СИСТЕМА ДЛЯ НАНЕСЕНИЯ НА КОЖУ АМИНОЛЕВУЛИНОВОЙ КИСЛОТЫ Российский патент 2005 года по МПК A61K31/197 A61K9/70 A61P17/12 A61P35/00 

Описание патента на изобретение RU2262930C2

Настоящее изобретение относится к системе для нанесения на кожу аминолевулиновой кислоты (ALA).

Применение 5-аминолевулиновой кислоты (ALA) (δ-ALA) при обработке поверхностных опухолей кожи, особенно базалиом, описано впервые в 1990 г. Кеннеди с сотр. (J.Photochem. Photobiol. B.6(1990) 143-148), причем в первую очередь локально обрабатывают ALA визуально наблюдаемые опухоли. При этом опухолевые ткани впитывают селективно ALA и насыщаются ею, что приводит только в этом месте к повышенному образованию и накоплению порфирина, в то время как здоровые ткани остаются в основном нетронутыми. Действие ALA основано на стимулировании образования порфирина в организме. Так как порфирин при облучении сильно флуоресцирует, насыщение опухолевых тканей ALA или порфирином можно использовать для диагноза предканцерозных и канцерозных образований, а также для фотодинамической терапии опухолевых заболеваний.

Фармацевтические готовые формы ALA-препаратов применяются на практике ограниченно из-за нестабильности ALA в водных растворах. Так, при очень низких значениях рН ALA достаточно стабильна, но с повышением рН стабильность ее неуклонно снижается (см. Rodrigues с сотр. S.P.I.E. (Society of photo-optical Instrumentation Engineers) 2371 (1995) 204-209). В свежем растворе ALA, например, при физиологическом значении рН около 8 за неполные две недели остается только около 10% неразложившегося активного вещества. Поэтому в продаже готовые препараты ALA в виде растворов или мазей не встречаются, а их следует готовить свежими из чистой ALA непосредственно перед употреблением, и после этого они имеют очень ограниченный срок годности, который составляет обычно менее 2-х недель.

EP 0704209 A1 описывает ALA-содержащие составы, особенно в форме гелей, эмульсий, с вышеуказанными недостатками.

В заявках WO 95/05813 и WO 96/06602 раскрываются составы ALA для дерматологического применения, которые обладают сравнительно низкой скоростью высвобождения активного вещества.

Задачей настоящего изобретения является разработка ALA-препарата, который находится в форме готовой препаративной формы и обладает устойчивостью при хранении при минимальном разложении ALA.

Поставленная задача согласно изобретению решается системой для нанесения на кожу. Под такой системой понимают самоклеющую матричную систему, полимерная матрица которой содержит кристаллическую аминолевулиновую кислоту с размером частиц менее примерно 200 мкм.

Согласно настоящему изобретению было неожиданно установлено, что быстрое высвобождение ALA за счет выбора самоклеющей полимерной матрицы не оказывает отрицательного влияния. Благодаря выбранному диапазону размеров кристаллов предотвращается седиментация кристаллов ALA, и в матрице преобладает гомогенное распределение ALA.

В качестве подобных систем для нанесения на кожу до настоящего времени особенно известны матричные системы PSA-типа (PSA: Pressure-Sensitive Adhesive), описанные, например, Sugibayashi с сотр., J. Control. Rel. 29 (1994) 177-185 (см. особенно фиг.1А и 1Е) или описанные в монографии "Pharmaceutische Technologie: Moderne Arzneiformen" (Глава "Transdermale Therapeutische Systeme, M. Dittgen; Издатель: R. Muller, G. Hildebrand, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Stuttgart, 1997).

Система для нанесения согласно настоящему изобретению содержит преимущественно водопроницаемую полимерную матрицу, которая особенно предпочтительно водопроницаема только условно.

Самоклеющая полимерная матрица образована преимущественно из следующей группы полимеров:

a) акрилаты,

b) силиконовые полимеры и

с) полиизобутилены,

которая в случае необходимости дополнительно содержит также пластификатор, как, например, эфиры лимонной кислоты (например, ацетилтрибутилцитрат, АТВС).

При выборе матрицы предпочтительными являются полимеры, которые обладают незначительной растворимостью в отношении ALA, как, например, сополимер этилакрилата и метилметакрилата (Eudragit NE). Далее предпочтительной является достаточная липкость, которая позволяет изготовлять самоклеющие матричные системы, что может быть достигнуто добавлением пластификатора (например, ATBC).

В качестве самоклеющей полимерной матрицы особенно предпочтителен Eudragit NE (NE) с ацетилтрибутилцитратом (ATBC) в качестве пластификатора, особенно при весовом соотношении NE/ATBC от 1:0,5 до 1:2,5.

Согласно настоящему изобретению показано, что предпочтительны кристаллы ALA со средним диаметром менее 200 мкм, преимущественно 20-200 мкм, особенно предпочтительно 30-190 мкм. Наиболее предпочтительными являются кристаллы ALA с диаметром 90-160 мкм.

В системе для нанесения на кожу согласно изобретению ALA применяется преимущественно в концентрации вплоть до 50 вес.%, особенно по меньшей мере 1 вес.% в расчете на готовую полимерную матрицу. Особенно предпочтительна концентрация ALA около 20 вес.%.

Особенно предпочтительной формой выполнения данного изобретения является система для нанесения на кожу, в которой кристаллы ALA обладают диаметром 90-160 мкм, и полимерная матрица состоит из Eudragit NE (NE) и ацетилтрибутилцитрата (ATBC) при весовом соотношении NE/ATBC от 1:0,5 до 1:2,5, причем ALA содержится в концентрации вплоть до 50 вес.% в расчете на готовую полимерную матрицу.

Далее изобретение касается способа получения такой системы для нанесения, при котором высушенный при замораживании Eudragit NE (NE) с ацетилтрибутилцитратом (ATBC) растворяют в ацетоне при соотношении NE/ATBC от 1:0,5 до 1:2,5, затем диспергируют в растворе ацетона измельченную аминолевулиновую кислоту с размером частиц 90-160 мкм, и полученную таким образом дисперсию наносят до образования тонкой пленки на носитель (покровную пленку) и сушат 45 минут при 60°С.

Приготовленная таким образом система для нанесения особенно отличается тем, что в противоположность обычным пластырям или трансдермальным системам нанесения ALA очень быстро высвобождается и может проникать в кожу. Как следует из современных знаний в области трансдермальных терапевтических систем, высокая скорость высвобождения столь же мало предсказуема, как и исключительно высокая стабильность при хранении и связанная с ней возможность длительного хранения при минимальном разложении ALA.

Согласно предпочтительной форме исполнения изобретения, благодаря системе для нанесения, за 30 мин выделяется по меньшей мере 30% ALA, диспергированной или суспендированной в полимерной матрице. Благодаря такому быстрому высвобождению активного вещества, можно сократить время воздействия систем для нанесения по сравнению с традиционными системами в виде мазей и кремов, т.е. время воздействия данной системы для нанесения на кожу значительно ниже, чем длительность применения используемых в настоящее время ALA-содержащих мазей и кремов для нанесения сравнимого количества активного вещества. По сравнению с упомянутыми мазями или кремами данная система для нанесения имеет также то преимущество, что ALA можно применять на строго ограниченном участке кожи, в то время как применяемые в настоящее время формы нанесения не позволяют этого добиться, и происходит пенетрация окружающих участков кожи.

Система для нанесения на кожу согласно настоящему изобретению впервые позволяет получать стабильные готовые композиции ALA-препаратов, в которых после хранения в течение от нескольких недель до нескольких месяцев не происходит заметного разложения ALA. Было неожиданно установлено, что в системе согласно изобретению не было замечено существенной разницы в отношении высвобождения активного вещества и пенетрации in vitro или in vivo как непосредственно после приготовления, так и после 6-ти месяцев хранения.

Данная система для нанесения, таким образом, особенно пригодна для применения в фотодинамической терапии и/или в диагнозе предканцерогенных или канцерогенных образований кожи, особенно кожных опухолей (базалиом).

Настоящее изобретение описывается следующими примерами.

Пример 1

Приготовление системы для нанесения на кожу согласно изобретению

Приготовление пластыря можно проводить путем "растворения, испарения", "тонкого измельчения" или другими подходящими способами (например, T.Peterson, "Design, Development, Manufacturing and testing of Transdermal Drug Delivery Systems", "Transdermal and Topical Drug Delivery Systems"; T.Ghosh и W.Pfister, Interpharm Press 1997, Buffalo Grove, IL/USA). Это поясняется на примере способа "растворения, испарения".

Согласно изобретению ALA сначала измельчают и фракционируют, причем используют фракции с размером частиц в пределах 90-160 мкм. Высушенный при замораживании Eudragit NE (NE: полимер-носитель) вместе с ацетилтрибутилцитратом (ATBC; пластификатор) растворяют в ацетоне в соотношении NE/ATBC 1:0,5- 1:2,5. Затем добавляют ALA и производят ее диспергирование при концентрации в готовых пленках вплоть до 50 вес.% (% г/г).

Композицию затем наносят тонким слоем на покровную пленку и сушат 45 минут при 60°С. В качестве покровной пленки (или пленки со съемным слоем со стороны, которая контактирует с кожей) особенно пригодны Melinex 813 или силиконизированные покровные пленки.

Липкость пленки варьируется содержанием ALA, применяемым полимером и количеством пластификатора (здесь ATBC). На высвобождение ALA, а также ее проникновение в контактирующую кожу, влияет ATBC (эффект пластификатора или эффект проникания).

В отличие от традиционных трансдермальных терапевтических систем (TTS), благодаря своей высокой гидрофильности во всех опытах при концентрации ≥ около 1 вес.% (% г/г), большая часть ALA суспендирована в липофильной NE/ATBC-матрице.

Пример 2

Частицы ALA имеют размеры в пределах от 90 до 160 мкм и равномерно распределены в пластыре

Равномерное распределение частиц ALA в готовом пластыре требует минимальной седиментации частиц в жидкой смеси полимер/пластификатор/ALA во время изготовления пластыря. Это достигается путем оптимизации вязкости композиции подбором концентрации полимера. Процесс седиментации частиц ALA снижается с повышением вязкости (см. табл.1).

Таблица 1

Концентрация NE, в растворе (% г/г)Вязкость раствора (мПа)Снижение скорости частиц ALA* в растворе (мкм/10 сек)124463961821801192435103* - фракция 60-90 мкм

Используемая концентрация NE ≥25% г/г обеспечивает минимальную скорость седиментации частиц ALA.

Для других полимерных матриц, например других видов полимеров, может быть предпочтительным другой диапазон размера частиц ALA, что можно наглядно показать на следующих примерах.

Пример 3

ALA в пластыре стабильна в течение длительного времени.

Высвобождение ALA и соответственно пенетрация в кожу из пластыря непосредственно после приготовления, а также после 6-месячного хранения при 25°С, не показали существенной разницы (фиг.1).

Для определения профиля высвобождения пластырь закрепляли в диффузионной ячейке Франца при 33°С (см., например, K.Tojo, "Designated Calibration of in vitro Permeation Apparatus", "Transdermal Controlled Systemic Medication"; Y.Chien, Marcel Dekker, 1987). Через различные промежутки времени брали пробы водного раствора акцептора и определяли содержание ALA c помощью метода флуоресцентно-дифференциальной высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ).

Пример 4

С помощью пластыря ALA можно однородно нанести на пораженную кожу.

Чрезвычайно простой способ применения пластыря по сравнению с мазевыми основами значительно облегчает работу врачей и пациентов. Содержащий ALA пластырь можно довольно точно вырезать по величине обрабатываемого участка кожи. При этом не затрагиваются окружающие участки кожи, где пластырь не наклеен, т.е. нанесение происходит на точно определенных участках.

Измеряли флуоресценцию участков кожи предплечья через 3 часа после нанесения пластыря с 20%-ным содержанием ALA (Eudragit NE/ацетилтрибутилцитрат 1:1). Фиг.2 показывает, что флуоресценция четко ограничена размером пластыря и имеет однородный вид.

Пример 5

В отличие от традиционных методов TTS высвобождается неожиданно большое количество активного вещества за короткое время.

В обычных методах TTS (Dittgen, M., "Transdermale Therapeutische Systeme", "Pharmaceutische Technologie; Moderne Arzneiformen"; Muller, R., and Hildebrand, G., Wissentschaftliche Verlagsgesellschaft Stuttgart, 1997) применяют обработку различными дозами активного вещества. Такая усиленная обработка необходима для того, чтобы активное вещество в течение 1-7 дней примерно с постоянной скоростью высвобождалось за счет пассивной диффузии. За это время высвобождается только <50% всего количества активного вещества.

Сравнительный пример 1

Скополамин TTS (Ciba) - мембрано-регулируемый пластырь содержит в сумме 1,5 мг скополамина. Из него высвобождается 170 мкг скополамина за день, и его носят 3 дня. К концу третьего дня из него высвобождается около 30% всего количества активного вещества.

Сравнительный пример 2

Эстрадерм TTS 25 (Geigy) - мембранорегулируемый лейкопластырь с общим содержанием эстрадиола 2 мг. Он высвобождает 25 мкг эстрадиола в день, и его носят 3 дня. За это время высвобождается около 5% всего количества активного вещества.

В отличие от обычных TTS-методов было установлено чрезвычайно быстрое выделение ALA из NE/АТВС-суспензионного пластыря. Фиг.3 демонстрирует in vitro измеренный профиль высвобождения ALA из пластыря толщиной 250 мкм, содержащего NE/ATBS 1:2,5, при содержании 20% г/г ALA (фракция 90-160 мкм). Пластырь содержит около 4 мг ALA/см2, и уже через минуту высвобождается более 500 мкг ALA (соответственно, 12,5% от общего содержания активного вещества). Через 30 мин высвобождается более 1,3 мг ALA (32% от общего содержания активного вещества). Профиль высвобождения определялся как описано в примере 3.

Причиной такого экстремально быстрого высвобождения является особенность строения, т.е. морфология системы для нанесения на кожу (суспензионного пластыря). Благодаря присутствию суспендированной ALA в NE/АТВС-матрице, частицы ALA размером 90-160 мкм частично располагаются на поверхности матрицы толщиной 250 мкм (см. фиг.4).

После кратковременного контакта с водной средой находящиеся на поверхности частицы ALA больше не наблюдаются (фиг.5).

Такое неожиданно быстрое "поверхностное растворение" частиц ALA является прямым следствием их высокой гидрофильности и приводит к наблюдаемому экстремально быстрому высвобождению ALA из пластыря (см. фиг.3).

Пример 6

Время воздействия системы пластырей для фотодинамической терапии (PDT) по сравнению с другими системами нанесения на основе мазей или кремов сокращается примерно на 30%

Определить пенетрацию активных веществ через мембрану из эксцидированных humanem Stratum Corneum/Epidermis можно с помощью ячеек Франца, и это представляет собой пригодную модель поглощения in vivo кожей человека. Фиг.6 показывает профиль высвобождение/пенетрация ALA из пластыря, состоящего из NE/АТВС (1:2) c толщиной пленки 250 мкм и содержащего 20% ALA фракции 90-160 мкм.

Через 24 часа уже около 300 мкг ALA проходит мембрану из кожи человека. Для сравнения фиг.7 и 8 наглядно показывают значительно меньшие профили высвобождение/пенетрация ALA из псоралонового жирного крема на мазевой основе (содержание ALA 10 вес.%) и из гидроксиэтилцеллюлозного геля (содержание ALA 10 вес.%).

Из обеих мазей за 24 часа через мембрану кожи человека прошло менее 10 мкг ALA. Очевидно ALA быстрее и в большем количестве ресорбируется из пластыря мембраной кожи человека.

Сравнение скоростей пенетрации количественно представлено в таблице 2.

Таблица 2

Система/основаСкорость пенетрации (мкг/см2/час)Пластырь NE/ATBC (1:2)12Псоралоновый жирный крем®0,3Гидроксиэтилцеллюлозный гель0,18

Следует ожидать более быстрого или сильного действия пластырей по сравнению с мазевыми основами во время PDT in vivo.

Фиг.9 показывает результаты измерения интенсивности флуоресценции на здоровом предплечье в зависимости от времени. Интенсивность пластыря с 20% ALA и отношением NE/ATBC (1:2) составляет через 2 часа около 80% и через 3 часа около 140% стандартного флуоресцентного состава. 50%-ное содержание ALA в пластыре по сравнению с 20%-ным не повышает интенсивности флуоресценции. Интенсивность флуоресценции псоралонового жирного крема® с 20% ALA через 3 часа инкубации значительно ниже (на 60%), чем интенсивность пластыря из NE/ATBC (1:2) и 20% ALA при одинаковом времени нанесения (3 часа). Таким образом, система для нанесения на кожу согласно изобретению позволяет значительно сократить время инкубации (время нанесения) по сравнению с такими формами нанесения, как мази или кремы.

Похожие патенты RU2262930C2

название год авторы номер документа
ТРАНСДЕРМАЛЬНАЯ ТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ СИСТЕМА ДЛЯ ГИДРОХЛОРИДА 5-АМИНОЛЕВУЛИНОВОЙ КИСЛОТЫ 2012
  • Юнг Тобиас
  • Хорстманн Михаэль
  • Хоффманн Герд
RU2607657C2
СОДЕРЖАЩАЯ ЭСТРАДИОЛ ТРАНСДЕРМАЛЬНАЯ ТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ СИСТЕМА 1994
  • Райнхолд Мекони
  • Франк Зайбертц
  • Михаэль Хорстманн
  • Райнер Лихтенбергер
RU2140784C1
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ ЭЛЕКТРОГИДРОДИНАМИЧЕСКИ ПОЛУЧЕННЫЕ ВОЛОКНА, КОМПОЗИЦИЯ, ИМЕЮЩАЯ УЛУЧШЕННОЕ ВРЕМЯ УДЕРЖАНИЯ В МЕСТЕ ПРИМЕНЕНИЯ 2016
  • Хансен Йенс
  • Ромеро Мартин Эдуардо Сантосильдес
RU2701513C2
ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ПЛАСТЫРЬ С ПОЛИСИЛОКСАНОВОЙ МАТРИЦЕЙ, СОДЕРЖАЩЕЙ КАПСАИЦИН 2003
  • Мюллер Вальтер
RU2349315C9
ТРАНСДЕРМАЛЬНЫЙ ПРЕПАРАТ ПРОДЛЕННОГО ДЕЙСТВИЯ С АНТИОСТЕОПОРОТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ 1993
  • Вальтер Эльгер
  • Биргитт Шнейдер
  • Михаель Еттель
  • Михаель Эрнст
  • Дорис Хюблер
  • Михаель Диттген
RU2119337C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЛЕЧЕБНОГО СРЕДСТВА ДЛЯ ТРАНСДЕРМАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ 1990
  • Клеменс Гюнтер[De]
  • Ульрих Тоибер[De]
  • Карин Шмидт-Голльвитцер[De]
  • Ютта Ридль[De]
  • Иоханнес-Вильхельм Так[De]
RU2044541C1
ТРАНСДЕРМАЛЬНАЯ ТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ СИСТЕМА, СОДЕРЖАЩАЯ АЗЕНАПИН И ПОЛИСИЛОКСАН ИЛИ ПОЛИИЗОБУТИЛЕН 2017
  • Мор, Патрик
  • Ритшер, Рене
  • Ейфлер, Рене
  • Боуркуайн, Ольга
RU2764443C2
СОДЕРЖАЩИЙ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ АГЕНТ СОСТАВ С ПОКРЫТИЕМ 2004
  • Клоккерс Карин
  • Целльнер Марион
  • Рилльманн Томас
  • Дауер Андреас
RU2372893C2
ВКУСОВАЯ МАСКИРОВКА ИБУПРОФЕНА ПОЛИМЕРНЫМ ПОКРЫТИЕМ 1991
  • Роберт Вю-Вей Шен[Us]
RU2101010C1
ПЛАСТЫРЬ С МИКРОИГЛАМИ ДЛЯ ДОСТАВКИ АКТИВНОГО ИНГРЕДИЕНТА В КОЖУ 2016
  • Петерссон Карстен
  • Энджелл Карен Маргрет
  • Янссон Йорген
  • Нильсен Ким Тронсегорд
  • Эрикссон Андре Хусс
  • Мур Анне
  • Вукен Соня
  • О'Салливан Каролин
  • Крин Абина
RU2803383C2

Иллюстрации к изобретению RU 2 262 930 C2

Реферат патента 2005 года СИСТЕМА ДЛЯ НАНЕСЕНИЯ НА КОЖУ АМИНОЛЕВУЛИНОВОЙ КИСЛОТЫ

Изобретение относится к медицине и представляет собой систему для нанесения на кожу аминолевулиновой кислоты. Речь идет о самоклеющейся матричной системе, содержащей кристаллическую аминолевулиновую кислоту. Аминолевулиновая кислота находится в готовой препаративной форме и обладает устойчивостью при хранении при минимальном разложении. 2 н. и 10 з.п. ф-лы, 9 ил., 2 табл.

Формула изобретения RU 2 262 930 C2

1. Система для нанесения на кожу, представляющая собой самоклеющую матричную систему, отличающаяся тем, что полимерная матрица содержит кристаллическую аминолевулиновую кислоту (ALA), причем кристаллы ALA имеют размер менее 200 мкм.2. Система по п.1, отличающаяся тем, что полимерная матрица является водопроницаемой.3. Система по п.1 или 2, отличающаяся тем, что полимерная матрица выбрана из полимеров группы, включающей

a) акрилаты,

b) силиконовые полимеры и

c) полиизобутилены.

4. Система по одному из пп.1-3, отличающаяся тем, что кристаллы аминолевулиновой кислоты имеют средний диаметр 30-190 мкм.5. Система по п.4, отличающаяся тем, что кристаллы аминолевулиновой кислоты имеют средний диаметр 90-160 мкм.6. Система по одному из пп.1-5, отличающаяся тем, что аминолевулиновая кислота содержится в концентрации 1-50 вес.% в расчете на готовую полимерную матрицу.7. Система по одному из пп.1-6, отличающаяся тем, что кристаллы ALA имеют диаметр 30-190 мкм и полимерная матрица состоит из Eudragit NE (NE) и ацетилтрибутилцитрата (АТВС) при весовом соотношении NE/ATBC от 1:0,5 до 1:2,5, причем аминолевулиновая кислота содержится в концентрации 1-50 вес.% в расчете на готовую полимерную матрицу.8. Система по п.7, отличающаяся тем, что кристаллы ALA имеют диаметр 90-160 мкм.9. Система по одному из пп.1-8, отличающаяся тем, что в течение 30 мин высвобождается по меньшей мере 30% аминолевулиновой кислоты.10. Система по одному из пп.1-9, отличающаяся тем, что пригодна для фотодинамической терапии и/или диагностики преканцерогенных и канцерогенных заболеваний кожи.11. Система по одному из пп.1-9, отличающаяся тем, что пригодна для фотодинамической терапии и/или диагностики базалиом.12. Способ получения системы для нанесения по пп.1-9, отличающаяся тем, что высушенный путем замораживания Eudragit NE (NE) и ацетилтрибутилцитрат (АТВС) растворяют в ацетоне при соотношении NE/ATBC от 1:0,5 до 1:2,5, затем измельченную аминолевулиновую кислоту с размером частиц менее 200 мкм диспергируют в ацетоновом растворе и полученную таким образом дисперсию тонким слоем наносят на покровную пленку и сушат в течение 45 мин при 60°С.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2005 года RU2262930C2

RU 96117044 А, 10.11.1998
КОМПОЗИЦИЯ АМИНОКИСЛОТ С МИКРОЭЛЕМЕНТАМИ И КАЛЬЦИЕМ, ОБЛАДАЮЩАЯ ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ, АНТИДЕПРЕССИВНОЙ И ПРОТИВОАРИТМИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ 1999
  • Залялютдинова Л.Н.
  • Захаров А.В.
  • Штырлин В.Г.
  • Назмутдинова Г.А.
  • Хафизьянова Р.Х.
  • Мокринская И.С.
  • Костин Я.В.
  • Напалкова С.М.
  • Мурзагалеева Г.Н.
  • Киясов А.П.
  • Валеева И.Х.
  • Сернов Л.Н.
RU2151596C1
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ С ФОТОСЕНСИБИЛИЗАТОРОМ 1996
  • Гельфонд М.Л.
  • Быстрова И.М.
  • Селиванов Е.А.
  • Сидорова Н.Д.
RU2123326C1
Дорожная спиртовая кухня 1918
  • Кузнецов В.Я.
SU98A1

RU 2 262 930 C2

Авторы

Ли Джеффри

Сцаймис Рольф-Маркус

Даты

2005-10-27Публикация

2001-07-13Подача