Способ персонифицированного лечения эндометриоза яичников у женщин репродуктивного возраста на основе балльной диагностической системы Российский патент 2021 года по МПК G01N33/50 A61B5/00 

Изобретение относится к медицине, в частности к оперативной гинекологии и репродуктологии, и заключается в персонифицированном лечении, на основе балльной диагностической шкалы, пациенток репродуктивного возраста с эндометриозом яичников.

Эндометриоз яичников (эндометриоидные кисты яичников) является одним из наиболее частых проявлений наружного генитального эндометриоза у пациенток репродуктивного возраста. Кисту диагностируют у 17-44% пациенток с эндометриозом, при этом наличие кист достаточно часто ассоциировано с бесплодием. Решение о выборе лечения должно основываться на индивидуальных характеристиках пациенток, таких как возраст, клинические проявления и тяжесть симптомов, степень распространения, локализации очагов эндометриоза, репродуктивные пожелания, наличие сопутствующих заболеваний, побочные эффекты медикаментозной терапии и возможные осложнения, связанные с хирургическим лечением.

Известен способ лечения кист и кистом яичников (патент RU 2132656), включающий удаление новообразования с капсулой через минилапаротомный разрез, при этом предварительно осуществляют лапароскопию и эвакуацию содержимого новообразования. Недостатком данной методики является необходимость проведения лапаротомии.

Также известен способ лечения эндометриоидных кист, описанный в International Journal of Gynecology and Obstetrics - 59 - 1997 - P. 31-34, C.C. Chang et al. Сущность данного способа состоит в том, что под ультразвуковым контролем осуществляют трансвагинальную аспирацию кисты под высоким давлением и после эвакуации ее содержимого в полость кисты вводят 1% раствор тетрациклина гидрохлорида в объеме 1/5 от содержимого кисты и оставляют раствор в ней. Недостатками способа являются: высокий процент рецидивов(46,87%).

За прототип принят способ выбора лечения пролапса тазовых органов после родов на ранних стадиях заболевания (патент RU 2676632), в соответствии с которым устанавливают фенотипические, ультразвуковые и генетические признаки патологического процесса. Каждому признаку дают балльную оценку согласно таблице 3 описания. При сумме баллов до 21 устанавливают низкий риск прогрессирования ПТО и пациентке проводят консервативное лечение. При сумме баллов 21-50 устанавливают высокий риск прогрессирования ПТО и проводят хирургическое лечение заболевания. Способ позволяет определить группы риска прогрессирования ПТО, а также осуществить выбор оптимального метода лечения на ранних стадиях заболевания за счет оценки комплекса наиболее значимых показателей.

Однако не один из известных способов не предусматривает прогнозирования снижения овариального резерва и возможного последующего бесплодия на дооперационном этапе консультирования на основе комплексного анализа молекулярно-биохимических маркеров токсичности, ультразвуковых данных и показателей овариального резерва (антимюллерова гормона) у женщин репродуктивного возраста с эндометриоидными кистами яичника, для последующего определения лечебной тактики.

Задачей изобретения является выявление пациенток подверженных наибольшему риску снижения овариального резерва после оперативного лечения и выбора эффективного метода лечения, учитывая последующие репродуктивные планы.

Технический результат изобретения заключается в повышении эффективности лечения за счет индивидуального подхода к лечению пациенток.

Технический результат заключается в повышении точности лечения эндометриоза яичников у пациенток репродуктивного возраста.

Сущность изобретения заключается в предварительной комплексной диагностике для создания балльной диагностической шкалы, позволяющей прогнозировать риск снижения овариального резерва у пациенток репродуктивного возраста с эндометриозом яичников после цистэктомии.

При применении заявленного способа к пациенткам репродуктивного возраста с заболеванием эндометриоз яичников, устанавливают возможность снижения овариального резерва у пациентки. Для этого анализируют клинико-анамнестические данные и результаты диагностического обследования пациентки. Определяют уровень антимюллерова гормона, анализируют ультразвуковые и молекулярно-биохимические маркеры. Каждому полученному в результате обследования признаку присваивают балльную оценку (см. фиг. 1), при сумме менее 7 баллов устанавливают низкую степень риска возможности снижения овариального резерва, при котором пациентке проводят оперативное лечение, а при сумме более 8 баллов устанавливают высокую степень риска возможности снижения овариального резерва и назначают персонифицированный (индивидуальный) подход к лечению. При этом диагностическое обследование пациентки проводят до проведения оперативного лечения. Персонифицированное лечение назначают до проведения оперативного лечения с учетом репродуктивных планов пациентки. Обследование пациентки проводят с помощью устройства ультразвуковой диагностики, а также с помощью устройств для биохимического анализа крови. В частном случае применения способа может быть проведено дополнительное обследование с помощью известных в уровне техники устройств, необходимых для анализа возможности проявления снижения овариального резерва у пациентки. Для анализа полученных в ходе диагностики и исследования данных могут быть применены известные в уровне техники автоматизированные устройства, например, функционирующие на базе электронно-вычислительной машины.

Согласно полученным данным, были выделены наиболее значимые факторы риска снижения овариального резерва после цистэктомии, на основе чего разработана и предложена балльная диагностическая шкала. Установлено, что наиболее значимыми факторами являются ультразвуковые и молекулярно-биохимические маркеры токсичности эндометриоза яичников. Максимальная оценка составила 15 баллов. При суммарном наборе 8 баллов и более прогнозируется риск повреждения овариального резерва после цистэктомии на 50% и более (высокий риск) (см. фиг. 1).

Пояснение к фиг. 1: ОП - отношение правдоподобия, ОР - относительный риск, ОШ - отношение шансов, ЛДГ(С) - ЛДГ сыворотки крови, ИЛ-6(С) - ИЛ-6 сыворотки крови, ИЛ-8(С) - ИЛ-8 сыворотки крови.

При составлении алгоритма основой служили факторы балльной шкалы, позволяющие выделить группу пациенток, у которых с наибольшей вероятностью имеется риск снижения овариального резерва после цистэктомии на основании ультразвуковых и молекулярно-биохимических маркеров.

Ретроспективно, в ходе проверки эффективности предложенного алгоритма, на пациентках с эндометриозом яичников, перенесших хирургическое вмешательство (цистэктомия), было установлено, что у 215(92,7%) женщин из 232 с низким овариальным резервом (уровень сывороточного антимюллерова гормона менее 1,5 нг/мл), двусторонней локализацией кист и более 5 см в диаметре, уровень антимюллерова гормона снизился в 1,7-2,2 раза. А у 205(97,6%) женщин из 210 с нормальным овариальным резервом (уровень сывороточного антимюллерова гормона более 1,5 нг/мл), односторонней локализацией кисты и размером менее 5 см в диаметре, уровень антимюллерова гормона достоверно не изменялся после цистэктомии или незначительно снижался с последующим восстановлением через 2-3 месяца до дооперационных значений.

Предложенный алгоритм ведения пациенток с эндометриозом яичников с учетом данных ультразвуковых и молекулярно-биохимических маркеров позволяет повысить точность и улучшить отдаленные результаты лечения (наступление беременности в группе пациенток с высоким риском в 1,6 раза (р<0,05)).

В исследование было включено 340 пациенток репродуктивного возраста, обратившихся в клинику с эндометриозом яичников более 3 см в диаметре, верифицированный при лапароскопии и гистологическом исследовании, жалобами на тазовые боли различной интенсивности, отсутствие в анамнезе использования гормональных препаратов в течение последних 3 месяцев и более, регулярный менструальный цикл, отсутствие других патологических изменений со стороны органов репродуктивной системы по данным УЗИ. Из исследования были исключены пациентки, ранее перенесшие оперативные вмешательства на яичниках, с эндокринными заболеваниями, с сочетанными гинекологическими заболеваниями.

Группу контроля составили 30 бесплодных женщин, которым проводилась лапароскопия, без признаков наружного генитального эндометриоза. В ходе обследования пациентки основной группы были разделены в зависимости от состояния овариального резерва, оцененного в соответствии с критериями ESHRE (European Society of Human Reproduction and Embryology,2011 г.): основная группа - 220 (54,2%) пациенток с низким овариальным резервом и группа сравнения - 120 (45,8%) пациенток с нормальным овариальным резервом.

Для объективной оценки «токсичности» эндометриом определяли содержание искомых молекулярно-биохимических маркеров токсичности (лактатдегидрогеназа (ЛДГ), цитокины (интерлейкин-6(IL-6), интерлейкин-8(IL-8)), ионы железа (Fe²⁺)) в сыворотке крови и перитонеальной жидкости. Материалом для этого исследования служили образцы сыворотки крови, полученной центрифугированием венозной крови в течение 20 минут со скоростью вращения 3500 оборотов в минуту, а также образцы перитонеальной жидкости, центрифугированные в течение 20 минут со скоростью вращения 3500 оборотов в минуту.

Эхографические исследования проводились на аппарате, обеспечивающем трехмерную реконструкцию, с использованием конвексных мультичастотных эндовагинальных трансдъюсеров частотой 3,6-8,8 МГц, с углом обзора 121-180° в режиме реального времени определяли объем яичниковой ткани, прилежащей к образованию, в дооперационном периоде, и объем интактного яичника. После выполнения расчетов объема яичника в программе визуализации на экран выводилась автоматически рассчитанная гистограмма трехмерного изображения с показателями кровотока - индексом васкуляризации и индексом кровотока.

Особое внимание при проведении УЗИ обращали на локализацию кисты в яичнике относительно магистральных сосудов. В том случае, если полюс образования располагался более 5 мм от зоны магистральных сосудов яичника, то такую локализацию расценивали как «краевое» расположение кисты, если киста локализовалась менее 5 мм от зоны магистральных сосудов яичника, то такую локализацию кисты классифицировали как «магистральное» расположение кисты.

Согласно поставленной задаче был проведен анализ содержания молекулярно-биохимических маркеров токсичности сыворотки крови в зависимости от состояния ОР, результаты представлены в таблице №2.

Результаты корреляционного анализа содержания молекулярно-биохимических маркеров в сыворотке крови и показателя АМГ представлены в таблице №3.

В сыворотке крове выявлена сильная отрицательная корреляционная связь между содержанием IL-6 и показателем АМГ, умеренная отрицательная связь между ЛДГ и АМГ.

Сильная корреляционная связь выявлена также между сывороточными показателями ЛДГ и Fe²⁺ (r=0,812 критерий Пирсона р<0,001), ЛДГ и ИЛ-6 (r=0,752 критерий Пирсона р<0,001), ЛДГ и ИЛ-8 (r=0,420 критерий Пирсона р<0,001).

Результаты настоящего исследования подтверждают наличие оксидативно-воспалительного стресса на локальном уровне у пациенток с эндометриозом яичников. При этом степень выраженности изменений находится в обратной корреляционной связи с содержанием АМГ.

Согласно поставленной задаче, был проведен анализ ультразвуковых особенностей эндометриоидных кист яичников у пациенток в зависимости от состояния овариального резерва.

Анализируя характер поражения яичника, чаще встречалось двустороннее поражение яичника эндометриоидными кистами (65,5%) в группе с низким овариальным резервом, чем в группе с нормальным овариальным резервом (40%) (р<0,05). Результаты исследования свидетельствуют о том, что у пациенток с низким овариальным резервом чаще встречались кисты более 5 см в сравнении с пациентками с нормальным овариальным резервом (38,3 против 22,2%)(р<0,05), а частота обнаружения эндометриом диаметром до 5 см не выявила достоверных различий по обеим группам (р>0,05). Так же особое внимание уделялось месту расположения эндометриом. Такая локализация кист как область воронко-тазовой связки, область собственной связки яичника достоверно чаще встречалась у пациенток с низким овариальным резервом (32,7 и 45,5%, соответственно), в сравнении с «краевым» расположением, которое чаще регистрировалось в группе с нормальным овариальным резервом (в 77,8% случаев). На основании полученных и проанализированных данных был проведен статистический анализ: логистическая регрессионная модель.

Линейные регрессии были определены для выявления демографических (возраст, паритет, индекс массы тела, характеристики менструального цикла и болевого синдрома, наличие экстрагенитальной патологии) и ультразвуковых (размер, локализация кисты в яичнике, допплерометрические характеристики овариальной ткани) и молекулярно-биохимических характеристик (сывороточные показатели ЛДГ, ИЛ-6, ИЛ-8), ассоциированных со степенью снижения уровня АМГ после цистэктомии.

Логистическая регрессия была использована для определения характеристик, которые наилучшим образом помогут прогнозировать снижение овариального резерва у пациенток после цистэктомии. При прогнозировании снижения овариального резерва на основе снижения АМГ, более чем на 50%, окончательная модель логистической регрессии включает такие показатели как размер и локализацию кисты, исходный уровень АМГ и сывороточные показатели ЛДГ, ИЛ-8,ИЛ-6.

Пример №1:

Пациентка М., 36 лет. Диагноз: Эндометриома правого яичника. Данные УЗИ: эндометриома правого яичника максимальным диаметром 6,0 см, магистральная локализация. Лабораторные показатели: уровень АМГ-1,35 нг/мл, ЛДГ- 385,54 Ед/л, ИЛ-6 - 95,4пг/мл, ИЛ-8- 115,3 пг/мл.

Сумма баллов: 2+0+2+3+3+2+2=14 баллов.

Заключение: Пациентка относится к группе высокого риска снижения овариального резерва после цистэктомии.

Пример №2:

Пациентка Н., 25 лет. Диагноз: Эндометриома левого яичника. Данные УЗИ: эндометриома левого яичника максимальным диаметром 4,0 см, магистральная локализация. Лабораторные показатели: уровень АМГ- 2,5 нг/мл, ЛДГ- 87,64 Ед/л, ИЛ-6 - 85,4пг/мл, ИЛ-8- 95,3 пг/мл.

Сумма баллов: 0+0+2+0+0+2+2=6 баллов.

Заключение: Пациентка относится к группе низкого риска снижения овариального резерва после цистэктомии.

Изобретение относится к области медицины и касается способа определения риска снижения овариального резерва эндометриоза яичников у пациенток репродуктивного возраста после оперативного лечения на основе балльной диагностической системы. Способ осуществляют следующим образом: проводят анализ возможности проявления снижения овариального резерва у пациентки, также проводят анализ клинико-анамнестических данных и результатов диагностического обследования пациентки, определяют уровень антимюллерова гормона, проводят анализ ультразвуковых и молекулярно-биохимических маркеров, при этом каждому показателю присваивают балльную оценку: размер кисты >5 см - 2 балла; билатеральность - 1 балл; магистральная локализация кисты - 2 балла; антимюллеров гормон <1,5 нг/мл - 3 балла; лактатдегидрогеназ >107,35 ед/л - 3 балла; интерлейкин-6 >82,4 пг/мл - 2 балла; интерлейкин-8 >94,55 пг/мл - 2 балла. При сумме 8 баллов и более устанавливают высокую степень риска возможности снижения овариального резерва, а при сумме менее 7 баллов устанавливают низкую степень риска возможности снижения овариального резерва. Изобретение обеспечивает повышение эффективности лечения пациенток репродуктивного возраста с эндометриозом яичников за счет персонифицированного подхода к тактике ведения. 1 ил., 3 табл., 2 пр.

Способ определения риска снижения овариального резерва эндометриоза яичников у пациенток репродуктивного возраста после оперативного лечения, заключающийся в том, что проводят анализ возможности проявления снижения овариального резерва у пациентки, характеризующийся тем, что проводят анализ клинико-анамнестических данных и результатов диагностического обследования пациентки, определяют уровень антимюллерова гормона, проводят анализ ультразвуковых и молекулярно-биохимических маркеров, при этом каждому показателю присваивают балльную оценку: размер кисты >5 см - 2 балла; билатеральность - 1 балл; магистральная локализация кисты - 2 балла; антимюллеров гормон <1,5 нг/мл - 3 балла; лактатдегидрогеназ >107,35 ед/л - 3 балла; интерлейкин-6 >82,4 пг/мл - 2 балла; интерлейкин-8 >94,55 пг/мл - 2 балла; при сумме 8 баллов и более устанавливают высокую степень риска возможности снижения овариального резерва, а при сумме менее 7 баллов устанавливают низкую степень риска возможности снижения овариального резерва.