Способ прогнозирования выживаемости при хронической обструктивной болезни легких Российский патент 2021 года по МПК A61B5/08 

Предлагаемое изобретение относится к области медицины, а именно к внутренним болезням и пульмонологии, и может использоваться в оценке прогноза хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ).

Результаты эпидемиологических исследований свидетельствуют о высокой распространенности ХОБЛ в России и мире. Заболевание характеризуется прогрессирующим течением, что значительно увеличивает частоту обращений за медицинской помощью, госпитализаций, временной и стойкой нетрудоспособности. По показателям смертности ХОБЛ занимает четвертое место среди всех причин. В этой связи болезнь несет тяжелое экономическое и социальной бремя для общества и государства. Таким образом, оценка течения ХОБЛ представляет большой интерес для клиницистов.

Считается, что функция внешнего дыхания, в частности значения объема форсированного выдоха за 1 с (ОФВ1), после 25 лет ежегодно снижаются как у здоровых лиц, так и у больных ХОБЛ, причем у больных ХОБЛ это снижение значительно более интенсивное. Скорость снижения показателей различна и определяет индивидуальную траекторию течения ХОБЛ. Скорость снижения ОФВ1 при ХОБЛ является предметом многочисленных исследований. Однако на сегодняшний день в реальной клинической практике нет надежного удобного инструмента для оценки прогноза прогрессирования ХОБЛ, так как оно зависит от многих факторов.

Необходимо учитывать то, что в соответствии с рекомендациями ATS/ERS варьирование значений ОФВ1 при рекомендуемом трехкратном измерении до 150 мл может находиться в пределах погрешности измерений, а прирост на 200 мл и более расценивается, как положительный даже при острой пробе с бронхолитиком, оценка динамики функции внешнего дыхания через 1 год не исключает ошибочных результатов.

В настоящее время известны несколько способов оценки прогноза прогрессирования и выживаемости при ХОБЛ.

Известен "Способ прогноза прогрессирования хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ)" (пат.RU 2 599 349 C1 от 28.05.2015) при котором измеряют объем форсированного выдоха за 1 секунду в %. Определяют содержание растворимых молекул мембранного антигена CD8⁺по формуле. При значении содержания растворимых молекул мембранного антигена CD8⁺менее 351 определяют неблагоприятное прогрессирующее течение ХОБЛ.

К недостаткам способа можно отнести необходимость лабораторного обследования и специально подготовленных кадров, что не позволяет его использовать на уровне первичного звена медицинской помощи.

Известен "Способ оценки двухлетней выживаемости больных хронической обструктивной болезнью легких, осложненной декомпенсированным хроническим легочным сердцем" (пат.RU2 315 552 C1 от 2006.07.13) при котором определяют парциальное давление кислорода в артериализованной крови (рО₂), постбронходилатационный показатель объема форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ₁), парциальное давление углекислого газа в артериализованной крови (рСО₂), сердечный индекс правого желудочка (СИ ПЖ), индекс курящего человека (ИК), конечно-диастолический объем правого желудочка (КДО ПЖ), частоту обострений ХОБЛ, решают уравнение множественной регрессии: выживаемость (месяцы) =1,94+0,51·рО₂(мм рт.ст.) +0,71·ОФВ₁(% к должным) -0,52·рСО₂(мм рт.ст.) +6,49·СИ ПЖ (л/мин/м²) -0,25·ИК (пачек/лет) - 0,12·КДО ПЖ (мл) -4,68·частота обострений ХОБЛ («1» - при обострениях менее 3 раз в год, «2» - при обострениях 3 и более раз в год) и определяют двухлетнюю выживаемость больных.

Однако способ требует наличия специального диагностического оборудования (анализ газов крови), специально подготовленных кадров, инвазивен, что не позволяет его использовать в рутинной клинической практике.

Известен "Способ прогнозирования течения среднетяжелой хронической обструктивной болезни легких" (пат. RU 2480153С1 от 27.04.2013), при котором измеряют объем форсированного выдоха за первую секунду (OФB₁). Проводят бронхопровокационную фармакологическую пробу с 0,33% раствором метахолина. Фиксируют изменение объема форсированного выдоха за первую секунду (ΔOФB₁) от исходной величины. На основе этих показателей определяют постбронходилатационный остаточный объем легких и степень гиперчувствительности дыхательных путей, которые считают факторами риска. Учитывают и другие факторы риска: возраст пациента, длительность заболевания, число обострений за год. Каждый фактор риска получает числовое значение и градацию, по которым определяют прогностические коэффициенты F₁ и F₂ с последующим сравнением этих величин. При F₂ больше F₁ прогнозируют неблагоприятное течение ХОБЛ с прогрессированием одышки. При величине F₁больше F₂прогнозируют благоприятное клиническое течение заболевания с низким риском развития тяжелой одышки.

Однако способ требует проведения бронхоконстрикторной пробы, что не выполнимо в условиях первичного звена медицинской помощи в сельской местности.

Задачей предлагаемого изобретения является создание способа прогноза выживаемости при хронической обструктивной болезни легких, лишенного недостатков рассматриваемых аналогов.

Технический результат предлагаемого способа заключается в повышении точности прогноза выживаемости при ХОБЛ, исключении инвазивного вмешательства, обеспечении возможности проведения исследования в условиях сельской местности. Способ не сопряжен с необходимость применения дорогостоящего лабораторного оборудования.

Применение способа облегчает проведение мониторинга течения ХОБЛ в рамках ежегодной диспансеризации населения.

Технический результат достигается тем, что в известном способе прогноза прогрессирования хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), включающем измерение объема форсированного выдоха за 1 с (ОВФ₁, %), определяют динамику снижения показателя за 3 года.

Способ осуществляют следующим образом:

1) проводится спирометрия с оценкой значений ОВФ₁, измеренных в литрах, а также расчет должных значений;

2) для оценки обратимости бронхиальной обструкции проводится проба с беротеком в качестве бронхолитика;

3) повторная спирометрия проводится через три года с оценкой значений ОВФ₁, измеренных в литрах, а также расчет должных значений;

4) рассчитывается снижение ОВФ₁ по формуле: ОВФ_1исх - ОВФ_1повт, где ОВФ_1исх – постбронходилатационный объем форсированного выдоха за 1 с исходный, в % от должных; ОВФ_1повт – постбронходилатационный объем форсированного выдоха за 1 с повторный, через 3 года, в % от должных;

5) полученные по формуле значения характеризуют прогноз следующим образом: снижение ОФВ₁ за 3 года на каждый процент увеличивает риск 15 летнего летального исхода у больных ХОБЛ на 3,9 процента (р<0,0001).

Технический результат предлагаемого изобретения подтвержден клиническими испытаниями: обследовано 170 больных ХОБЛ, возраст которых на момент первого осмотра составил в среднем 60,09 ± 1,31 лет. Исследование проводилось в течение 15 лет в трех временных контрольных точках (2005, 2008 и 2020 год). Спирометрия проводилась в первой и второй контрольных точках (через 3 года). Выживаемость за период наблюдения составила 30% (рис. 1).

Статистический анализ производился с помощью программ IBM SPSS Statistics 23.0, MedCalc 19.5.1 и RStudio (v. 4.0.2) с использованием пакетов survminer, survival. Анализ выживаемости рассчитывался множественных методом оценок Каплана–Майера. Для оценки достоверности различий между кривыми выживаемости использовался Log-rank тест. Результаты сравнения рассматривали как статистически значимые при p<0,05.

При включении пациентов в исследование были получены следующие показатели: значение ОФВ₁ составило в среднем 72,98±1,01 в процентах от должных значений, то во второй контрольной точке 62,44±0,98 в процентах от должных значений.

Проведенный ROC-анализ свидетельствует о том, что ОФВ₁ является независимым предиктором неблагоприятных исходов. Наибольшую прогностическую ценность имеет трехлетняя скорость снижения ОФВ₁ в процентах от исходных значений. Причем, как следует из данных ROC-анализа, динамика снижения ОФВ1 имеет хорошую прогностическую значимость в 15-летнем прогнозе (AUC = 0,798, р<0,0001) (рис. 2).

Установлено, что скорость снижения ОФВ₁ имеет слабую корреляцию (R-0,05) со средней продолжительностью жизни, но средней силы с числом прожитых лет со второй временной точки (R-0,59).

Краткое описание чертежей

Фиг. 1. График выживаемости Каплана-Мейера пациентов с ХОБЛ

Фиг. 2. ROC кривая влияния трехлетней динамики ОФВ1 (в процентах от исходных значений) на 15-летнюю выживаемость больных с ХОБЛ (AUC = 0,798 ± 0,0333 (95% ДИ0, 730 - 0,856, р<0,0001)).

Проведенный многофакторный анализ отдаленной выживаемости методом регрессионной модели Кокса (модель пропорциональных рисков proportional hazards model), методом последовательного исключения переменных. Рассчитаны относительные риски влияния скорости снижения ОФВ₁ (в процентах от должных значений) на вероятность летального исхода в отдаленный период. В полученной модели снижение ОФВ₁ за 3 года на каждый процент увеличивает риск 15 летнего летального исхода у больных ХОБЛ на 3,9 процента (р<0,0001).

Таким образом, быстрое снижение ОФВ₁ в трехлетней динамике является предиктором неблагоприятного прогноза по выживаемости при ХОБЛ.

Изобретение относится к медицине, а именно к внутренним болезням и пульмонологии, и может использоваться в оценке прогноза выживаемости при хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ). Измеряют объем форсированного выдоха за 1 секунду (ОВФ_1исх). Затем повторно определяют объем форсированного выдоха за 1 секунду (ОВФ_1повт) через 3 года. Рассчитывают снижение ОВФ1 по формуле: ОВФ_1исх - ОВФ_1повт. При снижении ОФВ1 за 3 года на каждый процент прогнозируют увеличение риска летального исхода за 15 лет на 3,9 процента. Способ повышает точность прогноза выживаемости при ХОБЛ при исключении инвазивного вмешательства за счет оценки совокупности наиболее значимых показателей. 2 ил.

Способ прогнозирования выживаемости при хронической обструктивной болезни легких, включающий измерение объема форсированного выдоха за 1 с, отличающийся тем, что определяют исходный постбронходилатационный объем форсированного выдоха за 1 с в % от должных (ОФВ_1исх) и постбронходилатационный объем форсированного выдоха за 1 с через 3 года в % от должных (ОФВ_1повт), и при снижении ОФВ_1повт на каждый процент по сравнению с ОФВ_1исх прогнозируют риск развития летального исхода на 3,9% в течение 15 лет.