Применение 1-(2-гидрокси-5-хлорфенил)-4-фенил-6-тиоксо-5,6-дигидро-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2,3-диона в качестве средства, обладающего противомикробной активностью Российский патент 2022 года по МПК A61K31/437 C07D471/04 A61P31/00 

Изобретение относится к области органической химии, а именно к соединениям класса 5-азаизатинов, проявляющим противомикробную активность, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем и в фармакологии.

Известен способ синтеза заявленных соединений - 4-арил-1-(2-гидроксиарил)-6-тиоксо-5,6-дигидро-1H-пирроло[3,2-с]пиридин-2,3-дионов, являющихся продуктами взаимодействия 3-ароилпирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов с тиоацетамидом (Kobelev A.I., Stepanova Е.Е., Dmitriev M.V., Maslivets A.N. / Annulation of 1H-pyrrole-2,3-diones by thioacetamide: an approach to 5-azaisatins // Beilstem Journal of Organic Chemistry, Vol. 15, P. 364-370. doi: 10.3762/bjoc. 15.32), образующихся по следующей схеме:

Задачей изобретения является изыскание новых соединений, обладающих противомикробной активностью, и расширение арсенала средств воздействия на живой организм.

Технический результат - выявлена ранее не известная противомикробная активность соединений 4-арил-1-(2-гидроксиарил)-6-тиоксо-5,6-дигидро-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2,3-дионов.

Технический результат достигается получением соединений 4-арил-1-(2-гидроксиарил)-6-тиоксо-5,6-дигидро-1H-пирроло[3,2-с]пиридин-2,3-дионов путем взаимодействия 3-ароилпирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-триона 1а с тиоацетамидом в среде растворителя с последующим выделением целевого продукта, по следующей схеме:

Процесс ведут при комнатной температуре, а в качестве растворителя используют безводный ацетон.

Изобретение иллюстрируется следующим примером.

Пример 1. 1-(2-гидрокси-5-хлорфенил)-4-фенил-6-тиоксо-5,6-дигидро-1H-пирроло[3,2-с]пиридин-2,3-дион (2а)

К раствору 2.0 ммоль соединения (1а) в 20 мл сухого ацетона, добавляли раствор 1.0 ммоль тиоацетамида, закрывали колбу с реакционной смесью ватой, выдерживали реагенты в течение 3 дней при комнатной температуре, выпавший осадок отфильтровывали. Выход 55%, т.пл. 333-355°С (разл.).

Соединение (2б) C₁₉H₁₁ClN₂O₃S.

Найдено, %: С 59.70, Н 2.91, N 7.31

Вычислено, %: С 59.61, Н 2.90, N 7.32

Соединение (2а) - оранжевое кристаллическое вещество, растворимое в ДМСО и ДМФА, труднорастворимое в менее полярных органических растворителях, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

В ИК спектре соединения (2а), записанном в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний фенольной группы ОН и аминогруппы в виде широкой полосы при 3334 см^-1, карбонильных групп пирролидинового кольца, тиокарбонильной группы при 1736 см^-1.

В спектре ЯМР ¹Н соединения (2а), записанном в растворе в ДМСО-d₆, кроме сигналов протонов ароматических колец, синглет протона группы NH пиримидин-2-тионового фрагмента при 10.27 м.д. и уширенный синглет протона фенольной группы ОН при 13.44 м.д.

Пример 2. Фармакологическое исследование соединения 2а на наличие противомикробной активности.

Для исследований использовали общепринятый метод двукратных серийных разведений в жидкой питательной среде микрометодом [Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ - М.: Изд-во Медицина, 2005]. Готовили исходные разведения микроорганизмов в физиологическом растворе из суточной агаровой культуры по оптическому стандарту мутности (ОСО) на 5 ME с использованием денситометра. После ряда разведений конечная концентрация клеток в опыте составляла 2,5×10⁵ клеток/мл.

Противомикробные свойства химических веществ изучали на 2-х коллекционных условно-патогенных штаммах микроорганизмов: Staphylococcus aureus (штамм 906), Escherichia coli (штамм 1257).

В лунках стерильного 96 луночного плоскодонного микропланшета готовили два параллельных ряда двукратных серийных разведений химических соединений в бульоне РПБ, Сабуро. В каждой лунке содержалось 150 мкл определенной концентрации испытуемого вещества и 150 мкл инокулята культуры. В последних рядах содержалась питательная среда и культура в равных объемах (контроль). Максимально испытанная концентрация соответствовала 1000,0 мкг/мл, минимальная - 1,0 мкг/мл. Микропланшет помещали в термостат спектрофотометра Epoch и замеряли оптическую плотности (ОП) при длине волны 540 нм. Через 24 часа и 7 суток вновь регистрировали ОП культуральной жидкости.

Результаты оценивали с помощью программного обеспечения Gen 5 спектрофотометра для микропланшет Epoch. Последняя лунка ряда с задержкой роста и показателями ОП равной оптической плотности контрольной лунки соответствует минимальной подавляющей концентрацией соединения.

Анализ полученных данных показал: - соединение 2а подавляют рост St. aureus в концентрации 125,0 мкг/мл, губительное действие наступает от концентраций 250,0 мкг/мл;

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новому применению 1-(2-гидрокси-5-хлорфенил)-4-фенил-6-тиоксо-5,6-дигидро-1H-пирроло[3,2-с]пиридин-2,3-диона, в качестве средства, обладающего противомикробной активностью. 1 табл., 2 пр.

Применение 1-(2-гидрокси-5-хлорфенил)-4-фенил-6-тиоксо-5,6-дигидро-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2,3-диона

в качестве средства, обладающего противомикробной активностью.