Применение 3-ароил-4-[2-(гидроксиметил)-фениламино]-6',6'-диметил-1'-(3-фторфенил)-6',7'-дигидро-5Н-спиро[фуран-2,3'-индол]-2',4',5(1'Н,5'Н)-трионов в качестве средства, обладающего антиоксидантной активностью Российский патент 2023 года по МПК C07D491/107 A61K31/407 A61P17/18 

Изобретение относится к области фармакологии и медицины, а именно к применению индивидуальных соединений класса спиро[фуран-2,3'-индол]ов-3-ароил-4-[2-(гидроксиметил)-фениламино]-6',6'-диметил-1'-(3-фторфенил)-6',7'-дигидро-5Н-спиро[фуран-2,3'-индол]-2',4',5(1'Н,5'Н)-трионов, обладающих антиоксидантной активностью, которые могут найти применение в фармакологии и медицине в качестве антиоксидантного средства.

Известны структурные аналоги заявленного соединения - 3-бензоил-1'-(4-бромфенил)-4-[2-(гидроксиметил)фениламино]-6',6'-диметил-6',7'-дигидро-5Н-спиро[фуран-2,3'-индол]-2',4',5(1'Н,5'Н)-трион и 1'-бензил-4-[2-(гидроксиметил)фениламино]-6',6'-диметил-3-(4-хлорбензоил)-6',7'-дигидро-5Н-спиро[фуран-2,3'-индол]-2',4',5(1'Н,5'Н)-трион, получаемые из 3-ароилпирроло[1,2-а][4,1]бензоксазепин-1,2,4-трионов (Maslivets А.А., Maslivets A.N. //Russian Journal of Organic Chemistry. - 2015. - V. 51. - №. 8. - PP. 1194-1195.). Синтез структурных аналогов осуществляется по следующей схеме:

Антиоксидантные свойства 9-ароил-8-гидрокси-6-[2-(гидроксиметил)фенил]-2-тиоксо-1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-4,7-дионов (1а,б) ранее не изучены.

Задачей изобретения является поиск в ряду производных спиро[фуран-2,3'-индол]ов веществ с выраженным антиоксидантным действием, расширение арсенала средств воздействия на живой организм.

Поставленная задача достигается синтезом 4-[2-(гидроксиметил)-фениламино]-6',6'-диметил-1'-(2-фторфенил)-3-(4-хлорбензоил)-6',7'-дигидро-5Н-спиро[фуран-2,3'-индол]-2',4',5(1'Н,5'Н)-трионов 1а,б и исследованием соединений 1а,б на наличие антиоксидантной активности.

Заявляемые соединения синтезируют взаимодействием 3-(4-хлорбензоил)-пирроло[1,2-с][4,1]бензоксазепин-1,2,4-триона с 3-((3-фторфенил)амино)-5,5-диметилциклогекс-2-ен-1-оном в кипящем безводном хлороформе в течение 30 мин по следующей схеме:

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. 3-(4-Бромбензоил)-4-[2-(гидроксиметил)-фениламино]-6',6'-диметил-1'-(3-фторфенил)-6',7'-дигидро-5Н-спиро[фуран-2,3'-индол]-2',4',5(1'Н,5'Н)-трион.

Раствор 1.0 ммоль соединения 2а и 1.0 ммоль 3-((3-фторфенил)амино)-5,5-диметилциклогекс-2-ен-1-она в 10 мл безводного хлороформа кипятили 30 мин (до исчезновения ярко-красной окраски исходного соединения 2а), охлаждали, образовавшийся осадок отфильтровывали. Выход 56%, т.пл. 137-138°С Соединение 1a C₃₃H₂₆BrFN₂O₆.

Найдено, %: -

Вычислено, %; С, 61.41; Н, 4.06; Br, 12.38; F, 2.94; N, 4.34.

Соединение 1а - желтое высокоплавкое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, растворимое в ацетоне, толуоле, хлороформе, этаноле, этилацетате, умеренно растворимое в ацетонитриле, нерастворимое в алканах и воде. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

В ИК спектре соединения 1а, снятого в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний групп NH при 3465 см^-1 и ОН при 3376 см^-1, лактонной карбонильной группы при 1776 см^-1, лактамной карбонильной группы при 1758 см^-1, карбонильных групп (С^4'=O, С(Ar)=O) при 1655 см^-1 и 1630 см^-1.

Спектр ЯМР 1Н, δ м.д., ДМСО-d₆: 0.72 с (3Н, СН₃), 1.03 с (3Н, СН₃), 2.01 д, 2.36 д (2Н, С⁷Н₂, J 16.1 Гц), 2.27 д, 2.76 д (2Н, С⁵Н₂, J 18.4 Гц), 4.22 д, 4.49 д (2Н, СН₂ОН, J 13.4 Гц), 5.25 уш.с (1Н, ОН), 6.77-7.69 гр.с (12Н, 3С₆Н₄) 8,76 с (1Н, NH).

Пример 2. 4-[2-(Гидроксиметил)-фениламино]-6',6'-диметил-1'-(3-фторфенил)-3-(4-хлорбензоил)-6',7'-дигидро-5Н-спиро[фуран-2,3'-индол]-2',4',5(1'Н,5'Н)-трион.

Раствор 1.0 ммоль соединения 2б и 1.0 ммоль 3-((3-фторфенил)амино)-5,5-диметилциклогекс-2-ен-1-оном в 10 мл безводного хлороформа кипятили 30 мин (до исчезновения ярко-красной окраски исходного соединения 26), охлаждали, образовавшийся осадок отфильтровывали. Выход 55%, т.пл. 135-136°С. Соединение 1б C₃₃H₂₆ClFN₂O₆.

Найдено, %: -

Вычислено, %; С 65.95; Н 4.36; Cl 5.90; F 3.16; N 4.66.

Соединение 1б - желтое высокоплавкое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, растворимое в ацетоне, толуоле, хлороформе, этаноле, этилацетате, умеренно растворимое в ацетонитриле, нерастворимое в алканах и воде. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

В ИК спектре соединения 1б, снятого в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний групп NH при 3468 см^-1 и ОН при 3377 см^-1, лактонной карбонильной группы при 1776 см^-1, лактамной карбонильной группы при 1758 см^-1, карбонильных групп (С^4'=O, С(Ar)=O) при 1655 см^-1 и 1631 см^-1.

Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д., ДМСО-d₆: 0.71 с (3Н, СН₃), 103 с (3Н, СН₃), 2.01 д, 2.37 д (J=16.1 Гц, 2Н, С^7'Н₂), 2.27 д, 2.76 д (J=18.3 Гц, 2Н, С^5'Н₂), 4.22 д, 4.49 д (J=13.4 Гц, 2Н, СН₂ОН), 5.26 с (1Н, ОН), 6.76-7.74 гр.с. (12Н, CH_Ar), 8.75 с (1Н, NH).

Пример 3. Исследование 3-ароил-4-[2-(гидроксиметил)-фениламино]-6',6'-диметил-1'-(3'-фторфенил)-6',7'-дигидро-5Н-спиро[фуран-2,3-индол]-2',4',5(1'Н,5'Н)-трионов 1а,б на наличие антиоксидантной активности.

Антиоксидантная активность изучалась спектрофотометрическим методом по способности растворов исследуемых веществ улавливать ярко окрашенные радикалы 2,2-дифенил-1-пикрилгидразила (DPPH) [Moore J.C., Liangli L.Yu. P. 118-172. DOI: 10.1002/9780470228333.CH9; Wheat Antioxidants (ed. Liangli Yu). Wiley. 2008. DOI: 10.1002/9780470228333].

Фотометрический DPPH реагент содержал 0.2 мМ раствор DPPH в метаноле. Растворы (концентрация 15 мкмоль/мл) исследуемых соединений и эталонов (агидол-1, аскорбиновая кислота) в ДМСО в количестве 100 мкл добавлялись к DPPH реагенту (100 мкл) в лунки 96-луночного планшета. Реакционная смесь выдерживалась при 20°С в течение 20 мин. в темноте. Оптическую плотность реакционных смесей измеряли при 517 нм. Калибровка проводилась по свежеприготовленному раствору DPPH в смеси ДМСО-метанол, 1 к 1. Убыль радикала рассчитывали по формуле:

Убыль радикала (%)=[(А₀-A₁)/A₀]⋅100, где А₀ поглощение раствора DPPH без исследуемого образца, А₁ поглощение раствора DPPH в присутствии исследуемого образца.

Результаты исследований приведены в Таблице.

В результате исследования выявлено, что соединения 1а,б проявляют антиоксидантную активность в отношении свободного радикала DPPH, сравнимую с таковой для препарата сравнения - аскорбиновой кислоты.

Изобретение относится к 3-ароил-4-[2-(гидроксиметил)-фениламино]-6',6'-диметил-1'-(3-фторфенил)-6',7'-дигидро-5Н-спиро[фуран-2,3'-индол]-2',4',5(1'Н,5'Н)-трионы общей формулы:

,

где Ar = 4-BrC6H4 (а); Ar = 4-ClC6H4 (б). Технический результат: получены новые -ароил-4-[2-(гидроксиметил)-фениламино]-6',6'-диметил-1'-(3-фторфенил)-6',7'-дигидро-5Н-спиро[фуран-2,3'-индол]-2',4',5(1'Н,5'Н)-трионы, обладающие антиоксидантной активностью, которые могут найти применение в фармакологии и медицине в качестве антиоксидантного средства. 3 пр., 1 табл.

3-Ароил-4-[2-(гидроксиметил)-фениламино]-6',6'-диметил-1'-(3-фторфенил)-6',7'-дигидро-5Н-спиро[фуран-2,3'-индол]-2',4',5(1'Н,5'Н)-трионы общей формулы:

,

где Ar = 4-BrC6H4 (а); Ar = 4-ClC6H4 (б),

обладающие антиоксидантной активностью.