СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КРИСТАЛЛИЧЕСКОЙ ФОРМЫ ЦИС-2,3-ЭПОКСИСУКЦИНАТА КАЛЬЦИЯ Российский патент 2021 года по МПК C07D301/12 C07D303/48 C07C51/367 C08F20/00 

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к области производства карбоксилатов металлов, в частности, к кристаллической форме цис-2,3-эпоксисукцината кальция, характеризующейся модифицированной кристаллической решеткой. Полученный цис-2,3-эпоксисукцинат кальция используют в производстве винной кислоты, поликарбоксилатов и т.д.

Уровень техники

L-(+)-винная кислота широко применяется в пищевой промышленности, медицине и фармакологии, аналитической химии, производстве гипсовых изделий и сухих строительных смесей и т.д.

Одним из способов получения L-(+)-винной кислоты является многостадийный процесс, включающий следующие стадии:

- получение малеата щелочного или щелочно-земельного металла;

- эпоксидирование малеата пероксидом в присутствии катализаторов эпоксидирования - молибдатов или вольфраматов щелочных или щелочно-земельных металлов с получением эпоксисукцинатов щелочного или щелочно-земельного металла. Для облегчения выделения эпоксисукцинатов из реакционной массы в качестве щелочного и щелочно-земельного металла, как правило, используют кальций или барий, соли которых малорастворимы или нерастворимы. Предпочтительно используют нетоксичные соли, т.е. соли кальция;

- ферментативный гидролиз эпоксисукцинатов с получением L-(+)-винной кислоты.

Из документа GB 1423028 (Mitsubishi Gas Chemical Company, Inc., опубликован 28.01.1976) известен способ получения кислого дигидрата цис-2,3-эпоксисукцината кальция, заключающийся во взаимодействии кислого малеата кальция и перекиси водорода в присутствии водорастворимого катализатора эпоксидирования - одной или нескольких солей вольфрамовой и/или молибденовой кислоты. По окончании процесса эпоксидирования реакционную массу охлаждают до 25°С, цис-2,3-эпоксисукцинат кальция кристаллизуют и отфильтровывают от жидкой фазы. Недостатком данного способа является низкий выход соли, составляющий 64-75,8%.

Из документа GB 1534195 (Takeda Chemical Industries, опубликован 29.11.1978) известен способ получения кристаллов эпоксисукцината кальция размером 100 мкм и менее, предпочтительно 70 мкм и менее, выбранный в качестве прототипа. Цис-2,3-эпоксисукцинат кальция получают в две стадии - первую стадию эпоксидирования с вольфраматом натрия проводят, используя кислый малеат кальция (при нейтрализации малеиновой кислоты 0,4-0,6 эквивалентами карбоната кальция), а вторую стадию кристаллизации пентагидрата цис-2,3-эпоксисукцината кальция проводят при температуре не выше 70°С. Однако данный способ характеризуется недостаточно крупными кристаллами, что может приводить к замедлению растворения соли из-за низкой площади поверхности, и, следовательно, увеличенному времени ферментации. Так же, как будет далее проиллюстрировано в примерах, заявленный способ характеризуется образованием большого количества мелких кристаллов и гелеобразованием реакционной массы, что в конечном итоге приводит к сложному и долгому процессу фильтрации кристаллов цис-2,3-эпоксисукцината кальция.

Таким образом, существует необходимость улучшенных кристаллических форм цис-2,3-эпоксисукцината кальция и способов их получения, а также приготовления хорошо фильтрующихся суспензий цис-2,3-эпоксисукцината кальция для повышения эффективности стадии эпоксидирования и последующей стадии ферментации.

Сущность изобретения

Задачей настоящего изобретения является получение новой кристаллической формы цис-2,3-эпоксисукцината кальция, позволяющей более эффективно проводить процесс ферментативного получения L-(+)-винной кислоты.

Технический результат заключается в получении новой кристаллической формы цис-2,3-эпоксисукцината кальция, где кристаллы принадлежат к пространственной группе P21/n, причем параметры кристаллической решетки при 22 °С составляют a=15.1916(2) Å, b=8.9121(1) Å, c=7.4724(1) Å, beta=103.309(1)°, характеризующийся размером частиц от 5 до 15 мкм, предпочтительно, 10 мкм.

Также техническим результатом является получение однородной и хорошо фильтрующейся суспензии кристаллической формы цис-2,3-эпоксисукцината кальция с размером кристаллов от 5 до 15 мкм, предпочтительно, 10 мкм.

Дополнительным техническим результатом является отсутствие влияния температуры на процесс образования новой кристаллической модификации цис-2,3-эпоксисукцината кальция.

Данная техническая задача решается, и достижение технического результата обеспечивается за счет получения новой кристаллической формы цис-2,3-эпоксисукцината кальция способом, включающим выдерживание нестабильной кристаллической формы цис-2,3-эпоксисукцината кальция в течение от 24 до 240 часов, полученной в присутствии оксида кальция, а также за счет дальнейшего использования новой кристаллической формы цис-2,3-эпоксисукцината кальция в качестве затравки при кристаллизации.

Здесь и далее под различными «кристаллическими формами вещества» понимают видоизменения кристаллической структуры, происходящие из-за способности одного вещества существовать в различных кристаллических формах, или структурах, называемых полиморфными модификациями.

Авторами настоящего изобретения было неожиданно обнаружено, что при выдерживании первоначальной трудно фильтрующейся кристаллической формы цис-2,3-эпоксисукцината кальция, образуются кристаллы новой кристаллической модификации.

Применение новой кристаллической формы в качестве затравки позволяет получить хорошо фильтрующуюся суспензию цис-2,3-эпоксисукцината кальция со средним размером частиц 10 мкм.

Неожиданно было обнаружено, что при проведении кристаллизации в присутствии затравки, распределение кристаллов по размерам практически не зависит от температуры кристаллизации, максимум распределения размеров кристаллов составляет 10 мкм.

Настоящее изобретение также относится к способу получения кристаллической формы цис-2,3-эпоксисукцината кальция по настоящему изобретению, включающему следующие стадии:

a) взаимодействие малеинового ангидрида или малеиновой кислоты с оксидом кальция с получением кислого малеата кальция;

b) эпоксидирование кислого малеата кальция пероксидом водорода в присутствии катализатора эпоксидирования с получением кислого цис-2,3-эпоксисукцината кальция;

c) нейтрализация кислого цис-2,3-эпоксисукцината кальция добавлением оксида кальция;

d) выдерживание цис-2,3-эпоксисукцината кальция в течение от 24 до 240 ч с получением кристаллической формы цис-2,3-эпоксисукцината кальция;

e) разделение двух образовавшихся кристаллических форм цис-2,3-эпоксисукцината кальция с получением кристаллической формы цис-2,3-эпоксисукцината кальция по настоящему изобретению.

Настоящее изобретение также относится к применению кристаллической формы цис-2,3-эпоксисукцината кальция по настоящему изобретению в качестве затравки в способе получения новых порций кристаллической формы цис-2,3-эпоксисукцината кальция.

Настоящее изобретение также относится к способу получения кристаллической формы цис-2,3-эпоксисукцината кальция, включающему следующие стадии:

a) взаимодействие малеинового ангидрида или малеиновой кислоты с оксидом кальция с получением кислого малеата кальция;

b) эпоксидирование кислого малеата кальция пероксидом водорода в присутствии катализатора эпоксидирования с получением кислого цис-2,3-эпоксисукцината кальция;

c) добавление от 0,1 до 20 мас. % затравки;

d) нейтрализация кислого цис-2,3-эпоксисукцината кальция добавлением оксида кальция;

e) необязательно выдерживание цис-2,3-эпоксисукцината кальция в течение от 0,5 до 6 ч с получением кристаллической формы цис-2,3-эпоксисукцината кальция;

отличающийся тем, что в качестве затравки используют кристаллическую форму цис-2,3-эпоксисукцината кальция, где кристаллы принадлежат к пространственной группе P21/n, причем параметры кристаллической решетки при 22°С составляют a=15.1916(2) Å, b=8.9121(1) Å, c=7.4724(1) Å, beta=103.309(1)°.

Описание фигур

На Фиг. 1 представлена дифрактограмма кристаллической формы цис-2,3-эпоксисукцината кальция, известного из уровня техники.

На Фиг. 2 представлена дифрактограмма кристаллической формы цис-2,3-эпоксисукцината кальция, полученного по изобретению.

На Фиг. 3 представлено распределение по размерам частиц цис-2,3-эпоксисукцината кальция, полученного по изобретению при кристаллизации при 50 °С.

На Фиг. 4 представлено распределение по размерам частиц цис-2,3-эпоксисукцината кальция, полученного по изобретению при кристаллизации при 30 °С.

На Фиг. 5 представлен ИК-спектр цис-2,3-эпоксисукцината кальция, полученного по изобретению, где сплошной линией представлен спектр цис-2,3-эпоксисукцината кальция, полученного по Примеру 3, пунктирной линией - спектр цис-2,3-эпоксисукцината кальция, полученного по Примеру 4.

На Фиг. 6 приведены результаты полнопрофильного уточнения дифрактограммы цис-2,3-эпоксисукцината кальция, полученного по изобретению, по методу ЛеБеля.

На Фиг. 7 приведена проекция координационных полиэдров ионов кальция в кристаллической структуре цис-2,3-эпоксисукцината кальция, полученного по изобретению.

Подробное описание изобретения

Далее приводится описание различных аспектов реализации настоящего изобретения.

Настоящего изобретения относится к кристаллической форме цис-2,3-эпоксисукцината кальция, где ее кристаллы принадлежат к пространственной группе P21/n, причем параметры кристаллической решетки при 22°С составляют a=15.1916(2) Å, b=8. 9121(1) Å, c=7.4724(1) Å, beta=103.309(1)°.

Также кристаллическая форма цис-2,3-эпоксисукцината согласно настоящему изобретению имеет размер кристаллов от 5 до 15 мкм, предпочтительно, составляет 10 мкм.

В одном из аспектов реализации настоящего изобретения раскрывается способ получения кристаллической формы цис-2,3-эпоксисукцината кальция согласно настоящему изобретению, включающий следующие стадии:

a) взаимодействие малеинового ангидрида или малеиновой кислоты с оксидом кальция с получением кислого малеата кальция;

b) эпоксидирование кислого малеата кальция пероксидом водорода в присутствии катализатора эпоксидирования с получением кислого цис-2,3-эпоксисукцината кальция;

c) нейтрализация кислого цис-2,3-эпоксисукцината кальция добавлением оксида кальция;

d) выдерживание суспензии цис-2,3-эпоксисукцината кальция в течение от 24 до 240 ч с получением кристаллической формы цис-2,3-эпоксисукцината кальция;

e) разделение двух образовавшихся кристаллических форм цис-2,3-эпоксисукцината кальция, с получением кристаллической формы цис-2,3-эпоксисукцината кальция, кристаллы которого принадлежат к пространственной группе P21/n, где параметры кристаллической решетки при 22°С составляют a=15.1916(2) Å, b=8.9121(1) Å, c=7.4724(1) Å, beta=103.309(1)°, согласно настоящему изобретению.

Общая схема получения цис-2,3-эпоксисукцината кальция с использованием малеинового ангидрида представлена следующим образом:

Стадия а) получение кислого малеата кальция.

Кислый малеат кальция получают путем взаимодействия малеинового ангидрида или малеиновой кислоты с оксидом кальция (неполная нейтрализация). Неполная нейтрализация обусловлена добавлением соединений кальция в количестве меньше эквимолярного, в результате чего происходит образование кислых солей - кислого малеата кальция.

Соотношение малеиновой кислоты или малеинового ангидрида к оксиду кальция меньше эквимолярного (т.е менее 1:1) и составляет предпочтительно 1:0,5.

Оксид кальция вводят в сухом виде или в виде суспензии. Соотношение оксида кальция и воды (в случае использования водной суспензии) составляет от 0,01:100 до 100:0,01, предпочтительно от 2:1 до 1:2, наиболее предпочтительно 1:1.

Предпочтительно используют исходные вещества чистотой не менее 90%, предпочтительно не менее 95%, наиболее предпочтительно не менее 98%. Реакцию возможно проводить при перемешивании для упрощения процесса отведения диоксида углерода и ускорения растворения оксида кальция. Время проведения реакции составляет от 10 мин до 10 ч, предпочтительно от 20 мин до 3 ч, наиболее предпочтительно от 30 мин до 2 ч.

Температура реакции составляет от 0 до 100°С, предпочтительно от 15 до 70°С, наиболее предпочтительно от 20°С до 60°С.

По окончании стадии получения кислого малеата кальция реакционная масса содержит, по существу, раствор кислого малеата кальция в воде или суспензию кислого малеата кальция в водном растворе.

Стадия b) получение кислого цис-2,3-эпоксисукцината кальция.

Кислый цис-2,3-эпоксисукцинат кальция получают взаимодействием в водном растворе кислого малеата кальция, полученного на стадии а), с пероксидом водорода в присутствии катализатора эпоксидирования. Концентрация раствора или массовая доля суспензии кислого малеата кальция в воде может составлять от 5 до 50 мас.%, предпочтительно от 10 до 30 мас.%, наиболее предпочтительно от 15 до 25 мас.%. Массовая концентрация катализатора может составлять от 0,001 до 5%, наиболее предпочтительно от 0,1 до 0,5% от массы малеинового ангидрида или малеиновой кислоты.

Пероксид водорода вводят в реакционную смесь в виде раствора в воде. Концентрация раствора может быть любой от 5 до 100%. Наиболее предпочтительно использовать товарные формы пероксида водорода с массовой концентрацией от 20 до 40%. Пероксид водорода можно добавлять единовременно или по частям. Наиболее предпочтительно, с целью контроля температуры реакционной среды, добавлять пероксид водорода постепенно в течение от 5 мин до 3 ч.

В качестве катализатора может быть использован любой известный из уровня техники водорастворимый катализатор эпоксидирования. В частности, используют вольфрамовую и/или молибденовую кислоты, гетерополикислоты вольфрама и молибдена, соли вольфрамовой и молибденовой кислот, например: вольфрамат натрия, вольфрамат калия, молибдат натрия, фосфорвольфрамовую кислоту, фосфомолибденовую кислоту и кремнийвольфрамовую кислоту. Предпочтительно используют вольфрамат натрия и вольфрамат калия.

Реакцию проводят в течение от 0,5 до 24 ч, предпочтительно от 1 до 6 ч, наиболее предпочтительно от 2 до 4 ч.

Реакцию эпоксидирования можно проводить при температуре от 40 до 100°С, предпочтительно от 50 до 80°С, наиболее предпочтительно от 55 до 65°С. При более высокой температуре возможен гидролиз эпоксисукцината в D-тартрат, тогда как при более низкой температуре реакция может идти слишком медленно.

Стадия с) нейтрализация кислого цис-2,3-эпоксисукцината кальция.

По окончании реакции эпоксидирования проводят нейтрализацию кислого цис-2,3-эпоксисукцината кальция путем добавления оксида кальция в количестве 0,4-0,6 экв. для нейтрализации кислых солей и доведения значения pH до 5-8.

Стадия d) выдерживание цис-2,3-эпоксисукцината кальция.

Для выделения цис-2,3-эпоксисукцината кальция суспензию выдерживают в течение от 24 до 240 ч, предпочтительно от 32 до 120 ч, наиболее предпочтительно от 48 до 96 ч.

Выдерживание проводят при температуре от 10 до 60°С, предпочтительно от 20 до 40°С.

Стадия е) разделение двух образовавшихся кристаллических форм цис-2,3-эпоксисукцината кальция

По окончании выдерживания визуально заметно образование двух кристаллических форм цис-2,3-эпоксисукцината кальция: мелкие кристаллы, соответствующие по своей структуре кристаллам цис-2,3-эпоксисукцината кальция, известным из уровня техники, и крупные кристаллы, представляющие собой цис-2,3-эпоксисукцинат кальция по изобретению. Разделение модификаций проводят, например, путем просеивания.

После разделения крупные кристаллы цис-2,3-эпоксисукцината кальция по изобретению измельчаются и могут быть использованы как в качестве исходного компонента в органическом синтезе получения винной кислоты, так и в качестве затравки в способе получения новых порций кристаллической формы цис-2,3-эпоксисукцината кальция, как описано ниже.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения раскрывает применение кристаллической формы цис-2,3-эпоксисукцината кальция в качестве затравки в способе получения новых порций кристаллического цис-2,3-эпоксисукцината кальция.

В данном аспекте раскрывается способ получения кристаллической формы цис-2,3-эпоксисукцината кальция согласно настоящему изобретению, включающий следующие стадии:

a) взаимодействие малеинового ангидрида или малеиновой кислоты с оксидом кальция с получением кислого малеата кальция;

b) эпоксидирование кислого малеата кальция пероксидом водорода в присутствии катализатора эпоксидирования с получением кислого цис-2,3-эпоксисукцината кальция;

c) добавление от 0,1 до 20 мас. % затравки;

d) нейтрализация кислого цис-2,3-эпоксисукцината кальция добавлением оксида кальция с одновременной кристаллизацией цис-2,3-эпоксисукцината кальция;

отличающийся тем, что в качестве затравки используют кристаллическую форму цис-2,3-эпоксисукцинат кальция согласно настоящему изобретению.

Стадия а) и стадия b) идентичны описанным выше стадиям а) и b).

Стадия с) добавление затравки.

Затравку, представляющую собой кристаллическую форму цис-2,3-эпоксисукцината кальция согласно настоящему изобретению, вносят в количестве от 0,1 до 20 мас.%, предпочтительно от 0,2 до 5 мас.%, наиболее предпочтительно от 0,5 до 2 мас.% от массы выпадающего цис-2,3-эпоксисукцината кальция.

При введении затравки в кристаллизатор, предпочтительно проводить интенсивное перемешивание для обеспечения образования достаточного количества зародышей новой кристаллической фазы. При использовании кристаллизатора с перемешивающим устройством, необходимо обеспечить достаточную скорость вращения, предпочтительно от 100 до 500 об/мин.

Стадия d) нейтрализация кислых солей.

Поcле стадии введения в реакционную смесь затравки проводят нейтрализацию кислого цис-2,3-эпоксисукцината кальция путем добавления оксида кальция в количестве 0,4-0,6 экв. для нейтрализации кислых солей и доведения значения pH до 5-8. Наблюдается выпадение кристаллического цис-2,3-эпоксисукцината кальция.

Полученный кристаллический цис-2,3-эпоксисукцинат кальция представляет собой кристаллы различного размера. Предпочтительно, размер полученных частиц составляет от 5 до 15 мкм, где кристаллы принадлежат к пространственной группе P21/n, причем параметры кристаллической решетки при 22 °С составляют a=15.1916(2) Å, b=8.9121(1) Å, c=7.4724(1) Å, beta=103.309(1)°, которые удобно использовать в биотехнологической стадии раскрытия эпоксидного цикла.

Стадия е) выдерживание цис-2,3-эпоксисукцината кальция (необязательная).

С целью обеспечения полного выпадения цис-2,3-эпоксисукцината кальция проводят выдерживание суспензии, полученной на стадии d). Специалисту в данной области техники очевидно, что данная стадия является опциональной, полнота выпадения может быть достигнута, например, охлаждением суспензии цис-2,3-эпоксисукцината кальция.

В случае наличия данной стадии, выдерживание проводят в течение от 0,5 до 6 ч, предпочтительно от 1 до 5 ч.

Выдерживание проводят при температуре от 10 до 60°С, предпочтительно от 20 до 40°С.

Полученная кристаллическая форма цис-2,3-эпоксисукцината кальция согласно настоящему изобретению может быть использована для получения L-(+)-винной кислоты путем ферментативного гидролиза указанной кристаллической формы цис-2,3-эпоксисукцината кальция.

Также, технологически эффективная суспензия кристаллической формы цис-2,3-эпоксисукцината кальция может быть использована как подходящее сырье в процессах получения (со)полимерных карбоксилатов, например, 2,3-полиэпоксисукцината натрия (PESA), используемых в синтетических моющих средствах, а также в качестве ингибиторов солеотложения в технике.

Частным примером использования кристаллической формы цис-2,3-эпоксисукцината кальция по изобретению служит, но не ограничивается: получение L-(+)-винной кислоты, как описано, например, в GB1534195 A (Takeda Chemical Industries, опубликован 29.11.1978), получение поликарбокислатов, как описано, например, в US5770711 А (KIMBERLY CLARK CO, 23.06.1998).

Осуществление изобретения

Методы исследования цис-2,3-эпоксисукцината кальция.

Элементный анализ проводили с использованием анализатора элементного состава «Elementar Vario MACRO CHNS».

Порошковая рентгенография

Первичный рентгенофазовый анализ образцов проводился на рентгеновском дифрактометре XRD-7000S (Shimadzu, Япония) на медном излучении CuKα (λ=1,5418 Ǻ) с вторичным графитовым монохроматором в геометрии Брегга-Брентано в режиме «на отражение» с использованием сцинтилляционного детектора с шагом сканирования 0,02° в диапазоне углов от 10 до 80° и временем экспозиции в каждой точке 0,6 с.

В дальнейшем, регистрация прецизионной дифрактограммы порошка цис-2,3-эпоксисукцината кальция была выполнена на дифрактометре STOE STADI-P (управляющее ПО WinXPow), излучение Co (кобальт) Kα1, с первичным Ge (111) монохроматором, изогнутым по Иогансону, в геометрии Брегга-Брентано в режиме «на просвет» (симметричное сканирование ω - 2θ) с использованием линейного газонаполненного позиционно-чувствительного детектора. Для регистрации дифрактограммы образец перетирали в агатовой ступке и наносили на рентгенаморфную PET-пленку, заранее смазанную тонким слоем вакуумной смазки. Толщину слоя образца подбирали эмпирически по интенсивности сигнала и соотношению «сигнал/фон». Сверху образец закрывали аналогичной майларовой пленкой и помещали в кольцевой держатель.

Инфракрасная спектроскопия (ИК)

ИК спектры регистрировали на ИК-Фурье спектрометре Varian Excalibur HE 3600 (Австралия) на приставке НПВО с кристаллом ZnSe/алмаз в области частот 400-4000 см^-1.

Распределение размеров кристаллов

Определение размеров частиц проводили методом лазерной гранулометрии с помощью прибора Horiba LA-950V2 при суспендировании порошка эпоксисукцината кальция в деионизованной воде. Для расчетов использовали показатели преломления тартрата кальция (1,535) и деионизованной воды (1,333).

Пример 1 (сравнительный по прототипу). Получение цис-2,3-эпоксисукцината кальция.

98 г малеинового ангидрида растворяли в 400 г воды в трехгорлой колбе. Затем добавляли 50 г оксида кальция (0,5 моль оксида кальция на 1 моль малеинового ангидрида). Смесь перемешивали верхнеприводной мешалкой со скоростью 400 об/мин. После того как весь оксид кальция прореагировал, добавляли 6,6 г вольфрамата натрия. Нагревали реакционную массу до 60°С и дозировали 102 г 35 мас.% раствора перекиси водорода через капельную воронку в течение 1 часа. После дозирования всей перекиси водорода перемешивание продолжали в течение 7 часов. После этого охлаждали реакционную массу до 30°С и постепенно добавляли оксид кальция в количестве равном 49 г (0,5 моль оксида кальция на 1 моль малеинового ангидрида). После реакционную массу охлаждали до 15-20°С. Полученные кристаллы цис-2,3-эпоксисукцината кальция образовывали плотную массу, не отделяющуюся от водной фазы. К реакционной массе добавили 500 мл промывочной воды, при добавлении промывочной воды, кристаллы равномерно распределялись по объему водной фазы. После этого отделяли кристаллическую фазу от водной при помощи вакуум-фильтрования на фильтре Бюхнера с применением фильтровальной бумаги, где размер пор составляет 3-5 мкм, с разрежением в приемнике 100 мбар. Фильтрование проводили в течение не менее 60 минут из-за медленного разделения жидкой и твердой фаз. Получившийся осадок представлял собой кристаллы с широким распределением частиц по размерам (около 10-100 мкм). Кристаллы сушили в течение 72 ч на воздухе, масса составила 88 г (выход 36%).

Пример 2. Получение кристаллической формы цис-2,3-эпоксисукцината кальция добавлением оксида кальция (получение затравки).

98 г малеинового ангидрида растворяли в 400 г воды в трехгорлой колбе. Затем добавляли 28 г оксида кальция (0,5 моль оксида кальция на 1 моль малеинового ангидрида). После того как весь оксид кальция прореагировал, добавляли 6,6 г вольфрамата натрия. Нагревали реакционную массу до 60°С и дозировали 102 г 35 мас.% раствора перекиси водорода через капельную воронку в течение 1 часа. После дозирования всей перекиси водорода перемешивание реакционной смеси проводили в течение 7 часов. После этого охлаждали реакционную массу до 30°С и постепенно добавляли оставшиеся 28 г оксида кальция (0,5 моль оксида кальция на 1 моль малеинового ангидрида). Далее реакционную массу охлаждали до 15-20°С. Полученную суспензию цис-2,3-эпоксисукцината кальция выдерживали в течение 72 ч. При этом происходило образование крупных сростков кристаллов (до 5 мм) в смеси с первоначальными мелкодисперсными кристаллами. При этом водная фаза хорошо отделялась. Смесь фильтровали и сушили на воздухе. Смесь кристаллов просеивали и отделяли крупные кристаллы (более 50 мкм). Получали 100 г крупных кристаллов и 30 г мелких кристаллов. Мелкие кристаллы представляют собой кристаллическую форму цис-2,3-эпоксисукцината кальция, которая проанализирована методом порошковой рентгенографии, результаты которой представлены на Фиг. 1. Крупные кристаллы представляют собой новую кристаллическую форму цис-2,3-эпоксисукцината кальция, которые измельчаются и в дальнейшем используются в качестве затравки в Примере 5. Крупные кристаллы также анализировали методом рентгенографии, результаты которой представлены на Фиг. 2.

Пример 3. Получение кристаллической формы цис-2,3-эпоксисукцината кальция добавлением карбоната кальция (получение затравки).

98 г малеинового ангидрида растворяли в 400 г воды в трехгорлой колбе. Затем добавляли 50 г карбоната кальция (0,5 моль карбоната кальция на 1 моль малеинового ангидрида). После того как весь карбонат кальция прореагировал, добавляли 0,66 г (0,0022 моль) вольфрамата натрия. Нагревали реакционную массу до 60°С и дозировали 102 г 35 мас.% раствора перекиси водорода через капельную воронку в течение 1 часа. После дозирования всей перекиси водорода реакцию проводили в течение 7 часов. После этого охлаждали реакционную массу до 30°С и постепенно добавляли 49 г карбоната кальция (0,5 моль карбоната кальция на 1 моль малеинового ангидрида). После реакционную массу охлаждали до 15-20°С. Полученную суспензию кальций цис-2,3-эпоксисукцината выдерживали в течение 72 ч. При этом происходило образование крупных сростков кристаллов (до 5 мм) в смеси с первоначальными мелкодисперсными кристаллами. При этом водная фаза хорошо отделялась. Смесь фильтровали и сушили на воздухе. Смесь кристаллов просеивали и отделяли крупные кристаллы (более 0,5 мм). Получали 100 г крупных кристаллов и 30 г мелких кристаллов. Крупные кристаллы представляют собой кристаллическую форму цис-2,3-эпоксисукцината кальция, которые измельчаются и в дальнейшем используются в качестве затравки в Примере 4.

Пример 4. Получение цис-2,3-эпоксисукцината кальция добавлением суспензии карбоната кальция.

В круглодонной трехгорлой колбе, объемом 1 л растворяли 98 г (1 моль) малеинового ангидрида в 400 г воды. Затем порционно добавляли суспензию, состоящую из 50 г карбоната кальция (0,5 моль карбоната кальция на 1 моль малеинового ангидрида) и 75 г воды. Контроль окончания реакции осуществляли по окончанию газообразования.

Затем к полученной массе, добавляли 4,4 г (0,013 моль) катализатора - дигидрата вольфрамата натрия. Полученную реакционную массу нагревали до 60ºС, затем, в течение 1 часа через капельную воронку дозировали 116,2 г 35 мас.% (1,2 моль) раствора перекиси водорода. Во время добавления перекиси водорода осуществлялся контроль температуры реакционной массы, не допуская перегрева смеси выше 65ºС. После окончания дозирования всей перекиси водорода реакционную массу оставляли при нагревании до 60ºС и перемешивании на 1 час для прохождения реакции эпоксидирования до конца.

После окончания реакции реакционную смесь, содержащую кислый эпоксималеат кальция, охлаждали до 40˚С и постепенно добавляли 4,9 г сухого карбоната кальция (0,049 моль), 2,5 г затравки (0,005 моль) и, затем, оставшиеся 44,1 г карбоната кальция (0,441 моль). Контроль окончания реакции осуществляли по окончанию газообразования. Далее полученную массу еще охлаждали до 15-20ºС. После этого отделяли кристаллическую фазу от водной при помощи вакуум-фильтрования на фильтре Бюхнера с применением фильтровальной бумаги, где размер пор составляет 3-5 мкм, с разрежением в приемнике 100 мбар. Полученный осадок промывали 500 мл воды. Фильтрование занимало в среднем 5 минут, осушка на воздухе - 24 часа. Продукт представлял собой белые кристаллы. Масса после осушки составила 251,0 г (96%).

После осушки проводили оценку гранулометрического состава продукта (данные представлены в Таблице 1).

Пример 5. Получение цис-2,3-эпоксисукцината кальция добавлением суспензии оксида кальция.

Получение цис-2,3-эпоксисукцината кальция проводили аналогично Примеру 4, за исключением того, что к раствору малеиновой кислоты, полученному при смешивании 98 г (1 моль) малеинового ангидрида и 400 г воды в трехгорлой колбе, добавляли суспензию оксида кальция, состоящей из 33,6 г (0,6 моль) оксида кальция и 35 г (2 моль) воды на стадии а). На стадии нейтрализации к реакционной смеси также добавляли оставшиеся 22,4 (0,4 моль) г оксида кальция.

Масса цис-2,3-эпоксисукцината кальция после осушки составила 241,1 г (93%).

Гранулометрический состав продукта, полученного по Примеру 5, представлен в Таблице 1.

Пример 6. Получение кристаллического цис-2,3-эпоксисукцината кальция (кристаллизация с затравкой при 50 °С).

98 г малеинового ангидрида растворяли в 400 г воды в трехгорлой колбе. Затем добавляли 50 г оксида кальция (0,5 моль оксида кальция на 1 моль малеинового ангидрида). После того как весь оксид кальция прореагировал, добавляли 0,66 г вольфрамата натрия. Нагревали реакционную массу до 60°С и дозировали 102 г 35 мас.% раствора перекиси водорода через капельную воронку в течение 1 часа. После дозирования всей перекиси водорода реакцию проводили в течение 7 часов. После этого охлаждали реакционную массу до 50°С и постепенно добавляли 4,9 г оксида кальция (0,049 моль) и затравку в виде молотого 2,5 г цис-2,3-эпоксисукцината кальция (0,005 моль), полученного по Примеру 5. Затем постепенно добавляли оставшиеся 44,1 г оксида кальция (0,441 моль) и перемешивали реакционную массу, пока не выделился весь газ. После реакционную массу охлаждали до 15-20°С, при этом происходит разделение реакционной массы на водную фазу и осадок. После этого отделяли кристаллическую фазу от водной при помощи вакуум-фильтрования на фильтре Бюхнера с применением фильтровальной бумаги, где размер пор составляет 3-5 мкм, с разрежением в приемнике 100 мбар. Промывали с использованием 500 мл воды. Фильтрование занимало в среднем 5 минут. Продукт представлял собой кристаллические кристаллы (распределение по размерам представлено на Фиг. 3). Масса после осушки составила 218,2 г (выход 90%).

Пример 7. Получение кристаллического цис-2,3-эпоксисукцината кальция (кристаллизация с затравкой при 30 °С).

98 г малеинового ангидрида растворяли в 400 г воды в трехгорлой колбе. Затем добавляли 50 г оксида кальция (0,5 моль оксида кальция на 1 моль малеинового ангидрида). После того как весь оксид кальция прореагировал, добавляли 0,66 г вольфрамата натрия. Нагревали реакционную массу до 60°С и дозировали 102 г 35 мас.% раствора перекиси водорода через капельную воронку в течение 1 часа. После дозирования всей перекиси водорода реакцию проводили в течение 7 часов. После этого охлаждали реакционную массу до 30°С и постепенно добавляли 4,9 г оксида кальция (0,049 моль) и затравку в количестве 2,5 г цис-2,3-эпоксисукцината кальция (0,005 моль), полученную по Примеру 2. Затем постепенно добавляли оставшиеся 44,1 (0,441 моль) г оксида кальция и перемешивали реакционную массу до окончания газообразования. После реакционную массу охлаждали до 15-20 °С, при этом реакционная масса разделяется на водную фазу и осадок. После этого отделяли кристаллическую фазу от водной при помощи вакуум-фильтрования на фильтре Бюхнера с применением фильтровальной бумаги, где размер пор составляет 3-5 мкм, с разрежением в приемнике 100 мбар. Промывали 500 мл воды. Фильтрование занимало в среднем 5 минут. Продукт представлял собой кристаллические кристаллы (распределение по размерам представлено на Фиг. 4). Масса после осушки составила 225,5 г (93%).

Данные Примера 1 и Примера 7 по времени фильтрования показывают, что скорость фильтрования кристаллов цис-2,3-эпоксисукцината кальция при применении новой кристаллической модификации в качестве затравки, гораздо выше (Пример 7, время фильтрования 5 мин), чем в случае отсутствия ее применения (Пример 1, время фильтрования 60 мин).

Таким образом, кристаллы цис-2,3-эпоксисукцината кальция по Примеру 2, полученные длительной выдержкой реакционной массы, характеризуются новой модификацией кристаллического цис-2,3-эпоксисукцината кальция.

В результате определения размера частиц цис-2,3-эпоксисукцината кальция, полученного по Примерам 4 и 5, методом лазерной гранулометрии было установлено, что наименьшее значение размеров частиц достигнуто в результате добавления суспензии CaO (таблица 1).

Таблица 1. Гранулометрический состав цис-2,3-эпоксисукцината кальция.

Размер фракции, мм Пример 4 Пример 5 0,7 0 0 0,6 0 0 0,5 0 0 0,4 0 0 0,3 0,941 0 0,2 21,482 2,455 0,1 43,280 9,184 0,063 25,540 6,074 0,038 1,467 3,323 менее 0,038 7,290 78,964

При сравнении распределения размера частиц наблюдается увеличение фракции меньше 100 мкм для Примера 5. Такое распределение способствует лучшему протеканию ферментативного гидролиза. Снижение размера частиц цис-2,3-эпоксисукцината кальция положительным образом повлияет на технологический процесс за счет увеличения площади поверхности для адсорбции, что приводит к увеличению активности микроорганизмов и, следовательно, увеличивается выход целевого продукта.

По данным Фиг. 3 и Фиг. 4, можно сделать вывод, что температура кристаллизации не влияет на размер кристаллов соли в суспензии, который составляет в среднем около 10 мкм.

ИК-спектры продуктов, полученных по Примерам 6 и 7, приведены на Фиг. 5. Высокое сходство спектров указывает, что состав продукта, при разных температурах осаждения, также остается постоянным.

Таким образом, температура кристаллизации не влияет на процесс образования новой кристаллической формы цис-2,3-эпоксисукцината кальция.

По данным анализа рентгенограммы мелких и крупных кристаллов кристаллической формы цис-2,3-эпоксисукцината кальция, полученных по Примеру 2 проводили Рентгенофазовый и рентгеноструктурный анализ.

Качественный рентгенофазовый анализ проводили с использованием БД ICDD PDF-2 (2003 г.в.) и поисковой системы Crystallographica Search-Match 3.0. Полученные результаты не позволили провести отнесение рефлексов к известным кристаллическим фазам. Профильный анализ рефлексов выполняли в ПО WinXPow. Для моделирования рефлексов использовали функцию pseudo-Voigt с постоянным по всему угловому диапазону значением параметра η. Профильный анализ проводили в диапазоне 8-52 °2θ. Для моделирования зависимости полуширин рефлексов от угла использовали функцию Кальотти с варьируемым параметром W (V и U принимали равными нулю в связи с работой в узком угловом диапазоне). Индицирование дифрактограммы проводили в ПО STOE WinXPow с использованием ПО DICVOL. Полученные параметры были дополнительно уточнены с учетом возможного сдвига нуля (линейное приближение). Полученные в результате индицирования параметры приведены в Таблице 2.

На основании полученных при индицировании данных дифрактограмма была уточнена методом ЛеБеля в ПО Jana2006. Исходное уточнение проводили для пространственной группы P₂/m (максимальной симморфной для моноклинной сингонии), затем - для группы P2₁/n.

Таблица 2. Параметры элементарной ячейки и критерий качества индицирования.

Параметр Значение Сингония Моноклинная Центрировка P a, Å 15.197(4) b, Å 8.912(2) c, Å 7.472(2) β, ° 103.31(2) V, ų 984.8(6) F ₅₂ 41.8 Рассчитанный сдвиг нуля, °2θ -0.047(7)

Решение кристаллической структуры осуществляли методами прямого пространства в ПО FOX (Free Object for Xtallograhy). Решение проводили методом Монте-Карло в приближении постоянной заселенности позиций и штрафа за сближение атомов на расстояние менее 0.8Å. В результате решения и уточнения структуры получили результаты, приведенные в Таблице 3. Уточнение кристаллической структуры позволило достичь высококачественного соответствия между теоретической и экспериментальной дифрактограммами. Результаты полнопрофильного уточнения приведены на Фиг. 6.

Координационные полиэдры кальция представлены на Фиг. 7. Ионы кальция имеют восемь лигандов каждый, с двумя мостиковыми молекулами воды. Каждый эпоксисукцинат-анион является тридентатным лигандом и соединяется только с одним ионом кальция. Следует отметить наличие в кристаллической структуре не связанной с кальцием молекулы H₂O.

Таблица 3. Результаты рентгеноструктурного анализа

Состав C₄H₁₂O₁₀Ca Пространственная группа P21/n (№ 14) a, Å 15.1916(2) b, Å 8.9121(1) c, Å 7.4724(1) β, ° 103.309(1) V, Å3 984.52(2) Z 4 ρ_calc, г/см³ 1.756 T 22 °C Излучение CoK_α1; 1.78892 Å Диапазон 2θ 8°- 100° Количество точек 9200 Количество параметров 101 Количество параметров описания профиля 26 Весовая схема 1/σ2 wRp 7.08 χ2 2.02 R_F 4.92

По данным элементного анализа, кристаллы второй кристаллической модификации содержат С - 17,69%, Н - 4,62%. По формуле пентагидрата цис-эпоксисукцината кальция C₄H₁₂O₁₀Ca теоретически С 18,46%, H - 4,62%.

Пример 8. Получение поликарбоксилата - полимера цис-эпокси-1,4-бутандиовой кислоты (PESA).

Кристаллы цис-2,3-эпокисукцината кальция из Примера 5 (200 г, 0,826 моль), суспендированные в 500 мл H₂O, смешивают с водным раствором сульфата натрия (118 г, 0,831 моль, в 500 мл H₂O) при 30°С. Смесь интенсивно перемешивают в течение 2 ч. Затем отфильтровывают осадок сульфата дигидрата кальция, осадок промывают 100 мл воды. Фильтрат представляет собой водный раствор цис-2,3-эпоксисукцината динатрия. К фильтрату добавляют 25 г (0,103 моль) цис-2,3-эпокисукцината кальция, полученного по Примеру 4, и 16,5 г (0,206 моль) 50% раствора NaOH. Смесь нагревают при перемешивании до 100°С и выдерживают 2 ч с обратным холодильником. Затем раствор подкисляют до pH=2 соляной кислотой и отфильтровывают осадок полимера. Полимер суспендируют в 200 мл H₂O и защелачивают 50% раствором NaOH до pH=6. Молекулярная масса поликарбоксилата Mw по данным ГПХ составляет 1083 г/моль.

Пример 9. Получение L-тартрата кальция и L-(+)-винной кислоты.

Штамм Acinetobacter tartarogenes KB-111 вносят в ферментер емкостью 2 л, содержащий 500 мл жидкой культуральной среды, состоящей из цис-2,3-эпоксисукцината кальция (0,6%), сульфата аммония (0,5%), дикалийфосфата (0,1%), сульфата магния (0,05%), pH 7.0. Вышеуказанную смесь подвергают культивированию с возвратно-поступательным движением при 30°C в течение 24 часов и получают 500 мл культурального бульона. Этот культуральный бульон переносится в резервуар емкостью 50 л, который содержит 30 л жидкой культуральной среды, состоящей из пептона (0,1%), сульфата аммония (0,5%), дикалийфосфата (0,1%), сульфата магния (0,05%), сульфата железа (0,001%), глюкозы (0,2%), pH 7.0; в то же время добавляют в резервуар 180 г цис-2,3-эпоксисукцината кальция по Примеру 5. Полученный продукт культивируют при 30°C с перемешиванием и аэрацией, при этом добавляют в культуру 20 г Terravis K1-2 (торговая марка Sasol) в качестве пеногасителя. По истечении 24 часов после начала культивирования добавляют 6 кг цис-2,3-эпоксисукцината кальция пентагидрата с последующей культивацией в течение 24 часов. Примерно 30 л полученного культурального бульона фильтруют с помощью фильтровального пресса и полученный осадок промывают водой. Продукт суспендируют в 10 л воды, центрифугируют, осадок вновь отделяют и промывают водой. Получают кристаллы L-тартрата кальция тетрагидрата массой 5,8 кг, выход 94%.

L-(+)-винную кислоту получали гидролизом L-тартрата кальция тетрагидрата путем пропускания полученных кристаллов L-тартрата кальция тетрагидрата через ионообменную колонку.

Изобретение относится к способу получения кристаллической формы цис-2,3-эпоксисукцината кальция. Способ включает стадии a)-e). На стадии a) осуществляют взаимодействие малеинового ангидрида или малеиновой кислоты с оксидом кальция с получением кислого малеата кальция. На стадии b) происходит эпоксидирование кислого малеата кальция пероксидом водорода в присутствии катализатора эпоксидирования с получением кислого цис-2,3-эпоксисукцината кальция. На стадии c) производят нейтрализацию кислого цис-2,3-эпоксисукцината кальция добавлением оксида кальция. На стадии d) выдерживают цис-2,3-эпоксисукцинат кальция в течение от 24 до 240 ч. На стадии e) разделяют две образовавшиеся кристаллические формы цис-2,3-эпоксисукцината кальция с получением кристаллической формы цис-2,3-эпоксисукцината кальция, кристаллы которого принадлежат к пространственной группе P21/n, причем параметры кристаллической решетки при 22°С составляют a=15.1916(2) Å, b=8.9121(1) Å, c=7.4724(1) Å, beta=103.309(1)°. Изобретение относится также к способу получения указанной кристаллической формы, в котором кристаллическую форму цис-2,3-эпоксисукцината кальция с указанными выше параметрами кристаллической решетки используют в качестве затравки. Предлагаемые способы позволяют получать кристаллическую форму цис-2,3-эпоксисукцината кальция с размером кристаллов от 5 до 15 мкм. 2 н. и 56 з.п. ф-лы, 7 ил., 3 табл., 9 пр.

1. Способ получения кристаллической формы цис-2,3-эпоксисукцината кальция, включающий следующие стадии:

a) взаимодействие малеинового ангидрида или малеиновой кислоты с оксидом кальция с получением кислого малеата кальция;

b) эпоксидирование кислого малеата кальция пероксидом водорода в присутствии катализатора эпоксидирования с получением кислого цис-2,3-эпоксисукцината кальция;

c) нейтрализация кислого цис-2,3-эпоксисукцината кальция добавлением оксида кальция;

d) выдерживание цис-2,3-эпоксисукцината кальция в течение от 24 до 240 ч;

e) разделение двух образовавшихся кристаллических форм цис-2,3-эпоксисукцината кальция с получением кристаллической формы цис-2,3-эпоксисукцината кальция, кристаллы которого принадлежат к пространственной группе P21/n, причем параметры кристаллической решетки при 22°С составляют a=15.1916(2) , b=8.9121(1) , c=7.4724(1) , beta=103.309(1)°.

2. Способ по п. 1, где на стадии а) соотношение малеиновой кислоты или малеинового ангидрида к оксиду кальция составляет 1:0,5.

3. Способ по п. 1, где оксид кальция вводят в виде суспензии в воде.

4. Способ по п. 1, где соотношение оксида кальция и воды составляет от 0,01:100 до 100:0,01.

5. Способ по п. 4, где соотношение оксида кальция и воды составляет от 2:1 до 1:2.

6. Способ по п. 5, где соотношение оксида кальция и воды составляет 1:1.

7. Способ по п. 1, где на стадии а) время проведения реакции составляет от 10 мин до 10 ч.

8. Способ по п. 7, где на стадии а) время проведения реакции составляет от 20 мин до 3 ч.

9. Способ по п. 8, где на стадии а) время проведения реакции составляет от 30 мин до 2 ч.

10. Способ по п. 1, где на стадии а) температура реакции составляет от 0 до 100°С.

11. Способ по п. 10, где на стадии а) температура реакции составляет от 15 до 70°С.

12. Способ по п. 11, где на стадии а) температура реакции составляет от 20 до 60°С.

13. Способ по п. 1, где пероксид водорода вводят в реакционную смесь в виде раствора в воде.

14. Способ по п. 13, где используют раствор пероксида водорода в воде с концентрацией от 5 до 100%.

15. Способ по п. 14, где используют раствор пероксида водорода в воде с концентрацией от 20 до 40%.

16. Способ по п. 1, где пероксид водорода вводят единовременно.

17. Способ по п. 1, где пероксид водорода вводят по частям в течение от 5 мин до 3 ч.

18. Способ по п. 1, где катализатор эпоксидирования выбирают из группы, включающей вольфрамовую и/или молибденовую кислоты, гетерополикислоты вольфрама и молибдена, соли вольфрамовой и молибденовой кислот.

19. Способ по п. 18, где катализатор эпоксидирования выбирают из группы, включающей вольфрамат натрия, вольфрамат калия, молибдат натрия, фосфорвольфрамовую кислоту, фосфомолибденовую кислоту и кремнийвольфрамовую кислоту.

20. Способ по п. 19, где катализатор эпоксидирования представляет собой вольфрамат натрия и вольфрамат калия.

21. Способ по п. 1, где на стадии b) реакцию проводят в течение от 0,5 до 24 ч.

22. Способ по п. 21, где на стадии b) реакцию проводят в течение от 1 до 6 ч.

23. Способ по п. 22, где на стадии b) реакцию проводят в течение от 2 до 4 ч.

24. Способ по п. 1, где на стадии b) реакцию проводят при температуре от 40 до 100°С.

25. Способ по п. 24, где на стадии b) реакцию проводят при температуре от 50 до 80°С.

26. Способ по п. 25, где на стадии b) реакцию проводят при температуре от 55 до 65°С.

27. Способ по п. 1, где на стадии d) выдерживание осуществляют в течение от 32 до 120 ч.

28. Способ по п. 27, где на стадии d) выдерживание осуществляют в течение от 48 до 96 ч.

29. Способ по п. 1, где на стадии d) выдерживание осуществляют при температуре от 10 до 60°С.

30. Способ по п. 29, где на стадии d) выдерживание осуществляют при температуре от 20 до 40°С.

31. Способ получения кристаллической формы цис-2,3-эпоксисукцината кальция, включающий следующие стадии:

a) взаимодействие малеинового ангидрида или малеиновой кислоты с оксидом кальция с получением кислого малеата кальция;

b) эпоксидирование кислого малеата кальция пероксидом водорода в присутствии катализатора эпоксидирования с получением кислого цис-2,3-эпоксисукцината кальция;

c) добавление от 0,1 до 20 мас.% затравки;

d) нейтрализация кислого цис-2,3-эпоксисукцината кальция добавлением оксида кальция с одновременной кристаллизацией цис-2,3-эпоксисукцината кальция;

отличающийся тем, что в качестве затравки используют кристаллическую форму цис-2,3-эпоксисукцинат кальция, кристаллы которого принадлежат к пространственной группе P21/n, причем параметры кристаллической решетки при 22°С составляют a=15.1916(2) , b=8.9121(1) , c=7.4724(1) , beta=103.309(1)°.

32. Способ по п. 31, где на стадии а) соотношение малеиновой кислоты или малеинового ангидрида к оксиду кальция составляет 1:0,5.

33. Способ по п. 31, где оксид кальция вводят в виде суспензии в воде.

34. Способ по п. 31, где соотношение оксида кальция и воды составляет от 0,01:100 до 100:0,01.

35. Способ по п. 34, где соотношение оксида кальция и воды составляет от 2:1 до 1:2.

36. Способ по п. 35, где соотношение оксида кальция и воды составляет 1:1.

37. Способ по п. 31, где на стадии а) время проведения реакции составляет от 10 мин до 10 ч.

38. Способ по п. 37, где на стадии а) время проведения реакции составляет от 20 мин до 3 ч.

39. Способ по п. 38, где на стадии а) время проведения реакции составляет от 30 мин до 2 ч.

40. Способ по п. 31, где на стадии а) температура реакции составляет от 0 до 100°С.

41. Способ по п. 40, где на стадии а) температура реакции составляет от 15 до 70°С.

42. Способ по п. 41, где на стадии а) температура реакции составляет от 20 до 60°С.

43. Способ по п. 31, где пероксид водорода вводят в реакционную смесь в виде раствора в воде.

44. Способ по п. 43, где используют раствор пероксида водорода в воде с концентрацией от 5 до 100%.

45. Способ по п. 44, где используют раствор пероксида водорода в воде с концентрацией от 20 до 40%.

46. Способ по п. 31, где пероксид водорода вводят единовременно.

47. Способ по п. 31, где пероксид водорода вводят по частям в течение от 5 мин до 3 ч.

48. Способ по п. 31, где катализатор эпоксидирования выбирают из группы, включающей вольфрамовую и/или молибденовую кислоты, гетерополикислоты вольфрама и молибдена, соли вольфрамовой и молибденовой кислот.

49. Способ по п. 48, где катализатор эпоксидирования выбирают из группы, включающей вольфрамат натрия, вольфрамат калия, молибдат натрия, фосфорвольфрамовую кислоту, фосфомолибденовую кислоту и кремнийвольфрамовую кислоту.

50. Способ по п. 49, где катализатор эпоксидирования представляет собой вольфрамат натрия и вольфрамат калия.

51. Способ по п. 31, где на стадии b) реакцию проводят в течение от 0,5 до 24 ч.

52. Способ по п. 51, где на стадии b) реакцию проводят в течение от 1 до 6 ч.

53. Способ по п. 52, где на стадии b) реакцию проводят в течение от 2 до 4 ч.

54. Способ по п. 31, где на стадии b) реакцию проводят при температуре от 40 до 100°С.

55. Способ по п. 54, где на стадии b) реакцию проводят при температуре от 50 до 80°С.

56. Способ по п. 55, где на стадии b) реакцию проводят при температуре от 55 до 65°С.

57. Способ по п. 31, в котором затравку добавляют в количестве от 0,2 до 5 мас.% от массы выпадающего цис-2,3-эпоксисукцината кальция.

58. Способ по п. 57, в котором затравку добавляют в количестве от 0,5 до 2 мас.% от массы выпадающего цис-2,3-эпоксисукцината кальция.