Способ профилактики осложнений перинатального периода Российский патент 2021 года по МПК G01N33/84 G01N33/68 A61K33/06 A61K38/39 A61P15/06 

Изобретение относится к медицине, а именно к гинекологии, может быть использовано при обследовании женщин перед планированием беременности. Способ может быть использован в специализированных гинекологических учреждениях.

Магний является одним из самых основных элементов, который участвует в обеспечении важных биохимических и физиологических процессов в организме человека. Магний принимает участие в энергетическом, пластическом и электролитном обменах. Также магний стимулирует многие клеточные процессы. В России по данным разных авторов распространенность дефицита магния среди населения колеблется от 16 до 42%. Дефицит магния имеют до 10% больных в стационаре, а в клинике неотложных состояний - 30-70% больных.

Недостаток магния сочетается с различными осложнениями со стороны беременности и родов. Так, например, на фоне дефицита магния отмечается повышение тонуса миометрия, возможны преждевременные роды, развитие преэклампсии и эклампсии, артериальной гипертонии, аритмии и мышечных судорог у беременных, избыточная прибавка массы тела, гестационный диабет и метаболический синдром в послеродовом периоде [Громова О.А., Торшин И.Ю. Дисплазия соединительной ткани, клеточная биология и молекулярные механизмы воздействия магния. Русский медицинский журнал. 2008. Том 16. №4. С. 22-25; Ильина И.Ю. Особенности диагностики, лечения, ведения гинекологических заболеваний у больных с дисплазией соединительной ткани. Автореф… докт. мед. наук. Москва. 2013. С. 15-32; Wallace Ε., Lowry J., Smith S.M., Fahey T. The epidemiology of malpractice claims in primary care: a systematic review. BMJ Open. 2013. Vol.3, №7; Чайка B.K., Железная A.A., Лунева H.H. Ведение осложненной беременности у беременной с недифференцированной дисплазией соединительной ткани (клинический случай). Медико-социальные проблемы семьи. 2019. Том 24. №1. С. 104-111].

Известно, что магний принимает активное участие в синтезе коллагена и достаточно часто у пациенток с дисплазией соединительной ткани отмечается дефицит данного макроэлемента.

Значительное внимание к проблеме дисплазии соединительной ткани связано с широкой распространенностью отдельных ее проявлений в популяции, которая колеблется от 26 до 80% по данным различных авторов [Нечаева Г.И., Викторова И.А. Дисплазия соединительной ткани: терминология, диагностика, тактика ведения пациентов. Омск. 2007. С. 11-47]. Недифференцированная дисплазия соединительной ткани (нДСТ) является одним из самых распространенных заболеваний соединительной ткани. Высокая распространенность данного процесса в популяции может провоцировать развитие ряда других заболеваний.

Так, известно, что при патологии со стороны соединительной ткани достоверно чаще встречаются случаи преэклампсии - 51,7%, которая занимает 2-3 место в структуре причин материнской смертности и является основной причиной перинатальной смертности и заболеваемости. Течение родов у пациенток с нДСТ отличается большим количеством различных осложнений. У 12,5%-21,9% женщин с нДСТ роды возникают преждевременно. У данной категории пациенток часто наблюдаются аномалии родовой деятельности, несвоевременное излитие околоплодных вод. Чаще развивается первичная слабость схваток, что указывает на наличие условий к возникновению указанной патологии уже к началу родов.

У пациенток с преждевременным излитием околоплодных вод существует высокий риск развития отслойки плаценты, инфекционных осложнений [Клеменов А.В., Алексеева О.П., Востокова А.А. и др. Особенности течения беременности у женщин с недифференцированной дисплазией соединительной ткани. Проблемы репродукции. 2005. №3. С. 85-88; Manuck ТА. The genomics of prematurity in an era of more precise clinical phenotyping: a review. Semin Fetal Neonatal Med. 2016. 21:2: 89-93; Ananth C.V., Getahun D., Peltier M.R. et al. Placental abruption in term and preterm gestations: evidence for heterogeneity in clinical pathways.- Obstet Gynecol.- 2006 Apr.- 107(4): 785-92].

Несмотря на высокую распространенность нДСТ среди населения и на разработанные специальные диагностические критерии данной патологии, основанные на клинических проявлениях, распознаваемость данного патологического процесса составляет не более 2,4%.

Определение уровня пирилинкса D (ДПИД) в моче позволяет оценить состояние резорбции коллагена I типа, который связывается посредством пиридиновых связок: пиридинолина и диоксипиридинолина, который вследствие резорбции выделяется в кровоток и экскретируется в мочу в неизменном виде [Кадурина Т.И. Горбунова В.Н. Дисплазия соединительной ткани. 2009. СПб. С. 576-626].

О катаболизме межклеточного вещества соединительной ткани можно судить по величине экскреции гликозаминогликанов (ГАГ) в суточной моче. У пациентов с различными клиническими вариантами болезней соединительной ткани наблюдается обычно повышенное выведение ГАГ с мочой [Тарабанова О.В., Крутова В.А., Ордокова А.А. и соавт. Лабораторные и иммуногистохимические предикторы рецидива пролапса гениталий. - Сеченовский вестник. 2017. №4(30). С. 42-50].

Имеются схемы лечения и диспансерного наблюдения за пациентами с наследственными заболеваниями соединительной ткани. Обязательными компонентами данного наблюдения являются диетотерапия, лечебная физкультура, массаж, физиотерапия, психотерапия, прием витаминов, микроэлементов и метаболитов [Нечаева Г.И., Викторова И.А. Дисплазия соединительной ткани: терминология, диагностика, тактика ведения пациентов. Омск. 2007. С. 11-47]. Основной целью данных лечебных мероприятий является стимуляция коллагенообразования и коррекция нарушений синтеза и катаболизма ГАГ.

Однако на данный момент нет объективных критериев, определяющих длительность терапии, позволяющих прогнозировать физиологическое течение беременности. Лечение и прегравидарная подготовка, не приводящие к нормализации метаболизма коллагена, могут не привести к уменьшению количества осложнений во время беременности и родов.

Нами поставлена задача, разработать способ ведения женщин, планирующих беременность, который позволит улучшить перинатальные исходы за счет надежной нормализации содержания магния и метаболизма соединительной ткани у данной категории женщин.

Технический результат, достигаемый при осуществлении предложенного способа, состоит в улучшении перинатальных исходов у пациенток, планирующих беременность, путем уточнения дифференцированного подхода к выбору оптимальных схем их обследования и лечения за счет своевременного определения дефицита магния, объективных показателей нарушенного метаболизма коллагена, являющихся критериями эффективности проводимой терапии, маркерами подготовки женщины к беременности.

Нами эмпирически установлены диагностически значимые объективные показатели - критерии оценки методов подготовки к планированию беременности. Разработанная нами схема комплексного подхода позволяет улучшить перинатальные исходы: уменьшаются встречаемость угрозы прерывания беременности, вероятность развития высокого риска перинатальных потерь, преждевременные роды, несвоевременное излитие вод, аномалии родовой деятельности, оперативное родоразрешение.

Наши исследования показали, что уровень магния в плазме венозной крови, уровни ДПИД и ГАГ в моче являются достоверными маркерами нормализации магниевого статуса и метаболизма коллагена у женщин, что позволило рассматривать их в качестве прогностических критериев в оценке перинатальных исходов.

Сущность изобретения заключается в следующем.

Для профилактики осложнений перинатального периода у женщины, планирующей беременность, сначала определяют содержание магния в плазме венозной крови и при содержании магния ниже 0,8 ммоль/л применяют препарат магния и дополнительно определяют содержание ДПИД и ГАГ в моче, При содержании ДПИД выше 7,4 нмоль/л и гликозаминогликанов выше 7,1 мг/ммоль дополнительно применяют препараты, улучшающие метаболизм коллагена, выбранные из группы: аскорбиновая кислота, витамин Е, витамин Д, препараты кальция. Контроль содержания магния в плазме венозной крови, ДПИД и ГАГ в моче проводят через каждые три месяца лечения. Планирование беременности рекомендуют при достижении уровня магния в плазме венозной крови равного или более 0,8 ммоль/л, уровня ДПИД в моче равного или менее 7,4 нмоль/л, и уровня ГАГ в моче равного или менее 7,1 мг/моль.

Способ осуществляют следующим образом.

Пациенткам, планирующим беременность, следует определять уровень магния в плазме крови. При уровне магния ниже 0,8 ммоль/л применяют препарат магния в дозировке, рекомендуемой в инструкции к препарату, и определяют им уровни ДПИД и ГАГ в моче.

Количественное определение ДПИД в моче производилось на анализаторах IMMULITE 2000. В основе теста IMMULITE 2000 Pyrilincs-D (Дезоксипиридинолин) лежит твердофазный хемилюминесцентный иммуноферментный анализ. Значения ДПИД выражаются в нмоль/л.

О катаболизме межклеточного вещества соединительной ткани судят по величине экскреции ГАГ в суточной моче. У пациентов с различными клиническими вариантами болезней соединительной ткани наблюдается обычно повышенное выведение ГАГ с мочой. ГАГ определяются спектрофотометрически.

В качестве препарата магния может быть использован один из следующих препаратов в терапевтических дозировках: магниевая соль оротовой кислоты по 2 т × 3 раза в день или цитрат магния 2 т × 3 раза в день.

При повышении уровня ДПИД выше 7,4 нмоль/л и ГАГ выше 7,1 мг/ммоль в моче дополнительно назначают препараты, улучшающие метаболизм коллагена, выбранные из группы: аскорбиновая кислота 500 мг/сут, витамин Ε 400 мг/сут, витамин Д 2 тыс ЕД/сут, препараты кальция 500 мг/сут.

Далее каждые 3 месяца проводят повторное определение уровня магния в плазме крови, ДПИД и ГАГ в моче до того момента, пока определяемые показатели не будут в пределах 0,8 ммоль/л и выше, 7,4 нмоль/л и ниже, и 7,1 мг/ммоль и ниже, соответственно. По достижении указанных величин рекомендуют планирование беременности.

Возможность реализации заявленного назначения и достижения указанного технического результата подтверждается следующими данными.

Клинические примеры.

Пример 1.

Пациентка Д., 26 лет, обратилась к гинекологу по поводу планирования беременности.

Пациентка в момент обращения принимала препараты фолиевой кислоты 400 мг в сутки и 250 мкг йода в сутки.

В анамнезе: детородная функция: первая беременность 2 года назад, которая сопровождалась угрозой прерывания беременности, что потребовало неоднократного стационарного лечения, преждевременные роды в 34 недели.

Сопутствующая патология: нефроптоз справа, грыжесечение в детстве по поводу паховой грыжи справа, сколиоз шейного отдела, пролапс митрального клапана без значимой регургитации, не сопровождающийся нарушениями со стороны гемодинамики.

При осмотре обращает на себя астенический тип телосложения, рост 164 см, вес 49 кг, ИМТ 18,2 кг/см². По классификации степени выраженности нДСТ - 14 баллов, что свидетельствует о средней степени тяжести нДСТ.

Проведено клинико-лабораторно-инструментальное обследование: магний в венозной крови 0,62 ммоль/л, ДПИД в моче 7,8 нмоль/л, ГАГ в моче 8,9 мг/ммоль.

Диагноз: Недифференцированная ДСТ средней тяжести. Пролапс митрального клапана без регургитации. Дефицит магния.

Рекомендовано: продолжить прием препаратов фолиевой кислоты 400 мг в сутки и 250 мкг йода в сутки. Дополнительно препарат магния 400 мг в сутки, аскорбиновая кислота 500 мг в сутки, витамин Д 2 тыс ЕД в сутки.

Через 3 месяца результаты клинико-лабораторных исследований были следующие: магний 0,7 ммоль/л, ДПИД в моче 7,9 нмоль/л, ГАГ в моче 8,5 мг/ммоль.

Рекомендовано: продолжить прием препаратов фолиевой кислоты 400 мг в сутки и 250 мкг йода в сутки, препарат магния 400 мг в сутки, аскорбиновая кислота 500 мг в сутки, витамин Д 2 тыс ЕД в сутки.

Через 6 месяцев результаты клинико-лабораторных исследований были следующие: магний 0,72 ммоль/л, ДПИД в моче 7,6 нмоль/л, ГАГ в моче 8,2 мг/ммоль.

Рекомендовано: продолжить прием препаратов фолиевой кислоты 400 мг в сутки и 250 мкг йода в сутки, препарат магния 400 мг в сутки, аскорбиновая кислота 500 мг в сутки, витамин Д 2 тыс ЕД в сутки.

Несмотря на рекомендации продолжить терапию, направленную на восполнение дефицита магния и нормализацию метаболизма коллагена, у пациентки наступила беременность.

Беременность осложнилась угрозой прерывания беременности, что потребовало двукратного стационарного лечения, у пациентки в 37 недель отмечалась несвоевременное излитие околоплодных вод, в родах была слабость родовой деятельности. В 37 недель родилась недоношенная девочка 2740 грамм.

Таким образом, наличие дефицита магния, повышенных уровней маркеров распада коллагена, определяет течение беременности.

В период после родов пациентке рекомендуется продолжить прием препаратов, направленных на восполнение дефицита магния, нормализацию синтеза коллагена под контролем определения уровня магния в плазме крови, ДПИД и ГАГ в моче. Планирование последующей беременности рекомендуется при полном восполнении дефицита магния.

Пример 2.

Пациентка С., 31 год, обратилась к гинекологу по поводу планирования беременности.

Пациентка в момент обращения принимала препараты фолиевой кислоты 400 г в сутки и 250 мкг йода в сутки.

В анамнезе: детородная функция: первая беременность 3 года назад, которая сопровождалась угрозой прерывания беременности, лечение проводилось амбулаторно, оперативное родоразрешение в сроке 39 недель по поводу преэклампсии, вес плода при рождении 3010 грамм.

Сопутствующая патология: хронический геморрой, грыжесечение в детстве по поводу пупочной грыжи, пролапс митрального клапана без значимой регургитации, не сопровождающийся нарушениями со стороны гемодинамики.

При осмотре обращает на себя астенический тип телосложения, рост 160 м, вес 48 г, ИМТ 18,75 кг/см². По классификации степени выраженности нДСТ - 10 баллов, что свидетельствует о средней степени тяжести нДСТ. Степень выраженности перинатальных рисков - 12 баллов, что указывает на высокие риски.

Проведено клинико-лабораторно-инструментальное обследование: магний 0,78 ммоль/л, ДПИД в моче 7,7 нмоль/л, ГАГ в моче 8,4 мг/моль.

Диагноз: Недифференцированная ДСТ средней тяжести. Пролапс митрального клапана без регургитации. Хронический геморрой. Дефицит магния.

Рекомендовано: продолжить прием препаратов фолиевой кислоты 400 мг в сутки и 250 мкг йода в сутки. Дополнительно препарат магния 400 мг в сутки, препарат кальция 500 мг, витамин Д 2 тыс ЕД в сутки.

Через 3 месяца результаты клинико-лабораторных исследований были следующие: магний 0,82 ммоль/л, ДПИД в моче 7,4 нмоль/л, ГАГ в моче 7,8 мг/ммоль.

Рекомендовано: несмотря на нормальный уровень магния в плазме крови и ДПИД в моче, уровень ГАГ остается выше нормы, в связи с чем рекомендовано продолжить лечение: прием препаратов фолиевой кислоты 400 мг в сутки и 250 мкг йода в сутки, препарат магния 400 мг в сутки, препарат кальция 500 мг, аскорбиновая кислота 500 мг в сутки, витамин Д 2 тыс ЕД в сутки.

Через 6 месяцев результаты клинико-лабораторных исследований были следующие: магний 0,8 ммоль/л, ДПИД в моче 7,4 нмоль/л, ГАГ 7,1 мг/ммоль.

Рекомендовано: продолжить прием препаратов фолиевой кислоты 400 мг в сутки и 250 мкг йода в сутки, препарат магния 400 мг в сутки, витамин Д 2 тыс ЕД в сутки. Планировать беременность.

Через 2 месяца у пациентки наступила беременность, протекала без осложнений. В 39-40 недель плановое кесарево сечение (по поводу рубца на матке). Родилась доношенная девочка 3270 грамм.

Таким образом, нормализация уровня магния, маркеров распада коллагена, определяет нормальное течение беременности.

По предлагаемому способу было подготовлено к беременности 155 пациенток, из них у 97 пациенток (62,6%) был выявлен дефицит магния, нарушения метаболизма соединительной ткани не было. У 58 пациенток (37,4%) был выявлен дефицит магния, и также были повышены уровни ДПИД и ГАГ в моче. Все пациентки получали препараты магния. Пациентки с повышенным уровнем ДПИД и ГАГ в моче получали дополнительно препараты, улучшающие метаболизм коллагена. В ходе исследования через 3 и 6 месяцев определяли уровень магния в плазме крови, биохимическиемаркеры распада коллагена (ДПИД, ГАГ в моче). При достижении нормальных показателей уровня магния в плазме крови и ДПИД и ГАГ в моче планировали беременность. При наступлении беременности каждые 3 месяца контролировали показатели магния в плазме крови и ДПИД и ГАГ в моче, показатели гемостаза, проводили УЗИ плода и допплерометрию маточно-плацентарно-плодового кровотока, оценивали частоту развития осложнений беременности и родов. У пациенток с выявленным дефицитом магния (97 пациенток) и сопутствующими нарушениями метаболизма соединительной ткани (58 пациенток) до беременности, которым была рекомендована беременность после нормализации указанных показателей в соответствии с предлагаемым способом, осложнения беременности и родов, характерные для пациенток с дефицитом магния и нарушенным метаболизмом коллагена (преждевременные роды, несвоевременное излитие околоплодных вод, аномалии родовой деятельности, преэклампсия, родовой травматизм) отсутствовали.

Также предлагаемый способ ведения женщин перед планированием беременности, предполагающий дифференцированный подход к лечению данного контингента больных, улучшает перинатальные исходы в 2,4 раза по сравнению с пациентками, у которых проводилась терапия, направленная на нормализацию метаболизма коллагена, в течение 2-3 месяцев без учета показателей магниевого статуса и метаболизма коллагена.

Изобретение относится к медицине, а именно к гинекологии, и может быть использовано для профилактики осложнений перинатального периода. У женщины, планирующей беременность, сначала определяют содержание магния в плазме венозной крови и при содержании магния ниже 0,8 ммоль/л применяют препарат магния и дополнительно определяют содержание пирилинкса D и гликозаминогликанов в моче. При содержании пирилинкса D выше 7,4 нмоль/л и гликозаминогликанов выше 7,1 мг/ммоль дополнительно применяют препараты, улучшающие метаболизм коллагена, выбранные из группы: аскорбиновая кислота, витамин Е, витамин Д2, препараты кальция. Контроль содержания магния в плазме венозной крови, пирилинкса D и гликозаминогликанов в моче проводят через каждые три месяца лечения. Планирование беременности рекомендуют при достижении уровня магния в плазме венозной крови, равного или более 0,8 ммоль/л, уровня пирилинкса D в моче, равного или менее 7,4 нмоль/л, и уровня гликозаминогликанов в моче, равного или менее 7,1 мг/моль. Способ обеспечивает возможность улучшения перинатальных исходов у пациенток, планирующих беременность, путем уточнения дифференцированного подхода к выбору оптимальных схем их обследования и лечения за счет своевременного определения дефицита магния, объективных показателей нарушенного метаболизма коллагена, являющихся критериями эффективности проводимой терапии, маркерами подготовки женщины к беременности. 2 пр.

Способ профилактики осложнений перинатального периода, в котором у женщины, планирующей беременность, сначала определяют содержание магния в плазме венозной крови и при содержании магния ниже 0,8 ммоль/л применяют препарат магния и дополнительно определяют содержание пирилинкса D и гликозаминогликанов в моче; при содержании пирилинкса D выше 7,4 нмоль/л и гликозаминогликанов выше 7,1 мг/ммоль дополнительно применяют препараты, улучшающие метаболизм коллагена, выбранные из группы: аскорбиновая кислота, витамин Е, витамин Д2, препараты кальция; контроль содержания магния в плазме венозной крови, пирилинкса D и гликозаминогликанов в моче проводят через каждые три месяца лечения, а планирование беременности рекомендуют при достижении уровня магния в плазме венозной крови, равного или более 0,8 ммоль/л, уровня пирилинкса D в моче, равного или менее 7,4 нмоль/л, и уровня гликозаминогликанов в моче, равного или менее 7,1 мг/моль.