ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО НА ОСНОВЕ ЛАТАНОПРОСТА В ЖИДКОМ ВИДЕ И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 2025 года по МПК A61K31/216 A61K9/08 A61K47/34 A61P27/02 A61P27/06 

Изобретение относится к фармацевтике, а именно к офтальмологическим жидким препаратам для лечения глазных болезней, в частности глаукомы.

Проблема лечения глаукомы приобретает последнее время все большую актуальность. Общее количество больных глаукомой в мире, по данным ВОЗ, уже превышает 100 миллионов, и ежегодно регистрируется не менее 600 тысяч новых случаев слепоты из-за глаукомы (Tham Y.C. et al. Global Prevalence of Glaucoma and Projections of Glaucoma Burden through 2040. A Systematic Review and Meta-Analysis. Ophthalmology. 2014: 121 (11); 2081-90.doi: 10.1016/j.ophtha.2014.05.013). При этом только в самом конце прошлого столетия стали появляться многочисленные препараты разных фармакологических классов, достаточно эффективные и безопасные для того, чтобы сделать медикаментозную гипотензивную терапию основой лечения глаукомы. Это связано с появлением препаратов из группы аналогов простагландинов, которые играют первостепенную роль среди глазных гипотензивных препаратов. Они обладают хорошим профилем эффективности и безопасности, поскольку хроническая терапия глаукомы требует не только выраженного гипотензивного эффекта глазных капель, но и приемлемой приверженности пациента назначенному лечению, которая может быть достигнута только за счёт сочетания хорошей переносимости, минимальных побочных эффектов и удобства однократного закапывания. На сегодняшний день аналоги простагландинов достаточно хорошо соответствуют этим требованиям при их использовании как в виде монотерапии, так и в сочетании с другими антиглаукомными препаратами (Ю.С. Астахов, П.А. Нечипоренко. «Аналоги простагландинов: прошлое, настоящее и будущее». Офтальмологические ведомости. 2017, т. 10, № 1. С. 40-52).

Известны препараты Дуопрост и Ланпрессан Т, включающие фиксированную комбинацию аналога простагландина - латанопроста и бета-блокатора - тимолола малеата. Проведенными исследованиями было установлено, что препараты с такой комбинацией обладают выраженным гипотензивным действием и хорошей переносимостью у пациентов с различными стадиями первичной открытоугольной глаукомы (ПОУГ). (Киселева О.А., Бессмертный А.М. «Отечественный опыт применения фиксированной комбинации латанопроста и тимолола малеата (Дуопрост) при первичной открытоугольной глаукоме // РМЖ. Клиническая офтальмология. 2015. № 3. С. 149-150). Однако существенными недостатками служат многочисленные противопоказания и негативные побочные эффекты тимолола малеата.

Известны однотипные препараты с латанопростом, бензалкония хлоридом (БХ) и фосфатно-солевым буфером: Глаумакс, Глаупрост, Ксаламакс Инкамфарм, Ксалатамакс, Ксалатан, Латаномол, Латанопрост, Латанопрост-Бинергия, Офтопрост, Пролатан, Трилактан. Основным недостатком таких препаратов выступает наличие бензалкония хлорида в качестве консерванта и растворителя латанопроста. Широко известны токсические свойства БХ. Воздействие БХ на эпителиальные клетки конъюнктивы в концентрации 0,1-0,05% приводит к их мгновенному лизису, в концентрации 0,01% - к гибели клеток в течение 24 часов, в концентрации 0,005-0,0001% - к индукции апоптоза этих клеток в течение 24-72 часов. Доказано, что этот консервант предрасполагает к прогрессированию глаукомы за счет индукции апоптоза более чем 95% здоровых клеток трабекулярного эпителия в концентрации 0,01% и менее. Токсическое действие БХ не ограничивается клетками конъюнктивы и теноновой капсулы. Консервант оказывает свое влияние и на клетки роговицы, задерживаясь в основном в ее поверхностных слоях. БХ нарушает барьерные функции эпителия роговицы, за счет внутриклеточных изменений, аналогичных тем, которые происходят в клетках микроорганизмов, ускорения десквамации эпителиоцитов, сокращения числа митозов, миграции клеток, запасов АТФ в них, стимуляции процессов апоптоза. Вышеперечисленные изменения наблюдаются при использовании БХ в концентрации от 0,005% до 0,0001%. Применение БХ в концентрации менее 0,0001% не приводит к развитию столь выраженных морфологических изменений роговицы. Молекулы этого консерванта, обладая высоким аффинитетом к липидам, нарушают целостность внешнего слоя прекорнеальной пленки, способствуя тем самым испарению влаги с поверхности роговицы и развитию кератопатий. Доказано, что при имеющихся патологических состояниях, например, при синдроме сухого глаза для развития изменений роговицы требуется гораздо меньшие концентрации БХ (О.И. Лебедев, Е.А. Калижникова, А.Е. Яворский, В.В. Ковалевский. «Бензалкония хлорид в медикаментозной терапии глаукомы: возможен ли компромисс?». Офтальмологические ведомости. Том V, №4, 2012 г. С. 58-61).

Известны препараты на основе латанопроста, но без бензалкония хлорида: Ланпрессан, Латан Антиглау ЭКО, включающие в качестве консервантов борную кислоту (Ланпрессан), либо динатрия эдетат (Латан Антиглау ЭКО). Однако эти консерванты обладают слабой антибактериальной активностью. Видимо поэтому ЭДТА применяется в глазных каплях как консервант крайне редко (А.В. Антонова, В.П. Николаенко, В.В. Бржеский. «Офтальмогипотензивная терапия и глазная поверхность у больных глаукомой. Часть 2. Влияние консервантов гипотензивных препаратов на глазную поверхность». Клиническая офтальмология. Том 20, №3, 2020. С. 133-141). Общепризнаны также негативные побочные явления, противопоказания, а также токсичность борной кислоты (https://www.drugs.com/mtm/boric-acid-ophthalmic.html#side-effects).

Известен новый препарат «Латанопрост-оптик» без бензалкония хлорида и включающий фосфатно-солевой буфер, макрогола глицерилрицинолеат в качестве растворителя латанопроста и полидрония хлорид в качестве консерванта. Макрогола глицерилрицинолеат - это легко растворимое в воде полимерное неионное поверхностно-активное вещество и, обычно, применяется в качестве неионного солюбилизатора и эмульгатора. Полидрония хлорид представляет собой сложный катионный полимер, обладающий биоцидными свойствами.

Исследования лечебных свойств и безопасности данного препарата показали, что по гипотензивной эффективности он сопоставим с оригинальными препаратами латанопроста и обеспечивает снижение внутриглазного давления (ВГД) у пациентов с ПОУГ в среднем на треть от исходного значения. Достигаемый гипотензивный эффект сопровождается непрямым нейропротекторным действием, не уступающим оригинальным препаратам латанопроста, выражающимся в положительной динамике данных функциональных исследований. Препарат с новым составом вспомогательных веществ характеризуется благоприятным профилем безопасности (Петров С.Ю., Яни Е.В., Журавлева А.Н., Филиппова О.М., Калинина О.М., Якубова Л.В., Косакян С.М., Василенкова Л.В., Манукян И.В. Эффективность и безопасность стартовой гипотензивной терапии латанопростом с оптимизированным составом. Российский офтальмологический журнал. 2023; 16 (4): 69-80).

Однако существенным недостатком препарата выступает низкое значение вязкости и заметное ее снижение при повышении температуры в диапазоне от 20°С (температура формирования капель при инстилляциях) до 35°С (температура роговицы при закрытых веках). Так, при температуре 20°С относительная вязкость препарата составляет 1,08, а при температуре 35°С - уже 0,78.

Широко известно, что основным недостатком глазных капель была и остается низкая биодоступность из-за незначительной вязкости офтальмологических систем. Слишком низкое значение вязкости приводит к быстрому вымыванию препарата слезой, что снижает желаемый терапевтический эффект, а также диктует необходимость увеличения количества инстилляций и создает неудобства для пациентов. Вязкость растворов должна превышать показатель относительной вязкости слезы, - 1,015-1,92 (Георгиевский В.П., Конев Ф.А. Технология и стандартизация лекарств. 2000. Том 2. Харьков, РИРЕГ). Общая фармакопейная статья ОФС.1.4.1.0003.15 устанавливает оптимальную кинетическую вязкость глазных капель 5-15 мм²/с.

В качестве решения данной проблемы обычно предлагается создание комплексных глазных капель, включающих различные высокомолекулярные полимерные соединения с высокой вязкостью (Е.Т. Жилякова, А.В. Агарина, М.Ю. Новикова, Е.Ю. Тимошенко. «Изучение физико-химических свойств производных поливинилпирролидона как загустителей-пролонгаторов в офтальмологических растворах». Белгородский государственный национальный исследовательский университет. НАУЧНЫЕ ВЕДОМОСТИ. Серия Медицина. Фармация. 2018. Том 41. № 2; М.М. Бибиков и др. «Полимерные гели и их применение в офтальмологии». Практическая медицина. 9 (110), сентябрь 2017 г. т. 2. С. 38-42).

Однако такой подход существенно усложняет как состав препаратов, так и технологии их получения, не говоря уже о возможном негативном взаимовлиянии активных и вспомогательных веществ с пролонгаторами.

Учитывая тот факт, что вспомогательные компоненты известного состава представляют собой сложные органические вещества и включают два полимерных соединения разной структуры (неионогенное ПАВ и поликатион) в водном растворе солей соляной кислоты и фосфатов, возможен широкий спектр их комплексно-структурного взаимодействия с образованием сложных структур. Например, их смешивание в воде приводит к перекрестной сборке в смешанные мицеллы (Xinyuan Wan, Yi Zhang, Ya Deng, Qin Zhang, Jiehua Li, Kunjie Wang. «Effects of interaction between a polycation and a nonionic polymer on their cross-assembly into mixed micelles». Soft Matter, issue 21, 2015. https://pubs.rsc.org/en/Content/ArticleLanding/2015/SM/C5SM00380F). А условия и характер мицеллообразования, как известно, влияет на реологические свойства растворов (Е.Р.Айрапетова, Н.Н.Кочурова, О.П.Коротких, Н. Г.Абдулин. «Зависимость относительной вязкости водных мицеллярных растворов ПАВ от концентрации и температуры». ВЕСТНИК САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКОГО УНИВЕРСИТЕТА. Сер. 4. Вып. 1, 2014. С. 113-119).

С другой стороны, известны исследования, показывающие, что при некоторых условиях малые концентрации неионогенного ПАВ в растворе с полиэлектролитом могут вызывать повышение вязкости раствора. Данное обстоятельство, вероятно, связано с изменением конформации макромолекул полиэлектролита при образовании полимер-коллоидных комплексов в подобных композициях. Считается, что полимерная цепь в растворе конформационно выдержана в форме сферы - статического гауссова клубка. Повышение вязкости раствора при малых концентрациях ПАВ, возможно обусловлено расширением макромолекулярных клубков полимера в результате адсорбции некоторого количества поверхностно-активного вещества (Одинцова О. И. «Научные принципы создания и применения текстильных вспомогательных веществ на основе синтетических полиэлектролитов и ПАВ». Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора технических наук. Иваново - 2009).

Таким образом, существует теоретическая возможность изменения вязкости растворов сложных высокомолекулярных соединений технологическим путем без применения высоковязких добавок.

Задачей настоящего изобретения выступает разработка технологии получения лекарственного средства на основе латанопроста в жидком виде, обеспечивающая приемлемые реологические свойства готового препарата.

Технический результат заключается в улучшении реологических характеристик жидкого препарата, в частности, повышении вязкости и снижения ее зависимости от температуры.

Указанный технический результат достигается тем, что для приготовления используют следующие исходные компоненты, мг в одном мл:

Латанопрост 0,02-0,1 Макрогола глицерилрицинолеат 0,2-0,6 Полидрония хлорид 0,01-0,05 Фосфатно-солевой буфер (в пересчете на сухое вещество) 0,01-25 Вода Остальное,

при этом предварительно готовят водный раствор фосфатно-солевого буфера, смесь латанопроста с макрогола глицерилрицинолеатом и водный раствор полидрония хлорида, затем в смесь латанопроста и макрогола глицерилрицинолеата частями вводят буферный раствор, перемешивая при введении каждой части до однородного состояния, после чего в полученную смесь добавляют водный раствор полидрония хлорида и перемешивают. В качестве фосфатно-солевого буфера используют водный раствор соли соляной кислоты и фосфатов. В качестве соли соляной кислоты используют натрия хлорид, или калия хлорид, или цинка хлорид, или кальция хлорид, или их смесь, а в качестве фосфатов применяют одну или несколько солей, выбранных из группы: динатрия гидрофосфат, динатрия фосфат дигидрат, динатрия фосфат додекагидрат, калия дигидрофосфат, натрия гидрофосфат додекагидрат, натрия дигидрофосфат безводный, натрия дигидрофосфат дигидрат, натрия дигидрофосфат моногидрат, кальция гидрофосфат безводный, кальция фосфат двузамещенный безводный, динатрия гидрофосфат безводный, динатрия гидрофосфат гептагидрат, натрия гидрофосфат, натрия гидрофосфат безводный, натрия дигидрофосфат.

В результате реализации способа получают жидкий препарат с улучшенными реологическими качествами.

Способ иллюстрируют следующие примеры.

Пример 1

Берут исходные компоненты в следующем количестве, мг в одном мл:

Приготавливают водный раствор фосфатно-солевого буфера. В подготовленный реактор загружают необходимое количество воды очищенной и нагревают до определенной температуры. Соблюдая очередность и время перемешивания, загружают навески компонентов фосфатно-солевого буфера - натрия хлорид, натрия дигидрофосфат моногидрат, натрия гидрофосфат безводный и перемешивают до полного растворения. Готовят смесь латанопроста с макрогола глицерилрицинолеатом и частью буферного раствора. В емкость с навеской латанопроста добавляют навеску макрогола глицерилрицинолеата и перемешивают до однородного состояния смеси. Затем к полученной массе добавляют часть водного раствора фосфатно-солевого буфера и перемешивают с помощью магнитной мешалки до однородного состояния. В отдельную емкость с навеской полидрония хлорида добавляют воду очищенную и перемешивают до полного растворения. Приготовленную смесь латанопроста и макрогола глицерилрицинолеата загружают в реактор с остальной частью буферного раствора и перемешивают до однородного состояния. Далее в реактор загружают водный раствор полидрония хлорида и перемешивают до полной готовности раствора.

Отбирают пробу для измерения реологических характеристик с помощью вискозиметра при температурах 20°С, 30°С и 35°С.

Относительная вязкость (по отношению к вязкости растворителя - буферного раствора) составляет при указанных температурах для варианта 1, соответственно: 1,17, 1,09 и 1,01. Отличие по вязкости при тех же температурах измерения для других вариантов исходного состава компонентов не превышает 5%.

Пример 2

Лекарственное средство готовят как в примере 1, но в качестве фосфатно-солевого буфера используют калия хлорид, динатрия гидрофосфат, динатрия фосфат дигидрат и динатрия фосфат додекагидрат, а компоненты берут в следующем количестве, мг на мл:

В результате получают жидкое средство с относительной вязкостью для варианта 4 - 1,19, 1,08 и 1,02 при температурах, соответственно 20°С, 30°С и 35°С. Для остальных вариантов разброс значений также не превышает 5%.

Пример 3

Лекарственное средство готовят как в примере 1, но в качестве фосфатно-солевого буфера используют цинка хлорид, кальция хлорид, натрия дигидрофосфат безводный, натрия дигидрофосфат дигидрат, натрия дигидрофосфат моногидрат, а компоненты берут в следующем количестве, мг на мл:

В результате получают жидкое средство с относительной вязкостью для варианта 5 - 1,20, 1,09 и 1,02 при температурах, соответственно 20°С, 30°С и 35°С. Для других вариантов отклонения значений вязкости не превысили 4%.

Пример 4

Лекарственное средство готовят как в примере 1, но в качестве фосфатно-солевого буфера используют в равных пропорциях калия хлорид, кальция хлорид, динатрия гидрофосфат гептагидрат, натрия гидрофосфат, натрия гидрофосфат безводный, натрия дигидрофосфат, а компоненты берут в следующем количестве, мг на мл:

В результате получают жидкое средство с относительной вязкостью для варианта 3 - 1,17, 1,07 и 0,98 при температурах, соответственно 20°С, 30°С и 35°С. Для других вариантов отклонения значений вязкости не превысили 5%.

Пример 5

Лекарственное средство готовят как в примере 1, но в качестве фосфатно-солевого буфера используют натрия хлорид, цинка хлорид, калия хлорид, натрия дигидрофосфат моногидрат, кальция гидрофосфат безводный, кальция фосфат двузамещенный безводный, натрия дигидрофосфат, а компоненты берут в следующем количестве, мг на мл:

В результате получают жидкое средство с относительной вязкостью для варианта 2 - 1,19, 1,10 и 1,02 при температурах, соответственно 20°С, 30°С и 35°С. Для других вариантов отклонения значений вязкости не превысили 4%.

Таким образом, разработанная на основе экспериментальных исследований, технология обеспечила получение лекарственного средства с лучшими реологическими характеристиками по сравнению с прототипом. Повышение вязкости, уменьшение ее зависимости от температуры с относительно небольшим разбросом значений измеренной вязкости при достаточно широком диапазоне концентраций ингредиентов, предположительно, обусловлено образованием координационно-комплексных соединений сложных полимеров в растворе солей в условиях способности влияния катионов металлов и анионов хлора на структурирование водородных связей в водных растворах (https://phys.org/news/2016- 11-molecular-hydrogen-bonding-network-salt.html; https://pubs.rsc.org/en/content/articlelanding/2020/cp/d0cp01806f).

Группа изобретений относится к способу получения лекарственного средства на основе латанопроста в жидком виде, характеризующемуся тем, что для приготовления используют следующие исходные компоненты, мг в одном мл: латанопрост 0,02-0,1; макрогола глицерилрицинолеат 0,2-0,6; полидрония хлорид 0,01-0,05; фосфатно-солевой буфер (в пересчете на сухое вещество) 0,01-25; вода остальное, при этом предварительно готовят водный раствор фосфатно-солевого буфера, смесь латанопроста с макрогола глицерилрицинолеатом и водный раствор полидрония хлорида, затем в смесь латанопроста и макрогола глицерилрицинолеата частями вводят буферный раствор, перемешивая при введении каждой части до однородного состояния, после чего в полученную смесь добавляют водный раствор полидрония хлорида и перемешивают, и также относится к лекарственному средству на основе латанопроста в жидком виде. Группа изобретений обеспечивает улучшение реологических характеристик жидкого препарата, в частности повышение вязкости и снижение ее зависимости от температуры. 2 н. и 2 з.п. ф-лы, 5 пр.

1. Способ получения лекарственного средства на основе латанопроста в жидком виде, характеризующийся тем, что для приготовления используют следующие исходные компоненты, мг в одном мл:

Латанопрост 0,02-0,1 Макрогола глицерилрицинолеат 0,2-0,6 Полидрония хлорид 0,01-0,05 Фосфатно-солевой буфер (в пересчете на сухое вещество) 0,01-25 Вода Остальное,

при этом предварительно готовят водный раствор фосфатно-солевого буфера, смесь латанопроста с макрогола глицерилрицинолеатом и водный раствор полидрония хлорида, затем в смесь латанопроста и макрогола глицерилрицинолеата частями вводят буферный раствор, перемешивая при введении каждой части до однородного состояния, после чего в полученную смесь добавляют водный раствор полидрония хлорида и перемешивают.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве фосфатно-солевого буфера используют водный раствор соли соляной кислоты и фосфатов.

3. Способ по п. 2, отличающийся тем, что в качестве соли соляной кислоты используют натрия хлорид, или калия хлорид, или цинка хлорид, или кальция хлорид, или их смесь, а в качестве фосфатов используют одну или несколько солей, выбранных из группы: динатрия гидрофосфат, динатрия фосфат дигидрат, динатрия фосфат додекагидрат, калия дигидрофосфат, натрия гидрофосфат додекагидрат, натрия дигидрофосфат безводный, натрия дигидрофосфат дигидрат, натрия дигидрофосфат моногидрат, кальция гидрофосфат безводный, кальция фосфат двузамещенный безводный, динатрия гидрофосфат безводный, динатрия гидрофосфат гептагидрат, натрия гидрофосфат, натрия гидрофосфат безводный, натрия дигидрофосфат.

4. Лекарственное средство на основе латанопроста в жидком виде, характеризующееся тем, что получено способом по п. 1.