gggtcctgct gctttcactc gtgatcactc tttactgtaa gcgcggtcgg

1020

aagaagctgc tgtacatctt taagcaaccc ttcatgaggc ctgtgcagac tactcaagag

1080

gaggacggct gttcatgccg gttcccagag gaggaggaag gcggctgcga actgcgcgtg

1140

aaattcagcc gcagcgcaga tgctccagcc tacaagcagg ggcagaacca gctctacaac

1200

gaactcaatc ttggtcggag agaggagtac gacgtgctgg acaagcggag aggacgggac

1260

ccagaaatgg gcgggaagcc gcgcagaaag aatccccaag agggcctgta caacgagctc

1320

caaaaggata agatggcaga agcctatagc gagattggta tgaaagggga acgcagaaga

1380

ggcaaaggcc acgacggact gtaccaggga ctcagcaccg ccaccaagga cacctatgac

1440

gctcttcaca tgcaggccct gccgcctcgg

1470

<210> 306

<211> 244

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 306

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr

20 25 30

Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Gly Ile Ser Trp Asn Ser Gly Ser Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ser Val His Ser Phe Leu Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr

100 105 110

Val Ser Ser Ala Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Arg Ala Ser Gly

115 120 125

Gly Gly Gly Ser Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro

130 135 140

Val Thr Pro Gly Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser

145 150 155 160

Leu Leu His Ser Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys

165 170 175

Pro Gly Gln Ser Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala

180 185 190

Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe

195 200 205

Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr

210 215 220

Cys Met Gln Ala Leu Gln Thr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys

225 230 235 240

Val Glu Ile Lys

<210> 307

<211> 732

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полинуклеотид"

<400> 307

caagtgcaac tcgtcgaatc cggtggaggt ctggtccaac ctggtagaag cctgagactg

60

tcgtgtgcgg ccagcggatt cacctttgat gactatgcta tgcactgggt gcggcaggcc

120

ccaggaaagg gcctggaatg ggtgtcggga attagctgga actccgggtc cattggctac

180

gccgactccg tgaagggccg cttcaccatc tcccgcgaca acgcaaagaa ctccctgtac

240

ttgcaaatga actcgctcag ggctgaggat accgcgctgt actactgctc cgtgcattcc

300

ttcctggcct actggggaca gggaactctg gtcaccgtgt cgagcgcctc cggcggcggg

360

ggctcgggtg gacgggcctc gggcggaggg gggtccgaca tcgtgatgac ccagaccccg

420

ctgagcttgc ccgtgactcc cggagagcct gcatccatct cctgccggtc atcccagtcc

480

cttctccact ccaacggata caactacctc gactggtacc tccagaagcc gggacagagc

540

cctcagcttc tgatctacct ggggtcaaat agagcctcag gagtgccgga tcggttcagc

600

ggatctggtt cgggaactga tttcactctg aagatttccc gcgtggaagc cgaggacgtg

660

ggcgtctact actgtatgca ggcgctgcag accccctata ccttcggcca agggacgaaa

720

gtggagatca ag

732

<210> 308

<211> 115

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 308

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr

20 25 30

Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Gly Ile Ser Trp Asn Ser Gly Ser Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ser Val His Ser Phe Leu Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr

100 105 110

Val Ser Ser

115

<210> 309

<211> 112

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 309

Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly

1 5 10 15

Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser

20 25 30

Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser

35 40 45

Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro

50 55 60

Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile

65 70 75 80

Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Ala

85 90 95

Leu Gln Thr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105 110

<210> 310

<211> 488

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 310

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu

20 25 30

Val Gln Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe

35 40 45

Thr Phe Asp Asp Tyr Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys

50 55 60

Gly Leu Glu Trp Val Ser Gly Ile Ser Trp Asn Ser Gly Ser Ile Gly

65 70 75 80

Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala

85 90 95

Lys Asn Ser Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr

100 105 110

Ala Leu Tyr Tyr Cys Ser Val His Ser Phe Leu Ala Tyr Trp Gly Gln

115 120 125

Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

130 135 140

Gly Arg Ala Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Val Met Thr Gln Thr

145 150 155 160

Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys

165 170 175

Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp

180 185 190

Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu

195 200 205

Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly

210 215 220

Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp

225 230 235 240

Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Ala Leu Gln Thr Pro Tyr Thr Phe

245 250 255

Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg

260 265 270

Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg

275 280 285

Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly

290 295 300

Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr

305 310 315 320

Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg

325 330 335

Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro

340 345 350

Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu

355 360 365

Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala

370 375 380

Asp Ala Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu

385 390 395 400

Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly

405 410 415

Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu

420 425 430

Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser

435 440 445

Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly

450 455 460

Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu

465 470 475 480

His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg

485

<210> 311

<211> 1464

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полинуклеотид"

<400> 311

atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg

60

ccccaagtgc aactcgtcga atccggtgga ggtctggtcc aacctggtag aagcctgaga

120

ctgtcgtgtg cggccagcgg attcaccttt gatgactatg ctatgcactg ggtgcggcag

180

gccccaggaa agggcctgga atgggtgtcg ggaattagct ggaactccgg gtccattggc

240

tacgccgact ccgtgaaggg ccgcttcacc atctcccgcg acaacgcaaa gaactccctg

300

tacttgcaaa tgaactcgct cagggctgag gataccgcgc tgtactactg ctccgtgcat

360

tccttcctgg cctactgggg acagggaact ctggtcaccg tgtcgagcgc ctccggcggc

420

gggggctcgg gtggacgggc ctcgggcgga ggggggtccg acatcgtgat gacccagacc

480

ccgctgagct tgcccgtgac tcccggagag cctgcatcca tctcctgccg gtcatcccag

540

tcccttctcc actccaacgg atacaactac ctcgactggt acctccagaa gccgggacag

600

agccctcagc ttctgatcta cctggggtca aatagagcct caggagtgcc ggatcggttc

660

agcggatctg gttcgggaac tgatttcact ctgaagattt cccgcgtgga agccgaggac

720

gtgggcgtct actactgtat gcaggcgctg cagaccccct ataccttcgg ccaagggacg

780

aaagtggaga tcaagaccac taccccagca ccgaggccac ccaccccggc tcctaccatc

840

gcctcccagc ctctgtccct gcgtccggag gcatgtagac ccgcagctgg tggggccgtg

900

catacccggg gtcttgactt cgcctgcgat atctacattt gggcccctct ggctggtact

960

tgcggggtcc tgctgctttc actcgtgatc actctttact gtaagcgcgg tcggaagaag

1020

ctgctgtaca tctttaagca acccttcatg aggcctgtgc agactactca agaggaggac

1080

ggctgttcat gccggttccc agaggaggag gaaggcggct gcgaactgcg cgtgaaattc

1140

agccgcagcg cagatgctcc agcctacaag caggggcaga accagctcta caacgaactc

1200

aatcttggtc ggagagagga gtacgacgtg ctggacaagc ggagaggacg ggacccagaa

1260

atgggcggga agccgcgcag aaagaatccc caagagggcc tgtacaacga gctccaaaag

1320

gataagatgg cagaagccta tagcgagatt ggtatgaaag gggaacgcag aagaggcaaa

1380

ggccacgacg gactgtacca gggactcagc accgccacca aggacaccta tgacgctctt

1440

cacatgcagg ccctgccgcc tcgg

1464

<210> 312

<211> 243

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 312

Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Ala Leu Ser Asn His

20 25 30

Gly Met Ser Trp Val Arg Arg Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Gly Ile Val Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Ala Ser Val Lys

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Arg Asn Thr Leu Tyr Leu

65 70 75 80

Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ser

85 90 95

Ala His Gly Gly Glu Ser Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr

100 105 110

Val Ser Ser Ala Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Arg Ala Ser Gly

115 120 125

Gly Gly Gly Ser Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser

130 135 140

Val Thr Pro Gly Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser

145 150 155 160

Leu Leu Arg Asn Asp Gly Lys Thr Pro Leu Tyr Trp Tyr Leu Gln Lys

165 170 175

Ala Gly Gln Pro Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Glu Val Ser Asn Arg Phe

180 185 190

Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe

195 200 205

Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Ala Tyr Tyr

210 215 220

Cys Met Gln Asn Ile Gln Phe Pro Ser Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu

225 230 235 240

Glu Ile Lys

<210> 313

<211> 729

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полинуклеотид"

<400> 313

gaagtgcaat tgttggaatc tggaggagga cttgtgcagc ctggaggatc actgagactt

60

tcgtgtgcgg tgtcaggctt cgccctgagc aaccacggca tgagctgggt gcggagagcc

120

ccggggaagg gtctggaatg ggtgtccggg atcgtctact ccggttcaac ttactacgcc

180

gcaagcgtga agggtcgctt caccatttcc cgcgataact cccggaacac cctgtacctc

240

caaatgaact ccctgcggcc cgaggacacc gccatctact actgttccgc gcatggagga

300

gagtccgatg tctggggaca gggcactacc gtgaccgtgt cgagcgcctc ggggggagga

360

ggctccggcg gtcgcgcctc cggggggggt ggcagcgaca ttgtgatgac gcagactcca

420

ctctcgctgt ccgtgacccc gggacagccc gcgtccatct cgtgcaagag ctcccagagc

480

ctgctgagga acgacggaaa gactcctctg tattggtacc tccagaaggc tggacagccc

540

ccgcaactgc tcatctacga agtgtcaaat cgcttctccg gggtgccgga tcggttttcc

600

ggctcgggat cgggcaccga cttcaccctg aaaatctcca gggtcgaggc cgaggacgtg

660

ggagcctact actgcatgca aaacatccag ttcccttcct tcggcggcgg cacaaagctg

720

gagattaag

729

<210> 314

<211> 115

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 314

Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Ala Leu Ser Asn His

20 25 30

Gly Met Ser Trp Val Arg Arg Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Gly Ile Val Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Ala Ser Val Lys

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Arg Asn Thr Leu Tyr Leu

65 70 75 80

Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ser

85 90 95

Ala His Gly Gly Glu Ser Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr

100 105 110

Val Ser Ser

115

<210> 315

<211> 111

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 315

Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly

1 5 10 15

Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Arg Asn

20 25 30

Asp Gly Lys Thr Pro Leu Tyr Trp Tyr Leu Gln Lys Ala Gly Gln Pro

35 40 45

Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Glu Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro

50 55 60

Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile

65 70 75 80

Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Ala Tyr Tyr Cys Met Gln Asn

85 90 95

Ile Gln Phe Pro Ser Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

100 105 110

<210> 316

<211> 487

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 316

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu

20 25 30

Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe

35 40 45

Ala Leu Ser Asn His Gly Met Ser Trp Val Arg Arg Ala Pro Gly Lys

50 55 60

Gly Leu Glu Trp Val Ser Gly Ile Val Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr

65 70 75 80

Ala Ala Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Arg

85 90 95

Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala

100 105 110

Ile Tyr Tyr Cys Ser Ala His Gly Gly Glu Ser Asp Val Trp Gly Gln

115 120 125

Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

130 135 140

Gly Arg Ala Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Val Met Thr Gln Thr

145 150 155 160

Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys

165 170 175

Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Arg Asn Asp Gly Lys Thr Pro Leu Tyr

180 185 190

Trp Tyr Leu Gln Lys Ala Gly Gln Pro Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Glu

195 200 205

Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly

210 215 220

Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp

225 230 235 240

Val Gly Ala Tyr Tyr Cys Met Gln Asn Ile Gln Phe Pro Ser Phe Gly

245 250 255

Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro

260 265 270

Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro

275 280 285

Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu

290 295 300

Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys

305 310 315 320

Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly

325 330 335

Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val

340 345 350

Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu

355 360 365

Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp

370 375 380

Ala Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn

385 390 395 400

Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg

405 410 415

Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly

420 425 430

Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu

435 440 445

Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu

450 455 460

Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His

465 470 475 480

Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg

485

<210> 317

<211> 1461

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полинуклеотид"

<400> 317

atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg

60

cccgaagtgc aattgttgga atctggagga ggacttgtgc agcctggagg atcactgaga

120

ctttcgtgtg cggtgtcagg cttcgccctg agcaaccacg gcatgagctg ggtgcggaga

180

gccccgggga agggtctgga atgggtgtcc gggatcgtct actccggttc aacttactac

240

gccgcaagcg tgaagggtcg cttcaccatt tcccgcgata actcccggaa caccctgtac

300

ctccaaatga actccctgcg gcccgaggac accgccatct actactgttc cgcgcatgga

360

ggagagtccg atgtctgggg acagggcact accgtgaccg tgtcgagcgc ctcgggggga

420

ggaggctccg gcggtcgcgc ctccgggggg ggtggcagcg acattgtgat gacgcagact

480

ccactctcgc tgtccgtgac cccgggacag cccgcgtcca tctcgtgcaa gagctcccag

540

agcctgctga ggaacgacgg aaagactcct ctgtattggt acctccagaa ggctggacag

600

cccccgcaac tgctcatcta cgaagtgtca aatcgcttct ccggggtgcc ggatcggttt

660

tccggctcgg gatcgggcac cgacttcacc ctgaaaatct ccagggtcga ggccgaggac

720

gtgggagcct actactgcat gcaaaacatc cagttccctt ccttcggcgg cggcacaaag

780

ctggagatta agaccactac cccagcaccg aggccaccca ccccggctcc taccatcgcc

840

tcccagcctc tgtccctgcg tccggaggca tgtagacccg cagctggtgg ggccgtgcat

900

acccggggtc ttgacttcgc ctgcgatatc tacatttggg cccctctggc tggtacttgc

960

ggggtcctgc tgctttcact cgtgatcact ctttactgta agcgcggtcg gaagaagctg

1020

ctgtacatct ttaagcaacc cttcatgagg cctgtgcaga ctactcaaga ggaggacggc

1080

tgttcatgcc ggttcccaga ggaggaggaa ggcggctgcg aactgcgcgt gaaattcagc

1140

cgcagcgcag atgctccagc ctacaagcag gggcagaacc agctctacaa cgaactcaat

1200

cttggtcgga gagaggagta cgacgtgctg gacaagcgga gaggacggga cccagaaatg

1260

ggcgggaagc cgcgcagaaa gaatccccaa gagggcctgt acaacgagct ccaaaaggat

1320

aagatggcag aagcctatag cgagattggt atgaaagggg aacgcagaag aggcaaaggc

1380

cacgacggac tgtaccaggg actcagcacc gccaccaagg acacctatga cgctcttcac

1440

atgcaggccc tgccgcctcg g

1461

<210> 318

<211> 249

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 318

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Arg Lys Thr Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ile Phe Asp Asn Phe

20 25 30

Gly Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Trp Ile Asn Pro Lys Asn Asn Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Asn Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Val Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Gly Pro Tyr Tyr Tyr Gln Ser Tyr Met Asp Val Trp Gly Gln

100 105 110

Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

115 120 125

Gly Arg Ala Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Val Met Thr Gln Thr

130 135 140

Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys

145 150 155 160

Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asn

165 170 175

Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu

180 185 190

Gly Ser Lys Arg Ala Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly

195 200 205

Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu His Ile Thr Arg Val Gly Ala Glu Asp

210 215 220

Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Ala Leu Gln Thr Pro Tyr Thr Phe

225 230 235 240

Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

245

<210> 319

<211> 747

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полинуклеотид"

<400> 319

caagtccaac tcgtccagtc cggcgcagaa gtcagaaaaa ccggtgctag cgtgaaagtg

60

tcctgcaagg cctccggcta cattttcgat aacttcggaa tcaactgggt cagacaggcc

120

ccgggccagg ggctggaatg gatgggatgg atcaacccca agaacaacaa caccaactac

180

gcacagaagt tccagggccg cgtgactatc accgccgatg aatcgaccaa taccgcctac

240

atggaggtgt cctccctgcg gtcggaggac actgccgtgt attactgcgc gaggggccca

300

tactactacc aaagctacat ggacgtctgg ggacagggaa ccatggtgac cgtgtcatcc

360

gcctccggtg gtggaggctc cggggggcgg gcttcaggag gcggaggaag cgatattgtg

420

atgacccaga ctccgcttag cctgcccgtg actcctggag aaccggcctc catttcctgc

480

cggtcctcgc aatcactcct gcattccaac ggttacaact acctgaattg gtacctccag

540

aagcctggcc agtcgcccca gttgctgatc tatctgggct cgaagcgcgc ctccggggtg

600

cctgaccggt ttagcggatc tgggagcggc acggacttca ctctccacat cacccgcgtg

660

ggagcggagg acgtgggagt gtactactgt atgcaggcgc tgcagactcc gtacacattc

720

ggacagggca ccaagctgga gatcaag

747

<210> 320

<211> 120

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 320

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Arg Lys Thr Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ile Phe Asp Asn Phe

20 25 30

Gly Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Trp Ile Asn Pro Lys Asn Asn Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Asn Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Val Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Gly Pro Tyr Tyr Tyr Gln Ser Tyr Met Asp Val Trp Gly Gln

100 105 110

Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 321

<211> 112

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 321

Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly

1 5 10 15

Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser

20 25 30

Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asn Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser

35 40 45

Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Lys Arg Ala Ser Gly Val Pro

50 55 60

Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu His Ile

65 70 75 80

Thr Arg Val Gly Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Ala

85 90 95

Leu Gln Thr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

100 105 110

<210> 322

<211> 493

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 322

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val

20 25 30

Arg Lys Thr Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr

35 40 45

Ile Phe Asp Asn Phe Gly Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln

50 55 60

Gly Leu Glu Trp Met Gly Trp Ile Asn Pro Lys Asn Asn Asn Thr Asn

65 70 75 80

Tyr Ala Gln Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser

85 90 95

Thr Asn Thr Ala Tyr Met Glu Val Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr

100 105 110

Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Pro Tyr Tyr Tyr Gln Ser Tyr Met

115 120 125

Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Gly

130 135 140

Gly Gly Gly Ser Gly Gly Arg Ala Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile

145 150 155 160

Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly Glu Pro

165 170 175

Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser Asn Gly

180 185 190

Tyr Asn Tyr Leu Asn Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Gln

195 200 205

Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Lys Arg Ala Ser Gly Val Pro Asp Arg

210 215 220

Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu His Ile Thr Arg

225 230 235 240

Val Gly Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Ala Leu Gln

245 250 255

Thr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Thr Thr

260 265 270

Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln

275 280 285

Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala

290 295 300

Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala

305 310 315 320

Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr

325 330 335

Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln

340 345 350

Pro Phe Met Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser

355 360 365

Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys

370 375 380

Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln

385 390 395 400

Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu

405 410 415

Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg

420 425 430

Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met

435 440 445

Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly

450 455 460

Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp

465 470 475 480

Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg

485 490

<210> 323

<211> 1479

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полинуклеотид"

<400> 323

atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg

60

ccccaagtcc aactcgtcca gtccggcgca gaagtcagaa aaaccggtgc tagcgtgaaa

120

gtgtcctgca aggcctccgg ctacattttc gataacttcg gaatcaactg ggtcagacag

180

gccccgggcc aggggctgga atggatggga tggatcaacc ccaagaacaa caacaccaac

240

tacgcacaga agttccaggg ccgcgtgact atcaccgccg atgaatcgac caataccgcc

300

tacatggagg tgtcctccct gcggtcggag gacactgccg tgtattactg cgcgaggggc

360

ccatactact accaaagcta catggacgtc tggggacagg gaaccatggt gaccgtgtca

420

tccgcctccg gtggtggagg ctccgggggg cgggcttcag gaggcggagg aagcgatatt

480

gtgatgaccc agactccgct tagcctgccc gtgactcctg gagaaccggc ctccatttcc

540

tgccggtcct cgcaatcact cctgcattcc aacggttaca actacctgaa ttggtacctc

600

cagaagcctg gccagtcgcc ccagttgctg atctatctgg gctcgaagcg cgcctccggg

660

gtgcctgacc ggtttagcgg atctgggagc ggcacggact tcactctcca catcacccgc

720

gtgggagcgg aggacgtggg agtgtactac tgtatgcagg cgctgcagac tccgtacaca

780

ttcggacagg gcaccaagct ggagatcaag accactaccc cagcaccgag gccacccacc

840

ccggctccta ccatcgcctc ccagcctctg tccctgcgtc cggaggcatg tagacccgca

900

gctggtgggg ccgtgcatac ccggggtctt gacttcgcct gcgatatcta catttgggcc

960

cctctggctg gtacttgcgg ggtcctgctg ctttcactcg tgatcactct ttactgtaag

1020

cgcggtcgga agaagctgct gtacatcttt aagcaaccct tcatgaggcc tgtgcagact

1080

actcaagagg aggacggctg ttcatgccgg ttcccagagg aggaggaagg cggctgcgaa

1140

ctgcgcgtga aattcagccg cagcgcagat gctccagcct acaagcaggg gcagaaccag

1200

ctctacaacg aactcaatct tggtcggaga gaggagtacg acgtgctgga caagcggaga

1260

ggacgggacc cagaaatggg cgggaagccg cgcagaaaga atccccaaga gggcctgtac

1320

aacgagctcc aaaaggataa gatggcagaa gcctatagcg agattggtat gaaaggggaa

1380

cgcagaagag gcaaaggcca cgacggactg taccagggac tcagcaccgc caccaaggac

1440

acctatgacg ctcttcacat gcaggccctg ccgcctcgg

1479

<210> 324

<211> 246

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 324

Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Asp

20 25 30

Ala Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Val Ile Ser Gly Ser Gly Gly Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Lys Leu Asp Ser Ser Gly Tyr Tyr Tyr Ala Arg Gly Pro Arg Tyr

100 105 110

Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Gly Gly Gly

115 120 125

Gly Ser Gly Gly Arg Ala Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Leu

130 135 140

Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr

145 150 155 160

Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr Leu Asn Trp Tyr

165 170 175

Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser

180 185 190

Thr Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly

195 200 205

Thr His Phe Thr Leu Thr Ile Asn Ser Leu Gln Ser Glu Asp Ser Ala

210 215 220

Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Lys Arg Ala Ser Phe Gly Gln Gly

225 230 235 240

Thr Lys Val Glu Ile Lys

245

<210> 325

<211> 738

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полинуклеотид"

<400> 325

caagtgcaac ttcaagaatc aggcggagga ctcgtgcagc ccggaggatc attgcggctc

60

tcgtgcgccg cctcgggctt caccttctcg agcgacgcca tgacctgggt ccgccaggcc

120

ccggggaagg ggctggaatg ggtgtctgtg atttccggct ccgggggaac tacgtactac

180

gccgattccg tgaaaggtcg cttcactatc tcccgggaca acagcaagaa caccctttat

240

ctgcaaatga attccctccg cgccgaggac accgccgtgt actactgcgc caagctggac

300

tcctcgggct actactatgc ccggggtccg agatactggg gacagggaac cctcgtgacc

360

gtgtcctccg cgtccggcgg aggagggtcg ggagggcggg cctccggcgg cggcggttcg

420

gacatccagc tgacccagtc cccatcctca ctgagcgcaa gcgtgggcga cagagtcacc

480

attacatgca gggcgtccca gagcatcagc tcctacctga actggtacca acagaagcct

540

ggaaaggctc ctaagctgtt gatctacggg gcttcgaccc tggcatccgg ggtgcccgcg

600

aggtttagcg gaagcggtag cggcactcac ttcactctga ccattaacag cctccagtcc

660

gaggattcag ccacttacta ctgtcagcag tcctacaagc gggccagctt cggacagggc

720

actaaggtcg agatcaag

738

<210> 326

<211> 123

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 326

Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Asp

20 25 30

Ala Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Val Ile Ser Gly Ser Gly Gly Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Lys Leu Asp Ser Ser Gly Tyr Tyr Tyr Ala Arg Gly Pro Arg Tyr

100 105 110

Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 327

<211> 106

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 327

Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr

20 25 30

Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Gly Ala Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr His Phe Thr Leu Thr Ile Asn Ser Leu Gln Ser

65 70 75 80

Glu Asp Ser Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Lys Arg Ala Ser

85 90 95

Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 328

<211> 490

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 328

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu

20 25 30

Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe

35 40 45

Thr Phe Ser Ser Asp Ala Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys

50 55 60

Gly Leu Glu Trp Val Ser Val Ile Ser Gly Ser Gly Gly Thr Thr Tyr

65 70 75 80

Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser

85 90 95

Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr

100 105 110

Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Lys Leu Asp Ser Ser Gly Tyr Tyr Tyr Ala

115 120 125

Arg Gly Pro Arg Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

130 135 140

Ala Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Arg Ala Ser Gly Gly Gly Gly

145 150 155 160

Ser Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val

165 170 175

Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser

180 185 190

Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu

195 200 205

Ile Tyr Gly Ala Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser

210 215 220

Gly Ser Gly Ser Gly Thr His Phe Thr Leu Thr Ile Asn Ser Leu Gln

225 230 235 240

Ser Glu Asp Ser Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Lys Arg Ala

245 250 255

Ser Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Thr Thr Thr Pro Ala

260 265 270

Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser

275 280 285

Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr

290 295 300

Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala

305 310 315 320

Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys

325 330 335

Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met

340 345 350

Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe

355 360 365

Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg

370 375 380

Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn

385 390 395 400

Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg

405 410 415

Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro

420 425 430

Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala

435 440 445

Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His

450 455 460

Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp

465 470 475 480

Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg

485 490

<210> 329

<211> 1470

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полинуклеотид"

<400> 329

atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg

60

ccccaagtgc aacttcaaga atcaggcgga ggactcgtgc agcccggagg atcattgcgg

120

ctctcgtgcg ccgcctcggg cttcaccttc tcgagcgacg ccatgacctg ggtccgccag

180

gccccgggga aggggctgga atgggtgtct gtgatttccg gctccggggg aactacgtac

240

tacgccgatt ccgtgaaagg tcgcttcact atctcccggg acaacagcaa gaacaccctt

300

tatctgcaaa tgaattccct ccgcgccgag gacaccgccg tgtactactg cgccaagctg

360

gactcctcgg gctactacta tgcccggggt ccgagatact ggggacaggg aaccctcgtg

420

accgtgtcct ccgcgtccgg cggaggaggg tcgggagggc gggcctccgg cggcggcggt

480

tcggacatcc agctgaccca gtccccatcc tcactgagcg caagcgtggg cgacagagtc

540

accattacat gcagggcgtc ccagagcatc agctcctacc tgaactggta ccaacagaag

600

cctggaaagg ctcctaagct gttgatctac ggggcttcga ccctggcatc cggggtgccc

660

gcgaggttta gcggaagcgg tagcggcact cacttcactc tgaccattaa cagcctccag

720

tccgaggatt cagccactta ctactgtcag cagtcctaca agcgggccag cttcggacag

780

ggcactaagg tcgagatcaa gaccactacc ccagcaccga ggccacccac cccggctcct

840

accatcgcct cccagcctct gtccctgcgt ccggaggcat gtagacccgc agctggtggg

900

gccgtgcata cccggggtct tgacttcgcc tgcgatatct acatttgggc ccctctggct

960

ggtacttgcg gggtcctgct gctttcactc gtgatcactc tttactgtaa gcgcggtcgg

1020

aagaagctgc tgtacatctt taagcaaccc ttcatgaggc ctgtgcagac tactcaagag

1080

gaggacggct gttcatgccg gttcccagag gaggaggaag gcggctgcga actgcgcgtg

1140

aaattcagcc gcagcgcaga tgctccagcc tacaagcagg ggcagaacca gctctacaac

1200

gaactcaatc ttggtcggag agaggagtac gacgtgctgg acaagcggag aggacgggac

1260

ccagaaatgg gcgggaagcc gcgcagaaag aatccccaag agggcctgta caacgagctc

1320

caaaaggata agatggcaga agcctatagc gagattggta tgaaagggga acgcagaaga

1380

ggcaaaggcc acgacggact gtaccaggga ctcagcaccg ccaccaagga cacctatgac

1440

gctcttcaca tgcaggccct gccgcctcgg

1470

<210> 330

<211> 247

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 330

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Asn Tyr

20 25 30

Gly Ile Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Trp Ile Ser Ala Tyr Asn Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asn Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Gly Pro Tyr Tyr Tyr Tyr Met Asp Val Trp Gly Lys Gly Thr

100 105 110

Met Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Arg

115 120 125

Ala Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu

130 135 140

Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser

145 150 155 160

Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser Asn Gly Tyr Asn Tyr Val Asp Trp Tyr

165 170 175

Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser

180 185 190

Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly

195 200 205

Thr Asp Phe Lys Leu Gln Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly

210 215 220

Ile Tyr Tyr Cys Met Gln Gly Arg Gln Phe Pro Tyr Ser Phe Gly Gln

225 230 235 240

Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

245

<210> 331

<211> 741

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полинуклеотид"

<400> 331

caagtccaac tggtccagag cggtgcagaa gtgaagaagc ccggagcgag cgtgaaagtg

60

tcctgcaagg cttccgggta caccttctcc aactacggca tcacttgggt gcgccaggcc

120

ccgggacagg gcctggaatg gatggggtgg atttccgcgt acaacggcaa tacgaactac

180

gctcagaagt tccagggtag agtgaccatg actaggaaca cctccatttc caccgcctac

240

atggaactgt cctccctgcg gagcgaggac accgccgtgt actattgcgc ccggggacca

300

tactactact acatggatgt ctgggggaag gggactatgg tcaccgtgtc atccgcctcg

360

ggaggcggcg gatcaggagg acgcgcctct ggtggtggag gatcggagat cgtgatgacc

420

cagagccctc tctccttgcc cgtgactcct ggggagcccg catccatttc atgccggagc

480

tcccagtcac ttctctactc caacggctat aactacgtgg attggtacct ccaaaagccg

540

ggccagagcc cgcagctgct gatctacctg ggctcgaaca gggccagcgg agtgcctgac

600

cggttctccg ggtcgggaag cgggaccgac ttcaagctgc aaatctcgag agtggaggcc

660

gaggacgtgg gaatctacta ctgtatgcag ggccgccagt ttccgtactc gttcggacag

720

ggcaccaaag tggaaatcaa g

741

<210> 332

<211> 118

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 332

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Asn Tyr

20 25 30

Gly Ile Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Trp Ile Ser Ala Tyr Asn Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asn Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Gly Pro Tyr Tyr Tyr Tyr Met Asp Val Trp Gly Lys Gly Thr

100 105 110

Met Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 333

<211> 112

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 333

Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly

1 5 10 15

Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser

20 25 30

Asn Gly Tyr Asn Tyr Val Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser

35 40 45

Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro

50 55 60

Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Lys Leu Gln Ile

65 70 75 80

Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Ile Tyr Tyr Cys Met Gln Gly

85 90 95

Arg Gln Phe Pro Tyr Ser Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105 110

<210> 334

<211> 491

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 334

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val

20 25 30

Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr

35 40 45

Thr Phe Ser Asn Tyr Gly Ile Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln

50 55 60

Gly Leu Glu Trp Met Gly Trp Ile Ser Ala Tyr Asn Gly Asn Thr Asn

65 70 75 80

Tyr Ala Gln Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asn Thr Ser

85 90 95

Ile Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr

100 105 110

Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Pro Tyr Tyr Tyr Tyr Met Asp Val

115 120 125

Trp Gly Lys Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Gly Gly Gly

130 135 140

Gly Ser Gly Gly Arg Ala Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ile Val Met

145 150 155 160

Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly Glu Pro Ala Ser

165 170 175

Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser Asn Gly Tyr Asn

180 185 190

Tyr Val Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Gln Leu Leu

195 200 205

Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser

210 215 220

Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Lys Leu Gln Ile Ser Arg Val Glu

225 230 235 240

Ala Glu Asp Val Gly Ile Tyr Tyr Cys Met Gln Gly Arg Gln Phe Pro

245 250 255

Tyr Ser Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Thr Thr Thr Pro

260 265 270

Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu

275 280 285

Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His

290 295 300

Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu

305 310 315 320

Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr

325 330 335

Cys Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe

340 345 350

Met Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg

355 360 365

Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser

370 375 380

Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr

385 390 395 400

Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys

405 410 415

Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn

420 425 430

Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu

435 440 445

Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly

450 455 460

His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr

465 470 475 480

Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg

485 490

<210> 335

<211> 1473

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полинуклеотид"

<400> 335

atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg

60

ccccaagtcc aactggtcca gagcggtgca gaagtgaaga agcccggagc gagcgtgaaa

120

gtgtcctgca aggcttccgg gtacaccttc tccaactacg gcatcacttg ggtgcgccag

180

gccccgggac agggcctgga atggatgggg tggatttccg cgtacaacgg caatacgaac

240

tacgctcaga agttccaggg tagagtgacc atgactagga acacctccat ttccaccgcc

300

tacatggaac tgtcctccct gcggagcgag gacaccgccg tgtactattg cgcccgggga

360

ccatactact actacatgga tgtctggggg aaggggacta tggtcaccgt gtcatccgcc

420

tcgggaggcg gcggatcagg aggacgcgcc tctggtggtg gaggatcgga gatcgtgatg

480

acccagagcc ctctctcctt gcccgtgact cctggggagc ccgcatccat ttcatgccgg

540

agctcccagt cacttctcta ctccaacggc tataactacg tggattggta cctccaaaag

600

ccgggccaga gcccgcagct gctgatctac ctgggctcga acagggccag cggagtgcct

660

gaccggttct ccgggtcggg aagcgggacc gacttcaagc tgcaaatctc gagagtggag

720

gccgaggacg tgggaatcta ctactgtatg cagggccgcc agtttccgta ctcgttcgga

780

cagggcacca aagtggaaat caagaccact accccagcac cgaggccacc caccccggct

840

cctaccatcg cctcccagcc tctgtccctg cgtccggagg catgtagacc cgcagctggt

900

ggggccgtgc atacccgggg tcttgacttc gcctgcgata tctacatttg ggcccctctg

960

gctggtactt gcggggtcct gctgctttca ctcgtgatca ctctttactg taagcgcggt

1020

cggaagaagc tgctgtacat ctttaagcaa cccttcatga ggcctgtgca gactactcaa

1080

gaggaggacg gctgttcatg ccggttccca gaggaggagg aaggcggctg cgaactgcgc

1140

gtgaaattca gccgcagcgc agatgctcca gcctacaagc aggggcagaa ccagctctac

1200

aacgaactca atcttggtcg gagagaggag tacgacgtgc tggacaagcg gagaggacgg

1260

gacccagaaa tgggcgggaa gccgcgcaga aagaatcccc aagagggcct gtacaacgag

1320

ctccaaaagg ataagatggc agaagcctat agcgagattg gtatgaaagg ggaacgcaga

1380

agaggcaaag gccacgacgg actgtaccag ggactcagca ccgccaccaa ggacacctat

1440

gacgctcttc acatgcaggc cctgccgcct cgg

1473

<210> 336

<211> 238

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 336

Glu Val Gln Leu Leu Glu Thr Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Ala Leu Ser Asn His

20 25 30

Gly Met Ser Trp Val Arg Arg Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Gly Ile Val Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Ala Ser Val Lys

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Arg Asn Thr Leu Tyr Leu

65 70 75 80

Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ser

85 90 95

Ala His Gly Gly Glu Ser Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr

100 105 110

Val Ser Ser Ala Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Arg Ala Ser Gly

115 120 125

Gly Gly Gly Ser Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser

130 135 140

Val Ser Pro Gly Glu Ser Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser

145 150 155 160

Val Ser Ser Asn Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro

165 170 175

Arg Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Ser Gly Ile Pro Asp

180 185 190

Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser

195 200 205

Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly

210 215 220

Ser Ser Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

225 230 235

<210> 337

<211> 714

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полинуклеотид"

<400> 337

gaagtgcaat tgctcgaaac tggaggaggt ctggtgcaac ctggaggatc acttcgcctg

60

tcctgcgccg tgtcgggctt tgccctgtcc aaccatggaa tgagctgggt ccgccgcgcg

120

ccggggaagg gcctcgaatg ggtgtccggc atcgtctact ccggctccac ctactacgcc

180

gcgtccgtga agggccggtt cacgatttca cgggacaact cgcggaacac cctgtacctc

240

caaatgaatt cccttcggcc ggaggatact gccatctact actgctccgc ccacggtggc

300

gaatccgacg tctggggcca gggaaccacc gtgaccgtgt ccagcgcgtc cgggggagga

360

ggaagcgggg gtagagcatc gggtggaggc ggatcagaga tcgtgctgac ccagtccccc

420

gccaccttga gcgtgtcacc aggagagtcc gccaccctgt catgccgcgc cagccagtcc

480

gtgtcctcca acctggcttg gtaccagcag aagccggggc aggcccctag actcctgatc

540

tatggggcgt cgacccgggc atctggaatt cccgataggt tcagcggatc gggctcgggc

600

actgacttca ctctgaccat ctcctcgctg caagccgagg acgtggctgt gtactactgt

660

cagcagtacg gaagctccct gactttcggt ggcgggacca aagtcgagat taag

714

<210> 338

<211> 115

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 338

Glu Val Gln Leu Leu Glu Thr Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Ala Leu Ser Asn His

20 25 30

Gly Met Ser Trp Val Arg Arg Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Gly Ile Val Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Ala Ser Val Lys

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Arg Asn Thr Leu Tyr Leu

65 70 75 80

Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ser

85 90 95

Ala His Gly Gly Glu Ser Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr

100 105 110

Val Ser Ser

115

<210> 339

<211> 106

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 339

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Ser Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala

65 70 75 80

Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Leu Thr

85 90 95

Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 340

<211> 482

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 340

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Glu Val Gln Leu Leu Glu Thr Gly Gly Gly Leu

20 25 30

Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe

35 40 45

Ala Leu Ser Asn His Gly Met Ser Trp Val Arg Arg Ala Pro Gly Lys

50 55 60

Gly Leu Glu Trp Val Ser Gly Ile Val Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr

65 70 75 80

Ala Ala Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Arg

85 90 95

Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala

100 105 110

Ile Tyr Tyr Cys Ser Ala His Gly Gly Glu Ser Asp Val Trp Gly Gln

115 120 125

Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

130 135 140

Gly Arg Ala Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser

145 150 155 160

Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly Glu Ser Ala Thr Leu Ser Cys

165 170 175

Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys

180 185 190

Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala

195 200 205

Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe

210 215 220

Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr

225 230 235 240

Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val

245 250 255

Glu Ile Lys Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro

260 265 270

Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro

275 280 285

Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp

290 295 300

Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu

305 310 315 320

Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu

325 330 335

Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu

340 345 350

Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys

355 360 365

Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Lys

370 375 380

Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu

385 390 395 400

Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly

405 410 415

Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu

420 425 430

Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly

435 440 445

Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser

450 455 460

Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro

465 470 475 480

Pro Arg

<210> 341

<211> 1446

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полинуклеотид"

<400> 341

atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg

60

cccgaagtgc aattgctcga aactggagga ggtctggtgc aacctggagg atcacttcgc

120

ctgtcctgcg ccgtgtcggg ctttgccctg tccaaccatg gaatgagctg ggtccgccgc

180

gcgccgggga agggcctcga atgggtgtcc ggcatcgtct actccggctc cacctactac

240

gccgcgtccg tgaagggccg gttcacgatt tcacgggaca actcgcggaa caccctgtac

300

ctccaaatga attcccttcg gccggaggat actgccatct actactgctc cgcccacggt

360

ggcgaatccg acgtctgggg ccagggaacc accgtgaccg tgtccagcgc gtccggggga

420

ggaggaagcg ggggtagagc atcgggtgga ggcggatcag agatcgtgct gacccagtcc

480

cccgccacct tgagcgtgtc accaggagag tccgccaccc tgtcatgccg cgccagccag

540

tccgtgtcct ccaacctggc ttggtaccag cagaagccgg ggcaggcccc tagactcctg

600

atctatgggg cgtcgacccg ggcatctgga attcccgata ggttcagcgg atcgggctcg

660

ggcactgact tcactctgac catctcctcg ctgcaagccg aggacgtggc tgtgtactac

720

tgtcagcagt acggaagctc cctgactttc ggtggcggga ccaaagtcga gattaagacc

780

actaccccag caccgaggcc acccaccccg gctcctacca tcgcctccca gcctctgtcc

840

ctgcgtccgg aggcatgtag acccgcagct ggtggggccg tgcatacccg gggtcttgac

900

ttcgcctgcg atatctacat ttgggcccct ctggctggta cttgcggggt cctgctgctt

960

tcactcgtga tcactcttta ctgtaagcgc ggtcggaaga agctgctgta catctttaag

1020

caacccttca tgaggcctgt gcagactact caagaggagg acggctgttc atgccggttc

1080

ccagaggagg aggaaggcgg ctgcgaactg cgcgtgaaat tcagccgcag cgcagatgct

1140

ccagcctaca agcaggggca gaaccagctc tacaacgaac tcaatcttgg tcggagagag

1200

gagtacgacg tgctggacaa gcggagagga cgggacccag aaatgggcgg gaagccgcgc

1260

agaaagaatc cccaagaggg cctgtacaac gagctccaaa aggataagat ggcagaagcc

1320

tatagcgaga ttggtatgaa aggggaacgc agaagaggca aaggccacga cggactgtac

1380

cagggactca gcaccgccac caaggacacc tatgacgctc ttcacatgca ggccctgccg

1440

cctcgg

1446

<210> 342

<211> 239

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 342

Glu Val Gln Leu Val Glu Thr Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Ala Leu Ser Asn His

20 25 30

Gly Met Ser Trp Val Arg Arg Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Gly Ile Val Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Ala Ser Val Lys

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Arg Asn Thr Leu Tyr Leu

65 70 75 80

Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ser

85 90 95

Ala His Gly Gly Glu Ser Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr

100 105 110

Val Ser Ser Ala Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Arg Ala Ser Gly

115 120 125

Gly Gly Gly Ser Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser

130 135 140

Val Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser

145 150 155 160

Val Ser Ser Lys Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro

165 170 175

Arg Leu Leu Met Tyr Gly Ala Ser Ile Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp

180 185 190

Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser

195 200 205

Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly

210 215 220

Ser Ser Ser Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

225 230 235

<210> 343

<211> 717

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полинуклеотид"

<400> 343

gaagtgcaat tggtggaaac tggaggagga cttgtgcaac ctggaggatc attgagactg

60

agctgcgcag tgtcgggatt cgccctgagc aaccatggaa tgtcctgggt cagaagggcc

120

cctggaaaag gcctcgaatg ggtgtcaggg atcgtgtact ccggttccac ttactacgcc

180

gcctccgtga aggggcgctt cactatctca cgggataact cccgcaatac cctgtacctc

240

caaatgaaca gcctgcggcc ggaggatacc gccatctact actgttccgc ccacggtgga

300

gagtctgacg tctggggcca gggaactacc gtgaccgtgt cctccgcgtc cggcggtgga

360

gggagcggcg gccgcgccag cggcggcgga ggctccgaga tcgtgatgac ccagagcccc

420

gctactctgt cggtgtcgcc cggagaaagg gcgaccctgt cctgccgggc gtcgcagtcc

480

gtgagcagca agctggcttg gtaccagcag aagccgggcc aggcaccacg cctgcttatg

540

tacggtgcct ccattcgggc caccggaatc ccggaccggt tctcggggtc ggggtccggt

600

accgagttca cactgaccat ttcctcgctc gagcccgagg actttgccgt ctattactgc

660

cagcagtacg gctcctcctc atggacgttc ggccagggga ccaaggtcga aatcaag

717

<210> 344

<211> 115

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 344

Glu Val Gln Leu Val Glu Thr Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Ala Leu Ser Asn His

20 25 30

Gly Met Ser Trp Val Arg Arg Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Gly Ile Val Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Ala Ser Val Lys

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Arg Asn Thr Leu Tyr Leu

65 70 75 80

Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ser

85 90 95

Ala His Gly Gly Glu Ser Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr

100 105 110

Val Ser Ser

115

<210> 345

<211> 107

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 345

Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Lys

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Met

35 40 45

Tyr Gly Ala Ser Ile Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Ser Trp

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 346

<211> 483

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 346

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Glu Val Gln Leu Val Glu Thr Gly Gly Gly Leu

20 25 30

Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe

35 40 45

Ala Leu Ser Asn His Gly Met Ser Trp Val Arg Arg Ala Pro Gly Lys

50 55 60

Gly Leu Glu Trp Val Ser Gly Ile Val Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr

65 70 75 80

Ala Ala Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Arg

85 90 95

Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala

100 105 110

Ile Tyr Tyr Cys Ser Ala His Gly Gly Glu Ser Asp Val Trp Gly Gln

115 120 125

Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

130 135 140

Gly Arg Ala Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ile Val Met Thr Gln Ser

145 150 155 160

Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys

165 170 175

Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Lys Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys

180 185 190

Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Met Tyr Gly Ala Ser Ile Arg Ala

195 200 205

Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe

210 215 220

Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr

225 230 235 240

Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Ser Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys

245 250 255

Val Glu Ile Lys Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala

260 265 270

Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg

275 280 285

Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys

290 295 300

Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu

305 310 315 320

Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu

325 330 335

Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln

340 345 350

Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly

355 360 365

Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr

370 375 380

Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg

385 390 395 400

Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met

405 410 415

Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu

420 425 430

Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys

435 440 445

Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu

450 455 460

Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu

465 470 475 480

Pro Pro Arg

<210> 347

<211> 1449

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полинуклеотид"

<400> 347

atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg

60

cccgaagtgc aattggtgga aactggagga ggacttgtgc aacctggagg atcattgaga

120

ctgagctgcg cagtgtcggg attcgccctg agcaaccatg gaatgtcctg ggtcagaagg

180

gcccctggaa aaggcctcga atgggtgtca gggatcgtgt actccggttc cacttactac

240

gccgcctccg tgaaggggcg cttcactatc tcacgggata actcccgcaa taccctgtac

300

ctccaaatga acagcctgcg gccggaggat accgccatct actactgttc cgcccacggt

360

ggagagtctg acgtctgggg ccagggaact accgtgaccg tgtcctccgc gtccggcggt

420

ggagggagcg gcggccgcgc cagcggcggc ggaggctccg agatcgtgat gacccagagc

480

cccgctactc tgtcggtgtc gcccggagaa agggcgaccc tgtcctgccg ggcgtcgcag

540

tccgtgagca gcaagctggc ttggtaccag cagaagccgg gccaggcacc acgcctgctt

600

atgtacggtg cctccattcg ggccaccgga atcccggacc ggttctcggg gtcggggtcc

660

ggtaccgagt tcacactgac catttcctcg ctcgagcccg aggactttgc cgtctattac

720

tgccagcagt acggctcctc ctcatggacg ttcggccagg ggaccaaggt cgaaatcaag

780

accactaccc cagcaccgag gccacccacc ccggctccta ccatcgcctc ccagcctctg

840

tccctgcgtc cggaggcatg tagacccgca gctggtgggg ccgtgcatac ccggggtctt

900

gacttcgcct gcgatatcta catttgggcc cctctggctg gtacttgcgg ggtcctgctg

960

ctttcactcg tgatcactct ttactgtaag cgcggtcgga agaagctgct gtacatcttt

1020

aagcaaccct tcatgaggcc tgtgcagact actcaagagg aggacggctg ttcatgccgg

1080

ttcccagagg aggaggaagg cggctgcgaa ctgcgcgtga aattcagccg cagcgcagat

1140

gctccagcct acaagcaggg gcagaaccag ctctacaacg aactcaatct tggtcggaga

1200

gaggagtacg acgtgctgga caagcggaga ggacgggacc cagaaatggg cgggaagccg

1260

cgcagaaaga atccccaaga gggcctgtac aacgagctcc aaaaggataa gatggcagaa

1320

gcctatagcg agattggtat gaaaggggaa cgcagaagag gcaaaggcca cgacggactg

1380

taccagggac tcagcaccgc caccaaggac acctatgacg ctcttcacat gcaggccctg

1440

ccgcctcgg

1449

<210> 348

<211> 241

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 348

Glu Val Gln Leu Val Glu Thr Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Ala Leu Ser Asn His

20 25 30

Gly Met Ser Trp Val Arg Arg Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Gly Ile Val Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Ala Ser Val Lys

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Arg Asn Thr Leu Tyr Leu

65 70 75 80

Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ser

85 90 95

Ala His Gly Gly Glu Ser Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr

100 105 110

Val Ser Ser Ala Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Arg Ala Ser Gly

115 120 125

Gly Gly Gly Ser Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser

130 135 140

Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser

145 150 155 160

Val Gly Ser Thr Asn Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala

165 170 175

Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro

180 185 190

Asp Arg Phe Ser Gly Gly Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile

195 200 205

Ser Arg Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr

210 215 220

Gly Ser Ser Pro Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile

225 230 235 240

Lys

<210> 349

<211> 723

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полинуклеотид"

<400> 349

gaagtgcaat tggtggagac tggaggagga gtggtgcaac ctggaggaag cctgagactg

60

tcatgcgcgg tgtcgggctt cgccctctcc aaccacggaa tgtcctgggt ccgccgggcc

120

cctgggaaag gacttgaatg ggtgtccggc atcgtgtact cgggttccac ctactacgcg

180

gcctcagtga agggccggtt tactattagc cgcgacaact ccagaaacac actgtacctc

240

caaatgaact cgctgcggcc ggaagatacc gctatctact actgctccgc ccatggggga

300

gagtcggacg tctggggaca gggcaccact gtcactgtgt ccagcgcttc cggcggtggt

360

ggaagcgggg gacgggcctc aggaggcggt ggcagcgaga ttgtgctgac ccagtccccc

420

gggaccctga gcctgtcccc gggagaaagg gccaccctct cctgtcgggc atcccagtcc

480

gtggggtcta ctaaccttgc atggtaccag cagaagcccg gccaggcccc tcgcctgctg

540

atctacgacg cgtccaatag agccaccggc atcccggatc gcttcagcgg aggcggatcg

600

ggcaccgact tcaccctcac catttcaagg ctggaaccgg aggacttcgc cgtgtactac

660

tgccagcagt atggttcgtc cccaccctgg acgttcggcc aggggactaa ggtcgagatc

720

aag

723

<210> 350

<211> 115

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 350

Glu Val Gln Leu Val Glu Thr Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Ala Leu Ser Asn His

20 25 30

Gly Met Ser Trp Val Arg Arg Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Gly Ile Val Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Ala Ser Val Lys

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Arg Asn Thr Leu Tyr Leu

65 70 75 80

Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ser

85 90 95

Ala His Gly Gly Glu Ser Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr

100 105 110

Val Ser Ser

115

<210> 351

<211> 109

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 351

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Gly Ser Thr

20 25 30

Asn Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu

35 40 45

Ile Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser

50 55 60

Gly Gly Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu

65 70 75 80

Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro

85 90 95

Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 352

<211> 485

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 352

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Glu Val Gln Leu Val Glu Thr Gly Gly Gly Val

20 25 30

Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe

35 40 45

Ala Leu Ser Asn His Gly Met Ser Trp Val Arg Arg Ala Pro Gly Lys

50 55 60

Gly Leu Glu Trp Val Ser Gly Ile Val Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr

65 70 75 80

Ala Ala Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Arg

85 90 95

Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala

100 105 110

Ile Tyr Tyr Cys Ser Ala His Gly Gly Glu Ser Asp Val Trp Gly Gln

115 120 125

Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

130 135 140

Gly Arg Ala Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser

145 150 155 160

Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys

165 170 175

Arg Ala Ser Gln Ser Val Gly Ser Thr Asn Leu Ala Trp Tyr Gln Gln

180 185 190

Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Asp Ala Ser Asn Arg

195 200 205

Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Gly Gly Ser Gly Thr Asp

210 215 220

Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr

225 230 235 240

Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly

245 250 255

Thr Lys Val Glu Ile Lys Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr

260 265 270

Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala

275 280 285

Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe

290 295 300

Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val

305 310 315 320

Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg Lys

325 330 335

Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln Thr

340 345 350

Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu

355 360 365

Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro

370 375 380

Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly

385 390 395 400

Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro

405 410 415

Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr

420 425 430

Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly

435 440 445

Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln

450 455 460

Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln

465 470 475 480

Ala Leu Pro Pro Arg

485

<210> 353

<211> 1455

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полинуклеотид"

<400> 353

atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg

60

cccgaagtgc aattggtgga gactggagga ggagtggtgc aacctggagg aagcctgaga

120

ctgtcatgcg cggtgtcggg cttcgccctc tccaaccacg gaatgtcctg ggtccgccgg

180

gcccctggga aaggacttga atgggtgtcc ggcatcgtgt actcgggttc cacctactac

240

gcggcctcag tgaagggccg gtttactatt agccgcgaca actccagaaa cacactgtac

300

ctccaaatga actcgctgcg gccggaagat accgctatct actactgctc cgcccatggg

360

ggagagtcgg acgtctgggg acagggcacc actgtcactg tgtccagcgc ttccggcggt

420

ggtggaagcg ggggacgggc ctcaggaggc ggtggcagcg agattgtgct gacccagtcc

480

cccgggaccc tgagcctgtc cccgggagaa agggccaccc tctcctgtcg ggcatcccag

540

tccgtggggt ctactaacct tgcatggtac cagcagaagc ccggccaggc ccctcgcctg

600

ctgatctacg acgcgtccaa tagagccacc ggcatcccgg atcgcttcag cggaggcgga

660

tcgggcaccg acttcaccct caccatttca aggctggaac cggaggactt cgccgtgtac

720

tactgccagc agtatggttc gtccccaccc tggacgttcg gccaggggac taaggtcgag

780

atcaagacca ctaccccagc accgaggcca cccaccccgg ctcctaccat cgcctcccag

840

cctctgtccc tgcgtccgga ggcatgtaga cccgcagctg gtggggccgt gcatacccgg

900

ggtcttgact tcgcctgcga tatctacatt tgggcccctc tggctggtac ttgcggggtc

960

ctgctgcttt cactcgtgat cactctttac tgtaagcgcg gtcggaagaa gctgctgtac

1020

atctttaagc aacccttcat gaggcctgtg cagactactc aagaggagga cggctgttca

1080

tgccggttcc cagaggagga ggaaggcggc tgcgaactgc gcgtgaaatt cagccgcagc

1140

gcagatgctc cagcctacaa gcaggggcag aaccagctct acaacgaact caatcttggt

1200

cggagagagg agtacgacgt gctggacaag cggagaggac gggacccaga aatgggcggg

1260

aagccgcgca gaaagaatcc ccaagagggc ctgtacaacg agctccaaaa ggataagatg

1320

gcagaagcct atagcgagat tggtatgaaa ggggaacgca gaagaggcaa aggccacgac

1380

ggactgtacc agggactcag caccgccacc aaggacacct atgacgctct tcacatgcag

1440

gccctgccgc ctcgg

1455

<210> 354

<211> 239

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 354

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr

20 25 30

Tyr Met Ser Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Tyr Ile Ser Ser Ser Gly Ser Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Glu Ser Gly Asp Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr

100 105 110

Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Arg Ala

115 120 125

Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser

130 135 140

Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser

145 150 155 160

Gln Ser Ile Ser Ser Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys

165 170 175

Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val

180 185 190

Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr

195 200 205

Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln

210 215 220

Ser Tyr Thr Leu Ala Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys

225 230 235

<210> 355

<211> 717

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полинуклеотид"

<400> 355

caagtgcaac tcgtggaatc tggtggagga ctcgtgaaac ctggaggatc attgagactg

60

tcatgcgcgg cctcgggatt cacgttctcc gattactaca tgagctggat tcgccaggct

120

ccggggaagg gactggaatg ggtgtcctac atttcctcat ccggctccac catctactac

180

gcggactccg tgaaggggag attcaccatt agccgcgata acgccaagaa cagcctgtac

240

cttcagatga actccctgcg ggctgaagat actgccgtct actactgcgc aagggagagc

300

ggagatggga tggacgtctg gggacagggt accactgtga ccgtgtcgtc ggcctccggc

360

ggagggggtt cgggtggaag ggccagcggc ggcggaggca gcgacatcca gatgacccag

420

tccccctcat cgctgtccgc ctccgtgggc gaccgcgtca ccatcacatg ccgggcctca

480

cagtcgatct cctcctacct caattggtat cagcagaagc ccggaaaggc ccctaagctt

540

ctgatctacg cagcgtcctc cctgcaatcc ggggtcccat ctcggttctc cggctcgggc

600

agcggtaccg acttcactct gaccatctcg agcctgcagc cggaggactt cgccacttac

660

tactgtcagc aaagctacac cctcgcgttt ggccagggca ccaaagtgga catcaag

717

<210> 356

<211> 117

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 356

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr

20 25 30

Tyr Met Ser Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Tyr Ile Ser Ser Ser Gly Ser Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Glu Ser Gly Asp Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr

100 105 110

Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 357

<211> 105

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 357

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr

20 25 30

Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Thr Leu Ala Phe

85 90 95

Gly Gln Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys

100 105

<210> 358

<211> 483

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 358

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu

20 25 30

Val Lys Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe

35 40 45

Thr Phe Ser Asp Tyr Tyr Met Ser Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys

50 55 60

Gly Leu Glu Trp Val Ser Tyr Ile Ser Ser Ser Gly Ser Thr Ile Tyr

65 70 75 80

Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala

85 90 95

Lys Asn Ser Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr

100 105 110

Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Glu Ser Gly Asp Gly Met Asp Val Trp

115 120 125

Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Gly Gly Gly Gly

130 135 140

Ser Gly Gly Arg Ala Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr

145 150 155 160

Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile

165 170 175

Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln

180 185 190

Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Ser

195 200 205

Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr

210 215 220

Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr

225 230 235 240

Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Thr Leu Ala Phe Gly Gln Gly Thr Lys

245 250 255

Val Asp Ile Lys Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala

260 265 270

Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg

275 280 285

Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys

290 295 300

Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu

305 310 315 320

Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu

325 330 335

Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln

340 345 350

Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly

355 360 365

Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr

370 375 380

Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg

385 390 395 400

Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met

405 410 415

Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu

420 425 430

Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys

435 440 445

Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu

450 455 460

Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu

465 470 475 480

Pro Pro Arg

<210> 359

<211> 1449

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полинуклеотид"

<400> 359

atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg

60

ccccaagtgc aactcgtgga atctggtgga ggactcgtga aacctggagg atcattgaga

120

ctgtcatgcg cggcctcggg attcacgttc tccgattact acatgagctg gattcgccag

180

gctccgggga agggactgga atgggtgtcc tacatttcct catccggctc caccatctac

240

tacgcggact ccgtgaaggg gagattcacc attagccgcg ataacgccaa gaacagcctg

300

taccttcaga tgaactccct gcgggctgaa gatactgccg tctactactg cgcaagggag

360

agcggagatg ggatggacgt ctggggacag ggtaccactg tgaccgtgtc gtcggcctcc

420

ggcggagggg gttcgggtgg aagggccagc ggcggcggag gcagcgacat ccagatgacc

480

cagtccccct catcgctgtc cgcctccgtg ggcgaccgcg tcaccatcac atgccgggcc

540

tcacagtcga tctcctccta cctcaattgg tatcagcaga agcccggaaa ggcccctaag

600

cttctgatct acgcagcgtc ctccctgcaa tccggggtcc catctcggtt ctccggctcg

660

ggcagcggta ccgacttcac tctgaccatc tcgagcctgc agccggagga cttcgccact

720

tactactgtc agcaaagcta caccctcgcg tttggccagg gcaccaaagt ggacatcaag

780

accactaccc cagcaccgag gccacccacc ccggctccta ccatcgcctc ccagcctctg

840

tccctgcgtc cggaggcatg tagacccgca gctggtgggg ccgtgcatac ccggggtctt

900

gacttcgcct gcgatatcta catttgggcc cctctggctg gtacttgcgg ggtcctgctg

960

ctttcactcg tgatcactct ttactgtaag cgcggtcgga agaagctgct gtacatcttt

1020

aagcaaccct tcatgaggcc tgtgcagact actcaagagg aggacggctg ttcatgccgg

1080

ttcccagagg aggaggaagg cggctgcgaa ctgcgcgtga aattcagccg cagcgcagat

1140

gctccagcct acaagcaggg gcagaaccag ctctacaacg aactcaatct tggtcggaga

1200

gaggagtacg acgtgctgga caagcggaga ggacgggacc cagaaatggg cgggaagccg

1260

cgcagaaaga atccccaaga gggcctgtac aacgagctcc aaaaggataa gatggcagaa

1320

gcctatagcg agattggtat gaaaggggaa cgcagaagag gcaaaggcca cgacggactg

1380

taccagggac tcagcaccgc caccaaggac acctatgacg ctcttcacat gcaggccctg

1440

ccgcctcgg

1449

<210> 360

<211> 246

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 360

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr

20 25 30

Tyr Met Ser Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Tyr Ile Ser Ser Ser Gly Asn Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Ser Thr Met Val Arg Glu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu

100 105 110

Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Arg Ala

115 120 125

Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Leu Ser

130 135 140

Leu Pro Val Thr Leu Gly Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser

145 150 155 160

Glu Ser Leu Val His Asn Ser Gly Lys Thr Tyr Leu Asn Trp Phe His

165 170 175

Gln Arg Pro Gly Gln Ser Pro Arg Arg Leu Ile Tyr Glu Val Ser Asn

180 185 190

Arg Asp Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr

195 200 205

Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val

210 215 220

Tyr Tyr Cys Met Gln Gly Thr His Trp Pro Gly Thr Phe Gly Gln Gly

225 230 235 240

Thr Lys Leu Glu Ile Lys

245

<210> 361

<211> 738

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полинуклеотид"

<400> 361

caagtgcaac tggtgcaaag cggaggagga ttggtcaaac ccggaggaag cctgagactg

60

tcatgcgcgg cctctggatt caccttctcc gattactaca tgtcatggat cagacaggcc

120

ccggggaagg gcctcgaatg ggtgtcctac atctcgtcct ccgggaacac catctactac

180

gccgacagcg tgaagggccg ctttaccatt tcccgcgaca acgcaaagaa ctcgctgtac

240

cttcagatga attccctgcg ggctgaagat accgcggtgt actattgcgc ccggtccact

300

atggtccggg aggactactg gggacagggc acactcgtga ccgtgtccag cgcgagcggg

360

ggtggaggca gcggtggacg cgcctccggc ggcggcggtt cagacatcgt gctgactcag

420

tcgcccctgt cgctgccggt caccctgggc caaccggcct caattagctg caagtcctcg

480

gagagcctgg tgcacaactc aggaaagact tacctgaact ggttccatca gcggcctgga

540

cagtccccac ggaggctcat ctatgaagtg tccaacaggg attcgggggt gcccgaccgc

600

ttcactggct ccgggtccgg caccgacttc accttgaaaa tctccagagt ggaagccgag

660

gacgtgggcg tgtactactg tatgcagggt acccactggc ctggaacctt tggacaagga

720

actaagctcg agattaag

738

<210> 362

<211> 117

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 362

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr

20 25 30

Tyr Met Ser Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Tyr Ile Ser Ser Ser Gly Asn Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Ser Thr Met Val Arg Glu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu

100 105 110

Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 363

<211> 112

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 363

Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly

1 5 10 15

Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Glu Ser Leu Val His Asn

20 25 30

Ser Gly Lys Thr Tyr Leu Asn Trp Phe His Gln Arg Pro Gly Gln Ser

35 40 45

Pro Arg Arg Leu Ile Tyr Glu Val Ser Asn Arg Asp Ser Gly Val Pro

50 55 60

Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile

65 70 75 80

Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Gly

85 90 95

Thr His Trp Pro Gly Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

100 105 110

<210> 364

<211> 490

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 364

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu

20 25 30

Val Lys Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe

35 40 45

Thr Phe Ser Asp Tyr Tyr Met Ser Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys

50 55 60

Gly Leu Glu Trp Val Ser Tyr Ile Ser Ser Ser Gly Asn Thr Ile Tyr

65 70 75 80

Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala

85 90 95

Lys Asn Ser Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr

100 105 110

Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Ser Thr Met Val Arg Glu Asp Tyr Trp

115 120 125

Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Gly Gly Gly Gly

130 135 140

Ser Gly Gly Arg Ala Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Val Leu Thr

145 150 155 160

Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly Gln Pro Ala Ser Ile

165 170 175

Ser Cys Lys Ser Ser Glu Ser Leu Val His Asn Ser Gly Lys Thr Tyr

180 185 190

Leu Asn Trp Phe His Gln Arg Pro Gly Gln Ser Pro Arg Arg Leu Ile

195 200 205

Tyr Glu Val Ser Asn Arg Asp Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly

210 215 220

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala

225 230 235 240

Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Gly Thr His Trp Pro Gly

245 250 255

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Thr Thr Thr Pro Ala

260 265 270

Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser

275 280 285

Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr

290 295 300

Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala

305 310 315 320

Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys

325 330 335

Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met

340 345 350

Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe

355 360 365

Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg

370 375 380

Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn

385 390 395 400

Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg

405 410 415

Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro

420 425 430

Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala

435 440 445

Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His

450 455 460

Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp

465 470 475 480

Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg

485 490

<210> 365

<211> 1470

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полинуклеотид"

<400> 365

atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg

60

ccccaagtgc aactggtgca aagcggagga ggattggtca aacccggagg aagcctgaga

120

ctgtcatgcg cggcctctgg attcaccttc tccgattact acatgtcatg gatcagacag

180

gccccgggga agggcctcga atgggtgtcc tacatctcgt cctccgggaa caccatctac

240

tacgccgaca gcgtgaaggg ccgctttacc atttcccgcg acaacgcaaa gaactcgctg

300

taccttcaga tgaattccct gcgggctgaa gataccgcgg tgtactattg cgcccggtcc

360

actatggtcc gggaggacta ctggggacag ggcacactcg tgaccgtgtc cagcgcgagc

420

gggggtggag gcagcggtgg acgcgcctcc ggcggcggcg gttcagacat cgtgctgact

480

cagtcgcccc tgtcgctgcc ggtcaccctg ggccaaccgg cctcaattag ctgcaagtcc

540

tcggagagcc tggtgcacaa ctcaggaaag acttacctga actggttcca tcagcggcct

600

ggacagtccc cacggaggct catctatgaa gtgtccaaca gggattcggg ggtgcccgac

660

cgcttcactg gctccgggtc cggcaccgac ttcaccttga aaatctccag agtggaagcc

720

gaggacgtgg gcgtgtacta ctgtatgcag ggtacccact ggcctggaac ctttggacaa

780

ggaactaagc tcgagattaa gaccactacc ccagcaccga ggccacccac cccggctcct

840

accatcgcct cccagcctct gtccctgcgt ccggaggcat gtagacccgc agctggtggg

900

gccgtgcata cccggggtct tgacttcgcc tgcgatatct acatttgggc ccctctggct

960

ggtacttgcg gggtcctgct gctttcactc gtgatcactc tttactgtaa gcgcggtcgg

1020

aagaagctgc tgtacatctt taagcaaccc ttcatgaggc ctgtgcagac tactcaagag

1080

gaggacggct gttcatgccg gttcccagag gaggaggaag gcggctgcga actgcgcgtg

1140

aaattcagcc gcagcgcaga tgctccagcc tacaagcagg ggcagaacca gctctacaac

1200

gaactcaatc ttggtcggag agaggagtac gacgtgctgg acaagcggag aggacgggac

1260

ccagaaatgg gcgggaagcc gcgcagaaag aatccccaag agggcctgta caacgagctc

1320

caaaaggata agatggcaga agcctatagc gagattggta tgaaagggga acgcagaaga

1380

ggcaaaggcc acgacggact gtaccaggga ctcagcaccg ccaccaagga cacctatgac

1440

gctcttcaca tgcaggccct gccgcctcgg

1470

<210> 366

<211> 239

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 366

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Ala Leu Ser Asn His

20 25 30

Gly Met Ser Trp Val Arg Arg Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Gly Ile Val Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Ala Ser Val Lys

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Arg Asn Thr Leu Tyr Leu

65 70 75 80

Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ser

85 90 95

Ala His Gly Gly Glu Ser Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr

100 105 110

Val Ser Ser Ala Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Arg Ala Ser Gly

115 120 125

Gly Gly Gly Ser Asp Ile Arg Leu Thr Gln Ser Pro Ser Pro Leu Ser

130 135 140

Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Glu Asp

145 150 155 160

Ile Asn Lys Phe Leu Asn Trp Tyr His Gln Thr Pro Gly Lys Ala Pro

165 170 175

Lys Leu Leu Ile Tyr Asp Ala Ser Thr Leu Gln Thr Gly Val Pro Ser

180 185 190

Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn

195 200 205

Ser Leu Gln Pro Glu Asp Ile Gly Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Glu

210 215 220

Ser Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

225 230 235

<210> 367

<211> 717

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полинуклеотид"

<400> 367

caagtgcaac tcgtggaatc tggtggagga ctcgtgcaac ccggtggaag ccttaggctg

60

tcgtgcgccg tcagcgggtt tgctctgagc aaccatggaa tgtcctgggt ccgccgggca

120

ccgggaaaag ggctggaatg ggtgtccggc atcgtgtaca gcgggtcaac ctattacgcc

180

gcgtccgtga agggcagatt cactatctca agagacaaca gccggaacac cctgtacttg

240

caaatgaatt ccctgcgccc cgaggacacc gccatctact actgctccgc ccacggagga

300

gagtcggacg tgtggggcca gggaacgact gtgactgtgt ccagcgcatc aggagggggt

360

ggttcgggcg gccgggcctc ggggggagga ggttccgaca ttcggctgac ccagtccccg

420

tccccactgt cggcctccgt cggcgaccgc gtgaccatca cttgtcaggc gtccgaggac

480

attaacaagt tcctgaactg gtaccaccag acccctggaa aggcccccaa gctgctgatc

540

tacgatgcct cgacccttca aactggagtg cctagccggt tctccgggtc cggctccggc

600

actgatttca ctctgaccat caactcattg cagccggaag atatcgggac ctactattgc

660

cagcagtacg aatccctccc gctcacattc ggcgggggaa ccaaggtcga gattaag

717

<210> 368

<211> 115

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 368

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Ala Leu Ser Asn His

20 25 30

Gly Met Ser Trp Val Arg Arg Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Gly Ile Val Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Ala Ser Val Lys

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Arg Asn Thr Leu Tyr Leu

65 70 75 80

Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ser

85 90 95

Ala His Gly Gly Glu Ser Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr

100 105 110

Val Ser Ser

115

<210> 369

<211> 107

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 369

Asp Ile Arg Leu Thr Gln Ser Pro Ser Pro Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Glu Asp Ile Asn Lys Phe

20 25 30

Leu Asn Trp Tyr His Gln Thr Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Asp Ala Ser Thr Leu Gln Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Ile Gly Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Glu Ser Leu Pro Leu

85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 370

<211> 483

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 370

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu

20 25 30

Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe

35 40 45

Ala Leu Ser Asn His Gly Met Ser Trp Val Arg Arg Ala Pro Gly Lys

50 55 60

Gly Leu Glu Trp Val Ser Gly Ile Val Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr

65 70 75 80

Ala Ala Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Arg

85 90 95

Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala

100 105 110

Ile Tyr Tyr Cys Ser Ala His Gly Gly Glu Ser Asp Val Trp Gly Gln

115 120 125

Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

130 135 140

Gly Arg Ala Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Arg Leu Thr Gln Ser

145 150 155 160

Pro Ser Pro Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys

165 170 175

Gln Ala Ser Glu Asp Ile Asn Lys Phe Leu Asn Trp Tyr His Gln Thr

180 185 190

Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Asp Ala Ser Thr Leu Gln

195 200 205

Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe

210 215 220

Thr Leu Thr Ile Asn Ser Leu Gln Pro Glu Asp Ile Gly Thr Tyr Tyr

225 230 235 240

Cys Gln Gln Tyr Glu Ser Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys

245 250 255

Val Glu Ile Lys Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala

260 265 270

Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg

275 280 285

Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys

290 295 300

Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu

305 310 315 320

Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu

325 330 335

Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln

340 345 350

Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly

355 360 365

Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr

370 375 380

Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg

385 390 395 400

Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met

405 410 415

Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu

420 425 430

Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys

435 440 445

Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu

450 455 460

Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu

465 470 475 480

Pro Pro Arg

<210> 371

<211> 1449

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полинуклеотид"

<400> 371

atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg

60

ccccaagtgc aactcgtgga atctggtgga ggactcgtgc aacccggtgg aagccttagg

120

ctgtcgtgcg ccgtcagcgg gtttgctctg agcaaccatg gaatgtcctg ggtccgccgg

180

gcaccgggaa aagggctgga atgggtgtcc ggcatcgtgt acagcgggtc aacctattac

240

gccgcgtccg tgaagggcag attcactatc tcaagagaca acagccggaa caccctgtac

300

ttgcaaatga attccctgcg ccccgaggac accgccatct actactgctc cgcccacgga

360

ggagagtcgg acgtgtgggg ccagggaacg actgtgactg tgtccagcgc atcaggaggg

420

ggtggttcgg gcggccgggc ctcgggggga ggaggttccg acattcggct gacccagtcc

480

ccgtccccac tgtcggcctc cgtcggcgac cgcgtgacca tcacttgtca ggcgtccgag

540

gacattaaca agttcctgaa ctggtaccac cagacccctg gaaaggcccc caagctgctg

600

atctacgatg cctcgaccct tcaaactgga gtgcctagcc ggttctccgg gtccggctcc

660

ggcactgatt tcactctgac catcaactca ttgcagccgg aagatatcgg gacctactat

720

tgccagcagt acgaatccct cccgctcaca ttcggcgggg gaaccaaggt cgagattaag

780

accactaccc cagcaccgag gccacccacc ccggctccta ccatcgcctc ccagcctctg

840

tccctgcgtc cggaggcatg tagacccgca gctggtgggg ccgtgcatac ccggggtctt

900

gacttcgcct gcgatatcta catttgggcc cctctggctg gtacttgcgg ggtcctgctg

960

ctttcactcg tgatcactct ttactgtaag cgcggtcgga agaagctgct gtacatcttt

1020

aagcaaccct tcatgaggcc tgtgcagact actcaagagg aggacggctg ttcatgccgg

1080

ttcccagagg aggaggaagg cggctgcgaa ctgcgcgtga aattcagccg cagcgcagat

1140

gctccagcct acaagcaggg gcagaaccag ctctacaacg aactcaatct tggtcggaga

1200

gaggagtacg acgtgctgga caagcggaga ggacgggacc cagaaatggg cgggaagccg

1260

cgcagaaaga atccccaaga gggcctgtac aacgagctcc aaaaggataa gatggcagaa

1320

gcctatagcg agattggtat gaaaggggaa cgcagaagag gcaaaggcca cgacggactg

1380

taccagggac tcagcaccgc caccaaggac acctatgacg ctcttcacat gcaggccctg

1440

ccgcctcgg

1449

<210> 372

<211> 240

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 372

Glu Val Gln Leu Val Glu Thr Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Ala Leu Ser Asn His

20 25 30

Gly Met Ser Trp Val Arg Arg Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Gly Ile Val Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Ala Ser Val Lys

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Arg Asn Thr Leu Tyr Leu

65 70 75 80

Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ser

85 90 95

Ala His Gly Gly Glu Ser Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr

100 105 110

Val Ser Ser Ala Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Arg Ala Ser Gly

115 120 125

Gly Gly Gly Ser Glu Thr Thr Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser

130 135 140

Val Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser

145 150 155 160

Val Gly Ser Asn Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Gly Pro

165 170 175

Arg Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala

180 185 190

Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser

195 200 205

Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn

210 215 220

Asp Trp Leu Pro Val Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

225 230 235 240

<210> 373

<211> 720

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полинуклеотид"

<400> 373

gaagtgcaat tggtggaaac tggaggagga cttgtgcaac ctggaggatc attgcggctc

60

tcatgcgctg tctccggctt cgccctgtca aatcacggga tgtcgtgggt cagacgggcc

120

ccgggaaagg gtctggaatg ggtgtcgggg attgtgtaca gcggctccac ctactacgcc

180

gcttcggtca agggccgctt cactatttca cgggacaaca gccgcaacac cctctatctg

240

caaatgaact ctctccgccc ggaggatacc gccatctact actgctccgc acacggcggc

300

gaatccgacg tgtggggaca gggaaccact gtcaccgtgt cgtccgcatc cggtggcgga

360

ggatcgggtg gccgggcctc cgggggcggc ggcagcgaga ctaccctgac ccagtcccct

420

gccactctgt ccgtgagccc gggagagaga gccaccctta gctgccgggc cagccagagc

480

gtgggctcca acctggcctg gtaccagcag aagccaggac agggtcccag gctgctgatc

540

tacggagcct ccactcgcgc gaccggcatc cccgcgaggt tctccgggtc gggttccggg

600

accgagttca ccctgaccat ctcctccctc caaccggagg acttcgcggt gtactactgt

660

cagcagtaca acgattggct gcccgtgaca tttggacagg ggacgaaggt ggaaatcaaa

720

<210> 374

<211> 115

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 374

Glu Val Gln Leu Val Glu Thr Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Ala Leu Ser Asn His

20 25 30

Gly Met Ser Trp Val Arg Arg Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Gly Ile Val Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Ala Ser Val Lys

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Arg Asn Thr Leu Tyr Leu

65 70 75 80

Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ser

85 90 95

Ala His Gly Gly Glu Ser Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr

100 105 110

Val Ser Ser

115

<210> 375

<211> 108

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 375

Glu Thr Thr Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Gly Ser Asn

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Gly Pro Arg Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Asp Trp Leu Pro

85 90 95

Val Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 376

<211> 484

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 376

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Glu Val Gln Leu Val Glu Thr Gly Gly Gly Leu

20 25 30

Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe

35 40 45

Ala Leu Ser Asn His Gly Met Ser Trp Val Arg Arg Ala Pro Gly Lys

50 55 60

Gly Leu Glu Trp Val Ser Gly Ile Val Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr

65 70 75 80

Ala Ala Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Arg

85 90 95

Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala

100 105 110

Ile Tyr Tyr Cys Ser Ala His Gly Gly Glu Ser Asp Val Trp Gly Gln

115 120 125

Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

130 135 140

Gly Arg Ala Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Thr Thr Leu Thr Gln Ser

145 150 155 160

Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys

165 170 175

Arg Ala Ser Gln Ser Val Gly Ser Asn Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys

180 185 190

Pro Gly Gln Gly Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala

195 200 205

Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe

210 215 220

Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr

225 230 235 240

Cys Gln Gln Tyr Asn Asp Trp Leu Pro Val Thr Phe Gly Gln Gly Thr

245 250 255

Lys Val Glu Ile Lys Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro

260 265 270

Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys

275 280 285

Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala

290 295 300

Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu

305 310 315 320

Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg Lys Lys

325 330 335

Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln Thr Thr

340 345 350

Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly

355 360 365

Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala

370 375 380

Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg

385 390 395 400

Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu

405 410 415

Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn

420 425 430

Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met

435 440 445

Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly

450 455 460

Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala

465 470 475 480

Leu Pro Pro Arg

<210> 377

<211> 1452

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полинуклеотид"

<400> 377

atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg

60

cccgaagtgc aattggtgga aactggagga ggacttgtgc aacctggagg atcattgcgg

120

ctctcatgcg ctgtctccgg cttcgccctg tcaaatcacg ggatgtcgtg ggtcagacgg

180

gccccgggaa agggtctgga atgggtgtcg gggattgtgt acagcggctc cacctactac

240

gccgcttcgg tcaagggccg cttcactatt tcacgggaca acagccgcaa caccctctat

300

ctgcaaatga actctctccg cccggaggat accgccatct actactgctc cgcacacggc

360

ggcgaatccg acgtgtgggg acagggaacc actgtcaccg tgtcgtccgc atccggtggc

420

ggaggatcgg gtggccgggc ctccgggggc ggcggcagcg agactaccct gacccagtcc

480

cctgccactc tgtccgtgag cccgggagag agagccaccc ttagctgccg ggccagccag

540

agcgtgggct ccaacctggc ctggtaccag cagaagccag gacagggtcc caggctgctg

600

atctacggag cctccactcg cgcgaccggc atccccgcga ggttctccgg gtcgggttcc

660

gggaccgagt tcaccctgac catctcctcc ctccaaccgg aggacttcgc ggtgtactac

720

tgtcagcagt acaacgattg gctgcccgtg acatttggac aggggacgaa ggtggaaatc

780

aaaaccacta ccccagcacc gaggccaccc accccggctc ctaccatcgc ctcccagcct

840

ctgtccctgc gtccggaggc atgtagaccc gcagctggtg gggccgtgca tacccggggt

900

cttgacttcg cctgcgatat ctacatttgg gcccctctgg ctggtacttg cggggtcctg

960

ctgctttcac tcgtgatcac tctttactgt aagcgcggtc ggaagaagct gctgtacatc

1020

tttaagcaac ccttcatgag gcctgtgcag actactcaag aggaggacgg ctgttcatgc

1080

cggttcccag aggaggagga aggcggctgc gaactgcgcg tgaaattcag ccgcagcgca

1140

gatgctccag cctacaagca ggggcagaac cagctctaca acgaactcaa tcttggtcgg

1200

agagaggagt acgacgtgct ggacaagcgg agaggacggg acccagaaat gggcgggaag

1260

ccgcgcagaa agaatcccca agagggcctg tacaacgagc tccaaaagga taagatggca

1320

gaagcctata gcgagattgg tatgaaaggg gaacgcagaa gaggcaaagg ccacgacgga

1380

ctgtaccagg gactcagcac cgccaccaag gacacctatg acgctcttca catgcaggcc

1440

ctgccgcctc gg

1452

<210> 378

<211> 241

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 378

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Ala Leu Ser Asn His

20 25 30

Gly Met Ser Trp Val Arg Arg Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Gly Ile Val Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Ala Ser Val Lys

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Arg Asn Thr Leu Tyr Leu

65 70 75 80

Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ser

85 90 95

Ala His Gly Gly Glu Ser Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr

100 105 110

Val Ser Ser Ala Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Arg Ala Ser Gly

115 120 125

Gly Gly Gly Ser Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser

130 135 140

Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser

145 150 155 160

Ile Gly Ser Ser Ser Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala

165 170 175

Pro Arg Leu Leu Met Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Ser Gly Ile Pro

180 185 190

Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile

195 200 205

Ser Arg Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr

210 215 220

Ala Gly Ser Pro Pro Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile

225 230 235 240

Lys

<210> 379

<211> 723

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полинуклеотид"

<400> 379

gaagtgcaat tggtggaatc tggtggagga cttgtgcaac ctggaggatc actgagactg

60

tcatgcgcgg tgtccggttt tgccctgagc aatcatggga tgtcgtgggt ccggcgcgcc

120

cccggaaagg gtctggaatg ggtgtcgggt atcgtctact ccgggagcac ttactacgcc

180

gcgagcgtga agggccgctt caccatttcc cgcgataact cccgcaacac cctgtacttg

240

caaatgaact cgctccggcc tgaggacact gccatctact actgctccgc acacggagga

300

gaatccgacg tgtggggcca gggaactacc gtgaccgtca gcagcgcctc cggcggcggg

360

ggctcaggcg gacgggctag cggcggcggt ggctccgaga tcgtgctgac ccagtcgcct

420

ggcactctct cgctgagccc cggggaaagg gcaaccctgt cctgtcgggc cagccagtcc

480

attggatcat cctccctcgc ctggtatcag cagaaaccgg gacaggctcc gcggctgctt

540

atgtatgggg ccagctcaag agcctccggc attcccgacc ggttctccgg gtccggttcc

600

ggcaccgatt tcaccctgac tatctcgagg ctggagccag aggacttcgc cgtgtactac

660

tgccagcagt acgcggggtc cccgccgttc acgttcggac agggaaccaa ggtcgagatc

720

aag

723

<210> 380

<211> 115

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 380

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Ala Leu Ser Asn His

20 25 30

Gly Met Ser Trp Val Arg Arg Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Gly Ile Val Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Ala Ser Val Lys

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Arg Asn Thr Leu Tyr Leu

65 70 75 80

Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ser

85 90 95

Ala His Gly Gly Glu Ser Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr

100 105 110

Val Ser Ser

115

<210> 381

<211> 109

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 381

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Ser Ser

20 25 30

Ser Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu

35 40 45

Met Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu

65 70 75 80

Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Ala Gly Ser Pro

85 90 95

Pro Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 382

<211> 485

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 382

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu

20 25 30

Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe

35 40 45

Ala Leu Ser Asn His Gly Met Ser Trp Val Arg Arg Ala Pro Gly Lys

50 55 60

Gly Leu Glu Trp Val Ser Gly Ile Val Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr

65 70 75 80

Ala Ala Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Arg

85 90 95

Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala

100 105 110

Ile Tyr Tyr Cys Ser Ala His Gly Gly Glu Ser Asp Val Trp Gly Gln

115 120 125

Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

130 135 140

Gly Arg Ala Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser

145 150 155 160

Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys

165 170 175

Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Ser Ser Ser Leu Ala Trp Tyr Gln Gln

180 185 190

Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Met Tyr Gly Ala Ser Ser Arg

195 200 205

Ala Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp

210 215 220

Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr

225 230 235 240

Tyr Cys Gln Gln Tyr Ala Gly Ser Pro Pro Phe Thr Phe Gly Gln Gly

245 250 255

Thr Lys Val Glu Ile Lys Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr

260 265 270

Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala

275 280 285

Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe

290 295 300

Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val

305 310 315 320

Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg Lys

325 330 335

Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln Thr

340 345 350

Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu

355 360 365

Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro

370 375 380

Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly

385 390 395 400

Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro

405 410 415

Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr

420 425 430

Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly

435 440 445

Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln

450 455 460

Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln

465 470 475 480

Ala Leu Pro Pro Arg

485

<210> 383

<211> 1455

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полинуклеотид"

<400> 383

atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg

60

cccgaagtgc aattggtgga atctggtgga ggacttgtgc aacctggagg atcactgaga

120

ctgtcatgcg cggtgtccgg ttttgccctg agcaatcatg ggatgtcgtg ggtccggcgc

180

gcccccggaa agggtctgga atgggtgtcg ggtatcgtct actccgggag cacttactac

240

gccgcgagcg tgaagggccg cttcaccatt tcccgcgata actcccgcaa caccctgtac

300

ttgcaaatga actcgctccg gcctgaggac actgccatct actactgctc cgcacacgga

360

ggagaatccg acgtgtgggg ccagggaact accgtgaccg tcagcagcgc ctccggcggc

420

gggggctcag gcggacgggc tagcggcggc ggtggctccg agatcgtgct gacccagtcg

480

cctggcactc tctcgctgag ccccggggaa agggcaaccc tgtcctgtcg ggccagccag

540

tccattggat catcctccct cgcctggtat cagcagaaac cgggacaggc tccgcggctg

600

cttatgtatg gggccagctc aagagcctcc ggcattcccg accggttctc cgggtccggt

660

tccggcaccg atttcaccct gactatctcg aggctggagc cagaggactt cgccgtgtac

720

tactgccagc agtacgcggg gtccccgccg ttcacgttcg gacagggaac caaggtcgag

780

atcaagacca ctaccccagc accgaggcca cccaccccgg ctcctaccat cgcctcccag

840

cctctgtccc tgcgtccgga ggcatgtaga cccgcagctg gtggggccgt gcatacccgg

900

ggtcttgact tcgcctgcga tatctacatt tgggcccctc tggctggtac ttgcggggtc

960

ctgctgcttt cactcgtgat cactctttac tgtaagcgcg gtcggaagaa gctgctgtac

1020

atctttaagc aacccttcat gaggcctgtg cagactactc aagaggagga cggctgttca

1080

tgccggttcc cagaggagga ggaaggcggc tgcgaactgc gcgtgaaatt cagccgcagc

1140

gcagatgctc cagcctacaa gcaggggcag aaccagctct acaacgaact caatcttggt

1200

cggagagagg agtacgacgt gctggacaag cggagaggac gggacccaga aatgggcggg

1260

aagccgcgca gaaagaatcc ccaagagggc ctgtacaacg agctccaaaa ggataagatg

1320

gcagaagcct atagcgagat tggtatgaaa ggggaacgca gaagaggcaa aggccacgac

1380

ggactgtacc agggactcag caccgccacc aaggacacct atgacgctct tcacatgcag

1440

gccctgccgc ctcgg

1455

<210> 384

<211> 243

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 384

Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu

1 5 10 15

Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Ser

20 25 30

Tyr Tyr Tyr Trp Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu

35 40 45

Trp Ile Gly Ser Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Ala Tyr Tyr Asn Pro Ser

50 55 60

Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe

65 70 75 80

Ser Leu Arg Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr

85 90 95

Cys Ala Arg His Trp Gln Glu Trp Pro Asp Ala Phe Asp Ile Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly

115 120 125

Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Thr Thr Leu Thr Gln Ser Pro

130 135 140

Ala Phe Met Ser Ala Thr Pro Gly Asp Lys Val Ile Ile Ser Cys Lys

145 150 155 160

Ala Ser Gln Asp Ile Asp Asp Ala Met Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro

165 170 175

Gly Glu Ala Pro Leu Phe Ile Ile Gln Ser Ala Thr Ser Pro Val Pro

180 185 190

Gly Ile Pro Pro Arg Phe Ser Gly Ser Gly Phe Gly Thr Asp Phe Ser

195 200 205

Leu Thr Ile Asn Asn Ile Glu Ser Glu Asp Ala Ala Tyr Tyr Phe Cys

210 215 220

Leu Gln His Asp Asn Phe Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu

225 230 235 240

Glu Ile Lys

<210> 385

<211> 729

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полинуклеотид"

<400> 385

caagtgcagc ttcaggaaag cggaccgggc ctggtcaagc catccgaaac tctctccctg

60

acttgcactg tgtctggcgg ttccatctca tcgtcgtact actactgggg ctggattagg

120

cagccgcccg gaaagggact ggagtggatc ggaagcatct actattccgg ctcggcgtac

180

tacaacccta gcctcaagtc gagagtgacc atctccgtgg atacctccaa gaaccagttt

240

tccctgcgcc tgagctccgt gaccgccgct gacaccgccg tgtactactg tgctcggcat

300

tggcaggaat ggcccgatgc cttcgacatt tggggccagg gcactatggt cactgtgtca

360

tccgggggtg gaggcagcgg gggaggaggg tccggggggg gaggttcaga gacaaccttg

420

acccagtcac ccgcattcat gtccgccact ccgggagaca aggtcatcat ctcgtgcaaa

480

gcgtcccagg atatcgacga tgccatgaat tggtaccagc agaagcctgg cgaagcgccg

540

ctgttcatta tccaatccgc aacctcgccc gtgcctggaa tcccaccgcg gttcagcggc

600

agcggtttcg gaaccgactt ttccctgacc attaacaaca ttgagtccga ggacgccgcc

660

tactacttct gcctgcaaca cgacaacttc cctctcacgt tcggccaggg aaccaagctg

720

gaaatcaag

729

<210> 386

<211> 121

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 386

Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu

1 5 10 15

Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Ser

20 25 30

Tyr Tyr Tyr Trp Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu

35 40 45

Trp Ile Gly Ser Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Ala Tyr Tyr Asn Pro Ser

50 55 60

Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe

65 70 75 80

Ser Leu Arg Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr

85 90 95

Cys Ala Arg His Trp Gln Glu Trp Pro Asp Ala Phe Asp Ile Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 387

<211> 107

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 387

Glu Thr Thr Leu Thr Gln Ser Pro Ala Phe Met Ser Ala Thr Pro Gly

1 5 10 15

Asp Lys Val Ile Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Asp Ile Asp Asp Ala

20 25 30

Met Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Glu Ala Pro Leu Phe Ile Ile

35 40 45

Gln Ser Ala Thr Ser Pro Val Pro Gly Ile Pro Pro Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Phe Gly Thr Asp Phe Ser Leu Thr Ile Asn Asn Ile Glu Ser

65 70 75 80

Glu Asp Ala Ala Tyr Tyr Phe Cys Leu Gln His Asp Asn Phe Pro Leu

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

100 105

<210> 388

<211> 487

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 388

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu

20 25 30

Val Lys Pro Ser Glu Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly

35 40 45

Ser Ile Ser Ser Ser Tyr Tyr Tyr Trp Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro

50 55 60

Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly Ser Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Ala

65 70 75 80

Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr

85 90 95

Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu Arg Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp

100 105 110

Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg His Trp Gln Glu Trp Pro Asp Ala

115 120 125

Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly Gly

130 135 140

Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Thr Thr

145 150 155 160

Leu Thr Gln Ser Pro Ala Phe Met Ser Ala Thr Pro Gly Asp Lys Val

165 170 175

Ile Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Asp Ile Asp Asp Ala Met Asn Trp

180 185 190

Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Glu Ala Pro Leu Phe Ile Ile Gln Ser Ala

195 200 205

Thr Ser Pro Val Pro Gly Ile Pro Pro Arg Phe Ser Gly Ser Gly Phe

210 215 220

Gly Thr Asp Phe Ser Leu Thr Ile Asn Asn Ile Glu Ser Glu Asp Ala

225 230 235 240

Ala Tyr Tyr Phe Cys Leu Gln His Asp Asn Phe Pro Leu Thr Phe Gly

245 250 255

Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro

260 265 270

Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro

275 280 285

Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu

290 295 300

Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys

305 310 315 320

Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly

325 330 335

Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val

340 345 350

Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu

355 360 365

Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp

370 375 380

Ala Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn

385 390 395 400

Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg

405 410 415

Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly

420 425 430

Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu

435 440 445

Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu

450 455 460

Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His

465 470 475 480

Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg

485

<210> 389

<211> 1461

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полинуклеотид"

<400> 389

atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg

60

ccccaagtgc agcttcagga aagcggaccg ggcctggtca agccatccga aactctctcc

120

ctgacttgca ctgtgtctgg cggttccatc tcatcgtcgt actactactg gggctggatt

180

aggcagccgc ccggaaaggg actggagtgg atcggaagca tctactattc cggctcggcg

240

tactacaacc ctagcctcaa gtcgagagtg accatctccg tggatacctc caagaaccag

300

ttttccctgc gcctgagctc cgtgaccgcc gctgacaccg ccgtgtacta ctgtgctcgg

360

cattggcagg aatggcccga tgccttcgac atttggggcc agggcactat ggtcactgtg

420

tcatccgggg gtggaggcag cgggggagga gggtccgggg ggggaggttc agagacaacc

480

ttgacccagt cacccgcatt catgtccgcc actccgggag acaaggtcat catctcgtgc

540

aaagcgtccc aggatatcga cgatgccatg aattggtacc agcagaagcc tggcgaagcg

600

ccgctgttca ttatccaatc cgcaacctcg cccgtgcctg gaatcccacc gcggttcagc

660

ggcagcggtt tcggaaccga cttttccctg accattaaca acattgagtc cgaggacgcc

720

gcctactact tctgcctgca acacgacaac ttccctctca cgttcggcca gggaaccaag

780

ctggaaatca agaccactac cccagcaccg aggccaccca ccccggctcc taccatcgcc

840

tcccagcctc tgtccctgcg tccggaggca tgtagacccg cagctggtgg ggccgtgcat

900

acccggggtc ttgacttcgc ctgcgatatc tacatttggg cccctctggc tggtacttgc

960

ggggtcctgc tgctttcact cgtgatcact ctttactgta agcgcggtcg gaagaagctg

1020

ctgtacatct ttaagcaacc cttcatgagg cctgtgcaga ctactcaaga ggaggacggc

1080

tgttcatgcc ggttcccaga ggaggaggaa ggcggctgcg aactgcgcgt gaaattcagc

1140

cgcagcgcag atgctccagc ctacaagcag gggcagaacc agctctacaa cgaactcaat

1200

cttggtcgga gagaggagta cgacgtgctg gacaagcgga gaggacggga cccagaaatg

1260

ggcgggaagc cgcgcagaaa gaatccccaa gagggcctgt acaacgagct ccaaaaggat

1320

aagatggcag aagcctatag cgagattggt atgaaagggg aacgcagaag aggcaaaggc

1380

cacgacggac tgtaccaggg actcagcacc gccaccaagg acacctatga cgctcttcac

1440

atgcaggccc tgccgcctcg g

1461

<210> 390

<211> 244

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 390

Val Asn Leu Arg Glu Ser Gly Pro Ala Leu Val Lys Pro Thr Gln Thr

1 5 10 15

Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Arg Thr Ser Gly

20 25 30

Met Cys Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu Trp

35 40 45

Leu Ala Arg Ile Asp Trp Asp Glu Asp Lys Phe Tyr Ser Thr Ser Leu

50 55 60

Lys Thr Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Asp Asn Gln Val Val

65 70 75 80

Leu Arg Met Thr Asn Met Asp Pro Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Ser Gly Ala Gly Gly Thr Ser Ala Thr Ala Phe Asp Ile Trp

100 105 110

Gly Pro Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

115 120 125

Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser

130 135 140

Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys

145 150 155 160

Arg Ala Ser Gln Asp Ile Tyr Asn Asn Leu Ala Trp Phe Gln Leu Lys

165 170 175

Pro Gly Ser Ala Pro Arg Ser Leu Met Tyr Ala Ala Asn Lys Ser Gln

180 185 190

Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Ala Ser Gly Thr Asp Phe

195 200 205

Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr

210 215 220

Cys Gln His Tyr Tyr Arg Phe Pro Tyr Ser Phe Gly Gln Gly Thr Lys

225 230 235 240

Leu Glu Ile Lys

<210> 391

<211> 735

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полинуклеотид"

<400> 391

caagtcaatc tgcgcgaatc cggccccgcc ttggtcaagc ctacccagac cctcactctg

60

acctgtactt tctccggctt ctccctgcgg acttccggga tgtgcgtgtc ctggatcaga

120

cagcctccgg gaaaggccct ggagtggctc gctcgcattg actgggatga ggacaagttc

180

tactccacct cactcaagac caggctgacc atcagcaaag atacctctga caaccaagtg

240

gtgctccgca tgaccaacat ggacccagcc gacactgcca cttactactg cgcgaggagc

300

ggagcgggcg gaacctccgc caccgccttc gatatttggg gcccgggtac catggtcacc

360

gtgtcaagcg gaggaggggg gtccgggggc ggcggttccg ggggaggcgg atcggacatt

420

cagatgactc agtcaccatc gtccctgagc gctagcgtgg gcgacagagt gacaatcact

480

tgccgggcat cccaggacat ctataacaac cttgcgtggt tccagctgaa gcctggttcc

540

gcaccgcggt cacttatgta cgccgccaac aagagccagt cgggagtgcc gtcccggttt

600

tccggttcgg cctcgggaac tgacttcacc ctgacgatct ccagcctgca acccgaggat

660

ttcgccacct actactgcca gcactactac cgctttccct actcgttcgg acagggaacc

720

aagctggaaa tcaag

735

<210> 392

<211> 123

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 392

Gln Val Asn Leu Arg Glu Ser Gly Pro Ala Leu Val Lys Pro Thr Gln

1 5 10 15

Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Arg Thr Ser

20 25 30

Gly Met Cys Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu

35 40 45

Trp Leu Ala Arg Ile Asp Trp Asp Glu Asp Lys Phe Tyr Ser Thr Ser

50 55 60

Leu Lys Thr Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Asp Asn Gln Val

65 70 75 80

Val Leu Arg Met Thr Asn Met Asp Pro Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr

85 90 95

Cys Ala Arg Ser Gly Ala Gly Gly Thr Ser Ala Thr Ala Phe Asp Ile

100 105 110

Trp Gly Pro Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 393

<211> 107

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 393

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Tyr Asn Asn

20 25 30

Leu Ala Trp Phe Gln Leu Lys Pro Gly Ser Ala Pro Arg Ser Leu Met

35 40 45

Tyr Ala Ala Asn Lys Ser Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Ala Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln His Tyr Tyr Arg Phe Pro Tyr

85 90 95

Ser Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

100 105

<210> 394

<211> 489

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 394

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Gln Val Asn Leu Arg Glu Ser Gly Pro Ala Leu

20 25 30

Val Lys Pro Thr Gln Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe

35 40 45

Ser Leu Arg Thr Ser Gly Met Cys Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro

50 55 60

Gly Lys Ala Leu Glu Trp Leu Ala Arg Ile Asp Trp Asp Glu Asp Lys

65 70 75 80

Phe Tyr Ser Thr Ser Leu Lys Thr Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr

85 90 95

Ser Asp Asn Gln Val Val Leu Arg Met Thr Asn Met Asp Pro Ala Asp

100 105 110

Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala Arg Ser Gly Ala Gly Gly Thr Ser Ala

115 120 125

Thr Ala Phe Asp Ile Trp Gly Pro Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser

130 135 140

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp

145 150 155 160

Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp

165 170 175

Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Tyr Asn Asn Leu

180 185 190

Ala Trp Phe Gln Leu Lys Pro Gly Ser Ala Pro Arg Ser Leu Met Tyr

195 200 205

Ala Ala Asn Lys Ser Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser

210 215 220

Ala Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu

225 230 235 240

Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln His Tyr Tyr Arg Phe Pro Tyr Ser

245 250 255

Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Thr Thr Thr Pro Ala Pro

260 265 270

Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu

275 280 285

Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg

290 295 300

Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly

305 310 315 320

Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys

325 330 335

Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg

340 345 350

Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro

355 360 365

Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser

370 375 380

Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu

385 390 395 400

Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg

405 410 415

Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln

420 425 430

Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr

435 440 445

Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp

450 455 460

Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala

465 470 475 480

Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg

485

<210> 395

<211> 1467

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полинуклеотид"

<400> 395

atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg

60

ccccaagtca atctgcgcga atccggcccc gccttggtca agcctaccca gaccctcact

120

ctgacctgta ctttctccgg cttctccctg cggacttccg ggatgtgcgt gtcctggatc

180

agacagcctc cgggaaaggc cctggagtgg ctcgctcgca ttgactggga tgaggacaag

240

ttctactcca cctcactcaa gaccaggctg accatcagca aagatacctc tgacaaccaa

300

gtggtgctcc gcatgaccaa catggaccca gccgacactg ccacttacta ctgcgcgagg

360

agcggagcgg gcggaacctc cgccaccgcc ttcgatattt ggggcccggg taccatggtc

420

accgtgtcaa gcggaggagg ggggtccggg ggcggcggtt ccgggggagg cggatcggac

480

attcagatga ctcagtcacc atcgtccctg agcgctagcg tgggcgacag agtgacaatc

540

acttgccggg catcccagga catctataac aaccttgcgt ggttccagct gaagcctggt

600

tccgcaccgc ggtcacttat gtacgccgcc aacaagagcc agtcgggagt gccgtcccgg

660

ttttccggtt cggcctcggg aactgacttc accctgacga tctccagcct gcaacccgag

720

gatttcgcca cctactactg ccagcactac taccgctttc cctactcgtt cggacaggga

780

accaagctgg aaatcaagac cactacccca gcaccgaggc cacccacccc ggctcctacc

840

atcgcctccc agcctctgtc cctgcgtccg gaggcatgta gacccgcagc tggtggggcc

900

gtgcataccc ggggtcttga cttcgcctgc gatatctaca tttgggcccc tctggctggt

960

acttgcgggg tcctgctgct ttcactcgtg atcactcttt actgtaagcg cggtcggaag

1020

aagctgctgt acatctttaa gcaacccttc atgaggcctg tgcagactac tcaagaggag

1080

gacggctgtt catgccggtt cccagaggag gaggaaggcg gctgcgaact gcgcgtgaaa

1140

ttcagccgca gcgcagatgc tccagcctac aagcaggggc agaaccagct ctacaacgaa

1200

ctcaatcttg gtcggagaga ggagtacgac gtgctggaca agcggagagg acgggaccca

1260

gaaatgggcg ggaagccgcg cagaaagaat ccccaagagg gcctgtacaa cgagctccaa

1320

aaggataaga tggcagaagc ctatagcgag attggtatga aaggggaacg cagaagaggc

1380

aaaggccacg acggactgta ccagggactc agcaccgcca ccaaggacac ctatgacgct

1440

cttcacatgc aggccctgcc gcctcgg

1467

<210> 396

<211> 246

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 396

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Ser Ile Ser Ser Ser Ser Ser Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Lys Thr Ile Ala Ala Val Tyr Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly

100 105 110

Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly

115 120 125

Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Leu Ser

130 135 140

Leu Pro Val Thr Pro Glu Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser

145 150 155 160

Gln Ser Leu Leu His Ser Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu

165 170 175

Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn

180 185 190

Arg Ala Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr

195 200 205

Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val

210 215 220

Tyr Tyr Cys Met Gln Ala Leu Gln Thr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly

225 230 235 240

Thr Lys Leu Glu Ile Lys

245

<210> 397

<211> 738

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полинуклеотид"

<400> 397

gaagtgcagc ttgtcgaatc cgggggggga ctggtcaagc cgggcggatc actgagactg

60

tcctgcgccg cgagcggctt cacgttctcc tcctactcca tgaactgggt ccgccaagcc

120

cccgggaagg gactggaatg ggtgtcctct atctcctcgt cgtcgtccta catctactac

180

gccgactccg tgaagggaag attcaccatt tcccgcgaca acgcaaagaa ctcactgtac

240

ttgcaaatga actcactccg ggccgaagat actgctgtgt actattgcgc caagactatt

300

gccgccgtct acgctttcga catctggggc cagggaacca ccgtgactgt gtcgtccggt

360

ggtggtggct cgggcggagg aggaagcggc ggcggggggt ccgagattgt gctgacccag

420

tcgccactga gcctccctgt gacccccgag gaacccgcca gcatcagctg ccggtccagc

480

cagtccctgc tccactccaa cggatacaat tacctcgatt ggtaccttca gaagcctgga

540

caaagcccgc agctgctcat ctacttggga tcaaaccgcg cgtcaggagt gcctgaccgg

600

ttctccggct cgggcagcgg taccgatttc accctgaaaa tctccagggt ggaggcagag

660

gacgtgggag tgtattactg tatgcaggcg ctgcagactc cgtacacatt tgggcagggc

720

accaagctgg agatcaag

738

<210> 398

<211> 119

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 398

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Ser Ile Ser Ser Ser Ser Ser Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Lys Thr Ile Ala Ala Val Tyr Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly

100 105 110

Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 399

<211> 112

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 399

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Glu

1 5 10 15

Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser

20 25 30

Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser

35 40 45

Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro

50 55 60

Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile

65 70 75 80

Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Ala

85 90 95

Leu Gln Thr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

100 105 110

<210> 400

<211> 490

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 400

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu

20 25 30

Val Lys Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe

35 40 45

Thr Phe Ser Ser Tyr Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys

50 55 60

Gly Leu Glu Trp Val Ser Ser Ile Ser Ser Ser Ser Ser Tyr Ile Tyr

65 70 75 80

Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala

85 90 95

Lys Asn Ser Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr

100 105 110

Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Lys Thr Ile Ala Ala Val Tyr Ala Phe Asp

115 120 125

Ile Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly

130 135 140

Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ile Val Leu Thr

145 150 155 160

Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Glu Glu Pro Ala Ser Ile

165 170 175

Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser Asn Gly Tyr Asn Tyr

180 185 190

Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Gln Leu Leu Ile

195 200 205

Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly

210 215 220

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala

225 230 235 240

Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Ala Leu Gln Thr Pro Tyr

245 250 255

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Thr Thr Thr Pro Ala

260 265 270

Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser

275 280 285

Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr

290 295 300

Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala

305 310 315 320

Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys

325 330 335

Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met

340 345 350

Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe

355 360 365

Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg

370 375 380

Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn

385 390 395 400

Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg

405 410 415

Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro

420 425 430

Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala

435 440 445

Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His

450 455 460

Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp

465 470 475 480

Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg

485 490

<210> 401

<211> 1470

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полинуклеотид"

<400> 401

atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg

60

cccgaagtgc agcttgtcga atccgggggg ggactggtca agccgggcgg atcactgaga

120

ctgtcctgcg ccgcgagcgg cttcacgttc tcctcctact ccatgaactg ggtccgccaa

180

gcccccggga agggactgga atgggtgtcc tctatctcct cgtcgtcgtc ctacatctac

240

tacgccgact ccgtgaaggg aagattcacc atttcccgcg acaacgcaaa gaactcactg

300

tacttgcaaa tgaactcact ccgggccgaa gatactgctg tgtactattg cgccaagact

360

attgccgccg tctacgcttt cgacatctgg ggccagggaa ccaccgtgac tgtgtcgtcc

420

ggtggtggtg gctcgggcgg aggaggaagc ggcggcgggg ggtccgagat tgtgctgacc

480

cagtcgccac tgagcctccc tgtgaccccc gaggaacccg ccagcatcag ctgccggtcc

540

agccagtccc tgctccactc caacggatac aattacctcg attggtacct tcagaagcct

600

ggacaaagcc cgcagctgct catctacttg ggatcaaacc gcgcgtcagg agtgcctgac

660

cggttctccg gctcgggcag cggtaccgat ttcaccctga aaatctccag ggtggaggca

720

gaggacgtgg gagtgtatta ctgtatgcag gcgctgcaga ctccgtacac atttgggcag

780

ggcaccaagc tggagatcaa gaccactacc ccagcaccga ggccacccac cccggctcct

840

accatcgcct cccagcctct gtccctgcgt ccggaggcat gtagacccgc agctggtggg

900

gccgtgcata cccggggtct tgacttcgcc tgcgatatct acatttgggc ccctctggct

960

ggtacttgcg gggtcctgct gctttcactc gtgatcactc tttactgtaa gcgcggtcgg

1020

aagaagctgc tgtacatctt taagcaaccc ttcatgaggc ctgtgcagac tactcaagag

1080

gaggacggct gttcatgccg gttcccagag gaggaggaag gcggctgcga actgcgcgtg

1140

aaattcagcc gcagcgcaga tgctccagcc tacaagcagg ggcagaacca gctctacaac

1200

gaactcaatc ttggtcggag agaggagtac gacgtgctgg acaagcggag aggacgggac

1260

ccagaaatgg gcgggaagcc gcgcagaaag aatccccaag agggcctgta caacgagctc

1320

caaaaggata agatggcaga agcctatagc gagattggta tgaaagggga acgcagaaga

1380

ggcaaaggcc acgacggact gtaccaggga ctcagcaccg ccaccaagga cacctatgac

1440

gctcttcaca tgcaggccct gccgcctcgg

1470

<210> 402

<211> 240

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 402

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr

20 25 30

Tyr Met Ser Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Tyr Ile Ser Ser Ser Gly Ser Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Asp Leu Arg Gly Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met

100 105 110

Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

115 120 125

Gly Gly Gly Ser Ser Tyr Val Leu Thr Gln Ser Pro Ser Val Ser Ala

130 135 140

Ala Pro Gly Tyr Thr Ala Thr Ile Ser Cys Gly Gly Asn Asn Ile Gly

145 150 155 160

Thr Lys Ser Val His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Leu

165 170 175

Leu Val Ile Arg Asp Asp Ser Val Arg Pro Ser Lys Ile Pro Gly Arg

180 185 190

Phe Ser Gly Ser Asn Ser Gly Asn Met Ala Thr Leu Thr Ile Ser Gly

195 200 205

Val Gln Ala Gly Asp Glu Ala Asp Phe Tyr Cys Gln Val Trp Asp Ser

210 215 220

Asp Ser Glu His Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu

225 230 235 240

<210> 403

<211> 720

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полинуклеотид"

<400> 403

gaagtccagc tcgtggagtc cggcggaggc cttgtgaagc ctggaggttc gctgagactg

60

tcctgcgccg cctccggctt caccttctcc gactactaca tgtcctggat cagacaggcc

120

ccgggaaagg gcctggaatg ggtgtcctac atctcgtcat cgggcagcac tatctactac

180

gcggactcag tgaaggggcg gttcaccatt tcccgggata acgcgaagaa ctcgctgtat

240

ctgcaaatga actcactgag ggccgaggac accgccgtgt actactgcgc ccgcgatctc

300

cgcggggcat ttgacatctg gggacaggga accatggtca cagtgtccag cggaggggga

360

ggatcgggtg gcggaggttc cgggggtgga ggctcctcct acgtgctgac tcagagccca

420

agcgtcagcg ctgcgcccgg ttacacggca accatctcct gtggcggaaa caacattggg

480

accaagtctg tgcactggta tcagcagaag ccgggccaag ctcccctgtt ggtgatccgc

540

gatgactccg tgcggcctag caaaattccg ggacggttct ccggctccaa cagcggcaat

600

atggccactc tcaccatctc gggagtgcag gccggagatg aagccgactt ctactgccaa

660

gtctgggact cagactccga gcatgtggtg ttcgggggcg gaaccaagct gactgtgctc

720

<210> 404

<211> 117

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 404

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr

20 25 30

Tyr Met Ser Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Tyr Ile Ser Ser Ser Gly Ser Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Asp Leu Arg Gly Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met

100 105 110

Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 405

<211> 108

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 405

Ser Tyr Val Leu Thr Gln Ser Pro Ser Val Ser Ala Ala Pro Gly Tyr

1 5 10 15

Thr Ala Thr Ile Ser Cys Gly Gly Asn Asn Ile Gly Thr Lys Ser Val

20 25 30

His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Leu Leu Val Ile Arg

35 40 45

Asp Asp Ser Val Arg Pro Ser Lys Ile Pro Gly Arg Phe Ser Gly Ser

50 55 60

Asn Ser Gly Asn Met Ala Thr Leu Thr Ile Ser Gly Val Gln Ala Gly

65 70 75 80

Asp Glu Ala Asp Phe Tyr Cys Gln Val Trp Asp Ser Asp Ser Glu His

85 90 95

Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu

100 105

<210> 406

<211> 484

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 406

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu

20 25 30

Val Lys Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe

35 40 45

Thr Phe Ser Asp Tyr Tyr Met Ser Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys

50 55 60

Gly Leu Glu Trp Val Ser Tyr Ile Ser Ser Ser Gly Ser Thr Ile Tyr

65 70 75 80

Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala

85 90 95

Lys Asn Ser Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr

100 105 110

Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Leu Arg Gly Ala Phe Asp Ile Trp

115 120 125

Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

130 135 140

Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ser Tyr Val Leu Thr Gln Ser

145 150 155 160

Pro Ser Val Ser Ala Ala Pro Gly Tyr Thr Ala Thr Ile Ser Cys Gly

165 170 175

Gly Asn Asn Ile Gly Thr Lys Ser Val His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro

180 185 190

Gly Gln Ala Pro Leu Leu Val Ile Arg Asp Asp Ser Val Arg Pro Ser

195 200 205

Lys Ile Pro Gly Arg Phe Ser Gly Ser Asn Ser Gly Asn Met Ala Thr

210 215 220

Leu Thr Ile Ser Gly Val Gln Ala Gly Asp Glu Ala Asp Phe Tyr Cys

225 230 235 240

Gln Val Trp Asp Ser Asp Ser Glu His Val Val Phe Gly Gly Gly Thr

245 250 255

Lys Leu Thr Val Leu Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro

260 265 270

Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys

275 280 285

Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala

290 295 300

Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu

305 310 315 320

Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg Lys Lys

325 330 335

Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln Thr Thr

340 345 350

Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly

355 360 365

Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala

370 375 380

Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg

385 390 395 400

Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu

405 410 415

Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn

420 425 430

Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met

435 440 445

Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly

450 455 460

Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala

465 470 475 480

Leu Pro Pro Arg

<210> 407

<211> 1452

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полинуклеотид"

<400> 407

atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg

60

cccgaagtcc agctcgtgga gtccggcgga ggccttgtga agcctggagg ttcgctgaga

120

ctgtcctgcg ccgcctccgg cttcaccttc tccgactact acatgtcctg gatcagacag

180

gccccgggaa agggcctgga atgggtgtcc tacatctcgt catcgggcag cactatctac

240

tacgcggact cagtgaaggg gcggttcacc atttcccggg ataacgcgaa gaactcgctg

300

tatctgcaaa tgaactcact gagggccgag gacaccgccg tgtactactg cgcccgcgat

360

ctccgcgggg catttgacat ctggggacag ggaaccatgg tcacagtgtc cagcggaggg

420

ggaggatcgg gtggcggagg ttccgggggt ggaggctcct cctacgtgct gactcagagc

480

ccaagcgtca gcgctgcgcc cggttacacg gcaaccatct cctgtggcgg aaacaacatt

540

gggaccaagt ctgtgcactg gtatcagcag aagccgggcc aagctcccct gttggtgatc

600

cgcgatgact ccgtgcggcc tagcaaaatt ccgggacggt tctccggctc caacagcggc

660

aatatggcca ctctcaccat ctcgggagtg caggccggag atgaagccga cttctactgc

720

caagtctggg actcagactc cgagcatgtg gtgttcgggg gcggaaccaa gctgactgtg

780

ctcaccacta ccccagcacc gaggccaccc accccggctc ctaccatcgc ctcccagcct

840

ctgtccctgc gtccggaggc atgtagaccc gcagctggtg gggccgtgca tacccggggt

900

cttgacttcg cctgcgatat ctacatttgg gcccctctgg ctggtacttg cggggtcctg

960

ctgctttcac tcgtgatcac tctttactgt aagcgcggtc ggaagaagct gctgtacatc

1020

tttaagcaac ccttcatgag gcctgtgcag actactcaag aggaggacgg ctgttcatgc

1080

cggttcccag aggaggagga aggcggctgc gaactgcgcg tgaaattcag ccgcagcgca

1140

gatgctccag cctacaagca ggggcagaac cagctctaca acgaactcaa tcttggtcgg

1200

agagaggagt acgacgtgct ggacaagcgg agaggacggg acccagaaat gggcgggaag

1260

ccgcgcagaa agaatcccca agagggcctg tacaacgagc tccaaaagga taagatggca

1320

gaagcctata gcgagattgg tatgaaaggg gaacgcagaa gaggcaaagg ccacgacgga

1380

ctgtaccagg gactcagcac cgccaccaag gacacctatg acgctcttca catgcaggcc

1440

ctgccgcctc gg

1452

<210> 408

<211> 241

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 408

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Pro Ser Gly Tyr Thr Val Thr Ser His

20 25 30

Tyr Ile His Trp Val Arg Arg Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Met Ile Asn Pro Ser Gly Gly Val Thr Ala Tyr Ser Gln Thr Leu

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Ser Asp Thr Ser Ser Ser Thr Val Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Glu Gly Ser Gly Ser Gly Trp Tyr Phe Asp Phe Trp Gly Arg

100 105 110

Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly

115 120 125

Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ser Tyr Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser

130 135 140

Val Ser Val Ser Pro Gly Gln Thr Ala Ser Ile Thr Cys Ser Gly Asp

145 150 155 160

Gly Leu Ser Lys Lys Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Ala Gly Gln

165 170 175

Ser Pro Val Val Leu Ile Ser Arg Asp Lys Glu Arg Pro Ser Gly Ile

180 185 190

Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Asn Ser Ala Asp Thr Ala Thr Leu Thr

195 200 205

Ile Ser Gly Thr Gln Ala Met Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ala

210 215 220

Trp Asp Asp Thr Thr Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val

225 230 235 240

Leu

<210> 409

<211> 723

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полинуклеотид"

<400> 409

caagtgcagc tggtgcagag cggggccgaa gtcaagaagc cgggagcctc cgtgaaagtg

60

tcctgcaagc cttcgggata caccgtgacc tcccactaca ttcattgggt ccgccgcgcc

120

cccggccaag gactcgagtg gatgggcatg atcaacccta gcggcggagt gaccgcgtac

180

agccagacgc tgcagggacg cgtgactatg acctcggata cctcctcctc caccgtctat

240

atggaactgt ccagcctgcg gtccgaggat accgccatgt actactgcgc ccgggaagga

300

tcaggctccg ggtggtattt cgacttctgg ggaagaggca ccctcgtgac tgtgtcatct

360

gggggagggg gttccggtgg tggcggatcg ggaggaggcg gttcatccta cgtgctgacc

420

cagccaccct ccgtgtccgt gagccccggc cagactgcat cgattacatg tagcggcgac

480

ggcctctcca agaaatacgt gtcgtggtac cagcagaagg ccggacagag cccggtggtg

540

ctgatctcaa gagataagga gcggcctagc ggaatcccgg acaggttctc gggttccaac

600

tccgcggaca ctgctactct gaccatctcg gggacccagg ctatggacga agccgattac

660

tactgccaag cctgggacga cactactgtc gtgtttggag ggggcaccaa gttgaccgtc

720

ctt

723

<210> 410

<211> 120

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 410

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Pro Ser Gly Tyr Thr Val Thr Ser His

20 25 30

Tyr Ile His Trp Val Arg Arg Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Met Ile Asn Pro Ser Gly Gly Val Thr Ala Tyr Ser Gln Thr Leu

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Ser Asp Thr Ser Ser Ser Thr Val Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Glu Gly Ser Gly Ser Gly Trp Tyr Phe Asp Phe Trp Gly Arg

100 105 110

Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 411

<211> 106

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 411

Ser Tyr Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ser Pro Gly Gln

1 5 10 15

Thr Ala Ser Ile Thr Cys Ser Gly Asp Gly Leu Ser Lys Lys Tyr Val

20 25 30

Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Ala Gly Gln Ser Pro Val Val Leu Ile Ser

35 40 45

Arg Asp Lys Glu Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser

50 55 60

Asn Ser Ala Asp Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Gly Thr Gln Ala Met

65 70 75 80

Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ala Trp Asp Asp Thr Thr Val Val

85 90 95

Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu

100 105

<210> 412

<211> 485

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 412

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val

20 25 30

Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Pro Ser Gly Tyr

35 40 45

Thr Val Thr Ser His Tyr Ile His Trp Val Arg Arg Ala Pro Gly Gln

50 55 60

Gly Leu Glu Trp Met Gly Met Ile Asn Pro Ser Gly Gly Val Thr Ala

65 70 75 80

Tyr Ser Gln Thr Leu Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Ser Asp Thr Ser

85 90 95

Ser Ser Thr Val Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr

100 105 110

Ala Met Tyr Tyr Cys Ala Arg Glu Gly Ser Gly Ser Gly Trp Tyr Phe

115 120 125

Asp Phe Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly

130 135 140

Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ser Tyr Val Leu

145 150 155 160

Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ser Pro Gly Gln Thr Ala Ser Ile

165 170 175

Thr Cys Ser Gly Asp Gly Leu Ser Lys Lys Tyr Val Ser Trp Tyr Gln

180 185 190

Gln Lys Ala Gly Gln Ser Pro Val Val Leu Ile Ser Arg Asp Lys Glu

195 200 205

Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Asn Ser Ala Asp

210 215 220

Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Gly Thr Gln Ala Met Asp Glu Ala Asp

225 230 235 240

Tyr Tyr Cys Gln Ala Trp Asp Asp Thr Thr Val Val Phe Gly Gly Gly

245 250 255

Thr Lys Leu Thr Val Leu Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr

260 265 270

Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala

275 280 285

Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe

290 295 300

Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val

305 310 315 320

Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg Lys

325 330 335

Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln Thr

340 345 350

Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu

355 360 365

Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro

370 375 380

Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly

385 390 395 400

Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro

405 410 415

Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr

420 425 430

Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly

435 440 445

Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln

450 455 460

Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln

465 470 475 480

Ala Leu Pro Pro Arg

485

<210> 413

<211> 1455

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полинуклеотид"

<400> 413

atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg

60

ccccaagtgc agctggtgca gagcggggcc gaagtcaaga agccgggagc ctccgtgaaa

120

gtgtcctgca agccttcggg atacaccgtg acctcccact acattcattg ggtccgccgc

180

gcccccggcc aaggactcga gtggatgggc atgatcaacc ctagcggcgg agtgaccgcg

240

tacagccaga cgctgcaggg acgcgtgact atgacctcgg atacctcctc ctccaccgtc

300

tatatggaac tgtccagcct gcggtccgag gataccgcca tgtactactg cgcccgggaa

360

ggatcaggct ccgggtggta tttcgacttc tggggaagag gcaccctcgt gactgtgtca

420

tctgggggag ggggttccgg tggtggcgga tcgggaggag gcggttcatc ctacgtgctg

480

acccagccac cctccgtgtc cgtgagcccc ggccagactg catcgattac atgtagcggc

540

gacggcctct ccaagaaata cgtgtcgtgg taccagcaga aggccggaca gagcccggtg

600

gtgctgatct caagagataa ggagcggcct agcggaatcc cggacaggtt ctcgggttcc

660

aactccgcgg acactgctac tctgaccatc tcggggaccc aggctatgga cgaagccgat

720

tactactgcc aagcctggga cgacactact gtcgtgtttg gagggggcac caagttgacc

780

gtccttacca ctaccccagc accgaggcca cccaccccgg ctcctaccat cgcctcccag

840

cctctgtccc tgcgtccgga ggcatgtaga cccgcagctg gtggggccgt gcatacccgg

900

ggtcttgact tcgcctgcga tatctacatt tgggcccctc tggctggtac ttgcggggtc

960

ctgctgcttt cactcgtgat cactctttac tgtaagcgcg gtcggaagaa gctgctgtac

1020

atctttaagc aacccttcat gaggcctgtg cagactactc aagaggagga cggctgttca

1080

tgccggttcc cagaggagga ggaaggcggc tgcgaactgc gcgtgaaatt cagccgcagc

1140

gcagatgctc cagcctacaa gcaggggcag aaccagctct acaacgaact caatcttggt

1200

cggagagagg agtacgacgt gctggacaag cggagaggac gggacccaga aatgggcggg

1260

aagccgcgca gaaagaatcc ccaagagggc ctgtacaacg agctccaaaa ggataagatg

1320

gcagaagcct atagcgagat tggtatgaaa ggggaacgca gaagaggcaa aggccacgac

1380

ggactgtacc agggactcag caccgccacc aaggacacct atgacgctct tcacatgcag

1440

gccctgccgc ctcgg

1455

<210> 414

<211> 245

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 414

Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln

1 5 10 15

Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Gly

20 25 30

Gly Tyr Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln His Pro Gly Lys Gly Leu Glu

35 40 45

Trp Ile Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser

50 55 60

Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe

65 70 75 80

Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr

85 90 95

Cys Ala Arg Ala Gly Ile Ala Ala Arg Leu Arg Gly Ala Phe Asp Ile

100 105 110

Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser

115 120 125

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Val Met Thr Gln

130 135 140

Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Ile Ile Thr

145 150 155 160

Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Trp Leu Ala Trp Tyr Gln Gln

165 170 175

Lys Pro Gly Lys Ala Pro Asn Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Leu

180 185 190

Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ala Asp

195 200 205

Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Val Ala Thr Tyr

210 215 220

Tyr Cys Gln Lys Tyr Asn Ser Ala Pro Phe Thr Phe Gly Pro Gly Thr

225 230 235 240

Lys Val Asp Ile Lys

245

<210> 415

<211> 735

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полинуклеотид"

<400> 415

caagtgcagc ttcaggagag cggcccggga ctcgtgaagc cgtcccagac cctgtccctg

60

acttgcaccg tgtcgggagg aagcatctcg agcggaggct actattggtc gtggattcgg

120

cagcaccctg gaaagggcct ggaatggatc ggctacatct actactccgg ctcgacctac

180

tacaacccat cgctgaagtc cagagtgaca atctcagtgg acacgtccaa gaatcagttc

240

agcctgaagc tctcttccgt gactgcggcc gacaccgccg tgtactactg cgcacgcgct

300

ggaattgccg cccggctgag gggtgccttc gacatttggg gacagggcac catggtcacc

360

gtgtcctccg gcggcggagg ttccgggggt ggaggctcag gaggaggggg gtccgacatc

420

gtcatgactc agtcgccctc aagcgtcagc gcgtccgtcg gggacagagt gatcatcacc

480

tgtcgggcgt cccagggaat tcgcaactgg ctggcctggt atcagcagaa gcccggaaag

540

gcccccaacc tgttgatcta cgccgcctca aacctccaat ccggggtgcc gagccgcttc

600

agcggctccg gttcgggtgc cgatttcact ctgaccatct cctccctgca acctgaagat

660

gtggctacct actactgcca aaagtacaac tccgcacctt ttactttcgg accggggacc

720

aaagtggaca ttaag

735

<210> 416

<211> 123

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 416

Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln

1 5 10 15

Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Gly

20 25 30

Gly Tyr Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln His Pro Gly Lys Gly Leu Glu

35 40 45

Trp Ile Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser

50 55 60

Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe

65 70 75 80

Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr

85 90 95

Cys Ala Arg Ala Gly Ile Ala Ala Arg Leu Arg Gly Ala Phe Asp Ile

100 105 110

Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 417

<211> 107

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 417

Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Ile Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Trp

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Asn Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Ala Ala Ser Asn Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Ala Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Lys Tyr Asn Ser Ala Pro Phe

85 90 95

Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys

100 105

<210> 418

<211> 489

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 418

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu

20 25 30

Val Lys Pro Ser Gln Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly

35 40 45

Ser Ile Ser Ser Gly Gly Tyr Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln His Pro

50 55 60

Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr

65 70 75 80

Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr

85 90 95

Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp

100 105 110

Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Ala Gly Ile Ala Ala Arg Leu Arg

115 120 125

Gly Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser

130 135 140

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp

145 150 155 160

Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly Asp

165 170 175

Arg Val Ile Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Trp Leu

180 185 190

Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Asn Leu Leu Ile Tyr

195 200 205

Ala Ala Ser Asn Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser

210 215 220

Gly Ser Gly Ala Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu

225 230 235 240

Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Lys Tyr Asn Ser Ala Pro Phe Thr

245 250 255

Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys Thr Thr Thr Pro Ala Pro

260 265 270

Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu

275 280 285

Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg

290 295 300

Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly

305 310 315 320

Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys

325 330 335

Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg

340 345 350

Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro

355 360 365

Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser

370 375 380

Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu

385 390 395 400

Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg

405 410 415

Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln

420 425 430

Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr

435 440 445

Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp

450 455 460

Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala

465 470 475 480

Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg

485

<210> 419

<211> 1467

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полинуклеотид"

<400> 419

atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg

60

ccccaagtgc agcttcagga gagcggcccg ggactcgtga agccgtccca gaccctgtcc

120

ctgacttgca ccgtgtcggg aggaagcatc tcgagcggag gctactattg gtcgtggatt

180

cggcagcacc ctggaaaggg cctggaatgg atcggctaca tctactactc cggctcgacc

240

tactacaacc catcgctgaa gtccagagtg acaatctcag tggacacgtc caagaatcag

300

ttcagcctga agctctcttc cgtgactgcg gccgacaccg ccgtgtacta ctgcgcacgc

360

gctggaattg ccgcccggct gaggggtgcc ttcgacattt ggggacaggg caccatggtc

420

accgtgtcct ccggcggcgg aggttccggg ggtggaggct caggaggagg ggggtccgac

480

atcgtcatga ctcagtcgcc ctcaagcgtc agcgcgtccg tcggggacag agtgatcatc

540

acctgtcggg cgtcccaggg aattcgcaac tggctggcct ggtatcagca gaagcccgga

600

aaggccccca acctgttgat ctacgccgcc tcaaacctcc aatccggggt gccgagccgc

660

ttcagcggct ccggttcggg tgccgatttc actctgacca tctcctccct gcaacctgaa

720

gatgtggcta cctactactg ccaaaagtac aactccgcac cttttacttt cggaccgggg

780

accaaagtgg acattaagac cactacccca gcaccgaggc cacccacccc ggctcctacc

840

atcgcctccc agcctctgtc cctgcgtccg gaggcatgta gacccgcagc tggtggggcc

900

gtgcataccc ggggtcttga cttcgcctgc gatatctaca tttgggcccc tctggctggt

960

acttgcgggg tcctgctgct ttcactcgtg atcactcttt actgtaagcg cggtcggaag

1020

aagctgctgt acatctttaa gcaacccttc atgaggcctg tgcagactac tcaagaggag

1080

gacggctgtt catgccggtt cccagaggag gaggaaggcg gctgcgaact gcgcgtgaaa

1140

ttcagccgca gcgcagatgc tccagcctac aagcaggggc agaaccagct ctacaacgaa

1200

ctcaatcttg gtcggagaga ggagtacgac gtgctggaca agcggagagg acgggaccca

1260

gaaatgggcg ggaagccgcg cagaaagaat ccccaagagg gcctgtacaa cgagctccaa

1320

aaggataaga tggcagaagc ctatagcgag attggtatga aaggggaacg cagaagaggc

1380

aaaggccacg acggactgta ccagggactc agcaccgcca ccaaggacac ctatgacgct

1440

cttcacatgc aggccctgcc gcctcgg

1467

<210> 420

<211> 253

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 420

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Arg Gly Gly Tyr Gln Leu Leu Arg Trp Asp Val Gly Leu Leu

100 105 110

Arg Ser Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser

115 120 125

Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser

130 135 140

Ser Tyr Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Gln

145 150 155 160

Thr Ala Arg Ile Thr Cys Gly Gly Asn Asn Ile Gly Ser Lys Ser Val

165 170 175

His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Leu Tyr

180 185 190

Gly Lys Asn Asn Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser

195 200 205

Arg Ser Gly Thr Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu

210 215 220

Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Arg Asp Ser Ser Gly Asp His

225 230 235 240

Leu Arg Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu

245 250

<210> 421

<211> 759

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полинуклеотид"

<400> 421

caagtgcagc tggtccagtc gggcgccgag gtcaagaagc ccgggagctc tgtgaaagtg

60

tcctgcaagg cctccggggg cacctttagc tcctacgcca tctcctgggt ccgccaagca

120

ccgggtcaag gcctggagtg gatgggggga attatcccta tcttcggcac tgccaactac

180

gcccagaagt tccagggacg cgtgaccatt accgcggacg aatccacctc caccgcttat

240

atggagctgt ccagcttgcg ctcggaagat accgccgtgt actactgcgc ccggaggggt

300

ggataccagc tgctgagatg ggacgtgggc ctcctgcggt cggcgttcga catctggggc

360

cagggcacta tggtcactgt gtccagcgga ggaggcggat cgggaggcgg cggatcaggg

420

ggaggcggtt ccagctacgt gcttactcaa cccccttcgg tgtccgtggc cccgggacag

480

accgccagaa tcacttgcgg aggaaacaac attgggtcca agagcgtgca ttggtaccag

540

cagaagccag gacaggcccc tgtgctggtg ctctacggga agaacaatcg gcccagcgga

600

gtgccggaca ggttctcggg ttcacgctcc ggtacaaccg cttcactgac tatcaccggg

660

gcccaggcag aggatgaagc ggactactac tgttcctccc gggattcatc cggcgaccac

720

ctccgggtgt tcggaaccgg aacgaaggtc accgtgctg

759

<210> 422

<211> 129

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 422

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Arg Gly Gly Tyr Gln Leu Leu Arg Trp Asp Val Gly Leu Leu

100 105 110

Arg Ser Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser

115 120 125

Ser

<210> 423

<211> 109

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 423

Ser Tyr Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Gln

1 5 10 15

Thr Ala Arg Ile Thr Cys Gly Gly Asn Asn Ile Gly Ser Lys Ser Val

20 25 30

His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Leu Tyr

35 40 45

Gly Lys Asn Asn Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser

50 55 60

Arg Ser Gly Thr Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu

65 70 75 80

Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Arg Asp Ser Ser Gly Asp His

85 90 95

Leu Arg Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu

100 105

<210> 424

<211> 497

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 424

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val

20 25 30

Lys Lys Pro Gly Ser Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly

35 40 45

Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln

50 55 60

Gly Leu Glu Trp Met Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn

65 70 75 80

Tyr Ala Gln Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser

85 90 95

Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr

100 105 110

Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Arg Gly Gly Tyr Gln Leu Leu Arg Trp

115 120 125

Asp Val Gly Leu Leu Arg Ser Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr

130 135 140

Met Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser

145 150 155 160

Gly Gly Gly Gly Ser Ser Tyr Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser

165 170 175

Val Ala Pro Gly Gln Thr Ala Arg Ile Thr Cys Gly Gly Asn Asn Ile

180 185 190

Gly Ser Lys Ser Val His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro

195 200 205

Val Leu Val Leu Tyr Gly Lys Asn Asn Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp

210 215 220

Arg Phe Ser Gly Ser Arg Ser Gly Thr Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr

225 230 235 240

Gly Ala Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Arg Asp

245 250 255

Ser Ser Gly Asp His Leu Arg Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr

260 265 270

Val Leu Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr

275 280 285

Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala

290 295 300

Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile

305 310 315 320

Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser

325 330 335

Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr

340 345 350

Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu

355 360 365

Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu

370 375 380

Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Lys Gln

385 390 395 400

Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu

405 410 415

Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly

420 425 430

Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln

435 440 445

Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu

450 455 460

Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr

465 470 475 480

Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro

485 490 495

Arg

<210> 425

<211> 1491

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полинуклеотид"

<400> 425

atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg

60

ccccaagtgc agctggtcca gtcgggcgcc gaggtcaaga agcccgggag ctctgtgaaa

120

gtgtcctgca aggcctccgg gggcaccttt agctcctacg ccatctcctg ggtccgccaa

180

gcaccgggtc aaggcctgga gtggatgggg ggaattatcc ctatcttcgg cactgccaac

240

tacgcccaga agttccaggg acgcgtgacc attaccgcgg acgaatccac ctccaccgct

300

tatatggagc tgtccagctt gcgctcggaa gataccgccg tgtactactg cgcccggagg

360

ggtggatacc agctgctgag atgggacgtg ggcctcctgc ggtcggcgtt cgacatctgg

420

ggccagggca ctatggtcac tgtgtccagc ggaggaggcg gatcgggagg cggcggatca

480

gggggaggcg gttccagcta cgtgcttact caaccccctt cggtgtccgt ggccccggga

540

cagaccgcca gaatcacttg cggaggaaac aacattgggt ccaagagcgt gcattggtac

600

cagcagaagc caggacaggc ccctgtgctg gtgctctacg ggaagaacaa tcggcccagc

660

ggagtgccgg acaggttctc gggttcacgc tccggtacaa ccgcttcact gactatcacc

720

ggggcccagg cagaggatga agcggactac tactgttcct cccgggattc atccggcgac

780

cacctccggg tgttcggaac cggaacgaag gtcaccgtgc tgaccactac cccagcaccg

840

aggccaccca ccccggctcc taccatcgcc tcccagcctc tgtccctgcg tccggaggca

900

tgtagacccg cagctggtgg ggccgtgcat acccggggtc ttgacttcgc ctgcgatatc

960

tacatttggg cccctctggc tggtacttgc ggggtcctgc tgctttcact cgtgatcact

1020

ctttactgta agcgcggtcg gaagaagctg ctgtacatct ttaagcaacc cttcatgagg

1080

cctgtgcaga ctactcaaga ggaggacggc tgttcatgcc ggttcccaga ggaggaggaa

1140

ggcggctgcg aactgcgcgt gaaattcagc cgcagcgcag atgctccagc ctacaagcag

1200

gggcagaacc agctctacaa cgaactcaat cttggtcgga gagaggagta cgacgtgctg

1260

gacaagcgga gaggacggga cccagaaatg ggcgggaagc cgcgcagaaa gaatccccaa

1320

gagggcctgt acaacgagct ccaaaaggat aagatggcag aagcctatag cgagattggt

1380

atgaaagggg aacgcagaag aggcaaaggc cacgacggac tgtaccaggg actcagcacc

1440

gccaccaagg acacctatga cgctcttcac atgcaggccc tgccgcctcg g

1491

<210> 426

<211> 248

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 426

Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln

1 5 10 15

Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser Gly Asp Ser Val Ser Ser Asn

20 25 30

Ser Ala Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln Ser Pro Ser Arg Gly Leu Glu

35 40 45

Trp Leu Gly Arg Thr Tyr Tyr Arg Ser Lys Trp Tyr Ser Phe Tyr Ala

50 55 60

Ile Ser Leu Lys Ser Arg Ile Ile Ile Asn Pro Asp Thr Ser Lys Asn

65 70 75 80

Gln Phe Ser Leu Gln Leu Lys Ser Val Thr Pro Glu Asp Thr Ala Val

85 90 95

Tyr Tyr Cys Ala Arg Ser Ser Pro Glu Gly Leu Phe Leu Tyr Trp Phe

100 105 110

Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Asp

115 120 125

Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ser Ser Glu Leu

130 135 140

Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Gly Gln Thr Ile Arg Ile

145 150 155 160

Thr Cys Gln Gly Asp Ser Leu Gly Asn Tyr Tyr Ala Thr Trp Tyr Gln

165 170 175

Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr Gly Thr Asn Asn

180 185 190

Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Ala Ser Ser Ser Gly Asn

195 200 205

Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp

210 215 220

Tyr Tyr Cys Asn Ser Arg Asp Ser Ser Gly His His Leu Leu Phe Gly

225 230 235 240

Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu

245

<210> 427

<211> 744

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полинуклеотид"

<400> 427

gaagtgcagc tccaacagtc aggaccgggg ctcgtgaagc catcccagac cctgtccctg

60

acttgtgcca tctcgggaga tagcgtgtca tcgaactccg ccgcctggaa ctggattcgg

120

cagagcccgt cccgcggact ggagtggctt ggaaggacct actaccggtc caagtggtac

180

tctttctacg cgatctcgct gaagtcccgc attatcatta accctgatac ctccaagaat

240

cagttctccc tccaactgaa atccgtcacc cccgaggaca cagcagtgta ttactgcgca

300

cggagcagcc ccgaaggact gttcctgtat tggtttgacc cctggggcca ggggactctt

360

gtgaccgtgt cgagcggcgg agatgggtcc ggtggcggtg gttcgggggg cggcggatca

420

tcatccgaac tgacccagga cccggctgtg tccgtggcgc tgggacaaac catccgcatt

480

acgtgccagg gagactccct gggcaactac tacgccactt ggtaccagca gaagccgggc

540

caagcccctg tgttggtcat ctacgggacc aacaacagac cttccggcat ccccgaccgg

600

ttcagcgctt cgtcctccgg caacactgcc agcctgacca tcactggagc gcaggccgaa

660

gatgaggccg actactactg caacagcaga gactcctcgg gtcatcacct cttgttcgga

720

actggaacca aggtcaccgt gctg

744

<210> 428

<211> 125

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 428

Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln

1 5 10 15

Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser Gly Asp Ser Val Ser Ser Asn

20 25 30

Ser Ala Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln Ser Pro Ser Arg Gly Leu Glu

35 40 45

Trp Leu Gly Arg Thr Tyr Tyr Arg Ser Lys Trp Tyr Ser Phe Tyr Ala

50 55 60

Ile Ser Leu Lys Ser Arg Ile Ile Ile Asn Pro Asp Thr Ser Lys Asn

65 70 75 80

Gln Phe Ser Leu Gln Leu Lys Ser Val Thr Pro Glu Asp Thr Ala Val

85 90 95

Tyr Tyr Cys Ala Arg Ser Ser Pro Glu Gly Leu Phe Leu Tyr Trp Phe

100 105 110

Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120 125

<210> 429

<211> 108

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 429

Ser Ser Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Gly Gln

1 5 10 15

Thr Ile Arg Ile Thr Cys Gln Gly Asp Ser Leu Gly Asn Tyr Tyr Ala

20 25 30

Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr

35 40 45

Gly Thr Asn Asn Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Ala Ser

50 55 60

Ser Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu

65 70 75 80

Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Asn Ser Arg Asp Ser Ser Gly His His

85 90 95

Leu Leu Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu

100 105

<210> 430

<211> 492

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 430

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu

20 25 30

Val Lys Pro Ser Gln Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser Gly Asp

35 40 45

Ser Val Ser Ser Asn Ser Ala Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln Ser Pro

50 55 60

Ser Arg Gly Leu Glu Trp Leu Gly Arg Thr Tyr Tyr Arg Ser Lys Trp

65 70 75 80

Tyr Ser Phe Tyr Ala Ile Ser Leu Lys Ser Arg Ile Ile Ile Asn Pro

85 90 95

Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu Gln Leu Lys Ser Val Thr Pro

100 105 110

Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Ser Ser Pro Glu Gly Leu

115 120 125

Phe Leu Tyr Trp Phe Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val

130 135 140

Ser Ser Gly Gly Asp Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly

145 150 155 160

Ser Ser Ser Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Gly

165 170 175

Gln Thr Ile Arg Ile Thr Cys Gln Gly Asp Ser Leu Gly Asn Tyr Tyr

180 185 190

Ala Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile

195 200 205

Tyr Gly Thr Asn Asn Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Ala

210 215 220

Ser Ser Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala

225 230 235 240

Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Asn Ser Arg Asp Ser Ser Gly His

245 250 255

His Leu Leu Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Thr Thr Thr

260 265 270

Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro

275 280 285

Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val

290 295 300

His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro

305 310 315 320

Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu

325 330 335

Tyr Cys Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro

340 345 350

Phe Met Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys

355 360 365

Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe

370 375 380

Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu

385 390 395 400

Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp

405 410 415

Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys

420 425 430

Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala

435 440 445

Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys

450 455 460

Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr

465 470 475 480

Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg

485 490

<210> 431

<211> 1476

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полинуклеотид"

<400> 431

atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg

60

cccgaagtgc agctccaaca gtcaggaccg gggctcgtga agccatccca gaccctgtcc

120

ctgacttgtg ccatctcggg agatagcgtg tcatcgaact ccgccgcctg gaactggatt

180

cggcagagcc cgtcccgcgg actggagtgg cttggaagga cctactaccg gtccaagtgg

240

tactctttct acgcgatctc gctgaagtcc cgcattatca ttaaccctga tacctccaag

300

aatcagttct ccctccaact gaaatccgtc acccccgagg acacagcagt gtattactgc

360

gcacggagca gccccgaagg actgttcctg tattggtttg acccctgggg ccaggggact

420

cttgtgaccg tgtcgagcgg cggagatggg tccggtggcg gtggttcggg gggcggcgga

480

tcatcatccg aactgaccca ggacccggct gtgtccgtgg cgctgggaca aaccatccgc

540

attacgtgcc agggagactc cctgggcaac tactacgcca cttggtacca gcagaagccg

600

ggccaagccc ctgtgttggt catctacggg accaacaaca gaccttccgg catccccgac

660

cggttcagcg cttcgtcctc cggcaacact gccagcctga ccatcactgg agcgcaggcc

720

gaagatgagg ccgactacta ctgcaacagc agagactcct cgggtcatca cctcttgttc

780

ggaactggaa ccaaggtcac cgtgctgacc actaccccag caccgaggcc acccaccccg

840

gctcctacca tcgcctccca gcctctgtcc ctgcgtccgg aggcatgtag acccgcagct

900

ggtggggccg tgcatacccg gggtcttgac ttcgcctgcg atatctacat ttgggcccct

960

ctggctggta cttgcggggt cctgctgctt tcactcgtga tcactcttta ctgtaagcgc

1020

ggtcggaaga agctgctgta catctttaag caacccttca tgaggcctgt gcagactact

1080

caagaggagg acggctgttc atgccggttc ccagaggagg aggaaggcgg ctgcgaactg

1140

cgcgtgaaat tcagccgcag cgcagatgct ccagcctaca agcaggggca gaaccagctc

1200

tacaacgaac tcaatcttgg tcggagagag gagtacgacg tgctggacaa gcggagagga

1260

cgggacccag aaatgggcgg gaagccgcgc agaaagaatc cccaagaggg cctgtacaac

1320

gagctccaaa aggataagat ggcagaagcc tatagcgaga ttggtatgaa aggggaacgc

1380

agaagaggca aaggccacga cggactgtac cagggactca gcaccgccac caaggacacc

1440

tatgacgctc ttcacatgca ggccctgccg cctcgg

1476

<210> 432

<211> 246

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 432

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Lys Val Glu Gly Ser Gly Ser Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr

100 105 110

Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser

115 120 125

Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu

130 135 140

Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln

145 150 155 160

Ser Val Ser Ser Ala Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln

165 170 175

Pro Pro Arg Leu Leu Ile Ser Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile

180 185 190

Pro Asp Arg Phe Gly Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr

195 200 205

Ile Ser Arg Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln His

210 215 220

Tyr Gly Ser Ser Phe Asn Gly Ser Ser Leu Phe Thr Phe Gly Gln Gly

225 230 235 240

Thr Arg Leu Glu Ile Lys

245

<210> 433

<211> 738

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полинуклеотид"

<400> 433

gaagtgcagc tcgtggagtc aggaggcggc ctggtccagc cgggagggtc ccttagactg

60

tcatgcgccg caagcggatt cactttctcc tcctatgcca tgagctgggt ccgccaagcc

120

cccggaaagg gactggaatg ggtgtccgcc atctcggggt ctggaggctc aacttactac

180

gctgactccg tgaagggacg gttcaccatt agccgcgaca actccaagaa caccctctac

240

ctccaaatga actccctgcg ggccgaggat accgccgtct actactgcgc caaagtggaa

300

ggttcaggat cgctggacta ctggggacag ggtactctcg tgaccgtgtc atcgggcgga

360

ggaggttccg gcggtggcgg ctccggcggc ggagggtcgg agatcgtgat gacccagagc

420

cctggtactc tgagcctttc gccgggagaa agggccaccc tgtcctgccg cgcttcccaa

480

tccgtgtcct ccgcgtactt ggcgtggtac cagcagaagc cgggacagcc ccctcggctg

540

ctgatcagcg gggccagcac ccgggcaacc ggaatcccag acagattcgg gggttccggc

600

agcggcacag atttcaccct gactatttcg aggttggagc ccgaggactt tgcggtgtat

660

tactgtcagc actacgggtc gtcctttaat ggctccagcc tgttcacgtt cggacagggg

720

acccgcctgg aaatcaag

738

<210> 434

<211> 118

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 434

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Lys Val Glu Gly Ser Gly Ser Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr

100 105 110

Leu Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 435

<211> 113

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 435

Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ala

20 25 30

Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Arg Leu Leu

35 40 45

Ile Ser Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Gly

50 55 60

Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu

65 70 75 80

Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln His Tyr Gly Ser Ser Phe

85 90 95

Asn Gly Ser Ser Leu Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile

100 105 110

Lys

<210> 436

<211> 490

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 436

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu

20 25 30

Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe

35 40 45

Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys

50 55 60

Gly Leu Glu Trp Val Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr

65 70 75 80

Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser

85 90 95

Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr

100 105 110

Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Lys Val Glu Gly Ser Gly Ser Leu Asp Tyr

115 120 125

Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser

130 135 140

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ile Val Met Thr Gln

145 150 155 160

Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser

165 170 175

Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ala Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln

180 185 190

Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Arg Leu Leu Ile Ser Gly Ala Ser Thr

195 200 205

Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Gly Gly Ser Gly Ser Gly Thr

210 215 220

Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val

225 230 235 240

Tyr Tyr Cys Gln His Tyr Gly Ser Ser Phe Asn Gly Ser Ser Leu Phe

245 250 255

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Thr Thr Thr Pro Ala

260 265 270

Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser

275 280 285

Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr

290 295 300

Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala

305 310 315 320

Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys

325 330 335

Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met

340 345 350

Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe

355 360 365

Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg

370 375 380

Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn

385 390 395 400

Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg

405 410 415

Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro

420 425 430

Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala

435 440 445

Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His

450 455 460

Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp

465 470 475 480

Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg

485 490

<210> 437

<211> 1470

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полинуклеотид"

<400> 437

atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg

60

cccgaagtgc agctcgtgga gtcaggaggc ggcctggtcc agccgggagg gtcccttaga

120

ctgtcatgcg ccgcaagcgg attcactttc tcctcctatg ccatgagctg ggtccgccaa

180

gcccccggaa agggactgga atgggtgtcc gccatctcgg ggtctggagg ctcaacttac

240

tacgctgact ccgtgaaggg acggttcacc attagccgcg acaactccaa gaacaccctc

300

tacctccaaa tgaactccct gcgggccgag gataccgccg tctactactg cgccaaagtg

360

gaaggttcag gatcgctgga ctactgggga cagggtactc tcgtgaccgt gtcatcgggc

420

ggaggaggtt ccggcggtgg cggctccggc ggcggagggt cggagatcgt gatgacccag

480

agccctggta ctctgagcct ttcgccggga gaaagggcca ccctgtcctg ccgcgcttcc

540

caatccgtgt cctccgcgta cttggcgtgg taccagcaga agccgggaca gccccctcgg

600

ctgctgatca gcggggccag cacccgggca accggaatcc cagacagatt cgggggttcc

660

ggcagcggca cagatttcac cctgactatt tcgaggttgg agcccgagga ctttgcggtg

720

tattactgtc agcactacgg gtcgtccttt aatggctcca gcctgttcac gttcggacag

780

gggacccgcc tggaaatcaa gaccactacc ccagcaccga ggccacccac cccggctcct

840

accatcgcct cccagcctct gtccctgcgt ccggaggcat gtagacccgc agctggtggg

900

gccgtgcata cccggggtct tgacttcgcc tgcgatatct acatttgggc ccctctggct

960

ggtacttgcg gggtcctgct gctttcactc gtgatcactc tttactgtaa gcgcggtcgg

1020

aagaagctgc tgtacatctt taagcaaccc ttcatgaggc ctgtgcagac tactcaagag

1080

gaggacggct gttcatgccg gttcccagag gaggaggaag gcggctgcga actgcgcgtg

1140

aaattcagcc gcagcgcaga tgctccagcc tacaagcagg ggcagaacca gctctacaac

1200

gaactcaatc ttggtcggag agaggagtac gacgtgctgg acaagcggag aggacgggac

1260

ccagaaatgg gcgggaagcc gcgcagaaag aatccccaag agggcctgta caacgagctc

1320

caaaaggata agatggcaga agcctatagc gagattggta tgaaagggga acgcagaaga

1380

ggcaaaggcc acgacggact gtaccaggga ctcagcaccg ccaccaagga cacctatgac

1440

gctcttcaca tgcaggccct gccgcctcgg

1470

<210> 438

<211> 241

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 438

Glu Val Gln Leu Val Glu Thr Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ile Thr Phe Ser Arg Tyr

20 25 30

Pro Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Gly Ile Ser Asp Ser Gly Val Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Ala

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Phe

65 70 75 80

Leu Gln Met Ser Ser Leu Arg Asp Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Val Thr Arg Ala Gly Ser Glu Ala Ser Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr

100 105 110

Met Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser

115 120 125

Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu

130 135 140

Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln

145 150 155 160

Ser Val Ser Asn Ser Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala

165 170 175

Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Asp Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro

180 185 190

Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile

195 200 205

Ser Arg Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Ile Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe

210 215 220

Gly Thr Ser Ser Gly Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile

225 230 235 240

Lys

<210> 439

<211> 723

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полинуклеотид"

<400> 439

gaagtgcaac tggtggaaac cggtggcggc ctggtgcagc ctggaggatc attgaggctg

60

tcatgcgcgg ccagcggtat taccttctcc cggtacccca tgtcctgggt cagacaggcc

120

ccggggaaag ggcttgaatg ggtgtccggg atctcggact ccggtgtcag cacttactac

180

gccgactccg ccaagggacg cttcaccatt tcccgggaca actcgaagaa caccctgttc

240

ctccaaatga gctccctccg ggacgaggat actgcagtgt actactgcgt gacccgcgcc

300

gggtccgagg cgtctgacat ttggggacag ggcactatgg tcaccgtgtc gtccggcgga

360

gggggctcgg gaggcggtgg cagcggagga ggagggtccg agatcgtgct gacccaatcc

420

ccggccaccc tctcgctgag ccctggagaa agggcaacct tgtcctgtcg cgcgagccag

480

tccgtgagca actccctggc ctggtaccag cagaagcccg gacaggctcc gagacttctg

540

atctacgacg cttcgagccg ggccactgga atccccgacc gcttttcggg gtccggctca

600

ggaaccgatt tcaccctgac aatctcacgg ctggagccag aggatttcgc catctattac

660

tgccagcagt tcggtacttc ctccggcctg actttcggag gcggcacgaa gctcgaaatc

720

aag

723

<210> 440

<211> 118

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 440

Glu Val Gln Leu Val Glu Thr Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ile Thr Phe Ser Arg Tyr

20 25 30

Pro Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Gly Ile Ser Asp Ser Gly Val Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Ala

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Phe

65 70 75 80

Leu Gln Met Ser Ser Leu Arg Asp Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Val Thr Arg Ala Gly Ser Glu Ala Ser Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr

100 105 110

Met Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 441

<211> 108

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 441

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Asn Ser

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Asp Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Ile Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe Gly Thr Ser Ser Gly

85 90 95

Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

100 105

<210> 442

<211> 485

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 442

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Glu Val Gln Leu Val Glu Thr Gly Gly Gly Leu

20 25 30

Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ile

35 40 45

Thr Phe Ser Arg Tyr Pro Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys

50 55 60

Gly Leu Glu Trp Val Ser Gly Ile Ser Asp Ser Gly Val Ser Thr Tyr

65 70 75 80

Tyr Ala Asp Ser Ala Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser

85 90 95

Lys Asn Thr Leu Phe Leu Gln Met Ser Ser Leu Arg Asp Glu Asp Thr

100 105 110

Ala Val Tyr Tyr Cys Val Thr Arg Ala Gly Ser Glu Ala Ser Asp Ile

115 120 125

Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser

130 135 140

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ile Val Leu Thr Gln

145 150 155 160

Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser

165 170 175

Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Asn Ser Leu Ala Trp Tyr Gln Gln

180 185 190

Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Asp Ala Ser Ser Arg

195 200 205

Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp

210 215 220

Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Ile Tyr

225 230 235 240

Tyr Cys Gln Gln Phe Gly Thr Ser Ser Gly Leu Thr Phe Gly Gly Gly

245 250 255

Thr Lys Leu Glu Ile Lys Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr

260 265 270

Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala

275 280 285

Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe

290 295 300

Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val

305 310 315 320

Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg Lys

325 330 335

Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln Thr

340 345 350

Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu

355 360 365

Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro

370 375 380

Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly

385 390 395 400

Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro

405 410 415

Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr

420 425 430

Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly

435 440 445

Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln

450 455 460

Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln

465 470 475 480

Ala Leu Pro Pro Arg

485

<210> 443

<211> 1455

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полинуклеотид"

<400> 443

atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg

60

cccgaagtgc aactggtgga aaccggtggc ggcctggtgc agcctggagg atcattgagg

120

ctgtcatgcg cggccagcgg tattaccttc tcccggtacc ccatgtcctg ggtcagacag

180

gccccgggga aagggcttga atgggtgtcc gggatctcgg actccggtgt cagcacttac

240

tacgccgact ccgccaaggg acgcttcacc atttcccggg acaactcgaa gaacaccctg

300

ttcctccaaa tgagctccct ccgggacgag gatactgcag tgtactactg cgtgacccgc

360

gccgggtccg aggcgtctga catttgggga cagggcacta tggtcaccgt gtcgtccggc

420

ggagggggct cgggaggcgg tggcagcgga ggaggagggt ccgagatcgt gctgacccaa

480

tccccggcca ccctctcgct gagccctgga gaaagggcaa ccttgtcctg tcgcgcgagc

540

cagtccgtga gcaactccct ggcctggtac cagcagaagc ccggacaggc tccgagactt

600

ctgatctacg acgcttcgag ccgggccact ggaatccccg accgcttttc ggggtccggc

660

tcaggaaccg atttcaccct gacaatctca cggctggagc cagaggattt cgccatctat

720

tactgccagc agttcggtac ttcctccggc ctgactttcg gaggcggcac gaagctcgaa

780

atcaagacca ctaccccagc accgaggcca cccaccccgg ctcctaccat cgcctcccag

840

cctctgtccc tgcgtccgga ggcatgtaga cccgcagctg gtggggccgt gcatacccgg

900

ggtcttgact tcgcctgcga tatctacatt tgggcccctc tggctggtac ttgcggggtc

960

ctgctgcttt cactcgtgat cactctttac tgtaagcgcg gtcggaagaa gctgctgtac

1020

atctttaagc aacccttcat gaggcctgtg cagactactc aagaggagga cggctgttca

1080

tgccggttcc cagaggagga ggaaggcggc tgcgaactgc gcgtgaaatt cagccgcagc

1140

gcagatgctc cagcctacaa gcaggggcag aaccagctct acaacgaact caatcttggt

1200

cggagagagg agtacgacgt gctggacaag cggagaggac gggacccaga aatgggcggg

1260

aagccgcgca gaaagaatcc ccaagagggc ctgtacaacg agctccaaaa ggataagatg

1320

gcagaagcct atagcgagat tggtatgaaa ggggaacgca gaagaggcaa aggccacgac

1380

ggactgtacc agggactcag caccgccacc aaggacacct atgacgctct tcacatgcag

1440

gccctgccgc ctcgg

1455

<210> 444

<211> 248

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 444

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Ala Thr Tyr Lys Arg Glu Leu Arg Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp

100 105 110

Val Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly

115 120 125

Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ile Val Met Thr

130 135 140

Gln Ser Pro Gly Thr Val Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu

145 150 155 160

Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser Phe Leu Ala Trp Tyr

165 170 175

Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser

180 185 190

Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly

195 200 205

Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu Pro Glu Asp Ser Ala

210 215 220

Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr His Ser Ser Pro Ser Trp Thr Phe Gly

225 230 235 240

Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys

245

<210> 445

<211> 744

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полинуклеотид"

<400> 445

caagtgcagc tcgtggaatc gggtggcgga ctggtgcagc cggggggctc acttagactg

60

tcctgcgcgg ccagcggatt cactttctcc tcctacgcca tgtcctgggt cagacaggcc

120

cctggaaagg gcctggaatg ggtgtccgca atcagcggca gcggcggctc gacctattac

180

gcggattcag tgaagggcag attcaccatt tcccgggaca acgccaagaa ctccttgtac

240

cttcaaatga actccctccg cgcggaagat accgcaatct actactgcgc tcgggccact

300

tacaagaggg aactgcgcta ctactacggg atggacgtct ggggccaggg aaccatggtc

360

accgtgtcca gcggaggagg aggatcggga ggaggcggta gcgggggtgg agggtcggag

420

atcgtgatga cccagtcccc cggcactgtg tcgctgtccc ccggcgaacg ggccaccctg

480

tcatgtcggg ccagccagtc agtgtcgtca agcttcctcg cctggtacca gcagaaaccg

540

ggacaagctc cccgcctgct gatctacgga gccagcagcc gggccaccgg tattcctgac

600

cggttctccg gttcggggtc cgggaccgac tttactctga ctatctctcg cctcgagcca

660

gaggactccg ccgtgtatta ctgccagcag taccactcct ccccgtcctg gacgttcgga

720

cagggcacaa ggctggagat taag

744

<210> 446

<211> 124

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 446

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Ala Thr Tyr Lys Arg Glu Leu Arg Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp

100 105 110

Val Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 447

<211> 109

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 447

Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Gly Thr Val Ser Leu Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser

20 25 30

Phe Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu

35 40 45

Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu

65 70 75 80

Pro Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr His Ser Ser Pro

85 90 95

Ser Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys

100 105

<210> 448

<211> 492

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 448

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu

20 25 30

Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe

35 40 45

Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys

50 55 60

Gly Leu Glu Trp Val Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr

65 70 75 80

Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala

85 90 95

Lys Asn Ser Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr

100 105 110

Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala Arg Ala Thr Tyr Lys Arg Glu Leu Arg Tyr

115 120 125

Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser

130 135 140

Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser

145 150 155 160

Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Gly Thr Val Ser Leu Ser Pro Gly

165 170 175

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser

180 185 190

Phe Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu

195 200 205

Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser

210 215 220

Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu

225 230 235 240

Pro Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr His Ser Ser Pro

245 250 255

Ser Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Thr Thr Thr

260 265 270

Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro

275 280 285

Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val

290 295 300

His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro

305 310 315 320

Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu

325 330 335

Tyr Cys Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro

340 345 350

Phe Met Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys

355 360 365

Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe

370 375 380

Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu

385 390 395 400

Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp

405 410 415

Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys

420 425 430

Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala

435 440 445

Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys

450 455 460

Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr

465 470 475 480

Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg

485 490

<210> 449

<211> 1476

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полинуклеотид"

<400> 449

atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg

60

ccccaagtgc agctcgtgga atcgggtggc ggactggtgc agccgggggg ctcacttaga

120

ctgtcctgcg cggccagcgg attcactttc tcctcctacg ccatgtcctg ggtcagacag

180

gcccctggaa agggcctgga atgggtgtcc gcaatcagcg gcagcggcgg ctcgacctat

240

tacgcggatt cagtgaaggg cagattcacc atttcccggg acaacgccaa gaactccttg

300

taccttcaaa tgaactccct ccgcgcggaa gataccgcaa tctactactg cgctcgggcc

360

acttacaaga gggaactgcg ctactactac gggatggacg tctggggcca gggaaccatg

420

gtcaccgtgt ccagcggagg aggaggatcg ggaggaggcg gtagcggggg tggagggtcg

480

gagatcgtga tgacccagtc ccccggcact gtgtcgctgt cccccggcga acgggccacc

540

ctgtcatgtc gggccagcca gtcagtgtcg tcaagcttcc tcgcctggta ccagcagaaa

600

ccgggacaag ctccccgcct gctgatctac ggagccagca gccgggccac cggtattcct

660

gaccggttct ccggttcggg gtccgggacc gactttactc tgactatctc tcgcctcgag

720

ccagaggact ccgccgtgta ttactgccag cagtaccact cctccccgtc ctggacgttc

780

ggacagggca caaggctgga gattaagacc actaccccag caccgaggcc acccaccccg

840

gctcctacca tcgcctccca gcctctgtcc ctgcgtccgg aggcatgtag acccgcagct

900

ggtggggccg tgcatacccg gggtcttgac ttcgcctgcg atatctacat ttgggcccct

960

ctggctggta cttgcggggt cctgctgctt tcactcgtga tcactcttta ctgtaagcgc

1020

ggtcggaaga agctgctgta catctttaag caacccttca tgaggcctgt gcagactact

1080

caagaggagg acggctgttc atgccggttc ccagaggagg aggaaggcgg ctgcgaactg

1140

cgcgtgaaat tcagccgcag cgcagatgct ccagcctaca agcaggggca gaaccagctc

1200

tacaacgaac tcaatcttgg tcggagagag gagtacgacg tgctggacaa gcggagagga

1260

cgggacccag aaatgggcgg gaagccgcgc agaaagaatc cccaagaggg cctgtacaac

1320

gagctccaaa aggataagat ggcagaagcc tatagcgaga ttggtatgaa aggggaacgc

1380

agaagaggca aaggccacga cggactgtac cagggactca gcaccgccac caaggacacc

1440

tatgacgctc ttcacatgca ggccctgccg cctcgg

1476

<210> 450

<211> 248

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 450

Glu Val Gln Leu Val Glu Thr Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Thr Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Ala Thr Tyr Lys Arg Glu Leu Arg Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp

100 105 110

Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly

115 120 125

Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ile Val Leu Thr

130 135 140

Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Ser Ala Thr Leu

145 150 155 160

Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Thr Thr Phe Leu Ala Trp Tyr

165 170 175

Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Gly Ser Ser

180 185 190

Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly

195 200 205

Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Arg Arg Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala

210 215 220

Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr His Ser Ser Pro Ser Trp Thr Phe Gly

225 230 235 240

Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

245

<210> 451

<211> 744

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полинуклеотид"

<400> 451

gaggtgcagc ttgtggaaac cggtggcgga ctggtgcagc ccggaggaag cctcaggctg

60

tcctgcgccg cgtccggctt caccttctcc tcgtacgcca tgtcctgggt ccgccaggcc

120

cccggaaagg gcctggaatg ggtgtccgcc atctctggaa gcggaggttc cacgtactac

180

gcggacagcg tcaagggaag gttcacaatc tcccgcgata attcgaagaa cactctgtac

240

cttcaaatga acaccctgaa ggccgaggac actgctgtgt actactgcgc acgggccacc

300

tacaagagag agctccggta ctactacgga atggacgtct ggggccaggg aactactgtg

360

accgtgtcct cgggaggggg tggctccggg gggggcggct ccggcggagg cggttccgag

420

attgtgctga cccagtcacc ttcaactctg tcgctgtccc cgggagagag cgctactctg

480

agctgccggg ccagccagtc cgtgtccacc accttcctcg cctggtatca gcagaagccg

540

gggcaggcac cacggctctt gatctacggg tcaagcaaca gagcgaccgg aattcctgac

600

cgcttctcgg ggagcggttc aggcaccgac ttcaccctga ctatccggcg cctggaaccc

660

gaagatttcg ccgtgtatta ctgtcaacag taccactcct cgccgtcctg gacctttggc

720

caaggaacca aagtggaaat caag

744

<210> 452

<211> 124

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 452

Glu Val Gln Leu Val Glu Thr Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Thr Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Ala Thr Tyr Lys Arg Glu Leu Arg Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp

100 105 110

Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 453

<211> 109

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 453

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Ser Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Thr Thr

20 25 30

Phe Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu

35 40 45

Ile Tyr Gly Ser Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Arg Arg Leu Glu

65 70 75 80

Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr His Ser Ser Pro

85 90 95

Ser Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 454

<211> 492

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 454

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Glu Val Gln Leu Val Glu Thr Gly Gly Gly Leu

20 25 30

Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe

35 40 45

Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys

50 55 60

Gly Leu Glu Trp Val Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr

65 70 75 80

Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser

85 90 95

Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Thr Leu Lys Ala Glu Asp Thr

100 105 110

Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Ala Thr Tyr Lys Arg Glu Leu Arg Tyr

115 120 125

Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser

130 135 140

Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser

145 150 155 160

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

165 170 175

Glu Ser Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Thr Thr

180 185 190

Phe Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu

195 200 205

Ile Tyr Gly Ser Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser

210 215 220

Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Arg Arg Leu Glu

225 230 235 240

Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr His Ser Ser Pro

245 250 255

Ser Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Thr Thr Thr

260 265 270

Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro

275 280 285

Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val

290 295 300

His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro

305 310 315 320

Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu

325 330 335

Tyr Cys Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro

340 345 350

Phe Met Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys

355 360 365

Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe

370 375 380

Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu

385 390 395 400

Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp

405 410 415

Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys

420 425 430

Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala

435 440 445

Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys

450 455 460

Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr

465 470 475 480

Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg

485 490

<210> 455

<211> 1476

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полинуклеотид"

<400> 455

atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg

60

cccgaggtgc agcttgtgga aaccggtggc ggactggtgc agcccggagg aagcctcagg

120

ctgtcctgcg ccgcgtccgg cttcaccttc tcctcgtacg ccatgtcctg ggtccgccag

180

gcccccggaa agggcctgga atgggtgtcc gccatctctg gaagcggagg ttccacgtac

240

tacgcggaca gcgtcaaggg aaggttcaca atctcccgcg ataattcgaa gaacactctg

300

taccttcaaa tgaacaccct gaaggccgag gacactgctg tgtactactg cgcacgggcc

360

acctacaaga gagagctccg gtactactac ggaatggacg tctggggcca gggaactact

420

gtgaccgtgt cctcgggagg gggtggctcc ggggggggcg gctccggcgg aggcggttcc

480

gagattgtgc tgacccagtc accttcaact ctgtcgctgt ccccgggaga gagcgctact

540

ctgagctgcc gggccagcca gtccgtgtcc accaccttcc tcgcctggta tcagcagaag

600

ccggggcagg caccacggct cttgatctac gggtcaagca acagagcgac cggaattcct

660

gaccgcttct cggggagcgg ttcaggcacc gacttcaccc tgactatccg gcgcctggaa

720

cccgaagatt tcgccgtgta ttactgtcaa cagtaccact cctcgccgtc ctggaccttt

780

ggccaaggaa ccaaagtgga aatcaagacc actaccccag caccgaggcc acccaccccg

840

gctcctacca tcgcctccca gcctctgtcc ctgcgtccgg aggcatgtag acccgcagct

900

ggtggggccg tgcatacccg gggtcttgac ttcgcctgcg atatctacat ttgggcccct

960

ctggctggta cttgcggggt cctgctgctt tcactcgtga tcactcttta ctgtaagcgc

1020

ggtcggaaga agctgctgta catctttaag caacccttca tgaggcctgt gcagactact

1080

caagaggagg acggctgttc atgccggttc ccagaggagg aggaaggcgg ctgcgaactg

1140

cgcgtgaaat tcagccgcag cgcagatgct ccagcctaca agcaggggca gaaccagctc

1200

tacaacgaac tcaatcttgg tcggagagag gagtacgacg tgctggacaa gcggagagga

1260

cgggacccag aaatgggcgg gaagccgcgc agaaagaatc cccaagaggg cctgtacaac

1320

gagctccaaa aggataagat ggcagaagcc tatagcgaga ttggtatgaa aggggaacgc

1380

agaagaggca aaggccacga cggactgtac cagggactca gcaccgccac caaggacacc

1440

tatgacgctc ttcacatgca ggccctgccg cctcgg

1476

<210> 456

<211> 239

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 456

Glu Val Gln Leu Val Glu Thr Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr

20 25 30

Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Gly Ile Ser Trp Asn Ser Gly Ser Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Asp Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Val Gly Lys Ala Val Pro Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr

100 105 110

Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

115 120 125

Gly Gly Gly Ser Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Ser Ser Leu Ser

130 135 140

Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser

145 150 155 160

Ile Ser Ser Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro

165 170 175

Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser

180 185 190

Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser

195 200 205

Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr

210 215 220

Ser Thr Pro Tyr Ser Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys

225 230 235

<210> 457

<211> 717

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полинуклеотид"

<400> 457

gaagtgcagc tcgtggaaac tggaggtgga ctcgtgcagc ctggacggtc gctgcggctg

60

agctgcgctg catccggctt caccttcgac gattatgcca tgcactgggt cagacaggcg

120

ccagggaagg gacttgagtg ggtgtccggt atcagctgga atagcggctc aatcggatac

180

gcggactccg tgaagggaag gttcaccatt tcccgcgaca acgccaagaa ctccctgtac

240

ttgcaaatga acagcctccg ggatgaggac actgccgtgt actactgcgc ccgcgtcgga

300

aaagctgtgc ccgacgtctg gggccaggga accactgtga ccgtgtccag cggcgggggt

360

ggatcgggcg gtggagggtc cggtggaggg ggctcagata ttgtgatgac ccagaccccc

420

tcgtccctgt ccgcctcggt cggcgaccgc gtgactatca catgtagagc ctcgcagagc

480

atctccagct acctgaactg gtatcagcag aagccgggga aggccccgaa gctcctgatc

540

tacgcggcat catcactgca atcgggagtg ccgagccggt tttccgggtc cggctccggc

600

accgacttca cgctgaccat ttcttccctg caacccgagg acttcgccac ttactactgc

660

cagcagtcct actccacccc ttactccttc ggccaaggaa ccaggctgga aatcaag

717

<210> 458

<211> 117

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 458

Glu Val Gln Leu Val Glu Thr Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr

20 25 30

Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Gly Ile Ser Trp Asn Ser Gly Ser Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Asp Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Val Gly Lys Ala Val Pro Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr

100 105 110

Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 459

<211> 107

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 459

Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr

20 25 30

Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Tyr

85 90 95

Ser Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys

100 105

<210> 460

<211> 483

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 460

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Glu Val Gln Leu Val Glu Thr Gly Gly Gly Leu

20 25 30

Val Gln Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe

35 40 45

Thr Phe Asp Asp Tyr Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys

50 55 60

Gly Leu Glu Trp Val Ser Gly Ile Ser Trp Asn Ser Gly Ser Ile Gly

65 70 75 80

Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala

85 90 95

Lys Asn Ser Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Asp Glu Asp Thr

100 105 110

Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Val Gly Lys Ala Val Pro Asp Val Trp

115 120 125

Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

130 135 140

Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Val Met Thr Gln Thr

145 150 155 160

Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys

165 170 175

Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys

180 185 190

Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln

195 200 205

Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe

210 215 220

Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr

225 230 235 240

Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Tyr Ser Phe Gly Gln Gly Thr Arg

245 250 255

Leu Glu Ile Lys Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala

260 265 270

Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg

275 280 285

Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys

290 295 300

Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu

305 310 315 320

Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu

325 330 335

Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln

340 345 350

Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly

355 360 365

Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr

370 375 380

Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg

385 390 395 400

Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met

405 410 415

Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu

420 425 430

Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys

435 440 445

Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu

450 455 460

Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu

465 470 475 480

Pro Pro Arg

<210> 461

<211> 1449

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полинуклеотид"

<400> 461

atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg

60

cccgaagtgc agctcgtgga aactggaggt ggactcgtgc agcctggacg gtcgctgcgg

120

ctgagctgcg ctgcatccgg cttcaccttc gacgattatg ccatgcactg ggtcagacag

180

gcgccaggga agggacttga gtgggtgtcc ggtatcagct ggaatagcgg ctcaatcgga

240

tacgcggact ccgtgaaggg aaggttcacc atttcccgcg acaacgccaa gaactccctg

300

tacttgcaaa tgaacagcct ccgggatgag gacactgccg tgtactactg cgcccgcgtc

360

ggaaaagctg tgcccgacgt ctggggccag ggaaccactg tgaccgtgtc cagcggcggg

420

ggtggatcgg gcggtggagg gtccggtgga gggggctcag atattgtgat gacccagacc

480

ccctcgtccc tgtccgcctc ggtcggcgac cgcgtgacta tcacatgtag agcctcgcag

540

agcatctcca gctacctgaa ctggtatcag cagaagccgg ggaaggcccc gaagctcctg

600

atctacgcgg catcatcact gcaatcggga gtgccgagcc ggttttccgg gtccggctcc

660

ggcaccgact tcacgctgac catttcttcc ctgcaacccg aggacttcgc cacttactac

720

tgccagcagt cctactccac cccttactcc ttcggccaag gaaccaggct ggaaatcaag

780

accactaccc cagcaccgag gccacccacc ccggctccta ccatcgcctc ccagcctctg

840

tccctgcgtc cggaggcatg tagacccgca gctggtgggg ccgtgcatac ccggggtctt

900

gacttcgcct gcgatatcta catttgggcc cctctggctg gtacttgcgg ggtcctgctg

960

ctttcactcg tgatcactct ttactgtaag cgcggtcgga agaagctgct gtacatcttt

1020

aagcaaccct tcatgaggcc tgtgcagact actcaagagg aggacggctg ttcatgccgg

1080

ttcccagagg aggaggaagg cggctgcgaa ctgcgcgtga aattcagccg cagcgcagat

1140

gctccagcct acaagcaggg gcagaaccag ctctacaacg aactcaatct tggtcggaga

1200

gaggagtacg acgtgctgga caagcggaga ggacgggacc cagaaatggg cgggaagccg

1260

cgcagaaaga atccccaaga gggcctgtac aacgagctcc aaaaggataa gatggcagaa

1320

gcctatagcg agattggtat gaaaggggaa cgcagaagag gcaaaggcca cgacggactg

1380

taccagggac tcagcaccgc caccaaggac acctatgacg ctcttcacat gcaggccctg

1440

ccgcctcgg

1449

<210> 462

<211> 246

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 462

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr

20 25 30

Ala Met His Trp Val Arg Gln Arg Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ala Ser Ile Asn Trp Lys Gly Asn Ser Leu Ala Tyr Gly Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Ala Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Phe

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Ser His Gln Gly Val Ala Tyr Tyr Asn Tyr Ala Met Asp Val Trp

100 105 110

Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

115 120 125

Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser

130 135 140

Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys

145 150 155 160

Arg Ala Thr Gln Ser Ile Gly Ser Ser Phe Leu Ala Trp Tyr Gln Gln

165 170 175

Arg Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Gln Arg

180 185 190

Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Arg Gly Ser Gly Thr Asp

195 200 205

Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Pro Glu Asp Ser Ala Val Tyr

210 215 220

Tyr Cys Gln His Tyr Glu Ser Ser Pro Ser Trp Thr Phe Gly Gln Gly

225 230 235 240

Thr Lys Val Glu Ile Lys

245

<210> 463

<211> 738

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полинуклеотид"

<400> 463

gaagtgcagc tcgtggagag cgggggagga ttggtgcagc ccggaaggtc cctgcggctc

60

tcctgcactg cgtctggctt caccttcgac gactacgcga tgcactgggt cagacagcgc

120

ccgggaaagg gcctggaatg ggtcgcctca atcaactgga agggaaactc cctggcctat

180

ggcgacagcg tgaagggccg cttcgccatt tcgcgcgaca acgccaagaa caccgtgttt

240

ctgcaaatga attccctgcg gaccgaggat accgctgtgt actactgcgc cagccaccag

300

ggcgtggcat actataacta cgccatggac gtgtggggaa gagggacgct cgtcaccgtg

360

tcctccgggg gcggtggatc gggtggagga ggaagcggtg gcgggggcag cgaaatcgtg

420

ctgactcaga gcccgggaac tctttcactg tccccgggag aacgggccac tctctcgtgc

480

cgggccaccc agtccatcgg ctcctccttc cttgcctggt accagcagag gccaggacag

540

gcgccccgcc tgctgatcta cggtgcttcc caacgcgcca ctggcattcc tgaccggttc

600

agcggcagag ggtcgggaac cgatttcaca ctgaccattt cccgggtgga gcccgaagat

660

tcggcagtct actactgtca gcattacgag tcctcccctt catggacctt cggtcaaggg

720

accaaagtgg agatcaag

738

<210> 464

<211> 122

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 464

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr

20 25 30

Ala Met His Trp Val Arg Gln Arg Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ala Ser Ile Asn Trp Lys Gly Asn Ser Leu Ala Tyr Gly Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Ala Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Phe

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Ser His Gln Gly Val Ala Tyr Tyr Asn Tyr Ala Met Asp Val Trp

100 105 110

Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 465

<211> 109

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 465

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Thr Gln Ser Ile Gly Ser Ser

20 25 30

Phe Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu

35 40 45

Ile Tyr Gly Ala Ser Gln Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser

50 55 60

Gly Arg Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu

65 70 75 80

Pro Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys Gln His Tyr Glu Ser Ser Pro

85 90 95

Ser Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 466

<211> 490

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 466

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu

20 25 30

Val Gln Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe

35 40 45

Thr Phe Asp Asp Tyr Ala Met His Trp Val Arg Gln Arg Pro Gly Lys

50 55 60

Gly Leu Glu Trp Val Ala Ser Ile Asn Trp Lys Gly Asn Ser Leu Ala

65 70 75 80

Tyr Gly Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Ala Ile Ser Arg Asp Asn Ala

85 90 95

Lys Asn Thr Val Phe Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Thr Glu Asp Thr

100 105 110

Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Ser His Gln Gly Val Ala Tyr Tyr Asn Tyr

115 120 125

Ala Met Asp Val Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly

130 135 140

Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ile

145 150 155 160

Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg

165 170 175

Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Thr Gln Ser Ile Gly Ser Ser Phe Leu

180 185 190

Ala Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr

195 200 205

Gly Ala Ser Gln Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Arg

210 215 220

Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Pro Glu

225 230 235 240

Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys Gln His Tyr Glu Ser Ser Pro Ser Trp

245 250 255

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Thr Thr Thr Pro Ala

260 265 270

Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser

275 280 285

Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr

290 295 300

Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala

305 310 315 320

Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys

325 330 335

Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met

340 345 350

Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe

355 360 365

Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg

370 375 380

Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn

385 390 395 400

Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg

405 410 415

Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro

420 425 430

Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala

435 440 445

Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His

450 455 460

Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp

465 470 475 480

Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg

485 490

<210> 467

<211> 1470

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полинуклеотид"

<400> 467

atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg

60

cccgaagtgc agctcgtgga gagcggggga ggattggtgc agcccggaag gtccctgcgg

120

ctctcctgca ctgcgtctgg cttcaccttc gacgactacg cgatgcactg ggtcagacag

180

cgcccgggaa agggcctgga atgggtcgcc tcaatcaact ggaagggaaa ctccctggcc

240

tatggcgaca gcgtgaaggg ccgcttcgcc atttcgcgcg acaacgccaa gaacaccgtg

300

tttctgcaaa tgaattccct gcggaccgag gataccgctg tgtactactg cgccagccac

360

cagggcgtgg catactataa ctacgccatg gacgtgtggg gaagagggac gctcgtcacc

420

gtgtcctccg ggggcggtgg atcgggtgga ggaggaagcg gtggcggggg cagcgaaatc

480

gtgctgactc agagcccggg aactctttca ctgtccccgg gagaacgggc cactctctcg

540

tgccgggcca cccagtccat cggctcctcc ttccttgcct ggtaccagca gaggccagga

600

caggcgcccc gcctgctgat ctacggtgct tcccaacgcg ccactggcat tcctgaccgg

660

ttcagcggca gagggtcggg aaccgatttc acactgacca tttcccgggt ggagcccgaa

720

gattcggcag tctactactg tcagcattac gagtcctccc cttcatggac cttcggtcaa

780

gggaccaaag tggagatcaa gaccactacc ccagcaccga ggccacccac cccggctcct

840

accatcgcct cccagcctct gtccctgcgt ccggaggcat gtagacccgc agctggtggg

900

gccgtgcata cccggggtct tgacttcgcc tgcgatatct acatttgggc ccctctggct

960

ggtacttgcg gggtcctgct gctttcactc gtgatcactc tttactgtaa gcgcggtcgg

1020

aagaagctgc tgtacatctt taagcaaccc ttcatgaggc ctgtgcagac tactcaagag

1080

gaggacggct gttcatgccg gttcccagag gaggaggaag gcggctgcga actgcgcgtg

1140

aaattcagcc gcagcgcaga tgctccagcc tacaagcagg ggcagaacca gctctacaac

1200

gaactcaatc ttggtcggag agaggagtac gacgtgctgg acaagcggag aggacgggac

1260

ccagaaatgg gcgggaagcc gcgcagaaag aatccccaag agggcctgta caacgagctc

1320

caaaaggata agatggcaga agcctatagc gagattggta tgaaagggga acgcagaaga

1380

ggcaaaggcc acgacggact gtaccaggga ctcagcaccg ccaccaagga cacctatgac

1440

gctcttcaca tgcaggccct gccgcctcgg

1470

<210> 468

<211> 241

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 468

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Lys Val Val Arg Asp Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr

100 105 110

Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

115 120 125

Gly Gly Gly Ser Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser

130 135 140

Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser

145 150 155 160

Val Ser Ser Ser Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala

165 170 175

Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro

180 185 190

Asp Arg Phe Ser Gly Asn Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile

195 200 205

Ser Arg Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr

210 215 220

Gly Ser Pro Pro Arg Phe Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile

225 230 235 240

Lys

<210> 469

<211> 723

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полинуклеотид"

<400> 469

gaggtgcagt tggtcgaaag cgggggcggg cttgtgcagc ctggcggatc actgcggctg

60

tcctgcgcgg catcaggctt cacgttttct tcctacgcca tgtcctgggt gcgccaggcc

120

cctggaaagg gactggaatg ggtgtccgcg atttcggggt ccggcgggag cacctactac

180

gccgattccg tgaagggccg cttcactatc tcgcgggaca actccaagaa caccctctac

240

ctccaaatga atagcctgcg ggccgaggat accgccgtct actattgcgc taaggtcgtg

300

cgcgacggaa tggacgtgtg gggacagggt accaccgtga cagtgtcctc ggggggaggc

360

ggtagcggcg gaggaggaag cggtggtgga ggttccgaga ttgtgctgac tcaatcaccc

420

gcgaccctga gcctgtcccc cggcgaaagg gccactctgt cctgtcgggc cagccaatca

480

gtctcctcct cgtacctggc ctggtaccag cagaagccag gacaggctcc gagactcctt

540

atctatggcg catcctcccg cgccaccgga atcccggata ggttctcggg aaacggatcg

600

gggaccgact tcactctcac catctcccgg ctggaaccgg aggacttcgc cgtgtactac

660

tgccagcagt acggcagccc gcctagattc actttcggcc ccggcaccaa agtggacatc

720

aag

723

<210> 470

<211> 117

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 470

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Lys Val Val Arg Asp Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr

100 105 110

Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 471

<211> 109

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 471

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser

20 25 30

Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu

35 40 45

Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser

50 55 60

Gly Asn Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu

65 70 75 80

Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Pro Pro

85 90 95

Arg Phe Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys

100 105

<210> 472

<211> 485

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 472

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu

20 25 30

Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe

35 40 45

Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys

50 55 60

Gly Leu Glu Trp Val Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr

65 70 75 80

Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser

85 90 95

Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr

100 105 110

Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Lys Val Val Arg Asp Gly Met Asp Val Trp

115 120 125

Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

130 135 140

Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser

145 150 155 160

Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys

165 170 175

Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln

180 185 190

Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg

195 200 205

Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Asn Gly Ser Gly Thr Asp

210 215 220

Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr

225 230 235 240

Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Pro Pro Arg Phe Thr Phe Gly Pro Gly

245 250 255

Thr Lys Val Asp Ile Lys Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr

260 265 270

Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala

275 280 285

Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe

290 295 300

Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val

305 310 315 320

Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg Lys

325 330 335

Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln Thr

340 345 350

Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu

355 360 365

Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro

370 375 380

Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly

385 390 395 400

Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro

405 410 415

Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr

420 425 430

Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly

435 440 445

Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln

450 455 460

Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln

465 470 475 480

Ala Leu Pro Pro Arg

485

<210> 473

<211> 1455

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полинуклеотид"

<400> 473

atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg

60

cccgaggtgc agttggtcga aagcgggggc gggcttgtgc agcctggcgg atcactgcgg

120

ctgtcctgcg cggcatcagg cttcacgttt tcttcctacg ccatgtcctg ggtgcgccag

180

gcccctggaa agggactgga atgggtgtcc gcgatttcgg ggtccggcgg gagcacctac

240

tacgccgatt ccgtgaaggg ccgcttcact atctcgcggg acaactccaa gaacaccctc

300

tacctccaaa tgaatagcct gcgggccgag gataccgccg tctactattg cgctaaggtc

360

gtgcgcgacg gaatggacgt gtggggacag ggtaccaccg tgacagtgtc ctcgggggga

420

ggcggtagcg gcggaggagg aagcggtggt ggaggttccg agattgtgct gactcaatca

480

cccgcgaccc tgagcctgtc ccccggcgaa agggccactc tgtcctgtcg ggccagccaa

540

tcagtctcct cctcgtacct ggcctggtac cagcagaagc caggacaggc tccgagactc

600

cttatctatg gcgcatcctc ccgcgccacc ggaatcccgg ataggttctc gggaaacgga

660

tcggggaccg acttcactct caccatctcc cggctggaac cggaggactt cgccgtgtac

720

tactgccagc agtacggcag cccgcctaga ttcactttcg gccccggcac caaagtggac

780

atcaagacca ctaccccagc accgaggcca cccaccccgg ctcctaccat cgcctcccag

840

cctctgtccc tgcgtccgga ggcatgtaga cccgcagctg gtggggccgt gcatacccgg

900

ggtcttgact tcgcctgcga tatctacatt tgggcccctc tggctggtac ttgcggggtc

960

ctgctgcttt cactcgtgat cactctttac tgtaagcgcg gtcggaagaa gctgctgtac

1020

atctttaagc aacccttcat gaggcctgtg cagactactc aagaggagga cggctgttca

1080

tgccggttcc cagaggagga ggaaggcggc tgcgaactgc gcgtgaaatt cagccgcagc

1140

gcagatgctc cagcctacaa gcaggggcag aaccagctct acaacgaact caatcttggt

1200

cggagagagg agtacgacgt gctggacaag cggagaggac gggacccaga aatgggcggg

1260

aagccgcgca gaaagaatcc ccaagagggc ctgtacaacg agctccaaaa ggataagatg

1320

gcagaagcct atagcgagat tggtatgaaa ggggaacgca gaagaggcaa aggccacgac

1380

ggactgtacc agggactcag caccgccacc aaggacacct atgacgctct tcacatgcag

1440

gccctgccgc ctcgg

1455

<210> 474

<211> 242

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 474

Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Lys Ile Pro Gln Thr Gly Thr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr

100 105 110

Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser

115 120 125

Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu

130 135 140

Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln

145 150 155 160

Ser Val Ser Ser Ser Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln

165 170 175

Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile

180 185 190

Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr

195 200 205

Ile Ser Arg Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln His

210 215 220

Tyr Gly Ser Ser Pro Ser Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu

225 230 235 240

Ile Lys

<210> 475

<211> 726

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полинуклеотид"

<400> 475

gaagtgcagc tgctggagtc cggcggtgga ttggtgcaac cggggggatc gctcagactg

60

tcctgtgcgg cgtcaggctt caccttctcg agctacgcca tgtcatgggt cagacaggcc

120

cctggaaagg gtctggaatg ggtgtccgcc atttccggga gcgggggatc tacatactac

180

gccgatagcg tgaagggccg cttcaccatt tcccgggaca actccaagaa cactctctat

240

ctgcaaatga actccctccg cgctgaggac actgccgtgt actactgcgc caaaatccct

300

cagaccggca ccttcgacta ctggggacag gggactctgg tcaccgtcag cagcggtggc

360

ggaggttcgg ggggaggagg aagcggcggc ggagggtccg agattgtgct gacccagtca

420

cccggcactt tgtccctgtc gcctggagaa agggccaccc tttcctgccg ggcatcccaa

480

tccgtgtcct cctcgtacct ggcctggtac cagcagaggc ccggacaggc cccacggctt

540

ctgatctacg gagcaagcag ccgcgcgacc ggtatcccgg accggttttc gggctcgggc

600

tcaggaactg acttcaccct caccatctcc cgcctggaac ccgaagattt cgctgtgtat

660

tactgccagc actacggcag ctccccgtcc tggacgttcg gccagggaac tcggctggag

720

atcaag

726

<210> 476

<211> 118

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 476

Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Lys Ile Pro Gln Thr Gly Thr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr

100 105 110

Leu Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 477

<211> 109

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 477

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser

20 25 30

Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu

35 40 45

Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu

65 70 75 80

Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln His Tyr Gly Ser Ser Pro

85 90 95

Ser Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys

100 105

<210> 478

<211> 486

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 478

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu

20 25 30

Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe

35 40 45

Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys

50 55 60

Gly Leu Glu Trp Val Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr

65 70 75 80

Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser

85 90 95

Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr

100 105 110

Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Lys Ile Pro Gln Thr Gly Thr Phe Asp Tyr

115 120 125

Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser

130 135 140

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ile Val Leu Thr Gln

145 150 155 160

Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser

165 170 175

Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln

180 185 190

Gln Arg Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Ser

195 200 205

Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr

210 215 220

Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val

225 230 235 240

Tyr Tyr Cys Gln His Tyr Gly Ser Ser Pro Ser Trp Thr Phe Gly Gln

245 250 255

Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro

260 265 270

Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu

275 280 285

Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp

290 295 300

Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly

305 310 315 320

Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg

325 330 335

Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln

340 345 350

Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu

355 360 365

Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala

370 375 380

Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu

385 390 395 400

Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp

405 410 415

Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu

420 425 430

Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile

435 440 445

Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr

450 455 460

Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met

465 470 475 480

Gln Ala Leu Pro Pro Arg

485

<210> 479

<211> 1458

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полинуклеотид"

<400> 479

atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg

60

cccgaagtgc agctgctgga gtccggcggt ggattggtgc aaccgggggg atcgctcaga

120

ctgtcctgtg cggcgtcagg cttcaccttc tcgagctacg ccatgtcatg ggtcagacag

180

gcccctggaa agggtctgga atgggtgtcc gccatttccg ggagcggggg atctacatac

240

tacgccgata gcgtgaaggg ccgcttcacc atttcccggg acaactccaa gaacactctc

300

tatctgcaaa tgaactccct ccgcgctgag gacactgccg tgtactactg cgccaaaatc

360

cctcagaccg gcaccttcga ctactgggga caggggactc tggtcaccgt cagcagcggt

420

ggcggaggtt cggggggagg aggaagcggc ggcggagggt ccgagattgt gctgacccag

480

tcacccggca ctttgtccct gtcgcctgga gaaagggcca ccctttcctg ccgggcatcc

540

caatccgtgt cctcctcgta cctggcctgg taccagcaga ggcccggaca ggccccacgg

600

cttctgatct acggagcaag cagccgcgcg accggtatcc cggaccggtt ttcgggctcg

660

ggctcaggaa ctgacttcac cctcaccatc tcccgcctgg aacccgaaga tttcgctgtg

720

tattactgcc agcactacgg cagctccccg tcctggacgt tcggccaggg aactcggctg

780

gagatcaaga ccactacccc agcaccgagg ccacccaccc cggctcctac catcgcctcc

840

cagcctctgt ccctgcgtcc ggaggcatgt agacccgcag ctggtggggc cgtgcatacc

900

cggggtcttg acttcgcctg cgatatctac atttgggccc ctctggctgg tacttgcggg

960

gtcctgctgc tttcactcgt gatcactctt tactgtaagc gcggtcggaa gaagctgctg

1020

tacatcttta agcaaccctt catgaggcct gtgcagacta ctcaagagga ggacggctgt

1080

tcatgccggt tcccagagga ggaggaaggc ggctgcgaac tgcgcgtgaa attcagccgc

1140

agcgcagatg ctccagccta caagcagggg cagaaccagc tctacaacga actcaatctt

1200

ggtcggagag aggagtacga cgtgctggac aagcggagag gacgggaccc agaaatgggc

1260

gggaagccgc gcagaaagaa tccccaagag ggcctgtaca acgagctcca aaaggataag

1320

atggcagaag cctatagcga gattggtatg aaaggggaac gcagaagagg caaaggccac

1380

gacggactgt accagggact cagcaccgcc accaaggaca cctatgacgc tcttcacatg

1440

caggccctgc cgcctcgg

1458

<210> 480

<211> 248

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 480

Glu Val Gln Leu Val Glu Thr Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Met Ser Arg Glu Asn Asp Lys Asn Ser Val Phe

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Val Glu Asp Thr Gly Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Ala Asn Tyr Lys Arg Glu Leu Arg Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp

100 105 110

Val Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly

115 120 125

Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ile Val Met Thr

130 135 140

Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Ser Ala Thr Leu

145 150 155 160

Ser Cys Arg Ala Ser Gln Arg Val Ala Ser Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr

165 170 175

Gln His Lys Pro Gly Gln Ala Pro Ser Leu Leu Ile Ser Gly Ala Ser

180 185 190

Ser Arg Ala Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly

195 200 205

Thr Asp Phe Thr Leu Ala Ile Ser Arg Leu Glu Pro Glu Asp Ser Ala

210 215 220

Val Tyr Tyr Cys Gln His Tyr Asp Ser Ser Pro Ser Trp Thr Phe Gly

225 230 235 240

Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

245

<210> 481

<211> 744

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полинуклеотид"

<400> 481

gaagtgcaac tggtggaaac cggtggagga ctcgtgcagc ctggcggcag cctccggctg

60

agctgcgccg cttcgggatt caccttttcc tcctacgcga tgtcttgggt cagacaggcc

120

cccggaaagg ggctggaatg ggtgtcagcc atctccggct ccggcggatc aacgtactac

180

gccgactccg tgaaaggccg gttcaccatg tcgcgcgaga atgacaagaa ctccgtgttc

240

ctgcaaatga actccctgag ggtggaggac accggagtgt actattgtgc gcgcgccaac

300

tacaagagag agctgcggta ctactacgga atggacgtct ggggacaggg aactatggtg

360

accgtgtcat ccggtggagg gggaagcggc ggtggaggca gcgggggcgg gggttcagaa

420

attgtcatga cccagtcccc gggaactctt tccctctccc ccggggaatc cgcgactttg

480

tcctgccggg ccagccagcg cgtggcctcg aactacctcg catggtacca gcataagcca

540

ggccaagccc cttccctgct gatttccggg gctagcagcc gcgccactgg cgtgccggat

600

aggttctcgg gaagcggctc gggtaccgat ttcaccctgg caatctcgcg gctggaaccg

660

gaggattcgg ccgtgtacta ctgccagcac tatgactcat ccccctcctg gacattcgga

720

cagggcacca aggtcgagat caag

744

<210> 482

<211> 124

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 482

Glu Val Gln Leu Val Glu Thr Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Met Ser Arg Glu Asn Asp Lys Asn Ser Val Phe

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Val Glu Asp Thr Gly Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Ala Asn Tyr Lys Arg Glu Leu Arg Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp

100 105 110

Val Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 483

<211> 109

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 483

Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Ser Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Arg Val Ala Ser Asn

20 25 30

Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln His Lys Pro Gly Gln Ala Pro Ser Leu Leu

35 40 45

Ile Ser Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Ala Ile Ser Arg Leu Glu

65 70 75 80

Pro Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys Gln His Tyr Asp Ser Ser Pro

85 90 95

Ser Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 484

<211> 492

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 484

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Glu Val Gln Leu Val Glu Thr Gly Gly Gly Leu

20 25 30

Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe

35 40 45

Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys

50 55 60

Gly Leu Glu Trp Val Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr

65 70 75 80

Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Met Ser Arg Glu Asn Asp

85 90 95

Lys Asn Ser Val Phe Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Val Glu Asp Thr

100 105 110

Gly Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Ala Asn Tyr Lys Arg Glu Leu Arg Tyr

115 120 125

Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser

130 135 140

Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser

145 150 155 160

Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

165 170 175

Glu Ser Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Arg Val Ala Ser Asn

180 185 190

Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln His Lys Pro Gly Gln Ala Pro Ser Leu Leu

195 200 205

Ile Ser Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser

210 215 220

Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Ala Ile Ser Arg Leu Glu

225 230 235 240

Pro Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys Gln His Tyr Asp Ser Ser Pro

245 250 255

Ser Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Thr Thr Thr

260 265 270

Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro

275 280 285

Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val

290 295 300

His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro

305 310 315 320

Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu

325 330 335

Tyr Cys Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro

340 345 350

Phe Met Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys

355 360 365

Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe

370 375 380

Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu

385 390 395 400

Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp

405 410 415

Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys

420 425 430

Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala

435 440 445

Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys

450 455 460

Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr

465 470 475 480

Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg

485 490

<210> 485

<211> 1476

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полинуклеотид"

<400> 485

atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg

60

cccgaagtgc aactggtgga aaccggtgga ggactcgtgc agcctggcgg cagcctccgg

120

ctgagctgcg ccgcttcggg attcaccttt tcctcctacg cgatgtcttg ggtcagacag

180

gcccccggaa aggggctgga atgggtgtca gccatctccg gctccggcgg atcaacgtac

240

tacgccgact ccgtgaaagg ccggttcacc atgtcgcgcg agaatgacaa gaactccgtg

300

ttcctgcaaa tgaactccct gagggtggag gacaccggag tgtactattg tgcgcgcgcc

360

aactacaaga gagagctgcg gtactactac ggaatggacg tctggggaca gggaactatg

420

gtgaccgtgt catccggtgg agggggaagc ggcggtggag gcagcggggg cgggggttca

480

gaaattgtca tgacccagtc cccgggaact ctttccctct cccccgggga atccgcgact

540

ttgtcctgcc gggccagcca gcgcgtggcc tcgaactacc tcgcatggta ccagcataag

600

ccaggccaag ccccttccct gctgatttcc ggggctagca gccgcgccac tggcgtgccg

660

gataggttct cgggaagcgg ctcgggtacc gatttcaccc tggcaatctc gcggctggaa

720

ccggaggatt cggccgtgta ctactgccag cactatgact catccccctc ctggacattc

780

ggacagggca ccaaggtcga gatcaagacc actaccccag caccgaggcc acccaccccg

840

gctcctacca tcgcctccca gcctctgtcc ctgcgtccgg aggcatgtag acccgcagct

900

ggtggggccg tgcatacccg gggtcttgac ttcgcctgcg atatctacat ttgggcccct

960

ctggctggta cttgcggggt cctgctgctt tcactcgtga tcactcttta ctgtaagcgc

1020

ggtcggaaga agctgctgta catctttaag caacccttca tgaggcctgt gcagactact

1080

caagaggagg acggctgttc atgccggttc ccagaggagg aggaaggcgg ctgcgaactg

1140

cgcgtgaaat tcagccgcag cgcagatgct ccagcctaca agcaggggca gaaccagctc

1200

tacaacgaac tcaatcttgg tcggagagag gagtacgacg tgctggacaa gcggagagga

1260

cgggacccag aaatgggcgg gaagccgcgc agaaagaatc cccaagaggg cctgtacaac

1320

gagctccaaa aggataagat ggcagaagcc tatagcgaga ttggtatgaa aggggaacgc

1380

agaagaggca aaggccacga cggactgtac cagggactca gcaccgccac caaggacacc

1440

tatgacgctc ttcacatgca ggccctgccg cctcgg

1476

<210> 486

<211> 244

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 486

Glu Val Gln Leu Leu Glu Thr Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Lys Ala Leu Val Gly Ala Thr Gly Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln

100 105 110

Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly

115 120 125

Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly

130 135 140

Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala

145 150 155 160

Ser Gln Ser Leu Ser Ser Asn Phe Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro

165 170 175

Gly Gln Ala Pro Gly Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Asn Trp Ala Thr

180 185 190

Gly Thr Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr

195 200 205

Leu Thr Ile Thr Arg Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys

210 215 220

Gln Tyr Tyr Gly Thr Ser Pro Met Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys

225 230 235 240

Val Glu Ile Lys

<210> 487

<211> 732

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полинуклеотид"

<400> 487

gaagtgcagc tgctcgaaac cggtggaggg ctggtgcagc cagggggctc cctgaggctt

60

tcatgcgccg ctagcggatt ctccttctcc tcttacgcca tgtcgtgggt ccgccaagcc

120

cctggaaaag gcctggaatg ggtgtccgcg atttccggga gcggaggttc gacctattac

180

gccgactccg tgaagggccg ctttaccatc tcccgggata actccaagaa cactctgtac

240

ctccaaatga actcgctgag agccgaggac accgccgtgt attactgcgc gaaggcgctg

300

gtcggcgcga ctggggcatt cgacatctgg ggacagggaa ctcttgtgac cgtgtcgagc

360

ggaggcggcg gctccggcgg aggagggagc gggggcggtg gttccgaaat cgtgttgact

420

cagtccccgg gaaccctgag cttgtcaccc ggggagcggg ccactctctc ctgtcgcgcc

480

tcccaatcgc tctcatccaa tttcctggcc tggtaccagc agaagcccgg acaggccccg

540

ggcctgctca tctacggcgc ttcaaactgg gcaacgggaa cccctgatcg gttcagcgga

600

agcggatcgg gtactgactt taccctgacc atcaccagac tggaaccgga ggacttcgcc

660

gtgtactact gccagtacta cggcacctcc cccatgtaca cattcggaca gggtaccaag

720

gtcgagatta ag

732

<210> 488

<211> 120

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 488

Glu Val Gln Leu Leu Glu Thr Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Lys Ala Leu Val Gly Ala Thr Gly Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln

100 105 110

Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 489

<211> 109

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 489

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Leu Ser Ser Asn

20 25 30

Phe Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Gly Leu Leu

35 40 45

Ile Tyr Gly Ala Ser Asn Trp Ala Thr Gly Thr Pro Asp Arg Phe Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Thr Arg Leu Glu

65 70 75 80

Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Tyr Tyr Gly Thr Ser Pro

85 90 95

Met Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 490

<211> 488

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 490

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Glu Val Gln Leu Leu Glu Thr Gly Gly Gly Leu

20 25 30

Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe

35 40 45

Ser Phe Ser Ser Tyr Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys

50 55 60

Gly Leu Glu Trp Val Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr

65 70 75 80

Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser

85 90 95

Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr

100 105 110

Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Lys Ala Leu Val Gly Ala Thr Gly Ala Phe

115 120 125

Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly

130 135 140

Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ile Val Leu

145 150 155 160

Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr

165 170 175

Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Leu Ser Ser Asn Phe Leu Ala Trp

180 185 190

Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Gly Leu Leu Ile Tyr Gly Ala

195 200 205

Ser Asn Trp Ala Thr Gly Thr Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser

210 215 220

Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Thr Arg Leu Glu Pro Glu Asp Phe

225 230 235 240

Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Tyr Tyr Gly Thr Ser Pro Met Tyr Thr Phe

245 250 255

Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg

260 265 270

Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg

275 280 285

Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly

290 295 300

Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr

305 310 315 320

Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg

325 330 335

Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro

340 345 350

Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu

355 360 365

Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala

370 375 380

Asp Ala Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu

385 390 395 400

Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly

405 410 415

Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu

420 425 430

Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser

435 440 445

Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly

450 455 460

Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu

465 470 475 480

His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg

485

<210> 491

<211> 1464

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полинуклеотид"

<400> 491

atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg

60

cccgaagtgc agctgctcga aaccggtgga gggctggtgc agccaggggg ctccctgagg

120

ctttcatgcg ccgctagcgg attctccttc tcctcttacg ccatgtcgtg ggtccgccaa

180

gcccctggaa aaggcctgga atgggtgtcc gcgatttccg ggagcggagg ttcgacctat

240

tacgccgact ccgtgaaggg ccgctttacc atctcccggg ataactccaa gaacactctg

300

tacctccaaa tgaactcgct gagagccgag gacaccgccg tgtattactg cgcgaaggcg

360

ctggtcggcg cgactggggc attcgacatc tggggacagg gaactcttgt gaccgtgtcg

420

agcggaggcg gcggctccgg cggaggaggg agcgggggcg gtggttccga aatcgtgttg

480

actcagtccc cgggaaccct gagcttgtca cccggggagc gggccactct ctcctgtcgc

540

gcctcccaat cgctctcatc caatttcctg gcctggtacc agcagaagcc cggacaggcc

600

ccgggcctgc tcatctacgg cgcttcaaac tgggcaacgg gaacccctga tcggttcagc

660

ggaagcggat cgggtactga ctttaccctg accatcacca gactggaacc ggaggacttc

720

gccgtgtact actgccagta ctacggcacc tcccccatgt acacattcgg acagggtacc

780

aaggtcgaga ttaagaccac taccccagca ccgaggccac ccaccccggc tcctaccatc

840

gcctcccagc ctctgtccct gcgtccggag gcatgtagac ccgcagctgg tggggccgtg

900

catacccggg gtcttgactt cgcctgcgat atctacattt gggcccctct ggctggtact

960

tgcggggtcc tgctgctttc actcgtgatc actctttact gtaagcgcgg tcggaagaag

1020

ctgctgtaca tctttaagca acccttcatg aggcctgtgc agactactca agaggaggac

1080

ggctgttcat gccggttccc agaggaggag gaaggcggct gcgaactgcg cgtgaaattc

1140

agccgcagcg cagatgctcc agcctacaag caggggcaga accagctcta caacgaactc

1200

aatcttggtc ggagagagga gtacgacgtg ctggacaagc ggagaggacg ggacccagaa

1260

atgggcggga agccgcgcag aaagaatccc caagagggcc tgtacaacga gctccaaaag

1320

gataagatgg cagaagccta tagcgagatt ggtatgaaag gggaacgcag aagaggcaaa

1380

ggccacgacg gactgtacca gggactcagc accgccacca aggacaccta tgacgctctt

1440

cacatgcagg ccctgccgcc tcgg

1464

<210> 492

<211> 244

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 492

Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Val Leu Trp Phe Gly Glu Gly Phe Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu

100 105 110

Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

115 120 125

Gly Gly Gly Ser Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro

130 135 140

Val Thr Pro Gly Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser

145 150 155 160

Leu Leu His Ser Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys

165 170 175

Pro Gly Gln Ser Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala

180 185 190

Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe

195 200 205

Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr

210 215 220

Cys Met Gln Ala Leu Gln Thr Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys

225 230 235 240

Val Asp Ile Lys

<210> 493

<211> 733

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полинуклеотид"

<400> 493

gaagtgcagc tgcttgagag cggtggaggt ctggtgcagc ccgggggatc actgcgcctg

60

tcctgtgccg cgtccggttt cactttctcc tcgtacgcca tgtcgtgggt cagacaggca

120

ccgggaaagg gactggaatg ggtgtcagcc atttcgggtt cggggggcag cacctactac

180

gctgactccg tgaagggccg gttcaccatt tcccgcgaca actccaagaa caccttgtac

240

ctccaaatga actccctgcg ggccgaagat accgccgtgt attactgcgt gctgtggttc

300

ggagagggat tcgacccgtg gggacaagga acactcgtga ctgtgtcatc cggcggaggc

360

ggcagcggtg gcggcggttc cggcggcggc ggatctgaca tcgtgttgac ccagtcccct

420

ctgagcctgc cggtcactcc tggcgaacca gccagcatct cctgccggtc gagccagtcc

480

ctcctgcact ccaatgggta caactacctc gattggtatc tgcaaaagcc gggccagagc

540

ccccagctgc tgatctacct tgggtcaaac cgcgcttccg gggtgcctga tagattctcc

600

gggtccggga gcggaaccga ctttaccctg aaaatctcga gggtggaggc cgaggacgtc

660

ggagtgtact actgcatgca ggcgctccag actcccctga ccttcggagg aggaacgaag

720

gtcgacatca aga

733

<210> 494

<211> 117

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 494

Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Val Leu Trp Phe Gly Glu Gly Phe Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu

100 105 110

Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 495

<211> 112

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 495

Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly

1 5 10 15

Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser

20 25 30

Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser

35 40 45

Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro

50 55 60

Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile

65 70 75 80

Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Ala

85 90 95

Leu Gln Thr Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys

100 105 110

<210> 496

<211> 488

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 496

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu

20 25 30

Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe

35 40 45

Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys

50 55 60

Gly Leu Glu Trp Val Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr

65 70 75 80

Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser

85 90 95

Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr

100 105 110

Ala Val Tyr Tyr Cys Val Leu Trp Phe Gly Glu Gly Phe Asp Pro Trp

115 120 125

Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

130 135 140

Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser

145 150 155 160

Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys

165 170 175

Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp

180 185 190

Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu

195 200 205

Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly

210 215 220

Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp

225 230 235 240

Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Ala Leu Gln Thr Pro Leu Thr Phe

245 250 255

Gly Gly Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg

260 265 270

Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg

275 280 285

Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly

290 295 300

Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr

305 310 315 320

Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg

325 330 335

Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro

340 345 350

Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu

355 360 365

Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala

370 375 380

Asp Ala Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu

385 390 395 400

Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly

405 410 415

Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu

420 425 430

Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser

435 440 445

Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly

450 455 460

Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu

465 470 475 480

His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg

485

<210> 497

<211> 1464

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полинуклеотид"

<400> 497

atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg

60

cccgaagtgc agctgcttga gagcggtgga ggtctggtgc agcccggggg atcactgcgc

120

ctgtcctgtg ccgcgtccgg tttcactttc tcctcgtacg ccatgtcgtg ggtcagacag

180

gcaccgggaa agggactgga atgggtgtca gccatttcgg gttcgggggg cagcacctac

240

tacgctgact ccgtgaaggg ccggttcacc atttcccgcg acaactccaa gaacaccttg

300

tacctccaaa tgaactccct gcgggccgaa gataccgccg tgtattactg cgtgctgtgg

360

ttcggagagg gattcgaccc gtggggacaa ggaacactcg tgactgtgtc atccggcgga

420

ggcggcagcg gtggcggcgg ttccggcggc ggcggatctg acatcgtgtt gacccagtcc

480

cctctgagcc tgccggtcac tcctggcgaa ccagccagca tctcctgccg gtcgagccag

540

tccctcctgc actccaatgg gtacaactac ctcgattggt atctgcaaaa gccgggccag

600

agcccccagc tgctgatcta ccttgggtca aaccgcgctt ccggggtgcc tgatagattc

660

tccgggtccg ggagcggaac cgactttacc ctgaaaatct cgagggtgga ggccgaggac

720

gtcggagtgt actactgcat gcaggcgctc cagactcccc tgaccttcgg aggaggaacg

780

aaggtcgaca tcaagaccac taccccagca ccgaggccac ccaccccggc tcctaccatc

840

gcctcccagc ctctgtccct gcgtccggag gcatgtagac ccgcagctgg tggggccgtg

900

catacccggg gtcttgactt cgcctgcgat atctacattt gggcccctct ggctggtact

960

tgcggggtcc tgctgctttc actcgtgatc actctttact gtaagcgcgg tcggaagaag

1020

ctgctgtaca tctttaagca acccttcatg aggcctgtgc agactactca agaggaggac

1080

ggctgttcat gccggttccc agaggaggag gaaggcggct gcgaactgcg cgtgaaattc

1140

agccgcagcg cagatgctcc agcctacaag caggggcaga accagctcta caacgaactc

1200

aatcttggtc ggagagagga gtacgacgtg ctggacaagc ggagaggacg ggacccagaa

1260

atgggcggga agccgcgcag aaagaatccc caagagggcc tgtacaacga gctccaaaag

1320

gataagatgg cagaagccta tagcgagatt ggtatgaaag gggaacgcag aagaggcaaa

1380

ggccacgacg gactgtacca gggactcagc accgccacca aggacaccta tgacgctctt

1440

cacatgcagg ccctgccgcc tcgg

1464

<210> 498

<211> 251

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 498

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Lys Val Gly Tyr Asp Ser Ser Gly Tyr Tyr Arg Asp Tyr Tyr Gly

100 105 110

Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly

115 120 125

Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ile Val

130 135 140

Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala

145 150 155 160

Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser Tyr Leu Ala

165 170 175

Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Gly

180 185 190

Thr Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Ser Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly

195 200 205

Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu Pro Glu Asp

210 215 220

Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln His Tyr Gly Asn Ser Pro Pro Lys Phe

225 230 235 240

Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

245 250

<210> 499

<211> 753

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полинуклеотид"

<400> 499

caagtgcagc tcgtggagtc aggcggagga ctggtgcagc ccgggggctc cctgagactt

60

tcctgcgcgg catcgggttt taccttctcc tcctatgcta tgtcctgggt gcgccaggcc

120

ccgggaaagg gactggaatg ggtgtccgca atcagcggta gcgggggctc aacatactac

180

gccgactccg tcaagggtcg cttcactatt tcccgggaca actccaagaa taccctgtac

240

ctccaaatga acagcctcag ggccgaggat actgccgtgt actactgcgc caaagtcgga

300

tacgatagct ccggttacta ccgggactac tacggaatgg acgtgtgggg acagggcacc

360

accgtgaccg tgtcaagcgg cggaggcggt tcaggagggg gaggctccgg cggtggaggg

420

tccgaaatcg tcctgactca gtcgcctggc actctgtcgt tgtccccggg ggagcgcgct

480

accctgtcgt gtcgggcgtc gcagtccgtg tcgagctcct acctcgcgtg gtaccagcag

540

aagcccggac aggcccctag acttctgatc tacggcactt cttcacgcgc caccgggatc

600

agcgacaggt tcagcggctc cggctccggg accgacttca ccctgaccat tagccggctg

660

gagcctgaag atttcgccgt gtattactgc caacactacg gaaactcgcc gccaaagttc

720

acgttcggac ccggaaccaa gctggaaatc aag

753

<210> 500

<211> 126

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 500

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Lys Val Gly Tyr Asp Ser Ser Gly Tyr Tyr Arg Asp Tyr Tyr Gly

100 105 110

Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

115 120 125

<210> 501

<211> 110

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 501

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser

20 25 30

Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu

35 40 45

Ile Tyr Gly Thr Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Ser Asp Arg Phe Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu

65 70 75 80

Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln His Tyr Gly Asn Ser Pro

85 90 95

Pro Lys Phe Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

100 105 110

<210> 502

<211> 495

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 502

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu

20 25 30

Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe

35 40 45

Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys

50 55 60

Gly Leu Glu Trp Val Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr

65 70 75 80

Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser

85 90 95

Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr

100 105 110

Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Lys Val Gly Tyr Asp Ser Ser Gly Tyr Tyr

115 120 125

Arg Asp Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr

130 135 140

Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly

145 150 155 160

Gly Ser Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser

165 170 175

Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser

180 185 190

Ser Ser Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg

195 200 205

Leu Leu Ile Tyr Gly Thr Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Ser Asp Arg

210 215 220

Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg

225 230 235 240

Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln His Tyr Gly Asn

245 250 255

Ser Pro Pro Lys Phe Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

260 265 270

Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala

275 280 285

Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly

290 295 300

Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile

305 310 315 320

Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val

325 330 335

Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe

340 345 350

Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly

355 360 365

Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg

370 375 380

Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln

385 390 395 400

Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp

405 410 415

Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro

420 425 430

Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp

435 440 445

Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg

450 455 460

Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr

465 470 475 480

Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg

485 490 495

<210> 503

<211> 1485

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полинуклеотид"

<400> 503

atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg

60

ccccaagtgc agctcgtgga gtcaggcgga ggactggtgc agcccggggg ctccctgaga

120

ctttcctgcg cggcatcggg ttttaccttc tcctcctatg ctatgtcctg ggtgcgccag

180

gccccgggaa agggactgga atgggtgtcc gcaatcagcg gtagcggggg ctcaacatac

240

tacgccgact ccgtcaaggg tcgcttcact atttcccggg acaactccaa gaataccctg

300

tacctccaaa tgaacagcct cagggccgag gatactgccg tgtactactg cgccaaagtc

360

ggatacgata gctccggtta ctaccgggac tactacggaa tggacgtgtg gggacagggc

420

accaccgtga ccgtgtcaag cggcggaggc ggttcaggag ggggaggctc cggcggtgga

480

gggtccgaaa tcgtcctgac tcagtcgcct ggcactctgt cgttgtcccc gggggagcgc

540

gctaccctgt cgtgtcgggc gtcgcagtcc gtgtcgagct cctacctcgc gtggtaccag

600

cagaagcccg gacaggcccc tagacttctg atctacggca cttcttcacg cgccaccggg

660

atcagcgaca ggttcagcgg ctccggctcc gggaccgact tcaccctgac cattagccgg

720

ctggagcctg aagatttcgc cgtgtattac tgccaacact acggaaactc gccgccaaag

780

ttcacgttcg gacccggaac caagctggaa atcaagacca ctaccccagc accgaggcca

840

cccaccccgg ctcctaccat cgcctcccag cctctgtccc tgcgtccgga ggcatgtaga

900

cccgcagctg gtggggccgt gcatacccgg ggtcttgact tcgcctgcga tatctacatt

960

tgggcccctc tggctggtac ttgcggggtc ctgctgcttt cactcgtgat cactctttac

1020

tgtaagcgcg gtcggaagaa gctgctgtac atctttaagc aacccttcat gaggcctgtg

1080

cagactactc aagaggagga cggctgttca tgccggttcc cagaggagga ggaaggcggc

1140

tgcgaactgc gcgtgaaatt cagccgcagc gcagatgctc cagcctacaa gcaggggcag

1200

aaccagctct acaacgaact caatcttggt cggagagagg agtacgacgt gctggacaag

1260

cggagaggac gggacccaga aatgggcggg aagccgcgca gaaagaatcc ccaagagggc

1320

ctgtacaacg agctccaaaa ggataagatg gcagaagcct atagcgagat tggtatgaaa

1380

ggggaacgca gaagaggcaa aggccacgac ggactgtacc agggactcag caccgccacc

1440

aaggacacct atgacgctct tcacatgcag gccctgccgc ctcgg

1485

<210> 504

<211> 246

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 504

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Lys Met Gly Trp Ser Ser Gly Tyr Leu Gly Ala Phe Asp Ile Trp

100 105 110

Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

115 120 125

Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser

130 135 140

Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys

145 150 155 160

Arg Ala Ser Gln Ser Val Ala Ser Ser Phe Leu Ala Trp Tyr Gln Gln

165 170 175

Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Gly Arg

180 185 190

Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp

195 200 205

Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr

210 215 220

Tyr Cys Gln His Tyr Gly Gly Ser Pro Arg Leu Thr Phe Gly Gly Gly

225 230 235 240

Thr Lys Val Asp Ile Lys

245

<210> 505

<211> 739

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полинуклеотид"

<400> 505

gaagtccaac tggtggagtc cgggggaggg ctcgtgcagc ccggaggcag ccttcggctg

60

tcgtgcgccg cctccgggtt cacgttctca tcctacgcga tgtcgtgggt cagacaggca

120

ccaggaaagg gactggaatg ggtgtccgcc attagcggct ccggcggtag cacctactat

180

gccgactcag tgaagggaag gttcactatc tcccgcgaca acagcaagaa caccctgtac

240

ctccaaatga actctctgcg ggccgaggat accgcggtgt actattgcgc caagatgggt

300

tggtccagcg gatacttggg agccttcgac atttggggac agggcactac tgtgaccgtg

360

tcctccgggg gtggcggatc gggaggcggc ggctcgggtg gagggggttc cgaaatcgtg

420

ttgacccagt caccgggaac cctctcgctg tccccgggag aacgggctac actgtcatgt

480

agagcgtccc agtccgtggc ttcctcgttc ctggcctggt accagcagaa gccgggacag

540

gcaccccgcc tgctcatcta cggagccagc ggccgggcga ccggcatccc tgaccgcttc

600

tccggttccg gctcgggcac cgactttact ctgaccatta gcaggcttga gcccgaggat

660

tttgccgtgt actactgcca acactacggg gggagccctc gcctgacctt cggaggcgga

720

actaaggtcg atatcaaaa

739

<210> 506

<211> 122

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 506

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Lys Met Gly Trp Ser Ser Gly Tyr Leu Gly Ala Phe Asp Ile Trp

100 105 110

Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 507

<211> 109

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 507

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ala Ser Ser

20 25 30

Phe Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu

35 40 45

Ile Tyr Gly Ala Ser Gly Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu

65 70 75 80

Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln His Tyr Gly Gly Ser Pro

85 90 95

Arg Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys

100 105

<210> 508

<211> 490

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 508

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu

20 25 30

Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe

35 40 45

Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys

50 55 60

Gly Leu Glu Trp Val Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr

65 70 75 80

Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser

85 90 95

Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr

100 105 110

Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Lys Met Gly Trp Ser Ser Gly Tyr Leu Gly

115 120 125

Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly

130 135 140

Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ile

145 150 155 160

Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg

165 170 175

Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ala Ser Ser Phe Leu

180 185 190

Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr

195 200 205

Gly Ala Ser Gly Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser

210 215 220

Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu Pro Glu

225 230 235 240

Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln His Tyr Gly Gly Ser Pro Arg Leu

245 250 255

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys Thr Thr Thr Pro Ala

260 265 270

Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser

275 280 285

Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr

290 295 300

Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala

305 310 315 320

Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys

325 330 335

Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met

340 345 350

Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe

355 360 365

Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg

370 375 380

Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn

385 390 395 400

Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg

405 410 415

Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro

420 425 430

Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala

435 440 445

Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His

450 455 460

Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp

465 470 475 480

Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg

485 490

<210> 509

<211> 1470

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полинуклеотид"

<400> 509

atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg

60

cccgaagtcc aactggtgga gtccggggga gggctcgtgc agcccggagg cagccttcgg

120

ctgtcgtgcg ccgcctccgg gttcacgttc tcatcctacg cgatgtcgtg ggtcagacag

180

gcaccaggaa agggactgga atgggtgtcc gccattagcg gctccggcgg tagcacctac

240

tatgccgact cagtgaaggg aaggttcact atctcccgcg acaacagcaa gaacaccctg

300

tacctccaaa tgaactctct gcgggccgag gataccgcgg tgtactattg cgccaagatg

360

ggttggtcca gcggatactt gggagccttc gacatttggg gacagggcac tactgtgacc

420

gtgtcctccg ggggtggcgg atcgggaggc ggcggctcgg gtggaggggg ttccgaaatc

480

gtgttgaccc agtcaccggg aaccctctcg ctgtccccgg gagaacgggc tacactgtca

540

tgtagagcgt cccagtccgt ggcttcctcg ttcctggcct ggtaccagca gaagccggga

600

caggcacccc gcctgctcat ctacggagcc agcggccggg cgaccggcat ccctgaccgc

660

ttctccggtt ccggctcggg caccgacttt actctgacca ttagcaggct tgagcccgag

720

gattttgccg tgtactactg ccaacactac ggggggagcc ctcgcctgac cttcggaggc

780

ggaactaagg tcgatatcaa aaccactacc ccagcaccga ggccacccac cccggctcct

840

accatcgcct cccagcctct gtccctgcgt ccggaggcat gtagacccgc agctggtggg

900

gccgtgcata cccggggtct tgacttcgcc tgcgatatct acatttgggc ccctctggct

960

ggtacttgcg gggtcctgct gctttcactc gtgatcactc tttactgtaa gcgcggtcgg

1020

aagaagctgc tgtacatctt taagcaaccc ttcatgaggc ctgtgcagac tactcaagag

1080

gaggacggct gttcatgccg gttcccagag gaggaggaag gcggctgcga actgcgcgtg

1140

aaattcagcc gcagcgcaga tgctccagcc tacaagcagg ggcagaacca gctctacaac

1200

gaactcaatc ttggtcggag agaggagtac gacgtgctgg acaagcggag aggacgggac

1260

ccagaaatgg gcgggaagcc gcgcagaaag aatccccaag agggcctgta caacgagctc

1320

caaaaggata agatggcaga agcctatagc gagattggta tgaaagggga acgcagaaga

1380

ggcaaaggcc acgacggact gtaccaggga ctcagcaccg ccaccaagga cacctatgac

1440

gctcttcaca tgcaggccct gccgcctcgg

1470

<210> 510

<211> 122

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 510

Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Asp Leu Lys Lys Pro Gly Glu

1 5 10 15

Thr Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Phe

20 25 30

Gly Met Asn Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Lys Gly Phe Lys Trp Met

35 40 45

Ala Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Ser Tyr Phe Ala Asp Asp Phe

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Ala Phe Ser Val Glu Thr Ser Ala Thr Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Ile Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys

85 90 95

Ala Arg Gly Glu Ile Tyr Tyr Gly Tyr Asp Gly Gly Phe Ala Tyr Trp

100 105 110

Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ala

115 120

<210> 511

<211> 107

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 511

Asp Val Val Met Thr Gln Ser His Arg Phe Met Ser Thr Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Ser Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Asn Thr Ala

20 25 30

Val Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Phe Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Ala Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Val Gln Ala

65 70 75 80

Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Ser Thr Pro Trp

85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Asp Ile Lys

100 105

<210> 512

<211> 244

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 512

Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Asp Leu Lys Lys Pro Gly Glu

1 5 10 15

Thr Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Phe

20 25 30

Gly Met Asn Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Lys Gly Phe Lys Trp Met

35 40 45

Ala Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Ser Tyr Phe Ala Asp Asp Phe

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Ala Phe Ser Val Glu Thr Ser Ala Thr Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Ile Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys

85 90 95

Ala Arg Gly Glu Ile Tyr Tyr Gly Tyr Asp Gly Gly Phe Ala Tyr Trp

100 105 110

Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ala Gly Gly Gly Gly Ser Gly

115 120 125

Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Val Val Met Thr Gln Ser

130 135 140

His Arg Phe Met Ser Thr Ser Val Gly Asp Arg Val Ser Ile Thr Cys

145 150 155 160

Arg Ala Ser Gln Asp Val Asn Thr Ala Val Ser Trp Tyr Gln Gln Lys

165 170 175

Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile Phe Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr

180 185 190

Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Ala Asp Phe

195 200 205

Thr Leu Thr Ile Ser Ser Val Gln Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr

210 215 220

Cys Gln Gln His Tyr Ser Thr Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys

225 230 235 240

Leu Asp Ile Lys

<210> 513

<211> 467

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 513

Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Asp Leu Lys Lys Pro Gly Glu

1 5 10 15

Thr Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Phe

20 25 30

Gly Met Asn Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Lys Gly Phe Lys Trp Met

35 40 45

Ala Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Ser Tyr Phe Ala Asp Asp Phe

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Ala Phe Ser Val Glu Thr Ser Ala Thr Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Ile Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys

85 90 95

Ala Arg Gly Glu Ile Tyr Tyr Gly Tyr Asp Gly Gly Phe Ala Tyr Trp

100 105 110

Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ala Gly Gly Gly Gly Ser Gly

115 120 125

Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Val Val Met Thr Gln Ser

130 135 140

His Arg Phe Met Ser Thr Ser Val Gly Asp Arg Val Ser Ile Thr Cys

145 150 155 160

Arg Ala Ser Gln Asp Val Asn Thr Ala Val Ser Trp Tyr Gln Gln Lys

165 170 175

Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile Phe Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr

180 185 190

Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Ala Asp Phe

195 200 205

Thr Leu Thr Ile Ser Ser Val Gln Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr

210 215 220

Cys Gln Gln His Tyr Ser Thr Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys

225 230 235 240

Leu Asp Ile Lys Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala

245 250 255

Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg

260 265 270

Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys

275 280 285

Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu

290 295 300

Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu

305 310 315 320

Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln

325 330 335

Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly

340 345 350

Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr

355 360 365

Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg

370 375 380

Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met

385 390 395 400

Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu

405 410 415

Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys

420 425 430

Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu

435 440 445

Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu

450 455 460

Pro Pro Arg

465

<210> 514

<211> 117

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 514

Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys Lys Pro Gly Glu

1 5 10 15

Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr

20 25 30

Ser Ile Asn Trp Val Lys Arg Ala Pro Gly Lys Gly Leu Lys Trp Met

35 40 45

Gly Trp Ile Asn Thr Glu Thr Arg Glu Pro Ala Tyr Ala Tyr Asp Phe

50 55 60

Arg Gly Arg Phe Ala Phe Ser Leu Glu Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Ile Asn Asn Leu Lys Tyr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys

85 90 95

Ala Leu Asp Tyr Ser Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser

100 105 110

Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 515

<211> 111

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 515

Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Met Ser Leu Gly

1 5 10 15

Lys Arg Ala Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Ser Val Ile

20 25 30

Gly Ala His Leu Ile His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro

35 40 45

Lys Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ala

50 55 60

Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asp

65 70 75 80

Pro Val Glu Glu Asp Asp Val Ala Ile Tyr Ser Cys Leu Gln Ser Arg

85 90 95

Ile Phe Pro Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

100 105 110

<210> 516

<211> 249

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 516

Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys Lys Pro Gly Glu

1 5 10 15

Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr

20 25 30

Ser Ile Asn Trp Val Lys Arg Ala Pro Gly Lys Gly Leu Lys Trp Met

35 40 45

Gly Trp Ile Asn Thr Glu Thr Arg Glu Pro Ala Tyr Ala Tyr Asp Phe

50 55 60

Arg Gly Arg Phe Ala Phe Ser Leu Glu Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Ile Asn Asn Leu Lys Tyr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys

85 90 95

Ala Leu Asp Tyr Ser Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser

100 105 110

Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

115 120 125

Gly Gly Gly Ser Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys

130 135 140

Lys Pro Gly Glu Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr

145 150 155 160

Phe Thr Asp Tyr Ser Ile Asn Trp Val Lys Arg Ala Pro Gly Lys Gly

165 170 175

Leu Lys Trp Met Gly Trp Ile Asn Thr Glu Thr Arg Glu Pro Ala Tyr

180 185 190

Ala Tyr Asp Phe Arg Gly Arg Phe Ala Phe Ser Leu Glu Thr Ser Ala

195 200 205

Ser Thr Ala Tyr Leu Gln Ile Asn Asn Leu Lys Tyr Glu Asp Thr Ala

210 215 220

Thr Tyr Phe Cys Ala Leu Asp Tyr Ser Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly

225 230 235 240

Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser

245

<210> 517

<211> 472

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 517

Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys Lys Pro Gly Glu

1 5 10 15

Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr

20 25 30

Ser Ile Asn Trp Val Lys Arg Ala Pro Gly Lys Gly Leu Lys Trp Met

35 40 45

Gly Trp Ile Asn Thr Glu Thr Arg Glu Pro Ala Tyr Ala Tyr Asp Phe

50 55 60

Arg Gly Arg Phe Ala Phe Ser Leu Glu Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Ile Asn Asn Leu Lys Tyr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys

85 90 95

Ala Leu Asp Tyr Ser Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser

100 105 110

Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

115 120 125

Gly Gly Gly Ser Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys

130 135 140

Lys Pro Gly Glu Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr

145 150 155 160

Phe Thr Asp Tyr Ser Ile Asn Trp Val Lys Arg Ala Pro Gly Lys Gly

165 170 175

Leu Lys Trp Met Gly Trp Ile Asn Thr Glu Thr Arg Glu Pro Ala Tyr

180 185 190

Ala Tyr Asp Phe Arg Gly Arg Phe Ala Phe Ser Leu Glu Thr Ser Ala

195 200 205

Ser Thr Ala Tyr Leu Gln Ile Asn Asn Leu Lys Tyr Glu Asp Thr Ala

210 215 220

Thr Tyr Phe Cys Ala Leu Asp Tyr Ser Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly

225 230 235 240

Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg

245 250 255

Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg

260 265 270

Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly

275 280 285

Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr

290 295 300

Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg

305 310 315 320

Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro

325 330 335

Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu

340 345 350

Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala

355 360 365

Asp Ala Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu

370 375 380

Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly

385 390 395 400

Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu

405 410 415

Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser

420 425 430

Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly

435 440 445

Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu

450 455 460

His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg

465 470

<210> 518

<211> 117

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 518

Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys Lys Pro Gly Glu

1 5 10 15

Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Arg His Tyr

20 25 30

Ser Met Asn Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Lys Trp Met

35 40 45

Gly Arg Ile Asn Thr Glu Ser Gly Val Pro Ile Tyr Ala Asp Asp Phe

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Ala Phe Ser Val Glu Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Leu Val Ile Asn Asn Leu Lys Asp Glu Asp Thr Ala Ser Tyr Phe Cys

85 90 95

Ser Asn Asp Tyr Leu Tyr Ser Leu Asp Phe Trp Gly Gln Gly Thr Ala

100 105 110

Leu Thr Val Ser Ser

115

<210> 519

<211> 111

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 519

Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Pro Ser Leu Ala Met Ser Leu Gly

1 5 10 15

Lys Arg Ala Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Thr Ile Leu

20 25 30

Gly Ser His Leu Ile Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro

35 40 45

Thr Leu Leu Ile Gln Leu Ala Ser Asn Val Gln Thr Gly Val Pro Ala

50 55 60

Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Arg Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asp

65 70 75 80

Pro Val Glu Glu Asp Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Leu Gln Ser Arg

85 90 95

Thr Ile Pro Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

100 105 110

<210> 520

<211> 243

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 520

Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys Lys Pro Gly Glu

1 5 10 15

Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Arg His Tyr

20 25 30

Ser Met Asn Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Lys Trp Met

35 40 45

Gly Arg Ile Asn Thr Glu Ser Gly Val Pro Ile Tyr Ala Asp Asp Phe

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Ala Phe Ser Val Glu Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Leu Val Ile Asn Asn Leu Lys Asp Glu Asp Thr Ala Ser Tyr Phe Cys

85 90 95

Ser Asn Asp Tyr Leu Tyr Ser Leu Asp Phe Trp Gly Gln Gly Thr Ala

100 105 110

Leu Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

115 120 125

Gly Gly Gly Ser Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Pro Ser Leu Ala

130 135 140

Met Ser Leu Gly Lys Arg Ala Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Glu Ser

145 150 155 160

Val Thr Ile Leu Gly Ser His Leu Ile Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro

165 170 175

Gly Gln Pro Pro Thr Leu Leu Ile Gln Leu Ala Ser Asn Val Gln Thr

180 185 190

Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Arg Thr Asp Phe Thr

195 200 205

Leu Thr Ile Asp Pro Val Glu Glu Asp Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys

210 215 220

Leu Gln Ser Arg Thr Ile Pro Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu

225 230 235 240

Glu Ile Lys

<210> 521

<211> 466

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 521

Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys Lys Pro Gly Glu

1 5 10 15

Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Arg His Tyr

20 25 30

Ser Met Asn Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Lys Trp Met

35 40 45

Gly Arg Ile Asn Thr Glu Ser Gly Val Pro Ile Tyr Ala Asp Asp Phe

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Ala Phe Ser Val Glu Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Leu Val Ile Asn Asn Leu Lys Asp Glu Asp Thr Ala Ser Tyr Phe Cys

85 90 95

Ser Asn Asp Tyr Leu Tyr Ser Leu Asp Phe Trp Gly Gln Gly Thr Ala

100 105 110

Leu Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

115 120 125

Gly Gly Gly Ser Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Pro Ser Leu Ala

130 135 140

Met Ser Leu Gly Lys Arg Ala Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Glu Ser

145 150 155 160

Val Thr Ile Leu Gly Ser His Leu Ile Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro

165 170 175

Gly Gln Pro Pro Thr Leu Leu Ile Gln Leu Ala Ser Asn Val Gln Thr

180 185 190

Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Arg Thr Asp Phe Thr

195 200 205

Leu Thr Ile Asp Pro Val Glu Glu Asp Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys

210 215 220

Leu Gln Ser Arg Thr Ile Pro Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu

225 230 235 240

Glu Ile Lys Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro

245 250 255

Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro

260 265 270

Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp

275 280 285

Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu

290 295 300

Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu

305 310 315 320

Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu

325 330 335

Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys

340 345 350

Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Lys

355 360 365

Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu

370 375 380

Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly

385 390 395 400

Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu

405 410 415

Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly

420 425 430

Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser

435 440 445

Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro

450 455 460

Pro Arg

465

<210> 522

<211> 117

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 522

Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys Lys Pro Gly Glu

1 5 10 15

Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr His Tyr

20 25 30

Ser Met Asn Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Lys Trp Met

35 40 45

Gly Arg Ile Asn Thr Glu Thr Gly Glu Pro Leu Tyr Ala Asp Asp Phe

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Ala Phe Ser Leu Glu Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Leu Val Ile Asn Asn Leu Lys Asn Glu Asp Thr Ala Thr Phe Phe Cys

85 90 95

Ser Asn Asp Tyr Leu Tyr Ser Cys Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr

100 105 110

Leu Thr Val Ser Ser

115

<210> 523

<211> 111

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 523

Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Pro Ser Leu Ala Met Ser Leu Gly

1 5 10 15

Lys Arg Ala Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Thr Ile Leu

20 25 30

Gly Ser His Leu Ile Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro

35 40 45

Thr Leu Leu Ile Gln Leu Ala Ser Asn Val Gln Thr Gly Val Pro Ala

50 55 60

Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Arg Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asp

65 70 75 80

Pro Val Glu Glu Asp Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Leu Gln Ser Arg

85 90 95

Thr Ile Pro Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

100 105 110

<210> 524

<211> 243

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 524

Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys Lys Pro Gly Glu

1 5 10 15

Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr His Tyr

20 25 30

Ser Met Asn Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Lys Trp Met

35 40 45

Gly Arg Ile Asn Thr Glu Thr Gly Glu Pro Leu Tyr Ala Asp Asp Phe

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Ala Phe Ser Leu Glu Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Leu Val Ile Asn Asn Leu Lys Asn Glu Asp Thr Ala Thr Phe Phe Cys

85 90 95

Ser Asn Asp Tyr Leu Tyr Ser Cys Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr

100 105 110

Leu Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

115 120 125

Gly Gly Gly Ser Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Pro Ser Leu Ala

130 135 140

Met Ser Leu Gly Lys Arg Ala Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Glu Ser

145 150 155 160

Val Thr Ile Leu Gly Ser His Leu Ile Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro

165 170 175

Gly Gln Pro Pro Thr Leu Leu Ile Gln Leu Ala Ser Asn Val Gln Thr

180 185 190

Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Arg Thr Asp Phe Thr

195 200 205

Leu Thr Ile Asp Pro Val Glu Glu Asp Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys

210 215 220

Leu Gln Ser Arg Thr Ile Pro Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu

225 230 235 240

Glu Ile Lys

<210> 525

<211> 466

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 525

Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys Lys Pro Gly Glu

1 5 10 15

Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr His Tyr

20 25 30

Ser Met Asn Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Lys Trp Met

35 40 45

Gly Arg Ile Asn Thr Glu Thr Gly Glu Pro Leu Tyr Ala Asp Asp Phe

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Ala Phe Ser Leu Glu Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Leu Val Ile Asn Asn Leu Lys Asn Glu Asp Thr Ala Thr Phe Phe Cys

85 90 95

Ser Asn Asp Tyr Leu Tyr Ser Cys Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr

100 105 110

Leu Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

115 120 125

Gly Gly Gly Ser Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Pro Ser Leu Ala

130 135 140

Met Ser Leu Gly Lys Arg Ala Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Glu Ser

145 150 155 160

Val Thr Ile Leu Gly Ser His Leu Ile Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro

165 170 175

Gly Gln Pro Pro Thr Leu Leu Ile Gln Leu Ala Ser Asn Val Gln Thr

180 185 190

Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Arg Thr Asp Phe Thr

195 200 205

Leu Thr Ile Asp Pro Val Glu Glu Asp Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys

210 215 220

Leu Gln Ser Arg Thr Ile Pro Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu

225 230 235 240

Glu Ile Lys Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro

245 250 255

Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro

260 265 270

Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp

275 280 285

Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu

290 295 300

Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu

305 310 315 320

Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu

325 330 335

Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys

340 345 350

Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Lys

355 360 365

Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu

370 375 380

Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly

385 390 395 400

Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu

405 410 415

Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly

420 425 430

Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser

435 440 445

Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro

450 455 460

Pro Arg

465

<210> 526

<211> 4

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический пептид"

<400> 526

Arg Gly Asp Ser

1

<210> 527

<211> 15

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический пептид"

<400> 527

Arg Ala Ser Lys Gly Val Ser Thr Ser Gly Tyr Ser Tyr Leu His

1 5 10 15

<210> 528

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический пептид"

<400> 528

Leu Ala Ser Tyr Leu Glu Ser

1 5

<210> 529

<211> 9

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический пептид"

<400> 529

Gln His Ser Arg Asp Leu Pro Leu Thr

1 5

<210> 530

<211> 5

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический пептид"

<400> 530

Asn Tyr Tyr Met Tyr

1 5

<210> 531

<211> 17

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический пептид"

<400> 531

Gly Ile Asn Pro Ser Asn Gly Gly Thr Asn Phe Asn Glu Lys Phe Lys

1 5 10 15

Asn

<210> 532

<211> 11

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический пептид"

<400> 532

Arg Asp Tyr Arg Phe Asp Met Gly Phe Asp Tyr

1 5 10

<---

Изобретение относится к области биотехнологии, в частности к применению средства терапии химерным антигенным рецептором (CAR) для CD19, содержащего популяцию иммунных эффекторных клеток, экспрессирующих CAR для CD19, для лечения рака у субъекта в комбинации с ингибитором PD–1. Также раскрыт способ лечения субъекта, имеющего рак, включающий введение субъекту средства терапии CAR для CD19 и ингибитора PD–1. Изобретение эффективно для лечения рака. 2 н. и 93 з.п. ф-лы, 14 ил., 8 табл., 16 пр.

1. Применение средства терапии химерным антигенным рецептором (CAR) для CD19, содержащего популяцию иммунных эффекторных клеток, экспрессирующих CAR для CD19, для лечения рака у субъекта в комбинации с ингибитором PD–1, где указанная популяция иммунных эффекторных клеток содержит T-клетки или NK-клетки, где CAR для CD19 содержит антигенсвязывающий домен, трансмембранный домен и внутриклеточный сигнальный домен, где указанное средство терапии CAR для CD19 и ингибитор PD–1 вводят последовательно и где средство терапии CAR для CD19 вводят по меньшей мере за 2 дня, по меньшей мере за 3 дня, по меньшей мере за 4 дня, по меньшей мере за 5 дней, по меньшей мере за 6 дней, по меньшей мере за 7 дней, по меньшей мере за 8 дней, по меньшей мере за 9 дней, по меньшей мере за 10 дней, по меньшей мере за 11 дней, по меньшей мере за 12 дней, по меньшей мере за 13 дней или по меньшей мере за 2 недели до ингибитора PD-1.

2. Способ лечения субъекта, имеющего рак, включающий введение субъекту:

(i) средства терапии CAR для CD19, содержащего популяцию иммунных эффекторных клеток, экспрессирующих CAR для CD19, где указанная популяция иммунных эффекторных клеток содержит T-клетки или NK-клетки, где CAR для CD19 содержит антигенсвязывающий домен, трансмембранный домен и внутриклеточный сигнальный домен; и

(ii) ингибитора PD–1,

где указанное средство терапии CAR для CD19 и ингибитор PD–1 вводят последовательно и где средство терапии CAR для CD19 вводят по меньшей мере за 2 дня, по меньшей мере за 3 дня, по меньшей мере за 4 дня, по меньшей мере за 5 дней, по меньшей мере за 6 дней, по меньшей мере за 7 дней, по меньшей мере за 8 дней, по меньшей мере за 9 дней, по меньшей мере за 10 дней, по меньшей мере за 11 дней, по меньшей мере за 12 дней, по меньшей мере за 13 дней или по меньшей мере за 2 недели до ингибитора PD-1.

3. Применение по п. 1 или способ по п. 2, где введение ингибитора PD-1 начинают через 20 дней или менее после введения средства терапии CAR.

4. Применение по п. 1 или 3 или способ по п. 2 или 3, где доза ингибитора PD–1 составляет от приблизительно 200 мг до приблизительно 450 мг.

5. Применение по любому из пп. 1 или 3, 4 или способ по любому из пп. 2-4, где введение ингибитора PD–1 начинается через 16 дней или меньше, 15 дней или меньше, 14 дней или меньше, 13 дней или меньше, 12 дней или меньше, 11 дней или меньше, 10 дней или меньше, 9 дней или меньше, 8 дней или меньше, 7 дней или меньше, 6 дней или меньше, 5 дней или меньше, 4 дня или меньше, 3 дня или меньше, 2 дня или меньше после введения средства терапии CAR.

6. Применение по любому из пп. 1 или 3-5 или способ по любому из пп. 2-5, где введение ингибитора PD–1 начинается после того, как субъект будет иметь или будет идентифицирован как имеющий одно или несколько из следующего:

(a) частичного или невыявляемого ответа на терапию CAR,

(b) рецидивирующего рака после терапии CAR,

(c) рака, резистентного в отношении терапии CAR,

(d) прогрессирующей формы рака после терапии CAR или

(e) восстановления популяции B–клеток после терапии CAR.

7. Применение по любому из пп. 1 или 3-5 или способ по любому из пп. 2-5, где субъект не имеет или не был идентифицирован как имеющий одно или несколько из следующего:

(a) частичного или невыявляемого ответа на терапию CAR,

(b) рецидивирующего рака после терапии CAR,

(c) рака, резистентного в отношении терапии CAR,

(d) прогрессирующей формы рака или

(e) восстановления популяции B–клеток после терапии CAR.

8. Применение по любому из пп. 1 или 3-7 или способ по любому из пп. 2-7, дополнительно предусматривающие введение 1, 2, 3, 4 или 5 или больше последующих доз ингибитора PD–1.

9. Применение или способ по п. 8, где вводятся до 6 доз ингибитора PD–1.

10. Применение по любому из пп. 1 или 3-9 или способ по любому из пп. 2-9, дополнительно включающие оценивание наличия или отсутствия синдрома высвобождения цитокинов (CRS) у субъекта.

11. Применение по любому из пп. 1 или 3-10 или способ по любому из пп. 2-10, где субъект не имеет или идентифицирован как не имеющий CRS после терапии CAR.

12. Применение или способ по п. 10 или 11, где введение ингибитора PD–1 начинается после того, как субъект будет идентифицирован как не имеющий CRS после терапии CAR.

13. Применение или способ по любому из пп. 10-12, где CRS представляет собой тяжелый CRS или CRS 3 степени или 4 степени.

14. Применение или способ по любому из пп. 10-13, где введение ингибитора PD–1 начинается после лечения CRS после терапии CAR.

15. Применение по любому из пп. 1 или 3-14 или способ по любому из пп. 2-14, где средство терапии CAR и ингибитор PD–1 вводятся в рамках интервала лечения и где интервал лечения предусматривает однократную дозу ингибитора PD–1 и однократную дозу клетки, экспрессирующей CAR.

16. Применение или способ по п. 15, где интервал лечения начинается после введения дозы средства терапии CAR и завершается после введения дозы ингибитора PD–1.

17. Применение или способ по п. 15 или 16, где интервал лечения дополнительно предусматривает введение 1, 2, 3, 4 или 5 или больше последующих доз ингибитора PD–1.

18. Применение или способ по п. 17, где на протяжении интервала лечения вводятся до 6 доз ингибитора PD–1.

19. Применение или способ по любому из пп. 15-18, где интервал лечения повторяется еще 1, 2, 3, 4 или 5 раз.

20. Применение или способ по любому из пп. 15-19, где за интервалом лечения следуют 1, 2, 3, 4 или 5 последующих интервалов лечения.

21. Применение или способ по п. 20, где один или несколько последующих интервалов лечения отличаются от первого или предыдущего интервала лечения.

22. Применение или способ по п. 19 или 20, где один или несколько последующих интервалов лечения проводятся через по меньшей мере 1 день, по меньшей мере 2 дня, по меньшей мере 3 дня, по меньшей мере 4 дня, по меньшей мере 5 дней, по меньшей мере 6 дней, по меньшей мере 7 дней, по меньшей мере 2 недели, по меньшей мере 1 месяц, по меньшей мере 3 месяца, по меньшей мере 6 месяцев или по меньшей мере 1 год после завершения первого или предыдущего интервала лечения.

23. Применение или способ по любому из пп. 15-22, где 1, 2, 3, 4 или 5 или больше доз ингибитора PD–1 вводятся после завершения одного или нескольких интервалов лечения.

24. Применение или способ по любому из пп. 15-23, где доза ингибитора PD–1 вводится один раз в 5 дней, 6 дней, 7 дней, 10 дней, 2 недели, 3 недели или 4 недели после завершения одного или нескольких интервалов лечения.

25. Применение или способ по любому из пп. 15-24, где интервал лечения предусматривает дозу средства терапии CAR, вводимую за 2–20 дней, 5–17 дней, 7–16 дней, 8–16 дней, 10–15 дней, 14–21 день или 2–3 недели до введения дозы ингибитора PD–1, и где интервал лечения повторяется 0–52 раза, и где интервалы лечения начинаются через по меньшей мере 1 день, по меньшей мере 2 дня, по меньшей мере 3 дня, по меньшей мере 4 дня, по меньшей мере 5 дней, по меньшей мере 6 дней, по меньшей мере 7 дней, по меньшей мере 2 недели, по меньшей мере 1 месяц, по меньшей мере 3 месяца, по меньшей мере 6 месяцев или по меньшей мере 1 год после завершения предыдущего интервала лечения.

26. Применение или способ по п. 25, где одна или несколько последующих доз ингибитора PD–1 вводятся один раз в 5 дней, 7 дней, 2 недели, 3 недели или 4 недели после второго интервала лечения.

27. Применение по любому из пп. 1 или 3-14 или способ по любому из пп. 2-14, где субъекту вводится однократная доза клетки, экспрессирующей CAR, и однократная доза ингибитора PD–1.

28. Применение или способ по п. 27, где однократная доза клетки, экспрессирующей CAR, вводится за по меньшей мере 2 дня, по меньшей мере 3 дня, по меньшей мере 4 дня, по меньшей мере 5 дней, по меньшей мере 6 дней, по меньшей мере 7 дней, по меньшей мере 8 дней, по меньшей мере 9 дней, по меньшей мере 10 дней, по меньшей мере 11 дней, по меньшей мере 12 дней, по меньшей мере 13 дней, по меньшей мере 14 дней, по меньшей мере 15 дней, по меньшей мере 16 дней, по меньшей мере 17 дней, по меньшей мере 18 дней, по меньшей мере 19 дней или по меньшей мере 20 дней до введения однократной дозы ингибитора PD–1.

29. Применение или способ по п. 27 или 28, где средство терапии CAR содержит молекулу РНК, кодирующую CAR, и где 1, 2, 3, 4 или 5 последующих доз средства терапии CAR вводятся субъекту после начальной дозы средства терапии CAR.

30. Применение или способ по п. 29, где одна или несколько последующих доз клетки, экспрессирующей CAR, вводятся через по меньшей мере 2 дня, по меньшей мере 3 дня, по меньшей мере 4 дня, по меньшей мере 5 дней, по меньшей мере 6 дней, по меньшей мере 7 дней, по меньшей мере 2 недели или по меньшей мере 3 недели после предыдущей дозы клетки, экспрессирующей CAR.

31. Применение или способ по любому из пп. 19-27, где 1, 2, 3, 4 или 5 или больше последующих доз ингибитора PD–1 вводятся после введения однократной дозы ингибитора PD–1.

32. Применение или способ по п. 31, где одна или несколько последующих доз ингибитора PD–1 вводятся через по меньшей мере 5 дней, 7 дней, 2 недели, 3 недели или 4 недели после предыдущей дозы ингибитора PD–1.

33. Применение или способ по п. 31 или 32, где одна или несколько последующих доз ингибитора PD–1 вводятся через по меньшей мере 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7 дней, или 2 недели, или 3 недели после дозы средства терапии CAR.

34. Применение или способ по любому из пп. 16-30, где введение одной или нескольких доз клетки, экспрессирующей CAR, и одной или нескольких доз ингибитора PD–1 повторяется.

35. Применение по любому из пп. 1 или 3-34 или способ по любому из пп. 2-34, где средство терапии CAR содержит дозу клеток, экспрессирующих CAR, содержащую

(i) от приблизительно 10⁴ до приблизительно 10⁹ клеток/кг, от приблизительно 10⁴ до приблизительно 10⁵ клеток/кг, от приблизительно 10⁵ до приблизительно 10⁶ клеток/кг, от приблизительно 10⁶ до приблизительно 10⁷ клеток/кг, от приблизительно 10⁷ до приблизительно 10⁸ клеток/кг, от приблизительно 10⁸ до приблизительно 10⁹ клеток/кг или от приблизительно 1–5×10⁷ до приблизительно 1–5×10⁸ клеток/кг;

(ii) приблизительно 1–5×10⁷ клеток/кг; или

(iii) приблизительно 1–5×10⁸ клеток/кг.

36. Применение по любому из пп. 1 или 3-35 или способ по любому из пп. 2-35, где доза ингибитора PD–1 составляет 1–30 мг/кг, между 1 и 25 мг/кг, между 2 и 20 мг/кг, между 2 и 5 мг/кг или приблизительно 2 мг/кг, приблизительно 3 мг/кг, приблизительно 4 мг/кг или приблизительно 5 мг/кг.

37. Применение или способ по п. 36, где доза ингибитора PD–1 составляет приблизительно 1–20 мг/кг или приблизительно 2–5 мг/кг один раз в 2 недели, 3 недели, 4 недели или 5 недель.

38. Применение по любому из пп. 1 или 3-35 или способ по любому из пп. 2-36, где доза ингибитора PD–1 составляет от приблизительно 200 до приблизительно 450 мг, от приблизительно 200 до приблизительно 400 мг или от приблизительно 300 до приблизительно 400 мг один раз в 2 недели, 3 недели, 4 недели или 5 недель.

39. Применение по п. 38 или способ по п. 38, где доза ингибитора PD–1 составляет приблизительно 200 мг или приблизительно 300 мг один раз в 3 недели путем внутривенной инфузии.

40. Применение по п. 39 или способ по п. 39, где доза ингибитора PD–1 составляет приблизительно 400 мг один раз в 4 недели путем внутривенной инфузии.

41. Применение по любому из пп. 1 или 3-35 или способ по любому из пп. 2-35, где ингибитор PD–1 представляет собой молекулу антитела к PD–1 и вводится в дозе приблизительно 300 мг один раз в 2 недели, 3 недели или 4 недели, а средство терапии CAR вводится в дозе 1–5×10⁸ клеток.

42. Применение по любому из пп. 1 или 3-41 или способ по любому из пп. 2-41, где ингибитор PD–1 включает в себя молекулу антитела, малую молекулу, полипептид или ингибирующую нуклеиновую кислоту.

43. Применение по любому из пп. 1 или 3-42 или способ по любому из пп. 2-42, где ингибитор PD–1 характеризуется одним или несколькими из следующего:

a) ингибирует или снижает экспрессию PD–1;

b) ингибирует или снижает активность PD–1;

c) ингибирует или снижает связывание PD–1 с PD–L1 или PD–L2; или

d) связывается с PD–1 или с PD–L1 или PD–L2.

44. Применение по любому из пп. 1 или 3-43 или способ по любому из пп. 2-43, где ингибитор PD–1 представляет собой молекулу антитела.

45. Применение по любому из пп. 1 или 3-44 или способ по любому из пп. 2-44, где ингибитор PD–1 выбран из группы, состоящей из BGB-A317, ниволумаба, пембролизумаба, PDR001, пидилизумаба, AMP–514, AMP–224, MEDI0680, REGN-2810, TSR-042, PF-06801591, BGB-108, INCSHR1210, BAP049, BAP049-chi, BAP049-chi-Y, BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-Clone-A, BAP049-Clone-B, BAP049-Clone-C, BAP049-Clone-D и BAP049-Clone-E.

46. Применение по любому из пп. 1 или 3-45 или способ по любому из пп. 2-45, где ингибитор PD–1 включает в себя молекулу антитела к PD–1, содержащую:

a) область 1, определяющую комплементарность, тяжелой цепи (CDR1 HC), область 2, определяющую комплементарность, тяжелой цепи (CDR2 HC) и область 3, определяющую комплементарность, тяжелой цепи (CDR3 HC) вариабельной области тяжелой цепи, содержащей любую из аминокислотных последовательностей SEQ ID NO: 142, 144, 154, 158, 172, 184, 216 или 220; и

b) область 1, определяющую комплементарность, легкой цепи (CDR1 LC), область 2, определяющую комплементарность, легкой цепи (CDR2 LC) и область 3, определяющую комплементарность, легкой цепи (CDR3 LC) вариабельной области легкой цепи, содержащей любую из аминокислотных последовательностей SEQ ID NO: 152, 162, 168, 176, 180, 188, 192, 196, 200, 204, 208 или 212.

47. Применение или способ по п. 46, где молекула антитела к PD–1 содержит:

a) аминокислотную последовательность CDR1 НС, выбранную из SEQ ID NO: 137 или 140, аминокислотную последовательность CDR2 НС под SEQ ID NO: 138 или 141 и аминокислотную последовательность CDR3 НС под SEQ ID NO: 139; и

b) аминокислотную последовательность CDR1 LС под SEQ ID NO: 146 или 149, аминокислотную последовательность CDR2 LС под SEQ ID NO: 147 или 150 и аминокислотную последовательность CDR3 LС под SEQ ID NO: 148, 151, 166 или 167.

48. Применение или способ по п. 46 или 47, где молекула антитела к PD–1 содержит вариабельную область тяжелой цепи, содержащую:

i) аминокислотную последовательность любой из SEQ ID NO: 142, 144, 154, 158, 172, 184, 216 или 220;

ii) аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере одну, две или три модификации, но не более чем 30, 20 или 10 модификаций по сравнению с аминокислотной последовательностью любой из SEQ ID NO: 142, 144, 154, 158, 172, 184, 216 или 220; или

iii) аминокислотную последовательность, на 95–99% идентичную аминокислотной последовательности любой из SEQ ID NO: 142, 144, 154, 158, 172, 184, 216 или 220.

49. Применение или способ по любому из пп. 46-48, где молекула антитела к PD–1 содержит тяжелую цепь, содержащую:

i) аминокислотную последовательность любой из SEQ ID NO: 156, 160, 174, 186, 218, 222, 225 или 236;

ii) аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере одну, две или три модификации, но не более чем 30, 20 или 10 модификаций по отношению к любой из SEQ ID NO: 156, 160, 174, 186, 218, 222, 225 или 236; или

iii) аминокислотную последовательность, на 95–99% идентичную аминокислотной последовательности любой из SEQ ID NO: 156, 160, 174, 186, 218, 222, 225 или 236.

50. Применение или способ по любому из пп. 46-49, где молекула антитела к PD–1 содержит вариабельную область легкой цепи, содержащую:

i) аминокислотную последовательность любой из SEQ ID NO: 152, 162, 168, 176, 180, 188, 192, 196, 200, 204, 208, или 212;

ii) аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере одну, две или три модификации, но не более чем 30, 20 или 10 модификаций по сравнению с аминокислотной последовательностью любой из SEQ ID NO: 152, 162, 168, 176, 180, 188, 192, 196, 200, 204, 208 или 212; или

iii) аминокислотную последовательность, на 95–99% идентичную аминокислотной последовательности любой из SEQ ID NO: 152, 162, 168, 176, 180, 188, 192, 196, 200, 204, 208 или 212.

51. Применение или способ по любому из пп. 46-50, где молекула антитела к PD–1 содержит легкую цепь, содержащую:

i) аминокислотную последовательность любой из SEQ ID NO: 164, 170, 178, 182, 190, 194, 198, 202, 206, 210 или 214;

ii) аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере одну, две или три модификации, но не более чем 30, 20 или 10 модификаций по отношению к любой из SEQ ID NO: 164, 170, 178, 182, 190, 194, 198, 202, 206, 210 или 214; или

iii) аминокислотную последовательность, на 95–99% идентичную аминокислотной последовательности любой из SEQ ID NO: 164, 170, 178, 182, 190, 194, 198, 202, 206, 210, или 214.

52. Применение или способ по любому из пп. 46-51, где молекула антитела к PD–1 содержит: