4-[2-(гидроксиметил)-фениламино]-6',6'-диметил-1'-(2-фторфенил)-3-(4-хлорбензоил)-6',7'-дигидро-5Н-спиро[фуран-2,3'-индол]-2',4',5(1'H,5'H)-трион в качестве средства, обладающего противомикробной активностью Российский патент 2021 года по МПК C07D491/107 A61K31/407 A61P31/04 

Изобретение относится к области органической химии, а именно к структуре индивидуального соединения класса спиро[фуран-2,3'-индол]ов, обладающего противомикробной активностью, которое может быть использовано в качестве исходного продукта для синтеза новых гетероциклических систем и в фармакологии.

Известны структурные аналоги заявленного соединения - 3-бензоил-1'-(4-бромфенил)-4-[2-(гидроксиметил)фениламино]-6',6'-диметил-6',7'-дигидро-5H-спиро[фуран-2,3'-индол]-2',4',5(1'H,5'H)-трион и 1'-бензил-4-[2-(гидроксиметил)фениламино]-6',6'-диметил-3-(4-хлорбензоил)-6',7'-дигидро-5H-спиро[фуран-2,3'-индол]-2',4',5(1'H,5'H)-трион, получаемые из 3-ароилпирроло[1,2-а][4,1]бензоксазепин-1,2,4-трионов (Maslivets A.A., Maslivets A.N. //Russian Journal of Organic Chemistry. - 2015. - V. 51. - №. 8. - PP. 1194-1195.). Синтез структурных аналогов осуществляется по следующей схеме:

Ar=Ph, R=4-ВrС₆Н₄; Аr=4-СlС₆Н₄, R=Вn.

Задачей изобретения является поиск в ряду производных спиро[фуран-2,3'-индол]ов веществ с выраженным антибактериальным действием, расширение арсенала средств воздействия на живой организм.

Поставленная задача достигается синтезированием 4-[2-(гидроксиметил)-фениламино]-6',6'-диметил-1'-(2-фторфенил)-3-(4-хлорбензоил)-6',7'-дигидро-5H-спиро[фуран-2,3'-индол]-2',4',5(1'H,5'H)-триона формулы:

который проявляет высокую противомикробную активность.

Заявляемое соединение синтезируют взаимодействием 3-(4-хлорбензоил)-пирроло[1,2-с][4,1]бензоксазепин-1,2,4-триона с 3-((2-фторфенил)амино)-5,5-диметилциклогекс-2-ен-1-оном в кипящем безводном хлороформе в течение 30 мин по следующей схеме:

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. 4-[2-(гидроксиметил)-фениламино]-6',6'-диметил-1'-(2-фторфенил)-3-(4-хлорбензоил)-6',7'-дигидро-5H-спиро[фуран-2,3'-индол]-2',4',5(1'H,5'H)-трион.

Раствор 1.0 ммоль соединения 1 и 1.0 ммоль енамина 2 в 10 мл безводного хлороформа кипятили 30 мин (до исчезновения ярко-красной окраски исходного соединения 1), охлаждали, образовавшийся осадок отфильтровывали. Выход 55%, т.пл. 135-136°С. Соединение 3 C₃₃H₂₆ClFN₂O₆.

Найдено, %: -

Вычислено, %: С 65.95; Н 4.36; Сl 5.90; F 3.16; N 4.66.

Соединение 3 - желтое высокоплавкое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, растворимое в ацетоне, толуоле, хлороформе, этаноле, этилацетате, умеренно растворимое в ацетонитриле, нерастворимое в алканах и воде. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

В ИК спектре соединения 3, снятого в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний групп NH при 3468 см^-1 и ОН при 3377 см^-1, лактонной карбонильной группы при 1776 см^-1, лактамной карбонильной группы при 1758 см^-1, карбонильных групп (С^4'=O, С(Аr)=O) при 1655 см^-1 и 1631 см^-1.

Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д., ДМСО-d₆: 0.71 s (3Н, СН₃), 1.03 s (3Н, СН₃), 2.01 d, 2.36 d (J=16.1 Hz, 2Н, С^7'Н₂), 2.27 d, 2.76 d (J=18.4 Hz, 2H, C^5'H₂), 4.22 d, 4.49 d (J=13.4 Hz, 2H, СH₂ОН), 5.26 s (1H, OH), 6.77-7.69 m (12H, СН_Ar), 8.75 s (1H, NH).

Пример 2. Фармакологическое исследование 4-[2-(гидроксиметил)-фениламино]-6',6'-диметил-1'-(2-фторфенил)-3-(4-хлорбензоил)-6',7'-дигидро-5H-спиро[фуран-2,3'-индол]-2',4',5(1'H,5'H)-трион 3 на наличие противомикробной активности.

Противомикробные свойства химических веществ изучали на 2-х коллекционных условно-патогенных штаммах микроорганизмов: Staphylococcus aureus (штамм 906) и Candida albicans, 1353.

Для исследования противомикробного действия использовали общепринтый метод двукратных серийных разведений в жидкой питательной среде микрометодом [Хабриев Р.У. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. - М.: И-во Медицина, 2005. - 832 с.]. Готовили исходные разведения микроорганизмов в физиологическом растворе из суточной агаровой культуры по оптическому стандарту мутности (ОСО) на 5 ME с использованием денситометра. После ряда разведений конечная концентрация клеток в опыте составляла 2.5×10⁵ клеток/мл. В лунках стерильного 96 луночного плоскодонного микропланшета готовили два параллельных ряда двукратных серийных разведений химических соединений в бульоне РПБ, Сабуро. В каждой лунке содержалось 150 мкл определенной концентрации испытуемого вещества и 150 мкл инокулята культуры. В последних рядах содержалась питательная среда и культура в равных объемах (контроль). Максимально испытанная концентрация соответствовала 1000.0 мкг/мл, минимальная - 1.0 мкг/мл. Факт ингибирования (торможения роста) микробных клеток в разведениях препаратов отмечали после 20-ти часового термостатирования при 37°С с последующим высевом на твердую питательную среду. Окончательные результаты фиксировали через 7 суток после высева на скошенный агар. Противомикробную активность оценивали по минимально действующей концентрации.

Результаты оценивали с помощью программного обеспечения Gen 5 спектрофотометра для микропланшет Epoch. Последняя лунка ряда с задержкой роста и показателями ОП равной оптической плотности контрольной лунки соответствует минимальной подавляющей концентрацией соединения.

Проведенные исследования показали (см. таблицу), что соединение 3 проявляет выраженное ингибирующее действие в концентрации 15,6 мкг/мл в отношении S. aureus, в отношении дрожжевых грибков С.albicans показало фунгистатическое действие в концентрации 500,0 мкг/мл.

Заявляемый ранее неописанный в литературе 4-[2-(гидроксиметил)-фениламино]-6',6'-диметил-1'-(2-фторфенил)-3-(4-хлорбензоил)-6',7'-дигидро-5H-спиро[фуран-2,3'-индол]-2',4',5(1'H,5'H)-трион может найти применение в фармакологии в качестве потенциального лекарственного средства с противомикробными свойствами.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к 4-[2-(гидроксиметил)-фениламино]-6',6'-диметил-1'-(2-фторфенил)-3-(4-хлорбензоил)-6',7'-дигидро-5H-спиро[фуран-2,3'-индол]-2',4',5(1'H,5'H)-триону указанной ниже структуры. Технический результат: получено новое гетероциклическое соединение, обладающее противомикробной активностью. 1 табл., 2 пр.

4-[2-(гидроксиметил)-фениламино]-6',6'-диметил-1'-(2-фторфенил)-3-(4-хлорбензоил)-6',7'-дигидро-5H-спиро[фуран-2,3'-индол]-2',4',5(1'Н,5'Н)-трион формулы:

обладающий противомикробной активностью.