СЕМАГЛУТИД ПРИ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ СОСТОЯНИЯХ Российский патент 2022 года по МПК A61K38/26 A61P3/10 A61P9/10 

Настоящее изобретение относится к агонисту рецептора глюкагоноподобного пептида 1 (GLP-1) семаглутиду для применения в лечении субъекта, имеющего диабет и высокий риск сердечно-сосудистых заболеваний.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Диабет представляет собой метаболическое расстройство, характеризующееся гипергликемией, которое ассоциировано с высоким риском связанных с сердечно-сосудистой системой и других серьезных последствий для здоровья. У человека с диабетом вероятность умереть от причин, обусловленных сердечно-сосудистой системой, в два-три раза выше, чем у людей без истории диабета, даже в случае контроля других относящихся к сердечно-сосудистой системе факторов риска. Они также подвергаются очень высокому риску развития серьезных микрососудистых осложнений, приводящих в конечном итоге к преждевременной смерти, таких как нефропатия и почечная недостаточность, заболевание сетчатки и слепота, вегетативная и периферическая нейропатия, а также других, связанных с сосудистой системой состояний, таких как гипертензия, ампутация нижних конечностей, снижение когнитивных способностей и эректильная дисфункция.

Большинство людей с диабетом имеют диабет 2 типа, который характеризуется инсулинорезистентностью и, в конечном счете, нарушенной секрецией инсулина. Оптимальный гликемический контроль составляет цель лечения субъектов с диабетом 2 типа, поскольку риск долгосрочных осложнений возрастает при плохом гликемическом контроле. Несмотря на доступность нескольких пероральных антидиабетических лекарственных средств и инсулина, значительная часть субъектов с диабетом 2 типа не добивается реализации рекомендуемых целевых уровней в отношении гликемического контроля и остается в группе с высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний или микрососудистых осложнений. Таким образом, существует неудовлетворенная медицинская потребность в альтернативных вариантах лечения, при применении которых не только обеспечивается гликемический контроль, но также снижается риск сердечно-сосудистого заболевания у субъектов с диабетом 2 типа.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к способу лечения диабета 2 типа, включающему введение семаглутида в терапевтически эффективном количестве субъекту, нуждающемуся в этом, при этом указанный субъект имеет клиническое подтверждение сердечно-сосудистого заболевания и/или преклиническое подтверждение сердечно-сосудистого заболевания; при этом указанный способ задерживает наступление или уменьшает развитие серьезного нежелательного сердечно-сосудистого явления (МАСЕ).

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

На Фиг. 1 показано время от рандомизации до наступления первого нелетального инфаркта миокарда (MI) после введения семаглутида (Sema) или соответствующего ему плацебо.

На Фиг. 2 показано время от рандомизации до наступления первой реваскуляризации после введения семаглутида (Sema) или соответствующего ему плацебо.

На Фиг. 1-2 показано число субъектов с риском релевантного(ых) события(ий) в разные моменты времени после рандомизации, и оно представлено в виде графика Каплана-Майера для времени до наступления события.

ОПИСАНИЕ

Настоящее изобретение относится к способам введения агониста рецептора GLP-1 семаглутида субъекту, имеющему диабет и высокий риск сердечнососудистых заболеваний. Термин "высокий риск сердечно-сосудистых заболеваний", использованный в данном описании, относится к клиническому подтверждению по меньшей мере одного сердечно-сосудистого заболевания и/или преклиническому подтверждению по меньшей мере одного сердечно-сосудистого заболевания. В некоторых воплощениях высокий риск сердечно-сосудистых заболеваний имеет место, если субъект имеет клиническое или преклиническое подтверждение по меньшей мере одного сердечно-сосудистого заболевания.

В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к способу лечения диабета 2 типа, включающему введение семаглутида в терапевтически эффективном количестве субъекту, нуждающемуся в этом, при этом указанный субъект имеет клиническое подтверждение и/или преклиническое подтверждение сосудистого заболевания; при этом указанный способ снижает риск развития сердечно-сосудистых событий по сравнению с плацебо. В некоторых воплощениях клиническое подтверждение сердечно-сосудистого заболевания и/или преклиническое подтверждение сердечно-сосудистого заболевания имело место до начала введения семаглутида.

В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к способу снижения риска МАСЕ у субъектов с сахарным диабетом 2 типа и высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний. В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к способу снижения риска МАСЕ у субъектов с сахарным диабетом 2 типа и высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний, при этом указанное МАСЕ выбрано из группы, состоящей из нелетального MI, нелетального инсульта, CV смерти (обусловленной сердечно-сосудистой патологией смерти) по причине MI и CV смерти по причине инсульта. В некоторых воплощениях указанное МАСЕ выбрано из группы, состоящей из нелетального MI и CV смерти по причине MI. В некоторых воплощениях указанное МАСЕ выбрано из группы, состоящей из нелетального инсульта и CV смерти по причине инсульта.

В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к способу задержки инфаркта миокарда или инсульта у субъектов с сахарным диабетом 2 типа и высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний. В некоторых воплощениях термин "задержка", использованный в данном описании, относится к "предупреждению". В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к способу предупреждения сердечно-сосудистых событий у субъектов с диабетом 2 типа, при этом указанные "сердечно-сосудистые события" представляют собой одно или несколько серьезных нежелательных сердечно-сосудистых явлений, и при этом "серьезное нежелательное сердечно-сосудистое явление" является таким, как определено в данном описании.

В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к способу лечения диабета 2 типа, включающему введение семаглутида в терапевтически эффективном количестве субъекту, нуждающемуся в этом, при этом указанный субъект имеет клиническое подтверждение сердечно-сосудистого заболевания и/или преклиническое подтверждение сердечно-сосудистого заболевания; при этом указанный способ уменьшает число случаев или задерживает наступление серьезного нежелательного сердечно-сосудистого явления (МАСЕ).

В некоторых воплощениях МАСЕ представляет собой события, выбранные из группы, состоящей из смерти по причине сердечно-сосудистой (CV) патологии, нелетального MI, нелетального инсульта, реваскуляризации, госпитализации по причине нестабильной стенокардии и госпитализации по причине сердечной недостаточности. Термин "нелетальный MI", использованный в данном описании, относится к нелетальному инфаркту миокарда. В некоторых воплощениях МАСЕ представляет собой события, выбранные из группы, состоящей из CV смерти, нелетального MI и нелетального инсульта.

В некоторых воплощениях данный способ уменьшает число случаев или задерживает наступление серьезного нежелательного сердечно-сосудистого явления (МАСЕ). В некоторых воплощениях данный способ снижает риск развития у указанного субъекта серьезного нежелательного сердечно-сосудистого явления (МАСЕ). В некоторых воплощениях данный способ снижает риск развития у указанного субъекта его первого МАСЕ. Таким образом, в некоторых воплощениях МАСЕ, упомянутое в данном описании, представляет собой первое МАСЕ, например, после начала введения семаглутида. Термин "первое МАСЕ", использованный в данном описании, относится к наступлению первого МАСЕ как события у субъекта после начала введения семаглутида.

В некоторых воплощениях МАСЕ выбрано из группы, состоящей из CV смерти, нелетального MI, нелетального инсульта, реваскуляризации, госпитализации по причине сердечной недостаточности и госпитализации по причине нестабильной стенокардии. В некоторых воплощениях число случаев МАСЕ (например, выбранного из группы, состоящей из CV смерти, нелетального MI, нелетального инсульта, реваскуляризации, госпитализации по причине сердечной недостаточности и госпитализации по причине нестабильной стенокардии) уменьшается или его наступление задерживается по меньшей мере на 1% по сравнению с плацебо. В некоторых воплощениях число случаев МАСЕ (например, выбранного из группы, состоящей из CV смерти, нелетального MI, нелетального инсульта, реваскуляризации, госпитализации по причине сердечной недостаточности и госпитализации по причине нестабильной стенокардии) уменьшается или его наступление задерживается на величину от примерно 20% до примерно 35% по сравнению с плацебо. В некоторых воплощениях число случаев МАСЕ (например, выбранного из группы, состоящей из CV смерти, нелетального MI, нелетального инсульта, реваскуляризации, госпитализации по причине сердечной недостаточности и госпитализации по причине нестабильной стенокардии) уменьшается примерно на 27% по сравнению с плацебо. В некоторых воплощениях число случаев первого МАСЕ (например, выбранного из группы, состоящей из CV смерти, нелетального MI, нелетального инсульта, реваскуляризации, госпитализации по причине сердечной недостаточности и госпитализации по причине нестабильной стенокардии) уменьшается или его наступление задерживается по меньшей мере на 1% по сравнению с плацебо. В некоторых воплощениях число случаев первого МАСЕ (например, выбранного из группы, состоящей из CV смерти, нелетального MI, нелетального инсульта, реваскуляризации, госпитализации по причине сердечной недостаточности и госпитализации по причине нестабильной стенокардии) уменьшается или его наступление задерживается на величину от примерно 20% до примерно 27% по сравнению с плацебо. В некоторых воплощениях число случаев первого МАСЕ (например, выбранного из группы, состоящей из CV смерти, нелетального MI, нелетального инсульта, реваскуляризации, госпитализации по причине сердечной недостаточности и госпитализации по причине нестабильной стенокардии) уменьшается примерно на 27% по сравнению с плацебо.

В некоторых воплощениях МАСЕ выбрано из группы, состоящей из CV смерти, нелетального MI и нелетального инсульта. В некоторых воплощениях число случаев МАСЕ (например, выбранного из группы, состоящей из CV смерти, нелетального MI и нелетального инсульта) уменьшается или его наступление задерживается по меньшей мере на 10% по сравнению с плацебо. В некоторых воплощениях число случаев МАСЕ (например, выбранного из группы, состоящей из CV смерти, нелетального MI и нелетального инсульта) уменьшается или его наступление задерживается на величину от примерно 20% до примерно 30% по сравнению с плацебо. В некоторых воплощениях число случаев МАСЕ (например, выбранного из группы, состоящей из CV смерти, нелетального MI и нелетального инсульта) уменьшается или его наступление задерживается примерно на 26% по сравнению с плацебо. В некоторых воплощениях МАСЕ (например, выбранное из группы, состоящей из CV смерти, нелетального MI и нелетального инсульта) имеет соотношение рисков примерно 0,74 по сравнению с плацебо. В некоторых воплощениях МАСЕ (например, выбранное из группы, состоящей из CV смерти, нелетального MI и нелетального инсульта) имеет соотношение рисков 0,74 с 95% ДИ (доверительный интервал) (0,58; 0,95) по сравнению с плацебо. В некоторых воплощениях риск развития МАСЕ (например, выбранного из группы, состоящей из CV смерти, нелетального MI и нелетального инсульта) у указанного субъекта снижается по меньшей мере на 10% по сравнению с плацебо. В некоторых воплощениях развитие у субъекта своего первого МАСЕ (например, выбранного из группы, состоящей из CV смерти, нелетального MI и нелетального инсульта) уменьшается или задерживается по меньшей мере на 10% по сравнению с плацебо. В некоторых воплощениях число случаев первого МАСЕ (например, выбранного из группы, состоящей из CV смерти, нелетального MI и нелетального инсульта) уменьшается или его наступление задерживается на величину от примерно 20% до примерно 30% по сравнению с плацебо. В некоторых воплощениях число случаев первого МАСЕ (например, выбранного из группы, состоящей из CV смерти, нелетального MI и нелетального инсульта) уменьшается или его наступление задерживается примерно на 26% по сравнению с плацебо. В некоторых воплощениях развитие у субъекта своего первого МАСЕ (например, выбранного из группы, состоящей из CV смерти, нелетального MI и нелетального инсульта) имеет соотношение рисков примерно 0,74 по сравнению с плацебо. В некоторых воплощениях развитие у субъекта своего первого МАСЕ (например, выбранного из группы, состоящей из CV смерти, нелетального MI и нелетального инсульта) имеет соотношение рисков 0,74 с 95% ДИ (0,58; 0,95) по сравнению с плацебо.

В некоторых воплощениях МАСЕ представляет собой нелетальный MI. В некоторых воплощениях число случаев нелетального MI уменьшается или его наступление задерживается по меньшей мере на 10% по сравнению с плацебо. В некоторых воплощениях число случаев нелетального MI уменьшается или его наступление задерживается на величину от примерно 15% до примерно 35% по сравнению с плацебо. В некоторых воплощениях число случаев нелетального MI уменьшается или его наступление задерживается примерно на 26% по сравнению с плацебо.

В некоторых воплощениях МАСЕ представляет собой нелетальный инсульт. В некоторых воплощениях число случаев нелетального инсульта уменьшается или его наступление задерживается по меньшей мере на 10% по сравнению с плацебо. В некоторых воплощениях число случаев нелетального инсульта уменьшается или его наступление задерживается на величину от примерно 20% до примерно 60% по сравнению с плацебо. В некоторых воплощениях число случаев нелетального инсульта уменьшается или его наступление задерживается на величину от примерно 30% до примерно 50% по сравнению с плацебо. В некоторых воплощениях число случаев нелетального инсульта уменьшается или его наступление задерживается примерно на 39% по сравнению с плацебо.

В некоторых воплощениях МАСЕ представляет собой реваскуляризацию. В некоторых воплощениях число случаев реваскуляризации уменьшается или ее наступление задерживается по меньшей мере на 10% по сравнению с плацебо. В некоторых воплощениях число случаев реваскуляризации уменьшается или ее наступление задерживается на величину от примерно 20% до примерно 60% по сравнению с плацебо. В некоторых воплощениях число случаев реваскуляризации уменьшается или ее наступление задерживается на величину от примерно 30% до примерно 50% по сравнению с плацебо. В некоторых воплощениях число случаев реваскуляризации уменьшается или ее наступление задерживается примерно на 38% по сравнению с плацебо. Реваскуляризация может представлять собой коронарную реваскуляризацию или реваскуляризацию периферических артерий.

В некоторых воплощениях МАСЕ представляет собой госпитализацию по причине нестабильной стенокардии. В некоторых воплощениях число случаев госпитализации по причине нестабильной стенокардии уменьшается или ее наступление задерживается по меньшей мере на 10% по сравнению с плацебо. В некоторых воплощениях число случаев госпитализации по причине нестабильной стенокардии уменьшается или ее наступление задерживается на величину от примерно 10% до примерно 30% по сравнению с плацебо. В некоторых воплощениях число случаев госпитализации по причине нестабильной стенокардии уменьшается или ее наступление задерживается примерно на 18% по сравнению с плацебо.

В некоторых воплощениях введение семаглутида представляет собой длительное лечение, причем семаглутид вводят в течение по меньшей мере 16 месяцев (например, по меньшей мере 30 месяцев и возможно до 54 месяцев включительно), и при этом указанный способ уменьшает число случаев или задерживает наступление нелетального инфаркта миокарда (MI).

В некоторых воплощениях введение семаглутида представляет собой длительное лечение, причем семаглутид вводят в течение по меньшей мере 18 месяцев (например, по меньшей мере 30 месяцев и возможно до 54 месяцев включительно), и при этом указанный способ снижает необходимость или риск подразумеваемой реваскуляризации.

В некоторых воплощениях МАСЕ представляет собой CV смерть. В некоторых воплощениях число случаев CV смерти уменьшается по меньшей мере на 1% по сравнению с плацебо. В некоторых воплощениях число случаев CV смерти уменьшается или ее наступление задерживается на величину от примерно 1% до примерно 3% по сравнению с плацебо. В некоторых воплощениях число случаев CV смерти уменьшается или ее наступление задерживается примерно на 2% по сравнению с плацебо.

Термин "плацебо", использованный в данном описании, относится к композиции, идентичной композиции на основе семаглутида, за исключением того, что она не содержит семаглутида, и плацебо вводили в объеме, используемом в случае эквивалентной дозировки семаглутида. Субъект, получающий плацебо, также может одновременно получать лекарственную терапию, например, один или несколько пероральных антидиабетических лекарственных средств (OAD), или человеческий инсулин - нейтральный протамин Хагедорна (NPH), или длительно действующий аналог инсулина, или готовую смесь инсулинов, по отдельности или в комбинации с одним или двумя OAD.

"CV смерть" можно определить как случай смерти, при этом причина смерти выбрана из группы, состоящей из сердечно-сосудистого заболевания или неизвестной причины. В некоторых воплощениях CV смерть может быть определена как случай смерти, для которого отсутствие связи с сердечнососудистой системой не нашло четкого документального подтверждения. CV смерть может включать смерть в результате острого инфаркт миокарда, внезапную сердечную смерть, смерть вследствие сердечной недостаточности, смерть вследствие инсульта, смерть вследствие проведения процедур на сердечнососудистой системе, смерть вследствие кровотечения в CV системе и смерть вследствие причин, обусловленных другими CV патологиями, вместе с причиной,. обусловленной конкретной известной CV патологией (например, легочной эмболией или заболеванием периферических артерий).

"Нелетальный MI" можно определить как миокардиальный некроз, указывающий на миокардиальную ишемию без смерти субъекта. В некоторых воплощениях MI диагностируют на основе переопределений, предложенных рабочей группой ESC (Европейское общество кардиологов)/ACCF (Фонд Американской коллегии кардиологов)/АНА (Американская ассоциация сердца)/WHF (Всемирная федерация сердца), как описано в Thygesen K, et al. "Universal Definition of Myocardial Infarction", J. Am. Coll. Cardiol., 2007, Nov. 27, 50 (22): 2173-95.

"Реваскуляризацию" можно определить как восстановление перфузии к части тела или органу, подверженным ишемии, например, путем "очистки" окклюзированных или нарушенных кровеносных сосудов либо путам хирургических замен посредством имплантации, как например, с использованием стента. Более конкретно, "коронарная реваскуляризация" может быть определена как улучшение кровотока в миокарде, а "реваскуляризация периферических артерий" может быть определена как улучшение кровотока в периферических артериях.

"Госпитализацию по причине нестабильной стенокардии" можно определить как внеплановую госпитализацию, характеризующуюся 1) ишемическим дискомфортом продолжительностью ≥ 10 минут, имеющем место в состоянии покоя, или возрастающей тенденцией к частым эпизодам, ассоциированным с постепенным снижением способности переносить физическую нагрузку; 2) отсутствием возрастания уровня сердечных биомаркеров и отсутствием подтверждения острого MI; и 3) по меньшей мере одним критерием, выбранным из группы, состоящей из: а) нового случая или ухудшения ST-сегмента либо изменений зубца Т на ЭКГ (электрокардиограмма) в покое (в отсутствие искажающих результаты факторов, таких как блокада левой ножки предсердно-желудочкового пучка (LBBB) или гипертрофия левого желудочка (LVH)), преходящего подъема ST-сегмента (продолжительностью меньше 20 минут) и/или нового случая подъема ST-сегмента в точке J в двух соседних отведениях с пороговыми точками: ≥ 0,1 мВ во всех отведениях, отличающихся от отведений V2-V3, при этом применяются следующие пороговые точки: ≥ 0,2 мВ у мужчин не моложе 40 лет (≥ 0,25 мВ у мужчин моложе 40 лет) или ≥ 0,15 мВ у женщин, и/или депрессии ST-сегмента и изменений в зубце Т, и/или нового случая горизонтальной или косонисходящей депрессии ST-сегмента, составляющей ≥ 0,05 мВ в двух соседних отведениях, и/или нового случая инверсии зубца Т, составляющей ≥ 0,3 мВ в двух соседних отведениях, с выраженным зубцом R или соотношением R/S>1; b) однозначного подтверждения индуцибельной миокардиальной ишемии, которая продемонстрирована: ранними положительными результатами ЭКГ с физической нагрузкой, определенными как подъем ST-сегмента или депрессия ST-сегмента, составляющая ≥ 2 мм, до достижения 5 метаболических эквивалентов, или данными стресс-эхокардиографии (наличием обратимого нарушения движения стенок), или сцинтиграфии миокарда (наличием обратимого дефекта перфузии) или магнитно-резонансной визуализации (MRI) (наличием нарушения миокардиальной перфузии при выполнении фармакологического стресс-теста), что, как полагают, отвечает за миокардиальные ишемические симптомы/признаки; с) ангиографических данных относительно наличия нового или ухудшенного на величину ≥ 70% поражения и/или наличия тромба в эпикардиальной коронарной артерии, что, как считается, отвечает за ишемические симптомы/признаки миокарда; и d) необходимости проведения процедуры коронарной реваскуляризации (чрескожного коронарного вмешательства (PCI) или операции аортокоронарного шунтирования (CABG)) для предполагаемого(ых) дефекта(ов), вызвавшего(их) острое состояние (этот критерий будет реализован, если реваскуляризация выполнялась во время внеплановой госпитализации или после перевода в другое учреждение без выписки пациента из стационара домой). Термин "сердечные биомаркеры" применительно к нестабильной стенокардии может включать в себя тропонин и креатинкиназу-МВ (CK-МВ).

"Нелетальный инсульт" можно определить как острый эпизод очаговой или глобальной неврологической дисфункции, вызванной повреждением головного мозга, спинного мозга или сосудов сетчатки в результате кровоизлияния, или как острый эпизод, например, ишемический инсульт или геморрагический инсульт, без смерти субъекта. В некоторых воплощениях ишемический инсульт определяют как острый эпизод очаговой дисфукции головного мозга, спинного мозга или сетчатки, вызванной инфарктом ткани центральной нервной системы (например, кровоизлияние может представлять собой последствие ишемического инсульта, и в этой ситуации инсульт представляет собой ишемический инсульт с геморрагической трансформацией, а не геморрагический инсульт). В некоторых воплощениях геморрагический инсульт определяют как острый эпизод очаговой или глобальной дисфукции головного мозга или спинного мозга, вызванной интрапаренхимальным, интравентрикулярным или субарахноидальным кровоизлиянием.

"Госпитализацию по причине сердечной недостаточности (HF)" можно определить как госпитализацию в течение по меньшей мере 24 часов с момента постановки первичного диагноза сердечной недостаточности; при этом должно присутствовать по меньшей мере одно из следующих клинических проявлений сердечной недостаточности: одышка (одышка при физической нагрузке, одышка в состоянии покоя, ортопноэ, пароксизмальная ночная одышка), сниженная переносимость физической нагрузки, утомляемость и другие симптомы ухудшения перфузии органов-мишеней или перегрузки этих органов объемом; и при этом инициирование или интенсификация лечения конкретно по причине сердечной недостаточности включает по меньшей мере одно из следующего: а) добавление терапии пероральными диуретиками, b) терапию внутривенными диуретиками, ионотропными или сосудорасширяющими средствами, с) механическое воздействие или хирургическое вмешательство (в том числе: 1) механическую поддержку кровообращения (например, с помощью внутриаортального баллонного насоса, вентрикулярного вспомогательного устройства) или 2) механическое удаление жидкости (например, посредством ультрафильтрации, гемофильтрации, диализа)). Другие симптомы ухудшения перфузии органов-мишеней или перегрузки этих органов объемом могут включать (1) по меньшей мере два результата физического обследования или (2) один результат физического обследования и по меньшей мере один полученный в лабораторных исследованиях критерий), в том числе: а) результаты физического обследования, которые считаются причиной сердечной недостаточности, в том числе новый случай или ухудшение: 1) периферического отека, 2) вздутия живота или асцита (при отсутствии первичной болезни печени), 3) хрипов/потрескиваний/крепитаций в легких, 4) повышенного давления в яремной вене и/или печеночно-яремного рефлюкса, 5) ритма галопа третьего тона сердца, 6) клинически значимого или быстрого прироста массы, предположительно связанного с удерживанием жидкости; b) полученные в лабораторных исследованиях данные относительно нового случая или ухудшения HF, при условии их получения в течение 24 часов с момента обращения (к врачу), включая: 1) повышенные концентрации натрийуретического пептида В-тила (BNP)/N-концевого про-BNP (NT-proBNP), указывающие на необходимость декомпенсации сердечной недостаточности (как например, в случае, когда BNP > 500 пг/мл или NT-proBNP > 2000 пг/мл) у пациентов с постоянно повышенным уровнем натрийуретических пептидов, следует отмечать увеличение, значительно превышающее исходный уровень; 2) рентгенологические данные относительно застоя в легких; 3) данные неинвазивных методов диагностики относительно клинически значимого повышенного лево- или правостороннего давления наполнения желудочка или низкого сердечного выброса (например, эхокардиографические критерии могут включать: величину Е/е' > 15 или D-доминантную картину притоков легочных вен, полнокровную нижнюю полую вену с минимальным коллапсом при вдохе или уменьшенный минутный и ударный объем выносящего тракта левого желудочка (LVOT) (интеграл линейной скорости (TVI))); или 4) данные инвазивных методов диагностики с катетеризацией правых отделов сердца, показывающие давление заклинивания в легочных капиллярах (давление окклюзии легочной артерии) ≥ 18 мм рт.ст., центральное венозное давление ≥ 12 мм рт.ст. или сердечный индекс <2,2 л/мин/м².

В некоторых воплощениях способы по настоящему изобретению уменьшают вероятность наступления события. В некоторых воплощениях способы по настоящему изобретению уменьшают вероятность наступления события по сравнению с плацебо.

Субъект и субпопуляции

Субъектом, подлежащим введению семаглутида по настоящему изобретению, может быть человек, например, взрослый человек. В некоторых воплощениях указанными субъектами являются взрослые люди.

В некоторых воплощениях субъект, получающий введение семаглутида в соответствии со способами по настоящему изобретению, имеет диабет 2 типа, а также (1) клиническое подтверждение сердечно-сосудистого и/или (2) преклиническое подтверждение сердечно-сосудистого заболевания. Эти сердечнососудистые заболевания могут быть названы как одновременно происходящие, т.е. когда одно или несколько сердечно-сосудистых заболеваний присутствуют у субъекта одновременно с диабетом 2 типа.

"Клиническое подтверждение сердечно-сосудистого заболевания" может иметь место, когда субъект удовлетворяет по меньшей мере одному критерию, выбранному из группы, состоящей из

a) перенесенного ранее инфаркта миокарда,

b) перенесенного(ой) ранее инсульта или транзиторной ишемической атаки (TIA),

c) перенесенной ранее коронарной реваскуляризации, каротидной реваскуляризации или реваскуляризации периферических артерий,

d) стеноза более чем на 50% по данным ангиографии или другого метода визуализации коронарных артерий, сонных артерий или артерий нижних конечностей,

e) истории симптоматического коронарного заболевания сердца (например, подтвержденного документально, например, положительными результатами ЭКГ с физической нагрузкой или любого метода визуализации сердца либо наличием нестабильной стенокардии с изменениями на ЭКГ),

f) бессимптомной сердечной ишемии (например, подтвержденной документально положительными результатами теста с применением радионуклидной визуализации, или теста не физическую нагрузку, или стресс-эхокардиографии, или любого метода визуализации сердца),

g) сердечной недостаточности II-III класса согласно Нью-Йоркской ассоциации кардиологов (NYHA), и

h) хронического нарушения функции почек (например, подтвержденного документально (перед скринингом) по значению установленной скорости клубочковой фильтрации (eGFR) ниже 60 мл/мин/1,73 м² согласно MDRD (Модификация диеты при почечном заболевании)).

В некоторых воплощениях клиническое подтверждение сердечнососудистого заболевания относится к перенесенному ранее инфаркту миокарда. В некоторых воплощениях клиническое подтверждение сердечно-сосудистого заболевания относится к перенесенному(ой) ранее инсульту или транзиторной ишемической атаке (TIA). В некоторых воплощениях клиническое подтверждение сердечно-сосудистого заболевания относится к перенесенной ранее коронарной реваскуляризации, каротидной реваскуляризации или реваскуляризации периферических артерий. В некоторых воплощениях клиническое подтверждение сердечно-сосудистого заболевания относится к стенозу более чем на 50% по данным ангиографии или другого метода визуализации коронарных артерий, сонных артерий или артерий нижних конечностей. В некоторых воплощениях клиническое подтверждение сердечно-сосудистого заболевания относится к истории симптоматического коронарного заболевания сердца (например, подтвержденного документально положительными результатами ЭКГ с физической нагрузкой или любого метода визуализации сердца либо наличием нестабильной стенокардии с изменениями на ЭКГ). В некоторых воплощениях клиническое подтверждение сердечно-сосудистого заболевания относится к бессимптомной сердечной ишемии (например, подтвержденной документально положительными результатами теста с применением радионуклидной визуализации, или теста на физическую нагрузку, или стресс-эхокардиографии, или любого метода визуализации сердца). В некоторых воплощениях клиническое подтверждение сердечно-сосудистого заболевания относится к сердечной недостаточности II-III класса согласно Нью-Йоркской ассоциации кардиологов (NYHA). В некоторых воплощениях клиническое подтверждение сердечно-сосудистого заболевания отнесите» к фоническому нарушению функции почек (например, подтвержденному документально (перед скринингом) по значению установленной скорости клубочковой фильтрации (eGFR) ниже 60 мл/мин/1,73 м² согласно MDRD).

"Преклиническое подтверждение сердечно-сосудистого заболевания" может иметь место, когда субъект удовлетворяет по меньшей мере одному критерию, выбранному из группы, состоящей из

i) стойкой микроальбуминурии (например, 30-299 мг/г) или протеинурии,

j) гипертензии и гипертрофии левого желудочка по данным ЭКГ или визуализации,

k) систолической или диастолической дисфункции левого желудочка (например, по данным визуализации), и

l) лодыжечно-брахиального индекса <0,9.

В некоторых воплощениях преклиническое подтверждение сердечнососудистого заболевания относится к стойкой микроальбуминурии (30-299 мг/г) или протеинурии. В некоторых воплощениях преклиническое подтверждение сердечнососудистого заболевания относится к гипертензии и гипертрофии левого желудочка по данным ЭКГ или визуализации. В некоторых воплощениях преклиническое подтверждение сердечно-сосудистого заболевания относится к систолической или диастолической дисфункции левого желудочка по данным визуализации. В некоторых воплощениях преклиническое подтверждение сердечно-сосудистого заболевания относится к лодыжечно-брахиальному индексу <0,9.

В некоторых воплощениях термин "до" относится к моменту до начала введения семаглутида.

В некоторых воплощениях характеристики субъекта, описанные в данной заявке, такие как BMI (индекс массы тела) или возраст, относятся к периоду до начала введения семаглутида или к моменту начала введения семаглутида.

В некоторых воплощениях возраст субъекта составляет по меньшей мере 50 лет, например, возраст по меньшей мере 60 лет. В некоторых воплощениях возраст субъекта составляет меньше 60 лет. В некоторых воплощениях субъект (1) имеет возраст по меньшей мере 50 лет и имеет клиническое подтверждение сердечно-сосудистого заболевания и/или (2) имеет возраст по меньшей мере 60 лет и имеет преклиническое подтверждение сердечно-сосудистого заболевания.

В некоторых воплощениях уровень HbA_1c (гликозилированный гемоглобин, фракция С) у субъекта составляет по меньшей мере 7,0%, например, до получения введения семаглутида. В некоторых воплощениях уровень HbA_1c у субъекта составляет по меньшей мере 9,0%, например, до получения введения семаглутида. В некоторых воплощениях уровень HbA_1c у субъекта находится в диапазоне от 7,0% до 15,0%, например до получения введения семаглутида. Уровень HbA_1c может быть определен в соответствии с методами, известными в данной области техники, например, в виде процентного содержания, оцененного в соответствии с методом, определенным в исследовании по контролю диабета и его осложнений (DCCT), см. New Engl. J. Med., 1993, 329: 977-986.

В некоторых воплощениях субъект, помимо семаглутида, не получал ранее лечения антидиабетическими лекарственными средствами, либо получает лечение одним или несколькими пероральными антидиабетическими лекарственными средствами (OAD), либо получает лечение человеческим NPH инсулином, или длительно действующим аналогом инсулина, или готовой смесью инсулинов, по отдельности или в комбинации с одним или двумя OAD. Субъект может не получать лечения антидиабетическими лекарственными средствами. Субъект может получать лечение одним или несколькими пероральными антидиабетическими лекарственными средствами (OAD). Субъект может получать лечение человеческим NPH инсулином, или длительно действующим аналогом инсулина, или готовой смесью инсулинов, по отдельности или в комбинации с одним или двумя OAD. В некоторых воплощениях OAD может быть выбрано из группы, состоящей из сульфонилмочевин, средств, усиливающих секрецию инсулина, тиазолидиндионов, ингибиторов альфа-глюкозидазы, ингибиторов дипептидилпептидазы-4, ингибиторов совместных переносчиков-2 ионов натрия и глюкозы и их комбинаций. В некоторых воплощениях OAD представляет собой сульфонилмочевину (например, глимепирид, глипизид, глибурид). В некоторых воплощениях OAD представляет собой средства, усиливающие секрецию инсулина (например, бигуаниды, такие как метформин, или меглитиниды, такие как натеглинид). В некоторых воплощениях OAD представляет собой тиазолидиндионы (например, пиоглитазон, розиглитазон). В некоторых воплощениях OAD представляет собой ингибиторы альфа-глюкозидазы (например, акарбозу, миглитол, воглибозу). В некоторых воплощениях OAD представляет собой ингибиторы совместных переносчиков-2 ионов натрия и глюкозы (например, дапаглифлозин, канаглифлозин, эмпаглифлозин). В некоторых воплощениях OAD представляет собой ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (например, ситаглиптин). В некоторых воплощениях OAD не является ингибитором дипептидилпептидазы-4.

В некоторых воплощениях субъект имеет BMI не более 30 кг/м², например, до получения введения семаглутида. В некоторых воплощениях субъект не имеет BMI по меньшей мере 30 кг/м², например, до получения введения семаглутида. BMI (индекс массы тела) представляет собой меру содержания жира в организме с учетом роста и массы. Формула для расчета имеет вид: BMI = (масса в килограммах)/(рост в метрах)². В некоторых воплощениях субъект имеет BMI в диапазоне 30-50 кг/м².

В некоторых воплощениях субъектом является мужчина. В некоторых воплощениях субъектом не является женщина. В некоторых воплощениях субъект относится к этнической группе азиатского происхождения. В некоторых воплощениях субъект не относится к этнической группе неазиатского происхождения.

Сердечная недостаточность существует в разных степенях тяжести. Наиболее часто используемой системой классификации сердечной недостаточности является функциональная классификация согласно Нью-Йоркской ассоциации кардиологов (также обозначаемой как "NYHA"). NYHA классифицирует субъектов в один из четырех классов I-IV (Таблица А), исходя из степени их ограничения во время физической нагрузки, и возможно в дополнительную подгруппу A-D, исходя из объективных оценок; для получения подробной информации см. The Criteria Committee of the New York Heart Association. Nomenclature and Criteria for Diagnosis of Diseases of the Heart and Great Vessels. 9-e изд. Boston, Mass: Little, Brawn & Co; 1994: 253-256. В некоторых воплощениях субъект имеет сердечную недостаточность I-III класса согласно NYHA, например, I класса, II класса или III класса.

В некоторых воплощениях субъект не имеет никакой сердечной недостаточности или имеет сердечную недостаточность I класса согласно NYHA, например, до получения введения семаглутида. В некоторых воплощениях субъект имеет сердечную недостаточность или имеет сердечную недостаточность I класса согласно NYHA, например, до получения введения семаглутида. В некоторых воплощениях субъект не имеет сердечной недостаточности II или III класса согласно NYHA, например, до получения введения семаглутида. В некоторых воплощениях субъект не имеет сердечной недостаточности II, III или IV класса согласно NYHA, например, до получения введения семаглутида.

Установленная скорость клубочковой фильтрации (eGFR) может быть рассчитана на основании концентрации креатинина в сыворотке крови с последующим применением либо уравнения по формуле из исследования "Модификация диеты при почечном заболевании" (MDRD), либо уравнения, разработанного в рамках программы "Сотрудничество в области эпидемиологии хронических заболеваний почек" (CKD-EPI), при этом в обоих случаях включены переменные, учитывающие возраст, пол и расовую принадлежность субъекта. Значение eGFR, определенное согласно MDRD, можно обозначить как eGFR-MDRD. Значение eGFR, определенное согласно CKD-EPI, можно обозначить как eGFR-CKD-EPI. Уравнение для eGFR-MDRD может быть представлено в виде формулы V: eGFR (мл/мин/1,73 м²) = 175 × (S_cr)^-1,154 × (возраст)^-0,203 × (0,742 в случае женщин) × (1,212 в случае афро-американцев) [V]. Уравнение для CKD-EPI может быть представлено в виде формулы VI: eGFR = 141 × мин.^α × макс.^-1,209 × 0,993^{возраст} × (1,018 в случае женщин) × (1,159 в случае негроидной расы) [VI], где "мин." указывает минимальное значение S_cr/κ или 1, "макс." указывает максимальное значение S_cr/κ или 1, S_cr означает концентрацию креатинина в сыворотке крови в мг/дл, κ равно 0,7 для женщин и 0,9 для мужчин, и а равно -0,329 для женщин или -0,411 для мужчин. Скорость клубочковой фильтрации может быть определена альтернативно по "формуле Кокрофта-Голта", которая может быть приведена в виде формулы III: CrCl (мл/мин) = (N × [140 - возраст (годы)] × масса тела* (кг))/креатинин в сыворотке крови (мкМ) [III], где CrCl представляет собой клиренс креатинина по Кокрофту-Голту, при этом N равно 1,23 для мужчин и 1,04 для женщин, и при этом, если действительная масса составляет выше 120% IBW, тогда масса является идеальной массой тела (IBW), которая определена по формуле IIIa: IBW (кг) = (число дюймов выше 5 футов × 2,3) + М [IIIa], где М равно 50 для мужчин и 45,5 для женщин.

В некоторых воплощениях субъект не имеет диабета 1 типа.

В некоторых воплощениях субъекту не назначают введение агониста рецептора GLP-1 (эксенатида, лираглутида или другого) или прамлинтида до начала введения семаглутида по настоящему изобретению, например, в течение 100 суток или в течение 104 суток до начала такого введения.

В некоторых воплощениях субъекту не назначают введение ингибитора дипептидилпептидазы 4 (DPP-4) до начала введения семаглутида по настоящему изобретению, например, в течение 30 суток или в течение 44 суток до начала такого введения.

В некоторых воплощениях субъекту не назначают введение инсулина, отличающегося от базального инсулина и готовой смеси инсулинов (за исключением кратковременного применения в связи с интеркуррентным заболеванием), до начала введения семаглутида по настоящему изобретению, например, в течение 90 суток или в течение 104 суток до начала такого введения.

В некоторых воплощениях субъекту не проводили экстренной декомпенсации гликемического контроля, требующей незамедлительной интенсификации лечения для предотвращения острых осложнений диабета (например, диабетического кетоацидоза), до начала введения семаглутида по настоящему изобретению, например, в течение 90 суток или в течение 104 суток до начала такого введения.

В некоторых воплощениях субъект не имеет истории хронического панкреатита или идиопатического острого панкреатита до начала введения семаглутида по настоящему изобретению.

В некоторых воплощениях субъект не имеет острого коронарного или цереброваскулярного события в течение 90 суток до начала введения семаглутида по настоящему изобретению.

В некоторых воплощениях субъект не проходит в настоящее время запланированной реваскуляризации коронарных, сонных или периферических артерий до начала введения семаглутида по настоящему изобретению.

В некоторых воплощениях субъект не имеет сердечной недостаточности IV класса согласно NYHA до начала введения семаглутида по настоящему изобретению.

В некоторых воплощениях субъект не получает постоянного гемодиализа или постоянного перитонеального диализа до начала введения семаглутида по настоящему изобретению.

В некоторых воплощениях субъект не имеет заболевания печени в конечной стадии до начала введения семаглутида по настоящему изобретению. "Заболевание печени в конечной стадии" может быть определено как наличие острого или хронического заболевания печени и недавней истории одного или более чем одного из следующего: асцита, энцефалопатии, кровотечения из варикозно-расширенных вен, уровня билирубина ≥ 2,0 мг/дл, уровня альбумина ≤3,5 г/дл, пролонгированного протромбинового времени длительностью ≥4 секунды, международного нормализованного отношения (INR) ≥1,7 или перенесенной ранее трансплантации печени.

В некоторых воплощениях субъект не имеет перенесенной ранее цельноорганной трансплантации или не ожидает цельноорганной трансплантации до начала введения семаглутида по настоящему изобретению.

В некоторых воплощениях у субъекта не диагностировано злокачественное новообразование в предшествующие 5 лет (за исключением базальноклеточного рака кожи или плоскоклеточного рака кожи) до начала введения семаглутида по настоящему изобретению.

В некоторых воплощениях субъект не имеет личной или семейной истории множественной эндокринной неоплазии 2 типа или семейного медуллярного рака щитовидной железы до начала введения семаглутида по настоящему изобретению.

В некоторых воплощениях субъект не имеет личной истории несемейного медуллярного рака щитовидной железы до начала введения семаглутида по настоящему изобретению.

В некоторых воплощениях уровень кальцитонина у субъекта составляет ≥ 50 нг/л в течение 2 недель до начала введения семаглутида по настоящему изобретению.

В некоторых воплощениях субъект одновременно не принимает участия в каком-либо другом клиническом испытании исследуемого агента, за исключением участия в клиническом испытании с исследуемым(и) стентом(ами).

В некоторых воплощениях субъекту не назначают введение любого исследуемого лекарственного средства (IMP) в течение 45 суток до начала введения семаглутида по настоящему изобретению.

В некоторых воплощениях субъект не является женщиной детородного возраста, которая беременна, кормит грудью или намеревается забеременеть, до начала введения семаглутида по настоящему изобретению.

Семаглутид

Семаглутид представляет собой агонист рецептора GLP-1 N^6,26-{18-[N-(17-карбокси-гептадеканоил)-L-γ-глутамил]-10-оксо-3,6,12,15-тетраокса-9,18-диазаоктадеканоил}-[8-(2-амино-2-пропановая кислота),34-L-аргинин]-[глюкагоноподобный пептид человека 1(7-37)], его структура показана в виде химического соединения (I). Семаглутид также может называться как N-эпсилон-26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутириламино]-этокси}этокси)ацетиламино]этокси}этокси)ацетил][Aib8,Arg34]-GLP-1-(7-37). Aib означает α-аминоизомасляную кислоту. Семаглутид может быть получен так, как описано в примере 4 из WO 2006/097537.

Фармацевтическая композиция

Семаглутид можно вводить в форме фармацевтической композиции. Фармацевтическая композиция может содержать семаглутид в концентрации от 0,1 мг/мл до 100 мг/мл. В некоторых воплощениях фармацевтическая композиция содержит семаглутид в концентрации 0,01-50 мг/мл, или 0,01-20 мг/мл, или 0,01-10 мг/мл. В некоторых воплощениях фармацевтическая композиция содержит лираглутид в концентрации 0,1-20 мг/мл.

Фармацевтические композиции, описанные в данной заявке, могут дополнительно содержать один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов, например, выбранных из группы, состоящей из буферной системы, консерванта, вещества, регулирующего тоничность, хелатирующего агента, стабилизатора и поверхностно-активного вещества. В некоторых воплощениях фармацевтическая композиция содержит один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов, например, один или несколько выбранных из группы, состоящей из буфера, изотонического агента и консерванта. Технология изготовления композиций на основе фармацевтически активных ингредиентов вместе с различными эксципиентами известна в данной области техники, см., например, Remington: The Science and Practice of Pharmacy (например, 19-oe издание (1995) и любые более поздние издания). Термин "эксципиент" в своем широком смысле относится к любому компоненту, отличающемуся от активного(ых) терапевтического(их) ингредиента(ов), например, семаглутида. Эксципиент может представлять собой инертное вещество, неактивное вещество и/или вещество, не являющееся активным с медицинской точки зрения.

В некоторых воплощениях фармацевтическая композиция содержит фосфатный буфер, как например, буфер на основе фосфата натрия, например, дифосфата натрия. В некоторых воплощениях фармацевтическая композиция содержит изотонический агент, такой как пропиленгликоль. В некоторых воплощениях фармацевтическая композиция содержит консервант, такой как фенол.

Фармацевтическая композиция может быть в форме раствора или суспензии. В некоторых воплощениях фармацевтическая композиция представляет собой водную композицию, такую как водный раствор или водная суспензия. Термин "водная композиция" определяет композицию, содержащую по меньшей мере 50% (масс./масс.) воды. Аналогичным образом, термин "водный раствор" определяет раствор, содержащий по меньшей мере 50% (масс./масс.) воды, а термин "водная суспензия" определяет суспензию, содержащую по меньшей мере 50% (масс./масс.) воды. Водная композиция может содержать по меньшей мере 50% (масс./масс.) воды или по меньшей мере 60%, 70%, 80% или даже по меньшей мере 90% (масс./масс.) воды. В некоторых воплощениях фармацевтическая композиция имеет рН в диапазоне 7,0-9,0, как например, 7,0-8,5.

В некоторых воплощениях семаглутид вводят в форме фармацевтической композиции, содержащей семаглутид в концентрации примерно 0,1-20 мг/мл, примерно 2-15 мМ фосфатный буфер, пропиленгликоль в концентрации примерно 2-25 мг/мл, фенол в концентрации примерно 1-18 мг/мл, и имеющей рН в диапазоне 7,0-9,0. В некоторых воплощениях семаглутид вводят в форме фармацевтической композиции, содержащей семаглутид в концентрации примерно 1,34 мг/мл, дифосфата натрия дигидрат в концентрации примерно 1,42 мг/мл, пропиленгликоль в концентрации примерно 14,0 мг/мл, фенол в концентрации примерно 5,5 мг/мл, и имеющей рН примерно 7,4. В некоторых воплощениях семаглутид вводят в форме фармацевтической композиции, содержащей семаглутид в концентрации 1,34 мг/мл, дифосфата натрия дигидрат в концентрации 1,42 мг/мл, пропиленгликоль в концентрации 14,0 мг/мл, фенол в концентрации 5,5 мг/мл, и имеющей рН 7,4.

Режим ведения

Семаглутид можно вводить в терапевтически эффективном количестве, таком как количество, терапевтически эффективное для лечения диабета 2 типа. Оценка терапевтически эффективного количества семаглутида может быть выполнена лечащим врачом. Дозировка семаглутида может находиться в диапазоне от 0,01 до 10 мг.

Семаглутид можно вводить один раз в неделю или чаще, например, один раз в сутки. В некоторых воплощениях семаглутид вводят один раз в сутки в любой момент в течение суток. В некоторых воплощениях суточная дозировка семаглутида находится в диапазоне от 0,1 до 5,0 мг, например, в диапазоне от 0,1 до 3,0 мг. В некоторых воплощениях суточная дозировка семаглутида выбрана из группы, состоящей из 0,5 и 1,0 мг.

В некоторых воплощениях термин "длительное лечение", использованный в данном описании применительно к семаглутиду, означает введение в количестве и с частотой, которые обеспечивают достижение терапевтического эффекта. В некоторых воплощениях термин "длительное лечение", использованный в данном описании применительно к семаглутиду, означает введение один раз в неделю 0,1-3,0 мг, например, 0,5 или 1,0 мг семаглутида. В некоторых воплощениях термин "длительное лечение", использованный в данном описании применительно к семаглутиду, означает введение один раз в сутки 0,05-0,3 мг, например, 0,05, 0,1, 0,2 или 0,3 мг семаглутида.

В некоторых воплощениях семаглутид вводят в количестве, лежащем в диапазоне 0,05-2,0 мг за одну неделю, например, 0,5 или 1,0 мг за одну неделю, возможно путем введения один раз в неделю. В некоторых воплощениях семаглутид вводят в количестве по меньшей мере 0,1 мг за одну неделю, например, по меньшей мере 0,2 мг за одну неделю или по меньшей мере 0,3 мг за одну неделю, возможно путем введения один раз в неделю. В некоторых воплощениях семаглутид вводят в количестве не более 1,8 мг за одну неделю, например, не более 1,6 мг за одну неделю или не более 1,4 мг за одну неделю, возможно путем введения один раз в неделю. В некоторых воплощениях семаглутид вводят один раз в неделю в количестве 0,5 или 1,0 мг. В некоторых воплощениях семаглутид вводят в количестве меньше 0,7 мг за одну неделю, например, в диапазоне 0,05-0,7 мг за одну неделю, возможно путем введения один раз в неделю.

Семаглутид можно вводить посредством парентерального введения, например, подкожной инъекцией. Семаглутид можно вводить, используя шприц-ручку, например, одноразовую шприц-ручку емкостью 3 мл.

Термин "длительное лечение", использованный в данном описании, может относиться к введению лекарственного средства в соответствии с предписанным режимом введения (например, введением один раз в неделю) в течение длительного периода времени (например, по меньшей мере в течение 2 лет или по меньшей мере 5 лет), при этом до 10% включительно, например, до 5% включительно, дозировок могут быть пропущены; при условии пропускания не более 10 последующих дозировок.

Если не указано иное, приведенные в данном описании диапазоны включают свои конечные точки. В некоторых воплощениях английский термин "а", относящийся к неопределенному артиклю, означает "один или более". В некоторых воплощениях и если в описании не указано иное, термины, представленные в форме единственного числа, также включают ситуацию для множественного числа. Использованный в данном описании термин "примерно" означает ±10% от указанного значения и включает это значение.

Неограничивающие воплощения изобретения

Неограничивающие воплощения изобретения включают следующие далее.

1. Способ лечения диабета 2 типа, включающий введение семаглутида в терапевтически эффективном количестве субъекту, нуждающемуся в этом, при этом указанный субъект имеет клиническое подтверждение сердечно-сосудистого заболевания и/или преклиническое подтверждение сердечно-сосудистого заболевания; причем указанный способ задерживает наступление или уменьшает число случаев серьезного нежелательного сердечно-сосудистого явления (МАСЕ).

2. Способ лечения диабета 2 типа, включающий введение семаглутида в терапевтически эффективном количестве субъекту, нуждающемуся в этом, при этом указанный субъект имеет клиническое подтверждение сердечно-сосудистого заболевания и/или преклиническое подтверждение сердечно-сосудистого заболевания; причем указанный способ задерживает наступление или уменьшает число случаев нелетального MI.

3. Способ лечения диабета 2 типа, включающий введение семаглутида в терапевтически эффективном количестве субъекту, нуждающемуся в этом, при этом указанный субъект имеет клиническое подтверждение сердечно-сосудистого заболевания и/или преклиническое подтверждение сердечно-сосудистого заболевания; причем указанный способ задерживает наступление или уменьшает число случаев нелетального инсульта.

4. Способ лечения диабета 2 типа, включающий введение семаглутида в терапевтически эффективном количестве субъекту, нуждающемуся в этом, при этом указанный субъект имеет клиническое подтверждение сердечно-сосудистого заболевания и/или преклиническое подтверждение сердечно-сосудистого заболевания; причем указанный способ задерживает наступление или уменьшает число случаев реваскуляризации.

5. Способ лечения диабета 2 типа, включающий введение семаглутида в терапевтически эффективном количестве субъекту, нуждающемуся в этом, при этом указанный субъект имеет клиническое подтверждение сердечно-сосудистого заболевания и/или преклиническое подтверждение сердечно-сосудистого заболевания; причем указанный способ задерживает наступление или уменьшает число случаев госпитализации по причине нестабильной стенокардии.

6. Способ снижения риска МАСЕ у субъектов с сахарным диабетом 2 типа и высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний.

7. Способ снижения риска МАСЕ у субъектов с сахарным диабетом 2 типа и высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний, при этом указанное МАСЕ выбрано из группы, состоящей из нелетального MI, нелетального инсульта, CV смерти по причине MI и CV смерти по причине инсульта.

8. Способ задержки инфаркта миокарда или инсульта у субъектов с сахарным диабетом 2 типа и высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний.

9. Способ предупреждения еердечно-сосудистых событий у субъектов с диабетом 2 типа, причем указанные "сердечно-сосудистые события" представляют собой одно или несколько серьезных нежелательных сердечно-сосудистых явлений, и при этом "серьезное нежелательное сердечно-сосудистое явление" является таким, как определено в данном описании.

10. Способ по любому из предшествующих воплощений, где указанный способ задерживает наступление или уменьшает число случаев нелетального MI, нелетального инсульта, реваскуляризации или госпитализации по причине нестабильной стенокардии.

11. Способ по любому из предшествующих воплощений, где указанное МАСЕ выбрано из группы, состоящей из CV смерти, нелетального MI, нелетального инсульта, реваскуляризации, госпитализации по причине сердечной недостаточности и госпитализации по причине нестабильной стенокардии, и при этом число случаев МАСЕ уменьшается или его наступление задерживается на величину от примерно 20% до примерно 35% по сравнению с плацебо, в частности, уменьшается примерно на 27% по сравнению с плацебо.

12. Способ по любому из предшествующих воплощений, где указанное МАСЕ выбрано из группы, состоящей из CV смерти, нелетального MI и нелетального инсульта, и при этом число случаев указанного МАСЕ уменьшается на величину от примерно 20% до примерно 30% по сравнению с плацебо, в частности, уменьшается примерно на 26% по сравнению с плацебо.

13. Способ по любому из предшествующих воплощений, где указанное МАСЕ представляет собой нелетальный MI, и при этом число случаев указанного нелетального MI уменьшается или его наступление задерживается (1) на величину от примерно 15% до примерно 35% по сравнению с плацебо или (2) примерно на 26% по сравнению с плацебо.

14. Способ по любому из предшествующих воплощений, где указанное МАСЕ представляет собой нелетальный инсульт, и при этом число случаев указанного нелетального инсульта уменьшается или его наступление задерживается (1) на величину от примерно 30% до примерно 50% по сравнению с плацебо или (2) примерно на 39% по сравнению с плацебо.

15. Способ по любому из предшествующих воплощений, где указанное МАСЕ представляет собой реваскуляризацию, и при этом число случаев указанной реваскуляризации уменьшается или ее наступление задерживается (1) на величину от примерно 30% до примерно 50% по сравнению с плацебо или (2) примерно на 38% по сравнению с плацебо.

16. Способ по любому из предшествующих воплощений, где указанное МАСЕ представляет собой госпитализацию по причине нестабильной стенокардии, и при этом число случаев указанной госпитализации по причине нестабильной стенокардии уменьшается или ее наступление задерживается (1) на величину от примерно 10% до примерно 30% по сравнению с плацебо или (2) примерно на 18% по сравнению с плацебо.

17. Способ по любому из предшествующих воплощений, где указанный субъект имеет BMI не более 30 кг/м².

18. Способ по любому из предшествующих воплощений, где указанный субъект не имеет BMI более 30 кг/м².

19. Способ по любому из предшествующих воплощений, где указанный субъект не имеет сердечной недостаточности II или III класса согласно NYHA.

20. Способ по любому из предшествующих воплощений, где указанный субъект не имеет сердечной недостаточности II, III или IV класса согласно NYHA.

21. Способ по любому из предшествующих воплощений, где указанный субъект не имеет сердечной недостаточности или имеет сердечную недостаточность I класса согласно NYHA.

22. Способ по любому из предшествующих воплощений, где указанный субъект имеет сердечную недостаточность или имеет сердечную недостаточность I класса согласно NYHA.

23. Способ по любому из предшествующих воплощений, где указанным субъектом является мужчина.

24. Способ по любому из предшествующих воплощений, где указанным субъектом не является женщина.

25. Способ по любому из предшествующих воплощений, где указанный субъект относится к этнической группе азиатского происхождения.

26. Способ по любому из предшествующих воплощений, где указанный субъект не относится к этнической группе неазиатского происхождения.

27. Способ по любому из предшествующих воплощений, где указанное введение семаглутида представляет собой длительное лечение, при котором семаглутид вводят в течение по меньшей мере 16 месяцев, например, по меньшей мере 30 месяцев, и при этом указанный способ уменьшает число случаев нелетального инфаркта миокарда (MI) или задерживает его наступление.

28. Способ по любому из предшествующих воплощений, где указанное введение семаглутида представляет собой длительное лечение, при котором семаглутид вводят в течение по меньшей мере 18 месяцев, например, по меньшей мере 30 месяцев, и при этом указанный способ уменьшает число случаев реваскуляризации или задерживает ее наступление.

29. Способ по любому из предшествующих воплощений, где указанное МАСЕ представляет собой первое МАСЕ после начала введения семаглутида.

30. Способ по любому из предшествующих воплощений, где семаглутид вводят в количестве, лежащем в диапазоне 0,05-2,0 мг за одну неделю, например, 0,5 или 1,0 мг за одну неделю, возможно путем введения один раз в неделю.

31. Способ по любому из предшествующих воплощений, где семаглутид вводят в форме фармацевтической композиции, содержащей семаглутид в концентрации примерно 1-20 мг/мл, примерно 2-15 мМ фосфатный буфер, пропиленгликоль в концентрации примерно 2-25 мг/мл, фенол в концентрации примерно 1-18 мг/мл, и имеющей рН в диапазоне 7,0-9,0.

32. Способ по любому из п.п. 1-31, где семаглутид вводят в форме фармацевтической композиции, содержащей семаглутид в концентрации примерно 1-20 мг/мл, и имеющей рН в диапазоне 7,0-9,0.

33. Способ по любому из предшествующих воплощений, где дозировка семаглутида находится в диапазоне от 0,1 до 5,0 мг.

34. Способ по любому из предшествующих воплощений, где семаглутид вводят один раз в неделю в количестве 0,5 или 1,0 мг.

ПРИМЕРЫ

Список сокращений

МАСЕ: серьезное нежелательное сердечно-сосудистое явление.

HbA_1c: гликозилированный гемоглобин.

GLP-1: глюкагоноподобный пептид-1.

BMI: индекс массы тела.

N: число субъектов.

CV: сердечно-сосудистый.

OAD: пероральное антидиабетическое лекарственное средство.

TIA: транзиторная ишемическая атака.

ДИ: доверительный интервал.

CKD-EPI: Сотрудничество в области эпидемиологии хронических заболеваний почек.

MDRD: Модификация диеты при почечном заболевании.

MI: инфаркт миокарда.

UAP: нестабильная стенокардия.

Клиническое испытание: материалы и методы

Для оценки относящихся к сердечно-сосудистой системе и других долгосрочных результатов проводили долгосрочное рандомизированное двойное слепое, плацебо-контролируемое, выполняемое параллельно на четырех группах, многоцентровое, международное испытание безопасности и эффективности семаглутида на 3297 являющихся людьми субъектах с диабетом 2 типа. Критерии включения и исключения субъектов описаны в Таблице 2.

Субъектов рандомизировали по признаку получения один раз в неделю лечебных доз, составляющих 0,5 мг семаглутида, 1,0 мг семаглутида или сопоставимое количество плацебо, в качестве дополнительной терапии к применяемому ими стандартному режиму лечения, при этом введение начинали со стадии повышения начальной дозы из расчета 0,25 мг семаглутида один раз в неделю в течение 4 недель, а для группы, получающей 1,0 мг семаглутида, в течение дополнительного 4-недельного периода из расчета 0,5 мг семаглутида один раз в неделю или вводили сопоставимое этим дозам количество плацебо, как показано в Таблице 1. В схему приема антидиабетических препаратов для поддержания целевого гликемического контроля по усмотрению исследователя допустимо добавление дополнительных снижающих уровень глюкозы лекарственных препаратов.

Семаглутид вводили в форме водного раствора, содержащего семаглутид, или вводили плацебо, в обоих случаях используя одноразовую шприц-ручку емкостью 3 мл. Для введений семаглутида и плацебо использовали одинаковую шприц-ручку. Этот водный раствор содержал семаглутид в концентрации 1,34 мг/мл, дифосфата натрия дигидрат в концентрации 1,42 мг/мл, пропиленгликоль в концентрации 14,0 мг/мл, фенол в концентрации 5,5 мг/мл, при рН 7,40. Семаглутид может быть получен так, как описано в примере 4 из WO 2006/097537.

Инъекции выполняли в область бедра, брюшной полости или плеча в любой момент времени суток независимо от приемов пищи. В ходе проведения испытания инъекции выполняли в один и тот же день недели.

В этом испытании "клиническое подтверждение сердечно-сосудистого заболевания" имело место, когда субъект удовлетворяет по меньшей мере одному критерию, выбранному из группы, состоящей из пунктов от а) до h):

a) перенесенного ранее инфаркта миокарда,

b) перенесенного(ой) ранее инсульта или транзиторной ишемической атаки (TIA),

c) перенесенной ранее коронарной реваскуляризации, каротидной реваскуляризации или реваскуляризации периферических артерий,

d) стеноза более чем на 50% по данным ангиографии или другого метода визуализации коронарных артерий, сонных артерий или артерий нижних конечностей,

e) истории симптоматического коронарного заболевания сердца (подтвержденного документально, например, положительными результатами ЭКГ с физической нагрузкой или любого метода визуализации сердца либо наличием нестабильной стенокардии с изменениями на ЭКГ),

f) бессимптомной сердечной ишемии (например, подтвержденной документально положительными результатами теста с применением радионуклидной визуализации, или теста на физическую нагрузку, или стресс-эхокардиографии, или любого метода визуализации сердца),

g) сердечной недостаточности II-III класса согласно Нью-Йоркской ассоциации кардиологов (NYHA), и

h) хронического нарушения функции почек (подтвержденного документально (перед скринингом) по значению установленной скорости клубочковой фильтрации (eGFR) ниже 60 мл/мин/1,73 м² согласно MDRD).

В этом испытании "преклиническое подтверждение сердечно-сосудистого заболевания" имело место, когда субъект удовлетворяет по меньшей мере одному критерию, выбранному из группы, состоящей из пунктов от i) до l):

i) стойкой микроальбуминурии (например, 30-299 мг/г) или протеинурии,

j) гипертензии и гипертрофии левого желудочка по данным ЭКГ или визуализации,

k) систолической или диастолической дисфункции левого желудочка (например, по данным визуализации), и

l) лодыжечно-брахиального индекса <0,9.

Исходные характеристики субъектов показаны в Таблице 3.

^a: Среднее арифметическое значение и [мин.; макс]. ^b: число субъектов (N) и доля в процентах (%).

Термин "плацебо", использованный в данном описании, относится к композиции, идентичной композиции на основе семаглутида, за исключением того, что она не содержит семаглутида, и плацебо вводили в объеме, используемом в случае эквивалентной дозировки семаглутида.

Использованный в данном описании термин "исходный" (например, использованный как часть выражения "исходные характеристики" или "исходный профиль рисков сердечно-сосудистых заболеваний") может относиться к уровню некоторого параметра (например, уровню HbA1c), определенному в рамках визита в медицинское учреждение во время рандомизации субъекта. В некоторых воплощениях термин "исходный" относится к параметру до начала введения семаглутида, например, к истории развития некоторого события у субъекта.

Результаты этого испытания могут быть представлены в данном описании в виде числа или доли субъектов, переносящих событие. Альтернативно, результаты этого испытания могут быть приведены с соотношениями рисков, оцененными в модели пропорциональных рисков Кокса, которая является стандартной статистической моделью, используемой для оценки времени до наступления события. Термин "соотношение рисков" (также упоминаемый как "HR"), использованный в данном описании, означает текущее соотношение рисков перенесения события при введении семаглутида по сравнению с плацебо, применение которых представляет собой два способа лечения в этом испытании. Верхний предел 95% доверительного интервала (ДИ) для HR, составляющий меньше 1,00, означает, что оцененный показатель лечения семаглутидом по сравнению с плацебо в отношении представляющего интерес события является статистически значимым в пользу семаглутида с уровнем значимости 5%. Уровень значимости 5% представляет собой стандартный уровень для изучения значимости в клинических испытаниях.

Полученные в испытании результаты, относящиеся к воздействию на МАСЕ, показаны в Таблицах 4, 5 и 6. На Фиг. 1 показано время до наступления первого нелетального инфаркта миокарда в виде графика Каплана-Майера. На Фиг. 2 показано время до наступления первой реваскуляризации. Приведенные на Фиг. 1 и Фиг. 2 результаты, показывают, что действие семаглутида особенно хорошо выражается в в задержке нелетального инфаркта миокарда или реваскуляризации по окончании определенного периода длительного лечения.

Модель пропорциональных рисков Кокса корректировали для лечения. N: число субъектов, переносящих по меньшей мере одно событие. %: Процентная доля субъектов, переносящих по меньшей мере одно событие. *: в этой таблице термин "МАСЕ" относится к событию, выбранному из группы, состоящей из смерти по причине сердечно-сосудистой патологии, нелетального инфаркта миокарда или нелетального инсульта, реваскуляризации (коронарных и периферических артерий), госпитализации по причине нестабильной стенокардии (UAP) и госпитализации по причине сердечной недостаточности.

Модель пропорциональных рисков Кокса корректировали для лечения. N: число субъектов, переносящих по меньшей мере одно событие. %: Процентная доля субъектов, переносящих по меньшей мере одно событие. *: в этой таблице термин "МАСЕ" относится к событию, выбранному из группы, состоящей из смерти по причине сердечно-сосудистой патологии, нелетального инфаркта миокарда или нелетального инсульта.

Модель пропорциональных рисков Кокса корректировали для лечения. N: число субъектов, переносящих по меньшей мере одно событие. %: Процентная доля субъектов, переносящих по меньшей мере одно событие. *: в этой таблице термин "МАСЕ" относится к событию, выбранному из группы, состоящей из смерти по причине сердечно-сосудистой патологии, нелетального инфаркта миокарда или нелетального инсульта.

Эти результаты показывают, что действие семаглутида неожиданным образом хорошо выражается в уменьшении числа случаев сердечно-сосудистого заболевания, и что в некоторых подгруппах этот эффект оказывается еще более выраженным.

Несмотря на то, что в данном описании проиллюстрированы и изложены некоторые признаки данного изобретения, многие модификации, замены, изменения и эквиваленты теперь будут очевидны специалисту средней квалификации в данной области техники. Поэтому следует понимать, что прилагаемая формула изобретения предназначена для включения всех таких модификаций и изменений, которые попадают в пределы истинной сущности изобретения.

Изобретение относится к снижению риска серьезного нежелательного сердечно-сосудистого явления (MACE) у субъектов-людей, имеющих диабет 2 типа и высокий риск сердечно-сосудистых заболеваний. Предложен способ снижения риска MACE у субъектов-людей, имеющих диабет 2 типа и высокий риск сердечно-сосудистых заболеваний, где MACE выбрано из смерти по причине сердечно-сосудистой патологии, нелетального инфаркта миокарда, нелетального инсульта и реваскуляризации. Способ включает введение фармацевтической композиции, содержащей семаглутид в терапевтически эффективном количестве, один раз в неделю субъекту, нуждающемуся в этом, где указанный субъект не имеет сердечной недостаточности II, III или IV класса согласно NYHA. МАСЕ уменьшается по меньшей мере на 10% по сравнению с плацебо. 17 з.п. ф-лы, 2 ил., 6 табл.

1. Способ снижения риска серьезного нежелательного сердечно-сосудистого явления (MACE) у субъектов-людей, имеющих диабет 2 типа и высокий риск сердечно-сосудистых заболеваний, где указанное MACE выбрано из группы, состоящей из:

а) обусловленной сердечно-сосудистой патологией смерти,

б) нелетального инфаркта миокарда,

в) нелетального инсульта, и

г) реваскуляризации,

включающий введение фармацевтической композиции, содержащей семаглутид в терапевтически эффективном количестве, один раз в неделю субъекту, нуждающемуся в этом, где указанный субъект не имеет сердечной недостаточности II, III или IV класса согласно NYHA (Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация).

2. Способ по п. 1, где указанное MACE выбрано из группы, состоящей из:

а) обусловленной сердечно-сосудистой патологией смерти,

б) нелетального инфаркта миокарда,

в) нелетального инсульта.

3. Способ по п. 2, где указанное MACE уменьшается на величину от примерно 20% до примерно 30% по сравнению с плацебо, такую как примерно 26% по сравнению с плацебо.

4. Способ по п. 1, где указанное MACE представляет собой нелетальный инсульт.

5. Способ по любому из пп. 1-4, где дозировка семаглутида находится в диапазоне от 0,01 до 10 мг.

6. Способ по любому из пп. 1-5, где дозировка семаглутида находится в диапазоне от 0,1 до 5,0 мг.

7. Способ по любому из пп. 1-5, где указанный семаглутид вводят в количестве в диапазоне от 0,05 до 2,0 мг в неделю, например 0,5 или 1,0 мг в неделю.

8. Способ по любому из пп. 1-7, где семаглутид вводят один раз в неделю в количестве 0,5 или 1,0 мг.

9. Способ по любому из пп. 1-8, где указанный семаглутид вводят подкожной инъекцией.

10. Способ по любому из пп. 1-9, где указанное MACE представляет собой нелетальный инфаркт миокарда и где указанный нелетальный инфаркт миокарда уменьшается (1) на величину от примерно 15% до примерно 35% по сравнению с плацебо или (2) примерно на 26% по сравнению с плацебо.

11. Способ по любому из пп. 1-10, где семаглутид вводят в форме фармацевтической композиции, содержащей примерно 1-20 мг/мл семаглутида и имеющей pH в диапазоне 7,0-9,0.

12. Способ по п. 11, где указанная композиция содержит примерно 1-20 мг/мл семаглутида, примерно 2-15 мМ фосфатный буфер, примерно 2-25 мг/мл пропиленгликоля, примерно 1-18 мг/мл фенола и имеет pH в диапазоне 7,0-9,0.

13. Способ по любому из пп. 1-12, где указанное MACE представляет первое MACE после начала введения семаглутида.

14. Способ по любому из пп. 1-13, где указанный субъект имеет BMI (индекс массы тела) не выше 30 кг/м².

15. Способ по любому из пп. 1-14, где указанный субъект не имеет сердечной недостаточности или имеет сердечную недостаточность I класса согласно NYHA.

16. Способ по любому из пп. 1-3 и 5-15, где указанный семаглутид вводят как длительное лечение, при котором семаглутид вводят в течение по меньшей мере 16 месяцев, например по меньшей мере 30 месяцев, и при этом указанный способ уменьшает нелетальный инфаркт миокарда.

17. Способ по любому из пп. 1-3 и 5-15, где указанный семаглутид вводят как длительное лечение, при котором семаглутид вводят в течение по меньшей мере 18 месяцев, например по меньшей мере 30 месяцев, и при этом указанный способ уменьшает реваскуляризацию.

18. Способ по любому из пп. 1-17, где указанный семаглутид является единственным используемым лекарственным средством.