СПОСОБ КОРРЕКЦИИ НАРУШЕНИЙ МЕТАБОЛИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ В СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ Российский патент 2019 года по МПК A61K35/74 A61P19/04 

Предлагаемое изобретение относится к области медицины, в частности, к терапии и может быть использовано для коррекции нарушений метаболизма соединительной ткани у детей и взрослых.

В основе нарушений метаболических процессов в соединительной ткани лежат отклонения от нормы в каскаде ферментативных реакций синтеза и деградации коллагена, приводящих к патологии многих органов и систем организма. Для запуска начального этапа внутриклеточного образования молекулы коллагена необходимо наличие аминокислотных остатков пролина и лизина, которые образуются в ходе гидроксилирования пролина и лизина. Отсутствие должного количества субстрата (пролина и лизина) приводит к нарушениям в структуре соединительной ткани, при этом образуются менее прочные и стабильные коллагеновые волокна.

Известен способ коррекции нарушений метаболических процессов в соединительной ткани, включающий прием пациентом препарата магне-В6 (Sanofi-synthlado, Франция), содержащего магния лактат дигидрат и витамин В6 (в 1 таблетке - 48 мг магния и 5 мг витамина В6), по 6 таблеток в сутки в течение 6 недель (3 курса за беременность) (Викторова И.А. Методология курации пациентов с дисплазией соединительной ткани семейным врачом в аспекте профилактики ранней и внезапной смерти. - Автореф. Дис. … докт. мед. наук. -. Омск: 2004. -. 41 с.).

Недостатком известного способа является то, что он предназначен преимущественно для коррекции дисплазии соединительной ткани у беременных женщин до зачатия и в критические сроки беременности (8-14-я и 24-30-я недели) и, соответственно, для коррекции НДСТ (недифференцированной дисплазии соединительной ткани) плода. Другим недостатком известного способа являются противопоказания к его применению (повышенная чувствительность к компонентам препарата, почечная недостаточность, фенилкетонурия) и побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта (диарея, тошнота, рвота, метеоризм), аллергические реакции, опасность развития гипермагниемии, так как пациент получает в сутки 288 мг магния, что в 6 раз выше суточной потребности организма.

Наиболее близким к предполагаемому изобретению является способ коррекции нарушений метаболических процессов в соединительной ткани, заключающийся в введении средства, предназначенного для нормализации микрофлоры кишечника, содержащего бифидобактерии в терапевтических дозах за 20-30 минут до еды в течение 3-4 недель (см. Пат. 2353377 РФ, 2009 г.).

Однако известный способ коррекции метаболических нарушений соединительной ткани имеет существенные недостатки.

Как известно, в лекарственном препарате (пробиотике) используются донорские штаммы бифидобактерий и лактобацилл человеческого происхождения. Имеются данные, что положительный эффект пробиотиков даже при длительном применении нередко носит транзиторный характер, а порой, к сожалению, и полностью отсутствует. Одной из главных причин неэффективности пробиотиков может быть чужеродность для человека входящих в их состав микроорганизмов, недостаточный учет высокой видовой, индивидуальной и анатомической специфичности автохтонной микрофлоры лиц. В результате штаммы микроорганизмов, проявляющие in vitro или на экспериментальных животных пробиотическую активность, совершенно необязательно проявляют схожую активность на человеке. Микробная экология каждого человека представляет собой чрезвычайно сложную по составу экосистему, поэтому чрезвычайно трудно, практически невозможно, разработать адекватные пробиотики для каждого индивидуума для поддержания нормальной микрофлоры на оптимальном уровне путем механического объединения отдельных чистых культур микроорганизмов. Кроме того, как уже указывалось выше, пробиотические микроорганизмы даже человеческого происхождения иммунологически несовместимы с реципиентом, которому они предназначены, и вскоре после прекращения их назначения быстро элиминируются из организма. Таким образом, применение препаратов пробиотиков на основе донорских штаммов бифидо- и лактобактерий не оказывает достаточного влияния на коррекцию метаболических нарушений соединительной ткани. В отличие от них органические химические соединения - пребиотики не имеют указанных выше недостатков.

Задачей предполагаемого изобретения является усовершенствование способа.

Технический результат: увеличение количества собственной (индивидуальной) облигатной микрофлоры кишечника и повышение ее синтетической активности.

Технический результат достигается за счет того, что в способе, включающем прием средства для нормализации микрофлоры кишечника в терапевтических дозах во время еды, курсовой прием препарата в течение года, используют органические химические соединения - пребиотики, создающие благоприятные условия для роста и размножения собственных, индивидуальных бифидобактерий пациента, в результате чего повышается выработка аминокислот, активно участвующих обменных процессах соединительной ткани с выработкой коллагена, при этом препарат применяют 3 раза в день во время еды в возрастных дозах, курс лечения проводят не менее двух раз в год, продолжительность курса при легкой степени тяжести синдрома - один месяц, при средней степени - два месяца, при выраженной степени тяжести синдрома - три месяца, перерыв между курсами составляет 2-3 недели и более.

Предполагаемый способ осуществляется следующим образом. Назначают прием препарата, содержащего органические химические соединения (пребиотики), создающие благоприятные условия для роста и размножения собственных (индивидуальных) бифидобактерий пациента, тем самым увеличивая выработку аминокислот, принимающих активное участие в обменных процессах соединительной ткани (в метаболизме соединительной ткани). Проводят курс лечения не менее двух раз в год, продолжительность курса 2-3 месяца, с перерывом между курсами 2-3 недели и более.

Для осуществления способа могут быть использованы различные средства, органические химические соединения - пребиотики (в комплексе или отдельно), выпускаемые российскими и зарубежными производителями, а именно:

«Лактофильтрум» содержит такие активные вещества, как лигнин гидролизный и лактулозу. Одно из основных действующих веществ - лигнин, является сложным нетоксичным органическим соединением - сорбентом и выводит патогенные бактерии и токсины, соли тяжелых металлов, аллергены, а также избыток холестерина, мочевины, билирубина и прочих продуктов обмена. Лактулоза представляет собой пребиотик. Она стимулирует активность натуральной микрофлоры толстого кишечника, препятствует размножению патогенных бактерий. Производитель СТИ-МЕД-СОРБ (Россия).

«Эубикор». В состав препарата входят пшеничные отруби и инактивированная культура винных дрожжей. Благодаря выраженным свойствам, характерным для пребиотических соединений, препарат способен нормализовать микрофлору кишечника и улучшить функциональное состояние ЖКТ. Клетчатка из пшеничных отрубей разлагается до моносахаров - идеальной среды в кишечнике для размножения сахаролитических микроорганизмов, включая бифидобактерий и лактобактерии. Происходит активизация развития благоприятной микрофлоры и вытеснение патогенных и условно-патогенных микроорганизмов, а также снижается токсическое влияние, вызванное их жизнедеятельностью. Производитель: Валмед (Россия).

«Стимбифид». Препарат содержит олигофруктозу (фруктоолигосахариды) и инулин (фруктополисахариды); премикс витаминно-минеральный «Immunity» (витамины С, Е, B1, В2, РР, В5, В6, В12, фолиевая кислота, биотин, цинк и селен). Стимбифид восстанавливает индивидуальную микробиоту кишечника, создавая сначала приоритетные условия для размножения бифидобактерий, а в дальнейшем и для лактобацилл и кишечной палочки, которые, угнетая рост патогенной микрофлоры, вытесняют ее из организма. Входящие в состав препарата рафтилин и рафтилоза представляют собой высокоочищенные природные фруктоолигосахаридные и фруктополисахаридные волокна. Именно они и формируют благоприятные условия в кишечнике, при которых размножаются собственные (индивидуальные) бифидобактерий пациента. Производитель: ТАУРУС ООО (Россия).

Для осуществления способа могут быть использованы различные препараты - пребиотики, при условии соблюдения доз, соответствующих суточной потребности организма, а также соблюдения рекомендованной продолжительности и периодичности приема препаратов.

Например, при реализации заявленного способа может быть использован БАД «Стимбифид», в состав которого входит олигофруктоза (фруктоолигосахариды), инулин (фруктополисахариды), премикс витаминно-минеральный «Immunity» (витамины С, Е, B1, В2, РР, В5, В6, В12, фолиевая кислота, биотин, цинк и селен). Препарат применяют три раза в день во время еды. Дети от полугода до 2 лет - 0,5 таблетки 3 раза в день во время еды, от 2-5 лет - по 1 таблетке 3 раза в день во время еды, от 5-10 лет - по 1-2 таблетки 3 раза в день во время еды. Взрослые и дети старше 10 лет по 2 таблетки 3 раза в день во время еды. Продолжительность курса при легкой степени и средней степени тяжести -один месяц, при выраженной степени тяжести синдрома - до двух месяцев. Между курсами перерыв в 2-3 недели и более. Проводят курс лечения не менее двух раз в год (количество курсов не ограничивается).

По основному назначению БАД «Стимбифид» применяют при лечении дисбактериоза (дисбиоза) кишечника и его профилактики в период приема антибиотиков и после него, хронических колитов, функциональных расстройств работы кишечника, коррекции острых и хронических кишечных инфекций и их профилактики, аллергических заболеваний и иммунодефицитных состояний, для нормализации липидного обмена и массы тела.

Из уровня техники не известно влияние БАД «Стимбифид» и других пребиотических средств на метаболизм соединительной ткани у пациентов с недифференцированной дисплазией соединительной ткани.

Эффективность препарата изучена у 15 пациентов (9 девочек, 6 мальчика) в возрасте от 5 до 15 лет. Наличие и степень выраженности недифференцированной дисплазии соединительной ткани устанавливали по фенотипическим признакам, подвижность суставов оценивали по стандартным методикам Бейтона и результатам биохимического обследования. Диспластические изменения внутренних органов и сосудов выявляли ультразвуковыми методами исследования органов брюшной полости, сердца. Установлена высокая распространенность признаков недифференцированной дисплазии соединительной ткани, основными клиническими проявлениями которой явились патология опорно-двигательного аппарата. Так, у 12 пациентов были выявлены нарушения осанки или сколиоз, плоско-вальгусная деформация стоп диагностирована у 5 пациентов, дисплазия тазобедренных суставов - у 10 и крыловидные лопатки - у 3 больных, синдром гипермобильности - у 7. Среди обследуемых у 3 была выявлена миопия, синдром вегетативной дисфункции - у 6 пациентов и рецидивирующие ОРВИ - у 5 больных с НДСТ. По данным УЗИ обследования были выявлены: пролапс митрального клапана у 3, добавочные хорды левого желудочка - у 7, деформация желчного пузыря - у 5, нефроптоз у 2 пациентов.

После приема препарата наблюдалась заметная положительная динамика как клинических, так и лабораторно-инструментальных данных.

Клинический пример. Пациент В., 8 лет. Беспокоят частые головные боли, быстрая утомляемость, раздражительность, плохой сон, боли в коленных и локтевых суставах. При объективном осмотре выявлены многочисленные признаки ДСТ: астеническое телосложение, крыловидные лопатки, сколиоз, плоско-вальгусная деформация стоп и дисплазия тазобедренных суставов, гипермобильность суставов верхних и нижних конечностей, а также вегетативно-дистонические проявления по гипотоническому типу - гипергидроз, холодные на ощупь, синюшного цвета дистальные отделы конечностей. В результате обследования диагностирована миопия легкой степени и выявлен мягкий систолический шум на верхушке сердца. По данным УЗИ внутренних органов обнаружен пролапс митрального клапана, дополнительная хорда в левом желудочке и перегиб желчного пузыря.

Результаты биохимического исследования до лечения показало значительное увеличение уровня биомаркеров ремоделирования костной и хрящевой ткани (коллаген I типа - 4,68 нг/мл, коллаген II типа - 5,23 нг/мл, аггрекан - 192,27 нг/мл, гиалуронан - 41,27 нг/мл) по отношению к группе контроля (коллаген I типа - 2,8 нг/мл, коллаген II типа - 3,0 нг/мл, аггрекан - 63,0 нг/мл, гиалуронан - 14,2 нг/мл). Установлено исходное выраженное повышение концентрации VEGF (383,23 пг/мл) и количества FGF (32,5 пг/мл).

Учитывая выраженность клинических и биохимических исходных данных, состояние пациента по степени выраженности синдрома НДСТ расценено как тяжелое и «Стимбифид» назначен в максимальной дозе: по 2 таблетки 3 раза в день во время приема пищи в течение 3 месяцев. После проведенного курса лечения препаратом «Стимбифид» у пациента улучшилось настроение, через месяц после начала лечения уменьшились головные боли, боли в суставах, через 2 месяца отмечена дальнейшая положительная динамика: головные боли возникали значительно реже, стали менее выраженными, стали непостоянными боли в коленных и локтевых суставах, но сохранялись. В конце третьего месяца приема препарата головные боли, боли в суставах - практически купированы. За время лечения постепенно уменьшались вегетативно-дистонические проявления, дистальные отделы конечностей приобрели розовую окраску, стали теплыми на ощупь, исчезла повышенная потливость. Результаты биохимического исследования после лечения предложенным способом свидетельствуют об улучшении метаболических процессов происходящих в соединительной ткани. Отмечено снижение уровня коллагена I типа (2,57 нг/мл), коллагена II типа (3,15 нг/мл), аггрекана (127,6 нг/мл), гиалуронана (21,6 нг/мл) и факторов ангиогенеза VEGF (126,3 пг/мл) и FGF (12,3 пг/мл), что указывают на улучшение показателей метаболизма соединительной ткани.

Таким образом, проведенное лечение препаратом позволило добиться снижение показателей коллагена I и II типа, уровня аггрекана, гиалуронана и факторов ангиогенеза VEGF и FGF, что свидетельствует о нормализации метаболизма соединительной ткани. Осложнений, непереносимости препарата не отмечено.

Таким образом, лечение больных по заявленному способу позволило нормализовать метаболизм основного вещества соединительной ткани - аггрекана, гиалуронана и коллагена (основного белка соединительной ткани). У всех пациентов с НДСТ, получивших курс лечения препаратом «Стимбифид» ушли или купированы в значительной степени проявления вегето-сосудистой дистонии, улучшилось настроение, уменьшилась усталость, исчезли головные боли, боли в суставах, нормализовался цвет кожных покровов в дистальных отделах конечностей, улучшились показатели биомаркеров ремоделирования костной и хрящевой ткани. Полученный результат от использования способа дает возможность рекомендовать его к использованию в терапии недифференцированной дисплазии соединительной ткани. За период лечения препаратом «Стимбифид» побочных явлений не отмечалось.

Применение препарата «Стимбифид» способствуют 10-кратному увеличению количества представителей нормальной микрофлоры (бифидо-, лактобактерий и др.). «Стимбифид» восстанавливает индивидуальную микробиоту кишечника, создавая сначала приоритетные условия для размножения собственных бифидобактерий пациента, а в дальнейшем и для лактобацилл и пропионовокислых бактерий, которые, угнетая рост патогенной микрофлоры, вытесняют ее из организма. Входящие в состав препарата рафтилин и рафтилоза формируют благоприятные условия в кишечнике, при которых размножаются собственные (индивидуальные) бифидобактерий пациента. Витаминно-минеральный комплекс является энергетическим субстратом для жизнедеятельности облигатной микрофлоры, усиливающий ее синтетическую активность в несколько раз. Увеличение количества собственной облигатной микрофлоры (бифидобактеерии, лактобациллы, пропионовокислые бактерии) приводит к увеличению и образованию биологически активных веществ, таких как витамин В12, фолиевой кислоты, аминокислот, принимающих активное участие в процессе белкового синтеза коллагена. Бифидумбактерии, пропионовокислые бактерии участвуют в микробном синтезе аминокислот и оказывают выраженное влияние на метаболизм соединительной ткани. Бифидобактерий участвуют в синтезе некоторых незаменимых аминокислот - аланин, валин, аспаргин. В данном случае аспаргин (аспаргиновая кислота) через ряд промежуточных ферментативных этапов преобразуется в лизин. В дальнейшем лизин принимает прямое участие в синтезе молекулы коллагена в виде аминокислотного остатка. В процессе жизнедеятельности бифидобактерий способствуют усвоению Са, витамина D, что также оказывает благоприятное воздействие на биохимические процессы в соединительной ткани.

Таким образом, способ дает возможность за счет использования органических химических соединений - пребиотиков, увеличить количество собственной облигатной микрофлоры кишечника и повысить ее синтетическую активность.

Изобретение относится к области медицины, в частности к терапии, и может быть использовано для коррекции нарушений метаболизма соединительной ткани у детей и взрослых. Способ включает прием средства для нормализации микрофлоры кишечника в терапевтических дозах, курсовой прием в течение года. Используют пребиотик Стимбифид 3 раза в день во время еды в возрастных дозах, курс лечения проводят не менее двух раз в год, продолжительность курса при легкой степени тяжести синдрома недифференцированной дисплазии соединительной ткани - один месяц, при средней степени - два месяца, при выраженной степени тяжести - три месяца, перерыв между курсами составляет 2-3 недели и более. Использование изобретения позволяет обеспечить увеличение количества собственной, индивидуальной облигатной микрофлоры кишечника и повышение ее синтетической активности, оказывая непосредственное положительное воздействие на метаболизм соединительной ткани. 1 пр.

Способ коррекции нарушений метаболических процессов в соединительной ткани, включающий прием средства для нормализации микрофлоры кишечника в терапевтических дозах, курсовой прием в течение года, отличающийся тем, что используют пребиотик Стимбифид 3 раза в день во время еды в возрастных дозах, курс лечения проводят не менее двух раз в год, продолжительность курса при легкой степени тяжести синдрома недифференцированной дисплазии соединительной ткани - один месяц, при средней степени - два месяца, при выраженной степени тяжести - три месяца, перерыв между курсами составляет 2-3 недели и более.