СТРУКТУРА ЯДРО-ОБОЛОЧКА, ПОЛУЧЕНИЕ, ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО ДЛЯ НАРУЖНОГО ПРИМЕНЕНИЯ, СРЕДСТВО В ВИДЕ ЛЕНТЫ И КОСМЕТИЧЕСКИЙ ПРОДУКТ Российский патент 2021 года по МПК A61K47/26 A61K47/14 A61K47/18 A61K8/37 A61K8/42 A61K9/06 A61Q19/00 

Область техники

[0001]

Настоящее изобретение относится к структуре ядро-оболочка и к составу, лекарственному средству для наружного применения, препарату в виде ленты и косметическому средству, включающему структуру ядро-оболочка.

Уровень техники

[0002]

В области наружных лекарственных средств, косметических средств и т.п. были разработаны способы для трансдермального всасывания активного ингредиента, такого как лекарственные средства. На процессы трансдермального всасывания активного ингредиента может влиять барьерная функция кожи, метаболизм и т.п., и известно о зависимости такого влияния от лекарственных средств.

[0003]

В патентном документе 1, описанном ниже, сообщается, что состав, включающий активный ингредиент и сложный эфир сахарозы и эруковой кислоты, увеличивает количество активного ингредиента, всасывающегося трансдермальным путем.

[0004]

В патентном документе 2, описанном ниже, сообщается, что состав, включающий активный ингредиент и поверхностно-активное вещество, такое как конденсированный с тетраглицерином рицинолеат, повышает уровень трансдермального всасывания.

Список литературы

Патентные документы

[0005]

Патентный документ 1: патент Японии № 4843494

Патентный документ 2: патент Японии № 5531230

Сущность изобретения

Техническая проблема

[0006]

Однако при использовании состава согласно патентным документам 1 или 2 для лекарственного средства для наружного применения или косметического средства способность к трансдермальному всасыванию активного ингредиента все еще не является достаточной. Составы согласно патентным документам 1 и 2, в частности, имеют длительное время запаздывания трансдермального всасывания для активного ингредиента (время задержки: время, требуемое для проникновения активного ингредиента через кожу), и период времени от введения до достижения медицинского эффекта может быть длительным. Иными словами, составы согласно патентным документам 1 и 2 обеспечивали недостаточный немедленный эффект при трансдермальном всасывании активного ингредиента.

[0007]

Задачей настоящего изобретения является предоставление структуры ядро-оболочка, состава, лекарственного средства для наружного применения, препарата в виде ленты и косметического средства, которые имеют превосходный немедленный эффект при трансдермальном всасывании активного ингредиента.

Решение проблемы

[0008]

Авторы настоящего изобретения провели тщательное исследование для решения описанной выше проблемы и в результате обнаружили, что вышеуказанная проблема может быть решена с использованием структуры ядро-оболочка, которая включает ядро, содержащее активный ингредиент, и оболочку, содержащую поверхностно-активное вещество, имеющее величину HLB от 4 до 14, причем ядро является твердым, и поверхностно-активное вещество содержит насыщенную углеводородную группу, имеющую от 7 до 15 атомов углерода, или ненасыщенную углеводородную группу, имеющую от 7 до 17 атомов углерода. Настоящее изобретение осуществлено с помощью дальнейших усилий, предпринятых в связи с этим открытием, и оно охватывает приведенные ниже аспекты.

[0009]

Иными словами, структура ядро-оболочка в соответствии с настоящим изобретением включает ядро, содержащее активный ингредиент, и оболочку, содержащую поверхностно-активное вещество, имеющее величину HLB от 4 до 14, где ядро является твердым, и поверхностно-активное вещество имеет насыщенную углеводородную группу, имеющую от 7 до 15 атомов углерода, или ненасыщенную углеводородную группу, имеющую от 7 до 17 атомов углерода.

[0010]

В конкретном аспекте структуры ядро-оболочка в соответствии с настоящим изобретением поверхностно-активное вещество представляет собой поверхностно-активное вещество, образованное связыванием спирта с жирной кислотой через сложноэфирную связь или амидную связь, спирт имеет молекулярную массу в диапазоне от 70 г/моль до 330 г/моль.

[0011]

В другом конкретном аспекте структуры ядро-оболочка в соответствии с настоящим изобретением поверхностно-активное вещество включает по меньшей мере одно вещество, выбранное из группы, состоящей из сложных эфиров сорбитана и жирных кислот, сложных эфиров глицерина и жирных кислот, сложных эфиров пропиленгликоля и жирных кислот и алканоламидов жирных кислот. Предпочтительно поверхностно-активное вещество включает по меньшей мере одно вещество, выбранное из группы, состоящей из сложных эфиров сорбитана и жирных кислот, сложных эфиров глицерина и жирных кислот и сложных эфиров пропиленгликоля и жирных кислот.

[0012]

В другом конкретном аспекте структуры ядро-оболочка в соответствии с настоящим изобретением сложный эфир глицерина и жирной кислоты представляет собой по меньшей мере одно вещество, выбранное из сложных эфиров моноглицерина и жирных кислот, сложных эфиров диглицерина и жирных кислот и сложных эфиров триглицерина и жирных кислот.

[0013]

В другом аспекте структуры ядро-оболочка в соответствии с настоящим изобретением массовое соотношение между активным ингредиентом и поверхностно-активным веществом (активный ингредиент:поверхностно-активное вещество) составляет от 1:0,5 до 1:100.

[0014]

В другом аспекте структуры ядро-оболочка в соответствии с настоящим изобретением массовое соотношение между активным ингредиентом и поверхностно-активным веществом (активный ингредиент:поверхностно-активное вещество) составляет от 1:5 до 1:100.

[0015]

В другом аспекте структуры ядро-оболочка в соответствии с настоящим изобретением массовое соотношение между активным ингредиентом и поверхностно-активным веществом (активный ингредиент:поверхностно-активное вещество) составляет от 1:0,5 до 1:5.

[0016]

В другом аспекте структуры ядро-оболочка в соответствии с настоящим изобретением массовое соотношение между активным ингредиентом и поверхностно-активным веществом (активный ингредиент:поверхностно-активное вещество) составляет от 1:0,5 до 1:2.

[0017]

Состав в соответствии с настоящим изобретением содержит структуру ядро-оболочка, полученную в соответствии с настоящим изобретением.

[0018]

Лекарственное средство для наружного применения в соответствии с настоящим изобретением содержит структуру ядро-оболочка, полученную в соответствии с настоящим изобретением.

[0019]

Препарат в виде ленты в соответствии с настоящим изобретением содержит структуру ядро-оболочка, полученную в соответствии с настоящим изобретением.

[0020]

Косметическое средство в соответствии с настоящим изобретением содержит структуру ядро-оболочка, полученную в соответствии с настоящим изобретением.

Преимущественные эффекты изобретения

[0021]

В соответствии с настоящим изобретением является возможным предоставление структуры ядро-оболочка, состава, лекарственного средства для наружного применения, препарата в виде ленты и косметического средства, которые имеют превосходный незамедлительный эффект при трансдермальном всасывании активных ингредиентов. Когда поверхностно-активное вещество включает по меньшей мере одно вещество, выбранное из группы, состоящей из сложных эфиров сорбитана и жирных кислот, сложных эфиров глицерина и жирных кислот и сложных эфиров пропиленгликоля и жирных кислот, является возможным предоставление структуры ядро-оболочка, состава, лекарственного средства для наружного применения, препарата в виде ленты и косметического средства, которые обладают превосходным немедленным эффектом при трансдермальном всасывании и, кроме того, обеспечивают уменьшенное раздражение кожи.

Краткое описание чертежей

[0022]

[Фигура 1] На фиг.1 представлена схема поперечного сечения структуры ядро-оболочка в соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения.

[Фигура 2] На фиг.2 представлено изображение, иллюстрирующее гидрофильную часть и гидрофобную часть поверхностно-активного вещества, образованного спиртом и жирной кислотой, связанными сложноэфирной связью.

[Фигура 3] На фиг.3 представлено изображение, иллюстрирующее гидрофильную часть и гидрофобную часть поверхностно-активного вещества, образованного спиртом и жирной кислотой, связанными амидной связью.

[Фигура 4] На фиг.4 представлена схема поперечного сечения препарата в виде ленты в соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения.

[Фигура 5] На фиг.5 представлено упрощенное изображение ячейки для тестирования проникновения лекарственного средства через кожу, использованной в примере испытания 1.

[Фигура 6] На фиг.6 представлено схематичное изображение, используемое для иллюстрации способа измерения времени задержки.

[Фигура 7] На фиг.7 представлены спектры рентгенодифракции препаратов в виде ленты, полученных согласно примеру 21, сравнительному примеру 8 и сравнительному примеру 9.

Описание вариантов осуществления

[0023]

Далее описаны детали настоящего изобретения.

[0024]

[Структура ядро-оболочка]

Структура ядро-оболочка в соответствии с настоящим изобретением включает ядро, содержащее активный ингредиент, и оболочку, содержащую поверхностно-активное вещество.

[0025]

В рамках настоящего изобретения ядро и оболочка могут быть объединены при помощи соединения друг с другом посредством межмолекулярной силы и т.п. Однако с точки зрения дальнейшего усиления способности к трансдермальному всасыванию активного ингредиента по меньшей мере часть поверхности ядра предпочтительно покрыта оболочкой.

[0026]

Более конкретно, 30% или более поверхности ядра предпочтительно покрыты оболочкой. Более предпочтительно 50% или более, еще более предпочтительно 70% или более, еще более предпочтительно 85% или более, особенно предпочтительно 95% или более, и наиболее предпочтительно 99% или более поверхности являются покрытыми. Поверхность ядра может быть полностью покрыта оболочкой. Структура ядро-оболочка, которая организована, как описано выше, может высвобождать активный ингредиент, содержащийся в ядре, внутри организма при применении, например, на кожу.

[0027]

В рамках настоящего изобретения описанное выше ядро является твердым. Поскольку ядро является твердым, стабильность в основе, описанной ниже, может далее повышаться. В этом случае диспергирование структуры ядро-оболочка в фазе основы в качестве масляной фазы может формировать состав, имеющий структуру типа S/O (твердое вещество в масле).

[0028]

Как описано в разделе "Способ получения" ниже, структура ядро-оболочка по настоящему изобретению может быть получена высушиванием эмульсии типа W/O для удаления растворителя (водного растворителя и масляного растворителя), и, таким образом, это ядро является твердым (S в типе S/O (твердое вещество в масле), описанном выше). Стадия высушивания эмульсии типа W/O предпочтительно по существу полностью удаляет влагу. В частности, содержание воды предпочтительно составляет 5% по массе или менее, более предпочтительно 2% по массе или менее, еще более предпочтительно 1% по массе или менее, особенно предпочтительно 0,5% по массе или менее при измерении, например, способом Карла-Фишера. Таким образом, структура ядро-оболочка по настоящему изобретению отличается от эмульсии типа W/O.

[0029]

В рамках настоящего изобретения поверхностно-активное вещество, содержащееся в оболочке, имеет величину HLB от 4 до 14. Поверхностно-активное вещество включает насыщенную углеводородную группу, имеющую от 7 до 15 атомов углерода, или ненасыщенную углеводородную группу, имеющую от 7 до 17 атомов углерода. Следует отметить, что "от aa до bb" в рамках настоящего изобретения относится к "aa или более и bb или менее". Например, подразумевается, что величина HLB от 4 до 14 относятся к величине HLB 4 или более и 14 или менее.

[0030]

Структура ядро-оболочка по настоящему изобретению имеет превосходный немедленный эффект при трансдермальном всасывании активного ингредиента, поскольку величина HLB поверхностно-активного вещества, содержащегося в оболочке, находится в определенном диапазоне и, кроме того, количество атомов углерода в углеводородной группе поверхностно-активного вещества находится в определенном диапазоне, описанном выше.

[0031]

Причина этого может быть объяснена следующим образом. Когда величина HLB поверхностно-активного вещества, содержащегося в оболочке, находится в определенном диапазоне, описанном выше, является возможным снижение барьерной функции кожи, и таким образом, получение структуры ядро-оболочка, имеющей превосходный немедленный эффект при трансдермальном всасывании.

[0032]

Когда количество атомов углерода в углеводородной группе поверхностно-активного вещества находится в определенном диапазоне, описанном выше, способность к высвобождению активного ингредиента из частиц в организме возрастает. Таким образом, является возможным получение структуры ядро-оболочка, имеющей превосходный немедленный эффект при трансдермальном всасывании.

[0033]

Структура ядро-оболочка по настоящему изобретению, которая имеет превосходный немедленный эффект при трансдермальном всасывании активных ингредиентов, может быть пригодной для применения в составах. Помимо прочего, структура ядро-оболочка может быть пригодной в области лекарственных средств для наружного применения, препаратов в виде ленты, косметических средств, инъекционных средств и т.п.

[0034]

Один пример структуры ядро-оболочка по настоящему изобретению описан далее с отсылкой к чертежу.

На фиг.1 представлена схема поперечного сечения структуры ядро-оболочка согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения.

[0035]

Как показано на фиг.1, структура ядро-оболочка 10 включает ядро 11 и оболочку 12. Поверхность ядра 11 покрыта оболочкой 12.

[0036]

Форма структуры ядро-оболочка по настоящему изобретению не ограничивается такими сферическими частицами. Структура ядро-оболочка по настоящему изобретению может представлять собой частицу, имеющую стержневидную, кубическую, чечевицеобразную, мицеллярную, листообразную, шестигранную, бицелярную, губкообразную форму или форму морского ежа, или она может быть аморфной. Как описано выше, форма структуры ядро-оболочка по настоящему изобретению конкретно не ограничена. Как описано выше, по меньшей мере часть поверхности ядра предпочтительно покрыта оболочкой.

[0037]

Размер структуры ядро-оболочка по настоящему изобретению конкретно не ограничен. С точки зрения дальнейшего повышения способности к трансдермальному всасыванию активного ингредиента, средний размер структуры ядро-оболочка предпочтительно может составлять от 1 нм до 100 мкм.

[0038]

Следует отметить, что в рамках настоящего изобретения средний размер структуры ядро-оболочка представляет собой среднечисловой диаметр, вычисляемый способом динамического рассеяния света в случае дисперсии в растворителе (например, сквалане и т.п.).

[0039]

Далее описаны детали ядра и оболочки.

[0040]

(Ядро)

Ядро содержит по меньшей мере один активный ингредиент.

[0041]

Конкретные примеры активного ингредиента включают, но не ограничиваются конкретно этим, терапевтические средства против деменции, антиэпилептические средства, антидепрессанты, антипаркинсонические средства, противоаллергические средства, средства против злокачественной опухоли, противодиабетические средства, антигипертензивные средства, лекарственные средства против респираторных заболеваний, лекарственные средства против эректильной дисфункции, терапевтические средства против заболеваний кожи и местные обезболивающие средства. Можно использовать только один активный ингредиент или можно использовать два или более активных ингредиентов в комбинации.

[0042]

Более конкретные примеры включают мемантин, донепезил, дифенгидрамин, варденафил, октреотид, ривастигмин, галантамин, нитроглицерин, лидокаин, фентанил, мужские гормоны, женские гормоны, никотин, клопирамин, налфурафин, метопролол, фесотеродин, тандоспирон, берапрост натрий, талтирелин, луразидон, нефадозон, рифаксимин, бенидипин, доксазозин, никардипин, формотерол, ломеризин, амлодипин, терипаратид, букладезин, кромоглициевую кислоту, ликсисенатид, эксенатид, лираглутид, ланреотид, глюкагон, окситоцин, кальцитонин, элькатонин, глатирамер, ризедроновую кислоту, диклофенак и аскорбиновую кислоту, и их фармацевтически приемлемые соли.

[0043]

Фармацевтически приемлемая соль конкретно не ограничена и можно использовать любые кислые соли и основные соли. Примеры кислых солей включают соли неорганических кислот, такие как гидрохлорид, гидробромид, сульфат, нитрат и фосфат, и соли органических кислот, такие как ацетат, пропионат, тартрат, фумарат, малеат, малат, цитрат, метансульфонат, бензолсульфонат и п-толуолсульфонат. Примеры основных солей включают соли щелочных металлов, такие как соли натрия и соли калия, и соли щелочноземельных металлов, такие как соли кальция и соли магния. Конкретные примеры солей активных ингредиентов включают мемантина гидрохлорид, донепезила гидрохлорид, ривастигмина тартрат, галантамина гидробромид, клопирамина гидрохлорид, дифенгидрамина гидрохлорид, налфурафина гидрохлорид, метопролола тартрат, фесотеродина фумарат, варденафила гидрохлорида гидрат, налфурафина гидрохлорид, тандоспирона цитрат, берапрост натрий, луразидона гидрохлорид, нефадозона гидрохлорид, бенидипина гидрохлорид, доксазозина мезилат, никардипина гидрохлорид, формотерола фумарат, ломеризина гидрохлорид и амлодипина безилат.

[0044]

Активный ингредиент для составления в косметическое средство конкретно не ограничен при условии, что он проникает через кожу. Примеры активных ингредиентов включают ингредиенты-витамины, такие как витамин C и витамин E, увлажняющие ингредиенты, такие как гиалуроновая кислота, церамид и коллаген, отбеливающие кожу ингредиенты, такие как транексамовая кислота и арбутин, ингредиенты для роста волос, такие как миноксидил, ингредиенты для красоты, такие как FGF (фибробластный фактор роста) и EGF (эпидермальный фактор роста), и их соли или производные.

[0045]

Активный ингредиент в рамках настоящего изобретения предпочтительно имеет низкую способность раздражать кожу. Низкая способность раздражать кожу означает наличие индекса первичного раздражения (P.I.I.) 5 или менее. Следует отметить, что индекс первичного раздражения может быть измерен способом, описанным ниже.

[0046]

1. Получение состава

Активный ингредиент добавляют к основе мази Plastibase (производимой Taisho Pharmaceutical Co., Ltd.), так чтобы его содержание достигало 4% по массе в расчете на общую массу, смешивают и диспергируют в ней с получением состава.

[0047]

2. Оценка раздражения кожи (оценка индекса первичного раздражения)

Кожу спины кролика бреют электрической машинкой для стрижки (электрической бритвой при необходимости). В качестве областей введения используют здоровую кожу в двух местах с каждой стороны от дорсальной средней линии кожи спины, т.е. всего в четырех точках. Далее полученный состав отбирают с помощью шпателя и распределяют равномерно на фрагментах ваты, каждый из которых имеет размер 2 см × 2 см, и фрагменты накладывают на области введения. Фрагменты ваты фиксируют путем закрытия нетканой адгезивной повязкой (производимой Nichiban Co., Ltd., MESHPORE, No. 50). Затем все области введения вместе оборачивают марлей, а затем закрывают путем покрытия эластической повязкой из адгезивной ткани (производимой Nichiban Co., Ltd., ELASTPORE, No.100). Повязку снимают через 24 часа после начала введения и нанесенные образцы удаляют.

[0048]

Реакцию кожи через 24 часа после введения (30 минут после прекращения закрытия и удаления вводимых образцов) наблюдают невооруженным глазом. После этого дополнительно наблюдают реакцию кожи через 48 часов и 72 часа после введения (30 минут после прекращения закрытия и удаления вводимых образцов) невооруженным глазом аналогичным образом. Предполагается, что оценку реакции кожи будут проводить на основе оценки по шкале Draize, представленной в таблице 1 ниже.

[0049]

[Таблица 1]

Степень кожной реакции Показатель Эритема и формирование струпа Эритема отсутствует 0 Очень небольшая эритема (едва заметная) 1 Небольшая эритема 2 Эритема от умеренной до тяжелой 3 Тяжелая эритема темно-красного цвета и небольшое образование струпа (повреждение в глубину) 4 Формирование отека Отек отсутствует 0 Очень небольшой отек (едва заметный) 1 Небольшой отек (хорошо определяемый) 2 Умеренный отек (выступающий приблизительно на 1 мм) 3 Тяжелый отек (выступающий более чем на 1 мм и распространяющийся на периферию) 4

[0050]

В частности, индивидуальные показатели кожной реакции (сумма эритемы и образования струпа, и образования отека) в областях введения каждого кролика вычисляют для каждого вводимого образца в каждый момент наблюдения. После этого из индивидуальных показателей как через 24 часа, так и через 72 часа после введения (показатель через 48 часов после введения не включают), вычисляют индекс первичного раздражения (индекс первичного раздражения; P.I.I.). В частности, для вычисления используют следующие уравнения (1) и (2).

[0051]

Средний показатель для каждой области введения=(сумма индивидуальных показателей через 24 часа и 72 часа после введения)/2 (уравнение (1))

[0052]

Индекс первичного раздражения (P.I.I.)=(сумма средних показателей для каждой области введения)/(3 (кролика)) (уравнение (2))

[0053]

Индекс первичного раздражения, измеренный описанным выше способом, предпочтительно составляет 2 или менее, более предпочтительно 1 или менее.

[0054]

Примеры активных ингредиентов с низким раздражением кожи включают локсопрофена натрия дигидрат (P.I.I.=0,3), ривастигмин (P.I.I.=0,5), донепезил (P.I.I.=0,5) и мемантина гидрохлорид (P.I.I.=2,5).

[0055]

Такой активный ингредиент предпочтительно является гидрофильным. Когда активный ингредиент представляет собой гидрофильное лекарственное средство, обычно используется лекарственное средство, которое должно иметь системный эффект или локальный эффект.

[0056]

Предпочтительными являются активные ингредиенты, которые легко всасываются через кожу. Активные ингредиенты предпочтительно представляют собой, но не ограничиваются конкретно ими, соединения, демонстрирующие коэффициент распределения октанол/вода от -2 до 6. В этом случае проницаемость активного ингредиента через кожу дополнительно усиливается. С точки зрения дальнейшего усиления способности активного ингредиента проходить через кожу коэффициент распределения октанол/вода предпочтительно составляет -1 или более, более предпочтительно 0 или более. Коэффициент распределения октанол/вода для активного ингредиента также предпочтительно составляет 4 или менее, более предпочтительно 1 или менее. Когда коэффициент распределения октанол/вода для активного ингредиента равен или является меньшим, чем верхний предел, описанный выше, проницаемость активного ингредиента через кожу далее усиливается.

[0057]

Следует отметить, что в рамках настоящего изобретения коэффициент распределения октанол/вода определяют на основе концентрации активного ингредиента в каждой фазе при добавлении активного ингредиента в колбу, содержащую октанол и водный буфер с pH 7, встряхивании колбы, а затем определении концентрации. В частности, коэффициент распределения можно определять путем вычисления с использованием уравнения: коэффициент распределения октанол/вода=Log₁₀(концентрация в фазе октанола/концентрация в водной фазе).

[0058]

Количество активного ингредиента, содержащегося в структуре ядро-оболочка, хотя и зависит от типа активного ингредиента, предпочтительно составляет, например, от 1% по массе до 70% по массе, более предпочтительно от 5% по массе до 70% по массе в расчете на массу исходного материала. Масса исходного материала представляет собой величину, получаемую на основе общей массы всех исходных материалов, содержащихся в структуре ядро-оболочка.

[0059]

Ядро в качестве активных ингредиентов при необходимости может содержать два или более активных ингредиентов.

[0060]

Молекулярная масса активного ингредиента конкретно не ограничена. Молекулярная масса активного ингредиента предпочтительно составляет 250 г/моль или более, более предпочтительно 300 г/моль или более, предпочтительно 7500 г/моль или менее, более предпочтительно 6500 г/моль или менее, еще более предпочтительно 1500 г/моль или менее.

[0061]

(Оболочка)

Оболочка содержит поверхностно-активное вещество, имеющее величину HLB по меньшей мере от 4 до 14. Оболочка также содержит поверхностно-активное вещество, в котором углеводородная группа представляет собой насыщенный углеводород, имеющий от 7 до 15 атомов углерода, или ненасыщенный углеводород, имеющий от 7 до 17 атомов углерода. Оболочка предпочтительно содержит поверхностно-активное вещество, в котором гидрофильная часть имеет молекулярную массу от 100 г/моль до 350 г/моль. Молекулярная масса гидрофильной части поверхностно-активного вещества конкретно не ограничена.

[0062]

В рамках настоящего изобретения величина HLB (сокращенное обозначение гидрофильно-липофильного баланса), которая представляет собой показатель, демонстрирующий, что эмульгатор является гидрофильным или липофильным, имеет величину от 0 до 20. Меньшая величина HLB указывает на более высокую липофильность.

[0063]

В рамках настоящего изобретения величину HLB вычисляют с помощью следующего уравнения Гриффина.

[0064]

Величина HLB=20 × [(молекулярная масса гидрофильной части)/(общая молекулярная масса)]

[0065]

Средневзвешенное значение величины HLB можно вычислять с использованием следующего уравнения для вычисления.

[0066]

Уравнение для вычисления средневзвешенной величины, когда используют поверхностно-активные вещества, имеющие величины HLB A, B и C, в количествах x, y и z по массе, соответственно, является следующим:

(xA+yB+zC)/(x+y+z).

[0067]

Когда поверхностно-активное вещество содержит множество углеводородных групп, углеводородную группу, содержание которой в поверхностно-активном веществе является наивысшим, принимают в качестве углеводородной группы поверхностно-активного вещества по настоящему изобретению.

[0068]

В частности, когда поверхностно-активное вещество содержит множество углеводородных групп, имеющих различное количество атомов углерода, количество атомов углерода в углеводородной группе, которая в наибольшей степени содержится в поверхностно-активном веществе, принимают за количество атомов углерода в углеводородной группе поверхностно-активного вещества по настоящему изобретению.

[0069]

Например, в частности, когда поверхностно-активное вещество представляет собой сложный эфир кокосового масла и жирной кислоты, поверхностно-активное вещество содержит насыщенную углеводородную группу, имеющую 11 атомов углерода, в наибольшем количестве. Таким образом, углеводородная группа сложного эфира кокосового масла и жирной кислоты представляет собой насыщенную углеводородную группу и количество атомов углерода в углеводородной группе равно 11.

[0070]

Когда содержится множество поверхностно-активных веществ, количество атомов углерода в углеводородной группе, содержание которой в множестве поверхностно-активных веществ является наивысшим, принимают за количество атомов углерода в углеводородной группе в поверхностно-активном веществе по настоящему изобретению.

[0071]

Величина HLB поверхностно-активного вещества или, когда содержится множество поверхностно-активных веществ, средневзвешенная величина HLB составляет 4 или более и 14 или менее, более предпочтительно 5 или более и 12 или менее.

[0072]

Поверхностно-активное вещество может иметь по меньшей мере одну из насыщенной углеводородной группы, такой как алкильная группа, и ненасыщенной углеводородной группы, такой как алкенильная группа или алкинильная группа.

[0073]

Количество атомов углерода в насыщенной углеводородной группе составляет 7 или более и 15 или менее, предпочтительно 7 или более и 11 или менее. Когда количество атомов углерода в насыщенной углеводородной группе равно нижнему пределу, описанному выше, или превышает его, покрываемость поверхности ядраоболочкой дополнительно усиливается. Таким образом, можно получить структуру ядро-оболочка, имеющую дополнительный более превосходный немедленный эффект при трансдермальном всасывании. Когда количество атомов углерода в насыщенной углеводородной группе равно верхнему пределу, описанному выше, или меньше его, способность активного ингредиента к высвобождению из структуры ядро-оболочка в организме дополнительно повышается, и, таким образом, можно получить структуру ядро-оболочка, имеющую дополнительный более превосходный немедленный эффект при трансдермальном всасывании.

[0074]

Количество атомов углерода в ненасыщенной углеводородной группе составляет 7 или более и 17 или менее, предпочтительно 7 или более и 13 или менее, более предпочтительно 7 или более и 11 или менее. Когда количество атомов углерода в ненасыщенной углеводородной группе равно нижнему пределу, описанному выше, или превышает его, покрываемость поверхности ядра оболочкой дополнительно усиливается. Таким образом, можно получить структуру ядро-оболочка, имеющую дополнительный более превосходный немедленный эффект при трансдермальном всасывании. Когда количество атомов углерода в ненасыщенной углеводородной группе равно верхнему пределу, описанному выше, или меньше его, способность активного ингредиента к высвобождению из структуры ядро-оболочка в организме дополнительно повышается, и, таким образом, можно получить структуру ядро-оболочка, имеющую дополнительный более превосходный немедленный эффект при трансдермальном всасывании.

[0075]

Молекулярная масса гидрофильной части поверхностно-активного вещества предпочтительно составляет 100 г/моль или более и 350 г/моль или менее, более предпочтительно 100 г/моль или более и 300 г/моль или менее, еще более предпочтительно 100 г/моль или более и 200 г/моль или менее. Когда молекулярная масса гидрофильной части поверхностно-активного вещества равна нижнему пределу, описанному выше, или превышает его, покрываемость ядра оболочкой дополнительно усиливается. Таким образом, является возможным получение структуры ядро-оболочка, имеющей дополнительный усиленный немедленный эффект при трансдермальном всасывании. Когда молекулярная масса гидрофильной части поверхностно-активного вещества равна верхнему пределу, описанному выше, или меньше его, способность к высвобождению активного ингредиента из частиц в организме дополнительно взрастает. Таким образом, является возможным получение структуры ядро-оболочка, имеющей дополнительно усиленный немедленный эффект при трансдермальном всасывании.

[0076]

Следует отметить, что гидрофильная часть поверхностно-активного вещества относится к части, остающейся после удаления углеводородной группы являющейся его компонентом жирной кислоты из всей молекулы поверхностно-активного вещества. Например, в случае сорбитана моноолеата, вычисленная молекулярная масса гидрофильной части составляет 191,2 г/моль путем вычитания молекулярной массы углеводородной группы являющейся компонентом жирной кислоты из молекулярной массы всей молекулы поверхностно-активного вещества, поскольку молекулярная масса всей молекулы поверхностно-активного вещества составляет 428,6 г/моль и молекулярная масса углеводородной группы моноолеиновой кислоты в качестве являющейся компонентом жирной кислоты составляет 237,4 г/моль.

[0077]

Поверхностно-активное вещество также предпочтительно представляет собой поверхностно-активное вещество, образованное связыванием спирта с жирной кислотой через сложноэфирную связь или амидную связь. В этом случае молекулярная масса спирта предпочтительно составляет 70 г/моль или более, более предпочтительно 80 г/моль или более, предпочтительно 330 г/моль или менее, более предпочтительно 300 г/моль или менее, еще более предпочтительно 250 г/моль или менее, особенно предпочтительно 200 г/моль или менее.

[0078]

Когда молекулярная масса спирта равна нижнему пределу, описанному выше, или превышает его, покрываемость ядра оболочкой дополнительно усиливается. Таким образом, является возможным получение структуры ядро-оболочка, имеющей дополнительно усиленный немедленный эффект при трансдермальном всасывании. Когда молекулярная масса спирта равна верхнему пределу, описанному выше, или меньше его, способность к высвобождению активного ингредиента из частиц в организме дополнительно возрастает. Таким образом, является возможным получение структуры ядро-оболочка, имеющей дополнительно усиленный немедленный эффект при трансдермальном всасывании. Когда спирт связан с жирной кислотой амидной связью, считается, что алканоламин связан с жирной кислотой амидной связью. Таким образом, в этом случае молекулярная масса спирта означает молекулярную массу алканоламина.

[0079]

Что касается фиг.2, гидрофильная часть и гидрофобная часть поверхностно-активного вещества, образованного спиртом и жирной кислотой, связанными сложноэфирной связью, описаны ниже. Как показано на фиг.2, когда спирт связан с жирной кислотой сложноэфирной связью, часть, окруженная пунктирной линией на фиг.2, представляет собой гидрофобную часть. Количество атомов углерода в углеводородной группе представляет собой количество атомов углерода, содержащихся в R в гидрофобной части. Таким образом, также, когда R в гидрофобной части содержит простую эфирную связь и т.п., определяется только количество атомов углерода, содержащихся в R в гидрофобной части. Часть, окруженная штрихпунктирной линией на фиг.2, представляет собой гидрофильную часть. Спиртовая группа представляет собой R'O в гидрофильной части. Таким образом, исходный спирт представлен R'OH. Тогда, в этом случае молекулярная масса спирта, описанного выше, представляет собой молекулярную массу R'OH.

[0080]

Что касается фиг.3, далее описана гидрофильная часть и гидрофобная часть поверхностно-активного вещества, образованного спиртом и жирной кислотой, связанными амидной связью. Как показано на фиг.3, когда спирт связан с жирной кислотой амидной связью, часть, окруженная пунктирной линией на фиг.3, представляет собой гидрофобную часть. Количество атомов углерода в углеводородной группе представляет собой количество атомов углерода, содержащихся в R в гидрофобной части. Таким образом, также, когда R в гидрофобной части содержит простую эфирную связь или сходные с ней, определяется только количество атомов углерода, содержащихся в R в гидрофобной части. Часть, окруженная штрихпунктирной линией на фиг.3, представляет собой гидрофильную часть. Спиртовая группа представляет собой R'R"N в гидрофильной части. Таким образом, исходный спирт представлен R'R"NH. Тогда в этом случае молекулярная масса спирта, описанного выше, представляет собой молекулярную массу R'R"NH.

[0081]

Поверхностно-активное вещество предпочтительно включает по меньшей мере одно вещество, выбранное из группы, состоящей из сложных эфиров сорбитана и жирных кислот, сложных эфиров глицерина и жирных кислот, сложных эфиров пропиленгликоля и жирных кислот и алканоламидов жирных кислот. Среди них, с точки зрения одновременного достижения способности к трансдермальному всасыванию и низкого раздражения кожи на дополнительном более высоком уровне, поверхностно-активное вещество предпочтительно включает по меньшей мере одно вещество, выбранное из группы, состоящей из сложных эфиров сорбитана и жирных кислот, сложных эфиров глицерина и жирных кислот, и сложных эфиров пропиленгликоля и жирных кислот.

[0082]

Примеры сложных эфиров сорбитан-жирная кислота в рамках настоящего изобретения включают, но конкретно не ограничиваются ими, сложные эфиры сорбитана и какой-либо жирной кислоты.

[0083]

Примеры жирных кислот включают капроевую кислоту, каприловую кислоту, каприновую кислоту, лауриновую кислоту, миристиновую кислоту, пальмитиновую кислоту, стеариновую кислоту, бегеновую кислоту, ундеценовую кислоту, рицинолеиновую кислоту, олеиновую кислоту, линолеиновую кислоту, линоленовую кислоту, рицинолеиновую кислоту, эруковую кислоту, говяжье сало, свиное сало, кокосовое масло, пальмовое масло, пальмоядровое масло, оливковое масло, рапсовое масло, масло из рисовых отрубей, соевое масло и касторовое масло.

[0084]

Более конкретно, примеры сложных эфиров сорбитана и жирных кислот предпочтительно включают, с точки зрения дополнительного усиления немедленного эффекта и способности к всасыванию активного ингредиента, сорбитана моностеарат (NIKKOL SO-10MV, производимый Nippon Surfactant Industries, Co., Ltd.), сорбитана триолеат (NIKKOL SO-30V, производимый Nippon Surfactant Industries, Co., Ltd.), сорбитана сесквиолеат (NIKKOL SO-15MV, производимый Nippon Surfactant Industries, Co., Ltd.), сорбитана моноолеат (NIKKOL SO-10V, производимый Nippon Surfactant Industries, Co., Ltd.), сорбитана монолаурат (NIKKOL SL-10, производимый Nippon Surfactant Industries, Co., Ltd.), сложный эфир сорбитана и жирных кислот кокосового масла (EMALEX SPC-10, производимый NIHON Emulsion Co., Ltd.) и сорбитана лаурат (RIKEMAL L-250A, производимый RIKEN VITAMIN Co., Ltd.).

[0085]

Примеры сложных эфиров глицерина и жирных кислот в рамках настоящего изобретения включают, но конкретно не ограничиваются ими, сложные эфиры глицерина и какой-либо жирной кислоты.

[0086]

Глицерин может представлять собой полиглицерин. Степень полимеризации полиглицерина конкретно не ограничена, и предпочтительно она составляет 5 или менее, более предпочтительно 4 или менее, еще более предпочтительно 3 или менее. Среди них в качестве глицерина предпочтительным является моноглицерин, диглицерин или триглицерин. В частности, в качестве сложного эфира глицерина и жирной кислоты предпочтительным является сложный эфир моноглицерина и жирной кислоты, сложный эфир диглицерина и жирной кислоты или сложный эфир триглицерина и жирной кислоты. В этом случае является возможным дополнительное усиление немедленного эффекта при трансдермальном всасывании активного ингредиента.

[0087]

Примеры жирных кислот включают капроевую кислоту, каприловую кислоту, каприновую кислоту, лауриновую кислоту, миристиновую кислоту, пальмитиновую кислоту, стеариновую кислоту, бегеновую кислоту, ундеценовую кислоту, рицинолеиновую кислоту, олеиновую кислоту, линолеиновую кислоту, линоленовую кислоту, рицинолеиновую кислоту, эруковую кислоту, говяжье сало, свиное сало, кокосовое масло, пальмовое масло, пальмоядровое масло, оливковое масло, рапсовое масло, масло из рисовых отрубей, соевое масло и касторовое масло.

[0088]

Конкретные примеры сложных эфиров глицерина и жирных кислот включают, с точки зрения дальнейшего усиления немедленного эффекта и способности к трансдермальному всасыванию активного ингредиента, предпочтительно диглицерилмоностеарат (NIKKOL DGMS, производимый Nippon Surfactant Industries, Co., Ltd.), глицерилмоностеарат (NIKKOL MGS-BMV, производимый Nippon Surfactant Industries, Co., Ltd.), глицерилмоностеарат (NIKKOL MGS-AMV, производимый Nippon Surfactant Industries, Co., Ltd.), глицерилмоностеарат (NIKKOL MGS-DEXV, производимый Nippon Surfactant Industries, Co., Ltd.), глицерилмоностеарат (NIKKOL MGS-ASEV, производимый Nippon Surfactant Industries, Co., Ltd.), глицерилмоностеарат (NIKKOL MGS-BSEV, производимый Nippon Surfactant Industries, Co., Ltd.), глицерилмиристат (MGM, производимый Nippon Surfactant Industries, Co., Ltd.), глицерилтри(каприлат/капрат) (NIKKOL Triester F-810, производимый Nippon Surfactant Industries, Co., Ltd.), глицерилмоноолеат (NIKKOL MGO, производимый Nippon Surfactant Industries, Co., Ltd.), глицерилмоноолеат (Capmul GMO-50, производимый ABITEC), глицерилмонооливат (NIKKOL MGOL-70, производимый Nippon Surfactant Industries, Co., Ltd.), диглицерилмоноолеат (NIKKOL DGMO-CV, производимый Nippon Surfactant Industries, Co., Ltd.), диглицерилмоноолеат (NIKKOL DGMO-90V, производимый Nippon Surfactant Industries, Co., Ltd.), глицерилмонокаприлат (Sunsoft No. 700P-2-C, производимый Taiyo Kagaku Co., Ltd.), глицерилмонокаприлат (Capmul 808G, производимый ABITEC), глицерилмонокаприлат (Capmul MCM C8, производимый ABITEC), глицерилмонокапрат (Sunsoft No. 760-C, производимый Taiyo Kagaku Co., Ltd.), глицерилкапрат (Capmul MCM C10, производимый ABITEC), глицерил каприлат/капрат (Capmul MCM, производимый ABITEC), глицерилкаприлат/капрат (Capmul 471, производимый ABITEC), моно/диглицеридкапрат (Sunsoft No. 707-C, производимый Taiyo Kagaku Co., Ltd.), диглицеридкапрат (Sunfat GDC-S, производимый Taiyo Kagaku Co., Ltd.), глицерилмонолаурат (Sunsoft No. 750-C, производимый Taiyo Kagaku Co., Ltd.) и глицерилмоноундециленат (NIKKOL MGU, производимый Nippon Surfactant Industries, Co., Ltd.).

[0089]

Более предпочтительные примеры сложных эфиров глицерина и жирных кислот включают глицерилмоноолеат (NIKKOL MGO, глицерилмоноолеат (Capmul GMO-50, производимый ABITEC), производимый Nippon Surfactant Industries, Co., Ltd.), глицерилмонооливат (NIKKOL MGOL-70, производимый Nippon Surfactant Industries, Co., Ltd.), диглицерилмоноолеат (NIKKOL DGMO-CV, производимый Nippon Surfactant Industries, Co., Ltd.), диглицерилмоноолеат (NIKKOL DGMO-90V, производимый Nippon Surfactant Industries, Co., Ltd.), глицерилмонокаприлат (Sunsoft No. 700P-2-C, производимый Taiyo Kagaku Co., Ltd.), глицерилмонокаприлат (Capmul 808G, производимый ABITEC), глицерилмонокаприлат (Capmul MCM C8, производимый ABITEC) глицерилмонокапрат (Sunsoft No. 760-C, производимый Taiyo Kagaku Co., Ltd.), глицерилкапрат (Capmul MCM C10, производимый ABITEC), глицерилкаприлат/капрат (Capmul MCM, производимый ABITEC), глицерилкаприлат/капрат (Capmul 471, производимый ABITEC), моно/диглицеридкапрат (Sunsoft No. 707-C, производимый Taiyo Kagaku Co., Ltd.), диглицеридкапрат (Sunfat GDC-S, производимый Taiyo Kagaku Co., Ltd.), глицерилмонолаурат (Sunsoft No. 750-C, производимый Taiyo Kagaku Co., Ltd.) и глицерилмоноундециленат (NIKKOL MGU, производимый Nippon Surfactant Industries, Co., Ltd.).

[0090]

Примеры сложных эфиров пропиленгликоля и жирных кислот в рамках настоящего изобретения включают, но не ограничиваются ими, сложные эфиры пропиленгликоля и какой-либо жирной кислоты.

[0091]

Примеры жирных кислот включают капроевую кислоту, каприловую кислоту, каприновую кислоту, лауриновую кислоту, миристиновую кислоту, пальмитиновую кислоту, стеариновую кислоту, бегеновую кислоту, ундеценовую кислоту, рицинолеиновую кислоту, олеиновую кислоту, линолеиновую кислоту, линоленовую кислоту, рицинолеиновую кислоту, эруковую кислоту, говяжье сало, свиное сало, кокосовое масло, пальмовое масло, пальмоядровое масло, оливковое масло, рапсовое масло, масло из рисовых отрубей, соевое масло и касторовое масло.

[0092]

Конкретные примеры сложных эфиров пропиленгликоля и жирных кислот предпочтительно включают, с точки зрения усиления немедленного эффекта и способности активного ингредиента к трансдермальному всасыванию, пропиленгликоль моностеарат (RIKEMAL PS-100, производимый RIKEN VITAMIN Co., Ltd.), пропиленгликоль моностеарат (NIKKOL PMS-1CV, производимый Nippon Surfactant Industries, Co., Ltd.), пропиленгликоль диизостеарат (EMALEX PG-di-IS, производимый NIHON EMULSION Co., Ltd.), пропиленгликоль дистеарат (EMALEX PG-di-S, производимый NIHON EMULSION Co., Ltd.), предпочтительно пропиленгликоль монолаурат (RIKEMAL PL-100, производимый RIKEN VITAMIN Co., Ltd.), пропиленгликоль моноолеат (RIKEMAL PO-100, производимый RIKEN VITAMIN Co., Ltd.), пропиленгликоль диолеат (EMALEX PG-di-O, производимый NIHON EMULSION Co., Ltd.), пропиленгликоль дикаприлат (NIKKOL SEFSOL-228, производимый Nippon Surfactant Industries, Co., Ltd.) и пропиленгликоль дилаурат (EMALEX PG-M-L, производимый NIHON EMULSION Co., Ltd.).

[0093]

Алканоламиды жирных кислот в рамках настоящего изобретения относятся к тем, которые имеют структуру, в которой группа R-CO и две группы -CH₂CH₂OH связаны с N в центре, и соответствуют химической формуле R-CON(CH₂CH₂OH)₂.

[0094]

Конкретные примеры алканоламидов жирных кислот включают диэтаноламид олеиновой кислоты, диэтаноламид лауриновой кислоты, моноизопропаноламид лауриновой кислоты, диэтаноламид стеариновой кислоты, моноэтаноламид стеариновой кислоты, моноизопропаноламид стеариновой кислоты, диэтаноламид лауриновой кислоты и миристиновой кислоты, моноэтаноламид пальмитиновой кислоты, диэтаноламид жирных кислот кокосового масла, моноизопропаноламид жирных кислот кокосового масла, N-метилэтаноламид жирных кислот кокосового масла, моноэтаноламид жирных кислот кокосового масла и диэтаноламид жирных кислот пальмоядрового масла. С точки зрения дальнейшего повышения способности проникать через кожу, алканоламиды жирных кислот предпочтительно представляют собой диэтаноламиды, такие как диэтаноламид олеиновой кислоты, диэтаноламид лауриновой кислоты и диэтаноламид жирных кислот кокосового масла.

[0095]

Поверхностно-активное вещество по настоящему изобретению, кроме того, может содержать поверхностно-активные вещества, отличные от сложных эфиров сорбитана и жирных кислот, сложных эфиров глицерина и жирных кислот, сложных эфиров пропиленгликоля и жирных кислот, и алканоламидов жирных кислот, и такие поверхностно-активные вещества могут быть надлежащим образом выбраны в зависимости от применения. Такие поверхностно-активные вещества могут быть выбраны из широкого множества поверхностно-активных веществ, которые можно использовать в качестве лекарственных средств и косметических средств. Можно использовать множество поверхностно-активных веществ в комбинации.

[0096]

Поверхностно-активные вещества, отличные от сложных эфиров сорбитана и жирных кислот, сложных эфиров глицерина и жирных кислот, сложных эфиров пропиленгликоля и жирных кислот и алканоламидов жирных кислот, могут представлять собой любые неионные поверхностно-активные вещества, анионные поверхностно-активные вещества, катионные поверхностно-активные вещества и амфотерные поверхностно-активные вещества.

[0097]

Примеры неионных поверхностно-активных веществ включают, но не ограничиваются конкретно ими, сложные эфиры жирных кислот, этоксилаты жирных спиртов, алкилфениловые эфиры полиоксиэтилена, алкилгликозиды, полиоксиэтилен касторовое масло и гидрогенизированное касторовое масло.

[0098]

Примеры сложные эфиров жирных кислот включают, но не ограничиваются конкретно ими, сложные эфиры по меньшей мере одного из глицерина, полиглицерина, полиоксиэтилен-глицерина, полиоксиэтилена, сорбитана, пропиленгликоля и полиоксиэтилен-сорбита с жирной кислотой, такой как капроевая кислота, каприловая кислота, каприновая кислота, лауриновая кислота, миристиновая кислота, пальмитиновая кислота, стеариновая кислота, бегеновая кислота, ундеценовая кислота, рицинолеиновая кислота, олеиновая кислота, линолеиновая кислота, линоленовая кислота, рицинолеиновая кислота, эруковая кислота, говяжье сало, свиное сало, кокосовое масло, пальмовое масло, пальмоядровое масло, оливковое масло, рапсовое масло, масло из рисовых отрубей, соевое масло и касторовое масло.

[0099]

Примеры анионных поверхностно-активных веществ включают алкилсульфаты, сульфаты алкиловых эфиров полиоксиэтилена, сульфонаты алкилбензола, соли жирных кислот и фосфаты.

[0100]

Примеры катионных поверхностно-активных веществ включают соли алкилтриметиламмония, соли диалкилдиметиламмония, соли алкилдиметилбензиламмония и соли аминов.

[0101]

Примеры амфотерных поверхностно-активных веществ включают соли алкиламиножирных кислот, алкилбетаины и алкиламиноксиды.

[0102]

В качестве поверхностно-активных веществ, отличных от сложных эфиров сорбитана и жирных кислот, сложных эфиров глицерина и жирных кислот, сложных эфиров пропиленгликоля и жирных кислот и алканоламидов жирных кислот, особенно предпочтительными являются сложные эфиры сахарозы и жирных кислот, сложные эфиры полиоксиэтилен-глицерина и жирных кислот, сложные эфиры сорбитана и жирных кислот, сложные эфиры полиоксиэтилен-сорбита и жирных кислот, полиоксиэтилен касторовое масло и гидрогенизированное касторовое масло.

[0103]

Поверхностно-активные вещества, отличные от сложных эфиров сорбитана и жирных кислот, сложных эфиров глицерина и жирных кислот, сложных эфиров пропиленгликоля и жирных кислот и алканоламидов жирных кислот, могут представлять собой поверхностно-активные вещества, имеющие углеводородную цепь, такую как алкильная цепь, алкенильная цепь или алкинильная цепь.

[0104]

Содержание поверхностно-активного вещества может быть выбрано в соответствующим образом из диапазона, в котором проявляется эффект настоящего изобретения. Отношение массы к активному ингредиенту (активный ингредиент:поверхностно-активное вещество) предпочтительно составляет от 1:0,5 до 1:100, более предпочтительно от 1:5 до 1:100. В этом случае можно дополнительно усилить немедленный эффект активного ингредиента в структуре ядро-оболочка и составах, содержащих структуру ядро-оболочка. С точки зрения дальнейшего усиления немедленного эффекта активного ингредиента, массовое соотношение между активным ингредиентом и поверхностно-активным веществом (активный ингредиент:поверхностно-активное вещество) предпочтительно составляет от 1:0,5 до 1:50, более предпочтительно от 1:0,5 до 1:30. С точки зрения дальнейшего усиления немедленного эффекта активного ингредиента, массовое соотношение между активным ингредиентом и поверхностно-активным веществом (активный ингредиент:поверхностно-активное вещество) предпочтительно составляет от 1:5 до 1:50, более предпочтительно от 1:5 до 1:30.

[0105]

В рамках настоящего изобретения массовое соотношение между активным ингредиентом и поверхностно-активным веществом (активный ингредиент:поверхностно-активное вещество) также может составлять от 1:0,5 до 1:2. Обычно в препарате в виде ленты более высокое содержание активного ингредиента способствует устранению способности активного ингредиента распределяться в препарате в виде ленты. Однако в рамках настоящего изобретения используют поверхностно-активное вещество, имеющее величину HLB, описанную выше, и насыщенную углеводородную группу или ненасыщенную углеводородную группу, и, таким образом, можно дополнительно повышать способность к распределению в препарате в виде ленты, даже если содержание активного ингредиента является высоким.

[0106]

(Другие дополнительные компоненты)

Структура ядро-оболочка может содержать по меньшей мере один дополнительный компонент в дополнение к активному ингредиенту и поверхностно-активному веществу. Примеры других компонентов включают, но не ограничиваются конкретно ими, стабилизатор, усилитель трансдермального всасывания, средство, снижающее раздражение кожи, антисептик и болеутоляющее средство.

[0107]

Стабилизатор обладает действием стабилизации структуры частиц. Стабилизатор препятствует ненамеренному раннему распаду структуры частицы и играет роль в дальнейшем усилении эффекта замедленного высвобождения активного ингредиента.

[0108]

Примеры стабилизаторов включают, но не ограничиваются конкретно ими, полисахариды, белки и гидрофильные полимерные материалы. Может присутствовать один или два, или более стабилизаторов. Содержание стабилизатора может быть выбрано надлежащим образом в зависимости от его типа. Стабилизатор может быть составлен таким образом, чтобы, например, массовое соотношение между активным ингредиентом и стабилизатором (активный ингредиент:стабилизатор) составляло от 1:0,1 до 1:10.

[0109]

Примеры усилителей трансдермального всасывания включают, но не ограничиваются конкретно ими, высшие спирты, N-ацилсаркозин и его соли, высшие монокарбоновые кислоты, высшие сложные эфиры монокарбоновых кислот, сложные эфиры ароматических монотерпенов и жирных кислот, дикарбоновые кислоты, имеющие от 2 до 10 атомов углерода, и их соли, сложные эфиры полиоксиэтиленалкилового эфира фосфорной кислоты и их соли, молочную кислоту, сложные эфиры молочной кислоты и лимонную кислоту. Может присутствовать один или два, или несколько усилителей трансдермального всасывания. Содержание усилителя трансдермального всасывания может быть выбрано надлежащим образом в зависимости от его типа. Усилитель трансдермального всасывания может быть составлен таким образом, чтобы, например, массовое соотношение между активным ингредиентом и усилителем трансдермального всасывания (активный ингредиент:усилитель трансдермального всасывания) составляло от 1:0,01 до 1:50.

[0110]

Примеры средств, уменьшающих раздражение кожи, включают, но не ограничиваются конкретно ими, гликозиды гидрохинонов, пантетин, транексамовую кислоту, лецитин, оксид титана, гидроксид алюминия, нитрит натрия, нитрит натрия, лецитин сои, метионин, глицирретиновую кислоту, BHT, BHA, витамин E и его производные, витамин C и его производные, бензотриазол, пропилгаллат и меркаптобензимидазол. Может присутствовать одно или несколько средств, снижающих раздражение кожи. Содержание средства, снижающего раздражение кожи, может быть выбрано надлежащим образом в зависимости от его типа. Средство, снижающее раздражение кожи, может быть составлено таким образом, чтобы его содержание достигало от 0,1% по массе до 50% по массе, например, относительно всей структуры ядро-оболочка.

[0111]

Примеры антисептиков включают, но не ограничиваются конкретно ими, метилпараоксибензоат, пропилпараоксибензоат, феноксиэтанол и тимол. Содержание антисептика в ядре может быть выбрано надлежащим образом в зависимости от его типа. Антисептик может быть составлен таким образом, чтобы его содержание достигало от 0,01% по массе до 10% по массе, например, относительно всей структуры ядро-оболочка. Может присутствовать один или два, или более антисептиков.

[0112]

Примеры болеутоляющих средств включают, но не ограничиваются конкретно ими, местные анестетики, такие как прокаин, татракаин, лидокаин, дибукаин, прилокаин и их соли. Может присутствовать один или два, или более болеутоляющих средств. Содержание болеутоляющего средства в структуре ядро-оболочка может быть выбрано надлежащим образом в зависимости от его типа. Болеутоляющее средство может быть составлено так, чтобы его содержание составляло от 0,1% по массе до 30% по массе, например, относительно всей структуры ядро-оболочка.

[0113]

[Состав]

Состав по настоящему изобретению содержит по меньшей мере структуру ядро-оболочка, описанную выше. Состав по настоящему изобретению, который содержит по меньшей мере структуру ядро-оболочка, описанную выше, имеет превосходный немедленный эффект при трансдермальном всасывании активного ингредиента.

[0114]

Содержание структуры ядро-оболочка, описанной выше, в составе конкретно не ограничено. В случае адгезивного препарата, мази, крема или геля, содержание структуры ядро-оболочка предпочтительно составляет 10% по массе или более и 70% по массе или менее, более предпочтительно 20% по массе или более и 50% по массе или менее.

[0115]

Массовое соотношение между активным ингредиентом и поверхностно-активным веществом (активный ингредиент:поверхностно-активное вещество) в составе может быть выбрано надлежащим образом из диапазона, в котором проявляется эффект настоящего изобретения, и предпочтительно оно составляет от 1:0,5 до 1:100, более предпочтительно от 1:5 до 1:100. В этом случае, является возможным дальнейшее усиление немедленного эффекта активного ингредиента в структуре ядро-оболочка и составах, содержащих структуру ядро-оболочка. С точки зрения дальнейшего усиления немедленного эффекта активного ингредиента массовое соотношение между активным ингредиентом и поверхностно-активным веществом (активный ингредиент:поверхностно-активное вещество) предпочтительно составляет от 1:0,5 до 1:50, более предпочтительно от 1:0,5 до 1:30. С точки зрения дальнейшего усиления немедленного эффекта активного ингредиента, массовое соотношение между активным ингредиентом и поверхностно-активным веществом (активный ингредиент:поверхностно-активное вещество) предпочтительно составляет от 1:5 до 1:50, более предпочтительно от 1:5 до 1:30.

[0116]

В рамках настоящего изобретения массовое соотношение между активным ингредиентом и поверхностно-активным веществом (активный ингредиент:поверхностно-активное вещество) предпочтительно составляет от 1:0,5 до 1:5, более предпочтительно от 1:0,5 до 1:2,5, еще более предпочтительно от 1:0,5 до 1:2. Обычно в адгезивном препарате, таком как препарат в виде ленты, более высокое содержание активного ингредиента способствует ухудшению способности активного ингредиента к диспергированию в адгезивном препарате, таком как препарат в виде ленты. Однако в рамках настоящего изобретения используют поверхностно-активное вещество, имеющее величину HLB, описанную выше, и насыщенную углеводородную группу или ненасыщенную углеводородную группу, и, таким образом, является возможным дальнейшее повышение способности к диспергированию в адгезивном препарате, таком как препарат в виде ленты, даже если содержание активного ингредиента является высоким. По этой причине является возможным дальнейшее повышение способности активного ингредиента проникать через кожу.

[0117]

Состав по настоящему изобретению можно использовать в широком множестве применений, предназначенных для трансдермального всасывания или всасывания через слизистую оболочку, например, в лекарственных средствах для кожи для наружного применения, глазных каплях, назальных спреях, суппозиториях и лекарственных средствах для полости рта, косметических средствах и инъекционных средствах в зависимости от типа активного ингредиента.

[0118]

Длительность эффекта состава по настоящему изобретению обычно составляет, но не ограничивается конкретно этим, от одних 1 суток до 1 недели. В предпочтительном варианте осуществления состав используют посредством введения от одного раза в сутки до одного раза в неделю.

[0119]

Когда состав по настоящему изобретению представляет собой лекарственное средство для наружного применения, целевое заболевание варьируется в зависимости от типа активного ингредиента.

[0120]

Состав по настоящему изобретению конкретно не ограничен, и он может использоваться в качестве адгезивного препарата, такого как препарат в виде ленты, например, препарат в виде пластыря или препарат в виде ленты, например, препарат в виде пластыря (например, резервуарного типа или матриксного типа), компресс, патч или пластырь с микроиглами, мазь, жидкий препарат для наружного применения, такой как линимент или лосьон, препарат спрея, такой как наружный аэрозоль или препарат для пульверизатора, крем, гель, глазные капли, глазная мазь, назальные капли, суппозиторий, полутвердый состав для ректального применения, состав клизмы, пероральные составы или инъекционные составы.

[0121]

Состав по настоящему изобретению предпочтительно имеет содержание воды 20% по массе или менее, и более предпочтительно по существу не содержит воды. Это позволяет далее улучшать способность структуры ядро-оболочка сохранять форму. В комбинации с присущей способностью структуры ядро-оболочка к сохранению формы может дополнительно снижаться вымывание активного ингредиента из структуры ядро-оболочка и даже кристаллизация активного ингредиента. Следовательно, структура ядро-оболочка может демонстрировать дополнительно усиленную способность к трансдермальному всасыванию. С этой точки зрения состав по настоящему изобретению предпочтительно используют в качестве препарата, содержание воды в котором доведено до 20% по массе или менее. Более предпочтительно, состав по настоящему изобретению используют в качестве препарата, по существу не содержащего воду. Состав по настоящему изобретению предпочтительно используют в качестве препарата в виде пластыря, патча, мази или геля.

[0122]

(Фаза основы)

Состав по настоящему изобретению может содержать фазу основы, и фаза основы может содержать структуры ядро-оболочка. В этом случае такие структуры ядро-оболочка предпочтительно диспергированы или растворены в фазе основы.

[0123]

Основа конкретно не ограничена и может быть выбрана из широкого множества основ, которые могут использоваться в качестве лекарственных средств, в частности, лекарственных средств для наружного применения, и косметических средств.

[0124]

Как описано выше, в структуре ядро-оболочка по настоящему изобретению часть-ядро является твердой. Таким образом, когда фаза основы представляет собой масляную фазу, состав типа S/O (твердое вещество в масле) может быть получен диспергированием структуры ядро-оболочка в масляной фазе фазы основы. Состав типа S/O может быть получен, например, путем диспергирования частиц, полученных способом получения, описанным ниже, в масляной фазе.

[0125]

После получения состава S/O (твердое вещество в масле) прозрачность покрытого листа повышается, когда материал основы покрывают составом. После получения состава типа S/O (твердое вещество в масле) при измерении посредством рентгенодифракции, например, дифракционная картина активного ингредиента должна отличаться от дифракции исходного активного ингредиента отдельно. По сравнению с покрытым листом, который покрыт только активным ингредиентом, покрытый лист состава типа S/O имеет дифракционную картину, в которой наблюдается по меньшей мере одно из сдвига положения пика, изменения формы и снижения интенсивности пика. В частности, что касается уменьшения интенсивности пика, интенсивность пика активного ингредиента в спектре рентгенодифракции должна быть ниже пика интенсивности активного ингредиента отдельно. В этом случае пик активного ингредиента может утрачиваться вследствие этого снижения.

[0126]

Основа конкретно не ограничена и может быть надлежащим образом выбрана в зависимости от предполагаемого применения из основ, подходящих для диспергирования или растворения структуры ядро-оболочка.

[0127]

Можно использовать несколько основ в комбинации.

[0128]

Примеры основ включают, но не ограничиваются конкретно ими, масляные основы и водные основы. Среди них, предпочтительно основа представляет собой масляную основу. Когда основа представляет собой масляную основу, состав, имеющий структуру типа S/O (твердое вещество в масле), может быть получен путем диспергирования структур ядро-оболочка в масляной фазе. Состав, имеющий структуру типа S/O (твердое вещество в масле), может быть получен способом, который включает стадию высушивания эмульсии W/O, содержащей активный ингредиент в водной фазе, например, как описано ниже.

[0129]

Примеры масляных основ включают растительные масла, животные жиры, нейтральные липиды, синтетические жиры и масла, производные стерина, воски, углеводороды, сложные эфиры одноатомных спиртов и карбоновых кислот, сложные эфиры оксикислот, сложные эфиры многоатомных спиртов и жирных кислот, силиконы, высшие спирты, высшие жирные кислоты и масла на основе фтора. Примеры водных основ включают воду и (многоатомные) спирты.

[0130]

Примеры растительных масел включают, но не ограничиваются конкретно ими, соевое масло, кунжутное масло, оливковое масло, кокосовое масло, пальмовое масло, рисовое масло, хлопковое масло, подсолнечное масло, масло из рисовых отрубей, какао-масло, кукурузное масло, сафлоровое масло, касторовое масло и рапсовое масло.

[0131]

Примеры животных жиров включают, но не ограничиваются конкретно ими, норковый жир, жир черепахи, рыбий жир, говяжье сало, лошадиное сало, свиное сало и сквалан акулы.

[0132]

Примеры нейтральных липидов включают, но не ограничиваются конкретно ими, триолеин, трилинолеин, тримиристин, тристеарин и триарахидонин.

[0133]

Примеры синтетических масел и жиров включают, но не ограничиваются конкретно ими, фосфолипид и азон.

[0134]

Примеры производных стерина включают, но не ограничиваются конкретно ими, дигидрохолестерин, ланостерин, дигидроланостерин, фитостерин, холевую кислоту и холестериллинолеат.

[0135]

Примеры восков включают канделильский воск, карнаубский воск, рисовый воск, японский воск, пчелиный воск, монтанный воск, озокерит, церезин, парафиновый воск, микрокристаллическмй воск, петролатум, воск Фишера-Тропша, полиэтиленовый воск и сополимеры этилен-пропилен.

[0136]

Примеры углеводородов включают вазелиновое масло (минеральное масло), тяжелый жидкий изопарафин, легкий жидкий изопарафин, олигомеры α-олефина, полиизобутен, гидрогенизированный полиизобутен, полибутен, сквалан, сквалан оливы, сквален, вазелин и твердый парафин.

[0137]

Примеры сложных эфиров одноатомных спиртов и карбоновых кислот включают октилдодецилмиристат, гексилдецилмиристат, октилдодецилизостеарат, цетилпальмитат, октилдодецилпальмитат, цетилоктаноат, гексилдецилоктаноат, изотридецилизононаноат, изононилизононаноат, октилизононаноат, изотридецилизононаноат, изодецилнеопентаноат, изотридецилнеопентаноат, изостеарилнеопентаноат, октилдодецилнеодеканоат, олеилолеат, октилдодецилолеат, октилдодецилрицинолеат, октилдодециловый эфир жирной кислоты ланолина, гексилдецилдиметилоктаноат, октилдодецилэрукат, изостеарат гидрогенизированного касторового масла, этилолеат, этиловый эфир жирной кислоты масла авокадо, изопропилмиристат, изопропилпальмитат, октилпальмитат, изопропилизостеарат, изопропиловй эфир жирной кислоты ланолина, диэтилсебакат, диизопропилсебакат, диоктилсебакат, диизопропиладипат, дибутилоктилсебакат, диизобутиладипат, диоктилсукцинат и триэтилцитрат.

[0138]

Примеры сложных эфиров оксикислот включают цетиллактат, диизостеарилмалат и моноизостеарат гидрогенизированного касторового масла.

[0139]

Примеры сложные эфиры многоатомных спиртов и жирных кислот включают глицерилтриоктаноат, глицерилтриолеат, глицерилтриизостеарат, глицерилдиизостеарат, глицерилтри(каприлат/капрат), глицерилтри(каприлат/капрат/миристат/стеарат), триглицерид гидрогенизированной канифоли (гидрогенизированная этерифицированная канифоль), триглицерид канифоли (этерифицированная канифоль), глицерилбегенат/эйкозадиоат, триметилолпропан триоктаноат, триметилолпропан триизостеарат, неопентилгликоль диоктаноат, неопентилгликоль дикапрат, 2-бутил-2-этил-1,3-пропандиолдиоктаноат, пропиленгликоль диолеат, пентаэритритилтетраоктаноат, пентаэритритиловый эфир гидрогенизированного розината, дитриметилолпропан триэтилгексаноат, дитриметилолпропан (изостеарат/себакат), пентаэритритилтриэтилгексаноат, дипентаэритритил (гидроксистеарат/стеарат/розинат), диглицерилдиизостеарат, полиглицерилтетраизостеарат, полиглицерил-10-нонаизостеарат, полиглицерил-8-дека(эрукат/изостеарат/рицинолеат), диглицериловый сложный олигоэфир (гексилдекановой кислоты/себациновой кислоты), гликольдистеарат (этиленгликольдистеарат), 3-метил-1,5-пентандиолдинеопентаноат и 2,4-диэтил-1,5-пентандиолдинеопентаноат.

[0140]

Примеры силиконов включают диметикон (диметилполисилоксан), высоко полимеризованный диметикон (высоко полимеризованный диметилполисилоксан), циклометикон (циклодиметилсилоксан, декаметилциклопентасилоксан), фенилтриметикон, дифенилдиметикон, фенилдиметикон, стеароксипропилдиметиламин, сополимеры (аминоэтиламинопропилметикон/диметикон), диметиконол, кросс-полимеры диметиконола, силиконовые смолы, силиконовый каучук, амино-модифицированные силиконы, такие как аминопропилдиметикон и амодиметикон, катион-модифицированные силиконы, модифицированные простым полиэфиром силиконы, такие как сополимол диметикона, полиглицерин-модифицированные силиконы, сахар-модифицированные силиконы, модифицированные карбоновой кислотой силиконы, модифицированные фосфорной кислотой силиконы, модифицированные серной кислотой силиконы, алкил-модифицированные силиконы, модифицированные жирной кислотой силиконы, модифицированные алкиловым эфиром силиконы, модифицированные аминокислотой силиконы, пептид-модифицированные силиконы, фтор-модифицированные силиконы, катион-модифицированные или модифицированные простым эфиром силиконы, амино-модифицированные или модифицированные простым полиэфиром силиконы, алкил-модифицированные или модифицированные простым полиэфиром силиконы и сополимер полисилоксан/оксиалкилен.

[0141]

Примеры высших спиртов включают цетанол, миристиловый спирт, олеиловый спирт, лауриловый спирт, цетостеариловый спирт, стеариловый спирт, арахидиловый спирт, бегениловый спирт, спирт хохобы, химиловый спирт, селахиловый спирт, батиловый спирт, гексилдеканол, изостеариловый спирт, 2-октилдодеканол и димер-диол.

[0142]

Примеры высших жирных кислот включают лауриновую кислоту, миристиновую кислоту, пальмитиновую кислоту, стеариновую кислоту, изостеариновую кислоту, бегеновую кислоту, ундеценовую кислоту, 12-гидроксистеариновую кислоту, пальмитолеиновую кислоту, олеиновую кислоту, линолеиновую кислоту, линоленовую кислоту, эруковую кислоту, докозагексаеновую кислоту, эйкозапентаеновую кислоту, изогексадекановую кислоту, антеизогенэйкозановую кислоту, длинноцепочечную разветвленную жирную кислоту, димерную кислоту и гидрогенизированную димерную кислоту.

[0143]

Примеры масел на основе фтора включают перфтордекан, перфтороктан и перфторполиэфир.

[0144]

Примеры (многоатомных) спиртов включают этанол, изопропанол, глицерин, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль и полиэтиленгликоль.

[0145]

Более того, примеры других основ включают, но не ограничиваются конкретно ими, основы, используемые для адгезивных препаратов, таких как препараты в виде ленты, например, препараты пластыря, или препараты пластыря (например, резервуарного типа или матриксного типа), компрессы, патчи и пластыри с микроиглами, мази, жидкие препараты для наружного применения (например, линименты и лосьоны), препараты спреев (например, аэрозоли для наружного применения и препараты для пульверизатора), кремы, гели, глазные капли, глазные мази, назальные капли, суппозитории, полутвердые составы для ректального применения, составы клизм, пероральные средства и инъекционные составы.

[0146]

Пример препарата в виде ленты по настоящему изобретению описан в настоящем описании ниже с отсылкой на фиг.4.

[0147]

На фиг.4 представлена схема поперечного сечения, демонстрирующая препарат в виде ленты согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения.

[0148]

Как показано на фиг.4, препарат в виде ленты 20 включает слой 21 материала основы и чувствительный к давлению адгезивный слой 22. Чувствительный к давлению адгезивный слой 22 наслоен на поверхность 21a слоя 21 материала основы. Защитная пленка 23 наслоена на поверхность 22a чувствительного к давлению адгезивного слоя 22.

[0149]

Чувствительный к давлению адгезивный слой 22 может быть наслоен только на поверхность 21a с одной стороны слоя 21 материала основы или может быть наслоен на обе поверхности в этом варианте осуществления. Чувствительный к давлению адгезивный слой 22 препарата в виде ленты 20 содержит структуру ядро-оболочка по настоящему изобретению, описанную выше. В случае резервуарного типа или сходного с ним структура ядро-оболочка может содержаться, например, не в чувствительном к давлению адгезивном слое 22, а в резервуарной фазе.

[0150]

Слой 21 материала основы конкретно не ограничен при условии, что он служит подложкой для чувствительного к давлению адгезивного слоя 22, и его примеры включают пленки на основы смол, волокна и нетканые материалы. Примеры пленок на основе смол включают пленки, такие как полиэфирные и полиолефиновые пленки. Пленка на основе смолы предпочтительно представляет собой полиэфирную пленку. Примеры полиэфиров включают полиэтилентерефталат и полибутилентерефталат, и предпочтительным является полиэтилентерефталат.

[0151]

Чувствительный к давлению адгезив, составляющий чувствительный к давлению адгезивный слой 22, конкретно не ограничен, и его примеры включают каучуковые чувствительные к давлению адгезивы, акриловые чувствительные к давлению адгезивы и силиконовые чувствительные к давлению адгезивы. Чувствительный к давлению адгезив, составляющий чувствительный к давлению адгезивный слой 22, предпочтительно представляет собой каучуковый чувствительный к давлению адгезив или акриловый чувствительный к давлению адгезив, более предпочтительно акриловый чувствительный к давлению адгезив.

[0152]

Пленка 23 конкретно не ограничена при условии, что она представляет собой пленку, которая защищает чувствительный к давлению адгезивный слой 22 до тех пор, пока препарат в виде ленты 20 не будет наложен на кожу, и он покрыт силиконом или сходными с ним таким образом, чтобы он легко снимался. Примеры пленки 23 включают пленки, получаемые путем покрытия полиэтилентерефталатом или полипропиленом с силиконом. Пленка 23 может отсутствовать. При формировании чувствительного к давлению адгезивного слоя 22 чувствительный к давлению адгезив может быть нанесен на сторону материала основы 21 или может быть нанесен на сторону пленки 23.

[0153]

[Способ получения]

Структура ядро-оболочка по настоящему изобретению может быть получена посредством, например, но конкретно не ограничиваясь этим, способа, который включает стадию высушивания эмульсии типа W/O, содержащей активный ингредиент в водной фазе.

[0154]

Эмульсия W/O конкретно не ограничена при условии, что она представляет собой так называемую эмульсию типа "вода в масле", и, в частности, она представляет собой эмульсию, в которой капли водного растворителя диспергированы в масляном растворителе.

[0155]

Эмульсия типа W/O, содержащая активный ингредиент в водной фазе, может быть получена, например, посредством смешения водного растворителя, такого как вода и буферный водный раствор, содержащий активный ингредиент, и масляного растворителя, такого как циклогексан, гексан и толуол, содержащего поверхностно-активное вещество. Помимо активного ингредиента, водный растворитель, содержащий активный ингредиент, при необходимости может содержать дополнительный компонент, такой как стабилизатор, средство, усиливающее всасывание, средство, уменьшающее раздражение. Помимо поверхностно-активного вещества, масляный растворитель, содержащий поверхностно-активное вещество, при необходимости может содержать дополнительный компонент, такой как средство, уменьшающее раздражение, болеутоляющее средство, средство, усиливающее всасывание, или стабилизатор. Способ смешения конкретно не ограничен при условии, что он может образовывать эмульсию типа W/O, и его примеры включают перемешивание с помощью гомогенизатора или сходные с ним.

[0156]

Условия перемешивания гомогенизатором представляют собой, например, от приблизительно 5000 до приблизительно 50000 об/мин, предпочтительно от приблизительно 10000 до приблизительно 30000 об/мин.

[0157]

Массовое соотношение между активным ингредиентом и поверхностно-активным веществом (активный ингредиент:поверхностно-активное вещество) в эмульсии типа W/O, описанной выше, предпочтительно находится в диапазоне от 1:0,5 до 1:100, более предпочтительно в диапазоне от 1:5 до 1:100. Еще более предпочтительно массовое соотношение (активный ингредиент:поверхностно-активное вещество) находится в диапазоне от 1:0,5 до 1:50, особенно предпочтительно в диапазоне от 1:5 до 1:50. Еще более предпочтительно массовое соотношение (активный ингредиент:поверхностно-активное вещество) находится в диапазоне от 1:0,5 до 1:30, особенно предпочтительно в диапазоне от 1:5 до 1:30. Массовое соотношение между активным ингредиентом и поверхностно-активным веществом (активный ингредиент:поверхностно-активное вещество) может составлять от 1:0,5 до 1:2.

[0158]

Способ высушивания эмульсии типа W/O, содержащей активный ингредиент в водной фазе, конкретно не ограничен при условии, что он может удалять растворитель (водный растворитель и масляный растворитель), содержащийся в эмульсии. Примеры способов высушивания эмульсии типа W/O включают лиофилизацию и вакуумную сушку, предпочтительно лиофилизацию.

[0159]

Способ, описанный выше, дополнительно включает стадию тепловой обработки эмульсии типа W/O или высушенного вещества эмульсии типа W/O для дальнейшего уменьшения среднечислового диаметра получаемых частиц структуры ядро-оболочка. Температура тепловой обработки составляет, например, от 30°C до 60°C, предпочтительно от 35°C до 50°C, более предпочтительно от 35°C до 45°C.

[0160]

Время тепловой обработки корректируют надлежащим образом в соответствии с температурой обработки, и оно составляет, например, от 1 до 30 суток, предпочтительно от 2 до 15 суток, более предпочтительно от 3 до 7 суток.

[0161]

Примеры других способов для дальнейшего уменьшения среднечислового диаметра получаемых частиц структуры ядро-оболочка включают проведение при необходимости фильтрации эмульсии типа W/O или высушенного вещества эмульсии типа W/O, после диспергирования в растворителе и т.п. через фильтр и т.п. или центрифугирование. В случае фильтрации через фильтр диаметр пор фильтра составляет, например, 1 мкм или менее, предпочтительно 0,2 мкм или менее, более предпочтительно 0,1 мкм или менее.

[0162]

Структуру ядро-оболочка по настоящему изобретению можно использовать как есть или можно использовать после диспергирования в основе, описанной выше, или сходных с ней.

[0163]

Состав можно получать с использованием структуры ядро-оболочка по настоящему изобретению, например, способом нанесения покрытия из раствора. В способе нанесения покрытия из раствора в растворитель дополнительно добавляют дополнительные требуемые компоненты, в дополнение к структуре ядро-оболочка по настоящему изобретению и основе, чтобы достигнуть заданного соотношения. Затем смесь перемешивают с получением гомогенного раствора. Примеры дополнительных компонентов, описанных выше, включают средство, усиливающее всасывание, загуститель и гелеобразующее вещество. Примеры растворителей, описанных выше, включают гексан, толуол и этилацетат. Концентрация твердого вещества, содержащегося в растворе, предпочтительно составляет от 10% до 80% по массе, более предпочтительно от 20% до 60% по массе.

[0164]

Затем раствор, содержащий каждый из компонентов, описанных выше, равномерно наносят на защитную пленку, такую как обработанная силиконом полиэфирная пленка, с использованием устройства для нанесения покрытий, такого как ножевое устройство для нанесения покрытий, устройство в форме запятой для нанесения покрытий или реверсное устройство для нанесения покрытий. После нанесения раствор сушат с получением слоя, содержащего лекарственное средство, на слой наносят материал подложки, после чего может быть получен состав. В зависимости от типа подложки после формирования на подложке слоя, содержащего лекарственное средство, на поверхность слоя, содержащего лекарственное средство, может быть наслоена защитная пленка.

[0165]

В другом способе, например, к структуре ядро-оболочка по настоящему изобретению при необходимости добавляют дополнительные компоненты, такие как основа, усилитель всасывания, стабилизатор, загуститель и гелеобразующее средство, и перемешивают. После перемешивания смесь фиксируют посредством наслоения или пропитывания природного тканого компонента, такого как марля или гироскопическая вата, тканый компонент из синтетического волокна, такой как полиэфир или полиэтилен, или тканый материал, нетканый материал и т.п., изготавливаемые путем комбинирования надлежащим образом материалов, описанных выше, или проницаемой мембраны, и т.п., в зависимости от применения. Более того, фиксируемую смесь можно покрывать материалом адгезивного покрытия и т.п. и использовать.

[0166]

Состав, полученный таким образом, при необходимости нарезают в форме овала, круга, квадрата, прямоугольника и т.п. в зависимости от цели применения. Альтернативно чувствительный к давлению адгезивный слой и т.п. при необходимости могут быть предоставлены на периферии состава.

[0167]

Далее настоящее изобретение станет более понятным с помощью конкретных примеров и сравнительных примеров по настоящему изобретению. Следует отметить, что настоящее изобретение не ограничивается следующими примерами.

[0168]

(Пример 1)

0,2 г варденафила гидрохлорида гидрата (производимого Atomax Chemicals Co., Ltd., коэффициент распределения октанол/вода: 0,0, молекулярная масса: 579 г/моль) растворяли в 40 г чистой воды. К этому раствору добавляли раствор, полученный растворением 2,0 г сорбитана моноолеата (производимого Nippon Surfactant Industries, Co., Ltd., торговое название "NIKKOL SO-10V", величина HLB: 8,9, количество атомов углерода в ненасыщенной углеводородной группе: 17) в 80 г циклогексана, и полученный раствор перемешивали с помощью гомогенизатора (25000 об/мин, 2 минуты). Затем раствор лиофилизировали в течение 2 суток с получением структуры ядро-оболочка.

[0169]

(Пример 2)

Структуру ядро-оболочка получали аналогично тому, как в примере 1, за исключением того, что сорбитан моноолеат, использованный в примере 1, заменяли глицерилмоноолеатом (производимым Nippon Surfactant Industries, Co., Ltd., торговое название "NIKKOL MGO", величина HLB: 6,7, количество атомов углерода в ненасыщенной углеводородной группе: 17).

[0170]

(Пример 3)

Структуру ядро-оболочка получали аналогично тому, как в примере 1, за исключением того, что сорбитана моноолеат, использованный в примере 1, заменяли сорбитана триолеатом (производимым Nippon Surfactant Industries, Co., Ltd., торговое название "NIKKOL SO-30V", величина HLB: 5,1, количество атомов углерода в ненасыщенной углеводородной группе: 17).

[0171]

(Пример 4)

Структуру ядро-оболочка получали аналогично тому, как в примере 1, за исключением того, что сорбитана моноолеат, использованный в примере 1, заменяли сорбитана монолауратом (производимым Nippon Surfactant Industries, Co., Ltd., торговое название "NIKKOL SL-10", величина HLB: 11,0, количество атомов углерода в насыщенной углеводородной группе: 11).

[0172]

(Пример 5)

Структуру ядро-оболочка получали аналогично тому, как в примере 1, за исключением того, что сорбитана моноолеат, использованный в примере 1, заменяли глицерилмонокаприлатом (производимым Taiyo Kagaku Co., Ltd., торговое название "Sunsoft No. 700P-2-C", величина HLB: 10,9, количество атомов углерода в насыщенной углеводородной группе: 7).

[0173]

(Пример 6)

Структуру ядро-оболочка получали аналогично тому, как в примере 1, за исключением того, что сорбитана моноолеат, использованный в примере 1, заменяли глицерилмонокапратом (производимым Taiyo Kagaku Co., Ltd., торговое название "Sunsoft No. 760-C", величина HLB: 9,7, количество атомов углерода в насыщенной углеводородной группе: 9).

[0174]

(Пример 7)

Структуру ядро-оболочка получали аналогично тому, как в примере 1, за исключением того, что сорбитана моноолеат, использованный в примере 1, заменяли глицерилмоноундециленатом (производимым Nippon Surfactant Industries, Co., Ltd., торговое название "NIKKOL MGU", величина HLB: 9,1, количество атомов углерода в ненасыщенной углеводородной группе: 10).

[0175]

(Пример 8)

Структуру ядро-оболочка получали аналогично тому, как в примере 1, за исключением того, что сорбитана моноолеат, использованный в примере 1, заменяли диэтаноламидом жирных кислот кокосового масла (производимым NOF CORPORATION, торговое название "STAFOAM DFC", величина HLB: 9,2, количество атомов углерода в насыщенной углеводородной группе: 11).

[0176]

(Пример 9)

Структуру ядро-оболочка получали аналогично тому, как в примере 1, за исключением того, что сорбитана моноолеат, использованный в примере 1, заменяли диэтаноламидом лауриновой кислоты (производимым NOF CORPORATION, торговое название "STAFOAM DL", величина HLB: 9,2, количество атомов углерода в насыщенной углеводородной группе: 11).

[0177]

(Сравнительный пример 1)

Структуру ядро-оболочка получали аналогично тому, как в примере 1, за исключением того, что сорбитана моноолеат, использованный в примере 1, заменяли сложным эфиром сахарозы и эруковой кислоты (производимым Mitsubishi-Chemical Foods Corporation, торговое название "ER-290", величина HLB: 2,0, количество атомов углерода в ненасыщенной углеводородной группе: 21).

[0178]

(Сравнительный пример 2)

Структуру ядро-оболочка получали аналогично тому, как в примере 1, за исключением того, что сорбитана моноолеат, использованный в примере 1, заменяли сложным эфиром сахарозы и лауриновой кислоты (производимым Mitsubishi-Chemical Foods Corporation, торговое название "L-195", величина HLB: 1,0, количество атомов углерода в насыщенной углеводородной группе: 11).

[0179]

(Сравнительный пример 3)

Структуру ядро-оболочка получали аналогично тому, как в примере 1, за исключением того, что сорбитана моноолеат, использованный в примере 1, заменяли сложным эфиром сахарозы и олеиновой кислоты (производимым Mitsubishi-Chemical Foods Corporation, торговое название "O-170", величина HLB: 1,0, количество атомов углерода в ненасыщенной углеводородной группе: 17).

[0180]

(Сравнительный пример 4)

Структуру ядро-оболочка получали аналогично тому, как в примере 1, за исключением того, что сорбитана моноолеат, использованный в примере 1, заменяли пропиленгликольмоностеаратом (производимым Nippon Surfactant Industries, Co., Ltd., торговое название "NIKKOL PMS-1CV", величина HLB: 6,0, количество атомов углерода в насыщенной углеводородной группе: 17).

[0181]

(Сравнительный пример 5)

Структуру ядро-оболочка получали аналогично тому, как в примере 1, за исключением того, что сорбитана моноолеат, использованный в примере 1, заменяли глицеринмоностеаратом (производимым Nippon Surfactant Industries, Co., Ltd., торговое название "NIKKOL MGS-AMV", величина HLB: 6,6, количество атомов углерода в насыщенной углеводородной группе: 17).

[0182]

(Сравнительный пример 6)

Структуру ядро-оболочка получали аналогично тому, как в примере 1, за исключением того, что сорбитана моноолеат, использованный в примере 1, заменяли сорбитана моностеаратом (производимым Nippon Surfactant Industries, Co., Ltd., торговое название "NIKKOL SS-10MV", величина HLB: 8,9, количество атомов углерода в насыщенной углеводородной группе: 17).

[0183]

(Оценка)

Структуры ядро-оболочка, полученные согласно примерам 1-9 и сравнительным примерам 1-6, оценивали в отношении способности проникать через кожу у бесшерстных крыс с помощью следующего теста.

[0184]

Тест способности к проникновению через кожу на бесшерстных крысах;

Состав получали путем добавления, смешения и диспергирования каждой из структур ядро-оболочка согласно примерам и сравнительным примерам в вазелиновом масле (производимым Wako Pure Chemical Industries, Ltd., плотность (20°C): от 0,800 до 0,835 г/мл), так что их содержание достигало 20% по массе относительно общей массы состава.

[0185]

Фрагмент кожи бесшерстной крысы (Japan SLC, Inc., взятый от HWY/Slc в возрасте 8 недель) помещали в ячейку для тестирования способности лекарственного средства проникать через кожу (см. фиг.5). В верхнюю часть устройства вносили 1,0 г (приблизительно 7,07 см²) состава, полученного способом, описанным выше. Буфер получали добавлением в дистиллированную воду 5×10^-4 M NaH₂PO₄, 2×10^-4 M Na₂HPO₄, 1,5×10^-4 M NaCl, и 10 м.д. гентамицина сульфата (G1658, производимого Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) и доведением pH раствора до 7,2 посредством NaOH, и помещали в приемный слой нижний части. Устройство устанавливали в термостатическую камеру, поддерживаемую при 32°C с начала теста. В заданный момент времени после начала теста 1 мл жидкости в термостатической камере отбирали из приемного слоя в нижней части устройства и сразу после этого к слою добавляли 1 мл жидкости, имеющей ту же композицию. К каждому из собранных образцов приемной жидкости добавляли метанол для экстракции вымываемых липидов и т.п., и экстракт центрифугировали. После центрифугирования концентрацию активного ингредиента в супернатанте количественно определяли посредством высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). Исходя из определенного количества активного ингредиента, вычисляли время задержки и совокупное количество, прошедшее через кожу за 24 часа.

[0186]

Как показано на фиг.6, на графике, имеющем совокупное количество, прошедшее через кожу, по вертикальной оси, и время по горизонтальной оси, время задержки представляет собой время от точки на горизонтальной оси, в которой экстраполированный прямой фрагмент, соответствующий стационарному состоянию, пересекает горизонтальную ось.

[0187]

Результаты представлены в таблице 2 ниже. В таблице 2 представлена молекулярная масса гидрофильной части (молекулярная масса гидрофильной части), молекулярная масса спирта, величина HLB, количество атомов углерода в углеводородной группе и количество двойных связей в углеводородной группе в каждом из поверхностно-активных веществ, использованных в примерах 1-9 и сравнительных примерах 1-6, соответственно.

[0188]

[Таблица 2]

Активный ингредиент Поверхностно-активное вещество Соотношение ядро:оболочка Форма состава Время задержки (часы) Совокупное количество, проникшее через кожу за 24 часа
(мкг/см²) Название Молекулярная масса
(г/моль) Название Торговое название Количество связанных гидрофобных цепей Молекулярная масса жирной кислоты Молекулярная масса гидрофильной части
(г/моль) Молекулярная масса спирта
(г/моль) Общая молекулярная масса
(г/моль) Величина HLB (Способ Гриффина) Количество атомов углерода в углеводородной группе Количество двойных связей в углеводородной группе Пример 1 Варденафила гидрохлорида гидрат 579 Сорбитана моноолеат NIKKOL SO-10V 1 282,5 191,2 164,2 428,6 8,9 17 1 1:10 Раствор 10 58 Пример 2 Варденафила гидрохлорида гидрат 579 Глицерилмоноолеат NIKKOL MGO 1 282,5 119,1 92,1 356,5 6,7 17 1 1:10 Раствор 10 129 Пример 3 Варденафила гидрохлорида гидрат 579 Сорбитана триолеат NIKKOL SO-30V 3 282,5 245,2 164,2 957,5 5,1 17 1 1:10 Раствор 6 30 Пример 4 Варденафила гидрохлорида гидрат 579 Сорбитана монолаурат NIKKOL SL-10 1 200,3 191,2 164,2 346,5 11,0 11 0 1:10 Раствор <3 594 Пример 5 Варденафила гидрохлорида гидрат 579 Глицерилмонокаприлат Sunsoft No. 700P-2-C 1 144,2 119,1 92,1 218,3 10,9 7 0 1:10 Раствор <3 658 Пример 6 Варденафила гидрохлорида гидрат 579 Глицерилмонокапрат Sunsoft No. 760-C 1 172,3 119,1 92,1 246,3 9,7 9 0 1:10 Раствор <3 847 Пример 7 Варденафила гидрохлорида гидрат 579 Глицерилмоноундециленат NIKKOL MGU 1 186,3 119,1 92,1 260,4 9,1 10 1 1:10 Раствор <3 1027 Пример 8 Варденафила гидрохлорида гидрат 579 Диэтаноламид жирных кислот кокосового масла STAFOAM DFC 1 200,3 132,1 105,1 287,4 9,2 11 0 1:10 Раствор <3 249 Пример 9 Варденафила гидрохлорида гидрат 579 Диэтаноламид лауриновой кислоты STAFOAM DL 1 200,3 132,1 105,1 287,4 9,2 11 0 1:10 Раствор <3 247 Сравнительный пример 1 Варденафила гидрохлорида гидрат 579 Сложный эфир сахарозы и эруковой кислоты ER-290 1-8 338,6 369-558 342,3 663-2907 2,0 21 1 1:10 Раствор 42 0 Сравнительный пример 2 Варденафила гидрохлорида гидрат 579 Сложный эфир сахарозы и лауриновой кислоты L-195 1-8 200,3 369-558 342,3 525-1801 1,0 11 0 1:10 Раствор 18 3 Сравнительный пример 3 Варденафила гидрохлорида гидрат 579 Сложный эфир сахарозы и олеиновой кислоты O-170 1-8 282,5 369-558 342,3 607-2458 1,0 17 1 1:10 Раствор 17 16 Сравнительный пример 4 Варденафила гидрохлорида гидрат 579 Пропиленгликольмоностеарат NIKKOL PMS-1CV 1 284,5 103,1 76,1 342,6 6,0 17 0 1:10 Раствор ND 0 Сравнительный пример 5 Варденафила гидрохлорида гидрат 579 Глицеринмоностеарат NIKKOL MGS-AMV 1 284,5 119,1 92,1 358,6 6,6 17 0 1:10 Раствор ND 0 Сравнительный пример 6 Варденафила гидрохлорида гидрат 579 Сорбитана моностеарат NIKKOL SS-10MV 1 284,5 191,2 164,2 430,7 8,9 17 0 1:10 Раствор ND 0

[0189]

Как показано в таблице 2, структуры ядро-оболочка согласно сравнительным примерам 1-3, имели время задержки для лекарственного средства (время задержки при трансдермальном всасывании) 17 часов или более. Из структур ядро-оболочка согласно сравнительным примерам 4-6 трансдермальное всасывание лекарственного средства не происходило. Напротив, структуры ядро-оболочка согласно примерам, которые имели время задержки 10 часов или менее, представляли собой частицы, которые имели превосходный немедленный эффект и высокую способность проникать через кожу.

[0190]

(Пример 10)

0,2 г локсопрофена натрия дигидрата (производимого Tokyo Chemical Industry Co., Ltd., коэффициент распределения октанол/вода: 0,8, молекулярная масса: 304 г/моль) растворяли в 40 г чистой воды. К этому раствору добавляли раствор, полученный растворением 1,0 г сорбитана моноолеата (производимого Nippon Surfactant Industries, Co., Ltd., торговое название "NIKKOL SO-10V", величина HLB: 8,9, количество атомов углерода в ненасыщенной углеводородной группе: 17) в 80 г циклогексана и полученный раствор перемешивали с помощью гомогенизатора (25000 об/мин, 2 минуты). Затем раствор лиофилизировали в течение 2 суток с получением структуры ядро-оболочка.

[0191]

(Пример 11)

Структуру ядро-оболочка получали аналогично тому, как в примере 10, за исключением того, что сорбитана моноолеат, использованный в примере 10, заменяли глицерилмоноолеатом (производимым Nippon Surfactant Industries, Co., Ltd., торговое название "NIKKOL MGO", величина HLB: 6,7, количество атомов углерода в ненасыщенной углеводородной группе: 17).

[0192]

(Пример 12)

Структуру ядро-оболочка получали аналогично тому, как в примере 10, за исключением того, что сорбитана моноолеат, использованный в примере 10, заменяли сорбитана триолеатом (производимым Nippon Surfactant Industries, Co., Ltd., торговое название "NIKKOL SO-30V", величина HLB: 5,1, количество атомов углерода в ненасыщенной углеводородной группе: 17).

[0193]

(Пример 13)

Структуру ядро-оболочка получали аналогично тому, как в примере 10, за исключением того, что сорбитана моноолеат, использованный в примере 10, заменяли сорбитана монолауратом (производимым Nippon Surfactant Industries, Co., Ltd., торговое название "NIKKOL SL-10", величина HLB: 11,0, количество атомов углерода в насыщенной углеводородной группе: 11).

[0194]

(Пример 14)

Структуру ядро-оболочка получали аналогично тому, как в примере 10, за исключением того, что сорбитана моноолеат, использованный в примере 10, заменяли глицерилмонокаприлатом (производимым Taiyo Kagaku Co., Ltd., торговое название "Sunsoft No. 700P-2-C", величина HLB: 10,9, количество атомов углерода в насыщенной углеводородной группе: 7).

[0195]

(Пример 15)

Структуру ядро-оболочка получали аналогично тому, как в примере 10, за исключением того, что сорбитана моноолеат, использованный в примере 10, заменяли глицерилмонокапратом (производимым Taiyo Kagaku Co., Ltd., торговое название "Sunsoft No. 760-C", величина HLB: 9,7, количество атомов углерода в насыщенной углеводородной группе: 9).

[0196]

(Пример 16)

Структуру ядро-оболочка получали аналогично тому, как в примере 10, за исключением того, что сорбитана моноолеат, использованный в примере 10, заменяли глицерилмоноундециленатом (производимым Nippon Surfactant Industries, Co., Ltd., торговое название "NIKKOLMGU", величина HLB: 9,2, количество атомов углерода в ненасыщенной углеводородной группе: 10).

[0197]

(Пример 17)

Структуру ядро-оболочка получали аналогично тому, как в примере 10, за исключением того, что сорбитана моноолеат, использованный в примере 10, заменяли диэтаноламидом жирных кислот кокосового масла (производимым NOF CORPORATION, торговое название "STAFOAM DFC", величина HLB: 9,2, количество атомов углерода в насыщенной углеводородной группе: 11).

[0198]

(Пример 18)

Структуру ядро-оболочка получали аналогично тому, как в примере 10, за исключением того, что сорбитана моноолеат, использованный в примере 10, заменяли диэтаноламидом лауриновой кислоты (производимым NOF CORPORATION, торговое название "STAFOAM DL", величина HLB: 9,2, количество атомов углерода в насыщенной углеводородной группе: 11).

[0199]

(Оценка)

Структуры ядро-оболочка, полученные согласно примерам 10-18, оценивали в отношении способности проникать через кожу у бесшерстных крыс и первичного раздражения кожи кролика с помощью следующих тестов. Результаты представлены в таблице 3 ниже.

[0200]

Тест способности к проникновению через кожу на бесшерстных крысах;

Состав получали путем добавления, смешения и диспергирования каждой из структур ядро-оболочка согласно примерам 10-18 в основе мази Plastibase (производимой Taisho Pharmaceutical Co., Ltd.), так что их содержание достигало 20% по массе относительно общей массы состава.

[0201]

Фрагмент кожи бесшерстной крысы (Japan SLC, Inc., взятый от HWY/Slc в возрасте 8 недель) помещали в ячейку для тестирования способности лекарственного средства проникать через кожу (см. фиг.5). В верхнюю часть устройства вносили 1,0 г (приблизительно 7,07 см²) состава, полученного способом, описанным выше. В приемный слой нижней части помещали буфер, полученный добавлением в дистиллированную воду 5×10^-4 M NaH₂PO₄, 2×10^-4 M Na₂HPO₄, 1,5×10^-4 M NaCl, и 10 м.д. гентамицина сульфата (G1658, производимого Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) и доведением pH раствора до 7,2 посредством NaOH. Устройство устанавливали в термостатическую камеру, поддерживаемую при 32°C с начала теста. В заданный момент времени после начала теста 1 мл жидкости в термостатической камере отбирали из приемного слоя в нижней части устройства и сразу после этого к слою добавляли 1 мл жидкости, имеющей ту же композицию. К каждому из собранных образцов приемной жидкости добавляли метанол для экстракции вымываемых липидов и т.п., и экстракт центрифугировали. После центрифугирования концентрацию активного ингредиента в супернатанте количественно определяли посредством высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). Исходя из определенного количества активного ингредиента, вычисляли время задержки и совокупное количество, прошедшее через кожу за 24 часа, аналогично тому, как описано выше.

[0202]

Тест первичного раздражения на коже кролика;

Кожу спины кролика брили электрической машинкой для стрижки (электрической бритвой при необходимости). В качестве областей введения использовали здоровую кожу в двух местах с каждой стороны от дорсальной средней линии кожи спины, т.е. всего в четырех точках. Состав, полученный аналогично тому, как в тесте способности к проникновению через кожу на бесшерстных крысах, отбирали с помощью шпателя и распределяли равномерно на фрагментах ваты, каждый из которых имеет размер 2 см × 2 см, и фрагменты накладывали на области введения. Фрагменты ваты фиксировали путем закрытия нетканой адгезивной повязкой (производимой Nichiban Co., Ltd., MESHPORE, No. 50). Затем все области введения вместе оборачивали марлей, а затем закрывали путем покрытия эластической повязкой из адгезивной ткани (производимой Nichiban Co., Ltd., ELASTPORE, No.100). Закрытие прекращали через 24 часа после начала введения и вводимые образцы удаляли.

[0203]

Реакцию кожи через 24 часа после введения (30 минут после прекращения закрытия и удаления вводимых образцов) наблюдали невооруженным глазом. После этого наблюдали реакцию кожи через 48 часов и 72 часа после введения (30 минут после прекращения закрытия и удаления вводимых образцов) невооруженным глазом аналогичным образом. Оценку реакции кожи проводили на основе оценки по шкале Draize, представленной в таблице 4 ниже.

[0204]

В частности, индивидуальные показатели кожной реакции (сумма эритемы и образования струпа, и образования отека) в областях введения каждого кролика вычисляли для каждого вводимого образца в каждый момент наблюдения. После этого из индивидуальных показателей как через 24 часа, так и через 72 часа после введения (показатель через 48 часов после введения не включают), вычисляли индекс первичного раздражения (индекс первичного раздражения; P.I.I.). В частности, для вычисления использовали следующие уравнения (1) и (2).

[0205]

Средний показатель для каждой области введения=(сумма индивидуальных показателей через 24 часа и 72 часа после введения)/2 (уравнение (1))

[0206]

Индекс первичного раздражения (P.I.I.)=(сумма средних показателей для каждой области введения)/(3 (кролика)) (уравнение (2))

[0207]

Исходя из полученного индекса первичного раздражения (P.I.I.) проводили классификацию степени раздражения каждого из вводимых образцов в соответствии с таблицей классификации 5 ниже.

[0208]

[Таблица 3]

Название поверхностно-активного вещества Торговое название Время задержки (часы) Совокупное количество, проникшее через кожу в течение 24 часов
(мкг/см²) Раздражение кожи (P.I.I.) Пример 10 Сорбитана моноолеат NIKKOL SO-10V <2,0 230 1,9 Небольшое раздражение Пример 11 Глицерилмоноолеат NIKKOL MGO <2,0 473 1,8 Небольшое раздражение Пример 12 Сорбитана триолеат NIKKOL SO-30V 2,2 300 1,0 Небольшое раздражение Пример 13 Сорбитана монолаурат NIKKOL SL-10 3,2 505 1,0 Небольшое раздражение Пример 14 Глицерилмонокаприлат Sunsoft No. 700P-2-C <2,0 881 0,5 Небольшое раздражение Пример 15 Глицерилмонокапрат Sunsoft No. 760-C <2,0 1079 2,0 Небольшое раздражение Пример 16 Глицерилмоноундециленат NIKKOL MGU 2,6 548 1,0 Небольшое раздражение Пример 17 Диэтаноламид жирных кислот кокосового масла STAFOAM DFC 2,6 1123 4,5 Умеренное раздражение Пример 18 Диэтаноламид лауриновой кислоты STAFOAM DL <2,0 548 4,5 Умеренное раздражение

[0209]

[Таблица 4]

Степень кожной реакции Показатель Эритема и формирование струпа Эритема отсутствует 0 Очень небольшая эритема (едва заметная) 1 Небольшая эритема 2 Эритема от умеренной до тяжелой 3 Тяжелая эритема темно-красного цвета и небольшое образование струпа (повреждение в глубину) 4 Формирование отека Отек отсутствует 0 Очень небольшой отек (едва заметный) 1 Небольшой отек (хорошо определяемый) 2 Умеренный отек (выступающий приблизительно на 1 мм) 3 Тяжелый отек (выступающий более чем на 1 мм и распространяющийся на периферию) 4

[0210]

[Таблица 5]

Индекс первичного раздражения (P.I.I.) Классификация безопасности 0 Нет раздражения 0<P.I.I.≤2 Небольшое раздражение 2<P.I.I.≤5 Умеренное раздражение 5<P.I.I. Тяжелое раздражение

[0211]

Как хорошо видно из таблицы 3, можно подтвердить, что примеры 10-16 имеют превосходный немедленный эффект, а также могут дополнительно снизить раздражение кожи при трансдермальном всасывании.

[0212]

(Пример 19)

0,2 г ривастигмина L-тартрата (производимого Tokyo Chemical Industry Co., Ltd., коэффициент распределения октанол/вода: 2,3, молекулярная масса: 400 г/моль) растворяли в 10 г чистой воды. К этому раствору добавляли раствор, полученный растворением 0,4 г глицерилмоноолеата (производимого Nippon Surfactant Industries, Co., Ltd., торговое название "NIKKOL MGO", величина HLB: 6,7, количество атомов углерода в ненасыщенной углеводородной группе: 17) в 20 г циклогексана, и полученный раствор перемешивали с помощью гомогенизатора (25000 об/мин, 2 минуты). Затем раствор лиофилизировали в течение 2 суток с получением структуры ядро-оболочка.

[0213]

К 60 частям по массе полученных структур ядро-оболочка примешивали 40 частей по массе акрилового чувствительного к давлению адгезива (производимого CosMED Pharmaceutical Co., Ltd., торговое название "MAS683") и к смеси добавляли толуол таким образом, чтобы концентрация твердых веществ достигла 30% по массе. Затем полученное вещество перемешивали до однородности с получением раствора чувствительного к давлению адгезивного слоя.

[0214]

Затем предоставляли защитную пленку, подвергнутую антиадгезионной обработке путем нанесения силикона на поверхность материла основы защитной пленки, изготовленного из полиэтилентерефталатной пленки толщиной 38 мкм. Раствор чувствительного к давлению адгезивного слоя наносили на поверхность, подвергнутую антиадгезионной обработке, этого защитного листа и сушили при 90°C в течение 20 минут с получением многослойного материала, имеющего чувствительный к давлению адгезивный слой толщиной 110 мкм, образованный на поверхности защитного листа, подвергнутого антиадгезионной обработке. Затем предоставляли подложку, изготовленную из полиэтилентерефталатной пленки толщиной 38 мкм. Одну поверхность этой подложки и чувствительный к давлению адгезивный слой многослойного материала, описанного выше, накладывали друг на друга, и подложку и многослойный материал наслаивали и объединяли путем переноса чувствительного к давлению адгезивного слоя многослойного материала на подложку, тем самым получая препарат в виде ленты.

[0215]

(Пример 20)

Препарат в виде ленты получали аналогично тому, как в примере 19, за исключением того, что глицерилмоноолеат, использованный в примере 19, заменяли сорбитана монолауратом (производимым Nippon Surfactant Industries, Co., Ltd., торговое название "NIKKOL SL-10", величина HLB: 11,0, количество атомов углерода в насыщенной углеводородной группе: 11).

[0216]

(Пример 21)

Препарат в виде ленты получали аналогично тому, как в примере 19, за исключением того, что глицерилмоноолеат, использованный в примере 19, заменяли 0,2 г глицерилмонокаприлата (производимого Taiyo Kagaku Co., Ltd., торговое название "Sunsoft No. 700P-2-C", величина HLB: 10,9, количество атомов углерода в насыщенной углеводородной группе: 7).

[0217]

(Сравнительный пример 7)

Препарат в виде ленты получали аналогично тому, как в примере 19, за исключением того, что глицерилмоноолеат, использованный в примере 19, заменяли сложным эфиром сахарозы и эруковой кислоты (производимым Mitsubishi-Chemical Foods Corporation, торговое название "ER-290", величина HLB: 2,0, количество атомов углерода в ненасыщенной углеводородной группе: 21).

[0218]

(Сравнительный пример 8)

Препарат в виде ленты получали аналогично тому, как в примере 19, за исключением того, что 40 частей по массе акрилового чувствительного к давлению адгезива (производимого CosMED Pharmaceutical Co., Ltd., торговое название "MAS683") смешивали как есть с 40 частями по массе ривастигмина L-тартрата и 20 частями по массе глицерилмонокаприлата, к смеси добавляли толуол таким образом, чтобы концентрация твердых веществ достигала 40% по массе, а затем полученную смесь перемешивали до однородного состояния, тем самым получая раствор чувствительного к давлению адгезивного слоя.

[0219]

(Сравнительный пример 9)

Препарат в виде ленты получали аналогично тому, как в примере 19, за исключением того, что 40 частей по массе ривастигмина L-тартрата смешивали как есть с 60 частями по массе акрилового чувствительного к давлению адгезива (производимого CosMED Pharmaceutical Co., Ltd., торговое название "MAS683").

[0220]

(Оценка)

Препараты в виде ленты, полученные согласно примерам 19-21 и сравнительному примеру 7, оценивали в отношении способности проникать через кожу у бесшерстных крыс с помощью следующего теста. Кроме того, препараты в виде ленты, полученные согласно примеру 21 и сравнительным примерам 8 и 9, оценивали путем определения рентгенодифракции с помощью следующего теста.

[0221]

Тест способности к проникновению через кожу на бесшерстных крысах;

Фрагмент кожи бесшерстной крысы (Japan SLC, Inc., взятый от HWY/Slc в возрасте 8 недель) помещали в ячейку для тестирования способности лекарственного средства проникать через кожу (см. фиг.5). В верхнюю часть устройства вносили 1,33 см² каждого из препаратов в виде ленты, полученных согласно примерам и сравнительным примерам. Буфер получали добавлением в дистиллированную воду 5×10^-4 M NaH₂PO₄, 2×10^-4 M Na₂HPO₄, 1,5×10^-4 M NaCl, и 10 м.д. гентамицина сульфата (G1658, производимого Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) и доведением pH раствора до 7,2 посредством NaOH, и помещали в приемный слой нижний части. Устройство устанавливали в термостатическую камеру, поддерживаемую при 32°C с начала теста. В заданный момент времени после начала теста 1 мл жидкости в термостатической камере отбирали из приемного слоя в нижней части устройства и сразу после этого к слою добавляли 1 мл жидкости, имеющей ту же композицию. К каждому из собранных образцов приемной жидкости добавляли метанол для экстракции вымываемых липидов и т.п., и экстракт центрифугировали. После центрифугирования концентрацию активного ингредиента в супернатанте количественно определяли посредством высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). Исходя из определенного количества активного ингредиента, вычисляли время задержки и совокупное количество, прошедшее через кожу за 24 часа, аналогично тому, как описано выше. Результаты представлены в таблице 6 ниже.

[0222]

Следует отметить, что в примерах 19-21, хотя содержание активного ингредиента и было увеличено, было подтверждено, что способность к покрытию и диспергируемость в форме препарата в виде ленты увеличивались.

[0223]

Определение рентгенодифракции;

Препараты в виде ленты согласно примеру 21, сравнительному примеру 8 и сравнительному примеру 9, исследовали способом рентгенодифракции.

[0224]

Кристаллическое состояние активного ингредиента исследовали с использованием рентгеновского дифрактометра (производимого Rigaku Corporation, "SmartLab)). Использовали оптическую схему в соответствии со способом концентрирования и использовали лучи CuKα (длина волны: 1,54 Å) мощностью 45 кВ и 200 мА в качестве источника света. В качестве входной щели использовали щель Соллера 5,0° и в качестве приемной щели использовали щель Соллера 5,0°. Измерение проводили каждые 0,02° в диапазоне сканирования от 5 до 40°. Время подсчета составляло 5°/минута. Результаты представлены на фиг.7.

Как показано на фиг.7, когда исследовали профиль рентгенодифракции для сравнительного примера 8, положения пиков дифракции соответствовали положениям пиков дифракции, наблюдаемых для сравнительного примера 9. Когда исследовали профиль рентгенодифракции для примера 21, пики дифракции, наблюдаемые для сравнительного примера 8, исчезали. Было подтверждено, что активный ингредиент образовывал структуру ядро-оболочка также в чувствительном к давлению адгезивном слое препарата в виде ленты.

[0225]

[Таблица 6]

Название Торговое название Молекулярная масса гидрофильной части
(г/моль) Величина HLB (Способ Гриффина) Количество атомов углерода в углеводородной группе Количество двойных связей в углеводородной группе Соотношение ядро/оболочка Время задержки (часы) Совокупное количество, прошедшее через кожу за 24 часа
(мкг/см²) Пример 19 Глицерил-моноолеат NIKKOL MGO 119,1 6,7 17 1 1:2 4 60 Пример 20 Сорбитана монолаурат NIKKOL SL-10 191,2 11,0 11 0 1:2 8 27 Пример 21 Глицерил- монокаприлат Sunsoft No.700P-2-C 119,1 10,9 7 0 1:1 10 20 Сравни-тельный пример 7 Сложный эфир сахарозы и эруковой кислоты ER-290 369-558 2,0 21 1 1:2 ND 0

[0226]

(Пример 22)

Структуру ядро-оболочка получали аналогично тому, как в примере 1, за исключением того, что сорбитана моноолеат, использованный в примере 1, заменяли диглицеридкаприлатом (производимым Taiyo Kagaku Co., Ltd., торговое название "Sunfat GDC-S", величина HLB: 13,2, количество атомов углерода в насыщенной углеводородной группе: 7).

[0227]

(Пример 23)

Структуру ядро-оболочка получали аналогично тому, как в примере 1, за исключением того, что сорбитана моноолеат, использованный в примере 1, заменяли диглицерилмоноолеатом (производимым Nippon Surfactant Industries, Co., Ltd., торговое название "NIKKOL DGMO-CV", величина HLB: 9,0, количество атомов углерода в ненасыщенной углеводородной группе: 17).

[0228]

(Пример 24)

Структуру ядро-оболочка получали аналогично тому, как в примере 1, за исключением того, что сорбитана моноолеат, использованный в примере 1, заменяли пропиленгликольдиолеатом (производимым NIHON ЭМУЛЬСИЯ Co., Ltd., торговое название "EMALEX PG-di-O", величина HLB: 4,3, количество атомов углерода в ненасыщенной углеводородной группе: 17).

[0229]

(Пример 25)

Структуру ядро-оболочка получали аналогично тому, как в примере 1, за исключением того, что сорбитана моноолеат, использованный в примере 1, заменяли пропиленгликольмонолауратом (производимым RIKEN ВИТАМИН Co., Ltd., торговое название "RIKEMAL PL-100", величина HLB: 8,0, количество атомов углерода в насыщенной углеводородной группе: 11).

[0230]

(Пример 26)

0,2 г варденафила гидрохлорида гидрата (производимого Atomax Chemicals Co., Ltd., коэффициент распределения октанол/вода: 0,0, молекулярная масса: 579 г/моль) растворяли в 40 г чистой воды. к этому раствору добавляли раствор, полученный растворением 0,1 г глицерилмонокаприлата (производимого Taiyo Kagaku Co., Ltd., торговое название "Sunsoft No. 700P-2-C", величина HLB: 10,9, количество атомов углерода в насыщенной углеводородной группе: 7) в 80 г циклогексана и полученный раствор перемешивали с помощью гомогенизатора (25000 об/мин, 2 минуты). Затем раствор лиофилизировали в течение 2 суток с получением структуры ядро-оболочка. Таким образом, массовое соотношение (соотношение ядро-оболочка) между активным ингредиентом (варденафила гидрохлорида гидрат) и поверхностно-активным веществом (глицерилмонокаприлат) составляло 1:0,5.

[0231]

(Пример 27)

0,2 г варденафила гидрохлорида гидрата (производимого Atomax Chemicals Co., Ltd., коэффициент распределения октанол/вода: 0,0, молекулярная масса: 579 г/моль) в 40 г чистой воды. К этому раствору добавляли раствор, полученный растворением 4,0 г глицерилмонокаприлата (производимого Taiyo Kagaku Co., Ltd., торговое название "Sunsoft No. 700P-2-C", величина HLB: 10,9, количество атомов углерода в насыщенной углеводородной группе: 7) в 80 г циклогексана, и полученный раствор перемешивали с помощью гомогенизатора (25000 об/мин, 2 минуты). Затем раствор лиофилизировали в течение 2 суток с получением структуры ядро-оболочка. Таким образом, массовое соотношение (соотношение ядро-оболочка) между активным ингредиентом (варденафила гидрохлорида гидрат) и поверхностно-активным веществом (глицерилмонокаприлат) составляло 1:20.

[0232]

(Пример 28)

Структуру ядро-оболочка получали аналогично тому, как в примере 1, за исключением того, что сорбитана моноолеат, использованный в примере 1, заменяли глицерина пальмитатом (производимым Tokyo Chemical Industry Co., Ltd., торговое название "Monopalmitin", величина HLB: 7,2, количество атомов углерода в насыщенной углеводородной группе:15).

[0233]

(Пример 29)

Структуру ядро-оболочка получали аналогично тому, как в примере 1, за исключением того, что сорбитана моноолеат, использованный в примере 1, заменяли сорбитана пальмитатом (производимым Nippon Surfactant Industries, Co., Ltd., торговое название "NIKKOLSP-10V", величина HLB: 9,5, количество атомов углерода в насыщенной углеводородной группе: 15).

[0234]

(Пример 30)

Структуру ядро-оболочка получали аналогично тому, как в примере 1, за исключением того, что сорбитана моноолеат, использованный в примере 1, заменяли глицерилмонолауратом (производимым Taiyo Kagaku Co., Ltd., торговое название "Sunsoft No. 750-C", величина HLB: 8,7, количество атомов углерода в насыщенной углеводородной группе: 11).

[0235]

(Пример 31)

0,1 г [Arg-8]-вазопрессина (производимого Heat-biochem Co., Ltd., коэффициент распределения окнанол/вода: -4,8, молекулярная масса: 1084 г/моль) растворяли в 40 г чистой воды. К этому раствору добавляли раствор, полученный растворением 0,6 г глицерилмонокапрата (производимого Taiyo Kagaku Co., Ltd., торговое название "Sunsoft No. 760-C", величина HLB: 9,7, количество атомов углерода в насыщенной углеводородной группе: 9) в 80 г циклогексана, и полученный раствор перемешивали с помощью гомогенизатора (25000 об/мин, 2 минуты). Затем раствор лиофилизировали в течение 2 суток с получением структуры ядро-оболочка. Следует отметить, что соотношение ядро-оболочка составляло 1:6.

[0236]

(Пример 32)

0,1 г миравирсена (название последовательности: антимир 122, производимый GeneDesign Inc., молекулярная масса: 4967 г/моль) растворяли в 40 г чистой воды. К этому раствору добавляли раствор, полученный растворением 0,6 г диэтаноламида лауриновой кислоты (производимым NOF CORPORATION, торговое название "STAFOAM DL", величина HLB: 9,2, количество атомов углерода в насыщенной углеводородной группе: 11) в 80 г циклогексана, и полученный раствор перемешивали с помощью гомогенизатора (25000 об/мин, 2 минуты). Затем раствор лиофилизировали в течение 2 суток с получением структуры ядро-оболочка. Следует отметить, что соотношение ядро-оболочка составляло 1:6.

[0237]

(Пример 33)

0,1 г K3 Et-Free (лиганд TLR9 B-класса) (производимого GeneDesign Inc., молекулярная масса: 6349 г/моль) растворяли в 40 г чистой воды. К этому раствору добавляли раствор, полученный растворением 0,6 г диэтаноламида лауриновой кислоты (производимого NOF CORPORATION, торговое название "STAFOAM DL", величина HLB: 9,2, количество атомов углерода в насыщенной углеводородной группе: 11) в 80 г циклогексана, и полученный раствор перемешивали с помощью гомогенизатора (25000 об/мин, 2 минуты). Затем раствор лиофилизировали в течение 2 суток с получением структуры ядро-оболочка. Следует отметить, что соотношение ядро-оболочка составляло 1:6.

[0238]

(Сравнительный пример 10)

Структуру ядро-оболочка получали аналогично тому, как в примере 1, за исключением того, что сорбитана моноолеат, использованный в примере 1, заменяли тетраглицерилмоноолеатом (производимым Nippon Surfactant Industries, Co., Ltd., торговое название "NIKKOL Tetraglyn 1-OV", величина HLB: 11,8, количество атомов углерода в насыщенной углеводородной группе: 17).

[0239]

(Сравнительный пример 11)

Структуру ядро-оболочка получали аналогично тому, как в примере 1, за исключением того, что сорбитана моноолеат, использованный в примере 1, заменяли конденсированным с гексаглицерином рицинолеатом (производимым Nippon Surfactant Industries, Co., Ltd., торговое название "NIKKOL Hexaglyn PR-15", величина HLB: 7,5, количество атомов углерода в ненасыщенной углеводородной группе: 53).

[0240]

(Сравнительный пример 12)

Структуру ядро-оболочка получали аналогично тому, как в примере 1, за исключением того, что сорбитана моноолеат, использованный в примере 1, заменяли конденсированным с тетраглицерином рицинолеатом (производимым Sakamoto Yakuhin Kogyo Co., Ltd., торговое название "CR-310", величина HLB: 7,8 или менее, количество атомов углерода в ненасыщенной углеводородной группе: 35 или более).

[0241]

(Сравнительный пример 13)

Структуру ядро-оболочка получали аналогично тому, как в примере 1, за исключением того, что сорбитана моноолеат, использованный в примере 1, заменяли сложным эфиром глицерина и эруковой кислоты (производимым Tokyo Chemical Industry Co., Ltd., торговое название "Monoerucin", величина HLB: 5,8, количество атомов углерода в ненасыщенной углеводородной группе: 21).

[0242]

Структуры ядро-оболочка, полученные согласно примерам 22-31 и сравнительным примерам 10-13, подвергали тесту способности проникать через кожу у бесшерстных крыс аналогично тому, как в примере 1, для получения периода задержки и совокупного количества, проникшего через кожу за 24 часа. Результаты представлены в таблице 7 ниже.

[0243]

Структуры ядро-оболочка, полученные согласно примерам 32-33, оценивали в отношении способности проникать через кожу у бесшерстных мышей с помощью следующего теста. Результаты представлены в таблице 7 ниже.

[0244]

Тест способности к проникновению через кожу бесшерстных мышей;

Состав получали путем добавления, смешения и диспергирования каждой из структур ядро-оболочка согласно примерам 32-33 в вазелиновом масле (производимым Wako Pure Chemical Industries, Ltd., плотность (20°C): от 0,800 до 0,835 г/мл), так что его содержание достигало 20% по массе относительно общей массы состава.

[0245]

Фрагмент кожи бесшерстных мышей (производимых Japan SLC, Inc., полученный от Hos:HR-1 в возрасте 7 недель) помещали в ячейку для испытания способности лекарственного средства к проникновению через кожу (см. фиг.5). В верхнюю часть устройства вносили 1,0 г (7,07 см²) состава, полученного способом, описанным выше. Буфер получали добавлением в дистиллированную воду 5×10^-4 M NaH₂PO₄, 2×10^-4 M Na₂HPO₄, 1,5×10^-4 M NaCl, и 10 м.д. гентамицина сульфата (G1658, производимого Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) и доведением pH раствора до 7,2 посредством NaOH, и помещали в приемный слой нижний части. Устройство устанавливали в термостатическую камеру, поддерживаемую при 32°C с начала теста. В заданный момент времени после начала теста 1 мл жидкости в термостатической камере отбирали из приемного слоя в нижней части устройства и сразу после этого к слою добавляли 1 мл жидкости, имеющей ту же композицию. К каждому из собранных образцов приемной жидкости добавляли метанол для экстракции вымываемых липидов и т.п., и экстракт центрифугировали. После центрифугирования концентрацию активного ингредиента в супернатанте количественно определяли посредством высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). Исходя из определенного количества активного ингредиента, вычисляли время задержки и совокупное количество, прошедшее через кожу за 24 часа, аналогично тому, как описано выше.

[0246]

(Пример 34)

Структуру ядро-оболочка, полученную согласно примеру 5, подвергали испытанию способности к проникновению через кожу у бесшерстных крыс с использованием основы мази Plastibase аналогично тому, как в примере 10, для получения периода задержки и совокупного количества, проникшего через кожу за 24 часа. Результаты представлены в таблице 7 ниже.

[0247]

(Сравнительный пример 14)

Структуру ядро-оболочка, полученную согласно сравнительному примеру 1, подвергали испытанию способности к проникновению через кожу у бесшерстных крыс с использованием основы мази Plastibase аналогично тому, как в примере 10, для получения периода задержки и совокупного количества, проникшего через кожу за 24 часа. Результаты представлены в таблице 7 ниже.

[0248]

(Пример 35)

Структуру ядро-оболочка, полученную согласно примеру 5, использовали для получения препарата в виде ленты аналогично тому, как в примере 19, и препарат в виде ленты подвергали испытанию способности проникать через кожу у бесшерстных крыс аналогично тому, как в примере 19, для получения периода задержки и совокупного количества, проникшего через кожу за 24 часа. Результаты представлены в таблице 7 ниже.

[0249]

[Таблица 7]

Активный ингредиент Поверхностно-активное вещество Соотношение ядро/оболочка Форма состава Период задержки (часы) Совокупное количество, проникшее через кожу за 24 часа (мкг/см²) Name Молекулярная масса
(г/моль) Название Торговое название Количество связанных гидрофобных цепей Молекулярная масса жирной кислоты Молекулярная масса гидрофильной части
(г/моль) Молекулярная масса спирта
(г/моль) Общая молекулярная масса
(г/моль) Величина HLB (способ Гриффина) Количество атомов углерода в углеводородной группе Количество двойных связей в углеводородной группе Пример 22 Варденафила гидрохлорида гидрат 579 Диглицерид-каприлат Sunfat GDC-S 1 144,2 193,0 166,0 292,2 13,2 7 0 1:10 Раствор <3 101 Пример 23 Варденафила гидрохлорида гидрат 579 Диглицерил-моноолеат NIKKOL DGMO-CV 1 282,5 193,0 166,0 430,4 9,0 17 1 1:10 Раствор 9 4 Пример 24 Варденафила гидрохлорида гидрат 579 Пропиленгликоль диолеат EMALEX PG-di-O 2 282,5 130,1 76,1 605,0 4,3 17 1 1:10 Раствор 8 6 Пример 25 Варденафила гидрохлорида гидрат 579 Пропиленгликоль монолаурат RIKEMAL PL-100 1 200,3 103,1 76,1 258,4 8,0 11 0 1:10 Раствор 4 131 Пример 26 Варденафила гидрохлорида гидрат 579 Глицерил-монокаприлат Sunsoft No. 700P-2-C 1 144,2 119,1 92,1 218,3 10,9 7 0 1:0,5 Раствор <3 1893 Пример 27 Варденафила гидрохлорида гидрат 579 Глицерил-монокаприлат Sunsoft No. 700P-2-C 1 144,2 119,1 92,1 218,3 10,9 7 0 1:20 Раствор <3 400 Пример 28 Варденафила гидрохлорида гидрат 579 Глицерина пальмитат Monopalmitin 1 256,4 119,1 92,1 330,5 7,2 15 0 1:10 Раствор 12 4 Пример 29 Варденафила гидрохлорида гидрат 579 Сорбитана пальмитат NIKKOL SP-10V 1 256,4 191,2 164,2 402,6 9,5 15 0 1:10 Раствор 8 4 Пример 30 Варденафила гидрохлорида гидрат 579 Глицерил-монолаурат Sunsoft No. 750-C 1 200,0 119,1 92,1 274,1 8,7 11 0 1:10 Раствор <3 1547 Пример 31 [Arg-8]-вазопрессин 1084 Глицерил-монокапрат Sunsoft No. 760-C 1 172,3 119,1 92,1 246,3 9,7 9 0 1:6 Раствор <3 68 Пример 32 Miravirsen (название последовательности: антимир 122) 4967 Диэтаноламид лауриновой кислоты STAFOAM DL 1 200,3 132,1 105,1 287,4 9,2 11 0 1:6 Раствор 12 11 Пример 33 K3 Et-Free (лиганд TLR9 B-класса) 6349 Диэтаноламид лауриновой кислоты STAFOAM DL 1 200,3 132,1 105,1 287,4 9,2 11 0 1:6 Раствор 12 28 Пример 34 Варденафила гидрохлорида гидрат 579 Глицерил-монокаприлат Sunsoft No. 700P-2-C 1 144,2 119,1 92,1 218,3 10,9 7 0 1:10 Мазь 6 271 Пример 35 Варденафила гидрохлорида гидрат 579 Глицерил-монокаприлат Sunsoft No. 700P-2-C 1 144,2 119,1 92,1 218,3 10,9 7 0 1:10 Препарат в виде ленты 6 36 Сравнительный пример 10 Варденафила гидрохлорида гидрат 579 Тетраглицерил-моноолеат NIKKOL Tetraglyn 1-OV 1 282,5 341,0 314,0 578,4 11,8 17 0 1:10 Раствор 17 1 Сравнительный пример 11 Варденафила гидрохлорида гидрат 579 Конденсированный с гексаглицерином рицинолеат NIKKOL Hexaglyn PR-15 1 859,4 488,9 461,9 1303,3 7,5 53 3 1:10 Раствор 17 2 Сравнительный пример 12 Варденафила гидрохлорида гидрат 579 Конденсированный с тетраглицерином рицинолеат CR-310 1 578,9 341,0 314,0 874,8 7,8 или less 35 или more 2 или more 1:10 Раствор 20 1 Сравнительный пример 13 Варденафила гидрохлорида гидрат 579 Сложный эфир глицерина и эруковой кислоты Monoerucin 1 338,6 119,1 92,1 412,7 5,8 21 1 1:10 Раствор 18 4 Сравнительный пример 14 Варденафила гидрохлорида гидрат 579 Сложный эфир сахарозы и эруковой кислоты ER-290 1-8 338,6 369-558 342,3 663-2907 2,0 21 1 1:10 Мазь 18 1

Перечень ссылочных обозначений

[0250]

1. Парафилм

2. Кожа

3. Состав

4. Рецепторная жидкость (фосфатный буфер, pH=7,2)

5. Мешалка

10. Структура ядро-оболочка

11. Ядро

12. Оболочка

20. Препарат в виде ленты

21. Слой материала основы

21a, 22a. Поверхность

22. Чувствительный к давлению адгезивный слой

23. Защитная пленка.

Изобретение относится к косметическому продукту. Препарат в виде ленты для трансдермального всасывания активного ингредиента содержит слой материала основы и чувствительный к давлению адгезивный слой, где адгезивный слой содержит структуру ядро-оболочка и акриловый чувствительный к давлению адгезив, причем структура ядро-оболочка содержит твердое ядро, содержащее активный ингредиент, и оболочку, содержащую поверхностно-активное вещество, имеющее величину HLB от 4 до 14 и образованное путем связывания спирта с жирной кислотой через сложноэфирную связь или амидную связь, спирт имеет молекулярную массу в диапазоне от 70 г/моль до 200 г/моль, поверхностно-активное вещество содержит насыщенную углеводородную группу, имеющую от 7 до 11 атомов углерода, или ненасыщенную углеводородную группу, имеющую от 7 до 11 атомов углерода, и поверхностно-активное вещество включает по меньшей мере одно вещество, выбранное из группы, состоящей из сложных эфиров сорбитана и жирных кислот, сложных эфиров глицерина и жирных кислот, сложных эфиров пропиленгликоля и жирных кислот и алканоламидов жирных кислот. Изобретение обеспечивает превосходный немедленный эффект при трансдермальном всасывании активного ингредиента. 3 з.п. ф-лы, 7 ил., 7 табл., 35 пр.

1. Препарат в виде ленты для трансдермального всасывания активного ингредиента, содержащий слой материала основы и чувствительный к давлению адгезивный слой,

где

чувствительный к давлению адгезивный слой содержит структуру ядро-оболочка и акриловый чувствительный к давлению адгезив,

причем структура ядро-оболочка содержит:

ядро, содержащее активный ингредиент, и

оболочку, содержащую поверхностно-активное вещество, имеющее величину HLB от 4 до 14,

где ядро является твердым,

поверхностно-активное вещество представляет собой поверхностно-активное вещество, образованное путем связывания спирта с жирной кислотой через сложноэфирную связь или амидную связь,

спирт имеет молекулярную массу в диапазоне от 70 г/моль до 200 г/моль,

поверхностно-активное вещество содержит насыщенную углеводородную группу, имеющую от 7 до 11 атомов углерода, или ненасыщенную углеводородную группу, имеющую от 7 до 11 атомов углерода, и

поверхностно-активное вещество включает по меньшей мере одно вещество, выбранное из группы, состоящей из сложных эфиров сорбитана и жирных кислот, сложных эфиров глицерина и жирных кислот, сложных эфиров пропиленгликоля и жирных кислот и алканоламидов жирных кислот.

2. Препарат в виде ленты по п.1, где поверхностно-активное вещество включает по меньшей мере одно вещество, выбранное из группы, состоящей из сложных эфиров сорбитана и жирных кислот, сложных эфиров глицерина и жирных кислот и сложных эфиров пропиленгликоля и жирных кислот.

3. Препарат в виде ленты по п.1 или 2, где сложный эфир глицерина и жирной кислоты представляет собой по меньшей мере одно вещество, выбранное из сложных эфиров моноглицерина и жирных кислот, сложных эфиров диглицерина и жирных кислот и сложных эфиров триглицерина и жирных кислот.

4. Препарат в виде ленты по любому из пп.1-3, где массовое соотношение между активным ингредиентом и поверхностно-активным веществом (активный ингредиент : поверхностно-активное вещество) составляет от 1:0,5 до 1:2,5.