КРИСТАЛЛИЧЕСКИЕ И СОЛЕВЫЕ ФОРМЫ СОЕДИНЕНИЙ АГОНИСТОВ PPAR Российский патент 2021 года по МПК C07D233/64 C07D401/04 A61K31/4174 A61K31/4439 A61P35/00 

Ссылка на родственные заявки

Согласно настоящей заявке испрашивается приоритет в соответствии с предварительной заявкой на выдачу патента США с серийным № 62/404474, поданной 5 октября 2016 года. Полное содержание упомянутой выше заявки включено в настоящий документ посредством ссылки.

Область техники, к которой относится настоящее изобретение

Настоящее раскрытие относится к твердым формам соединений, способных активировать PPARδ, для применения в разработке лекарственного вещества и лекарственного продукта, а также к связанным с ними композициям и способам.

Предшествующий уровень техники настоящего изобретения

Активируемый пролифератором пероксисом рецептор-дельта (PPARδ) является ядерным рецептором, который способен регулировать митохондриальный биосинтез. Как показано в заявке PCT/2014/033088, включенной в настоящий документ посредством ссылки, модулирующая активность PPARδ применима для лечения заболеваний, задержек развития и симптомов, связанных с дисфункцией митохондрий, таких как болезнь Альперса, MERRF - заболевание миоклонической эпилепсии с разорванными красными волокнами, синдром Пирсона и подобные. Модуляция активности PPARδ эффективна при лечении других состояний, таких как мышечные заболевания, демиелинизирующие заболевания, сосудистые заболевания и метаболические заболевания. Действительно, PPARδ является важной биологической целью для соединений, используемых для лечения и предупреждения митохондриальных заболеваний, связанных с мышцами заболеваний и расстройств, а также других родственных состояний.

Соединение A формулы (I) и соединение B формулы (II) являются агонистами PPARδ. Существует потребность в солевых формах этих соединений, которые являются кристаллическими и, с другой стороны, обладают физическими свойствами, которые пригодны для крупномасштабного производства. Также существует потребность в фармацевтических составах, в которых эти кандидатные лекарственные средства являются стабильными и эффективно доставляются больному.

Краткое раскрытие настоящего изобретения

В настоящем документе представлены, inter alia, соли соединения A и соединения B и композициях, содержащих такие соединения, которые применимы для усиления активности PPARδ.

Согласно одному варианту осуществления в настоящем документе представлено соединение A формулы (I)

,

в форме гемисульфатной соли. Согласно одному варианту осуществления гемисульфатная соль соединения A является кристаллической. Таким образом, согласно одному варианту осуществления кристаллическая гемисульфатная соль соединения A характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, по существу, соответствующей фиг. 1 или фиг. 2.

Согласно другому варианту осуществления в настоящем документе представлено соединение B формулы (II)

,

в форме меглюминовой соли или гидратированной форме меглюминовой соли.

Также в настоящем документе раскрываются фармацевтические композиции солей соединения A и соединения B. Конкретные варианты осуществления предусматривают фармацевтически приемлемый носитель или вспомогательное средство и одно или несколько раскрываемых соединений. Фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением могут быть использованы в терапии, например, для лечения связанного с PPARδ заболевания или состояния у субъекта.

Другой вариант осуществления предусматривает лечение связанного с PPARδ заболевания или состояния у субъекта путем введения субъекту терапевтически эффективного количества одного или обоих раскрываемых соединений или фармацевтической композиции, содержащие соединение(ия).

Также в настоящем документе представлено применение одного или нескольких раскрываемых соединений или фармацевтической композиции, содержащей одно или оба раскрываемых соединения, для получения лекарственного средства для лечения связанного с PPARδ заболевания или состояния.

Согласно другому варианту осуществления, представленному в настоящем документе, раскрываемые соединения или фармацевтическая композиция, содержащая одно или оба раскрываемых соединения, применимы в лечении связанного с PPARδ заболевания или состояния.

Краткое описание графических материалов

На фиг. 1 представлена порошковая рентгеновская дифрактограмма гемисульфатной формы 1 соединения A.

На фиг. 2 представлена порошковая рентгеновская дифрактограмма гемисульфатной формы 2 соединения A.

Подробное раскрытие настоящего изобретения

Активируемый пролифератором пероксисом рецептор-дельта (PPAR-δ), также известный как активируемый пролифератором пероксисом рецептор-бета (PPAR-β) или как NR1C2 (подсемейство ядерных рецепторов 1, группа C, представитель 2), относится к белку ядерного рецептора, который функционирует как фактор транскрипции, регулирующий экспрессию генов. Последовательности PPARδ (OMIM 600409) являются общедоступными, например, из базы данных последовательностей GenBank® (например, под номерами доступа NP_001165289.1 (человек, белок), NP_035275 (мышь, белок), NM_001171818 (человек, нуклеиновая кислота) и NM_011145 (мышь, нуклеиновая кислота)).

Лиганды PPARδ, такие как соединение A и соединение B, могут обеспечивать пролиферацию миобластов после повреждения, такого как повреждение скелетной мускулатуры. В связи с этим, как показано в PCT/2014/033088, включенной в настоящий документ посредством ссылки, модулирующая активность PPARδ применима для лечения заболеваний, задержек развития и симптомов, связанных с дисфункцией митохондрий, таких как болезнь Альперса, MERRF - заболевание миоклонической эпилепсии с разорванными красными волокнами, синдром Пирсона и подобные. Модуляция активности PPARδ эффективна при лечении других состояний, таких как мышечные заболевания, демиелинизирующие заболевания, сосудистые заболевания и метаболические заболевания. Действительно, PPARδ является важной биологической целью для соединений, используемых для лечения и предупреждения митохондриальных заболеваний, связанных с мышцами заболеваний и расстройств, а также других родственных состояний.

В настоящем документе фраза «агонист PPARδ» относится к веществам, которые повышают активность PPARδ. Вещества могут быть тестированы по их агонистической активности в отношении PPARδ путем введения вещества в контакт с клетками, экспрессирующими PPARδ, выявления их связывания с PPARδ, а затем выявления сигналов, которые служат индикатором активации PPARδ.

Соединения в соответствии с настоящим изобретением

В настоящем документе представлена гемисульфатная соль (R)-3-метил-6-(2-((5-метил-2-(4-(трифторметил)фенил)-1H-имидазол-1-ил)метил)фенокси)гексановой кислоты, т.е. соединение A формулы (I)

Согласно некоторым вариантам осуществления гемисульфатная соль соединения A является кристаллической.

Также в настоящем документе представлены способы получения гемисульфатной соли соединения A, в частности, кристаллической гемисульфатной соли соединения A. Например, при образовании путем реакции между соединением A и серной кислотой в ацетонитриле или 2-пропаноле гемисульфатная соль соединения может быть выделена из реакционной смеси путем кристаллизации (см., например, пример 3). Следовательно, согласно одному варианту осуществления в настоящем документе представлен способ получения гемисульфатной соли соединения A, при этом способ предусматривает стадию осуществления реакции соединения A с серной кислотой в растворителе с образованием гемисульфатной соли соединения A. Согласно конкретному варианту осуществления растворитель содержит ацетонитрил. В качестве альтернативы, растворитель содержит 2-пропанол. Синтез соединения A описывается в примере 2a.

Также в настоящем документе представлена меглюминовая соль (R)-3-метил-6-(2-((5-метил-2-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)-1H-имидазол-1-ил)метил)фенокси)гексановой кислоты, т.е. соединения B формулы (II)

Соединение B также может быть представлено в виде гидрата меглюминовой соли. Согласно конкретному варианту осуществления меглюминовая соль соединения B представлена в моногидратной форме, т.е. меглюминовая соль соединения B образует комплекс с водой при молярном отношении один к одному. Согласно другим вариантам осуществления меглюминовая соль соединения B представлена в негидратированной форме. Термин «негидратированная форма» означает, что вода, по сути, не образует комплекс с соединением, например, менее 0,05 эквивалента и предпочтительно менее 0,01 эквиваленты воды относительно соединения.

Также представлены способы получения меглюминовой соли соединения B. Например, при образовании путем реакции между соединения B и меглюмином в растворителе, таком как 2-пропанол или ацетонитрил, меглюминовая соль соединения B может быть выделена из реакционной смеси (см., например, пример 11).

Также представлены способы получения гидрата меглюминовой соли соединения B. Например, при образовании путем реакции между соединения B и меглюмином в водной смеси растворителей, такой как тетрагидрофуран и вода, гидрат меглюминовой соли соединения B может быть выделен из реакционной смеси (см., например, пример 12).

Синтез соединения B описывается в примере 2b.

Полиморфные формы гемисульфатной соли соединения A

Гемисульфатная соль соединения A может существовать в одной из по меньшей мере двух полиморфных форм, т.е. гемисульфатная форма 1 соединения А и гемисульфатная форма 2 соединения А. Гемисульфатная форма 1 соединения А обладает приемлемой кристалличностью и точкой плавления (пример 6), стабильностью и гигроскопичностью (пример 10), а также растворимостью и контролем формы (пример 7). Как показано в примере 10, определили, что гемисульфатная форма 1 соединения А является более термодинамически стабильной, чем гемисульфатная форма 2 соединения А.

Гемисульфатная форма 1 соединения А характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, по существу, соответствующей фиг. 1. В частности, гемисульфатная форма 1 соединения А характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, содержащей одно или несколько характерных пиковых значений, выраженных в градусах 2 тета (± 0,2), как показано в таблице 3 (пример 6).

Согласно варианту осуществления гемисульфатная форма 1 соединения А характеризуется первой порошковой рентгеновской дифрактограммой, содержащей характерные пиковые значения, выраженные в наличии пиковых значений, выраженных в градусах 2 тета, при углах 7,3 ± 0,2°, 14,7 ± 0,2°, 19,1 ± 0,2° и 22,3 ± 0,2°. Согласно одному варианту осуществления данная первая порошковая рентгеновская дифрактограмма дополнительно содержит характерные пиковые значения, выраженные в наличии пиковых значений, выраженных в градусах 2 тета, при одном или нескольких из углов 8,3 ± 0,2°, 15,8 ± 0,2°, 16,5 ± 0,2°, 19,7 ± 0,2° или 25,8 ± 0,2°. Согласно определенному варианту осуществления данная первая порошковая рентгеновская дифрактограмма содержит характерные пиковые значения, выраженные в наличии пиковых значений, выраженных в градусах 2 тета, при углах 7,3 ± 0,2°, 8,3 ± 0,2°, 14,7 ± 0,2°, 15,8 ± 0,2°, 16,5 ± 0,2°,19,1 ± 0,2°, 19,7 ± 0,2°, 22,3 ± 0,2° и 25,8 ± 0,2°.

Данная первая порошковая рентгеновская дифрактограмма также может дополнительно содержать порошковую рентгеновскую дифрактограмму, имеющую пиковые значения, выраженные в градусах 2 тета, при одном или нескольких из углов 13,0 ± 0,2°, 17,3 ± 0,2°, 23,8 ± 0,2°, 24,5 ± 0,2°, 24,9 ± 0,2°, 26,3 ± 0,2° или 27,8 ± 0,2°. Согласно определенному варианту осуществления данная первая порошковая рентгеновская дифрактограмма содержит характерные пиковые значения, выраженные в наличии пиковых значений, выраженных в градусах 2 тета, при углах 7,3 ± 0,2°, 8,3 ± 0,2°, 13,0 ± 0,2°, 14,7 ± 0,2°, 15,8 ± 0,2°, 16,5 ± 0,2°, 17,3 ± 0,2°, 19,1 ± 0,2°, 19,7 ± 0,2°, 22,3 ± 0,2°, 23,8 ± 0,2°, 24,5 ± 0,2°, 24,9 ± 0,2°, 25,8 ± 0,2°, 26,3 ± 0,2° и 27,8 ± 0,2°.

Согласно конкретному варианту осуществления данная первая порошковая рентгеновская дифрактограмма содержит пиковые значения, выраженные в градусах 2 тета, при углах 7,3 ± 0,2°, 8,3 ± 0,2°, 13,0 ± 0,2°, 14,7 ± 0,2°, 15,8 ± 0,2°, 16,5 ± 0,2°, 17,3 ± 0,2°, 19,2 ± 0,2°, 19,7 ± 0,2°, 20,7 ± 0,2°, 22,3 ± 0,2°, 23,8 ± 0,2°, 24,5 ± 0,2°, 24,9 ± 0,2°, 25,8 ± 0,2°, 26,3 ± 0,2°, 27,8 ± 0,2°, 28,5 ± 0,2°, 29,6 ± 0,2° и 33,7 ± 0,2°.

Гемисульфатная форма 2 соединения А характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, по существу, соответствующей фиг. 2. В частности, гемисульфатная форма 2 соединения А характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, содержащей одно или несколько характерных пиковых значений, выраженных в градусах 2 тета (± 0,2), как показано в таблице 5 (пример 8).

Согласно варианту осуществления гемисульфатная форма 2 соединения А может характеризоваться второй порошковой рентгеновской дифрактограммой, содержащей характерные пиковые значения, выраженные в наличии пиковых значений, выраженных в градусах 2 тета, при углах 6,7 ± 0,2°, 13,5 ± 0,2°, 17,4 ± 0,2° и 18,1 ± 0,2°. Согласно одному варианту осуществления данная вторая порошковая рентгеновская дифрактограмма дополнительно содержит характерные пиковые значения, выраженные в наличии пиковых значений, выраженных в градусах 2 тета, при одном или нескольких из углов 14,5 ± 0,2°, 16. ± 0,2°, 22,4 ± 0,2°, 23,2 или 23,4 ± 0,2°. Согласно определенному варианту осуществления данная вторая порошковая рентгеновская дифрактограмма содержит характерные пиковые значения, выраженные в наличии пиковых значений, выраженных в градусах 2 тета, при углах 6,7 ± 0,2°, 13,5 ± 0,2°, 14,5 ± 0,2°, 16. ± 0,2°, 17,4 ± 0,2°, 18,1 ± 0,2°, 22,4 ± 0,2°, 23,2 и 23,4 ± 0,2°.

Данная вторая порошковая рентгеновская дифрактограмма также может дополнительно содержать порошковую рентгеновскую дифрактограмму, имеющую пиковые значения, выраженные в градусах 2 тета, при одном или нескольких из углов 10,1 ± 0,2°, 11,1 ± 0,2°, 14,2 ± 0,2°, 14,8 ± 0,2°, 16,9 ± 0,2°, 19,0 ± 0,2°, 25,0 ± 0,2°, 26,8 ± 0,2° или 27,4 ± 0,2°. Согласно определенному варианту осуществления данная вторая порошковая рентгеновская дифрактограмма содержит характерные пиковые значения, выраженные в наличии пиковых значений, выраженных в градусах 2 тета, при углах 6,7 ± 0,2°, 10,1 ± 0,2°, 11,1 ± 0,2°, 13,5 ± 0,2°, 14,2 ± 0,2°, 14,5 ± 0,2°, 14,8 ± 0,2°, 16. ± 0,2°, 16,9 ± 0,2°, 17,4 ± 0,2°, 18,1 ± 0,2°, 19,0 ± 0,2°, 22,4 ± 0,2°, 23,2, 23,4 ± 0,2°, 25,0 ± 0,2°, 26,8 ± 0,2° и 27,4 ± 0,2°.

Согласно конкретному варианту осуществления вторая порошковая рентгеновская дифрактограмма содержит пиковые значения, выраженные в градусах 2 тета, при углах 6,7 ± 0,2°, 10,1 ± 0,2°, 11,1 ± 0,2°, 13,5 ± 0,2°, 14,2 ± 0,2°, 14,5 ± 0,2°, 14,8 ± 0,2°, 16,1 ± 0,2°, 16,9 ± 0,2°, 17,4 ± 0,2°, 18,1 ± 0,2°, 19,0 ± 0,2°, 19,9 ± 0,2°, 22,4 ± 0,2°, 23,2 ± 0,2°, 23,4 ± 0,2°, 25,0 ± 0,2°, 26,8 ± 0,2°, 27,4 ± 0,2° и 29,4 ± 0,2°.

Согласно одному варианту осуществления кристаллическая гемисульфатная соль соединения A, по сути, не содержит примесей. Согласно другому варианту осуществления кристаллическая гемисульфатная соль соединения A содержит менее 10% по массе суммарных примесей. Согласно другому варианту осуществления в настоящем документе представлено кристаллическая гемисульфатная соль соединения A содержит менее 5% по массе суммарных примесей. Согласно другому варианту осуществления кристаллическая гемисульфатная соль соединения A содержит менее 1% по массе суммарных примесей. Согласно еще одному варианту осуществления кристаллическая гемисульфатная соль соединения A содержит менее 0,1% по массе суммарных примесей.

Согласно некоторым вариантам осуществления порошковую рентгеновскую дифрактограмму кристаллической гемисульфатной соли соединения A собирают с использованием излучения Cu K альфа (1,5406 ангстрема).

Согласно другому варианту осуществления в настоящем документе представлена кристаллическая гемисульфатная соль соединения A, которая, по сути, не содержит аморфную гемисульфатную соль соединения A. Используемый в настоящем документе термин «по сути, не содержит аморфную гемисульфатную соль соединения A» означает, что кристаллическая гемисульфатная соль соединения A содержит не значительное количество аморфной гемисульфатной соли соединения A. Согласно некоторым вариантам осуществления по меньшей мере приблизительно 90% по массе кристаллической гемисульфатной соли соединения A не содержит аморфную гемисульфатную соль соединения A. Согласно другим вариантам осуществления по меньшей мере приблизительно 95% по массе кристаллической гемисульфатной соли соединения A не содержит аморфную гемисульфатную соль соединения A. Согласно следующим вариантам осуществления по меньшей мере приблизительно 99% по массе кристаллической гемисульфатной соли соединения A не содержит аморфную гемисульфатную соль соединения A. Согласно следующим вариантам осуществления по меньшей мере приблизительно 99,9% по массе кристаллической гемисульфатной соли соединения A не содержит аморфную гемисульфатную соль соединения A.

Согласно другому варианту осуществления в настоящем документе представлена кристаллическая гемисульфатная соль соединения A, которая, по сути, не содержит другие кристаллические формы гемисульфатной соли соединения A. Используемый в настоящем документе термин «по сути, не содержит другие кристаллические формы гемисульфатной соли соединения A» означает, что кристаллическое соединение A содержит не значительное количество других кристаллических форм гемисульфатной соли соединения A. Согласно некоторым вариантам осуществления по меньшей мере приблизительно 90% по массе кристаллической гемисульфатной соли соединения A не содержит другие кристаллические формы. Согласно другим вариантам осуществления по меньшей мере приблизительно 95% по массе кристаллической гемисульфатной соли соединения A не содержит другие кристаллические формы. Согласно следующим вариантам осуществления по меньшей мере приблизительно 99% по массе кристаллической гемисульфатной соли соединения A не содержит другие кристаллические формы. Согласно следующим вариантам осуществления по меньшей мере приблизительно 99,9% по массе кристаллической гемисульфатной соли соединения A не содержит другие кристаллические формы.

Способы лечения

Раскрываются способы лечения связанного с PPARδ заболевания или состояния у субъекта. Способы могут предусматривать введение субъекту терапевтически эффективного количества одного или нескольких соединений или композиций, представленных в настоящем документе.

Согласно одному варианту осуществления связанным с PPARδ заболеванием является митохондриальное заболевание. Примеры митохондриальных заболеваний включают в себя без ограничения болезнь Альперса, CPEO - хроническую прогрессирующую внешнюю офтальмоплегию, синдром Кирнса-Сейра (KSS), наследственную оптическую нейропатию Лебера (LHON), MELAS - митохондриальную миопатию, энцефаломиопатию, лактатацидоз и подобные инсульту эпизоды, MERRF - заболевание миоклонической эпилепсии с разорванными красными волокнами, NARP - нейрогенную мышечную слабость, атаксию, пигментный ретинит и синдром Пирсона.

Согласно другим вариантам осуществления связанным с PPARδ заболеванием является сосудистое заболевание (такое как сердечно-сосудистое заболевание или любое заболевание, при котором будет полезным усиление васкуляризации в тканях, демонстрирующих ухудшенный или недостаточный кровоток). Согласно другим вариантам осуществления связанным с PPARδ заболеванием является мышечное заболевание, такое как мышечная дистрофия. Примеры мышечной дистрофии включают в себя без ограничения мышечную дистрофию Дюшенна, мышечную дистрофию Беккера, тазово-плечевую мышечную дистрофию, врожденную мышечную дистрофию, плече-лопаточно-лицевую мышечную дистрофию, миотоническую мышечную дистрофию, окулофарингеальную мышечную дистрофию, дистальную мышечную дистрофию и мышечную дистрофию Эмери-Дрейфуса.

Согласно некоторым вариантам осуществления связанным с PPARδ заболеванием или состоянием является демиелинизирующее заболевание, такое как рассеянный склероз, болезнь Шарко-Мари-Тута, болезнь Пелицеуса-Мерцбахера, энцефаломиелит, нейромиелит зрительного нерва, адренолейкодистрофия или синдром Гийена-Барре.

Согласно другим вариантам осуществления связанным с PPARδ заболеванием является метаболическое заболевание. Примеры метаболических заболеваний включают в себя без ограничения ожирение, гипертриглицеридемию, гиперлипидемию, гипо-альфа-липопротеинемию, гиперхолестеринемию, дислипидемию, синдром X и сахарный диабет II типа.

Согласно следующим вариантам осуществления связанным с PPARδ заболеванием является нарушение мышечной структуры. Примеры нарушений мышечной структуры включают в себя без ограничения миопатию Бетлема, болезнь центрального стержня, врожденную диспропорцию волокнистого типа, дистальную мышечную дистрофию (MD), MD Дюшенна и Беккера, MD Эмери-Дрейфуса, плече-лопаточно-лицевую MD, миопатию гиалиновых телец, тазово-плечевую MD, мышечные нарушения, связанные с натриевым каналами, миотоническую хондродистрофию, миотоническую дистрофию, миотубулярную миопатию, заболевание с образованием немалиновых телец, окулофарингеальную MD и недержание мочи при напряжении.

Согласно следующим вариантам осуществления связанным с PPARδ заболеванием является нарушение нейрональной активации. Примеры нарушений нейрональной активации включают в себя без ограничения амиотрофический латеральный склероз, болезнь Шарко-Мари-Тута, синдром Гийена-Барре, синдром Ламберта-Итона, рассеянный склероз, миастению гравис, повреждение нерва, периферическую нейропатию, спинальную мышечную атрофию, поздний паралич локтевого нерва и токсическое нервно-мышечное нарушение.

Согласно другим вариантам осуществления связанным с PPARδ заболеванием является связанное с мышечным утомлением нарушение. Примеры связанных с мышечным утомлением нарушений включают в себя без ограничения синдром хронической усталости, сахарный диабет (I или II типа), болезнь накопления гликогена, фибромиалгию, атаксию Фридрейха, перемежающуюся хромоту, миопатию, обусловленную накоплением липидов, MELAS, мукополисахаридоз, болезнь Помпе и тиреотоксическую миопатию.

Согласно некоторым вариантам осуществления связанным с PPARδ заболеванием является связанное с мышечной массой нарушение. Примеры связанных с мышечной массой нарушений включают в себя без ограничения кахексию, дегенерацию хряща, церебральный паралич, синдром сдавливания, миопатию критических состояний, миозит с включенными тельцами, мышечную атрофию (дисфункциональную), саркопению, стероидную миопатию и системную красную волчанку.

Согласно другим вариантам осуществления связанным с PPARδ заболеванием является связанное с бета-окислением заболевание. Примеры связанных с бета-окислением заболеваний включают в себя без ограничения системный дефицит транспортера карнитина, дефицит карнитинпальмитоилтрансферазы (CPT) II, дефицит длинноцепочечной ацил-КоА-дегидрогеназы (LCHAD или VLCAD), дефицит трифункционального фермента, дефицит среднецепочечной ацил-КоА-дегидрогеназы (MCAD), дефицит короткоцепочечной ацил-КоА-дегидрогеназы (SCAD) и рибофлавин-чувствительные нарушения β-окисления (RR-MADD).

Согласно некоторым вариантам осуществления связанным с PPARδ заболеванием является сосудистое заболевание. Примеры сосудистых заболеваний включают в себя без ограничения недостаточность периферических сосудов, заболевание периферических сосудов, перемежающуюся хромоту, заболевание периферических сосудов (PVD), заболевание периферических артерий (PAD), окклюзионное заболевание периферических артерий (PAOD) и периферическую облитерирующую артериопатию.

Согласно другим вариантам осуществления связанным с PPARδ заболеванием является глазное сосудистое заболевание. Примеры глазных сосудистых заболеваний включают в себя без ограничения возрастную макулярную дегенерацию (AMD), болезнь Штаргардта, гипертензивную ретинопатию, диабетическую ретинопатию, ретинопатию, макулярную дегенерацию, кровоизлияние в сетчатку и глаукому.

Согласно следующим вариантам осуществления связанным с PPARδ заболеванием является заболевание мышечного аппарата глаза. Примеры заболеваний мышечного аппарата глаза включают в себя без ограничения страбизм (косоглазие/блуждающий взгляд/дивергентный страбизм), прогрессивную внешнюю офтальмоплегию, изотропию, экзотропию, нарушение рефракции и аккомодации, гиперметропию, миопию, астигматизм, анизометропию, пресбиопию, нарушение аккомодации или внутреннюю офтальмоплегию.

Согласно следующим вариантам осуществления связанным с PPARδ заболеванием является метаболическое заболевание. Примеры метаболических нарушений включают в себя без ограничения гиперлипидемию, дислипидемию, гиперхолестеринемию, гипертриглицеридемию, гипохолестеринемию за счет HDL, гиперхолестеринемию за счет LDL и/или холестеринемию не за счет HLD, гиперпротеинемию за счет VLDL, дислипопротеинемию, гипопротеинемию аполипротеина A-I, атеросклероз, заболевание артериолосклероз, заболевание сердечно-сосудистой системы, сосудистое заболевание головного мозга, заболевание периферического кровообращения, метаболический синдром, синдром X, ожирение, сахарный диабет (I или II типа), гипергликемию, инсулиновую резистентность, нарушенную толерантность к глюкозе, гиперинсулинизм, диабетические осложнения, сердечную недостаточность, инфаркт миокарда, кардиомиопатию, гипертензию, неалкогольную жировую болезнь печени (NAFLD), неалкогольный стеатогепатит (NASH), тромб, болезнь Альцгеймера, нейродегенеративное заболевание, демиелинизирующее заболевание, рассеянный склероз, лейкодистрофию надпочечника, дерматит, псориаз, акне, старение кожи, трихоз, воспаление, артрит, астму, синдром повышенной чувствительности кишечника, язвенный колит, болезнь Крона и панкреатит.

Согласно следующим вариантам осуществления связанным с PPARδ заболеванием является рак. Примеры злокачественной опухоли включают в себя без ограничения раковые заболевания ободочной кишки, толстого кишечника, кожи, молочной железы, предстательной железы, яичника и/или легкого.

Согласно следующим вариантам осуществления связанным с PPARδ заболеванием является почечное заболевание. Примеры почечных заболеваний включают в себя без ограничения гломерулонефрит, гломерулосклероз, нефротический синдром, гипертонический нефросклероз, острый нефрит, рецидивную гематурию, персистирующую гематурию, хронический нефрит, быстро прогрессирующий нефрит, острое поражение почек (также известное как острая почечная недостаточность), хроническую почечную недостаточность, диабетическую нефропатию или синдром Барттера. В PCT/US2014/033088, включенной в настоящий документ посредством ссылки, показано, что генетическая и фармакологическая активация PPARδ способствует мышечной регенерация на мышиной модели острого термического поражения. Следовательно, также представлено применение PPARδ в качестве терапевтической цели для усиления регенеративной эффективности в отношении скелетной мускулатуры.

Фармацевтические композиции и их введение

Точное количество соединения, вводимого субъекту для обеспечения терапевтически эффективного количества, будет зависеть от способа введения, типа и тяжести заболевания и/или состояния и от характеристик субъекта, таких как общее состояние здоровья, возраст, пол, масса тела и переносимость лекарственных средств. Специалист в данной области сможет определить подходящие дозировки в зависимости от этих и других факторов. Термин «терапевтически эффективное количество» означает количество, которое при введении субъекту обеспечивает полезные или желаемые результаты, в том числе клинические результаты, например, ингибирует, подавляет или уменьшает симптомы состояния, подлежащего лечению, у субъекта по сравнению с контролем. Например, терапевтически эффективное количество может составлять, например, от 0,1 мг до приблизительно 50 г в сутки.

Используемые в настоящем документе термины «вводить», «процесс введения», «введение» и подобные относятся к способам, которые могут быть использованы для обеспечения доставки композиций в желаемый участок биологического действия. Такие способы включают в себя без ограничения внутрисуставной (в суставы), внутривенный, внутримышечный, внутриопухолевый, внутрикожный, внутриперитонеальный, подкожный, пероральный, местный, интратекальный, ингаляционный, чрескожный, ректальный и т.п. Пероральное и внутривенное введение обычно используют, например, если состоянием, подлежащим лечению, является острое поражение почек. Методики введения, которые могут быть использованы со средствами и способами, описываемыми в настоящем документе, находятся, например, в Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, current ed.; Pergamon; и Remington’s, Pharmaceutical Sciences (current edition), Mack Publishing Co., Easton, Pa.

Раскрываются фармацевтические композиции, которые включают в себя соли соединения A и/или соединения B и, как правило, по меньшей мере одно дополнительное вещество, такое как вспомогательное средство, известное терапевтическое средство, отличное от средств в соответствии с настоящим раскрытием, и их комбинации.

Фармацевтическую композицию в соответствии с настоящим изобретением составляют так, чтобы она была совместимой с предполагаемым путем ее введения. Согласно варианту осуществления композицию составляют в соответствии с традиционными процедурами в виде фармацевтической композиции, адаптированной для внутривенного, подкожного, внутримышечного, перорального, интраназального или местного введения людям. Введение терапевтических средств с помощью внутривенного состава хорошо известно в фармацевтической промышленности. Внутривенные составы содержат фармацевтически активное средство, растворенное в фармацевтически приемлемом растворителе или растворе, таком как стерильная вода, нормальные солевые растворы, лактатный раствор Рингера или другие солевые растворы, такие как раствор Рингера.

Например, состав должен обеспечивать общую стабильность активного ингредиента(ов), также изготовление состава должно быть экономически эффективным. Все эти факторы в конечном итоге определяют общий успех и полезность внутривенного состава.

Пероральный состав, как правило, получают в виде прессованного препарата, например, в форме таблетки или пилюли. Таблетка может содержать, например, приблизительно 5-10% активного ингредиента (например, соли соединения A или B); приблизительно 80% наполнителей, разрыхлителей, смазок, способствующих скольжению средств и связующих, а также 10% соединений, которые обеспечивают легкую распадаемость, дезагрегацию и растворение таблетки в желудке или кишечнике. Пилюли могут быть покрыты сахаром, лаком или воском для маскировки вкуса.

Примеры

Пример 1

Скрининг активности PPARδ

Клеточная культура и трансфекция. Клетки CV-1 выращивали в DMEM + 10% очищенного активированным углем FCS. Клетки высевали в 384-луночные планшеты за сутки до трансфекции с получением конфлюентности 50-80% при трансфекции. Трансфицировали всего 0,8 г ДНК, содержащей 0,64 микрограмма pCMX-PPARDelta LBD, 0,1 микрограмма pCMX.beta.Gal, 0,08 микрограмма репортера pGLMH2004 и 0,02 микрограмма pCMX пустого вектора, на лунку с использованием реагента для трансфекции FuGene в соответствии с инструкциями изготовителя (Roche). В клетках обеспечивали экспрессию белка в течение 48 часов, а затем добавляли соединение.

Плазмиды. Человеческий PPARδ использовали для ПЦР-амплификации PPARδ LBD. Амплифицировали кДНК лиганд-связывающего домена (LBD) изоформы PPARδ (от аминокислоты 128 PPARδ до C-конца) и сливали с ДНК-связывающим доменом (DBD) фактора транскрипции дрожжей GAL4 путем субклонирования фрагментов в рамку в векторе pCMX GAL (Sadowski et al. (1992), Gene 118, 137) с образованием плазмид pCMX-PPARDelta LBD. Осуществление слияний подтверждали путем секвенирования. Люциферазный репортер pCMXMH2004 содержит множество копий элемента отклика ДНК GAL4 под минимальным эукариотическим промотором (Hollenberg and Evans, 1988). Создавали pCMXβGal.

Соединения. Все соединения растворяли в DMSO и разбавляли 1:1000 при добавлении в клетки. Соединения тестировали в четырех повторностях при концентрациях, варьирующих от 0,001 до 100 мкM. Клетки обрабатывали соединением в течение 24 часов с последующим люциферазным анализом. Каждое соединение тестировали по меньшей мере в двух отдельных экспериментах.

Люциферазный анализ. Среду, содержащую тестируемое соединение, отсасывали и вымывали с помощью PBS. Затем в каждую лунку добавляли 50 мкл PBS, содержащего 1 мM Mg++ и Ca++. Люциферазный анализ выполняли с использованием набора LucLite в соответствии с инструкциями изготовителя (Packard Instruments). Испускание света количественно определяли путем подсчета на устройстве для считывания планшетов Perkin Elmer Envision. Для измерения 3-галактозидазной активности 25 мкл супернатанта из каждого лизата трансфекции переносили в новый 384-луночный микропланшет. Анализы с использованием бета-галактозидазы выполняли в планшетах с микролунками с использованием набора от Promega и считывали на устройстве для считывания планшетов Perkin Elmer Envision. Данные по бета-галактозидазе использовали для нормализации (эффективность трансфекции, клеточный рост и т.д.) данных по люциферазе.

Статистические способы. Активность соединения вычисляли как кратность индукции по сравнению с необработанным образцом. Для каждого соединения обеспечивали эффективность (максимальную активность) как относительную активность по сравнению с GW501516 - агонистом PPARδ. EC₅₀ представляет собой концентрацию, обеспечивающую 50% максимальной наблюдаемой активности. Значения EC₅₀ вычисляли с помощью нелинейной регрессии с использованием GraphPad PRISM (GraphPad Software, San Diego, Calif.).

Таблица 1. Скрининг активности PPAR-дельта

Соединение Структура Молекулярная масса EC₅₀ трансактивации PPAR-дельта (нM) Соединение A 460,41 0,10 Соединение B 461,49 4,40

Соединения в соответствии с настоящим изобретением демонстрировали хорошую активность в отношении PPARδ и хорошую селективность в отношении PPARδ, хороший фармакологический эффект, хорошие PK профили и/или низкую токсичность, в том числе ингибирование CYP и ингибирование hERG.

Пример 2

Синтетическое получение соединений A и B

Сокращения

Me метил

Et этил

nPr н-пропил

iPr изопропил

cPr циклопропил

nBu н-бутил

iBu изобутил

tBu трет-бутил

Boc трет-бутилоксикарбонил

Ac ацетил

Ph фенил

Tf трифторметансульфонил

Ts 4-метилфенилсульфонил

DIAD диизопропилазодикарбоксилат

EDCI 3-(3-диметиламинопропил)-1-этилкарбодиимид

HOBt 1-гидроксибензотриазол

HATU 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиния 3-оксид гаксафторфосфат

HBTU N,N,N,N’,N’-тетраметил-O-(1H-бензотриазол-1-ил)урония гексафторфосфат

NBS N-бромсукцинимид

DIPEA диизопропилэтиламин

mCPBA м-хлорпероксибензойная кислота

Реагент Тоньи 3,3-диметил-1-(трифторметил)-1,2-бензиодоксол

DCM дихлорметан

DME диметоксиэтан

DMF N,N-диметилформамид

DMF.DMA N,N-диметилформамиддиметилацеталь

DMSO диметилсульфоксид

TFA трифторуксусная кислота

THF тетрагидрофуран

MW микроволновое излучение

Водн. водный

M концентрация, выражаемая в моль/л

К. т. комнатная температура

TLC тонкослойная хроматография

HPLC высокоэффективная жидкостная хроматография

MPLC жидкостная хроматография среднего давления

LCMS жидкостная хроматография-масс-спектрометрия

ESI+ режим ионизации электрораспылением положительно заряженных ионов

ESI- режим ионизации электрораспылением отрицательно заряженных ионов

¹H ЯМР (DMSO-d₆) δ (ppm) пика при ¹H ЯМР в DMSO-d₆

s синглет (спектр)

d дублет (спектр)

t триплет (спектр)

q квартет (спектр)

dd двойной дублет (спектр)

br широкая линия (спектр)

m мультиплет (спектр)

Пример 2a. Синтез (R)-3-метил-6-(2-((5-метил-2-(4-(трифторметил)фенил)-1H-имидазол-1-ил)метил)фенокси)гексановой кислоты (соединения A)

Схема

Синтез этил-(R)-6-бром-3-метилгексаноата

В 1-л круглодонной колбе раствор этил-(R)-6-гидрокси-3-метилгексаноата (65,0 г, 373,56 ммоль) в DCM (650 мл) обрабатывали с помощью PBr₃ (101,0 г, 373,56 ммоль) при к. т. Реакционную смесь взбалтывали при к. т. в течение 3 часов. При завершении реакции (контролировали с помощью TLC) реакционную смесь разбавляли водой (500 мл) и экстрагировали с диэтиловым эфиром (3×500 мл). Органический экстракт отделяли и сушили над безводным Na₂SO₄. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением названного соединения (57,12 г).

Стадия-1. Синтез N-(проп-2-ин-1-ил)-4-(трифторметил)бензамида

В 500-мл круглодонной колбе взбалтываемый раствор 4-(трифторметил)бензойной кислоты (10 г, 52,63 ммоль) и проп-2-ин-1-амина (3,47 г, 63,15 ммоль) в DMF (200 мл) обрабатывали последовательно с помощью EDCI.HCl (20,09 г, 105,2 ммоль), HOBt (14,2 г, 105,2 ммоль) и Et₃N (14,6 мл, 105,2 ммоль) при к. т. в атмосфере азота. Реакционную смесь взбалтывали при к. т. в течение 12 часов в атмосфере азота. При завершении реакции (контролировали с помощью TLC) реакционную смесь разбавляли ледяной водой и осаждали твердое вещество. Твердое вещество фильтровали и сушили при пониженном давлении с получением названного соединения (8,42 г, 70,5%).

¹H ЯМР (300 MГц, CDCl₃): δ 7,90 (d, J = 8,1 Гц, 2H), 7,71 (d, J = 8,8 Гц, 2H), 6,47 (brs, 1H), 4,28-4,62 (m, 2H), 3,12 (t, J = 2,4 Гц, 1H) . LCMS (ESI+, m/z): 228,2 (M+H)⁺.

Стадия-2. Синтез 1-(2-метоксибензил)-5-метил-2-(4-(трифторметил)фенил)-1H-имидазола

В 500-мл многоразовой реакционной пробирке раствор N-(проп-2-ин-1-ил)-4-(трифторметил)бензамида (13,3 г, 58,59 ммоль) и 2-метоксибензиламина (12,0 г, 87,84 ммоль) в толуоле (150 мл) обрабатывали с помощью Zn(OTf)₂ (6,67 г, 17,5 ммоль) при к. т. в атмосфере азота. Реакционную смесь нагревали при 110°C в течение 12 часов. При завершении реакции (контролировали с помощью TLC) реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали с EtOAc (3×100 мл). Объединенный органический экстракт промывали с помощью насыщенного NaHCO₃, солевого раствора и сушили над безводным Na₂SO₄. Раствор концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (элюирование, 25% EtOAc в гексанах) с получением названного соединения (17,3 г, 85,3%).

¹H ЯМР (400 MГц, CDCl₃): δ 7,59-7,54 (m, 4H), 7,30-7,23 (m, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,91-6,86 (m, 2H), 6,57 (d, J = 7,2 Гц, 1H), 5,11 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 2,11 (s, 3H). LCMS (ESI+, m/z): 347,3 (M+H)⁺.

Стадия-3. Синтез 2-((5-метил-2-(4-(трифторметил)фенил)-1H-имидазол-1-ил)метил)фенола

В 500-мл круглодонной колбе раствор 1-(2-метоксибензил)-5-метил-2-(4-(трифторметил)фенил)-1H-имидазола (17,3 г, 49,94 ммоль) в DCM (150 мл) обрабатывали с помощью BBr₃ (1,0 M, 90,0 мл) каплями при 0°C. Реакционную смесь взбалтывали при к. т. в течение 4 часов. При завершении реакции (контролировали с помощью TLC) реакционную смесь подщелачивали (pH ~9) водным NaHCO₃ и экстрагировали с EtOAc (3×500 мл). Объединенный органический экстракт сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении с получением названного соединения (19,2 г, неочищенного).

¹H ЯМР (400 MГц, DMSO-d₆): δ 9,99 (s, 1H), 7,88 (d, J = 8,4 Гц, 2H), 7,77 (d, J = 8,4 Гц, 2H), 7,33 (s, 1H), 7,14-7,10 (m, 1H), 6,83 (d, J = 8,0 Гц, 1H), 6,74-6,70 (m, 1H), 6,55 (d, J = 6,8 Гц, 1H), 5,21 (s, 2H), 2,16 (s, 3H). LCMS (ESI+, m/z): 333,3 (M+H)⁺.

Стадия-4. Синтез этил-(R)-3-метил-6-(2-((5-метил-2-(4-(трифторметил)фенил)-1H-имидазол-1-ил)метил)фенокси)гексаноата

В 250-мл круглодонной колбе взбалтываемый раствор 2-((5-метил-2-(4-(трифторметил) фенил)-1H-имидазол-1-ил)метил)фенола (4,0 г, 12,0 ммоль) в DMF (100 мл) обрабатывали с помощью KO^tBu (4,03 г, 36,1 ммоль) и этил-(R)-6-бром-3-метилгексаноата (8,52 г, 36,10 ммоль) при к. т. в атмосфере азота. Полученную в результате реакционную смесь взбалтывали при к. т. в течение 12 часов. При завершении реакции (контролировали с помощью TLC) реакционную смесь гасили ледяной водой и экстрагировали с EtOAc (3×100 мл). Объединенный органический экстракт промывали с помощью солевого раствора, сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (градиентное элюирование, 15-30% EtOAc в гексанах) с получением названного соединения (3,31 г, 56,3%). LCMS (ESI+, m/z): 489,3 (M+H)⁺.

Стадия-5. Синтез (R)-3-метил-6-(2-((5-метил-2-(4-(трифторметил)фенил)-1H-имидазол-1-ил)метил)фенокси)гексановой кислоты (соединения A)

В 250-мл круглодонной колбе взбалтываемый раствор этил-(R)-3-метил-6-(2-((5-метил-2-(4-(трифторметил)фенил)-1H-имидазол-1-ил)метил)фенокси)гексаноата (3,3 г, 6,75 ммоль) в THF (30 мл), этаноле (10 мл) и воде (10 мл) обрабатывали с помощью гидроксида лития моногидрата (1,42 г, 33,8 ммоль) при к. т. Реакционную смесь взбалтывали при к. т. в течение 12 часов. При завершении реакции (контролировали с помощью TLC) реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток промывали с помощью EtOAc, разбавляли холодной водой и подкисляли (pH ~5) с помощью 1 н HCl. Полученное твердое вещество фильтровали и сушили при пониженном давлении с получением названного соединения (1,12 г, 36,0%).

¹H ЯМР (400 MГц, DMSO-d₆): δ 12,00 (brs, 1H), 7,71 (d, J = 8,4 Гц, 2H), 7,62 (d, J = 8,4 Гц, 2H), 7,26-7,21 (m, 1H), 7,01 (d, J = 8,4 Гц, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,86-6,83 (m, 1H), 6,38 (d, J = 6,8 Гц, 1H), 5,16 (s, 2H), 3,98 (t, J = 6,0 Гц, 2H), 2,19-2,14 (m, 1H), 2,08 (s, 3H), 1,99-1,93 (m, 1H), 1,84-1,76 (m, 1H), 1,67-1,65 (m, 2H), 1,45-1,42 (m, 1H), 1,28-1,18 (m, 1H), 0,83 (d, J = 6,4 Гц, 3H). ¹⁹F ЯМР (400 MГц, DMSO-d₆): δ -56,4. LCMS (ESI+, m/z): 460,8 (M+H)⁺. HPLC: 98,89 % (210 нм).

Пример 2b. Синтез (R)-3-метил-6-(2-((5-метил-2-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)-1H-имидазол-1-ил)метил)фенокси)гексановой кислоты (соединения B)

Схема

Стадия-1. Синтез N-(проп-2-ин-1-ил)-6-(трифторметил)никотинамида

В 100-мл круглодонной колбе взбалтываемый раствор 6-(трифторметил)никотиновой кислоты (3 г, 15,70 ммоль) и проп-2-ин-1-амина (1,05 г, 18,84 ммоль) в DMF (50 мл) обрабатывали с помощью HATU (7,2 г, 18,84 ммоль) и Et₃N (3,1 мл, 23,55 ммоль) при к. т. в атмосфере азота. Полученную в результате реакционную смесь взбалтывали при к. т. в течение 3 часов. При завершении реакции (контролировали с помощью TLC) реакционную смесь разбавляли холодной водой и осажденное твердое вещество фильтровали, промывали водой и сушили при пониженном давлении с получением названного соединения (2,6 г, 72,6%).

¹H ЯМР (300 MГц, CDCl₃): δ 9,08 (d, J = 2,1 Гц, 1H), 8,32 (dd, J = 8,4, 2,4 Гц, 1H), 7,78 (d, J = 7,8 Гц, 1H), 6,62 (brs, 1H), 4,30-4,28 (m, 2H), 2,33 (t, J = 2,4 Гц, 1H).

LCMS (ESI+, m/z): 229,2 (M+H)⁺.

Стадия-2. Синтез 5-(1-(2-метоксибензил)-5-метил-1H-имидазол-2-ил)-2-(трифторметил)пиридина

В 50-мл многоразовой пробирке раствор N-(проп-2-ин-1-ил)-6-(трифторметил)никотинамида (1,0 г, 4,38 ммоль) и 2-метоксифенилбензиламина (1,2 г, 8,77 ммоль) в толуоле (10 мл) обрабатывали с помощью Zn(OTf)₂ (0,16 г, 0,43 ммоль) при к. т. в атмосфере азота. Реакционную смесь нагревали при 120°C в течение 12 часов. При завершении реакции (контролировали с помощью TLC) реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали с EtOAc (3 20 мл). Органический экстракт промывали с помощью насыщенного NaHCO₃, солевого раствора и сушили над безводным Na₂SO₄. Раствор концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (элюирование, 25% EtOAc в гексанах) с получением названного соединения (0,8 г, 52,6%).

¹H ЯМР (400 MГц, CDCl₃): δ 8,79 (s, 1H), 8,07 (d, J = 8,1 Гц, 1H), 7,68 (d, J = 8,1 Гц, 1H), 7,31 (t, J = 8,4 Гц, 1H), 7,09 (s, 1H), 6,94-6,87 (m, 2H), 6,56 (d, J = 7,5 Гц, 1H), 5,16 (s, 2H), 3,87 (s, 3H). LCMS (ESI+, m/z): 348,3 (M+H)⁺.

Стадия-3. Синтез 2-((5-метил-2-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)-1H-имидазол-1-ил)метил)фенола

В 100-мл круглодонной колбе раствор 5-(1-(2-метоксибензил)-5-метил-1H-имидазол-2-ил)-2-(трифторметил)пиридина (0,8 г, 2,31 ммоль) в дихлорметане (300 мл) обрабатывали с помощью BBr₃ (0,8 мл, 2,31 ммоль) каплями при 0°C. Реакционную смесь взбалтывали при к. т. в течение 2 часов. При завершении реакции (контролировали с помощью TLC) реакционную смесь подщелачивали (pH ~9) водным NaHCO₃ и экстрагировали с EtOAc. Органический экстракт сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении с получением названного соединения (0,5 г, 65,1%).

¹H ЯМР (400 MГц, DMSO-d₆): δ 9,92 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,12 (d, J = 8,1 Гц, 1H), 7,94 (d, J = 8,1 Гц, 1H), 7,12 (d, J = 6,9 Гц, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,87 (d, J = 7,8 Гц 1H), 6,73 (t, J = 7,2 Гц, 1H), 6,37 (d, J = 7,2 Гц, 1H), 5,20 (s, 2H), 2,15 (s, 3H). LCMS (ESI+, m/z): 334,3 (M+H)⁺.

Стадия-4. Синтез этил-(R)-3-метил-6-(2-((5-метил-2-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)-1H-имидазол-1-ил)метил)фенокси)гексаноата

В 50-мл круглодонной колбе взбалтываемый раствор 2-((5-метил-2-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)-1H-имидазол-1-ил)метил)фенола (0,5 г, 1,50 ммоль) (процедура для получения, которая раскрыта в заявке на выдачу патента США № 62/061483, включенной в настоящий документ посредством ссылки) в DMF (10 мл) обрабатывали с помощью K₂CO₃ (0,41 г, 3,00 ммоль) и этил-(R)-6-бром-3-метилгексаноата (0,710 г, 3,00 ммоль) при к. т. в атмосфере азота. Полученную в результате реакционную смесь нагревали 60°C в течение 12 часов. При завершении реакции (контролировали с помощью TLC) реакционную смесь гасили ледяной водой и экстрагировали с этилацетатом (75 мл × 3). Объединенный органический экстракт промывали с помощью солевого раствора, сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (градиентное элюирование, 15-30% EtOAc в гексанах) с получением названного соединения (0,45 г, 61,3%).

LCMS (ESI+, m/z): 491,0 (M+H)⁺.

Стадия-5. Синтез (R)-3-метил-6-(2-((5-метил-2-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)-1H-имидазол-1-ил)метил)фенокси)гексановой кислоты (соединения B)

В 250-мл круглодонной колбе взбалтываемый раствор этил-(R)-3-метил-6-(2-((5-метил-2-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)-1H-имидазол-1-ил)метил)фенокси)гексаноата (0,45 г, 0,92 ммоль) в THF (5 мл), этаноле (2,5 мл) и воде (2,5 мл) обрабатывали с помощью гидроксида лития моногидрата (16,0 г, 74,33 ммоль) при к. т. Реакционную смесь взбалтывали при к. т. в течение 12 часов. При завершении реакции (контролировали с помощью TLC) реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток промывали с помощью EtOAc, разбавляли холодной водой и подкисляли (pH ~5) с помощью 1 н HCl. Твердое вещество фильтровали и сушили при пониженном давлении с получением названного соединения (0,166 г, 39,2%).

¹H ЯМР (400 MГц, DMSO-d₆): δ 11,96 (brs, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,05 (d, J = 8,0 Гц, 1H), 7,90 (d, J = 8,0 Гц, 1H), 7,24 (t, J = 7,6 Гц, 1H), 7,02 (d, J = 8,4 Гц, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,84 (t, J = 7,6 Гц, 1H), 6,43 (d, J = 7,2 Гц, 1H), 5,21 (s, 2H), 3,98 (t, J = 6,0 Гц, 2H), 2,19-2,14 (m, 1H), 2,13 (s, 3H), 2,03-1,94 (m, 1H), 1,85-1,80 (m, 1H), 1,68-1,66 (m, 2H), 1,38-1,36 (m, 1H), 1,28-1,18 (m, 1H), 0,85 (d, J = 6,4 Гц, 3H). ¹⁹F ЯМР (400 MГц, DMSO-d₆): δ -66,46. LCMS (ESI+, m/z): 462,3 (M+H)⁺. HPLC: 95,11% (210 нм).

Пример 3

Скрининг соли соединения A

Получали 25 мг/мл стокового раствора соединения A в метаноле. Затем 2 мл стокового раствора соединения A распределяли в 4-мл флаконы из янтарного стекла. Затем добавляли солеобразователи (1 экв.) во флаконы, представленные в таблице 1, и растворители удаляли путем выпаривания в потоке азота. После завершения выпаривания растворители для скрининга, перечисленные в таблице 1, добавляли пипеткой, флаконы закупоривали и образцы помещали на 50°C плиту смесителя для смешивания в течение часа. Затем нагревание прекращали и обеспечивали охлаждение образцов до 25°C при перемешивании. Полученные в результате экспериментов взвеси взбалтывали. Полученные в результате экспериментов растворы подвергали кристаллизациям выпаркой.

Твердые вещества, выделенные при экспериментах, характеризовали с помощью XRPD, чтобы определить, являются ли они кристаллическими, а также уникальные формы в твердом состоянии, что предполагает образование соли.

Проводили дополнительный эксперимент с предполагаемой натриевой солью в попытке создать натриевую соль соединения А. Предполагаемую натриевую соль, выделенную из ацетонитрила, суспендировали в этилацетате в течение шести суток при 25°С. Твердые вещества анализировали с помощью XRPD, которая показала физическую смесь свободной формы соединения A и исходной предполагаемой натриевой соли, выделенной из ацетонитрила. Никакая новая форма соли не образовывалась.

Таблица 1. Эксперименты со скринингом соли для соединения A

Образец Солеобразователь Растворитель Температура Результаты 1 HCl 2-Пропанол 25°C Гель 2 H₂SO₄ 2-Пропанол 25°C Новая солевая форма A (гемисульфатная форма 1) 3 H₃PO₄ 2-Пропанол 25°C Новая солевая форма B 4 п-Толуолсульфоновая кислота 2-Пропанол 25°C Гель 5 Метансульфоновая кислота 2-Пропанол 25°C Гель 6 NaOH 2-Пропанол 25°C Новая солевая форма C 7 KOH 2-Пропанол 25°C Гель 8 Гидроксид холина 2-Пропанол 25°C Новая солевая форма D 9 L-Аргинин 2-Пропанол 25°C Аморфное вещество 10 L-Лизин 2-Пропанол 25°C Новая солевая форма E 11 N-Метил-D-глюкамин 2-Пропанол 25°C Гель 12 TRIS 2-Пропанол 25°C Новая солевая форма F 13 HCl Ацетонитрил 25°C Гель 14 H₂SO₄ Ацетонитрил 4°C Новая солевая форма A (гемисульфатная форма 1) 15 H₃PO₄ Ацетонитрил 25°C Новая солевая форма B 16 п-Толуолсульфоновая кислота Ацетонитрил 25°C Гель 17 Метансульфоновая кислота Ацетонитрил 25°C Гель 18 NaOH Ацетонитрил 25°C Новая солевая форма C 19 KOH Ацетонитрил 25°C Полукристаллическое вещество 20 Гидроксид холина Ацетонитрил 25°C Новая солевая форма D 21 L-Аргинин Ацетонитрил 25°C Аморфное вещество 22 L-Лизин Ацетонитрил 25°C Новая солевая форма E 23 N-Метил-D-глюкамин Ацетонитрил 25°C Смесь исходного материала 24 TRIS Ацетонитрил 4°C Исходный материал

Пример 4

Стабильность солей соединения A

Тестировали стабильность солей сульфата, фосфата, L-лизина и TRIS, полученных в примере 3. Приблизительно 20 мг каждого образца объединяли с 1 мл воды в микроцентрифужных пробирках. Обеспечивали смешивание образцов на протяжении ночи в шейкере с контролируемой температурой 20°C при 850 оборотах в минуту. Твердые вещества характеризовали с помощью XRPD, чтобы определить, произошло ли изменение формы в твердом состоянии. Не наблюдали никаких изменений в твердых веществах для предполагаемой сульфатной соли, а также исходного материала. Однако предполагаемые соли фосфата, L-лизина и TRIS, по-видимому, непропорционально переходили обратно в исходный материал в водных средах.

Пример 5

Получение гемисульфатной формы 1 соединения А

В 50-мл флаконе растворяли 883,2 мг соединения A в 35 мл метанола. Затем добавляли пипеткой H₂SO₄ (1920 мкл, 1 M в H₂O, 1 эквивалент). Обеспечивали выпаривание растворителя под N₂. После выпаривания добавляли пипеткой 2-пропанол (18 мл), а затем стержень мешалки. Флакон закрывали и помещали на пластину смесителя 50°C плиту смесителя на 1 часа, затем температуру снижали до 25°C, при которой его взбалтывали в течение 1 суток. Через 1 сутки твердые вещества фильтровали в вакууме и обеспечивали высыхание на воздухе.

¹H ЯМР (400 MГц, DMSO-d₆): δ 7,85 (d, J = 8,4 Гц, 2H), 7,74 (d, J = 8,4 Гц, 2H), 7,36 (s, 1H), 7,27 (t, J = 8,4 Гц, 1H), 7,02 (d, J = 8,4 Гц, 1H), 6,85 (t, J = 7,6 Гц, 1H), 6,62 (d, J = 7,2 Гц, 1H), 5,26 (s, 2H), 3,96 (t, J = 6,0 Гц, 2H), 2,21-2,16 (m, 4H), 1,96 (dd, J = 8,0, 15,2 Гц, 1H), 1,83-1,80 (m, 1H), 1,67-1,59 (m, 2H), 1,35-1,31 (m, 1H), 1,28-1,18 (m, 1H), 0,85 (d, J = 6,4 Гц, 3H).

Масс-спектр (ESI) m/e 461,2.

Элементный анализ. Рассчитано: C 58,93%; H 5,54%; N 5,50%; S 3,15. Найдено: C 58,30%; H 5,36%; N 5,42%; S 3,47.

Гемисульфатную форму 1 соединения А также получали тем же способом, что описан выше, с использованием ацетонитрила (18 мл) в качестве растворителя вместо 2-пропанола (18 мл).

Элементный анализ гемисульфатной формы 1 соединения А демонстрирует, что она содержит катион соединения A и сульфатный анион в отношении два к одному.

Присутствие сульфатного аниона, а также сульфатной стехиометрии подтверждали элементным анализом, который показывал две молекулы соединения A на одну молекулу сульфатного аниона.

Сульфатную соль назвали гемисульфатной формой 1 соединения А. Эту форму подвергали скринингу формы термодинамической стабильности, чтобы увидеть, можно ли определить более стабильную форму, а также скринингу сольватов, гидратов и оценить риск диспропорционирования (пример 7). Также получали данные по химической и физической стабильности, а также данные по гигроскопичности для гемисульфатной формы 1 соединения А (пример 11).

Пример 6

Характеристика гемисульфатной формы 1 соединения А

Выполняли физическую характеристику, предусматривающую XRPD (фиг. 1), TGA и DSC, для гемисульфатной формы 1 соединения А. Краткое описание данных XRPD из фиг. 1 для гемисульфатной формы 1 соединения А представлено в таблице 3.

Таблица 3

Номер Положение [°2θ] d-интервал [Å] Высота [имп./с] 1 7,2723 12,15596 203,49 2 8,3321 10,61206 87,18 3 12,9823 6,81943 34,79 4 14,682 6,03356 187,57 5 15,7717 5,61908 68,85 6 16,5492 5,35679 72,4 7 17,3066 5,12403 36,33 8 19,1525 4,63415 149,22 9 19,6624 4,51512 80,9 10 20,7187 4,28724 15,2 11 22,268 3,99234 224,73 12 23,8209 3,73547 49,9 13 24,5362 3,62817 37,27 14 24,9107 3,57448 34,45 15 25,7712 3,45704 95,31 16 26,2777 3,39155 39,15 17 27,8254 3,20632 40,71 18 28,5033 3,13158 16 19 29,5617 3,02183 16,5 20 33,7206 2,65804 3,18

Данные порошковой рентгеновской дифракции собирали при окружающих условиях на дифрактометре Rigaku Miniflex 600 с использованием излучения Cu K альфа (1,5406 ангстрема). Порошковые паттерны собирали на держателе с нулевым фоном с 0,1-мм углублением со скоростью сканирования 2-40° два тета при 2° в минуту при 40 кВ и 15 мA. Данные анализировали с использованием High Score Plus версии 4.1.

Пример 7

Скрининг гемисульфатной формы соединения А

Скрининг термодинамической стабильности формы начинали с гемисульфатной формой 1 соединения А для скрининга по более термодинамически стабильным полиморфам, сольватам и гидратам, а также для выявления тенденции к диспропорционированию обратно в соединение A. Отвешивали приблизительно 90-110 мг гемисульфатной формы 1 соединения А и переносили в 4-мл флаконы из янтарного стекла с последующим добавлением 0,8-1 мл растворителя и стержня магнитной мешалки. Флаконы закрывали, затем помещали на плиты смесителя с контролируемой температурой и взбалтывали в течение пятнадцати суток при 500 оборотах в минуту. Растворители и температуры приведены в таблице 4. Анализ твердых веществ с помощью XRPD не выявил изменений твердых веществ, за исключением твердых веществ, выделенных из экспериментов в метаноле при 25°C и в воде/метаноле при 25°C. Эта новая форма отличается от исходной свободной формы соединения А и гемисульфатной формы 1 соединения А.

Таблица 4. Скрининг взвеси гемисульфата соединения А

Эксперимент Растворитель Температура Результаты 1 Этилацетат 50°C Отсутствие изменений формы 2 2-Пропанол 50°C Отсутствие изменений формы 3 Ацетон 25°C Отсутствие изменений формы 4 Дихлорметан 4°C Отсутствие изменений формы 5 Ацетонитрил 50°C Отсутствие изменений формы 6 Тетрагидрофуран 25°C Отсутствие изменений формы 7 Вода 25°C Отсутствие изменений формы 8 Вода/метанол (1/3, объем/объем) 25°C Гемисульфатная форма 2 соединения А 9 Вода/ацетонитрил (1/3, объем/объем) 4°C Отсутствие изменений формы 10 Этанол 50°C Отсутствие изменений формы 11 2-Метил-THF 25°C Отсутствие изменений формы 12 CPME 50°C Отсутствие изменений формы 13 Толуол 50°C Отсутствие изменений формы 14 Метанол 25°C Гемисульфатная форма 2 соединения А

Пример 8

Характеристика гемисульфатной формы 2 соединения А

Новую форму в твердом состоянии, выделенную из взвеси в метаноле и взвеси в воде/метаноле в примере 7, подвергали дополнительной характеристике и обнаружили, что она представляет собой новую полиморфную гемисульфатную соль соединения A. Эту новую форму назвали гемисульфатной формой соединения 2. Физическую характеристику, предусматривающую XRPD (фиг. 2), TGA и DSC, выполняли для гемисульфатной формы 2 соединения А после сушки под азотом. Краткое описание данных XRPD из фиг. 2 для гемисульфатной формы 2 соединения А представлены в таблице 5.

Таблица 5

Номер Положение [°2θ] d-интервал [Å] Высота [имп./с] 1 6,6699 13,25246 565,65 2 10,0501 8,80157 17,65 3 11,077 7,98776 17,71 4 13,5016 6,55831 54,27 5 14,2386 6,22046 23,63 6 14,5068 6,10605 44,53 7 14,8445 5,96788 22,89 8 16,0872 5,50958 33,53 9 16,9192 5,24047 17,12 10 17,4339 5,08691 84,25 11 18,0914 4,90349 288,69 12 18,975 4,67709 26,04 13 19,899 4,46195 12,96 14 22,3828 3,97212 48,96 15 23,2046 3,83327 41,82 16 23,4233 3,79797 44,01 17 25,0416 3,55607 29,72 18 26,7503 3,33269 20,02 19 27,3864 3,2567 20,05 20 29,3568 3,04246 9,17

Данные порошковой рентгеновской дифракции собирали при окружающих условиях на дифрактометре Rigaku Miniflex 600 с использованием излучения Cu K альфа (1,5406 ангстрема). Порошковые паттерны собирали на держателе с нулевым фоном с 0,1-мм углублением со скоростью сканирования 2-40° два тета при 2° в минуту при 40 кВ и 15 мA. Данные анализировали с использованием High Score Plus версии 4.1.

Также получали данные ¹H ЯМР в растворе и элементного анализа для проверки химических изменений по сравнению со свободным основанием и исходной гемисульфатной формой 1. Эти данные указывают на отсутствие молекулярного превращения и на то, что гемисульфатная форма 2 соединения A не является сольватом. Кроме того, данные ¹Н ЯМР в растворе и элементного анализа соответствовали материалу, представляющему собой гемисульфатную соль, характеризующуюся соотношением катиона соединения А к сульфатному аниону два к одному.

Пример 9

Относительная термодинамическая стабильность гемисульфатной формы 1 и формы 2 соединения А

Относительную термодинамическую стабильность гемисульфатной формы 1 и гемисульфатной формы 2 соединения А определяли путем сравнения данных термического анализа для каждой формы, а также конкурентных экспериментов с суспензиями. Данные DSC для гемисульфатной формы 1 соединения А показывали, что эта форма характеризуется точкой начала плавления 185,7°C и энтальпией плавления 106,9 джоуля на грамм. Данные DSC для гемисульфатной формы 2 соединения А показывали, что эта форма характеризуется точкой начала плавления 177,4°C и энтальпией плавления 98,9 джоуля на грамм. Согласно правилу теплоты плавления гемисульфатная форма 1 и гемисульфатная форма 2 соединения А являются монотропически связанными, поскольку гемисульфатная форма 1 соединения А имеет более высокую точку плавления и более высокую энтальпию плавления двух полиморфов. Гемисульфатная форма 1 соединения А является термодинамически более стабильной формой.

Проводили конкурентные эксперименты со взвесями для подтверждения относительной термодинамической стабильности гемисульфатной формы 1 соединения А и гемисульфатной формы 2 соединения А. Смеси обеих форм суспендировали вместе в 0,5 мл ацетона при 25°C в течение одной недели. Обе формы все еще присутствовали во взвеси, поэтому условия эксперимента изменили на 4°C. Через десять суток при 4°С анализ XRPD показал, что смесь превратилась в гемисульфатную форму 1 соединения А, что указывает на то, что гемисульфатная форма 1 соединения А является более стабильной, чем гемисульфатная форма 2 соединения А при 4°С.

Гемисульфатную форму 1 соединения А и гемисульфатную форму 2 соединения А суспендировали вместе в 0,5 мл ацетонитрила при 50°C. Через трое суток при 50°C анализ XRPD показывал, что обе формы все еще оставались во взвеси. Через десять суток при 50°C в ацетонитриле анализ XRPD показал, что смесь превратилась в гемисульфатную форму 1 соединения А, что указывает на то, что гемисульфатная форма 1 соединения А является термодинамически более стабильной, чем гемисульфатная форма 2 соединения А при 50°C.

Гемисульфатную форму 1 соединения А и гемисульфатную форму 2 соединения А суспендировали вместе в 0,5 мл этилацетата при 25°C. Через двое суток обе формы все еще присутствовали во взвеси, поэтому условия эксперимента изменили на 4°C. Через восемь суток при 4°С анализ XRPD показал, что твердые вещества по прежнему оставались смесью форм. Этот эксперимент останавливали до полного превращения в одну форму с учетом того факта, что смеси превращались в гемисульфатную форму 1 соединения А в ацетоне при 4°C и в ацетонитриле при 50°C. Этот эксперимент демонстрирует то, что при определенных условиях может происходить медленное превращение из гемисульфатной формы 2 соединения А в гемисульфатную форму 1 соединения А.

И данные термического анализа, и данные конкурентного эксперимента со взвесью демонстрируют то, что гемисульфатная форма 1 соединения А является термодинамически более стабильной, чем гемисульфатная форма 2 соединения А. Метанол всегда присутствовал в системе растворителей при образовании гемисульфатной формы 2 соединения А, что указывает на то, что гемисульфатная форма 2 соединения А может образовываться в результате десольватации нестабильного и никогда не наблюдаемого сольвата метанола.

Пример 10

Стабильность и гигроскопичность гемисульфатной формы 1 соединения А

Выполняли восьминедельное исследование химической и физической стабильности для гемисульфатной формы 1 соединения А. Материал хранили при 4°C, 25°C/60% RH, 40°C и 40°C/75% RH в течение восьми недель, а также в условиях стрессового воздействия при 70°C и 70°C/75% RH в течение двух недель. Кроме того, также измеряли фотостабильность после воздействия на материал двух циклов условий ICH. Разложение и извлечение измеряли с помощью HPLC. В таблице 6 приводятся результаты HPLC, в том числе процент извлечение твердых веществ и проценты площади относительного времени удержания, по сравнению со стандартом, хранящимся при 4°C.

Таблица 6. Краткое описание данных HPLC

Образец % извлечения RRT = 0,97 *RRT = 0,99 RRT = 1,00 RRT = 1,06 RRT = 1,11 RR = 1,13 RRT = 1,18 4°C, 4 недели 101 1,16 0,21 97,36 0,21 0,20 0,25 0,58 4°C, 8 недель 100 1,15 0,12 97,42 0,34 0,19 0,24 0,54 25°C/60% RH, 4 недели 100 1,20 0,21 97,40 0,21 0,21 0,25 0,50 25°C/60% RH, 8 недель 99 1,15 0,04 97,67 0,25 0,19 0,23 0,46 40°C, 4 недели 101 1,20 0,22 97,27 0,21 0,20 0,25 0,59 40°C, 8 недель 101 1,16 0,11 97,44 0,33 0,19 0,24 0,53 40°C/75%RH, 4 недели 101 1,24 0,21 97,33 0,21 0,21 0,25 0,50 40°C/75%RH, 8 недель 100 1,19 0,04 97,63 0,30 0,19 0,23 0,42 70°C, 2 недели 101 1,20 0,18 97,34 0,22 0,21 0,26 0,55 70°C/75%RH, 2 недели 101 1,22 0,19 97,45 0,22 0,21 0,24 0,42 Фото 98 1,11 0,10 97,78 0,27 0,20 0,14 0,40 Контроль (темнота) 100 1,16 0,07 97,53 0,30 0,19 0,23 0,53 Стандарт N/A 1,18 0,14 97,38 0,37 0,18 0,23 0,53

Для проверки физической стабильности использовали XRPD. Не наблюдали изменения в форме в твердом состоянии ни при каких условиях.

Выполняли анализ динамической сорбции паров на гемисульфатной форме 1 соединения А при 25°C. При приблизительно 90% RH материал обратимо захватывал приблизительно 3,5% воды по массе. После завершения DVS собранное твердое вещество проверяли с помощью XRPD, которая демонстрировала, что материал остался гемисульфатной формой 1 соединения А.

Пример 11

Получение меглюминовой соли соединения B

Использовали два способа разделения для образования меглюминовой соли соединения B.

Способ 1

Соединение B (102,7 мг) объединяли с меглюмином (43,7 мг) и 2 мл 2-пропанола в 4-мл стеклянном флаконе. Флакон закупоривали крышкой и содержимое подвергали обработке ультразвуком при 25°C в течение 20 минут, а затем перемешивали при 50°C в течение 60 минут. Затем флакон перемещали на новую плиту смесителя и взвесь во флаконе взбалтывали при 25°C.

Способ 2

Соединение B (102,2 мг) объединяли с меглюмином (43,2 мг) и 2 мл ацетонитрила в 4-мл стеклянном флаконе. Флакон закупоривали крышкой и содержимое подвергали обработке ультразвуком при 25°C в течение 20 минут, а затем перемешивали при 50°C в течение 60 минут. Затем флакон перемещали на новую плиту смесителя и взвесь во флаконе взбалтывали при 25°C.

И при способе 1, и при способе 2 после 2 суток перемешивания при 25°C оба образца центрифугировали, надосадочные жидкости отбрасывали, а твердые вещества сушили на воздухе.

Пример 12

Получение гидрата меглюминовой соли соединения B

В 500-мл круглодонной колбе взбалтываемый раствор соединения B (20 г, 43,33 ммоль) в THF (100 мл) и воде (100 мл) обрабатывали меглюмином (8,45 г, 43,33 ммоль) при 0°C. Полученную в результате реакционную смесь взбалтывали при к. т. в течение 6 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и полученное твердое вещество сушили при пониженном давлении (3 часа) с получением названного соединения в виде белого твердого вещества (28,5 г, 98,95%).

¹H ЯМР (400 MГц, CD₃OD): δ 8,75 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8,4 Гц, 1H), 7,82 (d, J = 8,0 Гц 1H), 7,26 (t, J = 8,4 Гц, 1H), 7,03 (s, 1H), 6,99 (d, J = 8 Гц, 1H), 6,85 (t, J = 7,6 Гц, 1H), 6,50 (d, J = 7,6 Гц, 1H), 5,25 (s, 2H), 4,09-3,99 (m, 3H), 3,97-3,77 (m, 2H), 3,74-3,61 (m, 3H), 3,29-3,06 (m, 2H), 2,64 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,18-2,14 (m, 1H), 1,99 - 1,94 (m, 2H), 1,83 - 1,75 (m, 2H), 1,51 - 1,38 (m, 1H), 1,32-1,22 (m, 1H), 0,86 (d, J = 6,0 Гц, 3H).

¹⁹F ЯМР (400 MГц, CD₃OD): δ -69,39.

Элементный анализ. Рассчитано для C₃₁H₄₃F₃N₄O₈. H₂O: C, 55,18; H, 6,72; N, 8,30. Найдено: C, 54,95; H, 6,89; N, 8,07.

Содержание влаги (по методу Карла Фишера): 2,33%.

Элементный анализ меглюминовой соли соединения B показывает, что она характеризуется отношением катиона соединения A к меглюминовому аниону к молекуле воды один к одному.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гемисульфатной соли соединение формулы (I) и меглюминовой соли или гидрату меглюминовой соли соединения формулы (II). Также изобретение относится к кристаллическим формам указанных солей, фармацевтической композиции на основе указанных соединений и способу лечения связанного с PPARδ заболевания или состояния у субъекта, предусматривающему введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества указанных соединений или фармацевтической композиции. Технический результат: получены новые соединения, обладающие способностью усиливать активность PPARδ. 4 н. и 15 з.п. ф-лы, 2 ил., 6 табл., 14 пр.

1. Соединение формулы (I)

в форме гемисульфатной соли.

2. Соединение по п.1 в кристаллической форме.

3. Соединение по п.2, характеризующееся порошковой рентгеновской дифрактограммой, по существу, соответствующей фиг. 1 или фиг. 2.

4. Соединение по п.2, характеризующееся порошковой рентгеновской дифрактограммой, которая характеризуется пиковыми значениями, выраженными в градусах 2 тета, при углах 7,3 ± 0,2°, 14,7 ± 0,2°, 19,1 ± 0,2° и 22,3 ± 0,2°, и которая получена с использованием излучения Cu K альфа (1,5406 ангстрема).

5. Соединение по п.4, характеризующееся порошковой рентгеновской дифрактограммой, которая характеризуется пиковыми значениями, выраженными в градусах 2 тета, при одном или нескольких из углов 8,3 ± 0,2°, 15,8 ± 0,2°, 16,5 ± 0,2°, 19,7 ± 0,2° или 25,8 ± 0,2°, и которая получена с использованием излучения Cu K альфа (1,5406 ангстрема).

6. Соединение по п.2, характеризующееся порошковой рентгеновской дифрактограммой, которая характеризуется пиковыми значениями, выраженными в градусах 2 тета, при углах 6,7 ± 0,2°, 13,5 ± 0,2°, 17,4 ± 0,2° и 18,1 ± 0,2°, и которая получена с использованием излучения Cu K альфа (1,5406 ангстрема).

7. Соединение по п.6, дополнительно характеризующееся порошковой рентгеновской дифрактограммой, которая характеризуется пиковыми значениями, выраженными в градусах 2 тета, при одном или нескольких из углов 14,5 ± 0,2°, 16,1 ± 0,2°, 22,4 ± 0,2°, 23,2 ± 0,2° или 23,4 ± 0,2°, и которая получена с использованием излучения Cu K альфа (1,5406 ангстрема).

8. Соединение по любому из пп.2-7, причем более 90% соединения находится в кристаллической форме.

9. Соединение формулы (II)

в форме меглюминовой соли или гидрата меглюминовой соли, где молярное соотношение между солью меглумина соединения формулы (II) и водой составляет 1:1.

10. Соединение по п.9, причем соединение находится в форме моногидрата.

11. Соединение по п.9, причем соединение является негидратированным.

12. Фармацевтическая композиция, обладающая способностью усиливать активность PPARδ, содержащая терапевтически эффективное количество любого из соединений по пп.1-11 и фармацевтически приемлемое вспомогательное средство.

13. Способ лечения связанного с PPARδ заболевания или состояния у субъекта, предусматривающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества одного или нескольких соединений по любому из пп.1-11 или фармацевтической композиции по п.12.

14. Способ по п.13, при котором связанным с PPARδ заболеванием является нарушение мышечной структуры, нарушение нейрональной активации, связанное с мышечным утомлением нарушение, связанное с мышечной массой нарушение, митохондриальное заболевание, связанное с бета-окислением заболевание, метаболическое заболевание, рак, сосудистое заболевание, глазное сосудистое заболевание, заболевание мышечного аппарата глаза или почечное заболевание.

15. Способ по п.14, при котором

нарушение мышечной структуры выбрано из миопатии Бетлема, болезни центрального стержня, врожденной диспропорции волокнистого типа, дистальной мышечной дистрофии (MD), MD Дюшенна и Беккера, MD Эмери-Дрейфуса, плече-лопаточно-лицевой MD, миопатии гиалиновых телец, тазово-плечевой MD, мышечных нарушений, связанных с натриевыми каналами, миотонической хондродистрофии, миотонической дистрофии, миотубулярной миопатии, заболевания с образованием немалиновых телец, окулофарингеальной MD или недержания мочи при напряжении;

нарушение нейрональной активации выбрано из амиотрофического латерального склероза, болезни Шарко-Мари-Тута, синдрома Гийена-Барре, синдрома Ламберта-Итона, рассеянного склероза, миастении гравис, повреждения нерва, периферической нейропатии, спинальной мышечной атрофии, позднего паралича локтевого нерва или токсического нервно-мышечного нарушения;

связанное с мышечным утомлением нарушение выбрано из синдрома хронической усталости, болезни накопления гликогена, фибромиалгии, атаксии Фридрейха, перемежающейся хромоты, миопатии, обусловленной накоплением липидов, MELAS, мукополисахаридоза, болезни Помпе или тиреотоксической миопатии;

связанным с мышечной массой нарушением является кахексия, дегенерация хряща, церебральный паралич, синдром сдавливания, миопатия критических состояний, миозит с включенными тельцами, мышечная атрофия (дисфункциональная), саркопения, стероидная миопатия или системная красная волчанка;

митохондриальное заболевание выбрано из болезни Альперса, CPEO - хронической прогрессирующей внешней офтальмоплегии, синдрома Кирнса-Сейра (KSS), наследственной оптической нейропатии Лебера (LHON), MELAS - митохондриальной миопатии, энцефаломиопатии, лактатацидоза и подобных инсульту эпизодов, MERRF - заболевания миоклонической эпилепсии с разорванными красными волокнами, NARP - нейрогенной мышечной слабости, атаксии, пигментного ретинита или синдрома Пирсона;

связанное с бета-окислением заболевание выбрано из дефицита карнитинпальмитоилтрансферазы (CPT) II, дефицита длинноцепочечной ацил-КоА-дегидрогеназы (LCHAD или VLCAD), дефицита трифункционального фермента, дефицита среднецепочечной ацил-КоА-дегидрогеназы (MCAD), дефицита короткоцепочечной ацил-КоА-дегидрогеназы (SCAD) или рибофлавин-чувствительных нарушений β-окисления (RR-MADD);

метаболическое заболевание выбрано из гиперлипидемии, дислипидемии, гиперхолестеринемии, гипертриглицеридемии, гипохолестеринемии за счет HDL, гиперхолестеринемии за счет LDL, гиперпротеинемии за счет VLDL, дислипопротеинемии, гипопротеинемии аполипротеина A-I, атеросклероза, заболевания артериолосклероза, заболевания сердечно-сосудистой системы, сосудистого заболевания головного мозга, заболевания периферического кровообращения, метаболического синдрома, синдрома X, ожирения, сахарного диабета (I или II типа), гипергликемии, инсулиновой резистентности, нарушения толерантности к глюкозе, гиперинсулинизма, диабетического осложнения, сердечной недостаточности, инфаркта миокарда, кардиомиопатии, гипертензии, неалкогольной жировой болезни печени (NAFLD), неалкогольного стеатогепатита (NASH), тромба, болезни Альцгеймера, нейродегенеративного заболевания, демиелинизирующего заболевания, адренолейкодистрофии, дерматита, псориаза, акне, старения кожи, трихоза, воспаления, артрита, астмы, синдрома повышенной чувствительности кишечника, язвенного колита, болезни Крона или панкреатита;

раком является рак ободочной кишки, толстого кишечника, кожи, молочной железы, предстательной железы, яичника или легкого;

сосудистое заболевание выбрано из недостаточности периферических сосудов, заболевания периферических сосудов, перемежающейся хромоты, заболевания периферических сосудов (PVD), заболевания периферических артерий (PAD), окклюзионного заболевания периферических артерий (PAOD) или периферической облитерирующей артериопатии;

глазное сосудистое заболевание выбрано из возрастной макулярной дегенерации (AMD), болезни Штаргардта, гипертензивной ретинопатии, диабетической ретинопатии, ретинопатии, макулярной дегенерации, кровоизлияния в сетчатку или глаукомы;

заболевание мышечного аппарата глаза выбрано из страбизма, прогрессивной внешней офтальмоплегии, изотропии, экзотропии, нарушения рефракции и аккомодации, гиперметропии, миопии, астигматизма, анизометропии, пресбиопии, нарушения аккомодации или внутренней офтальмоплегии; и

почечное заболевание выбрано из гломерулонефрита, гломерулосклероза, нефротического синдрома, гипертонического нефросклероза, острого нефрита, рецидивной гематурии, персистирующей гематурии, хронического нефрита, быстро прогрессирующего нефрита, острого поражения почек, хронической почечной недостаточности, диабетической нефропатии или синдрома Барттера.

16. Соединение по пп.1-8 или содержащая его фармацевтическая композиция по п.12, предназначенное для лечения связанного с PPARδ заболевания или состояния, где связанное с PPARδ заболевание или состояние представляет собой мышечную дистрофию Дюшенна.

17. Соединение по пп.9-11 или содержащая его фармацевтическая композиция по п.12, предназначенное для лечения связанного с PPARδ заболевания или состояния, где связанное с PPARδ заболевание или состояние представляет собой острое поражение почек.

18. Способ по п.13, в котором связанное с PPARδ заболевание или состояние представляет собой синдром хронической усталости.

19. Способ по п.13, в котором связанное с PPARδ заболевание или состояние представляет собой болезнь Альперса, CPEO - хроническую прогрессирующую внешнюю офтальмоплегию, синдром Кирнса-Сейра (KSS), наследственную оптическую нейропатию Лебера (LHON), MELAS - митохондриальную миопатию, энцефаломиопатию, лактатацидоз и подобные инсульту эпизоды, MERRF - заболевание миоклонической эпилепсии с разорванными красными волокнами, NARP - нейрогенную мышечную слабость, атаксию, пигментный ретинит или синдром Пирсона.