ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Данное изобретение относится к соединениям, которые являются ингибиторами протеинтирозинкиназ, таких как Янус–киназы, к указанным соединениям для применения в терапии, к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения, и к способам лечения заболеваний с помощью указанных соединений.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Данное изобретение относится к новым соединениям, которые являются ингибиторами протеинтирозинкиназ, таких как Янус–киназы, JAK1, JAK2, JAK3 и TYK2.
Протеинтирозинкиназы представляют собой семейство ферментов, катализирующих перенос концевого фосфата аденозинтрифосфата в остатки тирозина в белковых субстратах. Фосфорилирование остатков тирозина на белковых субстратах приводит к трансдукции внутриклеточных сигналов, которые регулируют широкий спектр процессов, таких как дифференциация и активация клеточного роста, метаболизм, кроветворение, защита хозяина и иммунорегуляция. Поскольку выяснение молекулярных механизмов в ряде воспалительных состояний и других расстройств иммунной системы (например, аутоиммунных заболеваний), подчеркнуло критическую роль этих внутриклеточных сигнальных путей, модуляция активности протеинтирозинкиназ представляется привлекательным путем управления воспалительными заболеваниями. Было идентифицировано большое количество протеинтирозинкиназ, которые могут быть рецепторными протеинтирозинкиназами, например, рецептор инсулина или нерецепторными протеинтирозинкиназами.
Протеинтирозинкиназы JAK1, JAK2, JAK3 и TYK2 избирательно ассоциируются с цитоплазматическими доменами различных цепей цитокиновых рецепторов и играют важную роль в цитокинзависимой регуляции гомеостаза ткани, инициации врожденного иммунитета, формировании адаптивных иммунных реакций и воспалительных процессах. Они имеют решающее значение в передаче сигнала в ответ на их активацию посредством фосфорилирования тирозина путем стимуляции цитокиновых рецепторов. (1) Schindler C. и др. JAK–STAT signaling: from interferons to cytokines. J. Biol. Chem 2007; 282(28):20059; (2) O’Shea J.J. Targeting the Jak/STAT pathway for immunosuppression; Ann. Rheum. Dis. 2004; 63 Suppl 2:ii67; (3) Schindler C. Series introduction. JAK–STAT signaling in human disease; J. Clin. Invest. 2002; 109(9):1133); (4) O’Shea и др. Cell, Vol. 109, S121–S131, 2002; (5) Schwartz D.M. и др. Nat. Rev. Rheumatol., 2016; 12(1): 25–36; (6) O’Shea и др. New. Eng. J. Med. 2013; 368(2): 161–170.
В то время как JAK1, JAK2 и TYK2 экспрессируются повсеместно, JAK3 преимущественно экспрессируется в гематопоэтических клетках.
JAK1 играет решающую роль в опосредовании биологических ответов, и JAK1 широко экспрессируется и ассоциируется с несколькими основными семействами цитокиновых рецепторов. Она участвует в передаче сигналов членами семейства субъединиц рецепторов IL–2 γ(IL–2, IL–4, IL–7R, IL–9R, IL–15R и IL–21R), семейством рецепторов IL–4 (IL– 4R, IL–13R), семейством рецепторов gp130 и цитокиновыми рецепторами класса II, включающими семейство рецепторов IL–10 и семейство рецепторов IFN типа I и типа II.
JAK2 участвует в передаче сигналов несколькими одноцепочечными рецепторами (включая Epo–R, GHR, PRL–R), семейством рецепторов IL–3, семейством рецепторов gp130, семейством рецепторов IL–12 (IL–12 и IL–23) и некоторыми семействами цитокиновых рецепторов класса II. Таким образом, JAK2 играет решающую роль в передаче сигналов для Epo, IL–3, GM–CSF, IL–5 и IFNγ. Мыши, нокаутированные по JAK2, имеют эмбриональный летальный фенотип.
JAK3 участвует в передаче сигналов рецепторами, которые используют общую гамма–цепь семейства цитокиновых рецепторов типа I, также известными как семейство рецепторов IL–2 (например, IL–2, IL–4, IL–7, IL–9, IL–15 и IL–21). Популяции XSCID пациентов были идентифицированы с пониженными уровнями белка JAK3 или с генетическими дефектами в общей гамма–цепи, что позволяет предположить, что иммунная супрессия должна быть результатом блокирования передачи сигналов по пути JAK3. Исследования на животных показали, что JAK3 не только играет решающую роль в созревании В– и Т–лимфоцитов, но и что JAK3 необходима для поддержания функции Т–клеток. Модуляция иммунной активности с помощью данного нового механизма может оказаться полезной при лечении пролиферативных нарушений Т–клеток, таких как заболевания иммунной системы, в частности аутоиммунные заболевания.
TYK2 участвует в передаче сигналов интерферонов типа I, IL–6, IL–10, IL–12 и IL–23. Был описан пациент–человек с дефицитом TYK2, и у этого пациента было первичное нарушение иммунодефицита, характеризуемое как гипер–IgE–подобный синдром со многими оппортунистическими инфекциями вирусами, бактериями и грибками. Поскольку было обнаружено, что IL–23 играет важную роль во многих хронических воспалительных состояниях, ингибитор TYK2, по–видимому, может быть очень эффективным при лечении заболевших, на которые влияет IL–23.
Ожидается, что ингибиторы Янус–киназ будут полезны при лечении воспалительных и неинфекционных аутоиммунных заболеваний, в которые вовлечены эти киназы. Недавно для лечения ревматоидного артрита и миелофиброза были запущены пан–ингибиторы JAK тофацитиниб и руксолитиниб, соответственно.
Следовательно, ингибиторы JAK могут, кроме того, быть полезными при лечении заболеваний, связанных с активностью Янус–киназ, включая, например, кожные заболевания, такие как пролиферативные и воспалительные кожные заболевания, псориаз, атопический дерматит, склеродермия, розацеа, рак кожи, дерматит, герпетиформный дерматит, дерматомиозит, витилиго, очаговая алопеция, контактный дерматит, экзема, ксероз, крапивница и хронический идиопатический зуд; респираторные заболевания, такие как астма, хроническая обструктивная болезнь легких, легочный фиброз, муковисцидоз, ринит, бронхиолит, биссиноз, пневмокониоз, бронхоэктазия, гиперчувствительный пневмонит, рак легких, мезотелиома и саркоидоз; желудочно–кишечные заболевания, такие как воспалительные заболевания кишечника, язвенный колит, болезнь Крона, забрюшинный фиброз, целиакия и рак; заболевания глаз, такие как тяжелая миастения, синдром Шегрена, конъюнктивит, склерит, увеит, синдром сухого глаза, кератит, ирит; системные показания, такие как волчанка, рассеянный склероз, ревматоидный артрит, диабет I типа и осложнения от диабета, рак, болезнь Бехтерева и псориатический артрит; а также другие аутоиммунные заболевания и показания, при которых иммуносупрессия была бы желательна, например, при трансплантации органов.
В WO 2012/054364 описаны бициклические амины в качестве ингибиторов Янус–киназы.
В EP 2460806 описаны азотсодержащие спиро–соединения в качестве ингибиторов JAK2 и JAK3.
В WO 2015/083028 описаны пирроло[2,3–D]пиримидинил–, пирроло[2,3–B]пиразинил– и пирроло[2,3–D]пиридинилакриламиды в качестве ингибиторов Янус–киназы.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Целью данного изобретения является предложение новых соединений, которые проявляют высокую ингибирующую активность в отношении одного или более рецепторов Янус–киназы JAK1, JAK2, JAK3 и TYK2.
Соединения по данному изобретению могут иметь полезные свойства, такие как улучшенные свойства метаболической стабильности и свойства метаболической элиминации, свойства кожной стабильности и свойства доставки, характеристики системного воздействия после локальной доставки, и все это может сделать их особенно подходящими для применения в качестве активных фармацевтических ингредиентов в актуальных лекарственных формах.
Особое преимущество некоторых соединений по данному изобретению состоит в том, что они проявляют стабильность в кератиноцитах, в то же время демонстрируя высокий клиренс в микросомах печени человека или гепатоцитах человека, что указывает как на стабильность соединений в коже, так и на высокий системный клиренс соединений, тем самым указывает на снижение риска побочных эффектов при местном применении при сохранении эффективности в коже.
Соединения по данному изобретению могут иметь благоприятные свойства растворимости.
Кроме того, соединения по данному изобретению могут иметь полезные защитные свойства, такие как высокоселективная ингибирующая JAK активность по сравнению с другими киназами и/или полезные цитотоксические, фототоксические и генотоксические свойства.
Соответственно, данное изобретение относится к соединениям общей формулы I:
где
R1 представляет собой метил или этил;
n равно 1 или 2;
R2 выбран из группы, состоящей из
водорода, циано, –SO2Ra, –SO2NRbRc, –C(O)Rb, фенила и
5– и 6–членного гетероарила, где указанный фенил, 5– и 6–членный гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из R3,
R3 представляет собой группу, состоящую из гидроксила, циано, галогена, (C1–C4)алкила, гидрокси(C1–C4)алкила, галоген(C1–C4)алкила, циано(C1–C4)алкила, (C1–C4)алкокси, галоген(C1–C4)алкокси, –SO2Ra и –SO2NRbRc;
Ra выбран из (C1–C4)алкила, (C3–C6)циклоалкила, галоген(C1–C4)алкила и циано(C1–C4)алкила;
Rb и Rc, каждый независимо, выбраны из водорода, (C1–C4)алкила, галоген(C1–C4)алкила, циано(C1–C4)алкила, (C3–C6)циклоалкила, галоген(C3–C6)циклоалкила и циано(C3–С6)циклоалкила;
или их фармацевтически приемлемым солям, гидратам или сольватам.
В дополнительном аспекте данное изобретение относится к соединению, соответствующему общей формуле I, приведенной выше для применения в качестве лекарственного средства.
В другом аспекте данное изобретение относится к соединению, соответствующему общей формуле I, приведенной выше, для применения при профилактике и/или лечении заболеваний иммунной системы, таких как аутоиммунные заболевания, или заболеваний, связанных с нарушением регуляции иммунной системы.
В еще одном аспекте данное изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение, соответствующее общей формуле I, приведенной выше, вместе с фармацевтически приемлемой несущей средой или вспомогательным веществом или фармацевтически приемлемым носителем(носителями).
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
На фиг.1 приведено ORTEP изображение абсолютной кристаллической структуры соединения 22. Данная структура имеет две молекулы в асимметричной элементарной ячейке.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Определения
Термин «(Ca–Cb)алкил» предназначен для обозначения радикала, полученного, когда один атом водорода удален из разветвленного или линейного углеводорода. Указанный (Ca–Cb)алкил содержит 1–6, предпочтительно 1–4, например 1–3, например 2–3 или например 1–2 атома углерода. Указанный термин включает подклассы нормального алкила (н–алкила), вторичного и третичного алкила, такого как метил, этил, н–пропил, изопропил, н–бутил, изобутил, втор–бутил, трет–бутил, н–пентил, изопентил, неопентил, н–гексил и изогексил. Число атомов углерода в «(Ca–Cb)алкиле» обозначается префиксом «(Ca–Cb)», где a является минимальным числом, а b является максимальным числом атомов углерода в углеводородном радикале. Таким образом, например, (C1–C4)алкил предназначен для обозначения алкильного радикала, содержащего от 1 до 4 атомов углерода.
Термины «(Ca–Cb)алкилокси» и «(Ca–Cb)алкокси» предназначены для обозначения радикала формулы –OR', где R' представляет собой (Ca–Cb)алкил, как указано в данном документе, где (Ca–Cb)алкильная группа присоединена к исходному молекулярному фрагменту через атом кислорода, например метокси (–OCH3), этокси (–OCH2CH3), н–пропокси, изопропокси, бутокси, трет–бутокси и тому подобное.
Термин «арил» предназначен для обозначения радикала ароматических карбоциклических колец, содержащих 6–13 атомов углерода, например 6–9 атомов углерода, например 6 атомов углерода, в частности 5– или 6–членных колец, например, фенила.
Термин «циано» предназначен для обозначения группы –CN, присоединенной к исходному молекулярному фрагменту через атом углерода.
Термин «циано(Ca–Cb)алкил» предназначен для обозначения (Ca–Cb)алкильной группы, как определено в данном документе, замещенной одним или несколькими атомами циано, как определено в данном документе, такой как цианометил или цианоэтил.
Термин «(Ca–Cb)циклоалкил» предназначен для обозначения насыщенного циклоалканового углеводородного радикала, содержащего (Ca–Cb) атомов углерода, например 3–7 атомов углерода, предпочтительно 3–6 атомов углерода, например 3–5 атомов углерода или например 3–4 атомов углерода, например циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил.
Термин «галоген(Ca–Cb)алкил» предназначен для обозначения (Ca–Cb)алкильной группы, как определено в данном документе, замещенной одним или более атомами галогена, как определено в данном документе, например, фтора или хлора, такой как дифторметил или трифторметил.
Термины «галоген(Ca–Cb)алкилокси» и «галоген(Ca–Cb)алкокси» предназначены для обозначения галоген(Ca–Cb)алкильной группы, как определено в данном документе, которая присоединена к исходному молекулярному фрагменту через атом кислорода, такой как дифторметокси или трифторметокси.
Термин «галоген» предназначен для обозначения заместителя из 7–й основной группы периодической таблицы, такого как фтор, хлор и бром.
Термины «5–членный гетероарил» и «6–членный гетероарил» предназначены для обозначения радикалов моноциклических гетероароматических колец, содержащих 5– или 6–членное кольцо, которое содержит 1–5 атомов углерода и 1–4 гетероатома, выбранных из кислорода, серы и азота, например 5 атомов углерода и 1 гетероатом, например 4 атома углерода и 2 гетероатома, например 4 атома углерода и 1 гетероатом, например 3 атома углерода и 2 гетероатома, например 2 атома углерода и 3 гетероатома. Гетероарильный радикал может быть связан с исходным молекулярным фрагментом через атом углерода или атом азота, содержащийся в любой части гетероарильной группы. Типичные примеры 5–членных и 6–членных гетероарильных групп включают, но не ограничиваются ими, фуранил, имидазолил, изотиазолил, изоксазолил, оксадиазолил, оксазолил, пиразинил, пиразолил, пиридазинил, пиридил, пиримидинил, пирролил, тетразолил, тиадиазолил, тиенил и триазолил.
Число атомов углерода в углеводородном радикале (например алкиле, циклоалкиле и ариле) обозначается префиксом «(Ca–Cb)», где a является минимальным числом, а b является максимальным числом атомов углерода в углеводородном радикале. Таким образом, например, (C1–C4)алкил предназначен для обозначения алкильного радикала, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, и (С3–С5)циклоалкил предназначен для обозначения циклоалкильного радикала, содержащего от 3 до 5 атомов углерода в кольце.
Термин «гидрокси» или «гидроксил» предназначен для обозначения радикала –ОН.
Термин «гидрокси(Ca–Cb)алкил» или «гидроксил(Ca–Cb)алкил» предназначен для обозначения (Ca–Cb)алкильной группы, как определено выше, замещенной одной или более гидроксильными группами, например, гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксипропил.
Термин «оксо» предназначен для обозначения атома кислорода, который связан с исходным молекулярным фрагментом через двойную связь (=O).
Группа C(O) предназначена для обозначения карбонильной группы (C=O).
Группа S(O) предназначена для обозначения сульфоксидной группы (S=O).
Группа S(O)2 или SO2 предназначена для обозначения сульфоновой группы (O=S=O).
Если заместители описываются как независимо выбранные из группы, каждый заместитель выбирается независимо от другого. Следовательно, каждый заместитель может быть идентичным другому заместителю(заместителям) или может отличаться.
Термин «необязательно замещенный» означает «незамещенный или замещенный», и, следовательно, общие формулы, описанные в данном документе, охватывают соединения, содержащие указанный необязательный заместитель(заместители), а также соединения, которые не содержат указанный необязательный заместитель(заместители).
Термин «фармацевтически приемлемая соль» предназначен для обозначения солей, полученных приведением в контакт соединения формулы I, которое включает основной фрагмент, с подходящей неорганической или органической кислотой, такой как соляная, бромистоводородная, йодистоводородная, серная, азотная, фосфорная, муравьиная, уксусная, 2,2–дихлоруксусная, адипиновая, аскорбиновая, L–аспарагиновая, L–глутаминовая, слизевая, молочная, малеиновая, L–яблочная, фталевая, лимонная, пропионовая, бензойная, глутаровая, глюконовая, D–глюкуроновая, метансульфоновая, салициловая, янтарная, малоновая, винная, бензолсульфоновая, этан–1,2–дисульфоновая, 2–гидроксиэтансульфоновая кислота, толуолсульфоновая, сульфаминовая или фумаровая кислоты. Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы I, содержащие кислотный фрагмент, также могут быть получены взаимодействием с подходящим основанием, таким как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид магния, гидроксид кальция, гидроксид серебра, аммиак или тому подобное, или подходящими нетоксичными аминами такими как низшие алкиламины, низшие алкилгидроксиамины, циклоалкиламины или бензиламины, или L–аргинин, или L–лизин. Дополнительные примеры фармацевтически приемлемых солей перечислены в Berge, S.M.; J. Pharm. Sci.; (1977), 66(1), 1–19, которая включена в данный документ посредством ссылки.
Термин «сольват» предназначен для обозначения вещества, образованного взаимодействием между соединениями, например, соединением формулы I и растворителем, например спиртом, глицерином или водой, причем указанное вещество находится в кристаллической форме. В случае, когда растворителем является вода, указанное вещество называется гидратом.
Термин «лечение», как используется в данном документе, означает оказание медицинской помощи и уход за пациентом с целью борьбы с заболеванием, расстройством или состоянием. Предполагается, что данный термин включает задержку прогрессирования заболевания, расстройства или состояния, улучшение, ослабление или снятие симптомов и осложнений и/или излечение или устранение заболевания, расстройства или состояния. Данный термин также включает в себя предотвращение указанного состояния, при этом предотвращение следует понимать как оказание медицинской помощи и уход за пациентом с целью борьбы с заболеванием, состоянием или расстройством и включает введение активных соединений для предотвращения появления симптомов или осложнений. Тем не менее, профилактическое(превентивное) и терапевтическое(лечебное) лечение являются двумя отдельными аспектами.
Все ссылки, включая публикации, заявки на патенты и патенты, цитированные в данном документе, включены в данное описание посредством ссылки во всей их полноте и в той же степени, как если бы каждая ссылка была индивидуально и конкретно указана для включения в качестве ссылки, независимо от любого отдельного включения конкретных документов, сделанного в другом месте в данном документе.
Варианты реализации данного изобретения
В одном варианте реализации данное изобретение относится к соединению, соответствующему общей формуле I(a)
где n, R1 и R2 являются такими, как описано выше для общей формулы I
В одном варианте реализации данное изобретение относится к соединению, соответствующему общей формуле I или I(a), где n равно 2.
В одном варианте реализации данное изобретение относится к соединению, соответствующему общей формуле I или I(a), где R1 представляет собой метил и n равно 2.
В одном варианте реализации данное изобретение относится к соединению, соответствующему общей формуле I или I(a), где R1 представляет собой этил и n равно 2.
В одном варианте реализации данное изобретение относится к соединению соответствующему общей формуле I или I(a), где R2 выбран из группы, состоящей из водорода, циано, –SO2Ra, –SO2NRbRc, –C(O)Rb, фенила, пиридила, пиримидинила, пиразинила, пиридазинила, тиазолила и тиадиазолила, где указанный фенил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, тиазолил и тиадиазолил необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из R3.
В одном варианте реализации данное изобретение относится к соединению соответствующему общей формуле I или I(a), где R2 выбран из группы, состоящей из водорода, циано, –SO2Ra и –SO2NRbRc.
В одном варианте реализации данное изобретение относится к соединению соответствующему общей формуле I или I(a), где R2 выбран из группы, состоящей из циано и –SO2NH2.
В одном варианте реализации данное изобретение относится к соединению, соответствующему общей формуле I или I(a), где R3 представляет собой группу, состоящую из циано, галогена, метила, гидроксиметила и –SO2CH3.
В одном варианте реализации данное изобретение относится к соединению, соответствующему общей формуле I или I(a), где Ra выбран из метила и трифторэтила.
В одном варианте реализации данное изобретение относится к соединению, соответствующему общей формуле I или I(a), где Rb и Rc каждый независимо выбраны из водорода, метила и цианометила.
В одном варианте реализации данное изобретение относится к соединению, соответствующему общей формуле I или выбранному из списка, включающего
(4aR,8aS)–8a–метил–7–(7H–пирроло[2,3–d]пиримидин–4–ил)–3,4,4а,5,6,8–гексагидро–1H–2,7–нафтиридин–2–карбонитрил,
(4aR*,8aS*)–8а–метил–7–(7H–пирроло[2,3–d]пиримидин–4–ил)–3,4,4а,5,6,8–гексагидро–1H–2,7–нафтиридин–2–карбонитрил,
(4aS,8aR)–8а–метил–7–(7H–пирроло[2,3–d]пиримидин–4–ил)–3,4,4а,5,6,8–гексагидро–1H–2,7–нафтиридин–2–карбонитрил,
5–[(4aR*,8aS*)–8а–метил–7–(7H–пирроло[2,3–d]пиримидин–4–ил)–3,4,4а,5,6,8–гексагидро–1H–2,7–нафтиридин–2–ил]пиразин–2–карбонитрил,
6–[(4aR*,8aS*)–8а–метил–7–(7H–пирроло[2,3–d]пиримидин–4–ил)–3,4,4а,5,6,8–гексагидро–1H–2,7–нафтиридин–2–ил]пиридин–3–карбонитрил,
6–[(4aR*,8aS*)–8а–метил–7–(7H–пирроло[2,3–d]пиримидин–4–ил)–3,4,4а,5,6,8–гексагидро–1H–2,7–нафтиридин–2–ил]пиридазин–3–карбонитрил,
2–[(4aR*,8aS*)–8а–метил–7–(7H–пирроло[2,3–d]пиримидин–4–ил)–3,4,4а,5,6,8–гексагидро–1H–2,7–нафтиридин–2–ил]пиримидин–5–карбонитрил,
6–[(4aS*,8aR*)–8а–метил–7–(7H–пирроло[2,3–d]пиримидин–4–ил)–3,4,4а,5,6,8–гексагидро–1H–2,7–нафтиридин–2–ил]–4–метилпиридин–3–карбонитрил,
(4aR*,8aS*)–8а–метил–7–(7H–пирроло[2,3–d]пиримидин–4–ил)–3,4,4а,5,6,8–гексагидро–1H–2,7–нафтиридин–2–сульфонамид,
6–[(4aS*,8aR*)–8а–метил–7–(7H–пирроло[2,3–d]пиримидин–4–ил)–3,4,4а,5,6,8–гексагидро–1H–2,7–нафтиридин–2–ил]–2–метилпиридин–3–карбонитрил,
6–[(4aS*,8aR*)–8а–метил–7–(7H–пирроло[2,3–d]пиримидин–4–ил)–3,4,4а,5,6,8–гексагидро–1H–2,7–нафтиридин–2–ил]–5–метилпиридин–3–карбонитрил,
(4aS*,8aR*)–2–(5–бром–4–метил–2–пиридил)–8a–метил–7–(7H–пирроло[2,3–d]пиримидин–4–ил)–3,4,4a,5,6,8–гексагидро–1Н–2,7–нафтиридин,
(4aR*,8aS*)–8a–метил–2–метилсульфонил–7–(7H–пирроло[2,3–d]пиримидин–4–ил)–3,4,4а,5,6,8–гексагидро–1Н–2,7–нафтиридин,
(4aS*,8aR*)–2–(5–бром–6–метил–2–пиридил)–8a–метил–7–(7H–пирроло[2,3–d]пиримидин–4–ил)–3,4,4a,5,6,8–гексагидро–1Н–2,7–нафтиридин,
1–[(4aR*,8aS*)–8а–этил–7–(7H–пирроло[2,3–d]пиримидин–4–ил)–3,4,4а,5,6,8–гексагидро–1H–2,7–нафтиридин–2–ил]этанон,
(4aR*,8aS*)–8a–этил–7–(7H–пирроло[2,3–d]пиримидин–4–ил)–3,4,4а,5,6,8–гексагидро–1Н–2,7–нафтиридин–2–карбальдегид,
(4aR*,8aS*)–8a–этил–7–(7H–пирроло[2,3–d]пиримидин–4–ил)–3,4,4a,5,6,8–гексагидро–1H–2,7–нафтиридин–2–сульфонамид,
(4aR,8aS)–8a–этил–7–(7H–пирроло[2,3–d]пиримидин–4–ил)–3,4,4a,5,6,8–гексагидро–1H–2,7–нафтиридин–2–сульфонамид,
(4aS,8aR)–8a–этил–7–(7H–пирроло[2,3–d]пиримидин–4–ил)–3,4,4a,5,6,8–гексагидро–1H–2,7–нафтиридин–2–сульфонамид,
2–[(4aR*,8aS*)–8a–этил–7–(7H–пирроло[2,3–d]пиримидин–4–ил)–3,4,4a,5,6,8–гексагидро–1H–2,7–нафтиридин–2–ил]–5–бром–1,3,4–тиадиазол,
(4aS,8aR)–8a–этил–7–(7H–пирроло[2,3–d]пиримидин–4–ил)–3,4,4a,5,6,8–гексагидро–1H–2,7–нафтиридин–2–карбонитрил,
(4aR,8aS)–8a–этил–7–(7H–пирроло[2,3–d]пиримидин–4–ил)–3,4,4a,5,6,8–гексагидро–1H–2,7–нафтиридин–2–карбонитрил,
(4aR*,8aS*)–8a–этил–7–(7H–пирроло[2,3–d]пиримидин–4–ил)–3,4,4a,5,6,8–гексагидро–1H–2,7–нафтиридин–2–карбонитрил, 8а–этил–7–(7H–пирроло[2,3–d]пиримидин–4–ил)–1,2,3,4,4a,5,6,8–октагидро–2,7–нафтиридин,
2–[(4aR*,8aS*)–8a–этил–7–(7H–пирроло[2,3–d]пиримидин–4–ил)–3,4,4а,5,6,8–гексагидро–1Н–2,7–нафтиридин–2–ил]тиазол–4–карбонитрил,
4–[(3aS*,7aS*)–3a–метил–2–метилсульфонил–1,3,4,6,7,7a–гексагидропирроло[3,4–c]пиридин–5–ил]–7H–пирроло[2,3–d]пиримидин,
(3aS*,7aS*)–3a–метил–5–(7H–пирроло[2,3–d]пиримидин–4–ил)–1,3,4,6,7,7a–гексагидропирроло[3,4–c]пиридин–2–сульфонамид,
(3aR,7aR)–3a–метил–5–(7H–пирроло[2,3–d]пиримидин–4–ил)–1,3,4,6,7,7a–гексагидропирроло[3,4–c]пиридин–2–карбонитрил,
(3aS,7aS)–3a–метил–5–(7H–пирроло[2,3–d]пиримидин–4–ил)–1,3,4,6,7,7a–гексагидропирроло[3,4–c]пиридин–2–карбонитрил,
(3aS*,7aS*)–N–(цианометил)–3a–метил–5–(7H–пирроло[2,3–d]пиримидин–4–ил)–1,3,4,6,7,7a–гексагидропирроло[3,4–c]пиридин–2–сульфонамид,
4–[(3aS*,7aS*)–3a–метил–2–(2,2,2–трифторэтилсульфонил)–1,3,4,6,7,7a–гексагидропирроло[3,4–c]пиридин–5–ил]–7H–пирроло[2,3–d]пиримидин,
3–[(3aS*,7aS*)–3a–метил–5–(7H–пирроло[2,3–d]пиримидин–4–ил)–1,3,4,6,7,7a–гексагидропирроло[3,4–c]пиридин–2–ил]–3–оксопропаннитрил,
6–[(3aS,7aS)–3a–метил–5–(7H–пирроло[2,3–d]пиримидин–4–ил)–1,3,4,6,7,7a–гексагидропирроло[3,4–c]пиридин–2–ил]пиридин–3–карбонитрил,
6–[(3aR,7aR)–3a–метил–5–(7H–пирроло[2,3–d]пиримидин–4–ил)–1,3,4,6,7,7a–гексагидропирроло[3,4–c]пиридин–2–ил]пиридин–3–карбонитрил,
4–[(3aS*,7aS*)–3a–метил–2–(5–метилсульфонил–2–пиридил)–1,3,4,6,7,7a–гексагидропирроло[3,4–c]пиридин–5–ил]–7H–пирроло[2,3–d]пиримидин,
[2–[(3aS*,7aS*)–3a–метил–5–(7H–пирроло[2,3–d]пиримидин–4–ил)–1,3,4,6,7,7a–гексагидропирроло[3,4–c]пиридин–2–ил]–3–пиридил]метанол,
[2–[(3aS*,7aS*)–3a–метил–5–(7H–пирроло[2,3–d]пиримидин–4–ил)–1,3,4,6,7,7a–гексагидропирроло[3,4–c]пиридин–2–ил]–5–бром–3–пиридил]метанол,
4–[(3aR*,7aS*)–3a–метил–2–(4–метилсульфонилфенил)–1,3,4,6,7,7a–гексагидропирроло[3,4–c]пиридин–5–ил]–7H–пирроло[2,3–d]пиримидин,
4–[(3aR*,7aS*)–3a–метил–2–пиримидин–4–ил–1,3,4,6,7,7a–гексагидропирроло[3,4–c]пиридин–5–ил]–7H–пирроло[2,3–d]пиримидин,
6–[(3aR*,7aS*)–3a–метил–5–(7H–пирроло[2,3–d]пиримидин–4–ил)–1,3,4,6,7,7a–гексагидропирроло[3,4–c]пиридин–2–ил]–4–метилпиридин–3–карбонитрил,
2–[(3aS*,7aS*)–3a–метил–5–(7H–пирроло[2,3–d]пиримидин–4–ил)–1,3,4,6,7,7a–гексагидропирроло[3,4–c]пиридин–2–ил]пиримидин–5–карбонитрил,
6–[(3aS*,7aS*)–3a–метил–5–(7H–пирроло[2,3–d]пиримидин–4–ил)–1,3,4,6,7,7a–гексагидропирроло[3,4–c]пиридин–2–ил]пиридазин–3–карбонитрил,
5–[(3aS*,7aS*)–3a–метил–5–(7H–пирроло[2,3–d]пиримидин–4–ил)–1,3,4,6,7,7a–гексагидропирроло[3,4–c]пиридин–2–ил]пиразин–2–карбонитрил,
6–[(3aS*,7aS*)–3a–метил–5–(7H–пирроло[2,3–d]пиримидин–4–ил)–1,3,4,6,7,7a–гексагидропирроло[3,4–c]пиридин–2–ил]–5–метилпиридин–3–карбонитрил,
6–[(3aR*,7aS*)–3a–метил–5–(7H–пирроло[2,3–d]пиримидин–4–ил)–1,3,4,6,7,7a–гексагидропирроло[3,4–c]пиридин–2–ил]–2–метилпиридин–3–карбонитрил,
1–[(3aS*,7aS*)–3a–метил–5–(7H–пирроло[2,3–d]пиримидин–4–ил)–1,3,4,6,7,7a–гексагидропирроло[3,4–c]пиридин–2–карбонил]циклопентанкарбонитрил,
6–[(3aS*,7aS*)–3a–метил–5–(7H–пирроло[2,3–d]пиримидин–4–ил)–1,3,4,6,7,7a–гексагидропирроло[3,4–c]пиридин–2–ил]пиридин–3–карбонитрил
или их фармацевтически приемлемые соли, гидраты или сольваты.
В одном варианте реализации данное изобретение относится к соединению, соответствующему общей формуле I, выбранному из списка, включающего (4aR*,8aS*)–8a–этил–7–(7H–пирроло[2,3–d]пиримидин–4–ил)–3,4,4a,5,6,8–гексагидро–1H–2,7–нафтиридин–2–сульфонамид или его фармацевтически приемлемые соли, гидраты или сольваты.
В одном варианте реализации данное изобретение относится к соединению, соответствующему общей формуле I, выбранному из списка, включающего (4aR*,8aS*)–8a–этил–7–(7H–пирроло[2,3–d]пиримидин–4–ил)–3,4,4a,5,6,8–гексагидро–1H–2,7–нафтиридин–2–карбонитрил или его фармацевтически приемлемые соли, гидраты или сольваты.
В одном варианте реализации данное изобретение относится к соединению, соответствующему общей формуле I, выбранному из списка, включающего (4aR,8aS)–8a–этил–7–(7H–пирроло[2,3–d]пиримидин–4–ил)–3,4,4a,5,6,8–гексагидро–1H–2,7–нафтиридин–2–сульфонамид или его фармацевтически приемлемые соли, гидраты или сольваты.
В одном варианте реализации данное изобретение относится к соединению, соответствующему общей формуле I, выбранному из списка, включающего (4aS,8aR)–8a–этил–7–(7H–пирроло[2,3–d]пиримидин–4–ил)–3,4,4a,5,6,8–гексагидро–1H–2,7–нафтиридин–2–сульфонамид или его фармацевтически приемлемые соли, гидраты или сольваты.
В одном варианте реализации данное изобретение относится к соединению, соответствующему общей формуле I, выбранному из списка, включающего (4aS,8aR)–8a–этил–7–(7H–пирроло[2,3–d]пиримидин–4–ил)–3,4,4a,5,6,8–гексагидро–1H–2,7–нафтиридин–2–карбонитрил или его фармацевтически приемлемые соли, гидраты или сольваты.
В одном варианте реализации данное изобретение относится к соединению, соответствующему общей формуле I, выбранному из списка, включающего (4aR,8aS)–8a–этил–7–(7H–пирроло[2,3–d]пиримидин–4–ил)–3,4,4a,5,6,8–гексагидро–1H–2,7–нафтиридин–2–карбонитрил или его фармацевтически приемлемые соли, гидраты или сольваты.
В одном варианте реализации данное изобретение относится к соединению, соответствующему общей формуле I, причем указанное соединение представляет собой (4aR,8aS)–8a–этил–7–(7H–пирроло[2,3–d]пиримидин–4–ил)–3,4,4a,5,6,8–гексагидро–1H–2,7–нафтиридин–2–сульфонамид.
В одном варианте реализации данное изобретение относится к соединению, соответствующему общей формуле I, причем указанное соединение представляет собой (4aR,8aS)–8a–этил–7–(7H–пирроло[2,3–d]пиримидин–4–ил)–3,4,4a,5,6,8–гексагидро–1H–2,7–нафтиридин–2–карбонитрил.
В одном варианте реализации данное изобретение относится к соединению, соответствующему общей формуле I, выбранному из списка, включающего (4aR,8aS)–8a–этил–7–(7H–пирроло[2,3–d]пиримидин–4–ил)–3,4,4a,5,6,8–гексагидро–1H–2,7–нафтиридин–2–сульфонамид или его фармацевтически приемлемые соли.
В одном варианте реализации данное изобретение относится к соединению, соответствующему общей формуле I, выбранному из списка, включающего (4aR,8aS)–8a–этил–7–(7H–пирроло[2,3–d]пиримидин–4–ил)–3,4,4a,5,6,8–гексагидро–1H–2,7–нафтиридин–2–карбонитрил или его фармацевтически приемлемые соли.
В одном варианте реализации данное изобретение относится к соединению, соответствующему общей формуле I, выбранному из списка, включающего (4aR,8aS)–8a–этил–7–(7H–пирроло[2,3–d]пиримидин–4–ил)–3,4,4a,5,6,8–гексагидро–1H–2,7–нафтиридин–2–сульфонамид или его гидраты.
В одном варианте реализации данное изобретение относится к соединению, соответствующему общей формуле I, выбранному из списка, включающего (4aR,8aS)–8a–этил–7–(7H–пирроло[2,3–d]пиримидин–4–ил)–3,4,4a,5,6,8–гексагидро–1H–2,7–нафтиридин–2–карбонитрил или его гидраты.
В одном варианте реализации данное изобретение относится к соединению, соответствующему общей формуле I, выбранному из списка, включающего (4aR,8aS)–8a–этил–7–(7H–пирроло[2,3–d]пиримидин–4–ил)–3,4,4a,5,6,8–гексагидро–1H–2,7–нафтиридин–2–сульфонамид или его сольваты.
В одном варианте реализации данное изобретение относится к соединению, соответствующему общей формуле I, выбранному из списка, включающего (4aR,8aS)–8a–этил–7–(7H–пирроло[2,3–d]пиримидин–4–ил)–3,4,4a,5,6,8–гексагидро–1H–2,7–нафтиридин–2–карбонитрил или его сольваты.
В одном варианте реализации данное изобретение относится к соединению, соответствующему общей формуле I, причем указанное соединение представляет собой (4aR*,8aS*)–8a–этил–7–(7H–пирроло[2,3–d]пиримидин–4–ил)–3,4,4a,5,6,8–гексагидро–1H–2,7–нафтиридин–2–сульфонамид.
В одном варианте реализации данное изобретение относится к соединению, соответствующему общей формуле I, причем указанное соединение представляет собой (4aR*,8aS*)–8a–этил–7–(7H–пирроло[2,3–d]пиримидин–4–ил)–3,4,4a,5,6,8–гексагидро–1H–2,7–нафтиридин–2–карбонитрил.
В одном варианте реализации данное изобретение относится к соединению, соответствующему общей формуле I, выбранному из списка, включающего (4aR*,8aS*)–8a–этил–7–(7H–пирроло[2,3–d]пиримидин–4–ил)–3,4,4a,5,6,8–гексагидро–1H–2,7–нафтиридин–2–сульфонамид или его фармацевтически приемлемые соли.
В одном варианте реализации данное изобретение относится к соединению, соответствующему общей формуле I, выбранному из списка, включающего (4aR*,8aS*)–8a–этил–7–(7H–пирроло[2,3–d]пиримидин–4–ил)–3,4,4a,5,6,8–гексагидро–1H–2,7–нафтиридин–2–карбонитрил или его фармацевтически приемлемые соли.
В одном варианте реализации данное изобретение относится к соединению, соответствующему общей формуле I, выбранному из списка, включающего (4aR*,8aS*)–8a–этил–7–(7H–пирроло[2,3–d]пиримидин–4–ил)–3,4,4a,5,6,8–гексагидро–1H–2,7–нафтиридин–2–сульфонамид или его гидраты.
В одном варианте реализации данное изобретение относится к соединению, соответствующему общей формуле I, выбранному из списка, включающего (4aR*,8aS*)–8a–этил–7–(7H–пирроло[2,3–d]пиримидин–4–ил)–3,4,4a,5,6,8–гексагидро–1H–2,7–нафтиридин–2–карбонитрил или его гидраты.
В одном варианте реализации данное изобретение относится к соединению, соответствующему общей формуле I, выбранному из списка, включающего (4aR*,8aS*)–8a–этил–7–(7H–пирроло[2,3–d]пиримидин–4–ил)–3,4,4a,5,6,8–гексагидро–1H–2,7–нафтиридин–2–сульфонамид или его сольваты.
В одном варианте реализации данное изобретение относится к соединению, соответствующему общей формуле I, выбранному из списка, включающего (4aR*,8aS*)–8a–этил–7–(7H–пирроло[2,3–d]пиримидин–4–ил)–3,4,4a,5,6,8–гексагидро–1H–2,7–нафтиридин–2–карбонитрил или его сольваты.
В одном варианте реализации данное изобретение относится к соединению, соответствующему общей формуле I, выбранному из списка, включающего (4aR,8aS)–8a–метил–7–(7H–пирроло[2,3–d]пиримидин–4–ил)–3,4,4а,5,6,8–гексагидро–1H–2,7–нафтиридин–2–карбонитрил или его фармацевтически приемлемые соли, гидраты или сольваты.
В одном варианте реализации данное изобретение относится к соединению, соответствующему общей формуле I, выбранному из списка, включающего (4aR*,8aS*)–8а–метил–7–(7H–пирроло[2,3–d]пиримидин–4–ил)–3,4,4а,5,6,8–гексагидро–1H–2,7–нафтиридин–2–карбонитрил или его фармацевтически приемлемые соли, гидраты или сольваты.
В одном варианте реализации данное изобретение относится к соединению, соответствующему общей формуле I, выбранному из списка, включающего 5–[(4aR*,8aS*)–8а–метил–7–(7H–пирроло[2,3–d]пиримидин–4–ил)–3,4,4а,5,6,8–гексагидро–1H–2,7–нафтиридин–2–ил]пиразин–2–карбонитрил или его фармацевтически приемлемые соли, гидраты или сольваты.
В одном варианте реализации данное изобретение относится к соединению, соответствующему общей формуле I, выбранному из списка, включающего 6–[(3aS,7aS)–3a–метил–5–(7H–пирроло[2,3–d]пиримидин–4–ил)–1,3,4,6,7,7a–гексагидропирроло[3,4–c]пиридин–2–ил]пиридин–3–карбонитрил или его фармацевтически приемлемые соли, гидраты или сольваты.
В одном варианте реализации данное изобретение относится к соединению, соответствующему общей формуле I, выбранному из списка, включающего 4–[(3aS*,7aS*)–3a–метил–2–(5–метилсульфонил–2–пиридил)–1,3,4,6,7,7a–гексагидропирроло[3,4–c]пиридин–5–ил]–7H–пирроло[2,3–d]пиримидин или его фармацевтически приемлемые соли, гидраты или сольваты.
В одном варианте реализации данное изобретение относится к соединению, соответствующему общей формуле I, выбранному из списка, включающего [2–[(3aS*,7aS*)–3a–метил–5–(7H–пирроло[2,3–d]пиримидин–4–ил)–1,3,4,6,7,7a–гексагидропирроло[3,4–c]пиридин–2–ил]–5–бром–3–пиридил]метанол или его фармацевтически приемлемые соли, гидраты или сольваты.
В одном варианте реализации данное изобретение относится к соединению, соответствующему общей формуле I, выбранному из списка, включающего 4–[(3aR*,7aS*)–3a–метил–2–(4–метилсульфонилфенил)–1,3,4,6,7,7a–гексагидропирроло[3,4–c]пиридин–5–ил]–7H–пирроло[2,3–d]пиримидин или его фармацевтически приемлемые соли, гидраты или сольваты.
В одном варианте реализации данное изобретение относится к соединению, соответствующему общей формуле I, выбранному из списка, включающего 6–[(3aR*,7aS*)–3a–метил–5–(7H–пирроло[2,3–d]пиримидин–4–ил)–1,3,4,6,7,7a–гексагидропирроло[3,4–c]пиридин–2–ил]–4–метилпиридин–3–карбонитрил или его фармацевтически приемлемые соли, гидраты или сольваты.
В одном варианте реализации данное изобретение относится к соединению, соответствующему общей формуле I, выбранному из списка, включающего 5–[(3aS*,7aS*)–3a–метил–5–(7H–пирроло[2,3–d]пиримидин–4–ил)–1,3,4,6,7,7a–гексагидропирроло[3,4–c]пиридин–2–ил]пиразин–2–карбонитрил или его фармацевтически приемлемые соли, гидраты или сольваты.
В одном варианте реализации данное изобретение относится к соединению, соответствующему общей формуле I, выбранному из списка, включающего 6–[(3aS*,7aS*)–3a–метил–5–(7H–пирроло[2,3–d]пиримидин–4–ил)–1,3,4,6,7,7a–гексагидропирроло[3,4–c]пиридин–2–ил]пиридин–3–карбонитрил или его фармацевтически приемлемые соли, гидраты или сольваты.
В одном или более вариантах реализации данное изобретение относится к соединениям общей формулы I(b), I(c) или I(d), где R1, R2 и n являются такими, как указано выше.
В одном или более вариантах реализации данное изобретение относится к соединениям общей формулы I(e), I(c) или I(d), где R1 и R2 являются такими, как указано выше.
Любая комбинация двух или более вариантов реализации изобретения, описанных в данном документе, считается находящейся в рамках объема данного изобретения.
Данное изобретение включает все варианты реализации, в которых n, R1, R2, R3, Ra, Rb и Rc скомбинированы в любой комбинации, как описано в любом месте в данном документе.
Указанные соединения формулы I могут быть получены в кристаллической форме либо непосредственно путем упаривания из органического растворителя, либо путем кристаллизации или перекристаллизации из органического растворителя или смеси указанного растворителя и сорастворителя, который может быть органическим или неорганическим, таким как вода. Указанные кристаллы могут быть выделены в практически не содержащей растворителя форме или в виде сольвата, такого как гидрат. Данное изобретение охватывает все кристаллические формы, такие как полиморфы и псевдополиморфы, а также их смеси.
Соединения формулы I содержат асимметрично замещенные (хиральные) атомы углерода, которые приводят к существованию изомерных форм, например, энантиомеров и диастереомеров. Данное изобретение относится ко всем таким изомерам, либо в оптически чистой форме, либо в виде их смесей (например, рацематов и рацемических смесей или оптически частично очищенных смесей). Чистые стереоизомерные формы указанных соединений и промежуточных соединений по данному изобретению могут быть получены путем следования методикам, известным в данной области техники. Указанные различные изомерные формы могут быть разделены физическими методами разделения, такими как селективная кристаллизация и хроматографические методы, например, высокоэффективная жидкостная хроматография с применением хиральных неподвижных фаз. Энантиомеры могут быть отделены друг от друга селективной кристаллизацией их диастереомерных солей, которые могут образовываться с оптически активными аминами или с оптически активными кислотами. Оптически очищенные соединения впоследствии могут быть выделены из указанных очищенных диастереомерных солей. Энантиомеры также могут быть разделены путем образования диастереомерных производных. В альтернативном варианте, энантиомеры могут быть разделены хроматографическими методами с применением хиральных стационарных фаз. Чистые стереоизомерные формы также могут быть получены из соответствующих чистых стереоизомерных форм соответствующих исходных материалов при условии, что реакция происходит стереоселективно или стереоспецифично. Предпочтительно, если желателен конкретный стереоизомер, указанное соединение будет синтезировано стереоселективными или стереоспецифичными способами получения. В данных способах будут преимущественно применять хиральные чистые исходные материалы.
Кроме того, когда в молекуле присутствует двойная связь или полностью или частично насыщенная кольцевая система, могут образовываться геометрические изомеры. Предполагается, что любой геометрический изомер, в виде отдельных, чистых или частично очищенных геометрических изомеров или их смесей, входит в рамки объема данного изобретения. Относительная стереохимия рацемической смеси обозначена * в названии соответствующих соединений по данному изобретению. Так например «(4aR*,8aS*)–8a–этил–7–(7H–пирроло[2,3–d]пиримидин–4–ил)–3,4,4a,5,6,8–гексагидро–1H–2,7–нафтиридин–2–сульфонамид» обозначает рацемическую смесь «(4aR,8aS)–8a–этил–7–(7H–пирроло[2,3–d]пиримидин–4–ил)–3,4,4a,5,6,8–гексагидро–1H–2,7–нафтиридин–2–сульфонамида» и «(4aS,8aR)–8a–этил–7–(7H–пирроло[2,3–d]пиримидин–4–ил)–3,4,4a,5,6,8–гексагидро–1H–2,7–нафтиридин–2–сульфонамида».
В указанных соединениях общей формулы I атомы могут проявлять свои естественные изотопные содержания или один или несколько атомов могут быть искусственно обогащены определенным изотопом, имеющим тот же атомный номер, но атомную массу или массовое число, отличное от атомной массы или массового числа встречающегося в природе. Предполагается, что данное изобретение включает все пригодные изотопные варианты соединений общей формулы I. Например, различные изотопные формы водорода включают 1Н, 2Н и 3Н, различные изотопные формы углерода включают 12С, 13С и 14С, а различные изотопные формы азота включают 14N и 15N. Обогащение дейтерием (2H) может, например, увеличивать период полувыведения in vivo или уменьшать режимы дозировки, или может давать соединение, пригодное в качестве стандарта для характеристики биологических образцов. Изотопно обогащенные соединения общей формулы I могут быть получены обычными способами, хорошо известными специалисту в данной области техники, или способами, аналогичными тем, которые описаны в Общих Методах и Примерах в данном документе, с применением соответствующих изотопно обогащенных реагентов и/или промежуточных соединений.
В одном или более вариантах реализации данного изобретения указанные соединения формулы I, как определено выше, являются пригодными в терапии и, в частности, пригодны при, например, кожных заболеваниях, таких как пролиферативные и воспалительные кожные заболевания, псориаз, атопический дерматит, склеродермия, розацеа, рак кожи, дерматит, герпетиформный дерматит, дерматомиозит, витилиго, очаговая алопеция, контактный дерматит, экзема, ксероз, ихтиоз, крапивница и хронический идиопатический зуд; респираторных заболеваниях, таких как астма, хроническая обструктивная болезнь легких, легочный фиброз, муковисцидоз, ринит, бронхиолит, биссиноз, пневмокониоз, бронхоэктазия, гиперчувствительный пневмонит, рак легких, мезотелиома и саркоидоз; желудочно–кишечных заболеваниях, таких как воспалительные заболевания кишечника, язвенный колит, болезнь Крона, забрюшинный фиброз, целиакия и рак; заболеваниях глаз, таких как тяжелая миастения, синдром Шегрена, конъюнктивит, склерит, увеит, синдром сухого глаза, кератит, ирит; системных показаниях, таких как волчанка, рассеянный склероз, ревматоидный артрит, диабет I типа и осложнения от диабета, рак, болезнь Бехтерева и псориатический артрит; а также других аутоиммунных заболеваниях и показаниях, при которых иммуносупрессия была бы желательна, например, при трансплантации органов.
В одном варианте реализации данное изобретение относится к соединениям формулы I как определено выше, для применения в профилактике и/или лечении псориаза или атопического дерматита.
В одном варианте реализации данное изобретение относится к способу предотвращения, лечения или ослабления заболеваний иммунной системы, таких как аутоиммунные заболевания, причем способ включает введение человеку, страдающему по меньшей мере от одного из указанных заболеваний, эффективного количества одного или более соединений, соответствующих общей формуле I, приведенной выше, необязательно вместе с фармацевтически приемлемым носителем или одним или более вспомогательными веществами, необязательно в комбинации с другими терапевтически активными соединениями.
В одном варианте реализации данное изобретение относится к способу предотвращения, лечения или ослабления псориаза или атопического дерматита, причем способ включает введение человеку, страдающему по меньшей мере от одного из указанных заболеваний, эффективного количества одного или более соединений. соответствующих общей формуле I, приведенной выше, необязательно вместе с фармацевтически приемлемым носителем или одним или более вспомогательными веществами, необязательно в комбинации с другими терапевтически активными соединениями.
В одном варианте реализации данное изобретение относится к соединению, соответствующему общей формуле I для применения в производстве лекарственного средства для профилактики и/или лечения заболеваний иммунной системы, таких как аутоиммунное заболевание, такое как псориаз или атопический дерматит.
В одном или более вариантах реализации данного изобретения указанные соединения формулы I, как определено выше, пригодны в качестве противовоспалительного агента, способного модулировать активность протеинтирозинкиназы семейства JAK протеинтирозинкиназ, такой как JAK1, JAK2 , JAK3 или TYK2 протеинтирозинкиназы.
Помимо того, что они пригодны для лечения человека, указанные соединения по данному изобретению также могут быть пригодны для ветеринарного лечения животных, включая млекопитающих, таких как лошади, крупный рогатый скот, овцы, свиньи, собаки и кошки.
Фармацевтические Композиции по данному Изобретению
Для применения в терапии соединения по данному изобретению как правило находятся в форме фармацевтической композиции. Следовательно, данное изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы I, необязательно вместе с одним или более другим терапевтически активным соединением (соединениями), вместе с фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами, несущими средами или носителем (носителями). Эксципиент должен быть «приемлемым» в том смысле, что он совместим с другими ингредиентами указанной композиции и не вреден для реципиента.
Как правило, активный ингредиент составляет от 0,0001 до 99,9% от веса композиции.
В форме единичной дозы указанное соединение может быть введено один или более раз в день с соответствующими интервалами, всегда зависящими, однако, от состояния пациента и в соответствии с назначением врача. Как правило, единичная доза состава содержим от 0,001 мг до 1000 мг, предпочтительно от 0,1 мг до 300 мг, например от 50 мг до 200 мг соединения формулы I. Пригодная дозировка указанного соединения по данному изобретению будет зависеть, среди прочего, от возраста и состояния пациента, тяжести заболевания, подлежащего лечению, и других факторов, хорошо известных практикующему врачу. Соединение можно вводить перорально, парентерально, местно, трансдермально или чрескожно или другими путями в соответствии с различными режимами дозирования, например ежедневно, еженедельно или с месячными интервалами. Как правило, разовая доза будет находиться в диапазоне от 0,001 до 400 мг/кг массы тела. Соединение можно вводить в виде болюса (то есть всю суточную дозу вводят сразу) или в виде разделенных доз два или более раз в день.
В контексте местного лечения может быть более уместно обратиться к «единице применения», которая обозначает одну дозу, которую можно вводить пациенту, и с которой можно легко обращаться и упаковывать, которая остается как физически, так и химически стабильной единичной дозой, содержащую либо активный материал как таковой, либо его смесь с твердыми, полутвердыми или жидкими фармацевтическими разбавителями или носителями.
Термин «единица применения» в связи с местным применением означает однократную, то есть единичную дозу, которую можно вводить пациенту местно в расчете на квадратный сантиметр площади, подвергающейся лечению от 0,001 мкг до 1 мг и предпочтительно от 0,05 мкг. до 0,5 мг активного ингредиента, который рассматривается.
Также предусматривается, что при определенных режимах лечения может быть полезным введение с более длительными интервалами, например через день, каждую неделю или с еще более длительными интервалами.
Если указанное лечение включает введение другого терапевтически активного соединения, рекомендуется обратиться к Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9–е изд., J.G. Hardman и L.E. Limbird (Eds.), McGraw–Hill 1995, для пригодных дозировок указанных соединений.
Введение соединения по данному изобретению с одним или более другими активными соединениями может осуществляться одновременно или последовательно.
Указанные составы включают, например, такие, которые находятся в форме, пригодной для перорального (включая замедленное или контролируемое высвобождение), ректального, парентерального (включая подкожное, внутрибрюшинное, внутримышечное, внутрисуставное и внутривенное), трансдермального, внутрикожного, офтальмологического, местного, назального, подъязычного или трансбуккального введения.
Указанные составы могут быть удобно представлены в единичной дозированной форме и могут быть получены, но не ограничиваясь этим, любым из способов, хорошо известных в области фармацевтики, например. как описано в Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21–е изд., 2005. Все способы включают этап объединения активного ингредиента с носителем, который состоит из одного или более дополнительных ингредиентов. Как правило, составы готовят путем равномерного и тесного объединения активного ингредиента с жидким носителем, полутвердым носителем или тонкоизмельченным твердым носителем или их комбинациями, а затем, если необходимо, формования продукта в желаемый состав.
Композиции по данному изобретению, пригодные для перорального и трансбуккального введения, могут быть в форме дискретных единиц, таких как капсулы, саше, таблетки, жевательная резинка или пастилки, каждая из которых содержит заранее определенное количество активного ингредиента; в форме порошка, гранул или пеллет; в форме раствора или суспензии в водной или неводной жидкости, такой как этанол или глицерин; или в форме геля, нано– или микроэмульсии, эмульсии масло–в–воде, эмульсии вода–в–масле или других дозирующих систем. Указанные масла могут быть пищевыми маслами, такими как, но не ограничиваясь этим, например, хлопковое масло, кунжутное масло, кокосовое масло или арахисовое масло. Подходящие диспергирующие или суспендирующие агенты для водных суспензий включают синтетические или природные поверхностно–активные вещества и загустители. Активные ингредиенты также можно вводить в форме болюса, электуария или пасты.
Таблетка может быть изготовлена прессованием, формованием или лиофильной сушкой активного ингредиента, необязательно, с одним или более дополнительными ингредиентами. Прессованные таблетки могут быть приготовлены прессованием в пригодном аппарате активного ингредиента (ингредиентов) в сыпучей форме, такой как порошок или гранулы, необязательно смешанные со связующим веществом и/или наполнителем; смазывающего вещества; дезинтегрирующего агента или диспергирующего агента. Формованные таблетки могут быть получены путем формования в пригодном аппарате смеси порошкообразного активного ингредиента и пригодного носителя, увлажненного инертным жидким разбавителем. Лиофилизированные таблетки могут быть сформированы в лиофилизаторе из раствора лекарственного вещества. Может быть включен пригодный наполнитель.
Составы для ректального введения могут быть в форме суппозиториев, в которых соединение по данному изобретению смешано с легкоплавкими, водорастворимыми или нерастворимыми в воде твердыми веществами, тогда как эликсиры могут быть приготовлены с применением миристилпальмитата.
Составы, пригодные для парентерального введения, как правило включают стерильный масляный или водный препарат активных ингредиентов, который предпочтительно является изотоническим по отношению к крови реципиента, например изотонический солевой раствор, изотонический раствор глюкозы или буферный раствор. Кроме того, указанный состав может содержать сорастворитель, солюбилизирующий агент и/или комплексообразующие агенты. Указанный состав можно удобно стерилизовать, например, фильтрованием через задерживающий бактерии фильтр, добавлением стерилизующего агента в указанный состав, облучением указанного состава или нагреванием указанного состава. Липосомные композиции описанные, например, в Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, том.9, 1994, также подходят для парентерального введения.
В альтернативном варианте, указанные соединения формулы I могут быть представлены в виде стерильного твердого препарата, например лиофилизированного порошка, который легко растворяется в стерильном растворителе непосредственно перед применением.
Трансдермальные составы могут быть в форме пластыря, повязки, микроигл, липосомных или наночастичных систем доставки, или других составов, наносимых на кожу.
Составы, пригодные для офтальмологического введения, могут быть в форме стерильного водного препарата активных ингредиентов, который может быть в микрокристаллической форме, например, в форме водной микрокристаллической суспензии. Липосомные составы или биоразлагаемые полимерные системы, например описанные в Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, том.2, 1989, также можно применять для представления активного ингредиента для офтальмологического введения.
Составы, пригодные для местного введения, такого как дермальное, внутрикожное или офтальмологическое введение, включают жидкие или полутвердые препараты, такие как линименты, лосьоны, гели, аппликаторы, спреи, пены, пленкообразующие системы, микроиглы, микро– или наноэмульсии, эмульсии масло–в–воде или вода–в–масле, такие как кремы, мази или пасты; или растворы или суспензии, такие как капли.
Для местного введения соединение формулы I как правило может присутствовать в количестве от 0,001 до 20% мас. в пересчете на массу композиции, например от 0,01 до 10% мас., например 0,1–5% мас., но также может присутствовать в количество до около 100% мас. в пересчете на массу композиции.
Составы, пригодные для назального или трансбуккального введения, включают порошковые, самораспыляемые и распыляемые составы, такие как аэрозоли и атомизаторы. Такие составы описаны более подробно, например, в Modern Pharmaceutics, 2nd изд., G.S. Banker и C.T. Rhodes (Eds.), стр. 427–432, Marcel Dekker, New York; Modern Pharmaceutics, 3th изд., G.S. Banker и C.T. Rhodes (Eds.), стр. 618–619 и 718–721, Marcel Dekker, New York and Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, том. 10, J. Swarbrick и J.C. Boylan (Eds), стр. 191–221, Marcel Dekker, New York.
В дополнение к вышеупомянутым ингредиентам указанные составы соединения формулы I могут содержать один или более дополнительных ингредиентов, таких как разбавители, буферы, ароматизаторы, красители, поверхностно–активные агенты, загустители, улучшающие проникновение агенты, консерванты, улучшающие растворимость агенты, консерванты, например метилгидроксибензоат (включая антиоксиданты), эмульгаторы и тому подобное.
Когда активный ингредиент вводят в форме солей с фармацевтически приемлемыми нетоксичными кислотами или основаниями, предпочтительные соли являются, например, легко растворимыми в воде или слабо растворимыми в воде, чтобы получить конкретную и пригодную скорость абсорбции.
СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ
Соединения по данному изобретению могут быть получены рядом способов, хорошо известных специалистам в области синтеза. Соединения формулы I на схеме 1 могут, например, быть получены с применением реакций и методик, описанных ниже, вместе со способами, известными в области синтетической органической химии, или их вариациями, которые применяются специалистами в данной области техники. Предпочтительные способы включают, но не ограничиваются ими, методы, описанные ниже. Указанные реакции проводят в растворителях, пригодных для применяемых реагентов и материалов и подходящих для осуществляемых превращений. Кроме того, в методах синтеза, описанных ниже, следует понимать, что все предлагаемые условия реакции, включая выбор растворителя, реакционную атмосферу, температуру реакции, продолжительность эксперимента и процедуры отмывки, выбирают в качестве стандартных условий для данной реакции что должно быть легко понято специалистом в области органического синтеза. Не все соединения, попадающие в данный класс, могут быть совместимы с некоторыми условиями реакции, необходимыми в некоторых из описанных способов. Такие ограничения для заместителей, которые совместимы с условиями реакции, будут очевидны для специалиста в данной области техники, и могут быть применены альтернативные способы.
Исходные материалы представляют собой либо известные, либо коммерчески доступные соединения, либо те, которые могут быть получены обычными способами синтеза, хорошо известными специалисту в данной области техники.
ОБЩИЕ МЕТОДИКИ, ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕРЫ
1H спектры ядерного магнитного резонанса (ЯМР) регистрировали при 300 МГц, 400 МГц или 600 МГц. Значения химического сдвига (δ, в мд) приведены в указанном растворителе относительно внутреннего стандарта тетраметилсилана (δ = 0,00) или хлороформа (δ = 7,26). Дается значение мультиплета, либо определенного (дублет (d), дублет дублетов (dd), триплет (t), квартет (q)) либо не определенного (m) в приблизительной средней точке, если не указан диапазон. (br) обозначает широкий пик. Применяемые органические растворители как правило были безводными.
Преп ВЭЖХ (кислотн)
Прибор: Система ВЭЖХ Gilson с детектором Gilson UV/VIS–155
Колонка: Waters SunFire™ Prep C18 5 мкм OBD 19×250 мм
Реагенты: (А) 0,1% раствор муравьиной кислоты–вода; (B) MeCN
Насос:
– поток: 30 мл/мин
Преп ВЭЖХ (основн)
Прибор: Система ВЭЖХ Gilson с детектором Gilson UV/VIS–155
Колонка: Waters XBridge® Prep C18 5 мкм OBD 19×250 мм
Реагенты: (А) 50 мМ раствор NH4HCO3; (B) MeCN
Насос:
– поток: 30 мл/мин
Аналитическая УЭЖХ–МС
Колонка: Waters Aquity UPLC HSS T3 1,8 мкм, 2,1×50 мм.
Температура колонки: 60 oC.
УФ: PDA 210–400 нм.
Объем впрыска: 2µl.
Элюенты:
A: 10 мМ ацетат аммония с 0,1% муравьиной кислоты.
B: 100% Ацетонитрил с 0,1% муравьиной кислоты.
Градиент:
Время (мин) A% B% Поток (мл/мин)
0,0 95 5 1,2
0,9 5 95 1,2
0,91 5 95 1,3
1,2 5 95 1,3
1,21 5 95 1,2
1,40 95 5 1,2
МС: Электрораспылительная, переключающаяся между положительной и отрицательной ионизацией.
Инструменты: Waters Aquity UPLC, Waters SQD
Аналитическая УЭЖХ–МС Метод 5
Колонка: Aquity UPLC HSS T3, 1,8 мкм; 2,1×50 мм.
Поток: 0,7 мл/мин
Температура колонки: 40 °C
Подвижные фазы:
A: 10 мМ ацетат аммония с 0,1% муравьиной кислоты.
B: 100% Ацетонитрил с 0,1% муравьиной кислоты.
УФ: 240–400 нм
Объем впрыска: 2 мкл
Градиент:
УЭЖХ (метод ввода):XE Metode 7 CM
MS – метод:PosNeg_50_1000
Инструменты: Waters Acquity UPLC, Waters LCT Premier XE
Колоночную хроматографию проводили либо вручную с применением силикагеля (100–200 меш), либо автоматически с применением предварительно упакованных колонок либо в системе CombiFlash ISCO, либо в системе Grace Reveleris.
Указанные соотношения растворителей относятся к об:об, если не указано иное.
Для отмывки реакций, содержащих ЛАГ, был применен Метод Физера, который состоит из добавления х мл воды на х г используемого ЛАГ, а затем добавления х мл 15% водн. NaOH и 3х мл воды и фильтрования выпавших солей.
В данном документе были применены следующие сокращения:
Водн. водный
AcOH уксусная кислота
BOC трет–бутоксикарбонил
Bz бензил
Cbz карбоксибензил
CbzCl бензилхлорформиат
DBU 1,8–диазабицикло[5.4.0]ундец–7–ен
ДХМ дихлорметан
DIPEA диизопропилэтиламин
DMAP N,N–диметил–4–аминопиридин
ДМФА N,N’–диметилформамид
ДМСО диметилсульфоксид
ДСК дифференциальная сканирующая калориметрия
EDCI 1–этил–3–(3–диметиламинопропил)карбодиимид
Et этил
EtOAc этилацетат
EtOH этиловый спирт
ч час(часы)
HATU 1–[бис(диметиламино)метилен]–1H–1,2,3– триазоло[4,5–b]пиридиний–3–оксид гексафторфосфат
ЛАГ литий алюмогидрид
LG уходящая группа
Me метил
MeCN ацетонитрил
MeOH метанол
ЯМР ядерный магнитный резонанс
Ms мезилат
PG защитная группа
Ph фенил
Pr н–пропил
кт комнатная температура
SEM 2–(триметилсилил)этоксиметил
SM исходный материал
SNAr нуклеофильное ароматическое замещение
TEA триэтиламин
ТФА трифторуксусная кислота
ТГФ тетрагидрофуран
tR время удержания в минутах
Ts тозилат
об объем
Общая методика получения
Общая формула соединений по данному изобретению (I) показана на Схеме 1.
Схема 1
Где R1, R2 и n определены, как описано в данном документе.
Соединения общей формулы I (где n=1) могут, например, быть получены общими методами, показаными на Схеме 2.
Схема 2
PG представляет собой пригодную защитную группу (см., например, «Greene's Protective Groups in Organic Synthesis», 5–е изд., Wuts PGM, John Wiley & Sons Inc.), такую как, но не ограничиваясь ими, CBz, Bz, BOC, SEM и Ts.
LG представляет собой пригодную уходящую группу, такую как, но не ограничиваясь ими: фтор, хлор, бром, йод, метокси, –OMs или –OTs.
Q представляет собой –H или защитную группу, как описано для PG, в зависимости от конкретных потребностей реакции.
Соединения общей формулы I (где n=1) могут быть получены путем снятия защиты с соединений общей формулы I–Q по мере необходимости. Если Q представляет собой –H, снятие защиты не требуется.
Соединения общей формулы I–Q могут быть получены приведением соединений общей формулы II в контакт с реагентами, активированными подходящим образом, или прекурсорами R2, такими как хлорид сульфоновой кислоты (Пример 31), активированные галогетероарены (Пример 38) и цианогенбромид (Пример 29).
Соединения общей формулы II могут быть получены из соединений общей формулы III путем снятия защитной группы PG. В случаях, когда Q является защитной группой, данное снятие защиты избирательно удаляет PG, оставляя Q нетронутым, например, как описано в Промежуточном соединении 23.
Соединения общей формулы III могут быть получены путем сочетания соединений общей формулы V с производными пирролопиримидина IV в условиях SnAr, например, с применением растворителя, такого как ДМФА, MeCN или вода, и основания, такого как DIPEA или K2CO3, при подходящей температуре, такой как от комнатной температуры до 200°C с помощью обычного нагрева или нагрева, вызванного микроволновым излучением.
В альтернативном варианте, реакцию между IV и V с образованием III можно проводить в присутствии катализатора на основе переходного металла с подходящим лигандом и подходящим основанием и в подходящем растворителе при подходящей температуре, такой как от комнатной температуры до 200 °С с помощью обычного нагрева или нагрева, вызванного микроволновым излучением. Типичные переходные металлы включают Pd и Cu, подходящие лиганды включают лиганды на основе P, такие как 2,2'–бис(дифенилфосфино)1,1'–бинафтил и 4,5–бис–дифенилфосфанил–9,9–диметил–9H–ксантен, и лиганды на основе N, такие как N, N'–диметилциклогексан–1,2–диамин, подходящие основания включают Cs2CO3, трет–бутоксид натрия и K3PO4, а подходящие растворители включают диоксан и толуол.
Соединения общей формулы IV являются либо коммерчески доступными, либо их получают из коммерчески доступных молекул путем синтетических превращений в соответствии со стандартными методиками, известными специалисту в области органического синтеза.
Соединения общей формулы V являются ключевыми элементами структуры в синтезе соединений общей формулы I (где n=1), и они могут, например, быть получены, как показано на Схеме 3, и более подробно описано в разделе «Промежуточные соединения».
Схема 3
V:
Соединения общей формулы I (где n=2) могут, например, быть получены общими методами, показаными на Схеме 4.
Схема 4
Q представляет собой –H или защитную группу, как описано ранее для PG, в зависимости от конкретных потребностей реакции.
LG представляет собой пригодную уходящую группу, такую как, но не ограничиваясь ими: фтор, хлор, бром, йод, метокси, –OMs или –OTs.
Соединения общей формулы I (где n=2) могут быть получены путем снятия защиты с соединений общей формулы I–Q (где n=2) по мере необходимости, например, как в Примерах 4–8. Если Q представляет собой –H, снятие защиты не требуется, например, как в Примере 15 и Примере 25.
Соединения общей формулы I–Q (где n=2) могут быть получены приведением соединений общей формулы VI в контакт с реагентами, активированными подходящим образом, или прекурсорами R2, такими как активированные галогетероарены (например, Примеры 4–8) и метансульфонилхлорид (Пример 13).
Соединения общей формулы VI могут быть получены из соединений общей формулы VII путем восстановления, например, как описано в Промежуточном соединении 6.
Соединения общей формулы VII могут быть получены путем сочетания соединений общей формулы VIII с производными пирролопиримидина IV в условиях SnAr, например, с применением растворителя, такого как ДМФА, MeCN или вода, и основания, такого как DIPEA или K2CO3, при подходящей температуре, такой как от комнатной температуры до 200°C с помощью обычного нагрева или нагрева, вызванного микроволновым излучением.
В альтернативном варианте, реакцию между IV и VIII с образованием VII можно проводить в присутствии катализатора на основе переходного металла с подходящим лигандом и подходящим основанием и в подходящем растворителе при подходящей температуре, такой как от комнатной температуры до 200 °С с помощью обычного нагрева или нагрева, вызванного микроволновым излучением. Типичные переходные металлы включают Pd и Cu, подходящие лиганды включают лиганды на основе P, такие как 2,2'–бис(дифенилфосфино)1,1'–бинафтил и 4,5–бис–дифенилфосфанил–9,9–диметил–9H–ксантен, и лиганды на основе N, такие как N, N'–диметилциклогексан–1,2–диамин, подходящие основания включают Cs2CO3, трет–бутоксид натрия и K3PO4, а подходящие растворители включают диоксан и толуол.
Соединения общей формулы IV являются либо коммерчески доступными, либо их получают из коммерчески доступных молекул путем синтетических превращений в соответствии со стандартными методиками, известными специалисту в области органического синтеза.
Соединения общей формулы VIII являются ключевыми элементами структуры в синтезе соединений общей формулы I (где n=2), и они могут, например, быть получены, как показано на Схеме 5, и более подробно описано в разделе «Промежуточные соединения».
Схема 5
В альтернативном варианте, ключевые элементы структуры формулы VIII и формулы IX могут быть синтезированы в соответствии с последовательностями реакций, показанными на Схеме 6.
Схема 6
В условиях присоединения по Михаэлю алкен–диэфиры могут сочетаться с замещенными малононитрилами, и продуктом данной реакции можно дополнительно манипулировать путем гидрирования, циклизации и восстановления с получением соединений формулы IX, как показано на Схеме 6. Соединения формулы IX могут быть приведены в контакт с IV с образованием VI в условиях, аналогичных описанным для реакций VIII с IV.
Соединения формулы VII могут, как показано на Схеме 6, быть получены, исходя с метил 4–(цианометил)пиридин–3–карбоксилата, который посредством восстановления нитрила, последующей внутримолекулярной циклизации и восстановления пиридинового кольца может давать соединения формулы X. Дальнейшая дериватизация путем образования енолята и алкилирования может дать соединения формулы VIII, которые можно использовать для получения соединений формулы VII или дополнительно манипулировать ими до получения IX.
Стереохимия
В методиках синтеза Промежуточных соединений 2, 7 и 13 описанные алкилирования дают рацемические продукты. Последующие Промежуточные соединения и Примеры с использованием данных Промежуточных соединений, следовательно, синтезируются в виде рацемических смесей.
Указание конфигурации с использованием клиновых и штриховых связей в формулах промежуточных соединений и примеров по данному изобретению следует понимать как относительную стереохимию рацемических смесей, если не указано иное.
Относительная стереохимия рацемических смесей обозначена * в названии соответствующих соединений.
В методиках внутримолекулярной циклизации для Промежуточных соединений 4 и 9 возможно образование как цис–, так и транс–бициклических систем, см. Схему 7.
Схема 7
На основании исследований ЯМР NOESY рацемического Примера 23 было показано, что данное очищенное вещество состоит из чистого цис–диастереомера, что указывает на то, что на стадии внутримолекулярной циклизации образование цис–диастереомера преобладает над транс–, но конкретное соотношение цис–транс (т.е. диастереомерное соотношение) не оценивали.
Для Промежуточного соединения 15 было описано (Kim и др., Tetrahedron Letters 48 (2007) 5023–5026), что стадия гидрирования от Промежуточного соединения 14 до Промежуточного соединения 15 протекает с высокой степенью стерического контроля, что приводит к диастереомерному соотношению ~9:1.
Разделение чистых энантиомеров осуществляли хиральной хроматографией для выбранных примеров, как описано, где это было выполнено.
ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ
Промежуточное соединение 1
O1–бензил O3–метил 4–оксопиперидин–1,3–дикарбоксилат
Метил 4–оксопиперидин–3–карбоксилат гидрохлорид (25 г, 129,11 ммоль) суспендировали в ДХМ (250 мл) при 0°C и медленно добавляли DIPEA (38,4 г, 297 ммоль, 50,8 мл), чтобы получить прозрачный раствор. Затем к раствору по каплям добавляли CbzCl (24,2 г, 142 ммоль, 20,3 мл) и перемешивали при 0°C в течение 30 минут, а затем при комнатной температуре еще 15 часов для полной конверсии исходного амина. Реакционную смесь промывали 10% водн. лимонной кислотой (2 × 100 мл), сушили (MgSO4), фильтровали и упаривали под вакуумом, получая промежуточное соединение 1 (39,8 г, 123 ммоль, выход 95%) в виде неочищенного желтого масла, достаточно чистого для дальнейшего манипулированния.
УЭЖХ–МС: tR=0,78 (M+H+) = 293,3
1H ЯМР (300 МГц, Хлороформ–d): δ 11.97 (s, 1H), 7.46–7.27 (m, 5H), 5.16 (s, 2H), 4.14 (t, J=1.7 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.65 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.39 (br s, 2H).
Промежуточное соединение 2
Рацемический O1–бензил O3–метил 3–метил–4–оксопиперидин–1,3–дикарбоксилат
Промежуточное соединение 1 (15,0 г, 51,5 ммоль), карбонат калия (2,0 экв., 102 ммоль, 14,2 г) и йодометан (3,0 экв., 154 ммоль, 21,9 г, 9,64 мл) растворяли в ДМФА (50 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов для полной конверсии исходного кетоэфира, основываясь на данных ЯМР. Отмывка водой (солевой раствор/эфир) с последующей сушкой эфирной фазы (сульфатом магния), фильтрацией и упариванием под вакуумом давала рацемическое Промежуточное соединение 2 (16,7 г, 50,8 ммоль, выход 98%), достаточно чистое для дальнейших манипуляций.
УЭЖХ–МС: tR=0,73 (M+Na+) = 329,2
1H ЯМР (300 МГц, Хлороформ–d): δ 7.36 (m, 5H), 5.17 (s, 2H), 4.60 (dd, J=13.7, 2.2 Hz, 1H), 4.24 (m, 1H), 3.64 (br s, 3H), 3.41 (m, 1H), 3.13 (d, J=13.7 Hz, 1H), 2.77 (ddd, J=15.1, 10.2, 6.5 Hz, 1H), 2.50 (dt, J=15.5, 4.0 Hz, 1H), 1.31 (s, 3H).
Промежуточное соединение 3
Рацемический O1–бензил O3–метил (4E)–4–(цианометилен)–3–метилпиперидин–1,3–дикарбоксилат
(Трибутилфосфоранилиден)ацетонитрил (1,05 экв., 59,3 ммоль, 14,3 г, 16 мл) добавляли с помощью шприцевого насоса в течение 10 ч (0,68 мл/ч) к раствору Промежуточного соединения 2 (17,2 г, 56,5 ммоль) в сухом ТГФ (170 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов для высокой степени конверсии.
Реакционную смесь упаривали непосредственно на целите и очищали с помощью автоматической колоночной хроматографии (ISCO, градиент: Гептан–>EtOAc) с получением Промежуточного соединения 3 в виде чистого E–изомера (16,8 г, 51,2 ммоль, выход 91%) в виде бесцветного масла.
УЭЖХ–МС: tR=0,73 (M+H+) = 329,3
1H ЯМР (600 МГц, Хлороформ–d): δ 7.47–7.30 (m, 5H), 5.16 (d, J=3.8 Hz, 2H), 4.52 (d, J=13.4 Hz, 1H), 4.34–4.04 (m, 1H), 3.64 (m, 3H), 3.18–2.86 (m, 2H), 2.83 (d, J=13.4 Hz, 1H), 2.58 (br s, 1H), 1.42–1.23 (br s, 3H).
Промежуточное соединение 4 ( VIII , R1=Me)
8а–метил–2,3,4,4а,5,6,7,8–октагидро–2,7–нафтиридин–1–он
Pd на угле (0,05 экв., 2,54 ммоль, 2,71 г, 10% мас.) добавляли к раствору Промежуточного соединения 3 (16,7 г, 50,9 ммоль) в АсОН (150 мл) и гидрировали на аппарате Парра (4 бар) в течение 15 часов для полной конверсии SM.
Смесь фильтровали через целит и упаривали под вакуумом, а затем упаривали совместно с толуолом для удаления следов уксусной кислоты. Промежуточное соединение 4 было использовано неочищенным в следующей реакции.
Промежуточное соединение 5 ( VII , R1=Me)
8a–метил–7–(7H–пирроло[2,3–d]пиримидин–4–ил)–3,4,4a,5,6,8–гексагидро–2H–2,7–нафтиридин–1–он
Промежуточное соединение 4 (8,50 г, 40,4 ммоль), 4–хлорпирролопиримидин (1,0 экв., 6,21 г, 40,4 ммоль) и DIPEA (3,0 экв., 15,7 г, 121 ммоль, 21 мл) растворяли в MeCN (120 мл) и кипятили с обратным холодильником (90 °С) в течение 15 часов.
Неочищенную реакционную смесь фильтровали через целит и упаривали под вакуумом. Остаток загружали на целит и очищали с помощью автоматической колоночной хроматографии (ISCO, ДХМ–> 10% MeOH в ДХМ), получая Промежуточное соединение 5 (5,98 г, 21,0 ммоль, выход 52%, 5,98 г) в виде белой пены.
УЭЖХ–МС: tR=0,34 (M+H+) = 286,1
1H ЯМР (300 МГц, Хлороформ–d): δ 10.23 (br s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.05 (d, J=3.6 Hz, 1H), 6.97 (d, J=3.7 Hz, 1H), 5.95 (br s, 1H), 4.89 (d, J=13.5 Hz, 1H), 4.52 (d, J=13.2 Hz, 1H), 3.66 (m, 2H), 3.46–3.25 (m, 2H), 2.28–2.12 (m, 1H), 2.05–1.70 (m, 4H).
Промежуточное соединение 6 ( Boc–VI , R1=Me)
трет–бутил 8a–метил–7–(7H–пирроло[2,3–d]пиримидин–4–ил)–3,4,4a,5,6,8–гексагидро–1H–2,7–нафтиридин–2–карбоксилат
ЛАГ (5,0 экв., 105 ммоль, 3,98 г) добавляли порциями к раствору Промежуточного соединения 5 (1,78 г, 5,95 ммоль, 1,78 г) в сухом ТГФ (3 мл/ммоль, 17,8 мл) и кипятили с обратным холодильником (80 °C) в течение 15 ч для полной конверсии лактама в желаемый амин. Реакционную смесь охлаждали (0 °С) и гасили по каплям этилацетатом (40 мл) и МеОН (10 мл) до тех пор, пока больше не выделялся газообразный водород. Перемешивали при комнатной температуре в течение еще 1 часа.
Затем добавляли Boc–ангидрид (2,0 экв., 41,9 ммоль, 9,15 г) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов для полной конверсии.
Смесь фильтровали и остатки несколько раз промывали EtOAc, фильтрат упаривали под вакуумом, отмывали водой (солевой раствор/EtOAc), сушили (сульфат магния), фильтровали и упаривали досуха. Неочищенное отмытое вещество состояло главным образом из моно– и ди–защищенного соединения и его очищали с помощью автоматической колоночной хроматографии (ISCO, градиент: Гептан–> EtOAc), получая Промежуточное соединение 6 (2,06 г, 5,55 ммоль) в виде белой пены.
УЭЖХ–МС: tR=0,67 (M+H+) = 372,4
1H ЯМР (300 МГц, Хлороформ–d): δ 10.64 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.07 (d, J=3.6 Hz, 1H), 6.52 (d, J=3.6 Hz, 1H), 4.11 (br s, 1H), 4.00 (d, J=13.6 Hz, 1H), 3.79 (m, 1H), 3.57–3.30 (m, 4H), 3.15 (d, J=14.0 Hz, 1H), 1.85–1.65 (m, 5H), 1.46 (s, 9H), 1.04 (s, 3H).
Промежуточное соединение 7
Рацемический O1–бензил O3–метил 3–этил–4–оксопиперидин–1,3–дикарбоксилат
Промежуточное соединение 1 (20 г, 68,7 ммоль), карбонат калия (2,0 экв., 137 ммоль, 18,9 г) и этил йодид (3,0 экв., 206 ммоль, 32,1 г, 16,6 мл) растворяли в ДМФА (70 мл) и перемешивали при 50°C в течение 2 часов для полной конверсии исходного материала в желаемый продукт. Отмывали водой (солевой раствор/эфир), сушили (сульфат магния), фильтровали и упаривали под вакуумом, получая продукт этилирования Промежуточное соединение 7 (21,8 г, 68,3 ммоль, выход 99%), достаточно чистое для дальнейших манипуляций. Небольшой образец очищали с помощью автоматической колоночной хроматографии (ISCO, градиент: гептан–> EtOAc) для идентификации.
УЭЖХ–МС: tR=0,74 (M+H+) = 320,3
1H ЯМР (ротамеры, 300 МГц, Хлороформ–d): δ 7.45–7.30 (m, 5H), 5.17 (d, J=6.5 Hz, 2H), 4.52–3.92 (m, 2H), 3.75–3.59 (m, 4H), 3.55–3.29 (m, 1H), 2.68–2.37 (m, 2H), 1.91–1.67 (m, 1H), 1.40–1.23 (m, 3H).
Промежуточное соединение 8
Рацемический O1–бензил O3–метил (4E)–4–(цианометилен)–3–этилпиперидин–1,3–дикарбоксилат
(Трибутилфосфоранилиден)ацетонитрил (1,20 экв., 20,3 ммоль, 4,90 г, 5.3 мл) добавляли с помощью шприцевого насоса в течение 10 ч (0,68 мл/ч) к раствору Промежуточного соединения 7 (5,40 г, 16,9 ммоль) в сухом ТГФ (50 мл). Перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов для высокой степени конверсии в желаемый продукт.
Реакция останавливается, если данный илид присутствует в высоких концентрациях (возможно, разложение илида).
Реакционную смесь упаривали непосредственно на целите и очищали с помощью автоматической колоночной хроматографии (ISCO, градиент: Гептан–>EtOAc) с получением чистого транс–изомера Промежуточного соединения 8 (5,16 г, 15,1 ммоль, выход 89%) в виде бесцветного масла.
УЭЖХ–МС: tR=0,78 (M+H+) = 343,3
1H ЯМР (300 МГц, Хлороформ–d): δ 7.43–7.30 (m, 5H), 5.35 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.22–4.03 (m, 1H), 3.68 (m, 4H), 3.44 (ddd, J=12.9, 8.3, 4.5 Hz, 1H), 3.30 (m, 1H), 2.77 (m, 1H), 2.60 (dddd, J=14.4, 8.3, 5.0, 0.9 Hz, 1H), 1.76 (m, 2H), 0.93–0.84 (m, 3H).
Промежуточное соединение 9 ( VII , R1=Et)
8a–этил–7–(7H–пирроло[2,3–d]пиримидин–4–ил)–3,4,4a,5,6,8–гексагидро–2H–2,7–нафтиридин–1–он
Pd на угле (0,10 экв., 1,61 ммоль, 1,71 г, 10% мас.) добавляли к раствору Промежуточного соединения 8 (5,50 г, 16,1 ммоль) в АсОН (50 мл) и гидрировали на аппарате Парра (5 бар) в течение 20 часов для полной конверсии SM в желаемый лактам.
Смесь фильтровали через целит и упаривали под вакуумом, и упаривали совместно с толуолом для удаления следов уксусной кислоты. Неочищенный продукт использовали в следующей реакции без дальнейшей очистки.
Неочищенный материал растворяли в MeCN (50 мл) и добавляли IV (2,47 г, 16,1 ммоль) и DIPEA (8,4 мл, 48,3 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником (95 °С) в течение 15 часов для некоторого превращения исходного хлорида в желаемый продукт SNAr вместе с рядом второстепенных побочных продуктов.
Неочищенную смесь упаривали непосредственно на целите и очищали с помощью автоматической колоночной хроматографии (ISCO, сначала гептан–> ДХМ, потом градиент: ДХМ–> 10% MeOH в ДХМ), получая Промежуточное соединение 9 (2,77 г, 9,24 ммоль, выход 57%) в виде белой пены.
УЭЖХ–МС: tR=0,38 (M+H+) = 300,2
1H ЯМР (600 МГц, Метанол–d4): δ 8.21 (br s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.15 (d, J=3.7 Hz, 1H), 6.80 (d, J=3.6 Hz, 1H), 4.44 (d, J=13.3 Hz, 1H), 4.09 (ddd, J=13.3, 7.0, 4.0 Hz, 1H), 3.72 (ddd, J=12.8, 8.5, 3.8 Hz, 1H), 3.66 (d, J=13.3 Hz, 1H), 3.37 (ddd, J=13.2, 7.6, 5.7 Hz, 1H), 3.31–3.26 (m, 1H), 2.17 (tt, J=8.3, 4.3 Hz, 1H), 2.05 (dddd, J=13.7, 7.8, 5.8, 3.8 Hz, 1H), 1.99–1.86 (m, 2H), 1.82–1.69 (m, 3H), 0.93 (t, J=7.5 Hz, 3H).
Промежуточное соединение 10 ( VI , R1=Et)
8а–этил–7–(7H–пирроло[2,3–d]пиримидин–4–ил)–1,2,3,4,4a,5,6,8–октагидро–2,7–нафтиридин
ЛАГ (3,0 экв., 17.8 ммоль, 0,677 г) добавляли порциями к раствору Промежуточного соединения 9 (1,78 г, 5,95 ммоль) в сухом ТГФ (20 мл) и кипятили с обратным холодильником (80 °C) в течение 15 ч для полной конверсии лактама в желаемый амин.
Охлаждали на ледяной бане, разбавляли эфиром (20 мл), гасили по методу Физера, сушили (сульфат магния), фильтровали, получая неочищенное Промежуточное соединение 10 (750 мг, 2,63 ммоль, выход 44%) в виде белой пены. Достаточно чистое для дальнейших манипуляций.
УЭЖХ–МС: tR=0,33 (M+H+) = 286,3
1H ЯМР (600 МГц, ДМСО–d6): δ 11.63 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.14 (d, J=3.5 Hz, 1H), 6.55 (d, J=3.5 Hz, 1H), 4.01–3.60 (m, 4H), 2.86 (br s, 1H), 2.63 (m, 2H), 2.45 (d, J=12.7 Hz, 1H), 1.81–1.37 (m, 7H), 0.78 (t, J=7.5 Hz, 3H).
Промежуточное соединение 11
этил 2–(трет–бутоксикарбониламино)ацетат
К раствору этил 2–аминоацетата (100 г, 716,33 ммоль) в ТГФ (1 л) медленно добавляли TEA (144,6 г, 1432,6 ммоль) и (Boc)2O (156,3 г, 716,33 ммоль) при 0°C и перемешивали в течение 16 часов при 50 °С. По завершении реакции летучие вещества упаривали при пониженном давлении, и полученный остаток промывали 1 Н NaOH (300 мл) и экстрагировали EtOAc (1 л × 2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (1 л), сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали, получая неочищенное Промежуточное соединение 11 (128 г, выход 88%, белое твердое вещество).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 5.04 (br s, 1H), 4.25–4.16 (m, 2H), 3.93–3.82 (m, 2H), 1.39 (m, 9H), 1.31–1.24 (m, 3H).
Промежуточное соединение 12
O1–трет–бутил O3–этил 4–оксопирролидин–1,3–дикарбоксилат
К суспензии гидрида натрия (60%, 18,4 г, 768,47 ммоль) в толуоле (350 мл) при 0 °C добавляли порциями Промежуточное соединение 11 (120 г, 591,13 ммоль). После перемешивания в течение 5 часов при данной температуре к смеси добавляли по каплям этилакрилат (76,8 г, 768,47 ммоль). После дополнительного перемешивания в течение 2 часов при комнатной температуре реакционную смесь осторожно гасили водой (200 мл) и экстрагировали EtOAc (600 мл × 2). Объединенный экстракт сушили над безводным сульфатом натрия, упаривали, получая неочищенное Промежуточное соединение 12 (50 г, выход 33%, бледно–коричневая жидкость).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 4.28–3.97 (m, 6H), 3.94–3.81 (m, 1H), 1.50–1.39 (s, 9H), 1.36–1.20 (m, 3H).
Промежуточное соединение 13
O1–трет–бутил O3–этил 3–метил–4–оксопирролидин–1,3–дикарбоксилат
К раствору Промежуточного соединения 12 (50 г, 194,5 ммоль) в ацетоне (500 мл) медленно добавляли K2CO3 (53,6 г, 389,1 ммоль) и метилйодид (55,2 г, 389,1 ммоль) и перемешивали при 26°C в течение 16 часов. По завершении реакционную смесь фильтровали через целит и фильтрат упаривали и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (100–200 меш) (0–10% EtOAc в петролейном эфире в качестве элюента) с получением Промежуточного соединения 13 (32 г, выход 60%). бледно–желтая жидкость).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 4.27 (br d, J=11.7 Hz, 1H), 4.19 (dq, J=1.7, 7.1 Hz, 2H), 4.14–3.96 (m, 1H), 3.81 (d, J=19.6 Hz, 1H), 3.46 (br d, J=11.7 Hz, 1H), 1.49 (s, 9H), 1.41 (s, 3H), 1.29–1.22 (m, 3H).
Промежуточное соединение 14
O1–трет–бутил O3–этил (4Z)–4–(цианометилен)–3–метилпирролидин–1,3–дикарбоксилат
К раствору гидрида натрия (60%, 3,45 г, 143,9 ммоль) в ТГФ (500 мл) при 0 °С по каплям добавляли диэтилцианометилфосфонат (25,47 г, 143,9 ммоль). После перемешивания в течение 1 часа при комнатной температуре к смеси добавляли по каплям раствор Промежуточного соединения 13 (30 г, 110,7 ммоль) в ТГФ (50 мл) и перемешивали еще в течение 2 часов. По завершении реакционную смесь гасили нас. NH4Cl и дважды экстрагировали EtOAc (2 × 500 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (200 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, упаривали и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (0–10% EtOAc в петролейном эфире в качестве элюента) с получением Промежуточного соединения 14. (19 г, выход 58%, желтая жидкость).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 6.82–6.60(m, 1H), 4.34(br d J=11.4 Hz, 1H), 4.26–4.16 (m, 2H), 3.57 (br d, J=12.1, 1H), 3.36–3.13 (m, 2H), 1.55–1.48 (m, 9H), 1.45 (s, 3H), 1.29 (t, J=7.2 Hz, 3H).
Промежуточное соединение 15
O1–трет–бутил O3–этил (3R*, 4S*)–4–[2–(трет–бутоксикарбониламино)этил]–3–метилпирролидин–1,3–дикарбоксилат
К раствору Промежуточного соединения 14 (9 г, 30,61 ммоль) в MeOH (180 мл) добавляли (Boc)2O (13,34 г, 61,22 ммоль) и влажный 10% Pd/C (2,7 г) при 0°C и гидрировали в течение 36 часов в аппарате Парра при 90 фунтах на кв. дюйм (6,2 бар). По завершении реакционную смесь фильтровали через целит и фильтрат упаривали и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (100–200 меш) (0–10% EtOAc в петролейном эфире в качестве элюента) с получением Промежуточного соединения 15 (11,7 г, выход 95%, бледно–желтая жидкость).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 4.65–4.45 (m, 1H), 4.20–4.08 (m, 2H), 3.88–3.75 (m, 1H), 3.73–3.51 (m, 2H), 3.24–2.94 (m, 4H), 2.05–1.96 (m, 1H), 1.75–1.55 (m, 2H), 1.51–1.39 (m, 18H), 1.33–1.22 (m, 6H).
Промежуточное соединение 16
этил (3R*,4S*)–4–(2–аминоэтил)–3–метилпирролидин–3–карбоксилат
К раствору Промежуточного соединения 15 (12,8 г, 32 ммоль) в ДХМ (250 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (11 г, 96 ммоль) при 0°C и перемешивали в течение 16 часов при 26 °C. По завершении реакционную массу промывали нас. NaHCO3 (600 мл) и экстрагировали EtOAc (500 мл × 3), объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, упаривали при пониженном давлении с получением неочищенного Промежуточного соединения 16 (6,4 г, выход 99%, бледно–коричневое смолистое твердое вещество), которое было использовано на следующей стадии без какой–либо дополнительной очистки.
Промежуточное соединение 17
(3aR*,7aS*)–3a–метил–2,3,5,6,7,7a–гексагидро–1H–пирроло[3,4–c]пиридин–4–он
К раствору неочищенного Промежуточного соединения 16 (6,4 г, 32 ммоль) в EtOH (300 мл) добавляли t–BuOK (17,9 г, 160 ммоль) и перемешивали в течение 16 часов при 26 °C. По завершении к реакционной массе добавляли трифторуксусную кислоту до рН ~3, затем летучие вещества упаривали под вакуумом с получением неочищенного Промежуточного соединения 17 (4,93 г, бледно–коричневая смола), которое использовали на следующей стадии без какой–либо дополнительной очистки.
Промежуточное соединение 18
(3aR*,7aS*)–2–бензоил–3a–метил–1,3,5,6,7,7a–гексагидропирроло[3,4–c]пиридин–4–он
К раствору Промежуточного соединения 17 (4,93 г, 32 ммоль) в ацетонитриле (60 мл) добавляли K2CO3 (17,6 г, 128 ммоль) и медленно добавляли бензоилхлорид (5,3 г, 38,4 ммоль) при 0°C и перемешивали в течение 16 часов при 26 °С. По завершении реакционную смесь фильтровали через целит и фильтрат упаривали и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (100–200 меш) (0–5% MeOH в ДХМ в качестве элюента) с получением Промежуточного соединения 18 (7,0 г, выход 84%, бледно–коричневая смола).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ 7.53–7.37 (m, 5H), 7.22 (br s, 1H), 3.82–3.66 (m, 2H), 3.53–3.11 (m, 4H), 2.28 (br s, 1H), 1.85 (br s, 1H), 1.65 (br s, 1H), 1.21–1.14 (m, 3H).
Промежуточное соединение 19
(3aS*,7aS*)–2–бензил–3a–метил–3,4,5,6,7,7a–гексагидро––1H–пирроло[3,4–c]пиридин
К раствору Промежуточного соединения 18 (5,5 г, 21,31 ммоль) в ТГФ (200 мл) порциями добавляли ЛАГ (2,43 г, 63,95 ммоль) при 0°C и перемешивали в течение 3 часов при 80 °C. По завершении реакционную массу гасили ледяной водой (30 мл) и 15% NaOH (30 мл), затем ее перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. Затем реакционную смесь фильтровали через целит и фильтрат упаривали при пониженном давлении с получением неочищенного Промежуточного соединения 19 (4,9 г, выход 99%, бледно–желтая смолистая жидкость).
Промежуточное соединение 20
трет–бутил (3aR*,7aS*)–2–бензил–3a–метил–1,3,4,6,7,7a–гексагидропирроло[3,4–c]пиридин–5–карбоксилат
К раствору Промежуточного соединения 19 (4,9 г, 21.31 ммоль) в ДХМ (1 л) медленно добавляли TEA (6,45 г, 63,93 ммоль) и (Boc)2O (9,3 г, 42,62 ммоль) при 0°C и перемешивали в течение 16 часов при 26 °С. По завершении реакции летучие вещества упаривали под вакуумом и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (100–200 меш) (0–5% МеОН в ДХМ в качестве элюента), получая Промежуточное соединение 20 (4,8 г, выход 68%, бледно–желтая жидкость).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7.34–7.19 (m, 5H), 3.59 (s, 2H), 3.40–3.13 (m, 4H), 2.76–2.68 (m, 1H), 2.48–2.26 (m, 3H), 1.86–1.66 (m, 2H), 1.63–1.52 (m, 1H), 1.49–1.37 (m, 9H), 1.04 (s, 3H).
Промежуточное соединение 21
2–[[4–[(3aR*,7aS*)–2–бензил–3a–метил–1,3,4,6,7,7a–гексагидропирроло[3,4–c]пиридин–5–ил]пирроло[2,3–d]пиримидин–7–ил]метокси]этилтриметилсилан
К раствору Промежуточного соединения 19 (745 мг, 3,24 ммоль) и DIPEA (1,3 г, 10 ммоль) в диоксане (30 мл) добавляли 2–[(4–хлорпирроло[2,3–d]пиримидин–7–ил)метокси]этилтриметилсилан (850 мг, 2,99 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи при 100 °C. После охлаждения до комнатной температуры смесь упаривали для удаления летучих веществ и остаток растворяли в ДХМ и очищали хроматографией на силикагеле (ДХМ:MeOH 25:1), получая Промежуточное соединение 21 в виде бесцветного масла.
Промежуточное соединение 22
трет–бутил N–[[(3aS*,7aS*)–3a–метил–5–[7–(2–триметилсилилэтоксиметил)пирроло[2,3–d]пиримидин–4–ил]–1,3,4,6,7,7a–гексагидропирроло[3,4–c]пиридин–2–ил]сульфонил]карбамат
К раствору Промежуточного соединения 23 (50 мг, 0,13 ммоль) в ДХМ (5 мл) в атмосфере аргона добавляли триэтиламин (54 мкл, 0,39 ммоль). Смесь охлаждали на ледяной бане, добавляли трет–бутил N–хлорсульфонилкарбамат (31 мг, 0,14 ммоль), смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 часов. Данную смесь упаривали досуха и остаток очищали с использованием препаративной ВЭЖХ (кислотн), получая Промежуточное соединение 22 (33 мг, выход 45%) в виде белого твердого вещества.
УЭЖХ–МС: tR=0,92 (M+H+) = 567,4
1H ЯМР (600 МГц, Хлороформ–d): δ 8.33 (s, 1H), 7.37 (br s, 1H), 7.10 (d, J=3.7 Hz, 1H), 6.49 (d, J=3.8 Hz, 1H), 5.58 (s, 2H), 4.17–4.12 (m, 1H), 4.11 (d, J=13.8 Hz, 1H), 3.85 (dd, J=9.6, 6.9 Hz, 1H), 3.71–3.65 (m, 1H), 3.60 (d, J=13.8 Hz, 1H), 3.57–3.51 (m, 3H), 3.43 (d, J=9.6 Hz, 1H), 3.26 (d, J=9.6 Hz, 1H), 2.17–2.10 (m, 1H), 1.96–1.90 (m, 1H), 1.74–1.66 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.17 (s, 3H), 0.94–0.89 (m, 2H), –0.05 (s, 9H).
Промежуточное соединение 23
2–[[4–[(3aR*,7aS*)–3a–метил–2,3,4,6,7,7a–гексагидро–1H–пирроло[3,4–c]пиридин–5–ил]пирроло[2,3–d]пиримидин–7–ил]метокси]этилтриметилсилан
К раствору Промежуточного соединения 21 (63 мг, 0,13 ммоль) в ТГФ (1,5 мл) и метаноле (1 мл) во флаконе с винтовой крышкой объемом 4 мл добавляли формиат аммония (50 мг, 0,79 ммоль), флакон продували аргоном, и добавляли 10% Pd/C (около 5 мг). Смесь встряхивали при 60 °С в течение ночи, фильтровали через целит и промывали метанолом. Фильтрат упаривали досуха с получением Промежуточного соединения 23 (41 мг, выход 80%), которое использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.
УЭЖХ–МС: tR=0,65 (M+H+) = 388,4
1H ЯМР (300 МГц, Хлороформ–d): δ 8.31 (s, 1H), 7.05 (d, J=3.7 Hz, 1H), 6.56 (d, J=3.7 Hz, 1H), 5.56 (s, 2H), 4.07–3.63 (m, 4H), 3.58–3.47 (m, 2H), 3.29 (dd, J=11.0, 6.8 Hz, 1H), 2.97–2.68 (m, 3H), 2.06–1.84 (m, 2H), 1.82–1.62 (m, 1H), 1.12 (s, 3H), 0.96–0.86 (m, 2H), –0.05 (s, 9H).
Промежуточные соединения 24 и 25
6–[(3aS,7aS)–3a–метил–5–[7–(2–триметилсилилэтоксиметил)пирроло[2,3–d]пиримидин–4–ил]–1,3,4,6,7,7a–гексагидропирроло[3,4–c]пиридин–2–ил]пиридин–3–карбонитрил (24)
и
6–[(3aR,7aR)–3a–метил–5–[7–(2–триметилсилилэтоксиметил)пирроло[2,3–d]пиримидин–4–ил]–1,3,4,6,7,7a–гексагидропирроло[3,4–c]пиридин–2–ил]пиридин–3–карбонитрил (25)
К раствору рацемического Промежуточного соединения 23 (226 мг, 0,583 ммоль) в ДМФА (5 мл) добавляли 6–хлорпиридин–3–карбонитрил (88,9 мг, 0,641 ммоль), а затем DBU (192 мкл, 1,28 ммоль). Раствор перемешивали при 50 °С в течение 1,5 часов, летучие вещества упаривали и остаток очищали хроматографией с использованием системы CombiFlash (12 г колонка с силикагелем, EtOAc:гептан 0:100 → 30:70) с получением рацемического продукта в виде белой пены (240 мг, выход 84%).
УЭЖХ–МС: tR=0,96 (M+H+) = 490,5
1H ЯМР (600 МГц, ДМСО–d6): δ 8.41 (br d, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.79 (br s, 1H), 7.37 (d, J=3.7 Hz, 1H), 6.75 (d, J=3.7 Hz, 1H), 6.50 (br d, 1H), 5.52 (d, J=10.8 Hz, 1H), 5.50 (d, J=10.9 Hz, 1H), 4.10–3.90 (m, 2H), 3.89–3.69 (m, 2H), 3.67–3.55 (m, 1H), 3.51–3.46 (m, 2H), 3.46–3.12 (m, 3H), 2.33–2.16 (m, 1H), 1.92–1.84 (m, 1H), 1.55–1.46 (m, 1H), 1.10 (s, 3H), 0.83–0.77 (m, 2H), –0.11 (s, 9H).
Чистые энантиомеры были получены методом хиральной ВЭЖХ. Рацемический материал растворяли до 24 мг/мл в ацетонитриле и затем очищали с помощью ВЭЖХ. Каждая инъекция составляла 0,75 мл (18 мг). Применяли колонку Lux A2 (20 мм х 250 мм, 5 мкм). Элюент представлял собой MeCN/изопропанол в соотношении 90/10. Скорость потока составляла 21 мл/мин при длине волны 280 нм. Влажные фракции затем упаривали досуха с применением роторного испарителя и сушили в вакуумной печи при 40 °С и 5 мбар до постоянного веса. Окончательный анализ проводили ВЭЖХ с применением Lux A2 (4,6 мм × 250 мм, 5 мкм). Элюент представлял собой MeCN/изопропанол в соотношении 90/10. Скорость потока составляла 1 мл/мин. Таким образом были получены Промежуточное соединение 24 (114 мг, 99,1% ее, анал. ВЭЖХ tR=5,6 мин) и Промежуточное соединение 25 (108 мг, 98,4% ee, анал. ВЭЖХ tR=4,5 мин).
Промежуточное соединение 26
Метил 2–[(3aS*,7aS*)–3a–метил–5–[7–(2–триметилсилилэтоксиметил)пирроло[2,3–d]пиримидин–4–ил]–1,3,4,6,7,7a–гексагидропирроло[3,4–c]пиридин–2–ил]–5–бромпиридин–3–карбоксилат
К раствору Промежуточного соединения 23 (200 мг, 0,433 ммоль) в ДМФА (6 мл) добавляли метил 5–бром–2–хлорпиридин–3–карбоксилат (119 мг, 0,475 ммоль) с последующим добавлением DBU (0,14 мл, 0,95 ммоль). Смесь нагревали при 50°C в течение 4 часов и затем оставляли охлаждаться до комнатной температуры в течение ночи. Летучие вещества упаривали и остаток очищали хроматографией с использованием системы Grace (12 г колонка с силикагелем, EtOAc:гептан 0:100 → 40:60), получая Промежуточное соединение 26 (261 мг, кол. выход) в виде бесцветного масла.
УЭЖХ–МС: tR=1,07 (M+H+) = 601,5
1H ЯМР (600 МГц, Хлороформ–d): δ 8.33 (s, 1H), 8.22 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.94 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.09 (d, J=3.7 Hz, 1H), 6.51 (d, J=3.8 Hz, 1H), 5.58 (s, 2H), 4.09–4.01 (m, 1H), 3.92 (d, J=13.7 Hz, 1H), 3.87–3.79 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.72–3.64 (m, 2H), 3.57–3.50 (m, 2H), 3.42 (dd, J=11.3, 5.6 Hz, 1H), 3.34 (d, J=11.1 Hz, 1H), 3.15 (d, J=11.1 Hz, 1H), 2.20–2.14 (m, 1H), 1.99–1.91 (m, 1H), 1.70–1.61 (m, 1H), 1.16 (s, 3H), 0.94–0.89 (m, 2H), –0.05 (s, 9H).
Промежуточное соединение 27
[2–[(3aS*,7aS*)–3a–метил–5–[7–(2–триметилсилилэтоксиметил)пирроло[2,3–d]пиримидин–4–ил]–1,3,4,6,7,7a–гексагидропирроло[3,4–c]пиридин–2–ил]–5–бром–3–пиридил]метанол
К раствору Промежуточного соединения 26 (246 мг, 0,409 ммоль) в ТГФ (3 мл) и метаноле (3 мл) добавляли NaBH4 (92,8 мг, 2,45 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли еще одну порцию NaBH4 (92,8 мг, 2,45 ммоль) и перемешивание продолжали в течение 3 часов. Это повторяли еще два раза, после чего смесь упаривали досуха. Остаток охлаждали на ледяной бане, добавляли воду (20 мл) и смесь экстрагировали EtOAc (4 × 25 мл). Объединенные фазы EtOAc промывали солевым раствором (30 мл), сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали. Остаток очищали хроматографией с использованием системы Grace (12 г колонка с силикагелем, EtOAc:гептан 0:100 → 50:50), получая Промежуточное соединение 27 (36 мг, выход 15%) и выделяли исходное вещество (110 мг).
УЭЖХ–МС: tR=0,98 (M+H+) = 573,5
1H ЯМР (600 МГц, Хлороформ–d): δ 8.31 (s, 1H), 8.07 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.57 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.08 (d, J=3.7 Hz, 1H), 6.53 (d, J=3.8 Hz, 1H), 5.56 (s, 2H), 4.62 (d, J=13.2 Hz, 1H), 4.58 (d, J=13.1 Hz, 1H), 4.02–3.96 (m, 1H), 3.90 (d, J=13.6 Hz, 1H), 3.88–3.84 (m, 1H), 3.81 (dd, J=10.4, 7.3 Hz, 1H), 3.77 (d, J=13.6 Hz, 1H), 3.61 (dd, J=10.4, 5.8 Hz, 1H), 3.57 (d, J=10.3 Hz, 1H), 3.55–3.50 (m, 2H), 3.35 (d, J=10.3 Hz, 1H), 2.61 (br s, 1H), 2.18–2.12 (m, 1H), 2.00–1.93 (m, 1H), 1.75–1.67 (m, 1H), 1.17 (s, 3H), 0.94–0.88 (m, 2H), –0.05 (s, 9H).
Промежуточное соединение 28
[2–[(3aS*,7aS*)–3a–метил–5–[7–(2–триметилсилилэтоксиметил)пирроло[2,3–d]пиримидин–4–ил]–1,3,4,6,7,7a–гексагидропирроло[3,4–c]пиридин–2–ил]–3–пиридил]метанол
К раствору Промежуточного соединения 26 (55 мг, 0,091 ммоль) в сухом ТГФ (1 мл) в атмосфере аргона при 0°C добавляли LiAlH4 (1,0 М в ТГФ, 0,18 мл, 0,18 ммоль) и смесь перемешивали в течение 20 минут. Реакцию гасили последовательным добавлением воды (7 мкл), 15% водн. NaOH (7 мкл) и воды (21 мкл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Осажденные соли лития отфильтровывали, фильтрат упаривали и остаток очищали преп. ВЭЖХ (кислотный метод) получая Промежуточное соединение 27 (12 мг, выход 23%) и Промежуточное соединение 28 (5 мг, выход 11%).
УЭЖХ–МС: tR=0,71 (M+H+) = 495,6
1H ЯМР (600 МГц, Хлороформ–d): δ 8.34 (s, 1H), 8.12 (dd, J=4.9, 1.9 Hz, 1H), 7.48 (dd, J=7.3, 1.9 Hz, 1H), 7.08 (d, J=3.7 Hz, 1H), 6.66 (dd, J=7.3, 4.9 Hz, 1H), 6.55 (d, J=3.7 Hz, 1H), 5.58 (s, 2H), 4.68 (d, J=12.8 Hz, 1H), 4.64 (d, J=12.8 Hz, 1H), 4.02–3.95 (m, 1H), 3.95–3.83 (m, 4H), 3.69 (dd, J=10.3, 6.0 Hz, 1H), 3.61 (d, J=10.3 Hz, 1H), 3.56–3.51 (m, 2H), 3.43 (d, J=10.2 Hz, 1H), 2.21–2.15 (m, 1H), 2.04–1.97 (m, 1H), 1.80–1.73 (m, 1H), 1.20 (s, 3H), 0.94–0.89 (m, 2H), –0.05 (s, 9H).
Промежуточные соединения 29 и 30
(3aS,7aS)–3a–метил–5–[7–(2–триметилсилилэтоксиметил)пирроло[2,3–d]пиримидин–4–ил]–1,3,4,6,7,7a–гексагидропирроло[3,4–c]пиридин–2–карбонитрил (29) и (3aR,7aR)–3a–метил–5–[7–(2–триметилсилилэтоксиметил)пирроло[2,3–d]пиримидин–4–ил]–1,3,4,6,7,7a–гексагидропирроло[3,4–c]пиридин–2–карбонитрил (30)
К раствору Промежуточного соединения 23 (686 мг, 1,52 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавляли триэтиламин (0,42 мл, 3,0 ммоль), а затем цианогенбромид (180 мг, 1,7 ммоль) и раствор перемешивали в атмосфере аргона при комнатной температуре в течение 1 часа (завершено по данным ЖХМС). Реакционную смесь упаривали на силикагеле и продукт очищали хроматографией с использованием системы CombiFlash (40 г колонка с силикагелем, градиентное элюирование, EtOAc:гептан 0:100 → 80:20) получая рацемический продукт (589 мг, выход 81%) в виде бледно–желтого масла, которое удерживает 14% EtOAc, как было определено по 1H ЯМР.
УЭЖХ–МС: tR=0,83 (M+H+) = 413,4
1H ЯМР (600 МГц, ДМСО–d6): δ 8.18 (s, 1H), 7.36 (d, J=3.7 Hz, 1H), 6.73 (d, J=3.7 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 3.95–3.89 (m, 1H), 3.86 (d, J=13.9 Hz, 1H), 3.85–3.80 (m, 1H), 3.79 (d, J=13.8 Hz, 1H), 3.63 (dd, J=9.4, 7.3 Hz, 1H), 3.52–3.47 (m, 2H), 3.38 (dd, J=9.4, 5.8 Hz, 1H), 3.26 (d, J=9.3 Hz, 1H), 3.13 (d, J=9.3 Hz, 1H), 2.14–2.08 (m, 1H), 1.86–1.80 (m, 1H), 1.55–1.48 (m, 1H), 1.04 (s, 3H), 0.83–0.78 (m, 2H), –0.10 (s, 9H).
Чистые энантиомеры были получены методом хиральной SFC. Рацемический материал растворяли до 50 мг/мл в метаноле и затем очищали с помощью SFC. Каждая инъекция составляла 0,25 мл (12,5 мг). Применяли колонку Lux C1 (20 мм х 250 мм, 5 мкм). Элюент представлял собой МеОН/CO2 25%. Скорость потока составляла 50 мл/мин при длине волны 216 нм. Влажные фракции затем упаривали почти досуха с применением роторного испарителя, переносили в конечный сосуд с ДХМ, который удаляли в потоке азота при 40 °C, перед выдерживанием в вакуумной печи при 40°C и 5 мбар в течение 6 часов с получением желтой смолы. Окончательный анализ проводили SFC с применением Lux C1 (4,6 мм × 250 мм, 5 мкм). Элюент представлял собой МеОН/CO2 30%. Скорость потока составляла 4 мл/мин.
Таким образом были получены Промежуточное соединение 29 (237 мг, 99,8% ее, анал. SFC tR=1,87 мин) и Промежуточное соединение 30 (243 мг, 96,6% ee, анал. SFC tR=2,01 мин).
Промежуточное соединение 31
2–[[4–(8a–метил–1,3,4,4a,5,6,7,8–октагидро–2,7–нафтиридин–2–ил)пирроло[2,3–d]пиримидин–7–ил]метокси]этилтриметилсилан
Промежуточное соединение 4 (380 мг, 1,86 ммоль), 2–[(4–хлорпирроло[2,3–d]пиримидин–7–ил)метокси]этилтриметилсилан (579 мг, 2,05 ммоль) и DIPEA (2 мл) смешивали в диоксане (120 мл) и перемешивали при 100 °С в течение 18 часов.
Реакционную смесь упаривали под вакуумом и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гептан:EA от 2:1 до ДХМ:MeOH 40:1), получая защищенное SEM лактамное Промежуточное соединение (350 мг, выход 45%) в виде желтой смолы.
Данное соединение растворяли в ТГФ (10 мл) и охлаждали на ледяной бане с последующим добавлением ЛАГ (200 мг, 5,26 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали на ледяной бане и гасили с последующей очисткой колоночной хроматографией на силикагеле (ДХМ:MeOH 15:1) получая Промежуточное соединение 31 (174 мг, выход 51%) в виде сероватой пены и использовали как есть.
ПРИМЕРЫ
Пример 2
(4aR*,8aS*)–8а–метил–7–(7H–пирроло[2,3–d]пиримидин–4–ил)–3,4,4а,5,6,8–гексагидро–1H–2,7–нафтиридин–2–карбонитрил (соединение 2)
К раствору Промежуточного соединения 6 (2,06 г, 5,55 ммоль) в ДХМ (50 мл) добавляли ТФА (15 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов для полного снятия защиты. Затем упаривали досуха и упаривали совместно с толуолом. Неочищенный продукт повторно растворяли в МеОН (30 мл), добавляли гидрокарбонат натрия (5,0 экв., 27,8 ммоль, 2,33 г) и охлаждали на ледяной бане в течение 10 мин. Затем к смеси порциями добавляли цианогенбромид (1,1 экв., 6,11 ммоль, 647 мг) и перемешивали в атмосфере аргона при комнатной температуре в течение 1 часа для полного превращения в желаемый цианамид. Неочищенную смесь фильтровали и упаривали непосредственно на целите и очищали с помощью автоматической колоночной хроматографии (ISCO, градиент: ДХМ–> 10% MeOH в ДХМ) получая желаемый Пример 2 (692 мг, 2,34 ммоль, выход 42%) в виде белого твердого вещества, являющегося рацемическим единственным диастереомером.
УЭЖХ–МС: tR=0,45 (M+H+) = 297,3
1H ЯМР (300 МГц, Хлороформ–d): δ 9.81 (s, 1H), 8.31 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.08 (d, J=3.6 Hz, 1H), 6.49 (d, J=3.6 Hz, 1H), 4.29 (m, 2H), 3.59 (s, 1H), 3.39–3.11 (m, 4H), 2.86 (d, J=13.0 Hz, 1H), 2.00 (dd, J=9.2, 4.8 Hz, 1H), 1.89–1.64 (m, 4H), 1.18 (d, J=1.1 Hz, 3H)
Чистые энантиомеры были получены методом хиральной SFC. Рацемический материал растворяли до 32 мг/мл в метаноле и затем очищали с помощью SFC. Каждая инъекция составляла 1,5 мл (48 мг). Применяли колонку Amy–C (20 мм х 250 мм, 5 мкм). Элюент представлял собой МеОН/CO2 25%. Скорость потока составляла 21 мл/мин при длине волны 220 нм. Влажные фракции затем упаривали почти досуха с применением роторного испарителя, переносили в конечный сосуд с ДХМ, который удаляли в потоке азота при 40 °C, перед выдерживанием в вакуумной печи при 40°C и 5 мбар в течение 6 часов с получением сероватого твердого вещества. Окончательный анализ проводили SFC с применением Lux A2 (4,6 мм × 250 мм, 5 мкм). Скорость потока составляла 1 мл/мин при длине волны 254 нм.
Таким образом были получены Пример 1 и Пример 3.
Пример 1
(4aR,8aS)–8a–метил–7–(7H–пирроло[2,3–d]пиримидин–4–ил)–3,4,4а,5,6,8–гексагидро–1H–2,7–нафтиридин–2–карбонитрил (соединение 1)
138 мг, 99,9% ee, анал. SFC tR=8,78 мин
УЭЖХ–МС Метод 5: tR=1,76 (M+H+) = 297,17
1H ЯМР (300 МГц, Хлороформ–d): δ 9.81 (s, 1H), 8.31 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.08 (d, J=3.6 Hz, 1H), 6.49 (d, J=3.6 Hz, 1H), 4.29 (m, 2H), 3.59 (s, 1H), 3.39–3.11 (m, 4H), 2.86 (d, J=13.0 Hz, 1H), 2.00 (dd, J=9.2, 4.8 Hz, 1H), 1.89–1.64 (m, 4H), 1.18 (d, J=1.1 Hz, 3H)
Пример 3
(4aS,8aR)–8а–метил–7–(7H–пирроло[2,3–d]пиримидин–4–ил)–3,4,4а,5,6,8–гексагидро–1H–2,7–нафтиридин–2–карбонитрил (соединение 3)
143 мг, 99,9% ee, анал. SFC tR=10,01 мин
УЭЖХ–МС Метод 5: tR=1,76 (M+H+) = 297,17
1H ЯМР (300 МГц, Хлороформ–d): δ 9.81 (s, 1H), 8.31 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.08 (d, J=3.6 Hz, 1H), 6.49 (d, J=3.6 Hz, 1H), 4.29 (m, 2H), 3.59 (s, 1H), 3.39–3.11 (m, 4H), 2.86 (d, J=13.0 Hz, 1H), 2.00 (dd, J=9.2, 4.8 Hz, 1H), 1.89–1.64 (m, 4H), 1.18 (d, J=1.1 Hz, 3H)
Примеры 4–8 и 10–12 и 14
Данные примеры получали в соответствии с приведенной ниже общей методикой нуклеофильного ароматического замещения и снятия SEM–защиты .
Соединения Примеров 4–8, 10–12 и 14 были получены в соответствии со следующим способом: Раствор Промежуточного соединения 31 (100 мг, 0,25 ммоль) и основания (1,2 экв.) либо DBU, либо DIPEA в ДМФА, диоксане или NMP (3 мл) добавляли к соответствующему гетероарилгалогениду (1,2 экв.) во флаконе с винтовой крышкой объемом 4 мл, и смесь встряхивали при температуре и времени, указанных ниже. Реакционную смесь очищали препаративной ВЭЖХ (основн) с получением SEM–защищенных промежуточных соединений, которые растворяли в ДХМ (3 мл) и ТФА (2 мл). После выдерживания в течение 1 часа при комнатной температуре летучие вещества упаривали и остаток растворяли в метаноле (5 мл) и водн. NH3 (3 мл). После выдерживания при комнатной температуре в течение 6 ч реакционную смесь очищали препаративной ВЭЖХ (основн) с получением чистых продуктов.
Пример 4
5–[(4aR*,8aS*)–8а–метил–7–(7H–пирроло[2,3–d]пиримидин–4–ил)–3,4,4а,5,6,8–гексагидро–1H–2,7–нафтиридин–2–ил]пиразин–2–карбонитрил (соединение 4)
С использованием 5–хлорпиразин–2–карбонитрила в качестве гетероарилгалогенида, DBU и ДМФА, перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов.
УЭЖХ–МС Метод 5: tR=1,98 (M+H+) = 375,44
Пример 5
6–[(4aR*,8aS*)–8а–метил–7–(7H–пирроло[2,3–d]пиримидин–4–ил)–3,4,4а,5,6,8–гексагидро–1H–2,7–нафтиридин–2–ил]пиридин–3–карбонитрил (соединение 5)
С использованием 6–бромпиридин–3–карбонитрила, DIPEA и диоксана перемешивали при 100°C в течение 10 часов.
УЭЖХ–МС Метод 5: tR=2,06 (M+H+) = 374,45
Пример 6
6–[(4aR*,8aS*)–8а–метил–7–(7H–пирроло[2,3–d]пиримидин–4–ил)–3,4,4а,5,6,8–гексагидро–1H–2,7–нафтиридин–2–ил]пиридазин–3–карбонитрил (соединение 6)
С использованием 6–хлорпиридазин–3–карбонитрила, DBU и ДМФА, перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов.
УЭЖХ–МС Метод 5: tR=1,90 (M+H+) = 375,44
Пример 7
2–[(4aR*,8aS*)–8а–метил–7–(7H–пирроло[2,3–d]пиримидин–4–ил)–3,4,4а,5,6,8–гексагидро–1H–2,7–нафтиридин–2–ил]пиримидин–5–карбонитрил (соединение 7)
С использованием 2–хлорпиримидин–5–карбонитрила, DBU и ДМФА, перемешивали при 50°C в течение 3 часов.
УЭЖХ–МС Метод 5: tR=2,08 (M+H+) = 375,44
Пример 8
6–[(4aS*,8aR*)–8а–метил–7–(7H–пирроло[2,3–d]пиримидин–4–ил)–3,4,4а,5,6,8–гексагидро–1H–2,7–нафтиридин–2–ил]–4–метилпиридин–3–карбонитрил (соединение 8)
С использованием 6–бром–4–метилпиридин–3–карбонитрила, DIPEA и диоксана перемешивали при 100°C в течение 10 часов.
УЭЖХ–МС Метод 5: tR=2,12 (M+H+) = 388,48
Пример 10
6–[(4aS*,8aR*)–8а–метил–7–(7H–пирроло[2,3–d]пиримидин–4–ил)–3,4,4а,5,6,8–гексагидро–1H–2,7–нафтиридин–2–ил]–2–метилпиридин–3–карбонитрил (соединение 10)
С использованием 6–хлор–2–метилпиридин–3–карбонитрила, DIPEA и диоксана перемешивали при 100°C в течение ночи.
УЭЖХ–МС Метод 5: tR=2,17 (M+H+) = 388,48
Пример 11
6–[(4aS*,8aR*)–8а–метил–7–(7H–пирроло[2,3–d]пиримидин–4–ил)–3,4,4а,5,6,8–гексагидро–1H–2,7–нафтиридин–2–ил]–5–метилпиридин–3–карбонитрил (соединение 11)
С использованием 6–фтор–5–метилпиридин–3–карбонитрила, DIPEA и диоксана перемешивали при 100°C в течение 10 часов.
УЭЖХ–МС метод 5: tR=2,12 (M+H+) = 388,48
Пример 12
(4aS*,8aR*)–2–(5–бром–4–метил–2–пиридил)–8a–метил–7–(7H–пирроло[2,3–d]пиримидин–4–ил)–3,4,4a,5,6,8–гексагидро–1Н–2,7–нафтиридин (соединение 12)
С использованием 5–бром–2–хлор–4–метилпиридина, DIPEA и ДМФА, перемешивали при 100°C в течение 3 часов.
УЭЖХ–МС Метод 5: tR=2,32 (M+H+) = 442,37
Пример 14
(4aS*,8aR*)–2–(5–бром–6–метил–2–пиридил)–8a–метил–7–(7H–пирроло[2,3–d]пиримидин–4–ил)–3,4,4a,5,6,8–гексагидро–1Н–2,7–нафтиридин (соединение 14)
С использованием 3–бром–6–хлор–2–метилпиридина, DIPEA и NMP перемешивали при 100°C в течение 3 часов.
УЭЖХ–МС Метод 5: tR=2,45 (M+H+) = 442,37
Пример 9
(4aR*,8aS*)–8а–метил–7–(7H–пирроло[2,3–d]пиримидин–4–ил)–3,4,4а,5,6,8–гексагидро–1H–2,7–нафтиридин–2–сульфонамид (соединение 9)
Промежуточное соединение 31 (50 мг, 0,125 ммоль) растворяли в диоксане (10 мл) и добавляли сульфамид (50 мг, 0,52 ммоль) и смесь нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 20 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь упаривали и очищали препаративной ВЭЖХ (основн). Промежуточный SEM–защищенный продукт растворяли в ДХМ (3 мл) и ТФА (3 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Реакционную смесь упаривали при пониженном давлении, снова растворяли в МеОН (3 мл) и затем добавляли водн. NH3 (3 мл). Смесь перемешивали в течение ночи и очищали ВЭЖХ (основн).
УЭЖХ–МС Метод 5: tR=1,67 (M+H+) = 351,44
Пример 13
(4aR*,8aS*)–8a–метил–2–метилсульфонил–7–(7H–пирроло[2,3–d]пиримидин–4–ил)–3,4,4а,5,6,8–гексагидро–1Н–2,7–нафтиридин (соединение 13)
Промежуточное соединение 31 (50 мг, 0,125 ммоль) растворяли в диоксане (5 мл) и добавляли TEA (63 мг, 0,5 ммоль) и смесь охлаждали до 0 °С с последующим добавлением CH3SO2Cl (22 мг, 0,187 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1,5 часов реакционную смесь подвергали водн. отмывке (3 × 10 мл DCM), упаривали при пониженном давлении и очищали препаративной ВЭЖХ (основн). Промежуточный SEM–защищенный продукт растворяли в ДХМ (2 мл) и ТФА (2 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Реакционную смесь упаривали при пониженном давлении, снова растворяли в МеОН (2 мл) и затем добавляли водн. NH3 (2 мл). Смесь перемешивали в течение ночи и очищали ВЭЖХ (основн).
УЭЖХ–МС Метод 5: tR=1,75 (M+H+) = 350,45
Пример 15
1–[(4aR*,8aS*)–8а–этил–7–(7H–пирроло[2,3–d]пиримидин–4–ил)–3,4,4а,5,6,8–гексагидро–1H–2,7–нафтиридин–2–ил]этанон (соединение 15)
Промежуточное соединение 10 (5 мг, 0,01752 ммоль) суспендировали в MeCN (0,5 мл) и DIPEA (3,0 экв., 0,0526 ммоль, 6,8 мг, 0,00915 мл), охлаждали на ледяной бане и добавляли ацетилхлорид (1 экв., 0,0175 ммоль, 1,4 мг, 0,00132 мл). Реакционную смесь перемешивали на ледяной бане в течение 30 мин, затем смесь очищали непосредственно препаративной ВЭЖХ (основн), получая Пример 15 в виде белого твердого вещества (рацемический единственный диастереомер).
УЭЖХ–МС Метод 5: tR=1,75 (M+H+) = 328,21
Пример 16
(4aR*,8aS*)–8a–этил–7–(7H–пирроло[2,3–d]пиримидин–4–ил)–3,4,4а,5,6,8–гексагидро–1Н–2,7–нафтиридин–2–карбальдегид (соединение 16)
Промежуточное соединение 10 (5 мг, 0,0175 ммоль) растворяли в ДМФА (0,8 мл) и добавляли муравьиную кислоту (1,1 экв., 0,887 мг, 0,0193 ммоль), DMAP (1 экв., 0,0175 ммоль, 2,14 мг) и EDCI (1,2 экв. 0,021 ммоль, 4,0 мг) во флаконе микроволнового реактора. Флакон запечатывали и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Смесь очищали непосредственно препаративной ВЭЖХ (основн), получая Пример 16 в виде белого твердого вещества (рацемический единственный диастереомер).
УЭЖХ–МС Метод 5: tR=1,73 (M+H+) = 314,19
Пример 17
(4aR*,8aS*)–8a–этил–7–(7H–пирроло[2,3–d]пиримидин–4–ил)–3,4,4a,5,6,8–гексагидро–1H–2,7–нафтиридин–2–сульфонамид (соединение 17)
Boc–сульфамоилхлорид (1,1 экв., 0,0771 ммоль, 16,6 мг) добавляли к раствору Промежуточного соединения 10 (20 мг, 0,0701 ммоль) и TEA (5 экв., 0,350 ммоль, 35,5 мг, 0,0488 мл) в сухом ацетонитриле (0,50 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов, затем к смеси добавляли ТФА (20 экв., 1,40 ммоль, 160 мг, 0,107 мл) и перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре, а затем нагревали при 60°C в течение еще 1 часа для полной конверсии в желаемый продукт.
Реакционную смесь упаривали досуха и очищали препаративной ВЭЖХ (основн), получая Пример 17 (13,1 мг, 0,0359 ммоль, выход 51%) в виде белого твердого вещества (рацемический одиночный диастереомер).
УЭЖХ–МС: tR=0,45 (M+H+) = 365,1
1H ЯМР (600 МГц, ДМСО–d6): δ 11.65 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.16 (dd, J=3.6, 2.4 Hz, 1H), 6.65 (s, 2H), 6.54 (dd, J=3.6, 1.8 Hz, 1H), 4.19–4.00 (m, 2H), 3.62 (br s, 1H), 3.51 (d, J=13.5 Hz, 1H), 3.01 (m, 1H), 2.96–2.82 (m, 2H), 2.76 (d, J=12.0 Hz, 1H), 1.83 (td, J=8.7, 4.2 Hz, 1H), 1.78–1.56 (m, 5H), 1.44 (dq, J=14.8, 7.5 Hz, 1H), 0.83 (t, J=7.5 Hz, 3H).
Чистые энантиомеры были получены методом хиральной SFC. Рацемический материал растворяли до 77 мг/мл в этаноле и затем очищали с помощью SFC. Каждая инъекция составляла 0,2 мл (15 мг). Применяли колонку Lux A1 (21,2 мм х 250 мм, 5 мкм). Элюент представлял собой МеОН/CO2 25%. Скорость потока составляла 21 мл/мин при длине волны 220 нм. Влажные фракции затем упаривали почти досуха с применением роторного испарителя, переносили в конечный сосуд с ДХМ, который удаляли в потоке азота при 40 °C, перед выдерживанием в вакуумной печи при 40°C и 5 мбар в течение 6 часов с получением сероватого твердого вещества. Окончательный анализ проводили SFC с применением Lux A2 (4,6 мм × 250 мм, 5 мкм). Скорость потока составляла 1 мл/мин при длине волны 254 нм.
Таким образом были получены Пример 18 и Пример 19.
Пример 18
(4aR,8aS)–8a–этил–7–(7H–пирроло[2,3–d]пиримидин–4–ил)–3,4,4a,5,6,8–гексагидро–1H–2,7–нафтиридин–2–сульфонамид (соединение 18)
85 мг, 99,9% ee, анал. SFC tR=7,38 мин
УЭЖХ–МС метод 5: tR=1,78 (M+H+) = 365,17
1H ЯМР (600 МГц, ДМСО–d6): δ 11.65 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.16 (dd, J=3.6, 2.4 Hz, 1H), 6.65 (s, 2H), 6.54 (dd, J=3.6, 1.8 Hz, 1H), 4.19–4.00 (m, 2H), 3.62 (br s, 1H), 3.51 (d, J=13.5 Hz, 1H), 3.01 (m, 1H), 2.96–2.82 (m, 2H), 2.76 (d, J=12.0 Hz, 1H), 1.83 (td, J=8.7, 4.2 Hz, 1H), 1.78–1.56 (m, 5H), 1.44 (dq, J=14.8, 7.5 Hz, 1H), 0.83 (t, J=7.5 Hz, 3H).
Кристаллическая форма была охарактеризована т. пл. (Температура начала по ДСК) 207,9 ± 2 °С
Пример 19
(4aS,8aR)–8a–этил–7–(7H–пирроло[2,3–d]пиримидин–4–ил)–3,4,4a,5,6,8–гексагидро–1H–2,7–нафтиридин–2–сульфонамид (соединение 19)
95 мг, 97,7% ee, анал. SFC tR=9,34 мин
УЭЖХ–МС Метод 5: tR=1,77 (M+H+) = 365,17
1H ЯМР (600 МГц, ДМСО–d6): δ 11.65 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.16 (dd, J=3.6, 2.4 Hz, 1H), 6.65 (s, 2H), 6.54 (dd, J=3.6, 1.8 Hz, 1H), 4.19–4.00 (m, 2H), 3.62 (br s, 1H), 3.51 (d, J=13.5 Hz, 1H), 3.01 (m, 1H), 2.96–2.82 (m, 2H), 2.76 (d, J=12.0 Hz, 1H), 1.83 (td, J=8.7, 4.2 Hz, 1H), 1.78–1.56 (m, 5H), 1.44 (dq, J=14.8, 7.5 Hz, 1H), 0.83 (t, J=7.5 Hz, 3H).
Пример 20
2–[(4aR*,8aS*)–8a–этил–7–(7H–пирроло[2,3–d]пиримидин–4–ил)–3,4,4a,5,6,8–гексагидро–1H–2,7–нафтиридин–2–ил]–5–бром–1,3,4–тиадиазол (соединение 20)
Промежуточное соединение 10 (5 мг, 0,01752 ммоль) суспендировали в MeCN (0,5 мл) и добавляли DIPEA (3,0 экв., 0,0526 ммоль, 6,8 мг, 0,00915 мл) и 2,5–дибром–1,3,4–тиадиазол (1 экв. 0,0175 ммоль, 4,27 мг) во флаконе микроволнового реактора. Флакон запечатывали и нагревали до 60 °С в течение 2,5 ч в нагревательном блоке. Реакционную смесь очищали препаративной ВЭЖХ (основн). Чистую фракцию упаривали досуха с получением желаемого соединения в виде белого твердого вещества (рацемический одиночный диастереомер).
УЭЖХ–МС: tR=0,64 (M+H+) = 448/450
Пример 23
(4aR*,8aS*)–8a–этил–7–(7H–пирроло[2,3–d]пиримидин–4–ил)–3,4,4a,5,6,8–гексагидро–1H–2,7–нафтиридин–2–карбонитрил (соединение 23)
Цианогенбромид (1,1 экв., 2,66 ммоль, 282 мг) добавляли порциями к холодному (0 °C) раствору Промежуточного соединения 10 (690 мг, 2,42 ммоль, 1,0 экв.) и гидрокарбоната натрия (2,0 экв., 4,84 ммоль, 406 мг) в МеОН (12) и раствор перемешивали в атмосфере аргона при комнатной температуре в течение 1 часа для полной конверсии исходного амина в желаемый продукт. Упаривали непосредственно на целите и очищали с помощью автоматической колоночной хроматографии (ISCO, градиент: ДХМ–> 10% MeOH) получая Пример 23 (652 мг, 2,10 ммоль, выход 87%) в виде белого твердого вещества (рацемический одиночный диастереомер).
УЭЖХ–МС: tR=0,51 (M+H+) = 311,3
1H ЯМР (600 МГц, ДМСО–d6): δ 11.67 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.17 (dd, J=3.6, 2.2 Hz, 1H), 6.60 (dd, J=3.6, 1.7 Hz, 1H), 4.17–3.98 (m, 2H), 3.72–3.47 (m, 2H), 3.31–3.25 (m, 1H), 3.16 (d, J=12.9 Hz, 1H), 3.06 (ddd, J=12.5, 6.3, 4.4 Hz, 1H), 2.90 (d, J=13.0 Hz, 1H), 1.85–1.44 (m, 7H), 0.83 (t, J=7.6 Hz, 3H).
Чистые энантиомеры были получены методом хиральной SFC. Рацемический материал растворяли до 40 мг/мл в метаноле и затем очищали с помощью SFC. Каждая инъекция составляла 0,22 мл (8 мг). Применяли колонку Amy–C (20 мм х 250 мм, 5 мкм). Элюент представлял собой МеОН/CO2 25%. Скорость потока составляла 21 мл/мин при длине волны 220 нм. Влажные фракции затем упаривали почти досуха с применением роторного испарителя, переносили в конечный сосуд с ДХМ, который удаляли в потоке азота при 40 °C, перед выдерживанием в вакуумной печи при 40°C и 5 мбар в течение 6 часов с получением сероватого твердого вещества. Окончательный анализ проводили SFC с применением Amy–C (4,6 мм × 250 мм, 5 мкм). Скорость потока составляла 1 мл/мин при длине волны 254 нм.
Таким образом были получены Пример 21 и Пример 22.
Пример 21
(4aS,8aR)–8a–этил–7–(7H–пирроло[2,3–d]пиримидин–4–ил)–3,4,4a,5,6,8–гексагидро–1H–2,7–нафтиридин–2–карбонитрил (соединение 21)
160 мг, 98,8% ee, анал. SFC tR=10,63 мин
УЭЖХ–МС Метод 5: tR=1,85 (M+H+) = 311,19
1H ЯМР (600 МГц, ДМСО–d6): δ 11.67 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.17 (dd, J=3.6, 2.2 Hz, 1H), 6.60 (dd, J=3.6, 1.7 Hz, 1H), 4.17–3.98 (m, 2H), 3.72–3.47 (m, 2H), 3.31–3.25 (m, 1H), 3.16 (d, J=12.9 Hz, 1H), 3.06 (ddd, J=12.5, 6.3, 4.4 Hz, 1H), 2.90 (d, J=13.0 Hz, 1H), 1.85–1.44 (m, 7H), 0.83 (t, J=7.6 Hz, 3H).
Пример 22
(4aR,8aS)–8a–этил–7–(7H–пирроло[2,3–d]пиримидин–4–ил)–3,4,4a,5,6,8–гексагидро–1H–2,7–нафтиридин–2–карбонитрил (соединение 22)
124 мг, 98,7% ee, анал. SFC tR=8,93 мин
УЭЖХ–МС Метод 5: tR=1,85 (M+H+) = 311,19
1H ЯМР (600 МГц, ДМСО–d6): δ 11.67 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.17 (dd, J=3.6, 2.2 Hz, 1H), 6.60 (dd, J=3.6, 1.7 Hz, 1H), 4.17–3.98 (m, 2H), 3.72–3.47 (m, 2H), 3.31–3.25 (m, 1H), 3.16 (d, J=12.9 Hz, 1H), 3.06 (ddd, J=12.5, 6.3, 4.4 Hz, 1H), 2.90 (d, J=13.0 Hz, 1H), 1.85–1.44 (m, 7H), 0.83 (t, J=7.6 Hz, 3H).
Рентгеновская кристаллография монокристалла соединения 22
Репрезентативный кристалл получали путем кристаллизации соединения 22 в растворе EtOAc:гептан (2:1) путем медленного испарения.
Кристалл был охарактеризован наличием параметров монокристалла, которые по существу совпадают с параметрами, приведенными в Таблице А. Соединение 22 имеет структуру, полученную методом рентгеновской кристаллографии (XRC), как показано на Фиг. 1.
Таблица А. Параметры кристалла из определения структуры монокристалла
Данная кристаллическая форма была охарактеризована т. пл. (Температура начала по ДСК) 178,4 ± 2 °С.
Пример 25
2–[(4aR*,8aS*)–8a–этил–7–(7H–пирроло[2,3–d]пиримидин–4–ил)–3,4,4а,5,6,8–гексагидро–1Н–2,7–нафтиридин–2–ил]тиазол–4–карбонитрил (соединение 25)
Промежуточное соединение 10 (50 мг, 0,175 ммоль), 2–бромтиазол–4–карбонитрил (33 мг, 0,175 ммоль) и DIPEA (68 мг, 0,0915 мл, 0,526 ммоль) растворяли в MeCN (1 мл) во флаконе для микроволнового реактора и нагревали при 60 °С в течение 15 часов для полной конверсии в желаемый продукт. Смесь затем очищали непосредственно препаративной ВЭЖХ, получая Пример 25 (36 мг, 0,0915 ммоль, выход 52%) в виде белого твердого вещества (рацемический одиночный диастереомер).
УЭЖХ–МС Метод 5: tR=2,15 (M+H+) = 394,17
Пример 26
4–[(3aS*,7aS*)–3a–метил–2–метилсульфонил–1,3,4,6,7,7a–гексагидропирроло[3,4–c]пиридин–5–ил]–7H–пирроло[2,3–d]пиримидин (соединение 26)
Стадия 1:
К раствору Промежуточного соединения 23 (64 мг, 0,165 ммоль) в ДХМ (5 мл) добавляли триэтиламин (140 мг) и CH3SO2Cl (58 мг, 0,51 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. После обработки водой (H2O, ДХМ) органический слой сушили (MgSO4) и упаривали. Остаток очищали с помощью хроматографии с получением 81 мг твердого вещества, которое использовали непосредственно.
Стадия 2:
Продукт Стадии 1 (81 мг) растворяли в ДХМ (2 мл) и ТФА (2 мл) и раствор перемешивали в течение 3 часов. Смесь упаривали досуха и остаток растворяли в МеОН (2 мл) и NH3.H2O (2 мл) и перемешивали в течение ночи. Полученную смесь упаривали досуха, растворяли в этилацетате и очищали колоночной хроматографией с последующей перекристаллизацией из воды, получая Пример 26 (9,3 мг, белое твердое вещество, выход 16%).
УЭЖХ–МС Метод 5: tR=1,68 (M+H+) = 336,14
1H ЯМР (300 МГц, Хлороформ–d): δ 8.01 (s, 1H), 7.02 (d, J=3.6 Hz, 1H), 6.55 (d, J=3.6 Hz, 1H), 4.07–3.91 (m, 2H), 3.73–3.62 (m, 2H), 3.64 (m, 1H), 3.17–3.06 (m, 4H), 2.93 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 1.65 (m, 1H).
Пример 27
(3aS*,7aS*)–3a–метил–5–(7H–пирроло[2,3–d]пиримидин–4–ил)–1,3,4,6,7,7a–гексагидропирроло[3,4–c]пиридин–2–сульфонамид (соединение 27)
Стадия 1:
К раствору Промежуточного соединения 23 (90 мг, 0,23 ммоль) в диоксане (2 мл) добавляли сульфамид (30 мг, 0,31 ммоль) и смесь нагревали до 110 °С в течение 2 часов с последующим упариванием растворителя. Остаток очищали с помощью хроматографии (ДХМ:MeOH 10:1) с получением 60 мг масла, которое использовали непосредственно.
Стадия 2:
Продукт Стадии 1 (60 мг) растворяли в ДХМ (3 мл) и ТФА (3 мл) и раствор перемешивали в течение 3 часов. Смесь упаривали досуха и остаток растворяли в МеОН (3 мл) и NH3.H2O (3 мл) и перемешивали в течение ночи. Полученную смесь упаривали досуха, растворяли в этилацетате и очищали колоночной хроматографией (ЭА:MeOH 20:1), получая Пример 27 (8 мг, белое твердое вещество, выход 23%).
УЭЖХ–МС Метод 5: tR=1,6 (M+H+) = 337,14
1H ЯМР (300 МГц, Хлороформ–d): δ 8.01 (s, 1H), 7.02 (d, J=3.6 Hz, 1H), 6.55 (d, J=3.6 Hz, 1H), 4.07–3.91 (m, 2H), 3.73–3.62 (m, 2H), 3.64 (m, 1H), 3.17–3.06 (m, 4H), 2.93 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 1.65 (m, 1H).
Пример 28
(3aR,7aR)–3a–метил–5–(7H–пирроло[2,3–d]пиримидин–4–ил)–1,3,4,6,7,7a–гексагидропирроло[3,4–c]пиридин–2–карбонитрил (соединение 28)
Раствор Промежуточного соединения 30 (240 мг, 0,582 ммоль) в 1,0 М TBAF в ТГФ (5,0 мл, 5,0 ммоль) упаривали для удаления ТГФ и остаток перемешивали при 60°C под вакуумом (30–40 мбар) в течение 35 минут. Реакционную смесь очищали хроматографией с использованием системы Grace (40 г колонка с силикагелем, градиентное элюирование, EtOAc:MeOH 100:0 → 90:10) для удаления большей части TBAF. Окончательная очистка преп. ВЭЖХ (основн) давала Пример 28 (28 мг, выход 17%) в виде белого твердого вещества.
УЭЖХ–МС: tR=0,42 (M+H+) = 283,2
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО–d6): δ 11.61 (br s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.18 (d, J=3.6 Hz, 1H), 6.61 (d, J=3.6 Hz, 1H), 4.00–3.70 (m, 4H), 3.63 (dd, J=9.4, 7.2 Hz, 1H), 3.36 (dd, J=9.4, 5.7 Hz, 1H), 3.27 (d, J=9.3 Hz, 1H), 3.13 (d, J=9.3 Hz, 1H), 2.15–2.03 (m, 1H), 1.90–1.76 (m, 1H), 1.60–1.44 (m, 1H), 1.05 (s, 3H).
Пример 29
(3aS,7aS)–3a–метил–5–(7H–пирроло[2,3–d]пиримидин–4–ил)–1,3,4,6,7,7a–гексагидропирроло[3,4–c]пиридин–2–карбонитрил (соединение 29)
Получали как Пример 28, но исходя из Промежуточного соединения 29 (220 мг, 0,533 ммоль). Выход: 17,6 мг, 12%.
УЭЖХ–МС: tR=0,42 (M+H+) = 283,2
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО–d6): δ 11.66 (br s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.17 (dd, J=3.6, 2.1 Hz, 1H), 6.61 (dd, J=3.6, 1.5 Hz, 1H), 4.00–3.70 (m, 4H), 3.63 (dd, J=9.4, 7.2 Hz, 1H), 3.36 (dd, J=9.4, 5.7 Hz, 1H), 3.27 (d, J=9.3 Hz, 1H), 3.13 (d, J=9.3 Hz, 1H), 2.15–2.03 (m, 1H), 1.90–1.76 (m, 1H), 1.60–1.44 (m, 1H), 1.05 (s, 3H).
Пример 30
(3aS*,7aS*)–N–(цианометил)–3a–метил–5–(7H–пирроло[2,3–d]пиримидин–4–ил)–1,3,4,6,7,7a–гексагидропирроло[3,4–c]пиридин–2–сульфонамид (соединение 30)
Стадия 1:
К раствору Промежуточного соединения 22 (16 мг, 0,028 ммоль) в ДХМ (1 мл) добавляли триэтиламин (12 мкл, 0,085 ммоль), а затем цианогенбромид (5,1 мг, 0,042 ммоль). Смесь встряхивали в течение 2 часов при комнатной температуре, после чего добавляли дополнительный триэтиламин (24 мкл, 0,17 ммоль) и цианогенбромид (10 мг, 0,085 ммоль). Смесь встряхивали в течение ночи при комнатной температуре и промежуточный продукт (5 мг, выход 29%) получали препаративной ВЭЖХ (кислотн).
УЭЖХ–МС: tR=0,97 (M+H+) = 606,4
1H ЯМР (600 МГц, Хлороформ–d): δ 8.33 (s, 1H), 7.10 (d, J=3.7 Hz, 1H), 6.49 (d, J=3.7 Hz, 1H), 5.58 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.17–4.13 (m, 1H), 4.12 (d, J=13.8 Hz, 1H), 3.84 (dd, J=9.7, 6.9 Hz, 1H), 3.71–3.65 (m, 1H), 3.60 (d, J=13.9 Hz, 1H), 3.56–3.52 (m, 2H), 3.52–3.48 (m, 2H), 3.30 (d, J=9.6 Hz, 1H), 2.18–2.12 (m, 1H), 1.98–1.91 (m, 1H), 1.72–1.64 (m, 1H), 1.49 (s, 9H), 1.17 (s, 3H), 0.94–0.88 (m, 2H), –0.05 (s, 9H).
Стадия 2:
Продукт Стадии 1 (5 мг, 0,008 ммоль) растворяли в ДХМ (0,6 мл) и ТФА (0,2 мл) и раствор встряхивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь упаривали досуха и остаток растворяли в МеCN (0,5 мл) и этилендиамине (0,1 мл). Полученную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 3,5 часов, летучие вещества упаривали и остаток очищали с использованием препаративной ВЭЖХ (кислотн), получая Пример 30 (2,6 мг, выход 84%).
УЭЖХ–МС: tR=0,42 (M+H+) = 376,3
1H ЯМР (600 МГц, ДМСО–d6): δ 11.68 (br s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.17 (d, J=3.5 Hz, 1H), 6.61 (d, J=3.6 Hz, 1H), 4.08 (s, 2H), 4.03–3.97 (m, 1H), 3.96 (d, J=13.7 Hz, 1H), 3.75–3.68 (m, 2H), 3.50 (dd, J=9.8, 7.2 Hz, 1H), 3.19 (dd, J=9.8, 5.2 Hz, 1H), 3.15 (d, J=9.5 Hz, 1H), 2.99 (d, J=9.5 Hz, 1H), 2.15–2.09 (m, 1H), 1.86–1.79 (m, 1H), 1.61–1.53 (m, 1H), 1.08 (s, 3H).
Пример 31
4–[(3aS*,7aS*)–3a–метил–2–(2,2,2–трифторэтилсульфонил)–1,3,4,6,7,7a–гексагидропирроло[3,4–c]пиридин–5–ил]–7H–пирроло[2,3–d]пиримидин (соединение 31)
Стадия 1:
К раствору Промежуточного соединения 23 (20 мг, 0,052 ммоль) в ДХМ (0,6 мл) добавляли триэтиламин (22 мкл, 0,15 ммоль), а затем 2,2,2–трифторэтансульфонилхлорид (14 мг, 0,077 ммоль) и смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 45 мин. Летучие вещества упаривали и остаток очищали с использованием преп. ВЭЖХ (кислотн), получая промежуточное соединение (10 мг, выход 36%).
УЭЖХ–МС: tR=0,91 (M+H+) = 534,3
1H ЯМР (600 МГц, Хлороформ–d): δ 8.34 (s, 1H), 7.11 (d, J=3.8 Hz, 1H), 6.50 (d, J=3.8 Hz, 1H), 5.58 (s, 2H), 4.15–4.11 (m, 1H), 4.10 (d, J=13.9 Hz, 1H), 3.77–3.68 (m, 4H), 3.64 (d, J=13.8 Hz, 1H), 3.56–3.52 (m, 2H), 3.44–3.40 (m, 2H), 3.20 (d, J=9.6 Hz, 1H), 2.19–2.13 (m, 1H), 1.99–1.92 (m, 1H), 1.72–1.63 (m, 1H), 1.19 (s, 3H), 0.94–0.88 (m, 2H), –0.05 (s, 9H).
Стадия 2:
Продукт Стадии 1 (10 мг, 0,019 ммоль) растворяли в ДХМ (0,6 мл) и ТФА (0,2 мл) и раствор встряхивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь упаривали досуха и остаток растворяли в МеCN (0,5 мл) и этилендиамине (0,1 мл). Полученную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 5 часов, летучие вещества упаривали и остаток очищали с использованием препаративной ВЭЖХ (кислотн), получая Пример 31 (2,2 мг, выход 29%).
УЭЖХ–МС: tR=0,33 (M+H+) = 404,3
1H ЯМР (600 МГц, ДМСО–d6): δ 11.67 (br s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.16 (d, J=3.5 Hz, 1H), 6.61 (d, J=3.6 Hz, 1H), 4.01–3.90 (m, 2H), 3.81–3.67 (m, 2H), 3.55–3.40 (m, 3H), 3.30–3.12 (m, 2H), 3.06–2.97 (m, 1H), 2.15–2.05 (m, 1H), 1.84–1.77 (m, 1H), 1.63–1.54 (m, 1H), 1.06 (s, 3H).
Пример 32
3–[(3aS*,7aS*)–3a–метил–5–(7H–пирроло[2,3–d]пиримидин–4–ил)–1,3,4,6,7,7a–гексагидропирроло[3,4–c]пиридин–2–ил]–3–оксопропаннитрил (соединение 32)
Получали как Пример 46, но исходя из цианоуксусной кислоты (6,6 мг, 0,077 ммоль). Выход: 1,2 мг, 7%. Спектр 1Н ЯМР показывал два набора пиков в соотношении около 1: 1, что соответствует двум ротамерам амидной связи.
УЭЖХ–МС: tR=0,38 (M+H+) = 325,3
1H ЯМР (600 МГц, ДМСО–d6): δ 11.69 (br s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.17 (dd, J=3.7, 1.1 Hz, 1H), 6.61 (d, J=3.6 Hz, 0.5H), 6.58 (d, J=3.6 Hz, 0.5H), 4.04–3.97 (m, 1H), 3.96–3.84 (m, 3H), 3.76–3.67 (m, 1H), 3.66–3.61 (m, 1.5H), 3.55 (dd, J=12.0, 7.2 Hz, 0.5H), 3.41–3.30 (m, 1.5H), 3.22 (d, J=11.8 Hz, 0.5H), 3.16 (d, J=10.0 Hz, 0.5H), 3.05 (d, J=11.9 Hz, 0.5H), 2.18–2.11 (m, 0.5H), 2.08–2.02 (m, 0.5H), 1.85–1.76 (m, 1H), 1.52–1.43 (m, 1H), 1.06 (s, 1.5H), 1.04 (s, 1.5H).
Пример 33
6–[(3aS,7aS)–3a–метил–5–(7H–пирроло[2,3–d]пиримидин–4–ил)–1,3,4,6,7,7a–гексагидропирроло[3,4–c]пиридин–2–ил]пиридин–3–карбонитрил (соединение 33)
К раствору Промежуточного соединения 24 (111 мг, 0,227 ммоль) в ДХМ (4 мл) добавляли ТФА (0,3 мл) и смесь встряхивали при комнатной температуре в течение ночи. Летучие вещества упаривали, остаток растворяли в MeCN (2 мл) и добавляли этилендиамин (0,15 мл, 2,3 ммоль). Смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 3,5 часов, летучие вещества упаривали и остаток очищали с использованием препаративной ВЭЖХ (кислотн), получая Пример 33 (38 мг, выход 47%).
УЭЖХ–МС: tR=0,56 (M+H+) = 360,3
1H ЯМР (600 МГц, ДМСО–d6): δ 11.68 (br s, 1H), 8.42 (br s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.78 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 7.17 (dd, J=3.6, 2.3 Hz, 1H), 6.62 (d, J=3.4 Hz, 1H), 6.51 (br s, 1H), 4.14–3.89 (m, 2H), 3.85–3.57 (m, 3H), 3.51–3.12 (m, 3H), 2.33–2.15 (m, 1H), 1.92–1.84 (m, 1H), 1.55–1.46 (m, 1H), 1.11 (s, 3H).
Пример 34
6–[(3aR,7aR)–3a–метил–5–(7H–пирроло[2,3–d]пиримидин–4–ил)–1,3,4,6,7,7a–гексагидропирроло[3,4–c]пиридин–2–ил]пиридин–3–карбонитрил (соединение 34)
Получали как Пример 33, но исходя из Промежуточного соединения 25 (111 мг, 0,227 ммоль). Выход: 36 мг, 44%.
УЭЖХ–МС: tR=0,57 (M+H+) = 360,3
1H ЯМР (600 МГц, ДМСО–d6): δ 11.68 (br s, 1H), 8.42 (br s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.78 (br d, J=8.9 Hz, 1H), 7.17 (dd, J=3.6, 2.2 Hz, 1H), 6.62 (dd, J=3.7, 1.6 Hz, 1H), 6.51 (br s, 1H), 4.13–3.88 (m, 2H), 3.85–3.58 (m, 3H), 3.51–3.11 (m, 3H), 2.31–2.15 (m, 1H), 1.92–1.83 (m, 1H), 1.54–1.46 (m, 1H), 1.11 (s, 3H).
Пример 35
4–[(3aS*,7aS*)–3a–метил–2–(5–метилсульфонил–2–пиридил)–1,3,4,6,7,7a–гексагидропирроло[3,4–c]пиридин–5–ил]–7H–пирроло[2,3–d]пиримидин (соединение 35)
К раствору Промежуточного соединения 23 (50 мг, 0,13 ммоль) в ДМФА (2 мл) добавляли 2–хлор–5–метилсульфонилпиридин (30 мг, 0,16 ммоль) и DBU (23 мкл, 0,16 ммоль). Смесь нагревали при 50 °С в течение 3,5 часов, летучие вещества упаривали и остаток очищали хроматографией с использованием системы CombiFlash (4 г колонка с силикагелем, EtOAc:гептан 0:100 → 100:0) с получением SEM–защищенного промежуточного соединения (70 мг, кол. выход). Данное вещество растворяли в CH2Cl2 (3 мл) и ТФА (0,3 мл), перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и летучие вещества упаривали. Остаток растворяли в метаноле (2 мл) и этилендиамине (0,3 мл). После выдерживания в течение 1 часа при комнатной температуре летучие вещества упаривали и остаток промывали водой. Неочищенный продукт суспендировали в кипящем с обратным холодильником EtOAc, фильтровали и сушили под вакуумом, получая Пример 35 (1,7 мг, выход 3%) в виде белого твердого вещества.
УЭЖХ–МС: tR=0,51 (M+H+) = 413,4
1H ЯМР (600 МГц, ДМСО–d6): δ 11.68 (br s, 1H), 8.45 (br s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.83 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.17 (dd, J=3.6, 2.0 Hz, 1H), 6.63 (dd, J=3.7, 1.5 Hz, 1H), 6.54 (br s, 1H), 4.12–3.94 (m, 2H), 3.84–3.65 (m, 4H), 3.52–3.35 (m, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.24 (br s, 1H), 1.92–1.85 (m, 1H), 1.55–1.47 (m, 1H), 1.12 (s, 3H).
Пример 36
[2–[(3aS*,7aS*)–3a–метил–5–(7H–пирроло[2,3–d]пиримидин–4–ил)–1,3,4,6,7,7a–гексагидропирроло[3,4–c]пиридин–2–ил]–3–пиридил]метанол (соединение 36)
К раствору Промежуточного соединения 28 (5 мг, 0,016 ммоль) в ДХМ (0,6 мл) добавляли ТФА (0,2 мл) и смесь встряхивали при комнатной температуре в течение ночи. Летучие вещества упаривали и остаток растворяли в метаноле (0,5 мл) и этилендиамине (0,15 мл). После встряхивания в течение 1 часа при комнатной температуре смесь упаривали досуха и остаток очищали преп. ВЭЖХ (кислотн) с получением Примера 36 (0,7 мг, выход 18%).
УЭЖХ–МС: tR=0,36 (M+H+) = 365,5
1H ЯМР (600 МГц, ДМСО–d6): δ 11.66 (br s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.94 (dd, J=4.9, 1.9 Hz, 1H), 7.50 (dd, J=7.2, 1.9 Hz, 1H), 7.16 (d, J=3.5 Hz, 1H), 6.64–6.60 (m, 2H), 4.49 (d, J=13.3 Hz, 1H), 4.45 (d, J=13.3 Hz, 1H), 4.03–3.97 (m, 1H), 3.92 (d, J=13.7 Hz, 1H), 3.83–3.77 (m, 2H), 3.74 (d, J=13.6 Hz, 1H), 3.57 (dd, J=10.4, 5.5 Hz, 1H), 3.50 (d, J=10.6 Hz, 1H), 3.25 (d, J=10.6 Hz, 1H), 2.12–2.06 (m, 1H), 1.89–1.81 (m, 1H), 1.58–1.49 (m, 1H), 1.09 (s, 3H).
Пример 37
[2–[(3aS*,7aS*)–3a–метил–5–(7H–пирроло[2,3–d]пиримидин–4–ил)–1,3,4,6,7,7a–гексагидропирроло[3,4–c]пиридин–2–ил]–5–бром–3–пиридил]метанол (соединение 37)
К раствору Промежуточного соединения 27 (9 мг, 0,016 ммоль) в ДХМ (0,6 мл) добавляли ТФА (0,2 мл) и смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 2,5 часов. Летучие вещества упаривали и остаток растворяли в метаноле (0,5 мл) и этилендиамине (0,15 мл). После встряхивания в течение 1.5 часа при комнатной температуре смесь упаривали досуха и остаток очищали преп. ВЭЖХ (кислотн) с получением Примера 37 (3,8 мг, выход 55%).
УЭЖХ–МС: tR=0,61 (M+H+) = 443,4
1H ЯМР (600 МГц, ДМСО–d6): δ 11.67 (br s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.00 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.16 (d, J=3.6 Hz, 1H), 6.61 (d, J=3.6 Hz, 1H), 4.50 (d, J=13.7 Hz, 1H), 4.47 (d, J=13.6 Hz, 1H), 4.02–3.96 (m, 1H), 3.91 (d, J=13.6 Hz, 1H), 3.83–3.76 (m, 2H), 3.73 (d, J=13.6 Hz, 1H), 3.56 (dd, J=10.5, 5.5 Hz, 1H), 3.49 (d, J=10.6 Hz, 1H), 3.24 (d, J=10.6 Hz, 1H), 2.13–2.07 (m, 1H), 1.88–1.80 (m, 1H), 1.55–1.46 (m, 1H), 1.09 (s, 3H).
Примеры 38–45 и 47
Данные примеры получали в соответствии с приведенной ниже общей методикой нуклеофильного ароматического замещения и снятия SEM–защиты.
Соединения Примеров 38–45 и 47 были получены в соответствии со следующим способом: Раствор Промежуточного соединения 23 (20 мг, 0,052 ммоль) и DBU (16 мкл, 0,11 ммоль) в ДМФА (0,5 мл) добавляли к соответствующему гетероарилгалогениду (1,2 экв.) во флаконе с винтовой крышкой на 4 мл, и смесь встряхивали при температуре и времени, указанных ниже. Реакционную смесь очищали препаративной ВЭЖХ (основн) с получением SEM–защищенных промежуточных соединений, которые растворяли в CH2Cl2 (0,5 мл) и ТФА (0,5 мл). После выдерживания при комнатной температуре в течение 1 часа летучие вещества упаривали и остаток растворяли в метаноле (0,5 мл) и этилендиамине (0,1 мл). После выдерживания при комнатной температуре в течение 6 часов образовывался осадок. Данный осадок собирали фильтрацией, промывали каплей метанола и сушили под вакуумом, получая чистые продукты в виде белого или желтого твердого вещества. В альтернативном варианте, в случаях когда осадок не образовывался, реакционную смесь очищали препаративной ВЭЖХ (основн) с получением чистых продуктов.
Пример 38
4–[(3aR*,7aS*)–3a–метил–2–(4–метилсульфонилфенил)–1,3,4,6,7,7a–гексагидропирроло[3,4–c]пиридин–5–ил]–7H–пирроло[2,3–d]пиримидин (соединение 38)
Получали из Промежуточного соединения 23 и 1–фтор–4–метилсульфонилбензола (11 мг, 0,063 ммоль) нагревали при 80 °С в течение 2 часов, затем при 100 °С в течение ночи. Указанное соединение очищали препаративной ВЭЖХ (основн). Выход: 9,7 мг, 46%.
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО–d6): δ 11.66 (br s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.61 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.17 (d, J=3.6 Hz, 1H), 6.62 (d, J=3.6 Hz, 1H), 6.59 (d, J=8.9 Hz, 2H), 4.04–3.96 (m, 1H), 3.92 (d, J=13.8 Hz, 1H), 3.88–3.80 (m, 1H), 3.76 (d, J=13.7 Hz, 1H), 3.58 (dd, J=10.2, 7.2 Hz, 1H), 3.39–3.25 (m, 2H), 3.09 (d, J=10.0 Hz, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.30–2.19 (m, 1H), 1.96–1.83 (m, 1H), 1.59–1.46 (m, 1H), 1.12 (s, 3H).
Пример 39
4–[(3aR*,7aS*)–3a–метил–2–пиримидин–4–ил–1,3,4,6,7,7a–гексагидропирроло[3,4–c]пиридин–5–ил]–7H–пирроло[2,3–d]пиримидин (соединение 39)
Получали из Промежуточного соединения 23 и 4–хлорпиримидина (7,1 мг, 0,062 ммоль), нагревали при 30 °С в течение 1 часа 45 минут, затем при 50 °С в течение 2 часов. Указанное соединение очищали препаративной ВЭЖХ (основн). Выход: 13,5 мг, 78%.
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО–d6): δ 11.62 (br s, 1H), 8.41 (br s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.10 (d, J=6.2 Hz, 1H), 7.17 (d, J=3.6 Hz, 1H), 6.62 (d, J=3.6 Hz, 1H), 6.43 (br s, 1H), 4.13–3.87 (m, 2H), 3.83–3.53 (m, 4H), 3.48–2.98 (m, 2H), 2.29–2.14 (m, 1H), 1.94–1.81 (m, 1H), 1.56–1.42 (m, 1H), 1.10 (s, 3H).
Пример 40
6–[(3aR*,7aS*)–3a–метил–5–(7H–пирроло[2,3–d]пиримидин–4–ил)–1,3,4,6,7,7a–гексагидропирроло[3,4–c]пиридин–2–ил]–4–метилпиридин–3–карбонитрил (соединение 40)
Получали из Промежуточного соединения 23 и 6–хлор–4–метилпиридин–3–карбонитрила (9,4 мг, 0,062 ммоль), нагревали при 30 °С в течение 1 часа 45 минут, затем при 50 °С в течение 2 часов. Выход: 11,5 мг, 60%.
1H ЯМР (600 МГц, ДМСО–d6): δ 11.72 (br s, 1H), 8.32 (br d, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.18 (d, J=3.6 Hz, 1H), 6.62 (d, J=3.6 Hz, 1H), 6.43 (br d, 1H), 4.11–4.02 (m, 1H), 3.99 (d, J=13.8 Hz, 1H), 3.80–3.73 (m, 2H), 3.70 (d, J=13.8 Hz, 1H), 3.66–3.53 (m, 1H), 3.47–3.39 (m, 1H), 3.30–3.21 (m, 1H), 2.38–2.12 (m, 4H), 1.92–1.82 (m, 1H), 1.54–1.43 (m, 1H), 1.10 (s, 3H).
Пример 41
2–[(3aS*,7aS*)–3a–метил–5–(7H–пирроло[2,3–d]пиримидин–4–ил)–1,3,4,6,7,7a–гексагидропирроло[3,4–c]пиридин–2–ил]пиримидин–5–карбонитрил (соединение 41)
Получали из Промежуточного соединения 23 и 2–хлорпиримидин–5–карбонитрила (8,6 мг, 0,062 ммоль), нагревали при 30 °С в течение 1 часа 15 мин. Выход: 13,8 мг, 74%.
1H ЯМР (600 МГц, ДМСО–d6): δ 11.72 (br s, 1H), 8.74 (d, J=2.9 Hz, 1H), 8.68 (d, J=2.9 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.18 (d, J=3.6 Hz, 1H), 6.63 (d, J=3.6 Hz, 1H), 4.13–4.06 (m, 1H), 4.05 (d, J=13.8 Hz, 1H), 3.78 (dd, J=12.1, 7.0 Hz, 1H), 3.75–3.71 (m, 1H), 3.69 (d, J=13.9 Hz, 1H), 3.57 (dd, J=12.1, 5.0 Hz, 1H), 3.46 (d, J=12.0 Hz, 1H), 3.31 (d, J=12.0 Hz, 1H), 2.26–2.19 (m, 1H), 1.90–1.82 (m, 1H), 1.52–1.44 (m, 1H), 1.12 (s, 3H).
Пример 42
6–[(3aS*,7aS*)–3a–метил–5–(7H–пирроло[2,3–d]пиримидин–4–ил)–1,3,4,6,7,7a–гексагидропирроло[3,4–c]пиридин–2–ил]пиридазин–3–карбонитрил (соединение 42)
Получали из Промежуточного соединения 23 и 6–фторпиридазин–3–карбонитрила (7,6 мг, 0,062 ммоль), нагревали при 30 °С в течение 1 часа. Выход: 8,4 мг, 45%.
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО–d6): δ 11.66 (br s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.79 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.17 (d, J=3.6 Hz, 1H), 6.91 (br d, J=9.5 Hz, 1H), 6.62 (d, J=3.6 Hz, 1H), 4.12–3.91 (m, 2H), 3.89–3.13 (m, 6H), 2.35–2.20 (m, 1H), 1.99–1.82 (m, 1H), 1.63–1.47 (m, 1H), 1.14 (s, 3H).
Пример 43
5–[(3aS*,7aS*)–3a–метил–5–(7H–пирроло[2,3–d]пиримидин–4–ил)–1,3,4,6,7,7a–гексагидропирроло[3,4–c]пиридин–2–ил]пиразин–2–карбонитрил (соединение 43)
Получали из Промежуточного соединения 23 и 5–хлорпиразин–2–карбонитрила (8,6 мг, 0,062 ммоль), нагревали при 30 °С в течение 2 часов 20 минут, затем при 50 °С в течение 1 часа. Выход: 10,6 мг, 57%.
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО–d6): δ 11.65 (br s, 1H), 8.50 (br s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.03 (br s, 1H), 7.17 (d, J=3.6 Hz, 1H), 6.62 (d, J=3.6 Hz, 1H), 4.18–3.88 (m, 2H), 3.87–3.64 (m, 2H), 3.64–3.41 (m, 2H), 3.38–3.22 (m, 2H), 2.39–2.13 (m, 1H), 1.97–1.82 (m, 1H), 1.64–1.45 (m, 1H), 1.12 (s, 3H).
Пример 44
6–[(3aS*,7aS*)–3a–метил–5–(7H–пирроло[2,3–d]пиримидин–4–ил)–1,3,4,6,7,7a–гексагидропирроло[3,4–c]пиридин–2–ил]–5–метилпиридин–3–карбонитрил (соединение 44)
Получали из Промежуточного соединения 23 и 6–хлор–5–метилпиридин–3–карбонитрила (9,4 мг, 0,062 ммоль), нагревали при 30 °С в течение 1 часа. Выход: 9,2 мг, 48%.
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО–d6): δ 11.66 (br s, 1H), 8.27 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.58 (dd, J=2.2, 0.9 Hz, 1H), 7.17 (d, J=3.6 Hz, 1H), 6.62 (d, J=3.6 Hz, 1H), 4.09–3.88 (m, 3H), 3.87–3.68 (m, 3H), 3.64 (d, J=11.2 Hz, 1H), 3.38 (d, J=11.2 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.19–2.06 (m, 1H), 1.93–1.77 (m, 1H), 1.59–1.42 (m, 1H), 1.10 (s, 3H).
Пример 45
6–[(3aR*,7aS*)–3a–метил–5–(7H–пирроло[2,3–d]пиримидин–4–ил)–1,3,4,6,7,7a–гексагидропирроло[3,4–c]пиридин–2–ил]–2–метилпиридин–3–карбонитрил (соединение 45)
Получали из Промежуточного соединения 23 и 6–хлор–2–метилпиридин–3–карбонитрила (9,4 мг, 0,062 ммоль), нагревали при 30 °С в течение 2 часов 20 минут, затем при 50 °С в течение 1 часа. Выход: 8,1 мг, 42%.
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО–d6): δ 11.66 (br s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.69 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J=3.6 Hz, 1H), 6.62 (d, J=3.6 Hz, 1H), 6.34 (br s, 1H), 4.15–3.87 (m, 2H), 3.86–3.54 (m, 2H), 3.47–3.07 (m, 4H), 2.43 (s, 3H), 2.30–2.11 (m, 1H), 1.95–1.80 (m, 1H), 1.58–1.43 (m, 1H), 1.10 (s, 3H).
Пример 47
6–[(3aS*,7aS*)–3a–метил–5–(7H–пирроло[2,3–d]пиримидин–4–ил)–1,3,4,6,7,7a–гексагидропирроло[3,4–c]пиридин–2–ил]пиридин–3–карбонитрил (соединение 47)
Получали из Промежуточного соединения 23 и 6–хлорпиридин–3–карбонитрила (7,9 мг, 0,057 ммоль), нагревали при 30 °С в течение 1 часа. Неочищенное твердое вещество растирали с MeCN, получая указанное соединение. Выход: 2,4 мг, 13%.
УЭЖХ–МС: tR=0,59 (M+H+) = 360,3
1H ЯМР (600 МГц, ДМСО–d6): δ 11.68 (br s, 1H), 8.42 (br s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.78 (br d, J=7.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J=3.5 Hz, 1H), 6.62 (d, J=3.6 Hz, 1H), 6.51 (br s, 1H), 4.15–3.89 (m, 2H), 3.85–3.53 (m, 3H), 3.50–3.12 (m, 3H), 2.30–2.16 (m, 1H), 1.91–1.84 (m, 1H), 1.55–1.45 (m, 1H), 1.11 (s, 3H).
Пример 46
1–[(3aS*,7aS*)–3a–метил–5–(7H–пирроло[2,3–d]пиримидин–4–ил)–1,3,4,6,7,7a–гексагидропирроло[3,4–c]пиридин–2–карбонил]циклопентанкарбонитрил (соединение 46)
К раствору Промежуточного соединения 23 (20 мг, 0,052 ммоль) в ДМФА (0,6 мл) добавляли 1–цианоциклопентанкарбоновую кислоту (10,8 мг, 0,0774 ммоль), DIPEA (27 мкл, 0,15 ммоль) и HATU (29 мг, 0,077 ммоль). Смесь встряхивали при 30°C в течение 1 часа, летучие вещества упаривали и остаток растворяли в ДХМ (0,5 мл) и ТФА (0,1 мл). Смесь встряхивали при комнатной температуре в течение ночи, летучие вещества упаривали и остаток упаривали совместно с метанолом для удаления избытка ТФА. Затем остаток растворяли в метаноле (0,5 мл), добавляли этилендиамин (0,1 мл) и смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Летучие вещества упаривали и остаток очищали препаративной ВЭЖХ (кислотн) с получением Примера 46 (1,3 мг, выход 6%). Спектр 1Н ЯМР показывал два набора пиков в соотношении около 1: 1, что соответствует двум ротамерам амидной связи.
УЭЖХ–МС: tR=0,58 (M+H+) = 379,4
1H ЯМР (600 МГц, ДМСО–d6): δ 11.69 (br s, 0.5H), 11.67 (br s, 0.5H), 8.12 (s, 0.5H), 8.11 (s, 0.5H), 7.17 (dd, J=3.7, 1.8 Hz, 1H), 6.66 (d, J=3.6 Hz, 0.5H), 6.61 (d, J=3.6 Hz, 0.5H), 4.21–4.13 (m, 1H), 4.10 (d, J=13.8 Hz, 0.5H), 3.98–3.87 (m, 1.5H), 3.81–3.73 (m, 0.5H), 3.72–3.67 (m, 1H), 3.67–3.57 (m, 1.5H), 3.54 (d, J=13.8 Hz, 0.5H), 3.47–3.39 (m, 1H), 3.29 (d, J=12.2 Hz, 0.5H), 3.14 (d, J=12.2 Hz, 0.5H), 2.35–2.26 (m, 1H), 2.25–2.05 (m, 4H), 1.91–1.80 (m, 1H), 1.76–1.58 (m, 4H), 1.57–1.49 (m, 0.5H), 1.48–1.40 (m, 0.5H), 1.09 (s, 1.5H), 1.08 (s, 1.5H).
Анализы JAK–киназы:
Экспрессированные бакуловирусом человека JAK1, 2, 3 и TYK2 были приобретены у Carna Biosciences, Inc. Все четыре очищенных фермента содержат только каталитический домен. JAK1 (ак. 850–1154) и TYK2 (ак. 871–1187) экспрессируются с GST–меткой на N–конце, а JAK2 и JAK3 с His–меткой на N–конце.
Ингибирование фосфорилирования синтетического пептида измеряли в анализе HTRF (Анализ методом гомогенной разрешенной во времени флуоресценции) с применением субстрата TK–биотина из набора Cisbio HTRFKinEASE TK. Сначала 2 мкл раствора TK (субстрат TK–биотин в киназном буфере [1x ферментный буфер из набора HTRFKinEASE TK, 1 мМ DTT]) добавляют в планшет, содержащий 1 мкл предварительно разведенного соединения (конечная концентрация анализа в ДМСО: 0,75%). Затем в лунки добавляли 5 мкл смеси киназа–АТФ (приготовленной в киназном буфере) и планшеты инкубировали при комнатной температуре в течение 20–30 минут. Для всех четырех киназ использовали концентрацию АТФ, которая соответствовала Km для АТФ. Конечные концентрации буферов, субстрата, киназы и АТФ составляли: JAK1: 50 мМ буфера Hepes pH 7,0, 0,01% BSA (бычий сывороточный альбумин), 10 мМ MgCl2, 1 мМ DTT, 7 мкМ АТФ, 50 нМ SEB (стафилококковый энтеротоксин B), 1 мкМ субстрата TK–биотин и 5 нг JAK1; JAK2: 50 мМ буфера Hepes pH 7,0, 0,01% BSA, 5 мМ MgCl2, 1 мМ DTT, 4 мкМ АТФ, 1 мкМ субстрата TK–биотин и 0,1 нг JAK2; JAK3: 50 мМ буфера Hepes pH 7,0, 0,01% BSA, 5 мМ MgCl2, 1 мМ DTT, 2 мкМ АТФ, 1 мкМ субстрата TK–биотин и 0,3 нг JAK3; TYK2: 50 мМ буфера Hepes pH 7,0, 0,01% BSA, 5 мМ MgCl2, 1 мМ DTT, 13 мкМ АТФ, 50 нМ SEB, 1 мкМ субстрата TK–биотин и 0,8 нг TYK2. Затем киназную реакцию останавливали путем добавления 4 мкл смеси для определения (конечные концентрации: 50 мМ буфера Hepes pH 7,0, 0,01% BSA, 0,8 M KF, 20 мМ ЭДТА, 42 нМ Стрептавидина–XL665 и 1:400 Антитела против СК, меченного криптатом) и планшеты инкубировали в течение ночи в темноте. HTRF–сигнал считывали с применением ридера Envision.
В Таблице 1 перечислены выбранные активности по ингибированию JAK–киназы.
Таблица 1. Данные по ингибированию JAK–киназы
Для оценки метаболической стабильности in vitro, указанные соединения (0,5 мкМ) инкубировали в двух экземплярах с микросомами печени человека (0,5 мг/мл) в фосфатном буфере и НАДФH в 96–луночных планшетах в течение 40 мин (37 °С), применяя робот для обращения с жидкостями (Hamilton Microlab Star). Аликвоты образцов отбирали через 0, 5, 10, 20 и 40 мин и разбавляли в холодном ацетонитриле, чтобы остановить реакции. Планшеты центрифугировали в течение 30 минут, после чего образцы анализировали с помощью жидкостной хроматографии, связанной с масс–спектрометром с времяпролетным детектором (AB Sciex API5600). Израсходование соединения со временем было использовано для оценки константы скорости элиминации, из которой был рассчитан кажущийся собственный клиренс, Clapp, и значения приведены в Таблице 2.
Таблица 2. Данные Clapp для микросом печени человека
название | год | авторы | номер документа |
---|---|---|---|
ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРРОЛОПИРИМИДИНА, ПОЛЕЗНЫЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ JAK-КИНАЗЫ | 2012 |
|
RU2618673C2 |
ИНГИБИТОРЫ RMT5 | 2019 |
|
RU2814198C2 |
МОДУЛЯТОРЫ SHIP1 И ОТНОСЯЩИЕСЯ К НИМ СПОСОБЫ | 2014 |
|
RU2679805C2 |
КОНДЕНСИРОВАННОЕ ПРОИЗВОДНОЕ АМИНОДИГИДРОТИАЗИНА | 2009 |
|
RU2476431C2 |
ХИМИЧЕСКОЕ СОЕДИНЕНИЕ | 2019 |
|
RU2803741C2 |
ТРИЦИКЛИЧЕСКИЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРРОЛИДИНА, ПОЛЕЗНЫЕ В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ 5-HT РЕЦЕПТОРОВ | 2010 |
|
RU2567751C2 |
ЗАМЕЩЕННОЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКОЕ КОНДЕНСИРОВАННОЕ ЦИКЛИЧЕСКОЕ СОЕДИНЕНИЕ, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ И ЕГО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ | 2020 |
|
RU2815814C1 |
{3-[(7H-ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИН-4-ИЛ)АЗОЛИЛ]АЗЕТИДИН-3-ИЛ}АЦЕТОНИТРИЛЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ЯНУС КИНАЗ | 2015 |
|
RU2601410C1 |
ПИРРОЛОПИРИМИДИНЫ В КАЧЕСТВЕ ПОТЕНЦИАТОРОВ МВТР | 2017 |
|
RU2757457C2 |
СОЕДИНЕНИЯ ХИНОЛИНА, ПРИГОДНЫЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ НАРУШЕНИЙ, ЯВЛЯЮЩИХСЯ ОТВЕТОМ НА МОДУЛЯЦИЮ РЕЦЕПТОРА 5-HT СЕРОТОНИНА | 2008 |
|
RU2483068C2 |
Настоящее изобретение относится к соединению, соответствующему общей формуле I
, где R1 представляет собой метил или этил, n равно 1 или 2, R2 выбран из группы, состоящей из водорода, циано, –SO2Ra, –SO2NRbRc, –C(O)Rb, фенила и 5– и 6–членного гетероарила, где указанный фенил, 5– и 6–членный гетероарил содержит 1-3 гетероатома, выбранных из S и N, и где указанный 5– и 6–членный гетероарил необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из R3, R3 представляет собой группу, состоящую из циано, галогена, (C1–C4)алкила, гидрокси(C1–C4)алкила, (C1–C4)алкокси, –SO2Ra и –SO2NRbRc, Ra выбран из (C1–C4)алкила и галоген(C1–C4)алкила, Rb и Rc, каждый независимо, выбраны из водорода, (C1–C4)алкила, циано(C1–C4)алкила и циано(C3–С6)циклоалкила, или его фармацевтически приемлемой соли. Также предложены фармацевтическая композиция и способ предотвращения, лечения или ослабления псориаза и атопического дерматита. Технический результат заключается в получении новых органических соединений, которые являются ингибиторами протеинтирозинкиназ, таких как JAK–киназ. 3 н. и 14 з.п. ф-лы, 1 ил., 3 табл., 47 пр.
1. Соединение, соответствующее общей формуле I
где
R1 представляет собой метил или этил;
n равно 1 или 2;
R2 выбран из группы, состоящей из
водорода, циано, –SO2Ra, –SO2NRbRc, –C(O)Rb, фенила и
5– и 6–членного гетероарила, где указанный фенил, 5– и 6–членный гетероарил содержит 1-3 гетероатома, выбранных из S и N, и где указанный 5– и 6–членный гетероарил необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из R3,
R3 представляет собой группу, состоящую из циано, галогена, (C1–C4)алкила, гидрокси(C1–C4)алкила, (C1–C4)алкокси, –SO2Ra и –SO2NRbRc;
Ra выбран из (C1–C4)алкила и галоген(C1–C4)алкила;
Rb и Rc, каждый независимо, выбраны из водорода, (C1–C4)алкила, циано(C1–C4)алкила и циано(C3–С6)циклоалкила;
или его фармацевтически приемлемые соли.
2. Соединение по п. 1 общей формулы I(a)
.
3. Соединение по п. 1 или 2, где R1 представляет собой этил, и n равно 2.
4. Соединение по любому из пп. 1–3, где R2 выбран из группы, состоящей из водорода, циано, –SO2Ra, –SO2NRbRc, –C(O)Rb, фенила, пиридила, пиримидинила, пиразинила, пиридазинила, тиазолила и тиадиазолила, где указанный фенил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, тиазолил и тиадиазолил необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из R3.
5. Соединение по любому из пп. 1–4, где R2 выбран из группы, состоящей из циано и –SO2NH2.
6. Соединение по любому из пп. 1–4, где R3 представляет собой группу, состоящую из циано, галогена, метила, гидроксиметила и –SO2CH3.
7. Соединение по любому из пп. 1–4, где Ra выбран из метила и трифторэтила.
8. Соединение по любому из пп. 1–4, где Rb и Rc каждый независимо выбраны из водорода, метила и цианометила.
9. Соединение по любому из пп. 1–8, выбранное из
(4aR,8aS)–8a–метил–7–(7H–пирроло[2,3–d]пиримидин–4–ил)–3,4,4а,5,6,8–гексагидро–1H–2,7–нафтиридин–2–карбонитрила,
(4aR*,8aS*)–8а–метил–7–(7H–пирроло[2,3–d]пиримидин–4–ил)–3,4,4а,5,6,8–гексагидро–1H–2,7–нафтиридин–2–карбонитрила,
(4aS,8aR)–8а–метил–7–(7H–пирроло[2,3–d]пиримидин–4–ил)–3,4,4а,5,6,8–гексагидро–1H–2,7–нафтиридин–2–карбонитрила,
5–[(4aR*,8aS*)–8а–метил–7–(7H–пирроло[2,3–d]пиримидин–4–ил)–3,4,4а,5,6,8–гексагидро–1H–2,7–нафтиридин–2–ил]пиразин–2–карбонитрила,
6–[(4aR*,8aS*)–8а–метил–7–(7H–пирроло[2,3–d]пиримидин–4–ил)–3,4,4а,5,6,8–гексагидро–1H–2,7–нафтиридин–2–ил]пиридин–3–карбонитрила,
6–[(4aR*,8aS*)–8а–метил–7–(7H–пирроло[2,3–d]пиримидин–4–ил)–3,4,4а,5,6,8–гексагидро–1H–2,7–нафтиридин–2–ил]пиридазин–3–карбонитрила,
2–[(4aR*,8aS*)–8а–метил–7–(7H–пирроло[2,3–d]пиримидин–4–ил)–3,4,4а,5,6,8–гексагидро–1H–2,7–нафтиридин–2–ил]пиримидин–5–карбонитрила,
6–[(4aS*,8aR*)–8а–метил–7–(7H–пирроло[2,3–d]пиримидин–4–ил)–3,4,4а,5,6,8–гексагидро–1H–2,7–нафтиридин–2–ил]–4–метилпиридин–3–карбонитрила,
(4aR*,8aS*)–8а–метил–7–(7H–пирроло[2,3–d]пиримидин–4–ил)–3,4,4а,5,6,8–гексагидро–1H–2,7–нафтиридин–2–сульфонамида,
6–[(4aS*,8aR*)–8а–метил–7–(7H–пирроло[2,3–d]пиримидин–4–ил)–3,4,4а,5,6,8–гексагидро–1H–2,7–нафтиридин–2–ил]–2–метилпиридин–3–карбонитрила,
6–[(4aS*,8aR*)–8а–метил–7–(7H–пирроло[2,3–d]пиримидин–4–ил)–3,4,4а,5,6,8–гексагидро–1H–2,7–нафтиридин–2–ил]–5–метилпиридин–3–карбонитрила,
(4aS*,8aR*)–2–(5–бром–4–метил–2–пиридил)–8a–метил–7–(7H–пирроло[2,3–d]пиримидин–4–ил)–3,4,4a,5,6,8–гексагидро–1Н–2,7–нафтиридина,
(4aR*,8aS*)–8a–метил–2–метилсульфонил–7–(7H–пирроло[2,3–d]пиримидин–4–ил)–3,4,4а,5,6,8–гексагидро–1Н–2,7–нафтиридина,
(4aS*,8aR*)–2–(5–бром–6–метил–2–пиридил)–8a–метил–7–(7H–пирроло[2,3–d]пиримидин–4–ил)–3,4,4a,5,6,8–гексагидро–1Н–2,7–нафтиридина,
1–[(4aR*,8aS*)–8а–этил–7–(7H–пирроло[2,3–d]пиримидин–4–ил)–3,4,4а,5,6,8–гексагидро–1H–2,7–нафтиридин–2–ил]этанона,
(4aR*,8aS*)–8a–этил–7–(7H–пирроло[2,3–d]пиримидин–4–ил)–3,4,4а,5,6,8–гексагидро–1Н–2,7–нафтиридин–2–карбальдегида,
(4aR*,8aS*)–8a–этил–7–(7H–пирроло[2,3–d]пиримидин–4–ил)–3,4,4a,5,6,8–гексагидро–1H–2,7–нафтиридин–2–сульфонамида,
(4aR,8aS)–8a–этил–7–(7H–пирроло[2,3–d]пиримидин–4–ил)–3,4,4a,5,6,8–гексагидро–1H–2,7–нафтиридин–2–сульфонамида,
(4aS,8aR)–8a–этил–7–(7H–пирроло[2,3–d]пиримидин–4–ил)–3,4,4a,5,6,8–гексагидро–1H–2,7–нафтиридин–2–сульфонамида,
2–[(4aR*,8aS*)–8a–этил–7–(7H–пирроло[2,3–d]пиримидин–4–ил)–3,4,4a,5,6,8–гексагидро–1H–2,7–нафтиридин–2–ил]–5–бром–1,3,4–тиадиазола,
(4aS,8aR)–8a–этил–7–(7H–пирроло[2,3–d]пиримидин–4–ил)–3,4,4a,5,6,8–гексагидро–1H–2,7–нафтиридин–2–карбонитрила,
(4aR,8aS)–8a–этил–7–(7H–пирроло[2,3–d]пиримидин–4–ил)–3,4,4a,5,6,8–гексагидро–1H–2,7–нафтиридин–2–карбонитрила,
(4aR*,8aS*)–8a–этил–7–(7H–пирроло[2,3–d]пиримидин–4–ил)–3,4,4a,5,6,8–гексагидро–1H–2,7–нафтиридин–2–карбонитрила,
8а–этил–7–(7H–пирроло[2,3–d]пиримидин–4–ил)–1,2,3,4,4a,5,6,8–октагидро–2,7–нафтиридина,
2–[(4aR*,8aS*)–8a–этил–7–(7H–пирроло[2,3–d]пиримидин–4–ил)–3,4,4а,5,6,8–гексагидро–1Н–2,7–нафтиридин–2–ил]тиазол–4–карбонитрила,
4–[(3aS*,7aS*)–3a–метил–2–метилсульфонил–1,3,4,6,7,7a–гексагидропирроло[3,4–c]пиридин–5–ил]–7H–пирроло[2,3–d]пиримидина,
(3aS*,7aS*)–3a–метил–5–(7H–пирроло[2,3–d]пиримидин–4–ил)–1,3,4,6,7,7a–гексагидропирроло[3,4–c]пиридин–2–сульфонамида,
(3aR,7aR)–3a–метил–5–(7H–пирроло[2,3–d]пиримидин–4–ил)–1,3,4,6,7,7a–гексагидропирроло[3,4–c]пиридин–2–карбонитрила,
(3aS,7aS)–3a–метил–5–(7H–пирроло[2,3–d]пиримидин–4–ил)–1,3,4,6,7,7a–гексагидропирроло[3,4–c]пиридин–2–карбонитрила,
(3aS*,7aS*)–N–(цианометил)–3a–метил–5–(7H–пирроло[2,3–d]пиримидин–4–ил)–1,3,4,6,7,7a–гексагидропирроло[3,4–c]пиридин–2–сульфонамида,
4–[(3aS*,7aS*)–3a–метил–2–(2,2,2–трифторэтилсульфонил)–1,3,4,6,7,7a–гексагидропирроло[3,4–c]пиридин–5–ил]–7H–пирроло[2,3–d]пиримидина,
3–[(3aS*,7aS*)–3a–метил–5–(7H–пирроло[2,3–d]пиримидин–4–ил)–1,3,4,6,7,7a–гексагидропирроло[3,4–c]пиридин–2–ил]–3–оксопропаннитрила,
6–[(3aS,7aS)–3a–метил–5–(7H–пирроло[2,3–d]пиримидин–4–ил)–1,3,4,6,7,7a–гексагидропирроло[3,4–c]пиридин–2–ил]пиридин–3–карбонитрила,
6–[(3aR,7aR)–3a–метил–5–(7H–пирроло[2,3–d]пиримидин–4–ил)–1,3,4,6,7,7a–гексагидропирроло[3,4–c]пиридин–2–ил]пиридин–3–карбонитрила,
4–[(3aS*,7aS*)–3a–метил–2–(5–метилсульфонил–2–пиридил)–1,3,4,6,7,7a–гексагидропирроло[3,4–c]пиридин–5–ил]–7H–пирроло[2,3–d]пиримидина,
[2–[(3aS*,7aS*)–3a–метил–5–(7H–пирроло[2,3–d]пиримидин–4–ил)–1,3,4,6,7,7a–гексагидропирроло[3,4–c]пиридин–2–ил]–3–пиридил]метанола,
[2–[(3aS*,7aS*)–3a–метил–5–(7H–пирроло[2,3–d]пиримидин–4–ил)–1,3,4,6,7,7a–гексагидропирроло[3,4–c]пиридин–2–ил]–5–бром–3–пиридил]метанола,
4–[(3aR*,7aS*)–3a–метил–2–(4–метилсульфонилфенил)–1,3,4,6,7,7a–гексагидропирроло[3,4–c]пиридин–5–ил]–7H–пирроло[2,3–d]пиримидина,
4–[(3aR*,7aS*)–3a–метил–2–пиримидин–4–ил–1,3,4,6,7,7a–гексагидропирроло[3,4–c]пиридин–5–ил]–7H–пирроло[2,3–d]пиримидина,
6–[(3aR*,7aS*)–3a–метил–5–(7H–пирроло[2,3–d]пиримидин–4–ил)–1,3,4,6,7,7a–гексагидропирроло[3,4–c]пиридин–2–ил]–4–метилпиридин–3–карбонитрила,
2–[(3aS*,7aS*)–3a–метил–5–(7H–пирроло[2,3–d]пиримидин–4–ил)–1,3,4,6,7,7a–гексагидропирроло[3,4–c]пиридин–2–ил]пиримидин–5–карбонитрила,
6–[(3aS*,7aS*)–3a–метил–5–(7H–пирроло[2,3–d]пиримидин–4–ил)–1,3,4,6,7,7a–гексагидропирроло[3,4–c]пиридин–2–ил]пиридазин–3–карбонитрила,
5–[(3aS*,7aS*)–3a–метил–5–(7H–пирроло[2,3–d]пиримидин–4–ил)–1,3,4,6,7,7a–гексагидропирроло[3,4–c]пиридин–2–ил]пиразин–2–карбонитрила,
6–[(3aS*,7aS*)–3a–метил–5–(7H–пирроло[2,3–d]пиримидин–4–ил)–1,3,4,6,7,7a–гексагидропирроло[3,4–c]пиридин–2–ил]–5–метилпиридин–3–карбонитрила,
6–[(3aR*,7aS*)–3a–метил–5–(7H–пирроло[2,3–d]пиримидин–4–ил)–1,3,4,6,7,7a–гексагидропирроло[3,4–c]пиридин–2–ил]–2–метилпиридин–3–карбонитрила,
1–[(3aS*,7aS*)–3a–метил–5–(7H–пирроло[2,3–d]пиримидин–4–ил)–1,3,4,6,7,7a–гексагидропирроло[3,4–c]пиридин–2–карбонил]циклопентанкарбонитрила,
6–[(3aS*,7aS*)–3a–метил–5–(7H–пирроло[2,3–d]пиримидин–4–ил)–1,3,4,6,7,7a–гексагидропирроло[3,4–c]пиридин–2–ил]пиридин–3–карбонитрила
или его фармацевтически приемлемые соли.
10. Соединение по любому из пп. 1–9, выбранное из (4aR,8aS)–8a–этил–7–(7H–пирроло[2,3–d]пиримидин–4–ил)–3,4,4a,5,6,8–гексагидро–1H–2,7–нафтиридин–2–сульфонамида или его фармацевтически приемлемых солей.
11. Соединение по любому из пп. 1–9, выбранное из (4aR,8aS)–8a–этил–7–(7H–пирроло[2,3–d]пиримидин–4–ил)–3,4,4a,5,6,8–гексагидро–1H–2,7–нафтиридин–2–карбонитрила или его фармацевтически приемлемых солей.
12. Соединение по любому из пп. 1–11 для применения в качестве лекарственного средства.
13. Соединение по любому из пп. 1–11
для профилактики и/или лечения заболеваний иммунной системы, таких как аутоиммунные заболевания, или заболеваний, связанных с нарушением регуляции иммунной системы.
14. Соединение по п. 13 для профилактики и/или лечения заболеваний, выбранных из псориаза и атопического дерматита.
15. Соединение по любому из пп. 1–11 для лечения заболевания, которое отвечает на ингибирование протеинтирозинкиназ семейства JAK протеинтирозинкиназ, таких как протеинтирозинкиназы JAK1, JAK2, JAK3 или TYK2.
16. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении JAK–киназы, содержащая эффективное количество соединения по любому из пп. 1–13, вместе с фармацевтически приемлемой несущей средой или вспомогательным веществом или фармацевтически приемлемым носителем(носителями).
17. Способ предотвращения, лечения или ослабления заболеваний, которые отвечают на ингибирование протеинтирозинкиназ семейства JAK протеинтирозинкиназ и выбраны из псориаза и атопического дерматита, включающий введение человеку, страдающему по меньшей мере от одного из указанных заболеваний, эффективного количества одного или более соединений по любому из пп. 1–11, необязательно вместе с фармацевтически приемлемым носителем или одним или более вспомогательными веществами.
WO 2012054364 A2, 26.04.2012 | |||
ДУТЬЕВАЯ ФУРМА ДОМЕННОЙ ПЕЧИ | 2011 |
|
RU2460806C1 |
CN 105732636 A, 06.07.2016 | |||
RU 2015144485 A, 19.03.2014 | |||
WO 2006069080 A2, 29.06.2006 | |||
СПОСОБ ПРОИЗВОДСТВА ЦЕЛЬНОМЫШЕЧНОГО КОПЧЕНО-ВАРЕНОГО ПРОДУКТА ПОРЦИОННОЙ НАРЕЗКИ В УПАКОВКЕ, ПРЕИМУЩЕСТВЕННО ГОВЯДИНЫ, ГРУДИНКИ ИЗ ГОВЯДИНЫ, ЛОПАТКИ ИЗ ГОВЯДИНЫ, ОКОРОКА, ШЕЙКИ, КАРБОНАДА, КОРЕЙКИ, ГРУДИНКИ, ПОРКЕТЫ И РУЛЕТА ИЗ СВИНИНЫ И КОПЧЕНО-ВАРЕНЫЕ ГОВЯДИНА, ГРУДИНКА ИЗ ГОВЯДИНЫ, ЛОПАТКА ИЗ ГОВЯДИНЫ ПОРЦИОННОЙ НАРЕЗКИ В УПАКОВКЕ, ПОЛУЧЕННЫЕ ПО ЭТОМУ СПОСОБУ, ОКОРОК, ШЕЙКА, КАРБОНАД, КОРЕЙКА, ГРУДИНКА, ПОРКЕТА И РУЛЕТ ИЗ СВИНИНЫ ПОРЦИОННОЙ НАРЕЗКИ В УПАКОВКЕ, ПОЛУЧЕННЫЕ ПО ЭТОМУ СПОСОБУ | 2002 |
|
RU2211620C1 |
Авторы
Даты
2022-01-24—Публикация
2018-01-19—Подача