Способ лечения постковидного синдрома Российский патент 2021 года по МПК A61K31/41 A61P39/06 

Изобретение относится к медицине и может быть использовано в лечении постковидного синдрома у пациентов с COVID-19.

Коронавирусная болезнь ассоциируется с выраженным воспалительным процессом, в том числе так называемым «цитокиновым штормом», что может привести к повреждению мембран клеток, клеточных органелл активными формами кислорода, свободными радикалами и продуктами пероксидации. Подобные патобиохимические процессы, в конечном итоге, приводят к нарушению функций клеток и их гибели по типу апоптоза и даже некроза. Кроме того, на фоне инфекции, вызванной COVID-19, развивается эндотелиальная дисфункция, связанная с дефицитом NO на фоне снижения уровня SH-соединений. Параллельно с этим, COVID-19 также приводит к нарушению свертывающей системы крови, к тромбообразованию, гиперкоагуляции и, как следствие, повышению рисков инсультов и инфарктов. На сегодня установлено, что как сам вирус COVID-19, так и препараты для лечения его последствий вызывают стойкие нарушения со стороны сердечнососудистой системы, а именно, нарушения ритма сердца, его сократительных функций, метаболизма миокарда. Также известно прямое нейротоксическое действие SARS-CoV-2, которое обусловлено развитием острого дистресс-синдрома вследствие токсического поражения ствола мозга, что, в свою очередь, приводит к расстройству кардиореспираторного центра, остановке дыхания, а также ухудшению когнитивно-мнестических функций ЦНС. У большинства пациентов развивается постковидный синдром, имеющий различные проявления, и требующий комплексного подхода в лечении. Медикаментозная терапия является достаточно агрессивной и имеет ряд побочных реакций со стороны многих систем и органов.

Учитывая все вышеизложенное, а также наличие ряда серьезных побочных эффектов базовых нестероидных противовоспалительных и анальгетических ненаркотических средств, связанных с нарушением тонких звеньев метаболизма кардиомиоцитов, эндотелиоцитов, гепатоцитов и т.д., назначение в комплексную терапию антиоксидантов может повысить эффективность и безопасность медикаментозного лечения постковидного синдрома.

Описано использование антиоксиданта Тивортина Аспартата в лечении постковидного синдрома ( Л.Ф. Матюха 36-37 №4 (497), стр. 36-37. Февраль 2021 г.).

Препарат рекомендуется применять по 5 мл 3-8 раз в сутки. Пациентам, перенесшим острые проявления COVID-19, рекомендовано курсовое назначение Тивортина Аспартата до 2 месяцев 2-3 раза в году. Авторы отмечают, что Тивортин Аспартат улучшает состояние эндотелия, уменьшает проявления системного воспаления и окислительного стресса, которые играют важную роль в формировании постковидного синдрома.

Однако Тивортин (L-аргинин) не влияет на гиперкоагуляцию при постковидном синдроме, кроме того, в условиях оксидативного стресса кардиопротективные и эндотелиопротективные свойства Тивортина теряются вследствие того, что образующийся NO превращается в цитотоксический пероксинитрит (Тиол-дисульфидная система: роль в эндогенной цито- и органопротекции, пути фармакологической модуляции / И.Ф. Беленичев и др. Киев: ТОВ "Видавництво "Юстон", 2020. 232 с.)

Также известна работа, касающаяся эффективности включения антиоксидантов в схемы лечения Covid-19 и постковидного синдрома (Is Antioxidant Therapy a Useful Complementary Measure for Treatment? An Algorithm for Its Application. Elizabeth Soria-Castro3, Linaloe Manzano Pech, Israel - Medicina (Kaunas) 2020 Jul 31; 56(8): 386. doi: 10.3390/medicina56080386. https://www.mdpi.com/1648-9144/56/8/3 86/htm).

Авторы рассматривают включение в схемы лечения таких антиоксидантов, как N-ацетилцистеин, витамины С и Е, мелатонин, кверцетин, пентоксифиллин в зависимости от исходного коморбидного состояния пациента, инфицированного SARS-Cov-2, лекарств, используемых при хронических заболеваниях на момент поступления, и других факторов, и сообщают о том, что антиоксиданты улучшают скорость оксигенации, повышают уровень глутатиона и способствуют более сильному иммунному ответу у таких пациентов. Отмечается сокращение времени искусственной вентиляции легких, продолжительности пребывания в отделении интенсивной терапии и в стационаре, смертности и частоты полиорганных дисфункций.

Однако следует отметить, что вышеперечисленные препараты не уменьшают гиперкоагуляцию, в полном объеме не могут тормозить образование активных форм кислорода, кроме этого, не обладают кардиопротективным и эндотелиопротективным действием.

Описанный способ считаем прототипом.

Общими существенными признаками прототипа и заявляемого способа является назначение пациентам с постковидным синдромом базовой терапии и антиоксиданта.

В основу изобретения поставлена задача усовершенствования способа лечения постковидного синдрома путем применения в качестве антиоксидантного средства препарата тиотриазолина, обладающего более сильным эффектом по сравнению с известными, а также дополнительно обладающего метаболитотропным, кардио-, эндотелио-, гепатопротекторным и антиагрегантным действием, что обеспечит комплексное положительное терапевтическое воздействие, повысит эффективность лечения и даст возможность снизить медикаментозную нагрузку и побочные эффекты базовой терапии.

Поставленная задача решается тем, что в способе лечения постковидного синдрома путем проведения пациентам базовой терапии и применения антиоксиданта, новым является то, что применяют антиоксидант тиотриазолин в виде таблеток по 200 мг дважды в день в течение 30 суток.

Причинно-следственная связь между заявляемой совокупностью признаков и достигаемым техническим результатом заключается в следующем.

Нами получены данные касательно защитного действия тиотриазолина на эндотелий сосудов, что имеет большое значение при COVID-19, так как при данной патологии неизбежно развивается эндотелиальная дисфункция. Отмечено, что формирование эндотелиальной дисфункции при COVID-19 более быстро происходит у пожилых пациентов, принимающих ингибиторы АПФ. Эндотелиальная дисфункция является предиктором таких грозных заболеваний, как инсульт и инфаркт миокарда. Общеизвестно, что NO является нестабильным, короткоживущим радикалом, и для его стабилизации и дальнейшей транспортировки предусмотрены такие механизмы, как взаимодействие с тиолсодержащими низкомолекулярными соединениями (глутатион, цистеин, метионин) и воспроизведение устойчивых S-нитрозольних комплексов. В условиях дефицита тиольных соединений при COVID-19 нарушается транспорт NO, так как он подвергается атаке таких АФК, как супероксидрадикал и гидроксилрадикал с преобразованием в цитотоксический продукт - пероксинитрит. При этом наблюдается усиление формирования дисфункции эндотелия. В отчетах по доклиническому изучению тиотриазолина и в диссертационных исследованиях показано, что тиотриазолин повышает биодоступность NO, повышая уровень SH-соединений, а также самостоятельно образуя нитрозотиольные комплексы с NO. Все это защищает NO от взаимодействий с активными формами кислорода и его превращения в цитотоксический провоспалительный пероксинитрит. Тиотриазолин повышает плотность эндотелиоцитов, плотность пролиферирующих эндотелиоцитов, повышает экспрессию васкулоэндотелиального фактора (VEGF) и эндотелиальной синтазы окиси азота (eNOS), т.е. оказывает эндотелиопротективный эффект.

Также были получены данные об антикоагулянтном действии тиотриазолина. Известно, что при COVID-19 нарушается свертываемость крови, что может вызывать тромбообразование. Тиотриазолин проявляет антикоагулянтные и антиагрегантные свойства. Получены многочисленные данные, что при ишемии миокарда тиотриазолин в тромбоцитах значительно повышает активность глутатионпероксидазы, снижает накопление продуктов окислительной модификации липидов, что приводит к уменьшению в крови уровня тромбоксанов, участвующих в тромбообразовании.

Введение в комплексную базисную терапию постковидного синдрома препарата Тиотриазолин приводило к достоверному усилению базовой эндотелиопротективной и антикоагулянтной терапии и способствовало профилактике тромбообразования на фоне улучшения состояния миокарда и эндотелия сосудов. Включение тиотриазолина в комплекс лечения постковидного синдрома оказывает прогнозируемое потенцирование действия средств базисной терапии.

Кроме этого, известно гепатопротективное действие тиотриазолина, что является важным положительным эффектом при его назначении, учитывая, что медикаментозная терапия COVID-19 агрессивна, имеет ряд серьезных побочных реакций со стороны печени и имеет ряд противопоказаний (пациенты с печеночной недостаточностью, перенесшие гепатит, пожилые пациенты).

Таким образом, мы пришли к выводу, что тиотриазолин, препарат с эндотелиопротективными, метаболитотропными, иммуномодулирующими, противовоспалительными, антиоксидантными, кардиопротекторными и гепатопротективными свойствами, с огромным опытом применения в клинической практике, тщательно изученным профилем безопасности, может быть применен в лечении (в составе комбинированной терапии) больных постковидным синдромом. Вышеизложенное явилось обоснованием проведения клинических исследований тиотриазолина с целью его применения в комплексной терапии постковидного синдрома.

Нами были проведены такие исследования в клинике в лечении пациентов с постковидным синдромом, результаты которых подтвердили наши предположения о высокой эффективности тиотриазолина при его введении в схемы лечения.

Пример. В исследованиях принимали участие 30 больных в возрасте от 30 до 60 лет с постковидным синдромом. Из них 15 получали базовую терапию (антибиотики, антикоагулянты, ацетилсалициловая кислота), а 15 больных на фоне базовой терапии дополнительно получали тиотриазолин в виде таблеток по 200 мг дважды в день в течение 30 суток. Критериями включения в исследование были положительный ПЦР-тест на COVID-19; если ПЦР-тест был отрицательным - то наличие IgM COVID-19 или IgG COVID-19 (при рентгенологически подтвержденной пневмонии). Наличие пневмонии подтверждали с помощью компьютерного или рентгенологического исследования органов грудной полости. Уровень поражения легких составлял до 45%. Пациенты имели следующую сопутствующую патологию: сахарный диабет в стадии компенсации, артериальную гипертензию, ишемическую болезнь сердца без сердечной недостаточности. Исследовались следующие биохимические показатели: С-реактивный белок - имунотурбодиметрическим методом (набор производства Cormay, биохимический анализатор ACCENT-200, Польша); D-димер - иммуноферментным методом (набор производства Вектор-Бест, иммуноферментный анализатор - Immunochem-2200, США); ферритин - имунохемилюминесцентным методом (набор производства Siemens, анализатор - Immulate 1000, Великобритания); эндотелиальная NO-синтаза (eNOS) - иммуноферментным методом, набор производства Cloud-Clone Corporation, США (иммуноферментный анализатор - Immunochem-2200, США).

Также определялось международное нормализованное отношение (MHO) - коагулометрическим методом (набор производства Diagon, Австрия, прибор - коагулометр CoagChrom 3003, Польша).

Параллельно с биохимическими исследованиями проводили определение агрегации тромбоцитов для оценки гемостатической функции тромбоцитов. Агрегационная активность тромбоцитов исследовалась с помощью турбидеметрического метода (оптическая агрегометрия) с помощью агрегометра Solar АР 2110 (Республика Беларусь).

При поступлении все пациенты предъявляли жалобы на выраженную слабость, повышенную утомляемость, сердцебиение, повышение температуры тела от 37,2 до 38,3 градусов. Уровень поражения легких - до 45%. Отсутствие ощущения запаха и вкуса наблюдалась у 32% пациентов, кашель - у 35%, одышка - у 42%, диарея и боли в животе - у 12% (Табл. 1). Пациенты также отмечали колебания артериального давления, особенно те, у которых была сопутствующая артериальная гипертензия. Колебания отмечались, несмотря на постоянный прием специфической терапии (блокаторы Са++ - каналов, ингибиторы АПФ, сартаны, бета-адреноблокаторы).

Проведенными биохимическими и коагулометрическими исследованиями было установлено, что у больных с постковидным синдромом при поступлении в клинику наблюдалась деривация экспрессии eNOS и на фоне повышения концентрации ферритина и С-реактивного белка по отношению к относительно здоровым пациентам. Проведенными исследованиями было установлено, что у больных с постковидным синдромом после курса базисной терапии (антибиотики, антикоагулянты, ацетилсалициловая кислота) наблюдалась повышенная концентрация С-реактивного белка и ферритина (табл. 2) на фоне сниженного MHO и концентрации eNOS в плазме крови по сравнению с группой относительно здоровых людей. Однако в этой группе регистрировали снижение показателя С-реактивного белка по сравнению с показателями до начала лечения. При исследовании содержания D-димера не было установлено статистически достоверных изменений (референтные значения до 285 DDU).

Включение в базисную терапию тиотриазолина (в течение 1 месяца) (табл. 2) приводило к нормализации MHO (достоверное повышение по отношению к группе пациентов при поступлении и до начала лечения на 93,6% и по отношению к группе базисной терапии - на 68,5%) и повышение содержания eNOS (достоверное повышение по отношению к группе пациентов при поступлении и до начала лечения на 92,5% и по отношению к группе базисной терапии на 76%), снижение D-димера (достоверное повышение по отношению к группе пациентов при поступлении и до начала лечения на 29,5% и по отношению к группе базисной терапии - на 16,1%). MHO (международное нормализованное отношение) - это одно из исследований на протромбин. С его помощью определяется состояние свертывающей системы крови у пациента.

Данный белок, предшественник тромбина - белка, стимулирует формирование тромба. Снижение содержания eNOS является признаком дисфункции эндотелия. D-димер является наиболее специфическим маркером деградации фибриновых сгустков любой локализации, т.е. маркером интенсивности и характера процессов тромбообразования. Увеличение концентрации D-димера четко и однозначно свидетельствует об активации фибринолиза, чему в свою очередь, обязательно предшествует избыточное образование нерастворимого фибрина, т.е. тромба. Показатели С-реактивного белка, ферритина статистически не отличались от аналогичных значений контрольной группы больных.

При определении агрегационной активности тромбоцитов было установлено, что у больных с постковидным синдромом на фоне лечения базисной терапией по сравнению со здоровыми пациентами наблюдалось повышение агрегационной активности тромбоцитов. Процент светопоглощения составлял в среднем 99,4% против 60% у относительно здоровых пациентов.

Введение в базисную терапию тиотриазолина (в течение 1 месяца по 200 мг дважды в день) (табл. 2) приводило к уменьшению агрегационной активности тромбоцитов на 28,3% и скорости агрегации на 30 секунду - 95,3%. Стоит отметить, что показатели пациентов этой группы снижались к показателям относительно здоровых пациентов.

Таким образом, включение в комплексную базисную терапию постковидного синдрома препарата «Тиотриазолин» в виде таблеток по 200 мг дважды в день в течение 30 суток приводит к достоверному повышению эффективности базисной антикоагулянтной и антиагрегационной терапии и способствует профилактике тромбообразования.

Применение тиотриазолина приводит к достоверному повышению экспрессии eNOS (достоверное повышение по отношению к группе пациентов при поступлении на 92,5% и по отношению к группе базисной терапии на 76%), что свидетельствует об эндотелиопротективной активности тиотриазолина.

Тиотриазолин достоверно снижает в крови больных уровень D-димера (достоверное повышение по отношению к группе пациентов при поступлении и до начала лечения на 29,5% и по отношению к группе базисной терапии - на 16,1%) (биохимический маркер тромбообразования), а также нормализует показатель MHO, который отображает состояние свертывающей системы крови. Все это свидетельствует о выраженных антиагрегантных и фибринолитических эффектах тиотриазолина, а также о его способности снижать риски инфарктов и инсультов при постковидном синдроме.

Назначение тиотриазолина приводит к достоверному улучшению общеклинических показателей у пациентов с постковидным синдромом - у них исчезли жалобы на сердцебиение, артериальное давление стабилизировалось (без дополнительной коррекции гипотензивными препаратами), исчезли слабость и повышенная утомляемость. Сатурация кислорода в крови у 14 (93,4%) пациентов повысилась до 98-99%. В контрольной группе только у 7 (46,7%) из 15 пациентов сатурация была на таком уровне.

На основании вышеизложенного мы можем считать, что наш способ является новым, имеет изобретательский уровень и может быть с высокой эффективностью использован в лечении постковидного синдрома.

Изобретение относится к медицине, а именно к терапии, и может быть использовано при лечении постковидного синдрома. Способ включает проведение пациентам базовой терапии антибиотиками, антикоагулянтами и ацетилсалициловой кислотой и применение антиоксиданта тиотриазолина в виде таблеток по 200 мг дважды в день в течение 30 суток. Использование изобретения позволяет повысить эффективность лечения, снизить медикаментозную нагрузку и побочные эффекты базовой терапии, достичь эндотелиопротективного эффекта за счет повышения экспрессии eNOS, а также противотромботического действия за счет снижения в крови больных уровня D-димера под действием тиотриазолина. 2 табл., 1 пр.

Способ эндотелиопротекции и профилактики тромбообразования при постковидном синдроме путем проведения пациентам базовой терапии антибиотиками, антикоагулянтами и ацетилсалициловой кислотой и применения антиоксиданта, отличающийся тем, что применяют антиоксидант тиотриазолин в виде таблеток по 200 мг дважды в день в течение 30 суток.