Область техники
[0001] Настоящее изобретение относится к замещенным гуанидиновым соединениям, к фармацевтической композиции, содержащей такие соединения, и, в частности, к замещенным гуанидиновым соединениям и к фармацевтической композиции, содержащей такие соединения, для лечения заболеваний, которые можно предотвратить, облегчить и/или лечить посредством ингибирования VAP-1.
Известный уровень техники
[0002] Диабет 2 типа представляет собой тип заболевания, связанного с образом жизни, для которого число пациентов с указанным заболеванием продолжает увеличиваться в последние годы. Продолжительное гипергликемическое состояние постепенно разрушает мелкие сосуды по всему организму, приводя к риску возникновения серьезного повреждения различных органов, включая глаза и почки. Такие типы серьезного повреждения называют осложнениями диабета, и предотвращение начала и ингибирование прогрессирования трех основных осложнений диабета, состоящих из диабетической нейропатии, диабетической ретинопатии и диабетической нефропатии, становятся наряду с этим важными задачами.
[0003] Хотя предотвращение начала и ингибирование прогрессирования осложнений диабета прежде всего основано на контроле уровня глюкозы в крови, в последние годы у пациентов с диабетом в крови наблюдалось увеличение активности VAP-1 (белок-1 сосудистой адгезии, также называемый семикарбазид-чувствительной аминоксидазой (SSAO)) и его корреляция с уровнями гликозилированного гемоглобина в плазме. Этот фермент, который селективно расположен в ткани сосудов, катализирует дезаминирование метиламина и аминоацетона, соответственно продуцируя формальдегид и метилглиоксаль в дополнение к H2O2 и аммиаку. Поскольку каждое из этих веществ обладает цитотоксичностью, увеличение активности VAP-1 в крови привлекает внимание как одна из причин начала воспалительных заболеваний или осложнений диабета (смотри, например, непатентные документы 1 и 2).
[0004] На данный момент сообщалось о различных ингибиторах фермента VAP-1. Соединение следующей формулы:
описано, как обладающее ингибирующей активностью в отношении VAP-1, и может быть применимо для профилактики и/или лечения ассоциированных с VAP-1 заболеваний, включая различные типы воспалительных заболеваний и осложнений диабета, и, в частности, диабетическую нефропатию или диабетический макулярный отек (смотри, например, патентный документ 1).
[0005] Кроме того, соединение следующей формулы:
описано, как обладающее ингибирующей активностью в отношении VAP-1, и может быть применимо для профилактики и/или лечения ассоциированных с VAP-1 заболеваний, включая различные типы воспалительных заболеваний и осложнений диабета, и, в частности, диабетическую нефропатию или диабетический макулярный отек (смотри, например, патентный документ 2).
[0006] С другой стороны, также сообщалось, что экспрессия VAP-1 в печени пациентов с хроническим заболеванием печени увеличивается, что концентрация растворимого VAP-1 в сыворотке и экспрессия VAP-1 в печени пациентов с неалкогольным стеатозом печени увеличивается в сравнении с пациентами без неалкогольного стеатоза печени, и что существует корреляция между концентрацией растворимого VAP-1 в сыворотке и тяжестью фиброза, основанной на результатах биопсии печени, проведенной у пациентов с неалкогольным стеатозом печени (смотри, например, непатентный документ 3). На основании этого, предполагается, что в дополнение к вышеупомянутым осложнениям диабета, неалкогольный стеатоз печени и, в частности, неалкогольный стеатогепатит, можно будет предотвратить, облегчить и/или лечить посредством ингибирования VAP-1.
Документы известного уровня техники
Патентные документы
[0007] Патентный документ 1: Международная публикация № WO 2011/034078
Патентный документ 2: Международная публикация № WO 2012/124696
Непатентные документы
[0008] Непатентный документ 1: Diabetologia (1997), 40: 1243-1250
Непатентный документ 2: Diabetologia (2002), 45: 1255-1262
Непатентный документ 3: The Journal of Clinical Investigation (2015), 2: 501-520
Краткое описание настоящего изобретения
Проблема, решаемая настоящим изобретением
[0009] Настоящее изобретение предоставляет новое соединение, применимое для лечения заболеваний, которые можно предотвратить, облегчить и/или лечить посредством ингибирования VAP-1, и фармацевтическую композицию, содержащую такое соединение.
Средства решения проблемы
[0010] В результате проведения обширных исследований соединений, обладающих ингибирующей активностью в отношении VAP-1, авторы настоящего изобретения обнаружили, что целый ряд замещенных гуанидиновых соединений или их солей, содержащих фторпиридиновое кольцо в конкретном положении молекулы, обладают высокой ингибирующей активностью в отношении VAP-1 и применимы для лечения заболеваний, которые можно предотвратить, облегчить и/или лечить посредством ингибирования VAP-1, и в частности диабетической нефропатии и неалкогольного стеатогепатита, оформив тем самым настоящее изобретение.
[0011] Настоящее изобретение относится к следующим пунктам [1]-[20].
[1] Соединение общей формулы (I):
где
X представляет собой CR1R2, карбонильную группу или группу формулы (Ia):
R1 и R2, независимо друг от друга, представляют собой атом водорода, атом галогена, гидроксигруппу, защищенную гидроксигруппу, необязательно замещенную C1-C6алкильную группу или необязательно замещенную C1-C6алкоксигруппу, где термин «замещенный» относится к замещению по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из атома дейтерия, атома галогена, гидроксигруппы и C1-C6алкоксигруппы,
p и q, независимо друг от друга, представляют собой целые числа от 0 до 3 при условии, что сумма p и q равна 2 или более,
или его фармакологически приемлемая соль.
[2] Соединение, описанное в пункте [1], или его фармакологически приемлемая соль, где R1 представляет собой атом водорода, атом галогена, гидроксигруппу, необязательно замещенную C1-C6алкильную группу или необязательно замещенную C1-C6алкоксигруппу, и R2 представляет собой атом водорода, атом галогена или C1-C3алкильную группу.
[3] Соединение, описанное в пункте [2], или его фармакологически приемлемая соль, где R1 представляет собой атом водорода, гидроксигруппу, C1-C6алкоксигруппу или C1-C6алкоксигруппу, замещенную по меньшей мере одним атомом дейтерия.
[4] Соединение, описанное в пункте [1], или его фармакологически приемлемая соль, где p и q, независимо друг от друга, представляют собой целые числа от 1 до 2.
[5] Соединение, описанное в пункте [1], или его фармакологически приемлемая соль, где соединение представляет собой:
2-фтор-3-[5-фтор-6-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиридин-3-ил]бензилкарбамимидоилкарбамат,
2-фтор-3-{5-фтор-6-[3-(метокси-d3)азетидин-1-ил]пиридин-3-ил}бензилкарбамимидоилкарбамат,
3-[6-(3-этоксиазетидин-1-ил)-5-фторпиридин-3-ил]-2-фторбензилкарбамимидоилкарбамат,
2-фтор-3-{5-фтор-6-[3-(2-фторэтокси)азетидин-1-ил]пиридин-3-ил}бензилкарбамимидоилкарбамат,
2-фтор-3-[5-фтор-6-(3-пропоксиазетидин-1-ил)пиридин-3-ил]бензилкарбамимидоилкарбамат,
2-фтор-3-[5-фтор-6-(3-изопропоксиазетидин-1-ил)пиридин-3-ил]бензилкарбамимидоилкарбамат,
2-фтор-3-(5-фтор-6-{3-[(тетрагидропиран-2-ил)окси]азетидин-1-ил}пиридин-3-ил)бензилкарбамимидоилкарбамат,
2-фтор-3-[5-фтор-6-(3-гидроксиазетидин-1-ил)пиридин-3-ил]бензилкарбамимидоилкарбамат,
3-[6-(азетидин-1-ил)-5-фторпиридин-3-ил]-2-фторбензилкарбамимидоилкарбамат,
2-фтор-3-[5-фтор-6-(3-фторазетидин-1-ил)пиридин-3-ил]бензилкарбамимидоилкарбамат,
3-[6-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-5-фторпиридин-3-ил]-2-фтор-бензилкарбамимидоилкарбамат,
2-фтор-3-[5-фтор-6-(3-метилазетидин-1-ил)пиридин-3-ил]бензилкарбамимидоилкарбамат,
3-[6-(3,3-диметилазетидин-1-ил)-5-фторпиридин-3-ил]-2-фторбензилкарбамимидоилкарбамат,
2-фтор-3-(5-фтор-6-{3-метил-3-[(тетрагидропиран-2-ил)окси]азетидин-1-ил}пиридин-3-ил)бензилкарбамимидоилкарбамат,
2-фтор-3-[5-фтор-6-(3-гидрокси-3-метилазетидин-1-ил)пиридин-3-ил]бензилкарбамимидоилкарбамат или
2-фтор-3-[5-фтор-6-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)пиридин-3-ил]бензилкарбамимидоилкарбамат.
[6] Соединение, описанное в пункте [1], или его фармакологически приемлемая соль, где соединение представляет собой:
2-фтор-3-[5-фтор-6-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиридин-3-ил]бензилкарбамимидоилкарбамат.
[7] Соединение, описанное в пункте [1], или его фармакологически приемлемая соль, где соединение представляет собой:
2-фтор-3-{5-фтор-6-[3-(метокси-d3)азетидин-1-ил]пиридин-3-ил}бензилкарбамимидоилкарбамат.
[8] Соединение, описанное в пункте [1], или его фармакологически приемлемая соль, где соединение представляет собой:
2-фтор-3-[5-фтор-6-(3-гидроксиазетидин-1-ил)пиридин-3-ил]бензилкарбамимидоилкарбамат.
[9] Соединение, описанное в пункте [1], или его фармакологически приемлемая соль, где соединение представляет собой:
2-фтор-3-[5-фтор-6-(3-фторазетидин-1-ил)пиридин-3-ил]бензилкарбамимидоилкарбамат.
[10] Соединение, описанное в пункте [1], или его фармакологически приемлемая соль, где соединение представляет собой:
2-фтор-3-[5-фтор-6-(3-гидрокси-3-метилазетидин-1-ил)пиридин-3-ил]бензилкарбамимидоилкарбамат.
[11] Соединение, описанное в пункте [1], или его фармакологически приемлемая соль, где соединение представляет собой:
2-фтор-3-[5-фтор-6-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)пиридин-3-ил]бензилкарбамимидоилкарбамат.
[12] Соединение, описанное в любом из пунктов [1]-[11], или его фармакологически приемлемая соль, где фармакологически приемлемая соль представляет собой соль органической кислоты.
[13] Соединение, описанное в любом из пунктов [1]-[11], или его фармакологически приемлемая соль, где фармакологически приемлемая соль представляет собой соль дикарбоновой кислоты.
[14] Фармацевтическая композиция, содержащая соединение, описанное в любом из пунктов [1]-[13], или его фармакологически приемлемую соль и по меньшей мере один тип фармакологически приемлемой добавки.
[15] Фармацевтическая композиция, описанная в пункте [14], для лечения заболевания, которое можно предотвратить, облегчить и/или лечить посредством ингибирования VAP-1.
[16] Фармацевтическая композиция, описанная в пункте [15], где заболевание представляет собой диабетическую нефропатию.
[17] Фармацевтическая композиция, описанная в пункте [15], где заболевание представляет собой неалкогольный стеатогепатит.
[18] Соединение, описанное в любом из пунктов [1]-[13], или его фармакологически приемлемая соль для применения при лечении заболевания, которое можно предотвратить, облегчить и/или лечить посредством ингибирования VAP-1.
[19] Применение соединения, описанного в любом из пунктов [1]-[13], или его фармакологически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения заболевания, которое можно предотвратить, облегчить и/или лечить посредством ингибирования VAP-1.
[20] Способ лечения заболевания, которое можно предотвратить, облегчить и/или лечить посредством ингибирования VAP-1, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения, описанного в любом из пунктов [1]-[13], или его фармакологически приемлемой соли нуждающемуся в этом пациенту.
Эффекты настоящего изобретения
[0012] Поскольку соединение общей формулы (I) согласно настоящему изобретению или его фармакологически приемлемая соль обладает высокой ингибирующей активностью в отношении VAP-1 и превосходными фармакокинетическими свойствами, оно применимо для лечения заболевания, которое можно предотвратить, облегчить и/или лечить посредством ингибирования VAP-1, главным образом, неалкогольных стеатозов печени, таких как неалкогольный стеатогепатит, воспалительных заболеваний, таких как атопический дерматит или псориаз, осложнений диабета, таких как диабетическая нейропатия, диабетическая ретинопатия (в частности, диабетический макулярный отек) или диабетическая нефропатия, сосудистых заболеваний, таких как атеросклероз, заболеваний сердца, таких как инфаркт миокарда, и метаболических заболеваний, такие как ожирение.
Описание предпочтительных вариантов осуществления
[0013] Значения терминов, использованных в настоящем описании и формуле изобретения, разъяснены ниже. Если не указано особым образом, то термины, использованные в настоящем описании и формуле изобретения, характеризуются значениями, указанными ниже.
[0014] В настоящем описании, диапазоны чисел, указанные с использованием символа «-», указывают диапазон, который включает в себя значения, указанные перед и после символа «-» в качестве минимального и максимального значений, соответственно, указанного диапазона.
[0015] В настоящем изобретении, соединение общей формулы (I) включает его изотопные изомеры. А именно, все или часть атомов соединения общей формулы (I) могут быть замещены соответствующими им атомами-изотопами. Атом-изотоп относится к атому, характеризующемуся массовым числом, отличным от массового числа, обнаруживаемого в природе. Примеры таких атомов-изотопов включают в себя атомы водорода (2H, 3H), атомы углерода (13C, 14C), атомы азота (15N) и атомы кислорода (17O, 18O). Атомы дейтерия (2H), в частности, могут быть представлены символом «D». В таких случаях, в соединении общей формулы (I), все атомы водорода в конкретных положениях, указанных как D, замещены атомами дейтерия, и молекулярная масса отличается от молекулярной массы, рассчитанной на основании массовых чисел атомов, обнаруживаемых в природе.
[0016] «Атом галогена» или «галоген» относится к атому фтора, атому хлора, атому брома или атому йода, по отдельности или в сочетании с другими группами.
[0017] «C1-C6алкильная группа» относится к одновалентной неразветвленной или разветвленной насыщенной алифатической углеводородной группе, содержащей 1-6 атомов углерода, по отдельности или в сочетании с другими группами. Примеры C1-C6алкильных групп включают в себя метильную группу, этильную группу, пропильную группу, бутильную группу, пентильную группу и гексильную группу (включая их различные изомеры). Предпочтительный аспект C1-C6алкильной группы представляет собой C1-C4алкильную группу, и ее примеры включают в себя метильную группу, этильную группу, пропильную группу, изопропильную группу, бутильную группу, изобутильную группу, втор-бутильную группу и трет-бутильную группу. Более предпочтительный аспект представляет собой C1-C3алкильную группу.
[0018] «C1-C6алкоксигруппа» относится к группе -O-R’ (где R’ представляет собой упомянутую выше C1-C6алкильную группу) по отдельности или в сочетании с другими группами. Примеры C1-C6алкоксигрупп включают в себя метоксигруппу, этоксигруппу, пропоксигруппу, бутилоксигруппу, пентилоксигруппу и гексилоксигруппу (включая их различные изомеры). Предпочтительный аспект C1-C6алкоксигруппы представляет собой C1-C4алкоксигруппу, и ее примеры включают в себя метоксигруппу, этоксигруппу, пропоксигруппу, изопропоксигруппу, бутилоксигруппу, изобутилоксигруппу, втор-бутилоксигруппу и трет-бутилоксигруппу. Более предпочтительный аспект представляет собой C1-C3алкоксигруппу.
[0019] «Арильная группа» относится к одновалентной ароматической углеводородной группе, содержащей 6-10 атомов углерода. Примеры арильных групп включают в себя фенильную группу, 1-нафтильную группу и 2-нафтильную группу.
[0020] «C1-C7ацильная группа» относится к группе -CO-R” (где R” представляет собой атом водорода, упомянутую выше C1-C6алкильную группу или фенильную группу). Примеры C1-C7ацильной группы включают в себя формильную группу, ацетильную группу, пропионильную группу, бутирильную группу, изобутирильную группу, валерильную группу, изовалерильную группу, пивалоильную группу, гексаноильную группу и бензоильную группу.
[0021] «Защищенная гидроксигруппа» относится к гидроксигруппе, защищенной соответствующей защитной группой. Защитная группа может быть произвольно выбрана порядке средним специалистом в данной области техники из числа защитных групп для гидроксильных групп, известными из уровня техники, например из Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Edition, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, ed., John Wiley & Sons Inc. (2006). Примеры защитных групп для гидроксильных групп включают в себя защитные группы на основе ацилов, такие как C1-C7ацильные группы (такие как формильная группа, ацетильная группа, пропионильная группа, бутирильная группа, изобутирильная группа, валерильная группа, изовалерильная группа, пивалоильная группа, гексаноильная группа или бензоильная группа), защитные группы на основе ацеталей, такие как метоксиметильная группа, 1-этоксиэтильная группа, метилтиометильная группа, бензилоксиметильная группа или тетрагидропиранильная группа, защитные группы на основе силилов, такие как три(C1-C4алкил)силильная группа (такая как триметилсилильная группа, триэтилсилильная группа, триизопропилсилильная группа, диметилизопропилсилильная группа и трет-бутилдиметилсилильная группа), (C1-C4алкил)диарилсилильная группа (такая как трет-бутилдифенилсилильная группа или дифенилметилсилильная группа), триарилсилильная группа (такая как трифенилсилильная группа) или трибензилсилильная группа, и защитные группы на основе бензилов, такие как бензильная группа, пара-метоксибензильная группа или трифенилметильная группа. Примеры предпочтительных аспектов защитных групп включают в себя C1-C7ацильную группу, тетрагидропиранильную группу, три(C1-C4алкил)силильную группу, бензильную группу, пара-метоксибензильную группу и трифенилметильную группу. То есть предпочтительный аспект «защищенной гидроксигруппы» представляет собой, например, C1-C7ацилоксигруппу, тетрагидропиранилоксигруппу, три(C1-C4алкил)силилоксигруппу, бензилоксигруппу, пара-метоксибензилоксигруппу или трифенилметилоксигруппу.
[0022] В настоящем изобретении, выражение «необязательно замещенный» относится к определенной группе, которая является незамещенной или замещена по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы установленных заместителей, такой как группа, состоящая из атома дейтерия, атома галогена, гидроксигруппы и C1-C6алкоксигруппы.
[0023] В настоящем изобретении, предпочтительный аспект «необязательно замещенной C1-C6алкильной группы» представляет собой незамещенную C1-C6алкильную группу или C1-C6алкильную группу, замещенную по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из атома дейтерия, атома галогена, гидроксигруппы и C1-C6алкоксигруппы. Более предпочтительный аспект «необязательно замещенной C1-C6алкильной группы» представляет собой незамещенную C1-C6алкильную группу или C1-C6алкильную группу, замещенную по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из атома дейтерия, атома галогена и гидроксигруппы. Еще более предпочтительный аспект «необязательно замещенной C1-C6алкильной группы» представляет собой незамещенную C1-C6алкильную группу или C1-C6алкильную группу, замещенную по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из атома дейтерия и атома галогена. Особенно предпочтительный аспект «необязательно замещенной C1-C6алкильной группы» представляет собой незамещенную C1-C6алкильную группу или C1-C6алкильную группу, замещенную по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из атома дейтерия и атома фтора.
[0024] В настоящем изобретении предпочтительный аспект «необязательно замещенной C1-C6алкоксигруппы» представляет собой незамещенную C1-C6алкоксигруппу или C1-C6алкоксигруппу, замещенную по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из атома дейтерия, атома галогена, гидроксигруппы и C1-C6алкоксигруппы. Более предпочтительный аспект «необязательно замещенной C1-C6алкоксигруппы» представляет собой незамещенную C1-C6алкоксигруппу или C1-C6алкоксигруппу, замещенную по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из атома дейтерия, атома галогена и гидроксигруппы. Еще более предпочтительный аспект «необязательно замещенной C1-C6алкоксигруппы» представляет собой (незамещенную C1-C6алкоксигруппу или C1-C6алкоксигруппу, замещенную по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из атома дейтерия и атома галогена. Особенно предпочтительный аспект «необязательно замещенной C1-C6алкоксигруппы» представляет собой (незамещенную C1-C6алкоксигруппу или C1-C6алкоксигруппу, замещенную по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из атома дейтерия и атома фтора.
[0025] Соединение общей формулы (I) согласно настоящему изобретению включает его стереоизомеры (если такие стереоизомеры существуют). Стереоизомеры относятся к изомерам, характеризующимся различными конфигурациями атомов в пространстве, и их примеры включают в себя оптические изомеры, такие как диастереоизомеры и энантиомеры, и геометрические изомеры. Например, в том случае, когда соединение общей формулы (I) согласно настоящему изобретению содержит один или несколько хиральных центров, соединение общей формулы (I) согласно настоящему изобретению может присутствовать в форме оптически чистых энантиомеров, смеси энантиомеров, таких как рацематы, оптически чистых диастереоизомеров, смеси диастереоизомеров, рацематов диастереоизомеров или смеси рацематов диастереоизомеров.
[0026] Примеры фармакологически приемлемых солей соединения общей формулы (I) согласно настоящему изобретению включают в себя, соли неорганических кислот, такие как гидрохлориды, гидробромиды, гидройодиды, нитраты, сульфаты и фосфаты, и соли органических кислот, такие как ацетаты, трифторацетаты, бензоаты, оксалаты, малонаты, сукцинаты, малеаты, фумараты, тартраты, цитраты, метансульфонаты, этансульфонаты, трифторметансульфонаты, бензолсульфонаты, пара-толуолсульфонаты, глутаматы или аспартаты. Предпочтительные аспекты солей органических кислот состоят из солей дикарбоновых кислот, таких как оксалаты, малонаты, сукцинаты, малеаты, фумараты и тартраты.
[0027] Другие примеры фармакологически приемлемых солей соединения общей формулы (I) согласно настоящему изобретению включают в себя соли металлов, такие как соли натрия, соли калия, моли кальция или соли магния, неорганические соли, такие как соли аммония, и соли органических аминов, такие как соли триэтиламина и соли гуанидина.
[0028] Соединение общей формулы (I) согласно настоящему изобретению или его фармакологически приемлемая соль могут представлять собой фармакологически приемлемый сольват. Предпочтительный аспект сольвата представляет собой гидрат. Гидрат может быть продуктом всасывания влаги соединением общей формулы (I) согласно настоящему изобретению или его фармакологически приемлемой солью.
[0029] Соединение общей формулы (I) согласно настоящему изобретению или его фармакологически приемлемая соль могут проявлять кристаллический полиморфизм в случае нахождения в кристаллической форме. Кристаллический полиморфизм относится к одному и тому же веществу, характеризующемуся различными кристаллическими структурами. Каждая кристаллическая форма или их смесь в любом произвольном соотношении включена в настоящее описание.
[0030] Последующее относится к подробному пояснению вариантов осуществления настоящего изобретения.
Настоящее изобретение относится к соединению общей формулы (I):
где
X представляет собой CR1R2, карбонильную группу или группу формулы (Ia):
R1 и R2, независимо друг от друга, представляют собой атом водорода, атом галогена, гидроксигруппу, защищенную гидроксигруппу, необязательно замещенную C1-C6алкильную группу или необязательно замещенную C1-C6алкоксигруппу, где термин «замещенный» относится к замещению по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из атома дейтерия, атома галогена, гидроксигруппы и C1-C6алкоксигруппы, и
p и q, независимо друг от друга, представляют собой целые числа от 0 до 3, при условии, что сумма p и q равна 2 или более,
или к его фармакологически приемлемой соли.
[0031] Согласно конкретному варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению общей формулы (I) в соответствии с настоящим изобретением или его фармакологически приемлемой соли, где X представляет собой CR1R2. Более определенно, такое соединение представлено общей формулой (II), приведенной ниже:
Общая формула (II):
В общей формуле (II), значения R1 и R2 являются теми же самыми, что и определенные для общей формулы (I).
[0032] Согласно конкретному варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению общей формулы (I) или (II) в соответствии с настоящим изобретением или его фармакологически приемлемой соли, где каждый R1 и R2 независимо представляют собой атом водорода, атом галогена, гидроксигруппу, необязательно замещенную C1-C6алкильную группу или необязательно замещенную C1-C6алкоксигруппу. В данном случае, «замещенная C1-C6алкильная группа» или «замещенная C1-C6алкоксигруппа» замещена по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из атома дейтерия, атома галогена, гидроксигруппы и C1-C6алкоксигруппы, предпочтительно замещена по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из атома дейтерия, атома галогена и гидроксигруппы, более предпочтительно замещена по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из атома дейтерия и атома галогена, и еще более предпочтительно замещена по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из атома дейтерия и атома фтора.
[0033] Согласно конкретному варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению общей формулы (I) или (II) в соответствии с настоящим изобретением или его фармакологически приемлемой соли, где R1 представляет собой атом водорода, атом галогена, гидроксигруппу, необязательно замещенную C1-C6алкильную группу или необязательно замещенную C1-C6алкоксигруппу.
[0034] Согласно конкретному варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению общей формулы (I) или (II) в соответствии с настоящим изобретением или его фармакологически приемлемой соли, где R1 представляет собой атом водорода, гидроксигруппу, C1-C6алкоксигруппу или C1-C6алкоксигруппу, замещенную по меньшей мере одним атомом дейтерия.
[0035] Согласно конкретному варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению общей формулы (I) или (II) в соответствии с настоящим изобретением или его фармакологически приемлемой соли, где R2 представляет собой атом водорода, атом галогена или C1-C3алкильную группу.
[0036] «Замещенная C1-C6алкильная группа» или «замещенная C1-C6алкоксигруппа», представленная R1 и R2, замещена по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из атома дейтерия, атома галогена, гидроксигруппы и C1-C6алкоксигруппы, предпочтительно замещена по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из атома дейтерия, атома галогена и гидроксигруппы, более предпочтительно замещена по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из атома дейтерия и атома галогена, и еще более предпочтительно замещена по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из атома дейтерия и атома фтора.
[0037] Согласно конкретному варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению общей формулы (I) или (II) в соответствии с настоящим изобретением или его фармакологически приемлемой соли, где R1 представляет собой атом водорода, атом галогена, гидроксигруппу, необязательно замещенную C1-C6алкильную группу или необязательно замещенную C1-C6алкоксигруппу, R2 представляет собой атом водорода, атом галогена или C1-C3алкильную группу, и «замещенная C1-C6алкильная группа» или «замещенная C1-C6алкоксигруппа» замещена по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из атома дейтерия и атома галогена (предпочтительно, атома фтора).
[0038] Согласно конкретному варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению общей формулы (I) или (II) в соответствии с настоящим изобретением или его фармакологически приемлемой соли, где R1 представляет собой атом водорода, гидроксигруппу, C1-C6алкоксигруппу или C1-C6алкоксигруппу, замещенную по меньшей мере одним атомом дейтерия, и R2 представляет собой атом водорода, атом галогена или C1-C3алкильную группу.
[0039] Согласно конкретному варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению общей формулы (I) или (II) в соответствии с настоящим изобретением или его фармакологически приемлемой соли, где R1 и R2 каждый независимо представляют собой атом водорода; атом фтора, атом хлора, атом брома, атом йода; гидроксигруппу; ацетилоксигруппу, пивалоилоксигруппу, тетрагидропиран-2-илоксигруппу, трет-бутилдиметилсилилоксигруппу, бензилоксигруппу, пара-метоксибензилоксигруппу, трифенилметилоксигруппу; метильную группу, этильную группу, изопропильную группу, пропильную группу, бутильную группу, пентильную группу, гексильную группу; метоксигруппу, этоксигруппу, пропоксигруппу, изопропоксигруппу, бутилоксигруппу, пентилоксигруппу, гексилоксигруппу; дейтерированную метильную группу; 2-фторэтильную группу, 2,2-дифторэтильную группу, 2,2,2-трифторэтильную группу, 3-фторпропильную группу; гидроксиметильную группу, 2-гидроксиэтильную группу, 2-гидроксипропильную группу, 3-гидроксипропильную группу, 3-гидрокси-2-метилпропильную группу, 4-гидроксибутильную группу, 3-гидрокси-3-метилбутильную группу, 3-гидрокси-2,2-диметилпропильную группу, 2,3-дигидроксипропильную группу, 3-гидрокси-2-(гидроксиметил)-пропильную группу, 3-гидрокси-2-(гидроксиметил)-2-метилпропильную группу, 3,4-дигидроксибутильную группу; метоксиметильную группу, этоксиметильную группу, пропоксиметильную группу, бутилоксиметильную группу, пентилоксиметильную группу, гексилоксиметильную группу, метоксиэтильную группу, этоксиэтильную группу, пропоксиэтильную группу, бутилоксиэтильную группу, пентилоксиэтильную группу, гексилоксиэтильную группу, метоксипропильную группу, этоксипропильную группу, пропоксипропильную группу, бутоксибутильную группу; 3-фтор-2-(гидроксиметил)пропильную группу, 2-фтор-3-гидроксипропильную группу; 2-гидрокси-3-метоксипропильную группу, 3-гидрокси-2-метоксипропильную группу, 3-гидрокси-2-(метоксиметил)пропильную группу, 4-гидрокси-3-метоксибутильную группу, 2-метокси-3-(тритилокси)пропильную группу, 2-ацетилокси-3-метоксипропильную группу; дейтерированную метоксигруппу; 2-фторэтоксигруппу, 2,2-дифторэтоксигруппу, 2,2,2-трифторэтоксигруппу, 3-фторпропоксигруппу; гидроксиметоксигруппу, 2-гидроксиэтоксигруппу, 2-гидроксипропоксигруппу, 3-гидроксипропоксигруппу, 3-гидрокси-2-метилпропоксигруппу, 4-гидроксибутоксигруппу, 3-гидрокси-3-метилбутоксигруппу, 3-гидрокси-2,2-диметилпропоксигруппу, 2,3-дигидроксипропоксигруппу, 3-гидрокси-2-(гидроксиметил)-пропокси-группу, 3-гидрокси-2-(гидроксиметил)-2-метилпропоксигруппу, 3,4-дигидроксибутилоксигруппу; метоксиметоксигруппу, этоксиметоксигруппу, пропоксиметоксигруппу, бутилоксиметоксигруппу, пентилоксиметоксигруппу, гексилоксиметоксигруппу, метоксиэтоксигруппу, этоксиэтоксигруппу, пропоксиэтоксигруппу, бутилоксиэтоксигруппу, пентилоксиэтоксигруппу, гексилоксиэтоксигруппу, метоксипропоксигруппу, этоксипропоксигруппу, пропоксипропоксигруппу, бутилоксибутилоксигруппу; 3-фтор-2-(гидроксиметил)пропоксигруппу, 2-фтор-3-гидроксипропоксигруппу; или 2-гидрокси-3-метоксипропоксигруппу, 3-гидрокси-2-метоксипропоксигруппу, 3-гидрокси-2-(метоксиметил)пропоксигруппу, 4-гидрокси-3-метоксибутилоксигруппу, 2-метокси-3-(тритилокси)пропоксигруппу или 2-ацетилокси-3-метоксипропоксигруппу.
[0040] Согласно конкретному варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению общей формулы (I) или (II) в соответствии с настоящим изобретением или его фармакологически приемлемой соли, где R1 и R2 каждый независимо представляют собой атом водорода; атом фтора, атом хлора, атом брома, атом йода; гидроксигруппу; тетрагидропиран-2-илоксигруппу; метильную группу, этильную группу, изопропильную группу, пропильную группу, бутильную группу; метоксигруппу, этоксигруппу, пропоксигруппу, изопропоксигруппу, бутилоксигруппу; дейтерированную метильную группу; 2-фторэтильную группу, 2,2-дифторэтильную группу, 2,2,2-трифторэтильную группу; гидроксиметильную группу, 2-гидроксиэтильную группу; метоксиметильную группу, метоксиэтильную группу; дейтерированную метоксигруппу; 2-фторэтоксигруппу, 2,2-дифторэтоксигруппу, 2,2,2-трифторэтоксигруппу; гидроксиметоксигруппу, 2-гидроксиэтоксигруппу; или метоксиметоксигруппу или метоксиэтоксигруппу.
[0041] Согласно конкретному варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению общей формулы (I) или (II) в соответствии с настоящим изобретением или его фармакологически приемлемой соли, где R1 и R2 каждый независимо представляют собой атом водорода; атом фтора; гидроксигруппу; тетрагидропиран-2-илоксигруппу; метильную группу; метоксигруппу, этоксигруппу, пропоксигруппу, изопропоксигруппу; дейтерированную метоксигруппу; или 2-фторэтоксигруппу.
[0042] Согласно конкретному варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению общей формулы (I) или (II) в соответствии с настоящим изобретением или его фармакологически приемлемой соли, где R1 представляет собой атом фтора; гидроксигруппу; метоксигруппу, этоксигруппу, пропоксигруппу, изопропоксигруппу; или дейтерированную метоксигруппу, и R2 представляет собой атом водорода; атом фтора; или метильную группу.
[0043] Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению общей формулы (I) в соответствии с настоящим изобретением или его фармакологически приемлемой соли, где X представляет собой карбонильную группу. Более определенно, такое соединение представлено общей формулой (III), приведенной ниже:
Общая формула (III):
[0044] Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению общей формулы (I) в соответствии с настоящим изобретением или его фармакологически приемлемой соли, где X представляет собой группу формулы (Ia). Более определенно, такое соединение представлено общей формулой (IV), приведенной ниже:
Общая формула (IV):
В общей формуле (IV), значения p и q являются теми же самыми, что и определенные для общей формулы (I).
[0045] Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению общей формулы (I) или (IV) в соответствии с настоящим изобретением или его фармакологически приемлемой соли, где каждый из p и q равен 1.
[0046] Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению общей формулы (I) или (IV) в соответствии с настоящим изобретением или его фармакологически приемлемой соли, где p равен 0, и q равен 2 (или p равен 2, и q равен 0).
[0047] Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению общей формулы (I) или (IV) в соответствии с настоящим изобретением или его фармакологически приемлемой соли, где p равен 1, и q равен 2 (или p равен 2, и q равен 1).
[0048] Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению общей формулы (I) или (IV) в соответствии с настоящим изобретением или его фармакологически приемлемой соли, где p равен 0, и q равен 3 (или p равен 3, и q равен 0).
[0049] Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению общей формулы (I) или (IV) в соответствии с настоящим изобретением или его фармакологически приемлемой соли, где каждый из p и q равен 2.
[0050] Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению общей формулы (I) или (IV) в соответствии с настоящим изобретением или его фармакологически приемлемой соли, где p равен 1, и q равен 3 (или p равен 3, и q равен 1).
[0051] Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению общей формулы (I) или (IV) в соответствии с настоящим изобретением или его фармакологически приемлемой соли, где p равен 2, и q равен 3 (или p равен 3, и q равен 2).
[0052] Согласно конкретному варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению общей формулы (I) или его фармакологически приемлемой соли, где соединение представляет собой:
2-фтор-3-[5-фтор-6-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиридин-3-ил]бензилкарбамимидоилкарбамат (I-1),
2-фтор-3-{5-фтор-6-[3-(метокси-d3)азетидин-1-ил]пиридин-3-ил}бензилкарбамимидоилкарбамат (I-2),
3-[6-(3-этоксиазетидин-1-ил)-5-фторпиридин-3-ил]-2-фторбензилкарбамимидоилкарбамат (I-3),
2-фтор-3-{5-фтор-6-[3-(2-фторэтокси)азетидин-1-ил]пиридин-3-ил}бензилкарбамимидоилкарбамат (I-4),
2-фтор-3-[5-фтор-6-(3-пропоксиазетидин-1-ил)пиридин-3-ил]бензилкарбамимидоилкарбамат (I-5),
2-фтор-3-[5-фтор-6-(3-изопропоксиазетидин-1-ил)пиридин-3-ил]бензилкарбамимидоилкарбамат (I-6),
3-[6-(3-бутилоксиазетидин-1-ил)-5-фторпиридин-3-ил]-2-фторбензилкарбамимидоилкарбамат (I-7),
3-{6-[3-(2,2-дифторэтокси)азетидин-1-ил]-5-фторпиридин-3-ил}-2-фторбензилкарбамимидоилкарбамат (I-8),
2-фтор-3-{5-фтор-6-[3-(2,2,2-трифторэтокси)азетидин-1-ил]-пиридин-3-ил}бензилкарбамимидоилкарбамат (I-9),
2-фтор-3-{5-фтор-6-[3-(2-гидроксиэтокси)азетидин-1-ил]-пиридин-3-ил}бензилкарбамимидоилкарбамат (I-10),
2-фтор-3-{5-фтор-6-[3-(2-метоксиэтокси)азетидин-1-ил]-пиридин-3-ил}бензилкарбамимидоилкарбамат (I-11),
2-фтор-3-[5-фтор-6-(3-гидроксиазетидин-1-ил)пиридин-3-ил]бензилкарбамимидоилкарбамат (I-12),
3-[6-(азетидин-1-ил)-5-фторпиридин-3-ил]-2-фторбензилкарбамимидоилкарбамат (I-13),
2-фтор-3-[5-фтор-6-(3-фторазетидин-1-ил)пиридин-3-ил]бензилкарбамимидоилкарбамат (I-14),
3-[6-(3-хлоразетидин-1-ил)-5-фторпиридин-3-ил]-2-фторбензилкарбамимидоилкарбамат (I-15),
3-[6-(3-бромазетидин-1-ил)-5-фторпиридин-3-ил]-2-фторбензилкарбамимидоилкарбамат (I-16),
2-фтор-3-[5-фтор-6-(3-йодазетидин-1-ил)пиридин-3-ил]бензилкарбамимидоилкарбамат (I-17),
3-[6-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-5-фторпиридин-3-ил]-2-фтор-бензилкарбамимидоилкарбамат (I-18),
3-[6-(3-хлор-3-фторазетидин-1-ил)-5-фторпиридин-3-ил]-2-фторбензилкарбамимидоилкарбамат (I-19),
2-фтор-3-[5-фтор-6-(3-метилазетидин-1-ил)пиридин-3-ил]бензилкарбамимидоилкарбамат (I-20),
3-[6-(3-этилазетидин-1-ил)-5-фторпиридин-3-ил]-2-фторбензилкарбамимидоилкарбамат (I-21),
2-фтор-3-[5-фтор-6-(3-пропилазетидин-1-ил)пиридин-3-ил]бензилкарбамимидоилкарбамат (I-22),
2-фтор-3-[5-фтор-6-(3-изопропилазетидин-1-ил)пиридин-3-ил]бензилкарбамимидоилкарбамат (I-23),
2-фтор-3-{5-фтор-6-[3-(гидроксиметил)азетидин-1-ил]пиридин-3-ил}бензилкарбамимидоилкарбамат (I-24),
2-фтор-3-{5-фтор-6-[3-(метоксиметил)азетидин-1-ил]пиридин-3-ил}бензилкарбамимидоилкарбамат(I-25),
3-[6-(3,3-диметилазетидин-1-ил)-5-фторпиридин-3-ил]-2-фторбензилкарбамимидоилкарбамат (I-26),
3-[6-(3-этил-3-метилазетидин-1-ил)-5-фторпиридин-3-ил]-2-фторбензилкарбамимидоилкарбамат (I-27),
2-фтор-3-[5-фтор-6-(3-метокси-3-метилазетидин-1-ил)пиридин-3-ил]бензилкарбамимидоилкарбамат (I-28),
2-фтор-3-{5-фтор-6-[3-(метокси-d3)-3-метилазетидин-1-ил]пиридин-3-ил}бензилкарбамимидоилкарбамат (I-29),
2-фтор-3-[5-фтор-6-(3-гидрокси-3-метилазетидин-1-ил)пиридин-3-ил]бензилкарбамимидоилкарбамат (I-30),
3-[6-(3-этил-3-гидроксиазетидин-1-ил)-5-фторпиридин-3-ил]-2-фторбензилкарбамимидоилкарбамат (I-31),
2-фтор-3-[5-фтор-6-(3-фтор-3-метилазетидин-1-ил)пиридин-3-ил]бензилкарбамимидоилкарбамат (I-32),
2-фтор-3-[5-фтор-6-(3-оксоазетидин-1-ил)пиридин-3-ил]бензилкарбамимидоилкарбамат (I-33),
3-[6-(3,3-дигидроксиазетидин-1-ил)-5-фторпиридин-3-ил]-2-фторбензилкарбамимидоилкарбамат (I-34),
2-фтор-3-{5-фтор-6-[3-гидрокси-3-метоксиазетидин-1-ил]пиридин-3-ил}бензилкарбамимидоилкарбамат (I-35),
3-[6-(3,3-диметоксиазетидин-1-ил)-5-фторпиридин-3-ил]-2-фторбензилкарбамимидоилкарбамат (I-36),
3-[6-(3-этокси-3-гидроксиазетидин-1-ил)-5-фторпиридин-3-ил]-2-фторбензилкарбамимидоилкарбамат (I-37),
3-[6-(3-этокси-3-метоксиазетидин-1-ил)-5-фторпиридин-3-ил]-2-фторбензилкарбамимидоилкарбамат (I-38),
3-[6-(3,3-диэтоксиазетидин-1-ил)-5-фторпиридин-3-ил]-2-фторбензилкарбамимидоилкарбамат (I-39),
2-фтор-3-(5-фтор-6-{3-[(тетрагидропиран-2-ил)окси]азетидин-1-ил}пиридин-3-ил)бензилкарбамимидоилкарбамат (I-40),
2-фтор-3-(5-фтор-6-{3-метил-3-[(тетрагидропиран-2-ил)окси]-азетидин-1-ил}пиридин-3-ил)бензилкарбамимидоилкарбамат (I-41),
2-фтор-3-[5-фтор-6-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)пиридин-3-ил]бензилкарбамимидоилкарбамат (I-42),
2-фтор-3-[5-фтор-6-(1-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)пиридин-3-ил]бензилкарбамимидоилкарбамат (I-43),
2-фтор-3-[5-фтор-6-(6-окса-2-азаспиро[3.4]октан-2-ил)пиридин-3-ил]бензилкарбамимидоилкарбамат (I-44),
2-фтор-3-[5-фтор-6-(5-окса-2-азаспиро[3.4]октан-2-ил)пиридин-3-ил]бензилкарбамимидоилкарбамат (I-45),
2-фтор-3-[5-фтор-6-(7-окса-2-азаспиро[3.5]нонан-2-ил)пиридин-3-ил]бензилкарбамимидоилкарбамат (I-46),
2-фтор-3-[5-фтор-6-(6-окса-2-азаспиро[3.5]нонан-2-ил)пиридин-3-ил]бензилкарбамимидоилкарбамат (I-47), или
2-фтор-3-[5-фтор-6-(7-окса-2-азаспиро[3.6]декан-2-ил)пиридин-3-ил]бензилкарбамимидоилкарбамат (I-48).
[0053] Согласно конкретному варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению общей формулы (I) или его фармакологически приемлемой соли, где соединение представляет собой:
2-фтор-3-[5-фтор-6-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиридин-3-ил]бензилкарбамимидоилкарбамат,
2-фтор-3-{5-фтор-6-[3-(метокси-d3)азетидин-1-ил]пиридин-3-ил}бензилкарбамимидоилкарбамат,
3-[6-(3-этоксиазетидин-1-ил)-5-фторпиридин-3-ил]-2-фторбензилкарбамимидоилкарбамат,
2-фтор-3-{5-фтор-6-[3-(2-фторэтокси)азетидин-1-ил]пиридин-3-ил}бензилкарбамимидоилкарбамат,
2-фтор-3-[5-фтор-6-(3-пропоксиазетидин-1-ил)пиридин-3-ил]бензилкарбамимидоилкарбамат,
2-фтор-3-[5-фтор-6-(3-изопропоксиазетидин-1-ил)пиридин-3-ил]бензилкарбамимидоилкарбамат,
2-фтор-3-(5-фтор-6-{3-[(тетрагидропиран-2-ил)окси]азетидин-1-ил}пиридин-3-ил)бензилкарбамимидоилкарбамат,
2-фтор-3-[5-фтор-6-(3-гидроксиазетидин-1-ил)пиридин-3-ил]бензилкарбамимидоилкарбамат,
3-[6-(азетидин-1-ил)-5-фторпиридин-3-ил]-2-фторбензилкарбамимидоилкарбамат,
2-фтор-3-[5-фтор-6-(3-фторазетидин-1-ил)пиридин-3-ил]бензилкарбамимидоилкарбамат,
3-[6-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-5-фторпиридин-3-ил]-2-фтор-бензилкарбамимидоилкарбамат,
2-фтор-3-[5-фтор-6-(3-метилазетидин-1-ил)пиридин-3-ил]бензилкарбамимидоилкарбамат,
3-[6-(3,3-диметилазетидин-1-ил)-5-фторпиридин-3-ил]-2-фторбензилкарбамимидоилкарбамат,
2-фтор-3-(5-фтор-6-{3-метил-3-[(тетрагидропиран-2-ил)окси]азетидин-1-ил}пиридин-3-ил)бензилкарбамимидоилкарбамат,
2-фтор-3-[5-фтор-6-(3-гидрокси-3-метилазетидин-1-ил)пиридин-3-ил]бензилкарбамимидоилкарбамат or
2-фтор-3-[5-фтор-6-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)пиридин-3-ил]бензилкарбамимидоилкарбамат.
[0054] Согласно конкретному варианту осуществления, настоящее изобретение относится к 2-фтор-3-[5-фтор-6-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиридин-3-ил]бензилкарбамимидоилкарбамату или его фармакологически приемлемой соли.
[0055] Согласно конкретному варианту осуществления, настоящее изобретение относится к 2-фтор-3-{5-фтор-6-[3-(метокси-d3)азетидин-1-ил]пиридин-3-ил}бензилкарбамимидоилкарбамату или его фармакологически приемлемой соли.
[0056] Согласно конкретному варианту осуществления, настоящее изобретение относится к 2-фтор-3-[5-фтор-6-(3-гидроксиазетидин-1-ил)пиридин-3-ил]бензилкарбамимидоилкарбамату или его фармакологически приемлемой соли.
[0057] Согласно конкретному варианту осуществления, настоящее изобретение относится к 2-фтор-3-[5-фтор-6-(3-фторазетидин-1-ил)пиридин-3-ил]бензилкарбамимидоилкарбамату или его фармакологически приемлемой соли.
[0058] Согласно конкретному варианту осуществления, настоящее изобретение относится к 2-фтор-3-[5-фтор-6-(3-гидрокси-3-метилазетидин-1-ил)пиридин-3-ил]бензилкарбамимидоилкарбамату или его фармакологически приемлемой соли.
[0059] Согласно конкретному варианту осуществления, настоящее изобретение относится к 2-фтор-3-[5-фтор-6-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)пиридин-3-ил]бензилкарбамимидоилкарбамату или его фармакологически приемлемой соли.
[0060] Примеры соединений общей формулы (I) согласно настоящему изобретению перечислены в таблицах 1-4. В последующих формулах I-1 - I-48, D означает атом дейтерия.
[0061] Таблица 1
[0062] Таблица 2
[0063] Таблица 3
[0064] Таблица 4
[0065] Последующее описывает типичный способ получения соединения общей формулы (I) согласно настоящему изобретению или его фармакологически приемлемой соли. Кроме того, соединение согласно настоящему изобретению или его фармакологически приемлемая соль не ограничиваются соединением или его фармакологически приемлемой солью, полученными в соответствии с указанным ниже способом получения.
[0066] В соответствии с указанным ниже способом получения, в том случае, когда соединение содержит подструктуру (такую как гидроксильная группа), которая ингибирует целевую реакцию или подвержена протеканию побочной реакции, целевую реакцию можно проводить путем введения защитной группы в такую подструктуру, и целевое соединение может быть получено путем последующего удаления защитной группы. Реакции введения и удаления защитных групп могут проводиться в соответствии со способами, традиционно используемыми в синтетической органической химии (такими как способ, описанный в Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Edition, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, ed., John Wiley & Sons Inc. (2006)). Кроме того, конкретные способы получения отдельных соединений согласно настоящему изобретению разъясняются позже в разделе «Примеры».
[0067] (Способ получения 1)
[0068] X представляет собой CR1R2, карбонильную группу или группу формулы (Ia):
R1 и R2, независимо друг от друга, представляют собой атом водорода, атом галогена, гидроксигруппу, защищенную гидроксигруппу, необязательно замещенную C1-C6алкильную группу или необязательно замещенную C1-C6алкоксигруппу, где термин «замещенный» относится к замещению по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из атома дейтерия, атома галогена, гидроксигруппы и C1-C6алкоксигруппы, и
p и q, независимо друг от друга, представляют собой целые числа от 0 до 3 при условии, что сумма p и q равна 2 или более.
[0069] Стадия 1 способа получения 1 представляет собой стадию осуществления взаимодействия соединения (1) и гуанидина или кислой соли гуанидина в качестве соединения (2) в растворителе в присутствии 1,1'-карбонилдиимидазола с получением соединения общей формулы (I).
Соединение (1) может быть получено в соответствии с синтезами 1-3, описанными ниже, и справочными примерами к настоящему описанию.
Примеры кислых солей гуанидина в качестве соединений (2) включают в себя гуанидина гидрохлорид, гуанидина сульфат и гуанидина карбонат.
Соединение (2) известно и доступно от такого производителя реагентов, как Tokyo Chemical Industry Co., Ltd. Используемое количество гуанидина или кислой соли гуанидина относительно 1 моля соединения (1) обычно в 0,9-5 раз больше, и предпочтительно в 1,1-3 раз больше, молярного количества соединения (1).
Особых ограничений относительно используемого растворителя не существует при условии, что он не ингибирует реакцию и растворяет используемые исходные вещества до определенной степени, и их примеры включают в себя ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол или ксилол, галогенированные алифатические углеводороды, такие как метиленхлорид, хлороформ или 1,2-дихлорэтан, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан или 1,4-диоксан, нитрилы, такие как ацетонитрил или пропионитрил, амиды, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид или N-метилпирролидон, и произвольно смешанные из них растворители. Предпочтительно, используется N,N-диметилформамид. Хотя конкретных ограничений относительно количества растворителя не существует, используемое его количество обычно в 1-20 раз больше, и предпочтительно в 2-10 раз больше, массы соединения (1).
Используемое количество 1,1'-карбонилдиимидазола относительно 1 моля соединения (1) обычно в 0,9-5 раз больше, и предпочтительно в 1,1-3 раз больше, молярного количества соединения (1).
Варьируя в соответствии с такими факторами, как типы и количества используемых исходных веществ, растворитель, и т. п., температура реакции обычно составляет от -20°C до 150°C и предпочтительно от 0°C до 40°C.
Варьируя в соответствии с такими факторами, как температура реакции, продолжительность реакции обычно составляет от 1 минуты до 48 часов и предпочтительно от 1 часа до 24 часов.
Хотя реакционное давление может быть задано при необходимости соответствующим образом, и реакция может проводиться при повышенном давлении, при пониженном давлении или при атмосферном давлении, реакционное давление предпочтительно представляет собой атмосферное давление. Хотя реакция может проводиться в атмосфере, при необходимости выбранной соответствующим образом, реакционная атмосфера предпочтительно представляет собой воздушную атмосферу или атмосферу инертного газа, такого как азот или аргон.
[0070] При наличии защитной группы в соединении (1), соединение (1) может быть, при необходимости, дополнительно подвергнуто стадии удаления защитных групп.
В том случае, когда соединение (1) содержит по меньшей мере два различных типа защитных групп, только один тип защитных групп может быть селективно удален путем выбора условий удаления защитных групп.
Условия удаления защитных групп могут быть соответствующим образом выбраны в соответствии со способом, традиционно используемым в синтетической органической химии (таким как способ, описанный в Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Edition, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, ed., John Wiley & Sons Inc. (2006)) или в примеры к настоящему описанию.
[0071] Упомянутое выше соединение (1) может быть подходящим образом получено, например, в соответствии со следующими синтезами 1-3 и справочными примерами к настоящему описанию.
(Синтез 1)
Значение X описано ранее, и Hal представляет собой атом галогена.
[0072] Стадия 2 синтеза 1 представляет собой стадию получения соединения (5) путем осуществления взаимодействия соединения (3) и соединения (4) в растворителе и в присутствии основания.
Соединение (3) известно и доступно от производителей реагентов. Примеры таких соединений включают в себя 5-бром-2,3-дифторпиридин. В качестве альтернативы, соединение (3) может быть получено из известных соединений в соответствии с известными способами.
Соединение (4) известно и доступно от производителей реагентов. Примеры таких соединений включают в себя азетидин, азетидин-3-ол, 3-метилазетидин, 3,3-диметилазетидин, 3-фторазетидин, 3,3-дифторазетидин, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан, и их кислые соли. В качестве альтернативы, соединение (4) может быть получено из известных соединений в соответствии с известными способами.
Примеры кислых солей соединений (4) включают в себя гидрохлориды, сульфаты, ацетаты и оксалаты.
Используемое количество соединения (4) относительно 1 моля соединения (3) обычно в 0,9-5 раз больше, и предпочтительно в 1,1-3 раз больше, молярного количества соединения (3).
Особых ограничений относительно используемого растворителя не существует при условии, что он не ингибирует реакцию и растворяет используемые исходные вещества до определенной степени, и их примеры включают в себя спирты, такие как метанол, этанол, пропанол или изопропанол, ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол или ксилол, галогенированные алифатические углеводороды, такие как метиленхлорид, хлороформ или 1,2-дихлорэтан, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан или 1,4-диоксан, нитрилы, такие как ацетонитрил или пропионитрил, амиды, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид или N-метилпирролидон, сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид, и произвольно смешанные из них растворители. Предпочтительно используются спирты, такие как этанол, амиды, такие как N,N-диметилформамид или N-метилпирролидон, или сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид. Хотя конкретных ограничений относительно количества растворителя не существует, используемое его количество обычно в 1-50 раз больше, и предпочтительно в 5-20 раз больше, массы соединения (3).
Примеры используемого основания включают в себя ацетаты щелочных металлов, такие как ацетат натрия или ацетат калия, карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат натрия, карбонат калия или карбонат цезия, и органические основания, такие как триэтиламин или диизопропилэтиламин, причем предпочтительными являются карбонат калия, карбонат цезия, триэтиламин или диизопропилэтиламин. Используемое количество основания относительно 1 моля соединения (3) обычно в 0,9-10 раз больше, и предпочтительно в 1-5 раз больше, молярного количества соединения (3).
Варьируя в соответствии с такими факторами, как типы и количества используемых исходных веществ, растворитель, и т. п., температура реакции обычно составляет от 0°C до 150°C и предпочтительно от 40°C до 120°C.
Варьируя в соответствии с такими факторами, как температура реакции, продолжительность реакции обычно составляет от 1 минуты до 48 часов и предпочтительно от 0,5 часа до 24 часов.
Хотя реакционное давление может быть задано при необходимости соответствующим образом, и реакция может проводиться при повышенном давлении, при пониженном давлении или при атмосферном давлении, реакционное давление предпочтительно представляет собой атмосферное давление. Хотя реакция может проводиться в атмосфере, при необходимости выбранной соответствующим образом, реакционная атмосфера предпочтительно представляет собой воздушную атмосферу или атмосферу инертного газа, такого как азот или аргон.
В том случае, если в соединении (5) присутствует функциональная группа (такая как атом галогена, гидроксигруппа или карбонильная группа), соединение (5) может быть дополнительно преобразовано до целевой формы путем осуществления взаимодействия функциональной группы с соответствующим реагентом в соответствии с известным способом (см., например, справочные примеры 2-1 - 2-5, 8, 9 и 12 - 14).
[0073] (Синтез 2)
PG представляет собой защитную группу, и Y представляет собой замещающую группу бороновой кислоты или сложного боронового эфира. Примеры замещающей группы сложного боронового эфира Y включают в себя диизопропилборонатную группу, пинаколборонатную группу, неопентилгликольборонатную группу и катехолборонатную группу.
[0074] Стадия 3 синтеза 2 представляет собой стадию получения соединения (7) путем введения защитной группы на гидроксильную группу соединения (6) в растворителе.
Соединение (6), а именно (2-бром-3-фторфенил)метанол, известно или может быть получено из известных соединений в соответствии с известным способом.
Введение защитной группы на гидроксильную группу может быть подходящим образом осуществлено в соответствии с известным уровнем техники, как описано в Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Edition, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, ed., John Wiley & Sons Inc., или в разделе «Примеры» настоящего описания.
[0075] Стадия 4 синтеза 2 представляет собой стадию получения соединения (8) путем осуществления взаимодействия соединения (7) с борилирующим агентом в присутствии палладиевого катализатора и основания в растворителе и в атмосфере инертного газа для введения замещающей группы бороновой кислоты или сложного боронового эфира.
Борилирующий агент известен или может быть получен из известных соединений в соответствии с известным способом. Примеры борилирующих агентов включают в себя триметилборат, триизопропилборат, бис(пинаколато)диборан, бис(неопентилгликалато)диборан и бис(катехолато)диборан. Используемое количество борилирующего агента относительно 1 моля соединения (7) обычно в 0,9-5 раз больше, и предпочтительно в 1,1-3 раз больше, молярного количества соединения (7).
Особых ограничений относительно используемого растворителя не существует при условии, что он не ингибирует реакцию и растворяет используемые исходные вещества, основание и катализатор до определенной степени, и их примеры включают в себя ароматические углеводороды, такие как бензол или толуол, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан или 1,4-диоксан, спирты, такие как метанол, этанол, пропанол или изопропанол, амиды, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид или N-метилпирролидон, сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид, нитрилы, такие как ацетонитрил, воду, и произвольно смешанные из них растворители, причем предпочтительными являются толуол, 1,4-диоксан, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид или ацетонитрил.
Примеры используемого инертного газа включают в себя азот, гелий и аргон.
Примеры используемого палладиевого катализатора включают в себя органические палладиевые комплексы, такие как тетракис(трифенилфосфин)палладий, бис(трифенилфосфин)палладия дихлорид или 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия дихлорид, причем предпочтительным является 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия(II) дихлорид. Количество палладия, используемого в качестве катализатора, обычно отличается в 0,0001-1 раз относительно 1 моля соединения (7), и предпочтительно в 0,005-0,3 раза относительно молярного количества соединения (7).
Примеры используемого основания включают в себя ацетаты щелочных металлов, такие как ацетат натрия или ацетат калия, карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат натрия, карбонат калия или карбонат цезия, и органические основания, такие как триэтиламин или диизопропилэтиламин, причем предпочтительными являются ацетат натрия, ацетат калия и триэтиламин. Используемое количество основания относительно 1 моля соединения (7) обычно в 1-10 раз больше, и предпочтительно в 1-5 раз больше, молярного количества соединения (7).
Варьируя в соответствии с такими факторами, как типы и количества используемых исходных веществ, растворитель, и т. п., температура реакции обычно составляет от 0°C до 200°C и предпочтительно от 30°C до 150°C.
Варьируя в соответствии с такими факторами, как температура реакции, продолжительность реакции обычно составляет от 10 минут до 120 часов и предпочтительно от 0,5 часа до 48 часов.
Хотя реакционное давление может быть задано при необходимости соответствующим образом, и реакция может проводиться при повышенном давлении, при пониженном давлении или при атмосферном давлении, реакционное давление предпочтительно представляет собой атмосферное давление.
[0076] (Синтез 3)
Значения X, Y и PG описаны ранее.
[0077] Стадия 5 синтеза 3 представляет собой так называемую реакцию по Судзуки для получения соединения (9) путем осуществления взаимодействия соединения (5) и соединения (8) в растворителе и в присутствии основания или фторида и палладиевого катализатора в атмосфере инертного газа.
Соединение (5) может быть получено в соответствии с упомянутым выше синтезом 1. Соединение (8) может быть получено в соответствии с упомянутым выше синтезом 2. Используемое количество соединения (8) обычно отличается в 0,8-3 раза относительно 1 моля соединения (5), и предпочтительно в 0,9-1,5 раза относительно молярного количества соединения (5).
Особых ограничений относительно используемого инертного растворителя не существует при условии, что он не ингибирует реакцию и растворяет используемые исходные вещества, катализатор и основание (или фторид) до определенной степени, и их примеры включают в себя ароматические углеводороды, такие как бензол или толуол, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан или 1,4-диоксан, спирты, такие как метанол, этанол, пропанол или изопропанол, сложные эфиры, такие как метилацетат или этилацетат, амиды, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид или N-метилпирролидон, сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид, нитрилы, такие как ацетонитрил, воду, и произвольно смешанные из них растворители, причем предпочтительными являются 1,2-диметоксиэтан, смешанный растворитель из 1,2-диметоксиэтана и воды, 1,4-диоксан, смешанный растворитель из 1,4-диоксана и воды, толуол, смешанный растворитель из толуола, этанола и воды, или смешанный растворитель из толуола и воды.
Примеры используемого инертного газа включают в себя азот, гелей и аргон.
Примеры используемого палладиевого катализатора включают в себя катализаторы металлического палладия, такие как палладий на активированном угле или палладиевая чернь, палладиевые комплексы, такие как тетракис(трифенилфосфин)палладий, бис(трифенилфосфин)палладия дихлорид, 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия дихлорид или трис(дибензилиденацетон)дипалладий, и соли палладия, такие как хлорид палладия или ацетат палладия, причем предпочтительными являются тетракис(трифенилфосфин)палладий или ацетат палладия. Количество палладия, используемого в качестве катализатора, обычно отличается в 0,0001-1 раз относительно 1 моля соединения (5), и предпочтительно в 0,005-0,3 раза относительно молярного количества соединения (5).
В случае использования в качестве катализатора трис(дибензилиденацетон)дипалладия, хлорида палладия или ацетата палладия предпочтительно, чтобы также присутствовало органическое фосфиновое соединение. Примеры используемых органических фосфиновых соединений включают в себя три-н-бутилфосфин, три-трет-бутилфосфин, трициклогексилфосфин, бутилди-1-адамантилфосфин, трифенилфосфин, три(орто-толил)фосфин, 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенил, 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен и 1,2,3,4,5-пентафенил-1'-(ди-трет-бутилфосфино)ферроцен, причем предпочтительными являются трициклогексилфосфин, бутилди-1-адамантилфосфин, трифенилфосфин или 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенил. Используемое количество органического фосфинового соединения относительно 1 моля палладия обычно в 1-5 раз больше, и предпочтительно в 1,5-2,5 раза больше, молярного количества палладия.
Примеры основания или фторида включают в себя ацетаты щелочных металлов, такие как ацетат натрия или ацетат калия, карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат натрия, карбонат калия или карбонат цезия, фосфаты щелочных металлов, такие как тринатрийфосфат или трикалийфосфат, гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид лития, гидроксид натрия или гидроксид калия, гидроксиды четвертичного аммония, такие как тетраметиламмония гидроксид, тетраэтиламмония гидроксид или тетрабутиламмония гидроксид, и фториды, такие как фторид цезия, фторид тетраметиламмония, фторид тетраэтиламмония или фторид тетрабутиламмония, причем предпочтительными являются карбонат натрия или трикалийфосфат. Используемое количество основания или фторида относительно 1 моля соединения (5) обычно в 1-10 раз больше, и предпочтительно в 1,5-5 раз больше, молярного количества соединения (5).
Варьируя в соответствии с такими факторами, как типы и количества используемых исходных веществ, растворитель, и т. п., температура реакции обычно составляет от 0°C до 200°C и предпочтительно от 50°C до 150°C.
Варьируя в соответствии с такими факторами, как температура реакции, продолжительность реакции обычно составляет от 10 минут до 120 часов и предпочтительно от 0,5 часа до 48 часов.
Хотя реакционное давление может быть задано при необходимости соответствующим образом, и реакция может проводиться при повышенном давлении, при пониженном давлении или при атмосферном давлении, реакционное давление предпочтительно представляет собой атмосферное давление.
[0078] Стадия 6 синтеза 3 представляет собой стадию получения соединения (1) путем проведения снятия защитных групп с соединения (9) для удаления защитной группы PG с соединения (9).
Условия снятия защитных групп может быть подходящим образом выбраны в соответствии со способом, известным из уровня техники, как описанный в вышеупомянутом документе Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Edition, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, ed., John Wiley & Sons Inc., или в разделе «Примеры» настоящего описания.
Кроме того, в том случае, если соединение (9) содержит защитную группу, отличную от защитной группы PG, предпочтительно удаляют только защитную группу PG путем выбора подходящих условий снятия защитных групп.
[0079] Соединение (1), использованное в способе получения 1, получают в соответствии с упомянутыми выше синтезами 1-3. Тем не менее соединение (1), использованное в способе получения 1, может быть также получено в реакционной схеме, отличной от указанной в упомянутых выше синтезах 1-3, путем замены подходящих сочетаний и/или подходящих последовательностей реакций на каждой из стадий и используемых исходных веществ, указанных в упомянутых выше синтезах 1-3, и путем введения и/или удаления подходящих защитных групп.
[0080] Хотя соединение, полученное на каждой стадии, может быть выделено и очищено известными средствами, соединение может также использоваться на последующей стадии в полученном виде. Выделение и очистка могут проводиться с использованием стандартных методик, таких как фильтрование, экстрагирование, кристаллизация и различные методики колоночной хроматографии.
[0081] Согласно конкретному варианту осуществления, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение общей формулы (I), описанное в любом из упомянутых выше конкретных вариантов осуществления, или его фармакологически приемлемую соль, и предпочтительно относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение общей формулы (I), описанное в любом из упомянутых выше конкретных вариантов осуществления, или его фармакологически приемлемую соль и по меньшей мере один тип фармакологически приемлемой добавки.
[0082] Согласно конкретному варианту осуществления, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение общей формулы (I), описанное в любом из упомянутых выше конкретных вариантов осуществления, или его фармакологически приемлемую соль, для лечения заболевания, которое можно предотвратить, облегчить и/или лечить посредством ингибирования VAP-1, и предпочтительно относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение общей формулы (I), описанное в любом из упомянутых выше конкретных вариантов осуществления, или его фармакологически приемлемую соль и по меньшей мере один тип фармакологически приемлемой добавки, для лечения заболевания, которое можно предотвратить, облегчить и/или лечить посредством ингибирования VAP-1.
[0083] Согласно конкретному варианту осуществления, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение общей формулы (I), описанное в любом из упомянутых выше конкретных вариантов осуществления, или его фармакологически приемлемую соль, для лечения диабетической нефропатии, и предпочтительно относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение общей формулы (I), описанное в любом из упомянутых выше конкретных вариантов осуществления, или его фармакологически приемлемую соль и по меньшей мере один тип фармакологически приемлемой добавки, для лечения диабетической нефропатии.
[0084] Согласно конкретному варианту осуществления, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение общей формулы (I), описанное в любом из упомянутых выше конкретных вариантов осуществления, или его фармакологически приемлемую соль, для лечения неалкогольного стеатогепатита, и предпочтительно относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение общей формулы (I), описанное в любом из упомянутых выше конкретных вариантов осуществления, или его фармакологически приемлемую соль и по меньшей мере один тип фармакологически приемлемой добавки, для лечения неалкогольного стеатогепатита.
[0085] Фармацевтическая композиция, содержащая соединение общей формулы (I) или его фармакологически приемлемую соль, может находиться в форме соединения в чистом виде (в форме не расфасованного порошка), или может находиться в форме препарата, такого как таблетка, капсула, порошок, сироп, гранула, зерно, пилюля, суспензия, эмульсия, чрескожное средство, суппозиторий, мазь, лосьон, ингаляционное средство, офтальмологический раствор или инъекция, получаемого путем смешивания с подходящими фармакологически приемлемыми добавками и т. п., и может быть введена перорально или парентерально (как, например, посредством внутривенного, внутримышечного, интраперитонеального, чрескожного, трансназального, транстрахеального, транспульмонального, офтальмологического, внутрикожного или подкожного введения).
Такие препараты получают посредством известных способов с использованием добавок, таких как наполнители, смазки, связующие вещества, разрыхлители, эмульгаторы, стабилизаторы, корригенты, разбавители, изотонические средства, буферные средства, регуляторы рН, солюбилизаторы, загустители, средства, способствующие диспергированию, или консерванты (антисептики).
[0086] Примеры наполнителей включают в себя органические наполнители и неорганические наполнители. Примеры органических наполнителей включают в себя производные сахаров, таких как лактоза, сахароза, глюкоза, маннит или сорбит, производные крахмала, такие как кукурузный крахмал, картофельный крахмал, α-крахмал или декстрин, производные целлюлозы, такие как кристаллическая целлюлоза, аравийская камедь, декстран и пуллулан. Примеры неорганических наполнителей включают в себя легкую безводную кремниевую кислоту и сульфаты, такие как сульфат кальция.
[0087] Примеры смазок включают в себя стеариновую кислоту, стеараты металлов, такие как стеарат кальция или стеарат магния, тальк, коллоидный диоксид кремния, воски, такие как пчелиный воск или спермацет, борную кислоту, адипиновую кислоту, сульфаты, такие как сульфат натрия, гликоль, фумаровую кислоту, бензоат натрия, D,L-лейцин, лаурилсульфат натрия, кремниевые кислоты, такие как безводная кремниевая кислота или гидрат кремниевой кислоты, и производные крахмала, перечисленные в качестве примера упомянутых выше наполнителей.
[0088] Примеры связующих веществ включают в себя гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, поливинилпирролидон, макрогол и соединения, перечисленные в качестве примера упомянутых выше наполнителей.
[0089] Примеры разрыхлителей включают в себя производные целлюлозы, такие как гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения, карбоксиметилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза кальция или карбоксиметилцеллюлоза кальция с внутренними перекрестными сшивками, перекрестно сшитый поливинилпирролидон и химически модифицированные производные крахмала и целлюлозы, такие как карбоксиметилкрахмал или карбоксиметилкрахмал натрия.
[0090] Примеры эмульгаторов включают в себя коллоидную глину, такую как бентонит или Veegum, анионные поверхностно-активные вещества, такие как лаурилсульфат натрия, катионные поверхностно-активные вещества, такие как бензалкония хлорид, и неионные поверхностно-активные вещества, такие как простой полиоксиэтиленалкиловый эфир, сложный эфир жирной кислоты полиоксиэтиленсорбитана или сложный эфир жирной кислоты сахарозы.
[0091] Примеры стабилизаторов включают в себя парагидроксибензоаты, такие как метилпарабен или пропилпарабен, спирты, такие как хлорбутанол, бензиловый спирт или фенилэтиловый спирт, бензалкония хлорид, фенолы, такие как фенол или крезол, тимеросал, уксусный ангидрид и сорбиновую кислоту.
[0092] Примеры корригентов включают в себя подсластители, такие как сахарин натрия или аспартам, окислители, такие как лимонная кислота, яблочная кислота или винная кислота, и ароматизаторы, такие как ментол, экстракт лимона или экстракт апельсина.
[0093] Примеры разбавителей включают в себя обычные вещества для разбавления, такие как вода, лактоза, маннит, глюкоза, сахароза, сульфат кальция, гидроксипропилцеллюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, вода, этанол, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, глицерин, крахмал, поливинилпирролидон и их смеси.
[0094] Примеры изотонических средств включают в себя глицерин, пропиленгликоль, хлорид натрия, хлорид калия, сорбит и маннит.
[0095] Примеры буферов включают в себя фосфорную кислоту, фосфаты, лимонную кислоту, уксусную кислоту и ε-аминокапроновую кислоту.
[0096] Примеры регуляторов рН включают в себя соляную кислоту, лимонную кислоту, фосфорную кислоту, уксусную кислоту, гидроксид натрия, гидроксид калия, борную кислоту, тетраборат натрия, карбонат натрия и бикарбонат натрия.
[0097] Примеры солюбилизаторов включают в себя Полисорбат 80, полиоксиэтилен гидрогенированное касторовое масло 60 и макрогол 4000.
[0098] Примеры загустителей и средств, способствующих диспергированию, включают в себя полимеры целлюлозы, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза или гидроксипропилцеллюлоза, поливиниловый спирт и поливинилпирролидон. Примеры стабилизаторов включают в себя этилендиаминтетрауксусную кислоту и эдетат натрия.
[0099] Примеры консервантов (антисептиков) включают в себя стандартную сорбиновую кислоту, сорбат калия, бензалкония хлорид, бензетония хлорид, метилпарагидроксибензоат, пропилпарагидроксибензоат и хлорбутанол, и эти консерванты также могут быть использованы в сочетании.
[0100] Другие подходящие добавки также могут быть использованы в соответствии с формой введения. Например, в том случае, когда соединение общей формулы (I) согласно настоящему изобретению или его фармакологически приемлемая соль находится в форме аэрозоля для трансназального или транстрахеального введения, в качестве пропеллента могут быть использованы диоксид углерода или хлорфторуглерод (CFC), такой как дихлордифторметан, трихлорфторметан или дихлортетрафторэтан.
[0101] Несмотря на то, что дозировка активного ингредиента фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению может варьировать в соответствии с условиями, такими как симптомы, возраст или масса тела пациента, она составляет 0,001 мг/кг (и предпочтительно 0,01 мг/кг) как нижний предел и 20 мг/кг (и предпочтительно 10 мг/кг) как верхний предел для каждого введения в случае перорального введения, или составляет 0,0001 мг/кг (и предпочтительно 0,0005 мг/кг) как нижний предел и 10 мг/кг (и предпочтительно 5 мг/кг) как верхний предел для каждого введения в случае парентерального введения, причем введение осуществляют от одного до шести раз в сутки взрослому в соответствии с симптомами.
[0102] Согласно конкретному варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению общей формулы (I), описанному в любом из упомянутых выше конкретных вариантов осуществления, или его фармакологически приемлемой соли для использования при лечении заболевания, которое можно предотвратить, облегчить и/или лечить посредством ингибирования VAP-1.
[0103] Согласно конкретному варианту осуществления, настоящее изобретение относится к использованию соединения общей формулы (I), описанного в любом из упомянутых выше конкретных вариантов осуществления, или его фармакологически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения заболевания, которое можно предотвратить, облегчить и/или лечить посредством ингибирования VAP-1.
[0104] Согласно конкретному варианту осуществления, настоящее изобретение относится к способу лечения заболевания, которое можно предотвратить, облегчить и/или лечить посредством ингибирования VAP-1, который включает введение терапевтически эффективного количества соединения общей формулы (I), описанного в любом из упомянутых выше конкретных вариантах осуществления, или его фармакологически приемлемой соли нуждающемуся в этом пациенту.
[0105] Согласно настоящему изобретению, термины «проведение лечения» заболевания или «лечение» заболевания включает (1) профилактику заболевания, или другими словами, недопущение начала клинических симптомов заболевания у субъекта, который даже имеющий возможность быть подвергнутым воздействию заболевания или имеющий склонность к заболеванию, не имеет или не демонстрирует симптомы заболевания, (2) супрессирование заболевания, или другими словами, супрессирование начала заболевания или его клинических симптомов или (3) облегчение заболевания, или другими словами, индуцирование временной или постоянной регрессии заболевания или его клинических симптомов.
[0106] Согласно настоящему изобретению, в случае введения субъекту, термин «терапевтически эффективное количество» относится к количеству соединения общей формулы (I) согласно настоящему изобретению, которое (i) лечит или предотвращает заболевание, (ii) облегчает, улучшает или устраняет один или несколько симптомов заболевания, или (iii) предотвращает или замедляет развитие одного или нескольких симптомов заболевания. Терапевтически эффективное количество варьирует в соответствии с типом используемого соединения общей формулы (I) согласно настоящему изобретению, клиническим состоянием подвергаемого лечению заболевания, тяжестью подвергаемого лечению заболевания, возрастом и общим состоянием здоровья субъекта, путем введения и формой, суждением лечащего врача или ветеринара, и другими факторами.
Примеры
[0107] Силикагель DIOL для колоночной хроматографии на силикагеле означает CHROMATOREX (торговое наименование) DIOL MB 100-40/75 производства Fuji Silysia Chemical Ltd.
[0108] Если не указано иное, то 1H-ЯМР выражают в химических сдвигах (δ) относительно тетраметилсилана в качестве внутреннего стандарта (0 м.д.), и константы взаимодействия (значения J) выражают в Гц. Спектры расщепления пиков указываются следующими сокращениями: с: синглет, д: дублет, т: триплет, кв: квартет, секст: секстет, септ: септет, ушир. с: уширенный синглет, м: мультиплет.
[0109] Сокращения, описанные в примерах и справочных примерах, характеризуются обычными значениями, которые обычно используются в области органической химии и фармации. Более определенно, сокращения должны пониматься квалифицированными специалистами следующим образом:
DMF: N,N-диметилформамид
DMSO: диметилсульфоксид
THF: тетрагидрофуран
CDI: 1,1’-карбонилдиимидазол
NMP: N-метилпирролидон
[0110] (Пример 1)
2-Фтор-3-[5-фтор-6-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиридин-3-ил]бензилкарбамимидоилкарбамат (соединение I-1)
К раствору 280 мг (0,914 ммоль) {2-фтор-3-[5-фтор-6-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиридин-3-ил]фенил}метанола, синтезированного тем же способом, что и описанный в справочном примере 6-1, в DMF (6 мл) добавляли навеску 300 мг CDI (1,85 ммоль), и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 4 часов. Затем, добавляли 331 мг (1,84 ммоль) гуанидинкарбоната, и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 16 часов. После завершения реакции, к реакционной смеси добавляли воду, и перемешивали смесь при комнатной температуре. Выпавшее в осадок твердое вещество собирали путем фильтрования. К твердому веществу добавляли этилацетат, смесь перемешивали при 60°C и фильтровали для сбора твердого вещества. Твердое вещество сушили в условиях пониженного давления с получением 262 мг (0,669 ммоль, выход 73%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 392 [M+1]+.
Спектр 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6+D2O) δ: 8,14-8,09 (м, 1H), 7,71-7,62 (м, 1H), 7,53-7,44 (м, 1H), 7,42-7,35 (м, 1H), 7,30-7,23 (м, 1H), 5,05 (с, 2H), 4,43-4,20 (м, 3H), 4,00-3,87 (м, 2H), 3,26 (с, 3H).
[0111] (Пример 2)
2-Фтор-3-{5-фтор-6-[3-(метокси-d3)азетидин-1-ил]пиридин-3-ил}бензилкарбамимидоилкарбамат (соединение I-2)
К раствору 308 мг (0,996 ммоль) (2-фтор-3-{5-фтор-6-[3-(метокси-d3)азетидин-1-ил]пиридин-3-ил}фенил)метанола, синтезированного тем же способом, что и описанный в справочном примере 6-2, в DMF (6 мл) добавляли навеску 330 мг CDI (2,04 ммоль), и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 3 часов. Затем, добавляли 368 мг (2,04 ммоль) гуанидинкарбоната, и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 20 часов. После завершения реакции, к реакционной смеси добавляли воду, и перемешивали смесь при комнатной температуре. Выпавшее в осадок твердое вещество собирали путем фильтрования. Твердое вещество сушили в условиях пониженного давления с получением 326 мг (0,827 ммоль, выход 83%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 395 [M+1]+.
Спектр 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6+D2O) δ: 8,15-8,09 (м, 1H), 7,70-7,61 (м, 1H), 7,51-7,44 (м, 1H), 7,42-7,35 (м, 1H), 7,30-7,24 (м, 1H), 5,05 (с, 2H), 4,37 -4,29 (м, 3H), 3,97-3,90 (м, 2H).
[0112] (Пример 3)
3-[6-(3-Этоксиазетидин-1-ил)-5-фторпиридин-3-ил]-2-фторбензилкарбамимидоилкарбамат (соединение I-3)
К раствору 328 мг (1,02 ммоль) {3-[6-(3-этоксиазетидин-1-ил)-5-фторпиридин-3-ил]-2-фторфенил}метанола, синтезированного тем же способом, что и описанный в справочном примере 6-3, в DMF (6 мл) добавляли навеску 335 мг CDI (2,07 ммоль), и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 5 часов. Затем, добавляли 369 мг (2,05 ммоль) гуанидинкарбоната, и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 27 часов. После завершения реакции, к реакционной смеси добавляли воду, и перемешивали смесь при комнатной температуре. Выпавшее в осадок твердое вещество собирали путем фильтрования. Твердое вещество сушили в условиях пониженного давления с получением 375 мг (0,925 ммоль, выход 90%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 406 [M+1]+.
Спектр 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6+D2O) δ: 8,13-8,09 (м, 1H), 7,70-7,62 (м, 1H), 7,51-7,44 (м, 1H), 7,42-7,36 (м, 1H), 7,31-7,23 (м, 1H), 5,06 (с, 2H), 4,50-4,40 (м, 1H), 4,37-4,29 (м, 2H), 3,98-3,89 (м, 2H), 3,46 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 1,15 (т, J=7,0 Гц, 3H).
[0113] (Пример 4)
2-Фтор-3-{5-фтор-6-[3-(2-фторэтокси)азетидин-1-ил]пиридин-3-ил}бензилкарбамимидоилкарбамат (соединение I-4)
К раствору 156 мг (0,461 ммоль) (2-фтор-3-{5-фтор-6-[3-(2-фторэтокси)азетидин-1-ил]пиридин-3-ил}фенил)метанола, синтезированного тем же способом, что и описанный в справочном примере 6-4, в DMF (8 мл) добавляли навеску 150 мг CDI (0,925 ммоль), и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем, добавляли 166 мг (0,921 ммоль) гуанидинкарбоната, и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 20 часов. После завершения реакции, к реакционной смеси добавляли воду, и перемешивали смесь при комнатной температуре. Выпавшее в осадок твердое вещество собирали путем фильтрования. Твердое вещество сушили в условиях пониженного давления с получением 170 мг (0,402 ммоль, выход 87%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 424 [M+1]+.
Спектр 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6+D2O) δ: 8,14-8,10 (м, 1H), 7,71-7,63 (м, 1H), 7,52-7,44 (м, 1H), 7,42-7,35 (м, 1H), 7,31-7,23 (м, 1H), 5,05 (с, 2H), 4,65-4,59 (м, 1H), 4,54-4,47 (м, 2H), 4,39-4,30 (м, 2H), 4,01-3,91 (м, 2H), 3,76-3,61 (м, 2H).
[0114] (Пример 5)
2-Фтор-3-[5-фтор-6-(3-пропоксиазетидин-1-ил)пиридин-3-ил]бензилкарбамимидоилкарбамат (соединение I-5)
К раствору 187 мг (0,559 ммоль) {2-фтор-3-[5-фтор-6-(3-пропоксиазетидин-1-ил)пиридин-3-ил]фенил}метанола, синтезированного тем же способом, что и описанный в справочном примере 6-5, в DMF (6 мл) добавляли навеску 181 мг CDI (1,12 ммоль), и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 3 часов. Затем, добавляли 202 мг (1,12 ммоль) гуанидинкарбоната, и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 16 часов. После завершения реакции, к реакционной смеси добавляли воду, и перемешивали смесь при комнатной температуре. Выпавшее в осадок твердое вещество собирали путем фильтрования. Твердое вещество сушили в условиях пониженного давления с получением 197 мг (0,470 ммоль, выход 84%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 420 [M+1]+.
Спектр 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6+D2O) δ: 8,13-8,09 (м, 1H), 7,71-7,62 (м, 1H), 7,52-7,44 (м, 1H), 7,43-7,35 (м, 1H), 7,31-7,23 (м, 1H), 5,06 (с, 2H), 4,47-4,41 (м, 1H), 4,36-4,30 (м, 2H), 3,95-3,90 (м, 2H), 3,36 (т, J=6,6 Гц, 2H), 1,59-1,48 (м, 2H), 0,89 (т, J=7,4 Гц, 3H).
[0115] (Пример 6)
2-Фтор-3-[5-фтор-6-(3-изопропоксиазетидин-1-ил)пиридин-3-ил]бензилкарбамимидоилкарбамат (соединение I-6)
К раствору 534 мг (1,60 ммоль) {2-фтор-3-[5-фтор-6-(3-изопропоксиазетидин-1-ил)пиридин-3-ил]фенил}метанола, синтезированного тем же способом, что и описанный в справочном примере 6-6, в DMF (8 мл) добавляли навеску 518 мг CDI (3,19 ммоль), и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем, добавляли 573 мг (3,18 ммоль) гуанидинкарбоната, и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 21 часов. После завершения реакции, к реакционной смеси добавляли воду, и перемешивали смесь при комнатной температуре. Выпавшее в осадок твердое вещество собирали путем фильтрования. Твердое вещество сушили в условиях пониженного давления с получением 524 мг (1,25 ммоль, выход 78%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 420 [M+1]+.
Спектр 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6+D2O) δ: 8,14-8,09 (м, 1H), 7,69-7,63 (м, 1H), 7,52-7,44 (м, 1H), 7,42-7,36 (м, 1H), 7,31-7,22 (м, 1H), 5,06 (с, 2H), 4,56-4,50 (м, 1H), 4,38-4,32 (м, 2H), 3,93-3,87 (м, 2H), 3,71-3,61 (м, 1H), 1,12 (д, J=6,1 Гц, 6H).
[0116] (Пример 7)
2-Фтор-3-(5-фтор-6-{3-[(тетрагидропиран-2-ил)окси]азетидин-1-ил}пиридин-3-ил)бензилкарбамимидоилкарбамат (соединение I-40)
К раствору 340 мг (0,903 ммоль) [2-фтор-3-(5-фтор-6-{3-[(тетрагидропиран-2-ил)окси]азетидин-1-ил}пиридин-3-ил)фенил]метанола, синтезированного тем же способом, что и описанный в справочном примере 6-7, в DMF (4 мл) добавляли навеску 330 мг CDI (2,04 ммоль), и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем, добавляли 330 мг (1,83 ммоль) гуанидинкарбоната, и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 16 часов. После завершения реакции, к реакционной смеси добавляли воду, и перемешивали смесь при комнатной температуре. Выпавшее в осадок твердое вещество собирали путем фильтрования. К твердому веществу добавляли толуол, смесь концентрировали в условиях пониженного давления и сушили в условиях пониженного давления с получением 317 мг (0,687 ммоль, выход 76%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Спектр 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6+D2O) δ: 8,15-8,09 (м, 1H), 7,71-7,62 (м, 1H), 7,52-7,45 (м, 1H), 7,43-7,35 (м, 1H), 7,32-7,23 (м, 1H), 5,06 (с, 2H), 4,71-4,63 (м, 2H), 4,40-4,29 (м, 2H), 4,03-3,96 (м, 2H), 3,86-3,74 (м, 1H), 3,49-3,43 (м, 1H), 1,85-1,39 (м, 6H).
[0117] (Пример 8)
2-Фтор-3-[5-фтор-6-(3-гидроксиазетидин-1-ил)пиридин-3-ил]бензилкарбамимидоилкарбамат (соединение I-12)
К суспензии 317 мг (0,687 ммоль) 2-фтор-3-(5-фтор-6-{3-[(тетрагидропиран-2-ил)окси]азетидин-1-ил}пиридин-3-ил)бензилкарбамимидоилкарбамата, синтезированного тем же способом, что и описанный в примере 7, в этаноле (6 мл) добавляли 1,40 мл (2,80 ммоль) 2н HCl в этаноле, и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 30 минут. После завершения реакции, добавляли 0,400 мл (2,87 ммоль) триэтиламина, и концентрировали смесь в условиях пониженного давления. Концентрированный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюирующий растворитель: дихлорэтан:метанол). Фракцию, содержащую указанное в заголовке соединение, концентрировали в условиях пониженного давления. К концентрированному остатку добавляли этилацетат, смесь перемешивали при комнатной температуре и фильтровали для сбора твердого вещества. Твердое вещество сушили в условиях пониженного давления с получением 187 мг (0,496 ммоль, выход 72%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 378 [M+1]+.
Спектр 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6+D2O) δ: 8,13-8,09 (м, 1H), 7,70-7,61 (м, 1H), 7,53-7,44 (м, 1H), 7,43-7,35 (м, 1H), 7,31-7,23 (м, 1H), 5,06 (с, 2H), 4,64-4,57 (м, 1H), 4,36-4,28 (м, 2H), 3,92-3,83 (м, 2H).
[0118] (Пример 9)
3-[6-(Азетидин-1-ил)-5-фторпиридин-3-ил]-2-фторбензилкарбамимидоилкарбамат (соединение I-13)
К раствору 257 мг (0,930 ммоль) {3-[6-(азетидин-1-ил)-5-фторпиридин-3-ил]-2-фторфенил}метанола, синтезированного тем же способом, что и описанный в справочном примере 6-8, в DMF (6 мл) добавляли навеску 302 мг CDI (1,86 ммоль), и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем, добавляли 335 мг (1,86 ммоль) гуанидинкарбоната, и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 20 часов. После завершения реакции, к реакционной смеси добавляли воду, и перемешивали смесь при комнатной температуре. Выпавшее в осадок твердое вещество собирали путем фильтрования. Твердое вещество сушили в условиях пониженного давления с получением 306 мг (0,847 ммоль, выход 91%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 362 [M+1]+.
Спектр 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6+D2O) δ: 8,12-8,08 (м, 1H), 7,67-7,59 (м, 1H), 7,52-7,44 (м, 1H), 7,42-7,34 (м, 1H), 7,30-7,21 (м, 1H), 5,05 (с, 2H), 4,20-4,01 (м, 4H), 2,45-2,24 (м, 2H).
[0119] (Пример 10)
2-Фтор-3-[5-фтор-6-(3-фторазетидин-1-ил)пиридин-3-ил]бензилкарбамимидоилкарбамат (соединение I-14)
К раствору 158 мг (0,537 ммоль) {2-фтор-3-[5-фтор-6-(3-фторазетидин-1-ил)пиридин-3-ил]фенил}метанола, синтезированного тем же способом, что и описанный в справочном примере 6-9, в DMF (6 мл) добавляли навеску 180 мг CDI (1,11 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем, добавляли 201 мг (1,12 ммоль) гуанидинкарбоната, и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 20 часов. После завершения реакции, к реакционной смеси добавляли воду, и перемешивали смесь при комнатной температуре. Выпавшее в осадок твердое вещество собирали путем фильтрования. Твердое вещество сушили в условиях пониженного давления с получением 182 мг (0,480 ммоль, выход 89%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 380 [M+1]+.
Спектр 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6+D2O) δ :8,18-8,12 (м, 1H), 7,76-7,66 (м, 1H), 7,53-7,45 (м, 1H), 7,43-7,36 (м, 1H), 7,31-7,24 (м, 1H), 5,69-5,36 (м, 1H), 5,06 (с, 2H), 4,55-4,36 (м, 2H), 4,26-4,09 (м, 2H).
[0120] (Пример 11)
3-[6-(3,3-Дифторазетидин-1-ил)-5-фторпиридин-3-ил]-2-фторбензилкарбамимидоилкарбамат (соединение I-18)
К раствору 157 мг (0,503 ммоль) (3-(6-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-5-фторпиридин-3-ил)-2-фторфенил)метанола, синтезированного тем же способом, что и описанный в справочном примере 6-10, в DMF (6 мл) добавляли навеску 163 мг CDI (1,01 ммоль), и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем, добавляли 181 мг (1,01 ммоль) гуанидинкарбоната, и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 20 часов. После завершения реакции, к реакционной смеси добавляли воду, и перемешивали смесь при комнатной температуре. Выпавшее в осадок твердое вещество собирали путем фильтрования. Твердое вещество сушили в условиях пониженного давления с получением 143 мг (0,360 ммоль, выход 72%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 398 [M+1]+.
Спектр 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6+D2O) δ: 8,23-8,15 (м, 1H), 7,81-7,75 (м, 1H), 7,54-7,46 (м, 1H), 7,45-7,37 (м, 1H), 7,32-7,25 (м, 1H), 5,06 (с, 2H), 4,66-4,43 (м, 4H).
[0121] (Пример 12)
2-Фтор-3-[5-фтор-6-(3-метилазетидин-1-ил)пиридин-3-ил]бензилкарбамимидоилкарбамат (соединение I-20)
К раствору 255 мг (0,878 ммоль) {2-фтор-3-[5-фтор-6-(3-метилазетидин-1-ил)пиридин-3-ил]фенил}метанола, синтезированного тем же способом, что и описанный в справочном примере 6-11, в DMF (6 мл) добавляли навеску 285 мг CDI (1,76 ммоль), и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем, добавляли 317 мг (1,76 ммоль) гуанидинкарбоната, и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 20 часов. После завершения реакции, к реакционной смеси добавляли воду, и перемешивали смесь при комнатной температуре. Затем, добавляли метиленхлорид, и перемешивали смесь при комнатной температуре. Выпавшее в осадок твердое вещество собирали путем фильтрования и сушили в условиях пониженного давления с получением 272 мг (0,725 ммоль, выход 82%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 376 [M+1]+.
Спектр 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6+D2O) δ: 8,12-8,07 (м, 1H), 7,66-7,58 (м, 1H), 7,51-7,34 (м, 1H), 7,41-7,34 (м, 1H), 7,29-7,21 (м, 1H), 5,05 (с, 2H), 4,34-4,15 (м, 2H), 3,81-3,63 (м, 2H), 2,88-2,78 (м, 1H), 1,25 (д, J=6,8 Гц, 3H).
[0122] (Пример 13)
3-[6-(3,3-Диметилазетидин-1-ил)-5-фторпиридин-3-ил]-2-фторбензилкарбамимидоилкарбамат (соединение I-26)
К раствору 262 мг (0,861 ммоль) {3-[6-(3,3-диметилазетидин-1-ил)-5-фторпиридин-3-ил]-2-фторфенил}метанола, синтезированного тем же способом, что и описанный в справочном примере 6-12, в DMF (6 мл) добавляли навеску 279 мг CDI (1,72 ммоль), и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем, добавляли 310 мг (1,72 ммоль) гуанидинкарбоната, и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 20 часов. После завершения реакции, к реакционной смеси добавляли воду, и проводили экстрагирование метиленхлоридом. Органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом натрия. Смесь фильтровали, и концентрировали фильтрат в условиях пониженного давления. Концентрированный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (силикагель DIOL, элюирующий растворитель: гексан:этилацетат) с получением 255 мг (0,655 ммоль, выход 76%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 390 [M+1]+.
Спектр 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6+D2O) δ: 8,11-8,07 (м, 1H), 7,65-7,59 (м, 1H), 7,50-7,44 (м, 1H), 7,42-7,35 (м, 1H), 7,30-7,23 (м, 1H), 5,05 (с, 2H), 3,86-3,79 (м, 4H), 1,30 (с, 6H).
[0123] (Пример 14)
2-Фтор-3-(5-фтор-6-{3-метил-3-[(тетрагидропиран-2-ил)окси]азетидин-1-ил}пиридин-3-ил)бензилкарбамимидоилкарбамат (соединение I-41)
К раствору 338 мг (0,866 ммоль) [2-фтор-3-(5-фтор-6-{3-метил-3-[(тетрагидропиран-2-ил)окси]азетидин-1-ил}пиридин-3-ил)фенил]метанола, синтезированного тем же способом, что и описанный в справочном примере 6-13, в DMF (6 мл) добавляли навеску 281 мг CDI (1,73 ммоль), и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем, добавляли 313 мг (1,74 ммоль) гуанидинкарбоната, и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 20 часов. После завершения реакции, к реакционной смеси добавляли воду, и перемешивали смесь при комнатной температуре. Выпавшее в осадок твердое вещество собирали путем фильтрования. Твердое вещество сушили в условиях пониженного давления с получением 311 мг (0,654 ммоль, выход 76%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Спектр 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6+D2O) δ: 8,15-8,08 (м, 1H), 7,72-7,63 (м, 1H), 7,52-7,44 (м, 1H), 7,43-7,35 (м, 1H), 7,31-7,23 (м, 1H), 5,12-5,01 (м, 2H), 4,90-4,81 (м, 1H), 4,22-4,08 (м, 2H), 4,05-3,92 (м, 2H), 3,89-3,79 (м, 1H), 3,60-3,45 (м, 1H), 1,90-1,35 (м, 9H).
[0124] (Пример 15)
2-Фтор-3-[5-фтор-6-(3-гидрокси-3-метилазетидин-1-ил)пиридин-3-ил]бензилкарбамимидоилкарбамат (соединение I-30)
К суспензии 311 мг (0,654 ммоль) 2-фтор-3-(5-фтор-6-{3-метил-3-[(тетрагидропиран-2-ил)окси]азетидин-1-ил}пиридин-3-ил)бензилкарбамимидоилкарбамата, синтезированного тем же способом, что и описанный в примере 14, в этаноле (4 мл) при 0°C добавляли 1,6 мл (3,20 ммоль) 2н HCl в этаноле, и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 2 часов. После завершения реакции, добавляли 0,55 мл (3,95 ммоль) триэтиламина и воду, и перемешивали смесь. Выпавшее в осадок твердое вещество собирали путем фильтрования и сушили в условиях пониженного давления с получением 211 мг (0,539 ммоль, выход 82%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 392 [M+1]+.
Спектр 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6+D2O) δ: 8,13-8,08 (м, 1H), 7,69-7,61 (м, 1H), 7,51-7,44 (м, 1H), 7,42-7,35 (м, 1H), 7,29-7,22 (м, 1H), 5,06 (с, 2H), 4,09-3,85 (м, 4H), 1,47 (с, 3H).
[0125] (Пример 16)
2-Фтор-3-[5-фтор-6-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)пиридин-3-ил]бензилкарбамимидоилкарбамат (соединение I-42)
К раствору 102 мг (0,320 ммоль) {2-фтор-3-[5-фтор-6-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)пиридин-3-ил]фенил}метанола, синтезированного тем же способом, что и описанный в справочном примере 6-14, в DMF (6 мл) добавляли навеску 104 мг CDI (0,641 ммоль), и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем, добавляли 115 мг (0,638 ммоль) гуанидинкарбоната, и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 20 часов. После завершения реакции, к реакционной смеси добавляли воду, и перемешивали смесь при комнатной температуре. Выпавшее в осадок твердое вещество собирали путем фильтрования. Твердое вещество сушили в условиях пониженного давления с получением 102 мг (0,253 ммоль, выход 79%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 404 [M+1]+.
Спектр 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6+D2O) δ: 8,13-8,09 (м, 1H), 7,70-7,61 (м, 1H), 7,51-7,43 (м, 1H), 7,43-7,35 (м, 1H), 7,31-7,21 (м, 1H), 5,05 (с, 2H), 4,74 (с, 4H), 4,34-4,26 (м, 4H).
[0126] (Справочный пример 1)
1-(5-Бром-3-фторпиридин-2-ил)азетидин-3-ол (эталонное соединение 1)
К раствору 7,56 г (39,0 ммоль) 5-бром-2,3-дифторпиридина и 5,00 г (45,6 моль) азетидин-3-ола гидрохлорида в этаноле (70 мл) добавляли триэтиламин (14 мл, 100 моль), и перемешивали смесь при 55°C в течение 3 часов. После завершения реакции, к реакционной смеси добавляли 70 мл воды. Смесь концентрировали в условиях пониженного давления приблизительно до половины объема растворителя, после чего перемешивали при комнатной температуре. Выпавшее в осадок твердое вещество собирали путем фильтрования и сушили в условиях пониженного давления с получением 8,06 г (32,6 моль, выход 84%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Спектр 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 8,03-8,00 (м, 1H), 7,81-7,76 (м, 1H), 5,69 (д, J=6,4 Гц, 1H), 4,67-4,48 (м, 1H), 4,34-4,16 (м, 2H), 3,86-3,68 (м, 2H).
[0127] (Справочный пример 2-1)
5-Бром-3-фтор-2-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиридин (эталонное соединение 2-1)
К раствору 300 мг (1,21 ммоль) 1-(5-бром-3-фторпиридин-2-ил)азетидин-3-ола, синтезированного тем же способом, что и описанный в справочном примере 1, в DMF (6 мл) при 0°C порциями добавляли 91 мг (2,09 ммоль) 55% гидрида натрия, и перемешивали смесь при 0°C в течение 30 минут. Затем, при 0°C добавляли 0,15 мл (2,40 ммоль) йодметана, и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 часа. После завершения реакции, к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, и проводили экстрагирование этилацетатом. Органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом натрия. Смесь фильтровали, и концентрировали фильтрат в условиях пониженного давления. Концентрированный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюирующий растворитель: гексан:этилацетат) с получением 297 мг (1,14 ммоль, выход 94%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Спектр 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 8,04-7,99 (м, 1H), 7,83-7,76 (м, 1H), 4,45-4,12 (м, 3H), 3,95-3,77 (м,2H), 3,24 (с, 3H).
[0128] (Справочный пример 2-2)
5-Бром-3-фтор-2-[3-(метокси-d3)азетидин-1-ил]пиридин (эталонное соединение 2-2)
Указанное в заголовке соединение (выход 93%) получали в виде белого твердого вещества путем осуществления взаимодействия в соответствии со способом, описанным в справочном примере 2-1, за исключением того, что йодметан заменяли йодметаном-d3.
Масс-спектр (ESI, m/z): 264,266 [M+1]+.
Спектр 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 8,06-7,99 (м, 1H), 7,83-7,76 (м, 1H), 4,36-4,20 (м, 3H), 3,91-3,83 (м, 2H).
[0129] (Справочный пример 2-3)
5-Бром-2-(3-этоксиазетидин-1-ил)-3-фторпиридин (эталонное соединение 2-3)
Указанное в заголовке соединение (выход 91%) получали в виде белого твердого вещества путем осуществления взаимодействия в соответствии со способом, описанным в справочном примере 2-1, за исключением того, что йодметан заменяли йодэтаном.
Масс-спектр (ESI, m/z): 275,277 [M+1]+.
Спектр 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 8,03-8,01 (м, 1H), 7,82-7,77 (м, 1H), 4,45-4,35 (м, 1H), 4,30-4,21 (м, 2H), 3,91-3,81 (м, 2H), 3,44 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 1,13 (т, J=7,0 Гц, 3H).
[0130] (Справочный пример 2-4)
5-Бром-2-(3-этоксиазетидин-1-ил)-3-фторпиридин (эталонное соединение 2-4)
Указанное в заголовке соединение (выход 47%) получали в виде желтого масла путем осуществления взаимодействия в соответствии со способом, описанным в справочном примере 2-1, за исключением того, что йодметан заменяли 2-фторэтилметансульфонатом, синтезированным тем же способом, что и описанный в справочном примере 7.
Масс-спектр (ESI, m/z): 293,295 [M+1]+.
Спектр 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 8,04-8,01 (м, 1H), 7,84-7,78 (м, 1H), 4,64-4,57 (м, 1H), 4,52-4,44 (м, 2H), 4,32-4,20 (м, 2H), 3,94-3,83 (м, 2H), 3,74-3,58 (м, 2H).
[0131] (Справочный пример 2-5)
5-Бром-3-фтор-2-(3-пропоксиазетидин-1-ил)пиридин (эталонное соединение 2-5)
Указанное в заголовке соединение (выход 53%) получали в виде бесцветного масла путем осуществления взаимодействия в соответствии со способом, описанным в справочном примере 2-1, за исключением того, что йодметан заменяли йодпропаном.
Масс-спектр (ESI, m/z): 289,291 [M+1]+.
Спектр 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 8,04-8,00 (м, 1H), 7,84-7,76 (м, 1H), 4,46-4,35 (м, 1H), 4,31-4,21 (м, 2H), 3,89-3,82 (м, 2H), 3,37-3,28 (м, 2H), 1,52 (секст, J=7,3 Гц, 2H), 0,88 (т, J=7,3 Гц, 3H).
[0132] (Справочный пример 3)
[(3-Бром-2-фторбензил)окси](трет-бутил)диметилсилан (эталонное соединение 3)
К раствору 25 г (0,12 моль) (3-бром-2-фторфенил)метанола в THF (200 мл) добавляли навеску 22 г (трет-бутил)диметилсилил-хлорида (0,15 моль) и навеску 14 г имидазола (0,21 моль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов и оставляли отстаиваться при комнатной температуре в течение 2 суток. После завершения реакции, к реакционной смеси добавляли воду и проводили экстрагирование этилацетатом. Органический слой промывали водой, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления. Концентрированный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюирующий растворитель: гексан:этилацетат) с получением 35 г (0,11 моль, выход 92%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
Масс-спектр (CI, m/z): 319,321 [M+1]+.
Спектр 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 7,65-7,59 (м, 1H), 7,48-7,42 (м, 1H), 7,22-7,15 (м, 1H), 4,78 (с, 2H), 0,90 (с, 9H), 0,09 (с, 6H).
[0133] (Справочный пример 4)
трет-Бутил{[2-фтор-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензил]окси}диметилсилан (эталонное соединение 4)
Раствор 14,4 г (45,0 ммоль) [(3-бром-2-фторбензил)окси]-(трет-бутил)диметилсилана, синтезированного тем же способом, что и описанный в справочном примере 3, 12,6 г (49,6 ммоль) бис(пинаколато)диборана и 6,00 г (61,1 ммоль) ацетата калия в 1,4-диоксане (100 мл) дегазировали и продували азотом. Затем, добавляли 1,84 г (2,25 ммоль) дихлорида [1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия (II). Под струей аргона, смесь перемешивали при 100°C в течение 20 часов. После завершения реакции, реакционную смесь фильтровали через Celite. Добавляли воду, и проводили экстрагирование этилацетатом. Органический слой промывали водой, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления. Концентрированный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюирующий растворитель: гексан:этилацетат) с получением 9,64 г (26,3 ммоль, выход 43%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого масла.
Масс-спектр (CI, m/z): 367 [M+1]+.
Спектр 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 7,60-7,52 (м, 2H), 7,25-7,17 (м, 1H), 4,74 (с, 2H), 1,29 (с, 12H), 0,90 (с, 9H), 0,09 (с, 6H).
[0134] (Справочный пример 5-1)
5-(3-{[(трет-Бутилдиметилсилил)окси]метил}-2-фторфенил)-3-фтор-2-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиридин (эталонное соединение 5-1)
Суспензию 297 мг (1,14 ммоль) 5-бром-3-фтор-2-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиридина, синтезированного тем же способом, что и описанный в справочном примере 2-1, 420 мг (1,15 ммоль) трет-бутил{[2-фтор-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензил]окси}диметилсилана, синтезированного тем же способом, что и описанный в справочном примере 4, и 1,45 мл (2,90 ммоль) 2 M водного раствора карбоната натрия в 1,2-диметоксиэтане (10 мл) дегазировали и продували азотом. Затем, добавляли 131 мг (0,113 ммоль) тетракис(трифенилфосфин)палладия(0). Под струей аргона, смесь перемешивали при 80°C в течение 3 часов. После завершения реакции, к реакционной смеси добавляли воду, и проводили экстрагирование этилацетатом. Органический слой промывали водой, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления. Концентрированный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюирующий растворитель: гексан:этилацетат) с получением 399 мг (0,949 ммоль, выход 83%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.
Масс-спектр (ESI, m/z): 421 [M+1]+.
Спектр 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 8,14-8,09 (м, 1H), 7,69-7,61 (м, 1H), 7,49-7,38 (м, 2H), 7,32-7,23 (м, 1H), 4,80 (с, 2H), 4,39-4,28 (м, 3H), 3,97-3,89 (м, 2H), 3,26 (с, 3H), 0,91 (с, 9H), 0,11 (с, 6H).
[0135] (Справочный пример 5-2)
5-(3-{[(трет-Бутилдиметилсилил)окси]метил}-2-фторфенил)-3-фтор-2-[3-(метокси-d3)азетидин-1-ил]пиридин (эталонное соединение 5-2)
Суспензию 298 мг (1,13 ммоль) 5-бром-3-фтор-2-[3-(метокси-d3)азетидин-1-ил]пиридина, синтезированного тем же способом, что и описанный в справочном примере 2-2, 480 мг (1,31 ммоль) трет-бутил{[2-фтор-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензил]окси}диметилсилана, синтезированного тем же способом, что и описанный в справочном примере 4, и 355 мг (3,35 ммоль) карбоната натрия в 1,4-диоксане (15 мл) и воде (7 мл) дегазировали и продували азотом. Затем, добавляли 67 мг (0,058 ммоль) тетракис(трифенилфосфин)палладия(0). Под струей аргона, смесь перемешивали при 80°C в течение 4 часов. После завершения реакции, к реакционной смеси добавляли воду, и проводили экстрагирование этилацетатом. Органический слой промывали водой, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления. Концентрированный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюирующий растворитель: гексан:этилацетат) с получением 464 мг (1,10 ммоль, выход 97%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
Масс-спектр (ESI, m/z): 424 [M+1]+.
Спектр 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 8,13-8,09 (м, 1H), 7,70-7,61 (м, 1H), 7,48-7,39 (м, 2H), 7,31-7,25 (м, 1H), 4,80 (с, 2H), 4,37-4,28 (м, 3H), 3,98-3,89 (м, 2H), 0,91 (с, 9H), 0,11 (с, 6H).
[0136] (Справочный пример 5-3)
5-(3-{[(трет-Бутилдиметилсилил)окси]метил}-2-фторфенил)-2-(3-этоксиазетидин-1-ил)-3-фторпиридин (эталонное соединение 5-3)
Указанное в заголовке соединение (выход 98%) получали в виде бесцветного масла путем осуществления взаимодействия в соответствии со способом, описанным в справочном примере 5-2, за исключением того, что 5-бром-3-фтор-2-[3-(метокси-d3)азетидин-1-ил]пиридин заменяли 5-бром-2-(3-этоксиазетидин-1-ил)-3-фторпиридином, синтезированным тем же способом, что и описанный в справочном примере 2-3.
Масс-спектр (ESI, m/z): 435 [M+1]+.
Спектр 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 8,13-8,09 (м, 1H), 7,69-7,61 (м, 1H), 7,50-7,39 (м, 2H), 7,32-7,24 (м, 1H), 4,80 (с, 2H), 4,48-4,39 (м, 1H), 4,37-4,28 (м, 2H), 3,98-3,87 (м, 2H), 3,46 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 1,15 (т, J=7,0 Гц, 3H), 0,91 (с, 9H), 0,11 (с, 6H).
[0137] (Справочный пример 5-4)
5-(3-{[(трет-Бутилдиметилсилил)окси]метил}-2-фторфенил)-3-фтор-2-[3-(2-фторэтокси)азетидин-1-ил]пиридин (эталонное соединение 5-4)
Указанное в заголовке соединение (выход 86%) получали в виде бесцветного масла путем осуществления взаимодействия в соответствии со способом, описанным в справочном примере 5-2, за исключением того, что 5-бром-3-фтор-2-[3-(метокси-d3)азетидин-1-ил]пиридин заменяли 5-бром-2-(3-этоксиазетидин-1-ил)-3-фторпиридином, синтезированным тем же способом, что и описанный в справочном примере 2-4.
Масс-спектр (ESI, m/z): 453 [M+1]+.
Спектр 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 8,16-8,09 (м, 1H), 7,71-7,61 (м, 1H), 7,51-7,40 (м, 2H), 7,33-7,23 (м, 1H), 4,80 (с, 2H), 4,64-4,59 (м, 1H), 4,55-4,46 (м, 2H), 4,38-4,28 (м, 2H), 3,99-3,92 (м, 2H), 3,76-3,60 (м, 2H), 0,91 (с, 9H), 0,11 (с, 6H).
[0138] (Справочный пример 5-5)
5-(3-{[(трет-Бутилдиметилсилил)окси]метил}-2-фторфенил)-3-фтор-2-(3-пропоксиазетидин-1-ил)пиридин (эталонное соединение 5-5)
Указанное в заголовке соединение (выход 91%) получали в виде бесцветного масла путем осуществления взаимодействия в соответствии со способом, описанным в справочном примере 5-2, за исключением того, что 5-бром-3-фтор-2-[3-(метокси-d3)азетидин-1-ил]пиридин заменяли 5-бром-3-фтор-2-(3-пропоксиазетидин-1-ил)пиридином, синтезированным тем же способом, что и описанный в справочном примере 2-5.
Масс-спектр (ESI, m/z): 449 [M+1]+.
Спектр 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 8,14-8,09 (м, 1H), 7,69-7,61 (м, 1H), 7,47-7,40 (м, 2H), 7,32-7,24 (м, 1H), 4,80 (с, 2H), 4,47-4,38 (м, 1H), 4,36-4,27 (м, 2H), 3,97-3,86 (м, 2H), 3,39-3,28 (м, 2H), 1,54 (секст, J=7,1 Гц, 2H), 0,93-0,86 (м, 12H), 0,11 (с, 6H).
[0139] (Справочный пример 5-6)
5-(3-{[(трет-Бутилдиметилсилил)окси]метил}-2-фторфенил)-3-фтор-2-(3-изопропоксиазетидин-1-ил)пиридин (эталонное соединение 5-6)
Указанное в заголовке соединение (выход 96%) получали в виде бесцветного масла путем осуществления взаимодействия в соответствии со способом, описанным в справочном примере 5-2, за исключением того, что 5-бром-3-фтор-2-[3-(метокси-d3)азетидин-1-ил]пиридин заменяли 5-бром-3-фтор-2-(3-изопропоксиазетидин-1-ил)пиридином, синтезированным тем же способом, что и описанный в справочном примере 8.
Масс-спектр (ESI, m/z): 449 [M+1]+.
Спектр 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 8,13-8,09 (м, 1H), 7,70-7,61 (м, 1H), 7,49-7,39 (м, 2H), 7,32-7,24 (м, 1H), 4,80 (с, 2H), 4,57-4,47 (м, 1H), 4,38-4,30 (м, 2H), 3,94-3,84 (м, 2H), 3,65 (септ, J=6,1 Гц, 1H), 1,11 (д, J=6,1 Гц, 6H), 0,91 (с, 9H), 0,11 (с, 6H).
[0140] (Справочный пример 5-7)
5-(3-{[(трет-Бутилдиметилсилил)окси]метил}-2-фторфенил)-3-фтор-2-{3-[(тетрагидропиран-2-ил)окси]азетидин-1-ил}пиридин (эталонное соединение 5-7)
Указанное в заголовке соединение (количественный выход) получали в виде светло-желтого масла путем осуществления взаимодействия в соответствии со способом, описанным в справочном примере 5-1, за исключением того, что 5-бром-3-фтор-2-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиридин заменяли 5-бром-3-фтор-2-{3-[(тетрагидропиран-2-ил)окси]азетидин-1-ил}пиридином, синтезированным тем же способом, что и описанный в справочном примере 9.
Спектр 1H-ЯМР (400 МГц,CDCl3) δ: 8,15-8,08 (м, 1H), 7,51-7,43 (м, 1H), 7,43-7,35 (м, 1H), 7,31-7,23 (м, 1H), 7,23-7,14 (м, 1H), 4,88-4,82 (м, 2H), 4,76-4,65 (м, 2H), 4,48-4,38 (м, 2H), 4,21-4,07 (м, 2H), 3,96-3,82 (м, 1H), 3,61-3,48 (м, 1H), 1,94-1,42 (м, 6H), 0,96 (с, 9H), 0,13 (с, 6H).
[0141] (Справочный пример 5-8)
2-(Азетидин-1-ил)-5-(3-{[(трет-бутилдиметилсилил)окси]-метил}-2-фторфенил)-3-фторпиридин (эталонное соединение 5-8)
Указанное в заголовке соединение (выход 71%) получали в виде белого твердого вещества путем осуществления взаимодействия в соответствии со способом, описанным в справочном примере 5-2, за исключением того, что 5-бром-3-фтор-2-[3-(метокси-d3)азетидин-1-ил]пиридин заменяли 2-(азетидин-1-ил)-5-бром-3-фторпиридином, синтезированным тем же способом, что и описанный в справочном примере 10-1.
Масс-спектр (ESI, m/z): 391 [M+1]+.
Спектр 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ :8,14-8,07 (м, 1H), 7,67-7,58 (м, 1H), 7,50-7,39 (м, 2H), 7,31-7,23 (м, 1H), 4,80 (с, 2H), 4,22-4,06 (м, 4H), 2,43-2,24 (м, 2H), 0,91 (с, 9H), 0,11 (с, 6H).
[0142] (Справочный пример 5-9)
5-(3-{[(трет-Бутилдиметилсилил)окси]метил}-2-фторфенил)-3-фтор-2-(3-фторазетидин-1-ил)пиридин (эталонное соединение 5-9)
Указанное в заголовке соединение (выход 63%) получали в виде светло-желтого масла путем осуществления взаимодействия в соответствии со способом, описанным в справочном примере 5-2, за исключением того, что 5-бром-3-фтор-2-[3-(метокси-d3)азетидин-1-ил]пиридин заменяли 5-бром-3-фтор-2-(3-фторазетидин-1-ил)пиридином, синтезированным тем же способом, что и описанный в справочном примере 11-1.
Масс-спектр (ESI, m/z): 409 [M+1]+.
Спектр 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 8,17-8,11 (м, 1H), 7,72-7,66 (м, 1H), 7,50-7,40 (м, 2H), 7,33-7,25 (м, 1H), 5,71-5,38 (м, 1H), 4,81 (с, 2H), 4,56-4,37 (м, 2H), 4,27-4,11 (м, 2H), 0,91 (с, 9H), 0,11 (с, 6H).
[0143] (Справочный пример 5-10)
5-(3-{[(трет-Бутилдиметилсилил)окси]метил}-2-фторфенил)-2-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-3-фторпиридин (эталонное соединение 5-10)
Указанное в заголовке соединение (выход 75%) получали в виде светло-желтого масла путем осуществления взаимодействия в соответствии со способом, описанным в справочном примере 5-2, за исключением того, что 5-бром-3-фтор-2-[3-(метокси-d3)азетидин-1-ил]пиридин заменяли 5-бром-2-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-3-фторпиридином, синтезированным тем же способом, что и описанный в справочном примере 11-2.
[0144] (Справочный пример 5-11)
5-(3-{[(трет-Бутилдиметилсилил)окси]метил}-2-фторфенил)-3-фтор-2-(3-метилазетидин-1-ил)пиридин (эталонное соединение 5-11)
Указанное в заголовке соединение (выход 86%) получали в виде светло-желтого масла путем осуществления взаимодействия в соответствии со способом, описанным в справочном примере 5-2, за исключением того, что 5-бром-3-фтор-2-[3-(метокси-d3)азетидин-1-ил]пиридин заменяли 5-бром-3-фтор-2-(3-метилазетидин-1-ил)пиридином, синтезированным тем же способом, что и описанный в справочном примере 10-2.
Масс-спектр (ESI, m/z): 405 [M+1]+.
Спектр 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 8,12-8,08 (м, 1H), 7,65-7,58 (м, 1H), 7,48-7,39 (м, 2H), 7,31-7,24 (м, 1H), 4,80 (с, 2H), 4,28-4,20 (м, 2H), 3,74-3,67 (м, 2H), 2,88-2,77 (м, 1H), 1,25 (д, J=6,8 Гц, 3H), 0,91 (с, 9H), 0,11 (с, 6H).
[0145] (Справочный пример 5-12)
5-(3-{[(трет-Бутилдиметилсилил)окси]метил}-2-фторфенил)-2-(3,3-диметилазетидин-1-ил)-3-фторпиридин (эталонное соединение 5-12)
Указанное в заголовке соединение (выход 75%) получали в виде светло-желтого масла путем осуществления взаимодействия в соответствии со способом, описанным в справочном примере 5-2, за исключением того, что 5-бром-3-фтор-2-[3-(метокси-d3)азетидин-1-ил]пиридин заменяли 5-бром-2-(3,3-диметилазетидин-1-ил)-3-фторпиридином, синтезированным тем же способом, что и описанный в справочном примере 10-3.
Масс-спектр (ESI, m/z): 419 [M+1]+.
Спектр 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 8,13-8,06 (м, 1H), 7,65-7,56 (м, 1H), 7,48-7,38 (м, 2H), 7,34-7,22 (м, 1H), 4,80 (с, 2H), 3,85-3,79 (м, 4H), 1,30 (с, 6H), 0,91 (с, 9H), 0,11 (с, 6H).
[0146] (Справочный пример 5-13)
5-(3-{[(трет-Бутилдиметилсилил)окси]метил}-2-фторфенил)-3-фтор-2-{3-метил-3-[(тетрагидропиран-2-ил)окси]азетидин-1-ил}пиридин (эталонное соединение 5-13)
Указанное в заголовке соединение (выход 90%) получали в виде светло-желтого масла путем осуществления взаимодействия в соответствии со способом, описанным в справочном примере 5-2, за исключением того, что 5-бром-3-фтор-2-[3-(метокси-d3)азетидин-1-ил]пиридин заменяли 5-бром-3-фтор-2-{3-метил-3-[(тетрагидропиран-2-ил)окси]азетидин-1-ил}пиридином, синтезированным тем же способом, что и описанный в справочном примере 14.
Масс-спектр (ESI, m/z): 505 [M+1]+.
Спектр 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 8,17-8,07 (м, 1H), 7,70-7,60 (м, 1H), 7,51-7,39 (м, 2H), 7,33-7,22 (м, 1H), 4,87-4,83 (м, 1H), 4,80 (с, 2H), 4,20-4,07 (м, 2H), 4,01-3,91 (м, 2H), 3,89-3,80 (м, 1H), 3,50-3,40 (м, 1H), 1,89-1,27 (м, 9H), 0,91 (с, 9H), 0,11 (с, 6H).
[0147] (Справочный пример 5-14)
6-[5-(3-{[(трет-Бутилдиметилсилил)окси]метил}-2-фторфенил)-3-фторпиридин-2-ил]-2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан (эталонное соединение 5-14)
Указанное в заголовке соединение (выход 71%) получали в виде светло-желтого масла путем осуществления взаимодействия в соответствии со способом, описанным в справочном примере 5-2, за исключением того, что 5-бром-3-фтор-2-[3-(метокси-d3)азетидин-1-ил]пиридин заменяли 6-(5-бром-3-фторпиридин-2-ил)-2-окса-6-азаспиро[3.3]гептаном, синтезированным тем же способом, что и описанный в справочном примере 10-4.
Масс-спектр (ESI, m/z): 433 [M+1]+.
Спектр 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 8,13-8,09 (м, 1H), 7,68-7,61 (м, 1H), 7,48-7,40 (м, 2H), 7,31-7,24 (м, 1H), 4,80 (с, 2H), 4,73 (с, 4H), 4,32-4,26 (м, 4H), 0,91 (с, 9H), 0,10 (с, 6H).
[0148] (Справочный пример 6-1)
{2-Фтор-3-[5-фтор-6-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиридин-3-ил]фенил}метанол (эталонное соединение 6-1)
К раствору 399 мг (0,949 ммоль) 5-(3-{[(трет-бутилдиметилсилил)окси]метил}-2-фторфенил)-3-фтор-2-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиридина, синтезированного тем же способом, что и описанный в справочном примере 5-1, в THF (8 мл) добавляли 1,2 мл (1,2 ммоль) 1 M раствора тетрабутиламмония фторида в THF, и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 2 часов. После завершения реакции, реакционную смесь концентрировали в условиях пониженного давления. Концентрированный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюирующий растворитель: гексан:этилацетат) с получением 280 мг (0,914 ммоль, выход 96%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Спектр 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 8,14-8,08 (м, 1H), 7,70-7,62 (м, 1H), 7,50-7,37 (м, 2H), 7,30-7,22 (м, 1H), 5,32 (т, J=5,7 Гц, 1H), 4,60 (д, J=5,7 Гц, 2H), 4,39-4,24 (м, 3H), 3,98-3,89 (м, 2H), 3,26 (с, 3H).
[0149] (Справочный пример 6-2)
(2-Фтор-3-{5-фтор-6-[3-(метокси-d3)азетидин-1-ил]пиридин-3-ил}фенил)метанол (эталонное соединение 6-2)
Указанное в заголовке соединение (выход 91%) получали в виде белого твердого вещества путем осуществления взаимодействия в соответствии со способом, описанным в справочном примере 6-1, за исключением того, что 5-(3-{[(трет-бутилдиметилсилил)окси]-метил}-2-фторфенил)-3-фтор-2-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиридин заменяли 5-(3-{[(трет-бутилдиметилсилил)окси]метил}-2-фторфенил)-3-фтор-2-[3-(метокси-d3)азетидин-1-ил]пиридином, синтезированным тем же способом, что и описанный в справочном примере 5-2.
Масс-спектр (ESI, m/z): 310 [M+1]+.
Спектр 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 8,15-8,08 (м, 1H), 7,71-7,60 (м, 1H), 7,49-7,38 (м, 2H), 7,30-7,21 (м, 1H), 5,32 (т, J=4,8 Гц, 1H), 4,60 (д, J=4,8 Гц, 2H), 4,40-4,24 (м, 3H), 3,99-3,87 (м, 2H).
[0150] (Справочный пример 6-3)
{3-[6-(3-Этоксиазетидин-1-ил)-5-фторпиридин-3-ил]-2-фторфенил}метанол (эталонное соединение 6-3)
Указанное в заголовке соединение (выход 94%) получали в виде бесцветного масла путем осуществления взаимодействия в соответствии со способом, описанным в справочном примере 6-1, за исключением того, что 5-(3-{[(трет-бутилдиметилсилил)окси]-метил}-2-фторфенил)-3-фтор-2-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиридин заменяли 5-(3-{[(трет-бутилдиметилсилил)окси]метил}-2-фторфенил)-2-(3-этоксиазетидин-1-ил)-3-фторпиридином, синтезированным тем же способом, что и описанный в справочном примере 5-3.
Масс-спектр (ESI, m/z): 321 [M+1]+.
Спектр 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 8,13-8,09 (м, 1H), 7,70-7,62 (м, 1H), 7,50-7,37 (м, 2H), 7,29-7,22 (м, 1H), 5,33 (ушир. с, 1H), 4,60 (ушир. с, 2H), 4,47-4,39 (м, 1H), 4,37-4,28 (м, 2H), 3,98-3,85 (м, 2H), 3,46 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 1,15 (т, J=7,0 Гц, 3H).
[0151] (Справочный пример 6-4)
(2-Фтор-3-{5-фтор-6-[3-(2-фторэтокси)азетидин-1-ил]пиридин-3-ил}фенил)метанол (эталонное соединение 6-4)
Указанное в заголовке соединение (выход 94%) получали в виде бесцветного масла путем осуществления взаимодействия в соответствии со способом, описанным в справочном примере 6-1, за исключением того, что 5-(3-{[(трет-бутилдиметилсилил)окси]-метил}-2-фторфенил)-3-фтор-2-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиридин заменяли 5-(3-{[(трет-бутилдиметилсилил)окси]метил}-2-фторфенил)-3-фтор-2-[3-(2-фторэтокси)азетидин-1-ил]пиридином, синтезированным тем же способом, что и описанный в справочном примере 5-4.
Масс-спектр (ESI, m/z): 339 [M+1]+.
Спектр 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 8,13-8,11 (м, 1H), 7,70-7,62 (м, 1H), 7,51-7,38 (м, 2H), 7,31-7,22 (м, 1H), 5,34 (т, J=5,3 Гц, 1H), 4,66-4,56 (м, 3H), 4,55-4,47 (м, 2H), 4,38-4,29 (м, 2H), 3,99-3,91 (м, 2H), 3,76-3,61 (м, 2H).
[0152] (Справочный пример 6-5)
{2-Фтор-3-[5-фтор-6-(3-пропоксиазетидин-1-ил)пиридин-3-ил]фенил}метанол (эталонное соединение 6-5)
Указанное в заголовке соединение (выход 94%) получали в виде бесцветного масла путем осуществления взаимодействия в соответствии со способом, описанным в справочном примере 6-1, за исключением того, что 5-(3-{[(трет-бутилдиметилсилил)окси]-метил}-2-фторфенил)-3-фтор-2-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиридин заменяли 5-(3-{[(трет-бутилдиметилсилил)окси]метил}-2-фторфенил)-3-фтор-2-(3-пропоксиазетидин-1-ил)пиридином, синтезированным тем же способом, что и описанный в справочном примере 5-5.
Масс-спектр (ESI, m/z): 335 [M+1]+.
Спектр 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 8,14-8,09 (м, 1H), 7,70-7,61 (м, 1H), 7,51-7,37 (м, 2H), 7,31-7,21 (м, 1H), 5,38-5,29 (м, 1H), 4,59 (ушир. с, 2H), 4,46-4,39 (м, 1H), 4,36-4,28 (м, 2H), 3,96-3,87 (м, 2H), 3,41-3,29 (м, 2H), 1,54 (секст, J=7,3 Гц, 2H), 0,89 (т, J=7,3 Гц, 3H).
[0153] (Справочный пример 6-6)
{2-Фтор-3-[5-фтор-6-(3-изопропоксиазетидин-1-ил)пиридин-3-ил]фенил}метанол (эталонное соединение 6-6)
Указанное в заголовке соединение (выход 82%) получали в виде бесцветного масла путем осуществления взаимодействия в соответствии со способом, описанным в справочном примере 6-1, за исключением того, что 5-(3-{[(трет-бутилдиметилсилил)окси]-метил}-2-фторфенил)-3-фтор-2-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиридин заменяли 5-(3-{[(трет-бутилдиметилсилил)окси]метил}-2-фторфенил)-3-фтор-2-(3-изопропоксиазетидин-1-ил)пиридином, синтезированным тем же способом, что и описанный в справочном примере 5-6.
Масс-спектр (ESI, m/z): 335 [M+1]+.
Спектр 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 8,14-8,08 (м, 1H), 7,70-7,60 (м, 1H), 7,48-7,39 (м, 2H), 7,30-7,20 (м, 1H), 5,33 (ушир. с, 1H), 4,63-4,57 (м, 2H), 4,56-4,48 (м, 1H), 4,37-4,30 (м, 2H), 3,95-3,85 (м, 2H), 3,65 (септ, J=6,1 Гц, 1H), 1,11 (д, J=6,1 Гц, 6H).
[0154] (Справочный пример 6-7)
[2-Фтор-3-(5-фтор-6-{3-[(тетрагидропиран-2-ил)окси]азетидин-1-ил}пиридин-3-ил)фенил]метанол (эталонное соединение 6-7)
Указанное в заголовке соединение (выход 94%) получали в виде светло-желтого масла путем осуществления взаимодействия в соответствии со способом, описанным в справочном примере 6-1, за исключением того, что 5-(3-{[(трет-бутилдиметилсилил)окси]-метил}-2-фторфенил)-3-фтор-2-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиридин заменяли 5-(3-{[(трет-бутилдиметилсилил)окси]метил}-2-фторфенил)-3-фтор-2-{3-[(тетрагидропиран-2-ил)окси]азетидин-1-ил}пиридином, синтезированным тем же способом, что и описанный в справочном примере 5-7.
Спектр 1H-ЯМР (400 МГц,CDCl3) δ: 8,14-8,09 (м, 1H), 7,45-7,37 (м, 2H), 7,35-7,29 (м, 1H), 7,23-7,17 (м, 1H), 4,86-4,79 (м, 2H), 4,78-4,65 (м, 2H), 4,50-4,35 (м, 2H), 4,25-4,05 (м, 2H), 3,94-3,85 (м, 1H), 3,60-3,51 (м, 1H), 1,91-1,50 (м, 6H).
[0155] (Справочный пример 6-8)
{3-[6-(Азетидин-1-ил)-5-фторпиридин-3-ил]-2-фторфенил}метанол (эталонное соединение 6-8)
Указанное в заголовке соединение (выход 88%) получали в виде белого твердого вещества путем осуществления взаимодействия в соответствии со способом, описанным в справочном примере 6-1, за исключением того, что 5-(3-{[(трет-бутилдиметилсилил)окси]-метил}-2-фторфенил)-3-фтор-2-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиридин заменяли 2-(азетидин-1-ил)-5-(3-{[(трет-бутилдиметилсилил)окси]-метил}-2-фторфенил)-3-фторпиридином, синтезированным тем же способом, что и описанный в справочном примере 5-8.
Масс-спектр (ESI, m/z): 277[M+1]+.
Спектр 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 8,14-8,07 (м, 1H), 7,66-7,58 (м, 1H), 7,49-7,38 (м, 2H), 7,30-7,21 (м, 1H), 5,30 (ушир. с, 1H), 4,59 (ушир. с, 2H), 4,25-3,99 (м, 4H), 2,45-2,28 (м, 2H).
[0156] (Справочный пример 6-9)
{2-Фтор-3-[5-фтор-6-(3-фторазетидин-1-ил)пиридин-3-ил]фенил}метанол (эталонное соединение 6-9)
Указанное в заголовке соединение (выход 84%) получали в виде бесцветного масла путем осуществления взаимодействия в соответствии со способом, описанным в справочном примере 6-1, за исключением того, что 5-(3-{[(трет-бутилдиметилсилил)окси]-метил}-2-фторфенил)-3-фтор-2-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиридин заменяли 5-(3-{[(трет-бутилдиметилсилил)окси]метил}-2-фторфенил)-3-фтор-2-(3-фторазетидин-1-ил)пиридином, синтезированным тем же способом, что и описанный в справочном примере 5-9.
Масс-спектр (ESI, m/z): 295 [M+1]+.
Спектр 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 8,16-8,11 (м, 1H), 7,75-7,65 (м, 1H), 7,52-7,38 (м, 2H), 7,30-7,19 (м, 1H), 5,67-5,41 (м, 1H), 5,32 (ушир. с, 1H), 4,63-4,57 (м, 2H), 4,53-4,39 (м, 2H), 4,25-4,10 (м, 2H).
[0157] (Справочный пример 6-10)
{3-[6-(3,3-Дифторазетидин-1-ил)-5-фторпиридин-3-ил]-2-фторфенил}метанол (эталонное соединение 6-10)
Указанное в заголовке соединение (выход 83%) получали в виде белого твердого вещества путем осуществления взаимодействия в соответствии со способом, описанным в справочном примере 6-1, за исключением того, что 5-(3-{[(трет-бутилдиметилсилил)окси]-метил}-2-фторфенил)-3-фтор-2-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиридин заменяли 5-(3-{[(трет-бутилдиметилсилил)окси]метил}-2-фторфенил)-2-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-3-фторпиридином, синтезированным тем же способом, что и описанный в справочном примере 5-10.
Масс-спектр (ESI, m/z): 313 [M+1]+.
Спектр 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 8,22-8,15 (м, 1H), 7,82-7,73 (м, 1H), 7,53-7,39 (м, 2H), 7,32-7,23 (м, 1H), 5,34 (ушир. с, 1H), 4,64-4,50 (м, 6H).
[0158] (Справочный пример 6-11)
(2-Фтор-3-(5-фтор-6-(3-метилазетидин-1-ил)пиридин-3-ил)фенил)метанол (эталонное соединение 6-11)
Указанное в заголовке соединение (выход 94%) получали в виде бесцветного масла путем осуществления взаимодействия в соответствии со способом, описанным в справочном примере 6-1, за исключением того, что 5-(3-{[(трет-бутилдиметилсилил)окси]-метил}-2-фторфенил)-3-фтор-2-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиридин заменяли 5-(3-{[(трет-бутилдиметилсилил)окси]метил}-2-фторфенил)-3-фтор-2-(3-метилазетидин-1-ил)пиридином, синтезированным тем же способом, что и описанный в справочном примере 5-11.
Масс-спектр (ESI, m/z): 291 [M+1]+.
Спектр 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 8,13-8,04 (м, 1H), 7,66-7,56 (м, 1H), 7,48-7,36 (м, 2H), 7,29-7,21 (м, 1H), 5,31 (ушир. с, 1H), 4,59 (ушир. с, 2H), 4,31-4,18 (м, 2H), 3,74-3,65 (м, 2H), 2,90-2,75 (м, 1H), 1,25 (д, J=6,9 Гц, 3H).
[0159] (Справочный пример 6-12)
{3-[6-(3,3-Диметилазетидин-1-ил)-5-фторпиридин-3-ил]-2-фторфенил}метанол (эталонное соединение 6-12)
Указанное в заголовке соединение (количественный выход) получали в виде бесцветного масла путем осуществления взаимодействия в соответствии со способом, описанным в справочном примере 6-1, за исключением того, что 5-(3-{[(трет-бутилдиметилсилил)окси]метил}-2-фторфенил)-3-фтор-2-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиридин заменяли 5-(3-{[(трет-бутилдиметилсилил)окси]метил}-2-фторфенил)-2-(3,3-диметилазетидин-1-ил)-3-фторпиридином, синтезированным тем же способом, что и описанный в справочном примере 5-12.
Масс-спектр (ESI, m/z): 305 [M+1]+.
Спектр 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 8,12-8,06 (м, 1H), 7,67-7,57 (м, 1H), 7,50-7,36 (м, 2H), 7,29-7,21 (м, 1H), 5,31 (ушир. с, 1H), 4,59 (ушир. с, 2H), 3,85-3,77 (м, 4H), 1,30 (с, 6H).
[0160] (Справочный пример 6-13)
[2-Фтор-3-(5-фтор-6-{3-метил-3-[(тетрагидропиран-2-ил)окси]азетидин-1-ил}пиридин-3-ил)фенил]метанол (эталонное соединение 6-13)
Указанное в заголовке соединение (выход 85%) получали в виде бесцветного масла путем осуществления взаимодействия в соответствии со способом, описанным в справочном примере 6-1, за исключением того, что 5-(3-{[(трет-бутилдиметилсилил)окси]-метил}-2-фторфенил)-3-фтор-2-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиридин заменяли 5-(3-{[(трет-бутилдиметилсилил)окси]метил}-2-фторфенил)-3-фтор-2-{3-метил-3-[(тетрагидропиран-2-ил)окси]азетидин-1-ил}пиридином, синтезированным тем же способом, что и описанный в справочном примере 5-13.
[0161] (Справочный пример 6-14)
{2-Фтор-3-[5-фтор-6-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)пиридин-3-ил]фенил}метанол (эталонное соединение 6-14)
Указанное в заголовке соединение (выход 94%) получали в виде бесцветного масла путем осуществления взаимодействия в соответствии со способом, описанным в справочном примере 6-1, за исключением того, что 5-(3-{[(трет-бутилдиметилсилил)окси]-метил}-2-фторфенил)-3-фтор-2-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиридин заменяли 6-[5-(3-{[(трет-бутилдиметилсилил)окси]метил}-2-фторфенил)-3-фторпиридин-2-ил]-2-окса-6-азаспиро[3.3]гептаном, синтезированным тем же способом, что и описанный в справочном примере 5-14.
Масс-спектр (ESI, m/z): 319 [M+1]+.
Спектр 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 8,14-8,09 (м, 1H), 7,68-7,61 (м, 1H), 7,49-7,36 (м, 2H), 7,30-7,22 (м, 1H), 5,41-5,23 (м, 1H), 4,73 (с, 4H), 4,63-4,51 (м, 2H), 4,33-4,23 (м, 4H).
[0162] (Справочный пример 7)
2-Фторэтилметансульфонат (эталонное соединение 7)
К раствору 0,500 мл (8,66 ммоль) 2-фторметанола в метиленхлориде (5 мл) при 0°C добавляли 1,81 мл (13,0 ммоль) триэтиламина. Затем, к раствору при 0°C по каплям добавляли раствор 0,740 мл (9,56 ммоль) метансульфонилхлорида в 5 мл метиленхлорида. Смесь перемешивали в течение 1 часа и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После завершения реакции, к реакционной смеси добавляли воду, и проводили экстрагирование метиленхлоридом. Органический слой промывали водой, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления. Концентрированный остаток сушили в условиях пониженного давления. В результате получали 1,25 г неочищенного продукта, содержащего указанное в заголовке соединение, в виде желтого масла.
[0163] (Справочный пример 8)
5-Бром-3-фтор-2-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиридин (эталонное соединение 8)
К раствору 1,00 г (4,05 ммоль) 1-(5-бром-3-фторпиридин-2-ил)азетидин-3-ола, синтезированного тем же способом, что и описанный в справочном примере 1, в ацетонитриле (10 мл) добавляли навеску 2,81 г оксида серебра (12,1 ммоль) и 2,02 мл (20,2 ммоль) 2-йодпропана, и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 4 суток. После завершения реакции, реакционную смесь фильтровали. Фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления. Концентрированный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюирующий растворитель: гексан:этилацетат) с получением 583 мг (2,02 ммоль, выход 50%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
Масс-спектр (ESI, m/z): 289,291 [M+1]+.
Спектр 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 8,04-8,00 (м, 1H), 7,82-7,76 (м, 1H), 4,52-4,46 (м, 1H), 4,31-4,24 (м, 2H), 3,85-3,80 (м, 2H), 3,63 (септ, J=6,1 Гц, 1H), 1,10 (д, J=6,1 Гц, 6H).
[0164] (Справочный пример 9)
5-Бром-3-фтор-2-{3-[(тетрагидропиран-2-ил)окси]азетидин-1-ил}пиридин (эталонное соединение 9)
К раствору 300 мг (1,21 ммоль) 1-(5-бром-3-фторпиридин-2-ил)азетидин-3-ола, синтезированного тем же способом, что и описанный в справочном примере 1, в метиленхлориде (8 мл) добавляли 0,18 мл (1,99 ммоль) 3,4-дигидро-2H-пирана и 61 мг (0,243 ммоль) пиридиния пара-толуолсульфоната, и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 16 часов. После завершения реакции, к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, и проводили экстрагирование метиленхлоридом. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления. Концентрированный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюирующий растворитель: гексан:этилацетат) с получением 310 мг (0,936 ммоль, выход 77%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
Спектр 1H-ЯМР (400 МГц,CDCl3) δ: 7,99-7,95 (м, 1H), 7,32-7,27 (м, 1H), 4,73-4,63 (м, 2H), 4,41-4,30 (м, 2H), 4,16-4,00 (м, 2H), 3,92-3,83 (м, 1H), 3,59-3,48 (м, 1H), 1,96-1,42 (м, 6H).
[0165] (Справочный пример 10-1)
2-(Азетидин-1-ил)-5-бром-3-фторпиридин (эталонное соединение 10-1)
К раствору 300 мг (1,55 ммоль) 5-бром-2,3-дифторпиридина в этаноле (6 мл) добавляли навеску 289 мг азетидина гидрохлорида (3,09 ммоль) и 0,90 мл (6,46 ммоль) триэтиламина, и перемешивали смесь при 50°C в течение 2 часов. После завершения реакции, к реакционной смеси добавляли воду, и проводили экстрагирование этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления. Концентрированный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюирующий растворитель: гексан:этилацетат) с получением 342 мг (1,48 ммоль, выход 96%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 231,233 [M+1]+.
Спектр 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 8,02-7,98 (м, 1H), 7,79-7,72 (м, 1H), 4,18-3,96 (м, 4H), 2,44-2,23 (м, 2H).
[0166] (Справочный пример 10-2)
5-Бром-3-фтор-2-(3-метилазетидин-1-ил)пиридин (эталонное соединение 10-2)
Указанное в заголовке соединение (количественный выход) получали в виде бесцветного масла путем осуществления взаимодействия в соответствии со способом, описанным в справочном примере 10-1, за исключением того, что азетидина гидрохлорид заменяли 3-метилазетидина гидрохлоридом.
Масс-спектр (ESI, m/z): 245,247 [M+1]+.
Спектр 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 8,03-7,97 (м, 1H), 7,80-7,71 (м, 1H), 4,23-4,11 (м, 2H), 3,67-3,60 (м, 2H), 2,86-2,74 (м, 1H), 1,22 (д, J=6,9 Гц, 3H).
[0167] (Справочный пример 10-3)
5-Бром-2-(3,3-диметилазетидин-1-ил)-3-фторпиридин (эталонное соединение 10-3)
Указанное в заголовке соединение (количественный выход) получали в виде бесцветного масла путем осуществления взаимодействия в соответствии со способом, описанным в справочном примере 10-1, за исключением того, что азетидина гидрохлорид заменяли 3,3-диметилазетидина гидрохлоридом.
Масс-спектр (ESI, m/z): 259,261 [M+1]+.
[0168] (Справочный пример 10-4)
6-(5-Бром-3-фторпиридин-2-ил)-2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан (эталонное соединение 10-4)
Указанное в заголовке соединение (выход 47%) получали в виде белого твердого вещества путем осуществления взаимодействия в соответствии со способом, описанным в справочном примере 10-1, за исключением того, что азетидина гидрохлорид заменяли 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептаноксалатом.
Масс-спектр (ESI, m/z): 273,275 [M+1]+.
Спектр 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 8,04-8,00 (м, 1H), 7,83-7,76 (м, 1H), 4,71 (с, 4H), 4,26-4,20 (м, 4H).
[0169] (Справочный пример 11-1)
5-Бром-3-фтор-2-(3-фторазетидин-1-ил)пиридин (эталонное соединение 11-1)
К раствору 200 мг (1,03 ммоль) 5-бром-2,3-дифторпиридина в N-метилпирролидоне (6 мл) добавляли навеску 230 мг 3-фторазетидина гидрохлорида (2,06 ммоль) и навеску 1,0 г цезия карбоната (3,07 ммоль), и перемешивали смесь при 80°C в течение 2 часов. После завершения реакции, к реакционной смеси добавляли воду, и проводили экстрагирование этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления. Концентрированный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюирующий растворитель: гексан:этилацетат) с получением 252 мг (1,01 ммоль, выход 98%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
Масс-спектр (ESI, m/z): 249,251 [M+1]+.
Спектр 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 8,08-8,04 (м, 1H), 7,88-7,81 (м, 1H), 5,67-5,33 (м, 1H), 4,51-4,28 (м, 2H), 4,22-3,95 (м, 2H).
[0170] (Справочный пример 11-2)
5-Бром-2-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-3-фторпиридин (эталонное соединение 11-2)
Указанное в заголовке соединение (выход 78%) получали в виде бесцветного масла путем осуществления взаимодействия в соответствии со способом, описанным в справочном примере 11-1, за исключением того, что 3-фторазетидина гидрохлорид заменяли 3,3-дифторазетидина гидрохлоридом.
Масс-спектр (ESI, m/z): 267,269 [M+1]+.
Спектр 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 8,15-8,08 (м, 1H), 7,99-7,90 (м, 1H), 4,62-4,37 (м, 4H).
[0171] (Справочный пример 12)
1-(5-Бром-3-фторпиридин-2-ил)азетидин-3-он (эталонное соединение 12)
К раствору 1,00 г (4,05 ммоль) 1-(5-бром-3-фторпиридин-2-ил)азетидин-3-ола, синтезированного тем же способом, что и описанный в справочном примере 1, в метиленхлориде (10 мл) добавляли навеску 40 мг азадола (0,261 ммоль) и навеску 1,80 г йодбензолдиацетата (5,59 ммоль), и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 22 часов. После завершения реакции, к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и тиосульфата натрия, и перемешивали смесь в течение 1 часа. Проводили экстрагирование этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления. К концентрированному остатку добавляли TBME и гексан, и перемешивали смесь при комнатной температуре. Твердое вещество собирали путем фильтрования. В результате получали 504 мг (2,06 ммоль, выход 51%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Спектр 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 8,16-8,12 (м, 1H), 7,99-7,90 (м, 1H), 4,95-4,91 (м, 4H).
[0172] (Справочный пример 13)
1-(5-Бром-3-фторпиридин-2-ил)-3-метилазетидин-3-ол (эталонное соединение 13)
К раствору 1,0 г (4,08 ммоль) 1-(5-бром-3-фторпиридин-2-ил)азетидин-3-она, синтезированного тем же способом, что и описанный в справочном примере 12, в THF (10 мл) при 0°C по каплям добавляли 4,90 мл (4,90 ммоль) 1 M раствора метилмагнийбромида в THF, и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 часа. После завершения реакции, к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, и проводили экстрагирование этилацетатом. Органический слой промывали водой, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления. Концентрированный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюирующий растворитель: гексан:этилацетат) с получением 990 мг (3,79 ммоль, выход 93%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
Масс-спектр (ESI, m/z): 261,263 [M+1]+.
Спектр 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 8,04-8,00 (м, 1H), 7,81-7,76 (м, 1H), 5,61 (ушир. с, 1H), 3,94-3,87 (м, 4H), 1,44 (с, 3H).
[0173] (Справочный пример 14)
5-Бром-3-фтор-2-{3-метил-3-[(тетрагидропиран-2-ил)окси]азетидин-1-ил}пиридин (эталонное соединение 14)
К раствору 340 мг (1,30 ммоль) 1-(5-бром-3-фторпиридин-2-ил)-3-метилазетидин-3-ола, синтезированного тем же способом, что и описанный в справочном примере 13, в THF (6 мл) добавляли 0,2 мл (2,21 ммоль) 3,4-дигидро-2H-пирана и 33 мг (0,131 ммоль) пиридиния пара-толуолсульфоната, и перемешивали смесь при 50°C в течение 7 часов. После завершения реакции, к реакционной смеси добавляли воду, и проводили экстрагирование этилацетатом. Органический слой промывали водой, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления. Концентрированный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюирующий растворитель: гексан:этилацетат) с получением 396 мг (1,15 ммоль, выход 88%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
Масс-спектр (ESI, m/z): 345,347 [M+1]+.
Спектр 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 8,05-8,00 (м, 1H), 7,84-7,76 (м, 1H), 4,95-4,76 (м, 1H), 4,14-4,00 (м, 2H), 3,96-3,78 (м, 3H), 3,48-3,40 (м, 1H), 1,89-1,26 (м, 9H).
[0174] (Тестовый пример 1)
Тест на ингибирование фермента VAP-1 человека
Этот тест осуществляли посредством модифицированного способа P. H. Yu et al. (Diabetologia 40 1243 (1997)). Фермент VAP-1 человека (R&D Systems, Inc.) прединкубировали в 96-луночном планшете с соединением, растворенным в диметилсульфоксиде, при комнатной температуре в течение 20 минут. Затем, раствор для проведения ферментативной реакции с конечным объемом 200 мкл инкубировали с 14C-бензиламином (конечная концентрация 100 мкМ) при температуре 37°C в течение 1 часа. Реакцию останавливали посредством добавления в реакционный раствор 100 мкл 2 М раствора лимонной кислоты. Окисленный продукт выделяли с использованием смеси толуол/этилацетат, и измеряли радиоактивность с помощью жидкостного сцинтилляционного счетчика. Степень ингибирования соединения вычисляли с использованием следующего уравнения.
[Уравнение 1]
Степень ингибирования = {1 - [активность фермента VAP-1 после обработки соединением]/[активность фермента VAP-1 в присутствии только диметилсульфоксида без соединения]} × 100
В этом тесте, соединения согласно настоящему изобретению продемонстрировали превосходную ингибирующую активность в отношении VAP-1 человека. Например, степень ингибирования, составляющая 50% или более, была получена для соединений примеров 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 15 и 16 в концентрации 30 нМ для каждого.
[0175] (Тестовый пример 2)
Тест на ингибирование VAP-1 человека в плазме
Этот тест осуществляли посредством модифицированного способа P. H. Yu et al. (Diabetologia 40 1243 (1997)). Кровь человека собирали у здорового донора в пробирку с гепарином, и центрифугировали при 3000 об/мин и температуре 4°C в течение 10 минут для получения плазмы крови. Плазму прединкубировали в 96-луночном микропланшете с соединением, растворенным в диметилсульфоксиде, и Паргилине (конечная концентрация 100 мкл) при комнатной температуре в течение 20 минут. Затем, раствор для проведения реакции плазмы в конечном объеме 200 мкл инкубировали с 14C-бензиламином (конечная концентрация 50 мкМ) при температуре 37°C в течение 1 часа. Реакцию останавливали посредством добавления в реакционный раствор 100 мкл 2 М раствора лимонной кислоты. Окисленный продукт выделяли с использованием смеси толуол/этилацетат, и измеряли радиоактивность с помощью жидкостного сцинтилляционного счетчика. Степень ингибирования соединения вычисляли с использованием следующего уравнения.
[Уравнение 2]
Степень ингибирования = {1 - [активность VAP-1 после обработки соединением]/[активность VAP-1 в присутствии только диметилсульфоксида без соединения]} × 100
[0176] (Тестовый пример 3)
Тест на ингибирование VAP-1 в плазме крыс
Этот тест осуществляли посредством модифицированного способа P. H. Yu et al. (Diabetologia 40 1243 (1997)). Кровь собирали у самцов крыс SD в возрасте 7-12 недель в пробирки с гепарином, и центрифугировали при 3000 об/мин и температуре 4°C в течение 10 минут для получения плазмы крови. Плазму прединкубировали в 96-луночном микропланшете с соединением, растворенным в диметилсульфоксиде, и Паргилине (конечная концентрация 100 мкл) при комнатной температуре в течение 20 мину. Затем, раствор для проведения реакции в плазме в конечном объеме 200 мкл инкубировали с 14C-бензиламином (конечная концентрация 2,5 мкМ) при температуре 37°C в течение 3 часов. Реакцию останавливали посредством добавления в реакционный раствор 100 мкл 2 М раствора лимонной кислоты. Окисленный продукт выделяли с использованием смеси толуол/этилацетат, и измеряли радиоактивность с помощью жидкостного сцинтилляционного счетчика. Степень ингибирования соединения вычисляли с использованием следующего уравнения.
[Уравнение 3]
Степень ингибирования = {1 - [активность VAP-1 после обработки соединением]/[активность VAP-1 в присутствии только диметилсульфоксида без соединения]} × 100
[0177] (Тестовый пример 4)
Тест на ингибирование VAP-1 в плазме крыс после перорального введения соединения (ex vivo)
Соединение вводили перорально (0,3-10 мг/кг) самцам крыс SD в возрасте 7-12 недель в состоянии натощак. Под анестезией, кровь собирали в пробирки с гепарином из яремной вены перед введением и через 3, 8 и 24 часа после введения. Кровь центрифугировали при 14000 об/мин в течение 10 минут для получения плазмы крови. Активность фермента VAP-1 в плазме измеряли посредством радиохимического ферментативного метода анализа.
Радиохимический ферментативный метод анализа осуществляли посредством модифицированного способа по P. H. Yu et al. (Diabetologia 40 1243 (1997)). К полученной плазме крови добавляли 14C-бензиламин (2,5 мкМ), и инкубировали при температуре 37°C в течение 3 часов. Реакцию останавливали посредством добавления в реакционный раствор 100 мкл 2 М раствора лимонной кислоты. Окисленный продукт выделяли с использованием смеси толуол/этилацетат, и измеряли радиоактивность с помощью жидкостного сцинтилляционного счетчика. Степень ингибирования соединения вычисляли с использованием следующего уравнения.
[Уравнение 4]
Степень ингибирования = {1 - [Активность VAP-1 в плазме после введения соединения]/[Активность VAP-1 в плазме до введения соединения]} × 100
В этом тесте, соединения согласно настоящему изобретению продемонстрировали превосходную ингибирующую активность в отношении VAP-1. Например, степень ингибирования, составляющая 50% и выше, была получена через 3 часа после введения соединений примеров 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 15 и 16 в дозе 0,3 мг/кг для каждого.
[0178] (Тестовый пример 5)
Влияние на альбуминурию у крыс с сахарным диабетом
Сахарный диабет индуцировали посредством внутривенной инъекции 50 мг/мл/кг стрептозотоцина (STZ) в 2 мМ буферном растворе лимонной кислоты (рН 4,5) крысам SD в возрасте от 7 до 8 недель (весом от 180 до 250 г). В то же время нормальным крысам посредством инъекции вводили такое же количество 2 мМ буферного раствора лимонной кислоты (рН 4,5) в качестве контроля. Уровень глюкозы в крови измеряли посредством ферментативного электродного способа. На четвертые сутки после инъекции STZ, крыс с уровнем глюкозы в крови свыше 350 мг/дл классифицировали как модель сахарного диабета. Соединение вводили ежесуточно в течение 4 недель со дня инъекции STZ. После обработки соединением в течение 4 недель, в течение 24 часов с использованием метаболической клетки собирали мочу и измеряли концентрацию альбумина в моче.
[0179] (Тестовый пример 6)
Влияние на печень в моделях неалкогольного стеатогепатита (NASH)
Это исследование осуществляли с использованием модели мышей NASH/модели мышей STAM (зарегистрированная торговая марка) (Medical Molecular Morphology, 46, 141 (2013)) от Stelic Institute & Co., Inc.
Мышей C57BL6J/JcL на 14 сутки беременности (CLEA Japan, Inc.) кормили и оставляли для получения потомства. Мышам в возрасте 2 дней посредством однократной подкожной инъекции в спинку вводили стрептозотоцин (SIGMA-ALDRICH JAPAN) в физиологическом растворе (Japanese Pharmacopoeia, Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.). Через 4 недели мышей начинали кормить пищей с высоким содержанием жиров (рацион 32 с высоким содержанием жиров (стерилизован облучением, CLEA Japan, Inc.)) до конца эксперимента.
Соединение вводили перорально ежесуточно начиная с возраста 5 или 6 недель. В возрасте 9 или 11 недель животных умерщвляли с использованием анестезии. Извлекали печень и измеряли ее сырую массу. Из части печени приготавливали парафиновые срезы или замороженные срезы, исследовали их гистопатологически и измеряли показатель активности NAFLD. Затем из части печени выделяли РНК, и измеряли экспрессию гена-маркера фиброза посредством количественного PCR способа. Результаты анализировали статистически с использованием EXSUS или Prism 4 (производства GraphPad Software).
[0180] (Тестовый пример 7)
Тест на ингибирование цитотоксичности в нормальных гломерулярных эндотелиальных клетках микрососудов человека
Нормальные гломерулярные эндотелиальные клетки микрососудов человека высеивали в количестве 6000 клеток на лунку в 96-луночный культуральный планшет, покрытый коллагеном. После суток культивирования, среду в каждой лунке полностью удаляли посредством аспирации и замещали ее 50 мкл раствора соединения, разбавленного основной средой. Основную среду, содержащую 0,1% DMSO, добавляли в контрольные лунки. Затем, планшет инкубировали в CO2 инкубаторе в течение 30 минут. Пятьдесят микролитров 2 мМ метиламина, разбавленного основной средой, добавляли (конечная концентрация 1 мМ) в каждую лунку с отрицательным контролем (0% ингибирования), а также в лунки, содержащие соединения, и 50 мкл основной среды добавляли в каждую лунку с положительным контролем (100% ингибирования). Планшет инкубировали в CO2 инкубаторе в течение 2 суток. Десять микролитров ССК-8 добавляли в каждую лунку, и инкубировали смеси в инкубаторе для планшетов при температуре 37°C в течение приблизительно 2 часов после перемешивания на планшетном шейкере. Коэффициент поглощения смесей при 450 нм измеряли с помощью мультипланшетного ридера. Степень ингибирования цитотоксичности соединения вычисляли с использованием следующего уравнения.
[Уравнение 5]
Степень ингибирования = {[Средний коэффициент поглощения в лунках, содержащих соединение] - [Средний коэффициент поглощения в лунках отрицательного контроля]}/{[Средний коэффициент поглощения в лунках положительного контроля] - [Средний коэффициент поглощения в лунках отрицательного контроля]} × 100
[0181] (Тестовый пример 8)
Тест на ингибирование цитотоксичности в нормальных эндотелиальных клетках синусоидно-подобных микрососудов печени человека
Нормальных эндотелиальные клетки синусоидно-подобных микрососудов печени человека высеивали в количестве 6000 клеток на лунку в 96-луночный культуральный планшет, покрытый коллагеном. После суток культивирования, среду в каждой лунке полностью удаляли посредством аспирации и замещали ее 50 мкл раствора соединения, разбавленного основной средой. Основную среду, содержащую 0,1% DMSO, добавляли в контрольные лунки. Затем, планшет инкубировали в CO2 инкубаторе в течение 30 минут. Пятьдесят микролитров 2 мМ метиламина, разбавленного основной средой, добавляли (конечная концентрация 1 мМ) в каждую лунку с отрицательным контролем (0% ингибирования), а также в лунки, содержащие соединения, и 50 мкл основной среды добавляли в каждую лунку с положительным контролем (100% ингибирования). Планшет инкубировали в CO2 инкубаторе в течение 2 суток. Десять микролитров ССК-8 добавляли в каждую лунку, и инкубировали смеси в инкубаторе для планшетов при температуре 37°C в течение приблизительно 2 часов после перемешивания на планшетном шейкере. Коэффициент поглощения смесей при 450 нм измеряли с помощью мультипланшетного ридера. Степень ингибирования цитотоксичности соединения вычисляли с использованием следующего уравнения.
[Уравнение 6]
Степень ингибирования = {[Средний коэффициент поглощения в лунках, содержащих соединение] - [Средний коэффициент поглощения в лунках отрицательного контроля]}/{[Средний коэффициент поглощения в лунках положительного контроля] - [Средний коэффициент поглощения в лунках отрицательного контроля]} × 100
[0182] (Тестовый пример 9)
Исследование фармакокинетики (РК) на крысах (концентрация соединения в плазме крови после перорального введения)
Крысам SD в возрасте от семи до восьми недель (с массой тела от 180 до 250 г) перорально вводили суспензию соединения в 0,5 масс./об.% растворе метилцеллюлозы 400. Под анестезией, собирали кровь из яремной вены в пробирки с EDTA через 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8 и 24 часа после введения соединения. Кровь центрифугировали при температуре 4°C и 6000 об/мин в течение 3 минут для получения плазмы крови. В плазму добавляли ацетонитрил, смесь перемешивали с помощью шейкера при 750 об/мин в течение 3 минут и депротеинизировали посредством центрифугирования при 3700 об/мин в течение 2 минут. Полученный образец анализировали с помощью LC/MS при следующих условиях.
Концентрацию соединения в плазме в каждом образце крови с разным временем забора крови определяли посредством способа с внутренним стандартом, и всю AUC (площадь под кривой) вычисляли посредством метода трапеций.
Для измерения использовали следующие LC и MS системы.
LC: CBM 30 серии производства Shimadzu Corporation
Колонка: Phenomenex Kinetex C18 (50×2,1 мм, 2,6 мкм)
Скорость потока: 0,3 мл/мин.
Подвижная фаза А: 0,1% водный раствор муравьиной кислоты, подвижная фаза B: 0,1% муравьиная кислота, 50% смесь ацетонитрила/метанола
Градиенты: 0-2 мин: A/B=90/10-10/90, 2-3 мин: A/B=10/90, 3-3,01 мин: A/B=10/90-90/10
MS: 3200 производства SCIEX
Ионизация: ESI
Режим: детекция положительных ионов
В этом исследовании соединения согласно настоящему изобретению продемонстрировали превосходную РК. Например, значения AUC, равные 1000 нг·час/мл или выше, были получены для соединений примеров 8, 15 и 16 в дозе 3 мг/кг, и количество метаболитов, обнаруженных в крови, было низким.
[0183] (Тестовый пример 10)
Тест на метаболизм цитохрома Р450 (CYP)
Реакционный раствор для измерения метаболической стабильности приготавливали посредством смешивания 2 мг белка/мл рекомбинантного CYP фермента человека 3A4, 2D6, 2C9, 2C19, 1A2 или 2C8 в концентрации, 1 мг/мл глюкоза-6-фосфата (G-6-P) в качестве кофактора, 0,4 единиц/мл глюкоза-6-фосфат-дегидрогеназы (G-6-P-DH), 0,665 мг/мл хлорида магния (MgCl2) и 1 мг/мл никотинамидадениндинуклеотида (NADP+Na) в 1 мл 100 ммоль/л калий-фосфатного буфера (рН 7,4) так, чтобы конечные концентрации равнялись концентрациям, описанным выше. Рекомбинантный фермент CYP человека, используемый в настоящем документе, был получен в Cypex Ltd. (UK) посредством Nosan Co., Ltd.
Реакционный раствор прединкубировали при температуре 37°C в течение 5 минут, и инициировали реакцию добавлением соединения в конечной концентрации 5 мкмоль/л. Порции по 100 микролитров извлекали из реакционной системы через 0, 5 ,10, 15, 20 и 30 минут после начала метаболической реакции, и останавливали реакцию посредством добавления порции метанола до 300 мкл. После завершения реакции, образец подвергали постобработке, такой как депротеинизирование, и анализировали с помощью UV-HPLC, как описано ниже.
[0184] Метод анализа
Площадь пика соединения вычисляли с использованием Lab Solution Software (Shimadzu Corporation), и для каждого времени инкубации для соединения определяли остаточное соотношение (%)с использованием следующего уравнения.
[Уравнение 7]
Остаточное соотношение (%)=[Площадь пика при определенном времени инкубации]/[Площадь пика при 0 минут] × 100
Затем, для каждого времени инкубации для соединения определяли остаточное количество (нмоль/мл) с использованием следующего уравнения.
[Уравнение 8]
Остаточное количество (нмоль/мл) = [Начальная концентрация в реакционном растворе (5 нмоль/мл)] × остаточное соотношение/100
В завершение, строили график в Excel, в котором по оси абсцисс было отложено время реакции, и по оси ординат – остаточное количество, и наклон кривой во временном промежутке, в котором наблюдался линейный вид, определяли как скорость выведения (нмоль/мин/200 пмоль CYP).
Использовали следующую LC систему.
LC: LC20 HPLC система производства Shimadzu Corporation
Колонка: Phenomenex Kinetex C18 (100×2,1 мм, 2,6 мкм)
Температура колонки: 40°C
Скорость потока: 0,25 мл/мин
Подвижная фаза: 0,1% водный раствор муравьиной кислоты, подвижная фаза B: 0,1% муравьиная кислота, 50% смесь ацетонитрила/метанола
Градиенты: 0-3 мин: A/B=90/10, 3-11 мин: 90/10-5/95, 11-15 мин: A/B=5/95, 15-15,1 мин: A/B=5/95-90/10
Длины волн УФ для измерения: от 200 до 350 нм
В этом исследовании соединения согласно настоящему изобретению продемонстрировали превосходную метаболическую стабильность. Например, скорости выведения соединений примеров 8, 15 и 16 составляли не более чем 0,030 нмоль/мин/200 пмоль CYP для всех видов CYP.
Промышленная применимость
[0185] Соединения согласно настоящему изобретению общей формулы (I) или их фармакологически приемлемые соли характеризуются высокой ингибирующей активностью в отношении VAP-1 и прекрасными фармакокинетическими характеристиками, а потому применимы при лечении заболеваний, которые можно предотвратить, облегчить и/или лечить посредством ингибирования VAP-1, главным образом, неалкогольных жировых болезней печени, таких как неалкогольный стеатогепатит; воспалительных заболеваний, таких как атопический дерматит и псориаз; осложнений диабета, таких как диабетическая нейропатия, диабетическая ретинопатия (в частности, диабетический макулярный отек) и диабетическая нефропатия; сосудистых заболеваний, таких как атеросклероз; заболеваний сердца, таких как инфаркт миокарда; и метаболических нарушений, таких как ожирение.
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| ЗАМЕЩЕННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ГУАНИДИНА | 2016 |
|
RU2733951C2 |
| ЗАМЕЩЕННОЕ ПИРИДИНОВОЕ СОЕДИНЕНИЕ | 2011 |
|
RU2572606C2 |
| Кристалл (6S,9aS)-N-бензил-8-({ 6-[3-(4-этилпиперазин-1-ил)азетидин-1-ил]пиридин-2-ил} метил)-6-(2-фтор-4-гидроксибензил)-4,7-диоксо-2-(проп-2-ен-1-ил)гексагидро-2H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1(6H)-карбоксамида | 2016 |
|
RU2723551C2 |
| АЗОЛЗАМЕЩЕННОЕ СОЕДИНЕНИЕ ПИРИДИНА | 2017 |
|
RU2730498C2 |
| СОЕДИНЕНИЕ, ОБЛАДАЮЩЕЕ ЦИКЛИЧЕСКОЙ СТРУКТУРОЙ | 2018 |
|
RU2795119C2 |
| НОВОЕ ПРОИЗВОДНОЕ ПИРАЗОЛ-3-КАРБОКСАМИДА, ОБЛАДАЮЩЕЕ АНТАГОНИСТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ В ОТНОШЕНИИ РЕЦЕПТОРА 5-НТ | 2009 |
|
RU2528406C2 |
| ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКОЕ СОЕДИНЕНИЕ | 2006 |
|
RU2382781C2 |
| ДИСПИРОПИРРОЛИДИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ | 2012 |
|
RU2612534C2 |
| ТИОПРОИЗВОДНОЕ ПИРИДИНА И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, КОТОРАЯ ЕГО СОДЕРЖИТ И ИМЕЕТ СПОСОБНОСТЬ ДЕЙСТВОВАТЬ ПРОТИВ HELICOBACTER PYLORI | 2010 |
|
RU2484089C1 |
| (6S,9AS)-N-БЕНЗИЛ-6-[(4-ГИДРОКСИФЕНИЛ)МЕТИЛ]-4,7-ДИОКСО-8-({ 6-[3-(ПИПЕРАЗИН-1-ИЛ)АЗЕТИДИН-1-ИЛ]ПИРИДИН-2-ИЛ} МЕТИЛ)-2-(ПРОП-2-ЕН-1-ИЛ)-ОКТАГИДРО-1H-ПИРАЗИНО[2,1-C][1,2,4]ТРИАЗИН-1-КАРБОКСАМИДНОЕ СОЕДИНЕНИЕ | 2014 |
|
RU2669805C2 |
Настоящее изобретение относится к соединению общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли:
,
где X представляет собой CR1R2, карбонильную группу или группу формулы (Ia): 
; R1 и R2, независимо друг от друга, представляют собой атом водорода, атом галогена, гидроксигруппу, защищенную гидроксигруппу, необязательно замещенную C1-С6алкильную группу или необязательно замещенную C1-С6алкоксигруппу, где термин «замещенный» относится к замещению по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из атома дейтерия, атома галогена, гидроксигруппы и C1-С6алкоксигруппы; р и q, независимо друг от друга, представляют собой целые числа от 0 до 3 при условии, что сумма р и q равна 2 или более. Также предложены фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении VAP-1, применение соединения общей формулы (I) для получения лекарственного средства, способ лечения заболевания, которое можно предотвратить, облегчить и/или лечить посредством ингибирования VAP-1. Технический результат заключается в получении новых соединений, которые проявляют ингибирующую активность в отношении сосудистого адгезионного белка-1 (VAP-1). 4 н. и 16 з.п. ф-лы, 4 табл., 73 пр.
1. Соединение общей формулы (I):
где
X представляет собой CR1R2, карбонильную группу или группу формулы (Ia):
R1 и R2, независимо друг от друга, представляют собой атом водорода, атом галогена, гидроксигруппу, защищенную гидроксигруппу, необязательно замещенную C1-С6алкильную группу или необязательно замещенную C1-С6алкоксигруппу, где термин «замещенный» относится к замещению по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из атома дейтерия, атома галогена, гидроксигруппы и C1-С6алкоксигруппы,
р и q, независимо друг от друга, представляют собой целые числа от 0 до 3 при условии, что сумма р и q равна 2 или более,
или его фармакологически приемлемая соль.
2. Соединение по п. 1 или его фармакологически приемлемая соль, где R1 представляет собой атом водорода, атом галогена, гидроксигруппу, необязательно замещенную C1-С6алкильную группу или необязательно замещенную C1-С6алкоксигруппу, и R2 представляет собой атом водорода, атом галогена или C1-С3алкильную группу.
3. Соединение по п. 2 или его фармакологически приемлемая соль, где R1 представляет собой атом водорода, гидроксигруппу, C1-С6алкоксигруппу или C1-С6алкоксигруппу, замещенную по меньшей мере одним атомом дейтерия.
4. Соединение по п. 1 или его фармакологически приемлемая соль, где р и q, независимо друг от друга, представляют собой целые числа от 1 до 2.
5. Соединение по п. 1 или его фармакологически приемлемая соль, где соединение представляет собой:
2-фтор-3-[5-фтор-6-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиридин-3-ил]бензилкарбамимидоилкарбамат,
2-фтор-3-{5-фтор-6-[3-(метокси-d3)азетидин-1-ил]пиридин-3-ил}бензилкарбамимидоилкарбамат,
3-[6-(3-этоксиазетидин-1-ил)-5-фторпиридин-3-ил]-2-фторбензилкарбамимидоилкарбамат,
2-фтор-3-{5-фтор-6-[3-(2-фторэтокси)азетидин-1-ил]пиридин-3-ил}бензилкарбамимидоилкарбамат,
2-фтор-3-[5-фтор-6-(3-пропоксиазетидин-1-ил)пиридин-3-ил]бензилкарбамимидоилкарбамат,
2-фтор-3-[5-фтор-6-(3-изопропоксиазетидин-1-ил)пиридин-3-ил]бензилкарбамимидоилкарбамат,
2-фтор-3-(5-фтор-6-{3-[(тетрагидропиран-2-ил)окси]азетидин-1-ил}пиридин-3-ил)бензилкарбамимидоилкарбамат,
2-фтор-3-[5-фтор-6-(3-гидроксиазетидин-1-ил)пиридин-3-ил]бензилкарбамимидоилкарбамат,
3-[6-(азетидин-1-ил)-5-фторпиридин-3-ил]-2-фторбензилкарбамимидоилкарбамат,
2-фтор-3-[5-фтор-6-(3-фторазетидин-1-ил)пиридин-3-ил]бензилкарбамимидоилкарбамат,
3-[6-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-5-фторпиридин-3-ил]-2-фтор-бензилкарбамимидоилкарбамат,
2-фтор-3-[5-фтор-6-(3-метилазетидин-1-ил)пиридин-3-ил]бензилкарбамимидоилкарбамат,
3-[6-(3,3-диметилазетидин-1-ил)-5-фторпиридин-3-ил]-2-фторбензилкарбамимидоилкарбамат,
2-фтор-3-(5-фтор-6-{3-метил-3-[(тетрагидропиран-2-ил)окси]азетидин-1-ил}пиридин-3-ил)бензилкарбамимидоилкарбамат,
2-фтор-3-[5-фтор-6-(3-гидрокси-3-метилазетидин-1-ил)пиридин-3-ил]бензилкарбамимидоилкарбамат или
2-фтор-3-[5-фтор-6-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)пиридин-3-ил]бензилкарбамимидоилкарбамат.
6. Соединение по п. 1 или его фармакологически приемлемая соль, где соединение представляет собой:
2-фтор-3-[5-фтор-6-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиридин-3-ил]бензилкарбамимидоилкарбамат.
7. Соединение по п. 1 или его фармакологически приемлемая соль, где соединение представляет собой:
2-фтор-3-{5-фтор-6-[3-(метокси-d3)азетидин-1-ил]пиридин-3-ил}бензилкарбамимидоилкарбамат.
8. Соединение по п. 1 или его фармакологически приемлемая соль, где соединение представляет собой:
2-фтор-3-[5-фтор-6-(3-гидроксиазетидин-1-ил)пиридин-3-ил]бензилкарбамимидоилкарбамат.
9. Соединение по п. 1 или его фармакологически приемлемая соль, где соединение представляет собой:
2-фтор-3-[5-фтор-6-(3-фторазетидин-1-ил)пиридин-3-ил]бензилкарбамимидоилкарбамат.
10. Соединение по п. 1 или его фармакологически приемлемая соль, где соединение представляет собой:
2-фтор-3-[5-фтор-6-(3-гидрокси-3-метилазетидин-1-ил)пиридин-3-ил]бензилкарбамимидоилкарбамат.
11. Соединение по п. 1 или его фармакологически приемлемая соль, где соединение представляет собой:
2-фтор-3-[5-фтор-6-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)пиридин-3-ил]бензилкарбамимидоилкарбамат.
12. Соединение по любому из пп. 1-11 или его фармакологически приемлемая соль, где фармакологически приемлемая соль представляет собой соль органической кислоты.
13. Соединение по любому из пп. 1-11 или его фармакологически приемлемая соль, где фармакологически приемлемая соль представляет собой соль дикарбоновой кислоты.
14. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении VAP-1, содержащая соединение по любому из пп. 1-13 или его фармакологически приемлемую соль и по меньшей мере один тип фармакологически приемлемой добавки.
15. Фармацевтическая композиция по п. 14 для лечения заболевания, которое можно предотвратить, облегчить и/или лечить посредством ингибирования VAP-1.
16. Фармацевтическая композиция по п. 15, где заболевание представляет собой диабетическую нефропатию.
17. Фармацевтическая композиция по п. 15, где заболевание представляет собой неалкогольный стеатогепатит.
18. Соединение по любому из пп. 1-13 или его фармакологически приемлемая соль для применения при лечении заболевания, которое можно предотвратить, облегчить и/или лечить посредством ингибирования VAP-1.
19. Применение соединения по любому из пп. 1-13 или его фармакологически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения заболевания, которое можно предотвратить, облегчить и/или лечить посредством ингибирования VAP-1.
20. Способ лечения заболевания, которое можно предотвратить, облегчить и/или лечить посредством ингибирования VAP-1, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп. 1-13 или его фармакологически приемлемой соли нуждающемуся в этом пациенту.
| US 20130143860 A1, 06.06.2013 | |||
| US 20070254931 A1, 01.11.2007 | |||
| ПРОИЗВОДНОЕ БЕНЗОЛА ИЛИ ТИОФЕНА И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРА VAP-1 | 2009 |
|
RU2526256C2 |
