Область техники, к которой относится изобретение

[0001]

Настоящее изобретение относится к соединению, обладающему особой химической структурой, обладающему периферической и/или центральной противовоспалительной активностью, или его фармакологически приемлемой соли и способу его получения и т. п. Настоящее изобретение также относится к механизму действия, фармацевтической композиции, способу получения фармацевтической композиции, способу предупреждения и/или лечения и т. п. применительно к соединению или его фармакологически приемлемой соли.

Уровень техники

[0002]

В патентной литературе 1 описаны следующие 5-членные ароматические гетероциклические соединения, но противовоспалительная активность этих соединений неизвестна.

[0003]

[Формула 1]

[0004]

Наряду с достижениями в исследованиях, в последние годы описаны взаимосвязи между психиатрическими или нейродегенеративными заболеваниями и воспалением (Непатентная литература 1 и 2).

Сообщали, что при стрессе увеличивается выработка воспалительных цитокинов в микроглии и что у пациентов с психическими заболеваниями (такими как депрессия и шизофрения) наблюдаются большие содержания цитокинов в крови (TNFα и т. п.), что указывает на участие воспаления головного мозга в психических заболеваниях. Кроме того, предположено, что при нейродегенеративных заболеваниях, таких как болезнь Альцгеймера, белки, которые считают причиной заболевания, вызывают воспаление головного мозга путем активации микроглии.

Список литературы

Патентная литература

[0005]

Патентная литература 1: WO2010/001946

Непатентная литература

[0006]

Непатентная литература 1: Kadota Akira, Hypothesis of neuroinflammation of mental illness, Psychiatria et Neurologia Japonica, (2012), 114(2): 124-133

Непатентная литература 2: Suzumura Akio, Neurodegenerative disease, Neuroinflammation and microglia, Clinical Neurology, (2014), 54: 1119-1121

Сущность изобретения

Техническая задача

[0007]

Настоящее изобретение относится к соединению и его фармакологически приемлемой соли и т. п., обладающему особой химической структурой, обладающему противовоспалительной активностью, которое применимо в качестве активного ингредиента для предупреждения и/или лечения воспалительного заболевания. Настоящее изобретение также относится к новому способу получения и промежуточному продукту. Поскольку соединение и его фармакологически приемлемая соль, предлагаемые в настоящем изобретении, обладают характеристиками, в разных аспектах отличающимися от характеристик известных противовоспалительных лекарственных средств, оно считается применимым в качестве нового лекарственного средства.

Соединение и его фармакологически приемлемая соль, предлагаемые в настоящем изобретении, обладают превосходными характеристиками с точки зрения противовоспалительной активности, биологической доступности, растворимости, способности проходить через клеточные мембраны, пероральной всасываемости, концентрации в крови, метаболической стабильности, миграции в тканях, активности in vitro, активности in vivo, активности ex vivo, быстрого начала эффективного действия лекарственного средства, эффективности замедленного действия лекарственного средства, физической стабильности, взаимодействия лекарственных средств, токсичности (такой как кардиотоксичность или гепатотоксичность) и т. п. и установлено, что оно применимо в качестве лекарственного средства в медицине.

Решение задачи

[0008]

Авторы настоящего изобретения провели обширные исследования по разработке соединения, которое применимо в качестве активного ингредиента для предупреждения и/или лечения воспалительного заболевания, его фармакологически приемлемую соль и т. п. В результате они обнаружили соединение и его фармакологически приемлемую соль и т. п., предлагаемые в настоящем изобретении. Точнее, настоящее изобретение является таким, как описано ниже.

[0009]

[1]

Соединение общей формулы (1) или его фармакологически приемлемая соль:

[0010]

[Формула 2]

[0011]

где обозначения в формуле определены ниже:

A: 5- - 6-членный ароматический гетероцикл, 4- - 7-членный насыщенный гетероцикл, бензол, циклогексан или кольцо, обладающее приведенной ниже структурой, где каждое из колец содержит по меньшей мере одну связь;

[0012]

[Формула 3]

[0013]

E: -CH₂-, -O- или ординарная связь;

G: 5-членный ароматический гетероцикл, где кольцо содержит по меньшей мере две связи; если кольцо содержит атом (атомы) азота, то по меньшей мере один из атомов азота находится после атома, который присоединен к правому фрагменту, где правый фрагмент означает приведенный ниже фрагмент соединения общей формулы (1):

[0014]

[Формула 4]

[0015]

где обозначения, указывающие соответствующие заместители, являются такими же, как определено выше;

X: любое кольцо, выбранное из числа приведенных ниже колец, где любое кольцо включает кольцо, сконденсированное с дополнительными атомами с образованием бициклического кольца, и где любое кольцо содержит по меньшей мере две связи:

[0016]

[Формула 5]

[0017]

где

A⁴, A⁵: все независимо означают -CH=или -N=,

A⁶, A⁷: все независимо означают -CH₂-, -O-, или -NH-,

m¹, m², m³: все независимо равны 0, 1, 2 или 3;

J: 5-членный ароматический гетероцикл, где J необязательно сконденсирован с X с образованием бициклической структуры, или 5-членный ненасыщенный гетероцикл, где кольцо содержит по меньшей мере две связи;

[0018]

Y:

аминогруппа, необязательно замещенная 1-2 группами, независимо выбранными из числа заместителей группы Y¹,

фенильная группа, необязательно замещенная 1-3 группами, независимо выбранными из числа заместителей группы Y¹,

C3-C8 циклоалкильная группа, необязательно замещенная 1-3 группами, независимо выбранными из числа заместителей группы Y¹, где C3-C8 циклоалкильная группа необязательно описывается приведенными ниже мостиковыми структурами:

[0019]

[Формула 6]

[0020]

C3-C8 циклоалкенильная группа, необязательно замещенная 1-3 группами, независимо выбранными из числа заместителей группы Y¹,

4- - 7-членная насыщенная гетероциклическая группа, необязательно замещенная 1-3 группами, независимо выбранными из числа заместителей группы Y¹,

4- - 7-членная ненасыщенная гетероциклическая группа, необязательно замещенная 1-3 группами, независимо выбранными из числа заместителей группы Y¹, или

группа, образованная путем присоединения к R⁷, необязательно замещенная 1-3 группами, независимо выбранными из числа заместителей группы Y¹, выбранных из числа следующих:

[0021]

[Формула 7]

[0022]

замещающая группа Y¹:

гидроксигруппа,

аминогруппа, необязательно замещенная 1-2 группами, независимо выбранными из числа заместителей группы Y²,

цианогруппа,

атом галогена;

C1-C6 алкильная группа, необязательно замещенная 1-3 группами, независимо выбранными из числа заместителей группы Y²,

C1-C6 алкоксигруппа, необязательно замещенная 1-3 группами, независимо выбранными из числа заместителей группы Y²,

4- - 7-членная насыщенная гетероциклическая группа, необязательно замещенная 1-3 группами, независимо выбранными из числа заместителей группы Y², и

любая группа, необязательно замещенная 1-3 группами, независимо выбранными из числа заместителей группы Y², выбранных из числа следующих:

[0023]

[Формула 8]

[0024]

замещающая группа Y²:

гидроксигруппа,

атом галогена,

C1-C6 алкильная группа, необязательно замещенная 1-3 группами, независимо выбранными из числа заместителей группы Y³,

C1-C6 алкоксигруппа, необязательно замещенная 1-3 группами, независимо выбранными из числа заместителей группы Y³,

аминогруппа, необязательно замещенная 1-2 группами, независимо выбранными из числа заместителей группы Y³,

4- - 7-членная насыщенная гетероциклическая группа, необязательно замещенная 1-3 группами, независимо выбранными из числа заместителей группы Y³, и

любая группа, необязательно замещенная 1-3 группами, независимо выбранными из числа заместителей группы Y³, выбранных из числа следующих:

[0025]

[Формула 9]

[0026]

Замещающая группа Y³:

гидроксигруппа,

атом галогена,

цианогруппа,

C1-C6 алкильная группа,

C1-C6 алкоксигруппа,

C1-C6 алкильная группа, необязательно замещенная 1-3 группами, независимо выбранными из числа заместителей группы Y⁴,

C1-C6 алкоксигруппа, необязательно замещенная 1-3 группами, независимо выбранными из числа заместителей группы Y⁴, и

любая группа, необязательно замещенная 1-3 группами, независимо выбранными из числа заместителей группы Y⁴, выбранных из числа следующих:

[0027]

[Формула 10]

[0028]

замещающая группа Y⁴:

атом фтора.

[0029]

R¹, R², R³: все независимо означают атом водорода, карбоксигруппу, цианогруппу, атом галогена, C1-C6 алкильную группу, C1-C6 алкоксигруппу, C3-C8 циклоалкильную группу, C3-C8 циклоалкоксигруппу, гидрокси C1-C6 алкильную группу, галоген C1-C6 алкильную группу, галоген C1-C6 алкоксигруппу, C1-C6 алкоксикарбонильную группу, C1-C6 алкил C3-C8 циклоалкильную группу, C3-C8 циклоалкил C1-C6 алкоксигруппу, 4- - 7-членную ненасыщенную гетероциклическую группу, C1-C6 алкил-4- - 7-членную ненасыщенную гетероциклическую группу, ди(C1-C6 алкил)амино-4- - 7-членную ненасыщенную гетероциклическую группу, 4- - 7-членную ненасыщенную гетероциклическую карбонильную группу или C3-C8 циклоалкилкарбонильную группу.

[0030]

R⁴: атом водорода, C1-C6 алкильная группа, галоген C1-C6 алкильная группа или группа, образованная путем присоединения к R^6c или R^6d, выбранных из числа следующих:

[0031]

[Формула 11]

[0032]

где m⁴ равно 0, 1 или 2, и R^m4 означает атом водорода или метильную группу,

R⁵: атом водорода, атом галогена, или C1-C6 алкильная группа,

R^6a, R^6b, R^6c, R^6d: все независимо означают атом водорода или C1-C6 алкильную группу,

R⁷: ординарная связь, атом водорода или метильная группа,

R⁸: атом водорода или метильная группа, и

n¹, n², n³: все независимо равны 0, 1 или 2.

[2]

Соединение или его фармакологически приемлемая соль по параграфу [1], где A означает 6-членный ароматический гетероцикл или бензол, каждый из которых содержит по меньшей мере одну связь.

[3]

Соединение или его фармакологически приемлемая соль по параграфу [1], где A означает пиридин или бензол, каждый из которых содержит по меньшей мере одну связь.

[4]

Соединение или его фармакологически приемлемая соль по любому из параграфов [1] - [3], где каждый из R^6a, R^6b, R^6c означает атом водорода, R^6d означает атом водорода или метильную группу, n¹ равно 0, n² равно 1 и E означает -O-.

[5]

Соединение или его фармакологически приемлемая соль по любому из параграфов [1] - [4], где G представляет собой следующее:

[0033]

[Формула 12]

.

[0034]

[6]

Соединение или его фармакологически приемлемая соль по любому из параграфов [1] - [5], где X означает бензол, пиридин или циклогексан, каждый из которых содержит по меньшей мере две связи, и R⁵является таким, как определено выше.

[7]

Соединение или его фармакологически приемлемая соль по любому из параграфов [1] - [6], где J означает кольцо, выбранное из числа приведенных ниже кольцевых групп:

[0035]

[Формула 13]

и R⁷ означает атом водорода или ординарную связь.

[0036]

[8]

Соединение или его фармакологически приемлемая соль по любому из параграфов [1] - [7], где R¹, R², и R³ все независимо означают атом водорода, карбоксигруппу, цианогруппу, атом фтора, атом хлора, метильную группу, изопропильную группу, трет-бутильную группу, трифторметильную группу, трифторметоксигруппу, циклопропилметоксигруппу, 1,1-дифтор-2-метилпропильную группу, 1,1-дифтор-2,2-диметилпропильную группу, 1-метил-1-циклобутильную группу, метоксикарбонильную группу, этоксикарбонильную группу, изопропоксикарбонильную группу, 1-гидрокси-1-метилэтильную группу, азетидин-1-карбонильную группу, 3-метилоксетан-3-ильную группу, 4,5-дигидрооксазол-2-ильную группу или циклопропилкарбонильную группу.

[9]

Соединение общей формулы (1') или его фармакологически приемлемая соль:

[0037]

[Формула 14]

[0038]

где обозначения в формуле определены ниже:

R¹: атом водорода, карбоксигруппа, цианогруппа, атом фтора, атом хлора, метильная группа, изопропильная группа, трет-бутильная группа, трифторметильная группа, трифторметоксигруппа, циклопропилметоксигруппа, 1,1-дифтор-2-метилпропильная группа, 1,1-дифтор-2,2-диметилпропильная группа, 1-метил-1-циклобутильная группа, метоксикарбонильная группа, этоксикарбонильная группа, изопропоксикарбонильная группа, 1-гидрокси-1-метилэтильная группа, азетидин-1-карбонильная группа, 3-метилоксетан-3-ильная группа, 4,5-дигидрооксазол-2-ильная группа или циклопропилкарбонильная группа;

R^6d: атом водорода или метильная группа;

A¹: =N-, или =CH-;

X: бензол, пиридин или циклогексан, каждый из которых содержит 2 связи;

J: любое кольцо, выбранное из числа приведенных ниже кольцевых групп:

[0039]

[Формула 15]

[0040]

Y:

аминогруппа, необязательно замещенная 1-2 группами, независимо выбранными из числа заместителей группы Y¹,

фенильная группа, необязательно замещенная 1-3 группами, независимо выбранными из числа заместителей группы Y¹,

любая группа, необязательно замещенная 1-3 группами, независимо выбранными из числа заместителей группы Y¹, выбранных из числа следующих:

циклобутильная группа, циклопентильная группа, циклогексильная группа,

[0041]

[Формула 16]

[0042]

циклогексенильная группа, необязательно замещенная 1-3 группами, независимо выбранными из числа заместителей группы Y¹,

любая группа, необязательно замещенная 1-3 группами, независимо выбранными из числа заместителей группы Y¹, выбранных из числа следующих:

пиперидинильная группа, азетидинильная группа, тетрагидропиранильная группа, морфолинильная группа или

тетрагидропиридинильная группа, необязательно замещенная 1-3 группами, независимо выбранными из числа заместителей группы Y¹;

[0043]

замещающая группа Y¹:

гидроксигруппа,

аминогруппа, необязательно замещенная 1-2 группами, независимо выбранными из числа заместителей группы Y²,

цианогруппа,

атом фтора,

метильная группа, этильная группа или изопропильная группа, необязательно замещенная 1-3 группами, независимо выбранными из числа заместителей группы Y²,

метоксигруппа, необязательно замещенная 1-3 группами, независимо выбранными из числа заместителей группы Y²,

азетидинильная группа, пирролидинильная группа или морфолинильная группа, необязательно замещенная 1-3 группами, независимо выбранными из числа заместителей группы Y², и

любая группа, необязательно замещенная 1-3 группами, независимо выбранными из числа заместителей группы Y², выбранных из числа следующих:

[0044]

[Формула 17]

[0045]

замещающая группа Y²:

гидроксигруппа,

атом фтора,

метильная группа, необязательно замещенная 1-3 группами, независимо выбранными из числа заместителей группы Y³,

метоксигруппа, необязательно замещенная 1-3 группами, независимо выбранными из числа заместителей группы Y³,

аминогруппа, необязательно замещенная 1-2 группами, независимо выбранными из числа заместителей группы Y³,

азетидинильная группа, пирролидинильная группа или морфолинильная группа, необязательно замещенная 1-3 группами, независимо выбранными из числа заместителей группы Y³, и

любая группа, необязательно замещенная 1-3 группами, независимо выбранными из числа заместителей группы Y³, выбранных из числа следующих:

[0046]

[Формула 18]

[0047]

замещающая группа Y³:

гидроксигруппа,

атом фтора,

цианогруппа,

метильная группа, необязательно замещенная 1-3 группами, независимо выбранными из числа заместителей группы Y⁴, и

метоксигруппа, необязательно замещенная 1-3 группами, независимо выбранными из числа заместителей группы Y⁴;

[0048]

замещающая группа Y⁴:

атом фтора.

[10]

Соединение или его фармакологически приемлемая соль, выбранное из следующей группы:

4-Фтор-1-метил-4-{1-[транс-4-(4-метил-5-{(1R)-1-[3-(пропан-2-ил)фенокси]этил}-4H-1,2,4-триазол-3-ил)циклогексил]-1H-1,2,3-триазол-4-ил}пиперидин,

4-{4-[(1R)-1-(Азетидин-1-ил)этил]фенил}-1-[транс-4-(4-метил-5-{[3-(пропан-2-ил)фенокси]метил}-4H-1,2,4-триазол-3-ил)циклогексил]-1H-1,2,3-триазол,

(3R,6S)-N, N-Диметил-6-{1-[транс-4-(4-метил-5-{(1R)-1-[3-(пропан-2-ил)фенокси]этил}-4H-1,2,4-триазол-3-ил)циклогексил]-1H-1,2,3-триазол-4-ил}тетрагидро-2H-пиран-3-амин,

4-Фтор-1-метил-4-{1-[(3R,6S)-6-(4-метил-5-{[3-(пропан-2-ил)фенокси]метил}-4H-1,2,4-триазол-3-ил)тетрагидро-2H-пиран-3-ил]-1H-1,2,3-триазол-4-ил}пиперидин,

3-{транс-4-[4-(4-Фтор-1-метилпиперидин-4-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]циклогексил}-8-[3-(трифторметил)фенокси]-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин,

1,5-Ангидро-6-азетидин-1-ил-2,3,4,6-тетрадезокси-2-{4-[транс-4-(4-метил-5-{[3-(трифторметил)фенокси]метил}-4H-1,2,4-триазол-3-ил)циклогексил]-1H-1,2,3-триазол-1-ил}-D-эритро-гексит,

2-({5-[транс-4-(1-{транс-4-[3-(Фторметил)азетидин-1-ил]циклогексил}-1H-1,2,3-триазол-4-ил)циклогексил]-4-метил-4H-1,2,4-триазол-3-ил}метокси)-4-(трифторметил)пиридин,

3-(транс-4-{1-[транс-4-(Азетидин-1-ил)циклогексил]-1H-пиразол-4-ил}циклогексил)-4-метил-5-{[3-(трифторметил)фенокси]метил}-4H-1,2,4-триазол,

4-[транс-4-(4-{транс-4-[4-Метил-5-({[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}метил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил]циклогексил}-1H-пиразол-1-ил)циклогексил]морфолин,

6-[транс-4-(4-{транс-4-[4-Метил-5-({[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}метил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил]циклогексил}-1H-пиразол-1-ил)циклогексил]-2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан,

6-[транс-4-(4-{транс-4-[4-Метил-5-({[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}метил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил]циклогексил}-1H-пиразол-1-ил)циклогексил]-1-окса-6-азаспиро[3.3]гептан,

2-[транс-4-(4-{транс-4-[4-Метил-5-({[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}метил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил]циклогексил}-1H-пиразол-1-ил)циклогексил]-6-окса-2-азаспиро[3.4]октан,

{1-[транс-4-(4-{транс-4-[4-Метил-5-({[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}метил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил]циклогексил}-1H-пиразол-1-ил)циклогексил]-1H-пиразол-1-ил)циклогексил]азетидин-3,3-диил}диметанол,

Метил-3-{[4-метил-5-(транс-4-{1-[транс-4-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-ил)циклогексил]-1H-пиразол-4-ил}циклогексил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил]метокси}бензоат, и

8-Метил-3-[транс-4-(4-метил-5-{(1R)-1-[3-(пропан-2-ил)фенокси]этил}-4H-1,2,4-триазол-3-ил)циклогексил]-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен.

[0049]

[11]

4-Фтор-1-метил-4-{1-[транс-4-(4-метил-5-{(1R)-1-[3-(пропан-2-ил)фенокси]этил}-4H-1,2,4-триазол-3-ил)циклогексил]-1H-1,2,3-триазол-4-ил}пиперидин.

[12]

(3R,6S)-N, N-Диметил-6-{1-[транс-4-(4-метил-5-{(1R)-1-[3-(пропан-2-ил)фенокси]этил}-4H-1,2,4-триазол-3-ил)циклогексил]-1H-1,2,3-триазол-4-ил}тетрагидро-2H-пиран-3-амин.

[13]

2-({5-[транс-4-(1-{транс-4-[3-(Фторметил)азетидин-1-ил]циклогексил}-1H-1,2,3-триазол-4-ил)циклогексил]-4-метил-4H-1,2,4-триазол-3-ил}метокси)-4-(трифторметил)пиридин.

[14]

6-[транс-4-(4-{транс-4-[4-Метил-5-({[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}метил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил]циклогексил}-1H-пиразол-1-ил)циклогексил]-2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан.

[15]

6-[транс-4-(4-{транс-4-[4-Метил-5-({[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}метил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил]циклогексил}-1H-пиразол-1-ил)циклогексил]-1-окса-6-азаспиро[3.3]гептан.

[16]

2-[транс-4-(4-{транс-4-[4-Метил-5-({[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}метил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил]циклогексил}-1H-пиразол-1-ил)циклогексил]-6-окса-2-азаспиро[3.4]октан.

[17]

Метил-3-{[4-метил-5-(транс-4-{1-[транс-4-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-ил)циклогексил]-1H-пиразол-4-ил}циклогексил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил]метокси}бензоат.

[0050]

[18]

Соединение или его фармакологически приемлемая соль по любому из параграфов [1] - [17] для увеличения содержания IL.

[19]

Фармацевтическая композиция, включающая соединение или его фармакологически приемлемую соль по любому из параграфов [1] - [18] в качестве активного ингредиента.

[20]

Фармацевтическая композиция по параграфу [19] для предупреждения и/или лечения воспалительного заболевания.

[21]

Фармацевтическая композиция по параграфу [20], где воспалительное заболевание представляет собой периферическое воспалительное заболевание.

[22]

Фармацевтическая композиция по параграфу [20], где воспалительное заболевание представляет собой центральное воспалительное заболевание.

[23]

Фармацевтическая композиция по параграфу [21], где периферическим воспалительным заболеванием является заболевание, выбранное из группы, включающей ревматоидный артрит, системную красную волчанку, склеродермию, бронхиальную астму, астматический бронхит, диффузная интерстициальная пневмония, хроническое обструктивное заболевание легких, язвенный колит, болезнь Крона, целиакию, анальную фистулу, лучевой энтероколит, острый гепатит, хронический гепатит, скоротечный гепатит, аутоиммунный гепатит, первичный билиарный цирроз, первичный склерозирующий холангит, алкогольный гепатит, неалкогольный стеатогепатит, цирроз, периферический неврит, анкилозирующий спондилит, экзему (острую, подострую, хроническую), контактный дерматит, солнечный (вызванный ультрафиолетовым излучением) дерматит, лучевой дерматит, атопический дерматит, себоррейный дерматит, псориаз, артропатический псориаз, псориатическую эритродермию, пустулезный псориаз, красный плоский лишай, эритему, розовые угри, крапивницу, гнездную алопецию, пузырчатку, эритродермию, обыкновенные угри, пролежень, рану, ожог, конъюнктивит, кератит, склерит, острый/хронический отит среднего уха, круглогодичный аллергический ринит, сенную лихорадку, синусит, ларингит, эзофагит, устойчивый стоматит, глоссит, острое/хроническое воспаление слюнной железы, ангулярный хейлит, хейлит, болезнь Бехчета, рассеянный склероз, диабет типа I, диабет типа II, атеросклероз, панкреатит и хроническую сердечную недостаточность.

[24]

Фармацевтическая композиция по параграфу [21], где периферическим воспалительным заболеванием является заболевание, выбранное из группы, включающей ревматоидный артрит, системную красную волчанку, бронхиальную астму, язвенный колит, болезнь Крона, целиакию, анальную фистулу, лучевой энтероколит, острый гепатит, аутоиммунный гепатит, первичный билиарный цирроз, первичный склерозирующий холангит, алкогольный гепатит, неалкогольный стеатогепатит, анкилозирующий спондилит, контактный дерматит, солнечный (вызванный ультрафиолетовым излучением) дерматит, атопический дерматит, себоррейный дерматит, псориаз, артропатический псориаз, псориатическую эритродермию, пустулезный псориаз, красный плоский лишай, эритему, розовые угри, гнездную алопецию, пузырчатку, эритродермию, обыкновенные угри, пролежень, рану, ожог, синусит, ларингит, эзофагит, устойчивый стоматит, глоссит, острое/хроническое воспаление слюнной железы, ангулярный хейлит, хейлит и болезнь Бехчета.

[25]

Фармацевтическая композиция по параграфу [21], где периферическим воспалительным заболеванием является заболевание, выбранное из группы, включающей ревматоидный артрит, системную красную волчанку, язвенный колит, болезнь Крона, целиакию, анальную фистулу, лучевой энтероколит, аутоиммунный гепатит, алкогольный гепатит, неалкогольный стеатогепатит, анкилозирующий спондилит, рану, устойчивый стоматит, глоссит и болезнь Бехчета.

[0051]

[26]

Фармацевтическая композиция по параграфу [22], где центральным воспалительным заболеванием является заболевание, выбранное из группы, включающей болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, слабоумие с тельцами Леви, мультисистемную атрофию, болезнь Пика, прогрессирующий супрануклеарный паралич, дегенерацию базального ядра, долевую лобно-височную дегенерацию, болезнь Гентингтона, боковой амиотрофический склероз, бульбарную спинальную мышечную атрофию, спинальную мышечную атрофию, спиноцеребеллярную дегенерацию, рассеянный склероз, болезнь Крейтцфельда-Якоба, летальную семейную инсомнию, синдром Герстманна-Штреусслера-Шейнкера, синдром Дауна, болезнь Ниманна-Пика, амилоидную ангиопатию головного мозга, HIV энцефалопатию, энцефалопатию, ассоциированную с вирусом гриппа, печеночную энцефалопатию, прогрессирующую мультифокальную лейкоэнцефалопатию, аутоиммунный анти-NMDA рецепторный энцефалит, цереброваскулярное нарушение, травматическое повреждение головного мозга, повреждение спинного мозга, гипоксическую энцефалопатию, эпилепсию, неврит зрительного нерва, врожденное метаболическое заболевание головного мозга, энцефалопатию Вернике, нарушение аутистического спектра, синдром дефицита внимания с гиперактивностью, тикозное расстройство, шизофрению, биполярное расстройство, большую депрессию (терапевтически резистентную депрессию, послеродовую депрессию), устойчивое депрессивное нарушение (дистимию), предменструальное расстройство настроения вследствие дискомфорта, тревожное нарушение, локализованную фобию, паническое расстройство, обсессивно-компульсивное расстройство, связанное с травмой и стрессовым фактором нарушение, пищевое расстройство, расстройство цикла сон/бодрствование вследствие нарушения циркадного ритма, нарколепсию, связанное с приемом веществ нарушение (алкоголизм, зависимость от лекарственного средства или наркотика), нарушение контроля импульсов, бред, личностное нарушение и синдром Ретта.

[27]

Фармацевтическая композиция по параграфу [22], где центральным воспалительным заболеванием является заболевание, выбранное из группы, включающей болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, слабоумие с тельцами Леви, мультисистемную атрофию, болезнь Пика, прогрессирующий супрануклеарный паралич, дегенерацию базального ядра, долевую лобно-височную дегенерацию, болезнь Гентингтона, боковой амиотрофический склероз, бульбарную спинальную мышечную атрофию, спинальную мышечную атрофию, спиноцеребеллярную дегенерацию, рассеянный склероз, болезнь Крейтцфельда-Якоба, шизофрению, биполярное расстройство, большую депрессию (терапевтически резистентную депрессию, послеродовую депрессию), устойчивое депрессивное нарушение (дистимию), предменструальное расстройство настроения вследствие дискомфорта, тревожное нарушение, локализованную фобию, паническое расстройство, обсессивно-компульсивное расстройство, связанное с травмой и стрессовым фактором нарушение, пищевое расстройство, расстройство цикла сон/бодрствование вследствие нарушения циркадного ритма, нарколепсию, связанное с приемом веществ нарушение (алкоголизм, зависимость от лекарственного средства или наркотика), нарушение контроля импульсов, бред, личностное нарушение и синдром Ретта.

[28]

Фармацевтическая композиция по параграфу [22], где центральным воспалительным заболеванием является заболевание, выбранное из группы, включающей шизофрению, биполярное расстройство, большую депрессию (терапевтически резистентную депрессию, послеродовую депрессию), устойчивое депрессивное нарушение (дистимию), предменструальное расстройство настроения вследствие дискомфорта, тревожное нарушение, локализованную фобию, паническое расстройство и обсессивно-компульсивное расстройство.

[29]

Соединение или его фармакологически приемлемая соль по любому из параграфов [1] - [17] для применения для лечения воспалительного заболевания.

[30]

Способ предупреждения и/или лечения воспалительного заболевания, включающий введение эффективного количества фармацевтической композиции по параграфу [19].

[0052]

[31]

Кристалл соединения по параграфу [11] (пример 4), обладающий пиками при углах дифракции (2θ(°)), равных примерно 3,9, 4,1, 8,34, 12,6, 16,2, 18,4, 19,5 и 22,3, определенных с помощью порошковой рентгенографии.

[32]

Кристалл соединения по параграфу [11] (пример 4), обладающий порошковой рентгенограммой, приведенной на фиг. 1.

[33]

Кристалл соединения по параграфу [12] (пример 8), обладающий пиками при углах дифракции (2θ(°)), равных примерно 3,8, 16,4, 18,0, 18,6, 19,8, 21,2 и 22,7, определенных с помощью порошковой рентгенографии.

[34]

Кристалл соединения по параграфу [12] (пример 8), обладающий порошковой рентгенограммой, приведенной на фиг. 2.

[35]

Кристалл соединения по параграфу [13] (пример 20), обладающий пиками при углах дифракции (2θ(°)), равных примерно 13,5, 15,7, 17,2, 17,8, 18,2, 19,2, 20,4, 20,8, 22,0 и 27,2, определенных с помощью порошковой рентгенографии.

[36]

Кристалл соединения по параграфу [13] (пример 20), обладающий порошковой рентгенограммой, приведенной на фиг. 3.

[0053]

[37]

Кристалл соединения по параграфу [14] (пример 24), обладающий пиками при углах дифракции (2θ(°)), равных примерно 3,3, 13,4, 15,5, 16,8, 17,5, 17,9, 18,9, 20,4, 21,8 и 26,9, определенных с помощью порошковой рентгенографии.

[38]

Кристалл соединения по параграфу [14] (пример 24), обладающий порошковой рентгенограммой, приведенной на фиг. 4.

[39]

Кристалл соединения по параграфу [15] (пример 25), обладающий пиками при углах дифракции (2θ(°)), равных примерно 13,2, 15,8, 16,5, 17,8, 18,1, 20,3, 20,8, 21,4 и 27,9, определенных с помощью порошковой рентгенографии.

[40]

Кристалл соединения по параграфу [15] (пример 25), обладающий порошковой рентгенограммой, приведенной на фиг. 5.

[41]

Кристалл соединения по параграфу [16] (пример 27), обладающий пиками при углах дифракции (2θ(°)), равных примерно 14,2, 16,8, 17,4, 18,2, 18,6, 19,5, 20,0, 20,9, 21,6 и 21,8, определенных с помощью порошковой рентгенографии.

[42]

Кристалл соединения по параграфу [16] (пример 27), обладающий порошковой рентгенограммой, приведенной на фиг. 6.

[43]

Кристалл соединения по параграфу [17] (пример 31), обладающий пиками при углах дифракции (2θ(°)), равных примерно 15,4, 17,6, 17,9, 18,4, 18,7, 19,2, 20,2, 20,7, 23,0 и 23,8, определенных с помощью порошковой рентгенографии.

[44]

Кристалл соединения по параграфу [17] (пример 31), обладающий порошковой рентгенограммой, приведенной на фиг. 7.

Полезные эффекты изобретения

[0054]

Поскольку соединение и его фармакологически приемлемая соль, предлагаемые в настоящем изобретении, обладают особой химической структурой, обладают периферической и/или центральной противовоспалительной активностью, обладают характеристиками, в разных аспектах отличающимися от характеристик известных противовоспалительных лекарственных средств, соединение или его фармакологически приемлемая соль считается применимым в качестве нового лекарственного средства.

Соединения и их фармакологически приемлемые соли, предлагаемые в настоящем изобретении, также обладают превосходными характеристиками с точки зрения противовоспалительной активности, биологической доступности, активности in vitro, активности in vivo, быстрого начала эффективного действия лекарственного средства, эффективности замедленного действия лекарственного средства, физической стабильности, взаимодействия лекарственных средств, токсичности и т. п., и таким образом они применимы в качестве лекарственного средства в медицине.

Краткое описание чертежей

[0055]

[Фиг. 1] На фиг. 1 приведена порошковая рентгенограмма соединения примера 4. По вертикальной оси отложена интенсивность (импульсы/с) и по горизонтальной оси отложен угол дифракции (2θ(°)).

[Фиг. 2] На фиг. 2 приведена порошковая рентгенограмма соединения примера 8. По вертикальной оси отложена интенсивность (импульсы/с) и по горизонтальной оси отложен угол дифракции (2θ(°)).

[Фиг. 3] На фиг. 3 приведена порошковая рентгенограмма соединения примера 20. По вертикальной оси отложена интенсивность (импульсы/с) и по горизонтальной оси отложен угол дифракции (2θ(°)).

[Фиг. 4] На фиг. 4 приведена порошковая рентгенограмма соединения примера 24. По вертикальной оси отложена интенсивность (импульсы/с) и по горизонтальной оси отложен угол дифракции (2θ(°)).

[Фиг. 5] На фиг. 5 приведена порошковая рентгенограмма соединения примера 25. По вертикальной оси отложена интенсивность (импульсы/с) и по горизонтальной оси отложен угол дифракции (2θ(°)).

[Фиг. 6] На фиг. 6 приведена порошковая рентгенограмма соединения примера 27. По вертикальной оси отложена интенсивность (импульсы/с) и по горизонтальной оси отложен угол дифракции (2θ(°)).

[Фиг. 7] На фиг. 7 приведена порошковая рентгенограмма соединения примера 31. По вертикальной оси отложена интенсивность (импульсы/с) и по горизонтальной оси отложен угол дифракции (2θ(°)).

Описание вариантов осуществления

[0056]

Настоящее изобретение подробнее описано ниже.

[0057]

(Описание заместителей и терминов)

Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединение общей формулы (1) или его фармакологически приемлемой соли.

[0058]

[Формула 19]

[0059]

где обозначения, указывающие соответствующие заместители, являются такими же, как определено выше.

[0060]

Предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединение общей формулы (1') или его фармакологически приемлемой соли.

[0061]

[Формула 20]

[0062]

где обозначения, указывающие соответствующие заместители, являются такими же, как определено выше.

Подходящие комбинации заместителей соединения общей формулы (1') являются следующими.

R¹: атом водорода, карбоксигруппа, цианогруппа, атом фтора, атом хлора, метильная группа, изопропильная группа, трет-бутильная группа, трифторметильная группа, трифторметоксигруппа, циклопропилметоксигруппа, 1,1-дифтор-2-метилпропильная группа, 1,1-дифтор-2,2-диметилпропильная группа, 1-метил-1-циклобутильная группа, метоксикарбонильная группа, этоксикарбонильная группа, изопропоксикарбонильная группа, 1-гидрокси-1-метилэтильная группа, азетидин-1-карбонильная группа, 3-метилоксетан-3-ильная группа, 4,5-дигидрооксазол-2-ильная группа или циклопропилкарбонильная группа,

R^6d: атом водорода или метильная группа,

A¹: =N-, или =CH-,

X: бензол, пиридин или циклогексан, каждый из которых содержит 2 связи,

J: кольцо, выбранное из числа приведенных ниже кольцевых групп:

[0063]

[Формула 21]

[0064]

Y:

циклогексенильная группа, необязательно замещенная 1-3 группами, независимо выбранными из числа заместителей группы Y¹,

замещающая группа Y¹:

любая группа, необязательно замещенная 1-3 группами, независимо выбранными из числа заместителей группы Y², выбранных из числа следующих:

[0065]

[Формула 22]

[0066]

замещающая группа Y²:

любая группа, выбранная из числа приведенных ниже:

[0067]

[Формула 23]

[0068]

Другие предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения относятся к соединению, описанному в примерах, или его фармакологически приемлемой соли.

[0069]

Ниже описаны заместители и термины, использующиеся для описания соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, или их фармакологически приемлемой соли.

Термин "5- - 6-членный ароматический гетероцикл" при использовании в настоящем изобретении означает моноциклический 5- - 6-членный ароматический гетероцикл, содержащий 1-4 атома, выбранных из группы, включающей атом азота, атом кислорода и атом серы. Примеры 5-членного ароматического гетероцикла включают кольца, приведенные ниже:

[0070]

[Формула 24]

[0071]

Примеры 6-членного ароматического гетероцикла включают кольца, приведенные ниже:

[0072]

[Формула 25]

[0073]

Термин "5-членный ароматический гетероцикл" при использовании в настоящем изобретении означает моноциклический 5-членный ароматический гетероцикл, содержащий 1-4 атома, выбранных из группы, включающей атом азота, атом кислорода и атом серы, и его примеры включают кольца, приведенные ниже.

[0074]

[Формула 26]

[0075]

Термин "4- - 7-членный насыщенный гетероцикл" при использовании в настоящем изобретении означает моноциклический 4- - 7-членный насыщенный гетероцикл, содержащий 1-3 атома, выбранных из группы, включающей атом азота, атом кислорода и атом серы, и их примеры включают азетидин, пирролидин, имидазолидин, пиразолидин, оксазолидин, тиазолидин, пиперидин, пиперазин, гексагидропиримидин, морфолин, тиоморфолин, оксетан, тетрагидрофуран, тетрагидропиран, диоксан и предпочтительно включают кольца, приведенные ниже.

[0076]

[Формула 27]

[0077]

Термин "4- - 7-членный ненасыщенный гетероцикл" при использовании в настоящем изобретении означает моноциклический 4- - 7-членный гетероцикл, содержащий 1-3 атома, выбранных из группы, включающей атом азота, атом кислорода и атом серы, в котором кольцо образовано из насыщенного гетероцикла, который частично окислен, или ароматического гетероцикла, который частично восстановлен, и его примеры включают кольца, приведенные ниже.

[0078]

[Формула 28]

[0079]

Примеры термина "5-членный ненасыщенный гетероцикл" при использовании в настоящем изобретении включают пирролин, имидазолин, пиразолин, оксазолин и тиазолин и предпочтительно включают кольца, приведенные ниже.

[0080]

[Формула 29]

[0081]

Термин "C3-C8 циклоалкильная группа" при использовании в настоящем изобретении означает циклическую алкильную группу, содержащую от 3 до 8 атомов углерода, и предпочтительно циклопропильную группу, циклобутильную группу, циклопентильную группу, циклогексильную группу, циклогептильную группу или циклооктильную группу.

[0082]

Термин "C3-C8 циклоалкенильная группа" при использовании в настоящем изобретении означает циклическую алкенильную группу, содержащую от 3 до 8 атомов углерода, и предпочтительно циклопропенильную группу, циклобутенильную группу, циклопентенильную группу или циклогексенильную группу.

[0083]

Термин "C3-C8 циклоалкоксигруппа" при использовании в настоящем изобретении означает группу, в которой атом кислорода связан с C3-C8 циклоалкильной группой, и предпочтительно циклопропилоксигруппу, циклобутилоксигруппу, циклопентилоксигруппу или циклогексилоксигруппу.

[0084]

Термин "C1-C6 алкил C3-C8 циклоалкильная группа" при использовании в настоящем изобретении означает группу, в которой C1-C6 алкильная группа связана с C3-C8 циклоалкильной группой, и предпочтительно метилциклобутанильную группу, метилциклопентанильную группу, метилциклогексильную группу, этилциклопентанильную группу, этилциклопентанильную группу и этилциклогексильную группу.

[0085]

Термин "C3-C8 циклоалкил C1-C6 алкоксигруппа" при использовании в настоящем изобретении означает группу, в которой C3-C8 циклоалкильная группа связана с C1-C6 алкоксигруппой и предпочтительно циклобутанилметоксигруппу, циклопентанилметоксигруппу, циклогексилметоксигруппу, циклобутанилэтоксигруппу, циклопентанилэтоксигруппу и циклогексилэтоксигруппу.

[0086]

Термин "C1-C6 алкильная группа" при использовании в настоящем изобретении означает линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, и их примеры включают метильную группу, этильную группу, 1-пропильную группу, изопропильную группу, 1-бутильную группу, 2-бутильную группу, 2-метил-1-пропильную группу, 2-метил-2-пропильную группу, 1-пентильную группу, 2-пентильную группу, 3-пентильную группу, 2-метил-2-бутильную группу, 3-метил-2-бутильную группу, 1-гексильную группу, 2-гексильную группу, 3-гексильную группу, 2-метил-1-пентильную группу, 3-метил-1-пентильную группу, 2-этил-1-бутильную группу, 2,2-диметил-1-бутильную группу и 2,3-диметил-1-бутильную группу, предпочтительно метильную группу, этильную группу, 1-пропильную группу и изопропильную группу.

[0087]

Термин "ди(C1-C6 алкил)аминогруппа" при использовании в настоящем изобретении означает группу, в которой две одинаковые или разные C1-C6 алкильные группы связаны с аминогруппой, и их примеры включают диметиламиногруппу, метилэтиламиногруппу, метилпропиламиногруппу [такую как N-метил-N-(1-пропил)аминогруппу], метилбутиламиногруппу [такую как N-(1-бутил)-N-метиламиногруппу], метилгексиламиногруппу, метилгексиламиногруппу, диэтиламиногруппу, этилпропиламиногруппу [такую как N-этил-N-(1-пропил)аминогруппу], этилбутиламиногруппу, дипропиламиногруппу, пропилбутиламиногруппу, дибутиламиногруппу, дипентиламиногруппу и дигексиламиногруппу, предпочтительно диметиламиногруппу и диэтиламиногруппу.

[0088]

Термин "C1-C6 алкоксигруппа" при использовании в настоящем изобретении означает группу, в которой атом кислорода связан с C1-C6 алкильной группой, и их примеры включают метоксигруппу, этоксигруппу, 1-пропоксигруппу, 2-пропоксигруппу, 1-бутоксигруппу, 2-бутоксигруппу, 2-метил-1-пропоксигруппу, 2-метил-2-пропоксигруппу, 1-пентилоксигруппу, 2-пентилоксигруппу, 3-пентилоксигруппу, 2-метил-2-бутоксигруппу 3-метил-2-бутоксигруппу, 1-гексилоксигруппу, 2-гексилоксигруппу, 3-гексилоксигруппу, 2-метил-1-пентилоксигруппу и 3-метил-1-пентилоксигруппу, предпочтительно метоксигруппу, этоксигруппу, 1-пропоксигруппу и 2-пропоксигруппу.

[0089]

Термин "атом галогена" при использовании в настоящем изобретении означает атом фтора, атом хлора, атом брома или атом йода и предпочтительно атом фтора или атом хлора.

[0090]

Термин "гидрокси C1-C6 алкильная группа" при использовании в настоящем изобретении означает группу, в которой гидроксигруппа связан с C1-C6 алкильной группой и предпочтительно гидроксиметильную группу, гидроксиэтильную группу, гидроксипропильную группу, гидроксиизопропильную группу или гидроксиизобутильную группу.

[0091]

Термин "галоген C1-C6 алкильная группа" при использовании в настоящем изобретении означает группу, в которой C1-C6 алкильная группа замещена подходящим количеством атомов галогенов, и предпочтительно дифторметильную группу, трифторметильную группу или дифторэтильную группу.

[0092]

Термин "галоген C1-C6 алкоксигруппа" при использовании в настоящем изобретении означает группу, в которой C1-C6 алкоксигруппа замещена подходящим количеством атомов галогенов, и предпочтительно дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу или дифторэтоксигруппу.

[0093]

Термин "C1-C6 алкилкарбонильная группа" при использовании в настоящем изобретении означает группу, в которой C1-C6 алкильная группа связана с карбонильной группой, и предпочтительно ацетильную группу, этилкарбонильную группу или пропилкарбонильную группу.

[0094]

Термин "C1-C6 алкоксикарбонильная группа" при использовании в настоящем изобретении означает группу, в которой C1-C6 алкильная группа связана с карбонильной группой, и предпочтительно метоксикарбонильную группу, этоксикарбонильную группу или трет-бутоксикарбонильную группу.

[0095]

Термин "C1-C6 алкил-4- - 7-членная ненасыщенная гетероциклическая группа" при использовании в настоящем изобретении означает группу, в которой C1-C6 алкильная группа связана с 4- - 7-членной ненасыщенной гетероциклической группой.

[0096]

Термин "ди(C1-C6 алкил)амино-4- - 7-членная ненасыщенная гетероциклическая группа" при использовании в настоящем изобретении означает группу, в которой ди(C1-C6 алкил)аминогруппа связана с 4- - 7-членной ненасыщенной гетероциклической группой.

[0097]

Термин "4- - 7-членная ненасыщенная гетероциклическая карбонильная группа" при использовании в настоящем изобретении означает группу, в которой 4- - 7-членная ненасыщенная гетероциклическая группа связана с карбонильной группой.

[0098]

Термин "его фармакологически приемлемая соль" означает соль, которую можно использовать в качестве лекарственного средства в медицине. В случае соединения, содержащего кислотную группу или основную группу, соль с основанием или соль с кислотой можно получить, если основание или кислоту вводят в реакцию с этой группой. Полученная таким образом соль представляет собой фармакологически приемлемую соль.

[0099]

Предпочтительные примеры фармакологически приемлемой "соли с основанием" соединения включают соль щелочного металла, такую как натриевую соль, калиевую соль и литиевую соль; соль щелочноземельного металла, такую как магниевую соль и кальциевую соль; соль с органическим основанием, такую как соль с N-метилморфолином, соль с триэтиламином, соль с трибутиламином, соль с диизопропилэтиламином, дихлоргексиламин, N-метилпиперидин, соль с пиридином, соль с 4-пирролидинопиридином и соль с пиколином; и соль с аминокислотой, такую как соль с глицином, соль с лизином, соль с аргинином, соль с орнитином, соль с глутаматом и аспартатом. В качестве предпочтительной указана соль щелочного металла.

[0100]

Предпочтительные примеры фармакологически приемлемой "соли с кислотой" соединения включают соли неорганических кислот, включая соль галогенводородной кислоты, такую как гидрофторид, гидрохлорид, гидробромид и гидройодид, нитрат, перхлорат, сульфат и фосфат; соли органических кислот, включая низший алкансульфонат, такой как метансульфонат, трифторметансульфонат и этансульфонат, арилсульфонат, такой как бензолсульфонат и п-толуолсульфонат, ацетат, малат, фумарат, сукцинат, цитрат, аскорбат, тартрат, оксалат и малеат; и соли аминокислот, такие как соль глицина, соль лизина, соль аргинина, соль орнитина, глутамат и аспартат. В качестве наиболее предпочтительной указана соль галогенводородной кислоты (в частности, гидрохлорид).

[0101]

Соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, или его фармакологически приемлемая иногда поглощают воду или поглощают влагу или образуют гидрат, когда их оставляют на воздухе или при перекристаллизации. Эти разные гидраты, сольваты и полиморфные соединения также включены в настоящее изобретение.

[0102]

Соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, его фармакологически приемлемая соль или сольват в зависимости от типов и комбинаций заместителей могут обладать изомерами разных типов, включая геометрические изомеры, такие как цис-изомер и транс-изомер, таутомеры и оптические изомеры, такие как d-форма и l-форма. Однако, если не указано иное, все изомеры, стереоизомеры и смесь этих изомеров и стереоизомеров в любом отношении смешивания включены в соединение, предлагаемое в настоящем изобретении. Смесь этих изомеров можно разделить по методикам разделения, известным в данной области техники.

[0103]

В качестве соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, также включено меченое соединение, более предпочтительно соединение, содержащее 1 или 2 или большее количество атомов, замененных изотопом (например, 2H, 3H, 13C, 14C, 35S).

[0104]

В настоящее изобретение также включено так называемое пролекарство. Термин пролекарство означает соединение, содержащее группу, которую можно превратить в аминогруппу, гидроксигруппу или карбоксигруппу путем гидролиза или при физиологических условиях. Группы, участвующие в образовании таких пролекарств, описаны в Prog. Med., vol. 5, 2157-2161 pages, 1985. Точнее, пролекарство может быть таким, как указано ниже.

(1) Если в соединении содержится аминогруппа, то можно указать соединение, содержащее ацилированную, алкилированную или фосфорилированную аминогруппу (например, соединение, содержащее эйкозаноилированную, аланилированную, пентиламинокарбонилированную, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метоксикарбонилированную, тетрагидрофуранилированную, пирролидилметилированную, пивалоилоксиметилированную или трет-бутилированную аминогруппу) и т. п.

(2) Если в соединении содержится гидроксигруппа, то можно указать соединение, содержащее ацилированную, алкилированную, фосфорилированную или борированную гидроксигруппу (например, соединение, содержащее ацетилированную, пальмитоилированную, пропаноилированную, пивалоилированную, сукцинилированную, фумарилированную, аланилированную или диметиламинометилкарбонилированную гидроксигруппу) и т. п.

(3) Если в соединении содержится карбоксигруппа, то можно указать соединение, содержащее этерифицированную или амидированную карбоксигруппу (например, соединение, содержащее этилированную, фенилированную, карбоксиметилированную, диметиламинометилированную, пивалоилоксиметилированную, этоксикарбонилоксиэтилированную, амидированную или метиламидированную карбоксигруппу) и т. п.

[0105]

В настоящем изобретении, если не указано иное, порошковую рентгенограмму получают с использованием излучения Cu-Kα. Если используют рентгеновское излучение не Cu-Kα, 2θ(°) меняется по уравнению 2dsinθ = nλ, где d означает межплоскостное расстояние, n является целым числом и λ означает длину волны рентгеновского излучения. Однако они являются просто представлениями кристалла, предлагаемого в настоящем изобретении, с помощью других в основном эквивалентных методик представления и входят в объем настоящего изобретения, что легко могут понять специалисты в области кристаллографии. Кроме того, относительная интенсивности пиков, указанная на диаграммах, может меняться в зависимости, например, от степени кристаллизации или методики приготовления образца. 2θ(°) значительно не меняется, но может меняться в пределах диапазона погрешности (обычно в диапазоне ±0,2°), что известно специалистам в области кристаллографии. Для характеристического пика на порошковой рентгенограмме, описанного углом 2θ, термин "примерно" означает ±0,2° и в другом варианте осуществления ±0,1°.

[0106]

Данные порошковой рентгенографии не следует интерпретировать строго, поскольку вследствие природы данных для идентификации кристалла важны межплоскостные расстояния и общий вид рентгенограммы и относительные интенсивности могут немного меняться в зависимости от направления роста кристалла, размера зерна и условий проведения измерения.

[0107]

(Способ получения)

Ниже описан способ получения. Однако настоящее изобретение не ограничивается описанными ниже методиками.

[0108]

Если структурой, представленной с помощью J в соединении общей формулы (1), является следующий 1,2,3-триазол:

[0109]

[Формула 30]

[0110]

соединение (A-V), предлагаемое в настоящем изобретении, можно получить, например, по следующей методике A.

[Методика A]

Методика A является методикой получения соединения (A-V), предлагаемого в настоящем изобретении

[0111]

[Формула 31]

[0112]

где обозначения, использующиеся в формуле, являются такими, как определено выше. Pⁿ означает защитную группу аминогруппы.

[0113]

(Стадия A1) Стадия удаления защитной группы аминогруппы

Она является стадией получения соединения (A-II) путем удаления защитной группы аминогруппы из соединения (A-I). Например, если защитной группой является трет-бутоксикарбонильная группа, соединение (A-II) можно получить путем растворения соединения (A-I) в растворителе и добавления кислоты. Температура при проведении реакции обычно равна примерно от -20 до 100°C и длительность проведения реакции обычно равна примерно от 1 до 24 ч.

Примеры использующейся кислоты включают трифторуксусную кислоту и хлористоводородную кислоту.

На использующиеся растворители не налагают особые ограничения, если они не подавляют реакцию, и их примеры включают дихлорметан, хлороформ, метанол, этилацетат и 1,4-диоксан, и их смесь.

(Стадия A2) Стадия превращения аминогруппы в азидную группу

Она является стадией превращения аминогруппы соединения (A-II) в азидную группу. Соединение (A-III) можно получить путем растворения соединения (A-II) в растворителе и проведения реакции с трет-бутилнитратом для диазотирования с последующим его превращением в азидную группу путем добавления триметилсилилазида и трифторуксусной кислоты.

На использующиеся растворители не налагают особые ограничения, если они не подавляют реакцию, и их примеры включают воду, ацетонитрил, дихлорметан, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, метанол, этанол, уксусную кислоту и хлористоводородную кислоту, и их смесь. Температура при проведении реакции обычно равна примерно от 0 до 60°C и длительность проведения реакции обычно равна примерно от 0,5 до 24 ч.

Эту стадию также можно провести, например, путем перемешивания 2-азидо-1,3-диметилимидазолинийгексафторфосфата и триэтиламина в растворителе дихлорметане при температуре примерно от 0 до 60°C в течение примерно от 0,5 до 24 ч.

(Стадия A3) Стадия образования триазольного кольца

Она является стадией получения соединения (A-V) по реакции соединения (A-III) с соответствующим алкином (A-IV). Соединение (A-V) можно получить путем растворения соответствующего алкина (A-IV) и соединения (A-III) в растворителе и добавления диизопропилэтиламина и йодида меди при температуре от 0°C до комнатной температуры. Температура при проведении реакции обычно равна примерно от комнатной температуры до 80°C и длительность проведения реакции обычно равна примерно от 1 до 24 ч.

Примеры использующегося основания включают третичные амины, такие как диизопропилэтиламин и триэтиламин.

Примеры использующегося катализатора на основе металла включают йодид меди и сульфат меди.

Примеры использующегося лиганда включают трис[(1-бензил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил]амин и трис(бензимидазол)амин.

На использующиеся растворители не налагают особые ограничения, если они не подавляют реакцию, и их примеры включают воду, метанол, этанол, трет-бутиловый спирт, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, ацетонитрил, этилацетат, ацетон, дихлорметан, N, N-диметилформамид, толуол и их смесь.

[0114]

Если структурой, представленной с помощью G в соединении общей формулы (1), предлагаемом в настоящем изобретении, является следующий 1,2,4-триазол:

[0115]

[Формула 32]

[0116]

где обозначения, использующиеся в формуле, являются такими же, как определено выше,

[0117]

соединение, эквивалентное соединению (A-I), которое используется в методике A, можно получить, например, по следующей методике B.

[0118]

[Методика B]

Методика B является методикой получения соединения (B-III) (эквивалентного соединению (A-I), которое используется в методике A).

[0119]

[Формула 33]

[0120]

где обозначения, использующиеся в формуле, являются такими же, как определено выше. Pⁿ означает защитную группу аминогруппы.

[0121]

(Стадия B1) Стадия образования триазольного кольца

Она является стадией получения соединения (B-III) по реакции соединения (B-I) с алкилирующим реагентом, таким как метилйодид, для его превращения в соответствующий тиоимидат и реакции тиоимидата с соединением (B-II).

На растворитель, использующийся в реакции соединения (B-I) и метилйодида, не налагают особые ограничения, если он не подавляет реакцию, и их примеры включают тетрагидрофуран и 1,4-диоксан. Температура при проведении реакции обычно равна примерно от комнатной температуры до 80°C и длительность проведения реакции обычно равна примерно от 1 до 24 ч.

Кроме того, на растворитель, использующийся в реакции тиоимидата и соединения (B-II), не налагают особые ограничения, если он не подавляет реакцию, и их примеры включают тетрагидрофуран и 1,4-диоксан. Температура при проведении реакции обычно равна примерно от комнатной температуры до 120°C и длительность проведения реакции обычно равна примерно от 1 до 24 ч.

[0122]

[Методика C]

Методика C является методикой получения соединения (C-III) (эквивалентного соединению (B-I), которое используется в методике B).

[0123]

[Формула 34]

[0124]

где обозначения, использующиеся в формуле, являются такими же, как определено выше.

[0125]

(Стадия C1) Стадия получения амида путем конденсации

Она является стадией (i) получения соединения (C-II) путем активации карбоновой кислоты (C-I), которая имеется в продаже или которую можно синтезировать по известной методике, в виде хлорангидрида кислоты и проведения реакции хлорангидрида кислоты с соответствующим амином, или (ii) получения соединения (C-II) по реакции карбоновой кислоты (C-I) с соответствующим амином в присутствии конденсирующего реагента.

В случае (i) соединение (C-II) можно получить, например, путем добавления оксалилхлорида и небольшого количества диметилформамида к раствору карбоновой кислоты (C-I) в дихлорметане при температуре от 0°C до комнатной температуры выдерживания в течение некоторого времени и последующего добавления соответствующего амина и основания, такого как пиридин, при температуре от 0°C до комнатной температуры. Температура при проведении реакции обычно равна примерно от комнатной температуры до 80°C и длительность проведения реакции обычно равна примерно от 1 до 24 ч.

В случае (ii) соединение (C-II) можно получить, например, путем добавления основания и конденсирующего реагента к раствору карбоновой кислоты (C-I) и соответствующего амина в диметилформамиде или дихлорметане. Температура при проведении реакции обычно равна примерно от комнатной температуры до 80°C и длительность проведения реакции обычно равна примерно от 1 до 24 ч.

Примеры использующегося основания включают третичные амины, такие как диизопропилэтиламин.

Примеры использующегося конденсирующего реагента включают 4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4-метилморфолинийхлорид (DMT-MM), N, N,N',N'-тетраметил-O-(бензотриазол-1-ил)уронийгексафторфосфат (HBTU), O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N, N,N',N'-тетраметилуронийгексафторфосфат (HATU) и 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимидгидрохлорид (EDCI).

[0126]

(Стадия C2) Стадия тиокарбонилирования

Она является стадией получения соединения (C-III) по реакции соединения (C-II) с сульфурирующим реагентом, таким как реагент Лавессона, в растворителе.

На использующиеся растворители не налагают особые ограничения, если они не подавляют реакцию, и их примеры включают тетрагидрофуран, 1,4-диоксан и их смесь. Температура при проведении реакции обычно равна примерно от 0 до 100°C и длительность проведения реакции обычно равна примерно от 0,5 до 24 ч.

[0127]

[Методика D]

Методика D является методикой получения соединения (D-II) (эквивалентного соединению (B-II), которое используется в методике B).

[0128]

[Формула 35]

[0129]

где обозначения, использующиеся в формуле, являются такими же, как определено выше. P^Cозначает защитную группу карбоксигруппы.

[0130]

(Стадия D1) Стадия получения гидразида

Она является стадией получения соединения (D-II) путем нагревания соединения (D-I), которое имеется в продаже или которое можно синтезировать по известной методике, с гидразином в растворителе.

На использующиеся растворители не налагают особые ограничения, если они не подавляют реакцию, и их примеры включают метанол, этанол, воду и их смесь. Температура при проведении реакции обычно равна примерно от комнатной температуры до 100°C и длительность проведения реакции обычно равна примерно от 0,5 до 24 ч.

[0131]

[Методика E]

Методика E является методикой получения соединения (E-X) (эквивалентного соединению (A-V) в методике A), предлагаемого в настоящем изобретении. В этой методике для удобства случай, когда структура, описывающаяся с помощью G в соединении общей формулы (1), предлагаемом в настоящем изобретении, представляет собой 1,2,4-триазол, описан в качестве примера. Однако даже если структурой, представленной с помощью G, является другое 5-членное ароматическое гетероциклическое соединение, искомое соединение можно получить таким же образом по методике, обычно использующейся в этой области.

[0132]

[Формула 36]

[0133]

где обозначения, использующиеся в формуле, являются такими же, как определено выше. P^c означает защитную группу карбоксигруппы или защитную группу гидроксигруппы. Pⁿ означает защитную группу аминогруппы.

[0134]

(Стадия E1) Стадия получения гидразида

Она является стадией получения соединения (E-II) из соединения (E-I), которое имеется в продаже или которое можно синтезировать по известной методике при таких же условиях, как на стадии D1 методики D.

(Стадия E2) Стадия образования триазольного кольца

Она является стадией получения соединения (E-IV) из соединения (E-II) и соединения (E-III) (эквивалентного (C-III) в методике C) при таких же условиях, как на стадии B1 методики B.

(Стадия E3) Стадия удаления защитной группы аминогруппы

Она является стадией получения соединения (E-V) путем удаления защитной группы аминогруппы из соединения (E-IV) при таких же условиях, как на стадии A1 методики A.

(Стадия E4) Стадия превращения аминогруппы в азидную группу

Она является стадией получения соединения (E-VI) из соединения (E-V) путем превращения аминогруппы в азидную группу при таких же условиях, как на стадии A2 методики A.

(Стадия E5) Стадия образования триазольного кольца

Она является стадией получения соединения (E-VIII) из соединения (E-VI) по реакции соединения (E-VI) с соответствующим алкином (E-VII) при таких же условиях, как на стадии A3 методики A.

(Стадия E6) Она является стадией получения соединения (E-IX) путем удаления защитной группы гидроксигруппы из соединения (E-VIII). Например, если защитной группой является трет-бутилдифенилсилильная группа, соединение (E-IX) можно получить путем растворения соединения (E-VIII) в растворителе и добавления тетра-н-бутилфторида аммония. Температура при проведении реакции обычно равна примерно от 0 до 80°C и длительность проведения реакции обычно равна примерно от 0,5 до 24 ч.

Примеры использующегося реагента включают хлористоводородную кислоту, серную кислоту, фтористоводородную кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту (PPTS), уксусную кислоту, трифторуксусную кислоту, тетра-н-бутилфторид аммония, фторид калия, фторид церия, фторид водорода и фторид водорода-пиридин.

На растворители не налагают особые ограничения, если он не подавляет реакцию, и их примеры включают метанол, этанол, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан, ацетонитрил, воду и их смесь.

(Стадия E7) Стадия получения простого эфира по реакции Мицунобу

Она является стадией получения соединения (E-X) из соединения (E-IX) путем использования соответствующего спирта в присутствии цианометилтрибутилфосфорана.

На использующиеся растворители не налагают особые ограничения, если они не подавляют реакцию, и их примеры включают тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, толуол и их смесь. Температура при проведении реакции обычно равна примерно от 0 до 120°C и длительность проведения реакции обычно равна примерно от 0,5 до 24 ч.

Кроме того, на этой стадии соединение (E-X) можно получить из соединения (E-IX) путем использования соответствующего спирта в присутствии фосфина и азодикарбоксилата или диазодикарбоксамида. Температура при проведении реакции обычно равна примерно от 0 до 100°C и длительность проведения реакции обычно равна примерно от 0,5 до 24 ч.

[0135]

[Методика F]

Методика F является методикой получения соединения (F-VI), предлагаемого в настоящем изобретении

[0136]

[Формула 37]

[0137]

где обозначения, использующиеся в формуле, являются такими же, как определено выше. L означает отщепляющуюся группу. W означает -CH₂-, -O-, или -NMe-.

(Стадия F1) Стадия алкилирования

Она является стадией получения соединения (F-II) из соединения (F-I), которое имеется в продаже или которое можно синтезировать по известной методике, с использованием соответствующего алкилгалогенида в растворителе в присутствии литийорганического реагента.

Примеры литийорганического реагента включают н-бутиллитий, диизопропиламид лития, гексаметилдисилазид лития и 2,2,6,6-тетраметилпиперидинлитий.

На растворители не налагают особые ограничения, если он не подавляет реакцию, и их примеры включают диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, толуол, н-гексан и их смесь.

Температура при проведении реакции обычно равна примерно от -78 до 100°C и длительность проведения реакции обычно равна примерно от 1 до 48 ч.

(Стадия F2) Стадия удаления защитной группы аминогруппы

Она является стадией получения соединения (F-III) путем удаления защитной группы аминогруппы из соединения (F-II). Если защитной группой является п-метоксибензильная группа, соединение (F-III) можно получить путем растворения соединения (F-II) в кислоте и нагревания.

Примеры использующейся кислоты включают трифторуксусную кислоту и хлористоводородную кислоту.

На использующиеся растворители не налагают особые ограничения, если они не подавляют реакцию, и их примеры включают дихлорметан, хлороформ, метанол, этилацетат, 1,4-диоксан и их смесь. Температура при проведении реакции обычно равна примерно от 100 до 150°C и длительность проведения реакции обычно равна примерно от 1 до 48 ч.

(Стадия F3) Стадия тиокарбонилирования

Она является стадией получения соединения (F-IV) по реакции соединения (F-III) с сульфурирующим реагентом, таким как реагент Лавессона, в растворителе при таких же условиях, как на стадии C2 методики C.

(Стадия F4) Стадия образования триазольного кольца

Она является стадией получения соединения (F-VI) по реакции соединения (F-IV) с алкилирующим реагентом, таким как метилйодид, для его превращения в соответствующий тиоимидат и реакции тиоимидата с соответствующим соединением (F-V) при таких же условиях, как на стадии B1 методики B.

[0138]

[Методика G]

Методика G является методикой получения соединения (G-V), предлагаемого в настоящем изобретении.

[0139]

[Формула 38]

[0140]

где обозначения, использующиеся в формуле, являются такими же, как определено выше. W означает -CH₂-, -O-, или -NMe-.

(Стадия G1) Стадия получения простого эфира по реакции Мицунобу

Она является стадией получения соединения (G-II) из соединения (G-I), которое имеется в продаже или которое можно синтезировать по известной методике при таких же условиях, как на стадии E7 методики E.

(Стадия G2) Стадия тиокарбонилирования

Она является стадией получения соединения (G-III) по реакции соединения (G-II) с сульфурирующим реагентом, таким как реагент Лавессона, в растворителе при таких же условиях, как на стадии C2 методики C.

(Стадия G3) Стадия образования триазольного кольца

Она является стадией получения соединения (G-V) по реакции соединения (G-III) с алкилирующим реагентом, таким как метилйодид, для его превращения в соответствующий тиоимидат и реакции тиоимидата с соединением (G-IV) при таких же условиях, как на стадии B1 методики B.

[0141]

Если структурой, представленной с помощью J в соединении, предлагаемом в настоящем изобретении, является следующий 1,2,3-триазол:

[0142]

[Формула 39]

[0143]

соединение (F-V), которое используется в методике F или соединение (G-IV), которое используется в методике G можно получить, например, по следующей методике H.

[0144]

[Методика H]

Методика H является методикой получения соединения (H-V) (эквивалентного соединению (F-V), которое используется в методике F или соединения (G-IV), которое используется в методике G).

[0145]

[Формула 40]

[0146]

где обозначения, использующиеся в формуле, являются такими, как определено выше. P^cозначает защитную группу карбоксигруппы или защитную группу гидроксигруппы.

(Стадия H1) Стадия превращения аминогруппы в азидную группу

Она является стадией получения соединения (H-II) из соединения (H-I), которое имеется в продаже или которое можно синтезировать по известной методике, путем превращения аминогруппы в азидную группу при таких же условиях, как на стадии A2 методики A.

(Стадия H2) Стадия образования триазольного кольца

Она является стадией получения соединения (H-IV) из соединения (H-II) по реакции соединения (H-II) с соответствующим алкином (H-III) при таких же условиях, как на стадии A3 методики A.

(Стадия H3) Стадия получения гидразида

Она является стадией получения соединения (H-V) из соединения (H-IV) при таких же условиях, как на стадии D1 методики D.

[0147]

Если структурой, представленной с помощью J в соединении, предлагаемом в настоящем изобретении, является следующий пиразол:

[0148]

[Формула 41]

[0149]

соединение (I-VI), предлагаемое в настоящем изобретении, можно получить, например, по следующей методике I.

[0150]

[Методика I]

Методика I является методикой получения соединения (I-VI), предлагаемого в настоящем изобретении. В этой методике для удобства случай, когда структура, описывающаяся с помощью G в соединении общей формулы (1), предлагаемом в настоящем изобретении, представляет собой 1,2,4-триазол, описан в качестве примера. Однако даже если структурой, представленной с помощью G, является другое 5-членное ароматическое гетероциклическое соединение, искомое соединение можно получить таким же образом по методике, обычно использующейся в этой области.

[0151]

[Формула 42]

[0152]

где обозначения, использующиеся в формуле, являются такими же, как определено выше. L означает отщепляющуюся группу. B^h означает бороновую кислоту или пинаколовый эфир бороновой кислоты.

[0153]

(Стадия I1) Стадия тиокарбонилирования

Она является стадией получения соединения (I-II) по реакции соединения (I-I), которое имеется в продаже или которое можно синтезировать по известной методике, с сульфурирующим реагентом, таким как реагент Лавессона, в растворителе при таких же условиях, как на стадии C2 методики C.

(Стадия I2) Стадия образования триазольного кольца

Она является стадией получения соединения (I-IV) по реакции соединения (I-II) с алкилирующим реагентом, таким как метилйодид, для его превращения в соответствующий тиоимидат и реакции тиоимидата с соединением (I-III) (эквивалентного соединению (D-II), полученному в методике D) при таких же условиях, как на стадии B1 методики B.

(Стадия I3) Стадия проведения реакции сочетания с использованием катализатора на основе переходного металла

Она является стадией получения соединения (I-V) по реакции соединения (I-IV) с соответствующим пиразол с использованием переходного металла в качестве катализатора в присутствии основания.

Примеры использующегося катализатора на основе переходного металла включают йодид меди, хлорид меди и ацетат меди.

Примеры основания включают триэтиламин, диизопропилэтиламин, 1,8-диазабицикло[5.4.0]-7-ундецен (DBU), 1,5-диазабицикло[4.3.0]-5-нонен (DBN), гидрокарбонат калия, гидрокарбонат натрия, карбонат калия, карбонат натрия, карбонат цезия, гидроксид калия, гидроксид натрия, фосфат калия и фосфат натрия.

На использующиеся растворители не налагают особые ограничения, если они не подавляют реакцию, и их примеры включают метанол, этанол, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, воду, N, N-диметилформамид, диметилсульфоксид, толуол и их смесь. Температура при проведении реакции обычно равна примерно от 60 до 200°C и длительность проведения реакции обычно равна примерно от 0,5 до 24 ч.

(Стадия I4) Стадия проведения реакции сочетания с использованием катализатора на основе переходного металла

Она является стадией получения соединения (I-VI) из соединения (I-V) путем использования палладиевого катализатора и соответствующей бороновой кислоты или пинаколового эфира бороновой кислоты в присутствии основания.

Примеры использующегося палладиевого катализатора включают тетракис(трифенилфосфин)палладий, [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий, трис(дибензилиденацетон)дипалладий, ацетат палладия, ацетилацетонат палладия и дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия.

Примеры использующегося основания включают триэтиламин, диизопропилэтиламин, 1,8-диазабицикло[5.4.0]-7-ундецен (DBU), 1,5-диазабицикло[4.3.0]-5-нонен (DBN), гидрокарбонат калия, гидрокарбонат натрия, карбонат калия, карбонат натрия, гидроксид калия, гидроксид натрия, фосфат калия и фосфат натрия.

На использующиеся растворители не налагают особые ограничения, если они не подавляют реакцию, и их примеры включают метанол, этанол, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, воду, N, N-диметилформамид, диметилсульфоксид, толуол и их смесь. Температура при проведении реакции обычно равна примерно от 60 до 120°C и длительность проведения реакции обычно равна примерно от 0,5 до 24 ч.

[0154]

[Методика J]

Методика J является методикой получения соединения (J-V) (эквивалентного соединению (I-V), которое используется в методике I).

[0155]

[Формула 43]

[0156]

где обозначения, использующиеся в формуле, являются такими же, как определено выше. P^Cозначает защитную группу карбоксигруппы. L означает отщепляющуюся группу.

[0157]

(Стадия J1) Стадия введения пиразольного кольца по реакции замещения

Она является стадией получения соединения (J-II) по реакции соединения (J-I), которое имеется в продаже или которое можно синтезировать по известной методике, с соответствующим пиразолом в присутствии основания.

Примеры основания включают триэтиламин, диизопропилэтиламин, 1,8-диазабицикло[5.4.0]-7-ундецен (DBU), 1,5-диазабицикло[4.3.0]-5-нонен (DBN), гидрокарбонат калия, гидрокарбонат натрия, карбонат калия, карбонат натрия, карбонат цезия, гидроксид калия, гидроксид натрия, фосфат калия и фосфат натрия.

На использующиеся растворители не налагают особые ограничения, если они не подавляют реакцию, и их примеры включают метанол, этанол, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, воду, N, N-диметилформамид, диметилсульфоксид, толуол и их смесь. Температура при проведении реакции обычно равна примерно от 60 до 100°C и длительность проведения реакции обычно равна примерно от 1 до 24 ч.

(Стадия J2) Стадия получения гидразида

Она является стадией получения соединения (J-III) из соединения (J-II) при таких же условиях, как на стадии D1 методики D.

(Стадия J3) Стадия образования триазольного кольца

Она является стадией получения соединения (J-V) по реакции соединения (J-IV) с алкилирующим реагентом, таким как метилйодид, для его превращения в соответствующий тиоимидат и реакции тиоимидата с соединением (J-III) при таких же условиях, как на стадии B1 методики B.

[0158]

[Методика K]

Методика K является методикой получения соединения (K-II) (эквивалентного соединению (J-IV), которое используется в методике J).

[0159]

[Формула 44]

[0160]

где обозначения, использующиеся в формуле, являются такими же, как определено выше.

(Стадия K1) Стадия тиокарбонилирования

Она является стадией получения соединения (K-II) по реакции соединения (K-I), которое имеется в продаже или которое можно синтезировать по известной методике, с сульфурирующим реагентом, таким как реагент Лавессона, в растворителе при таких же условиях, как на стадии C2 методики C.

[0161]

Если структурой, представленной с помощью J в соединении, предлагаемом в настоящем изобретении, является следующий имидазол:

[0162]

[Формула 45]

[0163]

соединение (L-V), предлагаемое в настоящем изобретении, можно получить, например, по следующей методике L.

[Методика L]

Методика L является методикой получения соединения (L-V), предлагаемого в настоящем изобретении. В этой методике для удобства случай, когда структура, описывающаяся с помощью G в соединении общей формулы (1), предлагаемом в настоящем изобретении, представляет собой 1,2,4-триазол, описан в качестве примера. Однако даже если структурой, представленной с помощью G, является другое 5-членное ароматическое гетероциклическое соединение, искомое соединение можно получить таким же образом по методике, обычно использующейся в этой области.

[0164]

[Формула 46]

[0165]

где обозначения, использующиеся в формуле, являются такими, как определено выше. Pⁿ означает защитную группу аминогруппы. L означает отщепляющуюся группу. B^h означает бороновую кислоту или пинаколовый эфир бороновой кислоты.

[0166]

(Стадия L1) Стадия проведения реакции сочетания с использованием катализатора на основе переходного металла

Она является стадией получения соединения (L-II) из соединения (L-1), которое имеется в продаже или которое можно синтезировать по известной методике, путем использования палладиевого катализатора и соответствующей бороновой кислоты или пинаколового эфира бороновой кислоты в присутствии основания при таких же условиях, как на стадии I4 методики I.

(Стадия L2) Стадия удаления защитной группы аминогруппы

Она является стадией получения соединения (L-III) путем удаления защитной группы аминогруппы из соединения (L-II). Если защитной группой является диметиламиносульфонильная группа, соединение (L-III) можно получить путем добавления кислоты к соединению (L-II).

Примеры использующейся кислоты включают концентрированную хлористоводородную кислоту.

На использующиеся растворители не налагают особые ограничения, если они не подавляют реакцию, и их примеры включают дихлорметан, хлороформ, метанол, этилацетат, 1,4-диоксан и их смесь. Температура при проведении реакции обычно равна примерно от 0 до 100°C и длительность проведения реакции обычно равна примерно от 15 мин до 12 ч.

(Стадия L3) Стадия проведения реакции сочетания с использованием катализатора на основе переходного металла

Она является стадией получения соединения (L-V) по реакции соединения (L-III) с соединением (L-IV) (эквивалентного соединению (I-IV), которое получено в методике I) с использованием переходного металла, такого как медь, в качестве катализатора в присутствии основания при таких же условиях, как на стадии I3 методики I.

[0167]

Если структурой, представленной с помощью J в соединении, предлагаемом в настоящем изобретении, является следующий 1,2,3-триазол:

[0168]

[Формула 47]

[0169]

соединение (M-X), предлагаемое в настоящем изобретении, можно получить, например, по следующей методике M.

[0170]

[Методика M]

Методика M является методикой получения соединения (M-X), предлагаемого в настоящем изобретении. В этой методике для удобства случай, когда структура, описывающаяся с помощью G в соединении общей формулы (1), предлагаемом в настоящем изобретении, представляет собой 1,2,4-триазол, описан в качестве примера. Однако даже если структурой, представленной с помощью G, является другое 5-членное ароматическое гетероциклическое соединение, искомое соединение можно получить таким же образом по методике, обычно использующейся в этой области.

[0171]

[Формула 48]

[0172]

где обозначения, использующиеся в формуле, являются такими, как определено выше. P^Cозначает защитную группу карбоксигруппы.

[0173]

(Стадия M1) Стадия получения амида путем конденсации

Она является стадией получения соединения (M-II) из соединения (M-I), которое имеется в продаже или которое можно синтезировать по известной методике, и соответствующего амина при таких же условиях, как на стадии C1 методики C.

(Стадия M2) Стадия тиокарбонилирования

Она является стадией получения соединения (M-III) по реакции соединения (M-II) с сульфурирующим реагентом, таким как реагент Лавессона, в растворителе при таких же условиях, как на стадии C2 методики C.

(Стадия M3) Стадия образования триазольного кольца

Она является стадией получения соединения (M-V) по реакции соединения (M-III) с алкилирующим реагентом, таким как метилйодид, для его превращения в соответствующий тиоимидат и реакции тиоимидата с соединением (M-IV) (эквивалентного соединению (D-II), которое используется в методике D) при таких же условиях, как на стадии B1 методики B.

(Стадия M4) Стадия восстановления сложного эфира с образованием спирта

Она является стадией получения соединения (M-VI) по реакции соединения (M-V) с восстановительным реагентом в растворителе.

Примеры использующегося восстановительного реагента включают алюмогидрид лития (LAH) и диизобутилалюминийгидрид (DIBAL).

На использующиеся растворители не налагают особые ограничения, если они не подавляют реакцию, и их примеры включают толуол, диэтиловый эфир и тетрагидрофуран и их смесь. Температура при проведении реакции обычно равна примерно от -78 до 100°C и длительность проведения реакции обычно равна примерно от 0,5 до 24 ч.

(Стадия M5) Стадия окисления спирта с образованием альдегида

Она является стадией получения соединения (M-VII) по реакции соединения (M-VI) с окислительным реагентом в растворителе.

Примеры использующегося окислительного реагента включают диоксид марганца, перманганат калия, пиридинийхлорхромат (PCC), пиридинийдихромат (PDC), реагент Десса-Мартина, 2,2,6,6-тетраметилпиперидин-1-оксильный радикал (TEMPO), 2-азаадамантан-N-оксил (AZADO) и тетрапропиламмонийперрутенат (TPAP).

На использующиеся растворители не налагают особые ограничения, если они не подавляют реакцию, и их примеры включают дихлорметан, толуол, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, ацетонитрил, ацетон, N, N-диметилформамид и диметилсульфоксид, и их смесь. Температура при проведении реакции обычно равна примерно от -20 до 100°C и длительность проведения реакции обычно равна примерно от 0,5 до 24 ч.

(Стадия M6) Стадия увеличения количества атомов углерода в альдегиде с образованием алкина

Она является стадией получения соединения (M-VIII) по реакции соединения (M-VII) с α-диазофосфонатом в присутствии основания.

Примеры α-диазофосфоната включают диметил(1-диазо-2-оксопропил)фосфонат (реагент Охира-Бестмана).

Примеры использующегося основания включают гидрокарбонат калия, гидрокарбонат натрия, карбонат калия, и карбонат натрия.

На использующиеся растворители не налагают особые ограничения, если они не подавляют реакцию, и их примеры включают метанол, этанол, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и ацетонитрил, и их смесь. Температура при проведении реакции обычно равна примерно от -20 до 100°C и длительность проведения реакции обычно равна примерно от 0,5 до 24 ч.

(Стадия M7) Стадия образования триазольного кольца

Она является стадией получения соединения (M-X) по реакции соединения (M-VIII) с соответствующим азидом (M-IX) при таких же условиях, как на стадии A3 методики A.

[Методика N]

Методика N является методикой получения соединения (N-VIII) (эквивалентного соединению (M-VIII), которое используется в методике M).

[0174]

[Формула 49]

[0175]

где обозначения, использующиеся в формуле, являются такими же, как определено выше. P^cозначает защитную группу карбоксигруппы или защитную группу гидроксигруппы.

(Стадия N1) Стадия образования триазольного кольца

Она является стадией получения соединения (N-III) по реакции соединения (N-I) (эквивалентного соединению (M-III), которое используется в методике M) с алкилирующим реагентом, таким как метилйодид, для его превращения в соответствующий тиоимидат и реакции тиоимидата с соединением (N-II) (эквивалентного соединению (E-II), которое используется в методике E) при таких же условиях, как на стадии B1 методики B.

(Стадия N2) Стадия восстановления сложного эфира с образованием спирта

Она является стадией получения соединения (N-IV) по реакции соединения (N-III) с восстановительным реагентом в растворителе при таких же условиях, как на стадии M4 методики M.

(Стадия N3) Стадия окисления спирта с образованием альдегида

Она является стадией получения соединения (N-V) по реакции соединения (N-IV) с окислительным реагентом в растворителе при таких же условиях, как на стадии M5 методики M.

(Стадия N4) Стадия увеличения количества атомов углерода в альдегиде с образованием алкина

Она является стадией получения соединения (N-VI) по реакции соединения (N-V) с α-диазофосфонатом в присутствии основания при таких же условиях, как на стадии M6 методики M.

(Стадия N5) Она является стадией получения соединения (N-VII) путем удаления защитной группы гидроксигруппы соединения (N-VI) при таких же условиях, как на стадии E6 методики E.

(Стадия N6) Стадия получения простого эфира по реакции Мицунобу

Она является стадией получения соединения (N-VIII) по реакции соединения (N-VII) с соответствующим спиртом в присутствии цианометилентрибутилфосфорана при таких же условиях, как на стадии E7 методики E.

[0176]

Если структурой, представленной с помощью J в соединении, предлагаемом в настоящем изобретении, является следующий пиразол:

[0177]

[Формула 50]

[0178]

соединение (O-VIII), предлагаемое в настоящем изобретении, можно получить, например, по следующей методике O.

[Методика O]

Методика O является методикой получения соединения (O-VIII), предлагаемого в настоящем изобретении. В этой методике для удобства случай, когда структура, описывающаяся с помощью G в соединении общей формулы (1), предлагаемом в настоящем изобретении, представляет собой 1,2,4-триазол, описан в качестве примера. Однако даже если структурой, представленной с помощью G, является другое 5-членное ароматическое гетероциклическое соединение, искомое соединение можно получить таким же образом по методике, обычно использующейся в этой области.

[0179]

[Формула 51]

[0180]

где обозначения, использующиеся в формуле, являются такими, как определено выше. P^c означает защитную группу карбоксигруппы или защитную группу гидроксигруппы. Pⁿ означает защитную группу аминогруппы. L означает отщепляющуюся группу. B^h означает бороновую кислоту или пинаколовый эфир бороновой кислоты.

(Стадия O1) Стадия проведения реакции сочетания с использованием катализатора на основе переходного металла

Она является стадией получения соединения (O-III) из соединения (O-I), которое имеется в продаже или которое можно синтезировать по известной методике, путем использования палладиевого катализатора и соединения (O-II) и соответствующей бороновой кислоты или пинаколового эфира бороновой кислоты в присутствии основания при таких же условиях, как на стадии I4 методики I.

(Стадия O2) Стадия получения гидразида

Она является стадией получения соединения (O-IV) из соединения (O-III) при таких же условиях, как на стадии D1 методики D.

(Стадия O3) Стадия образования триазольного кольца

Она является стадией получения соединения (O-VI) по реакции соединения (O-V) (эквивалентного соединению (K-II), которое используется в методике K) с алкилирующим реагентом, таким как метилйодид, для его превращения в соответствующий тиоимидат и реакции тиоимидата с соединением (O-IV) при таких же условиях, как на стадии B1 методики B.

(Стадия O4) Стадия удаления защитной группы аминогруппы

Она является стадией получения соединения (O-VII) путем удаления защитной группы аминогруппы из соединения (O-VI). Если защитной группой является тетрагидропиранильная группа, соединение (O-VII) можно получить путем растворения соединения (O-VI) в растворителе и добавления кислоты.

Примеры кислоты включают хлористоводородную кислоту, серную кислоту, уксусную кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту и пиридиний-п-толуолсульфонат.

Примеры растворителя включают метанол, этанол, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, этилацетат, воду и их смесь. Температура при проведении реакции обычно равна примерно от 0 до 80°C и длительность проведения реакции обычно равна примерно от 0,5 до 24 ч.

(Стадия O5) Стадия введения заместителя по реакции замещения

Она является стадией получения соединения (O-VIII) по реакции соединения (O-VII) с соединением, содержащим соответствующую отщепляющуюся группу, в присутствии основания при таких же условиях, как на стадии J1 методики J.

[0181]

[Методика P]

Методика P является методикой получения соединения (P-VII) (эквивалентного соединению (O-VIII) в методике O), предлагаемого в настоящем изобретении. В этой методике для удобства случай, когда структура, описывающаяся с помощью G в соединении общей формулы (1), предлагаемом в настоящем изобретении, представляет собой 1,2,4-триазол, описан в качестве примера. Однако даже если структурой, представленной с помощью G, является другое 5-членное ароматическое гетероциклическое соединение, искомое соединение можно получить таким же образом по методике, обычно использующейся в этой области.

[0182]

[Формула 52]

[0183]

где обозначения, использующиеся в формуле, являются такими же, как определено выше. P-II означает смесь E- и Z-изомеров.

(Стадия P1) Стадия увеличения количества атомов углерода в альдегиде с образованием простого эфира енола

Она является стадией получения соединения (P-II) по реакции соединения (P-I) (эквивалентного соединению (M-VII), которое используется в методике M) с фосфонатом (таким как (метоксиметил)трифенилфосфонийхлорид) в присутствии основания.

Примеры использующегося основания включают метилат натрия, трет-бутоксид калия, гидрид натрия, гидрид калия, бистриметилсилиламид натрия и бистриметилсилиламид лития.

На использующиеся растворители не налагают особые ограничения, если они не подавляют реакцию, и их примеры включают диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, толуол, гексан, N, N-диметилформамид, диметилсульфоксид, уксусную кислоту и их смесь. Температура при проведении реакции обычно равна примерно от 0 до 80°C и длительность проведения реакции обычно равна примерно от 5 мин до 24 ч.

(Стадия P2) Стадия гидролиза простого эфира енола с образованием альдегида

Она является стадией получения соединения (P-III) путем гидролиза соединения (P-II) с помощью кислоты в растворителе.

Примеры использующейся кислоты включают хлористоводородную кислоту, серную кислоту, фосфорную кислоту, азотную кислоту, хлорную кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту (PPTS), метансульфоновую кислоту, уксусную кислоту и муравьиную кислоту.

На использующиеся растворители не налагают особые ограничения, если они не подавляют реакцию, и их примеры включают воду, ацетон, метилэтилкетон, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, N, N-диметилформамид, диметилсульфоксид, толуол, дихлорметан и их смесь. Температура при проведении реакции обычно равна примерно от 0 до 100°C и длительность проведения реакции обычно равна примерно от 5 мин до 24 ч.

(Стадия P3) Стадия получения экзометиленового альдегида

Она является стадией получения соединения (P-IV) по реакции соединения (P-III) с соответствующим альдегидом (например, формальдегидом) в присутствии катализатора.

Примеры использующегося катализатора включают L-пролин, диметиламин, диэтиламин, диэтаноламин, морфолин, пиперидин, пирролидин, пиразол и индол.

На использующиеся растворители не налагают особые ограничения, если они не подавляют реакцию, и их примеры включают воду, этанол, изопропиловый спирт, тетрагидрофуран, N, N-диметилформамид, толуол, дихлорметан, уксусную кислоту и их смесь. Температура при проведении реакции обычно равна примерно от 0 до 100°C и длительность проведения реакции обычно равна примерно от 5 мин до 72 ч.

(Стадия P4) Стадия окисления экзометилена с образованием эпоксида

Она является стадией получения соединения (P-V) по реакции соединения (P-IV) с окислительным реагентом в растворителе.

Примеры использующегося окислительного реагента включают надуксусную кислоту, трифторнадуксусную кислоту, метахлорнадуксусную кислоту, пероксид водорода, бензоилпероксид, трет-бутилгидропероксид, трет-амилгидропероксид и оксон.

На использующиеся растворители не налагают особые ограничения, если они не подавляют реакцию, и их примеры включают дихлорметан, хлороформ, диэтиловый эфир, толуол, ксилол, ацетон, ацетонитрил, N, N-диметилформамид, диметилсульфоксид, уксусную кислоту и их смесь. Температура при проведении реакции обычно равна примерно от -78 до 100°C и длительность проведения реакции обычно равна примерно от 5 мин до 48 ч.

(Стадия P5) Стадия образования пиразольного кольца

Она является стадией получения соединения (P-VII) по реакции соединения (P-V) с соответствующим гидразином (P-VI) или аддуктом его соли в растворителе.

На использующиеся растворители не налагают особые ограничения, если они не подавляют реакцию, и их примеры включают воду, метанол, этанол, изопропиловый спирт, тетрагидрофуран, N, N-диметилформамид, толуол, дихлорметан и их смесь. Температура при проведении реакции обычно равна примерно от 0 до 100°C и длительность проведения реакции обычно равна примерно от 0,5 до 72 ч.

[0184]

[Методика Q]

Методика Q является методикой получения соединения (Q-IX) (эквивалентного соединению (O-VIII), которое используется в методике O), предлагаемого в настоящем изобретении. В этой методике для удобства случай, когда структура, описывающаяся с помощью G в соединении общей формулы (1), предлагаемом в настоящем изобретении, представляет собой 1,2,4-триазол, описан в качестве примера. Однако даже если структурой, представленной с помощью G, является другое 5-членное ароматическое гетероциклическое соединение, искомое соединение можно получить таким же образом по методике, обычно использующейся в этой области.

[0185]

[Формула 53]

[0186]

где обозначения, использующиеся в формуле, являются такими, как определено выше. P^c означает защитную группу гидроксигруппы. Q-II означает смесь E- и Z-изомеров.

(Стадия Q1) Стадия увеличения количества атомов углерода в альдегиде с образованием простого эфира енола

Она является стадией получения соединения (Q-II) по реакции соединения (Q-I) (эквивалентного соединению (N-V), которое используется в методике N) с фосфонатом (например, (метоксиметил)трифенилфосфонийхлоридом) в присутствии основания при таких же условиях, как на стадии P1 методики P.

(Стадия Q2) Стадия гидролиза простого эфира енола с образованием альдегида

Она является стадией получения соединения (Q-III) путем гидролиза соединения (Q-II) с помощью кислоты в растворителе при таких же условиях, как на стадии P2 методики P.

(Стадия Q3) Стадия получения экзометиленового альдегида

Она является стадией получения соединения (Q-IV) по реакции соединения (Q-III) с соответствующим альдегидом (например, формальдегидом) в присутствии катализатора при таких же условиях, как на стадии P3 методики P.

(Стадия Q4) Стадия окисления экзометилена с образованием эпоксида

Она является стадией получения соединения (Q-V) по реакции соединения (Q-IV) с окислительным реагентом в растворителе при таких же условиях, как на стадии P4 методики P.

(Стадия Q5) Стадия образования пиразольного кольца

Она является стадией получения соединения (Q-VII) по реакции соединения (Q-V) с соответствующим гидразином (Q-VI) в растворителе при таких же условиях, как на стадии P5 методики P.

(Стадия Q6) Она является стадией получения соединения (Q-VIII) путем удаления защитной группы гидроксигруппы соединения (Q-VII) при таких же условиях, как на стадии E6 методики E.

(Стадия Q7) Стадия получения простого эфира по реакции Мицунобу

Она является стадией получения соединения (Q-IX) по реакции соединения (Q-VIII) с соответствующим спиртом в присутствии цианометилентрибутилфосфорана при таких же условиях, как на стадии E7 методики E.

[0187]

[Методика R]

Методика R является методикой получения соединения (R-V) (эквивалентного соединению (P-VI) в методике P и соединения (Q-VI) в методике Q).

[0188]

[Формула 54]

[0189]

где обозначения, использующиеся в формуле, являются такими, как определено выше. Pⁿ означает защитную группу аминогруппы.

(Стадия R1) Стадия получения защищенного по атому N гидразина путем восстановительного аминирования

Она является стадией получения соединения (R-IV) по реакции соединения (R-I), которое имеется в продаже или которое можно синтезировать по известной методике, с защищенным по атому N гидразином (например, бензилкарбазатом или трет-бутилкарбазатом) и восстановительным реагентом в растворителе.

Примеры использующегося восстановительного реагента включают триацетоксиборогидрид натрия, цианоборогидрид натрия, борогидрид натрия, борогидрид лития, пиридинборан и 2-пиколинборан.

На использующиеся растворители не налагают особые ограничения, если они не подавляют реакцию, и их примеры включают метанол, этанол, изопропиловый спирт, тетрагидрофуран, ацетонитрил, дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, N, N-диметилформамид, воду, уксусную кислоту, и их смесь. Температура при проведении реакции обычно равна примерно от -20 до 100°C и длительность проведения реакции обычно равна примерно от 5 мин до 72 ч.

На этой стадии реакцию можно промотировать путем добавления кислоты к реакционной смеси.

(Стадия R2) Стадия получения защищенного по атому N гидразина с использованием реагента оксазиридина

Она является стадией получения соединения (R-IV) по реакции соединения (R-II), которое имеется в продаже или которое можно синтезировать по известной методике, с оксазиридином, который имеется в продаже или который можно синтезировать по известной методике, в растворителе.

Примеры использующегося основания включают триэтиламин, диизопропилэтиламин, 1,8-диазабицикло[5.4.0]-7-ундецен (DBU) и 1,5-диазабицикло[4.3.0]-5-нонен (DBN).

На использующиеся растворители не налагают особые ограничения, если они не подавляют реакцию, и их примеры включают тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, дихлорметан, N, N-диметилацетамид и их смесь. Температура при проведении реакции обычно равна примерно от -78 до 100°C и длительность проведения реакции обычно равна примерно от 0,5 до 24 ч.

(Стадия R3) Стадия удаления защитной группы аминогруппы

Она является стадией получения соединения (R-V) путем удаления защитной группы аминогруппы из соединения (R-IV).

(i) Например, если защитной группой является трет-бутоксикарбонильная группа (Boc), соединение (R-V) можно получить путем растворения соединения (R-IV) в растворителе и добавления кислоты. Температура при проведении реакции обычно равна примерно от -20 до 100°C и длительность проведения реакции обычно равна примерно от 1 до 24 ч.

Примеры использующейся кислоты включают трифторуксусную кислоту и хлористоводородную кислоту.

На использующиеся растворители не налагают особые ограничения, если они не подавляют реакцию, и их примеры включают дихлорметан, хлороформ, метанол, этилацетат и 1,4-диоксан, и их смесь.

(ii) Соединение (R-V) можно получить, например, если защитной группой является бензилоксикарбонильная группа (Cbz), путем растворения соединения (R-IV) в растворителе в присутствии катализатора на основе металла, такого как 10% палладий на угле.

На использующиеся растворители не налагают особые ограничения, если они не подавляют реакцию, и их примеры включают тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, метанол, этанол, уксусную кислоту и их смесь. Температура при проведении реакции обычно равна примерно от комнатной температуры до 60°C и длительность проведения реакции обычно равна примерно от 0,5 до 24 ч.

На этой стадии реакцию можно промотировать путем добавления кислоты к реакционной смеси.

[Методика S]

Методика S является методикой получения соединения (S-III) (эквивалентного соединению (O-VIII), которое используется в методике O), предлагаемого в настоящем изобретении. В этой методике для удобства случай, когда структура, описывающаяся с помощью G в соединении общей формулы (1), предлагаемом в настоящем изобретении, представляет собой 1,2,4-триазол, описан в качестве примера. Однако даже если структурой, представленной с помощью G, является другое 5-членное ароматическое гетероциклическое соединение, искомое соединение можно получить таким же образом по методике, обычно использующейся в этой области.

[0190]

[Формула 55]

[0191]

где обозначения, использующиеся в формуле, являются такими же, как определено выше. L означает отщепляющуюся группу.

(Стадия S1) Стадия превращения гидроксигруппы в отщепляющуюся группу

Она является стадией получения соединения (S-II) по реакции соединения (S-I) (эквивалентного соединению (Q-VIII), которое используется в методике Q) с сульфонилгалогенидом (таким как метансульфонилхлорид) в присутствии основания.

Примеры использующегося основания включают триэтиламин, диизопропилэтиламин, пиридин и 4-диметиламинопиридин (DMAP).

На использующиеся растворители не налагают особые ограничения, если они не подавляют реакцию, и их примеры включают метанол, этанол, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, ацетонитрил, этилацетат, дихлорметан, хлороформ, толуол и их смесь. Температура при проведении реакции обычно равна примерно от 0 до 100°C и длительность проведения реакции обычно равна примерно от 5 мин до 24 ч.

(Стадия S2) Стадия получения простого эфира по реакции замещения

Она является стадией получения соединения (S-III) по реакции соединения (S-II) в растворителе с соответствующим спиртом в щелочной среде.

Примеры использующегося основания включают метилат натрия, трет-бутоксид калия, гидрид натрия, гидрид калия, бистриметилсилиламид натрия и бистриметилсилиламид лития.

На использующиеся растворители не налагают особые ограничения, если они не подавляют реакцию, и их примеры включают диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, толуол, гексан, N, N-диметилформамид, диметилсульфоксид и их смесь. Температура при проведении реакции обычно равна примерно от 0 до 200°C и длительность проведения реакции обычно равна примерно от 5 мин до 24 ч.

[Методика T]

Методика T является методикой получения соединения (T-IV), предлагаемого в настоящем изобретении. В этой методике для удобства случай, когда структура, описывающаяся с помощью G в соединении общей формулы (1), предлагаемом в настоящем изобретении, представляет собой 1,2,4-триазол, описан в качестве примера. Однако даже если структурой, представленной с помощью G, является другое 5-членное ароматическое гетероциклическое соединение, искомое соединение можно получить таким же образом по методике, обычно использующейся в этой области.

[0192]

[Формула 56]

[0193]

где обозначения, использующиеся в формуле, являются такими, как определено выше. L означает отщепляющуюся группу.

(Стадия T1) Стадия окисления спирта с образованием альдегида

Она является стадией получения соединения (T-II) по реакции соединения (T-I) (эквивалентного соединению (Q-VIII), которое используется в методике Q) с окислительным реагентом в растворителе при таких же условиях, как на стадии M5 методики M.

(Стадия T2) Стадия увеличения количества атомов углерода в альдегиде с образованием простого эфира енола

Она является стадией получения соединения (T-III) по реакции соединения (T-II) с фосфонатом (таким как метилтрифенилфосфонийбромид) в присутствии основания при таких же условиях, как на стадии P1 методики P.

(Стадия T3) Стадия проведения реакции присоединения

Она является стадией получения соединения (T-IV) по реакции соединения (T-III) с соответствующим нуклеофилом (например, 3-(трифторметил)-2-пиридоном) в растворителе.

На использующиеся растворители не налагают особые ограничения, если они не подавляют реакцию, и их примеры включают тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, ацетонитрил, толуол, гексан, N, N-диметилформамид, диметилсульфоксид и их смесь. Температура при проведении реакции обычно равна примерно от 0 до 200°C и длительность проведения реакции обычно равна примерно от 5 мин до 24 ч.

[0194]

Если структурой, представленной с помощью J в соединении, предлагаемом в настоящем изобретении, является следующий 1,3,4-оксадиазол:

[0195]

[Формула 57]

[0196]

соединение (U-VII), предлагаемое в настоящем изобретении, можно получить, например, по следующей методике U.

[Методика U]

Методика U является методикой получения соединения (U-VII), предлагаемого в настоящем изобретении. В этой методике для удобства случай, когда структура, описывающаяся с помощью G в соединении общей формулы (1), предлагаемом в настоящем изобретении, представляет собой 1,2,4-триазол, описан в качестве примера. Однако даже если структурой, представленной с помощью G, является другое 5-членное ароматическое гетероциклическое соединение, искомое соединение можно получить таким же образом по методике, обычно использующейся в этой области.

[0197]

[Формула 58]

[0198]

где обозначения, использующиеся в формуле, являются такими, как определено выше. P^Cозначает защитную группу карбоксигруппы.

(Стадия U1) Стадия образования оксодиазольного кольца

Она является стадией получения соединения (U-II) по реакции соединения (U-I), которое имеется в продаже или которое можно синтезировать по известной методике, с дегидратирующим реагентом (например, внутренней солью (метоксикарбонилсульфамоил)триэтиламмонийгидроксидом (реагентом Берджесса)) в растворителе.

На использующиеся растворители не налагают особые ограничения, если они не подавляют реакцию, и их примеры включают тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, ацетонитрил, толуол, N, N-диметилформамид, дихлорметан и их смесь. Температура при проведении реакции обычно равна примерно от 0 до 150°C и длительность проведения реакции обычно равна примерно от 5 мин до 36 ч.

(Стадия U2) Она является стадией получения соединения (U-III) путем гидролиза соединения (U-II) в растворителе в присутствии основания.

Примеры использующегося основания включают гидроксид натрия и гидроксид лития.

На использующиеся растворители не налагают особые ограничения, если они не подавляют реакцию, и их примеры включают тетрагидрофуран, метанол, воду и их смесь. Температура при проведении реакции обычно равна примерно от 0 до 150°C и длительность проведения реакции обычно равна примерно от 5 мин до 36 ч.

(Стадия U3) Стадия получения амида путем конденсации

Она является стадией получения соединения (U-IV) из соединения (U-III) и соответствующего амина при таких же условиях, как на стадии C1 методики C.

(Стадия U4) Стадия тиокарбонилирования

Она является стадией получения соединения (U-V) по реакции соединения (U-IV) с сульфурирующим реагентом, таким как реагент Лавессона, в растворителе при таких же условиях, как на стадии C2 методики C.

(Стадия U5) Стадия образования триазольного кольца

Она является стадией получения соединения (U-VII) по реакции соединения (U-V) с алкилирующим реагентом, таким как метилйодид, для его превращения в соответствующий тиоимидат и реакции тиоимидата с соединением (U-VI) (эквивалентного соединению (D-II), которое используется в методике D) при таких же условиях, как на стадии B1 методики B.

[0199]

Если структурой, представленной с помощью J в соединении, предлагаемом в настоящем изобретении, является следующий изоксазол:

[0200]

[Формула 59]

[0201]

соединение (V-IV), предлагаемое в настоящем изобретении, можно получить, например, по следующей методике V.

[Методика V]

Методика V является методикой получения соединения (V-IV), предлагаемого в настоящем изобретении. В этой методике для удобства случай, когда структура, описывающаяся с помощью G в соединении общей формулы (1), предлагаемом в настоящем изобретении, представляет собой 1,2,4-триазол, описан в качестве примера. Однако даже если структурой, представленной с помощью G, является другое 5-членное ароматическое гетероциклическое соединение, искомое соединение можно получить таким же образом по методике, обычно использующейся в этой области.

[0202]

[Формула 60]

[0203]

где обозначения, использующиеся в формуле, являются такими, как определено выше. V-II означает смесь E- и Z-изомеров.

(Стадия V1) Стадия получения оксима

Она является стадией получения соединения (V-II) по реакции соединения (V-I) (эквивалентного соединению (M-VII), которое используется в методике M) с гидроксиламингидрохлоридом в присутствии основания.

Примеры использующегося основания включают триэтиламин, пиридин, гидрокарбонат калия, гидрокарбонат натрия, карбонат калия, карбонат натрия, карбонат цезия, гидроксид калия, гидроксид натрия и ацетат натрия.

На использующиеся растворители не налагают особые ограничения, если они не подавляют реакцию, и их примеры включают воду, метанол, этанол, тетрагидрофуран, N, N-диметилформамид, толуол, дихлорметан и их смесь. Температура при проведении реакции обычно равна примерно от 0 до 150°C и длительность проведения реакции обычно равна примерно от 0,5 до 72 ч.

(Стадия V2) Стадия образования изоксазольного кольца по реакции циклоприсоединения

Она является стадией получения соединения (V-IV) по реакции соединения (V-II) с N-хлорсукцинимидом в присутствии основания, его превращения в соответствующий нитрилоксид и введения нитрилоксида в реакцию циклоприсоединения с соединением (V-III).

Примеры использующегося основания включают триэтиламин, пиридин, гидрокарбонат калия, гидрокарбонат натрия, карбонат калия, карбонат натрия, карбонат цезия, гидроксид калия и гидроксид натрия.

На использующиеся растворители не налагают особые ограничения, если они не подавляют реакцию, и их примеры включают воду, метанол, этанол, тетрагидрофуран, N, N-диметилформамид, толуол, дихлорметан, хлороформ и их смесь. Температура при проведении реакции обычно равна примерно от 0 до 100°C и длительность проведения реакции обычно равна примерно от 0,5 до 72 ч.

[0204]

Если структурой, представленной с помощью J в соединении, предлагаемом в настоящем изобретении, является следующий изоксазолидин:

[0205]

[Формула 61]

[0206]

соединение (W-III), предлагаемое в настоящем изобретении, можно получить, например, по следующей методике W.

[Методика W]

Методика W является методикой получения соединения (W-III), предлагаемого в настоящем изобретении. В этой методике для удобства случай, когда структура, описывающаяся с помощью G в соединении общей формулы (1), предлагаемом в настоящем изобретении, представляет собой 1,2,4-триазол, описан в качестве примера. Однако даже если структурой, представленной с помощью G, является другое 5-членное ароматическое гетероциклическое соединение, искомое соединение можно получить таким же образом по методике, обычно использующейся в этой области.

[0207]

[Формула 62]

[0208]

где обозначения, использующиеся в формуле, являются такими же, как определено выше. W-I означает смесь E- и Z-изомеров.

(Стадия W1) Стадия образования изоксазольного кольца по реакции циклоприсоединения

Она является стадией получения соединения (W-III) по реакции соединения (W-I) (эквивалентного соединению (V-II), которое используется в методике V) с N-хлорсукцинимидом в присутствии основания для его превращения в соответствующий нитрилоксид и введения нитрилоксида в реакцию циклоприсоединения с соединением (W-II) при таких же условиях, как на стадии V2 методики V.

[0209]

[Методика X]

Методика X является методикой получения соединения (X-II)(эквивалентного соединению (A-IV), которое используется в методике A, эквивалентного соединению (E-VII), которое используется в методике E, и эквивалентного соединению (H-III), которое используется в методике H).

[0210]

[Формула 63]

[0211]

где обозначения, использующиеся в формуле, являются такими же, как определено выше.

[0212]

(Стадия X1) Стадия увеличения количества атомов углерода в альдегиде с образованием алкина

Она является стадией получения соединения (X-II) по реакции соединения (X-I), которое имеется в продаже или которое можно синтезировать по известной методике, с α-диазофосфонатом в присутствии основания при таких же условиях, как на стадии M6 методики M.

[0213]

[Методика Y]

Методика Y является методикой получения соединения (Y-II) (эквивалентного соединению (M-IX), которое используется в методике M).

[0214]

[Формула 64]

[0215]

где обозначения, использующиеся в формуле, являются такими же, как определено выше.

[0216]

(Стадия Y1) Стадия превращения аминогруппы в азидную группу

Она является стадией получения соединения (Y-II) из соединения (Y-I), которое имеется в продаже или которое можно синтезировать по известной методике, путем превращения аминогруппы в азидную группу при таких же условиях, как на стадии A2 методики A.

[0217]

Соединения, полученные по указанным выше методикам, можно выделить и очистить по методике, известной в данной области техники, такой как экстракция, осаждение, дистилляция, хроматография, фракционная перекристаллизация и перекристаллизация.

Если соединение или промежуточный продукт содержит асимметрический атом углерода, оно обладает оптическими изомерами. Эти оптические изомеры можно выделить и очистить по обычной методике, такой как фракционная перекристаллизация (фракционирование соли), с использованием перекристаллизации через подходящую соль, и колоночная хроматография. Методика фракционирования оптического изомера из рацемата приведена в документе: J. Jacques et al, "Enantiomers, Racemates и Resolution, John Wiley And Sons, Inc.".

[0218]

(Дозированная форма)

В качестве пути введения можно использовать, пероральное введение с использованием таблетки, пилюли, капсулы, гранулы, порошка или жидкости; или парентеральное введение с использованием инъекции, такой как внутрисуставная, внутривенная или внутримышечная инъекция, суппозиторий, глазные капли, глазная мазь, чрескожные жидкости, мазь, чрескожный пластырь, чрезслизистые жидкости, чрезслизистый пластырь или средство для ингаляции.

[0219]

В качестве твердой композиции для перорального введения используют таблетки, порошки, гранулы и т. п. В такой твердой композиции 1 или 2 или большее количество активных ингредиентов смешивают по меньшей мере с одним типом неактивного инертного наполнителя, таким как лактоза, маннит, декстроза, гидроксипропилцеллюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, крахмал, поливинилпирролидон и/или алюмометасиликат магния. В такую твердую композицию по обычной методике можно добавить неактивную добавку, такую как смазывающее вещество (например, стеарат магния), разрыхлитель, такой как натриевая соль карбоксиметилкрахмала, стабилизатор и/или солюбилизатор. На таблетки или пилюли при необходимости можно нанести покрытие из сахара или пленку, растворимую в желудке или тонкой кишке.

[0220]

В качестве жидкой композиции для перорального введения используют фармацевтически приемлемую эмульсию, раствор, суспензию, сироп, эликсир и т. п. Такая жидкая композиция может содержать обычно использующиеся неактивный разбавитель, такой как очищенная вода или этанол. Жидкая композиция может содержать добавку, такую как солюбилизатор, смачивающий агент, подсластитель, вкусовая добавка, душистое вещество или антисептический агент, не являющийся неактивным разбавителем.

[0221]

В качестве материала инъекции для парентерального введения используют водный или неводный асептический раствор, суспензию, эмульсию и т. п. Примеры водного растворителя включают дистиллированную воду для инъекции и физиологический раствор. Примеры неводного растворителя включают пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, растительное масло, такое как оливковое масло, спирт, такой как этанол, и Полисорбат 80. Такая композициия для инъекции дополнительно может содержать агент, регулирующий тоничность, консервант, смачивающий агент, эмульгирующий агент, диспергирующее средство, стабилизатор или солюбилизатор. Такую композицию для инъекции можно стерилизовать, например, фильтрованием через стерилизующий фильтр, добавлением дезинфицирующего вещества или облучением. Альтернативно, такую композицию для инъекции можно приготовить в виде асептической твердой композиции, и растворить или суспендировать в асептической воде или асептическом растворителе для инъекции непосредственно перед использованием и после этого использовать.

[0222]

В качестве препарата для наружного применения обычно используют мазь, пластырь, крем, желе, припарки, спрей, примочку, глазные капли, глазную мазь и т. п. Такой препарат для наружного применения содержит мазевую основу, основу для примочки, водный или неводный раствор, суспензию, эмульсию и т. п., которую обычно используют. Примеры мазевой основы или основы для примочки включают полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, белое вазелиновое масло, пчелиный воск, полиоксиэтилен-гидрированное касторовое масло, глицерилмоностеарат, стеариловый спирт, цетиловый спирт, лауромакрогол и сорбитансесквиолеат.

[0223]

В качестве средства для ингаляции и чрезслизистого средства, такого как трансназальное средство, используют твердую, жидкую или полужидкую композицию и ее можно приготовить по методике, известной в данной области техники. Такое средство соответственно может содержать, например, инертный разбавитель, известный в данной области техники, кроме того, регулятор pH, консервант, поверхностно-активное вещество, смазывающее вещество, стабилизатор или загуститель. В методике введения этих чресслизистых средств можно использовать подходящее устройство для ингаляции или вдувания. Например, с использованием устройства, известного в данной области техники, такого как дозирующее ингаляционное устройство или распылитель, соединение (предлагаемое в настоящем изобретении) можно вводить по отдельности или в виде композиции, в форме порошка; или использовать в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем в форме раствора или суспензии. Ингалятор, такой как ингалятор для сухого порошка, можно использовать для одного введения или нескольких введений. Можно использовать сухой порошок или содержащую порошок капсулу. Альтернативно, можно использовать подходящий пропеллент. Например, ингалятор может представлять собой устройство для распыления аэрозоля, находящегося под давлением подходящего газа, такого как хлорфторалкан, гидрофторалкан или диоксид углерода.

[0224]

(Вводимое количество)

В случае перорального введения надлежащее вводимое количество в сутки в пересчете на массу тела обычно равно примерно 0,001-100 мг/кг, предпочтительно 0,1-30 мг/кг и более предпочтительно 0,1-10 мг/кг. Его вводят в виде одной дозы или двух или большего количества доз. В случае внутривенного введения надлежащее вводимое количество в сутки в пересчете на массу тела равно примерно 00001-10 мг/кг и вводят в виде одной дозы или множества доз. В случае чрезслизистого средства вводимое количество в пересчете на массу тела равно примерно 0,001-100 мг/кг и его вводят в виде одной дозы или множества доз. Вводимое количество соответствующим образом и индивидуально определяют с учетом симптомов, возраста и пола индивидуума.

[0225]

(Комбинированное применение)

В настоящем изобретении соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, можно использовать в комбинации с разными типами терапевтических средств или профилактических средств, предположительно оказывающих воздействие при заболевании. Средства, использующиеся в комбинации можно вводить одновременно или последовательно или периодически через желательные промежутки времени. Препараты, вводимые одновременно, могут являться комбинацией лекарственных средств или отдельными лекарственными средствами.

[0226]

(Пример препарата 1) Порошкообразное лекарственное средство

Соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, или его соль (5 г), лактозу (895 г) и кукурузный крахмал (100 г) смешивали в блендере и получали порошкообразное лекарственное средство.

(Пример препарата 2) Гранула

Соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, или его соль (5 г), лактозу (865 г) и гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения (100 г) смешивали и затем к ним добавляли 10% водный раствор гидроксипропилцеллюлозы (300 г). Смесь замешивали, гранулировали с помощью экструзионного гранулятора, сушили и получали гранулы.

(Пример препарата 3) Таблетка

Соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, или его соль (5 г), лактозу (90 г), кукурузный крахмал (34 г), кристаллическую целлюлозу (20 г) и стеарат магния (1 г) смешивали в блендере и прессовали в таблетки с помощью таблетирующей машины и получали таблетки.

[0227]

Фармакологическую активность соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, или его фармакологически приемлемой соли проверяли с помощью следующего теста.

(Пример исследования) Определение степени увеличения содержания IL-10

Исследуемое вещество суспендировали в 0,5% (мас./об.) метилцеллюлозе и перорально вводили мышам в дозе 100 мг/кг. Через 1 ч внутрибрюшинно вводили липополисахарид (LPS, Sigma-Aldrich, L2630 (торговое название)) (0,4 мг/кг), чтобы вызвать воспаление. Через 1 ч после введения LPS при анестезии изофлураном из полой вены брали кровь, помещали в пробирку, содержащую отделяющий сыворотку агент, выдерживали в покое при комнатной температуре в течение 20-30 мин и центрифугировали при 4°C при 12000 об/мин в течение 5 мин и получали сыворотку. Затем содержание IL-10 в сыворотке определяли с помощью набора Mouse IL-10 Quantikine ELISA Kit (R&D systems, M1000B (торговое название)) или набора Mouse IL-10 Immunoassay kit (PerkinElmer, AL502 (торговое название)) в соответствии с инструкциями, приложенными к набору. Сыворотку разбавляли в 10 раз раствором для разбавления, включенным в набор, и использовали. Степень увеличения содержания IL-10 (отношение к контролю в %) для соединения рассчитывали по следующему выражению:

Степень увеличения содержания IL-10 (отношение к контролю в %) = (количество IL-10 для группы получавших соединение)×100/(IL-10 количество IL-10 для группы получавших 0,5% (мас./об.) метилцеллюлозу)

[0228]

[Таблица 1] Пример № Степень увеличения содержания IL10 (%) 1 146 2 220 3 179 4 181 5 206 6 243 7 313 8 197 9 182 10 390 11 180 12 177 13 156 14 216 15 227 16 170 17 334 18 157 19 227 20 176 21 312 22 118 23 232 24 257 25 216 26 231 27 255 28 113 29 111 30 141 31 222 32 202 33 144 34 202 35 184 36 230

[0229]

Результаты этого теста показывают, что соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, или его фармакологически приемлемая соль применимо для предупреждения и/или лечения воспалительного заболевания.

Примеры

[0230]

Ниже настоящее изобретение конкретнее описано с помощью примеров. Однако настоящее изобретение не ограничивается ими.

В приведенных ниже примерах спектры ядерного магнитного резонанса (ниже в настоящем изобретении обозначаемые, как ¹H NMR) получали с использованием тетраметилсилана в качестве стандартного вещества и значения химических сдвигов представлены в виде значений δ (част./млн). В описании расщепления синглет обозначен, как s, дублет - d, триплет - t, квадруплет - q, мультиплет - m и широкий - br.

[0231]

(пример 1)

1-Метил-4-{1-[4-(4-метил-5-{[3-(трифторметил)фенокси]метил}-4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил]-1H-1,2,3-триазол-4-ил}пиперидин

[0232]

(1a)

2-[3-(Трифторметил)фенокси]ацетогидразид

[0233]

Метил-2-[3-(трифторметил)фенокси]ацетат (CAS Registry Number: 588-26-1, WO2008078291) (3 г, 13 ммоля) растворяли в этаноле (15 мл). К этому добавляли гидразинмоногидрат (9,7 г, 192 ммоля) и смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 8 ч. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры остаток, полученный концентрированием при пониженном давлении, очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле [элюирующий растворитель: метанол/этилацетат] и получали искомое соединение (1,2 г (выход: 40%)) в виде белого твердого вещества.

[0234]

(1b)

трет-Бутил-N-[4-(метилкарбамотиоил)фенил]карбамат

[0235]

трет-Бутил-N-[4-(метилкарбамоил)фенил]карбамат (CAS Registry Number: 179625-42-4, WO1996013485) (1 г, 4 ммоля) растворяли в тетрагидрофуране (20 мл). К этому добавляли реагент Лавессона (1,8 г, 4,4 ммоля) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч.

К этому добавляли 1 н. водный раствор гидроксида натрия и реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным рассолом и сушили над безводным сульфатом натрия. Полученный продукт концентрировали при пониженном давлении и растирали c диэтиловым эфиром и получали искомое соединение (800 мг (выход: 80%)) в виде желтовато-белого твердого вещества.

[0236]

(1c)

трет-Бутил-N-[4-[4-метил-5-[[3-(трифторметил)фенокси]метил]-1,2,4-триазол-3-ил]фенил]карбамат

[0237]

Соединение примера 1(1b): трет-бутил-N-[4-(метилкарбамотиоил)фенил]карбамат (200 мг, 0,75 ммоля) растворяли в тетрагидрофуране (1 мл). К этому добавляли метилйодид (0,93 мл, 15 ммоля) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч.

Полученный продукт концентрировали при пониженном давлении, затем остаток растворяли в этаноле (3 мл). К этому добавляли соединение примера 1(1a): 2-[3-(трифторметил)фенокси]ацетогидразид (352 мг, 1,5 ммоля) и смесь перемешивали при 100°C в течение 6 ч.

После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры нерастворимые вещества отфильтровывали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растирали с дихлорметаном и получали искомое соединение (230 мг (выход: 68%)) в виде желтовато-белого твердого вещества.

[0238]

(1d)

4-[4-Метил-5-[[3-(трифторметил)фенокси]метил]-1,2,4-триазол-3-ил]анилин

[0239]

Соединение примера 1(1c): трет-бутил-N-[4-[4-метил-5-[[3-(трифторметил)фенокси]метил]-1,2,4-триазол-3-ил]фенил]карбамат (230 мг, 0,51 ммоля) растворяли в 2 н. растворе хлористоводородной кислоты в метаноле (3 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч.

После концентрирования полученного продукта при пониженном давлении добавляли водный раствор карбоната калия и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным рассолом и сушили над безводным сульфатом натрия. Высушенный продукт концентрировали при пониженном давлении и получали искомое соединение (170 мг (выход: 95%)) в виде белого твердого вещества.

[0240]

(1e)

3-(4-Азидофенил)-4-метил-5-{[3-(трифторметил)фенокси]метил}-4H-1,2,4-триазол

[0241]

Соединение примера 1(1d): 4-[4-метил-5-[[3-(трифторметил)фенокси]метил]-1,2,4-триазол-3-ил]анилин (1,5 г, 4,3 ммоля) растворяли в ацетонитриле (8,6 мл). К этому добавляли трет-бутилнитрит (1,3 г, 13 ммоля) при охлаждении льдом и смесь перемешивали в течение 5 мин. К раствору реакционной смеси добавляли триметилсилилазид (0,99 г, 8,6 ммоля) и смесь перемешивали при охлаждении льдом в течение 10 мин. Затем к этому добавляли трифторуксусную кислоту (0,49 г, 4,3 ммоля) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3,5 ч.

Полученный продукт концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток разбавляли этилацетатом. К реакционной смеси добавляли воду, и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным рассолом и сушили над безводным сульфатом натрия. Полученный продукт концентрировали при пониженном давлении и получали искомое соединение (303 мг (выход: 95%)) в виде светло-желтого твердого вещества.

[0242]

(1f)

трет-Бутил-4-{1-[4-(4-метил-5-{[3-(трифторметил)фенокси]метил}-4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил]-1H-1,2,3-триазол-4-ил}пиперидин-1-карбоксилат

[0243]

Соединение примера 1(1e): 3-(4-азидофенил)-4-метил-5-{[3-(трифторметил)фенокси]метил}-4H-1,2,4-триазол (500 мг, 0,975 ммоля) и трет-бутил-4-этинилпиперидин-1-карбоксилат (CAS Registry Number: 287192-97-6, WO2000044728) (0,031 г, 0,17 ммоля) растворяли в тетрагидрофуране (9,8 мл). К этому добавляли диизопропилэтиламин (0,254 мл, 1,46 ммоля) и йодид меди(I) (279 мг, 1,47 ммоля) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и выдерживали в покое в течение ночи.

К реакционной смеси добавляли воду, и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным рассолом и сушили над безводным сульфатом натрия. Остаток, полученный концентрированием при пониженном давлении, очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле [элюирующий растворитель: метанол/этилацетат=0/1-1/9 (об./об.)] и получали искомое соединение (670 мг (выход: 100%)) в виде белого твердого вещества.

(1g)

4-{1-[4-(4-Метил-5-{[3-(трифторметил)фенокси]метил}-4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил]-1H-1,2,3-триазол-4-ил}пиперидин

[0244]

трет-Бутил-4-{1-[4-(4-метил-5-{[3-(трифторметил)фенокси]метил}-4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил]-1H-1,2,3-триазол-4-ил}пиперидин-1-карбоксилат примера 1(1f) (0,57 г, 0,98 ммоля) растворяли в дихлорметане (3,9 мл). К этому добавляли трифторуксусную кислоту (2,2 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч.

К остатку, полученному концентрированием при пониженном давлении, добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали насыщенным рассолом и сушили над безводным сульфатом натрия. Остаток, полученный концентрированием при пониженном давлении, растирали с этилацетатом и получали искомое соединение (120 мг (выход: 25%)) в виде белого твердого вещества.

[0245]

(1h)

1-Метил-4-{1-[4-(4-метил-5-{[3-(трифторметил)фенокси]метил}-4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил]-1H-1,2,3-триазол-4-ил}пиперидин

[0246]

Соединение примера 1(1g): 4-{1-[4-(4-метил-5-{[3-(трифторметил)фенокси]метил}-4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил]-1H-1,2,3-триазол-4-ил}пиперидин (0,11 г, 0,23 ммоля) растворяли в дихлорметане (0,9 мл). К этому добавляли раствор формальдегида (37%) (0,05 мл, 0,68 ммоля) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин. Затем к реакционной смеси добавляли триацетоксиборогидрид натрия (95%) (0,24 г, 1,1 ммоля) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч.

К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным рассолом и сушили над безводным сульфатом натрия. К остатку, полученному концентрированием при пониженном давлении, добавляли этилацетат и осадившееся твердое вещество собирали фильтрованием и затем сушили и получали искомое соединение (86 мг, выход: 53%)) в виде светло-желтого твердого вещества.

[0247]

(пример 2)

5-[4-(1-Метилпиперидин-4-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]-2-(4-метил-5-{[3-(пропан-2-ил)фенокси]метил}-4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин

[0248]

(2a)

Метил-2-(3-изопропилфенокси)ацетат

[0249]

3-Изопропилфенол (Combi-Blocks Inc., Catalog Number: YF-6400) (10 г, 73 ммоля) растворяли в N, N-диметилформамиде (100 мл). К этому добавляли карбонат калия (20 г, 147 ммоля) и метилбромацетат (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd., Catalog Number: B0533) (7,4 мл, 81 ммоля) и смесь выдерживали в покое при комнатной температуре в течение 3 дней.

Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным рассолом и сушили над безводным сульфатом натрия. Остаток, полученный концентрированием при пониженном давлении, очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле [элюирующий растворитель: гексан/этилацетат=1/0-7/3 (об./об.)] и получали искомое соединение (14,4 г (выход: 94%)) в виде белого твердого вещества.

[0250]

(2b)

2-(3-Изопропилфенокси)ацетогидразид

[0251]

Метил-2-(3-изопропилфенокси)ацетат (14,4 г, 69,1 ммоля) примера 2(2a) растворяли в этаноле (150 мл). К этому добавляли гидразинмоногидрат (10,4 г, 207 ммоля) и смесь перемешивали в течение 3 ч.

Раствор реакционной смеси концентрировали примерно наполовину. К этому добавляли воду (200 мл) и осадившееся твердое вещество собирали фильтрованием и промывали водой. Полученное твердое вещество сушили и получали искомое соединение (12,6 г (выход: 63%)) в виде белого твердого вещества.

(2c)

трет-Бутил-N-[6-(метилкарбамоил)-3-пиридил]карбамат

[0252]

Метил 5-(трет-бутоксикарбониламино)пиридин-2-карбоксилат (CAS Registry Number: 131052-40-9, WO2016033445) (0,9 г, 3,6 ммоля) растворяли в 40% растворе метиламина в метаноле (примерно 9,8 моль/л) (30 мл, 290 ммоля) и смесь перемешивали при 80°C в течение 3 ч.

После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры твердое вещество, полученное концентрированием при пониженном давлении, промывали смесью растворителей этилацетата и гексана и получали искомое соединение (600 мг (выход: 70%)) в виде белого твердого вещества.

[0253]

(2d)

трет-Бутил-N-[6-(метилкарбамотиоил)-3-пиридил]карбамат

[0254]

Соединение примера 2(2c): трет-бутил-N-[6-(метилкарбамоил)-3-пиридил]карбамат (0,6 г, 2,4 ммоля) растворяли в тетрагидрофуране (10 мл). К этому добавляли реагент Лавессона (1,1 г, 2,6 ммоля) и смесь выдерживали в покое при комнатной температуре в течение ночи. Дополнительно добавляли реагент Лавессона (1,1 г, 2,6 ммоля) и смесь выдерживали в покое при комнатной температуре в течение ночи. Дополнительно добавляли реагент Лавессона (1,06 г, 2,6 ммоля) и смесь выдерживали в покое при комнатной температуре в течение 4 дней.

Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным рассолом и сушили над безводным сульфатом натрия. Остаток, полученный концентрированием при пониженном давлении, очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле [элюирующий растворитель: гексан/этилацетат=10/0-7/3 (об./об.)] и получали искомое соединение (480 мг (выход: 75%)) в виде белого твердого вещества.

[0255]

(2e)

трет-Бутил-N-[6-[5-[(3-изопропилфенокси)метил]-4-метил-1,2,4-триазол-3-ил]-3-пиридил]карбамат

[0256]

Соединение примера 2(2d): трет-бутил-N-[6-(метилкарбамотиоил)-3-пиридил]карбамат (1,7 г, 6,4 ммоля) растворяли в тетрагидрофуране (40 мл). К этому добавляли метилйодид (4 мл, 64 ммоля) и карбонат калия (0,88 г, 6,4 ммоля) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч.

Неочищенный продукт, полученный удалением нерастворимых веществ фильтрованием и концентрированием маточного раствора, растворяли в 1,4-диоксане (20 мл). К этому добавляли соединение примера 2(2b): 2-(3-изопропилфенокси)ацетогидразид (1,5 г, 7,0 ммоля) и смесь перемешивали при 100°C в течение 6 ч.

После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры остаток, полученный концентрированием при пониженном давлении, очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле [элюирующий растворитель: гексан/этилацетат=4/1-0/1 (об./об.)] и получали искомое соединение (360 мг (выход: 13%)) в виде светло-желтого твердого вещества.

[0257]

(2f)

6-[5-[(3-Изопропилфенокси)метил]-4-метил-1,2,4-триазол-3-ил]пиридин-3-амин

[0258]

Соединение примера 2(2e): трет-бутил-N-[6-[5-[(3-изопропилфенокси)метил]-4-метил-1,2,4-триазол-3-ил]-3-пиридил]карбамат (0,36 г, 0,85 ммоля) растворяли в дихлорметане (4,5 мл). К этому добавляли трифторуксусную кислоту (0,5 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч.

Реакционную смесь нейтрализовывали насыщенным водным раствором бикарбонат натрия и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным рассолом и сушили над безводным сульфатом натрия. Остаток, полученный концентрированием при пониженном давлении, очищали с помощью колоночной хроматографии на NH силикагеле [элюирующий растворитель: метанол/этилацетат=0/1-1/20 (об./об.)] и получали искомое соединение (120 мг (выход: 44%)) в виде светло-желтого твердого вещества.

[0259]

(2g)

трет-Бутил-4-{1-[6-(4-метил-5-{[3-(пропан-2-ил)фенокси]метил}-4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил]-1H-1,2,3-триазол-4-ил}пиперидин-1-карбоксилат

[0260]

Соединение примера 2(2f): 6-[5-[(3-изопропилфенокси)метил]-4-метил-1,2,4-триазол-3-ил]пиридин-3-амин (0,3 г, 0,93 ммоля) растворяли в тетрагидрофуране (10 мл). К этому добавляли 2-азидо-1,3-диметилимидазолинийгексафторфосфат (0,52 г, 1,86 ммоля) и 4-диметиламинопиридин (0,34 г, 2,8 ммоля) и смесь перемешивали при 50°C в течение 7 ч.

Реакционную смесь выливали в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным рассолом и сушили над безводным сульфатом натрия. 5-Азидо-2-[5-[(3-изопропилфенокси)метил]-4-метил-1,2,4-триазол-3-ил]пиридин, полученный концентрированием при пониженном давлении (300 мг, 0,86 ммоля), растворяли в тетрагидрофуране (9 мл). К этому добавляли йодид меди(I) (196 мг, 1,03 ммоля), N, N-диизопропилэтиламин (0,22 мл, 1,3 ммоля) и трет-бутил-4-этинилпиперидин-1-карбоксилат (CAS Registry Number: 287192-97-6, WO2000044728) (216 мг, 1,03 ммоля) и смесь выдерживали в покое при комнатной температуре в течение ночи.

К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным рассолом и сушили над безводным сульфатом натрия. Твердое вещество, полученное концентрированием при пониженном давлении, растирали с этилацетатом и гексаном и получали искомое соединение (165 мг (выход: 34%)) в виде желтого твердого вещества.

[0261]

(2h)

2-(4-Метил-5-{[3-(пропан-2-ил)фенокси]метил}-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-5-[4-(пиперидин-4-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиридин

[0262]

Соединение примера 2(2g): трет-бутил-4-{1-[6-(4-метил-5-{[3-(пропан-2-ил)фенокси]метил}-4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил]-1H-1,2,3-триазол-4-ил}пиперидин-1-карбоксилат (0,17 г, 0,30 ммоля) растворяли в дихлорметане (8 мл). К этому добавляли трифторуксусную кислоту (2,0 мл, 26 ммоля) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч.

К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным рассолом и сушили над безводным сульфатом натрия. Остаток, полученный концентрированием при пониженном давлении, очищали с помощью колоночной хроматографии на NH силикагеле [элюирующий растворитель: метанол/этилацетат=1/10-3/7 (об./об.)] и получали искомое соединение (121 мг (выход: 89%)) в виде желтого твердого вещества.

[0263]

(2i)

5-[4-(1-Метилпиперидин-4-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]-2-(4-метил-5-{[3-(пропан-2-ил)фенокси]метил}-4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин

[0264]

Соединение примера 2(2h): 2-(4-метил-5-{[3-(пропан-2-ил)фенокси]метил}-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-5-[4-(пиперидин-4-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиридин (0,12 г, 0,26 ммоля) растворяли в этаноле (3 мл). К этому добавляли раствор формальдегида (37%) (0,097 мл, 1,32 ммоля), уксусную кислоту (0,158 г, 2,64 ммоля) и триацетоксиборогидрид натрия (0,17 г, 0,79 ммоля) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч.

Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным рассолом и сушили над безводным сульфатом натрия. Остаток, полученный концентрированием при пониженном давлении, очищали с помощью колоночной хроматографии на NH силикагеле [элюирующий растворитель: метанол/этилацетат=0/1-1/9 (об./об.)] и получали искомое соединение (63 мг (выход: 50%)) в виде желтого твердого вещества.

[0265]

(пример 3)

4-Фтор-1-метил-4-{1-[транс-4-(4-метил-5-{[3-(пропан-2-ил)фенокси]метил}-4H-1,2,4-триазол-3-ил)циклогексил]-1H-1,2,3-триазол-4-ил}пиперидин

[0266]

(3a)

трет-Бутил-N-[транс-4-(метилкарбамотиоил)циклогексил]карбамат

[0267]

трет-Бутил-N-[транс-4-(метилкарбамоил)циклогексил]карбамат (CAS Registry Number: 1013111-97-1, WO2015103453) (2,16 г, 8,26 ммоля) растворяли в тетрагидрофуране (40 мл). К этому добавляли реагент Лавессона (3,67 г, 9,08 ммоля) и смесь перемешивали при 80°C в течение 6 ч.

После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры остаток, полученный концентрированием при пониженном давлении, очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле [элюирующий растворитель: гексан/этилацетат=7/3-3/7 (об./об.)] и получали искомое соединение (1,54 г (выход: 69%)) в виде бледно-серого твердого вещества.

[0268]

(3b)

Метил-транс-4-(трет-бутоксикарбониламино)-N-метилциклогексанкарбоксимидотиоат

[0269]

Соединение примера 3(3a): трет-бутил-N-[транс-4-(метилкарбамотиоил)циклогексил]карбамат (1,5 г, 5,7 ммоля) растворяли в тетрагидрофуране (30 мл). К этому добавляли карбонат калия (1,6 г, 11 ммоля) и метилйодид (1,2 г, 8,5 ммоля) и смесь перемешивали в течение 8 ч при кипячении с обратным холодильником.

После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры реакционную смесь фильтровали и концентрировали при пониженном давлении и получали искомое соединение (1,6 г (выход: 96%)) в виде белого твердого вещества.

[0270]

(3c)

трет-Бутил-[транс-4-(4-метил-5-{[3-(пропан-2-ил)фенокси]метил}-4H-1,2,4-триазол-3-ил)циклогексил]карбамат

[0271]

Соединение примера 3(3b): метил-транс-4-(трет-бутоксикарбониламино)-N-метилциклогексанкарбоксимидотиоат (0,2 г, 0,7 ммоля) растворяли в N, N-диметилформамиде (3 мл). К этому добавляли соединение примера 2(2b): 2-(3-изопропилфенокси)ацетогидразид (164 мг, 0,7 ммоля) и смесь перемешивали при 110°C в течение 8 ч.

После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным рассолом и сушили над безводным сульфатом магния. Остаток, полученный концентрированием при пониженном давлении, очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле [элюирующий растворитель: гексан/этилацетат=1/1-0/1, этилацетат/метанол=7/3 (об./об.)] и получали искомое соединение (216 мг (выход: 68%)) в виде белого твердого вещества.

[0272]

(3d)

транс-4-(4-Метил-5-{[3-(пропан-2-ил)фенокси]метил}-4H-1,2,4-триазол-3-ил)циклогексиламин

[0273]

Соединение примера 3(3c): трет-бутил-[транс-4-(4-метил-5-{[3-(пропан-2-ил)фенокси]метил}-4H-1,2,4-триазол-3-ил)циклогексил]карбамат (216 мг, 0,48 ммоля) растворяли в дихлорметане (3 мл). К этому добавляли трифторуксусную кислоту (3 мл, 39 ммоля) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 27 ч.

Остаток, полученный концентрированием при пониженном давлении, растворяли в метаноле (5 мл) и обессоливали с помощью Amberlyst A-26 (OH) (Sigma-Aldrich, Catalog Number: 542571). Элюат фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении и получали искомое соединение (160 мг (выход: 95%)) в виде бесцветного маслообразного вещества.

[0274]

(3e)

3-(транс-4-Азидоциклогексил)-4-метил-5-{[3-(пропан-2-ил)фенокси]метил}-4H-1,2,4-триазол

[0275]

Соединение примера 3(3d): транс-4-(4-метил-5-{[3-(пропан-2-ил)фенокси]метил}-4H-1,2,4-триазол-3-ил)циклогексиламин (0,31 г, 0,96 ммоля) растворяли в дихлорметане (8 мл). К этому добавляли триэтиламин (0,66 мл, 4,8 ммоля) и 2-азидо-1,3-диметилимидазолинийгексафторфосфат (0,33 г, 1,2 ммоля) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч.

К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом магния. Остаток, полученный концентрированием при пониженном давлении, очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле [элюирующий растворитель: только этилацетат] и получали искомое соединение (304 мг (выход: 90%)) в виде белого твердого вещества.

[0276]

(3f)

трет-Бутил-4-гидрокси-4-{1-[транс-4-(4-метил-5-{[3-(пропан-2-ил)фенокси]метил}-4H-1,2,4-триазол-3-ил)циклогексил]-1H-1,2,3-триазол-4-ил}пиперидин-1-карбоксилат

[0277]

Соединение примера 3(3e): 3-(транс-4-азидоциклогексил)-4-метил-5-{[3-(пропан-2-ил)фенокси]метил}-4H-1,2,4-триазол (0,5 г, 1,41 ммоля) растворяли в тетрагидрофуране (7 мл). К этому добавляли йодид меди(I) (381 мг, 1,69 ммоля), N, N-диизопропилэтиламин (0,37 мл, 2,1 ммоля) и трет-бутил-4-этинил-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилат (CAS Registry Number: 275387-83-2, WO2000035908) (381 мг, 1,69 ммоля) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч.

Остаток, полученный концентрированием реакционной смеси при пониженном давлении, очищали с помощью колоночной хроматографии на NH силикагеле [элюирующий растворитель: метанол/этилацетат=0/1-3/7 (об./об.)] и получали искомое соединение (785 мг (выход: 96%)) в виде белого твердого вещества.

[0278]

(3g)

трет-Бутил-4-фтор-4-{1-[транс-4-(4-метил-5-{[3-(пропан-2-ил)фенокси]метил}-4H-1,2,4-триазол-3-ил)циклогексил]-1H-1,2,3-триазол-4-ил}пиперидин-1-карбоксилат

[0279]

Соединение примера 3(3f): трет-бутил-4-гидрокси-4-{1-[транс-4-(4-метил-5-{[3-(пропан-2-ил)фенокси]метил}-4H-1,2,4-триазол-3-ил)циклогексил]-1H-1,2,3-триазол-4-ил}пиперидин-1-карбоксилат (360 мг, 0,62 ммоля) растворяли в дихлорметане (15 мл). К этому добавляли трифторид бис(2-метоксиэтил)аминосеры (0,2 мл, 0,93 ммоля) при охлаждении льдом и смесь перемешивали в течение 2 ч.

К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия при охлаждении льдом и реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным рассолом и сушили над безводным сульфатом магния. Остаток, полученный концентрированием при пониженном давлении, очищали с помощью колоночной хроматографии на NH силикагеле [элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=9/1, только этилацетат, этилацетат/метанол=9/1 (об./об.)] и получали искомое соединение (191 мг (выход: 53%)) в виде белого твердого вещества.

(3h)

4-Фтор-1-метил-4-{1-[транс-4-(4-метил-5-{[3-(пропан-2-ил)фенокси]метил}-4H-1,2,4-триазол-3-ил)циклогексил]-1H-1,2,3-триазол-4-ил}пиперидин

[0280]

Соединение примера 3(3g): трет-бутил-4-фтор-4-{1-[транс-4-(4-метил-5-{[3-(пропан-2-ил)фенокси]метил}-4H-1,2,4-триазол-3-ил)циклогексил]-1H-1,2,3-триазол-4-ил}пиперидин-1-карбоксилат (0,55 г, 0,95 ммоля) растворяли в дихлорметане (10 мл). К этому добавляли трифторуксусную кислоту (3 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч.

Остаток, полученный концентрированием реакционной смеси при пониженном давлении, растворяли в тетрагидрофуране (2 мл). К этому добавляли раствор формальдегида (37%) (0,36 мл, 4,9 ммоля), уксусную кислоту (0,29 г, 4,9 ммоля) и триацетоксиборогидрид натрия (0,62 г, 2,9 ммоля) при комнатной температуре и смесь перемешивали в течение 18 ч.

Остаток, полученный концентрированием реакционной смеси, очищали с помощью колоночной хроматографии на NH силикагеле [элюирующий растворитель: метанол/этилацетат=0/1-1/4 (об./об.)] и получали искомое соединение (320 мг (выход: 66%)) в виде белого твердого вещества.

[0281]

(пример 4)

4-Фтор-1-метил-4-{1-[транс-4-(4-метил-5-{(1R)-1-[3-(пропан-2-ил)фенокси]этил}-4H-1,2,4-триазол-3-ил)циклогексил]-1H-1,2,3-триазол-4-ил}пиперидин

(4a)

(2R)-2-[3-(Пропан-2-ил)фенокси]пропангидразид

[0282]

Метил-(2R)-2-[(3-(пропан-2-ил)фенокси]пропаноат (CAS Registry Number: 1704955-34-9, (имеется в продаже) Aurora Fine Chemicals LLC, Catalog Number: A27,074,107) (4,19 г, 18,9 ммоля) растворяли в этаноле (50 мл). К этому добавляли гидразинмоногидрат (5 мл, 103 ммоля) и смесь перемешивали в течение 2,5 ч.

К остатку, полученному концентрированием реакционной смеси, добавляли дихлорметан и воду и смесь экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния. Полученный продукт концентрировали при пониженном давлении и получали искомое соединение (4,25 г (выход: 100%)) в виде бесцветного масла.

(4b)

трет-Бутил-[транс-4-(4-метил-5-{(1R)-1-[3-(пропан-2-ил)фенокси]этил}-4H-1,2,4-триазол-3-ил)циклогексил]карбамат

[0283]

Соединение примера 3(3b): метил-транс-4-(трет-бутоксикарбониламино)-N-метилциклогексанкарбоксимидотиоат (4,25 г, 19,1 ммоля) растворяли в этаноле (50 мл). К этому добавляли соединение примера 4(4a): (2R)-2-[3-(пропан-2-ил)фенокси]пропангидразид (4,25 г, 19,1 ммоля) и смесь перемешивали при 100°C в течение 4 ч.

Остаток, полученный концентрированием при пониженном давлении, очищали с помощью колоночной хроматографии на NH силикагеле [элюирующий растворитель: гексан/этилацетат=1/1-0/1, только этилацетат, этилацетат/метанол=9/1 (об./об.)]] и получали искомое соединение (6,05 г (выход: 72%)) в виде белого твердого вещества.

[0284]

(4c)

транс-4-(4-Метил-5-{(1R)-1-[3-(пропан-2-ил)фенокси]этил}-4H-1,2,4-триазол-3-ил)циклогексиламин

[0285]

Соединение примера 4(4b): трет-бутил-[транс-4-(4-метил-5-{(1R)-1-[3-(пропан-2-ил)фенокси]этил}-4H-1,2,4-триазол-3-ил)циклогексил]карбамат (8,84 г, 20 ммоля) растворяли в дихлорметане (50 мл). К этому добавляли трифторуксусную кислоту (10 мл, 131 ммоля) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч.

Остаток, полученный концентрированием при пониженном давлении, очищали с помощью колоночной хроматографии на NH силикагеле [элюирующий растворитель: метанол/этилацетат=0/1-3/2 (об./об.)] и получали искомое соединение (6,69 г (выход: 98%)) в виде белого твердого вещества.

[0286]

(4d)

3-(транс-4-Азидоциклогексил)-4-метил-5-{(1R)-1-[3-(пропан-2-ил)фенокси]этил}-4H-1,2,4-триазол

[0287]

Соединение примера 4(4c): транс-4-(4-метил-5-{(1R)-1-[3-(пропан-2-ил)фенокси]этил}-4H-1,2,4-триазол-3-ил)циклогексиламин (1,14 г, 3 ммоля) растворяли в ацетонитриле (15 мл). К этому добавляли триэтиламин (2,08 мл, 15 ммоля) и 2-азидо-1,3-диметилимидазолинийгексафторфосфат (1,03 г, 3,59 ммоля) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч.

К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом магния. Остаток, полученный концентрированием при пониженном давлении, очищали с помощью колоночной хроматографии на NH силикагеле [элюирующий растворитель: гексан/этилацетат=7/3, только этилацетат, этилацетат/метанол=9/1 (об./об.)] и получали искомое соединение (881 мг (выход: 80%)) в виде белого твердого вещества.

[0288]

(4e)

трет-Бутил-4-гидрокси-4-{1-[транс-4-(4-метил-5-{(1R)-1-[3-(пропан-2-ил)фенокси]этил}-4H-1,2,4-триазол-3-ил)циклогексил]-1H-1,2,3-триазол-4-ил}пиперидин-1-карбоксилат

[0289]

Соединение примера 4(4d): 3-(транс-4-азидоциклогексил)-4-метил-5-{(1R)-1-[3-(пропан-2-ил)фенокси]этил}-4H-1,2,4-триазол (220 мг, 0,6 ммоля) растворяли в тетрагидрофуране (6 мл). К этому добавляли йодид меди(I) (136 мг, 0,72 ммоля), N, N-диизопропилэтиламин (0,16 мл, 0,9 ммоля) и трет-бутил-4-этинил-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилат (CAS Registry Number: 275387-83-2, WO2000035908) (161 мг, 0,72 ммоля) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи.

Остаток, полученный концентрированием реакционной смеси при пониженном давлении, очищали с помощью колоночной хроматографии на NH силикагеле [элюирующий растворитель: метанол/этилацетат=0/1-3/7 (об./об.)] и получали искомое соединение (353 мг (выход: 100%)) в виде белого твердого вещества.

[0290]

(4f)

трет-Бутил-4-фтор-4-{1-[транс-4-(4-метил-5-{(1R)-1-[3-(пропан-2-ил)фенокси]этил}-4H-1,2,4-триазол-3-ил)циклогексил]-1H-1,2,3-триазол-4-ил}пиперидин-1-карбоксилат

[0291]

Соединение примера 4(4e): трет-бутил-4-гидрокси-4-{1-[транс-4-(4-метил-5-{(1R)-1-[3-(пропан-2-ил)фенокси]этил}-4H-1,2,4-триазол-3-ил)циклогексил]-1H-1,2,3-триазол-4-ил}пиперидин-1-карбоксилат (6,38 г, 10,7 ммоля) растворяли в дихлорметане (100 мл). К этому добавляли бис(2-метоксиэтил)аминосульфат (3,46 мл, 16,1 ммоля) при -50°C и смесь перемешивали в течение 40 мин при нагревании до 0°C.

К реакционной смеси насыщенный водный раствор бикарбоната натрия добавляли при охлаждении льдом и реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным рассолом и сушили над безводным сульфатом магния. Остаток, полученный концентрированием при пониженном давлении, очищали с помощью колоночной хроматографии на NH силикагеле [элюирующий растворитель: гексан/этилацетат=9/1, только этилацетат, этилацетат/метанол=19/1 (об./об.)]. К полученному неочищенному продукту добавляли этилацетат и осадившееся твердое вещество собирали фильтрованием и получали искомое соединение (3,3 г (выход: 52%)) в виде белого твердого вещества.

[0292]

(4g)

4-Фтор-1-метил-4-{1-[транс-4-(4-метил-5-{(1R)-1-[3-(пропан-2-ил)фенокси]этил}-4H-1,2,4-триазол-3-ил)циклогексил]-1H-1,2,3-триазол-4-ил}пиперидин

[0293]

Соединение примера 4(4f): трет-бутил-4-фтор-4-{1-[транс-4-(4-метил-5-{(1R)-1-[3-(пропан-2-ил)фенокси]этил}-4H-1,2,4-триазол-3-ил)циклогексил]-1H-1,2,3-триазол-4-ил}пиперидин-1-карбоксилат (174 мг, 0,29 ммоля) растворяли в дихлорметане (3 мл). К этому добавляли трифторуксусную кислоту (1 мл, 13 ммоля) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч.

Остаток, полученный концентрированием реакционной смеси при пониженном давлении, растворяли в тетрагидрофуране (3 мл). К этому добавляли раствор формальдегида (37%) (0,11 мл, 1,45 ммоля), уксусную кислоту (0,08 мл, 4,9 ммоля) и триацетоксиборогидрид натрия (184 мг, 0,87 ммоля) при комнатной температуре и смесь перемешивали в течение 1 ч.

Остаток, полученный концентрированием реакционной смеси, очищали с помощью колоночной хроматографии на NH силикагеле [элюирующий растворитель: этилацетат/метанол=1/0-4/1 (об./об.)] и получали искомое соединение (110 мг (выход: 74%)) в виде белого твердого вещества.

[0294]

(пример 5)

4-{1-[транс-4-(5-{[4-Хлор-3-(трифторметил)фенокси]метил}-4-метил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)циклогексил]-1H-1,2,3-триазол-4-ил}-4-фтор-1-метилпиперидин

(5a)

2-{[трет-бутил(дифенил)силил]окси}ацетогидразид

[0295]

Метил-2-{[трет-бутил(дифенил)силил]окси}ацетат (CAS Registry Number: 154698-92-7, WO2015192817) (47,1 г, 129 ммоля) растворяли в этаноле (200 мл). К этому добавляли гидразинмоногидрат (61,9 г, 1,24 моля) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин.

К остатку, полученному концентрированием при пониженном давлении, добавляли дихлорметан и воду и смесь экстрагировали дихлорметаном. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния. Полученный продукт концентрировали при пониженном давлении и получали искомое соединение (46,3 г (выход: 100%)) в виде белого твердого вещества.

(5b)

трет-Бутил-{транс-4-[5-({[трет-бутил(дифенил)силил]окси}метил)-4-метил-4H-1,2,4-триазол-3-ил]циклогексил}карбамат

[0296]

Соединение примера 3(3b): метил-транс-4-(трет-бутоксикарбониламино)-N-метилциклогексанкарбоксимидотиоат (7,62 г, 26,6 ммоля) растворяли в этаноле (100 мл). К этому добавляли соединение примера 5(5a): 2-{[трет-бутил-(дифенил)силил]окси}ацетогидразид (8,74 г, 26,6 ммоля) и смесь перемешивали при 80°C в течение 1 ч.

После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры остаток, полученный концентрированием при пониженном давлении, очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле [элюирующий растворитель: гексан/этилацетат=1/1-0/1, этилацетат/метанол=9/1 (об./об.)] и получали искомое соединение (5,74 г (выход: 39%)) в виде белого твердого вещества.

[0297]

(5c)

3-(транс-4-Азидоциклогексил)-5-({[трет-бутил(дифенил)силил]окси}метил)-4-метил-4H-1,2,4-триазол

[0298]

Соединение примера 5(5b): трет-бутил-{транс-4-[5-({[трет-бутил(дифенил)силил]окси}метил)-4-метил-4H-1,2,4-триазол-3-ил]циклогексил}карбамат (5,74 г, 10,5 ммоля) растворяли в дихлорметане (50 мл). К этому добавляли трифторуксусную кислоту (10 мл, 131 ммоля) при охлаждении льдом и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч.

Остаток, полученный концентрированием при пониженном давлении, очищали с помощью колоночной хроматографии на NH силикагеле [элюирующий растворитель: этилацетат/метанол=1/0-2/3 (об./об.)] и получали неочищенный продукт транс-4-[5-({[трет-бутил(дифенил)силил]окси}метил)-4-метил-4H-1,2,4-триазол-3-ил]циклогексанамин (5,73 г).

Полученный неочищенный продукт растворяли в транс-4-[5-({[трет-бутил(дифенил)силил]окси}метил)-4-метил-4H-1,2,4-триазол-3-ил]циклогексиламине (5,73 г) в ацетонитриле (50 мл). К этому добавляли триэтиламин (7,26 мл, 52,4 ммоля) и 2-азидо-1,3-диметилимидазолинийгексафторфосфат (3,58 г, 12,6 ммоля) и смесь перемешивали при 50°C в течение 2 ч.

К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом магния. Остаток, полученный концентрированием при пониженном давлении, очищали с помощью колоночной хроматографии на NH силикагеле [элюирующий растворитель: гексан/этилацетат=4/1-0/1 (об./об.)] и получали искомое соединение (997 мг (выход: 20%)) в виде бесцветного масла.

[0299]

(5d)

4-(1-{транс-4-[5-({[трет-Бутил(дифенил)силил]окси}метил)-4-метил-4H-1,2,4-триазол-3-ил]циклогексил}-1H-1,2,3-триазол-4-ил)-4-фторпиперидин

[0300]

трет-Бутил-4-этинил-4-фторпиперидин-1-карбоксилат (CAS Registry Number: 191327-86-3, WO1997018202) (1,0 г, 4,4 ммоля) растворяли в дихлорметане (10 мл). К этому добавляли трифторуксусную кислоту (3 мл, 39 ммоля) при охлаждении льдом и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 ч.

Остаток, полученный концентрированием при пониженном давлении, растворяли в тетрагидрофуране (10 мл). К этому добавляли соединение примера 5(5c)): 3-(транс-4-азидоциклогексил)-5-({[трет-бутил-(дифенил)силил]окси}метил)-4-метил-4H-1,2,4-триазол (818 мг, 1,72 ммоля) и триэтиламин (0,549 мл, 3,96 ммоля) в примере 5(5c) и затем добавляли раствор трис[(1-бензил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил]амина (91 мг, 0,17 ммоля) и гексафторфосфата тетракис(ацетонитрил)меди(I) (64 мг, 0,17 ммоля) в смеси тетрагидрофурана (1 мл) и воды (0,2 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивали в течение 3 ч.

Остаток, полученный концентрированием при пониженном давлении, очищали с помощью колоночной хроматографии на NH силикагеле [элюирующий растворитель: метанол/этилацетат=0/1-1/9 (об./об.)] и получали искомое соединение (297 мг (выход: 29%)) в виде светло-желтого твердого вещества.

[0301]

(5e)

4-(1-{транс-4-[5-({[трет-Бутил(дифенил)силил]окси}метил)-4-метил-4H-1,2,4-триазол-3-ил]циклогексил}-1H-1,2,3-триазол-4-ил)-4-фтор-1-метилпиперидин

[0302]

Соединение примера 5(5d): 4-(1-{транс-4-[5-({[трет-бутил-(дифенил)силил]окси}метил)-4-метил-4H-1,2,4-триазол-3-ил]циклогексил}-1H-1,2,3-триазол-4-ил)-4-фторпиперидин (297 мг, 0,49 ммоля) растворяли в тетрагидрофуране (5 мл). К этому добавляли раствор формальдегида (37%) (0,18 мл, 2,5 ммоля) и триацетоксиборогидрид натрия (314 мг, 1,48 ммоля) при комнатной температуре и смесь перемешивали в течение 4 ч.

Остаток, полученный концентрированием при пониженном давлении, очищали с помощью колоночной хроматографии на NH силикагеле [элюирующий растворитель: этилацетат/метанол=1/0-4/1 (об./об.)] и получали искомое соединение (300 мг (выход: 98%)) в виде бесцветного масла.

[0303]

(5f)

(5-{транс-4-[4-(4-Фтор-1-метилпиперидин-4-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]циклогексил}-4-метил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)метанол

[0304]

Соединение примера 5(5e): 4-(1-{транс-4-[5-({[трет-бутил-(дифенил)силил]окси}метил)-4-метил-4H-1,2,4-триазол-3-ил]циклогексил}-1H-1,2,3-триазол-4-ил)-4-фтор-1-метилпиперидин (340 мг, 0,55 ммоля) растворяли в тетрагидрофуране (5 мл). К этому добавляли тетрабутиламмонийфторид (202 мг, 0,662 ммоля) при охлаждении льдом и смесь перемешивали в течение 2,5 ч.

Остаток, полученный концентрированием при пониженном давлении, очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле [элюирующий растворитель: этилацетат/метанол=1/0-4/1 (об./об.)] и получали искомое соединение (197 мг (выход: 66%)) в виде светло-желтого маслообразного вещества.

[0305]

(5g)

4-{1-[транс-4-(5-{[4-Хлор-3-(трифторметил)фенокси]метил}-4-метил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)циклогексил]-1H-1,2,3-триазол-4-ил}-4-фтор-1-метилпиперидин

[0306]

Соединение примера 5(5f): (5-{транс-4-[4-(4-фтор-1-метилпиперидин-4-ил)-1H-1,2,3-триазол-3-ил]циклогексил}-4-метил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)метанол (100 мг, 0,19 ммоля) растворяли в 1,4-диоксане (3 мл). К этому добавляли 2-хлор-5-гидроксибензотрифторид (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd., Catalog Number: F0754) (780 мг, 5,7 ммоля) и цианометилентрибутилфосфоран (109 мг, 0,56 ммоля) и смесь перемешивали при 100°C в течение 10 ч. К реакционной смеси добавляли цианометилентрибутилфосфоран (109 мг, 0,56 ммоля) и смесь перемешивали при 100°C в течение 6 ч. К реакционной смеси добавляли N, N-диметилформамид (1 мл) и смесь перемешивали при 100°C в течение 20 ч.

После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры остаток, полученный концентрированием при пониженном давлении, очищали с помощью колоночной хроматографии на NH силикагеле [элюирующий растворитель: метанол/этилацетат=0/1-3/7 (об./об.)] и получали искомое соединение (10 мг (выход: 10%)) в виде светло-желтого твердого вещества.

[0307]

(пример 6)

4-{4-[(1R)-1-(Азетидин-1-ил)этил]фенил}-1-[транс-4-(4-метил-5-{[3-(пропан-2-ил)фенокси]метил}-4H-1,2,4-триазол-3-ил)циклогексил]-1H-1,2,3-триазол

[0308]

(6a)

Метил-4-[(1R)-1-(азетидин-1-ил)этил]бензоат

[0309]

(R)-Метил-4-(1-аминоэтил)бензоат (CAS Registry Number: (912342-10-0, WO2011106632) (1,5 г, 8,4 ммоля) растворяли в ацетонитриле (40 мл). К этому добавляли диизопропилэтиламин (3,6 мл, 21 ммоля), тетрабутиламмониййодид (0,15 г, 0,42 ммоля) и 1,3-дибромпропан (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd., Catalog Number: D0202) (0,85 мл, 8,4 ммоля) при комнатной температуре и смесь перемешивали при 100°C в течение 9 ч.

После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и полученную реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния. Остаток, полученный концентрированием при пониженном давлении, очищали с помощью колоночной хроматографии на NH силикагеле [элюирующий растворитель: гексан/этилацетат=1/1-1/0 (об./об.)] и получали искомое соединение (1,65 г (выход: 90%)) в виде желтого маслообразного вещества.

[0310]

(6b)

{4-[(1R)-1-(Азетидин-1-ил)этил]фенил}метанол

Соединение примера 6(6a): метил-4-[(1R)-1-(азетидин-1-ил)этил]бензоат (1,35 г, 6,16 ммоля) растворяли в тетрагидрофуране (30 мл). К этому добавляли раствор алюмогидрида лития в тетрагидрофуране (2,5 M, 2,5 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч.

К реакционной смеси последовательно добавляли воду (0,25 мл), 15% водный раствор гидроксида натрия (0,25 мл) и воду (0,75 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин.

Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и получали искомое соединение (1,06 г (выход: 90%)) в виде желтого маслообразного вещества.

[0311]

(6c)

1-[(1R)-1-(4-Этинилфенил)этил]азетидин

Соединение примера 6(6b): {4-[(1R)-1-(азетидин-1-ил)этил]фенил}метанол (1,06 г, 5,54 ммоля) растворяли в 1,4-диоксане (25 мл) и диоксид марганца (IV) (723 мг, 8,31 ммоля) при комнатной температуре и смесь перемешивали при 80°C в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли диоксид марганца (IV) (723 мг, 8,31 ммоля) при комнатной температуре и смесь перемешивали при 80°C в течение 9 ч.

После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры реакционную смесь фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток растворяли в метаноле (25 мл). К этому добавляли карбонат калия (1,06 г, 11,1 ммоля) и диметил(1-диазо-2-оксопропил)фосфонат (0,83 мл, 5,54 ммоля) при охлаждении льдом и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч.

Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и водой и затем экстрагировали дихлорметаном. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния. Остаток, полученный концентрированием при пониженном давлении, очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле [элюирующий растворитель: гексан/этилацетат=9/1-1/1 (об./об.)] и получали искомое соединение (740 мг (выход: 72%)) в виде светло-желтого маслообразного вещества.

[0312]

(6d)

4-{4-[(1R)-1-(Азетидин-1-ил)этил]фенил}-1-[транс-4-(4-метил-5-{[3-(пропан-2-ил)фенокси]метил}-4H-1,2,4-триазол-3-ил)циклогексил]-1H-1,2,3-триазол

Соединение примера 3(3e): 3-(транс-4-азидоциклогексил)-4-метил-5-{[3-(пропан-2-ил)фенокси]метил}-4H-1,2,4-триазол (50 мг, 0,14 ммоля) растворяли в тетрагидрофуране (3 мл). К этому добавляли соединение примера 6(6c): 1-[(1R)-1-(4-этинилфенил)этил]азетидин (31 мг, 0,17 ммоля), N, N-диизопропилэтиламин (0,074 мл, 0,42 ммоля) и йодид меди(I) (32 мг, 0,17 ммоля) при комнатной температуре и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч.

Остаток, полученный концентрированием при пониженном давлении, очищали с помощью колоночной хроматографии на NH силикагеле [элюирующий растворитель: метанол/этилацетат=0/1-1/4 (об./об.)] и получали искомое соединение (66 мг (выход: 87%)) в виде белого твердого вещества.

[0313]

(пример 7)

4-{4-[(1R)-1-(Азетидин-1-ил)этил]фенил}-1-[4-(4-метил-5-{(1S)-1-[3-(пропан-2-ил)фенокси]этил}-4H-1,2,4-триазол-3-ил)бицикло[2.2.2]окт-1-ил]-1H-1,2,3-триазол

[0314]

(7a)

трет-Бутил-[4-(метилкарбамоил)бицикло[2.2.2]окт-1-ил]карбамат

4-[(трет-Бутоксикарбонил)амино]бицикло[2.2.2]октан-1-карбоновую кислоту (CAS Registry Number: (863304-76-1, WO2009152133) (2,00 г, 7,43 ммоля) растворяли в дихлорметане (20 мл). К этому добавляли метиламингидрохлорид (462 мг, 6,84 ммоля), триэтиламин (3,09 мл, 22,3 ммоля) и O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N, N,N',N'-тетраметилуронийгексафторфосфат (3,39 г, 8,92 ммоля) и смесь перемешивали при 30°C в течение 15 ч.

Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и водой и затем экстрагировали дихлорметаном. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. Остаток, полученный концентрированием при пониженном давлении, очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле [элюирующий растворитель: метанол/дихлорметан=1/100-1/50 (об./об.)] и получали искомое соединение (1,9 г (выход: 91%)) в виде белого твердого вещества.

[0315]

(7b)

трет-Бутил[4-(метилкарбамотиоил)бицикло[2.2.2]окт-1-ил]карбамат

[0316]

Соединение примера 7(7a): трет-Бутил-[4-(метилкарбамоил)бицикло[2.2.2]окт-1-ил]карбамат (1,9 г, 6,73 ммоля) растворяли в тетрагидрофуране (20 мл). К этому добавляли реагент Лавессона (2,86 г, 7,07 ммоля) и смесь перемешивали при 90°C в течение 12 ч.

Реакционную смесь разбавляли водой и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным рассолом и сушили над безводным сульфатом натрия. Остаток, полученный концентрированием при пониженном давлении, очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле [элюирующий растворитель: этилацетат/петролейный эфир=1/10-1/1 (об./об.)] и получали искомое соединение (1,4 г (выход: 70%)) в виде белого твердого вещества.

[0317]

(7c)

Метил(2S)-2-[3-(пропан-2-ил)фенокси]пропаноат

[0318]

3-Изопропилфенол (20 г, 147 ммоля) растворяли в тетрагидрофуране (200 мл). К этому добавляли метил-(2R)-2-гидроксипропаноат (CAS Registry Number: 17392-83-5, Journal of Organic Chemistry (1987), 52(22), 4978-84) (15,3 г, 147 ммоля), трифенилфосфин (42,4 г, 162 ммоля) и диэтилазодикарбоксилат (28,1 г, 162 ммоля) при охлаждении льдом и смесь перемешивали при 50°C в течение 15 ч.

К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным рассолом и сушили над безводным сульфатом натрия. Остаток, полученный концентрированием при пониженном давлении, очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле [элюирующий растворитель: этилацетат/петролейный эфир=1/500-1/100 (об./об.)] и получали искомое соединение (22 г (выход: 67%)) в виде белого твердого вещества.

[0319]

(7d)

(2S)-2-[3-(Пропан-2-ил)фенокси]пропангидразид

[0320]

Соединение примера 7(7c): метил-(2S)-2-[3-(пропан-2-ил)фенокси]пропаноат (22 г, 99 ммоля) растворяли в этаноле (220 мл). К этому добавляли гидразинмоногидрат (19,8 г, 396 ммоля) и смесь перемешивали при 50°C в течение 13 ч.

После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры смесь концентрировали при пониженном давлении и получали искомое соединение (16,9 г (выход: 77%)) в виде бесцветного маслообразного вещества.

[0321]

(7e)

4-{4-[(1R)-1-(Азетидин-1-ил)этил]фенил}-1-[4-(4-метил-5-{(1S)-1-[3-(пропан-2-ил)фенокси]этил}-4H-1,2,4-триазол-3-ил)бицикло[2.2.2]окт-1-ил]-1H-1,2,3-триазол

[0322]

Соединение примера 7(7b): трет-бутил-[4-(метилкарбамотиоил)бицикло[2.2.2]окта-1-ил]карбамат (900 мг, 3,02 ммоля) растворяли в тетрагидрофуране (2 мл). К этому добавляли метилйодид (3,38 мл, 54,4 ммоля) и карбонат калия (1,25 г, 9,06 ммоля) и смесь перемешивали при 80°C в течение 15 ч.

К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным рассолом и сушили над безводным сульфатом натрия. Остаток, полученный концентрированием при пониженном давлении, растворяли в трет-бутаноле (20 мл). К этому добавляли соединение примера 7(7d): (2S)-2-[3-(пропан-2-ил)фенокси]пропангидразид (1,07 г, 4,80 ммоля) и смесь перемешивали при 120°C в течение 60 ч.

После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры остаток, полученный концентрированием при пониженном давлении, очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле [элюирующий растворитель: метанол/дихлорметан=1/100-1/40 (об./об.)] и получали трет-бутил-[4-(4-метил-5-{(1S)-1-[3-(пропан-2-ил)фенокси]этил}-4H-1,2,4-триазол-3-ил)бицикло[2.2.2]окта-1-ил]карбамат в виде желтого маслообразного вещества.

Полученный трет-бутил[4-(4-метил-5-{(1S)-1-[3-(пропан-2-ил)фенокси]этил}-4H-1,2,4-триазол-3-ил)бицикло[2.2.2]окта-1-ил]карбамат (800 мг, 1,71 ммоля) растворяли в этилацетате (5 мл). К этому добавляли 4 н. раствор хлористоводородной кислоты в этилацетате (2,14 мл, 8,56 ммоля) при охлаждении льдом и смесь перемешивали при 30°C в течение 1 ч.

Остаток, полученный концентрированием при пониженном давлении, растворяли в дихлорметане (5 мл). К этому добавляли триэтиламин (1,37 мл, 9,88 ммоля) и 2-азидо-1,3-диметилимидазолинийгексафторфосфат (676 мг, 2,37 ммоля) и смесь перемешивали при 50°C в течение 12 ч.

К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным рассолом и сушили над безводным сульфатом натрия. Из 800 мг остатка, полученного концентрированием при пониженном давлении, 400 мг остатка растворяли в тетрагидрофуране (5 мл). К этому добавляли йодид меди(I) (192 мг, 1,01 ммоля), N, N-диизопропилэтиламин (0,27 мл, 1,5 ммоля) и соединение примера 6(6c): 1-[(1R)-1-(4-этинилфенил)этил]азетидин (187 мг, 1,01 ммоля) и смесь перемешивали при 30°C в течение 12 ч.

К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным рассолом и сушили над безводным сульфатом натрия. Остаток, полученный концентрированием при пониженном давлении, очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле [элюирующий растворитель: метанол/дихлорметан=1/50-1/10 (об./об.)] и получали искомое соединение (200 мг (выход: 24%)) в виде желтого твердого вещества.

[0323]

(пример 8)

(3R,6S)-N, N-Диметил-6-{1-[транс-4-(4-метил-5-{(1R)-1-[3-(пропан-2-ил)фенокси]этил}-4H-1,2,4-триазол-3-ил)циклогексил]-1H-1,2,3-триазол-4-ил}тетрагидро-2H-пиран-3-амин

[0324]

(8a)

трет-Бутил-[(3R,6S)-6-{1-[транс-4-(4-метил-5-{(1R)-1-[3-(пропан-2-ил)фенокси]этил}-4H-1,2,4-триазол-3-ил)циклогексил]-1H-1,2,3-триазол-4-ил}тетрагидро-2H-пиран-3-ил]карбамат

[0325]

Соединение примера 4(4d): 3-(транс-4-азидоциклогексил)-4-метил-5-{(1R)-1-[3-(пропан-2-ил)фенокси]этил}-4H-1,2,4-триазол (210 мг, 0,57 ммоля) растворяли в N, N-диметилформамиде (10 мл) и воде (1 мл). К этому добавляли трет-бутил-[(3R,6S)-6-этинилтетрагидро-2H-пиран-3-ил]карбамат (CAS Registry Number: 881657-41-6, WO2006032466) (141 мг, 0,62 ммоля), аскорбат натрия (45,5 мг, 0,23 ммоля) и пентагидрат сульфата меди(II) (28 мг, 0,11 ммоля) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч.

К реакционной смеси добавляли метанол и осадившееся твердое вещество растворяли в этилацетате и добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия. Смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, затем насыщенным рассолом и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Остаток, полученный концентрированием при пониженном давлении, очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле [элюирующий растворитель: гексан/этилацетат=3/2-0/1 (об./об.), метанол/этилацетат=1/3 (об./об.)] и получали искомое соединение (252 мг (выход: 74%)) в виде белого твердого вещества.

[0326]

(8b)

(3R,6S)-N, N-Диметил-6-{1-[транс-4-(4-метил-5-{(1R)-1-[3-(пропан-2-ил)фенокси]этил}-4H-1,2,4-триазол-3-ил)циклогексил]-1H-1,2,3-триазол-4-ил}тетрагидро-2H-пиран-3-амин

[0327]

Соединение примера 8(8a): трет-бутил-[(3R,6S)-6-{1-[транс-4-(4-метил-5-{(1R)-1-[3-(пропан-2-ил)фенокси]этил}-4H-1,2,4-триазол-3-ил)циклогексил]-1H-1,2,3-триазол-4-ил}тетрагидро-2H-пиран-3-ил]карбамат (249 мг, 0,42 ммоля) растворяли в метаноле (4 мл). К этому добавляли 4 н. раствор хлористоводородной кислоты в 1,4-диоксане (8 мл, 32 ммоля) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч.

Остаток, полученный концентрированием реакционной смеси при пониженном давлении, очищали с помощью колоночной хроматографии на NH силикагеле [элюирующий растворитель: метанол/этилацетат=0/1-1/1 (об./об.)]. К полученному неочищенному продукту добавляли ацетонитрил и осадившееся твердое вещество собирали фильтрованием и получали (3R,6S)-6-{1-[транс-4-(4-метил-5-{(1R)-1-[3-(пропан-2-ил)фенокси]этил}-4H-1,2,4-триазол-3-ил)циклогексил]-1H-1,2,3-триазол-4-ил}тетрагидро-2H-пиран-3-амин (179 мг) в виде белого твердого вещества.

Полученный (3R,6S)-6-{1-[транс-4-(4-метил-5-{(1R)-1-[3-(пропан-2-ил)фенокси]этил}-4H-1,2,4-триазол-3-ил)циклогексил]-1H-1,2,3-триазол-4-ил}тетрагидро-2H-пиран-3-амин (83 мг, 0,17 ммоля) растворяли в дихлорметане (8 мл). К этому добавляли раствор формальдегида (37%) (0,28 мл, 3,7 ммоля), уксусную кислоту (0,06 мл, 3,7 ммоля) и триацетоксиборогидрид натрия (760 мг, 3,6 ммоля) при комнатной температуре и смесь перемешивали в течение 2 ч.

К реакционной смеси добавляли метанол, дихлорметан и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагировали дихлорметаном. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. Остаток, полученный концентрированием при пониженном давлении, очищали с помощью колоночной хроматографии на NH силикагеле [элюирующий растворитель: гексан/этилацетат=3/2-1/0, метанол/этилацетат=15/85 (об./об.)]. К полученному неочищенному продукту ацетонитрил добавляли и осадившееся твердое вещество собирали фильтрованием и получали искомое соединение (93 мг (выход: 46%)) в виде белого твердого вещества.

[0328]

(пример 9)

N, N-Диметил-1-{1-[транс-4-(4-метил-5-{[3-(трифторметил)фенокси]метил}-4H-1,2,4-триазол-3-ил)циклогексил]-1H-1,2,3-триазол-4-ил}-2-оксабицикло[2.2.2]октан-4-амин

[0329]

(9a)

трет-Бутил-(1-этинил-2-оксабицикло[2.2.2]окт-4-ил)карбамат

[0330]

трет-Бутил-(1-формил-2-оксабицикло[2.2.2]окт-4-ил)карбамат (PharmaBlock, Inc., Catalog Number: PBJL0125) (500 мг, 1,96 ммоля) растворяли в метаноле (7,8 мл). К этому добавляли карбонат калия (541 мг, 3,92 ммоля) и диметил-(1-диазо-2-оксопропил)фосфонат (0,35 мл, 2,35 ммоля) при охлаждении льдом и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч.

Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и водой и затем экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония и сушили над безводным сульфатом натрия. К остатку, полученному концентрированием при пониженном давлении, добавляли воду и осадившееся твердое вещество собирали фильтрованием и получали искомое соединение (474 мг (выход: 96%)) в виде белого твердого вещества.

[0331]

(9b)

трет-Бутил-N-[транс-4-[4-метил-5-[[3-(трифторметил)фенокси]метил]-1,2,4-триазол-3-ил]циклогексил]карбамат

[0332]

Соединение примера 3(3b): метил-транс-4-(трет-бутоксикарбониламино)-N-метилциклогексанкарбоксимидотиоат (200 мг, 0,70 ммоля) растворяли в N, N-диметилформамиде (3 мл). К этому добавляли соединение примера 1(1a): 2-[3-(трифторметил)фенокси]ацетогидразид (164 мг, 0,70 ммоля) и смесь перемешивали при 110°C в течение 8 ч.

После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным рассолом и сушили над безводным сульфатом магния. Остаток, полученный концентрированием при пониженном давлении, очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле [элюирующий растворитель: гексан/этилацетат=1/1-0/1, этилацетат/метанол=7/3 (об./об.)] и получали искомое соединение (216 мг (выход: 68%)) в виде белого твердого вещества.

[0333]

(9c)

транс-4-[4-Метил-5-[[3-(трифторметил)фенокси]метил]-1,2,4-триазол-3-ил]циклогексиламин

[0334]

Соединение примера 9(9b): трет-бутил-N-[транс-4-[4-метил-5-[[3-(трифторметил)фенокси]метил]-1,2,4-триазол-3-ил]циклогексил]карбамат (216 мг, 0,48 ммоля) растворяли в дихлорметане (3 мл). К этому добавляли трифторуксусную кислоту (3 мл, 39 ммоля) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 27 ч.

Остаток, полученный концентрированием при пониженном давлении, растворяли в метаноле (5 мл) и обессоливали с помощью Amberlyst A-26 (OH) (Sigma-Aldrich, Catalog Number: 542571). Элюат фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении и получали искомое соединение (160 мг (выход: 95%)) в виде бесцветного маслообразного вещества.

[0335]

(9d)

3-(транс-4-Азидоциклогексил)-4-метил-5-{[3-(трифторметил)фенокси]метил}-4H-1,2,4-триазол

[0336]

Соединение примера 9(9c): транс-4-[4-метил-5-[[3-(трифторметил)фенокси]метил]-1,2,4-триазол-3-ил]циклогексанамин (300 мг, 0,85 ммоля) растворяли в дихлорметане (8 мл). К этому добавляли триэтиламин (0,59 мл, 4,2 ммоля) и 2-азидо-1,3-диметилимидазолинийгексафторфосфат (0,29 г, 1 ммоля) и смесь перемешивали при 30°C в течение 1 ч.

К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном. Объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом магния. Остаток, полученный концентрированием при пониженном давлении, очищали с помощью колоночной хроматографии на NH силикагеле [элюирующий растворитель: только этилацетат] и получали искомое соединение (283 мг (выход: 88%)) в виде белого твердого вещества.

[0337]

(9e)

трет-Бутил-(1-{1-[транс-4-(4-метил-5-{[3-(трифторметил)фенокси]метил}-4H-1,2,4-триазол-3-ил)циклогексил]-1H-1,2,3-триазол-4-ил}-2-оксабицикло[2.2.2]окт-4-ил)карбамат

[0338]

Соединение примера 9(9d): 3-(транс-4-азидоциклогексил)-4-метил-5-{[3-(трифторметил)фенокси]метил}-4H-1,2,4-триазол (500 мг, 1,31 ммоля) растворяли в тетрагидрофуране (7 мл). К этому добавляли соединение примера 9 (9a): трет-бутил-(1-этинил-2-оксабицикло[2.2.2] окта-4-ил)карбамат (363 мг, 1,45 ммоля) и затем добавляли раствор трис[(1-бензил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил]амина (140 мг, 0,26 ммоля) и гексафторфосфата тетракис(ацетонитрил)меди(I) (98 мг, 0,26 ммоля) в тетрагидрофуране (1 мл) и воде (0,2 мл) и смесь перемешивали в течение 2 ч и затем выдерживали в покое в течение 12 ч.

К реакционной смеси добавляли метанол и дихлорметан и реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном. Объединенный органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбонат натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. К остатку, полученному концентрированием при пониженном давлении, добавляли этилацетат и осадившееся твердое вещество собирали фильтрованием и получали искомое соединение (756 мг (выход: 91%)) в виде белого твердого вещества.

[0339]

(9f)

N, N-Диметил-1-{1-[транс-4-(4-метил-5-{[3-(трифторметил)фенокси]метил}-4H-1,2,4-триазол-3-ил)циклогексил]-1H-1,2,3-триазол-4-ил}-2-оксабицикло[2.2.2]октан-4-амин

[0340]

Соединение примера 9(9e): трет-бутил-(1-{1-[транс-4-(4-метил-5-{[3-(трифторметил)фенокси]метил}-4H-1,2,4-триазол-3-ил)циклогексил]-1H-1,2,3-триазол-4-ил}-2-оксабицикло[2.2.2]окта-4-ил)карбамат (750 мг, 1,19 ммоля) растворяли в дихлорметане (3 мл). К этому добавляли трифторуксусную кислоту (0,91 мл, 11,9 ммоля) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч.

После концентрирования смеси при пониженном давлении и азеотропного концентрирования с толуолом остаток растворяли в дихлорметане (5 мл) и метанол (2 мл). К этому добавляли раствор формальдегида (37%) (0,55 мл, 7,4 ммоля) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин. К реакционной смеси триацетоксиборогидрид натрия (2,1 г, 9,9 ммоля) добавляли и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и выдерживали в покое в течение 12 ч.

К реакционной смеси насыщенный водный раствор бикарбоната натрия добавляли и реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным рассолом и сушили над безводным сульфатом натрия. Остаток, полученный концентрированием при пониженном давлении, очищали с помощью колоночной хроматографии на NH силикагеле [элюирующий растворитель: метанол/дихлорметан=0/1-1/9 (об./об.)]. К полученному остатку добавляли этилацетат и гексан и осадившееся твердое вещество собирали фильтрованием и получали искомое соединение (320 мг (выход: 46%)) в виде белого твердого вещества.

[0341]

(пример 10)

4-[4-(Азетидин-1-илметил)бицикло[2.2.2]окт-1-ил]-1-[транс-4-(4-метил-5-{[3-(трифторметил)фенокси]метил}-4H-1,2,4-триазол-3-ил)циклогексил]-1H-1,2,3-триазол

[0342]

(10a)

Метил-4-(азетидин-1-илкарбонил)бицикло[2.2.2]октан-1-карбоксилат

[0343]

4-(Метоксикарбонил)бицикло[2.2.2]октан-1-карбоновую кислоту (CAS Registry Number:18720-35-9, WO2001034610) (3 г, 14,1 ммоля) растворяли в N, N-диметилформамиде (50 мл). К этому добавляли азетидингидрохлорид (1,22 г, 13,0 ммоля), триэтиламин (5,88 мл, 42,4 ммоля) и O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N, N,N',N'-тетраметилуронийгексафторфосфат (6,45 г, 17,0 ммоля) и смесь перемешивали при 30°C в течение 15 ч.

Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии и получали искомое соединение (2,3 г (выход: 65%)) в виде белого твердого вещества.

[0344]

(10b)

Азетидин-1-ил[4-(гидроксиметил)бицикло[2.2.2]окт-1-ил]метанон

[0345]

Алюмогидрид лития (453 мг, 11,9 ммоля) добавляли к тетрагидрофурану (30 мл). К этому добавляли раствор соединения примера 10(10a): метил-4-(азетидин-1-илкарбонил)бицикло[2.2.2]октан-1-карбоксилат (1 г, 3,98 ммоля) в тетрагидрофуране (10 мл) и смесь перемешивали при 30°C в течение 30 мин.

К реакционной смеси последовательно добавляли воду (1 мл), 15% водный раствор гидроксида натрия (1 мл) и воду (1 мл). Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении и получали искомое соединение (820 мг (выход: 99%)) в виде светло-желтого маслообразного вещества.

[0346]

(10c)

4-(Азетидин-1-илкарбонил)бицикло[2.2.2]октан-1-карбальдегид

[0347]

Диметилсульфоксид (269 мг, 3,44 ммоля) растворяли в дихлорметане (5 мл). К этому по каплям при -78°C добавляли раствор оксалилхлорид (546 мг, 4,31 ммоля) в дихлорметане (5 мл) и смесь перемешивали в течение 5 мин. К реакционной смеси по каплям добавляли раствор соединения примера 10(10b): азетидин-1-ил-[4-(гидроксиметил)бицикло[2.2.2]окт-1-ил]метанона (600 мг, 2,87 ммоля) в дихлорметане (5 мл) и смесь перемешивали при -78°C в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли триэтиламин (3 мл) и смесь перемешивали при такой же температуре в течение 15 мин и постепенно нагревали до комнатной температуры и затем перемешивали в течение 10 мин.

Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном. К этому добавляли воду и смесь экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом натрия. Полученный продукт концентрировали при пониженном давлении и получали искомое соединение (550 мг (выход: 71%)) в виде светло-желтого маслообразного вещества.

[0348]

(10d)

Азетидин-1-ил(4-этинилбицикло[2.2.2]окт-1-ил)метанон

[0349]

Соединение примера 10(10c): 4-(азетидин-1-илкарбонил)бицикло[2.2.2]октан-1-карбальдегид (550 мг, 2,65 ммоля) растворяли в метаноле (15 мл). К этому добавляли карбонат калия (1,10 г, 7,95 ммоля) и диметил(1-диазо-2-оксопропил)фосфонат (763 мг, 3,98 ммоля) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч.

К реакционной смеси добавляли воду (20 мл) и реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном. Остаток, полученный концентрированием при пониженном давлении, очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле [элюирующий растворитель: метанол/этилацетат=1/5 (об./об.)] и получали искомое соединение (280 мг (выход: 52%)) в виде белого твердого вещества.

[0350]

(10e)

4-[4-(Азетидин-1-илметил)бицикло[2.2.2]окт-1-ил]-1-[транс-4-(4-метил-5-{[3-(трифторметил)фенокси]метил}-4H-1,2,4-триазол-3-ил)циклогексил]-1H-1,2,3-триазол

[0351]

Соединение примера 10(10d): азетидин-1-ил(4-этинилбицикло[2.2.2]окт-1-ил]метанон (260 мг, 1,28 ммоля) и соединение примера 9(9d): 3-(транс-4-азидоциклогексил)-4-метил-5-{[3-(трифторметил)фенокси]метил}-4H-1,2,4-триазол (486 мг, 1,28 ммоля) растворяли в тетрагидрофуране (5 мл) и воде (5 мл). К этому добавляли аскорбат натрия (51 мг, 0,26 ммоля) и пентагидрат сульфата меди(II) (32 мг, 0,13 ммоля) и смесь перемешивали при 60°C в течение 15 ч.

К реакционной смеси добавляли воду (30 мл) и реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. Остаток, полученный концентрированием при пониженном давлении, очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле [элюирующий растворитель: метанол/дихлорметан=1/15 (об./об.)] и получали искомое соединение (321 мг (выход: 44%)) в виде белого твердого вещества.

[0352]

(пример 11)

N, N-Диметил-4-{1-[транс-4-(4-метил-5-{[3-(трифторметил)фенокси]метил}-4H-1,2,4-триазол-3-ил)циклогексил]-1H-1,2,3-триазол-4-ил}бицикло[2.2.2]октан-1-амин

[0353]

4-Этинил-N, N-диметилбицикло[2.2.2]октан-1-амин (CAS Registry Number: 96454-76-1, J. Org. Chem. 1985, 50, 2551-2557) (100 мг, 0,56 ммоля) растворяли в тетрагидрофуране (5 мл) и воде (5 мл). К этому добавляли соединение примера 9(9d): 3-(транс-4-азидоциклогексил)-4-метил-5-{[3-(трифторметил)фенокси]метил}-4H-1,2,4-триазол (215 мг, 0,56 ммоля), аскорбат натрия (11 мг, 0,56 ммоля) и пентагидрат сульфата меди(II) (18 мг, 0,11 ммоля) и смесь дополнительно перемешивали при 60°C в течение 3 ч.

К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным рассолом и сушили над безводным сульфатом натрия. Остаток, полученный концентрированием при пониженном давлении, очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле [элюирующий растворитель: метанол/дихлорметан=0/1-1/1 (об./об.), 0,1% водный раствор аммиака] и получали искомое соединение (96 мг (выход: 30%)) в виде желтого твердого вещества.

[0354]

(пример 12)

N, N-Диметил-3-{1-[транс-4-(4-метил-5-{[3-(трифторметил)фенокси]метил}-4H-1,2,4-триазол-3-ил)циклогексил]-1H-1,2,3-триазол-4-ил}бицикло[1.1.1]пентан-1-амин

[0355]

трет-Бутил-(3-этинилбицикло[1.1.1]пент-1-ил)карбамат (CAS Registry Number:1638761-54-2, WO2015141616) (150 мг, 0,72 ммоля) растворяли в трет-бутаноле (4 мл) и воде (4 мл). К этому добавляли соединение примера 9(9d): 3-(транс-4-азидоциклогексил)-4-метил-5-{[3-(трифторметил)фенокси]метил}-4H-1,2,4-триазол (303 мг, 0,8 ммоля), аскорбат натрия (29 мг, 0,15 ммоля) и пентагидрат сульфата меди(II) (18 мг, 0,07 ммоля) и смесь перемешивали при 60°C в течение 24 ч.

Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным рассолом и сушили над безводным сульфатом натрия. Остаток, полученный концентрированием при пониженном давлении, очищали с помощью тонкослойной хроматографии на силикагеле [проявляющий растворитель: метанол/дихлорметан=1/1 (об./об.)] и получали трет-бутил-(3-{1-[транс-4-(4-метил-5-{[3-(трифторметил)фенокси]метил}-4H-1,2,4-триазол-3-ил)циклогексил]-1H-1,2,3-триазол-4-ил}бицикло[1.1.1]пент-1-ил)карбамат (220 мг) в виде белого твердого вещества.

Полученный трет-бутил-(3-{1-[транс-4-(4-метил-5-{[3-(трифторметил)фенокси]метил}-4H-1,2,4-триазол-3-ил)циклогексил]-1H-1,2,3-триазол-4-ил}бицикло[1.1.1]пент-1-ил)карбамат (220 мг) растворяли в этилацетате (2 мл). К этому добавляли 4 н. раствор хлористоводородной кислоты в этилацетате (2 мл, 8 ммоля) при охлаждении льдом и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч.

Остаток, полученный концентрированием реакционной смеси при пониженном давлении, растворяли в метаноле (8 мл). К этому добавляли раствор формальдегида (37%) (0,32 мл, 1,2 ммоля), уксусную кислоту (0,011 мл, 0,19 ммоля) и цианоборогидрид натрия (95,9 мг, 1,53 ммоля) при комнатной температуре и смесь перемешивали в течение 2,5 ч.

К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным рассолом и сушили над безводным сульфатом натрия. Остаток, полученный концентрированием при пониженном давлении, очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле [элюирующий растворитель: этилацетат/петролейный эфир=1/50-1/10 (об./об.)] и получали искомое соединение (157 мг (выход: 80%)) в виде белого твердого вещества.

[0356]

(пример 13)

4-Фтор-1-метил-4-{1-[(3R,6S)-6-(4-метил-5-{[3-(пропан-2-ил)фенокси]метил}-4H-1,2,4-триазол-3-ил)тетрагидро-2H-пиран-3-ил]-1H-1,2,3-триазол-4-ил}пиперидин

[0357]

(13a)

трет-Бутил-N-[(3R,6S)-6-(метилкарбамотиоил)тетрагидропиран-3-ил]карбамат

[0358]

трет-Бутил-N-[(3R,6S)-6-(метилкарбамоил)тетрагидропиран-3-ил]карбамат (CAS Registry Number: 1398570-72-3, WO2012121361) (914 мг, 3,5 ммоля) добавляли к тетрагидрофурану (20 мл). К этому добавляли реагент Лавессона (1,6 г, 3,9 ммоля) и смесь перемешивали при 80°C в течение 15 ч.

После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры остаток, полученный концентрированием при пониженном давлении, очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле [элюирующий растворитель: гексан/этилацетат=7/3-3/7 (об./об.)] и получали искомое соединение (580 мг (выход: 59%)) в виде белого твердого вещества.

[0359]

(13b)

трет-Бутил-N-[(3R,6S)-6-[5-[(3-изопропилфенокси)метил]-4-метил-1,2,4-триазол-3-ил]тетрагидропиран-3-ил]карбамат

[0360]

Соединение примера 13(13a): трет-бутил-N-[(3R,6S)-6-(метилкарбамотиоил)тетрагидропиран-3-ил]карбамат (580 мг, 2,1 ммоля) растворяли в тетрагидрофуране (15 мл). К этому добавляли карбонат калия (351 мг, 2,5 ммоля) и метилйодид (600 мг, 4,2 ммоля) и смесь перемешивали в течение 23 ч при кипячении с обратным холодильником.

После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры реакционную смесь фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в 1,4-диоксане (20 мл) и к раствору добавляли 2-(3-изопропилфенокси)ацетогидразид (441 мг, 2,1 ммоля) и смесь перемешивали при 110°C в течение 30 мин.

После охлаждения остаток, полученный концентрированием при пониженном давлении, очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле [элюирующий растворитель: метанол/этилацетат=0/1-1/9 (об./об.)] и получали искомое соединение (499 мг (выход: 63%)) в виде бесцветного маслообразного вещества.

[0361]

(13c)

(3R,6S)-6-[5-[(3-Изопропилфенокси)метил]-4-метил-1,2,4-триазол-3-ил]тетрагидропиран-3-амин

[0362]

Соединение примера 13(13b): трет-бутил-N-[(3R,6S)-6-[5-[(3-изопропилфенокси)метил]-4-метил-1,2,4-триазол-3-ил]тетрагидропиран-3-ил]карбамат (499 мг, 1,6 ммоля) растворяли в дихлорметане (5 мл). К этому добавляли трифторуксусную кислоту (5 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч.

Остаток, полученный концентрированием при пониженном давлении, очищали с помощью колоночной хроматографии на NH силикагеле [элюирующий растворитель: метанол/этилацетат=0/1-4/6 (об./об.)] и получали искомое соединение (377 мг (выход: 98%)) в виде бесцветного масла.

[0363]

(13d)

3-[(2S,5R)-5-Азидотетрагидро-2H-пиран-2-ил]-4-метил-5-{[3-(пропан-2-ил)фенокси]метил}-4H-1,2,4-триазол

Соединение примера 13(13c): (3R, 6S)-6-[5-[(3-изопропилфенокси)метил]-4-метил-1,2,4-триазол-3-ил]тетрагидропиран-3-амин (300 мг, 0,91 ммоля) растворяли в ацетонитриле (50 мл). К этому добавляли триэтиламин (0,63 мл, 4,5 ммоля) и 2-азидо-1,3-диметилимидазолинийгексафторфосфат (0,31 г, 1,1 ммоля) и смесь перемешивали при 50°C в течение 2 ч.

К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. Остаток, полученный концентрированием при пониженном давлении, очищали с помощью колоночной хроматографии на NH силикагеле [элюирующий растворитель: метанол/этилацетат=0/1-1/9 (об./об.)] и получали искомое соединение (295 мг (выход: 91%)) в виде бесцветного масла.

[0364]

(13e)

трет-Бутил-4-фтор-4-{1-[(3R,6S)-6-(4-метил-5-{[3-(пропан-2-ил)фенокси]метил}-4H-1,2,4-триазол-3-ил)тетрагидро-2H-пиран-3-ил]-1H-1,2,3-триазол-4-ил}пиперидин-1-карбоксилат

[0365]

Соединение примера 13(13d): 3-[(2S,5R)-5-азидотетрагидро-2H-пиран-2-ил]-4-метил-5-{[3-пропан-2-ил)фенокси]метил}-4H-1,2,4-триазол (200 мг, 0,56 ммоля) растворяли в тетрагидрофуране (7 мл). К этому добавляли трет-бутил-4-этинил-4-фторпиперидин-1-карбоксилат (CAS Registry Number: 191327-86-3, WO1997018202) (140 мг, 0,62 ммоля), затем раствор трис[(1-бензил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил]амина (59,6 мг, 0,11 ммоля) и гексафторфосфата тетракис(ацетонитрил)меди(I) (41,8 мг, 0,11 ммоля) в тетрагидрофуране (1 мл) и добавляли воду (0,2 мл) и смесь перемешивали в течение 2 ч, и выдерживали в покое в течение 12 ч.

К реакционной смеси добавляли метанол, дихлорметан и 1 н. хлористоводородную кислоту и смесь экстрагировали дихлорметаном. Объединенный органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбонат натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. К остатку, полученному концентрированием при пониженном давлении, добавляли этилацетат и осадившееся твердое вещество собирали фильтрованием и получали искомое соединение (565 мг (выход: 100%)) в виде белого твердого вещества.

[0366]

(13f)

4-Фтор-1-метил-4-{1-[(3R,6S)-6-(4-метил-5-{[3-(пропан-2-ил)фенокси]метил}-4H-1,2,4-триазол-3-ил)тетрагидро-2H-пиран-3-ил]-1H-1,2,3-триазол-4-ил}пиперидин

[0367]

Соединение примера 13(13e): трет-бутил-4-фтор-4-{1-[(3R,6S)-6-(4-метил-5-{[3-(пропан-2-ил)фенокси]метил}-4H-1,2,4-триазол-3-ил)тетрагидро-2H-пиран-3-ил]-1H-1,2,3-триазол-4-ил}пиперидин-1-карбоксилат (400 мг, 0,55 ммоля) растворяли в дихлорметане (1,4 мл). К этому добавляли трифторуксусную кислоту (0,42 мл, 5,48 ммоля) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч.

После концентрирования смеси при пониженном давлении и азеотропного концентрирования с толуолом остаток растворяли в дихлорметане (2 мл) и метанол (2 мл). К этому добавляли раствор формальдегида (37%) (0,2 мл, 2,7 ммоля) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин. К реакционной смеси добавляли триацетоксиборогидрид натрия (698 мг, 3,29 ммоля) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч.

К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным рассолом и сушили над безводным сульфатом натрия. Остаток, полученный концентрированием при пониженном давлении, очищали с помощью колоночной хроматографии на NH силикагеле [элюирующий растворитель: метанол/этилацетат=0/1-1/9 (об./об.)] и получали искомое соединение (15 мг (выход: 5,5%)) в виде белого твердого вещества.

[0368]

(пример 14)

3-{транс-4-[4-(4-Фтор-1-метилпиперидин-4-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]циклогексил}-8-[3-(пропан-2-ил)бензил]-5,6-дигидро-8H-[1,2,4]триазоло[3,4-c][1,4]оксазин

[0369]

(14a)

4-(4-Метоксибензил)-2-[3-(пропан-2-ил)бензил]морфолин-3-он

[0370]

4-(4-метоксибензил)морфолин-3-он (CAS Registry Number: 570398-19-5, WO2003061652) (6 г, 27,1 ммоля) растворяли в тетрагидрофуране (100 мл). К этому по каплям при -78°C добавляли раствор диизопропиламина лития в тетрагидрофуране (2M, 17,6 мл) и смесь перемешивали в течение 30 мин. Затем к этому добавляли 1-(бромметил)-3-изопропилбензол (CAS Registry Number: 75369-42-5, J. Am. Chem. Soc. 2014, 136, 642-645) (7,51 г, 35,3 ммоля) и смесь перемешивали при 25°C в течение 2,5 ч.

К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой промывали насыщенным рассолом и сушили над безводным сульфатом натрия. Остаток, полученный концентрированием при пониженном давлении, очищали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии и получали искомое соединение (5 г (выход: 52%)) в виде желтого твердого вещества.

[0371]

(14b)

2-[3-(Пропан-2-ил)бензил]морфолин-3-он

[0372]

К соединению примера 14(14a) 4-(4-метоксибензил)-2-[3-(пропан-2-ил)бензил]морфолин-3-ону (5 г, 14,1 ммоля) добавляли трифторуксусную кислоту (100 мл, 1,31 моля) и смесь перемешивали при 120°C в течение 36 ч.

К остатку, полученному концентрированием при пониженном давлении, добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным рассолом и сушили над безводным сульфатом натрия. Остаток, полученный концентрированием при пониженном давлении, очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле [элюирующий растворитель: этилацетат/петролейный эфир=1/10-1/1 (об./об.)] и получали искомое соединение (3 г (выход: 91%)) в виде бесцветного масла.

[0373]

(14c)

2-[3-(Пропан-2-ил)бензил]морфолин-3-тион

[0374]

Соединение примера 14(14b): 2-[3-(пропан-2-ил)бензил]морфолин-3-он (3 г, 12,9 ммоля) растворяли в толуоле (30 мл). К этому добавляли реагент Лавессона (3,12 г, 7,72 ммоля) и смесь перемешивали при 90°C в течение 12 ч.

Остаток, полученный концентрированием реакционной смеси при пониженном давлении, очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле [элюирующий растворитель: этилацетат/петролейный эфир=1/10-1/5 (об./об.)] и получали искомое соединение (1,7 г (выход: 53%)) в виде белого твердого вещества.

[0375]

(14d)

Метил-транс-4-азидоциклогексанкарбоксилат

[0376]

Метил-транс-4-аминоциклогексанкарбоксилатгидрохлорид (CAS Registry Number: 61367-07-5, WO2003082847) (8 г, 41 ммоля) растворяли в дихлорметане (100 мл). К этому добавляли триэтиламин (28,6 мл, 207 ммоля) и 2-азидо-1,3-диметилимидазолинийгексафторфосфат (13 г, 45,4 ммоля) и смесь перемешивали при 50°C в течение 12 ч.

К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным рассолом и сушили над безводным сульфатом натрия. Остаток, полученный концентрированием при пониженном давлении, очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле [элюирующий растворитель: этилацетат/петролейный эфир=1/10-1/5 (об./об.)]] и получали искомое соединение (5 г (выход: 66%)) в виде белого твердого вещества.

[0377]

(14e)

трет-Бутил-4-гидрокси-4-{1-[транс-4-(метоксикарбонил)циклогексил]-1H-1,2,3-триазол-4-ил}пиперидин-1-карбоксилат

[0378]

трет-Бутил-4-этинил-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилат (CAS Registry Number: 275387-83-2, WO2000035908) (7,38 г, 32,8 ммоля) растворяли в трет-бутаноле (60 мл) и воде (60 мл). Добавляли соединение примера 14(14d) метил-транс-4-азидоциклогексанкарбоксилат (5 г, 27,3 ммоля), аскорбат натрия (541 мг, 2,73 ммоля) и пентагидрат сульфата меди(II) (341 мг, 1,36 ммоля) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч.

К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным рассолом и сушили над безводным сульфатом натрия. Остаток, полученный концентрированием при пониженном давлении, очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле [элюирующий растворитель: этилацетат/петролейный эфир=1/10-1/3 (об./об.)]] и получали искомое соединение (10 г (выход: 90%)) в виде желтого твердого вещества.

[0379]

(14f)

трет-Бутил-4-фтор-4-{1-[транс-4-(метоксикарбонил)циклогексил]-1H-1,2,3-триазол-4-ил}пиперидин-1-карбоксилат

[0380]

Соединение примера 14(14e): трет-бутил-4-гидрокси-4-{1-[транс-4-(метоксикарбонил)циклогексил]-1H-1,2,3-триазол-4-ил}пиперидин-1-карбоксилат (10 г, 24,5 ммоля) растворяли в дихлорметане (80 мл). К этому при -78°C добавляли трифторид (диэтиламино)серы (3,23 мл, 24,5 ммоля) и смесь перемешивали при -78°C в течение 1 ч, затем нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч.

К реакционной смеси добавляли воду. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором карбоната калия и насыщенным рассолом и сушили над безводным сульфатом натрия. Остаток, полученный концентрированием при пониженном давлении, очищали с помощью колоночной хроматографии на NH силикагеле [элюирующий растворитель: этилацетат/петролейный эфир=1/5-1/1 (об./об.)]] и получали искомое соединение (7 г (выход: 70%)) в виде желтого твердого вещества.

[0381]

(14g)

трет-Бутил-4-фтор-4-{1-[транс-4-(гидразинилкарбонил)циклогексил]-1H-1,2,3-триазол-4-ил}пиперидин-1-карбоксилат

[0382]

Соединение примера 14(14f): трет-бутил-4-фтор-4-{1-[транс-4-(метоксикарбонил)циклогексил]-1H-1,2,3-триазол-4-ил}пиперидин-1-карбоксилат (3 г, 7,31 ммоля) растворяли в этаноле (20 мл). К этому добавляли гидразинмоногидрат (1,81 мл, 36,5 ммоля) и смесь перемешивали при 90°C в течение 12 ч.

Растворитель в основном отгоняли из реакционной смеси при пониженном давлении и осадившееся твердое вещество собирали фильтрованием и получали искомое соединение (2,8 г (выход: 93%)) в виде белого твердого вещества.

[0383]

(14h)

3-{транс-4-[4-(4-Фтор-1-метилпиперидин-4-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]циклогексил}-8-[3-(пропан-2-ил)бензил]-5,6-дигидро-8H-[1,2,4]триазоло[3,4-c][1,4]оксазин

[0384]

Соединение примера 14(14c): 2-[3-(пропан-2-ил)бензил]морфолин-3-тион (800 мг, 3,2 ммоля) растворяли в тетрагидрофуране (10 мл). К этому добавляли метилйодид (1 мл, 16 ммоля) и карбонат калия (0,67 г, 4,8 ммоля) и смесь перемешивали при 90°C в течение 3 ч.

Из 800 мг неочищенного продукта, полученного удалением нерастворимых веществ фильтрованием и концентрированием маточного раствора, 400 мг неочищенного продукта растворяли в изопропиловом спирте (10 мл) и добавляли соединение примера 14(14g): трет-бутил-4-фтор-4-{1-[транс-4-(гидразинилкарбонил)циклогексил]-1H-1,2,3-триазол-4-ил}пиперидин-1-карбоксилат (400 мг, 0,97 ммоля) и смесь перемешивали при 90°C в течение 2 ч.

Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. Остаток, полученный концентрированием при пониженном давлении, очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле [элюирующий растворитель: метанол/дихлорметан=1/100-1/50 (об./об.)] и получали трет-бутил-4-фтор-4-[1-(транс-4-{8-[3-(пропан-2-ил)бензил]-5,6-дигидро-8H-[1,2,4]триазоло[3,4-c][1,4]оксазин-3-ил}циклогексил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пиперидин-1-карбоксилат (350 мг) в виде желтого твердого вещества.

Полученный трет-бутил-4-фтор-4-[1-(транс-4-{8-[3-(пропан-2-ил)бензил]-5,6-дигидро-8H-[1,2,4]триазоло[3,4-c][1,4]оксазин-3-ил}циклогексил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пиперидин-1-карбоксилат (300 мг, 0,49 ммоля) растворяли в метаноле (3 мл). К этому добавляли 4 н. раствор хлористоводородной кислоты в метаноле (1,2 мл, 4,8 ммоля) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч.

Остаток, полученный концентрированием реакционной смеси при пониженном давлении, растворяли в метаноле (10 мл). К этому добавляли раствор формальдегида (37%) (0,12 мл, 1,7 ммоля), триэтиламин (0,21 мл, 1,5 ммоля), уксусную кислоту (0,09 мл, 1,5 ммоля) и цианоборогидрид натрия (74 мг, 1,2 ммоля) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч.

Остаток, полученный концентрированием при пониженном давлении, очищали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии и получали искомое соединение (116 мг (выход: 22%)) в виде белого твердого вещества.

[0385]

(пример 15)

3-{транс-4-[4-(4-Фтор-1-метилпиперидин-4-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]циклогексил}-8-[3-(трифторметил)фенокси]-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин

[0386]

(15a)

3-[3-(Трифторметил)фенокси]пиперидин-2-он

[0387]

3-(Трифторметил)фенол (CAS Registry Number: 98-17-9, WO2000053611) (640 мг, 3,95 ммоля) растворяли в тетрагидрофуране (15 мл). К этому добавляли 3-гидроксипиперидин-2-он (CAS Registry Number: 19365-08-3, Journal of Organic Chemistry (1994), 59 (17), 5084-7) (500 мг, 4,34 ммоля), трифенилфосфин (1,14 г, 4,34 ммоля) и диэтилазодикарбоксилат (756 мг, 4,34 ммоля) при охлаждении льдом и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч.

К реакционной смеси добавляли воду и ее экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным рассолом и сушили над безводным сульфатом натрия. Остаток, полученный концентрированием при пониженном давлении, очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле [элюирующий растворитель: этилацетат/петролейный эфир=1/1-1/2 (об./об.)] и получали искомое соединение (0,72 г (выход: 70%)) в виде бесцветного маслообразного вещества.

[0388]

(15b)

3-[3-(Трифторметил)фенокси]пиперидин-2-тион

[0389]

Соединение примера 15(15a): 3-[3-(трифторметил)фенокси]пиперидин-2-он (700 мг, 2,7 ммоля) растворяли в толуоле (20 мл). К этому добавляли реагент Лавессона (1,1 г, 2,7 ммоля) и смесь перемешивали при 110°C в течение 2 ч.

К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным рассолом и сушили над безводным сульфатом натрия. Остаток, полученный концентрированием при пониженном давлении, очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле [элюирующий растворитель: этилацетат/петролейный эфир=1/10-1/2 (об./об.)]] и получали искомое соединение (400 мг (выход: 54%)) в виде белого твердого вещества.

[0390]

(15c)

трет-Бутил-4-фтор-4-[1-(транс-4-{8-[3-(трифторметил)фенокси]-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-3-ил}циклогексил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пиперидин-1-карбоксилат

[0391]

Соединение примера 15(15b): 3-[3-(трифторметил)фенокси]пиперидин-2-тион (200 мг, 0,73 ммоля) растворяли в тетрагидрофуране (5 мл). К этому добавляли метилйодид (0,45 мл, 7,27 ммоля) и карбонат калия (0,30 г, 2,2 ммоля) и смесь перемешивали при 66°C в течение 2 ч.

Остаток, полученный концентрированием при пониженном давлении, добавляли к раствору соединения примера 14(14g): трет-бутил-4-фтор-4-{1-[транс-4-(гидразинилкарбонил)циклогексил]-1H-1,2,3-триазол-4-ил}пиперидин-1-карбоксилата (500 мг, 1,2 ммоля) и триэтиламина (0,51 мл, 3,7 ммоля) в изопропиловом спирте (5 мл) и смесь перемешивали при 120°C в течение 12 ч.

Остаток, полученный концентрированием при пониженном давлении, очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле [элюирующий растворитель: метанол/ дихлорметан=1/100-1/60 (об./об.)] и получали искомое соединение (380 мг (выход: 49%)) в виде белого твердого вещества.

[0392]

(15d)

3-{транс-4-[4-(4-Фтор-1-метилпиперидин-4-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]циклогексил}-8-[3-(трифторметил)фенокси]-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин

[0393]

Соединение примера 15(15c): трет-бутил-4-фтор-4-[1-(транс-4-{8-[3-(трифторметил)фенокси]-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-3-ил}циклогексил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пиперидин-1-карбоксилат (380 мг, 0,6 ммоля) растворяли в этилацетате (5 мл). К этому добавляли 4 н. раствор хлористоводородной кислоты в этилацетате (0,75 мл, 3 ммоля) и смесь перемешивали при 15°C в течение 10 ч.

Остаток, полученный концентрированием реакционной смеси при пониженном давлении, растворяли в метаноле (5 мл). К этому добавляли раствор формальдегида (37%) (0,08 мл, 1,1 ммоля), триэтиламин (0,29 мл, 2,1 ммоля) и уксусную кислоту (0,06 мл, 1,1 ммоля) и смесь перемешивали при 15°C в течение 30 мин. К реакционной смеси цианоборогидрид натрия (88 мг, 1,4 ммоля) добавляли и смесь перемешивали при 15°C в течение 2,5 ч.

К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным рассолом и сушили над безводным сульфатом натрия. Остаток, полученный концентрированием при пониженном давлении, очищали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии [проявляющий растворитель: этилацетат] и получали искомое соединение (58 мг (выход: 15%)) в виде желтого твердого вещества.

[0394]

(пример 16)

1-Метил-4-{1-[4-(4-метил-5-{[3-(трифторметил)фенокси]метил}-4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил]-1H-пиразол-4-ил}пиперидин

[0395]

(16a)

4-Йод-N-метилбензолкарботиоамид

[0396]

4-Йод-N-метилбензоламид (CAS Registry Number: 89976-43-2, WO2009016253) (21,3 г, 81,4 ммоля) и реагент Лавессона (34,6 г, 85,5 ммоля) растворяли в толуоле (400 мл) и смесь перемешивали при 130°C в течение 4 ч.

Реакционную смесь очищали с помощью колоночной хроматографии на NH силикагеле [элюирующий растворитель: только дихлорметан]. Полученный неочищенный продукт промывали путем добавления гексана и получали искомое соединение (21,8 г (выход: 97%)) в виде светло-желтого твердого вещества.

[0397]

(16b)

3-(4-Йодфенил)-4-метил-5-{[3-(трифторметил)фенокси]метил}-4H-1,2,4-триазол

[0398]

Соединение примера 16(16a): 4-йод-N-метилбензолкарботиоамид (21,8 г, 78,7 ммоля) растворяли в ацетоне (450 мл). К этому добавляли метилйодид (24,5 мл, 393 ммоля) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 66,5 ч.

После концентрирования смеси при пониженном давлении и азеотропного концентрирования с толуолом к остатку добавляли этилацетат и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали 10% водным раствором тиосульфата натрия и насыщенным рассолом, и смесь сушили над безводным сульфатом магния. Остаток, полученный концентрированием при пониженном давлении, растворяли в этаноле (500 мл) и добавляли 2-[3-(трифторметил)фенокси]ацетогидразид (12,3 г, 52,4 ммоля) примера 1(1a) и смесь перемешивали при 110°C в течение 21 ч.

После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры к остатку, полученному концентрированием при пониженном давлении, добавляли диизопропиловый эфир и осадившееся твердое вещество собирали фильтрованием и получали искомое соединение (23 г (выход: 95%)) в виде белого твердого вещества.

[0399]

(16c)

3-[4-(4-Бром-1H-пиразол-1-ил)фенил]-4-метил-5-{[3-(трифторметил)фенокси]метил}-4H-1,2,4-триазол

[0400]

Соединение примера 16(16b): 3-(4-йодфенил)-4-метил-5-{[3-(трифторметил)фенокси]метил}-4H-1,2,4-триазол (1,04 г, 2,26 ммоля), 4-бром-1H-пиразол (CAS Registry Number: 2075-45-8, WO2003016275) (434 мг, 2,95 ммоля) и фосфат калия (1,44 г, 6,78 ммоля) растворяли в N, N-диметилформамиде (12 мл). К этому добавляли йодид меди(I) (110 мг, 0,58 ммоля) и смесь перемешивали при 160°C при нагревании микроволновым излучением в течение 2 ч в атмосфере азота.

К реакционной смеси добавляли концентрированный водный раствор аммиака и воду и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным рассолом и сушили над безводным сульфатом магния. Остаток, полученный концентрированием при пониженном давлении, очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле [элюирующий растворитель: гексан/этилацетат=1/1-0/1, тетрагидрофуран/этилацетат=2/3 (об./об.)] и получали искомое соединение (529 мг (выход: 49%)) в виде светло-желтого твердого вещества.

[0401]

(16d)

1-Метил-4-{1-[4-(4-метил-5-{[3-(трифторметил)фенокси]метил}-4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил]-1H-пиразол-4-ил}-1,2,3,6-тетрагидропиридин

[0402]

Соединение примера 16(16c): 3-[4-(4-бром-1H-пиразол-1-ил)фенил]-4-метил-5-{[3-(трифторметил)фенокси]метил}-4H-1,2,4-триазол (519 мг, 1,11 ммоля), 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборан-2-ил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин (CAS Registry Number: 1462950-11-2, US 20130261106) (574 мг, 2,21 ммоля) и дихлорид [1,1'-бис(ди-трет-бутилфосфино)ферроцен]палладия(II) (72 мг, 0,11 ммоля) растворяли в 1,4-диоксане (20 мл). К этому добавляли 2 н. водный раствор карбоната натрия (2,21 мл, 4,42 ммоля) и смесь перемешивали при 100°C в течение 17 ч в атмосфере азота.

После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры реакционную смесь экстрагировали этилацетатом, затем органический слой промывали насыщенным рассолом и сушили над безводным сульфатом натрия. Остаток, полученный концентрированием при пониженном давлении, очищали с помощью полиэтиленимин (PEI) силикагель колоночная хроматография [элюирующий растворитель: тетрагидрофуран/этилацетат=1/1 (об./об.)]. Полученный неочищенный продукт промывали путем добавления изопропилового спирта. Полученный неочищенный продукт очищали с помощью диамин (DNH) силикагель колоночная хроматография [элюирующий растворитель: гексан/этилацетат=7/3-0/1), тетрагидрофуран/этилацетат=1/1 (об./об.)]. К полученному неочищенному продукту добавляли изопропиловый спирт и осадившееся твердое вещество собирали фильтрованием и получали искомое соединение (361 мг (выход: 66%)) в виде почти белого твердого вещества.

[0403]

(16e)

1-Метил-4-{1-[4-(4-метил-5-{[3-(трифторметил)фенокси]метил}-4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил]-1H-пиразол-4-ил}пиперидин

[0404]

Соединение примера 16(16d): 1-метил-4-{1-[4-(4-метил-5-{[3-(трифторметил)фенокси]метил}-4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил]-1H-пиразол-4-ил}-1,2,3,6-тетрагидропиридин (315 мг, 0,637 ммоля) и катализатор - 10% палладий на угле (50 мг) добавляли к этанолу (12 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч в атмосфере водорода. Затем температуру повышали до 70°C и смесь перемешивали в течение 3 ч.

Палладий на угле отфильтровывали и фильтрат промывали этанолом и концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии. После отгонки ацетонитрила при пониженном давлении для установления значения pH равным примерно 8 к полученному остатку добавляли карбонат. Затем добавляли хлорид натрия до насыщения водного раствора и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным рассолом и сушили над безводным сульфатом магния. К остатку, концентрированному при пониженном давлении, добавляли гексан/изопропиловый спирт (1/1 (об./об.)) и осадившееся твердое вещество собирали фильтрованием и получали искомое соединение (223 мг (выход: 71%)) в виде светло-желтого твердого вещества.

[0405]

(пример 17)

3-(транс-4-{4-[транс-4-(Азетидин-1-ил)циклогексил]-1H-пиразол-1-ил}циклогексил)-4-метил-5-{[3-(трифторметил)фенокси]метил}-4H-1,2,4-триазол

[0406]

(17a)

Метил-транс-4-(4-бром-1H-пиразол-1-ил)циклогексанкарбоксилат

[0407]

Метил-цис-4-[(метилсульфонил)окси]циклогексанкарбоксилат (CAS Registry Number: 1959557-93-7, US 20160185785) (70 г, 296 ммоля) растворяли в N, N-диметилформамиде (12 мл). К этому добавляли 4-бром-1H-пиразол (CAS Registry Number: 2075-45-8, WO2003016275) (47,9 г, 326 ммоля) и карбонат калия (81,9 г, 592 ммоля) и смесь перемешивали при 80°C в течение 16 ч.

К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. Остаток, полученный концентрированием при пониженном давлении, очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле [элюирующий растворитель: этилацетат/петролейный эфир=1/100-1/10 (об./об.)]] и получали искомое соединение (32 г (выход: 38%)) в виде белого твердого вещества.

[0408]

(17b)

транс-4-(4-Бром-1H-пиразол-1-ил)циклогексанкарбогидразид

[0409]

Соединение примера 17(17a): метил-транс-4-(4-бром-1H-пиразол-1-ил)циклогексанкарбоксилат (8 г, 27,9 ммоля) растворяли в этаноле (80 мл). К этому добавляли гидразинмоногидрат (14,2 г, 279 ммоля) и смесь перемешивали при 100°C в течение 10 ч.

После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры смесь концентрировали при пониженном давлении и осадившееся твердое вещество собирали фильтрованием и получали искомое соединение (6,5 г (выход: 81%)) в виде белого твердого вещества.

[0410]

(17c)

N-Метил-2-[3-(трифторметил)фенокси]этантиоамид

[0411]

N-Метил-2-[3-(трифторметил)фенокси] ацетамид (CAS Registry Number: 87964-42-9, JP58134048) (300 г, 1,29 моля) растворяли в тетрагидрофуране (1,5 л). К этому добавляли реагент Лавессона (313 г, 774 ммоля) и смесь перемешивали при 80°C в течение 12 ч.

После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры остаток, полученный концентрированием при пониженном давлении, очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле [элюирующий растворитель: этилацетат/петролейный эфир=1/25-1/15 (об./об.)] и получали искомое соединение (220 г (выход: 68%)) в виде белого твердого вещества.

[0412]

(17d)

Метил-N-метил-2-[3-(трифторметил)фенокси]этанимидотиоат

[0413]

Соединение примера 17(17c): N-метил-2-[3-(трифторметил)фенокси]этантиоамид (210 г, 843 ммоля) и карбонат калия (233 г, 1,69 моля) растворяли в тетрагидрофуране (2 л). К этому добавляли метилйодид (262 мл, 4,21 моля) и смесь перемешивали при 80°C в течение 12 ч.

Реакционную смесь фильтровали для удаления нерастворимых веществ и фильтрат концентрировали при пониженном давлении и получали искомое соединение (220 г (выход: 99%)) в виде желтого маслообразного вещества.

[0414]

(17e)

3-[транс-4-(4-Бром-1H-пиразол-1-ил)циклогексил]-4-метил-5-{[3-(трифторметил)фенокси]метил}-4H-1,2,4-триазол

[0415]

Соединение примера 17(17b): транс-4-(4-бром-1H-пиразол-1-ил)циклогексанкарбогидразид (6,5 г, 22,6 ммоля) растворяли в изопропиловом спирте (100 мл). К этому добавляли соединение примера 17(17d): метил-N-метил-2-[3-(трифторметил)фенокси]этанамидотиоат (5,96 г, 22,6 ммоля) и смесь перемешивали при 100°C в течение 20 ч.

Остаток, полученный концентрированием при пониженном давлении, очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле [элюирующий растворитель: этилацетат/петролейный эфир=1/20-1/1 (об./об.)] и получали искомое соединение (5 г (выход: 46%)) в виде белого твердого вещества.

[0416]

(17f)

трет-Бутил-(4-{1-[транс-4-(4-метил-5-{[3-(трифторметил)фенокси]метил}-4H-1,2,4-триазол-3-ил)циклогексил]-1H-пиразол-4-ил}циклогекс-3-ен-1-ил)карбамат

[0417]

Соединение примера 17(17e): 3-[транс-4-(4-бром-1H-пиразол-1-ил)циклогексил]-4-метил-5-{[3-(трифторметил)фенокси]метил}-4H-1,2,4-триазол (2,50 г, 5,16 ммоля), трет-бутил[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксоборан-2-ил)циклогекс-3-ен-1-ил)карбамат (CAS Registry Number: 1251732-64-5, WO2010118207) (2,50 г, 7,74 ммоля) и карбонат цезия (5,05 г, 15,5 ммоля) растворяли в 1,4-диоксане (50 мл). К этому при 10°C добавляли дихлорид [1,1'-бис(ди-трет-бутилфосфино)ферроцен]палладия(II) (302 мг, 0,41 ммоля) и смесь перемешивали при 120°C в течение 12 ч в атмосфере азота.

К реакционной смеси добавляли воду. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным рассолом и сушили над безводным сульфатом натрия. Остаток, полученный концентрированием при пониженном давлении, очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле [элюирующий растворитель: тетрагидрофуран/этилацетат=1/1 (об./об.)]. Полученный неочищенный продукт промывали путем добавления изопропилового спирта. Полученный неочищенный продукт очищали с помощью диамин (DNH) силикагель колоночная хроматография [элюирующий растворитель: метанол/дихлорметан=0/1-1/100 (об./об.)] и получали искомое соединение (2,1 г (выход: 68%)) в виде белого твердого вещества.

[0418]

(17g)

трет-Бутил-(транс-4-{1-[транс-4-(4-метил-5-{[3-(трифторметил)фенокси]метил}-4H-1,2,4-триазол-3-ил)циклогексил]-1H-пиразол-4-ил}циклогексил)карбамат

[0419]

Катализатор - 10% палладий на угле (500 мг) суспендировали в этаноле (100 мл). К этому при 10°C добавляли соединение примера 17(17f): трет-бутил-(4-{1-[транс-4-(4-метил-5-{[3-(трифторметил)фенокси]метил}-4H-1,2,4-триазол-3-ил)циклогексил]-1H-пиразол-4-ил}циклогекс-3-ен-1-ил)карбамат (2,1 г, 3,5 ммоля) и смесь перемешивали при 40°C в течение 12 ч в атмосфере водорода.

После продувки азотом палладий на угле отфильтровывали. Остаток, полученный концентрированием при пониженном давлении, растирали со смесью петролейный эфир/этилацетат (10/1 (об./об.)) и получали искомое соединение (960 мг (выход: 46%)) в виде белого твердого вещества.

[0420]

(17h)

3-(транс-4-{4-[транс-4-(Азетидин-1-ил)циклогексил]-1H-пиразол-1-ил}циклогексил)-4-метил-5-{[3-(трифторметил)фенокси]метил}-4H-1,2,4-триазол

[0421]

Соединение примера 17(17g): трет-бутил-(транс-4-{1-[транс-4-(4-метил-5-{[3-(трифторметил)фенокси]метил}-4H-1,2,4-триазол-3-ил)циклогексил]-1H-пиразол-4-ил}циклогексил]-1H-пиразол-4-ил}циклогексил)карбамат (860 мг, 1,43 ммоля) растворяли в дихлорметане (5 мл). К этому при 10°C добавляли 4 н. раствор хлористоводородной кислоты в этилацетате (5 мл, 20 ммоля) и смесь перемешивали при 10°C в течение 2 ч.

Остаток концентрировали при пониженном давлении растворяли в этаноле (80 мл). К этому добавляли 1,3-дибромпропан (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd., Catalog Number: D0202) (270 мг, 1,34 ммоля) и диизопропилэтиламин (203 мг, 2,01 ммоля) и смесь перемешивали при 80°C в течение 12 ч.

Остаток, полученный концентрированием при пониженном давлении, очищали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии и получали искомое соединение (110 мг (выход: 61%)) в виде белого твердого вещества.

[0422]

(пример 18)

1-Метил-4-{1-[4-(4-метил-5-{[3-(трифторметил)фенокси]метил}-4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил]-1H-имидазол-4-ил}пиперидин

[0423]

(18a)

N, N-Диметил-4-(1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-1H-имидазол-1-сульфонамид

4-Йод-N, N-диметил-1H-имидазол-1-сульфонамид (CAS Registry Number: 135773-25-0, WO2009023179) (234 мг, 0,78 ммоля) растворяли в 1,4-диоксане (5 мл) и воде (1 мл). К этому добавляли 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборан-2-ил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин (CAS Registry Number: 1462950-11-2, US 20130261106) (300 мг, 1,34 ммоля), карбонат калия (270 мг, 1,95 ммоля) и дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия(II) (60 мг, 0,09 ммоля) и смесь перемешивали при 130°C в течение 30 мин при нагревании микроволновым излучением.

К реакционной смеси добавляли этилацетат, затем смесь фильтровали. Фильтрат промывали водой и органический слой сушили над безводным сульфатом магния. Остаток, полученный концентрированием при пониженном давлении, очищали с помощью колоночной хроматографии на NH силикагеле [элюирующий растворитель: метанол/этилацетат=3/2-1/1 (об./об.)]. Полученный неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле [элюирующий растворитель: метанол/этилацетат=0/1-3/97, метанол/дихлорметан=1/9 (об./об.)] и получали искомое соединение (550 мг (выход: 62%)) в виде белого твердого вещества.

[0424]

(18b)

4-(1H-Имидазол-4-ил)-1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридиндигидрохлорид

[0425]

К соединению примера 18(18a): N, N-диметил-4-(1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-1H-имидазол-1-сульфонамиду (550 мг, 2,0 ммоля) добавляли концентрировали хлористоводородную кислоту (избыточное количество) и смесь перемешивали при 95°C в течение 15 ч.

Остаток, полученный концентрированием реакционной смеси при пониженном давлении, промывали путем добавления диэтилового эфира и получали искомое соединение (500 мг (количественный выход)) в виде белого твердого вещества.

[0426]

(18c)

4-(1H-Имидазол-4-ил)-1-метилпиперидиндигидрохлорид

[0427]

Соединение примера 18(18b): 4-(1H-имидазол-4-ил)-1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридиндигидрохлорид (500 мг, 3,0 ммоля) растворяли в метаноле (25 мл) и воде (1 мл). К этому добавляли катализатор - 20% гидроксид палладия на угле (50 мг) и смесь перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 4 ч.

Палладий на угле отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении и получали искомое соединение (460 мг (количественный выход)) в виде белого твердого вещества.

[0428]

(18d)

1-Метил-4-{1-[4-(4-метил-5-{[3-(трифторметил)фенокси]метил}-4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил]-1H-имидазол-4-ил}пиперидин

[0429]

Соединение примера 18(18c): 4-(1H-имидазол-4-ил)-1-метилпиперидиндигидрохлорид (460 мг, 2,28 ммоля) и соединение примера 16(16b): 3-(4-йодфенил)-4-метил-5-{[3-(трифторметил)фенокси]метил}-4H-1,2,4-триазол (838 мг, 1,82 ммоля) растворяли в N, N-диметилформамиде (5 мл). К этому добавляли йодид меди(I) (173 мг, 0,91 ммоля) и фосфат калия (1,9 г, 8,96 ммоля) и смесь перемешивали в атмосфере азота при 160°C в течение 2 ч при нагревании микроволновым излучением.

К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Остаток, полученный концентрированием при пониженном давлении, очищали с помощью колоночной хроматографии на NH силикагеле [элюирующий растворитель: метанол/этилацетат=0/1-5/95 (об./об.)] и получали искомое соединение (100 мг (выход: 9%)) в виде белого твердого вещества.

[0430]

(пример 19)

1,5-Ангидро-6-азетидин-1-ил-2,3,4,6-тетрадезокси-2-{4-[транс-4-(4-метил-5-{[3-(трифторметил)фенокси]метил}-4H-1,2,4-триазол-3-ил)циклогексил]-1H-1,2,3-триазол-1-ил}-D-эритро-гексит

[0431]

(19a)

Метил-транс-4-(метилкарбамоил)циклогексанкарбоксилат

[0432]

транс-4-(Метоксикарбонил)циклогексанкарбоновую кислоту (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd., Catalog Number: M2526) (25,3 г, 136 ммоля) растворяли в дихлорметане (400 мл). К этому добавляли триэтиламин (56,6 мл, 408 ммоля), метиламингидрохлорид (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd., Catalog Number: M0138) (18,4 г, 272 ммоля), 3H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридин-3-ол (0,93 г, 130 ммоля), 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимидгидрохлорид (29,5 г, 154 ммоля) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 70 ч.

К реакционной смеси добавляли воду и 1 н. хлористоводородную кислоту и реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния. Полученный продукт концентрировали при пониженном давлении и осадившееся твердое вещество разбавляли гексаном и твердое вещество собирали фильтрованием и получали искомое соединение (25,7 г (выход: 95%)) в виде белого твердого вещества.

[0433]

(19b)

Метил-транс-4-(метилкарбамотиоил)циклогексанкарбоксилат

[0434]

Соединение примера 19(19a): метил-транс-4-(метилкарбамоил)циклогексанкарбоксилат (19 г, 95,5 ммоля) растворяли в толуоле (400 мл). К этому добавляли реагент Лавессона (21,3 г, 52,5 ммоля) и смесь перемешивали при 90°C в течение 8 ч.

К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным рассолом и сушили над безводным сульфатом магния. Остаток, полученный концентрированием при пониженном давлении, очищали с помощью колоночной хроматографии на NH силикагеле [элюирующий растворитель: дихлорметан/этилацетат=9/1-1/1 (об./об.)] и получали искомое соединение (20,6 г (выход: 100%)) в виде белого твердого вещества.

[0435]

(19c)

Метил-транс-4-[(метилимино)(метилсульфанил)метил]циклогексанкарбоксилат

[0436]

Соединение примера 19(19b): метил-транс-4-(метилкарбамотиоил)циклогексанкарбоксилат (1,5 г, 5,7 ммоля) растворяли в ацетоне (400 мл). К этому добавляли карбонат калия (26,5 г, 192 ммоля) и метилйодид (15,9 мл, 256 ммоля) и смесь перемешивали в течение 5 ч при кипячении с обратным холодильником.

После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры к остатку, полученному концентрированием при пониженном давлении, добавляли дихлорметан и осадившееся твердое вещество собирали фильтрованием и получали искомое соединение 29,4 г (выход: 100%)) в виде белого твердого вещества.

[0437]

(19d)

Метил-транс-4-(4-метил-5-{[3-(трифторметил)фенокси]метил}-4H-1,2,4-триазол-3-ил)циклогексанкарбоксилат

[0438]

Соединение примера 19(19c): метил-транс-4-[(метилимино)(метилсульфанил)метил]циклогексанкарбоксилат (0,2 г, 0,7 ммоля) растворяли в этаноле (200 мл). Добавляли соединение примера 1(1a): 2-[3-(трифторметил)фенокси]ацетогидразид (10,5 г, 44,9 ммоля) и смесь перемешивали при 90°C в течение 4 ч.

После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры к остатку, полученному концентрированием при пониженном давлении, добавляли дихлорметан и 1 н. хлористоводородную кислоту. Смесь экстрагировали дихлорметаном и органический слой сушили над безводным сульфатом магния. Остаток, полученный концентрированием при пониженном давлении, растворяли в этилацетате. К этому добавляли гексан и осадившееся твердое вещество собирали фильтрованием и получали искомое соединение (12,3 г (выход: 69%)) в виде белого твердого вещества.

[0439]

(19e)

[транс-4-(4-Метил-5-{[3-(трифторметил)фенокси]метил}-4H-1,2,4-триазол-3-ил)циклогексил]метанол

[0440]

К суспензии соединения примера 19(19d) метил-транс-4-(4-метил-5-{[3-(трифторметил)фенокси]метил}-4H-1,2,4-триазол-3-ил)циклогексанкарбоксилата (4,97 г, 12,5 ммоля) в тетрагидрофуране (120 мл) добавляли раствор алюмогидрида лития в тетрагидрофуране (2,5 M, 7,5 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин.

К реакционной смеси последовательно добавляли воду (0,33 мл), 15% водный раствор гидроксида натрия (0,34 мл) и воду (1 мл) при охлаждении льдом и смесь разбавляли этилацетатом и затем фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и получали искомое соединение (4,9 г (количественный выход)) в виде белого твердого вещества.

[0441]

(19f)

транс-4-(4-Метил-5-{[3-(трифторметил)фенокси]метил}-4H-1,2,4-триазол-3-ил)циклогексанкарбальдегид

[0442]

Соединение примера 19(19e): [транс-4-(4-метил-5-{[3-(трифторметил)фенокси]метил}-4H-1,2,4-триазол-3-ил)циклогексил]метанол (4,9 г, 13,3 ммоля) растворяли в дихлорметане (130 мл). К этому добавляли перйодинан Десса-Мартина (6,75 г, 15,9 ммоля) при охлаждении льдом и смесь перемешивали в течение 1 ч и затем температуру реакционной смеси повышали до комнатной температуры и смесь перемешивали в течение 1 ч.

К раствору реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагировали дихлорметаном. Объединенный органический слой сушили над сульфатом магния. Остаток, полученный концентрированием при пониженном давлении, очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле [элюирующий растворитель: гексан/этилацетат=1/1, только этилацетат, метанол/этилацетат=1/4 (об./об.)] и получали искомое соединение (4,3 г (выход: 88%)) в виде желтого маслообразного вещества.

[0443]

(19g)

3-(транс-4-Этинилциклогексил)-4-метил-5-{[3-(трифторметил)фенокси]метил}-4H-1,2,4-триазол

[0444]

Соединение примера 19(19f): транс-4-(4-метил-5-{[3-(трифторметил)фенокси]метил}-4H-1,2,4-триазол-3-ил)циклогексанкарбальдегид (4,8 г, 13 ммоля) растворяли в метаноле (100 мл). К этому добавляли карбонат калия (3,5 г, 26 ммоля) и диметил-(1-диазо-2-оксопропил)фосфонат (3 г, 16 ммоля) при охлаждении льдом и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч.

Реакционную смесь нейтрализовывали 1 н. хлористоводородной кислотой и затем метанол отгоняли при пониженном давлении. Реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. Остаток, полученный концентрированием при пониженном давлении, очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле [элюирующий растворитель: гексан/этилацетат=3/2-0/1 (об./об.)] и получали искомое соединение (4,5 г (выход: 93%)) в виде белого твердого вещества.

[0445]

(19h)

1,5-Ангидро-2-азидо-6-O-[трет-бутил(диметил)силил]-2,3,4-тридезокси-D-эритро-гексит

[0446]

2,6-Ангидро-1-O-[трет-бутил(диметил)силил]-3,4-дидезокси-D-трео-гексит (CAS Registry Number: 216098-97-4, Journal of Organic Chemistry (1998), 63 (23), 8133-8144) (3,86 г, 15,7 ммоля) растворяли в пиридине (10 мл). К этому добавляли пара-толуолсульфонилхлорид (3,6 г, 18,8 ммоля) и каталитическое количество N, N-диметил-4-аминопиридина и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч.

К реакционной смеси добавляли воду и реакционную смесь перемешивали и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным рассолом и сушили над безводным сульфатом натрия. Остаток, полученный концентрированием при пониженном давлении, очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле [элюирующий растворитель: гексан/этилацетат=9/1-1/1 (об./об.)] и получали 2,6-ангидро-1-O-[трет-бутил(диметил)силил]-3,4-дидезокси-5-O-[(4-метилфенил)сульфонил]-D-трео-гексит (1,5 г) получали в виде бесцветного маслообразного вещества.

Полученный 2,6-ангидро-1-O-[трет-бутил(диметил)силил]-3,4-дидезокси-5-O-[(4-метилфенил)сульфонил]-D-трео-гексит (4,89 г, 12,2 ммоля) растворяли в N, N-диметилформамиде (80 мл). К этому добавляли азид натрия (2,49 г, 38,3 ммоля) и смесь перемешивали при 80°C в течение 1 ч. Затем температуру реакционной смеси повышали до 100°C и смесь перемешивали в течение 3 ч.

К реакционной смеси добавляли 1 н. хлористоводородную кислоту и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбонат натрия и насыщенным рассолом и сушили над безводным сульфатом натрия. Остаток, полученный концентрированием при пониженном давлении, очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле [элюирующий растворитель: гексан/этилацетат=3/2 (об./об.)] и получали искомое соединение (1,5 г (выход: 40%)) в виде бесцветного маслообразного вещества.

[0447]

(19i)

1,5-Ангидро-6-O-[трет-бутил(диметил)силил]-2,3,4-тридезокси-2-{4-[транс-4-(4-метил-5-{[3-(трифторметил)фенокси]метил}-4H-1,2,4-триазол-3-ил)циклогексил]-1H-1,2,3-триазол-1-ил}-D-эритро-гексит

[0448]

Соединение примера 19(19g): 3-(транс-4-этинилциклогексил)-4-метил-5-{[3-(трифторметил)фенокси]метил}-4H-1,2,4-триазол (2 г, 5,5 ммоля) растворяли в N, N-диметилформамиде (30 мл) и воде (5 мл). К этому добавляли соединение примера 19(19h): 1,5-ангидро-2-азидо-6-O-[трет-бутил(диметил)силил]-2,3,4-тридезокси-D-эритро-гексит (1,8 г, 6,1 ммоля), аскорбат натрия (0,22 г, 1,1 ммоля) и пентагидрат сульфата меди(II) (0,14 г, 0,55 ммоля) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч.

Реакционную смесь разбавляли тетрагидрофураном и этилацетатом и нейтрализовывали 1 н. хлористоводородной кислотой. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным рассолом и сушили над безводным сульфатом натрия. Остаток, полученный концентрированием при пониженном давлении, очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле [элюирующий растворитель: гексан/этилацетат=7/3-0/1 (об./об.)] и получали искомое соединение (2,6 г (выход: 76%)) в виде белого твердого вещества.

[0449]

(19j)

1,5-Ангидро-2,3,4-тридезокси-2-{4-[транс-4-(4-метил-5-{[3-(трифторметил)фенокси]метил}-4H-1,2,4-триазол-3-ил)циклогексил]-1H-1,2,3-триазол-1-ил}-D-эритро-гексит

[0450]

Соединение примера 19(19i): 1,5-ангидро-6-O-[трет-бутил-(диметил)силил]-2,3,4-тридезокси-2-{4-[транс-4-(4-метил-5-{[3-(трифторметил)фенокси]метил}-4H-1,2,4-триазол-3-ил)циклогексил]-1H-1,2,3-триазол-1-ил}-D-эритро-гексит (2,6 г, 4,2 ммоля) растворяли в тетрагидрофуране (30 мл). К этому добавляли раствор тетрабутиламмонийфторида в тетрагидрофуране (1 M, 6,3 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч.

К реакционной смеси добавляли воду и дихлорметан и смесь экстрагировали дихлорметаном. Объединенный органический слой сушили над сульфатом натрия. Остаток, полученный концентрированием при пониженном давлении, очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле [элюирующий растворитель: гексан/этилацетат=7/3-0/1, метанол/этилацетат=25/75 (об./об.)] и получали искомое соединение (2,1 г (выход: 95%)) в виде белого твердого вещества.

[0451]

(19k)

1,5-Ангидро-6-азетидин-1-ил-2,3,4,6-тетрадезокси-2-{4-[транс-4-(4-метил-5-{[3-(трифторметил)фенокси]метил}-4H-1,2,4-триазол-3-ил)циклогексил]-1H-1,2,3-триазол-1-ил}-D-эритро-гексит

[0452]

Соединение примера 19(19j): 1,5-ангидро-2,3,4-тридезокси-2-{4-[транс-4-(4-метил-5-{[3-(трифторметил)фенокси]метил}-4H-1,2,4-триазол-3-ил)циклогексил]-1H-1,2,3-триазол-1-ил}-D-эритро-гексит (1 г, 1,9 ммоля) и лутидин (0,41 г, 3,9 ммоля) растворяли в дихлорметане (25 мл). К этому по каплям при -78°C добавляли ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (0,68 г, 2,4 ммоля). Смесь перемешивали при -78°C в течение 1 ч и затем температуру повышали до -40°C. К этому добавляли азетидин (1,1 г, 19 ммоля) и смесь перемешивали при -40°C в течение 30 мин. Смесь перемешивали в течение 1 ч с нагреванием до комнатной температуры.

Остаток, полученный концентрированием при пониженном давлении, очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле [элюирующий растворитель: гексан/этилацетат=7/3-0/1, метанол/этилацетат=15/85 (об./об.)] и получали искомое соединение (0,61 г (выход: 57%)) в виде белого твердого вещества.

[0453]

(пример 20)

2-({5-[транс-4-(1-{транс-4-[3-(Фторметил)азетидин-1-ил]циклогексил}-1H-1,2,3-триазол-4-ил)циклогексил]-4-метил-4H-1,2,4-триазол-3-ил}метокси)-4-(трифторметил)пиридин

[0454]

(20a)

Метил-транс-4-[5-({[трет-бутил(дифенил)силил]окси}метил)-4-метил-4H-1,2,4-триазол-3-ил]циклогексанкарбоксилат

[0455]

Соединение примера 19(19c): метил-транс-4-[(метилимино) (метилсульфанил)метил]циклогексанкарбоксилат (18 г, 78,4 ммоля) растворяли в этаноле (200 мл). К этому добавляли соединение примера 5(5a): 2-{[трет-бутил(дифенил)силил]окси}ацетогидразид (25,7 г, 78,4 ммоля) и смесь перемешивали при 90°C в течение 16 ч.

После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры остаток, полученный концентрированием при пониженном давлении, разбавляли дихлорметаном. К этому добавляли 1 н. хлористоводородную кислоту и смесь экстрагировали дихлорметаном. Объединенный органический слой сушили над сульфатом магния. Остаток, полученный концентрированием при пониженном давлении, очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле [элюирующий растворитель: гексан/этилацетат=1/1-0/1 (об./об.), этилацетат/метанол=9/1 (об./об.)] и получали искомое соединение (32 г (выход: 83%)) в виде бесцветного маслообразного вещества.

[0456]

(20b)

{транс-4-[5-({[трет-Бутил(дифенил)силил]окси}метил)-4-метил-4H-1,2,4-триазол-3-ил]циклогексил}метанол

[0457]

Соединение примера 20(20a): метил-транс-4-[5-({[трет-бутил(дифенил)силил]окси}метил)-4-метил-4H-1,2,4-триазол-3-ил]циклогексанкарбоксилат (24,9 г, 50,6 ммоля) растворяли в тетрагидрофуране (300 мл). К этому добавляли раствор алюмогидрида лития в тетрагидрофуране (2,5 M, 20 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивали в течение 5 мин при охлаждении льдом и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин.

К реакционной смеси последовательно добавляли воду (2 мл), 15% водный раствор гидроксида натрия (2 мл) и воду (6 мл) при охлаждении льдом и смесь разбавляли этилацетатом и затем фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и получали искомое соединение (23,4 г (выход: 99%)) в виде белого твердого вещества.

[0458]

(20c)

транс-4-[5-({[трет-Бутил(дифенил)силил]окси}метил)-4-метил-4H-1,2,4-триазол-3-ил]циклогексанкарбальдегид

[0459]

Соединение примера 20(20b):{транс-4-[5-({[трет-бутил(дифенил)силил]окси}метил)-4-метил-4H-1,2,4-триазол-3-ил]циклогексил}метанол (18,8 г, 40,5 ммоля) растворяли в дихлорметане (250 мл). К этому добавляли перйодинан Десса-Мартина (19 г, 44,6 ммоля) при охлаждении льдом и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч.

К раствору реакционной смеси добавляли 1 н. водный раствор гидроксида натрия (250 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивали. К этому дополнительно последовательно добавляли дихлорметан и 10% водный раствор тиосульфата натрия и смесь фильтровали через целит. Раствор реакционной смеси экстрагировали дихлорметаном и органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрировали при пониженном давлении и получали искомое соединение (19,5 г (количественный выход)) в виде светло-желтого твердого вещества.

[0460]

(20d)

3-({[трет-Бутил-(дифенил)силил]окси}метил)-5-(транс-4-этинилциклогексил)-4-метил-4H-1,2,4-триазол

[0461]

Соединение примера 20(20c): транс-4-[5-({[трет-бутил-(дифенил)силил]окси}метил)-4-метил-4H-1,2,4-триазол-3-ил]циклогексанкарбальдегид (5,03 г, 10,9 ммоля) растворяли в метаноле (50 мл). К этому добавляли карбонат калия (3,01 г, 21,8 ммоля) и диметил(1-диазо-2-оксопропил)фосфонат (1,64 мл, 10,9 ммоля) при охлаждении льдом и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч.

Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном. К этому добавляли воду и смесь экстрагировали дихлорметаном. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. Остаток, полученный концентрированием при пониженном давлении, очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле [элюирующий растворитель: гексан/этилацетат=9/1-1/1 (об./об.)] и получали искомое соединение (4,93 г (выход: 99%)) в виде светло-желтого маслообразного вещества.

[0462]

(20e)

[5-(транс-4-Этинилциклогексил)-4-метил-4H-1,2,4-триазол-3-ил]метанол

[0463]

Соединение примера 20(20d): 3-({[трет-бутил-(дифенил)силил]окси}метил)-5-(транс-4-этинилциклогексил)-4-метил-4H-1,2,4-триазол (4,93 г, 10,8 ммоля) растворяли в тетрагидрофуране (50 мл). К этому добавляли гидрат тетрабутилфторида аммония (3,61 г, 12,9 ммоля) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин.

К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония и насыщенным рассолом и затем сушили над безводным сульфатом магния. К остатку, полученному концентрированием при пониженном давлении, добавляли этилацетат и осадившееся твердое вещество собирали фильтрованием и промывали этилацетатом и получали искомое соединение (504 мг (выход: 21%)) в виде белого твердого вещества.

[0464]

(20f)

2-{[5-(транс-4-Этинилциклогексил)-4-метил-4H-1,2,4-триазол-3-ил]метокси}-4-(трифторметил)пиридин

[0465]

К суспензии соединения примера 20(20e): [5-(транс-4-этинилциклогексил)-4-метил-4H-1,2,4-триазол-3-ил]метанола (504 мг, 2,30 ммоля) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли гидрид натрия (63%) (105 мг, 2,76 ммоля) и 2-фтор-4-(трифторметил)пиридин (455 мг, 2,76 ммоля) при охлаждении льдом и смесь перемешивали при 60°C в течение 2 ч.

Раствор реакционной смеси охлаждали льдом и добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, затем смесь экстрагировали дихлорметаном. Объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом магния. Остаток, полученный концентрированием при пониженном давлении, очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле [элюирующий растворитель: гексан/этилацетат=7/3, только этилацетат, этилацетат/метанол=9/1 (об./об.)] и получали искомое соединение (715 мг (выход: 85%)) в виде белого твердого вещества.

[0466]

(20g)

трет-Бутил-{транс-4-[3-(фторметил)азетидин-1-ил]циклогексил}карбамат

[0467]

2-(Фторметил)пропан-1,3-диол (CAS Registry Number: 1036393-01-7, WO2008078424) (6,06 г, 56,1 ммоля) растворяли в дихлорметане (400 мл). К этому добавляли N, N-диизопропилэтиламин (97,6 мл, 561 ммоля). Затем смесь охлаждали до -78°C и к ней по каплям добавляли ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (19,8 мл, 118 ммоля) и смесь перемешивали при нагревании до -20°C. К этому добавляли трет-бутил-(транс-4-аминоциклогексил)карбамат (Angene Chemical Private Limited, Catalog Number: AGN-PC-0O51A3) (12 г, 56,1 ммоля) при -20°C и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 7 ч.

К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали дихлорметаном. Объединенный органический слой сушили над сульфатом магния. Остаток, полученный концентрированием при пониженном давлении, растворяли в дихлорметане, затем разбавляли этилацетатом. Осадившееся твердое вещество отфильтровывали и промывали этилацетатом и нерастворимые вещества отфильтровывали. Остаток, полученный концентрированием при пониженном давлении, очищали с помощью колоночной хроматографии на NH силикагеле [элюирующий растворитель: [элюирующий растворитель: гексан/этилацетат=7/3, только этилацетат, метанол/этилацетат=9/1 (об./об.)] и получали искомое соединение (8,09 г (выход: 50%)) в виде светло-желтого твердого вещества.

[0468]

(20h)

транс-4-[3-(Фторметил)азетидин-1-ил]циклогексиламиндигидрохлорид

[0469]

Соединение примера 20(20g): трет-бутил-{транс-4-[3-(фторметил) азетидин-1-ил]циклогексил} карбамат (22,2 г, 77,5 ммоля) растворяли в этаноле (100 мл). К этому добавляли 5 н. хлористоводородную кислоту (200 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивали в течение 1 ч.

Остаток, полученный концентрированием раствора реакционной смеси при пониженном давлении, растворяли в этаноле. К этому по каплям добавляли диэтиловый эфир и полученное твердое вещество собирали фильтрованием и получали искомое соединение (20 г (выход: 97%)) в виде белого твердого вещества.

[0470]

(20i)

2-({5-[транс-4-(1-{транс-4-[3-(Фторметил)азетидин-1-ил]циклогексил}-1H-1,2,3-триазол-4-ил)циклогексил]-4-метил-4H-1,2,4-триазол-3-ил}метокси)-4-(трифторметил)пиридин

[0471]

Трис[(1-бензил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил]амин (40,9 мг, 0,0772 ммоля) и гексафторфосфата тетракис(ацетонитрил)меди(I) (28,8 мг, 0,0772 ммоля) растворяли в тетрагидрофуране (1 мл) и воде (0,1 мл) и получали раствор катализатора.

К суспензии соединения примера 20(20h): транс-4-[3-(фторметил)азетидин-1-ил]циклогексан амингидрохлорида (100 мг, 0,386 ммоля) в ацетонитриле (4 мл) последовательно добавляли N, N-диизопропилэтиламин (0,47 мл, 2,7 ммоля) и воду (0,5 мл). После растворения добавляли 2-азидо-1,3-диметилимидазолинийгексафторфосфат (110 мг, 0,39 ммоля) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и затем добавляли соединение примера 20(20f): (2-{[5-(транс-4-этинилциклогексил)-4-метил-4H-1,2,4-триазол-3-ил]метокси}-4-(трифторметил)пиридин (169 мг, 0,46 ммоля) и указанный выше раствор катализатора при комнатной температуре и смесь перемешивали в течение 24 ч.

Реакционную смесь очищали с помощью колоночной хроматографии на NH силикагеле [элюирующий растворитель: только этилацетат, метанол/этилацетат=1/4 (об./об.)] и получали искомое соединение (168 мг (выход: 76%)) в виде белого твердого вещества.

[0472]

(пример 21)

3-(транс-4-{1-[транс-4-(Азетидин-1-ил)циклогексил]-1H-пиразол-4-ил}циклогексил)-4-метил-5-{[3-(трифторметил)фенокси]метил}-4H-1,2,4-триазол

[0473]

(21a)

Этил-4-[1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-4-ил]циклогекс-3-ен-1-карбоксилат

[0474]

Этил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)циклогекс-3-ен-1-карбоксилат (CAS Registry Number: 10490004-32-1, WO2008099221) (200 г, 714 ммоля) и 4-бром-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол (CAS Registry Number: 82099-98-7, WO2008092891) (150 г, 649 ммоля) растворяли в 1,4-диоксане (900 мл). К этому добавляли дихлорид [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(II) (23,8 г, 32,5 ммоля) и водный раствор карбоната цезия (423 г, 1,3 моля) (100 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивали при 90°C в течение 12 ч в атмосфере азота.

Раствор реакционной смеси концентрировали при пониженном давлении, разбавляли этилацетатом и затем промывали насыщенным рассолом. Водный слой экстрагировали этилацетатом и затем объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. Остаток, полученный концентрированием при пониженном давлении, очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле [элюирующий растворитель: этилацетат/петролейный эфир=1/20-1/15 (об./об.)] и получали искомое соединение (160 г (выход: 81%)) в виде желтого маслообразного вещества.

[0475]

(21b)

транс-4-[1-(Тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-4-ил]циклогексанкарбогидразид

[0476]

Катализатор - 10% палладий на угле (24 г) суспендировали в этаноле (1,5 л). К этому добавляли соединение примера 21(21a): этил-4-[1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-4-ил]циклогекс-3-ен-1-карбоксилат (160 г, 526 ммоля) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч в атмосфере водорода.

После продувки азотом палладий на угле отфильтровывали. Остаток, полученный концентрированием при пониженном давлении, растворяли путем добавления тетрагидрофурана (1,5 л). К полученному раствору добавляли гидрид натрия (60%) (41,8 г, 1,04 моля) при охлаждении льдом и смесь перемешивали при 50°C в течение 1,5 ч в атмосфере азота.

К раствору реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. К остатку, полученному концентрированием при пониженном давлении, добавляли гидразинмоногидрат (500 г, 9,79 моля) и смесь перемешивали при 90°C в течение 12 ч.

Остаток, полученный концентрированием при пониженном давлении, очищали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии и получали искомое соединение (45 г (выход: 39%)) в виде белого твердого вещества.

[0477]

(21c)

4-Метил-3-[транс-4-(1H-пиразол-4-ил)циклогексил]-5-{[3-(трифторметил)фенокси]метил}-4H-1,2,4-триазол

[0478]

Соединение примера 21(21b): транс-4-[1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-4-ил]циклогексанкарбогидразид (45 г, 154 ммоля) растворяли в изопропиловом спирте (500 мл). К этому добавляли соединение примера 17(17d): метил-N-метил-2-[3-(трифторметил)фенокси]этанимидотиоат (60,8 г, 185 ммоля) и смесь перемешивали при 100°C в течение 36 ч.

Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле [элюирующий растворитель: метанол/дихлорметан=1/100-1/50 (об./об.)]. Затем полученный остаток растворяли в этилацетате (400 мл)-метанол (100 мл). К этому добавляли 4 н. раствор хлористоводородной кислоты в этилацетате (400 мл, 1,6 моля) при комнатной температуре и смесь перемешивали в течение 12 ч.

Остаток, полученный концентрированием реакционной смеси, растворяли путем добавления дихлорметана и метанола и промывали насыщенным водным раствором бикарбонат натрия, и водный слой экстрагировали дихлорметаном. Объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. Остаток, полученный концентрированием при пониженном давлении, растирали с этилацетатом и петролейным эфиром и получали искомое соединение (30,5 г (выход: 92%)) в виде белого твердого вещества.

[0479]

(21d)

3-(транс-4-{1-[транс-4-(Азетидин-1-ил)циклогексил]-1H-пиразол-4-ил}циклогексил)-4-метил-5-{[3-(трифторметил)фенокси]метил}-4H-1,2,4-триазол

[0480]

цис-4-[(трет-Бутоксикарбонил)амино]циклогексилметансульфонат (CAS Registry Number: 1007306-61-7, WO2011086053) (4,05 г, 21,1 ммоля) и соединение примера 21(21c): 4-метил-3-[транс-4-(1H- пиразол-4-ил)циклогексил]-5-{[3-(трифторметил)фенокси]метил}-4H-1,2,4-триазол (4 г, 9,87 ммоля) растворяли в N, N-диметилформамиде (20 мл). К этому добавляли гидрид натрия (60%) (789 мг, 19,7 ммоля) при комнатной температуре и смесь перемешивали при 50°C в течение 12 ч.

К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным рассолом и сушили над безводным сульфатом натрия. Остаток, полученный концентрированием при пониженном давлении, очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле [элюирующий растворитель: метанол/дихлорметан=1/60-1/20 (об./об.)]. Полученный трет-бутил-(транс-4-{4-[транс-4-(4-метил-5-{[3-(трифторметил)фенокси]метил}-4H-1,2,4-триазол-3-ил)циклогексил]-1H-пиразол-1-ил}циклогексил)карбамат (850 мг) растворяли путем добавления дихлорметана. К полученному раствору добавляли 4 н. раствор хлористоводородной кислоты в этилацетате (10 мл, 40 моля) при комнатной температуре и смесь перемешивали в течение 12 ч.

Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток растворяли путем добавления ацетонитрила (50 мл). К полученному раствору добавляли 1,3-дибромпропан (1,7 мл, 16,7 ммоля) и N, N-диизопропилэтиламин (3,13 мл, 22,3 ммоля)) при комнатной температуре и смесь перемешивали при 70°C в течение 12 ч в атмосфере азота.

Остаток, полученный концентрированием реакционной смеси при пониженном давлении, очищали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии и получали искомое соединение (600 мг (выход: 2,8%)) в виде желтого твердого вещества.

[0481]

(пример 22)

1,5-Ангидро-6-азетидин-1-ил-2,3,4,6-тетрадезокси-2-{4-[транс-4-(4-метил-5-{[3-(трифторметил)фенокси]метил}-4H-1,2,4-триазол-3-ил)циклогексил]-1H-пиразол-1-ил}-D-эритро-гексит

[0482]

(22a)

1,5-Ангидро-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-6-O-[трет-бутил(дифенил)силил]-2,3,4-тридезокси-D-эритро-гексит

[0483]

1,5-Ангидро-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-2,3,4-тридезокси-D-эритро-гексит (CAS Registry Number: 603130-12-7, WO2006125974) (3 г, 13,0 ммоля) и имидазол (1,77 г, 25,9 ммоля) растворяли в N, N-диметилформамиде (25 мл). К этому по каплям добавляли трет-бутилдифенилхлорсилан (3,74 г, 13,6 ммоля) при комнатной температуре и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 55 ч.

К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным рассолом и сушили над безводным сульфатом магния. Остаток, полученный концентрированием при пониженном давлении, очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле [элюирующий растворитель: гексан/этилацетат=19/1-7/3 (об./об.)] и получали искомое соединение (6,72 г (выход: 100%)) в виде бесцветного маслообразного вещества.

[0484]

(22b)

2-Амино-1,5-ангидро-6-O-[трет-бутил(дифенил)силил]-2,3,4-тридезокси-D-эритро-гексит

[0485]

Соединение примера 22(22a): 1,5-ангидро-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-6-O-[трет-бутил(дифенил)силил]-2,3,4-тридезокси-D-эритро-гексит (6,72 г, 13 ммоля) растворяли в дихлорметане (30 мл). К этому добавляли трифторуксусную кислоту (10 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивали в течение 30 мин.

Остаток, полученный концентрированием при пониженном давлении, очищали с помощью колоночной хроматографии на NH силикагеле [элюирующий растворитель: только этилацетат, этилацетат/метанол=4/1 (об./об.)] и получали искомое соединение (4,53 г (выход: 94%)) в виде бесцветного маслообразного вещества.

[0486]

(22c)

1,5-Ангидро-2-[2-(трет-бутоксикарбонил)гидразинил]-6-O-[трет-бутил(дифенил)силил]-2,3,4-тридезокси-D-эритро-гексит

[0487]

Соединение примера 22(22b): 2-амино-1,5-ангидро-6-O-[трет-бутил(дифенил)силил]-2,3,4-тридезокси-D-эритро-гексит (2,49 г, 6,74 ммоля) растворяли в дихлорметане (60 мл). К этому добавляли раствор трет-бутил-3-(трихлорметил)оксазиридин-2-карбоксилата (CAS Registry Number: 219547-77-0, WO2012074067) (1,15 г, 4,38 ммоля) в дихлорметане (5 мл) при -60°C и смесь перемешивали в течение 1 ч с нагреванием.

Температуру реакционной смеси повышали до комнатной температуры. Остаток, полученный концентрированием при пониженном давлении, очищали с помощью колоночной хроматографии на NH силикагеле [элюирующий растворитель: гексан/этилацетат=9/1, только этилацетат, метанол/этилацетат=3/7 (об./об.)] и получали искомое соединение (1,72 г (выход: 81%)) в виде бесцветного маслообразного вещества.

[0488]

(22d)

[транс-4-(4-Метил-5-{[3-(трифторметил)фенокси]метил}-4H-1,2,4-триазол-3-ил)циклогексил]ацетальдегид

[0489]

К суспензии (метоксиметил)трифенилфосфонийхлорид (3,38 г, 9,85 ммоля) в тетрагидрофуране (15 мл) добавляли трет-бутоксид калия(1,11 г, 9,85 ммоля) при охлаждении льдом и смесь перемешивали в течение 15 мин. Этот раствор с помощью канюли по каплям добавляли к раствору соединения примера 19(19f): транс-4-(4-метил-5-{[3-(трифторметил)фенокси]метил}-4H-1,2,4-триазол-3-ил)циклогексанкарбальдегида (1,81 г, 4,93 ммоля) в тетрагидрофуране (25 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивали в течение 2 ч.

К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния. Остаток, полученный концентрированием при пониженном давлении, растворяли путем добавления тетрагидрофурана (40 мл). К этому добавляли 1 н. хлористоводородную кислоту (10 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и затем выдерживали в покое в течение 13 ч в холодильнике.

Реакционную смесь концентрировали и разбавляли этилацетатом. К этому добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь перемешивали в течение 10 мин. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и органический слой промывали водой и насыщенным рассолом и сушили над безводным сульфатом магния. Остаток, полученный концентрированием при пониженном давлении, очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле [элюирующий растворитель: только этилацетат, метанол/этилацетат=1/4 (об./об.)] и получали искомое соединение (1,32 г (выход: 71%)) в виде бесцветного маслообразного вещества.

[0490]

(22e)

2-[транс-4-(4-Метил-5-{[3-(трифторметил)фенокси]метил}-4H-1,2,4-триазол-3-ил)циклогексил]проп-2-еналь

[0491]

Соединение примера 22(22d): транс -4-(4-метил-5-{[3-(трифторметил)фенокси]метил}-4H-1,2,4-триазол-3-ил)циклогексил]ацетальдегид (1,32 г, 3,46 ммоля) растворяли в N, N-диметилформамиде (7 мл). К этому добавляли раствор формальдегида (37%) (0,47 мл, 17,3 ммоля) и L-пролин (0,12 г, 1,04 ммоля) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 13 ч.

Раствор реакционной смеси разбавляли этилацетатом и промывали водой и насыщенным рассолом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении и получали искомое соединение (1,35 г (выход: 99%)) в виде белого твердого вещества.

[0492]

(22f)

2-[транс-4-(4-Метил-5-{[3-(трифторметил)фенокси]метил}-4H-1,2,4-триазол-3-ил)циклогексил]оксиран-2-карбальдегид

[0493]

Метоксид натрия (0,196 мл, 3,43 ммоля) добавляли к водному раствору пероксида водорода (30%) (0,65 мл, 6,86 ммоля) и полученную суспензию по каплям добавляли к раствору соединения примера 22(22e): 2-[транс-4-(4-метил-5-{[3-(трифторметил)фенокси]метил}-4H-1,2,4-триазол-3-ил)циклогексил]проп-2-еналя (1,32 г, 3,46 ммоля) в метаноле (15 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин.

К реакционной смеси добавляли 10% водный раствор тиосульфата натрия и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении и получали искомое соединение (1,25 г (выход: 89%)) в виде бесцветного маслообразного вещества.

[0494]

(22g)

1,5-Ангидро-2,3,4-тридезокси-2-{4-[транс-4-(4-метил-5-{[3-(трифторметил)фенокси]метил}-4H-1,2,4-триазол-3-ил)циклогексил]-1H-пиразол-1-ил}-D-эритро-гексит

[0495]

Соединение примера 22(22c): 1,5-ангидро-2-[2-трет-бутоксикарбонил)гидразинил]-6-O-[трет-бутил-(дифенил)силил]-2,3,4-тридезокси-D-эритро-гексит (1,72 г, 3,55 ммоля) растворяли в метаноле (10 мл). К этому добавляли 5 н. хлористоводородную кислоту (10 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 40 мин. Затем температуру реакционной смеси повышали до 60°C и смесь перемешивали в течение 23 ч.

Раствор реакционной смеси концентрировали, растворяли в метаноле и разбавляли диэтиловым эфиром. Полученный осадок отфильтровывали и полученное твердое вещество растворяли в метаноле и повторно концентрировали и получали 1,5-ангидро-2,3,4-тридезокси-2-гидразинил-D-эритро-гекситгидрохлорид (658 мг) в качестве неочищенного продукта.

Соединение примера 22(22f): 2-[транс-4-(4-метил-5-{[3-(трифторметил)фенокси]метил}-4H-1,2,4-триазол-3-ил)циклогексил]оксиран-2-карбальдегид (1,25 г, 3,05 ммоля) растворяли в этаноле (15 мл). К этому добавляли гидрокарбонат натрия (0,51 г, 6,1 ммоля) при комнатной температуре, затем по каплям добавляли раствор указанного выше неочищенного продукта, 1,5-ангидро-2,3,4-тридезокси-2-гидразинил-D-эритро-гекситгидрохлорида (623 мг), в этаноле (5 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 13 ч.

Затем реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и нерастворимые вещества отфильтровывали и фильтрат концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на NH силикагеле [элюирующий растворитель: только этилацетат, метанол/этилацетат=1/4 (об./об.)] и получали искомое соединение (1,41 г (выход: 89%)) в виде белого твердого вещества.

[0496]

(22h)

1,5-Ангидро-6-азетидин-1-ил-2,3,4,6-тетрадезокси-2-{4-[транс-4-(4-метил-5-{[3-(трифторметил)фенокси]метил}-4H-1,2,4-триазол-3-ил)циклогексил]-1H-пиразол-1-ил}-D-эритро-гексит

[0497]

Соединение примера 22(22g): 1,5-ангидро-2,3,4-тридезокси-2-{4-[транс-4-(4-метил-5-{[3-(трифторметил)фенокси]метил}-4H-1,2,4-триазол-3-ил)циклогексил]-1H-пиразол-1-ил}-D-эритро-гексит (100 мг, 0,19 ммоля) растворяли в дихлорметане (4 мл). К этому при -30°C добавляли 2,6-лутидин (0,0448 мл, 0,385 ммоля) и ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (0,0388 мл, 0,231 ммоля) и смесь перемешивали в течение 45 мин. К реакционной смеси добавляли азетидин (44 мг, 0,77 ммоля) и смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин и при комнатной температуре в течение 2 ч и затем перемешивали при 50°C при кипячении с обратным холодильником.

После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры остаток, полученный концентрированием при пониженном давлении, очищали с помощью колоночной хроматографии на NH силикагеле [элюирующий растворитель: только этилацетат, метанол/этилацетат=1/4 (об./об.)] и получали искомое соединение (49,7 мг (выход: 46%)) в виде белого твердого вещества.

[0498]

(пример 23)

4-[транс-4-(4-{транс-4-[4-Метил-5-({[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}метил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил]циклогексил}-1H-пиразол-1-ил)циклогексил]морфолин

[0499]

(23a)

трет-Бутил-2-[транс-4-(морфолин-4-ил)циклогексил]гидразинкарбоксилат

[0500]

4-(Морфолин-4-ил)циклогексанон (CAS Registry Number: 139025-93-7, WO2008095943) (6 г, 29,47 ммоля) растворяли в дихлорэтане (40 мл). К этому добавляли уксусную кислоту (0,51 мл, 8,84 ммоля) и трет-бутилкарбазат (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd., Catalog Number: C0933) (4,01 г, 30,4 ммоля) и смесь перемешивали при 10°C в течение 1 ч, затем добавляли борогидрид натрия (4,99 г, 132 ммоля) и смесь перемешивали в течение 11 ч.

К раствору реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали дихлорметаном. Объединенный органический слой промывали насыщенным рассолом и сушили над безводным сульфатом натрия. Остаток, полученный концентрированием при пониженном давлении, очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле [элюирующий растворитель: дихлорметан/метанол=1/0-30/1, 0,1% водный раствор аммиака]. Полученный остаток очищали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии и получали искомое соединение (700 мг (выход: 7,9%)) в виде белого твердого вещества.

[0501]

(23b)

4-(транс-4-Гидразинилциклогексил)морфолингидрохлорид

[0502]

Соединение примера 23(23a): трет-бутил-2-[транс-4-(морфолин-4-ил)циклогексил]гидразинкарбоксилат (630 мг, 2 ммоля) растворяли в дихлорметане (15 мл). К этому добавляли 4 н. раствор хлористоводородной кислоты в этилацетате (2 мл, 8 ммоля) и смесь перемешивали при 10°C в течение 10 ч.

Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении и получали искомое соединение (430 мг (выход: 89%)) в виде белого твердого вещества.

[0503]

(23c)

Метил{[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}ацетат

[0504]

Метилгликолят (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd., Catalog Number: G0199) (87 г, 969 ммоля) растворяли в тетрагидрофуране (1,47 л). К этому при комнатной температуре добавляли гидрид натрия (63%) (23,3 г, 969 ммоля) и 2-хлор-4-(трифторметил)пиридин (Manchester, Catalog Number: S10181) (80 г, 441 ммоля) и смесь перемешивали при 90°C в течение 4 ч.

Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония. Органический слой промывали насыщенным рассолом и сушили над безводным сульфатом натрия. Остаток, полученный концентрированием при пониженном давлении, очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле [элюирующий растворитель: гексан/этилацетат=1/0-3/1 (об./об.)] и получали искомое соединение (88,2 г (выход: 85%)) в виде бесцветного маслообразного вещества.

[0505]

(23d)

2-{[4-(Трифторметил)пиридин-2-ил]окси}ацетогидразид

[0506]

Соединение примера 23(23c): метил{[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}ацетат (111 г, 472 ммоля) растворяли в этаноле (2,4 л). К этому добавляли гидразинмоногидрат (177 г, 3,54 моля) и смесь перемешивали при 90°C в течение 3 ч.

Полученный продукт концентрировали при пониженном давлении и получали искомое соединение (106 г (выход: 95%)) в виде белого твердого вещества.

[0507]

(23e)

Метил-транс-4-[4-метил-5-({[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}метил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил]циклогексанкарбоксилат

[0508]

Соединение примера 19(19c): метил-транс-4-[(метилимино)(метилсульфанил)метил]циклогексанкарбоксилат (20 г, 87 ммоля) растворяли в этаноле (200 мл). К этому добавляли соединение примера 23(23d): 2-{[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}ацетогидразид (20,5 г, 87 ммоля) и смесь перемешивали при 90°C в течение 4 ч.

Остаток, полученный концентрированием при пониженном давлении, очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле [элюирующий растворитель: метанол/дихлорметан=0/1-1/9 (об./об.)] и получали искомое соединение (19,7 г (выход: 57%)) в виде белого твердого вещества.

[0509]

(23f)

{транс-4-[4-Метил-5-({[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}метил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил]циклогексил}метанол

[0510]

Соединение примера 23(23e): метил-транс-4-[4-метил-5-({[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}метил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил]циклогексанкарбоксилат (19,7 г, 49,4 ммоля) растворяли в тетрагидрофуране (250 мл). К этому добавляли раствор алюмогидрида лития в тетрагидрофуране (2,5 M, 20 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 25 мин.

К реакционной смеси воду (1,9 мл), 15% водный раствор гидроксида натрия (1,9 мл) и воду (5,7 мл) последовательно добавляли при охлаждении льдом и смесь разбавляли этилацетатом и затем фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и получали искомое соединение (17,9 г (выход: 98%)) в виде светло-желтого маслообразного вещества.

[0511]

(23g)

транс-4-[4-Метил-5-({[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}метил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил]циклогексанкарбальдегид

[0512]

Соединение примера 23(23f): {транс-4-[4-метил-5-({[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}метил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил]циклогексил}метанол (17,9 г, 48,3 ммоля) растворяли в дихлорметане (300 мл). К этому добавляли перйодинан Десса-Мартина (22,4 г, 52,8 ммоля) при охлаждении льдом и смесь перемешивали в течение 5 мин при охлаждении льдом и при комнатной температуре в течение 40 мин.

Раствор реакционной смеси охлаждали льдом. К этому добавляли 1 н. водный раствор гидроксида натрия (230 мл) и 10% водный раствор тиосульфата натрия и перемешивали и затем смесь экстрагировали дихлорметаном. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. Остаток, полученный концентрированием при пониженном давлении, очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле [элюирующий растворитель: метанол/этилацетат=0/1-1/9 (об./об.)] и получали искомое соединение (11,6 г (выход: 65%)) в виде белого твердого вещества.

[0513]

(23h)

{транс-4-[4-Метил-5-({[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}метил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил]циклогексил}ацетальдегид

[0514]

(Метоксиметил)трифенилфосфонийхлорид (13,2 г, 38,4 ммоля) суспендировали в тетрагидрофуране (100 мл). К этому добавляли трет-бутоксид калия (4,31 г, 38,4 ммоля) при охлаждении льдом и смесь перемешивали в течение 20 мин. Полученный раствор с помощью канюли по каплям добавляли к раствору соединения примера 23(23 г): транс-4-[4-метил-5-({[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}метил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил]циклогексанкарбальдегида (9,44 г, 25,6 ммоля) в тетрагидрофуране (150 мл). Через 45 мин к суспензии (метоксиметил)трифенилфосфонийхлорида (8,79 г, 25,6 ммоля) в тетрагидрофуране (100 мл) добавляли трет-бутоксид калия (2,88 г, 25,6 ммоля) при охлаждении льдом и смесь перемешивали в течение 5 мин. Полученный раствор по каплям также добавляли к раствору реакционной смеси с помощью канюли.

Через 10 мин к раствору реакционной смеси добавляли воду и смесь концентрировали при пониженном давлении и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным рассолом и затем сушили над безводным сульфатом натрия. После фильтрования, остаток, полученный концентрированием при пониженном давлении, очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле [элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=1/1, только этилацетат, метанол/этилацетат=1/9 (об./об.)]. Полученный 2-[(5-{транс-4-[2-метоксиэтенил]циклогексил}-4-метил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]-4-(трифторметил)пиридин (10,7 г) растворяли путем добавления тетрагидрофурана (100 мл) и добавляли 1 н. хлористоводородную кислоту (70 мл), затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 ч.

Раствор реакционной смеси охлаждали льдом и к нему добавляли 2 н. водный раствор гидроксида натрия (35 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным рассолом и затем сушили над безводным сульфатом натрия. После фильтрования, остаток, полученный концентрированием при пониженном давлении, очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле [элюирующий растворитель: метанол/этилацетат=0/1-1/9 (об./об.)] и получали искомое соединение (6,87 г (выход: 70%)) в виде бесцветного маслообразного вещества.

[0515]

(23i)

2-{транс-4-[4-Метил-5-({[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}метил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил]циклогексил}проп-2-еналь

[0516]

Соединение примера 23(23h): {транс-4-[4-метил-5-({[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}метил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил]циклогексил} ацетальдегид (6,87 г, 18 ммоля) растворяли в N, N-диметилформамиде (40 мл). К этому добавляли раствор формальдегида (37%) (6,6 мл, 89,8 ммоля) и L-пролин (618 мг, 5,39 ммоля) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч.

Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой и насыщенным рассолом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. После фильтрования, остаток, полученный концентрированием при пониженном давлении, очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле [элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=1/2, только этилацетат, метанол/этилацетат=1/9 (об./об.)] и получали искомое соединение (3,68 г (выход: 52%)) в виде белого твердого вещества.

[0517]

(23j)

2-{транс-4-[4-Метил-5-({[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}метил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил]циклогексил}оксиран-2-карбальдегид

[0518]

Соединение примера 23(23i): 2-{транс-4-[4-метил-5-({[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}метил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил]циклогексил} проп-2-еналь (3,68 г, 9,33 ммоля) растворяли в метаноле (60 мл). К этому последовательно добавляли раствор пероксида водорода (30%) (1,33 мл, 14 ммоля) и 5 н. водный раствор гидроксида натрия (0,47 мл, 2,33 ммоля) при охлаждении льдом и смесь перемешивали в течение 1 ч.

К реакционной смеси добавляли 10% водный раствор тиосульфата натрия и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным рассолом и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Смесь концентрировали при пониженном давлении, затем дихлорметан добавляли. Смесь азеотропно концентрировали и получали искомое соединение (3,4 г (выход: 89%)) в виде белого твердого вещества.

[0519]

(23k)

4-[транс-4-(4-{транс-4-[4-Метил-5-({[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}метил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил]циклогексил}-1H-пиразол-1-ил)циклогексил]морфолин

[0520]

Соединение примера 23(23j): 2-{транс-4-[4-метил-5-({[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}метил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил]циклогексил}оксиран-2-карбальдегид (237 мг, 0,58 ммоля) растворяли в этаноле (29 мл). К этому по каплям добавляли раствор соединения примера 23(23b): 4-(транс-4-гидразинилциклогексил)морфолингидрохлорида (150 мг, 0,64 ммоля) в этаноле (5 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 ч, затем перемешивали при 50°C в течение 15,5 ч.

Остаток, полученный концентрированием при пониженном давлении, очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле [элюирующий растворитель: гексан/этилацетат=1/4-0/1 (об./об.)] и получали искомое соединение (151 мг (выход: 46%)) в виде белого твердого вещества.

[0521]

(пример 24)

6-[транс-4-(4-{транс-4-[4-Метил-5-({[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}метил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил]циклогексил}-1H-пиразол-1-ил)циклогексил]-2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан

[0522]

(24a)

Бензил-3-(трихлорметил)оксазиридин-2-карбоксилат

[0523]

Бензил-(трифенил-λ⁵-фосфанилиден)карбамат (CAS Registry Number: 81357-08-6, WO2012031298) (240 г, 583 ммоля) растворяли в толуоле (600 мл). К этому добавляли 2,2,2-trichloroacetaldehyde (111 г, 758 ммоля) и смесь перемешивали при 110°C в течение 1 ч.

Остаток, полученный концентрированием при пониженном давлении, растворяли в гексан (100 мл). Раствор реакционной смеси перемешивали в течение 30 мин и нерастворимые вещества удаляли фильтрованием, затем фильтрат концентрировали при пониженном давлении и получали бензил(2,2,2-трихлорэтилиден)карбамат (150 г) в качестве неочищенного продукта.

Полученный неочищенный продукт: бензил(2,2,2-трихлорэтилиден)карбамат (150 г) растворяли в хлороформе (3 л). К этому добавляли раствор карбоната калия (300 г, 2,17 моля) в воде (3 л) и раствор оксона (300 г, 488 ммоля) в воде (3 л) и смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч. Водный слой отделяли и добавляли свежеприготовленные растворы карбоната калия (300 г, 2,17 моля) в воде (3 л) и оксона (300 г, 488 ммоля) в воде (3 л) и смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч. Эту процедуру повторяли 5 раз и затем раствор реакционной смеси экстрагировали хлороформом. Объединенный органический слой промывали насыщенным рассолом и сушили над безводным сульфатом натрия. Остаток, полученный концентрированием при пониженном давлении, очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле [элюирующий растворитель: только дихлорметан] и получали искомое соединение (84 г (выход: 57%)) в виде желтого маслообразного вещества.

[0524]

(24b)

Бензил-[транс-4-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-ил)циклогексил]карбамат

[0525]

Оксетан-3,3-диилдиметанол (Heat-Biochem, Catalog Number: HB-0630) (11,4 г, 96,6 ммоля) суспендировали в дихлорметане (200 мл). К этому добавляли N, N-диизопропилэтиламин (140 мл, 805 ммоля) и затем по каплям при -78°C добавляли ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (32,5 мл, 193 ммоля). Смесь перемешивали при -78°C в течение 10 мин, затем температуру повышали до равной при охлаждении льдом и смесь перемешивали в течение 5 мин. К реакционной смеси добавляли раствор бензил(транс-4-аминоциклогексил)карбамата (CAS Registry Number: 149423-77-8, WO1992021361) (20 г, 80,5 ммоля) в ацетонитриле (100 мл) и смесь перемешивали в течение 15 мин при охлаждении льдом, затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч.

Раствор реакционной смеси разбавляли дихлорметаном и затем экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали водой и насыщенным рассолом и сушили над безводным сульфатом натрия. К остатку, полученному концентрированием при пониженном давлении, добавляли этилацетат и гексан и полученное твердое вещество собирали фильтрованием и получали искомое соединение (14 г) в виде белого твердого вещества. Кроме того, маточный раствор концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на NH силикагеле [элюирующий растворитель: гексан/этилацетат=1/1-0/1 (об./об.)] и получали искомое соединение (2,5 г). Объединяли с описанным выше полученным искомым соединением и искомое соединение (16,5 г (выход: 62%)) получали в виде белого твердого вещества.

[0526]

(24c)

транс-4-(2-Окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-ил)циклогексиламин

[0527]

Соединение примера 24(24b): бензил-[транс-4-(2-окса-6-азаспиро[3.3] гепт-6-ил)циклогексил]карбамат (14 г, 42,4 ммоля) растворяли в этаноле (200 мл). К этому добавляли катализатор - 10% палладий на угле (1,4 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч в атмосфере водорода.

К реакционной смеси добавляли этанол, затем палладий на угле отфильтровывали и фильтрат промывали этанолом. Полученный продукт концентрировали при пониженном давлении и получали искомое соединение (8,2 г (выход: 100%)) в виде белого твердого вещества.

[0528]

(24d)

Бензил-2-[транс-4-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-ил)циклогексил]гидразинкарбоксилат

[0529]

Соединение примера 24(24c): транс-4-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гепта-6-ил)циклогексиламин (8,2 г, 42 ммоля) растворяли в дихлорметане (80 мл). К этому по каплям при -65°C добавляли раствор соединения примера 24(24a): бензил-3-(трихлорметил)оксазиридин-2-карбоксилата (11 г, 29 ммоля) в дихлорметане (80 мл). Смесь перемешивали при -65°C в течение 10 мин, затем температуру повышали до равной при охлаждении льдом.

К реакционной смеси добавляли диизопропиламин (12 мл, 84 ммоля) и смесь перемешивали в течение 15 мин. Затем для разделения жидкостей добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и органический слой промывали насыщенным рассолом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. Остаток, полученный концентрированием при пониженном давлении, очищали с помощью колоночной хроматографии на NH силикагеле [элюирующий растворитель: гексан/этилацетат=1/1-0/1 (об./об.)] и получали искомое соединение (5,8 г (выход: 40%)) в виде белого твердого вещества.

[0530]

(24e)

6-(транс-4-Гидразинилциклогексил)-2-окса-6-азаспиро[3.3]гептанацетат

[0531]

Соединение примера 24(24d): бензил-[транс-4-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-ил)циклогексил]гидразинкарбоксилат (5,8 г, 17 ммоля) растворяли в этаноле (60 мл). К этому добавляли уксусную кислоту (1,2 мл, 20 ммоля) и катализатор - 10% палладий на угле (0,6 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч в атмосфере водорода. К реакционной смеси добавляли уксусную кислоту (1,2 мл, 20 ммоля) и реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли уксусную кислоту (2,3 мл, 40 ммоля) и реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 2 ч.

К реакционной смеси добавляли этанол, затем палладий на угле отфильтровывали и фильтрат промывали этанолом. К этому добавляли толуол и смесь азеотропно концентрировали, и концентрировали при пониженном давлении и получали искомое соединение (4,5 г (выход: 99%)) в виде светло-желтого маслообразного вещества.

[0532]

(24f)

6-[транс-4-(4-{транс-4-[4-Метил-5-({[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}метил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил]циклогексил}-1H-пиразол-1-ил)циклогексил]-2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан

[0533]

Соединение примера 23(23j): 2-{транс-4-[4-метил-5-({[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}метил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил]циклогексил}оксиран-2-карбальдегид (6 г, 14,6 ммоля) растворяли в этаноле (25 мл). К этому добавляли соединение примера 24(24e): 6-(транс-4-гидразинилциклогексил)-2-окса-6-азаспиро[3.3]гептанацетат (4,76 г, 17,5 ммоля) и смесь перемешивали при комнатной температуре, и выдерживали в покое в течение ночи.

К этому добавляли толуол и растворитель отгоняли при пониженном давлении и полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на NH силикагеле [элюирующий растворитель: метанол/этилацетат=0/1-1/19 (об./об.)] и получали искомое соединение (4,1 г (выход: 48%)) в виде белого твердого вещества.

[0534]

(пример 25)

6-[транс-4-(4-{транс-4-[4-Метил-5-({[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}метил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил]циклогексил}-1H-пиразол-1-ил)циклогексил]-1-окса-6-азаспиро[3.3]гептан

[0535]

(25a)

Бензил-[транс-4-(4-{транс-4-[4-метил-5-({[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}метил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил]циклогексил}-1H-пиразол-1-ил)циклогексил]карбамат

[0536]

Бензил-(транс-4-гидразинилкарбонил)карбаматгидрохлорид (CAS Registry Number: 1607494-41-6, WO2014064219) (442 мг, 1,47 ммоля) суспендировали в этаноле (10 мл). К этому добавляли соединение примера 23(23j): 2-{транс-4-[4-метил-5-({[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}метил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил]циклогексил}оксиран-2-карбальдегид (504 мг, 1,23 ммоля) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 43 ч.

Растворитель отгоняли при пониженном давлении и полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на NH силикагеле [элюирующий растворитель: гексан/дихлорметан/этилацетат=2/8/0-0/2/8 (об./об./об.)]. Полученный неочищенный продукт промывали этилацетатом и получали искомое соединение (663 мг (выход: 85%)) в виде белого твердого вещества.

[0537]

(25b)

транс-4-(4-{транс-4-[4-Метил-5-({[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}метил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил]циклогексил}-1H-пиразол-1-ил)циклогексиламин

[0538]

Соединение примера 25(25a): бензил-[транс-4-(4-{транс-4-[4-метил-5-({[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}метил)-4H-l,2,4-триазол-3-ил]циклогексил}-1H-пиразол-1-ил)циклогексил]карбамат (300 мг, 0,47 ммоля) растворяли в метаноле (6 мл) и дихлорметане (1 мл). К этому добавляли уксусную кислоту (0,14 мл, 2,4 ммоля) и катализатор - 10% палладий на угле (150 мг) при комнатной температуре и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч в атмосфере водорода.

Палладий на угле отфильтровывали и смесь промывали дихлорметаном. Полученный продукт концентрировали при пониженном давлении и растворитель азеотропно удаляли с этанолом и толуолом, и полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле [элюирующий растворитель: метанол/дихлорметан=0/1-1/19 (об./об.)] и получали искомое соединение (217 мг (выход: 92%)) в виде белого твердого вещества.

[0539]

(25c)

Оксетан-2,2-диилдиметанол

[0540]

Диэтилоксетан-2,2-дикарбоксилат (CAS Registry Number: (1384465-73-9, Synthesis (2012), 44 (10), 1584-1590) (4 г, 19,8 ммоля) и хлорид лития (2,52 г, 59,4 ммоля) растворяли в тетрагидрофуране (20 мл) и метаноле (40 мл). К этому добавляли борогидрид натрия (2,25 г, 59,4 ммоля) при охлаждении льдом и затем смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин, затем при 20°C в течение 18,5 ч.

К реакционной смеси добавляли водный раствор тартрата калия-натрия и смесь перемешивали при 20°C в течение 30 мин и затем экстрагировали этилацетатом и дихлорметаном. Объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. Остаток, полученный концентрированием при пониженном давлении, очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле [элюирующий растворитель: этилацетат/петролейный эфир=1/2-1/1 (об./об.), 5% метанол] и получали искомое соединение. Водный слой повторно экстрагировали хлороформ/изопропанол (4/1 (об./об.)), и объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. Остаток, полученный концентрированием при пониженном давлении, очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле [элюирующий растворитель: этилацетат/петролейный эфир=1/2-1/1 (об./об.), 5% метанол] и получали искомое соединение (1,75 г (выход: 75%)) в виде бесцветного маслообразного вещества.

[0541]

(25d)

6-[транс-4-(4-{транс-4-[4-Метил-5-({[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}метил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил]циклогексил}-1H-пиразол-1-ил)циклогексил]-1-окса-6-азаспиро[3.3]гептан

[0542]

Соединение примера 25(25c): оксетан-2,2-диилдиметанол (75 мг, 0,63 ммоля) и N, N-диизопропилэтиламин (0,72 мл, 4,23 ммоля) растворяли в дихлорметане (1,5 мл). Смесь охлаждали до -78°C, затем к ней по каплям добавляли ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (0,21 мл, 1,27 ммоля). Смесь перемешивали при -78°C в течение 15 мин. К этому добавляли раствор соединения примера 25(25b): транс-4-(4-{транс-4-[4-метил-5-({[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}метил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил]циклогексил}-1H-пиразол-1-ил)циклогексиламина (213 мг, 0,42 ммоля) в дихлорметане (5 мл) при 0°C и смесь перемешивали при 0°C в течение 15 мин и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч.

Остаток, полученный концентрированием при пониженном давлении, очищали с помощью колоночной хроматографии на NH силикагеле [элюирующий растворитель: метанол/дихлорметан=0/1-1/99 (об./об.)]. К полученному неочищенному продукту добавляли диэтиловый эфир и осадившееся твердое вещество собирали фильтрованием и получали искомого соединения (76 мг (выход: 31%)) в виде белого твердого вещества.

[0543]

(пример 26)

6-[транс-4-(4-{транс-4-[4-Метил-5-({[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}метил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил]циклогексил}-1H-пиразол-1-ил)циклогексил]-2-окса-6-азаспиро[3.4]октан

[0544]

(26a)

Бензил-2-(4-оксоциклогексил)гидразинкарбоксилат

[0545]

Бензил-2-(1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-ил)гидразинкарбоксилат (CAS Registry Number: 1630725-36-8, WO2014163146) (1,5 г, 4,9 ммоля) растворяли в тетрагидрофуране (9,8 мл). К этому добавляли 1 н. хлористоводородную кислоту (9,8 мл, 9,8 ммоля) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и затем перемешивали при 50°C в течение 5 ч.

К остатку, полученному концентрированием при пониженном давлении, добавляли этилацетат и смесь нейтрализовывали путем добавления 1 н. гидроксида натрия (10 мл, 10 ммоля). К реакционной смеси добавляли воду (20 мл) и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным рассолом и сушили над безводным сульфатом натрия. Полученный продукт концентрировали при пониженном давлении и получали искомое соединение (1,27 г (выход: 99%)) в виде белого твердого вещества.

[0546]

(26b)

Бензил-2-[транс-4-(2-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ил)циклогексил]гидразинкарбоксилат

[0547]

2-Окса-6-азаспиро[3.4]октан (J&W-PharmLab, Catalog Number: 75R0364) (500 мг, 4,42 ммоля) растворяли в смеси метанол/дихлорметан (1/1 (об./об.)) (8,8 мл). К этому добавляли соединение примера 26(26a): бензил-2-(4-оксоциклогексил)гидразинкарбоксилат (5,06 г, 30,5 ммоля) при комнатной температуре и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. К реакционной смеси добавляли уксусную кислоту (0,76 мл, 13,3 ммоля) и цианоборогидрид натрия (2,34 г, 8,84 ммоля) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч.

К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным рассолом и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Остаток, полученный концентрированием при пониженном давлении, очищали с помощью колоночной хроматографии на NH силикагеле [элюирующий растворитель: гексан/этилацетат=7/3-1/4 (об./об.)]. К полученному неочищенному продукту добавляли диизопропиловый эфир и проводили растирание и получали искомое соединение (154 мг (выход: 10%)) в виде белого твердого вещества.

[0548]

(26c)

6-[транс-4-(4-{транс-4-[4-Метил-5-({[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}метил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил]циклогексил}-1H-пиразол-1-ил)циклогексил]-2-окса-6-азаспиро[3.4]октан

[0549]

Соединение примера 26(26b)): бензил-2-[транс-4-(2-окса-6-азаспиро[3.4]окта-6-ил)циклогексил}]гидразинкарбоксилат (150 мг, 0,42 ммоля) растворяли в этаноле (3 мл). К этому добавляли уксусную кислоту (0,119 мл, 2,09 ммоля) и катализатор - 10% палладий на угле (45 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч в атмосфере водорода.

Палладий на угле отфильтровывали и фильтрат промывали этанолом. Остаток, полученный концентрированием при пониженном давлении, растворяли в этаноле (15 мл). К этому добавляли соединение примера 23(23j): 2-{транс-4-[4-метил-5-({[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}метил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил]циклогексил}оксиран-2-карбальдегид (119 мг, 0,42 ммоля) в этаноле (6 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18,5 ч.

Остаток, полученный концентрированием при пониженном давлении, очищали с помощью колоночной хроматографии на NH силикагеле [элюирующий растворитель: только этилацетат] и получали искомое соединение (50 мг (выход: 20%)) в виде белого твердого вещества.

[0550]

(пример 27)

2-[транс-4-(4-{транс-4-[4-Метил-5-({[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}метил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил]циклогексил}-1H-пиразол-1-ил)циклогексил]-6-окса-2-азаспиро[3.4]октан

[0551]

(27a)

2-(1,4-Диоксаспиро[4.5]дец-8-ил)-6-окса-2-азаспиро[3.4]октан

[0552]

2-Бензил-6-окса-2-азаспиро[3.4]октан (CAS Registry Number: 1419590-34-3, WO2013011285) (2 г, 9,84 ммоля) растворяли в этаноле (40 мл). К этому добавляли уксусную кислоту (2,81 мл, 49,2 ммоля) и катализатор - 10% палладий на угле (1 г) и смесь перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 23 ч.

Палладий на угле отфильтровывали и фильтрат промывали этанолом. После концентрирования при пониженном давлении неочищенный продукт 6-окса-2-азаспиро[3.4]октанацетат (3,15 г) получали в виде светло-коричневого маслообразного вещества.

Полученный неочищенный продукт, 6-окса-2-азаспиро[3.4]октанацетат (3,15 г), растворяли в этаноле (40 мл). К этому добавляли 1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-он (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd., Catalog Number: C1292) (1,54 г, 9,84 ммоля) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. К реакционной смеси добавляли цианоборогидрид натрия (1,24 г, 19,7 ммоля) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 22 ч.

К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным рассолом и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Остаток, полученный концентрированием при пониженном давлении, очищали с помощью колоночной хроматографии на NH силикагеле [элюирующий растворитель: гексан/этилацетат=1/0-1/1 (об./об.)] и получали искомое соединение (2,36 г (выход: 95%)) в виде белого твердого вещества.

[0553]

(27b)

4-(6-Окса-2-азаспиро[3.4]окт-2-ил)циклогексанон

[0554]

Соединение примера 27(27a): 2-(1,4-диоксаспиро[4.5]дека-8-ил)-6-окса-2-азаспиро[3.4]октан (1,01 г, 3,98 ммоля) растворяли в тетрагидрофуране (8 мл). К этому добавляли 1 н. хлористоводородную кислоту (8 мл, 8 ммоля) и смесь перемешивали при 50°C в течение 66 ч.

К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным рассолом и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Полученный продукт концентрировали при пониженном давлении и получали искомое соединение (0,85 г (количественный выход)) в виде светло-коричневого маслообразного вещества.

[0555]

(27c)

Бензил-2-[транс-4-(6-окса-2-азаспиро[3.4]окт-2-ил)циклогексил]гидразинкарбоксилат

[0556]

Соединение примера 27(27b): 4-(6-окса-2-азаспиро[3.4]окт-2-ил)циклогексанон (833 мг, 3,98 ммоля) растворяли в метаноле (16 мл). К этому добавляли бензилкарбазат (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd., Catalog Number: C1564) (661 мг, 3,98 ммоля) при комнатной температуре и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. К реакционной смеси добавляли уксусную кислоту (0,46 мл, 7,96 ммоля) и цианоборогидрид натрия (500 г, 7,96 ммоля) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 17 ч.

К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным рассолом и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Остаток, полученный концентрированием при пониженном давлении, очищали с помощью колоночной хроматографии на NH силикагеле [элюирующий растворитель: гексан/этилацетат=65/35-0/1 (об./об.)]. К полученному неочищенному продукту добавляли диизопропиловый эфир и проводили растирание и получали искомое соединение (822 мг (выход: 58%)) в виде белого твердого вещества.

[0557]

(27d)

2-[транс-4-(4-{транс-4-[4-Метил-5-({[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}метил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил]циклогексил}-1H-пиразол-1-ил)циклогексил]-6-окса-2-азаспиро[3.4]октан

[0558]

Соединение примера 27(27c): бензил-2-[транс-4-(6-окса-2-азаспиро[3.4]окта-2-ил)циклогексил]гидразинкарбоксилат (200 мг, 0,56 ммоля) растворяли в этаноле (4 мл). К этому добавляли уксусную кислоту (0,159 мл, 2,78 ммоля) и катализатор - 10% палладий на угле (100 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч в атмосфере водорода.

Палладий на угле отфильтровывали и фильтрат промывали этанолом. Остаток, полученный концентрированием при пониженном давлении, растворяли в этаноле (7 мл). К этому добавляли раствор соединения примера 23(23j): 2-{транс-4-[4-метил-5-({[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}метил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил]циклогексил}оксиран-2-карбальдегид (208 мг, 0,51 ммоля) в этаноле (18 мл) и смесь перемешивали при 50°C в течение 16 ч.

Остаток, полученный концентрированием при пониженном давлении, очищали с помощью колоночной хроматографии на NH силикагеле [элюирующий растворитель: гексан/этилацетат=2/8-0/1 (об./об.)] и получали искомое соединение (92 мг (выход: 30%)) в виде белого твердого вещества.

[0559]

(пример 28)

(1SR,2SR,4RS)-2-(Азетидин-1-ил)-4-(4-{транс-4-[4-метил-5-({[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}метил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил]циклогексил}-1H-пиразол-1-ил)циклопентанол

[0560]

(28a)

2-[(1RS,3SR,4SR)-3-Азидо-4-{[трет-бутил(дифенил)силил]окси}циклопентил]-1H-изоиндол-1,3(2H)-дион

[0561]

2-[(1RS,3SR,4SR)-3-Азидо-4-гидроксициклопентил]-1H-изоиндол-1,3(2H)-дион (600 мг, 2,2 ммоля), синтезированный в соответствии с цитированным документом (Arch. Pharm. Chem. Life Sci. 2012, 345, 677-686), растворяли в N, N-диметилформамиде (10 мл). К этому добавляли имидазол (0,39 г, 5,8 ммоля) и трет-бутилдифенилхлорсилан (790 мг, 2,9 ммоля) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч.

Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой. Органический слой промывали насыщенным рассолом и сушили над безводным сульфатом натрия. Остаток, полученный концентрированием при пониженном давлении, очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле [элюирующий растворитель: гексан/этилацетат=97/3-7/3 (об./об.)] и получали искомое соединение (0,95 г (выход: 84%)) в виде светло-желтого твердого вещества.

[0562]

(28b)

2-[(1RS,3SR,4SR)-3-Амино-4-{[трет-бутил(дифенил)силил]окси}циклопентил]-1H-изоиндол-1,3(2H)-дион

[0563]

Соединение примера 28(28a): 2-[(1RS,3SR,4SR)-3-азидо-4-{[[трет-бутил(дифенил)силил]окси}циклопентил]-1H-изоиндол-1,3(2H)-дион (0,1 г, 0,2 ммоля) растворяли в этаноле (5 мл). К этому добавляли катализатор - 10% палладий на угле (0,1 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч в атмосфере водорода.

Палладий на угле отфильтровывали и фильтрат промывали этанолом и концентрировали при пониженном давлении и получали искомое соединение (95 мг (количественный выход)) в виде светло-желтого маслообразного вещества.

[0564]

(28c)

Бензил-[(1SR,2SR,4RS)-2-{[трет-бутил(дифенил)силил]окси}-4-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2H-изоиндол-2-ил)циклопентил]карбамат

[0565]

Соединение примера 28(28b): 2-[(1RS,3SR,4SR)-3-амино-4-{[трет-бутил(дифенил)силил]окси}циклопентил]-1H-изоиндол-1,3(2H)-дион (95 мг, 0,2 ммоля) растворяли в тетрагидрофуране (2 мл). К этому добавляли триэтиламин (0,081 мл, 0,59 ммоля) и бензилхлорформиат (0,034 мл, 0,24 ммоля) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч.

Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой. Органический слой промывали насыщенным рассолом и сушили над безводным сульфатом натрия. Остаток, полученный концентрированием при пониженном давлении, очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле [элюирующий растворитель: гексан/этилацетат=9/1-1/1 (об./об.)] и получали искомое соединение (70 мг (выход: 58%)) в виде светло-желтого твердого вещества.

[0566]

(28d)

Бензил-[(1SR,2SR,4RS)-4-амино-2-{[трет-бутил(дифенил)силил]окси}циклопентил]карбамат

[0567]

Соединение примера 28(28c): бензил-[(1SR,2SR,4RS)-2-{[трет-бутил(дифенил)силил]окси}-4-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2H-изоиндол-2-ил)циклопентил]карбамат (70 мг, 0,11 ммоля) растворяли в этаноле (2 мл). К этому добавляли гидразинмоногидрат (0,017 мл, 0,34 ммоля) и смесь перемешивали при 90°C в течение 3 ч.

Остаток, полученный концентрированием реакционной смеси при пониженном давлении, очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле [элюирующий растворитель: метанол/этилацетат=0/1-1/9 (об./об.)] и получали искомое соединение (52 мг (выход: 94%)) в виде светло-желтого маслообразного вещества.

[0568]

(28e)

(1SR,2SR,4RS)-2-(Азетидин-1-ил)-4-(4-{транс-4-[4-метил-5-({[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}метил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил]циклогексил}-1H-пиразол-1-ил)циклопентанол

[0569]

Соединение примера 28(28d): бензил-[(1SR,2SR,4RS)-4-амино-2-{[трет-бутил(дифенил)силил]окси}циклопентил]карбамат (837 мг, 1,71 ммоля) растворяли в тетрагидрофуране (20 мл) и диметилацетамиде (10 мл). К этому по каплям при -70°C в течение 30 мин добавляли раствор трет-бутил-3-(трихлорметил)оксазиридин-2-карбоксилата (CAS Registry Number: 219547-77-0, WO2012074067) (315 мг, 1,2 ммоля) в тетрагидрофуране (3 мл). Смесь перемешивали в течение 1,5 ч при нагревании до -20°C.

К этому при -20°C добавляли разбавленную хлористоводородную кислоту и этилацетат и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным рассолом и сушили над безводным сульфатом натрия. Остаток, полученный концентрированием при пониженном давлении, очищали с помощью колоночной хроматографии на NH силикагеле [элюирующий растворитель: гексан/этилацетат=8/2-6/4 (об./об.)] и получали неочищенный продукт трет-бутил-2-[(1RS,3SR,4SR)-3-{[(бензилокси)карбонил]амино}-4-{[трет-бутил(дифенил)силил]окси}циклопентил]гидразинкарбоксилат (650 мг) в виде бесцветного маслообразного вещества.

Аналогичным образом, соединение примера 28(28d): бензил-[(1SR,2SR,4RS)-4-амино-2-{[трет-бутил(дифенил)силил]окси}циклопентил]карбамат (330 мг, 0,675 ммоля) растворяли в тетрагидрофуране (8 мл) и диметилацетамид (4 мл). К этому по каплям при -60°C в течение 30 мин добавляли раствор трет-бутил-3-(трихлорметил)оксазиридин-2-карбоксилата (CAS Registry Number: 219547-77-0, WO2012074067) (124 мг, 0,472 ммоля) в тетрагидрофуране (1 мл). Смесь перемешивали в течение 1 ч при нагревании до -20°C.

К реакционной смеси при -20°C добавляли разбавленную хлористоводородную кислоту и этилацетат и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным рассолом и сушили над безводным сульфатом натрия. Остаток, полученный концентрированием при пониженном давлении, объединяли с указанным выше неочищенным продуктом и смесь очищали с помощью колоночной хроматографии на NH силикагеле [элюирующий растворитель: гексан/этилацетат=9/1-7/3 (об./об.)] и получали трет-бутил-2-[(1RS,3SR,4SR)-3-{[(бензилокси)карбонил]амино}-4-{[трет-бутил(дифенил)силил]окси}циклопентил]гидразинкарбоксилат (518 мг) в виде бесцветного маслообразного вещества.

Полученный трет-бутил-2-[(1RS,3SR,4SR)-3-{[(бензилокси)карбонил]амино}-4-{[трет-бутил(дифенил)силил]окси}циклопентил]гидразинкарбоксилат (518 мг, 0,86 ммоля) растворяли в этаноле (15 мл). К этому добавляли катализатор - 10% палладий на угле (100 мг) и смесь перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 2 ч и затем перемешивали при 60°C в течение 2 ч.

Палладий на угле отфильтровывали и фильтрат промывали этилацетатом. Остаток, полученный концентрированием при пониженном давлении, растворяли в тетрагидрофуране (15 мл). К этому добавляли катализатор - 10% палладий на угле (100 мг) и смесь перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 18 ч и затем перемешивали при 60°C в течение 32 ч.

Палладий на угле отфильтровывали и фильтрат промывали этилацетатом. Остаток, полученный концентрированием при пониженном давлении, очищали с помощью колоночной хроматографии на NH силикагеле [элюирующий растворитель: гексан/этилацетат=9/1-2/8 (об./об.)] и получали трет-бутил-2-[(1RS,3SR,4SR)-3-амино-4-{[трет-бутил(дифенил)силил]окси}циклопентил]гидразинкарбоксилат (215 мг) в виде бесцветного маслообразного вещества.

Полученный трет-бутил-2-[(1RS,3SR,4SR)-3-амино-4-{[трет-бутил-(дифенил)силил]окси}циклопентил]гидразинкарбоксилат (212 мг, 0,451 ммоля) растворяли в ацетонитриле (10 мл). К этому добавляли карбонат калия (310 мг, 2,24 ммоля) и 1,3-дибромпропан (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd., Catalog Number: D0202) (145 мг, 0,718 ммоля) и смесь перемешивали при 90°C в течение 4,5 ч.

Остаток, полученный концентрированием реакционной смеси при пониженном давлении, обрабатывали с помощью колоночной хроматографии на NH силикагеле [элюирующий растворитель: гексан/этилацетат=9/1-4/6 (об./об.)] и получали трет-бутил-2-[(1RS,3SR,4SR)-3-(азетидин-1-ил)-4-{[трет-бутил-(дифенил)силил]окси}циклопентил]гидразинкарбоксилат (163 мг) в виде бесцветного маслообразного вещества.

Полученный трет-бутил-2-[(1RS,3SR,4SR)-3-(азетидин-1-ил)-4-{[трет-бутил-(дифенил)силил]окси}циклопентил]гидразинкарбоксилат (160 мг, 0,314 ммоля) растворяли в метаноле (2 мл). К этому добавляли 4 н. раствор хлористоводородной кислоты в 1,4-диоксане (4 мл, 16 ммоля) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч.

К остатку, полученному концентрированием реакционной смеси при пониженном давлении, добавляли этанол и смесь азеотропно концентрировали и получали 1-[(1SR,2SR,4RS)-2-{[трет-бутил(дифенил)силил]окси}-4-гидразинилциклопентил]азетидингидрохлорид (176 мг) в виде бесцветного маслообразного вещества.

Полученный 1-[(1SR,2SR,4RS)-2-{[трет-бутил(дифенил)силил]окси}-4-гидразинилциклопентил]азетидингидрохлорид (176 мг, 0,429 ммоля) и соединение примера 23(23j): 2-{транс-4-[4-метил-5-({[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}метил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил]циклогексил}оксиран-2-карбальдегид (117 мг, 0,285 ммоля) растворяли в этаноле (15 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч.

Остаток, полученный концентрированием при пониженном давлении, очищали с помощью колоночной хроматографии на NH силикагеле [элюирующий растворитель: гексан/этилацетат=9/1-0/1 (об./об.)] и получали 2-{[5-(транс-4-{1-[(1RS,3SR,4SR)-3-(азетидин-1-ил)-4-{[трет-бутил-(дифенил)силил]окси}циклопентил]-1H-пиразол-4-ил}циклогексил)-4-метил-4H-1,2,4-триазол-3-ил]метокси}-4-(трифторметил)пиридин (52 мг) в виде бесцветного маслообразного вещества.

Полученный 2-{[5-(транс-4-{1-[(1RS,3SR,4SR)-3-(азетидин-1-ил)-4-{[трет-бутил(дифенил)силил]окси}циклопентил]-1H-пиразол-4-ил}циклогексил)-4-метил-4H-1,2,4-триазол-3-ил]метокси}-4-(трифторметил)пиридин (52 мг, 0,066 ммоля) растворяли в тетрагидрофуране (2 мл). К этому добавляли 1M раствор тетрабутиламмонийфторида в тетрагидрофуране (0,2 мл, 0,2 ммоля) и смесь перемешивали при 70°C в течение 3 ч.

Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой. Органический слой промывали насыщенным рассолом и сушили над безводным сульфатом натрия. Остаток, полученный концентрированием при пониженном давлении, азеотропно концентрировали с ацетонитрилом, затем добавляли этилацетат. Смесь фильтровали и затем промывали этилацетатом. Полученный неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на NH силикагеле [элюирующий растворитель: гексан/этилацетат=7/3-0/1 (об./об.)] и получали искомое соединение (20,1 мг (выход: 2,4%)) в виде белого твердого вещества.

[0570]

(пример 29)

{1-[транс-4-(4-{транс-4-[4-Метил-5-({[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}метил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил]циклогексил}-1H-пиразол-1-ил)циклогексил]азетидин-3,3-диил}диметанол

[0571]

Соединение примера 24(24f): 6-[транс-4-(4-{транс-4-[4-метил-5-({[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}метил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил]циклогексил}-1H-пиразол-1-ил)циклогексил]-2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан (100 мг, 0,17 ммоля) растворяли в 1,4-диоксане (4 мл). К этому добавляли серную кислоту (0,57 мл, 10,6 ммоля) и смесь перемешивали при 70°C в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли воду (4 мл) и смесь перемешивали при 70°C в течение 3 ч.

К реакционной смеси добавляли дихлорметан и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия при охлаждении льдом и смесь экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным рассолом и сушили над безводным сульфатом натрия. Остаток, полученный концентрированием при пониженном давлении, очищали с помощью тонкослойной хроматографии на силикагеле [проявляющий растворитель: дихлорметан/метанол=3/1 (об./об.)] и получали искомое соединение (13 мг (выход: 12%)) в виде белого твердого вещества.

[0572]

(пример 30)

Метил-3-{[5-(транс-4-{1-[транс-4-(азетидин-1-ил)циклогексил]-1H-пиразол-4-ил}циклогексил)-4-метил-4H-1,2,4-триазол-3-ил]метокси}бензоат

[0573]

(30a)

4-(Азетидин-1-ил)циклогексанон

[0574]

4-Аминоциклогексанонгидрохлорид (CAS Registry Number: 675112-40-0, WO2004024728) (40 г, 267 ммоля) растворяли в ацетонитриле. К этому добавляли карбонат калия (180 г, 1,3 моля) и 1,3-дибромпропан (27 мл, 265 ммоля) и смесь перемешивали при 70°C в течение 10 ч.

Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле [элюирующий растворитель: метанол/дихлорметан=0/1-1/40 (об./об.), 0,1% водный раствор аммиака] и получали искомое соединение (13 г (выход: 29%)) в виде желтого маслообразного вещества.

[0575]

(30b)

трет-Бутил-2-[транс-4-(азетидин-1-ил)циклогексил]гидразинкарбоксилат

[0576]

Соединение примера 30(30a): 4-азетидин-1-ил)циклогексанон (12 г, 78,3 ммоля) растворяли в метаноле (100 мл). К этому добавляли карбонат натрия (45 г, 317 ммоля) и трет-бутилкарбазат (10,5 г, 79,1 ммоля) и смесь перемешивали при 15°C в течение 1 ч.

Остаток, полученный концентрированием реакционной смеси при пониженном давлении, растворяли в смешанном растворителе, содержащем дихлорметана (24 мл) и метанол (6 мл). К этому добавляли борогидрид натрия (7,22 г, 190,74 ммоля) и смесь перемешивали при 15°C в течение 12 ч.

К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой промывали насыщенным рассолом и сушили над безводным сульфатом натрия. Остаток, полученный концентрированием при пониженном давлении, растворяли в смешанном растворителе, содержащем метанол/этилацетат (1/20 (об./об.), 42 мл). К этому добавляли петролейный эфир и осадившееся твердое вещество собирали фильтрованием и получали неочищенный продукт. Полученный неочищенный продукт очищали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии и получали искомое соединение (3,1g (выход: 17%)) в виде белого твердого вещества.

[0577]

(30c)

1-(транс-4-Гидразинилциклогексил)азетидингидрохлорид

[0578]

Соединение примера 30(30b): трет-бутил-2-[транс-4-азетидин-1-ил)циклогексил]гидразинкарбоксилат (2,9 г, 10,2 ммоля) растворяли в дихлорметане (35 мл). К этому добавляли 4 н. раствор хлористоводородной кислоты в этилацетате (14,5 мл, 58 ммоля) и смесь перемешивали при 15°C в течение 10 ч.

Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и получали искомое соединение (2,43 г (выход: 98%)) в виде белого твердого вещества.

[0579]

(30d)

{транс-4-[5-({[трет-Бутил(дифенил)силил]окси}метил)-4-метил-4H-1,2,4-триазол-3-ил]циклогексил}ацетальдегид

[0580]

(Метоксиметил)трифенилфосфонийхлорид (27,8 г, 81 ммоля) суспендировали путем добавления тетрагидрофурана (200 мл). К этому добавляли трет-бутоксид калия (9,12 г, 81 ммоля) при охлаждении льдом и смесь перемешивали в течение 10 мин. Полученный раствор при перемешивании по каплям добавляли с использованием канюли к раствору соединения примера 20(20c): транс-4-[5-({[трет-бутил(дифенил)силил]окси}метил)-4-метил-4H-1,2,4-триазол-3-ил]циклогексанкарбальдегида (18,7 г, 40,5 ммоля) в тетрагидрофуране (200 мл) при охлаждении льдом. Смесь перемешивали в течение 10 мин при охлаждении льдом.

К раствору реакционной смеси добавляли воду и смесь концентрировали при пониженном давлении примерно до половины объема, затем экстрагировали этилацетатом и сушили над безводным сульфатом натрия. Остаток, полученный концентрированием при пониженном давлении, очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле [элюирующий растворитель: дихлорметан/этилацетат=1/0-0/1 (об./об.)]. Полученный остаток растворяли в толуоле (200 мл). К этому добавляли хлорид магния (11,6 г, 122 ммоля) и смесь перемешивали при 60°C в течение 1,5 ч. После охлаждения смеси до комнатной температуры нерастворимые вещества отфильтровывали. Остаток, полученный концентрированием при пониженном давлении, растворяли путем добавления тетрагидрофурана (160 мл). К этому добавляли 1 н. хлористоводородную кислоту (80 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивали в течение 8 ч.

Смесь охлаждали льдом и нейтрализовывали путем проводимого по каплям добавления 1 н. водного раствора гидроксида натрия (80 мл) и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным рассолом и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Остаток, полученный концентрированием при пониженном давлении, очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле [элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=1/1, только этилацетат, метанол/этилацетат=9/1 (об./об.)] и получали искомое соединение (9,44 г (выход: 55%)) в виде белого твердого вещества.

[0581]

(30e)

2-{транс-4-[5-({[трет-Бутил(дифенил)силил]окси}метил)-4-метил-4H-1,2,4-триазол-3-ил]циклогексил}проп-2-еналь

[0582]

Соединение примера 30(30d): {транс-4-[5-({[трет-бутил(дифенил)силил]окси}метил)-4-метил-4H-1,2,4-триазол-3-ил]циклогексил}ацетальдегид(9,44 г, 19,8 ммоля) растворяли в N, N-диметилформамиде (50 мл). К этому добавляли раствор формальдегида (37%) (7,3 мл, 99,2 ммоля) и L-пролин (685 мг, 5,95 ммоля) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч.

Раствор реакционной смеси разбавляли этилацетатом и последовательно промывали рассолом, водой и насыщенным рассолом и сушили над безводным сульфатом натрия. Остаток, полученный концентрированием при пониженном давлении, очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле [элюирующий растворитель: этилацетат/гексан=1/1, только этилацетат, метанол/этилацетат=1/9 (об./об.)] и получали искомое соединение (8,52 г (выход: 88%)) в виде белого твердого вещества.

[0583]

(30f)

2-{транс-4-[5-({[трет-Бутил(дифенил)силил]окси}метил)-4-метил-4H-1,2,4-триазол-3-ил]циклогексил}оксиран-2-карбальдегид

[0584]

Соединение примера 30(30e): 2-{транс-4-[5-({[трет-бутил(дифенил)силил]окси}метил)-метил-4H-1,2,4-триазол-3-ил]циклогексил}проп-2-еналь (8,52 г, 17,5 ммоля) растворяли в метаноле (80 мл). К этому добавляли пероксид водорода (30%) (2,5 мл, 26,2 ммоля) и гидроксид натрия (380 мг, 8,73 ммоля) при охлаждении льдом и смесь перемешивали в течение 30 мин при охлаждении льдом.

К реакционной смеси добавляли 10% водный раствор тиосульфата натрия и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным рассолом и затем сушили над безводным сульфатом натрия. К остатку, полученному концентрированием при пониженном давлении, добавляли дихлорметан и смесь азеотропно концентрировали и получали искомое соединение (8,51 г (выход: 97%)) в виде белого твердого вещества.

[0585]

(30g)

3-(транс-4-{1-[транс-4-(Азетидин-1-ил)циклогексил]-1H-пиразол-4-ил}циклогексил)-5-({[трет-бутил(дифенил)силил]окси}метил)-4-метил-4H-1,2,4-триазол

[0586]

Соединение примера 30(30f): 2-{транс-4-[5-({[трет-бутил-(дифенил)силил]окси}метил)-4-метил-4H-1,2,4-триазол-3-ил]циклогексил}оксиран-2-карбальдегид (800 мг, 1,59 ммоля) растворяли в этаноле (80 мл). К этому добавляли соединение примера 30(30c): 1-(транс-4-гидразинилциклогексил)азетидингидрохлорид (392 мг, 1,91 ммоля) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 17 ч.

Остаток, полученный концентрированием реакционной смеси при пониженном давлении, очищали с помощью колоночной хроматографии на NH силикагеле [элюирующий растворитель: метанол/этилацетат=0/1-1/19 (об./об.)] и получали искомое соединение (732 мг (выход: 72%)) в виде светло-коричневого твердого вещества.

[0587]

(30h)

[5-(транс-4-{1-[транс-4-(Азетидин-1-ил)циклогексил]-1H-пиразол-4-ил}циклогексил)-4-метил-4H-1,2,4-триазол-3-ил]метанол

[0588]

Соединение примера 30(30g): 3-(транс-4-{1-[транс-4-(азетидин-1-ил)циклогексил]-1H-пиразол-4-ил}циклогексил)-5-({[трет-бутил(дифенил)силил]окси}метил)-4-метил-4H-1,2,4-триазол (728 мг, 1,14 ммоля) растворяли в 1,4-диоксане (15 мл). К этому добавляли фторид на подложке из полимера (Sigma-Aldrich, Catalog Number: 387789) (1,83 г, 4,12 ммоля) и смесь перемешивали при 100°C в течение 25 ч.

Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на NH силикагеле [элюирующий растворитель: метанол/этилацетат=1/9-15/85 (об./об.)] и получали искомое соединение (334 мг (выход: 73%)) в виде светло-коричневого твердого вещества.

[0589]

(30i)

Метил-3-{[5-(транс-4-{1-[транс-4-(азетидин-1-ил)циклогексил]-1H-пиразол-4-ил}циклогексил)-4-метил-4H-1,2,4-триазол-3-ил]метокси}бензоат

[0590]

Соединение примера 30(30h): [5-(транс-4-{1-[транс-4-(азетидин-1-ил)циклогексил]-1H-пиразол-4-ил}циклогексил)-4-метил-4H-1,2,4-триазол-3-ил]метанол (25 мг, 0,06 ммоля) и метил-3-гидроксибензоат (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd., Catalog Number: H0215) (104 мг, 0,681 ммоля) суспендировали в 1,4-диоксане (0,5 мл). К этому добавляли цианометилентрибутилфосфоран (0,049 мл, 0,19 ммоля) и смесь перемешивали при 130°C в течение 1 ч при нагревании микроволновым излучением.

Аналогичным образом, соединение примера 30(30h): [5-(транс-4{1-[транс-4-(-азетидин-1-ил)циклогексил]-1H-пиразол-4-ил}циклогексил)-4-метил-4H-1,2,4-триазол-3-ил]метанол (150 мг, 0,38 ммоля) и метил-3-гидроксибензоат (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd., Catalog Number: H0215) (172 мг, 1,13 ммоля) суспендировали в 1,4-диоксане (3 мл). К этому добавляли цианометилентрибутилфосфоран (0,296 мл, 1,13 ммоля) и смесь перемешивали при 130°C в течение 1 ч при нагревании микроволновым излучением.

Полученный продукт объединяли с реакционной смесью, в которой ранее проводили реакцию, затем остаток, полученный концентрированием при пониженном давлении, очищали с помощью колоночной хроматографии на NH силикагеле [элюирующий растворитель: гексан/этилацетат/метанол=2/8/0-0/97,5/2,5 (об./об./об.)] дважды. К полученному неочищенному продукту добавляли диэтиловый эфир и осадившееся твердое вещество собирали фильтрованием и получали искомое соединение (86 мг (выход: 43%)) в виде светло-коричневого твердого вещества.

[0591]

(пример 31)

Метил-3-{[4-метил-5-(транс-4-{1-[транс-4-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-ил)циклогексил]-1H-пиразол-4-ил}циклогексил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил]метокси}бензоат

[0592]

(31a)

6-[транс-4-(4-{транс-4-[5-({[трет-Бутил(дифенил)силил]окси}метил)-4-метил-4H-1,2,4-триазол-3-ил]циклогексил}-1H-пиразол-1-ил)циклогексил]-2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан

[0593]

Соединение примера 30(30f): 2-транс-4-[5-{[трет-бутил(дифенил)силил]окси}метил)-4-метил-4H-1,2,4-триазол-3-ил]циклогексил}оксиран-2-карбальдегид (730 мг, 1,43 ммоля) растворяли в этаноле (7 мл). Добавляли соединение примера 24(24e): 6-(транс-4-гидразинилциклогексил)-2-окса-6-азаспиро[3.3]гептанацетат (512 мг, 1,43 ммоля) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч.

Остаток, полученный концентрированием реакционной смеси при пониженном давлении, очищали с помощью колоночной хроматографии на NH силикагеле [элюирующий растворитель: метанол/этилацетат=0/1-1/4 (об./об.)] и получали искомое соединение (635 мг (выход: 65%)) в виде белого твердого вещества.

[0594]

(31b)

[4-Метил-5-(транс-4-{1-[транс-4-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-ил)циклогексил]-1H-пиразол-4-ил}циклогексил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил]метанол

[0595]

Соединение примера 31(31a): 6-[транс-4-(4-{транс-4-[5-({[трет-бутил(дифенил)силил]окси}метил)-4-метил-4H-1,2,4-триазол-3-ил]циклогексил}-1H-пиразол-1-ил)циклогексил]-2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан (2,54 г, 3,74 ммоля) растворяли в тетрагидрофуране (30 мл) и воде (15 мл). К этому добавляли фторид на подложке из полимера (Sigma-Aldrich, Catalog Number: 387789) (6 г, 15 ммоля) и смесь перемешивали при 80°C в течение 9 ч и затем раствор реакционной смеси охлаждали до комнатной температуры и выдерживали в покое в течение 12 ч. После повторного перемешивания при 80°C в течение 12 ч раствор реакционной смеси охлаждали до комнатной температуры и выдерживали в покое в течение 12 ч. Эту процедуру повторяли 3 раза.

Реакционную смесь фильтровали, и остаток, полученный концентрированием при пониженном давлении, очищали с помощью колоночной хроматографии на NH силикагеле [элюирующий растворитель: метанол/этилацетат=0/1-3/7 (об./об.)] и получали искомое соединение (632 мг (выход: 38%)) в виде светло-желтого твердого вещества.

[0596]

(31c)

Метил-3-{[4-метил-5-(транс-4-{1-[транс-4-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-ил)циклогексил]-1H-пиразол-4-ил}циклогексил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил]метокси}бензоат

[0597]

Соединение примера 31(31b): [4-метил-5-(транс-4-{1-[транс-4-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гепта-6-ил)циклогексил]-1H-пиразол-4-ил}циклогексил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил]метанол (100 мг, 0,227 ммоля) суспендировали в 1,4-диоксане (4 мл). К этому добавляли метил-3-гидроксибензоат (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd., Catalog Number: H0215) (104 мг, 0,681 ммоля) и цианометилентрибутилфосфоран (164 мг, 0,681 ммоля) и смесь перемешивали при 130°C в течение 1 ч при нагревании микроволновым излучением.

Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем очищали с помощью колоночной хроматографии на NH силикагеле [элюирующий растворитель: метанол/этилацетат=0/1-1/9 (об./об.)] и затем дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле [элюирующий растворитель: метанол/этилацетат=0/1-4/6 (об./об.)]. После растворения полученного неочищенного продукта в дихлорметане добавляли диэтиловый эфир. Затем осадившееся твердое вещество собирали фильтрованием и получали искомое соединение (66 мг (выход: 51%)) в виде белого твердого вещества.

[0598]

(пример 32)

2-[транс-4-(4-{транс-4-[4-Метил-5-({[3-(трифторметил)циклогексил]окси}метил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил]циклогексил}-1H-пиразол-1-ил)циклогексил]-6-окса-2-азаспиро[3.4]октан

[0599]

(32a)

2-[транс-4-(4-{транс-4-[5-({[трет-Бутил(дифенил)силил]окси}метил)-4-метил-4H-1,2,4-триазол-3-ил]циклогексил}-1H-пиразол-1-ил)циклогексил]-6-окса-2-азаспиро[3.4]октан

[0600]

Соединение примера 27(27c): бензил-2-[транс-4-(6-окса-2-азаспиро[3.4]окт-2-ил)циклогексил]гидразинкарбоксилат (5 г, 13,9 ммоля) растворяли в этаноле (100 мл). К этому добавляли уксусную кислоту (3,98 мл, 69,6 ммоля) и катализатор - 10% палладий на угле (1,5 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 17 ч в атмосфере водорода.

Палладий на угле отфильтровывали и фильтрат промывали этанолом. Остаток концентрировали при пониженном давлении и растворяли в этаноле (80 мл). К этому добавляли раствор соединения примера 30(30f): 2-{транс-4-[5-({[трет-бутил(дифенил)силил]окси}метил)-4-метил-4H-1,2,4-триазол-3-ил]циклогексил}оксиран-2-карбальдегида (5,84 г, 11,6 ммоля) в этаноле (20 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 19 ч и затем перемешивали при 80°C в течение 1 ч.

Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры затем остаток, полученный концентрированием при пониженном давлении, очищали с помощью колоночной хроматографии на NH силикагеле [элюирующий растворитель: гексан/этилацетат/метанол=2/8/0-0/95/5(об./об./об.)] и получали искомое соединение (6,19 г (выход: 77%)) в виде светло-коричневого твердого вещества.

[0601]

(32b)

[4-Метил-5-(транс-4-{1-[транс-4-(6-окса-2-азаспиро[3.4]окт-2-ил)циклогексил]-1H-пиразол-4-ил}циклогексил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил]метанол

[0602]

Соединение примера 32(32a): 2-[транс-4-(4-{транс-4-[5-({[трет-бутил(дифенил)силил]окси}метил)-4-метил-4H-1,2,4-триазол-3-ил]циклогексил}-1H-пиразол-1-ил)циклогексил]-6-окса-2-азаспиро[3.4]октан (6,19 г, 8,93 ммоля) растворяли в 1,4-диоксане (90 мл) и метанол (30 мл). К этому добавляли фторид на подложке из полимера (Sigma-Aldrich Corporation, Catalog Number: 387789) (14,3 г, 35,5 ммоля) и смесь перемешивали при 100°C в течение 88 ч.

Реакционную смесь фильтровали, затем остаток, полученный концентрированием при пониженном давлении, очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле [элюирующий растворитель: метанол/дихлорметан=1/9 (об./об.)] и получали искомое соединение (3,76 г (выход: 93%)) в виде светло-коричневого твердого вещества.

[0603]

(32c)

2-[транс-4-(4-{транс-4-[4-Метил-5-({[3-(трифторметил)циклогексил]окси}метил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил]циклогексил}-1H-пиразол-1-ил)циклогексил]-6-окса-2-азаспиро[3.4]октан

[0604]

Соединение примера 32(32b): [4-метил-5-(транс-4-{1-[транс -4-(6-окса-2-азаспиро[3.4]окт-2-ил)циклогексил]-1H-пиразол-4-ил}циклогексил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил]метанол (150 мг, 0,33 ммоля) и триэтиламин (0,091 мл, 0,662 ммоля) растворяли в дихлорметане (5 мл). К этому добавляли метансульфонилхлорид (0,038 мл, 0,498 ммоля) при охлаждении льдом и смесь перемешивали при охлаждении льдом в течение 1 ч.

К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным рассолом и сушили над безводным сульфатом натрия. Полученный продукт концентрировали при пониженном давлении и получали 181 мг [4-метил-5-(транс-4-{1-[транс-4-(6-окса-2-азаспиро[3.4]окта-2-ил)циклогексил]-1H-пиразол-4-ил}циклогексил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил]метилметансульфоната в виде светло-коричневого твердого вещества.

3-(Трифторметил)циклогексанол (Enamin Ltd., Catalog Number: EN300-62207) (83 мг, 0,494 ммоля) растворяли в N, N-диметилформамиде (4 мл). К этому добавляли гидрид натрия (55%) (22 мг, 0,504 ммоля) при охлаждении льдом и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли суспензию полученного [4-метил-5-(транс-4-{1-[транс-4-(6-окса-2-азаспиро[3.4]окта-2-ил)циклогексил]-1H-пиразол-4-ил}циклогексил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил]метилметансульфоната (176 мг) в N, N-диметилформамиде (3 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч.

К реакционной смеси добавляли лед и смесь экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным рассолом и затем сушили над безводным сульфатом натрия. После фильтрования, полученный продукт концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на NH силикагеле [элюирующий растворитель: метанол/этилацетат=0/1-1/99 (об./об.)], затем с помощью колоночной хроматографии на силикагеле [элюирующий растворитель: метанол/дихлорметан=15/85 (об./об.)] и получали искомое соединение (77 мг (выход: 39%)) в виде белого твердого вещества.

[0605]

(пример 33)

1-{2-[4-Метил-5-(транс-4-{1-[транс-4-(6-окса-2-азаспиро[3.4]окт-2-ил)циклогексил]-1H-пиразол-4-ил}циклогексил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил]этил}-3-(трифторметил)пиридин-2(1H)-он

[0606]

(33a)

4-Метил-5-(транс-4-{1-[транс-4-(6-окса-2-азаспиро[3.4]окт-2-ил)циклогексил]-1H-пиразол-4-ил}циклогексил)-4H-1,2,4-триазол-3-карбальдегид

[0607]

Соединение примера 32(32b): [4-метил-5-(транс -4-{1-[транс-4-(6-окса-2-азаспиро[3.4]окт-2-ил)циклогексил]-1H-пиразол-4-ил}циклогексил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил]метанол (1 г, 2,2 ммоля) растворяли в дихлорметане (20 мл). К этому добавляли перйодинан Десса-Мартина (1,4 г, 3,3 ммоля) при охлаждении льдом и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 17,5 ч.

К реакционной смеси последовательно добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и тиосульфат натрия и смесь перемешивали и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным рассолом и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Полученный продукт концентрировали при пониженном давлении и получали искомое соединение (1,01 г (количественный выход)) в виде светло-коричневого твердого вещества.

[0608]

(33b)

2-(транс-4-{4-[транс-4-(5-Этенил-4-метил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)циклогексил]-1H-пиразол-1-ил}циклогексил)-6-окса-2-азаспиро[3.4]октан

[0609]

Метилтрифенилфосфонийбромид (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd., Catalog Number: M0779) (1,1 г, 3,09 ммоля) суспендировали в тетрагидрофуране (7 мл). К этому добавляли трет-бутоксид калия (347 мг, 3,09 ммоля) при охлаждении льдом и смесь перемешивали в течение 20 мин. К реакционной смеси по каплям добавляли раствор соединения примера 33(33a): 4-метил-5-(транс-4-{1-[транс-4-(6-окса-2-азаспиро[3.4] окта-2-ил)циклогексил]-1H-пиразол-4-ил}циклогексил)-4H-1,2,4-триазол-3-карбальдегид (699 мг, 1,54 ммоля) в тетрагидрофуране (21 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивали при 0°C в течение 1,5 ч.

К раствору реакционной смеси для остановки реакции добавляли воду. Затем к остатку, полученному концентрированием при пониженном давлении, добавляли воду и смесь экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным рассолом и затем сушили над безводным сульфатом натрия. После фильтрования, остаток, полученный концентрированием при пониженном давлении, очищали с помощью колоночной хроматографии на NH силикагеле [элюирующий растворитель: гексан/дихлорметан/метанол=3/7/0-0/99/1 (об./об./об.)] и получали искомое соединение (647 мг (выход: 93%)) в виде светло-коричневого твердого вещества.

[0610]

(33c)

1-{2-[4-Метил-5-(транс-4-{1-[транс-4-(6-окса-2-азаспиро[3.4]окт-2-ил)циклогексил]-1H-пиразол-4-ил}циклогексил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил]этил}-3-(трифторметил)пиридин-2(1H)-он

[0611]

Соединение примера 33(33b): 2-(транс-4-{4-[транс-4-(5-этенил-4-метил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)циклогексил]-1H-пиразол-1-ил}циклогексил)-6-окса-2-азаспиро[3.4]октан (25 мг, 0,06 ммоля) и 3-(трифторметил)пиридин-2(1H)-он (CAS Registry Number: 22245-83-6, WO2007126765) (45 мг, 0,28 ммоля) суспендировали путем добавления ацетонитрила (1 мл). Смесь перемешивали при 120°C в течение 1 ч при нагревании микроволновым излучением.

Остаток, полученный концентрированием реакционной смеси при пониженном давлении, очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле [элюирующий растворитель: метанол/этилацетат=8/92-1/9 (об./об.)] и получали неочищенный продукт (25 мг).

Аналогичным образом, соединение примера 33(33b): 2-(транс-4-{4-[транс-4-(5-этенил-4-метил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)циклогексил]-1H-пиразол-1-ил}циклогексил)-6-окса-2-азаспиро[3.4]октан (100 мг, 0,22 ммоля) и 3-(трифторметил)пиридин-2(1H)-он (CAS Registry Number: 22245-83-6, WO2007126765) (181 мг, 1,11 ммоля) добавляли к ацетонитрилу (4 мл) и суспендировали. Смесь перемешивали при 120°C в течение 1 ч при нагревании микроволновым излучением.

Остаток, полученный концентрированием реакционной смеси при пониженном давлении, очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле [элюирующий растворитель: метанол/этилацетат=8/92-1/9 (об./об.)]. Полученный неочищенный продукт объединяли с полученным ранее неочищенным продуктом (25 мг) и растирали с этилацетатом и получали искомое соединение (131 мг (выход: 77%)) в виде белого твердого вещества.

[0612]

(пример 34)

1-Метил-4-{5-[4-(4-метил-5-{[3-(трифторметил)фенокси]метил}-4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}пиперидин

[0613]

(34a)

трет-Бутил-4-{5-[4-(метоксикарбонил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}пиперидин-1-карбоксилат

[0614]

трет-Бутил-4-({2-[4-(метоксикарбонил)бензоил]гидразинил}карбонил)пиперидин-1-карбоксилат (CAS Registry Number: 208537-78-4, WO199823637) (500 мг, 1,23 ммоля) растворяли в тетрагидрофуране (5 мл). К этому добавляли внутреннюю соль, (метоксикарбонилсульфамоил)триэтиламмонийгидроксид (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd., Catalog Number: M1279) (647 мг, 2,71 ммоля) и смесь перемешивали при 120°C в течение 15 мин при нагревании микроволновым излучением.

К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным рассолом и затем сушили над безводным сульфатом натрия. К остатку, полученному концентрированием при пониженном давлении, добавляли этилацетат и гексан и осадившееся твердое вещество собирали фильтрованием и получали искомое соединение (380 мг (выход: 79%)) в виде белого твердого вещества.

[0615]

(34b)

4-{5-[1-(трет-Бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}бензойную кислота

[0616]

Соединение примера 34(34a): трет-Бутил-4-{5-[4-(метоксикарбонил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}пиперидин-1-карбоксилат (300 мг, 0,77 ммоля) растворяли в метаноле (1,5 мл) и тетрагидрофуране (1,5 мл). К этому добавляли раствор гидроксид натрия (155 мг, 3,87 ммоля) в воде (1,5 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч.

После концентрирования при пониженном давлении смесь подкисляли 1 н. хлористоводородной кислотой и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным рассолом и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Полученный продукт концентрировали при пониженном давлении и получали искомое соединение (250 мг (выход: 86%)) в виде белого твердого вещества.

[0617]

(34c)

трет-Бутил-4-{5-[4-(метилкарбамоил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}пиперидин-1-карбоксилат

[0618]

Соединение примера 34(34b): 4-{5-[1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}бензойную кислоту (240 мг, 0,64 ммоля) растворяли в N, N-диметилформамиде (0,6 мл). К этому добавляли триэтиламин (0,27 мл, 1,93 ммоля), метиламингидрохлорид (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd., Catalog Number: M0138) (52 мг, 0,77 ммоля), 3H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридин-3-ол (44 мг, 0,32 ммоля), 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимидгидрохлорид (185 мг, 0,96 ммоля) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч.

Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном. К этому добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагировали дихлорметаном. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. Остаток, полученный концентрированием при пониженном давлении, очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле [элюирующий растворитель: метанол/дихлорметан=0/1-1/9 (об./об.)] и получали искомое соединение (250 мг (выход: 100%)) в виде белого твердого вещества.

[0619]

(34d)

трет-Бутил-4-{5-[4-(метилкарбамотиоил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}пиперидин-1-карбоксилат

[0620]

Соединение примера 34(34c): трет-бутил-4-{5-[4-(метилкарбамоил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}пиперидин-1-карбоксилат (240 мг, 0,621 ммоля) растворяли в тетрагидрофуране (6,2 мл). К этому добавляли реагент Лавессона (276 мг, 0,683 ммоля) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и выдерживали в покое в течение ночи.

Остаток, полученный концентрированием при пониженном давлении, очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле [элюирующий растворитель: метанол/дихлорметан=0/1-1/9 (об./об.)] и получали искомое соединение (246 мг (выход: 98%)) в виде светло-желтого твердого вещества.

[0621]

(34e)

трет-Бутил-4-{5-[4-(4-метил-5-{[3-(трифторметил)фенокси]метил}-4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}пиперидин-1-карбоксилат

[0622]

Соединение примера 34(34d): трет-Бутил-4-{5-[4-(метилкарбамотиоил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}пиперидин-1-карбоксилат (230 мг, 0,571 ммоля) растворяли в тетрагидрофуране (1,1 мл). К этому добавляли метилйодид (122 мг, 0,857 ммоля) и карбонат калия (158 мг, 1,14 ммоля) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и затем при 50°C в течение 1 ч.

Нерастворимые вещества удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли путем добавления тетрагидрофурана (1,1 мл). К этому добавляли метилйодид (811 мг, 5,71 ммоля) и смесь перемешивали при 70°C в течение 3 ч.

Нерастворимые вещества удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали при пониженном давлении и получали неочищенный продукт трет-бутил-4-(5-{4-[(метилимино) (метилсульфанил)метил]фенил}-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат (275 мг).

Полученный неочищенный продукт (130 мг) растворяли в этаноле (0,62 мл) и добавляли соединение примера 1(1a): 2-[3-(трифторметил)фенокси]ацетогидразид (87,7 мг, 0,375 ммоля) и смесь перемешивали при 90°C в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляли соединение примера 1(1a): 2-[3-(трифторметил)фенокси]ацетогидразид (87,7 мг, 0,375 ммоля) и смесь перемешивали при 90°C в течение 3 ч.

Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном. К этому добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбонат натрия и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Остаток, полученный концентрированием при пониженном давлении, очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле [элюирующий растворитель: метанол/ дихлорметан=0/1-1/19 (об./об.)] и получали искомое соединение (40 мг (выход: 22%)) в виде белого твердого вещества.

[0623]

(34f)

4-{5-[4-(4-Метил-5-{[3-(трифторметил)фенокси]метил}-4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}пиперидин

[0624]

К раствору соединения примера 34(34e): трет-бутил-4-{5-[4-(4-метил-5-{[3-(трифторметил)фенокси]метил}-4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}пиперидин-1-карбоксилата (40 мг, 0,0684 ммоля) в дихлорметане (0,27 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (0,157 мл, 2,05 ммоля) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч.

К остатку, полученному концентрированием при пониженном давлении, насыщенный водный раствор бикарбоната натрия добавляли и смесь экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали насыщенным рассолом и сушили над безводным сульфатом натрия. Полученный продукт концентрировали при пониженном давлении и получали искомое соединение (30 мг (выход: 90%)) в виде белого твердого вещества.

[0625]

(34g)

1-Метил-4-{5-[4-(4-метил-5-{[3-(трифторметил)фенокси]метил}-4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}пиперидин

[0626]

К раствору соединения примера 34(34f) 4-{5-[4-(4-метил-5-{[3-(трифторметил)фенокси]метил}-4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}пиперидина (25 мг, 0,0516 ммоля) в дихлорметане (0,21 мл) добавляли раствор формальдегида (37%) (0,011 мл, 0,155 ммоля) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин. К реакционной смеси добавляли триацетоксиборогидрид натрия (95%) (54,7 мг, 0,258 ммоля) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч.

К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным рассолом и сушили над безводным сульфатом натрия. К неочищенному продукту, полученному концентрированием при пониженном давлении, добавляли этилацетат и осадившееся твердое вещество собирали фильтрованием и получали искомое соединение (15 мг (выход: 58%)) в виде светло-желтого твердого вещества.

[0627]

(пример 35)

3-(транс-4-{5-[(2S,5R)-5-(Азетидин-1-ил)тетрагидро-2H-пиран-2-ил]-1,2-оксазол-3-ил}циклогексил)-5-[(3-хлорфенокси)метил]-4-метил-4H-1,2,4-триазол

[0628]

(35a)

Метил-транс-4-{5-[(3-хлорфенокси)метил]-4-метил-4H-1,2,4-триазол-3-ил}циклогексанкарбоксилат

[0629]

Соединение примера 19(19c): метил-транс-4-[(метилимино)(метилсульфанил)метил]циклогексанкарбоксилат (10,1 г, 44 ммоля) растворяли в этаноле (50 мл). К этому добавляли 2-(3-хлорфенокси)ацетогидразид (CAS Registry Number: 52094-93-6, Bioorganic & Medicinal Chemistry 19 (2011) 211-220) (8,41 г, 41,9 ммоля) и смесь перемешивали при 100°C в течение 5 ч.

К остатку, полученному концентрированием при пониженном давлении, добавляли изопропиловый спирт и осадившееся твердое вещество собирали фильтрованием и получали искомое соединение (9,55 г (выход: 63%)) в виде белого твердого вещества.

[0630]

(35b)

(транс-4-{5-[(3-Хлорфенокси)метил]-4-метил-4H-1,2,4-триазол-3-ил}циклогексил)метанол

[0631]

Соединение примера 35(35a): метил-транс-4-{5-[(3-хлорфенокси)метил]-4-метил-4H-1,2,4-триазол-3-ил}циклогексанкарбоксилат (9,55 г, 26,3 ммоля) растворяли в тетрагидрофуране (160 мл). К этому добавляли раствор алюмогидрида лития в тетрагидрофуране (2,5 M, 8 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и затем при 60°C в течение 1 ч.

К реакционной смеси последовательно добавляли воду (1 мл), 1 н. водный раствор гидроксида натрия (3 мл) и воду (1 мл) при охлаждении льдом. Остаток, полученный концентрированием при пониженном давлении, очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле [элюирующий растворитель: гексан/этилацетат=3/2-0/1, метанол/этилацетат=1/1 (об./об.)] и получали искомое соединение (5,5 г (выход: 62%)) в виде белого твердого вещества.

[0632]

(35c)

транс-4-{5-[(3-Хлорфенокси)метил]-4-метил-4H-1,2,4-триазол-3-ил}циклогексанкарбальдегид

[0633]

Соединение примера 35(35b): (транс-4-{5-[(3-хлорфенокси)метил]-4-метил-4H-1,2,4-триазол-3-ил}циклогексил)метанол (1 г, 2,98 ммоля) растворяли в дихлорметане (10 мл) и диметилсульфоксиде (10 мл). К этому добавляли диизопропилэтиламин (2,2 мл, 12,6 ммоля) и комплекс пиридина с триоксидом серы (2,07 г, 13 ммоля) при охлаждении льдом и смесь перемешивали в течение 1,5 ч.

К реакционной смеси добавляли дихлорметан и воду, смесь экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом натрия. Полученный продукт концентрировали при пониженном давлении и получали искомое соединение (1,3 г (количественный выход)) в виде бесцветного маслообразного вещества.

[0634]

(35d)

1-(транс-4-{5-[(3-Хлорфенокси)метил]-4-метил-4H-1,2,4-триазол-3-ил}циклогексил)-N-гидроксиметанимин

[0635]

Соединение примера 35(35c): транс-4-{5-[(3-хлорфенокси)метил]-4-метил-4H-1,2,4-триазол-3-ил}циклогексанкарбальдегид (1,3 г, 2,98 ммоля) растворяли в метаноле (15 мл). К этому добавляли гидроксиламингидрохлорид (620 мг, 8,92 ммоля) и ацетат натрия (740 мг, 9,02 ммоля) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч.

К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным рассолом и сушили над безводным сульфатом натрия. Остаток, полученный концентрированием при пониженном давлении, изопропиловый спирт добавляли и осадившееся твердое вещество отфильтровывали и получали искомое соединение (1,1 г (количественный выход)) в виде белого твердого вещества.

[0636]

(35e)

трет-Бутил-{(3R,6S)-6-[3-(транс-4-{5-[(3-хлорфенокси)метил]-4-метил-4H-1,2,4-триазол-3-ил}циклогексил)-1,2-оксазол-5-ил]тетрагидро-2H-пиран-3-ил}карбамат

[0637]

Соединение примера 35(35d): 1-транс-4-{5-[3-хлорфенокси)метил]-4-метил-4H-1,2,4-триазол-3-ил}циклогексил)-N-гидроксиметанамин(430 мг, 1,23 ммоля) растворяли в N, N-диметилформамиде (10 мл). К этому добавляли N-хлорсукцинимид (180 мг, 1,35 ммоля) и перемешивали при 50°C в течение 1,5 ч. К реакционной смеси добавляли раствор трет-бутил-[(3R,6S)-6-этинилтетрагидро-2H-пиран-3-ил]карбамата (CAS Registry Number: 881657-41-6, WO2006032466) (8,41 г, 41,9 ммоля) и триэтиламина (1,7 мл, 12,2 ммоля) в N, N-диметилформамиде (3 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и затем при 60°C в течение 1,5 ч.

К реакционной смеси добавляли этилацетат и тетрагидрофуран и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали разбавляли хлористоводородной кислотой, водой и насыщенным рассолом, и смесь сушили над безводным сульфатом натрия. Остаток, полученный концентрированием при пониженном давлении, очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле [элюирующий растворитель: этилацетат/дихлорметан=3/7-1/0 (об./об.)] и получали искомое соединение (180 мг (выход: 25%)) в виде белого твердого вещества.

[0638]

(35f)

(3R,6S)-6-[3-(транс-4-{5-[(3-Хлорфенокси)метил]-4-метил-4H-1,2,4-триазол-3-ил}циклогексил)-1,2-оксазол-5-ил]тетрагидро-2H-пиран-3-амин

[0639]

Соединение примера 35(35e): трет-бутил{(3R,6S)-6-[3-(транс-4-{5-[(3-хлорфенокси)метил]-4-метил-4H-1,2,4-триазол-3-ил}циклогексил)-1,2-оксазол-5-ил]тетрагидро-2H-пиран-3-ил}карбамат (180 мг, 0,315 ммоля) растворяли в метаноле (2 мл). К этому добавляли 4 н. раствор хлористоводородной кислоты в 1,4-диоксане (4 мл, 16 ммоля) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч.

Остаток, полученный концентрированием при пониженном давлении, очищали с помощью колоночной хроматографии на NH силикагеле [элюирующий растворитель: метанол/этилацетат=0/1-3/7 (об./об.)] и получали искомое соединение (134 мг (выход: 90%)) в виде белого твердого вещества.

[0640]

(35g)

3-(транс-4-{5-[(2S,5R)-5-(Азетидин-1-ил)тетрагидро-2H-пиран-2-ил]-1,2-оксазол-3-ил}циклогексил)-5-[(3-хлорфенокси)метил]-4-метил-4H-1,2,4-триазол

[0641]

Соединение примера 35(35f): (3R,6S)-6-[3-(транс-4-{5-[(3-хлорфенокси)метил]-4-метил-4H-1,2,4-триазол-3-ил}циклогексил)-1,2-оксазол-5-ил]тетрагидро-2H-пиран-3-амин (134 мг, 0,284 ммоля) растворяли в ацетонитриле (15 мл). К этому добавляли 1,3-дибромпропан (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd., Catalog Number: D0202) (229 мг, 1,13 ммоля) и карбонат калия (152 мг, 1,1 ммоля) и смесь перемешивали при 90°C в течение 3 ч и затем при 80°C в течение 17 ч.

Остаток, полученный концентрированием при пониженном давлении, очищали с помощью колоночной хроматографии на NH силикагеле [элюирующий растворитель: метанол/этилацетат=0/1-15/85 (об./об.)] и получали искомое соединение (41,3 мг (выход: 28%)) в виде белого твердого вещества.

[0642]

(пример 36)

8-Метил-3-[транс-4-(4-метил-5-{(1R)-1-[3-(пропан-2-ил)фенокси]этил}-4H-1,2,4-триазол-3-ил)циклогексил]-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен

[0643]

(36a)

трет-Бутил-3-[транс-4-(метилкарбамоил)циклогексил]-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-8-карбоксилат

[0644]

Метил-транс-4-[хлор(гидроксимино)метил]циклогексанкарбоксилат (CAS Registry Number: 1346450-09-6, WO2013050334) (1,5 г, 6,83 ммоля) растворяли в дихлорметане (50 мл). К этому добавляли трет-бутил-4-метилиденпиперидин-1-карбоксилат (Wako Pure Chemical Industries, Ltd. Catalog Number: 353-23543) (2,02 г, 10,3 ммоля) и гидрокарбонат натрия (1,15 г, 13,7 ммоля) и смесь перемешивали при 30°C в течение 16 ч.

Реакционную смесь фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле [элюирующий растворитель: этилацетат/петролейный эфир=1/30 (об./об.)] и получали трет-бутил-3-[транс-4-(метоксикарбонил)циклогексил]-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-8-карбоксилат (2 г) в виде белого твердого вещества.

К раствору полученного трет-бутил-3-[транс-4-(метоксикарбонил)циклогексил]-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-8-карбоксилата (1 г, 2,63 ммоля) в метаноле (10 мл)/вода (2 мл) добавляли моногидрат гидроксида лития (221 мг, 5,26 ммоля) и смесь перемешивали при 30°C в течение 16 ч.

К остатку, полученному концентрированием при пониженном давлении, добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. 2 н. Хлористоводородной кислотой значение pH водного слоя устанавливали равным примерно 6 и экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. Полученный продукт концентрировали при пониженном давлении и получали транс-4-[8-(трет-бутоксикарбонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил]циклогексанкарбоновую кислоту (950 мг) в виде белого твердого вещества.

К раствору полученной транс-4-[8-(трет-бутоксикарбонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил]циклогексанкарбоновой кислоты (1,7 г, 4,64 ммоля) и метиламингидрохлорида (849 мг, 12,6 ммоля) в дихлорметане (20 мл) добавляли диизопропилэтиламин (1,8 г, 13,9 ммоля) и метиламингидрохлорид (1,76 г, 4,64 ммоля) и смесь перемешивали при 30°C в течение 16 ч.

К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным рассолом и сушили над безводным сульфатом натрия. Остаток, полученный концентрированием при пониженном давлении, очищали с помощью хроматографии на силикагеле [элюирующий растворитель: этилацетат/петролейный эфир=1/10-1/1, метанол/дихлорметан=1/10 (об./об.)], и растирали с петролейный эфир (30 мл) и получали искомое соединение (2,3 г (выход: 76%)) в виде белого твердого вещества.

[0645]

(36b)

8-Метил-3-[транс-4-(4-метил-5-{(1R)-1-[3-(пропан-2-ил)фенокси]этил}-4H-1,2,4-триазол-3-ил)циклогексил]-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен

[0646]

Соединение примера 36(36a): трет-бутил-3-[транс -4-(метилкарбамоил)циклогексил]-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-8-карбоксилат (1,8 г, 4,74 ммоля) растворяли в тетрагидрофуране (40 мл). К этому добавляли реагент Лавессона (2,88 г, 7,11 ммоля) и смесь перемешивали при 60°C в течение 10 ч.

После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры остаток, полученный концентрированием при пониженном давлении, очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле [элюирующий растворитель: метанол/дихлорметан=1/100-1/30 (об./об.)], затем очищали с помощью тонкослойной хроматографии на силикагеле [проявляющий растворитель: метанол/дихлорметан=1/20 (об./об.)] и получали трет-бутил-3-[транс-4-(метилкарбамотиоил)циклогексил]-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-8-карбоксилат (410 мг) в виде белого твердого вещества.

К раствору полученного трет-бутил-3-[транс-4-(метилкарбамотиоил)циклогексил]-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-8-карбоксилата (260 мг, 0,657 мкмоля) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли карбонат калия (273 мг, 1,97 ммоля) и метилйодид (933 мг, 6,57 ммоля) и смесь перемешивали при 80°C в течение 16 ч.

К остатку, полученному концентрированием при пониженном давлении, добавляли воду и смесь экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным рассолом и сушили над безводным сульфатом натрия. Полученный продукт концентрировали при пониженном давлении и получали трет-бутил-3-{транс-4-[(метилимино) (метилсульфанил)метил]циклогексил}-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-8-карбоксилат (300 мг) в качестве неочищенного продукта.

Полученный неочищенный продукт трет-бутил-3-{транс-4-[(метилимино)(метилсульфанил)метил]циклогексил}-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-8-карбоксилат (200 мг) растворяли в этаноле (5 мл). К этому добавляли соединение примера 4(4a): (2R)-2-[3-(пропан-2-ил)фенокси]пропангидразид (163 мг, 0,732 ммоля) и смесь перемешивали при 80°C в течение 16 ч.

Остаток, полученный концентрированием при пониженном давлении, очищали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии и получали трет-бутил-3-[транс-4-(4-метил-5-{(1R)-1-[3-(пропан-2-ил)фенокси]этил}-4H-1,2,4-триазол-3-ил)циклогексил]-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-8-карбоксилат (140 мг, (выход: 51%)) в виде белого твердого вещества.

К раствору полученного трет-бутил-3-[транс-4-(4-метил-5-{(1R)-1-[3-(пропан-2-ил)фенокси]этил}-4H-1,2,4-триазол-3-ил)циклогексил]-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-8-карбоксилата (140 мг, 0,247 ммоля) в дихлорметане (4 мл) добавляли 4 н. раствор хлористоводородной кислоты в 1,4-диоксане (0,5 мл, 2 ммоля) и смесь перемешивали при 30°C в течение 2 ч.

Полученный продукт концентрировали при пониженном давлении и получали 3-[транс-4-(4-метил-5-{(1R)-1-[3-(пропан-2-ил)фенокси]этил}-4H-1,2,4-триазол-3-ил)циклогексил]-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен (124 мг) в качестве неочищенного продукта.

Полученный неочищенный продукт 3-[транс -4-(4-метил-5-{(1R)-1-[3-(пропан-2-ил)фенокси]этил}-4H-1,2,4-триазол-3-ил)циклогексил]-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен (124 мг) растворяли в тетрагидрофуране (4 мл) и N, N-диметилформамиде (2 мл). К этому добавляли бикарбонат натрия (62,2 мг, 0,741 ммоля) и раствор формальдегида (37%) (111 мг, 1,23 ммоля) и смесь перемешивали при 30°C в течение 1 ч. К этому добавляли триацетоксиборогидрид (157 мг, 0,741 ммоля) и смесь перемешивали при 30°C в течение 15 ч.

Остаток, полученный концентрированием при пониженном давлении, очищали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии и получали искомое соединение (44,7 мг (выход: 8,3%)) в виде белого твердого вещества.

[0647]

Результаты анализа соединений примеров с помощью порошковой рентгенографии представлены ниже.

Условия проведения анализа:

Модель прибора: Rigaku Rint TTR-III

Держатель образца: Неотражающий держатель образца

Образцы: Подходящее количество

Условия генерации рентгеновского излучения: 50 кВ, 300 мА

Длина волны: 1,54 Å (излучение Kα)

Скорость сканирования: 20°/мин

Диапазон сканирования: 2-40°

Шаг: 0,02°

Методики анализа: Несколько миллиграммов исследуемого вещества набирали шпателем, помещали в неотражающий держатель образца и уплощали бумагой для обертки лекарств. Затем рентгенограмму анализировали при указанных выше условиях.

[0648]

(пример 4)

В таблице 2 приведены пики с относительной интенсивностью, равной 4 или более, причем на порошковой рентгенограмме максимальная интенсивность пика равна 100 (CuKα, λ = 1,54 Å, скорость сканирования=20°/мин) на фиг. 1.

[0649]

[Таблица 2] Пик № 2θ Значение d Относительная интенсивность Пик № 2θ Значение d Относительная интенсивность 1 3,94 22,41 97 5 16,20 5,47 13 2 4,10 21,53 100 6 18,42 4,81 13 3 8,34 10,59 17 7 19,46 4,56 11 4 12,58 7,03 4 8 22,32 3,98 7

[0650]

(пример 8)

В таблице 3 приведены пики с относительной интенсивностью, равной 4 или более, причем на порошковой рентгенограмме максимальная интенсивность пика равна 100 (CuKα, λ = 1,54 Å, скорость сканирования=20°/мин) на фиг. 2.

[0651]

[Таблица 3] Пик № 2θ Значение d Относительная интенсивность Пик № 2θ Значение d Относительная интенсивность 1 3,80 23,23 100 5 19,76 4,49 21 2 16,38 5,41 22 6 21,18 4,19 19 3 18,02 4,92 41 7 22,74 3,91 20 4 18,56 4,78 36

[0652]

(пример 20)

В таблице 4 приведены пики с относительной интенсивностью, равной 4 или более, причем на порошковой рентгенограмме максимальная интенсивность пика равна 100 (CuKα, λ = 1,54 Å, скорость сканирования=20°/мин) на фиг. 3.

[0653]

[Таблица 4] Пик № 2θ Значение d Относительная интенсивность Пик № 2θ Значение d Относительная интенсивность 1 13,52 6,54 20 6 19,16 4,63 89 2 15,74 5,63 29 7 20,40 4,35 100 3 17,18 5,16 40 8 20,76 4,28 53 4 17,78 4,98 38 9 21,96 4,04 26 5 18,16 4,88 72 10 27,22 3,27 18

[0654]

(пример 24)

В таблице 5 приведены пики с относительной интенсивностью, равной 4 или более, причем на порошковой рентгенограмме максимальная интенсивность пика равна 100 (CuKα, λ = 1,54 Å, скорость сканирования=20°/мин) на фиг. 4.

[0655]

[Таблица 5] Пик № 2θ Значение d Относительная интенсивность Пик № 2θ Значение d Относительная интенсивность 1 3,30 26,75 42 6 17,90 4,95 38 2 13,36 6,62 16 7 18,88 4,70 54 3 15,46 5,73 23 8 20,44 4,34 100 4 16,84 5,26 29 9 21,78 4,08 17 5 17,54 5,05 30 10 26,90 3,31 17

[0656]

(пример 25)

В таблице 6 приведены пики с относительной интенсивностью, равной 4 или более, причем на порошковой рентгенограмме максимальная интенсивность пика равна 100 (CuKα, λ = 1,54 Å, скорость сканирования=20°/мин) на фиг. 5.

[0657]

[Таблица 6] Пик № 2θ Значение d Относительная интенсивность Пик № 2θ Значение d Относительная интенсивность 1 13,16 6,72 20 6 19,00 4,67 88 2 15,80 5,60 24 7 20,26 4,38 100 3 16,48 5,37 30 8 20,82 4,26 47 4 17,76 4,99 69 9 21,38 4,15 22 5 18,08 4,90 55 10 27,86 3,20 25

[0658]

(пример 27)

В таблице 7 приведены пики с относительной интенсивностью, равной 4 или более, причем на порошковой рентгенограмме максимальная интенсивность пика равна 100 (CuKα, λ = 1,54 Å, скорость сканирования=20°/мин) на фиг. 6.

[0659]

[Таблица 7] Пик № 2θ Значение d Относительная интенсивность Пик № 2θ Значение d Относительная интенсивность 1 14,16 6,25 58 6 19,48 4,55 100 2 16,72 5,30 59 7 19,96 4,44 51 3 17,36 5,10 43 8 20,88 4,25 57 4 18,22 4,87 75 9 21,58 4,11 42 5 18,64 4,76 51 10 21,82 4,07 43

[0660]

(пример 31)

В таблице 8 приведены пики с относительной интенсивностью, равной 4 или более, причем на порошковой рентгенограмме максимальная интенсивность пика равна 100 (CuKα, λ = 1,54 Å, скорость сканирования=20°/мин) на фиг. 7.

[0661]

[Таблица 8] Пик № 2θ Значение d Относительная интенсивность Пик № 2θ Значение d Относительная интенсивность 1 15,38 5,76 26 6 19,18 4,62 100 2 17,64 5,02 49 7 20,18 4,40 39 3 17,92 4,95 36 8 20,70 4,29 30 4 18,36 4,83 27 9 22,96 3,87 42 5 18,66 4,75 36 10 23,76 3,74 32

[0662]

В приведенных ниже таблицах совместно приведены структурные формулы соединений, описанных в примерах, и их физико-химические характеристики.

Использованы приведенные ниже аббревиатуры.

Bn: бензильная группа

Et: этильная группа

Me: метильная группа

iPr: изопропильная группа

tBu: трет-бутильная группа

Ph: фенильная группа

Cbz: бензилоксикарбонильная группа

Boc: трет-бутоксикарбонильная группа

TBDMS: трет-бутилдиметилсилильная группа

TBDPS: трет-бутилдифенилсилильная группа

[0663]

[Таблица 9] Пример № Структурная формула Физико-химические характеристики 1(1a) 1H NMR (CDCI3) δ(ppm) 3,94 (br s, 2H) 4,62 (s, 2H) 7,09 (dd, J=8,5, 2,7 Hz, 1H) 7,16 (s, 1H) 7,31 (d, J=7,8 Hz, 1H) 7,46 (t, J=8,1 Hz, 1H) 7,69 (br s, 1H). 1(1b) 1H NMR (CDCI3) δ(ppm) 1,53 (s, 9H) 3,36 (d, J=4,9 Hz, 3H) 6,62 (br s, 1H) 7,39 (d, J=8,3 Hz, 2H) 7,64 (brs, 1H)7,75(d, J=8,6Hz, 2H). 1(1c) 1H NMR (CDCI3) δ(ppm) 1,54 (s, 9H) 3,76 (s, 3H) 5,37 (s, 2H) 6,65 (s, 1H) 7,27-7,32 (m, 3H) 7,45 (t, J=7,3 Hz, 1H) 7,51-7,55 (m, 2H) 7,58-7,63 (m, 2H). 1(1d) 1H NMR (CDCI3) δ(ppm) 3,75 (s, 3H) 3,94 (br s, 2H) 5,36 (s, 2H) 6,76-6,79 (m, 2H) 7,25-7,32 (m, 3H) 7,42-7,47 (m, 3H). 1(1e) 1H NMR (CDCI3) δ(ppm) 3,85 (s, 3H) 5,45 (s, 2H) 7,20-7,35 (m, 5H) 7,48 (t, J=7,9 Hz, 1H) 7,68 (d, J=8,5Hz, 2H). 1(1f) 1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 1,42 (s, 9H) 1,47-1,62 (m, 2H) 1,96-2,04 (m, 2H) 2,86-3,03 (m, 4H) 3,80 (s, 3H) 3,97-4,05 (m, 1H) 5,53 (s, 2H) 7,38 (d, J=7,9 Hz, 1H) 7,44-7,51 (m, 2H) 7,60 (t, J=7,9 Hz, 1H) 7,99 (d, J=8,5 Hz, 2H) 8,10 (d, J=8,5 Hz, 2H) 8,79 (s,1H). 1(1g) 1H NMR (CDCI3) δ(ppm) 1,23-1,27 (m, 1H) 1,62-1,75 (m, 2H) 2,09-2,16 (m, 2H) 2,77-2,85 (m, 2H) 2,97-3,06 (m, 1H) 3,18-3,24 (m, 2H) 3,84 (s, 3H) 5,41 (s, 2H) 7,28-7,33 (m, 3H) 7,46 (t, J=7,9 Hz, 1H) 7,79 (s, 1H) 7,86 (d, J=8,5 Hz, 2H) 7,94 (d, J=8,5Hz, 2H). 1(1h) 1H NMR (CDCI3) δ(ppm) 1,52-1,60 (m, 2H) 1,78-1,89 (m, 2H) 2,10-2,19 (m, 3H) 2,36 (s, 3H) 2,83-3,03 (m, 2H) 3,84 (s, 3H) 5,41 (s, 2H) 7,28-7,33 (m, 3H) 7,46 (t, J=7,9 Hz, 1H) 7,79 (s, 1H) 7,85 (d, J=8,5 Hz, 2H) 7,93 (d, J=7,6 Hz, 2H). MS (APCI) m/z: 498 [M+H]+. 2(2a) 1H NMR (CDCI3) δ(ppm) 1,24 (d, J=6,8 Hz, 6H) 2,80-2,93 (m, 1H) 3,81 (s, 3H) 4,64 (s, 2H) 6,69 (dd, J=8,1, 2,7 Hz, 1H) 6,82 (t, J=2,2Hz, 1H) 6,85-6,90 (m, 1H)7,21(t, J=7,8Hz, 1H).

[0664]

[Таблица 10] Пример № Структурная формула Физико-химические характеристики 2(2b) 1H NMR (CDCI3) δ(ppm) 1,25 (d, J=6,8 Hz, 6H) 2,85-2,94 (m, 1H) 3,93 (br s, 2H) 4,59 (s, 2H) 6,71 (d, J=7,8 Hz, 1H) 6,79 (br d, J=2,0 Hz, 1H) 6,92 (br d, J=7,8 Hz, 1H) 7,22-7,31 (m, 1H) 7,76 (brs, 1H). 2(2c) 1H NMR (CDCI3) δ(ppm) 1,45 (s, 9H) 3,02 (d, J=5,4 Hz, 3H) 6,77 (br s, 1H) 7,85 (br s, 1H) 8,00 (br d, J=7,8 Hz, 1H) 8,14 (d, J=8,8 Hz, 1H) 8,46 (d, J=2,4 Hz, 1H). 2(2d) 1H NMR (CDCI3) δ(ppm) 1,54 (s, 9H) 3,38 (d, J=5,4 Hz, 3H) 6,67 (br s, 1H) 7,92 (dd, J=8,8, 2,4 Hz, 1H) 8,45 (d, J=2,4 Hz, 1H) 8,65 (d, J=8,8 Hz, 1H) 10,00 (brs, 1H). 2(2e) 1H NMR (CDCI3) δ(ppm) 1,24 (d, J=6,8 Hz, 6H) 1,55 (s, 9H) 2,82-2,98 (m, 1H) 4,13 (s, 3H) 5,33 (s, 2H) 6,64 (s, 1H) 6,86-6,95 (m, 3H) 7,24 (t, J=7,5 Hz, 1H) 8,01 (br d, J=7,3 Hz, 1H) 8,24 (d, J=8,8 Hz, 1H) 8,59 (d, J=2,4Hz, 1H). 2(2f) 1H NMR (CDCI3) δ(ppm) 1,24 (d, J=7,3 Hz, 6H) 2,83-2,95 (m, 1H) 3,92 (br s, 2H) 4,10 (s, 3H) 5,31 (s, 2H) 6,84-6,94 (m, 3H) 7,03-7,13 (m, 1H) 7,21-7,25 (m,1H) 8,04-8,12 (m,2H). 2(2g) 1H NMR (CDCI3) δ(ppm) 1,25 (d, J=6,8 Hz, 6H) 1,49 (s, 9H) 1,50-1,55 (m, 2H) 1,64-1,75 (m, 2H) 2,08-2,15 (m, 2H) 2,86-2,98 (m, 3H) 3,02-3,10 (m, 1H) 4,22 (s, 3H) 5,37 (s, 2H) 6,91-6,93 (m, 3H) 7,22-7,27 (m, 1H) 7,80-7,82 (m, 1H) 8,18-8,23 (m, 1H) 8,53 (d, J=8,8 Hz, 1H) 9,09-9,12 (m, 1H). 2(2h) 1H NMR (CDCI3) δ(ppm) 1,25 (d, J=7,3 Hz, 6H) 1,63-1,75 (m, 2H) 2,09-2,16 (m, 2H) 2,78-2,85 (m, 2H) 2,87-2,93 (m, 1H) 2,98-3,06 (m, 1H) 3,17-3,24 (m, 2H) 4,21 (s, 3H) 5,37 (s, 2H) 6,89-6,95 (m, 3H) 7,23-7,27 (m, 1H) 7,80 (s, 1H) 8,18-8,22 (m, 1H) 8,51-8,54 (m, 1H) 9,10-9,13 (m, 1H). 2(2i) 1H NMR (CDCI3) δ(ppm) 1,25 (d, J=6,8 Hz, 6H) 1,76-1,87 (m, 2H) 2,09-2,18 (m, 4H) 2,34 (s, 3H) 2,84-3,00 (m, 4H) 4,21 (s, 3H) 5,37 (s, 2H) 6,87-6,97 (m, 3H) 7,22-7,29 (m, 1H) 7,80 (s, 1H) 8,20-8,21 (m, 1H) 8,51-8,53 (m, 1H) 9,11 (s, 1H). MS (APCI) m/z: 473 [M+H]+.

[0665]

[Таблица 11] Пример № Структурная формула Физико-химические характеристики 3(3a) 1H NMR (CDCI3) δ(ppm) 1,13-1,21 (m, 2H) 1,44 (s, 9H) 1,68-1,76 (m, 1H) 1,92-2,02 (m, 2H) 2,08-2,16 (m, 2H) 2,46-2,51 (m, 1H) 3,19 (d, J=4,9 Hz, 3H) 3,42-3,46 (m, 1H) 3,79-3,90 (m, 1H) 4,38 (br s, 1H) 7,30 (brs, 1H). 3(3b) 1H NMR (CDCI3) δ(ppm) 1,08-1,21 (m, 2H) 1,44 (s, 9H) 1,52-1,92 (m, 3H) 2,13-2,16 (m, 2H) 2,17-2,26 (m, 1H) 2,42 (s, 3H) 2,72-2,82 (m, 0,3H) 3,17 (s, 2H) 3,26 (s, 1H) 3,34-3,50 (m, 1H) 3,77-3,91 (m, 0,7H) 4,29-4,43 (m, 1H). 3(3c) 1H NMR (CDCI3) δ(ppm) 1,19-1,30 (m, 8H) 1,46 (s, 9H) 1,83-1,94 (m, 2H) 1,98-2,06 (m, 2H) 2,19 (br d, J=12,2 Hz, 2H) 2,59 (tt, J=12,0, 3,4 Hz, 1H) 2,82-2,94 (m, 1H) 3,45-3,60 (m, 1H) 3,65 (s, 3H) 4,43 (br s, 1H) 5,24 (s, 2H) 6,84-6,91 (m, 3H) 7,23 (t, J=7,6 Hz, 1H). 3(3d) 1H NMR (CDCI3) δ(ppm) 1,23 (d, J=6,8 Hz, 6H) 1,33-1,42 (m, 2H) 1,78-1,87 (m, 2H) 1,98-2,05 (m, 2H) 2,06-2,13 (m, 2H) 2,45-2,68 (m, 3H) 2,84-2,99 (m, 2H) 3,65 (s, 3H) 5,22 (s, 2H) 6,83-6,90 (m, 3H) 7,21-7,25 (m,1H). 3(3e) 1H NMR (CDCI3) δ(ppm) 1,24 (d, J=6,8 Hz, 6H) 1,48 (dq, J=2,8,12,8 Hz, 2H) 1,85-1,91 (m, 2H) 2,07-2,10 (m, 2H) 2,20 (dd, J=13,2, 2,9 Hz, 2H) 2,63-2,65 (m, 1H) 2,86-2,91 (m, 1H) 3,42-3,44 (m, 1H) 3,66 (s, 3H) 5,24 (s, 2H) 6,87-6,88 (m, 3H) 7,23 (t, J=7,6 Hz, 1H). 3(3f) 1H NMR (CDCI3) δ(ppm) 1,24 (d, J=6,8 Hz, 6H) 1,47 (s, 9H) 1,90-1,92 (m, 2H) 2,00-2,09 (m, 7H) 2,21-2,22 (m, 2H) 2,42-2,43 (m, 2H) 2,76-2,85 (m, 1H) 2,85-2,93 (m, 1H) 3,36-3,38 (m, 2H) 3,70 (s, 3H) 3,87-3,89 (m, 2H) 4,51-4,55 (m, 1H) 5,26 (s, 2H) 6,87-6,89 (m, 3H) 7,23-7,24 (m, 1H) 7,50 (s, 1H). 3(3g) 1H NMR (CDCI3) δ(ppm) 1,24 (d, J=6,8 Hz, 6H) 1,48 (s, 9H) 2,00-2,25 (m, 10H) 2,43-2,44 (m, 2H) 2,77-2,80 (m, 1H) 2,85-2,93 (m, 1H) 3,27 (s, 2H) 3,69 (s, 3H) 3,99-4,01 (m, 2H) 4,52-4,56 (m, 1H) 5,26 (s, 2H) 6,87-6,89 (m, 3H) 7,23-7,24 (m, 1H) 7,60 (s, 1H). 3(3h) 1H NMR (CDCI3) δ(ppm) 1,24 (d, J=6,3 Hz, 6H) 2,01-2,09 (m, 4H) 2,19-2,34 (m, 6H) 2,35 (s, 3H) 2,42-2,48 (m, 4H) 2,72-2,80 (m, 3H) 2,85-2,93 (m, 1H) 3,69 (s, 3H) 4,52-4,54 (m, 1H) 5,26 (s, 2H) 6,87-6,89 (m, 3H) 7,23-7,26 (m, 1H) 7,58 (s, 1H). MS (APCI) m/z: 496 [M+H]+.

[0666]

[Таблица 12] Пример № Структурная формула Физико-химические характеристики 4(4a) 1H NMR (CDCI3) δ(ppm) 1,24 (d, J=6,8 Hz, 6H) 1,59 (d, J=6,8 Hz, 3H) 2,83-2,92 (m, 1H) 3,85 (d, J=4,4 Hz, 2H) 4,78 (q, J=6,8 Hz, 1H) 6,68 (dd, J=8,3, 2,4 Hz, 1H) 6,76-6,78 (m, 1H) 6,89 (d, J=8,3 Hz, 1H) 7,22 (t, J=7,8 Hz, 1H) 7,63 (br s, 1H). 4(4b) 1H NMR (CDCI3) δ(ppm) 1,20-1,24 (m, 9H) 1,45 (s, 9H) 1,78 (d, J=6,8 Hz, 3H) 1,83-2,02 (m, 4H) 2,15-2,18 (m, 2H) 2,51-2,54 (m, 1H) 2,81-2,85 (m, 1H) 3,61 (s, 3H) 4,41 (br s, 1H) 5,72 (q, J=6,7 Hz, 1H) 6,80-6,83 (m, 3H) 7,16 (t, J=8,1 Hz, 1H). 4(4c) 1H NMR (CDCI3) δ(ppm) 1,20 (d, J=6,8 Hz, 3H) 1,21 (d, J=7,3 Hz, 3H) 1,22 (m, 2H) 1,78 (d, J=6,8 Hz, 3H) 1,80-1,86 (m, 1H) 1,92-2,00 (m, 5H) 2,50-2,53 (m, 1H) 2,76-2,87 (m, 2H) 3,62 (s, 3H) 5,73 (q, J=6,7 Hz, 1H) 6,79-6,84 (m, 3H) 7,16 (t, J=8,1 Hz, 1H). 4(4d) 1H NMR (CDCI3) δ(ppm) 1,20 (d, J=6,7 Hz, 3H) 1,21 (d, J=6,7 Hz, 3H) 1,40-1,51 (m, 2H) 1,60-1,64 (m, 1H) 1,79 (d, J=6,8 Hz, 3H) 1,81-1,88 (m, 1H) 1,98-2,06 (m, 2H) 2,14-2,20 (m, 2H) 2,57 (tt, J=11,7, 3,5 Hz, 1H) 2,82-2,85 (m, 1H) 3,41 (tt, J=11,2, 4,1 Hz, 1H) 3,62 (s, 3H) 5,72 (q, J=6,7 Hz, 1H) 6,79-6,81 (m, 1H) 6,84-6,85 (m, 2H) 7,17 (t, J=7,8 Hz, 1H). 4(4e) 1H NMR (CDCI3) δ(ppm) 1,19-1,23 (m, 6H) 1,47 (s, 9H) 1,58-1,61 (m, 2H) 1,80 (d, J=6,8 Hz, 3H) 1,89-1,91 (m, 2H) 1,99-2,05 (m, 4H) 2,13-2,20 (m, 2H) 2,39-2,41 (m, 2H) 2,48-2,54 (m, 1H) 2,71-2,73 (m, 1H) 2,84-2,86 (m, 1H) 3,35-3,37 (m, 2H) 3,66 (s, 3H) 3,87 (br s, 2H) 4,50-4,52 (m, 1H) 5,74 (q, J=6,8 Hz, 1H) 6,81-6,85 (m, 3H) 7,18 (t, J=8,3 Hz, 1H) 7,47 (s, 1H). 4(4f) 1H NMR (CDCI3) δ(ppm) 1,19-1,22 (m, 6H) 1,47 (s, 9H) 1,59-1,65 (m, 2H) 1,80 (d, J=6,8 Hz, 3H) 1,94-2,29 (m, 8H) 2,36-2,46 (m, 2H) 2,69-2,76 (m, 1H) 2,81-2,89 (m, 1H) 3,21-3,33 (m, 2H) 3,66 (s, 3H) 3,92-4,05 (m, 2H) 4,49-4,56 (m, 1H) 5,75 (q, J=6,7 Hz, 1H) 6,79-6,87 (m, 3H) 7,18 (t, J=8,3 Hz, 1H) 7,59 (s, 1H). 4(4g) 1H NMR (CDCI3) δ(ppm) 1,21 (d, J=6,8 Hz, 6H) 1,80 (d, J=6,8 Hz, 3H) 2,02-2,03 (m, 4H) 2,12-2,31 (m, 6H) 2,34 (s, 3H) 2,43-2,46 (m, 4H) 2,71 (s, 3H) 2,82-2,88 (m, 1H) 3,66 (s, 3H) 4,51 (s, 1H) 5,74 (q, J=6,5 Hz, 1H) 6,81-6,85 (m, 3H) 7,17-7,18 (m, 1H) 7,57 (s, 1H). MS(APCI)m/z:510[M+H]+. 5(5a) 1H NMR (CDCI3) δ(ppm) 1,09 (s, 9H) 3,90 (d, J=4,4 Hz, 2H) 4,20 (s, 2H) 7,38-7,43 (m, 4H) 7,45-7,47 (m, 2H) 7,60-7,61 (m, 4H) 7,88 (br s, 1H).

[0667]

[Таблица 13] Пример № Структурная формула Физико-химические характеристики 5(5b) 1H NMR (CDCI3) δ(ppm) 1,05 (s, 9H) 1,20-1,27 (m, 2H) 1,46 (s, 9H) 1,84-1,94 (m, 2H) 2,01-2,04 (m, 2H) 2,17-2,20 (m, 2H) 2,54-2,59 (m, 1H) 3,53-3,55 (m, 1H) 3,59 (s, 3H) 4,43 (br s, 1H) 4,86 (s, 2H) 7,38-7,40 (m, 4H) 7,43-7,46 (m, 2H) 7,64-7,66 (m, 4H). 5(5c) 1H NMR (CDCI3) δ(ppm) 1,06 (s, 9H) 1,43-1,52 (m, 2H) 1,83-1,88 (m, 2H) 2,05-2,09 (m, 2H) 2,18-2,20 (m, 2H) 2,61 (tt, J=11,7, 3,7 Hz, 1H) 3,42 (tt, J=11,2, 4,1 Hz, 1H) 3,61 (s, 3H) 4,87 (s, 2H) 7,39-7,40 (m, 4H) 7,44-7,46 (m, 2H) 7,64-7,66 (m, 4H). 5(5d) 1H NMR (CDCI3) δ(ppm) 1,06 (s, 9H) 1,96-2,27 (m, 11H) 2,39-2,47 (m, 2H) 2,72-2,79 (m, 1H) 2,96-3,03 (m, 2H) 3,05-3,12 (m, 2H) 3,64 (s, 3H) 4,49-4,56 (m, 1H) 4,88 (s, 2H) 7,38-7,48 (m, 6H) 7,58 (s, 1H) 7,65-7,68 (m, 4H). 5(5e) 1H NMR (CDCI3) δ(ppm) 1,06 (s, 9H) 2,03-2,04 (m, 5H) 2,22-2,25 (m, 5H) 2,33-2,35 (m, 1H) 2,35 (s, 3H) 2,38-2,49 (m, 3H) 2,74-2,76 (m, 3H) 3,64 (s, 3H) 4,51-4,53 (m, 1H) 4,88 (s, 2H) 7,40-7,46 (m, 6H) 7,59 (s, 1H) 7,66-7,66 (m, 4H). 5(5f) 1H NMR (CDCI3) δ(ppm) 1,95-2,01 (m, 5H) 2,16-2,21 (m, 5H) 2,25-2,31 (m, 1H) 2,31 (s, 3H) 2,39-2,44 (m, 4H) 2,71-2,74 (m, 3H) 3,70 (s, 3H) 4,49-4,52 (m, 1H) 4,76 (s, 2H) 7,56 (s, 1H). 5(5g) 1H NMR (CDCI3) δ(ppm) 1,99-2,13 (m, 4H) 2,17-2,34 (m, 6H) 2,35 (s, 3H) 2,41-2,50 (m, 4H) 2,71-2,84 (m, 3H) 3,71 (s, 3H) 4,49-4,58 (m, 1H) 5,30 (s, 2H) 7,22 (dd, J=8,8, 3,4 Hz, 1H) 7,33 (d, J=3,4 Hz, 1H) 7,42 (d, J=8,8 Hz, 1H) 7,59 (s, 1H). MS (APCI) m/z: 556 [M+H]+. 6(6a) 1H NMR (CDCI3) δ(ppm) 1,20 (d, J=6,3 Hz, 3H) 2,00-2,06 (m, 2H) 3,05-3,11 (m, 2H) 3,14-3,20 (m, 2H) 3,28-3,34 (m, 1H) 3,90 (s, 3H) 7,38 (d, J=8,3 Hz, 2H) 7,97 (d, J=8,3Hz, 2H). 6(6b) 1H NMR (CDCI3) δ(ppm) 1,19 (d, J=6,3 Hz, 3H) 1,99-2,04 (m, 2H) 3,06 (q, J=7,0 Hz, 2H) 3,17 (q, J=7,0 Hz, 2H) 3,25 (q, J=6,3 Hz, 1H) 4,67 (s, 2H) 7,29-7,33 (m, 4H).

[0668]

[Таблица 14] Пример № Структурная формула Физико-химические характеристики 6(6с) 1H NMR (CDCI3) δ(ppm) 1,18 (d, J=6,8 Hz, 3H) 1,99-2,04 (m, 2H) 3,03-3,08 (m, 3H) 3,16 (q, J=7,0 Hz, 2H) 3,24 (q, J=6,5 Hz, 1H) 7,26 (d, J=8,3 Hz, 2H) 7,43 (d, J=8,3Hz, 2H). 6(6d) 1H NMR (CDCI3) δ(ppm) 1,22 (d, J=6,8 Hz, 3H) 1,24 (d, J=7,3 Hz, 6H) 2,02-2,10 (m, 6H) 2,23-2,24 (m, 2H) 2,46-2,48 (m, 2H) 2,80-2,82 (m, 1H) 2,86-2,92 (m, 1H) 3,09 (q, J=7,0 Hz, 2H) 3,20 (q, J=7,0 Hz, 2H) 3,28 (q, J=6,5 Hz, 1H) 3,70 (s, 3H) 4,58 (s, 1H) 5,27 (s, 2H) 6,86-6,91 (m, 3H) 7,24 (t, J=8,5 Hz, 1H) 7,37 (d, J=7,8 Hz, 2H) 7,77-7,78 (m, 3H). MS (APCI) m/z: 540 [M+H]\ 7(7a) 1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 1,36 (s, 9H) 1,64-1,75 (m, 12H) 2,71 (s, 3H) 6,40 (br s, 1H) 7,31-7,33 (m, 1H). 7(7b) 1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 1,36 (s, 9H) 1,69-1,80 (m, 6H) 1,80-1,88 (m, 6H) 2,94 (d, J=4,8 Hz, 3H) 6,43 (br s, 1H) 9,25 (d, J=4,0 Hz, 1H). 7(7c) 1H NMR: (CDCI3) δ 1,23-1,25 (m, 6H) 1,63 (d, J=6,8 Hz, 3H) 2,82-2,94 (m, 1H) 3,77 (s, 3H) 4,80 (q, J=6,8 Hz, 1H) 6,68-6,69 (m, 1H) 6,80-6,82 (m, 1H) 6,86 (dd, J=7,7, 0,6 Hz, 1H) 7,18-7,22 (m, 1H). 7(7d) 1H NMR (CDCI3) δ(ppm) 1,22-1,24 (m, 6H) 1,55-1,59 (m, 3H) 2,84-2,91 (m, 1H) 3,89 (br s, 2H) 4,74-4,79 (m, 1H) 6,67-6,69 (m, 1H) 6,78 (s, 1H) 6,87-6,89 (m, 1H) 7,18-7,21 (m, 1H) 7,82-8,06 (m, 1H). 7(7e) 1H NMR (CDCI3) δ(ppm) 1,14-1,17 (m, 9H) 1,74 (d, J=6,8 Hz, 3H) 1,92-2,01 (m, 2H) 2,21-2,34 (m, 12H) 2,77-2,84 (m, 1H) 3,02-3,26 (m, 5H) 3,75 (s, 3H) 5,66 (q, J=6,8 Hz, 1H) 6,74-6,80 (m, 3H) 7,12 (t, J=8,0 Hz, 1H) 7,30 (d, J=8,0 Hz, 2H) 7,68-7,71 (m, 3H). MS (ESI) m/z: 580 [M+H]+. 8(8a) 1H NMR (CDCI3) δ(ppm) 1,23 (d, J=6,9 Hz, 3H) 1,24 (d, J=6,9 Hz, 3H) 1,48 (s, 9H) 1,50-2,25 (m, 11H) 1,82 (d, J=6,9 Hz, 3H) 2,38-2,45 (m, 2H) 2,69-2,75 (m, 1H) 2,84-2,90 (m, 1H) 3,23 (t, J=10,7 Hz, 1H) 3,68 (s, 3H) 4,17-4,23 (m, 1H) 4,35-4,50 (m, 1H) 4,51-4,58 (m, 2H) 5,77 (q, J=6,9 Hz, 1H) 6,83-6,88 (m, 3H) 7,18-7,22 (m, 1H) 7,55 (s, 1H).

[0669]

[Таблица 15] Пример № Структурная формула Физико-химические характеристики 8(8b) 1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 1,16 (d, J=6,8 Hz, 3H) 1,17 (d, J=6,8 Hz, 3H) 1,31-2,40 (m, 14H) 1,67 (d, J=6,5 Hz, 3H) 2,50 (s, 6H) 2,80-2,93 (m, 2H) 3,58 (s, 3H) 4,00-4,03 (m, 1H) 4,38 (dd, J=11,5, 2,0 Hz, 1H) 4,54-4,69 (m, 1H) 5,76 (q, J=6,5 Hz, 1H) 6,84-6,87 (m, 3H) 7,20 (t, J=7,9 Hz, 1H) 8,04 (s, 1H). MS (APCI) m/z: 522 [M+H]+. 9(9a) 1H NMR (CDCI3) δ(ppm) 1,42 (s, 9H) 1,79-1,89 (m, 2H) 1,94-2,04 (m, 2H) 2,07-2,17 (m, 2H) 2,26-2,36 (m, 2H) 2,45 (s, 1H) 4,00 (s, 2H) 4,28 (br s, 1H). 9(9b) 1H NMR (CDCI3) δ(ppm) 1,20-1,33 (m, 2H) 1,45 (s, 9H) 1,83-1,95 (m, 2H) 1,99-2,07 (m, 2H) 2,20 (brd, J=12,2 Hz, 2H) 2,60 (tt, J=12,1, 3,5 Hz, 1H) 3,48-3,60 (m, 1H) 3,66 (s, 3H) 4,43 (br s, 1H) 5,28 (s, 2H) 7,22-7,31 (m, 3H) 7,42 (t, J=7,9 Hz, 1H). 9(9c) 1H NMR (CDCI3) δ(ppm) 1,18-1,29 (m, 2H) 1,79-1,91 (m, 2H) 1,96-2,07 (m, 4H) 2,54-2,65 (m, 1H) 2,76-2,86 (m, 1H) 3,66 (s, 3H) 5,28 (s, 2H) 7,22-7,29 (m, 3H) 7,39-7,43 (m, 1H). 9(9d) 1H NMR (CDCI3) δ(ppm) 1,48-1,58 (m, 2H) 1,80-1,89 (m, 2H) 2,09-2,13 (m, 2H) 2,19-2,23 (m, 2H) 2,60-2,76 (m, 1H) 3,41-3,48 (m, 1H) 3,69 (s, 3H) 5,30 (s, 2H) 7,25-7,30 (m, 3H) 7,41-7,49 (m, 1H). 9(9e) 1H NMR (CDCI3) δ(ppm) 1,44 (s, 9H) 1,88-2,10 (m, 6H) 2,16-2,32 (m, 8H) 2,35-2,44 (m, 2H) 2,72-2,81 (m, 1H) 3,69 (s, 3H) 4,12 (s, 2H) 4,33-4,38 (m, 1H) 4,46-4,55 (m, 1H) 5,31 (s, 2H) 7,24-7,31 (m, 3H) 7,43 (t, J=7,6 Hz, 1H) 7,50 (s, 1H). 9(9f) 1H NMR (CDCI3) δ(ppm) 1,77-2,10 (m, 8H) 2,14-2,29 (m, 6H) 2,26 (s, 6H) 2,36-2,44 (m, 2H) 2,72-2,81 (m, 1H) 3,70 (s, 3H) 3,94 (s, 2H) 4,48-4,56 (m, 1H) 5,31 (s, 2H) 7,23-7,31 (m, 3H) 7,43 (t, J=7,9 Hz, 1H) 7,50 (s, 1H). MS (APCI) m/z: 560 [M+H]+. 10(10a) 1H NMR (CDCI3) δ(ppm) 1,81 (s, 12H) 2,21-2,29 (m, 2H) 3,65 (s, 3H) 4,00 (br s, 2H) 4,36 (br s, 2H).

[0670]

[Таблица 16] Пример № Структурная формула Физико-химические характеристики 10(10b) 1H NMR (CDCI3) δ(ppm) 1,40 (s, 12H) 2,06-2,19 (m, 2H) 2,16 (s, 2H) 3,22-3,26 (m, 5H). 10(10c) 1H NMR (CDCI3) δ(ppm) 1,42-1,46 (m, 6H) 1,60-1,64 (m, 6H) 2,07-2,10 (m, 2H) 2,17 (s, 2H) 3,23 (t, J=6,8Hz, 2H)9,44(s, 1H). 10(10d) 1H NMR (CDCI3) δ(ppm) 1,29-1,33 (m, 6H) 1,65-1,69 (m, 6H) 1,99-2,01 (m, 3H) 2,05 (s, 2H) 3,15 (t, J=7,2Hz, 2H). 10(10e) 1H NMR (CDCI3) δ(ppm) 1,49-1,53 (m, 6H) 1,84-1,88 (m, 6H) 2,03-2,10 (m, 6H) 2,19 (br s, 4H) 2,41 (br s, 2H) 2,80 (br s, 1H) 3,24 (t, J=6,8 Hz, 4H) 3,71 (s, 3H) 4,47-4,51 (m, 1H) 5,32 (s, 2H) 7,23-7,30 (m, 4H) 7,45 (t, J=7,6 Hz, 1H). MS (ESI) m/z: 584 [M+H]+. 11 1H NMR (CDCI3) δ(ppm) 1,72-1,81 (m, 6H) 1,93-2,00 (m, 6H) 2,01-2,11 (m, 4H) 2,22 (d, J=7,8 Hz, 2H) 2,32 (s, 6H) 2,42 (d, J=7,2 Hz, 2H) 2,76-2,83 (m, 1H) 3,72 (s, 3H) 4,44-4,54 (m, 1H) 5,32 (s, 2H) 7,25-7,28 (m, 3H) 7,30 (s, 1H) 7,42-7,48 (m, 1H). MS (ESI) m/z: 558 [M+H]+. 12 1H NMR (CDCI3) δ(ppm) 1,88-2,00 (m, 4H) 2,05 (s, 6H) 2,09-2,17 (m, 2H) 2,22 (s, 6H) 2,28-2,39 (m, 2H) 2,63-2,81 (m, 1H) 3,63 (s, 3H) 4,37-4,48 (m, 1H) 5,24 (s, 2H) 7,16-7,23 (m, 4H) 7,32-7,40 (m, 1H). MS (ESI) m/z: 516 [M+H]+. 13(13a) 1H NMR (CDCI3) δ(ppm) 1,32-1,50 (m, 11H) 2,08-2,18 (m, 1H) 2,55-2,65 (m, 1H) 3,07 (t, J=10,6 Hz, 1H) 3,18 (d, J=4,9 Hz, 3H) 3,46-3,73 (m, 1H) 4,02-4,14 (m, 1H) 4,15-4,33 (m, 2H) 8,42 (br s, 1H). 13(13b) 1H NMR (CDCI3) δ(ppm) 1,24 (d, J=6,8 Hz, 6H) 1,43-1,49 (m, 9H) 1,52-1,62 (m, 1H) 2,22 (br s, 2H) 2,24-2,37 (m, 1H) 2,84-2,94 (m, 1H) 3,24 (t, J=10,3 Hz, 1H) 3,73 (br s, 1H) 3,76 (s, 3H) 4,08-4,14 (m, 1H) 4,32-4,53 (m, 1H) 4,53-4,72 (m, 1H) 5,19-5,30 (m, 2H) 6,84-6,91 (m, 3H) 7,28-7,38 (m, 1H).

[0671]

[Таблица 17] Пример № Структурная формула Физико-химические характеристики 13(13c) 1H NMR (CDCI3) δ(ppm) 1,24 (d, J=6,8, 6H) 1,48-1,56 (m, 1H) 2,18-2,32 (m, 3H) 2,45-2,67 (m, 2H) 2,85-2,93 (m, 1H) 3,02-3,08 (m, 1H) 3,28-3,33 (m, 1H) 3,75 (s, 3H) 4,04-4,08 (m, 1H) 4,52-4,56 (m, 1H) 5,20-5,27 (m, 2H) 6,83-6,90 (m, 3H) 7,22 (t, J=7,8 Hz, 1H). 13(13d) 1H NMR (CDCI3) δ(ppm) 1,24 (d, J=6,7 Hz, 6H) 1,68-1,77 (m, 1H) 2,28-2,36 (m, 2H) 2,40-2,48 (m, 1H) 2,84-2,93 (m, 1H) 3,41 (dd, J=11,2, 9,4 Hz, 1H) 3,54-3,62 (m, 1H) 3,75 (s, 3H) 3,99-4,04 (m, 1H) 4,56-4,61 (m, 1H) 5,25 (dd, J=17,9, 12,5 Hz, 2H) 6,83-6,91 (m, 3H) 7,23 (t, J=7,9 Hz, 1H). 13(13e) 1H NMR (CDCI3) δ(ppm) 1,24 (d, J=6,7 Hz, 6H) 1,48 (s, 9H) 2,08-2,17 (m, 3H) 2,19-2,53 (m, 4H) 2,61-2,69 (m, 1H) 2,84-2,93 (m, 1H) 3,21-3,31 (m, 2H) 3,79 (s, 3H) 3,91-4,10 (m, 3H) 4,29-4,34 (m, 1H) 4,63-4,77 (m, 2H) 5,28 (dd, J=17,9, 12,5 Hz, 2H) 6,84-6,91 (m, 2H) 7,19-7,25 (m, 1H) 7,32-7,38 (m, 1H) 7,64-7,69 (m, 1H). 13(13f) 1H NMR (CDCI3) δ(ppm) 1,24 (d, J=6,7 Hz, 6H) 2,05-2,53 (m, 9H) 2,35 (s, 3H) 2,60-2,68 (m, 1H) 2,70-2,78 (m, 2H) 2,84-2,93 (m, 1H) 3,79 (s, 3H) 3,94-4,01 (m, 1H) 4,29-4,34 (m, 1H) 4,63-4,77 (m, 2H) 5,27 (dd, J=17,9, 12,5 Hz, 2H) 6,84-6,91 (m, 3H) 7,23 (t, J=8,2 Hz, 1H) 7,68 (s, 1H). MS (APCI) m/z: 498 [M+H]+. 14(14a) 1H NMR (CDCI3) δ(ppm) 1,26 (d, J=6,8 Hz, 6H) 2,89-2,91 (m, 1H) 2,95-3,01 (m, 1H) 3,07-3,12 (m, 1H) 3,35-3,39 (m, 2H) 3,65-3,73 (m, 1H) 3,82 (s, 3H) 3,93-3,97 (m, 1H) 4,45-4,60 (m, 3H) 6,83 (d, J=8,4 Hz, 2H) 7,03 (d, J=8,8 Hz, 2H) 7,15-7,24 (m, 4H). 14(14b) 1H NMR (CDCI3) δ(ppm) 1,17 (d, J=6,8 Hz, 6H) 2,82-2,96 (m, 2H) 3,07-3,15 (m, 1H) 3,24-3,29 (m, 1H) 3,35-3,50 (m, 1H) 3,60-3,66 (m, 1H) 3,86-3,90 (m, 1H) 4,02-4,09 (m, 1H) 4,30 (d, J=6,0 Hz, 1H) 7,04-7,19 (m, 4H). 14(14c) 1H NMR (CDCI3) δ(ppm) 1,27 (d, J=6,8 Hz, 6H) 2,90-2,92 (m, 1H) 3,11-3,17 (m, 1H) 3,31-3,46 (m, 2H) 3,76-3,80 (m, 2H) 4,04-4,06 (m, 1H) 4,69 (dd, J=8,8, 2,8 Hz, 1H) 7,12-7,29 (m, 4H) 8,83-8,95 (m, 1H).

[0672]

[Таблица 18] Пример № Структурная формула Физико-химические характеристики 14(14d) 1H NMR (CDCI3) δ(ppm) 1,32-1,39 (m, 2H) 1,45-1,54 (m, 2H) 2,02-2,06 (m, 4H) 2,24-2,30 (m, 1H) 3,25-3,31 (m,1(H) 3,65 (s,3H). 14(14e) 1H NMR (CDCI3) δ(ppm) 1,47 (s, 9H) 1,66-1,69 (m, 2H) 1,83-2,00 (m, 6H) 2,22 (d, J=12,8 Hz, 2H) 2,32 (d, J=11,2 Hz, 2H) 2,30-2,42 (m, 1H) 3,00-3,19 (m, 1H) 3,26-3,45 (m, 2H) 3,71 (s, 3H) 3,77-4,00 (m, 2H) 4,36-4,52 (m, 1H) 7,40-7,55 (br s, 1H). 14(14f) 1H NMR (CDCI3) δ(ppm) 1,40 (s, 9H) 1,59-1,62 (m, 2H) 1,76-1,80 (m, 2H) 2,04-2,07 (m, 3H) 2,13-2,16 (m, 3H) 2,24-2,38 (m, 3H) 3,10-3,26 (br s, 2H) 3,64 (s, 3H) 3,80-4,06 (br s, 2H) 4,35-4,42 (m, 1H), 7,49 (s, 1H). 14(14g) 1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 1,41 (s, 9H) 1,61-1,64 (m, 2H) 1,77-1,85 (m, 4H) 1,91 (s, 2H) 1,97-2,22 (m, 7H) 3,64-3,68 (m, 2H) 4,47-4,53 (m, 1H) 8,39 (s, 1H)9,04(s, 1H). 14(14h) 1H NMR (CDCI3) δ(ppm) 1,18 (d, J=6,8 Hz, 6H) 1,89-2,05 (m, 4H) 2,08-2,20 (m, 5H) 2,32 (s, 3H) 2,34-2,45 (m, 2H) 2,71-2,85 (m, 5H) 3,00-3,07 (m, 3H) 3,55-3,58 (m, 1H) 3,74-3,86 (m, 3H) 4,17-4,19 (m, 1H) 4,46-4,51 (m, 1H) 4,97-4,99 (dd, J=9,6, 6,4 Hz, 1H) 7,04-7,19 (m, 4H) 7,52 (s, 1H). MS (ESI) m/z: 522 [M+H]\ 15(15a) 1H NMR (CDCI3) δ(ppm) 1,70-1,96 (m, 2H) 2,10-2,14 (m, 1H) 2,18-2,28 (m, 1H) 3,31-3,50 (m, 2H) 4,75 (dd, J=7,6, 5,6 Hz, 1H) 6,33 (s, 1H) 7,22-7,29 (m, 2H) 7,37-7,44 (m, 1H) 7,55-7,59 (m, 1H). 15(15b) 1H NMR (CDCI3) δ(ppm) 1,84-1,97 (m, 1H) 2,07-2,24 (m, 3H) 3,33-3,58 (m, 2H) 5,06 (t, J=4,4 Hz, 1H) 7,25-7,29 (m, 1H,) 7,32-7,38 (m, 2H) 7,39-7,47 (m, 1H) 8,75-9,10 (m, 1H). 15(15c) 1H NMR (CDCI3) δ(ppm) 1,47-1,51 (m, 9H) 1,99-2,28 (m, 12H) 2,41-2,56 (m, 4H) 2,75-2,88 (m, 1H) 3,12-3,41 (m, 3H) 3,85 (d, J=11,7, 5,1 Hz, 1H) 4,01 (s, 2H) 4,13-4,24 (m, 1H) 5,64-5,74 (m, 1H) 7,27 (d, J=7,7 Hz, 1H) 7,39-7,48 (m, 2H) 7,50-7,55 (m, 1H) 7,62 (s,1H).

[0673]

[Таблица 19] Пример № Структурная формула Физико-химические характеристики 15(15d) 1H NMR (CDCI3) δ(ppm) 1,88-2,22 (m, 12H) 2,28 (s, 3H) 2,32-2,45 (m, 6H) 2,60-2,79 (m, 3H) 3,72-3,79 (m, 1H) 4,06-4,10 (m, 1H) 4,45 (s, 1H) 5,56-5,63 (m, 1H) 7,16-7,18 (m, 1H) 7,30-7,39 (m, 2H) 7,42-7,47 (m, 1H) 7,51 (s, 1H). MS (ESI) m/z: 548 [M+H]+. 16(16a) 1H NMR (CDCI3) δ(ppm) 3,35 (d, J=4,6 Hz, 3H) 7,48 (d, J=8,4 Hz, 2H) 7,62 (m, 1H) 7,73 (d, J=8,4 Hz, 2H). 16(16b) 1H NMR (CDCI3) δ(ppm) 3,78 (s, 3H) 5,38 (s, 2H) 7,28-7,31 (m, 3H) 7,39-7,47 (m, 3H) 7,88 (d, J=8,4 Hz, 2H). 16(16c) 1H NMR (CDCI3) δ(ppm) 3,82 (s, 3H) 5,40 (s, 2H) 7,29-7,32 (m, 3H) 7,44-7,47 (m, 1H) 7,72 (s, 1H) 7,79 (d, J=9,2 Hz, 2H) 7,84 (d, J=9,2 Hz, 2H) 8,03 (s, 1H). 16(16d) 1H NMR (CDCIs) δ(ppm) 2,51 (s, 3H) 2,59-2,64 (m, 2H) 2,79-2,84 (m, 2H) 3,22-3,27 (m, 2H) 3,82 (s, 3H) 5,40 (s, 2H) 6,03-6,06 (m, 1H) 7,28-7,32 (m, 3H) 7,44-7,48 (m, 1H) 7,77 (d, J=9,2 Hz, 2H) 7,83 (s, 1H) 7,86 (d, J=9,2 Hz, 2H) 7,93 (s, 1H). 16(16e) 1H NMR (CDCI3) δ(ppm) 1,71-1,79 (m, 2H) 1,98 (d, J=13,8 Hz, 2H) 2,08 (t, J=11,5 Hz, 2H) 2,33 (s, 3H) 2,53-2,59 (m, 1H) 2,73 (d, J=11,5 Hz, 2H) 3,81 (s, 3H) 5,39 (s, 2H) 7,28-7,32 (m, 3H) 7,43-7,47 (m, 1H) 7,64 (s, 1H) 7,74-7,79 (m, 3H) 7,84 (d, J=9,2 Hz, 2H). MS(ESI)m/z:497[M+H]+. 17(17a) 1H NMR (CDCI3) δ(ppm) 1,60-1,78 (m, 2H) 2,06-2,20 (m, 4H) 2,24-2,37 (m, 1H) 3,55-3,72 (m, 3H) 4,05-4,14 (m, 1H) 7,30-7,43 (m, 2H). 17(17b) 1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 1,48-1,74 (m, 4H) 1,78 (d, J=11,2 Hz, 2H) 1,95-2,17 (m, 3H) 4,02-4,25 (m, 3H) 7,51 (s, 1H) 8,00 (1H, s, 1H) 9,01 (s, 1H). 17(17c) 1H NMR (CDCI3) δ(ppm) 3,30 (d, J=4,8 Hz, 3H) 4,82-5,06 (m, 2H) 7,08-7,12 (m, 1H) 7,20 (s, 1H) 7,26-7,33 (m, 1H) 7,41-7,48 (m, 1H) 8,17-8,69 (m, 1H).

[0674]

[Таблица 20] Пример № Структурная формула Физико-химические характеристики 17(17d) 1H NMR (CDCI3) δ(ppm) 2,66 (s, 3H) 3,16 (s, 3H) 4,79 (s, 2H) 7,10 (s, 1H) 7,15-7,20 (m, 2H) 7,31-7,34 (m, 1H). 17(17e) 1H NMR (CDCI3) δ(ppm) 1,88-2,05 (m, 4H) 2,11-2,27 (m, 3H) 2,29-2,38 (m, 2H) 2,70-2,82 (m, 1H) 3,70 (s, 3H) 4,17-4,30 (m, 1H) 5,31 (s, 1H) 5,28-5,33 (m, 1H) 7,22-7,33 (m, 4H) 7,40-7,47 (m, 1H) 7,49(d, J=4,0Hz, 2H). 17(17f) 1H NMR (CDCI3) δ(ppm) 1,47 (s, 9H) 1,68-1,76 (m, 1H) 1,95-2,08 (m, 6H) 2,15-2,23 (m, 2H) 2,28-2,46 (m, 4H) 2,48-2,58 (m, 1H) 2,71-2,82 (m, 1H) 3,70 (s, 3H) 3,81-3,92 (m, 1H) 4,16-4,26 (m, 1H) 4,56-4,65 (m, 1H) 5,32 (s, 2H) 5,91 (s, 1H) 7,24-7,32 (m, 3H) 7,40-7,46 (m, 2H) 7,59 (s, 1H). 17(17g) 1H NMR (CDCI3) δ(ppm) 1,18-1,28 (m, 2H) 1,38-1,47 (m, 11H) 1,93-2,21 (m, 10H) 2,28-2,36 (m, 2H) 2,41-2,48 (m, 1H) 2,71-2,81 (m, 1H) 3,40-3,54 (m, 1H) 3,70 (s, 3H) 4,14-4,23 (m, 1H) 4,38-4,48 (m, 1H) 5,31 (s, 2H) 7,23-7,29 (m, 4H) 7,37 (s, 1H) 7,44 (t, J=7,6Hz, 1H). 17(17h) 1H NMR (CDCI3) δ(ppm) 1,05-1,15 (m, 2H) 1,27-1,37 (m, 2H) 1,83-1,91 (m, 2H) 1,94-2,03 (m, 7H) 2,05-2,10 (m, 2H) 2,15-2,22 (m, 2H) 2,29-2,36 (m, 2H) 2,40-2,48 (m, 1H) 2,71-2,81 (m, 1H) 3,22 (t, J=7,2 Hz, 4H) 3,70 (s, 3H) 4,13-4,22 (m, 1H) 5,31 (s, 2H) 7,23 (s, 1H) 7,26-7,29 (m, 3H) 7,38 (s, 1H) 7,44 (t, J=8,0 Hz, 1H). MS (ESI) m/z: 543 [M+H]+. 18(18a) 1H NMR (CDCI3) δ(ppm) 2,41 (s, 3H) 2,44-2,49 (m, 2H) 2,65 (t, J=5,7 Hz, 2H) 2,86 (s, 6H) 3,12-3,15 (m, 2H) 6,50 (s, 1H) 7,07 (s, 1H) 7,83-7,85 (m, 1H). 18(18b) 1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 2,56-2,68 (m, 1H) 2,80 (s, 3H) 3,12-3,25 (m, 1H) 3,29-3,60 (m, 2H) 3,67-3,82 (m, 1H) 3,89-4,01 (m, 1H) 6,52 (s, 1H) 7,81 (s, 1H) 9,16 (s, 1H) 11,08 (brs, 1H). 18(18c) 1H NMR (CD3OD) δ(ppm) 1,94-2,05 (m, 2H) 2,25-2,35 (m, 2H) 2,91 (s, 3H) 3,10-3,24 (m, 4H) 3,61-3,66 (m, 2H) 7,46 (s, 1H) 8,90 (s, 1H). 18(18d) 1H NMR (CDCI3) δ(ppm) 1,68-1,80 (m, 2H) 2,04-2,15 (m, 4H) 2,32 (s, 3H) 2,58-2,67 (m, 1H) 2,93-2,98 (m, 2H) 3,83 (s, 3H) 5,40 (s, 2H) 7,06 (s, 1H) 7,28-7,34 (m, 3H) 7,46 (t, J=8,0 Hz, 1H) 7,52-7,58 (m, 2H) 7,79 (s, 1H) 7,80 (s, 1H) 7,87 (s, 1H). MS (APCI)m/z:497[M+H]+.

[0675]

[Таблица 21] Пример № Структурная формула Физико-химические характеристики 19(19a) 1H NMR (CDCI3) δ(ppm) 1,38-1,58 (m, 4H) 1,92-1,98 (m, 2H) 2,01-2,09 (m, 3H) 2,27-2,34 (m, 1H) 2,81 (d, J=4,9 Hz, 3H) 3,67 (s, 3H) 5,40-5,48 (m, 1H). 19(19b) 1H NMR (CDCI3) δ(ppm) 1,44-1,54 (m, 2H) 1,69-1,79 (m, 2H) 1,93-1,98 (m, 2H) 2,07-2,12 (m, 2H) 2,31-2,38 (m, 1H) 2,41-2,48 (m, 1H) 3,19 (d, J=4,9 Hz, 3H) 3,67 (s, 3H) 7,26-7,31 (m, 1H). 19(19c) 1H NMR (CDCI3) δ(ppm) 1,44-1,56 (m, 4H) 1,79-1,85 (m, 0,7H) 1,88-1,97 (m, 1,3H) 2,04-2,11 (m, 2H) 2,20 (s, 1H) 2,29-2,36 (m, 1H) 2,42 (s, 2H) 2,47-2,53 (m, 0,7H) 2,80-2,87 (m, 0,3H) 3,17 (s, 2H) 3,26 (s, 1H) 3,67 (s, 1,3H) 3,67 (s, 0,7H). 19(19d) 1H NMR (CDCI3) δ: 1,52-1,64 (m, 2H) 1,87-1,98 (m, 2H) 2,06-2,14 (m, 2H) 2,16-2,23 (m, 2H) 2,47 (dt, J=12,2, 3,4 Hz, 1H) 2,75 (dt, J=12,2, 3,4 Hz, 1H) 3,70 (s, 3H) 3,78 (s, 3H) 5,40 (s, 2H) 7,22-7,32 (m, 3H)7,45(t, J=7,8Hz, 1H). 19(19e) 1H NMR (CDCI3) δ: 1,08-1,20 (m, 2H) 1,34 (d, J=5,4 Hz, 1H) 1,55-1,72 (m, 1H) 1,76-1,89 (m, 2H) 1,94-2,11 (m, 4H) 2,62 (dt, J=12,2, 3,4 Hz, 1H) 3,53 (t, J=5,9 Hz, 2H) 3,66 (s, 3H) 5,29 (s, 2H) 7,22-7,29 (m, 3H) 7,42 (t, J=7,8 Hz, 1H). 19(19f) 1H-NMR (CDCI3) δ: 1,36-1,47 (m, 2H) 1,82-1,92 (m, 2H) 2,09-2,16 (m, 2H) 2,18-2,25 (m, 2H) 2,36-2,44 (m, 1H) 2,64 (dt, J=12,2, 3,4 Hz, 1H) 3,67 (s, 3H) 5,30 (s, 2H) 7,22-7,31 (m, 3H) 7,43 (t, J=7,8 Hz, 1H)9,70(s, 1H). 19(19g) 1H NMR (CDCI3) δ(ppm) 1,43-2,20 (m, 8H) 2,11 (s, 1H) 2,40-2,45 (m, 1H) 2,65-2,70 (m, 1H) 3,80 (s, 3H) 5,31 (s, 2H) 7,26-7,36 (m, 3H) 7,43-7,46 (m, 1H). 19(19h) 1H NMR (CDCI3) δ(ppm) 0,06 (s, 6H) 0,89 (s, 9H) 1,35-1,55 (m, 2H) 1,78-1,85 (m, 1H) 2,16-2,22 (m, 1H) 3,17 (t, J=10,7 Hz, 1H) 3,28-3,33 (m, 1H) 3,37-3,45 (m, 1H) 3,51 (dd, J=10,7, 5,4 Hz, 1H) 3,65 (dd, J=10,7, 5,9 Hz, 1H) 4,00-4,04 (m, 1H). 19(19i) 1H NMR (CDCI3) δ(ppm) 0,08 (s, 6H) 0,91 (s, 9H) 1,53-2,40 (m, 12H) 2,69-2,78 (m, 1H) 2,83-2,91 (m, 1H) 3,47-3,51 (m, 1H) 3,57-3,61 (m, 1H) 3,64-3,69 (m, 1H) 3,68 (s, 3H) 3,72-3,75 (m, 1H) 4,25-4,28 (m, 1H) 4,50-4,56 (m, 1H) 5,30 (s, 2H) 7,24-7,28 (m, 4H) 7,41-7,44 (m, 1H).

[0676]

[Таблица 22] Пример № Структурная формула Физико-химические характеристики 19(19j) 1H NMR (CDCI3) δ(ppm) 1,61-2,36 (m, 12H) 2,40-2,44 (m, 1H) 2,72-2,78 (m, 1H) 2,87-2,93 (m, 1H) 3,60-3,77 (m, 4H) 3,71 (s, 3H) 4,32-4,38 (m, 1H) 4,54-4,61 (m, 1H) 5,32 (s, 2H) 7,27-7,32 (m, 4H) 7,42 -7,47 (m, 1H). 19(19k) 1H NMR (CDCI3) δ(ppm) 1,48-2,15 (m, 11H) 2,23-2,27 (m, 2H) 2,34-2,39 (m, 1H) 2,45 (dd, J=8,5,4,0 Hz, 1H) 2,60 (dd, J=7,4, 5,1 Hz, 1H) 2,69-2,75 (m, 1H) 2,84-2,89 (m, 1H) 3,22-3,29 (m, 4H) 3,38-3,42 (m, 1H) 3,61-3,67 (m, 1H) 3,67 (s, 3H) 4,24-4,27 (m, 1H) 4,48-4,54 (m, 1H) 5,30 (s, 2H) 7,24-7,27 (m, 4H) 7,42 (t, J=7,9 Hz, 1H). MS (APCI) m/z: 560 [M+Hf. 20(20a) 1H NMR (CDCI3) δ(ppm) 1,05 (s, 9H) 1,52-1,64 (m, 2H) 1,76-1,87 (m, 2H) 2,01-2,11 (m, 2H) 2,12-2,22 (m, 2H) 2,39-2,47 (m, 1H) 2,57-2,65 (m, 1H) 3,60 (s, 3H) 3,70 (s, 3H) 4,87 (s, 2H) 7,36-7,48 (m, 6H) 7,62-7,68 (m,4H). 20(20b) 1H NMR (CDCI3) δ(ppm) 1,03 (s, 9H) 1,08-1,14 (m, 1H) 1,56-1,65 (m, 1H) 1,72-1,87 (m, 3H) 1,92-2,02 (m, 5H) 2,51-2,59 (m, 1H) 3,47-3,51 (m, 2H) 3,57 (s, 3H) 4,84 (s, 2H) 7,35-7,39 (m, 4H) 7,40-7,44 (m,2H) 7,62-7,65 (m,4H). 20(20c) 1H NMR (CDCI3) δ(ppm) 1,03 (s, 9H) 1,32-1,42 (m, 2H) 1,73-1,87 (m, 2H) 2,04-2,11 (m, 2H) 2,14-2,20 (m, 2H) 2,33-2,39 (m, 1H) 2,53-2,60 (m, 1H) 3,58 (s, 3H) 4,84 (s, 2H) 7,34-7,45 (m, 6H) 7,62-7,66 (m, 4H) 9,67 (s, 1H). 20(20d) 1H NMR (CDCI3) δ(ppm) 1,06 (s, 9H) 1,47-1,58 (m, 2H) 1,73-1,83 (m, 2H) 1,96-2,04 (m, 2H) 2,09 (d, J=2,1 Hz, 1H) 2,14-2,22 (m, 2H) 2,34-2,44 (m, 1H) 2,57-2,65 (m, 1H) 3,60 (s, 3H) 4,86 (s, 2H) 7,37-7,48 (m, 6H) 7,62-7,68 (m, 4H). 20(20e) 1H NMR (CDCI3) δ(ppm) 1,47-1,58 (m, 2H) 1,68-1,79 (m, 2H) 1,94-2,03 (m, 2H) 2,09 (d, J=2,0 Hz, 1H) 2,13-2,21 (m, 2H) 2,33-2,42 (m, 1H) 2,58-2,66 (m, 1H) 3,64 (s, 3H) 3,81 (br s, 1H) 4,77 (s, 2H). 20(20f) 1H NMR (CDCI3) δ(ppm) 1,48-1,60 (m, 2H) 1,75-1,88 (m, 2H) 1,98-2,06 (m, 2H) 2,09 (d, J=2,4 Hz, 1H) 2,15-2,25 (m, 2H) 2,36-2,45 (m, 1H) 2,62-2,71 (m, 1H) 3,64 (s, 3H) 5,58 (s, 2H) 7,07 (s, 1H) 7,16 (d, J=5,4 Hz, 1H) 8,36 (d, J=5,4 Hz, 1H). 20(20g) 1H NMR (CDCI3) δ(ppm) 1,01-1,15 (m, 4H) 1,44 (s, 9H) 1,72-1,84 (m, 2H) 1,88-2,07 (m, 3H) 2,70-2,86 (m, 1H) 2,98 (t, J=6,8 Hz, 2H) 3,30-3,46 (m, 3H) 4,35 (br s, 1H) 4,48 (dd, J=7,4, 5,4 Hz, 2H).

[0677]

[Таблица 23] Пример № Структурная формула Физико-химические характеристики 20(20h) 1H NMR (CD3OD) δ(ppm) 1,27-1,59 (m, 4H) 2,10-2,24 (m, 4H) 3,05-3,23 (m, 2H) 4,04-4,20 (m, 2H) 4,20-4,81 (m, 5H). 20(20i) 1H NMR (CDCI3) δ(ppm) 1,16-1,29 (m, 2H) 1,60-1,72 (m, 2H) 1,75-1,87 (m, 2H) 1,90-2,04 (m, 4H) 2,06-2,18 (m, 4H) 2,20-2,33 (m, 4H) 2,69-2,93 (m, 3H) 3,06 (d, J=7,3 Hz, 1H) 3,41 (t, J=6,8 Hz, 2H) 3,66 (s, 3H) 4,34-4,44 (m, 1H) 4,45 (d, J=5,4 Hz, 1H) 4,55 (d, J=5,9 Hz, 1H) 5,59 (s, 2H) 7,02 (s, 1H) 7,16 (d, J=4,9 Hz, 1H) 7,28 (s, 1H) 8,36 (d, J=5,4 Hz, 1H). MS (APCI) m/z: 577 [M+H]+. 21(21a) 1H NMR (CDCI3) δ(ppm) 1,23-1,28 (m, 3H) 1,56-1,82 (m, 4H) 2,02-2,12 (m, 2H) 2,18-2,29 (m, 2H) 2,32-2,45 (m, 4H) 2,51-2,64 (m, 1H) 3,68-3,70 (m, 2H) 4,03-4,18 (m, 2H) 5,32-5,34 (m, 1H) 5,96-5,99 (m, 1H) 7,53 (s,1H) 7,60 (s,1H). 21(21b) 1H NMR (CDCI3) δ(ppm) 1,25-1,46 (m, 2H) 1,52-1,77 (m, 6H) 1,87-1,98 (m, 2H) 2,03-2,15 (m, 7H) 2,42-2,53 (m, 1H) 3,60-3,78 (m, 1H) 4,06-4,10 (m, 1H) 5,33 (dd, J=9,6, 2,4 Hz, 1H) 7,10 (s, 1H) 7,39-7,41 (m, 2H). 21(21c) 1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 1,35-1,55 (m, 2H) 1,60-1,77 (m, 2H) 1,91-2,10 (m, 4H) 2,54-2,57 (in, 1H) 2,79-2,92 (in, 1H) 3,64 (s, 3H) 5,37 (s, 2H) 7,36 (d, J=7,6 Hz, 1H) 7,42 (d, J=8,0 Hz, 1H) 7,46 (s,3H) 7,54-7,60 (m,1H). 21(21d) 1H NMR (CDCI3) δ(ppm) 1,05-1,13 (m, 2H) 1,38-1,45 (m, 2H) 1,68-1,84 (m, 2H) 1,84-1,87 (m, 4H) 1,97-2,10 (m, 9H) 2,52-2,70 (m, 2H) 3,14 (t, J=7,2 Hz, 4H) 3,60 (s, 3H) 3,96-4,10 (m, 1H) 5,22 (s, 2H) 7,15-7,20 (m, 4H) 7,30-7,37 (m, 2H). MS (ESI) m/z: 543 [M+H]+.

[0678]

[Таблица 24] Пример № Структурная формула Физико-химические характеристики 22(22a) 1H NMR (CDCI3) δ(ppm) 1,05 (s, 9H) 1,19-1,30 (m, 1H) 1,36-1,50 (m, 10H) 1,77-1,84 (m, 1H) 2,06-2,15 (m, 1H) 2,97 (t, J=10,7 Hz, 1H) 3,30-3,37 (m, 1H) 3,51-3,67 (m, 2H) 3,71 (dd, J=10,7, 4,9 Hz, 1H) 4,05 (ddd, J=10,7, 4,9, 2,0 Hz, 1H) 4,23 (br s, 1H) 7,33-7,45 (m, 6H) 7,63-7,69 (m, 4H). 22(22b) 1H NMR (CDCI3) δ(ppm) 1,05 (s, 9H) 1,15-1,28 (m, 1H) 1,31-1,41 (m, 1H) 1,53 (br s, 2H) 1,77-1,83 (m, 1H) 2,00-2,08 (m, 1H) 2,73-2,82 (m, 1H) 2,96 (t, J=10,7 Hz, 1H) 3,30-3,38 (m, 1H) 3,53 (dd, J=10,3, 5,9 Hz, 1H) 3,72 (dd, J=10,7, 4,9 Hz, 1H) 3,91 (ddd, J=10,7, 4,9, 2,4 Hz, 1H) 7,34-7,45 (m, 6H) 7,63-7,70 (m,4H). 22(22c) 1H NMR (CDCI3) δ(ppm) 1,05 (s, 9H) 1,22-1,42 (m, 2H) 1,42-1,53 (m, 9H) 1,76-1,84 (m, 1H) 1,93-2,02 (m, 1H) 2,91-3,01 (m, 1H) 3,09 (t, J=10,3 Hz, 1H) 3,31-3,38 (m, 1H) 3,53 (dd, J=10,7, 5,9 Hz, 1H) 3,72 (dd, J=10,3, 5,4 Hz, 1H) 3,83 (br s, 1H) 4,04 (ddd, J=10,7, 4,4, 2,5 Hz, 1H) 5,94 (br s, 1H) 7,34-7,44 (m,6H) 7,63-7,69 (m,4H). 22(22d) 1H NMR (CDCI3) δ(ppm) 1,03-1,25 (m, 2H) 1,50-1,62 (m, 1H) 1,72-1,91 (m, 2H) 1,91-2,09 (m, 4H) 2,38 (dd, J=6,8, 2,0 Hz, 2H) 2,56-2,70 (m, 1H) 3,66 (s, 3H) 5,29 (s, 2H) 7,22-7,29 (m, 3H) 7,42 (t, J=7,8 Hz, 1H)9,70(d, J=2,0Hz, 1H). 22(22e) 1H NMR (CDCI3) δ(ppm) 1,35-1,48 (m, 2H) 1,85-2,01 (m, 4H) 2,02-2,11 (m, 2H) 2,57-2,72 (m, 2H) 3,66 (s, 3H) 5,29 (s, 2H) 6,00 (s, 1H) 6,27 (s, 1H) 7,22-7,29 (m, 3H) 7,42 (t, J=7,8 Hz, 1H) 9,55 (s, 1H). 22(22f) 1H NMR (CDCI3) δ(ppm) 1,30-1,42 (m, 1H) 1,44-1,57 (m, 1H) 1,75-1,96 (m, 4H) 2,00-2,15 (m, 3H) 2,57-2,67 (m, 1H) 3,01 (d, J=4,0 Hz, 1H) 3,13 (d, J=4,0 Hz, 1H) 3,65 (s, 3H) 5,29 (s, 2H) 7,20-7,29 (m, 3H) 7,42 (t, J=7,5 Hz, 1H) 8,87 (s, 1H).

[0679]

[Таблица 25] Пример № Структурная формула Физико-химические характеристики 22(22g) 1H NMR (CDCI3) δ(ppm) 1,41-1,56 (m, 4H) 1,56-1,64 (m, 1H) 1,76-1,82 (m, 1H) 1,86-1,97 (m, 2H) 2,05-2,19 (m, 5H) 2,26-2,33 (m, 1H) 2,56-2,72 (m, 2H) 3,51-3,62 (m, 2H) 3,63-3,72 (m, 4H) 4,17-4,28 (m, 2H) 5,30 (s, 2H) 7,19-7,29 (m, 4H) 7,38-7,47 (m, 2H). 22(22h) 1H NMR (CDCI3) δ(ppm) 1,41-1,55 (m, 5H) 1,75-1,85 (m, 1H) 1,87-1,99 (m, 2H) 2,02-2,19 (m, 6H) 2,21-2,32 (m, 1H) 2,39-2,47 (m, 1H) 2,55-2,74 (m, 3H) 3,18-3,31 (m, 3H) 3,32-3,41 (m, 1H) 3,55-3,64 (m, 1H) 3,67 (s, 3H) 4,13-4,26 (m, 2H) 5,30 (s, 2H) 7,17-7,32 (m, 4H) 7,46-7,87 (m, 2H). MS (APCI) m/z: 559 [M+H]+. 23(23a) 1H NMR (CDCI3) δ(ppm) 1,11-1,17 (m, 2H) 1,24-1,32 (m, 2H) 1,48 (s, 9H) 1,94-1,97 (m, 4H) 2,20-2,23 (m, 1H) 2,50-2,63 (m, 4H) 2,57-2,77 (m, 1H) 3,72-3,75 (m, 4H) 3,97 (br s, 1H) 6,11 (br s, 1H). 23(23b) 1H NMR (D2O) δ(ppm) 1,32-1,38 (m, 2H) 1,47-1,54 (m, 2H) 2,15-2,20 (m, 4H) 3,05-3,14 (m, 4H) 3,16-3,17 (m, 2H) 3,69-3,72 (m, 2H) 3,99-4,03 (m, 2H). 23(23c) 1H NMR (CDCI3) δ(ppm) 3,78 (s, 3H) 4,95 (s, 2H) 7,10-7,14 (m, 2H) 8,26 (d, J=5,5 Hz, 1H). 23(23d) 1H NMR (CDCI3) δ(ppm) 3,51-4,26 (m, 2H) 4,96 (s, 2H) 7,07-7,09 (m, 1H) 7,17-7,20 (m, 1H) 7,51-7,65 (m, 1H) 8,32-8,34 (m, 1H). 23(23e) 1H NMR (CDCI3) δ(ppm) 1,53-1,73 (m, 2H) 1,78-1,91 (m, 2H) 2,04-2,12 (m, 2H) 2,14-2,23 (m, 2H) 2,39-2,50 (m, 1H) 2,61-2,70 (m, 1H) 3,64 (s, 3H) 3,70 (s, 3H) 5,58 (s, 2H) 7,00-7,02 (m, 1H) 7,15-7,18 (m, 1H) 8,36 (d, J=5,5 Hz, 1H). 23(23f) 1H NMR (CDCI3) δ(ppm) 1,08-1,17 (m, 2H) 1,51-2,05 (m, 7H) 2,57-2,64 (m, 1H) 3,51 (t, J=5,9 Hz, 2H) 3,62 (s, 3H) 5,55 (s, 2H) 6,98-6,99 (m, 1H) 7,13 (d, J=5,4 Hz, 1H) 8,33 (d, J=5,4 Hz, 1H). 23(23g) 1H NMR (CDCI3) δ(ppm) 1,37-1,48 (m, 2H) 1,70-2,51 (m, 7H) 2,60-2,69 (m, 1H) 3,65 (s, 3H) 5,59 (s, 2H) 7,01 (s, 1H) 7,16 (d, J=4,9 Hz, 1H) 8,36 (d, J=4,9Hz, 1H)9,71(s, 1H).

[0680]

[Таблица 26] Пример № Структурная формула Физико-химические характеристики 23(23h) 1H NMR (CDCI3) δ(ppm) 1,13-1,22 (m, 2H) 1,61-2,06 (m, 7H) 2,36 (dd, J=6,6, 2,2 Hz, 2H) 2,57-2,64 (m, 1H) 3,61 (s, 3H) 5,55 (s, 2H) 6,98-6,99 (m, 1H) 7,12-7,14 (m, 1H) 8,33 (d, J=5,4 Hz, 1H) 9,76 (t, J=2,2Hz, 1H). 23(23i) 1H NMR (CDCI3) δ(ppm) 1,34-1,44 (m, 2H) 1,85-1,98 (m, 4H) 2,03-2,08 (m, 2H) 2,56-2,63 (m, 1H) 2,64-2,71 (m, 1H) 3,62 (s, 3H) 5,55 (s, 2H) 5,98 (s, 1H) 6,25 (s, 1H) 6,99 (s, 1H) 7,13 (d, J=5,4 Hz, 1H) 8,33 (d, J=5,4 Hz, 1H) 9,52 (s, 1H). 23(23j) 1H NMR (CDCI3) δ(ppm) 1,30-1,39 (m, 1H) 1,44-1,53 (m, 1H) 1,76-1,93 (m, 4H) 2,00-2,12 (m, 3H) 2,58-2,64 (m, 1H) 2,98 (d, J=4,4 Hz, 1H) 3,10 (d, J=4,4 Hz, 1H) 3,61 (s, 3H) 5,55 (s, 2H) 6,98-6,99 (m, 1H) 7,12-7,14 (m, 1H) 8,33 (d, J=4,9 Hz, 1H) 8,85 (s,1H). 23(23k) 1H NMR (CDCI3) δ(ppm) 1,38-2,41 (m, 17H) 2,53-2,70 (m, 6H) 3,65 (s, 3H) 3,72-3,75 (m, 4H) 4,00-4,13 (m, 1H) 5,59 (s, 2H) 7,01 (s, 1H) 7,16 (d, J=5,0Hz, 1H) 7,22 (s, 1H) 7,38 (s, 1H) 8,36 (d, J=5,0Hz, 1H). MS (APCI) m/z: 574 [M+H]+. 24(24a) 1H NMR (CDCI3) δ(ppm) 5,03 (s, 1H) 5,34 (s, 2H) 7,38-7,44 (m,5H). 24(24b) 1H NMR (CDCI3) δ(ppm) 1,02-1,14 (m, 4H) 1,71-1,78 (m, 2H) 1,78-1,87 (m, 1H) 1,96-2,07 (m, 2H) 3,33 (s, 4H) 3,39-3,50 (m, 1H) 4,73 (s, 4H) 5,08 (s, 2H) 7,27-7,40 (m,5H). 24(24c) 1H NMR (CDCI3) δ(ppm) 0,96-1,11 (m, 4H) 1,70-1,76 (m, 2H) 1,80-1,87 (m, 3H) 2,58-2,67 (m, 1H) 3,33 (s,4H) 4,73 (s,4H). 24(24d) 1H NMR (CDCI3) δ(ppm) 0,92-1,13 (m, 4H) 1,70-1,79 (m, 2H) 1,80-1,92 (m, 3H) 2,73-2,85 (m, 1H) 3,33 (s, 4H) 3,98 (br s, 1H) 4,73 (s, 4H) 5,13 (s, 2H) 6,19 (br s, 1H) 7,32-7,40 (m, 5H). 24(24e) 1H NMR (CDCI3) δ(ppm) 1,04-1,28 (m, 4H) 1,76-1,87 (m, 2H) 2,00-2,21 (m, 6H) 2,56-2,63 (m, 1H) 3,48-3,79 (m, 4H) 4,71-4,79 (m, 4H) 5,57-5,93 (m, 3H).

[0681]

[Таблица 27] Пример № Структурная формула Физико-химические характеристики 24(24f) 1H NMR (CDCI3) δ(ppm) 1,09-1,23 (m, 2H) 1,42-1,54 (m, 2H) 1,69-1,81 (m, 2H) 1,85-2,20 (m, 11H) 2,64-2,66 (m, 2H) 3,37 (s, 4H) 3,65 (s, 3H) 3,98-4,06 (m, 1H) 4,75 (s, 4H) 5,59 (s, 2H) 7,01-7,02 (m, 1H) 7,15-7,17 (m, 1H) 7,21 (s, 1H) 7,37 (s, 1H) 8,36 (d, J=5,4 Hz, 1H). MS (APCI) m/z: 586 [M+H]+. 25(25a) 1H NMR (CDCI3) δ(ppm) 1,29-1,39 (m, 2H) 1,42-1,53 (m, 2H) 1,80-1,99 (m, 4H) 2,03-2,25 (m, 9H) 2,58-2,73 (m, 2H) 3,66 (s, 3H) 4,02-4,11 (m, 1H) 4,61-4,69 (m, 1H) 5,10 (s, 2H) 5,59 (s, 2H) 7,02 (s, 1H) 7,16 (d, J=5,4 Hz, 1H) 7,22 (s, 1H) 7,30-7,39 (m, 6H)8,36(d, J=5,4Hz, 1H). 25(25b) 1H NMR (CDCI3) δ(ppm) 1,25-1,35 (m, 2H) 1,43-1,54 (m, 2H) 1,75-2,24 (m, 14H) 2,59-2,73 (m, 3H) 3,66 (s, 3H) 4,02-4,09 (m, 1H) 5,59 (s, 2H) 7,02 (s, 1H) 7,16 (d, J=5,4 Hz, 1H) 7,23 (s, 1H) 7,38 (s, 1H) 8,36 (d, J=5,4Hz, 1H). 25(25c) 1H NMR (CDCI3) δ(ppm) 2,53-2,65 (m, 4H) 3,66 (s, 4H)4,52(t, J=8,0Hz, 2H). 25(25d) 1H NMR (CDCI3) δ(ppm) 1,16-1,26 (m, 2H) 1,42-1,53 (m, 2H) 1,70-1,80 (m, 2H) 1,89-2,19 (m, 11H) 2,58-2,72 (m, 2H) 2,88 (t, J=7,5 Hz, 2H) 3,11-3,16 (m, 2H) 3,64-3,68 (m, 2H) 3,65 (s, 3H) 3,99-4,07 (m, 1H) 4,53 (t, J=7,5 Hz, 2H) 5,59 (s, 2H) 7,01-7,02 (m, 1H) 7,15-7,17 (m, 1H) 7,21 (s, 1H) 7,37 (s, 1H) 8,36 (d, J=5,1 Hz, 1H). MS (APCI) m/z: 586 [M+H]+. 26(26a) 1H NMR (CDCI3) δ(ppm) 1,69-1,82 (m, 2H) 1,97-2,09 (m, 2H) 2,23-2,35 (m, 2H) 2,45-2,56 (m, 2H) 3,36-3,44 (m, 1H) 4,12 (br s, 1H) 5,16 (s, 2H) 6,34 (brs, 1H) 7,32-7,42 (m,5H). 26(26b) 1H NMR (CDCI3) δ(ppm) 1,07-1,17 (m, 2H) 1,18-1,30 (m, 2H) 1,84-2,00 (m, 5H) 2,11 (t, J=6,9 Hz, 2H) 2,57 (t, J=7,3 Hz, 2H) 2,76-2,87 (m, 1H) 2,89 (s, 2H) 3,99 (br s, 1H) 4,61 (s, 4H) 5,13 (s, 2H) 6,22 (brs, 1H) 7,31-7,39 (m, 5H). 26(26c) 1H NMR (CDCI3) δ(ppm) 1,36-1,53 (m, 4H) 1,75-1,85 (m, 2H) 1,89-1,99 (m, 2H) 2,04-2,23 (m, 11H) 2,58-2,73 (m, 4H) 2,93 (s, 2H) 3,65 (s, 3H) 4,01-4,09 (m, 1H) 4,63 (s, 4H) 5,59 (s, 2H) 7,01-7,02 (m, 1H) 7,15-7,17 (m, 1H) 7,23 (s, 1H) 7,38 (s, 1H) 8,36 (d, J=5,4 Hz, 1H). MS (APCI) m/z: 600 [M+H]+.

[0682]

[Таблица 28] Пример № Структурная формула Физико-химические характеристики 27(27a) 1H NMR (CDCI3) δ(ppm) 1,33-1,42 (m, 2H) 1,44-1,52 (m, 2H) 1,62-1,69 (m, 2H) 1,74-1,80 (m, 2H) 2,01-2,06 (m, 1H) 2,07 (t, J=6,9 Hz, 2H) 3,15-3,20 (m, 4H) 3,77 (t, J=6,9 Hz, 2H) 3,81 (s, 2H) 3,92 (s, 4H). 27(27b) 1H NMR (CDCI3) δ(ppm) 1,63-1,72 (m, 2H) 1,83-1,90 (m, 2H) 2,10 (t, J=7,3 Hz, 2H) 2,19-2,26 (m, 2H) 2,41-2,46 (m, 1H) 2,48-2,55 (m, 2H) 3,21-3,26 (m, 4H) 3,80 (t, J=7,3 Hz, 2H) 3,83 (s, 2H). 27(27c) 1H NMR (CDCI3) δ(ppm) 0,97-1,13 (m, 4H) 1,73-1,79 (m, 2H) 1,84-1,95 (m, 3H) 2,08 (t, J=6,9 Hz, 2H) 2,76-2,84 (m, 1H) 3,16-3,22 (m, 4H) 3,77 (t, J=6,9 Hz, 2H) 3,80 (s, 2H) 3,98 (br s, 1H) 5,13 (s, 2H) 6,22 (br s, 1H) 7,30-7,39 (m, 5H). 27(27d) 1H NMR (CDCI3) δ(ppm) 1,16-1,26 (m, 2H) 1,43-1,53 (m, 2H) 1,71-1,81 (m, 2H) 1,88-1,99 (m, 4H) 2,02-2,12 (m, 3H) 2,10 (t, J=6,9 Hz, 2H) 2,13-2,20 (m, 4H) 2,58-2,73 (m, 2H) 3,21-3,26 (m, 4H) 3,65 (s, 3H) 3,79 (t, J=6,9 Hz, 2H) 3,83 (s, 2H) 4,00-4,07 (m, 1H) 5,59 (s, 2H) 7,01-7,02 (m, 1H) 7,15-7,17 (m, 1H) 7,22 (s, 1H) 7,37 (s, 1H) 8,36 (d, J=5,1 Hz, 1H). MS(APCI)m/z:600[M+H)+. 28(28a) 1H NMR (CDCI3) δ(ppm) 1,11 (s, 9H) 1,82-1,92 (m, 1H) 2,13 (dt, J=15,1, 6,6 Hz, 1H) 2,18-2,27 (m, 1H) 2,38 (dt, J=15,1, 6,6 Hz, 1H) 3,80 (td, J=6,6, 4,9 Hz, 1H) 4,42-4,51 (m, 1H) 4,86-4,97 (m, 1H) 7,33-7,50 (m, 6H), 7,62-7,73 (m, 6H), 7,76-7,82 (m, 2H). 28(28b) 1H NMR (CDCI3) δ(ppm) 1,08 (s, 9H) 1,74-1,83 (m, 1H) 1,84-1,95 (m, 1H) 2,31-2,40 (m, 1H) 2,40-2,50 (m, 1H) 3,20 (td, J=6,8, 3,9 Hz, 1H) 4,11-4,16 (m, 1H) 4,90-5,01 (m, 1H) 7,32-7,47 (m, 6H) 7,62-7,71 (m, 6H) 7,76-7,84 (m, 2H). 28(28c) 1H NMR (CDCI3) δ(ppm) 1,10 (s, 9H) 1,73-1,88 (m, 2H) 2,06-2,17 (m, 1H) 2,72-2,90 (m, 1H) 4,21-4,30 (m, 1H) 4,33 (s, 1H) 5,01-5,19 (m, 3H) 6,37 (d, J=8,3 Hz, 1H) 7,28-7,46 (m, 11H) 7,64-7,77 (m, 6H) 7,77-7,85 (m, 2H).

[0683]

[Таблица 29] Пример № Структурная формула Физико-химические характеристики 28(28d) 1H NMR (CDCI3) δ(ppm) 1,00 (s, 9H) 1,20-1,33 (m, 1H) 1,41-1,56 (m, 1H) 1,80-1,90 (m, 1H) 2,27-2,41 (m, 1H) 3,57-3,71 (m, 1H) 4,00-4,13 (m, 1H) 4,18-4,26 (m, 1H) 5,04 (s, 2H) 5,56 (d, J=7,3 Hz, 1H) 7,24-7,45 (m, 11H) 7,54-7,72 (m, 4H). 28(28e) 1H NMR (CDCI3) δ(ppm) 1,44-2,28 (m, 12H) 2,30-2,50 (m, 2H) 2,60-2,75 (m, 4H) 3,26 (t, J=7,6 Hz, 4H) 3,65 (s, 3H) 4,15-4,18 (m, 1H) 4,82-4,95 (m, 1H) 5,58 (s, 2H) 7,02 (s, 1H) 7,16 (d, J=5,4 Hz, 1H) 7,35 (s, 1H) 7,37 (s, 1H) 8,36 (d, J=5,4 Hz, 1H). MS (APCI) m/z: 546 [M+H]+. 29 1H NMR (CDCI3) δ(ppm) 1,13-1,27 (m, 2H) 1,42-1,54 (m, 2H) 1,71-1,82 (m, 2H) 1,87-1,99 (m, 4H) 2,05-2,20 (m, 7H) 2,58-2,74 (m, 2H) 3,14 (s, 4H) 3,66 (s, 3H) 3,84 (s, 4H) 3,99-4,08 (m, 1H) 5,58 (s, 2H) 7,02 (d; J=1,8 Hz, 1H) 7,17 (dd, J=5,5, 1,8 Hz, 1H) 7,22 (s, 1H) 7,38 (s, 1H) 8,36 (d, J=5,5 Hz, 1H). MS (APCI) m/z: 604 [M+H]+. 30(30a) 1H NMR (CDCI3) δ(ppm) 1,63-1,65 (m, 2H) 1,85-1,86 (m, 2H) 2,03-2,07 (m, 2H) 2,22-2,24 (m, 2H) 2,42-2,51 (m, 3H) 3,17-3,24 (m, 4H). 30(30b) 1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 1,27-1,32 (m, 4H) 1,39 (s, 9H) 1,73-1,82 (m, 4H) 1,92-1,95 (m, 1H) 2,40-2,43 (m, 1H) 2,62-2,65 (m, 1H) 2,96 (s, 1H) 3,32 (s, 2H) 3,62-3,69 (m, 2H) 4,07-4,08 (m, 1H) 8,20 (brs, 1H). 30(30c) 1H NMR (D2O) δ(ppm) 1,19-1,31 (m, 4H) 2,08-2,47 (m, 6H) 3,04-3,11 (m, 2H) 4,04 (br s, 4H). 30(30d) 1H NMR (CDCI3) δ(ppm) 1,03 (s, 9H) 1,09-1,20 (m, 2H) 1,77-1,86 (m, 2H) 1,89-1,94 (m, 2H) 1,96-2,04 (m, 3H) 2,35 (dd, J=6,8, 2,0 Hz, 2H) 2,51-2,59 (m, 1H) 3,57 (s, 3H) 4,84 (s, 2H) 7,35-7,39 (m, 4H) 7,40-7,44 (m, 2H) 7,61-7,65 (m, 4H) 9,76 (t, J=2,2 Hz, 1H). 30(30e) 1H NMR (CDCI3) δ(ppm) 1,03 (s, 9H) 1,32-1,42 (m, 2H) 1,83-1,96 (m, 4H) 2,00-2,05 (m, 2H) 2,54-2,65 (m, 2H) 3,58 (s, 3H) 4,84 (s, 2H) 5,97 (s, 1H) 6,25 (s, 1H) 7,35-7,44 (m, 6H) 7,61-7,65 (m, 4H) 9,52 (s, 1H).

[0684]

[Таблица 30] Пример № Структурная формула Физико-химические характеристики 30(30f) 1H NMR (CDCI3) δ(ppm) 1,03 (s, 9H) 1,28-1,37 (m, 1H) 1,42-1,51 (m, 1H) 1,72-1,91 (m, 4H) 1,98-2,03 (m, 2H) 2,04-2,12 (m, 1H) 2,51-2,60 (m, 1H) 2,97 (d, J=4,4 Hz, 1H) 3,09 (d, J=4,4 Hz, 1H) 3,56 (s, 3H) 4,84 (s, 2H) 7,35-7,38 (m, 4H) 7,40-7,44 (m, 2H) 7,61-7,64 (m, 4H) 8,85 (s, 1H). 30(30g) 1H NMR (CDCI3) δ(ppm) 1,06 (s, 9H) 1,13-1,23 (m, 2H) 1,41-1,51 (m, 2H) 1,72-2,19 (m, 15H) 2,57-2,68 (m, 2H) 3,23 (t, J=6,9 Hz, 4H) 3,61 (s, 3H) 4,00-4,07 (m, 1H) 4,87 (s, 2H) 7,22 (s, 1H) 7,36-7,47 (m, 7H) 7,63-7,68 (m, 4H). 30(30h) 1H NMR (CDCI3) δ(ppm) 1,09-1,20 (m, 2H) 1,40-1,51 (m, 2H) 1,70-2,18 (m, 15H) 2,54-2,69 (m, 2H) 3,21 (t, J=6,9 Hz, 4H) 3,62-3,70 (m, 1H) 3,68 (s, 3H) 3,98-4,06 (m, 1H) 4,76 (s, 2H) 7,21 (s, 1H) 7,36 (s,1H). 30(30i) 1H NMR (CDCI3) δ(ppm) 1,12-1,22 (m, 2H) 1,42-1,52 (m, 2H) 1,71-2,19 (m, 15H) 2,58-2,72 (m, 2H) 3,21 (t, J=6,9 Hz, 4H) 3,67 (s, 3H) 3,92 (s, 3H) 3,99-4,07 (m, 1H) 5,29 (s, 2H) 7,22 (s, 1H) 7,24-7,26 (m, 1H) 7,36-7,40 (m, 2H) 7,67-7,70 (m, 2H). MS (APCI) m/z: 533 [M+H]+. 31(31a) 1H NMR (CDCI3) δ(ppm) 1,06 (s, 9H) 1,11-1,23 (m, 2H) 1,40-1,51 (m, 2H) 1,69-1,82 (m, 2H) 1,85-2,01 (m, 6H) 2,02-2,10 (m, 1H) 2,11-2,20 (m, 4H) 2,55-2,70 (m, 2H) 3,37 (s, 4H) 3,61 (s, 3H) 3,97-4,06 (m, 1H) 4,75 (s, 4H) 4,87 (s, 2H) 7,21 (s, 1H) 7,36-7,48 (m,7H) 7,63-7,69 (m, 4H). 31(31b) 1H NMR (CDCI3) δ(ppm) 1,11-1,23 (m, 2H) 1,41-1,52 (m, 2H) 1,65-2,08 (m, 10H) 2,09-2,20 (m, 4H) 2,55-2,70 (m, 2H) 3,37 (s, 4H) 3,67 (s, 3H) 3,96-4,05 (m, 1H) 4,75 (s, 4H) 4,78 (s, 2H) 7,21 (s, 1H) 7,36 (S, 1H). 31(31c) 1H NMR (CDCI3) δ(ppm) 1,11-1,24 (m, 2H) 1,40-1,52 (m, 2H) 1,70-1,82 (m, 2H) 1,85-2,02 (m, 5H) 2,03-2,11 (m, 2H) 2,11-2,20 (m, 4H) 2,56-2,72 (m, 2H) 3,37 (s, 4H) 3,67 (s, 3H) 3,92 (m, 3H) 3,97-4,06 (m, 1H) 4,75 (s, 4H) 5,29 (s, 2H) 7,21 (s, 1H) 7,23-7,28 (m, 1H) 7,34-7,42 (m, 2H) 7,65-7,72 (m, 2H). MS (APCI) m/z: 575 [M+H]+. 32(32a) 1H NMR (CDCI3) δ(ppm) 1,06 (s, 9H) 1,16-1,27 (m, 2H) 1,41-1,51 (m, 2H) 1,71-2,19 (m, 15H) 2,57-2,68 (m, 2H) 3,20-3,27 (m, 4H) 3,61 (s, 3H), 3,79 (t, J=6,1 Hz, 2H) 3,83 (s, 2H) 3,99-4,08 (m, 1H) 4,87 (s, 2H) 7,22 (s, 1H) 7,37-7,47 (m, 7H) 7,64-7,68 (m,4H).

[0685]

[Таблица 31] Пример № Структурная формула Физико-химические характеристики 32(32b) 1H NMR (CDCI3) δ(ppm) 1,14-1,25 (m, 2H) 1,40-1,51 (m, 2H) 1,70-2,19 (m, 15H) 2,55-2,69 (m, 2H) 3,19-3,28 (m, 4H) 3,61-3,69 (m, 1H) 3,67 (s, 3H) 3,79 (t, J=6,9 Hz, 2H) 3,82 (s, 2H) 3,98-4,06 (m, 1H) 4,76 (s, 2H) 7,21 (s, 1H) 7,36 (s, 1H). 32(32c) 1H NMR (CDCI3) δ(ppm) 1,09-2,44 (m, 28H) 2,56-2,72 (m, 2H) 3,19-3,42 (m, 5H) 3,59-3,69 (m, 3H) 3,76-3,87 (m, 4H) 3,98-4,09 (m, 1H) 4,63-4,76 (m, 2H) 7,22 (s, 1H) 7,38 (s, 1H). MS (ESI) m/z: 605 [M+H]+. 33(33a) 1H NMR (CDCI3) δ(ppm) 1,16-1,26 (m, 2H) 1,44-1,54 (m, 2H) 1,72-1,82 (m, 2H) 1,88-2,21 (m, 13H) 2,60-2,67 (m, 1H) 2,71-2,78 (m, 1H) 3,21-3,26 (m, 4H) 3,79 (t, J=6,9 Hz, 2H) 3,83 (s, 2H) 3,91 (s, 3H) 3,99-4,07 (m, 1H) 7,22 (s, 1H) 7,38 (s, 1H) 10,08 (s, 1H). 33(33b) 1H NMR (CDCI3) δ(ppm) 1,16-1,26 (m, 2H) 1,41-1,52 (m, 2H) 1,71-1,81 (m, 2H) 1,88-1,97 (m, 4H) 2,02-2,20 (m, 7H) 2,10 (t, J=6,9 Hz, 2H) 2,58-2,70 (m, 2H) 3,21-3,26 (m, 4H) 3,57 (s, 3H) 3,79 (t, J=6,9 Hz, 2H) 3,83 (s, 2H) 3,99-4,07 (m, 1H) 5,63 (dd, J=11,5, 1,5 Hz, 1H) 6,28 (dd, J=17,6, 1,5 Hz, 1H) 6,58 (dd, J=17,6,11,5 Hz, 1H) 7,22 (s, 1H) 7,37 (s, 1H). 33(33c) 1H NMR (CDCI3) δ(ppm) 1,15-1,26 (m, 2H) 1,40-1,50 (m, 2H) 1,70-1,95 (m, 6H) 1,99-2,19 (m, 9H) 2,55-2,65 (m, 2H) 3,20-3,27 (m, 6H) 3,49 (s, 3H) 3,79 (t, J=6,9 Hz, 2H) 3,83 (s, 2H) 3,99-4,07 (m, 1H) 4,47 (t, J=6,5 Hz, 2H) 6,21 (t, J=6,9 Hz, 1H) 7,21 (s, 1H) 7,36 (s, 1H) 7,75 (d, J=6,9 Hz, 1H) 7,88 (dd, J=6,9, 1,9 Hz, 1H). MS (APCI) m/z: 614 [M+H]+. 34(34a) 1H NMR (CDCI3) δ(ppm) 1,48 (s, 9H) 1,84-1,95 (m, 2H) 2,09-2,17 (m, 2H) 2,94-3,04 (m, 2H) 3,12-3,22 (m, 1H) 3,97 (s, 3H) 4,11-4,21 (m, 2H) 8,11 (d, J=8,5 Hz, 2H) 8,18 (d, J=8,5 Hz, 2H). 34(34b) 1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 1,42 (s, 9H) 1,62-1,73 (m, 2H) 2,03-2,10 (m, 2H) 2,93-3,07 (m, 2H) 3,26-3,33 (m, 1H) 3,90-3,97 (m, 2H) 8,10-8,15 (m, 4H) 13,38 (s,1H). 34(34c) 1H NMR (CDCI3) δ(ppm) 1,48 (s, 9H) 1,84-1,95 (m, 2H) 2,09-2,16 (m, 2H) 2,94-3,03 (m, 2H) 3,06 (d, J=4,9 Hz, 3H) 3,14-3,21 (m, 1H) 4,11-4,19 (m, 2H) 6,19 (d, J=4,9 Hz, 1H) 7,90 (d, J=8,5 Hz, 2H) 8,11 (d, J=8,5Hz, 2H).

[0686]

[Таблица 32] Пример № Структурная формула Физико-химические характеристики 34(34d) 1H NMR (CDCI3) δ(ppm) 1,48 (s, 9H) 1,83-1,95 (m, 2H) 2,09-2,18 (m, 2H) 2,93-3,04 (m, 2H) 3,13 3,21 (m, 1H) 3,40 (d, J=4,9 Hz, 3H) 4,10-4,21 (m, 2H) 7,74-7,80 (m, 1H) 7,88 (d, J=8,5 Hz, 2H) 8,05 (d, J=8,5Hz, 2H). 34(34e) 1H NMR (CDCI3) δ(ppm) 1,49 (s, 9H) 1,84-1,96 (m, 2H) 2,11-2,19 (m, 2H) 2,95-3,05 (m, 2H) 3,15-3,24 (m, 1H) 3,86 (s, 3H) 4,12-4,21 (m, 2H) 5,41 (s, 2H) 7,27-7,34 (m, 3H) 7,46 (t, J=7,9 Hz, 1H) 7,85 (d, J=8,5 Hz, 2H) 8,20 (d, J=8,5 Hz, 2H). 34(34f) 1H NMR (CDCI3) δ(ppm) 1,86-2,00 (m, 3H) 2,11-2,18 (m, 2H) 2,76-2,85 (m, 2H) 3,12-3,27 (m, 3H) 3,85 (s, 3H) 5,41 (s, 2H) 7,28-7,33 (m, 3H) 7,46 (t, J=7,9 Hz, 1H) 7,85 (d, J=8,5 Hz, 2H) 8,20 (d, J=8,5 Hz, 2H). 34(34g) 1H NMR (CDCI3) δ(ppm) 2,00-2,21 (m, 6H) 2,34 (s, 3H) 2,91-3,06 (m, 3H) 3,85 (s, 3H) 5,41 (s, 2H) 7,28-7,33 (m, 3H) 7,46 (t, J=7,9 Hz, 1H) 7,85 (d, J=8,5 Hz, 2H) 8,20 (d, J=8,5 Hz, 2H). MS (APCI) m/z: 499 [M+H]+. 35(35a) 1H NMR (CDCI3) δ(ppm) 1,55-1,65 (m, 2H) 1,80-1,90 (m, 2H) 2,06-2,11 (m, 2H) 2,16-2,22(m, 2H) 2,42-2,50 (m, 1H) 2,62-2,70 (m, 1H) 3,67 (s, 3H) 3,72 (s, 3H) 5,28 (s, 2H) 6,96-7,05 (m, 3H) 7,23-7,26 (m, 1H). 35(35b) 1H NMR (CDCI3) δ(ppm) 1,15-2,16 (m, 10H) 2,60-2,68 (m, 1H) 3,56 (t, J=5,7 Hz, 2H) 3,67 (s, 3H) 5,26 (s, 2H) 6,97-7,05 (m, 3H) 7,23-7,26 (m, 1H). 35(35c) 1H NMR (CDCI3) δ(ppm) 1,40-2,28 (m, 8H) 2,35-2,45 (m, 1H) 2,62-2,70 (m, 1H) 3,68 (s, 3H) 5,27 (s, 2H) 6,96-7,05 (m, 3H) 7,24-7,33 (m, 1H) 8,64-8,66 (m, 1H). 35(35d) 1H NMR (CDCI3) S(ppm) 1,38-2,08 (m, 9H) 2,30-2,41 (m, 1H) 2,60-2,68 (m, 1H) 3,67 (s, 3H) 5,27 (s, 2H) 6,96-7,06 (m, 3H) 7,23-7,26 (m, 1H) 7,41(d, J=5,3Hz, 1H). 35(35e) 1H NMR (CDCI3) δ(ppm) 1,48 (s, 9H) 1,50-2,25 (m, 13H) 2,70-2,76 (m, 1H) 2,85-2,91 (m, 1H) 3,23 (t, J=10,3 Hz, 1H) 3,69 (s, 3H) 4,19-4,23 (m, 1H) 4,39 (br s, 1H) 4,49-4,51 (m, 1H) 5,27 (s, 2H) 6,14 (s, 1H) 6,97-7,06 (m, 3H) 7,23-7,26 (m, 1H).

[0687]

[Таблица 33] Пример № Структурная формула Физико-химические характеристики 35(35f) 1H NMR (CDCI3) δ(ppm) 1,35-2,20 (m, 14H) 2,63-2,72 (m, 1H) 2,80-2,97 (m, 2H) 3,17 (t, J=10,7 Hz, 1H) 3,66 (s, 3H) 4,04-4,08 (m, 1H) 4,43-4,47 (m, 1H) 5,24 (s, 2H) 6,09 (s, 1H) 6,95-7,03 (m, 3H) 7,20-7,24 (m, 1H). 35(35g) 1H NMR (CDCI3) δ(ppm) 1,43-2,38 (m, 14H) 2,67-2,72 (m, 1H) 2,82-2,87 (m, 1H) 3,20-3,27 (m, 5H) 2,84-2,89 (m, 1H) 3,66 (s, 3H) 3,98-4,01 (m, 1H) 4,42-4,45 (m, 1H) 5,24 (s, 2H) 6,09 (s, 1H) 6,94-7,03 (m, 3H) 7,21-7,30 (m, 1H). MS (APCI) m/z: 512 [M+H]/ 36(36a) 1H NMR (CDCI3) δ(ppm) 1,33-1,49 (m, 21H) 1,51-1,65 (m, 2H) 1,93-2,04 (m, 2H) 2,78 (d, J=6,4 Hz, 3H) 3,13-3,22 (m, 1H) 3,29-3,38 (m, 1H) 3,63-3,76 (m, 2H) 5,68-5,69 (m, 1H). 36(36b) 1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 1,14 (d, J=4,4 Hz, 6H) 1,38-1,48 (m, 2H) 1,53-1,69 (m, 9H) 1,90-1,97 (m, 4H) 2,15 (s, 3H) 2,25-2,49 (m, 5H) 2,71-2,86 (m, 4H) 3,54 (s, 3H) 5,75 (t, J=6,4 Hz, 1H) 6,82-6,85 (m, 3H) 7,19 (q, J=8,0 Hz, 1H). MS (ESI) m/z: 480 [M+H]+.

Группа изобретений относится к фармацевтической химии, а именно к соединению формулы (1') и конкретным соединениям, указанным в формуле изобретения, их фармакологически приемлемым солям, фармацевтической композиции, применению и способу предупреждения и лечения воспалительного заболевания на их основе. В формуле (1') R¹ представляет собой атом водорода, карбоксигруппу, цианогруппу, атом фтора, атом хлора, метильную группу, изопропильную группу, трет-бутильную группу, трифторметильную группу, трифторметоксигруппу, циклопропилметоксигруппу, 1,1-дифтор-2-метилпропильную группу, 1,1-дифтор-2,2-диметилпропильную группу, 1-метил-1-циклобутильную группу, метоксикарбонильную группу, этоксикарбонильную группу, изопропоксикарбонильную группу, 1-гидрокси-1-метилэтильную группу, азетидин-1-карбонильную группу, 3-метилоксетан-3-ильную группу, 4,5-дигидрооксазол-2-ильную группу или циклопропилкарбонильную группу; R^6d представляет собой атом водорода или метильную группу; A¹ представляет собой =N- или =CH-; X представляет собой бензол, пиридин или циклогексан, каждый из которых содержит 2 связи; J представляет собой кольцо, выбранное из числа приведенных в формуле изобретения; Y и его заместители представлены в формуле изобретения. Технический результат: производные 1,2,4-триазола, повышающие содержание IL-10, которые могут применяться для предупреждения и лечения воспалительных заболеваний. 5 н. и 17 з.п. ф-лы, 7 ил., 33 табл., 40 пр.

1. Соединение общей формулы (1') или его фармакологически приемлемая соль:

где обозначения в формуле определены ниже:

R¹: атом водорода, карбоксигруппа, цианогруппа, атом фтора, атом хлора, метильная группа, изопропильная группа, трет-бутильная группа, трифторметильная группа, трифторметоксигруппа, циклопропилметоксигруппа, 1,1-дифтор-2-метилпропильная группа, 1,1-дифтор-2,2-диметилпропильная группа, 1-метил-1-циклобутильная группа, метоксикарбонильная группа, этоксикарбонильная группа, изопропоксикарбонильная группа, 1-гидрокси-1-метилэтильная группа, азетидин-1-карбонильная группа, 3-метилоксетан-3-ильная группа, 4,5-дигидрооксазол-2-ильная группа или циклопропилкарбонильная группа;

R^6d: атом водорода или метильная группа;

A¹: =N- или =CH-;

X: бензол, пиридин или циклогексан, каждый из которых содержит 2 связи;

J: любое кольцо, выбранное из числа приведенных ниже кольцевых групп:

Y:

фенильная группа, необязательно замещенная 1-3 группами, независимо выбранными из числа заместителей группы Y¹,

любая группа, необязательно замещенная 1-3 группами, независимо выбранными из числа заместителей группы Y¹, выбранных из числа следующих:

циклобутильная группа, циклопентильная группа, циклогексильная группа,

циклогексенильная группа, необязательно замещенная 1-3 группами, независимо выбранными из числа заместителей группы Y¹,

любая группа, необязательно замещенная 1-3 группами, независимо выбранными из числа заместителей группы Y¹, выбранных из числа следующих:

пиперидинильная группа, тетрагидропиранильная группа или

тетрагидропиридинильная группа, необязательно замещенная 1-3 группами, независимо выбранными из числа заместителей группы Y¹;

замещающая группа Y¹:

гидроксигруппа,

аминогруппа, необязательно замещенная 1-2 группами, независимо выбранными из числа заместителей группы Y²,

атом фтора,

метильная группа, этильная группа или изопропильная группа, необязательно замещенная 1-3 группами, независимо выбранными из числа заместителей группы Y²,

метоксигруппа, необязательно замещенная 1-3 группами, независимо выбранными из числа заместителей группы Y²,

азетидинильная группа, пирролидинильная группа или морфолинильная группа, необязательно замещенная 1-3 группами, независимо выбранными из числа заместителей группы Y², и

любая группа, необязательно замещенная 1-3 группами, независимо выбранными из числа заместителей группы Y², выбранных из числа следующих:

замещающая группа Y²:

гидроксигруппа,

атом фтора,

метильная группа, необязательно замещенная 1-3 группами, независимо выбранными из числа заместителей группы Y³,

метоксигруппа, необязательно замещенная 1-3 группами, независимо выбранными из числа заместителей группы Y³,

аминогруппа, необязательно замещенная 1-2 группами, независимо выбранными из числа заместителей группы Y³,

азетидинильная группа, пирролидинильная группа или морфолинильная группа, необязательно замещенная 1-3 группами, независимо выбранными из числа заместителей группы Y³, и

любая группа, необязательно замещенная 1-3 группами, независимо выбранными из числа заместителей группы Y³, выбранных из числа следующих:

замещающая группа Y³:

гидроксигруппа, и

атом фтора.

2. Соединение или его фармакологически приемлемая соль, выбранное из следующей группы:

4-фтор-1-метил-4-{1-[транс-4-(4-метил-5-{(1R)-1-[3-(пропан-2-ил)фенокси]этил}-4H-1,2,4-триазол-3-ил)циклогексил]-1H-1,2,3-триазол-4-ил}пиперидин,

4-{4-[(1R)-1-(азетидин-1-ил)этил]фенил}-1-[транс-4-(4-метил-5-{[3-(пропан-2-ил)фенокси]метил}-4H-1,2,4-триазол-3-ил)циклогексил]-1H-1,2,3-триазол,

(3R,6S)-N,N-диметил-6-{1-[транс-4-(4-метил-5-{(1R)-1-[3-(пропан-2-ил)фенокси]этил}-4H-1,2,4-триазол-3-ил)циклогексил]-1H-1,2,3-триазол-4-ил}тетрагидро-2H-пиран-3-амин,

4-фтор-1-метил-4-{1-[(3R,6S)-6-(4-метил-5-{[3-(пропан-2-ил)фенокси]метил}-4H-1,2,4-триазол-3-ил)тетрагидро-2H-пиран-3-ил]-1H-1,2,3-триазол-4-ил}пиперидин,

1,5-ангидро-6-азетидин-1-ил-2,3,4,6-тетрадезокси-2-{4-[транс-4-(4-метил-5-{[3-(трифторметил)фенокси]метил}-4H-1,2,4-триазол-3-ил)циклогексил]-1H-1,2,3-триазол-1-ил}-D-эритро-гексит,

2-({5-[транс-4-(1-{транс-4-[3-(фторметил)азетидин-1-ил]циклогексил}-1H-1,2,3-триазол-4-ил)циклогексил]-4-метил-4H-1,2,4-триазол-3-ил}метокси)-4-(трифторметил)пиридин,

3-(транс-4-{1-[транс-4-(азетидин-1-ил)циклогексил]-1H-пиразол-4-ил}циклогексил)-4-метил-5-{[3-(трифторметил)фенокси]метил}-4H-1,2,4-триазол,

4-[транс-4-(4-{транс-4-[4-метил-5-({[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}метил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил]циклогексил}-1H-пиразол-1-ил)циклогексил]морфолин,

6-[транс-4-(4-{транс-4-[4-метил-5-({[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}метил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил]циклогексил}-1H-пиразол-1-ил)циклогексил]-2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан,

6-[транс-4-(4-{транс-4-[4-метил-5-({[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}метил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил]циклогексил}-1H-пиразол-1-ил)циклогексил]-1-окса-6-азаспиро[3.3]гептан,

2-[транс-4-(4-{транс-4-[4-метил-5-({[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}метил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил]циклогексил}-1H-пиразол-1-ил)циклогексил]-6-окса-2-азаспиро[3.4]октан,

{1-[транс-4-(4-{транс-4-[4-метил-5-({[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}метил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил]циклогексил}-1H-пиразол-1-ил)циклогексил]азетидин-3,3-диил}диметанол, и

метил-3-{[4-метил-5-(транс-4-{1-[транс-4-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-ил)циклогексил]-1H-пиразол-4-ил}циклогексил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил]метокси}бензоат.

3. Соединение или его фармакологически приемлемая соль по п. 1, которое представляет собой 4-фтор-1-метил-4-{1-[транс-4-(4-метил-5-{(1R)-1-[3-(пропан-2-ил)фенокси]этил}-4H-1,2,4-триазол-3-ил)циклогексил]-1H-1,2,3-триазол-4-ил}пиперидин.

4. Соединение или его фармакологически приемлемая соль по п. 1, которое представляет собой (3R,6S)-N,N-диметил-6-{1-[транс-4-(4-метил-5-{(1R)-1-[3-(пропан-2-ил)фенокси]этил}-4H-1,2,4-триазол-3-ил)циклогексил]-1H-1,2,3-триазол-4-ил}тетрагидро-2H-пиран-3-амин.

5. Соединение или его фармакологически приемлемая соль по п. 1, которое представляет собой 2-({5-[транс-4-(1-{транс-4-[3-(фторметил)азетидин-1-ил]циклогексил}-1H-1,2,3-триазол-4-ил)циклогексил]-4-метил-4H-1,2,4-триазол-3-ил}метокси)-4-(трифторметил)пиридин.

6. Соединение или его фармакологически приемлемая соль по п. 1, которое представляет собой 6-[транс-4-(4-{транс-4-[4-метил-5-({[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}метил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил]циклогексил}-1H-пиразол-1-ил)циклогексил]-2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан.

7. Соединение или его фармакологически приемлемая соль по п. 1, которое представляет собой 6-[транс-4-(4-{транс-4-[4-метил-5-({[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}метил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил]циклогексил}-1H-пиразол-1-ил)циклогексил]-1-окса-6-азаспиро[3.3]гептан.

8. Соединение или его фармакологически приемлемая соль по п. 1, которое представляет собой 2-[транс-4-(4-{транс-4-[4-метил-5-({[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}метил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил]циклогексил}-1H-пиразол-1-ил)циклогексил]-6-окса-2-азаспиро[3.4]октан.

9. Соединение или его фармакологически приемлемая соль по п. 1, которое представляет собой метил-3-{[4-метил-5-(транс-4-{1-[транс-4-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-ил)циклогексил]-1H-пиразол-4-ил}циклогексил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил]метокси}бензоат.

10. Соединение или его фармакологически приемлемая соль по любому из пп. 1-17 для увеличения содержания IL-10.

11. Фармацевтическая композиция для увеличения содержания IL-10, содержащая соединение или его фармакологически приемлемую соль по любому из пп. 1-10 в качестве активного ингредиента и по меньшей мере один тип неактивного инертного наполнителя.

12. Фармацевтическая композиция по п. 11 для предупреждения и/или лечения воспалительного заболевания.

13. Фармацевтическая композиция по п. 12, где воспалительное заболевание представляет собой периферическое воспалительное заболевание.

14. Фармацевтическая композиция по п. 12, где воспалительное заболевание представляет собой центральное воспалительное заболевание.

15. Фармацевтическая композиция по п. 13, где периферическим воспалительным заболеванием является заболевание, выбранное из группы, включающей ревматоидный артрит, системную красную волчанку, склеродермию, бронхиальную астму, астматический бронхит, диффузную интерстициальную пневмонию, хроническое обструктивное заболевание легких, язвенный колит, болезнь Крона, целиакию, анальную фистулу, лучевой энтероколит, острый гепатит, хронический гепатит, скоротечный гепатит, аутоиммунный гепатит, первичный билиарный цирроз, первичный склерозирующий холангит, алкогольный гепатит, неалкогольный стеатогепатит, цирроз, периферический неврит, анкилозирующий спондилит, экзему (острую, подострую, хроническую), контактный дерматит, солнечный (вызванный ультрафиолетовым излучением) дерматит, лучевой дерматит, атопический дерматит, себорейный дерматит, псориаз, артропатический псориаз, псориатическую эритродермию, пустулезный псориаз, красный плоский лишай, эритему, розовые угри, крапивницу, гнездную алопецию, пузырчатку, эритродермию, обыкновенные угри, пролежень, рану, ожог, конъюнктивит, кератит, склерит, острый/хронический отит среднего уха, круглогодичный аллергический ринит, сенную лихорадку, синусит, ларингит, эзофагит, устойчивый стоматит, глоссит, острое/хроническое воспаление слюнной железы, ангулярный хейлит, хейлит, болезнь Бехчета, рассеянный склероз, диабет типа I, диабет типа II, атеросклероз, панкреатит и хроническую сердечную недостаточность.

16. Фармацевтическая композиция по п. 13, где периферическим воспалительным заболеванием является заболевание, выбранное из группы, включающей ревматоидный артрит, системную красную волчанку, бронхиальную астму, язвенный колит, болезнь Крона, целиакию, анальную фистулу, лучевой энтероколит, острый гепатит, аутоиммунный гепатит, первичный билиарный цирроз, первичный склерозирующий холангит, алкогольный гепатит, неалкогольный стеатогепатит, анкилозирующий спондилит, контактный дерматит, солнечный (вызванный ультрафиолетовым излучением) дерматит, атопический дерматит, себорейный дерматит, псориаз, артропатический псориаз, псориатическую эритродермию, пустулезный псориаз, красный плоский лишай, эритему, розовые угри, гнездную алопецию, пузырчатку, эритродермию, обыкновенные угри, пролежень, рану, ожог, синусит, ларингит, эзофагит, устойчивый стоматит, глоссит, острое/хроническое воспаление слюнной железы, ангулярный хейлит, хейлит и болезнь Бехчета.

17. Фармацевтическая композиция по п. 13, где периферическим воспалительным заболеванием является заболевание, выбранное из группы, включающей ревматоидный артрит, системную красную волчанку, язвенный колит, болезнь Крона, целиакию, анальную фистулу, лучевой энтероколит, аутоиммунный гепатит, алкогольный гепатит, неалкогольный стеатогепатит, анкилозирующий спондилит, рану, устойчивый стоматит, глоссит и болезнь Бехчета.

18. Фармацевтическая композиция по п. 14, где центральным воспалительным заболеванием является заболевание, выбранное из группы, включающей болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, слабоумие с тельцами Леви, мультисистемную атрофию, болезнь Пика, прогрессирующий супрануклеарный паралич, дегенерацию базального ядра, долевую лобно-височную дегенерацию, болезнь Гентингтона, боковой амиотрофический склероз, бульбарную спинальную мышечную атрофию, спинальную мышечную атрофию, спиноцеребеллярную дегенерацию, рассеянный склероз, болезнь Крейтцфельда-Якоба, летальную семейную инсомнию, синдром Герстманна-Штреусслера-Шейнкера, синдром Дауна, болезнь Ниманна-Пика, амилоидную ангиопатию головного мозга, HIV энцефалопатию, энцефалопатию, ассоциированную с вирусом гриппа, печеночную энцефалопатию, прогрессирующую мультифокальную лейкоэнцефалопатию, аутоиммунный анти-NMDA рецепторный энцефалит, цереброваскулярное нарушение, травматическое повреждение головного мозга, повреждение спинного мозга, гипоксическую энцефалопатию, эпилепсию, неврит зрительного нерва, врожденное метаболическое заболевание головного мозга, энцефалопатию Вернике, нарушение аутистического спектра, синдром дефицита внимания с гиперактивностью, тикозное расстройство, шизофрению, биполярное расстройство, большую депрессию (терапевтически резистентную депрессию, послеродовую депрессию), устойчивое депрессивное нарушение (дистимию), предменструальное расстройство настроения вследствие дискомфорта, тревожное нарушение, локализованную фобию, паническое расстройство, обсессивно-компульсивное расстройство, связанное с травмой и стрессовым фактором нарушение, пищевое расстройство, расстройство цикла сон/бодрствование вследствие нарушения циркадного ритма, нарколепсию, связанное с приемом веществ нарушение (алкоголизм, зависимость от лекарственного средства или наркотика), нарушение контроля импульсов, бред, личностное нарушение и синдром Ретта.

19. Фармацевтическая композиция по п. 14, где центральным воспалительным заболеванием является заболевание, выбранное из группы, включающей болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, слабоумие с тельцами Леви, мультисистемную атрофию, болезнь Пика, прогрессирующий супрануклеарный паралич, дегенерацию базального ядра, долевую лобно-височную дегенерацию, болезнь Гентингтона, боковой амиотрофический склероз, бульбарную спинальную мышечную атрофию, спинальную мышечную атрофию, спиноцеребеллярную дегенерацию, рассеянный склероз, болезнь Крейтцфельда-Якоба, шизофрению, биполярное расстройство, большую депрессию (терапевтически резистентную депрессию, послеродовую депрессию), устойчивое депрессивное нарушение (дистимию), предменструальное расстройство настроения вследствие дискомфорта, тревожное нарушение, локализованную фобию, паническое расстройство, обсессивно-компульсивное расстройство, связанное с травмой и стрессовым фактором нарушение, пищевое расстройство, расстройство цикла сон/бодрствование вследствие нарушения циркадного ритма, нарколепсию, связанное с приемом веществ нарушение (алкоголизм, зависимость от лекарственного средства или наркотика), нарушение контроля импульсов, бред, личностное нарушение и синдром Ретта.

20. Фармацевтическая композиция по п. 14, где центральным воспалительным заболеванием является заболевание, выбранное из группы, включающей шизофрению, биполярное расстройство, большую депрессию (терапевтически резистентную депрессию, послеродовую депрессию), устойчивое депрессивное нарушение (дистимию), предменструальное расстройство настроения вследствие дискомфорта, тревожное нарушение, локализованную фобию, паническое расстройство и обсессивно-компульсивное расстройство.

21. Применение соединения или его фармакологически приемлемой соли по любому из пп. 1-9 для приготовления лекарственного средства для применения для лечения воспалительного заболевания посредством увеличения содержания IL-10.

22. Способ предупреждения и/или лечения воспалительного заболевания посредством увеличения содержания IL-10, включающий введение эффективного количества фармацевтической композиции по п. 11.

название	год	авторы	номер документа
ПРОИЗВОДНОЕ ТИОФЕНА И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ЕГО ОСНОВЕ	1997	Кимура Такенори Мураками Такеси Охмори Дзуния Морита Такума Цукамото Син-Ити	RU2172737C2
ПРОИЗВОДНЫЕ АЗОЛА, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ	1993	Кацуми Итох Кендзи Оконоги Нориказу Тамура	RU2116304C1
Гибридные производные (1Н-1,2,4) триазола и серосодержащих гетероциклов: производных тиазолидин-2,4-диона, тиоморфолин-3-она и 1,4-тиазепан-3-она, обладающих антимикробной активностью	2020	Левшин Игорь Борисович Польшаков Владимир Иванович Симонов Александр Юрьевич Грамматикова Наталия Эдуардовна	RU2771027C1
ПРОЛЕКАРСТВО ТРИАЗОЛОНОВОГО СОЕДИНЕНИЯ	2011	Кларк Ричард Мацуура Фумиеси Синода Масанобу Хирота Синсуке Кира Казунобу Азума Хироси Такемура Ацуси Ясуи Со Кусано Казутоми Микамото Масаки Омае Такао	RU2581369C2
НОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ТРИАЗОЛОПИРАЗИНА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ	2013	Джун Хее Джун Ха Джэ Ду Чо Сун Юн Ким Хёун Рэ Лее Кван Хо Лее Чхон Ок Чхои Сан Ун Парк Чхи Хоон	RU2643361C2
ЗАМЕЩЕННЫЕ [1,2,4]ТРИАЗОЛО[4,3-a]ПИРИДИНЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ СВОЙСТВА АНТАГОНИСТОВ АДЕНОЗИНОВЫХ А2А РЕЦЕПТОРОВ, И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ	2013	Иващенко Андрей Александрович Савчук Николай Филиппович Ткаченко Сергей Евгеньевич	RU2534804C1
БИ-АРИЛ-МЕТА-ПИРИМИДИНОВЫЕ ИНГИБИТОРЫ КИНАЗ	2006	Као Жиангуо Худ Джон Лохс Дэниель Мак Чи Чинг Мак Ферсон Эндрю Норона Гленн Пэтек Вед Реник Джоэл Солл Ричард М. Зенг Бинки	RU2597364C2
БИ-АРИЛ-МЕТА-ПИРИМИДИНОВЫЕ ИНГИБИТОРЫ КИНАЗ	2006	Као Жиангуо Худ Джон Лохс Дэниель Мак Чи Чинг Мак Ферсон Эндрю Норона Гленн Пэтек Вед Реник Джоэл Солл Ричард М. Зенг Бинки	RU2589878C2
АРИЛСУЛЬФОНИЛМЕТИЛЬНЫЕ ИЛИ АРИЛСУЛЬФОНАМИДНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ АРОМАТИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ РАССТРОЙСТВ, ВОСПРИИМЧИВЫХ К ЛЕЧЕНИЮ ЛИГАНДАМИ ДОФАМИНОВЫХ D РЕЦЕПТОРОВ, С ИХ ПОМОЩЬЮ	2005	Анри Кристоф Брайе Вильфрид Грандель Роланд Дрешер Карла Тернер Шон К. Унгер Лилиана Хаупт Андреас	RU2442781C2
Гибридные амиды на основе триазола и тиазолидина, обладающие антимикробной активностью	2018	Левшин Игорь Борисович Сандуленко Юрий Борисович Полякова Марина Владимировна Грамматикова Наталия Эдуардовна Васильева Наталья Всеволодовна Богомолова Татьяна Сергеевна	RU2703997C1

Звенигородская Т.В., ДИНАМИКА ПОКАЗАТЕЛЕЙ ЦИТОКОНОВОГО ПРОФИЛЯ У КРЫС ПРИ ОСТРОМ ВОСПАЛЕНИИ, Project: Вплив препаратiв трiазолу на запальнi процеси в органiзмi тварин, 2016, с.1-3
Способ приготовления лака	1924	Петров Г.С.	SU2011A1
Колосоуборка	1923	Беляков И.Д.	SU2009A1
Колосоуборка	1923	Беляков И.Д.	SU2009A1
Колосоуборка	1923	Беляков И.Д.	SU2009A1
Пресс для выдавливания из деревянных дисков заготовок для ниточных катушек	1923	Григорьев П.Н.	SU2007A1
WO

Описание патента на изобретение RU2795119C2

Похожие патенты RU2795119C2

Иллюстрации к изобретению RU 2 795 119 C2

Реферат патента 2023 года СОЕДИНЕНИЕ, ОБЛАДАЮЩЕЕ ЦИКЛИЧЕСКОЙ СТРУКТУРОЙ

Формула изобретения RU 2 795 119 C2

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2023 года RU2795119C2

RU 2 795 119 C2