КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ ТУКАРЕСОЛ ИЛИ ЕГО АНАЛОГИ Российский патент 2021 года по МПК A61K45/06 A61K31/277 A61K31/192 A61K31/496 A61K39/395 A61P35/00 

ВКЛЮЧЕНИЕ ЛЮБЫХ ПРИОРИТЕТНЫХ ЗАЯВОК ПОСРЕДСТВОМ ССЫЛОК

[0001] Настоящая заявка испрашивает приоритет на основании предварительной заявки на патент США №62/292763, поданной 8 февраля 2016 года, содержание которой полностью включено в настоящее описание посредством ссылки.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Область техники

[0002] Настоящее изобретение относится к области химии и медицины. Более конкретно настоящее изобретение относится к тукаресолу и его аналогам, композициям, содержащим тукаресол или его аналоги, и их применению для лечения.

Описание уровня техники

[0003] Раковые заболевания человека сопровождаются многочисленными генетическими и эпигенетическими изменениями, вызывающими образование неоантигенов, потенциально распознаваемых иммунной системой (Sjoblom et al., 2006). Адаптивная иммунная система, состоящая из Т- и В-лимфоцитов, обладает мощным противораковым потенциалом с широкими возможностями и тонкой специфичностью к реакции на разнообразные опухолевые антигены.

[0004] В недавних исследованиях в области иммунотерапии рака значительные усилия были сосредоточены на подходах, которые позволяют усилить противоопухолевый иммунитет путем адоптивного переноса активированных эффекторных клеток, иммунизации против релевантных антигенов, обеспечения неспецифических иммуностимулирующих агентов, таких как цитокины, или удаления ингибиторов противораковых эффекторных клеток. Усилия по разработке иммуномодуляторов и специфических ингибиторов иммунных контрольных точек стали позволять получать новые иммунотерапевтические способы лечения рака, примером является разработка антитела ипилимумаба, связывающего и ингибирующего антиген цитотоксических Т-лимфоцитов 4 (CTLA-4), для лечения пациентов с меланомой на поздней стадии (Hodi et al., 2010). Кроме того, ниволумаб и пембразумаб (permrazumab), которые представляют собой антитела к белку запрограммированной смерти клеток 1 (PD-1), были одобрены для лечения меланомы, немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) и рака почки, но у пациентов возникал лишь ограниченный ответ на указанные виды терапии. Несмотря на то, что рак остается неизлечимым заболеванием для подавляющего большинства пациентов, существует особая необходимость в разработке эффективных терапевтических агентов, которые могут быть применены для иммунотерапии рака.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0005] Некоторые варианты реализации относятся к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I)

(I) и один или более ингибиторов иммунных контрольных точек.

[0006] Некоторые варианты реализации относятся к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I) и плинабулин.

[0007] Некоторые варианты реализации относятся к способу лечения рака, включающему совместное введение соединения формулы (I) и одного или более ингибиторов иммунных контрольных точек нуждающемуся в этом субъекту.

[0008] Некоторые варианты реализации относятся к способу лечения рака, включающему совместное введение соединения формулы (I), одного или более ингибиторов иммунных контрольных точек и плинабулина нуждающемуся в этом субъекту.

[0009] Некоторые варианты реализации относятся к способу лечения рака, включающему совместное введение соединения формулы (I) и плинабулина нуждающемуся в этом субъекту.

[0010] В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I), описанное в настоящем документе, представляет собой тукаресол.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

[ООН] На фигуре 1 представлен рост опухоли в каждой из четырех групп лечения, включающих антитело к PD-1, антитело к PD-1/тукаресол, антитела к PD-1 и CTLA-4 и антитело к PD-1/антитело к CTLA-4/тукаресол.

[0012] На фигуре 2 представлен противоопухолевый эффект каждой из четырех групп лечения, включающих антитело к PD-1, антитело к PD-1/тукаресол, антитела к PD-1 и CTLA-4 и антитело к PD-1/антитело к CTLA-4/тукаресол.

[0013] На фигуре 3 представлено влияние тукаресола в комбинации с антителом к PD-1 на массу опухоли МС38 при вскрытии.

[0014] На фигуре 4 представлен рост опухоли МС38 в каждой из трех групп лечения, включающих антитела к PD-1/CTLA-4 и антитело к PD-1/антитело к CTLA-4/тукаресол.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНОГО ВАРИАНТА РЕАЛИЗАЦИИ

[0015] В некоторых вариантах реализации соединения для применения, описанного в настоящем документе, представлены соединением формулы (I)

Y¹ выбран из гидроксила, С_1-4 алкиламино и ациламино, содержащего C_1-4 алкильный фрагмент;

Y², Y³ и Y⁴ независимо выбраны из водорода, галогена, С_1-4 алкила, С_1-4 алкокси, трифторметила, гидроксила и бензилокси; и

Q¹ представляет собой где Q² и Q³ независимо выбраны из водорода и С_1-4 алкила;

X выбран из циано, карбоксила или его производного, 5-тетразолила и алкилсульфонилкарбамила, содержащего C_1-6 алкильный фрагмент; и

n представляет собой 0 или целое число, выбранное из 1, 2, 3, 4, 5 и 6, и его фармацевтически приемлемой солью.

[0016] В некоторых вариантах реализации если Y¹ представляет собой гидроксил, Y², Y³ и Y⁴ представляют собой водород, и Q¹ представляет собой то X представляет собой алкилсульфонилкарбамил.

[0017] В некоторых вариантах реализации галоген для Y², Y³ и Y⁴ может быть выбран из иода, брома, хлора и фтора.

[0018] В некоторых вариантах реализации алкил для Q² и Q³ может независимо содержать от 1 до 2 атомов углерода (то есть, представлять собой метил или этил). В некоторых вариантах реализации алкил для Q² и Q³ может представлять собой метил.

[0019] В некоторых вариантах реализации X в виде карбоксильного производного включает: сложные эфиры, включая алифатические и ароматические углеводородные сложные эфиры, такие как алкильные и аралкильные сложные эфиры, где, например, алкил представляет собой С_1-12алкил и предпочтительно С_1-4 алкил (в частности, метил, этил, изопропил и трет-бутил), и где аралкил представляет собой, например, бензил; и амиды, включая незамещенный амид, N-замещенные амиды и N,N-дизамещенные амиды (включающие циклические и гетероциклические амиды), где замещающая группа (группы) представляет (представляют) собой, например, алифатический углеводород, такой как алкил, в частности С_1-6 алкил, такой как метил, этил, изопропил и трет-бутил.

[0020] В некоторых вариантах реализации Y¹ в виде алкиламино может образовывать кислотно-аддитивные соли. Подходящие кислоты хорошо известны в данной области техники, например, представляют собой хлористоводородную кислоту и уксусную кислоту.

[0021] В некоторых вариантах реализации X выбран из циано, 5-тетразолила, алкилсульфонилкарбамила, содержащего C_1-6 алкильный фрагмент и группу -СО, Y, где Y представляет собой -OR¹, и R¹ представляет собой водород, C_1-6 алкил или бензил, или Y представляет собой -NR²R³, где R² и R³ независимо представляют собой водород или алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода.

[0022] В некоторых вариантах реализации X представляет собой карбоксил.

[0023] В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) представляет собой тукаресол.

[0024] Тукаресол, 4-[(2-формил-3-гидроксифенокси)метил]бензойная кислота, и его аналог представляют собой иммуномодуляторы. Указанные соединения могут быть легко получены согласно способам и процедурам, подробно описанным в патенте США №4535183, который полностью включен в настоящее описание посредством ссылки. В некоторых вариантах реализации указанные соединения могут усиливать передачу костимулирующего сигнала в CD4-положительные и CD8-положительные Т-клетки, что приводит к киллингу опухолевых клеток. В некоторых вариантах реализации указанные соединения могут обеспечивать костимулирующий сигнал в CD4⁺ Т-клетках и CD8⁺ Т-клетках путем активации транспорта Na⁺ и K⁺, конвергенции с сигналом рецептора Т-клеток (TCR) на уровне митоген-активируемой протеинкиназы (МАР-киназы) киназы, регулируемой внеклеточными сигналами 2 (ERK-2), и примирования для повышения интенсивности передачи кальциевого сигнала. В некоторых вариантах реализации указанные соединения могут быть биологически активными в качестве иммунопотенциатора, способствуя ответу Т-хелперов 1 (Th1) у пациентов со злокачественной меланомой.

[0025] Плинабулин, (3Z,6Z)-3-бензилиден-6-{[5-(2-метил-2-пропанил)-1Н-имидазол-4-ил]метилен}-2,5-пиперазиндион, представляет собой синтетический аналог природного соединения фенилагистина. Плинабулин может быть легко получен согласно способам и процедурам, подробно описанным в патентах США №№7064201 и 7919497, которые полностью включены в настоящее описание посредством ссылок. В некоторых вариантах реализации плинабулин может эффективно способствовать поглощению антигена и миграции дендритных клеток в лимфатические узлы, где дендритные клетки представляют опухолеспецифические антигены для примирования иммунных эффекторных клеток. Подвергание дендритных клеток воздействию плинабулина может вызывать созревание дендритных клеток и значительно увеличивать их способность примировать Т-клетки. В некоторых вариантах реализации плинабулин может быть медиатором уменьшения размера опухоли посредством иммунной модуляции микроокружения опухоли, способствуя развитию противоопухолевых иммуностимулирующих эффектов. В некоторых вариантах реализации при объединении плинабулина с ингибиторами иммунных контрольных точек могут быть достигнуты значительные терапевтические синергетические эффекты.

[0026] Некоторые варианты реализации относятся к применению соединения формулы (I) в комбинации с одним или более ингибиторами иммунных контрольных точек, такими как ингибиторы CTLA4 (антигена цитотоксических Т-лимфоцитов 4), PD1 (белка запрограммированной смерти клеток 1), PD-L1 (лиганда запрограммированной смерти клеток 1), PD-L2 (лиганда запрограммированной смерти клеток 2), PD-L3 (лиганда запрограммированной смерти клеток 3), PD-L4 (лиганда запрограммированной смерти клеток 4), LAG-3 (гена активации лимфоцитов 3) и TIM-3 (белка Т-клеточного иммуноглобулина и муцина 3). В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) представляет собой тукаресол. В некоторых вариантах реализации указанный ингибитор иммунных контрольных точек представляет собой связывающий лиганд PD-1. В некоторых вариантах реализации указанный ингибитор иммунных контрольных точек представляет собой связывающий лиганд CTLA-4. Некоторые варианты реализации относятся к применению соединения формулы (I) в комбинации с плинабулином. Некоторые варианты реализации относятся к применению соединения формулы (I) в комбинации с одним или более ингибиторами иммунных контрольных точек и плинабулином. Некоторые варианты реализации относятся к применению тукаресола в комбинации с плинабулином. Некоторые варианты реализации относятся к применению тукаресола в комбинации с одним или более ингибиторами иммунных контрольных точек и плинабулином. Некоторые варианты реализации относятся к применению соединения формулы (I) в комбинации с ингибитором PD-1 или ингибитором PD-L1. Некоторые варианты реализации относятся к применению соединения формулы (I) в комбинации с ингибитором PD-1 или PD-L1 и ингибитором CTLA-4. Некоторые варианты реализации относятся к применению соединения формулы (I) в комбинации с ингибитором PD-1, ингибитором PD-L1 и ингибитором CTLA-4.

[0027] Некоторые варианты реализации относятся к применению тукаресола в комбинации с ингибитором PD-1 или ингибитором PD-L1. В некоторых вариантах реализации не вводят никаких других дополнительных ингибиторов контрольных точек. Отсутствие других дополнительных ингибиторов контрольных точек в указанном лечении может способствовать обеспечению эффективного лечения со сниженной или минимальной токсичностью. В некоторых вариантах реализации ингибитор CTLA-4 не вводят.

[0028] Некоторые варианты реализации относятся к применению тукаресола в комбинации с ингибитором PD-1 или PD-L1 и ингибитором CTLA-4. В некоторых вариантах реализации указанный ингибитор CTLA-4 вводят в дозе менее 3 мг/кг. Когда доза указанного ингибитора CTLA-4 ниже традиционной дозы, применяемой для лечения рака или подавления роста опухоли (например, 3 мг/кг), лечение с применением комбинации тукаресола, ингибитора PD-1 или PD-L1 и ингибитора CTLA-4 может приводить к повышенной эффективности со сниженной токсичностью.

[0029] Некоторые варианты реализации относятся к применению тукаресола в комбинации с ингибитором PD-1 или PD-L1 и ингибитором CTLA-4, при этом указанный ингибитор CTLA-4 вводят в дозе примерно 3 мг/кг или более. Когда доза указанного ингибитора CTLA-4 представляет собой традиционную дозу, применяемую для лечения рака или подавления роста опухоли (например, 3 мг/кг), лечение с применением указанной комбинации может приводить к повышенной эффективности без увеличения токсичности.

[0030] PD-1 представляет собой ключевой рецептор иммунных контрольных точек, экспрессируемый активированными Т- и В-клетками, и медиирует иммуносупрессию. PD-1 является представителем семейства рецепторов CD28, которое включает CD28, CTLA-4, индуцируемый костимулятор (ICOS), PD-1 и аттенюатор В- и Т-лимфоцитов (BTLA). Термин «PD-1» в контексте настоящего описания включает PD-1 человека (hPD-1), варианты, изоформы и видовые гомологи hPD-1, а также аналоги, имеющие по меньшей мере один общий эпитоп с hPD-1.

[0031] Были обнаружены различные лиганды для PD-1, представляющие собой гликопротеины клеточной поверхности, включая PD-L1, PD-L2, PD-L3 и PD-L4, которые экспрессируются на антигенпредставляющих клетках, а также на многих раковых клетках человека и, как было продемонстрировано, подавляют активацию Т-клеток и секрецию цитокинов в результате связывания с PD-1. Термин «PD-L1» в контексте настоящего описания включает PD-L1 человека (hPD-L1), варианты, изоформы и видовые гомологи hPD-L1, а также аналоги, имеющие по меньшей мере один общий эпитоп с hPD-L1. Термин «PD-L2» в контексте настоящего описания включает PD-L2 человека (hPD-L2), варианты, изоформы и видовые гомологи hPD-L2, а также аналоги, имеющие по меньшей мере один общий эпитоп с hPD-L2. Термин «PD-L3» в контексте настоящего описания включает PD-L3 человека (hPD-L3), варианты, изоформы и видовые гомологи hPD-L3, а также аналоги, имеющие по меньшей мере один общий эпитоп с hPD-L3. Термин «PD-L4» в контексте настоящего описания включает PD-L4 человека (hPD-L4), варианты, изоформы и видовые гомологи hPD-L4, а также аналоги, имеющие по меньшей мере один общий эпитоп с hPD-L4.

[0032] CTLA-4 (белок, ассоциированный с цитотоксическими Т-лимфоцитами 4) представляет собой белковый рецептор, который, функционируя как иммунная контрольная точка, подавляет иммунную систему. CTLA4 присутствует на поверхности Т-клеток и также является представителем суперсемейства иммуноглобулинов (Ig); CTLA-4 содержит один внеклеточный домен Ig. Транскрипты CTLA-4 были обнаружены в популяциях Т-клеток, обладающих цитотоксической активностью, что свидетельствует о том, что CTLA-4 может принимать участие в цитолитическом ответе.

[0033] Соединение формулы (I), описанное в настоящем документе (например, тукаресол), может обладать синергетическим эффектом с ингибиторами иммунных контрольных точек, такими как антитела к PD-1/PD-L1, при применении для активации врожденной иммунной системы, в частности естественных клеток-киллеров, тучных клеток, эозинофилов, базофилов и фагоцитов, которые включают макрофаги, нейтрофилы и дендритные клетки. Активация врожденной иммунной системы может быть эффективной в лечении рака или подавлении роста опухоли.

[0034] Соединение формулы (I), описанное в настоящем документе (например, тукаресол), может обладать синергетическим эффектом с ингибиторами иммунных контрольных точек, такими как антитела к PD-1/PD-L1, при применении для подавления роста опухоли. Кроме того, соединение формулы (I) также может обладать синергетическим эффектом с обоими ингибиторами иммунных контрольных точек, представляющими собой антитело к PD-1 и антитело к CTLA-4, при применении для подавления роста опухоли. Соединение формулы (I) (например, тукаресол) в целом может обладать превосходными противоопухолевыми свойствами по сравнению с антителом к CTLA-4 при применении совместно с одним или более другими ингибиторами иммунных контрольных точек, и оно обладает лучшим профилем токсичности и безопасности, чем антитело к CTLA-4. Таким образом, тукаресол может быть применен в качестве превосходной замены или дополнения к антителу к CTLA-4 в химиотерапии.

Определения

[0035] Если не указано иное, все технические и научные термины в контексте настоящего описания имеют те же значения, которые обычно подразумеваются специалистом в области техники, к которой относится настоящее изобретение. Все патенты, заявки, опубликованные заявки и другие публикации полностью включены посредством ссылок. В случае, когда существует множество определений термина, приведенного в настоящем описании, определения в указанном разделе имеют большую силу, если не указано иное.

[0036] Термин «фармацевтически приемлемый носитель» или «фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество» включает любые и все растворители, дисперсионные среды, покрытия, антибактериальные и противогрибковые агенты, изотонические агенты и агенты, замедляющие всасывание, и тому подобное. Применение таких сред и агентов для фармацевтически активных веществ хорошо известно в данной области техники. Кроме случаев, когда с активным ингредиентом несовместима любая традиционная среда или агент, предполагается их применение в терапевтических композициях. Кроме того, могут быть включены различные адъюванты, такие как адъюванты, широко применяемые в данной области техники. Соображения по включению различных компонентов в фармацевтические композиции описаны, например, в источнике Gilman et al., (Eds.) (1990); Goodman and Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8^th Ed., Pergamon Press, который полностью включен в настоящее описание посредством ссылки. Фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество может представлять собой моносахарид или производное моносахарида.

[0037] «Субъект» в контексте настоящего описания означает человека или млекопитающее, отличное от человека, например собаку, кошку, мышь, крысу, корову, овцу, свинью, козу, отличного от человека примата или птицу, например цыпленка, а также любое другое позвоночное или беспозвоночное животное.

[0038] Термин «млекопитающее» используется в его обычном биологическом смысле. Таким образом, данный термин, в частности, включает, но не ограничивается ими, приматов, включая обезьян (шимпанзе, человекообразных обезьян (apes), нечеловекообразных обезьян (monkeys)) и людей, крупный рогатый скот, лошадей, овец, коз, свиней, кроликов, собак, кошек, грызунов, крыс, мышей, морских свинок или тому подобное.

[0039] «Эффективное количество» или «терапевтически эффективное количество» в контексте настоящего описания относится к количеству терапевтического агента, которое является эффективным для ослабления до некоторой степени или для уменьшения вероятности возникновения одного или более симптомов заболевания или состояния и может обеспечивать излечение заболевания или состояния.

[0040] «Лечить», «лечение» или «осуществление лечения» в контексте настоящего описания относится к введению субъекту соединения или фармацевтической композиции для профилактических и/или терапевтических целей. Термин «профилактическое лечение» относится к лечению субъекта, у которого еще не проявляются симптомы заболевания или состояния, но который предрасположен к или иным образом подвержен риску развития конкретного заболевания или состояния, при этом указанное лечение уменьшает вероятность того, что у пациента разовьется указанное заболевание или состояние. Термин «терапевтическое лечение» относится к проведению лечения субъекта, уже страдающего от заболевания или состояния.

[0041] В контексте настоящего описания термин «химиотерапевтический агент» относится к агенту, который снижает, предотвращает, подавляет, ограничивает и/или замедляет рост метастазов или новообразований или убивает неопластические клетки непосредственно путем некроза или апоптоза новообразований или с помощью любого другого механизма, или который может быть иным образом применен в фармацевтически эффективном количестве для снижения, предотвращения, подавления, ограничения и/или замедления роста метастазов или новообразований у субъекта с неопластическим заболеванием. Химиотерапевтические агенты включают, но не ограничиваются ими, например, фторпиримидины; пиримидиновые нуклеозиды; пуриновые нуклеозиды; антифолаты, агенты на основе платины; антрациклины/антрацендионы; эпиподофиллотоксины; камптотецины; гормоны; гормональные комплексы; антигормональные средства; ферменты, белки, пептиды и поликлональные и/или моноклональные антитела; алкалоиды барвинка; таксаны; эпотилоны; антимикротубулиновые агенты; алкилирующие агенты; антиметаболиты; ингибиторы топоизомеразы; противовирусные средства и различные другие цитотоксические и цитостатические агенты.

[0042] Термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства в соединении и, которые не являются биологически или иным образом нежелательными для применения в качестве фармацевтического средства. Во многих случаях соединения, раскрытые в настоящем документе, способны образовывать кислые и/или основные соли в силу наличия амино и/или карбоксильных групп или групп, подобных им. Фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли могут быть образованы с неорганическими кислотами и органическими кислотами. Неорганические кислоты, из которых могут быть получены соли, включают, например, соляную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, фосфорную кислоту и тому подобное. Органические кислоты, из которых могут быть получены соли, включают, например, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, гликолевую кислоту, пировиноградную кислоту, щавелевую кислоту, малеиновую кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, фумаровую кислоту, винную кислоту, лимонную кислоту, бензойную кислоту, коричную кислоту, миндальную кислоту, метансульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту, салициловую кислоту, и тому подобное. Фармацевтически приемлемые основно-аддитивные соли могут быть образованы с неорганическими и органическими основаниями. Неорганические основания, из которых могут быть получены соли, включают, например, натрий, калий, литий, аммоний, кальций, магний, железо, цинк, медь, марганец, алюминий и тому подобное; Особенно предпочтительными являются аммоний, калий, натрий, кальций и магний. Органические основания, из которых могут быть получены соли, включают, например, первичные, вторичные и третичные амины, замещенные амины, включая существующие в природе замещенные амины, циклические амины, основные ионообменные смолы и т.п., в частности, такие, как изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин и этаноламин. Многие такие соли известны в данной области техники, как описано в заявке WO 87/05297, Johnston et al., опубликованной 11 сентября 1987 г. (полностью включенной в настоящее описание посредством ссылки).

[0043] В настоящем описании обозначение «С_а-C_b» или «С_а-b», где «а» и «b» представляют собой целые числа, относится к числу атомов углерода в указанной группе. Это означает, что группа может содержать от «а» до «b», включительно, атомов углерода. Таким образом, например, «С₁-С₄алкильная» или «С_1-4 алкильная» группа относится ко всем алкильным группам, содержащим от 1 до 4 атомов углерода, которые представляют собой СН₃-, СН₃СН₂-, СН₃СН₂СН₂-, (СН₃)₂СН-, СН₃СН₂СН₂СН₂-, СН₃СН₂СН(CH₃)- и (CH₃)₃C-.

[0044] Термин «галоген» или «гало» в контексте настоящего описания означает любой из нерадиоактивных атомов 7-го столбца Периодической системы элементов, например, фтор, хлор, бром или иод, причем предпочтительными являются фтор и хлор.

[0045] В контексте настоящего описания «алкил» относится к прямой или разветвленной углеводородной цепи, которая содержит полностью насыщенную (то есть без двойных или тройных связей) углеводородную группу. Алкильная группа может содержать от 1 до 20 атомов углерода (в случаях, когда числовой диапазон встречается в настоящем документе, такой числовой диапазон, как «от 1 до 20» относится к каждому целому числу в заданном диапазоне; например, «от 1 до 20 атомов углерода» означает, что алкильная группа может состоять из 1 атома углерода, 2 атомов углерода, 3 атомов углерода и т.д. до и включая 20 атомов углерода, хотя данное определение также охватывает случаи термина «алкил», когда числовой диапазон не указан). Алкильная группа также может представлять собой алкил со средним размером цепи, содержащий от 1 до 9 атомов углерода. Алкильная группа также может представлять собой низший алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода. Алкильная группа соединений может быть указана как «С₁-С₄ алкил» или подобным образом. Исключительно в качестве примера, «С₁-С₄ алкил» означает, что в алкильной цепи содержится от одного до четырех атомов углерода, то есть алкильная цепь выбрана из метила, этила, пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, втор-бутила и трет-бутила. Типичные алкильные группы включают, но никаким образом не ограничиваются ими, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, третичный бутил, пентил, гексил и т.п.

[0046] В контексте настоящего описания «алкокси» относится к формуле -OR где R представляет собой алкил, определенный выше, такой как «С_1-9 алкокси», включая, но не ограничиваясь ими, метокси, этокси, н-пропокси, 1-метилэтокси (изопропокси), н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси и трет-бутокси и т.п.

[0047] В контексте настоящего описания «алкилтио» относится к формуле -SR, где R представляет собой алкил, определенный выше, такой как «С_1-9 алкилтио» и т.п., включая, но не ограничиваясь ими, метилмеркапто, этилмеркапто, н-пропилмеркапто, 1-метилэтилмеркапто (изопропилмеркапто), н-бутилмеркапто, изобутилмеркапто, втор-бутилмеркапто, трет-бутилмеркапто и т.п.

[0048] В контексте настоящего описания «арил» относится к ароматическому кольцу или системе колец (то есть двум или более конденсированным кольцам, в которых два соседних атома углерода являются общими), содержащим только атомы углерода в основной цепи кольца. Если арил представляет собой систему колец, каждое кольцо в системе является ароматическим. Арильная группа может содержать от 6 до 18 атомов углерода, хотя настоящее изобретение также охватывает случаи термина «арила» когда числовой диапазон не указан. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения арильная группа содержит от 6 до 10 атомов углерода. Арильная группа может быть указана как «С_6-10 арил», «С₆ или С₁₀ арил» или пободным образом. Примеры арильных групп включают, но не ограничиваются ими, фенил, нафтил, азуленил и антраценил.

[0049] В контексте настоящего описания «гетероарил» относится к ароматическому кольцу или системе колец (то есть двум или более конденсированным кольцам, в которых два соседних атома углерода являются общими), которые содержат в основной цепи кольца один или более гетероатомов, то есть элементов, отличных от углерода, включая, но не ограничиваясь ими, азот, кислород и серу. Если гетероарил представляет собой систему колец, каждое кольцо в системе является ароматическим. Гетероарильная группа может содержать 5-18 членов в кольце (то есть указано число атомов, составляющих основную цепь кольца, включая атомы углерода и гетероатомы), хотя настоящее изобретение также охватывает случаи термина «гетероарил», когда числовой диапазон не указан. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения гетероарильная группа содержит от 5 до 10 членов в кольце или от 5 до 7 членов в кольце. Гетероарильная группа может быть указана как «5-7-членный гетероарил», «5-10-членный гетероарил» или пободным образом. Примеры гетероарильного кольца включают, но не ограничиваются ими, фурил, тиенил, фталазинил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, изоксазоллил, изотиазолил, триазолил, тиадиазолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, триазинил, хинолинил, изохинолинил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензотиазолил, индолил, изоиндолил и бензотиенил.

[0050] В контексте настоящего описания «ацил» относится к -C(=O)R, где R представляет собой водород, C_1-6 алкил, С_2-6 алкенил, С_2-6 алкинил, С_3-7 карбоциклил, С_6-10 арил, 5-10-членный гетероарил и 5-10-членный гетероциклил, определенные в настоящем документе. Неограничивающие примеры включают формил, ацетил, пропаноил, бензоил и акрил.

[0051] Группа «O-карбокси» относится к группе «-OC(=O)R», в которой R выбран из водорода, C_1-6 алкила, С_2-6 алкенила, С_2-6 алкинила, С_3-7 карбоциклила, С_6-10 арила, 5-10-членного гетероарила и 5-10-членного гетероциклила, определенных в настоящем документе.

[0052] Группа «C-карбокси» относится к группе «-C(=O)OR», в которой R выбран из водорода, C_1-6 алкила, С_2-6 алкенила, С_2-6 алкинила, С_3-7 карбоциклила, С_6-10 арила, 5-10-членного гетероарила и 5-10-членного гетероциклила, определенных в настоящем документе. Неограничивающий пример включает карбоксил (то есть -C(=O)OH).

[0053] Группа «сульфонил» относится к группе «-SO₂R», в которой R выбран из водорода, C_1-6 алкила, С_2-6 алкенила, С_2-6 алкинила, С_3-7 карбоциклила, С_6-10 арила, 5-10-членного гетероарила и 5-10-членного гетероциклила, определенных в настоящем документе.

[0054] Группа «амино» относится к группе «-NR_AR_B», в которой каждый из R_A и R_B независимо выбраны из водорода, C_1-6 алкила, С_2-6 алкенила, С_2-6 алкинила, С_3-7 карбоциклила, С_6-10 арила, 5-10-членного гетероарила и 5-10-членного гетероциклила, определенных в настоящем документе. Неограничивающий пример включает свободный амино (то есть -NH₂).

[0055] «Аминоалкильная» группа относится к аминогруппе, присоединенной через алкиленовую группу.

[0056] В контексте настоящего описания замещенная группа получена из незамещенной исходной группы, в которой происходит обмен одного или более атомов водорода на другой атом или группу. Если не указано иное, если группа считается «замещенной», это означает, что указанная группа замещена одним или более заместителями, независимо выбранными из C₁-С₆ алкила, C₁-C₆ алкенила, C₁-С₆ алкинила, C₁-С₆ гетероалкила, С₃-С₇ карбоциклила (необязательно замещенного галогеном, C₁-C₆ алкилом, C₁-С₆ алкокси, C₁-С₆ галогеналкилом и C₁-С₆ галогеналкокси), С₃-С₇-карбоциклил-С₁-С₆-алкила (необязательно замещенного галогеном, C₁-С₆ алкилом, C₁-С₆ алкокси, C₁-C₆ галогеналкилом и C₁-С₆ галогеналкокси), 5-10-членного гетероциклила (необязательно замещенного галогеном, C₁-C₆ алкила, C₁-C₆ алкокси, C₁-С₆ галогеналкилом и C₁-С₆ галогеналкокси), 5-10-членного гетероциклила-C₁-С₆-алкила (необязательно замещенного галогеном, C₁-С₆ алкилом, C₁-C₆ алкокси, C₁-C₆ галогеналкилом и C₁-С₆ галогеналкокси), арила (необязательно замещенного галогеном, C₁-С₆ алкилом, C₁-С₆ алкокси, C₁-С₆ галогеналкилом и C₁-С₆ галогеналкокси), арила(С₁-С₆)алкила (необязательно замещенного галогеном, C₁-С₆ алкилом, C₁-С₆ алкокси, C₁-С₆ галогеналкилом и C₁-С₆ галогеналкокси), 5-10-членного гетероарила (необязательно замещенного галогеном, C₁-С₆ алкилом, C₁-С₆ алкокси, C₁-С₆ галогеналкилом и C₁-С₆ галогеналкокси), 5-10-членного гетероарила(С₁-С₆)алкила (необязательно замещенного галогеном, C₁-С₆ алкилом, C₁-С₆ алкокси, C₁-C₆ галогеналкилом и C₁-С₆ галогеналкокси), галогена, циано, гидрокси, C₁-C₆ алкокси, C₁-C₆ алкокси(С₁-С₆)алкила (например, эфир), арилокси, сульфгидрила (меркапто), галоген(С₁-С₆)алкила (например, -CF₃), галоген(С₁-С₆)алкокси (например, -OCF₃), C₁-С₆ алкилтио, арилатио, амино, амино(С₁-С₆)алкила, нитро, О-карбамила, N-карбамила, О-тиокарбамила, N-тиокарбамила, С-амидо, N-амидо, S-сульфонамидо, N-сульфонамидо, С-карбокси, О-карбокси, ацила, цианато, изоцианато, тиоцианато, изотиоцианато, сульфинила, сульфонила и оксо (=O). В тех случаях, когда группа описана как «необязательно замещенная», указанная группа может быть замещена указанными выше заместителями.

[0057] Следует понимать, что определенные способы наименования радикалов могут включать либо монорадикал, либо дирадикал, в зависимости от контекста. Например, в случае когда заместитель требует наличия двух точек присоединения к остальной части молекулы, следует понимать, что указанный заместитель представляет собой дирадикал. Например, заместитель, определенный как алкил, который требует наличия двух точек присоединения, включает в себя дирадикалы, такие как -СН₂-, -СН₂СН₂-, -CH₂CH(CH₃)CH₂- и т.п. Согласно другим способам наименования радикалов четко указано, что радикал представляет собой дирадикал, такой как «алкилен» или «алкенилен».

[0058] Во всех случаях, когда заместитель изображен как дирадикал (то есть имеет две точки присоединения к остальной молекуле), следует понимать, что указанный заместитель может быть присоединен в любом направлении, если не указано иное. Таким образом, например, заместитель, изображенный как -АЕ- или включает заместитель, ориентированный таким образом, что указанный А присоединен к крайней левой точке присоединения в молекуле, а также случай, в котором А присоединен к крайней правой точке присоединения в молекуле.

[0059] Если не указано иное, все технические и научные термины в контексте настоящего описания имеют те же значения, которые обычно подразумеваются специалистом в области техники, к которой относятся варианты реализации. Несмотря на то, что любые способы и вещества, аналогичные или эквивалентные способам и веществам, описанным в настоящем документе, также могут быть применены при осуществлении на практике или испытании вариантов реализации, в настоящем изобретении описаны предпочтительные способы и вещества. Все публикации, упомянутые в настоящем описании, включены в него посредством ссылок для раскрытия и описания способов и/или веществ, в связи с которыми цитируются указанные публикации.

Введение и фармацевтические композиции

[0060] Некоторые варианты реализации относятся к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I), описанное в настоящем документе, и один или более ингибиторов иммунных контрольных точек. В некоторых вариантах реализации указанное соединение формулы (I) представляет собой тукаресол. В некоторых вариантах реализации композиция, описанная в настоящем документе, дополнительно содержит плинабулин. В некоторых вариантах реализации указанный ингибитор иммунных контрольных точек представляет собой ингибитор PD-1, PD-L1, PD-L2, PD-L3, PD-L4, CTLA-4, LAG3, В7-Н3, В7-Н4, иммуноглобулинподобных рецепторов киллерных клеток (KIR) или TIM3. В некоторых вариантах реализации указанный ингибитор иммунных контрольных точек представляет собой ингибитор PD-1. В некоторых вариантах реализации указанный ингибитор иммунных контрольных точек представляет собой связывающий лиганд PD-L1. В некоторых вариантах реализации указанный ингибитор иммунных контрольных точек представляет собой ингибитор PD-L1. В некоторых вариантах реализации указанный ингибитор иммунных контрольных точек представляет собой ингибитор PD-L2 или комбинированный ингибитор PD-L1/PD-L2. В некоторых вариантах реализации указанный ингибитор иммунных контрольных точек представляет собой ингибитор CTLA-4.

[0061] В некоторых вариантах реализации композиция, описанная в настоящем документе, содержит соединение формулы (I), первый ингибитор иммунных контрольных точек и второй ингибитор иммунных контрольных точек, при этом указанный первый ингибитор иммунных контрольных точек отличается от второго ингибитора иммунных контрольных точек. В некоторых вариантах реализации первый и второй ингибиторы иммунных контрольных точек независимо выбраны из ингибитора PD-1, PD-L1, PD-L2, PD-L3, PD-L4, CTLA-4, LAG3, В7-Н3, В7-Н4, KIR или TIM3. В некоторых вариантах реализации указанный первый ингибитор иммунных контрольных точек представляет собой ингибитор PD-1, и указанный второй ингибитор иммунных контрольных точек представляет собой ингибитор CTLA-4. В некоторых вариантах реализации указанный первый ингибитор иммунных контрольных точек представляет собой ингибитор PD-L1, и указанный второй ингибитор иммунных контрольных точек представляет собой ингибитор CTLA-4. В некоторых вариантах реализации указанный первый ингибитор иммунных контрольных точек представляет собой ингибитор PD-L2, и указанный второй ингибитор иммунных контрольных точек представляет собой ингибитор CTLA-4.

[0062] В некоторых вариантах реализации композиция, описанная в настоящем документе, может содержать соединение формулы (I) и ингибитор PD1. В некоторых вариантах реализации композиция, описанная в настоящем документе, может содержать соединение формулы (I) и ингибитор PD-L1. В некоторых вариантах реализации композиция, описанная в настоящем документе, может содержать соединение формулы (I), ингибитор PD-1 или PD-L1 и ингибитор CTLA-4. В некоторых вариантах реализации указанный ингибитор PD-1 представляет собой пембролизумаб. В некоторых вариантах реализации указанный ингибитор PD-1 представляет собой ниволумаб. В некоторых вариантах реализации указанный ингибитор PD-L1 представляет собой атезолизумаб. В некоторых вариантах реализации указанный ингибитор CTLA-4 представляет собой ипилимумаб.

[0063] В некоторых вариантах реализации указанный ингибитор иммунных контрольных точек может представлять собой небольшой пептидный агент, который может подавлять регуляторную функцию Т-клеток. В некоторых вариантах реализации указанный ингибитор иммунных контрольных точек может представлять собой небольшую молекулу (например, менее 500 дальтон), которая может подавлять регуляторную функцию Т-клеток. В некоторых вариантах реализации указанный ингибитор иммунных контрольных точек может представлять собой молекулу, обеспечивающую костимуляцию активации Т-клеток. В некоторых вариантах реализации указанный ингибитор иммунных контрольных точек может представлять собой молекулу, обеспечивающую костимуляцию активации естественных клеток-киллеров. В некоторых вариантах реализации указанный ингибитор иммунных контрольных точек может представлять собой антитело. В некоторых вариантах реализации указанный ингибитор иммунных контрольных точек представляет собой антитело к PD-1. В некоторых вариантах реализации указанный ингибитор иммунных контрольных точек представляет собой антитело к PD-L1. В некоторых вариантах реализации указанный ингибитор иммунных контрольных точек представляет собой антитело к PD-L2. В некоторых вариантах реализации указанный ингибитор иммунных контрольных точек представляет собой антитело к PD-L3. В некоторых вариантах реализации указанный ингибитор иммунных контрольных точек представляет собой антитело к PD-L4. В некоторых вариантах реализации указанный ингибитор иммунных контрольных точек представляет собой антитело к CTLA-4. В некоторых вариантах реализации указанный ингибитор иммунных контрольных точек представляет собой антитело к CTLA-4, LAG3, В7-Н3, В7-Н4, KIR или TIM3.

[0064] Указанное антитело может быть выбрано из α-CD3-APC, α-CD3-АРС-Н7, α-CD4-ECD, α-CD4-PB, α-CD8-PE-Cy7, α-CD-8-PerCP-Cy5.5, α-CD11c-APC, α-CD11b-PE-Cy7, α-CD11b-AF700, α-CD14-FITC, α-CD16-PB, α-CD19-AF780, α-CD19-AF700, α-CD20-PO, α-CD25-PE-Cy7, α-CD40-APC, α-CD45-биотина, стрептавидин-BV605, α-CD62L-ECD, α-CD69-APC-Cy7, α-CD80-FITC, α-CD83-биотина, стрептавидин-PE-Cy7, α-CD86-PE-Cy7, α-CD86-PE, α-CD123-PE, α-CD154-PE, α-CD161-PE, α-CTLA4-PE-Cy7, α-FoxP3-AF488 (клона 259D), IgG1-изотопа-AF488, α-ICOS (CD278)-PE, α-HLA-A2-PE, α-HLA-DR-PB, α-HLA-DR-PerCPCy5.5, α-PD1-APC, V-доменного Ig-супрессора активации Т-клеток (VISTA), костимулирующей молекулы OX40 и CD137.

[0065] В композиции, описанной в настоящем документе, могут быть применены различные антитела (Abs), включая антитела, обладающие способностью к высокоаффинному связыванию с PD-1, PD-L1, PD-L2, PD-L3 или PD-L4. mAbs человека (HuMAbs), которые специфически связываются с PD-1 (например, связываются с PD-1 человека и могут вступать в перекрестную реакцию с PD-1 других видов, таких как макак-крабоед) с высокой аффинностью, были раскрыты в патенте США №8008449, который полностью включен в настоящее описание посредством ссылки. HuMAbs, которые специфически связываются с PD-L1 с высокой аффинностью, были раскрыты в патенте США №7943743, который полностью включен в настоящее описание посредством ссылки. Другие mAbs к PD-1 были описаны, например, в патентах США №№6808710, 7488802 и 8168757 и РСТ-публикации № WO 2012/145493, все из которых полностью включены в настоящее описание посредством ссылок. mAbs к PD-L1 были описаны, например, в патентах США №№7635757 и 8217149, публикации заявки на патент США №2009/0317368 и РСТ-публикациях №№ WO 2011/066389 и WO 2012/14549, все из которых полностью включены в настоящее описание посредством ссылок.

[0066] В некоторых вариантах реализации указанные HuMAbs к PD-1 могут быть выбраны из 17D8, 2D3, 4Н1, 5С4 (также именуемого в настоящем описании как ниволумаб), 4А11, 7D3 и 5F4, все из которых описаны в патенте США №8008449. В некоторых вариантах реализации указанные HuMAbs к PD-1 могут быть выбраны из 3G10, 12А4 (также именуемого в настоящем описании как BMS-936559), 10А5, 5F8, 10Н10, 1 В12, 7Н1, 11Е6, 12В7 и 13G4, все из которых описаны в патенте США №7943743.

[0067] Некоторые варианты реализации относятся к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I) и плинабулин. В некоторых вариантах реализации указанное соединение формулы (I) представляет собой тукаресол.

[0068] В некоторых вариантах реализации указанная композиция может дополнительно содержать один или более фармацевтически приемлемых разбавителей. В некоторых вариантах реализации указанный фармацевтически приемлемый разбавитель может включать Коллифор HS15® (полиоксил (15)-гидроксистеарат). В некоторых вариантах реализации указанный фармацевтически приемлемый разбавитель может включать пропиленгликоль. В некоторых вариантах реализации указанные фармацевтически приемлемые разбавители могут включать Коллифор и пропиленгликоль. В некоторых вариантах реализации указанные фармацевтически приемлемые разбавители могут включать Коллифор и пропиленгликоль, при этом Коллифор составляет примерно 40% масс., и пропиленгликоль составляет примерно 60% масс. из расчета на общую массу указанных разбавителей. В некоторых вариантах реализации указанная композиция может дополнительно содержать одно или более других фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

[0069] Для получения фармацевтических композиций, описанных в настоящем документе, могут быть применены стандартные способы приготовления фармацевтических составов, такие как способы, описанные в Remington's The Science and Practice of Pharmacy, 21^st Ed., Lippincott Williams & Wilkins (2005), полностью включенном в настоящее описание посредством ссылки. Соответственно, некоторые варианты реализации включают фармацевтические композиции, содержащие: (а) безопасное и терапевтически эффективное количество плинабулина или его фармацевтически приемлемых солей; (b) ингибитор иммунных контрольных точек и (с) фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель, вспомогательное вещество или их комбинацию.

[0070] Другие варианты реализации включают совместное введение соединения формулы (I) и одного или более ингибиторов иммунных контрольных точек в отдельных композициях. В некоторых вариантах реализации указанное соединение формулы (I) представляет собой тукаресол. Таким образом, некоторые варианты реализации включают первую фармацевтическую композицию, содержащую: (а) безопасное и терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых солей и (b) фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель, вспомогательное вещество или их комбинацию; и вторую фармацевтическую композицию, содержащую: (а) один или более ингибиторов иммунных контрольных точек и (b) фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель, вспомогательное вещество или их комбинацию.

[0071] Другие варианты реализации включают совместное введение соединения формулы (I) и плинабулина в отдельных композициях. В некоторых вариантах реализации указанное соединение формулы (I) представляет собой тукаресол. Таким образом, некоторые варианты реализации включают первую фармацевтическую композицию, содержащую: (а) безопасное и терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых солей и (b) фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель, вспомогательное вещество или их комбинацию; и вторую фармацевтическую композицию, содержащую: (а) плинабулин и (b) фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель, вспомогательное вещество или их комбинацию.

[0072] Другие варианты реализации включают совместное введение соединения формулы (I), одного или более ингибиторов иммунных контрольных точек и плинабулина в отдельных композициях. В некоторых вариантах реализации указанное соединение формулы (I) представляет собой тукаресол. Таким образом, некоторые варианты реализации включают первую фармацевтическую композицию, содержащую: (а) безопасное и терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых солей и (b) фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель, вспомогательное вещество или их комбинацию; вторую фармацевтическую композицию, содержащую: (а) один или более ингибиторов иммунных контрольных точек и (b) фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель, вспомогательное вещество или их комбинацию; и третью фармацевтическую композицию, содержащую: (а) плинабулин и (b) фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель, вспомогательное вещество или их комбинацию.

[0073] Введение фармацевтических композиций, описанных в настоящем документе, может осуществляться с помощью любого из общепринятых способов введения для агентов, которые служат для схожих целей, в том числе, но не ограничиваясь ими, перорально, подъязычно, буккально, подкожно, внутривенно, интраназально, местно, чрескожно, внутрикожно, внутрибрюшинно, внутримышечно, внутрилегочно, вагинально, ректально или интраокулярно. Пероральный и парентеральный способы введения являются традиционными при лечении признаков, которые являются предметом предпочтительных вариантов реализации.

[0074] Термин «фармацевтически приемлемый носитель» или «фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество» включает любые и все растворители, дисперсионные среды, покрытия, антибактериальные и противогрибковые агенты, изотонические агенты и агенты, замедляющие всасывание, и тому подобное. Применение таких сред и агентов для фармацевтически активных веществ хорошо известно в данной области техники. Кроме случаев, когда с активным ингредиентом несовместима любая традиционная среда или агент, предполагается их применение в терапевтических композициях. Кроме того, могут быть включены различные адъюванты, такие как адъюванты, широко применяемые в данной области техники. Соображения по включению различных компонентов в фармацевтические композиции описаны, например, в источнике Gilman et al. (Eds.) (1990); Goodman and Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8^th Ed., Pergamon Press, который полностью включен в настоящее описание посредством ссылки.

[0075] Некоторыми примерами веществ, которые могут служить в качестве фармацевтически приемлемых носителей или их компонентов, являются сахара, такие как лактоза, глюкоза и сахароза; крахмалы, такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал; целлюлоза и ее производные, такие как натрий карбоксиметилцеллюлоза, этилцеллюлоза и метилцеллюлоза; порошкообразный трагакант; солод; желатин; тальк; твердые смазывающие вещества, такие как стеариновая кислота и стеарат магния; сульфат кальция; растительные масла, такие как арахисовое масло, хлопковое масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и масло какао; полиолы, такие как пропиленгликоль, глицерин, сорбит, маннит и полиэтиленгликоль; альгиновая кислота; эмульгаторы, такие как Твины; смачивающие агенты, такие как лаурилсульфат натрия; окрашивающие агенты; ароматизирующие агенты; агенты для таблетирования, стабилизаторы; антиоксиданты; консерванты; апирогенная вода; изотонический солевой раствор и фосфатные буферные растворы.

[0076] Композиции, описанные в настоящем документе, предпочтительно представлены в виде единичной лекарственной формы. В контексте настоящего описания «единичная лекарственная форма» представляет собой композицию, содержащую количество соединения или композиции, которое подходит для введения субъекту-животному, предпочтительно субъекту-млекопитающему, в однократной дозе, в соответствии с надлежащей медицинской практикой (good medical practice). Получение однократной или единичной лекарственной формы, однако, не означает, что указанную лекарственную форму вводят один раз в день или один раз на курс терапии. Такие лекарственные формы рассматриваются как предполагаемые к введению один, два, три или более раз в день, и могут быть введены в виде инфузии в течение некоторого периода времени (например, от примерно 30 минут до примерно 2-6 часов), или введены в виде непрерывной инфузии, и могут быть даны более одного раза в ходе курса терапии, хотя и однократное введение конкретно не исключено. Специалисту в данной области будет понятно, что указанный состав не включает конкретно полный курс терапии, и такие решения остаются на усмотрение специалистов в области лечения, а не в области приготовления составов.

[0077] Композиции, подходящие описанным выше образом, могут находиться в любой из множества подходящих форм для различных путей введения, например, для перорального, сублингвального, буккального, назального, ректального, местного (включая трансдермальное или интрадермальное), глазного, внутримозгового, внутричерепного, интратекального, внутриартериального, внутривенного, внутримышечного или других парентеральных путей введения. Специалисту в данной области техники будет понятно, что композиции для перорального и назального введения включают композиции, которые вводят путем ингаляции, и они приготовлены с использованием доступных методик. В зависимости от конкретного желаемого пути введения могут быть использованы разнообразные фармацевтически приемлемые носители, хорошо известные в данной области техники. Фармацевтически приемлемые носители включают в себя, например, твердые или жидкие наполнители, разбавители, гидротропные агенты, поверхностно-активные агенты и инкапсулирующие вещества. Могут быть включены необязательные фармацевтически активные вещества, которые по существу не мешают ингибирующей активности соединения или композиции. Количество носителя, используемое в сочетании с соединением или композицией, является достаточным для обеспечения практического количества материала для введения на единичную дозу соединения. Методы и композиции для приготовления лекарственных форм, подходящих для применения в способах, описанных в настоящем документе, описаны в следующих источниках: Modern Pharmaceutics, 4^th Ed., Chapters 9 and 10 (Banker & Rhodes, editors, 2002); Lieberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1989); и Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 8^th Edition (2004), причем содержание всех из указанных источников включено в настоящее описание посредством ссылки.

[0078] Могут быть использованы различные пероральные лекарственные формы, включая твердые формы, как таблетки, капсулы (например, твердые гелевые капсулы и жидкие гелевые капсулы), гранулы и объемные порошки. Таблетки могут быть представлять собой спрессованые измельченные порошки для таблеток, могут быть покрыты энтеросолюбильным покрытием, покрыты сахаром, покрыты пленкой или могут быть спрессованы по несколько, могут содержать подходящие связующие, смазывающие агенты, разбавители, разрыхляющие агенты, окрашивающие агенты, ароматизирующие агенты, агенты, вызывающие текучесть, и агенты, способствующие плавлению. Жидкие лекарственные формы для перорального введения включают водные растворы, эмульсии, суспензии, растворы и/или суспензии, восстановленные из нешипучих гранул, и шипучие препараты, восстановленные из шипучих гранул, содержащие подходящие растворители, консерванты, эмульгирующие агенты, суспендирующие агенты, разбавители, подсластители, агенты, способствующие плавлению, окрашивающие агенты и ароматизирующие агенты.

[0079] Фармацевтически приемлемые носители, подходящие для приготовления единичных лекарственных форм для перорального введения, хорошо известны в данной области техники. Таблетки обычно содержат традиционные фармацевтически совместимые адъюванты, такие как инертные разбавители, такие как карбонат кальция, карбонат натрия, маннит, лактоза и целлюлоза; связующие, такие как крахмал, желатин и сахароза; разрыхлители, такие как крахмал, альгиновая кислота и кроскармеллоза; смазывающие агенты, такие как стеарат магния, стеариновая кислота и тальк. Для улучшения характеристик текучести порошковой смеси могут быть использованы вещества, способствующие скольжению, такие как диоксид кремния. Для обеспечения внешнего вида могут быть добавлены окрашивающие агенты, такие как красители для пищевых продуктов, лекарств и косметики (FD&C, англ.: food, drags and cosmetic). Подсластители и ароматизирующие агенты, такие как аспартам, сахарин, ментол, перечная мята и фруктовые отдушки, являются ценными адъювантами для жевательных таблеток. Капсулы обычно содержат один или более твердых разбавителей, раскрытых выше. Выбор компонентов носителей зависит от второстепенных соображений, таких как вкус, стоимость и стабильность при хранении, которые не являются критическими, и может быть легко сделан специалистом в данной области техники.

[0080] Композиции для перорального введения также включают жидкие растворы, эмульсии, суспензии и т.п. Фармацевтически приемлемые носители, подходящие для получения таких композиций, хорошо известны в данной области техники. Типичные компоненты носителей для сиропов, эликсиров, эмульсий и суспензий включают этанол, глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, жидкую сахарозу, сорбит и воду. Для суспензий типичные суспендирующие агенты включают метилцеллюлозу, натрий карбоксиметилцеллюлозу, АВИЦЕЛ RC-591 (AVICEL RC-591), трагакант и альгинат натрия; типичные смачивающие агенты включают лецитин и полисорбат 80; а типичные консерванты включают метилпарабен и бензоат натрия. Жидкие композиции для перорального введения могут также содержать один или более компонентов, таких как подсластители, ароматизирующие агенты и красители, описанные выше.

[0081] Такие композиции могут быть также покрыты с помощью традиционных методов, обычно зависимыми от рН или времени покрытиями, такими что целевая композиция высвобождается в желудочно-кишечном тракте в непосредственной близости от желаемого местного применения или в разное время, чтобы пролонгировать желаемое действие. Такие лекарственные формы обычно включают, но не ограничиваются ими, один или более из фталата ацетата целлюлозы, фталата поливинилацетата, фталата гидроксипропилметилцеллюлозы, этилцеллюлозы, покрытий Эудрагита (Eudragit), восков и шеллака.

[0082] Композиции, описанные в настоящем документе, могут необязательно включать другие активные лекарственные вещества.

[0083] Другие композиции, подходящие для достижения системной доставки целевых соединений, включают лекарственные формы для сублингвального, буккального и назального введения. Такие композиции обычно содержат одно или более растворимых веществ-наполнителей, таких как сахароза, сорбит и маннит, и связующие вещества, такие как аравийская камедь (acacia), микрокристаллическая целлюлоза, карбоксиметилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза. Также могут быть включены вещества, способствующие скольжению, смазывающие вещества, подсластители, красители, антиоксиданты и ароматизирующие агенты, раскрытые выше.

[0084] Жидкую композицию, которая разработана для местного офтальмологического применения, готовят таким образом, чтобы ее можно было вводить местно на глаз. Комфорт может быть максимальным, насколько это возможно, хотя иногда из соображений приготовления (например, стабильности лекарственного средства) может быть необходимо, чтобы комфорт оказался меньше оптимального. В том случае, если комфорт не может быть максимизирован, жидкость должна быть приготовлена таким образом, чтобы такая жидкость переносилась пациентом при местном офтальмологическом применении. Кроме того, офтальмологически приемлемая жидкость может быть либо упакована для однократного применения, либо может содержать консервант для предотвращения загрязнения в течение нескольких применений.

[0085] Растворы или лекарственные средства для офтальмологического применения часто готовят с использованием физиологического раствора в качестве основного носителя. Офтальмологические растворы могут предпочтительно поддерживаться при комфортном рН с помощью подходящей буферной системы. Составы могут также содержать обычные фармацевтически приемлемые консерванты, стабилизаторы и поверхностно-активные вещества.

[0086] Консерванты, которые могут быть использованы в фармацевтических композициях, раскрытых в настоящем документе, включают, но не ограничиваются ими, бензалкония хлорид, жидкий дезинфектант без хлора (РНМВ), хлорбутанол, тимеросал, ацетат фенилртути и нитрат фенилртути. Подходящим поверхностно-активным веществом является, например, Твин 80. Кроме того, в офтальмологических препаратах, раскрытых в настоящем документе, могут быть использованы различные подходящие носители (vehicles). Эти носители включают, но не ограничиваются ими, поливиниловый спирт, повидон, гидроксипропилметилцеллюлозу, полоксамеры, карбоксиметилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу и очищенную воду.

[0087] При необходимости или для удобства могут быть добавлены регуляторы тоничности. Они включают, но не ограничиваются ими, соли, в частности хлорид натрия, хлорид калия, маннит и глицерин или любой другой офтальмологически подходящий регулятор тоничности.

[0088] Для регулирования рН могут быть использованы различные буферы и средства, при условии, что полученный в результате препарат будет офтальмологически приемлемым. Для многих композиций рН будет составлять от 4 до 9. Соответственно, буферы включают ацетатные буферы, цитратные буферы, фосфатные буферы и боратные буферы. Для регулирования рН этих составов при необходимости могут быть использованы кислоты или основания.

[0089] Офтальмологически приемлемые антиоксиданты включают, но не ограничиваются ими, метабисульфит натрия, тиосульфат натрия, ацетилцистеин, бутилированный гидроксианизол и бутилированный гидрокситолуол.

[0090] Другими вспомогательными компонентами, которые могут быть включены в офтальмологические препараты, являются хелатирующие агенты. Подходящим хелатирующим агентом является эдетат динатрия, хотя вместо него или в сочетании с ним могут быть также использованы и другие хелатирующие агенты.

[0091] Для местного применения используют кремы, мази, гели, растворы или суспензии и т.д., содержащие композицию, раскрытую в настоящем документе. Композиции для местного применения обычно могут содержать фармацевтический носитель, сорастворитель, эмульгатор, усилитель проникновения, консервирующую систему и смягчающее средство.

[0092] Для внутривенного введения композиции, описанные в настоящем документе, могут быть растворены или диспергированы в фармацевтически приемлемом разбавителе, таком как солевой раствор или раствор декстрозы. Подходящие вспомогательные вещества могут быть включены для достижения желаемого рН, включая, но не ограничиваясь ими, NaOH, карбонат натрия, ацетат натрия, HCl и лимонную кислоту. В различных вариантах реализации настоящего изобретения рН конечной композиции составляет от 2 до 8 или предпочтительно от 4 до 7. Вспомогательные вещества-антиоксиданты, могут включать бисульфит натрия, ацетон-бисульфит натрия, формальдегид натрия, сульфоксилат, тиомочевину и ЭДТА. Другие неограничивающие примеры подходящих вспомогательных веществ, которые можно обнаружить в готовой композиции для внутривенного введения, могут включать фосфаты натрия или калия, лимонную кислоту, винную кислоту, желатин и углеводы, такие как декстроза, маннит и декстран. Другие приемлемые вспомогательные вещества описаны в источниках Powell, et al., Compendium of Excipients for Parenteral Formulations, PDA J Pharm Sci and Tech 1998, 52 238-311, и Nema et al., Excipients and Their Role in Approved Injectable Products: Current Usage and Future Directions, PDA J Pharm Sci and Tech 2011, 65 287-332, полное содержание обоих из которых включено в настоящее описание посредством ссылки. Для обеспечения бактериостатического или фунгистатического раствора также могут быть включены антимикробные агенты, включая, но не ограничиваясь ими, нитрат фенилртути, тимеросал, бензетония хлорид, бензалкония хлорид, фенол, крезол и хлорбутанол.

[0093] Композиции для внутривенного введения могут быть предоставлены для лиц, осуществляющих уход, форме одного или более твердых веществ, которые восстанавливают с помощью подходящего разбавителя, такого как стерильная вода, солевой раствор или декстроза в воде незадолго до введения. В других вариантах реализации настоящего изобретения указанные композиции представлены в растворе, готовом для парентерального введения. В других вариантах реализации настоящего изобретения указанные композиции представлены в растворе, который дополнительно разбавляют перед введением. В вариантах реализации настоящего изобретения, которые включают введение комбинации соединения, описанного в настоящем документе, и другого агента, указанная комбинация может быть предоставлена лицам, осуществляющим уход в виде смеси, или лица, осуществляющие уход, могут смешать указанные два агента перед введением, или указанные два агента можно вводить отдельно.

[0094] В некоторых вариантах реализации композиции, описанные в настоящем документе, могут быть применены в комбинации с другими терапевтическими агентами. В некоторых вариантах реализации композиции, описанные в настоящем документе, могут быть введены или применены в комбинации с такими способами лечениями, как химиотерапия, лучевая и биологическая терапии.

Способ лечения

[0095] Некоторые варианты реализации относятся к способу лечения рака с применением фармацевтической композиции, описанной в настоящем документе, у нуждающегося в этом субъекта. Некоторые варианты реализации относятся к способу лечения рака, включающему совместное введение соединения формулы (I), описанного в настоящем документе, и одного или более ингибиторов иммунных контрольных точек нуждающемуся в этом субъекту. Некоторые варианты реализации относятся к способу лечения рака, включающему совместное введение соединения формулы (I), одного или более ингибиторов иммунных контрольных точек и плинабулина нуждающемуся в этом субъекту. Некоторые варианты реализации относятся к способу лечения рака, включающему совместное введение соединения формулы (I) и плинабулина нуждающемуся в этом субъекту. В некоторых вариантах реализации указанное соединение формулы (I) представляет собой тукаресол. В некоторых вариантах реализации указанный субъект может представлять собой животное, например млекопитающее, человека. В некоторых вариантах реализации указанный субъект представляет собой человека.

[0096] Некоторые варианты реализации относятся к способам обеспечения костимуляции активации Т-клеток против рака путем совместного введения соединения формулы (I), одного или более ингибиторов иммунных контрольных точек. Некоторые варианты реализации относятся к способам обеспечения костимуляции естественных клеток-киллеров против рака путем совместного введения соединения формулы (I), одного или более ингибиторов иммунных контрольных точек. В некоторых вариантах реализации указанное соединение формулы (I) представляет собой тукаресол.

[0097] В некоторых вариантах реализации указанный рак содержит раковые клетки, экспрессирующие связывающий лиганд PD-1. В некоторых вариантах реализации указанный связывающий лиганд PD-1 представляет собой PD-L1. В некоторых вариантах реализации указанный связывающий лиганд PD-1 представляет собой PD-L2.

[0098] В некоторых вариантах реализации способ лечения рака, описанный в настоящем документе, дополнительно включает выявление раковых клеток, экспрессирующих связывающий лиганд PD-1. В некоторых вариантах реализации способ лечения рака, описанный в настоящем документе, дополнительно включает выявление раковых клеток, экспрессирующих PD-L1. В некоторых вариантах реализации способ лечения рака, описанный в настоящем документе, дополнительно включает выявление раковых клеток, экспрессирующих PD-L2. В некоторых вариантах реализации способ лечения рака, описанный в настоящем документе, дополнительно включает выявление раковых клеток, экспрессирующих PD-L3 или PD-L4.

[0099] В некоторых вариантах реализации выявление раковых клеток, экспрессирующих связывающий лиганд PD-1, включает применение анализа для определения присутствия указанного связывающего лиганда. Примеры подходящего анализа включают, но не ограничиваются ими, набор PD-L1 IHC 22С3 pharmDx и PD-L1 IHC 28-8 pharmDx, доступные от Dako.

[0100] В некоторых вариантах реализации указанный рак содержит раковые клетки, экспрессирующие связывающий лиганд CTLA-4. В некоторых вариантах реализации указанный связывающий лиганд CTLA-4 представляет собой В7.1 или В7.2.

[0101] В некоторых вариантах реализации способ лечения рака, описанный в настоящем документе, дополнительно включает выявление раковых клеток, экспрессирующих связывающий лиганд CTLA-4. В некоторых вариантах реализации способ лечения рака, описанный в настоящем документе, дополнительно включает выявление раковых клеток, экспрессирующих В7.1 или В7.2.

[0102] В некоторых вариантах реализации указанный ингибитор иммунных контрольных точек представляет собой ниволумаб, пембролизумаб, пидилизумаб, ипилимумаб, дакарбазин, BMS 936559, атезолизумаб, дурвалумаб или любые их комбинации.

[0103] В некоторых вариантах реализации рак представляет собой рак головы и шеи, рак легкого, рак желудка, рак толстой кишки, рак поджелудочной железы, рак предстательной железы, рак груди, рак почки, рак мочевого пузыря, рак яичника, рак шейки матки, меланому, глиобластому, миелому, лимфому или лейкоз. В некоторых вариантах реализации указанный рак представляет собой почечно-клеточную карциному, злокачественную меланому, немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ), рак яичников, лимфому Ходжкина или плоскоклеточную карциному. В некоторых вариантах реализации указанный рак выбран из рака груди, рака толстой кишки, рака прямой кишки, рака легкого, рака предстательной железы, меланомы, лейкоза, рака яичника, рака желудка, почечно-клеточной карциномы, рака печени, рака поджелудочной железы, лимфом и миеломы. В некоторых вариантах реализации указанный рак представляет собой солидную опухоль или гематологический рак.

[0104] В некоторых вариантах реализации указанный рак не содержит каких-либо клеток, экспрессирующих PD-1, PD-L1 или PD-L2 на обнаруживаемом уровне.

[0105] В некоторых вариантах реализации комбинация соединения формулы (I) и ингибитора PD-1 (или ингибитора PD-L1/ингибитора PD-L2) демонстрирует лучший профиль безопасности и более низкую токсичность, чем комбинация ингибитора CTLA-4 и ингибитора PD-1 (или ингибитора PD-L1/ингибитора PD-L2). В некоторых вариантах реализации терапевтический индекс для комбинации соединения формулы (I) и ингибитора PD-1 (или ингибитора PD-L1/ингибитора PD-L2) больше, чем терапевтический индекс комбинации ингибитора CTLA-4 и ингибитора PD-1 (или ингибитора PD-L1/ингибитора PD-L2). В некоторых вариантах реализации указанное соединение формулы (I) представляет собой тукаресол.

[0106] Некоторые варианты реализации относятся к способу разрушения сосудистой сети опухоли, ассоциированной с раком, у субъекта, включающему совместное введение указанному субъекту соединения формулы (I), описанного в настоящем документе, и плинабулина. В некоторых вариантах реализации указанный способ разрушения сосудистой сети опухоли, ассоциированной с раком, дополнительно включает введение одного или более ингибиторов иммунных контрольных точек. В некоторых вариантах реализации указанное соединение формулы (I) представляет собой тукаресол.

[0107] Различные раковые заболевания связаны с образованием сосудистой сети опухоли. В некоторых вариантах реализации указанный рак представляет собой рак, выбранный из группы, состоящей из меланомы, рака поджелудочной железы, колоректальной аденокарциномы, опухоли головного мозга, острого лимфобластного лейкоза, хронического лимфоцитарного лейкоза, гормонально-рефрактерного метастатического рака предстательной железы, метастатического рака груди, немелкоклеточного рака легкого, почечно-клеточной карциномы, рака головы и шеи, рака предстательной железы, рака толстой кишки, анапластического рака щитовидной железы.

[0108] Некоторые варианты реализации включают совместное введение композиции и/или фармацевтической композиции, описанной в настоящем документе, с дополнительным лекарственным средством. Например, как описано выше, некоторые варианты реализации включают совместное введение соединения формулы (I), описанного в настоящем документе, с одним или более ингибиторами иммунных контрольных точек, некоторые варианты реализации включают совместное введение соединения формулы (I), описанного в настоящем документе, с одним или более ингибиторами иммунных контрольных точек и плинабулином, и некоторые варианты реализации включают совместное введение соединения формулы (I), описанного в настоящем документе, с плинабулином. В некоторых вариантах реализации указанное соединение формулы (I) представляет собой тукаресол. Под «совместным введением» подразумевается, что два или более агентов вводят таким образом, что введение одного или более агентов влияет на эффективность и/или безопасность одного или более других агентов независимо от того, когда или как их фактически вводят. В одном из вариантов реализации указанные агенты вводят одновременно. В одном из таких вариантов реализации введение в комбинации осуществляют путем объединения указанных агентов в однократной лекарственной форме. В другом варианте реализации указанные агенты вводят последовательно. В одном из вариантов реализации указанные агенты вводят одинаковым способом, например перорально или внутривенно. В другом варианте реализации указанные агенты вводят разными способами, например один из них вводят перорально, а другой вводят внутривенно. В некоторых вариантах реализации период времени между введением одного или более агентов и введением совместно вводимых одного или более агентов может составлять примерно 5 мин, 10 мин, 20 мин, 30 мин, 40 мин, 50 мин, 1 час, 2 часа, 3 часа, 5 часов, 8 часов, 10 часов, 12 часов, 15 часов, 18 часов, 20 часов, 24 часа, 36 часов, 48 часов, 3 суток, 4 суток, 5 суток, 6 суток, 7 суток, 10 суток, 14 суток, 21 сутки, 28 суток или 30 суток. В некоторых вариантах реализации период времени между введением одного или более агентов и введением совместно вводимых одного или более агентов может составлять примерно 1 мин-5 мин, 1 мин-10 мин, 1 мин-20 мин, 1 мин-30 мин, 1 мин-40 мин, 1 мин-50 мин, 1 мин-1 ч, 1 мин-2 ч, 1 мин-4 ч, 1 мин-6 ч, 1 мин-8 ч, 1 мин-10 ч, 1 мин-12 ч, 1 мин-24 ч, 1 мин-36 ч, 1 мин-48 ч, 1 мин-60 ч, 1 мин-72 ч, 5 мин-10 мин, 5 мин-20 мин, 5 мин-30 мин, 5 мин-40 мин, 5 мин-50 мин, 5 мин-1 ч, 5 мин-2 ч, 5 мин-4 ч, 5 мин-6 ч, 5 мин-8 ч, 5 мин-10 ч, 5 мин-12 ч, 5 мин-24 ч, 5 мин-36 ч, 5 мин-48 ч, 5 мин-60 ч, 5 мин-72 ч, 10 мин-20 мин, 10 мин-30 мин, 10 мин-40 мин, 10 мин-50 мин, 10 мин-1 ч, 10 мин-2 ч, 10 мин-4 ч, 10 мин-6 ч, 10 мин-8 ч, 10 мин-10 ч, 10 мин-12 ч, 10 мин-24 ч, 10 мин-36 ч, 10 мин-48 ч, 10 мин-60 ч, 10 мин-72 ч, 30 мин-40 мин, 30 мин-50 мин, 30 мин-1 ч, 30 мин-2 ч, 30 мин-4 ч, 30 мин-6 ч, 30 мин-8 ч, 30 мин-10 ч, 30 мин-12 ч, 30 мин-24 ч, 30 мин-36 ч, 30 мин-48 ч, 30 мин-60 ч, 30 мин-72 ч, 1 ч-2 ч, 1 ч-4 ч, 1 ч-6 ч, 1 ч-8 ч, 1 ч-10 ч, 1 ч-12 ч, 1 ч-24 ч, 1 ч-36 ч, 1 ч-48 ч, 1 ч-60 ч, 1 ч-72 ч, 6 ч-8 ч, 6 ч-10 ч, 6 ч-12 ч, 6 ч-24 ч, 6 ч-36 ч, 6 ч-48 ч, 6 ч-60 ч, 6 ч-72 ч, 12 ч-24 ч, 12 ч-36 ч, 12 ч-48 ч, 12 ч-60 ч или 12 ч-72 ч.

[0109] Фактическая доза активных соединений, описанных в настоящем документе, зависит от конкретного соединения и от состояния, подлежащего лечению; выбор подходящей дозы находится в пределах знаний специалиста в данной области техники. В некоторых вариантах реализации способ, описанный в настоящем документе, включает введение соединения формулы (I) в дозе в диапазоне от примерно 0,01 мг/кг до примерно 250 мг/кг массы тела, от примерно 0,1 мг/кг до примерно 200 мг/кг массы тела, от примерно 0,25 мг/кг до примерно 120 мг/кг массы тела, от примерно 0,5 мг/кг до примерно 70 мг/кг массы тела, от примерно 1,0 мг/кг до примерно 50 мг/кг массы тела, от примерно 1,0 мг/кг до примерно 15 мг/кг массы тела, от примерно 2,0 мг/кг до примерно 15 мг/кг массы тела, от примерно 3,0 мг/кг до примерно 12 мг/кг массы тела или от примерно 5,0 мг/кг до примерно 10 мг/кг массы тела. В некоторых вариантах реализации способ, описанный в настоящем документе, включает введение соединения формулы (I) в дозе в диапазоне 0,5-1, 0,5-2, 0,5-3, 0,5-4, 0,5-5, 0,5-6, 0,5-7, 0,5-8, 0,5-9, 0,5-10, 1-2, 1-3, 1-4, 1-5, 1-6, 1-7, 1-8, 1-9, 1-10, 1-20, 1-30, 1-40, 1-50, 1-60, 1-70, 1-80, 1-90, 1-100, 2,5-5, 2,5-10, 2,5-20, 2,5-30, 2,5-40, 2,5-50, 2,5-60, 2,5-70, 2,5-80, 2,5-90, 2,5-100, 3-5, 3-10, 3-20, 3-30, 3-40, 3-50, 3-60, 3-70, 3-80, 3-90, 3-100, 5-10, 5-20, 5-30, 5-40, 5-50, 5-60, 5-70, 5-80, 5-90, 5-100, 7,5-10, 7,5-20, 7,5-30, 7,5-40, 7,5-50, 7,5-60, 7,5-70, 7,5-80, 7,5-90, 7,5-100, 10-10, 10-20, 10-30, 10-40, 10-50, 10-60, 10-70, 10-80, 10-90, 10-100, 10-150, 10-200, 20-30, 20-40, 20-50, 20-60, 20-70, 20-80, 20-90, 20-100, 20-150, 20-200, 30-40, 30-50, 30-60, 30-70, 30-80, 30-90, 30-100, 30-150, 30-200, 40-50, 40-60, 40-70, 40-80, 40-90, 40-100, 40-150, 40-200, 40-300, 50-60, 50-70, 50-80, 50-90, 50-100, 50-150, 50-200, 50-250, 50-300, 60-80, 60-100, 60-150, 60-200, 70-100, 70-150, 70-200, 70-250, 70-300, 80-100, 80-150, 80-200, 80-250, 80-300, 90-100, 90-150, 90-200, 90-250, 90-300, 90-350, 90-400, 100-150, 100-200, 100-250, 100-300, 100-350 или 100-400 мг/кг массы тела. В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I), описанное в настоящем документе, может быть введено в дозе примерно 0,1, 0,25, 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 22,5, 25, 27,5, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 или 100 мг/кг массы тела. В некоторых вариантах реализации способ, описанный в настоящем документе, включает введение соединения формулы (I) в дозе примерно 3 мг/кг. В некоторых вариантах реализации способ, описанный в настоящем документе, включает введение соединения формулы (I) в дозе примерно 3 мг/кг каждые три недели в общей сложности в четырех дозах. В некоторых вариантах реализации указанное соединение формулы (I) представляет собой тукаресол.

[0110] В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) (например, тукаресол) вводят в количестве примерно 0,5-1, 0,5-2, 0,5-3, 0,5-4, 0,5-5, 0,5-6, 0,5-7, 0,5-8, 0,5-9, 0,5-10, 2,5-3, 2,5-4, 2,5-5, 2,5-6, 2,5-7, 2,5-8, 2,5-9, 2,5-10, 3-10, 5-10, 1-10, 1-20, 1-30, 1-40, 1-50, 1-60, 1-70, 1-80, 1-90, 1-100, 2,5-10, 2,5-20, 2,5-30, 2,5-40, 2,5-50, 2,5-60, 2,5-70, 2,5-80, 2,5-90, 2,5-100, 5-10, 5-20, 5-30, 5-40, 5-50, 5-60, 5-70, 5-80, 5-90, 5-100, 7,5-10, 7,5-20, 7,5-30, 7,5-40, 7,5-50, 7,5-60, 7,5-70, 7,5-80, 7,5-90, 7,5-100, 10-10, 10-20, 10-30, 10-40, 10-50, 10-60, 10-70, 10-80, 10-90, 10-100, 10-150, 10-200, 20-30, 20-40, 20-50, 20-60, 20-70, 20-80, 20-90, 20-100, 20-150, 20-200, 30-40, 30-50, 30-60, 30-70, 30-80, 30-90, 30-100, 30-150, 30-200, 40-50, 40-60, 40-70, 40-80, 40-90, 40-100, 40-150, 40-200, 40-300, 50-60, 50-70, 50-80, 50-90, 50-100, 50-150, 50-200, 50-250, 50-300, 60-80, 60-100, 60-150, 60-200, 70-100, 70-150, 70-200, 70-250, 70-300, 70-500, 70-750, 70-1000, 70-1500, 70-2000, 70-3000, 80-100, 80-150, 80-200, 80-250, 80-300, 80-500, 80-750, 80-1000, 80-1500, 80-2000, 80-3000, 90-100, 90-150, 90-200, 90-250, 90-300, 90-350, 90-400, 90-500, 90-750, 90-1000, 90-1500, 90-2000, 90-3000, 100-150, 100-200, 100-250, 100-300, 100-350, 100-400, 100-500, 100-600, 100-700, 100-800, 100-900, 100-1000, 100-1500, 100-2000, 100-2500, 100-3000, 100-3500, 100-4000, 200-500, 200-700, 200-1000, 200-1500, 200-2000, 200-2500, 200-3000, 200-3500, 200-4000, 500-1000, 500-1500, 500-2000, 500-2500, 500-3000, 500-3500 или 500-4000 мг на дозу. В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) вводят в количестве примерно 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1, 1,25, 1,5, 1,75, 2, 2,25, 2,5, 2,75, 3, 3,25, 3,5, 3,75, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 6,5, 7, 7,5, 8, 8,5, 9, 9,5, 10, 12,5, 15, 17,5, 20, 22,5, 25, 27,5, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 1000, 1100, 1200, 1250, 1300, 1400, 1500, 1600, 1700, 1800, 1900, 2000, 2100, 2200, 2300, 2400, 2500, 2600, 2700, 2800, 2900, 3000, 3100, 3200, 3300, 3400, 3500, 3600, 3700, 3800, 3900, 4000, 4100, 4200, 4300, 4400, 4500, 4600, 4700, 4800, 4900 или 5000 мг на дозу. В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) вводят в количестве примерно 25 мг, 50 мг или 100 мг на дозу.

[0111] В некоторых вариантах реализации способ, описанный в настоящем документе, включает введение одного или более ингибиторов контрольных точек в дозе в диапазоне примерно 0,5-1, 0,5-2, 0,5-3, 0,5-4, 0,5-5, 0,5-6, 0,5-7, 0,5-8, 0,5-9, 0,5-10, 1-2, 1-3, 1-4, 1-5, 1-6, 1-7, 1-8, 1-9, 1-10, 1-20, 1-30, 1-40, 1-50, 1-60, 1-70, 1-80, 1-90, 1-100, 2-3, 2-4, 2-5, 2-6, 2-7, 2-8, 2-9, 2-10, 2-20, 2-30, 2-40, 2-50, 2-60, 2-70, 2-80, 2-90, 2-100, 2,5-3, 2,5-3,5, 2,5-4, 2,5-5, 2,5-6, 2,5-7, 2,5-9, 2,5-10, 3-4, 3-5, 3-6, 3-7, 3-8, 3-9, 3-10, 5-10, 5-20, 5-30, 5-40, 5-50, 5-60, 5-70, 5-80, 5-90, 5-100, 7,5-10, 7,5-20, 7,5-30, 7,5-40, 7,5-50, 7,5-60, 7,5-70, 7,5-80, 7,5-90, 7,5-100, 10-10, 10-20, 10-30, 10-40, 10-50, 10-60, 10-70, 10-80, 10-90, 10-100, 10-150, 10-200, 20-30, 20-40, 20-50, 20-60, 20-70, 20-80, 20-90, 20-100, 20-150, 20-200, 30-40, 30-50, 30-60, 30-70, 30-80, 30-90, 30-100, 30-150, 30-200, 40-50, 40-60, 40-70, 40-80, 40-90, 40-100, 40-150, 40-200, 40-300, 50-60, 50-70, 50-80, 50-90, 50-100, 50-150, 50-200, 50-250, 50-300, 60-80, 60-100, 60-150, 60-200, 70-100, 70-150, 70-200, 70-250, 70-300, 80-100, 80-150, 80-200, 80-250, 80-300, 90-100, 90-150, 90-200, 90-250, 90-300, 90-350, 90-400, 100-150, 100-200, 100-250, 100-300, 100-350 или 100-400 мг/кг массы тела. В некоторых вариантах реализации способ, описанный в настоящем документе, включает введение одного или более ингибиторов контрольных точек в дозе примерно 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1, 1,25, 1,5, 1,75, 2, 2,25, 2,5, 2,75, 3, 3,25, 3,5, 3,75, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 6,5, 7, 7,5, 8, 8,5, 9, 9,5, 10, 12,5, 15, 17,5, 20, 22,5, 25, 27,5, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 или 100 мг/кг массы тела.

[0112] В некоторых вариантах реализации один или более ингибиторов контрольных точек вводят в количестве примерно 0,5-1, 0,5-2, 0,5-3, 0,5-4, 0,5-5, 0,5-6, 0,5-7, 0,5-8, 0,5-9, 0,5-10, 1-10, 1-20, 1-30, 1-40, 1-50, 1-60, 1-70, 1-80, 1-90, 1-100, 1-150, 1-200, 1-250, 1-300, 1-500, 2,5-3, 2,5-4, 2,5-5, 2,5-6, 2,5-7, 2,5-8, 2,5-9, 2,5-10, 2,5-20, 2,5-30, 2,5-40, 2,5-50, 2,5-60, 2,5-70, 2,5-80, 2,5-90, 2,5-100, 2,5-200, 2,5-250, 2,5-300, 2,5-500, 3-10, 3-20, 3-30, 3-40, 3-50, 3-60, 3-70, 3-80, 3-90, 3-100, 3-200, 3-250, 3-300, 3-500, 5-10, 5-10, 5-20, 5-30, 5-40, 5-50, 5-60, 5-70, 5-80, 5-90, 5-100, 7,5-10, 7,5-20, 7,5-30, 7,5-40, 7,5-50, 7,5-60, 7,5-70, 7,5-80, 7,5-90, 7,5-100, 10-10, 10-20, 10-30, 10-40, 10-50, 10-60, 10-70, 10-80, 10-90, 10-100, 10-150, 10-200, 20-30, 20-40, 20-50, 20-60, 20-70, 20-80, 20-90, 20-100, 20-150, 20-200, 30-40, 30-50, 30-60, 30-70, 30-80, 30-90, 30-100, 30-150, 30-200, 40-50, 40-60, 40-70, 40-80, 40-90, 40-100, 40-150, 40-200, 40-300, 50-60, 50-70, 50-80, 50-90, 50-100, 50-150, 50-200, 50-250, 50-300, 60-80, 60-100, 60-150, 60-200, 70-100, 70-150, 70-200, 70-250, 70-300, 70-500, 70-750, 70-1000, 70-1500, 70-2000, 70-3000, 80-100, 80-150, 80-200, 80-250, 80-300, 80-500, 80-750, 80-1000, 80-1500, 80-2000, 80-3000, 90-100, 90-150, 90-200, 90-250, 90-300, 90-350, 90-400, 90-500, 90-750, 90-1000, 90-1500, 90-2000, 90-3000, 100-150, 100-200, 100-250, 100-300, 100-350, 100-400, 100-500, 100-600, 100-700, 100-800, 100-900, 100-1000, 100-1500, 100-2000, 100-2500, 100-3000, 100-3500, 100-4000, 200-500, 200-700, 200-1000, 200-1500, 200-2000, 200-2500, 200-3000, 200-3500, 200-4000, 500-1000, 500-1500, 500-2000, 500-2500, 500-3000, 500-3500 или 500-4000 мг на дозу. В некоторых вариантах реализации один или более ингибиторов контрольных точек вводят в количестве примерно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 25, 27, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400, 1500, 1600, 1700, 1800, 1900 или 2000 мг на дозу.

[0113] В некоторых вариантах реализации способ, описанный в настоящем документе, включает введение ингибитора PD-1 в дозе в диапазоне примерно 0,5-1, 0,5-2, 0,5-3, 0,5-4, 0,5-5, 0,5-6, 0,5-7, 0,5-8, 0,5-9, 0,5-10, 1-2, 1-3, 1-4, 1-5, 1-6, 1-7, 1-8, 1-9, 1-10, 1-20, 1-30, 1-40, 1-50, 1-60, 1-70, 1-80, 1-90, 1-100, 2-3, 2-4, 2-5, 2-6, 2-7, 2-8, 2-9, 2-10, 2-20, 2-30, 2-40, 2-50, 2-60, 2-70, 2-80, 2-90, 2-100, 2,5-3, 2,5-3,5, 2,5-4, 2,5-5, 2,5-6, 2,5-7, 2,5-9, 2,5-10, 3-4, 3-5, 3-6, 3-7, 3-8, 3-9, 3-10, 5-10, 5-20, 5-30, 5-40, 5-50, 5-60, 5-70, 5-80, 5-90, 5-100, 7,5-10, 7,5-20, 7,5-30, 7,5-40, 7,5-50, 7,5-60, 7,5-70, 7,5-80, 7,5-90, 7,5-100, 10-10, 10-20, 10-30, 10-40, 10-50, 10-60, 10-70, 10-80, 10-90, 10-100, 10-150, 10-200, 20-30, 20-40, 20-50, 20-60, 20-70, 20-80, 20-90, 20-100, 20-150, 20-200, 30-40, 30-50, 30-60, 30-70, 30-80, 30-90, 30-100, 30-150, 30-200, 40-50, 40-60, 40-70, 40-80, 40-90, 40-100, 40-150, 40-200, 40-300, 50-60, 50-70, 50-80, 50-90, 50-100, 50-150, 50-200, 50-250, 50-300, 60-80, 60-100, 60-150, 60-200, 70-100, 70-150, 70-200, 70-250, 70-300, 80-100, 80-150, 80-200, 80-250, 80-300, 90-100, 90-150, 90-200, 90-250, 90-300, 90-350, 90-400, 100-150, 100-200, 100-250, 100-300, 100-350 или 100-400 мг/кг массы тела. В некоторых вариантах реализации способ, описанный в настоящем документе, включает введение ингибитора PD-1 в дозе примерно 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1, 1,25, 1,5, 1,75, 2, 2,25, 2,5, 2,75, 3, 3,25, 3,5, 3,75, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 6,5, 7, 7,5, 8, 8,5, 9, 9,5, 10, 12,5, 15, 17,5, 20, 22,5, 25, 27,5, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 или 100 мг/кг массы тела. В некоторых вариантах реализации ингибитор PD-1 вводят в дозе примерно 3 мг/кг. В некоторых вариантах реализации ингибитор PD-1 вводят в дозе примерно 2 мг/кг.

[0114] В некоторых вариантах реализации ингибитор PD-1 вводят в количестве примерно 1-10, 1-20, 1-30, 1-40, 1-50, 1-60, 1-70, 1-80, 1-90, 1-100, 1-150, 1-200, 1-250, 1-300, 1-500, 2,5-3, 2,5-4, 2,5-5, 2,5-6, 2,5-7, 2,5-8, 2,5-9, 2,5-10, 2,5-20, 2,5-30, 2,5-40, 2,5-50, 2,5-60, 2,5-70, 2,5-80, 2,5-90, 2,5-100, 2,5-200, 2,5-250, 2,5-300, 2,5-500, 3-10, 3-20, 3-30, 3-40, 3-50, 3-60, 3-70, 3-80, 3-90, 3-100, 3-200, 3-250, 3-300, 3-500, 5-10, 5-10, 5-20, 5-30, 5-40, 5-50, 5-60, 5-70, 5-80, 5-90, 5-100, 7,5-10, 7,5-20, 7,5-30, 7,5-40, 7,5-50, 7,5-60, 7,5-70, 7,5-80, 7,5-90, 7,5-100, 10-10, 10-20, 10-30, 10-40, 10-50, 10-60, 10-70, 10-80, 10-90, 10-100, 10-150, 10-200, 20-30, 20-40, 20-50, 20-60, 20-70, 20-80, 20-90, 20-100, 20-150, 20-200, 30-40, 30-50, 30-60, 30-70, 30-80, 30-90, 30-100, 30-150, 30-200, 40-50, 40-60, 40-70, 40-80, 40-90, 40-100, 40-150, 40-200, 40-300, 50-60, 50-70, 50-80, 50-90, 50-100, 50-150, 50-200, 50-250, 50-300, 60-80, 60-100, 60-150, 60-200, 70-100, 70-150, 70-200, 70-250, 70-300, 70-500, 70-750, 70-1000, 70-1500, 70-2000, 70-3000, 80-100, 80-150, 80-200, 80-250, 80-300, 80-500, 80-750, 80-1000, 80-1500, 80-2000, 80-3000, 90-100, 90-150, 90-200, 90-250, 90-300, 90-350, 90-400, 90-500, 90-750, 90-1000, 90-1500, 90-2000, 90-3000, 100-150, 100-200, 100-250, 100-300, 100-350, 100-400, 100-500, 100-600, 100-700, 100-800, 100-900, 100-1000, 100-1500, 100-2000, 100-2500, 100-3000, 100-3500, 100-4000, 200-500, 200-700, 200-1000, 200-1500, 200-2000, 200-2500, 200-3000, 200-3500, 200-4000, 500-1000, 500-1500, 500-2000, 500-2500, 500-3000, 500-3500 или 500-4000 мг на дозу. В некоторых вариантах реализации ингибитор PD-1 вводят в количестве примерно 10-30, 10-50, 10-80, 10-100, 10-125, 10-150, 10-175, 10-200, 10-250, 10-300, 10-400, 20-50, 20-100, 20-125, 20-150, 20-175, 20-200, 20-250, 20-300, 20-400, 30-50, 30-80, 30-100, 30-125, 30-150, 30-175, 30-200, 30-250, 30-300, 30-400, 40-50, 40-80, 40-100, 40-125, 40-150, 40-175, 40-200, 40-250, 40-300, 40-400, 50-80, 50-100, 50-125, 50-150, 50-175, 50-200, 50-250, 50-300 или 50-400 мг на дозу.

[0115] В некоторых вариантах реализации способ, описанный в настоящем документе, включает введение ингибитора PD-L1 в дозе в диапазоне примерно 0,5-1, 0,5-2, 0,5-3, 0,5-4, 0,5-5, 0,5-6, 0,5-7, 0,5-8, 0,5-9, 0,5-10, 1-2, 1-3, 1-4, 1-5, 1-6, 1-7, 1-8, 1-9, 1-10, 1-20, 1-30, 1-40, 1-50, 1-60, 1-70, 1-80, 1-90, 1-100, 2-3, 2-4, 2-5, 2-6, 2-7, 2-8, 2-9, 2-10, 2-20, 2-30, 2-40, 2-50, 2-60, 2-70, 2-80, 2-90, 2-100, 2,5-3, 2,5-3,5, 2,5-4, 2,5-5, 2,5-6, 2,5-7, 2,5-9, 2,5-10, 3-4, 3-5, 3-6, 3-7, 3-8, 3-9, 3-10, 5-10, 5-20, 5-30, 5-40, 5-50, 5-60, 5-70, 5-80, 5-90, 5-100, 7,5-10, 7,5-20, 7,5-30, 7,5-40, 7,5-50, 7,5-60, 7,5-70, 7,5-80, 7,5-90, 7,5-100, 10-10, 10-20, 10-30, 10-40, 10-50, 10-60, 10-70, 10-80, 10-90, 10-100, 10-150, 10-200, 20-30, 20-40, 20-50, 20-60, 20-70, 20-80, 20-90, 20-100, 20-150, 20-200, 30-40, 30-50, 30-60, 30-70, 30-80, 30-90, 30-100, 30-150, 30-200, 40-50, 40-60, 40-70, 40-80, 40-90, 40-100, 40-150, 40-200, 40-300, 50-60, 50-70, 50-80, 50-90, 50-100, 50-150, 50-200, 50-250, 50-300, 60-80, 60-100, 60-150, 60-200, 70-100, 70-150, 70-200, 70-250, 70-300, 80-100, 80-150, 80-200, 80-250, 80-300, 90-100, 90-150, 90-200, 90-250, 90-300, 90-350, 90-400, 100-150, 100-200, 100-250, 100-300, 100-350 или 100-400 мг/кг массы тела. В некоторых вариантах реализации способ, описанный в настоящем документе, включает введение ингибитора PD-L1 в дозе примерно 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1, 1,25, 1,5, 1,75, 2, 2,25, 2,5, 2,75, 3, 3,25, 3,5, 3,75, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 6,5, 7, 7,5, 8, 8,5, 9, 9,5, 10, 12,5, 15, 17,5, 20, 22,5, 25, 27,5, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 или 100 мг/кг массы тела.

[0116] В некоторых вариантах реализации ингибитор PD-L1 (например, атезолизумаб) вводят в количестве примерно 1-10, 1-20, 1-30, 1-40, 1-50, 1-60, 1-70, 1-80, 1-90, 1-100, 1-150, 1-200, 1-250, 1-300, 1-500, 2,5-3, 2,5-4, 2,5-5, 2,5-6, 2,5-7, 2,5-8, 2,5-9, 2,5-10, 2,5-20, 2,5-30, 2,5-40, 2,5-50, 2,5-60, 2,5-70, 2,5-80, 2,5-90, 2,5-100, 2,5-200, 2,5-250, 2,5-300, 2,5-500, 3-10, 3-20, 3-30, 3-40, 3-50, 3-60, 3-70, 3-80, 3-90, 3-100, 3-200, 3-250, 3-300, 3-500, 5-10, 5-10, 5-20, 5-30, 5-40, 5-50, 5-60, 5-70, 5-80, 5-90, 5-100, 7,5-10, 7,5-20, 7,5-30, 7,5-40, 7,5-50, 7,5-60, 7,5-70, 7,5-80, 7,5-90, 7,5-100, 10-10, 10-20, 10-30, 10-40, 10-50, 10-60, 10-70, 10-80, 10-90, 10-100, 10-150, 10-200, 20-30, 20-40, 20-50, 20-60, 20-70, 20-80, 20-90, 20-100, 20-150, 20-200, 30-40, 30-50, 30-60, 30-70, 30-80, 30-90, 30-100, 30-150, 30-200, 40-50, 40-60, 40-70, 40-80, 40-90, 40-100, 40-150, 40-200, 40-300, 50-60, 50-70, 50-80, 50-90, 50-100, 50-150, 50-200, 50-250, 50-300, 60-80, 60-100, 60-150, 60-200, 70-100, 70-150, 70-200, 70-250, 70-300, 70-500, 70-750, 70-1000, 70-1500, 70-2000, 70-3000, 80-100, 80-150, 80-200, 80-250, 80-300, 80-500, 80-750, 80-1000, 80-1500, 80-2000, 80-3000, 90-100, 90-150, 90-200, 90-250, 90-300, 90-350, 90-400, 90-500, 90-750, 90-1000, 90-1500, 90-2000, 90-3000, 100-150, 100-200, 100-250, 100-300, 100-350, 100-400, 100-500, 100-600, 100-700, 100-800, 100-900, 100-1000, 100-1500, 100-2000, 100-2500, 100-3000, 100-3500, 100-4000, 200-500, 200-700, 200-1000, 200-1500, 200-2000, 200-2500, 200-3000, 200-3500, 200-4000, 500-1000, 500-1500, 500-2000, 500-2500, 500-3000, 500-3500 или 500-4000 мг на дозу. В некоторых вариантах реализации ингибитор PD-L1 вводят в количестве примерно 500-1500, 600-1500, 700-1500, 800-1500, 900-1500, 1000-1500 или 1100-1300 мг на дозу. В некоторых вариантах реализации ингибитор PD-L1 вводят в количестве примерно 1200 мг на дозу.

[0117] В некоторых вариантах реализации способ, описанный в настоящем документе, включает введение ингибитора CTLA-4 (например, ипилимумаба) в дозе в диапазоне примерно 0,5-1, 0,5-2, 0,5-3, 0,5-4, 0,5-5, 0,5-6, 0,5-7, 0,5-8, 0,5-9, 0,5-10, 1-2, 1-3, 1-4, 1-5, 1-6, 1-7, 1-8, 1-9, 1-10, 1-20, 1-30, 1-40, 1-50, 1-60, 1-70, 1-80, 1-90, 1-100, 2-3, 2-4, 2-5, 2-6, 2-7, 2-8, 2-9, 2-10, 2-20, 2-30, 2-40, 2-50, 2-60, 2-70, 2-80, 2-90, 2-100, 2,5-3, 2,5-3,5, 2,5-4, 2,5-5, 2,5-6, 2,5-7, 2,5-9, 2,5-10, 3-4, 3-5, 3-6, 3-7, 3-8, 3-9, 3-10, 5-10, 5-20, 5-30, 5-40, 5-50, 5-60, 5-70, 5-80, 5-90, 5-100, 7,5-10, 7,5-20, 7,5-30, 7,5-40, 7,5-50, 7,5-60, 7,5-70, 7,5-80, 7,5-90, 7,5-100, 10-10, 10-20, 10-30, 10-40, 10-50, 10-60, 10-70, 10-80, 10-90, 10-100, 10-150, 10-200, 20-30, 20-40, 20-50, 20-60, 20-70, 20-80, 20-90, 20-100, 20-150, 20-200, 30-40, 30-50, 30-60, 30-70, 30-80, 30-90, 30-100, 30-150, 30-200, 40-50, 40-60, 40-70, 40-80, 40-90, 40-100, 40-150, 40-200, 40-300, 50-60, 50-70, 50-80, 50-90, 50-100, 50-150, 50-200, 50-250, 50-300 мг/кг массы тела. В некоторых вариантах реализации способ, описанный в настоящем документе, включает введение ингибитора CTLA-4 в дозе примерно 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1, 1,25, 1,5, 1,75, 2, 2,25, 2,5, 2,75, 3, 3,25, 3,5, 3,75, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 6,5, 7, 7,5, 8, 8,5, 9, 9,5, 10, 12,5, 15, 17,5, 20, 22,5, 25, 27,5, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 или 100 мг/кг массы тела. В некоторых вариантах реализации ингибитор CTLA-4 вводят в дозе примерно 3 мг/кг. В некоторых вариантах реализации ингибитор CTLA-4 вводят в дозе менее 3 мг/кг. В некоторых вариантах реализации ингибитор CTLA-4 вводят в дозе примерно 0,5, 1, 1,5, 2 или 2,5 мг/кг.

[0118] В некоторых вариантах реализации ингибитор CTLA-4 вводят в количестве примерно 1-10, 1-20, 1-30, 1-40, 1-50, 1-60, 1-70, 1-80, 1-90, 1-100, 1-150, 1-200, 1-250, 1-300, 1-500, 2,5-3, 2,5-4, 2,5-5, 2,5-6, 2,5-7, 2,5-8, 2,5-9, 2,5-10, 2,5-20, 2,5-30, 2,5-40, 2,5-50, 2,5-60, 2,5-70, 2,5-80, 2,5-90, 2,5-100, 2,5-200, 2,5-250, 2,5-300, 2,5-500, 3-10, 3-20, 3-30, 3-40, 3-50, 3-60, 3-70, 3-80, 3-90, 3-100, 3-200, 3-250, 3-300, 3-500, 5-10, 5-10, 5-20, 5-30, 5-40, 5-50, 5-60, 5-70, 5-80, 5-90, 5-100, 7,5-10, 7,5-20, 7,5-30, 7,5-40, 7,5-50, 7,5-60, 7,5-70, 7,5-80, 7,5-90, 7,5-100, 10-10, 10-20, 10-30, 10-40, 10-50, 10-60, 10-70, 10-80, 10-90, 10-100, 10-150, 10-200, 20-30, 20-40, 20-50, 20-60, 20-70, 20-80, 20-90, 20-100, 20-150, 20-200, 30-40, 30-50, 30-60, 30-70, 30-80, 30-90, 30-100, 30-150, 30-200, 40-50, 40-60, 40-70, 40-80, 40-90, 40-100, 40-150, 40-200, 40-300, 50-60, 50-70, 50-80, 50-90, 50-100, 50-150, 50-200, 50-250, 50-300, 60-80, 60-100, 60-150, 60-200, 70-100, 70-150, 70-200, 70-250, 70-300, 70-500, 70-750, 70-1000, 70-1500, 70-2000, 70-3000, 80-100, 80-150, 80-200, 80-250, 80-300, 80-500, 80-750, 80-1000, 80-1500, 80-2000, 80-3000, 90-100, 90-150, 90-200, 90-250, 90-300, 90-350, 90-400, 90-500, 90-750, 90-1000, 90-1500, 90-2000, 90-3000, 100-150, 100-200, 100-250, 100-300, 100-350, 100-400, 100-500, 100-600, 100-700, 100-800, 100-900, 100-1000, 100-1500, 100-2000, 100-2500, 100-3000, 100-3500, 100-4000, 200-500, 200-700, 200-1000, 200-1500, 200-2000, 200-2500, 200-3000, 200-3500, 200-4000, 500-1000, 500-1500, 500-2000, 500-2500, 500-3000, 500-3500 или 500-4000 мг на дозу. В некоторых вариантах реализации ингибитор CTLA-4 вводят в количестве примерно 10-30, 10-50, 10-80, 10-100, 10-125, 10-150, 10-175, 10-200, 10-250, 10-300, 10-400, 20-50, 20-100, 20-125, 20-150, 20-175, 20-200, 20-250, 20-300, 20-400, 30-50, 30-80, 30-100, 30-125, 30-150, 30-175, 30-200, 30-250, 30-300, 30-400, 40-50, 40-80, 40-100, 40-125, 40-150, 40-175, 40-200, 40-250, 40-300, 40-400, 50-80, 50-100, 50-125, 50-150, 50-175, 50-200, 50-250, 50-300 или 50-400 мг на дозу.

[0119] В некоторых вариантах реализации схема лечения включает совместное введение соединения формулы (I) (например, тукаресола) и одного или более ингибиторов контрольных точек (например, ингибитора PD-1/PD-L1 и ингибитора CTLA-4) один раз в неделю, 2 недели, 3 недели, 4 недели, 5 недель, 6 недель, 7 недель или 8 недель. В некоторых вариантах реализации схема лечения включает совместное введение соединения формулы (I) и одного или более ингибиторов контрольных точек один раз в 2 недели или 3 недели. В некоторых вариантах реализации схема лечения включает совместное введение соединения формулы (I) и одного или более ингибиторов контрольных точек два раза каждую неделю, каждые 2 недели, 3 недели, 4 недели, 5 недель, 6 недель, 7 недель или 8 недель. В некоторых вариантах реализации схема лечения включает совместное введение химиотерапевтического агента и плинабулина один раз в неделю в течение курса лечения, составляющего 1 неделю, 2 недели, 3 недели, 4 недели, 5 недель, 6 недель, 7 недель или 8 недель. В некоторых вариантах реализации схема лечения включает совместное введение соединения формулы (I) и одного или более ингибиторов контрольных точек два раза в неделю в течение курса лечения, составляющего 1 неделю, 2 недели, 3 недели, 4 недели, 5 недель, 6 недель, 7 недель или 8 недель. В некоторых вариантах реализации схема лечения включает совместное введение соединения формулы (I) и одного или более ингибиторов контрольных точек три раза каждую неделю, каждые 2 недели, 3 недели, 4 недели, 5 недель, 6 недель, 7 недель или 8 недель. В некоторых вариантах реализации схема лечения включает совместное введение соединения формулы (I) и одного или более ингибиторов контрольных точек четыре раза каждую неделю, каждые 2 недели, 3 недели, 4 недели, 5 недель, 6 недель, 7 недель или 8 недель. В некоторых вариантах реализации схема лечения включает совместное введение соединения формулы (I) и одного или более ингибиторов контрольных точек пять раз каждую неделю, каждые 2 недели, 3 недели, 4 недели, 5 недель, 6 недель, 7 недель или 8 недель. В некоторых вариантах реализации схема лечения включает совместное введение соединения формулы (I) и одного или более ингибиторов контрольных точек шесть раз каждую неделю, каждые 2 недели, 3 недели, 4 недели, 5 недель, 6 недель, 7 недель или 8 недель. В некоторых вариантах реализации схема лечения включает совместное введение соединения формулы (I) и одного или более ингибиторов контрольных точек ежедневно каждую неделю, каждые 2 недели, 3 недели или 4 недели. В некоторых вариантах реализации совместное введение соединения формулы (I) и одного или более ингибиторов контрольных точек включает введение соединения формулы (I) до введения одного или более ингибиторов контрольных точек. В некоторых вариантах реализации схема лечения включает совместное введение соединения формулы (I) и одного или более ингибиторов контрольных точек 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7 раз в сутки. В некоторых вариантах реализации схема лечения включает совместное введение соединения формулы (I) и одного или более ингибиторов контрольных точек один раз в 2, 3, 4, 5 или 6 суток.

[0120] В некоторых вариантах реализации совместное введение соединения формулы (I) и одного или более ингибиторов контрольных точек включает введение соединения формулы (I) после введения одного или более ингибиторов контрольных точек. В некоторых вариантах реализации совместное введение соединения формулы (I) и одного или более ингибиторов контрольных точек включает введение соединения формулы (I) одновременно с одним или более ингибиторами контрольных точек. При введении более одного ингибитора контрольных точек два ингибитора контрольных точек могут быть введены по отдельности или одновременно.

[0121] В некоторых вариантах реализации при введении соединения формулы (I) до одного или более ингибиторов контрольных точек один или более ингибиторов контрольных точек могут быть введены примерно через 1 мин, 5 мин, 10 мин, 15 мин, 20 мин, 25 мин, 30 мин, 1 ч, 1,5 ч, 2 ч, 2,5 ч, 3 ч, 4 ч, 5 ч, 6 ч, 7 ч, 8 ч, 9 ч, 10 ч, 11 ч или 12 ч после введения соединения формулы (I). В некоторых вариантах реализации один или более ингибиторов контрольных точек вводят менее чем примерно через 1 мин, 5 мин, 10 мин, 15 мин, 20 мин, 25 мин, 30 мин, 1 ч, 1,5 ч, 2 ч, 2,5 ч, 3 ч, 4 ч, 5 ч, 6 ч, 7 ч, 8 ч, 9 ч, 10 ч, 11 ч, 12 ч, 13 ч, 14 ч, 15 ч, 16 ч, 17 ч, 18 ч, 19 ч, 20 ч, 21 ч, 22 ч, 23 ч или 24 ч после введения соединения формулы (I). В некоторых вариантах реализации один или более ингибиторов контрольных точек вводят более чем примерно через 1 мин, 5 мин, 10 мин, 15 мин, 20 мин, 25 мин, 30 мин, 1 ч, 1,5 ч, 2 ч, 2,5 ч, 3 ч, 4 ч, 5 ч, 6 ч, 7 ч, 8 ч, 9 ч, 10 ч, 11 ч, 12 ч, 13 ч, 14 ч, 15 ч, 16 ч, 17 ч, 18 ч, 19 ч, 20 ч, 21 ч, 22 ч, 23 ч или 24 ч после введения соединения формулы (I). В некоторых вариантах реализации один или более ингибиторов контрольных точек вводят примерно через 1 мин-5 мин, 1 мин-10 мин, 1 мин-15 мин, 1 мин-20 мин, 1 мин-25 мин, 1 мин-30 мин, 0,25 ч-0,5 ч, 0,25-0,75 ч, 0,25-1 ч, 0,5 ч-1 ч, 0,5 ч-2 ч, 0,5 ч-2,5 ч, 1 ч-2 ч, 1 ч-3 ч, 1 ч-5 ч после введения соединения формулы (I). В некоторых вариантах реализации один или более ингибиторов контрольных точек вводят примерно через 1 мин-5 мин, 1 мин-10 мин, 1 мин-20 мин, 1 мин-30 мин, 1 мин-40 мин, 1 мин-50 мин, 1 мин-1 ч, 1 мин-2 ч, 1 мин-4 ч, 1 мин-6 ч, 1 мин-8 ч, 1 мин-10 ч, 1 мин-12 ч, 1 мин-24 ч, 1 мин-36 ч, 1 мин-48 ч, 1 мин-60 ч, 1 мин-72 ч, 5 мин-10 мин, 5 мин-20 мин, 5 мин-30 мин, 5 мин-40 мин, 5 мин-50 мин, 5 мин-1 ч, 5 мин-2 ч, 5 мин-4 ч, 5 мин-6 ч, 5 мин-8 ч, 5 мин-10 ч, 5 мин-12 ч, 5 мин-24 ч, 5 мин-36 ч, 5 мин-48 ч, 5 мин-60 ч, 5 мин-72 ч, 10 мин-20 мин, 10 мин-30 мин, 10 мин-40 мин, 10 мин-50 мин, 10 мин-1 ч, 10 мин-2 ч, 10 мин-4 ч, 10 мин-6 ч, 10 мин-8 ч, 10 мин-10 ч, 10 мин-12 ч, 10 мин-24 ч, 10 мин-36 ч, 10 мин-48 ч, 10 мин-60 ч, 10 мин-72 ч, 30 мин-40 мин, 30 мин-50 мин, 30 мин-1 ч, 30 мин-2 ч, 30 мин-4 ч, 30 мин-6 ч, 30 мин-8 ч, 30 мин-10 ч, 30 мин-12 ч, 30 мин-24 ч, 30 мин-36 ч, 30 мин-48 ч, 30 мин-60 ч, 30 мин-72 ч, 1 ч-2 ч, 1 ч-4 ч, 1 ч-6 ч, 1 ч-8 ч, 1 ч-10 ч, 1 ч-12 ч, 1 ч-24 ч, 1 ч-36 ч, 1 ч-48 ч, 1 ч-60 ч, 1 ч-72 ч, 6 ч-8 ч, 6 ч-10 ч, 6 ч-12 ч, 6 ч-24 ч, 6 ч-36 ч, 6 ч-48 ч, 6 ч-60 ч, 6 ч-72 ч, 12 ч-24 ч, 12 ч-36 ч, 12 ч-48 ч, 12 ч-60 ч или 12 ч-72 ч после введения соединения формулы (I).

[0122] В некоторых вариантах реализации при введении одного или более ингибиторов контрольных точек до соединения формулы (I) один или более ингибиторов контрольных точек вводят примерно за 1 мин-5 мин, 1 мин-10 мин, 1 мин-15 мин, 1 мин-20 мин, 1 мин-25 мин, 1 мин-30 мин, 0,25 ч-0,5 ч, 0,25-0,75 ч, 0,25-1 ч, 0,5 ч-1 ч, 0,5 ч-2 ч, 0,5 ч-2,5 ч, 1 ч-2 ч, 1 ч-З ч или 1 ч-5 ч до введения соединения формулы (I). В некоторых вариантах реализации один или более ингибиторов контрольных точек вводят примерно за 1 мин, 5 мин, 10 мин, 15 мин, 20 мин, 25 мин, 30 мин, 1 ч, 1,5 ч, 2 ч, 2,5 ч, 3 ч, 4 ч, 5 ч, 6 ч, 7 ч, 8 ч, 9 ч, 10 ч, 11 ч или 12 ч до введения соединения формулы (I). В некоторых вариантах реализации один или более ингибиторов контрольных точек вводят менее чем примерно за 1 мин, 5 мин, 10 мин, 15 мин, 20 мин, 25 мин, 30 мин, 1 ч, 1,5 ч, 2 ч, 2,5 ч, 3 ч, 4 ч, 5 ч, 6 ч, 7 ч, 8 ч, 9 ч, 10 ч, 11 ч, 12 ч, 13 ч, 14 ч, 15 ч, 16 ч, 17 ч, 18 ч, 19 ч, 20 ч, 21 ч, 22 ч, 23 ч или 24 ч до введения соединения формулы (I). В некоторых вариантах реализации один или более ингибиторов контрольных точек вводят более чем примерно за 1 мин, 5 мин, 10 мин, 15 мин, 20 мин, 25 мин, 30 мин, 1 ч, 1,5 ч, 2 ч, 2,5 ч, 3 ч, 4 ч, 5 ч, 6 ч, 7 ч, 8 ч, 9 ч, 10 ч, 11 ч, 12 ч, 13 ч, 14 ч, 15 ч, 16 ч, 17 ч, 18 ч, 19 ч, 20 ч, 21 ч, 22 ч, 23 ч или 24 ч до введения соединения формулы (I). В некоторых вариантах реализации один или более ингибиторов контрольных точек вводят примерно за 1 мин-5 мин, 1 мин-10 мин, 1 мин-20 мин, 1 мин-30 мин, 1 мин-40 мин, 1 мин-50 мин, 1 мин-1 ч, 1 мин-2 ч, 1 мин-4 ч, 1 мин-6 ч, 1 мин-8 ч, 1 мин-10 ч, 1 мин-12 ч, 1 мин-24 ч, 1 мин-36 ч, 1 мин-48 ч, 1 мин-60 ч, 1 мин-72 ч, 5 мин-10 мин, 5 мин-20 мин, 5 мин-30 мин, 5 мин-40 мин, 5 мин-50 мин, 5 мин-1 ч, 5 мин-2 ч, 5 мин-4 ч, 5 мин-6 ч, 5 мин-8 ч, 5 мин-10 ч, 5 мин-12 ч, 5 мин-24 ч, 5 мин-36 ч, 5 мин-48 ч, 5 мин-60 ч, 5 мин-72 ч, 10 мин-20 мин, 10 мин-30 мин, 10 мин-40 мин, 10 мин-50 мин, 10 мин-1 ч, 10 мин-2 ч, 10 мин-4 ч, 10 мин-6 ч, 10 мин-8 ч, 10 мин-10 ч, 10 мин-12 ч, 10 мин-24 ч, 10 мин-36 ч, 10 мин-48 ч, 10 мин-60 ч, 10 мин-72 ч, 30 мин-40 мин, 30 мин-50 мин, 30 мин-1 ч, 30 мин-2 ч, 30 мин-4 ч, 30 мин-6 ч, 30 мин-8 ч, 30 мин-10 ч, 30 мин-12 ч, 30 мин-24 ч, 30 мин-36 ч, 30 мин-48 ч, 30 мин-60 ч, 30 мин-72 ч, 1 ч-2 ч, 1 ч-4 ч, 1 ч-6 ч, 1 ч-8 ч, 1 ч-10 ч, 1 ч-12 ч, 1 ч-24 ч, 1 ч-36 ч, 1 ч-48 ч, 1 ч-60 ч, 1 ч-72 ч, 6 ч-8 ч, 6 ч-10 ч, 6 ч-12 ч, 6 ч-24 ч, 6 ч-36 ч, 6 ч-48 ч, 6 ч-60 ч, 6 ч-72 ч, 12 ч-24 ч, 12 ч-36 ч, 12 ч-48 ч, 12 ч-60 ч или 12 ч-72 ч до введения соединения формулы (I).

[0123] Указанный курс лечения можно повторять до тех пор, пока указанный режим клинически переносится. В некоторых вариантах реализации курс лечения для соединения формулы (I) и одного или более ингибиторов контрольных точек повторяют n раз, где n представляет собой целое число в диапазоне от 2 до 30. В некоторых вариантах реализации n представляет собой 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10. В некоторых вариантах реализации новый курс лечения может проводиться сразу после завершения предыдущего курса лечения. В некоторых вариантах реализации период вымывания (washout period) может происходить до начала нового курса лечения. В некоторых вариантах реализации период вымывания может составлять 1 неделю, 2 недели, 3 недели или 4 недели. В некоторых вариантах реализации доза соединения формулы (I) может быть одинаковой для каждого курса лечения. В некоторых вариантах реализации доза соединения формулы (I) может быть различной в каждом курсе лечения (например, доза может составлять 20 мг для первого курса лечения, 50 мг для второго курса лечения, 100 мг для третьего курса лечения).

[0124] В некоторых вариантах реализации после того, как в одном курсе лечения вводят соединение формулы (I) и один или более ингибиторов контрольных точек, новый курс лечения может включать введение только соединения формулы (I). В некоторых вариантах реализации после того, как в одном курсе лечения вводят соединение формулы (I) и один или более ингибиторов контрольных точек, новый курс лечения может включать введение как соединения формулы (I), так и одного или более ингибиторов контрольных точек.

[0125] В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) (например, тукаресол) вводят в дозе примерно 3 мг/кг каждые три недели в качестве курса лечения, и указанный курс лечения повторяют четыре раза. В некоторых вариантах реализации один или более ингибиторов контрольных точек (например, любой из ингибитора PD-1, ингибитора PD-L1, ингибитора CTLA-4 и любых их комбинаций) могут быть введены совместно с соединением формулы (I) в каждом курсе лечения. В некоторых вариантах реализации один или более ингибиторов контрольных точек могут быть введены совместно с соединением формулы (I) в половине курсов лечения (например, первом и третьем курсах лечения).

[0126] В некоторых вариантах реализации способ, описанный в настоящем документе, может включать одно или более дополнительных лекарственных средств. Примеры дополнительных лекарственных средств включают другие химиотерапевтические агенты.

[0127] В некоторых вариантах реализации указанный химиотерапевтический агент может быть выбран из группы, состоящей из абиратерона ацетата, Абитрексата (метотрексата), Абраксана (состава на основе стабилизированных альбумином наночастиц паклитаксела), ABVD, ABVE, ABVE-PC, АС, АС-Т, Адцетриса (брентуксимаба ведотина), ADE, адо-трастузумаба эмтанзина, адриамицина (доксорубицина гидрохлорида), афатиниба дималеата, Афинитора (эверолимуса), Акинзео (нетупитанта и палоносетрона гидрохлорида), Алдары (имихимода), алдеслейкина, Алецензы (алектиниба), алектиниба, алемтузумаба, Алимты (пеметрекседа динатрия), Алокси (палоносетрона гидрохлорида), амбохлорина (хлорамбуцила), амбоклорина (хлорамбуцила), аминолевулиновой кислоты, \ анастрозола, апрепитанта, Аредиа (памидроната динатрия), Аримидекса (анастрозола), Аромазина (эксеместана), Арранона (неларабина), триоксида мышьяка, Арзерры (офатумумаба), аспарагиназы, вырабатываемой Erwinia chrysanthemi, Авастина (бевацизумаба), акситиниба, азацитидина, ВЕАСОРР, Беценума (кармустина), Белеодака (белиностата), белиностата, бендамустина гидрохлорида, ВЕР, бевацизумаба, бексаротена, Бексара (тозитумомаба и иод I-131 тозитумомаба), бикалутамида, BiCNU (кармустина), блеомицина, блинатумомаба, Блинцито (блинатумомаба), бортезомиба, Босулифа (босутиниба), босутиниба, брентуксимаба ведотина, бусульфана, кабазитаксела, кабозантиниб-S-малата, CAF, Кампата (алемтузумаба), Камптосара (иринотекана гидрохлорида), капецитабина, САРОХ, Carac (фторурацила для местного применения), карбоплатина, КАРБОПЛАТИНА-ТАКСОЛА, карфилзомиба, Кармубриса (кармустина), кармустина, имлантата, содержащего кармустин, Касодекса (бикалутамида), СииНУ (ломустина), церитиниба, Церубидина (даунорубицина гидрохлорида), Церварикса (рекомбинантной двухвалентной вакцины против вируса папилломы человека (ВПЧ)), цетуксимаба, хлорамбуцила, ХЛОРАМБУЦИЛА-ПРЕДНИЗОНА, CHOP, цисплатина, Клафена (циклофосфамида), клофарабина, Клофарекса (клофарабина), Клолара (клофарабина), CMF, кобиметиниба, Кометрика (кабозантиниб-S-малата), COPDAC, СОРР, СОРР-ABV, Космегена (дактиномицина), Котеллика (кобиметиниба), кризотиниба, CVP, циклофосфамида, Цифоса (Cyfos) (ифосфамида), Цирамзы (рамуцирумаба), цитарабина, липосомального цитарабина (Cytarabine Liposome), Цитозара-U (цитарабина), Цитоксана (циклофосфамида), дабрафениба, дакарбазина, Дакогена (децитабина), дактиномицина, даратумумаба, Дарзалекса (даратумумаба), дазатиниба, даунорубицина гидрохлорида, децитабина, дегареликса, денилейкина-дифтитокса, деносумаба, ДепоЦит (липосомального цитарабина), дексаметазона, дексразоксана гидрохлорида, динутуксимаба, доцетаксела, Доксила (липосомального доксорубицина гидрохлорида), доксорубицина гидрохлорида, липосомального доксорубицина гидрохлорида, Dox-SL (липосомального доксорубицина гидрохлорида), DTIC-Dome (дакарбазина), Эфудекса (фторурацила для местного применения), Элитека (расбуриказы), Элленса (эпирубицина гидрохлорида), элотузумаба, Элоксатина (оксалиплатина), элтромбопага оламина, Эменда (апрепитанта), Эмплисити (элотузумаба), энзалутамида, эпирубицина гидрохлорида, EPOCH, Эрбитукса (цетуксимаба), эрибулина мезилата, Эриведжа (висмодегиба), эрлотиниба гидрохлорида, Эрвиназы (аспарагиназы, вырабатываемой Erwinia chrysanthemi), Этопофоса (этопозидфосфата), этопозида, этопозидфосфата, Эвацета (Evacet) (липосомального доксорубицина гидрохлорида), эверолимуса, Эвисты (ралоксифена гидрохлорида), эксеместана, 5-FU (фторурацила для инъекций), 5-FU (фторурацила для местного применения), Фарестона (торемифена), Фаридака (панобиностата), Фаслодекса (фульвестранта), FEC, Фемары (летрозола), филграстима, Флудары (флударабина фосфата), флударабина фосфата, Флуороплекса (фторурацила для местного применения), фторурацила для инъекций, фторурацила для местного применения, флутамида, Фолекса (метотрексата), Фолекса PFS (метотрексата), FOLFIRI, FOLFIRI-БЕВАЦИЗУМАБА, FOLFIRI-ЦЕТУКСИМАБА, FOLFIRINOX, FOLFOX, Фолотина (пралатрексата), FU-LV, фульвестранта, Гардасила (рекомбинантной четырехвалентной вакцины против ВПЧ), Гардасила 9 (рекомбинантной девятивалентной вакцины против ВПЧ), Газивы (обинутузумаба), гефитиниба, гемцитабина гидрохлорида, ГЕМЦИТАБИНА-ЦИСПЛАТИНА, ГЕМЦИТАБИНА-ОКСАЛИПЛАТИНА, гемтузумаба озогамицина, Гемзара (гемцитабина гидрохлорида), Гилотрифа (афатиниба дималеата), Гливека (иматиниба мезилата), Глиадела (имлантата, содержащего кармустин), пластины Глиадел (Gliadel wafer) (имлантата, содержащего кармустин), глюкарпидазы, гозерелина ацетата, Халавена (эрибулина мезилата), Герцептина (трастузумаба), рекомбинантной двухвалентной вакцины против ВПЧ, рекомбинантной девятивалентной вакцины против ВПЧ, рекомбинантной четырехвалентной вакцины против ВПЧ, Гикамтина (топотекана гидрохлорида), Hyper-CVAD, Ибрансы (палбоциклиба), ибритумомаба тиуксетана, ибрутиниба, ICE, Иклусига (понатиниба гидрохлорида), Идамицина (идарубицина гидрохлорида), иделалисиба, Ифекса (ифосфамида), ифосфамида, IL-2 (алдеслейкина), иматиниба мезилата, Имбрувики (ибрутиниба), имихимода, Имлигика (талимогена лагерпарепвека), Инлиты (акситиниба), рекомбинантного интерферона альфа-2b, интерлейкина-2 (алдеслейкина), Интрона А (рекомбинантного интерферона альфа-2b), иод I-131 тозитумомаба и тозитумомаба, ипилимумаба, Ирессы (гефитиниба), иринотекана гидрохлорида, липосомального иринотекана гидрохлорида, Истодакса (ромидепсина), иксабепилона, иксазомиба цитрата, Икземпры (иксабепилона), Джакави (руксолитиниба фосфата), Джевтаны (кабазитаксела), Кадсилы (адо-трастузумаба эмтанзина), Кеоксифена (ралоксифена гидрохлорида), Кепиванса (палифермина), Китруды (пембролизумаба), Кипролиса (карфилзомиба), ланреотида ацетата, лапатиниба дитозилата, леналидомида, ленватиниба мезилата, Ленвимы (ленватиниба мезилата), летрозола, лейковорина кальция, Лейкерана (хлорамбуцила), лейпролида ацетата, Левулана (аминолевулиновой кислоты), Линфолизина (хлорамбуцила), ЛипоДокса (липосомального доксорубицина гидрохлорида), ломустина, Лонсурфа (трифлуридина и типирацила гидрохлорида), Люпрона (лейпролида ацетата), Люпрона Депо (лейпролида ацетата), Люпрона Депо-Пед (лейпролида ацетата), Люпрона Депо-3 месяца (лейпролида ацетата), Люпрона Депо-4 месяца (лейпролида ацетата), Линпарзы (олапариба), Маркибо (липосомального винкристина сульфата), Матулана (прокарбазина гидрохлорида), мехлоретамина гидрохлорида, Мегейса (мегестрола ацетата), мегестрола ацетата, Мекиниста (траметиниба), меркаптопурина, месны, Меснекса (месны), Метазоластона (темозоломида), метотрексата, Метотрексата LPF (метотрексата), Мексата (метотрексата), Мексата-AQ (метотрексата), митомицина С, митоксантрона гидрохлорида, Митозитрекса (митомицина С), МОРР, Мозобаила (плериксафора), Мустаргена (мехлоретамина гидрохлорида), Мутамицина (митомицина С), Милерана (бусульфана), Милосара (азацитидина), Милотарга (гемтузумаба озогамицина), наночастиц паклитаксела (состава на основе стабилизированных альбумином наночастиц паклитаксела), Навельбина (винорелбина тартрата), нецитумумаба, неларабина, Неосара (циклофосфамида), нетупитанта и палоносетрона гидрохлорида, Нейпогена (филграстима), Нексавара (сорафениба тозилата), нилотиниба, Нинларо (иксазомиба цитрата), ниволумаба, Нолвадекса (тамоксифена цитрата), Энплейта (ромиплостима), обинутузумаба, Одомзо (сонидегиба), ОЕРА, офатумумаба, OFF, олапариба, омацетаксина мепесукцината, Онкаспара (пегаспаргазы), ондансетрона гидрохлорида, Онивида (липосомального иринотекана гидрохлорида), Онтака (денилейкина-дифтитокса), Опдиво (ниволумаба), ОРРА, осимертиниба, оксалиплатина, паклитаксела, состава на основе стабилизированных альбумином наночастиц паклитаксела, PAD, палбоциклиба, палифермина, палоносетрона гидрохлорида, палоносетрона гидрохлорида и нетупитанта, памидроната динатрия, панитумумаба, панобиностата, Параплата (карбоплатина), Параплатина (карбоплатина), пазопаниба гидрохлорида, PCV, пегаспаргазы, пегинтерферона альфа-2b, ПегИнтрона (пегинтерферона альфа-2b), пембролизумаба, пеметрекседа динатрия, Перьеты (пертузумаба), пертузумаба, Платинола (цисплатина), Платинола-AQ (цисплатина), плериксафора, помалидомида, Помалиста (помалидомида), понатиниба гидрохлорида, Портраззы (нецитумумаба), пралатрексата, преднизона, прокарбазина гидрохлорида, Пролейкина (алдеслейкина), Пролиа (деносумаба), Промакты (элтромбопага оламина), Провенджа (сипулейцела-Т), Пуринетола (меркаптопурина), Пуриксана (меркаптопурина), дихлорида радия-223, ралоксифена гидрохлорида, рамуцирумаба, расбуриказы, R-CHOP, R-CVP, рекомбинантной двухвалентной вакцины против вируса папилломы человека (ВПЧ), рекомбинантной девятивалентной вакцины против вируса папилломы человека (ВПЧ), рекомбинантной четырехвалентной вакцины против вируса папилломы человека (ВПЧ), рекомбинантного интерферона альфа-2b, регорафениба, R-EPOCH, Ревлимида (леналидомида), Ревматрекса (метотрексата), ритуксимаба, ролапитанта гидрохлорида, ромидепсина, ромиплостима, Рубидомицина (даунорубицина гидрохлорида), руксолитиниба фосфата, аэрозоля для интраплеврального введения Склерозола (талька), силтуксимаба, сипулейцела-Т, Соматулина Депо (ланреотида ацетата), сонидегиба, сорафениба тозилата, Спрайсела (дазатиниба), STANFORD V, стерильного порошка талька (талька), Стериталька (талька), Стиварги (регорафениба), Сунитиниба малата, Сутента (сунитиниба малата), Силатрона (пегинтерферона альфа-2b), Силванта (силтуксимаба), Синовира (талидомида), Синрибо (омацетаксина мепесукцината), Таблоида (тиогуанина), ТАС, Тафинлара (дабрафениба), Тагриссо (осимертиниба), талька, талимогена лагерпарепвека, тамоксифена цитрата, Тарабина PFS (цитарабина), Тарцевы (эрлотиниба гидрохлорида), Таргретина (бексаротена), Тасигны (нилотиниба), Таксола (паклитаксела), Таксотера (доцетаксела), Темодара (темозоломида), темозоломида, темсиролимуса, талидомида, тиогуанина, тиотепы, Толака (фторурацила для местного применения), Топосара (этопозида), топотекана гидрохлорида, торемифена, Торизела (темсиролимуса), тозитумомаба и иода I-131, тозитумомаба, Тотекта (дексразоксана гидрохлорида), TPF, трабектедина, траметиниба, трастузумаба, Треанды (бендамустина гидрохлорида), трифлуридина и типирацила гидрохлорида, Трисенокса (триоксида мышьяка), Тикерба (лапатиниба дитозилата), Унитуксина (динутуксимаба), уридина триацетата, VAC, вандетаниба, VAMP, Варуби (ролапитанта гидрохлорида), Вектибикса (панитумумаба), VeIP, Велбана (винбластина сульфата), Велкейда (бортезомиба), Велсара (винбластина сульфата), вемурафениба, Вепезида (этопозида), Виадура (лейпролида ацетата), Вайдазы (азацитидина), винбластина сульфата, Винкасара PFS (винкристина сульфата), винкристина сульфата, липосомального винкристина сульфата, винорелбина тартрата, VIP, висмодегиба, Вистогарда (уридина триацетата), Вораксаза (глюкарпидазы), вориностата, Вотриента (пазопаниба гидрохлорида), Веллковорина (лейковорина кальция), Ксалкори (кризотиниба), Кселоды (капецитабина), XELIRI, XELOX, Эксдживы (деносумаба), Ксофиго (дихлорида радия-223), Кстанди (энзалутамида), Ервой (ипилимумаба), Йонделиса (трабектедина), Залтрапа (зив-афлиберцепта), Зарксио (филграстима), Зелборафа (вемурафениба), Зевалина (ибритумомаба тиуксетана), Зинекарда (дексразоксана гидрохлорида), зив-афлиберцепта, Зофрана (ондансетрона гидрохлорида), Золадекса (гозерелина ацетата), золедроновой кислоты, Золинзы (вориностата), Зометы (золедроновой кислоты), Зиделига (иделалисиба), Зикадиа (церитиниба) и Зитиги (абиратерона ацетата).

[0128] Следующие примеры включены, чтобы дополнительно проиллюстрировать настоящее изобретение. Разумеется, указанные примеры не должны рассматриваться как конкретным образом ограничивающие настоящее изобретение. Изменения указанных примеров в рамках формулы настоящего изобретения находятся в компетенции специалиста в данной области техники и считаются входящими в объем настоящего изобретения, описанного и заявленного в настоящем документе. Читателю будет понятно, что специалист в данной области техники, руководствуясь настоящим описанием и собственными знаниями в данной области техники, может получить и применять настоящее изобретение без исчерпывающих примеров.

ПРИМЕРЫ

Пример 1. Влияние на жизнеспособность опухолевых и неопухолевых клеток

1) Тукаресол

[0129] Тукаресол (0-1200 мкМ) подвергали воздействию в течение 72 часов на панели линий клеток жидких, гематологических и солидных опухолей человека, таких как множественная миелома, лейкоз, колоректальный рак, немелкоклеточный рак легкого (плоскоклеточная карцинома и аденокарцинома), гепатоцеллюлярный рак, рак почки, рак поджелудочной железы и рак груди, и линий неопухолевых клеток человека, таких как эндотелиальные клетки вены пуповины человека (HUVEC), мононуклеарные клетки периферической крови (РВМС), фибробласты кожи. Тукаресол исследовали или отдельно, или в комбинации со стандартными агентами (1-100 мкМ). Все линии клеток выращивали в стандартных сывороткосодержащих средах со временем воздействия 24-144 часа. Жизнеспособность клеток измеряли с применением, например, анализа жизнеспособности Cell TiterGlo®. Активность (IC₅₀) и эффективность (% уничтоженных клеток) определяли исходя из процента роста клеток в случае контрольного носителя.

2) Тукаресол плюс антитело к PD-1

[0130] Тукаресол (0-1200 мкМ) в присутствии антитела к PD-1 подвергали воздействию в течение 72 часов на панели линий клеток жидких, гематологических и солидных опухолей человека, таких как множественная миелома, лейкоз, колоректальный рак, немелкоклеточный рак легкого (плоскоклеточная карцинома и аденокарцинома), гепатоцеллюлярный рак, рак почки, рак поджелудочной железы и рак груди, и линий неопухолевых клеток человека, таких как HUVEC, РВМС, фибробласты кожи, и жизнеспособность указанных линий клеток измеряли, как описано выше. Жизнеспособность указанных линий клеток в присутствии тукаресола плюс антитела к PD-1 сравнивали с жизнеспособностью указанных линий клеток в присутствии антитела к CTLA-4 плюс антитела к PD-1 или только антитела к PD-1.

3) Антитело к CTLA-4 плюс антитело к PD-1

[0131] Антитело к CTLA-4 в присутствии антитела к PD-1 подвергали воздействию в течение 72 часов на панели линий клеток жидких, гематологических и солидных опухолей человека, таких как множественная миелома, лейкоз, колоректальный рак, немелкоклеточный рак легкого (плоскоклеточная карцинома и аденокарцинома), гепатоцеллюлярный рак, рак почки, рак поджелудочной железы и рак груди, и линий неопухолевых клеток человека, таких как HUVEC, РВМС, фибробласты кожи, и жизнеспособность указанных линий клеток измеряли, как описано выше.

4) Тукаресол плюс плинабулин

[0132] Тукаресол (0-1200 мкМ) в присутствии плинабулина подвергали воздействию в течение 72 часов на панели линий клеток жидких, гематологических и солидных опухолей человека, таких как множественная миелома, лейкоз, колоректальный рак, немелкоклеточный рак легкого (плоскоклеточная карцинома и аденокарцинома), гепатоцеллюлярный рак, рак почки, рак поджелудочной железы и рак груди, и линий неопухолевых клеток человека, таких как HUVEC, РВМС, фибробласты кожи, и жизнеспособность указанных линий клеток измеряли, как описано выше.

[0133] Сравнивали жизнеспособность указанных линий клеток в присутствии тукаресола, тукаресола плюс антитела к PD-1, антитела к CTLA-4 плюс антитела к PD-1 и тукаресола плюс плинабулина.

Пример 2. Потенцирование пролиферативных реакций Т-клеток

[0134] Для определения потенцирования пролиферативной реакции Т-клеток испытывали пять групп, включавших тукаресол, тукаресол плюс антитело к PD-1 или PD-L1, тукаресол плюс антитело к CTLA-4, антитело к CTLA-4 плюс антитело к PD-1 или PD-L1 и тукаресол плюс плинабулин.

[0135] Маркеры созревания клеток (CD40, CD80, CD86, МНС II) измеряли с помощью анализа методом сортировки клеток с активированной флуоресценцией (FACS) в линии дендритных клеток (ДК) неполовозрелых мышей SP37A3 после 20 часов выдерживания с испытываемыми соединениями. Анализы проводили, как описано в Martin et al., Cancer Immuno Immunothe (2014) 63(9):925-38. (2014) и Miiller et al., Cancer Immunol Res (2014) 2(8), 741-55. Соединения получали в виде 10 мМ исходного раствора в ДМСО, а затем разбавляли до конечной концентрации в клеточной культуральной среде для применения в исследованиях линий клеток и исследовали с применением серийного разведения в диапазоне концентраций от 1 нМ до 10 мкМ.

Пример 3. Индукция продуцирования цитокинов CD4 и CD8 Т-клетками in vitro

[0136] Для определения влияния на продуцирование цитокинов CD4 и CD8 Т-клетками (например, клетками, продуцирующими интерферон-гамма (IFN-гамма) и интерлейкин-2 (IL-2)) in vitro испытывали пять групп, включавших тукаресол, тукаресол плюс антитело к PD-1 или PD-L1, тукаресол плюс антитело к CTLA-4, антитело к CTLA-4 плюс антитело к PD-1 или PD-L1 и тукаресол плюс плинабулин.

[0137] Высвобождение противовоспалительных цитокинов (интерлейкина-1β (IL-1β), интерлейкина-6 (IL-6), интерлейкина-12р40 (IL 12р40)) количественно определяли с помощью твердофазного иммуноферментного анализа (ELISA). Анализы проводили, как описано в источнике Martin et al., Cancer Immuno Immunothe (2014) 63(9):925-38. (2014) и Miiller et al., Cancer Immunol Res (2014) 2(8), 741-55. Соединения получали в виде 10 мМ исходного раствора в ДМСО, а затем разбавляли до конечной концентрации в клеточной культуральной среде для применения в исследованиях линий клеток и исследовали с применением серийного разведения в диапазоне концентраций от 1 нМ до 10 мкМ.

Пример 4. Синергия тукаресола и ингибиторов иммунных контрольных точек (антитела к PD-1 /антитела к PD-L1)

[0138] Комбинированное лечение тукаресолом и ингибитором контрольных точек PD-1 или PD-L1 испытывали по сравнению с лечением только тукаресолом и лечением только антителом к PD-1 или антителом к PD-L1. Испытания выполняли с применением семи-десятинедельных иммунокомпетентных мышей, которым подкожно вводили опухолевые клетки МС-38. Получали семь экспериментальных групп, и каждая группа включала 10 мышей.

[0139] Группе 1 вводили солевой раствор; группе 2 вводили разбавитель тукаресола (в отсутствие тукаресола); группа 3 вводили тукаресол, растворенный в разбавителе, в концентрации 5 мг/кг; группе 4 вводили тукаресол, растворенный в разбавителе, в концентрации 10 мг/кг; группе 5 вводили антитело к PD-1 (или антитело к PD-L1); группа 6 получала комбинированное лечение 5 мг/кг тукаресола/антителом к PD-1 (или антителом к PD-L1); и группа 7 получала комбинированное лечение 10 мг/кг тукаресола/антителом к PD-1 (или антителом к PD-L1). В случае комбинированного лечения тукаресолом/антителом к PD-1 (или антителом к PD-L1) (группы 6 и 7) мышам вводили тукаресол (5 или 10 мг/кг), растворенный в разбавителе, через сутки 9 раз с последующим введением антитела к PD-1 (или антитела к PD-L1) через 1 час после каждого введения тукаресола в 1 и 3 сутки каждой недели. В случае лечения только тукаресолом (группы 3 и 4) или лечения только антителом (группа 5) мышам вводили тукаресол (5 или 10 мг/кг, растворенный в разбавителе) через сутки 9 раз или только антитело два раза в неделю (в 1 сутки и 3 сутки каждой недели). В случае групп 1 и 2 мышам вводили солевой раствор или только разбавитель тукаресола два раза в неделю.

[0140] Каждое лечение начинали при размере опухоли 10-500 мм3 и продолжали до 24-56 суток. Для определения эффективности каждого лечения собирали следующие данные: показатель смертности; масса тела мышей, оцениваемая дважды в неделю, оба раза до проведения лечения; скорость роста опухоли, определяемая путем измерения размера опухоли (дважды в неделю); индекс роста опухоли; показатель общей выживаемости; время, необходимое для удвоения размера опухоли, и масса опухоли при вскрытии.

Пример 5. Синергия тукаресола и ингибиторов иммунных контрольных точек (антитела к PD-1/антитела к PD-L1 и антитела к CTLA-4)

[0141] Комбинированное лечение тукаресолом, ингибитором контрольной точки PD-1 (или антителом к PD-L1) и ингибитором контрольной точки CTLA-4 испытывали по сравнению с лечением только тукаресолом, лечением только антителом к PD-1 (или антителом к PD-L1) или лечением антителом к PD-1 (или антителом к PD-L1) в комбинации с антителом к CTLA-4. Испытания выполняли с применением семи-десятинедельных иммунокомпетентных мышей, которым подкожно вводили опухолевые клетки МС-38. Получали шесть экспериментальных групп, и каждая группа включала 10 мышей.

[0142] Группе 1 вводили носитель иммуноглобулина G2a (IgG2a) и тукаресола; группе 2 вводили тукаресол, растворенный в разбавителе, в концентрации 5 мг/кг; группе 3 вводили тукаресол, растворенный в разбавителе, в концентрации 10 мг/кг; группе 4 вводили антитело к PD-1 (или антитело к PD-L1); группа 5 получала комбинированное лечение тукаресолом (5 мг/кг)/антителом к PD-1 (или антителом к PD-L1); группа 6 получала комбинированное лечение тукаресолом (10 мг/кг)/антителом к PD-1 (или антителом к PD-L1); группе 7 вводили комбинированные антитела к PD-1 (или PD-L1)/CTLA-4; группа 8 получала комбинированное лечение тукаресолом (5 мг/кг)/антителом к PD-1 (или антителом к PD-L1)/антителом к CTLA-4; и группа 9 получала комбинированное лечение тукаресолом (10 мг/кг)/антителом к PD-1 (или антителом к PD-L1)/антителом к CTLA-4. В случае комбинированного лечения тукаресолом/антителом к PD-1 (или антителом к PD-L1) (группы 5 и 6) и лечения тукаресолом/антителом к PD-1 (или антителом к PD-L1)/антителом к CTLA-4 (группы 8 и 9) мышам вводили тукаресол (5 или 10 мг/кг), растворенный в разбавителе, через сутки 9 раз с последующим введением антитела (антител) через 1 час после каждого введения тукаресола в 1 и 3 сутки каждой недели. В случае лечения только тукаресолом (группы 2 и 3) или лечения только антителом (антителами) (группы 4 и 7) мышам вводили тукаресол (5 или 10 мг/кг, растворенный в разбавителе) через сутки 9 раз или только антитело (антитела) в 1 сутки и 3 сутки каждой недели.

[0143] Каждое лечение начинали при размере опухоли 40-150 мм³ и продолжали до 24-56 суток, а затем животных вскрывали. Для определения эффективности каждого лечения собирали следующие данные: смертность; масса тела мышей, оцениваемая дважды в неделю, оба раза до проведения лечения; скорость роста опухоли, определяемая путем измерения размера опухоли (дважды в неделю); индекс роста опухоли; показатель общей выживаемости; масса опухоли при вскрытии и время, необходимое для увеличения размера опухоли в 10 раз. При вскрытии ткани взвешивали и подвергали FACS-анализу.

Пример 6. Синергия тукаресола и плинабулина

[0144] Комбинированное лечение тукаресолом и плинабулином испытывали по сравнению с лечением только тукаресолом и только плинабулином. Испытания выполняли с применением семи-десятинедельных иммунокомпетентных мышей, которым подкожно вводили опухолевые клетки МС-38. Получали семь экспериментальных групп, и каждая группа включала 10 мышей.

[0145] Группе 1 вводили солевой раствор; группе 2 вводили разбавитель тукаресола (в отсутствие тукаресола); группе 3 вводили тукаресол, растворенный в разбавителе, в концентрации 5 мг/кг; группе 4 вводили тукаресол, растворенный в разбавителе, в концентрации 10 мг/кг; группе 5 вводили плинабулин; группе 6 вводили 5 мг/кг тукаресола и плинабулин; и группе 7 вводили 10 мг/кг тукаресола и плинабулин.

[0146] Каждое лечение начинали при размере опухоли 40-150 мм3 и продолжали до 24-56 суток. Для определения эффективности каждого лечения собирали следующие данные: показатель смертности; масса тела мышей, оцениваемая дважды в неделю, оба раза до проведения лечения; скорость роста опухоли, определяемая путем измерения размера опухоли (дважды в неделю); индекс роста опухоли; показатель общей выживаемости; время, необходимое для удвоения размера опухоли, и масса опухоли при вскрытии.

Пример 7. Воздействие в моделях ксенотрансплантата у животных

[0147] Испытывали пять групп, включающих тукаресол, тукаресол плюс антитело к PD-1 или PD-L1, тукаресол плюс антитело к CTLA-4, антитело к CTLA-4 плюс антитело к PD-1 или PD-L1 и тукаресол плюс плинабулин, для определения их воздействия в модели ксенотрансплантата у животных.

[0148] Комбинированное лечение тукаресолом и ингибитором (ингибиторами) контрольных точек испытывали по сравнению с лечением только тукаресолом, лечением только ингибитором контрольных точек или комбинацией ингибиторов контрольных точек. Испытания выполняли с применением семи-десятинедельных бестимусных (nu/nu) мышей, которым подкожно вводили линии опухолевых клеток человека (происхождения солидной или жидкой опухоли, например происхождения опухоли молочной железы, легкого, толстой кишки, головного мозга, печени, лейкоза, миеломы, лимфомы, саркомы, опухоли поджелудочной железы или почки). Получали шесть-десять экспериментальных групп, и каждая группа включала 10 мышей.

[0149] Каждое лечение начинали при размере опухоли 40-150 мм³ и продолжали до 24-56 суток, а затем животных вскрывали. Для определения эффективности каждого лечения собирали следующие данные: смертность; масса тела мышей, оцениваемая дважды в неделю, оба раза до проведения лечения; скорость роста опухоли, определяемая путем измерения размера опухоли (дважды в неделю); индекс роста опухоли; показатель общей выживаемости; масса опухоли при вскрытии и время, необходимое для увеличения размера опухоли в 10 раз.

Пример 8. Синергия тукаресола и ингибиторов иммунных контрольных точек

[0150] Лечение комбинацией тукаресола и ингибитора контрольной точки PD-1 и комбинацией тукаресола, антитела к PD-1 и антитела к CTLA-4 испытывали по сравнению с лечением с применением только антитела к PD-1. Испытания выполняли с применением семи-десятинедельных иммунокомпетентных мышей, которым подкожно вводили опухолевые клетки МС-38.

[0151] Получали четыре испытательные группы. Группе 1 вводили только антитело к PD-1 (3 мг/кг); группа 2 получала комбинированное лечение тукаресолом (10 мг/кг)/антителом к PD-1 (3 мг/кг); группа 3 получала комбинированное лечение антителом к PD-1 (3 мг/кг)/антителом к CTLA-4 (3 мг/кг); группа 4 получала комбинированное лечение тукаресолом (10 мг/кг)/антителом к PD-1 (3 мг/кг)/антителом к CTLA-4 (3 мг/кг). В случае комбинированного лечения тукаресолом/антителом к PD-1 и тукаресолом (10 мг/кг)/антителом к PD-1 (3 мг/кг)/антителом к CTLA-4 (3 мг/кг) (группы 2 и 4) мышам вводили тукаресол, растворенный в разбавителе, через сутки 9 раз (10 мг/кг) с последующим введением антитела к PD-1 через 1 час после каждого введения тукаресола в 1 и 3 сутки каждой недели. В случае лечения только антителом (группа 1) мышам вводили антитело к PD-1 (3 мг/кг, растворенное в разбавителе) два раза в неделю (в 1 сутки и 3 сутки каждой недели).

[0152] Каждое лечение начинали при размере опухоли 40-150 мм³ и продолжали до 24 суток. Для определения эффективности каждого лечения собирали следующие данные: показатель смертности; масса тела мышей, оцениваемая дважды в неделю, оба раза до проведения лечения; скорость роста опухоли, определяемая путем измерения размера опухоли (дважды в неделю); индекс роста опухоли; показатель общей выживаемости; время, необходимое для удвоения размера опухоли, и масса опухоли при вскрытии.

[0153] На фигуре 1 представлен рост опухоли МС 38 в каждой из четырех групп лечения. На фигуре 2 представлено влияние четырех групп лечения на подавление роста опухоли. На фигуре 3 представлено влияние тукаресола в комбинации с антителом к PD-1 на массу опухоли МС38 при вскрытии. Как продемонстрировано на указанных фигурах, комбинация тукаресола и антитела к PD-1 обладала противоопухолевым эффектом, который был сходным с эффектом или лучшим, чем эффект комбинации антитела к PD-1 и антитела к CTLA-4, и обе комбинации демонстрировали лучшее подавление роста опухоли, чем одно только антитело к PD-1.

Пример 9. Сравнение тукаресола и антитела к CTLA-4

[0154] Лечение комбинацией тукаресола, антитела к PD-1 и антитела к CTLA-4 сравнивали с комбинацией антитела к PD-1 и антитела к CTLA-4 в отношении их эффектов подавления опухоли. Испытания выполняли с применением семи-десятинедельных иммунокомпетентных мышей, которым подкожно вводили опухолевые клетки МС-38.

[0155] Получали три испытательные группы. Группа А получала комбинированное лечение антителом к PD-1 (3 мг/кг)/антителом к CTLA-4 (3 мг/кг); группа В получала комбинированное лечение тукаресолом (10 мг/кг)/антителом к PD-1 (3 мг/кг)/антителом к CTLA-4 (3 мг/кг); и группа С получала комбинированное лечение антителом к PD-1 (3 мг/кг)/антителом к CTLA-4 (10 мг/кг). В случае комбинированного лечения тукаресолом (10 мг/кг)/антителом к PD-1 (3 мг/кг)/антителом к CTLA-4 (3 мг/кг) мышам вводили тукаресол (10 мг/кг), растворенный в разбавителе, через сутки 9 раз с последующим введением антитела к PD-1 через 1 час после каждого введения тукаресола в 1 и 3 сутки каждой недели. В случае группы антитела к PD-1 и антитела к CTLA-4 мышам вводили антитело два раза в неделю (в 1 сутки и 3 сутки каждой недели).

[0156] Каждое лечение начинали при размере опухоли 40-150 мм³ и продолжали до 24 суток. Для определения эффективности каждого лечения собирали следующие данные: показатель смертности; масса тела мышей, оцениваемая дважды в неделю, оба раза до проведения лечения; скорость роста опухоли, определяемая путем измерения размера опухоли (дважды в неделю); индекс роста опухоли; показатель общей выживаемости; время, необходимое для удвоения размера опухоли, и масса опухоли при вскрытии.

[0157] На фигуре 4 представлен рост опухоли МС38 в каждой из трех групп лечения. Как продемонстрировано на фигуре 4, при добавлении тукаресола (10 мг/кг) к комбинации антител к PD-1 (3 мг/кг) и CTLA-4 он усиливал противоопухолевый эффект указанной комбинации в большей степени, чем увеличение дозы антитела к CTLA-4 (с 3 мг/кг до 10 мг/кг) в комбинации антитела к PD-1 и антитела к CTLA-4. Результаты свидетельствовали о том, что тукаресол являлся более эффективным в подавлении роста опухоли, чем антитело к CTLA-4 при применении совместно с ингибиторами иммунных контрольных точек, такими как антитело к PD-1. Поскольку тукаресол обладает лучшим профилем токсичности и безопасности, чем антитело к CTLA-4, он может быть применен в качестве замены или дополнения к антителу к CTLA-4 в химиотерапии. Результаты исследования свидетельствовали о том, что добавление тукаресола к антителу к PD-1 и антителу к CTLA-4 может быть более эффективным против роста опухолей МС38, чем увеличение дозы антитела к CTLA-4.

Предложены композиции, содержащие комбинации соединения формулы (I) и одного или более ингибиторов иммунных контрольных точек, для лечения рака. Некоторые варианты реализации относятся к способам лечения рака путем совместного введения соединения формулы (I) и одного или более ингибиторов иммунных контрольных точек нуждающемуся в этом субъекту. Некоторые варианты реализации относятся к способам лечения рака путем совместного введения соединения формулы (I) и плинабулина нуждающемуся в этом субъекту. 4 н. и 41 з.п. ф-лы, 4 ил., 9 пр.

1. Способ лечения рака, включающий совместное введение соединения формулы (I)

(I)

или его фармацевтически приемлемой соли, где

Y¹ выбран из гидроксила, C_1-4 алкиламино и ациламино, содержащего C_1-4 алкильный фрагмент;

Y², Y³ и Y⁴ независимо выбраны из водорода, галогена, C_1-4 алкила, C_1-4 алкокси, трифторметила, гидроксила и бензилокси; и

Q¹ представляет собой ,

где Q² и Q³ независимо выбраны из водорода и C_1-4 алкила;

X выбран из циано, карбоксила или его производного, 5-тетразолила и алкилсульфонилкарбамила, содержащего C_1-6 алкильный фрагмент; и

n представляет собой 0 или целое число, выбранное из 1, 2, 3, 4, 5 и 6; и

одного или более ингибиторов иммунных контрольных точек нуждающемуся в этом субъекту,

где ингибитор иммунных контрольных точек представляет собой ингибитор PD-1, PD-L1, PD-L2 или CTLA-4;

где рак представляет собой рак головы и шеи, рак легкого, рак желудка, рак толстой кишки, рак поджелудочной железы, рак предстательной железы, рак груди, рак почки, рак мочевого пузыря, рак яичника, рак шейки матки, меланому, глиобластому, миелому, лимфому, лейкоз, солидную опухоль, почечно-клеточную карциному, злокачественную меланому, немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ), рак яичников, лимфому Ходжкина или плоскоклеточную карциному.

2. Способ по п. 1, дополнительно включающий совместное введение одного или более дополнительных химиотерапевтических агентов.

3. Способ по п. 1 или 2, в котором указанный рак содержит раковые клетки, экспрессирующие связывающий лиганд PD-1.

4. Способ по п. 3, в котором указанный связывающий лиганд PD-1 представляет собой PD-L1 или PD-L2.

5. Способ по любому из пп. 1-4, дополнительно включающий выявление раковых клеток, экспрессирующих связывающий лиганд PD-1.

6. Способ по любому из пп. 1-4, дополнительно включающий выявление раковых клеток, экспрессирующих PD-L1 или PD-L2.

7. Способ по п. 3, в котором указанный рак представляет собой рак головы и шеи, рак легкого, рак толстой кишки, рак поджелудочной железы, рак предстательной железы, рак груди, рак почки, рак мочевого пузыря, рак яичника, рак шейки матки, меланому, глиобластому, миелому, лимфому, лейкоз или солидную опухоль.

8. Способ по п. 3, в котором указанный рак представляет собой почечно-клеточную карциному, злокачественную меланому, немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ), рак яичников, лимфому Ходжкина или плоскоклеточную карциному.

9. Способ по любому из пп. 1-8, в котором указанный рак содержит раковые клетки, экспрессирующие связывающий лиганд CTLA-4.

10. Способ по п. 9, в котором указанный связывающий лиганд CTLA-4 представляет собой B7.1 или B7.2.

11. Способ по пп. 1-10, дополнительно включающий выявление раковых клеток, экспрессирующих связывающий лиганд CTLA-4.

12. Способ по пп. 1-10, дополнительно включающий выявление раковых клеток, экспрессирующих B7.1 или B7.2.

13. Способ по любому из пп. 1-12, в котором указанный ингибитор иммунных контрольных точек представляет собой ингибитор PD-1, PD-L1 или CTLA-4.

14. Способ по п. 13, в котором указанный ингибитор иммунных контрольных точек представляет собой ингибитор PD-1.

15. Способ по п. 13, в котором указанный ингибитор иммунных контрольных точек представляет собой ингибитор PD-L1.

16. Способ по п. 13, в котором указанный ингибитор иммунных контрольных точек представляет собой ингибитор PD-L2.

17. Способ по п. 13, в котором указанный ингибитор иммунных контрольных точек представляет собой ингибитор CTLA-4.

18. Способ по любому из пп. 1-17, в котором указанный ингибитор иммунных контрольных точек представляет собой ниволумаб, пембролизумаб, пидилизумаб, ипилимумаб, дакарбазин, BMS 936559, атезолизумаб, дурвалумаб или любые их комбинации.

19. Способ лечения рака, включающий совместное введение соединения формулы (I)

(I)

или его фармацевтически приемлемой соли, где

Y¹ выбран из гидроксила, C_1-4 алкиламино и ациламино, содержащего C_1-4 алкильный фрагмент;

Y², Y³ и Y⁴ независимо выбраны из водорода, галогена, C_1-4 алкила, C_1-4 алкокси, трифторметила, гидроксила и бензилокси; и

Q¹ представляет собой , где Q² и Q³ независимо выбраны из водорода и C_1-4 алкила;

X выбран из циано, карбоксила или его производного, 5-тетразолила и алкилсульфонилкарбамила, содержащего C_1-6 алкильный фрагмент; и

n представляет собой 0 или целое число, выбранное из 1, 2, 3, 4, 5 и 6; и

одного или более ингибиторов иммунных контрольных точек; и

плинабулина нуждающемуся в этом субъекту;

где ингибитор иммунных контрольных точек представляет собой ингибитор PD-1, PD-L1, PD-L2 или CTLA-4;

где рак представляет собой рак головы и шеи, рак легкого, рак желудка, рак толстой кишки, рак поджелудочной железы, рак предстательной железы, рак груди, рак почки, рак мочевого пузыря, рак яичника, рак шейки матки, меланому, глиобластому, миелому, лимфому, лейкоз, солидную опухоль, почечно-клеточную карциному, злокачественную меланому, немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ), рак яичников, лимфому Ходжкина или плоскоклеточную карциному.

20. Способ по п. 19, в котором указанный рак выбран из рака груди, рака толстой кишки, рака прямой кишки, рака легкого, рака предстательной железы, меланомы, лейкоза, рака яичников, рака желудка, почечно-клеточной карциномы, рака печени, рака поджелудочной железы, лимфомы и миеломы.

21. Способ по п. 19 или 20, в котором указанный рак представляет собой солидную опухоль или гематологический рак.

22. Способ по любому из пп. 19-21, в котором указанный рак не содержит каких-либо клеток, экспрессирующих PD-1, PD-L1 или PD-L2.

23. Способ по любому из пп. 1-22, в котором указанное соединение формулы (I) представляет собой тукаресол.

24. Фармацевтическая композиция для лечения рака, содержащая соединение формулы (I)

(I)

или его фармацевтически приемлемую соль, где

Y¹ выбран из гидроксила, C_1-4 алкиламино и ациламино, содержащего C_1-4 алкильный фрагмент;

Y², Y³ и Y⁴ независимо выбраны из водорода, галогена, C_1-4 алкила, C_1-4 алкокси, трифторметила, гидроксила и бензилокси; и

Q¹ представляет собой , где Q² и Q³ независимо выбраны из водорода и C_1-4 алкила;

X выбран из циано, карбоксила или его производного, 5-тетразолила и алкилсульфонилкарбамила, содержащего C_1-6 алкильный фрагмент; и

n представляет собой 0 или целое число, выбранное из 1, 2, 3, 4, 5 и 6; и

один или более ингибиторов иммунных контрольных точек;

где ингибитор иммунных контрольных точек представляет собой ингибитор PD-1, PD-L1, PD-L2 или CTLA-4;

где рак представляет собой рак головы и шеи, рак легкого, рак желудка, рак толстой кишки, рак поджелудочной железы, рак предстательной железы, рак груди, рак почки, рак мочевого пузыря, рак яичника, рак шейки матки, меланому, глиобластому, миелому, лимфому, лейкоз, солидную опухоль, почечно-клеточную карциному, злокачественную меланому, немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ), рак яичников, лимфому Ходжкина или плоскоклеточную карциному.

25. Композиция по п. 24, в которой указанный ингибитор иммунных контрольных точек представляет собой ингибитор белка запрограммированной смерти клеток 1 (PD-1), лиганда запрограммированной смерти клеток 1 (PD-L1) или антигена цитотоксических T-лимфоцитов 4 (CTLA-4).

26. Композиция по п. 25, в которой указанный ингибитор иммунных контрольных точек представляет собой ингибитор PD-1.

27. Композиция по п. 25, в которой указанный ингибитор иммунных контрольных точек представляет собой ингибитор PD-L1.

28. Композиция по п. 25, в которой указанный ингибитор иммунных контрольных точек представляет собой ингибитор PD-L2.

29. Композиция по п. 25, в которой указанный ингибитор иммунных контрольных точек представляет собой ингибитор CTLA-4.

30. Композиция по п. 24, содержащая первый ингибитор иммунных контрольных точек и второй ингибитор иммунных контрольных точек, причем указанный первый ингибитор иммунных контрольных точек отличается от указанного второго ингибитора иммунных контрольных точек.

31. Композиция по п. 30, в которой указанный первый и указанный второй ингибиторы иммунных контрольных точек независимо представляют собой ингибитор PD-1, PD-L1, или CTLA-4.

32. Композиция по п. 31, в которой указанный первый ингибитор иммунных контрольных точек представляет собой ингибитор PD-1, и указанный второй ингибитор иммунных контрольных точек представляет собой ингибитор CTLA-4.

33. Композиция по п. 31, в которой указанный первый ингибитор иммунных контрольных точек представляет собой ингибитор PD-L1, и указанный второй ингибитор иммунных контрольных точек представляет собой ингибитор CTLA-4.

34. Композиция по п. 31, в которой указанный первый ингибитор иммунных контрольных точек представляет собой ингибитор PD-L2, и указанный второй ингибитор иммунных контрольных точек представляет собой ингибитор CTLA-4.

35. Композиция по любому из пп. 24-34, в которой указанный ингибитор иммунных контрольных точек представляет собой антитело к PD-1, PD-L1, PD-L2 или CTLA-4.

36. Композиция по п. 35, в которой указанный ингибитор иммунных контрольных точек представляет собой антитело к PD-1.

37. Композиция по п. 35, в которой указанный ингибитор иммунных контрольных точек представляет собой антитело к PD-L1.

38. Композиция по п. 35, в которой указанный ингибитор иммунных контрольных точек представляет собой антитело к PD-L2.

39. Композиция по п. 35, в которой указанный ингибитор иммунных контрольных точек представляет собой антитело к CTLA-4.

40. Композиция по п. 35, в которой указанное антитело выбрано из α-CD3-APC, α-CD3-APC-H7, α-CD4-ECD, α-CD4-PB, α-CD8-PE-Cy7, α-CD-8-PerCP-Cy5,5, α-CD11c-APC, α-CD11b-PE-Cy7, α-CD11b-AF700, α-CD14-FITC, α-CD16-PB, α-CD19-AF780, α-CD19-AF700, α-CD20-PO, α-CD25-PE-Cy7, α-CD40-APC, α-CD45-биотина, стрептавидин-BV605, α-CD62L-ECD, α-CD69-APC-Cy7, α-CD80-FITC, α-CD83-биотина, стрептавидин-PE-Cy7, α-CD86-PE-Cy7, α-CD86-PE, α-CD123-PE, α-CD154-PE, α-CD161-PE, α-CTLA4-PE-Cy7, α-FoxP3-AF488 (клона 259D), IgG1-изотип-AF488, α-ICOS (CD278)-PE, α-HLA-A2-PE, α-HLA-DR-PB, α-HLA-DR-PerCPCy5,5, α-PD1-APC, V-доменного Ig-супрессора активации Т-клеток (VISTA), костимулирующей молекулы OX40 и CD137.

41. Композиция по любому из пп. 24-40, дополнительно содержащая один или более дополнительных химиотерапевтических агентов.

42. Композиция по любому из пп. 24-41, дополнительно содержащая одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

43. Композиция по любому из пп. 24-42, дополнительно содержащая плинабулин.

44. Композиция по любому из пп. 24-43, в которой указанное соединение формулы (I) представляет собой тукаресол.

45. Способ лечения рака, включающий введение фармацевтической композиции по любому из пп. 24-44 нуждающемуся в этом субъекту.